KR20170104616A - 암을 치료하는 조합 요법 - Google Patents

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KR20170104616A
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줄리 에이. 디 파올로
란달 마크 존스
다니엘 비. 투마스
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

혈액 악성종양을 비롯한 암을 치료하기 위한 치료 전략에 관한 방법이 본원에 제공된다. 특히, 방법은 엔토스플레티닙 및 Bcl-2 억제제, 예컨대 베네토클락스, 나비토클락스, 및 ABT-737의 투여를 포함한다.

Description

암을 치료하는 조합 요법
본 개시내용은 암을 치료하기 위한 치료제 및 조성물, 보다 구체적으로 암을 치료하기 위한 B-세포 CLL/림프종 2 (Bcl-2) 억제제와의 조합에 의한 비장 티로신 키나제 (Syk) 억제제의 사용에 관한 것이다.
항암제로서 유용한 Syk 억제제는 문헌 [Phase 2 Trial of Entospletinib (GS-9973), a Selective SYK Inhibitor, in Follicular Lymphoma (FL), Sharman et al., Blood, 124(21), Dec. 6, 2014]에서 논의된 엔토스플레티닙을 포함한다.
항아폽토시스 Bcl 단백질의 활성을 억제하는 다양한 화합물은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 여러 Bcl-2-선택적 아폽토시스 유도 화합물은 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 그러나, 일부 Bcl-2 억제제는 혈소판감소증을 초래하고 임상 치료에서 사용을 제한한 바 있다 (예를 들어, 문헌 [Zhang et al., Cell Death and Differentiation 14: 943-951, 2007] 참조). 따라서, 인간에서 암을 치료하기 위한 대체 요법에 대한 필요가 남아 있다.
Bcl-2 억제제와의 조합에 의한 Syk 억제제의 투여를 포함하는, 암의 치료 방법이 본원에 제공된다. 일부 측면에서, 치료 유효량의 Syk 억제제 및 치료 유효량의 Bcl-2 억제제를 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, Syk 억제제는 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 변형법에서, Syk 억제제는 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물이다. 본원의 방법에 유용한 메실레이트 염 및 그의 제제의 예는 미국 2015/0038504 (카스틸 등)과 미국 2015/0038505 (엘포드 등)에서 알 수 있다.
일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 하기이다:
(4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일-메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일-옥시)벤즈아미드);
4-(4-((4'-클로로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)벤즈아미드; 또는
4-(4-((4'-클로로-4,4-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본원에 기재된 Syk 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하는 제조 물품 및 키트가 또한 본원에 제공된다.
하기 설명은 예시적인 방법, 파라미터 등을 제시한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로서 의도되는 것이 아니라, 대신 예시적 실시양태의 설명으로서 제공되는 것임을 인식하여야 한다.
치료 유효량의 Syk 억제제 및 치료 유효량의 Bcl-2 억제제를 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 또한 Syk 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하는 조성물 (제약 조성물, 제제, 또는 단위 투여량을 포함함), 제조 물품 및 키트가 제공된다.
화합물
일부 변형법에서, Syk 억제제는 화합물 A1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이다. 화합물 A1은 하기 구조를 갖는다.
<화학식 A1>
Figure pct00001
일부 변형법에서, Syk 억제제는 화합물 A1의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물이다. 한 변형법에서, 화합물 A1의 메실레이트 염은 모노-메실레이트 염 또는 비스-메실레이트 염일 수 있다. 또 다른 변형법에서, Syk 억제제는 화합물 A1의 비스-메실레이트 염, 1수화물이다. 화합물 A1은 미국 특허 번호 8,450,321에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다. 화합물 A1은 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 또는 엔토스플레티닙으로 지칭될 수 있다.
특정 실시양태에서 화학식 IA의 화합물:
<화학식 IA>
Figure pct00002
비스-메실레이트 (MSA) 염의 결정질 형태가 이용된다. 일부 변형법에서, 비스메실레이트 염은 미국 2015/0038504 (카스틸 등) 및 미국 2015/0038505 (엘포드 등)에 기재된 다형체 형태 3이다. 일부 변형법에서, 다형체 형태 3이 사용되고, 이는 2θ-반사 (±0.2 도): 13.8, 16.9, 22.9, 및 26.1을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 3은 2θ-반사 (±0.2 도): 13.8, 16.9, 22.9, 및 26.1 중 적어도 1개 이상; 적어도 2개 이상; 또는 적어도 3개 이상을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 변형법에서, 다형체 형태 7은 카스틸 등 및 엘포드 등에 의해 기재된 바와 같이 사용되고, 이는 2θ-반사 (±0.2 도): 4.9, 9.8 및 26.7을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서 다형체 형태 7은 2θ-반사 (±0.2 도): 4.9, 9.8 및 26.7 중 적어도 1개 이상; 또는 적어도 2개 이상의 X선 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
용어 "결정질"은 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 갖고 정의된 피크를 갖는 특유의 X선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 이러한 물질은 충분히 가열 시 또한 액체의 특성을 나타낼 것이지만, 고체로부터 액체로의 변화는 전형적으로 1차인 상 변화 (융점)를 특징으로 한다.
예를 들어, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용된 비스-메실레이트 염 (IA)의 다형체 형태 3은 실질적으로 결정질이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용된 비스-메실레이트 염 (IA)의 형태 7은 실질적으로 결정질이다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 결정질인 화합물은 50% 초과; 또는 55% 초과; 또는 60% 초과; 또는 65% 초과; 또는 70% 초과; 또는 75% 초과; 또는 80% 초과; 또는 85% 초과; 또는 90% 초과; 또는 95%초과, 또는 99% 초과의 결정질 형태로 조성물 중에 존재하는 화합물을 갖는다. 다른 실시양태에서, 실질적으로 결정질인 화합물은 무정형 형태로 약 20% 이하 또는 약 10% 이하 또는 약 5% 이하 또는 약 2% 이하를 갖는다.
일부 변형법에서, Bcl-2 억제제는 화합물 B1, 화합물 B2 또는 화합물 B3, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화합물 B1은 하기 구조를 갖는다.
<화학식 B1>
Figure pct00003
화합물 B2는 하기 구조를 갖는다.
<화학식 B2>
Figure pct00004
화합물 B3은 하기 구조를 갖는다.
<화학식 B3>
Figure pct00005
일부 실시양태에서, 화합물 B1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 화합물 A1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물과 조합하여 사용된다. 다른 실시양태에서, 화합물 B2, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 화합물 A1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물과 조합하여 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 B3, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 화합물 A1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물과 조합하여 사용된다.
화합물 B1, B2 및 B3은 상업적으로 입수가능하고, 그의 합성 방법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 화합물 B1, B2 및 B3은 미국 특허 출원 공개 번호 2010/0305122, 2007/0072860, 또는 2007/0027135에 따라 합성될 수 있다.
화학 구조 뿐만 아니라, 화합물 B1은 또한 (4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일-메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일-옥시)벤즈아미드), 4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸-1-시클로헥센-1-일]메틸]-1-피페라지닐]-N-[[3-니트로-4-[[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노]페닐]술포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-벤즈아미드, ABT-199, GDC 0199, 또는 베네토클락스로 지칭되거나 또는 확인될 수 있다. 본원에서의 방법 및 조합에 유용한 화합물 B1의 결정질 형태는 WO 2012/071336 (카트론 등)에서 알 수 있다.
본원에서의 일부 변형법에서, 화합물 B1은 WO 2012/071336 (카트론 등)에 개시된 형태로 이용된다. 한 실시양태에서 결정질 형태는 화합물 B1 유리 염기 무수물이고, 1.54178 Å의 Cu Ka 방사선에 의해 약 25℃에서 측정 시, 6.3, 7.1, 9.0, 9.5, 12.5, 14.5, 14.7, 15.9, 16.9, 및 18.9 도 2θ (WO 2012/071336의 패턴 A)에서의 피크 (각각의 피크는 ± 0.2 도 2θ임)로부터 선택된 적어도 1개의 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 B1 유리 염기 무수물이고, 1.54178 Å의 Cu Ka 방사선에 의해 약 25℃에서 측정 시, 5.8, 7.7, 8.3, 9.9, 13.0, 13.3, 14.2, 15.3, 16.6, 17.9, 18.3, 19.8, 20.7, 21.2, 21.9, 22.5, 23.6, 및 24.1 도 2θ (WO 2012/071336의 패턴 B)에서의 피크 (각각의 피크는 ± 0.2 도 2θ임)로부터 선택된 적어도 1개의 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 B1 유리 염기 수화물이고, 1.54178 Å의 Cu Ka 방사선에 의해 약 25℃에서 측정 시, 5.8, 7.6, 7.9, 10.7, 11.7, 14.0, 15.3, 15.8, 17.4, 18.3, 19.9, 20.4, 20.7, 22.5, 24.9, 25.8, 및 26.7 도 2θ (WO 2012/071336의 패턴 C)에서의 피크 (각각의 피크는 ± 0.2 도 2θ임)로부터 선택된 적어도 1개의 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 이용된 결정질 형태는 화합물 B1 유리 염기 수화물이고, 1.54178 Å의 Cu Ka 방사선에 의해 약 25℃에서 측정 시, 3.3, 6.4, 7.1, 7.3, 10.1, 11.4, 13.2, 14.4, 14.6, 15.1, 15.8, 16.2, 17.2, 17.6, 18.0, 18.6, 19.0, 19.5, 19.8, 20.2, 20.7, 21.0, 22.5, 23.0, 26.0, 28.9, 및 29.2 도 2θ (WO 2012/071336의 패턴 D)에서의 피크 (각각의 피크는 ± 0.2 도 2θ임)로부터 선택된 적어도 1개의 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 B1 유리 염기 디클로로메탄 용매화물이고, 1.54178 Å의 Cu Ka 방사선에 의해 약 25℃에서 측정 시, 5.9, 7.1, 9.6, 10.0, 10.7, 11.1, 13.2, 14.8, 및 18.2 도 2θ (WO 2012/071336의 패턴 E)에서의 피크 (각각의 피크는 ± 0.2 도 2θ임)로부터 선택된 적어도 1개의 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
추가의 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 B1 유리 염기 디클로로메탄 용매화물이고, WO 2012/071336에 기재된 바와 같이, 약 (a) 13.873 Å, (b) 12.349 Å, (c) 29.996 Å의 3개 축에 대한 단위 셀 길이 및 약 (α) 90.00˚, (β) 92.259˚, 및 (γ) 90.00˚의 3개의 단위 셀 각도를 갖는 단사정계 격자 유형 및 P21/n 공간군을 특징으로 한다.
다양한 실시양태에서 결정질 형태는 화합물 B1 유리 염기 에틸 아세테이트 용매화물이고, 1.54178 Å의 Cu Ka 방사선에 의해 약 25℃에서 측정 시, 5.8, 7.1, 9.5, 9.9, 10.6, 11.6, 13.1, 13.8, 14.8, 16.0, 17.9, 20.2, 21.2, 23.2, 24.4, 및 26.4 도 2θ (WO 2012/071336의 패턴 F)에서의 피크 (각각의 피크는 ± 0.2 도 2θ임)로부터 선택된 적어도 1개의 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
다양한 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 B1 유리 염기 에틸 아세테이트 용매화물이고, 1.54178 Å의 방사선에 의해 약 25℃에서 측정 시, 3.3, 6.5, 7.0, 7.3, 9.2, 9.7, 11.2, 11.4, 11.9, 12.9, 14.4, 14.9, 15.8, 16.2, 17.2, 17.4, 17.8, 18.5, 18.9, 19.4, 20.1, 20.7, 20.9, 22.0, 22.7, 23.4, 23.8, 24.7, 25.9, 27.0, 및 28.9 도 2θ (WO 2012/071336의 패턴 G)에서의 피크 (각각의 피크는 ± 0.2 도 2θ임)로부터 선택된 적어도 1개의 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
별개의 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 B1 유리 염기 아세토니트릴 용매화물이고, 1.54178 Å의 방사선에 의해 약 25℃에서 측정 시, 5.8, 7.4, 7.6, 10.2, 13.0, 13.6, 14.9, 16.4, 17.0, 17.5, 18.2, 19.4, 19.7, 20.4, 21.0, 21.2, 21.8, 22.4, 22.9, 24.2, 24.3, 26.1, 및 29.2 도 2θ (WO 2012/071336의 패턴 H)에서의 피크 (각각의 피크는 ± 0.2 도 2θ임)로부터 선택된 적어도 1개의 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서 결정질 형태는 화합물 B1 유리 염기 아세토니트릴 용매화물이고, WO 2012/071336에 기재된 바와 같이, 약 (a) 12.836 Å, (b) 13.144 Å, (c) 15.411 Å의 3개 축에 대한 단위 셀 길이 및 약 (α) 92.746˚, (β) 95.941˚, 및 (γ) 113.833˚의 3개의 단위 셀 각도를 갖는 삼사정계 격자 유형 및 PI 공간군을 특징으로 한다.
추가의 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 B1 유리 염기 아세토니트릴 용매화물이고, 1.54178 Å의 방사선에 의해 약 25℃에서 측정 시, 6.4, 6.9, 7.7, 8.8, 9.4, 11.1, 12.3, 12.8, 16.5, 17.0, 17.4, 18.3, 18.6, 19.0, 19.2, 20.3, 21.6, 22.3, 22.9, 및 23.7 도 2θ (WO 2012/071336의 패턴 I)에서의 피크 (각각의 피크는 ± 0.2 도 2θ임)로부터 선택된 적어도 1개의 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
별개의 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 B1 유리 염기 아세톤 용매화물이고, 1.54178 Å의 방사선에 의해 약 25℃에서 측정 시, 6.0, 6.8, 8.0, 9.0, 9.7, 11.2, 11.9, 12.6, 14.7, 15.0, 15.2, 15.8 16.4, 16.6, 17.6, 17.8, 17.9, 18.7, 20.2, 20.8, 21.6, 22.2, 22.6, 23.3, 23.8, 24.0, 24.4, 26.8, 27.1, 28.0, 및 28.2 도 2θ (WO 2012/071336의 패턴 J)에서의 피크 (각각의 피크는 ± 0.2 도 2θ임)로부터 선택된 적어도 1개의 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 B1 히드로클로라이드이고, 1.54178 Å의 Cu Ka 방사선에 의해 약 25℃에서 측정 시, 5.1, 5.9, 7.7, 9.9, 10.2, 10.8, 13.6, 14.0, 15.4, 15.9, 16.2, 17.6, 18.3, 18.7, 19.7, 19.9, 20.1, 20.4, 20.7, 20.9, 22.9, 및 26.2 도 2θ (WO 2012/071336의 패턴 K)에서의 피크 (각각의 피크는 ± 0.2 도 2θ임)로부터 선택된 적어도 1개의 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
다양한 실시양태에서 결정질 형태는 화합물 B1 유리 염기 히드로클로라이드이고, WO 2012/071336에 기재된 바와 같이, 약 (a) 10.804 Å, (b) 12.372 Å, (c) 19.333 Å의 3개 축에 대한 단위 셀 길이 및 약 (α) 76.540˚, (β) 87.159˚, 및 (γ) 70.074˚의 3개의 단위 셀 각도를 갖는 삼사정계 격자 유형 및 P1 공간군을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 B1 유리 염기 히드로클로라이드 수화물이고, 1.54178 Å의 Cu Ka 방사선에 의해 약 25℃에서 측정 시, 4.6, 8.7, 9.6, 9.9, 12.3, 14.9, 15.7, 17.6, 18.1, 18.4, 19.3, 19.6, 21.0, 23.3, 23.9, 24.8, 26.5, 27.2, 27.4, 29.0, 및 30.1 도 2θ (WO 2012/071336의 패턴 L)에서의 피크 (각각의 피크는 ± 0.2 도 2θ임)로부터 선택된 적어도 1개의 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
다양한 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 B1 유리 염기 술페이트이고, 1.54178 Å의 Cu Ka 방사선에 의해 약 25℃에서 측정 시, 4.8, 7.7, 8.3, 9.7, 10.2, 12.0, 12.6, 14.5, 15.4, 17.4, 17.9, 18.4, 19.1, 19.5, 21.0, 22.4, 23.3, 23.9, 25.1, 및 26.8 도 2θ (WO 2012/071336의 패턴 M)에서의 피크 (각각의 피크는 ± 0.2 도 2θ임)로부터 선택된 적어도 1개의 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 B1 유리 염기 테트라히드로푸란이고, 1.54178 Å의 Cu Ka 방사선에 의해 약 25℃에서 측정 시, 4.0, 4.6, 8.0, 8.5, 9.4, 14.6, 17.1, 17.4, 17.8, 18.1, 19.2, 19.5, 20.1, 20.4, 20.5, 및 21.7 도 2θ (WO 2012/071336의 패턴 N)에서의 피크 (각각의 피크는 ± 0.2 도 2θ임)로부터 선택된 적어도 1개의 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
화합물 B2는 4-(4-((4'-클로로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)벤즈아미드; 4-[4-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-2-일)메틸]-1-피페라지닐]-N-[[4-[[(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐티오)메틸]프로필]아미노]-3-니트로페닐]술포닐]-벤즈아미드; 또는 ABT-737로 지칭될 수 있거나 또는 확인될 수 있다.
화합물 B3은 (R)-4-(4-((4'-클로로-4,4-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-시클로헥센-1-일]메틸}-1-피페라지닐)-N-[(4-{[(2R)-4-(4-모르폴리닐)-1-(페닐술파닐)-2-부타닐]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드, 나비토클락스, 또는 ABT-263로 지칭될 수 있거나 또는 확인될 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 B3은 미국 2010/0305125 (보르차르트)에 기재된 바와 같이 ABT-263 비스-HCl 염으로서 사용된다. 다른 실시양태에서, 화합물 B3은 미국 2011/0071151 (장 등)에 의해 교시된 결정질 형태로 이용된다. 한 실시양태에서, 화합물 B3은 미국 2011/0071151 (장 등)에 의해 교시된 바와 같이 고체 결정질 형태의 ABT-263 유리 염기이다. 또 다른 실시양태에서 화합물 B3은 ABT-263 유리 염기 형태 I이고, 미국 2011/0071151에 의해 교시된 바와 같이 하기 위치 중 어느 1개 이상에서의 분말 X선 회절 피크를 적어도 특징으로 한다: 6.21, 6.72, 12.17, 18.03 및 20.10˚ 28, ±0.2˚ 2θ.
또 다른 실시양태에서, 결정질 형태는 형태 I ABT-263 유리 염기이고, 미국 2011/0071151에 의해 교시된 바와 같이 각각의 하기 위치에서의 분말 X선 회절 피크를 적어도 특징으로 한다: 6.21, 6.72, 9.66, 10.92, 11.34, 12.17, 14.28, 16.40, 16.95, 17.81, 18.03, 18.47, 19.32, 20.10 및 21.87˚ 28, ±0.2˚ 2θ.
또 다른 실시양태에서, 결정질 형태는 형태 II ABT-263 유리 염기이고, 미국 2011/0071151에 의해 교시된 바와 같이 하기 위치 중 어느 1개 이상에서의 분말 X선 회절 피크를 적어도 특징으로 한다: 5.79, 8.60, 12.76, 15.00 및 20.56˚ 28, ±0.2˚ 2θ.
추가 실시양태에서, 결정질 형태는 형태 II ABT-263 유리 염기이고, 미국 2011/0071151에 의해 교시된 바와 같이 각각의 하기 위치에 분말 X선 회절 피크를 적어도 특징으로 한다: 5.79, 8.60, 9.34, 10.79, 11.36, 11.59, 12.76, 13.23, 13.73, 14.01, 14.72, 15.00, 16.28, 17.07, 17.48, 18.75, 19.34, 19.71, 20.56 및 21.35˚ 28, ±0.2˚ 2θ.
하나의 변경법에서, Bcl-2 억제제는 (4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일-메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일-옥시)벤즈아미드), 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 변형법에서, Bcl-2 억제제는 4-[4-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-2-일)메틸]-1-피페라지닐]-N-[[4-[[(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐티오)메틸]프로필]아미노]-3-니트로페닐]술포닐]벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 변형법에서, Bcl-2 억제제는 4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-시클로헥센-1-일]메틸]-1-피페라지닐]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-모르폴리닐)-1-[(페닐티오)메틸]프로필]아미노]-3[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐]술포닐]벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에서 조합, 방법, 및 키트에 사용될 수 있는 추가의 Bcl-2 억제제는 ABT-263, 베네토클락스 (ABT-199), ABT-737, 및 AT-101 (고시폴), 아포고시폴, TW-37, G3139 (게나센스 또는 오블리메르센), 오바토클락스, 사부토클락스, HA14-1, 안티마이신 A, 및 S44563의 군으로부터 선택된 것들을 포함한다.
본원에 제공된 화합물 명칭은 켐바이오드로우 울트라 12.0을 사용하여 명명된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화합물이 다양한 통상적으로 인식되는 명명 시스템 및 기호를 사용하여 명명 또는 확인될 수 있음을 이해한다. 예로서, 화합물은 일반 명칭, 계통 또는 비-계통 명칭으로 명명 또는 확인될 수 있다. 화학 기술분야에서 통상적으로 인식되는 명명 시스템 및 기호는 예를 들어 화학 초록 서비스 (CAS), 켐바이오드로우 울트라, 및 국제 순수 응용 화학 연합 (IUPAC)을 포함한다.
또한, 본원에 상술된 화합물의 동위원소 표지된 형태가 본원에 제공된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것이 제공된다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) 또는 대상체 (예를 들어 인간)의 방사성 치료에 유용할 수 있다. 또한 본원에 기재된 동위원소 표지된 화합물은, 경우에 따라 임의의 제약상 허용되는 염, 또는 수화물로 제공된다.
일부 변형법에서, 본원에 개시된 화합물은 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소가 중수소에 의해 대체되며, 여기서 n은 분자 내 수소의 개수가 되도록 변경될 수 있다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 내성을 나타낼 수 있고 따라서 포유동물에 투여될 때 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 흡수, 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련하여, 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 동위원소 표지된 본 개시내용의 화합물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 반응식에 또는 하기 기재된 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 본원에 제공된 화합물에서 치환기로 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 상기 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 상기 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성물에 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
치료 방법
본원에 기재된 Syk 및 Bcl-2 억제제는 조합 요법에 사용될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같이, 치료 유효량의 Syk 억제제 및 치료 유효량의 Bcl-2 억제제를 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다.
일부 변형법에서, "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하여 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 질환 또는 상태를 억제시킴 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 생성된 1종 이상의 증상을 감소시키고/거나, 질환 또는 상태의 정도를 저하시킴);
(ii) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 임상 증상의 발병을 늦추거나 정시시킴 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키고/거나, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 방지 또는 지연시키고/거나, 질환 또는 상태의 확산 (예를 들어, 전이)을 방지 또는 지연시킴); 및/또는
(iii) 질환을 경감시킴, 즉, 임상 증상의 퇴행을 유발함 (예를 들어, 질환 상태를 호전시키고/거나, 질환 또는 상태의 부분적 또는 전체적 완화를 제공하고/거나, 또 다른 의약의 효과를 증진시키고/거나, 질환의 진행을 지연시키고/거나, 삶의 질을 증가시키고/거나, 생존을 연장시킴).
일부 변형법에서, 질환 또는 상태의 발병을 "지연시키는" 것은 질환 또는 상태의 발병을 연기, 방해, 둔화, 지체, 안정화, 및/또는 연장시키는 것을 의미한다. 이러한 지연은 질환 또는 상태의 병력, 및/또는 치료될 대상체에 따라 다양한 시간 길이일 수 있다. 예를 들어, 질환 또는 상태의 발병을 "지연시키는" 방법은, 방법을 사용하지 않는 것과 비교한 경우, 주어진 시간 프레임에서 질환 또는 상태 발병의 확률을 감소시키고/거나 주어진 시간 프레임에서 질환 또는 상태의 정도를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 전형적으로 통계적으로 유의한 대상체 수를 사용하는 임상 연구에 기반한다. 질환 또는 상태 발병은 표준 방법, 예컨대 통상적 진찰, 유방촬영, 영상화, 또는 생검을 사용하여 검출가능할 수 있다. 발병은 또한 초기에 검출불가능할 수 있는 질환 또는 상태 진행을 지칭할 수 있으며, 발생, 재발, 및 개시를 포함한다.
암
일부 실시양태에서, 암은 암종, 육종, 흑색종, 림프종 또는 백혈병이다. 다른 실시양태에서, 암은 혈액 악성종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병 (예를 들어, 만성 림프구성 백혈병), 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종), 또는 다발성 골수종이다. 다른 실시양태에서, 암은 고형 종양이다.
일부 변형법에서, 암은 소림프구성 림프종, 비-호지킨 림프종, 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 변연부 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 림프모구성 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종 (+/- 융모성 림프구), 결절성 변연부 림프종 (+/- 단핵구성 B-세포), 점막-연관 림프성 조직 유형의 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 림프절외 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 균상 식육종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 종격 대 B-세포 림프종, 혈관내 대 B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 소 비-분할 세포 림프종, 버킷의 림프종, 다발성 골수종, 형질세포종, 급성 림프구성 백혈병, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아 골수단핵구성 백혈병, 최소 잔류 질환, 모발상 세포 백혈병, 원발성 골수섬유증, 2차 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수증식성 질환, 또는 발데스트롬의 마크로글로불린혈증이다.
다른 변형법에서, 암은 췌장암, 비뇨기암, 방광암, 결장직장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 신암, 간세포성암, 갑상선암, 담낭암, 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암, 소세포 폐암), 난소암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비 암, CNS암, 뇌 종양 (예를 들어, 신경교종, 역형성 핍지교종, 성인 다형성 교모세포종 및 성인 역형성 성상세포종), 골암, 연부 조직 육종, 망막모세포종, 신경모세포종, 복막 삼출액, 악성 흉막 삼출, 중피종, 윌름스 종양, 영양막 신생물, 혈관주위세포종, 카포시 육종, 점액성 암종, 원형 세포 암종, 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 구강 암종, 부신 피질의 암, 또는 ACTH-생산 종양이다.
대상체
암의 치료를 필요로 하는 인간은 암을 갖거나 갖는다고 의심되는 개체일 수 있다. 변형법의 일부에서, 인간은 암 발병의 위험이 있다 (예를 들어, 암 발병에 대해 유전적 또는 다른 소인이 있고 암을 갖는 것으로 진단된 바 있거나 진단된 바 없는 인간). 본원에 사용된 바와 같이, "위험이 있는" 대상체는 암 (예를 들어, 혈액 악성종양)이 발병할 위험이 있는 대상체이다. 대상체는 본원에 기재된 치료 방법 전에 검출가능한 질환을 갖거나 갖지 않을 수 있고, 검출가능한 질환을 나타내거나 나타내지 않을 수 있다. 위험이 있는 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 암의 발병과 상관관계가 있는 측정가능한 파라미터인 1종 이상의 소위 위험 인자를 가질 수 있다. 이들 위험 인자 중 1종 이상을 갖는 대상체는 이들 위험 인자(들)를 갖지 않는 개체보다 암이 발병할 확률이 더 높다.
이들 위험 인자는, 예를 들어 연령, 성별, 인종, 식이, 이전 질환의 병력, 전구 질환의 존재, 유전적 (예를 들어, 유전성) 고려사항 및 환경적 노출을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암에 대한 위험이 있는 인간은, 예를 들어 그의 친척이 이 질환을 경험한 적이 있고, 그의 위험이 유전적 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 인간을 포함한다. 암을 가졌던 이전 병력은 또한 암 재발의 경우에 대한 위험 인자일 수 있다.
일부 실시양태에서, 암 (예를 들어, 혈액 악성종양)과 연관된 1종 이상의 증상을 나타낸 인간을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 인간은 암의 초기 단계에 있다. 다른 실시양태에서, 인간은 암의 진행 병기에 있다.
일부 실시양태에서, 암 (예를 들어, 혈액 악성종양)을 치료하기 위한 1종 이상의 표준 요법, 예컨대 화학요법, 방사선요법, 면역요법 및/또는 수술을 받고 있는 인간을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 따라서, 일부 상기한 실시양태에서, Syk 억제제 및 Bcl-2 억제제의 조합은, 본원에 기재된 바와 같이, 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 및/또는 수술의 투여 전, 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 및/또는 수술의 투여 동안, 또는 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 및/또는 수술의 투여 후에 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 암 치료에 "불응성"이거나 암 (예를 들어, 혈액 악성종양)에 대한 치료 후 "재발"을 갖는 인간을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 항암 요법에 대해 "불응성"인 대상체는 이들이 특정한 치료에 반응하지 않는 것을 의미하며, 또한 저항성으로 지칭된다. 암은 치료의 시작부터 치료에 대해 저항성일 수 있거나, 또는 치료 과정 동안 저항성이 될 수 있고, 예를 들어 치료 후에 암에 대해 일부 효과를 나타내지만, 완화 또는 부분적 완화로 간주되는데 충분하지 않다. "재발"을 갖는 대상체는 개선 기간 후, 예를 들어 치료가 암의 유효한 감소를 나타낸 후, 예컨대 대상체가 완화 또는 부분적 완화를 가진 후 암이 복귀되었거나, 암의 징후 및 증상이 복귀된 것을 의미한다.
일부 변형법에서, 인간은 (i) 적어도 1종의 항암 요법에 대해 불응성이거나, 또는 (ii) 적어도 1종의 항암 요법에 의한 치료 후 재발을 갖거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다이다. 실시양태의 일부에서, 인간은 적어도 2종, 적어도 3종, 또는 적어도 4종의 항암 요법 (예를 들어, 표준 또는 실험적 화학요법을 포함함)에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 Syk 활성에 대해 반응성인 암을 갖는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 Syk를 나타내는 고형 암 종양을 갖는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 17p 결실, TP53 돌연변이, NOTCH1, SF3B1 돌연변이, 11q 결실 또는 그의 임의의 조합을 갖는 인간이다. 한 실시양태에서, 대상체는 17p 결실, TP53 돌연변이 또는 그의 조합을 갖는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 NOTCH1, SF3B1 돌연변이, 11q 결실 또는 그의 임의의 조합을 갖는 인간이다.
또 다른 측면에서, (i) 적어도 1종의 항암 요법에 대해 불응성이거나, 또는 (ii) 화학요법에 의한 치료 후에 재발을 갖거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간을 감작화하는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 본원에 기재된 바와 같이 인간에게 Bcl-2 억제제와 조합하여 Syk 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 감작화된 인간은 본원에 기재된 바와 같이 Bcl-2 억제제와의 조합에 의한 Syk 억제제의 투여를 포함한 치료에 대해 반응성이거나, 또는 이러한 치료에 대한 저항성이 발생하지 않는 인간이다.
또 다른 측면에서, 동반이환을 갖는, 암에 대한 인간의 치료 방법이 본원에 제공되며, 여기서 치료는 동반이환을 치료함에 있어 또한 효과적이다. 암에 대한 "동반이환"은 암으로서 동시에 발생한 질환이다.
치료 유효량
일부 변형법에서, 치료 유효량은 상기 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여되는 경우에 하기 정의된 바와 같은 치료를 실시하기에 충분한 양을 지칭한다. 치료 유효량은 치료될 대상체 및 질환 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 한 변형법에서, 화합물 A1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 치료 유효량은 Syk 발현을 조정하고, 이에 따라 적응증을 앓고 있는 인간을 치료하거나, 또는 적응증의 기존 증상을 호전 또는 완화하기에 충분한 양이다. 한 변형법에서, 화합물 B1, 화합물 B2 또는 화합물 B3 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은 항아폽토시스 Bcl-2 단백질의 활성을 조정하고, 이에 따라 적응증을 앓고 있는 인간을 치료하거나, 또는 적응증의 기존 증상을 호전 또는 완화하기에 충분한 양이다.
또 다른 변형법에서, Syk 억제제, 예컨대 화합물 A1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 치료 유효량은, Syk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태의 증상을 감소시키기에 양일 수 있다. 또 다른 변형법에서, Bcl-2 억제제, 예컨대 화합물 B1, 화합물 B2 또는 화합물 B3, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은, 항아폽토시스 Bcl-2 단백질의 활성을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다.
Syk 및 Bcl-2 억제제의 치료 유효량은 또한 예를 들어 하기 실시예 1에 기재된 아폽토시스 검정을 포함하여, 관련 기술분야에 공지된 검정으로부터 획득된 데이터를 기초로 하여 결정될 수 있다. 하나의 변경법에서, Syk 억제제의 치료 유효량은 10% 혈청을 사용하여 실시된 아폽토시스 검정에 사용된 Syk 억제제의 30 nmol 내지 700 nmol에 상응한 용량이다. 하나의 변경법에서, Bcl-2 억제제의 치료 유효량은 10% 혈청을 사용하여 실시된 아폽토시스 검정에 사용된 Bcl-2 억제제의 1 nmol 내지 200 nmol에 상응한 용량이다.
또 다른 변형법에서, Syk 억제제, 예컨대 화합물 A1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99% Syk 표적 억제를 유도하는 용량으로 인간에게 투여된다. 또 다른 변형법에서, Bcl-2 억제제, 예컨대 화합물 B1, 화합물 B2 또는 화합물 B3, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99% Bcl-2 표적 억제를 유도하는 용량으로 인간에게 투여된다.
일부 변형법에서, Syk 억제제, 예컨대 화합물 A1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이, 100 mg 내지 1200 mg, 100 mg 내지 800 mg, 100 mg 내지 600 mg, 100 mg 내지 400 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 또는 약 800 mg의 용량으로 인간에게 투여된다.
일부 변형법에서, Bcl-2 억제제, 예컨대 화합물 B1, 화합물 B2 또는 화합물 B3, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 약 20 mg 내지 1,200 mg, 약 20 mg 내지 1,000 mg, 약 20 mg 내지 800 mg, 약 20 mg 내지 500 mg, 약 100 mg 내지 400 mg, 약 100 mg 내지 200 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 1,000 mg, 또는 약 1,200 mg의 1일 용량으로 인간에게 투여된다.
Syk 및 Bcl-2 억제제의 치료 유효량은 목적하는 치료 종점을 달성하기 위한 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "용량"은 인간에 의해 매회 취해지는 활성 성분의 총량을 지칭한다. 예를 들어 상기 기재된 경구 투여를 위해 투여되는 용량은 1일 1회 (QD), 1일 2회 (BID), 1일 3회, 1일 4회, 또는 1일 4회 초과로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, Syk 및/또는 Bcl-2 억제제는 1일 1회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, Syk 및/또는 Bcl-2 억제제는 1일 2회 투여될 수 있다.
투여
Syk 억제제, 예컨대 화합물 A1, 및 Bcl-2 억제제, 예컨대 화합물 B1, 화합물 B2 및 화합물 B3은, 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 협측으로, 안과적으로, 경구로, 삼투적으로, 비경구로 (근육내로, 복강내로 흉골내로, 정맥내로, 피하로), 직장으로, 국소로, 경피로, 또는 질로 투여될 수 있다.
추가로, 특정 변형법에서, 본원에 기재된 Syk 억제제는 본원에 기재된 Bcl-2 억제제 전에, 본원에 기재된 Bcl-2 억제제 후에 또는 본원에 기재된 Bcl-2 억제제와 동시에 투여될 수 있다.
제약 조성물
Syk 및 Bcl-2 억제제는 제약 조성물 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 변형법에서, 본원에 기재된 Syk 억제제는 Syk 억제제, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물에 존재할 수 있다. 일부 변형법에서, 본원에 기재된 Bcl-2 억제제는 Bcl-2 억제제, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물에 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클은 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및/또는 부형제를 포함할 수 있고, 다른 성분은 이들이 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않는 한 제약상 허용되는 것으로 간주될 수 있다.
따라서 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 Syk 및 Bcl-2 억제제, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 비히클, 예컨대 부형제, 담체 (불활성 고체 희석제 및 충전제를 포함함), 희석제 (멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함함), 침투 증진제, 가용화제 및 아주반트를 함유한 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조된다 (예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); and Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)) 참조)
제약 조성물은 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함한 유사한 유용성을 갖는 작용제의 허용되는 투여 방식 중 어느 것에 의해, 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 흡입제로서, 또는 예를 들어 함침 또는 코팅된 장치, 예컨대 스텐트를 통해, 또는 동맥-삽입된 원통형 중합체를 통해 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제제화된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체를 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다. 각각 단위 투여 형태는 화합물 A1, 화합물 B1, 화합물 B2, 또는 화합물 B3, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 단위 투여 형태를 지칭하는 것을 포함하는, 치료 유효량의 해당 활성 제약 제제를 함유한다. 일부 변형법에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 정제, 캡슐, 또는 앰플의 형태로 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 Syk 억제제, 예컨대 화합물 A1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이 정제로서 제제화된다. 일부 변형법에서, 이러한 정제는 화합물 A1의 메실레이트 염, 예컨대 그의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 A1을 포함한 이러한 정제는 관련 기술분야에 공지된 적합한 방법, 예컨대 분무-건조 및 과립화 (예를 들어, 건식 과립화)에 의해 제조될 수 있다.
제조 물품 및 키트
본원에 기재된 바와 같은, Syk 억제제를 포함한 조성물 (예를 들어 제제 및 단위 투여량을 포함함), 및 본원에 기재된 바와 같은, Bcl-2 억제제를 포함한 조성물이 제조되어 적절한 용기에 놓이고, 지시된 상태의 치료에 대해 라벨링될 수 있다. 따라서, 제조 물품, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은, Syk 억제제의 단위 투여 형태 및 Bcl-2 억제제의 단위 투여 형태, 및 화합물의 사용에 대한 지침서를 함유한 라벨을 포함하는 용기가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제조 물품은 (i) 본원에 기재된 바와 같은, Syk 억제제의 단위 투여 형태, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 부형제; 및 (ii) 본원에 기재된 바와 같은, Bcl-2 억제제의 단위 투여 형태, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 부형제를 포함하는 용기이다. 한 실시양태에서, Syk 억제제 및 Bcl-2 억제제 둘 다를 위한 단위 투여 형태는 정제이다.
키트가 또한 고려된다. 예를 들어, 키트는, 본원에 기재된 바와 같은, Syk 억제제의 단위 투여 형태, 및 본원에 기재된 바와 같은, Bcl-2 억제제를 포함하는 조성물, 및 의학적 상태의 치료에서의 조성물의 사용에 대한 지침서를 함유한 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 하기를 포함한다: (i) 본원에 기재된 바와 같은, Syk 억제제의 단위 투여 형태, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 부형제; 및 (ii) 본원에 기재된 바와 같은, Bcl-2 억제제의 단위 투여 형태, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 부형제. 한 실시양태에서, Syk 억제제 및 Bcl-2 억제제 둘 다를 위한 단위 투여 형태는 정제이다.
키트에서 사용에 대한 지침서는 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 예를 들어 혈액 악성종양을 포함하여, 암을 치료하기 위한 것일 수 있다.
조합 요법
본 개시내용에서, 일부 측면에서는, 화합물 B1, 화합물 B2, 또는 화합물 B3과 함께 화합물 A1의 사용에 관하여 본원에 기재된 조합 요법 및 방법은, 사용될 수 있거나, 추가의 제제 또는 화학요법제, 항암제, 항혈관신생제, 항섬유화제, 면역요법제, 치료 항체, 방사선요법제, 항신생물제, 항증식제, 또는 그의 임의의 조합의 군으로부터 선택된 작용제와 추가로 조합될 수 있다.
본원에 기재된 조합 요법 및 방법은 사용될 수 있거나, 추가의 1종 이상의 하기 추가의 치료제와 조합될 수 있다: 아데노신 A2B 수용체 (A2B) 억제제, BET-브로모도메인 4 (BRD4) 억제제, 이소시트레이트 데히드로게나제 1 (IDH1) 억제제, IKK 억제제, 단백질 키나제 C (PKC) 활성화제 또는 억제제, TPL2 억제제, 세린/트레오닌-단백질 키나제 1 (TBK1) 억제제, 잠재성 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 예컨대 파노비노스타트 또는 로미뎁신을 활성화 또는 재활성화한 작용제, 항-CD20 항체 예컨대 오비누투주맙, 항-PD-1 항체 예컨대 니볼리무맙 (BMS-936558, MDX1106, 또는 MK-34775), 및 항-PD-L1 항체 예컨대 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, MSB0010718C, 및 MDX1105-01.
본원에 개시된 조합 요법 및 방법 및 추가의 1종 이상의 치료제 (예를 들어 A2B 억제제, 아폽토시스 신호-조절 키나제 (ASK) 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, BRD4 억제제, 디스코이딘 도메인 수용체 1 (DDR1) 억제제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 이소시트레이트 데히드로게나제 (IDH) 억제제, 야누스 키나제 (JAK) 억제제, 리실 옥시다제-유사 단백질 2 (LOXL2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 9 (MMP9) 억제제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, PKC 활성화제 또는 억제제, 비장 티로신 키나제 (SYK) 억제제, TPL2 억제제 또는 TBK 억제제)는 추가로 사용될 수 있거나 화학요법제, 항암제, 항혈관신생제, 항섬유화제, 면역요법제, 치료 항체, 방사선요법제, 항신생물제, 또는 그의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
화학요법제
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "화학요법제" 또는 "화학요법의" (또는 화학요법제에 의한 치료의 경우에 "화학요법")는 암의 치료에 유용한 임의의 비-단백질성 (즉, 비-펩티드성) 화학적 화합물을 포괄하는 것을 의미한다.
화학요법제는 예를 들어 하기 군으로 그의 작용 메카니즘에 의해 분류될 수 있다:
- 항대사물/항암제 예컨대 피리미딘 유사체 플록수리딘, 카페시타빈, 및 시타라빈;
- 퓨린 유사체, 폴레이트 길항제, 및 관련된 억제제;
- 천연 생성물 예컨대 빈카 알칼로이드 (빈블라스틴, 빈크리스틴) 및 미세관 예컨대 탁산 (파클리탁셀, 도세탁셀), 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론, 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBINE)®), 및 에피포도필로톡신 (에토포시드, 테니포시드)를 포함하는 항증식/항유사분열제;
- DNA 손상 작용제 예컨대 악티노마이신, 암사크린, 부술판, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)®), 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이포스파미드, 멜팔란, 메클로레타민, 미토마이신, 미톡산트론, 니트로소우레아, 프로카르바진, 탁솔, 탁소테레, 테니포시드, 에토포시드, 및 트리에틸렌티오포스포르아미드;
- 항생제 예컨대 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 안트라시클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신), 및 미토마이신;
- 효소 예컨대 L-아스파라긴을 전신 대사하고 그들 자신의 아스파라긴을 합성할 수 있는 능력을 갖지 않은 세포를 박탈한 L-아스파라기나제;
- 항혈소판제;
- 항증식/항유사분열 알킬화제 예컨대 질소 머스타드 시클로포스파미드 및 유사체 (멜팔란, 클로람부실, 헥사메틸멜라민, 및 티오테파), 알킬 니트로소우레아 (카르무스틴) 및 유사체, 스트렙토조신, 및 트리아젠 (다카르바진);
- 항증식/항유사분열 항대사물 예컨대 폴산 유사체 (메토트렉세이트);
- 백금 배위 착물 (시스플라틴, 옥실로플라티님, 및 카르보플라틴), 프로카르바진, 히드록시우레아, 미토탄, 및 아미노글루테티미드;
- 호르몬, 호르몬 유사체 (에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드, 및 닐루타미드) 및 아로마타제 억제제 (레트로졸 및 아나스트로졸);
- 항응고제 예컨대 헤파린, 합성 헤파린 염, 및 트롬빈의 다른 억제제;
- 섬유소용해제 예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제, 우로키나제, 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 및 클로피도그렐;
- 항이동제;
- 항분비제 (브레벨딘);
- 면역억제 예컨대 타크롤리무스, 시롤리무스, 아자티오프린, 및 미코페놀레이트;
- 화합물 (TNP-470, 게니스테인) 및 성장 인자 억제제 (혈관 내피 성장 인자 억제제 및 섬유모세포 성장 인자 억제제);
- 안지오텐신 수용체 차단제, 산화질소 공여자;
- 안티센스 올리고뉴클레오티드;
- 항체 예컨대 트라스투주맙 및 리툭시맙;
- 세포 주기 억제제 및 분화 유도인자 예컨대 트레티노인;
- 억제제, 토포이소머라제 억제제 (독소루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸, 미톡산트론, 토포테칸, 및 이리노테칸), 및 코르티코스테로이드 (코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 및 프레드니솔론);
- 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제;
- 기능장애 유도인자;
- 독소 예컨대 콜레라(Cholera) 독소, 리신, 슈도모나스(Pseudomonas) 외독소, 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis) 아데닐레이트 시클라제 독소, 디프테리아 독소, 및 카스파제 활성화제;
- 및 염색질.
화학요법제의 추가의 예는 하기를 포함한다:
- 알킬화제 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산®);
- 알킬 술포네이트 예컨대 부술판, 임프로술판, 및 피포술판;
- 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파;
- 알프레타민, 트리에밀렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드, 및 트리에밀롤로멜라민을 포함하는 에밀레루민 및 메밀라멜라민;
- 아세토게닌, 특히 불라타신 및 불라타시논;
- 합성 유사체 토포테칸을 포함한, 캄프토테신;
- 브리오스타틴;
- 칼리스타틴;
- CC-1065의 아도젤레신, 카르젤레신, 및 비젤레신 합성 유사체를 포함한, CC-1065;
- 크립토피신, 특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8;
- 돌라스타틴;
- 합성 유사체 KW-2189 및 CBI-TMI를 포함한, 두오카르마이신;
- 엘레우테로빈;
- 판크라티스타틴;
- 사르코딕티인;
- 스폰지스타틴;
- 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 및 우라실 머스타드;
- 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포레무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴;
- 항생제 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마II 및 칼리케아미신 필), 디네미신 A를 포함한 디네미신, 비스포스포네이트 예컨대 클로드로네이트, 에스페라미신, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 에네디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 및 데옥시독소루비신을 포함함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신;
- 항대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU);
- 폴산 유사체 예컨대 데모프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 및 트리메트렉세이트;
- 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 및 티오구아닌;
- 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 및 플록수리딘;
- 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄 및 테스토락톤;
- 항부신제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 및 트릴로스탄;
- 폴산 보충제 예컨대 프롤린산;
- 트리코테센, 특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A, 및 안구이딘;
- 탁소이드 예컨대 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)®) 및 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)®);
- 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴;
- 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 헤스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포름틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 류코보린; 로니다민; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 플루오로피리미딘; 폴린산; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; 폴리사카라이드-K (PSK); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리쿠오로트리에밀라민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오페타; 클로람부실; 겜시타빈 (겜자르(GEMZAR)®); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미트록산트론; 반크리스틴; 비노렐빈 (나벨빈®); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 제올로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DFMO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 폴피리 (플루오로우라실, 류코보린, 및 이리노테칸);
- 및 임의의 상기의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체.
항호르몬제
항호르몬제 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 효소 아로마타제의 억제제, 항안드로겐, 및 종양의 호르몬 작용을 조절 또는 억제하도록 작용하는 임의의 상기의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체가 또한 "화학요법제"의 정의에 포함된다.
항에스트로겐 및 SERM의 예는 예를 들어 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX)™을 포함함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (파레스톤(FARESTON)®)을 포함한다.
효소 아로마타제의 억제제는 부신의 에스트로겐 생산을 조절한다. 예는 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트 (메게이스(MEGACE)®), 엑세메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸 (리비소르(RIVISOR)®), 레트로졸 (페마라(FEMARA)®), 및 아나스트로졸 (아리미덱스(ARIMIDEX)®)을 포함한다.
항안드로겐의 예는 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프로데 및 고세렐린을 포함한다.
항혈관신생제
항혈관신생제는 레티노이드 산 및 그의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, 안지오스타틴(ANGIOSTATIN)®, 엔도스타틴(ENDOSTATIN)®, 수라민, 스쿠알라민, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 메탈로프로테이나제-2의 조직 억제제, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 플라스미노겐 활성화제 억제제-2, 연골-유래 억제제, 파클리탁셀 (nab-파클리탁셀), 혈소판 인자 4, 프로타민 술페이트 (클루페인), (대게 쉘로부터 제조된) 술페이트화 키틴 유도체, 술페이트화 폴리사카라이드 펩티도글리칸 착물 (sp-pg), 스타우로스포린, 프롤린 유사체를 포함한 매트릭스 대사의 조정제 ((1-아제티딘-2-카르복실산 (LACA)), 시스히드록시프롤린, d,I-3,4-데히드로프롤린, 티아프롤린, α,α'-디피리딜, 베타-아미노프로피오니트릴 푸마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3h)-옥사졸론, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 헤파린, 인터페론, 2 마크로글로불린-혈청, 메탈로프로테이나제-3 (ChIMP-3)의 닭 억제제, 키모스타틴, 베타-시클로덱스트린 테트라데카술페이트, 에포네마이신, 푸마길린, 골드 소듐 티오말레이트, d-페니실라민, 베타-1-항콜리게나아제-혈청, 알파-2-항플라스민, 비산트렌, 로벤자리트 이나트륨, n-2-카르복시페닐-4-클로로안트라닐산 이나트륨 또는 "CCA", 탈리도미드, 혈관신생억제 스테로이드, 카르복시 아미노이미다졸, 및 메탈로프로테이나제 억제제 예컨대 BB-94를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 다른 항혈관신생제는 항체, 바람직하게는 이들 혈관신생 성장 인자에 대하여 모노클로날 항체를 포함한다: 베타-FGF, 알파-FGF, FGF-5, VEGF 이소형, VEGF-C, HGF/SF, 및 Ang-1/Ang-2.
항섬유화제
항섬유화제는 화합물 예컨대 베타-아미노프로피리오나이트릴 (BAPN), 뿐만 아니라 리실 옥시다제의 억제제 및 콜라겐의 비정상적 침적과 연관된 질환 및 상태의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 미국 4965288 및 다양한 병리학적 섬유증 상태의 치료를 위한 LOX를 억제하는 화합물에 관한 미국 4997854에 개시된 화합물을 포함하지만 이로 제한되지 않으며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 추가의 예시적인 억제제는 화합물 예컨대 2-이소부틸-3-플루오로-, 클로로-, 또는 브로모-알릴아민에 관한 미국 4943593, 2-(1-나프틸옥시메틸)-3-플루오로알릴아민에 관한 미국 5021456, 미국 5059714, 미국 5120764, 미국 5182297, 미국 5252608, 및 미국 2004-0248871에 기재되고, 이는 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 항섬유화제는 또한 리실 옥시다제의 활성 부위의 카르보닐기와 반응하는 1급 아민, 및 더 특히 카르보닐 기와 결합한 후, 공명에 의해 안정화된 생성물을 생성하는 것, 예컨대 하기 1급 아민을 포함한다: 에밀레넴아민, 히드라진, 페닐히드라진, 및 그의 유도체; 세미카르바지드 및 우레아 유도체; 아미노니트릴 예컨대 BAPN 또는 2-니트로에틸아민; 불포화 또는 포화 할로아민 예컨대 2-브로모-에틸아민, 2-클로로에틸아민, 2-트리플루오로에틸아민, 3-브로모프로필아민, 및 p-할로벤질아민; 및 셀레노호모시스테인 락톤.
다른 항섬유화제는 세포를 침입하거나 침입하지 않는 구리 킬레이트화제이다. 예시적인 화합물은 리실 옥시다제에 의해 리실 및 히드록시리실 잔기의 산화성 탈아미노화에서 기원하는 알데히드 유도체를 차단한 간접 억제제를 포함한다. 예는 티올아민, 특히 D-페니실라민, 및 그의 유사체 예컨대 2-아미노-5-메르캅토-5-메틸헥산산, D-2-아미노-3-메틸-3-((2-아세트아미도에틸)디티오)부탄산, p-2-아미노-3-메틸-3-((2-아미노에틸)디티오)부탄산, 나트륨-4-((p-1-디메틸-2-아미노-2-카르복시에틸)디티오)부탄 술푸레이트, 2-아세트아미도에틸-2-아세트아미도에탄티올 술판산 및 나트륨-4-메르캅토부탄술피네이트 3수화물을 포함한다.
면역요법제
면역요법제는 환자를 치료하는데 적합한 치료 항체를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 치료 항체의 일부 예는 심투주맙, 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 알투모맙, 아마툭시맙, 아나투모맙, 아르시투모맙, 바비툭시맙, 벡투모맙, 베바시주맙, 비바투주맙, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 칸투주맙, 카투막소맙, 세툭시맙, 시타투주맙, 식수투무맙, 클리바투주맙, 코나투무맙, 다라투무맙, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두시기투맙, 데투모맙, 다세투주맙, 달로투주맙, 에크로멕시맙, 엘로투주맙, 엔시툭시맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 파를레투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 플란보투맙, 푸툭시맙, 가니투맙, 겜투주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이고보맙, 임가투주맙, 인다툭시맙, 이노투주맙, 인테투무맙, 이필리무맙, 이라투무맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 로르보투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 목세투모맙, 나르나투맙, 나프투모맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 노페투모맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오나르투주맙, 오포르투주맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 파르사투주맙, 파트리투맙, 펨투모맙, 페르투주맙, 핀투모맙, 프리투무맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 릴로투무맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 사투모맙, 시브로투주맙, 실툭시맙, 솔리토맙, 타카투주맙, 타플리투모맙, 테나투모맙, 테프로투무맙, 티가투주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 투코투주맙, 우블리툭시맙, 벨투주맙, 보르세투주맙, 보투무맙, 잘루투무맙, CC49, 및 3F8을 포함한다. 리툭시맙은 변연-구역 림프종, WM, CLL 및 소림프구성 림프종을 포함하는, 무통성 B-세포 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 리툭시맙 및 화학요법제의 조합이 특히 효과적이다.
예시된 치료 항체는 추가로 방사성동위원소 입자 예컨대 인듐-111, 이트륨-90, 또는 아이오딘-131에 의해 라벨링 또는 결합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 질소 머스타드 알킬화제이다. 질소 머스타드 알킬화제의 비제한적 예는 클로람부실을 포함한다.
림프종 또는 백혈병 조합 요법
일부 화학요법제는 림프종 또는 백혈병을 치료하는데 적합하다. 이들 작용제는 알데스류킨, 알보시딥, 안티네오플라스톤 AS2-1, 안티네오플라스톤 A10, 항흉선세포 글로불린, 아미포스틴 3수화물, 아미노캄프토테신, 삼산화비소, 베타 알레틴, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, ABT-199, ABT-737, BMS-345541, 보르테조밉 (벨케이드(VELCADE)®), 브리오스타틴 1, 부술판, 카르보플라틴, 캄파트-1H, CC-5103, 카르무스틴, 카스포펀진 아세테이트, 클로파라빈, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로람부실, 쿠르쿠민, 시클로스포린, 시클로포스파미드, 시타라빈, 데니류킨 디프티톡스, 덱사메타손, DT-PACE (덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 독소루비신, 시클로포스파미드, 및 에토포시드), 도세탁셀, 돌라스타틴 10, 독소루비신, 독소루비신 히드로클로라이드, 엔자스타우린, 에포에틴 알파, 에토포시드, 에베롤리무스 (RAD001), 펜레티니드, 필그라스팀, 멜팔란, 메스나, 플라보피리돌, 플루다라빈, 겔다나마이신 (17-AAG), 이포스파미드, 이리노테칸 히드로클로라이드, 익사베필론, 레날리도미드 (레블리미드(REVLIMID)®, CC-5013), 림포카인-활성화 킬러 세포, 멜팔란, 메토트렉세이트, 미톡산트론 히드로클로라이드, 모텍사핀 가돌리늄, 미코페놀레이트 모페틸, 넬라라빈, 오블리메르센, 오바토클락스 (GX15-070), 오블리메르센, 옥트레오티드 아세테이트, 오메가-3 지방산, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, PD0332991, PEG화 리포솜 독소루비신 히드로클로라이드, 페그필그라스팀, 펜트스타틴, 페리포신, 프레드니솔론, 프레드니손, R-로스코비틴 (셀리실립, CYC202), 재조합 인터페론 알파, 재조합 인터류킨-12, 재조합 인터류킨-11, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 실데나필 시트레이트, 심바스타틴, 시롤리무스, 스티릴 술폰, 타크롤리무스, 타네스피마이신, 템시롤리무스 (CCl-779), 탈리도미드, 치료 동종 림프구, 티오테파, 티피파르닙, 보르테조밉 (벨케이드®, PS-341), 빈크리스틴, 빈크리스틴 술페이트, 비노렐빈 디타르트레이트, SAHA (수베라닐로히드록삼산, 또는 서버로일, 아닐리드, 및 히드록삼산), FR (플루다라빈 및 리툭시맙), CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손), CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 및 프레드니손), FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 및 미톡산트론), FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 및 리툭시맙), 과다CVAD (과다분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 및 시타라빈), ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 및 에토포시드), MCP (미톡산트론, 클로람부실, 및 프레드니솔론), R-CHOP (리툭시맙 및 CHOP), R-CVP (리툭시맙 및 CVP), R-FCM (리툭시맙 및 FCM), R-ICE (리툭시맙 및 ICE), 및 R-MCP (리툭시맙 및 MCP)를 포함한다.
한 변형된 접근법은 방사선면역요법이며, 모노클로날 항체는 방사성동위원소 입자, 예컨대 인듐-111, 이트륨-90, 및 아이오딘-131과 결합된다. 조합 요법의 예는 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르(BEXXAR)®), 이트륨-90, 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(ZEVALIN)®), 및 벡사르® 및 CHOP를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 언급된 요법은 줄기 세포 이식 또는 치료에 의해 보충 또는 조합될 수 있다. 치료 절차는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 방사선 조사, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지원에 의한 골수 절제, 시험관-치료 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대 혈액 이식, 면역 효소법, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적인 수술, 방사선 요법, 및 비골수절제 동종 조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
비-호지킨 림프종 조합 요법
비-호지킨 림프종 (NHL)의 치료, 특히 B 세포 기원의 것은 모노클로날 항체, 표준 화학요법 접근 (예를 들어, CHOP, CVP, FCM, MCP, 등), 방사선면역요법, 및 그의 조합, 특히 항체 요법과 화학요법의 통합을 사용하는 것을 포함한다.
NHL/B-세포 암의 치료에 대한 비접합 모노클로날 항체의 예는 리툭시맙, 알렘투주맙, 인간 또는 인간화 항-CD20 항체, 루밀릭시맙, 항-TNF-관련 아폽토시스-유도 리간드 (항-TRAIL), 베바시주맙, 갈릭시맙, 에프라투주맙, SGN-40, 및 항-CD74를 포함한다.
NHL/B-세포 암의 치료에 사용된 실험적 항체 작용제의 예는 오파투무맙, ha20, PRO131921, 알렘투주맙, 갈릭시맙, SGN-40, CHIR-12.12, 에프라투주맙, 루밀릭시맙, 아폴리주맙, 밀라투주맙, 및 베바시주맙을 포함한다.
NHL/B-세포 암에 대한 화학요법의 표준 양생법의 예는 CHOP, FCM, CVP, MCP, R-CHOP, R-FCM, R-CVP, 및 R-MCP를 포함한다.
NHL/B-세포 암에 대한 방사선면역요법의 예는 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린®) 및 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르®)를 포함한다.
외투 세포 림프종 조합 요법
외투 세포 림프종 (MCL)에 대한 치유적 치료는 조합 화학요법 예컨대 CHOP, 과다CVAD, 및 FCM을 포함한다. 이들 양생법은 또한 모노클로날 항체 리툭시맙에 의해서 보충되어 R-CHOP, 과다CVAD-R, 및 R-FCM의 조합 요법을 형성할 수 있다. 임의의 상기 언급된 요법은 줄기 세포 이식 또는 ICE와 조합되어 MCL을 치료할 수 있다.
MCL을 치료하기 위한 대안적 접근법은 면역요법이다. 하나의 면역요법은 리툭시맙과 같은 모노클로날 항체를 사용한다. 또 다른 것은 개별 환자의 종양의 유전자 구성에 기반한 암 백신, 예컨대 GTOP-99를 사용한다.
MCL을 치료하기 위한 변형된 접근법은 방사선면역요법이며, 여기서 모노클로날 항체는 방사성동위원소 입자, 예컨대 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르®) 및 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린®)과 조합된다. 또 다른 예에서, 벡사르®는 CHOP에 의한 순차적 치료에 사용된다.
MCL을 치료하기 위한 다른 접근법은 프로테아솜 억제제 예컨대 보르테조밉 (벨케이드® 또는 PS-341)을 투여하거나, 또는 항혈관신생제 예컨대 탈리도미드를, 특히 리툭시맙과 조합하여 투여하는, 고-용량 화학요법과 결합된 자가 줄기 세포 이식을 포함한다.
또 다른 치료 접근법은 Bcl-2 단백질의 분해를 유발하고 화학요법에 대한 암 세포 감수성이 증가하는 약물, 예컨대 오블리메르센을 다른 화학요법제와 조합하여 투여하는 것이다.
추가의 치료 접근법은 세포 성장 및 심지어 세포 사멸의 억제를 유도할 수 있는 mTOR 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 비제한적 예는 템시롤리무스 (토리셀(TORISEL)®, CCI-779) 및 리툭산(RITUXAN)®, 벨케이드®, 또는 다른 화학요법제와 조합한 템시롤리무스이다.
MCL에 대한 다른 최근 요법이 개시된 바 있다. 이러한 예는 플라보피리돌, PD0332991, R-로스코비틴 (셀리시실립, CYC202), 스티릴 술폰, 오바토클락스 (GX15-070), TRAIL, 항-TRAIL 사멸 수용체 DR4 및 DR5 항체, 템시롤리무스 (토리셀®, CCl-779), 에베롤리무스 (RAD001), BMS-345541, 쿠르쿠민, SAHA, 탈리도미드, 레날리도미드 (레블리미드®, CC-5013), 및 겔다나마이신 (17-AAG)를 포함한다.
발덴스트롬 마크로글로불린혈증 조합 요법
발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM)을 치료하는데 사용된 치료제는 페리포신, 보르테조밉 (벨케이드®), 리툭시맙, 실데나필 시트레이트 (비아그라(VIAGRA)®), CC-5103, 탈리도미드, 에프라투주맙 (hLL2- 항-CD22 인간화 항체), 심바스타틴, 엔자스타우린, 캄파트-1H, 덱사메타손, DT-PACE, 오블리메르센, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 알렘투주맙, 베타 알레틴, 시클로포스파미드, 독소루비신 히드로클로라이드, 프레드니손, 빈크리스틴 술페이트, 플루다라빈, 필그라스팀, 멜팔란, 재조합 인터페론 알파, 카르무스틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시타라빈, 에토포시드, 멜팔란, 돌라스타틴 10, 인듐-111 모노클로날 항체 MN-14, 이트륨-90 인간화 에프라투주맙, 항흉선세포 글로불린, 부술판, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 치료 동종 림프구, 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄, 시롤리무스, 타크롤리무스, 카르보플라틴, 티오테파, 파클리탁셀, 알데스류킨, 도세탁셀, 이포스파미드, 메스나, 재조합 인터류킨-11, 재조합 인터류킨-12, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, 데니류킨 디프티톡스, 타네스피마이신, 에베롤리무스, 페그필그라스팀, 보리노스타트, 알보시딥, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 림포카인-활성화 킬러 세포, 아미포스틴 3수화물, 아미노캄프토테신, 이리노테칸 히드로클로라이드, 카스포펀진 아세테이트, 클로파라빈, 에포에틴 알파, 넬라라빈, 펜토스타틴, 사르그라모스팀, 비노렐빈 디타르트레이트, WT-1 유사체 펩티드 백신, WT1 126-134 펩티드 백신, 펜레티니드, 익사베필론, 옥살리플라틴, 모노클로날 항체 CD19, 모노클로날 항체 CD20, 오메가-3 지방산, 미톡산트론 히드로클로라이드, 옥트레오티드 아세테이트, 토시투모맙, 아이오딘-131 토시투모맙, 모텍사핀 가돌리늄, 삼산화비소, 티피파르닙, 자가 인간 종양-유래 HSPPC-96, 벨투주맙, 브리오스타틴 1, PEG화 리포솜 독소루비신 히드로클로라이드, 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
WM을 치료하는데 사용된 치료 절차의 예는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 방사선 조사, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지원을 갖는 골수 절제, 시험관내-처리된 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대 혈액 이식, 면역 효소법, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적인 수술, 방사선 요법, 및 비골수절제 동종 조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
미만성 대 B-세포 림프종 조합 요법
미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는데 사용된 치료제는 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 항-CD20 모노클로날 항체, 에토포시드, 블레오마이신, WM에 대해 열거된 많은 작용제, 및 그의 임의의 조합, 예컨대 ICE 및 R-ICE을 포함한다.
만성 림프구성 백혈병 조합 요법
만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 치료하는데 사용된 치료제의 예는 클로람부실, 시클로포스파미드, 플루다라빈, 펜토스타틴, 클라드리빈, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 프레드니솔론, 알렘투주맙, WM에 대해 열거된 많은 작용제, 및 조합 화학요법 및 화학면역요법을 포함하고, 하기 공통의 조합 양생법을 포함한다: CVP, R-CVP, ICE, R-ICE, FCR, 및 FR.
골수섬유증 조합 요법
골수섬유증 억제제는 헷지호그 억제제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 및 티로신 키나제 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헷지호그 억제제의 비제한적 예는 사리데깁이다.
HDAC 억제제의 예는 프라시노스타트 및 파노비노스타트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
티로신 키나제 억제제의 비제한적 예는 레스타우르티닙이다.
키나제 억제제.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물이 사용되거나 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다. 1종 이상의 치료제는 Abl의 억제제, 활성화된 CDC 키나제 (ACK), 아데노신 A2B 수용체 (A2B), 아폽토시스 신호-조절 키나제 (ASK), 아우로아 키나제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK), BET-브로모도메인 (BRD) 예컨대 BRD4, c-Kit, c-Met, CDK-활성화 키나제 (CAK), 칼모듈린-의존성 단백질 키나제 (CaMK), 시클린-의존성 키나제 (CDK), 카세인 키나제 (CK), 디스코이딘 도메인 수용체 (DDR), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 국소 부착 키나제 (FAK), Flt-3, FYN, 글리코겐 신타제 키나제 (GSK), HCK, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC), IKK 예컨대 IKKβε, 이소시트레이트 데히드로게나제 (IDH) 예컨대 IDH1, 야누스 키나제 (JAK), KDR, 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제 (LCK), 리실 옥시다제 단백질, 리실 옥시다제-유사 단백질 (LOXL), LYN, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP), MEK, 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK), NEK9, NPM-ALK, p38 키나제, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 포스포릴라제 키나제 (PK), 폴로-유사 키나제 (PLK), 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K), 단백질 키나제 (PK) 예컨대 단백질 키나제 A, B, 및/또는 C, PYK, 비장 티로신 키나제 (SYK), 세린/트레오닌 키나제 TPL2, 세린/트레오닌 키나제 STK, 신호 전달 및 전사 (STAT), SRC, 세린/트레오닌-단백질 키나제 (TBK) 예컨대 TBK1, TIE, 티로신 키나제 (TK), 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR), YES, 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
아폽토시스 신호-조절 키나제 (ASK) 억제제
ASK 억제제는 ASK1 억제제를 포함한다. ASK1 억제제의 예는 WO 2011/008709 (길리아드 사이언시스(Gilead Sciences)) 및 WO 2013/112741 (길리아드 사이언시스)에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제
BTK 억제제의 예는 이브루티닙, HM71224, GS-4059 (ONO-4059), 및 CC-292를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
디스코이딘 도메인 수용체 (DDR) 억제제
DDR 억제제는 DDR1 및/또는 DDR2의 억제제를 포함한다. DDR 억제제의 예는 WO 2014/047624 (길리아드 사이언시스), 미국 2009-0142345 (다케다 야쿠힝(Takeda Pharmaceutical)), 미국 2011-0287011 (온코메드 제약(Oncomed Pharmaceuticals)), WO 2013/027802 (츄가이 야쿠힝(Chugai Pharmaceutical)) 및 WO 2013/034933 (임페리얼 이노베이션스(Imperial Innovations))에 개시된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제
HDAC 억제제의 예는 프라시노스타트 및 파노비노스타트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
야누스 키나제 (JAK) 억제제
JAK 억제제는 JAK1, JAK2, 및/또는 JAK3을 억제한다. JAK 억제제의 예는 화합물 A, 룩솔리티닙, 페드라티닙, 토파시티닙, 바리시티닙, 레스타우르티닙, 파크리티닙, XL019, AZD1480, INCB039110, LY2784544, BMS911543, 및 NS018을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
리실 옥시다제-유사 단백질 (LOXL) 억제제
LOXL 억제제는 LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4, 및/또는 LOXL5의 억제제를 포함한다. LOXL 억제제의 예는 WO 2009/017833 (아레스토 바이오사이언시스(Arresto Biosciences))에서 기술된 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
LOXL2 억제제의 예는 WO 2009/017833 (아레스토 바이오사이언스), WO 2009/035791 (아레스토 바이오사이언스), 및 WO 2011/097513 (길리아드 바이오로직스(Gilead Biologics))에 기재된 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제
MMP 억제제는 MMP1 내지 10의 억제제를 포함한다. MMP9 억제제의 예는 마리마스타트 (BB-2516), 시페마스타트 (Ro 32-3555), 및 WO 2012/027721 (길리아드 바이오로직스)에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제
PI3K 억제제는 PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kα, 및/또는 pan-PI3K의 억제제를 포함한다. PI3K 억제제의 예는 워트만닌, BKM120, CH5132799, XL756, 및 GDC-0980을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
PI3Kγ 억제제의 예는 ZSTK474, AS252424, LY294002, 및 TG100115를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
PI3Kδ 억제제의 예는 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, IPI-145, IPI-443, 및 WO 2005/113556 (ICOS), WO 2013/052699 (길리아드 칼리스토가(Gilead Calistoga)), WO 2013/116562 (길리아드 칼리스토가), WO 2014/100765 (길리아드 칼리스토가), WO 2014/100767 (길리아드 칼리스토가), 및 WO 2014/201409 (길리아드 사이언시스)에 기재된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
PI3Kβ 억제제의 예는 GSK2636771, BAY 10824391, 및 TGX221을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
PI3Kα 억제제의 예는 부파를리십, BAY 80-6946, BYL719, PX-866, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZA-129, 및 PA799를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
pan-PI3K 억제제의 예는 LY294002, BEZ235, XL147 (SAR245408), 및 GDC-0941을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비장 티로신 키나제 (SYK) 억제제
SYK 억제제의 예는 타마티닙 (R406), 포스타마티닙 (R788), PRT062607, BAY-61-3606, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, 및 미국 8450321 (길리아드 코네티컷(Gilead Connecticut))에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
티로신-키나제 억제제 (TKI)
TKI는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 및 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)에 대한 수용체를 표적화할 수 있다. TKI의 예는 표적 EGFR이 게피티닙 및 에를로티닙을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 수니티닙은 FGF, PDGF, 및 VEGF에 대한 수용체를 표적화하는 TKI의 비-제한적인 예이다.
실시예
하기 실시예는 본원에 개시된 실시양태를 이해하는데 있어 추가로 도움을 주기 위해 제공되고, 실시예가 관련된 업계의 통상의 기술자들에게 널리 공지된 통상적인 방법의 이해를 전제로 한다. 하기에 기재된 특정한 물질 및 조건은 본원에 개시된 실시양태의 특정한 측면을 예시하는 것으로 하고, 그의 합리적인 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1: 인간 CLL 아폽토시스 검정
말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 1차 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 환자로부터 단리하고 5% CO2에 의해 37℃에서 림프구 성장 배지 (LGM, RPMI 1640, 1 mM 피루브산나트륨, 10 mM HEPES, pH 7.4, 100 U/ml 페니실린/100 μg/mL 스트렙토마이신, 55 μM β-메르캅토에탄올, 2 mM 글루타맥스, 및 10% FBS)에서 3-5시간 동안 배양하였다. 이어서 세포를 10분 동안 실온에 원심분리하고 플레이팅 (최대 세포 밀도 = 3.12 X 106/ml)을 위한 적절한 부피의 LGM 내에 재현탁하였다. 최종 검정 웰을 HS-5 공-배양 (플레이트를 검정 전에 37℃에서 밤새 100 μL의 3 x104 HS-5로 코팅하였음)에 의해 또는 어떠한 공-배양도 없이 U-바닥 96-웰 조직 배양 플레이트에 셋팅하였다.
세포 현탁액 (80 μL, 2.5 x 105 - 9.4 x 104)을 플레이트에 첨가하고, αIgM/αIgG (7.8 μg/웰) 및 αCD40 (4 μg/웰)에 의해 자극 전에 1시간 동안 인큐베이션했다. 세포를 37℃에서 약 66시간 동안 화합물과 함께 배양했다. 인큐베이션 후에, 세포를 더 깊은 플레이트에 옮기고, 500 μL의 1X PBS+/+로 1회 세척했다. 세포를 제조업체의 지침서에 따라 인비트로젠의 아쿠아 라이브/데드 시약에 재현탁하고, 얼음 상에서 30분 인큐베이션했다. 아쿠아 라이브/데드를 동등 부피의 4% FBS를 갖는 PBS+/+ (FACS 완충제)에 의해 켄칭하였다. 세포를 원심분리하고 85 μL의 총 부피로 αCD5-PE, αCD19-BV421 및 아넥신V-APC에 의해 라벨링하고, 얼음 상에서 30분 인큐베이션했다. 라벨링 후, 세포를 FACS 완충제로 2회 세정하고 이어서 얼음 상에서 30분 동안 BD 고정 완충제로 고정했다. 세포를 FACS 완충제로 2회 세정하고 분석했다.
아폽토시스 분석의 경우, 총 5000-20,000 사건의 유동 세포측정 샘플링을 아폽토시스의 분석을 위한 고처리량 스크린 (HTS) 오토샘플러를 사용하여 BD FACS 칸토 II 기기에 수집했다. CD5+/CD19+ 세포를 확인하고 후속적으로 아넥신V+/라이브데드 및 아넥신V+/라이드데드+ 집단에 대해 게이팅했다.
유동 세포측정 데이터를 유동 세포측정법 표준 (fcs) 파일로 추출했다. 아넥신V+ 세포의 평균 백분율을 양성 대조군 및 음성 웰 (화합물 무함유)에 대해 결정했다. 아넥신V+ 세포의 백분율은 아폽토시스의 백분율 또는 수준을 나타냈다. HS-5 공-배양 없는 CLL 세포의 결과는 표 1에 요약된다. HS-5 공-배양에 의한 CLL 세포에 대해 유사한 결과를 획득했다.
표 1. 화합물 A1 및 화합물 B1로 치료된 CLL 환자로부터의 아넥신V+ 세포의 백분율
Figure pct00006

Claims (21)

  1. 치료 유효량의 Syk 억제제 및 치료 유효량의 Bcl-2 억제제를 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하는 방법이며,
    여기서 Syk 억제제는 화학식 A1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이고;
    <화학식 A1>
    Figure pct00007

    Bcl-2 억제제는 화학식 B1의 화합물, 화학식 B2의 화합물, 및 화학식 B3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 군으로부터 선택되는 것인 방법.
    <화학식 B1>
    Figure pct00008

    <화학식 B2>
    Figure pct00009

    <화학식 B3>
    Figure pct00010
  2. 제1항에 있어서, Syk 억제제의 제약상 허용되는 염이 메실레이트 염, 또는 그의 수화물인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 메실레이트 염이 모노-메실레이트 염 또는 비스-메실레이트 염, 또는 그의 조합인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Bcl-2 억제제가 화학식 B1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 B1>
    Figure pct00011
  5. 제4항에 있어서, 화학식 B1의 화합물이 유리 염기 무수물, 유리 염기 디클로로메탄 용매화물, 유리 염기 에틸 아세테이트 용매화물, 유리 염기 아세토니트릴 용매화물, 유리 염기 아세톤 용매화물, 히드로클로라이드, 히드로클로라이드 수화물, 유리 염기 술페이트, 및 유리 염기 테트라히드로푸란의 군으로부터 선택된 형태인 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Bcl-2 억제제가 화학식 B2의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 B2>
    Figure pct00012
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Bcl-2 억제제가 화학식 B3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 B3>
    Figure pct00013
  8. 제7항에 있어서, Bcl-2 억제제가 화학식 B3의 화합물의 비스-HCl 염인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Syk 억제제가 정맥내로, 근육내로, 비경구로, 비강으로 또는 경구로 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Bcl-2 억제제가 정맥내로, 근육내로, 비경구로, 비강으로 또는 경구로 투여되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Syk 억제제가 Bcl-2 억제제 전에, Bcl-2 억제제 후에 또는 Bcl-2 억제제와 동시에 투여되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 혈액 악성종양인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종인 방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 소림프구성 림프종, 비-호지킨 림프종, 무통성 비-호지킨 림프종, 불응성 iNHL, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 변연부 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 림프모구성 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종 (+/- 융모성 림프구), 결절성 변연부 림프종 (+/- 단핵구성 B-세포), 점막-연관 림프성 조직 유형의 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 림프절외 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 균상 식육종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 종격 대 B-세포 림프종, 혈관내 대 B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 소 비-분할 세포 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 형질세포종, 급성 림프구성 백혈병, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아 골수단핵구성 백혈병, 최소 잔류 질환, 모발상 세포 백혈병, 원발성 골수섬유증, 2차 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수증식성 질환, 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 만성 림프구성 백혈병인 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 급성 림프구성 백혈병인 방법.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 비-호지킨 림프종인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 인간이 (i) 적어도 1종의 항암 요법에 대한 불응성이거나, 또는 (ii) 적어도 1종의 항암 요법에 의한 치료 후에 재발을 갖거나, 또는 적어도 1종의 항암 요법에 대한 불응성이며 적어도 1종의 항암 요법에 의한 치료 후에 재발을 갖는 것인 방법.
  19. (i) 치료 유효량의, 화학식 A1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 Syk 억제제를 포함하는 단위 투여 형태; 및
    <화학식 A1>
    Figure pct00014

    (ii) 치료 유효량의, 화학식 B1의 화합물, 화학식 B2의 화합물, 및 화학식 B3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 군으로부터 선택된 Bcl-2 억제제를 포함하는 단위 투여 형태; 및
    <화학식 B1>
    Figure pct00015

    <화학식 B2>
    Figure pct00016

    <화학식 B3>
    Figure pct00017

    (iii) 암을 치료하기 위한 Syk 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하는 단위 투여 형태의 사용에 대한 지침서를 포함한 라벨
    을 포함하는 제조 물품.
  20. (i) 치료 유효량의, 화학식 A1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물인 Syk 억제제를 포함하는 제약 조성물;
    <화학식 A1>
    Figure pct00018

    (ii) 치료 유효량의, 화학식 B1의 화합물, 화학식 B2의 화합물, 및 화학식 B3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 군으로부터 선택된 Bcl-2 억제제를 포함하는 제약 조성물
    <화학식 B1>
    Figure pct00019

    <화학식 B2>
    Figure pct00020

    <화학식 B3>
    Figure pct00021

    을 포함하는 키트.
  21. 제12항에 있어서, 암을 치료하기 위한 제약 조성물의 사용에 대한 지침서를 함유하는 패키지 삽입물을 추가로 포함하는 키트.
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