KR20170113529A - 비-베타 락탐 항생제 - Google Patents

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KR20170113529A
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샤리알 모바세리
에드워드 스핑크
더룽 딩
세바스티안 테스테오
에리카 리먼스
마크 에이 부드로
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유니버시티 오브 노트르 담 듀락
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Abstract

본 발명은 새로이 발견된 옥사디아졸 류의 항생제를 제공한단. 옥사디아졸은 세포벽 생합성을 손상시키고, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) 및 반코마이신-내성 및 리네졸리드-내성 스타필로코쿠스 아우레우스를 포함한, 스타필로코쿠스 아우레우스 박테리아와 같은 그람 양성 박테리아를 억제하는 활성을 나타낸다. 예를 들어, 5-(1H-인돌-5-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸(항생제 75b)는 MRSA 감염의 쥐 모델에서 효과적이고, 긴 반감기, 큰 분포 용적 및 낮은 제거율을 나타낸다. 항생제 75b는 멸균작용을 하고 경구로 생체이용 가능하다. 이러한 종류의 항생제는 MRSA와 같은 그람 양성 박테리아에 의한 감염에 대하여 치료제로 유용할 수 있다.

Description

비-베타 락탐 항생제{NON-BETA LACTAM ANTIBIOTICS}
관련 출원
본 출원은 2014년 9월 25일에 출원된 미국 가출원 제62/055,604호에 대하여 35 USC §119(e) 하에 우선권을 주장하며, 상기 우선권 출원은 본 출원에 참고로 인용된다.
정부 지원
본 발명은 국립보건원(the National Institutes of Health)에서 제공받은 보조금 제AI090818호 하의 정부지원으로 만들어졌다. 정부는 발명에 대해 일정한 권리가 있다.
황색포도상구균(스타필로코쿠스 아우레우스; Staphylococcus aureus)은 보건과 공동체의 환경에서 감염의 공통된 근원이 되는 주요한 인간 박테리아 병원체이다. 미국에서 항생제 내성의 박테리아 및 진균에 의해 유발된 23,000건의 사망 중에서 11,285건이 메티실린-내성 황색포도상구균(methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MRSA) 감염에 직접적으로 기인한 것이라는 2011년 기록과 함께, 항생제 내성에 관한 2013 질병관리센터(Center for Disease Control; CDC) 보고서는 MRSA를 계속 진행 중인 심각한 위협으로 우선순위를 매겼다. 정확한 사망률을 계산하는 데에 어려움이 있기 때문에, 이러한 수치는 보수적인 추정치이며, 실제 숫자는 더 높을 것으로 여겨지고 있다. 병원과 진료소에서 발생하는 재정 비용은 훨씬 더 셈하기가 어렵지만, 2009년도 연구에서는 수술 중에 발생하는 MRSA 감염이 추가적인 수술과 늘어난 입원 기간으로 병원에 환자당 $60,000의 비용을 발생시키는 것으로 추정하였다.
전체적으로는 보건환경에서 심각한 MRSA 감염 사례의 수가 감소하고 있다. 그러나 지난 십년간 지역사회 관련(community-associated; CA) 감염의 수가 꾸준히 증가하고 있다. 만약 이러한 추세가 계속되고 MRSA의 새로운 변종이 현재의 항생제들에 대하여 더 큰 내성을 나타낸다면, 질병관리센터(CDC)는 위험 수준을 심각에서 긴급으로 상향 조정하려 한다. 나아가, CA-MRSA 감염에 따른 재정적 부담은 환자당 7,070 달러 내지 20,489달러로, 연간 14억 달러 내지 38억 달러의 사회 비용에 이르는 것으로 추정된다. 이러한 이유로, MRSA 감염을 치료하는 새로운 종류의 항생제를, 특히 경구로 이용가능한 항생제를 발견하는 것이 매우 중요하다.
MRSA 감염의 치료로 허가받은 항생제로는 반코마이신(글리코펩티드계), 리네졸리드(옥사졸리디논계), 답토마이신(리포펩티드계), 그리고 더 최근으로는 세프타롤린(베타-락탐계)과 테디졸리드(옥사졸리디논계)가 있다. 리네졸리드와 테디졸리드만이 이들 제제 중에서 경구로 생체이용 가능하다. 더 나아가, 이들 항생제의 각각에 대한 내성이 알려져 있다. 따라서 새로운 종류의 항생제, 특히 베타-락탐계 항생제에 내성이 있는 박테리아를 포함하는 내성 박테리아에 대하여 효과적인 새로운 종류의 항생제를 위한 요구가 있다.
발명의 요약
본 발명은 여기에 기재된 화합물 및 조성물과 함께, 상기 화합물 및 조성물을 이용하여 박테리아 감염을 치료하는 방법 및 박테리아를 사멸시키거나 박테리아의 생장을 억제시키는 방법을 제공한다. 따라서 본 발명은 하기 화학식 (AI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
Figure pct00001
(AI)
상기 식에서,
A는 페닐, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이때 상기 페닐, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 하나 내지 다섯 개의 RA기로 임의로 치환되고;
B는 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2-옥사졸, 1,3-옥사졸, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸 또는 디히드로-이미다졸이고;
C는 페닐, 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 이때 상기 페닐 또는 상기 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 하나 또는 다섯 개의 RA기로 임의로 치환되고;
L은 O, S 또는 NH이고;
D는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클(예를 들어, 피페리디닐), 알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬 또는 3차-부틸옥시카르보닐이고, 이때 상기 페닐은 하나 내지 다섯 개의 RA기로 임의로 치환되거나;
또는 C가 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 때 ―L―D가 없고;
각 RA는 독립적으로 -H, -OH, 할로, -N3, -NO2, -O-알릴, -C≡N, -CF3, -OCF3, -C(=O)CF3, 알킬, 알콕시, -NRaRb, 또는 -C≡C-RY이고;
각 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 또는 질소 보호기이고; 및
RY는 -H, 알킬, 히드록시알킬, 또는 실리콘 보호기이다.
A가 헤테로아릴일 때, 상기 헤테로아릴은 임의로 치환된 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 또는 피롤-피리딘일 수 있고, 이들 각각은 하나 내지 다섯 개의 RA기로 임의로 치환된다. A가 헤테로사이클일 때, 상기 헤테로사이클은 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피리미딘-디온일 수 있다.
화학식 (AI)의 화합물은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물일 수 있다.
Figure pct00002
(I)
상기 식에서,
A는 각각 하나 내지 세 개의 RX기로 임의로 치환된 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 인돌릴이고;
B는 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2-옥사졸, 1,3-옥사졸, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸 또는 디히드로-이미다졸이고;
C는 페닐, 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 이때 상기 페닐 또는 상기 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 하나 또는 다섯 개의 RX기로 임의로 치환되고;
L은 O, S 또는 NH이고;
D는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클(예를 들어, 피페리디닐), 알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 또는 3차-부틸옥시카르보닐이고, 이때 상기 페닐은 하나 내지 다섯 개의 RX기로 임의로 치환되거나;
또는 C가 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 때 ―L―D가 없고;
각 RX는 독립적으로 -H, -OH, 할로, -N3, -NO2, -O-알릴, -C≡N, -CF3, -OCF3, -C(=O)CF3, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질, 또는 사이클로알킬-NRaRb, 또는 -C≡C-RY이고;
각 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 또는 질소 보호기이고; 및
RY는 -H, 알킬, 히드록시알킬, 또는 실리콘 보호기이다.
A에 대한 하나의 특정 값은 5-인돌릴이다.
B에 대한 하나의 특정 값은 1,2,4-옥사디아졸이다.
C에 대한 하나의 특정 값은 페닐이다.
D에 대한 하나의 특정 값은 임의로 치환된 페닐이다. D에 대한 다른 특정 값은 페닐, 4-CF3-페닐, 또는 4-F-페닐을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물일 수 있다.
Figure pct00003
(II)
상기 식에서,
B는 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2-옥사졸, 1,3-옥사졸, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸, 또는 디히드로-이미다졸이고;
C는 페닐, 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 이때 상기 페닐 또는 상기 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 하나 또는 다섯 개의 RX기로 임의로 치환되고;
L은 O, S 또는 NH이고;
D는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클(예를 들어, 피페리디닐), 알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 또는 3차-부틸옥시카르보닐이고, 이때 상기 페닐은 하나 내지 다섯 개의 RX기로 임의로 치환되고;
또는 C가 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 때 ―L―D가 없고;
각 RX는 독립적으로 -H, -OH, 할로, -N3, -NO2, -O-알릴, -C≡N, -CF3, -OCF3, -C(=O)CF3, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질, 또는 사이클로알킬-NRaRb, 또는 -C≡C-RY이고;
각 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 또는 질소 보호기이고; 및
RY는 -H, 알킬, 히드록시알킬, 또는 실리콘 보호기이다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물일 수 있다.
Figure pct00004
(III)
상기 식에서,
X1은 CH 또는 NH이고; X2는 C 또는 N이고; 및 Q는 H 또는 없는 것이어서, 파선이 두 개의 짝이중결합을 형성하고, X1 및 X2을 포함한 고리가 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 피롤릴 고리를 형성하고;
B는 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2-옥사졸, 1,3-옥사졸, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸 또는 디히드로-이미다졸이고;
C는 페닐, 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 이때 상기 페닐 또는 상기 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 하나 또는 다섯 개의 RX기로 임의로 치환되고;
L은 O, S 또는 NH이고;
D는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬 또는 3차-부틸옥시카르보닐이고, 이때 상기 페닐은 하나 내지 다섯 개의 RX기로 임의로 치환되고;
또는 C가 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 때 ―L―D가 없고;
각 RX, RX1 및 RX2는 독립적으로 -H, -OH, 할로, -N3, -NO2, -O-알릴, -C≡N, -CF3, -OCF3, -C(=O)CF3, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질, 또는 사이클로알킬-NRaRb, 또는 -C≡C-RY이고;
각 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 또는 질소 보호기이고; 및
RY는 -H, 알킬, 히드록시알킬, 또는 실리콘 보호기이다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물일 수 있다.
Figure pct00005
(IV)
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고,
B는 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2-옥사졸, 1,3-옥사졸, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸, 또는 디히드로-이미다졸이고;
C는 페닐, 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 이때 상기 페닐 또는 상기 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 하나 또는 다섯 개의 RX기로 임의로 치환되고;
L은 O, S 또는 NH이고;
D는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 또는 3차-부틸옥시카르보닐이고, 이때 상기 페닐은 하나 내지 다섯 개의 RX기로 임의로 치환되고;
또는 C가 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 때 ―L―D가 없고;
각 RX는 독립적으로 -H, -OH, 할로, -N3, -NO2, -O-알릴, -C≡N, -CF3, -OCF3, -C(=O)CF3, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질, 또는 사이클로알킬-NRaRb, 또는 -C≡C-RY이고;
각 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 또는 질소 보호기이고; 및
RY는 -H, 알킬, 히드록시알킬, 또는 실리콘 보호기이다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물일 수 있다.
Figure pct00006
(V)
상기 식에서,
A는 각각 하나 내지 세 개의 RX기로 임의로 치환된 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 인돌릴이고,
C는 페닐, 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 이때 상기 페닐 또는 상기 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 하나 또는 다섯 개의 RX기로 임의로 치환되고;
L은 O, S 또는 NH이고;
D는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 또는 3차-부틸옥시카르보닐이고, 이때 상기 페닐은 하나 내지 다섯 개의 RX기로 임의로 치환되고;
또는 C가 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 때 ―L―D가 없고;
각 RX는 독립적으로 -H, -OH, 할로, -N3, -NO2, -O-알릴, -C≡N, -CF3, -OCF3, -C(=O)CF3, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질, 또는 사이클로알킬-NRaRb, 또는 -C≡C-RY이고;
각 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 또는 질소 보호기이고; 및
RY는 -H, 알킬, 히드록시알킬, 또는 실리콘 보호기이다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물일 수 있다.
Figure pct00007
(VI)
상기 식에서,
A는 각각 하나 내지 세 개의 RX기로 임의로 치환된 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 인돌릴이고,
B는 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2-옥사졸, 1,3-옥사졸, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸, 또는 디히드로-이미다졸이고;
각 RX는 독립적으로 -H, -OH, 할로, -N3, -NO2, -O-알릴, -C≡N, -CF3, -OCF3, -C(=O)CF3, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질, 또는 사이클로알킬-NRaRb, 또는 -C≡C-RY이고;
각 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 또는 질소 보호기이고; 및
RY는 -H, 알킬, 히드록시알킬, 또는 실리콘 보호기이다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 하기 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물일 수 있다.
Figure pct00008
(VII)
상기 식에서,
A는 각각 하나 내지 세 개의 RX기로 임의로 치환된 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 인돌릴이고;
B는 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2-옥사졸, 1,3-옥사졸, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸, 또는 디히드로-이미다졸이고;
L은 O, S 또는 NH이고;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각 RX, RX1, RX2 및 RX3는 독립적으로 -H, -OH, 할로, -N3, -NO2, -O-알릴, -C≡N, -CF3, -OCF3, -C(=O)CF3, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질, 또는 사이클로알킬-NRaRb, 또는 -C≡C-RY이고;
각 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 또는 질소 보호기이고; 및
RY는 -H, 알킬, 히드록시알킬, 또는 실리콘 보호기이다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 하기 화학식 (VIII)의 화합물일 수 있다.
Figure pct00009
(VIII)
화학식 (I) 내지 (VII)에서, A는 4번 위치에서 임의로 치환된 2-피롤릴, 4번 위치에서 임의로 치환된 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 또는 5-인돌릴일 수 있다.
화학식 (I) 내지 (VII)에서, B는 1,2,4-옥사디아졸일 수 있다.
화학식 (I) 내지 (VII)에서, C는 임의로 치환된 페닐일 수 있다. C에 대한 다른 특정 값은 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴이다. C에 대한 추가적인 특정 값은 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
화학식 (I) 내지 (VII)에서, L은 O일 수 있거나, 또는 L은 S일 수 있다.
화학식 (I) 내지 (VII)에서, D는 페닐, 또는 -F 또는 -CF3로 치환된 페닐일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 하기 화학식 (XI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물일 수 있다.
Figure pct00010
(XI)
상기 식에서,
R1은 OH, NH2, NH(알킬), 할로, 니트로, -CF3, -C≡CH, -C≡N, -C≡C(C1-C4)알킬, -C≡C(C1-C4)알킬-OH, 알킬, 알콕시, 일케닐옥시, 페닐, 페녹시, 또는 사이클로알킬이고;
X는 H, 할로 또는 니트로이고;
n는 1 또는 2이고;
또는 R1 및 X는 이들이 연결된 페닐 고리와 함께 5원자의 질소-함유 고리를 형성하고; 및
Y는 H, F 또는 CF3이다. 화학식 (XI)의 화합물은 하기 화학식 (XII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물일 수 있다.
Figure pct00011
(XII)
상기 식에서,
Y는 H, F 또는 CF3이다. Y는 Y가 연결된 페닐 고리의 산소에 대해 파라(para)일 수 있다. 다른 양태에서, Y가 연결된 페닐 고리의 산소에 대해, Y가 오쏘(ortho)일 수 있고, 또는 Y가 메타(meta)일 수 있다.
여기서 설명된 화학식에서, 기, 잔기, 또는 치환기가 방향족 또는 헤테로방향족 고리의 가변적인 위치에 위치하는 것으로 보여질 때, 상기 구조의 결합의 가변적 성질은 방향족 고리의 특정 탄소 또는 헤테로원자의 어느 것에서의 결합을 나타내는 구조에 대한 기초를 제공하기 위한 것이다. 또한, 기 또는 잔기가 하나 이상의 임의의 치환기(예를 들어, RX기)를 포함할 수 있을 때, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 인돌릴 고리 상의 어떠한 가능한 원자가와 같이, 상기 치환기는 기 또는 잔기 상의 어떠한 가능한 위치에 위치할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 중 어느 하나의 화합물을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 여기에 기재된 화합물 또는 조성물과 그람 양성 박테리아를 접촉하여, 상기 박테리아의 생장을 억제하는 것을 포함하는, 그람 양성 박테리아를 사멸하거나 그람 양성 박테리아의 생장을 억제하는 방법을 제공한다. 접촉은 인간 또는 동물의 생체 내에서(in vivo), 또는 예를 들어 분석에서와 같은 시험관 내에서(in vitro) 이루어질 수 있다. 그람 양성 박테리아는 엔테로코쿠스(Enterococcus) 또는 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 속의 것일 수 있다. 어떠한 양태에서, 박테리아는 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 속의 약물 내성 균주이다. 어떠한 특정 양태에서, 박테리아는 메티실린 내성의 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA) 균주이다.
따라서 본 발명은 여기서 기재된 화학식의 신규한 화합물, 여기서 기재된 화학식의 화합물의 합성을 위한 중간체 뿐만 아니라, 여기서 기재된 화학식의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 다른 유용한 화합물의 합성을 위한 중간체로서 유용한, 여기서 기재된 화합물의 화합물을 제공한다. 본 발명은 인간과 같은 포유류에서 박테리아 감염을 치료하는 데에 유용한 약제의 제조를 위한, 여기서 기재된 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 약제 치료에 사용하기 위한, 여기서 기재된 조성물의 용도를 제공한다. 약제 치료는 박테리아 감염을 치료하는 것일 수 있다. 본 발명은 또한, 예를 들어 인간에서의 박테리아 감염과 같은, 포유류에서 질병을 치료하는 약제의 제조를 위한, 여기서 기재된 조성물의 용도를 제공한다. 약제는 약학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체를 포함할 수 있다.
다음의 도면은 명세서의 부분을 구성하며, 본 발명의 특정한 양태 또는 다양한 측면을 보여주기 위하여 포함된다. 몇몇 경우에서, 본 발명의 양태는 첨부한 도면을 여기서 제공된 상세한 설명과 함께 참조함으로써 가장 잘 이해될 수 있다. 설명 및 첨부한 도면은 본 발명의 어떠한 특정 예 또는 어떠한 측면을 강조할 수 있다. 그러나, 통상의 기술자라면 그러한 예 또는 측면의 부분이 본 발명의 다른 예 또는 측면과 결합되어 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
도 1. 20mg/kg으로 쥐에 75b를 단일 정맥 내(iv) 및 경구(po) 투여한 후의 약물동력학.
도 2. 화합물 및 억제 데이터. MH: 뮬러 힌톤 배지; BSA: 소 혈청 알부민.
본 발명은 새로이 발견된 옥사디아졸 류의 항생제를 제공한다. 옥사디아졸은 세포벽 생합성을 손상시키고, 메티실린-내성의 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA)와 반코마이신-내성 및 리네졸리드-내성의 스타필로코쿠스 아우레우스를 포함하는 스타필로코쿠스 아우레우스 박테리아와 같은 그람 양성 박테리아에 대해 활성을 나타낸다. 예를 들어, 5-(1H-인돌-5-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸(화합물 75b)은 MRSA 감염의 쥐 모델에 효과적이었고, 긴 반감기, 높은 분포 용적, 및 낮은 제거를 나타내었다. 항생제 75b는 멸균성이고 경구로 생체이용가능하다. 그러므로 이러한 류의 항생제는 MRSA와 같은 그람 양성 박테리아에 의한 감염에 대해 치료제로 사용될 수 있다.
정의
다음 정의는 명세서와 청구항의 분명하고 일관된 이해를 제공하기 위해 포함된다. 여기서 사용되었듯이, 기재된 용어는 다음의 의미를 갖는다. 이 명세서에 사용된 모든 다른 용어와 구절은 통상의 기술자가 이해하는 보통의 의미를 갖는다. 이러한 보통의 의미는 알. 제이. 루이스의 홀리스 콘덴스드 화학 사전 14판(Hawley's Condensed Chemical Dictionary 14th Edition, by R.J. Lewis, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 2001)과 같은 기술 사전을 참조하여 얻어질 수 있다.
명세서에서 "하나의 양태", "양태" 등에 대한 언급은 기재된 구현예가 특정한 측면, 특징, 구조, 잔기 또는 특성을 포함할 수 있으나, 모든 구현예가 그 측면, 특징, 구조, 잔기 또는 특성을 포함하는 것은 아님을 나타낸다. 게다가 그러한 구절은 명세서의 다른 부분에서 언급된 동일한 구현예를 참조할 수 있으나, 반드시 참조하는 것은 아니다. 나아가 특정한 측면, 특징, 구조, 잔기 또는 특성이 구현예와 관련하여 기재되었을 때, 명시적으로 기재되었든지 또는 아니든지 간에, 그러한 측면, 특징, 구조, 잔기 또는 특성에 영향을 주거나 또는 이들을 다른 구현예와 연결시키는 것은 통상의 기술자의 지식의 범위 내에 있다.
문맥에서 달리 명확하게 기술하지 않는 한, 단수형은 복수형에 대한 가리킴을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 그러한 화합물의 복수개를 포함하므로, 화합물 X는 화합물 X의 복수개를 포함한다. 나아가 청구항이 어떠한 임의의 요소를 배제하도록 작성될 수 있음에 주의하여야 한다. 이와 같이, 이 진술은 예를 들어, "오로지", "단지" 등등과 같은 배제성 술어를 여기서 기재된 어떠한 요소 및/또는 청구항 요소의 인용 또는 "부정적" 한정의 사용과 관련하여 사용하기 위한 선행근거로서 역할을 하기 위한 것이다.
용어 "및/또는"은 항목들의 어느 하나, 항목들의 어느 조합, 또는 이 용어가 관계된 항목들의 모든 것을 의미한다. "및/또는" 및 "적어도 하나"라는 표현은 이 어법의 맥락에서 읽혔을 때 통상의 기술자에게 바로 이해된다. 예를 들어, 상기 표현은 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 열, 100, 또는 기재된 하한보다 10, 100 또는 1000배 높은 것에 근접하는 어떠한 상한을 의미할 수 있다. 예를 들어, 페닐 고리 상의 하나 이상의 치환기는, 예를 들어 그 페닐 고리가 2기 치환되었다면, 하나 내지 다섯, 또는 하나 내지 넷을 의미한다.
용어 "약"은 특정된 값의 ±5%, ±10%, ±20%, 또는 ±25%의 변이를 의미할 수 있다. 예를 들어, "약 50" 퍼센트는 어떠한 구현예에서 45 내지 55 퍼센트의 변이를 수반할 수 있다. 정수 범위에 있어서, 용어 "약"은 범위의 각 말단에서 기재된 정수보다 크거나 및/또는 작은 하나 또는 둘의 정수를 포함할 수 있다. 여기서 달리 표시되지 않는 한, 용어 "약"은 개별의 구성요소, 조성물 또는 구현예의 기능의 측면에서 동등한 기재 범위에 근접한 값, 예를 들어 중량 퍼센트를 포함하도록 의도된다. 용어 "약"은 또한 이 단락에서 상기에 논의되었듯이 기재된 범위의 말단값을 조정할 수 있다.
통상의 기술자에게 이해될 터이듯이, 성분의 양, 분자량과 같은 성질, 반응조건 등을 표현하는 숫자를 포함한 모든 숫자는 근사치이며, 용어 "약"에 의하여 모든 경우에서 임의로 조정된다고 이해된다. 이들 값은 여기의 기재된 가르침을 활용하는 통상의 기술자가 얻고자 하는 바람직한 성질에 따라 달라질 수 있다. 또한 이러한 값들이 그들 각각의 시험 측정에서 찾아지는 표준편차로부터 필연적으로 얻어지는 변동성을 본질적으로 포함한다고 이해된다.
통상의 기술자에게 이해될 터이듯이, 임의의 그리고 모든 목적에 있어서, 특히 기재된 설명을 제공하는 측면에서, 여기에 기재된 모든 범위는 또한 임의의 그리고 모든 가능한 부분 범위들과 그 부분 범위들의 조합 뿐만 아니라, 그 범위를 구성하는 개별 값들, 특히 정수값을 포함한다. 기재된 범위(예를 들어 중량 퍼센트 또는 탄소 기)는 그 범위 내에서 각 특정 값, 정수, 소수 또는 항등식을 포함한다. 어떠한 나열된 범위는 적어도 이등분, 삼등분, 사등분, 오등분 또는 십등분으로 쪼개질 수 있는 범위를 충분히 기재하고 실시가능하게 하는 것으로 쉽게 파악될 수 있다. 비제한적인 예로, 여기에 논의된 각 범위는 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3 등으로 쪼개어 질 수 있다. 통상의 기술자에게 이해될 터이듯이, "까지", "적어도", "보다 큰", "보다 적은", "보다 많은", "이상의" 등과 같은 모든 표현은 그 기재된 숫자를 포함하며, 이러한 용어는 상기에 논의된 부분 범위들로 쪼개어질 수 있는 범위들을 나타낸다. 같은 방식으로, 또한 여기에 기재된 모든 비율은 더 넓은 비율 내의 모든 부분 범위들을 포함한다. 따라서 라디칼, 치환기 및 범위에 대해 기재된 특정한 값들은 설명을 위한 것일 뿐이며, 이들은 다른 정의된 값들 또는 라디칼과 치환기에 대해 정의된 범위 내에서의 다른 값들을 제외하지 않는다.
또한 통상의 기술자는 구성원들이 마쿠시 그룹과 같이 공통의 방식으로 함께 그룹화될 때, 발명은 전체로서 나열된 모든 그룹 뿐만 아니라, 개별 그룹의 각 구성원과 주 그룹의 모든 가능한 서브그룹도 포함한다. 덧붙여, 모든 목적에서, 주 그룹 뿐만 아니라, 하나 이상의 그룹 구성원이 빠진 주 그룹을 포함한다. 그러므로 발명은 기재된 그룹의 어떠한 하나 이상의 구성원을 명시적으로 제외하는 것을 예상한다. 따라서 단서가 개시된 카테고리 또는 구현예의 어떠한 것에 적용될 수 있으며, 이에 의해 기재된 요소, 종 또는 구현예의 어떠한 하나 이상의 것이, 예를 들어 명시적인 부정적 한정에서의 사용을 위하여, 그러한 카테고리 또는 구현예로부터 제외될 수 있다. 예를 들어, 여기에 기재된 화학식의 R 기(예를 들어, R, R1, R2, R3, RX, RY 등)는 H, OH, 할로, 또는 F, Cl, Br 또는 I를 포함하는 특정한 할로 기, 니트로, 카르복시(-CO2H), 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 니트릴 또는 R 기의 정의에서 기재된 어떠한 다른 기와 같은 어떠한 그룹을 특정적으로 제외할 수 있다. 제외는 하나의 R 기에서 이루어지고 다른 것에서는 아닐 수 있다. 제외는 또한 화학식들의 하나에서의 아릴 또는 페닐 고리의 특정한 오쏘, 메타 또는 파라 위치에 대한 것일 수 있다. 따라서 화학식은 발명의 특정한 구현예에 대하여 알려진 및/또는 선택되지 않는 화합물을 제외할 수 있다.
용어 "접촉"은, 예를 들어, 용액에서, 반응 혼합물에서, 시험관에서(in vitro), 또는 생체 내에서(in vivo), 예를 들어, 생리적 반응, 화학적 반응 또는 물질적 반응을 일으키는 세포 또는 분자 수준에서의 것을 포함하는, 만지기, 접촉시키기, 또는 바로 또는 아주 가까이로 가져가는 행위를 나타낸다.
"효과량"은 질병, 장애 및/또는 질환을 치료하기에 또는 기재된 효과를 일으키기에 효과적인 양을 나타낸다. 예를 들어, 효과적인 양은 치료될 질환 또는 증상의 진행 또는 극렬함을 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 치료적으로 효과적인 양의 결정은, 특히 여기에 제공되는 상새한 개시에 비추어, 통상의 기술자의 능력 범위 내에 있다. 용어 "효과량"은 여기에 기재된 화합물의 양, 또는 여기에 기재된 화합물의 조합의 양, 예를 들어, 숙주에서, 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하기에 효과적인 양, 또는 질병 또는 질환의 증상을 치료하기에 효과적인 양을 포함하도록 의도된다. 따라서 "효과량"은 기대되는 효과를 제공하는 양을 일반적으로 뜻한다.
용어 "치료하기", "치료한다" 및 "치료"는 (i) 질병, 병리적 또는 의학적 질환을 억제하기, (ii) 질병, 병리적 또는 의학적 질환을 완화시키기, 및/또는 (iii) 질병, 병리적 또는 의학적 질환과 연관된 증상을 감소시키기는 포함한다. 따라서 용어 "치료한다", "치료" 및 "치료하기"는 치료될 질환 또는 증상의 진행 또는 극렬함을 낮추기, 멈추기 또는 반전시키기를 포함할 수 있다. 이처럼, 용어 "치료"는 적절히 의학적 및/또는 치료적 투약을 포함할 수 있다.
용어 "감염"은 번식하고 증식하여 국부적 세포 손상, 독의 방출, 세포에서의 세균-항체 반응을 일으키는 세균(예를 들어, 박테리아)에 의한 숙주 침입을 나타낸다. 여기서 기재된 화합물 및 조성물은, 예를 들어, 사람과 같은 포유류에서의 감염과 같은 그람 양성 박테리아 감염을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
용어 "억제하다", "억제하기" 및 "억제"는 질병, 감염, 질환 또는 세포 그룹의 생장 또는 진행을 늦추기, 중지시키기 또는 반전시키기를 나타낸다. 억제는, 예를 들어, 여기에 기재된 항박테리아 화합물 또는 조성물의 효과량으로, 예를 들어, 치료 또는 접촉이 없을 때에 일어나는 생장 또는 진행과 비교하여, 약 20%, 40%, 60%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%보다 더 클 수 있다.
라디칼, 치환기 및 범위에 대해 하기에 열거된 특정한 값들은 설명을 위한 것일 뿐이며, 그들은 다른 정의된 값, 또는 라디칼 및 치환기에 대해 정의된 범위 내의 다른 값을 제외하지 않는다. 일반 용어는 그들의 종(種)의 각각을 포함한다. 예를 들어, 용어 "할로"는 명시적으로 플루오로, 클로로, 브로모 또는 이오도일 수 있고 또 이들을 포함한다.
용어 "알킬"은, 예를 들어, 1-20개의 탄소 원자, 및 종종 1-12, 1-10, 1-8, 1-6 또는 1-4개의 탄소 원자를 갖는 분기된 또는 분기되지 않은 탄화수소를 나타낸다. 예로서, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필 (이소프로필), 1-부틸, 2-메틸-1-프로필 (이소부틸), 2-부틸 (2차 부틸), 2-메틸-2-프로필 (3차 부틸), 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸, 헥실, 옥틸, 데실, 도데실 등등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 알킬은 비치환되거나 또는, 예를 들어, 하기에 기재된 치환기로, 임의로 치환될 수 있다. 또한 알킬은 임의로 부분적 또는 전체적 불포화일 수 있다. 이와 같이, 알킬 기의 기재는 어떠한 구현예에서 알케닐 또는 알키닐 기를 임의로 포함할 수 있다. 알킬은 상기에 기재되고 예시된 것처럼 일가의 탄화수소 라디칼일 수 있고, 또는 그 사용되는 맥락에 따라 이가의 탄화수소 라디칼(즉, 알킬렌)일 수 있다.
알킬은 임의로 하나 이상의 알콕시, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 아미노, 이미노, 알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복시, 카르복시알킬, 케토, 티오옥소, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 시아노, 아세트아미도, 아세톡시, 아세틸, 벤즈아미도, 벤젠설피닐, 벤젠설폰아미도, 벤젠설포닐, 벤젠설포닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일옥시, 벤질, 벤질옥시, 벤질옥시카르보닐, 벤질티오, 카르바모일, 카르바메이트, 이소시안나토, 설파모일, 설피나모일, 설피노, 설포, 설포아미노, 티오설포, NRxRy 및/또는 COORx로 치환될 수 있고, 이때, 각 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬 또는 히드록시이다. 알킬은 임의로 하나 이상의 비-과산화수소 옥시 (-O-), 티오 (-S-), 이미노 (-N(H)-), 메틸렌 디옥시 (-OCH2O-), 카르보닐 (-C(=O)-), 카르복시 (-C(=O)O-), 카르보닐디옥시 (-OC(=O)O-), 카르복실라토 (-OC(=O)-), 이미노 (C=NH), 설피닐 (SO) 또는 설포닐 (SO2)로 단절될 수 있다. 덧붙여, 알킬은 임의로 적어도 부분적으로 비포화여서 알케닐을 제공할 수 있다.
용어 "알케닐"은 적어도 한 위치에서의 비포화, 즉, 탄소-탄소, sp 2 이중결합을 갖는 보통, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자를 포함하는 C2-C18 탄화수소를 나타낸다. 예로서 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 사이클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 알케닐은 상기에서 기재되고 예시된 바와 같이 일가의 탄화수소 라디칼일 수 있고, 또는 이가의 탄화수소 라디칼(즉, 알케닐렌)일 수 있다.
알케닐은 임의로 하나 이상의 알콕시, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 아미노, 이미노, 알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복시, 카르복시알킬, 케토, 티오옥소, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 시아노, 아세트아미도, 아세톡시, 아세틸, 벤즈아미도, 벤젠설피닐, 벤젠설폰아미도, 벤젠설포닐, 벤젠설포닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일옥시, 벤질, 벤질옥시, 벤질옥시카르보닐, 벤질티오, 카르바모일, 카르바메이트, 이소시안나토, 설파모일, 설피나모일, 설피노, 설포, 설포아미노, 티오설포, NRxRy 및/또는 COORx로 치환될 수 있고, 이때 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬 또는 히드록시이다. 덧붙여, 알케닐은 임의적으로 하나 이상의 비-과산화수소 옥시 (-O-), 티오 (-S-), 이미노 (-N(H)-), 메틸렌 디옥시 (-OCH2O-), 카르보닐 (-C(=O)-), 카르복시 (-C(=O)O-), 카르보닐디옥시 (-OC(=O)O-), 카르복실라토 (-OC(=O)-), 이민 (C=NH), 설피닐 (SO) 또는 설포닐 (SO2)로 단절될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은, 예를 들어, 단일의 사이클릭 고리 또는 복수의 축합 고리를 갖는 3 내지 10개의 탄소 원자의 사이클로알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬 기는, 예로서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틱 등과 같은 단일의 고리 구조를 포함한다. 사이클로알킬 기는 일가 또는 이가일 수 있으며, 예를 들어, 하나 이상의 알킬 기로 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 기는 하나 이상의 위칭서 불포화를 임의로 포함할 수 있는데, 예를 들어, 사이클로알킬 기는, 예를 들어, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐 등과 같은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함할 수 있다.
용어 "알콕시"는 알킬-O-를 의미하며, 이때 알킬은 여기서 정의된 바와 같다. 바람직한 알콕시 기는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
알콕시는 하나 이상의 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 아미노, 이미노, 알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복시, 카르복시알킬, 케토, 티오옥소, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 시아노, 아세트아미도, 아세톡시, 아세틸, 벤즈아미도, 벤젠설피닐, 벤젠설폰아미도, 벤젠설포닐, 벤젠설포닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일옥시, 벤질, 벤질옥시, 벤질옥시카르보닐, 벤질티오, 카르바모일, 카르바메이트, 이소시안나토, 설파모일, 설피나모일, 설피노, 설포, 설포아미노, 티오설포, NRxRy 및/또는 COORx로 임의로 치환될 수 있고, 이때, 각 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 히드록시이다.
용어 "아실" 기는 카르보닐 탄소 원자를 통해 연결된 카르보닐 잔기를 함유하는 기를 의미한다. 카르보닐 탄소 원자는 또는 다른 탄소 원자와 결합하는데, 이는 알킬, 아릴, 아릴알킬 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 기 또는 등등의 부분일 수 있다. 카르보닐 탄소 원자가 수소 원자에 결합한 특수한 경우에서, 여기서 정의된 용어와 같이 일종의 아실 기로서 이러한 기는 "포밀" 기이다. 다른 예로는 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 피리딜아세틸, 시나모일, 및 아크릴로일 등을 포함한다. 카르보닐 탄소 원자에 결합된 탄소 원자를 함유하는 기가 할로겐을 포함할 때, 이러한 기는 "할로아실" 기로 정의된다. 예로는 트리플루오로아세틸 기가 있다. 아실옥시 기는 산소에 연결된 아실 잔기로, 상기 기는 치환기를 형성할 수 있다.
용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다. 아미노 기는 용어 "치환된"에 대하여 여기서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알킬아미노"는 -NR2를 의미하며, 이때 적어도 하나의 R은 알킬이고 두번째 R은 알킬 또는 수소이다. 용어 "아실아미노"는 N(R)C(=O)R를 의미하며, 여기서 각 R은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이다. 여기에 기재된 다양한 R기는 다양한 구현예에서 아미노, 알킬아미노 또는 아실아미노 기일 수 있다.
용어 "아미드"(또는 "아미도")는 C- 및 N-아미드 기, 즉, 각각 -C(O)NR2 및 -NRC(O)R기를 의미한다. 아미드 기는 따라서 카르바모일 기(-C(O)NH2) 및 포름아미드 기(-NHC(O)H)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "알카노일" 또는 "알킬카르보닐"은 -C(=O)R을 의미하고, 이때 R은 전에 정의된 바와 같은 알킬 기이다.
용어 "아실옥시" 또는 "알킬카르복시"는 -O-C(=O)R를 의미하고, 이때 R은 전에 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 아실옥시 기의 예로는, 아세톡시, 프로파노일옥시, 부타노일옥시 및 펜타노일옥시를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기에 정의된 어떠한 알킬 기도 아실옥시 기를 형성하는 데에 사용될 수 있다. 용어 "알콕시카르보닐"은 -C(=O)OR (또는 "COOR")을 의미하며, 이때 R은 전에 정의된 바와 같은 알킬 기이다.
용어 "아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 적어도 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유래된 방향족 탄화수소 기를 의미한다. 라디칼 부착 부위는 모 고리 시스템의 포화 또는 불포화 탄소 원자가 될 수 있다. 아릴 기는 고리 뼈대에 6 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들어, 약 6-10의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴 기는 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 복수의 축합(접합) 고리를 가질 수 있고, 이때 적어도 하나의 고리는 방향족(예를 들어, 나프틸, 디히드로페난트레닐, 플루오레닐 또는 안트릴)이다. 전형적인 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐 등으로부터 유래한 라디칼을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 알킬 기에 대해 기재한 바와 같이, 아릴은 비치환이거나 또는 임의로 치환될 수 있다.
아릴은 하나 이상의 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 아미노, 이미노, 알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복시, 카르복시알킬, 케토, 티오옥소, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 시아노, 아세트아미도, 아세톡시, 아세틸, 벤즈아미도, 벤젠설피닐, 벤젠설폰아미도, 벤젠설포닐, 벤젠설포닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일옥시, 벤질, 벤질옥시, 벤질옥시카르보닐, 벤질티오, 카르바모일, 카르바메이트, 이소시안나토, 설파모일, 설피나모일, 설피노, 설포, 설포아미노, 티오설포, NRxRy 및/또는 COORx로 임의로 치환될 수 있고, 이때 각 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 히드록시이다.
용어 "아릴옥시" 및 "아릴알콕시"는 각각 산소에 결합한 아릴 기 및 알킬 잔기에서 산소 원자에 결합한 아릴알킬 기를 의미한다. 예로는 페녹시, 나프틸옥시 및 벤질옥시를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 용어 "아로일"은 아릴-C(=O)- 기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나, 둘 또는 세개의 방향족 고리를 포함하고 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 방향족 고리에 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 의미한다. "치환된"의 정의에서 설명한 바와 같이, 헤테로아릴은 하나 이상의, 특히 하나 내지 세 개의 치환기로 치환되거나 또는 비치환일 수 있다. 전형적인 헤테로아릴 기는 하나 이상의 헤테로원자에 더하여 고리 뼈대에 2-20의 탄소 원자를 포함한다.
헤테로아릴 기의 예로는, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4H-퀴놀리지닐, 아크리디닐, 벤조[b]티에닐, 벤조티아졸릴, -카르볼리닐, 카르바졸릴, 크로메닐, 신놀리닐, di벤조[b,d]푸라닐, 푸라자닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이미디졸릴, 인다졸릴, 인돌리시닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹잔티이닐, 페녹자지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴노잘리닐, 티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 및 잔테닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일 태양에서, 용어 "헤테로아릴"은 다섯 또는 여섯 개의 탄소를 포함한 고리 원자와, 비-과산화수소 산소, 황 및 N(Z)으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내며, 이때 Z는 없거나 또는 H, O, 알킬, 아릴, 또는 (C1-C6)알킬아릴이다. 몇몇 태양에서, 헤테로아릴은 그로부터 유도된 약 9 내지 10개의 고리 원자를 갖는 오쏘-접합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 특히 벤즈 유도체나 또는 그에 대해 프로필렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 디라디칼을 접합시켜서 유도된 것을 나타낸다.
헤테로아릴은 하나 이상의 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 아미노, 이미노, 알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복시, 카르복시알킬, 케토, 티오옥소, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 시아노, 아세트아미도, 아세톡시, 아세틸, 벤즈아미도, 벤젠설피닐, 벤젠설폰아미도, 벤젠설포닐, 벤젠설포닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일옥시, 벤질, 벤질옥시, 벤질옥시카르보닐, 벤질티오, 카르바모일, 카르바메이트, 이소시안나토, 설파모일, 설피나모일, 설피노, 설포, 설포아미노, 티오설포, NRxRy 및/또는 COORx로 임의로 치환될 수 있고, 이때 각 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 히드록시이다. 예를 들어, 임의의 인돌릴 고리의 질소는 N-치환되어 N-알킬, N-메틸, 또는 N-보호기 인돌릴 화합물을 제공할 수 있다. 또한 헤테로아릴은 하기의 치환기 정의에서 기재된 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고 알킬, 또는 C(=O)ORb (이때, Rb 는 수소 또는 알킬이다)로 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 고리 시스템을 의미한다. 전형적인 헤테로사이클은 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 기이다. 또한 헤테로사이클 기는 고리에 부착된 옥소 기(=O)를 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 비제한적인 예로는, 1,3-디히드로벤조퓨란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥산, 1,4-디티안, 2H-피란, 2-피라졸린, 4H-피란, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 모르폴린, 피페라지닐, 피페리딘, 피페리딜, 피라졸리딘, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리딘, 피롤린, 퀴누클리딘 및 티오모르폴린을 포함한다. 헤테로사이클은 임의로 이가 라디칼이어서 헤테로사이클렌을 제공할 수 있다.
헤테로사이클은 하나 이상의 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 아미노, 이미노, 알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복시, 카르복시알킬, 케토, 티오옥소, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 시아노, 아세트아미도, 아세톡시, 아세틸, 벤즈아미도, 벤젠설피닐, 벤젠설폰아미도, 벤젠설포닐, 벤젠설포닐아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일옥시, 벤질, 벤질옥시, 벤질옥시카르보닐, 벤질티오, 카르바모일, 카르바메이트, 이소시안나토, 설파모일, 설피나모일, 설피노, 설포, 설포아미노, 티오설포, NRxRy 및/또는 COORx로 임의로 치환될 수 있고, 이때 각Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 히드록시이다. 또한 헤테로사이클은 하기의 치환기 정의에서 기재된 치환기로 치환될 수 있다.
질소 헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예로는, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 모르폴리노, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐 등 뿐만 아니라, N-알콕시-질소 함유 헤테로사이클을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 이오도를 의미한다. 비슷하게, 용어 "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민 및 이오딘을 의미한다.
용어 "할로알킬"은, 같거나 다를 수 있는 여기서 정의된 1-4 할로 기에 의해 치환되는, 여기서 정의된 알킬을 의미한다. 대표적인 할로알킬 기는, 예로서, 트리플루오로메틸, 3-플루오로도데실, 12,12,12-트리플루오로도데실, 2-브로모옥틸, 3-브로모-6-클로로헵틸을 포함한다.
용어 "치환된"은 "치한된"을 사용한 표현에서 지시되는 기에서 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5; 몇몇 구현예에서 1, 2 또는 3; 및 다른 구현예에서 1 또는 2) 수소원자가 "치환기"로 대체되는 것을 가리킨다. 치환기는 표시된 기로부터 선택된 하나일 수 있고, 또는 치환된 원자의 정상적인 원자가가 초과되지 않고 치환의 결과가 안정한 화합물로 된다면, 통상의 기술자에게 알려진 적절한 기일 수 있다. 적절한 치환 기는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아릴, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메틸, 아실아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복시, 카르복시알킬, 케토, 티오옥소, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설피닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클설피닐, 헤테로사이클설포닐, 포스페이트, 설페이트, 히드록실아민, 히드록실 (알킬)아민 및 시아노를 포함한다. 덧붙여, 적절한 치환기는, 예를 들어, -X, -R, -OH, -OR, -SR, -S-, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -S(=O)2H, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NHR, -S(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, 또는 -C(NR)NRR일 수 있고, 이때 각 X는 독립적으로 F, Cl, Br, 또는 I의 할로겐 ("할로")이고; 및 각 R은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, (아릴)알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클(알킬), 또는 보호기이다. 통상의 기술자에게 바로 이해될 터이듯이, 치환기가 케토 ( =O) 또는 티오옥소 ( =S) 등과 같을 때, 치환된 원자에 대해 두개의 수소 원자가 대체된다. 몇몇 양태에서, 하나 이상의 상기의 치환기가 치환된 기에 대한 치환기의 포텐셜 값의 그룹으로부터 제외된다.
보호기. 본 발명의 화합물은 나아가 하나 이상의 안정한 보호기를 포함할 수 있다. 용어 "보호기"는 sp-중심에 결합되었을 때, 히드로실, 질소 또는 다른 헤테로원자가 이 기에서 일어나는 바람직하지 않은 반응을 방지하고, 알킨, 히드록실, 질소 또는 다른 헤테로원자 기와 같은 '비보호된' 잔기를 재설정하는 통상적인 화학적 또는 효소적 단계에 의하여 제거될 수 있는 임의의 기이다. 사용되는 특정의 제거가능한 기는 다양한 합성 경로에서 다른 기와 종종 상호교환 가능하다. 몇몇 제거가능한 보호기는, 예를 들어, 알릴, 벤질, 아세틸, 클로로아세틸, 티오벤질, 벤질리딘, 페나실, 메틸 메톡시, 실리콘 보호기("실릴 에테르")(예를 들어, 트리메틸실릴(TMS), t-부틸-디페닐실릴(TBDPS), 트리이소프로필실릴(TIPS) 또는 t-부틸디메틸실릴(TBS)), 및 히드록실 또는 다른 잔기에 대해 화학적으로 도입될 수 있고 산물의 성질과 양립할 수 있는 온건한 조건에서 화학적 또는 효소적 방법으로 후에 선택적으로 제거될 수 있는 임의의 다른 기와 같은 통상적인 치환기를 포함한다.
많은 수의 보호기와 상응하는 화학적 절단 반응이 테오도라 더블유. 그린(Theodora W. Greene)의 "유기 합성에서의 보호기"(Protective Groups in Organic Synthetis)(John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("그린" 문헌, 그 전체로서 참조로 여기에 참조로 편입된다)에 기재되어 있다. "그린"은 예를 들어 아미드-형성 기와 같은 많은 질소 보호기를 기재하고 있다. 특히, 제1장, 보호기: 개관, 1-20면; 제2장, 히드록실 보호기, 21-94면; 제4장, 카르복실 보호기, 118-154면; 및 제5장, 카르보닐 보호기, 155-184면을 참조한다. 또한 코치엔스키, 필립 제이.( Kocienski, Philip J.)의 문헌(Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994)을 참조하며, 이 문헌은 그 전체로서 참조로 여기에 편입된다). 본 발명의 방법과 연결하여 사용될 수 있는 몇몇 특정 보호기를 하기에서 검토한다.
"그린"(14-118면)에 기재된 통상적인 질소 및 산소 보호기는 벤질 에테르, 실릴 에테르, 설폰산 에스테르, 카르보네이트, 설페이트, 및 설포네이트를 포함하는 에스테르를 포함한다. 예를 들어, 적절한 질소 또는 산소 보호기는 치환된 메틸 에테르; 치환된 에틸 에테르; p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질; 치환된 벤질 에테르 (p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-　및 4-피콜릴, 디페닐메틸, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, p-메톡시페닐-디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐-메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 1,3-벤조디티올란-2-일, 벤지소티아졸릴 S,S-디옥시도); 실릴 에테르 (실릴옥시 기) (트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-자일릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, t-부틸메톡시-페닐실릴); 에스테르 (포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레불리네이트), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-tri메틸벤조에이트 (메시토에이트)); 카르보네이트 (메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 2-(트리페닐포스포니오)에틸, 이소부틸, 비닐, 알릴, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, S-벤질 티오카르보네이트, 4-에톡시-1-나프틸, 메틸 디티오카르보네이트); 보조된 절단을 갖는 기 (2-이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸 카르보네이트, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 다양한 에스테르 (2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3 테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시네이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트 (티글로에이트), o-(메톡시카르보닐)벤조에이트, p-폴리-벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N ',N'-테트라메틸-포스포로디아미데이트, n-페닐카르바메이트, 보레이트, 2,4-디니트로페닐설페네이트); 및 설포네이트 (설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트, 토실레이트, 트리플레이트)를 포함할 수 있다.
하나 이상의 치환기를 포함하는 여기에 기재된 기의 어느 것에 대하여, 그러한 기는 입체적으로 실행 불가능하거나 및/또는 합성적으로 실현 가능하지 않은 어떠한 치환 또는 치환 패턴을 포함하지 않음은 당연하게 이해된다. 더하여, 이 개시된 주제의 화합물은 이들 화합물의 치환으로부터 파생되는 모든 입체화학적 이성질체를 포함한다.
여기에 기재된 화합물 내에서의 선택된 치환기는 회귀도를 나타낸다. 이러한 맥락에서, "회귀 치환기"는 그 자신의 다른 상황을 인용할 수 있다. 이와 같은 치환기의 회귀적 성질 때문에, 이론적으로는 많은 숫자가 어떠한 청구항에 현출될 수 있다. 의학 화학 및 유기 화학 분야의 통상의 기술자라면 이러한 치환기의 전체 숫자가 목표로 하는 화합물의 바람직한 성질에 의해 합리적으로 제한됨을 이해한다. 예이지만 이에 제한되지 않는 것으로, 이러한 성질은 분자량, 용해도 또는 logP와 같은 물리적 성질, 목표로 한 타겟에 대한 활성과 같은 응용 성질, 및 합성의 용이도와 같은 실제적 성질을 포함한다.
회귀적 치환기는 개시된 주제의 목표로 하는 측면이다. 약학 또는 유기화학 분야의 통상의 기술자라면 이러한 치환기의 다목적성을 이해할 것이다. 회귀적 치환기가 개시된 주제에 대한 청구항에 현출되는 정도에 따라, 전체 숫자는 상기에 설명한 바에 따라 결정될 것이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 이온 화합물을 의미하는데, 이때 모 비이온 화합물이 그의 산 또는 염기의 염을 제조함으로써 조정된다. 약학적으로 허용되는 염의 예로는, 아민과 같은 염기 잔기의 무기물 또는 유기산 염, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염, 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염 및 4차 암모늄 염을 포함한다. 비독성 염은 히드로클로르, 히드로브로므, 히드로이오드, 설퍼, 설파므, 포스포르, 니트르 등과 같은 무기산으로부터 유래한 것을 포함할 수 있다. 유기산으로부터 제조된 염은 아세트, 2-아세톡시벤조, 아스코르브, 베헨, 벤젠설폰, 벤조, 시트르, 에탄설폰, 에탄디설폰, 포름, 푸마르, 겐티신, 글루카론, 글루콘, 글루탐, 글리콜, 히드록시말레, 이세티온, 이소니코틴, 락트, 말레, 말, 메실레이트 또는 메탄설폰, 옥살, 파모 (1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프톨레이트)), 판토텐, 페닐아세트, 프로피온, 살리실, 설파닐, 톨루엔설폰, 스테아르, 설신, 타르타르, 비타르타르 등의 산을 포함할 수 있다. 어떠한 화합물은 다양한 아미노산으로 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염에 대한 리뷰를 위해, 베르게(Berge) 등의 문헌(J. Pharm. Sci. 1977, 66(1), 1-19)을 참조하며, 이 문헌은 참조로 여기에 편입된다.
여기서 기재된 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 포함한 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의하여 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 자유 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물에서 적절한 염기 또는 산의 화학량적 양과 반응시켜서 제조될 수 있다; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수용성 매개체가 바람직하다. 많은 적당한 염의 목록은 레밍톤 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, (2005))에서 찾아진다.
용어 "용매화물"은 고체 구조에 연합된 하나 이상의 용매 분자를 갖는 고체 화합물을 의미한다. 용매화물은 고체 화합물이 용매로부터 결정화될 때 형성될 수 있는데, 하나 이상의 용매 분자는 고체 결졍 매트릭스의 필수적인 부분이 된다. 여기에 기재된 화학식의 화합물은, 예를 들어, 에탄올 용매화물과 같은 용매화물일 수 있다. 다른 유형의 용매화물은 수화물이다. 비슷하게 "수화물"은 그 고체 또는 결정구조와 분자적 수준에서 가깝게 연합하는 하나 이상의 물 분자를 갖는 고체 화합물을 의미한다. 수화물은 용매화물의 특정한 형태이다. 수화물은 화합물이 물에서 고체화 또는 결정화될 때 형성될 수 있는데, 이때 하나 이상의 물 분자는 고체 결정 매트릭스의 필수적인 부분이 된다. 여기에 기재된 화학식의 화합물은 수화물일 수 있다.
용어 "희석제"는 발명의 투여 형태에서 부형제로 기능하는 인간의 소비에 어떻든 적합한 것인 약학적으로 불활성 물질을 의미한다. 희석제는 발명의 투여 형태에서 API를 희석하는 기능을 하여, 통상적인 크기의 정제가 API의 실제 양의 넓은 범위에 대응하도록 제조될 수 있다.
용어 "부형제"는 약학적으로 활성이지 않지만 API를 희석하는 기능을 하고, 환자의 위에서 정제가 분산되도록 보조하고, 정제를 결합시키고, 분해에 대응해 API를 안정화시키는 것과 같은 다른 기능을 한다.
옥사디아졸 항생제
우리는 최근에 옥사디아졸 류의 항생제를 발견하였다고 기재한 바 있다(O'Daniel et al., J. Am. Chem . Soc . 2014, 136, 3664-3672). 이 종류의 선도적 화합물은 MRSA의 페니실린-결합 단백질 2a(PBP2a)에 대한 잠재적 억제물질을 가상환경에서(in silico) 찾는 과정에서 얻어졌다. PBP를 β-락탐으로 억제하는 것은 멸균성인데, 이 물질이 세포벽의 생합성을 방해하기 때문이다. β-락탐 항생제에 대한 내성은 널리 퍼졌지만, 항생제에 대한 표적으로서 PBP의 중요성은 감소하지 않았다. 우리는 PBP가 여전히 항생제에 대한 가치있는 표적이라고 추론하였고, 이러한 노력으로 이들 효소에 대한 새로운 류의 비-β-락탐 억제제를 발견하려 하였다.
ZINC 라이브러리로부터의 1.2백만 화합물의 가상환경에서의(in silico) 검색과 점수는 살아있는 박테리아로 스크리닝하기 위하여 최고로 선정된 화합물의 선택과 구입으로 이어졌다. 재조합 단백질에 대해 스크리닝 하는 대신에, 우리는 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli)와 ESKAPE 항생제 패널에 대해 먼저 화합물을 스크리닝함으로써 처음부터 기준을 높게 가져갔다. ESKAPE 패널은 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 아시네박터 바우만니(Acinetobacter baumannii), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 및 엔테로박터 종(Enterobacter species)으로 구성된다. 이러한 스크리닝 전략은 박테리아에 대해 활성을 갖지 않는 화합물을 쉽게 제거하며, 따라서 검색이 능률적이었다. 검색 결과로 선도 옥사디아졸 1을 발견하게 되었다(도식 1, 고리 문자 지정 및 옥사디아졸 고리 번호부여 시스템을 보여준다).
도식 1. 선도 옥사디아졸 1의 구조
Figure pct00012
다양한 신규의 옥사디아졸 화합물을 합성하여 옥사디아졸 항생제의 구조적 공간에 대해 탐색하는 것이 여기에 기재된다. 이들 화합물은 차례로 박테리아 패널에 대해 스크린되었고, 이로부터 상당수의 것이 양호한 항-MRSA 활성을 나타내었다. 발견 과정을 효율화 하기 위한 또 다른 노력으로, 유망한 화합물을 직접 감염에 대한 쥐의 MRSA 복막염 모델에 적용하였다. 이 모델은 14개의 β-락탐 항생제와 리네졸리드에 대해 최소 억제 농도(MIC; minimal-inhibitory concentration)와 ED50(감염으로부터 동물의 50%를 구하는 효과량) 간에 훌륭한 상관관계를 나타내었다. 이는 48시간 내에 100% 치사율에 이르는 감염에 대한 신속한 동물모델이다. 효능을 나타낼 화합물은 필연적으로 적정한 약물동력학(PK) 성질을 나타낸다. 이 접근법은 초기에 생체내 활성으로 화합물을 식별하여 선도 최적화를 빠르게 하였다. 동물의 생존으로 이어진 화합물은 그리고 나서 구조적 공간을 둘러싼 추가 합성에 의한 최적화와, 개선된 PK, 감소한 대사, 포유류 세포에 대한 독성 결여와 같은 속성에 대해 더 추가적으로 면밀히 검사한다. 옥사디아졸 1(도식 1)의 고리 A는 이러한 추가적인 탐색에서 훌륭한 기회를 제공하였다. 이러한 노력은 120개의 합성 고리 A 유도체로 연구되듯이 옥사디아졸에 대한 SAR로 이어졌다.
합성. 이 SAR 연구의 초점은 옥사디아졸 선도의 고리 A 내에서 구조를 다양화하는 것이다. 1,2,4-옥사디아졸 잔기의 5번 위치에 부착되는 이 고리는 이러한 류의 많은 활성 항생제를 만들어내는 다목적성을 제공하였다. 디페닐 에테르 부분(고리 C 및 D)은 5-플루오로벤조니트릴(2) 또는 4-이오도벤조니트릴(3)을 적절한 대응하는 페놀(4a, 4b, 또는 4c, 도식 2)과 반응시켜서 얻었다.
도식 2. 1,2,4-옥사디아졸과 고리 A 내에서의 다양화에 사용될 출발물질에 접근하는 일반적인 합성 경로
Figure pct00013
Figure pct00014
화합물 14, 15 및 28이 아실 클로리드로부터 제조되었고, 화합물 40은 메틸 에스테르로부터, 기타 모든 다른 화합물은 상응하는 카르복실산으로부터 제조되었다. 방향족 치환: K2CO3, DMF, 60-100 ℃; 울만 커플링: CuI, Cs2CO3, N,N-디메틸글리신·HCl, 1,4-디옥산 90 ℃.
통상적으로, 2와의 커플링은 친핵성 방향족 치환을 통해 이루어졌고, 3과의 반응은 울만 커플링으로 달성되었다. 디페닐에테르의 방향족 고리에 대한 우리의 변이는 최소화하여, 고리 D의 4번 위치에서 플루오로 또는 트리플루오로메틸 기로 치환하는 것만을 포함하였다. 고리 D의 파라(para) 위치는 특히 이들 두 변이로 개선된 대사 안정성과 낮아진 제거율에 유리하다는 것이 증명되었다. 니트릴 5a, 5b 및 5c는 환류 에탄올에서 히드록실아민을 사용하여, 그들에 각각 대응하는 N'-히드록시벤즈이미다미드 6a, 6b 및 6c로 전환되었다.
옥시디아졸의 좌측 부분(도식 1에 도시된 구조에 있어서)은 상응하는 카르복실산으로 시작(몇몇 예외가 있음)함으로써 접근되었는데, 이는 궁극적으로 옥사디아졸 고리의 고리 A 및 C5가 된다 (도식 2 참조). 이들은 옥살릴 클로리드 또는 티오닐 클로리드와의 반응으로 상응하는 아실 클로리드로 전한되었다. 출발물질로는 여러 벤조산 유도체(7-28)와 다양한 헤테로원자-함유 카르복실산(29-56)을 포함하였다. 선도 화합물 1과 몇몇 근사한 유사체의 생물학적 분석으로 고리 A의 4번 위치에서 수소 결합의 공여자가 일반적으로 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 활성에 유리하다는 점이 밝혀졌다. 따라서 페놀성 히드록실은 여러 다른 보호 유도체(7-16)를 사용하여 유지되었고, 반면에 4-아미노 기(아닐린에 대한)에는 상응하는 4-니트로벤조산 유도체(17-21)로 시작함으로써 접근하였는데, 이때 니트로 기능성은 나중에 감소되었다. 또한 우리는, 전구체 22-28에 예시된 것처럼, 페닐 고리의 4번 위치에서 여러 다른 치환기의 효과도 탐색하였다.
헤테로원자-함유 출발물질로는 여러 피라졸(29-34), 피롤(34, 36), 이미다졸 37, 트리아졸(38, 39), 인돌 40, 인다졸(41, 42), 피롤로피리딘 43, 피리딘 (44-48), 몇몇 지방족 유도체(49-53), 보호된 아미노산(54, 55) 및 피리미딘 56을 포함하였다. 이러한 전구체의 대부분이 상업적으로 이용가능하지만, 카르복실산 9, 12, 13, 20 ,27 및 52와 아실 클로리드 14 및 15는 합성되어야 했다(하기 실시예에 주어진 절차로). 일단 수득하면, 아실 클로리드는 환류의 피리딘/톨루엔 또는 1,4-디옥산에서 6a, 6b 또는 6c와 반응하여 1,2,4-옥사디아졸을 생성하도록 된다.
많은 수의 이러한 중간체 옥사디아졸 산물은 추가적인 합성 조작에 적용하여 유도체(보호기 제거, 니트로 환원, 금속-촉매화된 커플링, 아민에서의 치환 등)의 구조적 다양성을 확대시켰다. 이들 반응은 하기의 실시예에 기재되어 있다.
구조-반응 관계( SAR ; Structure-Activity Relationship). 합성된 옥사디아졸 화합물에 대한 SAR은 앞에서 언급된 박테리아의 ESKAPE 패널에 더해 에스케리치아 콜라이에 대한 항박테리아 스크리닝을 사용하여 조사하였다. 120개의 합성 시료는 1,2,4-옥사디아졸의 5번 위치에서의 선도(도식 1에서의 고리 A)에서 변형을 포함하며, 3번 위치는 4-치환된 디페닐에테르 잔기로 일정하게 유지하였다(도식 3). 옥사디아졸은 그람 양성 박테리아에 대해 활성을 나타낸다.
우리는 이 연구에서 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 활성을 분명하게 탐색하였다. SAR은 스크리닝의 목적으로 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 29213과, 표준 메티실린-민감성인 스타필로코쿠스 아우레우스(MSSA) 균주에 대한 최소 억제 농도(MIC) 측정으로 평가하였다. 고활성 화합물(MIC ≤ 8 ㎍/㎖)을 도식 3에 나타내었고, 저활성 화합물을 도식 4에 나타내었다. 고리 D의 4번 위치 치환기는 수소, 트리플루오로메틸 또는 플루오린이었다 (도식 3). 이러한 변형은 하기에 논의한 몇몇 특이한 경우를 제외하고는, 화합물의 시험관 내(in vitro) 활성에 거의 영향이 없었다. 그러나 이 위치에서 트리플루오로메틸 또는 플루오린으로 치환하면 더 낮은 제거율 및 더 좋은 대사 안정성을 보여주어, PK 성질을 개선하였다.
도식 3. 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 합성 1,2,4-옥사디아졸의 항박테리아 활성
Figure pct00015
도식 4. 1,2,4-옥사디아졸의 항박테리아 활성 (스타필로코쿠스 아우레우스에 대해 MIC > 8㎍/㎖)
Figure pct00016
Figure pct00017
도식 3 및 4에서, A 고리(박스 내에 보여짐) 내에서의 작용성을 변경하면서 일련의 합성 화합물을 생성하였고, 반면에 Y는 표시된 3개의 잔기로 한정하였다. 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 29213에 대해 측정된 MIC 값(㎍/㎖)을 보여주는데, 고활성 화합물은 도식 3에 보여준다(MIC ≤ 8 ㎍/㎖). 화합물 60b, 60c, 65b, 66b, 75b 및 76b은 하기에 논의한 생체 내(in vivo) 평가를 진행하였다. 화합물 57b는 화합물 1과 동일하고 이하의 본문에서 화합물 1로 표시된다.
고리 A에서 페놀 또는 아닐린 잔기를 어떠한 헤테로사이클릭 고리로 대체하면 항박테리아 활성이 개선되었다. 4-할로겐-치환된 피라졸을 도입하면(60a-c, 61a-b, 62a-c) ≤1 ㎍/㎖의 MIC 값을 유지하였다. 또한 피라졸릴 화합물은 이 위치에서 NO2 (63a-c) 및 NH2 (64b) 치환에 대한 영향이 없었지만, 이소프로필 기를 아민(65a-b)에 도입하면 MIC를 0.5 ㎍/㎖까지 떨어뜨렸다. 0.25 ㎍/㎖의 가장 낮은 관찰 MIC 값은 에티닐 치환 유도체 66b에서 나왔다. 다른 sp-혼성화 작용기 치환(67b 및 68b)도 좋은 활성을 유지하였다.
3-히드록실 기의 첨가(69b-c)는 활성을 유지하였고, 페놀(70a-c 및 71b-c) 및 아닐린(72b, 73a-b)의 3번 및 5번 위치에서 플루오린 원자의 첨가는 뚜렷한 활성의 손실 없이 가능하였으나, 1,2,4-옥사디아졸 및 페놀 고리 간의 추가적인 메틸렌 스페이서(74a)는 MIC를 8 ㎍/㎖로 증가시켰다. 양호한 활성을 유지한 다른 헤테로사이클릭 치환은 인돌릴 화합물(75a-c), 이미다졸릴 화합물(76b), 치환된 피리디닐 화합물(77b-c) 및 니트로 치환된 피롤릴 화합물(78b)이었다.
수소결합을 공여하는 페놀 및 아닐린 기를 아릴 할로겐으로 대체하면(80a-b, 81b-c), 다른 수소결합을 수용하는 아릴 잔기를 대체한 것에서 그러했듯이(82a-b, 84c), 활성을 잃어버렸다. 흥미롭게도, 비페닐에테르(58c)에서 4-F 치환을 갖는 아닐린 유도체는 4-H 및 4-CF3 치환된 화합물(58a-b)에 대한 낮은 MIC 값에도 불구하고 항생제 활성이 없었다. 히드록실 기를 2번 또는 3번 위치로 변경(95a, 96a, 97a)하는 것을 포함해서, 모든 다른 치환된 아릴 시스템은 뚜렷한 활성을 보여주지 못했다(87b-c, 88c, 89c, 90c, 91c, 92c, 93b). 비치환된 피라졸(102b-c)에 대해 활성이 관찰되지 않았으며, 2차 아민 계열에서 관찰된 활성은 더 큰 직쇄 알킬 또는 사이클릭알킬 치환(104b, 105b, 106b, 107b) 또는 아실화(108b, 109b)로 확장되지 않았다. 아릴 잔기를 단순한 히드록실(112a) 또는 메틸 (113a)로 완전히 대체하면 활성이 사라지므로, 1,2,4-옥사디아졸 고리 및 수소결합 공여기 간의 스페이싱 기의 활성에 대한 중요성을 분명히 보여준다. 도입된 다른 헤테로방향족 치환기의 어떠한 것도 활성이 관찰되지 않았다(114a, 115a, 116b, 117b, 118c, 119c, 120b-c, 121b-c, 122b-c, 123b-c, 124a, 125b-c, 78c, 126c, 127c).
불활성의 4-F 디페닐 에테르로 치환된 아닐린(58c)에서 관찰된 것과 유사한 추세로, 4-F 디페닐 에테르로 치환된 이미다졸 유도체(76c)는 활성의 4-CF3 유도체(76b)에 비해 활성을 나타내지 않았다. 이러한 경우에서 4번 위치의 디페닐 에테르 치환이 활성에 미치는 영향은 아직 풀리지 않았다. 포화 사이클릭 치환을 갖는 몇몇 유도체도 합성되었으나, 활성이 낮았다(≥32 ㎍/㎖) (128a, 132a, 133b, 134b, 135b, 136a, 137a).
그람 양성 유기체에 대한 활성. 화합물 60b, 60c, 65b, 66b, 75b 및 76b을 그람 양성 유기체의 패널에 대해 평가하였다. 피라졸이 반코마이신-내성 균주를 포함하여 스타필로코쿠스 아우레우스 MSSA(ATCC 29213) 및 MRSA (ATCC 27660, NRS119, VRS1, and VRS2)에 대해 활성을 보여주었다(표1). 피라졸은 스타필로코쿠스 아우레우스 NRS120 및 다른 그람 양성 유기체에 대해 비활성이었다. 피라졸을 인돌(75b)로 치환하면 그람 양성 유기체에 대한 활성의 스펙트럼이 넓어졌다. 인돌 75b의 활성은 페놀 유도체 1의 것과 유사하였다(하기의 표 1 참조).
옥사디아졸의 최소 억제 농도(MIC). 화합물은 에스케리치아 콜라이 및 박테리아의 ESKAPE 패널에 대하여 스크린되었고, 이들은 그람 양성 박테리아에 대해 항박테리아 활성을 나타내었다.
MIC ( ㎍/㎖ )
60b 60c 65b 66b 75b 76b 1 반코마이신 h 리네졸리드 h
스타필로코쿠스 아우레우스
ATCC 29213 a 		1 1 0.5 0.25 2 4 2 1 4
스타필로코쿠스 아우레우스
ATCC 27660 b 		2 0.5 0.5 0.5 4 8 2 1 2
스타필로코쿠스 아우레우스
NRS100 (COL)b 		>128 >128 >128 >128 2 32 2 2 2
스타필로코쿠스 아우레우스
NRS119c 		1 2 2 32 2 4 2 2 32
스타필로코쿠스 아우레우스
NRS120c 		64 64 >128 >128 2 16 2 2 32
스타필로코쿠스 아우레우스
VRS1d 		1-2 1 1 1 1 1 2 1-2 2
스타필로코쿠스 아우레우스 VRS2e 0.5-1 0.5 4 0.5 4 16 2 64 2
스타필로코쿠스 에피더미디스
ATCC 35547		 >128 >128 >128 >128 4 32 2 16 1
스타필로코쿠스 하에몰리티쿠스 ATCC 29970 >128 >128 >128 >128 8 16 2 2 2
스타필로코쿠스 오랄리스 ATCC 9811 >128 >128 >128 >128 128 >128 32 0.5 1
스타필로코쿠스 피오게네스
ATCC 49399		 >128 >128 >128 >128 64 128 32 0.6 1
바실러스 세레우스
ATCC 13061		 >128 >128 >128 >128 16 16 2 1 1
바실러스 리체니포르미스
ATCC 12759		 >128 >128 >128 >128 8 16 2 0.5 1
바실러스 세레우스
ATCC 29212a 		>128 >128 >128 >128 4 16 2 2 2
엔테로코쿠스 파에칼리스
201 (Van S)f 		>128 >128 >128 >128 8 16 2 1 2
엔테로코쿠스 파에칼리스
99 (Van R)g 		>128 >128 >128 >128 16 16 2 128 1
엔테로코쿠스 파에시움
119-39A (Van S)f 		>128 >128 >128 >128 8 16 1 0.5 2
엔테로코쿠스 파에시움
106 (Van R)g 		>128 >128 >128 >128 8 16 2 256 1
엔테로코쿠스 파에시움
NCTC 7171		 16 32 32 >128 2-4 8-16 2 0.5 2
표 1에 대해: a MIC 시험의 정확성을 모니터하기 위한 품질 관리 균주; b mecA 양성, 메티실린, 옥사실린 및 테트라사이클린에 내성, 반코마이신 및 리네졸리드에 수용성; c mecA 양성, 시프로플록사신, 겐타마이신, 옥사실린, 페니실린 및 리네졸리드에 내성; d 미시간으로부터의 반코마이신-내성 MRSA(vanA) 임상 단리체; e 펜실베이나로부터의 반코마이신-내성 MRSA(vanA) 임상 단리체; f 반코마이신-수용성 임상 단리체; g 반코마이신-내성 임상 단리체.
플라스마-단백질 결합. 화합물 60b, 60c, 65b, 66b, 75b 및 76b에 대한 단백질 결합을 평형투석법을 사용하여 인간 혈장에서 결정하였다. 결과는 표 2에 보여진다. 피라졸 60b, 60c, 65b, 66b과 이미다졸 76b의 단백질 결합은 인돌 75b의 것(98.2 ± 3.2%)보다 낮았다. 비록 플라스마 단백질 결합이 높았지만, 1,500개의 가장 자주 처방되는 약의 43%가 >90%의 단백질 결합을 갖고, 100개의 가장 많이 처방되는 약 중에서 12개가 >98%의 플라스마 단백질 결합을 갖는다. 댑토마이신, 옥사실린, 테이코플라닌, 리팜피신 및 클린다마이신을 포함하는 시중의 많은 항생제의 플라스마 단백질 결합은 >91%이다.
선택된 옥사디아졸 유사체의 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 평가
항생제 인간 혈장
단백질 결합
(%)		 PK 요소a XTT HepG2 IC50 (㎍/㎖) 쥐 복막염
(생존/전체)b
AUC0 -8h
(㎍·분/㎖)		 CL
(㎖/분/kg)
60b 97.8 ± 0.3 910 22.0 24.1 ± 1.6 4/6
60c 94.5 ± 2.1 446 44.9 18.2 ± 2.9 2/6
65b 91.6 ± 0.3 1313 15.2 3.9 ± 0.8 1/6
66b 96.4 ± 2.7 8261 2.4 9.8 ± 4.0 2/6
75b 98.2 ± 3.2 1283 15.2 75.7 ± 7.3 5/6
76b 93.5 ± 2.4 2054 9.7 31.5 ± 0.5 3/6
1 99.9 ± 0.1 2650c 18.9 c 25.8 ED50 = 40 mg/kgc
a 20 mg/kg에서 단일 정맥 투여 후의 PK 요소 (5개의 시간 지점당 n=2의 쥐)
b 5% 뮤신으로 5e7 cfu/mL에서 복강 내 투여한 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 27660, 쥐 복막염. 화합물은 감염 후에 30분 및 7.5시간에서 20 mg/kg으로 정맥 내 투여되었다.
c 50 mg/kg 정맥 내 투여에서 화합물 1에 대한 PK 요소
신속 약물동력학 (PK) 연구. 화합물의 PK 성질을 빨리 확인하기 위하여, 신속 PK 연구가 수행되었다. 이들 연구는 몇 개의 시간 지점에 대해 제한된 숫자의 동물(시간 지점 당 n=2의 쥐)을 사용하여 화합물을 투여하는 것에 관련된다. 이는 화합물의 예비적 PK 성질을 빨리 대비할 수 있도록 하여, 완전한 PK 연구는 가장 유망한 화합물에 대해서만 수행하게 된다. 모든 화합물을 20 mg/kg에서 단일 투여량으로 정맥 내(iv) 투여하였다. 커브 아래의 면적으로 측정하였을 때(AUC, 표 2), 알킨 치환된 피라졸 66b가 가장 낮은 제거율 및 가장 높은 시스템적 노출을 가졌다. 가장 높은 제거율이 60c에서 관찰되었고, 결과적으로 이것이 가장 낮은 시스템적 노출을 가졌다.
시험관 내( in vitro ) 세포독성. 우리는 HepG2 세포로 XTT 어세이를 사용하여 화합물 60b, 60c, 65b, 66b, 75b 및 76b의 시험관 내(in vitro) 독성을 평가하였다(표 2). 가장 높은 독성은 65b에서 관찰되었고, 가장 낮은 것은 인돌 75b에서 관찰되었다. 선도 화합물 1과 비교하여, 인돌 75b는 독성이 5배 덜하였다.
생체 내( in vivo ) 효능. 화합물 60b, 60c, 65b, 66b, 75b 및 76b을 감염된 쥐의 복막염 모델에서 평가하였다(표 2). 우리는 인간의 상황과 유사하게 불균일 군집을제공하는 쥐의 ICR 이계 교배된 균주를 사용하여, 항박테리아 효과의 관련성을 확보하였다. 감염된 이 동물 모델은 널리 사용되며, 다루기 쉽고, 또한 종말점(사망 또는 생존)이 빠르게 평가되어, 다른 감염 모델에 비해 자원의 집중이 덜하다. 덧붙여, MIC 및 ED50 간에 훌륭한 관련성이 이 모델을 사용한14개의 β-락탐 항생제에서 관찰되었다(크라토취윌 등(Kratochwil et al., Biochem . Pharmacol . 2002, 64, 1355)). 쥐의 복막염 감염 모델은 인간 병원체에 대한 항생제의 효율 평가하는 데에 중요한 모델이 되어 오고 있다. 우리는 초기 효율 연구에서 정맥 내 투여 경로를 사용하는데, 왜냐하면 이는 우리가 선도 물질의 경구 생체가용성의 지식 범위에서 효율을 시험할 수 있도록 하기 때문이다. 20 mg/kg에서 평가가 이루어졌다. 가장 높은 효율은 인돌 75b에서 관찰되었다(표 2).
최소 멸균 농도(MBC; minimal-bactericidal concentration). 화합물 75b의 MBC를 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 29213, 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 277660 및 엔테로코쿠스 파에시움 NCTC 7171을 사용하여 결정하였다. 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 29213(MSSA 균주)에 있어서, MBC가 MIC 값과 동일한 반면에, 다른 두 균주에 있어서는 MBC가 MIC 값의 2배를 넘어섰다. 이들 데이터는 화합물 75b가 박테리아 생장을 억제하는 농도에서 멸균성임을 나타낸다.
전체 PK 연구. 인돌 75b를 갖고서 정맥 내(iv) 및 경구(po) 투여 후에 전체 PK 연구를 수행하였다. 이 화합물은 가장 낮은 시험관 내(in vitro) 독성과 쥐 복막염 감염모델에서 가장 높은 효능을 가졌다. 표 3과 4에 결과를 요약한다. 항생제 75b는 5.68 mL/분/kg의 낮은 제거율(간 혈류량의 10% 미만), 4.73 L/kg의 높은 분포 용적, 및 9.6시간의 정맥 투여 후 최종 반감기로 특징지워졌다. 경구 투여 후의 최종 반감기가 길었다(18.6시간). 75b의 97%에서의 경구 생체이용성이 높았고, 화합물 1의 것과 비슷하였다. 항생제 75b는 화합물 1보다 13배 더 높은 분포 용적과 3배 더 낮은 제거율을 가졌으며, 화합물 1보다 더 빠르게 흡수되었다(0.8시간 대 3.3시간의 t 1/ 2abs)(표 4). 따라서 항생제 75b는 화합물 1에 비해 뛰어난 PK 성질을 갖는다.
쥐 복막염 모델에서 화합물 75b의 생체 내(in vivo) 효능
화합물 투여 경로 투여 빈도 ED50 (mg/kg)
75b 정맥 내 감염 이후 30분 및 7.5시간에 2번 투여 7.6
75b 경구 1.7
1 정맥 내 40
75b 경구 감염 이후 1시간에 단일 투여 3.1
1 경구 44
리네졸리드 경구 2.8
75b의 약물동력학 요소
투여량
(mg/kg)		 AUC0 -24h
(㎍·분/㎖)		 AUC0 -8
(㎍·분/㎖)		 Cmax
(㎍/㎖)		 Tmax
(시간)		 CL
(㎖/분/kg)		 Vd
(L/kg)		 t 1/2 F
(%)
20
정맥 내		 3140
 3520 -- -- 5.68 4.73 t 1/ 2α= 0.54 분 97
t 1/ 2β= 9.6 시간
20
경구		 3060

 4060 2.34 6 -- -- t 1/ 2abs = 0.83 시간
t 1/ 2dist = 15.9 시간
t 1/ 2elim =18.6 시간
75b의 생체 내 효능. 항생제 75b를 정맥 내 및 경구 투여 후에 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 27660 (MRSA)를 사용한 쥐 복막염 감염 모델에서 평가하였다(표 3). 평균 효과량(ED50) 값은 감염 후의 30분 및 7.5시간에서 주어진 정맥 내 및 경구 투여 후에 각각 7.6 mg/kg 및 1.7 mg/kg이었다. 뛰어난 경구 효능은 경구 투여 이후 75b의 지속되는 혈장 농도에 기인한다. 75b의 정맥 내 투여 후의 ED50 값은 화합물 1의 것보다 6배 더 좋다. 화합물 75b의 ED50는 또한 감염 후 1시간에서 주어진 단일 경구 투여 후에 평가되었다. 화합물 75b는 3.1 mg/kg의 뛰어난 ED50을 갖고 있어서, 2.8 mg/kg의 리네졸리드에 비견할 만하고, 화합물 1의 것보다 14배 더 좋다. 이들 데이터는 항생제 75b가 화합물 1보다 현저하게 우수하고 효능에서 리네졸리드에 비견할 만함을 의미한다.
요약하면, 옥사디아졸 류의 항-MRSA 항생제의 최근 발견은 이러한 세포벽 활성의 항생제에 대한 구조적 공간을 탐색할 수 있는 기회를 제공하였다. 우리는 이번 연구에서 합성된 이 종류의 SAR과 120개의 구조적 변이체의 평가를 개시하였으며, 상기 변이체에서 수십 종이 스타필로코쿠스 아우레우스와 MRSA 균주에 대하여 항박테리아 활성을 나타낸다. 수소결합을 공여할 수 있는 능력이 있는 어떤 헤테로사이클은 고리 A에서 잘 견뎌낸다. 즉, 4-페놀(57a-59b, 69b-71c) 및 4-아닐린(72b-73b) 유사체는 스타필로코쿠스 아우레우스에 대해 활성이 있으나, 포스페이트(84c), 설폰아미드(87b, 87c), 아미드(88c) 및 카르복실산(89c)와 같은 치환기는 활성을 약화시키거나 또는 없애버린다. 고리 A에서 수소결합 공여의 치환기는 활성을 없앤다(예를 들어, 80a-82b, 91c, 93b, 94a, 99a-101c). 고리 A의 페닐 잔기를 방향족 헤테로사이클릭 고리로 치환하면 몇몇 경우에 활성을 유지한다. 할로겐(60a-62c), 니트로기(63a-63c), 이소프로필아미노 기(65a, 65b), 또는 sp-혼성화 기(66b-68b)로 치환된 피라졸은, 인돌(75a-75c)와 이미다졸(76b)과 같이 모두 활성이 있다. 아미노 기를 더 큰 치환기(104b-110b)와 함께 포함하는 피라졸은 항박테리아 활성이 없어진다. 피리딘(114a, 115a, 120b-122c), 트리아졸(116b, 117b), 및 피롤(78c, 126c, 127c)과 같은 헤테로방향족 시스템은, 지방족 헤테로사이클이 그러하듯이 일반적으로 항박테리아 활성이 없다.
비록 고리 A에 피라졸을 도입하면 일반적으로 살아있는 박테리아에 시험관 내에서(in vitro) 가능성 있게 활성인 화합물이 얻어지지만, 이들은 또한 일반적으로 세포독성이 있다. 즉, 피라졸 유도체 65b 및 66b는 여기서 보고된 가장 활성이 있는 화합물들이지만, 이들은 또한 포유류 세포에 대해 가장 높은 독성을 나타낸다. 피라졸을 인돌로 대체하면 이러한 독성을 회피하면서, 항박테리아 활성을 유지한다. 한 화합물인 항생제 75b는 긴 반감기, 높은 분포 용적 및 낮은 제거율의 뛰어난 생체 내(in vivo) 효능을 나타낸다. 항생제 75b는 멸균성이며 97%로 경구 생체이용가능하다. 이러한 종류의 항생제는 까다로운 인간 병원체에 의한 감염의 치료에 뛰어난 전망을 갖고 있다.
옥사디아졸 구조-활성 관계의 심화 분석
이 섹션의 화합물 번호는 하기의 도식 5-6 및 표 5에 나타난 화합물을 참조하며, 따라서 이 섹션에서 반복되는 화합물 번호는 상기의 도식 2-4 및 표 1-4와 하기의 실시예 1-3에 기재된 화합물에 대한 화합물 번호부여를 참조하지 않는다.
1,2,4-옥사디아졸 항생제 류는 그람 양성 활성, 특히 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 활성을 나타낸다. 우리는 이러한 류의 항생제의 구조-활성 관계(SAR)을 C 고리 또는 C 및 D 고리에 변이가 있는 일련의 59개 변이체의 합성과 평가로 밝힌다. 총 17개의 화합물이 스타필로코쿠스 아우레우스에 대해 활성을 나타내었다. 몇몇 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 균주를 포함한 16개의 그람 양성 균주의 패널에 대해 4개의 변이체를 평가하였다. 이들 화합물은 그람 양성 박테리아에 대해 폭넓게 활성이 있다.
그람 양성 박테리아인 스타필로코쿠스 아우레우스는 인간에 기생하며 30% 군집의 피부와 점막에 존재한다. 병원성 감염의 주요한 원인이며, 그 중에서 가장 빈번하고 심각한 것이 입원 환자에서의 균혈증과 심장내막염이다. 이 유기체는 많은 다른 종류의 항생제에 내성이 되었다. 특별히 염려되는 것은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA)로 명명된 균주로, 이는 스타필로코쿠스 아우레우스에 의한 감염의 치료에 역사적으로 선택되어 왔던 치료제인 대부분의 b-락탐 항생제에 대해 폭넓게 내성이 있다. 스타필로코쿠스 아우레우스 감염의 치료를 위한 신규한 항생제의 발견에 있어서 최근 활동이 있어 왔지만, 항생제-내성 변이체의 출현은 피할 수 없는 것이어서, 이들 유기체에 대해 효과적인 신규한 종류의 항생제에 대한 탐색을 필요로 한다.
1,2,4-옥사디아졸 류의 항생제는 억제를 위해 세포벽을 표적으로 하고, 시험관 내(in vitro)와 생체 내(in vivo)에서 양호한 활성을 나타내며, 또한 경구로 생체이용 가능하다. 여기에 기재된 1,2,4-옥사디아졸은, 대표적인 화합물 1에서 표시되듯이, 일반적으로 A, B, C 및 D로 명명되는 4개의 고리로 구성된다.
Figure pct00018
A 고리에서 수소결합 공여자는 항박테리아 활성을 증가시킨다. 페놀, 아닐린, 그리고 피라졸과 같이 수소결합 능력이 있는 몇몇 헤테로사이클은 견뎌진다. 그러나 이 위치에서 설폰아미드, 아미드 및 카르복실산과 같은 몇몇 치환기는 항박테리아 활성을 감소시키거나 또는 비활성이다. A 고리에서 수소결합 수용자는 선호되지 않는다. 명시한 것처럼, 할로겐 치환기가 있는 피라졸은, A 고리에 인돌이 있는 것과 마찬가지로, 모두 활성이 있다. 피리딘, 트리아졸 및 피롤과 같은 헤테로방향족 시스템에 있는 다른 변이체는, 지방족 헤테로사이클이 있는 변이체와 마찬가지로, 일반적으로 활성을 잃어버린다.
우리는 여기서 일련의 59개의 추가적인 옥시디아졸 유사체의 우리의 제조와 평가를 기재한다. 일반적으로, 변이체로는 상기 화합물 1에 보여진 분자의 오른편(즉, C 및 D 고리)에서 항박테리아 활성에 대한 구조적 다양성의 효과를 탐색하고자 하였다. 다양한 유사체가 고리 C, 또는 접합 고리 변이체를 포함하는 고리 C 및 D에서의 변이를 위해 선택되었다(하기의 도식 6 참조). 이들 연구는 이 종류의 항생제에 대한 구조-활성 관계(SAR)를 더 깊게 밝혀낸다.
이 화합물들의 일반적인 합성은 도식 5에 보여진 방법론을 따랐다. C 및 D 고리가 접합된 니트릴 중간체는 일반적으로 상업적으로 입수가능하다(실시예 26 및 33). 니트릴 중간체 2-50은 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 형성에 중요하다. 비페닐 에테르 조각이 울만 반응 또는 방향족 치환을 통해 형성될 수 있다. 전자는 90℃에서 CuI, Cs2CO3 및 N,N-디메틸글리신·HCl의 존재 하에 아릴 아이오디드 및 페놀 사이에서 일어난다. 아릴 플루오리드 및 페놀 사이의 친핵성 방향족 치환은 염기로 K2CO3를 사용하여 달성된다. 니트릴 2-50을 갖고서, 에탄올에서 니트릴 및 히드록실아민 사이의 반응으로부터 아미독심을 용이하게 제조하였다. 표준 조건 하에서, 핵심적인 1,2,4-옥사디아졸 중간체를 제공하는 환류에서 피리딘의 존재 하에 아실 클로리드가 아미독심과 반응하게 된다. 보호기를 제거하여 최종 화합물을 만들었다. 예를 들어, Boc 기를 산에 노출시켜 제거하였고, 벤질의 탈보호는 BBr3의 존재 하에서 수행되었다.
도식 5. C 고리 또는 접합된 C 및 D 고리 내에서의 변이에 사용되는 1,2,4-옥사디아졸 및 중간체(2-50)으로의 일반적인 합성 경로
Figure pct00019
방향족 치환 조건: K2CO3, DMF, 60-100℃;
울만 반응 조건: CuI, Cs2CO3, N,N-디메틸글리신·HCl, 1,4-디옥산 90℃.
Figure pct00020
이들 화합물을, 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 29213을 포함하는 박테리아의 ESKAPE 패널에 대한 최소 억제 농도(MIC)를 결정하여 항박테리아 활성에 대해 스크리닝하였다. 활성 화합물은 ≤8 ㎍/㎖의 MIC 값을 갖는 것으로 규정하였고, 이는 17개의 합성 화합물을 포함하였다. MIC 데이터와 상응하는 구조를 도식 6에 열거하였다.
도식 6. 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 29213에 대한 시험관 내(in vitro) 항박테리아 활성의 결과
Figure pct00021
Figure pct00022
고리 C에서 기능기를 이 계열에서의 합성 화합물을 생성하도록 바꾸었고, Y는 3개의 지정된 잔기로 제한되었다. MIC 값은 ㎍/㎖로 측정하였고, 활성 화합물(도식 6의 부분 A)는 ≤8 ㎍/㎖의 MIC를 갖는다.
모든 활성 유도체(51a-67a)는 A 고리로서 페놀 잔기를 갖는다. 화합물 51a 및 52a는 2 ㎍/㎖의 MIC 값으로 동일한 항박테리아 효능을 나타내었는데, 이는 전자-구인성의 클로린과 전자-공여성의 히드록실이 잘 견뎌짐을 뜻한다. 이오딘, 플루오린과 R1 및 R2 위치에서의 니트로 기와 같은 다른 치환기는 동일한 추세를 보여주었다. 흥미롭게도, R2에 NH2 기를 갖고 있는 화합물 68a는 항박테리아 활성을 갖지 않았다. R1 및 R2 위치 사이에 NO2 기를 전환한 55a 및 58a 사이에서 항박테리아 활성에서의 작은 차이가 관찰되었다(MIC = 4 ㎍/㎖ 대 MIC = 8 ㎍/㎖). 이와 반대로, R1 및 R2 사이에서 아지드의 위치가 바뀌었을 때, 한 화합물(53a)은 활성을 보여주었고, 다른 것(69a)은 비활성이었다. 흥미를 자아내게도, 치환기로서의 클로린은 R1 및 R2 위치 사이(52a 및 70a)에서 상반된 추세를 나타내었다. 연결하는 산소를 황으로 대체하여도 화합물 61a, 62a, 63a 및 65a은 활성이 변하지 않았다. 또한, 산소를 NH 기로 치환(64a)하면, 비록 MIC 값에 2배의 효과가 있지만, 활성을 유지하였다. 산소가 CH2로 치환된 화합물 86a는 비활성이 되었는데, 산소를 NH로 대체(85a)한 것에서도 그러함은 주목할 만하다. 동일한 위치에서 CO, SO 및 SO2 기는 동일한 방법으로 거동하여, 활성을 상실하였다(87a, 89a 및 90a). 더 극성인 피페리딘 유도체 67a는 활성이었다(MIC = 8 ㎍/㎖).
피페리딘(93a) 또는 피페라진(102a)를 도입하려는 다른 시도는 활성 화합물을 생성하는 데에 실패하였다. 피리딘 고리를 가진 화합물 74a-76a는 활성이 없었다. C 및 D 고리가 접합된 대부분의 화합물은 비활성이었지만, 59a 및 60a는 예외였는데, 이들은 8 ㎍/㎖의 MIC의 활성을 나타내었다. 이성질체 화합물인 59a 및 60a는 동일한 활성을 나타내었는데, 이는 인돌 질소에 대한 다른 위치는 항박테리아 활성에 영향을 주지 않았다는 것을 의미한다. 인돌 질소를 O, S 또는 NBn으로 치환하면 비활성 화합물로 된다(71a, 72a 및 73a). 상기에 기재된 바와 같이, A 고리로서 4-클로로 피라졸 또는 인돌을 갖고 C 및 D 고리에 대해 비페닐 에테르를 갖는 몇몇 변이체는 강한 항박테리아 활성을 갖는다. 그러나 C 및 D 고리가 접합된 이번 연구에서 제조된 변이체는 활성 화합물로 되지 않았다.
59개 화합물의 그룹에 근거한 이 SAR 연구는 옥사디아졸 항생제에 대한 많은 중요한 관찰을 만들어냈다. 이들은: (i) C 고리에서의 구조적 변이가 항박테리아 활성을 지지할 수 있다; (ii) 고리 C 및 D 사이에서의 연결 잔기에서 산소를 황으로 치환하면 일반적으로 견뎌질 수 있지만, 동일한 위치에서 다른 잔기는 해롭다; (iii) 페놀을 A 고리로 갖는 고리 C 및 D의 접합은 활성을 유지한다; (iv) 만약 A 고리가 피라졸이거나 인돌이면, C 고리에서의 변이는 활성을 없앤다.
항생제-내성 균주를 포함한 16개의 그람 양성 박테리아의 더 큰 패널로 항생제 51a-53a 및 63a를 평가하였다(표 5). 이들 균주의 성질은 표의 주석에 표기하였다. 이들 화합물은 다수의 이들 대표적인 그람 양성 박테리아 병원체에 대하여 일반적으로 폭넓은 활성을 보여준다.
옥사디아졸a의 최소 억제 농도(MIC)

유기체
MIC (㎍/㎖)
51a 52a 53a 63a 반코마이신f
스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 29213 b 2 2 2 2 1
스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 27660 c 16 8 4 2 1
스타필로코쿠스 아우레우스 NRS100 (COL) c 16 8 4 2 2
스타필로코쿠스 아우레우스 NRS119 d 8 4 4 2 2
스타필로코쿠스 아우레우스 NRS120 d 8 4 4 2 2
스타필로코쿠스 아우레우스 VRS1 e 8 2 2 2 512
스타필로코쿠스 아우레우스 VRS2 f 8 2 2 2 64
스타필로코쿠스 에피더미스 ATCC 35547 16 4 2 2 16
스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스 ATCC 29970 8 4 2 2 2
바실러스 세레우스 ATCC 13061 8 4 4 8 1
바실러스 리체니포르미스 ATCC 12759 16 2 4 1 0.5
엔테로코쿠스 파에칼리스 ATCC 29212 b 8 4 2 2 2
엔테로코쿠스 파에칼리스 201(Van S) g 8 4 4 2 1
엔테로코쿠스 파에칼리스 99(Van R) h 16 4 4 2 128
엔테로코쿠스 파에시움 119-39A (Van S) g 8 4 4 2 0.5
엔테로코쿠스 파에시움 106 (Van R) h 8 4 4 2 256
엔테로코쿠스 파에시움 C68 i 8 4 4 2 64 k
a 박테리아의 ESKAPE 패널에 대하여 화합물을 스크리닝 하였는데, 이들은 그람 양성 박테리아에 대하여만 항박테리아 활성을 나타내었다. b MIC 시험의 정확성을 모니터하기 위한 품질 관리 균주. c mecA 양성, 메티실린, 옥사실린 및 테트라사이클린에 내성, 반코마이신 및 리네졸리드에 수용성. d mecA 양성, 시프로플록사신, 겐타마이신, 옥사실린, 페니실린 및 리네졸리드에 내성. e 미시간으로부터의 반코마이신-내성 MRSA(vanA) 임상 단리체. f 펜실베이나로부터의 반코마이신-내성 MRSA(vanA) 임상 단리체. g 반코마이신-수용성 임상 단리체. h 반코마이신-내성 임상 단리체. i 클리블랜드 병원에서 분리된 의학적 균주; 클리블랜드 병원으로부터의 가장 성행하는 반코마이신-내성 엔테로코쿠스 파에시움. j 참고 10으로부터의 데이터; 비교를 위해 여기서 재현됨. k 참고 12로부터의 데이터; 비교를 위해 여기서 재현됨.
즉 우리는, C 고리 또는 접합된 C 및 D 고리에 변형이 있는 일련의 1,2,4-옥사디아졸 유사체의 디자인과 합성, 그리고 이의 그람 양성 박테리아에 대한 항박테리아 활성을 기재한다. 이 연구는, 가상환경에서의(in silico) 조사 및 스크리닝으로부터 등장한 이 새로운 종류의 항생제의 구조적 특성을 확정한다. 대표적인 화합물에 대해 선택된 스펙트럼 데이터를 하기의 실시예 4에 제공한다.
본 개시와 조합하여 사용될 수 있는 유용한 화합물, 조성물, 방법 및 기술은 미국 특허 제9,045,442호(모바셔리 등(Mobashery et al.))에 기재되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조로써 편입된다.
본 발명의 방법
여기에 기재된 화합물을 입체성이 다른 자리로 결합시키면 PBP2a를 β-락탐 항생제에 의한 비활성이 되도록 할 수 있다. 추가적으로, 여기에 기재된 화합물은 β-락탐과 협력상승할 수 있다. 따라서 이 협력상승은 MRSA의 치료에서 현재 더 이상 쓰이지 않는 β-락탐 항생제를 부활시킬 수 있다. 즉, 본 발명은 MRSA와 같은 박테리아 감염의 치료에 대해 협력상승 조합이 될 수 있는 둘 이상의 항생제의 조성물을 제공한다.
본 발명의 양태는 여기에 기재된 화합물을 사용하여 박테리아를 사멸시키거나 또는 박테리아의 생장을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 박테리아를 포함한 근원을 제공하는 것, 여기에 기재된 화학식의 화합물과 같이 적어도 하나의 여기에 기재된 화합물을 단독으로 또는 다른 항박테리아 화합물과 조합하여 상기 근원과 접촉시키는 것을 포함하는, 박테리아의 생장을 억제하는 방법이 제공된다. 하나의 양태에서, 인간 또는 동물에서의 박테리아 감염은 여기에 기재된 화합물을 투여하여 치료될 수 있다. 다른 양태에서, 박테리아는, 예를 들어, 추출된 시료 또는 시험 시료 상에서 여기에 기재된 화합물과 시험관 내에서(in vitro) 접촉할 수 있다. 몇몇 양태에서, 그람 양성 박테리아, 특히 그람 양성 박테리아 상의 PBP가 효과적으로 사멸되거나 또는 억제될 수 있다. 어떠한 양태에서, 엔테로코쿠스 및/또는 스타필로코쿠스 아우레우스의 균주가 효과적으로 사멸되거나 또는 억제될 수 있다. 다른 양태에서, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 바실러스 안트라세스 또는 기타와 같지만 이로 한정되지 않는 다른 박테리아 균주가 표적이 될 수 있다.
여기에 기재된 화합물은 PBP2a의 입체성 다른 자리에 결합할 수 있으며 활성 위치의 개통을 일으킬 수 있다. 베타-락탐 항생제는 MRSA에 대해 활성이지 않는데, 그들이 PBP2a의 활성 위치에 결합하지 않기 때문이며, 이는 상기 위치가 보통 닫혀있기 때문이다. 여기에 기재된 화합물은 PBP2a의 입체성 다른 자리에 결합하여 활성 위치의 개통을 유발할 수 있기 때문에, 이들은 베타-락탐을 포함하는 다른 항생제와 협력상승적으로 작용할 수 있다. 즉, 화합물은 박테리아 감염의 효과적인 치료에 있어서 현재 죽어있는 베타-락탐 항생제를 다시 살리는 새로운 전략을 열어젖힌다.
따라서 본 발명은 여기에 기재된 화학식의 화합물, 또는 여기에 기재된 특정 화합물을 제2의 항생제와 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다. 박테리아 감염의 치료를 위해 여기에 기재된 화합물과 조합되었을 때 협력상승적으로 작용할 수 있는 한 종류의 항생제는 베타-락탐 항생제이다. 여기에 기재된 화합물과 조합될 수 있는 하나의 특정한 항생제는 세프타롤린이다. 박테리아 감염의 치료를 위해 여기에 기재된 화합물과 조합되었을 때 협력상승적으로 작용할 수 있는 다른 종류의 항생제로는 아미노글리코시드, 테트라사이클린, 설폰아미드, 플루오로퀴놀론, 마크롤리드, 폴리믹신, 글리실사이클린 및 린코사미드를 포함한다.
여기에 기재된 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 다른 항생제로는, 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 아팔실린, 헤타실린, 바캄피실린, 카르베니실린, 설베니실린, 티카르실린, 아즐로실린, 메실리남, 피브메실리남, 메티실린, 시슬라실린, 탈람피실린, 아스폭시실린, 옥사실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 나프실린, 피밤피실린, 세팔로틴, 세팔로리딘, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세팔렉신, 세프라딘, 세프티족심, 세폭시틴, 세파세트릴, 세포티암, 세포탁심, 세프설로딘, 세포페라존, 세프티족심, 세피네녹심, 세피네타졸, 세팔로글리신, 세포니시드, 세포디짐, 세프피롬, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프피라미드, 세프부페라존, 세포조프란, 세포셀리스, 세플루프레남, 세푸조남, 세프피미졸, 세프클리딘, 세픽심, 세프티부펜, 세프디니르, 세프포독심 악세틸, 세프포독심 프록세틸, 세프테람 피복실, 세파타멧 피복실, 세프카펜 피복실, 세프디토렌 피복실, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 답토마이신, 로라카르바세프, 라타목세프 및 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
여기에 기재된 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 추가의 항생제로는, 세페핌과 같은 세팔로스포린, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 아즈트레오남 또는 카루모남과 같은 모노박탐, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 티게사이클린과 같은 글리실사이클린, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신을 포함하지만 이로 한정되지 않는 아미노글리코시드, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 이미페넴, 비아페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 파로페넴, 도리페넴, 파니페넴, PZ-601을 포함하지만 이로 한정되지 않는 카르바페넴, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 에리트로마이신, 아지트로마이신, 디리트로마이신, 텔리트로마이신, 클라리트로마이신을 포함하지만 이로 한정되지 않는 마크롤리드, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 레보플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신, 가티플록사신, 노르플록사신, 목시플록사신, 트로바플록사신을 포함하지만 이로 한정되지 않는 플루오로퀴놀린, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 피페라실린과 같은 아실아미노-페니실린, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 답토마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
두 개의 항생제가 함께 투여될 수 있고, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 다양한 양태에서, 여기에 기재된 화합물 및, 예를 들어 상기에 기재된 것과 같은 제2의 항생제는 단일 또는 복합 투여에서 1 mg 내지 20 g/일의 복합 투여량으로 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 조합된 투여량은 약 10 mg 내지 10 g/일의 범위일 수 있다. 또한 다른 양태에서, 조합된 투여량은 약 20 mg 내지 5 g/일의 범위일 수 있다. 몇몇 양태에서, 조합된 투여량은 약 30 mg 내지 2 g/일 수 있다. 몇몇 특정한 양태에서, 조합된 일일 투여량은 약 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg, 3000 mg, 3.5 g, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5 g, 7 g, 7.5 g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g 또는 10 g일 수 있다.
몇몇 양태에서, 여기에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 병원성 박테리아로 감염된 인간 또는 동물의 체중을 기준으로, 약 0.5 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 바람직하게는 약 2 mg 내지 40 mg/kg의 범위의 일일 투여량으로 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 일일 투여량은 체중의 약 5 내지 30 mg/kg 범위일 수 있다. 어떤 양태에서, 일일 투여량은 체중의 약 20 mg/kg일 수 있다. 어떤 양태에서, 일일 투여량은 단일 투여, 예를 들어, 매 24시간 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 일일 투여량은 2 내지 6회로 나누어진 투여량, 예를 들어, 매 4시간, 매 6시간, 매 8시간 또는 매 12시간으로 투여될 수 있다.
몇몇 양태에서, 여기에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 단일 또는 복수의 투여로서 매일 약 1 mg 내지 약 3000 mg의 범위의 투여량으로 투여될 수 있다. 몇몇 양태에서, 여기에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 매일 약 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg 및 1800 mg의 단일 또는 복수의 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 여기에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 일일 투여량은 약 400 mg, 약 600 mg, 약 800 mg 또는 약 1200 mg일 수 있다. 치료 기간은, 예를 들어, 5 내지 7일, 5 내지 10일, 5 내지 14일, 또는 5 내지 21일 사이일 수 있다.
몇몇 양태에서, 박테리아 감염은, 메티실린 내성의 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA), 지역사회-획득 메티실린 내성의 스타필로코쿠스 아우레우스(CAMRSA), 반코마이신-중간체-수용성의 스타필로코쿠스 아우레우스(VISA), 메티실린-내성의 응고효소-음성의 스타필로코치(MR-CoNS), 반코마이신-중간체-수용성의 응고효소-음성의 스타필로코치(VI-CoNS), 메티실린 수용성의 스타필로코쿠스 아우레우스(MSSA), 스트렙토코쿠스 뉴모니에(페니실린-내성 균주(PRSP) 및 다중-약물 내성 균주(MDRSP)를 포함함), 스트렙토코쿠스 아갈락티에, 스트렙토코쿠스 피오게네스 및 엔테로코쿠스 파에칼리스를 포함하지만 이에 한정되지 않는 그람 음성 박테리아에 기인한다. 특별한 양태에서, 박테리아 감염은, 복합 피부 및 피부 구조 감염(cSSSI); 지역사회-획득 뉴모니아(CAP); 복합 충수염, 복막염, 복합 담낭염 및 복합 게실염과 같은 복합 복강내 감염; 신우신염과 같은 비복합 및 복합 요로감염증; 및 호흡기 및 기타 병원내 감염을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.
약학 조성물
여기에 기재된 화합물은, 예를 들어, 화합물을 약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체와 조합함으로써 치료적 약학 조성물을 제조하는 데에 사용될 수 있다. 화합물은 염 또는 용매화물의 형태인 담체에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 화합물이 충분이 염기성 또는 산성이어서 안정한 비독성 산 또는 염기의 염을 형성할 수 있는 경우에, 염으로서 화합물을 투여하는 것이 적절할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 예로는, 예를 들어, 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 β-글리세로포스페이트와 같이 생리학적으로 허용되는 음이온을 형성하는 산으로 형성된 유기산 부가염이 있다. 히드로클로리드, 할라이드, 설페이트, 나이트레이트, 바이카르보네이트 및 카르보네이트 염을 포함하는 적절한 무기염도 형성될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려진 표준 절차, 예를 들어 아민과 같이 충분히 염기성의 화합물을 적절한 산과 반응시켜 생리학적으로 허용되는 이온 화합물을 제공하는 절차를 사용하여 수득될 수 있다. 알칼리 금속(예를 들어, 소듐, 포타슘 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘)의 카르복실산의 염도 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
여기에 기재된 화학식의 화합물은 약학 조성물로 조제되고 다양한 형태로 인간 환자와 같은 포유류 숙주에 투여될 수 있다. 형태는 선택된 투여 경로에 특이적으로 맞추어질 수 있는데, 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여, 정맥 내, 근육내, 국소 또는 피하 경로가 있다.
여기에 기재된 화합물은 불활성 희석제 또는 동화할 수 있는 식용 담체와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 조합되어 시스템적으로 투여될 수 있다. 경구 투여에서, 화합물은 경질 또는 연질의 껍질 젤라틴 캡슐에 에워싸이고, 정제로 압축되거나, 또는 환자 식사의 음식으로 바로 편입될 수 있다. 또한 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합되어, 섭취가능한 정제, 구강 정제, 트로치, 캡슐, 영약, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등과 같은 형태로 사용될 수 있다. 이와 같은 조성물과 제제는 적어도 0.1%의 활성 분자를 통상적으로 포함한다. 조성물과 제제의 백분율은 달라질 수 있고, 주어진 투약 형태 단위를 기준으로, 약 0.5% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 25%, 약 2% 내지 약 10%으로 편리하게 될 수 있다. 이와 같은 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 성분의 양은 효과적인 투약 수준이 얻어지는 것일 수 있다.
또한 정제, 트로치, 알약, 캡슐 및 기타 등은 다음의 하나 이상을 포함할 수 있다: 검 트라가간트, 아카시아, 옥수수 녹말 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 녹말, 감자 녹말, 알긴산 등과 같은 붕해제; 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제. 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파르탐과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 윈터그린의 오린 또는 체리 착향료와 같은 착향료가 첨가될 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐이면, 상기 형태의 물질에 더하여, 식물성 기름 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 포함할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로 존재하거나 또는 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 변형하기 위하여 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약 또는 캡슐이 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 슈가 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 묘약은 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프룩토스, 보존제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 착색제를 포함할 수 있다. 어떠한 단위 투약 형태를 제조하기 위해 사용되는 어떠한 물질이 약학적으로 허용될 수 있어야 하고, 또한 사용한 양에서 실질적으로 비독성이어야 한다. 덧붙여, 활성 화합물은 서방성 제제 및 기기에 편입될 수 있다.
활성 화합물은 투입 또는 주사로 정맥 내 또는 복강으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그 염의 용액은 물로, 임의로 비독성 계면활성제와 혼합하여 제조될 수 있다. 분산제는 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 또는 이들의 혼합물, 또는 약학적으로 허용되는 오일에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 보통 조건에서, 제제는 미생물의 생장을 예방하는 보존제를 포함할 수 있다.
주사 또는 주입에 적합한 약학적 투여 형태는 임의로 리포솜에 둘러싸인, 멸균된 주사가능한 또는 주입가능한 용액 또는 분산제의 임시처방제제로 개조된 활성 성분을 포함하는, 멸균의 수용액, 분산제, 또는 멸균의 분말을 포함할 수 있다. 최종의 투약 형태는 제조 및 저장의 조건 하에서 멸균이고, 액체이며 안정하여야 한다. 약체 담체 또는 운반체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매개체일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 리포솜의 형성, 분산제의 경우 요구되는 입자 크기의 유지, 또는 계면활성제의 형성에 의해 유지될 수 있다. 미생물체 활동의 예방은, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등과 같은 다양한 항박테리아제 및/또는 항진균제에 의해 이뤄질 수 있다. 많은 경우에서, 예를 들어, 슈가, 완충액 또는 소듐 클로라이드와 같은 등장성 제제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및/또는 젤라틴과 같은 흡수 지연제에 의해 이뤄질 수 있다.
멸균의 주사가능한 용액은 적절한 용매에 필요로 하는 양의 활성 화합물을 필수인 상기에 열거된 다양한 다른 성분과 일체화하는 것, 임의로 필터 멸균화를 수반하는 것에 의하여 제조될 수 있다. 멸균의 주사가능한 용액을 제조하기 위한 멸균 분말의 경우, 제조방법은 진공건조 및 동결건조 기술을 포함할 수 있는데, 이는 활성 성분의 분말에 더하여, 용액에 존재하는 어떠한 추가의 성분을 만들어낸다.
국소 투여에 있어서, 예를 들어, 화합물이 액체일 때, 화합물은 순수 형태로 응용될 수 있다. 그러나 활성제를, 예를 들어, 고체, 액체, 겔 또는 유사한 것일 수 있는 피부적으로 허용되는 담체와 조합하여, 피부에 조성물 또는 제제로서 투여하는 것이 일반적으로 바람직하다.
유용한 고체 담체로는 활석, 점토, 미정질의 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등과 같은 극미분된 고체를 포함한다. 유용한 액체 담체로는 물, 디메틸 설폭시드(DMSO), 알코올, 글리콜, 또는 물-알코올/글리콜 블렌드를 포함하며, 여기에서 화합물이, 임의로 비독성 계면활성제의 도움으로, 효과적 수준에서 용해 또는 분산될 수 있다. 방향제 및 추가의 항미생물제와 같은 보조제가 주어진 용도에 맞게 성질을 최적화하기 위하여 첨가될 수 있다. 얻어지는 액체 조성물은 흡수성 패드로부터 붕대와 기타 드레싱으로 스며들도록 사용되거나, 또는 펌프-형태 또는 에어로졸 스프레이어를 사용하여 영향을 받은 면적에 분사되도록 응용될 수 있다.
합성 폴리머, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알코올, 개질된 셀룰로스, 또는 개실된 미네랄 물질과 같은 씨크너도 액체 담체와 사용되어, 잘 퍼질 수 있는 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성하여 사용자의 피부에 직접 적용될 수 있다.
활성제를 피부에 전달하는 피부 조성물의 예는 해당 분야에 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,992,478호(게리아), 미국 특허 제4,820,508호(워츠맨), 미국 특특허 제 4,608,392호(자켓 등) 및 미국 특허 제4,559,157호(스미스 등)를 참조한다. 이와 같은 피부 조성물은, 그러한 조성물의 성분이 임의로 여기에 기재된 화합물로 대체되거나, 또는 여기에 기재된 화합물이 그 조성물에 첨가될 수 있는 때, 여기에 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
여기에 기재된 화합물의 유용한 투여량은 그들의 시험관 내(in vitro) 활성 및 동물 모델에서의 생체 내(in vivo) 활성을 비교하여 결정할 수 있다. 쥐와 다른 동물에서의 효과량을 인간으로 외삽하는 것은 해당 분야에 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호(보르취 등)를 참조한다. 치료에 사용하기에 필요한 화합물, 또는 이의 활성 염 또는 유도체의 양은, 선택된 특정 화합물 또는 염에 따라 달라질 뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 질환의 성질, 및 환자의 나이 및 조건에서도 달라지는데, 궁극적으로는 참여하는 의사 또는 임상의의 재량으로 정해진다.
화합물은, 예를 들어, 단위 투여 형태당 활성 성분의 5 내지 1000 mg/m2, 편리하게는 10 내지 750 mg/m2, 가장 편리하게는 50 내지 500 mg/m2를 포함하는 단위 투여 형태로 편리하게 투여될 수 있다. 바람직한 투여는 단일 투여로 편리하게 제시되거나, 또는 적절한 간격, 예를 들어, 하루당 2, 3, 4 이상의 서브-투여로 분할하여 투여된다. 서브-투여 자체는 더 나누어질 수 있는데, 예를 들어 별개로 느슨하게 점유하고 있는 투여의 횟수로 더 나누어질 수 있다.
본 발명은 포유류에서 감염을 치료하는 치료방법을 제공하는데, 이 방법은 감염이 있는 포유류에 효과량의 화합물 또는 여기에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 포유류는 영장류, 인류, 설치류, 개, 고양이, 소, 양, 말, 돼지, 염소, 소 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 감염을 치료하는 능력은 해당 분야에 잘 알려진 분석을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 치료 프로토콜의 디자인, 독성 평가, 데이터 분석, 세포 사멸의 수량화, 및 다양한 스크린의 사용이 생물학적으로 갖는 의미가 알려져 있다. 덧붙여, 감염을 치료할 수 있는 화합물의 능력은 여기에 기재된 시험법을 사용하여 결정될 수 있다.
다음의 실시예는 상기 발명을 설명하기 위한 것으로 발명의 범위를 좁히는 것으로 해석되어서는 안 된다. 통상의 기술자라면 실시예가 본 발명이 실시될 수 있는 다른 많은 방법을 제시하고 있다고 손쉽게 파악할 것이다. 본 발명의 범위 내에 있으면서도 수많은 변이와 변형이 만들어질 수 있음이 이해되어야 한다.
실시예
MIC 결정을 위한 일반적인 실험 절차와 합성 절차에 대한 추가의 정보가 하기에 제공된다. ESKAPE 패널의 그람 양성 유기체에 대한 선택된 스펙트럼 데이터와 그들의 MIC 값도 제공된다(도 2 참조).
약어: AUC, 커브 아래의 면적; DMAP, 디메틸 아미노 피리딘; DMF, N,N-디메틸포름아미드; DMSO, 디메틸설폭시드; Et3N, 트리에틸아민; MIC, 최소-억제 농도; MRSA, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스; PK, 약물동력학; TBS, 3차-부틸디메틸실릴; THF, 테트라히드로퓨란; TLC, 얇은 층 크로마토그래피; UPLC, 고성능 액체 크로마토그래피; UV, 자외선.
실시예 1. 비-베타 락탐 항생제
가상환경에서의( in silico ) 스크리닝. PBP2a(PDB ID: 1VQQ)(림 등(Lim et al., Nat. Struct . Mol . Biol . 2002, 9, 870))의 X선 구조에 대한 고처리율 가상 스크리닝을 위하여, ZINC 데이터베이스(어윈 등(Irwin et al., J. Chem . Inf . Model. 2005, 45, 177))의 화학분야 부분집합으로부터 1.2백만개의 약물-유사 화합물의 라이브러리를 준비하였다. 슈뢰딩어 제조 마법사(슈뢰딩어 사(Schrodinger, LLC, 2009))를 사용하여 단백질을 제조하였다. 슈뢰딩어 글라이드로 최고 10% 스코어를 올린 화합물을 글라이드-에스피(Glide-SP), 오토독(Autodock), 골드-켐스코어(Gold-chemscore), 골드-골드스코어(Gold-goldscore) 및 골드-피엘피(Gold-PLP)로 크로스도킹 하였다. 각각으로부터 최고 스코어를 올린 2,000개를 추출하고, 글라이드-엑스피(Glide-XP) 방식을 사용하여 정제하였다. 최고의 2,500개 화합물을 위계적 군집을 사용하여 구조적 유사도에 따라 분류하였다. 이들 군집의 결합 모습은 시각적으로 검사하였다. 이들로부터 29개 화합물을 선별하고, 시험관 내(in vitro) 활성 실험을 위하여 켐디브(ChemDiv)로부터 구매하였다.
합성. 생체 내(in vivo) 평가를 위해 선별된 6개의 화합물에 대한 합성 과정을 하기에 자세히 설명하였다. 이들은 다른 유도체의 제조에 사용되었던 방법들을 대표한다. 최종 산물의 순도는 HPLC로 확인하면 일반적으로 >95%이다. 자세한 조건은 HPLC 섹션에서 제공한다.
메틸 1 H -인돌-5- 카르복실레이트 (40).
1H-인돌-5-카르복실산(0.843 g, 5.23 mmol), 메틸 아이오디드(3.21 g, 22.7 mmol) 및 NaHCO3(1.76 g, 20.92 mmol)를 DMF(24 mL)에서 실온으로 3일간 교반하고, 이때 물(50 mL)을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출된 우윳빛 침전물을 형성하는 혼합물에 가하였다. 조합된 유기층을 5% LiCl(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하며, 현탁액을 여과하였다. 여과물을 진공 건조로 농축하여 황백색의 고체를 생성하였고, 이 고체를 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여(에틸 아세테이트/헥산, 1:10), 목표로 한 생산품을 흰색 고체로 만들어 내었다(0.820 g, 90 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93 (s, 3H), 6.64 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.39 (dt J = 8.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.91 (dd J = 8.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.48 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 52.07, 104.24, 110.94, 122.15, 123.59, 124.00, 125.72, 127.69, 138.62, 168.50; HRMS (ESI): C10H10NO2 [M+H]+ 에 대한 계산값 176.0706, 176.0710로 확인.
5-(4- 클로로 -1 H - 피라졸 -3-일)-3-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (60b). 이 화합물은 63b와 동일한 공정을 사용하여 합성하였고, 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여(에틸 아세테이트/헥산, 1:4) 황백색의 분말 (58%)로 제품을 생산했다. 녹는점 193-195 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.19 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.17-8.20 (m, 2H), 13.58 (br, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 110.8, 119.8, 120.6, 122.6, 124.8, 125.1, 128.3 (q, J = 3.6 Hz), 130.1, 130.9, 134.1, 158.8, 159.9, 168.0, 170.2; HRMS (ESI): C18H11ClF3N4O2 [M+H]+에 대한 계산값 407.0517, 407.0540으로 확인.
5-(4- 클로로 -1 H - 피라졸 -3-일)-3-(4-(4- 플루오로페녹시 )페닐)-1,2,4- 옥사디아 졸 (60c). 이 화합물은 63b와 동일한 공정을 사용하여 합성하였고, 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여(에틸 아세테이트/헥산, 1:6) 황백색의 분말(61%)로 제품을 생산했다. 녹는점 212-214 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07-7.13 (m, 6H), 7.91 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 110.1, 116.8, 117.0, 117.9, 120.6, 121.8, 121.9, 129.3, 130.3, 133.5, 151.2, 151.3, 157.6, 160.0, 160.2, 167.4, 169.4; HRMS (ESI): C17H11ClFN4O2 [M+H]+에 대한 계산값 357.0549, 357.0544로 확인.
5-(4-이오도-1 H - 피라졸e -3-일)-3-(4-(4- 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (62b). 이 화합물은 63b와 동일한 공정을 사용하여 합성하였고, 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여(에틸 아세테이트/헥산, 1:3.5) 화합물 62b를 황백색 분말(64.0%)로 제공하였다. 녹는점 222-225 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.29-7.36 (m, 4H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 60.4, 119.1, 120.0, 122.1, 122.8, 124.1, 124.4, 125.5, 127.6 (q, J = 3.5 Hz), 129.4, 137.4, 138.3, 158.1, 159.2, 167.3, 170.4; HRMS (ESI): C18H11F3IN4O2 [M+H]+ 에 대한 계산값 498.9873, 498.9879로 확인.
5-(4-니트로-1 H - 피라졸 -3-일)-3-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (63b). 4-니트로피라졸-3-카르복실산(34, 0.24 g, 1.50 mmol)을 SOCl2(2.2 mL, 30.548 mmol)에 용해시키고, 용액을 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 과잉의 SOCl2는 진공 건조로 증발시키고, 잔류물을 톨루엔(15 mL) 및 피리딘(0.61 mL, 7.0 mmol)에 갖고 오고, (Z)-N`-히드록시-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈이미드아미드(6b, 0.30 g, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 밤새 ㅎ환류에서 교반하였다. 용매를 진공 건조로 증발시키고, 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여(CH2Cl2/MeOH, 100:1), 표제의 화합물을 황색 분말(0.20 g, 48.0%)로 제공하였다. 녹는점 204-206 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.18 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.55 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 120.0, 120.5, 122.2, 123.5, 125.0, 125.3, 126.2, 128.3 (q, J = 3.5 Hz), 130.2, 133.1, 134.8, 159.2, 159.8, 168.4, 169.3; HRMS (ESI): C18H10F3N5 NaO4 [M+Na]+에 대한 계산값 440.0577, 440.0579로 확인.
3-(3-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )페닐)-1,2,4- 옥사디아조 -5-일)-1 H - 피라졸 -4-아민 (64b). 둥근 바닥의 플라스크로 실온에서 무수의 THF (5 mL)를 황(0.22 g, 6.86 mmol)과 소듐 보로히드리드(74.4 mg, 1.96 mmol)의 혼합물에 천천히 가하였다. 10분간 교반한 후, THF(2.0 mL)에서의 화합물 63b(0.10 g, 0.24 mmol)을 65℃로 2.5시간 동안 가열하기 전에 상기 혼합물에 방울씩 가하였다. 실온으로 냉각한 다음, 물(6 mL) 및 디에틸에테르(6 mL)를 가하고, 혼합물을 5분간 교반하였다. 층이 분리되고, 수용액 부분을 디에틸에테르(3 × 12 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층은 소금물로 세척하고, 건조시켜서(Na2SO4) 진공 건조로 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1:2 내지 2:1)로 정제하여, 표제의 화합물을 황색 포말(75.4 mg, 80.0%)로 생산했다. 녹는점 184-187 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07-7.13 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 118.3, 119.0, 119.2, 122.3, 124.1, 126.0, 126.3, 127.5 (q, J = 4.0 Hz ), 129.5, 132.4, 158.6, 159.2, 167.3, 170.0; HRMS (ESI): C18H13F3N5O2 [M+H]+에 대한 계산값 388. 1016, 388.1010로 확인.
N -이소프로필-3-(3-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )페닐)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-1 H -피라졸-4-아민 (65b). 5 mL CH2Cl2에 화합물 64b(75.4 mg, 0.19 mmol) 및 아세톤(17 μL, 0.23 mmol)이 있는 용액에 활성화된 3-Å 분자체와 소듐 트리아세톡시보로히드리드(62.0 mg, 0.29 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 7일간 교반하였다. 혼합물을 셀리트(Celite)를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 건조하여 농축시키고, 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1:3)로 정제하여, 목표로 한 제품을 점도 오일(44 mg, 53%)로 제공하였다. 녹는점 158-161 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 3.50-3.56 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.18-8.21 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 23.2, 47.8, 116.0, 119.1, 119.6, 122.8, 122.9, 125.9, 126.2, 127.6 (q, J = 3.7 Hz), 129.8, 135.7, 158.9, 159.6, 167.6, 170.6; HRMS (ESI): C21H19F3N5O2 [M+H]+ 에 대한 계산값 430. 1485, 430.1489로 확인.
5-(4- 에티닐 -1 H - 피라졸 -3-일)-3-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (66b). 화합물 103b(0.12 g, 0.26 mmol), KF(31 mg, 0.53 mmol) 및 10 mL MeOH를 둥근 바닥의 플라스크에 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하였다. 반응이 끝난 후에, 용매를 진공으로 제거하고, 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1:4)로 정제하여, 화합물을 황백색 분말 (84.7 mg, 81%)로 제조하였다. 녹는점 206-209 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.39 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.21-8.23 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 72.8, 83.1, 119.2, 119.8, 122.5, 122.9, 125.6, 126.0, 126.4, 127.6 (q, J = 3.6 Hz), 129.9, 159.1, 159.5, 168.5, 169.6; HRMS (ESI): C20H12F3N4O2 [M+H]+에 대한 계산값 397.0907, 397.0914로 확인.
5-(1H-인돌-5-일)-3-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )페닐)-1,2,4- 옥사디아 졸 (75b). 무수 THF(15 mL)에 N'-히드록시-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈이미드아미드(6b, 1.02 g, 3.44 mmol)가 있는 용액을 아르곤 대기 하에서 교반하고, 소듐 히드리드(미네랄 오일 내에 60%, 0.172 g, 4.30 mmol)를 플라스크에 가하였다. 혼합물을 방치하여 1시간 동안 실온에서 교반시킨 다음, 무수 THF (15 mL) 내에 메틸 1H-인돌-5-카르복실레이트(40, 0.302 g, 1.72 mmol)가 있는 용액을 가하고, 혼합물을 환류에서 3.5시간 동안 가열하였다. 용액이 실온으로 냉각되면, 물(50 mL)을 가하고, 결과로 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수의 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 여과물을 증발시켜 오랜지 잔류물을 남겼다. 이것을 실리카 겔에서의 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/헥산, 9:1)로 정제하여, 목표로 한 제품을 흰색 고체(0.190 g, 26%)로 만들었다. 녹는점 138-141 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.69 (m, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.48 (dt J = 8.5 Hz, 1.6 Hz 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz 2H), 8.03 (dd, J = 8.6 Hz, 1 Hz, 1.6 Hz 1H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.55 (m, 1H), 8.63 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 104.22, 111.92, 116.20, 118.90, 119.75, 122.09, 122.32, 123.49, 124.31 (q, J = 272.2 Hz), 125.90 (q, J = 32.9 Hz), 126.22, 127.50 (q, J = 3.6 Hz), 128.19, 129.71, 138.38, 158.56, 159.72, 168.34, 177.40; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ 99.90 (s, 3F); HRMS (ESI): C23H14F3N3O2 [M+H]+에 대한 계산값 422.1111, 422.1078로 확인.
5-(1 H -이미다졸-4-일)-3-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )페닐)-1,2,4- 옥사 디아졸 (76b). 화합물을 63b에 사용한 방법에 따라 합성하고, 실리카-겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1:4 to 1:1.5)로 정제하여, 제품을 황백색 분말(72.0%)로 생산했다. 녹는점 243-245 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.29-7.31 (m, 4H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 13.00 (br, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 119.2, 119.8, 122.4, 122.5, 124.1, 124.4, 126.3, 127.7 (d, J = 3.0 Hz), 129.4, 138.3, 158.0, 159.2, 167.2, 172.2; HRMS (ESI): C18H12 F3N4O2 [M+H]+ 에 대한 계산값 373.0907, 373.0911로 확인.
3-(4-(4- 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )페닐)-5-(4-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 -1 H - 피 라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸 (103b). 화합물 62b(0.19 g, 0.38 mmol)을 10-mL ㄷ둥근 바닥 플라스크에 위치시키고, 5 mL 무수 THF를 플라스크에 가하였다. 에티닐트리메틸실란(0.12 mL, 0.84 mmol), Pd(Ph3P)2Cl2(21.4 mg, 0.03 mmol), CuI(9.00 mg, 0.05 mmol) 및 Et3N(0.14 mL, 0.99 mmol)를 상기 혼합물에 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 반응이 끝난 후에, 용매를 진공 건조로 증발시키고, 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1:6)로 정제하여, 제품을 흰색 포말(0.14 g, 79.5%)로 생산했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32 (s, 9H), 7.15-7.19 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 0.1, 93.7, 100.8, 105.5, 119.2, 119.7, 122.6, 122.9, 125.6, 126.0, 126.4, 127.6 (q, J = 3.7 Hz), 129.9, 135.6, 138.5, 159.1, 159.4, 159.5, 168.5, 169.8; HRMS (ESI): C23H20F3N4O2Si [M+H]+에 대한 계산값 469.1303, 469.1336로 확인.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC). 사용한 시스템은 자동 샘플러, UV/VIS 탐지기, LC 펌프, NCI 900 네트워크 크로마토그래피 인터페이스, 및 600 시리즈 링크 크로마토그래피 인터페이스가 구비된 퍼킨엘머 시리즈 200 크로마토그래피 시스템(퍼킨엘머 사(PerkinElmer, Waltham, MA, USA))이었다. 시료를 조르박스(Zorbax) RX-C8 분석 컬럼(5.0 μm, 4.6 mm i.d. x 250 mm, 아길런트 테크놀로지스(Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA))에서 분석하였다. UV 탐지로 유출을 모니터하면서(탐지 윈도우를 250-255 nm로 설정), 이동상은 1.0 mL/분의 유속으로 물/0.1% 트리플루오로아세트산(TFA) 및 아세토니트릴/0.1% TFA의 1:1 혼합물로 10분간의 등용매 유출로 구성되었다.
실시예 2. 일반적인 실험 절차 및 스펙트럼 데이터
벤조일 클로리드 및 헤테로아릴 아실 클로리디의 합성을 위한 일반적인 절차. 다양한 벤조일 클로리드의 합성을 위한 일반적인 절차는, 예를 들어, 오다니엘 등(O'Daniel et al., J. Am. Chem . Soc . 2014, 136, 3664-3672)에서 예전에 기재되었다. 헤테로아릴 아실 클로리드에 대하여는, 카르복실산(1.0 당량)을 티오닐 클로리드(25 당량)에 용해시키고, 혼합물을 환류로 2.5시간 동안 가열하였다. 과량의 티오닐 클로리드는 진공으로 제거하고, 결과로 얻어지는 고체를 추가의 정제 없이 사용하였다.
디페닐 에테르의 합성을 위한 일반적인 절차, 방법 A(친핵성 방향족 치환). 4-플루오로벤조니트릴 유도체(1.0 당량), 페놀 유도체(1.0 당량) 및 K2CO3(2.0 당량)을 DMSO 또는 DMF에 용해시키고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하고(사용된 DMSO 또는 DMF의 2× 부피), 그 다음 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(3×)로 세척하고, 그 다음 소금물로 한번 세척하고, 건조시켰다(무수 Na2SO4). 진공에서 농축한 후, 천연의 물질을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
디페닐 에테르의 합성을 위한 일반적인 절차, 방법 B(울만 커플링). 디페닐 에테르의 합성을 오다니엘 등(O'Daniel et al., J. Am. Chem . Soc . 2014, 136, 3664-3672)에 기재된 대로 일반적으로 수행하였다.
Fe/HCl을 사용한 니트로 환원을 위한 절차. 니트로 환원을 위한 절차는 오다니엘 등(O'Daniel et al., J. Am. Chem . Soc . 2014, 136, 3664)에 기재된 대로 일반적으로 수행하였다.
SnCl 2 ·H 2 O을 사용한 니트로 환원의 일반적인 절차. 문헌의 절차(벨라미 등(Bellamy et al., Tetrahedron Lett . 1984, 25, 839-842))을 응용하여, 출발물질(1 당량)을 에탄올(6.0 mL/mmol 출발물질)에 용해시키고, SnCl2·2H2O (5.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온(∼23℃)으로 냉각시키고, 얼음 위로 부었다. 포화된 NaHCO3로 pH를 ∼7-8로 조정하고, 수용액 층을 에틸 아세테이트로 3X 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(무수 Na2SO4), 용매를 진공으로 제거하였다. 천연의 제조품을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
N' - 히드록시벤즈이미드아미드의 합성을 위한 일반적인 절차. N'-히드록시벤즈이미드아미드의 합성을 위한 절차는 오다니엘 등(O'Daniel et al., J. Am. Chem . Soc. 2014, 136, 3664-3672)에 기재된 대로 일반적으로 수행하였다.
알릴-보호된 페놀의 합성을 위한 일반적인 절차.
알릴-보호된 페놀인 9(이 등(Yi et al., Bioorg . Med . Chem . 2013, 21, 4730-4743)), 12(윌슨 등(Wilson et al., Tetrahedron Lett . 1995, 36, 6333-6336)), 13(리우 등(Liu et al., J. Med . Chem . 2012, 55, 8493-8501)), 및 20(코폴라 등(Coppola et al., J. Med . Chem . 2005, 48, 6696-6712))이 알려진 화합물이며, 예전에 기재된 절차(이 등(Yi et al., Bioorg . Med . Chem . 2013, 21, 4730-4743))를 사용하여 합성하였다. 화합물 52, 14 및 15는 예전에 기재된 절차를 사용하여 합성하였다(오다니엘 등(O'Daniel et al., J. Am. Chem . Soc. 2014, 136, 3664-3672); 페레즈 등(Perez et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 5826-5836)).
표 2.1. 도식 2-4의 화합물의 스펙트럼 데이터
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표 2.2. 본 발명의 다양한 화합물에 대한 MIC 데이터. MH = 뮐러 힌톤 배지; BSA = 소 혈청 알부민.
Figure pct00041
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Figure pct00043
실시예 3.
미생물 균주. 초기 스크리닝에서의 ESKAPE 유기체(엔테로코쿠스 파에시움 NCTC (ATCC 19734), 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 29213, 클렙시엘라 뉴모니아 ATCC 700603, 아시네토박터 바우만니 ATCC 17961, 슈도모나스 아에루기노사 ATCC 17853, 엔테로박터 아에로게네스 ATCC 35029) 및 에스케리치아 콜라이 ATCC 25922), 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 27660, 스타필로코쿠스 에피더미스 ATCC 35547, 스타필로코쿠스 하에몰리티쿠스 ATCC 29970, 스타필로코쿠스 오랄리스 ATCC 9811, 스타필로코쿠스 피오게네스 ATCC 49399, 바실러스 세레우스 ATCC 13061, 바실러스 리체니포르미스 ATCC 12759, 및 엔테로코쿠스 파에칼리스 ATCC 29212는 미국 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC; 마나사스, 버지니아주, 미국)으로부터 구입하였다. 스타필로코쿠스 아우레우스 균주 NRS100, NRS119, NRS120, VRS1 및 VRS2는 더 네트워크 온 안티마이크로비얼 레지스턴스 인 스타필로코쿠스 아우레우스(the Network on Antimicrobial Resistance in Staphylococcus aureus; 찬틸리, 버지니아주, 미국)로부터 입수하였다. 엔테로코쿠스 파에칼리스 균주 201 및 99, 및 엔테로코쿠스 파에시움 균주 119-39A 및 106은 웨인 스테이트 유니버시티 스쿨 오브 메디신(Wayne State University School of Medicine)으로부터 수집하였다.
최소 억제 농도( MIC )의 결정. MIC 결정을 위한 절차는 이전에 보고한 것과 동일하였다(트란 등(Tran et al., Am. J. Clin . Dermatol. 2015; doi 10.1007 /S40257-015-0125-9)).
최소 살균 농도(MBC)의 결정. 인돌릴 항생제 75b의 MBC는 MIC, 2× MIC, 및 4× MIC에서 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 29213, 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 27660, 및 엔테로코쿠스 파에시움 NCTC 7171의 1.5 × 105 세포를 배양하여 결정하였다. 10 ㎕의 부분 표본(1.5 × 104 세포에 상당함)을 아가 플레이트 상에 플레이트하고, 48시간 동안 배양한 다음, 항생제 75c의 존재 및 미존재에서 콜로니를 계수하였다. MBC는 콜로니에서 >1000배 감소를 가져오는 항생제 75b의 농도였다.
혈장 단백질 결합. 혈장 단백질 결합은 인간 혈장과 신속 평형 투석 기계(피어스 바이오테크놀로지, 써모 사이언티픽, 월트햄, 메사추세츠주, 미국)를 사용하여 결졍하였다. 인간 혈장은 해동한 다음에 1200g에서 10분간 원심분리하여 입자를 제거하였다. 인간 혈장의 200-㎕ 부분 표본을 시료 챔버에 넣고, 0.15mM 소듐 클로리드를 함유한 0.1M 포스페이트로 완충된 살린(pH 7.4)의 350 ㎕을 인접 챔버에 가하였다. DMSO에서 1mM 농도인 화합물의 저장 용액의 2-㎕ 부분 표본을 인간 혈장으로 10μM의 최종 약물 농도로 희석하고 시료 챔버에 가하였다. 화합물은 37℃에서 궤도형 쉐이커에서 6시간 동안 투석하였다. 부분 표본(50㎕)을 완충액 챔버(자유 농도를 대표함) 및 혈장 챔버(전체 농도를 대표함)로부터 취하고 아세토니트릴에서 내부 표준의 100㎕과 혼합하여 5μM의 최종 농도로 하였다. 시료들은 285 nm에서의 UV 탐지로 UPLC에 의해 분석하였다. 혈장 단백질 비율(B%)은 다음의 식에 따라 계사하였다.
B% = (Cp-Cf)/Cp ×100
상기 식에서, Cp 및 Cf는 각각 전체 혈장 농도 및 화합물의 자유 농도이다.
XTT 세포독성 분석. XTT 세포독성 분석은, 예전에 기재된 대로(트란 등(Tran et al., Am. J. Clin . Dermatol. 2015; doi 10.1007 /S40257-015-0125-9)), HepG2 세포(ATCC HB-8065)를 사용하여 3회 수행하였다. IC50 값은 그라프패드 프리즘 5(GraphPad Prism 5)(그라프패드 소프트웨어 인코포레이티드(GraphPad Software, Inc.), 샌디에고, 캘리포니아주, 미국)로 계산하였다.
동물. 여성의 ICR 쥐(6-8주, ∼20-g 체중)를 PK 및 복막염 연구에 사용하였다. 동물은 할란 라보라토리스 인코포레이티드(Harlan Laboratories, Inc.)(인디아나폴리스, 인디아나주, 미국)로부터 구입하였고, 테클라드 2019 설치류 다이어트(Teklad 2019 Rodent Diet)와 무제한의 물을 공급하였다. 쥐는 1/4" 옥수숫대(더 앤더슨즈 인코포레이티드, 마우미, 오하이오주)와 72±2℉에서 12-h 빛/12-h 어둠의 사이클로 잠자리가 되는 알파-드리(Alpha-dri)(쉐퍼드 스페셜티 페이퍼스, 인코포레이티드, 리치랜드, 미시간주)를 갖고 있는 폴리카보네이트 신발상자 우리 내에서 유지되었다.
빠른 약물동력학 (PK) 연구. 빠른 PK 연구를 위하여, 화합물은 5 mg/mL의 농도에서 10% DMSO/25% 트윈-80/65% 물에 용해되었다. 투여 조성물은 아크로디스크 주사 필터(팔 라이프 사이언스, 앤 하버, 미시간주, 미국)에 부착된 0.2 ㎛, 13mm 직경의 PTFE 막을 통해 여과하여 멸균하였다. 쥐(시간 지점마다 n=2)에는 20mg/kg와 동등하게 100㎕의 시험 화합물을 정맥 내(iv)로 주었다. 말초혈은 5분, 40분, 2시간, 4시간 및 8시간에서 수집되었고, 피는 1200g에서 10분간 원심분리하여 혈장을 수확하였다.
전체 PK 연구. 항생제 75b는 10% DMSO/25% 트윈-80/65% 물에서 5 mg/mL의 농도로 용해되어 있다. 쥐(투여 경로당 시간당 3번)에는 100㎕의 75b(20 mg/kg에 상응)를 정맥 내로(iv) 투여하였다. 별도 그룹의 쥐에는 100㎕의 75b(20 mg/kg에 상응)를 경구로(po) 투여하였다. 2, 5, 10, 20 및 40분에서, 정맥 투여 후 1, 2, 3, 4, 8, 및 24시간 후에, 경구 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 24 및 36시간에서 말초혈을 헤파린에서 심장천자로 수집하였다. 피는 1200g에서 10분간 원심분리하여 혈장을 수득한다. 혈장 시료는 -80℃에서 분석 전까지 저장하였다.
생분석 방법. 혈장(50㎕ 부분 표본)은 내부 표준(최종 농도 8㎍/㎖)을 함유하는 아세토니트릴의 100㎕과 혼합하였다. 10000g에서 10분간 원심분리한 후에, 상등액을 285nm에서 UV 탐지를 하는 고성능 액체 크로마토그래피(UPLC)로 분석하였다. 2중 펌프, 자동 샘플러, 컬럼 가열기, 및 광다이오드 배열 탐지기로 구성된 워터스 액퀴티(Waters Acuity) UPLC 시스템(워터스 코포레이션, 필포드, 매사추세츠주, 미국)이 사용되었다. 액퀴티 UPLC C18 1.7 ㎛, 2.1 mm i.d. X 50 mm 컬럼이 사용되었다. 유출은 0.5 mL/분에서 70% A/30% B로 2분, 그리고 10분의 일렬 농도로 10% A/90% B가 이어지고, 그 다음에 70% A/30% B가 2분간 따라왔으며, 여기서 A는 0.1% 포름산/물이고, B는 0.1% 포름산/아세토니트릴이다. 모니터링은 285nm에서 UV 탐지로 하였다. 각 화합물에 대한 교정 커브는 내부 표준을 함유한 컨트롤 혈장에서 준비하였다. PK 시료에서의 농도는 내부 표준에 대한 피크 면적 비율과 교정 커브 회귀분석 요소를 사용하여 얻었다. 방법은 0.01부터 100㎍/mL까지 선형이었고, 결정 계수 R2는 0.98부터 0.99까지의 범위이다.
약물동력학 요소. 커브 아래 면적(AUC), 제거율(CL), 분포 용적(Vd) 및 말단 반감기를 피닉스 윈논린 6.3(Phoenix WinNonlin 6.3)(체르타라 엘피, 세인트루이스, 미주리주, 미국)을 사용하여 균일 비중을 이용한 비구획 분석으로 계산하였다. 반감기는 선형회귀에서 농도-시간 데이터의 초기 또는 말기 상의 직선 부분으로부터 평가하였는데, 직선의 기술기는 속도 상수 k이고, t1/2=ln2/k이다.
쥐 복막염 연구. 예전에 기재된 것처럼(트란 등(Tran et al., Am. J. Clin . Dermatol. 2015; doi 10.1007 /S40257-015-0125-9)), 쥐 복막염 모델은 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 27660을 갖고 사용하였다. 최종 박테리아 접종은 5 X 107 cfu/mL 및 5% 뮤신(시그마-알드리치 케미칼 컴퍼니, 세인트루이스, 미주리주, 미국)을 함유하였다. 접종 전에, 108 cfu/mL에서 박테리아를 10% 뮤신과 1:1로 혼합하였다. 쥐(그룹당 n=6)에는 0.5 mL의 박테리아 접종이 복강 내로 주어졌다. 쥐에는 감염 후 30분 및 7.5시간에 꼬리 정맥 주사로 2번의 화합물의 정맥 내 투여량이 주어졌다. 운반체 및 양성 대조군(5 mg/kg의 반코마이신)이 포함되었다. 쥐는 48시간동안 모니터되었고, 이 시간에서 생존 쥐의 숫자를 세었다.
ED 50 결정. 50% 쥐의 생존으로 되는 효과량은 프로빗(Probit) 분석(XLSTAT, 뉴욕, 뉴욕주)을 사용하여 결정되었다. 투여 레벨당 6마리 쥐의 그룹이 쥐 복막염 감염 모델에서 2.5, 5, 7.5, 10, 15 및 20 mg/kg의 정맥 내 투여와, 2.5, 5, 10, 20 및 40 mg/kg의 경구 투여 후에 평가되었다. 투여량은 감염 후 30분 및 7.5시간에서 주어졌다. 덧붙여, ED50 값은 감염 후 1시간에서 주어진 단일 경구 투여 후의 화합물 75b 및 리네졸리드에 대하여 결정되었다.
표 3.1. 최소 억제 농도(MIC) (도식 2-4의 화합물)
Figure pct00044
Figure pct00045
추가적인 화합물 및 억제 데이터는 도 2에 제공하는데, 여기서 NG는 박테리아 생장이 없는 것(또는 불완전/미결정 분석)이고; ≥=MIC값은 이 값보다 크거나 같은 것이다. 하나의 컬럼에 둘 이상의 숫자가 있는 경우, 첫번째 숫자는 MIC이고, 소괄호 () 안의 숫자는 2% BSA의 MIC이며, 중괄호 {} 안의 숫자는 브레인/허트 브로스 배지에서의 MIC이다.
실시예 4. 1,2,4- 옥사디아졸 항생제의 제조 및 데이터
1,2,4-옥사디아졸 유도체의 합성을 위한 일반적인 절차는 예전에 보고되었다(오다니엘 등(O'Daniel et al., J. Am. Chem . Soc . 2014, 136, 3664-3672); 스핀크 등(Spink et al., J. Med . Chem ., 2015, 58, 1380)). 상기 화합물의 대표적인 스펙트럼 데이터는 다음과 같다.
Figure pct00046
5-(5-(4- 히드록시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일 )-2- 페녹시 페놀 51a: 1H NMR (600 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 7.02 (d, 2H, J = 8.8 Hz, ArH), 7.06-7.09 (m, 3H, ArH), 7.12 (tt, 1H, J = 7.4, 1.1 Hz, ArH), 7.38 (dd, 2H, J = 8.7, 7.4 Hz, ArH), 7.65 (dd, 1H, J = 8.5, 2.1 Hz, ArH), 7.80 (d, 1H, J = 2.1 Hz, ArH), 8.09 (d, 2H J = 8.8 Hz, ArH), 9.03 (br s, 2H, 2 x OH); 13C NMR (150 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 116.5, 116.7, 117.1, 118.6, 120.3, 121.5, 124.0, 124.6, 130.7, 131.0, 147.3, 150.1, 158.2, 162.8, 169.0, 176.6; HRMS (ESI): 계산값 C20H15N2O4 [M + H]+ 　 347.1026, 확인값 347.1009.
Figure pct00047
4-(3-(2- 클로로 -4- 페녹시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5- 일 )페놀 52a : 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.45 (s, 1H, OH), 6.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz, ArH), 7.00 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz, ArH), 7.09 (dd, 2H, J = 8.5, 0.9 Hz, ArH), 7.13 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ArH), 7.22 (t, 1H, J = 7.5 Hz, ArH), 7.41 (dd, 2H, J = 8.5, 7.5 Hz, ArH), 7.95 (d, 1H, J = 8.8 Hz, ArH), 8.09 (d, 2H, J = 8.8 Hz, ArH); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 116.4, 116.6, 120.0, 120.3, 120.5, 125.0, 130.4, 130.6, 133.1, 134.8, 155.5, 160.3, 160.4, 167.4, 175.3; HRMS (ESI): 계산값 C20H14ClN2O3　 [M + H]+ 　 365.0687, 확인값 365.0677.
Figure pct00048
4-(3-(3- 아지도 -4- 페녹시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5- 일 )페놀 53a: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 7.09 (d, 2H, J = 8.7 Hz, ArH), 7.11-7.14 (m, 3H, ArH), 7.22 (tt, 1H, J = 7.5, 1.0　 Hz, ArH), 7.46 (dd, 2H, J = 8.7, 7.5 Hz, ArH), 7.89 (dd, 1H, J = 1.8, 1.3 Hz, ArH), 7.93 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz, ArH), 8.11 (d, 2H, J = 8.7 Hz, ArH), 9.40 (s, 1H, OH); 13C NMR (125 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 116.3, 117.2, 119.3, 120.9, 121.4, 124.5, 125.1, 125.9, 131.1, 131.1, 132.7, 152.1, 157.4, 162.9, 168.4, 176.9; HRMS (ESI): 계산값 C20H14N5O3 [M + H]+ 　 372.1091, 확인값 372.1086.
Figure pct00049
4-(3-(4-( 페닐 티오 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5- 일 )페놀 61a: 　 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)　δ 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 6H), 8.00-8.03 (m, 4H), 10.57 (s, 1H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6)　δ 114.0, 116.3, 124.4, 127.9, 128.6, 129.1, 129.9, 130.1, 132.3, 132.7, 140.5, 162.1, 167.5, 175.5. HRMS (ESI): 계산값 C20H15N2O2S [M + H]+ 347.0849, 확인값 347.0869.
Figure pct00050
4-(3-(4-((4- 플루오로 페닐 ) 티오 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5- 일 )페놀 62a: 　 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)　δ 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32-7.36 (m, 4H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.99- 8.02 (m, 4H), 10.57 (s, 1H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ　114.0, 116.3, 117.0, 117.2, 124.2, 127.3, 127.4, 127.9, 128.3, 130.1, 135.8, 135.9, 141.1, 161.5, 162.1, 163.4, 167.5, 175.5.　 HRMS (ESI): 계산값 C20H14FN2O2S [M + H]+ 365.0755, 확인값 365.0728.
Figure pct00051
4-(3-(4-((4- 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 티오 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5- 일 )페놀 　 63a: 　 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)　δ 6.99-7.01 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03-8.10 (m, 2H), 8.11-8.12 (m, 2H), 10.5 (br, 1H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6)　δ 113.9, 116.4, 126.1, 126.3, 126.4, 128.4, 130.1, 130.2, 132.3, 136.6, 162.2, 167.4, 175.7. HRMS (ESI): 계산값 C21H14FN2O2S [M + H]+ 415.0723, 확인값 415.0729.
실시예 5. 약학적 투여 형태
다음의 조성물로는, 여기에 기재된 화학식의 화합물, 여기에 특이적으로 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 또는 예방적 투여를 위하여 사용될 수 있는 대표적인 약학적 투여 형태를 설명한다(이하 "화합물 X"라 함).
( i) 정제 1 mg /정제
'화합물 X' 100.0
락토스 77.5
포비돈 15.0
크로스카르멜로스 소듐 12.0
마이크로크리스탈린 셀룰로스 92.5
마그네슘 스테아레이트 3.0
300.0
( ii) 정제 2 mg /정제
'화합물 X' 20.0
마이크로크리스탈린 셀룰로스 410.0
녹말 50.0
소듐 녹말 글리콜레이트 15.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
500.0
( iii) 캡슐 mg /캡슐
'화합물 X' 0.0
콜로이드성 실리콘 디옥시드 1.5
락토스 465.5
전호화분 녹말 120.0
마그네슘 스테아레이트 3.0
600.0
( iv) 주사 1 ( 1 mg / mL) mg /mL
'화합물 X' (자유산 형태) 1.0
이염기 소듐 포스페이트 12.0
일염기 소듐 포스페이트 0.7
소듐 클로라이드 4.5
1.0 N 소듐 히드록시드 용액 적당량
(7.0-7.5로 pH 조정)
주사용 물 1 mL까지 적당량
( v) Injection 2 ( 10 mg /mL) mg/mL
'화합물 X' (자유산 형태) 10.0
일염기 소듐 포스페이트 0.3
이염기 소듐 포스페이트 1.1
폴리에틸렌 글리콜 400 200.0
0.1 N 소듐 히드록시드 용액 적당량
(7.0-7.5로 pH 조정)
주사용 물 1 mL까지 적당량
( vi) 에어로졸 mg /캔
'화합물 X' 20
올레산 10
트리클로로모노플루오로메탄 5,000
디클로로디플루오로메탄 10,000
디클로로테트라플루오로에탄 5,000
( vii) 국소 겔 1 중량%
'화합물 X' 5%
카르보머 934 1.25%
트리에탄올아민 적당량
(5-7로 pH 조정)
메틸 파라벤 0.2%
정제수 100g까지 적당량
( viii) 국소 겔 2 wt . %
'화합물 X' 5%
메틸셀룰로스 2%
메틸 파라벤 0.2%
프로필 파라벤 0.02%
정제수 100g까지 적당량
( ix) 국소 연고 중량%
'화합물 X' 5%
프로필렌 글리콜 1%
무수 연고 베이스 40%
폴리소르베이트80 2%
메틸 파라벤 0.2%
정제수 100g까지 적당량
( x) 국소 크림 1 중량%
'화합물 X' 5%
백랍 10%
액체 파라핀 30%
벤질 알코올 5%
정제수 100g까지 적당량
( xi) 국소 크림 2 중량%
'화합물 X' 5%
스테아르산 10%
글리세릴 모노스테아레이트 3%
폴리옥시에틸렌 스테아릴에테르 3%
소르비톨 5%
이소프로필 팔미테이트 2 %
메틸 파라벤 0.2%
정제수 100g까지 적당량
이들 조성물은 약학업계에 잘 알려진 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있다. 상기 약학 조성물이 활성 성분인 "조성물 X"의 양과 유형을 달리하면서 채택하는 잘 알려진 약학 기술에 따라 달라질 수 있음이 이해될 것이다. 에어로졸 조성물 (vi)은 표준의 계량된 투여량 에어로졸 분배기와 함께 사용될 수 있다. 추가적으로, 특정의 성분 및 비율이 설명의 목적으로 사용된다. 성분은 적당한 등가물로 교환될 수 있고, 비율은 관심이 있는 투여 형태의 바람직한 성질에 따라 달라질 수 있다.
개시된 양태 및 실시예를 참조하면서 특정의 양태가 상기에 기재되어 있지만, 이러한 양태는 단지 설명을 위한 것이며 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다. 다음의 청구항에서 정의된 더 넓은 측면에서의 발명으로부터 벗어나지 않으면서, 변화 및 변형이 통상의 기술자에 의해 만들어질 수 있다.
모든 간행물, 특허 및 특허문서 비록 개별적으로 참조로 참조되지만, 여기서 참조로서 편입된다. 본 개시내용과 통일되지 않는 제한은 그로부터 이해될 것이다. 발명이 다양하고 특정적이며 바람직한 양태와 기술을 참조하여 기재되었다. 그러나 많은 변이 및 변형이 발명의 의미 및 범위 내에 있으면서도 만들어질 수 있음이 이해되어야 한다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00052
    (I)
    상기 식에서,
    A는 각각 하나 내지 세 개의 RX기로 임의로 치환된 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 인돌릴이고;
    B는 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2-옥사졸, 1,3-옥사졸, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸 또는 디히드로-이미다졸이고;
    C는 페닐, 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 이때 상기 페닐 또는 상기 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 하나 또는 다섯 개의 RX기로 임의로 치환되고;
    L은 O, S 또는 NH이고;
    D는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬 또는 3차-부틸옥시카르보닐이고, 이때 상기 페닐은 하나 내지 다섯 개의 RX기로 임의로 치환되거나;
    또는 C가 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 때 ―L―D가 없고;
    각 RX는 독립적으로 -H, -OH, 할로, -N3, -NO2, -O-알릴, -C≡N, -CF3, -OCF3, -C(=O)CF3, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질, 또는 사이클로알킬-NRaRb, 또는 -C≡C-RY이고;
    각 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 또는 질소 보호기이고; 및
    RY는 -H, 알킬, 히드록시알킬, 또는 실리콘 보호기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 5-인돌릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    B가 1,2,4-옥사디아졸인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    C가 페닐인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    D가 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    D가 페닐, 4-CF3-페닐 또는 4-F-페닐인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 (II)의 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00053
    (II)
    상기 식에서,
    B는 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2-옥사졸, 1,3-옥사졸, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸 또는 디히드로-이미다졸이고;
    C는 페닐, 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 이때 상기 페닐 또는 상기 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 하나 또는 다섯 개의 RX기로 임의로 치환되고;
    L은 O, S 또는 NH이고;
    D는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬 또는 3차-부틸옥시카르보닐이고, 이때 상기 페닐은 하나 내지 다섯 개의 RX기로 임의로 치환되고;
    또는 C가 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 때 ―L―D가 없고;
    각 RX는 독립적으로 -H, -OH, 할로, -N3, -NO2, -O-알릴, -C≡N, -CF3, -OCF3, -C(=O)CF3, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질, 또는 사이클로알킬-NRaRb, 또는 -C≡C-RY이고;
    각 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 또는 질소 보호기이고; 및
    RY는 -H, 알킬, 히드록시알킬, 또는 실리콘 보호기이다.
  8. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 (III)의 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00054
    (III)
    상기 식에서,
    X1은 CH 또는 NH이고; X2는 C 또는 N이고; 및 Q는 H 또는 없는 것이어서, 파선이 두 개의 짝이중결합을 형성하고, X1 및 X2을 포함한 고리가 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 피롤릴 고리를 형성하고;
    B는 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2-옥사졸, 1,3-옥사졸, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸 또는 디히드로-이미다졸이고;
    C는 페닐, 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 이때 상기 페닐 또는 상기 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 하나 또는 다섯 개의 RX기로 임의로 치환되고;
    L은 O, S 또는 NH이고;
    D는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬 또는 3차-부틸옥시카르보닐이고, 이때 상기 페닐은 하나 내지 다섯 개의 RX기로 임의로 치환되고;
    또는 C가 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 때 ―L―D가 없고;
    각 RX, RX1 및 RX2는 독립적으로 -H, -OH, 할로, -N3, -NO2, -O-알릴, -C≡N, -CF3, -OCF3, -C(=O)CF3, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질, 또는 사이클로알킬-NRaRb, 또는 -C≡C-RY이고;
    각 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 또는 질소 보호기이고; 및
    RY는 -H, 알킬, 히드록시알킬, 또는 실리콘 보호기이다.
  9. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 (IV)의 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00055
    (IV)
    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고,
    B는 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2-옥사졸, 1,3-옥사졸, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸 또는 디히드로-이미다졸이고;
    C는 페닐, 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 이때 상기 페닐 또는 상기 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 하나 또는 다섯 개의 RX기로 임의로 치환되고;
    L은 O, S 또는 NH이고;
    D는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬 또는 3차-부틸옥시카르보닐이고, 이때 상기 페닐은 하나 내지 다섯 개의 RX기로 임의로 치환되고;
    또는 C가 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 때 ―L―D가 없고;
    각 RX는 독립적으로 -H, -OH, 할로, -N3, -NO2, -O-알릴, -C≡N, -CF3, -OCF3, -C(=O)CF3, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질, 또는 사이클로알킬-NRaRb, 또는 -C≡C-RY이고;
    각 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 또는 질소 보호기이고; 및
    RY는 -H, 알킬, 히드록시알킬, 또는 실리콘 보호기이다.
  10. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 (V)의 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00056
    (V)
    상기 식에서,
    A는 각각 하나 내지 세 개의 RX기로 임의로 치환된 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 인돌릴이고,
    C는 페닐, 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 이때 상기 페닐 또는 상기 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 하나 또는 다섯 개의 RX기로 임의로 치환되고;
    L은 O, S 또는 NH이고;
    D는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬 또는 3차-부틸옥시카르보닐이고, 이때 상기 페닐은 하나 내지 다섯 개의 RX기로 임의로 치환되고;
    또는 C가 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 때 ―L―D가 없고;
    각 RX는 독립적으로 -H, -OH, 할로, -N3, -NO2, -O-알릴, -C≡N, -CF3, -OCF3, -C(=O)CF3, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질, 또는 사이클로알킬-NRaRb, 또는 -C≡C-RY이고;
    각 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 또는 질소 보호기이고; 및
    RY는 -H, 알킬, 히드록시알킬, 또는 실리콘 보호기이다.
  11. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 (VI)의 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00057
    (VI)
    상기 식에서,
    A는 각각 하나 내지 세 개의 RX기로 임의로 치환된 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 인돌릴이고,
    B는 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2-옥사졸, 1,3-옥사졸, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸 또는 디히드로-이미다졸이고;
    각 RX는 독립적으로 -H, -OH, 할로, -N3, -NO2, -O-알릴, -C≡N, -CF3, -OCF3, -C(=O)CF3, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질, 또는 사이클로알킬-NRaRb, 또는 -C≡C-RY이고;
    각 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 또는 질소 보호기이고; 및
    RY는 -H, 알킬, 히드록시알킬, 또는 실리콘 보호기이다.
  12. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 (VII)의 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00058
    (VII)
    상기 식에서,
    A는 각각 하나 내지 세 개의 RX기로 임의로 치환된 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 인돌릴이고;
    B는 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2-옥사졸, 1,3-옥사졸, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸 또는 디히드로-이미다졸이고;
    L은 O, S 또는 NH이고;
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각 RX, RX1, RX2 및 RX3는 독립적으로 -H, -OH, 할로, -N3, -NO2, -O-알릴, -C≡N, -CF3, -OCF3, -C(=O)CF3, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질, 또는 사이클로알킬-NRaRb, 또는 -C≡C-RY이고;
    각 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 또는 질소 보호기이고; 및
    RY는 -H, 알킬, 히드록시알킬, 또는 실리콘 보호기이다.
  13. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 (VIII)의 것인 화합물:
    Figure pct00059
    (VIII).
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 4번 위치에서 임의로 치환된 2-피롤릴, 4번 위치에서 임의로 치환된 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴 또는 5-인돌릴인, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 1,2,4-옥사디아졸인, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    C가 임의로 치환된 페닐인, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    C가 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴인, 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    C가 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클인, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 O 또는 S인, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D가 -F 또는 -CF3로 치환된 페닐인, 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 (XI)의 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00060
    (XI)
    상기 식에서,
    R1은 OH, NH2, NH(알킬), 할로, 니트로, -CF3, -C≡CH, -C≡N, -C≡C(C1-C4)알킬, -C≡C(C1-C4)알킬-OH, 알킬, 알콕시, 일케닐옥시, 페닐, 페녹시 또는 사이클로알킬이고;
    X는 H, 할로 또는 니트로이고;
    n는 1 또는 2이고;
    또는 R1 및 X는 이들이 연결된 페닐 고리와 함께 5원자의 질소-함유 고리를 형성하고; 및
    Y는 H, F 또는 CF3이다.
  22. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 (XII)의 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00061
    (XII)
    상기 식에서,
    Y는 H, F 또는 CF3이다.
  23. 제 22 항에 있어서,
    Y는 Y가 연결된 페닐 고리의 산소에 대해 파라(para)인, 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 13 항 또는 제 21 항 내지 제 23항 중 어느 한 항의 화합물을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 약학 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 13 항 또는 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 화합물과 그람 양성 박테리아를 접촉하여, 상기 박테리아의 생장을 억제하는 것을 포함하는, 그람 양성 박테리아의 생장을 억제하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 접촉이 인간 또는 동물의 생체 내에서(in vivo) 이루어지는 것인, 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 그람 양성 박테리아가 엔테로코쿠스(Enterococcus) 또는 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 속의 것인, 방법.
  28. 그람 양성 박테리아 감염을 치료하거나 또는 그람 양성 박테리아의 생장을 억제하는, 제 1 항 내지 제 13 항 또는 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 그람 양성 박테리아가 엔테로코쿠스(Enterococcus) 또는 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 속의 것인, 용도.
  30. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 (XIII) 또는 하기 화학식 (XIV)의 것인, 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물:
    Figure pct00062
    (XIII)
    Figure pct00063
    (XIV)
    상기 식에서,
    Y는 -H, -F, 또는 -CF3이고, 및
    R1은 Cl, Br, I, NO2, -NH((C1-C6)알킬), -C≡CH, -C≡N, 또는 -C≡CCH2OH이다.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018049404A1 (en) * 2016-09-12 2018-03-15 University Of Notre Dame Du Lac Compounds for the treatment of clostridium difficile infection
JP2019533022A (ja) * 2016-10-24 2019-11-14 ユマニティ セラピューティクス，インコーポレーテッド 化合物及びその使用
CN106749213B (zh) * 2016-11-25 2019-07-02 济南大学 一种具有1,2,4-恶二唑结构的吲哚衍生物及制备方法和在制备抗菌药物中的应用
EP3566055B1 (en) 2017-01-06 2025-03-12 Janssen Pharmaceutica NV Scd inhibitor for the treatment of neurological disorders
AU2018321845B2 (en) * 2017-08-21 2023-03-16 Microbiotix, Inc. Metabolically stable N-acylaminooxadiazoles useful as antibacterial agents
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
WO2019183587A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
CN108299409B (zh) * 2018-04-02 2021-01-29 青岛科技大学 一种苯醚噁二唑类杀虫剂
WO2020154571A1 (en) 2019-01-24 2020-07-30 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
CN110724087B (zh) * 2019-09-29 2021-04-20 西安交通大学 一种有机长余辉类化合物及其制备方法和应用
EA202192047A1 (ru) 2019-11-13 2021-12-08 Юманити Терапьютикс, Инк. Соединения и их применение
CN111559985A (zh) * 2020-05-13 2020-08-21 河南科技大学第一附属医院 具有杀菌作用的噁唑酮类化合物及其制备方法
EP4602037A1 (en) * 2022-10-13 2025-08-20 University of Notre Dame du Lac Method for inhibiting clostridioides difficile spore germination
EP4406952A1 (en) * 2023-01-27 2024-07-31 Abac Therapeutics, S.L. New compounds for treating staphylococcus infections
CN117024347B (zh) * 2023-06-17 2026-04-28 广西田园生化股份有限公司 一种二芳醚-吡唑杂环化合物在抗微生物感染中的用途

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1358493A (en) * 1920-01-10 1920-11-09 Allen Arthur Chester John Grease-cup
DE3742716A1 (de) 1987-12-14 1989-06-22 Schering Ag Imidazolderivate ii
US6737248B2 (en) 1996-01-05 2004-05-18 Human Genome Sciences, Inc. Staphylococcus aureus polynucleotides and sequences
DE19643037A1 (de) * 1996-10-18 1998-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
AU2002317377A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
MY151199A (en) 2001-11-02 2014-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Substituted diphenyl heterocycles useful for treating hcv infection
CA2482341A1 (en) 2002-04-09 2003-10-23 7Tm Pharma A/S Novel methoxybenzamide compounds for use in mch receptor related disorders
WO2003087046A1 (en) 2002-04-09 2003-10-23 7Tm Pharma A/S Novel aminotetraline compounds for use in mch receptor related disorders
WO2003087044A2 (en) 2002-04-09 2003-10-23 7Tm Pharma A/S Novel carboxamide compounds for use in mch receptor related disorders
NI200300045A (es) 2002-04-26 2005-07-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa.
WO2004048319A1 (en) 2002-11-25 2004-06-10 7Tm Pharma A/S Novel benzamide compounds for use in mch receptor related disorders
US20050004005A1 (en) * 2003-04-18 2005-01-06 Shailaja Kasibhatla Methods of treating diseases responsive to Induction of Apoptosis
EP1758579A1 (en) 2004-05-29 2007-03-07 7TM Pharma A/S Crth2 receptor ligands for medicinal uses
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
US20080186971A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
WO2009042956A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Control of spore germination
WO2009041972A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 University Of Notre Dame Du Lac Antibacterial compounds and methods of using same
WO2009082398A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 University Of Notre Dame Du Lac Antibacterial compounds and methods of using same
EP2304366A2 (en) * 2008-05-30 2011-04-06 Foster Wheeler Energia Oy Method of and system for generating power by oxyfuel combustion
US9181251B2 (en) 2012-12-12 2015-11-10 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Anti-malarial compounds from marine natural products

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Publication number Publication date
JP2017533187A (ja) 2017-11-09
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WO2016049586A2 (en) 2016-03-31
AU2015319834A1 (en) 2017-04-20

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