KR20170120158A - 항-dll3 키메라 항원 수용체 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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KR20170120158A
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dll3
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폴 안토니 에스카프
스콧 제이. 딜라
데이비드 류
로버트 에이. 스툴
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애브비 스템센트알엑스 엘엘씨
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Abstract

본원에서는 신규 항-DLL3 키메라 항원 수용체 및 이를 사용하여 증식성 장애들을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

항-DLL3 키메라 항원 수용체 및 이의 사용 방법
상호 참조된 출원
본 출원은 2015년 2월 23일자로 출원된 미국 가출원 제62/119,793호, 2015년 10월 14일자로 출원된 미국 가출원 제62/241,662호 및 2016년 2월 17일자로 출원된 미국 가출원 제62/296,560호를 우선권으로 주장하며, 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
서열목록
본 출원은 EFS-Web을 통해 ASCII 포맷으로 제출되었던 서열목록을 포함하고 있으며 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있다. 상기 ASCII 사본은, 2016년 2월 19일에 작성되었으며, S69697_1250WO_sc1605pct_ST25.txt라고 명명되며 612 KB (626,688 바이트)의 크기이다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 DLL3 결합 도메인이 혼입된 신규 키메라 항원 수용체의 사용을 포함하는 입양 면역요법(adoptive immunotherapy)에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서, 개시된 키메라 항원 수용체는 증식성 장애 및 이의 임의의 재발 또는 전이의 치료 또는 예방에 유용하다.
줄기세포 및 선조세포(progenitor cell)의 분화 및 증식은 기관형성 동안의 조직 성장, 세포 복구 및 세포 치환을 뒷받침하기 위해 협력하여 작용하는 정상적으로 계속 진행되는 과정들이다. 이 시스템은 적절한 신호들만이 유기체의 필요에 따라 발생하는 것을 보장하기 위해 정밀하게 조절된다. 세포 증식 및 분화는 손상되었거나 죽어가는 세포들의 교체 또는 성장을 위해 필요할 때에만 정상적으로 일어나는 것이다. 그러나, 이러한 과정들의 중단은 각종 신호전달 화학물질들의 과소 또는 과다, 변화된 미세환경들의 존재, 유전자 돌연변이들 또는 이들의 조합을 포함하는 다수의 인자들에 의해 촉발될 수 있다. 정상 세포의 증식 및/또는 분화의 교란은 암과 같은 증식성 질환을 포함하는 각종 장애에 이르게 될 수가 있다.
암에 대한 통상의 치료학적 처치들은 화학요법, 방사선요법 및 면역요법을 포함한다. 이러한 처치들은 흔히 효과적이지 못하며, 수술적 절제는 실행 가능한 임상적 대안을 제공하지 않을 수 있다. 현재의 관리 표준에 있어서의 한계는 환자가 1선 치료를 받고 나서 후속적으로 재발한 경우에 특히 자명하다. 이러한 경우, 종종 공격적이고 불치성인 난치성 종양이 흔히 발생한다. 다수의 고형 종양에 대한 전체적인 생존률은, 적어도 부분적으로 기존의 요법들이 재발, 종양 재발 및 전이를 예방하는데 실패하기 때문에 수년에 걸쳐 크게 변하지 않았다. 따라서, 증식성 장애를 위한 보다 표적화되고 강력한 요법을 개발하는 것이 대단히 요구된다. 본 발명은 이러한 요구를 해결한다.
발명의 요지
광범위한 측면에서, 본 발명은 인간 DLL3 단백질에 특이적으로 결합하는 DLL3 결합 도메인을 포함하는 신규 키메라 항원 수용체(CAR)(DLL3 CAR)를 제공한다. 특정 실시형태에서, DLL3 단백질은 종양 개시 세포에서 발현된다. 유전자 변형(예를 들면, 형질도입)을 통해서 DLL3 CAR은 세포독성 림프구(바람직하게는 자가 림프구)에서 발현되어 DLL3 민감성 림프구를 제공하며, 이는 DLL3 양성 종양 세포를 표적화하고 사멸시키는데 사용된다. 본원에서 광범위하게 논의하는 바와 같이, 본 발명의 CARA은 일반적으로 DLL3 결합 도메인(항-DLL3 항체로부터 유도될 수 있음)을 포함하는 세포외 도메인, 막관통 도메인(transmembrane domain), 및 특정 림프구를 활성화시키고 DDL3 양성 종양 세포에 대해 지시된 면역반응을 발생시키는 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 본 발명의 선택된 실시형태는 개시된 CAR을 발현하는 면역활성 숙주세포 및 본 발명의 DLL3 CAR을 암호화는 다양한 폴리뉴클레오타이드 서열 및 벡터를 포함한다. 또 다른 양상은 개체에게 DLL3 CAR 분자를 발현하는 숙주 세포를 도입함으로써 개체에서 T 림프구 또는 자연 살해(NK) 세포 활성을 증진시키고 암을 앓는 개체를 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 양상은 구체적으로 폐암(예: 소세포 폐암), 흑색종, 유방암, 전립선암, 결장암, 신장세포 암종, 난소암, 신경모세포종, 횡문근육종, 백혈병 및 림프종의 치료를 포함한다.
하기에서 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 본원에서 사용되는 "항체"란 용어는 온전한 항체(예: IgG 또는 IgM)뿐만 아니라 이의 임의의 면역반응성 단편(예를 들면, Fab 단편) 또는 면역반응성 작제물 또는 유도체(예를 들면, scFv)를 의미하고자 한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 DLL3 결합 도메인(및 DLL3 CARs)은 scFv 작제물을 포함할 것이며, 바람직한 실시형태에서, 본원에 개시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체와 결합에 대해 경쟁하는 scFv 작제물을 포함할 것이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 DLL3 결합 도메인(및 DLL3 CAR)은 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 또는 이의 단편을 포함하는 scFv 작제물을 포함할 것이다. 이와 같이, 본 발명의 목적상, "항체"란 용어는 문맥상 달리 지시하지 않는 한, 이의 면역반응성 단편, 작제물 또는 유도체를 포함하는 것으로 일반적으로 사용되고 명백히 고수될 것이다.
본 발명의 선택된 양상에서, CAR 결합 도메인은 hDLL3에 특이적으로 결합하고, 서열번호 21의 경쇄 가변 영역(VL) 및 서열번호 23의 중쇄 가변 영역(VH); 또는 서열번호 25의 VL 및 서열번호 27의 VH; 또는 서열번호 29의 VL 및 서열번호 31의 VH; 또는 서열번호 33의 VL 및 서열번호 35의 VH; 또는 서열번호 37의 VL 및 서열번호 39의 VH; 또는 서열번호 41의 VL 및 서열번호 43의 VH; 또는 서열번호 45의 VL 및 서열번호 47의 VH; 또는 서열번호 49의 VL 및 서열번호 51의 VH; 또는 서열번호 53의 VL 및 서열번호 55의 VH; 또는 서열번호 57의 VL 및 서열번호 59의 VH; 또는 서열번호 61의 VL 및 서열번호 63의 VH; 또는 서열번호 65의 VL 및 서열번호 67의 VH; 또는 서열번호 69의 VL 및 서열번호 71의 VH; 또는 서열번호 73의 VL 및 서열번호 75의 VH; 또는 서열번호 77의 VL 및 서열번호 79의 VH; 또는 서열번호 81의 VL 및 서열번호 83의 VH; 또는 서열번호 85의 VL 및 서열번호 87의 VH; 또는 서열번호 89의 VL 및 서열번호 91의 VH; 또는 서열번호 93의 VL 및 서열번호 95의 VH; 또는 서열번호 97의 VL 및 서열번호 99의 VH; 또는 서열번호 101의 VL 및 서열번호 103의 VH; 또는 서열번호 105의 VL 및 서열번호 107의 VH; 또는 서열번호 109의 VL 및 서열번호 111의 VH; 또는 서열번호 113의 VL 및 서열번호 115의 VH; 또는 서열번호 117의 VL 및 서열번호 119의 VH; 또는 서열번호 121의 VL 및 서열번호 123의 VH; 또는 서열번호 125의 VL 및 서열번호 127의 VH; 또는 서열번호 129의 VL 및 서열번호 131의 VH; 또는 서열번호 133의 VL 및 서열번호 135의 VH; 또는 서열번호 137의 VL 및 서열번호 139의 VH; 또는 서열번호 141의 VL 및 서열번호 143의 VH; 또는 서열번호 145의 VL 및 서열번호 147의 VH; 또는 서열번호 149의 VL 및 서열번호 151의 VH; 또는 서열번호 153의 VL 및 서열번호 155의 VH; 또는 서열번호 157의 VL 및 서열번호 159의 VH; 또는 서열번호 161의 VL 및 서열번호 163의 VH; 또는 서열번호 165의 VL 및 서열번호 167의 VH; 또는 서열번호 169의 VL 및 서열번호 171의 VH; 또는 서열번호 173의 VL 및 서열번호 175의 VH; 또는 서열번호 177의 VL 및 서열번호 179의 VH; 또는 서열번호 181의 VL 및 서열번호 183의 VH; 또는 서열번호 185의 VL 및 서열번호 187의 VH; 또는 서열번호 189의 VL 및 서열번호 191의 VH; 또는 서열번호 193의 VL 및 서열번호 195의 VH; 또는 서열번호 197의 VL 및 서열번호 199의 VH; 또는 서열번호 201의 VL 및 서열번호 203의 VH; 또는 서열번호 205의 VL 및 서열번호 207의 VH; 또는 서열번호 209의 VL 및 서열번호 211의 VH; 또는 서열번호 213의 VL 및 서열번호 215의 VH; 또는 서열번호 217의 VL 및 서열번호 219의 VH; 또는 서열번호 221의 VL 및 서열번호 223의 VH; 또는 서열번호 225의 VL 및 서열번호 227의 VH; 또는 서열번호 229의 VL 및 서열번호 231의 VH; 또는 서열번호 233의 VL 및 서열번호 235의 VH; 또는 서열번호 237의 VL 및 서열번호 239의 VH; 또는 서열번호 241의 VL 및 서열번호 243의 VH; 또는 서열번호 245의 VL 및 서열번호 247의 VH; 또는 서열번호 249의 VL 및 서열번호 251의 VH; 또는 서열번호 253의 VL 및 서열번호 255의 VH; 또는 서열번호 257의 VL 및 서열번호 259의 VH; 또는 서열번호 261의 VL 및 서열번호 263의 VH; 또는 서열번호 265의 VL 및 서열번호 267의 VH; 또는 서열번호 269의 VL 및 서열번호 271의 VH; 또는 서열번호 273의 VL 및 서열번호 275의 VH; 또는 서열번호 277의 VL 및 서열번호 279의 VH; 또는 서열번호 281의 VL 및 서열번호 283의 VH; 또는 서열번호 285의 VL 및 서열번호 287의 VH; 또는 서열번호 289의 VL 및 서열번호 291의 VH; 또는 서열번호 293의 VL 및 서열번호 295의 VH; 또는 서열번호 297의 VL 및 서열번호 299의 VH; 또는 서열번호 301의 VL 및 서열번호 303의 VH; 또는 서열번호 305의 VL 및 서열번호 307의 VH; 또는 서열번호 309의 VL 및 서열번호 311의 VH; 또는 서열번호 313의 VL 및 서열번호 315의 VH; 또는 서열번호 317의 VL 및 서열번호 319의 VH; 또는 서열번호 321의 VL 및 서열번호 323의 VH; 또는 서열번호 325의 VL 및 서열번호 327의 VH; 또는 서열번호 329의 VL 및 서열번호 331의 VH; 또는 서열번호 333의 VL 및 서열번호 335의 VH; 또는 서열번호 337의 VL 및 서열번호 339의 VH; 또는 서열번호 341의 VL 및 서열번호 343의 VH; 또는 서열번호 345의 VL 및 서열번호 347의 VH; 또는 서열번호 349의 VL 및 서열번호 351의 VH; 또는 서열번호 353의 VL 및 서열번호 355의 VH; 또는 서열번호 357의 VL 및 서열번호 359의 VH; 또는 서열번호 361의 VL 및 서열번호 363의 VH; 또는 서열번호 365의 VL 및 서열번호 367의 VH; 또는 서열번호 369의 VL 및 서열번호 371의 VH; 또는 서열번호 373의 VL 및 서열번호 375의 VH; 또는 서열번호 377의 VL 및 서열번호 379의 VH; 또는 서열번호 381의 VL 및 서열번호 383의 VH; 또는 서열번호 385의 VL 및 서열번호 387의 VH; 또는 서열번호 389의 VL 및 서열번호 391의 VH; 또는 서열번호 393의 VL 및 서열번호 395의 VH; 또는 서열번호 397의 VL 및 서열번호 399의 VH; 또는 서열번호 401의 VL 및 서열번호 403의 VH; 또는 서열번호 405의 VL 및 서열번호 407의 VH를 포함하는 항체 또는 항체 단편으로부터 유도되거나, 이러한 항체 또는 항체 단편을 포함하거나, 결합에 대해 이러한 항체 또는 항체 단편과 경쟁할 것이다. 특히 바람직한 실시형태에서, DLL3 결합 도메인은 전술한 VL 서열 및 VH 서열 또는 이들의 단편들을 포함하는 scFv 작제물을 포함할 것이다. 본 발명의 일부 양상에서, CAR 결합 도메인은 키메라, CDR 이식된, 인간화된 또는 인간 항체 또는 이의 면역반응성 단편을 포함한다. 본 발명의 다른 양상에서, 전술한 서열들을 포함하는 CAR 결합 도메인은 내재화 항체이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 DLL3 CAR은 도 1a 또는 1b에 제시된 하나 이상의 중쇄(CDRH1, CDRH2, CDRH3) 또는 경쇄(CDRL1, CDRL2, CDRL3) CDR을 포함하는 CDR 이식된 또는 인간화된 항체 또는 이의 단편 또는 작제물을 포함할 것이며, 여기서 CDR은 카뱃(Kabat) 등에 따라 유도된다.
또 다른 적합한 실시형태에서, 본 발명의 CAR은 CDR 이식된 또는 인간화된 DLL3 항체 hSC16.13, hSC16.15, hSC16.25, hSC16.34 및 hSC16.56 중 하나 또는 이의 단편들로부터 유도된 결합 영역(예를 들면, scFv의 형태)을 포함할 것이다.
다른 실시형태는
서열번호 408을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 409를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열번호 410을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항체 경쇄; 및
서열번호 411을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 412를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 및 서열번호 413을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항체 중쇄
를 포함하는 항체 또는 이의 단편 또는 작제물을 포함하는 CAR에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은
서열번호 414를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 415를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열번호 416을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항체 경쇄; 및
서열번호 417을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 418을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 및 서열번호 419를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항체 중쇄
를 포함하는 항체 또는 이의 단편 또는 작제물을 포함하는 CAR에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은
서열번호 420을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 421을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열번호 422를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항체 경쇄; 및
서열번호 423을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 424를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 및 서열번호 425를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항체 중쇄
를 포함하는 항체 또는 이의 단편 또는 작제물을 포함하는 CAR에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은
서열번호 426을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 427을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열번호 428을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항체 경쇄; 및
서열번호 429를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 430을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 및 서열번호 431을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항체 중쇄
를 포함하는 항체 또는 이의 단편 또는 작제물을 포함하는 CAR에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은
서열번호 432를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 433을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열번호 434를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항체 경쇄; 및
서열번호 435를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 436을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 및 서열번호 437을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항체 중쇄
를 포함하는 항체 또는 이의 단편 또는 작제물을 포함하는 CAR에 관한 것이다.
특정 바람직한 실시형태에서, 각각의 전술한 항체는 인간화된 항체를 포함한다. 게다가, 본원에 설명된 바와 같이, 이러한 예시적 뮤린(murine) 및 인간화된 중쇄 및 경쇄 가변 영역들을 암호화하는 핵산 서열들은 첨부된 서열목록에 제시되어 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 CAR은 SC16.3, SC16.4, SC16.5, SC16.7, SC16.8, SC16.10, SC16.11, SC16.13, SC16.15, SC16.18, SC16.19, SC16.20, SC16.21, SC16.22, SC16.23, SC16.25, SC16.26, SC16.29, SC16.30, SC16.31, SC16.34, SC16.35, SC16.36, SC16.38, SC16.41, SC16.42, SC16.45, SC16.47, SC16.49, SC16.50, SC16.52, SC16.55, SC16.56, SC16.57, SC16.58, SC16.61, SC16.62, SC16.63, SC16.65, SC16.67, SC16.68, SC16.72, SC16.73, SC16.78, SC16.79, SC16.80, SC16.81, SC16.84, SC16.88, SC16.101, SC16.103, SC16.104, SC16.105, SC16.106, SC16.107, SC16.108, SC16.109, SC16.110, SC16.111, SC16.113, SC16.114, SC16.115, SC16.116, SC16.117, SC16.118, SC16.120, SC16.121, SC16.122, SC16.123, SC16.124, SC16.125, SC16.126, SC16.129, SC16.130, SC16.131, SC16.132, SC16.133, SC16.134, SC16.135, SC16.136, SC16.137, SC16.138, SC16.139, SC16.140, SC16.141, SC16.142, SC16.143, SC16.144, SC16.147, SC16.148, SC16.149 및 SC16.150으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기준 항체에 의해 정의된 빈(bin)에 위치하는 항체 또는 이의 단편 또는 작제물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 CAR은 빈 A로부터의 항체(또는 항체 단편), 빈 B로부터의 항체, 빈 C로부터의 항체, 빈 D로부터의 항체, 빈 E로부터의 항체, 빈 F로부터의 항체, 빈 G로부터의 항체, 빈 H로부터의 항체 또는 빈 I로부터의 항체를 포함할 것이다. 또 다른 바람직한 실시형태는 기준 항체 및 기준 항체와 경쟁하는 임의의 항체를 포함할 것이다.
"경쟁하다" 또는 "경쟁 항체"는 개시된 결합 도메인의 맥락에서 사용될 경우 기준 항체 또는 이의 면역반응성 단편이 통상의 항원에 대한 시험 항체의 특이적 결합을 실질적으로 (예를 들면, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90% 이상) 방지 또는 저해하는 검정에 의해 측정되는, 항체들 간의 결합 경쟁을 의미한다. 이러한 경쟁을 측정하기 위한 적합한 방법은 예를 들면 바이오층 간섭법, 표면 플라스몬 공명, 유세포측정법, 경쟁 ELISA 등과 같은 공지된 기술을 포함한다.
특정 실시형태에서 본 발명은 본원에 개시된 항-DLL3 결합 도메인들 중 어느 하나의 중쇄 또는 경쇄 아미노산 서열(또는 이의 작제물 또는 유도체)을 암호화하는 핵산에 관한 것이다. 적합한 항-DLL3 중쇄 및 경쇄 가변 영역 핵산 서열은 첨부된 서열목록에 제시되어 있다. 바람직한 실시형태에서, 결합 도메인 또는 CAR을 암호화하는 핵산은 플라스미드 또는 벡터에 혼입된다. 또 다른 실시형태에서, 벡터는 바이러스 벡터를 포함할 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 항-DLL3 CAR을 발현하는 숙주 세포를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 예를 들면, 췌장암, 결장직장암, 전립선암, 소세포 폐암 및 비소세포 폐암, 유방암, 난소암 및 위암과 같은 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 항-DLL3 CAR을 발현하는 숙주 세포를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하고 추가로 대상체에게 적어도 하나의 추가 치료학적 모이어티(moiety)를 투여함을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 숙주 세포는 감작된 림프구(sensitized lymphocyte)를 포함할 것이다.
본 발명은 추가로 종양 세포 집단에서 종양 개시 세포를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 종양 개시 세포 및 종양 개시 세포 이외의 종양 세포를 포함하는 종양 세포 집단을 항-DLL3 CAR을 발현하는 숙주 세포와 접촉시키고 이로써 종양 개시 세포의 빈도를 감소시킴을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 또한 암과 같은 DLL3 연관 장애의 치료에서 유용한 키트 또는 장치 및 연관된 방법을 제공한다. 이를 위해, 본 발명은 바람직하게는, 예를 들면, 개시된 CAR을 암호화하는 벡터(예를 들면, 바이러스 벡터)를 함유하는 컨테이너 또는 용기 및 DLL3 감작된 림프구를 생성하기 위한 지시용 자료를 포함하는, DDL3 연관된 장애를 치료하기 위한 DDL3 감작된 림프구를 생성하는 데 유용한 제조 물품을 제공한다. 선택된 실시형태에서, 키트는 림프구를 효과적으로 형질도입하기 위한 추가의 시약 및 용기를 포함할 것이다. 다른 선택된 실시형태에서, 이러한 키트는 환자에게 직접 투여되어 목적하는 면역반응을 생성할 수 있는 동종이계 DLL3 감작된 림프구를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 이러한 제조 물품은 DLL3 감작된 림프구의 액체 제형을 포함하는 컨테이너 또는 용기를 포함할 것이다. 이러한 실시형태에서, DLL3 감작된 림프구는 동종이계 또는 자가 숙주세포를 포함할 수 있고, 다른 실시형태에서, 액체 제형은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
상기한 것은 요약이므로, 필요에 따라 세부사항의 단순화, 일반화 및 생략을 포함한다; 그러므로, 당업계의 숙련가들이라면 요약은 설명적인 것일 뿐이며 어떠한 방식으로도 제한되는 것으로 의도되는 것이 아님을 이해할 것이다. 본원에 기재된 방법, 조성물 및/또는 장치 및/또는 다른 주제(subject matter)의 다른 양상, 특성 및 이점은 본원에 제시된 교시에서 명백해질 것이다. 요약은 선택된 개념들을 단순화한 형태로 소개하기 위해 제공된 것으로 아래의 상세한 설명에서 더욱 기술된다. 이러한 요약은 청구되는 주제의 핵심 특성 또는 본질적 특징을 확인하기 위한 것으로 의도되는 것이 아니고, 또한 청구된 주제의 범위를 결정하는 데 도움이 되는 자료로서 사용되는 것으로 의도되는 것도 아니다.
도 1a 및 1b는 본원의 실시예에 설명된 바와 같이 단리, 클로닝 및 조작된 개시된 DLL3 CAR에 적합한 다수의 뮤린 및 인간화된 예시적 DLL3 항체들의 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 인접 아미노산 서열(서열번호 21 내지 407, 홀수)을 표 형태로 제공한다.
도 2는 본원의 실시예에 설명된 바와 같이 단리, 클로닝 및 조작된 예시적 DLL3 항체들의 도메인 수준 맵핑 분석의 결과를 도식 형태로 도시한 것이다.
도 3은 각종 성분들을 예시하는 예시적 DLL3 CAR 작제물의 도식적 표현을 제공한다.
도 4a 내지 4c는 본 발명에 적합한 3가지 예시적 DLL3 CAR(각각 SCT1-h16.15, SCT1-h16.13 및 SCT1-h16.25)에 대한 핵산 서열 및 아미노산 서열을 제공한다.
도 5는 DLL3 감작된 림프구의 제조하고 DLL3 양성 종양 세포에 대한 면역반응을 생성하기 위해 이를 후속적으로 사용하는 과정을 예시하는 도식적 표현을 제공한다.
도 6a 및 6b는 유세포측정법을 사용하여 측정한, 형질도입된 저캣(Jurkat) 세포(도 6a)에서의 예시적 DLL3 CAR(SCT1-h16.13, SCT1-h16.15 및 SCT1-h16.25)의 발현 및 조작된 HEK-293T 대조군 세포(도 6b)에서의 hDLL3의 발현을 각각 입증한다.
도 7A 및 7B는 IL-2 생산에 의해 측정된, 다양한 림프구 대 표적 세포 비에서 SCT1-h16.15 형질도입된 저캣 세포에서의 면역반응 유도(도 7A) 및 동일한 림프구 대 표적 세포 비에서 3가지 상이한 예시적 DLL3 CAR 세포를 사용하여 생성시킨 면역반응의 유도(마찬가지로 IL2 수준에 의해 측정됨)(도 7B)를 도시한다.
도 8은 인간 1차 림프구가 본원의 교시에 따라서 예시적 항-DLL3 CAR을 효과적으로 발현하도록 조작될 수 있음을 입증한다.
도 9A 및 9B는 유세포측정법에 의해 입증되는, DLL3을 발현하도록 조작된 293T 세포(도 9A) 및 소세포 폐암 환자 유래의 이종이식편("PDX") 세포주(도 9B)에 대한 DDL3 표면 발현 프로파일을 제공한다.
도 10은 DLL3을 발현하는 조작된 293T 세포를 제거하는, 3가지의 상이한 DLL3 CAR(SCT1-h16.13, SCT1-h16.15 및 SCT1-h16.25)을 포함하는 DLL3 감작된 1차 림프구의 능력을 도시한다.
도 11은 2명의 개체로부터의 1차 인간 림프구를 본원의 교시에 따라서 항-DLL3 CAR을 효과적으로 발현하도록 조작될 수 있음을 입증한다.
도 12A 및 12B는 조작된 293T 세포(도 12A) 또는 PDX 종양 세포(도 12B)에 노출시 면역반응을 야기하는, 2명의 개체로부터의 숙주세포를 포함하는 DLL3 감작된 림프구의 능력(TNFα의 유도에 의해 측정됨)을 입증한다.
도 13A 및 13B는 조작된 293T 세포(도 13A) 또는 PDX 종양 세포(도 13B)에 노출시 면역반응을 야기하는, 2명의 개체로부터의 숙주세포를 포함하는 DLL3 감작된 림프구의 능력(INFγ의 유도에 의해 측정됨)을 입증한다.
도 14A 및 14B는 노출시 조작된 293T 세포(도 14A) 또는 PDX 종양 세포(도 14B)를 제거하는, 2명의 개체로부터의 숙주세포를 포함하는 DLL3 감작된 림프구의 능력을 입증한다.
본 발명은 많은 다른 형태들로 구현될 수 있다. 본원에 개시된 것은 본 발명의 원리를 예시하는 본 발명의 비제한적 예시적인 실시형태들이다. 본원에서 사용된 임의의 항목 제목들은 구성적 목적들만을 위한 것이며 기술된 주제를 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 발명의 목적상, 모든 식별용 서열 수탁번호들은 달리 언급되지 않는 한 NCBI 참조 서열(RefSeq) 데이터베이스 및/또는 NCBI GenBank®기록 서열 데이터베이스에서 찾아 볼 수 있다.
최근의 입양 전이 면역요법의 진보는 다양한 신생물 치료를 위한 유망한 접근법과 특히 고형 종양과 관련된 환자 경험을 개선시킬 기회를 제공하여 왔다. 이와 관련하여, 본 발명은 델타-유사 리간드 3("DLL3")와 연합하거나 반응하는 세포외 결합 또는 표적화 도메인을 포함하는 신규 키메라 항원 수용체("CAR")의 용도에 관한 것이다. 본원에서 광범위하게 논의되는 바와 같이, DLL3은 수많은 상이한 암에서 발현되는 특히 효과적인 종양 마커이며, 중요하게도 암 줄기세포와 연관되어 있는 것으로 발견되었다. 따라서, 본 발명의 항-DLL3 결합 도메인이 림프구에서 발현된 키메라 항원 수용체에 혼입될 경우, 생성된 "DLL3 감작된 림프구"(예를 들면, DLL3 결정인자를 면역특이적으로 인식하는 자연 살해 세포 또는 T 세포)는 암 줄기세포를 포함하는 비정상적 DLL3 양성 세포에 대한 면역반응을 효과적으로 유발할 수 있다. 이러한 종양형성성 "종자" 세포를 효과적으로 제거하는 능력은 흔히 종양 재발 또는 전이의 가능성을 감소시키는데 있어 매우 중요하다. 이를 위해, 본 발명의 항-DLL3 CAR 림프구가 다른 치료제(항-DLL3 항체 약물 접합체를 포함)와 함께 또는 표준 관리 치료 후의 유지 용법의 일부분으로서 사용될 수 있음이 이해될 것이다.
보다 일반적으로, 키메라 항원 수용체는 신호전달 도메인(예를 들면, T-세포 신호전달 또는 T-세포 활성화 도메인)에 연결된 항체의 항원 결합 도메인을 함유하거나 이를 포함하는 인공적으로 작제된 하이브리드 단백질 또는 폴리펩타이드이다. 본 발명의 CAR은 모노클로날 항체의 항원-결합 특성들을 활용하여, DLL3 양성 표적 세포를 향하는 이러한 감작된 림프구(예를 들면, T-세포)의 특이성 및 반응성을 비-MHC-제한 방식으로 재지지하는 능력을 갖는다. 비-MHC-제한된 항원 인식은 항원 프로세싱(antigen processing)과 독립적인 종양형성성 DLL3을 인식하는 능력을 DLL3 CAR을 발현하는 T-세포에 제공하고, 이로써 주요 종양 이탈(tumor escape) 기작이 우회된다. 게다가, T-세포에서 발현될 경우, CAR은 유리하게도 내인성 T 세포 수용체(TCR) 알파 및 베타 쇄와 함께 이량체화되지 않는다.
따라서, 본 발명은 일반적으로 표적 세포상의 DLL3와 면역특이적으로 연합하여 면역반응을 자극하는 DLL3 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서, CAR의 DLL3 결합 도메인은 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 항체 가변 영역로부터 유래된 scFv를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 "항-DLL3 CAR" 또는 단순히 "DLL3 CAR"은 세포외 DLL3 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인이 혼입된 키메라 단백질을 포함할 것이다(도 3 참조). 전형적으로, 목적하는 DLL3 CAR을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 합성 또는 조작되어 발현 벡터 또는 시스템(예를 들면, 렌티바이러스, 레트로바이러스 시스템 등)내로 삽입될 것이다. 바람직한 실시형태에서, 환자 또는 공여자로부터 수득된 T-림프구, 자연살해 세포("NK 세포") 및 수지상세포를 포함하는 림프구는 이어서 선택된 DLL3 CAR 벡터에 노출되어(예를 들면, 형질도입되어), 세포외 DLL3 결합 도메인을 갖는 CAR 단백질을 발현하는 조작된 림프구(즉, "DLL3 감작된 림프구")를 제공한다. 선택적 증대(expansion) 후, 이들 DLL3 감작된 림프구는 DLL3 양성 종양 세포(일반적으로 도 5 참조)에 대한 면역특이적 반응을 개시하기 위해 환자에게 주입될 수 있다. 이와 관련하여, DLL3 감작된 림프구는 DLL3 결정인자를 발현하는 표적 세포에 접촉시 활성화될 것이다. "감작된 림프구를 활성화시키는 것"(예를 들면, T 세포 및 NK 세포)은 세포가 활성화 마커를 발현하고/하거나 사이토킨을 생산하고/하거나 증식하고/하거나 표적 세포에 세포독성이 되도록 하는 림프구의 생물학적 상태의 변화를 유도하는 것을 의미한다. 모든 이러한 변화들은 1차 자극 신호에 의해 생성될 수 있다. 공동자극 신호는 초기 자극 후에 1차 신호의 크기를 증폭시키고 세포 사멸을 억제하여, 보다 항구적인 활성화 상태 및 이에 따른 보다 높은 세포독성 성능을 초래한다.
따라서, DLL3 결합 도메인 이외에도, 본 발명의 CAR이 1차 세포질 신호전달 서열(예: T-세포 수용체 복합체를 통해 항원-의존적 1차 활성화를 개시하기 위한 서열)을 개시하는 세포내 또는 세포질 도메인을 포함할 것이라는 것이 추가로 이해될 것이다. 적합한 세포내 도메인은, 예를 들면, CD3ζ, FcRγ, FcRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD5, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로부터 유도될 수 있다. 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 CAR은 2차 또는 공동자극 신호를 개시하는 세포내 도메인을 포함할 것이다. 적합한 공동자극 도메인은, 예를 들면, CD2, CD4, CD5, CD8α, CD8β, CD28, CD134, CD137, ICOS, CD154, 4-1BB 및 글루코코르티코이드-유도성 종양 괴사 인자 수용체로부터 유래된 세포내 도메인을 포함할 수 있다( U.S.P.N. US/2014/0242701을 참조). 추가로, 바람직한 실시형태에서 개시된 CAR은 세포외 DLL3 결합 도메인과 세포내 신호전달 도메인 사이에 개재된 막관통(및 임의로 스페이서) 도메인을 포함할 것이다. 하기에서 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 막관통 도메인은, 예를 들면, 당업계에 공지된 항체 불변(Fc) 영역의 부분, 인간 CD8a 또는 인공적으로 생산된 스페이서를 포함할 수 있다. 본질적으로, 세포 막에서 CAR을 고정(anchor)시키고 DLL3 결합 도메인의 효과적 연합 및 세포내 도메인으로부터의 적절한 신호전달의 전송을 가능하게 하는 어떠한 아미노산 서열이라도 본 발명에 적합할 수 있다.
본 발명의 신규 DLL3 CAR과 관련하여, 종양 표적으로서의 DLL3의 선택은 효과적 항-종양 면역반응을 생성하는데 있어 필수적이라는 것이 이해될 것이다. 보다 구체적으로, DLL3 표현형 결정인자가 신경내분비 특징을 나타내는 신생물을 포함하는 다양한 증식성 장애들과 임상적으로 연관되고 DLL3 단백질 및 이의 변이체 또는 이소형(isoform)은 관련 질환의 치료에서 이용될 수 있는 유용한 종양 마커를 제공한다는 것이 밝혀졌다. 이와 관련하여, 본 발명은, 임의의 신호전달 성분 이외에도, 항-DLL3 결합 도메인을 포함하는 다수의 키메라 항원 수용체들을 제공한다. 하기에서 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 개시된 DLL3 CAR은 종양형성성 세포를 제거하는 데 있어 특히 효과적이고 따라서 특정 증식성 장애 또는 이의 진행 또는 재발의 치료 및 예방에 유용하다.
게다가, 본 출원에서 제시된 바와 같이, 세포 표면 DLL3 단백질과 같은 DLL3 마커 또는 결정인자는 암 줄기세포(또한 종양 영속화 세포로서도 공지됨)와 치료학적으로 연관되며 이를 제거하거나 침묵화시키기 위해 효과적으로 활용될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 DLL3 CAR의 이용을 통해 암 줄기세포를 선택적으로 감소시키거나 제거하는 능력은 이러한 세포가 일반적으로 많은 종래의 치료에 대해 내성인 것으로 공지되어 있다는 점에서 놀라운 것이다. 즉, 전통적 표적화 치료 방법뿐만 아니라 보다 최근의 표적화 치료 방법의 유효성은 다양한 치료 방법에도 불구하고 종양 성장을 영속시킬 수 있는 내성 암 줄기세포의 존재 및/또는 출현에 의해 흔히 제한된다. 또한, 암 줄기세포와 연관된 결정인자는 흔히 낮거나 일관되지 않은 발현, 종양형성성 세포와 연합된 상태를 유지하는 것의 실패 또는 세포 표면에 존재 실패로 인해 불량한 치료 표적이 된다. 선행 기술의 교시와 극명하게 대조적으로, 본원에 개시된 DLL3 CAR 및 연관된 방법은 이러한 암 줄기세포의 분화를 특이적으로 제거, 격감, 침묵화 또는 촉진하는 이러한 내재적 내성을 효과적으로 극복함으로써 근본적 종양 성장을 지속하거나 실질적으로 재유도하는 암 줄기세포의 능력을 무효화한다. 또한, DLL3 단백질의 발현이 골지와 같은 세포내 위치와 상당히 연관되므로, 이러한 표현형 결정인자가 본원에 교시된 특정한 DLL3 CAR에 대한 치료학적 표적으로서 성공적으로 이용될 수 있으리라는 것은 불확실하였다.
따라서, 본원에 개시된 것과 같은 DLL3 CAR이 선택된 증식성(예를 들면, 신생물성) 장애 또는 이의 진행 또는 재발의 치료 및/또는 예방에서 유리하게 사용될 수 있다는 점은 특히 놀랄만한 것이다. 본 발명의 바람직한 실시형태가 특히 예시적 신호전달 또는 공동자극 도메인 또는 영역의 측면에서 또는 신경내분비 특질 및 개시된 DLL3 CAR의 이의 상호작용을 포함하는 암 줄기세포 또는 종양의 맥락에서하기에서 광범위하게 논의될 예정이지만, 당업계의 숙련가들은 본 발명의 범주가 이러한 예시적 실시형태로 한정되지 않음을 이해할 것이라는 것이 이해될 것이다. 오히려, 본 발명의 가장 광범위한 실시형태 및 첨부된 청구범위는 DLL3와 면역특이적으로 연합하거나 결합하는 결합 도메인을 포함하는 임의의 키메라 항원 수용체, 및 어떠한 특정한 작용 기작, CAR 작제물 또는 특이적으로 표적화된 종양, 세포 또는 분자 성분에 상관없이 신생물성 또는 세포 증식성 장애들을 포함하는 다양한 DLL3 연관된 또는 매개된 장애들의 치료 및/또는 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다.
그 목적을 위해 그리고 본 출원에서 입증되는 바와 같이, 개시된 DLL3 CAR이 증식성 또는 종양형성성 세포를 표적화하여 제거하거나 그렇지 않으면 무력화시켜 DLL3 연관된 장애(예를 들면, 신생물)을 치료하는 데 효과적으로 사용될 수 있다는 것이 뜻밖에 밝혀졌다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "DLL3 연관 장애"는 질환 또는 장애의 과정 또는 병인 동안 DLL3 유전 성분 또는 발현의 표현형 이상("DLL3 결정인자")에 의해 표시, 진단, 검출 또는 동정되는 임의의 장애 또는 질환(증식성 장애를 포함)을 의미하고자 한다. 이와 관련하여, DLL3 표현형 이상 또는 결정인자는, 예를 들면, 상승된 또는 저하된 DLL3 단백질 발현 수준, 정의 가능한 세포 집단에서의 비정상적 DLL3 단백질 발현 또는 세포 주기의 부적절한 기 또는 단계에서의 비정상적 DLL3 단백질 발현을 포함할 수 있다. 물론, DLL3의 유전자형 결정인자(예를 들먼, mRNA 전사 수준)의 유사한 발현 패턴을 사용해서도 DLL3 장애를 분류, 검출 또는 치료할 수 있음이 이해될 것이다.
I. DLL3 생리학
DLL3 표현형 결정인자가 신경내분비 특질을 나타내는 신생물을 포함하는 다양한 증식성 장애와 임상적으로 연관되고 DLL3 단백질 및 이의 변이체 또는 이소형이 관련 질환들의 치료에서 이용될 수 있는 유용한 종양 마커를 제공한다는 것이 밝혀졌다. 이와 관련하여, 본 발명은 림프구에서 면역반응을 유도할 수 있는 하나 이상의 신호전달 도메인(들)과 작동 가능하게 연합된 조작된 항-DLL3 결합 또는 표적화 인자를 포함하는 다수의 DLL3 CAR 작제물을 제공한다. 하기에서 보다 상세히 논의되고 첨부된 실시예에 제시된 바와 같이, 개시된 항-DLL3 CAR은 종양형성성 세포를 제거하는데 있어 특히 효과적이고 따라서 특정 증식성 장애 또는 이의 진행 또는 재발의 치료 및 예방에 유용하다.
또한, 세포 표면 DLL3 단백질과 같은 DLL3 마커 또는 결정인자가 암 줄기세포(또한 종양 영속화 세포로서도 공지됨)와 치료학적으로 연관되며 이를 제거하거나 침묵화시키기 위해 효과적으로 활용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 본원에 개시된 DLL3 CAR 사용을 통해 암 줄기세포를 선택적으로 감소시키거나 제거하는 능력은 이러한 세포가 일반적으로 많은 통상의 치료에 대해 내성인 것으로 공지되어 있다는 점에서 놀라운 것이다. 즉, 전통적 표적화 치료 방법뿐만 아니라 보다 최근의 표적화 치료 방법의 유효성은 다양한 치료 방법에도 불구하고 종양 성장을 영속시킬 수 있는 내성 암 줄기세포의 존재 및/또는 출현에 의해 흔히 제한된다. 추가로, 암 줄기세포와 연관된 결정인자는 흔히 낮거나 일관되지 않은 발현으로 인해 불량한 치료학적 표적을 만들거나 종양형성성 세포와 연합된 상태를 유지하지 못하도록 하거나 세포 표면에 존재하지 못하도록 한다. 종래 기술의 교시와 극명하게 대조적으로, 본원에 개시된 CAR 및 연관된 방법은 이러한 암 줄기세포의 분화를 특이적으로 제거, 격감, 침묵화 또는 촉진하는 이러한 내재적 내성을 효과적으로 극복함으로써 근본적 종양 성장을 지속하거나 실질적으로 재유도하는 암 줄기세포의 능력을 무효화한다.
초파리(Drosophila)에서, 노치(Notch) 신호전달은 주로 1종의 노치 수용체와 세레이트(Serrate) 유전자 및 델타(Delta)로서 공지된 2종의 리간드 유전자에 의해 매개된다(Wharton et al, 1985; Rebay et al., 1991). 인간에서는, 4종의 노치 수용체 및 5종의 DSL(델타-세레이트 LAG2) 리간드 - Jagged1 및 Jagged 2로서 공지된 세레이트의 2종의 상동체 및 델타-유사 리간드 또는 DLL1, DLL3 및 DLL4라 명명되는 델타의 3종의 상동체가 있다. 일반적으로, 신호-수용 세포의 표면상의 노치 수용체는 상대 신호-송신 세포의 표면상에서 발현되는 리간드와의 상호작용(트랜스-상호작용(trans-interaction)이라 명명됨)에 의해 활성화된다. 이러한 트랜스-상호작용들은 일련의 프로테아제 매개 노치 수용체 절단을 유도한다. 그 결과, 노치 수용체 세포내 도메인은 자유롭게 막에서 핵으로 이동하고, 핵에서 노치 수용체 세포내 도메인은 전사 인자의 CSL 계열(인간에서는 RBPJ)과 파트너가 되어 이를 전사 억제인자에서 노치 반응성 유전자의 활성인자로 전환시킨다.
인간 노치 리간드 중에서, DLL3는 트랜스-상호작용을 통해 노치 수용체를 활성화시킬 수 없는 것으로 보인다는 점에서 상이하다(Ladi et al., 2005). 정확한 시스(cis)-억제 기작이 불분명한 채로 남아있고 리간드에 따라 달라질 수 있으나(예를 들면, 문헌[Klein et al., 1997; Ladi et al., 2005; Glittenberg et al., 2006]을 참조), 노치 리간드는 또한 노치 수용체와 시스(cis)(동일한 세포에서)로 상호작용하여 노치 신호의 억제를 유도할 수 있다. 2가지의 가정된 억제 모드는 트랜스-상호작용을 방지함으로써 또는 노치 수용체의 프로세싱을 교란하거나 소포체 또는 골지 내의 노치 수용체 체류를 물리적으로 유발하여 세포의 표면상의 노치 수용체의 양을 감소시킴으로써 세포 표면에서의 노치 신호전달을 조정함을 포함한다(Sakamoto et al., 2002; Dunwoodie, 2009). 그러나, 이웃 세포에서 노치 수용체와 리간드의 발현에서의 확률적 차이가 전사 과정 및 비-전사 과정 둘 다를 통해 증폭될 수 있다는 것은 분명하고, 시스-상호작용과 트랜스-상호작용의 미묘한 균형은 이웃 조직들에서 각기 상이한 세포 운명의 노치 매개 설정의 미세한 조정을 야기할 수 있다(Sprinzak et al., 2010).
DLL3은 노치 DSL 리간드의 델타-유사 계열의 구성원이다. 대표적 DLL3 단백질 오르톨로그(ortholog)는 인간(수탁번호 NP_058637 수탁번호 NP_982353), 침팬지 (수탁번호 XP_003316395), 마우스(수탁번호 NP_031892) 및 래트(수탁번호 NP_446118)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 인간에서, DLL3 유전자는 염색체 19q13에 위치하는 9.5 kBp에 걸쳐있는 8개의 엑손으로 구성된다. 마지막 엑손에서의 교호되는 스플라이싱은 2종의 프로세싱된 전사체, 즉 2389 베이스의 한 전사체(수탁번호 NM_016941) 및 2052 베이스의 한 전사체(수탁번호 NM_203486)를 생성시킨다. 전자의 전사체는 618개 아미노산 단백질(수탁번호 NP_058637; 서열번호 1)을 암호화하는 반면, 후자의 전사체는 587개 아미노산 단백질(수탁번호 NP_982353; 서열번호 2)을 암호화한다. 이들 DLL3의 2종의 단백질 이소형은, 보다 긴 이소형이 단백질의 카복시 말단에 32개의 추가 잔기를 함유하는 신장된 세포질 테일을 함유한다는 점만 상이하고, 이들의 세포외 도메인 및 이들의 막관통 도메인에 걸쳐서 전부 100% 동일성을 공유한다. 두 이소형들이 모두 종양 세포에서 검출될 수 있다해도, 이소형들의 생물학적 관련성은 불분명하다.
도 2에 도식적으로 나타낸 바와 같이, DLL3 단백질의 세포외 영역은 6개의 EGF-유사 도메인, 단일 DSL 도메인 및 N-말단 도메인을 포함한다. 일반적으로, EGF 도메인은 약 아미노산 잔기 216 내지 249번(도메인 1), 274 내지 310번(도메인 2), 312 내지 351번(도메인 3), 353 내지 389번(도메인 4), 391 내지 427번(도메인 5) 및 429 내지 465번(도메인 6)에서 발생하는 것으로서 인식되며, 약 아미노산 잔기 176 내지 215번에 DSL 도메인을 갖고 hDLL3의 약 아미노산 잔기 27 내지 175번에 N-말단 도메인(서열번호 1 및 2)을 갖는다. 본원에서 보다 상세히 논의되어 있고 하기 실시예에 나타낸 바와 같이, 각각의 EGF-유사 도메인, DSL 도메인 및 N-말단 도메인은 분명한 아미노산 서열로 정의된 DLL3 단백질의 부분을 포함한다. 본 발명의 목적상, 각각의 EGF-유사 도메인은 EGF1 내지 EGF6이라 명명될 수 있고 EGF1은 단백질의 N-말단 부분에 가까이 있음을 주목하라. 단백질의 구조적 조성과 관련하여, 본 발명의 한가지 중요한 양상은, 개시된 DLL3 조절인자가 선택된 도메인, 모티프 또는 에피토프와 반응하도록 생성되거나, 제작되거나, 조작되거나, 선택될 수 있다는 것이다. 특정 경우에, 이러한 부위-특이적 조절인자는 이의 주요 작용 방식에 따라서 증진된 반응성 및/또는 효능을 제공할 수 있다. 특히 바람직한 실시형태에서, DLL3 CAR은 DSL 도메인에 결합할 것이고, 보다 더욱 바람직한 실시형태에서 DSL 도메인 내의 G203, R205, P206(서열번호 4)을 포함하는 에피토프에 결합할 것이다.
II. 암 줄기세포
상기 언급된 바와 같이, 놀랍게도, 비정상 DLL3 발현(유전자형 및/또는 표현형)이 다양한 종양형성성 세포 아집단과 연관된다는 것이 발견되었다. 이와 관련하여, 본 발명은 이러한 세포(예를 들면, 암 줄기세포)를 표적화하는데 특히 유용하여 신생물성 장애의 치료, 관리 또는 예방을 용이하게 할 수 있는 DLL3 CAR 매개 치료 용법을 제공한다. 따라서, 바람직한 실시형태에서 개시된 DLL3 CAR은 본 발명에 따라서 종양 개시 세포 빈도를 감소시키고 이로써 증식성 장애의 치료를 용이하게 하기 위해 유리하게 사용될 수 있다.
최근 모델에 따르면, 종양은 비-종양형성성 세포와 종양형성성 세포를 포함한다. 비-종양형성성 세포는 자가-재생 능력을 갖지 않으며, 면역약화된 마우스에 과도한 세포 수로 이식될 경우에도, 종양을 재현성있게 형성하지 못한다. 종양의 세포 집단의 0.1 내지 40%(보다 전형적으로 0.1 내지 10%)를 구성하는, 본원에서 "종양 개시 세포"(TIC)로서도 언급되는 종양형성성 세포는 종양을 형성하는 능력을 갖는다. 종양형성성 세포는 암 줄기세포(CSC)와 상호교환 가능하게 언급되는 종양 영속화 세포(TPC) 및 종양 기원세포(TProg) 둘 다를 포괄한다.
CSC는, 정상 조직에서 세포 분류계급을 뒷받침하는 정상 줄기세포처럼, 다중계통 분화 능력을 유지하면서 무한정으로 자가-복제할 수 있다. CSC는 종양형성성 자손 및 비-종양형성 자손 둘 다를 생성할 수 있고, 연속적 단리 및 면역약화된 마우스로의 적은 수의 단리된 CSC의 이식에 의해 입증되는 바와 같이 모 종양의 이종 세포 조성을 완전히 재현할 수 있다.
TProg는, CSC처럼, 1차 이식에서 종양 성장을 북돋울 수 있는 능력을 갖는다. 그러나, CSC와는 달리, TProg는 모 종양의 세포 이종성을 재현할 수 없고, TProg는 면역약화된 마우스로의 적은 수의 고도로 정제된 TProg의 연속 이식에 의해 입증되는 바와 같이 전형적으로 한정된 수의 세포 분열만을 할 수 있기 때문에 후속적인 이식에서 종양형성을 재개시하는데 있어서 덜 효율적이다. TProg는 초기 TProg 및 후기 TProg로 더욱 세분될 수 있는데, 이것은 표현형(예를 들면, 세포 표면 마커) 및 종양 세포 구조를 재현할 수 있는 이들의 상이한 능력에 의해 구분될 수 있다. 종양을 CSC와 동일한 정도로 재현할 수는 없지만, 초기 TProg는 후기 TProg보다 모 종양 특징을 재현할 수 있는 더 큰 능력을 갖는다. 상기한 차이에도 불구하고, 일부 TProg 집단은, 드물게는, 통상적으로 CSC에 기인하는 자가-재생 능력을 얻을 수 있고 그 자체로 CSC가 될 수 있는 것으로 나타났다.
CSC는 보다 높은 종양형성성을 나타내고, (i) TProg(초기 및 후기 TProg 둘 다); 및 (ii) CSC로부터 유도될 수 있고 전형적으로 종양의 대부분을 차지할 수 있는 종양-침윤 세포, 예를 들면, 섬유아세포/간질(stroma), 내피 및 조혈 세포와 같은 비-종양형성성 세포보다 비교적 더 휴지상태이다. 종래의 요법 및 용법이, 대부분, 종양을 용적 축소시키고 급속하게 증식하는 세포를 공격하도록 설계되었다는 것을 고려해 볼 때, CSC는 더 빠르게 증식하는 TProg 및 비-종양형성성 세포와 같은 기타 대규모 종양 세포 집단보다 종래의 요법 및 용법에 대해 더욱 내성이다. CSC를 종래의 치료법에 대해 비교적 화학내성이도록 만들 수 있는 다른 특징들은 다제내성 운반체의 증가된 발현, 증진된 DNA 수복 기작 및 항-아폽토시스 유전자 발현이다. 표준 화학요법은 지속적인 종양 성장과 재발을 실제로 촉진하는 CSC를 표적화하지 않기 때문에, CSC의 이러한 특성들이 진행 단계 신생물을 갖는 대부분의 환자를 위한 장기간 이익을 보장하기 위한 표준 종양학 치료 용법의 실패에 대한 주요 원인을 구성한다.
놀랍게도, DLL3 발현이 다양한 종양형성성 세포 집단과 연관되는 것으로 밝혀졌다. 본 발명은, 종양형성성 세포를 표적화하는데 특히 유용할 수 있고 종양형성성 세포를 침묵화, 감작, 중화, 빈도 감소, 차단, 폐지, 간섭, 감소, 방해, 제한, 제어, 고갈, 조정, 매개, 축소, 재프로그램화, 제거 또는 그 밖에 저해(총칭하여, "저해")하는데 사용하여 증식성 장애(예를 들면, 암)의 치료, 관리 및/또는 예방을 용이하게 할 수 있는 항-DLL3 항체를 제공한다. 유리하게는, 본 발명의 신규 DLL3 CAR은 DLL3 결정인자의 형태(예를 들면, 이소타입 a 또는 b)에 관계없이 대상체에 투여시 종양형성성 세포의 빈도 또는 종양형성성을 바람직하게는 감소시키도록 선택될 수 있다. 종양형성성 세포 빈도의 감소는 (i) 종양형성성 세포의 억제 또는 근절; (ii) 종양형성성 세포의 성장, 확장 또는 재발의 제어; (iii) 종양형성성 세포의 개시, 전파, 유지 또는 증식의 중단; 또는 (iv) 종양형성성 세포의 생존, 재생 및/또는 전이의 방해의 결과로서 일어날 수 있다. 일부 실시형태에서, 종양형성성 세포의 억제는 하나 이상의 생리학적 경로의 변화의 결과로서 일어날 수 있다. 경로의 변화는, 종양형성성 세포의 억제에 의해서든, (예를 들면, 유도된 분화 또는 틈새 붕괴에 의한) 이들의 잠재성의 변경에 의해서든지 또는 종양형성성 세포가 종양 환경 또는 다른 세포에 영향을 미치는 능력을 방해하는 것에 의해서든지, 종양형성, 종양 유지 및/또는 전이 및 재발을 억제함으로써 DLL3 관련 장애의 보다 효과적인 치료를 가능하게 한다.
종양형성성 세포의 빈도 감소를 평가하기 위해 사용될 수 있는 방법은 바람직하게는 시험관내 또는 생체내 한계희석 분석에 의한 세포계수 또는 면역조직화학 분석을 포함하나 이에 제한되지 않는다(Dylla et al. 2008, PMID: PMC2413402 및 Hoey et al. 2009. PMID: 19664991).
유세포측정법 및 면역조직화학이 또한 종양형성성 세포 빈도를 측정하는데 사용될 수 있다. 상기 기술들 둘 다는 종양형성성 세포에 풍부한 것으로 공지된 당업계에 인지된 세포 표면 단백질 또는 마커와 결합하는 하나 이상의 항체 또는 시약을 사용한다(제WO 2012/031280호 참조). 당업계에 공지된 바와 같이, 유세포측정법(예를 들면, 형광 활성화 세포 분류(FACS))이 또한 종양형성성 세포를 포함한 다양한 세포 집단을 특징 규명, 단리, 정제, 풍부화 또는 분류하는데 사용될 수 있다. 유세포측정법은 혼합된 세포 집단이 현탁되어 있는 체액 스트림을 초당 수천개 이하의 입자의 물리적 및/또는 화학적 특성을 측정할 수 있는 전자 검출 장치에 통과시킴으로써 종양형성성 세포 수준을 측정한다. 면역조직화학은 종양형성성 세포 마커에 결합하는 표지된 항체 또는 시약으로 조직 샘플을 염색함으로써 제 자리에서(in situ)(예를 들면, 조직 단편에서) 종양형성성 세포를 가시화할 수 있다는 점에서 추가의 정보를 제공한다.
CSC 집단과 연관되고 CSC를 단리하거나 특징 규명하는데 사용되는 마커들이 하기에 열거되어 있다: ABCA1, ABCA3, ABCG2, DLL3, ADCY9, ADORA2A, AFP, AXIN1, B7H3, BCL9, Bmi-1, BMP-4, C20orf52, C4.4A, 카복시펩티다제 M, CAV1, CAV2, CD105, CD133, CD14, CD16, CD166, CD16a, CD16b, CD2, CD20, CD24, CD29, CD3, CD31, CD324, CD325, CD34, CD38, CD44, CD45, CD46, CD49b, CD49f, CD56, CD64, CD74, CD9, CD90, CEACAM6, CELSR1, CPD, CRIM1, CX3CL1, CXCR4, DAF, decorin, easyh1, easyh2, EDG3, eed, EGFR, ENPP1, EPCAM, EPHA1, EPHA2, FLJ10052, FLVCR, FZD1, FZD10, FZD2, FZD3, FZD4, FZD6, FZD7, FZD8, FZD9, GD2, GJA1, GLI1, GLI2, GPNMB, GPR54, GPRC5B, IL1R1, IL1RAP, JAM3, Lgr5, Lgr6, LRP3, LY6E, MCP, mf2, mllt3, MPZL1, MUC1, MUC16, MYC, N33, Nanog, NB84, 네스틴, NID2, NMA, NPC1, 온코스타틴 M, OCT4, OPN3, PCDH7, PCDHA10, PCDHB2, PPAP2C, PTPN3, PTS, RARRES1, SEMA4B, SLC19A2, SLC1A1, SLC39A1, SLC4A11, SLC6A14, SLC7A8, smarcA3, smarcD3, smarcE1, smarcA5, Sox1, STAT3, STEAP, TCF4, TEM8, TGFBR3, TMEPAI, TMPRSS4, 트랜스페린 수용체, TrkA, WNT10B, WNT16, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT5A, YY1 및 β-카테닌. 예를 들면, 문헌[Schulenburg et al., 2010, PMID: 20185329, U.S.P.N. 7,632,678 및 U.S.P.N. 2007/0292414, 2008/0175870, 2010/0275280, 2010/0162416 및 2011/0020221]을 참조한다.
유사하게, 특정 종양 유형의 CSC와 연관된 세포 표면 표현형의 비제한적인 예에는 CD44hiCD24low, ALDH+, CD133+, CD123+, CD34+CD38-, CD44+CD24-, CD46hiCD324+CD66c-, CD133+CD34+CD10-CD19-, CD138-CD34-CD19+, CD133+RC2+, CD44+α2β1 hiCD133+, CD44+CD24+ESA+, CD271+, ABCB5+뿐만 아니라 당업계에 공지된 기타 CSC 표면 표현형이 포함된다. 예를 들면, 문헌[Schulenburg et al., 2010, supra, Visvader et al., 2008, PMID: 18784658 및 U.S.P.N. 2008/0138313]을 참조한다. 본 발명과 관련하여 특히 관심 대상의 CD46hiCD324+ 표현형을 포함하는 CSC 제제이다.
마커 또는 마커 표현형에 적용되는 바와 같은 "양성", "낮은" 및 "음성" 발현 수준은 다음과 같이 정의된다. 음성 발현(즉, "-")을 갖는 세포는 본원에서 추가의 형광 방출 채널에서 관심 대상의 다른 단백질에 대한 칵테일 표지를 염색하는 완전 항체의 존재하에 형광 채널에서 이소타입 대조 항체로 관찰되는 발현의 95번째 백분위수 이하를 발현하는 세포로서 정의된다. 당업계의 숙련가들은 음성 사례를 정의하기 위한 이러한 과정을 "Fluorescence minus one" 또는 "FMO" 염색으로서 언급한다는 것을 이해할 것이다. 상기한 FMO 염색 과정을 사용하여 이소타입 대조 항체로 관찰된 발현의 95번째 백분위수 초과의 발현을 갖는 세포는 본원에서 "양성"(즉, "+")으로서 정의된다. 본원에서 정의된 바와 같이, "양성"으로서 광범위하게 정의된 다양한 세포 집단이 있다. 세포는, 항원의 관찰된 평균 발현이 상기한 이소타입 대조 항체로의 FMO 염색을 사용하여 측정된 95번째 백분위수 초과라면, 양성으로서 정의된다. 양성 세포는, 관찰된 평균 발현이 FMO 염색에 의해 측정된 95번째 백분위수 초과이고 95번째 백분위수의 1의 표준 편차내에 있다면, 낮은 발현을 갖는 세포(즉, "lo")라고 명명된다. 대안으로, 양성 세포는, 관찰된 평균 발현이 FMO 염색에 의해 측정된 95번째 백분위수 초과이고 95번째 백분위수 초과의 1보다 큰 표준 편차내에 있다면, 높은 발현을 갖는 세포(즉, "hi")라고 명명될 수 있다. 또 다른 실시형태에서 99번째 백분위수는 바람직하게는 음성 FMO 염색과 양성 FMO 염색 간의 구분점(demarcation point)으로서 사용될 수 있으며, 특히 바람직한 실시형태에서 백분위수는 99%보다 클 수 있다.
CD46hiCD324+ 마커 표현형 및 바로 앞에 예시된 것들은 추가의 분석을 위해 TIC 및/또는 TPC 세포 또는 세포 집단을 특징 규명, 단리, 정제 또는 풍부화하는 표준 유세포측정법 분석 및 세포 분류 기술과 함께 사용될 수 있다.
따라서, 종양형성성 세포의 빈도를 감소시키는 본 발명의 항체의 능력은 상기한 기술 및 마커를 사용하여 측정할 수 있다. 일부 경우에, DLL3 CAR은 종양형성성 세포의 빈도를 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 또는 심지어 35%만큼 감소시킬 수 있다. 다른 실시형태에서, 종양형성성 세포의 빈도의 감소는 대략 40%, 45%, 50%, 55%, 60% 또는 65%일 수 있다. 특정 실시형태에서, 개시된 화합물은 종양형성성 세포의 빈도를 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 심지어 95%만큼 감소시킬 수 있다. 종양형성성 세포의 빈도의 감소는 신생물의 종양형성성, 지속, 재발 및 공격의 상응하는 감소를 초래할 가능성이 있다고 이해될 것이다.
III. 키메라 항원 수용체 요법
암 면역요법은 인간 면역계의 힘을 활용하여 세포독성 림프구(세포독성 T-림프구와 NK 세포 둘다를 포함)의 활성을 통해 종양을 근절하는 것을 목적으로 한다. 잔여 종양 세포의 근절을 유도할 수 있는 이러한 세포독성 림프구-매개 면역반응은 다양한 종류의 이식을 경험한 백혈병 환자에서의 재발율을 비교한 연구로부터 추론되었다: 동종이계 이식편을 받은 환자들에 비하여 HLA 동일한 형제자매로부터의 동종이계 이식편의 비-T-세포 제거된 골수를 받은 환자에서 재발율의 현저한 감소가 관찰되었고, 이러한 효과는 이식편대숙주 질환 반응을 넘어서는 기타 T-세포 매개 작용에 기인할 수 있다. 그러나, 항-종양 T-세포의 임상적으로 효과적인 입양 전달은 대부분의 종양 항원이 자가-항원이고 따라서 면역원성이 불량하다는 사실에 의해 지장을 받았다. 보다 구체적으로, 발달 동안 자가-항원을 인식하는 고 친화도 T-세포 수용체(TCR)을 보유하는 T-세포의 음성 선별이 흉선에서 일어나서 종양/자가-항원의 낮은-결합활성 인식을 갖는 T-세포에 대한 중심면역 관용(central tolerance) 및 선별이 야기된다. 이어서, 이러한 낮은 결합활성 T-세포들은 결과적으로 항-종양 T-세포 기능의 약한 활성화 및 제한된 존속을 갖는다. 유전적으로 조작된 세포독성 림프구는 상기 관용/강력한 항-종양 T-세포 활성화에 대한 낮은 결합활성 장애를 피하기 위해 2가지 주요 접근법에서 효율적으로 사용되고 있다. 첫번째 접근법에서는, 친화도-증진된 TCR 인식 종양 항원을 분자유전공학 기술을 사용하여 T-세포 내로 인공적으로 도입시킨다. 상기 접근법은 친화도-증진된 TCR을 야생형 TCR 발현에 근접한 수준으로 발현시키는 것의 어려움, 추가의 TCR 유전자 세트를 본래의 T-세포로 도입시킬 때 발생하는 TCR 쇄가 잘못 짝짓기할 가능성, 및 MHC 분자를 하향 조절하여 MHC-제한된 TCR 인식을 회피하는 종양 세포의 능력을 포함하는몇가지 요인들에 의해 제한된다.
세포독성 림프구의 유전공학에 대한 두번째 접근법은 다양한 림프구 집단으로 인공 비-MHC-제한된 키메라 항원 수용체(CAR)를 도입시키는 것이다. 이는, 가장 전형적으로 대량의 림프구 집단을 수거하고 이를 CAR 분자를 암호화하는 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터로 형질도입하기 전에 생체외에서 배양하고 자극시키고 증대시킴으로써 달성된다. 음성 TCR처럼, CAR은 표적 항원을 특이적으로 그리고 선택적으로 인식하고 이어서 이러한 항원에 결합시 신호를 적절한 림프구로 전달하여 지속된 항-종양 면역반응에 필요한 이펙터 기능 및/또는 사이토킨 생산을 자극하는 능력을 지녀야 한다. CAR-매개 T-세포의 개념은 CD3ζ 쇄의 세포질 ITAM 도메인이 TCR:CD3 단백질 복합체와 따로 발현된 경우, 특히 CD3ζ ITAM 도메인이 이종성 세포외 및 막관통 도메인에 융합된 경우에 T-세포를 활성화할 수 있었다는 것이 관찰된 연구로부터 비롯되었다. 1세대 CD4-CD3ζ CAR은 T-세포 내로 형질도입되었고 HIV 환자에서 시험되었다. 후속적 연구는 이들 조작된 CAR-T 세포가 주입 후 최대 10년 동안 지속되었음을 보여주었으며, 이는 조작된 세포의 약간의 증식 및 지속을 나타내는 지표이다. 이어서, scFv 도메인과 막관통 도메인을 CD3ζ 쇄의 세포질 도메인과 함께 단일 재조합 분자로 조합하여 항-종양 CAR을 작제하였고, 이러한 조작된 CAR-T 세포의 항원 인식이 scFv의 특이성을 반영하도록 재지시된 것으로 제시될 수 있다(U.S.P.N. 7,446,179). 상기 1세대 scFv-지시된 CAR-T 세포들은 프로세싱된 펩타이드보다는 본래의 종양 항원을 인식하고 본래의 항원의 발현하는 종양 세포의 용해를 촉진하는 비-MHC 제한된 세포독성 림프구로서 작용할 수 있었다.
많은 1세대 scFv-지시된 CAR-T 세포가 시험관내에서 예상된 효과를 나타냈으나, 암 환자에서의 생체내 연구는 이의 항-종양 효과의 결여 및 CAR-T 지속의 결여로 인해 실망스러웠다. T-세포 생물학이 더 잘 이해됨에 따라, T-세포 집단이 수명이 짧은 이펙터 세포, 수명이 긴 중심 및 말초 메모리 T-세포뿐만 아니라 기타 T-세포 아집단과 상호작용하는 조절 T-세포(Treg)로 구성된다는 것이 명백해졌다. 이들 집단의 기능에 중심이 되는 것은 사이토킨 생산을 통해 휴지기 나이브(naive) 또는 메모리 T-세포의 지속적 활성화를 유도하는데 있어서 공동자극 신호의 역할이고, 뿐만 아니라 공동-자극의 역할은 공동자극 신호의 부재하에 배타적 TCR:CD3ζ 신호전달로부터 잠재적으로 발생할 수 있는 T-세포 비-반응성 상태인 아네르기를 제공한다. 특히, CD28, OX40, CD27, CD137/4-1BB, CD2, CD3, CD11a/CD18, CD54 및 CD58과 같은 단백질로부터의 다양한 공동자극 신호는 최적 수준의 사이토킨 생산, 증식 및 클론 증대(clonal expansion) 및 세포용해 활성의 유도에 유익할 수 있다. 이들 중에서, CD28는 아마도 가장 잘 이해된 공동자극 신호일 것이며, CD28 공동자극은 항원 활성화된 CAR-T 세포에 의한 사이토킨 방출을 증대시키는 것으로 나타났다. 유사하게, CD137/4-1BB를 통한 공동자극 신호전달은 본래의 T-세포 증식을 증진시키는 것으로 나타났고 생체내에서 CAR-T의 보다 긴 지속에 기여할 수 있다. 따라서, 이들 분자로부터의 다양한 추가 신호전달 도메인이 CD3ζ 도메인에 일렬로 첨가된 소위 2세대 CAR 작제물이 디자인되었다(U.S.P.N.s. 5,686,281 및 8,399,645). 보고에 의하면, 3가지 이상의 신호전달 도메인(예를 들면, CD3ζ 및 2가지 공동자극 신호전달 도메인)을 포함하는 소위 3세대 CAR 분자도 개발 중에 있다.
CD19 항원에 대해 지시된 몇몇 2세대 CAR-T 세포는 혈액 악성종양이 있는 환자에서 강력한 항종양 효과뿐만 아니라 상당한 지속성을 갖는 것으로 나타났다. 지금까지, 고형 종양의 치료와 관련된 CAR-T 요법의 유효성은 확실히 입증되어 있다. 본 발명과 관련하여, 놀랍게도, 항-DLL3 결합 도메인이 각각의 상기한 키메라 항원 수용체 및 입양 면역요법과 유리하게 통합되어, 이전의 제약들의 일부를 극복하는 효과적 항신생물성 치료를 제공할 수 있다는 것이 발견되었다.
IV. 키메라 항원 수용체
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 CAR은 일반적으로 DLL3 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인, 막관통 도메인, 및 특정 림프구를 활성화시키고 DLL3 양성 종양 세포에 대해 유도된 면역반응을 생성하는 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 보다 일반적으로, 개시된 키메라 항원 수용체는 각각 숙주 세포 벽에 의해 한정된 엑토도메인(ectodomain) 및 엔도도메인(endodomain)을 포함한다. 이와 관련하여, "엑토도메인" 또는 "세포외 도메인"이란 용어는 세포의 외부 또는 막 지질 이중층의 바깥에 있는 CAR 폴리펩타이드의 부분을 나타낼 것이며, 이는 항원 인식(예를 들면, DLL3) 결합 도메인, 임의적 힌지 영역, 및 물리적으로 막에 걸쳐 있는 아미노산 잔기들 바깥의 임의의 스페이서 도메인을 포함할 수 있다. 반대로, "엔도도메인" 또는 "세포내 도메인"은 세포의 내부 또는 막 지질 이중층 안쪽에 있는 CAR 폴리펩타이드의 부분을 나타낼 것이며, 이는 물리적으로 막에 걸쳐 있는 아미노산 잔기들 안쪽의 임의의 스페이서 도메인뿐만 아니라 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다.
A. DLL3 결합 도메인
1. 결합 도메인 구조
본 명세서 전반에 걸쳐서 광범위하게 논의된 바와 같이, 항-DLL3 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체는 다양한 증식성 장애들에 대한 표적화 요법을 제공하기 위해 유리하게 사용될 수 있다. 적합한 항-DLL3 결합 도메인이 항-DLL3 항체 또는 이의 면역반응성 단편 또는 작제물 또는 유도체를 포함할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 특정 실시형태에서, 온전한 항체, 또는 fc 또는 불변 도메인의 적어도 일부분을 포함하는 항체는 DLL3 결합 도메인을 포함한다(예를 들면, U.S.P.N. 2015/0139943을 참조). 다른 바람직한 실시형태에서, 본원에 첨부된 실시예에서 입증되는 바와 같이, 항-DLL3 결합 도메인은 DLL3에 결합하는 모노클로날 항체(인간화된 또는 CDR 이식된 모노클로날 항체를 포함)로부터 유도된 scFv를 포함할 수 있다. 본 발명에 부합하는 DLL3 결합 도메인을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 항체는 바로 하기에서 보다 상세히 논의되어 있다. 본 출원의 목적상, "결합 도메인" 및 "항체"란 용어는, 문맥상으로 지시되지 않는 한, 상호교환 가능하게 사용될 수 있다.
허용된 명명법 및 번호매김 방식을 포함하여, 항체 및 이의 변이체 및 유도체는, 예를 들면, 문헌[Abbas et al. (2010), Cellular and Molecular Immunology (6th Ed.), W.B. Saunders Company; or Murphey et al. (2011), Janeway's Immunobiology (8th Ed.), Garland Science]에 광범위하게 기재되어 있다.
"온전한 항체"는 전형적으로 공유 디설파이드 결합 및 비-공유 상호작용에 의해 함께 유지되는 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L) 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 Y자형 사량체 단백질을 포함한다. 각각의 경쇄는 하나의 가변 도메인(VL)과 하나의 불변 도메인(CL)으로 구성된다. 각각의 중쇄는 하나의 가변 도메인(VH)과 불변 영역을 포함하며, 이것은 IgG, IgA, 및 IgD 항체의 경우, CH1, CH2, 및 CH3으로 지칭되는 3개의 도메인을 포함한다(IgM 및 IgE는 제4 도메인, CH4를 갖는다). IgG, IgA, 및 IgD 부류에서, CH1 및 CH2 도메인은 가요성 힌지 영역에 의해 분리되며, 상기 영역은 가변 길이(다양한 IgG 아부류에서 약 10개 내지 약 60개의 아미노산)의 프롤린 및 시스테인 풍부 단편이다. 경쇄 및 중쇄 둘 다에서의 가변 도메인은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 불변 도메인에 연결되고, 중쇄는 또한 약 10개의 추가 아미노산의 "D" 영역을 갖는다. 각 부류의 항체는 쌍을 이룬 시스테인 잔기에 의해 형성된 쇄간 및 쇄내 디설파이드 결합을 추가로 포함한다.
상기 언급된 바와 같이 "항체"란 용어는 일반적으로 이해되어야 하고 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 키메라 항체, 인간화 및 영장류화 항체, CDR 이식 항체, 인간 항체, 재조합에 의해 생산된 항체, 인트라바디, 다중특이성 항체, 이중특이성 항체, 1가 항체, 다가 항체, 항-이디오타입 항체, 뮤테인 및 이의 변이체를 포함하는 합성 항체, 면역특이성 항체 단편, 예를 들면, Fd, Fab, F(ab')2, F(ab') 단편, 단일-쇄 단편(예를 들면, scFv 및 ScFvFc); 및 Fc 융합 및 기타의 변형을 포함한 이의 유도체, 및 DLL3 결정인자와의 우선적인 연합 또는 결합을 나타내는 한, 임의의 다른 면역반응성 면역글로불린 분자를 포함한다. 게다가, 달리 문맥상 제약에 의해 지시되지 않는 한, 상기 용어는 모든 부류의 항체(즉, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM) 및 모든 아부류(즉, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 및 이의 모든 면역반응성 단편을 추가로 포함한다. 상이한 부류의 항체에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 전형적으로 각각 상응하는 소문자 그리스 문자 α, δ, ε, γ 및 μ로 표시된다. 임의의 척추동물 종으로부터의 항체의 경쇄는 이의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 카파(κ) 및 람다(λ)로 불리는 2가지의 명확히 다른 유형 중 하나로 할당될 수 있다. 요약하면, 인간 DLL3에 결합하거나 이와 연합하는 임의의 이러한 항체는 본원의 교시에 적합한 개시된 키메라 항원 수용체에 대한 결합 도메인 성분으로서 사용될 수 있다.
항체의 가변 도메인은 항체마다 아미노산 조성의 상당한 차이를 보이며, 주로 항원 인식 및 결합을 담당한다. 각 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 온전한 IgG 항체가 2개의 결합 부위를 갖도록(즉, 이것은 2가이다) 항체 결합 부위를 형성한다. VH 및 VL 도메인은 골격 영역(FR)으로서 공지된 4개의 덜 가변적인 영역에 의해 프레임화되고 분리된, 초가변 영역 또는 더 통상적으로 상보성-결정 영역(CDR)으로 지칭되는 3개의 극단적 가변성의 영역을 포함한다. VH 영역과 VL 영역 간의 비-공유 연합은 온전한 항체의 2개의 항원-결합 부위 중 하나를 함유하는 Fv 단편("가변 단편"에 대해)을 형성한다. 하기에서 보다 폭넓게 논의되는 바와 같은 유전자 조작에 의해 수득될 수 있는 특히 관심대상의 ScFv 단편 작제물(단일 쇄 가변 단편에 대해)은 펩타이드 링커를 통해 (바람직하게는 동일한 항체로부터의) VH 영역과 VL 영역을 결합시킨 것이다. 목적하는 입체구조에 따라서, 펩타이드 링커는 다양한 길이일 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 각 도메인, 골격 영역 및 CDR로의 아미노산의 할당은 달리 지시되지 않는 한 문헌[Kabat et al. (1991) Sequencess of Proteins of Immunological Interest (5th 　Ed.), US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242; Chothia et al., 1987, PMID: 3681981; Chothia et al., 1989, PMID: 2687698; MacCallum et al.,1996, PMID: 8876650; 또는 Dubel, Ed. (2007) Handbook of Therapeutic Antibodies, 3rd Ed., Wily-VCH Verlag GmbH and Co. 또는 AbM (Oxford Molecular/MSI Pharmacopia)]에 제공된 번호매김 방식 중 하나에 따를 수 있다. Abysis 웹사이트 데이터베이스(하기)로부터 입수된 카뱃, 초티아(Chothia), 맥캘럼(MacCallum)(콘택트(Contact)로도 공지되어 있음) 및 AbM 계획에 의해 정의된 CDR을 포함하는 아미노산 잔기가 하기에 제시되어 있다.
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항체 서열 내의 가변 영역 및 CDR은 당업계에서 개발된 일반적인 규칙(상기 기재된 바와 같음, 예를 들면, 카뱃의 번호매김 방식과 같음)에 따라 또는 서열을 공지된 가변 영역의 데이터베이스에 대해 정렬시킴으로써 동정될 수 있다. 이들 영역을 동정하는 방법은 문헌[Kontermann and Dubel, eds., Antibody Engineering, Springer, New York, NY, 2001 and Dinarello et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley and Sons Inc., Hoboken, NJ, 2000]에 기재되어 있다. 항체 서열의 예시적인 데이터베이스는 "Abysis" 웹사이트 www.bioinf.org.uk/abs(이는 영국 런던 소재의 유니버시티 컬리지 런던 생화학 및 분자 생물학부의 에이. 씨. 마틴(A.C. Martin)에 의해 유지됨) 및 문헌[Retter et al., Nucl. Acids Res., 33 (Database issue): D671 -D674 (2005)]에 기재된 바와 같은 VBASE2 웹사이트 www.vbase2.org에 기재되어 있고 이를 통해 접근할 수 있다. 바람직하게는, 항체 서열은 카뱃, IMGT 및 단백질 데이터 뱅크(PDB)로부터의 서열 데이터와 PDB로부터의 구조 데이터를 통합한 Abysis 데이터베이스를 사용하여 분석된다(Dr. Andrew C. R. Martin's book chapter Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg, ISBN-13: 978-3540413547, 또한 웹사이트 bioinforg.uk/abs 상에서 입수가능함)). Abysis 데이터베이스 웹사이트는 본원의 교시에 따라 사용될 수 있는 CDR을 동정하기 위해 개발된 일반적인 규칙을 추가로 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 제시된 모든 CDR은 카뱃 등에 따른 Abysis 데이터베이스에 따라 유도된다.
본 발명에 논의된 중쇄 불변 영역 아미노산 위치에 대해, 번호매김은 보고에 의하면 최초로 서열분석된 인간 IgG1인 골수종 단백질 Eu의 아미노산 서열을 기재하고 있는 문헌[Edelman et al., 1969, Proc, Natl. Acad. Sci. USA 63(1): 78-85]에 처음으로 기재된 Eu 지수에 따른다. 에델만(Edelman)의 Eu 지수는 문헌[카뱃 등, 1991(상기)]에 또한 기재되어 있다. 따라서, 중쇄의 맥락에서 "카뱃에 제시된 바와 같은 Eu 지수" 또는 "카뱃의 Eu 지수" 또는 "Eu 지수"란 용어는 문헌[카뱃 등, 1991(상기)]에 제시된 에델만 등의 인간 IgG1 Eu 항체에 기초하는 잔기 번호매김 방식을 나타낸다. 경쇄 불변 영역 아미노산 서열용으로 사용된 번호매김 방식도 유사하게 문헌[카뱃 등, (상기)]에 기재되어 있다. 본 발명에 적합한 예시적인 카파 경쇄 불변 영역 아미노산 서열은 바로 하기에 제시되어 있다:
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호 5).
마찬가지로, 본 발명에 적합한 예시적인 IgG1 중쇄 불변 영역 아미노산 서열도 바로 하기에 제시되어 있다:
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열번호 6).
개시된 불변 영역 서열, 또는 이의 변이체 또는 유도체는 표준 분자생물학 기술을 사용하여 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역과 작동적으로 연합시켜, 그 자체로 사용할 수 있거나 본 발명의 DLL3 CAR에 혼입될 수 있는 항체(전체길이 항체 또는 부분적 fc 영역을 포함하는 면역반응성 단편)를 제공할 수 있다.
보다 일반적으로, 적합한 CAR의 항-DLL3 결합 도메인 성분은 DLL3 결정인자를 특이적으로 인식하거나 이와 연합하는 임의의 항체로부터 생성될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "결정인자" 또는 "표적"은 특정 세포, 세포 집단 또는 조직과 식별가능하게 연합하거나 이들에서 또는 이들 상에서 특이적으로 발견되는 임의의 검출가능한 특징, 성질, 마커 또는 인자를 의미한다. 결정인자 또는 표적은 성질상 형태적, 기능적 또는 생화학적일 수 있으며 바람직하게는 표현형이다. 특정 바람직한 실시형태에서, 결정인자는 특정 세포 유형 또는 특정 조건 하의 세포(예를 들면, 세포 주기의 특정 시점 동안 또는 특정 니치(niche)에서의 세포)에 의해 차등적으로 발현된(과발현 또는 저발현된) 단백질이다. 본 발명의 목적상, 결정인자는 바람직하게는 비정상 암 세포에서 상이하게 발현되고 DLL3 단백질, 또는 이의 스플라이스 변이체, 이소형, 상동체 또는 계열 구성원 중 어느 것, 또는 이의 특정 도메인, 영역 또는 에피토프를 포함할 수 있다. "항원", "면역원성 결정인자", "항원 결정인자" 또는 "면역원"은 면역적격 동물에 도입될 때 면역반응을 자극할 수 있고 면역반응으로부터 생성된 항체에 의해 인식되는 임의의 단백질 또는 이의 단편, 영역 또는 도메인을 의미한다. 본원에 고려되는 DLL3 결정인자의 존재 또는 부재는 세포, 세포 아집단 또는 조직(예를 들면, 종양, 종양형성성 세포 또는 CSC)을 동정하는데 사용될 수 있다.
2. 항체 생성 및 생산
본 발명에 적합한 항체는 당업계에 공지된 각종 방법들을 사용하여 생산할 수 있으며, 이러한 항체를 추가로 변형시켜 본 발명의 항-DLL3 키메라 항원 수용체의 결합 도메인을 제공할 수 있다.
a. 숙주 동물에서의 폴리클로날 항체의 생성
다양한 숙주 동물에서의 폴리클로날 항체의 생산은 당업계에 널리 공지되어 있다(예를 들면, 문헌[Harlow and Lane (Eds.) (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, CSH Press; and Harlow et al. (1989) Antibodies, NY, Cold Spring Harbor Press] 참조). 폴리클로날 항체를 생성하기 위해, 면역적격 동물(예: 마우스, 래트, 토끼, 염소, 비-인간 영장류 등)을 항원성 단백질 또는 항원성 단백질을 포함하는 세포 또는 제제로 면역화한다. 일정 기간 후, 동물을 채혈하거나 희생시켜 폴리클로날 항체-함유 혈청을 수득한다. 혈청은 동물로부터 입수된 형태로 사용할 수 있거나, 항체는 면역글로불린 분획 또는 분리된 항체 제제를 제공하도록 일부 또는 전부 정제할 수 있다.
항원, 또는 항원을 함유하는 세포 또는 제제의 어떠한 형태라도 결정인자에 대해 특이적인 항체를 생성하는데 사용될 수 있다. "항원"이란 용어는 광범위한 의미로 사용되며, 단일 에피토프, 다중 에피토프, 단일 또는 다중 도메인 또는 전체 세포외 도메인(ECD)을 포함한 선택된 표적의 임의의 면역원성 단편 또는 결정인자를 포함할 수 있다. 항원은 단리된 전체길이 단백질, 세포 표면 단백질(예를 들면, 이들의 표면에서 항원의 적어도 일부분을 발현하는 세포로 면역화됨), 또는 가용성 단백질(예를 들면, 단백질의 ECD 부분으로만 면역화함)일 수 있다. 항원은 유전적으로 변형된 세포에서 생산될 수 있다. 상기한 항원 중의 어느 것이라도 단독으로 사용되거나, 당업계에 공지된 하나 이상의 면역원성 증진 어쥬번트와 조합하여 사용될 수 있다. 항원을 암호화하는 DNA는 게놈성이거나 비-게놈성(예를 들면, cDNA)일 수 있으며, 면역원성 반응을 발휘하기에 충분한 ECD의 적어도 일부분을 암호화할 수 있다. 아데노바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 플라스미드, 및 양이온 지질과 같은 비-바이러스 벡터를 포함하나 이에 제한되지 않는 벡터들이 항원이 발현되는 세포를 형질전환시키는데 사용될 수 있다.
b. 모노클로날 항체
선택된 실시형태에서, 본 발명은 모노클로날 항체의 사용을 고려한다. "모노클로날 항체" 또는 "mAb"란 용어는 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 나타내며, 즉, 집단을 구성하는 개개의 항체는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 돌연변이(예를 들면, 천연 돌연변이)를 제외하고는 동일하다.
모노클로날 항체는 하이브리도마 기술, 재조합 기술, 파아지 디스플레이 기술, 트랜스제닉(transgenic) 동물(예를 들면, XenoMouse®) 또는 이의 몇몇 조합을 포함하는 다양한 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 바람직한 실시형태에서 모노클로날 항체는 문헌[An, Zhigiang (ed.) Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic, John Wiley and Sons, 1st ed. 2009; Shire et. al. (eds.) Current Trends in Monoclonal Antibody Development and Manufacturing, Springer Science + Business Media LLC, 1st ed. 2010; Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988; Hammerling, et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell hybridoma 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981), 이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨]에 더 상세히 설명된 바와 같은 하이브리도마 및 유전공학 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 결정인자에 특이적으로 결합하는 다수의 모노클로날 항체의 생성 후, 특히 적합한 항체는, 예를 들면, 결정인자에 대한 친화도 또는 내재화율에 기초하여, 다양한 스크리닝 과정을 통해 선택될 수 있다. 특히 바람직한 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같이 생산된 모노클로날 항체는 "공급원(source)" 항체로서 사용될 수 있으며, 이를 추가로 변형시켜 개시된 CAR과 연합할 수 있는 효과적 DLL3 결합 도메인을 제공할 수 있다. 예를 들면, 공급원 항체는 scFv 또는 기타 단편을 제공하고, 표적에 대한 친화도를 개선시키고, 세포 배양물에서의 이의 생산을 개선시키며, 생체내 면역원성을 감소시키고, 다중특이적 작제물을 생성하는 등을 위해 추가로 조작될 수 있다. 모노클로날 항체 생산 및 스크리닝에 대한 보다 상세한 설명은 하기 및 첨부된 실시예에 기재되어 있다.
c. 인간 항체
본 발명에 적합한 항체는 완전 인간 항체를 포함할 수 있다. "인간 항체"란 용어는 인간에 의해 생산되고/되거나 하기 기재된 인간 항체의 제조 기술 중 임의의 것을 사용하여 제조된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체(바람직하게는 모노클로날 항체)를 나타낸다.
하나의 실시형태에서, 재조합 인간 항체는 파아지 디스플레이를 사용하여 제조된 재조합 조합적 항체 라이브러리를 스크리닝함으로써 단리될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 라이브러리는 B-세포로부터 단리된 mRNA로부터 제조된 인간 VL 및 VH cDNA를 사용하여 생성된, scFv 파아지 또는 효모 디스플레이 라이브러리이다.
인간 항체는 또한 인간 면역글로불린 유전자좌를 트랜스제닉 동물, 예를 들면, 내인성 면역글로불린 유전자가 부분적으로 또는 완전히 불활성화되고 인간 면역글로불린 유전자가 도입된 마우스에 도입함으로써 제조될 수 있다. 챌린지(challenge)시, 유전자 재배열, 조립 및 완전 인간 항체 레파토리를 포함하는 모든 양상에서 인간에서 관찰되는 것과 매우 유사한 인간 항체 생산이 관찰된다. 이러한 접근법은, 예를 들면, U.S.P.N. 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 제5,661,016, 및 XenoMouse® 기술과 관련된 U.S.P.N. 6,075,181 및 6,150,584; 및 문헌[Lonberg and Huszar, 1995, PMID: 7494109]에 기재되어 있다. 대안적으로, 인간 항체는 표적 항원에 대해 지시된 항체를 생산하는 인간 B 림프구의 불멸화를 통해 제조될 수 있다(이러한 B 림프구는 신생물 장애를 앓는 개체로부터 회수될 수 있거나 시험관내에서 면역화되었을 수 있다). 예를 들면, 문헌[Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., 1991, PMID: 2051030)]; 및 U.S.P.N. 5,750,373을 참조한다. 마찬가지로 인간 항체와 같은 기타 모노클로날 항체도 공급원 항체로서 사용할 수 있다.
d. 항체 생산 및 조작
항체 및 이의 단편은 항체 생산 세포 및 재조합 기술로부터 수득된 유전 물질을 사용하여 생산 또는 변형될 수 있다(예를 들면, 문헌[Berger and Kimmel, Guide to Molecular Cloning Techniques, Methods in Enzymology vol. 152 Academic Press, Inc., San Diego, CA; Sambrook and Russell (Eds.) (2000) Molecular Cloning: A Laboratory Manual (3rd Ed.), NY, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel et al. (2002) Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Wiley, John & Sons, Inc.; 및 U.S.P.N. 7,709,611]을 참조한다).
하기에서 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 본 발명의 또 다른 양상은 본 발명의 DLL3 결합 도메인 및 CAR을 암호화하는 핵산 분자에 관한 것이다. 핵산은 전 세포에, 세포 용해물에 또는 부분적으로 정제되거나 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 핵산은 알칼리/SDS 처리, CsCl 밴딩, 컬럼 크로마토그래피, 아가로스 겔 전기영동 및 당업계에 널리 공지된 기타 방법들을 포함한 표준 기술에 의해 기타 세포 성분들 또는 다른 오염물질들, 예를 들면, 기타 세포 핵산으로부터 분리되는 경우 "단리"되거나 실질적으로 순수한 상태가 된다. 본 발명의 핵산은, 예를 들면, DNA(예를 들면, 게놈 DNA, cDNA), RNA 및 이의 인공 변이체(예를 들면, 펩타이드 핵산)일 수 있으며, 단일가닥이든지 또는 이중가닥이든지 간에, RNA는 인트론을 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 핵산은 cDNA 분자이다.
본 발명의 핵산은 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 수득하고 조작할 수 있다. 하이브리도마(예를 들면, 하기 실시예에 제시된 바와 같이 제조된 하이브리도마)에 의해 발현된 항체의 경우, 이 항체의 경쇄와 중쇄를 암호화하는 cDNA가 표준 PCR 증폭 또는 cDNA 클로닝 기술에 의해 수득될 수 있다. (예를 들면, 파아지 디스플레이 기술을 사용하여) 면역글로불린 유전자 라이브러리로부터 수득된 항체의 경우, 이 항체를 암호화하는 핵산이 라이브러리로부터 회수될 수 있다.
VH 및 VL 분절을 암호화하는 DNA 단편은, 예를 들면, 가변 영역 유전자를 전체길이 항체 쇄 유전자로, Fab 단편 유전자로 또는 바람직하게는 DLL3 특이적 scFv를 암호화하는 핵산 서열로 전환시키기 위해 표준 재조합 DNA 기술에 의해 추가 조작될 수 있다. 이러한 조작에서, VL- 또는 VH-암호화 DNA 단편은 항체 불변 영역 또는 가요성 링커와 같은 또 다른 단백질을 암호화하는 또 다른 DNA 단편에 작동적으로 연결된다. 이러한 맥락에서 사용되는 바와 같은 "작동적으로 연결된" 또는 "작동 가능하게 연결된"이란 용어는 2개의 DNA 단편에 의해 암호화된 아미노산 서열이 프레임 내에 있도록 이 2개의 DNA 단편이 결합됨을 의미한다.
VH 영역을 암호화하는 단리된 DNA는 VH-암호화 DNA를 중쇄 불변 영역(CH1, CH2 및 CH3)을 암호화하는 또 다른 DNA 분자에 작동적으로 연결됨으로써 전체길이 중쇄 유전자로 전환될 수 있다. 인간 중쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당업계에 공지되어 있으며(예를 들면, 문헌[Kabat, et al. (1991) (상기)]을 참조), 이러한 영역들을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역일 수 있지만, 가장 바람직하게는 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 예시적인 IgG1 불변 영역은 서열번호 6에 제시되어 있다. Fab 단편 중쇄 유전자의 경우, VH-암호화 DNA는 중쇄 CH1 불변 영역만을 암호화하는 또 다른 DNA 분자에 작동적으로 연결될 수 있다.
VL 영역을 암호화하는 단리된 DNA는 VL-암호화 DNA를 경쇄 불변 영역, CL을 암호화하는 또 다른 DNA 분자에 작동적으로 연결됨으로써 전체길이 경쇄 유전자(뿐만 아니라 Fab 경쇄 유전자)로 전환될 수 있다. 인간 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당업계에 공지되어 있으며(예를 들면, Kabat, et al. (1991)(상기) 참조), 이러한 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 불변 영역일 수 있지만, 가장 바람직하게는 카파 불변 영역이다. 이와 관련하여, 예시적인 적합한 카파 경쇄 불변 영역은 서열번호 5에 제시되어 있다.
본원에서는 본 발명의 폴리펩타이드에 대해 "서열 동일성", "서열 유사성" 또는 "서열 상동성"을 나타내는 특정 폴리펩타이드(예를 들면, 항체 가변 영역)가 고려된다. "상동성" 폴리펩타이드는 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 서열 동일성을 나타낼 수 있다. 또 다른 실시형태에서 "상동성" 폴리펩타이드는 93%, 95% 또는 98% 서열 동일성을 나타낼 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 두 아미노산 서열 간의 상동성 퍼센트는 두 서열 간의 동일성 퍼센트와 같다. 두 서열 간의 동일성 퍼센트는, 두 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭들의 수 및 각 갭의 길이를 고려하여, 서열에 의해 공유된 동일한 위치의 수의 함수이다(즉, % 상동성 = 동일한 위치의 #/위치의 총 # ×100). 서열의 비교 및 두 서열 간의 동일성 퍼센트의 결정은 하기 비제한적인 실시예에 기재된 바와 같이 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다.
두 아미노산 서열 간의 동일성 퍼센트는 PAM120 중량 잔기 표, 12의 갭 길이 패널티 및 4의 갭 패널티를 사용하는 ALIGN 프로그램(버젼 2.0)에 통합된 이. 마이어스(E. Meyers) 및 더블유. 밀러(W. Miller)의 알고리즘(Comput . Appl . Biosci.,4:11-17 (1988))을 사용하여 결정할 수 있다. 또한, 두 아미노산 서열 간의 동일성 퍼센트는 Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4의 갭 중량 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 길이 중량을 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지(www.gcg.com에서 이용가능함)에서 GAP 프로그램에 통합된 니들만(Needleman) 및 분쉬(Wunsch)(J. Mol . Biol .　48:444-453 (1970)) 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 단백질 서열은 추가로, 예를 들면, 관련 서열을 동정하기 위해 공용 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위한 "문의 서열(query sequence)"로서 사용될 수 있다. 이러한 검색은 문헌[Altschul, et al. (1990)　J. Mol . Biol .　215:403-10]의 XBLAST 프로그램(버젼 2.0)을 사용하여 수행할 수 있다. BLAST 단백질 검색을 XBLAST 프로그램, 스코어=50, 단어길이=3으로 수행하여 본 발명의 항체 분자에 상동성인 아미노산 서열을 수득할 수 있다. 비교 목적을 위한 갭 정렬(gapped alignment)을 수득하기 위해, 갭 BLAST가 문헌[Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res.　25(17):3389-3402]에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다. BLAST 및 갭 BLAST 프로그램을 사용할 경우, 각 프로그램(예를 들면, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 사용될 수 있다.
동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 또는 비-보존적 아미노산 치환에 의해 상이할 수 있다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 성질(예를 들면, 전하 또는 소수성)을 지닌 측쇄를 갖는 다른 아미노산 잔기로 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 성질을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보존된 치환에 의해 서로 상이한 경우, 서열 동일성 퍼센트 또는 유사성의 정도는 치환의 보존적 특징을 보정하기 위해 상향 조정될 수 있다. 비-보존적 아미노산으로의 치환이 있는 경우에, 바람직한 실시형태에서 서열 동일성을 나타내는 폴리펩타이드는 본 발명의 폴리펩타이드(예를 들면, 항체)의 목적하는 기능 또는 활성을 보유할 것이다.
본원에서는 본 발명의 핵산에 대해 "서열 동일성", "서열 유사성" 또는 "서열 상동성"을 나타내는 핵산이 또한 고려된다. "상동성 서열"은 적어도 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 서열 동일성을 나타내는 핵산 분자의 서열을 의미한다. 또 다른 실시형태에서, 핵산의 "상동성 서열"은 기준 핵산 세포(또는 CSC)에 대해 93%, 95% 또는 98% 서열 동일성을 나타낼 수 있다.
3. DLL3 결합 도메인으로서 유도된 항체
일단 공급원 항체가 상기한 바와 같이 생성, 선택 및 단리되면, 이들은 본원의 교시에 적합한 항-DLL3 CAR 결합 도메인 성분을 제공하도록 추가로 변경될 수 있다. 바람직하게는, 공급원 항체는 목적하는 치료학적 특성을 갖는 유도된 결합 도메인 성분을 제공하도록 공지된 분자 공학 기술을 사용하여 변경 또는 변경시킨다.
a. 키메라 및 인간화된 항체
상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 선택된 실시형태는 DLL3에 면역특이적으로 결합하고 본 발명의 목적상 DLL3 결합 도메인에 대한 "공급원" 항체로 간주될 수 있는 뮤린 모노클로날 항체를 포함한다. 선택된 실시형태에서, 본 발명에 적합한 DLL3 결합 도메인은 공급원 항체의 불변 영역 및/또는 항원 결합 아미노산 서열의 임의의 변형을 통해 이러한 "공급원" 항체로부터 유도될 수 있다. 특정 실시형태에서 항체는 공급원 항체의 선택된 아미노산이 결실, 돌연변이, 치환, 통합 또는 조합을 통해 변경되는 경우 공급원 항체로부터 "유도"된다. 또 다른 실시형태에서, "유도된" 항체는 공급원 항체의 단편들(예를 들면, 하나 이상의 CDR 또는 전체 중쇄 및 경쇄 가변 영역)이 수용기 결합 도메인 작제물과 조합되거나 이에 삽입되어 유도체 DLL3 결합 도메인(예를 들면, 키메라 또는 인간화 결합 도메인)을 제공하는 항체이다. 이러한 유도된 결합 도메인은, 예를 들면, scFv를 생산하기 위해; 결정인자에 대한 친화도를 개선시키기 위해; 항체 안정성을 개선시키기 위해; 발현을 개선시키기 위해; 생체내 면역원성을 감소시키기 위해; 독성을 감소시키기 위해; 또는 신호의 전달을 촉진하기 위해 하기 기재된 바와 같은 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 생성할 수 있다. 이러한 항체는 또한 화학적 수단 또는 번역후 변형에 의한 성숙 분자의 변형(예를 들면, 글리코실화 패턴 또는 페길화)을 통해 공급원 항체로부터 유도될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 키메라 결합 영역은 공유 연결된 항체의 적어도 2가지의 상이한 종 또는 부류로부터의 단백질 분절로부터 유도된다. 용어 "키메라" 항체는, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부분은 특정 종으로부터의 항체 또는 특정 항체 부류 또는 아부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 한편 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종으로부터의 항체 또는 또 다른 항체 부류 또는 아부류에 속하는 항체 뿐만 아니라 이러한 항체의 단편에서의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 작제물에 관한 것이다(U.S.P.N. 4,816,567; Morrison et al., 1984, PMID: 6436822). 일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 키메라 항체는 인간 경쇄 및 중쇄 불변 영역의 전부 또는 부분에 작동 가능하게 연결된 선택된 뮤린 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 전부 또는 대부분을 포함할 수 있다. 또 다른 특히 바람직한 실시형태에서, DLL3 결합 도메인은 본원에 개시된 마우스 항체로부터 "유도"될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 키메라 결합 도메인은 "CDR 이식"되며, 여기서 CDR(카뱃, 초티아, 맥캘럼 등을 사용하여 정의된 바와 같음)은 특정 종으로부터 유도되거나 특정 항체 부류 또는 아부류에 속하는 반면, 결합 영역의 나머지는 또 다른 종으로부터 또는 또 다른 항체 부류 또는 아부류에 속하는 항체로부터 유도된다. 인간에서 사용하기 위해, 하나 이상의 선택된 설치류 CDR(예를 들면, 마우스 CDR)을 인간 수용기 결합 도메인(즉, 인간 골격 영역을 갖는)상에 이식하여 인간 항체의 천연 CDR들 중 하나 이상을 대체할 수 있다. 이러한 작제물은 일반적으로 효과적 결합을 제공하는 한편 대상체에 의한 결합 도메인에 대한 원치않는 면역반응을 감소시킨다는 이점을 갖는다. 특히 바람직한 실시형태에서, CDR 이식된 결합 도메인은 인간 골격 서열에 혼입된 마우스로부터 수득된 하나 이상의 CDR을 포함할 것이다.
CDR-이식 결합 도메인과 유사한 것은 "인간화" 결합 도메인이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "인간화" 결합 도메인은 하나 이상의 비-인간 항체(공여체 또는 공급원 항체)로부터 유도된 하나 이상의 아미노산 서열(예를 들면, CDR 서열)을 포함하는 인간 결합 도메인(일반적으로 인간 골격 영역을 포함하는 수용기 도메인)이다. 특정 실시형태에서, "복귀 돌연변이(back mutation)"가 인간화 결합 도메인에 도입될 수 있으며, 여기서는 수용기 인간 결합 도메인의 가변 영역의 하나 이상의 FR에 있는 잔기들이 비-인간 종 공여기 항체로부터의 상응하는 잔기에 의해 대체된다. 이러한 복귀 돌연변이는 이식된 CDR(들)의 적절한 3차원 입체구조를 유지하는 것을 도움으로써 친화도 및 결합 도메인 안정성을 개선시킬 수 있다. 제한 없이 마우스, 래트, 토끼 또는 비-인간 영장류를 포함하는 다양한 공여기 종으로부터의 항체가 사용될 수 있다. 더욱이, 인간화 항체 또는 단편은, 예를 들면, 항체 성능을 더욱 개량시키기 위해 수용기 항체 또는 공여기 항체에서 발견되지 않는 새로운 잔기를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명에 적합하고 하기 실시예에 제시된 공급원 뮤린 항체를 포함하는 CDR 이식된 및 인간화 항체(및 관련 DLL3 결합 도메인)는 과도한 실험 없이 본원에 제시된 종래의 기술을 사용하여 쉽게 제공될 수 있다.
당업계에 인지된 다양한 기술들이 본 발명에 따른 인간화 작제물을 제공하는 수용기 항체로서 사용하기 위한 인간 서열을 결정하기 위해 추가로 사용될 수 있다. 적합한 인간 생식선(germline) 서열 및 수용기 서열로서의 이들의 적합성을 결정하는 방법의 모음집은, 예를 들면, 문헌[Tomlinson, I. A. et al. (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798; Cook, G. P. et al. (1995) Immunol . Today 16: 237-242; Chothia, D. et al. (1992) J. Mol . Biol . 227:799-817; and Tomlinson et al. (1995) EMBO J 14:4628-4638]에 개시되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 인용된다. 인간 면역글로불린 가변 영역 서열의 종합적인 디렉토리(톰린슨(Tomlinson), I.A. 등(미국 캠브리지 소재의 단백질 공학 MRC 센터)에 의해 작성됨)를 제공하는 V-BASE 디렉토리(VBASE2 - Retter et al., Nucleic Acid Res. 33; 671-674, 2005)가 적합한 수용기 서열을 동정하는데 또한 사용될 수 있다. 게다가, 예를 들면, U.S.P.N. 6,300,064에 기재된 컨센서스 인간 골격 서열도 적합한 수용기 서열인 것으로 증명될 수 있으며 본 교시에 따라 사용될 수 있다. 일반적으로, 인간 골격 수용기 서열은 공급원 및 수용기 항체의 CDR 정준 구조의 분석에 따른 뮤린 공급원 골격 서열과의 상동성에 기초하여 선택된다. 그 후, 유도된 항체(또는 결합 도메인)의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 유도된 서열을 당업계에 인지된 기술을 사용하여 합성할 수 있다.
예를 들면 CDR 이식 항체 및 인간화 항체, 및 관련 방법들은 U.S.P.N. 6,180,370 및 5,693,762에 기재되어 있다. 더욱 상세한 설명을 위해, 예를 들면, 문헌[Jones et al., 1986, PMID: 3713831]; 및 U.S.P.N. 6,982,321와 제7,087,409를 참조한다.
인간 수용기 가변 영역에 대한 CDR 이식 또는 인간화 항체 가변 영역의 서열 동일성 또는 상동성은 본원에 논의된 바와 같이 측정할 수 있으며, 이와 같이 측정될 경우, 바람직하게는 적어도 60% 또는 65% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 서열 동일성, 보다 더욱 바람직하게는 적어도 93%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유할 것이다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 상이하다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성(예를 들면, 전하 또는 소수성)을 지닌 측쇄(R 그룹)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기에 의해 치환된 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우, 서열 동일성 퍼센트 또는 유사성 정도는 치환의 보존적 성질을 보정하기 위해 상향 조정될 수 있다.
첨부된 도 1a 및 1b에 제공된 바와 같은 주석이 달린(annotated) CDR 및 골격 서열은 전매 Abysis 데이터베이스를 사용하여 카뱃 등에 따라 정의된다는 것이 이해될 것이다. 그러나, 본원에 논의된 바와 같이, 당업계의 숙련가들은 초티아 등, ABM 또는 맥캘럼 등 뿐만 아니라 카뱃 등에 의해 제공된 정의에 따라 CDR을 쉽게 동정할 수 있다. 이와 같이, 상기한 시스템들 중 임의의 것에 따라서 유도된 하나 이상의 CDR을 포함하는 항-DLL3 인간화 항체는 명백히 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다.
b. 항체 단편, 유도체 또는 작제물
특히 바람직한 실시형태에서, DLL3 결합 도메인은 항체 단편, 유도체 또는 작제물을 포함할 것이다. 보다 특히, 본 발명을 실시하기 위해 어떠한 형태의 항체(예를 들면, 키메라, 인간화 등)가 선택되는지 여부와 관계없이, 이들의 면역반응성 단편이 본원의 교시에 따라 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 광의적 의미에서, "항체 단편"은 온전한 항체의 적어도 면역반응성 부분을 포함한다. 즉, 본원에서 사용되는 바와 같이, "항체 단편"은 온전한 항체의 항원-결합 단편 또는 부분을 포함하고, "항원-결합 단편"이란 용어는 DLL3의 면역원성 결정인자와 면역특이적으로 결합 또는 반응하거나 단편이 특이적 항원 결합을 위해 유도된 온전한 항체와 경쟁하는 면역글로불린 또는 항체의 폴리펩타이드 단편을 나타낸다. 또한, 본 발명의 목적상, "항체 작제물" 또는 "항체 유도체"는 항체 단편을 포함하는 임의의 구조를 의미하고자 한다. 바람직하게는, 이러한 유도체 또는 작제물은 천연이 아니며, 항체의 면역반응성(또는 면역특이성) 성질을 유지하면서 유익한 분자 특성을 부여하도록 제작될 것이다.
예시적인 적합한 항체 단편, 작제물 또는 유도체는 다음을 포함한다: 가변 경쇄 단편(VL), 가변 중쇄 단편(VH), scFv, F(ab')2 단편, Fab 단편, Fd 단편, Fv 단편, 단일 도메인 항체 단편, 디아바디, 선형 항체, 단일쇄 항체 분자 및 항체 단편으로부터 형성되었거나 유도된 다중특이성 항체. 다른 실시형태에서, 본 발명의 DLL3 결합 도메인은 온전한 항체, scFv-Fc 작제물, 미니바디, 디아바디, scFv 작제물, Fab-scFv2 작제물, Fab-scFv 작제물 또는 펩티바디를 포함할 수 있다. 특정 양상에서, DLL3 결합 도메인은 (예를 들면, 당업계-인식된 유전자 조작 기술을 이용함으로써) CAR의 막관통 도메인 및 세포내 도메인에 공유 연결될 것이다. 또 다른 실시형태에서, DLL3 결합 도메인은 (예를 들면, U.S.P.N. 2015/0139943에 제시된 결합 도메인의 Fc 부분을 통해) CAR의 막관통 도메인 및 세포내 도메인에 공유 연결될 것이다. 결합 도메인 부착의 각 형태는 감작된 림프구가 목적하는 면역반응을 유도할 수 있는 한 본 발명에 적합하다.
특히 바람직한 실시형태 및 첨부된 실시예에서 나타낸 바와 같이, DLL3 결합 도메인은 scFv 작제물을 포함할 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "단일쇄 가변 단편(scFv)"은 항원에 결합하는 능력을 보유하는 항체로부터 유도된 단일쇄 폴리펩타이드를 의미한다. scFv의 일례는 재조합 DNA 기술에 의해 형성되고 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 Fv 영역들이 스페이서 서열을 통해 연결되어 있는 항체 폴리펩타이드를 포함한다. scFv의 다양한 제조 방법은 공지되어 있으며 U.S.P.N. 4,694,778에 설명된 방법들을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, DLL3 결합 도메인은, Fc 영역을 포함하고 FcRn 결합, 항체 반감기 조절, ADCC 기능 및 보체 결합과 같은, 온전한 항체에 존재할 경우에 Fc 영역과 통상적으로 연관된 생물학적 기능들 중 적어도 하나를 보유하는 것이다. 하나의 실시형태에서, 항체 단편은 온전한 항체와 실질적으로 유사한 생체내 반감기를 갖는 1가 항체이다. 예를 들면, 이러한 결합 도메인은 상기 단편에 생체내 안정성을 제공할 수 있는 적어도 하나의 유리 시스테인을 포함하는 Fc 서열에 연결된 면역반응성 영역을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, Fc 영역을 당업계-인정된 기술을 사용하여 변형시켜 개시된 CAR 및 감작된 림프구의 약력학 또는 약동학을 변형시킬 수 있다.
DLL3 결합 도메인이 Fc 부분을 포함할 경우, 이는 막관통 도메인 및 세포내 도메인과 작동적으로 연합되는 세포외 Fc 수용체 또는 결합 분자("Fc 결합인자")를 통해 CAR의 나머지 부분과 비공유 연결되거나 결합될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "Fc 결합인자"는 항체의 Fc 부분(예를 들먼, Fc 수용체)과 결합하거나 이와 연합하는 임의의 분자 또는 이의 부분을 의미하고자 한다. 이러한 작제물(즉, Fc 결합인자, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 "원형-CAR(proto-CAR)"은 표준 분자생물학 기술을 사용하여 제작하고 (예를 들면, 절두를 통해) 본원에 기재된 바와 같은 선택된 림프구(자가 또는 동종이계)와 연합시켜 "초회감작 림프구(primed lymphocyte)"를 생성시킬 수 있다. 환자에게 도입하기 전 적절한 시점에, 상기 초회감작 림프구는 DLL3 결합 도메인(들)이 원형-CAR과 연합되도록 하는 조건 하에 적어도 Fc 부분을 포함하는 선택된 DLL3 결합 도메인(들)에 노출될 수 있다. 결합 도메인과 원형-CAR의 비공유 연합은 본 발명의 DLL3 감작된 림프구를 제공하고, 본원에서 설명한 바와 같이 종양형성성 세포 증식을 억제하기 위해 사용될 수 있다(일반적으로, 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있는 U.S.P.N. 2015/0139943를 참조).
원형-CAR을 포함하는 이러한 실시형태에서, Fc 결합인자는 Fc-감마 수용체, Fc-알파 수용체 또는 Fc-엡실론 수용체와 같은 Fc 수용체를 포함할 수 있다. 특정한 선택된 실시형태에서, Fc 수용체는 CD16의 리간드 결합 도메인(예를 들면, CD16A 또는 CD16B), CD32의 리간드 결합 도메인(예를 들면, CD32A 또는 CD32B) 또는 CD64의 리간드 결합 도메인(예를 들면, CD64A, CD64B 또는 CD64C)을 포함할 수 있다. 특정한 다른 실시형태에서, Fc 결합인자는 Fc 수용체가 아닐 것이다. 예를 들면, Fc 결합인자는 원형-CAR이 DLL3 결합 도메인과 연합하는 능력을 갖는 한 단백질 A 또는 단백질 G의 전부 또는 부분을 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, Fc 결합인자는 면역글로불린의 Fc 부분에 결합하는 면역반응성 항체 또는 이의 단편 또는 작제물 또는 유도체를 포함할 수 있다. 이러한 실시형태와 관련하여, Fc 결합인자는 예를 들면 scFv, 나노바디 또는 미니바디를 포함할 수 있다. 마찬가지로, 이러한 실시형태들에 적합한 DLL3 결합 도메인은 Fc 결합인자에 의해 결합될 수 있고 DLL3과 면역특이적으로 반응할 수 있는 임의의 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, DLL3 결합 도메인은 온전한 DLL3 모노클로날 항체 또는 온전한 DLL3 모노클로날 항체들의 혼합물을 포함할 것이다. 다른 실시형태에서, DLL3 결합 도메인은 온전한 폴리클로날 DLL3 항체(바람직하게는 완전 인간 항체)를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, DLL3 결합 도메인은 scFv-Fc 작제물을 포함할 수 있다. 보다 일반적으로, 당업계의 숙련가들은 본 발명의 교시를 토대로 원형-CAR 적합한 DLL3 결합 영역을 쉽게 동정할 수 있을 것이다.
또한, 당업계의 숙련가들에 의해 쉽게 인지되는 바와 같이, 개시된 단편, 작제물 또는 유도체는 분자 공학에 의해 또는 온전한 또는 완전한 항체 또는 항체 쇄의 화학적 또는 효소적 처리(예를 들면, 파파인 또는 펩신)를 통해 또는 재조합 수단에 의해 수득될 수 있다. 항체 단편에 대한 보다 상세한 설명을 위해, 예를 들면, 문헌[Fundamental Immunology, W. E. Paul, ed., Raven Press, N.Y. (1999)]을 참조한다.
c. 생산후 선택
어떻게 수득되든지 간에, 항체-생산 세포(예를 들면, 하이브리도마, 효모 콜로니 등)는, 예를 들면, DLL3에 대한 높은 친화도를 포함하는 바람직한 특징들에 대해 추가로 스크리닝될 수 있다. 하이브리도마는 세포 배양물 중에서 시험관내에서 또는 동계의 면역약화된 동물에서 생체내에서 증대될 수 있다. 하이브리도마 및/또는 콜로니를 선택, 클로닝 및 증대시키는 방법은 당업계의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다. 일단 목적하는 항체가 동정되면, 관련 유전 물질을 당업계에 인지된 통상의 분자생물학 및 생화학 기술을 사용하여 단리, 조작 및 발현시킬 수 있다.
나이브(naive) 라이브러리에 의해 생산된 항체(천연 또는 합성 중 하나)는 중간 정도의 친화도(약 106 내지 107M-1의 Ka)일 수 있다. 친화도를 증진시키기 위해, (예를 들면, 오류-유발성 폴리머라제를 사용하여 시험관내 무작위 돌연변이를 도입함으로써) 항체 라이브러리를 작제하고 이러한 2차 라이브러리로부터의 항원에 대해 높은 친화도를 갖는 항체를 (예를 들면, 파아지 또는 효모 디스플레이를 사용하여) 재선택함으로써 친화성 성숙을 시험관내에서 모방할 수 있다. 제WO 9607754호는 면역글로불린 경쇄의 CDR에 돌연변이유발을 유도하여 경쇄 유전자의 라이브러리를 생성하는 방법을 기재하고 있다.
파아지 또는 효모 디스플레이를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 기술을 사용하여 항체를 선택할 수 있으며, 상기 기술에서는 인간 조합 항체 또는 scFv 단편의 라이브러리를 파아지 또는 효모에서 합성하고, 라이브러리를 관심 대상의 항원 또는 이의 항체-결합부로 스크리닝하고, 항원과 결합하는 파아지 또는 효모를 단리하고 이로부터 항체 또는 면역반응성 단편을 수득할 수 있다(Vaughan et al., 1996, PMID: 9630891; Sheets et al., 1998, PMID: 9600934; Boder et al., 1997, PMID: 9181578; Pepper et al., 2008, PMID: 18336206). 파아지 또는 효모 디스플레이 라이브러리를 생성하기 위한 키트는 상업적으로 입수가능하다. 또한, 항체 디스플레이 라이브러리를 생성 및 스크리닝하는데 사용될 수 있는 또 다른 방법 및 시약들이 있다(U.S.P.N. 5,223,409; WO 92/18619, WO 91/17271호, WO 92/20791, WO 92/15679, WO 93/01288, WO 92/01047, WO 92/09690; 및 문헌[Barbas et al., 1991, PMID: 1896445]을 참조). 이러한 기술은 유리하게도 다수의 후보 항체의 스크리닝을 가능하게 하고 (예를 들면, 재조합 셔플링에 의해) 비교적 용이한 서열의 조작을 제공한다.
4. DLL3 결합 도메인의 특징
선택된 실시형태에서, 항체-생산 세포(예를 들면, 하이브리도마 또는 효모 콜로니)를 선택하고 클로닝하고, 예를 들면, 왕성한 성장, 높은 항체 생산 및, 하기에 보다 상세하게 논의된 바와 같이, 목적하는 결합 도메인 특징을 포함하는 유리한 특성들에 대해 추가로 스크리닝할 수 있다. 또 다른 경우에 항체의 특징들은 동물의 접종을 위해 특정 항원(예를 들면, 특이적 DLL3 도메인) 또는 표적 항원의 면역반응성 단편을 선택함으로써 부여될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 선택된 항체는 친화도 또는 약동학적 단편과 같은 면역화학적 특성들을 증진시키거나 개량하기 위해 상기한 바와 같이 조작될 수 있다.
a. 결합 도메인 친화도
본원에는 특이적 결정인자, 예를 들면, DLL3에 대해 높은 결합 친화도를 갖는 항체가 개시되어 있다. "면역특이적으로 결합하다", "특이적 결합", "선택적 결합", "선택적으로 결합하다" 및 "특이적으로 결합하다"란 용어들은 미리 결정된 항원상의 에피토프에 대한 항체 결합을 나타낸다. 전형적으로, 항체는 대략 10-7 　M 미만, 예를 들면, 대략 10-8 　M, 10-9 　M 또는 10-10 　M 미만 또는 그 이하의 친화도(KD)로 결합한다. "KD"란 용어는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 상수 또는 겉보기 친화도를 의미한다.
보다 구체적으로, 본 발명의 항체는 해리 상수 KD(koff/kon)가 ≤ 10-7M일 경우 이의 표적 항원과 면역특이적으로 결합할 수 있다. 항체는 KD가 ≤ 5×10-9M일 경우 항원과 높은 친화도로, 그리고 KD가 ≤ 5×10-10M일 때 매우 높은 친화도로 특이적으로 결합한다. 본 발명의 하나의 실시형태에서, 항체는 10-9M 이하의 KD 및 약 1×10-4/초의 오프-속도(off-rate)를 갖는다. 본 발명의 하나의 실시형태에서, 오프-속도는 < 1×10-5/초이다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 항체는 약 10-7M 내지 10-10M의 KD로 결정인자에 결합할 것이며, 또 다른 실시형태에서, 항체는 2×10-10M 이하의 KD로 결합할 것이다. 본 발명의 또 다른 선택된 실시형태는 10-6M 미만, 5×10-6M 미만, 10-7M 미만, 5×10-7M 미만, 10-8M 미만, 5×10-8M 미만, 10-9M 미만, 5×10-9M 미만, 10-10M 미만, 5×10-10M 미만, 10-11M 미만, 5×10-11M 미만, 10-12M 미만, 5×10-12M 미만, 10-13M 미만, 5x10-13M 미만, 10-14M 미만, 5x10-14M 미만, 10-15M 미만 또는 5×10-15M 미만의 KD(koff/kon)를 갖는 항체를 포함한다.
특정 실시형태에서, 결정인자, 예를 들면, DLL3에 면역특이적으로 결합하는 본 발명의 항체는 적어도 105 M- ls-l, 적어도 2x105 M- ls-l, 적어도 5x105 M- ls-l, 적어도 106 M- ls-l, 적어도 5x106 M- ls-l, 적어도 107 M- ls-l, 적어도 5x107 M- ls-l 또는 적어도 108 M-ls-l의 결합 속도 상수 또는 k on (또는 k a ) 속도(항체 + 항원 (Ag)k on←항체-Ag)를 가질 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 결정인자, 예를 들면, DLL3에 면역특이적으로 결합하는 본 발명의 항체는 l0-l s- l 미만, 5xl0-l s- l 미만, l0-2 s- l 미만, 5xl0-2 s- l 미만, l0-3 s- l 미만, 5xl0-3 s- l 미만, l0-4 s- l 미만, 5xl04 s- l 미만, l0-5 s- l 미만, 5xl0-5 s- l 미만, l0-6 s- l 미만, 5xl0-6 s- l 미만, l0-7 s- l 미만, 5xl0-7 s- l 미만, l0-8 s- l 미만, 5xl0-8 s- l 미만, l0-9 s- l 미만, 5xl0-9 s- l 미만 또는 l0-10 s- l 미만의 해리 속도 상수 또는 k off (또는 k d ) 속도(항체 + 항원 (Ag)k off←항체-Ag)를 가질 수 있다.
결합 친화도는 당업계에 공지된 다양한 기술들, 예를 들면, 표면 플라스몬 공명, 바이오층 간섭법, 이중 편파 간섭법, 정적 광 산란, 동적 광 산란, 등온 적정 열량측정법, ELISA, 분석적 초원심분리법, 및 유세포측정법을 사용하여 결정될 수 있다.
b. 비닝(binning) 및 에피토프 맵핑
본원에서 사용되는 바와 같이, "비닝"이란 용어는 항원 결합 특성 및 이들이 서로 경쟁하는지에 기초하여 항체(또는 결합 도메인)를 "빈(bin)"으로 그룹화하는데 사용되는 방법을 의미한다. 빈의 초기 결정은 에피토프 맵핑 및 본원에 기재된 바와 같은 다른 기술들에 의해 추가로 개선되고 확인될 수 있다. 그러나, 각 빈에 대한 항체의 경험적 할당은 개시된 항체의 치료학적 잠재력을 나타낼 수 있는 정보를 제공한다는 것이 이해될 것이다.
보다 구체적으로, 당업계에 공지되어 있고 본원의 실시예에 제시된 방법을 사용함으로써, 선택된 기준 항체(또는 이의 단편)가 제2 시험 항체(즉, 동일한 빈에 있음)와 결합에 대해 경쟁하는지의 여부를 결정할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 기준 항체를 포화 조건하에 DLL3 항원과 연합시킨 다음, 표준 면역화학 기술을 사용하여 DLL3에 결합하는 2차 시험 항체의 능력을 결정한다. 시험 항체가 실질적으로 기준 항-DLL3 항체와 동시에 DLL3에 결합할 수 있다면, 시험 항체는 1차 또는 기준 항체와 상이한 에피토프에 결합한다. 그러나, 시험 항체가 실질적으로 DLL3과 동시에 결합할 수 없다면, 시험 항체는 동일한 에피토프, 중첩된 에피토프, 또는 1차 항체에 의해 결합된 에피토프에 (적어도 입체구조적으로) 매우 가까운 에피토프에 결합한다. 즉, 시험 항체는 항원 결합에 대해 경쟁하며, 기준 항체와 동일한 빈에 있다.
"경쟁하다" 또는 "경쟁 항체"란 용어는, 개시된 항체의 맥락에서 사용될 경우, 시험 항체 또는 시험중인 면역학적 기능성 단편이 공통 항원에 대한 기준 항체의 특이적 결합을 억제하는 검정에 의해 측정된 항체들 간의 경쟁을 의미한다. 전형적으로, 이러한 검정은 고체 표면 또는 세포에 결합된 정제된 항원(예를 들면, DLL3 또는 이의 도메인 또는 단편), 비표지된 시험 항체 및 표지된 기준 항체의 사용을 수반한다. 경쟁적 억제는 시험 항체의 존재하에 고체 표면 또는 세포에 결합된 표지의 양을 결정함으로써 측정된다. 통상적으로, 시험 항체는 과량으로 존재하고/하거나 먼저 결합될 수 있다. 경쟁적 결합을 측정하기 위한 방법에 관한 추가의 상세한 설명들은 본원의 실시예에 제공된다. 통상적으로, 경쟁 항체가 과량으로 존재하는 경우, 공통 항원에 대한 기준 항체의 특이적 결합을 적어도 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75%만큼 억제할 것이다. 일부 경우에, 결합은 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 97% 또는 그 이상만큼 억제된다.
반대로, 기준 항체가 결합될 경우, 이것은 후속적으로 첨가된 시험 항체(즉, DLL3 항체)의 결합을 바람직하게는 적어도 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75%만큼 억제할 것이다. 일부 경우에, 시험 항체의 결합은 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 97% 또는 그 이상만큼 억제된다.
일반적으로 비닝 또는 경쟁적 결합은, 예를 들면, 웨스턴 블롯, 방사면역검정, 효소 결합 면역 흡착 검정(ELISA), "샌드위치" 면역검정, 면역침강 검정, 침강소 반응, 겔 확산 침강소 반응, 면역확산 검정, 응집 검정, 보체-결합 검정, 면역방사계측 검정, 형광 면역검정 및 단백질 A 면역검정과 같은 면역검정과 같은 당업계에 인지된 다양한 기술들을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 면역검정은 일상적이며 당업계에 널리 공지되어 있다(예를 들면, 문헌[Ausubel et al, eds, (1994) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, John Wiley & Sons, Inc., New York]을 참조). 또한, 교차-차단 검정이 사용될 수 있다(예를 들면, 제WO 2003/48731호; 및 문헌[Harlow et al. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane]을 참조).
경쟁적 억제(및 이에 따른 "빈")을 측정하는데 사용되는 기타 기술들은, 예를 들면, BIAcoreTM 2000 시스템(GE Healthcare)을 사용하는 표면 플라즈몬 공명; 예를 들면, ForteBio® Octet RED(ForteBio)를 사용하는 바이오층 간섭법; 또는, 예를 들면, FACSCanto II(BD Biosciences)를 사용하는 유세포측정법 비이드 어레이 또는 멀티플렉스 LUMINEXTM 검출 검정(Luminex)을 포함한다.
Luminex는 대규모 다중화 항체 쌍형성(pairing)을 가능하게 하는 비이드-기반 면역검정 플랫폼이다. 상기 검정은 표적 항원에 대한 항체 쌍의 동시 결합 패턴을 비교한다. 쌍 중의 한 항체(포획 mAb)는 Luminex 비이드에 결합되는데, 여기서, 각각의 포획 mAb는 상이한 색상의 비이드에 결합된다. 또 다른 항체(검출 mAb)는 형광 신호(예를 들면, 피코에리트린(PE))에 결합된다. 검정은 항원에 대한 항체의 동시 결합(쌍형성)을 분석하고 유사한 쌍형성 프로파일을 갖는 항체를 함께 그룹화한다. 검출 mAb와 포획 mAb의 유사한 프로파일은 2개의 항체가 동일하거나 밀접하게 관련된 에피토프에 결합됨을 나타낸다. 하나의 실시형태에서, 쌍형성 프로파일은 시험되는 항체의 패널에 대한 임의의 특정 항체와 가장 밀접한 상관성이 있는 항체를 동정하는 피어슨 상관 계수(Pearson correlation coefficient)를 사용하여 결정될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 시험/검출 mAb는 항체 쌍의 피어슨 상관 계수가 적어도 0.9라면 기준/포획 mAb와 동일한 빈에 있는 것으로 결정될 것이다. 또 다른 실시형태에서, 피어슨 상관 계수는 적어도 0.8, 0.85, 0.87 또는 0.89이다. 추가의 실시형태에서, 피어슨 상관 계수는 적어도 0.91, 0.92, 0.93, 0.94, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, 0.99 또는 1이다. Luminex 검정으로부터 수득된 데이터를 분석하는 또 다른 방법은 U.S.P.N. 8,568,992에 기재되어 있다. 100가지 상이한 유형의 비이드(또는 그 이상)를 분석하는 Luminex의 능력은 거의 무제한적 항원 및/또는 항체 표면을 동시에 제공하여, 바이오센서 검정에 대한 항체 에피토프 프로파일링에 있어서 개선된 처리량 및 분해능을 초래한다(Miller, et al., 2011, PMID: 21223970).
"표면 플라스몬 공명"은 바이오센서 매트릭스 내에서 단백질 농도의 변화를 검출함으로써, 실시간 특이적 상호작용을 분석할 수 있는 광학 현상을 의미한다.
또 다른 실시형태에서, 시험 항체가 결합에 대해 기준 항체와 "경쟁"하는지를 결정하기 위해 사용될 수 있는 기술은 2개의 표면으로부터 반사된 백색광의 간섭 패턴을 분석하는 광학 분석 기술인 "바이오층 간섭법"이다: 바이오센서 팁상에 고정된 단백질의 층, 및 내부 기준 층. 바이오센서 팁에 결합된 분자의 수의 임의의 변화는 실시간 측정될 수 있는 간섭 패턴의 이동을 야기한다. 이러한 바이오층 간섭법 검정은 다음과 같이 ForteBio® Octet RED 기기를 사용하여 수행될 수 있다. 기준 항체(Ab1)를 항-마우스 포획 칩 상에 포획한 다음 고농도의 비-결합 항체를 사용하여 칩을 차단하고, 기저선을 수집한다. 그 후, 단량체성 재조합 표적 단백질을 특이적 항체(Ab1)에 의해 포획하고 팁을 대조군과 동일한 항체(Ab1)를 갖는 웰 또는 상이한 시험 항체(Ab2)를 갖는 웰에 침지시킨다. 결합 수준을 대조 Ab1과 비교하여 측정한 바에 따라 추가의 결합이 일어나지 않는다면, Ab1과 Ab2는 "경쟁" 항체인 것으로 결정된다. Ab2와의 추가의 결합이 관찰된다면, Ab1과 Ab2는 서로 경쟁하지 않는 것으로 결정된다. 이러한 과정은 독특한 빈을 나타내는 96웰 플레이트에서 항체의 전체 열을 사용하여 독특한 항체의 대형 라이브러리를 스크리닝하도록 확대될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 기준 항체가 공통 항원에 대한 시험 항체의 특이적 결합을 적어도 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75%만큼 억제시킨다면, 시험 항체는 기준 항체와 경쟁할 것이다. 또 다른 실시형태에서, 결합은 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 또는 그 이상만큼 억제된다.
일단 경쟁 항체의 그룹을 포함하는 빈이 정의되면, 빈의 항체가 결합하는 항원에 대한 특정 도메인 또는 에피토프를 결정하기 위해 추가의 특징 규명이 수행될 수 있다. 도메인-수준 에피토프 맵핑은 문헌[Cochran et al., 2004, PMID: 15099763]에 기재된 프로토콜의 변형을 사용하여 수행할 수 있다. 미세 에피토프 맵핑은 항체가 결합하는 결정인자의 에피토프를 포함하는 항원상의 특정 아미노산을 결정하는 과정이다. "에피토프"란 용어는 일반적인 생화학적 의미로 사용되며, 특정 항체에 의해 인지되고 특이적으로 결합될 수 있는 표적 항원의 부분을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 에피토프 또는 면역원성 결정인자는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 그룹 또는 설포닐 그룹과 같은 분자들의 화학적 활성 표면 그룹화를 포함하며, 특정 실시형태에서, 특정 3차원 구조적 특징들 및/또는 특정 전하 특징들을 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체가 단백질 및/또는 거대분자의 복합 혼합물에서 이의 표적 항원을 우선적으로 인식할 경우, 항체가 항원과 특이적으로 결합한다고 한다.
항원이 DLL3과 같은 폴리펩타이드인 경우, 에피토프는 일반적으로 단백질의 삼차 폴딩에 의해 병치된 연속적 아미노산과 비연속적 아미노산 둘 다로부터 형성될 수 있다("입체구조적" 에피토프). 이러한 입체구조적 에피토프에서 상호작용 지점은 서로 선형으로 분리된 단백질 상의 아미노산 잔기를 가로질러 발생한다. 연속적 아미노산으로부터 형성된 에피토프(때로는 "선형" 또는 "연속" 에피토프라고 언급됨)는 전형적으로 단백질 변성시에 보유되는 반면, 삼차 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 단백질 변성시 상실된다. 항체 에피토프는 전형적으로 독특한 공간 구조 내에 적어도 3개 아미노산 및 보다 일반적으로 적어도 5개 또는 8개 내지 10개의 아미노산을 포함한다. 에피토프 결정 또는 "에피토프 맵핑"의 방법은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 개시된 항체에 의해 결합된 DLL3상의 에피토프를 동정하기 위해 본 발명과 함께 사용될 수 있다.
적합한 에피토프 맵핑 기술은 알라닌 스캐닝 돌연변이, 펩타이드 블롯(Reineke (2004) Methods Mol Biol 248:443-63) 또는 펩타이드 절단 분석을 포함한다. 또한, 에피토프 절개, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법들이 사용될 수 있다(Tomer (2000) Protein Science 9: 487-496). 다른 적합한 방법은 효모 디스플레이 방법을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항원 구조-기반 항체 프로파일링(ASAP)이라고도 알려져 있는 변형-보조 프로파일링(MAP)은, 화학적으로 또는 효소적으로 변형된 항원 표면에 대한 각 항체의 결합 프로파일의 유사성에 따라 동일한 항원에 대해 지시된 다수의 모노클로날 항체를 분류하는 방법을 제공한다(U.S.P.N. 2004/0101920). 이 기술은 유전적으로 동일한 항체들을 급속하게 여과시켜, 특징 규명이 유전적으로 구별되는 항체들에 대해 집중될 수 있게 한다. MAP가 본 발명의 항-DLL3 항체를 상이한 에피토프와 결합하는 항체의 그룹으로 분류하는데 사용될 수 있음이 이해될 것이다.
일단 항원상의 목적하는 에피토프가 결정되면, 예를 들면, 본 발명에 기재된 기술을 사용하여 에피토프를 포함하는 펩타이드로 면역화시킴으로써 해당 에피토프에 대한 항체를 생성시킬 수 있다. 대안적으로, 발견 과정 동안, 항체의 생성 및 특징 규명이 특정 도메인 또는 모티프에 위치한 바람직한 에피토프에 대한 정보를 설명할 수 있다. 그 후, 이러한 정보로부터, 동일한 에피토프에 대한 결합에 대해 항체를 경쟁적으로 스크리닝할 수 있다. 이를 달성하기 위한 접근법은 항원에 대한 결합에 대해 경쟁하는 항체를 찾아내는 경쟁 연구를 수행하는 것이다. 이러한 교차-경쟁에 기초하여 항체를 비닝하기 위한 고 처리량 과정이 제WO 03/48731호에 기재되어 있다. 효소상에서의 항체 경쟁 및 항원 단편 발현을 포함하는 비닝 또는 도메인 수준 또는 에피토프 맵핑의 다른 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다.
B. 임의적 힌지 영역
본원에서 사용되는 바와 같이, "힌지 영역"이란 용어는 CAR 엑토도메인(또는 세포외 도메인) 내에 포함되어 플랭킹 폴리펩타이드 영역에 구조적 가요성을 제공할 수 있는 가요성 폴리펩타이드 연결기 영역(본원에서 "힌지"로서도 언급됨)을 나타낸다. 힌지 영역은 천연 또는 합성 폴리펩타이드들로 구성될 수 있다. 당업계의 숙련가들이라면, 힌지 영역이 DLL3 결합 도메인에 의해 인식되는 항원의 부분과 관계가 있는 DLL3 결합 도메인의 최적의 위치결정을 촉진함으로써 CAR의 기능을 개선시킬 수 있음을 이해할 것이다. 일부 실시형태에서, 힌지 영역이 최적의 CAR 활성을 위해 요구될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 다른 실시형태에서, 짧은 아미노산 서열을 포함하는 유익한 힌지 영역은 항원 결합 도메인 또는 항체의 가요성을 용이하게 함으로서 CAR 활성을 촉진한다. 힌지 영역을 암호화하는 서열은 항원 인식 모이어티(예를 들면, 항-DLL3 scFv)와 막관통 도메인 사이에 배치될 수 있다. 힌지 서열은 어떠한 적합한 분자로부터 유도되거나 수득된 어떠한 모이어티 또는 서열이라도 될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 예를 들면, 힌지 서열은 인간 CD8α 분자 또는 CD28 분자로부터 유도된다. 면역글로불린(예: IgG1)으로부터 유도된 "힌지 영역"은 일반적으로 인간 IgG1의 Glu216부터 Pro230까지의 신장부(stretching)로서 정의된다. 기타 IgG 이소타입의 힌지 영역은 동일한 위치에 중쇄간 디설파이드(S-S) 결합을 형성하는 첫번째 시스테인 잔기와 마지막 시스테인 잔기를 위치시킴으로써 IgG1 서열과 정렬시킬 수 있다. 다른 실시형태에서, 힌지 영역은 U.S.P.N. 5,677,425에 기재된 변경된 힌지 영역을 포함하나 이에 제한되지 않는, 천연 발생 또는 비-천연 발생 것일 수 있다. 물론, (Fab')2과 같은 특정 결합 도메인 또는 온전한 항체가 CAR에서 사용될 경우, 상응하는 힌지 영역이 포함될 것이라는 결과가 자연스럽게 나올 것이다.
다른 선택된 실시형태에서, 힌지 영역은 CH1 도메인의 힌지 영역의 상이한 부류 또는 하위부류의 항체로부터 유도된 완전한 힌지 영역을 포함할 수 있다. "힌지 영역"이란 용어는 또한 인간 CD8α(aka CD8a) 분자 또는 CD28 분자 및 플랭킹 영역의 가요성을 제공하는데 있어 유사한 기능을 제공하는 임의의 기타 수용체로부터 유도된 영역을 포함할 수 있다. 힌지 영역은 약 4개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이, 예를 들면, 약 4개 aa 내지 약 10개 aa, 약 10개 aa 내지 약 15개 aa, 약 15개 aa 내지 약 20개 aa, 약 20개 aa 내지 약 25개 aa, 약 25개 aa 내지 약 30개 aa, 약 30개 aa 내지 약 40개 aa 또는 약 50개 aa의 길이를 가질 수 있다. 적합한 힌지 영역은 쉽게 선택할 수 있으며, 4개 아미노산 내지 10개 아미노산, 5개 아미노산 내지 9개 아미노산, 6개 아미노산 내지 8개 아미노산 또는 7개 아미노산 내지 8개 아미노산을 포함하여 1개 아미노산(예를 들면, Gly) 내지 20개 아미노산, 2개 아미노산 내지 15개 아미노산, 3개 아미노산 내지 12개 아미노산과 같은 다수의 적합한 길이 중 어느 것이라도 될 수 있으며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개 아미노산일 수 있다.
당업계의 숙련가들이라면, 적합한 힌지 영역들이 널리 공지되어 있고 작동가능한 실시형태가 쉽게 선택되어 본 발명의 DLL3 CAR 내에 포함될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
C. 막관통/스페이서 도메인
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 DLL3 CAR은 바람직하게는 세포외 DLL3 결합 도메인 및/또는 힌지 영역과 세포내 또는 세포질 신호전달 도메인 사이에 개재되어 있는 막관통 도메인을 포함한다. 본 발명의 논의 목적상, "막관통 도메인"이란 용어는 이것이 세포 막의 지질 이중층 속에 물리적으로 매립되어 있는 아미노산 잔기들을 항상 포함하는 한편 세포 막의 어느 한쪽을 넘어 뻗어있을 수 있는 지지 또는 "스페이서 도메인"을 포함할 수 있다는 조건으로 사용될 것이다. 당업계의 숙련가들은 CAR 성분들의 기능적 양상을 쉽게 구별할 수 있으며 본 발명의 견지에서 무엇이 적합한 막관통 도메인을 구성하는가를 쉽게 결정할 수 있다.
막관통 도메인이 천연 폴리펩타이드로부터 유도될 수 있거나 인공적으로 디자인될 수 있음이 이해될 것이다. 적합한 막관통 도메인은 필요에 따라 변형되거나 절두(truncate)될 수 있는 어떠한 막-결합 또는 막관통 단백질로부터라도 유도될 수 있다. 예를 들면, T 세포 수용체 α 또는 β 쇄, IgG(IgG4와 같은)의 Fc 영역, CD3ζ 쇄, CD28, CD3ε, CD45, CD4, CD5, CD8(예를 들면, CD8a aka CD8α), CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, ICOS, CD154 또는 GITR로부터 유도된 막관통 도메인들은 모두 개시된 DLL3 CAR 작제물의 다양한 실시형태에 적합하다. 특정 실시형태에서, 수용체 복합체의 기타 구성원과의 물리적 연합을 유지하기 위해 CD8ζ, FcRη, FcεR1-γ 및 -β, MB1(Igα), B29 또는 CD3-γ, ζ, 또는 ε의 막관통 도메인을 사용하는 것이 바람직하다. 적합한 인공 막관통 도메인은 류신 및 발린과 같은 고수준의 소수성 잔기가 혼입된 다양한 폴리펩타이드 서열을 포함할 수 있다. 다른 바람직한 실시형태에서, 막관통 도메인은 합성 막관통 도메인의 각 말단에 위치하는 3종의 페닐알라닌, 트립토판 및 발린을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태는 스페이서를 갖는 막관통 도메인을 포함할 것이다. 본 발명의 DLL3 CAR에서, "스페이서 도메인" 또는 "스페이서 영역"은 세포외 기능적 도메인(예를 들면, 항원 결합 도메인 또는 포함될 경우 힌지 영역)과 막관통 도메인 사이 또는 세포내 신호전달 도메인과 막관통 도메인 사이에 배열될 수 있는 아미노산 서열이다. 스페이서 도메인은 효율적 CAR 기능을 위해 이들 요소들을 CAR 폴리펩타이드 내에 최적으로 배치시킬 목적으로 막관통 도메인을 세포외 도메인과 연결시키고/시키거나 막관통 도메인을 세포내 도메인과 연결시키는 역할을 하는 임의의 올리고펩타이드 또는 폴리펩타이드를 의미한다. 스페이서 도메인은 300개 이하의 아미노산, 바람직하게는 10 내지 100개 아미노산 및 가장 바람직하게는 25 내지 50개 아미노산을 포함한다. 스페이서 도메인은 바람직하게는 DLL3 CAR과 DLL3의 결합을 촉진하고 세포로의 막관통 신호전달을 증진시키는 서열을 갖는다. 결합을 촉지시킬 것으로 예상되는 아미노산의 예는 하전된 아미노산인 시스테인 및 잠재적 글리코실화 위치 내의 세린 및 트레오닌을 포함하고, 이들 아미노산은 스페이서 도메인을 구성하는 아미노산으로서 사용될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 스페이서는 임의로 이량체화될 수 있는 항체 불변 영역(예를 들면, IgG1 CH 또는 CL)의 전부 또는 부분을 포함할 수 있다.
기타 적합한 스페이서는 글리신 중합체(G)n, 글리신-세린 중합체, 글리신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체 및 당업계에 공지된 기타 가요성 스페이서를 포함한다. 글리신 및 글리신-세린 중합체가 사용될 수 있으며; Gly와 Ser 둘 다는 비교적 비구조화되어 있으며 따라서 성분들 사이의 중성 테더(tether)로서 역할을 할 수 있다. 글리신 중합체가 사용될 수 있으며; 글리신은 알라닌보다 더 현저하게 φ-ψ 공간으로 접근하고 보다 긴 측쇄를 갖는 잔기보다 훨씬 덜 제한된다.
당업계의 숙련가들이라면, 적합한 막관통 도메인들이 널리 공지되어 있고 작동가능한 실시형태가 쉽게 선택되어 본 발명의 DLL3 CAR 내로 혼입될 수 있음을 이해할 것이다.
D. 세포내 신호전달 도메인
세포외 DLL3 결합 도메인 및 막관통 도메인 이외에도, 본 발명의 DLL3 CAR에는 적어도 하나의 신호전달 및/또는 T 세포 활성화 모이어티를 포함하는 세포내 또는 세포질 도메인이 혼입될 것이다. 본 발명에서 사용되는 세포내 신호전달 도메인은 동일한 분자 내에 존재하는(또는 동일한 분자와 비공유적으로 연합된) 세포외 도메인이 DLL3에 결합(DLL3과 상호작용)할 때에 하나 이상의 신호를 세포로 전달할 수 있는 분자이다. DLL3의 결합은 CAR을 따라서 이동하고 세포내에서 전달되어 감작된 림프구를 활성화시키는 신호를 촉발한다. 이러한 림프구 활성화는 표적 세포의 제거를 야기하는 목적하는 면역반응을 촉발시킨다.
T-림프구 활성화의 2가지 신호 이론은 T-세포를 효율적으로 활성화시키기 위해서 2가지 신호가 요구된다는 것을 제안한다: 첫째, MHC 분자의 범주에서 제시된 항원성 펩타이드는 TCR의 알파:베타 쇄 이종이량체와 상호작용하여 입체구조적 변화를 초래하고 이는 TCR 복합체의 단백질 성분에서 발견되는 세포질 도메인으로부터의 신호의 활성화를 야기한다; 둘째, 단일 또는 몇몇 공동자극 분자가 펩타이드;MHC 복합체를 제시하는 세포상의 동족 리간드와 상호작용할 때 상기 단일 또는 몇몇 공동자극 분자의 세포질 도메인으로부터의 신호의 전달. 보다 구체적으로, 오직 TCR 복합체를 통해서만 생성된 신호는 T 세포를 활성화시키기에 불충분할 수 있고 아네르기로서 공지된 T-세포 무활동 상태를 피하기 위해서 2차 또는 공동자극 신호도 또한 요구되는 것으로 공지되어 있다. 천연적 T 세포-활성화는 2가지의 상이한 종류의 세포질 신호전달 서열, 즉 TCR 복합체를 통한 항원-의존적 1차 활성화를 개시하기 위한 서열(1차 세포질 신호전달 서열) 및 항원-독립적으로 작용하여 2차 또는 공동자극 신호를 제공하기 위한 서열(2차 세포질 신호전달 서열)에 의해 전달된다. 바람직한 양상에서, 본 발명의 DLL3 CAR은 CAR 엔도도메인으로서 1차 세포질 신호전달 서열 및/또는 2차 세포질 신호전달 서열을 포함한다.
일반적으로, 면역계 수용체의 세포질 도메인에서 발견되는 신호전달 모티프는 활성화될 수 있거나 억제성일 수 있다. 활성화를 자극하는 1차 세포질 신호전달 서열은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프(ITAM)로서 공지된 신호전달 모티프를 포함할 수 있다[Nature, vol. 338, pp. 383-384 (1989)]. 반면에, 억제 방식으로 작용하는 1차 세포질 신호전달 서열은 면역수용체 티로신-기반 억제 모티프(ITIM)로서 공지된 신호전달 모티프를 포함할 수 있다. 본 발명에서는 ITAM 또는 ITIM을 갖는 세포내 도메인이 사용될 수 있다.
본래의 TCR 복합체로부터의 T-세포 활성화를 위한 제1 자극 신호를 전달하는 1차 세포질 신호전달 서열은 CD3ζ 쇄에서 발견되는 ITAM이지만, 다른 ITAM도 양성 1차 활성화 신호를 전달하기 위해 사용할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 ITAM을 갖는 세포내 도메인은 CD3ζ, FcRγ, FcRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD5, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로부터 유도된 ITAM을 갖는 세포내 도메인을 포함한다. 구체적으로, ITAM의 예에는 CD3ζ의 아미노산 번호 51번 내지 164번(NCBI RefSeq: NP―932170.1)의 서열을 갖는 펩타이드, FcεRIγ의 아미노산 번호 45번 내지 86번(NCBI RefSeq: NP―004097.1), FcεRIβ의 아미노산 번호 201번 내지 244번(NCBI RefSeq: NP―000130.1), CD3γ의 아미노산 번호 139번 내지 182번(NCBI RefSeq: NP―000064.1), CD3δ의 아미노산 번호 128번 내지 171번(NCBI RefSeq: NP―000723.1), CD3ε의 아미노산 번호 153번 내지 207번(NCBI RefSeq: NP―000724.1), CD5의 아미노산 번호 402번 내지 495번(NCBI RefSeq: NP―055022.2), 0022의 아미노산 번호 707번 내지 847번(NCBI RefSeq: NP―001762.2), CD79a의 아미노산 번호 166번 내지 226번(NCBI RefSeq: NP―001774.1), CD79b의 아미노산 번호 182번 내지 229번(NCBI RefSeq: NP―000617.1) 및 CD66d의 아미노산 번호 177번 내지 252번(NCBI RefSeq: NP―001806.2)을 갖는 펩타이드들 및 이들 펩타이드가 갖는 것과 동일한 기능을 갖는 이들의 변이체가 포함된다. 본원에 기재된 NCBI RefSeq ID 또는 GenBank의 아미노산 서열 정보에 기초한 아미노산 번호는 각 단백질의 전구체(신호 펩타이드 서열 등을 포함)의 전체 길이에 기초하여 매겨진다.
2차 공동자극 신호는 각종 공동자극 분자들의 세포질 도메인으로부터 비롯될 수 있으며, 상기 공동자극 분자들 중 가장 잘 특징 규명된 것은 CD28이다. CD28은 T-세포에서 발현되며 CD80(B7.1) 및 CD86(B7.2)에 대한 수용체이다. 그러나, 다른 공동자극 분자는 CD27 분자, CD137/4-1BB 분자, CD134/OX40 분자 및 당업계에 공지된 기타 세포내 신호전달 분자를 포함하나 이에 제한되지 않는다. CD134/OX40은 아마도 아폽토시스 억제함으로써 T-세포 클론 증대를 증진시키는 것으로 공지되어 있으며, 메모리 세포를 확립시키는 역할을 할 수 있다. CD137로서도 공지된 4-1BB은 잠재적 공동자극 신호를 T-세포로 전달하여 분화를 촉진하고 T 림프구의 장기간 생존을 증진시킨다. 이러한 각각의 공동자극 분자가 상이한 세포내 신호전달 경로를 활성화시키고 T-림프구의 상이한 집단에서 상이한 효과를 가질 수 있으므로, 1개, 수개 또는 각각의 도메인은 T-세포 활성화 및 CAR의 기타 목적하는 특성들을 최대화하기 위해 CAR의 엔도도메인 내에 포함될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, CD28, CD27, 4-1BB 및 OX40 분자는 인간이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 2차 세포질 신호전달 서열을 포함하는 세포내 도메인의 예에는 CD2, CD4, CD5, CD8α, CD8β, CD28, CD134, CD137(4-1BB), ICOS 및 CD154로부터 유도된 서열들이 포함된다. 이의 구체적 예에는 CD2의 아미노산 번호 236번 내지 351번(NCBI RefSeq: NP-001758.2), CD4의 아미노산 번호 421번 내지 458번(NCBI RefSeq: NP-000607.1), CD5의 아미노산 번호 402번 내지 495번(NCBI RefSeq: NP-055022.2), CD8α의 아미노산 번호 207번 내지 235번(NCBI RefSeq: NP-001759.3), CD83의 아미노산 번호 196번 내지 210번(GenBank: AAA35664.1), CD28의 아미노산 번호 181번 내지 220번(서열번호 25)(NCBI RefSeq: NP―006130.1), CD137의 아미노산 번호 214번 내지 255번(4-1BB, NCBI RefSeq: NP-001552.2), CD134의 아미노산 번호 241번 내지 277번(OX40, NCBI RefSeq: NP-003318.1) 및 ICOS의 아미노산 번호 166번 내지 199번(NCBI RefSeq: NP-036224.1)의 서열을 갖는 펩타이드 및 이들 펩타이드가 갖는 것과 동일한 기능을 갖는 이들의 변이체가 포함된다.
개시된 핵산 서열에 의해 암호화된 DLL3 CAR의 신호전달/활성화 도메인(들)은 상기한 신호전달 도메인들 중 어느 하나 및 상기한 세포내 T-세포 활성화 도메인들 중 어느 하나 이상을 임의의 조합으로 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 핵산 서열은 CD28 신호전달 도메인 및 CD28 및 CD3ζ의 세포내 T-세포 활성화 도메인들을 포함하는 CAR을 암호화할 수 있다. 대안적으로, 예를 들면, 본 발명의 핵산 서열은 CD8α 신호전달 도메인 및 CD28, CD3ζ, Fc 수용체 감마(FcRγ) 쇄 및/또는 4-1BB의 T 세포 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 암호화할 수 있다. 하기 실시예에 나타낸 바와 같이, 선택된 실시형태는 CD3ζ 세포질 영역 또는 이의 변이체와 함께 4-1BB 공동자극 영역을 포함할 수 있다.
당업계의 숙련가들은 각각의 상기한 신호전달/공동자극 도메인이 (단독으로 또는 바람직하게는 본 발명에 적합하고 개시된 DLL3 CAR와 함께) 효율적으로 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 각각의 상기한 모이어티는 어떠한 조합 또는 입체구조에서도 본 발명의 범주 내에서 세포내/세포질 도메인으로서 명백히 간주된다.
V. CAR 핵산 및 벡터
본 발명은 항-DLL3 키메라 항원 수용체를 암호화하는 단리되거나 정제된 핵산 서열을 제공하며, 여기서 CAR은 바람직하게는 세포외 DLL3 결합 도메인(예를 들면, scFv), 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인(예를 들면, T-세포 활성화 모이어티)를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "핵산 서열"이란 용어는 DNA 또는 RNA의 중합체 즉, 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있고 비-천연 또는 변경된(altered) 뉴클레오타이드를 함유할 수 있는 폴리뉴클레오타이드를 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 "핵산" 및 "폴리뉴클레오타이드"란 용어는 임의의 길이의 뉴클레오타이드의 중합체의 형태, 리보뉴클레오타이드(RNA) 또는 데옥시뉴클레오타이드(DNA) 중 어느 하나를 나타낸다. 상기 용어들은 분자의 1차 구조를 나타내고, 따라서 이중가닥 및 단일가닥 DNA, 및 이중가닥 및 단일가닥 RNA를 포함한다. 상기 용어들은 등가물로서 뉴클레오타이드 유사체로부터 생성된 RNA 또는 DNA 중 어느 하나의 유사체, 및 메틸화된 및/또는 캡핑된 폴리뉴클레오타이드와 같지만 이에 제한되지 않는 변형된 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
"단리된"이란, 핵산을 이의 천연 환경으로부터 제거하는 것을 의미한다. "정제된"은 천연 환경으로부터 분리되어 있든지(게놈 DNA 및 mRNA를 포함함) 실험실 조건하에 합성되고/되거나(cDNA를 포함함) 증폭되어 있든 관계없이 소정의 핵산의 순도가 증가된 것을 의미하고, 이때 "순도"는 상대적 용어이고, "절대적 순도"가 아니다. 그러나, 핵산 및 단백질이 희석제 또는 어쥬번트를 이용하여 제형화될 수 있고 여전히 실용적인 목적을 위해 단리될 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들면, 핵산은 전형적으로 세포 내로의 도입을 위해 사용될 경우 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합된다.
본원에 기재되어 있고 첨부된 실시예에 제시된 바와 같이, 본 발명에 적합한 핵산 서열은 당업계에 공지되어 있는 방법을 이용함으로써 생성시킬 수 있다. 예를 들면, 핵산 서열, 폴리펩타이드 및 단백질은 표준 재조합 DNA 방법을 이용함으로써 재조합적으로 생산할 수 있다(예를 들면, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. 2001] 참조). 추가로, DLL3 CAR을 암호화하는 합성적으로 생산된 핵산 서열은 CHO 세포, 식물, 세균, 곤충 또는 포유동물, 예를 들면, 래트, 인간 등과 같은 공급원으로부터 단리될 수 있고/있거나 정제될 수 있다. 단리 및 정제 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다. 대안적으로, 본원에 기재된 핵산 서열은 상업적으로 합성될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 핵산 서열은 합성, 재조합, 단리된 및/또는 정제된 핵산 서열일 수 있다.
본 발명의 핵산 서열은 임의의 길이의 DLL3 CAR을 암호화할 수 있으며, 즉 CAR이 이의 생물학적 활성, 예를 들면, 항원에 특이적으로 결합하고 포유동물에서 질환을 치료 또는 예방하는 능력 등을 보유하는 한, CAR은 임의의 수의 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들면, CAR은 50개 이상, 60개 이상, 100개 이상, 250개 이상 또는 500개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 바람직하게는, CAR은 약 50개 내지 약 700개 아미노산(예를 들면, 약 70개, 약 80개, 약 90개, 약 150개, 약 200개, 약 300개, 약 400개, 약 550개 또는 약 650개 아미노산), 약 100개 내지 약 500개 아미노산(예를 들면, 약 125개, 약 175개, 약 225개, 약 250개, 약 275개, 약 325개, 약 350개, 약 375개, 약 425개, 약 450개 또는 약 475개 아미노산), 또는 상기 값들 중 임의의 2개 값들에 의해 한정된 범위의 아미노산을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 DLL3 CAR의 기능성 부분을 암호화하는 핵산 서열도 본 발명의 범위에 포함된다. CAR의 언급에서 사용될때 "기능성 부분"이란 용어는 본 발명의 CAR의 임의의 부분 또는 단편을 지칭하며, 이때 상기 부분 또는 단편은 이의 부분인 CAR(모 CAR)의 생물학적 활성을 보유한다. 예를 들면, 기능성 부분은 모 CAR과 유사한 정도, 동일한 정도 또는 더 높은 정도로 표적 세포를 인식하거나 면역조절 신호를 제공하거나 질환을 치료하는 능력을 보유하는 CAR의 부분을 포괄한다. 모DLL3 CAR을 암호화하는 핵산 서열의 언급에서, CAR의 기능성 부분을 암호화하는 핵산 서열은 예를 들면, 모 CAR의 약 10%, 25%, 30%, 50%, 68%, 80%, 90%, 95% 또는 그 이상을 포함하는 단백질을 암호화할 수 있다. 이와 관련하여, 적합한 핵산 서열은 해당 부분의 아미노 또는 카복시 말단 또는 양 말단 모두에 추가 아미노산을 함유하는 CAR의 기능성 부분을 암호화할 수 있는데, 이때 상기 추가 아미노산은 모 CAR의 아미노산 서열에서 발견되지 않는다. 바람직하게는, 상기 추가 아미노산은 기능성 부분의 생물학적 기능, 예를 들면, 표적 세포를 인식하는 기능, 암을 검출하는 기능, 암을 치료하거나 예방하는 기능 등을 방해하지 않는다. 보다 바람직하게는, 상기 추가 아미노산은 모 CAR의 생물학적 활성과 비교하여 CAR의 생물학적 활성을 향상시킨다.
본 발명은 또한 DLL3 CAR의 기능성 변이체를 암호화하는 핵산 서열을 제공한다. 본원에서 사용되는 "기능성 변이체"란 용어는 개시된 핵산 서열에 의해 암호화된 CAR에 대한 실질적인 또는 상당한 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 CAR, 폴리펩타이드 또는 단백질을 지칭하며, 여기서 상기 기능성 변이체는 CAR의 DLL3 결합 능력을 보유한다. 기능성 변이체는, 예를 들면, 모 CAR과 유사한 정도, 동일한 정도 또는 더 높은 정도로 DLL3 양성 표적 세포를 인식하는 능력을 보유하는, 본원에 기재된 CAR(모 CAR)의 변이체를 포괄한다. 모 CAR을 암호화하는 핵산 서열의 언급에서, CAR의 기능성 변이체를 암호화하는 핵산 서열은, 예를 들면, 모 CAR을 암호화하는 핵산 서열과 약 10%, 약 25%, 약 30%, 약 50%, 약 65%, 약 80%, 약 90%, 약 95% 또는 약 99% 동일할 수 있다.
DLL3 CAR의 정확한 형태에 상관없이, 본 발명의 핵산이 선택된 숙주세포(예를 들면, 림프구)의 생체외 형질전환을 위해 사용될 수 있거나 생체내 유전자 요법을 위해 대상체로 직접 도입될 수 있음이 이해될 것이다. 각 경우에, 개시된 핵산은 본원에 개시된 기타 부형제 이외에도, 핵산의 세포로의 이동을 촉진하는 물질, 예를 들면, 리포좀 또는 양이온성 지질과 같은 핵산을 도입시키기 위한 시약과 배합될 수 있다. 특정 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 핵산은 생체내 유전자 요법에 적합한 벡터와 배합되거나 이러한 벡터내에 삽입될 것이다.
따라서, 전술한 것들과 함께, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로서(예를 들면, 생체내 유전자 요법에서) 사용될 수 있거나 감작된 림프구를 생성하기 위해 사용될 수 있는 DLL3 CAR 핵산을 포함하는 조성물을 제공한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 첨가제는 당업계의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다. 약제학적으로 허용되는 첨가제 또는 부형제의 예에는 포스페이트 완충된 염수(예를 들면, 0.01M 포스페이트, 0.138M NaCl, 0.0027M KCl, pH 7.4), 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트 또는 설페이트와 같은 무기산 염을 함유하는 수용액, 염수, 글리콜 또는 에탄올의 용액, 및 아세테이트, 프로피오네이트, 말로네이트 또는 벤조에이트와 같은 유기산의 염이 포함된다. 습윤제 또는 유화제와 같은 어쥬번트 및 pH 완충제도 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 비경구 투여, 예를 들면, 주사 또는 주입에 적합한 공지된 형태로 제형화될 수 있다. 추가로, 이러한 조성물은 현탁화제, 방부제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형 첨가제 및 저장 동안 유효 기간을 연장하기 위한 보존제를 포함할 수 있다. 추가로, 조성물은 사용 전에 적절한 멸균 액체로 재구성하기 위한 건조 형태일 수 있다.
DLL3 CAR을 암호화하는 핵산 서열 이외에도, 적합한 벡터는 바람직하게는 숙주 세포에서의 핵산 서열의 발현을 제공하는, 프로모터, 인핸서, 폴리아데닐화 신호, 전사 종결요소, 내부 리보솜 진입 부위(IRES) 등과 같은 발현 제어 서열을 포함한다. 이와 관련하여, 다양한 상이한 공급원들로부터의 항시발현(constitutive) 프로모터, 유도성 프로모터 및 억제성 프로모터를 포함하는 다수의 프로모터들이 당업계에 널리 공지되어 있다. 프로모터의 대표적인 공급원은 예를 들면, 바이러스, 포유동물, 곤충, 식물, 효모 및 세균을 포함하고, 이들 공급원들로부터의 적합한 프로모터는 용이하게 입수될 수 있거나, 예를 들면, ATCC와 같은 수탁기관뿐만 아니라 기타 상업적 또는 개별 공급원으로부터 공개적으로 입수가능한 서열에 근거하여 합성적으로 제조될 수 있다. 프로모터는 단일방향성 프로모터(즉, 한 방향으로 전사를 개시함) 또는 이방향성 프로모터(즉, 3' 또는 5' 방향으로 전사를 개시함)일 수 있다. 프로모터의 비제한적 예에는, 예를 들면, T7 세균 발현 시스템, pBAD(araA) 세균 발현 시스템, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터, SV40 프로모터 및 RSV 프로모터가 포함된다. 유도성 프로모터는, 예를 들면, Tet 시스템, 엑다이손(Ecdysone) 유도성 시스템, T-REX™ 시스템(Invitrogen, 캘리포니아주 칼스바드 소재), LACSWITCH™ 시스템(Stratagene, 캘리포니아주 샌 디에고 소재) 및 Cre-ERT 타목시펜 유도성 재조합효소 시스템을 포함한다. 또한, DLL3 CAR은 핵산의 발현을 확인하기 위한 마커(예를 들면, 약물 내성 유전자, 리포터 효소를 암호화하는 유전자 또는 형광 단백질을 암호화하는 유전자)일 수 있는 유전자와 연합될 수 있다.
특정 실시형태에서, 임의의 제어 요소와 함께 DLL3 CAR을 암호화하는 핵산은 바람직하게는 이후에 선택된 세포내로 도입될 수 있는 벡터내로 삽입되어 개시된 DLL3 감작된 림프구를 제공할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 벡터는, 예를 들면, 플라스미드, 트랜스포손, 코스미드 또는 바이러스 벡터(예를 들면, 파아지, 레트로바이러스, 렌티바이러스 또는 아데노바이러스)일 수 있다. 예를 들면, 레트로바이러스 벡터(온코레트로바이러스(oncoretrovirus) 벡터, 렌티바이러스 벡터, 및 슈도 타입 벡터 포함), 아데노바이러스 벡터, 아데노-관련 바이러스(AAC) 벡터, 시미안 바이러스 벡터, 백시니아 바이러스 벡터 또는 센다이 바이러스 벡터, 엡스타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스(EBV) 벡터 및 HSV 벡터를 사용할 수 있다.
보다 일반적으로, "벡터", "클로닝 벡터" 및 "발현 벡터"란 용어들은 숙주를 형질전환시키고 도입된 서열의 발현(예를 들면, 전사 및 번역)을 촉진시키기 위해 DNA 또는 RNA 서열(예를 들면, DLL3 CAR을 암호화하는 외래 유전자)이 숙주 세포에 도입되도록 할 수 있는 비히클을 의미한다. 도입된 유전자 또는 서열은 조절 또는 제어 서열, 예를 들면, 세포의 유전자 기구(genetic machinery)에 의해 사용되는 개시, 정지, 프로모터, 신호, 분비 또는 기타 서열을 포함할 수 있음이 이해될 것이다. 본원에 사용되는 바와 같은 적합한 벡터는 당업계에 익히 공지되어 있고, 플라스미드, 트랜스포손, 파아지, 바이러스 등을 포함한다. 이어서, 벡터를 사용하여 선택된 림프구(자가 또는 동종이계)를 형질전환시켜 개시된 감작된 림프구를 제공할 수 있다. 본 개시의 목적을 위해, "형질전환시키다" 또는 "형질전환"이란 용어는 이의 가장 일반적인 범위로 사용될 것이고, 숙주 세포(원핵생물 또는 진핵생물)로의 이종성 유전자, DNA 또는 RNA의 도입을 의미하는 것으로 간주될 것이고, 따라서 숙주세포는 목적하는 물질, 전형적으로는 도입된 유전자 또는 서열에 의해 암호화된 단백질 또는 효소를 생산하기 위해, 도입된 유전자 또는 서열을 발현할 것이다. 본 발명에 적합한 세포 형질전환의 예시적 방법은 형질감염 및 형질도입을 포함한다. 본원에 사용되는 "형질감염"이란 용어는 물리적 또는 화학적 수단을 이용한 세포(원핵생물 또는 진핵생물)에의 외래 핵산 또는 유전자의 도입을 의미하고, 한편, "형질도입"이란 용어는 바이러스 벡터의 사용을 통한 세포(원핵생물 또는 진핵생물)로의 외래 핵산 또는 유전자의 도입을 의미한다.
형질도입의 관점에서, 파아지 또는 바이러스 벡터는 바람직하게는 다수가 상업적으로 입수가능한 적합한 패키징(packaging) 세포에서의 감염성 입자의 성장 후에 숙주 세포에 도입될 수 있다. 적합한 형질도입 방법 및 패키징 세포는 하기 실시예에 제시되어 있고, 본 발명의 관점에서 당업계의 숙련가들에 의해 쉽게 식별될 것이다.
예로서, 레트로바이러스 벡터가 사용될 경우, 본원의 교시에 적합한 조성물은 LTR 서열 및 벡터가 갖는 패키징 신호 서열에 기초하여 적합한 패키징 세포를 선택하고 상기 패키징 세포를 이용하여 레트로바이러스 입자를 제조함으로써 생성될 수 있다. 패키징 세포의 예에는 PG13(ATCC CRL-10686), PA317(ATCC CRL-9078), GP+E-86 및 GP+envAm-12 및 Psi-Crip이 포함된다. 레트로바이러스 입자는 또한 높은 형질감염 효율을 갖는 293 세포 또는 293T 세포를 이용하여 제조될 수 있다. 레트로바이러스에 기초하여 생산된 많은 종류의 레트로바이러스 벡터 및 레트로바이러스 벡터의 패키징에 사용될 수 있는 패키징 세포는 다수의 회사로부터 널리 상업적으로 입수가능하다. 본원의 교시에 따라 적합한 렌티바이러스 벡터의 제작을 위해 유사한 시스템도 상업적으로 입수가능하다. 이러한 벡터는 선택된 림프구 집단을 형질도입시켜 목적하는 DLL3 감작된 림프구를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 비-바이러스성 패키징 벡터 시스템도 WO 96/10038, WO 97/18185, WO 97/25329, WO 97/30170 및 WO 97/31934(본원에 참조로서 인용됨)에 기술된 바와 같은 양이온성 지질과 같은 축합제 및 리포좀과 함께 본 발명에서 사용될 수 있다.
유사하게, 다수의 형질감염 방법은 본 발명에 적합하고, 본원의 교시와 함께 사용하여 목적하는 조성물을 제공할 수 있다. 논의된 바와 같이, 형질감염은 전형적으로 물리적 또는 화학적 방법의 이용에 의한 숙주 세포에의 하나 이상의 외인성 폴리뉴클레오타이드의 도입을 의미한다. 다수의 형질감염 기술은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면, 칼슘 포스페이트 DNA 공동-침전; DEAE-덱스트란; 전기천공; 양이온성 리포솜-매개된 형질감염; 텅스텐 입자-촉진된 미립자 충격(bombardment); 및 스트론튬 포스페이트 DNA 공동-침전을 포함한다. 추가로, 전기천공, 초음파천공(sonoporation), 천공감염(impalefection), 광학적 형질감염 및 유체역학적 전달(hydrodynamic delivery)은 본 발명에 적합한 일부 비-화학적 기반 유전자 형질감염 방법을 포함한다.
어떠한 방법이 형질전환을 실시하기 위해 선택되는지에 관계없이, DLL3 CAR 핵산 작제물 및 벡터를 사용하여 개시된 감작된 림프구를 생성할 수 있다는 것이 이해될 것이다.
VI. 숙주세포
DLL3 CAR을 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터는, 임의의 적합한 원핵생물 또는 진핵생물 세포를 포함하는, CAR 단백질을 보유하고/하거나 발현할 수 있는 임의의 숙주 세포에 도입될 수 있다. 특히 적합한 형질전환 방법은 트랜스포손 및 나형(naked) RNA와 함께 렌티바이러스 및 레트로바이러스 시스템의 사용을 포함한다. 바람직한 숙주 세포는 용이하고 확실하게 성장될 수 있고, 상당히 신속한 성장 속도를 갖고, 잘 특징 규명된 발현 시스템을 갖고, 용이하고 효과적으로 형질전환되거나 형질감염될 수 있는 것들이다.
본원에 사용되는 바와 같은 "숙주 세포"란 용어는 발현 벡터를 함유할 수 있는 임의의 유형의 세포를 말한다. 숙주 세포는 진핵생물 세포(예를 들면, 식물, 동물, 진균 또는 조류(algae)), 원핵생물 세포(예를 들면, 세균 또는 원생동물) 또는 바이러스 또는 레트로바이러스 벡터일 수 있다. 숙주 세포는 배양된 또는 "기성 제품(off-the-shelf)" 세포 또는 1차 세포(즉, 대상체로부터 직접 단리됨)일 수 있다. 숙주 세포는 부착성 세포 또는 현탁된 세포, 즉, 현탁액 중에서 성장하는 세포일 수 있다. 적합한 숙주 세포는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면, DH5α 이. 콜라이(E. coli) 세포, 차이니즈 햄스터 난소 세포, 원숭이 VERO 세포, COS 세포, 및 HEK293 세포 등이 포함된다. 재조합 발현 벡터를 증폭시키거나 복제할 목적을 위해, 숙주 세포는 원핵생물 세포, 예를 들면, DH5α 세포일 수 있다. 재조합체 CAR을 생산할 목적을 위해, 숙주 세포는 포유동물 세포일 수 있다. 숙주 세포는 바람직하게는 인간 세포이다. 숙주 세포는 임의의 세포 유형일 수 있고, 임의의 유형의 조직으로부터 유래될 수 있고, 임의의 발단 단계의 것일 수 있다. 예를 들면, 체액, 조직 또는 기관, 예를 들면, 혈액(말초혈, 제대혈 등) 또는 골수로부터 수집되거나, 단리되거나, 정제되거나, 또는 유도된 세포를 사용할 수 있다. 말초혈 단핵구(PBMC), 면역 세포[수지상 세포, B 세포, 조혈 줄기세포, 대식세포, 단핵구, NK 세포 또는 조혈 세포(호중구, 호염구)], 제대혈 단핵구 세포, 섬유아세포, 전구체 지방세포, 간세포, 피부 각질세포, 간엽성 줄기세포, 지방 줄기세포, 각종 암 세포 스트레인, 또는 신경 줄기세포를 사용할 수 있다. 특히 바람직한 실시형태에서, 숙주 세포는 말초혈 림프구(PBL), 말초혈 단핵구 세포(PBMC) 또는 자연 살해(NK) 세포일 수 있다. 선택된 실시형태에서, 숙주 세포는 자연 살해(NK)이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 숙주 세포는 T-세포이다. 적합한 포유동물 숙주 세포를 선택하는 방법 및 세포의 형질전환, 배양, 증폭, 스크리닝 및 정제 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명은 본원에 기재된 DLL3 CAR을 암호화하는 핵산 서열을 발현하는 단리된 숙주 세포 및 이의 조성물을 제공한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 숙주 세포는, 개시된 CAR의 발현시 DLL3 감작된 림프구로 형질전환되는 림프구를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 숙주 세포는 T-세포이다. 본 발명의 T-세포는 임의의 T-세포, 예를 들면, 배양된 T-세포(예를 들면, 1차 T-세포, 또는 배양된 T-세포주 유래의 T-세포, 또는 포유동물로부터 수득된 T-세포)일 수 있다. 포유동물로부터 수득될 경우, T-세포는 혈액, 골수, 림프절, 흉선 또는 기타 조직 또는 체액을 포함하나 이에 제한되지 않는 다수의 공급원으로부터 수득될 수 있다. T-세포는 또한 농축되거나 정제될 수 있다. T-세포는 바람직하게는 인간 T-세포(예를 들면, 인간으로부터 단리됨)이다. T-세포는 CD4+/CD8+ 이중 양성 T-세포, CD4+ 헬퍼(helper) T-세포, 예를 들면, Th1 및 Th2 세포, CD8+ T-세포(예를 들면, 세포독성 T-세포), 종양 침윤성 세포, 메모리 T-세포, 및 나이브 T-세포 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 발단 단계의 것일 수 있다. 하나의 실시형태에서, T-세포는 CD8+ T-세포 또는 CD4+ T-세포이다. T-세포주는 상업적 공급원(예를 들면, 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(the American Type Culture Collection) 및 저먼 컬렉션 오브 마이크로오가니즘스 앤드 셀 컬쳐(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures))으로부터 입수가능하고, 예를 들면, 저캣 세포(ATCC TIB-152), Sup-T1 세포(ATCC CRL-1942), RPMI 8402 세포(DSMZ ACC-290), Karpas 45 세포(DSMZ ACC-545), 및 이들의 유도체를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 숙주 세포는 자연 살해(NK) 세포이다. NK 세포는 선천적 면역계에서 역할을 하는 세포독성 림프구의 한 유형이다. NK 세포는 대형 과립형 림프구로서 정의되고, B 및 T 림프구도 발생시키는 흔한 림프구 전구체로부터 분하된 제3 종류의 세포를 구성한다(예를 들면, 문헌[Immunobiology, 5th ed., Janeway et al., eds., Garland Publishing, New York, N.Y. (2001)]을 참조한다). NK 세포는 골수, 림프절, 비장, 편도 및 흉선에서 분화하고 성숙한다. 성숙 후, NK 세포는 독특한 세포독성 과립을 갖는 대형 림프구로서 순환계로 진입한다. NK 세포는 일부 비정상 세포, 예를 들면, 몇몇 종양 세포 및 바이러스-감염된 세포를 인식하고 사멸시킬 수 있고, 세포내 병원체에 대한 선천적 면역 방어에 중요한 것으로 생각된다. T-세포에 관해서 상기 기술된 바와 같이, NK 세포는 임의의 NK 세포, 예를 들면, 배양된 NK 세포, 예를 들면, 1차 NK 세포, 또는 배양된 NK 세포주 유래의 NK 세포, 또는 포유동물로부터 수득된 NK 세포일 수 있다. 포유동물로부터 수득되는 경우, NK 세포는 혈액, 골수, 림프절, 흉선, 또는 다른 조직 또는 체액을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아닌 다수의 공급원으로부터 수득될 수 있다. NK 세포는 또한 농축되거나 정제될 수 있다. NK 세포는 바람직하게는 인간 NK 세포(예를 들면, 인간으로부터 단리됨)이다. NK 세포주는 상업적 공급원(예를 들면, 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션)으로부터 입수가능하고, 예를 들면, NK-92 세포(ATCC CRL-2407), NK92MI 세포(ATCC CRL-2408) 및 이들의 유도체가 포함된다.
자가 입양 면역요법에서, 환자의 순환성 림프구 또는 종양 침윤된 림프구는 (예를 들면, 분리반출법(apheresis)에 의해) 시험관내에서 단리되고, 바람직하게는 IL-2와 같은 림포킨에 의해 활성화되거나 자극되고, 이어서, DLL3 CAR 작제물을 암호화하는 핵산을 이용하여 형질도입된다. 형질도입 후, 자가 감작된 림프구는 바람직하게는 당업계에 공지되어 있는 바와 같은 사이토킨 지지체를 이용하여 증대되어 환자에게 재투여된다. 이를 달성하기 위해, 당업계의 숙련가들은 동물에게, 또는 인간 환자에게, 본원에 기술된 바와 같은 DLL3 CAR 유전자를 발현하도록 유전적으로 변형된 활성화된 림프구의 면역학적 유효량을 투여할 것이다. 이러한 자가 절차에서, 활성화된 림프구(즉, DLL3 감작된 림프구)는 가장 바람직하게는 이전에 혈액 또는 종양 샘플로부터 단리되어 시험관내에서 활성화되고 증대된 환자 자신의 세포이다. 본 발명의 일부 양상에서, 암을 갖는 환자로부터의 T 림프구 또는 NK 세포를 단리하고 SCT1-h16.15 폴리뉴클레오타이드(예를 들면, 하기 실시예 10 참조)를 이용하여 형질도입하여, DLL3 CAR이 T 세포 또는 NK 세포의 세포 표면상에서 발현되도록 한다. 이어서, 변형된 세포는 환자에게 재투여되어 종양 세포를 표적화하고 사멸시킬 것이다(일반적으로 도 5를 참조).
본 발명의 다른 바람직한 양상들은 DLL3 감작된 림프구의 동종이계 이식물을 포함한다. 이러한 실시형태에서, 개시된 DLL3 CAR은 (예를 들면, 형질도입을 통해) 치료되는 대상체 이외의 공급원으로부터 수득된 림프구에 도입될 수 있다. 본 발명의 일부 양상들은 거부 기회를 감소시키기 위해 수용자에 대해 면역학적으로 매칭된(immunologically matched) 공여자로부터 수득된 동종이계 림프구의 사용을 포함한다. 다른 양상들에서, 개시된 CAR은 이식을 가능하게 하고 표적 세포와 접촉시 적절한 면역반응을 생성하도록 변형된 "기성 제품" 동종이계 림프구에 도입될 것이다(본원에 인용에 의해 포함되는 PMID: 26183927을 참조한다). 이러한 사전제조된 동종이계 림프구 제제의 사용은 약제학적으로 활성인 감작된 림프구를 제조하고 환자 거부 기회를 감소시킨다는 관점에서 몇몇 이점을 제공할 수 있음이 이해될 것이다.
또한, 선택된 숙주 세포는 DLL3 CAR로의 형질전환 전 또는 후에 시험관내에서 증대될 수 있음이 이해될 것이다. 선택된 세포 집단을 증대시키는 방법은 당업계에 익히 공지되어 있고, 본 발명에 적합한 몇몇 상업적 키트가 이용가능하다. 이와 관련하여, T 세포 및 또는 NK 세포는 시험관내에서 증대되어 보다 강력한 투약 옵션을 제공할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따라서, NK 세포는 주요 조직적합성 복합체 I 및/또는 II 분자가 결여되어 있거나 이를 저조하게 발현하는 세포 및 막 결합된 IL-15 및 4-1BB 리간드(CDI37L)를 발현하도록 유전적으로 변형된 세포에의 노출에 의해 우선적으로 증대될 수 있다. 이러한 세포주에는 K562(ATCC, CCL 243), 및 빌름스 종양 세포주 HFWT, 자궁 내막 종양 세포주 HHUA, 흑색종 세포주 HMV-II, 간모세포종 세포주 HuH-6, 폐 소세포 암종 세포주 Lu-130 및 Lu-134-A, 신경모세포종 세포주 NB 19 및 N1369, 고환 유래의 배아 암종 세포주 NEC 14, 자궁 경부 암종 세포주 TCO-2, 및 골수-전이된 신경모세포종 세포주 TNB 1이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 바람직하게, 사용된 세포주, 예를 들면, K562 및 HFWT 세포주는 MHC I 및 II 분자 둘 다가 결여되어 있거나 이들을 저조하게 발현한다. 유사한 기술은 선택된 T 세포 집단의 증대를 가능하게 한다. 이와 관련하여 몇몇 과정들은 항-CD3 + 자가 또는 동종이계 영양세포(feeder cell) 및 고 용량의 IL-2를 사용한다. 다른 프로세스들은 T 세포의 증대 및 자극을 위해 IL-7, IL-15, IL-21 또는 이들의 조합을 사용한다. 상기 언급된 각각의 과정이 목적하는 수의 DLL3 감작된 림프구를 제공하는 임의의 과정과 함께 본 발명에 적합하다.
VII. DLL3 감작된 림프구의 제형화 및 투여
본원에 제시된 바와 같이, 선택된 숙주 세포는 자가 또는 동종이계 DLL3 감작된 림프구를 포함하는 입양 세포 면역요법에서 사용하기 위해 시험관내에서 증식될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 조성물 및 방법은 바람직하게는 암의 치료, 및 예로서 소세포 폐암을 포함하는 폐암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 결장암, 신장 세포 암종, 난소암, 신경모세포종, 횡문근육종, 백혈병 및 림프종의 치료에 사용하기 위한 1차 및 공동자극 신호 둘 다를 전달하는 감작된 림프구의 집단을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명에 기술된 조성물 및 방법은 다른 유형의 암 요법, 예를 들면, 화학 요법, 외과술, 방사선, 및 유전자 요법 등과 함께 사용할 수 있다.
DLL3 감작된 림프구 또는 숙주 세포는 바람직하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 대상체에게 투여된다. 특히 바람직한 실시형태에서, 개시된 약제학적 조성물은 DLL3 CAR을 발현하는 T 세포 또는 NK 세포(자가 또는 동종이계)의 집단을 포함할 것이다. 이러한 숙주 세포 이외에도, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 약제학적 활성제 또는 약물, 예를 들면, 화학치료학적 제제(예를 들면, 아스파라긴, 부설판, 카르보플라틴, 시스플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 플루오로우라실, 겜시타빈, 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 리툭시맙, 빈블라스틴, 빈크리스틴 등), 또는 면역반응을 추가로 자극하는 보조 요법을 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 약제학적 조성물은 개시된 DLL3 CAR을 발현하는 단리된 T 세포 또는 NK 세포, 및 보다 바람직하게는 개시된 DLL3 CAR을 발현하는 감작된 T 세포 또는 NK 세포의 집단을 포함한다. 또한, 이러한 조성물은 당업계에 익히 공지되어 있는 약제학적으로 허용되는 완충제, 보존제, 부형제 등을 포함할 수 있다.
대안으로, DLL3 CAR을 암호화하는 핵산 서열 또는 DLL3 CAR-암호화 핵산 서열을 포함하는 벡터를 약제학적 조성물로 제형화하고 환자에게 직접 투여할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 바이러스 벡터 숙주 세포를 포함하는 벡터 시스템(예를 들면, 렌티바이러스 시스템 또는 레트로바이러스 시스템) 또는 명시된 인공 바이러스 외피(envelope)가 바람직하다. 이러한 벡터는 DLL3 감작된 림프구의 생체내 생성을 가능하게 하고, 이는 이어서 목적하는 항-종양 면역반응을 유도할 수 있다.
어떠한 경우라도, 본 발명의 DLL3 CAR 숙주세포 및 공동시약은 당업계에 인지된 기술들을 사용하여 다양한 방식으로 제형화될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 치료학적 조성물은 순수하게(neat) 또는 최소한의 추가 성분과 함께 투여될 수 있지만, 다른 실시형태들은 임의로 적합한 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하도록 제형화될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 담체"는 당업계에 널리 공지되고 약제학적 제제에서 사용하기 위해 상업적 공급원으로부터 이용 가능할 수 있는 부형제, 비히클, 어쥬번트 및 희석제를 포함한다(예를 들면, 문헌[Gennaro (2003) Remington : The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed., Mack Publishing; Ansel et al. (2004) Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,　7th ed.,　 Lippencott Williams and Wilkins; Kibbe et al.(2000) Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed.,　Pharmaceutical Press] 참조).
적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 전형적으로, 비교적 불활성이고 항체의 투여를 용이하게 할 수 있거나 작용 부위로의 전달을 위해 약제학적으로 최적화된 제제로의 활성 화합물의 가공을 도울 수 있는 물질을 포함한다. 이러한 약제학적으로 허용되는 담체는 제형의 형태, 조도, 점도, pH, 장성, 안정성, 삼투성, 약동학, 단백질 응집 또는 용해도를 변경할 수 있는 제제를 포함하며, 완충제, 습윤제, 유화제, 희석제, 캡슐화제 및 피부 침투 증강제를 포함한다. 담체의 특정 비제한적인 예는 염수, 완충 염수, 덱스트로스, 아르기닌, 수크로스, 물, 글리세롤, 에탄올, 소르비톨, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 및 이들의 배합물을 포함한다. 전신 투여용 감작된 림프구는 장관, 비경구 또는 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다. 실제로, 모든 3가지 타입의 제형이 활성 성분의 전신 투여를 달성하는데 동시에 사용될 수 있다. 부형제 뿐만 아니라 비경구 및 비-비경구 약물 전달을 위한 제형은 당업계에 익히 공지되어 있다.
(예를 들면, 주사 또는 주입에 의한) DLL3 감작된 림프구의 비경구 투여에 적합한 제형은 활성 성분이 용해되거나 현탁되거나 다른 방식으로 제공되어 있는(예를 들면, 리포솜 또는 다른 미세미립자로) 수성 또는 비-수성, 등장성, 피로겐-비함유, 멸균 액체(예를 들면, 용액, 현탁액)를 포함한다. 이러한 액체는 항산화제, 완충제, 방부제, 안정제, 세균증식 정지제, 현탁제, 증점제, 및 제형을 의도된 수용자의 혈액(또는 기타 관련 체액)과 등장성으로 되게 하는 용질과 같은 다른 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 함유할 수 있다. 부형제의 예는, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 포함한다. 이러한 제형에서 사용하기 위한 적합한 등장성의 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 염화나트륨 주사액, 링거액, 또는 락테이트화 링거 주사액을 포함한다.
세포 성분들을 도입하는 방법은 또한 당업계에 공지되어 있고, U.S.P N. 4,844,893 및 4,690,915에 예시되는 것들과 같은 절차가 포함된다. 사용된 DLL3 감작된 림프구(예를 들면, T 세포 또는 NK 세포)의 양은 시험관내 및 생체내 사용 사이에 또한 표적 세포의 양 및 유형에 따라 다를 수 있다. 투여되는 양은 또한 환자의 병태에 따라 다를 것이고, 모든 적절한 인자들을 고려한 후 의사에 의해 결정되어야만 한다.
DLL3 감작된 림프구의 특정 용량 용법, 즉, 용량, 시기 및 반복은 특정한 개체 뿐만 아니라 약동학과 같은 경험적 고려사항(예를 들면, 반감기, 청소율(clearance rate) 등)에 따라 좌우될 것이다. 예를 들면, 개체는 본원에 기재된 바와 같이 생산된 감작된 림프구의 증분식 용량으로 제공될 수 있다. 선택된 실시형태에서, 용량은 각각 경험적으로 결정되거나 관찰된 부작용 또는 독성에 기초하여 점차 증가되거나 감소되거나 감쇠될 수 있다. 투여 빈도의 결정은 치료되는 상태 및 상태의 중증도, 치료되는 대상체의 연령 및 일반적인 건강 상태의 고려에 기초하여 담당의와 같은 당업계의 숙련가들에 의해 이루어질 수 있다. 투여 빈도는 선택된 조성물의 효능 및 용량 용법의 평가에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조절될 수 있다. 이러한 평가는 특정 질환, 장애 또는 병태의 마커에 기초하여 이루어질 수 있다. 개체가 암을 갖는 실시형태에서, 이들은 촉진(palpation) 또는 육안 관찰을 통한 종양 크기의 직접적인 측정; x선 또는 기타 영상화 기술에 의한 종양 크기의 간접적인 측정; 직접적인 종양 생검 및 종양 샘플의 현미경 검사에 의해 평가되는 바와 같은 개선; 간접적인 종양 마커(예를 들면, SCLC에 대한 DLL3) 또는 본원에 기재된 방법에 따라 동정된 항원의 측정; 증식성 또는 종양형성성 세포의 수의 감소, 이러한 신생물 세포의 감소의 유지; 신생물 세포의 증식 감소; 또는 전이의 발생 지연을 포함한다.
본 발명의 관점에서, DLL3 CAR은 특정 스케쥴로 투여될 수 있다. 일반적으로, 유효량의 감작된 림프구는 대상체에게 1회 이상 투여된다. 보다 특히, 유효량의 DLL3 CAR은 월 1회, 월 1회 초과 또는 월 1회 미만으로 대상체에 투여된다. 특정 실시형태에서, 유효량의 DDLL3 감작된 림프구는 적어도 1개월, 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년 또는 수년의 기간 동안을 포함하여, 다수회 투여될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, DLL3 감작된 림프구의 투여들 사이에 수일(2, 3, 4, 5, 6 또는 7일), 수주(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주) 또는 수개월(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개월) 또는 심지어 1년 또는 수년이 경과할 수 있다.
특정 바람직한 실시형태에서, DLL3 CAR을 수반하는 치료 과정은 수주 또는 수개월의 기간에 걸쳐서 선택된 감작된 림프구의 다수회 투약을 포함할 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 DLL3 감작된 림프구는 1일마다, 2일마다, 4일마다, 1주마다, 10일마다, 2주마다, 3주마다, 1개월마다, 6주마다, 2개월마다, 10주마다 또는 3개월마다 1회 투여될 수 있다. 이와 관련하여, 환자의 반응 및 임상적 실시를 토대로 용량이 변경될 수 있거나 간격이 조정될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
포유동물(예를 들면, 인간)에게 투여되는 숙주 세포의 전형적인 양은 예를 들면, 100만 내지 1000억개의 세포의 범위일 수 있지만; 이러한 예시적 범위 미만 또는 초과의 양은 본 발명의 범위이다. 예를 들면, 본 발명의 숙주 세포의 1일 용량은 약 1백만 내지 약 500억개의 세포(예를 들면, 약 5백만개의 세포, 약 25백만개의 세포, 약 5억개의 세포, 약 10억개의 세포, 약 50억개의 세포, 약 200억개의 세포, 약 300억개의 세포, 약 400억개의 세포, 또는 상기 값들 중 임의의 2개에 의해 정의되는 범위), 바람직하게는 약 1,000만 내지 약 1000억개의 세포(예를 들면, 약 2,000만개의 세포, 약 3,000만개의 세포, 약 4,000만개의 세포, 약 6,000만개의 세포, 약 7,000만개의 세포, 약 8,000만개의 세포, 약 9,000만개의 세포, 100억개의 세포, 약 250억개의 세포, 약 500억개의 세포, 약 750억개의 세포, 약 900억개의 세포 또는 상기 값들 중 임의의 2개로 정의되는 범위), 보다 바람직하게는 약 1억 내지 약 500억개의 세포(예를 들면, 약 1억 2천만개의 세포, 약 2억 5천만개의 세포, 약 3억 5천만개의 세포, 약 4억 5천만개의 세포, 약 6억 5천만개의 세포, 약 8억개의 세포, 약 9억개의 세포, 약 30억 개의 세포, 약 300억개의 세포, 약 450억개의 세포 또는 상기 값들 중 임의의 2개에 의해 정의된 범위)일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 약 5억, 10억, 15억, 20억, 25억, 30억, 35억, 40억, 45억, 50억, 55억, 60억, 65억, 70억, 75억, 80억, 85억, 90억, 95억 또는 100억개의 세포가 하나 이상의 용량으로 환자에게 투여된다.
치료학적 또는 예방학적 효능은 치료된 환자의 주기적 평가에 의해 모니터링될 수 있다. 병태에 따라, 수일 이상에 걸친 반복 투여를 위해, 질환 증상의 목적하는 억제가 발생할 때까지 치료를 반복한다. 그러나, 다른 투약 용법이 유용할 수 있고, 본 발명의 범위 내이다. 목적하는 용량은 조성물의 단일 거환(bolus) 투여에 의해, 조성물의 다중 볼루스 투여에 의해, 또는 조성물의 연속적 주입 투여에 의해 전달될 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, DLL3 CAR을 발현하는 감작된 숙주 세포를 포함하는 조성물은 정맥내, 복강내, 피하, 폐, 경피, 근육내 또는 비강내를 포함하는 표준 투여 기술을 이용하여 포유동물에게 투여될 수 있다. 상기 조성물은 바람직하게는 비경구 투여에 적합하다. 본원에 사용되는 "비경구"란 용어는 정맥내, 근육내, 피하, 직장, 질, 및 복강내 투여를 포함한다. 보다 바람직하게, 상기 조성물은 정맥내, 복강내, 또는 피하 주사에 의한 말초 전신 전달을 이용하여 포유동물에게 투여된다.
또한, DLL3 CAR 핵산 서열을 발현하는 숙주 세포 또는 CAR-암호화 핵산 서열을 포함하는 벡터는 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 함께 투여될 수 있고, 이는 포유동물에게 공동투여될 수 있다. "공통투여"는 DLL3 CAR이 하나 이상의 추가의 치료학적 제제의 효과 또는 그 반대를 증진시킬 수 있도록 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 및 본 발명의 숙주 세포 또는 본 발명의 벡터를 포함하는 조성물을 시점상 충분히 가깝게 투여함을 의미한다. 이와 관련하여, 감작된 림프구를 포함하는 조성물이 첫번째로 투여될 수 있고, 하나 이상의 추가의 치료학적 제제가 두번째로 투여될 수 있거나, 그 반대일 수 있다. 대안으로, DLL3 감작된 림프구를 포함하는 조성물 및 하나 이상의 추가의 치료학적 제제는 동시에 투여될 수 있다.
선택된 바람직한 실시형태에서, DLL3 감작된 림프구는 항상성 사이토킨(예를 들면, IL-7, IL-15 등)의 이용가능성을 증가시켜 T 세포 증대를 지지하기 위해서 림프독성(lymphotoxic) 요법과 함께 투여될 것이다. 이러한 프로토콜에서, 림프독성 요법은 바람직하게는 감작된 림프구의 투여 전에 수행될 것이다. 보다 구체적으로, 림프구제거 예비 용법(lymphodepleting preparative regimen)은 내인성 림프구를 감소시켜 투여된 감작된 림프구의 증대 및 지속성을 지지하는 항상성 사이토킨의 축적을 초래함으로써 입양 세포 요법의 효능을 향상시킬 수 있다. 또한, 이러한 예비 치료는 Treg의 수 및 출현빈도의 일시적 감소를 유도하여 선천적 면역 시스템을 활성화시키는 세균 부산물(예를 들면, 리포폴리사카라이드)의 전신 방출을 유도할 수 있는 내장 손상(gut damage)의 유도 및 림프구 억제를 감소시킬 수 있다. 종합하면, 이러한 메커니즘은 이식된 DLL3 감작된 림프구에 대한 면역 환경의 수용성(receptiveness)을 실질적으로 증진시킴으로써 상기 DLL3 감작된 림프구의 증대 및 지속성을 촉진할 수 있다.
VIII. 적응증
본 발명은 바람직하게는 신생물성, 염증성, 혈관신생 및 면역학적 DLL3 관련 장애를 포함하는 각종 장애의 치료, 유지 및/또는 예방을 위한 본 발명의 DLL3 감작된 림프구의 용도를 제공한다. 치료를 위한 바람직한 표적은 고형 종양 및 혈액학적 악성종양을 포함하는 신생물성 병태이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 DLL3 CAR 치료는 DLL3을 발현하는 종양 또는 종양형성성 세포를 저해하거나 감소시키거나 또는 제거하기 위해 사용될 것이다. 선택된 양상에서, 개시된 조성물은 종양 세포 증식을 저해하기 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, 치료될 "대상체" 또는 "환자"는 본원에 사용된 바와 같이, 임의의 포유동물 종들을 포함하는 것으로 명확히 간주되지만, 바람직하게는 인간일 것이다.
본 발명에 따라서 치료되는 신생물성 병태들은 양성 또는 악성일 수 있고; 고형 종양 또는 다른 혈액 신생물일 수 있고; 부신 종양, AIDS-관련 암, 포상 연부 육종, 성상세포 종양, 자율 신경절 종양, 방광암(편평 세포 암종 및 이행세포 암종), 배반포 장애, 골암(법랑질종, 동맥류성 골낭종, 골연골종, 골육종), 뇌 및 척수암, 전이성 뇌 종양, 삼중 음성 유방암을 포함하는 유방암, 경동맥 소체 종양, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 비염색성 신장 세포 암종, 투명 세포 암종, 결장암, 결장직장암, 피하 양성 섬유성 조직구종, 결합조직형성 소원형세포 종양, 뇌실막세포종, 상피 장애, 유잉(Ewing) 종양, 골외 점액성 연골육종, 골성 불완전 섬유생성증, 뼈의 섬유성 골이형성증, 담낭암 및 담도암, 위암, 위장 질환, 임신성 영양아층 질환, 생식 세포 종양, 선상장애, 두경부암, 시상하부, 장암, 섬세포 종양, 카포시(Kaposi) 육종, 신장암(신아세포종, 유두상 신세포암), 백혈병, 지방종/양성 지방종성 종양, 지방육종/악성 지방종성 종양, 간암(간아세포종, 간세포 암종), 림프종, 폐암(소세포 암종, 선암종, 편평 세포 암종, 거대 세포 암종 등), 대식세포 장애, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 다발성 내분비 신생물, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 신경아세포종, 신경내분비 종양, 난소암, 췌장암, 유두상 갑상선 암종, 부갑상선 종양, 소아과 암, 말초 신경초 종양, 크롬친화세포종, 뇌하수체 종양, 전립선암, 후부 포도막 흑색종(posterious unveal melanoma), 희귀 혈액학적 장애, 전이성 신암, 간상소체 종양, 횡문근육종, 육종, 피부암, 연질-조직 육종, 편평세포암, 위암, 기질 장애, 활막육종, 고환암, 흉선 암종, 흉선종, 전이성 갑상선암 및 자궁암(자궁경부의 암종, 자궁내막 암종 및 평활근종)을 포함하나 이에 제한되지 않는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 1차 요법으로서 사용될 것이고, 이전에 암성 병태에 대해 치료되지 않은 대상체들에게 투여될 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 이전에 (본 발명의 조성물 또는 다른 항암제로) 치료되었고 재발하였거나 이전의 치료에 대해 난치성인 것으로 결정된 대상체들을 치료하는데 사용될 것이다. 선택된 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 재발성 종양을 갖는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다.
선택된 양상에서, 증식성 장애는 부신, 간, 신장, 방광, 유방, 위, 난소, 자궁경부, 자궁, 식도, 결장직장, 전립선, 췌장, 폐(소세포 및 비소세포 둘 다), 갑상선, 암종, 육종, 교모세포종 및 각종 두경부 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는 고형 종양을 포함할 것이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물 또는 조성물은 흑색종을 앓는 대상체에게 투여될 것이다. 보다 일반적으로, 본원에 개시된 조성물 및 방법은 흑색종을 진단하거나, 모니터링하거나, 치료하거나 또는 예방하는데 사용할 수 있다. 본원에 사용되는 "흑색종"이란 용어는 원발성 흑색종, 악성 흑색종, 피부 흑색종, 피부외(extracutaneous) 흑색종, 표재 확장성 흑색종, 폴립상 흑색종, 흑색 암종, 흑색 상피종, 흑색육종, 제자리 흑색종, 결절성 악성 흑색종, 악성 흑색점 흑색종, 흑자 흑색종, 흑자 악성 흑색종, 점막성 흑자 흑색종, 점막성 흑색종, 말단 흑자 흑색종, 연조직 흑색종, 안구 흑색종, 침습성 흑색종, 가족성 부정형 몰(atypical mole) 및 흑색종(FAM-M) 증후군, 섬유조직형성 악성 흑색종 또는 포도막 흑색종을 포함하나 이에 제한되지 않는 모든 유형의 흑색종을 포함한다.
선택된 양상에서, 개시된 DLL3 CAR 치료는 하기 아형: 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암(예를 들면, 편평 세포 비-소세포 폐암 또는 편평 세포 소세포 폐암) 및 대세포 신경내분비암종(LCNEC)을 포함하는 폐암을 치료하는 데 특히 효과적이다. 선택된 실시형태에서, DLL3 민감성 림프구는 제한 병기(limited stage) 질환 또는 확장 병기(extensive stage) 질환을 나타내는 환자에게 투여될 수 있다. 다른 바람직한 실시형태에서, 개시된 접합된 항체는 난치성 환자(즉, 초기 요법의 과정 동안 또는 초기 요법의 과정을 완료한 직후 환자의 질환이 재발한 환자들); 민감성 환자(환자의 재발이 초기 요법 후 2 내지 3개월보다 긴 환자들); 또는 백금계 제제(예를 들면, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴) 및/또는 탁산(예를 들면, 도세탁셀, 파클리탁셀, 라로탁셀 또는 카바지탁셀)에 내성을 나타내는 환자에게 투여될 것이다.
다른 특히 바람직한 실시형태에서, 개시된 DLL3 CAR 치료는 난소-혈청 암종 및 난소-유두상 혈청 암종을 포함하는 난소암을 치료하는데 효과적이다.
개시된 조성물은 추가로 신경내분비 종양들을 포함하는 신경내분비 특질 또는 표현형을 갖는 종양들을 예방하거나 치료하거나 진단하기 위해 사용될 수 있다. 분산성 내분비계로부터 발생하는 진성의 또는 전형적인 신경내분비 종양들 (NET)은 100,000명당 2 내지 5명이 발병할 정도로 비교적 희귀하지만, 매우 공격적이다. 내분비 종양은 신장, 비뇨생식관(방광, 전립선, 난소, 자궁경관 및 자궁내막), 위장관(결장, 위), 갑상선(갑상선 수질암) 및 폐(소세포 폐암종 및 대세포 신경내분비암종)에서 발생한다. 이러한 종양들은 카르시노이드 증후군으로서 공지되어 있는 쇠약성 증상들을 유발시킬 수 있는 세로토닌 및/또는 크로모그라닌 A를 포함하는 몇몇 호르몬들을 분비할 수 있다. 상기 종양들은 뉴런-특이적 에놀라제 (NSE, 감마 에놀라제로서도 공지되어 있음, 유전자 기호 = ENO2), CD56 (또는 NCAM1), 크로모그라닌 A(CHGA), 및 시냅토파이신(SYP)과 같은 양성 면역조직화학 마커에 의해 또는 ASCL1과 같은 상승된 발현을 나타내는 것으로 공지된 유전자들에 의해 나타내질 수 있다. 불행히도, 전통적인 화학치료법들이 NET들을 치료하는데 특별히 효과적이지 않으며, 간 전이가 흔한 결과이다.
개시된 조성물이 신경내분비 종양들을 치료하는데 유리하게 사용될 수 있지만, 개시된 조성물은 전형적인 진성 신경내분비 종양과 유전자형으로 또는 표현형으로 모방하거나 유사하거나 공통의 특성들을 나타내는 가성 신경내분비 종양(pNET)들을 치료, 예방 또는 진단하는데 사용될 수도 있다. 가성 신경내분비 종양 또는 신경내분비 종양 특성들을 갖는 종양들은 확산성 신경내분비계의 세포들, 또는 신경내분비 분화 캐스케이드가 종양형성 과정 동안 비정상적으로 재활성된 세포들로부터 발생되는 종양들이다. 상기 pNET는 생물학적으로 활성인 아민, 신경전달물질들 및 펩타이드 호르몬의 부분집합을 생성할 수 있는 능력을 포함하는, 전통적으로 정의된 신경내분비 종양과 특정 표현형 또는 생화학적 특징들을 보통 공유한다. 조직학적으로, 상기 종양(NET 및 pNET)들은 단조로운 세포병리학의 최소한의 세포질 및 원형 내지 타원형의 점묘형 핵과 밀접하게 연결된 소세포들을 종종 나타내는 일반적인 겉모습을 공유한다. 본 발명의 목적상, 신경내분비 및 가성 신경내분비 종양을 정의하는데 사용될 수 있는 흔히 발현되는 조직학적 마커 또는 유전학적 마커는 크로모그라닌 A, CD56, 시냅토파이신, PGP9.5, ASCL1 및 뉴런-특이적 에놀라제(NSE)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
따라서, 본 발명의 감작된 림프구는 가성 신경내분비 종양 및 진성 신경내분비 종양 모두를 치료하기 위해 유익하게 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 본 명세서에 기술된 바와 같이 ADC들이 신장, 비뇨생식관(방광, 전립선, 난소, 자궁경관, 및 자궁내막), 위장관(결장, 위), 갑상선(갑상선 수질암), 및 폐(소세포 폐암종 및 대세포 신경내분비 암종)에서 발생하는 신경내분비 종양들(NET 및 pNET 모두)을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 게다가, 본 발명의 조성물은 NSE, CD56, 시냅토파이신, 크로모그라닌 A, ASCL1 및 PGP9.5(UCHL1)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 마커를 발현하는 종양들을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 즉, 본 발명은 NSE+ 또는 CD56+ 또는 PGP9.5+ 또는 ASCL1+ 또는 SYP+ 또는 CHGA+ 또는 이들의 조합인 종양을 앓는 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 DLL3 CAR 치료는 초기 질환 소견 후 종양 재발 기회를 감소 또는 제거하기 위한 유지 요법에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 장애는 치료될 것이며, 초기 종양 덩어리가 제거되거나 감소되거나 그렇지 않으면 경감되어, 환자는 무증상성이거나 차도가 있을 것이다. 이때, 표준 진단 절차를 사용하여 질환의 증상이 거의 없거나 전혀 없더라도, 대상체에게 약제학적 유효량의 개시된 DLL3 CAR 치료가 1회 이상 실시될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조절물질은 일정 기간 동안 규칙적인 스케쥴, 예를 들면 매주, 2주에 1회, 매월, 6주에 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 6개월에 1회 또는 년 1회 투여될 것이다. 본원의 교시를 고려하여, 당업계의 숙련가들은 질환 재발의 잠재성을 감소시키기 위해 바람직한 투여량 및 투여 용법을 용이하게 결정할 수 있다. 게다가, 이러한 치료는 환자 반응 및 임상 및 진단 파라미터에에 따라, 수주, 수개월, 수년 동안 또는 무기한으로 지속될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 DLL3 CAR 치료는 용적축소(debulking) 절차 후 종양 전이의 가능성을 예방하거나 감소시키기 위해 보조 요법(adjuvant therapy)으로서 또는 예방학적으로 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 바와 같은 "용적축소 절차"는 광범위하게 정의되고, 종양 또는 종양 증식을 제거하거나, 감소시키거나, 치료하거나 또는 완화시키는 임의의 절차, 기술 또는 방법을 의미할 것이다. 예시적 용적축소 절차에는 외과술, 방사선 치료(즉, 빔 방사선), 화학 요법, 면역요법 또는 절제(ablation)가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 관점에서 당업계 숙련가들에 의해 쉽게 결정되는 적절한 시점에, 개시된 DLL3 CAR 치료를 임상학적, 진단학적 또는 진단치료학적(theragnostic) 절차에 의해 제안되는 바와 같이 실시하여 종양 전이를 감소시킬 수 있다. DLL3 감작된 림프구는 표준 기술을 이용하여 측정된 약제학적 유효 용량으로 1회 이상 투여할 수 있다. 바람직하게, 투약 용법은 변형될 수 있도록 하는 적절한 진단학적 또는 모니터링 기술을 동반할 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 무증상이지만 증식성 장애가 발병할 위험이 있는 대상체에게 개시된 DLL3 CAR 치료를 실시함을 포함한다. 즉, 본 발명의 DLL3 CAR 치료는, 진정한 예방의 의미로 사용될 수 있고, 검사되었거나 시험되었고 하나 이상의 알려진 위험 인자들(예를 들면, 게놈성 징후, 가족력, 생체내 또는 시험관내 시험 결과 등)을 가질 수 있지만 신생물 형성이 발병하지 않은 환자들에게 제공될 수 있다. 이러한 경우, 당업계 숙련가들은 경험적 관찰을 통해 또는 허용되는 임상학적 실습을 통해 유효 투약 용법을 결정할 수 있을 것이다.
IX. 병용 요법
이전에 논의된 바와 같이, 본원에 기재된 DLL3 CAR 치료가 다른 임상학적 종양학 치료와 함께 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 일반적으로, 본 발명의 치료는 세포독성제, 세포분열억제제, 항-혈관신생제, 용적축소제, 화학치료제, 방사선치료제, 표적화된 항암제, 생물학적 반응 변형제, 암 백신, 사이토킨, 호르몬 요법, 항전이제 제제 및 면역치료제를 포함하나 이에 제한되지 않는 항암제와 같은 치료학적 모이어티 또는 약물과 함께 사용할 수 있다.
병용 요법은 암을 예방 또는 치료하고 암의 전이 또는 재발을 방지하는데 유용할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "병용 요법"은 적어도 하나의 DLL3 CAR 치료 및 적어도 하나의 치료학적 모이어티(예를 들면, 항암제)를 포함하는 조합의 실시를 의미하며, 여기서, 상기 조합은 바람직하게는 (i) 단독으로 사용된 DLL3 CAR 치료 또는 (ii) 단독으로 사용된 치료학적 모이어티, 또는 (iii) DLL3 CAR 치료의 첨가 없이 다른 치료학적 모이어티와 병용한 치료학적 모이어티의 사용에 비하여 암의 치료에 있어서 치료적 상승작용을 갖거나, 측정 가능한 치료 효과를 개선시킨다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료학적 상승작용" 또는 "상승작용"이란 용어는 DLL3 CAR 치료와 하나 이상의 치료학적 모이어티(들)의 조합의 상가 효과보다 더 큰 치료 효과를 갖는 DLL3 CAR 치료와 하나 이상의 치료학적 모이어티(들)의 병용을 의미한다.
개시된 병용의 목적하는 성과는 대조 또는 기준 측정과의 비교에 의해 정량된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "개선시키다", "증가시키다" 또는 "감소시키다"와 같은 상대적 용어들은 본원에 기재된 치료의 개시 전에 본원에 기재된 DLL3 CAR 치료의 부재하에, 그러나 표준 관리 치료와 같은 또 다른 치료학적 모이어티(들)의 존재하에 동일한 개체에서의 측정치 또는 대조군 개체(또는 다수의 대조군 개체)에서의 측정치와 같은 대조치와 비교한 값을 나타낸다. 대표적인 대조군 개체는 치료되는 개체와 같은 동일한 형태의 암에 걸린, 치료되는 개체와 대략 동일한 연령인 개체이다(치료된 개체와 대조군 개체에서의 질환의 단계가 비슷하도록 하게 하기 위해).
요법에 대한 반응의 변화 또는 개선은 일반적으로 통계학적으로 유의적이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "유의성" 또는 "유의적인"이란 용어는 둘 이상의 실체 간의 비-무작위 연관이 있을 확률의 통계 분석에 관한 것이다. 관계가 "유의적인지" 또는 "유의성"이 있는지를 결정하기 위해, "p값"을 계산할 수 있다. 사용자-정의된 컷-오프 포인트(cut-off point) 미만인 p값은 유의적인 것으로 간주된다. 0.1 이하, 0.05 미만, 0.01 미만, 0.005 미만, 또는 0.001 미만의 p값은 유의적인 것으로 간주될 수 있다.
상승작용적 치료 효과는 단일 치료학적 모이어티 또는 DLL3 CAR 치료에 의해 유도된 치료 효과 또는 주어진 조합의 DLL3 CAR 치료 또는 단일 치료학적 모이어티(들)에 의해 유도된 치료 효과의 합보다 적어도 약 2배 더 큰 효과, 또는 적어도 약 5배 더 큰, 또는 적어도 약 10배 더 큰, 또는 적어도 약 20배 더 큰, 또는 적어도 약 50배 더 큰, 또는 적어도 약 100배 더 큰 효과일 수 있다. 상승작용적 치료 효과는 또한 단일 치료학적 모이어티 또는 DLL3 CAR 치료에 의해 유도된 치료 효과 또는 주어진 조합의 DLL3 CAR 치료 또는 단일 치료학적 모이어티(들)에 의해 유도된 치료 효과의 합에 비해 적어도 10%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 100%, 또는 그 이상의 치료 효과의 증가로서 관찰될 수 있다. 상승작용적 효과는 또한, 치료제들이 병용될 경우, 치료제들의 감소된 투약을 가능하게 하는 효과이다.
병용 요법을 실시하는데 있어서, DLL3 CAR 치료 및 치료학적 모이어티(들)를 대상체에게 동시에, 단일 조성물로 또는 2가지 이상의 별개의 조성물로서 동일하거나 상이한 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 대안적으로, DLL3 CAR 치료를 이용한 치료는, 예를 들면, 수분 내지 수주 범위의 간격으로 치료학적 모이어티 치료를 선행하거나 후행할 수 있다. 하나의 실시형태에서, CAR 치료학적 모이어티 및 항체 또는 ADC 둘 다는 서로 약 5분 내지 약 2주 내에 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 항체와 치료학적 모이어티의 투여 사이에 수일(2, 3, 4, 5, 6 또는 7일), 수주(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주) 또는 수개월(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8일)이 경과할 수 있다.
병용 요법은 병태가 치료, 완화 또는 치유될 때까지 1일 1회, 2회 또는 3회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 1주 1회, 2주마다 1회, 1개월마다 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 6개월마다 1회와 같은 다양한 스케쥴로 실시될 수 있거나, 연속적으로 실시될 수 있다. 항체 및 치료학적 모이어티(들)는 격일 또는 격주로 투여될 수 있거나; 연속적인 DLL3 CAR 치료가 제공된 다음 추가의 치료 모이어티로의 하나 이상의 치료가 이어질 수 있다. 하나의 실시형태에서, DLL3 CAR은 짧은 치료 사이클 동안 하나 이상의 치료학적 모이어티(들)와 병용하여 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 병용 치료는 장기 치료 사이클 동안 실시된다. 병용 요법은 어떠한 경로를 통해서도 실시될 수 있다.
선택된 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 PD-1 저해제 또는 PD-L1 저해제와 같은 체크포인트(checkpoint) 저해제와 함께 사용될 수 있다. PD-1은 이의 리간드 PD-L1과 함께 항종양 T 림프구 반응의 다른 음성 조절인자이다. 하나의 실시형태에서, 병용 요법은 DLL3 감작된 림프구와 함께 항-PD-L1 항체(예를 들면, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 피딜리주맙) 및 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 모이어티(들)의 투여를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 병용 요법은 DLL3 감작된 림프구와 함께 항-PDL1 항체(예를 들면, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙) 및 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 모이어티(들)의 투여를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 병용 요법은 DLL3 감작된 림프구와 함께, 체크포인트 저해제 및/또는 표적화 BRAF 병용 요법(예를 들면, 이필리무맙 및 베무라페닙 또는 다브라피닙)을 이용한 치료 후 진행을 계속하는 환자들에게 투여되는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1의 투여를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 감작된 림프구는 다양한 1선 암 치료와 병용하여 사용될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 병용 요법은 본 발명의 조성물, 및 이포스파미드, 미토마이신 C, 빈데신, 빈블라스틴, 에토포사이드, 이로니테칸, 겜시타빈, 탁산, 비노렐빈, 메토트렉세이트 및 페메트렉시드와 같은 세포독성제 및 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 모이어티(들)의 사용을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 병용 요법은 DLL3 CAR 치료 및 백금계 약물(예를 들면, 카보플라틴 또는 시스플라틴) 및 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 모이어티(들)(예: 비노렐빈; 겜시타빈; 예를 들면, 도세탁셀 또는 파클리탁셀과 같은 탁산; 이리노티칸; 또는 페메트렉시드)의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태에서, 예를 들면, BR-ERPR, BR-ER 또는 BR-PR 암의 치료에서, 병용 요법은 DLL3 CAR 치료 및 "호르몬 요법"으로서 기재된 하나 이상의 치료학적 모이어티의 사용을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "호르몬 요법"은, 예를 들면, 타목시펜; 고나도트로핀 또는 황체형성호르몬 방출 호르몬(GnRH 또는 LHRH); 에베롤리무스 및 엑세메스탄; 토레미펜; 또는 아로마타제 저해제(예: 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄 또는 풀베스트란트)을 의미한다.
다른 실시형태에서, 예를 들면, BR-HER2의 치료에서, 병용 요법은 DLL3 CAR 치료 및 트라추투맙 또는 아도-트라스투주맙 엠탄신 및 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 모이어티(들)(예: 페르투주맙 및/또는 도세탁셀)의 사용을 포함한다.
일부 실시형태에서, 예를 들면, 전이성 유방암의 치료에서, 병용 요법은 DLL3 CAR 치료 및 탁산(예: 도세탁셀 또는 파클리탁셀) 및 임의로 추가의 치료학적 모이어티(들), 예를 들면, 안트라사이클린(예: 독소루비신 또는 에피루비신) 및/또는 에리불린의 사용을 포함한다.
다른 실시형태에서, 예를 들면, 전이성 또는 재발 유방암 또는 BRCA-돌연변이 유방암의 치료에서, 병용 요법은 DLL3 CAR 치료 및 메게스트롤 및 임의로 추가의 치료학적 모이어티(들)의 사용을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 예를 들면, BR-TNBC의 치료에서, 병용 요법은 DLL3 CAR 치료 및 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(PARP) 저해제(예: BMN-673, 올라파립, 루카파립 및 벨리파립) 및 임의로 추가의 치료학적 모이어티(들)의 사용을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 예를 들면, 유방암의 치료에서, 병용 요법은 DLL3 CAR 치료 및 사이클로포스파미드 및 임의로 추가의 치료학적 모이어티(들)(예: 독소루비신, 탁산, 에피루비신, 5-FU 및/또는 메토트렉세이트)의 사용을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, EGFR-양성 NSCLC의 치료를 위한 병용 요법은 DLL3 CAR 치료 및 아파티닙 및 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 모이어티(들)(예: 에를로티닙 및/또는 베바시주맙)의 사용을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, EGFR-양성 NSCLC의 치료를 위한 병용 요법은 DLL3 CAR 치료 및 에를로티닙 및 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 모이어티(들)(예: 베바시주맙)의 사용을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, ALK-양성 NSCLC의 치료를 위한 병용 요법은 DLL3 CAR 치료 및 세리티닙 및 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 모이어티(들)의 사용을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, ALK-양성 NSCLC의 치료를 위한 병용 요법은 DLL3 CAR 치료 및 크리조티닙 및 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 모이어티(들)의 사용을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 병용 요법은 DLL3 CAR 치료 및 베바시주맙 및 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 모이어티(들)(예: 예를 들면 도세탁셀 또는 파클리탁셀과 같은 탁산; 및/또는 백금 유사체)의 사용을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 병용 요법은 DLL3 CAR 치료 및 베바시주맙 및 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 모이어티(들)(예: 겜시타빈 및/또는 백금 유사체)의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태에서, 병용 요법은 DLL3 CAR 치료 및 백금계 약물(예를 들면, 카보플라틴 또는 시스플라틴) 유사체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 모이어티(들)(예: 예를 들면 도세탁셀 및 파클리탁셀과 같은 탁산)의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태에서, 병용 요법은 DLL3 CAR 치료 및 백금계 약물(예를 들면, 카보플라틴 또는 시스플라틴) 유사체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 모이어티(들)(예: 예를 들면 도세탁셀 및 파클리탁셀과 같은 탁산 및/또는 겜시타빈 및/또는 독소루비신)의 사용을 포함한다.
특정한 실시형태에서, 백금-내성 종양의 치료를 위한 병용 요법은 DLL3 CAR 치료 및 독소루비신 및/또는 에토포사이드 및/또는 겜시타빈 및/또는 비노렐빈 및/또는 이포스파미드 및/또는 류코보린-조절된 5-플루오로우실 및/또는 베바시주맙 및/또는 타목시펜; 및 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 모이어티(들)의 사용을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 병용 요법은 DLL3 CAR 치료 및 PARP 저해제 및 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 모이어티(들)의 사용을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 병용 요법은 DLL3 CAR 치료 및 베바시주맙 및 임의로 사이클로포스파미드의 사용을 포함한다.
병용 요법은 DLL3 CAR 치료 및 돌연변이된 또는 비정상적으로 발현된 유전자 또는 단백질(예: BRCA1)을 포함하는 종양에서 효과적인 화학치료학적 모이어티를 포함할 수 있다.
보다 일반적으로, 본 발명의 DLL3 CAR 치료는 다수의 항암제와 함께 병용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "항암제" 또는 "화학치료제"이란 용어는 "약제학적 활성 모이어티"로서 기재된 제제의 서브세트인 "치료학적 모이어티"의 하나의 서브세트이다. 보다 특히, "항암제"는 암과 같은 세포 증식성 장애를 치료하는데 사용될 수 있는 임의의 제제를 의미하며, 세포독성제, 세포증식억제제, 항혈관신생제, 용적축소제(debulking agent), 화학치료제, 방사선요법 및 방사선치료제, 표적화된 항암제, 생물학적 반응 조절제, 치료학적 항체, 암 백신, 사이토킨, 호르몬 요법, 항-전이제, 및 면역치료제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 논의된 바와 같은 선택된 실시형태에서, 이러한 항암제가 항체 약물 접합체를 포함할 수 있고 투여 전에 항체와 연합될 수 있음이 이해될 것이다.
항암제일 수도 있는 "세포독성제"란 용어는 세포에 독성이고 세포의 기능을 감소시키거나 저해하고/하거나 세포의 파괴를 야기하는 물질을 의미한다. 전형적으로, 상기 물질은 살아있는 유기체로부터 유도된 천연 분자(또는 합성적으로 제조된 천연 산물)이다. 세포독성제의 예는 세균의 소분자 독소 또는 효소 활성 독소(예를 들면, 디프테리아 독소, 슈도모나스 내독소 및 외독소, 포도구균 장독소 A), 진균(예를 들면, α-사르신, 레스트릭토신), 식물(예를 들면, 아브린, 리신, 모데신, 비스쿠민, 포키위드 항-바이러스 단백질, 사포린, 겔로닌, 모모리딘, 트리코산틴, 보리 독소, 알레우리테스 포르디(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피토라카 메리카나(Phytolacca mericana) 단백질(PAPI, PAPII 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아(Momordica charantia) 저해제, 쿠르신, 크로틴, 사포나리아 오피시날리스(saponaria officinalis) 저해제, 미테겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 네오마이신 및 트리코테센) 또는 동물, (예를 들면, 세포독성 RNase, 예를 들면 세포외 췌장 RNase; DNase I, 이의 단편 및/또는 변이체를 포함)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
항암제는 암성 세포 또는 암성이 되거나 종양형성성 자손(예를 들면, 종양형성성 세포)를 생성할 가능성이 큰 세포를 저해하거나 저해하도록 디자인된 임의의 화학적 제제를 포함할 수 있다. 이러한 화학적 제제는 종종 세포 성장 또는 분열에 필요한 세포내 과정으로 유도되며, 따라서 일반적으로 급속히 성장하고 분열하는 암성 세포에 대해 특히 효과적이다. 예를 들면, 빈크리스틴은 미세관을 해중합시키고, 따라서 세포가 유사분열로 진입하는 것을 억제한다. 이러한 제제는 흔히 투여되며, 흔히 조합물로, 예를 들면, 제형 CHOP로 가장 효과적이다.
본 발명의 DLL3 CAR 치료와 병용하여 사용될 수 있는 항암제의 예는 알킬화제, 알킬 설포네이트, 아나스트로졸, 아마니틴, 아지리딘, 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 아세토게닌, 캄프토테신, BEZ-235, 보르테조밉, 브리오스타틴, 칼리스타틴, CC-1065, 세리티닙, 크리조티닙, 크립토피신, 돌라스타틴, 듀오카마이신, 엘류테로빈, 에를로티닙, 판크라티스타틴, 사르코딕티인, 스폰기스타틴, 질소 머스타드, 항생제, 엔다이인 다이네미신, 비스포스포네이트, 에스페라미신, 색소단백질 엔다이인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칸포스파미드, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 사이클로포스파미드, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 엑세메스탄, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 게피티닙, 이다루비신, 라파티닙, 레트로졸, 로나파르닙, 마르셀로마이신, 메게스트롤 아세테이트, 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 파조파닙, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, ??라마이신, 라파마이신, 로도루비신, 소라페닙, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 타목시펜, 타목시펜 시트레이트, 테모졸로미드, 테포디나, 티피파르닙, 투베르시딘, 우베니멕스, 반데타닙, 보로졸, XL-147, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물, 엽산 유사물질, 푸린 유사체, 안드로겐, 항-부신, 엽산 보충제, 예를 들면, 프롤린산, 아세글라톤, 알도포스파미드 글리코시드, 아미노레불린산, 에닐우라실, 암사크린, 베스트라부실, 비산트렌, 에다트락세이트, 데포파민, 데메콜신, 디아지쿠온, 엘포르니틴, 엘립티늄 아세테이트, 에포틸론, 에토글루시드, 질산갈륨, 하이드록시우레아, 렌티난, 로니다이닌, 마이탄시노이드, 미토구아존, 미톡산트론, 모피단몰, 니트라에린, 펜토스타틴, 페나메트, 피라루비신, 로속산트론, 포도필린산, 2-에틸하이드라지드, 프로카르바진, 폴리사카라이드 복합체, 라족산; 리족신; SF-1126, 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노시드; 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 클로란부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 빈블라스틴; 백금; 에토포사이드; 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미놉테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸, 토포이소머라제 저해제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴; 레티노이드; 카페시타빈; 콤브레타스타틴; 류코보린; 옥살리플라틴; XL518, 세포 증식을 억제하는 PKC-알파, Raf, H-Ras, EGFR 및 VEGF-A의 저해제 및 상기 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 산 또는 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하도록 작용하는 항-호르몬제, 예를 들면, 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 항체, 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제 및 항-안드로겐; 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 사이토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 리보자임, 예를 들면, VEGF 발현 억제제 및 HER2 발현 억제제; 백신, PROLEUKIN® rIL-2; LURTOTECAN® 토포이소머라제 1 저해제; ABARELIX® rmRH; 비노렐빈 및 에스페라미신 및 상기 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 산 또는 유도체가 또한 이 정의에 포함된다.
특히 바람직한 항암제는 에를로티닙(TARCEVA® Genentech/OSI Pharm.), 도세탁셀(TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU(플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS 번호 51-21-8), 겜시타빈(GEMZAR®, Lilly), PD-0325901(CAS No. 391210-10-9, Pfizer), 시스플라틴(시스-디아민, 디클로로백금(II), CAS 번호 15663-27-1), 카르보플라틴(CAS 번호 41575-94-4), 파클리탁셀(TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, 뉴저지주 프린세톤 소재), 트라스투주맙(HERCEPTIN®, Genentech), 테모졸로마이드(4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타아자비시클로[4.3.0]노나-2,7,9-트리엔-9-카복스아미드, CAS 번호 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), 타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), 및 독소루비신(ADRIAMYCIN®)과 같은 상업적으로 또는 임상적으로 이용가능한 화합물을 포함한다. 추가의 상업적으로 또는 임상적으로 이용가능한 항암제는 옥살리플라틴(ELOXATIN®, Sanofi), 보르테조밉(VELCADE®, Millennium Pharm.), 수텐트(SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), 레트로졸(FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC®, Novartis), XL-518(Mek 저해제, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886(Mek 저해제, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126(PI3K 저해제, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235(PI3K 저해제, Novartis), XL-147(PI3K 저해제, Exelixis), PTK787/ZK 222584(Novartis), 풀베스트란트(FASLODEX®, AstraZeneca), 류코보린(폴린산), 라파마이신(시롤리무스, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙(TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파르닙(SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), 소라페닙(NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), 게피티닙(IRESSA®, AstraZeneca), 이리노테칸(CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), 티피파르닙(ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™(크레모포어-불포함), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), 반데타닙(rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), 클로람부실, AG1478, AG1571(SU 5271; Sugen), 템시롤리무스(TORISEL®, Wyeth), 파조파닙(GlaxoSmithKline), 칸포스파미드(TELCYTA®, Telik), 티오테파 및 사이클로포스파미드(CYTOXAN®, NEOSAR®); 비노렐빈(NAVELBINE®); 카페시타빈(XELODA®, Roche), 타목시펜(NOLVADEX® 포함; 타목시펜 시트레이트, FARESTON®(토레미핀 시트레이트) MEGASE®(메게스트롤 아세테이트), AROMASIN®(엑세메스탄; Pfizer), 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR®(보로졸), FEMARA®(레트로졸; Novartis) 및 ARIMIDEX®(아나스트로졸;AstraZeneca)을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염" 또는 "염"이란 용어는 분자 또는 거대분자의 유기 또는 무기 염을 의미한다. 산 부가염은 아미노 그룹과 함께 형성될 수 있다. 예시적인 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트(즉, 1,1' 메틸렌 비스-(2-하이드록시 3-나프토에이트)) 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염은 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 기타 카운터이온과 같은 다른 분자의 봉입을 포함할 수 있다. 카운터이온은 모 화합물에 대한 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 게다가, 약제학적으로 허용되는 염은 이의 구조에 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 약제학적으로 허용되는 염의 일부인 경우, 염은 다수의 카운터이온을 가질 수 있다. 따라서, 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 카운터이온을 가질 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 용매화물" 또는 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 분자 또는 거대분자의 연합을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 DLL3 CAR 치료는 현재 임상 시험 중에 있거나 상업적으로 이용가능한 다수의 항체(또는 면역치료제) 중 어느 하나와 병용하여 사용될 수 있다. 개시된 항체는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 알투모맙, 아마툭시맙, 아나투모맙, 아르시투모맙, 아테졸리주마브, 아벨루마브, 바비툭시맙, 벡투모맙, 베바시주맙, 비바투주맙, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 칸투주맙, 카투막소맙, 세툭시맙, 시타투주맙, 식수투무맙, 클리바투주맙, 코나투무맙, 다라투무맙, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두시기투맙, 데투모맙, 다세투주맙, 달로투주맙, 두르발루마브, 에크로멕시맙, 에로투주맙, 엔시툭시맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 파를레투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 플란보투맙, 푸툭시맙, 가니투맙, 겜투주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이고보맙, 임가투주맙, 인다툭시맙, 이노투주맙, 인테투무맙, 이필리무맙, 이라투무맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 로르보투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 목세투모맙, 나르나투맙, 납투모맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 노페투모맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 올라파립, 오나르투주맙, 오포르투주맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 파르사투주맙, 파트리투맙, 펨브롤리주마브, 펨투모맙, 페르투주맙, 피딜리주맙, 핀투모맙, 프리투무맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라무시루맙, 릴로투무맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 사투모맙, 셀루메티닙, 시브로투주맙, 실툭시맙, 심투주맙, 솔리토맙, 타카투주맙, 타플리투모맙, 테나투모맙, 테프로투무맙, 티가투주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 투코투주맙, 우블리툭시맙, 벨투주맙, 보르세투주맙, 보투무맙, 잘루투무맙, CC49, 3F8, MDX-1105 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체와 병용하여 사용될 수 있다.
다른 특히 바람직한 실시형태는 리툭시맙, 겜투주맙 오조감신, 알렘투주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 토시투모맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 파티투무맙, 오파투무맙, 이필리무맙 및 브렌툭시맙 베도틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 암 요법용으로 승인된 항체와 함께 개시된 조성물의 사용을 포함한다. 당업계의 숙련가들은 본원의 교시에 적합한 추가의 항암제를 쉽게 동정할 수 있을 것이다.
본 발명은 또한 DLL3 CAR 치료와 방사선요법(즉, 감마-조사, X-선, UV-조사, 마이크로파, 전자 방출 등과 같은, 종양 세포 내에서 국소적으로 DNA 손상을 유도하는 임의의 기작)의 병용을 제공한다. 종양 세포로의 방사성 동위원소의 지정된 전달을 사용하는 병용 요법이 또한 고려되며, 개시된 DLL3 CAR 치료는 표적화된 항암제 또는 기타 표적화 수단과 함께 사용될 수 있다. 전형적으로, 방사선요법은 약 1 내지 약 2주의 기간에 걸쳐 간헐적으로 투여된다. 방사선 요법은 두경부암을 갖는 대상체에게 약 6 내지 7주 동안 투여될 수 있다. 임의로, 방사선 요법은 단일 선량 또는 다중 연속 선량으로 실시될 수 있다.
X. 진단학
본 발명은 종양형성성 세포를 포함하는 종양 세포에 대한 임의의 DLL3 감작된 림프구의 효과 또는 임의의 림프구 형질도입의 효능을 검출하거나, 진단하거나, 또는 모니터링하기 위한 시험관내 및 생체내 방법을 제공한다. 이러한 방법들은 암의 진행을 치료하거나 모니터링하기 위해 암(예를 들면, DLL3 양성 종양)을 갖는 개체를 동정하는 단계, DLL3 감작된 림프구로의 치료 전에, 치료 동안 또는 치료 후에 환자 또는 환자로부터 수득된 샘플을 본원에 기재된 항체와 접촉시키는 단계(즉, 생체내 또는 시험관내) 및 상기 샘플 중의 결합된 또는 유리된 표적 분자들에 대한 항체의 존재 또는 부재, 또는 연합 수준을 검출하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시형태(예를 들면, 동일반응계내 하이브리드화 또는 ISH)에서, 게놈성 DLL3 결정인자와 반응하는 핵산 프로브는 증식성 장애의 검출, 진단 또는 모니터링에 사용될 것이다.
보다 일반적으로, DLL3 결정인자의 존재 및/또는 수준은 단백질 또는 핵산 분석에 관해 당업계 숙련가들이 입수가능한 다수의 기술 중 어느 것, 예를 들면, 직접적인 물리적 측정(예를 들면, 질량 분광측정법), 결합 검정(예를 들면, 면역검정, 응집 검정, 및 면역크로마토그래피 검정), 폴리머라제 연쇄 반응(PCR, RT-PCR; RTqPCR) 기술, 분기쇄 올리고뉴클레오타이드 기술, 노던 블롯 기술, 올리고뉴클레오타이드 하이브리드화 기술 및 동일반응계내 하이브리드화 기술을 이용하여 측정될 수 있다. 또한, 당해 방법은 화학적 반응, 예를 들면, 광학적 흡광도의 변화, 형광의 변화, 화학발광성의 생성 또는 전기 화학 발광성, 반사율의 변화, 굴절률 또는 광 산란, 표면으로부터의 검출가능한 표지의 축적 또는 방출, 산화 또는 환원 또는 산화환원 종, 전류 또는 전위, 자기장의 변화 등으로부터 초래되는 신호를 측정하는 단계를 포함한다. 적합한 검출 기술은 이들의 발광성을 통한(예를 들면, 형광, 시간-분해 형광, 에바네센트파 형광, 상향-전환성 인, 다중-광자 형광 등의 측정을 통한), 화학발광성, 전기화학발광성, 광 산란, 광학적 흡광도, 방사성, 자기장, 효소 활성(예를 들면, 광학적 흡광도 또는 형광의 변화를 야기하거나 화학발광성의 방출을 야기하는 효소적 반응을 통해 효소 활성을 측정함으로써)을 통한 표지의 측정을 통해 표지된 결합 시약의 참여를 측정함으로써 결합 사건을 검출할 수 있다. 대안으로, 표지의 사용을 요구하지 않는 검출 기술, 예를 들면, 질량(예를 들면, 표면 음파 측정), 굴절률(예를 들면, 표면 플라스몬 공명 측정), 또는 분석물의 내재적 발광성의 측정에 기초한 기술을 사용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 샘플 중의 특정 세포 또는 세포 성분과의 검출제의 연합은 샘플이 종양형성성 세포를 함유할 수 있음을 나타내고, 이에 의해 암을 갖는 개체는 본원에 기재된 조성물로 효과적으로 치료될 수 있음을 나타낸다.
특정 바람직한 실시형태에서, 검정은 면역조직화학(IHC) 검정 또는 이의 변형(예를 들면, 형광, 발색성, 표준 ABC, 표준 LSAB 등), 면역세포화학 또는 이의 변형(예를 들면, 직접, 간접, 형광, 발색성 등) 또는 동일반응계내 하이브리드화(ISH) 또는 이의 변형(예를 들면, 발색성 동일반응계내 하이브리드화(CISH) 또는 형광 동일반응계내 하이브리드화(DNA-FISH 또는 RNA-FISH))을 포함할 수 있다.
이와 관련하여 본 발명의 소정 양상들은 면역조직화학(IHC)을 위해 표지된 DLL3의 사용을 포함한다. 보다 구체적으로, DLL3 IHC는 각종 증식성 장애의 진단을 보조하기 위한 그리고 DLL3 항체 요법을 포함하는 치료에 대한 잠재적 반응을 모니터링하기 위한 진단학적 도구로서 사용할 수 있다. 본원에 논의되고 하기 실시예에 나타내어지는 바와 같이, 화학적으로 고정되거나(포름알데하이드, 글루테르알데하이드, 오스뮴 테트록시드, 칼륨 디크로메이트, 아세트산, 알콜, 아연염, 염화 수은, 크로뮴 테트록시드 및 피크린산을 포함하나 이에 제한되지 않음), 포매되거나(글리콜 메타크릴레이트, 파라핀 및 수지를 포함하나 이에 제한되지 않음), 동결을 통해 보존된 조직에 대해 적합한 진단학적 검정을 수행할 수 있다. 이러한 검정을 이용하여 치료 결정을 안내하고 투약 용법 및 시점을 결정할 수 있다.
본 발명의 다른 특히 적합한 양상들은 DLL3 결정인자를 검출하거나 모니터링하기 위한 동일반응계내 하이브리드화의 사용을 포함한다. 동일반응계내 하이브리드화 기술 또는 ISH는 당업계 숙련가들에게 익히 공지되어 있다. 간략하게, 세포를 고정화하고 특이적 뉴클레오타이드 서열을 함유하는 검출가능한 프로브를 상기 고정된 세포에 부가한다. 세포가 상보성 뉴클레오타이드 서열을 함유하는 경우, 검출될 수 있는 프로브는 이들에 하이브리드화될 것이다. 본원에 제시되는 서열 정보를 이용하여, 프로브는 유전자형 DLL3 결정인자를 발현하는 세포를 확인하도록 고안될 수 있다. 프로브는 바람직하게는 이러한 결정인자에 상응하는 뉴클레오타이드 서열에 하이브리드화된다. 바람직하게는 프로브는 선택된 DLL3 결정인자에 대해 완전 상보성인 것이 바람직하지만, 비-완전 상보성 하이브리드화에 의한 배경(background) 신호를 최소화하도록 하이브리드화 조건을 일상적으로 최적화할 수 있다. 선택된 실시형태에서, 프로브는 표준 형광 방법에 의해 쉽게 검출가능한 프로브에 부착된 형광 염료로 표지된다.
적합한 생체내 진단치료 또는 진단 검정은 예를 들면, 자기 공명 영상, 컴퓨터 단층 촬영법(예를 들면, CAT 스캔), 양전자 단층 촬영법(예를 들면, PET 스캔), 방사선 촬영법, 초음파 등과 같은 당업계에 인지되어 있는 영상화 기술 또는 모니터링 기술을 포함할 수 있다.
특히 바람직한 실시형태에서, 본원에 개시된 항체는 환자 샘플(예를 들면, 혈장 또는 혈액) 중의 특정한 결정인자(예를 들면, DLL3)의 수준을 검출하고 정량하는데 사용될 수 있고, 이는 결국 DLL3 감작된 림프구를 이용한 치료 전 또는 이를 이용한 치료 후 둘 다 증식성 장애를 검출하거나, 진단하거나, 또는 모니터링하는데 사용될 수 있다. 관련 실시형태에서, 본원에 개시된 항체들은 DLL3 감작된 림프구에 의해 개시된 치료와 병용하여, 생체내에서 또는 시험관내에서 순환하는 종양 세포들을 검출하고/하거나, 모니터링하고/하거나, 정량하는데 사용될 수 있다(WO 2012/0128801). 또 다른 실시형태에서, 순환하는 종양 세포들은 종양형성성 세포를 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플 중의 종양형성성 세포를 DLL3 CAR 요법 또는 용법 전에 개시되어 있는 항체를 이용하여 평가하거나 특징 규명하여 기저선을 확립할 수 있다. 다른 예에서, 치료된 대상체로부터 유도되는 샘플로부터 종양형성성 세포를 평가할 수 있다.
XI. 제조 물품
본 발명은 추가로 하나 이상의 컨테이너 또는 용기를 포함하는 약제학적 팩 및 키트를 포함하며, 여기서, 상기 컨테이너는 1회 이상의 변형 용량의 본 발명의 DLL3 CAR 플라스미드 또는 벡터를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 팩 또는 키트는 하나 이상의 추가의 시약 및 임의로 형질도입을 실시하는 수단의 존재 또는 부재하에, DLL3 CAR을 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터 제제(예를 들면, 렌티바이러스 또는 레트로바이러스)를 함유한다. 바람직하게는, 키트는 투여 전에 DLL3 감작된 림프구의 제제를 모니터링하고 특징 규명하기 위한 수단을 추가로 포함할 것이다.
특정한 또 다른 실시형태는 DLL3 감작된 림프구의 액체 제형(분산액, 현탁액 또는 용액)을 혼입, 함유 또는 수용하는 컨테이너 또는 용기를 포함할 것이다. 선택된 실시형태에서, DLL3 감작된 림프구는 동종이계일 것이다. 다른 실시형태에서, DLL3 감작된 림프구는 자가 숙주 세포를 포함할 것이다. 특정한 또 다른 실시형태에서, 액체 제형은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 것이다.
선택된 양상에서, 본 발명에 적합한 키트는 사용자가 DLL3 민감성 림프구를 생산하고, 형질도입율을 모니터링하고, 투여 전에 품질을 보장하기 위해 생성된 DLL3 민감성 림프구 집단을 특징규명할 수 있도록 한다. 따라서, 본 발명의 키트는 일반적으로 동일하거나 상이한 컨테이너 내에 CAR 핵산(또는 벡터)의 약제학적으로 허용되는 제형 및 임의로 하나 이상의 시약을 함유할 것이다. 바람직한 실시형태에서, DLL3 CAR 벡터는 선택된 숙주 세포가 형질도입되어 개시된 감작된 림프구를 제공하는 바이러스 벡터(예를 들면, 렌티바이러스 또는 레트로바이러스)를 포함할 것이다. 특정 실시형태에서, 선택된 숙주 세포는 자가일 수 있는 한편, 다른 실시형태에서 선택된 숙주 세포는 동종이계일 것이다. 본 발명의 일부 양상은 DLL3 CAR 벡터와 함께 동종이계 세포를 포함하는 키트에 관한 것이다. 또 다른 실시형태는 동종이계 DLL3 감작된 림프구를 포함하는 약제학적 조성물이 혼입된 키트 또는 컨테이너 또는 용기를 포함한다. 또 다른 제조 물품은 약제학적으로 허용되는 담체 중의 자가 DLL3 감작된 림프구의 액체 제형이 혼입되었거나 이를 수용하는 컨테이너를 포함한다. 모든 이러한 키트에서, 컨테이너는 DLL3 감작된 림프구가 환자에게 직접 투여되게 할 수 있는 주입 백, 바이알, 주사 또는 병을 포함할 수 있다.
키트는 또한 진단 또는 병용 요법을 위해 다른 약제학적으로 허용되는 제형 또는 장치를 함유할 수 있다. 진단 장치 또는 기기의 예는 DDL3 민감성 림프구, 형질전환 효율 또는 치료될 증식성 장애와 연관된 세포 또는 마커를 검출, 모니터링, 정량 또는 프로파일링하는데 사용될 수 있는 것들을 포함한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 장치는 생체내 또는 시험관내에서 순환 종양 세포를 검출, 모니터링 및/또는 정량하는데 사용될 수 있다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 순환 종양 세포는 종양형성성 세포를 포함할 수 있다.
키트의 선택된 성분들(예를 들면, DLL3 감작된 림프구)이 하나 이상의 액체 용액으로 제공되는 경우, 수용액이 바람직하며 멸균 수용액이 특히 바람직하지만, 액체 용액은 비수성일 수 있다. 키트의 제형(예를 들면, 바이러스 벡터)은 또한 건조 분말(들)로서 또는 적당한 액체의 첨가시 재구성될 수 있는 동결건조된 형태로 제공될 수 있다. 재구성에 사용되는 액체는 별도의 용기에 함유될 수 있다. 이러한 액체는 멸균성의 약제학적으로 허용되는 완충제(들) 또는 기타의 희석제(들), 예를 들면, 주사용 정균수, 인산염-완충 염수, 링거액 또는 덱스트로스 용액을 포함할 수 있다. 키트가 본 발명의 CAR 플라스미드 또는 벡터를 추가의 시약과 함께 포함하는 경우, 용액을 등몰량 배합으로 또는 한 성분을 다른 성분에 비해 과량으로 하여 예비-혼합할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 플라스미드 및 임의적 공동-시약은 림프구의 형질전환 전에 별개의 다른 용기 내에서 별도로 유지시킬 수 있다. 다른 바람직한 실시형태에서, 키트의 컨테이너(들)은 동종이계 DLL3 감작된 림프구의 액체 제형을 포함할 수 있다.
개시된 키트는 하나 또는 다수의 용기, 및 동봉된 조성물이 증식성 장애를 치료하거나 선택된 질환을 치료하기 위한 세포를 제조하는 데 유용함을 나타내는, 컨테이너(들) 내에, 컨테이너 상에 또는 컨테이너와 결합된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 적합한 컨테이너 또는 용기는, 예를 들면, 병, 바이알, 주사기 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로부터 형성될 수 있다. 용기(들)는 멸균 접근 포트를 포함할 수 있으며, 예를 들면, 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘에 의해 관통될 수 있는 마개를 갖는 바이알일 수 있다.
일부 실시형태에서, 키트는 환자에게 DLL3 감작된 림프구 및 임의의 성분들을 투여하기 위한 수단, 예를 들면, 하나 이상의 바늘 또는 주사기(예비충전된 또는 텅빈), 점안기, 피펫, 또는 제형을 대상체에 주사 또는 도입할 수 있거나 신체의 질환 부위에 적용할 수 있는 기타 이러한 유사 장치를 함유할 수 있다. 본 발명의 키트는 또한 전형적으로 바이알 등을 함유하기 위한 수단, 및 목적하는 바이알 및 기타 장치가 배치되고 보유되어 있는 취입-성형된 플라스틱 용기와 같이 상업적 판매를 위한 밀폐되어 있는 다른 성분을 포함할 것이다.
XII. 기타 사항들
본원에 달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학 및 기술 용어는 당업계의 숙련가들에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 추가로, 달리 문맥에 의해 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수형을 포함할 것이며 복수 용어는 단수형을 포함할 것이다. 또한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 제공된 범위는 양쪽 종점 및 종점들 사이의 모든 점들을 포함한다. 따라서, 2.0 내지 3.0의 범위는 2.0, 3.0 및 2.0과 3.0 사이의 모든 점들을 포함한다.
일반적으로, 본원에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 화학의 기술은 당업계에 널리 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 것들이다. 이러한 기술과 관련하여 본원에 사용되는 명명법도 또한 당업계에서 통상적으로 사용된다. 본 발명의 방법 및 기술은 일반적으로 당업계에 널리 공지된 통상적인 방법에 따라 그리고 달리 지시되지 않는 한 본 명세서 전체에 걸쳐 인용된 다양한 참조문헌에 기재된 바와 같이 수행된다.
XIII. 참조
어구 "참조로 인용된"이 특정 참조에 관하여 사용되는지 사용되지 않는지와는 무관하게, 본원에 인용된 모든 특허들, 특허 출원들 및 공보들 및 전자적으로 이용가능한 자료(예를 들면, GenBank 및 RefSeq에서의 뉴클레오타이드 서열 제출물 및 예를 들면, SwissProt, PIR, PRF, PDB 및 GenBank와 RefSeq에서 주석이 달린 암호화 영역으로부터의 번역물에서의 아미노산 서열 제출물)의 완전한 개시내용은 참조로 인용된다. 상기 상세한 설명 및 하기 실시예는 단지 명료한 이해를 위해 제공되었다. 이로부터 불필요하게 제한하는 것으로 이해되지 않아야 한다. 본 발명은 도시되고 기재된 정확한 상세내용에 제한되지 않는다. 당업계의 숙련가들에게 명백한 변형은 청구범위에 의해 정의된 본 발명에 포함된다. 본원에 사용된 임의의 섹션 표제는 단지 구성상 목적을 위한 것이며 기재된 주제를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
XIV. 서열
다수의 핵산 및 아미노산 서열을 포함하는 서열목록이 본원에 첨부되어 있다. 하기 표 6은 포함된 서열의 요약을 제공한다.
Figure pct00002
하기 실시예 2에서 논의되는 바와 같이, 상기 표 2는 도 1a 및 1b에 기재된 예시적인 카뱃 CDR에 대한 서열번호들을 지정하기 위해 추가로 사용될 수 있다. 도 1a 및 1b는 각각의 중쇄(CDRH) 및 경쇄(CDRL) 가변 영역 서열의 3개의 카뱃 CDR을 나타내고, 상기 표 2는 경쇄의 각 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 및 중쇄의 각 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3에 적용될 수 있는 서열번호 지정의 배정을 제공한다. 이러한 방법을 이용하여, 도 1a 및 1b에 제시된 각각의 독특한 순차적 서열번호를 배정할 수 있고 이를 사용하여 본 발명의 유도된 항체를 제공할 수 있다.
XV. 종양 목록
PDX 종양 세포 유형은 특정 종양 세포주를 나타내는 약어에 이은 숫자로 나타낸다. 시험된 샘플의 계대배양 횟수는 샘플 명칭에 첨부된 p0-p#로 나타내고, 여기서, p0은 환자 종양으로부터 직접 수득된 계대배양되지 않은 샘플을 나타내고, p#은 시험 전에 종양이 마우스를 통해 계대배양된 횟수를 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 종양 유형 및 아형의 약어는 하기와 같이 표 3에 제시한다:
Figure pct00003
Figure pct00004
실시예
따라서, 상기 일반적으로 설명된 본 발명은 하기 실시예를 참고하여 더욱 쉽게 이해될 것이며, 이것은 예시로서 제공되며 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 실시예는 하기 실험들이 모든 또는 유일하게 수행된 실험임을 나타내기 위한 것이 아니다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨이고, 압력은 대기압 또는 대기압 부근이다.
실시예 1
뮤린 항-DLL3 항체의 생성
항-DLL3 뮤린 항체를 다음과 같이 생산하였다. 첫번째 면역화 전략에서, 3마리의 마우스(다음의 각 스트레인(strain) 중 하나: Balb/c, CD-1, FVB)에게 등용적의 TiterMax® 또는 명반 어쥬번트로 유화시킨 인간 DLL3-fc 단백질(hDLL3-Fc)을 접종하였다. hDLL3-Fc 융합 작제물은 아디포젠 인터내셔날(Adipogen International)(카탈로그 번호 AG-40A-0113)로부터 구입하였다. 초기 면역화는 마우스당 TiterMax 중의 10㎍ hDLL3-Fc의 에멀젼으로 수행하였다. 이어서, 마우스에게 마우스당 명반 어쥬번트 중의 5㎍ hDLL3-Fc를 격주로 추가접종(boost)하였다. 융합 전의 마지막 주사는 마우스당 PBS 중의 5㎍ hDLL3-Fc으로 수행하였다.
두번째 면역화 전략에서는, 6마리의 마우스(다음의 각 스트레인 중 2종: Balb/c, CD-1, FVB)에게 등용적의 TiterMax® 또는 명반 어쥬번트로 유화시킨 인간 DLL3-His 단백질(hDLL3-His)을 접종하였다. 재조합 hDLL3-His 단백질을 hDLL3-His을 과발현하도록 조작된 CHO-S 세포의 상청액으로부터 정제하였다. 초기 면역화는 마우스당 TiterMax 중의 10㎍ hDLL3-His의 에멀젼으로 수행하였다. 이어서, 마우스에게 마우스당 명반 어쥬번트 중의 5㎍ hDLL3-His를 격주로 추가접종하였다. 마지막 주사는 hDLL3을 과발현하도록 조작된 2×105 HEK-293T 세포로 수행하였다.
고체상 ELISA 검정을 사용하여 인간 DLL3에 특이적인 마우스 IgG 항체에 대해 마우스 혈청을 스크리닝하였다. 배경값을 상회하는 양성 신호는 DLL3에 특이적인 항체를 나타내는 지표였다. 간략하게 언급하면, 96웰 플레이트(VWR International, 카탈로그 #610744)를 ELISA 코팅 완충액 중에서 0.5㎍/ml로 재조합 DLL3-His로 밤새 코팅시켰다. 0.02%(v/v) Tween 20을 함유하는 PBS로 세척한 후, 웰을 실온(RT)에서 1시간 동안 200㎕/웰로 PBS 중의 3%(w/v) BSA로 차단하였다. 마우스 혈청을 적정하고(1:100, 1:200, 1:400 및 1:800) DLL3 코팅된 플레이트에 50 ㎕/웰로 첨가하고 RT에서 1시간 동안 항온배양하였다. 상기 플레이트를 세척한 다음, 3% BSA-PBS 또는 PBS 중의 2% FCS에 1:10,000 희석된 50㎕/웰 HRP-표지된 염소 항-마우스 IgG와 함께 RT에서 1시간 동안 항온배양하였다. 다시, 플레이트를 세척하고, 40㎕/웰의 TMB 기질 용액(Thermo Scientific 34028)을 RT에서 15분 동안 첨가하였다. 전개시킨 후, 등용적의 2N H2SO4를 첨가하여 기질 전개를 중지시키고, 플레이트를 OD 450에서 분광광도계에 의해 분석하였다.
혈청-양성 면역화된 마우스를 희생시키고, 배출 림프절(draining lymph node)(슬와, 서혜부 및 내측 장골)을 해부하고 항체 생산 세포를 위한 공급원으로서 사용하였다. B 세포의 세포 현탁액(hDLL3-Fc 면역화된 마우스로부터의 대략 229×106개 세포 및 hDLL3-His 면역화된 마우스로부터의 510×106개 세포)를 모델 BTX Hybrimmune System(BTX Harvard Apparatus)을 사용하여 전기 세포 융합에 의해 비-분비성 P3x63Ag8.653 골수종 세포와 1:1의 비로 융합 시켰다. 세포를 아자세린이 보충된 DMEM 배지, 15% 태아 클론 I 혈청, 10% BM Condimed (Roche Applied Sciences), 1 mM 비필수 아미노산, 1 mM HEPES, 100 IU 페니실린-스트렙토마이신 및 50μM 2-머캅토에탄올로 구성된 하이브리도마 선택 배지에 재현탁시키고, 플라스크마다 100mL 선택 배지 중에서 4개의 T225 플라스크에서 배양하였다. 상기 플라스크들을 6일 내지 7일 동안 5% CO2 및 95% 공기를 함유하는 가습된 37℃ 항온배양기에 위치시켰다.
융합 후 6일째 또는 7일째에, 하이브리도마 라이브러리 세포들을 플라스크로부터 모으고, hDLL3-His 면역화 전략을 위해 200㎕의 보충된 하이브리도마 선택 배지(상기한 바와 같음) 중에서 웰당(FACSAria I 세포 분류기를 사용) 1개의 세포로 64개의 Falcon 96웰 플레이트 및 48개의 96웰 플레이트로 플레이팅하였다.
하이브리도마를 10일 동안 배양하고, 상청액을 하기와 같이 수행되는 유세포측정법을 사용하여 hDLL3에 특이적인 항체에 대해 스크리닝하였다. 웰당 1×105개의, 인간 DLL3, 마우스 DLL3(염료로 사전 염색됨) 또는 시노몰구스 DLL3(Dylight800로 사전 염색됨)을 과발현하도록 조작된 HEK-293T 세포를 25㎕ 하이브리도마 상청액과 함께 30분 동안 항온배양하였다. 세포를 PBS/2% FCS로 세척한 다음, 샘플당 25㎕의, PBS/2% FCS에 1:300 희석된 DyeLight 649 표지된 Fc 단편 특이적 2차 염소-항-마우스 IgG와 함께 항온배양하였다. 15분간 항온배양 후, 세포를 PBS/2% FCS로 2회 세척하고 DAPI를 함유한 PBS/2% FCS에 재현탁시키고 이소타입 대조군 항체로 염색된 세포의 형광을 초과하는 형광에 대해 유세포측정법에 의해 분석하였다. 나머지 미사용된 하이브리도마 라이브러리 세포를 추가 라이브러리 시험 및 스크리닝을 위해 액체 질소 중에서 동결시켰다.
hDLL3-His 면역화 전략은 대략 50개의 뮤린 항-hDLL3 항체를 생성시켰고, hDLL3-Fc 면역화 전략은 대략 90개의 뮤린 항-hDLL3 항체를 생성시켰다.
실시예 2
항- DLL3 항체의 서열분석
상기를 토대로, 고정된 인간 DLL3 또는 h293-hDLL3 세포에 명백히 높은 친화도로 결합하는 다수의 예시적인 별개의 모노클로날 항체들을 스크리닝 및 추가 분석을 위해 선택하였다. 실시예 1에서 생성된 선별된 모노클로날 항체로부터의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역의 서열 분석은, 많은 항체들이 새로운 상보성 결정 영역을 가졌으며 흔히 새로운 VDJ 배열을 나타냈음을 확인시켜 주었다.
목적하는 항체들을 발현하는 초기에 선택된 하이브리도마 세포를 Trizol®시약(Trizol®Plus RNA Purification System, LifeTechnologies)에 용해시켜 상기 항체들을 암호화하는 RNA를 제조하였다. 104 내지 105개 세포를 1mL 트리아졸에 재현탁시키고 200㎕ 클로로포름을 첨가한 후 격렬하게 진탕시켰다. 이어서, 샘플을 4℃에서 10분 동안 원심분리하고, 수성 상을 새로운 마이크로퓨즈 튜브(microfuge tube)로 전이시키고 등용적의 70% 에탄올을 첨가하였다. 샘플을 RNeasy 미니 스핀 컬럼에 부하하고 2mL 수집 튜브에 위치시키고 제조업자의 지침에 따라서 가공하였다. 총 RNA를 100㎕ RNase-비함유 물을 사용하여 용출에 의해 스핀 컬럼 막으로 직접 추출하였다. 사용할 때까지 -80℃에서 저장하기 전에 1% 아가로스 겔 중에서 3㎕를 분별하여 RNA 제제의 품질을 측정하였다.
완전한 마우스 VH 레퍼토리를 표적화하도록 디자인된 32개의 마우스 특이적 리더 서열 프라이머를 포함하는 5' 프라이머 믹스를 모든 마우스 Ig 이소타입에 특이적인 3' 마우스 Cγ 프라이머와 함께 사용하여 각 하이브리도마의 Ig 중쇄의 가변 영역을 증폭시켰다. 유사하게, 카파 경쇄를 증폭시키고 서열분석하기 위해, 각각의 Vκ 마우스 계열을 증폭시키도록 디자인된 32개의 5' Vκ 리더 서열을 함유하는 프라이머 믹스를 마우스 카파 불변 영역에 특이적인 단일 역방향 프라이머와 함께 사용하였다. 람다 경쇄를 함유하는 항체의 경우, 3종의 5' VL 리더 서열을 마우스 람다 불변 영역에 특이적인 1종의 역방향 프라이머와 함께 사용하여 증폭을 수행하였다. Qiagen One Step RT-PCR 키트를 다음과 같이 사용하여 VH 및 VL 전사체를 100ng 총 RNA로부터 증폭시켰다. Vκ 경쇄에 대해 4회 및 Vγ 중쇄에 대해 4회로 하여 각 하이브리도마에 대해 총 8회의 RT-PCR 반응을 수행하였다. PCR 반응 혼합물은 3㎕의 RNA, 0.5㎕의 100μM 중쇄 또는 카파 경쇄 프라이머(Integrated Data Technologies에 의해 맞춤식 합성됨), 5㎕의 5×RT-PCR 완충액, 1㎕ dNTP, 역전사효소와 DNA 폴리머라제를 함유하는 1㎕의 효소 믹스 및 0.4㎕의 리보뉴클레아제 저해제 RNasin(1단위)을 포함하였다. 유전자증폭기(thermal cycler) 프로그램은 RT 단계 50℃에서 30분, 95℃에서 15분에 이어서 (95℃에서 30초, 48℃에서 30초, 72℃에서 1분)의 30회 사이클이었다. 이어서, 72℃에서 10분 동안의 최종 항온배양이 있었다.
추출된 PCR 산물을 가변 영역의 증폭에 대해 상기한 바와 동일한 특이적 가변 영역 프라이머를 사용하여 서열분석하였다. 직접적 DNA 서열분석을 위한 PCR 산물을 제조하기 위해, 이를 제조업자의 프로토콜에 따라서 QIAquick™PCR 정제 키트(Qiagen)를 사용하여 정제하였다. DNA를 50㎕의 멸균수를 사용하여 스핀 컬럼으로부터 용출시킨 다음, 두 가닥 모두로부터 직접 서열분석하였다(MCLAB).
선택된 뉴클레오타이드 서열을 IMGT 서열 분석 도구(http://www.imgt.org/IMGTmedical/sequence_analysis.html)를 사용하여 분석하여, 가장 높은 서열 상동성을 갖는 생식선 V, D 및 J 유전자 구성원을 동정하였다. 이들 유도된 서열을 전매 항체 서열 데이터베이스를 사용하여 마우스 생식선 데이터베이스에 대한 VH 및 VL 유전자의 정렬에 의해 Ig V-영역 및 J-영역의 공지된 생식선 DNA 서열과 비교하였다.
도 1a는 (하기 실시예 3에 따르는) 항-DLL3 항체로부터의 수많은 신규 뮤린 경쇄 가변 영역 및 대표적 뮤린 항-DLL3 항체의 가변 경쇄로부터 유도된 예시적인 인간화 경쇄 가변 영역의 연속적 아미노산 서열들을 도시한다. 도 1b는 (하기 실시예 3에 따르는) 동일한 항-DLL3 항체로부터의 신규 뮤린 중쇄 가변 영역 및 인간화 경쇄를 제공하는 동일한 뮤린 항체로부터 유도된 인간화 중쇄 가변 영역의 연속적 아미노산 서열들을 도시한다. 뮤린 경쇄 및 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열번호 21 내지 387(홀수)에 제공되어 있으며, 인간화된 경쇄 및 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열번호 389 내지 407(홀수)에 제공되어 있다.
따라서, 종합하면 도 1a 및 1b는 SC16.3, SC16.4, SC16.5, SC16.7, SC16.8, SC16.10, SC16.11, SC16.13, SC16.15, SC16.18, SC16.19, SC16.20, SC16.21, SC16.22, SC16.23, SC16.25, SC16.26, SC16.29, SC16.30, SC16.31, SC16.34, SC16.35, SC16.36, SC16.38, SC16.41, SC16.42, SC16.45, SC16.47, SC16.49, SC16.50, SC16.52, SC16.55, SC16.56, SC16.57, SC16.58, SC16.61, SC16.62, SC16.63, SC16.65, SC16.67, SC16.68, SC16.72, SC16.73, SC16.78, SC16.79, SC16.80, SC16.81, SC16.84, SC16.88, SC16.101, SC16.103, SC16.104, SC16.105, SC16.106, SC16.107, SC16.108, SC16.109, SC16.110, SC16.111, SC16.113, SC16.114, SC16.115, SC16.116, SC16.117, SC16.118, SC16.120, SC16.121, SC16.122, SC16.123, SC16.124, SC16.125, SC16.126, SC16.129, SC16.130, SC16.131, SC16.132, SC16.133, SC16.134, SC16.135, SC16.136, SC16.137, SC16.138, SC16.139, SC16.140, SC16.141, SC16.142, SC16.143, SC16.144, SC16.147, SC16.148, SC16.149 및 SC16.150이라 명명된 수많은 뮤린 항-DLL3 결합 또는 표적화 도메인 및 hSC16.13, hSC16.15, hSC16.25, hSC16.34 및 hSC16.56이라 명명된 인간화 항체의 주석이 달린 서열(annotated sequence)를 제공한다.
본 발명의 특정한 양상에서, CAR 결합 도메인은 hDLL3에 특이적으로 결합하고, 서열번호 21의 경쇄 가변 영역(VL) 및 서열번호 23의 중쇄 가변 영역(VH); 또는 서열번호 25의 VL 및 서열번호 27의 VH; 또는 서열번호 29의 VL 및 서열번호 31의 VH; 또는 서열번호 33의 VL 및 서열번호 35의 VH; 또는 서열번호 37의 VL 및 서열번호 39의 VH; 또는 서열번호 41의 VL 및 서열번호 43의 VH; 또는 서열번호 45의 VL 및 서열번호 47의 VH; 또는 서열번호 49의 VL 및 서열번호 51의 VH; 또는 서열번호 53의 VL 및 서열번호 55의 VH; 또는 서열번호 57의 VL 및 서열번호 59의 VH; 또는 서열번호 61의 VL 및 서열번호 63의 VH; 또는 서열번호 65의 VL 및 서열번호 67의 VH; 또는 서열번호 69의 VL 및 서열번호 71의 VH; 또는 서열번호 73의 VL 및 서열번호 75의 VH; 또는 서열번호 77의 VL 및 서열번호 79의 VH; 또는 서열번호 81의 VL 및 서열번호 83의 VH; 또는 서열번호 85의 VL 및 서열번호 87의 VH; 또는 서열번호 89의 VL 및 서열번호 91의 VH; 또는 서열번호 93의 VL 및 서열번호 95의 VH; 또는 서열번호 97의 VL 및 서열번호 99의 VH; 또는 서열번호 101의 VL 및 서열번호 103의 VH; 또는 서열번호 105의 VL 및 서열번호 107의 VH; 또는 서열번호 109의 VL 및 서열번호 111의 VH; 또는 서열번호 113의 VL 및 서열번호 115의 VH; 또는 서열번호 117의 VL 및 서열번호 119의 VH; 또는 서열번호 121의 VL 및 서열번호 123의 VH; 또는 서열번호 125의 VL 및 서열번호 127의 VH; 또는 서열번호 129의 VL 및 서열번호 131의 VH; 또는 서열번호 133의 VL 및 서열번호 135의 VH; 또는 서열번호 137의 VL 및 서열번호 139의 VH; 또는 서열번호 141의 VL 및 서열번호 143의 VH; 또는 서열번호 145의 VL 및 서열번호 147의 VH; 또는 서열번호 149의 VL 및 서열번호 151의 VH; 또는 서열번호 153의 VL 및 서열번호 155의 VH; 또는 서열번호 157의 VL 및 서열번호 159의 VH; 또는 서열번호 161의 VL 및 서열번호 163의 VH; 또는 서열번호 165의 VL 및 서열번호 167의 VH; 또는 서열번호 169의 VL 및 서열번호 171의 VH; 또는 서열번호 173의 VL 및 서열번호 175의 VH; 또는 서열번호 177의 VL 및 서열번호 179의 VH; 또는 서열번호 181의 VL 및 서열번호 183의 VH; 또는 서열번호 185의 VL 및 서열번호 187의 VH; 또는 서열번호 189의 VL 및 서열번호 191의 VH; 또는 서열번호 193의 VL 및 서열번호 195의 VH; 또는 서열번호 197의 VL 및 서열번호 199의 VH; 또는 서열번호 201의 VL 및 서열번호 203의 VH; 또는 서열번호 205의 VL 및 서열번호 207의 VH; 또는 서열번호 209의 VL 및 서열번호 211의 VH; 또는 서열번호 213의 VL 및 서열번호 215의 VH; 또는 서열번호 217의 VL 및 서열번호 219의 VH; 또는 서열번호 221의 VL 및 서열번호 223의 VH; 또는 서열번호 225의 VL 및 서열번호 227의 VH; 또는 서열번호 229의 VL 및 서열번호 231의 VH; 또는 서열번호 233의 VL 및 서열번호 235의 VH; 또는 서열번호 237의 VL 및 서열번호 239의 VH; 또는 서열번호 241의 VL 및 서열번호 243의 VH; 또는 서열번호 245의 VL 및 서열번호 247의 VH; 또는 서열번호 249의 VL 및 서열번호 251의 VH; 또는 서열번호 253의 VL 및 서열번호 255의 VH; 또는 서열번호 257의 VL 및 서열번호 259의 VH; 또는 서열번호 261의 VL 및 서열번호 263의 VH; 또는 서열번호 265의 VL 및 서열번호 267의 VH; 또는 서열번호 269의 VL 및 서열번호 271의 VH; 또는 서열번호 273의 VL 및 서열번호 275의 VH; 또는 서열번호 277의 VL 및 서열번호 279의 VH; 또는 서열번호 281의 VL 및 서열번호 283의 VH; 또는 서열번호 285의 VL 및 서열번호 287의 VH; 또는 서열번호 289의 VL 및 서열번호 291의 VH; 또는 서열번호 293의 VL 및 서열번호 295의 VH; 또는 서열번호 297의 VL 및 서열번호 299의 VH; 또는 서열번호 301의 VL 및 서열번호 303의 VH; 또는 서열번호 305의 VL 및 서열번호 307의 VH; 또는 서열번호 309의 VL 및 서열번호 311의 VH; 또는 서열번호 313의 VL 및 서열번호 315의 VH; 또는 서열번호 317의 VL 및 서열번호 319의 VH; 또는 서열번호 321의 VL 및 서열번호 323의 VH; 또는 서열번호 325의 VL 및 서열번호 327의 VH; 또는 서열번호 329의 VL 및 서열번호 331의 VH; 또는 서열번호 333의 VL 및 서열번호 335의 VH; 또는 서열번호 337의 VL 및 서열번호 339의 VH; 또는 서열번호 341의 VL 및 서열번호 343의 VH; 또는 서열번호 345의 VL 및 서열번호 347의 VH; 또는 서열번호 349의 VL 및 서열번호 351의 VH; 또는 서열번호 353의 VL 및 서열번호 355의 VH; 또는 서열번호 357의 VL 및 서열번호 359의 VH; 또는 서열번호 361의 VL 및 서열번호 363의 VH; 또는 서열번호 365의 VL 및 서열번호 367의 VH; 또는 서열번호 369의 VL 및 서열번호 371의 VH; 또는 서열번호 373의 VL 및 서열번호 375의 VH; 또는 서열번호 377의 VL 및 서열번호 379의 VH; 또는 서열번호 381의 VL 및 서열번호 383의 VH; 또는 서열번호 385의 VL 및 서열번호 387의 VH; 또는 서열번호 389의 VL 및 서열번호 391의 VH; 또는 서열번호 393의 VL 및 서열번호 395의 VH; 또는 서열번호 397의 VL 및 서열번호 399의 VH; 또는 서열번호 401의 VL 및 서열번호 403의 VH; 또는 서열번호 405의 VL 및 서열번호 407의 VH를 포함하는 항체로부터 유도되거나, 이러한 항체를 포함하거나, 결합에 대해 이러한 항체와 경쟁할 것이다.
본 출원의 목적상, 각각의 특정한 항체의 서열번호는 순차적 홀수이다. 따라서, 모노클로날 항-DLL3 항체인 SC16.3은 각각 경쇄 및 중쇄 가변 영역에 대해 아미노산 서열번호 21 및 23을 포함하고; SC16.4는 서열번호 25 및 27을 포함하고; SC16.5는 서열번호 29 및 31을 포함하는 등이다. 각각의 항체 아미노산 서열을 암호화하는 상응하는 핵산 서열은 첨부된 서열목록에 포함되어 있으며 상응하는 아미노산 서열번호 바로 전의 서열번호를 갖는다. 따라서, 예를 들면, SC16.3 항체의 VL 및 VH의 서열번호는 각각 21 및 23이고, SC16.3 항체의 VL 및 VH를 암호화는 핵산 서열은 각각 서열번호 20 및 22이다.
서열분석 변칙으로 인해 특정 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열들이 서열분석 과정 동안 조기에 절두되었음을 주지하여야 한다. 이것은 보고된 FR4 서열에서 하나 이상의 아미노산 누락을 야기하였다. 이러한 경우, 가변 영역 서열을 본질적으로 완벽하게 만들기 위해 (기타 항체 클론으로부터의 상응하는 서열의 검토에 의해 결정된) 적합한 아미노산이 공급되었다. 예를 들면, 잔기 "IK"를 도 1a(서열번호 73)의 SC16.22 경쇄 서열의 말단에 첨가하여 완전한 골격 4를 갖는 작동 가능한 경쇄 가변 영역을 제공하였다. 일관성을 보장하기 위해, 첨가된 아미노산을 암호화하는 염기를 마찬가지로 상응하는 핵산 서열(서열번호 72)에 첨가하였다. 이러한 도 1a 및 1b의 각 경우(그러나 첨부된 서열목록에서는 아님)에, 첨가된 아미노산은 쉽게 확인되도록 밑줄로 굵게 표시되어 있다. 도 1a 및 1b에서의 CDR들은 Abysis 데이터베이스의 전매 버젼을 사용하여 카뱃 등(상기)에 따라서 정의한다.
실시예 3
키메라 및 인간화된 항- DLL3 항체의 생성
본 발명에 적합한 인간화된 결합 도메인에 대한 기준을 제공하기 위해, 5종(예를 들면, SC16.13, SC16.15, SC16.25, SC16.34 및 SC16.56)의 예시적 키메라 항-DLL3 항체를 다음과 같이 당업계에 인지된 기술을 사용하여 생성시켰다. 총 RNA를 하이브리도마로부터 추출하고 실시예 1에 제시한 바와 같이 정제하였다. 뮤린 항체의 VH 및 VL 쇄의 V, D 및 J 유전자 절편에 관한 데이터를 상기 유도된 핵산 서열로부터 수득하였다. 항체의 VH 및 VL 쇄의 리더 서열에 특이적인 프라이머 세트를 다음의 제한 부위들을 사용하여 디자인하였다: VH 단편에 대한 AgeI 및 XhoI, 및 VL 단편에 대한 XmaI 및 DraIII. PCR 산물을 QIAquick PCR 정제 키트(Qiagen)를 사용하여 정제하고 이어서 VH 단편에 대한 제한 효소 AgeI 및 XhoI, 및 VL 단편에 대한 XmaI 및 DraIII을 사용하여 분해하였다. VL 및 VH 분해된 PCR 산물을 정제하고 각각 카파 CL(서열번호 5) 인간 경쇄 불변 영역 발현 벡터 또는 IgG1(서열번호 6) 인간 중쇄 불변 영역 발현 벡터로 연결시켰다.
연결 반응은 200U T4-DNA 리가제(New England Biolabs), 7.5 ㎕의 분해 및 정제된 유전자-특이적 PCR 산물 및 25ng 선형화된 벡터 DNA를 합하여 총 10㎕의 용적으로 수행하였다. 적격(competent) 이. 콜라이(E. coli) DH10B 세균(Life Technologies)을 42℃에서 열 충격을 통해 3㎕ 연결 산물로 형질전환시키고, 100㎍/mL의 농도로 암피실린을 갖는 플레이트에 플레이팅하였다. 증폭된 연결 산물의 정제 및 분해 후, VH 단편을 pEE6.4HuIgG1 발현 벡터(Lonza)의 AgeI-XhoI 제한 부위로 클로닝하고, VL 단편을 pEE12.4Hu-카파 발현 벡터(Lonza)의 XmaI-DraIII 제한 부위로 클로닝하였다.
키메라 항체를 HEK-293T 세포를 pEE6.4HuIgG1 및 pEE12.4Hu-카파 발현 벡터로 공동-형질감염시킴으로써 발현시켰다. 형질감염 전에, HEK-293T 세포를 10% 열 불활성화된 FCS, 100㎍/mL 스트렙토마이신 및 100U/mL 페니실린 G로 보충된 둘베코 변형된 이글 배지(DMEM)에서 표준 조건 하에 150mm 플레이트에서 배양하였다. 일시적인 형질감염을 위해, 세포를 80% 컨플루언시(confluency)로 성장시켰다. pEE6.4HuIgG1 및 pEE12.4Hu-카파 벡터 DNA 각각 12.5㎍을 1.5mL Opti-MEM 중의 50㎕ HEK-293T 형질감염 시약에 첨가하였다. 상기 믹스를 실온에서 30분 동안 항온배양하고 플레이팅하였다. 상청액을 형질감염시킨지 3일 내지 6일 후에 수거하였다. 재조합 키메라 항체를 함유하는 배양 상청액을 800×g에서 10분 동안 원심분리하여 세포 잔해물로부터 정화시키고 4℃에서 저장하였다. 재조합 키메라 항체를 단백질 A 친화도 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
동일한 뮤린 항-DLL3 항체(예를 들면, SC16.13, SC16.15, SC16.25, SC16.34 및 SC16.56)를 또한 사용하여 CDR-이식된 또는 인간화 결합 도메인을 유도하였다. 뮤린 항체를 전매 컴퓨터-보조된 CDR-이식 방법(Abysis Database, UCL Business) 및 표준 분자 조작 기술을 사용하여 다음과 같이 인간화시켰다. 가변 영역의 인간 골격 영역을 골격 서열과 인간 생식선 항체 서열의 CDR 정준 구조 간 및 골격 서열과 관련 마우스 항체의 CDR 간의 가장 높은 상동성에 기초하여 설계하였다. 분석의 목적을 위해, 각각의 CDR 도메인에 대한 아미노산의 할당은 카뱃 등에 따라 이루어졌다. 일단 가변 영역이 선택되면, 이들을 합성 유전자 분절(Integrated DNA Technologies)로부터 생성하였다. 인간화 항체를 키메라 항체에 대해 상기한 분자 방법을 사용하여 클로닝하고 발현시켰다.
인간화 항체에 대한 선택된 인간 수용기 가변 영역의 유전적 조성은 바로 하기 표 4에 제시한다. 표 4에 도시된 서열들은 도 1a 및 1b의 서열번호 389 및 391(hSC16.13), 서열번호 393 및 395(hSC16.15), 서열번호 397 및 399(hSC16.25), 서열번호 401 및 403(hSC16.34) 및 서열번호 405 및 407(hSC16.56)에 제시된 연속적 가변 영역 아미노산 서열들에 상응한다. 표 4는 선택된 항체들의 유리한 결합 특성을 유지하기 위해 골격 변화 또는 복귀 돌연변이 없음이 필수적이었음을 나타낸다.
Figure pct00005
골격 영역에서 잔기가 변경되지 않았지만, 안정성 염려를 해결하기 위해 인간화된 클론들 중 하나(hSC16.13)에서 돌연변이를 중쇄 CDR2 내로 도입시켰다. 변형된 CDR을 갖는 항체가 상응하는 키메라 또는 뮤린 항체와 동등한지를 보장하기 위해 상기 항체의 결합 친화도를 점검하였다.
선택된 항체의 인간화 후에, 생성된 VL 및 VH 쇄 아미노산 서열을 분석하여 뮤린 공여기 및 인간 수용기 경쇄 및 중쇄 가변 영역에 대한 이들의 상동성을 측정하였다. 하기 표 5에 제시된 결과는 인간화된 작제물이 뮤린 공여기 서열에 대한 상동성보다 더 높은 인간 수용기 서열에 대한 상동성을 일관적으로 나타냈음을 보여준다. 뮤린 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 인간화 항체 및 공여기 하이브리도마 단백질 서열의 상동성(74% 내지 83%)과 비교하여 가장 근접한 인간 생식선 유전자에 대한 유사한 전체 상동성 퍼센트(85% 내지 93%)를 나타낸다.
Figure pct00006
각각의 유도된 인간화 작제물들을 표면 플라스몬 공명을 사용하여 분석하여, CDR 이식 과정이 DLL3 단백질에 대한 상기 작제물들의 겉보기 친화도를 뚜렷하게 변경하였는지 여부를 결정하였다. 인간화 작제물을 뮤린 모체(또는 공여기) 중쇄 및 경쇄 가변 도메인, 및 이 인간화 작제물에서 사용된 것과 실질적으로 동등한 인간 불변 영역을 포함하는 키메라 항체와 비교하였다. 인간화 항-DLL3 항체는 키메라 모체 항체에 의해 나타난 결합 특징(데이타는 제시하지 않음)과 대략 유사한 결합 특징을 나타냈다.
실시예 4
항- DLL3 항체의 도메인 및 에피토프 맵핑
개시된 항-DLL3 항체가 결합하는 에피토프를 특징 규명하고 배치하기 위해, 도메인-수준 에피토프 맵핑을 문헌[Cochran et al., 2004 (상기)]에 기재된 프로토콜의 변형을 사용하여 수행하였다. 특이적 아미노산 서열을 포함하는 DLL3의 개별적 도메인을 효모의 표면에서 발현시켰고, 각 항-DLL3 항체에 의한 결합을 유세포측정법을 통해 측정하였다.
하기 작제물들의 발현을 위해 효모 디스플레이 플라스미드 작제물들을 생성시켰다: DLL3 세포외 도메인(아미노산 27-466); DLL3의 EGF-유사 도메인 1 내지 6(아미노산 220-466)에 융합된 DLL1의 N-말단 영역 및 DSL 도메인(아미노산 22-225)으로 구성된 DLL1-DLL3 키메라; DLL1의 EGF-유사 도메인 1 내지 8(아미노산 222-518)에 융합된 DLL3의 N-말단 영역 및 DSL 도메인(아미노산 27-214)으로 구성된 DLL3-DLL1 키메라; EGF1(아미노산 215-249); EGF2(아미노산 274-310); EGF1 및 EGF2(아미노산 215-310); EGF3(아미노산 312-351); EGF4(아미노산 353-389); EGF5(아미노산 391-427); 및 EGF6(아미노산 429-465). 도메인 정보에 대해 일반적으로 UniProtKB/Swiss-Prot 데이터베이스 등재번호 Q9NYJ7을 참조한다. 아미노산 번호매김은 서열번호 1에 제시된 서열에 포함된 리더 서열을 갖는 미프로세싱된 DLL3 단백질을 기준으로 함을 주지한다. N-말단 영역 또는 EGF 도메인 전체의 분석을 위해, 단편이 아니라 계열 구성원 DLL1(DLL1-DLL3 및 DLL3-DLL1)과의 키메라를 사용하여 단백질 폴딩과 관련된 잠재적 문제를 최소화하였다. 도메인-맵핑된 항체는 이전에 DLL1과 교차반응하는 것으로 나타났으며, 이는 이들 작제물에 대한 어떠한 결합이라도 이들 작제물의 DLL3 부분과의 연합을 통해 발생하였음을 시사한다. 이러한 플라스미드들을 효모로 형질전환시키고, 이어서 이를 문헌[Cochran et al.]에 설명된 바와 같이 성장시키고 유도하였다.
특정한 작제물에 대한 결합을 시험하기 위해, 목적하는 작제물을 발현하는 200,000개의 유도된 효모 세포를 PBS + 1 mg/mL BSA(PBSA)로 2회 세척하고, 0.1㎍/mL의 바이오티닐화된 항-HA 클론 3F10(Roche Diagnostics) 및 50nM 정제된 항체 또는 7일 동안 배양된 하이브리도마로부터의 비정제된 상청액의 1:2 희석액과 함께 50㎕의 PBSA 중에서 항온배양하였다. 세포를 빙상에서 90분 동안 항온배양한 다음, PBSA로 2회 세척하였다. 이어서, 세포를 적절한 2차 항체들과 함께 50㎕ PBSA 중에서 항온배양하였다: 뮤린 항체의 경우, 알렉사(Alexa) 488 접합된 스트렙타비딘 및 알렉사 647 접합된 염소 항-마우스(Life Technologies)를 각각 1㎍/mL로 첨가하고; 인간화 또는 키메라 항체의 경우, 알렉사 647 접합된 스트렙타비딘(Life Technologies) 및 R-피코에리트린 접합된 염소 항-인간(Jackson Immunoresearch)을 각각 1㎍/mL로 첨가하였다. 빙상에서 20분 항온배양한 후, 세포를 PBSA로 2회 세척하고 FACS Canto II에서 분석하였다. DLL3-DLL1 키메라에 결합된 항체는 N-말단 영역 + DSL에 대한 결합으로서 지정하였다. 특정 EGF-유사 도메인상에 존재하는 에피토프에 특이적으로 결합한 항체는 이의 각각의 도메인에 대한 결합으로서 지정하였다(도 2).
에피토프를 입체구조적(예를 들면, 불연속적) 에피토프 또는 선형 에피토프로서 분류하기 위해, DLL3 ECD를 80℃에서 30분 동안 열 처리하여 DLL3 ECD를 변성시킨 다음, 빙냉 PBSA로 2회 세척하였다. 변성된 효모에 결합하는 항-DLL3 항체의 능력을 상기한 바와 같은 동일한 염색 프로토콜을 사용하여 FACS에 의해 시험하였다. 변성된 효모 및 본래의 효모 둘 다에 결합된 항체는 선형 에피토프에 대한 결합으로서 분류한 반면에, 본래의 효모에는 결합하였지만 변성된 효모에는 결합하지 않은 항체는 입체구조적으로 특이적인 것으로서 분류하였다.
시험된 항체의 도메인-수준 에피토프 맵핑 데이터에 대한 도식적 개요는 도 2에 제시되어 있으며, 여기서 선형 에피토프에 결합하는 항체로 밑줄로 표시되어 있으며 측정된 경우 상응하는 빈은 괄호 안에 표시되어 있다. 도 2의 검토는 대다수의 항-DLL3 항체가 DLL3 또는 EGF2의 N-말단/DSL 영역에서 발견된 에피토프에 대해 맵핑되는 경향이 있었음을 보여준다.
정밀한 에피토프 맵핑을 두 방법들 중 하나를 사용하여 선택된 항체에 대해 추가로 수행하였다. 첫번째 방법은 Ph.D.-12 파아지 디스플레이 펩타이드 라이브러리 키트(New England Biolabs)를 사용하였으며, 이는 제조업자의 지침에 따라서 이용하였다. 에피토프 맵핑을 위한 항체를 50㎍/mL에서 3mL 0.1M 중탄산나트륨 용액(pH 8) 중에서 Nunc MaxiSorp 튜브(Nunc)상으로 밤새 코팅하였다. 상기 튜브를 중탄산 용액 중에서 3% BSA 용액으로 차단시켰다. 이어서, PBS+0.1% Tween20 중의 1011 투입 파아지가 결합되도록 한 다음, 0.1% Tween-20으로 10회 연속 세척하여 비-결합 파아지를 세척 제거하였다. 잔류 파아지를 가볍게 교반하면서 실온에서 10분 동안 1mL 0.2M 글리신으로 용출시킨 다음, 150㎕ 1M Tris-HCl(pH 9)로 중화시켰다. 선택 엄중도를 증가시키기 위한 세척 단계 동안, 용출된 파아지를 증폭시키고 0.5% Tween-20을 사용하여 1011 투입 파아지로 다시 패닝시켰다. 제2 라운드로부터 용출된 파아지의 24개의 플라크로부터의 DNA를 Qiaprep M13 스핀 키트(Qiagen)를 사용하여 단리시키고 서열분석하였다. 클론성 파아지의 결합을 ELISA 검정을 사용하여 확인하고, 여기서 맵핑된 항체 또는 대조군 항체를 ELISA 플레이트상으로 코팅하고, 차단하고, 각 파아지 클론에 노출시켰다. 파아지 결합을 홀스래디시 퍼옥시다제 접합된 항-M13 항체(GE Healthcare) 및 1-Step Turbo TMB ELISA 용액(Pierce)을 사용하여 검출하였다. 특이적으로 결합하는 파아지로부터의 파아지 펩타이드 서열을 벡터 NTI(Life Technologies)를 사용하여 항원 ECD 펩타이드 서열에 대해 정렬하여 결합의 에피토프를 측정하였다.
대안적으로, 효모 디스플레이 방법(Chao et al., 2007, PMID: 17406305)을 사용하여 선택된 항체의 에피토프를 맵핑하였다. DLL3 ECD 돌연변이체의 라이브러리를, 클론당 하나의 아미노산 돌연변이의 표적 돌연변이유발율을 위해 뉴클레오타이드 유사체 8-옥소-2'데옥시구아노신-5'-트리포스페이트 및 2'-데옥시-p-뉴클레오사이드-5'트리포스페이트(TriLink Bio)를 사용하여 실수유발 PCR(error prone PCR)로 생성시켰다. 상기 라이브러리를 효모 디스플레이 포맷으로 형질전환시켰다. 상기한 도메인-수준 맵핑을 위한 기술을 사용하여, 라이브러리를 50nM에서 HA 및 항체 결합에 대해 염색하였다. FACS Aria(BD)를 사용하여, 야생형 DLL3 ECD와 비교하여 결합 손실을 나타낸 클론들을 분류하였다. 상기 클론들을 재성장시키고 표적 항체에 대한 결합의 손실에 대한 또 한 차례의 FACS 분류에 적용시켰다. Zymoprep Yeast Plasmid Miniprep 키트(Zymo Research)를 사용하여 개별적 ECD 클론을 단리시키고 서열분석하였다. 필요에 따라, 돌연변이를 Quikchange 부위 특이적 돌연변이유발 키트(Agilent)를 사용하여 단일-돌연변이체 ECD 클론으로서 재구성하였다.
그 후, 개개의 ECD 클론을 스크리닝하여, 결합 상실이 에피토프에서의 돌연변이 또는 미스폴딩을 유발한 돌연변이로 인한 것이었는지 여부를 결정하였다. 시스테인, 프롤린 또는 종결 코돈을 수반한 돌연변이는 미스폴딩 돌연변이 가능성이 높기 때문에 자동적으로 폐기되었다. 그 후, 나머지 ECD 클론을 비-경쟁, 입체구조적으로 특이적인 항체에 대한 결합에 대해 스크리닝하였다. 비-경쟁, 입체구조적으로 특이적인 항체에 대한 결합을 상실한 ECD 클론은 미스폴딩 돌연변이를 함유하는 것으로 결정된 반면에, 야생형 DLL3 ECD와 동등한 결합을 보유한 ECD 클론은 적절하게 폴딩된 것으로 결정되었다. 후자 그룹에서의 ECD 클론의 돌연변이는 에피토프 내에 있는 것으로 결정되었다.
선택된 항체들과 항체 결합에 관여하는 아미노산 잔기를 포함하는 상기 항체들의 유도된 에피토프의 개요는 하기 표 6에 열거되어 있다. 항체 SC16.34 및 SC16.56은 공통의 아미노산 잔기들과 상호작용하며, 이는 도 2에 도시된 비닝 정보 및 도메인 맵핑 결과와 일치한다. 또한, SC16.23은 별개의 연속적 에피토프와 상호작용하는 것으로 밝혀졌으며 SC16.34 또는 SC16.56과 함께 비닝되지 않는 것으로 밝혀졌다. 첨부된 서열목록의 목적상, 서열번호 4는 위치 204번에 있는 자리 표시자(placeholder) 아미노산을 포함함을 주지한다.
Figure pct00007
실시예 5
항- DLL3 키메라 항원 수용체의 생성
항- CD19 CAR의 제작
양성 대조군 CAR 작제물을 생성하기 위해, 인간 CD19에 대해 지시된 2세대 CAR을 암호화하는 합성 오픈 리딩 프레임(US2014/0271635 참조)을 합성하였고(Life Technologies), 렌티바이러스 발현 벡터 pCDH-CMV-MCS-EF1-GFP-T2A-Puro(System Biosciences, 캘리포니아주 마운틴 뷰)의 다중 클로닝 부위(multiple cloning site)(MCS)로 서브클로닝하였다. 상기 항-CD19 CAR 오픈 리딩 프레임은 5'부터 3'까지 인간 CD8 알파 쇄로부터의 신호 리더 서열(아미노산 1 내지 21, UniProt 수탁번호 P01732-1), 인간 CD19를 인식하는 마우스 모노클로날 항체로부터 유도된 scFv(Nicholson et al, 1997; PMID 9566763), 인간 CD8 알파 힌지, 막관통 도메인 및 근접 영역(아미노산 138 내지 206, UniProt 수탁번호 P01732-1), 인간 4-1BB 단백질로부터의 세포내 공동자극 신호전달 영역(아미노산 214 내지 255, UniProt 수탁번호 Q07011-1), 및 인간 CD3ζ 쇄 세포내 신호전달 영역(아미노산 52 - 164, Q65K 변형을 갖는 UniProt 수탁번호 P20963-1)을 암호화하는 뉴클레오타이드들을 포함한다. 림프구상에서 발현된 경우, 생성된 CD19 CAR-T는 예측된 면역자극성 활성을 나타냈다.
양성 대조군을 제공하는 것 이외에, 항-CD19 CAR/렌티바이러스 발현 벡터를, 항-CD19 scFv 성분이 쉽게 제거되어 임의의 선택된 결정인자(예를 들면, DLL3)에 대해 지시된 대안적 결합 영역 성분으로 대체될 수 있도록 하는 제한 부위를 이용하여 디자인하였다. 하기 기재된 바와 같이, 상기 카셋트 시스템(SCT1-XX라 지정됨, 여기서, X는 특정 LL3 결합 도메인 성분을 나타낸다)을 사용하여 본 발명의 다양한 실시형태의 유효성을 검증하였다. SCT 명명법이 맥락에 따라서 발현된 항-DLL3 CAR 단백질, CAR 단백질을 발현하는 세포독성 림프구, 항-DLL3 CAR ORF 또는 동일한 ORF을 포함하는 발현 벡터(예를 들면, 렌티바이러스, 레트로바이러스, 플라스미드 등)를 나타낼 수 있음을 주지한다.
SCT1 - h16 .15의 제작
신규 항-DLL3 CAR 작제물(SCT1-h16.15)을 생성하기 위해, 먼저 오량체성 다량체 GlyGlyGlyGlySer(G4S)3(GGGGSGGGGSGGGGS; 서열번호 7) 링커를 암호화하는 핵산 서열을 통해 항-hSC16.15 VL(서열번호 394) 뉴클레오타이드 서열과 VH(서열번호 396) 뉴클레오타이드 서열을 함께 작동적으로 연결시켜 scFv 단편을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 합성하여, hSC16.15-scFv 단백질을 암호화하는 hSC16.15-scFv 폴리뉴클레오타이드(서열번호 15)를 제공하였다. 예시적 핵산과 아미노산 서열은 둘 다 바로 하기에 제시되어 있다:
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIYYNLAWYQQKPGKAPKLLIYTANSLEDVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCKQAYDVPPTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYWIHWIRQAPGQGLEWMGYINPTVYTEFNQNFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGSNFFDYWQGTTVTVSS (서열번호 8)
및:
gccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtgagaacatttactacaatttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagctcctaagctcctgatctatactgccaatagtttggaagatggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttatttttgtaaacaggcttatgacgttcctccgacgttcggtggaggcaccaagctggaaatcaaaggcggcggaggatctggcggaggcggaagtggcggagggggatctcaggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcaaggcatctggatacaccttcaccaggtactggatacactggatacgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggatacatcaaccctacaactgtttatactgagttcaatcagaacttcaaggacagagtcaccatgaccagggacacgtccacgagcacagtctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgcgagaggcggtagtaacttctttgactactggggccaaggcaccactgtcacagtctcctcg (서열번호 15).
표준 분자공학 기술을 사용하여, hSC16.15-scFv 뉴클레오타이드 서열을 후속적으로 SCT1 카셋트 내로 클로닝하여 항-DLL3 CAR을 포함하는 SCT1-h16.15 렌티바이러스 발현 벡터를 제공하였다. 이와 관련하여, SCT1-h16.15 CAR은 5'부터 3'까지 하기 성분들을 암호화하는 오픈 리딩 프레임을 포함한다: CD8 알파 쇄 리더 영역(아미노산 1 내지 21, UniProt P01732-1), h16.15 VL 도메인(실시예 3에 따름), (G4S)3 합성 링커 서열(아미노산 1 내지 15, Huston et al., 1988), h16.15 VH 도메인(실시예 3에 따름), 인간 CD8 알파 힌지 및 막관통 도메인(아미노산 138 내지 206, UniProt 수탁번호 P01732-1), 인간 4-1BB 단백질로부터의 세포내 공동자극 신호전달 영역(아미노산 214 내지 255, UniProt 수탁번호 Q07011-1) 및 인간 CD3ζ 쇄 세포내 신호전달 영역(아미노산 52 내지 164, Q65K 변형을 갖는 UniProt 수탁번호 P20963-1). CAR 오픈 리딩 프레임은 서열 확인되었다. SCT1-h16.15 CAR 오픈 리딩 프레임의 개략도는 도 3에 제시되어 있으며, 상응하는 핵산(서열번호 9) 및 아미노산(서열번호 10) 서열은 도 4a에 제시되어 있다. 도 4a에서, 혼입된 sc16.15 scFv 결합 도메인(서열번호 8에 상응함)은 밑줄로 표시되어 있음을 주지한다.
실시예 6
추가의 예시적 항- DLL3 키메라 항원 수용체의 생성
본 발명의 범주 및 적응력을 추가로 입증하기 위해, 개시된 DLL3 CAR에 적합한 scFv 작제물 형태의 2종의 DLL3 결합 도메인을 실질적으로 상기 제시한 바와 같이 제작하고 SCT1-16 CAR 내로 혼입시켰다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 신규 항-DLL3 결합 도메인 작제물을 생성하기 위해, 오량체 다량체 GlyGlyGlyGlySer (G4S)3(GGGGSGGGGSGGGGS; 서열번호 7) 링커를 암호화하는 핵산 서열을 통해 선택된 VL 뉴클레오타이드 서열과 VH 뉴클레오타이드 서열을 함께 연결시켜 scFv 단편을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 합성하였다. 첫번째 경우에, scFv 폴리뉴클레오타이드(scFv-hSC16.13)는 hSC16.13으로부터의 가변 경쇄 및 중쇄 서열(서열번호 388 및 390)을 포함하는 한편, 두번째 경우에 scFv 폴리뉴클레오타이드(scFv-hSC16.25)는 hSC16.25로부터의 가변 경쇄 및 중쇄 서열(서열번호 396 및 398)을 포함한다. 그 후, scFv-hSC16.13(서열번호 11) 및 scFv-hSC16.25(서열번호 13)를 암호화하는 생성된 핵산 작제물을 조작된 제한 부위를 사용하여 SCT1 카셋트에 삽입시켜 SCT1-hSC16.13 및 SCT1-hSC16.25를 제공하였다. SCT1-hSC16.13의 핵산 서열(서열번호 16) 및 아미노산 서열(서열번호 17)은 도 4b에 도시되어 있으며, SCT1-hSC16.25의 핵산 서열(서열번호 18) 및 아미노산 서열(서열번호 19) 서열은 도 4c에 도시되어 있다. 두 도면 모두에서, DLL3 scFv 결합 도메인에 상응하는 아미노산은 밑줄로 표시되어 있을 뿐만 아니라 각각 서열번호 12 (h16.13 scFv) 및 서열번호 14(h16.25 scFv)에 제시되어 있음을 주지한다.
개시된 SCT1 카셋트 시스템을 사용하여 이들 CAR를 제작할 때의 용이성은 다양한 DLL3 결합 도메인의 선택 및 혼입에 관한 본 발명의 다재다능성을 예시하며 작제물의 모듈식 성질을 보다 일반적으로 입증한다. 이와 같이, 본원에 제시된 DLL3 CARS의 개념은, 생성된 DLL3 감작된 림프구가 DLL3 발현 세포(예를 들면, 종양 세포)에의 노출에 의해 면역자극되거나 활성화되는 한, 어떠한 특정 DLL3 결합 도메인 또는 어떠한 다른 특정 성분(예를 들면, 특이적 막관통 또는 신호전달 도메인)의 선택에 의해서 제한되지 않음이 이해될 것이다.
실시예 7
렌티바이러스 벡터 입자의 생성 및 특징 규명
실시예 5 및 6로부터의 예시적 DLL3 CAR SCT1-h16.13, SCT1-h16.15 및 SCT1-h16.25의 렌티바이러스 벡터 패키징을 다음과 같이 수행하였다: 10㎍의 선택된 SCT1-h16 플라스미드, 7㎍의 pΔR8.74 및 4㎍의 pMD2.G를 1:4의 DNA:PEI 비에서 폴리에틸렌이민(Polysciences)의 존재하에 1천만개의 HEK-293T 세포(ATCC)로 공동-형질감염시켰다. 공동-형질감염된 세포를 37℃(5% CO2)에서 밤새 항온배양한 다음, 다음날 배지를 교환하였다. 형질감염 후 48시간째에, 렌티바이러스 입자를 함유하는 배양 배지를 수거하고 4℃에서 5분 동안 1200rpm로 원심분리하여 정화함으로써 세포 잔사를 제거하였다. 렌티바이러스 벡터 입자를 펠렛화하기 위해, 정화된 배양 배지를 4℃에서 2시간 동안 19500rpm로 초원심분리하였다. 초원심분리 후, 상청액을 폐기하고, 바이러스 펠렛을 멸균 PBS에 재현탁하고 -80℃에서 저장하였다. 회수된 렌티바이러스 벡터 스톡의 정량을 p24 ELISA(Cell Biolabs)에 의해 검정하고, 유전자-전이 효율(기능적 역가)을 표준 렌티바이러스 벡터 역가측정 방법에 의해 평가하였다. 렌티바이러스 벡터 스톡의 전형적 수율은 7 내지 15㎍/ml의 p24 항원의 범위였으며, 기능적 역가는 1 내지 3×10e8 TU/ml의 범위였다. SCT1-h16.13, SCT1-h16.15 및 SCT1-h16.25 렌티바이러스 벡터 스톡을 동결시키고 사용할 때까지 저장하였다.
후속적 실시예들에 제시된 바와 같이, 벡터 스톡을 사용하여, 본 출원 전반에 걸쳐서 상세히 논의되어 있고 본 출원에 첨부된 도 5에 도식적으로 제시된 바와 같은 목적하는 면역반응을 유도할 수 있다. 또한, SCT1-h16.13, SCT1-h16.15 및 SCT1-h16.25은 본 발명의 다양한 측면을 입증하기 위한 예시적 작제물로서 사용되지만, 본 발명의 진정한 범주는 어떠한 특정 DLL3 결합 도메인 또는 특정 신호전달 도메인 또는 이의 임의의 예시적 작제물에 의해서도 제한되지 않고 오히려 DLL3 발현 종양 세포에 노출시 목적하는 면역반응을 개시하는 어떠한 DLL3 CAR이라도 포괄한다는 것이 이해될 것이다.
실시예 8
SCT1 - h16 .13, SCT1 - h16 .15 또는 SCT1 - h16 .25 CAR 단백질을 발현하는 불멸화된 T 림프구의 생성
효율적 바이러스 형질도입을 보장하기 위해 1백만개의 저캣 E6-1(ATCC) T 림프구를 10㎍/ml의 폴리브렌(EMD의 존재하에 약 4의 감염다중도(MOI)에서 이전 실시예로부터의 대상 SCT1-h16 렌티바이러스 벡터로 형질도입시켜 SCT1-h16.13, SCT1-h16.15 또는 SCT1-h16.25를 발현하는 DLL3 표적-특이적 저캣(Jurkat) 림프구를 생성시켰다. 상기 세포들을 렌티바이러스 입자의 존재하에 37℃(5% CO2)에서 72시간 동안 항온배양하였다. 이후, SCT1-h16 CAR 발현 세포를 양성적으로 선택하기 위해, 소비된 배지를 2㎍/ml 푸로마이신(Life Technologies)을 함유하는 새로운 배지로 교환하였다. 항-DLL3 CAR 표면 발현을 유세포측정법 분석에 의해 평가하기 전에, 세포를 푸로마이신의 존재하에 추가로 5일 동안 항온배양하였다(도 6a). 유세포측정법은 또한 본 발명의 CAR 작제물을 특징 규명하기 위해 사용될 hDLL3을 과발현하는 조작된 HEK-293T 세포주(도 6b)의 표면상에서 hDLL3 단백질의 존재를 검출하기 위해서도 사용하였다.
SCT1-h16.13, SCT1-h16.15 또는 SCT1-h16.25를 발현하는 형질도입된 저캣 세포 및 비-형질도입된 저캣 대조군 세포의 유세포측정법 분석을 다음과 같이 수행하였다: 각 세포주의 106개 세포를 수거하고 4℃에서 5분 동안 1200rpm로 원심분리하여 펠렛화시켰다; 상청액을 제거하고, 펠렛을 냉 PBS/2% FCS로 2회 세척하였다. 최종 세척으로부터의 상청액을 제거한 후, 세포 펠렛을 1㎍의 Alexa Fluor®647-접합된 Affinipure 염소 항-인간 IgG, F(ab') 항체를 함유하는 100㎕의 PBS/2% FCS에 재현탁시키고 암실에서 4℃에서 30분 동안 항온배양하였다. 항온배양 후, 세포를 DAPI(살아있는 세포를 검출하기 위해)를 함유한 PBS/2% FCS에 재현탁시키기 전에 PBS/2% FCS로 3회 세척하였다. 그 후, 상기 세포를 제조업자의 지침에 따라서 BD FACS Canto II 유세포측정기에서 분석하여 도 6a에 제시된 데이터를 제공하였다.
유사하게, HEK-293T 모 세포 또는 hDLL3을 과발현하는 HEK-293T 세포를 수거하고 Versene(Life Technologies)을 이용하여 단일 세포 현탁액으로 단리시켰다. 단리된 세포를 상기한 바와 같이 세척하고, PBS/2% FCS로 3회 세척하기 전에 1㎍의 항-DLL3 항체와 함께 4℃에서 암실에서 30분 동안 항온배양하였다. 이어서, 상기 세포를 샘플당 50㎕의, PBS/2% FCS에 1:200 희석된 Fc 단편 특이적 2차 항체인 AlexaFluor-647 표지된 염소-항-마우스 IgG(Life Technologies)와 함께 30분 동안 항온배양하고, PBS/2% FCS로 2회 세척하고 DAPI(살아있는 세포를 검출하기 위해)를 함유한 PBS/2% FCS에 재현탁시켰다. 그 후, 상기 세포를 제조업자의 지침에 따라서 BD FACS Canto II 유세포측정기에서 분석하여 도 6b에 제시된 데이터를 제공하였다.
도 6a 및 6b는 각각, 대상 SCT1-h16 CAR이 형질도입된 저캣 T 림프구에서는 발현되지만 비-형질도입된 저캣 세포에서는 발현되지 않고, 인간 DLL3 단백질이 조작된 HEK-293T 세포에서는 발현되지만 HEK-293T-나이브 세포에서는 발현되지 않음을 입증한다.
실시예 9
저캣 - SCT1 - h16 .15 T 림프구는 hDLL3 발현 세포와 접촉시 IL-2 생산을 유도한다
형질도입된 저캣-SCT1-h16.13, 저캣-SCT1-h16.15 및 저캣-SCT1-h16.25 림프구를 CAR 매개 T-세포 활성화를 나타내는 지표가 되는 IL-2 유도를 측정함으로써 표적-특이적 활성화에 대해 평가하였다. 보다 구체적으로, CAR 발현 림프구가 hDLL3를 발현하는 세포와 접촉시 활성화되고 면역반응을 개시함을 입증하기 위해 이전 실시예들로부터의 hDLL3을 발현하는 형질도입된 저캣 림프구 및 조작된 293T 세포를 사용하여 IL2 수준을 모니터링하였다.
이와 관련하여, 실시예 8로부터의 저캣-SCT1-h16.15 림프구를, 유세포측정법 분석으로 입증되는 세포 표면에서 hDLL3 항원을 과발현하도록 조작된 HEK-293T 세포(역시 실시예 8로부터)와 함께 공동배양하였다. 림프구와 HEK-293T-hDLL3 세포의 공동배양을 도 7A에 제시된 4가지의 상이한 림프구:표적(L:T) 비에서 수행하여 용량 반응을 평가하고 최대의 IL-2 생산 조건을 결정하였다. 공동배양물을 37℃(5% CO2)에서 48시간 동안 항온배양하고, 이때 배지를 수거하였고 1200rpm에서 5분 동안 원심분리하여 세포 잔사를 정화하였다. 그 후, 정화된 상청액을 제조업자의 지침에 따라 ELISA(Thermo Scientific)에 의해 IL-2 생산에 대해 평가하였다. 배경 IL-2 생산을 평가하기 위해, 비-형질도입 저캣 세포(저캣-나이브)를 HEK-293T-hDLL3 세포와 함께 공동배양하였다. 그 결과는 IL2 유도의 측면에서 도 7A에 도시되어 있다.
유사하게, 실시예 8로부터의 3종의 상이한 SCT1-h16 림프구(저캣-SCT1-h16.13, 저캣-SCT1-h16.15 및 저캣-SCT1-h16.25)를 실질적으로 상기에서 제시된 바와 같이 3:1 L:T 비에서 조작된 hDLL3+HEK-293T 세포와 함께 공동배양하여다. 그 결과도 또한 IL2 생산의 측면에서 도 7B에 도시되어 있다.
도 7A에 제시된 데이터로 입증되는 바와 같이, 저캣-SCT1-h16.15 림프구는 hDLL3을 발현하는 세포에 노출시 농도 의존적 방식으로 IL-2를 생산하도록 유도되었다. 추가로, 도 7B에 도시된 데이터는 항원 제시 세포에 노출시 IL-2 생산을 지속적으로 유도하는 다양한 DLL3 CAR 작제물들의 능력을 입증한다. 보다 특히, 이러한 IL-2 생산은 hDLL3 발현 세포(hDLL3 발현 종양형성성 세포를 포함)상의 DLL3 항원을 인식시 SCT1 CAR에 의한 T-세포 활성화를 나타내는 지표라는 것이 이해될 것이다. 도 7A 및 7B 둘 다와 관련하여, 저캣 세포의 표적-특이적 CAR-매개 활성화는 HEK-293T-DLL3 및 비-형질도입된 저캣 세포를 함유하는 공동배양물들 간에 관찰 가능한 IL-2 생산 결여에 의해 추가 설명된다.
실시예 10
SCT1 - h16 .13, SCT1 - h16 .15 또는 SCT1 - h16 .25 CAR 단백질을 발현하는 1차 T 림프구의 생성
개시된 CAR을 사용하여 감작된 림프구를 제공할 수 있음을 입증하기 위해, 인간 CD3 양성 선택 키트(Stemcell Technologies)를 사용하여 시판되는 말초혈 단핵 세포 제제(PBMC: AllCells)로부터 1차 인간 CD3+ T 림프구를 단리시켰다.
단일 공여자로부터 단리시킨 후, CD3+ T 세포를 10% 열-불활성화된 소 태아 혈청(Hyclone), 1% 페니실린/스트렙토마이신(Corning), 1% l-글루타민(Corning) 및 10mM HEPES(Corning)를 함유하는 RPMI 배지에서 배양하였다. T 림프구를 활성화를 위해 CD3/CD28 활성화 비이드(Dynabeads)의 존재하에 37℃(5% CO2)에서 1:5 비에서 항온배양하였다. IL-2(Peprotech)를 격주로 50 IU/ml의 최종 농도까지 첨가하였다. 초기 활성화 후 24시간째에, 1백만개의 T 세포를 효율적 바이러스 형질도입을 보장하는 10㎍/ml의 폴리브렌(EMD Millipore)의 존재하에 약 5의 감염다중도(MOI)에서 실질적으로 실시예 7에서 제시한 바와 같은 CAR 렌티바이러스 벡터로 형질도입시킴으로써 SCT1-h16.13, SCT1-h16.15 또는 SCT1-h16.25를 발현하는 DLL3 표적-특이적 T 림프구를 생성시켰다. 항-DLL3 CAR 표면 발현을 유세포측정법에 의해 평가하기 전에, 상기 세포를 렌티바이러스 입자의 존재하에 37℃(5% CO2)에서 72시간 동안 항온배양하였다.
SCT1-h16.13, SCT1-h16.15 또는 SCT1-h16.25를 발현하는 형질도입된 T 림프구 및 CAR-비보유 T 림프구 대조군 세포의 유세포측정법 분석을 다음과 같이 수행하였다: 각 샘플의 106개 세포를 수거하고 4℃에서 5분 동안 1200rpm으로 원심분리하여 펠렛화시켰다; 상청액을 제거하고, 펠렛을 냉 PBS/2% FCS로 2회 세척하였다. 최종 세척으로부터 상청액을 제거한 후, 세포 펠렛을 1㎍의, F(ab') 항체인 Alexa Fluor®647-접합된 Affinipure 염소 항-인간 IgG(Jackson ImmunoResearch)를 함유하는 100㎕의 PBS/2% FCS에 재현탁시키고, 암실에서 4℃에서 30분 동안 항온배양하였다. 항온배양 후, DAPI(살아있는 세포를 검출하기 위해)를 함유한 PBS/2% FCS에 재현시키기 전에, 세포를 PBS/2% FCS로 2회 세척하였다. 이어서, 세포를 제조업자의 지침에 따라서 BD FACS Canto II 유세포측정기에서 분석하여 도 8에 제시된 데이터를 제공하였다.
도 8은 SCT1-h16.13, SCT1-h16.15 및 SCT1-h16.25가 형질도입된 1차 T 림프구(즉, 감작된 림프구)에서는 발현되지만 비-형질도입된 림프구에서는 발현되지 않음을 명백히 도시한다.
실시예 11
DLL3 표적 항원을 발현하는 세포의 생성 및 특징 규명
실시예 8에 제시된 바와 같이, 유세포측정법을 사용하여, 인간 DLL3을 과발현하는 조작된 HEK-293T 세포주의 표면상의 DLL3 단백질의 존재를 검출하였다. 마찬가지로, 유세포측정법을 사용하여, 모체-유래의 이종이식편(PDX) 종양 세포주(LU64)에서의 인간 DLL3의 발현을 확인하였다. 인공적으로 조작된 293T 세포주 및 유도된 소세포 암 세포주 둘 다를 사용하여 본 발명의 감작된 림프구를 특징 규명하였다.
보다 특히, 인간 DLL3(293T-DLL3)을 과발현하는 HEK-293T 세포를 수거하고 Versene(Life Technologies)을 이용하여 단일 세포 현탁액으로 단리시켰다. 유사하게, 새로이 수거된 LU64 PDX 종양을 종양 해리 키트(Mylteni Biotec)를 사용하여 단일 세포 현탁액으로 가공하였다. 단리된 세포를 본원에 기재된 바와 같이 세척하고, PBS/2% FCS로 2회 세척하기 전에 1㎍의 항-DLL3 항체 또는 이소타입 대조군과 함께 4℃에서 암실에서 30분 동안 항온배양하였다. 이어서, 상기 세포를 샘플당 50㎕의, PBS/2% FCS에 1:200 희석된 Fc 단편 특이적 2차 항체인 AlexaFluor-647 표지된 염소-항-마우스 IgG(Life Technologies)와 함께 30분 동안 항온배양하고, PBS/2% FCS로 2회 세척하고 DAPI(살아있는 세포를 검출하기 위해)를 함유한 PBS/2% FCS에 재현탁시켰다. 그 후, 상기 세포를 제조업자의 지침에 따라서 BD FACS Canto II 유세포측정기에서 분석하여 도 9A 및 9B에 제시된 데이터를 제공하였다.
수득된 도면들은 인간 DLL3 단백질이 조작된 HEK-293T 세포(도 9A)와 LU64 PDX 종양 세포(도 9B) 둘 다에서 발현됨을 도시한다.
실시예 12
SCT1 - h16 .13, SCT1 - h16 .15 및 SCT1 - h16 .25 1차 림프구는 노출시 DLL3 발현 세포를 제거한다
종양-특이적 방식으로 세포를 사멸시키는 DLL3 감작된 림프구의 능력을 입증하기 위해, 본 발명의 CAR 형질도입된 세포(실질적으로 실시예 10에 제시된 바와 같이 제조됨)를 DLL3을 발현하는 조작된 293 세포(적절한 대조군과 함께)에 노출시켰다. 노출 후, 남은 살아있는 표적 세포의 수를 도 10에 제시되어 있는 결과를 이용하여 계산하였다.
보다 구체적으로, 항-DLL3 CAR(SCT1-h16.13, SCT1-h16.15 및 SCT1-h16.25)을 발현하는 1차 T 림프구를 3:1의 림프구 대 표적(L:T) 비에서 293T-DLL3 세포와 함께 공동배양하였다. 남은 생존 DLL3-보유 세포의 비율을 측정하기 전에, 공동배양물을 37℃(5% CO2)에서 48시간 동안 항온배양하였다.
살아있는 세포의 비율은 다음과 같이 계산하였다: 공동배양물을, 1㎍의 항-DLL3항체 또는 이소타입 대조군과 함께 암실에서 4℃에서 30분 동안 항온배양하기 전에, 본원에 제시한 바와 같이 수거하고 세척한 다음, PBS/2% FCS으로 2회 세척하였다. 그 후, 세포를 샘플당 50㎕의, PBS/2% FCS에 1:200 희석된 Fc 단편-특이적 2차 항체인 AlexaFluor-647 표지된 염소-항-마우스 IgG(Life Technologies)와 함께 30분 동안 항온배양하였다. 세포를 PBS/2% FCS로 3회 세척한 다음, 세포 생존력 판별을 위한 DAPI(Life Technologies) 및 세포 계수를 정규화하기 위한 10000개의 절대 계수 비이드(Life Technologies)를 함유한 200㎕의 PBS/2% FCS에 재현탁시켰다. 남은 생존 DLL3-보유 표적 세포의 분석 및 계수를 모아진 7500개의 절대 계수 비이드당 생존 DLL3-보유 세포의 각 수를 정량함으로써 BD FACS Canto II 유세포측정기에서 수행하였다. CAR-비보유 T 림프구의 존재하에 남은 생존 표적 세포를 기준으로서 사용하여, DLL3 감작된 림프구에 의한 DLL3-보유 세포의 표적-특이적 사멸을 비교하였다.
도 10에 도시된 바와 같이, SCT1-16.15는 현저한 표적-특이적 사멸을 나타낸 반면에, SCT1-h16.13 및 SCT1-h16.25는 더 중간 정도의 표적-특이적 사멸을 나타냈다. 감작된 림프구에 의해 매개된 사멸의 면역특이성은 DLL3+ 표적 세포와 함께 공동배양된 비-형질도입된 1차 T 림프구에 의해 나타난 활성 결여로 입증된다(도 10). 이들 데이터는 표적-특이적 활성이 다양한 항-DLL3 CAR을 발현하는 감작된 림프구들 간의 표적-특이적 활성을 입증한다.
실시예 13
SCT1 - h16 .15 1차 T 림프구는 DLL3 -발현 세포와 접촉시 사이토킨 생산을 유도한다
개시된 CAR들을 사용하여 다양한 공여자로부터의 감작된 림프구를 제공할 수 있음을 입증하기 위해, 인간 CD3 양성 선택 키트(Stemcell Technologies)를 사용하여 1차 인간 CD3+ T 림프구를 시판되는 말초혈 단핵 세포 제제(PBMC: AllCells)로부터 단리시키고 형질도입시켰다. 2명의 상이한 공여자(공여자 1 및 공여자 2)로부터 수득된 SCT1-h16.15 및 PBMC를 함유하는 생성된 감작된 림프구 조성물을 DLL3-발현 표적 세포와 접촉시 TNFα 및 IFNγ 유도를 측정함으로써 CAR 발현(도 11) 및 표적-특이적 활성화에 대해 평가하였다. 사이토킨 생산(예를 들면, TNFα 및 IFNγ 유도)이 항-종양 면역반응을 유도할 수 있는 활성 키메라 항원 수용체를 나타내는 지표라는 것이 이해될 것이다.
보다 특히, 2명의 상이한 공여자(공여자 1 및 공여자 2)로부터의 PMBC 제제를 사용하여 실질적으로 실시예 10에서 제시된 바와 같은 CD3+ T 림프구 제제를 제공하였다. 이어서, 각각의 림프구 제제를 SCT1-h16.15(역시 실시예 10에 제시된 바와 같음)로 형질도입시켜 공여자 1 및 공여자 2 DLL3 감작된 림프구 제제(대조군으로서 비-형질도입된 림프구와 함께)를 제공하였다. 도 11은 상기 제시한 바와 같이 수행된 유세포측정법으로 측정된 바에 따르면 각각의 림프구 제제가 DLL3 CAR을 효과적으로 발현함을 보여준다.
2명의 상이한 공여자로부터의 숙주 세포를 포함하는 생성된 감작된 림프구를 DLL3+ 293T 세포 및 DLL3을 발현하는 소세포 폐암 세포(둘 다 실시예 11부터의 것)에 노출시켰다. 이와 관련하여, 각각의 감작된 림프구 제제(대조군 함께)를 이어서 3:1의 림프구 대 표적(L:T) 비에서 293T-DLL3 또는 LU64 PDX 표적 세포와 함께 공동배양하였다. 공동배양물을 37℃(5% CO2)에서 48시간 동안 항온배양하고, 이때 배지를 수거하였고 1200rpm에서 5분 동안 원심분리하여 세포 잔사를 정화하였다. 그 후, 정화된 상청액을 제조업자의 지침에 따라 ELISA(Thermo Fisher)에 의해 TNFα 생산에 대해 평가하고 ELISA(Invitrogen)에 의해 IFNg에 대해 평가하였다. 수득된 TNFα 및 IFNγ 수준의 측정치들은 각각 도 12A와 12B(TNFα) 및 도 13A와 13B(IFNγ)에 도시되어 있으며, 여기서 보다 높은 사이토킨 생산은 CAR로부터의 보다 강력한 신호전달을 나타내는 지표이다.
도 12A(293 세포)와 12B(종양 세포) 및 도 13A(293 세포)와 13B(종양 세포)에 제시된 데이터로 입증되는 바와 같이, SCT1-h16.15-보유 T 림프구 제제 둘 다는 인간 DLL3을 발현하는 세포(조작된 세포 및 종양 세포)에 노출시 TNFα 및 IFNγ을 생산하도록 유도된 반면에, CAR-비보유 T 림프구는 동일한 표적 세포와 공동배양될 때에 최소의 TNFα 및 IFNγ 유도를 나타냈다. 이는 상이한 공여자들로부터의 DLL3 감작된 림프구가 활성적이고 DLL3+ 종양 세포에 노출시 면역자극성 신호를 생성시킬 수 있음을 확인시켜 준다.
실시예 14
시험관내에서 SCT1 - h16 .15-T 림프구에 의한 DLL3 -발현 세포의 표적화 사멸
표적-특이적 방식으로 세포를 사멸시키는 DLL3 감작된 림프구의 능력을 입증하기 위해, 본 발명의 CAR 형질도입된 세포를 DLL3을 발현하는 조작된 293 세포 및 종양 세포(역시 실시예 11로부터의 것)에 노출시켰다. 노출 후, 남은 살아있는 표적 세포의 수를 도 14A(293 세포) 및 14B(종양 세포)에 제시되어 있는 결과를 이용하여 계산하였다.
보다 특히, SCT1-h16.15 감작된 림프구(2명의 공여자로부터의 숙주 세포를 이용하여 실시예 13에 따라서 제조됨)를 3:1의 림프구 대 표적(L:T) 비에서 293T-DLL3 또는 LU64 PDX 세포와 함께 공동배양하였다. 남은 생존 DLL3-보유 세포의 비율을 측정하기 전에, 공동배양물을 37℃(5% CO2)에서 48시간 동안 항온배양하였다.
살아있는 세포의 비율을 다음과 같이 계산하였다: 공동배양물을, 1㎍의 항-DLL3항체 또는 이소타입 대조군과 함께 암실에서 4℃에서 30분 동안 항온배양하기 전에, 본원에 제시한 바와 같이 수거하고 세척한 다음, PBS/2% FCS으로 3회 세척하였다. 그 후, 세포를 샘플당 50㎕의, PBS/2% FCS에 1:200 희석된 Fc 단편-특이적 2차 항체인 AlexaFluor-647 표지된 염소-항-마우스 IgG(Life Technologies)와 함께 30분 동안 항온배양하였다. 세포를 PBS/2% FCS로 3회 세척한 다음, 세포 생존력 판별을 위한 DAPI(Life Technologies) 및 세포 계수를 정규화하기 위한 10000개의 절대 계수 비이드(Life Technologies)를 함유한 200㎕의 PBS/2% FCS에 재현탁시켰다. 남은 생존 DLL3-보유 표적 세포의 분석 및 계수를 수집된 7500개의 절대 계수 비이드를 정량하여 BD FACS Canto II 유세포측정기에서 수행하였다. CAR-비보유 T 림프구의 존재하에 남은 생존 표적 세포를 기준으로서 사용하여 SCT1-h16.15 감작된 림프구에 의한 DLL3-보유 세포의 표적-특이적 사멸을 비교하였다.
도 14A(293 세포) 및 14B(종양 세포)에 도시된 바와 같이, DLL3+ 세포는 두 공여자 모두로부터 유래된 감작된 림프구들에 의한 세포용해에 대한 현저한 민감성을 나타냈고, 약 99%의 표적 세포가 제거되었다. DLL3 감작된 림프구는 또한 상당히 대다수(약 70% 내지 80%)의 LU64 PDX 소세포 폐암 세포를 제거할 수 있었다. 종합적으로, 이들 데이터는 개시된 DLL3 감작된 림프구가 DLL3+ 종양 세포를 포함하는 DLL3+ 세포를 표적-특이적 방식으로 효과적으로 제거할 수 있음을 입증한다.
당업계의 숙련가들이라면 본 발명이 본 발명의 취지 또는 중심 속성들로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태들로 구체화될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 본 발명의 상기 설명이 오로지 본 발명의 예시적인 실시형태들만을 개시한다는 점에서, 다른 변형들도 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려될 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 본원에 상세히 설명된 특정 실시형태들로 한정되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범주 및 내용을 나타내는 것으로서 첨부된 청구범위를 참고하여야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> ABBVIE STEMCENTRX LLC <120> ANTI-DLL3 CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS AND METHODS OF USE <130> S69697 1250WO / sc1605.pct <150> US 62/119793 <151> 2015-02-23 <150> US 62/241662 <151> 2015-10-14 <150> US 62/296560 <151> 2016-02-17 <160> 437 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 618 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Val Ser Pro Arg Met Ser Gly Leu Leu Ser Gln Thr Val Ile Leu 1 5 10 15 Ala Leu Ile Phe Leu Pro Gln Thr Arg Pro Ala Gly Val Phe Glu Leu 20 25 30 Gln Ile His Ser Phe Gly Pro Gly Pro Gly Pro Gly Ala Pro Arg Ser 35 40 45 Pro Cys Ser Ala Arg Leu Pro Cys Arg Leu Phe Phe Arg Val Cys Leu 50 55 60 Lys Pro Gly Leu Ser Glu Glu Ala Ala Glu Ser Pro Cys Ala Leu Gly 65 70 75 80 Ala Ala Leu Ser Ala Arg Gly Pro Val Tyr Thr Glu Gln Pro Gly Ala 85 90 95 Pro Ala Pro Asp Leu Pro Leu Pro Asp Gly Leu Leu Gln Val Pro Phe 100 105 110 Arg Asp Ala Trp Pro Gly Thr Phe Ser Phe Ile Ile Glu Thr Trp Arg 115 120 125 Glu Glu Leu Gly Asp Gln Ile Gly Gly Pro Ala Trp Ser Leu Leu Ala 130 135 140 Arg Val Ala Gly Arg Arg Arg Leu Ala Ala Gly Gly Pro Trp Ala Arg 145 150 155 160 Asp Ile Gln Arg Ala Gly Ala Trp Glu Leu Arg Phe Ser Tyr Arg Ala 165 170 175 Arg Cys Glu Pro Pro Ala Val Gly Thr Ala Cys Thr Arg Leu Cys Arg 180 185 190 Pro Arg Ser Ala Pro Ser Arg Cys Gly Pro Gly Leu Arg Pro Cys Ala 195 200 205 Pro Leu Glu Asp Glu Cys Glu Ala Pro Leu Val Cys Arg Ala Gly Cys 210 215 220 Ser Pro Glu His Gly Phe Cys Glu Gln Pro Gly Glu Cys Arg Cys Leu 225 230 235 240 Glu Gly Trp Thr Gly Pro Leu Cys Thr Val Pro Val Ser Thr Ser Ser 245 250 255 Cys Leu Ser Pro Arg Gly Pro Ser Ser Ala Thr Thr Gly Cys Leu Val 260 265 270 Pro Gly Pro Gly Pro Cys Asp Gly Asn Pro Cys Ala Asn Gly Gly Ser 275 280 285 Cys Ser Glu Thr Pro Arg Ser Phe Glu Cys Thr Cys Pro Arg Gly Phe 290 295 300 Tyr Gly Leu Arg Cys Glu Val Ser Gly Val Thr Cys Ala Asp Gly Pro 305 310 315 320 Cys Phe Asn Gly Gly Leu Cys Val Gly Gly Ala Asp Pro Asp Ser Ala 325 330 335 Tyr Ile Cys His Cys Pro Pro Gly Phe Gln Gly Ser Asn Cys Glu Lys 340 345 350 Arg Val Asp Arg Cys Ser Leu Gln Pro Cys Arg Asn Gly Gly Leu Cys 355 360 365 Leu Asp Leu Gly His Ala Leu Arg Cys Arg Cys Arg Ala Gly Phe Ala 370 375 380 Gly Pro Arg Cys Glu His Asp Leu Asp Asp Cys Ala Gly Arg Ala Cys 385 390 395 400 Ala Asn Gly Gly Thr Cys Val Glu Gly Gly Gly Ala His Arg Cys Ser 405 410 415 Cys Ala Leu Gly Phe Gly Gly Arg Asp Cys Arg Glu Arg Ala Asp Pro 420 425 430 Cys Ala Ala Arg Pro Cys Ala His Gly Gly Arg Cys Tyr Ala His Phe 435 440 445 Ser Gly Leu Val Cys Ala Cys Ala Pro Gly Tyr Met Gly Ala Arg Cys 450 455 460 Glu Phe Pro Val His Pro Asp Gly Ala Ser Ala Leu Pro Ala Ala Pro 465 470 475 480 Pro Gly Leu Arg Pro Gly Asp Pro Gln Arg Tyr Leu Leu Pro Pro Ala 485 490 495 Leu Gly Leu Leu Val Ala Ala Gly Val Ala Gly Ala Ala Leu Leu Leu 500 505 510 Val His Val Arg Arg Arg Gly His Ser Gln Asp Ala Gly Ser Arg Leu 515 520 525 Leu Ala Gly Thr Pro Glu Pro Ser Val His Ala Leu Pro Asp Ala Leu 530 535 540 Asn Asn Leu Arg Thr Gln Glu Gly Ser Gly Asp Gly Pro Ser Ser Ser 545 550 555 560 Val Asp Trp Asn Arg Pro Glu Asp Val Asp Pro Gln Gly Ile Tyr Val 565 570 575 Ile Ser Ala Pro Ser Ile Tyr Ala Arg Glu Val Ala Thr Pro Leu Phe 580 585 590 Pro Pro Leu His Thr Gly Arg Ala Gly Gln Arg Gln His Leu Leu Phe 595 600 605 Pro Tyr Pro Ser Ser Ile Leu Ser Val Lys 610 615 <210> 2 <211> 587 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Val Ser Pro Arg Met Ser Gly Leu Leu Ser Gln Thr Val Ile Leu 1 5 10 15 Ala Leu Ile Phe Leu Pro Gln Thr Arg Pro Ala Gly Val Phe Glu Leu 20 25 30 Gln Ile His Ser Phe Gly Pro Gly Pro Gly Pro Gly Ala Pro Arg Ser 35 40 45 Pro Cys Ser Ala Arg Leu Pro Cys Arg Leu Phe Phe Arg Val Cys Leu 50 55 60 Lys Pro Gly Leu Ser Glu Glu Ala Ala Glu Ser Pro Cys Ala Leu Gly 65 70 75 80 Ala Ala Leu Ser Ala Arg Gly Pro Val Tyr Thr Glu Gln Pro Gly Ala 85 90 95 Pro Ala Pro Asp Leu Pro Leu Pro Asp Gly Leu Leu Gln Val Pro Phe 100 105 110 Arg Asp Ala Trp Pro Gly Thr Phe Ser Phe Ile Ile Glu Thr Trp Arg 115 120 125 Glu Glu Leu Gly Asp Gln Ile Gly Gly Pro Ala Trp Ser Leu Leu Ala 130 135 140 Arg Val Ala Gly Arg Arg Arg Leu Ala Ala Gly Gly Pro Trp Ala Arg 145 150 155 160 Asp Ile Gln Arg Ala Gly Ala Trp Glu Leu Arg Phe Ser Tyr Arg Ala 165 170 175 Arg Cys Glu Pro Pro Ala Val Gly Thr Ala Cys Thr Arg Leu Cys Arg 180 185 190 Pro Arg Ser Ala Pro Ser Arg Cys Gly Pro Gly Leu Arg Pro Cys Ala 195 200 205 Pro Leu Glu Asp Glu Cys Glu Ala Pro Leu Val Cys Arg Ala Gly Cys 210 215 220 Ser Pro Glu His Gly Phe Cys Glu Gln Pro Gly Glu Cys Arg Cys Leu 225 230 235 240 Glu Gly Trp Thr Gly Pro Leu Cys Thr Val Pro Val Ser Thr Ser Ser 245 250 255 Cys Leu Ser Pro Arg Gly Pro Ser Ser Ala Thr Thr Gly Cys Leu Val 260 265 270 Pro Gly Pro Gly Pro Cys Asp Gly Asn Pro Cys Ala Asn Gly Gly Ser 275 280 285 Cys Ser Glu Thr Pro Arg Ser Phe Glu Cys Thr Cys Pro Arg Gly Phe 290 295 300 Tyr Gly Leu Arg Cys Glu Val Ser Gly Val Thr Cys Ala Asp Gly Pro 305 310 315 320 Cys Phe Asn Gly Gly Leu Cys Val Gly Gly Ala Asp Pro Asp Ser Ala 325 330 335 Tyr Ile Cys His Cys Pro Pro Gly Phe Gln Gly Ser Asn Cys Glu Lys 340 345 350 Arg Val Asp Arg Cys Ser Leu Gln Pro Cys Arg Asn Gly Gly Leu Cys 355 360 365 Leu Asp Leu Gly His Ala Leu Arg Cys Arg Cys Arg Ala Gly Phe Ala 370 375 380 Gly Pro Arg Cys Glu His Asp Leu Asp Asp Cys Ala Gly Arg Ala Cys 385 390 395 400 Ala Asn Gly Gly Thr Cys Val Glu Gly Gly Gly Ala His Arg Cys Ser 405 410 415 Cys Ala Leu Gly Phe Gly Gly Arg Asp Cys Arg Glu Arg Ala Asp Pro 420 425 430 Cys Ala Ala Arg Pro Cys Ala His Gly Gly Arg Cys Tyr Ala His Phe 435 440 445 Ser Gly Leu Val Cys Ala Cys Ala Pro Gly Tyr Met Gly Ala Arg Cys 450 455 460 Glu Phe Pro Val His Pro Asp Gly Ala Ser Ala Leu Pro Ala Ala Pro 465 470 475 480 Pro Gly Leu Arg Pro Gly Asp Pro Gln Arg Tyr Leu Leu Pro Pro Ala 485 490 495 Leu Gly Leu Leu Val Ala Ala Gly Val Ala Gly Ala Ala Leu Leu Leu 500 505 510 Val His Val Arg Arg Arg Gly His Ser Gln Asp Ala Gly Ser Arg Leu 515 520 525 Leu Ala Gly Thr Pro Glu Pro Ser Val His Ala Leu Pro Asp Ala Leu 530 535 540 Asn Asn Leu Arg Thr Gln Glu Gly Ser Gly Asp Gly Pro Ser Ser Ser 545 550 555 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tagcagtgtg agctacatgc actggtacca gcagaaacca 180 gatcagtctc caaagctcct catcaaggat agttccaaac tcgcctcagg ggtcccctcg 240 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcaccctca ccatcaatag cctggaagct 300 gaagatgctg caacgtatta ctgtcagcag tggagtagta acccgctcac gttcggtcag 360 gggaccaagc tggagatcaa aggcggcgga ggatctggcg gaggcggaag tggcggaggg 420 ggatctcaga tcaccttgaa ggagtctggt cctacgctgg tgaaacccac acagaccctc 480 acgctgacct gcaccttctc tgggttctca ctcagcacta gtggaatggg tgtgggctgg 540 atccgtcagc ccccaggaaa ggccctggag tggcttacag acatttggtg ggatgataat 600 aagtactaca acccatctct gaagagcagg ctcaccatca ccaaggacac ctccaaaaac 660 caggtggtcc ttacaatgac caacatggac cctgtggaca cagccacata ttactgtgca 720 cgaagagtta actattatta cgacccgtac tatgctatgg actactgggg tcaaggaacc 780 ctagtcaccg tctcctcgac cacaacccct gcccccagac ctcctacacc cgcccctaca 840 attgccagcc agcctctgtc tctgaggccc gaggcttgta gaccagctgc tggcggagcc 900 gtgcacacca gaggactgga tttcgcctgc gacatctaca tctgggcccc tctggccggc 960 acatgtggcg tgctgctgct gagcctcgtg atcaccctgt actgcaagcg gggcagaaag 1020 aaactgctgt acatctttaa gcagcccttc atgcggcccg tgcagaccac ccaggaagag 1080 gacggctgct cctgcagatt ccccgaggaa gaagaaggcg gctgcgagct gagagtgaag 1140 ttcagcagat ccgccgacgc ccctgcctac aagcagggcc agaaccagct gtacaacgag 1200 ctgaacctgg gcagacggga agagtacgac gtgctggaca agcggagagg ccgggatcct 1260 gaaatgggcg gcaagcccag acggaagaac ccccaggaag gcctgtataa cgaactgcag 1320 aaagacaaga tggccgaggc ctacagcgag atcggaatga agggcgagcg gagaagaggc 1380 aagggccacg atggcctgta ccagggcctg agcaccgcca ccaaggacac ctatgacgcc 1440 ctgcacatgc aggccctgcc acctagatga 1470 <210> 19 <211> 489 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SCT1-h16.25 CAR protein <400> 19 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln 20 25 30 Ser Val Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser 35 40 45 Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro 50 55 60 Lys Leu Leu Ile Lys Asp Ser Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 65 70 75 80 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn 85 90 95 Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser 100 105 110 Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile 130 135 140 Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu 145 150 155 160 Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met 165 170 175 Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 180 185 190 Thr Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 195 200 205 Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu 210 215 220 Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 225 230 235 240 Arg Arg Val Asn Tyr Tyr Tyr Asp Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp 245 250 255 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro 260 265 270 Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala 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<210> 20 <211> 324 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(324) <223> SC16.3 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 20 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gta tct cta ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 gaa cgg gtc acc atg acc tgc act gcc agc tca agt gta agt tcc agt 96 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 tac ttg cac tgg tac caa caa aag cca gga tcc tcc ccc aaa ctc tgg 144 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 att tat agc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cca gct cgc ttc agt 192 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg acc tct tat ttt ttc aca atc agc agc atg gag 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Phe Phe Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 gct gaa gat gct gcc act tat tac tgc cac cag tat cat cgt tcc cca 288 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro 85 90 95 ttc acg ttc ggc gcg ggg aca aag ttg aaa ata aga 324 Phe Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Lys Ile Arg 100 105 <210> 21 <211> 108 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 21 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Phe Phe Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Lys Ile Arg 100 105 <210> 22 <211> 369 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(369) <223> SC16.3 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(369) <400> 22 cag gtt act ctg aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg cag ccc tcc cag 48 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 ggt atg ggt gta ggc tgg att cgt cag cca tca ggg aag ggt ctg gag 144 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg gca cac att tgg tgg gat gat gtc aag cgc tat aac cca gcc 192 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 ctg aag agc cga cta act atc tcc aag gat acc tcc agc agc cag gta 240 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aag atc gcc agt gtg gac act gca gat act gcc aca tac tac 288 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gct cga ata gct gac tat ggc gga gat tac tat gct atg gac tac 336 Cys Ala Arg Ile Ala Asp Tyr Gly Gly Asp Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 tgg ggt caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 369 Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 23 <211> 123 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 23 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile 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gtt aaa ctc ctg atc 144 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tac aca tca aga tta cac tca ggc gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct gga aca gat tat tct ctc acc att agc aac ctg gag cta 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Leu 65 70 75 80 gaa gat att gcc act tac ttt tgc caa cag ggt gat atg ctt ccg tgg 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asp Met Leu Pro Trp 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 25 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 25 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr 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Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 ttg cag atc aac aac ctc aaa aat gag gac acg gct aca tat ttc tgt 288 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 gct cgg tac gac ggg tat gct atg gac tat tgg ggt caa gga acc tca 336 Ala Arg Tyr Asp Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 gtc acc gtc tcc tca 351 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 27 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 27 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Gly Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Asp Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 28 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.5 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 28 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cca ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc acc atg acc tgc agt gcc agc tca agt gta agt tac atg 96 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 cac tgg tac cag cag aag tca ggc acc tcc ccc aaa aga tgg att tat 144 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 gac aca tcc aaa ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt ggc agt 192 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc agc atg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cag cag tgg act aga aac ccg ctc acg 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Arg Asn Pro Leu Thr 85 90 95 ttc ggg gct gga acc aag ctg gag ctg aaa 318 Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 29 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 29 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Arg Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 30 <211> 372 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(372) <223> SC16.5 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(372) <400> 30 cag gtt act ctg aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg cag ccc tcc cag 48 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 ggt atg ggt gta ggc tgg att cgt cag cct tca gga gag ggt cta gag 144 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Glu Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg gca gac att tgg tgg gat gac aat aag tac tat aac cca tcc 192 Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 ctg aag agc cgg ctc aca atc tcc aag gat acc tcc agc aac cag gta 240 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aag atc acc agt gtg gac act gca gat act gcc act tac tac 288 Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gct cga aga gtt aac tat gtt tac gac ccg tac tat gct atg gac 336 Cys Ala Arg Arg Val Asn Tyr Val Tyr Asp Pro Tyr Tyr Ala Met Asp 100 105 110 tac tgg ggt caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 372 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 31 <211> 124 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 31 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys 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Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 tct cct aaa ctg ctg atc tac tgg gca tcc act agg gaa tct ggt gtc 192 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 cct gat cgc ttc aca ggc agt gga tct ggg aca gat ttt act ctt acc 240 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 atc agc act gta caa gtt gaa gac ctg gca gtt tat tac tgt cat caa 288 Ile Ser Thr Val Gln Val Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln 85 90 95 tac ctc tcc tcg tgg acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 336 Tyr Leu Ser Ser Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 33 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 33 Asn Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Thr Val Gln Val Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln 85 90 95 Tyr Leu Ser Ser Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 34 <211> 357 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(357) <223> SC16.7 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(357) <400> 34 gag gtc cag ctg caa cag tct gga cct gag ctg gtg aag cct ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag att tcc tgc aag gct tct ggt tac tca ttc act ggc tat 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 aaa atg cac tgg gtg aag caa agc cat gta aag agc ctt gag tgg att 144 Lys Met His Trp Val Lys Gln Ser His Val Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga cgt att aat cct tac aat ggt gct act agc tac aac cag aat ttc 192 Gly Arg Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Ala Thr Ser Tyr Asn Gln Asn Phe 50 55 60 aag gac aag gcc acc ttg act gta gat aag tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gac ctc cac agc ctg aca tct gag gac tct gca gtc tat ttc tgt 288 Met Asp Leu His Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 gca aga ggg gac tat agg tac gac tgg ttt gct tac tgg ggc caa ggg 336 Ala Arg Gly Asp Tyr Arg Tyr Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 act ctg gtc act gtc tct gca 357 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 35 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 35 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Lys Met His Trp Val Lys Gln Ser His Val Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Ala Thr Ser Tyr Asn Gln Asn Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Asp Leu His Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Tyr Arg Tyr Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 36 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.8 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 36 gaa atc cag atg acc cag tct cca tcc tct atg tct gca tct ctg gga 48 Glu Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aga ata acc atc act tgc cag gca act caa gac att gtt aag aat 96 Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Gln Ala Thr Gln Asp Ile Val Lys Asn 20 25 30 tta aac tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa ccc cct tca ttc ctg atc 144 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Ser Phe Leu Ile 35 40 45 tat tat gca att gaa ctg gca gaa ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Tyr Ala Ile Glu Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct ggg tca gac tat tct ctg aca atc agc aac ctg gag tct 240 Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser 65 70 75 80 gaa gat ttt gca gac tat tac tgt cta cag ttt tat gag ttt ccg ttc 288 Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Phe Tyr Glu Phe Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 321 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 37 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 37 Glu Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Gln Ala Thr Gln Asp Ile Val Lys Asn 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Ser Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ile Glu Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Phe Tyr Glu Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 38 <211> 363 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(363) <223> SC16.8 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(363) <400> 38 cag gcc cag ctg cag cag tct gga gct gag ctg gta agg cct ggg act 48 Gln Ala Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr 1 5 10 15 tca gtg aag gtg tcc tgc aag gct tct gga tac gcc ttc act aat tac 96 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 ttg ata gag tgg gta aag cag agg cct gga cag ggc ctt gag tgg att 144 Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga gtg att aat cct gga act ggt ggt act aac tac aat gag aac ttc 192 Gly Val Ile Asn Pro Gly Thr Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 aag ggc aag gca act ctg act gca gac aaa tcc tcc agt act gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cag ctc agc agc ctg aca tct gat gac tct gcg gtc tat ttc tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 gca aga tcc ccc tat gat tac cac gag ggt gct atg gac tac tgg ggt 336 Ala Arg Ser Pro Tyr Asp Tyr His Glu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 363 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 39 <211> 121 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 39 Gln Ala Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Thr Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Pro Tyr Asp Tyr His Glu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 40 <211> 324 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(324) <223> SC16.10 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 40 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cta ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gaa cgg gtc acc atg acc tgc act gcc agc tca agt gta agt tcc agt 96 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 tac ttg cac tgg tac cag cag aag cca gga tca tcc ccc aaa ctc tgg 144 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 att tat agc act tcc aac ctg gct tct gga gtc cca act cgc ttc agt 192 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Thr Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc agc atg gag 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 gct gaa gat gct gcc act tat tac tgc cac cag tat cat cgt tcc cca 288 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro 85 90 95 ttc acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa 324 Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 41 <211> 108 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 41 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Thr Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 42 <211> 360 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(360) <223> SC16.10 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(360) <400> 42 cag gtt act ctg aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg cag tcc tcc cag 48 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Ser Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 ggt atg ggt gta ggc tgg att cgt cag cca tca ggg aag ggt ctg gag 144 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg gca cac att tgg tgg gat gat gtc aag cgc tat aac cca gtc 192 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Val 50 55 60 ctg aag agc cga ctg act atc tcc aag gat acc tcc agc agc cag gta 240 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aag atc gcc agt gtg gac act gca gat act gcc aca tac tat 288 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gct cga tta gtt gat gat ctg tac tac ttt gac tac tgg ggc caa 336 Cys Ala Arg Leu Val Asp Asp Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 ggc acc act ctc aca gtc tcc tca 360 Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 43 <211> 120 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 43 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Ser Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Val 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Val Asp Asp Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 44 <211> 336 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(336) <223> SC16.11 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(336) <400> 44 gat gtt gag atg acc cag act cca ctc act ttg tcg gtt acc att gga 48 Asp Val Glu Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 1 5 10 15 caa cca gcc tcc atc tct tgc aag tca agt cag agc ctc tca gac agt 96 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ser Asp Ser 20 25 30 gat gga aag aca tat ttg aat tgg atg ttt cag agg cca ggc cgg tct 144 Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Met Phe Gln Arg Pro Gly Arg Ser 35 40 45 cca aag cgc cta atc tat ctg gtg tct aaa ctg gac tct gga gtc cct 192 Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 gac agg ttc act ggc agt gga tca ggg aca gat ttc aca ctg aaa atc 240 Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 agc aga gtg gag gct gag gat ttg gga gtt tac tat tgc tgg caa ggt 288 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 aaa cat ttt ccg tgg acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 336 Lys His Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 45 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 45 Asp Val Glu Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ser Asp Ser 20 25 30 Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Met Phe Gln Arg Pro Gly Arg Ser 35 40 45 Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 Lys His Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 46 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.11 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 46 cag atc cag ttg gtg cag tct gga cct gag ctg aag aag cct gga gag 48 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 aca gtc aag atc tcc tgc aag gct tct ggt tat acc ttc aca gac tat 96 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 tca atg cac tgg gtg aag cag gct cca gga aag ggt tta aag tgg atg 144 Ser Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 ggc tgg ata aac act gag act gtt gag cca aca tat gca gat gac ttc 192 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Val Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 atg gga cgg ttt gcc ttc tct ttg gaa acc tct gcc agc act gcc ttt 240 Met Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 ttg cag atc aac aac ctc gaa aat gag gac acg gct aca tat ttc tgt 288 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Glu Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 gct aga ttt ggt tcc tat gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc tca 336 Ala Arg Phe Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 gtc acc gtc tcc tca 351 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 47 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 47 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Val Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Met Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Glu Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Phe Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 48 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.13 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 48 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca ctc gtg tct gca tct cca ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Val Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc acc atg acc tgc agt gcc agc tca agt gta agt tac atg 96 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 tac tgg tac cag cag aaa cca aga tcc tcc ccc aaa ccc tgg att tat 144 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 ctc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt ggc agt 192 Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc agc atg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cag cag tgg cgt agt aac cca ttc acg 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Arg Ser Asn Pro Phe Thr 85 90 95 ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa 318 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 49 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 49 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Val Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Arg Ser Asn Pro Phe Thr 85 90 95 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 50 <211> 372 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(372) <223> SC16.13 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(372) <400> 50 cag gtt act ctg aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg cag ccc tcc cag 48 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 ggt atg ggt gta ggc tgg att cgg cag cca tca ggg aag ggt ctg gag 144 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg gca cac att tgg tgg gat gat gtc aag cgc tat aac cca gcc 192 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 ctg aag agc cga ctg act atc tcc aag gat acc tcc agc agc cag gta 240 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aag atc gcc agt gtg gac act gca gat act gcc aca tac tac 288 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gct cgc ata gtt tcc ttt gat aac gac gtt gtc tct gct atg gac 336 Cys Ala Arg Ile Val Ser Phe Asp Asn Asp Val Val Ser Ala Met Asp 100 105 110 tac tgg ggt caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tcn 372 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Xaa 115 120 <210> 51 <211> 124 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (124)..(124) <223> The 'Xaa' at location 124 stands for Ser. <400> 51 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ile Val Ser Phe Asp Asn Asp Val Val Ser Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Xaa 115 120 <210> 52 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.15 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 52 gac atc cag atg act cag tct cca gcc tcc ctg gct gca tct gtg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 gaa act gtc gcc atc aca tgt cga gca agt gag aac att tac tac aat 96 Glu Thr Val Ala Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Tyr Asn 20 25 30 tta gca tgg tat cag cag aaa caa ggg aaa tct cct cag ctc ctg atc 144 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 tat act gca aac agt ttg gaa gat ggt gtc cca tcg agg ttc agt ggc 192 Tyr Thr Ala Asn Ser Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct ggg aca cag tat tct ttg aag atc aac agc atg cag cct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Met Gln Pro 65 70 75 80 gaa gat tcc gca act tat ttc tgt aaa cag gct tat gac gtt cct ccg 288 Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Phe Cys Lys Gln Ala Tyr Asp Val Pro Pro 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 53 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 53 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Ala Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Tyr Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Thr Ala Asn Ser Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Met Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Phe Cys Lys Gln Ala Tyr Asp Val Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 54 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.15 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 54 cag gtc cag ctt cag cag tct ggg gct gaa ctg gca aaa cct ggg gcc 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag atg tcc tgt aag gct tct ggc tac acc ttt act cgc tac 96 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 tgg ata cac tgg ata aaa cag agg cct gga cag ggt ctg gaa tgg att 144 Trp Ile His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tac att aat cct aca act gtt tat act gag ttc aat cag aac ttc 192 Gly Tyr Ile Asn Pro Thr Thr Val Tyr Thr Glu Phe Asn Gln Asn Phe 50 55 60 aag gac aag gcc act ttg act gca gac aaa tcc tcc acc aca gcc tcc 240 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Ser 65 70 75 80 atg caa ctg agc agc ctg aca tct gag gac tct gca gtc tat tac tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga ggc ggt agt aac ttc ttt gac tac tgg ggc caa ggc acc act 336 Ala Arg Gly Gly Ser Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 ctc aca gtc tcc tca 351 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 55 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 55 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Trp Ile His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Thr Thr Val Tyr Thr Glu Phe Asn Gln Asn Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Ser 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ser Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 56 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.18 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 56 gat atc cag atg aca cag act aca tcc tcc ctg tct gcc tct ttg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aga gtc acc atc agt tgc agg gca agt cag aat att atc aat tat 96 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ile Asn Tyr 20 25 30 tta aac tgg tat cag cag aag cca gat gga act gtt aaa ctc ctg atc 144 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tac aca tca aga tta cac tca gga gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct ggg aca gat tat tct ctc acc atc agc aac ctg gaa cct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 gaa gat att gcc act tac tat tgt caa cag tat agt gag cgt ccg tac 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Glu Arg Pro Tyr 85 90 95 acg ttc ggg ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 57 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 57 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ile Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Glu Arg Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 58 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.18 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 58 gaa gtg aag ctg gag gag tca gga gga ggc ttg gta caa cct gga gaa 48 Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu 1 5 10 15 tcc atg aaa ctc tct tgt gct gct tct gga ttc act ttt agt gat gcc 96 Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala 20 25 30 tgg atg gac tgg gtc cgc cag tct cca gag aag gga ctt gag tgg gtt 144 Trp Met Asp Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 gct gaa att aga aac aaa gct aat aat cat gca aca tat tat gct gag 192 Ala Glu Ile Arg Asn Lys Ala Asn Asn His Ala Thr Tyr Tyr Ala Glu 50 55 60 tct gtg aaa ggg aaa ttc acc atc tca aga gat gat tcc aaa agt aga 240 Ser Val Lys Gly Lys Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Arg 65 70 75 80 gtg tac ctg caa atg aac aac tta aga gct gca gac act ggc att tat 288 Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Ala Asp Thr Gly Ile Tyr 85 90 95 tac tgt acg gcc tat agt aac ttt gct tac tgg ggc caa ggg act ctg 336 Tyr Cys Thr Ala Tyr Ser Asn Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 gtc act gtc tct aca 351 Val Thr Val Ser Thr 115 <210> 59 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 59 Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala 20 25 30 Trp Met Asp Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Glu Ile Arg Asn Lys Ala Asn Asn His Ala Thr Tyr Tyr Ala Glu 50 55 60 Ser Val Lys Gly Lys Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Arg 65 70 75 80 Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Ala Asp Thr Gly Ile Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Ala Tyr Ser Asn Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Thr 115 <210> 60 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.19 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 60 gac atc cag atg aca cag tct cca tcc tca ctg tct gca tct ctg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 ggc aaa gtc acc ttc act tgc aag gca agc caa gac att cac aag tat 96 Gly Lys Val Thr Phe Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile His Lys Tyr 20 25 30 gta gct tgg tac caa cac aag cct gga aaa ggt cct agg ctg ctc ata 144 Val Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Gly Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 cat tac aca tct aca tta cag cca ggc atc tca tca agg ttc agt gga 192 His Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Pro Gly Ile Ser Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct ggg aga gat tat tcc ttc agc atc agc aac ctg gag cct 240 Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 gaa gat att gca act tat tat tgt cta cag tat aat aat ctg tac acg 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asn Asn Leu Tyr Thr 85 90 95 ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 318 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 61 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 61 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gly Lys Val Thr Phe Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile His Lys Tyr 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Gly Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 His Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Pro Gly Ile Ser Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asn Asn Leu Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 62 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.19 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 62 gag gtt cag ctg cag cag tct ggg gct gag ctt gtg agg cca ggg gcc 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtc aag ttg tcc tgc aca gct tct ggc ttc aac att aaa gac agc 96 Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly 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gaa ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Tyr Ala Thr Glu Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct ggg tca gac tat tct ctg aca atc agg aac ctg gag tct 240 Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Arg Asn Leu Glu Ser 65 70 75 80 gaa gac ttt gca gac cat tac tgt cta cag ttt tat gag ttt ccg ttc 288 Glu Asp Phe Ala Asp His Tyr Cys Leu Gln Phe Tyr Glu Phe Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 321 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 65 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 65 Glu Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Gln Ala Thr Gln Asp Ile Val Lys Asn 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Ser Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Thr Glu Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Arg Asn Leu Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Asp His Tyr Cys Leu Gln Phe Tyr Glu Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 66 <211> 363 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(363) <223> SC16.20 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(363) <400> 66 cag gtc cag ttg cag cag tct gga act gag ctg gta agg cct ggg act 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr 1 5 10 15 tca gtg agg gtg tcc tgc aag gct tct gga tac gcc ttc ggt aat cac 96 Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Gly Asn His 20 25 30 ttg att gag tgg gtg aag cag agg cct gga cag ggc ctt gag tgg att 144 Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga gtg att aat cct gga act ggt ggt act cac tac aat gag aag ttc 192 Gly Val Ile Asn Pro Gly Thr Gly Gly Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aag gac aag gca aga ctg acc gca gac aaa tcc tcc aac act gcc tac 240 Lys Asp Lys Ala Arg Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cac ctc aac agc ctg aca tct gat gac tct gcg gtc tat ttc tgt 288 Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 gca aga tcc ccc tat gat tac cac gag ggt gct atg gac tac tgg ggt 336 Ala Arg Ser Pro Tyr Asp Tyr His Glu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 363 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 67 <211> 121 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 67 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Gly Asn His 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Thr Gly Gly Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Arg Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Pro Tyr Asp Tyr His Glu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 68 <211> 339 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(339) <223> SC16.21 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(339) <400> 68 gac att gtg atg aca cag tct cca tcc tcc ctg gct atg tca gta gga 48 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Met Ser Val Gly 1 5 10 15 cag aag gtc act atg agc tgc aag tcc agt cag agc ctt tta aat agt 96 Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 agc aat caa aag aat tat ttg gcc tgg tat cag cag gaa cca gga cag 144 Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Glu Pro Gly Gln 35 40 45 tct cct aaa ctt ctg gta tcc ttt gca tcc act agg gaa tct ggg gtc 192 Ser Pro Lys Leu Leu Val Ser Phe Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 cct gat cgc ttc aca ggc agt gga tct ggg aca gat ttc act ctt acc 240 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 atc agc ggt gtg cag gct gaa gac ctg gca gtt tat tac tgt cag caa 288 Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 cat tat agc att ccg ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg 336 His Tyr Ser Ile Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu 100 105 110 aaa 339 Lys <210> 69 <211> 113 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 69 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Met Ser Val Gly 1 5 10 15 Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Glu Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Val Ser Phe Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 His Tyr Ser Ile Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu 100 105 110 Lys <210> 70 <211> 372 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(372) <223> SC16.21 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(372) <400> 70 cag gtt cag cta caa cag tct gga cct gag ctg gtg aag cct ggg gcc 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag att tcc tgc aag gct tct ggc tat gca ttc agt agc tcc 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Ser 20 25 30 tgg atg aac tgg gtg aag cag agg cct gga aag ggt ctt gag tgg att 144 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga cgg att tat cct gga gat gga gat act aac tac aat ggg aag ttc 192 Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ctg act gca gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg caa ctc agc agc ctg aca tct gag gac tct gcg gtc tac ttc tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 gca atg ggt att tat aac tac gat ggt agc cgt tac tat tct atg gac 336 Ala Met Gly Ile Tyr Asn Tyr Asp Gly Ser Arg Tyr Tyr Ser Met Asp 100 105 110 tac tgg ggt caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 372 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 71 <211> 124 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 71 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 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144 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Pro Leu Ile 35 40 45 tac tac aca tca aga gta cac tca gga gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Tyr Thr Ser Arg Val His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct gga aca gat tat tct ctc acc att agc aac ctg gag caa 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 gaa gat att gcc act tac ttt tgc cag cag ggt tat acg ctt cca ttc 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ath aar 321 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 73 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 73 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Lys Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Val His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 74 <211> 360 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(360) <223> SC16.22 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(360) <400> 74 cag gtc cag ctg cag cag cct ggg gct gaa ctg gtg aag cct ggg gct 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ctg tcc tgt aag gct tct gga tac acc ttc act acc tac 96 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 tgg atg cac tgg gtg aag cag agg cct gga caa ggc ctt gag tgg atc 144 Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga gag att gat cct tct gat agt tat act tac tac aat caa aag ttc 192 Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ttg act gta gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg caa ctc agc agc ctg aca tct gag gac tct gcg gtc tat tat tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga ggg gac tat ggt aac ccc tat gct atg gac tac tgg ggt caa 336 Ala Arg Gly Asp Tyr Gly Asn Pro Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 gga tcc tca gtc acc gtc tcc tca 360 Gly Ser Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 75 <211> 120 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 75 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Tyr Gly Asn Pro Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Ser Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 76 <211> 324 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(324) <223> SC16.23 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 76 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cct ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc acc ttg acc tgc agt gcc agc tca agt gta agt tcc agg 96 Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Arg 20 25 30 tac ttg tac tgg tac cag cag aag cca gga tcc tcc ccc aaa ctc tgg 144 Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 att tat agc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt 192 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg acc tct tac tct ctc ata atc agc agc atg gag 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Ile Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 gct gaa gat gct gcc tct tat ttc tgc cat cag tgg agt aat tac cca 288 Ala Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Asn Tyr Pro 85 90 95 ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 324 Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 77 <211> 108 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 77 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Arg 20 25 30 Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Ile Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Asn Tyr Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 78 <211> 372 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(372) <223> SC16.23 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(372) <400> 78 cag gtt act ctg aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg cag ccc tcc cag 48 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 aat acg ggc ata ggc tgg att cgt cag cct tca ggg acg ggt ctg gag 144 Asn Thr Gly Ile Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Thr Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg gca cac att tgg tgg aat gat gat aag tac tat aat cca tcc 192 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asn Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 ctg aag agc cgg ctc aca atc tcc aag gaa acc tcc aac aac cag gta 240 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Thr Ser Asn Asn Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aag atc acc aat gtg gac act gca gat act gcc tca tac ttc 288 Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe 85 90 95 tgt gtt caa atc ggg cgc gac tac agt aac tac gcc tgg tat ttc gat 336 Cys Val Gln Ile Gly Arg Asp Tyr Ser Asn Tyr Ala Trp Tyr Phe Asp 100 105 110 gtc tgg ggc gca ggg acc acg gtc acc gtc tcc tca 372 Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 79 <211> 124 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 79 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asn Thr Gly Ile Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Thr Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asn Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Thr Ser Asn Asn Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe 85 90 95 Cys Val Gln Ile Gly Arg Asp Tyr Ser Asn Tyr Ala Trp Tyr Phe Asp 100 105 110 Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 80 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.25 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 80 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cca ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc acc atg acc tgc agt gcc agc tca agt gta agt tac atg 96 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 cac tgg tac cag cag aag tca ggc acc tcc ccc aaa aga tgg att tat 144 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 gac tca tcc aaa ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt ggc agt 192 Asp Ser Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc agc atg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cag cag tgg agt agt aac ccg ctc acg 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 318 Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 81 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 81 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Ser Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 82 <211> 372 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(372) <223> SC16.25 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(372) <400> 82 cag gtt act ctg aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg cag ccc tcc cag 48 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 ggt atg ggt gta ggc tgg att cgt cag cct tca gga gag ggt cta gag 144 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Glu Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg aca gac att tgg tgg gat gac aat aag tac tat aac cca tcc 192 Trp Leu Thr Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 ctg aag agc cgg ctc aca atc tcc aag gat acc tcc agc aac cag gta 240 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aat atc acc agt gtg gac act gca gat act gcc act tac tac 288 Phe Leu Asn Ile Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gct cga aga gtt aac tat tat tac gac ccg tac tat gct atg gac 336 Cys Ala Arg Arg Val Asn Tyr Tyr Tyr Asp Pro Tyr Tyr Ala Met Asp 100 105 110 tac tgg ggt caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 372 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 83 <211> 124 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 83 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Glu Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Thr Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Asn Ile Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Arg Val Asn Tyr Tyr Tyr Asp Pro Tyr Tyr Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 84 <211> 336 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(336) <223> SC16.26 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(336) <400> 84 gat gtt gag atg acc cag act cca ctc act ttg tcg gtt acc att gga 48 Asp Val Glu Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 1 5 10 15 caa cca gcc tcc atc tct tgc aag tca agt cag agc ctc tca gac agt 96 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ser Asp Ser 20 25 30 gat gga aag aca tat ttg aat tgg atg ttt cag agg cca ggc cgg tct 144 Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Met Phe Gln Arg Pro Gly Arg Ser 35 40 45 cca aag cgc cta atc tat ctg gtg tct aaa ctg gac tct gga gtc cct 192 Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 gac agg ttc act ggc agt gga tca ggg aca gat ttc aca ctg aaa atc 240 Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 agc aga gtg gag gct gag gat ttg gga gtt tac tat tgc tgg caa ggt 288 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 aaa cat ttt ccg tgg acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 336 Lys His Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 85 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 85 Asp Val Glu Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ser Asp Ser 20 25 30 Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Met Phe Gln Arg Pro Gly Arg Ser 35 40 45 Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 Lys His Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 86 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.26 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 86 cag atc cag ttg gtg cag tct gga cct gag ctg aag aag cct gga gag 48 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 aca gtc aag atc tcc tgc aag gct tct ggt tat tcc ttc aca gac tat 96 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 tca atg cac tgg gtg aag cag gct cca gga aag ggt tta aag tgg atg 144 Ser Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 ggc tgg ata aac act gag act gtt gag cca aca tat gca gat gac ttc 192 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Val Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 atg gga cgg ttt gcc ttc tct ttg gaa acc tct gcc agc act gcc ttt 240 Met Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 ttg cag atc aac aac ctc gaa aat gag gac acg gct aca tat ttc tgt 288 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Glu Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 gct aga ttt ggt tcc tat gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc tca 336 Ala Arg Phe Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 gtn acv gtn tcn tcn 351 Val Xaa Val Xaa Xaa 115 <210> 87 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (114)..(114) <223> The 'Xaa' at location 114 stands for Thr. <220> <221> misc_feature <222> (116)..(116) <223> The 'Xaa' at location 116 stands for Ser. <220> <221> misc_feature <222> (117)..(117) <223> The 'Xaa' at location 117 stands for Ser. <400> 87 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Val Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Met Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Glu Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Phe Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 Val Xaa Val Xaa Xaa 115 <210> 88 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.29 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 88 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cca ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc acc ata acc tgc agt gcc agc tca agt gta agt tac atg 96 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 cac tgg ttc cag cag aag cca ggc act tct ccc aaa ctc tgg att tat 144 His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 35 40 45 acc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt ggc agt 192 Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 gga tct ggg acc tct tac tct ctc aca gtc agc cga atg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Val Ser Arg Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cag caa agg agt ctt tat ccg tac acg 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Leu Tyr Pro Tyr Thr 85 90 95 ttc gga ggg ggg acc aag gtg gaa ata aaa 318 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 89 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 89 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 35 40 45 Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Val Ser Arg Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Leu Tyr Pro Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 90 <211> 363 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(363) <223> SC16.29 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(363) <400> 90 cag gtt cag cta cag cag tct gga gct gag ctg gcg agg ccc ggg gct 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ctg tcc tgc aag gct tca ggc tac acc ttc act gac cag 96 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Gln 20 25 30 tat ata aac tgg gtg aag cag agg act gga cag ggc ctt gag tgg att 144 Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga gag att tat ccc gga agg ggt aat act tac tac aat gag aag ttc 192 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Arg Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ctg act gca gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg caa ctc agc agc ctg aca tct gag gac tct gca gtc tat ttc tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 gca aga gag gat ggt ggt tac gac gat gcc tgg ttt gct tac tgg ggc 336 Ala Arg Glu Asp Gly Gly Tyr Asp Asp Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly 100 105 110 caa ggg act ctg gtc act gtc tct gca 363 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 91 <211> 121 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 91 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Gln 20 25 30 Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Arg Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Asp Gly Gly Tyr Asp Asp Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 92 <211> 324 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(324) <223> SC16.30 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 92 caa att gtt ctg acc cag tct cca aca atc atg tct gca tct cta ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gaa cgg gtc acc atg acc tgc act gcc agc tca agt gta act tcc agt 96 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Ser 20 25 30 tac ttg cac tgg tac cag cag aag cca gga tcc tcc ccc aaa ctc tgg 144 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 att tat agc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cca gct cgc ttc agt 192 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc agc atg gag 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 gct gaa gat gct gcc act tat tac tgc cac cag ttt cat cgt tcc cca 288 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 ttc acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa 324 Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 93 <211> 108 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 93 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 94 <211> 360 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(360) <223> SC16.30 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(360) <400> 94 cag gtt act ctg aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg cag ccc tcc cag 48 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 ggt atg ggt gta ggc tgg att cgt cag cca tca ggg aag ggt ctg gag 144 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg gca cac att tgg tgg gat gat gtc aag cgc tat aaa cca gcc 192 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Lys Pro Ala 50 55 60 ctg aag agc cga ctg act gtc tcc aag gat acc tcc agc aac cag gtt 240 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Val Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aag atc gcc act gtg gac gct gca gat act ggc aca tac tac 288 Phe Leu Lys Ile Ala Thr Val Asp Ala Ala Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gct cga atc gtt gat ggt cac ccc ccg ttt gct tac tgg ggc caa 336 Cys Ala Arg Ile Val Asp Gly His Pro Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 ggg act ctg gtc act gtc tct gca 360 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 95 <211> 120 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 95 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Lys Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Val Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Lys Ile Ala Thr Val Asp Ala Ala Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ile Val Asp Gly His Pro Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 96 <211> 336 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(336) <223> SC16.30 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(336) <400> 96 gac att gtg ctg acc cag tct cca ctc tct ctg cct gtc aat att gga 48 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Ile Gly 1 5 10 15 gat caa gcc tct atc tct tgc aag tct act aag agt ctt ctg aat agt 96 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 gat gga ttc act tat ttg gac tgg tat ttg cag agg cca ggc cag tct 144 Asp Gly Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 cca caa ttc cta ata tat ttg gtt tct aat cga ttt tct gga gtt cca 192 Pro Gln Phe Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 gac agg ttc agt ggc agt ggg tca gga aca gat ttc aca ctc aag atc 240 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 agc aga gtg gag gct gag gat ttg gga gta tat tat tgc ttc cag agt 288 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser 85 90 95 aac tat ctt ccg ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aga 336 Asn Tyr Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Arg 100 105 110 <210> 97 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 97 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Ile Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Asp Gly Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Phe Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser 85 90 95 Asn Tyr Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Arg 100 105 110 <210> 98 <211> 357 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(357) <223> SC16.31 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(357) <400> 98 gag gtc caa ctg cag cag tct gga cct gag ctg gtg aag cct ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ata tcc tgc aag gct tct ggt tac tca ttc agt cgt ttc 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Arg Phe 20 25 30 tat atg cac tgg gtg aag caa agt cct gaa aat agt ctt gag tgg att 144 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ser Pro Glu Asn Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga gag att aat cct agc act ggg ggt aca agc tac aac cag aag ttc 192 Gly Glu Ile Asn Pro Ser Thr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca tta act gta gat aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cag ctc aag agc ctg aca tct gaa gag tct gca gtc tat tac tgt 288 Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Glu Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 act agg ggt tac ggg agc aac tgg tac ttc gat gtc tgg ggc gca ggg 336 Thr Arg Gly Tyr Gly Ser Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly 100 105 110 acc acg gtc acc gtc tcc aca 357 Thr Thr Val Thr Val Ser Thr 115 <210> 99 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 99 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Arg Phe 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ser Pro Glu Asn Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Ser Thr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Glu Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Tyr Gly Ser Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Thr 115 <210> 100 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.34 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 100 agt att gtg atg acc cag act ccc aaa ttc ctg ctt gta tca gca gga 48 Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 gac agg gtt acc ata acc tgc aag gcc agt cag agt gtg agt aat gat 96 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 gta gct tgg tac caa cag aag cca ggg cag tct cct aaa ctg ctg ata 144 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tat gca tcc aat cgc tac agt gga gtc cct gat cgc ttc act ggc 192 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 agt gga tat ggg acg gat ttc act ttc acc atc agc act gtg cag gct 240 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala 65 70 75 80 gaa gac ctg gca gtt tat ttc tgt cag cag gat tat agc tct ccg tgg 288 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 101 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 101 Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 102 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.34 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 102 cag atc cag ttg gtg cag tct gga cct gag ctg aag agg cct gga gag 48 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15 aca gtc aag atc tcc tgc aag gct tct gga tat acc ttc aca aac tat 96 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 gga atg aac tgg gtg aag cag gct cca gga aag ggt tta aag tgg atg 144 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 ggc tgg ata aac acg tac act gga gac cca aca tat gct gat gac ttc 192 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Asp Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 aag gga cgg ttt gcc ttc tct ttg gaa acc tct gcc agc act gcc tat 240 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 ttg cag atc aac aac ctc aaa aat gag gac acg gct aca tat ttc tgt 288 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 gca aga att ggc ggt aat agt ccc tct gat tac tgg ggc caa ggc acc 336 Ala Arg Ile Gly Gly Asn Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 tct ctc aca gtc tcc tca 354 Ser Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 103 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 103 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Asp Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Ile Gly Gly Asn Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Ser Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 104 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.35 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 104 gat atc cag atg aca cag act aca tcc tcc ctg tct gcc tct ctg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aga gtc acc atc agt tgc agg gca agt cag gac att agc aat tat 96 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 tta aac tgg tat cag cag aaa cca gat gga act gtt aaa ctc ctg atc 144 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tac aca tca aga tta cac tca gga gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct gga aca gat tat tct ctc acc att agc aac ctg gag caa 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 gaa gat att gcc act tac ttt tgc caa cag ggt aat acg ctt ccg tac 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 105 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 105 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 106 <211> 360 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(360) <223> SC16.35 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(360) <400> 106 gat gtg cag ctt cag gag tcg gga cct ggc ctg gtg aaa cct tct cag 48 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 tct ctg tcc ctc acc tgc act gtc act ggc tac tca atc acc agt gat 96 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp 20 25 30 tat gcc tgg aac tgg atc cgg cag ttt cca gga aac aaa ctg gag tgg 144 Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 atg ggc tac ata agc tac agt ggt agc act agc tac aac cca tct ctc 192 Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 aaa agt cga atc tct atc act cga gac aca tcc aag aac cag ttc ttc 240 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 ctg cag ttg aat tct gtg act act gag gac aca gcc aca tat tac tgt 288 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga ttt tac tac ggt agt agc tat gct atg gac tac tgg ggt caa 336 Ala Arg Phe Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 360 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 107 <211> 120 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 107 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp 20 25 30 Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Phe Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 108 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.36 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 108 gaa aca act gtg acc cag tct cca gca tcc ctg tcc gtg act aca gga 48 Glu Thr Thr Val Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Thr Thr Gly 1 5 10 15 gaa aaa gtc act atc aga tgc ata acc acc cct gat att gat gat gat 96 Glu Lys Val Thr Ile Arg Cys Ile Thr Thr Pro Asp Ile Asp Asp Asp 20 25 30 atg aac tgg tac cag cag aag cca ggg gaa cct cct aac ctc ctt att 144 Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Pro Pro Asn Leu Leu Ile 35 40 45 tca gaa ggc aat agt ctt cgt cct gga gtc cca tcc cga ttc tcc agc 192 Ser Glu Gly Asn Ser Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ser 50 55 60 agt ggc tat ggc aca aat ttt gtt ttt aca att gaa aac acg ctc tca 240 Ser Gly Tyr Gly Thr Asn Phe Val Phe Thr Ile Glu Asn Thr Leu Ser 65 70 75 80 gaa gat gtt gca gat tac tac tgt ttg caa agt gat aac atg cca ttc 288 Glu Asp Val Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Asp Asn Met Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aar 321 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 109 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 109 Glu Thr Thr Val Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Thr Thr Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Arg Cys Ile Thr Thr Pro Asp Ile Asp Asp Asp 20 25 30 Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Pro Pro Asn Leu Leu Ile 35 40 45 Ser Glu Gly Asn Ser Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ser 50 55 60 Ser Gly Tyr Gly Thr Asn Phe Val Phe Thr Ile Glu Asn Thr Leu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Asp Asn Met Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 110 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.35 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 110 cag gtc cag ctg cag cag tct ggg gct gaa ctg gca aaa cct ggg gcc 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag atg tcc tgc aag gct tct ggc tac acc ttt act acc tac 96 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 tgg atg cac tgg gta aaa cag agg cct gga cag ggt ctg gaa tgg att 144 Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tac att aat cct agc agt ggt tat act gag tac aat cag aag ttc 192 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag gac aag gcc aca ttg act gca gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg caa cta agc agc ctg aca tct gag gac tct tca gtc tat tac tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ser Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga aag ggt agt aac agg ggg ttt gct tac tgg ggc caa ggg act 336 Ala Arg Lys Gly Ser Asn Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 ctg gtc act gtc tct tcn 354 Leu Val Thr Val Ser Xaa 115 <210> 111 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (118)..(118) <223> The 'Xaa' at location 118 stands for Ser. <400> 111 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ser Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Gly Ser Asn Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Xaa 115 <210> 112 <211> 312 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(312) <223> SC16.38 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(312) <400> 112 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cca ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc acc atg acc tgc agt gcc agc tca agt ata aat tac atg 96 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Asn Tyr Met 20 25 30 cac tgg tac cag cag aag cca ggc acc tcc ccc aaa aga tgg att tat 144 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 gac aca tcc aaa ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt ggc agt 192 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 ggg tct ggg acc tct tat tct ctc aca atc agc agc atg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cat cag cgg agt acg tgg acg ttc ggt 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Thr Trp Thr Phe Gly 85 90 95 gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 312 Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 <210> 113 <211> 104 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 113 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Asn Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Thr Trp Thr Phe Gly 85 90 95 Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 <210> 114 <211> 348 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(348) <223> SC16.38 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(348) <400> 114 gag gtt cag ctg cag cag tct ggg gca gag ctt gtg aag cca ggg gcc 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtc aag ttg tcc tgc aca gtt tct ggc ttc aac att aaa gac acc 96 Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Val Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 tat ata cac tgg gtg aag cag agg cct gaa cag ggc ctg gag tgg att 144 Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga agg att gat cct gcg aat ggt aat act aaa tat gac ccg aag ttc 192 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 cag ggc aag gcc act ata aca gca gac aca tcc tcc aac aca gcc tac 240 Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 ctg cag ctc agc agc ctg aca tct gag gac act gcc gtc tat tac tgt 288 Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gct aga ccg acg ggg tac ttt gaa tac tgg ggc caa ggc acc act ctc 336 Ala Arg Pro Thr Gly Tyr Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 100 105 110 aca gtc tcc tca 348 Thr Val Ser Ser 115 <210> 115 <211> 116 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 115 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Val Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Pro Thr Gly Tyr Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 116 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.41 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 116 gat atc cag atg aca cag act aca tcc tcc ctg tct gcc tct ttg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aga gtc acc atc agt tgc agg gca agt cag gat gtt atc aat tat 96 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ile Asn Tyr 20 25 30 tta aac tgg tat cag cag aaa cca gat gga act gtt aaa ctc ctg atc 144 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tac aca tca agg tta cac tca gga gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct agg aca gat tat tct ctc acc atc agc aac ctg gaa cct 240 Ser Gly Ser Arg Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 gaa gat att gcc act tac tat tgt cag cag tat agt gag cgt ccg tac 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Glu Arg Pro Tyr 85 90 95 acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 117 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 117 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ile Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Arg Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Glu Arg Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 118 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.41 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 118 gaa gtg aag ctt gag gag tct gga gga ggc ttg gtg caa ttt gga gga 48 Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Phe Gly Gly 1 5 10 15 tcc atg aaa ctc tct tgt gct gct tct gga ttc act ttt agt gat gcc 96 Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala 20 25 30 tgg atg gac tgg gtc cgc cag tct cca gag aag ggg ctt gag tgg gtt 144 Trp Met Asp Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 gct gaa att aga aac aaa gct aat aat cat gca aca tat tat cct gag 192 Ala Glu Ile Arg Asn Lys Ala Asn Asn His Ala Thr Tyr Tyr Pro Glu 50 55 60 tct gtg aaa ggg agg ttc acc atc tca aga gat gat tcc aaa agt aga 240 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Arg 65 70 75 80 gtg tac ctg caa atg aac aac tta aga gct gaa gac act ggc att tat 288 Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr 85 90 95 tac tgt acg ggt tac tcc tcg ttt gct tac tgg ggc caa ggg act ctg 336 Tyr Cys Thr Gly Tyr Ser Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 gtc act gtc tct gca 351 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 119 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 119 Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Phe Gly Gly 1 5 10 15 Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala 20 25 30 Trp Met Asp Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Glu Ile Arg Asn Lys Ala Asn Asn His Ala Thr Tyr Tyr Pro Glu 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Arg 65 70 75 80 Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Gly Tyr Ser Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 120 <211> 336 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(336) <223> SC16.42 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(336) <400> 120 gat gtt ttg atg aca cag tct cca ctc tcc ctg tct gtc agt ctt gga 48 Asp Val Leu Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 gat caa gcc tcc atc tct tgt aga tct agt cag aac att gta cac agt 96 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 gat aga tac acc tat tta gaa tgg tac ctg cag aaa cca ggc cag tcg 144 Asp Arg Tyr Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 cca aaa ctc ctg ata tat ggg gtt tcc aac cga ttt tct ggg gtc cca 192 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 gac agg ttc agt ggc agt gga tca ggg aca gat ttc aca ctc aag atc 240 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 agc aga gtg gag gct gag gat atg gga gtt tat tac tgc ttt caa ggt 288 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Met Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 aca cat gtt ccg tac acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 336 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 121 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 121 Asp Val Leu Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asp Arg Tyr Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Met Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 122 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.42 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 122 cag atc cag ttg gtg cag tct gga cct gaa ctg aag aag cct gga gag 48 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 aca gtc aag atc tcc tgc aag gct tct ggg tat acc ttc aca act gct 96 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Ala 20 25 30 gga atg cag tgg gtg caa aag atg cca gga aag ggt ttt aag tgg att 144 Gly Met Gln Trp Val Gln Lys Met Pro Gly Lys Gly Phe Lys Trp Ile 35 40 45 ggc tgg ata aac acc cac tct gga gag cca aaa tat gca gat gac ttc 192 Gly Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Glu Pro Lys Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 aag gga cgg ttt gcc ttc tct ttg gaa acc tct gcc agc act gcc tat 240 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 tta cag ata agc aac ctc aaa gac gag gac acg gct acg ttt ttc tgt 288 Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asp Glu Asp Thr Ala Thr Phe Phe Cys 85 90 95 gcg ccc cta tgg tcc gat agt agt ttt gct tac tgg ggc caa gga act 336 Ala Pro Leu Trp Ser Asp Ser Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 ctg gtc act gtc tct gca 354 Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 123 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 123 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Ala 20 25 30 Gly Met Gln Trp Val Gln Lys Met Pro Gly Lys Gly Phe Lys Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Glu Pro Lys Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asp Glu Asp Thr Ala Thr Phe Phe Cys 85 90 95 Ala Pro Leu Trp Ser Asp Ser Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 124 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.45 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 124 gaa atc cag atg acc cag tct cca tcc tct atg tct gca tct ctg gga 48 Glu Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aga ata acc atc act tgc cag gca act caa gac att gtt aag aat 96 Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Gln Ala Thr Gln Asp Ile Val Lys Asn 20 25 30 tta aac tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa ccc cct tca ttc ctg atc 144 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Ser Phe Leu Ile 35 40 45 tat tat gca act gaa ctg gca gaa ggg gtc cca gca agg ttc agt ggc 192 Tyr Tyr Ala Thr Glu Leu Ala Glu Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct ggg tca gac tat tct ctg aca atc agc aac ctg gag tct 240 Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser 65 70 75 80 gaa gat ttt gca gac tat cac tgt cta cag ttt tat gag ttt ccg ttc 288 Glu Asp Phe Ala Asp Tyr His Cys Leu Gln Phe Tyr Glu Phe Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 321 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 125 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 125 Glu Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Gln Ala Thr Gln Asp Ile Val Lys Asn 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Ser Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Thr Glu Leu Ala Glu Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Asp Tyr His Cys Leu Gln Phe Tyr Glu Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 126 <211> 363 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(363) <223> SC16.45 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(363) <400> 126 cag gtc cag ctg cag cag tct gga gct gac ctg gta agg cct ggg act 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Asp Leu Val Arg Pro Gly Thr 1 5 10 15 tca gtg aag gtg tcc tgc aag gct tct gga tac tcc ttc act aat tac 96 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 ctg ata gag tgg gta aag cag agg cca gga cag ggc ctt gag tgg att 144 Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga gtg att aat cct gga agt ggt gga act cac tac aat gag aaa ttc 192 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aag gac aag gca gtt ctg act gca gac aaa tcc tcc act act gcc cac 240 Lys Asp Lys Ala Val Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala His 65 70 75 80 atg cag ctc agc agc ctg aca tct gat gac tct gcg gtc tat ttc tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 gca aga tcc ccc tat gat tat aac gat ggt gct atg gac tac tgg ggt 336 Ala Arg Ser Pro Tyr Asp Tyr Asn Asp Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 caa gga acc tca gtc acc gtc tct tca 363 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 127 <211> 121 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 127 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Asp Leu Val Arg Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Val Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala His 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Pro Tyr Asp Tyr Asn Asp Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 128 <211> 336 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(336) <223> SC16.47 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(336) <400> 128 gat gtt gtt ctg acc cag tct cca ctc tct ctg cct gtc aat att gga 48 Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Ile Gly 1 5 10 15 gat caa gcc tct atc tct tgc aag tct act aag agt ctt ctg aat agt 96 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 gat gga ttc act tat ttg gac tgg tat ttg cag agg cca ggc cag tct 144 Asp Gly Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 cca caa ttc cta ata tat ttg gtt tct aat cga ttt tct gga gtt cca 192 Pro Gln Phe Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 gac agg ttc agt ggc agt ggg tca gga aca gat ttc aca ctc aag atc 240 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 agc aga gtg gag gct gag gat ttg gga gta tat tat tgc ttc cag agt 288 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser 85 90 95 aac tat ctt ccg ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aga 336 Asn Tyr Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Arg 100 105 110 <210> 129 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 129 Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Ile Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Asp Gly Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Phe Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser 85 90 95 Asn Tyr Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Arg 100 105 110 <210> 130 <211> 357 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(357) <223> SC16.47 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(357) <400> 130 gag gtc caa ctg cag cag tct gga cct gag ctg gtg aag cct ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ata tcc tgc aag gct tct ggt tac tca ttc agt cgt ttc 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Arg Phe 20 25 30 tat atg cac tgg gtg aag caa agt cct gaa aat agt ctt gag tgg att 144 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ser Pro Glu Asn Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga gag att aat cct agc act ggg ggt aca agc tac aac cag aag ttc 192 Gly Glu Ile Asn Pro Ser Thr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca tta act gta gat aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cag ctc aag agc ctg aca tct gaa gag tct gca gtc tat tac tgt 288 Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Glu Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 act agg ggt tac ggg agc aac tgt tac ttc gat gtc tgg ggc gca ggg 336 Thr Arg Gly Tyr Gly Ser Asn Cys Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly 100 105 110 acc acg gtc acc gtc tcc aca 357 Thr Thr Val Thr Val Ser Thr 115 <210> 131 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 131 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Arg Phe 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ser Pro Glu Asn Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Ser Thr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Glu Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Tyr Gly Ser Asn Cys Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Thr 115 <210> 132 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.49 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 132 gac atc aag atg acc cag tct cca tct tcc atg tat gca tct cta gga 48 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gag aga gtc act atc act tgc aag gcg agt cag gac att aat agt tat 96 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 tta agc tgg ttc cag cag aaa cca ggg aaa tct cct aag acc ctg atc 144 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 tat cga gca aac aga ttg gta gat ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct ggg caa gat tat tct ctc acc atc acc agc ctg gag tat 240 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 gaa gat atg gga att tat tat tgt cta cag tat gat gaa ttt ccg ctc 288 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 321 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 133 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 133 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 134 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.49 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 134 cag gtt caa ctg cag cag tct gga cct gag ctg gtg aag cct ggg act 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 tta gtg aag ata tcc tgc aag gct tct ggt tac acc ttc aca agc tac 96 Leu Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 gat ata aac tgg gtg aag cag agg cct gga cag gga ctt gaa tgg att 144 Asp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tgg att tat cct gga gat ggt aat act aag tac agt gag aaa ttc 192 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ctg act gca gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cag ctc acc agc ctg act tct gag aac tct gca gtc tat ttc tgt 288 Met Gln Leu Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asn Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 gca aga gac tat gat tac cct ttt gct tac tgg ggc caa ggg act ctg 336 Ala Arg Asp Tyr Asp Tyr Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 gtc act gtc tct gca 351 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 135 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 135 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Leu Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asn Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Asp Tyr Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 136 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.50 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 136 gat atc cag atg aca cag act aca tcc tcc ctg tct gcc tct ctg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aga gtc acc atc agt tgc agg gca agt cag gac att agc aat tat 96 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 tta aac tgg tat cag cag aaa cca gat gga act gtt aaa ctc ctg atc 144 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tac aca tca aga tta cac tca gga gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct ggt aca gat tat tct ctc acc att agc aac ctg gag caa 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 gaa gat att gcc act tac ttt tgc caa cag ggt aat acg ctt cgg acg 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Arg Thr 85 90 95 ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 318 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 137 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 137 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 138 <211> 363 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(363) <223> SC16.50 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(363) <400> 138 gaa gtg cag ctg gtg gag tgt ggg gga tgc tta gtg aag cct gga ggg 48 Glu Val Gln Leu Val Glu Cys Gly Gly Cys Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 tac ctg aaa ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc act ttc agt agc tat 96 Tyr Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 gcc atg tct tgg gtt cgc cag tct cca gag aag agg ctg gag tgg gtc 144 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 gca gaa atc agt att ggt ggt agc tac acc tac tat cca gac act gtg 192 Ala Glu Ile Ser Ile Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr 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Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Tyr Asp Tyr Asp Val Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 140 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.52 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 140 gac atc cag atg att cag tct cca tcg tcc atg ttt gcc tct ctg gga 48 Asp Ile Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser Met Phe Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aga gtc agt ctc tct tgt cgg gct agt cag ggc att aga ggg act 96 Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Gly Thr 20 25 30 tta gac tgg tat caa cag aaa cca aat gga act att aaa ctc ctg atc 144 Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asn Gly Thr Ile Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tcc aca tcc aat tta aat tct ggt gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct ggg tca gat tat tct ctc acc atc agc agc cta gag tct 240 Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser 65 70 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gcg ccc tca cag 48 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 agc ctg tcc atc acg tgc gct gtc tct gga ttt tca tta acc agc ttt 96 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Phe 20 25 30 gca ata cac tgg ttt cgc aag cct cca gga aag ggt ctg gag tgg ctg 144 Ala Ile His Trp Phe Arg Lys Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 gga gta ata tgg act ggt gga acc aca aat tat aat tcg gct ctc atg 192 Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 tcc aga ctg agc atc agc aaa gac aac tcc aag agc caa gtt ttc tta 240 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 aaa atg aac agt ctg caa act gat gac aca gcc atg tac tac tgt gcc 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 aga gac gat tac gac aat aat tat gct atg gac tac tgg ggt caa gga 336 Arg Asp Asp Tyr Asp Asn Asn Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 acc tca gtc acc gtc tcc tca 357 Thr Ser Val Thr Val Ser 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agg ttc acc atc tcc aga gat gat tca caa agc atg 240 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met 65 70 75 80 ctc tat ctg caa atg aac aac ttg aaa att gag gac aca gcc atg tat 288 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Ile Glu Asp Thr Ala Met Tyr 85 90 95 tac tgt gtg ttc tac tat gat tac gtc tac tgg ggc caa ggg act ctg 336 Tyr Cys Val Phe Tyr Tyr Asp Tyr Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 gtc act gtc tct gca 351 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 147 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 147 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Ala Phe Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Asn Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Ile Glu Asp Thr Ala Met Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Phe Tyr Tyr Asp Tyr Val 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Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aga 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Arg 100 105 <210> 149 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 149 Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ala Gly 50 55 60 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Ser Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Arg 100 105 <210> 150 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.56 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 150 cag atc cag ttg gtg cag tct gga cct gaa ctg aag aag cct gga gag 48 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 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cct aaa cta ctg att 144 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tcg gca tcc tac cgg tac act gga gtc cct gat cgc ttc act ggc 192 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 agt gga tct ggg acg gat ttc att ttc acc atc agc agt gtg cag gct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 gaa gac ctg gca gtt tac tac tgt cag caa cat tat ggt act cca ttc 288 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Gly Thr Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg aaa ata aga 321 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Lys Ile Arg 100 105 <210> 153 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 153 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Ile Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Phe 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Gly Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Lys Ile Arg 100 105 <210> 154 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.57 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 154 gaa gtg aaa ctg gtg gag tct ggg gga gac tta gtg aag cct gga ggg 48 Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 tcc cta aaa ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc gct ttc agt agt tat 96 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 gac atg tct tgg gtt cgc cag act ccg gag aag aga ctg gag tgg gtc 144 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 gca acc att agc agt ggt ggt agt tac acc tat tat cca gac agt gtg 192 Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 aag ggc cga ttc acc atc tcc aga gac aat gtc agg gac acc ctg tac 240 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Arg Asp Thr Leu Tyr 65 70 75 80 ctg caa atg agc agt ttg agg tct gag gac acg gcc ttg tat tac tgt 288 Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga cag gca att ggg acg tac ttt gac tac tgg ggc caa ggc acc 336 Ala Arg Gln Ala Ile Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 act ctc aca gtc tcc tca 354 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 155 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 155 Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Arg Asp Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gln Ala Ile Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 156 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.58 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 156 gac atc cag atg act cag tct cca gcc tcc cta tct tca tct gtg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ser Ser Val Gly 1 5 10 15 gaa act gtc acc atc aca tgt cga gca agt gag aat att tac agt tat 96 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr 20 25 30 tta gca tgg tat cag cag aaa cag gga aaa tct cct cag ctc ctg gtc 144 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 35 40 45 tat aat gca aaa act tta gca gaa ggt gtg cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tca ggc aca cag ttt tct ctg aag atc aac agc ctg cag cct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 gaa gat ttt ggg act tat tac tgt caa cat cat tat gat tct ccg ctc 288 Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Asp Ser Pro Leu 85 90 95 acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aga 321 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Arg 100 105 <210> 157 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 157 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ser Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 35 40 45 Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Asp Ser Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Arg 100 105 <210> 158 <211> 360 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(360) <223> SC16.58 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(360) <400> 158 gat gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc tta gtg cag cct gga ggg 48 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 tcc cgg aaa ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc act ttc agt agc ttt 96 Ser 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Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Asn Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 160 <211> 339 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(339) <223> SC16.61 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(339) <400> 160 gat att gtg atg aca cag tct aca tcc tcc ctg gct atg tca gta gga 48 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Thr Ser Ser Leu Ala Met Ser Val Gly 1 5 10 15 cag aag gtc act atg agc tgc aag tcc agt cag agc ctt tta aat agt 96 Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 agc aat caa aag aat tat ttg gcc tgg tac cag cag gaa cca gga cag 144 Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu 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Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Pro Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctc cgc agc ctg aca tct gag gac act gca gtc tat tac tgt 288 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga cgt cta cgg tat ggg gga cac tac ttt gac tac tgg ggc caa 336 Ala Arg Arg Leu Arg Tyr Gly Gly His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 ggc acc gct ctc aca gtc tcc tca 360 Gly Thr Ala Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 163 <211> 120 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 163 Glu Val Leu Leu Gln Arg Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Thr Ile Pro Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Asn Thr Tyr Asn Gly Gly Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Pro Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Leu Arg Tyr Gly Gly His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 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Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 gac aca tcc aaa ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt ggc agt 192 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc agc atg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cag cag tgg agt agt aac ccg tac acg 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Tyr Thr 85 90 95 ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aar 318 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 169 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 169 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu 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atg cat ctc agc agc ctg aca tct gag gac tct gcc gtc tat tac tgt 288 Met His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga ggg act aac tct ctc tgg ggc caa ggg act ctg gtc act gtc 336 Ala Arg Gly Thr Asn Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 tct gca 342 Ser Ala <210> 171 <211> 114 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 171 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Leu Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Gln Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Thr Asn Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ala <210> 172 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.65 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 172 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca ctc atg tct gca tct cca ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc acc atg acc tgc agt gtc acc tca agt gta agt tac atg 96 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Val Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 tac tgg tac cag cag aag cct aga tcc tcc ccc aaa ccc tgg att tat 144 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 ctc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt ggc agt 192 Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc agc gtg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cag cag tgg agg aat aac cca ttc acg 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Arg Asn Asn Pro Phe Thr 85 90 95 ttc ggc tcg ggg aca aag gtg gaa ata aaa 318 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 173 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 173 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Val Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Arg Asn Asn Pro Phe Thr 85 90 95 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 174 <211> 372 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(372) <223> SC16.65 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(372) <400> 174 cag gtt act ctg aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg cag ccc tcc cag 48 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 ggt atg ggt gta ggc tgg att cgt cag cca tca ggg aag ggt ctg gag 144 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg gca ctc att tgg tgg gat gat gtc aag cgc tat aat cca gcc 192 Trp Leu Ala Leu Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 ctg aag agt cga ctg act atc tcc aag gat gcc tcc agc agc cag gtc 240 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Ala Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aag atc gcc agt gtg gac act gca gat act gcc aca tac tac 288 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gct cga ata gct tcc tat gat tac gac gta gtc tat gct atg gac 336 Cys Ala Arg Ile Ala Ser Tyr Asp Tyr Asp Val Val Tyr Ala Met Asp 100 105 110 tac tgg ggt caa gga acc tca gtc agc gtc tcc tca 372 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Ser Val Ser Ser 115 120 <210> 175 <211> 124 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 175 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Ala Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ile Ala Ser Tyr Asp Tyr Asp Val Val Tyr Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Ser Val Ser Ser 115 120 <210> 176 <211> 327 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(327) <223> SC16.67 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(327) <400> 176 cag gct gtt gtg act cag gaa tct gca ctc acc aca tca cct ggt gaa 48 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu 1 5 10 15 aca gtc aca ctc act tgt cgc tca agt act ggg gct gtt aca act agt 96 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 aac tat gcc aac tgg atc caa gaa aaa cca gat cat tta ttc act ggt 144 Asn Tyr Ala Asn Trp Ile Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly 35 40 45 cta ata ggt ggt acc aac aac cga gct cca ggt gtt cct gcc aga ttc 192 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 50 55 60 tca ggc tcc ctg att gga gac aag gct gcc ctc acc atc aca ggg gca 240 Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 65 70 75 80 cag act gag gat gag gca ata tat ttc tgt ggt cta tgg tac agc aac 288 Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Gly Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 cat ttg gtg ttc ggt gga gga acc aaa ctg act gtc cta 327 His Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 177 <211> 109 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 177 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Ile Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 65 70 75 80 Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Gly Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 His Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 178 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.67 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 178 gag gtg cag ctt gtt gag act ggt gga gga ttg gtg cag cct aaa ggg 48 Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 tca ttg aaa ctc tca tgt gca gtc tct gca ttc acc ttc act acc tac 96 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Ala Phe Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 gcc atg aac tgg gtc cgc cag gct cca gga aag ggt ttg gag tgg gtt 144 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 gct cgc ata aga aat aaa agt aat aat tat gca aca tat tat gcc gat 192 Ala Arg Ile Arg Asn Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 tca gtg aaa gac agg ttc acc atc tcc aga gat gat tca caa agc atg 240 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met 65 70 75 80 ctc tat ctg caa atg aac aac ttg aaa att gag gac aca gcc atg tat 288 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Ile Glu Asp Thr Ala Met Tyr 85 90 95 tac tgt gtg ttc tac tat gat tac gtc tac tgg ggc caa ggg act ctg 336 Tyr Cys Val Phe Tyr Tyr Asp Tyr Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 gtc act gtc tct gca 351 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 179 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 179 Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Ala Phe Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Asn Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Ile Glu Asp Thr Ala Met Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Phe Tyr Tyr Asp Tyr Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 180 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.68 VL <220> 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cct gga cag ggc ctg gaa tgg att 144 Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 ggg gct att ttt cca gga aat ggt ggt act tcc tac aat cag aag ttc 192 Gly Ala Ile Phe Pro Gly Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aaa ggc aag gcc aca ttg act gca gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cag ctc acc agt ttg aca tct ggg gac tct gca gtc tat tac tgt 288 Met Gln Leu Thr Ser Leu Thr Ser Gly Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga tgg ggc tac ggt agt ggc ctt tat gct atg gac tac tgg ggt 336 Ala Arg Trp Gly Tyr Gly Ser Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 363 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 183 <211> 121 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 183 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Phe Pro Gly Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Thr Ser Leu Thr Ser Gly Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Gly Tyr Gly Ser Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 184 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.72 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 184 gaa aat gta ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cta ggg 48 Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gag aag gtc acc atg agc tgc agg gcc agc tca agt gta aat tac atg 96 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met 20 25 30 tcc tgg tac cag cag aag tca gat gcc tcc ccc aaa cta tgg att tat 144 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Asp Ala Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 35 40 45 tac aca tcc aac ctg gct cct gga gtc cca gct cgc ttc agt ggc agt 192 Tyr Thr Ser Asn Leu Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 ggg tct ggg aac tct tat tct ctc aca atc agc agc atg gag ggt gaa 240 Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Gly Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cag cag ttt act agt tcc ccg tac acg 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Thr Ser Ser Pro Tyr Thr 85 90 95 ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 318 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 185 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 185 Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Asp Ala Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 35 40 45 Tyr Thr Ser Asn Leu Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Gly Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Thr Ser Ser Pro Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 186 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.72 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 186 gag gtc cag ctg cag cag tct gga cct gag ctg gta aag cct ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag atg tcc tgc aag gct tct gga tac aca ttc act agc tat 96 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 gtt atg cac tgg gtg aag cag aag cct ggg cag ggc ctt gag tgg att 144 Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tat att aat cct tac aat gat ggt act aag tac aat gag aag ttc 192 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aaa ggc aag gcc aca ctg act tca gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctc agc agc ctg acc tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala 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tcc tcc tta tct gcc tct ctg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gag aga gtc agt ctc act tgt cgg gca agt cag gac att ggt tat agc 96 Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Tyr Ser 20 25 30 tta aac tgg ctt cag cag gaa cca gat gga act att aaa cgc ctg atc 144 Leu Asn Trp Leu Gln Gln Glu Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile 35 40 45 tac gcc aca tcc agt tta gat tct ggt gtc ccc aaa agg ttc agt ggc 192 Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt agg tct ggg tca gat tat tct ctc acc atc agc agc ctt gag tct 240 Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser 65 70 75 80 gaa gat ttt gta gac tat tac tgt cta caa tat gct agt tct ccg tgg 288 Glu Asp Phe Val Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Trp 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 189 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 189 Asp Ile Gln Met Thr Gln 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Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga gag att tta cct gga agt gat aat agt aat tat aat gag aag ttc 192 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Asn Ser Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ttc act gca gat aca tcc tcc aac aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg caa ctc agc agc ctg aca tct gag gaa tct gcc gtc tat tac tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Glu Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 aca agg gga tta cga cga gac ggc tca tat tac tat gtt atg gaa cat 336 Thr Arg Gly Leu Arg Arg Asp Gly Ser Tyr Tyr Tyr Val Met Glu His 100 105 110 tgg ggt caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 369 Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 191 <211> 123 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 191 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Glu Trp Leu Arg Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Asn Ser Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Glu Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Leu Arg Arg Asp Gly Ser Tyr Tyr Tyr Val Met Glu His 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 192 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.78 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 192 gac atc aag atg acc cag tct cca tct tcc atg tat gca tct cta gga 48 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gag aga gtc act atc act tgc aag gcg agt cag gac att aat agc tat 96 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 tta agc tgg ttc cag cag aag cca ggg aga tct cct aag acc ctg atc 144 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 tat cgt gca aac aga ttg gta gat ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct ggg caa gat tat tct ctc acc atc agc agc ctg gac tat 240 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Asp Tyr 65 70 75 80 gaa gat atg gga att tat tat tgt cta cag tat gat gaa ttt cca ttc 288 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gar ath aar 321 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 193 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 193 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Asp Tyr 65 70 75 80 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 194 <211> 357 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(357) <223> SC16.78 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(357) <400> 194 gaa gtg aag ctg gtg gag tct ggg gga ggc tta gtg aag cct gga ggg 48 Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 tcc ctg aaa ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc act ttc ggt cgc tat 96 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Arg Tyr 20 25 30 gtc atg tct tgg gtt cgc cag act cca gaa aag aaa ctg gag tgg gtc 144 Val Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Lys Leu Glu Trp Val 35 40 45 gca tcc att act agt ggt ggt act acc tac tat cca gac agt gtg aag 192 Ala Ser Ile Thr Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 ggc cga ttc acc atc tcc aga gat aat gcc agg aac atc ctg tac cta 240 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ile Leu Tyr Leu 65 70 75 80 caa atg agc agt ctg agg tct gag gac acg gcc atg tat tac tgt gca 288 Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 aga gtc tac tat cat tac gac gac atc ttt gct tac tgg ggc caa ggg 336 Arg Val Tyr Tyr His Tyr Asp Asp Ile Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 act ctg gtc act gtc tct gca 357 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 195 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 195 Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Arg Tyr 20 25 30 Val Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Lys Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Thr Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ile Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Val Tyr Tyr His Tyr Asp Asp Ile Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 196 <211> 336 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(336) <223> SC16.79 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(336) <400> 196 gac att gtg atg tca cag tct cca tcc tcc ctg gct gtg tca gca gga 48 Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 gag aag gtc act atg agc tgc aaa tcc agt cag agt ctg ctc aac agt 96 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 aga acc cga aag aac tac ttg gct tgg tac cag cag aaa cca ggg cag 144 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 tct cct aaa ctg ctg atc tac tgg gca tcc act agg gaa tct ggg gtc 192 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 cct gat cgc ttc aca ggc agt gga tct ggg aca gat ttc act ctc acc 240 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 atc agc agt gtg cag gct gaa gac ctg gca gtt tat tac tgc aag caa 288 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 tct tat aat ctt tac acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg aaa ata aaa 336 Ser Tyr Asn Leu Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Lys Ile Lys 100 105 110 <210> 197 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 197 Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Tyr Asn Leu Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Lys Ile Lys 100 105 110 <210> 198 <211> 348 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(348) <223> SC16.79 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(348) <400> 198 gag gtc cag ctg caa cag tct gga cct gag ctg gtg aag cct ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ata tcc tgc aag act tct gga tac aca ttc act gaa tac 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr 20 25 30 acc atg cac tgg gtg aag cag agc cat gga aag agc ctt gag tgg att 144 Thr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga ggt att aat cct aac aat ggt ggt act agc tac aac cag aag ttc 192 Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ttg act gta gac aag tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctc cgc agc ctg aca tct gag gat tct gca gtc tat tac tgt 288 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca agg ggt ccc gcc tgg ttt gct tac tgg ggc caa ggg act ctg gtc 336 Ala Arg Gly Pro Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 act gtc tct gca 348 Thr Val Ser Ala 115 <210> 199 <211> 116 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 199 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ala 115 <210> 200 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.80 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 200 gaa aca act gtg acc cag tct cca gca tcc ctg tcc atg gct ata gga 48 Glu Thr Thr Val Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Met Ala Ile Gly 1 5 10 15 gaa aaa gtc acc atc aga tgc ata acc agc act gat att gat gat gat 96 Glu Lys Val Thr Ile Arg Cys Ile Thr Ser Thr Asp Ile Asp Asp Asp 20 25 30 atg atc tgg tac cag cag aag cca ggg gaa cct cct aag ctc ctt att 144 Met Ile Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Pro Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tca gaa ggc aat act ctt cgt cct gga gtc cca tcc cga ttc tcc agc 192 Ser Glu Gly Asn Thr Leu Arg Pro Gly Val 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<213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.80 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 202 gag gtc cag ctg caa cag tct gga cct gag ctg gtg aag cct gga ggt 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 tca aag aag ata tcc tgc aag gct tct ggt tac tca ttc act ggc tac 96 Ser Lys Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 agt atg aac tgg gtg aag cag agc cat gga aag aac ctt gag tgg att 144 Ser Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga ctt att aat cct tac agt ggt ggt act atc tac aac cag aaa ttc 192 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Ser Gly Gly Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca tta act gta gac aag tca tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctc ctc agt ctg aca tct gag gac tct gca gtc tat tac tgt 288 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga agg agt gat tac ccg tta gtt tac tgg ggc caa ggg act ctg 336 Ala Arg Arg Ser Asp Tyr Pro Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 gtc act gtc tct gca 351 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 203 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 203 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Lys Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Ser Gly Gly Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Ser Asp Tyr Pro Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 204 <211> 324 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(324) <223> SC16.81 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 204 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cta ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gaa cgg gtc acc ctg acc tgc act gcc agc tca agt gta agt tcc agt 96 Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 tac ttg cac tgg tac cag cag aag cca gga tcc tcc ccc aaa ctc tgg 144 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 att tat agc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cca act cgc ttc agt 192 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Thr Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aga atc agc agc atg gag 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Arg Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 gct gaa gat gct gcc act tat tac tgc cac cag tat aat cgt tcc ccg 288 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Asn Arg Ser Pro 85 90 95 ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 324 Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 205 <211> 108 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 205 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 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gga gta att tgg gct ggt gga agt aca aat tat aat tca gct ctc atg 192 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 tcc aga ctg agc atc agc aaa gac aac tcc aag agc caa gtt ttc tta 240 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 aaa atg aac agt ctg caa act gat gac aca gcc atg tac tac tgt gcc 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 aaa cag ggc aac ttc tat gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc tca 336 Lys Gln Gly Asn Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 gtc acc gtc tcc tca 351 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 207 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 207 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Gln Gly Asn Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 208 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.84 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 208 gac atc cag atg aca cag tct cca tcc tca ctg tct gca tct ctg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 ggc aaa gtc acc atc act tgc aag gca agc caa gac att aag aag tat 96 Gly Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Lys Lys Tyr 20 25 30 ata gct tgg tac caa cac aag cct gga aaa ggt cct agg cta ctc ata 144 Ile Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Gly Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 cat tac aca tct aca tta gag cca ggc atc cca tca agg ttc agt gga 192 His Tyr Thr Ser Thr Leu Glu Pro Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct ggg aga gat tat tcc ttc agc atc agc aac ctg gag cct 240 Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 gaa gat att gca act tat tat tgt cta caa tat gat att ctg tgg acg 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ile Leu Trp Thr 85 90 95 ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 318 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 209 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 209 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gly Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Lys Lys Tyr 20 25 30 Ile Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Gly Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 His Tyr Thr Ser Thr Leu Glu Pro Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ile Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 210 <211> 363 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(363) <223> SC16.84 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(363) <400> 210 gag gtc cag ctg caa cag tct gga cct gag ctg gtg aag cct gga gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca atg aag ata tcc tgc aag gct tct ggt tac tca ttc act ggc tac 96 Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 acc atg aac tgg gtg aag cag agc cat gga aag aac ctt gag tgg att 144 Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga ctt att aat cct tac aat ggt ggt act acc tac aac cag aag ttc 192 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca tta act gta gac aag tca tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctc ctc agt ctg aca tct gag gac tct gca gtc tat tac tgt 288 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca tta ggt tac tat ggt aac tac agg agg tac ttc gat gtc tgg ggc 336 Ala Leu Gly Tyr Tyr Gly Asn Tyr Arg Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly 100 105 110 gca ggg acc acg gtc acc gtc tcc tca 363 Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 211 <211> 121 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 211 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Leu Gly Tyr Tyr Gly Asn Tyr Arg Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly 100 105 110 Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 212 <211> 324 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(324) <223> SC16.88 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 212 gaa aat gtg ctc acc cag tct cca gca ata atg gct gcc tct ctg ggg 48 Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ala Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 cag aag gtc acc atg acc tgc agt gcc agc tca agt gta agt tcc agt 96 Gln Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 tac ttg cac tgg tac cag cag aag tca ggc gct tcc ccc aaa ccc ttg 144 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro Lys Pro Leu 35 40 45 att cat agg aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cca gct cgc ttc agt 192 Ile His Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc agc gtg gag 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu 65 70 75 80 gct gaa gat gat gca act tat tac tgc cgg cag tgg agt ggt tac ccg 288 Ala Glu Asp Asp Ala Thr Tyr Tyr Cys Arg Gln Trp Ser Gly Tyr Pro 85 90 95 tgg acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 324 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 213 <211> 108 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 213 Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ala Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro Lys Pro Leu 35 40 45 Ile His Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Asp Ala Thr Tyr Tyr Cys Arg Gln Trp Ser Gly Tyr Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 214 <211> 357 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(357) <223> SC16.88 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(357) <400> 214 cag gtt cag ctg cag cag tct ggg gct gag ctg gca aga cct ggg gct 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ttg tcc tgc aag gct tct ggc tac acc tgt act agc tac 96 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Cys Thr Ser Tyr 20 25 30 tgg atg cag tgg gta aaa cag agg cct gga cag ggt ctg gaa tgg att 144 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 ggg gct att tat cct gga gat ggt gat act agg tac act cag aag ttc 192 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ttg act gca gat aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg caa ctc agc agc ttg gca tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca agg ggg agg cgg acg gag gcc tgg ttt gct tac tgg ggc caa ggg 336 Ala Arg Gly Arg Arg Thr Glu Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 act ctg gtc act gtc tct gca 357 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 215 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 215 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Cys Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Arg Arg Thr Glu Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 216 <211> 324 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(324) <223> SC16.101 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 216 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cta ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gaa cgg gtc acc atg acc tgc act gcc agc tca agt gta agt tcc agt 96 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 tac ttg cac tgg tac cag cag aag cca gga tcc tcc ccc aaa ctc tgg 144 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 att tat agc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cca gct cgc ttc agt 192 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt gag tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc aac atg gag 240 Gly Ser Glu Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Met Glu 65 70 75 80 gct gag gat gct gcc act tat tac tgc cac cag tat cat cgt tcc cca 288 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro 85 90 95 ttc acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa 324 Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 217 <211> 108 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 217 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Glu Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Met Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 218 <211> 360 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(360) <223> SC16.101 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(360) <400> 218 cag gtt act ctg aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg cag ccc tcc cag 48 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct gga ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 ggt atg ggc gta ggc tgg att cgt cag cca tca ggg aag ggt ctg gag 144 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg gca cac att tgg tgg gat gat gtc aag cgc tat aac cca gcc 192 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 ctt aag agc cga ctg act atc tcc aag gat gcc tcc agc agc cag gta 240 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Ala Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aag atc gcc agt gtg gac act gca gaa act gcc aca tac tac 288 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Glu Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gcc cac atc ctc gac cgg gct tac tac ttt gac tac tgg ggc caa 336 Cys Ala His Ile Leu Asp Arg Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 ggc acc act ctc aca gtc acc tca 360 Gly Thr Thr Leu Thr Val Thr Ser 115 120 <210> 219 <211> 120 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 219 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Ala Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Glu Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala His Ile Leu Asp Arg Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Leu Thr Val Thr Ser 115 120 <210> 220 <211> 333 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(333) <223> SC16.103 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(333) <400> 220 gac att gtg ctg aca cag tct cct gct tcc tta gct gta tct ctg ggg 48 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 cag agg gcc acc atc tca tgc agg gcc agc aaa agt gtc agt aca tct 96 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser 20 25 30 ggc tat agt tat atg cac tgg tac caa cag aaa cca gga cag cca ccc 144 Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 aaa ctc ctc atc tat ctt gca tcc aac cta gaa tct ggg gtc cct gcc 192 Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 agg ttc agt ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc acc ctc aac atc cat 240 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 cct gtg gag gag gag gat gct gca acc tat tac tgt cag cac agt agg 288 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 gag ctt cct ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 333 Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 221 <211> 111 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 221 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 222 <211> 357 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(357) <223> SC16.103 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(357) <400> 222 caa gtt act cta aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg aag ccc tca cag 48 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 ggt atg ggt ata ggc tgg att cgt cag cct tca ggg aag ggt ctg gag 144 Gly Met Gly Ile Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg gca cac att tgg tgg gat gat gat aag tac tat aac cca tcc 192 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 ctg aag agc cag ctc aca atc tcc aag gat tcc tcc aga aac cag gtt 240 Leu Lys Ser Gln Leu Thr Ile Ser Lys Asp Ser Ser Arg Asn Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aag atc acc agt gtg gac act gca gat act gcc act tac tac 288 Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gct cga aga ggg act gcg tac tac ttt gac tac tgg ggc caa ggc 336 Cys Ala Arg Arg Gly Thr Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 acc act ctc aca gtc tcc tca 357 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 223 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 223 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Ile Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Gln Leu Thr Ile Ser Lys Asp Ser Ser Arg Asn Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Arg Gly Thr Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 224 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.104 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 224 caa att gtt ctc tcc cag tct cca gca atc ctg tct gca tct cca ggg 48 Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc aca atg act tgc agg gcc agt tca agt gta agt tac att 96 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 20 25 30 cac tgg tac cgg cag aag cca gga tcc tcc ccc aaa ccc tgg att tat 144 His Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 gcc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt ggc agt 192 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc aga gtg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cag cag tgg agc agt aat cca ccc acg 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 318 Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 225 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 225 Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 20 25 30 His Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 226 <211> 345 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(345) <223> SC16.104 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(345) <400> 226 cag gtg cag ctg aag gag tca gga cct gac ctt gtg cag ccc tca cag 48 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 acc ctg tct ctc acc tgc act gtc tct ggg ttc tca tta acc ttc tat 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Phe Tyr 20 25 30 ggt gtt cac tgg gtt cgc cag cct cca gga aag gga ctg gag tgg gtg 144 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 gga aca atg ggc tgg gat gac aaa aaa tat tat aat tca gct cta aaa 192 Gly Thr Met Gly Trp Asp Asp Lys Lys Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 tct cga ctg agc atc agc agg gat acc tcc aag aac cag gtt ttc tta 240 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 aaa ctg agc agt ctg caa act gaa gac aca gcc atg tac tac tgt act 288 Lys Leu Ser Ser Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 aga ggt ggg acg ggg ttt gac tac tgg ggc caa ggc acc act ctc aca 336 Arg Gly Gly Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr 100 105 110 gtc tcc tca 345 Val Ser Ser 115 <210> 227 <211> 115 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 227 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Phe Tyr 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Thr Met Gly Trp Asp Asp Lys Lys Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 Arg Gly Gly Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 228 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.105 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 228 gac att gtg atg acc cag tcg cac aaa ttc atg tcc aca tca gta gga 48 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 gac agg gtc agc atc acc tgc aag gcc agt cag gat gtg ggt act gct 96 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 gta gcc tgg tat caa cag aaa cca ggg caa tct cct aaa cta ctg att 144 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tgg gca tcc atc cgg cac act gga gtc cct gat cgc ttc aca ggc 192 Tyr Trp Ala Ser Ile Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 agt gga tct ggg aca gat ttc act ctc acc att agc aat gtg cag tct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 gaa gac ttg gca gat tat ttc tgt cag caa tat agc agc tat ccg ctc 288 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 321 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 229 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 229 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ile Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 230 <211> 363 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(363) <223> SC16.105 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(363) <400> 230 cag gtc caa ctg cag cag cct ggg gct gag ctt gtg aag cct ggg gct 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ctg tcc tgc aag gct tct ggc tac acc ttc acc agc tac 96 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 tgg atg cac tgg gtg aag cag agg cct gga caa ggc ctt gag tgg att 144 Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga gtg att aat cct agc aac ggt cgt act aac tac aat gag aag ttc 192 Gly Val Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aag agc aag gcc aca ctg act gta gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg caa ctc agc agc ctg aca tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga aga agg gaa ctg gga acc ctc tat gct atg gac tac tgg ggt 336 Ala Arg Arg Arg Glu Leu Gly Thr Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 363 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 231 <211> 121 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 231 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Arg Glu Leu Gly Thr Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 232 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.106 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 232 gac atc aag atg acc cag tct cca tct tcc atg tat gca tct cta gga 48 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gag aga gtc act atc act tgc aag gcg agt cag gac att aat agc tat 96 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 tta agc tgg ttc cag cag aaa cca ggg aaa tct cct aag acc ctg atc 144 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 tat cgt gca aac aga ttg gta gat ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct ggg caa gat tat tct ctc acc atc agc agc ctg gag tat 240 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 gaa gat atg gga att tat tat tgt cta cag tat gat gag ttt cca ttc 288 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 233 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 233 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 234 <211> 345 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(345) <223> SC16.106 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(345) <400> 234 cag gtg caa ctg aag cag tca gga cct ggc ctg gtg gcg ccc tca cag 48 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 agc ctg ttc atc aca tgc acc gtc tca ggg ttc tca tta acc agc tat 96 Ser Leu Phe Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 gaa ata aac tgg gtt cgc cag cct cca gga aag ggt ctg gag tgg ctg 144 Glu Ile Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 gga gtg ata tgg act ggt gga agc aca aat tat aat tca gct ctc ata 192 Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Ile 50 55 60 tcc aga ctg agc atc agc aaa gac aac tcc aag agc cta gtt ttc tta 240 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Leu Val Phe Leu 65 70 75 80 aaa atg aac agt ctg caa act gat gac aca gcc ata tat tac tgt gta 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 aga ggt gtt tat gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc tca gtc acc 336 Arg Gly Val Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr 100 105 110 gtc tcc tca 345 Val Ser Ser 115 <210> 235 <211> 115 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 235 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Phe Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 Glu Ile Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Ile 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Leu Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 Arg Gly Val Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 236 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.107 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 236 gac att gtg atg acc cag tct cac aaa ttc atg tcc aca tca gta gga 48 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 gac agg gtc agc atc acc tgc aag gcc agt cag gat gtg aat act gct 96 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 gta ggc tgg tat caa cag aaa cca gga caa tct cct aaa cta ctg att 144 Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tcg gca tcc tac cgg tac act gga gtc cct gat cgc ttc act ggc 192 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 agt gga tct ggg acg gat ttc act ttc acc atc agc agt gtg cag gct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 gaa gac ctg gca gtt tat tac tgt cag caa cat tat agt agt ccg tac 288 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Ser Pro Tyr 85 90 95 acg ttc gga ggg ggg acc aag gtg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 237 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 237 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 238 <211> 357 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(357) <223> SC16.107 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(357) <400> 238 gag gtc cag ctg cag cag tct gga cct gag ctg gta aag cct ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag atg tcc tgc aag gct tct gga tac aca ttc act aac tat 96 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 gtt atg cac tgg gtg aag cag aag cct ggg cag ggc ctt gag tgg att 144 Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tat att aat cct tac aat gat ggt act aaa tac aat gag aag ttc 192 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aaa ggc aag gcc aca ctg act tca gac aaa tcc tcc acc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gcg ctc agc agc ctg acc tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288 Met Ala Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca gta gcc tac tat agt aac tgg ggg ttt gct tac tgg ggc caa ggg 336 Ala Val Ala Tyr Tyr Ser Asn Trp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 act ctg gtc act gtc tct gca 357 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 239 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 239 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Ala Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Ala Tyr Tyr Ser Asn Trp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 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gtg aag ttg tcc tgc aag gct tct ggc tat agc tac tgg atg cag 96 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Tyr Trp Met Gln 20 25 30 tgg ata aaa cag agg cct gga cag ggt ctg gaa tgg att ggg gct att 144 Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ala Ile 35 40 45 tat cct gga aat ggt gat act agg tac act cag aag ttc aag ggc aag 192 Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe Lys Gly Lys 50 55 60 gcc aca ttg act gca gat aaa tcc tcc agc aca gcc tac atg caa ctc 240 Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 65 70 75 80 agc agc ttg gca tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt gca aga tct 288 Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser 85 90 95 ccg gcc tac tat agg tac ggc gag ggc tac ttt gac tac tgg ggc caa 336 Pro Ala Tyr Tyr Arg Tyr Gly Glu Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 ggc acc act ctc aca gtc tcc tca 360 Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 243 <211> 120 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 243 Gln Val Gln Leu 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cca gga tcc tcc ccc aga ctc ctg att tat 144 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 gac aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct gtt cgc ttc agt ggc agt 192 Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 ggg tct ggg acc tct ttc tct ctc aca atc agc cga atg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Phe Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat act gcc act tat tac tgc cag gag tgg agt ggt aat ccg ctc acg 288 Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu Trp Ser Gly Asn Pro Leu Thr 85 90 95 ttc ggt gat ggg acc aag ctg gag ctg aaa 318 Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 245 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 245 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly 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<211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.110 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 248 aat att gtg atg acc cag act ccc aaa ttc ctg ctt gta tca gca gga 48 Asn Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 gac agg gtt acc ata acc tgc aag gcc agt cag agt gtg agt aat gat 96 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 gta gct tgg tac caa cag aag cca ggg cag tct cct aaa ctg ctg ata 144 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tat gca tcc aat cgc tac act gga gtc cct gat cgc ttc act ggc 192 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 agt gga tat ggg acg gat ttc act ttc acc atc agc act gtg cag gct 240 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala 65 70 75 80 gaa gac ctg gca gtt tat ttc tgt cag cag gat tat agc tct cct ccg 288 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Pro 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 249 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 249 Asn Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 250 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.110 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 250 gag gtc cag ctg cag cag tct gga cct ggg cta gtg agg act ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Thr Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ata tcc tgc aag gct tct ggt tac tca ttc act ggt tac 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 tac atg cac tgg gtc aag cag agc cat gga aag agc ctt gag tgg att 144 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tat att agt tgt tac aat ggt gct act acc tac aac cag aac ttc 192 Gly Tyr Ile Ser Cys Tyr Asn Gly Ala Thr Thr Tyr Asn Gln Asn Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ttt att gta gac aca tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Phe Ile Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cag ttc aac agc ctg aca tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288 Met Gln Phe Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga tcc gac ggg ggg cat gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc 336 Ala Arg Ser Asp Gly Gly His Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 tca gtc acc gtc tcc tca 354 Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 251 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 251 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Thr Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Cys Tyr Asn Gly Ala Thr Thr Tyr Asn Gln Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Phe Ile Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Phe Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Gly His Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 252 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.111 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 252 gac atc cag atg act cag tct cca gcc tcc ctg gct gca tct gtg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 gaa act gtc acc atc aca tgt cga gca agt gag aac att tac tac agt 96 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Tyr Ser 20 25 30 tta gca tgg tat cag cag aag caa ggg aaa tct cct cag ctc ctg atc 144 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 tat aat gca aac agc ttg gaa gat ggt gtc cca tcg agg ttc agt ggc 192 Tyr Asn Ala Asn Ser Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct ggg aca cag tat tct atg aag atc aac agc atg cag cct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Met Lys Ile Asn Ser Met Gln Pro 65 70 75 80 gaa gat acc gca act tat ttc tgt aag cag act tat gac gtt ccg ctc 288 Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Lys Gln Thr Tyr Asp Val Pro Leu 85 90 95 acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 321 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 253 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 253 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Tyr Ser 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Ala Asn Ser Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Met Lys Ile Asn Ser Met Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Lys Gln Thr Tyr Asp Val Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 254 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.111 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 254 gag gtt cag ctg cag cag tct gga cct gag ctg gag aag cct ggc gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ata tcc tgc aag gct tct ggt tac tca ttc act ggc tac 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 aac atg aac tgg gtg aag cag agc aat gga aag agc ctt gag tgg att 144 Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Asn Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga aat att gat cct tat tat ggt ggt tct agc tac aaa cag aag ttc 192 Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Gly Ser Ser Tyr Lys Gln Lys Phe 50 55 60 gag ggc aag gcc aca ttg act gta gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Glu Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cag ctc aag agc ctg aca tct gag gac tct gca gtc tat tac tgt 288 Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga ggt ggt agt aac ttc ttt gac tac tgg ggc caa ggc acc act 336 Ala Arg Gly Gly Ser Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 ctc aca gtc tcc tca 351 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 255 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 255 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Asn Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Gly Ser Ser Tyr Lys Gln Lys Phe 50 55 60 Glu Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ser Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 256 <211> 336 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(336) <223> SC16.113 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(336) <400> 256 gat gtt gtg atg acc cag act cca ctc act ttg tcg gtt acc att gga 48 Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 1 5 10 15 caa cca gcc tcc atc tct tgc aag tca agt cag agc ctc tta gat agt 96 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 gat gga acg aca tat ttg aat tgg ttg tta cag agg cca ggc cag tct 144 Asp Gly Thr Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 cca aag cgc cta atc tat ctg gtg tct aaa ctg gac tct gga gtc cct 192 Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 gac agg ttc act ggc agt gga tca ggg aca gat ttc aca ctg aaa atc 240 Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 agc aga gtg gag gct gag gat ttg gga gtt tat tat tgc tgg caa ggt 288 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 aca cat ttt ccg ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 336 Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 257 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 257 Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Asp Gly Thr Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 258 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.113 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 258 gac gtg aag ctg gtg gag tct ggg gga ggc tta gtg aag cct gga ggg 48 Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 tcc ctg aaa ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc act ttc agt agc tat 96 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 acc atg tct tgg gtt cgc cag act ccg gag aag agg ctg gag tgg gtc 144 Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 gca acc att agt agt ggt ggt agt tac ccc tac tat cca gac agt gtg 192 Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Pro Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 aag ggc cga ttc acc atc tcc aga gac aat gcc aag aac acc ctg tac 240 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 ctg caa atg agc agt ctg aag tct gag gac aca gcc atg tat tac tgt 288 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 aca aga gat gtc tat gat ggt tac tcc tac tgg ggc caa ggc acc act 336 Thr Arg Asp Val Tyr Asp Gly Tyr Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 ctc aca gtc tcc tca 351 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 259 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 259 Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Pro Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Asp Val Tyr Asp Gly Tyr Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 260 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.114 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 260 caa att gtt ctc tcc cag tct cca gca atc ctg tct gca tct cca ggg 48 Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc aca atg act tgc agg gcc agc tca agt gta agt tac atg 96 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 cac tgg tac cag cag aag cca gga tcc tcc ccc aaa ccc tgg att tat 144 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 gcc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt ggc agt 192 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc aga gtg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cag cag tgg agt agt aac cca tac acg 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Tyr Thr 85 90 95 ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 318 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 261 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 261 Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 262 <211> 369 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(369) <223> SC16.114 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(369) <400> 262 gag gtt cag ctg cag cag tct ggg gca gaa ctt gtg aag cca ggg gcc 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtc aaa ttg tcc tgc aca gct tct ggc ttc aac att aaa gac acc 96 Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 tat ata cac tgg gtg aaa cag agg cct gaa cag ggc ctg gag tgg att 144 Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga agg att gat cct gcg aat ggt aat act aaa tat gac ccg aag ttc 192 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 cag ggc aag gcc act ata aca cca gac aca tcc tcc aac aca gcc tac 240 Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Pro Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 ctg cag ctc agc agc ctg aca tct gag gac act gcc gtc tat tac tgt 288 Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gct aga agc tgg cga aac tac ggt agt agt ttc tgg tac ttc gat gtc 336 Ala Arg Ser Trp Arg Asn Tyr Gly Ser Ser Phe Trp Tyr Phe Asp Val 100 105 110 tgg ggc gca ggg acc acg gtc acc gtc tcc tca 369 Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 263 <211> 123 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 263 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Pro Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Trp Arg Asn Tyr Gly Ser Ser Phe Trp Tyr Phe Asp Val 100 105 110 Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 264 <211> 336 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(336) <223> SC16.115 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(336) <400> 264 gat gtt gtg atg acc cag act cca ctc act ttg tcg gtt acc att gga 48 Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 1 5 10 15 caa cca gcc tcc atc tct tgc aag tca agt cag agc ctc tta gat agt 96 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 gat gga acg aca tat ttg aat tgg ttg tta cag agg cca ggc cag tct 144 Asp Gly Thr Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 cca aag cgc cta atc tat ctg gtg tct aaa ctg gac tct gga gtc cct 192 Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 gac agg ttc act ggc agt gga tca ggg aca gat ttc aca ctg aaa atc 240 Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 agc aga gtg gag gct gag gat ttg gga gtt tat tat tgc tgg caa ggt 288 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 aca cat ttt ccg ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 336 Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 265 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 265 Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Asp Gly Thr Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 266 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.115 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 266 gac gtg aag ctg gtg gag tct ggg gga ggc tta gtg aag cct gga ggg 48 Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 tcc ctg aaa ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc act ttc agt agc tat 96 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 acc atg tct tgg gtt cgc cag act ccg gag aag agg ctg gag tgg gtc 144 Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 gca acc att agt agt ggt ggt agt tac ccc tac tat cca gac agt gtg 192 Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Pro Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 aag ggc cga ttc acc atc tcc aga gac aat gcc aag aac acc ctg tac 240 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 ctg caa atg agc agt ctg aag tct gag gac aca gcc atg tat tac tgt 288 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 aca aga gat gtc tat gat ggt tac tcc tac tgg ggc caa ggc acc act 336 Thr Arg Asp Val Tyr Asp Gly Tyr Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 ctc aca gtc tcc tca 351 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 267 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 267 Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Pro Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Asp Val Tyr Asp Gly Tyr Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 268 <211> 333 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(333) <223> SC16.116 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(333) <400> 268 gac att gtg atg aca cag tct cca tcc tcc ctg act gtg aca gca gga 48 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly 1 5 10 15 gag aag gtc act atg agc tgc acg tcc agt cag agt ctg tta acc agt 96 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Thr Ser Ser Gln Ser Leu Leu Thr Ser 20 25 30 gga aat caa aag aac tac ttg acc tgg tac cag cag aaa cca ggg cag 144 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 cct cct aaa ctg ttg atc tac tgg gca tcc act agg gaa tct ggg gtc 192 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 cct gat cgc ttc aca ggc agt gga tct gga aca gat ttc act ctc acc 240 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 atc agc agt ttg cag gct gaa gac ctg gca gtt tat tac tgt cag aat 288 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 gat tat agt ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 333 Asp Tyr Ser Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 269 <211> 111 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 269 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Thr Ser Ser Gln Ser Leu Leu Thr Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 270 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.116 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 270 cag gtg cag ctg aag cag tca gga cct ggc cga gtg cag ccc tca cag 48 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Arg Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 agc ctg tcc atc acc tgc aca gtc tct ggt ttt tca tta act agc aat 96 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn 20 25 30 ggt gta cac tgg gtt cgc cag tct cca gga aag ggt ctg gag tgg ctg 144 Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 gga gtg cta tgg agt ggt gga agc aca gac tat aat gca gct ttc ata 192 Gly Val Leu Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 50 55 60 tcc aga ctg agc atc agc aag gac aat tac aag agc caa gtt ttc ttt 240 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Tyr Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 aaa atg aac agt ctg caa gct aat gac aca gcc ata tat tac tgt gcc 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 aga aat aat aat agg tac gga gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc 336 Arg Asn Asn Asn Arg Tyr Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 tca gtc acc gtc tcc tca 354 Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 271 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 271 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Arg Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Leu Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Tyr Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asn Asn Asn Arg Tyr Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 272 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.117 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 272 gac atc cag atg aac cag tct cca tcc agt ctg tct gca tcc ctt gga 48 Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aca att acc atc act tgc cat gtc agt cag aac att aat gtt tgg 96 Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Val Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp 20 25 30 tta agc tgg tac cag cag aaa cca gga aat att cct aaa cta ttg atc 144 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 caa aag gct tcc aac ttg cac aca ggc gtc ccc tca agg ttt agt ggc 192 Gln Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct gga aca ggt ttc aca tta acc atc agc agc ctg cag cct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 gaa gac att gcc act tac tac tgt caa cag ggt caa agt tat cca ttc 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 273 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 273 Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Val Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gln Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 274 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.117 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 274 cag gtg cag ctg aag gag tca gga cct ggc ctg gtg gcg ccc tca cag 48 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 agc ctg tcc atc act tgc act gtc tct ggg ttt tca tta acc aac tat 96 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 ggt gta cac tgg gtt cgc cag cct cca gga aag ggt ctg gag tgg ctg 144 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 gga gta ata tgg gct ggt gga atc aca aat tat aat tcg gct ctc atg 192 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 tcc aga ctg agc atc agc gaa gac aac tcc aag agc caa gtt ttc tta 240 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Glu Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 aaa atg aac agt ctg caa act gat gac aca gcc atg tac tac tgt gcc 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 aga aat tta ggt ccc tat gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc tca 336 Arg Asn Leu Gly Pro Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 gtc acc gtc tcc tca 351 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 275 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 275 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu 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ctc atc tat gct gca tcc aat cta gaa tct ggg atc cca gcc 192 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 agg ttt agt ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc acc ctc aac atc cat 240 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 cct gtg gag gag gag gac gct gca acc tat tac tgt cag caa agt aat 288 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 gag gat ccg tac acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 333 Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 277 <211> 111 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 277 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 20 25 30 Gly Asp Ser Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 278 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.118 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 278 gag gtc cag ctg cag cag tct gga cct gac ctg gtg aag cct ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ata tcc tgc aag gct tct ggt tac tca ttc act ggc tac 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 tac atg cac tgg gtg aag cag agc cat gga aag agc ctt gag tgg att 144 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga cgt gtt aat cct aac aat ggt ggt act agc tac aac cag aag ttc 192 Gly Arg Val Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc ata tta act gca gac aag tca tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Ile Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctc cgc agc ctg aca tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga ggg agt tat gat tac gcc gag ggc tgg ggc caa ggg act ctg 336 Ala Arg Gly Ser Tyr Asp Tyr Ala Glu Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 gtc act gtc tct gca 351 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 279 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 279 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Val Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Ile Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Tyr Asp Tyr Ala Glu Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 280 <211> 339 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature 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Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 aaa 339 Lys <210> 281 <211> 113 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 281 Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Thr Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 282 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.120 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 282 gag atc cag ctg cag cag tct gga cct gag ctg gtg aag cct ggg gct 48 Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag gta tcc tgc aag gct tct ggt tat gca ttc act agc tac 96 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 aac atg tac tgg gtg atg cag agc cat gga aag agc ctt gag tgg att 144 Asn Met Tyr Trp Val Met Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tat gtt gat cct tac aat ggt ggt act agc tac aac cag aag ttc 192 Gly Tyr Val Asp Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ttg act gtt gac aag tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cat ctc aac agc ctg aca tct gag gac tct gca gtc tat tac tgt 288 Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga gaa aac tat agg tac ttt gac tac tgg ggc caa ggc acc act 336 Ala Arg Glu Asn Tyr Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 ctc aca gtc tcc tca 351 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 283 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 283 Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val 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Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 35 40 45 agc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt ggc agt 192 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 gga tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc cga atg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cag caa agg agt agt tac cca ccc acg 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Pro Thr 85 90 95 ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aar 318 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 285 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 285 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr 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gag gac aca gcc gtg tat 288 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 tac tgt gtg aga caa ggc tat agt tac gac tgg gga ccc tgg ttt gct 336 Tyr Cys Val Arg Gln Gly Tyr Ser Tyr Asp Trp Gly Pro Trp Phe Ala 100 105 110 tac tgg ggc caa ggg act ctg gtc act gtc tct gca 372 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 287 <211> 124 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 287 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ile Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Asn Met 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg Gln Gly Tyr Ser Tyr Asp Trp Gly Pro Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 288 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.122 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 288 gac att gtg atg acc cag tct caa aaa ttc atg tcc aca tca gta gga 48 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 gac agg gtc agc gtc acc tgc aag gcc agt cag aat gtg ggt act aat 96 Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 20 25 30 gta gcc tgg tat caa cag aaa cca ggg caa tct cct aaa gta ctg att 144 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 tac tcg gca tcc tac cgg tac agt gga gtc cct gat cgc ttc aca ggc 192 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 agt gga tct ggg aca gat ttc act ctc acc atc agc aat gtg cag tct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 gaa gac ttg gca gag ttt ttc tgt cag caa tat aac agc tat cct ctg 288 Glu Asp Leu Ala Glu Phe Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 289 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 289 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Glu Phe Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 290 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.122 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 290 gaa gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc tta gtg aag cct gga ggg 48 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 tcc ctg aaa ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc act ttc agt gac tat 96 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 tac atg ttt tgg gtt cgc cag act ccg gaa aag agg ctg gag tgg gtc 144 Tyr Met Phe Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 gca acc att agt gat ggt ggt agt tac acc tac ttt cca gac agt gtg 192 Ala Thr Ile Ser Asp Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Phe Pro Asp Ser Val 50 55 60 aag ggg cga ttc acc atc tcc aga gac aat gcc cag aac aac ctg tac 240 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Gln Asn Asn Leu Tyr 65 70 75 80 ctg caa atg agc agt ctg aag tct gag gac aca gcc atg tat tac tgt 288 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga gcc ggg acc ctc tat gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc 336 Ala Arg Ala Gly Thr Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 tca gtc acc gtc tcc tca 354 Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 291 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 291 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Phe Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Asp Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Phe Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Gln Asn Asn Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Gly Thr Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 292 <211> 324 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(324) <223> SC16.123 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 292 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cta ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gaa cgg gtc acc atg acc tgc act gcc agc tca agt gta agt tcc agt 96 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 tac ttg cac tgg tac cag cag aag cca gga tcc tcc ccc aaa ctc tgg 144 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 att tat agc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cca gct cgc ttc agt 192 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc agc atg gag 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 act gaa gat gct gcc act tat tac tgc cac cag tat cat cgt tcc ccc 288 Thr Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro 85 90 95 ttc acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa 324 Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 293 <211> 108 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 293 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 Thr Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 294 <211> 366 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(366) <223> SC16.123 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(366) <400> 294 cag gtt gct ctg aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg cag ccc tcc cag 48 Gln Val Ala Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 ggt atg ggt gta ggc tgg att cgt cag cca tca ggg aag ggt ctg gag 144 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg gca cac att tgg tgg gat gat gtc aag cgc tat aac cca gcc 192 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 ctg aag agc cga ctg act atc tcc aag gat acc tcc agc agc cag gta 240 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aag atc gcc agt gtg gac act gca gat act gcc aca tac tac 288 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gct cga atg gag gac tac ggt agt agc tcc tac ttt gac ttc tgg 336 Cys Ala Arg Met Glu Asp Tyr Gly Ser Ser Ser Tyr Phe Asp Phe Trp 100 105 110 ggc cac ggc acc act ctc aca gtc tcc tca 366 Gly His Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 295 <211> 122 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 295 Gln Val Ala Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Met Glu Asp Tyr Gly Ser Ser Ser Tyr Phe Asp Phe Trp 100 105 110 Gly His Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 296 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.124 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 296 gac att cag atg acc cag tct cct gcc tcc cag tct gca tct ctg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gaa agt gtc acc atc aca tgc ctg gca agt cag acc att ggt aca tgg 96 Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 tta gca tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa tct cct cag ctc ctg att 144 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 tct gct gca acc agc ttg gca gat ggg gtc cca tca agg ttc agt ggt 192 Ser Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct ggc aca aaa ttt tct ttc aag atc agc agc cta cag gct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala 65 70 75 80 gaa gat ttt gta agt tat tac tgt caa caa ctt tac agt act ccg tgg 288 Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Trp 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 297 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 297 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Ser Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 298 <211> 369 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(369) <223> SC16.124 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(369) <400> 298 gag gtc cag ctg cag cag tct gga cct gag ctg gta aag cct ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag atg tcc tgc aag gct tct gga tac aca ttc act agc tat 96 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 gtt atg cac tgg gtg aag cag aag cct ggg cag ggc ctt gag tgg att 144 Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tat att aat cct tac aat gat ggt act aag tac aat gag aag ttc 192 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aaa ggc aag gcc aca ctg act tca gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctc agc agc ctg acc tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga ggg gct ctc tac tat ggt aac tac ctc ggg tac ttc gat gtc 336 Ala Arg Gly Ala Leu Tyr Tyr Gly Asn Tyr Leu Gly Tyr Phe Asp Val 100 105 110 tgg ggc gca ggg acc acg gtc acc gtc tcc tca 369 Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 299 <211> 123 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 299 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ala Leu Tyr Tyr Gly Asn Tyr Leu Gly Tyr Phe Asp Val 100 105 110 Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 300 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.125 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 300 gac atc cag atg aac cag tct cca tcc agt ctg tct gca tcc ctt gga 48 Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aca att acc atc act tgc cat gcc agt cag aac att aat gtt tgg 96 Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp 20 25 30 tta agc tgg tac cag cag aaa cca gga aat att cct aaa cta ttg atc 144 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tat aag gct tcc atc tta cac aca ggc gtc cca tca agg ttt agt ggc 192 Tyr Lys Ala Ser Ile Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct gga aca ggt ttc aca tta acc atc agc agc ctg cag cct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 gaa gac att gcc act tac tcc tgt caa cag ggt caa agt tat ccg tac 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Ser Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 301 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 301 Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ile Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Ser Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 302 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.125 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 302 gat gtg cag ctt cag gag tca gga cct gac ctg gtg aaa cct tct cag 48 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 tca ctt tca ctc acc tgc act gtc act ggc tac tcc atc acc agt ggt 96 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 tat agc tgg cac tgg atc cgg cag ttt cca gga aac aaa ctg gaa tgg 144 Tyr Ser Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 atg ggc tac ata cac tac agt ggt agc act aac tac aac cca tct ctc 192 Met Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 aaa agt cga atc tct atc act cga gac aca tcc aag aac cag ttc ttc 240 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 ctg cag ttc aaa tct gtg act act gaa gac tca gcc aca tat tac tgt 288 Leu Gln Phe Lys Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 gcc cta gag ggg aat tac gac ggg ttt gct tac tgg ggc caa ggg act 336 Ala Leu Glu Gly Asn Tyr Asp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 ctg gtc act gtc tct tcn 354 Leu Val Thr Val Ser Xaa 115 <210> 303 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (118)..(118) <223> The 'Xaa' at location 118 stands for Ser. <400> 303 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Ser Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Phe Lys Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Leu Glu Gly Asn Tyr Asp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Xaa 115 <210> 304 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.126 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 304 gac atc cag atg aac cag tct cca tcc agt ctg tct gca tcc ctt gga 48 Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aca att acc atc act tgc cat gcc agt cag aac ata aat gtt tgg 96 Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp 20 25 30 tta agc tgg tac cag cag aaa cca gga aat att cct aaa cta ttg atc 144 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tat aag gct tcc aac ttg cac aca ggc gtc cca tca agg ttt agt ggc 192 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct gga aca ggt ttc aca tta acc atc agc agc ctg cag cct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 gaa gac att gcc act tac tac tgt caa cag ggt caa agt tat cca ttc 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 305 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 305 Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 306 <211> 348 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(348) <223> SC16.126 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(348) <400> 306 cag gtg cag atg aag gag tca gga cct ggc ctg gtg gcg ccc tca cag 48 Gln Val Gln Met Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 agc ctg tcc atc act tgc act gtc tct ggg tct tca tta acc aac tat 96 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 ggt gta cac tgg gtt cgc cag cct cca gga aag ggt cta gag tgg ctg 144 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 gga gta ata tgg gct ggt gga agc aca aat tat aat tcg gct ctc atg 192 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 tcc aga ctg agt atc agc aaa gac aac tcc aag agc caa gtt ttc tta 240 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 aaa atg aac agt ctg caa act gat gac aca gcc atg tac tac tgt gcc 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 aga gac tgg gag ggc tgg ttt gct tac tgg ggc caa ggg act ctg gtc 336 Arg Asp Trp Glu Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 act gtc tct gca 348 Thr Val Ser Ala 115 <210> 307 <211> 116 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 307 Gln Val Gln Met Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Trp Glu Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ala 115 <210> 308 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.129 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 308 gac att cag atg acc cag tct cct gcc tcc cag tct gca tct ctg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gaa agt gtc acc atc aca tgc ctg gca agt cag acc att ggt aca tgg 96 Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 tta gca tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa tct cct cag ctc ctg att 144 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 tat gct gca acc agc ttg gca gat ggg gtc cca tca agg ttc agt ggt 192 Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct ggc aca aaa ttt tct ttc aag atc agc agc cta cag gct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala 65 70 75 80 gaa gat ttt gta agt tat tac tgt caa caa ctt tac agt act ccg tac 288 Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Tyr 85 90 95 acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 309 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 309 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu 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<222> (1)..(321) <223> SC16.130 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 312 gac atc cag ttg act cag tct cca gcc tcc cta tct gca tct gtg gga 48 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 gaa act gtc acc atc aca tgt cga gca agt ggg agt att cac aat tat 96 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Ser Ile His Asn Tyr 20 25 30 tta gca tgg tat cag cag aaa cag gga aag tct cct cag ctc ctg gtc 144 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 35 40 45 tat aat gca aaa acc tta gta gat ggt gtg cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tca gga aca caa tat tct ctc aag atc aac agc ctg cag cct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 gaa gat ttt ggg tat tat tac tgt caa cat ttt tgg act act ccg tgg 288 Glu Asp Phe Gly Tyr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Thr Thr Pro Trp 85 90 95 aca ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 313 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 313 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Ser Ile His Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 35 40 45 Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Tyr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Thr Thr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 314 <211> 360 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(360) <223> SC16.130 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(360) <400> 314 gag gtc cag ctg cag cag tct gga cct gag ctg gta aag cct ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag atg tcc tgc aag gct tct gga tac aca ttc act agc tat 96 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser 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gct tcc aac ttg cac aca ggc gtc ccc tca agg ttt agt ggc 192 Gln Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct gga aca ggt ttc aca tta acc atc agc agc ctg cag cct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 gaa gac att gcc act tac tac tgt caa cag ggt caa agt tat cca ttc 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 317 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 317 Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Val Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gln Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser 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<213> Mus musculus <400> 321 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 322 <211> 348 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(348) <223> SC16.132 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(348) <400> 322 cag gtg cag ctg aag gag tca gga cct ggc ctg gtg gcg ccc tca cag 48 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 agc ctg tcc atc aca tgc act gtc tca ggg ttc tca tta acc gac tat 96 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 ggt gta agc tgg att cgc cag cct cca gga aag ggt ctg gag tgg ctg 144 Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 gga gta gta tgg ggt ggt gga agc aca tac tat aat tcc gct ctc aaa 192 Gly Val Val Trp Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 tcc aga ctg agc atc acc aag gac aac tcc aag agc caa gtt ttc tta 240 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 aaa atg aac agt ctg caa act gat gac aca gcc atg tac tac tgt gcc 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 aaa cag agg ggt cag tac ggg gct tac tgg ggc caa ggg act ctg gtc 336 Lys Gln Arg Gly Gln Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 act gtc tct gca 348 Thr Val Ser Ala 115 <210> 323 <211> 116 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 323 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Val 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musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(357) <223> SC16.133 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(357) <400> 326 cag gtg cag ctg aag gag tca gga cct ggc ctg gtg gcg ccc tca cag 48 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 agc ctg tcc atc acc tgc aca gtc tct ggt ttc tca tta acc aac tat 96 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 gct gta cac tgg gtt cgc cag tct cca gga aag ggt ctg gag tgg ctg 144 Ala Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 gga gtg ata tgg agt gat gga agc aca gac tat aat gca gct ttc ata 192 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 50 55 60 tct aga ctg agc atc agc aag gac aac tcc aag agc caa gtt ttc ttt 240 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 aag atg aac agt ctg caa gct gat gac aca gcc atg tac tac tgt gcc 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 cga aag aaa gga gga tgg ttt ccc tgg ttt gct tac tgg ggc caa ggg 336 Arg Lys Lys Gly Gly Trp Phe Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 act ctg gtc act gtc tct gca 357 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 327 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 327 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Lys Gly Gly Trp Phe Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 328 <211> 333 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(333) <223> SC16.134 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(333) <400> 328 gac att gtg ctg acc caa tct cca gct tct ttg gct gtg tct cta ggg 48 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 cag agg gcc acc atc tcc tgc aag gcc agc caa agt gtt gat cat gct 96 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp His Ala 20 25 30 ggt gat agt tat atg aac tgg tac caa cag aaa cca gga cag cca ccc 144 Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 aaa ctc ctc atc tat gct gca tcc aat cta gaa tct ggg atc cca gcc 192 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 agg ttt agt ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc acc ctc aac atc cat 240 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 cct gtg gag gag gag gat gct gca acc tat tac tgt cag caa agt aat 288 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 gag gat ccg tac acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa atc aaa 333 Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 329 <211> 111 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 329 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp His Ala 20 25 30 Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 330 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.134 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 330 gag gtc cag ctg cag cag tct gga cct gac ctg gtg aag cct ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ata tcc tgc aag gct tct ggt tac tca ttc act ggc tac 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 tac atg cac tgg gtg aag cag agc cat gga aag agg ctt gag tgg att 144 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga cgt gtt aat cct aac aat ggt ggt act aac tac aac cag aaa ttc 192 Gly Arg Val Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc ata tta act gta gac aag tca tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Ile Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctc cgc agc ctg aca tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga ggg agt tat gat aac gcc gag ggc tgg ggc caa ggg act ctg 336 Ala Arg Gly Ser Tyr Asp Asn Ala Glu Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 gtc act gtc tct gca 351 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 331 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 331 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Val Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Ile Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Tyr Asp Asn Ala Glu Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 332 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.135 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 332 gac atc aag atg acc cag tct cca tct tcc atg tat gca tct cta gga 48 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gag aga gtc act atc act tgc aag gcg agt cag gac att aat agg tat 96 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 tta agc tgg ttc cag cag aaa cca ggg aaa tct cct aag acc ctg atc 144 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 tat cgt gca aac aga ttg gta gat ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct ggg caa gat tat tct ctc acc atc agc agc ctg gag tat 240 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 gaa gat atg gga att tat tat tgt cta cag tat gat gag ttt cca ttc 288 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 333 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 333 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 334 <211> 363 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(363) <223> SC16.135 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(363) <400> 334 cag gtc cag ttg cag cag tct gga gct gag ctg gta agg cct ggg act 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr 1 5 10 15 tca gtg aag gtg tcc tgc aag gct tct gga tac gcc ttc act aat tac 96 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 ttg ata gag tgg gta aag cag agg cct gga cag ggc ctt gag tgg att 144 Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 ggg gtg att aat cct gga agt ggt ggt act aac tcc aat gag aag ttc 192 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Ser Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aag gcc aag gca aca ctg act gca gac aaa tcc tcc agc act gcc tac 240 Lys Ala Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cag ctc agc agc ctg aca tct gct gac tct gcg gtc tat ttc tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Ala Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 gca aga tcg gac tat gat tac gcc ttc tat gct atg gac tac tgg ggt 336 Ala Arg Ser Asp Tyr Asp Tyr Ala Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 363 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 335 <211> 121 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 335 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Ser Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Ala Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Ala Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Tyr Asp Tyr Ala Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 336 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.136 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 336 gac atc cag atg act cag tct cca gcc tcc cta tct gca tct gtg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 gaa act gtc acc atc aca tgt cga gca agt ggg aat att cac aat tat 96 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr 20 25 30 tta gca tgg tat cag cag aaa cag gga aaa tct cct cac ctc ctg gtc 144 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro His Leu Leu Val 35 40 45 tat aat gca aaa acc tta gca gat ggt gtg cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tca gga aca caa tat tct ctc aag atc aac agc ctg cag cct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 gaa gat ttt ggg agt tat tac tgt caa cat ttt tgg agt act ccg tgg 288 Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Thr Pro Trp 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 337 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 337 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro His Leu Leu Val 35 40 45 Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Thr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 338 <211> 366 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(366) <223> SC16.136 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(366) <400> 338 gag gtc cag ctg cag cag tct gga cct gag ctg gta aag cct ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag atg tcc tgc aag gct tct gga tac aca ttc act agc tat 96 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 gtt atg cac tgg gtg aag cag aag cct ggg cag ggc ctt gag tgg att 144 Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tat att aat cct tac aat gat ggt act aag tac aat gag aag ttc 192 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aaa ggc aag gcc aca ctg act tca gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctc agc agc ctg acc tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga gac agg tcg ggc tac gaa gat tac tat ggt atg gac tac tgg 336 Ala Arg Asp Arg Ser Gly Tyr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp 100 105 110 ggt caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 366 Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 339 <211> 122 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 339 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Ser Gly Tyr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 340 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.137 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 340 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cta ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gag gag atc acc cta acc tgc agt gcc agc tcg agt gta agt tac atg 96 Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 cac tgg tac cag cag aag tca ggc act tct ccc aaa ctc ttg att tat 144 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 agc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct tct cgc ttc agt ggc agt 192 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 ggg tct ggg acc ttt tat tct ctc aca atc agc agt gtg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc gat tat tac tgc cat cag tgg agt agt tat cac acg ttc 288 Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr His Thr Phe 85 90 95 gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa cgg 318 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 341 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 341 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr His Thr Phe 85 90 95 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 342 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.137 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 342 gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga gac tta gtg aag cct gga ggg 48 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 tcc ctg aaa ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc act ttc agt agc tat 96 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 ggc atg tct tgg gtt cgc cag act cca gac aag agg ctg gag tgg gtc 144 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 gca acc att agt agt ggt ggt agt tac acc tac tat cca gac agt gtg 192 Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 aag ggg cga ttc acc atc tcc aga gac aat gcc aag aac acc ctg tac 240 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 ctg caa atg agc agt ctg aag tct gag gac aca gcc atg tat tac tgt 288 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga cga aga gcc gat gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc tca 336 Ala Arg Arg Arg Ala Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 gtc acc gtc tcc tca 351 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 343 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 343 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Arg Ala Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 344 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.138 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 344 gac att cag atg acc cag tct cct gcc tcc cag tct gca tct ctg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gaa agt gtc acc atc aca tgc ctg gca agt cag acc att ggt aca tgg 96 Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 tta gca tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa tct cct cag ctc ctg att 144 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 tat tct gca acc agc ttg gca gat ggg gtc cca tca agg ttc agt ggt 192 Tyr Ser Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct ggc aca aaa ttt tct ttc aag atc agc agc cta cag gct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala 65 70 75 80 gaa gat ttt gta agt tat tac tgt caa caa ctt tac agt act ccg tgg 288 Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Trp 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 345 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 345 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Thr Ile 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gga agc aca tac tat aat tcc gct ctc aaa 192 Gly Val Val Trp Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 tcc aga ctg agc atc agc aag gac aac tcc aag agc caa gtt ttc tta 240 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 aaa atg aac agt ctg caa act gat gac aca gcc atg tac tac tgt gcc 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 aaa cag agg ggt cag tac ggg gct tac tgg ggc caa ggg act ctg gtc 336 Lys Gln Arg Gly Gln Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 act gtc tct gca 348 Thr Val Ser Ala 115 <210> 347 <211> 116 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 347 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Val Trp Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Gln Arg Gly Gln Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ala 115 <210> 348 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.139 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 348 gac att gtg atg acc cag tct cac aaa ttc atg tcc aca tca gta gga 48 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 gac agg gtc agc atc acc tgc aag gcc agt cag gat gtg aat act gct 96 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 gta ggc tgg tat caa cag aaa cca gga caa tct cct aaa cta ctg att 144 Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tcg gca tcc tac cgg tac act gga gtc cct gat cgc ttc act ggc 192 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 agt gga tct ggg acg gat ttc act ttc acc atc agc agt gtg cag gct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 gaa gac ctg gca gtt tat tac tgt cag caa cat tat agt agt ccg tac 288 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Ser Pro Tyr 85 90 95 acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa att aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 349 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 349 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 350 <211> 357 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(357) <223> SC16.139 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(357) <400> 350 gag gtc cag ctg cag cag tct gga cct gag ctg gta aag cct ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag atg tcc tgc aag gct tct gga tac aca ttc act aac tat 96 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 gtt atg cac tgg gtg aag cag aag cct ggg cag ggc ctt gag tgg att 144 Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tat att aat cct tac aat gat ggt act aaa tac aat gag aag ttc 192 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aaa ggc aag gcc aca ctg act tca gac aaa tcc tcc acc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gcg ctc agc agc ctg acc tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288 Met Ala Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca gta gcc tac tat agt aac tgg ggg ttt gct tac tgg ggc caa ggg 336 Ala Val Ala Tyr Tyr Ser Asn Trp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 act ctg gtc act gtc tct gca 357 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 351 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 351 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Ala Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Ala Tyr Tyr Ser Asn Trp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 352 <211> 333 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(333) <223> SC16.140 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(333) <400> 352 gac att gtg ctg aca cag tct ctt gct tcc tta gct gta tct ctg ggg 48 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Leu Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 cag agg gcc acc atc tca tgc agg gcc agc aaa agt gtc agt aca tct 96 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser 20 25 30 ggc tat agt tat atg cac tgg tac caa cag aaa cca gga cag cca ccc 144 Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 aaa ctc ctc att tat ctt gca tcc aac cta gaa tct ggg gtc cct gcc 192 Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 agg ttc agt ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc acc ctc aac atc cat 240 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 cct gtg gaa gac gaa gat gct gca acc tat tac tgt cag cac agt agg 288 Pro Val Glu Asp Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 gag ctt ccg ttc acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aag 333 Glu Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 353 <211> 111 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 353 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Leu Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Asp Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Glu Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 354 <211> 348 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(348) <223> SC16.140 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(348) <400> 354 cag gtc caa ctg cag cag tct ggg cct gag ctg gtg agg cct ggg gct 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag atg tcc tgc aag gct tca ggc tat acc ttc acc agc tac 96 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 tgg atg cac tgg gtg aaa cag agg cct gga caa ggc ctt gag tgg att 144 Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 ggc atg att gat cct tcc aat agt gaa act agg tta aat cag aag ttc 192 Gly Met Ile Asp Pro Ser Asn Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag gac aag gcc aca ttg aat gta gac aaa tcc tcc aac aca gcc tac 240 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Asn Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cag ctc agc agc ctg aca tct gag gac tct gca gtc tat tac tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca gta atg gac tac tac ttt gac tac tgg ggc caa ggc acc act ctc 336 Ala Val Met Asp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 100 105 110 aca gtc tcc tca 348 Thr Val Ser Ser 115 <210> 355 <211> 116 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 355 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Met Ile Asp Pro Ser Asn Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Asn Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Met Asp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 356 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.141 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 356 gac atc aag atg acc cag tct cca tct tcc atg tat gca tct cta gga 48 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gag aga gtc act atc act tgc aag gcg agt cag gac att aat agc tat 96 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 tta agc tgg ttc cag cag aaa cca ggg aaa tct cct aag acc ctg atc 144 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 tat cgt gca aac aga ttg gta gat ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct ggg caa gat tat tct ctc acc atc agc agc ctg gag tat 240 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 gaa gat atg gga att tat tat tgt cta cag tat gat gag ttt cca ttc 288 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 357 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 357 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 358 <211> 345 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(345) <223> SC16.141 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(345) <400> 358 cag gtg caa ctg aag cag tca gga cct ggc ctg gtg gcg ccc tca cag 48 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 agc ctg ttc atc aca tgc acc gtc tca ggg ttc tca tta acc agc tat 96 Ser Leu Phe Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 gaa ata aac tgg gtt cgc cag cct cca gga aag ggt ctg gag tgg ctg 144 Glu Ile Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 gga gtg ata tgg act ggt gga agc aca aat tat aat tca gct ctc ata 192 Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Ile 50 55 60 tcc aga ctg agc atc agc aaa gac aac tcc aag agc cta gtt ttc tta 240 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Leu Val Phe Leu 65 70 75 80 aaa atg aac agt ctg caa act gat gac aca gcc ata tat tac tgt gta 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 aga ggt gtt tat gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc tca gtc acc 336 Arg Gly Val Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr 100 105 110 gtc tcc tca 345 Val Ser Ser 115 <210> 359 <211> 115 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 359 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Phe Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 Glu Ile Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Ile 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Leu Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 Arg Gly Val Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 360 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.142 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 360 gac atc aag atg acc cag tct cca tct tcc atg tat gca tct cta gga 48 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gag aga gtc act atc act tgc aag gcg agt cag gac att aat aat tat 96 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr 20 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Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 362 <211> 345 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(345) <223> SC16.142 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(345) <400> 362 gag gtc cag ctt cag cag tca gga cct gag ctg gtg aaa cct ggg gcc 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ata tcc tgc aag gct tct gga tac aca ttc act gac tac 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 aac atg cac tgg gtg aag cag agc cat gga aag agc ctt gag tgg att 144 Asn Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga ttc ttt tat cct tac aac ggt aat act gtc tac agc cag aag ttc 192 Gly Phe Phe Tyr Pro Tyr Asn Gly Asn Thr Val Tyr Ser Gln Lys Phe 50 55 60 aag agc aag gcc aca ttg act gta gac aat tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Asn Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctc cgc agc ctg aca tct gag gac tct gca gtc tat tac tgt 288 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga ctt aac tgg gag ggc tac tgg ggc caa ggc acc acc ctc acv 336 Ala Arg Leu Asn Trp Glu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Xaa 100 105 110 gtn tcn tcn 345 Val Xaa Xaa 115 <210> 363 <211> 115 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (112)..(112) <223> The 'Xaa' at location 112 stands for Thr. <220> <221> misc_feature <222> (114)..(114) <223> The 'Xaa' at location 114 stands for Ser. <220> <221> misc_feature <222> (115)..(115) <223> The 'Xaa' at location 115 stands for Ser. <400> 363 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Phe Phe Tyr Pro Tyr Asn Gly Asn Thr Val Tyr Ser Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Asn Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Asn Trp Glu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Xaa 100 105 110 Val Xaa Xaa 115 <210> 364 <211> 336 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(336) <223> SC16.143 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(336) <400> 364 gat gtt ttg atg acc caa act cca ctc tcc ctg cct gtc agt ctt gga 48 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 gat caa gcc tcc atc tct tgc aga tct agt cag agc att gta cat agt 96 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 20 25 30 aat gga aac acc tat tta gaa tgg tac ctg cag aaa cca ggc cag tct 144 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 cca aag ctc ctg atc tac aaa gtt tcc aac cga ttt tct ggg gtc cca 192 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 gac agg ttc agt ggc agt gga tca ggg aca gat ttc aca ctc aag atc 240 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 agc aga gtg gag gct gag gat ctg gga gtt tat tac tgc ttt caa ggt 288 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 tca cat gtt ccg ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 336 Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 365 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 365 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 366 <211> 357 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(357) <223> SC16.143 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(357) <400> 366 cag gtc cag ctg cag cag tct gga cct gag ctg gtg aag cct ggg gct 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg agg ata tcc tgc aag gct tct ggc tac acc ttc aca agc tac 96 Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 tat ata cac tgg gtg aag cag agg cct gga cag gga ctt gag tgg att 144 Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tgg att tat cct gga aat ggt aat act aag tac aat gag aag ttc 192 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ctg act gca gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cag atc agc agc ctg acc tct gag gac tct gcg gtc tat ttc tgt 288 Met Gln Ile Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 gca aga gag aga tgg tta cta cta tgg ttt gct tac tgg ggc caa ggg 336 Ala Arg Glu Arg Trp Leu Leu Leu Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 act ctg gtc act gtc tct gca 357 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 367 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 367 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Ile Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Arg Trp Leu Leu Leu Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 368 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.144 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 368 agt att gtg atg acc cag act ccc aaa ttc ctg ctt gta tca gca gga 48 Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 gac agg gtt acc ata acc tgc aag gcc agt cag agt gtg agt aat gat 96 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 gta ggt tgg tac caa cag aag cca ggg cag tct cct aaa ctg ctg ata 144 Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tat gca tcc aat cgc tac aat gga gtc cct gat cgc ttc act ggc 192 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Asn Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 agt gga tat ggg acg gat ttc act ttc acc atc agc act gtg cag gct 240 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala 65 70 75 80 gaa gac ctg gca gtt tat ttc tgt cag cag gat tat agc tct ccg tgg 288 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 369 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 369 Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro 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aca gat tat tct ctc acc att agc atc ctg gaa caa 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ile Leu Glu Gln 65 70 75 80 gaa gat att gcc act tac ttt tgc caa cag ggt gat acg ctt ccg tgg 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asp Thr Leu Pro Trp 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 373 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 373 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Ala Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ile Leu Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asp Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 374 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature 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Ile Tyr Asp Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 gtc acc gtc tcc tca 351 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 375 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 375 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Thr Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Leu His Trp Val Lys Gln Ala Leu Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Ala Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asp Leu Lys Asn Glu Asp Thr Thr Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Gly Ile Tyr Asp Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 376 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.148 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 376 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cca ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc acc atg acc tgc agt gcc agc tca agt gta agt tac atg 96 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 tac tgg tac cag cag aag cca gga tcc tcc ccc aga ctc ctg att tat 144 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 gac aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct gtt cgc ttc agt ggc agt 192 Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc cga atg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat act gcc act tat tat tgc cag gag tgg agt aat aat ccg ctc acg 288 Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu Trp Ser Asn Asn Pro Leu Thr 85 90 95 ttc ggt gat ggg acc aag ctg gag ctg aaa 318 Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 377 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 377 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val 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ttc 192 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 aag gga cgg ttt gcc ttc tct ttg gaa acc tct gcc agg att gtc tat 240 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Arg Ile Val Tyr 65 70 75 80 ttg cag atc aac aac ctc aaa aat gag gac acg gct aca tat ttc tgt 288 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 gca aaa tat gag gcc cac gag ggg ttt gtt tat tgg ggc caa ggg act 336 Ala Lys Tyr Glu Ala His Glu Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 ctg gtc act gtc tct gca 354 Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 379 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 379 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Arg Ile Val Tyr 65 70 75 80 Leu 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gag tca gga cct ggc ctg gtg gcg ccc tca cag 48 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 agc ctg tcc atc act tgc gct gtc tct ggg ttt tca tta acc agc ttt 96 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Phe 20 25 30 ggt gta cac tgg gtt cgc cag cct cca gga aag ggt ctg gag tgg ctg 144 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 gga gtt ata tgg gct ggt gga agc aca aat tat tat tcg gct ctc atg 192 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ser Ala Leu Met 50 55 60 tcc aga ctg agc atc agc ata gac aac tcc aag agc caa gtt ttc tta 240 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Ile Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 aag atg aac agt ctg caa act gat gac aca gcc atg tac tac tgt gcc 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 aga gac tgg gag ggc tgg ttt gct tac tgg ggc caa ggg act ctg gtc 336 Arg Asp Trp Glu Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 act gtc tct gca 348 Thr Val 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Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 agc act caa aag aac tac ttg gcc tgg tac cag cag aaa cca ggg cag 144 Ser Thr Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 tct cct aaa ctg ctg att tac tgg gca tcc act agg gaa tct ggg gtc 192 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 cct gat cgc ttc aca ggc agt gga tct ggg aca gat ttc act ctc acc 240 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 atc agc agt gtg aag gct gaa gac ctg gca gtt tat tac tgt cag caa 288 Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 tat tat agc tat ccg tac acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata 336 Tyr Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 aaa 339 Lys <210> 385 <211> 113 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 385 Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Met Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Thr Gln Lys Asn Tyr Leu 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ggc caa ggc acc 336 Ala Arg Ile Gly Gly Asn Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 act gtc aca gtc tcc tca 354 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 403 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 403 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Asp Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ile Gly Gly Asn Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 404 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized antibody sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> HSC16.56 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 404 gag atc gtg atg acc cag tcc cct gcc aca ctg tcc gtg tcc cct gga 48 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag agg gcc acc ctg tcc tgc aag gcc tcc cag tcc gtg tcc aac gac 96 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 gtg gtg tgg tac cag cag aag ccc gga cag gct ccc agg ctg ctg atc 144 Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 tac tac gcc tcc aac agg tac acc ggc atc cct gcc agg ttc tcc gga 192 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 tcc gga tcc ggc acc gag ttc acc ctg acc atc tcc tcc ctg cag tcc 240 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 gag gac ttc gcc gtg tac tac tgc cag cag gac tac acc tcc ccc tgg 288 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp 85 90 95 acc ttt ggc cag ggc acc aag ctg gag atc aag 321 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 405 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 405 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 406 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized antibody sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> HSC16.56 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 406 cag gtg cag ctg gtg cag tcc ggc gcc gaa gtg aag aaa ccc ggc gcc 48 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tcc gtg aag gtg tcc tgc aag gcc tcc ggc tac acc ttc acc aac tac 96 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 ggc atg aac tgg gtg agg cag gct cct gga cag gga ctg gag tgg atg 144 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 ggc tgg atc aac acc tac acc ggc gaa ccc acc tac gcc gac gac ttc 192 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 aag ggc agg gtg acc atg acc acc gac acc tcc acc tcc acc gcc tac 240 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctg agg tcc ctg agg tcc gac gac acc gcc gtg tac tac tgc 288 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gct agg att ggc gac tcc tcc ccc tcc gat tac tgg gga cag ggc acc 336 Ala Arg Ile Gly Asp Ser Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 ctc gtg acc gtc tcc tcc 354 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 407 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 407 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ile Gly Asp Ser Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 408 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.13 CDRL1 <400> 408 Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Tyr 1 5 10 <210> 409 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.13 CDRL2 <400> 409 Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 410 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.13 CDRL3 <400> 410 Gln Gln Trp Arg Ser Asn Pro Phe Thr 1 5 <210> 411 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.15 CDRL1 <400> 411 Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Tyr Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 412 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.15 CDRL2 <400> 412 Thr Ala Asn Ser Leu Glu Asp 1 5 <210> 413 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.15 CDRL3 <400> 413 Lys Gln Ala Tyr Asp Val Pro Pro Thr 1 5 <210> 414 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.25 CDRL1 <400> 414 Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His 1 5 10 <210> 415 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.25 CDRL2 <400> 415 Asp Ser Ser Lys Leu Ala Ser 1 5 <210> 416 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.25 CDRL3 <400> 416 Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 1 5 <210> 417 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.34 CDRL1 <400> 417 Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp Val Ala 1 5 10 <210> 418 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.34 CDRL2 <400> 418 Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Ser 1 5 <210> 419 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.34 CDRL3 <400> 419 Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp Thr 1 5 <210> 420 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.56 CDRL1 <400> 420 Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp Val Val 1 5 10 <210> 421 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.56 CDRL2 <400> 421 Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr 1 5 <210> 422 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.56 CDRL3 <400> 422 Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp Thr 1 5 <210> 423 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.13 CDRH1 <400> 423 Thr Ser Gly Met Gly Val Gly 1 5 <210> 424 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.13 CDRH2 <400> 424 His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 425 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.13 CDRH3 <400> 425 Ile Val Ser Phe Asp Asn Asp Val Val Ser Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 426 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.15 CDRH1 <400> 426 Arg Tyr Trp Ile His 1 5 <210> 427 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.15 CDRH2 <400> 427 Tyr Ile Asn Pro Thr Thr Val Tyr Thr Glu Phe Asn Gln Asn Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 428 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.15 CDRH3 <400> 428 Gly Gly Ser Asn Phe Phe Asp Tyr 1 5 <210> 429 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.25 CDRH1 <400> 429 Thr Ser Gly Met Gly Val Gly 1 5 <210> 430 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.25 CDRH2 <400> 430 Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 431 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.25 CDRH3 <400> 431 Arg Val Asn Tyr Tyr Tyr Asp Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 432 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.34 CDRH1 <400> 432 Asn Tyr Gly Met Asn 1 5 <210> 433 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.34 CDRH2 <400> 433 Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Asp Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 434 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.34 CDRH3 <400> 434 Ile Gly Gly Asn Ser Pro Ser Asp Tyr 1 5 <210> 435 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.56 CDRH1 <400> 435 Asn Tyr Gly Met Asn 1 5 <210> 436 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.56 CDRH2 <400> 436 Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 437 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.56 CDRH3 <400> 437 Ile Gly Asp Ser Ser Pro Ser Asp Tyr 1 5

Claims (30)

  1. 항-DLL3 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항-DLL3 결합 도메인이 scFv 항-DLL3 결합 도메인을 포함하는, 키메라 항원 수용체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 scFv 항-DLL3 결합 도메인이 서열번호 21의 경쇄 가변 영역(VL) 및 서열번호 23의 중쇄 가변 영역(VH); 또는 서열번호 25의 VL 및 서열번호 27의 VH; 또는 서열번호 29의 VL 및 서열번호 31의 VH; 또는 서열번호 33의 VL 및 서열번호 35의 VH; 또는 서열번호 37의 VL 및 서열번호 39의 VH; 또는 서열번호 41의 VL 및 서열번호 43의 VH; 또는 서열번호 45의 VL 및 서열번호 47의 VH; 또는 서열번호 49의 VL 및 서열번호 51의 VH; 또는 서열번호 53의 VL 및 서열번호 55의 VH; 또는 서열번호 57의 VL 및 서열번호 59의 VH; 또는 서열번호 61의 VL 및 서열번호 63의 VH; 또는 서열번호 65의 VL 및 서열번호 67의 VH; 또는 서열번호 69의 VL 및 서열번호 71의 VH; 또는 서열번호 73의 VL 및 서열번호 75의 VH; 또는 서열번호 77의 VL 및 서열번호 79의 VH; 또는 서열번호 81의 VL 및 서열번호 83의 VH; 또는 서열번호 85의 VL 및 서열번호 87의 VH; 또는 서열번호 89의 VL 및 서열번호 91의 VH; 또는 서열번호 93의 VL 및 서열번호 95의 VH; 또는 서열번호 97의 VL 및 서열번호 99의 VH; 또는 서열번호 101의 VL 및 서열번호 103의 VH; 또는 서열번호 105의 VL 및 서열번호 107의 VH; 또는 서열번호 109의 VL 및 서열번호 111의 VH; 또는 서열번호 113의 VL 및 서열번호 115의 VH; 또는 서열번호 117의 VL 및 서열번호 119의 VH; 또는 서열번호 121의 VL 및 서열번호 123의 VH; 또는 서열번호 125의 VL 및 서열번호 127의 VH; 또는 서열번호 129의 VL 및 서열번호 131의 VH; 또는 서열번호 133의 VL 및 서열번호 135의 VH; 또는 서열번호 137의 VL 및 서열번호 139의 VH; 또는 서열번호 141의 VL 및 서열번호 143의 VH; 또는 서열번호 145의 VL 및 서열번호 147의 VH; 또는 서열번호 149의 VL 및 서열번호 151의 VH; 또는 서열번호 153의 VL 및 서열번호 155의 VH; 또는 서열번호 157의 VL 및 서열번호 159의 VH; 또는 서열번호 161의 VL 및 서열번호 163의 VH; 또는 서열번호 165의 VL 및 서열번호 167의 VH; 또는 서열번호 169의 VL 및 서열번호 171의 VH; 또는 서열번호 173의 VL 및 서열번호 175의 VH; 또는 서열번호 177의 VL 및 서열번호 179의 VH; 또는 서열번호 181의 VL 및 서열번호 183의 VH; 또는 서열번호 185의 VL 및 서열번호 187의 VH; 또는 서열번호 189의 VL 및 서열번호 191의 VH; 또는 서열번호 193의 VL 및 서열번호 195의 VH; 또는 서열번호 197의 VL 및 서열번호 199의 VH; 또는 서열번호 201의 VL 및 서열번호 203의 VH; 또는 서열번호 205의 VL 및 서열번호 207의 VH; 또는 서열번호 209의 VL 및 서열번호 211의 VH; 또는 서열번호 213의 VL 및 서열번호 215의 VH; 또는 서열번호 217의 VL 및 서열번호 219의 VH; 또는 서열번호 221의 VL 및 서열번호 223의 VH; 또는 서열번호 225의 VL 및 서열번호 227의 VH; 또는 서열번호 229의 VL 및 서열번호 231의 VH; 또는 서열번호 233의 VL 및 서열번호 235의 VH; 또는 서열번호 237의 VL 및 서열번호 239의 VH; 또는 서열번호 241의 VL 및 서열번호 243의 VH; 또는 서열번호 245의 VL 및 서열번호 247의 VH; 또는 서열번호 249의 VL 및 서열번호 251의 VH; 또는 서열번호 253의 VL 및 서열번호 255의 VH; 또는 서열번호 257의 VL 및 서열번호 259의 VH; 또는 서열번호 261의 VL 및 서열번호 263의 VH; 또는 서열번호 265의 VL 및 서열번호 267의 VH; 또는 서열번호 269의 VL 및 서열번호 271의 VH; 또는 서열번호 273의 VL 및 서열번호 275의 VH; 또는 서열번호 277의 VL 및 서열번호 279의 VH; 또는 서열번호 281의 VL 및 서열번호 283의 VH; 또는 서열번호 285의 VL 및 서열번호 287의 VH; 또는 서열번호 289의 VL 및 서열번호 291의 VH; 또는 서열번호 293의 VL 및 서열번호 295의 VH; 또는 서열번호 297의 VL 및 서열번호 299의 VH; 또는 서열번호 301의 VL 및 서열번호 303의 VH; 또는 서열번호 305의 VL 및 서열번호 307의 VH; 또는 서열번호 309의 VL 및 서열번호 311의 VH; 또는 서열번호 313의 VL 및 서열번호 315의 VH; 또는 서열번호 317의 VL 및 서열번호 319의 VH; 또는 서열번호 321의 VL 및 서열번호 323의 VH; 또는 서열번호 325의 VL 및 서열번호 327의 VH; 또는 서열번호 329의 VL 및 서열번호 331의 VH; 또는 서열번호 333의 VL 및 서열번호 335의 VH; 또는 서열번호 337의 VL 및 서열번호 339의 VH; 또는 서열번호 341의 VL 및 서열번호 343의 VH; 또는 서열번호 345의 VL 및 서열번호 347의 VH; 또는 서열번호 349의 VL 및 서열번호 351의 VH; 또는 서열번호 353의 VL 및 서열번호 355의 VH; 또는 서열번호 357의 VL 및 서열번호 359의 VH; 또는 서열번호 361의 VL 및 서열번호 363의 VH; 또는 서열번호 365의 VL 및 서열번호 367의 VH; 또는 서열번호 369의 VL 및 서열번호 371의 VH; 또는 서열번호 373의 VL 및 서열번호 375의 VH; 또는 서열번호 377의 VL 및 서열번호 379의 VH; 또는 서열번호 381의 VL 및 서열번호 383의 VH; 또는 서열번호 385의 VL 및 서열번호 387의 VH; 또는 서열번호 389의 VL 및 서열번호 391의 VH; 또는 서열번호 393의 VL 및 서열번호 395의 VH; 또는 서열번호 397의 VL 및 서열번호 399의 VH; 또는 서열번호 401의 VL 및 서열번호 403의 VH; 또는 서열번호 405의 VL 및 서열번호 407의 VH를 포함하는 항체로부터 유도되거나, 이러한 항체를 포함하거나, 결합에 대해 이러한 항체와 경쟁하는, 키메라 항원 수용체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 4-1BB 신호전달 도메인 및/또는 CD3ζ 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD8a 힌지를 포함하는 막관통 도메인(transmemebrane domain)을 포함하는 키메라 항원 수용체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 키메라 항원 수용체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드.
  8. 제7항에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터.
  9. 제8항에 있어서, 상기 벡터가 바이러스 벡터를 포함하는, 벡터.
  10. 제9항에 있어서, 상기 바이러스 벡터가 렌티바이러스 벡터 또는 레트로바이러스 벡터를 포함하는, 벡터.
  11. 제7항에 따른 폴리뉴클레오타이드 또는 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 벡터를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 키메라 항원 수용체를 포함하는 단리된 숙주 세포.
  13. 제12항에 있어서, 상기 숙주 세포가 DLL3 감작된 림프구(sensitized lymphocyte)를 포함하는, 단리된 숙주 세포.
  14. 제13항에 있어서, 상기 DLL3 감작된 림프구가 환자로부터 수득된 자가 세포를 포함하는, 단리된 숙주 세포.
  15. 제13항에 있어서, 상기 DLL3 감작된 림프구가 동종이계 세포를 포함하는, 단리된 숙주 세포.
  16. 제13항에 있어서, 상기 DLL3 감작된 림프구가 T 세포 또는 NK 세포를 포함하는, 단리된 숙주 세포.
  17. 제16항에 있어서, 상기 T 세포가 CD8+ T 세포를 포함하는, 단리된 숙주 세포.
  18. 제16항에 있어서, 상기 DLL3 감작된 림프구가 NK 세포를 포함하는, 단리된 숙주 세포.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 숙주 세포를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 앓는 환자의 치료 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 환자가 폐암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 결장암, 신장 세포 암종, 난소암, 신경모세포종, 횡문근육종, 백혈병 및 림프종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 암을 앓는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 암이 폐암이고, 상기 폐암이 소세포 폐암인, 방법.
  23. 림프구를 DLL3 CAR로 형질전환시키는 단계를 포함하는, DLL3 감작된 림프구의 생산 방법.
  24. 림프구를 DLL3 CAR로 형질도입시키는 단계를 포함하는, DLL3 감작된 림프구의 생산 방법.
  25. 림프구를 DLL3 CAR로 형질감염시키는 단계를 포함하는, DLL3 감작된 림프구의 생산 방법.
  26. DLL3 감작된 림프구 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 용기를 포함하는 제조 물품.
  27. 제11항에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 용기를 포함하는 제조 물품.
  28. 제27항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 바이러스 벡터를 포함하는 제조 물품.
  29. 제19항에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 용기를 포함하는 제조 물품.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 주사기, 주입 백 또는 바이알을 포함하는, 제조 물품.
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WO (1) WO2016138038A1 (ko)
ZA (1) ZA201705720B (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019059452A1 (ko) 2017-09-19 2019-03-28 (주) 엘지화학 열가소성 수지 조성물, 이의 제조방법 및 성형품
US12606623B2 (en) 2019-03-01 2026-04-21 Allogene Therapeutics, Inc. DLL3 targeting chimeric antigen receptors and binding agents

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11385233B2 (en) 2015-03-05 2022-07-12 Autolus Limited Methods of depleting malignant T-cells
US11982673B2 (en) 2014-03-05 2024-05-14 Autolus Limited Methods
GB201403972D0 (en) 2014-03-06 2014-04-23 Ucl Business Plc Chimeric antigen receptor
US9708412B2 (en) 2015-05-21 2017-07-18 Harpoon Therapeutics, Inc. Trispecific binding proteins and methods of use
EP3493844A4 (en) 2016-05-20 2021-03-24 Harpoon Therapeutics Inc. SINGLE DOMAIN SERUM ALBUMIN BINDING PROTEIN
CN108395482B (zh) 2017-02-08 2021-02-05 西比曼生物科技（香港）有限公司 一种靶向cd20抗原嵌合抗原受体的构建及其工程化t细胞的活性鉴定
AU2018219887B2 (en) 2017-02-08 2024-08-15 Dragonfly Therapeutics, LLC Multi-specific binding proteins for activation of natural killer cells and therapeutic uses thereof to treat cancer
CN110944661A (zh) 2017-02-20 2020-03-31 蜻蜓疗法股份有限公司 结合her2、nkg2d和cd16的蛋白质
JP2020530554A (ja) * 2017-07-20 2020-10-22 シートムエックス セラピューティクス，インコーポレイテッド 活性化抗体の特性を定性的および／または定量的に分析する方法およびその使用
IL315737A (en) 2017-10-13 2024-11-01 Harpoon Therapeutics Inc B-cell maturation antigen-binding proteins
MX2020003915A (es) 2017-10-13 2020-10-08 Harpoon Therapeutics Inc Proteinas trispecificas y metodos de uso.
EP3698140A4 (en) * 2017-10-20 2021-07-28 NantBio, Inc. BLADDER CANCER IMMUNOTHERAPY SURVEILLANCE METHODS
BR112020015994A2 (pt) 2018-02-08 2020-12-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Terapia de combinação do câncer que envolve proteínas de ligação multiespecíficas que ativam células natural killer
CA3237846A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibody variable domains targeting the nkg2d receptor
CN111989108B (zh) * 2018-02-13 2024-07-16 嵌合体生物工程公司 利用rna去稳定元件协调基因表达
WO2019164930A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Dragonfly Therapeutics, Inc. Multi-specific binding proteins that bind cd33, nkg2d, and cd16, and methods of use
EP3774921A4 (en) * 2018-04-03 2022-01-05 Dragonfly Therapeutics, Inc. ANTIBODY VARIABLE DOMAINS AGAINST DLL3 AND USE OF IT
JP7479290B2 (ja) * 2018-04-10 2024-05-08 アムジエン・インコーポレーテツド Ｄｌｌ３に対するキメラ受容体及びその使用方法
KR20260046525A (ko) 2018-04-11 2026-04-07 인히브릭스 바이오사이언스, 인크. 제한된 cd3 결합을 갖는 다중특이적 폴리펩티드 컨스트럭트 및 관련된 방법 및 용도
CA3097193A1 (en) * 2018-05-08 2019-11-14 Phanes Therapeutics, Inc. Anti-dll3 antibodies and uses thereof
BR112020023330A2 (pt) 2018-05-14 2021-04-20 Harpoon Therapeutics, Inc. porção de ligação para ativação condicional de moléculas de imunoglobulina
EP3827019A1 (en) 2018-07-24 2021-06-02 Inhibrx, Inc. Multispecific polypeptide constructs containing a constrained cd3 binding domain and a receptor binding region and methods of using the same
EP3833392A4 (en) 2018-08-08 2022-05-18 Dragonfly Therapeutics, Inc. MULTISPECIFIC BINDING PROTEINS FOR BINDING CD33, NKG2D AND CD16 AND METHODS OF USE
EA202091888A1 (ru) 2018-08-08 2020-10-23 Драгонфлай Терапьютикс, Инк. Вариабельные домены антител, нацеленные на рецептор nkg2d
KR102835308B1 (ko) 2018-08-08 2025-07-21 드래곤플라이 쎄라퓨틱스, 인크. Nkg2d, cd16 및 종양 관련 항원에 결합하는 단백질
EP3847254A4 (en) 2018-09-07 2022-08-10 Beam Therapeutics Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR DELIVERING A NUCLEOBASE EDITING SYSTEM
WO2020051562A2 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Beam Therapeutics Inc. Compositions and methods for improving base editing
US12195544B2 (en) 2018-09-21 2025-01-14 Harpoon Therapeutics, Inc. EGFR binding proteins and methods of use
JP7611820B2 (ja) * 2018-10-11 2025-01-10 インヒブルクス バイオサイエンシズ インコーポレイテッド Ｄｌｌ３シングルドメイン抗体およびその治療用組成物
US20230158071A1 (en) * 2018-12-07 2023-05-25 Crage Medical Co., Limited Tumor combined immunotherapy
AU2020215730A1 (en) 2019-01-31 2021-07-29 Beam Therapeutics Inc. Nucleobase editors having reduced non-target deamination and assays for characterizing nucleobase editors
CN120174005A (zh) 2019-02-13 2025-06-20 比姆医疗股份有限公司 具有用于修饰靶标序列中核碱基的腺苷脱氨酶碱基编辑器的经修饰的免疫细胞
WO2020182517A1 (en) * 2019-03-08 2020-09-17 Oncolab Diagnostics Gmbh Cancer diagnosis and prognosis
CN113795262A (zh) * 2019-04-08 2021-12-14 东莞凡恩世生物医药有限公司 人源化抗dll3嵌合抗原受体及其用途
AU2020275002A1 (en) 2019-05-14 2021-12-23 Harpoon Therapeutics, Inc. EpCAM binding proteins and methods of use
EP4527466A3 (en) * 2019-07-17 2025-06-18 Legend Biotech Ireland Limited Anti-dll3 chimeric antigen receptors and uses thereof
JP2022546282A (ja) * 2019-08-18 2022-11-04 キメラ・バイオエンジニアリング，インコーポレーテッド Ｇｏｌｄ制御導入遺伝子による併用療法
EP4034138A4 (en) 2019-09-27 2024-07-31 Beam Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF LIQUID CANCERS
JP7789002B2 (ja) 2020-01-29 2025-12-19 インヒブルクス バイオサイエンシズ インコーポレイテッド Ｃｄ２８シングルドメイン抗体ならびにその多価および多重特異性の構築物
US12486331B2 (en) 2020-01-31 2025-12-02 Gensun Biopharma Inc. Bispecific T cell engagers
US11976133B2 (en) * 2020-01-31 2024-05-07 Gensun Biopharma Inc. Bispecific T cell engagers
CN115298223A (zh) 2020-03-12 2022-11-04 南京传奇生物科技有限公司 磷脂酰肌醇蛋白聚糖-2结合部分、嵌合抗原受体及其用途
CN113402612A (zh) 2020-03-17 2021-09-17 西比曼生物科技（香港）有限公司 靶向cd19和cd20的联合嵌合抗原受体及其应用
CN113444173A (zh) * 2020-03-25 2021-09-28 兴盟生物医药(苏州)有限公司 金黄色葡萄球菌α-毒素特异性抗体及其应用
JP7512394B2 (ja) 2020-05-06 2024-07-08 ドラゴンフライ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｎｋｇ２ｄ、ｃｄ１６及びｃｌｅｃ１２ａに結合するタンパク質
CA3196831A1 (en) 2020-09-25 2022-03-31 Beam Therapeutics Inc. Fratricide resistant modified immune cells and methods of using the same
JP2023548590A (ja) * 2020-11-06 2023-11-17 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 小細胞肺がんの分類と治療のための方法およびシステム
EP4301774A4 (en) 2021-03-03 2025-08-13 Dragonfly Therapeutics Inc METHODS OF TREATING CANCER USING MULTI-SPECIFIC BINDING PROTEINS THAT BIND TO NKG2D, CD16, AND A TUMOR-ASSOCIATED ANTIGEN
EP4313081A4 (en) * 2021-04-02 2025-04-09 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. MANIPULATED IMMUNE CELLS AND THEIR USES
AU2022339815A1 (en) * 2021-09-02 2024-03-14 Memorial Hospital For Cancer And Allied Diseases Antigen recognizing receptors targeting dll3 and uses thereof
KR20250131823A (ko) 2023-03-31 2025-09-03 아벨제타 인크. Cd20 및 bcma를 표적화하는 이중특이적 키메라 항원 수용체
CN117169518B (zh) * 2023-11-03 2024-01-19 赛德特(北京)生物工程有限公司 T淋巴细胞制剂中的cd3抗体残留物的检测方法和试剂盒
WO2025212519A1 (en) * 2024-04-01 2025-10-09 Moonlight Bio, Inc. Dll3 binding proteins and uses thereof
WO2026059931A2 (en) * 2024-09-11 2026-03-19 Telix Targeting Technologies, Inc. Dll3 antigen binding constructs

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2530091T3 (en) * 2010-01-29 2018-05-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd ANTI-DLL3 ANTIBODY
PH12013501201A1 (en) * 2010-12-09 2013-07-29 Univ Pennsylvania Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer
BR112014020826A8 (pt) * 2012-02-24 2017-09-19 Stem Centrx Inc Anticorpo que se liga especificamente a um epítopo, ácido nucleico, vetor ou célula hospedeira, conjugado de fármaco – anticorpo, composição farmacêutica compreendendo o referido anticorpo, uso do mesmo, kit e método de preparação do conjugado
EP2863948B1 (en) * 2012-06-22 2018-10-24 Cytomx Therapeutics Inc. Anti-jagged 1/jagged 2 cross-reactive antibodies, activatable anti-jagged antibodies and methods of use thereof
GB201302447D0 (en) * 2013-02-12 2013-03-27 Oxford Biotherapeutics Ltd Therapeutic and diagnostic target
ES2731681T3 (es) * 2013-02-22 2019-11-18 Abbvie Stemcentrx Llc Conjugados de anticuerpo anti-DLL3 y PBD y usos de los mismos
WO2016179319A1 (en) * 2015-05-04 2016-11-10 Cellerant Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors with ctla4 signal transduction domains

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019059452A1 (ko) 2017-09-19 2019-03-28 (주) 엘지화학 열가소성 수지 조성물, 이의 제조방법 및 성형품
US12606623B2 (en) 2019-03-01 2026-04-21 Allogene Therapeutics, Inc. DLL3 targeting chimeric antigen receptors and binding agents

Also Published As

Publication number Publication date
US20180044415A1 (en) 2018-02-15
IL254068A0 (en) 2017-10-31
ZA201705720B (en) 2020-02-26
CO2017008804A2 (es) 2018-01-31
TW201639887A (zh) 2016-11-16
CL2017002150A1 (es) 2018-05-18
JP2018506981A (ja) 2018-03-15
CN107405362A (zh) 2017-11-28
WO2016138038A1 (en) 2016-09-01
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MX2017010845A (es) 2017-12-11
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PH12017501521A1 (en) 2018-02-05
EA201791884A1 (ru) 2018-03-30
PE20171383A1 (es) 2017-09-15
EP3261650A4 (en) 2018-07-18
BR112017017927A2 (pt) 2018-04-10
MA41613A (fr) 2018-01-02
HK1249405A1 (zh) 2018-11-02
CA2977502A1 (en) 2016-09-01
EP3261650A1 (en) 2018-01-03
ECSP17063327A (es) 2017-10-31
SG11201706804SA (en) 2017-09-28

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