KR20170108986A - 관절 지방 패드 제제 및 그의 사용 방법 - Google Patents

관절 지방 패드 제제 및 그의 사용 방법 Download PDF

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구앙-리앙 지앙
캐서린 씨. 터켈
마이클 스턴
크리스토퍼 에스. 샤움버그
웬디 블란다
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알레간 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 대상체의 관절 지방 패드에 투여하기 위한 제제, 및 관절 통증, 염증 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 개시된 제제는 관절 지방 패드에 국부 투여하여, 관절강 및 주위 조직에 치료제의 지속 방출을 제공하기 위한 것이다. 관절은 관절염성 관절, 손상 관절 또는 수술적으로 치환된 관절일 수 있다. 치료제는 진통제, 항염증제 또는 면역억제제일 수 있다. 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여는 동일한 치료제의 치료 용량의 단일 전신 투여 또는 단일 관절내 투여에 비하여 감소된 전신 노출로 치료제의 치료 유효량을 전달한다.

Description

관절 지방 패드 제제 및 그의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 1월 28일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/108,696 및 2015년 1월 28일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/108,709를 우선권 주장하며, 이로써 이들 가출원은 각각 그 전문이 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 대상체에서 통증, 염증 또는 질환을 치료하는 제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 대상체의 관절 지방 패드에 국부 투여하기 위한 제제에 관한 것이며, 상기 제제는 관절강 및 주위 조직에 치료제의 지속 방출을 제공한다. 본 발명은 또한 관절염, 자가면역 질환, 수술 후 통증 또는 수술적으로 치환된 관절을 갖는 대상체의 관절 지방 패드에 지속 방출 제제를 투여함으로써 상기 대상체에서 통증 또는 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
관절염은 미국에서 4,500만명 이상의 성인에 영향을 미치는, 가장 보편적인 만성 건강 문제 중의 하나로서, 장애의 흔한 원인이 된다. 이 수치는 2020년이 되면 6,000만명 또는 인구의 18%까지 상승할 것이라 예상된다. 관절염 협회에 따르면, 관절염은 관절, 골, 근육 및 다른 결합 조직을 파괴하여, 신체 운동을 방해하거나 못하게 하는 100가지가 넘는 다양한 질환 또는 병태를 포함한 근골격 장애의 복잡한 패밀리로서 기술된다. 골관절염 (OA)이 관절염의 가장 흔한 형태인데, 이는 65세가 넘은 성인에게서 장애의 주요 원인이 된다. 또한 "퇴행성 관절 질환"이라고도 알려진 OA는 누적된 관절 마모 및 파열로부터, 또는 관절 외상 또는 손상으로부터 기인할 수 있다. 류마티스 관절염 (RA)은 일반적으로 20세가 넘은 사람들의 무릎, 손 및 팔꿈치 관절에 영향을 미치는, 자가면역 관절염 형태이다. 관절염의 유형에 상관없이, 모든 관절염성 장애의 공통 증상은 다양한 수준의 통증, 종창, 기능적 제한 및 관절 강직을 포함한다.
OA 및 RA 이외에도, 강직성 척추염, 칼슘 피로포스페이트 디히드레이트 결정 침착 질환 (CPPD 또는 가성 통풍), 엘러스-단로스 증후군, 섬유근육통, 제5병, 거대 세포 동맥염, 통풍, 소아 관절염, 라임 관절염, 근염, 건선성 관절염, 레이노 현상, 반응성 관절염 (라이터 증후군), 반사 교감신경 이영양증 증후군, 쇼그렌 증후군, 스틸병, 전신성 루푸스 및 건염을 포함한, 관절염 협회에 의해 규정된 100가지가 넘는 관절염성 질환 및 병태가 존재한다. 일부 관절염성 병태는 다른 질환 또는 병태에 대하여 속발성이다.
OA를 포함한, 관절염에 대한 현행 요법의 목적은 통증 및 다른 관련된 관절염 연관 증상의 완화이다. OA 통증을 관리하기 위한 현행 요법은 경구 진통제 또는 코르티코스테로이드, 국소 진통제 (예를 들어, NSAID, 캅사이신)를 이용한 국소화 치료, 및 코르티코스테로이드 또는 비스코보충제의 관절내 주사를 포함한다. 경구 진통제는 충분한 통증 완화를 제공하지 못할 수도 있고 종종 불내성 부작용, 예를 들어 주기적인 NSAID 사용자에게서의 위장 출혈 및 신장 독성, 오피오이드에 대한 중독 또는 호흡 저하, 및 유해한 약물 상호작용을 유발할 수 있기 때문에 상당한 제한을 갖는다. 국소화 코르티코스테로이드 주사는 단기간 (1-3주) 동안 통증을 감소시킬 수 있지만, 반복된 볼루스 주사 후에 연골 파괴 또는 쿠싱 증후군을 포함한, 장기 부작용을 가질 수 있고; 게다가, 이들은 진성 당뇨병 환자에게 불내성이다. 비스코보충제의 투여, 예컨대 히알루론산은 내약성은 좋지만, 항상 효과적이지는 않다.
관절염의 만성적인 특성이 종종 연장된 기간 동안의 치료를 요구한다. 치료제의 국부 투여가 전신 노출을 유발하는 투여 방식보다 이익을 제공할 수 있다는 것이 일반적으로 공지되어 있다. 국부 투여의 이익은 국부 효능의 증대 및/또는 작용제가 어떤 이익도 제공하지 않고/거나 해를 끼칠 수 있는 기관 또는 조직의 작용제에의 노출과 연관된 부작용의 감소를 포함한다. 이러한 방식으로, 작용제의 국부 투여는 전신 효과의 위험을 경감시키면서, 작용제의 치료 지수를 개선할 수 있다. 이는 특히 만성 병태, 예컨대 OA에 유익하다.
관절염을 앓고 있는 환자는 일반적으로 질환이 진행되는 동안 염증과 통증의 관리를 위해 전신 및/또는 국부 제제의 조합으로 치료된다. 전신 부작용의 위험을 경감시키면서, 환자의 염증과 통증을 감소시키기 위해 환부 관절에의 국부 약물 전달이 사용될 수 있다. 여러 화합물과 전달 방법이 연구되었고 다양한 성공 등급으로 동물과 인간 대상체 둘 다에서 질환을 국부 치료하는데 사용되었다 (Larson et al., Intra-articular depot formulation principles: role in the management of postoperative pain and arthritic disorders, J Pharm Sci, 97(11), pp. 4622-4654, 2008). 효능을 증대시키고 치료 효과의 지속시간을 연장시킴으로써, 주사 회수를 최소화하는 방법이 연구의 주요 초점이며 신규한 치료 양식을 위한 최상위 우선순위이다.
지방 패드 (코퍼스 아디포숨 또는 "지방체")는 캡슐화된 지방 조직의 축적을 포함한다. 지방 조직은 밀집되어 있는 지방 세포를 포함하고, 모세관 및 신경 종말이 풍부하게 공급된다. 관절내 지방 패드 (관절 내에 위치하는 지방 패드)는 다공성 활막에 둘러싸여 있다. 지방 패드는 활막 윤활제의 관절로의 확산을 용이하게 할 수 있다. 관절 지방 패드의 위치, 기능, 및 일부 경우에는 부피, 지방 패드의 병리학적 역할 (예를 들어, OA에서의 역할), 및 주위 활막의 다공성을 고려하면, 지방 패드는 관절염을 갖는 대상체에서 지속 방출 약물 전달 제제를 주사하기 위한, 또한 지방 패드-포매된 약물 전달 시스템으로부터의 관절강으로의 약물 확산을 용이하게 하기 위한 위치로서 기능할 수 있다. 약물의 국부 전달은 전신 노출과 연관된 바람직하지 않은 영향을 최소화할 수 있다.
관절내 지방 패드는 무릎, 발목 (카이저 지방 패드), 발 (예를 들어, 발바닥 지방 패드), 팔꿈치, 손 및 둔부 (즉, 관골구)를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 관절과 연관있다. 무릎은 3가지의 주요 전방 지방 패드를 갖는다: 슬개하, 슬개상, 및 전대퇴 지방 패드 (도 1). 슬개하 지방 패드 (호파 지방 패드라고도 함)는 경골 위, 그리고 슬개골의 아랫면 바로 밑에서 슬개 인대의 아래에 위치한다. 이것은 무릎낭 내에 존재하고, 단일 층의 활막에 의해 관절강으로부터 분리된다. 슬개하 지방 패드는 유럽인의 경우 중량이 대략 20 그램이며 부피는 약 22 입방 센티미터이다. 지방 패드의 부피는 무릎 OA 환자의 연령과 양의 연관성을 갖지만, 정상 대조군 환자의 경우에는 그렇지 않다 (Chuckpaiwong et al., Age-associated increases in the size of the infrapatellar fat pad in knee osteoarthritis as measured by 3T MRI. J Orthopaedic Research, 28, pp. 1149-1154, 2010). 흥미롭게도, 무릎 OA 환자의 슬개하 지방 패드는 상응하는 정상 피하 지방 조직보다 2배 더 많은 인터류킨-6 (IL-6) 및 3.6배 더 많은 IL-6 가용성 수용체를 합성하고 방출한다 (Distel et al., The infrapatellar fat pad in knee osteoarthritis: an important source of interleukin-6 and its soluble receptor, Arthritis & Rheumatism, 60, pp. 3374-3377, 2009). IL-6 및 다른 염증성 시토카인은 무릎 OA와 통증의 발병기전에서 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 지방 패드는, 특히 무릎의 전방 영역에서 민감한 신경 섬유의 풍부화로 인해 무릎 통증의 근원이 될 수 있는 것으로 생각된다. 게다가, 무릎강으로부터 지방 패드를 분리시키는 활막은 혈관내막 세포 및 매트릭스로 이루어지고 혈관망과 신경 섬유가 풍부화된다. 활막은 단백질 정도로 거대한 용질이 유의한 방해 없이 통과하도록 하는 다공성을 갖는다.
본 발명은 대상체의 관절에 치료제의 국부 전달을 제공하는, 관절의 지방 패드에 투여하기 위한 지속 방출 제제를 제공한다. 본 발명은 추가로 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 질환 또는 병태는 관절염, 자가면역 질환 (류마티스 관절염 포함), 통증, 염증 및 그의 조합이다. 관절은 관절염성 관절, 손상 관절 또는 수술적으로 치환된 관절일 수 있다. 제공된 방법은 제제를 대상체의 적어도 하나의 관절 지방 패드에 투여하는 것을 포함하며, 상기 제제는 진통제, 항염증제, 면역억제제 및 그의 조합으로부터 선택된 치료제를 포함한다. 투여된 제제는 대상체에 대한 최소 전신 노출로, 치료를 필요로 하는 대상체의 관절강, 주위 조직, 또는 관절강과 주위 조직 둘 다에 치료제의 지속 방출을 제공한다.
대상체에 대한 최소 전신 노출로, 관절염, 자가면역 질환, 통증, 염증 및 그의 조합의 치료를 필요로 하는 대상체에서 관절염, 자가면역 질환, 통증, 염증 및 그의 조합을 치료하는 제제 및 방법이 본원에 개시된다.
본 개시내용의 측면은 대상체의 관절 지방 패드에 투여하기 위한 지속 방출 제제, 및 다양한 병태, 예컨대 관절염, 자가면역 질환, 통증 및/또는 염증을 치료하는데 있서어의 그의 용도를 제공한다. 제제는 1종 이상의 치료제를 포함한다. 제제는 대상체의 하나 이상의 관절 지방 패드에 투여될 수 있다. 투여는 제제를 하나 이상의 관절 지방 패드에 주사, 이식 또는 포매하는 방식으로 수행될 수 있다. 본 발명의 제제 및 방법으로 치료될 수 있는 통증 및 염증은 골관절염 및 류마티스 관절염을 포함한 관절염, 수술 후 통증, 관절 치환 수술 통증 등과 연관있을 수 있다. 본 발명은 또한 개선된 효능 및/또는 감소된 전신 노출로, 관절 또는 주위 조직에의 치료제의 지속 방출을 제공한다.
본 발명의 한 측면에서, 대상체의 관절 지방 패드에 투여하기 위한 제제가 제공되며, 상기 제제는 진통제, 항염증제, 면역억제제 및 그의 조합으로부터 선택된 치료제를 포함한다. 추가 측면에서, 제제는 관절강 및 주위 조직을 포함한, 관절에 치료제의 지속 방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 대상체의 관절 지방 패드에 투여하기 위한 제제가 제공되며, 상기 제제는 치료제의 치료 유효량을 제공함으로써, 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시킨다.
본 발명의 다른 측면에서, 관절염성 관절, 손상 관절 또는 수술적으로 치환된 관절에 투여하기 위한 제제가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 슬관절의 슬개하 지방 패드에 투여하기 위한 제제가 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서, 지방 패드에 투여하기 위한 제제가 제공되며, 상기 제제는 항염증제, 예컨대 덱사메타손을 포함한다.
일부 측면에서, 제제는 겔 현탁액으로서 제공된다. 다른 측면에서, 제제는 고체 또는 반고체 이식물로서 제공된다.
다른 측면에서, 본 발명은 통증, 염증 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체의 관절 지방 패드에 본원에 개시된 지속 방출 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 관절에서의 통증, 염증 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 대상체의 슬관절의 슬개하 지방 패드에 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 슬관절에서의 통증, 염증 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 대상체의 관절 지방 패드 내에 지속 방출 제제를 주사, 포매 또는 이식하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 관절염성 관절, 손상 관절 또는 수술적으로 치환된 관절을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 발명은 대상체의 관절 지방 패드에 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 칼슘 피로포스페이트 디히드레이트 결정 침착 질환 (CPPD 또는 가성 통풍), 수술 후 통증, 관절 치환 수술 통증 또는 그의 조합과 연관된 관절 통증, 염증 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 관절 지방 패드에 지속 방출 제제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 관절 통증, 염증 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 감소된 전신 노출, 감소된 부작용, 증대된 투약 정밀도, 및 감소된 투여 빈도 중 적어도 하나를 제공하며, 여기서 각각의 감소 또는 증대는 동일한 치료제의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 전신 또는 관절내 투여에 비한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 관절 지방 패드에 지속 방출 제제를 단일 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 관절 통증, 염증 및/또는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 관절 지방 패드에의 단일 투여는 치료제의 치료 유효량을 관절에 제공함으로써, 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시키기에 충분하다. 추가 측면에서, 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여는 동일한 치료제의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 단일 전신 투여 또는 단일 관절내 투여에 비하여 감소된 전신 노출 및/또는 감소된 부작용으로 치료제의 치료 유효량을 전달한다. 추가 측면에서, 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여는 치료제의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 단일 전신 또는 관절내 투여에 비하여 동등하거나 또는 우월한 관절 통증, 염증 및/또는 질환의 완화를 제공한다.
특히 첨부 도면과 함께 고려하여, 본 발명의 추가 측면 및 이점이 하기의 상세한 설명 및 청구범위에서 설명된다.
도 1은 슬개하 지방 패드, 슬개상 지방 패드 및 전대퇴 지방 패드의 위치를 포함한, 무릎의 해부학적 구조를 도시한다.
도 2는 시간의 함수로서 37℃의 진탕 수조 (50 RPM)에서 겔 제제로부터 방출 매체 (포스페이트 완충 염수)로 시험관내 방출된 덱사메타손의 누적 퍼센트를 도시한다. 겔 제제는 2%, 10% 또는 20% 덱사메타손 (wt/wt), 2% 히알루론산나트륨 (wt/wt)을 갖는 히알루론산 겔 현탁액 100 μL이다.
도 3은 37℃의 진탕 수조 (50 RPM)에서 1일당 겔 제제로부터 방출 매체 (포스페이트 완충 염수)로 시험관내 방출된 덱사메타손의 양 (마이크로그램)을 도시한다. 겔 제제는 2%, 10% 또는 20% 덱사메타손 (wt/wt), 2% 히알루론산나트륨 (wt/wt)을 갖는 히알루론산 겔 현탁액 50 μL이다.
도 4는 활막 관절 토끼 모델에서의 덱사메타손 지속 방출 제제 (Dex:HA) vs. 덱사메타손 인산나트륨 주사제 (데카드론(Decadron)®, 화이자(Pfizer) 주사제; "Dex") 주사의 생체내 전달, 효능 및 약동학을 결정하는 실험 모델의 개관을 보여준다. N=32.
도 5는 덱사메타손 인산나트륨 주사제와 비교한, 지속 방출 덱사메타손 겔 현탁액 (데포)의 슬개하 지방 패드 전달의 효능 연구 결과를 도시한다. 도 (5A) 미치료되거나 또는 2%, 10% 또는 20% 덱사메타손 (wt/wt)을 함유하는 덱사메타손:히알루론산 (Dex:HA) 겔 현탁액의 50 μL 데포 vs. 덱사메타손 인산나트륨 주사제 (Dex)의 관절내 (IA) 또는 지방 패드내 (IF) 주사로 치료된 관절의 활막에서의 평균 호중구 (이종친화백혈구) 카운트. 도 (5B) 미치료된 쪽 (대응) 관절의 활막에서의 평균 호중구 (이종친화백혈구) 카운트.
도 6은 지방 패드내 또는 관절내 전달되는, 덱사메타손을 함유하는 겔 현탁액 (데포) 제제 (Dex:HA) vs. 덱사메타손 인산나트륨 주사제 (Dex) 주사의 국부 및 전신 약동학을 도시한다. Dex:HA 겔 현탁액 또는 Dex로 치료된 토끼의 지방 패드, 혈장 및 활액에서의 약물 농도 (HPLC에 의해 결정됨).
일부 측면에서, 본 개시내용은 대상체의 관절 지방 패드에 투여하기 위한 지속 방출 제제를 제공한다. 다른 측면에서, 본 개시내용은 관절염, 자가면역 질환, 통증, 염증 등의 치료를 필요로 하는 대상체에서 관절염, 자가면역 질환, 통증, 염증 등을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 측면에서, 본 개시내용은 OA, RA, 수술 후 통증, 관절 치환 수술 통증 등과 연관된 통증 및/또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 일반적인 설명과 하기 상세한 설명은 둘 다 단지 예시 및 설명을 위한 것일 뿐이고, 청구되는 발명을 제한하지는 않는 것으로 이해하여야 한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 단수형의 사용은 구체적으로 달리 언급되지 않는 한 복수형을 포함한다. 본원에 사용된 "또는"은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 게다가, 용어 "포함한" 뿐만 아니라, "포함한다" 및 "포함된다"와 같은 다른 형태의 사용이 제한적인 것은 아니다. 본원에 사용된 섹션 표제는 단지 구성 목적을 위한 것이며, 기재된 대상을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
관절염. 관절염은 하나 이상의 관절의 염증을 수반하는 관절 장애의 형태이다. 정상적인 관절 연골은 광범위한 수화된 세포외 매트릭스로 이루어진다. 매트릭스는 대부분이 콜라겐 및 프로테오글리칸, 주로는 히알루론산과 함께 응집되는 거대한 아그레칸으로 이루어진다. 관절 연골의 합성 및 분해를 조절하는 연골세포가 세포외 매트릭스에 포매되어 있다. 정상적인 관절 연골에서는 세포외 매트릭스가 끊임없이 분해됨과 동시에 합성되고 있다. 콜라겐 및 연골 프로테오글리칸은 메탈로프로테이나제 및 콜라게나제를 포함한, 다양한 프로테이나제에 의해 분해된다. 정상적인 환경 하에, 이들 분해 효소의 활성화는 억제제, 예컨대 메탈로프로테이나제의 조직 억제제 (TIMP) 및 플라스미노겐 활성화제 억제제-7 (PAI-7)에 의해 억제된다. 메탈로프로테이나제 (MMP)와 메탈로프로테이나제 억제제 (TIMP)의 균형이 세포외 매트릭스의 정상적인 대사 회전을 유지하는데 있어서 중요하다. 예를 들어 OA 및 RA와 같은 병리학적 병태 하에서는, 기계적 응력 및 전단 응력, 염증성 시토카인 (예를 들어, IL-1, IL-6 및 종양 괴사 인자-α) 및/또는 성장 인자가 이러한 균형을 파괴하여, MMP의 합성을 촉진하고 TIMP의 발현을 억제한다. 그에 따라, 콜라겐 및 아그레칸의 분해가 연골세포에 의한 합성 및 침적을 능가할 것이고, 궁극적으로 연골 결함을 유발한다. 염증은 골관절염에서와 같이 구조적 손상에 대하여 속발성으로 발생할 수 있거나, 또는 류마티스 관절염에서와 같이 구조적 손상이 후속되는 관절염을 발생시키는 주요 원인이다.
골관절염. OA는 관절염의 가장 흔한 형태로서, 만성 장애의 주요 원인이 된다. 이것은 손, 발, 허리, 둔부, 무릎 및 척추를 포함한, 신체의 크고 작은 관절 둘 다에 영향을 미칠 수 있다. OA는 관절 통증, 압통, 운동의 제한, 염발음, 가끔씩의 삼출, 연골의 마모 또는 파열, 메니스커스의 마모 또는 파열, 인대의 마모 또는 파열, 연골하 골 병변, 낭 손상 및/또는 활막의 증식을 특징으로 하는 다인성 질환이다. OA의 진행은 관절 연골의 파괴, 하방 골의 경화 또는 낭종 형성, 관절 공간의 협소화 및 관절 연변에서의 골극의 형성으로 표시된다.
류마티스 관절염. RA는 만성적인, 전신 염증성 장애를 유발하는 자가면역 질환으로서, 이는 수많은 조직 및 기관에 영향을 미칠 수 있지만, 주로는 유연 (활막) 관절을 공격한다. 이것은 적절히 치료하지 않으면 기능성 및 운동성의 실질적인 상실로 이어질 수 있는, 장애를 유발하는 통증성 병태일 수 있다. 관절 연골 손실 및 다른 구조적 손상이 관련된 관절에서의 염증 반응에 이어서 일어난다. 연골 병변이 발생하면, RA는 심지어 1차적인 염증 원인이 통제 하에 있어도 OA와 유사한 질환 진행을 보일 것이다.
정의
본원에 사용되는 바와 같이, 하기에 설명된 단어 또는 용어는 하기 정의를 갖는다:
본원에 사용된 "약" 또는 "대략"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 특정 값에 대해 허용가능한 오차 범위 내에 있음을 의미하고, 이는 상기 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지에 따라 (즉, 측정 시스템의 한계) 부분적으로 달라질 것이다. 예를 들어, "약"은 관련 기술분야에서의 관행에 따라, 1 또는 1 초과의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 특정 값이 본 출원 및 청구범위에 기재되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "약"은 그 특정 값에 대해 허용가능한 오차 범위 내를 있음을 의미한다.
"투여" 또는 "투여한다"는 제제를 대상체에게 제공 (즉, 투여)하거나, 또는 대안적으로 대상체가 치료제를 수용하는 단계를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "투여하는"은 임상적으로, 치료적으로 또는 실험적으로 유익한 결과를 잠재적으로 유발하는 개체에게 본원에 개시된 조성물을 제공하는 임의의 전달 메카니즘을 의미한다. 본 방법은 지방 패드내 주사, 관절내 주사, 관절외 주사, 관절주위 주사, (예를 들어, 겔 현탁액의 지방 패드로의) 볼루스 주사, (예를 들어, 서방출형 중합체 이식물의 지방 패드로의) 이식 또는 그의 조합을 포함한 투여 경로를 통해 수행될 수 있다.
"완화하는"는 통증, 염증 및/또는 질환-연관 병태의 감소를 의미한다. 따라서, 완화는 약간의 감소, 유의한 감소, 거의 완전한 감소 및 완전한 감소를 포함한다.
본원에 사용된 "전방 무릎 지방 패드"는 슬개하 지방 패드, 슬개상 지방 패드 및/또는 전대퇴 지방 패드를 포함한다. 슬개하 지방 패드 (호파 지방 패드)는 경골 위, 그리고 슬개골의 아랫면 바로 밑에서 슬개 인대의 아래에 위치한다. 슬개상 지방 패드는 슬개골의 바로 위, 그리고 사두근 건의 바로 뒤에 위치하고, 일반적으로 형상 및 크기가 일정하다. 전대퇴 지방 패드는 대퇴골의 바로 앞에 위치하며, 편평한 형상부터 볼록한 형상까지 그 크기 및 형상이 다양하다. 슬개상낭이 슬개상 지방 패드와 전대퇴 지방 패드의 사이에서 연장된다. 슬개상낭이 유체를 거의 함유하지 않을 때면, 낭은 본질적으로 잠재적인 공간일 뿐이고 슬개상 지방 패드와 전대퇴 지방 패드가 5 mm보다 좁게 분리된다. 슬개상 삼출액이 발생하면, 두 지방 패드가 삼출액에 의해 5 mm 이상의 거리로 밀려날 수 있다.
"생분해성 중합체" 및 "생침식성 중합체"는 동등하고, 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. "생분해성 중합체"는 생체내에서 분해되는 중합체 또는 중합체들을 지칭하며, 여기서 치료제의 방출과 동시에 또는 치료제의 방출 후에 시간이 지나면서 중합체 또는 중합체들의 침식이 발생한다. 생분해성 중합체는 단독중합체, 공중합체 또는 2개 초과의 상이한 중합체 단위를 포함하는 중합체일 수 있다.
"관절외 주사"는 관절 공간 밖에 주사하는 것을 지칭한다.
"제제" 및 "조성물"은 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 주어진 목적을 위해 함께 제공되는 요소의 조합을 지칭한다. 이러한 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
"이식물"은 제어 방출 (예를 들어, 펄스형 또는 연속형) 조성물 또는 약물 전달 시스템을 의미한다. 이식물은 인간 신체 내에, 예를 들어 관절 지방 패드 내에, 예를 들어 주사, 삽입 또는 이식될 수 있다.
"관절내 주사"는 직접적으로 관절 내에 또는 문맥 내에 주사하는 것을 지칭한다.
"지방 패드내 주사"는 직접적으로 지방 패드 내에 주사하는 것을 지칭한다.
"관절 지방 패드"는 관절과 연관된 지방 패드를 지칭한다. 예를 들어, 무릎 지방 패드는 무릎과 연관된 지방 패드 중 하나 이상을 지칭한다.
"리포솜"은 혼합된 지질 쇄를 갖는 천연 유래 인지질 또는 순수 계면활성제 성분으로 형성된 1개 이상의 이중층 막으로 구성된 소포를 지칭한다. 리포솜은 정의에 의한 것은 아니지만, 통상적으로 수용액의 코어를 함유한다.
"국부 투여"는 비-전신 경로에 의해 대상체의 이환 부위 가까이에 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 따라서, 국부 투여는 전신 투여 경로, 예컨대 정맥내 또는 경구 투여를 제외한다.
"포유동물"은 인간 및 다른 포유동물을 의미한다.
"미셀"은 액체 콜로이드에 분산된 계면활성제 분자의 응집체를 지칭한다.
"마이크로구체" 및 "나노구체"는 각각 통상적으로 생분해성 또는 재흡수성 중합체로 제조되고, 통상적으로 각각 마이크로미터 또는 나노미터 범위의 매우 작은 직경을 가지며, 또한 쉘이 분해될 때 방출되기 위한 치료제가 종종 충전된 구형 쉘을 지칭한다.
"환자" 또는 "대상체"는 인간과 포유동물 둘 다를 지칭한다.
"관절주위 주사"는 관절 주위 영역에 주사하는 것을 지칭한다.
"제약상 허용되는"이란 개별 대상체에게 투여되었을 때 유해 반응, 알레르기성 반응 또는 다른 불리하거나 원치않는 반응을 유발하지 않는 임의의 분자체 또는 조성물을 의미한다.
"상용적인 치료 용량"은 임상의, 의사, 수의사 또는 다른 검증된 진료의에 의해 상용적으로 결정된 목적하는 치료 효과를 달성하는 충분한 양으로 투여되는 치료 용량을 지칭한다. 상용적인 치료 용량은 통상적으로 환자 치료 세션당 주사 부위마다 상용적으로 투여되는, 가장 통상적으로는 승인된 라벨에 따라 사용되는 양을 지칭한다.
"스테로이드성 항염증제"는 치료상 유효한 수준으로 투여되었을 때 염증을 감소시키는 스테로이드성 화합물 또는 약물을 포함한다.
"지속 기간" 또는 "지속 방출"에서와 같이 "지속"은, 달리 명백히 한정되지 않는 한, 적어도 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일; 또는 적어도 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주; 또는 적어도 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월; 또는 적어도 약 1년 또는 그 초과의 기간 동안을 의미한다.
"치료제"는 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 찾고 있는, 치료제를 필요로 하는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 물질을 의미한다.
"치료 용량"은 목적하는 치료 효과를 달성하는 충분한 양을 지칭한다. 치료 용량은, 달리 나타내지 않는 한, 통상적으로 환자 치료 세션당 주사 부위마다 투여되는 양을 나타낸다.
"치료 유효량"은 목적하는 치료 효과를 달성하는 충분한 양을 지칭한다. 치료 유효량은, 달리 나타내지 않는 한, 통상적으로 환자 치료 세션당 주사 부위마다 투여되는 양을 나타낸다.
"치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 바람직하지 않은 병태, 예를 들어 관절염과 연관된 통증 또는 염증, 또는 수술 후 통증을 일시적으로 또는 영구적으로 완화시키는 것 (또는 제거하는 것)을 의미한다.
본 발명으로부터 인지될 수 있는 바와 같이, 지속 방출 제제의 치료제가 제제로부터 방출될 수 있고, 동일한 치료제의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 전신 또는 관절내 투여에 비하여 감소된 전신 노출, 감소된 부작용, 증대된 투약 정밀도 및/또는 감소된 투여 빈도와 연관있을 수 있다.
추가로 인지될 수 있는 바와 같이, 지속 방출 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여는 동일한 치료제의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 단일 전신 또는 관절내 투여에 비하여 동등하거나 또는 우월한 관절 통증, 염증 및/또는 질환의 완화를 제공할 수 있다. 관절 지방 패드에 지속 방출 제제를 투여함으로써 제공되는 우수한 효능은 높은 국부 치료 약물 농도를 제공하고/거나 지속적이고 일정한 치료 약물 농도를 유지하는 능력에 기인할 수 있고, 이는 전신 볼루스 전달에 의해서는 달성할 수 없다. 추가 측면에서, 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 치료제의 치료 용량, 예컨대의 상용적인 치료 용량의 단일 전신 또는 관절내 투여에 비하여 감소된 전신 노출 및 동등하거나 또는 우월한 관절 통증, 염증 및/또는 질환의 완화를 제공할 수 있는 것으로 인지될 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 대상체의 관절 지방 패드에 투여하기 위한 제제가 제공되며, 상기 제제는 진통제, 항염증제, 면역억제제 및 그의 조합으로부터 선택된 치료제를 포함한다. 본 발명의 제제에 혼입될 수 있는 치료제의 비제한적 예가 하기에 기재된다.
진통제. 진통제는 말초 또는 중추 신경계에 작용하여 통증 완화를 제공하는 작용제를 지칭한다. 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 진통제의 주요 부류는 아세트아미노펜 (파라세타몰) 및 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 스테로이드성 항염증 약물, 시클로옥시게나제-2 (COX2) 억제제, 오피에이트, N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제 및 신경병증성 통증을 치료하는데 사용되는 작용제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
항염증제. 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 항염증제는 스테로이드성 항염증제, 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 항염증성 시토카인, 항대사물, N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
항염증성 시토카인. 항염증성 시토카인은 염증유발성 시토카인 반응을 조절하는 면역조절 분자이다. 시토카인은 특이적인 시토카인 억제제 및 가용성 시토카인 수용체와 함께 작용하여 면역 반응을 조절한다. 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 항염증성 시토카인은 인터류킨 (IL) 수용체의 길항제 IL-1, IL-4, IL-6, IL-11 및 IL-13, 및 염증유발성 시토카인 억제제, 예컨대 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α) 및 IL-18을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
항대사물. 항대사물은 DNA 합성을 위해 필요한 1종 이상의 효소 또는 이들 효소의 반응을 방해한다. 항대사물은 정상적인 대사에 사용될 실제 대사물에 대한 기질로서 작용함으로써 DNA의 합성에 영향을 미친다. 항대사물의 비제한적 예는 폴산의 사용을 방해하는 항폴레이트제를 포함한다.
비-스테로이드성 항염증제 ( NSAID ) 및 COX-2 억제제. 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 비-스테로이드성 항염증 약물은 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 살살레이트, 술린닥, 톨메틴 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2)를 선택적으로 차단하는 작용제, 즉 COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브 및 로페콕시브를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
스테로이드성 항염증제. 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 스테로이드성 항염증제의 예는 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 알게스톤, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 인산나트륨, 베타메타손 발레레이트, 부데소니드, 클로로프레드니손, 시클레소니드, 클로베타솔, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소니드, 데스옥시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로니드, 플루메타손, 플루오시노니드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루오로메톨론, 플루니솔리드, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 히드로코르타메이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손-17-아세포네이트, 히드로코르티손-17-부테프레이트, 히드로코르티손-17-부티레이트, 히드로코르티손-17-발레레이트, 로테프레드놀, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 파라메타손 아세테이트, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 인산나트륨, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 알콜, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 헥사세토니드, 상기의 유도체, 상기의 염 및 상기의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
오피에이트. 오피에이트 또는 오피오이드는 직접적으로 중추 신경계를 억제시키는 마약성 진통제이다. 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 오피에이트의 비제한적 예는 코데인, 모르핀, 디히드로모르핀, 펜타닐, 히드로코돈, 옥시코돈, 페티딘, 메타돈, 덱스트로프로폭시펜, 부프레노르핀, 트라마돌 및 케토베미돈을 포함한다.
면역억제제. 시클로스포린 (예컨대, 시클로스포린 A 및 그의 유사체), 아자티오프린 (AZA), 미조리빈 및 타크롤리무스를 비제한적으로 포함한, 면역계 활성을 억제하거나 방해하는 면역억제제가 본 발명의 제제에 사용될 수 있다.
N- 메틸 -D- 아스파르테이트 수용체 길항제. NMDA 수용체 길항제는 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체의 작용을 억제하는 마취제 부류이다. NMDA 수용체 길항제는 강경증, 기억상실 및 무통각을 특징으로 하는 해리성 마취로서 공지된 마취 상태를 유도한다. NMDA 길항제는 경쟁적 길항제, 비경쟁적 길항제, 무경쟁적 길항제 및 글리신 길항제의 4가지 카테고리가 있다. 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 NMDA 수용체 길항제의 비제한적 예는 AP5 (APV, R-2-아미노-5-포스포노펜타노에이트), AP7 (2-아미노-7-포스포노헵탄산), CPPene (3-[(R)-2-카르복시피페라진-4-일]-프로프-2-에닐-1-포스폰산), 셀포텔, 아만타딘, 아토목세틴, AZD6765, 덱스트랄로판, 덱스트로메토르판, 덱스트로판, 디페니딘, 디조실핀 (MK-801), 에티시클리딘, 가시클리딘, 이보가인, 마그네슘, 메만틴, 메톡세타민, 니트로메만틴, 아산화질소, 펜시클리딘, 롤리시클리딘, 테노시클리딘, 메톡시딘, 틸레타민, 크세논, 네라멕산, 에톡사드롤, 덱소사드롤, WMS-2539, NEFA, 레마세미드, 델루세민, 8A-PDHQ, 압티가넬, HU-211, 레마세미드, 린코필린, 케타민, GLYX-13, TK-40, 1-아미노시클로프로판카르복실산, 7-클로로키누렌산, DCKA (5,7-디클로로키누렌산), 키누렌산, 라코사미드 및 L-페닐알라닌을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 페티딘, 메타돈, 덱스트로프로폭시펜, 트라마돌 및 케토베미돈을 포함한, 일부 합성 오피오이드가 또한 NMDA 수용체 길항제로서 기능한다.
본 발명의 다른 측면에서, 대상체의 관절 지방 패드에 투여하기 위한 제제가 제공되며, 상기 제제는 진통제, 항염증제, 면역억제제 및 그의 조합으로부터 선택된 치료제를 포함하며, 여기서 제제는 겔 용액 또는 현탁액, 리포솜, 실크 피브로인 히드로겔, 이식물, 마이크로구체 또는 나노구체로서 제공된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 제제는 겔, 예를 들어 겔 용액 또는 겔 현탁액으로서 제공된다. 겔은 히드로겔일 수 있다. 겔은 1종 이상의 중합체를 함유할 수 있다. 중합체의 비제한적 예는 폴리사카라이드 및 폴리펩티드 또는 단백질을 포함한다. 한 실시양태에서, 중합체 성분은 글리코사미노글리칸 (예컨대, 히알루로난이라고도 하는 히알루론산, 이것은 가교형 또는 비-가교형일 수 있음), 콜라겐, 콜라겐과 가교된 히알루론산, 키토산, 및 그의 유도체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 구체적인 실시양태에서, 중합체 성분은 열, 이온, 소수성, pH 또는 촉매 유도를 통해 졸-겔 변형이 일어나는 히드로겔을 포함한다.
예시적인 폴리사카라이드는 셀룰로스, 아가로스, 덱스트란, 크실로글루칸, 키토산, 키틴, 전분, 글리코사미노글리칸, 또는 그의 유도체를 비제한적으로 포함한다. 셀룰로스 유도체는 예를 들어, 메틸셀룰로스 (MC) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HMC)를 포함한다. 예시적인 폴리펩티드는 탄성 단백질, 예를 들어 실크 단백질, 레실린, 레실린-유사 폴리펩티드 (RLP), 엘라스틴, 엘라스틴-유사 폴리펩티드 (ELP), 실크 단백질-엘라스틴-유사 폴리펩티드 (SELP), 글루텐, 아브덕틴, 족사, 케라틴, 젤라틴, 루브리신, 또는 콜라겐을 비제한적으로 포함한다. 예시적인 폴리에스테르는 D-락트산, L-락트산, 라세미 락트산, 글리콜산, 및 카프로락톤을 비제한적으로 포함한다. 매트릭스 중합체의 제약상 허용되는 염의 비제한적 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염 및 그의 조합을 포함한다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 글리코사미노글리칸을 포함하는 제제를 제공한다. 본원에 사용된 용어 "글리코사미노글리칸"은 "뮤코폴리사카라이드"와 동의어이며, 반복되는 디사카라이드 단위로 이루어진 긴 비분지형 폴리사카라이드를 지칭한다. 반복 단위는 헥소사민 (질소를 함유하는 육탄당)과 연결된 헥소스 (육탄당) 또는 헥수론산 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진다. 글리코사미노글리칸 패밀리의 구성원은, 예를 들어 글루쿠론산, 이두론산, 갈락토스, 갈락토사민, 글루코사민과 같이 함유된 헥소사민, 헥소스 또는 헥수론산 단위의 유형이 다양하고, 또한 글리코시드 연결의 기하구조가 다양할 수 있다. 글리코사미노글리칸의 비제한적 예는 콘드로이틴 술페이트, 더마탄 술페이트, 케라탄 술페이트 및 히알루로난 (즉, 히알루론산)을 포함한다. 글리코사미노글리칸의 허용되는 염의 비제한적 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염 및 그의 조합을 포함한다. 본원에 개시된 방법에 유용한 글리코사미노글리칸 및 그의 생성 중합체는 예를 들어, 미국 특허 공개 2003/0148995 (Piron and Tholin, Polysaccharide Crosslinking, Hydrogel Preparation, Resulting Polysaccharides(s) and Hydrogel(s), uses Thereof); 미국 특허 공개 2006/0194758 및 2010/0226988 (Lebreton, Cross-Linking of Low and High Molecular Weight Polysaccharides Preparation of Injectable Monophase Hydrogels and Polysaccharides and Hydrogels thus Obtained); 미국 특허 공개 2008/0089918 (Lebreton, Viscoelastic Solutions Containing Sodium Hyaluronate and Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Preparation and Uses); 미국 특허 공개 2010/0028438 (Lebreton, Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine); 및 국제 특허 공개 WO 2004/073759 (Di Napoli, Composition and Method for Intradermal Soft Tissue Augmentation)에 기재되어 있다.
글리코사미노글리칸 중합체, 예컨대 히알루론산의 가교는 전형적으로 히드로겔을 형성하게 된다. 글리코사미노글리칸 중합체는 일반적으로 다관능성 PEG-기재 가교제, 디비닐 술폰, 디글리시딜 에테르, 비스-에폭시드, 및 비스카르보디이미드를 비제한적으로 포함한, 디알데히드 및 디술피드 가교제를 이용하여 가교될 수 있다. 글리코사미노글리칸 가교제의 비제한적 예는 다관능성 PEG-기재 가교제, 예를 들어 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르 (PETGE), 디비닐 술폰 (DVS), 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르 (BDDE), 1,2-비스(2,3-에폭시프로폭시)에틸렌 (EGDGE), 1,2,7,8-디에폭시옥탄 (DEO), 페닐렌비스-(에틸)-카르보디이미드 및 1,6 헥사메틸렌비스 (에틸카르보디이미드), 아디프산 디히드라지드 (ADH), 비스(술포숙신이미딜)수베레이트 (BS), 헥사메틸렌디아민 (HMDA), 1-(2,3-에폭시프로필)-2,3-에폭시시클로헥산 또는 그의 조합을 포함한다. 다른 유용한 가교제가 2010년 10월 22일에 출원되었고 US 2011/0077737로서 공개된 미국 특허 출원 12/910,466 (Stroumpoulis and Tezel, Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions)에 개시되어 있으며, 이 출원은 그 전문이 참조로 포함된다. 글리코사미노글리칸 중합체의 가교 방법의 비제한적 예는 예를 들어, 미국 특허 공개 2003/0148995 (Piron and Tholin, Polysaccharide Crosslinking, Hydrogel Preparation, Resulting Polysaccharides(s) and Hydrogel(s), uses Thereof); 미국 특허 공개 2006/0194758 및 2010/0226988 (Lebreton, Cross-Linking of Low and High Molecular Weight Polysaccharides, Preparation of Injectable Monophase Hydrogels, Polysaccharides and Hydrogels Obtained); 미국 특허 공개 2008/0089918 (Lebreton, Viscoelastic Solutions Containing Sodium Hyaluronate and Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Preparation and Uses); 미국 특허 공개 2010/0028438 (Lebreton, Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine); 및 국제 특허 공개 WO 2004/073759 (Di Napoli, Composition and Method for Intradermal Soft Tissue Augmentation); 미국 특허 공개 2013/0096081 (Njikang et al., Dermal Filler Compositions)에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 히알루로난 중합체를 포함하는 제제를 제공한다. 본원에 사용된 용어 "히알루로난 중합체"는 "히알루론산 중합체" 및 "히알루로네이트 중합체"와 동의어이며, 교호하는 β-1,4 및 β-1,3 글리코시드 결합을 통해 함께 연결된 D-글루쿠론산 및 D-N-아세틸글루코사민 단량체를 자체 포함하는 디사카라이드 단위를 포함하는 음이온성의, 비-술페이트화 글리코사미노글리칸 중합체 및 그의 제약상 허용되는 염을 지칭한다. 히알루로난 중합체는 동물 및 비-동물 공급원으로부터 정제될 수 있다. 히알루로난의 중합체는 크기가 약 5,000 Da 내지 약 20,000,000 Da의 범위일 수 있다. 히알루로난의 제약상 허용되는 염의 비제한적 예는 소듐 히알루로난, 포타슘 히알루로난, 마그네슘 히알루로난, 칼슘 히알루로난 및 그의 조합을 포함한다. 히알루론산 중합체는 비-가교형 또는 가교형일 수 있다. 일부 실시양태에서, 히알루론산은 약 200,000 달톤 내지 약 10,000,000 달톤, 약 500,000 달톤 내지 약 10,000,000 달톤, 약 1,000,000 달톤 내지 약 5,000,000 달톤, 또는 약 1,000,000 달톤 내지 약 3,000,000 달톤의 분자량을 가질 수 있다. 히알루론산의 가교 반응이 일어났다면, 생성된 가교 거대분자 산물은 가교 반응에서의 히알루론산으로부터 유래된 히알루론산 성분을 가질 수 있다. 따라서, 상기에 열거된 범위, 예를 들어 약 200,000 달톤 내지 약 10,000,000 달톤, 약 500,000 달톤 내지 약 10,000,000 달톤, 약 1,000,000 달톤 내지 약 5,000,000 달톤, 또는 약 1,000,000 달톤 내지 약 3,000,000 달톤이 또한 히알루론산 성분의 분자량에도 적용될 수 있다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 콘드로이틴 술페이트 중합체를 포함하는 제제를 제공한다. 본원에 사용된 용어 "콘드로이틴 술페이트 중합체"는 D-글루쿠론산 (GlcA) 및 N-아세틸-D-갈락토사민 (GalNAc)의 2개의 교호하는 모노사카라이드의 디사카라이드를 포함하는 다양한 길이의 비분지형 술페이트화 중합체 및 그의 제약상 허용되는 염을 지칭한다. 콘드로이틴 술페이트 중합체는 또한 L-이두론산 (IdoA)으로 에피머화된 D-글루쿠론산 잔기를 포함할 수 있고, 이러한 경우에 생성된 디사카라이드를 더마탄 술페이트라 한다. 콘드로이틴 술페이트 중합체는 100개 이상의 개별적인 당의 쇄를 가질 수 있고, 이들 각각은 다양한 위치와 양으로 술페이트화될 수 있다. 콘드로이틴 술페이트 중합체는 연골의 중요한 구조적 성분이고, 압축에 대한 연골의 저항성 대부분을 제공한다. 콘드로이틴 술페이트의 제약상 허용되는 염의 비제한적 예는 소듐 콘드로이틴 술페이트, 포타슘 콘드로이틴 술페이트, 마그네슘 콘드로이틴 술페이트, 칼슘 콘드로이틴 술페이트 및 그의 조합을 포함한다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 케라탄 술페이트 중합체를 포함하는 제제를 제공한다. 본원에 사용된 용어 "케라탄 술페이트 중합체"는 β-D-갈락토스 및 N-아세틸-D-갈락토사민 (GalNAc)을 자체 포함하는 디사카라이드 단위를 포함하는 다양한 길이의 중합체 및 그의 제약상 허용되는 염을 지칭한다. 케라탄 술페이트의 반복 영역 내의 디사카라이드는 푸코실화될 수 있고 N-아세틸뉴라민산이 쇄의 말단을 캡핑한다. 케라탄 술페이트의 제약상 허용되는 염의 비제한적 예는 소듐 케라탄 술페이트, 포타슘 케라탄 술페이트, 마그네슘 케라탄 술페이트, 칼슘 케라탄 술페이트 및 그의 조합을 포함한다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 탄성 단백질을 포함하는 제제를 제공한다. 본원에 사용된 용어 "탄성 단백질"은 "바이오엘라스토머"의 동의어이며, 고무-유사 탄성을 갖는 폴리펩티드를 지칭한다. 탄성 단백질은 변형에 수반된 에너지를 저장하고, 그 후에 응력이 제거되면 그의 원래 상태로 되돌아가, 파열 없이 큰 변형이 일어날 수 있다. 후자의 상은 수동적이고, 변형에 사용된 에너지를 전부 또는 거의 전부 회복한다. 그러므로, 탄성 단백질은 폴리펩티드가 거의 에너지 손실 없이 가역적으로 변형될 수 있다는 점에서 높은 복원성을 갖는다. 추가적으로, 탄성 단백질은 작은 힘으로도 큰 변형률로 변형될 수 있고/거나, 폴리펩티드가 연신될 수 있다는 점에서 낮은 강성을 갖는다. 일반적으로, 탄성 단백질을 특징화하는데 유용한 특성은 탄성률 (Einit, Nm-2)에 의해 평가되는 강성; 파단 응력 (σmax, Nm-2)에 의해 평가되는 강도; 균열이 있는 부품을 파괴하는 에너지 (Jm-3, Jm-2)에 의해 평가되는 인성; 파단 변형률 (εmax, 무단위)에 의해 평가되는 신장성; 복원율 (%)에 의해 평가되는 스프링 효율성; 피로 수명 (파괴되기까지의 s 또는 파괴 사이클수)에 의해 평가되는 내구성; 및 에너지 저장 용량 (Wout, Jkg-1)에 의해 평가되는 스프링 용량을 포함한다. 예를 들어, 엘라스틴 및 레실린과 같은 탄성 단백질은 높은 복원성, 큰 변형률 및 낮은 강성의 조합을 가지며, 이는 탄성-변형 에너지의 저장에서 기능하는 고무-유사 단백질의 특성이다. 콜라겐과 같은 다른 탄성 단백질은 예외적인 에너지 저장 능력을 제공하지만, 큰 연신성을 갖지는 않는다. 담치 족사 및 거미 드레그라인 실크는 그의 상당한 강도, 낮은 복원성 및 강성에도 불구하고, 현저한 연신성을 갖기 때문에, 이들 역시 탄성 단백질이다.
탄성 단백질의 비제한적 예는 실크 단백질, 레실린, 레실린-유사 폴리펩티드 (RLP), 엘라스틴 (트로포엘라스틴, 피브릴린 및 피불린 포함), 엘라스틴-유사 폴리펩티드 (ELP), 글루텐 (글리아딘 및 글루테닌 포함), 아브덕틴, 족사 및 콜라겐을 포함한다. 일반적으로, 탄성 단백질은 탄성 반복 모티프를 함유하는 적어도 1개의 도메인 및 가교결합을 형성할 수 있는 또 다른 비-탄성 도메인을 갖는다. 예를 들어, 문헌 [Tatham and Shewry, Comparative Structures and Properties of Elastic Proteins, Phil. Trans. R. Soc . Lond . B 357: 229-234 (2002)]을 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 그러나, 레실린 및 아브덕틴은 둘 다 가교가 탄성 반복 모티프 내에서 발생할 수 있기 때문에 예외이다.
콜라겐은 인장 하중을 견디는 피브릴 및 시트를 형성하는 단백질이다. 콜라겐은 또한 세포 접착을 위한 특이적 인테그린-결합 부위를 가지며, 세포 부착, 이동 및 증식을 촉진하는 것으로 공지되어 있다. 콜라겐 슈퍼패밀리는 COL1A1-COL29A1이라 지정된, 적어도 29종의 상이한 유형의 콜라겐을 함유한다. 일부 콜라겐은 여러 이소형, 예컨대 COL1A1, COL1A2, COL4A1, COL4A2, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL4A6, COL5A1, COL5A2, COL5A3, COL6A1, COL6A2, COL6A3, COL8A1, COL8A2, COL9A1, COL9A2, COL9A3, COL11A1 및 COL11A2를 갖는다. 콜라겐은 모든 결합 조직에서 발견되고, 세포외 매트릭스의 주요 성분이다. 콜라겐은 동물 공급원, 식물 공급원으로부터 정제될 수 있거나 또는 재조합적으로 제조될 수 있다. 29종 유형의 콜라겐이 동정되었지만, 체내 콜라겐의 90% 이상이 제I형, 제II형, 제III형 및 제IV형이다. 콜라겐은 염기성 아미노산 잔기, 예컨대 아르기닌, 리신 및 히드록시리신의 높은 함량 때문에 양으로 하전될 수 있다. 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 본원에서 콜라겐을 언급하는 것은 비하전 콜라겐 뿐만 아니라, 콜라겐의 임의의 양이온성 형태, 음이온성 형태 또는 염을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 조성물 및 방법에 유용한 다른 탄성 단백질은 예를 들어, 미국 특허 7,662,409 (Masters, Protein Matrix Materials, Devices and Methods of Making and Using Thereof); 및 미국 특허 공개 2008/0293919 (Kaplan et al., Fibrous Protein Fusions and Use Thereof in the Formation of Advanced Organic/Inorganic Composite Materials)에 기재되어 있다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 점탄성 히드로겔을 포함하는 제제를 제공한다. 본원에 사용된 용어 "점탄성 히드로겔"은 1종 이상의 성분으로 구성되고 점성과 탄성 특성 둘 다를 갖는 수화 중합체를 지칭한다. 그러므로, 점탄성 히드로겔은 탄성 단백질과 유사하게 (즉, 거의 에너지 손실 없이 가역적으로 변형될 수 있음), 점성 유체와 유사하게 (즉, 응력이 변형 속도에 따라 달라지고 에너지가 시간이 지나면서 소산됨), 또는 탄성 단백질과 점성 유체의 조합으로서 거동할 수 있다. 진동 응력을 적용하여 그에 따른 변형률을 측정하는 레올로지 분석이 점탄성 물질을 특징화하는데 사용된다. 일반적으로, 점탄성 물질을 특징화하는데 유용한 특성은 전단 저장 탄성률 (G', Nm- 2)에 의해 평가되는 탄성과 관련된 측정치; 손실 탄성률 (G", Nm- 2)에 의해 평가되는 점도와 관련된 측정치; 및 위상각 (tan δ = G"/G')에 의해 평가되는 응력에 대한 변형 위상 지연을 포함한다. 예를 들어, 점탄성 물질, 예컨대 히드로겔 및 연골은 탄성-변형 에너지의 저장에서 기능하는 탄성 성분 및 시간이 지나면서 에너지를 소산시키는 점성 성분을 갖는다.
본원에 개시된 제제는 단일 중합체 또는 복수 종의 중합체를 포함할 수 있다. 이러한 실시양태의 측면에서, 제제는 예를 들어, 2종의 중합체, 3종의 중합체, 4종의 중합체, 5종의 중합체 또는 6종의 중합체를 포함할 수 있다. 이러한 실시양태의 다른 측면에서, 3차원 매트릭스는 예를 들어, 적어도 2종의 중합체, 적어도 3종의 중합체, 적어도 4종의 중합체, 적어도 5종의 중합체 또는 적어도 6종의 중합체를 포함할 수 있다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 3차원 매트릭스는 예를 들어, 1종 내지 2종의 중합체, 1종 내지 3종의 중합체, 1종 내지 4종의 중합체, 1종 내지 5종의 중합체, 1종 내지 6종의 중합체, 2종 내지 3종의 중합체, 2종 내지 4종의 중합체, 2종 내지 5종의 중합체, 2종 내지 6종의 중합체, 3종 내지 4종의 중합체, 3종 내지 5종의 중합체 또는 3종 내지 6종의 중합체를 포함할 수 있다. 3차원 매트릭스에 단일 중합체로서 존재하든지 또는 복수 종의 중합체로서 존재하든지, 중합체는 서로와 합성적으로 연결될 수 있다.
한 실시양태에서, 중합체 성분은 콜라겐과 가교된 히알루론산이다. 콜라겐과 가교된 히알루론산을 포함하는 3차원 매트릭스의 경우에, 히알루론산 성분 대 콜라겐 성분의 임의의 적합한 중량비가 사용될 수 있다. 예를 들어, 가교된 거대분자 매트릭스는 약 1:2 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 7:1, 약 2:1 내지 약 3:1, 약 1:1 내지 약 3:1, 약 1:1 내지 약 2:1, 약 1:1, 약 2:1, 약 3:1, 약 7:2, 약 4:1, 약 5:1, 약 16:3, 약 6:1, 약 7:1, 또는 이들 값 중 임의의 것에 의해 한계치가 정해지고/거나 그 사이의 범위에 있는 임의의 중량비의 히알루론산:콜라겐의 중량비를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 가교된 매트릭스에서의 히알루론산 대 콜라겐의 중량비는 약 12 mg/mL의 히알루론산 대 약 6 mg/mL의 콜라겐, 약 12 mg/mL의 히알루론산 대 약 12 mg/mL의 콜라겐, 또는 약 16 mg/mL의 히알루론산 대 약 8 mg/mL의 콜라겐일 수 있다. 일부 실시양태에서, 콜라겐은 제I형 콜라겐일 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료제는 겔 내에 직접적으로 혼입되어 겔 용액 또는 겔 현탁액을 제공한다.
일부 실시양태에서, 치료제는 생체적합성 또는 생분해성 베셀 내에 혼입된다. 이러한 베셀은 비-공유 또는 공유 연결된 자기-조립 분자, 예컨대 리포솜, 미셀 및 중합 소포로 구성될 수 있다. 치료제는 치료제의 국부적인 (주사 부위), 지속 제어 방출을 가능하게 하도록 베셀 (즉, 리포솜, 미셀, 및/또는 중합 소포) 내에 캡슐화될 수 있다. 이 방법은 작용제가 생체내에서 직면하게 되는 천연 분해 메카니즘을 피하게 함으로써 지속되는 조성물을 제공한다. 리포솜은 혼합된 지질 쇄를 갖는 천연 유래 인지질 (예컨대, 난자 포스파티딜에탄올아민), 또는 디올레오일포스파티딜에탄올아민 (DOPE)과 같은 순수 계면활성제 성분으로 형성된 1개 이상의 이중층 막으로 구성된 소포이다. 리포솜은 정의에 의한 것은 아니지만, 통상 수용액의 코어를 함유하며; 수성 물질을 함유하지 않는 지질 구조를 미셀이라 한다. 미셀은 액체 콜로이드에 분산된 계면활성제 분자의 응집체이다. 수용액 중의 전형적인 미셀은, 미셀의 중심부에 있는 소수성 "꼬리" 영역을 봉쇄하는, 주위 용매와 접촉하고 있는 친수성 "머리" 영역을 갖는 지방족 응집체를 형성한다. 이러한 유형의 미셀은 정상 미셀 (수중유 미셀)로서 공지되어 있다. 역미셀은 중심부에 머리기를 가지며 꼬리는 밖으로 뻗어있다 (유중수 미셀). 미셀은 종종 형상이 대략적으로 구형이지만, 타원형, 원통형 및 이중층과 같은 형상을 포함한 다른 형태가 또한 가능하다. 미셀의 형상 및 크기는 그의 계면활성제 분자의 분자 기하구조 및 용액 조건, 예컨대 계면활성제 농도, 온도, pH 및 이온 강도의 함수이다. 미셀이 형성되는 과정은 미셀화로서 공지되어 있으며, 그의 다형성에 따라 수많은 지질의 상 거동의 일부를 구성한다.
일부 실시양태에서, 치료제를 포함하는 베셀은 추가로 겔 조성물 내에 혼입된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 치료제를 포함하는 리포솜 베셀은 겔 조성물, 예컨대 히드로겔 내에 혼입되고; 히드로겔은 가교될 수 있는 히알루론산을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 제제는 실크 피브로인 히드로겔로서 제공된다. 지속 방출 약물 전달 플랫폼을 포함한, 약물 전달 플랫폼으로서의 실크 피브로인 히드로겔 조성물은 예를 들어, US 2011/0111031 A1 및 US 2011/0052695 A1에 기재되어 있으며, 이로써 이들 각각의 전체 내용은 그 전문이 본원에 포함된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 제제는 이식물로서 제공된다. 이식물은 대상체의 관절 지방 패드에 위치하도록 구조화 및/또는 구성된다. 특정 이식물이 관절 지방 패드에 투여되어, 관절 골의 운동으로 인한 손상 없이 장기간 동안 치료 이익을 제공할 수 있다.
이식물은 단일체 이식물일 수 있는데, 즉 중합체 매트릭스 전체에 균일하게 분포되거나, 또는 캡슐화된 치료 활성제 또는 활성제들을 가지며, 여기서 활성제의 저장소가 중합체 매트릭스에 의해 캡슐화된다. 제조의 용이성 때문에, 단일체 이식물이 캡슐화 형태보다 바람직할 수 있다. 그러나, 캡슐화된, 저장소-유형의 이식물에 의해 제공되는 보다 우수한 제어가 약물의 치료 수준이 좁은 창 내에 포함되는 일부 상황에서 유익할 수 있다. 게다가, 치료 성분이 매트릭스에 비-균일 패턴으로 분포될 수 있다. 예를 들어, 이식물은 이식물의 제2 부분에 비해 보다 높은 농도의 치료제를 갖는 부분을 포함할 수 있다.
이식물은 섬유, 시트, 필름, 구체, 원형 디스크, 플라크 등을 포함한 임의의 기하구조를 가질 수 있다. 이식물 크기에 대한 상한치는 이식물에 대한 내약성, 삽입에 있어서의 크기 제한, 취급의 용이성 등과 같은 인자에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 제제는 마이크로구체 또는 나노구체로서 제공된다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 약물 입자 또는 약물-함유 마이크로구체 또는 나노구체는 가교된 히드로겔에 현탁되어 있다.
이식물, 마이크로구체 또는 나노구체에 사용하기 위한 적합한 중합체 물질 또는 조성물은 관절의 기능 수행 또는 생리학을 실질적으로 방해하지 않도록, 관절 지방 패드 및 주위 조직에 대하여 상용성을 갖는, 즉 생체적합성을 갖는 물질을 포함한다. 폴리에스테르, 예를 들어 지방족 폴리에스테르의 단독중합체 또는 공중합체, 예컨대 집합적으로 PLA 중합체라 지칭되는 D-락티드, L-락티드, 폴리(D,L-락티드) 또는 라세미 락티드 중합체; 집합적으로 PGA 중합체라 지칭되는 D-글리콜리드, L-글리콜리드 또는 라세미 글리콜리드 중합체; 집합적으로 PLGA 공중합체라 지칭되는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 또는 폴리(L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체; 폴리(카프로락톤) (PCL) 중합체, 예컨대 폴리(ε-카프로락톤)이 관심 중합체 중에 포함된다.
폴리에테르, 폴리(디옥사논), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(오르토-에스테르), 폴리포스파진, 폴리무수물, 폴리(프로필렌 옥시드), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(포스페이트 에스테르), 폴리비닐 알콜, 실리콘, 천연 중합체, 예컨대 라텍스, 폴리사카라이드, 단백질, 예컨대 젤라틴 또는 콜라겐, 또는 중합체 블렌드; 및 상기의 조합에 또한 관심이 있다. 비제한적으로 알긴산칼슘 및 관능화 셀룰로스, 특히 수불용성을 특징으로 하는 카르복시메틸셀룰로스 에스테르가 유용한 폴리사카라이드 중에 포함된다. 추가로, 단독중합체이든 또는 공중합체이든, 히드록시지방족 카르복실산의 중합체에도 관심이 있다.
일부 실시양태에서, 중합체 물질은 적어도 부분적으로, 또한 보다 바람직하게는 실질적으로 완전히 생분해성 또는 생침식성이다. 유용한 중합체 물질의 예는 유기 에스테르 및 유기 에테르로부터 유래되고/거나 이들을 포함하며, 분해되었을 때 단량체를 포함한, 생리학상 허용되는 분해 산물을 생성하는 이들 물질을 비제한적으로 포함한다. 또한, 단독의 또는 다른 단량체와 조합된, 무수물, 아미드, 오르토에스테르 등으로부터 유래되고/거나 이들을 포함하는 중합체 물질이 사용될 수 있다. 중합체 물질은 부가 또는 축합 중합체, 유리하게는 축합 중합체일 수 있다. 중합체 물질은 가교형 또는 비-가교형일 수 있는데, 예를 들어 가교되더라도 가볍게 가교되고, 예컨대 중합체 물질의 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만이 가교된다. 대개, 중합체는 탄소 및 수소 외에, 산소 및 질소 중 적어도 하나, 유리하게는 산소를 포함할 것이다. 산소는 옥시, 예를 들어 히드록시 또는 에테르, 카르보닐, 예를 들어 비-옥소카르보닐, 예컨대 카르복실산 에스테르 등으로서 존재할 수 있다. 질소는 아미드, 시아노 및 아미노로서 존재할 수 있다. 제어 약물 전달을 위한 캡슐화가 기재되어 있는, 문헌 [Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Raton, FL 1987, pp 39-90]에 설명된 중합체가 본 이식물에 사용될 수 있다.
중합체 매트릭스를 형성하기 위해 포함된 생분해성 중합체 물질은 바람직하게는 효소 또는 가수분해에 대한 불안정성을 갖는다. 단량체의 선택, 단독중합체가 사용되는지 또는 공중합체가 사용되는지의 여부, 중합체의 혼합물이 사용되는지의 여부, 및 중합체가 말단 산 기를 포함하는지의 여부에 따라, 안정성 정도가 크게 달라질 수 있다. 생분해성 중합체 매트릭스는 2종 이상의 생분해성 중합체의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 매트릭스는 제1 생분해성 중합체 및 상이한 제2 생분해성 중합체의 혼합물을 포함할 수 있다. 생분해성 중합체 중 1종 이상은 말단 산 기를 가질 수 있다.
글리콜산과 락트산의 공중합체가 사용될 때, 생분해 속도는 글리콜산 대 락트산의 비에 의해 제어될 수 있다. 가장 급속히 분해되는 공중합체는 거의 대등한 양의 글리콜산과 락트산을 갖는다. 단독중합체 또는 대등하지 않은 비를 갖는 공중합체는 분해에 대하여 보다 큰 저항성을 갖는다. 글리콜산 대 락트산의 비는 또한 이식물의 취성에도 영향을 미칠 것이며, 여기서 보다 유연한 이식물이 보다 거대한 기하구조를 위해 바람직하다. PLGA 공중합체 중의 폴리락트산의 백분율은 0-100%, 바람직하게는 약 15-85%, 보다 바람직하게는 약 35-65%일 수 있다. 일부 매트릭스에서, 50/50의 PLGA 공중합체가 사용된다.
매트릭스에 사용된 중합체 조성물의 상대 평균 분자량도 마찬가지로 중합체의 생분해 및 그에 따른 치료제의 지속 방출 프로파일 제어에 있어서 중요하다. 방출 프로파일을 조정하기 위해 상이한 분자량의 동일하거나 상이한 중합체 조성물이 매트릭스에 포함될 수 있다. 예를 들어, 특정 이식물에서, 중합체의 상대 평균 분자량은 약 9 내지 약 64 kD, 통상적으로는 약 10 내지 약 54 kD, 또한 더욱 통상적으로는 약 12 내지 약 45 kD의 범위일 것이다.
침식성 중합체로부터의 약물의 방출은 여러 메카니즘 또는 메카니즘 조합의 결과이다. 이들 메카니즘 중 일부는 중합체 매트릭스 표면으로부터의 탈착; 용해; 수화 중합체의 다공성 채널을 통한 확산; 및 침식을 포함한다. 침식은 벌크 침식 또는 표면 침식 또는 둘 다의 조합일 수 있다. 지속 방출 제제는 지방 패드에 이식 후 1주 이상 동안 치료제의 일정량을 지속 방출시키는 효과적인 속도로 약물을 방출시킬 수 있다. 특정 지속 방출 제제에서는, 치료제의 유효량이 적어도 1주, 적어도 2주 또는 적어도 3주 동안 방출된다. 예를 들어, 매트릭스는 30 또는 40일보다 길게, 예컨대 약 6개월, 약 12개월, 약 18개월 또는 약 24개월 동안 치료제의 유효량을 지속 방출시키는 효과적인 속도로 분해될 수 있다.
생분해성 중합체 매트릭스를 포함하는 제제로부터의 치료제의 방출은 초기 버스트 방출 후에 이어지는 방출되는 치료제 양의 점진적인 증가를 포함하거나, 또는 방출은 치료제의 초기 지연 방출 후에 이어지는 방출의 증가를 포함할 수 있다. 제제가 실질적으로 완전히 분해되면, 방출된 치료제의 퍼센트는 약 100이다.
본 발명의 제제는 분해 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 분해 억제제는 글리코사미노글리칸 (예를 들어, 헤파린, 헤파린 술페이트, 더마탄 술페이트, 콘드로이틴 술페이트, o-술페이트화 히알루론산, 이나마린 및 아미그달린), 항산화제 (예를 들어, 아스코르브산, 멜라토닌, 비타민 C 또는 비타민 E, 예컨대 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS)), 단백질 (예를 들어, 혈청 히알루로니다제 억제제) 및 지방산 (예를 들어, 포화 C10 내지 C22 지방산)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 보존제, 완충제, 항산화제, 친지성 비히클, 친수성 비히클, 등장화제, 전해질, 증점제, 중화제, 유화제, 분산제, 완화제, 가소제, 폐쇄제 및 필름 형성제 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 조성물은 제제의 소수성을 조정하기 위해 부형제, 예를 들어 폴리(에틸렌 글리콜), 단쇄 지방산, 왁스, 공-용매 또는 다른 화합물을 포함할 수 있다.
치료제의 유효량 및 치료 용량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있지만, 사용된 치료제, 투여 방식, 투여 빈도, 제제로부터의 방출 속도, 및 제제의 물리적 및 화학적 조성에 따라 달라질 것이다. 주어진 임의의 경우에 투여될 치료제의 실제 용량은 관련 상황, 예컨대 치료될 병태, 병태의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 환자의 일반적인 건강 상태, 병태의 원인 및 목적하는 결과를 고려하여 의사에 의해 결정될 것이다.
지속 방출 제제 중의 치료제의 양은 일반적으로 조성물의 약 0.0001 중량% 내지 약 70 중량%, 전체 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 70 중량%, 바람직하게는 조성물의 약 0.1 중량%-약 50 중량%의 범위일 것이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 조성물의 약 2 중량%, 약 10 중량%, 또는 약 20 중량%이다.
본 발명의 제제는 지방 패드에 이식 후 1주 이상 동안 치료제의 일정량을 지속 방출시키는 효과적인 속도로 치료제를 방출시킬 수 있다. 일부 실시양태에서는, 치료제의 유효량이 투여 후 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 1개월, 또는 적어도 약 30 내지 35일 동안 방출된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 유효량은 투여 후 약 30-35일보다 길게 방출된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 유효량은 최대 약 6개월, 약 12개월, 약 18개월 또는 약 24개월 동안 방출된다. 일부 실시양태에서, 지속 방출은 최대 약 6 내지 24개월, 약 6 내지 18개월, 약 6 내지 12개월 또는 약 12 내지 18개월의 기간 동안 발생한다.
추가적으로, 제제는 주어진 기간 동안 화합물의 방출을 지연시키거나, 또는 치료 과정 중의 주어진 시점에 방출되는 화합물의 양을 신중하게 제어하도록 설계될 수 있다.
제제 조성물은 목적하는 결과를 달성하는데 필요한 빈도 및 그러한 기간 동안 투여될 수 있다. 투여는 매월 또는 격월 방식일 수 있다. 투여는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회일 수 있다. 투여는 6, 12, 18 또는 24개월마다 1회일 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 목적하는 결과를 유지하기 위해 계속 진행 중인 방식으로 투여될 수 있다.
일부 측면에서, 본원에 기재된 지속 방출 제제를 대상체의 관절 지방 패드에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법은 제제를 관절 지방 패드에 투여한 후 적어도 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월 또는 약 6개월의 기간 동안 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시킨다. 추가 측면에서, 상기 방법은 최대 약 6개월, 약 12개월, 약 18개월 또는 약 24개월의 기간 동안 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시킨다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 본원에 개시된 제제 조성물의 투여를 제공한다. 조성물을 개체에게 투여하는데 사용되는 실제 전달 메카니즘은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 병태의 유형, 병태의 위치, 병태의 원인, 병태의 중증도, 목적하는 완화 정도, 목적하는 완화 기간, 사용된 특정한 조성물, 사용된 특정한 조성물의 배출 속도, 사용된 특정한 조성물의 약역학, 사용된 특정한 조성물에 포함된 다른 화합물의 특성, 특정한 투여 경로, 개체의 특정한 특성, 병력 및 위험 인자, 예컨대 연령, 체중, 전반적 건강 등, 또는 그의 임의의 조합을 비제한적으로 포함한 인자를 고려하여 결정할 수 있다.
하기는 본 발명의 비제한적 실시양태이다. 본원에 개시된 발명의 실시양태는 본 발명의 원리를 설명하는 것임을 이해하여야 한다. 사용될 수 있는 다른 변형도 본 발명의 범주 내이다. 따라서, 제한이 아닌 예로서, 본 발명의 대안적인 구성이 본원의 교시내용에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 도시되고 기재된 바에 정확하게 제한되는 것은 아니다.
본원에 기재된 각각의, 또한 모든 특징, 및 이러한 특징 둘 이상의 각각의, 또한 모든 조합은 본 발명의 범주 내에 포함되나, 단 이러한 조합으로 포함된 특징은 상호 모순되지 않는다.
실시양태의 하기 목록에서, 또 다른 "상위" 실시양태를 상호 참조하는 것은 그것의 보다 좁은 범위의 종속 "하위" 실시양태 모두를 참조하는 것을 포함한다. 예를 들어, 실시양태 (121)에 따라 사용하기 위한 제제를 참조하는 것은 상위 실시양태 (121) 및 그의 하위 실시양태 (121a) 내지 (121h) 각각을 포함한다.
실시양태 (1)에서,
진통제, 항염증제, 면역억제제 및 그의 조합으로부터 선택된 치료제를 포함하고;
관절에 치료제의 지속 방출을 제공하는,
대상체의 관절 지방 패드에 투여하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (2)에서, 치료제의 치료 유효량을 제공함으로써, 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시키는, 실시양태 (1)의 제제가 제공된다.
실시양태 (3)에서, 관절이 관절염성 관절, 손상 관절 또는 수술적으로 치환된 관절인, 실시양태 (1) 또는 (2)의 제제가 제공된다.
실시양태 (4)에서, 관절이 활막 관절인, 실시양태 (1), (2) 또는 (3) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (5)에서, 관절이 슬관절이고, 지방 패드가 슬개하 지방 패드, 슬개상 지방 패드 또는 전방 대퇴 지방 패드인, 실시양태 (1) 내지 (4) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (6)에서, 치료제가 스테로이드성 항염증제, 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 항염증성 시토카인, 항대사물, N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항염증제인, 실시양태 (1) 내지 (5) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (7)에서, 치료제가 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알게스톤, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소니드, 데스옥시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로니드, 플루메타손, 플루오시노니드, 플루오시놀론, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 히드로코르타메이트, 히드로코르티손, 로테프레드놀, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 파라메타손 아세테이트, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 인산나트륨, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 헥사세토니드, 상기의 유도체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 스테로이드성 항염증제인, 실시양태 (1) 내지 (6) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (8)에서, 치료제가 아자티오프린, 시클로스포린 (예컨대, 시클로스포린 A), 미조리빈, 타크롤리무스, 상기의 유도체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역억제제인, 실시양태 (1) 내지 (5) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (9)에서, 치료제가 아세트아미노펜 (파라세타몰), 오피에이트, 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 스테로이드성 항염증제, 시클로옥시게나제-2 (COX2) 억제제, N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제, 상기의 유도체 및 그의 조합으로부터 선택된 진통제인, 실시양태 (1) 내지 (5) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (10)에서, 겔, 이식물, 실크 피브로인 히드로겔, 마이크로구체, 나노구체 또는 리포솜으로서 제공되는, 실시양태 (1) 내지 (9) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (11)에서, 마이크로구체, 나노구체 또는 이식물로서 제공되며, 상기 이식물은 임의로 고체 이식물이고, 여기서 마이크로구체, 나노구체 또는 이식물은 중합체, 임의로 생분해성 중합체를 포함하고; 일부 측면에서, 중합체는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(D,L-락티드), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(비닐 알콜), 폴리(디옥사논), 폴리(카프로락톤), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(프로필렌 옥시드), 폴리무수물, 폴리포스파젠, 폴리사카라이드, 단백질 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 (1) 내지 (10) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (12)에서, 폴리사카라이드가 아가로스, 알기네이트 (예컨대, 알긴산칼슘), 키토산, 카르복시메틸셀룰로스, 히알루론산 및 그의 조합으로부터 선택된 것인, 실시양태 (11)의 제제가 제공된다.
실시양태 (13)에서, 단백질이 콜라겐, 젤라틴, 피브린 또는 그의 조합인, 실시양태 (11)의 제제가 제공된다.
실시양태 (14)에서, 겔 용액 또는 겔 현탁액으로서 제공되며, 여기서 겔은 임의로 히드로겔인, 실시양태 (1) 내지 (10) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (15)에서, 겔이 폴리사카라이드, 단백질 또는 그의 조합을 포함하는 것인, 실시양태 (14)의 제제가 제공된다.
실시양태 (16)에서, 폴리사카라이드가 가교형 또는 비-가교형일 수 있는 히알루론산인, 실시양태 (15)의 제제가 제공된다.
실시양태 (17)에서, 단백질이 콜라겐, 젤라틴, 피브린 및 그의 조합으로부터 선택된 것인, 실시양태 (15)의 제제가 제공된다.
실시양태 (18)에서, 히드로겔이 단백질과 가교된 폴리사카라이드를 포함하는 것인, 실시양태 (15)의 제제가 제공된다.
실시양태 (19)에서, 폴리사카라이드가 히알루론산이고, 단백질이 콜라겐인, 실시양태 (18)의 제제가 제공된다.
실시양태 (20)에서, 지속 방출이 (a) 제제를 지방 패드에 투여한 후 적어도 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월의 기간 동안; 또는 (b) 제제를 관절 지방 패드에 투여한 후 최대 약 6개월, 최대 약 12개월, 약 18개월, 또는 약 24개월의 기간 동안; 또는 (c) (a) 또는 (b)에 특정된 임의의 기간 동안, 예를 들어 적어도 약 6개월 동안; 또는 (d) (a) 및 (b)에 특정된 각각의 기간의 임의의 조합, 예를 들어 적어도 약 1개월 내지 최대 약 18개월 동안 발생하는 것인, 실시양태 (1) 내지 (19) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (21)에서, 지속 방출이 최대 약 6 내지 약 24개월, 약 6 내지 약 18개월, 약 6 내지 약 12개월, 약 12 내지 약 24개월, 약 12 내지 약 18개월, 또는 적어도 약 12개월의 기간 동안 발생하는 것인, 실시양태 (1) 내지 (20) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (22)에서, 감소된 전신 노출, 감소된 부작용, 증대된 투약 정밀도 및 감소된 투여 빈도 중 적어도 하나를 제공하며, 여기서 각각의 감소 또는 증대는 치료제의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 전신 또는 관절내 투여에 비한 것인, 실시양태 (1) 내지 (21) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (23)에서, 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 치료제의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 단일 전신 또는 관절내 투여에 비하여 동등하거나 또는 우월한 관절 통증, 염증 또는 질환의 완화를 제공하는 것인, 실시양태 (2) 내지 (22) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (24)에서, 실시양태 (1) 내지 (23) 중 어느 하나의 제제를 관절 지방 패드에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 관절에서의 통증, 염증 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
실시양태 (25)에서, 치료제의 치료 유효량을 제공함으로써, 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시키는, 실시양태 (24)의 방법이 제공된다.
실시양태 (26)에서, 관절이 관절염성 관절, 손상 관절 또는 수술적으로 치환된 관절인, 실시양태 (24) 또는 (25)의 방법이 제공된다.
실시양태 (27)에서, 관절이 활막 관절인, 실시양태 (24) 내지 (26) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (28)에서, 관절이 슬관절이고, 지방 패드가 슬관절의 슬개하 지방 패드, 슬개상 지방 패드 또는 전방 대퇴 지방 패드인, 실시양태 (24) 내지 (27) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (29)에서, 투여가 제제의 지방 패드에의 주사, 포매 또는 이식을 포함하는 것인, 실시양태 (24) 내지 (28) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (30)에서, 통증, 염증 또는 질환이 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 칼슘 피로포스페이트 디히드레이트 결정 침착 질환 (CPPD 또는 가성 통풍), 수술 후 통증, 관절 치환 수술 통증 또는 그의 조합과 연관된 것인, 실시양태 (24) 내지 (29) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (31)에서, (a) 제제를 지방 패드에 투여한 후 적어도 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월의 기간 동안; 또는 (b) 제제를 관절 지방 패드에 투여한 후 최대 약 6개월, 최대 약 12개월, 약 18개월, 또는 약 24개월의 기간 동안; 또는 (c) (a) 또는 (b)에 특정된 임의의 기간 동안, 예를 들어 적어도 약 6개월 동안; 또는 (d) (a) 및 (b)에 특정된 각각의 기간의 임의의 조합, 예를 들어 적어도 약 1개월 내지 최대 약 18개월 동안 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시키는, 실시양태 (24) 내지 (30) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (32)에서, 감소된 전신 노출, 감소된 부작용, 증대된 투약 정밀도 및 감소된 투여 빈도 중 적어도 하나를 제공하며; 여기서 각각의 감소 또는 증대는 치료제의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 전신 또는 관절내 투여에 비한 것인, 실시양태 (24) 내지 (31) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (33)에서, 치료가 제제의 관절 지방 패드에의 1회 이상의 투여를 포함하는 것인, 실시양태 (24) 내지 (32) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (34)에서, 치료가 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여를 포함하는 것인, 실시양태 (24) 내지 (33) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (35)에서, 단일 투여가 치료제의 치료 유효량을 관절에 제공함으로써, 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시키는 것인, 실시양태 (34)의 방법이 제공된다.
실시양태 (36)에서, 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 (a) 제제를 지방 패드에 투여한 후 적어도 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월의 기간 동안; 또는 (b) 제제를 관절 지방 패드에 투여한 후 최대 약 6개월, 최대 약 12개월, 약 18개월, 또는 약 24개월의 기간 동안; 또는 (c) (a) 또는 (b)에 특정된 임의의 기간 동안, 예를 들어 적어도 약 6개월 동안; 또는 (d) (a) 및 (b)에 특정된 각각의 기간의 임의의 조합, 예를 들어 적어도 약 1개월 내지 최대 약 18개월 동안 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시키는 것인, 실시양태 (34) 또는 (35)의 방법이 제공된다.
실시양태 (37)에서, 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 치료제의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 단일 전신 투여 또는 단일 관절내 투여에 비하여 감소된 전신 노출 또는 감소된 부작용으로 치료제의 치료 유효량을 전달하는 것인, 실시양태 (34) 내지 (36) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (38)에서, 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 치료제의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 단일 전신 또는 관절내 투여에 비하여 동등하거나 또는 우월한 관절 통증, 염증 또는 질환의 완화를 제공하는 것인, 실시양태 (34) 내지 (37) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (39)에서, 치료제가 덱사메타손이고, 제제가 겔로서 제공된 것인, 실시양태 (1) 내지 (7), (9) 내지 (10), (14) 내지 (16) 및 (20) 내지 (23) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (40)에서, 제제가 겔 현탁액으로서 제공된 것인, 실시양태 (39)의 겔 제제가 제공된다.
실시양태 (41)에서, 겔이 히알루론산을 포함하는 것인, 실시양태 (39) 또는 (40)의 겔 제제가 제공된다.
실시양태 (42)에서, 덱사메타손이 제제의 약 0.1% 내지 약 50% (wt/wt), 약 0.5% 내지 약 30% (wt/wt), 약 1% 내지 약 25% (wt/wt) 또는 약 2% 내지 약 20% (wt/wt) 범위의 농도로 제공된 것인, 실시양태 (39) 내지 (41) 중 어느 하나의 겔 제제가 제공된다.
실시양태 (43)에서, 덱사메타손이 제제의 약 2%, 약 10% 또는 약 20% (wt/wt)의 농도로 제공된 것인, 실시양태 (39) 내지 (42) 중 어느 하나의 겔 제제가 제공된다.
실시양태 (44)에서, 덱사메타손 농도가 제제의 약 2%, 약 10% 또는 약 20% (wt/wt)인, 실시양태 (39) 내지 (43) 중 어느 하나의 겔 제제가 제공된다.
실시양태 (45)에서, 히알루론산 농도가 제제의 약 1% 내지 약 10% (wt/wt) 또는 약 1% 내지 약 5% (wt/wt) 또는 약 2% (wt/wt)인, 실시양태 (41) 내지 (44) 중 어느 하나의 겔 제제가 제공된다.
실시양태 (45)에서, 덱사메타손의 치료 유효 농도를 최대 약 6개월, 최대 약 12개월, 최대 약 18개월, 또는 최대 약 24개월 동안 제공하는 것인, 실시양태 (39) 내지 (44) 중 어느 하나의 겔 제제가 제공된다.
실시양태 (46)에서, 지속 방출이 (a) 제제를 지방 패드에 투여한 후 적어도 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월의 기간 동안; 또는 (b) 제제를 관절 지방 패드에 투여한 후 최대 약 6개월, 최대 약 12개월, 약 18개월, 또는 약 24개월의 기간 동안; 또는 (c) (a) 또는 (b)에 특정된 임의의 기간 동안, 예를 들어 적어도 약 6개월 동안; 또는 (d) (a) 및 (b)에 특정된 각각의 기간의 임의의 조합, 예를 들어 적어도 약 1개월 내지 최대 약 18개월 동안 발생하는 것인, 실시양태 (39) 내지 (45) 중 어느 하나의 겔 제제가 제공된다.
실시양태 (47)에서, 감소된 전신 노출, 감소된 부작용, 증대된 투약 정밀도 및 감소된 투여 빈도 중 적어도 하나를 제공하며, 여기서 각각의 감소 또는 증대는 덱사메타손의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 전신 또는 관절내 투여에 비한 것인, 실시양태 (39) 내지 (46) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (48)에서, 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 덱사메타손의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 단일 전신 또는 관절내 투여에 비하여 동등하거나 또는 우월한 관절 통증, 염증 또는 질환의 완화를 제공하는 것인, 실시양태 (39) 내지 (47) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (49)에서, 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 덱사메타손의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 단일 전신 또는 관절내 투여에 비하여 감소된 전신 노출 및 동등하거나 또는 우월한 관절 통증, 염증 또는 질환의 완화를 제공하는 것인, 실시양태 (39) 내지 (48) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (50)에서, 실시양태 (39) 내지 (49) 중 어느 하나의 제제를 관절 지방 패드에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 관절에서의 통증, 염증 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
실시양태 (51)에서, 덱사메타손의 치료 유효량을 제공함으로써, 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시키는, 실시양태 (50)의 방법이 제공된다.
실시양태 (52)에서, 관절이 관절염성 관절, 손상 관절 또는 수술적으로 치환된 관절인, 실시양태 (50) 또는 (51)의 방법이 제공된다.
실시양태 (53)에서, 관절이 활막 관절인, 실시양태 (50) 내지 (52) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (54)에서, 관절이 슬관절이고, 지방 패드가 슬관절의 슬개하 지방 패드, 슬개상 지방 패드 또는 전방 대퇴 지방 패드인, 실시양태 (50) 내지 (53) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (55)에서, 투여가 겔 제제의 지방 패드에의 주사, 포매 또는 이식을 포함하는 것인, 실시양태 (50) 내지 (54) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (56)에서, 통증, 염증 또는 질환이 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 칼슘 피로포스페이트 디히드레이트 결정 침착 질환 (CPPD 또는 가성 통풍), 수술 후 통증, 관절 치환 수술 통증 또는 그의 조합과 연관된 것인, 실시양태 (50) 내지 (55) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (57)에서, (a) 제제를 지방 패드에 투여한 후 적어도 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월의 기간 동안; 또는 (b) 제제를 관절 지방 패드에 투여한 후 최대 약 6개월, 최대 약 12개월, 약 18개월, 또는 약 24개월의 기간 동안; 또는 (c) (a) 또는 (b)에 특정된 임의의 기간 동안, 예를 들어 적어도 약 6개월 동안; 또는 (d) (a) 및 (b)에 특정된 각각의 기간의 임의의 조합, 예를 들어 적어도 약 1개월 내지 최대 약 18개월 동안 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시키는, 실시양태 (50) 내지 (56) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (58)에서, 감소된 전신 노출, 감소된 부작용, 증대된 투약 정밀도 및 감소된 투여 빈도 중 적어도 하나를 제공하며, 여기서 각각의 감소 또는 증대는 덱사메타손의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 전신 또는 관절내 투여에 비한 것인, 실시양태 (50) 내지 (57) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (59)에서, 치료가 겔 제제의 관절 지방 패드에의 1회 이상의 투여를 포함하는 것인, 실시양태 (50) 내지 (58) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (60)에서, 치료가 겔 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여를 포함하는 것인, 실시양태 (50) 내지 (59) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (61)에서, 단일 투여가 덱사메타손의 치료 유효량을 관절에 제공함으로써, 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시키는 것인, 실시양태 (60)의 방법이 제공된다.
실시양태 (62)에서, 겔 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 (a) 제제를 지방 패드에 투여한 후 적어도 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월의 기간 동안; 또는 (b) 제제를 관절 지방 패드에 투여한 후 최대 약 6개월, 최대 약 12개월, 약 18개월, 또는 약 24개월의 기간 동안; 또는 (c) (a) 또는 (b)에 특정된 임의의 기간 동안, 예를 들어 적어도 약 6개월 동안; 또는 (d) (a) 및 (b)에 특정된 각각의 기간의 임의의 조합, 예를 들어 적어도 약 1개월 내지 최대 약 18개월 동안 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시키는 것인, 실시양태 (60) 또는 (61)의 방법이 제공된다.
실시양태 (63)에서, 겔 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 덱사메타손의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 단일 전신 투여 또는 단일 관절내 투여에 비하여 감소된 전신 노출 또는 감소된 부작용으로 덱사메타손의 치료 유효량을 전달하는 것인, 실시양태 (60) 내지 (62) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (64)에서, 겔 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 덱사메타손의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 단일 전신 또는 관절내 투여에 비하여 동등하거나 또는 우월한 관절 통증, 염증 또는 질환의 완화를 제공하는 것인, 실시양태 (60) 내지 (63) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (65)에서, 겔 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 덱사메타손의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 단일 전신 또는 관절내 투여에 비하여 감소된 전신 노출 및 동등하거나 또는 우월한 관절 통증, 염증 또는 질환의 완화를 제공하는 것인, 실시양태 (60) 내지 (64) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (66)에서, 겔이 히알루론산 및 물 또는 완충제를 포함하는 것인, 실시양태 (39) 내지 (49) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (67)에서, 겔이 히알루론산 및 포스페이트 완충 염수를 포함하는 것인, 실시양태 (66)의 제제가 제공된다.
실시양태 (68)에서, 치료제가 덱사메타손인, 이식물로서 제공되는, 실시양태 (1) 내지 (7) 및 (9) 내지 (11) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (69)에서, 이식물이 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(D,L-락티드), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(비닐 알콜), 폴리(디옥사논), 폴리(카프로락톤), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(프로필렌 옥시드), 폴리무수물, 폴리포스파젠, 폴리사카라이드, 단백질 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함하는 것인, 실시양태 (68)의 제제가 제공된다.
실시양태 (70)에서, 이식물이 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(D,L-락티드) 및 그의 조합으로부터 선택된 중합체를 포함하는 것인, 실시양태 (68) 또는 (69)의 제제가 제공되고; 추가 실시양태 (70a)에서, 중합체는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)이다.
실시양태 (71)에서, 덱사메타손이 이식물의 약 0.1% 내지 약 70% (wt/wt), 약 0.1% 내지 약 60% (wt/wt), 약 0.5% 내지 약 50% (wt/wt), 약 1% 내지 약 30% (wt/wt), 약 1% 내지 약 25% (wt/wt), 약 1% 내지 약 20% (wt/wt), 약 2% 내지 약 70% (wt/wt), 약 5% 내지 약 70% (wt/wt), 약 5% 내지 약 60% (wt/wt) 또는 약 5% 내지 약 50% (wt/wt)에 상당하는 것인, 실시양태 (68) 내지 (70) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (72)에서, 최대 약 6개월, 최대 약 12개월, 최대 약 18개월 또는 최대 약 24개월 동안 덱사메타손의 치료 유효 농도를 제공하는, 실시양태 (68) 내지 (71) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (73)에서, 지속 방출이 (a) 이식물을 지방 패드에 투여한 후 적어도 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월의 기간 동안; 또는 (b) 이식물을 관절 지방 패드에 투여한 후 최대 약 6개월, 최대 약 12개월, 약 18개월, 또는 약 24개월의 기간 동안; 또는 (c) (a) 또는 (b)에 특정된 임의의 기간 동안, 예를 들어 적어도 약 6개월 동안; 또는 (d) (a) 및 (b)에 특정된 각각의 기간의 임의의 조합, 예를 들어 적어도 약 1개월 내지 최대 약 18개월 동안 발생하는 것인, 실시양태 (68) 내지 (72) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (74)에서, 감소된 전신 노출, 감소된 부작용, 증대된 투약 정밀도 및 감소된 투여 빈도 중 적어도 하나를 제공하며, 여기서 각각의 감소 또는 증대는 덱사메타손의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 전신 또는 관절내 투여에 비한 것인, 실시양태 (68) 내지 (73) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (75)에서, 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 덱사메타손의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 단일 전신 또는 관절내 투여에 비하여 동등하거나 또는 우월한 관절 통증, 염증 또는 질환의 완화를 제공하는 것인, 실시양태 (68) 내지 (74) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (76)에서, 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 덱사메타손의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 단일 전신 또는 관절내 투여에 비하여 감소된 전신 노출 및 동등하거나 또는 우월한 관절 통증, 염증 또는 질환의 완화를 제공하는 것인, 실시양태 (68) 내지 (75) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (77)에서, 실시양태 (68) 내지 (76) 중 어느 하나의 제제를 관절 지방 패드에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 관절에서의 통증, 염증 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
실시양태 (78)에서, 덱사메타손의 치료 유효량을 제공함으로써, 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시키는, 실시양태 (77)의 방법이 제공된다.
실시양태 (79)에서, 관절이 관절염성 관절, 손상 관절 또는 수술적으로 치환된 관절인, 실시양태 (77) 또는 (78)의 방법이 제공된다.
실시양태 (80)에서, 관절이 활막 관절인, 실시양태 (77) 내지 (79) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (81)에서, 관절이 슬관절이고, 지방 패드가 슬관절의 슬개하 지방 패드, 슬개상 지방 패드 또는 전방 대퇴 지방 패드인, 실시양태 (77) 내지 (80) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (82)에서, 투여가 이식물의 지방 패드에의 주사, 포매 또는 이식을 포함하는 것인, 실시양태 (77) 내지 (81) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (83)에서, 통증, 염증 또는 질환이 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 칼슘 피로포스페이트 디히드레이트 결정 침착 질환 (CPPD 또는 가성 통풍), 수술 후 통증, 관절 치환 수술 통증 또는 그의 조합과 연관된 것인, 실시양태 (77) 내지 (82) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (84)에서, (a) 이식물을 지방 패드에 투여한 후 적어도 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월의 기간 동안; 또는 (b) 이식물을 관절 지방 패드에 투여한 후 최대 약 6개월, 최대 약 12개월, 약 18개월, 또는 약 24개월의 기간 동안; 또는 (c) (a) 또는 (b)에 특정된 임의의 기간 동안, 예를 들어 적어도 약 6개월 동안; 또는 (d) (a) 및 (b)에 특정된 각각의 기간의 임의의 조합, 예를 들어 적어도 약 1개월 내지 최대 약 18개월 동안 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시키는, 실시양태 (77) 내지 (83) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (85)에서, 감소된 전신 노출, 감소된 부작용, 증대된 투약 정밀도 및 감소된 투여 빈도 중 적어도 하나를 제공하며, 여기서 각각의 감소 또는 증대는 덱사메타손의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 전신 또는 관절내 투여에 비한 것인, 실시양태 (77) 내지 (84) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (86)에서, 치료가 이식물의 관절 지방 패드에의 1회 이상의 투여를 포함하는 것인, 실시양태 (77) 내지 (85) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (87)에서, 치료가 이식물의 관절 지방 패드에의 단일 투여를 포함하는 것인, 실시양태 (77) 내지 (86) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (88)에서, 단일 투여가 덱사메타손의 치료 유효량을 관절에 제공함으로써, 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시키는 것인, 실시양태 (87)의 방법이 제공된다.
실시양태 (89)에서, 이식물의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 (a) 이식물을 지방 패드에 투여한 후 적어도 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월의 기간 동안; 또는 (b) 이식물을 관절 지방 패드에 투여한 후 최대 약 6개월, 최대 약 12개월, 약 18개월, 또는 약 24개월의 기간 동안; 또는 (c) (a) 또는 (b)에 특정된 임의의 기간 동안, 예를 들어 적어도 약 6개월 동안; 또는 (d) (a) 및 (b)에 특정된 각각의 기간의 임의의 조합, 예를 들어 적어도 약 1개월 내지 최대 약 18개월 동안 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시키는 것인, 실시양태 (87) 또는 (88)의 방법이 제공된다.
실시양태 (90)에서, 이식물의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 덱사메타손의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 단일 전신 투여 또는 단일 관절내 투여에 비하여 감소된 전신 노출 또는 감소된 부작용으로 덱사메타손의 치료 유효량을 전달하는 것인, 실시양태 (87) 내지 (89) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (91)에서, 이식물의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 덱사메타손의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 단일 전신 또는 관절내 투여에 비하여 동등하거나 또는 우월한 관절 통증, 염증 또는 질환의 완화를 제공하는 것인, 실시양태 (87) 내지 (90) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (92)에서, 이식물의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 덱사메타손의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 단일 전신 또는 관절내 투여에 비하여 감소된 전신 노출 및 동등하거나 또는 우월한 관절 통증, 염증 또는 질환의 완화를 제공하는 것인, 실시양태 (87) 내지 (91) 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시양태 (93)에서, 마취제를 추가로 포함하는, 실시양태 (1) 내지 (23), (39) 내지 (49), 및 (66) 내지 (76) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (94)에서, 마취제가 리도카인, 암부카인, 아몰라논, 아밀로카인, 베녹시네이트, 벤조카인, 베톡시카인, 비페나민, 부피바카인, 부타카인, 부탐벤, 부타닐리카인, 부테타민, 부톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카에틸렌, 코카인, 시클로메티카인, 디부카인, 디메티소퀸, 디메토카인, 디페로돈, 디시클로민, 엑고니딘, 엑고닌, 에틸 클로라이드, 에티도카인, 베타-유카인, 유프로신, 페날코민, 포르모카인, 헥실카인, 히드록시테트라카인, 이소부틸 p-아미노벤조에이트, 류시노카인 메실레이트, 레복사드롤, 리도카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 메틸 클로라이드, 미르테카인, 나에파인, 옥타카인, 오르토카인, 옥세타자인, 파르에톡시카인, 페나카인, 페놀, 피페로카인, 피리도카인, 폴리도칸올, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피포카인, 프로폭시카인, 슈도코카인, 피로카인, 로피바카인, 살리실 알콜, 테트라카인, 톨리카인, 트리메카인, 졸라민, 그의 조합 및 그의 염으로부터 선택된 것인, 실시양태 (93)의 제제가 제공된다.
실시양태 (95)에서, 마취제가 리도카인인, 실시양태 (1) 내지 (23), (39) 내지 (49), 및 (66) 내지 (76), 및 (94) 중 어느 하나의 제제가 제공된다.
실시양태 (96)에서, 관절강 및 주위 조직에 치료제의 지속 방출을 제공하는, 실시양태 (1) 내지 (23), (39) 내지 (49), (66) 내지 (76), 및 (93) 내지 (95) 중 어느 하나에 따른 제제가 제공된다.
실시양태 (97)에서, 지방 패드 또는 다른 관절 조직에 제제를 고정시키기 위한 부재 없이 지방 패드에 투여되어 유지되는, 실시양태 (1) 내지 (23), (39) 내지 (49), (66) 내지 (76), 및 (93) 내지 (96) 중 어느 하나에 따른 제제가 제공된다.
실시양태 (98)에서, 지방 패드 또는 다른 관절 조직에 제제를 고정시키기 위한 부재의 도입 없이 제제가 지방 패드에 투여되어 유지되는 것인, 실시양태 (24) 내지 (38), (50) 내지 (65), 및 (77) 내지 (94) 중 어느 하나에 따른 방법이 제공된다.
실시양태 (99)에서, 다른 관절 조직이 활액낭, 활막, 구, 연골 및 관절의 제2 지방 패드로부터 선택된 것인, 실시양태 (98)에 따른 방법이 제공된다.
실시양태 (100)에서, 상기 부재가 스테이플, 스티치, 봉합사, 바브, 후크, 스크류, 테더, 클립, 테이프, 와이어, 팽창성 기억 합금, 접착제 또는 그의 조합을 포함하는 것인, 실시양태 (99)에 따른 방법이 제공된다.
실시양태 (101)에서,
진통제, 항염증제, 면역억제제 및 그의 조합으로부터 선택된 치료제를 포함하고;
관절에 치료제의 지속 방출을 제공하는
제제를 통증, 염증, 질환 또는 그의 조합의 치료를 필요로 하는 대상체의 관절 지방 패드에 투여함으로써, 상기 대상체의 관절에서의 통증, 염증, 질환 또는 그의 조합을 치료하는데 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (102)에서, 치료제의 치료 유효량을 제공함으로써, 관절의 통증, 염증, 질환 또는 그의 조합을 완화시키는, 실시양태 (101)에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (103)에서, 치료제가 항염증제인, 실시양태 (101) 또는 (102)에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (104)에서, 항염증제가 스테로이드성 항염증제, 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 항염증성 시토카인, 항대사물, N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 (101) 내지 (103) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (105)에서, 치료제가 인터류킨 (IL) 수용체의 길항제 IL-1, IL-4, IL-6, IL-11 및 IL-13; 염증유발성 시토카인 억제제, 예컨대 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α) 및 IL-18; 및 항대사물, 예컨대 항폴레이트제로부터 선택된 것인, 실시양태 (101) 내지 (104) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (106)에서, 치료제가 면역억제제인, 실시양태 (101) 또는 (102)에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (107)에서, 치료제가 아자티오프린, 시클로스포린, 미조리빈, 타크롤리무스, 상기의 유도체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역억제제인, 실시양태 (101), (102) 및 (106) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공되고; 실시양태 (107a)에서, 치료제는 시클로스포린 A이다.
실시양태 (108)에서, 치료제가 진통제인, 실시양태 (101) 또는 (102)에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (109)에서, 치료제가 아세트아미노펜 (파라세타몰), 오피에이트, 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 스테로이드성 항염증제, 시클로옥시게나제-2 (COX2) 억제제, N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제, 상기의 유도체 및 그의 조합으로부터 선택된 진통제인, 실시양태 (101), (102) 및 (108) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (110)에서, 치료제가 진통제로서, 아세트아미노펜 (파라세타몰)인, 실시양태 (101), (102), (108) 및 (109) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (111)에서, 치료제가 진통제로서, 오피에이트인, 실시양태 (101), (102), (108) 및 (109) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (112)에서, 치료제가 진통제로서, 코데인, 모르핀, 디히드로모르핀, 펜타닐, 히드로코돈, 옥시코돈, 페티딘, 메타돈, 덱스트로프로폭시펜, 부프레노르핀, 트라마돌 및 케토베미돈으로부터 선택된 오피에이트인, 실시양태 (101), (102), (108), (109) 및 (111) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (113)에서, 치료제가 NSAID인, 실시양태 (101) 내지 (104), (108) 및 (109) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (114)에서, 치료제가 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 살살레이트, 술린닥, 톨메틴 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2)를 선택적으로 차단하는 작용제로부터 선택된 NSAID인, 실시양태 (101) 내지 (104), (108), (109) 및 (113) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공되고; 추가 실시양태 (114a)에서, 치료제는 셀레콕시브, 발데콕시브 및 로페콕시브로부터 선택된 COX-2 억제제이다.
실시양태 (115)에서, 치료제가 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제인, 실시양태 (101) 내지 (104), (108) 및 (109) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (116)에서, 치료제가 AP5 (APV, R-2-아미노-5-포스포노펜타노에이트), AP7 (2-아미노-7-포스포노헵탄산), CPPene (3-[(R)-2-카르복시피페라진-4-일]-프로프-2-에닐-1-포스폰산), 셀포텔, 아만타딘, 아토목세틴, AZD6765, 덱스트랄로판, 덱스트로메토르판, 덱스트로판, 디페니딘, 디조실핀 (MK-801), 에티시클리딘, 가시클리딘, 이보가인, 마그네슘, 메만틴, 메톡세타민, 니트로메만틴, 아산화질소, 펜시클리딘, 롤리시클리딘, 테노시클리딘, 메톡시딘, 틸레타민, 크세논, 네라멕산, 에톡사드롤, 덱소사드롤, WMS-2539, NEFA, 레마세미드, 델루세민, 8A-PDHQ, 압티가넬, HU-211, 레마세미드, 린코필린, 케타민, GLYX-13, TK-40, 1-아미노시클로프로판카르복실산, 7-클로로키누렌산, DCKA (5,7-디클로로키누렌산), 키누렌산, 라코사미드 및 L-페닐알라닌으로부터 선택된 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제인, 실시양태 (101) 내지 (104), (108), (109) 및 (115) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (117)에서, 치료제가 스테로이드성 항염증제인, 실시양태 (101) (104), (108) 및 (109) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (118)에서, 치료제가 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 알게스톤, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 인산나트륨, 베타메타손 발레레이트, 부데소니드, 클로로프레드니손, 시클레소니드, 클로베타솔, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소니드, 데스옥시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로니드, 플루메타손, 플루오시노니드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루오로메톨론, 플루니솔리드, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 히드로코르타메이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손-17-아세포네이트, 히드로코르티손-17-부테프레이트, 히드로코르티손-17-부티레이트, 히드로코르티손-17-발레레이트, 로테프레드놀, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 파라메타손 아세테이트, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 인산나트륨, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 알콜, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 헥사세토니드, 상기의 유도체, 상기의 염 및 상기의 혼합물로부터 선택된 스테로이드성 항염증제인, 실시양태 (101) 내지 (104), (108), (109) 및 (117) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (119)에서, 치료제가 덱사메타손인, 실시양태 (101) 내지 (104), (108), (109), (117) 및 (118) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (120)에서, 겔, 이식물, 실크 피브로인 히드로겔, 마이크로구체, 나노구체 또는 리포솜으로서 제공되는, 실시양태 (101) 내지 (119) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (121)에서, 마이크로구체, 나노구체 또는 이식물로서 제공되는, 실시양태 (101) 내지 (120) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공되고; 실시양태 (121a)에서, 마이크로구체, 나노구체 또는 이식물은 중합체를 포함하고; 실시양태 (121b)에서, 중합체는 생분해성 중합체이고; 실시양태 (121c)에서, 중합체는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(D,L-락티드), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(비닐 알콜), 폴리(디옥사논), 폴리(카프로락톤), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(프로필렌 옥시드), 폴리무수물, 폴리포스파젠, 폴리사카라이드, 단백질 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 실시양태 (121d)에서, 제제는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(D,L-락티드), 폴리(카프로락톤) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 생분해성 중합체를 포함하는 마이크로구체로서 제공되고; 실시양태 (121e)에서, 제제는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(D,L-락티드), 폴리(카프로락톤) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 생분해성 중합체를 포함하는 나노구체로서 제공되고; 실시양태 (121f)에서, 제제는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(D,L-락티드), 폴리(카프로락톤) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 생분해성 중합체를 포함하는 이식물로서 제공되고; 실시양태 (121g)에서, 제제는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(D,L-락티드), 폴리(카프로락톤) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 생분해성 중합체를 포함하는 고체 이식물로서 제공되고; 실시양태 (121h)에서, 제제는 중합체가 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)인 이식물로서 제공된다.
실시양태 (122)에서, 중합체가 아가로스, 알기네이트 (예컨대, 알긴산칼슘), 키토산, 카르복시메틸셀룰로스, 히알루론산 및 그의 조합으로부터 선택된 폴리사카라이드를 포함하는 것인, 실시양태 (121)에 따라 사용하기 위한 제제가 제공되고; 실시양태 (122a)에서, 폴리사카라이드는 히알루론산이고; 실시양태 (122b)에서, 히알루론산은 가교형이고; 실시양태 (122c)에서, 히알루론산은 비-가교형이다.
실시양태 (123)에서, 중합체가 콜라겐, 젤라틴, 피브린 및 그의 조합으로부터 선택된 단백질을 포함하는 것인, 실시양태 (121)에 따라 사용하기 위한 제제가 제공되고; 실시양태 (123a)에서, 단백질은 콜라겐이다.
실시양태 (124)에서, 겔로서 제공되는, 실시양태 (101) 내지 (120) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공되고; 추가 실시양태 (124a)에서, 겔은 겔 용액 또는 겔 현탁액이고; 실시양태 (124b)에서, 겔은 히드로겔이고; 실시양태 (124c)에서, 겔은 실크 피브로인 히드로겔이다.
실시양태 (125)에서, 겔이 폴리사카라이드, 단백질 또는 그의 조합을 포함하는 것인, 실시양태 (124)에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (126)에서, 겔이 히알루론산을 포함하는 것인, 실시양태 (125)에 따라 사용하기 위한 제제가 제공되고; 실시양태 (126a)에서, 히알루론산은 가교형이고; 실시양태 (126b)에서, 히알루론산은 비-가교형이다.
실시양태 (127)에서, 겔이 콜라겐, 젤라틴, 피브린 및 그의 조합으로부터 선택된 단백질을 포함하는 것인, 실시양태 (125)에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (128)에서, 겔이 폴리사카라이드 및 단백질을 포함하는 것인, 실시양태 (125)에 따라 사용하기 위한 제제가 제공되고; 실시양태 128(a)에서, 폴리사카라이드는 단백질과 가교된다.
실시양태 (129)에서, 폴리사카라이드가 히알루론산이고, 단백질이 콜라겐인, 실시양태 (128)에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (130)에서, 치료제가 리포솜, 미셀 및 중합 소포로부터 선택된 생체적합성 및 생분해성 베셀 내에 혼입되며, 여기서 상기 베셀은 겔 내에 혼입된 것인, 실시양태 (124) 내지 (129) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (131)에서, 관절이 관절염성 관절, 손상 관절 또는 수술적으로 치환된 관절인, 실시양태 (101) 내지 (130) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (132)에서, 관절이 활막 관절인, 실시양태 (101) 내지 (131) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (133)에서, 관절이 슬관절인, 실시양태 (101) 내지 (132) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공되고; 실시양태 (133a)에서, 지방 패드는 슬개하 지방 패드, 슬개상 지방 패드 또는 전방 대퇴 지방 패드이다.
실시양태 (134)에서, 관절이 슬관절이고, 지방 패드가 슬개하 지방 패드인, 실시양태 (101) 내지 (133) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (135)에서, 지속 방출이 제제를 지방 패드에 투여한 후 적어도 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월의 기간 동안 발생하는 것인, 실시양태 (101) 내지 (134) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (136)에서, 지속 방출이 제제를 관절 지방 패드에 투여한 후 최대 약 6개월, 약 12개월, 약 18개월 또는 약 24개월의 기간 동안 발생하는 것인, 실시양태 (101) 내지 (135) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공되고; 실시양태 (136a)에서, 지속 방출은 최대 약 6개월의 기간 동안 발생한다.
실시양태 (137)에서, 지속 방출이 최대 약 6 내지 약 24개월, 약 6 내지 약 18개월, 약 6 내지 약 12개월, 약 12 내지 약 24개월, 약 12 내지 약 18개월, 또는 적어도 약 12개월의 기간 동안 발생하는 것인, 실시양태 (101) 내지 (134) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (138)에서, 감소된 전신 노출, 감소된 부작용, 증대된 투약 정밀도 및 감소된 투여 빈도 중 적어도 하나를 제공하며, 여기서 각각의 감소 또는 증대는 치료제의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 전신 또는 관절내 투여에 비한 것인, 실시양태 (101) 내지 (137) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (139)에서, 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 치료제의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 단일 전신 또는 관절내 투여에 비하여 동등하거나 또는 우월한 관절 통증, 염증 또는 질환의 완화를 제공하는 것인, 실시양태 (101) 내지 (138) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (140)에서, 제제의 관절 지방 패드에의 1회 이상의 투여를 포함하는, 실시양태 (101) 내지 (139) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (141)에서, 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여를 포함하는, 실시양태 (101) 내지 (140) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (142)에서, 투여가 제제의 관절 지방 패드에의 주사, 포매 또는 이식을 포함하는 것인, 실시양태 (101) 내지 (141) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (143)에서, 통증, 염증 또는 질환이 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 칼슘 피로포스페이트 디히드레이트 결정 침착 질환 (CPPD 또는 가성 통풍), 수술 후 통증, 관절 치환 수술 통증 또는 그의 조합과 연관된 것인, 실시양태 (101) 내지 (142) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (144)에서, 통증, 염증 또는 질환이 골관절염과 연관된 것인, 실시양태 (101) 내지 (143) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (145)에서, 마취제를 추가로 포함하는, 실시양태 (101) 내지 (144) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (146)에서, 리도카인, 암부카인, 아몰라논, 아밀로카인, 베녹시네이트, 벤조카인, 베톡시카인, 비페나민, 부피바카인, 부타카인, 부탐벤, 부타닐리카인, 부테타민, 부톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카에틸렌, 코카인, 시클로메티카인, 디부카인, 디메티소퀸, 디메토카인, 디페로돈, 디시클로민, 엑고니딘, 엑고닌, 에틸 클로라이드, 에티도카인, 베타-유카인, 유프로신, 페날코민, 포르모카인, 헥실카인, 히드록시테트라카인, 이소부틸 p-아미노벤조에이트, 류시노카인 메실레이트, 레복사드롤, 리도카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 메틸 클로라이드, 미르테카인, 나에파인, 옥타카인, 오르토카인, 옥세타자인, 파르에톡시카인, 페나카인, 페놀, 피페로카인, 피리도카인, 폴리도칸올, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피포카인, 프로폭시카인, 슈도코카인, 피로카인, 로피바카인, 살리실 알콜, 테트라카인, 톨리카인, 트리메카인, 졸라민, 그의 조합 및 그의 염으로부터 선택된 마취제를 추가로 포함하는, 실시양태 (101) 내지 (145) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (147)에서, 리도카인을 함유하는, 실시양태 (101) 내지 (146)중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (148)에서, 치료제가 스테로이드성 항염증제이며, 여기서 치료제는 덱사메타손인, 겔로서 제공되는, 실시양태 (119)에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (149)에서, 겔 현탁액으로서 제공되는, 실시양태 (148)에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (150)에서, 겔이 히알루론산을 포함하는 것인, 실시양태 (148) 또는 (149)에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (151)에서, 마취제를 추가로 포함하는, 실시양태 (148) 내지 (150) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (152)에서, 리도카인, 암부카인, 아몰라논, 아밀로카인, 베녹시네이트, 벤조카인, 베톡시카인, 비페나민, 부피바카인, 부타카인, 부탐벤, 부타닐리카인, 부테타민, 부톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카에틸렌, 코카인, 시클로메티카인, 디부카인, 디메티소퀸, 디메토카인, 디페로돈, 디시클로민, 엑고니딘, 엑고닌, 에틸 클로라이드, 에티도카인, 베타-유카인, 유프로신, 페날코민, 포르모카인, 헥실카인, 히드록시테트라카인, 이소부틸 p-아미노벤조에이트, 류시노카인 메실레이트, 레복사드롤, 리도카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 메틸 클로라이드, 미르테카인, 나에파인, 옥타카인, 오르토카인, 옥세타자인, 파르에톡시카인, 페나카인, 페놀, 피페로카인, 피리도카인, 폴리도칸올, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피포카인, 프로폭시카인, 슈도코카인, 피로카인, 로피바카인, 살리실 알콜, 테트라카인, 톨리카인, 트리메카인, 졸라민, 그의 조합 및 그의 염으로부터 선택된 마취제를 추가로 포함하는, 실시양태 (148) 내지 (151) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (153)에서, 리도카인을 함유하는, 실시양태 (148) 내지 (152) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (154)에서, 덱사메타손이 제제의 약 0.1% 내지 약 50% (wt/wt), 약 0.5% 내지 약 30% (wt/wt), 약 1% 내지 약 25% (wt/wt) 또는 약 2% 내지 약 20% (wt/wt) 범위의 농도로 제공된 것인, 실시양태 (148) 내지 (153) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (155)에서, 덱사메타손이 제제의 약 2%, 약 10% 또는 약 20% (wt/wt)의 농도로 제공된 것인, 실시양태 (148) 내지 (154) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공되고; 실시양태 (155a)에서, 덱사메타손은 제제의 약 2%, 약 10% 또는 약 20% (wt/wt)의 농도로 제공된다.
실시양태 (156)에서, 히알루론산이 소듐 히알루로난인, 실시양태 (148) 내지 (155) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (157)에서, 히알루론산 농도가 제제의 약 1% 내지 약 10% (wt/wt) 또는 약 1% 내지 약 5% (wt/wt) 또는 약 2% (wt/wt)인, 실시양태 (150) 내지 (156) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공되고; 실시양태 (157a)에서, 제제는 겔 현탁액이다.
실시양태 (158)에서, 관절이 관절염성 관절, 손상 관절 또는 수술적으로 치환된 관절인, 실시양태 (148) 내지 (157) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (159)에서, 관절이 활막 관절인, 실시양태 (148) 내지 (158) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (160)에서, 관절이 슬관절인, 실시양태 (148) 내지 (159) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공되고; 실시양태 (160a)에서, 지방 패드는 슬개하 지방 패드, 슬개상 지방 패드 또는 전방 대퇴 지방 패드이다.
실시양태 (161)에서, 관절이 슬관절이고, 지방 패드가 슬개하 지방 패드인, 실시양태 (160)에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (162)에서, 지속 방출이 제제를 지방 패드에 투여한 후 적어도 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월의 기간 동안 발생하는 것인, 실시양태 (148) 내지 (161) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (163)에서, 지속 방출이 제제를 관절 지방 패드에 투여한 후 최대 약 6개월, 약 12개월, 약 18개월 또는 약 24개월의 기간 동안 발생하는 것인, 실시양태 (148) 내지 (162) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공되고; 실시양태 (163a)에서, 지속 방출은 최대 약 6개월의 기간 동안 발생한다.
실시양태 (164)에서, 지속 방출이 최대 약 6 내지 약 24개월, 약 6 내지 약 18개월, 약 6 내지 약 12개월, 약 12 내지 약 24개월, 약 12 내지 약 18개월, 또는 적어도 약 12개월의 기간 동안 발생하는 것인, 실시양태 (148) 내지 (163) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (165)에서, 최대 약 6개월 동안 덱사메타손의 약역학적 농도를 전달하는, 실시양태 (148) 내지 (164) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (166)에서, 감소된 전신 노출, 감소된 부작용, 증대된 투약 정밀도 및 감소된 투여 빈도 중 적어도 하나를 제공하며, 여기서 각각의 감소 또는 증대는 치료제의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 전신 또는 관절내 투여에 비한 것인, 실시양태 (148) 내지 (165) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (167)에서, 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 치료제의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 단일 전신 또는 관절내 투여에 비하여 동등하거나 또는 우월한 관절 통증, 염증 또는 질환의 완화를 제공하는 것인, 실시양태 (148) 내지 (166) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (168)에서, 제제의 관절 지방 패드에의 1회 이상의 투여를 포함하는, 실시양태 (148) 내지 (167) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (169)에서, 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여를 포함하는, 실시양태 (148) 내지 (168) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (170)에서, 투여가 제제의 관절 지방 패드에의 주사, 포매 또는 이식을 포함하는 것인, 실시양태 (148) 내지 (169) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (171)에서, 통증, 염증 또는 질환이 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 칼슘 피로포스페이트 디히드레이트 결정 침착 질환 (CPPD 또는 가성 통풍), 수술 후 통증, 관절 치환 수술 통증 또는 그의 조합과 연관된 것인, 실시양태 (148) 내지 (170) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (172)에서, 통증, 염증 또는 질환이 골관절염과 연관된 것인, 실시양태 (148) 내지 (171) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (173)에서, 관절강 및 주위 조직에 치료제의 지속 방출을 제공하는, 실시양태 (101) 내지 (172) 중 어느 하나에 따른 제제가 제공된다.
실시양태 (174)에서, 제제를 지방 패드 또는 다른 관절 조직에 고정시키기 위한 부재의 도입 없이, 지방 패드에 투여되어 유지되는, 실시양태 (101) 내지 (173) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (175)에서, 다른 관절 조직이 활액낭, 활막, 구, 연골 및 관절의 제2 지방 패드로부터 선택된 것인, 실시양태 (174)에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
실시양태 (176)에서, 상기 부재가 스테이플, 스티치, 봉합사, 바브, 후크, 스크류, 테더, 클립, 테이프, 와이어, 팽창성 기억 합금, 접착제 또는 그의 조합을 포함하는 것인, 실시양태 (175)에 따라 사용하기 위한 제제가 제공된다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함한다:
1. 진통제, 항염증제, 면역억제제 및 그의 조합으로부터 선택된 치료제를 포함하고;
관절에 치료제의 지속 방출을 제공하는,
대상체의 관절 지방 패드에 투여하기 위한 제제.
2. 제1항에 있어서, 치료제의 치료 유효량을 제공함으로써, 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시키는 제제.
3. 제1항에 있어서, 관절이 관절염성 관절, 손상 관절 또는 수술적으로 치환된 관절인 제제.
4. 제1항에 있어서, 관절이 활막 관절인 제제.
5. 제1항에 있어서, 관절이 슬관절이고, 지방 패드가 슬개하 지방 패드, 슬개상 지방 패드 또는 전방 대퇴 지방 패드인 제제.
6. 제1항에 있어서, 치료제가 스테로이드성 항염증제, 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 항염증성 시토카인, 항대사물, N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항염증제인 제제.
7. 제1항에 있어서, 항염증제가 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알게스톤, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소니드, 데스옥시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로니드, 플루메타손, 플루오시노니드, 플루오시놀론, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 히드로코르타메이트, 히드로코르티손, 로테프레드놀, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 파라메타손 아세테이트, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 인산나트륨, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 헥사세토니드, 상기의 유도체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 스테로이드성 항염증제인 제제.
8. 제1항에 있어서, 치료제가 아자티오프린, 시클로스포린, 미조리빈, 타크롤리무스, 상기의 유도체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역억제제인 제제.
9. 제1항에 있어서, 치료제가 아세트아미노펜 (파라세타몰), 오피에이트, 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 스테로이드성 항염증제, 시클로옥시게나제-2 (COX2) 억제제, N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제, 상기의 유도체 및 그의 조합으로부터 선택된 진통제인 제제.
10. 제1항에 있어서, 겔, 이식물, 실크 피브로인 히드로겔, 마이크로구체, 나노구체 또는 리포솜으로서 제공되는 제제.
11. 제10항에 있어서, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(D,L-락티드), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(비닐 알콜), 폴리(프로필렌 옥시드), 폴리무수물, 폴리포스파젠, 폴리사카라이드, 단백질 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 생분해성 중합체를 포함하는 고체 이식물로서 제공되는 제제.
12. 제10항에 있어서, 히알루론산을 포함하는 겔 현탁액으로서 제공되는 제제.
13. 제10항에 있어서, 지속 방출이 제제를 지방 패드에 투여한 후 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월 또는 적어도 약 6개월의 기간 동안 발생하는 제제.
14. 제10항에 있어서, 지속 방출이 최대 약 6 내지 24개월, 약 6 내지 18개월 또는 약 12 내지 18개월의 기간 동안 발생하는 제제.
15. 제1항에 있어서, 감소된 전신 노출, 감소된 부작용, 증대된 투약 정밀도 및 감소된 투여 빈도 중 적어도 하나를 제공하며, 여기서 각각의 감소 또는 증대는 치료제의 치료 용량의 전신 또는 관절내 투여에 비한 것인 제제.
16. 제2항에 있어서, 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 치료제의 치료 용량의 단일 전신 또는 관절내 투여에 비하여 동등하거나 또는 우월한 관절 통증, 염증 또는 질환의 완화를 제공하는 제제.
17. 제1항의 제제를 관절 지방 패드에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 관절에서의 통증, 염증 또는 질환을 치료하는 방법.
18. 제17항에 있어서, 치료제의 치료 유효량을 제공함으로써, 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시키는 방법.
19. 제17항에 있어서, 관절이 관절염성 관절, 손상 관절 또는 수술적으로 치환된 관절인 방법.
20. 제17항에 있어서, 관절이 활막 관절인 방법.
21. 제17항에 있어서, 관절이 슬관절이고, 지방 패드가 슬관절의 슬개하 지방 패드, 슬개상 지방 패드 또는 전방 대퇴 지방 패드인 방법.
22. 제17항에 있어서, 투여가 제제의 지방 패드에의 주사, 포매 또는 이식을 포함하는 것인 방법.
23. 제18항에 있어서, 통증, 염증 또는 질환이 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 칼슘 피로포스페이트 디히드레이트 결정 침착 질환 (CPPD 또는 가성 통풍), 수술 후 통증, 관절 치환 수술 통증 또는 그의 조합과 연관된 것인 방법.
24. 제18항에 있어서, (a) 제제를 관절 지방 패드에 투여한 후 적어도 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월 또는 약 6개월의 기간 동안; 또는 (b) 제제를 관절 지방 패드에 투여한 후 최대 약 12개월, 약 18개월, 또는 약 24개월의 기간 동안; 또는 상기 양쪽 기간 동안 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시키는 방법.
25. 제17항에 있어서, 감소된 전신 노출, 감소된 부작용, 증대된 투약 정밀도 및 감소된 투여 빈도 중 적어도 하나를 제공하며; 여기서 각각의 감소 또는 증대는 치료제의 치료 용량의 전신 또는 관절내 투여에 비한 것인 방법.
26. 제17항에 있어서, 치료가 제제의 관절 지방 패드에의 1회 이상의 투여를 포함하는 것인 방법.
27. 제17항에 있어서, 치료가 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여를 포함하는 것인 방법.
28. 제17항에 있어서, 관절 지방 패드에의 단일 투여가 치료제의 치료 유효량을 관절에 제공함으로써, 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시키기에 충분한 것인 방법.
29. 제27항에 있어서, 관절 지방 패드에의 단일 투여가 (a) 제제를 관절 지방 패드에 투여한 후 적어도 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월 또는 약 6개월의 기간 동안; 또는 (b) 제제를 관절 지방 패드에 투여한 후 최대 약 12개월, 약 18개월, 또는 약 24개월의 기간 동안; 또는 상기 양쪽 기간 동안 관절의 통증, 염증 또는 질환을 완화시키는 방법.
30. 제27항에 있어서, 관절 지방 패드에의 단일 투여가 치료제의 치료 용량의 단일 전신 투여 또는 단일 관절내 투여에 비하여 감소된 전신 노출 또는 감소된 부작용으로 치료제의 치료 유효량을 전달하는 방법.
31. 제27항에 있어서, 관절 지방 패드에의 단일 투여가 치료제의 치료 용량의 단일 전신 또는 관절내 투여에 비하여 동등하거나 또는 우월한 관절 통증, 염증 또는 질환의 완화를 제공하는 방법.
실시예
실시예 A
하나의 제제에서, 분말을 건식 블렌딩하여 스테로이드 (분말)를 생분해성 중합체 (분말)와 배합하였다. 그 후에, 분말 블렌드를 연화 온도 (그러나, 스테로이드를 분해시킬만큼 높지는 않음)로 가열하고, 핫 멜트 압출, 사출 성형 또는 다른 열-성형 조치에 의해 이식물로 형성하였다. 그 후에, 스테로이드 이식물을 크기에 맞춰 절단하고, 열 멸균시켜, 표적 지방 패드에 이식하였다. 스테로이드는 수일 동안, 수주 동안, 또는 수개월 동안 주위 영역으로 연속 방출되었다. 이식물은 0.1 중량% 내지 70 중량%의 스테로이드를 함유할 수 있다.
실시예 B. 또 다른 제제에서, 스테로이드를 멸균 완충수와 혼합하여 슬러리를 형성하였다. 멸균 슬러리를 현탁화제, 예컨대 완충제와 배합하고, 슬러리가 균일 분산될 때까지 제제를 혼합하였다. 현탁액을 단위 용량 시린지 또는 멸균 바이알에 무균성 충전하였다. 제제를 표적 지방 패드에 주사하였고, 이는 스테로이드를 수일 동안, 수주 동안, 또는 수개월 동안 서서히 방출시켰다. 현탁액은 0.1 중량% 내지 50 중량%의 스테로이드를 함유할 수 있다.
실시예 C. 또 다른 제제에서, 스테로이드, 생분해성 중합체 및 다른 부형제를 생체적합성 용매에 용해 또는 현탁시켰다. 멸균을 위해 제제를 멸균 여과, 오토클레이빙 또는 방사선 조사하였다. 용액을 멸균 바이알 또는 단위 용량 시린지에 충전하였다. 지방 패드에의 주사 후에, 생체적합성 용매가 데포에서 배출되어, 단단한 스테로이드-충전 이식물을 남겼다. 중합체가 생침식될수록, 데포가 스테로이드를 수일 동안, 수주 동안, 또는 수개월 동안 방출시켰다. 용액 중의 약물 로딩은 0.1% 내지 50%의 범위일 수 있다. 용액 중의 중합체 로딩은 15% 내지 50%의 범위일 수 있다. 부형제는 폴리(에틸렌 글리콜), 단쇄 지방산, 왁스, 공-용매 또는 데포의 소수성을 조정하는 다른 화합물을 포함할 수 있다.
실시예 D. 또 다른 제제에서, 스테로이드 약물 입자 또는 스테로이드 함유 마이크로구체 또는 나노구체를 가교된 히드로겔에 현탁시켰다. 히드로겔 현탁액을 표적 위치에 주사하였다. 가교된 히드로겔의 응집력이 표적 지방 패드에서의 약물의 위치를 유지하였다. 약물은 가교된 히드로겔로부터 점진적으로 방출되었다. 약물이 방출된 후에, 히드로겔은 결국 생분해되어 표적 지방 패드에서 이탈하였다.
실시예 E. 또 다른 제제에서, 덱사메타손을 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드와 배합하고 압출시켜, 생침식성 이식물을 제공하였다. 이식물은 본질적으로 U.S. 8,034,366에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
실시예 1: 제제의 제조
하기에 기재된 바와 같이, 덱사메타손을 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중의 슬러리로서 제조하여 (I 참조), 이것을 2% 히알루론산나트륨 (wt/wt) 중에 2%, 10% 및 20%의 덱사메타손을 함유하는 히알루론산 중의 겔 현탁액을 제조하는데 사용하였다 (IIA 내지 C 참조).
I. 덱사메타손 슬러리 (25% 덱사메타손, 75% PBS)의 제조
1) 덱사메타손 24.923 g 및 1xPBS 77.146 g을 씽키(Thinky) 혼합 용기에 첨가한다;
2) 씽키 혼합기를 이용하여 2000 rpm에서 5분 동안 혼합한다;
3) 생성된 슬러리를 250 mL 용량의 플라스크에 옮기고, 슬러리를 15분 동안 121℃에서 오토클레이빙한다.
II. 덱사메타손-히알루론산 (Dex:HA) 제제의 제조
A. 제제 10680-186-1: 20% 덱사메타손, 2% 히알루론산 (HA)
1) 덱사메타손 슬러리 40.18 g, 1xPBS 9.28 g, 및 히알루론산 1.01 g을 씽키 혼합 용기에 첨가한다;
2) 씽키 혼합기를 이용하여 2000 RPM에서 20분 동안 혼합한다;
3) 멸균 시린지에 옮겨 냉장 저장한다.
B. 제제 10680-186-2: 10% 덱사메타손, 2% HA
1) 덱사메타손 슬러리 20.13 g, 1xPBS 29.09 g, 및 히알루론산 1.07 g을 씽키 혼합 용기에 첨가한다;
2) 씽키 혼합기를 이용하여 2000 RPM에서 20분 동안 혼합한다;
3) 멸균 시린지에 옮겨 냉장 저장한다.
C. 제제 10680-186-3: 2% 덱사메타손, 2% HA
1) 덱사메타손 슬러리 4.00 g, 1xPBS 45.02 g, 및 히알루론산 1.08 g을 씽키 혼합 용기에 첨가한다;
2) 씽키 혼합기를 이용하여 2000 RPM에서 20분 동안 혼합한다;
3) 멸균 시린지에 옮겨 냉장 저장한다.
실시예 2: 데포 제제로부터의 덱사메타손의 시험관내 방출
3종의 Dex:HA 겔 현탁액 (실시예 1에서 제조된 것)으로부터의 덱사메타손의 시험관내 누적 방출 프로파일이 도 2 (시간의 함수로서 % 방출량) 및 도 3 (시간의 함수로서 1일당 마이크로그램 방출량)에 도시되어 있다. 히알루론산 중에 제제화된 덱사메타손 (Dex:HA 제제)은 시험관내에서 장기 지속되는 전달을 보였다. 도 2 및 도 3의 데이터에 기초하면, 10% 및 20% 덱사메타손 (wt/wt)을 함유하는 제제는 최대 6개월 동안 약역학적 농도를 전달할 수 있었다.
실시예 3: 리포폴리사카라이드 ( LPS )-유발 활막 관절 염증 모델에서의 덱사메타손-히알루론산 겔을 포함하는 제제의 생체내 전달 및 효능
관절염의 염증 발병기전을 모방한 리포폴리사카라이드 (LPS)-유발 활막 관절 염증 모델에서 Dex:HA 겔 현탁액 제제의 생체내 전달 및 효능을 시험하였다. 덱사메타손은 실시예 1에 기재된 바와 같이 멸균 히알루론산 겔 중에 2%, 10% 및 20% (wt/wt)로 제제화되었다. 덱사메타손 인산나트륨 주사제 (데카드론®, 화이자 주사제; "Dex")가 양성 대조군으로서 사용되었다.
32마리의 뉴질랜드 화이트종 암컷 토끼 (각각 약 3 kg)를 이용하여 생체내 연구 (연구 설계 개관에 대해서는 도 4 참조)를 수행하였다. 2마리의 토끼는 나이브 대조군이었다. 나머지 30마리의 토끼는, 덱사메타손:히알루론산 겔 주사 (Dex:HA; 2%, 10% 및 20% (각각, 1 mg, 5 mg 및 10 mg)) 50 μl를 제-7일에 좌측 슬관절에, 구체적으로는 슬개하 지방 패드 내에 전달하였다. 비교자로서, 양성 대조군 (Dex) 50 μl (0.5 mg)를 제-1일에 슬개하 지방 패드 (Dex-IF)에 또는 관절내 주사 (Dex-IA)에 의해 전달하였다.
Dex:HA 겔 현탁액 주사 후 7일에 또는 Dex (양성 대조군) 주사 후 24시간에 질환 중증도 및 약동학을 평가하였다. 상기 시점 전에, LPS를 양쪽 슬관절의 활막 공간에 주사함으로써 제0일에 염증을 유발하였고, 염증을 그 후 1일에 후속 평가하였다. 토끼를 희생시켜, 활액에서의 염증 세포 (이종친화백혈구=호중구)를 정량화함으로써 염증에 대하여 평가하였다. 또한, 약동학적 분석을 위해 혈액, 지방 패드 및 활액을 수집하여 상대 약물 조직 수준을 결정하였다.
도 5에 도시된 바와 같이, 지속 방출 덱사메타손 겔 현탁액 (Dex:HA)의 슬개하 지방 패드 전달 (IF)은 활막 관절 염증의 국소화된 감소를 유발하였다. 제-7일에 Dex:HA 겔의 치료는 활막 공간 내 침윤 호중구 (이종친화백혈구)의 평균 개수에 있어서 용량-의존성 감소를 유발하였다 (도 5A). LPS 주사 전 7일 (제-7일)에 전달된 20% Dex:HA의 현탁액은 LPS 주사 전 1일 (제-1일)에 지방 패드 또는 관절내 공간에 주사된 Dex (양성 대조군)와 유사한 효능을 나타냈다.
지속 방출 Dex:HA 겔 현탁액은 치료된 관절에 대해서만 국부적 효과를 발휘하였고, 반대측 (미치료됨) 슬관절에서의 염증은 감소시키지 않았다 (도 5B). 이들 데이터는 Dex:HA 겔 현탁액의 슬개하 지방 패드에의 투여가 치료상 유효한 범위 내의 전신 노출을 유도하지 않았다는 것을 보여준다. 그러나, 제-1일에 Dex (양성 대조군)의 슬개하 지방 패드 주사 (IF) 또는 관절내 주사 (IA)는 염증의 양측성 감소를 제공하였고 (도 5B); 이러한 발견은 상기 표준 관리 제제 (Dex)가 치료상 유효한 범위 내의 전신 수준에 도달하였다는 것을 시사한다.
도 6에 도시된 바와 같이, 슬개하 지방 패드는 지속 방출 약물을 활막에 전달하는데 있어서 유리한 부위이다. 혈액, 활액 및 지방 패드의 약동학적 분석은, Dex:HA 겔 현탁액의 슬개하 지방 패드 전달이 관절 염증을 갖는 토끼의 활막 조직에 적어도 8일 동안 약물을 지속적인 수준으로 전달하기에 충분하였고, 주사 후 2일에 활액에서 검출가능하지 않았던, Dex의 단일 주사보다 훨씬 길게 지속되었다는 것을 보여준다. 가장 중요하게는, 활액에서의 약물 농도가 혈장 및 반대측 관절에서의 농도보다 대략 20배 내지 수백배 더 높았다. 이는 최소 전신 노출로, 질환 부위에서의 약물의 풍부 국소화를 시사한다 (도 6).
종합하면, 이들 결과는 지속 방출 Dex:HA의 국부 지방 패드 주사가 활막 관절 염증의 중증도를 감소시키는데 있어서 효과적이고, 최소 전신 노출로 Dex의 관절내 주사와 유사한 지속가능한 효능을 제공한다는 것을 입증한다.
마지막으로, 본 명세서의 측면들이 다양한 실시양태와 관련하여 기술되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 개시된 구체적인 예가 단지 본원에 개시된 대상의 원리를 설명하는 것임을 용이하게 인지할 것임을 이해하여야 한다. 따라서, 개시된 대상이 본원에 기재된 특정 방법론, 프로토콜 및/또는 시약 등으로 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다는 것을 이해하여야 한다. 그러므로, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 개시된 대상에 대한 수많은 다양한 변형 또는 변화 또는 그의 대안적인 구성을, 본 명세서의 취지로부터 벗어나지 않으면서 본원의 교시내용에 따라 이룰 수 있다. 첨부된 청구범위에 한정된 본 발명의 취지로부터 벗어나지 않으면서 세부 사항의 변화를 이룰 수 있다. 마지막으로, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 기술하는 것을 목적으로 하고, 청구범위에 의해서만 한정되는 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다. 또한, 상기 상세한 설명에 포함되고 첨부 도면에 도시된 모든 내용은 단지 설명하는 것이며 제한적이지 않은 것으로 해석되도록 한다. 따라서, 본 발명은 도시되고 기재된 바에 정확하게 제한되는 것은 아니다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 공지된 최선의 방식을 포함한, 본 발명의 특정 실시양태를 본원에 기재하였다. 물론, 이들 기재된 실시양태의 변형은 전술한 상세한 설명을 읽으면 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 본 발명자들은 통상의 기술자가 적절한 변형을 이용할 것이라 예상하며, 본 발명자들은 본원에 구체적으로 기재된 것과 다르게 발명이 실시되는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용 법령에 의해 허용되는, 본원에 첨부된 청구범위에 열거된 대상의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 모든 가능한 변경에서의 상기 기재된 요소의 임의의 조합은, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 본 발명에 의해 포괄된다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 성분의 양, 특성, 예컨대 분자량, 반응 조건 등을 표현하는 모든 수치는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해하여야 한다. 본원에서 사용된 용어 "약"은 그렇게 한정된 항목, 파라미터 또는 용어가 언급된 항목, 파라미터 또는 용어의 값의 위아래로 ±10 퍼센트의 범위를 포함한다는 것을 의미한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 설명된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도, 청구범위의 범주에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도가 아닌 것으로서, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자 개수를 고려하고 통상적인 반올림 기법을 적용하여 해석하여야 한다. 본 발명의 넓은 범주를 설명하는 수치 범위 및 파라미터는 근사치이지만, 구체적 예에서 설명된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 임의의 수치 값은 본질적으로 그의 각각의 시험 측정 시 확인되는 표준 편차에 필연적으로 기인하는 특정 오차를 함유한다.
본 발명을 기술하는 문맥에서 (특히 하기 청구범위의 문맥에서) 사용되는 단수 용어 및 유사 언급들은, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수형과 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석하여야 한다. 본원에서 수치 범위의 열거는 단지 그 범위 내에 포함되는 각각의 별개의 값을 개별적으로 나타내는 간단한 방법으로서 기능하도록 한다. 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 열거된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예, 또는 예시적인 언어 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더욱 잘 설명하기 위한 것이며, 달리 청구되는, 본 발명의 범주에 대한 제한을 부여하지는 않는다. 본 명세서의 언어는 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석해서는 안 된다.
본원에 개시된 구체적 실시양태는 "로 이루어진" 또는 "로 본질적으로 이루어진"의 언어를 사용하여 청구범위에서 추가로 제한될 수 있다. 청구범위에서 사용되는 경우, 최초 출원되었든 또는 보정에 의해 추가되었든 상관없이, "로 이루어진"이라는 연결어는 청구범위에 특정되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. "로 본질적으로 이루어진"이라는 연결어는 청구항의 범주를 특정된 물질 또는 단계 및 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들로 제한한다. 이렇게 청구된 본 발명의 실시양태가 본원에 고유하게 또는 명시적으로 기술되었고 가능해진다.
본 명세서에서 언급 및 확인된 모든 특허, 특허 공개 및 기타 간행물은, 예를 들어 본 발명과 함께 사용될 수 있는 그러한 간행물에 기재된 조성물 및 방법론을 기재하고 개시하는 목적을 위해, 그 전문이 본원에 참조로 개별적으로 명확하게 포함된다. 이들 간행물은 본 출원의 출원일 전의 개시내용에 대해서만 제공된다. 이와 관련하여 본 발명자들이 종래 발명에 의해 또는 임의의 다른 이유 때문에 그러한 개시내용보다 선행할 권리를 갖지 않는다는 인정으로서 해석해서는 안 된다. 이들 문헌의 일자에 대한 모든 진술, 또는 이들 문헌의 내용에 관한 설명은 본 출원인에게 이용가능한 정보에 기반하고, 이들 문헌의 일자 또는 내용의 정확함에 관한 임의의 인정을 구성하지 않는다.

Claims (30)

  1. 진통제, 항염증제, 면역억제제 및 그의 조합으로부터 선택된 치료제를 포함하고;
    관절에 치료제의 지속 방출을 제공하는
    제제를 관절의 지방 패드에 투여함으로써, 통증, 염증, 질환 또는 그의 조합의 치료를 필요로 하는 대상체의 관절에서의 통증, 염증, 질환 또는 그의 조합을 치료하는데 사용하기 위한 제제.
  2. 제1항에 있어서, 치료제의 치료 유효량을 관절에 제공함으로써, 관절의 통증, 염증, 질환 또는 그의 조합을 완화시키는 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료제가 항염증제 또는 진통제인 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 스테로이드성 항염증제, 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 항염증성 시토카인, 항대사물, N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제, 아세트아미노펜 (파라세타몰), 오피에이트, 시클로옥시게나제-2 (COX2) 억제제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 알게스톤, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 인산나트륨, 베타메타손 발레레이트, 부데소니드, 클로로프레드니손, 시클레소니드, 클로베타솔, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소니드, 데스옥시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로니드, 플루메타손, 플루오시노니드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루오로메톨론, 플루니솔리드, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 히드로코르타메이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손-17-아세포네이트, 히드로코르티손-17-부테프레이트, 히드로코르티손-17-부티레이트, 히드로코르티손-17-발레레이트, 로테프레드놀, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 파라메타손 아세테이트, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 인산나트륨, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 알콜, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 헥사세토니드, 상기의 유도체, 상기의 염 및 상기의 혼합물로부터 선택된 스테로이드성 항염증제인 제제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료제가 아자티오프린, 시클로스포린, 미조리빈, 타크롤리무스, 상기의 유도체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역억제제인 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 겔, 이식물, 실크 피브로인 히드로겔, 마이크로구체 또는 나노구체로서 제공되는 제제.
  8. 제7항에 있어서, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(D,L-락티드), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(비닐 알콜), 폴리(디옥사논), 폴리(카프로락톤), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(프로필렌 옥시드), 폴리무수물, 폴리포스파젠, 폴리사카라이드, 단백질 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함하는 이식물로서 제공되는 제제.
  9. 제8항에 있어서, 중합체가 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(D,L-락티드), 폴리(카프로락톤) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 생분해성 중합체인 제제.
  10. 제8항에 있어서, 치료제가 덱사메타손이고, 중합체가 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)인 제제.
  11. 제7항에 있어서, 겔로서 제공되며, 여기서 겔은 겔 용액 또는 겔 현탁액인 제제.
  12. 제11항에 있어서, 치료제가 리포솜, 미셀 및 중합 소포로부터 선택된 생체적합성 및 생분해성 베셀 내에 혼입되며, 여기서 상기 베셀은 겔 내에 혼입된 것인 제제.
  13. 제11항에 있어서, 치료제가 덱사메타손이고, 겔이 가교형 또는 비-가교형인 히알루론산을 포함하는 것인 제제.
  14. 제13항에 있어서, 덱사메타손이 제제의 약 0.1% 내지 약 50% (wt/wt), 약 0.5% 내지 약 30% (wt/wt), 약 1% 내지 약 25% (wt/wt), 또는 약 2% 내지 약 20% (wt/wt) 범위의 농도로 제공된 것인 제제.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 히알루론산이 소듐 히알루로난인 제제.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 히알루론산 농도가 제제의 약 1% 내지 약 10% (wt/wt) 또는 약 1% 내지 약 5% (wt/wt) 또는 약 2% (wt/wt)이고, 제제가 겔 현탁액인 제제.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 마취제를 추가로 포함하는 제제.
  18. 제17항에 있어서, 마취제가 리도카인인 제제.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 최대 약 6개월 동안 덱사메타손의 약역학적 농도를 전달하는 제제.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 관절이 관절염성 관절, 손상 관절 또는 수술적으로 치환된 관절인 제제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 관절이 활막 관절인 제제.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 관절이 슬관절이고, 지방 패드가 슬개하 지방 패드인 제제.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 통증, 염증 또는 질환이 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 칼슘 피로포스페이트 디히드레이트 결정 침착 질환 (CPPD 또는 가성 통풍), 수술 후 통증, 관절 치환 수술 통증 또는 그의 조합과 연관된 것인 제제.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 제제의 관절 지방 패드에의 주사, 포매 또는 이식을 포함하는 것인 제제.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 지속 방출이 (a) 제제를 지방 패드에 투여한 후 적어도 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월의 기간 동안; 또는 (b) 제제를 관절 지방 패드에 투여한 후 최대 약 6개월, 약 12개월, 약 18개월 또는 약 24개월의 기간 동안; 또는 (c) (a) 또는 (b)에 열거된 임의의 단일 특정된 기간 동안; 또는 (d) (a)에 열거된 단일 기간과 (b)에 열거된 단일 기간의 조합 동안 발생하는 것인 제제.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 감소된 전신 노출, 감소된 부작용, 증대된 투약 정밀도 및 감소된 투여 빈도 중 적어도 하나를 제공하며, 여기서 각각의 감소 또는 또는 증대는 치료제의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 전신 또는 관절내 투여에 비한 것인 제제.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여가 치료제의 치료 용량, 예컨대 상용적인 치료 용량의 단일 전신 또는 관절내 투여에 비하여 동등하거나 또는 우월한 관절 통증, 염증 또는 질환의 완화를 제공하는 것인 제제.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 제제의 관절 지방 패드에의 1회 이상의 투여를 포함하는 제제.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 제제의 관절 지방 패드에의 단일 투여를 포함하는 제제.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 지방 패드 또는 다른 관절 조직에 제제를 고정시키기 위한 부재의 도입 없이 지방 패드에 투여되어 유지되는 제제.
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