KR20170108946A - Fc 수용체-유사 5를 표적화하는 키메라 항원 수용체 및 그의 용도 - Google Patents

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레니어 제이. 브렌트젠스
에릭 엘. 스미스
쳉 리우
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메모리얼 슬로안-케터링 캔서 센터
유레카 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본원에 개시된 요지 대상은 종양(예로, 다발성 골수종)을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 이는 Fc 수용체-유사 5(FcRL5), 예로, FcRL5의 도메인 9를 특이적으로 표적화하는 키메라 항원 수용체(CAR), 및 이러한 CAR을 포함하는 면역반응성 세포에 관한 것이다. 본원에 개시된 FcRL5-표적화된 CAR은 항-종양 활성을 포함하여, 증강된 면역-활성화 특성을 갖는다.

Description

FC 수용체-유사 5를 표적화하는 키메라 항원 수용체 및 그의 용도{CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS TARGETING FC RECEPTOR-LIKE 5 AND USES THEREOF}
관련 출원에 대한 교차 -참조
본 출원은 그 내용의 전문이 참조로 포함되고, 그에 대한 우선권이 청구되는, 2014년 12월 5일에 출원된 U.S. 특허 가출원 일련 번호 62/088,164에 대한 우선권을 청구한다.
도입
본원에 개시된 요지 대상은 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 이는 Fc 수용체-유사 5(Fc Receptor-like 5, FcRL5), 예로, FcRL5의 도메인 9를 특이적으로 표적화하는 키메라 항원 수용체(CAR), 이러한 CAR을 포함하는 면역반응성 세포, 및 암(예로, 다발성 골수종)을 치료하기 위한 이러한 세포의 이용 방법에 관한 것이다.
세포-기반 면역치료법은 암의 치료를 위한 근치 가능성을 갖는 치료법이다. T 세포 및 다른 면역 세포는 선택된 항원에 대해 특이적인, 키메라 항원 수용체(CAR)로 명명되는, 항원에 대한 인공적 또는 합성 수용체를 코딩하는 유전 물질의 도입을 통해 종양 항원을 표적화하도록 변형될 수 있다. CAR을 이용하여 표적화되는 T 세포 치료법은 혈액암의 치료에서 최근 임상적 성공을 나타내었다.
다발성 골수종(MM)은 두 번째로 높은 혈액암 사망률을 갖는다(Siegel et al., CA:a cancer journal for clinicians 63, 11-30 (2013)). 대략 25%의 환자가 고위험 세포유전학을 가지며, 이는 2년 미만의 중앙값 생존을 예고한다(Boyd et al., Genes, chromosomes & cancer 50, 765-774 (2011); Shaughnessy et al., Blood 109, 2276-2284 (2007)). 최근 발전이 있었으나, 세포유전학에도 불구하고, 이 질환은 여전히 동종이형 이식의 면역-치료 이식편 대 골수종(GvM) 효과 외에는 고칠 수 없는 것으로 간주된다. 그러나, 동종이형 이식은 비적격성 및 높은 비율의 이식-연관 이환률 및 사망률로 인해 제한된다(Gahrton et al., The New England journal of medicine 325, 1267-1273 (1991)). GvM 효과와 유사하게, 잠재적으로 근치적인 T 세포 효과가 자가 차용 T 세포 치료법을 통해 최소 독성을 가지고 달성될 수 있다.
골수종은 차용 T 세포 치료법을 평가하기 위한 이상적인 질환으로 예상된다. 첫 번째로, 동종이형 이식은 T 세포가 비-골수절제 이식 또는 이식-후 공여체 림프구 주입 후와 같이 최소의 또는 비동시적인 화학치료법으로도, 근치적 치료일 수 있음을 나타낸다. 두 번째로, 가능하게는 조절 T 세포(Treg)의 고갈 기전을 통하는, 컨디셔닝 화학치료법이 차용 T 세포 치료법의 유효성을 증강시키며(Bkrentjens et al., Blood 118, 4817-4828 (2011) 및 Pegram et al., Blood 119, 4133-4141 (2012)), 이와 같이 즉각적인 자가 이식-후 기간이 T 세포를 투여하기 위한 최적 시간일 수 있고, 골수종은 자가 줄기 세포 이식이 표준 케어인 소수의 질환 중 하나이다. 세 번째로, 면역조정 약물 레날리도마이드는 마우스에서 나타난 바와 같이(Bertilaccio et al., Blood 122, 4171 (2013)) CAR 기반 치료법을 개선할 수 있으며, 레날리도마이드는 일반적으로 MM을 치료하기 위해 이용된다. 네 번째로, 차용 T 세포 치료법은 고형 종양 또는 수질-외 CLL(Brentjens et al. (2011))에 비해, ALL과 같은 골수 우세 질환에서 가장 잘 작용하며(Brentjens et al., Science translational medicine 5, 177ra138 (2013); Davila et al., Science translational medicine 6, 224ra225 (2014)), ALL과 유사하게, 골수종은 골수의 질환이다.
차용 T 세포 치료법이 MM에서 잘 작용할 수 있음을 예상할 다양한 이유가 존재하지만, 차용 T 세포 치료법을 골수종으로 확대하는 것은 고유한 난제를 부여한다. 다른 B-세포 악성물과 달리, CD19 발현은 2%의 골수종 환자에서만 나타난다(Bataille et al., Haematologica 91, 1234-1240 (2006)). 또한, CD19와 달리, 골수종에서 공통적인 세포외 면역표현형 마커(CD138, CD38, 및 CD56)는 모두 다른 필수 세포 유형에서 공동-발현되며, 임의의 이러한 타겟에 대한 CAR은 HER2 표적화된 CAR을 이용한 경우에서와 같이(Morgan et al., Molecular therapy: the journal of the American Society of Gene Therapy 18, 843-851 (2010)), 항체가 잘 관용되는 타겟에서도 치명적일 수 있는 허용 불가능한 "종양을 벗어난, 타겟 상의" 독성으로 이어질 수 있다(Brentjens et al. (2013)). 따라서, 다발성 골수종을 치료하기 위해, MM 세포에서 고도 발현되고 정상 조직에는 발현이 제한된 CAR 표적화 항원을 설계하기 위한 신규한 치료 전략으로서, 최소 독성 및 면역원성으로 강력한 종양 근절을 유도할 수 있는, 전략에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본원에 개시된 요지 대상은 일반적으로 Fc 수용체-유사 5(FcRL5)를 특이적으로 표적화하는 키메라 항원 수용체(CAR), 이러한 CAR을 포함하는 면역반응성 세포, 및 이러한 CAR 및 면역반응성 세포의 다발성 골수종을 치료하기 위한 용도를 제공한다.
본원에 개시된 요지 대상은 CAR을 제공한다. 하나의 비제한적 예에서, CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막통과 도메인 및 세포내 도메인을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5에 특이적으로 결합한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5의 도메인 9에 결합한다.
특정한 비제한적 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 단일-사슬 가변 절편(scFv)이다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 쥐과 scFv이다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 인간 scFv이다. 특정한 비제한적 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 Fab이며, 이는 선택적으로 가교된다. 특정한 비제한적 구현예에서, 세포외 결합 도메인은 F(ab)2이다. 특정한 비제한적 구현예에서, 임의의 상기 분자는 이종성 서열을 갖는 융합 단백질에 포함되어 세포외 항원-결합 도메인을 형성할 수 있다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 약 1×10-11 M 내지 약 3×10-6 M, 1×10-10 M 내지 약 3×10-6 M 또는 1×10-9 M 내지 약 3×10-6 M의 결합 친화도(Kd)로 FcRL5에 특이적으로 결합한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 약 1×10-9 M 내지 약 3×10-6 M의 Kd로 FcRL5의 도메인 8 또는 9에 특이적으로 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 3, 서열번호 7, 서열번호 11, 서열번호 15, 서열번호 19, 서열번호 23, 서열번호 27, 서열번호 31, 서열번호 35, 서열번호 39, 서열번호 43, 서열번호 47, 서열번호 51, 서열번호 55, 서열번호 59, 서열번호 63, 서열번호 67, 서열번호 71, 서열번호 75, 서열번호 79, 서열번호 83, 서열번호 87, 서열번호 91, 서열번호 95, 서열번호 99, 서열번호 103, 서열번호 107, 서열번호 111, 서열번호 115, 서열번호 119, 서열번호 123, 서열번호 127, 서열번호 131, 서열번호 135, 서열번호 139, 서열번호 143, 서열번호 147, 서열번호 151, 서열번호 155, 서열번호 159, 서열번호 163, 서열번호 167, 서열번호 171, 서열번호 175, 서열번호 179, 서열번호 183, 서열번호 187, 서열번호 191, 서열번호 195, 서열번호 199, 서열번호 203, 서열번호 207, 서열번호 211, 서열번호 215, 서열번호 219, 서열번호 223, 서열번호 227, 서열번호 231, 서열번호 235, 서열번호 239, 서열번호 243, 서열번호 247, 서열번호 251, 서열번호 255, 서열번호 259, 서열번호 263, 서열번호 267, 서열번호 271, 서열번호 275, 서열번호 279, 서열번호 283, 서열번호 287, 서열번호 291, 서열번호 295, 서열번호 299, 서열번호 303, 서열번호 917 및 서열번호 921로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5에 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 4, 서열번호 8, 서열번호 12, 서열번호 16, 서열번호 20, 서열번호 24, 서열번호 28, 서열번호 32, 서열번호 36, 서열번호 40, 서열번호 44, 서열번호 48, 서열번호 52, 서열번호 56, 서열번호 60, 서열번호 64, 서열번호 68, 서열번호 72, 서열번호 76, 서열번호 80, 서열번호 84, 서열번호 88, 서열번호 92, 서열번호 96, 서열번호 100, 서열번호 104, 서열번호 108, 서열번호 112, 서열번호 116, 서열번호 120, 서열번호 124, 서열번호 128, 서열번호 132, 서열번호 136, 서열번호 140, 서열번호 144, 서열번호 148, 서열번호 152, 서열번호 156, 서열번호 160, 서열번호 164, 서열번호 168, 서열번호 172, 서열번호 176, 서열번호 180, 서열번호 184, 서열번호 188, 서열번호 192, 서열번호 196, 서열번호 200, 서열번호 204, 서열번호 208, 서열번호 212, 서열번호 216, 서열번호 220, 서열번호 224, 서열번호 228, 서열번호 232, 서열번호 236, 서열번호 240, 서열번호 244, 서열번호 248, 서열번호 252, 서열번호 256, 서열번호 260, 서열번호 264, 서열번호 268, 서열번호 272, 서열번호 276, 서열번호 280, 서열번호 284, 서열번호 288, 서열번호 292, 서열번호 296, 서열번호 300, 서열번호 304, 서열번호 915 및 서열번호 919로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5에 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 3, 서열번호 7, 서열번호 11, 서열번호 15, 서열번호 19, 서열번호 23, 서열번호 27, 서열번호 31, 서열번호 35, 서열번호 39, 서열번호 43, 서열번호 47, 서열번호 51, 서열번호 55, 서열번호 59, 서열번호 63, 서열번호 67, 서열번호 71, 서열번호 75, 서열번호 79, 서열번호 83, 서열번호 87, 서열번호 91, 서열번호 95, 서열번호 99, 서열번호 103, 서열번호 107, 서열번호 111, 서열번호 115, 서열번호 119, 서열번호 123, 서열번호 127, 서열번호 131, 서열번호 135, 서열번호 139, 서열번호 143, 서열번호 147, 서열번호 151, 서열번호 155, 서열번호 159, 서열번호 163, 서열번호 167, 서열번호 171, 서열번호 175, 서열번호 179, 서열번호 183, 서열번호 187, 서열번호 191, 서열번호 195, 서열번호 199, 서열번호 203, 서열번호 207, 서열번호 211, 서열번호 215, 서열번호 219, 서열번호 223, 서열번호 227, 서열번호 231, 서열번호 235, 서열번호 239, 서열번호 243, 서열번호 247, 서열번호 251, 서열번호 255, 서열번호 259, 서열번호 263, 서열번호 267, 서열번호 271, 서열번호 275, 서열번호 279, 서열번호 283, 서열번호 287, 서열번호 291, 서열번호 295, 서열번호 299, 서열번호 303, 서열번호 917 및 서열번호 921로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 (b) 서열번호 4, 서열번호 8, 서열번호 12, 서열번호 16, 서열번호 20, 서열번호 24, 서열번호 28, 서열번호 32, 서열번호 36, 서열번호 40, 서열번호 44, 서열번호 48, 서열번호 52, 서열번호 56, 서열번호 60, 서열번호 64, 서열번호 68, 서열번호 72, 서열번호 76, 서열번호 80, 서열번호 84, 서열번호 88, 서열번호 92, 서열번호 96, 서열번호 100, 서열번호 104, 서열번호 108, 서열번호 112, 서열번호 116, 서열번호 120, 서열번호 124, 서열번호 128, 서열번호 132, 서열번호 136, 서열번호 140, 서열번호 144, 서열번호 148, 서열번호 152, 서열번호 156, 서열번호 160, 서열번호 164, 서열번호 168, 서열번호 172, 서열번호 176, 서열번호 180, 서열번호 184, 서열번호 188, 서열번호 192, 서열번호 196, 서열번호 200, 서열번호 204, 서열번호 208, 서열번호 212, 서열번호 216, 서열번호 220, 서열번호 224, 서열번호 228, 서열번호 232, 서열번호 236, 서열번호 240, 서열번호 244, 서열번호 248, 서열번호 252, 서열번호 256, 서열번호 260, 서열번호 264, 서열번호 268, 서열번호 272, 서열번호 276, 서열번호 280, 서열번호 284, 서열번호 288, 서열번호 292, 서열번호 296, 서열번호 300, 서열번호 304, 서열번호 915 및 서열번호 919로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5에 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 3, 서열번호 7, 서열번호 11, 서열번호 15, 서열번호 19, 서열번호 23, 서열번호 27, 서열번호 31, 서열번호 35, 서열번호 39, 서열번호 43, 서열번호 47, 서열번호 51, 서열번호 55, 서열번호 59, 서열번호 63, 서열번호 67, 서열번호 71, 서열번호 75, 서열번호 79, 서열번호 83, 서열번호 87, 서열번호 91, 서열번호 95, 서열번호 99, 서열번호 103, 서열번호 107, 서열번호 111, 서열번호 115, 서열번호 119, 서열번호 123, 서열번호 127, 서열번호 131, 서열번호 135, 서열번호 139, 서열번호 143, 서열번호 147, 서열번호 151, 서열번호 155, 서열번호 159, 서열번호 163, 서열번호 167, 서열번호 171, 서열번호 175, 서열번호 179, 서열번호 183, 서열번호 187, 서열번호 191, 서열번호 195, 서열번호 199, 서열번호 203, 서열번호 207, 서열번호 211, 서열번호 215, 서열번호 219, 서열번호 223, 서열번호 227, 서열번호 231, 서열번호 235, 서열번호 239, 서열번호 243, 서열번호 247, 서열번호 251, 서열번호 255, 서열번호 259, 서열번호 263, 서열번호 267, 서열번호 271, 서열번호 275, 서열번호 279, 서열번호 283, 서열번호 287, 서열번호 291, 서열번호 295, 서열번호 299, 서열번호 303, 서열번호 917, 서열번호 921 및 그의 보존적 변형로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 4, 서열번호 8, 서열번호 12, 서열번호 16, 서열번호 20, 서열번호 24, 서열번호 28, 서열번호 32, 서열번호 36, 서열번호 40, 서열번호 44, 서열번호 48, 서열번호 52, 서열번호 56, 서열번호 60, 서열번호 64, 서열번호 68, 서열번호 72, 서열번호 76, 서열번호 80, 서열번호 84, 서열번호 88, 서열번호 92, 서열번호 96, 서열번호 100, 서열번호 104, 서열번호 108, 서열번호 112, 서열번호 116, 서열번호 120, 서열번호 124, 서열번호 128, 서열번호 132, 서열번호 136, 서열번호 140, 서열번호 144, 서열번호 148, 서열번호 152, 서열번호 156, 서열번호 160, 서열번호 164, 서열번호 168, 서열번호 172, 서열번호 176, 서열번호 180, 서열번호 184, 서열번호 188, 서열번호 192, 서열번호 196, 서열번호 200, 서열번호 204, 서열번호 208, 서열번호 212, 서열번호 216, 서열번호 220, 서열번호 224, 서열번호 228, 서열번호 232, 서열번호 236, 서열번호 240, 서열번호 244, 서열번호 248, 서열번호 252, 서열번호 256, 서열번호 260, 서열번호 264, 서열번호 268, 서열번호 272, 서열번호 276, 서열번호 280, 서열번호 284, 서열번호 288, 서열번호 292, 서열번호 296, 서열번호 300, 서열번호 304, 서열번호 915, 서열번호 919 및 그의 보존적 변형로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 915에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 917에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 919에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 921에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 144에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 143에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 236에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 235에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 268에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 267에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 116에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 115에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 172에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 171에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 3, 서열번호 7, 서열번호 11, 서열번호 15, 서열번호 19, 서열번호 23, 서열번호 27, 서열번호 31, 서열번호 35, 서열번호 39, 서열번호 43, 서열번호 47, 서열번호 51, 서열번호 55, 서열번호 59, 서열번호 63, 서열번호 67, 서열번호 71, 서열번호 75, 서열번호 79, 서열번호 83, 서열번호 87, 서열번호 91, 서열번호 95, 서열번호 99, 서열번호 103, 서열번호 107, 서열번호 111, 서열번호 115, 서열번호 119, 서열번호 123, 서열번호 127, 서열번호 131, 서열번호 135, 서열번호 139, 서열번호 143, 서열번호 147, 서열번호 151, 서열번호 155, 서열번호 159, 서열번호 163, 서열번호 167, 서열번호 171, 서열번호 175, 서열번호 179, 서열번호 183, 서열번호 187, 서열번호 191, 서열번호 195, 서열번호 199, 서열번호 203, 서열번호 207, 서열번호 211, 서열번호 215, 서열번호 219, 서열번호 223, 서열번호 227, 서열번호 231, 서열번호 235, 서열번호 239, 서열번호 243, 서열번호 247, 서열번호 251, 서열번호 255, 서열번호 259, 서열번호 263, 서열번호 267, 서열번호 271, 서열번호 275, 서열번호 279, 서열번호 283, 서열번호 287, 서열번호 291, 서열번호 295, 서열번호 299, 서열번호 303, 서열번호 917, 서열번호 921 및 그의 보존적 변형로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 (b) 서열번호 4, 서열번호 8, 서열번호 12, 서열번호 16, 서열번호 20, 서열번호 24, 서열번호 28, 서열번호 32, 서열번호 36, 서열번호 40, 서열번호 44, 서열번호 48, 서열번호 52, 서열번호 56, 서열번호 60, 서열번호 64, 서열번호 68, 서열번호 72, 서열번호 76, 서열번호 80, 서열번호 84, 서열번호 88, 서열번호 92, 서열번호 96, 서열번호 100, 서열번호 104, 서열번호 108, 서열번호 112, 서열번호 116, 서열번호 120, 서열번호 124, 서열번호 128, 서열번호 132, 서열번호 136, 서열번호 140, 서열번호 144, 서열번호 148, 서열번호 152, 서열번호 156, 서열번호 160, 서열번호 164, 서열번호 168, 서열번호 172, 서열번호 176, 서열번호 180, 서열번호 184, 서열번호 188, 서열번호 192, 서열번호 196, 서열번호 200, 서열번호 204, 서열번호 208, 서열번호 212, 서열번호 216, 서열번호 220, 서열번호 224, 서열번호 228, 서열번호 232, 서열번호 236, 서열번호 240, 서열번호 244, 서열번호 248, 서열번호 252, 서열번호 256, 서열번호 260, 서열번호 264, 서열번호 268, 서열번호 272, 서열번호 276, 서열번호 280, 서열번호 284, 서열번호 288, 서열번호 292, 서열번호 296, 서열번호 300, 서열번호 304, 서열번호 915, 서열번호 919 및 그의 보존적 변형로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 915에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열번호 917에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 포함한다 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 919에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열번호 921에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 144에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 143에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 236에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 235에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 268에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 267에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 116에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 115에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 172에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 171에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 비제한적 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 상기 중쇄 및 경쇄를 모두, 선택적으로 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 서열, 예를 들어 링커 펩타이드와 함께 포함한다. 예를 들어, 특정한 비제한적 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 915에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 917에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을, 선택적으로 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 (c) 링커 서열, 예를 들어 링커 펩타이드와 함께 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 919에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (b) 서열번호 92에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을, 선택적으로 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 (c) 링커 서열, 예를 들어 링커 펩타이드와 함께 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 144에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (b) 서열번호 143에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을, 선택적으로 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 (c) 링커 서열, 예를 들어 링커 펩타이드와 함께 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (b) 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을, 선택적으로 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 (c) 링커 서열, 예를 들어 링커 펩타이드와 함께 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (b) 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을, 선택적으로 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 (c) 링커 서열, 예를 들어 링커 펩타이드와 함께 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 236에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (b) 서열번호 235에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을, 선택적으로 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 (c) 링커 서열, 예를 들어 링커 펩타이드와 함께 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 268에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (b) 서열번호 267에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을, 선택적으로 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 (c) 링커 서열, 예를 들어 링커 펩타이드와 함께 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 116에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (b) 서열번호 115에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을, 선택적으로 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 (c) 링커 서열, 예를 들어 링커 펩타이드와 함께 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 172에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (b) 서열번호 171에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을, 선택적으로 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 (c) 링커 서열, 예를 들어 링커 펩타이드와 함께 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 311, 317, 323, 328, 334, 337, 342, 347, 351, 356, 362, 368, 374, 376, 380, 384, 389, 394, 396, 400, 405, 408, 412, 415, 422, 427, 432, 437, 442, 446, 451, 453, 456, 458, 459, 463, 464, 467, 473, 476, 482, 486, 489, 492, 494, 497, 502, 507, 512, 517, 522, 527, 529, 532, 536, 539, 543, 546, 550, 553, 555, 561, 567, 570, 574, 577, 578, 579, 584, 578, 587, 591, 925 및 931로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 (b) 서열번호 314, 320, 325, 331, 339, 345, 350, 353, 359, 365, 371, 377, 383, 386, 392, 395, 399, 402, 407, 410, 414, 418, 419, 424, 430, 435, 439, 443, 449, 452, 455, 457, 462, 465, 470, 479, 485, 488, 491, 493, 495, 499, 505, 509, 514, 519, 524, 528, 530, 531, 535, 541, 542, 545, 549, 554, 558, 564, 569, 573, 576, 581, 592, 928 및 934로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 309, 315, 321, 326, 332, 335, 340, 346, 354, 360, 366, 372, 378, 387, 393, 403, 411, 420, 425, 436, 440, 444, 471, 480, 500, 510, 515, 520, 525, 537, 551, 559, 565, 582, 589, 923 및 929로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 310, 316, 322, 327, 333, 336, 341, 355, 361, 367, 373, 379, 388, 404, 412, 421, 426, 431, 441, 445, 450, 466, 472, 475, 481, 496, 501, 506, 511, 516, 521, 526, 538, 552, 560, 566, 583, 590, 924 및 930으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 311, 317, 323, 328, 334, 337, 342, 347, 351, 356, 362, 368, 374, 376, 380, 384, 389, 394, 396, 400, 405, 408, 412, 415, 422, 427, 432, 437, 442, 446, 451, 453, 456, 458, 459, 463, 464, 467, 473, 476, 482, 486, 489, 492, 494, 497, 502, 507, 512, 517, 522, 527, 529, 532, 536, 539, 543, 546, 550, 553, 555, 561, 567, 570, 574, 577, 578, 579, 584, 578, 587, 591, 925 및 931로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 312, 318, 324, 329, 338, 343, 348, 352, 357, 363, 369, 381, 390, 397, 401, 406, 416, 423, 428, 433, 447, 460, 468, 474, 477, 483, 490, 498, 503, 508, 518, 533, 540, 544, 547, 556, 562, 568, 571, 580, 585, 588, 926 및 932로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 313, 319, 330, 344, 349, 358, 364, 370, 382, 385, 391, 398, 409, 417, 429, 434, 438, 448, 454, 461, 469, 478, 484, 487, 504, 513, 523, 534, 429, 448, 548, 557, 563, 572, 575, 586, 927 및 933으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 314, 320, 325, 331, 339, 345, 350, 353, 359, 365, 371, 377, 383, 386, 392, 395, 399, 402, 407, 410, 414, 418, 419, 424, 430, 435, 439, 443, 449, 452, 455, 457, 462, 465, 470, 479, 485, 488, 491, 493, 495, 499, 505, 509, 514, 519, 524, 528, 530, 531, 535, 541, 542, 545, 549, 554, 558, 564, 569, 573, 576, 581, 592, 928 및 934로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 923에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, (b) 서열번호 924에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 및 (c) 서열번호 925에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 926에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, (b) 서열번호 927에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 (c) 서열번호 928에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 929에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, (b) 서열번호 930에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 및 (c) 서열번호 931에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 932에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, (b) 서열번호 933에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 (c) 서열번호 934에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 923에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, (b) 서열번호 924에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, (c) 서열번호 925에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3, (d) 서열번호 926에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, (e) 서열번호 927에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 (f) 서열번호 928에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 929에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, (b) 서열번호 930에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, (c) 서열번호 931에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3, (d) 서열번호 932에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, (e) 서열번호 933에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 (f) 서열번호 934에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 411에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 412에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 463에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 318에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 319에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 419에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 515에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 516에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 517에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 318에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 319에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 531에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합은 (a) 서열번호 403에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 404에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 532에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 533에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 534에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 535에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 411에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 412에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 543에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 544에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 448에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 545에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 372에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 475에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 570에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 이의 서열번호 571에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 572에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 573에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 440에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 441에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 442에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 329에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 330에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 443에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 309에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 310에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 489에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 490에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 313에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 491에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 비제한적 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 664에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 700에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 702에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 710에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 726에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 650에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 678에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함한다.
특정한 비제한적 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 923에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 924에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열번호 925에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3, 및 (ii) 서열번호 926에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 927에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열번호 928에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을, 선택적으로 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 (iii) 링커 서열, 예를 들어 링커 펩타이드와 함께 포함한다.
또 다른 비제한적 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (i) 서열번호 929에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 930에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열번호 931에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3, 및 (ii) 서열번호 932에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 933에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열번호 934에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을, 선택적으로 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 (c) 링커 서열, 예를 들어 링커 펩타이드와 함께 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 411에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 412에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 463에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 318에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 319에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 419에 개시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을, 선택적으로 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 (g) 링커 서열, 예를 들어 링커 펩타이드와 함께 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 515의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 516의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 517의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 318의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 319의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 531의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을, 선택적으로 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 (g) 링커 서열, 예를 들어 링커 펩타이드와 함께 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합은 (a) 서열번호 403의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 404의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 532의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 533의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 534의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 535의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을, 선택적으로 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 (g) 링커 서열, 예를 들어 링커 펩타이드와 함께 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 411의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 412의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 543의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 544의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 448의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 545의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을, 선택적으로 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 (g) 링커 서열, 예를 들어 링커 펩타이드와 함께 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 372의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 475의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 570의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 571의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 572의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 573의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을, 선택적으로 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 (g) 링커 서열, 예를 들어 링커 펩타이드와 함께 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 440의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 441의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 442의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 329의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 330의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 443의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을, 선택적으로 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 (g) 링커 서열, 예를 들어 링커 펩타이드와 함께 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 309의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 310의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 489의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 490의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 313의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 491의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을, 선택적으로 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 (g) 링커 서열, 예를 들어 링커 펩타이드와 함께 포함한다.
특정한 구현예에서, 링커 펩타이드는 서열번호 307 및 서열번호 897로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 899에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 FcRL5에 결합한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 964에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 에피토프에 결합한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 965에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 에피토프에 결합한다.
본원에 개시된 요지 대상에 따르면, 세포외 항원-결합 도메인은 막통과 도메인에 공유결합된다. 세포외 항원-결합 도메인은 세포외 항원-결합 도메인의 5' 말단에 공유결합되는 신호 펩타이드를 포함할 수 있다. 특정한 구현예에서, CAR의 막통과 도메인은 CD8 폴리펩타이드, CD28 폴리펩타이드, CD3ζ 폴리펩타이드, CD4 폴리펩타이드, 4-1BB 폴리펩타이드, OX40 폴리펩타이드, ICOS 폴리펩타이드, CTLA-4 폴리펩타이드, PD-1 폴리펩타이드, LAG-3 폴리펩타이드, 2B4 폴리펩타이드, BTLA 폴리펩타이드, 합성 펩타이드(면역 반응과 연관된 단백질에 기반하지 않음) 또는 그의 조합을 포함한다. 비제한적 구현예에서, 막통과 도메인은 CD8 폴리펩타이드를 포함한다. 특정한 구현예에서, 막통과 도메인은 CD28 폴리펩타이드를 포함한다.
본원에 개시된 요지 대상에 따르면, 특정한 구현예에서, 세포내 도메인은 CD3ζ 폴리펩타이드를 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포내 도메인은 적어도 하나의 신호전달 영역을 추가로 포함한다. 특정한 구현예에서, 적어도 하나의 신호전달 영역은 CD28 폴리펩타이드, 4-1BB 폴리펩타이드, OX40 폴리펩타이드, ICOS 폴리펩타이드, DAP-10 폴리펩타이드, PD-1 폴리펩타이드, CTLA-4 폴리펩타이드, LAG-3 폴리펩타이드, 2B4 폴리펩타이드, BTLA 폴리펩타이드, 합성 펩타이드(면역 반응과 연관된 단백질에 기반하지 않음) 또는 그의 조합을 포함한다. 특정한 구현예에서, 신호전달 영역은 공동-자극 신호전달 영역이다. 특정한 구현예에서, 공동-자극 신호전달 영역은 CD28 폴리펩타이드, 4-1BB 폴리펩타이드, OX40 폴리펩타이드, ICOS 폴리펩타이드, DAP-10 폴리펩타이드 또는 그의 조합을 포함한다. 특정한 구현예에서, 적어도 하나의 공동-자극 신호전달 영역은 CD28 폴리펩타이드를 포함한다. 특정한 비제한적 구현예에서, 막통과 도메인은 CD28 폴리펩타이드를 포함하며, 세포내 도메인은 CD3ζ 폴리펩타이드를 포함하고, 공동-자극 신호전달 도메인은 CD28 폴리펩타이드를 포함한다. 특정한 비제한적 구현예에서, 막통과 도메인은 CD8 폴리펩타이드를 포함하며, 세포내 도메인은 CD3ζ 폴리펩타이드를 포함하고, 공동-자극 신호전달 도메인은 4-1BB 폴리펩타이드를 포함한다.
특정한 구현예에서, CAR은 재조합적으로 발현된다. CAR은 벡터로부터 발현될 수 있다. 특정한 구현예에서, 벡터는 γ-레트로바이러스 렉터이다.
본원에 개시된 요지 대상은 또한 상술된 CAR을 포함하는 단리된 면역반응성 세포를 제공한다. 특정한 구현예에서, 단리된 면역반응성 세포는 CAR로 형질도입된다, 예를 들어, CAR은 면역반응성 세포 표면에 구성적으로 발현된다. 특정한 구현예에서, 단리된 면역반응성 세포는 추가로 면역반응성 세포가 적어도 하나의 공동-자극 리간드를 발현하도록 적어도 하나의 공동-자극 리간드로 형질도입된다. 특정한 구현예에서, 적어도 하나의 공동-자극 리간드는 4-1BBL, CD80, CD86, CD70, OX40L, CD48, TNFRSF14 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 구현예에서, 단리된 면역반응성 세포는 추가로 면역반응성 세포가 적어도 하나의 사이토카인을 분비하도록 적어도 하나의 사이토카인으로 형질도입된다. 특정한 구현예에서, 적어도 하나의 사이토카인은 IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-11, IL-12, IL-15, IL-17, IL-21 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 구현예에서, 단리된 면역반응성 세포는 T 세포, 자연 살해(NK) 세포, 세포독성 T 림프구(CTL), 조절 T 세포, 인간 배아 줄기 세포, 림프구 선조 세포, T 세포-전구 세포 및 림프구 세포가 이로부터 분화될 수 있는 다능성 줄기 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 구현예에서, 면역반응성 세포는 T 세포이다.
본원에 개시된 요지 대상은 추가로 본원에 개시된 CAR을 암호화하는 핵산 분자, 핵산 분자를 포함하는 벡터, 및 이러한 핵산 분자를 발현하는 숙주 세포를 제공한다. 특정한 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 951에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다. 특정 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 952에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다. 특정한 구현예에서, 벡터는 γ-레트로바이러스 벡터이다. 특정한 구현예에서, 숙주 세포는 T 세포이다.
추가로, 본원에 개시된 요지 대상은 대상체에서 종양 부하(burden)를 감소시키기 위한 상술된 면역반응성 세포의 이용 방법을 제공한다. 예를 들어, 본원에 개시된 요지 대상은 대상체에서 종양 부하의 감소 방법으로서, 대상체에 본원에 개시된 면역반응성 세포의 유효량을 투여함으로써 대상체에서 종양 세포 사멸을 유도하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 구현예에서, 방법은 종양 세포의 수를 감소시킨다. 또 다른 구현예에서, 방법은 종양 크기를 감소시킨다. 또 다른 구현예에서, 방법은 대상체에서 종양을 근절한다. 특정한 구현예에서, 종양은 다발성 골수종, 비-호지킨 림프종(특히 맨틀 세포), 호지킨 림프종, 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 림프성 백혈병(ALL), 털세포 백혈병, 버키트 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 구현예에서, 종양은 다발성 골수종이다. 특정한 구현예에서, 대상체는 인간이다. 특정한 구현예에서, 면역반응성 세포는 T 세포이다.
추가로, 본원에 개시된 요지 대상은 신생물을 갖는 대상체의 생존을 증가시키거나 늘리기 위한 상술된 면역반응성 세포의 이용 방법을 제공한다. 예를 들어, 본원에 개시된 요지 대상은 신생물을 갖는 대상체의 생존을 증가 또는 늘리는 방법으로서, 대상체에 본원에 개시된 면역반응성 세포의 유효량을 투여함으로써 대상체의 생존을 증가시키거나 늘리는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 구현예에서, 신생물은 다발성 골수종, 비-호지킨 림프종(특히 맨틀 세포), 호지킨 림프종, 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 림프성 백혈병(ALL), 털세포 백혈병, 버키트 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 구현예에서, 신생물은 다발성 골수종이다. 특정한 구현예에서, 방법은 대상체에서 종양 부하를 감소시키거나 근절한다.
본원에 개시된 요지 대상은 또한 Fc 수용체-유사 5(FcRL5), 예로, FcRL5의 도메인 9에 결합하는 면역반응성 세포의 제조 방법을 제공한다. 하나의 비제한적 예에서, 방법은 세포외 항원-결합 도메인, 막통과 도메인 및 세포내 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 암호화하는 핵산 서열을 면역반응성 세포 내로 도입하는 단계를 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인이 Fc 수용체-유사 5(FcRL5)에 특이적으로 결합한다. 특정한 비제한적 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 scFv이다.
본원에 개시된 요지 대상은 추가로 본원에 개시된 면역반응성 세포의 유효량 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 약학적 조성물은 신생물을 치료하기 위한 것이다. 특정한 구현예에서, 신생물은 다발성 골수종, 비-호지킨 림프종(특히 맨틀 세포), 호지킨 림프종, 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 림프성 백혈병(ALL), 털세포 백혈병, 버키트 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 구현예에서, 신생물은 다발성 골수종이다.
본원에 개시된 요지 대상은 추가로 본원에 개시된 면역반응성 세포를 포함하는, 신생물 치료용 키트를 제공한다. 특정한 구현예에서, 키트에는 추가로 신생물 치료를 위한 면역반응성 세포의 서면 이용 지침이 포함된다. 특정한 구현예에서, 신생물은 다발성 골수종, 비-호지킨 림프종(특히 맨틀 세포), 호지킨 림프종, 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 림프성 백혈병(ALL), 털세포 백혈병, 버키트 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 구현예에서, 신생물은 다발성 골수종이다.
하기 상세한 설명은 예로서 주어지지만, 본 발명을 기재되는 특정 구현예에 제한하려는 것이 아니며, 동반되는 도면과 함께 이해될 수 있다.
도 1은 다양한 정상 조직 및 인간 암 세포주에서의 FcRL5 발현을 도시한다.
도 2는 FcRL5 또는 FcRL1, 2, 3, 4 또는 6을 발현하는 3T3 세포를 이용한 항-FcRL5 scFv의 스크리닝을 도시한다.
도 3a~d. (a) FcRL5의 도메인 및 FcRL5의 가용성, 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI)-부착 및 막통과 형태 표시. (b) 도메인 9가 없는 FcRL5의 돌연변이된 형태(본원에서 FcRL5Δdom9로도 불림)를 발현하기 위해 이용된 벡터 표시. (c) 전장 FcRL5 및 도메인 9가 없는 FcRL5 형태의 뉴클레오타이드 서열. (d) 전장 FcRL5 및 도메인 9가 결실된 FcRL5의 돌연변이된 형태(본원에서 "FcRL5Δdom9"로 불림)의 뉴클레오타이드 서열에서의 차이 표시.
도 4는 FcRL5Δdom9를 발현하는 3T3 세포 상에서 항-FcRL5 scFv ET200-39의 스크리닝을 도시한다.
도 5는 FcRL5Δdom9를 발현하는 3T3 세포 상에서 항-FcRL5 scFv ET200-104의 스크리닝을 도시한다.
도 6은 FcRL5Δdom9를 발현하는 3T3 세포 상에서 항-FcRL5 scFv ET200-105의 스크리닝을 도시한다.
도 7은 FcRL5Δdom9를 발현하는 3T3 세포 상에서 항-FcRL5 scFv ET200-109의 스크리닝을 도시한다.
도 8은 FcRL5Δdom9를 발현하는 3T3 세포 상에서 항-FcRL5 scFv ET200-117 의 스크리닝을 도시한다.
도 9a~b. 본원에 개시된 요지 대상의 비제한적 구현예에 따른 FcRL5를 표적화하는 키메라 항원 수용체의 모식도. (a) CD28 공동-자극 도메인 및 CD3제타를 포함하는 FcRL5-표적화된 CAR의 모식도. (b) 4-1BB 공동-자극 도메인 및 CD3제타를 포함하는 FcRL5-표적화된 CAR의 모식도.
도 10은 본원에 개시된 요지 대상의 하나의 비제한적 구현예에 따라 scFV ET200-31을 이용하여 FcRL5를 표적화하는 키메라 항원 수용체의 벡터 맵을 도시한다.
도 11은 본원에 개시된 요지 대상의 하나의 비제한적 구현예에 따라 scFV ET200-39를 이용하여 FcRL5를 표적화하는 키메라 항원 수용체의 벡터 맵을 도시한다.
도 12는 본원에 개시된 요지 대상의 하나의 비제한적 구현예에 따라 scFV ET200-69를 이용하여 FcRL5를 표적화하는 키메라 항원 수용체의 벡터 맵을 도시한다.
도 13은 본원에 개시된 요지 대상의 하나의 비제한적 구현예에 따라 scFV ET200-104를 이용하여 FcRL5를 표적화하는 키메라 항원 수용체의 벡터 맵을 도시한다.
도 14는 본원에 개시된 요지 대상의 하나의 비제한적 구현예에 따라 scFV ET200-105를 이용하여 FcRL5를 표적화하는 키메라 항원 수용체의 벡터 맵을 도시한다.
도 15는 본원에 개시된 요지 대상의 하나의 비제한적 구현예에 따라 scFV ET200-109를 이용하여 FcRL5를 표적화하는 키메라 항원 수용체의 벡터 맵을 도시한다.
도 16은 본원에 개시된 요지 대상의 하나의 비제한적 구현예에 따라 scFV ET200-117을 이용하여 FcRL5를 표적화하는 키메라 항원 수용체의 벡터 맵을 도시한다.
도 17은 형질도입된 T 세포 표면 상에서 FcRL5-표적화된 키메라 항원 수용체의 발현을 도시한다.
도 18은 FcRL5-발현 세포에 대한 FcRL5-표적화된 키메라 항원 수용체 T 세포의 세포독성을 도시한다.
도 19는 FcRL5-표적화된 키메라 항원 수용체 T 세포의 사이토카인 분비 유도를 도시한다.
도 20은 항원 자극 시 FcRL5-표적화된 키메라 항원 수용체 T 세포의 증식을 도시한다.
도 21은 CLIPS 기술을 예시한다. CLIPS 반응은 CLIPS 골격의 브로모기 및 시스테인의 티올 측쇄 간에 일어난다. 반응은 온화한 조건 하에 신속하고 특이적이다. 이러한 명쾌한 화학을 이용하여, 원상태 단백질 서열을 광범위한 구조를 갖는 CLIPS 구축물로 전환하였다. 왼쪽부터 오른쪽으로: 2개의 상이한 단일 T2 루프, T3 이중 루프, 콘주게이트된 T2+T3 루프, 안정화된 베타 시트, 및 안정화된 알파 나선(Timmerman et al., J. Mol. Recognit. 2007; 20: 283-29).
도 22는 조합 clips 라이브러리 스크리닝을 예시한다. 불연속적 입체형태 에피토프를 함유하는 타겟 단백질(왼쪽)을 매트릭스 라이브러리(중간)로 전환한다. 조합 펩타이드를 전용 미니카드 상에서 합성하고, 공간적으로 정의된 CLIPS 구축물(오른쪽)로 화학적으로 전환한다.
도 23은 T3 루프화된 CLIPSTM 구축물을 도시한다.
도 24a~d는 열 맵 기술을 예시한다. (a) 2개의 하위-서열을 "루프 1" 및 "루프 2"로 나타내는, 조합된 펩타이드 표. (b) 행렬로 표시되는 a로부터의 데이터. (c) 열 맵 표시의 칼라 막대 표시. (d) a로부터의 데이터의 열 맵 시각화.
도 25는 허셉틴(Herceptin)에 대해 기록된 데이터의 열맵 분석을 나타낸다.
도 26은 ET200-104에 대해 기록된 데이터의 열맵 분석을 나타낸다.
도 27은 펩타이드 신장부 657SRPILTFRAPR667 을 강조하며, FcRL55의 아미노산 잔기 380~731의 3D 모델을 예시한다.
본원에 개시된 요지 대상은 일반적으로 FcRL5-표적화된 키메라 항원 수용체(CAR)를 제공한다. 하나의 비제한적 예에서, CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막통과 도메인 및 세포내 도메인을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인이 FcRL5에 특이적으로 결합한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5의 도메인 7, 8 또는 9에 특이적으로 결합한다. 본원에 개시된 요지 대상은 또한 FcRL5-표적화된 CAR을 발현하는 면역반응성 세포(예로, T 세포, 자연 살해(NK) 세포, 세포독성 T 림프구(CTL), 조절 T 세포, 인간 배아 줄기 세포, 림프구 선조 세포, T 세포-전구 세포, 및 이로부터 림프구 세포가 분화될 수 있는 다능성 줄기 세포), 및 종양, 예로, 다발성 골수종을 치료하기 위한 이러한 면역반응성 세포의 이용 방법을 제공한다.
I. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 이용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가에게 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 하기 참고문헌은 본 발명에서 이용되는 여러 용어의 일반 정의를 당분야 숙련가에게 제공한다: [Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); 및 Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)]. 본원에서 이용되는 하기 용어는, 달리 명시되지 않는 한, 아래에서 이들에게 주어지는 의미를 갖는다.
본원에서 이용되는 용어 "약" 또는 "대략"은 당분야 숙련가에 의해 결정되는 특정 값에 대한 허용 가능한 오차 범위 내임을 의미하며, 이는 부분적으로 값이 측정되거나 결정되는 방법, 즉, 측정 시스템의 한계에 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 당분야에서의 관례에 따라, 3 표준 편차 또는 그 초과 내임을 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 주어진 값의 최대 20%, 바람직하게는 최대 10%, 보다 바람직하게는 최대 5%, 더욱 바람직하게는 최대 1% 범위를 의미할 수 있다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템 또는 공정에 대해, 이 용어는 값의 1 크기 단위 내, 바람직하게는 5-배 내, 보다 바람직하게는 2-배 내임을 의미할 수 있다.
본원에서 이용되는 용어 "세포 집단"은 유사하거나 상이한 표현형을 발현하는 적어도 2개 세포 그룹을 나타낸다. 비제한적 예에서, 세포 집단에는 유사하거나 상이한 표현형을 발현하는 적어도 약 10개, 적어도 약 100개, 적어도 약 200개, 적어도 약 300개, 적어도 약 400개, 적어도 약 500개, 적어도 약 600개, 적어도 약 700개, 적어도 약 800개, 적어도 약 900개, 적어도 약 1000개 세포가 포함될 수 있다.
본원에서 이용되는 용어 "항체"는 온전한 항체 분자뿐만 아니라 면역원-결합능을 보유하는 항체 분자의 절편을 의미한다. 이러한 절편은 또한 당분야에 널리 공지되어 있으며, 시험관내 및 생체내 모두에서 정규 채용된다. 따라서, 본원에서 이용되는 용어 "항체"는 온전한 면역글로불린 분자뿐만 아니라 널리 공지된 활성 절편 F(ab')2, 및 Fab를 의미한다. F(ab')2, 및 Fab 절편은 온전한 항체의 Fe 절편이 없고 순환으로부터 보다 신속히 제거되고, 온전한 항체보다 비-특이적 조직 결합을 더 적게 가질 수 있다(Wahl et al., J. Nucl . Med . 24:316-325 (1983). 본 발명의 항체는 전체 원상태 항체, 이중특이적 항체; 키메라 항체; Fab, Fab', 단일-사슬 V 영역 절편(scFv), 융합 폴리펩타이드, 및 비통상적 항체를 포함한다.
본원에서 이용되는 용어 "단일-사슬 가변 절편" 또는 "scFv"는 VH::VL 이종이량체를 형성하기 위해 공유결합된 면역글로불린(예로, 마우스 또는 인간)의 중쇄(VH) 및 경쇄(VL) 가변 영역의 융합 단백질이다. 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)는 직접 연결되거나, VH의 N-말단을 VL의 C-말단과 연결하거나 VH의 C-말단을 VL의 N-말단과 연결하는 펩타이드-암호화 링커(예로, 10개, 15개, 20개, 25개 아미노산)에 의해 연결된다. 링커는 보통 가요성을 위해 글리신이, 뿐만 아니라 용해도를 위해 세린 또는 트레오닌이 풍부하다. 링커는 세포외 항원-결합 도메인의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 결합시킬 수 있다. 링커의 비제한적 예는 문헌[Shen et al., Anal. Chem. 80(6):1910-1917 (2008) 및 WO 2014/087010]에 개시되며, 그 내용의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 특정한 구현예에서, 링커는 G4S 링커이다.
비제한적 예에서, 링커는 아래에 제공되는 서열번호 897에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00001
특정한 구현예에서, 서열번호 897의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 아래에 제공되는 서열번호 898에 나타낸다:
Figure pct00002
또 다른 비제한적 예에서, 링커는 아래에 제공되는 서열번호 307에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다:
Figure pct00003
특정한 구현예에서, 서열번호 307의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 아래에 제공되는 서열번호 305에 나타낸다:
Figure pct00004
불변 영역의 제거 및 링커의 도입에도 불구하고, scFv 단백질은 원래 면역글로불린의 특이성을 보유한다. 단일-사슬 Fv 폴리펩타이드 항체는 문헌[Huston, et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 85:5879-5883, 1988)]에 기재된 VH- 및 VL-암호화 서열을 포함하는 핵산으로부터 발현될 수 있다. 또한, U.S. 특허 번호 5,091,513, 5,132,405 및 4,956,778; 및 U.S. 특허 공개 번호 20050196754 및 20050196754를 참고한다. 저해 활성을 갖는 길항성 scFv가 기재되었다(예로, Zhao et al., Hyrbidoma(Larchmt) 2008 27(6):455-51; Peter et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle 2012 August 12; Shieh et al., J Imunol2009 183(4):2277-85; Giomarelli et al., Thromb Haemost 2007 97(6):955-63; Fife eta., J Clin Invst 2006 116(8):2252-61; Brocks et al., Immunotechnology 1997 3(3):173-84; Moosmayer et al., Ther Immunol 1995 2(10:31-40) 참고). 자극 활성을 갖는 작동성 scFv가 기재되었다(예로, Peter et al., J Bioi Chern 2003 25278(38):36740-7; Xie et al., Nat Biotech 1997 15(8):768-71; Ledbetter et al., Crit Rev Immunol1997 17(5-6):427-55; Ho et al., BioChim Biophys Acta 2003 1638(3):257-66 참고).
본원에서 이용되는 "F(ab)"는 항원에 결합하지만 1가이고 Fc 부분을 갖지 않는 항체 구조 절편을 나타내며, 예를 들어 효소 파파인에 의해 소화된 항체는 2개의 F(ab) 절편 및 Fc 절편을 산출한다(예로, 중쇄(H) 불변 영역; 항원에 결합하지 않는 Fc 영역).
본원에서 이용되는 "F(ab')2"는 전체 IgG 항체의 펩신 소화에 의해 생성되는 항체 절편을 나타내며, 여기서 상기 절편은 2개의 항원 결합 (ab')(2가) 영역을 가지고, 각각의 (ab') 영역은 항원에 결합하기 위해 S-S 결합에 의해 연결된 H쇄의 일부 및 경쇄(H)의 2개의 별도 아미노산 사슬을 포함하며, 나머지 H쇄 부분은 함께 연결된다. "F(ab')2" 절편은 2개의 개별 Fab' 절편으로 분할될 수 있다.
본원에서 이용되는 용어 "벡터"는 적절한 조절 요소와 연관되는 경우 복제할 수 있고, 유전자 서열을 세포 내로 전달할 수 있는 임의의 유전 요소, 예컨대 플라스미드, 파지, 트랜스포존, 코스미드, 염색체, 바이러스, 비리온 등을 나타낸다. 따라서, 상기 용어에는 클로닝 및 발현 비히클뿐만 아니라 바이러스 벡터 및 플라스미드 벡터가 포함된다.
본원에서 이용되는 용어 "발현 벡터"는 원하는 코딩 서열 및 특정한 숙주 유기체에서 작동 가능하게 연결된 코딩 서열의 발현을 위해 필요한 적절한 핵산 서열을 함유하는 재조합 핵산 서열, 즉, 재조합 DNA 분자를 나타낸다. 원핵생물에서 발현을 위해 필요한 핵산 서열에는 보통 프로모터, 오퍼레이터(선택적), 및 리보솜 결합 부위가 종종 다른 서열과 함께 포함된다. 진행생물 세포는 프로모터, 인핸서, 및 종결 및 폴리아데닐화 신호를 이용하는 것으로 알려져 있다.
본원에서 이용되는 "CDR"은 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 고가변 영역인 항체의 상보성 결정 영역 아미노산 서열로서 정의된다. 예로, 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th U. S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1987)]을 참고한다. 일반적으로, 항체는 가변 영역에 3개의 중쇄 및 3개의 경쇄 CDR 또는 CDR 영역을 포함한다. CDR은 항원 또는 에피토프에 대한 항체의 결합을 위해 대부분의 접촉 잔기를 제공한다. 특정한 구현예에서, CDR 영역은 Kabat 시스템(Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242)을 이용해서 기술된다.
본원에서 이용되는 용어 "친화도"는 결합 강도의 척도를 의미한다. 이론에 구애받지 않고, 친화도는 항체 조합 부위 및 항원 결정기 간 입체화학적 피팅의 친밀성, 이들 간 접촉 면적의 크기, 및 하전된 기 및 소수성 기의 분포에 의존한다. 친화도에는 또한 가역적 복합체 형성 후 항원-항체 결합 강도를 나타내는 용어 "결합력"이 포함된다. 친화도를 계산하기 위한 결합 실험의 이용을 포함하는, 항원에 대한 항체의 친화도 계산 방법은 당분야에 공지되어 있다. 기능적 검정(예로, 유세포 측정 검정)에서의 항체 활성도 항체 친화도를 반영한다. 항체 및 친화도는 표현형을 이용해서 특성규명되고 기능적 검정(예로, 유세포 측정 검정)을 이용해서 비교될 수 있다.
본 발명의 방법에서 유용한 핵산 분자에는 본 발명의 폴리펩타이드 또는 이들의 절편을 암호화하는 임의의 핵산 분자가 포함된다. 이러한 핵산 분자가 내인성 핵산 서열와 100% 동일할 필요는 없지만, 전형적으로는 실질적인 동일성을 나타낼 것이다. 내인성 서열에 대해 "실질적인 동일성"을 갖는 폴리뉴클레오타이드는 전형적으로 이중-가닥 핵산 분자의 적어도 하나의 가닥과 혼성화할 수 있다. "혼성화하다"란 다양한 엄격성 조건 하에, 상보적 폴리뉴클레오타이드 서열(예로, 본원에 기재된 유전자), 또는 이들의 일부 간 이중-가닥 분자를 형성하기 위해 페어링함을 의미한다(예로, Wahl, G. M. and S. L. Berger (1987) Methods Enzymol. 152:399; Kimmel, A. R. (1987) Methods Enzymol. 152:507 참고).
예를 들어, 엄격한 염 농도는 보통 약 750 mM NaCl 및 75 mM 트리나트륨 시트레이트 미만, 바람직하게는 약 500 mM NaCl 및 50 mM 트리나트륨 시트레이트 미만, 보다 바람직하게는 약 250 mM NaCl 및 25 mM 트리나트륨 시트레이트 미만일 것이다. 낮은 엄격성 혼성화는 유기 용매, 예로, 포름아마이드의 부재 하에 수득될 수 있는 반면, 높은 엄격성 혼성화는 적어도 약 35% 포름아마이드, 보다 바람직하게는 적어도 약 50% 포름아마이드의 존재 하에 수득될 수 있다. 엄격한 온도 조건에는 보통 적어도 약 30℃, 보다 바람직하게는 적어도 약 37℃, 가장 바람직하게는 적어도 약 42℃의 온도가 포함될 것이다. 다양한 추가적 파라미터, 예컨대 혼성화 시간, 세제, 예로, 나트륨 도데실 설페이트(SDS) 농도, 및 캐리어 DNA의 포함 또는 배제는 당분야 숙련가에게 널리 공지되어 있다. 다양한 수준의 엄격성이 필요에 따라 이러한 다양한 조건의 조합에 의해 달성된다. 바람직한 구현예에서, 혼성화는 30℃에서 750 mM NaCl, 75 mM 트리나트륨 시트레이트, 및 1% SDS 중에 일어날 것이다. 보다 바람직한 구현예에서, 혼성화는 37℃에서 500 mM NaCl, 50 mM 트리나트륨 시트레이트, 1% SDS, 35% 포름아마이드, 및 100 ㎍/ml 변성 연어 정자 DNA(ssDNA) 중에 일어날 것이다. 가장 바람직한 구현예에서, 혼성화는 42℃에서 250 mM NaCl, 25 mM 트리나트륨 시트레이트, 1% SDS, 50% 포름아마이드, 및 200 ㎍/ml ssDNA에서 일어날 것이다. 이들 조건에 대한 유용한 변이는 당분야 숙련가에게 용이하게 자명할 것이다.
대부분의 적용에 있어서, 혼성화에 뒤따르는 세척 단계도 엄격성에 있어서 다양할 것이다. 세척 엄격성 조건은 염 농도에 의해 그리고 온도에 의해 정의될 수 있다. 상기와 같이, 세척 엄격성은 염 농도를 감소시킴으로써 또는 온도를 증가시킴으로써 증가될 수 있다. 예를 들어, 세척 단계를 위한 엄격한 염 농도는 바람직하게는 약 30 mM NaCl 및 3 mM 트리나트륨 시트레이트 미만, 가장 바람직하게는 약 15 mM NaCl 및 1.5 mM 트리나트륨 시트레이트 미만일 것이다. 세척 단계를 위한 엄격한 온도 조건에는 보통 적어도 약 25℃, 보다 바람직하게는 적어도 약 42℃, 더욱 바람직하게는 적어도 약 68℃의 온도가 포함될 것이다. 바람직한 구현예에서, 세척 단계는 25℃에서 30 mM NaCl, 3 mM 트리나트륨 시트레이트, 및 0.1% SDS 중에 일어날 것이다. 보다 바람직한 구현예에서, 세척 단계는 42℃에서 15 mM NaCl, 1.5 mM 트리나트륨 시트레이트, 및 0.1% SDS 중에 일어날 것이다. 보다 바람직한 구현예에서, 세척 단계는 68℃에서 15 mM NaCl, 1.5 mM 트리나트륨 시트레이트, 및 0.1% SDS 중에 일어날 것이다. 이들 조건에 대한 추가적 변이는 당분야 숙련가에게 쉽게 자명할 것이다. 혼성화 기법은 당분야 숙련가에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Benton and Davis(Science 196:180, 1977); Grunstein and Rogness(Proc. Natl. Acad. Sci., USA 72:3961, 1975); Ausubel et al. (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience, New York, 2001); Berger and Kimmel(Guide to Molecular Cloning Techniques, 1987, Academic Press, New York); 및 Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York]에 기재된다.
"실질적으로 동일한"이란 참조 아미노산 서열(예를 들어, 본원에 기재된 임의의 하나의 아미노산 서열) 또는 핵산 서열(예를 들어, 본원에 기재된 임의의 하나의 핵산 서열)과 적어도 50% 동일성을 나타내는 폴리펩타이드 또는 핵산 분자를 의미한다. 바람직하게는, 이러한 서열은 비교를 위해 이용되는 서열에 대해 아미노산 수준 또는 핵산에서 적어도 60%, 보다 바람직하게는 80% 또는 85%, 더욱 바람직하게는 90%, 95% 또는 심지어 99% 동일하다.
서열 동일성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어(예를 들어, Genetics Computer Group(University of Wisconsin Biotechnology Center, 1710 University Avenue, Madison, Wis. 53705)의 서열 분석 소프트웨어 패키지, BLAST, BESTFIT, GAP, 또는 PILEUP/PRETTYBOX 프로그램)를 이용해서 측정된다. 이러한 소프트웨어는 다양한 치환, 결실, 및/또는 다른 변형에 대한 상동성 정도 할당에 의해 동일한 또는 유사한 서열을 매칭한다. 동일성 정도를 결정하기 위한 예시적 접근에서, 밀접하게 관련된 서열을 나타내는 e-3 내지 e-100의 개연성 스코어로 BLAST 프로그램이 이용될 수 있다.
본원에서 이용되는 용어 "유사체"는 참조 폴리펩타이드 또는 핵산 분자의 기능을 갖는 구조적으로 관련된 폴리펩타이드 또는 핵산 분자를 나타낸다.
본원에서 이용되는 용어 "리간드"는 수용체에 결합하는 분자를 나타낸다. 특히, 리간드는 또 다른 세포 상 수용체에 결합하여, 세포-대-세포 인식 및/또는 상호작용을 허용한다.
본원에서 이용되는 용어 "질환"은 세포, 조직, 또는 기관의 정상 기능을 손상시키거나 방해하는 임의의 상태 또는 장애를 나타낸다. 질환의 예에는 신생물 또는 세포의 병원체 감염이 포함된다.
본원에서 이용되는 용어 "유효량"은 치료 효과를 갖기에 충분한 양을 나타낸다. 특정한 구현예에서, "유효량"은 신생물의 계속되는 증식, 성장, 또는 전이(예로, 침습, 또는 이동)을 정지시키거나, 완화하거나, 저해하기에 충분한 양이다.
본원에서 이용되는 용어 "이종성 핵산 분자 또는 폴리펩타이드"는 세포 또는 세포로부터 수득되는 샘플에 정상적으로 존재하지 않는 핵산 분자(예로, cDNA, DNA 또는 RNA 분자) 또는 폴리펩타이드를 나타낸다. 상기 핵산은 또 다른 유기체 유래일 수도 있고, 또는 예를 들어, 세포 또는 샘플에서 정상적으로 발현되지 않는 mRNA 분자일 수도 있다.
본원에서 이용되는 용어 "면역반응성 세포"는 면역 반응에서 기능하는 세포 또는 이들의 선조, 또는 자손을 나타낸다.
본원에서 이용되는 용어 "조정한다"란 긍정적으로 또는 음성적으로 변경함을 나타낸다. 예시적인 조정에는 약 1%, 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 25%, 약 50%, 약 75%, 또는 약 100% 변화가 포함된다.
본원에서 이용되는 용어 "증가한다"란 긍정적으로 약 5% 만큼, 약 10% 만큼, 약 25% 만큼, 약 30% 만큼, 약 50% 만큼, 약 75% 만큼, 또는 약 100% 만큼 변경하는 것을 포함하여, 적어도 약 5% 긍정적으로 변경함을 나타낸다.
본원에서 이용되는 용어 "감소한다"란 음성적으로 약 5% 만큼, 약 10% 만큼, 약 25% 만큼, 약 30% 만큼, 약 50% 만큼, 약 75% 만큼, 또는 약 100% 만큼 변경하는 것을 포함하여, 적어도 약 5% 음성적으로 변경함을 나타낸다.
본원에서 이용되는 용어 "단리된 세포"는 세포에 자연 수반되는 분자 및/또는 세포 성분으로부터 분리된 세포를 나타낸다.
본원에서 이용되는 용어 "단리된", "정제된" 또는 "생물학적으로 순수한"은 그 원상태에서 확인되는 바와 같이 정상적으로 수반되는 성분이 다양한 정도로 없는 물질을 나타낸다. "단리체"는 원래 원천 또는 주변으로부터의 분리 정도를 표시한다. "정제한다"는 단리보다 높은 분리 정도를 표시한다. "정제된" 또는 "생물학적으로 순수한" 단백질은 임의의 불순물이 단백질의 생물학적 특성에 실제로 영향을 미치거나 다른 유해 결과를 유도하지 않도록 하기에 충분히 다른 물질이 없다. 즉, 본 발명의 핵산 또는 펩타이드는 이것이 재조합 DNA 기법에 의해 제조되는 경우 세포성 물질, 바이러스성 물질, 또는 배양 배지가, 또는 화학적으로 합성되는 경우 화학적 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없는 경우 정제된다. 순도 및 균질성은 전형적으로 분석 화학 기법, 예를 들어, 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동 또는 고성능 액체 크로마토그래피를 이용해서 결정된다. 용어 "정제된"은 핵산 또는 단백질이 전기영동 겔에서 본질적으로 하나의 밴드를 나타냄을 표시할 수 있다. 변형, 예를 들어, 인산화 또는 글리코실화를 거칠 수 있는 단백질에 있어서, 상이한 변형은 별도로 정제될 수 있는 상이한 단리된 단백질을 생성할 수 있다.
본원에서 이용되는 용어 "분리된"은 소포체, 골지체를 통한 분리 경로를 통해 세포로부터, 그리고 세포 원형질막에서 일시적으로 융합하는 소포로서 방출되어 세포 밖으로 단백질을 방출하는 폴리펩타이드를 의미한다.
본원에서 이용되는 용어 "특이적으로 결합한다" 또는 "에 특이적으로 결합한다" 또는 "특이적으로 표적화한다"는 생물학적 관심 분자(예로, 폴리펩타이드)를 인식하고 이에 결합하지만 샘플, 예를 들어, 본 발명의 폴리펩타이드를 자연적으로 포함하는 생물학적 샘플 중 다른 분자를 실질적으로 인식하고 이에 결합하지 않는 폴리펩타이드 또는 이들의 절편을 의미한다.
본원에서 이용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 치료되는 개인 또는 세포의 질환 경과를 변경하려고 시도하는 임상적 개입을 나타내며, 예방을 위해 또는 임상적 병리 경과 동안 수행될 수 있다. 치료의 치료적 효과에는 비제한적으로 질환의 발생 또는 재발 방지, 증상의 경감, 질환의 임의의 직접적 또는 간접적 병리 결과의 감소, 전이의 방지, 질환의 진행 속도 감소, 질환 상태의 완화 또는 억제, 및 진정 또는 개선된 예후가 포함된다. 질환 또는 장애의 진행을 방지함으로써, 치료는 영향받거나 진단받은 대상체 또는 장애를 갖는 것으로 추정되는 대상체에서 장애로 인한 악화를 방지할 수 있지만, 또한 치료는 장애에 대한 위험이 있거나 장애를 갖는 것으로 추정되는 대상체에서 장애 또는 장애의 증상 개시를 방지할 수 있다.
본원에서 이용되는 용어 "대상체"는 비제한적으로 인간, 비-인간 영장류, 설치류 등을 포함하는 임의의 동물(예로, 포유류)(예로, 특정한 치료에 대한 수신체이거나 그로부터 세포가 수확되는)을 나타낸다.
II. Fc 수용체-유사 5( FcRL5 )
Fc 수용체-유사 5(FcRL5)("CD307e" 또는 "IRTA2"로도 알려져 있음)는 이것이 B 세포 및 혈장 세포 상에서 발현되므로 다발성 골수종을 치료하기 위한 합리적 타겟이다. FcRL5는 IgG의 Fc 부분에 결합하며, B 세포 수용체 신호전달 및 B 세포 증식에 기여한다(Franco et al., Journal of immunology 190, 5739-5746 (2013); Dement-Brown et al., Journal of leukocyte biology 91, 59-67 (2012). FcRL5는 10~55의 평균 상대 MFI를 갖는 신선 또는 냉동 환자 샘플(n=23)로부터의 악성 혈장 세포에 대한 FACS 마커로서 CD138에 대한 대안인 것으로 나타났다(Ise et al., Leukemia 21, 169-174 (2007)). 또 다른 연구는 평가된 대부분의 만성 림프성 백혈병(CLL), 및 맨틀 세포 림프종 케이스, 그리고 모든 다발성 골수종(MM)(n=8) 케이스로부터의 일차 환자 샘플 상에서 FACS에 의해 FcRL5의 세포 표면 발현을 확인하였다(Ise et al. (2007)). 제3 그룹은 정상 골수(n=7), MGUS(n=16), 및 MM(n=16)으로부터의 혈장 세포 상에서 높은 표면 염색이 확인되었다(모든 3 그룹에서 유사한 MFI, 이소형 대조군에 비해 ~1000배 증가)(Elkins et al., Molecular Cancer therapeutics 11, 2222-2232 (2012)). FcRL5는 1q21 상에 존재하며 B 세포 종양에서 1q21 비정상성에 관여되는 것으로 나타났다(Hatzivassiliou et al., Immunity 14, 277-289 (2001)). 1q21의 증폭이 진단 시 MM 환자의 48%에서 그리고 재발 시 환자의 67%에서 확인되며, 더 나쁜 예후와 연관된다(An et al., Haematologica 99, 353-359 (2014)). FcRL5를 표적화하는 항체-약물 콘주게이트는 MM의 생체내 쥐과 모델의 치료에서 효과적이었다(Elkins et al. (2012)).
인간 FcRL5 아미노산 서열의 비제한적 예는 GenBank 단백질 접근 번호: AAI01070.1; XP_011508332.1; XP_011508334.1; XP_011508333.1; XP_011508332.1; 및 NP_001182317.1 하에 확인될 수 있다.
특정한 비제한적 구현예에서, FcRL5는 서열번호 899에 개시된 아미노산 서열을 갖는 인간 FcRL5, 또는 이들의 절편이다. 서열번호 899가 아래에 제공된다:
Figure pct00005
특정한 구현예에서, FcRL5는 9개의 면역글로불린(Ig)-유사 도메인, 예로, 도메인 1, 도메인 2, 도메인 3, 도메인 4, 도메인 5, 도메인 6, 도메인 7, 도메인 8 및 도메인 9(도 3a 및 3c 참고)를 포함한다. 특정한 구현예에서, FcRL5의 도메인 9는 서열번호 900에 개시된 아미노산 서열을 포함한다. 서열번호 900이 아래에 제공된다.
Figure pct00006
특정한 구현예에서, FcRL5의 도메인 9는 서열번호 963에 개시된 아미노산 서열, 또는 이들의 절편을 가질 수 있다. 서열번호 963이 아래에 제공된다:
Figure pct00007
특정한 구현예에서, 도메인 1은 서열번호 899의 아미노산 23~100을 포함할 수 있고; 도메인 2는 서열번호 899의 아미노산 105~185를 포함할 수 있고; 도메인 3은 서열번호 899의 아미노산 191~273을 포함할 수 있고; 도메인 4는 서열번호 899의 아미노산 287~373을 포함할 수 있고; 도메인 5는 서열번호 899의 아미노산 380~466을 포함할 수 있고; 도메인 6은 서열번호 899의 아미노산 490~555를 포함할 수 있고; 도메인 7은 서열번호 899의 아미노산 565~638을 포함할 수 있고; 도메인 8은 서열번호 899의 아미노산 658~731을 포함할 수 있고; 도메인 9는 서열번호 899의 아미노산 754~835를 포함할 수 있다.
특정한 구현예에서, FcRL5의 도메인 9는 서열번호 900 또는 963의 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함한다.
III. 키메라 항원 수용체(CAR).
키메라 항원 수용체(CAR)는 조작된 수용체로, 면역 효과기 세포 상에 관심 특이성을 그라프팅하거나 부여한다. CAR은 T 세포 상에 모노클로날 항체의 특이성을 그라프팅하기 위해 이용될 수 있다; 이들의 코딩 서열의 전달은 레트로바이러스 벡터에 의해 촉진된다.
3개 세대의 CAR이 존재한다. "1세대" CAR은 전형적으로 T 세포 수용체 사슬의 세포질/세포내 도메인에 융합된, 막통과 도메인에 융합된, 세포외 항원 결합 도메인(예로, 단일-사슬 가변 절편(scFv))으로 이루어진다. "1세대" CAR은 전형적으로 CD3ξ-사슬로부터의 세포내 도메인을 포함하며, 이는 내인성 TCR로부터의 일차적인 신호 전달물질이다. "1세대" CAR은 새로운 항원 인식을 제공하고, HLA-매개 항원 제시와 무관하게, 단일 융합 분자에서 이들의 CD3ζ 사슬 신호전달 도메인을 통해 CD4+ 및 CD8+ T 세포 둘 다의 활성화를 유도할 수 있다. "2세대" CAR은 CAR의 세포질 꼬리에 다양한 공동-자극 분자(예로, CD28, 4-1BB, ICOS, OX40)로부터의 세포내 도메인을 부가하여 T 세포에 대한 추가적인 신호를 제공한다. "2세대" CAR은 공동-자극(예로, CD28 또는 4-1BB) 및 활성화(CD3ζ)를 모두 제공하는 것들을 포함한다. 전임상 연구는 "2세대" CAR이 T 세포의 항-종양 활성을 개선할 수 있음을 시사하였다. 예를 들어, "2세대" CAR 변형된 T 세포의 강력한 유효성이 만성 림프모세포 백혈병(CLL) 및 급성 림프모세포 백혈병(ALL)을 갖는 환자에서 CD19 분자를 타켓팅하는 임상 시험에서 나타났다. "3세대" CAR은 여러 공동-자극(예로, CD28 및 4-1BB) 및 활성화(CD3ζ)를 제공하는 것들을 포함한다.
본원에 개시된 요지 대상에 따르면, CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막통과 도메인 및 세포내 도메인을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인이 FcRL5에 결합한다. 특정한 비제한적 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 scFv이다. 특정한 비제한적 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 Fab이며, 이는 선택적으로 가교된다. 특정한 비제한적 구현예에서, 세포외 결합 도메인은 F(ab)2이다. 특정한 비제한적 구현예에서, 임의의 상기 분자는 이종성 서열을 갖는 융합 단백질에 포함되어 세포외 항원-결합 도메인을 형성할 수 있다.
특정한 비제한적 구현예에서, 본 개시의 CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5 또는 FcRL5의 도메인 9에 대해 높은 결합 특이성뿐만 아니라 높은 결합 친화도를 갖는다. 특정한 비제한적 구현예에서, 본 개시의 CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5의 도메인 8에 대해 높은 결합 특이성뿐만 아니라 높은 결합 친화도를 갖는다. 특정한 비제한적 구현예에서, 본 개시의 CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5의 도메인 7에 대해 높은 결합 특이성뿐만 아니라 높은 결합 친화도를 갖는다. 예를 들어, 이러한 구현예에서, CAR의 세포외 항원-결합 도메인(예를 들어, scFv 또는 이들의 유사체에서 구현됨)은 FcRL5(또는 FcRL5의 도메인 8 또는 도메인 9)에 약 3×10-6 M 이하의 해리 상수(Kd)로 결합한다. 특정한 구현예에서, Kd는 약 1×10-6 M 이하, 약 1×10-7 M 이하, 약 1×10-8 M 이하, 약 1×10-9 M 이하, 약 1×10-10 M 이하 또는 약 1×10-11 M 이하이다. 특정한 구현예에서, Kd는 약 1×10-11 M 내지 약 3×10-6 M, 1×10-10 M 내지 약 3×10-6 M 또는 약 1×10-9 M 내지 약 3×10-6 M, 예컨대 약 1×10-9 M 내지 약 1×10-8 M, 약 1×10-8 M 내지 약 1×10-7 M, 또는 약 1×10-7 M 내지 약 1×10-6 M, 또는 약 1×10-6 M 내지 약 3×10-6 M이다.
FcRL5(또는 FcRL5의 도메인 8 또는 도메인 9)에 대한 본원에 개시된 CAR의 세포외 항원-결합 도메인의 결합(예를 들어, scFv 또는 이들의 유사체에서의, 구현예)은, 예를 들어, 효소-연관 면역흡착 검정(ELISA), 방사선면역검정(RIA), FACS 분석, 생체검정(예로, 성장 저해), 또는 웨스턴 블롯 검정에 의해 확인될 수 있다. 각각의 이러한 검정은 일반적으로 관심 복합체에 대해 특이적인 표지된 시약(예로, 항체, 또는 scFv)을 채용함으로써 특정한 관심 단백질-항체 복합체의 존재를 검출한다. 예를 들어, scFv가 방사활성으로 표지되고 방사선면역검정(RIA)에서 이용될 수 있다(예를 들어, 본원에 참조로 포함되는, Weintraub, B., Principles of Radioimmunoassays, Seventh Training Course on Radioligand Assay Techniques, The Endocrine Society, March, 1986 참고). 방사활성 동위원소는 γ 카운터 또는 신틸레이션 카운터의 이용과 같은 수단에 의해 또는 자가방사기록에 의해 검출될 수 있다. 특정한 구현예에서, FcRL5-표적화된 세포외 항원-결합 도메인은 형광 마커로 표지된다. 형광 마커의 비제한적 예에는 녹색 형광 단백질(GFP), 청색 형광 단백질(예로, EBFP, EBFP2, Azurite, 및 mKalama1), 시안 형광 단백질(예로, ECFP, Cerulean, 및 CyPet), 및 황색 형광 단백질(예로, YFP, Citrine, Venus, 및 YPet)이 포함된다. 특정한 구현예에서, FcRL5-표적화된 인간 scFv는 GFP로 표지된다.
특정한 구현예에서, 본원에 개시된 CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 단일-사슬 가변 절편(scFv)을 포함한다. 하나의 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 인간 FcRL5에 특이적으로 결합하는 인간 scFv를 포함한다. 또 다른 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 인간 FcRL5에 특이적으로 결합하는 쥐과 scFv를 포함한다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5의 도메인 7의 적어도 일부에 특이적으로 결합하는 scFv를 포함한다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5의 도메인 8의 적어도 일부에 특이적으로 결합하는 scFv를 포함한다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5의 도메인 9의 적어도 일부에 특이적으로 결합하는 scFv를 포함한다. 예를 들어, 그리고 제한으로서가 아니라, FcRL5의 도메인 9는 서열번호 900 또는 963에 개시된 아미노산 서열, 또는 이들의 절편을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 각각 이들의 전문이 본원에 참조로 포함되는, 문헌[Franco et al., Journal of Immunology (2013);190:5739-5746; Ise et al., Clinical Cancer research: an official fournal of the American Association for Cancer Research (2005);11:87-96; 및 Ise et al., Clinical chemistry and laboratory medicine: CCLM / FESCC (2006);44:594-602]에서 특성규명된, 인간 FcRL5 상의 상이한 세포외 에피토프에 결합하는 2개의 상업적으로 이용 가능한 마우스 하이브리도마로부터 수득되는 쥐과 scFv이다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 인간 FcRL5에 결합하는 항체, 예로 본원에 그 전문이 참조로 포함되는, 문헌[Ise et al. (2005)]에 개시된 항체 F56 및 F119의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역으로부터 유도되는 쥐과 scFv이다.
CAR의 세포외 항원-결합 도메인
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 3, 서열번호 7, 서열번호 11, 서열번호 15, 서열번호 19, 서열번호 23, 서열번호 27, 서열번호 31, 서열번호 35, 서열번호 39, 서열번호 43, 서열번호 47, 서열번호 51, 서열번호 55, 서열번호 59, 서열번호 63, 서열번호 67, 서열번호 71, 서열번호 75, 서열번호 79, 서열번호 83, 서열번호 87, 서열번호 91, 서열번호 95, 서열번호 99, 서열번호 103, 서열번호 107, 서열번호 111, 서열번호 115, 서열번호 119, 서열번호 123, 서열번호 127, 서열번호 131, 서열번호 135, 서열번호 139, 서열번호 143, 서열번호 147, 서열번호 151, 서열번호 155, 서열번호 159, 서열번호 163, 서열번호 167, 서열번호 171, 서열번호 175, 서열번호 179, 서열번호 183, 서열번호 187, 서열번호 191, 서열번호 195, 서열번호 199, 서열번호 203, 서열번호 207, 서열번호 211, 서열번호 215, 서열번호 219, 서열번호 223, 서열번호 227, 서열번호 231, 서열번호 235, 서열번호 239, 서열번호 243, 서열번호 247, 서열번호 251, 서열번호 255, 서열번호 259, 서열번호 263, 서열번호 267, 서열번호 271, 서열번호 275, 서열번호 279, 서열번호 283, 서열번호 287, 서열번호 291, 서열번호 295, 서열번호 299, 서열번호 303, 서열번호 917 및 서열번호 921로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 scFv 항체는 FcRL5 폴리펩타이드에 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 4, 서열번호 8, 서열번호 12, 서열번호 16, 서열번호 20, 서열번호 24, 서열번호 28, 서열번호 32, 서열번호 36, 서열번호 40, 서열번호 44, 서열번호 48, 서열번호 52, 서열번호 56, 서열번호 60, 서열번호 64, 서열번호 68, 서열번호 72, 서열번호 76, 서열번호 80, 서열번호 84, 서열번호 88, 서열번호 92, 서열번호 96, 서열번호 100, 서열번호 104, 서열번호 108, 서열번호 112, 서열번호 116, 서열번호 120, 서열번호 124, 서열번호 128, 서열번호 132, 서열번호 136, 서열번호 140, 서열번호 144, 서열번호 148, 서열번호 152, 서열번호 156, 서열번호 160, 서열번호 164, 서열번호 168, 서열번호 172, 서열번호 176, 서열번호 180, 서열번호 184, 서열번호 188, 서열번호 192, 서열번호 196, 서열번호 200, 서열번호 204, 서열번호 208, 서열번호 212, 서열번호 216, 서열번호 220, 서열번호 224, 서열번호 228, 서열번호 232, 서열번호 236, 서열번호 240, 서열번호 244, 서열번호 248, 서열번호 252, 서열번호 256, 서열번호 260, 서열번호 264, 서열번호 268, 서열번호 272, 서열번호 276, 서열번호 280, 서열번호 284, 서열번호 288, 서열번호 292, 서열번호 296, 서열번호 300, 서열번호 304, 서열번호 915 및 서열번호 919로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 아래에 제공되는 서열번호 915에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
Figure pct00008
서열번호 915의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 아래에 제공되는 서열번호 916에 나타낸다.
Figure pct00009
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 아래에 제공되는 서열번호 917에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
Figure pct00010
서열번호 917의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 아래에 제공되는 서열번호 918에 나타낸다.
Figure pct00011
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 아래에 제공되는 서열번호 919에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
Figure pct00012
서열번호 3의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 아래에 제공되는 서열번호 920에 나타낸다.
Figure pct00013
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 아래에 제공되는 서열번호 921에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
Figure pct00014
서열번호 921의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 아래에 제공되는 서열번호 922에 나타낸다.
Figure pct00015
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 144에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 서열번호 144의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 서열번호 142에 나타낸다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 143에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 서열번호 143의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 서열번호 141에 나타낸다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 서열번호 216의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 서열번호 214에 나타낸다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 서열번호 215의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 서열번호 213에 나타낸다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 서열번호 220의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 서열번호 218에 나타낸다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 서열번호 219의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 서열번호 217에 나타낸다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 236에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 서열번호 236의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 서열번호 234에 나타낸다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 235에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 서열번호 235의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 서열번호 232에 나타낸다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 268에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 서열번호 268의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 서열번호 266에 나타낸다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 267에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 서열번호 267의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 서열번호 265에 나타낸다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 172에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 서열번호 172의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 서열번호 170에 나타낸다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 171에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 서열번호 171의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 서열번호 169에 나타낸다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 116에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 서열번호 116의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 서열번호 114에 나타낸다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 115에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 서열번호 115의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 서열번호 113에 나타낸다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 3, 서열번호 7, 서열번호 11, 서열번호 15, 서열번호 19, 서열번호 23, 서열번호 27, 서열번호 31, 서열번호 35, 서열번호 39, 서열번호 43, 서열번호 47, 서열번호 51, 서열번호 55, 서열번호 59, 서열번호 63, 서열번호 67, 서열번호 71, 서열번호 75, 서열번호 79, 서열번호 83, 서열번호 87, 서열번호 91, 서열번호 95, 서열번호 99, 서열번호 103, 서열번호 107, 서열번호 111, 서열번호 115, 서열번호 119, 서열번호 123, 서열번호 127, 서열번호 131, 서열번호 135, 서열번호 139, 서열번호 143, 서열번호 147, 서열번호 151, 서열번호 155, 서열번호 159, 서열번호 163, 서열번호 167, 서열번호 171, 서열번호 175, 서열번호 179, 서열번호 183, 서열번호 187, 서열번호 191, 서열번호 195, 서열번호 199, 서열번호 203, 서열번호 207, 서열번호 211, 서열번호 215, 서열번호 219, 서열번호 223, 서열번호 227, 서열번호 231, 서열번호 235, 서열번호 239, 서열번호 243, 서열번호 247, 서열번호 251, 서열번호 255, 서열번호 259, 서열번호 263, 서열번호 267, 서열번호 271, 서열번호 275, 서열번호 279, 서열번호 283, 서열번호 287, 서열번호 291, 서열번호 295, 서열번호 299, 서열번호 303, 서열번호 917, 서열번호 921로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 (b) 서열번호 4, 서열번호 8, 서열번호 12, 서열번호 16, 서열번호 20, 서열번호 24, 서열번호 28, 서열번호 32, 서열번호 36, 서열번호 40, 서열번호 44, 서열번호 48, 서열번호 52, 서열번호 56, 서열번호 60, 서열번호 64, 서열번호 68, 서열번호 72, 서열번호 76, 서열번호 80, 서열번호 84, 서열번호 88, 서열번호 92, 서열번호 96, 서열번호 100, 서열번호 104, 서열번호 108, 서열번호 112, 서열번호 116, 서열번호 120, 서열번호 124, 서열번호 128, 서열번호 132, 서열번호 136, 서열번호 140, 서열번호 144, 서열번호 148, 서열번호 152, 서열번호 156, 서열번호 160, 서열번호 164, 서열번호 168, 서열번호 172, 서열번호 176, 서열번호 180, 서열번호 184, 서열번호 188, 서열번호 192, 서열번호 196, 서열번호 200, 서열번호 204, 서열번호 208, 서열번호 212, 서열번호 216, 서열번호 220, 서열번호 224, 서열번호 228, 서열번호 232, 서열번호 236, 서열번호 240, 서열번호 244, 서열번호 248, 서열번호 252, 서열번호 256, 서열번호 260, 서열번호 264, 서열번호 268, 서열번호 272, 서열번호 276, 서열번호 280, 서열번호 284, 서열번호 288, 서열번호 292, 서열번호 296, 서열번호 300, 서열번호 304, 서열번호 917 및 서열번호 921로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 세포외 결합 도메인은 FcRL5 폴리펩타이드에 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 3에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 4에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 7에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 8에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 11에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 12에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 15에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 16에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 19에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 20에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 23에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 24에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 27에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 28에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 31에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 32에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 35에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 36에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 39에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 40에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 43에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 44에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 47에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 48에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 51에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 52에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 55에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 56에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 59에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 60에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 63에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 64에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 67에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 68에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 71에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 72에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 75에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 76에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 79에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 80에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 83에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 84에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 87에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 88에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 91에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 92에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 95에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 96에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 99에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 100에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 103에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 104에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 107에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 108에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 111에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 112에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 115에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 116에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 119에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 120에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 123에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 124에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 127에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 128에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 131에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 132에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 135에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 136에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 139에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 140에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 143에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 144에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 147에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 148에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 151에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 152에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 155에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 156에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 159에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 160에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 163에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 164에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 167에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 168에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 171에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 172에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 175에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 176에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 179에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 180에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 183에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 184에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 187에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 188에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 191에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 192에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 195에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 196에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 199에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 200에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 203에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 204에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 207에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 208에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 211에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 212에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 223에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 224에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 227에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 228에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 231에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 232에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 235에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 236에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 239에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 240에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 243에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 244에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 247에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 248에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 251에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 252에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 255에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 256에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 259에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 260에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 263에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 264에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 267에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 268에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 271에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 272에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 275에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 276에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 279에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 280에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 283에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 284에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 287에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 288에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 291에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 292에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 279에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 280에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 283에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 284에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 287에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 288에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 291에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 292에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 295에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 296에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 299에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 300에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 303에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 304에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 915에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 917에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 919에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 921에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 본원에 기재되고 표 1~76에 개시된 바와 같은 아미노산 서열과 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 예를 들어, 제한으로서가 아니라, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 3, 서열번호 7, 서열번호 11, 서열번호 15, 서열번호 19, 서열번호 23, 서열번호 27, 서열번호 31, 서열번호 35, 서열번호 39, 서열번호 43, 서열번호 47, 서열번호 51, 서열번호 55, 서열번호 59, 서열번호 63, 서열번호 67, 서열번호 71, 서열번호 75, 서열번호 79, 서열번호 83, 서열번호 87, 서열번호 91, 서열번호 95, 서열번호 99, 서열번호 103, 서열번호 107, 서열번호 111, 서열번호 115, 서열번호 119, 서열번호 123, 서열번호 127, 서열번호 131, 서열번호 135, 서열번호 139, 서열번호 143, 서열번호 147, 서열번호 151, 서열번호 155, 서열번호 159, 서열번호 163, 서열번호 167, 서열번호 171, 서열번호 175, 서열번호 179, 서열번호 183, 서열번호 187, 서열번호 191, 서열번호 195, 서열번호 199, 서열번호 203, 서열번호 207, 서열번호 211, 서열번호 215, 서열번호 219, 서열번호 223, 서열번호 227, 서열번호 231, 서열번호 235, 서열번호 239, 서열번호 243, 서열번호 247, 서열번호 251, 서열번호 255, 서열번호 259, 서열번호 263, 서열번호 267, 서열번호 271, 서열번호 275, 서열번호 279, 서열번호 283, 서열번호 287, 서열번호 291, 서열번호 295, 서열번호 299, 서열번호 303, 서열번호 917 및 서열번호 921로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 4, 서열번호 8, 서열번호 12, 서열번호 16, 서열번호 20, 서열번호 24, 서열번호 28, 서열번호 32, 서열번호 36, 서열번호 40, 서열번호 44, 서열번호 48, 서열번호 52, 서열번호 56, 서열번호 60, 서열번호 64, 서열번호 68, 서열번호 72, 서열번호 76, 서열번호 80, 서열번호 84, 서열번호 88, 서열번호 92, 서열번호 96, 서열번호 100, 서열번호 104, 서열번호 108, 서열번호 112, 서열번호 116, 서열번호 120, 서열번호 124, 서열번호 128, 서열번호 132, 서열번호 136, 서열번호 140, 서열번호 144, 서열번호 148, 서열번호 152, 서열번호 156, 서열번호 160, 서열번호 164, 서열번호 168, 서열번호 172, 서열번호 176, 서열번호 180, 서열번호 184, 서열번호 188, 서열번호 192, 서열번호 196, 서열번호 200, 서열번호 204, 서열번호 208, 서열번호 212, 서열번호 216, 서열번호 220, 서열번호 224, 서열번호 228, 서열번호 232, 서열번호 236, 서열번호 240, 서열번호 244, 서열번호 248, 서열번호 252, 서열번호 256, 서열번호 260, 서열번호 264, 서열번호 268, 서열번호 272, 서열번호 276, 서열번호 280, 서열번호 284, 서열번호 288, 서열번호 292, 서열번호 296, 서열번호 300, 서열번호 304, 서열번호 915 및 서열번호 919로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 3, 서열번호 7, 서열번호 11, 서열번호 15, 서열번호 19, 서열번호 23, 서열번호 27, 서열번호 31, 서열번호 35, 서열번호 39, 서열번호 43, 서열번호 47, 서열번호 51, 서열번호 55, 서열번호 59, 서열번호 63, 서열번호 67, 서열번호 71, 서열번호 75, 서열번호 79, 서열번호 83, 서열번호 87, 서열번호 91, 서열번호 95, 서열번호 99, 서열번호 103, 서열번호 107, 서열번호 111, 서열번호 115, 서열번호 119, 서열번호 123, 서열번호 127, 서열번호 131, 서열번호 135, 서열번호 139, 서열번호 143, 서열번호 147, 서열번호 151, 서열번호 155, 서열번호 159, 서열번호 163, 서열번호 167, 서열번호 171, 서열번호 175, 서열번호 179, 서열번호 183, 서열번호 187, 서열번호 191, 서열번호 195, 서열번호 199, 서열번호 203, 서열번호 207, 서열번호 211, 서열번호 215, 서열번호 219, 서열번호 223, 서열번호 227, 서열번호 231, 서열번호 235, 서열번호 239, 서열번호 243, 서열번호 247, 서열번호 251, 서열번호 255, 서열번호 259, 서열번호 263, 서열번호 267, 서열번호 271, 서열번호 275, 서열번호 279, 서열번호 283, 서열번호 287, 서열번호 291, 서열번호 295, 서열번호 299, 서열번호 303, 서열번호 917 및 서열번호 921로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 (b) 서열번호 4, 서열번호 8, 서열번호 12, 서열번호 16, 서열번호 20, 서열번호 24, 서열번호 28, 서열번호 32, 서열번호 36, 서열번호 40, 서열번호 44, 서열번호 48, 서열번호 52, 서열번호 56, 서열번호 60, 서열번호 64, 서열번호 68, 서열번호 72, 서열번호 76, 서열번호 80, 서열번호 84, 서열번호 88, 서열번호 92, 서열번호 96, 서열번호 100, 서열번호 104, 서열번호 108, 서열번호 112, 서열번호 116, 서열번호 120, 서열번호 124, 서열번호 128, 서열번호 132, 서열번호 136, 서열번호 140, 서열번호 144, 서열번호 148, 서열번호 152, 서열번호 156, 서열번호 160, 서열번호 164, 서열번호 168, 서열번호 172, 서열번호 176, 서열번호 180, 서열번호 184, 서열번호 188, 서열번호 192, 서열번호 196, 서열번호 200, 서열번호 204, 서열번호 208, 서열번호 212, 서열번호 216, 서열번호 220, 서열번호 224, 서열번호 228, 서열번호 232, 서열번호 236, 서열번호 240, 서열번호 244, 서열번호 248, 서열번호 252, 서열번호 256, 서열번호 260, 서열번호 264, 서열번호 268, 서열번호 272, 서열번호 276, 서열번호 280, 서열번호 284, 서열번호 288, 서열번호 292, 서열번호 296, 서열번호 300, 서열번호 304, 서열번호 915 및 서열번호 919로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 143에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 (b) 서열번호 144에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5 폴리펩타이드에 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 215에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 216에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5 폴리펩타이드에 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 219에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 220에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5 폴리펩타이드에 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 235에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변, 및 (b) 서열번호 236에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5 폴리펩타이드에 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 267에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 268에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5 폴리펩타이드에 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 915에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 917에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5 폴리펩타이드에 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 919에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 921에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5 폴리펩타이드에 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 115에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변, 및 (b) 서열번호 116에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5 폴리펩타이드에 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 171에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변, 및 (b) 서열번호 172에 개시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5 폴리펩타이드에 결합한다.
상기 나타낸 서열의 VH 및 VL 영역과 높은(즉, 80% 이상의) 상동성을 갖는 VH 및/또는 VL 영역을 포함하는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 돌연변이화(예로, 부위-지정 또는 PCR-매개 돌연변이화)에 이어, 본원에 기재된 결합 검정을 이용해서 보유된 기능(즉, 결합 친화도)에 대해 암호화된 변경 scFv의 평가에 의해 수득될 수 있다. 특정한 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 대해 치환(예로, 서열의 보존적 변형을 생성하기 위한 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하지만, 해당 서열을 포함하는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 FcRL5에 결합하는 능력을 보유한다. 특정한 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 대해 치환(예로, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하지만, 해당 서열을 포함하는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 FcRL5에 결합하는 능력을 보유한다. 특정한 구현예에서, 총 약 1개 내지 약 10개 아미노산이 개시된 서열에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 예를 들어, 제한으로서가 아니라, VH 서열 또는 VL 서열은 변형되고/되거나 치환된 최대 약 1개, 최대 약 2개, 최대 약 3개, 최대 약 4개, 최대 약 5개, 최대 약 6개, 최대 약 7개, 최대 약 8개, 최대 약 9개 또는 최대 약 10개 아미노산 잔기를 가질 수 있다. 보존적 변형의 비제한적 예가 아래에, 예로, 표 231에 제공된다.
본원에 개시된 요지 대상은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 CDR, 예로, 표 229 및 230에서 본원에 개시된 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)을 추가로 제공한다. CDR 영역은 Kabat 시스템(Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242)을 이용해서 기술된다. 본 개시는 본원에 개시된 항체 서열의 보존적 변형을 포함하는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)을 추가로 제공한다. 예를 들어, 제한으로서가 아니라, 본원에 개시된 요지 대상의 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 하나 이상의 이러한 CDR 서열은 본원에 개시된 특정된 아미노산 서열, 또는 그의 보존적 변형을 포함하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 원하는 기능적 특성을 보유한다. 표 229 및 230을 참고한다.
특정한 구현예에서, 본원에 개시된 요지 대상은 경쇄 가변 영역을 포함하는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)을 제공하며, 여기서 경쇄 가변 영역은 (a) 서열번호 312, 3118, 324, 329, 338, 343, 348, 352, 357, 363, 369, 381, 390, 397, 401, 406, 416, 423, 428, 433, 447, 460, 468, 474, 477, 483, 490, 498, 503, 508, 518, 533, 540, 544, 547, 556, 562, 568, 571, 580, 585, 588, 926 및 932로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 및 그의 보존적 변형을 포함하는 CDR1; (b) 서열번호 313, 319, 330, 344, 349, 358, 364, 370, 382, 385, 391, 398, 409, 417, 429, 434, 438, 448, 454, 461, 469, 478, 484, 487, 504, 513, 523, 534, 429, 448, 548, 557, 563, 572, 575, 586, 927 및 933으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 및 그의 보존적 변형을 포함하는 CDR2; 및 (c) 서열번호 314, 320, 325, 331, 339, 345, 350, 353, 359, 365, 371, 377, 383, 386, 392, 395, 399, 402, 407, 410, 414, 418, 419, 424, 430, 435, 439, 443, 449, 452, 455, 457, 462, 465, 470, 479, 485, 488, 491, 493, 495, 499, 505, 509, 514, 519, 524, 528, 530, 531, 535, 541, 542, 545, 549, 554, 558, 564, 569, 573, 576, 581, 592, 928 및 934로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 및 그의 보존적 변형을 포함하는 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 중쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 (a) 서열번호 309, 315, 321, 326, 332, 335, 340, 346, 354, 360, 366, 372, 378, 387, 393, 403, 411, 420, 425, 436, 440, 444, 471, 480, 500, 510, 515, 520, 525, 537, 551, 559, 565, 582, 589, 923 및 929로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 CDR1; (b) 서열번호 310, 316, 322, 327, 333, 336, 341, 355, 361, 367, 373, 379, 388, 404, 412, 421, 426, 431, 441, 445, 450, 466, 472, 475, 481, 496, 501, 506, 511, 516, 521, 526, 538, 552, 560, 566, 583, 590, 924 및 930으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 CDR2; 및 (c) 서열번호 311, 317, 323, 328, 334, 337, 342, 347, 351, 356, 362, 368, 374, 376, 380, 384, 389, 394, 396, 400, 405, 408, 412, 415, 422, 427, 432, 437, 442, 446, 451, 453, 456, 458, 459, 463, 464, 467, 473, 476, 482, 486, 489, 492, 494, 497, 502, 507, 512, 517, 522, 527, 529, 532, 536, 539, 543, 546, 550, 553, 555, 561, 567, 570, 574, 577, 578, 579, 584, 578, 587, 591, 925 및 931로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 411의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 412의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 (c) 서열번호 463의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 318의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 319의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (c) 서열번호 419의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 515의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 516의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 (c) 서열번호 517의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 318의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 319의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (c) 서열번호 531의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 403의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 404의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 (c) 서열번호 532의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 533의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 534의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (c) 서열번호 535의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 411의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 412의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 (c) 서열번호 543의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 544의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 448의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (c) 서열번호 545의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 372의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 475의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 (c) 서열번호 570의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 571의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 572의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (c) 서열번호 573의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 440의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 441의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 (c) 서열번호 442의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 329의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 330의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (c) 서열번호 443의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 309의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 310의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 (c) 서열번호 489의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 490의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 313의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (c) 서열번호 491의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 923에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 924에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 (c) 서열번호 925에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 926에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 927에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (c) 서열번호 928에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 929에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 930에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 (c) 서열번호 931에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 932에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 933에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (c) 서열번호 934에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
본원에 개시된 요지 대상은 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)을 제공하며, 여기서 (a) 중쇄 가변 영역 CDR3은 서열번호 311, 317, 323, 328, 334, 337, 342, 347, 351, 356, 362, 368, 374, 376, 380, 384, 389, 394, 396, 400, 405, 408, 412, 415, 422, 427, 432, 437, 442, 446, 451, 453, 456, 458, 459, 463, 464, 467, 473, 476, 482, 486, 489, 492, 494, 497, 502, 507, 512, 517, 522, 527, 529, 532, 536, 539, 543, 546, 550, 553, 555, 561, 567, 570, 574, 577, 578, 579, 584, 578, 587, 591, 925 및 931로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 및 그의 보존적 변형을 포함하며; 및 (b) 경쇄 가변 영역 CDR3은 서열번호 314, 320, 325, 331, 339, 345, 350, 353, 359, 365, 371, 377, 383, 386, 392, 395, 399, 402, 407, 410, 414, 418, 419, 424, 430, 435, 439, 443, 449, 452, 455, 457, 462, 465, 470, 479, 485, 488, 491, 493, 495, 499, 505, 509, 514, 519, 524, 528, 530, 531, 535, 541, 542, 545, 549, 554, 558, 564, 569, 573, 576, 581, 592, 928 및 934로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하고; 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 인간 FcRL5에 특이적으로 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 463의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 (b) 서열번호 419의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하며; 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5에 특이적으로 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 517의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 (b) 서열번호 531의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하며; 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5에 특이적으로 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 532의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 (b) 서열번호 535의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하며; 여기서 항체 또는 이들의 항원-결합 절편은 FcRL5에 특이적으로 결합한다
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 543의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 (b) 서열번호 545의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하며; 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5에 특이적으로 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 570의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 (b) 서열번호 573의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하며; 여기서 항체 또는 이들의 항원-결합 절편은 FcRL5에 특이적으로 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 925에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 (b) 서열번호 928에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하며; 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5에 특이적으로 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 931에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 (b) 서열번호 934에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 442의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 (b) 서열번호 443의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하며; 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5에 특이적으로 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 489의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 (b) 서열번호 491의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하며; 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5에 특이적으로 결합한다.
특정한 구현예에서, 본원에 개시된 요지 대상은 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)을 제공하며, 여기서 (a) 중쇄 가변 영역 CDR1은 서열번호 309, 315, 321, 326, 332, 335, 340, 346, 354, 360, 366, 372, 378, 387, 393, 403, 411, 420, 425, 436, 440, 444, 471, 480, 500, 510, 515, 520, 525, 537, 551, 559, 565, 582, 589, 923 및 929로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 및 그의 보존적 변형을 포함하며; (b) 중쇄 가변 영역 CDR2는 서열번호 310, 316, 322, 327, 333, 336, 341, 355, 361, 367, 373, 379, 388, 404, 412, 421, 426, 431, 441, 445, 450, 466, 472, 475, 481, 496, 501, 506, 511, 516, 521, 526, 538, 552, 560, 566, 583, 590, 924 및 930으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 및 그의 보존적 변형을 포함하고; (c) 중쇄 가변 영역 CDR3은 서열번호 311, 317, 323, 328, 334, 337, 342, 347, 351, 356, 362, 368, 374, 376, 380, 384, 389, 394, 396, 400, 405, 408, 412, 415, 422, 427, 432, 437, 442, 446, 451, 453, 456, 458, 459, 463, 464, 467, 473, 476, 482, 486, 489, 492, 494, 497, 502, 507, 512, 517, 522, 527, 529, 532, 536, 539, 543, 546, 550, 553, 555, 561, 567, 570, 574, 577, 578, 579, 584, 578, 587, 591, 925 및 931로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하고; (d) 경쇄 가변 영역 CDR1은 서열번호 312, 3118, 324, 329, 338, 343, 348, 352, 357, 363, 369, 381, 390, 397, 401, 406, 416, 423, 428, 433, 447, 460, 468, 474, 477, 483, 490, 498, 503, 508, 518, 533, 540, 544, 547, 556, 562, 568, 571, 580, 585, 588, 926 및 932로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하고; (e) 경쇄 가변 영역 CDR2는 서열번호 313, 319, 330, 344, 349, 358, 364, 370, 382, 385, 391, 398, 409, 417, 429, 434, 438, 448, 454, 461, 469, 478, 484, 487, 504, 513, 523, 534, 429, 448, 548, 557, 563, 572, 575, 586, 927 및 933으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하고; 및 (f) 경쇄 가변 영역 CDR3은 서열번호 314, 320, 325, 331, 339, 345, 350, 353, 359, 365, 371, 377, 383, 386, 392, 395, 399, 402, 407, 410, 414, 418, 419, 424, 430, 435, 439, 443, 449, 452, 455, 457, 462, 465, 470, 479, 485, 488, 491, 493, 495, 499, 505, 509, 514, 519, 524, 528, 530, 531, 535, 541, 542, 545, 549, 554, 558, 564, 569, 573, 576, 581, 592, 928 및 934로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하고; 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5에 특이적으로 결합한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 411의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 412의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 463의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 318의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 319의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 419의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 515의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 516의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 517의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 318의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 319의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 531의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 403의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 404의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 532의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 533의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 534의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 535의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 411의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 412의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 543의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 544의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 448의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 545의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 372의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 475의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 570의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 571의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 572의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 573의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 923에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 924에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 925에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 926에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 927에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 및 서열번호 928에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 (a) 서열번호 929에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 930에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 931에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 932에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 933에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 (f) 서열번호 934에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 본원에 개시된 항-FcRL5 항체 또는 이들의 항원-결합 절편은 (a) 서열번호 440의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 441의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 442의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 329의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 330의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 443의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정한 구현예에서, 본원에 개시된 항-FcRL5 항체 또는 이들의 항원-결합 절편은 (a) 서열번호 309의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 310의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 489의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 490의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 313의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 491의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
본원에서 이용되는 용어 "보존적 서열 변형" 및 "보존적 변형"은 아미노산 서열을 포함하는 본원에 개시된 CAR(예로, 세포외 항원-결합 도메인)의 결합 특징에 유의미하게 영향을 주거나 이를 변경하지 않는 아미노산 변형을 나타낸다. 이러한 보존적 변형에는 아미노산 치환, 부가 및 결실이 포함된다. 변형은 당분야에 공지된 표준 기법, 예컨대 부위-지정 돌연변이화 및 PCR-매개 돌연변이화에 의해 본원에 개시된 요지 대상의 인간 scFv 내로 도입될 수 있다. 아미노산은 이들의 물리화학적 특성, 예컨대 전하 및 극성에 따라 그룹 별로 분류될 수 있다.
보존적 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 동일한 그룹 내의 아미노산으로 대체되는 것이다. 예를 들어, 아미노산은 전하에 의해 분류될 수 있다: 양으로 하전된 아미노산에는 라이신, 아르기닌, 히스티딘이 포함되며, 음으로 하전된 아미노산에는 아스파르트산, 글루탐산이 포함되고, 중성 전하의 아미노산에는 알라닌, 아스파라긴, 시스테인, 글루타민, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린이 포함된다. 또한, 아미노산은 극성에 의해 분류될 수 있다: 극성 아미노산에는 아르기닌(염기성 극성), 아스파라긴, 아스파르트산(산성 극성), 글루탐산(산성 극성), 글루타민, 히스티딘(극성 염기성), 라이신(염기성 극성), 세린, 트레오닌, 및 티로신이 포함되며; 비극성 아미노산에는 알라닌, 시스테인, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트립토판, 및 발린이 포함된다. 따라서, CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 동일한 그룹으로부터의 다른 아미노산 잔기로 대체될 수 있고 변경된 항체는 본원에 기재된 기능적 검정을 이용해서 보유된 기능(즉, 상기 (c) 내지 (l)에 나타낸 기능)에 대해 평가될 수 있다. 특정한 구현예에서, 특정된 서열 또는 CDR 영역 내의 1개 이하, 2개 이하, 3개 이하, 4개 이하, 5개 이하의 잔기가 변경된다. 예시적인 보존적 아미노산 치환이 표 231에 나타난다.
원래 잔기 예시적인 보존적 아미노산 치환
Ala(A) Val; Leu; Ile
Arg(R) Lys; Gln; Asn
Asn(N) Gln; His; Asp, Lys; Arg
Asp(D) Glu; Asn
Cys(C) Ser; Ala
Gln(Q) Asn; Glu
Glu(E) Asp; Gln
Gly(G) Ala
His(H) Asn; Gln; Lys; Arg
Ile(I) Leu; Val; Met; Ala; Phe
Leu(L) Ile; Val; Met; Ala; Phe
Lys(K) Arg; Gln; Asn
Met(M) Leu; Phe; Ile
Phe(F) Trp; Leu; Val; Ile; Ala; Tyr
Pro(P) Ala
Ser(S) Thr
Thr(T) Val; Ser
Trp(W) Tyr; Phe
Tyr(Y) Trp; Phe; Thr; Ser
Val(V) Ile; Leu; Met; Phe; Ala
특정한 비제한적 구현예에서, CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 세포외 항원-결합 도메인의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 연결하는 링커를 포함할 수 있다. 본원에서 이용되는 용어 "링커"는 서로 연결되도록 2개 이상의 폴리펩타이드 또는 핵산을 공유 부착하는 작용기(예로, 화학물질 또는 폴리펩타이드)를 나타낸다. 본원에서 이용되는 "펩타이드 링커"는 2개 단백질을 함께 커플링하기 위해(예로, VH 및 VL 도메인을 커플링하기 위해) 이용되는 하나 이상의 아미노산을 나타낸다. 펩타이드 링커의 비제한적 예가 문헌[Shen et al., Anal. Chem. 80(6):1910-1917 (2008)]에 개시된다.
하나의 비제한적 예에서, 링커는 서열번호 897에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 G4S 링커이다. 특정한 구현예에서, 서열번호 897의 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 서열번호 898에 나타낸다. 하나의 비제한적 예에서, 링커는 서열번호 307에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 특정한 구현예에서, 서열번호 307의 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 서열번호 305에 나타낸다.
특정한 구현예에서, 링커는 아래에 제공되는 서열번호 901에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00016
특정한 구현예에서, 링커는 아래에 제공되는 서열번호 902에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00017
특정한 구현예에서, 링커는 아래에 제공되는 서열번호 903에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00018
특정한 구현예에서, 링커는 아래에 제공되는 서열번호 904에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00019
특정한 구현예에서, 링커는 아래에 제공되는 서열번호 905에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00020
특정한 구현예에서, 링커는 아래에 제공되는 서열번호 906에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00021
특정한 구현예에서, 링커는 아래에 제공되는 서열번호 907에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00022
특정한 구현예에서, 링커는 아래에 제공되는 서열번호 908에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00023
특정한 구현예에서, 링커는 아래에 제공되는 서열번호 909에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00024
특정한 구현예에서, 링커는 아래에 제공되는 서열번호 910에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00025
특정한 구현예에서, 링커는 아래에 제공되는 서열번호 911에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00026
특정한 구현예에서, 링커는 아래에 제공되는 서열번호 912에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00027
특정한 구현예에서, 링커는 아래에 제공되는 서열번호 913에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00028
특정한 구현예에서, 링커는 아래에 제공되는 서열번호 914에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00029
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩타이드를 포함한다. 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역 및 링커 펩타이드를 포함하는 본 개시의 세포외 항원-결합 도메인, 예로, scFv의 비제한적 예는 표 77~152에 개시된다. 예를 들어, 제한으로서가 아니라, 본 개시의 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역 및 링커 펩타이드를 포함하는 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 594, 서열번호 596, 서열번호 598, 서열번호 600, 서열번호 602, 서열번호 604, 서열번호 606, 서열번호 608, 서열번호 610, 서열번호 612, 서열번호 614, 서열번호 616, 서열번호 618, 서열번호 620, 서열번호 622, 서열번호 624, 서열번호 626, 서열번호 628, 서열번호 630, 서열번호 632, 서열번호 634, 서열번호 636, 서열번호 638, 서열번호 640, 서열번호 642, 서열번호 644, 서열번호 646, 서열번호 648, 서열번호 650, 서열번호 652, 서열번호 654, 서열번호 656, 서열번호 658, 서열번호 660, 서열번호 662, 서열번호 664, 서열번호 666, 서열번호 668, 서열번호 670, 서열번호 672, 서열번호 674, 서열번호 676, 서열번호 678, 서열번호 680, 서열번호 682, 서열번호 684, 서열번호 686, 서열번호 688, 서열번호 690, 서열번호 692, 서열번호 694, 서열번호 696, 서열번호 698, 서열번호 700, 서열번호 702, 서열번호 704, 서열번호 706, 서열번호 708, 서열번호 710, 서열번호 712, 서열번호 714, 서열번호 716, 서열번호 718, 서열번호 720, 서열번호 722, 서열번호 724, 서열번호 726, 서열번호 728, 서열번호 730, 서열번호 732, 서열번호 734, 서열번호 736, 서열번호 738, 서열번호 740, 서열번호 742, 서열번호 744로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함한다(표 77~152에 나타낸 바와 같음).
특정한 구현예에서, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역 및 링커 펩타이드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 650의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함한다.
특정한 구현예에서, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역 및 링커 펩타이드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 664의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함한다.
특정한 구현예에서, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역 및 링커 펩타이드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 678의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함한다.
특정한 구현예에서, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역 및 링커 펩타이드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 700의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함한다.
특정한 구현예에서, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역 및 링커 펩타이드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 702의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함한다.
특정한 구현예에서, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역 및 링커 펩타이드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 710의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함한다.
특정한 구현예에서, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역 및 링커 펩타이드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 726의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함한다.
특정한 구현예에서, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역 및 링커 펩타이드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 650의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함한다.
특정한 구현예에서, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역 및 링커 펩타이드를 갖는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv)은 서열번호 678의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함한다.
또한, 세포외 항원-결합 도메인은 신생 단백질을 소포체 내로 유도하는 리더 또는 신호 펩타이드를 포함할 수 있다. 신호 펩타이드 또는 리더는 CAR이 세포막에서 글리코실화되고 부착되는 경우, 필수적일 수 있다. 신호 서열 또는 리더는 분비 경로로의 이들의 진입을 유도하는 새로 합성된 단백질의 N-말단에 존재하는 펩타이드 서열(약 5개, 약 10개, 약 15개, 약 20개, 약 25개, 또는 약 30개 아미노산 길이)일 수 있다. 비제한적 예에서, 신호 펩타이드는 세포외 항원-결합 도메인의 5' 말단에 공유결합된다. 특정한 구현예에서, 신호 펩타이드는 아래에 제공되는 서열번호 26에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 CD8 폴리펩타이드를 포함한다.
Figure pct00030
서열번호 935의 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 아래에 제공되는 서열번호 936에 나타낸다:
Figure pct00031
또 다른 구현예에서, 신호 펩타이드는 아래에 제공되는 서열번호 937에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00032
서열번호 937의 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 아래에 제공되는 서열번호 938에 나타낸다:
Figure pct00033
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인, 예로, 인간 scFv는 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩타이드, 그리고 His-태그 및 HA-태그를 포함한다. 특정한 구현예에서, His-태그 및 HA-태그의 아미노산 서열은 서열번호 308의 아미노산 서열을 포함한다. 서열번호 308을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 306이다.
특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인, 예로, 인간 scFv는 서열번호 899에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 인간 FcRL5 폴리펩타이드에 결합한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인, 예로, 인간 scFv는 도메인 9 내의 에피토프(예로, 서열번호 899의 아미노산 754~835)에 결합한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인, 예로, 인간 scFv는 도메인 8 내의 에피토프(예로, 서열번호 899의 아미노산 658~731)에 결합한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인, 예로, 인간 scFv는 서열번호 899의 아미노산 829~840을 포함하는 도메인 9 내의 에피토프에 결합한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인, 예로, 인간 scFv는 서열번호 899의 아미노산 657~667을 포함하는 도메인 8 내의 에피토프에 결합한다. 예를 들어, 제한으로서가 아니라, 세포외 항원-결합 도메인, 예로, 인간 scFv는 아미노산 서열 RSETVTLYITGL(서열번호 964)을 포함하는 에피토프에 결합한다. 특정한 구현예에서, 특정한 구현예에서, 본 개시의 항체 또는 이들의 항원-결합 절편은 아미노산 서열 SRPILTFRAPR(서열번호 965)을 포함하는 에피토프에 결합한다.
CAR의 막통과 도메인
특정한 비제한적 구현예에서, CAR의 막통과 도메인은 막의 적어도 일부에 걸치는 소수성 알파 나선을 포함한다. 상이한 막통과 도메인은 상이한 수용체 안정성을 일으킨다. 항원 인식 후, 수용체가 클러스터링되고 신호가 세포로 전달된다. 본원에 개시된 요지 대상에 따르면, CAR의 막통과 도메인은 CD8 폴리펩타이드, CD28 폴리펩타이드, CD3ζ 폴리펩타이드, CD4 폴리펩타이드, 4-1BB 폴리펩타이드, OX40 폴리펩타이드, ICOS 폴리펩타이드, CTLA-4 폴리펩타이드, PD-1 폴리펩타이드, LAG-3 폴리펩타이드, 2B4 폴리펩타이드, BTLA 폴리펩타이드, 합성 펩타이드(면역 반응과 연관된 단백질에 기반하지 않음) 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
특정한 구현예에서, 본원에 개시된 CAR의 막통과 도메인은 CD28 폴리펩타이드를 포함한다. CD28 폴리펩타이드는 NCBI 참조 번호: P10747 또는 NP_006130을 갖는 서열(서열번호 939)과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 100% 상동성인 아미노산 서열 또는 이들의 절편을 가질 수 있고/있거나 선택적으로 최대 1개 또는 최대 2개 또는 최대 3개의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 비제한적 구현예에서, CD28 폴리펩타이드는 적어도 20개, 또는 적어도 30개, 또는 적어도 40개, 또는 적어도 50개, 및 최대 220개 아미노산 길이인 서열번호 939의 연속 부분인 아미노산 서열을 가질 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 비제한적인 다양한 구현예에서, CD28 폴리펩타이드는 서열번호 939의 아미노산 1 내지 220, 1 내지 50, 50 내지 100, 100 내지 150, 150 내지 200, 또는 200 내지 220의 아미노산 서열을 갖는다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 요지 대상의 CAR은 CD28 폴리펩타이드를 포함하는 막통과 도메인, 및 CD28 폴리펩타이드를 포함하는 공동-자극 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함한다. 특정한 구현예에서, 막통과 도메인 및 세포내 도메인에 포함되는 CD28 폴리펩타이드는 서열번호 939의 아미노산 114 내지 220의 아미노산 서열을 갖는다.
서열번호 939가 아래에 제공된다:
Figure pct00034
본원에 개시된 요지 대상에 따르면, "CD28 핵산 분자"는 CD28 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 나타낸다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 CAR의 막통과 도메인 및 세포내 도메인(예로, 공동-자극 신호전달 영역)에 포함되는 CD28 폴리펩타이드(서열번호 939의 아미노산 114 내지 220)를 암호화하는 CD28 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 940에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다.
Figure pct00035
특정한 구현예에서, 본원에 개시된 CAR의 막통과 도메인은 CD8 폴리펩타이드를 포함한다. CD8 폴리펩타이드는 NCBI 참조 번호: AAH25715(서열번호 960)를 갖는 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 100% 상동성인 아미노산 서열, 또는 이들의 절편을 가질 수 있고/있거나 선택적으로 최대 1개 또는 최대 2개 또는 최대 3개의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 비제한적 구현예에서, CD8 폴리펩타이드는 적어도 20개, 또는 적어도 30개, 또는 적어도 40개, 또는 적어도 50개, 또는 적어도 70개, 또는 적어도 100개, 또는 적어도 150개, 또는 적어도 200개 및 최대 235개 아미노산 길이인 서열번호 960의 연속 부분인 아미노산 서열을 가질 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 다양한 비제한적 구현예에서, CD8 폴리펩타이드는 서열번호 960의 아미노산 1 내지 235, 1 내지 50, 50 내지 100, 100 내지 150, 150 내지 200, 130 내지 210, 또는 200 내지 235의 아미노산 서열을 갖는다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 요지 대상의 CAR은 CD8 폴리펩타이드를 포함하는 막통과 도메인을 포함한다. 특정한 구현예에서, 막통과 도메인에 포함되는 CD8 폴리펩타이드는 서열번호 960의 아미노산 137 내지 207의 아미노산 서열을 갖는다. 서열번호 960이 아래에 제공된다:
Figure pct00036
본원에 개시된 요지 대상에 따르면, "CD8 핵산 분자"는 CD8 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 나타낸다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 CAR의 막통과 도메인 및 세포내 도메인(예로, 공동-자극 신호전달 영역)에 포함되는 CD8 폴리펩타이드(서열번호 960의 아미노산 137 내지 207)를 암호화하는 CD8 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 961에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다.
Figure pct00037
특정한 비제한적 구현예에서, CAR은 또한 세포외 항원-결합 도메인을 막통과 도메인으로 연결하는 스페이서 영역을 포함할 수 있다. 스페이서 영역은 항원 결합 도메인이 항원 인식을 촉진하기 위해 상이한 방향으로 배향하도록 하기에 충분히 가요성일 수 있다. 스페이서 영역은 IgG1으로부터의 힌지 영역, 또는 면역글로불린의 CH2CH3 영역 및 CD3의 일부일 수 있다.
CAR의 세포내 도메인
특정한 비제한적 구현예에서, CAR의 세포내 도메인은 CD3ζ 폴리펩타이드를 포함할 수 있고, 이는 세포(예로, 림프구 계통 세포, 예로, T 세포)를 활성화하거나 자극할 수 있다. CD3ζ는 3개의 ITAM을 포함하며, 항원이 결합된 후 세포(예로, 림프구 계통 세포, 예로, T 세포)에 활성화 신호를 전달한다. CD3ζ 폴리펩타이드는 서열번호 941에 개시된 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상동성인 아미노산 서열 또는 이들의 절편을 가질 수 있고/있거나 선택적으로 최대 1개 또는 최대 2개 또는 최대 3개의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 비제한적 구현예에서, CD3ζ 폴리펩타이드는 적어도 20개, 또는 적어도 30개, 또는 적어도 40개, 또는 적어도 50개, 및 최대 163개 아미노산 길이인 서열번호 941의 연속 부분인 아미노산 서열을 가질 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 다양한 비제한적 구현예에서, CD3ζ 폴리펩타이드는 서열번호 941의 아미노산 1 내지 163, 1 내지 50, 50 내지 100, 100 내지 150, 또는 150 내지 163의 아미노산 서열을 갖는다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 CAR의 세포내 도메인에 포함되는 CD3ζ 폴리펩타이드는 서열번호 941의 아미노산 52 내지 163의 아미노산 서열을 갖는다.
서열번호 941이 아래에 제공된다:
Figure pct00038
본원에 개시된 요지 대상에 따르면, "CD3ζ 핵산 분자"는 CD3ζ 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 나타낸다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 CAR의 세포내 도메인에 포함되는 CD3ζ 폴리펩타이드(서열번호 941의 아미노산 52 내지 163)를 암호화하는 CD3ζ 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 942에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다.
Figure pct00039
특정한 비제한적 구현예에서, CAR의 세포내 도메인은 적어도 하나의 신호전달 영역을 추가로 포함한다. 적어도 하나의 신호전달 영역에는 CD28 폴리펩타이드, 4-1BB 폴리펩타이드, OX40 폴리펩타이드, ICOS 폴리펩타이드, DAP-10 폴리펩타이드, PD-1 폴리펩타이드, CTLA-4 폴리펩타이드, LAG-3 폴리펩타이드, 2B4 폴리펩타이드, BTLA 폴리펩타이드, 합성 펩타이드(면역 반응과 연관된 단백질에 기반하지 않음) 또는 그의 조합이 포함될 수 있다.
특정한 구현예에서, 신호전달 영역은 공동-자극 신호전달 영역이다. 특정한 구현예에서, 공동-자극 영역은 적어도 하나의 공동-자극 분자를 포함하며, 이는 최적의 림프구 활성화를 제공할 수 있다. 본원에서 이용되는 "공동-자극 분자"는 항원 수용체 또는 항원에 대한 림프구의 효율적 반응을 위해 요구되는 이들의 리간드 이외의 세포 표면 분자를 나타낸다. 적어도 하나의 공동-자극 신호전달 영역에는 CD28 폴리펩타이드, 4-1BB 폴리펩타이드, OX40 폴리펩타이드, ICOS 폴리펩타이드, DAP-10 폴리펩타이드 또는 그의 조합이 포함될 수 있다. 공동-자극 분자는 공동-자극 리간드에 결합할 수 있으며, 이는 그 수용체에 대한 결합 시 공동-자극 반응, 즉, 항원이 그 CAR 분자에 결합하는 경우 제공되는 자극을 일으키는 세포내 반응을 일으키는 세포 표면 상에서 발현되는 단백질이다. 공동-자극 리간드에는 비제한적으로 CD80, CD86, CD70, OX40L, 4-1BBL, CD48, TNFRSF14, 및 PD-L1이 포함된다. 하나의 예로서, 4-1BB 리간드(즉, 4-1BBL)는 CAR 신호와 조합되어 CAR+ T 세포의 효과기 세포 기능을 유도하는 세포내 신호를 제공하기 위해 4-1BB("CD137"로도 알려져 있음)에 결합할 수 있다. 4-1BB, ICOS 또는 DAP-10을 포함하는 공동-자극 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 CAR은, 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 U.S. 7,446,190에 개시된다(예로, U.S. 7,446,190에서 4-1BB를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 서열번호 15에 나타내며, ICOS를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 서열번호 16에 나타내고, DAP-10을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 서열번호 17에 나타낸다). 특정한 구현예에서, CAR의 세포내 도메인은 CD28 폴리펩타이드를 포함하는 공동-자극 신호전달 영역을 포함한다. 특정한 구현예에서, CAR의 세포내 도메인은 2개의 공동-자극 분자: CD28 및 4-1BB 또는 CD28 및 OX40을 포함하는 공동-자극 신호전달 영역을 포함한다.
4-1BB는 종양 괴사 인자(TNF) 리간드로서 작용하며 자극 활성을 가질 수 있다. 4-1BB 폴리펩타이드는 NCBI 참조 번호: P41273 또는 NP_001552(서열번호 943)를 갖는 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 100% 상동성인 아미노산 서열 또는 이들의 절편을 가질 수 있고/있거나 선택적으로 최대 1개 또는 최대 2개 또는 최대 3개의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 CAR의 세포내 도메인에 포함되는 4-1BB 폴리펩타이드는 서열번호 943의 아미노산 214 내지 255의 아미노산 서열을 갖는다. 서열번호 943이 아래에 제공된다:
Figure pct00040
본원에 개시된 요지 대상에 따르면, "4-1BB 핵산 분자"는 4-1BB 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 나타낸다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 CAR의 세포내 도메인에 포함되는 4-1BB 폴리펩타이드(서열번호 943의 아미노산 214 내지 255)를 암호화하는 4-1BB 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 962에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다.
Figure pct00041
OX40 폴리펩타이드는 NCBI 참조 번호: P43489 또는 NP_003318(서열번호 944)을 갖는 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 100% 상동성인 아미노산 서열, 또는 이들의 절편을 가질 수 있고/있거나 선택적으로 최대 1개 또는 최대 2개 또는 최대 3개의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
서열번호 944가 아래에 제공된다:
Figure pct00042
본원에 개시된 요지 대상에 따르면, "OX40 핵산 분자"는 OX40 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 나타낸다.
ICOS 폴리펩타이드는 NCBI 참조 번호: NP_036224(서열번호 945)를 갖는 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 100% 상동성인 아미노산 서열 또는 이들의 절편을 가질 수 있고/있거나 선택적으로 최대 1개 또는 최대 2개 또는 최대 3개의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
서열번호 945가 아래에 제공된다:
Figure pct00043
본원에 개시된 요지 대상에 따르면, "ICOS 핵산 분자"는 ICOS 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 나타낸다.
CTLA-4는 활성화된 T 세포에 의해 발현되는 저해성 수용체이며, 그 대응 리간드(CD80 및 CD86; 각각 B7-1 및 B7-2)에 의해 진입되는 경우, 활성화된 T 세포 저해 또는 무력증을 매개한다. 전임상 및 임상 연구에서 모두, 전신 항체 주입에 의한 CTLA-4 차단은 내인성 항-종양 반응을 증강시켰음에도 불구하고, 임상 환경에서 유의미한 예측되지 않은 독성을 가졌다.
CTLA-4는 세포외 V 도메인, 막통과 도메인, 및 세포질 꼬리를 함유한다. 상이한 이소형을 암호화하는 대안적 스플라이스 변이체가 특성규명되었다. 막-결합된 이소형은 디설파이드 결합에 의해 상호연결된 동종이량체로서 기능하는 반면, 가용성 이소형은 단량체로서 기능한다. 세포내 도메인은 이것이 내인성 촉매 활성을 갖지 않으며 PI3K, PP2A 및 SHP-2에 결합할 수 있는 1개의 YVKM 모티프 및 SH3 함유 단백질에 결합할 수 있는 1개의 프롤린-풍부 모티프를 함유한다는 점에서 CD28과 유사하다. T 세포 반응의 저해에서 CTLA-4의 하나의 역할은 CD3 및 LAT와 같은 TCR-인접 신호전달 단백질의 SHP-2 및 PP2A 탈인산화를 통하는 직접적인 것으로 보인다. CTLA-4는 또한 CD80/86 결합에 대해 CD28과의 경쟁을 통해 간접적으로 신호전달에 영향을 미칠 수 있다. CTLA-4는 또한 PI3K, CD80, AP2M1, 및 PPP2R5A와 결합하고/하거나 상호작용하는 것으로 나타났다.
본원에 개시된 요지 대상에 따르면, CTLA-4 폴리펩타이드는 UniProtKB/Swiss-Prot 참조 번호: P16410.3(서열번호 946)과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상동성인 아미노산 서열(본원에서 상동성은 BLAST 또는 FASTA와 같은 표준 소프트웨어를 이용해서 결정될 수 있음) 또는 이들의 절편을 가질 수 있고/있거나 선택적으로 최대 1개 또는 최대 2개 또는 최대 3개의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
서열번호 946이 아래에 제공된다:
Figure pct00044
Figure pct00045
본원에 개시된 요지 대상에 따르면, "CTLA-4 핵산 분자"는 CTLA-4 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 나타낸다.
PD-1은 내인성 대식구 및 수지상 세포 상에서 발현되는 그 대응 리간드 PD-L1 및 PD-L2와의 진입 시 활성화된 T 세포의 음성적 면역 조절인자이다. PD-1은 268개 아미노산의 I형 막 단백질이다. PD-1는 2가지 리간드, PD-L1 및 PD-L2를 가지며, 이는 B7 패밀리의 구성원이다. 단백질의 구조는 세포외 IgV 도메인에 뒤따르는 막통과 영역 및 세포내 꼬리를 포함한다. 세포내 꼬리는 PD-1이 TCR 신호를 음성적으로 조절하는, 면역수용체 티로신-기반 저해성 모티프 및 면역수용체 티로신-기반 스위치 모티프에 위치하는 2개의 인산화 부위를 함유한다. SHP-1 및 SHP-2 포스파타제는 리간드 결합 시 PD-1의 세포질 꼬리에 결합한다. PD-L1의 상향조절은 종양 세포가 숙주 면역계를 회피할 수 있는 하나의 기전이다. 전-임상 및 임상 시험에서, 길항성 항체에 의한 PD-1 차단은 숙주 내인성 면역계를 통해 매개되는 항-종양 반응을 유도하였다.
본원에 개시된 요지 대상에 따르면, PD-1 폴리펩타이드는 NCBI 참조 번호: NP_005009.2(서열번호 947)와 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상동성인 아미노산 서열 또는 이들의 절편을 가질 수 있고/있거나 선택적으로 최대 1개 또는 최대 2개 또는 최대 3개의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
서열번호 947이 아래에 제공된다:
Figure pct00046
본원에 개시된 요지 대상에 따르면, "PD-1 핵산 분자"는 PD-1 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 나타낸다.
림프구-활성화 단백질 3(LAG-3)은 면역 세포의 음성적 면역 조절인자이다. LAG-3은 면역글로불린(lg) 수퍼패밀리에 속하며 4개의 세포외 Ig-유사 도메인을 함유한다. LAG3 유전자는 8개의 엑손을 함유한다. 서열 데이터, 엑손/인트론 구성, 및 염색체 편재는 모두 CD4에 대한 LAG3의 가까운 상관관계를 시사한다. LAG3은 또한 CD223(분화 클러스터 223)으로 명명되었다.
본원에 개시된 요지 대상에 따르면, LAG-3 폴리펩타이드는 UniProtKB/Swiss-Prot 참조 번호: P18627.5(서열번호 948)와 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상동성인 아미노산 서열 또는 이들의 절편을 갖고/갖거나 선택적으로 최대 1개 또는 최대 2개 또는 최대 3개의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
서열번호 948이 아래에 제공된다:
Figure pct00047
본원에 개시된 요지 대상에 따르면, "LAG-3 핵산 분자"는 LAG-3 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 나타낸다.
자연 살해 세포 수용체 2B4(2B4)는 NK 세포 및 T 세포의 하위세트 상에서 비-MHC 제한 세포 사멸을 매개한다. 지금까지, 2B4의 기능은 여전히 연구 중이며, 2B4-S 이소형은 활성화 수용체인 것으로 여겨지며, 2B4-L 이소형은 면역 세포의 음성적 면역 조절인자인 것으로 여겨진다. 2B4는 그 고-친화도 리간드, CD48의 결합 시 진입된다. 2B4는 단백질이 다양한 포스파타제와 연관될 수 있도록 하는 분자 스위치인 티로신-기반 스위치 모티프를 함유한다. 2B4는 또한 CD244(분화 클러스터 244)로 명명되었다.
본원에 개시된 요지 대상에 따르면, 2B4 폴리펩타이드는 UniProtKB/Swiss-Prot 참조 번호: Q9BZW8.2(서열번호 949)와 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상동성인 아미노산 서열 또는 이들의 절편을 가질 수 있고/있거나 선택적으로 최대 1개 또는 최대 2개 또는 최대 3개의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
서열번호 949가 아래에 제공된다:
Figure pct00048
본원에 개시된 요지 대상에 따르면, "2B4 핵산 분자"는 2B4 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 나타낸다.
B- 및 T-림프구 감쇠인자(BTLA) 발현은 T 세포의 활성화 동안 유도되며, BTLA는 Th2 세포가 아니라 Th1 세포 상에서 발현되며 유지된다. PD1 및 CTLA4와 유사하게, BTLA는 B7 동족체인 B7H4와 상호작용한다. 그러나, PD-1 및 CTLA-4와는 달리, BTLA는 단지 세포 표면 수용체의 B7 패밀리가 아니라 종양 괴사 패밀리 수용체(TNF-R)와의 상호작용을 통해 T-세포 저해를 나타낸다. BTLA는 헤르페스 바이러스 엔트리 매개인자(HVEM)로도 알려져 있는 종양 괴사 인자(수용체) 수퍼패밀리, 구성원 14(TNFRSF14)에 대한 리간드이다. BTLA-HVEM 복합체는 T-세포 면역 반응을 음성적으로 조절한다. BTLA 활성화는 인간 CD8+ 암-특이적 T 세포의 기능을 저해하는 것으로 나타났다. BTLA는 또한 CD272(분화 클러스터 272)로 명명되었다.
본원에 개시된 요지 대상에 따르면, BTLA 폴리펩타이드는 UniProtKB/Swiss-Prot 참조 번호: Q7Z6A9.3(서열번호 950)과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상동성인 아미노산 서열 또는 이들의 절편을 가질 수 있고/있거나 선택적으로 최대 1개 또는 최대 2개 또는 최대 3개의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
서열번호 950이 아래에 제공된다:
Figure pct00049
본원에 개시된 요지 대상에 따르면, "BTLA 핵산 분자"는 BTLA 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 나타낸다.
특정한 구현예에서, 도 9에 나타낸 바와 같이, CAR은 인간 FcRL5에 특이적으로 결합하는 세포외 항원-결합 영역, CD28 폴리펩타이드를 포함하는 막통과 도메인, 및 CD3ζ 폴리펩타이드 및 CD28 폴리펩타이드를 포함하는 공동-자극 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함한다. 도 9에 나타낸 바와 같이, CAR은 또한 세포외 항원-결합 도메인의 5' 말단에 공유결합되는 신호 펩타이드 또는 리더를 포함한다. 신호 펩타이드는 CD8 폴리펩타이드를 포함한다.
특정한 구현예에서, 본원에 개시된 요지 대상의 CAR은 인간 세포에서 핵산 서열의 발현을 위해, 유도성 프로모터를 추가로 포함할 수 있다. CAR 유전자의 발현에서 이용하기 위한 프로모터는 구성적 프로모터, 예컨대 유비퀴틴 C(UbiC) 프로모터일 수 있다.
본원에 개시된 요지 대상은 또한 본원에 기재된 FcRL5-표적화된 CAR 또는 이들의 기능적 부분을 암호화하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 특정한 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 인간 FcRL5에 특이적으로 결합하는 scFv, CD28 폴리펩타이드를 포함하는 막통과 도메인, 및 CD3ξ 폴리펩타이드 및 CD28 폴리펩타이드를 포함하는 공동-자극 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 본원에 개시된 FcRL5-표적화된 CAR을 암호화한다. 특정한 구현예에서, scFv는 완전 인간 scFv이다. 특정한 구현예에서, scFv는 쥐과 scFv이다. 특정한 비제한적 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 951에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다:
Figure pct00050
Figure pct00051
서열번호 951의 뉴클레오타이드 서열을 갖는 단리된 핵산 분자는 서열번호 915에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 917에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 간에 배치된 서열번호 897의 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함하는 쥐과 scFv, CD28 폴리펩타이드를 포함하는 막통과 도메인, 및 CD3ξ 폴리펩타이드 및 CD28 폴리펩타이드를 포함하는 공동-자극 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 FcRL-5-표적화된 CAR을 암호화한다.
또 다른 구체적인 비제한적 예에서, 단리된 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 952에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다:
Figure pct00052
Figure pct00053
서열번호 952의 뉴클레오타이드 서열을 갖는 단리된 핵산 분자는 서열번호 919에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 921에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 간에 배치되는 서열번호 897의 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함하는 쥐과 scFv, CD28 폴리펩타이드를 포함하는 막통과 도메인, 및 CD3ζ 폴리펩타이드 및 CD28 폴리펩타이드를 포함하는 공동-자극 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 FcRL-5-표적화된 CAR을 암호화한다.
특정한 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 953에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다:
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
서열번호 953의 뉴클레오타이드 서열을 갖는 단리된 핵산 분자는 서열번호 116에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 115에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 간에 배치되는 서열번호 307의 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함하는 완전 인간 scFv(서열번호 953의 뉴클레오타이드 207~998에 의해 암호화됨), 서열번호 960의 137 내지 207을 갖는 CD8 폴리펩타이드를 포함하는 막통과 도메인, 및 서열번호 941의 아미노산 52 내지 163을 포함하는 CD3ξ 폴리펩타이드, 및 서열번호 943의 아미노산 214~255를 갖는 4-1BB 폴리펩타이드를 포함하는 공동-자극 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 FcRL-5-표적화된 CAR(31 FcRL5-표적화된 BBz CAR로 명명됨)을 암호화한다. 서열번호 953의 뉴클레오타이드 270~998은 인간 scFv를 암호화한다. 서열번호 953의 뉴클레오타이드 1008~1220은 막통과 도메인에 포함되는 CD8 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 953의 뉴클레오타이드 1221~1346은 세포내 도메인에 포함되는 4-1BB 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 953의 뉴클레오타이드 1347~1685는 세포내 도메인에 포함되는 CD3제타 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 953의 다른 부분을 표 232에 나타낸다.
부분 서열번호 953의 뉴클레오타이드 서열 위치 뉴클레오타이드의 수
항-FcRL5 scFv 31 207..998 792
CD8a TM 1008..1220 213
4-1BB 1221..1346 126
CD3제타 1347..1685 339
LTR 1965..2434 470
M13 fwd 3133..3149 17
AmpR 프로모터 3624..3728 105
AmpR 3729..4589 861
ori 4760..5348 589
CAP 결합 부위 5636..5657 22
lac 프로모터 5672..5702 31
lac 오퍼레이터 5710..5726 17
M13 rev 5734..5750 17
LTR 6159..6752 594
MMLV Psi 6815..7172 358
gag(절단됨) 7237..7653 417
특정한 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 954에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다:
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
서열번호 954의 뉴클레오타이드 서열을 갖는 단리된 핵산 분자는 서열번호 144에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 143에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 간에 배치되는 서열번호 307의 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함하는 완전 인간 scFv(서열번호 954의 뉴클레오타이드 207~1013에 의해 암호화됨), 서열번호 960의 137 내지 207을 갖는 CD8 폴리펩타이드를 포함하는 막통과 도메인, 및 서열번호 941의 아미노산 52 내지 163을 포함하는 CD3ξ 폴리펩타이드, 및 서열번호 943의 아미노산 214~255를 갖는 4-1BB 폴리펩타이드를 포함하는 공동-자극 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 FcRL-5-표적화된 CAR(39 FcRL5-표적화된 BBz CAR로 명명됨)을 암호화한다. 서열번호 954의 뉴클레오타이드 207~1013은 인간 scFv를 암호화한다. 서열번호 954의 뉴클레오타이드 1023~1235는 막통과 도메인에 포함되는 CD8 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 954의 뉴클레오타이드 1236~1361은 세포내 도메인에 포함되는 4-1BB 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 954의 뉴클레오타이드 1362~1700은 세포내 도메인에 포함되는 CD3제타 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 954의 다른 부분을 표 233에 나타낸다.
부분 서열번호 954의 뉴클레오타이드 서열 위치 뉴클레오타이드의 수
항-FcRL5 scFv 39 207..1013 807
CD8a TM 1023..1235 213
4-1BB 1236..1361 126
CD3제타 1362..1700 339
LTR 1980..2449 470
M13 fwd 3148..3164 17
AmpR 프로모터 3639..3743 105
AmpR 3744..4604 861
ori 4775..5363 589
CAP 결합 부위 5651..5672 22
lac 프로모터 5687..5717 31
lac 오퍼레이터 5725..5741 17
M13 rev 5749..5765 17
LTR 6174..6767 594
MMLV Psi 6830..7187 358
gag(절단됨) 7252..7668 417
특정한 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 955에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다:
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
서열번호 955의 뉴클레오타이드 서열을 갖는 단리된 핵산 분자는 서열번호 172에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 171에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 간에 배치되는 서열번호 307의 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함하는 완전 인간 scFv(서열번호 955의 뉴클레오타이드 207~1037에 의해 암호화됨), 서열번호 960의 137 내지 207을 갖는 CD8 폴리펩타이드를 포함하는 막통과 도메인, 및 서열번호 941의 아미노산 52 내지 163을 포함하는 CD3ξ 폴리펩타이드, 및 서열번호 943의 아미노산 214~255를 갖는 4-1BB 폴리펩타이드를 포함하는 공동-자극 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 FcRL-5-표적화된 CAR(69 FcRL5-표적화된 BBz CAR로 명명됨)을 암호화한다. 서열번호 955의 뉴클레오타이드 207~1037은 인간 scFv를 암호화한다. 서열번호 955의 뉴클레오타이드 1047~1259는 막통과 도메인에 포함되는 CD8 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 955의 뉴클레오타이드 1260~1385는 세포내 도메인에 포함되는 4-1BB 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 955의 뉴클레오타이드 1386~1724는 세포내 도메인에 포함되는 CD3제타 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 955의 다른 부분을 표 234에 나타낸다.
부분 서열번호 955의 뉴클레오타이드 서열 위치 뉴클레오타이드의 수
항-FcRL5 scFv 69 207..1037 831
CD8a TM 1047..1259 213
4-1BB 1260..1385 126
CD3제타 1386..1724 339
LTR 2004..2473 470
M13 fwd 3172..3188 17
AmpR 프로모터 3663..3767 105
AmpR 3768..4628 861
ori 4799..5387 589
CAP 결합 부위 5675..5696 22
lac 프로모터 5711..5741 31
lac 오퍼레이터 5749..5765 17
M13 rev 5773..5789 17
LTR 6198..6791 594
MMLV Psi 6854..7211 358
gag(절단됨) 7276..7692 417
특정한 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 956에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다:
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
서열번호 956의 뉴클레오타이드 서열을 갖는 단리된 핵산 분자는 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 간에 배치되는 서열번호 307의 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함하는 완전 인간 scFv(뉴클레오타이드 207~1010에 의해 암호화됨), 서열번호 960의 137 내지 207을 갖는 CD8 폴리펩타이드를 포함하는 막통과 도메인, 및 서열번호 941의 아미노산 52 내지 163을 포함하는 CD3ξ 폴리펩타이드, 및 서열번호 943의 아미노산 214~255를 갖는 4-1BB 폴리펩타이드를 포함하는 공동-자극 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 FcRL-5-표적화된 CAR(104 FcRL5-표적화된 BBz CAR로 명명됨)을 암호화한다. 서열번호 956의 뉴클레오타이드 207~1010은 인간 scFv를 암호화한다. 서열번호 956의 뉴클레오타이드 1020~1232는 막통과 도메인에 포함되는 CD8 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 956의 뉴클레오타이드 1233~1358은 세포내 도메인에 포함되는 4-1BB 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 956의 뉴클레오타이드 1359~1697은 세포내 도메인에 포함되는 CD3제타 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 956의 다른 부분을 표 235에 나타낸다.
부분 서열번호 956의 뉴클레오타이드 서열 위치 뉴클레오타이드의 수
항FcRL5 scFv 104 207..1010 804
CD8a TM 1020..1232 213
4-1BB 1233..1358 126
CD3제타 1359..1697 339
LTR 1977..2446 470
M13 fwd 3145..3161 17
AmpR 프로모터 3636..3740 105
AmpR 3741..4601 861
ori 4772..5360 589
CAP 결합 부위 5648..5669 22
lac 프로모터 5684..5714 31
lac 오퍼레이터 5722..5738 17
M13 rev 5746..5762 17
LTR 6171..6764 594
MMLV Psi 6827..7184 358
gag(절단됨) 7249..7665 417
특정한 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 957에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다:
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
서열번호 957의 뉴클레오타이드 서열을 갖는 단리된 핵산 분자는 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 간에 배치되는 서열번호 307의 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함하는 완전 인간 scFv(뉴클레오타이드 207~1019에 의해 암호화됨), 서열번호 960의 137 내지 207을 갖는 CD8 폴리펩타이드를 포함하는 막통과 도메인, 및 서열번호 941의 아미노산 52 내지 163을 포함하는 CD3ξ 폴리펩타이드, 및 서열번호 943의 아미노산 214~255를 갖는 4-1BB 폴리펩타이드를 포함하는 공동-자극 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 FcRL-5-표적화된 CAR(105 FcRL5-표적화된 BBz CAR로 명명됨)을 암호화한다. 서열번호 957의 뉴클레오타이드 207~1019는 인간 scFv를 암호화한다. 서열번호 957의 뉴클레오타이드 1029~1241은 막통과 도메인에 포함되는 CD8 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 957의 뉴클레오타이드 1242~1367은 세포내 도메인에 포함되는 4-1BB 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 957의 뉴클레오타이드 1368~1706은 세포내 도메인에 포함되는 CD3제타 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 957의 다른 부분을 표 236에 나타낸다.
부분 서열번호 957의 뉴클레오타이드 서열 위치 뉴클레오타이드의 수
항FcRL5 scFv 105 207..1019 813
CD8a TM 1029..1241 213
4-1BB 1242..1367 126
CD3제타 1368..1706 339
LTR 1986..2455 470
M13 fwd 3154..3170 17
AmpR 프로모터 3645..3749 105
AmpR 3750..4610 861
ori 4781..5369 589
CAP 결합 부위 5657..5678 22
lac 프로모터 5693..5723 31
lac 오퍼레이터 5731..5747 17
M13 rev 5755..5771 17
LTR 6180..6773 594
MMLV Psi 6836..7193 358
gag(절단됨) 7258..7674 417
특정한 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 958에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다:
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
서열번호 958의 뉴클레오타이드 서열을 갖는 단리된 핵산 분자는 서열번호 236에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 235에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 간에 배치되는 서열번호 307의 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함하는 완전 인간 scFv(뉴클레오타이드 207~1031에 의해 암호화됨), 서열번호 960의 137 내지 207을 갖는 CD8 폴리펩타이드를 포함하는 막통과 도메인, 및 서열번호 941의 아미노산 52 내지 163을 포함하는 CD3ξ 폴리펩타이드, 및 서열번호 943의 아미노산 214~255를 갖는 4-1BB 폴리펩타이드를 포함하는 공동-자극 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 FcRL-5-표적화된 CAR(109 FcRL5-표적화된 BBz CAR로 명명됨)을 암호화한다. 서열번호 957의 뉴클레오타이드 207~1031은 인간 scFv를 암호화한다. 서열번호 958의 뉴클레오타이드 1041~1253은 막통과 도메인에 포함되는 CD8 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 958의 뉴클레오타이드 1254~1379는 세포내 도메인에 포함되는 4-1BB 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 958의 뉴클레오타이드 1380~1718은 세포내 도메인에 포함되는 CD3제타 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 958의 다른 부분을 표 237에 나타낸다.
부분 서열번호 958의 뉴클레오타이드 서열 위치 뉴클레오타이드의 수
항-FcRL5 scFv 109 207..1031 825
CD8a TM 1041..1253 213
4-1BB 1254..1379 126
CD3제타 1380..1718 339
LTR 1998..2467 470
M13 fwd 3166..3182 17
AmpR 프로모터 3657..3761 105
AmpR 3762..4622 861
ori 4793..5381 589
CAP 결합 부위 5669..5690 22
lac 프로모터 5705..5735 31
lac 오퍼레이터 5743..5759 17
M13 rev 5767..5783 17
LTR 6192..6785 594
MMLV Psi 6848..7205 358
gag(절단됨) 7270..7686 417
특정한 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 959에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다:
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
서열번호 959의 뉴클레오타이드 서열을 갖는 단리된 핵산 분자는 서열번호 268에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 267에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 간에 배치되는 서열번호 307의 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함하는 완전 scFv(서열번호 959의 뉴클레오타이드 207~1025에 의해 암호화됨), 서열번호 960의 137 내지 207을 갖는 CD8 폴리펩타이드를 포함하는 막통과 도메인, 및 서열번호 941의 아미노산 52 내지 163을 포함하는 CD3ξ 폴리펩타이드, 및 서열번호 943의 아미노산 214~255를 갖는 4-1BB 폴리펩타이드를 포함하는 공동-자극 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 FcRL-5-표적화된 CAR(117 FcRL5-표적화된 BBz CAR로 명명됨)을 암호화한다. 서열번호 959의 뉴클레오타이드 207~1025는 인간 scFv를 암호화한다. 서열번호 959의 뉴클레오타이드 1035~1247은 막통과 도메인에 포함되는 CD8 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 959의 뉴클레오타이드 1248~1373은 세포내 도메인에 포함되는 4-1BB 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 959의 뉴클레오타이드 1374~1712는 세포내 도메인에 포함되는 CD3제타 폴리펩타이드를 암호화한다. 서열번호 959의 다른 부분을 표 238에 나타낸다.
부분 서열번호 959의 뉴클레오타이드 서열 위치 뉴클레오타이드의 수
항-FcRL5 scFv 117 207..1025 819
CD8a TM 1035..1247 213
4-1BB 1248..1373 126
CD3제타 1374..1712 339
LTR 1992..2461 470
M13 fwd 3160..3176 17
AmpR 프로모터 3651..3755 105
AmpR 3756..4616 861
ori 4787..5375 589
CAP 결합 부위 5663..5684 22
lac 프로모터 5699..5729 31
lac 오퍼레이터 5737..5753 17
M13 rev 5761..5777 17
LTR 6186..6779 594
MMLV Psi 6842..7199 358
gag(절단됨) 7264..7680 417
특정한 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 본원에 개시된 FcRL5-표적화된 CAR의 기능적 부분을 암호화한다. 본원에서 이용되는 용어 "기능적 부분"은 본원에 개시된 FcRL5-표적화된 CAR의 임의의 부분, 일부 또는 절편을 나타내며, 이 부분, 일부 또는 절편은 FcRL5-표적화된 CAR(모체 CAR)의 생물학적 활성을 보유한다. 예를 들어, 기능적 부분은 모체 CAR와 유사하거나, 동일하거나, 심지어 더 높은 정도까지 타겟 세포를 인식하고, 질환, 예로, 다발성 골수종을 치료하는 능력을 보유하는 본원에 개시된 FcRL5-표적화된 CAR의 부분, 일부 또는 절편을 포괄한다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 FcRL5-표적화된 CAR의 기능적 부분을 암호화하는 단리된 핵산 분자는 모체 CAR의, 예로, 서열번호 951, 서열번호 952, 서열번호 953, 서열번호 954, 서열번호 955, 서열번호 956, 서열번호 957, 서열번호 958 또는 서열번호 959에 나타낸 핵산 서열의 약 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 및 95% 또는 그 초과를 포함하는 단백질을 암호화할 수 있다.
III. 면역반응성 세포
본원에 개시된 요지 대상은 세포외 항원-결합 도메인, 막통과 도메인 및 세포내 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 면역반응성 세포를 제공하며, 여기서 세포외 항원-결합 도메인은 상술된 바와 같이 FcRL5(예로, 인간 FcRL5)에 특이적으로 결합한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5의 도메인 7에 특이적으로 결합한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5의 도메인 8에 특이적으로 결합한다. 특정한 구현예에서, 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5의 도메인 9에 특이적으로 결합한다. 면역반응성 세포는 세포가 CAR을 발현하도록 본원에 개시된 CAR로 형질도입될 수 있다. 본원에 개시된 요지 대상은 또한 종양, 예로, 다발성 골수종(MM)의 치료를 위한 이러한 세포의 이용 방법을 제공한다. 본원에 개시된 요지 대상의 면역반응성 세포는 림프구 계통의 세포일 수 있다. B, T 및 자연 살해(NK) 세포를 포함하는 림프구 계통은 항체의 제조, 세포성 면역계의 조절, 혈중 외래 제제의 검출, 숙주에 대해 외래인 세포의 검출 등을 제공한다. 림프구 계통 면역반응성 세포의 비제한적 예에는 T 세포, 자연 살해(NK) 세포, 세포독성 T 림프구(CTL), 조절 T 세포, 배아 줄기 세포, 및 다능성 줄기 세포(예로, 림프구 세포가 이로부터 분화될 수 있는 것들)가 포함된다. T 세포는 가슴샘에서 성숙하며 세포-매개 면역성에 주로 관여하는 림프구일 수 있다. T 세포는 적응 면역계에 관여된다. 본원에 개시된 요지 대상의 T 세포는 비제한적으로 T 헬퍼 세포, 세포독성 T 세포, 메모리 T 세포(중추 메모리 T 세포, 줄기-세포-유사 메모리 T 세포(또는 줄기-유사 메모리 T 세포), 및 2개 유형의 효과기 메모리 T 세포: 예로, TEM 세포 및 TEMRA 세포 포함), 조절 T 세포(억제 T 세포로도 알려져 있음), 자연 살해 T 세포, 점막 관련 불변 T 세포, 및 γδ T 세포를 포함하는 임의 유형의 T 세포일 수 있다. 특정한 구현예에서, CAR-발현 T 세포는 Foxp3을 발현하여 T 조절 표현형을 달성하고 유지한다. 자연 살해(NK) 세포는 세포-매개 면역성의 일부이며 선천성 면역 반응 동안 작용하는 림프구일 수 있다. NK 세포는 타겟 세포 상에서 이들의 세포독성 효과를 수행하기 위해 사전 활성화를 필요로 하지 않는다. 세포독성 T 세포(CTL 또는 킬러 T 세포)는 감염된 체세포 또는 종양 세포의 사멸을 유도할 수 있는 T 림프구의 하위세트이다.
본원에 개시된 요지 대상의 면역반응성 세포는 다발성 골수종의 치료를 위해, FcRL5(예로, 인간 FcRL5)에 특이적으로 결합하는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFV, 선택적으로 가교되는 Fab, 또는 F(ab)2)을 발현할 수 있다. 이러한 면역반응성 세포는 다발성 골수종의 치료를 위해 이를 필요로 하는 대상체(예로, 인간 대상체)에 투여될 수 있다. 특정한 구현예에서, 면역반응성 세포는 T 세포이다. T 세포는 CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포일 수 있다. 특정한 구현예에서, T 세포는 CD4+ T 세포이다. 또 다른 구현예에서, T 세포는 CD8+ T 세포이다.
본원에 개시된 면역반응성 세포는 면역반응성 세포가 FcRL5-특이적 CAR 및 적어도 하나의 공동-자극 리간드를 공동-발현하거나 공동-발현하도록 유도되도록, 적어도 하나의 공동-자극 리간드로 추가로 형질도입될 수 있다. FcRL5-특이적 CAR 및 적어도 하나의 공동-자극 리간드 간 상호작용은 면역반응성 세포(예로, T 세포)의 완전 활성화를 위해 중요한 비-항원-특이적 신호를 제공한다. 공동-자극 리간드에는 비제한적으로 종양 괴사 인자(TNF) 수퍼패밀리의 구성원, 및 면역글로불린(Ig) 수퍼패밀리 리간드가 포함된다. TNF는 전신 염증에 관여되는 사이토카인이며 급성상 반응을 자극한다. 그 일차 역할은 면역 세포의 조절에 있다. TNF 수퍼패밀리의 구성원은 여러 공통 특색을 공유한다. 대부분의 TNF 수퍼패밀리 구성원은 짧은 세포질 세그먼트(segnemt) 및 비교적 긴 세포외 영역을 함유하는 II형 막통과 단백질(세포외 C-말단)로서 합성된다. TNF 수퍼패밀리 구성원에는 비제한적으로 신경 성장 인자(NGF), CD40L(CD40L)/CD154, CD137L/4-1BBL, TNF-α, CD134L/OX40L/CD252, CD27L/CD70, Fas 리간드(FasL), CD30L/CD153, 종양 괴사 인자 베타(TNFβ)/림프독소-알파(LTα), 림프독소-베타(LTβ), CD257/B 세포-활성화 인자(BAFF)/Blys/THANK/Tall-1, 글루코코르티코이드-유도 TNF 수용체 리간드(GITRL), 및 TNF-관련 아폽토시스-유도 리간드(TRAIL), LIGHT(TNFSF14)가 포함된다. 면역글로불린(Ig) 수퍼패밀리는 세포의 인식, 결합, 또는 부착 공정에 관여되는 큰 세포 표면 및 가용성 단백질 그룹이다. 이들 단백질은 면역글로불린과 구조적 특색을 공유한다--이들은 면역글로불린 도메인(폴드)을 보유한다. 면역글로불린 수퍼패밀리 리간드에는 비제한적으로 둘 다 CD28에 대한 리간드인 CD80 및 CD86, PD-1에 대해 리간드되는 PD-L1/(B7-H1)이 포함된다. 특정한 구현예에서, 적어도 하나의 공동-자극 리간드는 4-1BBL, CD80, CD86, CD70, OX40L, CD48, TNFRSF14, PD-L1 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 구현예에서, 면역반응성 세포는 4-1BBL인 1개의 공동-자극 리간드로 형질도입된다. 특정한 구현예에서, 면역반응성 세포는 4-1BBL 및 CD80인 2개의 공동-자극 리간드로 형질도입된다. 적어도 하나의 공동-자극 리간드로 형질도입된 CAR은 그 전문이 참조로 포함되는, U.S. 특허 번호 8,389,282에 기재된다.
추가로, 본원에 개시된 면역반응성 세포는 면역반응성 세포가 적어도 하나의 사이토카인을 분비할뿐만 아니라 FcRL5-특이적 CAR을 발현하도록, 적어도 하나의 사이토카인으로 추가로 형질도입될 수 있다. 특정한 구현예에서, 적어도 하나의 사이토카인은 IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-11, IL-12, IL-15, IL-17, 및 IL-21로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 구현예에서, 사이토카인은 IL-12이다.
말초 공여체 림프구, 예로, 문헌[Sadelain, M., et al. 2003 Nat Rev Cancer 3:35-45(CAR을 발현하도록 유전적으로 변형된 말초 공여체 림프구를 개시함), Morgan, R.A., et al. 2006 Science 314:126-129(α 및 β 이종이량체를 포함하는 전장 종양 항원-인식 T 세포 수용체 복합체를 발현하도록 유전적으로 변형된 말초 공여체 림프구를 개시함), Panelli, M.C., et al. 2000 J Immunol 164:495-504; Panelli, M.C., et al. 2000 J Immunol 164:4382-4392(종양 생검에서 종양 침윤 림프구(TIL)로부터 유래되는 림프구 배양을 개시함), 및 Dupont, J., et al. 2005 Cancer Res 65:5417-5427; Papanicolaou, G.A., et al. 2003 Blood 102:2498-2505(인공 항원-제시 세포(AAPC) 또는 펄스화된 수지상 세포를 채용하는 선택적으로 시험관내-증식된 항원-특이적 말초혈 백혈구를 개시함)]에 개시된 것들에서 이용될 수 있는 FcRL5-특이적 또는 FcRL5-표적화된 인간 림프구. 면역반응성 세포(예로, T 세포)는 자가, 비-자가(예로, 동종이형)이거나, 조작된 선조 또는 줄기 세포로부터 시험관내 유도될 수 있다.
특정한 구현예에서, 본원에 개시된 면역반응성 세포(예로, T 세포)는 본원에 개시된 FcRL5-특이적 CAR의 약 1 내지 약 4, 약 2 내지 약 4, 약 3 내지 약 4, 약 1 내지 약 2, 약 1 내지 약 3, 또는 약 2 내지 약 3 벡터 카피수/세포를 발현한다.
정제되지 않은 CTL의 원천은 당분야에 공지된 임의물, 예컨대 골수, 태아, 신생아 또는 성인 또는 다른 조혈 세포 원천, 예로 태아 간, 말초혈 또는 제대혈일 수 있다. 다양한 기법이 세포를 분리하기 위해 채용될 수 있다. 예를 들어, 음성적 선택 방법은 비-CTL을 초기에 제거할 수 있다. 모노클로날 항체는 양성적 및 음성적 선택 모두를 위해 특정한 세포 계통 및/또는 분화 단계와 연관된 마커를 확인하는 데 특히 유용하다.
최종 분화된 세포의 매우 큰 비율이 상대적으로 거친 분리에 의해 초기에 제거될 수 있다. 예를 들어, 자기 비드 분리가 다수의 무관한 세포를 제거하기 위해 초기에 이용될 수 있다. 바람직하게는, 적어도 약 80%, 보통 적어도 70%의 전체 조혈 세포가 세포 단리 전에 제거될 것이다.
분리를 위한 절차에는 비제한적으로 밀도 구배 원심분리; 재조정; 세포 밀도를 변형하는 입자에 대한 커플링; 항체-코팅된 자기 비드를 이용한 자기적 분리; 친화도 크로마토그래피; 비제한적으로 보체 및 세포독소를 포함하는, mAb에 연결되거나 이와 함께 이용되는 세포독성 제제; 및 고체 매트릭스, 예로 플레이트, 칩에 부착된 항체를 이용한 패닝, 정화 또는 임의의 다른 편리한 기법이 포함된다.
분리 및 분석을 위한 기법에는 비제한적으로 다양한 정도의 인위성, 예로, 복수의 칼라 채널, 저입사각 및 둔각 광 산란 검출 채널, 임피던스 채널을 가질 수 있는 유세포 측정이 포함된다.
세포는 프로피디움 요오다이드(PI)와 같은 죽은 세포와 연관되는 염료를 채용하여, 죽은 세포에 대해 선택될 수 있다. 바람직하게는, 세포는 2% 우태 혈청(FCS) 또는 0.2% 소 혈청 알부민(BSA)을 포함하는 배지 또는 임의의 다른 적합한, 바람직하게는 멸균성, 등장성 배지 중에 수집된다.
IV. 벡터
면역반응성 세포(예로, T 세포, CTL 세포, NK 세포)의 유전적 변형은 실질적으로 동종성인 세포 조성물을 재조합 DNA 또는 RNA 구축물로 형질도입하여 달성될 수 있다. 벡터는 레트로바이러스 벡터(예로, 감마 레트로바이러스)일 수 있고, 이는 DNA 또는 RNA 구축물의 숙주 세포 게놈 내로의 도입을 위해 채용된다. 예를 들어, FcRL5-특이적 CAR을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 레트로바이러스 벡터 내로 클로닝될 수 있고 발현은 그 내인성 프로모터로부터, 레트로바이러스 장형 말단 반복으로부터, 또는 대안적인 내부 프로모터로부터 유도될 수 있다.
비-바이러스성 벡터 또는 RNA도 이용될 수 있다. 랜덤 염색체 통합, 또는 표적화된 통합(예로, 뉴클레아제, 전사 활성화제-유사 효과기 뉴클레아제(TALEN), 아연-핑거 뉴클레아제(ZFN), 및/또는 클러스터링딘 정규 내부분포 단형 앞뒤상동 반복(CRISPR)의 이용, 또는 트랜스유전자 발현(예로, 자연적으로 또는 화학적으로 변형된 RNA의 이용)이 이용될 수 있다.
FcRL5-특이적 CAR 발현 세포를 제공하기 위한 세포의 초기 유전적 변형을 위해, 레트로바이러스 벡터가 일반적으로 형질도입을 위해 채용되지만, 임의의 다른 적합한 바이러스성 벡터 또는 비-바이러스성 전달 시스템이 이용될 수 있다. 적어도 2개의 공동-자극 리간드를 포함하는 항원 제시 복합체를 포함하는 세포를 제공하기 위한 세포의 후속적인 유전적 변형을 위해, 레트로바이러스 유전자 전달(형질도입)이 마찬가지로 효과적인 것으로 증명된다. 레트로바이러스 벡터 및 적절한 패키징 세포주의 조합이 또한 적합하며, 여기서 캡시드 단백질이 인간 세포를 감염시키기 위해 기능적일 것이다. 비제한적으로 PA12(Miller, et al. (1985) Mol . Cell. Biol . 5:431-437); PA317(Miller, et al. (1986) Mol . Cell. Biol . 6:2895-2902); 및 CRIP(Danos, et al. (1988) Proc . Natl . Acad . Sci. USA 85:6460-6464)을 포함하는 다양한 양생 바이러스-제조 세포주가 공지되어 있다. 비-양생 입자, 예로, VSVG, RD114 또는 GALV 외피를 슈도유형으로 하는 입자 및 당분야에 공지된 임의의 다른 것도 적합하다.
가능한 형질도입 방법에는 또한 세포와 생산체 세포의 직접적 공동-배양, 예로 문헌[Bregni, et al. (1992) Blood 80:1418-1422]의 방법에 의해, 또는 적절한 성장 인자 및 다중양이온을 포함하거나 포함하지 않는 바이러스 상청액 단독과의 또는 농축 벡터 스톡과의 배양, 예로 문헌[Xu, et al. (1994) Exp . Hemat. 22:223-230; 및 Hughes, et al. (1992) J. Clin . Invest. 89:1817]의 방법에 의한 것이 포함된다.
형질도입 바이러스성 벡터는 면역반응성 세포에서 공동-자극 리간드(예로, 4-1BBL 및 IL-12)를 발현하기 위해 이용될 수 있다. 바람직하게는, 선택된 벡터는 높은 효율의 감염 및 안정한 통합 및 발현을 나타낸다(예로, Cayouette et al., Human Gene Therapy 8:423-430, 1997; Kido et al., Current Eye Research 15:833-844, 1996; Bloomer et al., Journal of Virology 71:6641-6649, 1997; Naldini et al., Science 272:263 267, 1996; 및 Miyoshi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94:10319, 1997을 참고한다). 이용될 수 있는 다른 바이러스성 벡터에는, 예를 들어, 아데노바이러스, 렌티바이러스, 및 아데노-연관 바이러스성 벡터, 백시니아 바이러스, 소 유두종 바이러스, 또는 헤르페스 바이러스, 예컨대 엡스타인-바 바이러스가 포함된다(또한, 예를 들어, 문헌[Miller, Human Gene Therapy 15-14, 1990; Friedman, Science 244:1275-1281, 1989; Eglitis et al., BioTechniques 6:608-614, 1988; Tolstoshev et al., Current Opinion in Biotechnology 1:55-61, 1990; Sharp, The Lancet 337:1277-1278, 1991; Cornetta et al., Nucleic Acid Research and Molecular Biology 36:311-322, 1987; Anderson, Science 226:401-409, 1984; Moen, Blood Cells 17:407-416, 1991; Miller et al., Biotechnology 7:980-990, 1989; Le Gal La Salle et al., Science 259:988-990, 1993; 및 Johnson, Chest 107:77S-83S, 1995]의 벡터를 참고한다). 레트로바이러스 벡터는 특히 잘 개발되어 있으며 임상 환경에서 이용되어왔다(Rosenberg et al., N. Engl. J. Med 323:370, 1990; Anderson et al., U.S. 특허 번호 5,399,346).
특정한 비제한적 구현예에서, 본원에 개시된 FcRL5-표적화된 CAR을 발현하는 벡터는 레트로바이러스 벡터, 예로, 293galv9 레트로바이러스 벡터이다.
비-바이러스성 접근도 세포에서 단백질의 발현을 위해 채용될 수 있다. 예를 들어, 핵산 분자는 리포펙션의 존재 하 핵산 투여(Feigner et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. U.S.A. 84:7413, 1987; Ono et al., Neuroscience Letters 17:259, 1990; Brigham et al., Am. J. Med. Sci. 298:278, 1989; Staubinger et al., Methods in Enzymology 101:512, 1983), 아시알로오로소무코이드-폴리라이신 콘주게이션(Wu et al., Journal of Biological Chemistry 263:14621, 1988; Wu et al., Journal of Biological Chemistry 264:16985, 1989)에 의해, 또는 수술 조건 하 마이크로-주사에 의해(Wolff et al., Science 247:1465, 1990) 세포 내로 도입될 수 있다. 유전자 전달을 위한 다른 비-바이러스성 수단에는 칼슘 포스페이트, DEAE 덱스트란, 전기천공, 및 원형질체 융합을 이용하는 시험관내 형질감염이 포함된다. 리포좀도 세포 내로의 DNA 전달을 위해 잠재적으로 유익할 수 있다. 대상체의 이환 조직 내로의 정상 유전자의 이식은 또한 생체외 배양 가능한 세포 유형(예로, 자가 또는 이종성 일차 세포 또는 이의 자손) 내로의 정상 핵산의 전달 후 세포(또는 그 후손)가 표적화된 조직 내로 주사되거나 전신 주사됨으로써 달성될 수 있다. 재조합 수용체는 또한 트랜스포사제 또는 표적화된 뉴클레아제(예로 아연 핑거 뉴클레아제, 메가뉴클레아제, 또는 TALE 뉴클레아제)를 이용하여 유도되거나 수득될 수 있다. 일시적 발현은 RNA 전기천공에 의해 수득될 수 있다.
폴리뉴클레오타이드 치료법 방법에서 이용하기 위한 cDNA 발현은 임의의 적합한 프로모터(예로, 인간 사이토메갈로바이러스(CMV), 시미안 바이러스 40(SV40), 또는 메탈로티오나인 프로모터)로부터 유도되고, 임의의 적절한 포유류 조절 요소 또는 인트론(예로, 연장 인자 1α 인핸서/프로모터/인트론 구조)에 의해 조절될 수 있다. 예를 들어, 원하는 경우, 특정한 세포 유형에서 우선적으로 유전자 발현을 유도하는 것으로 알려져 있는 인핸서가 핵산의 발현을 유도하기 위해 이용될 수 있다. 이용되는 인핸서에는 비제한적으로 조직- 또는 세포-특이적 인핸서로서 특성규명되는 것들이 포함될 수 있다. 대안적으로, 게놈 클론이 치료 구축물로서 이용되는 경우, 조절은 인지체 조절 서열에 의해, 또는 원하는 경우, 임의의 상술된 프로모터 또는 조절 요소를 포함하는 이종성 원천으로부터 유도된 조절 서열에 의해 매개될 수도 있다.
생성 세포는 변형되지 않은 세포에 대한 것과 유사한 조건 하에 성장시킬 수 있고, 이에 의해 변형된 세포가 증식되어 다양한 목적을 위해 이용될 수 있다.
V. 폴리펩타이드 및 유사체 및 폴리뉴클레오타이드
또한 면역반응성 세포에서 발현되는 경우 이들의 항-종양 활성을 증강시키는 방식으로 변형되는, FcRL5(예로, 인간 FcRL5)에 특이적으로 결합하는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv, 예컨대 항체 F56 및 F119 유래 scFv, Fab, 또는 (Fab)2), CD3ζ, CD8, CD28 등의 폴리펩타이드 또는 이들의 절편, 및 이들을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 본원에 개시된 요지 대상에 포함된다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 요지 대상은 면역반응성 세포에서 발현되는 경우 이들의 항-종양 활성을 증강시키는 방식으로 변형되는, 도메인 9 FcRL5(예로, 인간 FcRL5의 도메인 7, 도메인 8 또는 도메인 9)에 특이적으로 결합하는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv, Fab, 또는 (Fab)2), CD3ζ, CD8, CD28 등의 폴리펩타이드 또는 이들의 절편, 및 이를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 추가로 제공한다.
본원에 개시된 요지 대상은 서열 내에 변경을 일으킴으로써 아미노산 서열 또는 핵산 서열을 최적화하는 방법을 제공한다. 이러한 변경은 특정한 돌연변이, 결실, 삽입, 또는 번역-후 변형을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 요지 대상은 본원에 개시된 요지 대상의 임의의 자연 발생 폴리펩타이드의 유사체를 추가로 포함한다. 유사체는 아미노산 서열 차이에 의해, 번역-후 변형에 의해, 또는 둘 다에 의해, 본원에 개시된 요지 대상의 자연 발생 폴리펩타이드와 상이할 수 있다. 본원에 개시된 요지 대상의 유사체는 일반적으로 본원에 개시된 요지 대상의 자연 발생 아미노산 서열의 전부 또는 일부와 적어도 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 그 초과의 동일성을 나타낼 수 있다. 비교 서열의 길이는 적어도 5개, 10개, 15개, 20개, 25개, 50개, 75개, 100개 또는 그 초과의 아미노산 잔기이다. 또한, 동일성 정도를 결정하기 위한 예시적 접근에서, BLAST 프로그램이 이용될 수 있고, e-3 내지 e-100의 개연성 스코어가 가까이 관련된 서열을 시사한다. 변형은 폴리펩타이드의 생체내 및 시험관내 화학적 유도체화, 예로, 아세틸화, 카복실화, 인산화, 또는 글리코실화를 포함한다; 이러한 변형은 폴리펩타이드 합성 또는 가공 동안 또는 단리된 변형 효소를 이용한 처리 후 일어날 수 있다. 유사체는 또한 일차 서열에서의 변경에 의해 본원에 개시된 요지 대상의 자연 발생 폴리펩타이드와 상이할 수 있다. 이들에는 자연적인 및 유도된 유전적 변이체(예를 들어, 조사 또는 에탄메틸설페이트에 대한 노출에 의한 무작위 돌연변이화 또는 문헌[Sambrook, Fritsch and Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual(2d ed.), CSH Press, 1989, 또는 Ausubel et al., 상기 문헌]에 기재된 바와 같은 부위-특이적 돌연변이화에 의해 생성됨)가 모두 포함된다. 또한 L-아미노산 이외의 잔기, 예로, D-아미노산 또는 비-자연 발생 또는 합성 아미노산, 예로, 베타(β) 또는 감마(γ) 아미노산을 함유하는 고리화된 펩타이드, 분자, 및 유사체가 포함된다.
전장 폴리펩타이드에 부가하여, 본원에 개시된 요지 대상은 또한 본원에 개시된 요지 대상의 임의의 하나의 폴리펩타이드 또는 펩타이드 도메인의 절편을 제공한다. 절편은 적어도 5개, 10개, 13개, 또는 15개 아미노산일 수 있다. 특정한 구현예에서, 절편은 적어도 20개의 인접 아미노산, 적어도 30개의 인접 아미노산, 또는 적어도 50개의 인접 아미노산이다. 특정한 구현예에서, 절편은 적어도 60개 내지 80개, 100개, 200개, 300개 또는 초과의 인접 아미노산이다. 본원에 개시된 요지 대상의 절편은 당업자에게 공지된 방법에 의해 생성될 수도 있고 또는 일반 단백질 가공(예로, 생물학적 활성을 위해 요구되지 않는 신생 폴리펩타이드로부터의 아미노산의 제거 또는 대안적 mRNA 스플라이싱 또는 대안적 단백질 가공 이벤트에 의한 아미노산의 제거)으로 생성될 수도 있다.
비-단백질 유사체는 본 발명의 단백질의 기능적 활성을 모방하도록 설계된 화학적 구조를 갖는다. 이러한 유사체는 본원에 개시된 요지 대상의 방법에 따라 투여된다. 이러한 유사체는 원래 폴리펩타이드의 생리적 활성을 초과할 수 있다. 유사체 설계 방법은 당분야에 널리 공지되어 있으며, 유사체의 합성은 상기 방법에 따라 면역반응성 세포에서 발현되는 경우 생성 유사체가 원래 폴리펩타이드의 항-신생물 활성을 증가시키도록 화학적 구조를 변형함으로써 수행될 수 있다. 이러한 화학적 변형에는 비제한적으로 대안적 R기의 치환 및 참조 폴리펩타이드의 특정 탄소 원자에서의 포화도 변화가 포함된다. 단백질 유사체는 생체내 분해에 비교적 내성이 있어서 투여 시 보다 연장된 치료 효과를 일으킬 수 있다. 기능적 활성을 측정하기 위한 검정에는 비제한적으로 아래에서 실시예에 기재된 것들이 포함된다.
본원에 개시된 요지 대상에 따르면, FcRL5에 특이적으로 결합하는 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFV(예로, 항체 F56 및 F119 유래 scFv), Fab, Fab' 또는 (Fab')2), CD3ζ, CD8, CD28)을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 코돈 최적화에 의해 변형될 수 있다. 코돈 최적화는 임의의 주어진 발현 시스템에서 가능한 최고 수준의 생산성을 달성하기 위해 자연 발생 및 재조합 유전자 서열을 모두 변경할 수 있다. 단백질 발현의 상이한 단계에 관여되는 요인에는 코돈 순응성, mRNA 구조, 및 전사 및 번역에서의 다양한 시스-요소가 포함된다. 비제한적으로 OPTIMUMGENE™, Encor 최적화, 및 Blue Heron을 포함하는, 당분야 숙련가에게 공지된 임의의 적합한 코돈 최적화 방법 또는 기술이 본원에 개시된 요지 대상의 폴리뉴클레오타이드를 변형하기 위해 이용될 수 있다.
VI. 투여
본원에 개시된 요지 대상의 FcRL5-특이적 CAR 및 이들을 발현하는 면역반응성 세포는 신생물의 치료 또는 방지를 위해 대상체에 전신으로 또는 직접 제공될 수 있다. 특정한 구현예에서, FcRL5-특이적 CAR 및 이들을 발현하는 면역반응성 세포는 괸심 기관(예로, 신생물에 의해 영향받는 기관) 내로 직접적으로 주사된다. 대안적으로 또는 부가적으로, FcRL5-특이적 CAR 및 이들을 발현하는 면역반응성 세포는, 예를 들어, 순환계(예로, 종양 혈관계) 내로의 투여에 의해, 관심 기관으로 간접적으로 제공된다. 시험관내 또는 생체내 T 세포의 제조를 증가시키기 위한 세포 및 조성물의 투여 이전, 동안 또는 이후 증식 및 분화 제제가 제공될 수 있다.
본원에 개시된 요지 대상의 FcRL5-특이적 CAR 및 이들을 발현하는 면역반응성 세포는 보통 혈관내로, 임의의 생리적으로 허용 가능한 비히클 중 투여될 수 있지만, 이들은 또한 세포가 재생 및 분화를 위해 적절한 부위로 구할 수 있는 뼈 또는 다른 편리한 부위(예로, 가슴샘) 내로 도입될 수 있다. 보통, 적어도 1×105개 세포가 투여되어, 궁극적으로 1×l010개 또는 그 초과에 도달할 수 있다. FcRL5-특이적 CAR을 발현하는 면역반응성 세포를 포함하는 세포 집단은 정제된 세포 집단을 포함할 수 있다. 당분야 숙련가는 다양한 널리-공지된 방법, 예컨대 형광 활성화 세포 정렬(FACS)을 이용해서 세포 집단에서 면역반응성 세포의 백분율을 쉽게 결정할 수 있다. FcRL5-특이적 CAR을 발현하는 유전적으로 변형된 면역반응성 세포를 포함하는 세포 집단에서의 순도 범위는 약 50% 내지 약 55%, 약 55% 내지 약 60%, 약 65% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 75%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 85%; 약 85% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 95%, 또는 약 95 내지 약 100%일 수 있다. 투여량은 당분야 숙련가에 의해 쉽게 조정될 수 있다(예로, 순도 감소는 투여량 증가를 필요로 할 수 있다). 면역반응성 세포는 주사, 카테터 등에 의해 도입될 수 있다. 원하는 경우, 비제한적으로 인터류킨, 예로 IL-2, IL-3, IL 6, IL-11, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21뿐만 아니라 다른 인터류킨, 집락 자극 인자, 예컨대 G-, M- 및 GM-CSF, 인터페론, 예로, γ-인터페론을 포함하는 인자가 또한 포함될 수 있다.
본원에 개시된 요지 대상의 조성물은 FcRL5-특이적 CAR을 발현하는 면역반응성 세포 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 투여는 자가 또는 비-자가일 수 있다. 예를 들어, FcRL5-특이적 CAR을 발현하는 면역반응성 세포 및 이들을 포함하는 조성물은 하나의 대상체로부터 수득되어, 동일한 대상체 또는 상이한, 상용성 대상체에 투여될 수 있다. 본원에 개시된 요지 대상의 말초혈 유래 T 세포 또는 이들의 자손(예로, 생체내, 생체외 또는 시험관내 유래)은 카테터 투여, 전신 주사, 국소 주사, 정맥내 주사를 포함하는 국소 주사, 또는 비경구 투여를 통해 투여될 수 있다. 본원에 개시된 요지 대상의 약학적 조성물(예로, FcRL5-특이적 CAR을 발현하는 면역반응성 세포를 포함하는 약학적 조성물)을 투여하는 경우, 이는 단위 투여량 주사 형태(용액, 현탁액, 에멀젼)로 제형화될 수 있다).
VII. 제형물
본원에 개시된 요지 대상의 일반적으로 FcRL5-특이적 CAR을 발현하는 면역반응성 세포 및 이들을 포함하는 조성물은 멸균 액체 조제물, 예로 등장성 수용액, 현탁액, 에멀젼, 분산물, 또는 점성 조성물로서 편리하게 제공될 수 있으며, 이는 선택된 pH까지 완충될 수 있다. 액체 조제물은 보통 겔, 다른 점성 조성물 및 고체 조성물에 비해 제조하기 더 용이하다. 부가적으로, 액체 조성물은 특히 주사에 의해, 투여하기에 다소 더 편리하다. 반면에, 점성 조성물은 특정 조직과 더 긴 접촉 기간을 제공하도록 적절한 점도 범위 내에서 제형화될 수 있다. 액체 또는 점성 조성물은 담체를 포함할 수 있고, 이는, 예를 들어, 물, 식염수, 인산염 완충 식염수, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
멸균 주사 용액은 원하는 바에 따라, 다양한 양의 다른 성분과 함께 필요한 양의 적절한 용매 중에 본원에 개시된 요지 대상의 일반적으로 FcRL5-특이적 CAR을 발현하는 면역반응성 세포를 포함하는 조성물을 포함시켜 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 적합한 담체, 희석제, 또는 부형제, 예컨대 멸균수, 생리 식염수, 글루코스, 덱스트로스 등과의 혼합물일 수 있다. 조성물은 또한 동결건조될 수 있다. 조성물은 보조 성분, 예컨대 수화제, 분산제, 또는 유화제(예로, 메틸셀룰로스), pH 완충액, 겔화 또는 점도 증강 첨가제, 보존제, 풍미제, 칼라 등을 원하는 투여 경로 및 제조에 따라 함유할 수 있다. 표준 교과서, 예컨대 본원에 참조로 포함되는 문헌["REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCE," 17th edition, 1985]을 과도한 실험 없이 적합한 조제물을 제조하기 위해 참고할 수 있다.
항미생물 보존제, 항산화제, 킬레이트화제, 및 완충액을 포함하는 조성물의 안정성 및 멸균성을 증강시키는 다양한 첨가제가 첨가될 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 확보될 수 있다. 주사용 약학 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 철 모노스테아레이트 및 젤라틴의 이용에 의해 일으킬 수 있다. 그러나 본 발명에 따르면, 이용되는 임의의 비히클, 희석제, 또는 첨가제는 본원에 개시된 요지 대상의 일반적으로 FcRL5-특이적 CAR을 발현하는 면역반응성 세포와 상용성이어야 할 것이다.
조성물은 등장성일 수 있다, 즉, 이들은 혈액 및 누액과 동일한 삼투압을 가질 수 있다. 본원에 개시된 요지 대상의 조성물의 원하는 등장성은 나트륨 클로라이드, 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 제제, 예컨대 덱스트로스, 붕산, 나트륨 타르트레이트, 프로필렌 글리콜 또는 다른 무기 또는 유기 용질을 이용해서 달성될 수 있다. 나트륨 클로라이드는 나트륨 이온을 함유하는 완충액에 대해 특히 바람직하다.
원하는 경우, 조성물의 점도는 약학적으로 허용 가능한 증점제를 이용해서 선택된 수준으로 유지될 수 있다. 메틸셀룰로스는 이것이 용이하게 그리고 경제적으로 이용 가능하며 작업하기 쉬우므로 이용될 수 있다. 다른 적합한 증점제에는, 예를 들어, 잔탄 고무, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카보머 등이 포함된다. 증점제의 농도는 선택되는 제제에 의존할 수 있다. 중요한 점은 선택된 점도를 달성할 양을 이용하는 것이다. 명백하게, 적합한 담체 및 다른 첨가제의 선택은 정확한 투여 경로 및 특정한 투여량 형태, 예로, 액체 투여량 형태의 성질(예로, 조성물이 용액, 현탁액, 겔 또는 또 다른 액체 형태, 예컨대 경시 방출 형태 또는 액체-충전 형태로 제형화될 것인지 여부)에 의존할 것이다.
당분야 숙련가는 조성물의 성분이 화학적으로 불활성이도록 선택되어야 하며 본원에 개시된 요지 대상에 기재된 바와 같이 면역반응성 세포의 생활성 또는 유효성에 영향을 미치지 않을 것임을 인식할 것이다. 이는 화학적 및 약학적 원칙에 있어서 당분야 숙련가에게 문제를 제공하지 않을 것이거나, 문제가 표준 참고서에 대한 참조에 의해 또는 단순 실험(과도한 실험이 관여되지 않음)에 의해 본 개시 및 본원에서 이용된 문헌으로부터 쉽게 회피될 수 있다.
본원에 개시된 요지 대상의 면역반응성 세포의 치료적 이용에 관한 하나의 고려사항은 최적 효과를 달성하기 위해 필요한 세포의 양이다. 투여될 세포의 양은 치료받는 대상체에 있어서 다양할 것이다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 요지 대상의 약 104개 내지 약 1010개, 약 105개 내지 약 109개, 또는 약 106개 내지 약 108개 면역반응성 세포가 대상체에 투여된다. 보다 효과적인 세포는 더욱 더 작은 양으로 투여될 수 있다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 요지 대상의 적어도 약 1×108개, 약 2×108개, 약 3×108개, 약 4×108개, 및 약 5×108개 면역반응성 세포가 인간 대상체에 투여된다. 유효 용량으로 간주될 양에 대한 정확한 결정은 특정 대상체의 체격, 연령, 성별, 체중, 및 이들의 상태를 포함하는, 각 대상체에 개별적인 요인에 기반할 수 있다. 투여량은 본 개시 및 당분야에서의 지식으로부터 당분야 숙련가에 의해 쉽게 확인될 수 있다.
당분야 숙련가는 조성물 중 및 본원에 개시된 요지 대상의 방법에서 투여될 세포 및 선택적 첨가제, 비히클, 및/또는 담체의 양을 쉽게 결정할 수 있다. 전형적으로, 임의의 첨가제(활성 세포(들) 및/또는 제제(들)에 부가하여)는 인산염 완충 식염수 중 약 0.001 중량% 내지 약 50 중량% 용액의 양으로 존재하며, 활성 성분은 약 0.0001 wt% 내지 약 5 wt%, 약 0.0001 wt% 내지 약 1 wt%, 약 0.0001 wt% 내지 약 0.05 wt%, 약 0.001 wt% 내지 약 20 wt%, 약 0.01 wt% 내지 약 10 wt%, 또는 약 0.05 wt% 내지 약 5 wt%와 같이, 마이크로그램 내지 밀리그램 수준으로 존재한다. 동물 또는 인간에 투여될 임의의 조성물에 있어서, 그리고 임의의 특정한 투여 방법에 있어서, 독성은 적합한 동물 모델, 예로, 마우스와 같은 설치류에서 치사 용량(LD) 및 LD50; 및 조성물(들)의 투여량, 내부에서의 성분 농도 및 적합한 반응을 야기하는 조성물(들)의 투여 시점의 결정에 의한 것과 같이 결정되어야 한다. 이러한 결정은 당분야 숙련가의 지식, 본 개시 및 본원에서 인용된 문헌으로부터 과도한 실험을 필요로 하지 않는다. 그리고 순차적 투여를 위한 시간이 과도한 실험 없이 확인될 수 있다.
VIII. 치료 방법
종양 미세환경. 종양은 악성 세포를 면역 인식 및 제거로부터 보호하기 위해 이들에 의한 일련의 기전이 관여되는 숙주 면역 반응에 적대적인 미세환경을 갖는다. 상기 "적대적인 종양 미세환경"은 침윤 조절 CD4+ T 세포(Treg), 골수구 유래 억제 세포(MDSC), 종양 연관 대식구(TAM), IL-10 및 TGF-β를 포함하는 면역 억제성 사이토카인, 및 활성화된 T 세포에 의해 발현되는 면역 억제성 수용체(CTLA-4 및 PD-1)에 대해 표적화된 리간드의 발현을 포함하는 다양한 면역 억제성 인자를 포함한다. 이러한 면역 억제 기전은 관용성의 유지 및 부적절한 면역 반응의 억제에서 역할을 담당하지만, 종양 미세환경 내에서 이러한 기전은 효과적인 항-종양 면역 반응을 방지한다. 종합적으로 이러한 면역 억제성 인자는 표적화된 종양 세포에 직면 시 차용 전달된 CAR 변형된 T 세포의 현저한 무력증 또는 아폽토시스를 유도할 수 있다.
종양 면역학에서의 유발접종. 효과적인 종양 면역성은 종양 항원의 인식을 필요로 하며 면역 효과기 세포에 의한 종양 제거에 대항하지 않는다. 종양 항원은 종양에 의해 제시되며 특이적 세포독성 T 림프구(CTL)에 의해 인식될 수 있는 펩타이드 에피토프를 함유해야 한다. 초회감작된 CTL은 충분한 수로 증식하고 종양 부위로 이동해야 하며, 여기서 이들의 기능을 수행하도록 효과기로 성숙하고, 이는 헬퍼 T 세포에 의해 증강되고 Treg 및 저해성 대식구에 의해 둔화된다.
조작된 T 림프구를 이용하여 표적화된 T 세포 치료법. T 세포 조작은 초기의 면역치료 접근에서 이전에 관찰된 여러 단점을 잠재적으로 해결하기 위한 근본적인 전략이다. 작년 한 해 동안, 연구자들은 한정된 항원(각각 CD19 및 NY-ESO-1)에 대해 표적화된 자가 말초혈 T 세포로 수득되는, 재발된(Brentjens et al., Blood 118, 4817-4828 (2011) 및 Brentjens et al., Science translational medicine 5, 177ra138 (2013)), 화학불응성 백혈병 및 전이성 흑색종(Hunder et al., N. Engl .J. Med . 358, 2698-2703 (2008); Rosenberg et al., Nat. Rev. Cancer 8, 299-308 (2008); 및 Dudley et al., J Clin Oncol 26, 5233-5239 (2008))에서 극적인 완전 관해를 보고하였다.
유전적 접근에 대한 근거: 세포 조작은 T 세포를 종양 항원을 향해 재유도하고 T 세포 기능을 증강시키기 위해 이용될 수 있다. 유전적 T 세포 변형에 대한 하나의 기동력은 T 세포 생존 및 증식을 증강시키고 T 세포 사멸, 무력증, 및 면역 억제를 상쇄하는 잠재력이다. T 세포의 유전적 표적화는 또한 정상 조직의 원치 않는 파괴를 방지하기 위해 정련될 수 있다.
키메라 항원 수용체(CAR): 종양-특이적 T 세포는 CAR을 암호화하는 유전자 전달에 의해 생성될 수 있다(Brentjens et al., Clin . Cancer Res. 13, 5426-5435 (2007); Gade et al., Cancer Res. 65, 9080-9088 (2005); Maher et al., Nat. Biotechnol . 20, 70-75 (2002); Kershaw et al., J Immunol 173, 2143-2150 (2004); Sadelain et al., Curr Opin Immunol (2009); 및 Hollyman et al., J Immunother 32, 169-180 (2009)). 2세대 CAR은 T 세포를 활성화할 수 있는 세포내 신호전달 도메인에 융합된 종양 항원-결합 도메인 및 T 세포 효력 및 지속성을 증대시키도록 설계된 공동-자극 도메인을 포함한다(Sadelain et al., Cancer discovery 3, 388-398 (2013)). 따라서 CAR 설계는 2개의 별도 복합체, TCR 이종이량체 및 CD3 복합체에 의해 생리적으로 보유되는 2가지 기능을 하는, 신호 전달과 함께 항원 인식을 조정할 수 있다. CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 보통 쥐과 모노클로날 항체(mAb)로부터 또는 수용체 또는 이들의 리간드로부터 유도된다. 따라서 항원 인식은 MHC-제한되지 않으며(Riviere et al., Curr Hematol Rep 3, 290-297 (2004); 및 Stephan et al., Nat. Med . 13, 1440-1449 (2007)) 이에 따라 동일한 CAR을 이용해서, 타겟 항원을 발현하는 임의의 환자에 적용 가능하다. CAR에 의한 항원 결합은 세포내 도메인에서 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프(ITAM)의 인산화를 유발하여 세포용해 유도, 사이토카인 분비, 및 증식을 위해 요구되는 신호전달 캐스케이드를 개시한다. 항원 인식의 MHC 제한이 우회되므로, CAR-표적화된 T 세포의 기능은 HLA 하향조절 또는 항원-가공 기구에서의 결함에 의해 영향받지 않는다.
증식 및 생존을 위한 T 세포 요건: 종양-특이적 T 세포의 증식은 생체외에서 요구되며, 생체내에서는 아마 틀림없이 바람직하다. T 세포 증식은 절대적인 T 세포 증식 및 지속성을 허용하기 위해 T 세포 생존이 수반되어야 한다. 항원에 대해 반응하여 증식하기 위해, T 세포는 2가지 신호를 수신해야 한다. 하나는 항원-제시 세포(APC)의 표면 상에 표시되는 항원성 펩타이드/MHC 복합체의 TCR 인식에 의해 제공된다(Sadelain et al., Curr Opin Immunol (2009)). 다른 하나는 T 세포 공동-자극 수용체, 예컨대 CD28 또는 4-1BB 수용체에 의해 제공된다. T 세포의 세포용해 활성은 동시적인 공동-자극을 필요로 하지 않는 반면, 이전에 나타낸 바와 같이, 차용 전달된 T 세포의 항종양 기능을 지속하기 위한 공동-자극 신호의 제공에 대한 결정적인 필요성이 존재한다(Maher et al., Nat. Biotechnol . 20, 70-75 (2002); Sadelain et al., Cancer discovery 3, 388-398 (2013); Krause et al., J Exp Med 188, 619-626 (1998); Gong et al., Neoplasia. 1, 123-127 (1999); 및 Lyddane et al., J. Immunol . 176, 3306-3310 (2006)).
면역 모니터링 : 림프구는 주입 후 동적인 전개 효과를 나타내는 다기능적 "약물"이다. 항원 직면 시, 종양-특이적 T 세포는 활성화되고/되거나 종양 사멸, T 세포 증식, 및 다른 면역 세포의 모집 또는 면역조정을 유발할 수 있는 다양한 단백질을 방출한다. 따라서, 어느 단백질이 어느 세포로부터 분비되는지, 어떤 양으로인지, 그리고 어떤 시점에서인지의 측정은 특정 환자가 반응하는 또는 반응하지 않는 이유에 대한 심오한 식견을 산출하고, 보다 효과적인 시험 설계를 위한 결정적 피드백을 제공한다. 이러한 검정 시스템은 임상 접근에 대한 직접적이고 의미있는 비교를 허용함으로써 합리적인 차세대 치료 전략의 설계를 도울 것이다.
치료를 위해, 투여되는 양은 원하는 효과를 생성하는 데 효과적인 양이다. 유효량은 1회 또는 일련의 투여로 제공될 수 있다. 유효량은 볼루스로 또는 연속 관류에 의해 제공될 수 있다.
"유효량"(또는 "치료적 유효량")은 치료 시 유익하거나 원하는 임상 결과에 영향을 미치기 충분한 양이다. 유효량은 1개 이상의 용량으로 대상체에 투여될 수 있다. 치료의 관점에서, 유효량은 질환 진행을 억제하거나, 완화하거나, 안정화하거나, 역전시키거나, 늦추기 위해, 또는 다르게는 질환의 병리적 결과를 감소시키기 위해 충분한 양이다. 유효량은 일반적으로 사례 별 기준으로 의사에 의해 결정되며, 당분야 숙련가의 범위 내에 속한다. 유효량을 달성하기 위해 적절한 투여량을 결정할 때 몇몇 요인이 전형적으로 고려된다. 이들 요인에는 대상체의 연령, 성별 및 체중, 치료받는 상태, 상태의 중증도 및 투여되는 면역반응성 세포의 형태 및 유효 농도가 포함된다.
항원-특이적 T 세포를 이용한 차용 면역치료법에 있어서, 약 106개 내지 약 1010개(예로, 약 109개) 범위의 세포 용량이 전형적으로 주입된다. 대상체 내로의 면역반응성 세포의 투여 및 후속 분화 시, 하나의 특이적 항원(예로, FcRL5)에 대해 특이적으로 유도되는 면역반응성 세포가 유도된다. T 세포의 "유도"에는 제거 또는 무력증에 의한 것과 같은 항원-특이적 T 세포의 비활성화가 포함될 수 있다. 비활성화는 자가면역 장애에서와 같이 관용성을 확립하거나 재확립하는 데 특히 유용하다. 본원에 개시된 요지 대상의 면역반응성 세포는 비제한적으로 흉막 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 절내 투여, 종양내 투여, 경막내 투여, 흉막내 투여, 복강내 투여, 및 가슴샘으로의 직접적 투여를 포함하는 당분야에 공지된 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 특정한 구현예에서, 면역반응성 세포 및 이들을 포함하는 조성물은 필요로 하는 대상체에 정맥내 투여된다.
본원에 개시된 요지 대상은 FcRL5-특이적 CAR을 발현하는 면역반응성 세포(예로, T 세포)의 다양한 이용 방법을 제공한다. 예를 들어, 본원에 개시된 요지 대상은 대상체에서 종양 부하의 감소 방법을 제공한다. 하나의 비제한적 예에서, 종양 부하의 감소 방법은 대상체에 본원에 개시된 면역반응성 세포의 유효량을 투여함으로써 대상체에서 종양 세포 사멸을 유도하는 단계를 포함한다. 본원에 개시된 면역반응성 세포는 대상체에서 종양 세포의 수를 감소시키고, 종양 크기를 감소시키고, 및/또는 종양을 근절할 수 있다. 적합한 종양의 비제한적 예에는 다발성 골수종, 비-호지킨 림프종(특히 맨틀 세포), 호지킨 림프종, 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 림프성 백혈병(ALL), 털세포 백혈병, 버키트 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증이 포함된다.
본원에 개시된 요지 대상은 또한 신생물을 갖는 대상체의 생존을 증가 또는 늘리는 방법을 제공한다. 하나의 비제한적 예에서, 신생물을 갖는 대상체의 생존을 증가 또는 늘리는 방법은 대상체에 본원에 개시된 면역반응성 세포의 유효량을 투여함으로써 대상체의 생존을 증가시키거나 늘리는 단계를 포함한다. 방법은 대상체에서 종양 부하를 감소시키거나 근절할 수 있다. 본원에 개시된 요지 대상은 추가로, 본원에 개시된 면역반응성 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 신생물의 치료 또는 방지 방법을 제공한다.
본원에서 이용되는 용어 "신생물"은 세포 또는 조직의 병리적 증식 및 다른 조직 또는 기관으로의 후속 이동 또는 침습을 특징으로 하는 질환을 나타낸다. 신생물 성장은 전형적으로 제어되지 않고 진행성이며, 정상 세포의 증식을 야기하지 않거나, 그 중단을 유도할 조건 하에 일어난다. 신생물은 비제한적으로 방광, 결장, 뼈, 뇌, 유방, 연골, 아교세포, 식도, 나팔관, 담낭, 심장, 장, 신장, 간, 폐, 림프절, 신경 조직, 난소, 흉막, 췌장, 전립선, 골격근, 피부, 척추, 비장, 위, 정소, 가슴샘, 갑상샘, 기관, 비뇨생식기, 수뇨관, 요도, 자궁, 및 질, 또는 이들의 조직 또는 세포 유형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기관을 포함하는, 다양한 세포 유형, 조직, 또는 기관에 영향을 미칠 수 있다. 신생물에는 암, 예컨대 육종, 암종, 또는 형질세포종(혈장 세포의 악성 종양)이 포함된다.
그 성장이 본원에 개시된 요지 대상의 면역반응성 세포를 이용하여 저해될 수 있는 암은 전형적으로 면역치료법에 반응성인 암을 포함한다. 치료를 위한 암의 비제한적 예에는 다발성 골수종, 비-호지킨 림프종(특히 맨틀 세포), 호지킨 림프종, 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 림프성 백혈병(ALL), 털세포 백혈병, 버키트 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증이 포함된다. 특정한 구현예에서, 암은 다발성 골수종이다.
부가적으로, 본원에 개시된 요지 대상은 대상체에서 암 세포에 반응하여 면역-활성화 사이토카인 생산을 증가시키는 방법을 제공한다. 하나의 비제한적 예에서, 방법은 대상체에 대한 본원에 개시된 면역반응성 세포를 투여하는 단계를 포함한다. 면역-활성화 사이토카인은 과립구 대식구 집락 자극 인자(GM-CSF), IFN-α, IFN-β, IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-3, IL-6, IL-11, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, 인터페론 조절 인자 7(IRF7) 및 그의 조합일 수 있다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 요지 대상의 FcRL5-특이적 CAR을 포함하는 면역반응성 세포는 GM-CSF, IFN-γ, 및/또는 TNF-α의 생산을 증가시킨다.
치료법을 위해 적합한 인간 대상체는 전형적으로 임상 기준에 의해 구별될 수 있는 2개의 치료군을 포함한다. "진행된 질환" 또는 "높은 종양 부하"를 갖는 대상체는 임상적으로 측정 가능한 종양(예로, 다발성 골수종)을 보유하는 자들이다. 임상적으로 측정 가능한 종양은 종양 물질 기준으로(예로, 촉진, CAT 스캔, 초음파 측정, 유방 X선 촬영 또는 X-선에 의함; 이들 자체에 대한 양성적 생화학적 또는 조직병리적 마커는 상기 집단을 확인하기 위해 충분하지 않음) 검출될 수 있는 것이다. 본원에 개시된 요지 대상에서 구현되는 약학적 조성물은 항-종양 반응을 야기하기 위해 이들 대상체에 투여되며, 이들 상태의 억제를 목표로 한다. 이상적으로, 종양 물질의 감소가 결과로서 일어나지만, 임의의 임상적 개선이 이익을 구성한다. 임상적 개선은 위험 또는 진행 속도의 감소 또는 종양(예로, 다발성 골수종)의 병리적 결과에서의 감소를 포함한다.
적합한 대상체의 제2 그룹은 당분야에 "보조군"으로 공지되어 있다. 이들은 신생물(예로, 다발성 골수종) 이력을 가졌지만 또 다른 치료법 방식에 반응성이었던 개인이다. 이전 치료법에는 수술적 절제, 방사선 치료법, 및 전통적 화학치료법이 포함될 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 결과적으로, 이들 개인은 임상적으로 측정 가능한 종양을 갖지 않는다. 그러나, 이들은 원래 종양 부위 근처에서, 또는 전이에 의해, 질환 진행의 위험이 있는 것으로 추정된다. 상기 그룹은 추가로 고-위험 및 저-위험 개인으로 세분될 수 있다. 세분은 초기 치료 전에 또는 후에 관찰되는 특색을 기준으로 수행된다. 이들 특색은 임상 분야에 공지되어 있고, 각각의 상이한 신생물에 대해 적합하게 정의된다. 고-위험 하위그룹의 전형적인 특색은 신생물(예로, 다발성 골수종)이 인근 조직을 침습한 자들, 또는 림프절 관여를 나타내는 자들이다. 또 다른 그룹은 신생물(예로, 다발성 골수종)에 대한 유전적 소인을 갖지만 아직 종양(예로, 다발성 골수종)의 임상적 징후가 입증되지 않았다. 예를 들어, 유방암과 연관된 유전적 돌연변이에 대해 음성으로 평가되지만 여전히 가임 연령인 여성은 방지적 수술을 수행하는 것이 적합할 때까지 신생물 발생을 방지하기 위해 예방적 치료에서 본원에 기재된 하나 이상의 항원-결합 절편을 수여받기를 원할 수 있다.
대상체는 치료 목표에 질환 진행의 경감 또는 역전 및/또는 부작용의 완화가 포함될 수 있는 경우, 진행된 형태의 질환(예로, 다발성 골수종)을 가질 수 있다. 대상체는 이들이 이미 치료받은 상태에 대한 이력을 가질 수 있고, 이 경우 치료 목표에는 전형적으로 재발 위험 감소 또는 지연이 포함될 것이다.
추가 변형이 면역학적 합병증("악성 T-세포 암화"로 알려져 있음), 예로, 이식편 대 숙주 질환(GvHD), 또는 건강한 조직이 종양 세포와 동일한 타겟 항원을 발현하는 경우, GvHD와 유사한 결과로 이어지는 위험을 회피하거나 최소화하기 위해 FcRL5-특이적 CAR-발현 면역반응성 세포(예로, T 세포)에 도입될 수 있다. 상기 문제에 대한 가능한 해결책은 CAR-발현 T 세포 내로 자살 유전자를 조작하는 것이다. 적합한 자살 유전자에는 비제한적으로 단순 헤르페스 바이러스 티미딘 키나제(hsv-tk), 유도성 카스파제 9 자살 유전자(iCasp-9), 및 절단된 인간 표피 성장 인자 수용체(EGFRt) 폴리펩타이드가 포함된다. 특정한 구현예에서, 자살 유전자는 EGFRt 폴리펩타이드이다. EGFRt 폴리펩타이드는 항-EGFR 모노클로날 항체(예로, 세툭시맵)를 투여함으로써 T 세포 제거를 구현할 수 있다. EGFRt는 FcRL5-특이적 CAR의 세포내 도메인의 3' 말단에 공유결합될 수 있다. 자살 유전자는 본원에 개시된 FcRL5-특이적 CAR을 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터 내에 포함될 수 있다. 이러한 방식으로, 악성 T-세포 암화(예로, GVHD) 동안 자살 유전자를 활성화하도록 설계된 전구약물(예로, 전구 약물(예로, iCasp-9를 활성화할 수 있는 AP1903)의 투여는 자살 유전자-활성화된 CAR-발현 T 세포에서 아폽토시스를 유발한다.
IX. 키트
본원에 개시된 요지 대상은 신생물(예로, 다발성 골수종)의 치료 또는 방지를 위한 키트를 제공한다. 특정한 구현예에서, 키트는 단위 투여량 형태로 FcRL5-특이적 CAR을 포함하는 면역반응성 세포의 유효량을 함유하는 치료 또는 예방 조성물을 포함한다. 특정한 구현예에서, 세포는 적어도 하나의 공동-자극 리간드를 추가로 발현한다. 특정한 구현예에서, 키트는 치료 또는 예방 백신을 함유하는 멸균 용기를 포함한다; 이러한 용기는 상자, 앰플, 병, 바이알, 튜브, 가방, 파우치, 블리스터-팩, 또는 당분야에 공지된 다른 적합한 용기 형태일 수 있다. 이러한 용기는 플라스틱, 유리, 라미네이트지, 금속 호일, 또는 약제 보유를 위해 적합한 다른 물질로 제조될 수 있다.
원하는 경우, 면역반응성 세포는 신생물(예로, 다발성 골수종)을 갖거나 발생할 위험이 있는 대상체에 대한 세포 투여 지침과 함께 제공된다. 지침에는 일반적으로 신생물(예로, 다발성 골수종)의 치료 또는 방지를 위한 조성물의 이용에 관한 정보가 포함될 것이다. 다른 구현예에서, 지침에는 하기 중 적어도 하나가 포함된다: 치료제의 설명; 신생물(예로, 다발성 골수종) 또는 이들의 증상의 치료 또는 방지를 위한 투여량 일정 및 투여; 주의사항; 경고; 적응증; 금지 적응증; 과용량 정보; 유해 반응; 동물 약리; 임상 연구; 및/또는 참고문헌. 지침은 용기 상에 직접(존재하는 경우) 또는 용기에 적용되는 라벨로서, 또는 용기 내에 또는 이와 함께 공급되는 별도의 시트, 팜플렛, 카드, 또는 폴더로서 인쇄될 수 있다.
X. 예시적인 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv )
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Figure pct00170
ET200-081
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00171
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00172
ET200-097
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00173
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00174
ET200-098
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00175
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00176
ET200-099
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00177
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00178
ET200-100
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00179
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00180
ET200-101
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00181
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00182
ET200-102
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00183
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00184
ET200-103
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00185
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00186
ET200-104
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00187
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00188
ET200-105
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00189
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00190
ET200-106
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00191
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00192
ET200-107
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00193
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00194
ET200-108
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00195
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00196
ET200-109
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00197
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00198
ET200-110
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00199
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00200
ET200-111
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00201
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00202
ET200-112
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00203
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00204
ET200-113
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00205
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00206
ET200-114
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00207
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00208
ET200-115
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00209
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00210
ET200-116
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00211
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00212
ET200-117
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00213
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00214
ET200-118
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00215
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00216
ET200-119
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00217
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00218
ET200-120
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00219
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00220
ET200-121
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00221
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00222
ET200-122
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00223
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00224
ET200-123
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00225
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00226
ET200-125
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00227
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00228
ET200-005
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00229
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00230
ET200-124
DNA 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00231
아미노산 서열
(가변 경쇄 영역 scFv 링커 중쇄 가변 영역 His 태그 + HA 태그)
Figure pct00232
ET200-001
DNA 서열
Figure pct00233
아미노산 서열
Figure pct00234
XI. 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역 및 링커 펩타이드를 포함하는 예시적인 세포외 항원-결합 도메인(예, scFv )
ET200-002
DNA 서열
Figure pct00235

Figure pct00236
아미노산 서열
Figure pct00237
ET200-003
DNA 서열
Figure pct00238
아미노산 서열
Figure pct00239
ET200-006
DNA 서열
Figure pct00240

Figure pct00241
아미노산 서열
Figure pct00242
ET200-007
DNA 서열
Figure pct00243
아미노산 서열
Figure pct00244

Figure pct00245
ET200-008
DNA 서열
Figure pct00246
아미노산 서열
Figure pct00247
ET200-009
DNA 서열
Figure pct00248

Figure pct00249
아미노산 서열
Figure pct00250
ET200-010
DNA 서열
Figure pct00251
아미노산 서열
Figure pct00252
ET200-011
DNA 서열
Figure pct00253
아미노산 서열
Figure pct00254
ET200-012
DNA 서열
Figure pct00255
아미노산 서열
Figure pct00256
ET200-013
DNA 서열
Figure pct00257
아미노산 서열
Figure pct00258
ET200-014
DNA 서열
Figure pct00259

Figure pct00260
아미노산 서열
Figure pct00261
ET200-015
DNA 서열
Figure pct00262
아미노산 서열
Figure pct00263

Figure pct00264
ET200-016
DNA 서열
Figure pct00265
아미노산 서열
Figure pct00266
ET200-017
DNA 서열
Figure pct00267

Figure pct00268
아미노산 서열
Figure pct00269
ET200-018
DNA 서열
Figure pct00270
아미노산 서열
Figure pct00271
ET200-019
DNA 서열
Figure pct00272
아미노산 서열
Figure pct00273
ET200-020
DNA 서열
Figure pct00274
아미노산 서열
Figure pct00275
ET200-021
DNA 서열
Figure pct00276
아미노산 서열
Figure pct00277
ET200-022
DNA 서열
Figure pct00278

Figure pct00279
아미노산 서열
Figure pct00280
ET200-023
DNA 서열
Figure pct00281
아미노산 서열
Figure pct00282

Figure pct00283
ET200-024
DNA 서열
Figure pct00284
아미노산 서열
Figure pct00285
ET200-025
DNA 서열
Figure pct00286

Figure pct00287
아미노산 서열
Figure pct00288
ET200-026
DNA 서열
Figure pct00289
아미노산 서열
Figure pct00290
ET200-027
DNA 서열
Figure pct00291

Figure pct00292
아미노산 서열
Figure pct00293
ET200-028
DNA 서열
Figure pct00294
아미노산 서열
Figure pct00295

Figure pct00296
ET200-029
DNA 서열
Figure pct00297
아미노산 서열
Figure pct00298
ET200-030
DNA 서열
Figure pct00299

Figure pct00300
아미노산 서열
Figure pct00301
ET200-031
DNA 서열
Figure pct00302
아미노산 서열
Figure pct00303
ET200-032
DNA 서열
Figure pct00304
아미노산 서열
Figure pct00305
ET200-033
DNA 서열
Figure pct00306
아미노산 서열
Figure pct00307
ET200-034
DNA 서열
Figure pct00308
아미노산 서열
Figure pct00309
ET200-035
DNA 서열
Figure pct00310

Figure pct00311
아미노산 서열
Figure pct00312
ET200-037
DNA 서열
Figure pct00313
아미노산 서열
Figure pct00314

Figure pct00315
ET200-038
DNA 서열
Figure pct00316
아미노산 서열
Figure pct00317
ET200-039
DNA 서열
Figure pct00318

Figure pct00319
아미노산 서열
Figure pct00320
ET200-040
DNA 서열
Figure pct00321
아미노산 서열
Figure pct00322
ET200-041
DNA 서열
Figure pct00323

Figure pct00324
아미노산 서열
Figure pct00325
ET200-042
DNA 서열
Figure pct00326
아미노산 서열
Figure pct00327

Figure pct00328
ET200-043
DNA 서열
Figure pct00329
아미노산 서열
Figure pct00330
ET200-044
DNA 서열
Figure pct00331

Figure pct00332
아미노산 서열
Figure pct00333
ET200-045
DNA 서열
Figure pct00334
아미노산 서열
Figure pct00335
ET200-069
DNA 서열
Figure pct00336
아미노산 서열
Figure pct00337
ET200-078
DNA 서열
Figure pct00338
아미노산 서열
Figure pct00339
ET200-079
DNA 서열
Figure pct00340
아미노산 서열
Figure pct00341
ET200-081
DNA 서열
Figure pct00342

Figure pct00343
아미노산 서열
Figure pct00344
ET200-097
DNA 서열
Figure pct00345
아미노산 서열
Figure pct00346

Figure pct00347
ET200-098
DNA 서열
Figure pct00348
아미노산 서열
Figure pct00349
ET200-099
DNA 서열
Figure pct00350

Figure pct00351
아미노산 서열
Figure pct00352
ET200-100
DNA 서열
Figure pct00353
아미노산 서열
Figure pct00354
ET200-101
DNA 서열
Figure pct00355

Figure pct00356
아미노산 서열
Figure pct00357
ET200-102
DNA 서열
Figure pct00358
아미노산 서열
Figure pct00359

Figure pct00360
ET200-103
DNA 서열
Figure pct00361
아미노산 서열
Figure pct00362
ET200-104
DNA 서열
Figure pct00363

Figure pct00364
아미노산 서열
Figure pct00365
ET200-105
DNA 서열
Figure pct00366
아미노산 서열
Figure pct00367
ET200-106
DNA 서열
Figure pct00368
아미노산 서열
Figure pct00369
ET200-107
DNA 서열
Figure pct00370
아미노산 서열
Figure pct00371
ET200-108
DNA 서열
Figure pct00372
아미노산 서열
Figure pct00373
ET200-109
DNA 서열
Figure pct00374

Figure pct00375
아미노산 서열
Figure pct00376
ET200-110
DNA 서열
Figure pct00377
아미노산 서열
Figure pct00378

Figure pct00379
ET200-111
DNA 서열
Figure pct00380
아미노산 서열
Figure pct00381
ET200-112
DNA 서열
Figure pct00382

Figure pct00383
아미노산 서열
Figure pct00384
ET200-113
DNA 서열
Figure pct00385
아미노산 서열
Figure pct00386
ET200-114
DNA 서열
Figure pct00387
아미노산 서열
Figure pct00388
ET200-115
DNA 서열
Figure pct00389
아미노산 서열
Figure pct00390

Figure pct00391
ET200-116
DNA 서열
Figure pct00392
아미노산 서열
Figure pct00393
ET200-117
DNA 서열
Figure pct00394

Figure pct00395
아미노산 서열
Figure pct00396
ET200-118
DNA 서열
Figure pct00397
아미노산 서열
Figure pct00398
ET200-119
DNA 서열
Figure pct00399
아미노산 서열
Figure pct00400
ET200-120
DNA 서열
Figure pct00401
아미노산 서열
Figure pct00402
ET200-121
DNA 서열
Figure pct00403
아미노산 서열
Figure pct00404
ET200-122
DNA 서열
Figure pct00405

Figure pct00406
아미노산 서열
Figure pct00407
ET200-123
DNA 서열
Figure pct00408
아미노산 서열
Figure pct00409

Figure pct00410
ET200-125
DNA 서열
Figure pct00411
아미노산 서열
Figure pct00412
ET200-005
DNA 서열
Figure pct00413

Figure pct00414
아미노산 서열
Figure pct00415
ET200-124
DNA 서열
Figure pct00416
아미노산 서열
Figure pct00417
XII. 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 링커 펩타이드 그리고 His-태그 및 HA-태그를 포함하는 예시적인 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv )
ET200-001
DNA 서열
Figure pct00418
아미노산 서열
Figure pct00419
ET200-002
DNA 서열
Figure pct00420

Figure pct00421
아미노산 서열
Figure pct00422
ET200-003
DNA 서열
Figure pct00423
아미노산 서열
Figure pct00424

Figure pct00425
ET200-006
DNA 서열
Figure pct00426
아미노산 서열
Figure pct00427
ET200-007
DNA 서열
Figure pct00428

Figure pct00429
아미노산 서열
Figure pct00430
ET200-008
DNA 서열
Figure pct00431
아미노산 서열
Figure pct00432
ET200-009
DNA 서열
Figure pct00433
아미노산 서열
Figure pct00434
ET200-010
DNA 서열
Figure pct00435
아미노산 서열
Figure pct00436
ET200-011
DNA 서열
Figure pct00437

Figure pct00438
아미노산 서열
Figure pct00439
ET200-012
DNA 서열
Figure pct00440
아미노산 서열
Figure pct00441
ET200-013
DNA 서열
Figure pct00442
아미노산 서열
Figure pct00443
ET200-014
DNA 서열
Figure pct00444

Figure pct00445
아미노산 서열
Figure pct00446
ET200-015
DNA 서열
Figure pct00447
아미노산 서열
Figure pct00448
ET200-016
DNA 서열
Figure pct00449
아미노산 서열
Figure pct00450
ET200-017
DNA 서열
Figure pct00451

Figure pct00452
아미노산 서열
Figure pct00453
ET200-018
DNA 서열
Figure pct00454
아미노산 서열
Figure pct00455

Figure pct00456
ET200-019
DNA 서열
Figure pct00457
아미노산 서열
Figure pct00458
ET200-020
DNA 서열
Figure pct00459

Figure pct00460
아미노산 서열
Figure pct00461
ET200-021
DNA 서열
Figure pct00462
아미노산 서열
Figure pct00463

Figure pct00464
ET200-022
DNA 서열
Figure pct00465
아미노산 서열
Figure pct00466
ET200-023
DNA 서열
Figure pct00467

Figure pct00468
아미노산 서열
Figure pct00469
ET200-024
DNA 서열
Figure pct00470
아미노산 서열
Figure pct00471
ET200-025
DNA 서열
Figure pct00472
아미노산 서열
Figure pct00473
ET200-026
DNA 서열
Figure pct00474
아미노산 서열
Figure pct00475
ET200-027
DNA 서열
Figure pct00476

Figure pct00477
아미노산 서열
Figure pct00478
ET200-028
DNA 서열
Figure pct00479
아미노산 서열
Figure pct00480
ET200-029
DNA 서열
Figure pct00481
아미노산 서열
Figure pct00482
ET200-030
DNA 서열
Figure pct00483

Figure pct00484
아미노산 서열
Figure pct00485
ET200-031
DNA 서열
Figure pct00486
아미노산 서열
Figure pct00487

Figure pct00488
ET200-032
DNA 서열
Figure pct00489
아미노산 서열
Figure pct00490
ET200-033
DNA 서열
Figure pct00491

Figure pct00492
아미노산 서열
Figure pct00493
ET200-034
DNA 서열
Figure pct00494
아미노산 서열
Figure pct00495

Figure pct00496
ET200-035
DNA 서열
Figure pct00497
아미노산 서열
Figure pct00498
ET200-037
DNA 서열
Figure pct00499

Figure pct00500
아미노산 서열
Figure pct00501
ET200-038
DNA 서열
Figure pct00502
아미노산 서열
Figure pct00503

Figure pct00504
ET200-039
DNA 서열
Figure pct00505
아미노산 서열
Figure pct00506
ET200-040
DNA 서열
Figure pct00507

Figure pct00508
아미노산 서열
Figure pct00509
ET200-041
DNA 서열
Figure pct00510
아미노산 서열
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XIII. 예시적인 세포외 항원-결합 도메인(예로, scFv )의 CDR 서열
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실시예
달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 실시는 분자 생물학(재조합 기법 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적 기법을 채용하며, 이는 당분야 숙련가의 충분한 범위 내이다. 이러한 기법은 문헌, 예컨대, "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition(Sambrook, 1989); "Oligonucleotide Synthesis"(Gait, 1984); "Animal Cell Culture"(Freshney, 1987); "Methods in Enzymology" "Handbook of Experimental Immunology"(Weir, 1996); "Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells"(Miller and Calos, 1987); "Current Protocols in Molecular Biology"(Ausubel, 1987); "PCR: The Polymerase Chain Reaction",(Mullis, 1994); "Current Protocols in Immunology"(Coligan, 1991)에 자세히 설명된다. 이러한 기법은 본 발명의 폴리뉴클레오타이드 및 폴리펩타이드의 제조에 적용 가능하며, 이와 같이, 본 발명의 수행 및 실시에서 고려될 수 있다. 특정한 구현예를 위해 특히 유용한 기법이 후술되는 섹션에서 논의될 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 검정, 스크리닝, 및 치료 방법을 어떻게 수행하고 이용하는지에 대한 전체 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 나타내며, 본 발명자들이 이들의 발명에 관해 간주하는 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1 - 다양한 조직에서의 FcRL5 발현
인간 FcRL5의 발현을 다양한 조직에서 감정하고 평가하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 인간 FcRL5는 림프종 및 다발성 골수종에서 고도 발현되었으나, 다른 조직에서는 그렇지 않았다. 도 1의 상부 패널은 CCLE(Cancer Cell Line Encyclopedia)로부터의 종양 세포주에서 인간 FcRL5의 차별적 발현을 나타낸다. 도 1의 하부 패널은 BioGPS로부터의 정상 조직에서 인간 FcRL5의 차별적 발현을 나타낸다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 인간 FcRL5 발현은 다른 악성 세포에 비해 MM 및 림프종으로 제한된다. 정상 발현은 B-세포 및 혈장 세포로 제한되는 것으로 나타난다. 이러한 정상 세포 유형의 잠재적인 FcRL5 표적화된 CAR T 세포 근절은 CD19 표적화된 CAR T 세포를 이용한 본 발명자들의 환자 경험에 기반하여 유의미한 유해 효과를 갖지 않을 수 있다. 생리적 항체 제조의 임의의 부재는 정맥내 면역글로불린 치료로 해결될 수 있다.
실시예 2 - 완전 인간 파지 디스플레이 라이브러리를 이용한 FcRL5에 대해 특이적인 ScFv의 선택.
FcRL5에 대한 파지 디스플레이 선택을 31개의 인간 scFv 나이브 및 반-합성 파지 서브-라이브러리로 세포 패닝(Panning) 전략을 이용해서 수행하였다. FcRL5 과발현 3T3 세포를 양성적 패닝에서 이용하였고, FcRL1, 2, 3, 4 및 6 과발현 3T3 세포(총 5개 세포주)를 음성적 패닝에서 이용하였다(도 2). 이어서 결합된 클론을 용출시키고 대장균 XL1-Blue를 감염시키기 위해 이용하였다. 박테리아에서 발현된 scFv 파지 클론을 전술된 바와 같이 정제하였다(Yasmina, et al. Probing the binding mechanism and affinity of tanezumab, a recombinant humanized anti-NGF monoclonal antibody, using a repertoire of biosensors. Protein Science 2008, 17(8):1326-1335; Roberts, et al. Vaccination with CD20 peptides induces a biologically active, specific immune response in mice. Blood 2002, 99(10):3748-3755). 패닝을 약 3 내지 약 4 사이클 수행하여 FcRL5에 특이적으로 결합하는 scFv 파지 클론을 농축하였다. 양성 클론을 His-태그 FcRL5에 대한 ELISA 방법에 의해 결정하였다.
양성 클론을 FcRL5-과발현 세포주, 3T3 및 Raji를 이용해서, 유세포 측정에 의해 살아있는 세포 표면 상에서 FcRL5에 대한 이들의 결합에 대해 추가 평가하였다. 이어서 세포를 세척하고, 하기 단계를 이용해서 염색을 수행하였다: 세포를 먼저 정제된 scFv 파지 클론으로, 이어서 마우스 항-M13 mAb로 염색하고, 마지막으로 PE에 대한 말 항-마우스 Ig 콘주게이트로 염색할 수 있다. 각각의 염색 단계를 얼음 상에서 30~60분 동안 완료하고, 세포를 각각의 염색 단계 사이마다 2회씩 세척하였다.
스크리닝에 의해 FcRL5에 대해 특이적인 76개의 고유한 클론을 동정하고 확인하였다(표 1~229 및 도 2 참고).
실시예 3 - FcRL5의 도메인 9에 특이적인 ScFv의 선택.
FcRL5는 9개의 세포외 면역글로불린-유사 도메인(도메인 1~9)을 함유하며, 세포 내에서 가용성 이소형, 글리코실-포스포티딜 이노시톨(GPI)-앵커 유형 이소형 및 막통과-유형 이소형(도 3a)으로 존재할 수 있다. 도 2a에 나타낸 바와 같이, FcRL5의 막통과-유형 이소형은 도메인 9를 갖는다; 반면에, 가용성 이소형 및 GPI-앵커 유형 이소형은 이를 갖지 않는다.
scFv가 FcRL5의 도메인 9에 특이적인지를 평가하기 위해, 76개 클론을 도메인 9 결실을 갖는 FcRL5(FcRL5Δdom9)를 암호화하는 벡터를 과발현하는 3T3 세포 상에서 추가 스크리닝하고, 전장 FcRL5를 과발현하는 Raji 세포 상에서 추가 스크리닝하였다(도 4b~d). 일부 클론은 FcRL5-과발현 3T3 세포에 대한 결합에 비해 FcRL5-도메인 9 결실-과발현 3T3 세포에 대한 감소되거나 사라진 결합을 나타내었다. 도 4, 5, 6, 7 및 8은 FcRL5의 도메인 9에 대한 ET200-39, ET200-104, ET200-105, ET200-109 및 ET200-117 각각의 특이성을 나타낸다.
실시예 4 - 쥐과 FcRL5 -특이적 CAR의 구축물
인간 FcRL5를 표적화하는 scFv의 생성을 위해, 인간 FcRL5 상에서 상이한 세포외 에피토프에 결합하는 2개의 상업적으로 이용 가능한 마우스 하이브리도마(Franco (2013); Ise et al. (2005); Ise et al. (2006))를 입수하였다. 이들 하이브리도마로부터, 인간 FcRL5를 표적화하는 2개의 scFv를 수득하였다. 하나의 scFv는 문헌[Ise et al. (2005)]에 기재된 바와 같이 쥐과 항-인간 FcRL5 항체 F56의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 서열번호 897의 아미노산 서열을 갖는 G4S 링커와 함께 합성하여 생성하였다. 두 번째 scFv는 문헌[Ise et al. (2005)]에 기재된 바와 같이 쥐과 항-인간 FcRL5 항체 F119의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 서열번호 897의 아미노산 서열을 갖는 G4S 링커와 함께 합성하여 생성하였다.
2개의 FcRL5 CAR: F56 FcRL5-28z CAR 및 F119 FcRL5-28z CAR을 생성하였다. F56 FcRL5-28z CAR 및 F119 FcRL5-28z CAR은 유사한 구조를 갖는다, 예로, 각각 도 9a에 나타낸 바와 같이, CD28 폴리펩타이드를 포함하는 막통과 도메인, 및 CD3ξ 폴리펩타이드 및 CD28 폴리펩타이드를 포함하는 공동-자극 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 갖는다. F56 FcRL5-28z CAR은 항체 F56 유래 scFv를 포함하며, F119 FcRL5-28z CAR은 항체 F119 유래 scFv를 포함한다. 각각의 F56 FcRL5-28z CAR 및 F119 FcRL5-28z CAR을 레트로바이러스 벡터 293galv9 내로 클로닝하였다. 인간 T 세포(건강한 공여체로부터의 선택되지 않은(CD4 및 CD8) 인간 T 세포)를 T 세포가 F56 FcRL5-28z CAR 또는 F119 FcRL5-28z CAR을 발현하도록 각각의 F56 FcRL5-28z CAR 및 F119 FcRL5-28z CAR로 형질도입하였다.
실시예 5 - 인간 FcRL5 -특이적 CAR의 구축물
본 실시예는 본원에 기재된 완전 인간 scFv를 이용한 인간 FcRL5를 표적화하는 CAR의 생성을 개시한다. ET200-31 scFv, ET200-39 scFv, ET200-69 scFv, ET200-104 scFv, ET200-105 scFv, ET200-109 scFv 및 ET200-117 scFv를 4-1BB 공동-자극 도메인 및 CD3ξ 폴리펩타이드 중 어느 하나를 갖는 31 FcRL5 BBz CAR, 39 FcRL5 BBz CAR, 69 FcRL5 BBz CAR, 104 FcRL5 BBz CAR, 105 FcRL5 BBz CAR, 109 FcRL5 BBz CAR 및 117 FcRL5 BBz CAR로 명명된 2세대 FcRL5-표적화된 CAR을 생성하기 위해 이용하였다(도 9b~16 참고). CAR을 함유하는 FcRL5-표적화된 4-1BB는 유사한 구조를 갖는다, 예로, 도 9b에 나타낸 바와 같이, 각각 CD8a 폴리펩타이드 막통과 도메인, 및 CD3ξ 폴리펩타이드 및 4-1BB 폴리펩타이드로 구성되는 공동-자극 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 갖는다. 도 10~16에 나타낸 바와 같이 4-1BB 함유 CAR 벡터의 예로서, 각각의 이러한 FcRL5-표적화된 CAR을 SFG 레트로바이러스 벡터 내로 클로닝하였다. 이어서 CAR+ T 세포의 생성을 위한 안정한 패키징 세포주를 생성하기 위해 이들 바이러스 벡터를 HEK 293galv9 바이러스 패키징 세포 내로 형질도입하였다.
실시예 6 - T 세포에서 인간 FcRL5 -특이적 CAR의 발현
인간 일차 T 세포를 레트로바이러스 galv9 HEK 293 패키징 세포로부터의 상청액을 이용해서 형질도입하여 FcRL5-표적화된 4-1BBz CAR(항-FcRL5 ET200-104 scFv를 이용하여 생성됨)을 발현하였다. 도 17에 나타낸 바와 같이, FcRL5-표적화된 CAR의 세포 표면 발현을 His 태그를 함유하도록 변형된 재조합 인간 FcRL5의 결합에 이어 PE 콘주게이트된 항-HIS 태그 이차 항체의 결합에 의해 결정하였다. 세포 표면 검출을 유세포 측정에 의해 검증하였다. 도 17에 나타낸 바와 같이, FcRL5-표적화된 CAR이 형질도입된 T 세포 상에서 발현되었다.
실시예 7 - 인간 FcRL5 -특이적 CAR의 세포독성
FcRL5-표적화된 4-1BB CAR T 세포의 세포독성 효과를 루시퍼라제 및 FcRL5 항원 또는 대조군 GPRC5D(무관한 항원)를 발현하도록 형질도입된 Raji(버키트 림프종 세포주) 세포를 이용해서 분석하였다. 항-FcRL5 ET200-69 scFv를 이용하여 생성된 4-1BB CAR을 발현하는 T 세포를 이들 실험에서 이용하였다(본원에서 "αFcRL5-69 BBz"로 명명됨). 살아있는 세포의 수를 생체발광 조영(BLI)에 의해 36 h 공동-배양 후 결정한다. 도 18에 나타낸 바와 같이, FcRL5-표적화된 CAR T 세포는 루시퍼라제 및 FcRL5 항원을 발현하도록 형질도입된 Raji 세포(도 18a)를 특이적으로 용해시켰으나 GPRC5D-표적화된 CAR T 세포에 의해 용해되는 대조군 GPRC5D 발현 Raji 세포는 용해시키지 않았다(도 18b).
실시예 8 - 인간 FcRL5 -특이적 CAR의 사이토카인 분비
본 실시예는 FcRL5-표적화된 CAR T 세포의 사이토카인 분비를 기재한다. 항-FcRL5 ET200-69 scFv를 이용해서 생성된 4-1BB CAR을 발현하는 T 세포를 이들 실험에서 이용하였다. FcRL5 또는 CD19로 형질도입된 단층의 3T3 세포 상에서 FcRL5 표적화된 CAR T 세포의 24 h 공동-배양 후 IL-2, INFγ, 및 TNFα 분비를 Luminex 멀티플렉스 분석에 의해 감정하였다. 도 19에 나타낸 바와 같이, FcRL5-표적화된 CAR T 세포의 CAR을 통한 신호전달은 T 세포 활성화와 일관된 사이토카인 분비를 유도하였다.
실시예 9 - 인간 FcRL5 -특이적 CAR의 증식
본 실시예는 항원 자극 시 FcRL5-표적화된 CAR T 세포의 증식을 기재한다. 항-FcRL5 ET200-69 scFv를 이용하여 생성된 4-1BB CAR을 발현하는 T 세포를 이들 실험에서 이용하였다. 500,000개 FcRL5- 또는 CD19-표적화된 CAR+ T 세포/ml를 FcRL5 또는 CD19로 형질도입된 단층의 3T3 세포(3T3-FcRL; 3T3-CD19) 상에 배치하였다. 4일 후, CAR+ T 세포를 염색하고, 공지된 농도의 카운팅 마이크로비드의 도입으로 유세포 측정에 의해 카운팅하였다. 도 20에 나타낸 바와 같이, FcRL5-표적화된 CAR T 세포의 항원 자극은 증식을 유도하였다. 3T3-FcRL5 세포와 공동-배양된 FcRL5-표적화된 CAR T 세포는 3T3-CD19 세포와 공동-배양된 FcRL5-표적화된 CAR T 세포보다 2.9배 더 많이 증식한 반면, 3T3-CD19 세포와 공동-배양된 대조군 CD19 표적화된 CAR T 세포는 유사하게 3T3-FcRL5 세포와 공동-배양된 CD19 표적화된 CAR T 세포보다 2.5배 더 많이 증식하였다(도 20).
실시예 10 - 인간 항- FcRL5 항체의 에피토프 맵핑
두 항-FcRL5 이중특이적 항체, ET200-104 및 ET200-117을 Pepscan에 의해 분석하여 에피토프 특이성을 결정하였다. 표 239를 참고한다. 타겟 단백질은 서열번호 899의 아미노산 1~851을 포함하는 인간 FcRL5이다.
명칭 기원 농도 위치
ET200-104 이중특이적 scFV 인간 2.0 mg/ml +4℃/22
ET200-117 이중특이적 scFV 인간 1.6 mg/ml +4℃/22
방법
Clips 기술의 원리. CLIPS 기술은 펩타이드를 정의된 3차원 구조로 구조적으로 고정한다. 이는 가장 복잡한 결합 부위라도 기능적 모방을 생성한다. CLIPS 기술은 현재 펩타이드 라이브러리를 단일, 이중 또는 삼중 루프화 구조뿐만 아니라 시트- 및 나선-유사 폴딩으로 형상화하기 위해 일상적으로 이용된다(도 21).
조합 clips 라이브러리 스크리닝 상세사항. CLIPS 라이브러리 스크리닝은 조합 매트릭스 설계를 이용하여, 최대 10,000개의 중첩 펩타이드 구축물 라이브러리로의 타겟 단백질의 전환으로 시작된다. 고체 담체 상에서, 선형 펩타이드 매트릭스가 합성되며, 이는 후속적으로 공간적으로 정의된 CLIPS 구축물로 형상화된다(도 22). 정확한 입체형태로 불연속적 에피토프의 두 부분을 모두 나타내는 구축물은 높은 친화도로 항체에 결합하며, 이것이 검출되고 정량된다. 불완전한 에피토프를 나타내는 구축물은 더 낮은 친화도로 항체에 결합하는 반면, 에피토프를 함유하지 않는 구축물은 전혀 결합하지 않는다. 친화도 정보가 에피토프의 서열 및 입체형태를 상세히 정의하기 위해 반복적 스크리닝에서 이용된다.
열 맵 분석. 열 맵은 2차원 맵에서 변수에 의해 취해지는 값을 칼라로 나타내는 데이터의 그래픽 표시이다. 이중-루프화된 CLIPS 펩타이드에 있어서, 이러한 2차원 맵은 제1 및 제2 루프의 독립적 서열로부터 유도될 수 있다. 예를 들어, 도 24에 도시된 16개의 CLIPS 펩타이드의 서열은 루프 1에서의 4개의 고유한 하위-서열(도 23에서 청색으로 표시됨) 및 루프 2에서의 4개의 고유한 하위-서열(도 23에서 녹색으로 표시됨)의 효과적인 변경이다. 따라서, 관찰된 ELISA 데이터(도 24a에서 빨간색으로 표시됨)를 4x4 행렬에 도식화할 수 있고, 여기서 각각의 X 좌표는 제1 루프의 서열에 해당하며, 각각의 Y 좌표는 제2 루프의 서열에 해당한다. 예를 들어, CLIPS 펩타이드 CLSSERERVEDLFEYECELLTSEPIFHCRQEDC에 대해 관찰된 ELISA 값(도 23a에서 화살표로 표시됨)은 도 24b의 세 번째 줄, 세 번째 열에서 확인될 수 있다(화살표 및 빨간색 사각형으로 나타냄). 가시화를 추가로 촉진하기 위해, ELISA 값을 연속 구배로부터 칼라로 대체할 수 있다. 이런 경우, 매우 낮은 값은 녹색으로 표시되고, 매우 높은 값은 빨간색으로 표시되고, 평균 값은 검은색으로 표시된다(도 24c 참고). 상기 언급된 예에 있어서, 평균 값은 0.71이다. 상기 칼라 맵을 도 24b에 도시된 데이터 행렬에 적용하는 경우, 칼라 열 맵이 수득된다(도 24d 참고, 원래 데이터는 추가 명확성을 위해 여전히 나타냄).
펩타이드의 합성. 타겟 분자의 에피토프를 재구축하기 위해, 펩타이드 라이브러리를 합성하였다. 아미노 작용화된 폴리프로필렌 지지체를 전용 친수성 중합체 제형물로 그라프팅한 뒤 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)를 이용하여 t-부틸옥시카보닐-헥사메틸렌디아민(BocHMDA)과 N하이드록시벤조트리아졸(HOBt)의 반응 및 트리플루오로아세트산(TFA)을 이용한 Boc-기의 후속 절단에 의해 수득하였다. 표준 Fmoc-펩타이드 합성을 이용하여 맞춤 변형된 JANUS 액체 취급 스테이션(Perkin Elmer)에 의해 아미노-작용화된 고체 지지체 상에서 펩타이드를 합성하였다. 구조적 모방체의 합성을 Pepscan의 전용 CLIPS(골격 상 화학적으로 연결된 펩타이드, Chemically Linked Peptides on Scaffolds) 기술을 이용해서 수행하였다. CLIPS 기술은 펩타이드를 단일 루프, 이중루프, 삼중 루프, 시트-유사 폴드, 나선-유사 폴드 및 그의 조합으로 구조화할 수 있도록 한다. CLIPS 주형이 시스테인 잔기에 커플링된다. 펩타이드 내 다중 시스테인의 측쇄가 1개 또는 2개의 CLIPS 주형으로 커플링되었다. 예를 들어, P2 CLIPS(2,6-비스(브로모메틸)피리딘)의 0.5 mM 용액을 암모늄 바이카보네이트(20 mM, pH 7.8)/아세토니트릴(1:3(v/v)) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 펩타이드 어레이 상으로 첨가하였다. CLIPS 주형은 펩타이드-어레이(3 ㎕ 웰을 갖는 455개 웰 플레이트)의 고상 결합 펩타이드에 존재하는 2개 시스테인의 측쇄에 결합하였다. 펩타이드 어레이를 용액 중에 완전히 덮힌 상태로, 30 내지 60 분 동안 용액 중에서 가볍게 진탕하였다. 마지막으로, 펩타이드 어레이를 과량의 H2O로 널리 세척하고 30분 동안 70℃에서 PBS(pH 7.2) 중 1% SDS/0.1% 베타-머캅토에탄올을 함유하는 손상-완충액 중에 초음파 분쇄에 이어, 다시 45분 동안 H2O 중에 초음파 분쇄하였다. T3 CLIPS 수반 펩타이드를 유사한 방식으로, 그러나 이번에는 3개의 시스테인을 포함하여 제조하였다.
ELISA 스크리닝. 각각의 합성된 펩타이드에 대한 항체의 결합을 PEPSCAN-기반 ELISA에서 평가하였다. 펩타이드 어레이를 일차 항체 용액과 인큐베이션하였다(4℃에서 하룻밤). 세척 후, 펩타이드 어레이를 25℃에서 1시간 동안 적절한 항체 퍼옥시다제 콘주게이트(SBA)의 1/1000 희석물과 인큐베이션하였다. 세척 후, 퍼옥시다제 기질 2,2'-아지노-디-3-에틸벤즈티아졸린 설포네이트(ABTS) 및 2 ㎕/ml의 3% H2O2를 첨가하였다. 1시간 후, 발색을 측정하였다. 발색을 전하 커플링 장치(CCD) - 카메라 및 이미지 처리 시스템으로 정량하였다.
데이터 처리. CCD 카메라로부터 수득한 값은 표준 96-웰 플레이트 ELISA-측정장치와 유사하게, 0 내지 3000 mAU 범위였다. 결과를 정량하고, Peplab 데이터베이스 내에 저장하였다. 때때로, 잘 포함된 기포가 위양성 값을 생성하여, 카드를 수동 검사하고, 기포로 유도된 임의의 값을 0으로 스코어링하였다.
합성 품질 제어. 합성된 펩타이드의 품질을 확인하기 위해, 별도 세트의 양성 및 음성 대조군 펩타이드를 병렬 합성하였다. 이들을 항체 57.9(Ref. Posthumus et al., J. Virology, 1990, 64:3304-3309)로 스크리닝하였다.
결과
스크리닝. 항체 결합은 항체의 농도 및 ELISA 완충액 중 경쟁하는 단백질의 양 및 성질을 포함하는 요인의 조합에 의존한다. 또한, 코팅-전 조건(실험 샘플과의 인큐베이션 전 펩타이드 어레이의 특정 처리)이 결합에 영향을 미쳤다. 이들 상세사항을 표 240에 요약한다. Pepscan 완충액 및 사전 컨디셔닝(SQ)에 있어서, 수치는 경쟁하는 단백질(말 혈청 및 오발부민의 조합)의 상대량을 나타낸다.
스크리닝 조건
표지 희석도 샘플 완충액 사전-컨디셔닝
ET200-104 8 ㎍/ml PBS-Tween PBS-Tween
ET200-117 3 ㎍/ml PBS-Tween 0.1% SQ
항체 ET200-104 및 ET200-117을 ELISA용 Nunc Maxisorp 플레이트 상에서 1 ㎍/ml로 코팅하고, 미니카드 스크리닝에서 이용된 동일한 콘주게이트, 염소 항-인간 Ig-HRP(Southern Biotech; #2010/05)로 검출하였다. ET200-104 및 ET200-117에 있어서, 이차 Ab의 일부 희석도에 대해 신호 > 1 OD가 수득되어, 이차 항체가 이들 mAb의 검출에 매우 적합함을 시사하였다.
허셉틴(Herceptin)을 차단 완충액의 부재 하에 고농도로 내부 음성 대조군으로서 이용하였다. 허셉틴은 공통 서열 LRGSPLILYRF, LRGSSPILYWF 및 APRGSPPILYW를 갖는 펩타이드에 결합하였다(도 25). 상기 언급된 서열을 함유하는 펩타이드를 평가 샘플을 위한 에피토프 후보에서 제외하였다.
낮은 엄격성 조건 하에 고농도로 평가되는 경우, 항체 ET200-104는 모든 세트에서 여러 펩타이드 모티프에 결합한다(도 26). 결합된 대부분의 펩타이드가 허셉틴(내부 음성 대조군)에 대해 수득된 결과에 기반하여 비-특이적 소수성 상호작용의 결과인 것으로 추정되었다. 그러나, 모티프 657SRPILTFRAPR667을 함유하는 펩타이드 결합은 특이적인 것으로 제시되었고, 샘플 ET200-104에 고유하게 기인하였다.
낮은 엄격성 조건 하에 평가되는 경우, 항체 ET200-117은 모든 세트에서 여러 펩타이드 모티프의 약한 결합을 일으켰다. 모든 세트에 대해 수득된 데이터의 누적 데이터 분석은 항체가 허셉틴 내부 음성 대조군 및 ET200-104와 구별되는 Fc 수용체-유사 단백질 5의 도메인 9에서 펩타이드 신장부 829RSETVTLYITGL840을 함유하는 영역을 고유하게 인식함을 제시한다. 또 다시, 결합된 대부분의 다른 펩타이드는 항체 ET200-104에 대해 낮은 엄격성 조건 하에 기록된 것과 동일한 결합 패턴을 공유하는 비-특이적 소수성 상호작용의 결과인 것으로 추정되었다.
결론
ET200-104, 및 ET200-117 대 허셉틴에 대해 수집된 결과의 누적 데이터 분석은 항체 ET200-104가 Fc 수용체-유사 단백질 5의 도메인 8 내의 잔기 657SRPILTFRAPR667을 표적화하며 항체 ET200-117이 도메인 9 내의 잔기 829RSETVTLYITGL840을 표적화함을 제시한다. 부가적으로, 두 샘플 모두에 있어서, 허셉틴에 의해 비특이적으로 결합된 펩타이드를 포함하는 여러 신호가 기록되었다. Fc 수용체-유사 단백질 5의 공개적으로 이용 가능한 3D 모델을 이용하여 ET200-104에 대해 동정된 에피토프 후보를 가시화하였다(도 27). ET200-117에 대한 에피토프 후보는 타겟의 모델링되지 않은 부분 내에 있으며, 이에 따라 가시화할 수 없다.
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상기 기재로부터, 본원에 기재된 발명에 변이 및 변형이 수행되어 이를 다양한 용도 및 조건에 차용할 수 있음이 자명할 것이다. 이러한 구현예도 하기 청구범위의 범위 내이다.
본 명세서에서 언급되는 모든 특허 및 공보 그리고 접근 또는 참조 번호로 나타내는 서열은 각각의 독립적 특허 및 공보 그리고 서열이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함됨을 나타낸 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
<110> MEMORIAL SLOAN-KETTERING CANCER CENTER EUREKA THERAPEUTICS, INC. <120> CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS TARGETING FC RECEPTOR-LIKE 5 AND USES THEREOF <130> 2017-FPA-8182 <150> 62/088,164 <151> 2014-12-05 <160> 1149 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1 cagtctgtgt tgacgcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcagctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggttatgtc 300 ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggt 333 <210> 2 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2 caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgctg tgtatggtgg 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 14 gaggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc acctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacactt acaatggtca cacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agccacaatg accgcagaca catccacgaa cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac actgccgtgt attactgtgc gcgcgttatc 300 tacggttctg gtgattactg gggtcaaggt actctggtga ccgtctcctc a 351 <210> 15 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 15 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val Ile His 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu 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actctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa actgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcat ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatcg ggtgttcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggt 327 <210> 18 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 18 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcaatg tctctggtta ctccatcagc agtggttact tttggggctg gatccggcag 120 cccccaggga aggggctgga gtggattggg agtatctatc atagtaggag cacctactac 180 aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata tcagtagaca cgtccaagaa ccagttctcc 240 ctgaagctga actctgtgac cgccgcagac acggccgtgt attactgtgc gcgcggttac 300 ggttacttcg attactgggg tcaaggtact ctggtgaccg tctcctca 348 <210> 19 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 19 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Thr Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 20 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 20 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Asn Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Tyr Phe Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Ser Ile Tyr His Ser Arg Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser 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tgagctgggt ccgccaagct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt attaattgga atggtggtag cacaggttat 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gcgctctaaa 300 tacaacttcc atgtttacta cgattactgg ggtcaaggta ctctggtgac cgtctcctca 360 360 <210> 23 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 23 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Ser Lys Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 24 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 24 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Tyr 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Lys Tyr Asn Phe His Val Tyr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 25 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 25 cagtctgtgt tgacgcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagac agtcaccatc 60 tcttgttctg gaagcaactc caacatcgga agtaattatg tatactggta ccagcagctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat aggaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct caggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccgc 240 tccgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgag tgcttatgtc 300 ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggt 333 <210> 26 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 26 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac actgccgtgt attactgtgc gcgctcttct 300 ggtaacatgg tttcttggaa agatatgtgg ggtcaaggta ctctggtgac cgtctcctca 360 360 <210> 27 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 27 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn 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accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gcgcggtgct 300 gttgcttacc atgattgggg tcaaggtact ctggtgaccg tctcctca 348 <210> 31 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 31 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Pro Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 32 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 32 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys 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gaccgtccta ggt 333 <210> 34 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 34 cagatgcagc tggtgcaatc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcgagg cttctggagg caccctcagc agctatgcta tcaactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tgtttggtac agcacactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgaa aacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac actgccgtgt attactgtgc gcgcggtgtt 300 cattacgctt ctttcgatca ttggggtcaa ggtactctgg tgaccgtctc ctca 354 <210> 35 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 35 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Ser Ile Tyr 20 25 30 Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Ala Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly 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Synthetic polynucleotide <400> 37 cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccg caggacagaa ggtcaccatc 60 tcctgctctg gaagcgactc caacattggg aataattatg tgtcctggta tcaacacctc 120 ccagggacag cccccaaact cctcatttat gacgttaaaa atcgaccctc agggattcct 180 gaccggttct ccggctccaa gtctggctcg tcagccaccc taggcatcgc cggactccag 240 cctggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggaca gtcggctgga tgcctatgtc 300 ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggt 333 <210> 38 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 38 cagatgcagc tggtgcaatc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaaga cttctggttt cccctttaat atctttggaa tcacctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcggtt acaacggtaa cacagactac 180 ccacagaagt tccagggcag agtcaccatg tccacagaca catccacgag tacagcctac 240 atggagctga ggaacctgaa atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gcgcggtgct 300 tacggtggta tggatacttg gggtcaaggt actctggtga ccgtctcctc a 351 <210> 39 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 39 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Ala Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asp Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Val Lys Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Ser Ser Ala Thr Leu Gly Ile Ala Gly Leu Gln 65 70 75 80 Pro Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Arg Leu 85 90 95 Asp Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 40 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 40 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Phe Pro Phe Asn Ile Phe 20 25 30 Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Gly Tyr Asn 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gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaagtc 60 tcctgcaagg cttctggtta catgtttacc agttatggtc tcaactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgcta acaatggtaa gacaaattat 180 gctaagaaat tccaggacag agtcaccatg accagagaca cttccacgag cacaggctac 240 atggaactga ggagcctgag atctgacgac acggccgtat attactgtgc gcgccatatc 300 ggtggttctt acttcgatcg ttggggtcaa ggtactctgg tgaccgtctc ctca 354 <210> 43 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 43 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Thr Asn Asn Phe Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 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tgctggtcat ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatta tgtcttcgga 300 actgggacca aggtcaccgt cctaggt 327 <210> 46 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 46 gaggtgcagc tggtggagac tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtgatggtag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agacgaggac acggccgtat attactgtgc gcgctctcat 300 gaagctaacc tggttggtga ttggtggggt caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 357 <210> 47 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 47 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr 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agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gcgctggggt 300 ggtttcggtg ctgttgatca ttggggtcaa ggtactctgg tgaccgtctc ctca 354 <210> 51 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 51 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp Val 85 90 95 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 52 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 52 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 59 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Ser Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Thr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 60 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 60 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser 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caccctcaat gaattatcca tgcactgggt gcgacaggct 120 cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaggt tttgatcctg aagatggtga aacaatctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accgaggaca catctacaga cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac actgccgtgt attactgtgc gcgcggtggt 300 tacggtgatt cttggggtca aggtactctg gtgaccgtct cctca 345 <210> 63 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 63 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Thr Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Arg Asn 20 25 30 Gly Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Val Leu 35 40 45 Ile Tyr Asn Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Val Ser 50 55 60 Gly Ser Gln Ser Gly Ser Ser Gly Thr Leu Ala Ile Asp Gly Leu Arg 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 His Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 64 <211> 115 <212> PRT <213> 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cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240 ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgatagcag caattcttgg 300 gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggt 336 <210> 66 <211> 396 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 66 caggtgcagc tggtgcaatc tggggctgag gtgaagaggc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcacgg cttctggagg caccttcagc agcgatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggagga atcatcccta tgtttggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgcgaaggt 300 tactactacc cgtctgctta cctgggttct gttctgaacg acatctcttc tgtttacgat 360 gaatggggtc aaggtactct ggtgaccgtc tcctca 396 <210> 67 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 67 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr 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gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180 ccacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagacc catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gcgctctatg 300 acttctttcg attactgggg tcaaggtact ctggtgaccg tctcctca 348 <210> 71 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 71 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Val 85 90 95 Ser Ala Ser Trp Val Phe Gly Arg Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 72 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 72 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Pro Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Pro Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Met Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 73 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 73 cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60 tcctgctctg gaagcaactc caacattggg aataattatg tatcctggta tcagcaactc 120 ccagggacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180 gaccgattct ctggctccag gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240 actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatggaata ccactgtgac tcctggctat 300 gtcttcggaa ctgggaccaa ggtcaccgtc ctaggt 336 <210> 74 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 74 gaagtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac accgccatgt attactgtgc gcgctctgtt 300 tacgacctgg atacttgggg tcaaggtact ctggtgaccg tctcctca 348 <210> 75 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 75 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 77 cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60 tcctgctctg gaagcagctc caacattggg aataattatg tatcctggta ccagcagctc 120 ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240 actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagcctggg ggccccttat 300 gtcttcggaa ctgggaccaa ggtcaccgtc ctaggt 336 <210> 78 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 78 gaggtgcagc tggtgcagtc ttggggaggc tcggaacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagcggtag cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ttccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac accgccatgt attactgtgc gcgctaccgt 300 caggttggtt ctgcttacga ttcttggggt caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 357 <210> 79 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 79 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Gly Ala Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 80 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 80 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Trp Gly Gly Ser Glu Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 82 gaggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac accgccatgt attactgtgc gcgctactgg 300 ggtttcggtg tttctgatcg ttggggtcaa ggtactctgg tgaccgtctc ctca 354 <210> 83 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 83 Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45 Ala Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 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tcctgcaccg gcagcagtgg cagcattgcc agcaactatg tgcagtggta ccagcagcgc 120 ccgggcagtg cccccaccac tgtgatctat gaggataacc aaagaccctc tggggtcccc 180 gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240 ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgacagcag caatctttgg 300 gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggt 336 <210> 86 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 86 cagatgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac actgccgtgt attactgtgc gcgctacaac 300 tactactact acgattcttg gggtcaaggt actctggtga ccgtctcctc a 351 <210> 87 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 87 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser 85 90 95 Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 88 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 88 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser 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cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac accgccatgt attactgtgc gcgctactgg 300 ggttacgact cttacgatga atggggtcaa ggtactctgg tgaccgtctc ctca 354 <210> 91 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 91 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 92 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 92 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Trp Gly Tyr Asp Ser Tyr Asp Glu Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 93 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 93 aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60 tcctgcaccg gcagcagtgg cagcattgcc agcaactatg tgcagtggta ccagcagcgc 120 ccgggcagtg cccccaccac tgtgatctat gaggataacc aaagaccctc tggggtccct 180 gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240 ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgatagcag caattgggtg 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 94 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 94 gaggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgcaacaac 300 cattactaca acgattactg gggtcaaggt actctggtga ccgtctcctc a 351 <210> 95 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 95 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr 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gaccgtccta ggt 333 <210> 102 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 102 caggtccagc tggtacagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggattc agtgaaggtc 60 tcctgcaagc cttctggtta caattttctc aactatggta tcaactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg attagcactt acaccggtaa cacaaactat 180 gcacagaagc tgcagggcag agtcaccttc accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagatga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gcgcgacctg 300 tactactacg aaggtgttga ttactggggt caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 357 <210> 103 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 103 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ala Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Val Ser Asn Ile Gly Ser Gly 20 25 30 Ala Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Tyr Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser 50 55 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 105 caggctgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccagggtt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtgaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgttggtcat ctattatgat accgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct cccactctgg gaccacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gggatcatgt ggtattcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggt 327 <210> 106 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 106 caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcgg cctctggatt caccttcagt agctatgcta tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg gactggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagcaa taaatactac 180 gcagactccg tgaagggcct attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgctcttac 300 ttcacttctg gtttctacga ttactggggt caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 357 <210> 107 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 107 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Val Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Glu Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Tyr Asp Thr Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 His Ser Gly Thr Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Arg Asp His 85 90 95 Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 108 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 108 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile 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cagatgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttccggata caccctcact gaattatcca tgcactgggt gcgacaggct 120 cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaggt tttgatcctg aagatggtga aacaatctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accgaggaca catctacaga cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac actgccgtgt attactgtgc gcgcatgtct 300 tctatgtact acgattgggg tcaaggtact ctggtgaccg tctcctca 348 <210> 111 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 111 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val Asn Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Ser 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gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcat ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgattatgt cttcggaact 300 gggaccaagg tcaccgtcct aggt 324 <210> 114 <211> 345 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 114 gaggtgcagc tggtggagac tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccgtcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg gcctggagtg gatttcatac attagtggta gtggtaatag catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactggat 240 ctgcaaatga ccagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gcgctctact 300 aaattcgatt actggggtca aggtactctg gtgaccgtct cctca 345 <210> 115 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 115 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 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ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcag caccgcctac 240 ctacagtgga gcagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtgc gcgctctact 300 ggttcttctc atatgtctga tgaatggggt caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 357 <210> 119 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 119 Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Ser Tyr 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Arg Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Thr Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asn Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Asp Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Arg Leu 85 90 95 Gly Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 120 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 120 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 125 cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60 tcctgcactg ggagcacctc caacatcggg gcaggttatg atgtacactg gtaccagcag 120 cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc aacaataaca ggaatcggcc ctcaggggtc 180 cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acgtcagcca ccctgggcat caccggactc 240 cagactgggg acgaggccga ttattactgc ggaacatggg atggcagcct gactggtgca 300 gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggt 336 <210> 126 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 126 gaggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcatgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgcggttct 300 gctctggacc attacgatcg ttggggtcaa ggtactctgg tgaccgtctc ctca 354 <210> 127 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 127 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Asn Asn Asn Arg Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Gly Ser 85 90 95 Leu Thr Gly Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 128 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 128 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln 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polynucleotide <400> 130 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac actgccgtgt attactgtgc gcgctacaac 300 tactacttca acgattactg gggtcaaggt actctggtga ccgtctcctc a 351 <210> 131 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 131 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp 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tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcat ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatcc ttatgtcttc 300 ggaactggga ccaaggtcac cgtcctaggt 330 <210> 134 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 134 cagatgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac actgccgtgt attactgtgc gcgctctatg 300 ttcggtgctc atgattcttg gggtcaaggt actctggtga ccgtctcctc a 351 <210> 135 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 135 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 136 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 136 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Met Phe Gly Ala His Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 137 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 137 cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60 tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggttttg atgtacactg gtaccagcta 120 cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatgctaaca gcaatcggcc ctcaggggtc 180 cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240 ctggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acagcagcct gagtggtgtg 300 gtattcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggt 336 <210> 138 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 138 caggtgcagc tggtgcaatc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac actgccgtgt attactgtgc gcgcggtgct 300 tctttcgacc gtcatgataa ctggggtcaa ggtactctgg tgaccgtctc ctca 354 <210> 139 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 139 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Phe Asp Val His Trp Tyr Gln Leu Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Ala Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Leu Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 140 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 140 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ala Ser Phe Asp Arg His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 141 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 141 aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60 tcctgcaccc gcagcagtgg cagcattgcc agcaactatg tgcagtggta ccagcagcgc 120 ccgggcagtt cccccaccac tgtgatctat gaggataacc aaagaccctc tggggtccct 180 gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcac 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115 <210> 145 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 145 cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60 tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggttatg atgtacactg gtaccagcag 120 cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatggtaaca gcaatcggcc ctcaggggtc 180 cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240 caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acagcagcct gagtggttat 300 gtcttcggaa ctgggaccaa ggtcaccgtc ctaggt 336 <210> 146 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 146 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg tttccggata caccctcact gaattatcca tgcactgggt gcgacaggct 120 cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaggt tttgatcctg aagatggtga aacaatctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accgaggaca catctacaga cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac actgccgtgt attactgtgc gcgctactct 300 ggtgtttact acgattgggg tcaaggtact ctggtgaccg tctcctca 348 <210> 147 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 147 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 148 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 148 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 150 caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atgaacccta acagtggtaa cacaggctat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accaggaaca cctccataag cacagcctac 240 atggagctga gcaacctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgctactac 300 tcttacggtt acgattgggg tcaaggtact ctggtgaccg tctcctca 348 <210> 151 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 151 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Asp Asn 20 25 30 Phe Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gly Val Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Phe Asn Asp Asp Glu Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Thr Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu 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tctggggccc cagggcagac ggtcaccatc 60 tcctgcactg ggggcagctc caacatcggg acaggttatt ttgtaaattg gtaccagcag 120 gttccaggaa aagcccccaa actcctcatc ctgggtaaca ataatcggcc ctcgggggtc 180 cctgaccgac tctccggctc cacgtccggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240 caggctgagg atgagggtac ttattactgc cagtcctatg acagcagcct gagtggttat 300 gtcttcggaa ctgggaccaa ggtcaccgtc ctaggt 336 <210> 154 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 154 caggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60 acctgtggca tctccgggga cagtgtctct accaacagtg ttgcttggca ctggatcagg 120 cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtct 180 aatgactatg gagtatctgt gaaaagtcga atcaccatca tcccagacac atccaagaac 240 cagttctccc tgcagctgaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgcg 300 cgctcttctt cttggtacca gatcttcgat tactggggtc aaggtactct ggtgaccgtc 360 tcctca 366 <210> 155 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 155 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Thr Gly 20 25 30 Tyr Phe Val Asn Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Leu Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Leu 50 55 60 Ser Gly Ser Thr Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 156 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 156 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Gly Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Thr Asn 20 25 30 Ser Val Ala Trp His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Asn Asp 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ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gcgctctggt 300 gcttactggg actactctgt ttacgatgaa tggggtcaag gtactctggt gaccgtctcc 360 tca 363 <210> 159 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 159 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Asp Ser Ile Ala Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Asn Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Val Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr His Ser 85 90 95 Asp Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 160 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 160 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Ala Tyr Trp Asp Tyr Ser Val Tyr Asp Glu Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 161 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 161 cagtctgtgt tgactcagcc accctcagtg tccgtgtccc caggacagac agccaccatc 60 gcctgttctg gacataaatt gggggataaa tatgcttcct ggtatcagca gaagtcgggc 120 cagtcccctg tgttgatcat ctatcaggat aataagcggc cctcagggat tcctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacagcc actctgacca tcagcgggac ccaggctctg 240 gatgaggctg actattattg tcaggcgtgg gacagtagta cttatgtggc attcggcgga 300 gggaccaagc tgaccgtcct aggt 324 <210> 162 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 162 caggtgcagc tgcaggagtc cggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgttg tctctggtgg ctccatcagc agtagtaact ggtggagctg ggtccgccag 120 cccccaggga aggggctgga gtggattggg gaaatctatc atagtgggag ccccaactac 180 aacccatccc tcaagagtcg agtcaccata tcagtagaca agtccaagaa ccagttctcc 240 ctgaagctga gctctgtgac cgccgcggac acggccgtgt attactgtgc gcgcatgact 300 actcatactt tcggttacga tgcttggggt caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 357 <210> 163 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 163 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Thr Ile Ala Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ser Pro Val Leu Ile Ile Tyr 35 40 45 Gln Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Leu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Tyr Val 85 90 95 Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 164 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 164 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Pro Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala 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cacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gcgcggtgtt 300 catctggatt ggtggggtca aggtactctg gtgaccgtct cctca 345 <210> 167 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 167 Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Thr Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Glu Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Asp Asp Ala Gly Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Thr Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Arg Asn Ser Ala Gln 85 90 95 Phe Val Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 168 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 168 Glu Val Gln Leu 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actgtgcgcg cgaaggggca 300 tttgatgctt ttgatatctg gggccaaggg acaatggtca ccgtctcttc a 351 <210> 175 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 175 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Tyr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 176 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 176 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 178 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaatggcgac 300 tccaactact actacggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360 360 <210> 179 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 179 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Phe 35 40 45 Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg 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ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttaat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga gtggtaataa cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatagt 300 atacggtatg gcatcacctg gggaggtttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 187 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 187 Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Ile Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Glu Lys Tyr Val 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Asp 35 40 45 Gln Asp Thr Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Thr Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Arg Gly Val Val Phe 85 90 95 Gly Gly Gly Thr Lys 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gcagcagcac 120 cagggccacc ctcccaaact cctatcctac aggaataaca accggccctc agggatctca 180 gagagattat ctgcatccag gtcaggaaac acagcctccc tgaccattac tggactccag 240 cctgaggacg aggctgacta ttactgctca gcatgggaca gtagcctcag tgcttgggtg 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 190 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 190 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagtc gtggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccgtcaagct 120 ccggggaagg gtctggagtg ggtctctctt attaattggg atggtggtag cacctactat 180 gcagactctg tgaagggtcg attcaccatc tccagagaca acagcaaaaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac accgccttgt attactgtgc aaaagggatg 300 ggcctgaggg cgtttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 191 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 191 Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Lys Gly Leu Arg Gln 1 5 10 15 Thr Ala Thr Leu Thr Cys Thr Gly Asn Ser Asn Asn Val Gly Asn Leu 20 25 30 Gly Val Ala Trp Leu Gln Gln His Gln Gly His Pro Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ser Tyr Arg Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Ser Glu Arg Leu Ser 50 55 60 Ala Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ala Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 192 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 192 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Val Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Leu Ile Asn Trp Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Met Gly Leu Arg Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 193 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 193 cagtctgtgt tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcctgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcagctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaatgatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtccggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta ttactgtgct tcatgggatg acagcctgaa tggccgttat 300 gtcttcggaa ctgggaccaa ggtcaccgtc ctaggt 336 <210> 194 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 194 caggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaggaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaaga cttctggata caccttcagt tggtatgcta tacattgggt gcgccaggcc 120 cccggacaaa ggcttgagtg gatgggatgg atcaacgctg gcaatggaaa cacaaaatat 180 tcacagaaat ttcagggcag agtcagtctt accagggaca catccgcgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgatgac acggctgtgt attactgtgc gagacccgat 300 aattatggtt cgggtgggga tgtttttgat atctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360 tcttca 366 <210> 195 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 195 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Arg Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 196 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 196 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Trp Tyr 20 25 30 Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Ser Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Pro Asp Asn Tyr Gly Ser Gly Gly Asp Val Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 197 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 197 aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60 tcctgcaccc gcagcagtgg cagcattgcc agcaactttg tgcagtggta ccagcagcgc 120 ccgggcagtg cccccacccc tatgatctat gaggataaca acagaccccc tggggtccct 180 gatcggttct ctgcctccgt cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240 ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgataccag caatgtggta 300 ttcggcgggg ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 198 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 198 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agttatgaaa tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtggtagtac catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgttt attactgtgc acgctgggac 300 tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc acggtcaccg tctcctca 348 <210> 199 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 199 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Phe Val Gln Trp Tyr Gln 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Val Ser Ser 115 <210> 201 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 201 caggctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctggggccc ccgggcagag ggtcaccgtc 60 tcttgttctg gaagcaactc caacatcgga agtaactacg ttaactggta ccagcagttc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatgtat agtagtagtc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccac 240 tctgaggatg aggctgatta ttactgtgct acatgggatg acagcctgaa tgcttgggtg 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 202 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 202 gaggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaggaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaaga cttctggata caccttcact tggtatgcta tacattgggt gcgccaggcc 120 cccggacaaa ggcttgagtg gatgggatgg atcaacgctg gcagtggaaa cacaaaatat 180 tcacagaaat ttcagggcag agtcaccctt accagggaca catccgcgag cacagcgtac 240 atggagctga gcagcctgag atctgatgac acggctgtgt attactgtgc gagacccaat 300 aactatggtt cgggtgggga tgtttttgat atctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360 tcttca 366 <210> 203 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 203 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Val Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Met Tyr Ser Ser Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu His 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 204 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 204 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser 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<210> 206 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 206 caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaagtt 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacg aactatgctc tgcattgggt gcgccaggcc 120 cccggacaag ggcttgagtg gatggcatgg atcaacggtg gcaatggtaa cacaaaatat 180 tcacagaact tccagggcag agtcaccatt accagggaca catccgcgag cacagcctat 240 atggagctga gcagcctgag atctgaagac acggctgtgt attactgtgc gaaaccggag 300 gaaacagctg gaacaatcca ctttgactac tggggccagg gaaccccggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 207 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 207 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 209 caggctgtgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60 tcctgcaccc gcagcagtgg cagcattgcc agcaactatg tgcagtggta ccagcagcgc 120 ccgggcagtg cccccaccac tgtgatctat gaggataacc aaagaccctc tggggtccct 180 gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240 ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgatagcac catcacggtg 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 210 <211> 378 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 210 caggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gggggagggt 300 tactatgata gtagtggtta ttccaacggt gatgcttttg atatctgggg ccaagggaca 360 atggtcaccg tctcttca 378 <210> 211 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 211 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser 85 90 95 Thr Ile Thr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 212 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 212 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 214 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agttatgaaa tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtggtagtac catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgttt attactgtgc acgctgggac 300 tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc acggtcaccg tctcctca 348 <210> 215 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 215 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu 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agccagcatc 60 acctgctctg gagatagatt gacgaataaa tatgtttcct ggtatcaaca gaagccaggc 120 cagtcccctg tgttggtcat ctatgaggat gccaagcggc cctcagggat ccctgcgcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacagcc actctgacca tcagcgggac ccaggctatg 240 gatgagtctg aatattactg tcaggcgtgg gacagcagtg tggtggtttt tggcggaggg 300 accaagctga ccgtcctagg t 321 <210> 218 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 218 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt tacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag tataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agatgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagaccga 300 ggggggggag ttatcgttaa ggatgctttt gatatctggg gccaagggac aatggtcacc 360 gtctcttca 369 <210> 219 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 219 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Arg Leu Thr Asn Lys Tyr Val 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Glu Asp Ala Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met 65 70 75 80 Asp Glu Ser Glu Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Val Val Val 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 220 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 220 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala 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caattttctc aactatggta tcaactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg attagcactt acaccggtaa cacaaactat 180 gcacagaagc tgcagggcag agtcaccttc accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagatga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gcgccagcag 300 ggtggtggtt ggtacgatgt ttggggtcaa ggtactctgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 223 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 223 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ala Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Val Ser Asn Ile Gly Ser Gly 20 25 30 Ala Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Tyr Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Arg Ser Ala Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser Val 85 90 95 Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 224 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 224 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Asp 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Pro Ser Gly Tyr Asn Phe Leu Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Thr Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Met Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gln Gln Gly Gly Gly Trp Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 225 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 225 cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggagagaa ggtcaccatc 60 tcctgctctg gaagcaactt caatgttgga aataatgatg tatcctggta tcagcaactc 120 ccaggtgcag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tggacatcac cgggctccac 240 agtgacgacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagcctgaa tactgggggg 300 gtcttcggaa ctgggaccaa ggtcaccgtc ctaggt 336 <210> 226 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 226 gaggtccagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatacta tcagctgggt acgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcactt acaatggtct cacaaactat 180 gcacagaacc tccagggcag agtcaccatg actacagaca cattcacgac cacagcctac 240 atggagctga ggagcctcag atctgacgac acggccgtgt attactgtgt gagagagggg 300 tcccccgact acggtgactt cgcgtccttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 227 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 227 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Glu 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser 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180 gcacagaacc tccagggcag agtcaccatg actacagaca cattcacgac cacagcctac 240 atggagctga ggagcctcag atctgacgac acggccgtgt attactgtgt gagagagggg 300 tcccccgact acggtgactt cgcgtccttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 231 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 231 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Pro Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Ser Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Ala Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Leu 85 90 95 Ser Gly Phe Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 232 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 232 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Leu Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Phe Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Glu Gly Ser Pro Asp Tyr Gly Asp Phe Ala Ser Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 233 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 233 ctgcctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgcgaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaaccacctc caacatcgga agtaatactg tacactggta ccagcagctc 120 ccagggacgg cccccaaact cctcatctat aataataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccgg 240 tccgaggatg aggctacata ttcctgtgca acatgggatg acagcctgag tggtgtggtc 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 234 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 234 gaggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatccc 300 gcctacggtg actacgagta tgatgctttt gatatctggg gccaagggac aatggtcacc 360 gtctcttca 369 <210> 235 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 235 Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Ala Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val His Trp Tyr 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atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaggggcc 300 ggttttgatg cttttgatat ctggggccaa gggacaatgg tcaccgtctc ttca 354 <210> 239 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 239 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Thr Asn 20 25 30 Gly Val Asn Trp Phe Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Thr Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Ala Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Val Trp Asp His Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 240 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 240 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser 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<400> 245 caggctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcagctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatgtat agtaatgatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta ttattgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggttatgtc 300 ttcgcagctg ggacccagct caccgtttta agt 333 <210> 246 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 246 caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt ggttactact ggagctggat ccgccagccc 120 ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa atcaatcata gtggaagcac caactacaac 180 ccgtccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagct ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agaggggcta 300 gatgcttttg atatctgggg ccaagggaca atggtcaccg tctcttca 348 <210> 247 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 247 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Met Tyr Ser Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Tyr Val Phe Ala Ala Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Ser 100 105 110 <210> 248 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 248 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn 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agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cagctttacc agctatacta tcagctgggt tcgacaggcc 120 cctggacaag gccttgagtg gatgggatgg gtcagcactt acaatggtct cagaaactat 180 gcacagaacc tccagggcag agtcaccatg actacagaca cactcacgac cacagcctac 240 atggagctga ggagcctcag atctgacgac acggccgtgt attattgtgt gagagagggg 300 tcccccgact acggtgactt cgcggccttt gactactggg gccagggcac cctggtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 251 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 251 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Ser Ala Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys 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ccagcagcgc 120 ccaggaatgg cccccaaact cctcacttat ggtagtcggc ggccctcagg ggtcccggac 180 cgattctctg gctccaagtt tggcacctca gcctccctgg ccatcagtgg gctccagtct 240 gaggatgagg ctgattatta ttgtgcagca tgggatgaca gtctgaatgg tccggctttc 300 ggcggaggga ccaagctgac cgtcctaggt 330 <210> 254 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 254 caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt ggttactact ggagctggat ccgccagccc 120 ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa atcaatcata gtggaagcac caactacaac 180 ccgtccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagct ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agacggtggg 300 ggctactttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctca 348 <210> 255 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 255 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Glu Thr Pro 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gacagactac 180 tcacagaagt tgcagggcag agtcaccatg accagggacc cgtccacggg tacattcgac 240 atggggctga gcagcctgac atctggggac acggccgtct attattgtgc gacaggtctc 300 atcagaggag ctagcgatgc ttttaatatc tggggccggg ggacaatggt caccgtctct 360 tca 363 <210> 259 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 259 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Arg 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Arg Leu 35 40 45 Leu Ile Ser Ala Asn Tyr Asp Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Val Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 260 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 260 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Ile Ser Cys Gln Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Ile Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Thr Ile Asn Pro Gly Ser Gly Glu Thr Asp Tyr Ser Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Pro Ser Thr Gly Thr Phe Asp 65 70 75 80 Met Gly Leu Ser Ser Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Gly Leu Ile Arg Gly Ala Ser Asp Ala Phe Asn Ile Trp Gly 100 105 110 Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 261 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 261 cagcctgtgc tgactcagcc accctcagtg tccgtgtccc caggacagac ggccgccatc 60 ccctgttctg gagataagtt gggggataaa tttgcttcct ggtatcagca gaagccaggc 120 cagtcccctg tgctggtcat ctatcaagat actaagcggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacagcc actctgacca tcagcgggac ccaggctatg 240 gatgaggctg actattactg tcagacgtgg gccagcggca ttgtggtgtt cggcggaggg 300 accaagctga ccgtcctagg t 321 <210> 262 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 262 caggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60 acctgtgcca tctccgggga cagtgtctct agcaacagtg ctgcttggaa ctggatcagg 120 cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtat 180 aatgattatg cagtatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac 240 cagttctccc tgcagctgaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca 300 agagagcgca gtggctggaa gggatttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 263 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 263 Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Ala Ile Pro Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro 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attactgtgc gaaatggggc 300 ccgtttcagg atgcttttga tatctggggc caagggacaa tggtcaccgt ctcttca 357 <210> 267 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 267 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Arg 20 25 30 Asn Ala Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ala Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Arg Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Pro Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Ala Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 268 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 268 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 270 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagccagg 300 tggacagcag tggcatcaga ccaccacttt gactactggg gccagggaac gctggtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 271 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 271 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn 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Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 273 caggctgtgc ttactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcagctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggttatgtc 300 ttcggaactg ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 274 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 274 gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagattgg 300 gactacatgg acgtctgggg caaagggacc acggtcaccg tctcctca 348 <210> 275 <211> 111 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tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagaccta 300 tctcggggag ctaacccgca ttactactac tactacggta tggacgtctg gggccaaggg 360 accacggtca ccgtctcctc a 381 <210> 279 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 279 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 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ggtcaccgtc 60 tcctgcactg ggagcagatc caacatcggg gcaggatatg atgtacactg gtaccagcaa 120 cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatggaaata gtaatcggcc tccaggggtc 180 cctgaccgat tctctgggtc taagtctggc acctcagcct ccctggtcat cactgggctc 240 caggctgagg atgccgctga ttattactgc cagtcctatg acaacactgt gcgtgaatca 300 ccttatgtct tcggaactgg gaccaaggtc accgtcctag gt 342 <210> 282 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 282 gaggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg tttccggata caccctcact gaattatcca tgcactgggt gcgacaggct 120 cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaggt tttgatcctg aagatggtga aacaatctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accgaggaca catctacaga cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc aacagagagt 300 aatttagtgt cccggcacta ctactactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 283 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 283 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Val Ser Cys Thr Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Asn Thr 85 90 95 Val Arg Glu Ser Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val 100 105 110 Leu Gly <210> 284 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 284 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu 20 25 30 Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr 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tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagattac 300 ggatactatg gttcggggag ttattcgagc ggcccccttt actactacta cggtatggac 360 gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc tcctca 396 <210> 287 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 287 Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Ser Val Asp Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Ile Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala 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tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcagctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatgtat aataatgatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctcaa tggttatgtc 300 ttcggacctg ggaccaaggt caccgtccta ggt 333 <210> 290 <211> 381 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 290 caggtgcagc tggtggagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagaccta 300 tctcggggag ctaacccgca ttactactac tactacggta tggacgtctg gggccaaggg 360 accacggtca ccgtctcctc a 381 <210> 291 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 291 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Met Tyr Asn Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Tyr Val Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 292 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 292 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn 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<400> 294 gaggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc cagggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cctcgggagg caccttcagc agcaattctc tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcttcccta tcctgggtat aacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtct attactgtgc gagaggaaac 300 taccaatggt atgatgcttt tgatatctgg ggccaaggga caatggtcac cgtctcttca 360 360 <210> 295 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 295 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ala Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Arg Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp 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gaaaaaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tggtggtcat ccattatgat agtgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatcc ttatgtcttc 300 ggaactggga ccaaggtcac cgtcctaggt 330 <210> 298 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 298 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc aactatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180 gcacataagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagccaac 240 atggagctga ggagcctgag acctgacgac actgccgtgt attactgtgc gcgctcttac 300 ttcggttctc atgattactg gggtcaaggt actctggtga ccgtctcctc a 351 <210> 299 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 299 Gln Pro 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ggtctcaggt attagttgga atagtggtag cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatata 300 acctatggtt cggggagtta tggtgctttt gatatctggg gccaagggac aatggtcacc 360 gtctcttca 369 <210> 303 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 303 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly Gly Asn Asp Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 Phe Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Leu Pro Glu Arg Phe Ser Gly Phe 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 304 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 304 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Ile Thr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Gly Ala Phe Asp Ile 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 305 <211> 63 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 305 tctagaggtg gtggtggtag cggcggcggc ggctctggtg gtggtggatc cctcgagatg 60 gcc 63 <210> 306 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 306 actagtggcc aggccggcca 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317 Ala Arg Glu Trp Phe Tyr Trp Asp Ile 1 5 <210> 318 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 318 Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr 1 5 <210> 319 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 319 Glu Asp Asn 1 <210> 320 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 320 Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Asn Ser Val Val 1 5 10 <210> 321 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 321 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly 1 5 <210> 322 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 322 Ile Ser His Asp Gly Ser Asn Lys 1 5 <210> 323 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 323 Ala 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gtctggagct 420 gaggtgaaga agcctggggc ctcagtgaag gtctcctgca aggcttctgg ttacaccttt 480 accacctatg gtatcagctg ggtgcgacag gcccctggac aagggcttga gtggatggga 540 tggatcaaca cttacaatgg tcacacaaac tatgcacaga agctccaggg cagagccaca 600 atgaccgcag acacatccac gaacacagcc tacatggagc tgaggagcct gagatctgac 660 gacactgccg tgtattactg tgcgcgcgtt atctacggtt ctggtgatta ctggggtcaa 720 ggtactctgg tgaccgtctc ctca 744 <210> 600 <211> 248 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 600 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val Ile His 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Pro Tyr Val Phe Gly Thr 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tgctggtcat ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatcg ggtgttcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360 tctggtggtg gtggatccct cgagatggcc caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga 420 ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc acctgcaatg tctctggtta ctccatcagc 480 agtggttact tttggggctg gatccggcag cccccaggga aggggctgga gtggattggg 540 agtatctatc atagtaggag cacctactac aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata 600 tcagtagaca cgtccaagaa ccagttctcc ctgaagctga actctgtgac cgccgcagac 660 acggccgtgt attactgtgc gcgcggttac ggttacttcg attactgggg tcaaggtact 720 ctggtgaccg tctcctca 738 <210> 602 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 602 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Thr Val 20 25 30 His 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cagcccccaa actcctcatc tatactaaca actttcggcc ctcaggggtc 180 cctgaccgat tctctgcctc caagtctggc acttcagctt ccctggccat cactggtctc 240 caggctgagg atgaggctga ttattactgc ggaacatggg atagcagcct gagtgccgtt 300 gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccg aggtgcagct ggtggagtct 420 ggaactgagg tgaagaagcc tggggcctca gtgaaagtct cctgcaaggc ttctggttac 480 atgtttacca gttatggtct caactgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540 atgggatgga tcagcgctaa caatggtaag acaaattatg ctaagaaatt ccaggacaga 600 gtcaccatga ccagagacac ttccacgagc acaggctaca tggaactgag gagcctgaga 660 tctgacgaca cggccgtata ttactgtgcg cgccatatcg gtggttctta cttcgatcgt 720 tggggtcaag gtactctggt gaccgtctcc tca 753 <210> 614 <211> 251 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 614 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ala 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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 615 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 615 tcctatgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcat ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatta tgtcttcgga 300 actgggacca aggtcaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360 tctggtggtg gtggatccct cgagatggcc gaggtgcagc tggtggagac tgggggaggc 420 ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc 480 agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct 540 attagtggta gtgatggtag cacatactac gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc 600 tccagagaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgag agacgaggac 660 acggccgtat attactgtgc gcgctctcat gaagctaacc tggttggtga ttggtggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 747 <210> 616 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 616 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu 115 120 125 Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 130 135 140 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 145 150 155 160 Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro 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agctgaggtg 420 aagaagcctg gggcctcagt gaaggtctcc tgcaaggctt ctggttacac ctttaccagc 480 tacggtatca gctgggtgcg acaggcccct ggacaagggc ttgagtggat gggatggatc 540 agcgcttaca atggtaacac aaactatgca cagaagctcc agggcagagt caccatgacc 600 acagacacat ccacgagcac agcctacatg gagctgagga gcctgagatc tgacgacacg 660 gccgtgtatt actgtgcgcg ctggggtggt ttcggtgctg ttgatcattg gggtcaaggt 720 actctggtga ccgtctcctc a 741 <210> 618 <211> 247 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 618 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp Val 85 90 95 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 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ctatgctaca aacaaccggc ccactgggat cccagaccga 180 ttctctggtt ccagttccgg aaacacagct tctttgacca tcactggggc tcaggcggaa 240 gatgaggctg actattactg taattcccgg gacagcggca cggacgaagt gttattcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360 tctggtggtg gtggatccct cgagatggcc gaggtgcagc tggtggagac tgggggaggc 420 ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt 480 agctatagca tgaactgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc 540 attagtagta gtagtagtta catatactac gcagactcag tgaagggccg attcaccatc 600 tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac 660 acggccgtgt attactgtgc gcgcggtcag ggttacgatt actggggtca aggtactctg 720 gtgaccgtct cctca 735 <210> 620 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 620 Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Thr Asp Tyr His Ala 20 25 30 Thr Trp Tyr Gln 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tatccatgca ctgggtgcga caggctcctg gaaaagggct tgagtggatg 540 ggaggttttg atcctgaaga tggtgaaaca atctacgcac agaagttcca gggcagagtc 600 accatgaccg aggacacatc tacagacaca gcctacatgg agctgagcag cctgagatct 660 gaggacactg ccgtgtatta ctgtgcgcgc ggtggttacg gtgattcttg gggtcaaggt 720 actctggtga ccgtctcctc a 741 <210> 624 <211> 247 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 624 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Thr Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Arg Asn 20 25 30 Gly Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Val Leu 35 40 45 Ile Tyr Asn Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Val Ser 50 55 60 Gly Ser Gln Ser Gly Ser Ser Gly Thr Leu Ala Ile Asp Gly Leu Arg 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 His Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 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cctccctcac catctctgga 240 ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgatagcag caattcttgg 300 gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc aggtgcagct ggtgcaatct 420 ggggctgagg tgaagaggcc tgggtcctcg gtgaaggtct cctgcacggc ttctggaggc 480 accttcagca gcgatgctat cagctgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540 atgggaggaa tcatccctat gtttggtaca gcaaactacg cacagaagtt ccagggcaga 600 gtcacgatta ccgcggacga atccacgagc acagcctaca tggagctgag cagcctgaga 660 tctgaggaca cggccgtgta ttactgtgcg cgcgaaggtt actactaccc gtctgcttac 720 ctgggttctg ttctgaacga catctcttct gtttacgatg aatggggtca aggtactctg 780 gtgaccgtct cctca 795 <210> 626 <211> 265 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 626 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly 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cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac 660 acggccgtgt attactgtgc gcgctcttac ttcacttctg gtttctacga ttactggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 747 <210> 646 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 646 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Val Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Glu Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Tyr Asp Thr Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 His Ser Gly Thr Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Arg Asp His 85 90 95 Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu 115 120 125 Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro 130 135 140 Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 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ctagaggtgg tggtggtagc 360 ggcggcggcg gctctggtgg tggtggatcc ctcgagatgg cccagatgca gctggtgcag 420 tctggggctg aggtgaagaa gcctggggcc tcagtgaagg tctcctgcaa ggcttccgga 480 tacaccctca ctgaattatc catgcactgg gtgcgacagg ctcctggaaa agggcttgag 540 tggatgggag gttttgatcc tgaagatggt gaaacaatct acgcacagaa gttccagggc 600 agagtcacca tgaccgagga cacatctaca gacacagcct acatggagct gagcagcctg 660 agatctgagg acactgccgt gtattactgt gcgcgcatgt cttctatgta ctacgattgg 720 ggtcaaggta ctctggtgac cgtctcctca 750 <210> 648 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 648 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val Asn Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu 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ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcat ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgattatgt cttcggaact 300 gggaccaagg tcaccgtcct aggttctaga ggtggtggtg gtagcggcgg cggcggctct 360 ggtggtggtg gatccctcga gatggccgag gtgcagctgg tggagactgg gggaggcttg 420 gtcaagcctg gagggtccct gagactctcc tgtgcagcct ctggattcac cgtcagtgac 480 tactacatga gctggatccg ccaggctcca gggaagggcc tggagtggat ttcatacatt 540 agtggtagtg gtaatagcat atactacgca gactctgtga agggccgatt caccatctcc 600 agggacaacg ccaagaactc actggatctg caaatgacca gcctgagagc cgaggacacg 660 gccgtatatt actgtgcgcg ctctactaaa ttcgattact ggggtcaagg tactctggtg 720 accgtctcct ca 732 <210> 650 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 650 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly 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ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc aagtgcagct acagcagtgg 420 ggcgcaggac tgttgaagcc ttcggagacc ctgtccctca cctgcgctgt ctatggtggg 480 tccttcagtg gttactactg gagctggatc cgccagcccc cagggaaggg gctggagtgg 540 attggggaga tcactcatag tggaaggtcc aactacaacc cgtccctcaa gagtcgagtc 600 accatatcag tagacacgtc caagaaccag ttctccctga agctgagctc tgtgaccgcc 660 gcggacacgg ccgtgtatta ctgtgcgcgc tcttctatca tgtctgatta ctggggtcaa 720 ggtactctgg tgaccgtctc ctca 744 <210> 654 <211> 248 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 654 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr 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cctcgagatg gcccagatgc agctggtgca gtctggagct 420 gaggtgaaga agcctggggc ctcagtgaag gtctcctgca aggcttctgg ttacaccttt 480 accagctatg gtatcagctg ggtgcgacag gcccctggac aagggcttga gtggatggga 540 tggatcagcg cttacaatgg taacacaaac tatgcacaga agctccaggg cagagtcacc 600 atgaccacag acacatccac gagcacagcc tacatggagc tgaggagcct gagatctgac 660 gacactgccg tgtattactg tgcgcgctct atgttcggtg ctcatgattc ttggggtcaa 720 ggtactctgg tgaccgtctc ctca 744 <210> 660 <211> 248 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 660 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 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gtaccagcta 120 cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatgctaaca gcaatcggcc ctcaggggtc 180 cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240 ctggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acagcagcct gagtggtgtg 300 gtattcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc aggtgcagct ggtgcaatct 420 ggggctgagg tgaagaagcc tgggtcctcg gtgaaggtct cctgcaaggc ttctggaggc 480 accttcagca gctatgctat cagctgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540 atgggaggga tcatccctat ctttggtaca gcaaactacg cacagaagtt ccagggcaga 600 gtcacgatta ccgcggacga atccacgagc acagcctaca tggagctgag cagcctgaga 660 tctgaggaca ctgccgtgta ttactgtgcg cgcggtgctt ctttcgaccg tcatgataac 720 tggggtcaag gtactctggt gaccgtctcc tca 753 <210> 662 <211> 251 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 662 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly 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ccgtgtatta ctgtgcgcgc tctaactact actacaacga ttactggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 747 <210> 664 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 664 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser 85 90 95 Ser Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys 130 135 140 Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr 145 150 155 160 Phe Ser Ser Tyr Ala 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gagatggccc aggtgcagct ggtgcagtct 420 ggggctgagg tgaagaagcc tggggcctca gtgaaggtct cctgcaaggt ttccggatac 480 accctcactg aattatccat gcactgggtg cgacaggctc ctggaaaagg gcttgagtgg 540 atgggaggtt ttgatcctga agatggtgaa acaatctacg cacagaagtt ccagggcaga 600 gtcaccatga ccgaggacac atctacagac acagcctaca tggagctgag cagcctgaga 660 tctgaggaca ctgccgtgta ttactgtgcg cgctactctg gtgtttacta cgattggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 747 <210> 666 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 666 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 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ccagcagcgc 120 ccgggcggtg tccccaccac tgtgatcttt aatgatgacg aaagaccctc tggcgtccct 180 gatcggttct ctggctccat cgacacctcc tccaattctg cctccctcac catctctgga 240 ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgataataa taatcgaggg 300 gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc aggtccagct ggtgcagtct 420 ggggctgagg tgaagaagcc tgggtcctcg gtgaaggtct cctgcaaggc ttctggaggc 480 accttcagca gctatgctat cagctgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540 atgggatgga tgaaccctaa cagtggtaac acaggctatg cacagaagtt ccagggcaga 600 gtcaccatga ccaggaacac ctccataagc acagcctaca tggagctgag caacctgaga 660 tctgaggaca cggccgtgta ttactgtgcg cgctactact cttacggtta cgattggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 747 <210> 668 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 668 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser 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ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc aggtgcagct ggtggagtct 420 gggggaggct tggtacagcc tggggggtcc ctgagactct cctgtgcagc ctctggattc 480 acctttagca gctatgccat gagctgggtc cgccaggctc cagggaaggg gctggagtgg 540 gtctcagcta ttagtggtag tggtggtagc acatactacg cagactccgt gaagggccgg 600 ttcaccatct ccagagacaa ttccaagaac acgctgtatc tgcaaatgaa cagcctgaga 660 gccgaggaca cggccgtata ttactgtgcg cgctctggtg cttactggga ctactctgtt 720 tacgatgaat ggggtcaagg tactctggtg accgtctcct ca 762 <210> 672 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 672 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Asp Ser Ile Ala Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Asn Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Val Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Val Tyr 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atctgacgac 660 acggccgtgt attactgtgc gcgcggtgtt catctggatt ggtggggtca aggtactctg 720 gtgaccgtct cctca 735 <210> 676 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 676 Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Thr Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Glu Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Asp Asp Ala Gly Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Thr Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Arg Asn Ser Ala Gln 85 90 95 Phe Val Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu 115 120 125 Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 145 150 155 160 Ser Tyr 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atggcccagg tgcagctaca gcagtggggc 420 gcaggactgt tgaagccttc ggagaccctg tccctcacct gcgctgtcta tggtgggtcc 480 ttcagtggtt actactggag ctggatccgc cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt 540 ggggaaatca atcatagtgg aagcaccaac tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc 600 atatcagtag acacgtccaa gaaccagttc tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgcg 660 gacacggccg tgtattactg tgcgcgcctg tacgaaggtg gttaccatgg ttggggttct 720 tggctgtctt ctgattcttg gggtcaaggt actctggtga ccgtctcctc a 771 <210> 678 <211> 257 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 678 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 686 Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Ile Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Glu Lys Tyr Val 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Asp 35 40 45 Gln Asp Thr Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Thr Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Arg Gly Val Val Phe 85 90 95 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met Ala Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr Ala 145 150 155 160 Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Gly Ile Ser Trp Ser Gly Asn Asn Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 691 aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60 tcctgcaccc gcagcagtgg cagcattgcc agcaactttg tgcagtggta ccagcagcgc 120 ccgggcagtg cccccacccc tatgatctat gaggataaca acagaccccc tggggtccct 180 gatcggttct ctgcctccgt cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240 ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgataccag caatgtggta 300 ttcggcgggg ggaccaagct gaccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggccgagg tgcagctggt ggagtctggg 420 ggaggcttgg tacagcctgg agggtccctg agactctcct gtgcagcctc tggattcacc 480 ttcagtagtt atgaaatgaa ctgggtccgc caggctccag ggaaggggct ggagtgggtt 540 tcatacatta gtagtagtgg tagtaccata tactacgcag actctgtgaa gggccgattc 600 accatctcca gagacaacgc caagaactca ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc 660 gaggacacgg ctgtttatta ctgtgcacgc tgggactacg gtatggacgt ctggggccaa 720 gggaccacgg tcaccgtctc ctca 744 <210> 692 <211> 248 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 692 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Phe Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Pro Met 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Asn Asn Arg Pro Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Ser Val Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Thr 85 90 95 Ser Asn Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 130 135 140 Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 145 150 155 160 Phe Ser Ser Tyr Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr 180 185 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gagatggccg aggtccagct ggtgcagtct 420 ggagctgagg tgaagaagcc tggggcctca gtgaaggtct cctgcaaggc ttctggttac 480 acctttacca gctatactat cagctgggta cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540 atgggatgga tcagcactta caatggtctc acaaactatg cacagaacct ccagggcaga 600 gtcaccatga ctacagacac attcacgacc acagcctaca tggagctgag gagcctcaga 660 tctgacgaca cggccgtgta ttactgtgtg agagaggggt cccccgacta cggtgacttc 720 gcgtcctttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctca 768 <210> 706 <211> 256 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 706 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Glu 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Phe Asn Val Gly Asn Asn 20 25 30 Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Asp Ile Thr Gly Leu His 65 70 75 80 Ser Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp 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Synthetic polynucleotide <400> 713 caggctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcagctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg agactgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggttatgtc 300 ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggcccagg tgcagctaca gcagtggggc 420 gcaggactgt tgaagccttc ggagaccctg tccctcacct gcgctgtcta tggtgggtcc 480 ttcagtggtt actactggag ctggatccgc cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt 540 ggggaaatca atcatagtgg aagcaccaac tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc 600 atatcagtag acacgtccaa gaaccagttc tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgcg 660 gacacggctg tgtattactg tgcgagagag gggctagatg cttttgatat ctggggccaa 720 gggacaatgg tcaccgtctc ttca 744 <210> 714 <211> 248 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 714 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Thr Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu 130 135 140 Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser 145 150 155 160 Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn 180 185 190 Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser 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atcatagtgg aagcaccaac tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc 600 atatcagtag acacgtccaa gaaccagttc tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgcg 660 gacacggctg tgtattactg tgcgagagag gggctagatg cttttgatat ctggggccaa 720 gggacaatgg tcaccgtctc ttca 744 <210> 716 <211> 248 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 716 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Met Tyr Ser Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Tyr Val Phe Ala Ala Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Ser Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Gln Gln 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of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 719 caggctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgagaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagcaggtc caacatcgga actaatattg tacactggta ccagcagcgc 120 ccaggaatgg cccccaaact cctcacttat ggtagtcggc ggccctcagg ggtcccggac 180 cgattctctg gctccaagtt tggcacctca gcctccctgg ccatcagtgg gctccagtct 240 gaggatgagg ctgattatta ttgtgcagca tgggatgaca gtctgaatgg tccggctttc 300 ggcggaggga ccaagctgac cgtcctaggt tctagaggtg gtggtggtag cggcggcggc 360 ggctctggtg gtggtggatc cctcgagatg gcccaggtgc agctacagca gtggggcgca 420 ggactgttga agccttcgga gaccctgtcc ctcacctgcg ctgtctatgg tgggtccttc 480 agtggttact actggagctg gatccgccag cccccaggga aggggctgga gtggattggg 540 gaaatcaatc atagtggaag caccaactac aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata 600 tcagtagaca cgtccaagaa ccagttctcc ctgaagctga gctctgtgac cgccgcggac 660 acggctgtgt attactgtgc gagagacggt gggggctact ttgactactg gggccaggga 720 accctggtca ccgtctcctc a 741 <210> 720 <211> 247 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 720 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Glu Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Thr Asn 20 25 30 Ile Val His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Met Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Thr Tyr Gly Ser Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Lys Phe Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn 85 90 95 Gly Pro Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Arg 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu 115 120 125 Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys 130 135 140 Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe 145 150 155 160 Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu 165 170 175 Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro 180 185 190 Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr 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540 atgggcacca tcaacccagg cagtggtgag acagactact cacagaagtt gcagggcaga 600 gtcaccatga ccagggaccc gtccacgggt acattcgaca tggggctgag cagcctgaca 660 tctggggaca cggccgtcta ttattgtgcg acaggtctca tcagaggagc tagcgatgct 720 tttaatatct ggggccgggg gacaatggtc accgtctctt ca 762 <210> 722 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 722 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Arg 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Arg Leu 35 40 45 Leu Ile Ser Ala Asn Tyr Asp Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Val Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser 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tcagcgggac ccaggctatg 240 gatgaggctg actattactg tcagacgtgg gccagcggca ttgtggtgtt cggcggaggg 300 accaagctga ccgtcctagg ttctagaggt ggtggtggta gcggcggcgg cggctctggt 360 ggtggtggat ccctcgagat ggcccaggta cagctgcagc agtcaggtcc aggactggtg 420 aagccctcgc agaccctctc actcacctgt gccatctccg gggacagtgt ctctagcaac 480 agtgctgctt ggaactggat caggcagtcc ccatcgagag gccttgagtg gctgggaagg 540 acatactaca ggtccaagtg gtataatgat tatgcagtat ctgtgaaaag tcgaataacc 600 atcaacccag acacatccaa gaaccagttc tccctgcagc tgaactctgt gactcccgag 660 gacacggctg tgtattactg tgcaagagag cgcagtggct ggaagggatt tgactactgg 720 ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 750 <210> 724 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 724 Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Ala Ile Pro Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Gln Asp Thr Lys Arg 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 725 gatgttgtga tgactcagtc tccaccctcc ctgtccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atcacctgca ggtctagtca gagcctcctg gaaagaaatg catacaacta cttggattgg 120 tacctgcaga ggccaggaca gtctccacag ctcctgatct acttgggttc taatcgggcc 180 gccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca gagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg agcctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaagctccg 300 ttcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacgtt ctagaggtgg tggtggtagc 360 ggcggcggcg gctctggtgg tggtggatcc ctcgagatgg ccgaagtgca gctggtgcag 420 tctgggggag gcttggtaca gcctgggggg tccctgagac tctcctgtgc agcctctgga 480 ttcaccttta gcagctatgc catgagctgg gtccgccagg ctccagggaa ggggctggag 540 tgggtctcag ctattagtgg tagtggtggt agcacatact acgcagactc cgtgaagggc 600 cggttcacca tctccagaga caattccaag aacacgctgt atctgcaaat gaacagcctg 660 agagccgagg acacggccgt atattactgt gcgaaatggg gcccgtttca ggatgctttt 720 gatatctggg gccaagggac aatggtcacc gtctcttca 759 <210> 726 <211> 253 <212> PRT 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agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggttatgtc 300 ttcggaactg ggaccaagct gaccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggccgagg tgcagctggt gcagtctggg 420 gctgaggtga agaagcctgg gtcctcggtg aaggtctcct gcaaggcttc tggaggcacc 480 ttcagcagct atgctatcag ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540 ggagggatca tccctatctt tggtacagca aactacgcac agaagttcca gggcagagtc 600 acgattaccg cggacgaatc cacgagcaca gcctacatgg agctgagcag cctgagatct 660 gaggacacgg ccgtgtatta ctgtgcgaga gattgggact acatggacgt ctggggcaaa 720 gggaccacgg tcaccgtctc ctca 744 <210> 730 <211> 248 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 730 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr 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acggtatgga cgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctca 777 <210> 732 <211> 259 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 732 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys 130 135 140 Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr 145 150 155 160 Phe Thr Ser Tyr Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 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tggtggtgga tccctcgaga tggccgaggt ccagctggta 420 cagtctgggg ctgaggtgaa gaagcctggg gcctcagtga aggtctcctg caaggtttcc 480 ggatacaccc tcactgaatt atccatgcac tgggtgcgac aggctcctgg aaaagggctt 540 gagtggatgg gaggttttga tcctgaagat ggtgaaacaa tctacgcaca gaagttccag 600 ggcagagtca ccatgaccga ggacacatct acagacacag cctacatgga gctgagcagc 660 ctgagatctg aggacacggc cgtgtattac tgtgcaacag agagtaattt agtgtcccgg 720 cactactact actacggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 780 780 <210> 734 <211> 260 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 734 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Val Ser Cys Thr Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Val Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Ala Ala 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 736 Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Ser Val Asp Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Ile Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys 130 135 140 Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr 145 150 155 160 Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr 180 185 190 Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr 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atggtatcag ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540 ggatggatca gcgcttacaa tggtaacaca aactatgcac agaagctcca gggcagagtc 600 accatgacca cagacacatc cacgagcaca gcctacatgg agctgaggag cctgagatct 660 gacgacacgg ccgtgtatta ctgtgcgaga gacctatctc ggggagctaa cccgcattac 720 tactactact acggtatgga cgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctca 777 <210> 738 <211> 259 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 738 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Met Tyr Asn Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Tyr Val Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly 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tgtgatttat gaggataatc aaagaccctc tggggtccct 180 ggtcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240 ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgattccac cagtgtgctt 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggccgagg tccagctggt gcagtctggg 420 gctgaggtga agaagccagg gtcctcggtg aaggtctcct gcaaggcctc gggaggcacc 480 ttcagcagca attctctcag ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540 ggaaggatct tccctatcct gggtataaca aactatgcac agaagttcca gggcagagtc 600 acgattaccg cggacaaatc cacgagcaca gcctacatgg agctgagcag cctgagatct 660 gaggacacgg ccgtctatta ctgtgcgaga ggaaactacc aatggtatga tgcttttgat 720 atctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc tcttca 756 <210> 740 <211> 252 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 740 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ala Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 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ctcatgatta ctggggtcaa 720 ggtactctgg tgaccgtctc ctca 744 <210> 742 <211> 248 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 742 Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Val Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Lys Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val Ile His 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser Arg 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu 115 120 125 Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 130 135 140 Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 145 150 155 160 Thr Asn Tyr Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln 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ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat 480 gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt 540 attagttgga atagtggtag cataggctat gcggactctg tgaagggccg attcaccatc 600 tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac 660 acggccttgt attactgtgc aaaagatata acctatggtt cggggagtta tggtgctttt 720 gatatctggg gccaagggac aatggtcacc gtctcttca 759 <210> 744 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 744 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly Gly Asn Asp Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 Phe Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Leu Pro Glu Arg Phe Ser Gly Phe 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Tyr Val Phe Gly Thr Gly 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ccagcagctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggttatgtc 300 ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggcccagg tgcagctaca gcagtggggc 420 gcaggactgt tgaagccttc ggagaccctg tccctcacct gcgctgtgta tggtgggtcc 480 ttcagtggtt actactggag ctggatccgc cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt 540 ggggaaatca atcatagtgg aagcaccaac tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc 600 atatcagtag acacgtccaa gaaccagttc tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgcg 660 gacacggccg tgtattactg tgcgcgcgaa ggtccgtacg acggtttcga ttcttggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctcaact agtggccagg ccggccagca ccatcaccat 780 caccatggcg catacccgta cgacgttccg gactacgctt ct 822 <210> 746 <211> 274 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 746 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro 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cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540 atgggaggca tcatccctat ctttcgtaca acaaactacg cacagaagtt ccagggcaga 600 gtcacgatta ccgcggacga atccacgagc acagcctaca tggagctgag cagcctgaga 660 tctgaggaca cggccgtata ttactgtgcg cgcgaatggt tctactggga tatctggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctcaact agtggccagg ccggccagca ccatcaccat 780 caccatggcg catacccgta cgacgttccg gactacgctt ct 822 <210> 748 <211> 274 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 748 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser 85 90 95 Ser Asn Ser Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 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agccagcatc 60 tcctgctctg gaaataaatt ggggactaag tatgtttact ggtatcagaa gaggccaggc 120 cagtcccctg tgttggtcat gtatgaagat aatcagcggc cctcagggat cccggagcgg 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacagcc actctgacca tcagagggac ccagactgtg 240 gatgaggctg actattactg tcaggcgtgg gactccgaca ctttcgtggt cttcggcgga 300 gggaccaagg tcaccgtcct aggttctaga ggtggtggtg gtagcggcgg cggcggctct 360 ggtggtggtg gatccctcga gatggccgag gtgcagctgg tggagaccgg gggaggcgtg 420 gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc tgtgcagcct ctggattcac cttcagtagt 480 tatggcatgc actgggtccg ccaggctcca ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata 540 tcacatgatg gaagtaataa atactacgca gactccgtga agggccgatt caccatctcc 600 agagacaatt ccaaggacac gctgtatctg caaatgaaca gcctgagagg tgaggacacg 660 gccgtatatt actgtgcgcg ctctaaccag tggtctggtt acttctcttt cgattactgg 720 ggtcaaggta ctctggtgac cgtctcctca actagtggcc aggccggcca gcaccatcac 780 catcaccatg gcgcataccc gtacgacgtt ccggactacg cttct 825 <210> 750 <211> 275 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 750 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Ser Ile Ser Cys Ser Gly Asn Lys Leu Gly Thr Lys Tyr Val 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Lys Arg Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Met Tyr 35 40 45 Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Arg Gly Thr Gln Thr Val 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Asp Thr Phe Val 85 90 95 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met 115 120 125 Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly 130 135 140 Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser 145 150 155 160 Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Ala Val Ile Ser His Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser 180 185 190 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 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agcctggggc ctcagtgaag gtctcctgca aggcttctgg ttacaccttt 480 accacctatg gtatcagctg ggtgcgacag gcccctggac aagggcttga gtggatggga 540 tggatcaaca cttacaatgg tcacacaaac tatgcacaga agctccaggg cagagccaca 600 atgaccgcag acacatccac gaacacagcc tacatggagc tgaggagcct gagatctgac 660 gacactgccg tgtattactg tgcgcgcgtt atctacggtt ctggtgatta ctggggtcaa 720 ggtactctgg tgaccgtctc ctcaactagt ggccaggccg gccagcacca tcaccatcac 780 catggcgcat acccgtacga cgttccggac tacgcttct 819 <210> 752 <211> 273 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 752 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val Ile His 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp 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polynucleotide <400> 753 tcctatgtgc tgactcagcc actctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa actgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcat ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatcg ggtgttcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360 tctggtggtg gtggatccct cgagatggcc caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga 420 ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc acctgcaatg tctctggtta ctccatcagc 480 agtggttact tttggggctg gatccggcag cccccaggga aggggctgga gtggattggg 540 agtatctatc atagtaggag cacctactac aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata 600 tcagtagaca cgtccaagaa ccagttctcc ctgaagctga actctgtgac cgccgcagac 660 acggccgtgt attactgtgc gcgcggttac ggttacttcg attactgggg tcaaggtact 720 ctggtgaccg tctcctcaac tagtggccag gccggccagc accatcacca tcaccatggc 780 gcatacccgt acgacgttcc ggactacgct tct 813 <210> 754 <211> 271 <212> 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aggtgcagct ggtggagtct 420 gggggaggtg tggtacggcc tggggggtcc ctgagactct cctgtgcagc ctctggattc 480 acctttggtg attatggcat gagctgggtc cgccaagctc cagggaaggg gctggagtgg 540 gtctctggta ttaattggaa tggtggtagc acaggttatg cagactctgt gaagggccga 600 ttcaccatct ccagagacaa cgccaagaac tccctgtatc tgcaaatgaa cagtctgaga 660 gccgaggaca cggccgtata ttactgtgcg cgctctaaat acaacttcca tgtttactac 720 gattactggg gtcaaggtac tctggtgacc gtctcctcaa ctagtggcca ggccggccag 780 caccatcacc atcaccatgg cgcatacccg tacgacgttc cggactacgc ttct 834 <210> 756 <211> 278 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 756 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 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caccccttta 300 gtcttcggaa ctgggaccaa ggtcaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc aggtgcagct ggtgcagtct 420 ggggctgagg tgaagaagcc tggggcctca gtgaaggtct cctgcaaggc ttctggttac 480 acctttacca gctatggtat cagctgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540 atgggatgga tcagcgctta caatggtaac acaaactatg cacagaagct ccagggcaga 600 gtcaccatga ccacagacac atccacgagc acagcctaca tggagctgag gagcctgaga 660 tctgacgaca cggccgtgta ttactgtgcg cgcggtgctg ttgcttacca tgattggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctcaact agtggccagg ccggccagca ccatcaccat 780 caccatggcg catacccgta cgacgttccg gactacgctt ct 822 <210> 760 <211> 274 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 760 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp 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ttccacgagc acaggctaca tggaactgag gagcctgaga 660 tctgacgaca cggccgtata ttactgtgcg cgccatatcg gtggttctta cttcgatcgt 720 tggggtcaag gtactctggt gaccgtctcc tcaactagtg gccaggccgg ccagcaccat 780 caccatcacc atggcgcata cccgtacgac gttccggact acgcttct 828 <210> 766 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 766 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Thr Asn Asn Phe Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Leu Glu Met Ala Glu 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agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatta tgtcttcgga 300 actgggacca aggtcaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360 tctggtggtg gtggatccct cgagatggcc gaggtgcagc tggtggagac tgggggaggc 420 ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc 480 agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct 540 attagtggta gtgatggtag cacatactac gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc 600 tccagagaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgag agacgaggac 660 acggccgtat attactgtgc gcgctctcat gaagctaacc tggttggtga ttggtggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctcaact agtggccagg ccggccagca ccatcaccat 780 caccatggcg catacccgta cgacgttccg gactacgctt ct 822 <210> 768 <211> 274 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 768 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 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atggtaacac aaactatgca cagaagctcc agggcagagt caccatgacc 600 acagacacat ccacgagcac agcctacatg gagctgagga gcctgagatc tgacgacacg 660 gccgtgtatt actgtgcgcg ctggggtggt ttcggtgctg ttgatcattg gggtcaaggt 720 actctggtga ccgtctcctc aactagtggc caggccggcc agcaccatca ccatcaccat 780 ggcgcatacc cgtacgacgt tccggactac gcttct 816 <210> 770 <211> 272 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 770 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp Val 85 90 95 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 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gattggggaa 540 atcaatcata gtggaagcac caactacaac ccgtccctca agagtcgagt caccatatca 600 gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg aagctgagct ctgtgaccgc cgcggacacg 660 gccgtgtatt actgtgcgcg ctactacccg ggtatggata tgtggggtca aggtactctg 720 gtgaccgtct cctcaactag tggccaggcc ggccagcacc atcaccatca ccatggcgca 780 tacccgtacg acgttccgga ctacgcttct 810 <210> 774 <211> 270 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 774 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Ser Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Thr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly 100 105 110 Gly Gly Gly 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 779 cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60 tcctgctctg gaagcacctc caacattgga aataatgatg tatcctggta ccagcagctc 120 ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240 actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagcgtgag tgcttcttgg 300 gtcttcggca gagggaccaa gctgaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc aggtgcagct ggtgcagtct 420 ggagctgagg tgaagaagcc tggggcctca gtgaaggtct cctgcaaggc ttctggttac 480 acctttacca gctatggtat cagctgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540 atgggatgga tcagcgctta caatggtaac acaaactatc cacagaagct ccagggcaga 600 gtcaccatga ccacagaccc atccacgagc acagcctaca tggagctgag gagcctgaga 660 tctgacgaca cggccgtgta ttactgtgcg cgctctatga cttctttcga ttactggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctcaact agtggccagg ccggccagca ccatcaccat 780 caccatggcg catacccgta cgacgttccg gactacgctt ct 822 <210> 780 <211> 274 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 780 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Val 85 90 95 Ser Ala Ser Trp Val Phe Gly Arg Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val 130 135 140 Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr 145 150 155 160 Thr Phe Thr Ser Tyr Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln 165 170 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ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccg aagtgcagct ggtgcagtct 420 ggagctgagg tgaagaagcc tggggcctca gtgaaggtct cctgcaaggc ttctggttac 480 acctttacca gctatggtat cagctgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540 atgggatgga tcagcgctta caatggtaac acaaactatg cacagaagct ccagggcaga 600 gtcaccatga ccacagacac atccacgagc acagcctaca tggagctgag gagcctgaga 660 tctgacgaca ccgccatgta ttactgtgcg cgctctgttt acgacctgga tacttggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctcaact agtggccagg ccggccagca ccatcaccat 780 caccatggcg catacccgta cgacgttccg gactacgctt ct 822 <210> 782 <211> 274 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 782 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 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Ala Ser <210> 783 <211> 831 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 783 cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60 tcctgctctg gaagcagctc caacattggg aataattatg tatcctggta ccagcagctc 120 ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240 actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagcctggg ggccccttat 300 gtcttcggaa ctgggaccaa ggtcaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccg aggtgcagct ggtgcagtct 420 tggggaggct cggaacagcc tggcaggtcc ctgagactct cctgtgcagc ctctggattc 480 acctttgatg attatgccat gcactgggtc cggcaagctc cagggaaggg cctggagtgg 540 gtctcaggta ttagttggaa tagcggtagc ataggctatg cggactctgt gaagggccga 600 ttcaccatct ccagagacaa cgccaagaat tccctgtatc tgcaaatgaa cagtctgaga 660 gctgaggaca ccgccatgta ttactgtgcg cgctaccgtc aggttggttc tgcttacgat 720 tcttggggtc aaggtactct ggtgaccgtc tcctcaacta gtggccaggc cggccagcac 780 catcaccatc accatggcgc atacccgtac gacgttccgg actacgcttc t 831 <210> 784 <211> 277 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 784 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Gly Ala Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Trp Gly Gly Ser 130 135 140 Glu Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 145 150 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actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gttatcataa ttatgtcttc 300 ggaactggga ccaaggtcac cgtcctaggt tctagaggtg gtggtggtag cggcggcggc 360 ggctctggtg gtggtggatc cctcgagatg gccgaggtgc agctggtgca gtctggagct 420 gaggtgaaga agcctggggc ctcagtgaag gtctcctgca aggcttctgg ttacaccttt 480 accagctatg gtatcagctg ggtgcgacag gcccctggac aagggcttga gtggatggga 540 tggatcagcg cttacaatgg taacacaaac tatgcacaga agctccaggg cagagtcacc 600 atgaccacag acacatccac gagcacagcc tacatggagc tgagcagcct gagatctgag 660 gacaccgcca tgtattactg tgcgcgctac tggggtttcg gtgtttctga tcgttggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctcaact agtggccagg ccggccagca ccatcaccat 780 caccatggcg catacccgta cgacgttccg gactacgctt ct 822 <210> 786 <211> 274 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 786 Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val 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cagcctgaga 660 tctgaggaca ctgccgtgta ttactgtgcg cgctacaact actactacta cgattcttgg 720 ggtcaaggta ctctggtgac cgtctcctca actagtggcc aggccggcca gcaccatcac 780 catcaccatg gcgcataccc gtacgacgtt ccggactacg cttct 825 <210> 788 <211> 275 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 788 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser 85 90 95 Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Leu Glu Met Ala Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 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aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acgttctaga ggtggtggtg gtagcggcgg cggcggctct 360 ggtggtggtg gatccctcga gatggccgag gtgcagctgg tgcagtctgg ggctgaggtg 420 aagaagcctg ggtcctcggt gaaggtctcc tgcaaggctt ctggaggcac cttcagcagc 480 tatgctatca gctgggtgcg acaggcccct ggacaagggc ttgagtggat gggagggatc 540 atccctatct ttggtacagc aaactacgca cagaagttcc agggcagagt cacgattacc 600 gcggacgaat ccacgagcac agcctacatg gagctgagca gcctgagatc tgaggacacc 660 gccatgtatt actgtgcgcg ctactggggt tacgactctt acgatgaatg gggtcaaggt 720 actctggtga ccgtctcctc aactagtggc caggccggcc agcaccatca ccatcaccat 780 ggcgcatacc cgtacgacgt tccggactac gcttct 816 <210> 790 <211> 272 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 790 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 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gggcagagtc 600 acgattaccg cggacgaatc cacgagcaca gcctacatgg agctgagcag cctgagatct 660 gaggacacgg ccgtgtatta ctgtgcgcgc aacaaccatt actacaacga ttactggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctcaact agtggccagg ccggccagca ccatcaccat 780 caccatggcg catacccgta cgacgttccg gactacgctt ct 822 <210> 792 <211> 274 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 792 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser 85 90 95 Ser Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 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cagcccccaa actcctcatc tatggtaaca acaatcggcc ctcaggggtc 180 cctgaccgct tctctggctc caggtctggc tcctcagcct ccctggccat cactgggctc 240 caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acagcagcct gagtgatgtg 300 gtattcggcg gagggaccaa ggtcaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccg aggtccagct ggtgcagtct 420 ggggctgagg tgaagaagcc tggggctaca gtgaaaatct cctgcaaggt ttctggatac 480 accttcaccg actactacat gcactgggtg caacaggccc ctggaaaagg gcttgagtgg 540 atgggacttg ttgatcctga agatggtgaa acaatatacg cagagaagtt ccagggcaga 600 gtcaccataa ccgcggacac gtctacagac acagcctaca tggagctgag cagcctgaga 660 tctgaggaca cggccgtgta ttactgtgcg cgctactggt cttactcttt cgactacctg 720 tacatgccgg aaggtaacga ttggtggggt caaggtactc tggtgaccgt ctcctcaact 780 agtggccagg ccggccagca ccatcaccat caccatggcg catacccgta cgacgttccg 840 gactacgctt ct 852 <210> 794 <211> 284 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 794 Gln Ser Val Leu 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gcaagccttc tggttacaat 480 tttctcaact atggtatcaa ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540 ggatggatta gcacttacac cggtaacaca aactatgcac agaagctgca gggcagagtc 600 accttcacca cagacacatc cacgagcaca gcctacatgg agatgaggag cctgagatct 660 gacgacacgg ccgtgtatta ctgtgcgcgc gacctgtact actacgaagg tgttgattac 720 tggggtcaag gtactctggt gaccgtctcc tcaactagtg gccaggccgg ccagcaccat 780 caccatcacc atggcgcata cccgtacgac gttccggact acgcttct 828 <210> 796 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 796 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ala Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Val Ser Asn Ile Gly Ser Gly 20 25 30 Ala Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Tyr Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Arg Ser Ala Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser 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polynucleotide <400> 797 caggctgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccagggtt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtgaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgttggtcat ctattatgat accgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct cccactctgg gaccacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gggatcatgt ggtattcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360 tctggtggtg gtggatccct cgagatggcc caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc 420 gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc tcctgtgcgg cctctggatt caccttcagt 480 agctatgcta tgcactgggt ccgccaggct ccaggcaagg gactggagtg ggtggcagtt 540 atatcatatg atggaagcaa taaatactac gcagactccg tgaagggcct attcaccatc 600 tccagagaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac 660 acggccgtgt attactgtgc gcgctcttac ttcacttctg gtttctacga ttactggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctcaact agtggccagg ccggccagca ccatcaccat 780 caccatggcg catacccgta cgacgttccg gactacgctt ct 822 <210> 798 <211> 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tggtggatcc ctcgagatgg cccagatgca gctggtgcag 420 tctggggctg aggtgaagaa gcctggggcc tcagtgaagg tctcctgcaa ggcttccgga 480 tacaccctca ctgaattatc catgcactgg gtgcgacagg ctcctggaaa agggcttgag 540 tggatgggag gttttgatcc tgaagatggt gaaacaatct acgcacagaa gttccagggc 600 agagtcacca tgaccgagga cacatctaca gacacagcct acatggagct gagcagcctg 660 agatctgagg acactgccgt gtattactgt gcgcgcatgt cttctatgta ctacgattgg 720 ggtcaaggta ctctggtgac cgtctcctca actagtggcc aggccggcca gcaccatcac 780 catcaccatg gcgcataccc gtacgacgtt ccggactacg cttct 825 <210> 800 <211> 275 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 800 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val Asn Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala 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tggcgcatac 780 ccgtacgacg ttccggacta cgcttct 807 <210> 802 <211> 269 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 802 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp Tyr 85 90 95 Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met 115 120 125 Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asp 145 150 155 160 Tyr Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 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atggcagcct gactggtgca 300 gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccg aggtccagct ggtgcagtct 420 ggggctgagg tgaagaagcc tgggtcctcg gtgaaggtct catgcaaggc ttctggaggc 480 accttcagca gctatgctat cagctgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540 atgggaggga tcatccctat ctttggtaca gcaaactacg cacagaagtt ccagggcaga 600 gtcacgatta ccgcggacga atccacgagc acagcctaca tggagctgag cagcctgaga 660 tctgaggaca cggccgtgta ttactgtgcg cgcggttctg ctctggacca ttacgatcgt 720 tggggtcaag gtactctggt gaccgtctcc tcaactagtg gccaggccgg ccagcaccat 780 caccatcacc atggcgcata cccgtacgac gttccggact acgcttct 828 <210> 808 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 808 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 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His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro 260 265 270 Asp Tyr Ala Ser 275 <210> 809 <211> 822 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 809 aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60 tcctgcaccc gcagcagtgg cagcattgcc agcaactatg tgcagtggta ccagcagcgc 120 ccgggcagtg cccccaccac tgtgatctat gaggataacc aaagaccctc tggggtccct 180 gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240 ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgatagcac caattgggtg 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggcccagg tgcagctggt gcagtctggg 420 gctgaggtga agaagcctgg gtcctcggtg aaggtctcct gcaaggcttc tggaggcacc 480 ttcagcagct atgctatcag ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540 ggagggatca tccctatctt tggtacagca aactacgcac agaagttcca gggcagagtc 600 acgattaccg cggacgaatc cacgagcaca gcctacatgg agctgagcag cctgagatct 660 gaggacactg ccgtgtatta ctgtgcgcgc tacaactact acttcaacga ttactggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctcaact agtggccagg ccggccagca ccatcaccat 780 caccatggcg catacccgta cgacgttccg gactacgctt ct 822 <210> 810 <211> 274 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 810 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser 85 90 95 Thr Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys 130 135 140 Lys 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atccacgagc acagcctaca tggagctgag cagcctgaga 660 tctgaggaca ctgccgtgta ttactgtgcg cgcggtgctt ctttcgaccg tcatgataac 720 tggggtcaag gtactctggt gaccgtctcc tcaactagtg gccaggccgg ccagcaccat 780 caccatcacc atggcgcata cccgtacgac gttccggact acgcttct 828 <210> 814 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 814 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Phe Asp Val His Trp Tyr Gln Leu Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Ala Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Leu Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Leu Glu Met Ala Gln 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ttgatcctga agatggtgaa acaatctacg cacagaagtt ccagggcaga 600 gtcaccatga ccgaggacac atctacagac acagcctaca tggagctgag cagcctgaga 660 tctgaggaca ctgccgtgta ttactgtgcg cgctactctg gtgtttacta cgattggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctcaact agtggccagg ccggccagca ccatcaccat 780 caccatggcg catacccgta cgacgttccg gactacgctt ct 822 <210> 818 <211> 274 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 818 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly 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ccaacagtgt tgcttggcac tggatcaggc agtccccatc gagaggcctt 540 gagtggctgg gaaggacata ctacaggtcc aagtggtcta atgactatgg agtatctgtg 600 aaaagtcgaa tcaccatcat cccagacaca tccaagaacc agttctccct gcagctgaac 660 tctgtgactc ccgaggacac ggctgtgtat tactgtgcgc gctcttcttc ttggtaccag 720 atcttcgatt actggggtca aggtactctg gtgaccgtct cctcaactag tggccaggcc 780 ggccagcacc atcaccatca ccatggcgca tacccgtacg acgttccgga ctacgcttct 840 840 <210> 822 <211> 280 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 822 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Thr Gly 20 25 30 Tyr Phe Val Asn Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Leu Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Leu 50 55 60 Ser Gly Ser Thr Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser 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polynucleotide <400> 823 aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60 tcctgcaccg gcagcagcga cagcatagcc aacaactatg ttcagtggta ccagcagcgc 120 ccgggcagtg cccccaccaa tgtgatctac gaagatgtcc aaagaccctc tggggtccct 180 gatcggttct ctgggtccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240 ctgaagactg aggacgaggc tgtctactat tgtcagtctt atcatagcga caatcgttgg 300 gtgttcggcg gcgggaccaa gctgaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc aggtgcagct ggtggagtct 420 gggggaggct tggtacagcc tggggggtcc ctgagactct cctgtgcagc ctctggattc 480 acctttagca gctatgccat gagctgggtc cgccaggctc cagggaaggg gctggagtgg 540 gtctcagcta ttagtggtag tggtggtagc acatactacg cagactccgt gaagggccgg 600 ttcaccatct ccagagacaa ttccaagaac acgctgtatc tgcaaatgaa cagcctgaga 660 gccgaggaca cggccgtata ttactgtgcg cgctctggtg cttactggga ctactctgtt 720 tacgatgaat ggggtcaagg tactctggtg accgtctcct caactagtgg ccaggccggc 780 cagcaccatc accatcacca tggcgcatac ccgtacgacg ttccggacta cgcttct 837 <210> 824 <211> 279 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 824 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Asp Ser Ile Ala Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Asn Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Val Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr His Ser 85 90 95 Asp Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 130 135 140 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 145 150 155 160 Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 165 170 175 Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser 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ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccgg 240 tccgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgag tggttatctc 300 ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggccgagg tgcagctggt ggagtctggg 420 ggaggcttgg tacagcctgg caggtccctg agactctcct gtgcagcctc tggattcacc 480 tttgatgatt atgccatgca ctgggtccgg caagctccag ggaagggcct ggagtgggtc 540 tcaggtatta gttggaatag tggtagcata ggctatgcgg actctgtgaa gggccgattc 600 accatctcca gagacaacgc caagaactcc ctgtatctgc aaatgaacag tctgagagct 660 gaggacacgg ccttgtatta ctgtgcaaat ggcgactcca actactacta cggtatggac 720 gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc tcctcaacta gtggccaggc cggccagcac 780 catcaccatc accatggcgc atacccgtac gacgttccgg actacgcttc t 831 <210> 834 <211> 277 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 834 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser 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acatactatg cagactctgt gaagggccga 600 ttcaccatct ccagagacaa cagcaaaaac tccctgtatc tgcaaatgaa cagtctgaga 660 actgaggaca ccgccttgta ttactgtgca aaagatcggg cagcagctgg ctactactac 720 tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc acggtcaccg tctcctcaac tagtggccag 780 gccggccagc accatcacca tcaccatggc gcatacccgt acgacgttcc ggactacgct 840 tct 843 <210> 836 <211> 281 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 836 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ile Ser Tyr Thr Arg Thr 85 90 95 Trp Asn Pro Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly 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acctgctctg gagataaatt gggggaaaaa tatgtttcct ggtatcagca gaagccaggc 120 cagtcccctg tactggtcat cgatcaagat accaggaggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaccacagcc actctgacca tcagcgggac ccaggctatg 240 gatgaggctg actattactg tcaggcgtgg gacaggggtg tggtattcgg cggagggacc 300 aagctgaccg tcctaggttc tagaggtggt ggtggtagcg gcggcggcgg ctctggtggt 360 ggtggatccc tcgagatggc cgaggtgcag ctggtggagt ctgggggaga cttggtacag 420 cctggcaggt ccctgagact ctcctgtgca gcctctggat tcacctttaa tgattatgcc 480 atgcactggg tccggcaagc tccagggaag ggcctggagt gggtctcagg tattagttgg 540 agtggtaata acataggcta tgcggactct gtgaagggcc gattcaccat ctccagagac 600 aacgccaaga actccctgta tctgcaaatg aacagtctga gagctgagga cacggccttg 660 tattactgtg caaaagatag tatacggtat ggcatcacct ggggaggttt tgactactgg 720 ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca actagtggcc aggccggcca gcaccatcac 780 catcaccatg gcgcataccc gtacgacgtt ccggactacg cttct 825 <210> 838 <211> 275 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 838 Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Ile Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Glu Lys Tyr Val 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Asp 35 40 45 Gln Asp Thr Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Thr Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Arg Gly Val Val Phe 85 90 95 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met Ala Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr Ala 145 150 155 160 Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Gly Ile Ser Trp Ser Gly Asn Asn Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 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agactctcct gtgcagcctc tggattcacc 480 tttgatgatt atgccatgca ctgggtccgt caagctccgg ggaagggtct ggagtgggtc 540 tctcttatta attgggatgg tggtagcacc tactatgcag actctgtgaa gggtcgattc 600 accatctcca gagacaacag caaaaactcc ctgtatctgc aaatgaacag tctgagagct 660 gaggacaccg ccttgtatta ctgtgcaaaa gggatgggcc tgagggcgtt tgactactgg 720 ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca actagtggcc aggccggcca gcaccatcac 780 catcaccatg gcgcataccc gtacgacgtt ccggactacg cttct 825 <210> 840 <211> 275 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 840 Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Lys Gly Leu Arg Gln 1 5 10 15 Thr Ala Thr Leu Thr Cys Thr Gly Asn Ser Asn Asn Val Gly Asn Leu 20 25 30 Gly Val Ala Trp Leu Gln Gln His Gln Gly His Pro Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ser Tyr Arg Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Ser Glu Arg Leu Ser 50 55 60 Ala Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ala Trp Asp 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polynucleotide <400> 841 cagtctgtgt tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcctgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcagctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaatgatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtccggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta ttactgtgct tcatgggatg acagcctgaa tggccgttat 300 gtcttcggaa ctgggaccaa ggtcaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc aggtccagct ggtacagtct 420 ggggctgagg tgaggaagcc tggggcctca gtgaaggttt cctgcaagac ttctggatac 480 accttcagtt ggtatgctat acattgggtg cgccaggccc ccggacaaag gcttgagtgg 540 atgggatgga tcaacgctgg caatggaaac acaaaatatt cacagaaatt tcagggcaga 600 gtcagtctta ccagggacac atccgcgagc acagcctaca tggagctgag cagcctgaga 660 tctgatgaca cggctgtgta ttactgtgcg agacccgata attatggttc gggtggggat 720 gtttttgata tctggggcca agggacaatg gtcaccgtct cttcaactag tggccaggcc 780 ggccagcacc atcaccatca ccatggcgca tacccgtacg acgttccgga ctacgcttct 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cacgagcaca gcctacatgg agctgagcag cctgagatct 660 gaggacacgg ccgtgtatta ctgtgcgggg gagggttact atgatagtag tggttattcc 720 aacggtgatg cttttgatat ctggggccaa gggacaatgg tcaccgtctc ttcaactagt 780 ggccaggccg gccagcacca tcaccatcac catggcgcat acccgtacga cgttccggac 840 tacgcttct 849 <210> 850 <211> 283 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 850 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser 85 90 95 Thr Ile Thr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 856 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ala Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Val Ser Asn Ile Gly Ser Gly 20 25 30 Ala Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Tyr Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Arg Ser Ala Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser Val 85 90 95 Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys 130 135 140 Lys Pro Gly Asp Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Pro Ser Gly Tyr Asn 145 150 155 160 Phe Leu Asn Tyr Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Thr Gly Asn Thr Asn Tyr 180 185 190 Ala Gln Lys Leu Gln Gly Arg 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cggacgaatc cacgagcaca gcctacatgg agctgagcag cctgagatct 660 gaggacacgg ccgtgtatta ctgtgcgaga ggggccggtt ttgatgcttt tgatatctgg 720 ggccaaggga caatggtcac cgtctcttca actagtggcc aggccggcca gcaccatcac 780 catcaccatg gcgcataccc gtacgacgtt ccggactacg cttct 825 <210> 864 <211> 275 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 864 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Thr Asn 20 25 30 Gly Val Asn Trp Phe Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Thr Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Ala Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Val Trp Asp His Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala 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cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg agactgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggttatgtc 300 ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggcccagg tgcagctaca gcagtggggc 420 gcaggactgt tgaagccttc ggagaccctg tccctcacct gcgctgtcta tggtgggtcc 480 ttcagtggtt actactggag ctggatccgc cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt 540 ggggaaatca atcatagtgg aagcaccaac tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc 600 atatcagtag acacgtccaa gaaccagttc tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgcg 660 gacacggctg tgtattactg tgcgagagag gggctagatg cttttgatat ctggggccaa 720 gggacaatgg tcaccgtctc ttcaactagt ggccaggccg gccagcacca tcaccatcac 780 catggcgcat acccgtacga cgttccggac tacgcttct 819 <210> 866 <211> 273 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 866 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 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aatggtcacc gtctcttcaa ctagtggcca ggccggccag 780 caccatcacc atcaccatgg cgcatacccg tacgacgttc cggactacgc ttct 834 <210> 878 <211> 278 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 878 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Arg 20 25 30 Asn Ala Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ala Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Arg Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Pro Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Ala Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly 130 135 140 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 145 150 155 160 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acgaggctga ttattactgc agctcatata caagcagcag caccccttat 300 gtcttcggag cagggaccaa ggtcaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccg aggtgcagct ggtggagtct 420 gggggaggct tggtacagcc tggcaggtcc ctgagactct cctgtgcagc ctctggattc 480 acctttgatg attatgccat gcactgggtc cggcaagctc cagggaaggg cctggagtgg 540 gtctcaggta ttagttggaa tagtggtagc ataggctatg cggactctgt gaagggccga 600 ttcaccatct ccagagacaa cgccaagaac tccctgtatc tgcaaatgaa cagtctgaga 660 gctgaggaca cggccttgta ttactgtgca aaagccaggt ggacagcagt ggcatcagac 720 caccactttg actactgggg ccagggaacg ctggtcaccg tctcctcaac tagtggccag 780 gccggccagc accatcacca tcaccatggc gcatacccgt acgacgttcc ggactacgct 840 tct 843 <210> 880 <211> 281 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 880 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp 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600 acgattaccg cggacgaatc cacgagcaca gcctacatgg agctgagcag cctgagatct 660 gaggacacgg ccgtgtatta ctgtgcgaga gattgggact acatggacgt ctggggcaaa 720 gggaccacgg tcaccgtctc ctcaactagt ggccaggccg gccagcacca tcaccatcac 780 catggcgcat acccgtacga cgttccggac tacgcttct 819 <210> 882 <211> 273 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 882 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu 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agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggttatgtc 300 ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggccgagg tgcagctggt ggagtctgga 420 gctgaggtga agaagcctgg ggcctcagtg aaggtctcct gcaaggcttc tggttacacc 480 tttaccagct atggtatcag ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540 ggatggatca gcgcttacaa tggtaacaca aactatgcac agaagctcca gggcagagtc 600 accatgacca cagacacatc cacgagcaca gcctacatgg agctgaggag cctgagatct 660 gacgacacgg ccgtgtatta ctgtgcgaga gacctatctc ggggagctaa cccgcattac 720 tactactact acggtatgga cgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctcaact 780 agtggccagg ccggccagca ccatcaccat caccatggcg catacccgta cgacgttccg 840 gactacgctt ct 852 <210> 884 <211> 284 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 884 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 887 ctgcctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaaccagctc caacatcgga agtaattctg tagactggta ccagcagctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgaatct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggttatgtc 300 ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggccgaag tgcagctggt gcagtctggg 420 gctgaggtga agaagcctgg ggcctcagtg aaggtctcct gcaaggcttc tggatacacc 480 ttcaccggct actatatgca ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540 ggatggatca accctaacag tggtggcaca aactatgcac agaagtttca gggcagggtc 600 accatgacca gggacacgtc catcagcaca gcctacatgg agctgagcag gctgagatct 660 gacgacacgg ccgtgtatta ctgtgcgaga gattacggat actatggttc ggggagttat 720 tcgagcggcc ccctttacta ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 780 accgtctcct caactagtgg ccaggccggc cagcaccatc accatcacca tggcgcatac 840 ccgtacgacg ttccggacta cgcttct 867 <210> 888 <211> 289 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 888 Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Ser Val Asp Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Ile Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys 130 135 140 Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr 145 150 155 160 Phe Thr Gly Tyr Tyr 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tccctatcct gggtataaca aactatgcac agaagttcca gggcagagtc 600 acgattaccg cggacaaatc cacgagcaca gcctacatgg agctgagcag cctgagatct 660 gaggacacgg ccgtctatta ctgtgcgaga ggaaactacc aatggtatga tgcttttgat 720 atctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc tcttcaacta gtggccaggc cggccagcac 780 catcaccatc accatggcgc atacccgtac gacgttccgg actacgcttc t 831 <210> 892 <211> 277 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 892 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ala Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Arg Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser 85 90 95 Thr Ser Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly 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gaaaaaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tggtggtcat ccattatgat agtgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatcc ttatgtcttc 300 ggaactggga ccaaggtcac cgtcctaggt tctagaggtg gtggtggtag cggcggcggc 360 ggctctggtg gtggtggatc cctcgagatg gcccaggtgc agctggtgca gtctggagct 420 gaggtgaaga agcctggggc ctcagtgaag gtctcctgca aggcttctgg ttacaccttt 480 accaactatg gtatcagctg ggtgcgacag gcccctggac aagggcttga gtggatggga 540 tggatcagcg cttacaatgg taacacaaac tatgcacata agctccaggg cagagtcacc 600 atgaccacag acacatccac gagcacagcc aacatggagc tgaggagcct gagacctgac 660 gacactgccg tgtattactg tgcgcgctct tacttcggtt ctcatgatta ctggggtcaa 720 ggtactctgg tgaccgtctc ctcaactagt ggccaggccg gccagcacca tcaccatcac 780 catggcgcat acccgtacga cgttccggac tacgcttct 819 <210> 894 <211> 273 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 894 Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Val Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Lys Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val Ile His 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser Arg 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu 115 120 125 Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 130 135 140 Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 145 150 155 160 Thr Asn Tyr Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 165 170 175 Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala 180 185 190 His Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser 195 200 205 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cacctttgat 480 gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt 540 attagttgga atagtggtag cataggctat gcggactctg tgaagggccg attcaccatc 600 tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac 660 acggccttgt attactgtgc aaaagatata acctatggtt cggggagtta tggtgctttt 720 gatatctggg gccaagggac aatggtcacc gtctcttcaa ctagtggcca ggccggccag 780 caccatcacc atcaccatgg cgcatacccg tacgacgttc cggactacgc ttct 834 <210> 896 <211> 278 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 896 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly Gly Asn Asp Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 Phe Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Leu Pro Glu Arg Phe Ser Gly Phe 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 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<400> 897 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 898 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 898 ggtggaggtg gatcaggtgg aggtggatct ggtggaggtg gatct 45 <210> 899 <211> 977 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 899 Met Leu Leu Trp Val Ile Leu Leu Val Leu Ala Pro Val Ser Gly Gln 1 5 10 15 Phe Ala Arg Thr Pro Arg Pro Ile Ile Phe Leu Gln Pro Pro Trp Thr 20 25 30 Thr Val Phe Gln Gly Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Lys Gly Phe Arg 35 40 45 Phe Tyr Ser Pro Gln Lys Thr Lys Trp Tyr His Arg Tyr Leu Gly Lys 50 55 60 Glu Ile Leu Arg Glu Thr Pro Asp Asn Ile Leu Glu Val Gln Glu Ser 65 70 75 80 Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Ala Gln Gly Ser Pro Leu Ser Ser Pro Val 85 90 95 His Leu Asp Phe Ser Ser Ala Ser Leu Ile Leu Gln Ala Pro Leu Ser 100 105 110 Val Phe Glu Gly Asp Ser Val Val Leu Arg Cys Arg Ala Lys Ala Glu 115 120 125 Val Thr Leu Asn Asn Thr Ile Tyr Lys Asn Asp Asn Val Leu Ala Phe 130 135 140 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 919 Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Arg Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly 20 25 30 Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 35 40 45 Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Asn Asn Ile Tyr Phe Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe Leu 65 70 75 80 Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ser Glu Tyr Tyr Gly Ser Ser His Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 920 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 920 gtccaactgc aggagtcagg gggaggctta gtgcagcctg gagggtcccg gaaactctcc 60 tgtacagcct ctggattcac tttcagtagc tttggaatgc actgggttcg tcaggctcca 120 gagaaggggc tggagtgggt cgcatacatt agtagtggca gtaataacat ctactttgcg 180 gacacagtga agggccgatt caccatctcc agagacaatc ccaagaacac cctgttcctg 240 caaatgacca gtctaaggtc tgaggacacg gccatgtatt actgtgcaag atcggaatac 300 tacggtagta gccatatgga ctactggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctca 357 <210> 921 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 921 Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Asn Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Lys Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Ser Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 <210> 922 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 922 gacattgagc tcacccagtc tccaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60 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Synthetic peptide <400> 932 Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala 1 5 10 <210> 933 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 933 Ser Ala Thr Tyr Arg Asn Ser 1 5 <210> 934 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 934 Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 935 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 935 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg 20 <210> 936 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 936 atggctctcc cagtgactgc cctactgctt cccctagcgc ttctcctgca tgcagctcgt 60 60 <210> 937 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 937 Met Glu Thr Asp Thr Leu 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gaggctgaag atgctgccac ttattactgc 720 cagcagtaca gtggttaccc gtggacgttc ggtggaggga ccaagctgga gatcgaacaa 780 aaactcatct cagaagagga tctggcggcc gcaattgaag ttatgtatcc tcctccttac 840 ctagacaatg agaagagcaa tggaaccatt atccatgtga aagggaaaca cctttgtcca 900 agtcccctat ttcccggacc ttctaagccc ttttgggtgc tggtggtggt tggtggagtc 960 ctggcttgct atagcttgct agtaacagtg gcctttatta ttttctgggt gaggagtaag 1020 aggagcaggc tcctgcacag tgactacatg aacatgactc cccgccgccc cgggcccacc 1080 cgcaagcatt accagcccta tgccccacca cgcgacttcg cagcctatcg ctccagagtg 1140 aagttcagca ggagcgcaga cgcccccgcg taccagcagg gccagaacca gctctataac 1200 gagctcaatc taggacgaag agaggagtac gatgttttgg acaagagacg tggccgggac 1260 cctgagatgg ggggaaagcc gagaaggaag aaccctcagg aaggcctgta caatgaactg 1320 cagaaagata agatggcgga ggcctacagt gagattggga tgaaaggcga gcgccggagg 1380 ggcaaggggc acgatggcct ttaccagggt ctcagtacag ccaccaagga cacctacgac 1440 gcccttcaca tgcaggccct gccccctcgc taa 1473 <210> 952 <211> 1482 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 952 atggagacag acacactcct gctatgggta ctgctgctct gggttccagg ttccactggt 60 gacgtccaac tgcaggagtc agggggaggc ttagtgcagc ctggagggtc ccggaaactc 120 tcctgtacag cctctggatt cactttcagt agctttggaa tgcactgggt tcgtcaggct 180 ccagagaagg ggctggagtg ggtcgcatac attagtagtg gcagtaataa catctacttt 240 gcggacacag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atcccaagaa caccctgttc 300 ctgcaaatga ccagtctaag gtctgaggac acggccatgt attactgtgc aagatcggaa 360 tactacggta gtagccatat ggactactgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 420 ggtggaggtg gatcaggtgg aggtggatct ggtggaggtg gatctgacat tgagctcacc 480 cagtctccaa aattcatgtc cacatcagta ggagacaggg tcagcgtcac ctgcaaggcc 540 agtcagaatg tgggtactaa tgtagcctgg tatcaacaga aaccaggaca atctcctaaa 600 ccactgattt actcggcaac ctaccggaac agtggagtcc ctgatcgctt cacaggcagt 660 ggatctggga cagatttcac tctcaccatc actaacgtgc agtctaaaga cttggcagac 720 tatttctgtc aacaatataa caggtatccg tacacgtccg gaggggggac caagctggag 780 atcgaacaaa aactcatctc agaagaggat ctggcggccg caattgaagt tatgtatcct 840 cctccttacc tagacaatga gaagagcaat ggaaccatta tccatgtgaa agggaaacac 900 ctttgtccaa gtcccctatt tcccggacct tctaagccct tttgggtgct ggtggtggtt 960 ggtggagtcc tggcttgcta tagcttgcta gtaacagtgg cctttattat tttctgggtg 1020 aggagtaaga ggagcaggct cctgcacagt gactacatga acatgactcc ccgccgcccc 1080 gggcccaccc gcaagcatta ccagccctat gccccaccac gcgacttcgc agcctatcgc 1140 tccagagtga agttcagcag gagcgcagac gcccccgcgt accagcaggg ccagaaccag 1200 ctctataacg agctcaatct aggacgaaga gaggagtacg atgttttgga caagagacgt 1260 ggccgggacc ctgagatggg gggaaagccg agaaggaaga accctcagga aggcctgtac 1320 aatgaactgc agaaagataa gatggcggag gcctacagtg agattgggat gaaaggcgag 1380 cgccggaggg gcaaggggca cgatggcctt taccagggtc tcagtacagc caccaaggac 1440 acctacgacg cccttcacat gcaggccctg ccccctcgct aa 1482 <210> 953 <211> 7833 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 953 ccggtggtac ctcaccctta ccgagtcggc gacacagtgt gggtccgccg acaccagact 60 aagaacctag aacctcgctg gaaaggacct tacacagtcc tgctgaccac ccccaccgcc 120 ctcaaagtag acggcatcgc agcttggata cacgccgccc acgtgaaggc tgccgacccc 180 gggggtggac catcctctag actgccatgg aaaccgatac actgctgctg tgggtgctgc 240 tgctgtgggt gccaggatcc acaggctcct atgtgctgac tcagccaccc tcagtgtcag 300 tggccccagg aaagacggcc aggattacct gtgggggaaa caacattgga agtaaaagtg 360 tgcactggta ccagcagaag ccaggccagg cccctgtgct ggtcatctat tatgatagcg 420 accggccctc agggatccct gagcgattct ctggctccaa ctctgggaac acggccaccc 480 tgaccatcag cagggtcgaa gccggggatg aggccgacta ttactgtcag gtgtgggata 540 gtagtagtga ttatgtcttc ggaactggga ccaaggtcac cgtcctaggt tctagaggtg 600 gtggtggtag cggcggcggc ggctctggtg gtggtggatc cctcgagatg gccgaggtgc 660 agctggtgga gactggggga ggcttggtca agcctggagg gtccctgaga ctctcctgtg 720 cagcctctgg attcaccgtc agtgactact acatgagctg gatccgccag gctccaggga 780 agggcctgga gtggatttca tacattagtg gtagtggtaa tagcatatac tacgcagact 840 ctgtgaaggg ccgattcacc atctccaggg acaacgccaa gaactcactg 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tgcacacagc 5100 ccagcttgga gcgaacgacc tacaccgaac tgagatacct acagcgtgag cattgagaaa 5160 gcgccacgct tcccgaaggg agaaaggcgg acaggtatcc ggtaagcggc agggtcggaa 5220 caggagagcg cacgagggag cttccagggg gaaacgcctg gtatctttat agtcctgtcg 5280 ggtttcgcca cctctgactt gagcgtcgat ttttgtgatg ctcgtcaggg gggcggagcc 5340 tatggaaaaa cgccagcaac gcggcctttt tacggttcct ggccttttgc tggccttttg 5400 ctcacatgtt ctttcctgcg ttatcccctg attctgtgga taaccgtatt accgcctttg 5460 agtgagctga taccgctcgc cgcagccgaa cgaccgagcg cagcgagtca gtgagcgagg 5520 aagcggaaga gcgcccaata cgcaaaccgc ctctccccgc gcgttggccg attcattaat 5580 gcagctggca cgacaggttt cccgactgga aagcgggcag tgagcgcaac gcaattaatg 5640 tgagttagct cactcattag gcaccccagg ctttacactt tatgcttccg gctcgtatgt 5700 tgtgtggaat tgtgagcgga taacaatttc acacaggaaa cagctatgac catgattacg 5760 ccaagctttg ctcttaggag tttcctaata catcccaaac tcaaatatat aaagcatttg 5820 acttgttcta tgccctaggg ggcgggggga agctaagcca gcttttttta acatttaaaa 5880 tgttaattcc attttaaatg cacagatgtt tttatttcat aagggtttca atgtgcatga 5940 atgctgcaat attcctgtta ccaaagctag tataaataaa aatagataaa cgtggaaatt 6000 acttagagtt tctgtcatta acgtttcctt cctcagttga caacataaat gcgctgctga 6060 gcaagccagt ttgcatctgt caggatcaat ttcccattat gccagtcata ttaattacta 6120 gtcaattagt tgatttttat ttttgacata tacatgtgaa tgaaagaccc cacctgtagg 6180 tttggcaagc tagcttaagt aacgccattt tgcaaggcat ggaaaaatac ataactgaga 6240 atagaaaagt tcagatcaag gtcaggaaca gatggaacag ctgaatatgg gccaaacagg 6300 atatctgtgg taagcagttc ctgccccggc tcagggccaa gaacagatgg aacagctgaa 6360 tatgggccaa acaggatatc tgtggtaagc agttcctgcc ccggctcagg gccaagaaca 6420 gatggtcccc agatgcggtc cagccctcag cagtttctag agaaccatca gatgtttcca 6480 gggtgcccca aggacctgaa atgaccctgt gccttatttg aactaaccaa tcagttcgct 6540 tctcgcttct gttcgcgcgc ttatgctccc cgagctcaat aaaagagccc acaacccctc 6600 actcggggcg ccagtcctcc gattgactga gtcgcccggg tacccgtgta tccaataaac 6660 cctcttgcag ttgcatccga cttgtggtct cgctgttcct tgggagggtc tcctctgagt 6720 gattgactac ccgtcagcgg gggtctttca tttgggggct cgtccgggat cgggagaccc 6780 ctgcccaggg accaccgacc caccaccggg aggtaagctg gccagcaact tatctgtgtc 6840 tgtccgattg tctagtgtct atgactgatt ttatgcgcct gcgtcggtac tagttagcta 6900 actagctctg tatctggcgg acccgtggtg gaactgacga gttcggaaca cccggccgca 6960 accctgggag acgtcccagg gacttcgggg gccgtttttg tggcccgacc tgagtcctaa 7020 aatcccgatc gtttaggact ctttggtgca ccccccttag aggagggata tgtggttctg 7080 gtaggagacg agaacctaaa acagttcccg cctccgtctg aatttttgct ttcggtttgg 7140 gaccgaagcc gcgccgcgcg tcttgtctgc tgcagcatcg ttctgtgttg tctctgtctg 7200 actgtgtttc tgtatttgtc tgaaaatatg ggcccgggct agactgttac cactccctta 7260 agtttgacct taggtcactg gaaagatgtc gagcggatcg ctcacaacca gtcggtagat 7320 gtcaagaaga gacgttgggt taccttctgc tctgcagaat ggccaacctt taacgtcgga 7380 tggccgcgag acggcacctt taaccgagac ctcatcaccc aggttaagat caaggtcttt 7440 tcacctggcc cgcatggaca cccagaccag gtcccctaca tcgtgacctg ggaagccttg 7500 gcttttgacc cccctccctg ggtcaagccc tttgtacacc ctaagcctcc gcctcctctt 7560 cctccatccg ccccgtctct cccccttgaa cctcctcgtt cgaccccgcc 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tctctaggcg cccccatatg gccatatgag atcttatatg gggcaccccc gccccttgta 7740 aacttccctg accctgacat gacaagagtt actaacagcc cctctctcca agctcactta 7800 caggctctct acttagtcca gcacgaagtc tggagacctc tggcggcagc ctaccaagaa 7860 caactggacc ga 7872 <210> 956 <211> 7845 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 956 ccggtggtac ctcaccctta ccgagtcggc gacacagtgt gggtccgccg acaccagact 60 aagaacctag aacctcgctg gaaaggacct tacacagtcc tgctgaccac ccccaccgcc 120 ctcaaagtag acggcatcgc agcttggata cacgccgccc acgtgaaggc tgccgacccc 180 gggggtggac catcctctag actgccatgg aaaccgacac cctgctgctg tgggtgctgc 240 tgctgtgggt gccaggatcc acaggaaatt ttatgctgac tcagccccac tctgtgtcgg 300 agtctccggg gaagacggta accatctcct gcacccgcag cagtggcagc attgccagca 360 actatgtgca gtggtaccag cagcgcccgg gcagtgcccc caccactgtg atctatgagg 420 ataaccaaag accctctggg gtccctgatc ggttctctgg ctccatcgac agctcctcca 480 actctgcctc cctcaccatc tctggactga agactgagga cgaggctgac tactactgtc 540 agtcttatga tagcagcaat gtggtattcg gcggagggac caaggtcacc gtcctaggtt 600 ctagaggtgg tggtggtagc ggcggcggcg gctctggtgg tggtggatcc ctcgagatgg 660 ccgaggtgca gctggtggag tctgggggag gcttggtaca gcctggaggg tccctgagac 720 tctcctgtgc agcctctgga ttcaccttca gtagttatga aatgaactgg gtccgccagg 780 ctccagggaa ggggctggag tgggtttcat acattagtag tagtggtagt accatatact 840 acgcagactc tgtgaagggc cgattcacca tctccagaga caacgccaag aactcactgt 900 atctgcaaat gaacagcctg agagccgagg acacggctgt ttattactgt gcacgctggg 960 actacggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca gcggccgcac 1020 ccaccacgac gccagcgccg cgaccaccaa ccccggcgcc cacgatcgcg tcgcagcccc 1080 tgtccctgcg cccagaggcg tgccggccag cggcgggggg cgcagtgcac acgagggggc 1140 tggacttcgc ctgtgatatc tacatctggg cgcccctggc cgggacttgt ggggtccttc 1200 tcctgtcact ggttatcacc ctttactgca acaaacgggg cagaaagaag ctcctgtata 1260 tattcaaaca accatttatg agaccagtac aaactactca agaggaagat ggctgtagct 1320 gccgatttcc agaagaagaa gaaggaggat gtgaactgag agtgaagttc agcaggagcg 1380 cagagccccc cgcgtaccag cagggccaga accagctcta taacgagctc aatctaggac 1440 gaagagagga gtacgatgtt ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag atggggggaa 1500 agccgagaag gaagaaccct caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa gataagatgg 1560 cggaggccta cagtgagatt gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag gggcacgatg 1620 gcctttacca gggtctcagt acagccacca aggacaccta cgacgccctt cacatgcagg 1680 ccctgccccc tcgctaacag ccactcgagg atccggatta gtccaatttg ttaaagacag 1740 gatatcagtg gtccaggctc tagttttgac tcaacaatat caccagctga agcctataga 1800 gtacgagcca tagataaaat aaaagatttt atttagtctc cagaaaaagg ggggaatgaa 1860 agaccccacc tgtaggtttg gcaagctagc ttaagtaacg ccattttgca aggcatggaa 1920 aaatacataa ctgagaatag agaagttcag atcaaggtca ggaacagatg gaacagctga 1980 atatgggcca aacaggatat ctgtggtaag cagttcctgc cccggctcag ggccaagaac 2040 agatggaaca gctgaatatg ggccaaacag gatatctgtg gtaagcagtt cctgccccgg 2100 ctcagggcca agaacagatg gtccccagat gcggtccagc cctcagcagt ttctagagaa 2160 ccatcagatg tttccagggt gccccaagga cctgaaatga ccctgtgcct tatttgaact 2220 aaccaatcag 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acacatccac gaacacagcc tacatggagc tgaggagcct gagatctgac 660 gacactgccg tgtattactg tgcgcgcgtt atctacggtt ctggtgatta ctggggtcaa 720 ggtactctgg tgaccgtctc ctcaactagt ggccaggccg gccagcacca tcaccatcac 780 catggcgcat acccgtacga cgttccggac tacgcttct 819 <210> 974 <211> 273 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 974 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val Ile His 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser Arg 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu 115 120 125 Glu Met Ala Glu Val Gln 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 987 cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60 tcctgcactg ggagcacctc caacatcggg gcaggttatg atgtacactg gtatcagcag 120 cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatactaaca actttcggcc ctcaggggtc 180 cctgaccgat tctctgcctc caagtctggc acttcagctt ccctggccat cactggtctc 240 caggctgagg atgaggctga ttattactgc ggaacatggg atagcagcct gagtgccgtt 300 gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccg aggtgcagct ggtggagtct 420 ggaactgagg tgaagaagcc tggggcctca gtgaaagtct cctgcaaggc ttctggttac 480 atgtttacca gttatggtct caactgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540 atgggatgga tcagcgctaa caatggtaag acaaattatg ctaagaaatt ccaggacaga 600 gtcaccatga ccagagacac ttccacgagc acaggctaca tggaactgag gagcctgaga 660 tctgacgaca cggccgtata ttactgtgcg cgccatatcg gtggttctta cttcgatcgt 720 tggggtcaag gtactctggt gaccgtctcc tcaactagtg gccaggccgg ccagcaccat 780 caccatcacc atggcgcata cccgtacgac gttccggact acgcttct 828 <210> 988 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 988 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Thr Asn Asn Phe Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Thr Glu Val 130 135 140 Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr 145 150 155 160 Met Phe Thr Ser Tyr Gly Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln 165 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cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360 tctggtggtg gtggatccct cgagatggcc gaggtgcagc tggtggagac tgggggaggc 420 ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc 480 agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct 540 attagtggta gtgatggtag cacatactac gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc 600 tccagagaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgag agacgaggac 660 acggccgtat attactgtgc gcgctctcat gaagctaacc tggttggtga ttggtggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctcaact agtggccagg ccggccagca ccatcaccat 780 caccatggcg catacccgta cgacgttccg gactacgctt ct 822 <210> 990 <211> 274 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 990 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser 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actctggtga ccgtctcctc aactagtggc caggccggcc agcaccatca ccatcaccat 780 ggcgcatacc cgtacgacgt tccggactac gcttct 816 <210> 992 <211> 272 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 992 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp Val 85 90 95 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met 115 120 125 Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly 130 135 140 Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser 145 150 155 160 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cggacgaagt gttattcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360 tctggtggtg gtggatccct cgagatggcc gaggtgcagc tggtggagac tgggggaggc 420 ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt 480 agctatagca tgaactgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc 540 attagtagta gtagtagtta catatactac gcagactcag tgaagggccg attcaccatc 600 tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac 660 acggccgtgt attactgtgc gcgcggtcag ggttacgatt actggggtca aggtactctg 720 gtgaccgtct cctcaactag tggccaggcc ggccagcacc atcaccatca ccatggcgca 780 tacccgtacg acgttccgga ctacgcttct 810 <210> 994 <211> 270 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 994 Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Thr Asp Tyr His Ala 20 25 30 Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Ala Val Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Asn Asn Arg 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tgtggggtca aggtactctg 720 gtgaccgtct cctcaactag tggccaggcc ggccagcacc atcaccatca ccatggcgca 780 tacccgtacg acgttccgga ctacgcttct 810 <210> 996 <211> 270 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 996 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Ser Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Thr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu 115 120 125 Met Ala Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro 130 135 140 Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe 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gcatgggatg acagcctgca tggtgtggta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggcccagg tccagctggt acagtctggg 420 gctgaggtga agaagcctgg ggcctcagtg aaggtctcct gcaaggtttc cggatacacc 480 ctcaatgaat tatccatgca ctgggtgcga caggctcctg gaaaagggct tgagtggatg 540 ggaggttttg atcctgaaga tggtgaaaca atctacgcac agaagttcca gggcagagtc 600 accatgaccg aggacacatc tacagacaca gcctacatgg agctgagcag cctgagatct 660 gaggacactg ccgtgtatta ctgtgcgcgc ggtggttacg gtgattcttg gggtcaaggt 720 actctggtga ccgtctcctc aactagtggc caggccggcc agcaccatca ccatcaccat 780 ggcgcatacc cgtacgacgt tccggactac gcttct 816 <210> 998 <211> 272 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 998 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Thr Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Arg Asn 20 25 30 Gly Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Val Leu 35 40 45 Ile 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ttactgtgcg cgcgaaggtt actactaccc gtctgcttac 720 ctgggttctg ttctgaacga catctcttct gtttacgatg aatggggtca aggtactctg 780 gtgaccgtct cctcaactag tggccaggcc ggccagcacc atcaccatca ccatggcgca 840 tacccgtacg acgttccgga ctacgcttct 870 <210> 1000 <211> 290 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1000 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser 85 90 95 Ser Asn Ser Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln 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ccagcagctc 120 ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240 actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagcgtgag tgcttcttgg 300 gtcttcggca gagggaccaa gctgaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc aggtgcagct ggtgcagtct 420 ggagctgagg tgaagaagcc tggggcctca gtgaaggtct cctgcaaggc ttctggttac 480 acctttacca gctatggtat cagctgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540 atgggatgga tcagcgctta caatggtaac acaaactatc cacagaagct ccagggcaga 600 gtcaccatga ccacagaccc atccacgagc acagcctaca tggagctgag gagcctgaga 660 tctgacgaca cggccgtgta ttactgtgcg cgctctatga cttctttcga ttactggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctcaact agtggccagg ccggccagca ccatcaccat 780 caccatggcg catacccgta cgacgttccg gactacgctt ct 822 <210> 1002 <211> 274 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1002 Gln Ser Val Val Thr Gln 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cagctgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540 atgggatgga tcagcgctta caatggtaac acaaactatg cacagaagct ccagggcaga 600 gtcaccatga ccacagacac atccacgagc acagcctaca tggagctgag gagcctgaga 660 tctgacgaca ccgccatgta ttactgtgcg cgctctgttt acgacctgga tacttggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctcaact agtggccagg ccggccagca ccatcaccat 780 caccatggcg catacccgta cgacgttccg gactacgctt ct 822 <210> 1004 <211> 274 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1004 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Arg Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asn Thr Thr Val 85 90 95 Thr Pro Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr 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caggacagaa ggtcaccatc 60 tcctgctctg gaagcagctc caacattggg aataattatg tatcctggta ccagcagctc 120 ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240 actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagcctggg ggccccttat 300 gtcttcggaa ctgggaccaa ggtcaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccg aggtgcagct ggtgcagtct 420 tggggaggct cggaacagcc tggcaggtcc ctgagactct cctgtgcagc ctctggattc 480 acctttgatg attatgccat gcactgggtc cggcaagctc cagggaaggg cctggagtgg 540 gtctcaggta ttagttggaa tagcggtagc ataggctatg cggactctgt gaagggccga 600 ttcaccatct ccagagacaa cgccaagaat tccctgtatc tgcaaatgaa cagtctgaga 660 gctgaggaca ccgccatgta ttactgtgcg cgctaccgtc aggttggttc tgcttacgat 720 tcttggggtc aaggtactct ggtgaccgtc tcctcaacta gtggccaggc cggccagcac 780 catcaccatc accatggcgc atacccgtac gacgttccgg actacgcttc t 831 <210> 1006 <211> 277 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1006 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Gly Ala Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Trp Gly Gly Ser 130 135 140 Glu Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 145 150 155 160 Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 165 170 175 Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly 180 185 190 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 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gtctggagct 420 gaggtgaaga agcctggggc ctcagtgaag gtctcctgca aggcttctgg ttacaccttt 480 accagctatg gtatcagctg ggtgcgacag gcccctggac aagggcttga gtggatggga 540 tggatcagcg cttacaatgg taacacaaac tatgcacaga agctccaggg cagagtcacc 600 atgaccacag acacatccac gagcacagcc tacatggagc tgagcagcct gagatctgag 660 gacaccgcca tgtattactg tgcgcgctac tggggtttcg gtgtttctga tcgttggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctcaact agtggccagg ccggccagca ccatcaccat 780 caccatggcg catacccgta cgacgttccg gactacgctt ct 822 <210> 1008 <211> 274 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1008 Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45 Ala Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1009 aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60 tcctgcaccg gcagcagtgg cagcattgcc agcaactatg tgcagtggta ccagcagcgc 120 ccgggcagtg cccccaccac tgtgatctat gaggataacc aaagaccctc tggggtcccc 180 gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240 ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgacagcag caatctttgg 300 gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc agatgcagct ggtgcagtct 420 ggggctgagg tgaagaagcc tgggtcctcg gtgaaggtct cctgcaaggc ttctggaggc 480 accttcagca gctatgctat cagctgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540 atgggaggga tcatccctat ctttggtaca gcaaactacg cacagaagtt ccagggcaga 600 gtcacgatta ccgcggacga atccacgagc acagcctaca tggagctgag cagcctgaga 660 tctgaggaca ctgccgtgta ttactgtgcg cgctacaact actactacta cgattcttgg 720 ggtcaaggta ctctggtgac cgtctcctca actagtggcc aggccggcca gcaccatcac 780 catcaccatg gcgcataccc gtacgacgtt ccggactacg cttct 825 <210> 1010 <211> 275 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1010 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser 85 90 95 Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Leu Glu Met Ala Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val 130 135 140 Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly 145 150 155 160 Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln 165 170 175 Gly Leu Glu Trp 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gtagcggcgg cggcggctct 360 ggtggtggtg gatccctcga gatggccgag gtgcagctgg tgcagtctgg ggctgaggtg 420 aagaagcctg ggtcctcggt gaaggtctcc tgcaaggctt ctggaggcac cttcagcagc 480 tatgctatca gctgggtgcg acaggcccct ggacaagggc ttgagtggat gggagggatc 540 atccctatct ttggtacagc aaactacgca cagaagttcc agggcagagt cacgattacc 600 gcggacgaat ccacgagcac agcctacatg gagctgagca gcctgagatc tgaggacacc 660 gccatgtatt actgtgcgcg ctactggggt tacgactctt acgatgaatg gggtcaaggt 720 actctggtga ccgtctcctc aactagtggc caggccggcc agcaccatca ccatcaccat 780 ggcgcatacc cgtacgacgt tccggactac gcttct 816 <210> 1012 <211> 272 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1012 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly 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acagcagcct gagtgatgtg 300 gtattcggcg gagggaccaa ggtcaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccg aggtccagct ggtgcagtct 420 ggggctgagg tgaagaagcc tggggctaca gtgaaaatct cctgcaaggt ttctggatac 480 accttcaccg actactacat gcactgggtg caacaggccc ctggaaaagg gcttgagtgg 540 atgggacttg ttgatcctga agatggtgaa acaatatacg cagagaagtt ccagggcaga 600 gtcaccataa ccgcggacac gtctacagac acagcctaca tggagctgag cagcctgaga 660 tctgaggaca cggccgtgta ttactgtgcg cgctactggt cttactcttt cgactacctg 720 tacatgccgg aaggtaacga ttggtggggt caaggtactc tggtgaccgt ctcctcaact 780 agtggccagg ccggccagca ccatcaccat caccatggcg catacccgta cgacgttccg 840 gactacgctt ct 852 <210> 1016 <211> 284 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1016 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Gly Val Thr Ile Pro Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro 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accttcacca cagacacatc cacgagcaca gcctacatgg agatgaggag cctgagatct 660 gacgacacgg ccgtgtatta ctgtgcgcgc gacctgtact actacgaagg tgttgattac 720 tggggtcaag gtactctggt gaccgtctcc tcaactagtg gccaggccgg ccagcaccat 780 caccatcacc atggcgcata cccgtacgac gttccggact acgcttct 828 <210> 1018 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1018 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ala Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Val Ser Asn Ile Gly Ser Gly 20 25 30 Ala Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Tyr Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Arg Ser Ala Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser Val 85 90 95 Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 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aggtccagct ggtgcagtct 420 ggggctgagg tgaagaagcc tgggtcctcg gtgaaggtct catgcaaggc ttctggaggc 480 accttcagca gctatgctat cagctgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540 atgggaggga tcatccctat ctttggtaca gcaaactacg cacagaagtt ccagggcaga 600 gtcacgatta ccgcggacga atccacgagc acagcctaca tggagctgag cagcctgaga 660 tctgaggaca cggccgtgta ttactgtgcg cgcggttctg ctctggacca ttacgatcgt 720 tggggtcaag gtactctggt gaccgtctcc tcaactagtg gccaggccgg ccagcaccat 780 caccatcacc atggcgcata cccgtacgac gttccggact acgcttct 828 <210> 1030 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1030 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Asn Asn Asn Arg Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu 65 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1031 aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60 tcctgcaccc gcagcagtgg cagcattgcc agcaactatg tgcagtggta ccagcagcgc 120 ccgggcagtg cccccaccac tgtgatctat gaggataacc aaagaccctc tggggtccct 180 gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240 ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgatagcac caattgggtg 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggcccagg tgcagctggt gcagtctggg 420 gctgaggtga agaagcctgg gtcctcggtg aaggtctcct gcaaggcttc tggaggcacc 480 ttcagcagct atgctatcag ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540 ggagggatca tccctatctt tggtacagca aactacgcac agaagttcca gggcagagtc 600 acgattaccg cggacgaatc cacgagcaca gcctacatgg agctgagcag cctgagatct 660 gaggacactg ccgtgtatta ctgtgcgcgc tacaactact acttcaacga ttactggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctcaact agtggccagg ccggccagca ccatcaccat 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tggagctgag cagcctgaga 660 tctgaggaca ctgccgtgta ttactgtgcg cgctactctg gtgtttacta cgattggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctcaact agtggccagg ccggccagca ccatcaccat 780 caccatggcg catacccgta cgacgttccg gactacgctt ct 822 <210> 1040 <211> 274 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1040 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly 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atgactatgg agtatctgtg 600 aaaagtcgaa tcaccatcat cccagacaca tccaagaacc agttctccct gcagctgaac 660 tctgtgactc ccgaggacac ggctgtgtat tactgtgcgc gctcttcttc ttggtaccag 720 atcttcgatt actggggtca aggtactctg gtgaccgtct cctcaactag tggccaggcc 780 ggccagcacc atcaccatca ccatggcgca tacccgtacg acgttccgga ctacgcttct 840 840 <210> 1044 <211> 280 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1044 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Thr Gly 20 25 30 Tyr Phe Val Asn Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Leu Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Leu 50 55 60 Ser Gly Ser Thr Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly 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gcagcagcga cagcatagcc aacaactatg ttcagtggta ccagcagcgc 120 ccgggcagtg cccccaccaa tgtgatctac gaagatgtcc aaagaccctc tggggtccct 180 gatcggttct ctgggtccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240 ctgaagactg aggacgaggc tgtctactat tgtcagtctt atcatagcga caatcgttgg 300 gtgttcggcg gcgggaccaa gctgaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc aggtgcagct ggtggagtct 420 gggggaggct tggtacagcc tggggggtcc ctgagactct cctgtgcagc ctctggattc 480 acctttagca gctatgccat gagctgggtc cgccaggctc cagggaaggg gctggagtgg 540 gtctcagcta ttagtggtag tggtggtagc acatactacg cagactccgt gaagggccgg 600 ttcaccatct ccagagacaa ttccaagaac acgctgtatc tgcaaatgaa cagcctgaga 660 gccgaggaca cggccgtata ttactgtgcg cgctctggtg cttactggga ctactctgtt 720 tacgatgaat ggggtcaagg tactctggtg accgtctcct caactagtgg ccaggccggc 780 cagcaccatc accatcacca tggcgcatac ccgtacgacg ttccggacta cgcttct 837 <210> 1046 <211> 279 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1046 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Asp Ser Ile Ala Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Asn Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Val Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr His Ser 85 90 95 Asp Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 130 135 140 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 145 150 155 160 Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 165 170 175 Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr 180 185 190 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 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polynucleotide <400> 1049 cagcctgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccacgatt 60 acttgtgggg gaaacaacat tggaagtgaa agtgtgcact ggtaccacca gaagccaggc 120 caggcccctg tgttggtcat ctatgatgat gccggccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttcactggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gacagaaata gtgctcagtt tgtcttcgga 300 cctgggacca aggtcaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360 tctggtggtg gtggatccct cgagatggcc gaggtccagc tggtgcagtc tggagctgag 420 gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc 480 agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg 540 atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg 600 accacagaca catccacgag cacagcctac atggagctga ggagcctgag atctgacgac 660 acggccgtgt attactgtgc gcgcggtgtt catctggatt ggtggggtca aggtactctg 720 gtgaccgtct cctcaactag tggccaggcc ggccagcacc atcaccatca ccatggcgca 780 tacccgtacg acgttccgga ctacgcttct 810 <210> 1050 <211> 270 <212> 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tgcaaatgaa cagtctgaga 660 actgaggaca ccgccttgta ttactgtgca aaagatcggg cagcagctgg ctactactac 720 tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc acggtcaccg tctcctcaac tagtggccag 780 gccggccagc accatcacca tcaccatggc gcatacccgt acgacgttcc ggactacgct 840 tct 843 <210> 1058 <211> 281 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1058 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ile Ser Tyr Thr Arg Thr 85 90 95 Trp Asn Pro Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Leu Glu Met Ala Glu 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cagtcccctg tactggtcat cgatcaagat accaggaggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaccacagcc actctgacca tcagcgggac ccaggctatg 240 gatgaggctg actattactg tcaggcgtgg gacaggggtg tggtattcgg cggagggacc 300 aagctgaccg tcctaggttc tagaggtggt ggtggtagcg gcggcggcgg ctctggtggt 360 ggtggatccc tcgagatggc cgaggtgcag ctggtggagt ctgggggaga cttggtacag 420 cctggcaggt ccctgagact ctcctgtgca gcctctggat tcacctttaa tgattatgcc 480 atgcactggg tccggcaagc tccagggaag ggcctggagt gggtctcagg tattagttgg 540 agtggtaata acataggcta tgcggactct gtgaagggcc gattcaccat ctccagagac 600 aacgccaaga actccctgta tctgcaaatg aacagtctga gagctgagga cacggccttg 660 tattactgtg caaaagatag tatacggtat ggcatcacct ggggaggttt tgactactgg 720 ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca actagtggcc aggccggcca gcaccatcac 780 catcaccatg gcgcataccc gtacgacgtt ccggactacg cttct 825 <210> 1060 <211> 275 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1060 Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser 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caagctccgg ggaagggtct ggagtgggtc 540 tctcttatta attgggatgg tggtagcacc tactatgcag actctgtgaa gggtcgattc 600 accatctcca gagacaacag caaaaactcc ctgtatctgc aaatgaacag tctgagagct 660 gaggacaccg ccttgtatta ctgtgcaaaa gggatgggcc tgagggcgtt tgactactgg 720 ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca actagtggcc aggccggcca gcaccatcac 780 catcaccatg gcgcataccc gtacgacgtt ccggactacg cttct 825 <210> 1062 <211> 275 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1062 Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Lys Gly Leu Arg Gln 1 5 10 15 Thr Ala Thr Leu Thr Cys Thr Gly Asn Ser Asn Asn Val Gly Asn Leu 20 25 30 Gly Val Ala Trp Leu Gln Gln His Gln Gly His Pro Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ser Tyr Arg Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Ser Glu Arg Leu Ser 50 55 60 Ala Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ala Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1064 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Arg Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val 130 135 140 Arg Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr 145 150 155 160 Thr Phe Ser Trp Tyr Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln 165 170 175 Arg Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys 180 185 190 Tyr Ser Gln Lys 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gaggacacgg ccgtgtatta ctgtgcgggg gagggttact atgatagtag tggttattcc 720 aacggtgatg cttttgatat ctggggccaa gggacaatgg tcaccgtctc ttcaactagt 780 ggccaggccg gccagcacca tcaccatcac catggcgcat acccgtacga cgttccggac 840 tacgcttct 849 <210> 1072 <211> 283 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1072 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser 85 90 95 Thr Ile Thr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser 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aggtattagt 540 tggaatagtg gtagtatagg ctatgcggac tctgtgaagg gccgattcac catctccaga 600 gacaacgcca agaactccct gtatctgcaa atgaacagtc tgagagatga ggacacggcc 660 ttgtattact gtgcaaaaga ccgagggggg ggagttatcg ttaaggatgc ttttgatatc 720 tggggccaag ggacaatggt caccgtctct tcaactagtg gccaggccgg ccagcaccat 780 caccatcacc atggcgcata cccgtacgac gttccggact acgcttct 828 <210> 1076 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1076 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Arg Leu Thr Asn Lys Tyr Val 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Glu Asp Ala Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met 65 70 75 80 Asp Glu Ser Glu Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Val Val Val 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly Gly Gly 100 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1078 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ala Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Val Ser Asn Ile Gly Ser Gly 20 25 30 Ala Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Tyr Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Arg Ser Ala Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser Val 85 90 95 Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys 130 135 140 Lys Pro Gly Asp Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Pro Ser Gly Tyr Asn 145 150 155 160 Phe Leu Asn Tyr Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Thr Gly Asn Thr Asn Tyr 180 185 190 Ala Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1092 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Ser Ala Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val 130 135 140 Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr 145 150 155 160 Ser Phe Thr Ser Tyr Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln 165 170 175 Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Val Ser Thr Tyr Asn Gly Leu Arg Asn 180 185 190 Tyr Ala Gln Asn Leu Gln Gly Arg Val Thr Met 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Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1095 cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60 tcctgcactg ggagcagctc caatatcggg gcacgttatg atgtacactg gtaccagcaa 120 ctcccaggaa cagccccccg actcctcatc tctgctaact acgatcggcc ctcaggggtc 180 cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240 caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acagcagtgt gagtgcttgg 300 gtgttcggcg gagggaccaa ggtcaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccg aagtgcagct ggtgcagtct 420 ggggctgaag tgaaggagcc tggggcctca gtgaggatct cctgccaggc atctggatac 480 aacttcatca gttattatat gcactgggtg cggcaggccc ctgggcaagg tcttgagtgg 540 atgggcacca tcaacccagg cagtggtgag acagactact cacagaagtt gcagggcaga 600 gtcaccatga ccagggaccc gtccacgggt acattcgaca tggggctgag cagcctgaca 660 tctggggaca cggccgtcta ttattgtgcg acaggtctca tcagaggagc tagcgatgct 720 tttaatatct ggggccgggg gacaatggtc accgtctctt caactagtgg ccaggccggc 780 cagcaccatc accatcacca tggcgcatac ccgtacgacg 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ggatgctttt 720 gatatctggg gccaagggac aatggtcacc gtctcttcaa ctagtggcca ggccggccag 780 caccatcacc atcaccatgg cgcatacccg tacgacgttc cggactacgc ttct 834 <210> 1100 <211> 278 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1100 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Arg 20 25 30 Asn Ala Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ala Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Arg Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Pro Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Ala Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly 130 135 140 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 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ccctgaccat ctctgggctc 240 caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatata caagcagcag caccccttat 300 gtcttcggag cagggaccaa ggtcaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccg aggtgcagct ggtggagtct 420 gggggaggct tggtacagcc tggcaggtcc ctgagactct cctgtgcagc ctctggattc 480 acctttgatg attatgccat gcactgggtc cggcaagctc cagggaaggg cctggagtgg 540 gtctcaggta ttagttggaa tagtggtagc ataggctatg cggactctgt gaagggccga 600 ttcaccatct ccagagacaa cgccaagaac tccctgtatc tgcaaatgaa cagtctgaga 660 gctgaggaca cggccttgta ttactgtgca aaagccaggt ggacagcagt ggcatcagac 720 caccactttg actactgggg ccagggaacg ctggtcaccg tctcctcaac tagtggccag 780 gccggccagc accatcacca tcaccatggc gcatacccgt acgacgttcc ggactacgct 840 tct 843 <210> 1102 <211> 281 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1102 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val 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tggtacagca aactacgcac agaagttcca gggcagagtc 600 acgattaccg cggacgaatc cacgagcaca gcctacatgg agctgagcag cctgagatct 660 gaggacacgg ccgtgtatta ctgtgcgaga gattgggact acatggacgt ctggggcaaa 720 gggaccacgg tcaccgtctc ctcaactagt ggccaggccg gccagcacca tcaccatcac 780 catggcgcat acccgtacga cgttccggac tacgcttct 819 <210> 1104 <211> 273 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1104 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 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ccagcagctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggttatgtc 300 ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggccgagg tgcagctggt ggagtctgga 420 gctgaggtga agaagcctgg ggcctcagtg aaggtctcct gcaaggcttc tggttacacc 480 tttaccagct atggtatcag ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540 ggatggatca gcgcttacaa tggtaacaca aactatgcac agaagctcca gggcagagtc 600 accatgacca cagacacatc cacgagcaca gcctacatgg agctgaggag cctgagatct 660 gacgacacgg ccgtgtatta ctgtgcgaga gacctatctc ggggagctaa cccgcattac 720 tactactact acggtatgga cgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctcaact 780 agtggccagg ccggccagca ccatcaccat caccatggcg catacccgta cgacgttccg 840 gactacgctt ct 852 <210> 1106 <211> 284 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1106 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys 130 135 140 Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr 145 150 155 160 Phe Thr Ser Tyr Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr 180 185 190 Ala Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr 195 200 205 Ser Thr Ala 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ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 780 accgtctcct caactagtgg ccaggccggc cagcaccatc accatcacca tggcgcatac 840 ccgtacgacg ttccggacta cgcttct 867 <210> 1110 <211> 289 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1110 Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Ser Val Asp Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Ile Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys 130 135 140 Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys 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aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctcaa tggttatgtc 300 ttcggacctg ggaccaaggt caccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggcccagg tgcagctggt ggagtctgga 420 gctgaggtga agaagcctgg ggcctcagtg aaggtctcct gcaaggcttc tggttacacc 480 tttaccagct atggtatcag ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540 ggatggatca gcgcttacaa tggtaacaca aactatgcac agaagctcca gggcagagtc 600 accatgacca cagacacatc cacgagcaca gcctacatgg agctgaggag cctgagatct 660 gacgacacgg ccgtgtatta ctgtgcgaga gacctatctc ggggagctaa cccgcattac 720 tactactact acggtatgga cgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctcaact 780 agtggccagg ccggccagca ccatcaccat caccatggcg catacccgta cgacgttccg 840 gactacgctt ct 852 <210> 1112 <211> 284 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1112 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly 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attctctcag ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540 ggaaggatct tccctatcct gggtataaca aactatgcac agaagttcca gggcagagtc 600 acgattaccg cggacaaatc cacgagcaca gcctacatgg agctgagcag cctgagatct 660 gaggacacgg ccgtctatta ctgtgcgaga ggaaactacc aatggtatga tgcttttgat 720 atctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc tcttcaacta gtggccaggc cggccagcac 780 catcaccatc accatggcgc atacccgtac gacgttccgg actacgcttc t 831 <210> 1114 <211> 277 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1114 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ala Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Arg Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser 85 90 95 Thr Ser Val Leu Phe 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tgactcagcc accctcagtg tcagtggtcc caggaaagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaaaaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tggtggtcat ccattatgat agtgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatcc ttatgtcttc 300 ggaactggga ccaaggtcac cgtcctaggt tctagaggtg gtggtggtag cggcggcggc 360 ggctctggtg gtggtggatc cctcgagatg gcccaggtgc agctggtgca gtctggagct 420 gaggtgaaga agcctggggc ctcagtgaag gtctcctgca aggcttctgg ttacaccttt 480 accaactatg gtatcagctg ggtgcgacag gcccctggac aagggcttga gtggatggga 540 tggatcagcg cttacaatgg taacacaaac tatgcacata agctccaggg cagagtcacc 600 atgaccacag acacatccac gagcacagcc aacatggagc tgaggagcct gagacctgac 660 gacactgccg tgtattactg tgcgcgctct tacttcggtt ctcatgatta ctggggtcaa 720 ggtactctgg tgaccgtctc ctcaactagt ggccaggccg gccagcacca tcaccatcac 780 catggcgcat acccgtacga cgttccggac tacgcttct 819 <210> 1116 <211> 273 <212> PRT <213> Artificial 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tgggggaggc 420 ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat 480 gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt 540 attagttgga atagtggtag cataggctat gcggactctg tgaagggccg attcaccatc 600 tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac 660 acggccttgt attactgtgc aaaagatata acctatggtt cggggagtta tggtgctttt 720 gatatctggg gccaagggac aatggtcacc gtctcttcaa ctagtggcca ggccggccag 780 caccatcacc atcaccatgg cgcatacccg tacgacgttc cggactacgc ttct 834 <210> 1118 <211> 278 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1118 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly Gly Asn Asp Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 Phe Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Leu Pro Glu Arg Phe Ser Gly Phe 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 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Homo sapiens <400> 1126 Met Leu Leu Trp Val Ile Leu Leu Val Leu Ala Pro Val Ser Gly Gln 1 5 10 15 Phe Ala Arg Thr Pro Arg Pro Ile Ile Phe Leu Gln Pro Pro Trp Thr 20 25 30 Thr Val Phe Gln Gly Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Lys Gly Phe Arg 35 40 45 Phe Tyr Ser Pro Gln Lys Thr Lys Trp Tyr His Arg Tyr Leu Gly Lys 50 55 60 Glu Ile Leu Arg Glu Thr Pro Asp Asn Ile Leu Glu Val Gln Glu Ser 65 70 75 80 Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Ala Gln Gly Ser Pro Leu Ser Ser Pro Val 85 90 95 His Leu Asp Phe Ser Ser Ala Ser Leu Ile Leu Gln Ala Pro Leu Ser 100 105 110 Val Phe Glu Gly Asp Ser Val Val Leu Arg Cys Arg Ala Lys Ala Glu 115 120 125 Val Thr Leu Asn Asn Thr Ile Tyr Lys Asn Asp Asn Val Leu Ala Phe 130 135 140 Leu Asn Lys Arg Thr Asp Phe His Ile Pro His Ala Cys Leu Lys Asp 145 150 155 160 Asn Gly Ala Tyr Arg Cys Thr Gly Tyr Lys Glu Ser Cys Cys Pro Val 165 170 175 Ser Ser Asn Thr Val Lys Ile Gln Val Gln Glu Pro Phe Thr Arg Pro 180 185 190 Val Leu Arg Ala Ser Ser Phe Gln Pro Ile Ser Gly Asn Pro Val Thr 195 200 205 Leu Thr Cys Glu Thr Gln Leu Ser Leu Glu Arg Ser Asp Val Pro Leu 210 215 220 Arg Phe Arg Phe Phe Arg Asp Asp Gln Thr Leu Gly Leu Gly Trp Ser 225 230 235 240 Leu Ser Pro Asn Phe Gln Ile Thr Ala Met Trp Ser Lys Asp Ser Gly 245 250 255 Phe Tyr Trp Cys Lys Ala Ala Thr Met Pro His Ser Val Ile Ser Asp 260 265 270 Ser Pro Arg Ser Trp Ile Gln Val Gln Ile Pro Ala Ser His Pro Val 275 280 285 Leu Thr Leu Ser Pro Glu Lys Ala Leu Asn Phe Glu Gly Thr Lys Val 290 295 300 Thr Leu His Cys Glu Thr Gln Glu Asp Ser Leu Arg Thr Leu Tyr Arg 305 310 315 320 Phe Tyr His Glu Gly Val Pro Leu Arg His Lys Ser Val Arg Cys Glu 325 330 335 Arg Gly Ala Ser Ile Ser Phe Ser Leu Thr Thr Glu Asn Ser Gly Asn 340 345 350 Tyr Tyr Cys Thr Ala Asp Asn Gly Leu Gly Ala Lys Pro Ser Lys Ala 355 360 365 Val Ser Leu Ser Val Thr Val Pro Val Ser His Pro Val Leu Asn Leu 370 375 380 Ser Ser Pro Glu Asp Leu Ile Phe Glu Gly Ala Lys Val Thr Leu His 385 390 395 400 Cys Glu Ala Gln Arg Gly Ser Leu Pro Ile Leu Tyr Gln Phe His His 405 410 415 Glu Asp Ala Ala Leu Glu Arg Arg Ser Ala Asn Ser Ala Gly Gly Val 420 425 430 Ala Ile Ser Phe Ser Leu Thr Ala Glu His Ser Gly Asn Tyr Tyr Cys 435 440 445 Thr Ala Asp Asn Gly Phe Gly Pro Gln Arg Ser Lys Ala Val Ser Leu 450 455 460 Ser Ile Thr Val Pro Val Ser His Pro Val Leu Thr Leu Ser Ser Ala 465 470 475 480 Glu Ala Leu Thr Phe Glu Gly Ala Thr Val Thr Leu His Cys Glu Val 485 490 495 Gln Arg Gly Ser Pro Gln Ile Leu Tyr Gln Phe Tyr His Glu Asp Met 500 505 510 Pro Leu Trp Ser Ser Ser Thr Pro Ser Val Gly Arg Val Ser Phe Ser 515 520 525 Phe Ser Leu Thr Glu Gly His Ser Gly Asn Tyr Tyr Cys Thr Ala Asp 530 535 540 Asn Gly Phe Gly Pro Gln Arg Ser Glu Val Val Ser Leu Phe Val Thr 545 550 555 560 Val Pro Val Ser Arg Pro Ile Leu Thr Leu Arg Val Pro Arg Ala Gln 565 570 575 Ala Val Val Gly Asp Leu Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Pro Arg Gly 580 585 590 Ser Pro Pro Ile Leu Tyr Trp Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly 595 600 605 Ser Ser Ser Ala Pro Ser Gly Gly Glu Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu 610 615 620 Thr Ala Glu His Ser Gly Asn Tyr Ser Cys Glu Ala Asn Asn Gly Leu 625 630 635 640 Val Ala Gln His Ser Asp Thr Ile Ser Leu Ser Val Ile Val Pro Val 645 650 655 Ser Arg Pro Ile Leu Thr Phe Arg Ala Pro Arg Ala Gln Ala Val Val 660 665 670 Gly Asp Leu Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Ser Pro 675 680 685 Ile Leu Tyr Trp Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly Lys Ile Ser 690 695 700 Ala Pro Ser Gly Gly Gly Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Thr Glu 705 710 715 720 His Ser Gly Ile Tyr Ser Cys Glu Ala Asp Asn Gly Pro Glu Ala Gln 725 730 735 Arg Ser Glu Met Val Thr Leu Lys Val Ala Val Pro Val Ser Arg Pro 740 745 750 Val Leu Thr Leu Arg Ala Pro Gly Thr His Ala Ala Val Gly Asp Leu 755 760 765 Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Pro Leu Ile Leu Tyr 770 775 780 Arg Phe Phe His Glu Asp Val Thr Leu Gly Asn Arg Ser Ser Pro Ser 785 790 795 800 Gly Gly Ala Ser Leu Asn Leu Ser Leu Thr Ala Glu His Ser Gly Asn 805 810 815 Tyr Ser Cys Glu Ala Asp Asn Gly Leu Gly Ala Gln Arg Ser Glu Thr 820 825 830 Val Thr Leu Tyr Ile Thr Gly Leu Thr Ala Asn Arg Ser Gly Pro Phe 835 840 845 Ala Thr Gly Val Ala Gly Gly Leu Leu Ser Ile Ala Gly Leu Ala Ala 850 855 860 Gly Ala Leu Leu Leu Tyr Cys Trp Leu Ser Arg Lys Ala Gly Arg Lys 865 870 875 880 Pro Ala Ser Asp Pro Ala Arg Ser Pro Pro Asp Ser Asp Ser Gln Glu 885 890 895 Pro Thr Tyr His Asn Val Pro Ala Trp Glu Glu Leu Gln Pro Val Tyr 900 905 910 Thr Asn Ala Asn Pro Arg Gly Glu Asn Val Val Tyr Ser Glu Val Arg 915 920 925 Ile Ile Gln Glu Lys Lys Lys His Ala Val Ala Ser Asp Pro Arg His 930 935 940 Leu Arg Asn Lys Gly Ser Pro Ile Ile Tyr Ser Glu Val Lys Val Ala 945 950 955 960 Ser Thr Pro Val Ser Gly Ser Leu Phe Leu Ala Ser Ser Ala Pro His 965 970 975 Arg <210> 1127 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1127 Cys Met Asp Tyr Asp Phe Lys Val Lys Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg 1 5 10 15 Cys Trp Ala Ile Gly Cys Ile Phe Ala Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro 20 25 30 Cys <210> 1128 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1128 Cys Met Asp Tyr Asp Phe Lys Val Lys Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg 1 5 10 15 Cys Cys Ile Phe Ala Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro Ile Phe His Cys 20 25 30 Cys <210> 1129 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1129 Cys Met Asp Tyr Asp Phe Lys Val Lys Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg 1 5 10 15 Cys Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro Ile Phe His Cys Arg Gln Glu Asp 20 25 30 Cys <210> 1130 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1130 Cys Met Asp Tyr Asp Phe Lys Val Lys Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg 1 5 10 15 Cys Ser Glu Pro Ile Phe His Cys Arg Gln Glu Asp Ile Lys Thr Ser 20 25 30 Cys <210> 1131 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1131 Cys Phe Lys Val Lys Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu 1 5 10 15 Cys Trp Ala Ile Gly Cys Ile Phe Ala Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro 20 25 30 Cys <210> 1132 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1132 Cys Phe Lys Val Lys Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu 1 5 10 15 Cys Cys Ile Phe Ala Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro Ile Phe His Cys 20 25 30 Cys <210> 1133 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1133 Cys Phe Lys Val Lys Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu 1 5 10 15 Cys Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro Ile Phe His Cys Arg Gln Glu Asp 20 25 30 Cys <210> 1134 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1134 Cys Phe Lys Val Lys Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu 1 5 10 15 Cys Ser Glu Pro Ile Phe His Cys Arg Gln Glu Asp Ile Lys Thr Ser 20 25 30 Cys <210> 1135 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1135 Cys Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu Phe Glu Tyr Glu 1 5 10 15 Cys Trp Ala Ile Gly Cys Ile Phe Ala Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro 20 25 30 Cys <210> 1136 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1136 Cys Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu Phe Glu Tyr Glu 1 5 10 15 Cys Cys Ile Phe Ala Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro Ile Phe His Cys 20 25 30 Cys <210> 1137 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1137 Cys Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu Phe Glu Tyr Glu 1 5 10 15 Cys Ser Glu Pro Ile Phe His Cys Arg Gln Glu Asp Ile Lys Thr Ser 20 25 30 Cys <210> 1138 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1138 Cys Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu Phe Glu Tyr Glu Gly Cys Lys Val 1 5 10 15 Cys Trp Ala Ile Gly Cys Ile Phe Ala Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro 20 25 30 Cys <210> 1139 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1139 Cys Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu Phe Glu Tyr Glu Gly Cys Lys Val 1 5 10 15 Cys Cys Ile Phe Ala Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro Ile Phe His Cys 20 25 30 Cys <210> 1140 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1140 Cys Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu Phe Glu Tyr Glu Gly Cys Lys Val 1 5 10 15 Cys Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro Ile Phe His Cys Arg Gln Glu Asp 20 25 30 Cys <210> 1141 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1141 Cys Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu Phe Glu Tyr Glu Gly Cys Lys Val 1 5 10 15 Cys Ser Glu Pro Ile Phe His Cys Arg Gln Glu Asp Ile Lys Thr Ser 20 25 30 Cys <210> 1142 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1142 Met Asp Tyr Asp Phe Lys Val Lys Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg 1 5 10 15 <210> 1143 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1143 Phe Lys Val Lys Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu 1 5 10 15 <210> 1144 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1144 Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu Phe Glu Tyr Glu 1 5 10 15 <210> 1145 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1145 Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu Phe Glu Tyr Glu Gly Cys Lys Val 1 5 10 15 <210> 1146 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1146 Trp Ala Ile Gly Cys Ile Phe Ala Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro 1 5 10 15 <210> 1147 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1147 Cys Ile Phe Ala Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro Ile Phe His Cys 1 5 10 15 <210> 1148 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1148 Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro Ile Phe His Cys Arg Gln Glu Asp 1 5 10 15 <210> 1149 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1149 Ser Glu Pro Ile Phe His Cys Arg Gln Glu Asp Ile Lys Thr Ser 1 5 10 15

Claims (120)

  1. 세포외 항원-결합 도메인, 막통과 도메인 및 세포내 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)로서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 Fc 수용체-유사 5(FcRL5)에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체(CAR).
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 단일-사슬 가변 절편(scFv)인 CAR.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 쥐과(murine) scFv인 CAR.
  4. 청구항 2에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 인간 scFv인 CAR.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 선택적으로 가교되는 Fab인 CAR.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 F(ab')2인 CAR.
  7. 청구항 2 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 scFv, Fab 및 F(ab')2는 이종성 서열과 함께 융합 단백질에 포함되어 세포외 항원-결합 도메인을 형성하는 CAR.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 약 1×10-9 M 내지 약 3×10-6 M의 결합 친화도(Kd)로 FcRL5에 결합하는 CAR.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 약 1×10-9 M 내지 약 3×10-6 M의 결합 친화도(Kd)로 FcRL5의 도메인 7, 도메인 8 또는 도메인 9에 결합하는 CAR.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 3, 서열번호 7, 서열번호 11, 서열번호 15, 서열번호 19, 서열번호 23, 서열번호 27, 서열번호 31, 서열번호 35, 서열번호 39, 서열번호 43, 서열번호 47, 서열번호 51, 서열번호 55, 서열번호 59, 서열번호 63, 서열번호 67, 서열번호 71, 서열번호 75, 서열번호 79, 서열번호 83, 서열번호 87, 서열번호 91, 서열번호 95, 서열번호 99, 서열번호 103, 서열번호 107, 서열번호 111, 서열번호 115, 서열번호 119, 서열번호 123, 서열번호 127, 서열번호 131, 서열번호 135, 서열번호 139, 서열번호 143, 서열번호 147, 서열번호 151, 서열번호 155, 서열번호 159, 서열번호 163, 서열번호 167, 서열번호 171, 서열번호 175, 서열번호 179, 서열번호 183, 서열번호 187, 서열번호 191, 서열번호 195, 서열번호 199, 서열번호 203, 서열번호 207, 서열번호 211, 서열번호 215, 서열번호 219, 서열번호 223, 서열번호 227, 서열번호 231, 서열번호 235, 서열번호 239, 서열번호 243, 서열번호 247, 서열번호 251, 서열번호 255, 서열번호 259, 서열번호 263, 서열번호 267, 서열번호 271, 서열번호 275, 서열번호 279, 서열번호 283, 서열번호 287, 서열번호 291, 서열번호 295, 서열번호 299, 서열번호 303, 서열번호 917 및 서열번호 921로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5에 결합하는 CAR.
  11. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 4, 서열번호 8, 서열번호 12, 서열번호 16, 서열번호 20, 서열번호 24, 서열번호 28, 서열번호 32, 서열번호 36, 서열번호 40, 서열번호 44, 서열번호 48, 서열번호 52, 서열번호 56, 서열번호 60, 서열번호 64, 서열번호 68, 서열번호 72, 서열번호 76, 서열번호 80, 서열번호 84, 서열번호 88, 서열번호 92, 서열번호 96, 서열번호 100, 서열번호 104, 서열번호 108, 서열번호 112, 서열번호 116, 서열번호 120, 서열번호 124, 서열번호 128, 서열번호 132, 서열번호 136, 서열번호 140, 서열번호 144, 서열번호 148, 서열번호 152, 서열번호 156, 서열번호 160, 서열번호 164, 서열번호 168, 서열번호 172, 서열번호 176, 서열번호 180, 서열번호 184, 서열번호 188, 서열번호 192, 서열번호 196, 서열번호 200, 서열번호 204, 서열번호 208, 서열번호 212, 서열번호 216, 서열번호 220, 서열번호 224, 서열번호 228, 서열번호 232, 서열번호 236, 서열번호 240, 서열번호 244, 서열번호 248, 서열번호 252, 서열번호 256, 서열번호 260, 서열번호 264, 서열번호 268, 서열번호 272, 서열번호 276, 서열번호 280, 서열번호 284, 서열번호 288, 서열번호 292, 서열번호 296, 서열번호 300, 서열번호 304, 서열번호 915 및 서열번호 919로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5에 결합하는 CAR.
  12. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 3, 서열번호 7, 서열번호 11, 서열번호 15, 서열번호 19, 서열번호 23, 서열번호 27, 서열번호 31, 서열번호 35, 서열번호 39, 서열번호 43, 서열번호 47, 서열번호 51, 서열번호 55, 서열번호 59, 서열번호 63, 서열번호 67, 서열번호 71, 서열번호 75, 서열번호 79, 서열번호 83, 서열번호 87, 서열번호 91, 서열번호 95, 서열번호 99, 서열번호 103, 서열번호 107, 서열번호 111, 서열번호 115, 서열번호 119, 서열번호 123, 서열번호 127, 서열번호 131, 서열번호 135, 서열번호 139, 서열번호 143, 서열번호 147, 서열번호 151, 서열번호 155, 서열번호 159, 서열번호 163, 서열번호 167, 서열번호 171, 서열번호 175, 서열번호 179, 서열번호 183, 서열번호 187, 서열번호 191, 서열번호 195, 서열번호 199, 서열번호 203, 서열번호 207, 서열번호 211, 서열번호 215, 서열번호 219, 서열번호 223, 서열번호 227, 서열번호 231, 서열번호 235, 서열번호 239, 서열번호 243, 서열번호 247, 서열번호 251, 서열번호 255, 서열번호 259, 서열번호 263, 서열번호 267, 서열번호 271, 서열번호 275, 서열번호 279, 서열번호 283, 서열번호 287, 서열번호 291, 서열번호 295, 서열번호 299, 서열번호 303, 서열번호 917 및 서열번호 921로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 (b) 서열번호 4, 서열번호 8, 서열번호 12, 서열번호 16, 서열번호 20, 서열번호 24, 서열번호 28, 서열번호 32, 서열번호 36, 서열번호 40, 서열번호 44, 서열번호 48, 서열번호 52, 서열번호 56, 서열번호 60, 서열번호 64, 서열번호 68, 서열번호 72, 서열번호 76, 서열번호 80, 서열번호 84, 서열번호 88, 서열번호 92, 서열번호 96, 서열번호 100, 서열번호 104, 서열번호 108, 서열번호 112, 서열번호 116, 서열번호 120, 서열번호 124, 서열번호 128, 서열번호 132, 서열번호 136, 서열번호 140, 서열번호 144, 서열번호 148, 서열번호 152, 서열번호 156, 서열번호 160, 서열번호 164, 서열번호 168, 서열번호 172, 서열번호 176, 서열번호 180, 서열번호 184, 서열번호 188, 서열번호 192, 서열번호 196, 서열번호 200, 서열번호 204, 서열번호 208, 서열번호 212, 서열번호 216, 서열번호 220, 서열번호 224, 서열번호 228, 서열번호 232, 서열번호 236, 서열번호 240, 서열번호 244, 서열번호 248, 서열번호 252, 서열번호 256, 서열번호 260, 서열번호 264, 서열번호 268, 서열번호 272, 서열번호 276, 서열번호 280, 서열번호 284, 서열번호 288, 서열번호 292, 서열번호 296, 서열번호 300, 서열번호 304, 서열번호 915 및 서열번호 919로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5에 결합하는 CAR.
  13. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 3, 서열번호 7, 서열번호 11, 서열번호 15, 서열번호 19, 서열번호 23, 서열번호 27, 서열번호 31, 서열번호 35, 서열번호 39, 서열번호 43, 서열번호 47, 서열번호 51, 서열번호 55, 서열번호 59, 서열번호 63, 서열번호 67, 서열번호 71, 서열번호 75, 서열번호 79, 서열번호 83, 서열번호 87, 서열번호 91, 서열번호 95, 서열번호 99, 서열번호 103, 서열번호 107, 서열번호 111, 서열번호 115, 서열번호 119, 서열번호 123, 서열번호 127, 서열번호 131, 서열번호 135, 서열번호 139, 서열번호 143, 서열번호 147, 서열번호 151, 서열번호 155, 서열번호 159, 서열번호 163, 서열번호 167, 서열번호 171, 서열번호 175, 서열번호 179, 서열번호 183, 서열번호 187, 서열번호 191, 서열번호 195, 서열번호 199, 서열번호 203, 서열번호 207, 서열번호 211, 서열번호 215, 서열번호 219, 서열번호 223, 서열번호 227, 서열번호 231, 서열번호 235, 서열번호 239, 서열번호 243, 서열번호 247, 서열번호 251, 서열번호 255, 서열번호 259, 서열번호 263, 서열번호 267, 서열번호 271, 서열번호 275, 서열번호 279, 서열번호 283, 서열번호 287, 서열번호 291, 서열번호 295, 서열번호 299, 서열번호 303, 서열번호 917, 서열번호 921로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  14. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 4, 서열번호 8, 서열번호 12, 서열번호 16, 서열번호 20, 서열번호 24, 서열번호 28, 서열번호 32, 서열번호 36, 서열번호 40, 서열번호 44, 서열번호 48, 서열번호 52, 서열번호 56, 서열번호 60, 서열번호 64, 서열번호 68, 서열번호 72, 서열번호 76, 서열번호 80, 서열번호 84, 서열번호 88, 서열번호 92, 서열번호 96, 서열번호 100, 서열번호 104, 서열번호 108, 서열번호 112, 서열번호 116, 서열번호 120, 서열번호 124, 서열번호 128, 서열번호 132, 서열번호 136, 서열번호 140, 서열번호 144, 서열번호 148, 서열번호 152, 서열번호 156, 서열번호 160, 서열번호 164, 서열번호 168, 서열번호 172, 서열번호 176, 서열번호 180, 서열번호 184, 서열번호 188, 서열번호 192, 서열번호 196, 서열번호 200, 서열번호 204, 서열번호 208, 서열번호 212, 서열번호 216, 서열번호 220, 서열번호 224, 서열번호 228, 서열번호 232, 서열번호 236, 서열번호 240, 서열번호 244, 서열번호 248, 서열번호 252, 서열번호 256, 서열번호 260, 서열번호 264, 서열번호 268, 서열번호 272, 서열번호 276, 서열번호 280, 서열번호 284, 서열번호 288, 서열번호 292, 서열번호 296, 서열번호 300, 서열번호 304, 서열번호 915, 서열번호 919로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  15. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 915에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  16. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 917에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  17. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 919에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  18. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 921에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  19. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 144에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  20. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 143에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  21. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  22. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  23. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  24. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  25. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 236에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  26. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 235에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  27. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 268에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  28. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 267에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  29. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 116에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  30. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 115에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  31. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 172에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  32. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 171에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  33. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 3, 서열번호 7, 서열번호 11, 서열번호 15, 서열번호 19, 서열번호 23, 서열번호 27, 서열번호 31, 서열번호 35, 서열번호 39, 서열번호 43, 서열번호 47, 서열번호 51, 서열번호 55, 서열번호 59, 서열번호 63, 서열번호 67, 서열번호 71, 서열번호 75, 서열번호 79, 서열번호 83, 서열번호 87, 서열번호 91, 서열번호 95, 서열번호 99, 서열번호 103, 서열번호 107, 서열번호 111, 서열번호 115, 서열번호 119, 서열번호 123, 서열번호 127, 서열번호 131, 서열번호 135, 서열번호 139, 서열번호 143, 서열번호 147, 서열번호 151, 서열번호 155, 서열번호 159, 서열번호 163, 서열번호 167, 서열번호 171, 서열번호 175, 서열번호 179, 서열번호 183, 서열번호 187, 서열번호 191, 서열번호 195, 서열번호 199, 서열번호 203, 서열번호 207, 서열번호 211, 서열번호 215, 서열번호 219, 서열번호 223, 서열번호 227, 서열번호 231, 서열번호 235, 서열번호 239, 서열번호 243, 서열번호 247, 서열번호 251, 서열번호 255, 서열번호 259, 서열번호 263, 서열번호 267, 서열번호 271, 서열번호 275, 서열번호 279, 서열번호 283, 서열번호 287, 서열번호 291, 서열번호 295, 서열번호 299, 서열번호 303, 서열번호 917, 서열번호 921로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 (b) 서열번호 4, 서열번호 8, 서열번호 12, 서열번호 16, 서열번호 20, 서열번호 24, 서열번호 28, 서열번호 32, 서열번호 36, 서열번호 40, 서열번호 44, 서열번호 48, 서열번호 52, 서열번호 56, 서열번호 60, 서열번호 64, 서열번호 68, 서열번호 72, 서열번호 76, 서열번호 80, 서열번호 84, 서열번호 88, 서열번호 92, 서열번호 96, 서열번호 100, 서열번호 104, 서열번호 108, 서열번호 112, 서열번호 116, 서열번호 120, 서열번호 124, 서열번호 128, 서열번호 132, 서열번호 136, 서열번호 140, 서열번호 144, 서열번호 148, 서열번호 152, 서열번호 156, 서열번호 160, 서열번호 164, 서열번호 168, 서열번호 172, 서열번호 176, 서열번호 180, 서열번호 184, 서열번호 188, 서열번호 192, 서열번호 196, 서열번호 200, 서열번호 204, 서열번호 208, 서열번호 212, 서열번호 216, 서열번호 220, 서열번호 224, 서열번호 228, 서열번호 232, 서열번호 236, 서열번호 240, 서열번호 244, 서열번호 248, 서열번호 252, 서열번호 256, 서열번호 260, 서열번호 264, 서열번호 268, 서열번호 272, 서열번호 276, 서열번호 280, 서열번호 284, 서열번호 288, 서열번호 292, 서열번호 296, 서열번호 300, 서열번호 304, 서열번호 915, 서열번호 919로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  34. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 915에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열번호 917에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  35. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 919에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열번호 921에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  36. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 144에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 143에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  37. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  38. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  39. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 236에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 235에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  40. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 268에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 267에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  41. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 116에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 115에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  42. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 172에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 171에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  43. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 311, 317, 323, 328, 334, 337, 342, 347, 351, 356, 362, 368, 374, 376, 380, 384, 389, 394, 396, 400, 405, 408, 412, 415, 422, 427, 432, 437, 442, 446, 451, 453, 456, 458, 459, 463, 464, 467, 473, 476, 482, 486, 489, 492, 494, 497, 502, 507, 512, 517, 522, 527, 529, 532, 536, 539, 543, 546, 550, 553, 555, 561, 567, 570, 574, 577, 578, 579, 584, 578, 587, 591, 925 및 931로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 (b) 서열번호 314, 320, 325, 331, 339, 345, 350, 353, 359, 365, 371, 377, 383, 386, 392, 395, 399, 402, 407, 410, 414, 418, 419, 424, 430, 435, 439, 443, 449, 452, 455, 457, 462, 465, 470, 479, 485, 488, 491, 493, 495, 499, 505, 509, 514, 519, 524, 528, 530, 531, 535, 541, 542, 545, 549, 554, 558, 564, 569, 573, 576, 581, 592, 928 및 934로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  44. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은
    (a) 서열번호 309, 315, 321, 326, 332, 335, 340, 346, 354, 360, 366, 372, 378, 387, 393, 403, 411, 420, 425, 436, 440, 444, 471, 480, 500, 510, 515, 520, 525, 537, 551, 559, 565, 582, 589, 923 및 929로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
    (b) 서열번호 310, 316, 322, 327, 333, 336, 341, 355, 361, 367, 373, 379, 388, 404, 412, 421, 426, 431, 441, 445, 450, 466, 472, 475, 481, 496, 501, 506, 511, 516, 521, 526, 538, 552, 560, 566, 583, 590, 924 및 930으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
    (c) 서열번호 311, 317, 323, 328, 334, 337, 342, 347, 351, 356, 362, 368, 374, 376, 380, 384, 389, 394, 396, 400, 405, 408, 412, 415, 422, 427, 432, 437, 442, 446, 451, 453, 456, 458, 459, 463, 464, 467, 473, 476, 482, 486, 489, 492, 494, 497, 502, 507, 512, 517, 522, 527, 529, 532, 536, 539, 543, 546, 550, 553, 555, 561, 567, 570, 574, 577, 578, 579, 584, 578, 587, 591, 925 및 931로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (d) 서열번호 312, 318, 324, 329, 338, 343, 348, 352, 357, 363, 369, 381, 390, 397, 401, 406, 416, 423, 428, 433, 447, 460, 468, 474, 477, 483, 490, 498, 503, 508, 518, 533, 540, 544, 547, 556, 562, 568, 571, 580, 585, 588, 926 및 931로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
    (e) 서열번호 313, 319, 330, 344, 349, 358, 364, 370, 382, 385, 391, 398, 409, 417, 429, 434, 438, 448, 454, 461, 469, 478, 484, 487, 504, 513, 523, 534, 429, 448, 548, 557, 563, 572, 575, 586, 927 및 933으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및
    (f) 서열번호 314, 320, 325, 331, 339, 345, 350, 353, 359, 365, 371, 377, 383, 386, 392, 395, 399, 402, 407, 410, 414, 418, 419, 424, 430, 435, 439, 443, 449, 452, 455, 457, 462, 465, 470, 479, 485, 488, 491, 493, 495, 499, 505, 509, 514, 519, 524, 528, 530, 531, 535, 541, 542, 545, 549, 554, 558, 564, 569, 573, 576, 581, 592, 928 및 934로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  45. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 923에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, (b) 서열번호 924에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, (c) 서열번호 925에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3, (d) 서열번호 926에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, (e) 서열번호 927에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 (f) 서열번호 928에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  46. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 929에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, (b) 서열번호 930에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, (c) 서열번호 931에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3, (d) 서열번호 932에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, (e) 서열번호 933에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 (f) 서열번호 934에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  47. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 411의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 412의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 463의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 318의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 319의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 419의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  48. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 515의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 516의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 517의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 318의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 319의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 531의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  49. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 403의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 404의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 532의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 533의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 534의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 535의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  50. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 411의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 412의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 543의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 544의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 448의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 545의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  51. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 372의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 475의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 570의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 571의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 572의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 573의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  52. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 440의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 441의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 442의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 329의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 330의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 443의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  53. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 309의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 310의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 489의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 490의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 313의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 491의 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  54. 청구항 43 내지 청구항 53 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인의 하나 이상의 CDR은 최대 약 5개 아미노산 치환을 갖는 CAR.
  55. 청구항 43 내지 청구항 53 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인의 하나 이상의 CDR은 최대 약 3개 아미노산 치환을 갖는 CAR.
  56. 청구항 1 내지 청구항 55 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 상기 세포외 항원-결합 도메인의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커를 포함하는 CAR.
  57. 청구항 56에 있어서,
    상기 링커는 서열번호 307 및 서열번호 897로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CAR.
  58. 청구항 1 내지 청구항 57 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 세포외 항원-결합 도메인의 5' 말단에 공유결합되는 신호 펩타이드를 포함하는 CAR.
  59. 청구항 1 내지 청구항 58 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 FcRL5는 서열번호 899에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 CAR.
  60. 청구항 1 내지 청구항 59 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 964에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 에피토프에 결합하는 CAR.
  61. 청구항 1 내지 청구항 59 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 965에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 에피토프에 결합하는 CAR.
  62. 청구항 1 내지 청구항 61 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 막통과 도메인은 CD8 폴리펩타이드, CD28 폴리펩타이드, CD3ζ 폴리펩타이드, CD4 폴리펩타이드, 4-1BB 폴리펩타이드, OX40 폴리펩타이드, ICOS 폴리펩타이드, CTLA-4 폴리펩타이드, PD-1 폴리펩타이드, LAG-3 폴리펩타이드, 2B4 폴리펩타이드, BTLA 폴리펩타이드, 합성 펩타이드(면역 반응과 연관된 단백질에 기반하지 않음) 또는 그의 조합을 포함하는 CAR.
  63. 청구항 1 내지 청구항 62 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 막통과 도메인은 CD8 폴리펩타이드를 포함하는 CAR.
  64. 청구항 1 내지 청구항 62 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 막통과 도메인은 CD28 폴리펩타이드를 포함하는 CAR.
  65. 청구항 1 내지 청구항 62 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포내 도메인은 CD3ζ 폴리펩타이드를 포함하는 CAR.
  66. 청구항 1 내지 청구항 65 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포내 도메인은 적어도 하나의 신호전달 영역을 추가로 포함하는 CAR.
  67. 청구항 66에 있어서,
    상기 적어도 하나의 신호전달 영역은 CD28 폴리펩타이드, 4-1BB 폴리펩타이드, OX40 폴리펩타이드, ICOS 폴리펩타이드, PD-1 폴리펩타이드, CTLA-4 폴리펩타이드, LAG-3 폴리펩타이드, 2B4 폴리펩타이드, BTLA 폴리펩타이드, 합성 펩타이드(면역 반응과 연관된 단백질에 기반하지 않음) 또는 그의 조합을 포함하는 CAR.
  68. 청구항 66 또는 청구항 67에 있어서,
    상기 신호전달 영역은 공동-자극 신호전달 영역인 CAR.
  69. 청구항 68에 있어서,
    상기 적어도 하나의 공동-자극 신호전달 영역은 CD28 폴리펩타이드, 4-1BB 폴리펩타이드, OX40 폴리펩타이드, ICOS 폴리펩타이드, DAP-10 폴리펩타이드 또는 그의 조합을 포함하는 CAR.
  70. 청구항 68에 있어서,
    상기 적어도 하나의 공동-자극 신호전달 영역은 CD28 폴리펩타이드를 포함하는 CAR.
  71. 청구항 1 내지 청구항 62 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 막통과 도메인은 CD28 폴리펩타이드를 포함하고, 상기 세포내 도메인은 CD3ζ 폴리펩타이드를 포함하며, 상기 공동-자극 신호전달 도메인은 CD28 폴리펩타이드를 포함하는 CAR.
  72. 청구항 1 내지 청구항 62 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 막통과 도메인은 CD8 폴리펩타이드를 포함하고, 상기 세포내 도메인은 CD3ζ 폴리펩타이드를 포함하며, 상기 공동-자극 신호전달 도메인은 4-1BB 폴리펩타이드를 포함하는 CAR.
  73. 청구항 1 내지 청구항 72 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CAR은 재조합적으로 발현되는 CAR.
  74. 청구항 1 내지 청구항 73 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CAR은 벡터로부터 발현되는 CAR.
  75. 청구항 74에 있어서,
    상기 벡터는 γ-레트로바이러스 렉터인 CAR.
  76. 청구항 1 내지 청구항 75 중 어느 한 항의 CAR을 포함하는 단리된 면역반응성 세포.
  77. 청구항 76에 있어서,
    상기 면역반응성 세포는 CAR로 형질도입되는 단리된 면역반응성 세포.
  78. 청구항 76 또는 청구항 77에 있어서,
    상기 CAR은 상기 면역반응성 세포의 표면에 구성적으로 발현되는 단리된 면역반응성 세포.
  79. 청구항 76 내지 청구항 78 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단리된 면역반응성 세포는 상기 면역반응성 세포가 적어도 하나의 공동-자극 리간드를 발현하도록 상기 적어도 하나의 공동-자극 리간드로 추가로 형질도입되는 단리된 면역반응성 세포.
  80. 청구항 79에 있어서,
    상기 적어도 하나의 공동-자극 리간드는 4-1BBL, CD80, CD86, CD70, OX40L, CD48, TNFRSF14 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단리된 면역반응성 세포.
  81. 청구항 76 내지 청구항 80 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단리된 면역반응성 세포는 상기 면역반응성 세포가 적어도 하나의 사이토카인을 분비하도록 상기 적어도 하나의 사이토카인으로 추가로 형질도입되는 단리된 면역반응성 세포.
  82. 청구항 81에 있어서,
    상기 적어도 하나의 사이토카인은 IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-11, IL-12, IL-15, IL-17, IL-21 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단리된 면역반응성 세포.
  83. 청구항 76 내지 청구항 82 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역반응성 세포는 T 세포, 자연 살해(NK) 세포, 세포독성 T 림프구(CTL), 조절 T 세포, 인간 배아 줄기 세포, 림프구 선조 세포, T 세포-전구 세포 및 림프구 세포가 이로부터 분화될 수 있는 다능성 줄기 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 단리된 면역반응성 세포.
  84. 청구항 83에 있어서,
    상기 면역반응성 세포는 T 세포인 단리된 면역반응성 세포.
  85. 청구항 1 내지 청구항 75 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체(CAR)를 암호화하는 단리된 핵산 분자.
  86. 청구항 85에 있어서,
    서열번호 951~959로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  87. 청구항 85에 있어서,
    서열번호 951에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  88. 청구항 85에 있어서,
    서열번호 952에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  89. 청구항 85에 있어서,
    서열번호 953에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  90. 청구항 85에 있어서,
    서열번호 954에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  91. 청구항 85에 있어서,
    서열번호 955에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  92. 청구항 85에 있어서,
    서열번호 956에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  93. 청구항 85에 있어서,
    서열번호 957에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  94. 청구항 85에 있어서,
    서열번호 958에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  95. 청구항 85에 있어서,
    서열번호 959에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  96. 청구항 85 내지 청구항 95 중 어느 한 항의 단리된 핵산 분자를 포함하는 벡터.
  97. 청구항 96에 있어서,
    상기 벡터는 γ-레트로바이러스 렉터인 벡터.
  98. 청구항 85 내지 청구항 95 중 어느 한 항의 핵산 분자를 발현하는 숙주 세포.
  99. 청구항 98에 있어서,
    상기 숙주 세포는 T 세포인 숙주 세포.
  100. 대상체에 청구항 76 내지 청구항 84 중 어느 한 항의 면역반응성 세포의 유효량을 투여함으로써 대상체에서 종양 세포 사멸을 유도하는 단계를 포함하는 대상체에서 종양 부하를 감소시키는 방법.
  101. 청구항 100에 있어서,
    상기 방법은 종양 세포의 수를 감소시키는 방법.
  102. 청구항 100에 있어서,
    상기 방법은 종양 크기를 감소시키는 방법.
  103. 청구항 100에 있어서,
    상기 방법은 대상체에서 종양을 근절하는 방법.
  104. 청구항 100 내지 청구항 103 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 종양은 다발성 골수종, 비-호지킨 림프종(특히 맨틀 세포), 호지킨 림프종, 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 림프성 백혈병(ALL), 털세포 백혈병, 버키트 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  105. 청구항 100 내지 청구항 104 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 종양은 다발성 골수종인 방법.
  106. 청구항 100 내지 청구항 105 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는 인간인 방법.
  107. 청구항 100 내지 청구항 106 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역반응성 세포는 T 세포인 방법.
  108. 대상체에 청구항 76 내지 청구항 84 중 어느 한 항의 면역반응성 세포의 유효량을 투여함으로써 대상체의 생존을 증가시키거나 늘리는 단계를 포함하는 신생물을 갖는 대상체의 생존을 증가시키거나 늘리는 방법.
  109. 청구항 108에 있어서,
    상기 종양은 다발성 골수종, 비-호지킨 림프종(특히 맨틀 세포), 호지킨 림프종, 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 림프성 백혈병(ALL), 털세포 백혈병, 버키트 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  110. 청구항 108 또는 청구항 109에 있어서,
    상기 신생물은 다발성 골수종인 방법.
  111. 청구항 108 내지 청구항 110 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 대상체에서 종양 부하를 감소시키거나 근절하는 방법.
  112. 세포외 항원-결합 도메인, 막통과 도메인 및 세포내 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 암호화하는 핵산 서열을 면역반응성 세포 내로 도입하는 단계를 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 FcRL5에 특이적으로 결합하는, Fc 수용체-유사 5(FcRL5)에 결합하는 면역반응성 세포의 제조 방법.
  113. 청구항 76 내지 청구항 84 중 어느 한 항의 면역반응성 세포의 유효량 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  114. 청구항 113에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 신생물 치료용인 약학적 조성물.
  115. 청구항 114에 있어서,
    상기 신생물은 다발성 골수종, 비-호지킨 림프종(특히 맨틀 세포), 호지킨 림프종, 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 림프성 백혈병(ALL), 털세포 백혈병, 버키트 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  116. 청구항 113 내지 청구항 115 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 신생물은 다발성 골수종인 약학적 조성물.
  117. 청구항 76 내지 청구항 84 중 어느 한 항의 면역반응성 세포를 포함하는 신생물 치료용 키트.
  118. 청구항 117에 있어서,
    신생물을 갖는 대상체를 치료하기 위한 면역반응성 세포의 서면 이용 지침을 추가로 포함하는 키트.
  119. 청구항 117 또는 청구항 118에 있어서,
    상기 신생물은 다발성 골수종, 비-호지킨 림프종(특히 맨틀 세포), 호지킨 림프종, 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 림프성 백혈병(ALL), 털세포 백혈병, 버키트 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
  120. 청구항 117 내지 청구항 119 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 신생물은 다발성 골수종인 키트.
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