KR20170109091A

KR20170109091A - 라퀴니모드를 이용한 다발경화증의 치료

Info

Publication number: KR20170109091A
Application number: KR1020177026329A
Authority: KR
Inventors: 노라 타식; 댄 바-조하르; 디나 코플러
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2009-06-19
Filing date: 2010-06-18
Publication date: 2017-09-27
Also published as: ZA201200029B; KR20120037477A; SG176840A1; AU2010260455A1; EP2442651A1; EP2442651A4; SI2442651T1; ME02282B; IL216780A0; EP3028572A1; AU2016216586A1; US20150164880A1; US20170128435A1; JP2012530701A; JP2016199555A; CN107308162A; CY1116727T1; PL2442651T3; SMT201500262B; WO2010147665A1

Abstract

본 발명은 재발-이장성 다발경화증 인간 환자에서 재발률을 감소시키고/시키거나 신체 장애의 누적을 감소시키는 방법을 제공하는 것으로, 이 방법은 상기 환자에게 0.6㎎ 라퀴니모드의 1일 용량을 경구 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 재발-이장성 다발경화증 인간 환자에서 재발률을 감소시키는데 이용하기 위한 및/또는 신체 장애의 누적을 감소시키는데 이용하기 위한 0.6㎎ 라퀴니모드의 약제학적 경구 단위 제형도 제공한다.

Description

라퀴니모드를 이용한 다발경화증의 치료{TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS WITH LAQUINIMOD}

본 출원은 미국 특허 가출원 제61/269,070호(출원일: 2009년 6월 19일)의 우선권을 주장하며, 이 기초 출원의 전체 내용은 참조로 본 명세서에 포함된다.

이 출원을 통해 다양한 간행물이 제1저자와 간행 년도로 인용되어 있다. 이들 간행물에 대한 전체 열거는 특허청구범위 직전의 참고 문헌 부분에 제시되어 있다. 참고 문헌 부분에 인용된 간행물의 그들 전문의 개시 내용은 본 명세서에 기재된 발명의 출원일 당시의 당해 기술의 상황을 더욱 충분히 기술하기 위하여 본 출원에 참조로 포함된다.

본 발명은 라퀴니모드를 이용한 다발경화증의 치료에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 재발-이장성(혹은 재발-완화성) 다발경화증(Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: RRMS) 인간 환자에서 재발률 또는 신체 장애(physical disability)의 누적(accumulation)을 감소시키는 방법, 그리고, 재발-이장성 다발경화증 인간 환자에서 재발률 또는 신체 장애의 누적을 감소시키는데 이용하기 위한 0.6㎎ 라퀴니모드의 약제학적 경구 단위 제형(pharmaceutical oral unit dosage form)에 관한 것이다.

다발경화증(multiple sclerosis: MS)은 전세계에서 백만명 이상의 사람들이 앓고 있는 신경계 질환이다. 이것은 젊은이 및 중년에서 신경계 장애의 가장 일반적인 원인이며, 그 환자 및 그들의 가족, 친구 및 건강 관리를 담당하는 자들에게 주된 신체적, 정신적, 사회적 및 경제적 영향을 미친다(EMEA Guideline, 2006).

일반적으로 MS는 가능하게는 감염에 의해 발병하는 몇몇 종류의 자기면역 과정에 의해 매개되고 유전적 기질에 가미되는 것으로 가정된다. 이는 중추신경계(Central Nervous System: CNS)의 수초(myelin)를 손상시키는 만성적인 염증성 병태이다. MS의 병인은 자가반응 T-세포들의 수초 항원들을 향한 순환으로부터 CNS 속으로 침투를 특징으로 한다(Bjartmar, 2002). MS의 염증 시기에 부가해서, 해당 질환의 과정에서 조기에 축삭 손실이 일어나, 시간 경과에 따라 확장되어, 진행성, 영구적, 신경 손상의 후속적인 전개, 그리고 빈번하게는 중증 장애를 초래할 수 있다(Neuhaus, 2003). 상기 질환과 연관된 증상으로는 피로, 경직, 운동 실조, 쇠약, 방광 및 장 장애, 성기능 장애, 통증, 떨림, 발작 발현, 시각 손상, 심리적 문제 및 인지 장애를 들 수 있다(EMEA Guideline, 2006).

각종 MS 질환 단계 및/또는 종류는 Multiple Sclerosis Therapeutics(Duntiz, 1999)에 기재되어 있다. 이들 중, 재발-이장성 다발경화증(RRMS)은 초기 진단 시에 가장 통상적인 형태이다. 많은 RRMS 환자는 5 내지 15년간 초기 재발-이장성 과정을 지니며, 이어서 2차 진행성 MS(secondary progressive MS: SPMS) 질환 과정으로 진행한다. 재발은 염증 및 탈수초에 기인하는 한편, 완화 및 신경 전도의 회복은 염증의 해소, 탈수초화된 축삭 상의 나트륨 통로의 재분배 및 재수초화에 의해 수반된다(Neuhaus, 2003; Noseworthy, 2000).

2001년 4월에, 미국의 전국 다발성 경화증 사회(National MS Society)와 연관된 국제 패널은 다발경화증에 대한 진단 기준을 추천하였다. 이들 기준은 맥도널드 기준(McDonald Criteria)으로 공지되었다. 해당 맥도널드 기준은 MRI 기술을 이용하고, 포저 기준(Poser Criteria)과 보다 오래된 슈마처 기준(older Schumacher Criteria)을 대체하도록 의도되어 있다(McDonald, 2001). 이 맥도널드 기준은 국제 패널에 의해 2005년 3월에 개정되었다(Polman, 2005).

MS의 재발 단계에서 질환-조절 요법(disease-modifying therapy)에 의한 중재가 누적되고 있는 신경 퇴행을 감소 및/또는 예방하기 위하여 제안되어 있다(Hohlfeld, 2000; De Stefano, 1999). 현재 RRMS 및 SPMS를 비롯하여, 재발성 MS(RMS)에 이용하기 위하여 승인된 질환-조절 약물은 현재 6가지가 있다(The Disease Modifying Drug Brochure, 2006). 이들로는 인터페론 베타 1-a(Avonex(등록상표) 및 Rebif(등록상표)), 인터페론 베타 1-b(Betaseron(등록상표)), 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate)(Copaxone(등록상표)), 미톡산트론(mitoxantrone)(Novantrone(등록상표)) 및 나탈리주맙(natalizumab)(Tysabri(등록상표))을 들 수 있다. 이들의 대부분이 면역조절제로서 작용하는 것으로 여겨지고 있다. 미톡산트론과 나탈리주맙은 면역억제제로서 작용하는 것으로 여겨지고 있다. 그러나, 각각의 작용 기전은 단지 부분적으로 해명되어 있다. 면역억제제 혹은 세포독성제는 종래의 요법의 실패 후에 몇몇 환자에서 이용되고 있다. 그러나, MS의 임상 효능과 이들 제제에 의해 유발된 면역 반응의 변화 간의 관계는 결코 정립되어 있지 않다(EMEA Guideline, 2006).

기타 요법적 접근법으로는 해당 질환에 의해 초래된 증상을 개선하기 위하여 적용된 모든 요법을 말하는 대증 요법(EMEA Guideline, 2006) 및 코르티코스테로이드에 의한 급성 재발의 치료를 들 수 있다. 스테로이드류는 시간 경과에 따른 MS의 과정에 영향을 주지 않는 한편, 이들은 몇몇 환자에 있어서는 발병의 기간 및 중증도를 감소시킬 수 있다.

라퀴니모드

라퀴니모드 나트륨은 높은 경구 생체이용률을 지니는 신규한 합성 화합물로, 이는 MS의 치료를 위한 경구 제형으로서 제안되어 있다(Polman, 2005; Sandberg-Wollheim, 2005).

각종 연구는 라퀴니모드가 MS 재발에 있어서 활성 MRI 병변의 발달을 감소시키는 것을 나타내고 있다(Polman, 2005). 그러나, MRI 뇌 병변 감소 단독의 임상적 유의성은 아직 정립되어 있지 않다. MRI 병변이 몇몇 연구에서 1차 성과 척도(primary outcome measure)로서 이용되고 있지만, 그 밖에 RRMS 환자에서의 임상적 질환 활성과 MRI 이상 간의 상관관계가 약하고 이러한 측정법이 임상 반응의 대리 마커로서라기보다는 2차 성과로서 이용되어야 하는 것을 제안하고 있었다(Rudick, 1999; Miki, 1999; Barkhof, 1999). 또한, 유럽 의약청(European Medicines Agency: EMEA) 등과 같은 약제 조정 기구에 따르면, MRI 결과와 임상적 성과 간의 상관관계는 중추적인 연구에 있어서 허가된 대리 종점으로서 MRI 결과를 수용하기에 충분히 강하게 입증되어 있지 않았다. 따라서, EMEA에 따르면, 임상 시험의 관련 효능 파라미터는 (RRMS에 대한) 장애의 누적과 재발률이다(EMEA Guideline, 2006). 따라서, 재발률과 장애의 진행은 RRMS에 대한 치료의 효율의 현재 수용된 지표이지만, 이들은 라퀴니모드에 대해서는 미리 확립되어 있지 않았다.

EMEA MS 임상 시험 가이드라인은 또한 RRMS의 연간 재발률이 통상 낮고, 일반적으로 장애의 진행에 수년이 걸리는 것을 진술하고 있다. 따라서, 해당 질환의 과정을 변경하도록 의도된 제품에 대한 확증적인 연구는 또한 장애의 진행을 보이거나 재발로 고통받고 있는 환자의 실질적인 비율을 가지도록 충분히 길고 큰 규모일 필요가 있다. 효능을 입증하는 최소 기간은 2년인 것으로 여겨진다(EMEA Guideline, 2006).

또한, 기존의 문헌은 MS의 치료를 위한 라퀴니모드의 유효량에 대해서 상이한 결론에 도달하고 있다. 0.3mg/day 경구 용량은 하나의 연구에서 MS(RRMS 및 SPMS를 포함함)의 재발에 있어서 활성 MRI 병변의 발달을 감소시키는 것으로 나타낸 반면, 다른 연구는 동일 용량이 위약(placebo)과 비교해서 MRI나 임상 효과도 지니지 않는 것으로 나타내었다(Comi, 2007).

본 명세서에는, 재발-이장성 다발경화증에서의 MRI-모니터링된 질환 활성을 감소시킬 뿐만 아니라 EDSS의 진행 및 재발률을 감소시킨다고 하는 지견이 개시되어 있다.

본 발명은 재발-이장성 다발경화증 인간 환자에서의 재발률을 감소시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 상기 재발률을 감소시키기 위하여 상기 환자에게 라퀴니모드 또는 그의 약제학적 허용 염을 0.6㎎ 라퀴니모드의 1일 용량으로 경구 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또 재발-이장성 다발경화증 인간 환자에서 신체 장애의 누적을 감소시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 상기 신체 장애의 누적을 감소시키기 위하여 상기 환자에게 라퀴니모드 또는 그의 약제학적 허용 염을 0.6㎎ 라퀴니모드의 1일 용량으로 경구 투여하는 단계를 포함한다.

또, 본 발명은 재발-이장성 다발경화증 인간 환자에서 재발률을 감소시키는데 이용하기 위한 0.6㎎ 라퀴니모드의 약제학적 경구 단위 투약 형태(즉, 경구 단위 제형)을 제공한다.

또한, 본 발명은 재발-이장성 다발경화증 인간 환자에서 신체 장애의 누적을 감소시키는데 이용하기 위한 0.6㎎ 라퀴니모드의 약제학적 경구 단위 제형을 제공한다.

일 실시형태에서, 상기 재발률은 적어도 30% 감소된다. 다른 실시형태에서, 상기 재발률은 적어도 70% 감소된다.

일 실시형태에서, 상기 라퀴니모드는 라퀴니모드 나트륨의 형태로 투여된다.

일 실시형태에서, 상기 라퀴니모드는 재발-이장성 다발경화증을 위하여 단일요법으로서 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드는 다른 재발-이장성 다발경화증 치료와 함께 부가 요법으로서 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 다른 재발-이장성 다발경화증 치료는 인터페론 베타 1-a, 인터페론 베타 1-b, 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate), 미톡산트론(mitoxantrone) 또는 나탈리주맙(natalizumab)의 투여이다.

일 실시형태에서, 상기 투여는 24주 이상의 기간 동안이다.

일 실시형태에서, 신체 장애의 누적은 쿠르츠케(Kurtzke)의 확장장애상태척도(Expanded Disability Status Scale: EDSS) 점수에 의해 측정되는 바와 같은 확인된 질병 진행(confirmed disease progression)에 대한 시간에 의해 평가된다.

일 실시형태에서, 상기 환자는 라퀴니모드 투여 전에 0 내지 5.5의 EDSS 점수를 지닌다. 다른 실시형태에서, 확인된 질병 진행은 EDSS 점수의 1점 증가이다.

일 실시형태에서, 상기 환자는 라퀴니모드의 투여 전에 5.5 이상의 EDSS 점수를 지닌다. 다른 실시형태에서, 확인된 질병 진행은 EDSS 점수의 0.5점 증가이다.

일 실시형태에서, 확인된 질병 진행에 대한 시간은 20 내지 60% 증가된다. 다른 실시형태에서, 확인된 질병 진행에 대한 시간은 50% 증가된다.

일 실시형태에서, 상기 라퀴니모드는 재발-이장성 다발경화증을 위하여 단일요법으로서 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드는 다른 재발-이장성 다발경화증 치료와 함께 부가 요법으로서 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 다른 재발-이장성 다발경화증 치료는 인터페론 베타 1-a, 인터페론 베타 1-b, 글라티라머 아세테이트, 미톡산트론 또는 나탈리주맙의 투여이다.

일 실시형태에서, 상기 투여는 24주 이상의 기간 동안이다.

또, 본 발명은 재발-이장성 다발경화증 인간 환자에서 재발률을 감소시키는데 이용하기 위한 0.6㎎ 라퀴니모드의 약제학적 경구 단위 제형을 제공한다.

상기 실시형태를 위하여, 본 명세서에 개시된 각 실시형태는 다른 개시된 실시형태의 각각에 대해서 적용가능한 것으로 상정된다.

본 출원에서 이용되는 바와 같은 라퀴니모드의 약제학적 허용 염으로는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 망간, 구리, 아연, 알루미늄 및 철을 들 수 있다. 라퀴니모드의 염 제형 및 이의 제조방법은 미국 특허 출원 공개 공보 제2005/0192315호 및 국제 특허 출원 제WO 2005/074899호에 기재되어 있고, 이 문헌은 참조로 본 출원에 포함된다.

투약 단위는 단일 화합물 혹은 그 화합물들의 혼합물을 포함할 수 있다. 투약 단위는 정제, 캡슐, 환제, 산제 및 과립 등과 같은 경구 투약 형태를 위해서 제조될 수 있다.

라퀴니모드는 종래의 약제학적 관행에 따라서 의도된 투여 형태에 관하여 적절하게 선택된 적절한 약제학적 희석제, 증량제(extender), 부형제 혹은 담체(이들은 본 명세서에 일괄해서 "약제학적 허용 담체"라 지칭함)와 혼합하여 투여될 수 있다. 상기 단위는 경구 투여를 위하여 적합한 형태일 수 있다. 라퀴니모드는 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 약제학적 허용 담체와 혼합하여, 정제 혹은 캡슐, 리포솜의 형태로 혹은 응집된 산제로서 공동 투여될 수 있다. 적절한 고형 담체의 예로는 락토스, 수크로스, 젤라틴 및 한천을 들 수 있다. 캡슐 혹은 정제는 용이하게 제형화될 수 있고, 또한 삼키거나 씹기 쉽게 만들어질 수 있으며; 다른 고체 형태로는 과립 및 벌크(bulk) 산제를 들 수 있다. 정제는 적절한 바인더, 윤활제, 희석제, 붕해제(disintegrating agent), 착색제, 향미제, 흐름-유발제 및 용융제(melting agent)를 함유할 수 있다.

본 발명의 경구 투약 형태를 제조하는데 이용될 수 있는 수법, 약제학적 허용 담체 및 부형제의 구체적인 예는, 예컨대, 미국 특허 출원 공개 공보 제2005/0192315호, 그리고 국제 특허 출원 공개 공보 제WO 2005/074899호, 제WO 2007/047863호 및 제WO 2007/146248호에 기재되어 있다.

본 발명에 유용한 투약 형태(즉, 제형)를 제조하기 위한 일반적인 수법과 조성은 이하의 문헌들에 기재되어 있다: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers : Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). 이들 문헌은 그들의 전문이 참조로 본 출원에 포함된다.

정제는 적절한 바인더, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제, 흐름-유발제 및 용융제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 정제 혹은 캡슐의 투약 단위 형태에서의 경구 투여를 위하여, 활성 약물 성분이 경구의, 비독성의, 약제학적으로 허용가능한, 비활성 담체, 예컨대, 락토스, 젤라틴, 한천, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 솔비톨, 미세결정성 셀룰로스 등과 함께 배합될 수 있다. 적절한 바인더로는, 전분, 젤라틴, 글루코스 혹은 베타-락토스 등과 같은 천연당, 옥수수 전분, 아카시아, 트래거캔스 혹은 알긴산나트륨 등과 같은 천연 및 합성 검, 포비돈, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글라이콜, 왁스 등을 들 수 있다. 이들 투약 형태에 이용되는 윤활제로는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 스테아르산, 푸마르산 스테아릴나트륨(sodium stearyl fumarate), 탤크 등을 들 수 있다. 붕해제로는 제한없이 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄검, 크로스카멜로스 나트륨, 글라이콜산 전분 나트륨 등을 들 수 있다.

용어

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 그리고 달리 언급되어 있는 경우를 제외하고, 이하의 용어의 각각이 이하에 설명된 정의를 지닌다.

"0.6㎎ 라퀴니모드의 용량"이란, 제제의 형태에 관계없이, 제제 내의 라퀴노모드 산의 양이 0.6㎎인 것을 의미한다. 따라서, 염, 예컨대, 라퀴니모드 나트륨염의 형태일 경우, 0.6㎎ 라퀴니모드의 용량을 제공하는데 필요한 염 형태의 중량은 부가 염 이온의 존재로 인해 0.6㎎ 이상일 것이다.

"재발-이장성 다발경화증" 혹은 "RRMS"는 완전한 회복, 혹은 회복 시 후유증 및 잔류 결손과 함께 명확하게 정의된 급성 발병을 특징으로 하며, 여기서 질환 재발 사이의 기간은 질환 진행의 결여를 특징으로 한다(Lublin, 1996).

"확인된 발병"(Confirmed Relapse)이란 하나 이상의 새로운 신경계 이상의 발현 혹은 하나 이상의 사전에 관찰된 신경계 이상의 재현으로서 정의되며, 여기서, 임상 상태에서의 변화는 적어도 48시간 지속되고, 사전의 재발의 개시로부터 적어도 30일의 개선된 신경 상태에 의해 즉각적으로 진행된다. 이 기준은 단지 24시간의 증상 기간을 요하는 재발의 임상적 정의와는 다르다(EMEA Guideline, 2006). "연구 중" 재발 정의는 이하에 논의된 바와 같이 객관적인 신경학적 평가에 의해 지지되어야만 하므로, 신경계 결손이 의사-재발을 없애도록 충분히 길게 지속되어야만 한다.

환자의 증상이, 다음에 기재된 것들 중 적어도 하나와 일치하는, 관찰된 객관적인 신경계 변화에 의해 수반될 경우에만 그 이벤트는 재발이다: 이전의 평가와 비교해서 EDSS 점수의 적어도 0.5의 증가, 이전의 평가와 비교해서 7개의 FS 기능 중 2 이상의 점수에 있어서 1등급의 증가 또는 이전의 평가와 비교해서 하나의 FS의 점수에서 2등급의 증가.

또한, 환자는 발열 혹은 기타 의학적 이상 등과 같은 임의의 급성 대사 변화를 겪지 않아야만 한다. 장/방광 기능 혹은 인지 기능의 변화는 EDSS 점수 혹은 FS 점수에 대해서 전체적으로 그 원인이 되어서는 안된다.

"재발률"은 단위 시간당 확인된 재발의 수이다. "연간으로 산출된 재발률"은 각 환자의 확인된 재발의 수에 365를 곱하고 환자가 연구 약물을 복용 중인 일수로 나눈 평균값이다.

"확장장애상태척도" 혹은 "EDSS"는 다발경화증 환자의 병태를 등급화하고 표준화하는데 빈번하게 이용되는 등급 평가 체계이다. 그 점수의 범위는 정상 신경계 시험을 나타내는 0.0에서부터 MS로 인한 사망을 나타내는 10.0까지이다. 상기 점수는 신체 기능을 제어하는 중추신경계의 영역인 기능 시스템(functional systems: FS)의 신경 시험과 조사에 기초하고 있다. 이 기능 시스템은 추체(Pyramidal) 기능(걷는 능력), 소뇌 기능(좌표), 뇌간 기능(언어 및 삼키기), 감각 기능(접촉 및 통증), 장 및 방광 기능, 시각, 정신 및 기타(MS로 인한 임의의 기타 신경계 소견)이다(Kurtzke JF, 1983).

EDSS 점수에 의해 측정된 바와 같은 EDSS의 "확인된 진행" 혹은 "확인된 질병 진행"은 기준선 EDSS가 0과 5.0 사이에 있을 경우 기준선 EDSS로부터 1점 증가, 혹은 기준선 EDSS가 5.5일 경우 0.5점 증가로서 정의된다. 확인된 진행으로 간주되기 위하여, 그 변화(1점 혹은 0.5점)는 적어도 3개월간 지속되어야만 한다. 또한, 진행의 확인은 재발 동안 행해질 수는 없다.

"유해 사례"(adverse event) 혹은 "AE"란 치료와 인과 관계를 지니지 않으면서 의약 제품이 투여된 임상시험 환자에서의 임의의 유해한 의학적 발생 사건을 의미한다. 따라서, 유해 사례는, 연구 의약 제품과 관련된 것으로 간주되든 혹은 간주되지 않든지 간에, 연구 의약 제품의 사용과 일시적으로 연관된 이상 실험실 발견사항, 증상 혹은 질환을 비롯한 바람직하지 않고 의도되지 않은 징후일 수 있다.

"보행 지수"(Ambulation Index) 혹은 "AI"는 25피트를 걷는데 소요되는 시간과 보조 정도를 평가함으로써 이동성을 산정하기 위하여 Hauser et al.에 의해 개발된 등급 평가 척도이다. 그 점수 범위는 0(무증상이고 완전한 활동성)에서부터 10(누워만 있음)까지이다. 환자는 가능한 한 빠르고 안전하게 표지된 25피트 코스를 걸도록 요청받는다. 조사자는 그 시간과 필요로 되는 보조 유형(예컨대, 지팡이, 보행 보조기, 목발 등)을 기록한다(Hauser, 1983).

"EQ-5D"는 건강 상태 및 치료 범위에 적용가능한 건강 성과의 척도로서 이용하기 위하여 표준화된 조사표 기구이다. 이것은 모집단 건강 조사뿐만 아니라 건강 관리의 임상적 및 경제적 평가에 이용될 수 있는 건강 상태에 대한 간단한 설명 프로파일 및 단일 지표값을 제공한다. EQ-5D는 영국, 핀란드, 네덜란드, 노르웨이 및 스웨덴의 7개 센터로부터 기인하는 국제적, 다언어, 다분야 연구자의 네트워크를 포함하는 "EuroQoL" 그룹에 의해 개발되었다. EQ-5D 조사표는 공중 도메인에 있으며, EuroQoL로부터 획득될 수 있다.

"Gd-증강 병변"이란 간돌리늄 조영제를 이용한 조영 연구에서 나타나는, 혈액-뇌 장벽의 파괴에 기인하는 병변을 의미한다. 간돌리늄 증가는, Gd-증가 병변이 6주 기간의 병변 형성 내에 전형적으로 일어나므로, 병변의 시기에 대한 정보를 제공한다.

"자화 전이 영상"(Magnetization Transfer Imaging) 혹은 "MTI"는 벌크 수 양자들(bulk water protons)과 거대분자 양자들 간의 자화 상호작용(쌍극자 및/또는 화학 교환을 통한)에 기초하고 있다. 거대분자 양자들에 오프 공명 무선 주파수 펄스(off resonance radio frequency pulse)를 인가함으로써, 이들 양자의 포화가 이어서 벌크 수 양자들로 전이된다. 그 결과는, 조직 거대분자들과 벌크 수 간의 MT의 크기에 따른, 신호 저감이다(가시 양자들의 알짜 자화는 감소된다). "MT" 혹은 "자화 전이"란 많은 자유도로 이동하는 물의 수소 핵에 대한 이동을 규제하는 물의 수소 핵으로부터의 길이 방향 자화의 전이를 의미한다. MTI를 이용해서, (예컨대, 멤브레인 혹은 뇌 조직 내에서의) 거대분자들의 존재 유무를 알 수 있다(Mehta, 1996; Grossman, 1994).

"자화 공명 분광법"(Magnetization Resonance Spectroscopy) 혹은 "MRS"는 자기 공명 영상(MRI)과 연관된 특수 기술이다. MRS는 신체 조직 내의 상이한 대사산물의 레벨을 측정하는데 이용된다. MR 신호는 "여기" 중인 동위원소의 상이한 분자 배열에 대응하는 공명의 스펙트럼을 생성한다. 이 신호는 특히 뇌에 영향을 미치는 소정의 대사 장애를 진단할 뿐만 아니라(Rosen, 2007), 종양 대사에 대한 정보를 제공한다(Golder, 2007).

"변성 피로 충격 척도"(Modified Fatigue Impact Scale) 혹은 "MFIS"는 MS 환자의 삶에 대한 피로의 충격을 평가하기 위하여 개발된 승인된 특정 환자-보고 성과 척도이다. 이 기구는 신체적, 인지적 및 정신적 기능화의 관점에서 피로의 효과의 평가를 제공한다. 전체-길이 MFIS는 21항목으로 이루어져 있는 한편, 축약 버전은 5개 항목을 지닌다(Fisk et al., 1994).

"MS 기능 복합"(MS Functional Composite) 혹은 "MSFC"는 MS에 대한 임상적 성과 척도이다. MSFC는 다리 기능/보행, 팔/손 기능 및 인지 기능과 같은 MS의 3가지 주된 임상적 치수의 양적인 기능 척도를 포함한다. 요소 척도에 대한 점수는 표준 점수(z-점수)로 전환되며, 이는 평균되어 단일의 MSFC 점수를 형성한다(Fischer, 1999).

"SF-36"은 심리 측정에 기초한 신체 및 정신적 건강 요약 척도 및 기호에 기초한 이용성 지표뿐만 아니라 기능적 건강 및 복지 점수의 8-등급 형태를 얻는 36가지 질문에 의한 다목적의 약식 건강 조사(Short-Form health survey)이다. 이것은 특정 연령, 질환 혹은 치료군을 표적으로 하는 것과는 반대되는 일반적인 척도이다. 상기 조사서는 미국 로드아일랜드 주의 프로비덴스시에 소재한 QualityMetric, Inc.에 의해 개발된 것으로 이 회사로부터 얻어질 수 있다.

"T1-가중 MRI 영상"(T1-weighted MRI image)이란 병변이 가시화될 수 있는 T1 콘트라스트를 강조하는 MR-영상을 의미한다. T1-가중 MRI 영상에서의 비정상 영역은 "하이포인텐스"(hypointense)로서, 어두운 반점들(spots)로서 나타난다. 이들 반점은 일반적으로 보다 오래된 병변이다.

"T2-가중 MRI 영상"이란 병변이 가시화될 수 있는 T2 콘트라스트를 강조하는 MR-영상을 의미한다. T2 병변은 새로운 염증성 활성을 나타낸다.

"약제학적 허용 담체"란 합리적인 유익/유해 비율에 상당하는 과도한 역 부작용(예컨대, 독성, 자극 및 알레르기 반응) 없이 인간 및/또는 동물에 이용하기에 적합한 담체 혹은 부형제를 의미한다. 이것은 환자에게 인스턴트 화합물을 전달하기 위한, 약제학적 허용 용매, 현탁제 혹은 비히클일 수 있다.

파라미터 범위가 제공되는 경우, 그 범위 내의 모든 정수 및 그의 소수첫째자리도 본 발명에 의해 제공되는 것으로 이해된다. 예를 들어, "5 내지 10%"는 5.0%, 5.1%, 5.2%, 5.3%, 5.4% 등에서 10.0%까지 포함한다.

본 발명은 후술하는 실험 상세를 참조하면 더욱 잘 이해될 것이지만, 당업자라면 구체적인 실험 상세가 후술하는 특허청구범위 내에서 더욱 충분히 설명되는 바와 같은 본 발명을 단지 예시하는 것임을 용이하게 이해할 수 있을 것이다.

실험 상세

실시예 1: 임상 시험( 제III상 ) - MS의 진행을 예방하는 경구 라퀴니모드의 평가

다국적, 다기관(대략 175개 센터), 무작위, 이중 맹검, 병렬-그룹, 위약-대조 임상 시험("ALLEGRO")은 재발 이장성 다발경화증(RRMS) 환자에 있어서 라퀴니모드 0.6㎎의 1일 경구 투여의 안전성, 내약성(tolerability) 및 효능을 평가하기 위하여 수행된다.

연구 표제

재발 이장성 다발경화증(RRMS) 환자에 있어서의 라퀴니모드 0.6㎎의 1일 경구 투여의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하기 위한 다국적, 다기관, 무작위, 이중-맹검, 병렬-그룹, 위약-대조 연구.

연구 기간

선별 단계(Screening phase): 1개월

이중 맹검 치료 단계: 24개월간 0.6㎎ 라퀴니모드 혹은 매칭 위약(matching placebo)의 1일 용량의 1일 1회 경구 투여.

모집단 진행의 맹검 변동 및 파워 재평가(처음 환자가 20개월의 치료를 완료하기 전에 계획됨) 시, 이중 맹검 연구 기간은 30개월까지 연장될 수 있다. 이것은 통계적 파워를 증강시켜 장애 누적에 대한 라퀴니모드의 효과를 검출하기 위하여 계획된 것이다. 연구 기간을 연장하기 위한 권장사항은 미리 규정된 규칙에 기초한다.

연구 모집단 (Study Population)

재발-이장성 다발경화증(RRMS).

연구 설계

자격 있는 환자들이 이하의 치료 부문들 중 하나로 동등하게 무작위 추출된다:

1. 라퀴니모드 캡슐 0.6㎎. 0.6㎎ 라퀴니모드가 메글루민과 함께 캡슐 당 라퀴니모드산 0.6㎎을 함유하는 라퀴니모드 캡슐로서 투여된다.

2. 매칭 위약 캡슐.

환자들이 -1(선별), 0(기준선), 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 및 24(종결/조기 중단) 개월마다 이중 맹검 단계의 12가지 계획된 방문을 위한 연구 장소에서 평가되었다. 6개월 연장된 연구의 경우에, 환자는 27개월 및 30개월째(연장된 연구의 종결/조기 중단)에 연구 장소에서 평가되었고, 이 경우 24개월은 정규적인 계획된 방문이다.

이 연구를 성공적으로 끝내는 환자에는 1-년 개방 레벨 연장으로 들어갈 기회가 제공된다.

이하의 평가는 특정 시점들에서 수행된다:

1. 활력 징후(vital sign)는 각 내방 연구(study visit)에서 측정된다.

2. 신체 검사는 -1(선별), 0(기준선) 1, 3, 6, 12, 18 및 24(종결/조기 중단 핵심 연구) 개월에 수행된다. 6개월 연장된 연구의 경우에, 30개월째(연장 연구의 종결/조기 중단)에 추가의 검사가 수행된다.

3. 이하의 안정성 임상 실험실 테스트가 수행된다:

a. 격차(differential)에 의한 전혈구 수(complete blood count: CBC) - 모든 계획된 방문에서. 망상 적혈구 수는 0개월(기준선) 및 24/30개월(종결/조기 중단)에 CBC에 가산된다.

b. 혈청 화학 검사(전해질, 간 효소, 직접 총 빌리루빈 및 췌장 아밀라제 및 CPK를 포함) 및 소변 검사 - 모든 계획된 방문에서.

c. 신속한 소변 β-hCG 테스트는 기준선(0개월)에서 그리고 그후의 각 계획된 내방 연구에서(현장에서) 가임기 여성에서 수행된다.

d. 가임기 여성에서의 β-hCG는 모든 계획된 방문에서 수행된다.

e. 3개월 방문 후에 시작하여 신속한 소변 β- hCG 테스트는 가임기 여성에서 매 28(±2)일마다 수행된다. 환자는 상기 테스트가 수행되도록 계획된 후에 72시간 내에 전화로 접촉하여 해당 테스트에 관한 특정 질문을 받는다. 임신이 의심되는 경우(양성 소변 β-hCG 테스트 결과), 그 내방자는 연구 약물이 중단된 것을 확인하고, 그 환자에게는 모든 연구 약물과 함께 가능한 한 빨리 현장에서 도착하도록 지시된다.

4. 염증의 마커(혈청 통상의 C- 반응성 단백질 및 피브리노겐) - 선별시, 기준선 및 그 후의 모든 계획된 방문에서.

5. 처음 3개월 동안, 매 2주마다 현장 직원에 의해 주기적인 전화 통화가 이루어진다. 혈관 혈전증의 징후/증상 암시와 관련된 미리 규정된 질문의 리스트가 환자에게 제공된다.

6. ECG는 -1(선별: QT_C가 450 msec 미만이면 30분까지 별도로 추가의 기록이 수행됨), 0(기준선; 3가지 기록, 15분 별도로), 1, 2, 3, 6, 12, 18 및 24(종결/조기 중단)개월에 수행된다. 6개월 연장된 연구의 경우에, ECG는 30개월(연장된 연구의 종결/조기 중단)에 수행된다.

7. 흉부 X-레이는 -1(선별)개월에, (선별 방문(screening visit) 전 7개월 이내에 수행되지 않는다면), 수행된다.

8. 유해 사례들(AEs)은 이 연구를 통하여 모니터링된다.

9. 수반되는 약물치료는 이 연구를 통하여 모니터링된다.

10. 확장장애상태척도(EDSS), 25 피트 걷기 테스트/보행 지수(AI), 기능 시스템(FS)을 비롯한 신경계 평가가 연구 및 연장된 연구 기간 동안 -1개월(선별), 0개월(기준선) 및 매 3개월마다 수행된다.

11. MS 기능 복합(MSFC)은 -1개월(선별)(단지 훈련 목적으로 3가지 실시), 0개월(기준선), 6, 12, 18 및 24개월(종결/조기 중단)에 평가된다. 6개월 연장된 연구의 경우에, 최종 MSFC는 30개월(연장된 연구의 종결/조기 중단)에 수행된다.

12. 환자-보고된 피로는 0, 6, 12, 18 및 24(종결/조기 중단)개월에 변성 피로 충격 척도(MFIS)에 의해 평가된다. 6개월 연장된 연구의 경우에, 추가의 MFIS는 30개월(연장된 연구의 종결/조기 중단)에 수행된다.

13. 일반적 건강 상태는 0개월(기준선) 및 24개월(연구의 종결/조기 중단)에 EuroQoL(EQ5D) 질문사항에 의해 평가된다. 6개월 연장된 연구의 경우에, 최후의 EuroQoL(EQ5D)은 24개월 대신에 30개월(연장된 연구의 종결/조기 중단)에 수행된다.

14. 일반적 건강 상태는 0개월(기준선)에서, 그리고 종결/조기 중단까지, 매 6개월마다 약식 일반적인 건강 조사(SF-36) 환자-보고 질문사항에 의해 평가된다.

15. 환자는, 각 평가에서 0(기준선), 6, 12, 18 및 24(종결/조기 중단)개월에 100%, 2.5% 및 1.25% 콘트라스트 레벨 차트[슬론 레터 혹은 텀블링 E(Sloan letter or Tumbling-E)를 이용한 양눈 저-콘트라스트 시력의 5가지 평가를 받는다. 6개월 동안 연구를 연장한 경우에, 추가의 양눈 저-콘트라스트 시력 평가는 30개월(연장된 연구의 종결/조기 중단)에 수행된다.

16. 혈청 샘플은 0, 1, 12 및 24개월에 라퀴니모드의 잠재적 작용기전과, 염증의 추가의 바이오마커들 또한 MS 질환의 잠재적 바이오마커를 연구하기 위하여 모든 환자로부터 수집된다. 6개월 동안 연구를 연장한 경우에, 최후의 혈청 샘플은 24개월 대신에 30개월(연장된 연구의 종결/조기 중단)에 수행된다.

17. 환자는 0(기준선), 12 및 24(종결/조기 중단)개월에 3회의 MRI 스캔을 받는다. 6개월 연장된 연구의 경우에, 추가의 MRI는 30개월(연장된 연구의 종결/조기 중단)에 수행된다.

18. 모집단 PK 연구(Population PK study: PPK): PPK 평가에 대한 혈액 샘플은 1, 12 및 24개월에 모든 환자로부터 수집된다. 6개월 동안 연구를 연장한 경우에, 최종 PPK 평가는 24개월 대신에 30개월(연장된 연구의 종결/조기 중단)에 수행된다.

19. 재발은 이 연구를 통해서 확인/모니터링된다. "연구 중" 재발 정의는 객관적인 신경 평가에 의해 지지되어야만 하므로, 신경학적 결손이 의사-재발을 없애도록 충분히 길게 유지되어야만 한다. 따라서, 실험 1에서, 재발은 하나 이상의 새로운 신경계 이상의 발현 혹은 하나 이상의 사전에 관찰된 신경계 이상의 재현이며, 여기서, 임상 상태의 변화는 적어도 48시간 지속되고 또한 사전의 재발의 개시로부터 적어도 30일의 개선된 신경 상태에 의해 즉시 진행된다.

20. 재발에 대한 허용된 치료는 5일 연속동안 메틸프레드니솔론 1 gr/day의 정맥 내 투여이다.

재동의 기준(re-consent criteria)

MS 재발의 확진(상기 프로토콜에 정의된 바와 같음) 혹은 2.0점 이상의 EDSS의 증가가 3개월 이상 지속될 때, 이하의 조치가 취해진다:

1. 환자는 현재 이용가능한 MS 약물과, 피험자 동의서에 기록된 바와 같이 연구를 종결할 기회를 상기한다.

2. 환자는 동일한 치료 할당에 있어서 상기 연구에 계속 참여하고자 선택한다면 피험자 동의서에 재서명하도록 요청받는다.

안전 정지 규칙(safety stopping rules)이 1) 상승된 간 효소, 2) 감염 이벤트, 3) 혈전 이벤트 및 4) 췌장염의 관리를 위해 대신에 설정된다.

보조 연구:

1. 빈번한 MRI(선택된 지역 및 장소만): 0, 3, 6, 12 및 24개월에 얻어진 스캔들로부터 취해진 T₁-Gd 증가 병변의 누적 수 및 이 경우의 연구는 30개월까지 연장된다. 보조 연구를 위한 추가의 MRI들은 3 및 6개월에 수행된다.

2. 자화 전이(MT)(선택된 지역 및 장소만): 자화 전이 MRI에서 기준선에서부터 12개월 및 24/30개월까지의 변화. MT는 0(기준선), 12 및 24(종결/조기 중단)개월에 평가된다. 6개월 연장된 연구의 경우에, 최종 MT는 24개월 대신에 30개월(연장된 연구의 종결/조기 중단)에 수행된다.

3. 자화 공명 분광법(MRS)(선택된 지역 및 장소만): 자기 공명 분광법에서 기준선으로부터 24/30까지의 변화(NAAS: 병변 내 Cr 비, 통상 나타나는 백색 물질). MRS는 0개월(기준선) 및 24개월(종결/조기 중단)에 평가된다. 6개월 연장된 연구의 경우에, 최종 MRS는 24개월 대신에 30개월(연장된 연구의 종결/조기 중단)에 수행된다.

4. 약리유전학적(Pharmacogenetic: PGx) 평가: PGx 파라미터에 대한 혈액 샘플은 선별에서 모든 환자로부터 수집된다.

5. 주된 연구에서 행해진 측정(빈번한 MRI 코호트)에 부가해서, 하나의 스캔에서 후속의 스캔까지의 뇌 체적의 변화 퍼센트에 의해 정의된 바와 같은 뇌 위축.

6. 전혈 샘플 및 혈청 샘플(선택된 국가 및 지역만)은 라퀴니모드에 의한 치료에 대한 면역 반응의 평가, 또한 잠재적인 작용기전의 연구를 위하여 수집된다. 전혈 샘플은 0, 1, 3, 6, 12 및 24개월에 수집된다. 혈청 샘플은 0, 1, 6, 12 및 24개월(연구가 30개월로 연장된 경우에도)에 수집된다.

7. 임상적, MRI 및 안전성 파라미터의 관점에서 라퀴니모드에 대한 반응과 PGx 간의 관계.

환자의 수

대략 1000명의 환자.

내포/배제 기준

내포 기준

1. 환자는 재발-이장성 질환 과정과 함께, 개정된 맥도널드 규정(Polman, 2005)에 의해 정의된 바와 같은 확인되고 문서화된 진단을 받아야만 한다.

2. 환자는 0 내지 5.5의 환산된 쿠르츠케 EDSS 점수에 따라 보행할 수 있어야만 한다.

3. 환자는 선별 전(-1개월) 30일에 코르티코스테로이드 치료[정맥내(iv), 근육내(im) 및/또는 경구(po)]를 받지 않고 안정한 신경 상태에 있어야만 한다.

4. 환자는 다음 중 하나를 경험했어야만 한다:

a. 선별 전 12개월 내에 적어도 1개의 문서화된 재발.

b. 선별 전 24개월 내에 적어도 2개의 문서화된 재발.

c. 선별 전 12개월 내에 수행된 MRI에서 적어도 1개의 문서화된 T1-Gd 증가 병변과 함께 선별 전 12개월과 24개월 사이에 하나의 문서화된 재발.

5. 환자는 18 내지 55세(이들 숫자 포함) 사이에 있어야만 한다.

6. 환자는 선별 전 (처음 증상으로부터) 적어도 6개월의 질환 기간을 지녀야만 한다.

7. 가임기 여성은 허용가능한 피임 방법을 실시해야만 한다. 이 연구에서의 허용가능한 피임 방법은 외과 수술적 불임법, 자궁내 피임 기구, 경구 피임제, 피임용 패치, 장기 작용하는 주사가능한 피임제, 파트너의 정관 절제술 혹은 이중 장벽법(살정자제와 함께 콘돔 혹은 피임용 격막)을 포함한다.

8. 환자는 이 연구에 들어가기 전에 기록된 동의서에 서명 및 날짜를 기입하는 것이 가능해야만 한다.

9. 환자는 이 연구 기간 동안 프로토콜 요건을 준수할 수 있어야 하고 자진해서 해야만 한다.

배제 기준

1. MS 진행 형태의 환자.

2. 코르티코스테로이드[정맥내(iv), 근육내(im) 및/또는 경구(po)] 혹은 -1개월(선별)과 0개월(기준선) 간의 ACTH에 의한 어떠한 치료나, 불안정한 신경계 상태 혹은 재발의 개시.

3. 선별 전 6개월 이내에 실험 혹은 연구 약물의 사용 및/또는 약물 임상 연구의 참여.

4. 선별 방문 전 6개월 이내에 미톡산트론(Novantrone(등록상표))을 포함하는 면역억제제 혹은 세포독성제의 사용.

5. 나탈리주맙(Tysabri(등록상표)), 클라드리빈(cladribine), 라퀴니모드 중 어느 하나의 사전 사용.

6. 선별 방문 전 2개월 이내에 글라티라머 아세테이트(Copaxone(등록상표)) 인터페론-β(1a 혹은 Ib) 또는 IVIG에 의한 사전 치료.

7. 선별 방문 전 2개월 이내에 30일 이상의 기간 연속해서 전신 코르티코스테로이드 치료.

8. 사전의 전신 방사선 조사 혹은 전 림프 조사(total lymphoid irradiation).

9. 사전의 줄기세포 치료, 자가 골수이식 혹은 동종 골수이식.

10. 공지된 결핵 이력.

11. 기준선 방문 2주 전의 급성 감염.

12. 기준선 2주 전의 주된 외상 혹은 외과적 수술.

13. 기준선 방문 전 2주(플루옥세틴에 대해서는 1개월) 내에 CYP3A4의 저해제 사용.

14. 선별 방문 전 2년 이내에 아미오다론(amiodarone)의 사용.

15. 임신 혹은 모유 수유.

16. 선별 시 ALT 혹은 AST의 3xULN 이상의 혈청 상승.

17. 선별 시 2xULN 이상의 혈청 직접형 빌리루빈.

18. 이하로부터 얻어진 (기계 출력에 따라) 450msec인 QTc 간격:

a. 선별 방문 시 2개의 ECG 기록, 또는

b. 3개의 기준선 ECG 기록으로부터 산출된 평균치.

19. 의료 이력, 신체 검사, ECG, 실험실 테스트 혹은 흉부 X-레이에 의해 결정된 바와 같은, 안전 및 완전 연구 참여를 방해하는 임상적으로 유의하거나 불안정한 의료 혹은 외과 수술 상태에 있는 환자. 이러한 상태로는 다음과 같은 것들을 들 수 있다:

a. 연구 프로토콜에 의해 허용된 표준 치료에 의해 잘 제어되지 않을 수 있는 심혈관 혹은 폐 질환.

b. 연구 약물의 흡수에 영향받을 수도 있는 위장 장애.

c. 신장 혹은 대사 질환.

d. 임의의 형태의 만성 간질환.

e. 공지된 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 상태.

f. 긴 간격 증후군(Long-QT syndrome)의 가족력.

g. 약물 및/또는 알코올 남용 이력.

h. 주된 정신과 질환.

20. Gd에 대한 감수성의 공지된 이력.

21. MRI 스캔을 성공적으로 받는 것이 불능.

22. 만니톨, 메글루민 혹은 푸마르산 스테아릴나트륨에 대한 과민증 등과 같은, 라퀴니모드의 투여를 방해하는 공지된 약물 과민증.

경로 및 투약 형태

0.6㎎ 부문: 라퀴니모드 0.6㎎을 함유하는 1 캡슐이 1일 1회 경구 투여된다. 0.6㎎ 라퀴니모드 캡슐은 메글루민과 함께 캡슐당 0.6㎎의 라퀴니모드산을 함유한다.

0.6㎎ 라퀴니모드 캡슐은 2007년 12월 21일에 공개된 국제 특허 출원 공개 공보 제WO/2007/146248호(제10페이지 5행 내지 제11페이지 3행 참조)에 개시된 방법에 따라 제조된다.

라퀴니모드 부문에 대한 매칭 위약: 1 캡슐이 1일 1회 경구 투여된다.

성과 척도

1차 성과 척도

이중 맹검 연구 기간 동안 확인된 재발 수.

2차 성과 척도

1. 연구 기간 동안 EDSS의 확인된 진행에 대한 시간에 의해 측정된 신체 장애의 누적(EDSS의 확인된 진행은, 3개월 후에 확인한 바, 기준선이 0과 5.0 사이에 있었다면 EDSS 점수 상에서 기준선으로부터 1점 증가 혹은 기준선 EDSS가 5.5였다면 0.5점 증가로서 정의된다. 진행은 재발 동안 확인될 수 없다).

2. 치료 기간의 말기(24/30개월)에 MSFC 점수에 의해 평가된 바와 같은 장애.

3. 12 및 24개월(그리고 6개월 연장된 연구의 경우에 30개월)에 촬영한 스캔 상에서의 새로운 T2 병변의 누적 수.

4. 12 및 24개월(6개월 동안 연구를 연장한 경우에는 30개월)에 촬영한 T1-가중 화상에서의 병변 증가 누적 개수.

안전성 및 내약성 성과 척도

1. 유해 사례.

2. 활력 징후.

3. ECG 소견.

4. 임상 실험실 파라미터.

5. 연구로부터 너무 이르게 중단된 환자의 비율(%), 중단 이유 및 중지에 대한 시간.

6. AE로 인해 연구로부터 너무 이르게 중단된 환자의 비율(%) 및 중지에 대한 시간.

부가적인 탐색 종말점

이하의 평가가 탐색 방법에서 수행된다:

1. 12 및 24개월(6개월 동안 연구를 연장한 경우에는 30개월)에 증가된 T₁ 스캔 상에서의 새로운 하이포인텐스 병변의 누적 개수를 평가하기 위한 것.

2. 변성 피로 충격 척도(MFIS)에 의해 평가된 바와 같은 환자-보고 피로.

3. EuroQoL(EQ5D) 질문사항에 의한 일반적 건강 상태.

4. 약식 일반적 건강 조사(SF-36) 환자-보고 질문 사항에 의해 평가된 일반적 건강 상태.

5. 연구 기간 동안 처음 확인된 재발에 대한 시간.

6. 입원 및/또는 IV 스테로이드를 요하는, 연구 기간 동안 확인된 재발률.

7. 재발이 없는 환자의 비율.

8. 기준선에서 12개월까지, 12개월에서 24/30개월까지 그리고 기준선에서 24/30개월까지의 변화에 의해 정의된 바와 같은 T₂-병변 체적 변화.

9. 기준선에서 12개월까지, 12개월에서 24/30개월까지 그리고 기준선에서 24/30개월까지의 변화에 의해 정의된 바와 같은 T₁-하이포인텐스 병변 체적 변화.

10. 기준선에서 12개월까지, 12개월에서 24/30개월까지 그리고 기준선에서 24/30개월까지의 뇌 체적 변화 퍼센트에 의해 정의된 바와 같은 뇌 위축.

11. 혈청 샘플은 라퀴니모드의 잠재적 작용 기전과, 염증의 추가의 바이오마터들 또한 MS 질환의 잠재적 바이오마커를 연구하기 위하여 모든 환자로부터 수집된다. 이들 샘플은 0(기준선), 1, 12 및 24(연구가 30개월까지 연장된 경우에도)개월에 수집된다.

12. 모집단 PK - 상이한 공변량(covariate)에 대한 모집단 모델의 적합성이 평가된다(성, 연령, 수반되는 약물치료, 체중, AE 프로파일, 습관 등과 같은 공변량).

13. 100%, 2.5% 및 1.25% 콘트라스트 레벨 슬론 레터/텀블링 E-차트 상의 2미터 거리에서부터 정확하게 읽은 문자들의 수에 의해 평가된 바와 같은, 양눈 시력의 기준선에서부터 24개월(종결/조기 중단)까지의 변화.

연구 기간 동안 확인된 재발의 총 수의 분석은 기준선 조정된 의사-가능도(과분산된) 푸아송 회귀(Quasi-Likelihood (over-dispersed) Poisson Regression)에 기초한다.

신체 장애의 누적의 분석은 콕스의 비례위험모델(Cox's Proportional Hazard model)에 기초한다.

MSFC의 분석은 공변량의 기준선-조정된 분석에 기초한다.

2차 MRI 종말점의 분석은 기준선-조정된 음 이항 회귀 분석(Negative Binomial Regression)에 기초한다.

결과

이 연구는 RRMS 환자에서의 위약과 비교해서 0.6㎎ 라퀴니모드의 1일 용량의 효능, 내약성 및 안전성을 평가한다.

0.6㎎ 라퀴니모드의 1일 경구 투여는 이중 맹검 연구 기간 동안 재발-이장성 다발경화증 환자에서의 확인된 재발 수, 따라서, 재발률을 감소시킨다.

또, 0.6㎎ 라퀴니모드의 1일 경구 투여는 EDSS의 확인된 진행에 대한 시간에 의해 측정된 바와 같은, 재발-이장성 다발경화증 환자의 신체 장애의 누적을 감소시킨다.

또한, 0.6㎎ 라퀴니모드의 1일 경구 투여는, T₁-가중 화상 상에서의 병변 증가의 누적 수, T₁-스캔 상에서의 새로운 하이포인텐스 병변의 누적 수 및 새로운 T₂ 병변의 누적 수에 의해 측정된 바와 같은, 재발-이장성 다발경화증 환자에서의 MRI-모니터된 질환 활성을 감소시킨다.

실시예 2: 임상 시험( 제III상 ) - Avonex (등록상표) 및 라퀴니모드의 유익-유해 판정

다국적, 다기관, 무작위, 병렬-그룹, 임상 시험은 RRMS 환자에서 수행된다("BRAVO"). BRAVO는 인터페론 β-1a(Avonex(등록상표))의 기준 부문의 그리고 이중 맹검 설계에서 위약에 대한 라퀴니모드의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하도록 행해진다.

MS 임상 시험에 대한 2006 EMEA 가이드라인은, 이미 승인된 치료에 대한 새로운 치료를 비교하는 활성 제어 병렬 그룹이, 적어도 재발을 예방하도록 의도된 이들 치료에 있어서, 새로운 치료의 상대적인 유익/유해비를 부여하기 위하여 필요로 되는 것을 기술하고 있다. 위약, 테스트 제품 및 활성 대조군에 의한 3부문 연구가 바람직한 설계이다.

Avonex(등록상표)(인터페론 베타-la)는 인간 인터페론 베타 유전자가 도입되는 유전자 조작된 중국 햄스터 난소 세포를 이용하는 재조합 DNA 기술에 의해 생성된 166-아미노산 당단백질이다. Avonex(등록상표)의 아미노산 서열은 천연 인간 인터페론 베타의 것과 동일하다.

Avonex(등록상표)는 신체 장애의 누적을 지연시키고 임상적 악화의 빈도를 저감시키기 위하여 MS의 재발 형태 환자의 치료를 위하여 필요로 되는 시판 약물이다. 효능이 입증된 다발경화증 환자는 첫번째 임상 에피소드를 경험하고 MS에 따른 MRI 특성을 지니는 환자를 포함한다.

Avonex(등록상표)의 권장 투약량은 1주 1회 근육내 30mcg 주입된다.

연구 표제

평가자-맹검 설계에서 인터페론 β-1a(Avonex(등록상표))의 기준 부문의 그리고 이중 맹검 설계에서 위약에 대한 라퀴니모드의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 재발-이장성 다발경화증(RRMS) 환자에서 수행된 다국적, 다기관, 무작위, 병렬-그룹 연구.

연구 기간

선별 단계: 1개월.

치료 단계: 24개월간 라퀴니모드 0.6㎎ 혹은 매칭 경구 위약의 1회-1일 경구 투여 또는 인터페론 β-1a(Avonex(등록상표)) 30 mcg의 1회-1주 근육내 투여.

연구 모집단

RRMS 환자들.

연구 설계

자격 있는 환자가 1:1:1(경구 라퀴니모드:경구 위약:Avonex(등록상표)) 비율로 무작위 추출되고, 이하의 3가지 치료 부문 중 하나에 할당된다:

1. 라퀴니모드 0.6㎎ 경구 1일 1회(400명의 환자). 0.6㎎ 라퀴니모드는 메글루민과 함께 캡슐 당 라퀴니모드산 0.6㎎을 함유하는 라퀴니모드 캡슐로서 투여된다.

2. 매칭 위약(라퀴니모드용) 경구 1일 1회(400명의 환자).

3. 인터페론 β-1a(Avonex(등록상표)) 30 mcg 근육내 주사 1주 1회(400명의 환자).

경구 치료 중인 환자들은 이중-맹검 방식으로 관리된다. Avonex(등록상표)에 의한 주사가능한 치료 및 그들을 치료 중인 신경과 의사/정신과 의사에 할당된 환자는 치료 할당에 대해 맹목적이지 않지만, 맹검 방식에서 진찰 중인 신경과 의사/정신과 의사에 의해 신경학적으로 평가된다(잠재적인 IM 주사 장소가 커버된다).

치료 단계 동안, 환자들이 -1(선별), 0(기준선), 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 및 24(종결/조기 중단)개월마다 총 12가지 계획된 방문을 위한 연구 장소에서 평가되었다.

이 연구를 성공적으로 끝내는 환자에는 1-년 개방-레벨 연장(여기서는 라퀴니모드 0.6㎎/d이 투여됨)으로 들어갈 기회가 제공된다.

연구 동안, 이하의 평가는 특정 시점들에서(치료 할당과 관계없이) 수행된다:

1. 활력 징후는 각 내방 연구에서 측정된다.

2. 신체 검사는 -1(선별), 0(기준선) 1, 3, 6, 12, 18 및 24(종결/조기 중단)개월에 수행된다.

3. 이하의 안정성 임상 실험실 테스트가 수행된다:

a. 격차에 의한 전혈구 수(CBC) - 모든 계획된 방문에서. 망상 적혈구 수는 0개월(기준선) 및 24/30개월(종결/조기 중단)에뿐만 아니라 헤모글로빈의 유의한 저감의 경우에 CBC에 가산된다.

c. 혈청 TSH, T3 및 프리 T4는 0(기준선), 6, 12, 18 및 24(종결/조기 중단)개월에 측정된다.

d. 신속한 소변 β-hCG 테스트는 기준선(0개월; 모든 환자)에서 그리고 그 후의 각 계획된 내방 연구에서(현장에서; 경구 치료에 할당된 환자만) 가임기 여성에서 수행된다.

e. 가임기 여성에서의 β-hCG는 각 내방 연구에서 수행된다.

f. 3개월 방문 후에 시작하여 신속한 소변 β-hCG 테스트는 가임기 여성(단지 경구 치료에 할당된 여성)에서 매 28(±2)일마다 수행된다. 환자는 상기 테스트가 수행되도록 계획된 후에 72시간 내에 전화로 접촉하여 해당 테스트에 관한 특정 질문을 받는다. 임신이 의심되는 경우(양성 소변 β-hCG 테스트 결과), 그 내방자는 연구 약물이 중단된 것을 확인하고, 그 환자에게는 모든 연구 약물과 함께 가능한 한 빨리 현장에서 도착하도록 지시된다.

4. 염증의 마커(혈청 통상의 C- 반응성 단백질 및 피브리노겐)는 모든 계획된 방문에서 측정된다.

5. 혈청 샘플은 라퀴니모드 혹은 Avonex(등록상표)에 의한 치료에 대한 면역 파라미터와 반응의 평가를 위해서뿐만 아니라, 라퀴니모드의 잠재적 작용기전의 연구를 위해서 혹은 감염 인자의 검출을 위해서 수집된다. 이들 샘플은 0, 12 및 24개월에 수집된다.

6. 연구의 처음 3개월 동안, 매 2주마다 현장 직원에 의해 주기적인 전화 통화가 이루어진다. 혈관 혈전증의 징후/증상 암시와 관련된 미리 규정된 질문의 리스트가 환자에게 제공된다. 의심되는 혈전 사례의 경우에, 환자는 추가의 평가 직후 현장에 도착하도록 요청된다.

7. ECG는 -1(선별: QTc가 450 msec보다 크면 30분까지 별도로 추가의 기록이 수행됨), 0(기준선; 3가지 기록, 15분 별도로), 1, 2, 3, 6, 12, 18 및 24(종결/조기 중단)개월에 수행된다.

8. 흉부 X-레이는 -1(선별)개월에(선별 방문 전에 6개월 이내에 수행되지 않은 경우) 수행된다.

9. 유해 사례들(AEs)은 이 연구를 통하여 모니터링된다.

10. 수반되는 약물치료는 이 연구를 통하여 모니터링된다.

11. 신경상태[기능 시스템(FS), 확장장애상태척도(EDSS; 환산된 척도), 보행 지수(AI)] 및 시간에 따른 25 피트 걷기 테스트를 비롯한 신경계 평가가 -1개월(선별), 0개월(기준선) 및 종결/조기 중단까지 매 3개월마다 수행된다. (선별 방문에서, 시간에 따른 25 피트 걷기 테스트는 MSFC의 일부로서 실시 목적으로 3회 수행된다).

12. MS 기능 복합(MSFC)은 -1(선별)(단지 훈련 목적으로 3가지 실시), 0(기준선), 6, 12, 18 및 24(종결/조기 중단)개월에 평가된다.

13. 일반적 건강 상태는 0개월(기준선) 및 24개월(종결/조기 중단)에 EuroQoL(EQ5D) 질문사항에 의해 평가된다.

14. 일반적 건강 상태 및 생활 파라미터의 품위는 종결/조기 중단까지 내포해서 0개월(기준선) 그리고 그 후의 매 6개월마다 약식 일반적 건강 조사(SF-36) 환자-보고 질문사항에 의해 평가된다.

15. 환자-보고 피로는 0(기준선), 2, 6, 12, 18 및 24(종결/조기 중단)개월에 변성 피로 충격 척도(MFIS)에 의해 평가된다.

16. 모든 환자는 0(기준선 방문 전 13 내지 7일), 12 및 24(종결/조기 중단)개월에서 3 MRI 스캔을 받는다.

17. 모든 환자는 각 평가에서 0(기준선), 6, 12, 18 및 24(종결/조기 중단)개월에 1.25%, 2.5% 및 100% 콘트라스트 레벨 차트[슬론 레터 또는 텀플링-E]를 이용해서 양눈 저콘트라스트 시력의 5가지 평가를 받는다.

18. 인자 V 라이덴 돌연변이(Factor V Leiden mutation)에 대한 혈액 테스트는 선별 방문에서 수행된다.

19. B형 간염 바이러스 및 C형 간염 바이러스에 대한 혈청연구는 선별 방문에서 수행된다.

21. 재발은 이 연구를 통해 확인/모터링된다. "연구 중" 재발 정의는 객관적인 신경 평가에 의해 지지되어야만 하므로, 신경학적 결손이 의사-재발을 없애도록 충분히 길게 유지되어야만 한다. 따라서, 실험 2에서, 확인된 재발은 하나 이상의 새로운 신경계 이상의 발현 혹은 하나 이상의 사전에 관찰된 신경계 이상의 재현이며, 여기서, 임상 상태의 변화는 적어도 48시간 지속되고 또한 사전의 재발의 개시로부터 적어도 30일의 개선된 신경 상태에 의해 즉시 진행된다.

재동의 기준

MS 재발의 확진(상기 프로토콜에 정의된 바와 같음)의 경우 혹은 2.0점 이상의 EDSS의 증가의 경우에 3개월 이상 지속될 때, 이하의 조치가 취해진다:

1. 환자는 현재 이용가능한 MS 약물/치료와, 연구를 종결할 기회를 상기한다.

모니터링

안전성 모니터링 계획 및 정지 규칙이 1) 상승된 간 효소, 2) 감염 이벤트, 3) 혈전 이벤트 및 4) 췌장염의 관리를 위해 대신에 설정된다.

보조 연구

약리유전학적(PGx) 평가: EC/IRB에 의한 이 보조 연구의 승인 시, PGt 파라미터에 대한 혈액 샘플은 0개월(기준선)에 피험자 동의서에 서명한 모든 환자로부터 수집된다.

임상, MRI 및 안전성 파라미터의 관점에서 라퀴니모드에 대한 혹은 Avonex(등록상표)에 대한 반응과 PGt 간의 관계는 모든 장소에서 평가된다.

작업에 대한 일반 건강 및 증상 중증도의 효과는 0개월(기준선)에서 그리고 24개월(종결/조기 중단) 방문 때까지 매 3개월마다 작업 생산성 및 활동 손상 - 일반 건강(WPAI-GH) 질문사항에 의해 평가된다(이 평가는 단지 미국 지역으로부터 모든 환자에서 수행됨).

환자 수

대략 1200명의 환자.

모집 기간 종료 전에, 맹검 재발률 및 샘플 크기 재평가가 수행된다. 모집단의 새롭게 추정된 재발률에 의거해서, 샘플 크기가 증가될 수도 있다.

내포/배제 기준

내포 기준

1. 환자는 재발-이장성 질환 과정과 함께, 개정된 맥도널드 규정[Ann Neurol 2005:58:840-846]에 의해 정의된 바와 같은 확인된 문서화된 MS 진단을 받아야만 한다.

2. 환자는 선별 시 및 기준선 방문시 모두에서 0 내지 5.5의 환산된 EDSS 점수에 따라 보행할 수 있어야만 한다.

3. 환자는 선별(-1개월)과 기준선 방문 사이에 그리고 선별 전(-1개월) 30일에 코르티코스테로이드 치료[정맥내(IV), 근육내(IM) 및/또는 경구(PO)]를 받지 않고 안정한 신경 상태에 있어야만 한다.

4. 환자는 다음 중 하나를 경험했어야만 한다:

a. 선별 전에 12개월 내에 적어도 1개의 문서화된 재발, 또는

b. 선별 전 24개월 내에 적어도 2개의 문서화된 재발, 또는

6. 가임기 여성은 허용가능한 피임 방법을 실시해야만 한다. 이 연구에서의 허용가능한 피임 방법은 외과 수술적 불임법, 자궁내 피임 기구, 경구 피임제, 피임용 패치, 장기 작용하는 주사가능한 피임제, 파트너의 정관 절제술 혹은 이중 장벽법(살정자제와 함께 콘돔 혹은 피임용 격막)을 포함한다.

7. 환자는 이 연구에 들어가기 전에 기록된 동의서에 서명 및 날짜를 기입해야 한다.

8. 환자는 이 연구 기간 동안 프로토콜 요건을 준수할 수 있어야 하고 자진해서 해야만 한다.

배제 기준

1. 코르티코스테로이드(정맥내[IV], 근육내[IM] 및/또는 경구[PO]) 혹은 -1개월(선별)과 0개월(기준선) 간의 ACTH에 의한 어떠한 치료나, 재발의 개시.

2. MS 진행 형태의 환자.

4. 선별 방문 전 6개월 이내에 면역억제제(미톡산트론(Novantrone(등록상표)) 포함) 혹은 세포독성제의 사용.

5. MS용의 나탈리주맙(Tysabri(등록상표)), 클라드리빈, 라퀴니모드, 인터페론 베타-1a(Avonex(등록상표) 혹은 Rebif(등록상표)), 인터페론 베타-1b(Betaseron(등록상표)/Betaferon(등록상표)) 혹은 임의의 다른 실험적 인터페론-베타의 사전 이용.

6. 선별 방문 전 2개월 이내에 글라티라머 아세테이트(Copaxone(등록상표)) 또는 IVIG에 의한 사전 치료.

7. 선별 방문 전 2개월 이내에 만성(30일 이상 연속) 전신(IV, PO 또는 IM) 코르티코스테로이드 치료.

8. 사전의 전신 방사선 조사 혹은 전 림프 조사.

10. 공지된 결핵 이력.

11. 기준선 방문 전 2주 이내에 급성 감염.

12. 기준선 방문 전 2주 이내에 주된 외상 혹은 외과적 수술.

13. 공지된 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 상태.

14. 기준선 방문 전 2주 이내에 CYP3A4의 억제제의 사용.

15. 선별 방문 전 2주 이내에 아미오다론의 사용.

16. 임신 혹은 모유 수유.

17. 선별 시 ALT 혹은 AST의 3xULN 이상의 혈청 상승.

18. 선별 시 2xULN 이상의 혈청 직접형 빌리루빈.

19. 이하로부터 얻어진 (기계 출력에 따라) 450msec보다 큰 QTc 간격:

a. 선별 방문 시 2개의 ECG 기록, 또는

b. 3개의 기준선 ECG 기록으로부터 산출된 평균치.

20. 의료 이력, 신체 검사, ECG, 실험실 테스트 혹은 흉부 X-레이에 의해 결정된 바와 같은, 안전 및 완전 연구 참여를 방해하는 임상적으로 유의하거나 불안정한 의료 혹은 외과 수술 상태에 있는 환자. 이러한 상태로는 다음과 같은 것들을 들 수 있다:

b. 연구 약물의 흡수에 영향받을 수도 있는 위장 장애.

c. 신장, 대사 혹은 혈액학적 질환.

d. 갑상선 질환: 갑상선 기능항진증 환자가 이 연구에 참여하는 것이 허용되지 않는다. 단, 갑상선 기능 부전 환자가 임상적으로 갑상선 기능정상이고 안정한 것으로 간주된다면, 해당 갑상선 기능 부전 환자가 이 연구에 참여하는 것이 허용될 수 있다.

e. 간경변 등과 같은 간 질환.

f. 긴 간격 증후군의 가족력.

g. 약물 및/또는 알코올 남용 이력.

h. 자살 관념을 지니거나 지니지 않는 정신분열증 혹은 중증의 우울증을 비롯하여 현재 주된 정신과 장애.

i. 선별 방문 전 12개월 이내에 일어나는 최신의 경련과 함께, 발작 장애의 이력.

21. 가돌리듐에 대한 감수성의 공지된 이력.

22. MRI 스캔을 성공적으로 받는 것이 불능.

23. 만니톨, 메글루민 혹은 푸마르산 스테아릴나트륨에 대한 과민증 등과 같은 라퀴니모드의 투여를 방해하는 공지된 약물 과민증.

24. 천연 혹은 재조합 인터페론 베타, 인간 알부민 혹은 Avonex(등록상표)의 제형의 기타 임의의 성분에 대한 과민증의 공지된 이력.

경로 및 투약 형태

라퀴니모드 부문: 라퀴니모드 0.6㎎을 함유하는 1 캡슐이 1일 1회 경구 투여된다. 0.6㎎ 라퀴니모드 캡슐은 메글루민과 함께 캡슐당 0.6㎎의 라퀴니모드산을 함유한다.

Avonex (등록상표) 부문: 인터페론 β-1a(Avonex(등록상표)) 30 mcg의 1회 주사가 주 1회 근육 내에 투여된다.

성과 척도

1차 성과 척도

치료 기간 동안 확인된 재발 수.

2차 성과 척도

타입-I 에러는 이하의 수순에 따라서 계층식 접근법(즉, 각 종말점은 이전의 종말점이 위약 비교에 비해서 라퀴니모드 0.6㎎에 대해 0.05 이하의 p값을 지닐 경우에만 분석됨)을 이용해서 제어된다:

1. 치료 기간의 말기에 MSFC 점수에 의해 평가된 바와 같은 장애.

2. 치료 기간의 말기에 기준선으로부터 뇌 체적 변화 퍼센트에 의해 정의된 바와 같은 뇌 위축.

3. EDSS의 확인된 진행에 대한 시간에 의해 측정된 신체 장애의 누적(EDSS의 확인된 진행은, 3개월 후에 확인한 바, 기준선이 0과 5.0 사이에 있었다면 EDSS 점수 상에서 기준선으로부터 1점 증가 혹은 기준선 EDSS가 5.5였다면 0.5점 증가로서 정의된다. 진행은 재발 동안 확인될 수 없다).

안전성 및 내약성 성과 척도

1. 유해 사례.

2. 활력 징후.

3. ECG 소견.

4. 임상 실험실 파라미터.

유익/유해 평가

Avonex(RP 기준 부문은 라퀴니모드 그룹과 위약 그룹 간의 비교에 대해서 동일한 종말점에 관하여 위약 치료 그룹과 비교된다)

이들 종말점은 이하의 것들을 포함한다:

1. 치료 기간 동안 확인된 재발의 수.

2. EDSS 및 MSFC 신경 등급에 의거한 장애 척도.

3. MRI 파라미터.

4. 유해 사례, 활력 징후, ECG 및 임상 실험실 파라미터에 의해 평가된 바와 같은 안전성.

5. 내약성

6. EuroQoL(EQ5D) 질문사항 및 약식 일반적 건강 조사(SF-36) 환자-보고 질문사항에 의해 평가된 바와 같은, 변성 피로 충격 척도(MFIS), 일반적 건강 상태 등과 같은 생활 등급의 품위.

두 활성 부문(라퀴니모드 및 Avonex(등록상표)) 간의 유익/유해비의 상대적인 평가는 이하의 측면에 기초하고 있다:

1. 효능 파라미터(장애, MRI 파라미터, 기타 재발-관련 종말점).

2. 안전성 및 내약성.

3. 생활의 품위.

추가의 탐색 종말점

이하의 평가는 탐색 방식으로 제공된다:

1. 12 및 24개월(종결/조기 중단)에서 촬영된 T1-가중 화상 상에서의 병변 증가 총수.

2. 12개월에 촬영된 T1-가중 화상 상에서의 병변 증가 수.

3. 24개월(종결/조기 중단)에 촬영된 T1-가중 화상 상에서의 병변 증가 수.

4. 12개월 및 24개월(종결/조기 중단)에 촬영된 증가된 T1 스캔 상에서의 새로운 하이포인텐스 병변("블랙 홀")의 총 수.

5. 12개월에 촬영된 증가된 T1 스캔 상에서의 새로운 하이포인텐스 병변("블랙 홀")의 총 수.

6. 24개월(종결/조기 중단)에 촬영된 증가된 T1 스캔 상에서의 새로운 하이포인텐스 병변("블랙 홀")의 총 수.

7. 12 및 24개월(종결/조기 중단)에 촬영된 스캔 상에서의 새로운/새롭게 확대되고 있는 T2 병변의 총 수.

8. 12개월에 촬영된 스캔 상에서의 새로운/새롭게 확대되고 있는 T2 병변의 수.

9. 24개월(종결/조기 중단)에 촬영된 스캔 상에서의 새로운/새롭게 확대되고 있는 T2 병변의 총 수.

10. 0개월(기준선) 및 24개월(종결/조기 중단) 사이의 T2 병변 체적의 변화.

11. 치료 기간의 종결/조기 중단에서의 T2 병변의 체적.

12. 증가된 T1 스캔 상에서의 하이포인텐스 병변들의 체적의 기준선에서부터 24개월(종결/조기 중단)까지의 변화.

13. a) 기준선에서 12개월까지 그리고 b) 12개월에서 24개월(종결/조기 중단)까지의 뇌 체적 변화 퍼센트에 의해 정의된 바와 같은 뇌 위축.

14. 1.25%, 2.5% 및 100% 콘트라스트 레벨 슬론 레터/텀블링 E-차트 상의 2미터 거리에서부터 정확하게 읽은 문자들의 수에 의해 평가된 양눈 시력에서의 기준선에서부터 24개월(종결/조기 중단)까지의 변화.

15. 변성 피로 충격 척도(MFIS)에 의해 평가된 바와 같은 환자-보고 피로.

16. 치료 기간 동안 처음에 확인된 재발에 대한 시간.

17. 재발 없는 환자의 비율.

18. 입원 및/또는 IV 스테로이드를 요하는 치료 기간 동안 확인된 재발률.

19. EuroQoL(EQ5D) 질문사항에 의해 평가된 바와 같은 일반적 건강 상태.

20. 약식 일반적 건강 조사(SF-36) 환자-보고 질문사항에 의해 평가된 바와 같은, 일반적 건강 상태 및 생활의 건강-관련 품위.

결과

이 연구는, 경구 라퀴니모드와 주입가능한 인터페론 β-1a(Avonex(등록상표)) 간의 상대적인 유익/유해 평가를 수행하기 위하여 평가자-맹검 설계에서 인터페론 β-1a(Avonex(등록상표))의 기준 부분의 그리고 이중-맹검 설계에서 위약에 대한 라퀴니모드의 효능, 안전성 및 내약성을 평가한다.

0.6㎎ 라퀴니모드의 1일 경구 투여는 재발-이장성 다발경화증 환자에서 재발률과 직접 관련된 확인된 재발 수를 감소시킨다.

또, 0.6㎎ 라퀴니모드의 1일 경구 투여는, 치료 기간의 말기에 MSFC 점수로 측정된 바와 같은, 재발-이장성 다발경화증 환자에서의 신체 장애의 누적 및 EDSS의 확인된 진행에 대한 시간을 감소시킨다.

0.6㎎ 라퀴니모드의 1일 경구 투여는 또한, 기준선에서부터 치료 기간의 말기에까지 뇌 체적 변화 퍼센트로 측정된 바와 같이, 재발-이장성 다발경화증 환자에서 뇌 위축을 감소시킨다.

Claims

재발-이장성 다발경화증(relapsing-remitting multiple sclerosis) 인간 환자에서 재발률을 감소시키거나 신체 장애(physical disability)의 누적(accumulation)을 감소시키는데 이용하기 위하여 라퀴니모드 또는 그의 약제학적 허용 염 0.6㎎을 포함하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 재발률은 적어도 70% 감소되는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 신체 장애의 누적은 쿠르츠케(Kurtzke)의 확장장애상태척도(Expanded Disability Status Scale: EDSS) 점수에 의해 측정되는 바와 같은 확인된 질병 진행(confirmed disease progression)에 대한 시간에 의해 평가되는, 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 환자는 라퀴니모드 투여 전에 0 내지 5.5의 EDSS 점수 를 지니는, 약제학적 조성물.
제4항에 있어서, 확인된 질병 진행은 상기 EDSS 점수의 1점 증가인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 확인된 질병 진행에 대한 시간은 20 내지 60% 증가되는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 라퀴니모드는 라퀴니모드 나트륨의 형태인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 재발-이장성 다발경화증을 위한 단일 요법으로서 제형화된, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 다른 재발-이장성 다발경화증 치료용 조성물과 함께 부가 요법으로서 제형화되거나 또는 상기 다른 재발-이장성 다발경화증 치료용 조성물의 양을 더 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 24주 이상의 기간 동안 투여를 위하여 제형화된, 약제학적 조성물.
재발-이장성 다발경화증 인간 환자에서 재발률을 감소시키거나 신체 장애의 누적을 감소시키는데 이용하기 위한 0.6㎎ 라퀴니모드의 약제학적 경구 단위 제형(pharmaceutical oral unit dosage form).