KR20170121199A - 염증성 질환에서 il-18 결합 단백질(ｉｌ-18ｂｐ) 및 항체 - Google Patents

염증성 질환에서 il-18 결합 단백질(ｉｌ-18ｂｐ) 및 항체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인터류킨 18 (IL-18)-관련 질환 및 장애를 치료하기 위한 수단 및 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 이러한 치료에서의 용도 및 질환 및 장애의 진단을 위하여 유리 IL-18에 특이적인 항체 및 IL-18 결합 단백질(IL-18BP)을 개시한다.

Description

염증성 질환에서 IL-18 결합 단백질(ＩＬ-18ＢＰ) 및 항체
본 발명은 인터류킨 18 (IL-18)-관련 질환 및 장애의 치료를 위한 수단 및 방법, 특히, 스틸 병 치료를 위한 수단 및 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 이러한 치료에 사용하기 위해 유리 IL-18 및 IL-18 결합 단백질 (IL-18BP)에 특이적으로 결합하는, 체액 내의 유리 IL-18을 정량화하기 위한 분석에서의 항체를 개시한다.
인터페론-감마 유도 인자로서도 공지된 인터류킨-18(IL-18)은 사이토카인이며, 이것은 활성화된 대식세포, 쿠퍼 세포 및 기타 세포에 의해 생성된다. IL-18은 IL-18 수용체에 결합하며 세포 매개된 면역을 유도한다. IL-18 사이토카인 수용체 또는 IL-18 사이토카인의 결함(예컨대 녹-아웃)은 손상된 자연 살생(NK) 세포 활성 및 TH1 반응을 초래한다. 그의 생리학적 역할 이외에도, IL-18은 또한 중증의 염증성 장애를 유발할 수 있다. 이러한 장애의 초기 진단의 목적을 위하여, 그러므로 이러한 장애를 가질 것으로 예상되는, 대상의 체액에서 유리 IL-18의 레벨을 정량화할 필요가 있다.
그러나, 현재, 체액 내의 IL-18 레벨의 정량화는 일반적으로 ELISA 분석법을 사용하여 수행되며, 이것은 유리 IL-18의 검출을 위한 비특이적인 항체를 포함한다. ELISA 분석법에 의해 달성된 결과는 타깃 항원을 결합하는 사용된 일차 항체의 특이성에 의해 제한된다. 지금까지 시판의 항체를 사용하여 총 IL-18 레벨을 검출하는 것이 단지 가능하지만, 유리 IL-18에 대한 항체는 지금까지 알려져있지 않다. 총 IL-18의 검출은 유리 IL-18 레벨의 평가를 위하여 불충분한데, 그 이유는, 복합체에서 결합된, 예컨대 그의 자연 길항제 IL-18 결합 단백질(IL-18BP)에 결합된 IL-18은 IL-18 수용체에 감소된 친화성을 갖기 때문이다. 또한, 종종 증가된 IL-18 레벨은 상승된 IL-18BP 레벨과 관련된다는 것이 공지되어 있다.
상기 기술된 이유로 인하여, 총 IL-18의 결정은 IL-18 관련 질환의 적절한 진단을 이루기 위하여는 불충분하다. 이것은, 대상의 체액 내에서 유리 IL-18의 레벨을 평가할 수 있도록 하기 위하며 및 IL-18 관련 질환의 적절한 진단을 할 수 있도록 하기 위하여, 검출 수단이 유리 IL-18에 특이적으로 결합하지만, 복합체에서 결합된 IL-18에는 결합하지 않을 필요가 있음을 의미한다. 따라서, 현재 IL-18 관련 질환 또는 장애를 위한 효과적인 치료는 존재하지 않는다.
체액 내의 유리 IL-18의 증가된 레벨을 수반하는 이러한 질환 중 하나가, 스틸 병 (Still's disease)이다.
성인-발병 스틸 병 (AoSD)은 E. Bywaters에 의해 기재된 알 수 없는 병인의 다인성 자가염증성 질환이다 {Bywaters, 1971}. 유전적으로 취약한 (predisposed) 숙주에서 트리거 (triggers)로 작용할 수 있는 다양한 감염원이 중요한 역할을 하는 것으로 보인다 {Bagnari et al. 2010}. 이것은 상이한 임상 증상, 임상 경과 및 예후를 갖는 다중 병리학적 요소들을 특징으로 한다. 활동성 (active) 질환의 최다 요소는 높은 이장열 (high spiking fever), 소실성 연어 살색 발진 (evanescent salmon pink rash), 관절통 또는 관절염, 인후염, 간비종대, 다양한 다중-전신성 침범 (variable multi-systemic involvement)을 포함한다. 류머티즘 인자와 항핵 항체가 지속적으로 음성인 동안에, 간 손상, 중성구증가증과 같은 전신성 염증 반응, 이의 당화 (glycosylated) 형태의 낮은 분획과 관련된 높은 페리틴 레벨을 포함하는 급성기 반응 물질을 나타내는 것인 다양한 실험실 이상 (laboratory abnormalities)은 상기 상태의 중요한 특징이다 {Bagnari et al., 2010}. 진단은 특정 증상이 없는 경우 매우 복잡하므로 분류 기준이 유용할 수 있다 {Yamaguchi et al., 1992}.
AoSD의 발병 기전은 알려지지 않았지만, 대식세포인 Th1 및 아마도 Th17 세포 활성화가 상기 질환의 세포성 기저 (cellular bases)의 역할을 하는 것으로 보인다 {Efthimiou et al., 2007}. IL-18, IL-1β, IL-6, TNF-α, IFN-γ와 같은 활성화된 면역 세포에 의해 생성된 전-염증성 사이토카인은 질환의 임상 및 생화학 적 성분을 담당한다 {Kawaguchi et al., 2001}. 질환 경과의 주기성 및 IL-18 및 IL-1β의 높은 레벨은 중심적인 병인론의 사건으로서 선천성 면역 활성화의 역할을 고려하도록 기여하였다. 또한 최근에 인플라마솜 (inflammasome)의 활성화가 유발되었고 함께 이들 특성이 자가염증성 질환의 그룹 내에서 이 실체 (entity)를 고려하는데 도움이 되었다 {Pouchot and Arlet, 2012} {Gattorno and Martini, 2013}.
AoSD의 경우, IL-18은 염증성 캐스케이드 (cascade)의 주요 근위 매개체 (predominant proximal mediator) 인 것으로 보인다 {Kawaguchi et al., 2001}. IL-18은 어떠한 다른 류마티스 상태보다 AoSD에서 더 높은 레벨에 이르며, 더 중요한 것은 IL-18 레벨과 질환 활성의 임상 및 실험실 마커 사이에 강한 상관 관계가 존재하는 것이다 {Kawashima et al., 2001}. 혈청 IL-18 레벨은 성공적 치료에 따라 차도 (remission) 동안에 감소한다.
AoSD에 대한 현재의 약리학적 치료 방법, 예컨대 질환 개질 항-류마티스 제제 (DMARDs) 및 코르티코스테로이드는 대체로 경험적이며 잠재적으로 바람직하지 않은 장기간의 위험/유용 프로파일을 갖는다. 소수의 환자 집단들을 등록하는 예비 임상 시험에서 연구된, 전-염증성 사이토카인을 표적으로 하는 신규한 생물학적 제제가 AoSD에서의 치료적 선택으로서 부상하고 있다 {Mavragani et al., 2012} {Fautrel, 2008} {Pouchot and Arlet, 2012}. 지금까지 안전성과 효능에 대한 결정적이고 일관적인 결과들이 달성되지 못하였다.
본 발명은 치료될 환자의 체액 내의 유리 IL-18의 진정한 정량화 (true quantification)를 유리 IL-18에 특이적으로 결합하는 IL-18 결합 단백질 (IL-18BP) 또는 항체를 사용하는 IL-18의 치료학적 표적화와 조합함으로써 스틸 병을 치료하기 위한 새로운 기회를 제공하며, AoSD의 발병과 또한 관여되는 IL-6 및 TNF-α와 같은 다운스트림 (downstream) 사이토카인의 차단과 함께 IL-18 중화로 인한 다른 항-사이토카인 생물 제제에 보다 상당한 경쟁적 이점을 제공한다.
체액 내의 유리 IL-18의 증가된 레벨을 수반하는 질환 중 다른 군은, 자가염증성 질환이다.
자가염증성 질환은 선천성 면역 조절장애에 의해 유발되며 일반적으로 발열 및 전신성의 질환-특이 패턴 및 기관-특이 염증 및 기능장애로 유아기에 존재한다. 자가염증성 질환의 다수의 유전적 원인이 확인되었고, 특정 유전자와 특유의 자가면역 상태 사이의 연관성이 규명되었다. 원인성 유전자, 특정 염증 경로 및 정의된 질환 표현형 사이의 분자적 관련성은 빈번하게 난치의 임상 상태에서 합리적인 치료법을 확인하는데 상당한 진보를 나타낸다.
IL-1 차단 요법은 자가염증성 상태의 치료에서 중요한 진보를 나타내었다. NLRP3 관련 크리오피린-관련 주기적 증후군 (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes: CAPS) 및 IL-1 수용체 안타고니스트의 결핍 (DIRA)에서 IL-1 차단은 매우 효과적이다. 그러나, 다른 자가염증성 상태에서는 치료에 대한 반응이 일화 (anecdotes)와 사례 보고 (case report)에 한정되어 있다. 따라서, CAPS로부터 다른 자가염증성 실체로의 IL-1 차단의 확장은 대체로 경험적으로 이루어졌다.
다른 소아 자가-염증성 상태는 상이한 매개체의 생산과 함께 활성화의 다른 세포성 경로를 촉발하는 상이한 유전적 결함과 관련된다. 인플라마솜 성분 NLRC4의 자발적 활성화 돌연변이는 재발성 MAS-유사 발열 (recurrent MAS-like flares)을 갖는 심한 조기-발병 자가-염증성 상태와 관련되고, 일부 환자들은 심한 전장염이 나타날 수 있다. NLRC4 돌연변이는 또한 구성적 IL-18 과분비를 초래한다.
아포토시스의 X-연관 억제제(XIAP)는 종종 MAS-유사 증후군인 혈구탐식성 림프조직구증식증(HLH)과 관련이 있지만, 질환 제시의 다른 표현형을 또한 가질 수 있다. NLRC4-MAS를 갖는 환자 및 다른 MAS-경향성 장애를 갖는 환자와 마찬가지로 XIAP 결핍 및 MAS-유사 표현형을 갖는 환자들은 또한 혈청 IL-18의 높은 레벨을 나타낸다.
본 발명자들은 단핵구, 대식세포 및 아마도 다른 세포 유형에 의한 IL-18의 구성적 생성 및 분비 및 소아 MAS-유사 상태에서 혈청 유리 IL-18의 존재가 기타 조기-발병 자가염증성 상태, 예컨대 NOMID와는 대조적인 것을 관찰하였고, IL-18 차단이 자가염증성 질환의 치료를 위한 단지 다른 옵션이 아니라, 이 범주의 환자들에 대한 가장 적절한 치료법을 나타낼 수 있는 것으로 결론을 내렸다.
따라서, 본 발명은 치료될 환자의 체액 내의 유리 IL-18의 진정한 정량화를 유리 IL-18에 특이적으로 결합하는 IL-18 결합 단백질 (IL-18BP) 또는 항체를 사용하는 IL-18의 치료학적 표적화와 조합함으로써 심한 전신성 염증을 갖는 소아 자가염증성 질환 (하기에서 MAS-유사 소아 상태로 명명됨)을 치료하기 위한 새로운 기회를 제공한다.
특히, 본 발명은 제1 실시 양태에서, IL-18 관련 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상에서, 특히 대상에서, IL-18 관련 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 본원에서 정의된 IL-18 억제제, 특히 IL-18 결합 단백질 (IL-18BP) 또는 이의 활성 단편 또는 변이체 또는 본원에서 정의된 IL-18 억제제, 특히 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체를 포함하는 조성물을 제공하는 것으로서, 여기서 체액이
(i) 특히 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 100% 초과만큼 건강한 대조군 대상의 체액 내의 유리 IL-18의 레벨을 초과하는 특히 유리 IL-18의 레벨인, 유리 IL-18의 비정상적 레벨, 및/또는
(ii) 건강한 대조군 대상의 체액 내의 레벨과 비교하여 체액 내의 유리 IL-18/IL-18BP의 비정상적 비율, 특히 1%, 2.5%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 100% 초과만큼 건강한 대조군 대상의 채액 내의 비율을 초과하는 IL-18BP에 대한 유리 IL-18의 비율
을 갖도록 정량화되고, 체액 내의 유리 IL-18을 검출할 수 있는 분석법을 사용하여, 상기 분석법은 IL-18BP 또는 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하며, 항체 또는 이의 활성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는다.
본 발명의 특정 실시 양태에서, 상기 조성물은 IL-18BP의 N-말단 및/또는 C-말단 결실 변이체가 실질적으로 없다.
본 발명의 다양한 추가 실시 양태에서, 상기 결실 변이체는 IL-18BP의 C-말단에서 1개 내지 5개의 아미노산 잔기의 결실 및/또는 IL-18BP의 N-말단에서 1개 내지 30개의 아미노산 잔기의 결실을 포함한다.
특히, 본 발명에 따른 조성물 중의 결실 변이체의 비율은 30% 미만, 특히 20% 미만, 특히 15% 미만, 특히 10% 미만, 특히 7.5% 미만, 특히 5% 미만, 특히 2.5% 미만, 특히 1% 미만, 특히 0.5% 미만, 특히 0.25% 미만, 특히 0.1% 미만이다.
이러한 조성물은 하기를 포함하는 정제 방법에 의해 수득될 수 있다:
● 원심 분리, 정용 여과 및 혼합 탱크로의 이동에 의해 수확된 세포 배양 상청액으로부터 세포 및 세포 파괴물을 제거함;
● 특히 pH 7.5 보다 높은, 특히 염기성 붕산염 완충액 대하여, 비균질 IL-18BP의 농축 및 정용 여과함;
● IL-18BP의 포획은 음이온 교환 수지, 특히 TMAE Hi-Cap 음이온-교환 수지상에서 염 및 세포 배양 영양물을 제거함.
● 염기성 완충액, 특히 NaCl을 함유하는 붕산염 완충액으로 IL-18BP를 용출함;
● 2개의 접선 유동 여과 (tangential flow filtration) 단계 및 바이러스 제거 여과 단계를 포함하여, IL-18BP를 균질화하도록 5개의 추가 크로마토그래피 단계를 적용함.
이들 추가 단계들은 특히 하기를 포함한다:
● 고정화 금속 친화성 크로마토그래피 (Immobilized Metal Affinity Chromatography), 특히 구리로 활성화된 킬레이팅 세파로오스 패스트 플로우 수지 (Chelating Sepharose Fast Flow resin) 통한 단백질 조제의 처리로, 숙주 세포 단백질을 제거함.
● 특히 아세트산 암모늄으로, 단백질을 용출함.
● 고정화 금속 친화성 크로마토그래피 용출액을 소수성 전하 유도 크로마토 그래피 컬럼, 특히 MEP HyperCel에 로딩하여 추가의 숙주 세포 단백질을 제거함.
● 생성물을 알칼리성 인산염 완충액, 특히 프로필렌 글리콜을 함유한 인산염 완충액으로 용출함.
● 정용 여과에 의해 IL-18BP를 함유하는 용출액을 농축함.
● 정용 여과의 잔류물을 희석하고, 특히 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES) 완충액으로, 산성 pH로 조정함.
● 이온-교환 크로마토그래피, 특히 CM 세파로오스 패스트 플로우 칼럼 상에 플로우-스루 모드 (flow-through mode)로 로딩함으로써 단백질을 분리하고 컬럼에 남아있는 잔류 숙주 세포 단백질을 제거함.
● 결합되지 않은 분획을 염기성 pH, 특히 사붕산나트륨을 사용하여 조정함.
● 소수성 상호작용 크로마토그래피 컬럼, 특히 추가 폴리싱 (polishing)을 위한 페닐 세파로오스 패스트 플로우를 사용하여 이온 교환 크로마토그래피 단계로부터 분획을 분리함.
● 높은 몰농도의 황산 암모늄을 포함하는 붕산염 완충액으로 컬럼을 예비- 평형시키고 (pre-equilibrating), 생성물을 황산 암모늄의 몰농도를 감소시킴으로써 컬럼으로부터 용출함.
추가의 실시 양태에서, 본 발명의 조성물 및 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 조성물은 염화나트륨, 및/또는 수산화나트륨 및/또는 인산나트륨 완충액을, 특히 0.01 M 내지 0.1 M, 특히 0.01 M 내지 0.05 M, 특히 0.01 M의 농도로 포함한다.
특히, 본 발명의 상기 조성물은 주사용 멸균 용액으로 제형화되고, 염화나트륨, 수산화나트륨 및 인산나트륨 완충액을, 특히 0.01 M의 농도로 포함한다.
여전히 또 다른 실시 양태에서, 본 발명의 IL-18 억제제 또는 본 발명의 IL-18 억제제 및 특히 IL-18 억제제를 포함하는 조성물 또는 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 조성물은 다중 용량 (multiple doses)/일 (day), 다중 용량/주 (week) 또는 다중 용량/월 (month)로 치료될 대상에게 투여된다.
특히, 본 발명의 IL-18 억제제 또는 본 발명의 IL-18 억제제를 포함하는 조성물은 주 당 2 용량, 주 당 3 용량, 주 당 4 용량으로 투여된다.
본 발명의 특정 실시 양태에서, 본 발명의 IL-18 억제제 또는 본 발명의 IL-18 억제제를 포함하는 조성물은 매 24 시간 내지 48 시간마다 투여된다.
또 다른 특정 실시 양태에서, 본 발명의 IL-18 억제제 또는 본 발명의 IL-18 억제제 및 특히 IL-18 억제제를 포함하는 조성물 또는 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 조성물의 단일 용량은 10 mg 내지 600 mg의 본원에서 정의된 IL-18 억제제, 특히 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체를 포함한다.
특히, 단일 용량은 10 내지 20 mg, 20 내지 40 mg, 40 내지 80 mg, 80 내지 160 mg, 160 mg 내지 320 mg 또는 320 mg 내지 600 mg의 본원에서 정의된 IL-18 억제제, 특히 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체를 포함한다.
특정 실시 양태에서, 단일 용량 또는 투여량 단위 (dosage unit)는 0.5 mg IL-18 억제제/kg 체중 내지 10 mg IL-18 억제제/kg 체중, 특히 1　mg IL-18 억제제/kg 체중 내지 8 mg IL-18 억제제 /kg 체중, 특히 2 mg IL-18 억제제/kg 체중 내지 6 mg IL-18 억제제/kg 체중, 특히 1 mg IL-18 억제제/kg 체중 내지 5 mg IL-18 억제제/kg 체중을 포함한다.
상기에서 정의된 바의 단일 용량 또는 투여량 단위는 수 개의 용량 또는 투여량 단위로 분할될 수 있고 수 시간 또는 하루 종일에 걸쳐 치료될 대상에게 투여 될 수 있다.
본 발명에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제는 본원에서 정의된 본 발명의 항체 일 수 있고, 서열 번호 또는, 특히 본 발명의 IL-18BP 또는 본원에서 정의된 이의 활성 단편 또는 변이체, 특히 인간 IL-18BP, 특히 재조합 인간 인터류킨 18 결합 단백질 (rhIL-18BP)일 수 있지만, 그러나 특히 서열 번호: 7로서 도 12에서 나타낸 바의 IL-18BP의 아이소형 a, 또는 서열 번호: 390로서 도 12에서 나타낸 바의 아이소형 c로 나타낼 수 있다.
특정 실시 양태에서, IL-18 억제제, 특히 본 발명의 IL-18BP, 또는 IL-18 억제제, 특히 본 발명의 IL-18BP을 포함하는 조성물은 0.5 mg IL-18 억제제 /kg 체중 내지 5 mg IL-18 억제제 /kg 체중의 단일 용량으로 매 24 시간 또는 48 시간마다 투여된다.
또 다른 특정 실시 양태에서, IL-18 억제제, 특히 본 발명의 IL-18BP, 또는 IL-18 억제제, 특히 본 발명의 IL-18BP 및 특히 IL-18 억제제를 포함하는 조성물 또는 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물은, 적어도 치료된 대상이 치료 반응을 나타낼 때까지 치료될 대상에게 투여된다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 IL-18 억제제, 특히 본 발명의 IL-18BP 또는 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제, 특히 본 발명의 IL-18BP을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 여기서 체액 내의 유리 IL-18의 레벨은 건강한 대조군에서의 ≤4 pg/mL인 것과 비교하여, ≥5 pg/mL 및, 특히, 10000 pg/mL 이하인 것으로 결정된다.
다른 실시 양태에서, 본 발명은 IL-18 억제제, 특히 본 발명의 IL-18BP 또는 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한, IL-18 억제제, 특히 본 발명의 IL-18BP을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서, 체액 내의 유리 IL-18의 레벨을 정량화하기 위한 분석법은 하기 단계를 포함한다:
a) 유리 IL-18을 함유하는 것으로 의심되는 체액 샘플을 유리 IL-18에 특이적으로 결합하지만, 복합체에서 결합된 IL-18에 결합하지 않으며 유리 IL-18을 위한 포획 분자로서 기능하는 본 발명의 IL-18BP 또는 항체와 접촉시키는 단계;
b) IL-18BP 또는 항체를 유리 IL-18에 결합시키도록 하는 단계;
c) IL-18BP 또는 항체에 대한 IL-18의 결합을 검출하고, 샘플 내에서 유리 IL-18의 양을 구하는 단계.
다양한 실시 양태에서, IL-18의 억제제로서 또는 체액 내의 유리 IL-18을 정량화하기 위한 분석법에서 포획 분자로서 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한, 본 발명의 항체, 특히 본 발명의 조성물 중에서 사용되는 항체는 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 항체이고, 이것은 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않고, 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 여기서 CDRs은 표 8의 5번째 열 (row 5)에서 나타낸 바의 서열을 갖는 표 8에서 확인된 항체의 상응하는 중쇄 CDR 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하고, 항체는 경쇄 가변 (VK) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 여기서 CDRs은 표 8의 5번째 열에서 나타낸 바의 서열을 갖는 표 8에서 확인된 항체의 상응하는 경쇄 CDR 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함한다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 항체는 <2 pM 내지 <20 pM, 특히 <2 pM 내지 <15 pM, 특히 <2 pM 내지 <10 pM, 특히 <2 pM 내지 <5 pM, 그러나 특히 <2 pM의 친화성을 갖는 유리 IL-18와 결합하는데, 정의된 IL-18 몰농도를 갖는 항체의 적정에 따라 계산되고 질량 작용 법칙으로 얻어진 EC50 값으로부터 유도된다.
본 발명의 항체는 2013년 9월 5일자로 출원된 WO 2014/037899호에 개시된 에피토프, 특히 상세한 설명의 페이지 28 및 29에 개시된 에피토프에 결합하지 않는다.
특히, 본 발명의 항체는 2013년 9월 5일자로 출원된 WO 2014/037899호의 서열 목록에 개시된 CDRs 및/또는 가변 경쇄 및 중쇄 서열을 포함하지 않는다.
특히, IL-18의 억제제로서 또는 체액 내의 유리 IL-18을 정량화하기 위한 분석법에서 포획 분자로서, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한, 본 발명의 항체, 특히 본 발명의 조성물 중에서 사용되는 항체는 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 항체이고, 이것은 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않으며, 하기를 포함한다:
a) 상보성 결정 영역 (CDRs)이 서열 번호: 309, 서열 번호: 310 및 서열 번호: 311로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 312, 서열 번호: 313 및 서열 번호: 314로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
b) CDRs이 서열 번호: 315, 서열 번호: 316 및 서열 번호: 317로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 318, 서열 번호: 319 및 서열 번호: 320로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
c) CDRs이 서열 번호: 321, 서열 번호: 322 및 서열 번호: 323로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 324, 서열 번호: 325 및 서열 번호: 326으로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
d) CDRs이 서열 번호: 327, 서열 번호: 328 및 서열 번호: 329로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 330, 서열 번호: 331 및 서열 번호: 332로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
e) CDRs이 서열 번호: 327, 서열 번호: 328 및 서열 번호: 329로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 333, 서열 번호: 334 및 서열 번호: 335로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
f) CDRs이 서열 번호: 336, 서열 번호: 337 및 서열 번호: 338로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 345, 서열 번호: 346 및 서열 번호: 347로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
g) CDRs이 서열 번호: 339, 서열 번호: 340 및 서열 번호: 341로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 345, 서열 번호: 346 및 서열 번호: 347로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
h) CDRs이 서열 번호: 342, 서열 번호: 343 및 서열 번호: 344로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 345, 서열 번호: 346 및 서열 번호: 347로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
i) CDRs이 서열 번호: 348, 서열 번호: 349 및 서열 번호: 350로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 357, 서열 번호: 358 및 서열 번호: 359로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
j) CDRs이 서열 번호: 351, 서열 번호: 352 및 서열 번호: 353로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 357, 서열 번호: 358 및 서열 번호: 359로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
k) CDRs이 서열 번호: 354, 서열 번호: 355 및 서열 번호: 356로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 357, 서열 번호: 358 및 서열 번호: 359로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
l) CDRs이 서열 번호: 360, 서열 번호: 361 및 서열 번호: 362로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 363, 서열 번호: 364 및 서열 번호: 365로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
m) CDRs이 서열 번호: 360, 서열 번호: 361 및 서열 번호: 362로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 366, 서열 번호: 367 및 서열 번호: 368로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
n) CDRs이 서열 번호: 369, 서열 번호: 370 및 서열 번호: 371로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 372, 서열 번호: 373 및 서열 번호: 374로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
o) CDRs이 서열 번호: 375, 서열 번호: 376 및 서열 번호: 377로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 378, 서열 번호: 379 및 서열 번호: 380로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3; 또는
p) CDRs이 서열 번호: 381, 서열 번호: 382 및 서열 번호: 383로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 384, 서열 번호: 385 및 서열 번호: 386로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3.
본 발명은 또한 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한, 본 발명의 항체, 특히 본 발명의 항체를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 여기서 IL-18의 억제제로서 또는 체액 내의 유리 IL-18을 정량화하기 위한 분석법에서 포획 분자로서 사용되는 항체는 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 항체이고, 항체 또는 이의 기능성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않고, 항체는 표 8에서 확인된 항체의 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 표 8에서 나타낸 바의 서열을 가지며, 표 8에서 확인된 항체의 경쇄 (VK) 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 표 8에서 나타낸 바의 서열을 갖는다.
본 발명은 또한 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한, 본 발명의 항체, 특히 본 발명의 항체를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 여기서 IL-18의 억제제로서 또는 체액 내의 유리 IL-18을 정량화하기 위한 분석법에서 포획 분자로서 사용되는 항체는 기능상 동등한 항체 또는 이의 일부를 포함하는 항체이고, 항체 또는 이의 기능성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않고, 항체는 표 8에서 확인된 항체의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 표 8에서 나타낸 바의 코티아(Chothia)에 따라 계산된 서열을 가지며, 표 8에서 확인된 항체의 상응하는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 표 8에서 나타낸 바의 코티아에 따라 계산된 서열을 갖는다.
특히, 이들은 표 8에서 나타낸 바의 CDR 섹션 또는 항체 107C6, 108F8, 109A6, 111A6, 131B4, 131E8, 131H1, 132H4, 133A6, 131B4-2의 CDRs이다.
특히, IL-18의 억제제로서 또는 체액 내의 유리 IL-18을 정량화하기 위한 분석법에서 포획 분자로서, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한, 본 발명의 항체, 특히 본 발명의 항체를 포함하는 조성물 중에서 사용되는 항체는 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 항체이고, 이것은 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않으며, 하기를 포함한다:
a) 서열 번호: 153, 서열 번호: 154 및 서열 번호: 155로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 156, 서열 번호: 157 및 서열 번호: 158로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
b) 서열 번호: 159, 서열 번호: 160 및 서열 번호: 161로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 162, 서열 번호: 163 및 서열 번호: 164로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
c) 서열 번호: 165, 서열 번호: 166 및 서열 번호: 167로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 168, 서열 번호: 169 및 서열 번호: 170로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
d) 서열 번호: 171, 서열 번호: 172 및 서열 번호: 173로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 174, 서열 번호: 175 및 서열 번호: 176로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
e) 서열 번호: 171, 서열 번호: 172 및 서열 번호: 173로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 177, 서열 번호: 178 및 서열 번호: 179로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
f) 서열 번호: 180, 서열 번호: 181 및 서열 번호: 182로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 189, 서열 번호: 190 및 서열 번호: 191로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
g) 서열 번호: 183, 서열 번호: 184 및 서열 번호: 185로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 189, 서열 번호: 190 및 서열 번호: 191로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
h) 서열 번호: 186, 서열 번호: 187 및 서열 번호: 188로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 189, 서열 번호: 190 및 서열 번호: 191로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
i) 서열 번호: 192, 서열 번호: 193 및 서열 번호: 194로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 201, 서열 번호: 202 및 서열 번호: 203로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
j) 서열 번호: 195, 서열 번호: 196 및 서열 번호: 197로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 201, 서열 번호: 202 및 서열 번호: 203로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
k) 서열 번호: 198, 서열 번호: 199 및 서열 번호: 200로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 201, 서열 번호: 202 및 서열 번호: 203로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
l) 서열 번호: 204, 서열 번호: 205 및 서열 번호: 206로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 207, 서열 번호: 208 및 서열 번호: 209로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
m) 서열 번호: 204, 서열 번호: 205 및 서열 번호: 206로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 210, 서열 번호: 211 및 서열 번호: 212로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
n) 서열 번호: 213, 서열 번호: 214 및 서열 번호: 215로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 216, 서열 번호: 217 및 서열 번호: 218로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
o) 서열 번호: 219, 서열 번호: 220 및 서열 번호: 221로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 222, 서열 번호: 223 및 서열 번호: 224로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3; 또는
p) 서열 번호: 225, 서열 번호: 226 및 서열 번호: 227로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 228, 서열 번호: 229 및 서열 번호: 230로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3.
본 발명은 또한 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한, 본 발명의 항체, 특히 본 발명의 항체를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 여기서 IL-18의 억제제로서 또는 체액 내의 유리 IL-18을 정량화하기 위한 분석법에서 포획 분자로서 사용되는 항체는 기능상 동등한 항체 또는 이의 일부를 포함하는 항체이고, 항체 또는 이의 기능성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않고, 항체는 표 8에서 확인된 항체의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 표 8에서 나타낸 바의 카바트 (Kabat)에 따라 계산된 서열을 가지며, 표 8에서 확인된 항체의 상응하는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 표 8에서 나타낸 바의 카바트에 따라 계산된 서열을 갖는다.
특히, 이들은 표 8에서 나타낸 바의 CDR 섹션 또는 항체 107C6, 108F8, 109A6, 111A6, 131B4, 131E8, 131H1, 132H4, 133A6, 131B4-2의 CDRs이다.
특히, 이들은 표 8에서 나타낸 바의 CDR 섹션 또는 항체 107C6, 108F8, 109A6, 111A6, 131B4, 131E8, 131H1, 132H4, 133A6, 131B4-2의 CDRs이다.
특히, IL-18의 억제제로서 또는 체액 내의 유리 IL-18을 정량화하기 위한 분석법에서 포획 분자로서, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한, 본 발명의 항체, 특히 본 발명의 항체를 포함하는 조성물 중에서 사용되는 항체는 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 항체이고, 이것은 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않으며, 하기를 포함한다:
a) 서열 번호: 231, 서열 번호: 232 및 서열 번호: 233로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 234, 서열 번호: 235 및 서열 번호: 236로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
b) 서열 번호: 237, 서열 번호: 238 및 서열 번호: 239로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 240, 서열 번호: 241 및 서열 번호: 242로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
c) 서열 번호: 243, 서열 번호: 244 및 서열 번호: 245로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 246, 서열 번호: 247 및 서열 번호: 248로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
d) 서열 번호: 249, 서열 번호: 250 및 서열 번호: 251로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 252, 서열 번호: 253 및 서열 번호: 254로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
e) 서열 번호: 249, 서열 번호: 250 및 서열 번호: 251로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 255, 서열 번호: 256 및 서열 번호: 257로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
f) 서열 번호: 258 서열 번호: 259 및 서열 번호: 260으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 267, 서열 번호: 268 및 서열 번호: 269로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
g) 서열 번호: 261, 서열 번호: 262 및 서열 번호: 263으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 267, 서열 번호: 268 및 서열 번호: 269로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
h) 서열 번호: 264, 서열 번호: 265 및 서열 번호: 266으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 267, 서열 번호: 268 및 서열 번호: 269로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
i) 서열 번호: 270, 서열 번호: 271 및 서열 번호: 272으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 279, 서열 번호: 280 및 서열 번호: 281로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
j) 서열 번호: 273, 서열 번호: 274 및 서열 번호: 275으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 279, 서열 번호: 280 및 서열 번호: 281로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
k) 서열 번호: 276, 서열 번호: 277 및 서열 번호: 278으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 279, 서열 번호: 280 및 서열 번호: 281로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
l) 서열 번호: 282, 서열 번호: 283 및 서열 번호: 284으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 285, 서열 번호: 286 및 서열 번호: 287로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
m) 서열 번호: 282, 서열 번호: 283 및 서열 번호: 284으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 288, 서열 번호: 289 및 서열 번호: 290로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
n) 서열 번호: 291, 서열 번호: 292 및 서열 번호: 293으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 294, 서열 번호: 295 및 서열 번호: 296로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
o) 서열 번호: 297, 서열 번호: 298 및 서열 번호: 299으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 300, 서열 번호: 301 및 서열 번호: 302로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3; 또는
p) 서열 번호: 303, 서열 번호: 304 및 서열 번호: 305으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 306, 서열 번호: 307 및 서열 번호: 308로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3.
본 발명은 또한 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한, 본 발명의 항체, 특히 본 발명의 항체를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 여기서 IL-18의 억제제로서 또는 체액 내의 유리 IL-18을 정량화하기 위한 분석법에서 포획 분자로서 사용되는 항체는 기능상 동등한 항체 또는 이의 일부를 포함하는 항체이고, 항체 또는 이의 기능성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않고, 항체는 표 8에서 확인된 항체의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 표 8에서 나타낸 바의 IMGT에 따라 계산된 서열을 가지며, 표 8에서 확인된 항체의 상응하는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 표 8에서 나타낸 바의 IMGT에 따라 계산된 서열을 갖는다.
특히, 이들은 표 8에서 나타낸 바의 CDR 섹션 또는 항체 107C6, 108F8, 109A6, 111A6, 131B4, 131E8, 131H1, 132H4, 133A6, 131B4-2의 CDRs이다.
특히, IL-18의 억제제로서 또는 체액 내의 유리 IL-18을 정량화하기 위한 분석법에서 포획 분자로서, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한, 본 발명의 항체, 특히 본 발명의 항체를 포함하는 조성물 중에서 사용되는 항체는 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 항체이고, 이것은 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않으며, 하기를 포함한다:
a) 서열 번호: 27, 서열 번호: 28 및 서열 번호: 29로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 30, 서열 번호: 31 및 서열 번호: 32로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
b) 서열 번호: 33, 서열 번호: 34 및 서열 번호: 35로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 36, 서열 번호: 37 및 서열 번호: 38로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
c) 서열 번호: 39, 서열 번호: 40 및 서열 번호: 41로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 42, 서열 번호: 43 및 서열 번호: 44로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
d) 서열 번호: 45, 서열 번호: 46 및 서열 번호: 47로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 48, 서열 번호: 49 및 서열 번호: 50로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
e) 서열 번호: 45, 서열 번호: 46 및 서열 번호: 47로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 51, 서열 번호: 52 및 서열 번호: 53로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
f) 서열 번호: 54, 서열 번호: 55 및 서열 번호: 56로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 57, 서열 번호: 58 및 서열 번호: 59로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
g) 서열 번호: 104, 서열 번호: 105 및 서열 번호: 106로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 57, 서열 번호: 58 및 서열 번호: 59로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
h) 서열 번호: 110, 서열 번호: 111 및 서열 번호: 112로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 57, 서열 번호: 58 및 서열 번호: 59로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
i) 서열 번호: 60, 서열 번호: 61 및 서열 번호: 62로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 66, 서열 번호: 67 및 서열 번호: 68로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
j) 서열 번호: 63, 서열 번호: 64 및 서열 번호: 65로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 66, 서열 번호: 67 및 서열 번호: 68로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
k) 서열 번호: 122, 서열 번호: 123 및 서열 번호: 124로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 66, 서열 번호: 67 및 서열 번호: 68로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
l) 서열 번호: 130, 서열 번호: 131 및 서열 번호: 132로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 136, 서열 번호: 137 및 서열 번호: 138로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
m) 서열 번호: 130, 서열 번호: 131 및 서열 번호: 132로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 142, 서열 번호: 143 및 서열 번호: 144로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
n) 서열 번호: 69, 서열 번호: 70 및 서열 번호: 71로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 72, 서열 번호: 73 및 서열 번호: 74로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
o) 서열 번호: 75, 서열 번호: 76 및 서열 번호: 77로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 78, 서열 번호: 79 및 서열 번호: 80로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3; 또는
p) 서열 번호: 54, 서열 번호: 55 및 서열 번호: 56로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 57, 서열 번호: 58 및 서열 번호: 59로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3.
다양한 실시 양태에서, IL-18의 억제제로서 또는 체액 내의 유리 IL-18을 정량화하기 위한 분석법에서 포획 분자로서, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한, 본 발명의 항체, 특히 본 발명의 항체를 포함하는 조성물 중에서 사용되는 항체는 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 항체이고, 이것은 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않으며, 하기를 포함한다:
(a) 서열 번호 9의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 10의 VK 아미노산 서열;
(b) 서열 번호 11의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 12의 VK 아미노산 서열;
(c) 서열 번호 13의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 14의 VK 아미노산 서열;
(d) 서열 번호 15의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 16의 VK 아미노산 서열;
(e) 서열 번호 15의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 17의 VK 아미노산 서열;
(f) 서열 번호 18의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 19의 VK 아미노산 서열;
(g) 서열 번호 103의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 19의 VK 아미노산 서열;
(h) 서열 번호 109의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 19의 VK 아미노산 서열;
(i) 서열 번호 20의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 22의 VK 아미노산 서열;
(j) 서열 번호 21의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 22의 VK 아미노산 서열;
(k) 서열 번호 121의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 22의 VK 아미노산 서열;
(l) 서열 번호 129의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 135의 VK 아미노산 서열;
(m) 서열 번호 129의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 141의 VK 아미노산 서열;
(n) 서열 번호 23의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 24의 VK 아미노산 서열;
(o) 서열 번호 25의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 26의 VK 아미노산 서열; 또는
(p) 서열 번호 387의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 19의 VK 아미노산 서열.
다양한 대안적인 실시 양태에서, IL-18의 억제제로서 또는 체액 내의 유리 IL-18을 정량화하기 위한 본 발명에 따른 분석법에서 포획 분자로서 사용하기 위한 본 발명의 항체는, 상기 섹션 (a)-(p) 중에서 확인된 항체들 중 어느 하나에 대하여 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100% 서열 동일성을 갖는 항체이다. 특히, 상기 항체는 CDRs에서 임의의 서열 변형을 갖지 않는다. 프레임워크 도메인 (framework domains) 내의 CDRs 외부의 변형은 항체의 인간화 과정에서 이루어질 수 있으며, 인간에서의 면역 반응을 피하거나 또는 폐지하도록 작용한다.
또한, 본 발명의 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 특히 상기 섹션 (a) 내지 (p)에 나타낸 바의 항체가 본 발명에 포함된다. 본 발명의 다양한 특정 실시 양태에서 상기 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 81 및 83; 85 및 87, 89 및 91, 93 및 95, 93 및 97, 99 및 113, 101 및 113, 107 및 113, 115 및 125, 117 및 125, 119 및 125, 127 및 133, 127 및 139, 145 및 147, 149 및 151 중의 서열 목록에서 나타낸 바의 서열을 갖는다. 또한 상기 서열 쌍의 상보체 (complement)이거나 또는 엄격한 하이브리드화 (stringent hybridization) 조건 하에서 상기 서열들과 하이브리드화되고 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 본 발명에 포함되고, 여기서 상기 섹션 (a)-(p) 중에서 확인된 항체들 중 어느 하나에 대하여 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100% 서열 동일성을 가지며, 여기서 상기 항체는 CDRs에서 임의의 서열 변형을 갖지 않는다.
본 발명에 따른 IL-18의 억제제로서 또는 체액 내의 유리 IL-18을 정량화하기 위한 본 발명에 따른 분석법에서 포획 분자로서 사용을 위한, 본 발명의 항체는 단일클론, 다중클론, 키메라 (chimeric), 단일 사슬, 이중 특이성 (bispecific) 또는 이중 효능 (bi-effective), 원숭이화 (simianized), 인간 및 인간화 항체로 구성되는 군으로부터 선택되는 항체일 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 IL-18의 억제제로서 또는 체액 내의 유리 IL-18을 정량화하기 위한 분석법에서 포획 분자로서 사용되는 항체는 인간 또는 인간화 항체이다.
본 발명의 항체는 적절하게 폴드된 단백질로 면역화를 허용하는 기술을 사용하여 인간 인터류킨-18에 대하여 도너 (donor) 동물을 백신접종함으로써 제조될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 면역화 전, 유전적으로 변형된 도너 동물, 특히 마우스는 IL-18BP를 결합하는 IL-18 표면 영역 에피토프에 추정상 민감한 주요 조직적합성 복합체를 위하여 선택되었다. 면역화에 이어, B 세포는 표준 하이브리도마 기술에 따라 비장에서 단리하고 하이브리드화하였다. 하이브리도마는 고형 담체, 특히 마이크로플레이트로 분류되고 그 후 IL-18BP 결합 부위에 포함된 단일클론 안티-IL-18 항체를 타깃으로 하는 IL-18 에피토프의 발현을 위해 시험 되었다. 스크리닝은 3연속 및 선택적 단계로 수행될 수 있다:
제1 단계 . 제1 항체에서 단일클론 안티-IL-18 항체를 발현하는 세포를 선택하기 위해 루미넥스 비드와 같은 담체에 부착된 IL-18로 스크리닝하였다.
제2 단계. IL-18BP 결합 부위에서 IL-18을 타깃으로 하는 잠재적 항체는 IL-18BP와의 경쟁에서 재스크리닝되었지만, 그러나 융합된 펩타이드에 의해 생성된 입체 장해 (steric hindrance)로 인해 위 항체 양성 후보 (false antibody positive candidates)를 막기 위하여, Fc 항체 도메인, 또는 다른 종류의 융합과의 IL-18BP 융합에서는 재스크리닝되지 않았다.
복합체는 그 후 미리 식별된 안티-IL-18 항체로의 간섭을 확인하기 위해 비오티닐화된 IL-18BP에 노출시켰다 (표 7, 컬럼 #2 참조).
제3 단계. 세번째 스크리닝은 예를 들면 IL-18BP에 결합된 담체, 특히 루미넥스 비드에 연결된 IL-18BP로 수행될 수 있고, 그 후 인터류킨-18에 복합체화시켜, 양성 항체 후보에 적절하게 폴드된 재조합 IL-18의 제시를 확보한다.
본 발명은 또한 본원에서 개시된 바의 본 발명의 다양한 실시 양태에 따른 사용을 위한, 본 발명의 IL-18 억제제 또는 본 발명의 IL-18 억제제를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 여기서 IL-18 억제제는 IL18BP, 특히 인간 IL-18BP, 특히 재조합 인간 인터류킨 18 결합 단백질 (rhIL-18BP)이다.
특히, IL-18BP은 서열 번호 7, 및 서열 번호: 388-390로서 도 12에서 나타낸 바의 IL-18BP의 아이소형 a, b, c 또는 d, 특히 아이소형 a, 특히 아이소형 c, 특히 아이소형 a, b, c 또는 d이지만, 특히 서열 번호: 7로서 도 12에서 나타낸 바의 IL-18BP의 아이소형 a, 또는 서열 번호: 389로서 도 12에서 나타낸 바의 아이소형 c이다.
또한, 상기 아이소형의 혼합물이 본 발명의 조성물 중에 사용될 수 있지만, 특히 아이소형 a 및 아이소형 c의 혼합물이 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것은 IL18BP의 뮤테인, 단편, 펩타이드, 기능성 유도체, 기능성 단편, 분획, 순환 치환 유도체, IL-18BP를 포함하는 융합 단백질, 아이소형 또는 이의 염이다.
특히, 본 발명은 IL-18BP의 전부 또는 일부를 포함하는 융합 단백질인, IL-18BP에 관한 것이고, 이것은 면역글로불린의 전부 또는 일부에, 바람직하게는 면역글로불린의 불변 영역에 융합되고, 여기서 융합 단백질은 여전히 IL-18에 결합할 수 있다. 더 구체적으로, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 조성물에서 사용을 위한, 면역글로불린은 IgG1 또는 IgG2 동종형일 수 있다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명의 IL-18 억제제, 특히 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18BP 또는 본 발명의 IL-18 억제제, 특히 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18BP를 포함하는 조성물은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 수혈 관련 폐 손상, 기관지폐 이형성증 (BPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 스틸 병, 특히 성인 스틸 병 또는 소아 스틸 병, 소아 류마티스관절염 (JRA), 소아 특발성 관절염 (JIA),전신성 소아 발병 특발성 관절염 (SoJIA), 전신성 소아 특발성 관절염 (sJIA), 간질성 폐 질환 (ILD), 원발성 (primary), 속발성 (secondary) 및 재발성 (recurrent) MAS를 포함하는 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 혈구탐식성 림프조직구증식증 (HLH), 퍼포린, 문크 (munc) 13-4 및 18-2, 신탁신 (synthaxin) 11에서의 유전자 결손 (gene defects) 관련 가족성 (유전성) 혈구탐식성 림프조직구증식증 (FHLH), 면역 결핍 예컨대 체디아크-히가시 증후군 (CHS), 그리셀리 증후군 (GS), X-연관 림프증식성 증후군(XLP2), 아포토시스 단백질 결핍의 X-연관 억제제 (XIAP) 감염성 상태, 특히 헤르페스 바이러스 예컨대 EBV 및 다른 병원균과 관련된 획득성 혈구탐식성 림프조직구증식증, 가족성 한랭 자가-염증성 증후군 (FCAS), 머클-웰스 증후군 (Muckle Well Syndrome: MWS) 및 신생아 발병 다기관 염증성 질환 (NOMID)을 포함하는 크리오피린-관련 주기적 증후군 (CAPS), NLRC4 돌연변이 관련 자가염증성 증후군, 거대 세포성 동맥염 (GCA), 화농성 관절염, 괴저성 농피증, 및 여드름 (PAPA), 지도형 위축 (geographic athrophy), 사르코이드증 (sarcoidis), 폐 사르코이드증, 특발성 폐섬유화증, 낭포성섬유증, 폐동맥 고혈압, 천식, 기관지 확장증, 심부전, 허혈성 심질환, 근위축성 측삭경화증 (ALS), 죽상동맥경화증, 안구 건조증 (DED), 각막염, 각막 궤양 및 찰과상, 각막 혈관신생, 병리적 안구내 혈관신생 (pathological intraocular neovascularization), 홍채염, 녹내장, 황반변성, 쇼그렌 증후군, 자가 면역 포도막염, 베체트병, 결막염, 알레르기성 결막염, 눈꺼풀 피부염 (dermatitis of eyelid), 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 지방 간염 (steato hepatitis), 고형 장기 및 혈액 줄기 세포 이식, 허혈 재관류 손상, 가족성 지중해 열 (FMF), 종양 괴사 인자 수용체 1- 관련 주기적 증후군(TRAPS), 하이퍼-IgD 증후군 (메발로네이트 키나아제 유전자 돌연변이), 통풍, 슈니츨러(Schnitzler) 증후군, 다발성혈관염이 있는 육아종증(GPA)으로 불리우는 베게너 육아종증, 하시모토 갑상선염, 염증성 장 질환 (IBD) 예컨대 크론병, 조기 발병 염증성 장 질환 (EOIBD), 매우 조기 발병 염증성 장 질환 (very EOIBD: VEOIBD), 유아 (infantile) IBD, 신생아 (neonatal) IBD, 궤양성 대장염, 면역글로불린-4 (IgG4)-관련 질환, 블라우 증후군 (NOD-2 돌연변이) 및 줄기세포 치료로 구성되는 군으로부터 선택된 것 중 하나인 IL-18 관련 질환 또는 장애의 치료를 위한 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위해 제공된다.
일 실시 양태에서, 본 발명의 IL-18 억제제, 특히 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18BP 또는 본 발명의 IL-18 억제제, 특히 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18BP를 포함하는 조성물은 소아 자가염증성 질환 또는 상태, 특히 MAS-유사 소아 질환 또는 상태의 치료에서의 사용을 위해 제공된다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 IL-18 억제제 또는 본 발명의 상기 IL-18 억제제를 포함하는 조성물로 치료되어질 MAS-유사 소아 질환 또는 상태는 IL-18 관련, 심한 전신성 염증을 갖는 소아 자가염증성 질환 또는 상태이다.
특히, 심한 전신성 염증을 갖는 상태의 상기 자가염증성 질환은 NLRC4 돌연변이에 의해 유발되고 및/또는 XIAP 결핍, 특히 XIAP/BIRC4 중의 돌연변이에 의해 유발되는 XIAP 결핍과 관련된다.
본 발명의 IL-18 억제제, 특히 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18BP, 또는 본 발명의 IL-18 억제제, 특히 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18BP을 포함하는 조성물은 XIAP/BIRC4 중의 돌연변이에 의해 유발된 X-연관 림프증식성 증후군2 (XLP2)의 치료를 위해 및/또는 XIAP / BIRC4의 돌연변이에 의해 유발된 단일유전자성 XIAP 결핍과 관련된 심한 조기 발병 혈구탐식성 림프조직구증식증/MAS (HLH/MAS)의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 IL-18 억제제, 특히 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18BP, 또는 본 발명의 IL-18 억제제, 특히 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18BP을 포함하는 조성물은 XIAP 결핍, 특히 XIAP/BIRC4 중의 돌연변이에 의해 유발된 XIAP 결핍과 관련되거나 또는 이로 유발된 전장염, 특히 크론-유사 전장염의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 IL-18 억제제, 특히 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18BP, 또는 본 발명의 IL-18 억제제, 특히 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18BP을 포함하는 조성물은 IL-10, XIAP, NCF2, MEFV, LRBA , IL-10R, 공통 가변성 면역 결핍 (CVID), CD19 , MSH5 , 등 중에서 돌연변이/변이체와 같은 상이한 유전적 결함을 갖고, 일반적인 치료법에 대한 좋지 않은 반응을 갖는, 특히 5세 미만의 연령 그룹에서, 조기 발병 염증성 장 질환 (EOIBD), 매우 조기 발병 염증성 장 질환 (very EOIBD: VEOIBD), 유아 IBD, 신생아 IBD의 치료를 위해 사용될 수 있다.
또 다른 특정 실시 양태에서, 본 발명의 IL-18 억제제, 특히 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18BP, 또는 본 발명의 IL-18 억제제, 특히 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18BP을 포함하는 조성물은 바이러스성 감염이 발생하기 이전 또는 항바이러스제를 사용한 치료를 통하여 바이러스 제거 이후에 XIAP 결핍, 특히 XIAP/BIRC4 중의 돌연변이에 의해 유발된 XIAP 결핍을 앓고 있는 환자에서, 바이러스성 감염, 특히 EBV 및/또는 CMV 감염에 대한 감수성을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시 양태에서, 본원에서 기재된 바의 심한 전신성 염증을 갖는 상기 자가염증성 질환 또는 상태는 높은 레벨의 IL-18 및 유리 IL-18을 동반한다.
본 발명의 일 실시 양태에서, 본 발명의 IL-18 억제제, 특히 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18BP, 또는 본 발명의 IL-18 억제제, 특히 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18BP을 포함하는 조성물은 본원에서 정의된 다양한 실시 양태에서 소아 자가염증성 질환 또는 상태, 특히 MAS-유사 소아 질환 또는 상태를 앓고 있는 대상의 치료를 위해 사용되는데, 이것은 비-스테로이드성 항-염증제(NSAIDS), 프레드니손 (Prednisone); 합성 질병-조정 항-류마티스 약물 (synthetic Disease-modifying anti-rheumatic drugs: sDMARDs), 면역 억제제 및 생물학적 면역 억제제로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물로 이전에 치료되었지만, 치료에 대한 반응 또는 치료에 대한 불완전한 반응을 나타내지 않았다.
본 발명의 다른 실시 양태에서, 본 발명의 IL-18 억제제, 특히 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18BP, 또는 본 발명의 IL-18 억제제, 특히 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18BP을 포함하는 조성물은 PAPA 증후군의 일부인 무균성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름의 조기 발병 에피소드의 치료를 위해 사용된다.
본 발명의 다양한 실시 양태에서, 소아 자가염증성 질환 또는 상태, 특히 본원에서 기재된 바의 MAS-유사 소아 질환 또는 상태의 치료에서 사용하기 위한 IL-18 억제제는 본원에서 정의된 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체이고 조성물은 본원에서 정의된 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체를 포함한다. 본 발명의 특정 실시 양태에서, 본원에서 정의된 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체를 포함하는 조성물은 IL-18BP의 N-말단 및/또는 C-말단 결실 변이체가 실질적으로 없다.
본 발명의 또 다른 특정 실시 양태에서, IL-18BP는 인간 IL-18BP, 특히 재조합 인간 인터류킨 18 결합 단백질 (rhIL-18BP)이다.
특히, IL-18BP은 도 12에서 나타낸 바의 인간 IL-18BP의 아이소형 a, b, c 및 d, 특히 아이소형 a, 특히 아이소형 c, 특히 아이소형 a, b, c 또는 d로부터 선택되지만, 특히 서열 번호: 7로서 도 12에서 나타낸 바의 IL-18BP의 아이소형 a, 또는 서열 번호: 389로서 도 12에서 나타낸 바의 아이소형 c로부터 선택된다.
또한, 상기 아이소형의 혼합물이 본 발명의 조성물 중에 사용될 수 있지만, 특히 아이소형 a 및 아이소형 c의 혼합물이 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것은 IL18BP의 뮤테인, 단편, 펩타이드, 기능성 유도체, 기능성 단편, 분획, 순환 치환 유도체, IL-18BP를 포함하는 융합 단백질, 아이소형 또는 이의 염이다.
본 발명의 다양한 실시 양태에서, IL-18 억제제, 특히 본 발명의 IL-18BP, 또는 상기 IL-18 억제제, 특히 본 발명의 IL-18BP을 포함하는 조성물은 포유동물, 특히 인간의 치료를 위해 사용된다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 IL-18BP 또는 본 발명의 IL-18BP 및 특히 IL-18BP를 포함하는 조성물 또는 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 본 발명의 IL-18BP를 포함하는 조성물은 다중 용량/일, 다중 용량/주 또는 다중 용량/월로 치료될 대상에게 투여된다.
특히, 본 발명의 IL-18BP 또는 본 발명의 IL-18BP을 포함하는 조성물은 주 당 2 용량, 주 당 3 용량, 주 당 4 용량으로 투여된다.
본 발명의 특정 실시 양태에서, 본 발명의 IL-18BP 또는 본 발명의 IL-18BP을 포함하는 조성물은 매 24 시간 내지 48 시간마다 투여된다.
특정 실시 양태에서, 단일 용량 또는 투여량 단위는 0.5 mg IL-18 BP/kg 체중 내지 10 mg IL-18BP/kg 체중, 특히 1　mg IL-18BP/kg 체중 내지 8 mg IL-18BP/kg 체중, 특히 2 mg IL-18BP/kg 체중 내지 6 mg IL-18BP/kg 체중, 특히 1 mg IL-18BP/kg 체중 내지 5 mg IL-18BP/kg 체중을 포함한다.
본 발명의 일 실시 양태에서, 인간 IL-18BP 아이소형 a 또는 인간 IL-18BP 아이소형 a를 포함하는 조성물은 다양한 실시 양태에서 본원에서 기재된 바의 소아 자가염증성 질환 또는 상태, 특히 MAS-유사 소아 질환 또는 상태를 앓고 있는 소아 환자에게 매 48시간 마다 1 mg IL-18 BP/kg 체중의 단일 용량으로서 투여된다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 조성물은 스틸 병, 특히 소아 스틸 병, 그러나 특히 성인 발병 스틸 병 (AoSD)의 치료를 위해 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용에 대한 것이다.
특히, 상기 조성물은 IL-18BP을 포함하고, 치료될 대상은 특히 주요 야마구치 기준 (major Yamaguchi criteria) 중 둘 이상의 존재 및, 선택적으로, 염증 마커의 증가에 기초하여 스틸 병을 앓는 것으로 진단된다.
상기 주요 야마구치 기준 중 둘 이상은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
i. >1주 동안 >39℃의 체온
ii. >80%의 다형핵호중성구 (PMNs)를 갖는 >10,000/mm3 백혈구 증가증 (Leukocytosis)
iii. 전형적인 발진
iv. >2주의 관절통
일 실시 양태에서, 본 발명의 조성물과 이전에 개시된 투여 계획 중 어느 하나에 따라 치료될 대상은 비-스테로이드성 항-염증제 (NSAIDS), 및/또는 프레드니손 및/또는 합성 질병-조정 항-류마티스 약물 (sDMARDs)에 노출되지만, 치료에 대해 반응하지 않거나 또는 치료에 대해 불완전한 반응을 갖는다.
특히, 상기 대상은 비-스테로이드성 항-염증제(NSAIDS), 및/또는 프레드니손에 대하여, ≥1 개월 동안 5mg/일 이상의 용량에서, 및/또는 합성 질병-조정 항-류마티스 약물(sDMARDs)에 대하여, ≥3 개월 동안 10mg/일 이상의 용량으로 노출된다.
본 발명의 특정 실시 양태에서, 스틸 병, 특히 소아 스틸 병, 그러나 특히 성인 발병 스틸 병 (AoDS)의 치료에서 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 상기 조성물은 IL-18BP의 N-말단 및/또는 C-말단 결실 변이체가 실질적으로 없다.
본 발명의 다양한 추가 실시 양태에서, 상기 결실 변이체는 IL-18BP의 C-말단에서 1개 내지 5개의 아미노산 잔기의 결실 및/또는 IL-18BP의 N-말단에서 1개 내지 30개의 아미노산 잔기의 결실을 포함한다.
특히, 본 발명에 따른 조성물 중의 결실 변이체의 비율은 30% 미만, 특히 20% 미만, 특히 15% 미만, 특히 10% 미만, 특히 7.5% 미만, 특히 5% 미만, 특히 2.5% 미만, 특히 1% 미만, 특히 0.5% 미만, 특히 0.25% 미만, 특히 0.1% 미만이다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명의 조성물 및 특히 스틸 병, 특히 소아 스틸 병, 그러나 특히 성인 발병 스틸 병 (AoDS)의 치료에서 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 상기 조성물은 염화나트륨, 및/또는 수산화나트륨 및/또는 인산나트륨 완충액을, 특히 0.01 M 내지 0.1 M, 특히 0.01 M 내지 0.05 M, 그러나 특히 0.01 M의 농도로 포함한다.
특히, 상기 조성물은 주사용 멸균 용액으로 제형화되고, 염화나트륨, 수산화나트륨 및 인산나트륨 완충액을, 특히 0.01 M의 농도로 포함한다.
일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 피하 주사 (s.c. injection)에 의해 투여될 수 있다. 특히 피하 (s.c.) 주사의 부위는 번갈아 일어나고 (alternated), 특히 주사 부위는 대퇴 (thighs)의 바깥쪽 및 전방 복벽 (anterior abdominal wall)의 여러 사분면이다. 본 발명의 조성물의 단일 투여량을 구성하는 개별 주사는 특히 동일한 신체 영역 내에서 투여되지만 정확히 동일한 주사 부위에 투여되지는 않는다.
일 실시 양태에서, 상기 조성물은 투여 전에, 실온, 특히 18-25℃로 가지고 온다.
여전히 또 다른 실시 양태에서, 본 발명의 조성물 및 특히 스틸 병, 특히 소아 스틸 병, 그러나 특히 성인 발병 스틸 병 (AoDS)의 치료에서 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 상기 조성물은 다중 용량/일, 다중 용량/주 또는 다중 용량/월로 치료될 대상에게 투여된다.
특히, 상기 조성물은 주 당 2 용량, 주 당 3 용량, 주 당 4 용량으로 투여된다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 조성물 및 특히 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물의 단일 용량은 10 mg 내지 600 mg IL-18BP를 포함한다.
특히, 단일 용량은 10 내지 20 mg, 20 내지 40 mg, 40 내지 80 mg, 80 내지 160 mg, 160 mg 내지 320 mg 또는 320 mg 내지 600 mg IL-18BP을 포함한다.
또 다른 특정 실시 양태에서, 본 발명의 조성물 및 특히 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물은 적어도 치료된 대상이 치료 반응을 나타낼 때까지 투여된다.
상기 치료 반응은 특히 하기를 특징으로 한다:
(a) 체온의 정상화 (겨드랑이에서 측정된 36.3 내지 37.4℃의 정상 범위), 측정 24시간 전에, NSAIDs와 같은 2차 약물이 없는 경우;
(b) 관절 종창 및 압통의 개선 (≥20%) 및,
(c) ≥ 70%의 C-반응성 단백질(CRP)의 감소 또는 CRP 및 페리틴 (ferritin)이 기준값으로 정상화.
본 발명의 일 실시 양태에서, 스틸 병, 특히 소아 스틸 병, 그러나 특히 성인 발병 스틸 병 (AoSD) 의 치료를 위해 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물은 다양한 실시 양태에서 본원에서 개시된 바의 본 발명의 항체를 포함한다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 본 발명의 조성물에 관한 것이고, 여기서 체액 내의 유리 IL-18의 레벨은 건강한 대조군에서의 ≤4 pg/mL인 것과 비교하여, ≥5 pg/mL 및, 특히, 100 pg/mL 이하, 특히 6 pg/mL 내지 50 pg/mL, 특히 8 pg/mL 내지 35 pg/mL인 것으로 결정된다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 본 발명의 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 IL-18 관련 질환 또는 장애는 폐기종, 조직 염증, 조직 파괴, 폐 절제, 혈관의 소실, 내피 세포의 아포토시스, 점액 화생, 심장 비대, 폐 조직에서 VEGF의 감소, 폐 혈관 손실, 혈관 근육화(vessel muscularization), 맥관 리모델링, 콜라겐 침착, 폐에서의 이상 엘라스틴층, 섬유증 기도 리모델링, 통기간극 확대(airspace enlargement), 기도 및 폐혈관의 만성 리모델링 및 감소된 폐기능으로 구성된 군으로부터 선택된 염증 및 관련 동반 질환의 IL-18 유발된 전신성 증상이다.
일 실시 양태에서, 본 발명의 조성물은 IL-18 관련 질환 또는 장애의 치료를 위해, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위하여 제공되고, 이것은 흡연, 간접 흡연 노출, 일반적인 공기 오염물에 의해 유발되는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 증후군의 일부이고, 좋지 않은 가역 기류 제한 (poorly reversible airflow limitation)의 존재를 특징으로 한다.
특히, IL-18 관련 질환 또는 장애는 다-성분(multi-components)의 이종성 (heterogeneous) COPD 질환, 및 바이러스성 또는 박테리아성 감염에 의해 유도된 COPD 악화 (exacerbations)와 관련된다.
본 발명은 또한 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심장 질환, 근위축성 측삭경화증 (ALS), 안구 건조증 및/또는 제1형 당뇨병 및/또는 제2형 당뇨병의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 심장 질환의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 안구 건조증의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 근위축성 측삭경화증 (ALS)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 제1형 당뇨병 및/또는 제2형 당뇨병의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 스틸 병의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 성인 스틸 병의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 소아 스틸 병의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 소아 류마티스관절염 (JRA)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 소아 특발성 관절염 (JIA)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 전신성 소아 발병 특발성 관절염 (SoJIA)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 전신성 소아 특발성 관절염 (sJIA)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 간질성 폐 질환 (ILD)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 대식세포 활성화 증후군 (MAS)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 혈구탐식성 림프조직구증식증 (HLH)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 퍼포린, 문크 13-4에서의 유전자 결손 관련 가족성 (유전성) 혈구탐식성 림프조직구증식증 (FHLH)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 신탁신 11의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 면역 결핍의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 체디아크-히가시 증후군 (CHS)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 그리셀리 증후군 (GS)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 X-연관 림프증식성 증후군(XLP)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 감염성 상태, 특히 헤르페스 바이러스, 특히 EBV와 관련된 획득성 혈구탐식성 림프조직구증식증의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 크리오피린-관련 주기적 증후군 (CAPS)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 가족성 한랭 자가-염증성 증후군 (FCAS)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 머클-웰스 증후군 (MWS)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 신생아 발병 다기관 염증성 질환 (NOMID)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 NLRC4 돌연변이 관련 자가염증성 증후군의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 거대 세포성 동맥염 (GCA)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 지도형 위축의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 사르코이드증, 폐 사르코이드증의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 수혈 관련 폐 손상의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 기관지폐 이형성증 (BPD)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 간질성 폐 질환 (ILD)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 특발성 폐섬유화증의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 낭포성섬유증의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 폐동맥 고혈압의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 천식의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 기관지 확장증의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 심부전의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 허혈성 심질환의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 죽상동맥경화증의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 근위축성 측삭경화증의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 안구 건조증의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 각막염의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 각막 궤양 및 찰과상의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 각막 혈관신생의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 병리적 안구내 혈관신생의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 홍채염의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 녹내장의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 황반변성의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 쇼그렌 증후군의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 자가 면역 포도막염의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 베체트병의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 결막염, 특히 알레르기성 결막염의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 눈꺼풀 피부염의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD)의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 지방 간염의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 고형 장기 및 혈액 이식의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 허혈 재관류 손상의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 가족성 지중해 열의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 종양 괴사 인자 수용체 1- 관련 주기적 증후군의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 크리오피린-관련 주기적 발열 증후군의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 하이퍼-IgD 증후군의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 통풍의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 슈니츨러 증후군의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 베게너 육아종증의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 하시모토 갑상선염의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 크론병의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 궤양성 대장염의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 면역글로불린-4 (IgG4)-관련 질환의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 줄기세포 요법의 치료에서 사용하기 위한, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 개시된 바의 조성물을 제공한다.
본 발명의 IL-18 억제제, 특히 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18BP, 또는 본 발명의 IL-18 억제제, 특히 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18BP을 포함하는 조성물로 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 IL-18 관련 질환 또는 장애의 치료는 상기 질환 또는 장애와 관련된 증상의 예방, 정지, 경감 또는 복귀를 포함한다.
다양한 추가의 실시 양태에서, 본 발명은 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 본 발명의 IL-18 억제제, 특히 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18BP, 또는 본 발명의 IL-18 억제제, 특히 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18BP을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 여기서
● IFNγ, IL-13 또는 IL-17A의 증가된 발현이 상기 질환 또는 장애를 앓고 있는 비치료된 대상과 비교하여 개질, 특히 억제됨; 및/또는
● IL-18BP에 의한 유리 IL-18의 결합이 조직 및 순환에서 과잉 유리 IL-18을 트래핑 및 중화함에 의해 IL-18/IL-18BP 불균형을 보상함; 및/또는
● IL-18BP가 특히 폐 기도에서 G-CSF 방출의 완화를 통해, 폐로의 호중구의 침윤을 억제함; 및/또는
● IL-18 결합, 특히 IL-18R로의 유리 IL-18의 결합, 그러나 특히 IL-18Rα로의 유리 IL-18의 결합이 제한 또는 억제됨; 및/또는
● IL-18BP가 IL-18의 IL-18 수용체로의 결합, 특히 IL-18Rα로의 결합을 5% 이상, 특히 10% 이상, 특히 15% 이상, 특히 20% 이상, 특히 25% 이상, 특히 30% 이상, 특히 40% 이상, 특히 45% 이상, 특히 50% 이상, 특히 55% 이상, 특히 60% 이상, 특히 65% 이상, 특히 70% 이상, 특히 75% 이상, 특히 80% 이상, 특히 85% 이상, 특히 90% 이상, 특히 95% 이상, 특히 100% 만큼 감소시킴; 및/또는
● IL-18BP이 IL-18 수용체 (IL-18R)로의 IL-18의 결합, 특히 IL-18Rα로의 유리 IL-18의 결합을 제한 또는 억제함으로써 유리 IL-18을 중화함.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 치료될 환자의 체액 내의 유리 IL-18의 진정한 정량화를 유리 IL-18에 특이적으로 결합하는 IL-18 결합 단백질 (IL-18BP) 또는 항체를 사용하는 IL-18의 치료학적 표적화와 조합함으로써 심한 전신성 염증을 갖는 소아 자가염증성 질환 (하기에서 MAS-유사 소아 상태로 명명됨) 및/또는 이와 관련된 증상을 치료하기 위한 새로운 기회를 제공한다.
특히, 본 발명은 일 실시 양태에서, 소아 자가염증성 질환 또는 상태의 치료에서 사용을 위하여, 특히 MAS-유사 소아 질환 또는 상태 및/또는 이와 관련된 증상에서 사용을 위하여, 이러한 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자에서, 본원에서 정의된 IL-18 억제제, 특히 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체, 또는 본원에서 정의된 상기 IL-18 억제제, 특히 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체를 포함하는 조성물을 제공한다.
특히, 상기 환자는 포유동물, 특히 인간이다.
본 발명의 특정 실시 양태에서, MAS-유사 소아 질환 또는 상태는 IL-18 관련, 심한 전신성 염증을 갖는 소아 자가염증성 질환의 상태이다.
특히, 본원에서 정의된 IL-18 억제제, 특히 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체, 또는 본원에서 정의된 상기 IL-18 억제제, 특히 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체를 포함하는 조성물은 NLRC4 돌연변이에 의해 유발된 심한 전신성 염증을 갖는 소아 자가염증성 질환의 상태 및/또는 이와 관련된 증상의 치료에서의 사용을 위해 본원에서 제공된다.
NLRC4 돌연변이는 증가된 NLRC4-인플라마솜 활성화 및 NLRC4-매개 대식세포 활성화 증후군 (MAS)을 일으킬 수 있다. 상기 질환의 분명한 측면은 IL-18과 또한 기타 사이토카인의 높은 레벨이다. 임상적으로 상기 상태는 발열, 불쾌감, 비장종대 (splenomegaly), 구토, 소장 및 대장에서 병발 (involvement)하는 묽은 변 (loose stools)의 재발성 에피소드를 특징으로 한다.
또 다른 특정 실시 양태에서, 본 발명은 본원에서 정의된 IL-18 억제제, 특히 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체, 또는 본원에서 정의된 상기 IL-18 억제제, 특히 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체를 포함하는 조성물을 XIAP 결핍에 의해 유발된 심한 전신성 염증을 갖는 소아 자가염증성 질환의 상태의 치료에서의 사용을 위해 제공한다.
특히, 본 발명은 본원에서 정의된 IL-18 억제제, 특히 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체, 또는 본원에서 정의된 상기 IL-18 억제제, 특히 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체를 포함하는 조성물을 XIAP/BIRC4 중의 돌연변이에 의해 유발된 X-연관 림프증식성 증후군2 (XLP2)의 치료에서의 사용을 위해 제공한다.
XIAP 중의 돌연변이는 XIAP 결핍을 유발할 수 있다.
XIAP 결핍은 남성에게 나타나는 소아기 질환으로 인생의 초기에 나타날 수 있다. 가장 빈번한 임상적 증상은 HLH (54%), 재발성 비장종대 (57%) 및 염증성 장 질환 (IBD, 26%)이다.
XIAP은 마우스에서, 아마도 인간에서 NLRP3의, 또한 NLRC4 인플라마솜의 강력한 음성 조절자이다. NLRC4 과다활성화 (hyperactivation)는 골수성 세포에 의한 IL-18의 구성적 생산을 초래한다.
XIAP 결핍 및 상이한 질병 표현형의 기능상실 돌연변이는 단지 부분적으로 만 설명된다.
XIAP 결핍 환자에서 관찰된 이들 표현형 중 하나는 바이러스성 감염 (EBV, CMV)에 대한 감수성이 강화되었다. XIAP는 바이러스-특이적 T 세포의 생존을 위해 필수적일 수 있다고 가정되었다.
XIAP 결핍은 또한 HLH에 대한 감수성을 강화시킨다는 것을 또한 발견하였다.
XIAP 결핍을 나타내는 환자는 일반적으로 자주 재발하는 혈구탐식성 림프조직구증식증 (HLH)을 전개한다. HLH를 갖는 환자는 발열, 혈구감소증, 간비종대, 간 기능 장애, 비정상적 응고 및 혈구포식 (hemophagocytosis)을 갖는다.
FHL 및 XLP-1과 대조적으로, XIAP 결핍 중의 EBV에 의해 촉발된 HLH는 NK 및 CD8+ T 세포의 세포 독성 반응의 결함과 관련이 없고, 이것은 명백하게 정상이다.
또한, XIAP 결핍을 앓고 있는 환자들은 종종 매우 심한 전장염을 나타낸다. XIAP 결핍 환자의 약 20%가 코르티코스테로이드류, 면역억제제 및 항-TNF 제제에 대한 좋지 않은 반응을 갖는 크론-유사 난치성 전장염으로 앓고 있는 것으로 보고되었다.
XIAP 결핍과 크론-유사 질환과의 관계에 대한 잠재적인 분자적 설명은 NOD-유도된 NF-kB 활성화가 XIAP의 BIR2 도메인과 NOD1/2-상호작용 단백질 RIP2 사이의 간접적인 상호 작용을 통해 XIAP에 의존한다는 사실에 근거한다. 실제로, XIAP는 NF-kB 활성화 인듀서(inducer)로서, 수용체-상호작용 단백질 키나아제 2 (RIPK2)의 유비퀴틴화 (ubiquitylation)를 촉진시키는 이의 능력에 의해 NOD1/2의 신호 전달에 기여한다.
따라서 XIAP 발현의 결함은 NOD1/2 신호 전달의 결함을 초래하여 NF-kB의 불충분한 활성화로 이어진다. NF-kB의 불완전한 활성화는 소장에서의 항균성 반응의 분비 장애로 인해 CD-유사 상태와 관련이 있는 것으로 생각된다.
더욱 최근에, XIAP가 균류 감염의 조절에 관여하는 패턴 인식 수용체인 덱틴-1의 기능에 관여한다는 발견에 의해 선천성 면역에서의 XIAP의 역할이 확장되었다. 이 모델에서, XIAP는 NF-kB 및 MAPK 활성화, 사이토카인 생산 및 식균 작용에 필요한 것으로 나타났으며, 이의 리간드에 의한 덱틴-1 활성화가 뒤따랐다.
다른 실시 양태에서, 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18 억제제, 특히 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체, 또는 본원에서 정의된 상기 IL-18 억제제, 특히 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체를 포함하는 조성물은 특히 본원에서 정의된 연령의 그룹에서 조기 발병 염증성 장 질환 (EOIBD)의 치료에서의 사용을 위해 본원에서 제공된다.
유아 IBD 및 A1a EOIBD 사이에 연령 군을 제안하는 것은 발병 연령이 단일유전자성 IBD를 갖는 환자 (예컨대 XIAP 결핍, 만성 육아종증 [CGD], 또는 다른 호중구 결함 환자)의 다중의 관련 하위집단에서 종종 2세 이상이라는 것을 고려할 경우에 의미가 있다. 반면에, 7세부터, 종래의 다유전자성 (polygenic) IBD, 특히 CD의 진단을 받은 환자의 빈도가 상당히 증가한다. 이것은 발병 연령이 6세 미만의 환자에서 단일유전자성 IBD가 상대적으로 풍부하게 되는 것을 야기한다.
IBD 위치, 진행 및 치료에 대한 반응은 연령과 관련된 특성을 갖는다. 발병 연령은 IBD 유형 및 이의 관련된 유전자 특성에 대한 정보를 제공할 수 있다:
1) IL-10 신호 전달 결함을 갖는 환자들은 보통 인생의 첫번째 달 동안 일어나는 매우 조기 발병의 질환을 갖는다.
2) 소아 발병 IBD (Pediatric onset IBD)는 17세 이전에 질병이 개시된 환자를 위해 보유된 용어이다.
3) 소아 집단의 추가 하위 그룹은 10세 이전에 질병이 시작된 조기-발병 IBD (EOIBD) 환자로 명명하였다.
4) 6세 미만의 환자에 대하여 매우 조기-발병 IBD (VEOIBD)
≤ 5세의 연령에서 진단된 IBD, 매우 조기 발병 염증성 장 질환 (VEOIBD)은 연상의 발병 (older-onset) IBD 보다 상이하고 더욱 심한 표현형을 흔히 나타낸다.
5) 질환의 개시가 2세 미만의 환자에 대하여 유아 IBD.
6) 신생아 IBD
VEOIBD는 4.37/100000 소아의 예상 발생률 및 14/100000의 유병률을 갖는다.
7-10세 이후에 발병한 IBD의 대부분의 경우 유전적 감수성에 대한 다유전자성 기여와 관련된다.
단일유전자성 IBD라고 불리는 장애는 초기 연령대에 나타나는 경향이 있다. 이 데이터는 모든 IBD 환자 중에서 IBD-유사 증상을 갖는 단일유전자성 장애의 비율이 발병 연령과 반비례하는 것을 시사한다.
조기 발병 염증성 장 질환 (EOIBD)의 기본 메커니즘은 IL-10, XIAP, NCF2, MEFV, LRBA , IL-10R, 공통 가변성 면역 결핍 (CVID), CD19 , MSH5 , 등에서의 돌연변이/변이체와 같은 유전적 결함과 상이하고, 종래의 치료법에 대한 좋지 않은 반응을 갖는다.
VEOIBD의 가장 빈번한 기본 메커니즘은 IL-10 신호 전달 (IL-10, IL-10Ra, IL-10Rb)을 손상시키는 단일유전자성 상태이고, XIAP 결핍은 기능 상실 돌연변이를 야기한다. 상기에서 언급한 바와 같이 XIAP 결핍은 혈청에서 및 아마도 장내 격실에서 IL-18의 높은 레벨과 관련된다.
이들 개체들은 제1차 (first line) 면역억제제 및 항-TNF와 같은 생물학적 제제에 난치성 (refractory)에 유용하므로, 질환을 안정화시키기 위한 치료법은 충족되지 않은 의학적 요구이다.
따라서, 본 발명은 상기 상태 및/또는 이와 관련된 증상의 치료에 대한 옵션을 제공한다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 IL-18 관련 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한, 이러한 질환을 앓고 있는 대상에서, 본 발명의 항체, 특히 본 발명에 따른 항체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 샘플 또는 원위치 (in situ)에서 유리 IL-18 단백질로의 본원에서 정의된 바의 본 발명의 IL-18BP 또는 항체의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함하는 샘플 또는 원위치에서 유리 IL-18의 양을 구하는 방법에 관한 것이다:
a) 유리 IL-18을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 일부 또는 신체 부위 (body area)를 유리 IL-18에 특이적으로 결합하지만, 복합체에서 결합된 IL-18에 결합하지 않으며 유리 IL-18을 위한 포획 분자로서 기능하는 본원에서 정의된 바의 본 발명의 IL-18BP 또는 항체와 접촉시키는 단계;
b) 상기 IL-18BP 또는 항체를 유리 IL-18에 결합시키도록 하는 단계;
c) IL-18BP 또는 항체에 IL-18의 결합을 검출하고 샘플 내에서 유리 IL-18의 양을 구하는 단계.
일 실시 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 샘플 또는 원위치에서 유리 IL-18 단백질로의 본원에서 정의된 바의 본 발명의 IL-18BP 또는 항체의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함하는, 환자에서의 IL-18 관련 질환 또는 장애, 특히 본원에서 정의된 바의 IL-18 관련 질환 또는 장애의 진단 방법에 관한 것이다:
a) 유리 IL-18을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 일부 또는 신체 부위를 유리 IL-18에 특이적으로 결합하지만, 복합체에서 결합된 IL-18에 결합하지 않으며 유리 IL-18을 위한 포획 분자로서 기능하는 본원에서 정의된 바의 본 발명의 IL-18BP 또는 항체와 접촉시키는 단계;
b) 상기 IL-18BP 또는 항체를 유리 IL-18에 결합시키도록 하는 단계;
c) IL-18BP 또는 항체에 IL-18의 결합을 검출하고 샘플 내에서 유리 IL-18의 양을 구하는 단계;
d) 전술한 실시 양태 중 어느 하나에서 정의된 바의 질환 또는 장애를 앓는 대상의 샘플에서 유리 IL-18의 양과 건강한 대상의 샘플에서의 양을 비교하는 단계.
일 실시 양태에서, 본 발명은 샘플 또는 원위치에서 유리 IL-18 단백질로의 본원에서 정의된 바의 본 발명의 IL-18BP 또는 항체의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함하는, 환자에서 IL-18 관련 질환 또는 장애, 특히 전술한 실시 양태 중 어느 하나에서 정의된 바의 IL-18 관련 질환 또는 장애의 소인을 진단하기 위한 방법에 있어서, 이 방법은 하기 단계를 포함하며,
건강한 환자로부터 얻은 정상 대조군 값과 비교하여 샘플 내에서 상기 유리 IL-18의 양의 증가는 상기 환자가 전술한 실시 양태 중 어느 하나에서 정의된 바의 질환 또는 장애를 앓거나 또는 전개할 위험이 있음을 나타내는, 방법에 관한 것이다:
a) 유리 IL-18을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 일부 또는 신체 부위를 유리 IL-18에 특이적으로 결합하지만, 복합체에서 결합된 IL-18에 결합하지 않으며 유리 IL-18을 위한 포획 분자로서 본원에서 정의된 바의 본 발명의 IL-18BP 또는 항체와 접촉시키는 단계;
b) 상기 IL-18BP 또는 항체를 유리 IL-18에 결합시키도록 하는 단계;
c) IL-18BP 또는 항체에 IL-18의 결합을 검출하고 샘플 내에서 유리 IL-18의 양을 구하는 단계;
d) 전술한 실시 양태 중 어느 하나에서 정의된 바의 질환 또는 장애를 앓는 환자의 샘플에서 유리 IL-18의 양과 건강한 환자의 샘플에서의 양을 비교하는 단계.
일 실시 양태에서, 본 발명은 전술한 실시 양태 중 어느 하나에서 정의된 조성물의 치료를 따르는 환자에서 최소 잔류 질환을 모니터링하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하며,
건강한 환자로부터 얻은 정상 대조군 값과 비교하여 샘플 내에서 상기 유리 IL-18의 양의 증가는 상기 환자가 여전히 최소 잔류 질환을 앓고 있음을 나타내는, 방법에 관한 것이다:
a) 유리 IL-18을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 일부 또는 신체 부위를 유리 IL-18에 특이적으로 결합하지만, 복합체에서 결합된 IL-18에 결합하지 않으며 유리 IL-18을 위한 포획 분자로서 기능하는 본원에서 정의된 바의 본 발명의 IL-18BP 또는 항체와 접촉시키는 단계;
b) 상기 IL-18BP 또는 항체를 유리 IL-18에 결합시키도록 하는 단계;
c) IL-18BP 또는 항체에 IL-18의 결합을 검출하고 샘플 내에서 유리 IL-18의 양을 구하는 단계;
d) 전술한 실시 양태 중 어느 하나에서 정의된 바의 질환 또는 장애를 앓는 환자의 샘플에서 유리 IL-18의 양과 건강한 환자의 샘플에서의 양을 비교하는 단계.
일 실시 양태에서, 본 발명은 전술한 실시 양태 중 어느 하나에서 정의된 조성물의 치료에 대한 환자의 반응성을 예측하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하며,
샘플 내에서 상기 유리-IL-18의 양의 감소는 상기 환자가 치료에 반응하는 높은 잠재력을 갖는 것임을 나타내는, 방법에 관한 것이다:
a) 유리 IL-18을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 일부 또는 신체 부위를 유리 IL-18에 특이적으로 결합하지만, 복합체에서 결합된 IL-18에 결합하지 않으며 유리 IL-18을 위한 포획 분자로서 기능하는 본원에서 정의된 바의 본 발명의 IL-18BP 또는 항체와 접촉시키는 단계;
b) 상기 IL-18BP 또는 항체를 유리 IL-18에 결합시키도록 하는 단계;
c) IL-18BP 또는 항체에 IL-18의 결합을 검출하고 샘플 내에서 유리 IL-18의 양을 구하는 단계;
d) 전술한 실시 양태 중 어느 하나에서 정의된 바의 질환 또는 장애를 앓는 환자의 샘플에서 유리 IL-18의 양과 건강한 환자의 샘플에서의 양을 비교하는 단계.
일 실시 양태에서, 본 발명은 전술한 실시 양태 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 IL-18BP은 서열 번호 7, 및 388-390로서 나타낸 바의 IL-18BP의 아이소형 a, b, c 또는 d, 특히 아이소형 a, 특히 아이소형 c, 특히 아이소형 a, b, c 또는 d이지만, 특히 서열 번호: 7로 나타낸 바의 IL-18BP의 아이소형 a, 또는 서열 번호: 389로서 나타낸 바의 아이소형 c이다.
또한, 상기 아이소형의 혼합물이 사용될 수 있지만, 그러나 특히 아이소형 a 및 아이소형 c의 혼합물이 사용될 수 있다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 포획 분자보다 IL-18BP의 상이한 부위에 결합하는, IL-18BP 특이적 결합 분자를 단계 a)에서 사용하는 추가의 단계를 포함하며, 특히 상기 분자 중의 하나가 IL-18BP의 IL-18 결합 부위에 결합하는 것을 포함하는 전술한 실시 양태 중 어느 하나의 방법이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 IL-18BP 특이적 포획 분자 및 포획 분자보다 IL-18BP의 상이한 부위에 결합하는 IL-18BP 특이적 검출 분자를 단계 a)에서 사용함에 의해, - 특히, 상기 IL-18BP 특이적 분자 중의 하나는 IL-18BP의 IL-18 결합 부위에 결합함 -, 샘플 내의 포획 분자에 결합된 유리 및 총 IL-18과 유리 및 총 IL-18BP의 양을 단계 c)에서 구함에 의해; 그리고 전술한 실시 양태 중 어느 하나에서 정의된 바의 질환 또는 장애를 앓는 환자의 샘플에서 유리 및/또는 총 IL-18과 유리 및/또는 총 IL-18BP의 양을 건강한 환자의 샘플에서의 양과 단계 d)에서 비교함에 의해, 샘플에서 유리 IL-18BP의 존재를 구하는 추가 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 상기 포획 분자는
a. IL-18BP
b. 본원에서 정의된 본 발명의 IL-18 특이적 항체이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 샘플은 기관지 폐포 세척 유체(BALF) 순환 유체, 분비 유체, 생검, 및 균질 조직, 특히 혈청, 소변, 눈물, 타액, 담즙, 땀, 날숨 또는 호기, 객담, 기관지 폐포 액, 피지, 세포, 선, 점막 또는 조직 분비로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 질환을 앓는 대상, 특히 인간의 단리된 혈청에서 유리 IL-18의 양이 ≥5 pg/mL 및, 특히, 10000 pg/mL 이하이며, 한편 건강한 대상, 특히 건강한 인간의 혈청에서 유리 IL-18의 양이 ≤4pg/mL이다.
본 발명은 또한 검출 분자가 포획 분자보다 IL-18의 상이한 부위에 결합하는, 포획 분자로서 본원에서 정의된 바의 본 발명의 항체, 및 검출 분자로서 제2 IL-18 특이적 결합 분자 및, 선택적으로, 제2 IL-18 특이적 포획 분자를 포함하는, 유리 IL-18을 검출하기 위한 진단 키트에 관한 것이다.
전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 프로브(probe) 또는 샘플 중에 유리 IL-18을 검출하고 정량화하기 위한 방법에서 사용을 위한 IL-18BP는 인간 IL-18BP, 특히 재조합 인간 인터류킨 18 결합 단백질 (rhIL-18BP)이다.
특히, IL-18BP은 서열 번호 7, 및 388-390로서 나타낸 바의 IL-18BP의 아이소형 a, b, c 또는 d, 특히 아이소형 a, 특히 아이소형 c, 특히 아이소형 a, b, c 또는 d이지만, 특히 서열 번호: 7로 나타낸 바의 IL-18BP의 아이소형 a, 또는 서열 번호: 389로서 나타낸 바의 아이소형 c이다.
또한, 상기 아이소형의 혼합물이 본 발명의 조성물 중에 사용될 수 있지만, 특히 아이소형 a 및 아이소형 c의 혼합물이 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것은 IL18BP의 뮤테인, 단편, 펩타이드, 기능성 유도체, 기능성 단편, 분획, 순환 치환 유도체, IL-18BP를 포함하는 융합 단백질, 아이소형 또는 이의 염이다.
본 발명의 일 실시 양태에서 IL-18BP의 N-말단 및/또는 C-말단 결실 변이체가 실질적으로 없는 재조합 인간 인터류킨 18 결합 단백질 (rhIL-18BP)이 사용된다.
본 발명의 다양한 추가 실시 양태에서, 상기 결실 변이체는 IL-18BP의 C-말단에서 1개 내지 5개의 아미노산 잔기의 결실 및/또는 IL-18BP의 N-말단에서 1개 내지 30개의 아미노산 잔기의 결실을 포함한다.
특히, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 프로브 또는 샘플 중에 유리 IL-18을 검출하고 정량화하기 위한 방법에서 사용되는 IL-18BP 제제 중에서 결실 변이체의 비율은 30% 미만, 특히 20% 미만, 특히 15% 미만, 특히 10% 미만, 특히 7.5% 미만, 특히 5% 미만, 특히 2.5% 미만, 특히 1% 미만, 특히 0.5% 미만, 특히 0.25% 미만, 특히 0.1% 미만이다.
다양한 실시 양태에서 본원에 기술된 방법에 따라 샘플 내의 유리 IL-18의 존재 또는 부재를 결정하기 위하여, 당업계에서 공지된 임의의 면역분석법의 포맷은 예를 들어 검출을 위한 이차 시약을 사용한 간접 검출 방법을 이용한 분석법 포맷과 같이 사용될 수 있고, 특히 ELISA's 및 면역침전 및 응집 분석법이 사용될 수 있다. 이들 분석법의 상세한 설명은, 예를 들어, 『Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory, New York 1988 555-612』, WO96/13590 (Maertens and Stuyver, Zrein et al. (1998)) 및 WO96/29605에서 제공된다.
상기 샘플은 희석되지 않았거나 희석된 생물학적 유체, 예컨대 혈청, 소변, 눈물, 타액, 담즙, 땀, 날숨 또는 호기, 객담, 기관지 폐포 액, 피지, 세포, 선, 점막 또는 조직 분비, 생검 및 균질 조직일 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
원위치 진단을 위해, 본 발명의 IL-18BP 또는 항체 또는 임의의 이의 활성 및 기능성 부분이 아밀로이드 단백질 상의 에피토프 영역과 본 발명에 따른 항체 간의 특이적 결합이 발생하도록 예를 들어, 정맥 내, 비강 내, 복강 내, 뇌 내, 동맥 내 주사와 같은 당업계에서 공지된 방법에 의해 진단된 유기체에 투여될 수 있다. 항체/항원 복합체는 항체 또는 이의 기능성 단편에 부착된 표지 또는 임의의 다른 공지된 검출 방법을 통해 편리하게 검출될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 본원에 기재된 유리 IL-18의 검출은 면역분석법 절차에 의해 수행될 수 있다. 면역분석법은 전형적으로 유리 IL-18에 특이적으로 결합하는 실시 양태에서 본원에서 기재된 바의 본 발명의 항체 또는 IL-18BP와 테스트 샘플을 접촉시키는 단계, 및 샘플 내의 IL-18BP/유리 IL-18 복합체 또는 항체/유리 IL-18 복합체의 존재를 검출하는 단계를 포함한다. 면역분석법 절차는 예컨대, 예를 들어, 경쟁적 또는 비-경쟁적 효소-기반 면역분석법, 효소-결합 면역흡착 검사법 (ELISA), 방사면역측정법 (RIA), 및 웨스턴 블롯, 등의 당업자에게 공지된 매우 다양한 면역분석법 절차로부터 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 IL-18BP 또는 항체가 예컨대, 유리 비드 또는 플레이트와 같은 지지체 상에 놓여지고 테스트 샘플과 반응하거나 그렇지 않으면 접촉되는 분석법을 포함하는 다중 분석법 (multiplex assays)이 사용될 수 있다.
이들 분석법에 사용되는 항체는 단일클론 또는 다중클론 일 수 있으며, IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE와 같은 임의의 유형일 수 있다. 항체는 쥐, 마우스 및 토끼와 같은 동물을 면역시켜 생산할 수 있다. 면역화에 사용되는 항원은 샘플로부터 단리되거나 또는 재조합 단백질 기술에 의해 합성될 수 있다. 항체를 생산하고 항체-기반 분석법을 수행하는 방법은 당업자에게 잘 알려져있으며, 예를 들어, 『Antibodies: A Laboratory Manual (1988) by Harlow & Lane; Immunoassays: A Practical Approach, Oxford University Press, Gosling, J. P. (ed.) (2001)』 및/또는 정기적 및 주기적으로 업데이트되는『Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al.)』에서 더욱 충분하게 기재되었다.
본 발명의 IL-18BP 또는 항체 또는 항체 단편의 다양한 화학적 또는 생화학 적 유도체는 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 유도체의 한 유형은 검출 가능한 표지가 컨쥬게이트된 IL-18BP 또는 본 발명의 항체 분자 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 면역접합체로서 진단학적으로 유용하다. 그러나, 다수의 실시 양태에서, IL-18BP 또는 항체는 분석 과정에서 표지되지 않았지만, 표지된 또 다른 분자와의 결합되거나 또는 결합에 의해 간접적으로 표지된다. 본 발명은 IL-18BP 또는 본 발명의 항체 분자 및 표지를 포함하는 분자 복합체를 포함한다.
검출 가능한 물질의 예는 다양한 효소, 보결 분자단, 형광 물질, 발광 물질, 생물 발광 물질 및 방사성 물질을 포함한다. 적합한 효소의 예로는 겨자무과산화효소 (horseradish peroxidase), 알칼리포스파타제, β-갈락토시다아제, 또는 아세틸콜린에스테라제를 포함하며; 적합한 보결 분자단 복합체의 예로는 스트렙타아비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴을 포함하며; 적합한 형광 물질의 예는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드, 피코에리트린, 알렉사 플루오르 (Alexa Fluor) 647, 알렉사 플루오르 680, DilC19(3), 로다민 레드-X, 알렉사 플루오르 660, 알렉사 플루오르 546, 텍사스 레드(Texas Red), YOYO-1 + DNA, 테트라메틸로다민, 알렉사 플루오르 594, BODIPY FL, 알렉사 플루오르 488, 플루오레세인, BODIPY TR, BODIPY TMR, 카복시 SNARF-1, FM 1-43, 푸라 (Fura)-2, 인도 (Indo)-1, 캐스케이드 블루 (Cascade Blue), NBD, DAPI, 알렉사 플루오르 350, 아미노메틸쿠마린, 루시퍼 옐로우 (Lucifer yellow), 프로피디움 요오드화물, 또는 단실아미드(dansylamide)를 포함하며; 발광 물질의 예는 루미놀을 포함하며; 생물 발광 물질의 예는 녹색 형광 단백질, 개질된 녹색 형광 단백질, 루시페라아제, 루시페린, 및 에쿼린을 포함하며 적합한 방사성 물질은 125I, 131I, 35S 또는 3H을 포함한다.
면역분석법은 전형적으로 검출 가능하게 표지된 IL-18BP 또는 본 발명에 따른 항체 또는 이의 펩타이드 단편의 존재하에, 생물학적 유체, 조직 추출물, 갓 수확된 세포 또는 세포의 용해물과 같은 샘플을 배양하는 단계 및 당업계에 잘 공지된 다수의 기술 중 임의의 방법에 의해 결합된 IL-18BP 또는 항체를 검출하는 단계를 포함할 것이다. 본 발명의 IL-18BP 또는 항체로 유리 IL-18의 레벨을 측정하는 하나의 방법은 예컨대 효소-결합 면역흡착 검사법 (ELISA)과 같은 효소 면역분석법 (EIA)에 의한 것이다 (Voller, A. et al., J. Clin . Pathol . 31:507-520 (1978); Butler, J.E., Meth . Enzymol . 73:482-523 (1981); Maggio, E. (ed.), Enzyme Immunoassay, CRC Press, Boca Raton, FL, 1980). 이후에 적절한 기질에 노출되는 경우, IL-18BP 또는 본 발명의 항체 또는 IL-18BP 또는 항체에 대한 결합 파트너 (binding partner)에 컨쥬게이트된 효소는 예를 들어 분광 광도법 (spectrophotometric) 또는 형광 측정 수단에 의해 검출될 수 있는 화학적 모이어티를 생산하는 방식으로 기질과 반응할 것이다.
본 발명의 특정 실시 양태에서, IL-18BP는 상기 포맷 중 임의의 것으로 사용되지만, 그러나 특히 ELISA 포맷에서 서열 번호 7, 및 388-390로서 나타낸 바의 IL-18BP의 아이소형 a, b, c 또는 d, 또는 이의 유도체, 특히 아이소형 a, 특히 아이소형 c, 또는 이의 유도체, 특히 아이소형 a, b, c 또는 d이지만, 특히 서열 번호: 7로서 나타낸 바의 IL-18BP의 아이소형 a, 또는 서열 번호 389로서 나타낸 바의 아이소형 c이다.
또한, 상기 아이소형의 혼합물이 본 발명의 조성물 중에 사용될 수 있지만, 특히 아이소형 a 및 아이소형 c의 혼합물이 사용될 수 있다.
생물학적 샘플은 세포, 세포 입자 또는 가용성 단백질을 고정화할 수 있는 니트로셀룰로오스 또는 기타 고형 지지체와 같은 고체상 지지체 또는 담체 상에 접촉시키고 고정화시킬 수 있다. 이어서, 지지체를 적절한 완충액으로 세척한 후, 검출 가능하게 표지된 IL-18BP 또는 본 발명의 항체로 처리할 수 있다. 이어서, 고체상 지지체를 완충액으로 2회 세척하여 결합되지 않은 IL-18BP 또는 항체를 제거할 수 있다. 고형 지지체 상의 결합된 표지의 양은 일반적인 수단에 의해 검출될 수 있다. 이러한 기술의 잘 알려진 예는 웨스턴 블로팅 (Western blotting)이다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본원에서 기재된 바의 본 발명에 따른 표지된 IL-18BP 또는 표지된 항체를 포함하는 조성물을 제공한다.
여전히 또 다른 실시 양태에서, 본 발명은 본원에서 정의된 대상에서 IL-18 관련 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기를 포함한다:
a. 다양한 실시 양태에서 본원에 기재된 바와 본 발명에 따른 방법을 사용하여 상기 대상의 체액 내의 유리 IL-18 양을 정량화하는 단계;
b. 치료적 또는 예방적 유효량의 실시 양태 1-37 및 41 중 어느 하나에서 정의된 바의 조성물을, 특히 전신, 비강 내, 구강, 경구, 점막경유, 기관 내, 정맥 내, 피하, 요로 내, 질 내, 설하, 기관지 내, 폐 내, 경피 또는 근육 내 투여, 특히 기관지-폐 투여에 의해, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 100% 초과만큼 건강한 대조군 대상의 체액 내의 유리 IL-18의 레벨을 초과하는, 체액 내의 유리 IL-18의 비정상적 레벨을 갖도록 정량화된 대상에게 투여하는 단계.
본 발명의 조성물은 사용 및 적용 목적에 따라 추가의 의약 제제, 약제학적 제제, 담체, 완충제, 분산제, 희석제, 공동 치료제 예컨대 항염증제, 기관지확장제, 항히스타민제, 충혈완화제 또는 진해제 물질 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 다양한 실시양태에서 본원에 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물은 예방적으로 투여된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 다양한 실시양태에서 본원에 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물은 치료적으로 투여된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 다양한 실시양태에서 본원에 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물은 IL-18 관련 질환 또는 장애를 앓거나, 또는 이러한 질환 또는 장애가 전개되는 소인을 갖는 대상에게 전신, 비강 내, 안구 내, 유리체 내, 점안액, 구강, 경구, 점막경유, 기관 내, 정맥 내, 피하, 요로 내, 직장 내, 질 내, 설하, 기관지 내, 폐 내, 경피 또는 근육 내 투여에 의해 투여된다. 특히, 다양한 실시양태에서 본원에 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물은 기관지-폐 투여에 의해 투여된다.
다양한 실시양태에서 본원에 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물은 점막경유 투여를 위해, 예컨대 비강 내, 구강, 경구 점막 경유, 기관 내, 요로 내, 질 내, 설하, 기관지 내, 폐 내 및/또는 경피 투여를 위한 액체, 액체 스프레이, 마이크로스피어, 반고체, 겔, 또는 분말로서 제공될 수 있다. 또한, 조성물은 구강, 경구 점막경유 및/또는 설하 투여를 위한 고체 복용 형태일 수 있다. 비강 내, 구강, 경구 기관 내, 요로 내, 질 내, 점막 경유 및 설하 투여는 체온의 구강 내에서 본원에서 기술된 바의 조성물의 붕해를 초래하며 임의로 구강의 체조직에 부착될 수 있다. 게다가, 본원에서 기술된 바의 조성물은 하나 이상의 부형제, 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 탈감작제, 유화제, 점막 접착제, 가용화제, 현탁제, 점도 개질제, 이온 등장제, 완충제, 담체, 계면활성제, 향미제, 또는 이의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 양상에서, 조성물은 비경구, 정맥 내, 정제, 환제, 생체접착 패치, 드롭스, 스펀지, 필름, 로젠지, 하드 캔디, 웨이퍼, 구, 롤리팝, 디스크 형상 구조, 좌약 또는 스프레이로서 제형화된다.
점막경유 투여는 점막으로의 풍부한 맥관 공급 및 표피 내에서 각질층의 부족으로 인하여 일반적으로 신속하다. 이러한 약물 수송은 전형적으로 혈중 농도의 신속한 상승을 제공하며, 유사하게 소화관 벽 및 간 대사의 위산 또는 부분적인 첫 번째 통과 효과에 의해 장간 순환 및 즉각적인 파괴의 방지를 제공한다. 약물은 전형적으로 유의한 약물 흡수가 발생하도록 하기 위해 점막 표면에 장기간 노출이 필요하다.
점막경유 경로는 또한 이들 경로가 비교적 더 신속하게 흡수 및 치료 활동이 개시되도록 제공할 수 있다는 점에서 경구 경로보다 더 효과적일 수 있다. 또한, 점막경유 경로는 정제, 캡슐, 또는 기타 경구 고체를 삼키는 것이 어려운 환자, 또는 장내 흡수를 제대로 하지 못하는 질환을 갖는 환자의 치료에서 사용하기에 바람직할 수 있다. 따라서, IL-18BP 또는 IL-18BP 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 점막경유 투여는 많은 장점이 있다.
비강 내 또는 구강 경로 모두에서, 약물 흡수가 지연 또는 연장될 수 있거나, 흡수가 거의 정맥 내 볼루스가 투여된 것처럼 신속할 수 있다. 풍부한 혈액 공급의 높은 투과성으로 인하여, 설하 수단은 신속한 작용의 개시를 제공할 수 있다.
비강 내 조성물은 이들의 형태에 따라 적절한 방법에 의해 투여될 수 있다. 마이크로스피어 또는 분말을 포함하는 조성물은 비강 취입 디바이스를 사용하여 투여될 수 있다. 이들 디바이스의 예는 당업자에게 공지되어 있으며, 통상의 분말 시스템 예컨대 피선스 로무달 시스템(Fisons Lomudal System)을 포함한다. 취입은 건조 분말 또는 마이크로스피어의 미분된 클라우드를 생성한다. 취입은 바람직하게는 실질적으로 일정량의 조성물의 투여를 보장하는 메커니즘으로 제공된다. 분말 또는 마이크로스피어는 취입으로 직접적으로 사용될 수 있으며, 이것은 분말 또는 마이크로스피어를 위한 병 또는 용기와 함께 제공된다. 대안적으로, 분말 또는 마이크로스피어는 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐, 또는 비강 투여에 적합한 기타 단일 용량 디바이스에 충전될 수 있다. 취입은 바람직하게는 캡슐 또는 기타 디바이스를 부수어 여는 메카니즘을 갖는다. 또한, 조성물은 예를 들어 하나 초과의 타입의 마이크로스피어 또는 분말을 제공함에 의해 활성 성분의 초기 신속 방출에 이어 활성 성분의 지속 방출을 제공할 수 있다. 또한, 비강에 조성물을 투여하기 위한 적당한 대안적인 방법은 당업자에 의해 공지되어 있을 것이다. 임의의 적당한 방법이 사용될 수 있다. 적당한 방법의 더 상세한 설명에 대하여 EP2112923, EP1635783, EP1648406, EP2112923(그의 전체 내용이 참고로 본원에서 통합되었다)을 참고한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 다양한 실시양태에서 본원에 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 비강 내 투여, 즉 흡입에 의해 투여될 수 있으며, 따라서 비강 내 투여에 적당한 형태, 즉 에어로졸, 건조 분말 제형 또는 액체 제제로 제형화될 수 있다.
적합한 약제학적 담체, 부형제 및/또는 희석제의 예는 당업계에 공지되어 있으며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 검, 전분(예컨대 옥수수 전분, 전호화 전분), 당(예컨대, 락토오스, 만니톨, 수크로오스, 덱스트로스), 셀룰로오스 물질(예컨대 미세결정성 셀룰로오스), 아크릴레이트(예컨대 폴리메틸아크릴레이트), 탄산칼슘, 산화마그네슘, 탈크, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
액체 제형을 위한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 수용액 또는 비 수용액, 현탁액, 건조 분말 제형, 에멀션 또는 오일이다. 비 수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르이다. 오일의 예로는, 동물, 채소, 또는 합성 기원의 것들 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 올리브유, 해바라기유, 어간유, 다른 해양 오일, 또는 우유 또는 달걀로부터의 지질이다.
본 발명은 또한 다양한 실시양태에서 본원에 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물의 흡입에 의한 경폐투여에 관한 것이며 이것은 기도를 통한 전신 순환으로 건조 분말, 기체 또는 휘발성 제형이다. 폐포 및 맥관 상피 막이 매우 투과성이 있으며, 혈류가 풍부하고 흡착을 위한 매우 큰 표면이 있으므로, 흡수는 제형이 폐의 폐포로 전달될 수 있는 것만큼 사실상 신속하다. 예를 들어, 에어로졸은 압축 포장된, 정량 흡입기(metered-dose inhalers)(MDIs)로부터 전달될 수 있다.
다양한 실시양태에서 본원에 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 흡입 및 표준 약제학적 실행의 선정 수단으로 선택된 적당한 약제학적 부형제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 투여될 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, IL-18BP 제형 또는 IL-18BP를 포함하는 약제학적 조성물의 제형은 바람직하게는 건조 분말 흡입 조성물 내의 담체로서 공지된 물질, 예를 들어 모노사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드를 포함하는 사카라이드 및 아라비노오스, 글루코오스, 푸룩토오스, 리보오스, 만노오스, 수크로오스, 트레할로오스, 락토오스, 말토오스, 전분, 덱스트란, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당 알코올로부터 선택된, 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 공지된 하나이상의 물질일 수 있는, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 미립자와 임의로 함께 있는 건조 분말이다. 특히 바람직한 담체는 락토오스, 예를 들어 락토오스 일수화물 또는 무수 락토오스이다. 건조 분말은 바람직하게는 5mg 내지 50mg의 캡슐 당 총 중량이 되도록 하는 양으로 담체와 함께 복용량 단위로, 단일 용량 또는 다중 용량 디바이스일 수 있는 건조 분말 흡입 디바이스에서의 사용을 위한, 예를 들어, 젤라틴 또는 플라스틱의 캡슐, 또는 블리스터(예컨대 알루미늄 또는 플라스틱)의 단위 용량으로 함유될 수 있다. 대안적으로, 건조 분말은 전달되도록 개조된 다중 용량 건조 분말 흡입(MDDPI) 디바이스 내의 저장용기에 함유될 수 있다.
치료적으로 효능이 있는 기타 모든 투여 경로가 사용될 수 있으며, 예를 들어 상피 또는 내피 조직을 통한 흡수 또는 활성제가 생체 내에서 발현 및 분비를 야기하도록, 활성제를 코딩하는 DNA 분자를 환자에게 투여하는(예컨대 발현 벡터를 통해) 유전자 요법이 있다.
다양한 실시양태에서 본원에 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물은 조류, 비 인간 영장류, 개, 고양이, 돼지, 염소, 양, 소, 말, 마우스, 쥐 및 토끼를 포함하는 인간 및 동물의 치료를 위한 인간 및 수의학에서 다양한 실시양태로 본원에서 기술된 바의 IL-18 관련 장애 또는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 다양한 실시양태로 본원에서 기술된 바의 IL-18 관련 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 다양한 실시양태로 본원에서 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물을 제공하며, 여기에서 대상은 포유동물이고, 특히 대상은 인간이다.
또 다른 특정 실시양태에서, 다양한 실시양태로 본원에서 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물은 적어도 두번째 전염증성 사이토카인 억제제를 적당한 용량의 치료적 유효량으로 투여된다. 특히 상기 억제제는 IL-1, IL-6, IL-13, IL-17A, IFNγ 또는 TNFα에 특이적이다.
수성 담체는 염수 및 완충 매질 예컨대 인산염 완충 염수 용액, 물, 에멀션, 예컨대 오일/물 에멀션과 같은 에멀션, 다양한 타입의 습윤제, 살균 용액 등을 비롯한 물, 알코올 용액/수용액, 에멀션 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 담체를 포함하는 조성물은 공지된 종래 방법으로 제형화될 수 있다. 적당한 담체는 본 발명의 생리 활성 화합물과 결합되었을 때, 생물학적 활성을 유지하는 물질을 포함할 수 있다.
특정 제제의 침투 허용, 전달되는 제제의 효능 강화, 전달 시간 강화, 전달된 복용량 감소, 다양한 전달 방법으로부터의 부작용 감소, 환자 반응 감소, 등을 위한 피부의 배리어 특성을 화학적으로 개질하도록 하는 노력이 당업계에서 이루어졌다.
이와 관련하여, 침투 증진제는 약물의 피부 표면의 투과성을 증가시키기 위하여 사용되어 왔으며, 종종 프로톤 수용 용매 예컨대 디메틸 술폭시드(DMSO) 및 디메틸아세트아미드이다. 효과적인 것으로 연구 및 보고된 다른 침투 증진제는 2-피롤리딘, N,N-디에틸-m-톨루아미드(Deet), 1-도데칼-아자시클로헵탄-2-온, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리딘, 칼슘 티오글리콜레이트, 헥산올, 지방산 및 에스테르, 피롤리돈 유도체, 1,3-디옥산 및 1,3-디옥솔란의 유도체, 1-N-도데실-2-피롤리돈-5-카르복실산, 2-펜틸-2-옥소-피롤리딘아세트산, 2-도데실-2-옥소-1-피롤리딘아세트산, 1-아자시클로헵탄-2-온-2-도데실아세트산, 및 그 중에서도 1,3-디옥산의 유도체를 포함하는 아미노알코올 유도체를 포함한다.
점막경유 투여를 위한 제조는 살균 수용액 또는 비수용액, 현탁액, 건조 분말 제형 및 에멀션을 포함할 수 있다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 및 주사 가능한 에틸 올레이트와 같은 유기 에스테르이다. 수성 담체는 염수 및 완충 매질을 비롯한 물, 알코올 용액/수용액, 에멀션 또는 현탁액을 포함한다. 점막경유 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트 링거, 또는 불휘발성유(fixed oils)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항균제, 항산화제, 킬레이트화제, 및 불활성 가스 등을 포함하는 방부제 및 다른 첨가제도 또한 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 단백질성 담체류, 예컨대, 혈청 알부민 또는 면역글로불린, 바람직하게는 인간 기원의 것을 포함할 수 있다.
다양한 실시양태로 본원에서 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물은 신체 표면에 국소적으로 투여될 수 있으며, 따라서, 적당한 국소 투여 형태로 제형화될 수 있다. 적당한 국소 제형은 겔, 연고, 크림, 로션, 드롭스 등을 포함한다. 국소 투여를 위하여, 다양한 실시양태로 본원에서 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물이 제조되고 약제학적 담체와 함께 또는 없이 생리적으로 허용가능한 희석제 내에서 용액, 현탁액, 또는 에멀션으로서 적용된다.
다양한 실시양태에서 본원에 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 지효성(controlled-release) 조성물, 즉 활성 성분이 투여 후 일정 기간 동안 방출되는 조성물로서 투여될 수 있다. 지효성- 또는 서방성(sustained-release) 조성물은 친유성 저장소(예컨대 지방산, 왁스, 오일) 내의 제형을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 속방성(immediate-release) 조성물, 즉, 모든 활성 성분이 투여 후 즉시 방출되는 조성물이다.
적당한 제형에 대한 추가의 예는 WO 2006/085983에서 제공되며, 이의 전체 내용은 본원에서 참고로 통합된다. 예를 들어, 다양한 실시양태에서 본원에 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물은 리포솜 제형으로 제공될 수 있다. 리포솜 현탁액을 형성하기 위한 기술은 공지되어 있다. 사용된 지질층은 통상의 조성물일 수 있으며 콜레스테롤을 함유하거나 또는 콜레스테롤을 함유하지 않을 수 있다. 리포솜은 표준 초음파 및 균질화 기술의 사용을 통해 크기가 감소될 수 있다. 다양한 실시양태로 본원에서 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물을 함유하는 리포솜 제형은 동결 건조되어 물과 같은 약제학적으로 허용 가능한 담체로 환원되어 리포솜 현탁액을 재생할 수 있는 동결건조물을 제조한다. 다양한 실시양태로 본원에서 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물은 적당한 용량으로 대상에게 투여될 수 있다. 복용량 처방은 주치의 및 임상 인자에 의해 결정될 것이다. 의학 분야에서 공지된 바와 같이, 임의의 한 대상에 대한 복용량은 대상의 크기, 신체 표면적, 나이, 투여될 특정 화합물, 성별, 투여 시간 및 경로, 일반적인 건강, 및 동시에 투여되는 기타 약물을 포함하는 많은 인자에 의존한다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 사용 목적에 따라, 생리 활성제를 더 포함할 수 있다는 것을 구상할 수 있다. 이들 추가의 생리 활성제는 예컨대 항체, 항체 단편, 호르몬, 증식 인자, 효소, 결합 분자, 사이토카인, 케모카인, 핵산 분자 및 약물일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 지속형 베타-아드레날린수용체 작용제(LABA), 지속형 무스카린 길항제(LAMA), 스테로이드, 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드 및 글루코코르티코이드 작용제 포스포디에스테라제 억제제, 키나아제 억제제, 사이토카인 및 케모카인 억제제 또는 길항제 또는 프로테아제 억제제 또는 이들의 조합과 동시투여된다.
다양한 실시양태로 본원에서 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물의 복용량은 치료되는 상태, 사용된 특정 조성물, 및 대상의 체중, 크기 및 상태와 같은 기타 임상 인자, 신체 표면적, 투여될 특정 화합물 또는 조성물, 동시에 투여되는 기타 약물 및 투여 경로에 의존할 것이다.
다양한 실시양태로 본원에서 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물은 IL-18 관련 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 수혈 관련 폐 손상, 기관지폐 이형성증(BPD), 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 성인 스틸 병, 소아 스틸 병, 간질성 폐 질환(ILD), 특발성 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 폐 동맥 고혈압, 천식, 기관지 확장증, 심장 마비, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 안구 건조증(DED), 각막염, 각막 궤양 및 찰과상, 각막 신생 혈관, 병적인 안구내 혈관신생, 홍채염, 녹내장, 황반 변성, 쇼그렌 증후군, 자가 면역 포도막염, 베체트병, 결막염, 알레르기성 결막염, 눈꺼풀 피부염, 제2형 당뇨병, 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 지방 간염, 고형 장기 및 혈액 이식, 허혈 재관류 손상, 가족성 지중해 열, 종양 괴사 인자 수용체 1-관련 주기적 증후군, 크리오피린 관련 주기적 발열 증후군, 하이퍼-IgD 증후군, 통풍, 슈니츨러 증후군, 다발성혈관염이 있는 육아종증(GPA)으로 또한 불리 우는 베게너 육아종증, 하시모토 갑상선염, 크론병, 궤양성 대장염, 면역글로불린-4(IgG4) 관련 질환 및 줄기세포 요법과 관련된 증상의 치료를 위한 기타 생리활성 물질 및 절차와 조합하여 투여될 수 있다. 기타 생리 활성 물질은 혼합물 형태의, 본 발명에 따른 조성물을 이미 포함하는 동일 조성물의 일부분일 수 있으며, 여기에서 본 발명의 조성물 및 기타 생리 활성 물질은 동일한 약제학적으로 허용 가능한 용매 및/또는 담체 내에서 또는 이와 함께 서로 혼합되거나 또는 키트의 부품의 형태로 개별적으로 또는 함께 제공될 수 있는, 별개의 조성물의 일부로서 개별적으로 제공될 수 있다.
다양한 실시양태로 본원에서 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물은 기타 생리 활성 물질 또는 물질들과 병용으로, 간헐적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조성물은 첫 번째 추가적인 생리 활성 물질과 동시에 또는 상기 조성물의 투여 전 또는 후에 연속적으로 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가적인 생리 활성 물질이 투여되는 적용 방식이 선택되었다면, 본 발명에 따른 하나 이상의 조성물, 화합물 또는 물질은 다양한 조합으로 부분적으로 동시에, 부분적으로 연속적으로 투여될 수 있다.
그러므로 본 발명의 또 다른 목적은 치료적 또는 예방적 유효량으로 하나 이상의 추가의 생리 활성 물질을 임의로 포함하는 다양한 실시양태로 본원에서 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물의 혼합물뿐만 아니라 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 심장 질환 및 제2형 당뇨병의 예방 및/또는 치료적 처치 및/또는 경감의 효과를 위한 본 발명에 따른 이러한 조성물 또는 이의 혼합물의 사용 방법을 제공하는 것이다.
그러므로 본 발명의 또 다른 목적은 치료적 또는 예방적 유효량으로 하나 이상의 추가의 생리 활성 물질을 임의로 포함하는 다양한 실시양태로 본원에서 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물의 혼합물뿐만 아니라 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 수혈 관련 폐 손상, 기관지폐 이형성증(BPD), 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 성인 스틸 병, 소아 스틸 병, 간질성 폐 질환(ILD), 특발성 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 폐 동맥 고혈압, 천식, 기관지 확장증, 심장 마비, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 안구 건조증(DED), 각막염, 각막 궤양 및 찰과상, 각막 신생 혈관, 병적인 안구내 혈관신생, 홍채염, 녹내장, 황반 변성, 쇼그렌 증후군, 자가 면역 포도막염, 베체트병, 결막염, 알레르기성 결막염, 눈꺼풀 피부염, 제2형 당뇨병, 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 지방 간염, 고형 장기 및 혈액 이식, 허혈 재관류 손상, 가족성 지중해 열, 종양 괴사 인자 수용체 1-관련 주기적 증후군, 크리오피린 관련 주기적 발열 증후군, 하이퍼-IgD 증후군, 통풍, 슈니츨러 증후군, 다발성혈관염이 있는 육아종증(GPA)으로 불리우는 베게너 육아종증, 하시모토 갑상선염, 크론병, 궤양성 대장염, 면역글로불린-4(IgG4) 관련 질환 및 줄기세포 요법의 예방 및/또는 치료적 처치 및/또는 경감의 효과를 위한 본 발명에 따른 이러한 조성물 또는 이의 혼합물의 사용 방법을 제공하는 것이다.
기타 생리 활성 물질 또는 화합물은 본 발명에 따른 조성물과 동일 또는 유사한 메커니즘에 의해, 또는 관련되지 않은 작용의 메커니즘에 의해, 또는 다수의 관련 및/또는 관련되지 않은 작용의 메커니즘에 의해 그의 생물학적 효과를 발휘할 수 있다.
일반적으로, 기타 생리 활성 화합물은 INF-감마, IL-17A, IL-13, IL-1베타, IL-6, IL-2, IL-4, IL-12, TNF-알파에 대하여 발생하고 이에 결합하는 항체를 포함한다. 특히, 본 발명에 따른 혼합물은 IL-18BP(IL-18BP) 또는 IL-18BP(IL-18BP) 및 본원에서 기술되고 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함할 수 있다.
다양한 실시양태로 본원에서 개시된 바의 본 발명의 약제학적 조성물의 적당한 복용량은 상태, 나이 및 대상의 종에 따라 변할 것이며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 수의학 및 인간 의학 양자에서 사용된 총 일일 복용량은 킬로그램 당 0.1 내지 10 mg의 범위가 적당할 것이다.
또한, IL-18BP의 기능성 유도체는 안정성, 반감기, 생체이용률, 인체에 의한 내성, 또는 면역원성과 같은 단백질의 성질을 개선하기 위해 중합체에 컨쥬게이트될 수 있다. 이러한 목표를 달성하기 위하여, IL18BP는 예컨대 폴리에틸렌글리콜(PEG)에 연결될 수 있다. PEG화(PEGylation)는 예를 들어 WO 92/13095에 기술된 공지 방법에 의해 수행될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 실시양태에서, IL-18BP는 PEG화된다.
본 발명의 여전히 또 다른 실시양태에서, IL-18BP는 면역글로불린의 전부 또는 일부에 융합된 IL-18BP의 전부 또는 일부를 포함하는 융합 단백질이고, 바람직하게는 면역글로불린의 불변 영역 (Fc)에 융합되고, 여기에서 융합 단백질은 여전히 IL-18에 결합할 수 있다. 더 구체적으로, 면역글로불린은 IgG1 또는 IgG2 동종형일 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, IL-18BP는 PEG화 (PEGylated), 면역글로불린의 전부 또는 일부에, 바람직하게는 면역글로불린의 불변 영역 (Fc)에 융합되고, 여기에서 융합 단백질은 여전히 IL-18에 결합할 수 있다. 더 구체적으로, 면역글로불린은 IgG1 또는 IgG2 동종형일 수 있다.
당업자는 결과의 융합 단백질은 IL-18BP의 생물학적 활성, 특히 IL-18로의 결합을 유지한다는 것을 이해할 것이다. 융합은 직접, 또는 1 내지 3 아미노산 잔기의 길이 많큼 짧거나 또는 더 긴, 예를 들어, 13 아미노산 잔기의 길이일 수 있는 짧은 링커 펩티드를 통하여 될 수 있다. 상기 링커는 IL-18BP 서열 및 면역글로불린 서열 사이에 도입되는 예를 들어, 서열 E-F-M (Glu-Phe-Met)의 트리펩티드, 또는 Glu-Phe-Gly-Ala-Gly-Leu-Val-Leu-Gly-Gly-Gln-Phe-Met을 포함하는 13-아미노산 링커 서열일 수 있다. 결과의 융합 단백질은 개선된 성질, 예컨대 체액 내에서 연장된 잔류 시간(반감기), 증가된 특이적 활성, 증가된 발현 레벨을 가지며, 또는 융합 단백질의 정제가 용이하게 된다.
바람직하게는, 그것은 예를 들어 인간 IgG1의 CH2 및 CH3 도메인과 같은, 중쇄 영역에 융합된다. IL-18BP 및 면역글로불린의 일부를 포함하는 특정 융합 단백질의 생성은 예를 들어 WP99/09063의 실시예 11에 기술되어 있다. 기타 Ig 분자의 아이소형도 또한 본 발명에 따른 융합 단백질, 예컨대 아이소형 IgG2 또는 IgG4, 또는 IgM 또는 IgA와 같은 기타 Ig 클래스의 생성을 위해 적당하다. 융합 단백질은 단량체 또는 다량체, 헤테로 또는 호모다량체일 수 있다.
도 1: 개별 패혈증 환자에서 총 및 유리 IL-18의 비교. Novick et al 2001에서 발췌. 승인 시 패혈증 환자의 혈청에서 유리 IL-18(폐쇄원)의 레벨은 IL-18 및 IL-18BPa의 1:1 복합체를 고려하여 총 IL-18(개방원) 및 IL-18BPa의 농도를 기준으로 계산되고 400pM의 KD로 계산되었다. 각각의 수직선은 개별 혈청 샘플 내에서 총 및 유리 IL-18을 링크한다. 상기 ELISA 분석법은『Taniguchi et al 1997 1』에 의해 개발된 항체의 쌍, 즉 일차로서 항체 125-2H/이차로서 포획 항체 및 159-12B/개발 항체로 수행된다.
도 2: 항체 125-2H 및 159-12B를 사용한 총 IL-18의 검출. 데이터는 두 항체가 총 IL-18을 정량화하는 것을 나타낸다.
도 3: IL-18BP 레벨의 함수로서 400pg/ml IL-18의 적정.
도 4: 1)공기 노출, 2) 담배 연기(TS), 3) p[I:C] 단독, 4) p[I:C] 4일에 담배 연기와 결합(악화 유발) 후 5일에 폐 기도 공간에서 마우스 IL-18 유도. 점선은 검출 하한치를 나타낸다. 통계 분석은 쌍을 이루지 않은 t-테스트를 사용하여 수행되었다.
도 5: 1) 공기 노출, 2) 담배 연기(TS), 3) p[I:C] 단독, 4) p[I:C] 4일에 담배 연기와 결합(악화 유발), 5-7) p[I:C] 1, 3 또는 10mg/kg으로 IL-18BP 치료 하에 4일에 담배 연기와 결합, 8) 10mg/kg으로 덱사메타손 치료 후 5일에 마우스 폐 기도 공간에서 총 세포 침윤의 억제. 통계 분석은 쌍을 이루지 않은 t-테스트를 사용하여 수행되었다.
도 6: 1) 공기 노출, 2) 담배 연기(TS), 3) p[I:C] 단독, 4) p[I:C] 4일에 담배 연기와 결합(악화 유발), 5) p[I:C] 10mg/kg으로 IL-18BP 치료 하에 4일에 담배 연기와 결합, 6) 10mg/kg으로 덱사메타손 치료 후 5일에 마우스 폐 기도 공간에서 총 세포 침윤의 억제. 통계 분석은 ANOVA 테스트(시닥의 사후 테스트(post-test Sidak's))를 사용하여 수행되었다.
도 7: IL-18BP에 의한 호중구 침윤의 억제. 1) 공기 노출, 2) 담배 연기(TS), 3) p[I:C] 단독, 4) p[I:C] 4일에 담배 연기와 결합(악화 유발), 5-7) p[I:C] 1, 3 또는 10mg/kg으로 IL-18BP 치료 하에 4일에 담배 연기와 결합, 8) 10mg/kg으로 덱사메타손 치료 후 5일에 마우스 폐 기도 공간에서 호중구 침윤을 모니터하였다. 통계 분석은 ANOVA 테스트(시닥의 사후 테스트)를 사용하여 수행되었다.
도 8: IL-18BP에 의한 호중구 침윤의 억제. 1) 공기 노출, 2) 담배 연기(TS), 3) p[I:C] 단독, 4) p[I:C] 4일에 담배 연기와 결합(악화 유발), 5) p[I:C] 10mg/kg으로 IL-18BP 치료 하에 4일에 담배 연기와 결합, 6) 10mg/kg으로 덱사메타손 치료 후 5일에 마우스 폐 기도 공간에서 호중구 침윤을 모니터하였다. 통계 분석은 ANOVA 테스트(시닥의 사후 테스트)를 사용하여 수행되었다.
도 9: IL-18BP에 의한 G-CSF 경로의 억제. 1) 공기 노출, 2) 담배 연기(TS), 3) p[I:C] 단독, 4) p[I:C] 4일에 담배 연기와 결합(악화 유발), 5-7) p[I:C] 1, 3 또는 10mg/kg으로 IL-18BP 치료 하에 4일에 담배 연기와 결합, 8) 10mg/kg으로 덱사메타손 치료 후 5일에 ELISA에 의한 마우스 폐 기도 공간에서 G-CSF(pg/ml)의 존재를 모니터하였다. 점선은 검출 하한치를 나타낸다. 통계 분석은 스튜던트 t-테스트를 사용하여 수행되었다.
도 10: IL-18BP에 의한 중량 손실의 완화. 1) 공기 노출, 2) 담배 연기(TS), 3) p[I:C] 단독, 4) p[I:C] 4일에 담배 연기와 결합(악화 유발), 5) p[I:C] 10mg/kg으로 IL-18BP 치료 하에 4일에 담배 연기와 결합, 7) 10mg/kg으로 덱사메타손 치료 후 5일에 마우스 중량 손실을 모니터하였다. 통계 분석은 ANOVA 테스트(시닥의 사후 테스트)를 사용하여 수행되었다.
도 11: 항체 131B4-2의 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VK)의 아미노산 서열을 나타낸다. 상보성 결정 영역 CDR 1, CDR 2 및 CDR 3은 카바트 넘버링 시스템에 의해 결정된 바와 같이 각각의 서열을 밑줄에 의해 식별한다. 왼쪽에서 오른쪽으로, 각각의 VH 및 VK 서열에서 첫 번째 밑줄 그은 굵은 글씨 서열은 CDR 1을 나타내고, 두 번째 밑줄 그은 굵은 글씨 서열은 CDR 2를 나타내며 세 번째 밑줄 그은 굵은 글씨 서열은 CDR 3를 나타낸다.
도 12: IL-18BP의 아이소형 a, b, c 및 d의 아미노산 서열을 나타낸다.
정의
본 출원의 범주 내에서 사용된 기술적인 용어 및 표현은 일반적으로 이하에서 달리 지시되지 않는 경우 해당 기술 분야에 적용되는 일반적인 의미를 부여한다.
본 명세서 및 첨부된 실시양태에서 사용된 단수 형태는 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 그러므로, 예를 들어, 참고로 "화합물"은 하나 이상의 화합물들을 포함하는 것이다.
용어 "치료", "치료하는" 등은 일반적으로 본원에서 원하는 약리학적 및/또는 생리적 효과를 얻는 것을 의미하는 것으로 사용된다. 효과는 완전히 또는 부분적으로 그의 질환 또는 증상을 예방하는 관점에서 예방적 일 수 있으며 및/또는 질환 및/또는 질환으로 인한 역효과를 부분적으로 또는 완전히 치료하는 관점에서 치료적일 수 있다. 본원에서 사용된 바의 용어 "치료"는 대상의 질환을 치료하는 것을 커버하는 것으로 사용되며 하기를 포함한다: (a) 질환 예방, 즉 질환에 소인이될 수 있는 대상에서 발생하는 원하지 않는 면역 반응에 관련된 질환 예방; (b) 질환 억제, 즉 그의 전개를 정지시킴; 또는 (c) 질환 완화, 즉 질환의 퇴행을 야기함 (d) 질환 증상의 역전, 즉 손상된 조직의 복구를 유도함.
본원에서 사용된 바의 표현 "IL-18 결합 단백질(IL-18BP)"은 전장 단백질, 뮤테인, 단편, 펩티드, 기능성 유도체, 기능성 단편, 분획, 순환 치환 유도체, IL-18BP을 포함하는 융합 단백질, 아이소형 또는 이의 염을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "유리 IL-18"은 단량체, 가용성 및 비-복합체화된 인터류킨-18 단백질을 의미한다.
용어 "기능성" 및 "활성"은 본원에서 동의어로 사용되며, 비개질된 또는 전장 IL-18BP로서 여전히 동일하거나 또는 본질적으로 동일한 생물학적, 약리학 적 및 치료학적 특성을 갖는 개질된 IL-18 BP 또는 IL-18BP의 일부를 지칭하며, 따라서 비개질된 IL-18BP와 같은 방법으로 본원에서 개시된 바의 질환 및 장애의 치료를 위해 본 발명 내에서 사용될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시 양태에서, 용어 "IL-18BP"은 인간 IL-18BP, 특히 재조합 인간 IL-18BP, 특히 서열 번호 7, 및 서열 번호: 388-390로서 도 12에서 나타낸 바의 IL-18BP의 아이소형 a, b, c 또는 d, 특히 아이소형 a, 특히 아이소형 c, 특히 아이소형 a, b, c 또는 d이지만, 특히 서열 번호: 7로서 도 12에서 나타낸 바의 IL-18BP의 아이소형 a, 또는 서열 번호: 389로서 도 12에서 나타낸 바의 아이소형 c이다.
IL-18BP의 변이체 또는 기능성 단편
"면역글로불린"은 4량체 분자이다. 자연적으로 발생하는 면역글로불린에서, 각각의 4량체는 각각의 쌍이 하나의 "경(light)"(약 25kDa) 및 하나의 "중(heavy)" 사슬(약 50-70kDa)을 갖는, 두 동일한 쌍의 폴리펩티드 사슬로 구성되어 있다. 각각의 사슬의 아미노 말단부는 항원 인식에 대하여 주로 담당하는 약 100 내지 110 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각 사슬의 카르복시 말단부는 이펙터 기능을 주로 담당하는 불변 영역을 규정한다. 인간 경쇄는 [카파] 및 [람다] 경쇄로서 분류된다. 중쇄는 [마이크로], [델타], [감마], [알파], 또는 [엡실론]으로서 분류되며, 각기 IgM, IgD, IgG, IgA, 및 IgE로서 항체의 동종형을 규정한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 10 초과의 아미노산의 "D" 영역을 또한 포함하는 중쇄와 약 12 2 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결된다. 일반적으로, 문헌『Fundamental Immunology Ch. 7(Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y.(1989 ))』(모든 목적을 위해 그의 전체는 참고로 통합되었다)을 참조한다. 각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 온전한 면역글로불린이 두 결합 부위를 갖도록 항체 결합 부위를 형성한다.
면역글로불린 사슬은 상보성 결정 영역 또는 CDRs로도 또한 지칭되는 세 초가변 영역으로 연결된 비교적 보존된 프레임워크 영역(FR)의 동일한 일반 구조를 나타낸다. 각 쌍의 두 사슬로부터 CDRs는 특정 에피토프에 결합할 수 있는 프레임워크 영역에 의해 나란히 만들어진다. N-말단에서 C-말단까지, 경쇄 및 중쇄 양자는 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR.2, FR3, CDR3 및 FR4을 포함한다. 각 도메인으로 아미노산의 할당은 『Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest』의 정의에 따른다. 카바트 (Kabat) 상보성 결정 영역은 서열 가변성을 근거로 하며 가장 통상적으로 사용된다 (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 and 1991), 또는 Chothia & Lesk J. Mol. Biol, 196:901-917 (1987)).
코티아 (Chothia)는 구조 루프의 위치 대신에 지칭한다 (Chothia and Lesk J. Mol. Biol.196:901-917 (1987), Chothia et al. Nature 342:878-883 (1989)).
각 도메인에 아미노산을 할당하는 대체 시스템은 IMGT 시스템이다 (http://www.imgt.org/IMGTScientificChart/Nomenclature/IMGT-FRCDRdefinition.html). 본원에서 사용된 바의 용어 "항체" 또는 "항체들"은 기술 분야에서 인식되는 용어이며 알려진 항원, 특히 면역글로불린 분자 및 면역학적으로 활성인 면역글로불린 분자의 부분에 결합하는 분자 또는 분자의 활성 단편, 즉 면역특이적으로 항원을 결합하는 결합 부위를 함유하는 분자를 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 면역글로불린은 모든 타입(IgG, IgM, IgD, IgE, IgA 및 IgY) 또는 클래스(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 면역글로불린 분자의 서브클래스일 수 있다.
용어 "항체"는 특이적 결합을 위해 온전한 항체와 경쟁하는 본 발명의 목적을 위한 온전한 면역글로불린 또는 이의 항원 결합 부분을 의미한다. 특히, "항체"는 단일클론, 다중클론, 키메라, 단일 사슬, 이중 특이성 또는 이중 효능, 원숭이화, 인간 및 인간화 항체를 포함하는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
항원 결합 부분의 예는 상술한 항체 및 단편의 Fab 면역글로불린 발현 라이브러리 및 에피토프-결합 단편의 생성물을 포함하는, 그 중에서도 특히 Fab, Fab', F(ab')2, scFv, dAb 및 Fv 단편을 포함한다. 또한 항원 결합 부분의 예는 폴리펩티드에 결합하는 특정 항원을 부여하기에 충분한 하나 이상의 면역글로불린의 부분을 함유하는 상보성 결정 영역(CDR) 단편, 이중체(diabodies) 및 폴리펩티드를 포함한다.
이러한 활성 단편은 공지된 다수의 기술에 의해 본 발명의 항체로부터 유도될 수 있다. 예를 들어, 정제된 단일클론 항체는 펩신과 같은 효소로 절단될 수 있으며, HPLC 겔 여과를 실행할 수 있다. Fab 단편을 함유하는 적당한 분획은 그 후 막 여과 등에 의해 수집 및 농축될 수 있다. 항체의 활성 단편의 단리를 위한 추가의 일반적인 기술에 관하여, 예를 들어, 문헌『Khaw, B. A. ct al. J. Nucl. Med. 23:1011-1019 (1982); Rousseaux et al. Methods Enzymology, 121:663-69, Academic Press, 1986』을 참조한다.
"인간화 항체"는 비-인간 도너 면역글로불린으로부터 유도된 그의 CDRs를 갖는 조작 항체의 타입을 의미한다. 한 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄의 프레임워크 및 불변 도메인 내의 특정 아미노산은 인간의 면역 반응을 피하거나 또는 폐지하기 위하여 돌연변이 된다. 대안적인 실시양태에서, 인간화 항체는 인간 항체로부터 비-인간 종의 가변 도메인에 불변 도메인을 융합함에 의해 생성될 수 있다. 인간화 항체를 만드는 방법에 대한 예는 미국 특허 제6,054,297호, 제5,886,152호 및 제5,877,293호에서 찾을 수 있다.
본 발명의 여전히 또 다른 실시양태에서, "인간화 항체"는 하나(또는 그 이상의) 인간 면역글로불린(들)로부터 유도되는 인간 항체 "스카폴드"에 삽입된 비-인간 도너 면역글로불린으로부터 유도된 그의 CDRs를 갖는 조작 항체의 타입을 의미한다. 또한, 프레임워크 지지 잔기는 결합 친화성을 유지하기 위해 변경될 수 있다. "인간화 항체"를 얻기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다(예컨대, 문헌『 Queen et al., Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989), Hodgson et al., Bio/Technology, 9:421 (1991)』 참조).
"인간화 항체"는 또한 예를 들어, 토끼와 같은 큰 동물에서, 친화성-숙성된 인간 유사 다중클론 항체를 생성할 수 있는 새로운 유전자 조작 접근법에 의해 수득될 수 있다.(예컨대, 미국 특허 제7,129,084호 참조).
용어 "단일클론 항체"는 또한 본 기술분야에서 잘 인식되고 있는 것이며 단일 클론으로부터 실험실에서 대량 생산되며 오로지 하나의 항원만을 인식하는 항체를 의미한다. 단일클론 항체는 일반적으로 단명, 항체-생성 B세포를 암 세포(때때로 "불멸" 세포로서 언급됨)와 같은 급속-증식 세포에 융합시켜 만들어지는 것이 전형적이다. 결과의 하이브리드 세포, 또는 하이브리도마는 빠르게 승산되어 다량의 항체를 생산하는 클론을 생성한다. 본 발명의 목적을 위하여, "단일클론 항체"는 또한 아직 완전한 단일클론성에 도달되지 않은 마더 클론(mother clone)에 의해 생산된 항체를 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "CDRs"는 항체의 초가변 영역을 의미한다. 용어 "초가변 영역", "HVR", 또는 "HV"는 본원에서 사용될 때 서열 내에서 초가변성 이며 및/또는 구조적으로 한정된 루프를 형성하는 항체 가변 도메인의 영역을 의미한다. 일반적으로, 항체는 6개의 초가변 영역을 포함한다; VH 중 3개(H1, H2, H3), 및 VL 중 3개(L1, L2, L3). 다수의 초가변 영역 묘사가 사용되며 본원에서 포함된다. 카바트 상보성 결정 영역은 서열 가변성을 근거로 하며 가장 통상적으로 사용된다(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)).
용어 "CDR" 이전의 문자 "HC" 및 "LC"는 각기 중쇄 및 경쇄의 CDR을 의미하며, 코티아는 구조 루프의 위치 대신에 지칭한다(Chothia and Lesk J. Mol. Biol.196:901-917 (1987)). AbM 초가변 영역은 카바트 CDRs 및 코티아 구조 루프 사이를 절충하는 것을 나타내며, Oxford Molecular's AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된다. "접촉" 초가변 영역은 입수할 수 있는 복합체 결정 구조의 분석을 근거로 한다.
용어 "카바트에서와 같은 가변 도메인 잔기 넘버링" 또는 "카바트에서와 같은 아미노산 위치 넘버링", 및 그의 변형은, 문헌『Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)』에서 항체의 컴필레이션의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인을 위해 사용된 넘버링 시스템을 의미한다.
"기능상 동등한 항체"는 항체와 하나 이상의 주요 기능적 성질을 실질적으로 공유하는 본 발명의 범주 내의 항체로 이해되며, 예를 들어 본원에서 기술된 기능적 성질은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다: 유리 IL-18 단백질에 특이적으로 결합. 항체는 IgG, IgM, 또는 IgA, 등과 같은 클래스이거나 또는 IgG1, IgG2a, 등과 같은 서브클래스 및 본원에서 기술되거나 당업계에 공지된 기타 서브클래스, 그러나 특히 IgG4 클래스일 수 있다. 또한, 항체는 파지 디스플레이와 같은 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 박테리아, 곤충, 포유동물을 포함하는 유기체 또는 세포주 또는 인간화 항체와 같은 원하는 특징을 갖는 항체를 생산하는 기타 타입의 세포 또는 세포주에서 제조될 수 있다. 항체는 또한 상이한 종으로부터 Fab 부 및 Fc 영역을 조합하여 형성될 수 있다.
항체의 단편 또는 유사체는 본 명세서의 교시에 따라 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 단편 또는 유사체의 바람직한 아미노- 및 카르복시- 말단은 기능성 도메인의 경계 근처에서 발생한다. 구조 및 기능성 도메인은 뉴클레오티드 및/또는 아미노산 서열 데이터와 공개 또는 독점적 서열 데이터베이스를 비교하여 식별될 수 있다. 바람직하게는, 컴퓨터화된 비교 방법은 공지 구조 및/또는 기능의 다른 단백질에서 발생하는 서열 모티프 또는 예측된 단백질 형태 도메인을 식별하기 위해 사용된다. 공지의 3차원 구조로 접힌 단백질 서열을 식별하는 방법은 공지되어 있다(Bowie et al. Science 253:164(1991)).
용어 "인간 항체"는 인간 면역글로불린 서열로부터 유도된 하나 이상의 가변 및 불변 영역을 갖는 모든 항체를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 모든 가변 및 불변 도메인은 인간 면역글로불린 서열(완전 인간 항체)로부터 유도된다. 이들 항체는 원핵 세포, 예를 들어, E. coli와 같은 다양한 숙주 세포에서 제조될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어, 원생생물 세포, 동물 세포, 식물 세포, 식물 또는 진균 세포이다. 실시양태에서, 숙주 세포는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, CHO, COS, NS0, SP2, PER.C6, 또는 진균 세포, 예컨대 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae), 또는 곤충 세포, 예컨대 Sf9를 포함하는 포유동물 세포이다. 또 다른 실시양태에서, 인간 항체를 생산하는 세포는 바이오리액터에서 성장될 수 있거나 또는 식물에 대하여는 온실 및 필드에서 성장될 수 있다(예를 들어: Riechmann L, et al (1988). Nature 332 (6162): 332-323; Queen C, et al. (Dec 1989). Proc Natl Acad Sci U S A. 86 (24): 10029-33; Kashmiri SV, et al. (May 2005). Methods 36 (1): 25-34; Hou S, et al (July 2008). J Biochem 144 (1): 115-20 참조).
본 발명의 목적을 위한 "환자" 또는 "대상"은 상호 교환적으로 사용되며 인간 및 기타 동물 양자, 특히 포유동물, 및 기타 유기체를 포함하는 의미이다. 그러므로, 방법은 인간 치료 및 수의학 적용 양자에 적용 가능하다. 바람직한 실시양태에서 환자 또는 대상은 포유동물이고, 가장 바람직한 실시양태에서 환자 또는 대상은 인간이다.
표현 "약제학적 조성물" 및 "치료적 조성물"은 가장 광범위한 의미로 상호 교환적으로 사용된다. 이들은 본 발명의 목적을 위하여 치료적으로 유효량의 활성 성분, 즉 IL-18BP 및, 임의로, 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 지칭하는 것을 의미한다.
인간 또는 비인간 동물에서 의료적인 치료, 제어, 경감, 상태의 개선 또는 질환 또는 장애의 예방을 위한 적당한 조성물을 포함한다. 그러므로 인간 또는 수의학의 영역에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 포함한다. 이러한 "치료적 조성물"은 하나 이상의 IL-18BP 화합물 또는, 염 및 담체 및 부형제가 이와 함께 처리되는 타깃 유기체에 의해 허용되는, 생리적으로 허용 가능한 이의 염, 및 임의로 담체 또는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
"치료적 유효량"은 주어진 조건 및 투여 요법에 대하여 치료 효과를 제공하는 양을 의미한다. 특히, "치료적 유효량"은 질환 증상의 효과적인 예방, 반전, 경감 또는 완화 또는 인간 또는 비인간 동물일 수 있는 치료될 대상의 생존의 연장에 효과적인 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당업자의 기술 범위 내에 있다. 특히, 본 발명의 경우 "치료적 또는 예방적 유효량"은 단백질 또는 펩티드, 뮤테인, 기능성 유도체, 분획, 순환 치환 유도체, 융합 단백질, 아이소형 또는 이의 염, 및 인간 또는 동물에게 투여 되었을 때, 상기 인간 또는 동물에서 치료적 또는 예방적 효과를 유도하는 화합물 또는 약제학적 조성물의 양을 의미한다. 유효량은 루틴한 절차에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 복용량은 광범위한 제한 내에서 변할 수 있으며 관련 기술 분야에서 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 복용량은 광범위한 제한 내에서 변할 수 있으며, 물론, 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 따라 조정되어야 한다.
용어 "점막경유" 투여는 화합물이 신체의 모든 부분의 점막에 의해 흡수되는 다양한 투여 경로를 의미한다. 점막경유 투여는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 즉 비강 내, 구강, 경구 점막경유, 기관 내, 요로 내, 직장 내, 질 내, 설하, 기관지 내, 폐 내 및 경피 투여를 포함한다.
정의 "약제학적으로 허용 가능한"은 활성 성분의 생물학적 활성의 효능을 간섭하지 않으며 투여되는 숙주에 독성이 없는 담체, 부형제, 희석제 또는 비히클을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "융합 단백질"은 예컨대 체액 내에서 연장된 잔류 시간을 갖는 또 다른 단백질과 융합된 IL-18BP, 또는 바이러스성 IL-18BP, 또는 뮤테인 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드를 의미한다. IL-18BP 또는 바이러스성 IL-18BP는 그러므로 또 다른 단백질, 폴리펩티드 등, 예컨대, 면역글로불린 또는 이의 단편에 융합될 수 있다.
이들 아이소형, 뮤테인, 융합 단백질 또는 기능성 유도체는 특히 IL-18에 결합하는, IL-18BP의 생물학적 활성을 유지하며, 바람직하게는 필수적으로 IL-18BP와 유사한 하나 이상의 활성을 갖는다. 이상적으로, 이러한 단백질은 비개질된 IL-18BP와 비교하여 심지어 증가된 생물학적 활성을 갖는다. 바람직한 활성 분획은 IL-18BP의 활성보다 더 우수한 활성을 가지거나, 또는 더 우수한 안정성 또는 더 낮은 독성 또는 면역원성과 같은 추가의 장점을 갖거나, 또는 이들은 대량 생산이 더 용이하거나 또는 정제가 더 용이하다.
용어 "인터류킨-18 결합 단백질"은 또한 IL-18BP 뮤테인, 기능성 유도체, 분획, 생리 활성 펩티드, 순환 치환 유도체, 융합 단백질, 아이소형 및 이의 염을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "뮤테인"은 와일드 타입 IL-18BP 또는 바이러스성 IL-18BP와 비교하여 결과의 생성물의 활성에 상당한 변화 없이 천연 IL-18BP 또는 바이러스성 IL-18BP의 아미노산 잔기의 하나 이상이 상이한 아미노산 잔기로 대체되거나, 또는 결실되며, 또는 하나 이상의 아미노산 잔기가 IL-18BP, 또는 바이러스성 IL-18BP의 자연 서열에 첨가된 IL-18BP의 유사체, 또는 바이러스성 IL-18BP의 유사체를 의미한다. 이들 뮤테인은 공지의 합성 및/또는 부위 지정 돌연변이 유발 기술, 높은 처리량 돌연변이 유발, DNA 셔플링, 단백질 진화 기술, 또는 기타 그에 대한 다른 공지 기술에 의해 제조된다.
이러한 뮤테인은 바람직하게는 IL-18BP와 실질적으로 유사한 활성을 갖도록 충분히 복제된 IL-18BP 또는 충분히 복제된 바이러스성 IL-18BP의 아미노산의 서열을 갖는다. IL-18BP의 한 활성은 IL-18을 결합하는 그의 능력이다. 뮤테인이 IL-18에 실질적인 결합 활성을 갖는 한, 그것은 친화 크로마토그래피의 수단과 같은 IL-18의 정제에 사용될 수 있으며, 따라서 IL-18BP와 실질적으로 유사한 활성을 갖는 것으로 고려될 수 있다. 그러므로, 그것은 예컨대 방사면역분석법 또는 ELISA 분석법과 같은 적절하게 표지된 IL-18에 결합하는 지의 여부를 결정하기 위한 간단한 샌드위치 경쟁 분석법으로 이러한 뮤테인을 실행하는 것을 포함하는 루틴한 실험 수단에 의해 주어진 뮤테인이 IL-18BP와 실질적으로 동일한 활성을 갖는지를 결정할 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 IL-18BP 폴리펩티드의 뮤테인 또는 바이러스성 IL-18BPs의 뮤테인, 또는 핵산 코딩은 그러므로 본원에서 나타낸 교시 및 지침에 기초하여, 과도한 실험 없이 당업자에 의해 루틴하게 수득 될 수 있는 치환 펩티드 또는 폴리뉴클레오티드로서 실질적으로 상응하는 서열의 유한 집합을 포함한다.
본 발명에 따른 뮤테인에 대한 바람직한 변화는 "보전적" 치환으로서 공지되어 있는 것이다. IL-18BP 폴리펩티드 또는 단백질 또는 바이러스성 IL-18BPs의 보전적 아미노산 치환은 기의 구성원 간의 치환이 분자의 생물학적 기능을 유지하는 충분히 유사한 물리화학적 성질을 갖는 기 내에서 동의 아미노산을 포함할 수 있다(Grantham, 1974). 특히 삽입 또는 결실이 오로지 수개의 아미노산, 즉, 30 이하, 및 바람직하게는 10 이하를 포함하며 기능성 형태에 중요한 아미노산, 즉 시스테인 잔기를 제거 또는 대체하지 않는다면 아미노산의 삽입 및 결실은 또한 그들의 기능을 변경함이 없이 상술한 서열로 또한 만들어질 수 있음은 명백하다. 단백질 및 뮤테인은 본 발명의 범위 내에 속하는 이러한 결실 및/또는 삽입에 의해 제조된다.
본원에서 사용된 바의 "기능성 유도체"는 당업계의 공지된 방법에 의해 잔기의 측쇄에서 발생하는 작용기 또는 N- 또는 C- 말단기로부터 제조될 수 있는 IL-18BPs 또는 바이러스성 IL-18BP의 유도체, 및 그들의 뮤테인 및 융합 단백질을 커버하며, 이들이 약제학적으로 허용 가능하도록 유지되는 한, 즉 이들이 IL-18BP, 또는 바이러스성 IL-18BPs의 활성과 실질적으로 유사한 단백질의 활성을 파괴하지 않고, 그것을 함유하는 조성물에 대하여 독성을 부여하지 않는다면, 본 발명에 포함된다.
이들 유도체는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 측쇄를 포함하며, 이것은 항원 부위를 마스크할 수 있으며 체액에서 IL-18BP 또는 바이러스성 IL-18BP의 잔류를 연장한다. 기타 유도체는 카르복실기의 지방족 에스테르, 암모니아 또는 일차 또는 이차 아민과의 반응에 의한 카르복실기의 아미드, 아실 잔기(예컨대 알칸올 또는 카르비시클릭 아로일기)로 형성된 아미노산 잔기의 유리 아미노기의 N-아실 유도체 또는 아실 잔기와 형성된 유리 히드록실기의 O-아실 유도체(예를 들어 세릴 또는 트레오닐 잔기의 유도체)를 포함한다.
IL-18BP, 또는 바이러스성 IL-18BP, 뮤테인 및 융합 단백질의 "기능성 단편"으로서, 본 발명은 IL-18BP 단백질 분자 단독 또는 거기에 연결된 관련 분자 또는 잔기와 함께의 폴리펩티드 사슬의 단편 또는 전구체, 예컨대, 당 또는 포스페이트 잔기, 또는 그들 자신에 의한 단백질 분자 또는 당 잔기의 집합체를 커버하며, 단, 상기 분획은 실질적으로 IL-18BP와 유사한 활성을 갖는다.
본원에서 용어 "염"은 IL-18BP 분자 또는 이의 유사체의 카르복실기의 염 및 아미노기의 산부가염 양자를 의미한다. 카르복실기의 염은 당업계에 공지된 수단에 의해 형성될 수 있으며 무기염, 예를 들어, 나트륨, 칼슘, 암모늄, 제2철 또는 아연 염, 등, 및 형성된 것으로서 유기 염기와의 염, 예를 들어, 아민과의 염, 예컨대 트리에탄올아민, 아르기닌 또는 라이신, 피페리딘, 프로카인 등을 포함한다. 산부가염은 예를 들어, 염산 또는 황산과 같은 광산과의 염, 및 예를 들어, 아세트산 또는 옥살산과 같은 유기산과의 염을 포함한다. 물론, 이러한 염들은 IL-18BP의 생물학적 활성, 예컨대 IL-18에 결합하는 능력을 유지하여야 한다.
IL-18BP의 "아이소형"은 IL-18 또는 대안적인 스플라이싱에 의해 생성될 수 있는 이의 단편을 결합할 수 있는 단백질이다.
본원에서 사용된 바의 용어 "순환 치환 유도체(circularly permuted derivatives)"는 말단이 직접적으로 또는 링커를 통해 함께 연결되어 원형 분자를 생성하고, 그 후 원형 분자는 또 다른 위치에서 개방되어 원래 분자의 말단과는 상이한 말단을 갖는 새로운 선형 분자를 생성하는 선형분자를 의미한다. 순환 치환은 구조가 원형화한 후 개방되는 분자와 동등한 분자를 포함한다. 그러므로, 순환 치환 분자는 선형 분자로서 드 노보 합성될 수 있으며 원형화 및 개방 단계를 통해 진행되지 않는다. 순환 치환 유도체는 W095/27732에 기술되어 있다.
표현 "유리 IL-18의 비정상적 레벨"은 건강한 대조군 대상의 체액에서 검출되는 값과 비교하여 증가 또는 감소된 IL-18의 레벨을 의미한다. 특히, 이들 비정상적 레벨은 IL-18의 증가된 값을 의미한다. 특히, 상기 체액 내의 유리 IL-18의 비정상적 레벨은 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 100% 초과만큼 건강한 대조군 대상의 체액 레벨을 초과한다. 본 발명의 특정 실시양태에서 기준 또는 대조군 값은 치료될 환자에게서 구한 유리 IL-18에 대한 정상적인 비-병리학적 기본 값이다.
표현 "유리 IL-18/IL-18BP의 비정상적 비율"은 건강한 대조군 대상의 체액에서 찾을 수 있는 값과 비교하여 IL-18BP에 대한 IL-18의 증가된 비율을 의미한다. 특히, 체액 내에서 IL-18BP에 대한 유리 IL-18의 상기 비정상적 비율은 1%, 2.5%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 100% 초과만큼 건강한 대조군 대상의 체액에서의 비율을 초과한다. 본 발명의 특정 실시양태에서 기준 또는 대조군 값은 치료될 환자에게서 구한 유리 IL-18에 대한 정상적인 비-병리학적 기본 값이다.
표현 "유전자 침묵" 및 "전사 후 유전자 침묵"은 유전자 변형이 아닌 다른 메커니즘에 의한 유전자 발현의 억압적인 조절을 의미한다. 침묵은 전사 후 레벨에서 mRNA 중화에 의해 발생하며, 여기에서 mRNA 번역은 대부분의 경우 단백질인, 활성 유전자 생성물의 형성을 방지한다.
용어 "소인(predisposition)"은 특정 질환의 전개에 대하여 대상의 감수성이 증가하는 것을 의미한다. 본 발명의 경우 대상은 예를 들어 상승된 IL-18 레벨이 폐, 혈청, 객담, 기관지 폐포 세척 유체(BALF) 또는 순환에서 나타난다면 소인으로서 분류된다.
표현 "연기(smoke)", "연기 유도된(smoke-induced)", "궐련(cigarette) 연기" 또는 "궐련 연기 유도된"은 담배(tobacco) 연기를 의미한다.
"폐포 대식세포"는 폐의 폐포에서 발견되는 대식세포의 서브타입이다. 그들은 종종 호흡기 표면으로부터 포착한 외인성 물질의 과립을 함유한다. 이러한 흑색 과립은 장기간 미세 먼지에 노출, 미세 입자, 예컨대 흡연자 또는 장기간 도시 거주자인 사람들에게 특히 공통적으로 있다.
"Th2 사이토카인 반응"은 IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, 및/또는 IL-17A, 특히 IL-4 및/또는 IL-8 및/또는 IL-17A에 의해 중재되며, 한편 "Th1 사이토카인 반응"은 인터페론-감마(IFN-γ), IL-2, 및 종양 괴사 인자-알파(TNF-α)에 의해 중재된다.
표현 "IL-18/IL-18BP 불균형"은 IL-18 및 IL-18BP의 상호 작용의 조절곤란을 의미하며, 이것은 최종적으로 상승된 레벨의 비결합된 IL-18을 초래한다.
"질환(disease)"은 동물이 항상성을 유지할 수 없으며, 질환이 완화되지 않는다면 동물의 건강이 계속 악화되는 동물의 건강상태이다. 반대로, 동물에서 "장애(disorder)"는 동물이 항상성을 유지할 수 있지만, 동물의 건강 상태는 장애가 존재하지 않은 것보다 덜 바람직한 건강 상태이다. 치료하지 않고 방치하면, 장애는 동물의 건강 상태의 추가적인 감소를 필수적으로 야기하지는 않는다.
질환 또는 장애 증상의 중증도, 대상에 의해 경험 되는 이러한 증상의 빈도, 또는 양자가 감소 된다면, 질환 또는 장애는 "경감"된다.
본원에서 사용된 바의 용어 "조절곤란된" 또는 "조절곤란(dysregulation)"은 결과적으로 유해한 생리적 후유증, 또는 유전자, 핵산, 단백질, 펩티드, 또는 기타 생물학적 분자의 비정상적인 발현을 초래할 수 있는 생물학적 과정에서의 손상을 의미한다. 유전자, 핵산, 단백질, 펩티드, 또는 기타 생물학적 분자의 발현이 조절곤란된 경우, 유전자, 핵산, 단백질, 펩티드, 또는 기타 생물학적 분자는 당업자에 의해 결정된 바의 유전자, 핵산, 단백질, 펩티드, 또는 기타 생물학적 분자에 대하여 고려되는 정상 범위 밖의 레벨로 발현, 진행, 또는 유지된다. 포유동물에서 유전자, 핵산, 단백질, 펩티드, 또는 기타 생물학적 분자의 조절곤란은 포유동물에서 유전자, 핵산, 단백질, 펩티드, 또는 기타 생물학적 분자의 레벨을 측정하고 이 포유동물에서 측정된 레벨과 유전자, 핵산, 단백질, 펩티드, 또는 기타 생물학적 분자의 조절곤란을 경험하지 않은 것으로 알려진 매칭 집단에서 측정된 레벨을 비교하여 결정될 수 있다. 대안적으로, 레벨은 상이한 시간에 동일한 개별 측정된 것과 비교될 수 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "심장 질환" 또는 "심혈관계 질환"은 심장 및 신체의 심근 또는 혈관에 영향을 주는 질환 및 장애를 포함한다. 심장 질환은 심부전으로 이어질 수 있으며 결국 산업 사회에서 사망의 가장 흔한 원인 중 하나가 되었다. IL-18/IL-18BP 불균형에 의해 유발된 심장 질환의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 폐쇄성 심장 질환, 혈전 장애, 알코올성 심근증, 대동맥 판막 탈출증, 대동맥 판막 협착증, 부정맥, 심장성 쇼크, 선천성 심장 질환, 확장성 심근병증, 심장 마비, 심부전, 심장 종양, 심장 판막 폐동맥 협착증, 비후성 심근병증, 특발성 심근 병증, 허혈성 심장 질환, 허혈성 심근병증, 승모판막 폐쇄 부전증, 승모판막 탈출증, 출산기 심근병증, 안정형 협심증을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "제2형 당뇨병"은 가장 일반적인 형태의 당뇨병이다. 이 질환 또는 장애는 신체가 효소 인슐린을 생성하지 않거나 또는 단지 불충분하게 생성하고, 또는 세포가 인슐린에 대한 그들의 반응에서 결함을 갖는 것을 특징으로 한다. 이러한 결함은 인슐린 수용체를 포함하는 것으로 생각된다.
본원에서 사용된 바의 "내인성"은 유기체, 세포, 조직 또는 시스템 내부에서 생성되거나 또는 이로부터의 물질을 의미한다. 용어 "외인성"은 유기체, 세포, 조직 또는 시스템의 밖에서 생성되거나 또는 이로부터 도입되는 물질을 의미한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "발현"은 그의 프로모터로부터 유도된 특정 뉴클레오티드 서열의 전사 및/또는 번역으로서 정의된다. 본원에서 사용된 바의 용어 "발현 벡터"는 전사될 수 있는 적어도 일부의 유전자 생성물을 위한 핵산 서열 코딩을 함유하는 벡터를 의미한다. 일부 경우에, RNA 분자는 그 후 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드로 번역된다. 다른 경우, 이들 서열은 예를 들어, 안티센스 분자, siRNA, 리보자임, 등의 생산에서 번역되지 않는다. 발현 벡터는 특정 숙주 유기체 내에서 작동가능 하게 연결된 코딩 서열의 전사 및 가능하게는 번역을 위해 필요한 핵산 서열을 의미하는 다양한 제어 서열을 함유할 수 있다. 전사 및 번역을 통제하는 제어 서열 이외에, 벡터 및 발현 벡터는 다른 기능을 또한 제공하는 핵산 서열을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 발현 벡터는 본원에서 개시된 바와 같은 질환 또는 장애의 치료를 위한 유전자 요법에 사용될 수 있다. 특히, 상기 발현 벡터는 바이러스성 벡터이다. 발현 벡터를 전달하는 비히클로서 사용될 수 있는 바이러스는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 렌티바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 우두, 폭스 바이러스, 및 아데노 관련 바이러스의 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바의 용어 "억제(inhibit)", "중화(neutralize)" 또는 "차단(block)"은 측정 가능한 양으로 분자, 반응, 상호작용, 유전자 발현, mRNA, 및/또는 단백질의 발현, 안정성, 기능 또는 활성을 감소시키거나 또는 전체적으로 방지하는 것을 의미하는 동의어로 이해하여야 한다. 억제제, 예컨대, 길항제는 단백질, 유전자, 및 mRNA 안정성, 발현, 기능 및 활성을, 예컨대, 부분적으로 또는 전체적으로 차단 자극, 감소, 예방, 활성화 지연, 비활성화, 탈감작, 또는 조절 저하하도록 만드는 화합물이다.
용어 "안티센스 발현 벡터"는 메신저 RNA(mRNA) 가닥에 상보적이며 아미노산으로의 상기 mRNA의 번역을 억제하는 단일 가닥 또는 이중 가닥 RNA를 코딩하는 발현 벡터를 의미한다. 용어 안티센스 RNA는 asRNA, siRNA, shRNA, microRNA를 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "유전자 요법"은 본원에서 개시된 질환의 치료를 위한 약제학적 제제로서 DNA, 예컨대 발현 벡터의 사용을 의미한다.
본 발명의 실시 양태의 요약
1. IL-18 관련 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상에서, IL-18 관련 질환 또는 장애 치료용 IL-18BP 또는 이의 활성 단편을 포함하는 조성물로서, 상기 대상의 체액이, 체액 내의 유리 IL-18을 검출할 수 있는 분석법을 사용하여, 특히 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 100% 초과만큼 건강한 대조군 대상의 체액 내의 유리 IL-18의 레벨을 초과하는 유리 IL-18의 비정상적 레벨을 갖도록 정량화되되, 상기 분석법이 IL-18BP 또는 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하며, 상기 항체 또는 이의 활성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는 조성물이고, 여기서 상기 조성물에는 30% 미만, 특히 20% 미만, 특히 15% 미만, 특히 10% 미만, 특히 7.5% 미만, 특히 5% 미만, 특히 2.5% 미만, 특히 1% 미만, 특히 0.5% 미만, 특히 0.25% 미만, 특히 0.1% 미만의 양으로 존재하는, IL-18BP의 N-말단 및/또는 C-말단 결실 변이체가 실질적으로 없는, 조성물.
2. IL-18 관련 질환을 앓고 있는 대상에서, IL-18 관련 질환 또는 장애 치료용 IL-18 억제제 또는 이의 활성 단편을 포함하는 조성물로서, 상기 대상의 체액이, IL-18BP 또는 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 체액 내의 유리 IL-18을 검출할 수 있는 분석법을 사용하여, 특히 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 100% 초과만큼 건강한 대조군 대상의 체액 내의 유리 IL-18의 레벨을 초과하는, 유리 IL-18의 비정상적 레벨을 갖도록 정량화되되, 상기 항체 또는 이의 활성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는 조성물이고, 여기서 상기 억제제는 IL-18BP 또는 항체 또는 이의 기능성 부분이고, 상기 항체 또는 이의 활성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 염화나트륨, 및/또는 수산화나트륨 및/또는 인산나트륨을 포함하는, 조성물.
3. IL-18 관련 질환을 앓고 있는 대상에서, IL-18 관련 질환 또는 장애 치료용 IL-18 억제제 또는 이의 활성 단편을 포함하는 조성물로서, 상기 대상의 체액이, IL-18BP 또는 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 체액 내의 유리 IL-18을 검출할 수 있는 분석법을 사용하여, 특히 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 100% 초과만큼 건강한 대조군 대상의 체액 내의 유리 IL-18의 레벨을 초과하는, 유리 IL-18의 비정상적 레벨을 갖도록 정량화되되, 상기 항체 또는 이의 활성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는 조성물이고, 여기서 상기 억제제는 IL-18BP 또는 항체 또는 이의 기능성 부분이고, 상기 항체 또는 이의 활성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 다중 용량/일, 다중 용량/주 또는 다중 용량/월로 치료될 대상에게 투여되는, 조성물.
4. 실시 양태 1-3 중 어느 하나에 따른 체액 내의 유리 IL-18의 레벨이 건강한 대조군에서의 ≤4 pg/mL인 것과 비교하여, ≥5 pg/mL 및, 특히, 10000 pg/mL 이하인 것으로 결정되는, 조성물.
5. 실시 양태 1-4 중 어느 하나에 따른 체액 내의 유리 IL-18의 레벨을 정량화하기 위한 분석법이 하기 단계를 포함하는, 조성물:
a) 유리 IL-18을 함유하는 것으로 의심되는 체액 샘플을 유리 IL-18에 특이적으로 결합하지만, 복합체에서 결합된 IL-18에 결합하지 않으며 유리 IL-18을 위한 포획 분자로서 기능하는 IL-18BP 또는 항체와 접촉시키는 단계;
b) 상기 IL-18BP 또는 항체를 유리 IL-18에 결합시키도록 하는 단계;
c) IL-18BP 또는 항체에 대한 IL-18의 결합을 검출하고, 샘플 내에서 유리 IL-18의 양을 구하는 단계.
6. 실시 양태 1-5 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, IL-18의 억제제로서 또는 체액 내의 유리 IL-18을 정량화하기 위한 분석법에서 포획 분자로서 사용되는 항체는 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 항체이고, 이것은 항체 또는 이의 기능성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않고, 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 여기서 CDRs은 표 8의 5번째 열에서 나타낸 바의 서열을 갖는 표 8에서 확인된 항체의 상응하는 중쇄 CDR 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하고, 항체는 경쇄 가변 (VK) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 여기서 CDRs은 표 8의 5번째 열에서 나타낸 바의 서열을 갖는 표 8에서 확인된 항체의 상응하는 경쇄 CDR 영역들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 조성물.
7. 실시 양태 1-6 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, IL-18의 억제제로서 또는 체액 내의 유리 IL-18을 정량화하기 위한 분석법에서 포획 분자로서 사용되는 항체는 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 항체이고, 이것은 항체 또는 이의 기능성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않고, 항체는 표 8에서 나타낸 바의 서열을 갖는 표 8에서 확인된 항체의 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 표 8에서 나타낸 바의 서열을 갖는 표 8에서 확인된 항체의 경쇄 (VK) 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3를 포함하는, 조성물.
8. 실시 양태 1-7 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, IL-18의 억제제로서 또는 체액 내의 유리 IL-18을 정량화하기 위한 분석법에서 포획 분자로서 사용되는 항체는 단일클론, 다중클론, 키메라, 단일 사슬, 이중 특이성 또는 이중 효능, 원숭이화, 인간 및 인간화 항체로 구성되는 군으로부터 선택되는 항체인, 조성물.
9. 실시 양태 1-6 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, IL-18의 억제제로서 또는 체액 내의 유리 IL-18을 정량화하기 위한 분석법에서 포획 분자로서 사용되는 항체는 인간 또는 인간화 항체인, 조성물.
10. 실시 양태 1, 및 4-9 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, 상기 결실 변이체는 IL-18BP의 C-말단에서 1개 내지 5개의 아미노산 잔기의 결실 및/또는 IL-18BP의 N-말단에서 1개 내지 30개의 아미노산 잔기의 결실을 포함하는, 조성물.
11. 실시 양태 10에 따른 사용을 위한 조성물로서, 조성물 중의 결실 변이체의 비율은 30% 미만, 특히 20% 미만, 특히 15% 미만, 특히 10% 미만, 특히 7.5% 미만, 특히 5% 미만, 특히 2.5% 미만, 특히 1% 미만, 특히 0.5% 미만, 특히 0.25% 미만, 특히 0.1% 미만인, 조성물.
12. 실시 양태 1, 2, 및 4-11 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, 상기 조성물은 치료될 대상에 다중 용량/일, 다중 용량/주 또는 다중 용량/월로 투여되는, 조성물.
13. 실시 양태 1-12 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, 상기 조성물은 주 당 2 용량, 주 당 3 용량, 주 당 4 용량으로 투여되는, 조성물.
14. 실시 양태 13에 따른 사용을 위한 조성물로서, 단일 용량은 10 mg 내지 600 mg IL-18BP를 포함하는, 조성물.
15. 실시 양태 14에 따른 사용을 위한 조성물로서, 단일 용량은 10 내지 20 mg, 20 내지 40 mg, 40 내지 80 mg, 80 내지 160 mg, 160 mg 내지 320 mg 또는 320 mg 내지 600 mg IL-18BP를 포함하는, 조성물.
16. 실시 양태 1-15 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, 치료는 적어도 치료된 대상이 치료 반응을 나타낼 때까지 계속되는, 조성물.
17. 실시 양태 16에 따른 사용을 위한 조성물로서, 상기 치료 반응은
(a) 체온의 정상화 (겨드랑이에서 측정된 36.3 내지 37.4℃의 정상 범위), 측정 24시간 전에, NSAIDs가 없는 경우;
(b) 관절 종창 및 압통의 개선 (≥ 20%) 및,
(c) ≥70%의 CRP의 감소 또는 CRP 및 페리틴이 기준값으로 정상화
를 특징으로 하는, 조성물.
18. 실시 양태 1-17 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, IL18 BP는 인간 IL-18BP, 특히 재조합 인간 인터류킨 18 결합 단백질 (rhIL-18BP)인, 조성물.
19. 실시 양태 1-18 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, IL-18BP는 IL-18BP의 아이소형 a 또는 아이소형 c인, 조성물.
20. 실시 양태 1-19 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, IL-18BP는 서열 번호: 7에서 나타낸 바의 IL-18BP의 아이소형 a인, 조성물.
21. 실시 양태 1-20 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, 상기 IL-18 관련 질환 또는 장애는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 수혈 관련 폐 손상, 기관지폐 이형성증 (BPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 스틸 병, 특히 성인 스틸 병 또는 소아 스틸 병, 소아 류마티스관절염 (JRA), 소아 특발성 관절염 (JIA), 전신성 소아 발병 특발성 관절염 (SoJIA), 전신성 소아 특발성 관절염 (sJIA), 간질성 폐 질환 (ILD), 원발성, 속발성 및 재발성 MAS를 포함하는 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 혈구탐식성 림프조직구증식증 (HLH), 퍼포린, 문크 13-4 및 18-2, 신탁신 11에서의 유전자 결손 관련 가족성 (유전성) 혈구탐식성 림프조직구증식증 (FHLH), 면역 결핍 예컨대 체디아크-히가시 증후군 (CHS), 그리셀리 증후군 (GS), X-연관 림프증식성 증후군(XLP2), 아포토시스 단백질 결핍의 X-연관 억제제 (XIAP), 특히 헤르페스 바이러스 예컨대 EBV 및 다른 병원균과 관련된 획득성 혈구탐식성 림프조직구증식증, 가족성 한랭 자가-염증성 증후군 (FCAS), 머클-웰스 증후군 (MWS) 및 신생아 발병 다기관 염증성 질환 (NOMID)을 포함하는 크리오피린-관련 주기적 증후군 (CAPS), NLRC4 돌연변이 관련 자가염증성 증후군, 거대 세포성 동맥염 (GCA), 지도형 위축, 사르코이드증, 폐 사르코이드증, 특발성 폐섬유화증, 낭포성섬유증, 폐동맥 고혈압, 천식, 기관지 확장증, 심부전, 허혈성 심질환, 근위축성 측삭경화증 (ALS), 죽상동맥경화증, 안구 건조증 (DED), 각막염, 각막 궤양 및 찰과상, 각막 혈관신생, 병리적 안구내 혈관신생, 홍채염, 녹내장, 황반변성, 쇼그렌 증후군, 자가 면역 포도막염, 베체트병, 결막염, 알레르기성 결막염, 눈꺼풀 피부염, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 지방 간염, 고형 장기 및 혈액 줄기 세포 이식, 허혈 재관류 손상, 가족성 지중해 열 (FMF), 종양 괴사 인자 수용체 1- 관련 주기적 증후군(TRAPS), 하이퍼-IgD 증후군 (메발로네이트 키나아제 유전자 돌연변이), 통풍, 슈니츨러 증후군, 다발성혈관염이 있는 육아종증(GPA)으로 불리우는 베게너 육아종증, 하시모토 갑상선염, 크론병, 조기 발병 염증성 장 질환 (EOIBD), 궤양성 대장염, 면역글로불린-4 (IgG4)-관련 질환, 블라우 증후군 (NOD-2 돌연변이) 및 줄기세포 치료 치료로 구성되는 군으로부터 선택된 것 중 하나인, 조성물.
22. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, 상기 대상은 주요 야마구치 기준 중 둘 이상의 존재에 기초하여 스틸 병을 앓는 것으로 진단되는 것인, 조성물.
23. 실시 양태 22에 따른 사용을 위한 조성물로서, 상기 주요 야마구치 기준 중 둘 이상은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
i. >1주 동안 >39℃의 체온
ii. >80%의 다형핵호중성구 (PMNs)를 갖는 >10,000/mm3 백혈구 증가증
iii. 전형적인 발진
iv. >2주의 관절통
및, 선택적으로, 염증 마커의 증가.
24. 실시 양태 22-23에 따른 사용을 위한 조성물로서, 치료될 대상은 비-스테로이드성 항-염증제 (NSAIDS), 프레드니손 및/또는 합성 질병-조정 항-류마티스 약물 (sDMARDs)에 노출되지만, 치료에 대해 반응하지 않거나 또는 치료에 대해 불완전한 반응을 갖는 것인, 조성물.
25. 실시 양태 24에 따른 사용을 위한 조성물로서, 치료될 대상은 비-스테로이드성 항-염증제(NSAIDS), 및/또는 프레드니손에 대하여, ≥1 개월 동안 5mg/일 이상의 용량에서, 및/또는 합성 질병-조정 항-류마티스 약물(sDMARDs)에 대하여, ≥3 개월 동안 10mg/일 이상의 용량으로 노출되는 것인, 조성물.
26. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, 상기 IL-18 관련 질환 또는 장애는 흡연, 간접 흡연 노출, 일반적인 공기 오염물에 의해 유발되는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 증후군의 일부이고, 좋지 않은 가역 기류 제한의 존재를 특징으로 하는, 조성물.
27. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, 상기 IL-18 관련 질환 또는 장애는 다-성분의 이종성 COPD 질환, 및 바이러스성 또는 박테리아성 감염에 의해 유도된 COPD 악화와 관련되는, 조성물.
28. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, 상기 IL-18 관련 질환 또는 장애가 폐기종, 조직 염증, 조직 파괴, 폐 절제, 혈관의 소실, 내피 세포의 아포토시스, 점액 화생, 심장 비대, 폐 조직에서 VEGF의 감소, 폐 혈관 손실, 혈관 근육화, 맥관 리모델링, 콜라겐 침착, 폐에서의 이상 엘라스틴층, 섬유증 기도 리모델링, 통기간극 확대, 기도 및 폐혈관의 만성 리모델링 및 감소된 폐기능으로 구성된 군으로부터 선택된 염증 및 관련 동반 질환의 IL-18 유발된 전신성 증상인, 조성물.
29. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, 치료가 상기 질환 또는 장애와 관련된 증상의 예방, 정지, 경감 또는 복귀를 포함하는, 조성물.
30. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, IFNγ, IL-13 또는 IL-17A의 증가된 발현이 상기 질환 또는 장애를 앓고 있는 비치료된 대상과 비교하여 개질, 특히 억제되는, 조성물.
31. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, IL-18BP에 의한 유리 IL-18의 결합이 조직 및 순환에서 과잉 유리 IL-18을 트래핑 및 중화함에 의해 IL-18/IL-18BP 불균형을 보상하는, 조성물.
32. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, IL-18BP가 특히 폐 기도에서 G-CSF 방출의 완화를 통해, 폐로의 호중구의 침윤을 억제하는, 조성물.
33. 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심장 질환, 근위축성 측삭경화증 (ALS), 안구 건조증 및/또는 제II형 당뇨병의 치료를 위해 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물.
34. 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)의 치료를 위해 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물.
35. 심장 질환의 치료를 위해 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물.
36. 근위축성 측삭경화증 (ALS)의 치료를 위해 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물.
37. 안구 건조증의 치료를 위해 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물.
38. 제II형 당뇨병의 치료를 위해 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물.
39. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, IL-18 결합, 특히 IL-18R로의 유리 IL-18의 결합, 그러나 특히 IL-18Rα로의 유리 IL-18의 결합이 제한 또는 억제되는, 조성물.
40. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, IL-18BP가 IL-18의 IL-18 수용체로의 결합, 특히 IL-18Rα로의 결합을 5% 이상, 특히 10% 이상, 특히 15% 이상, 특히 20% 이상, 특히 25% 이상, 특히 30% 이상, 특히 40% 이상, 특히 45% 이상, 특히 50% 이상, 특히 55% 이상, 특히 60% 이상, 특히 65% 이상, 특히 70% 이상, 특히 75% 이상, 특히 80% 이상, 특히 85% 이상, 특히 90% 이상, 특히 95% 이상, 특히 100% 만큼 감소시키는, 조성물.
41. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 조성물로서, IL-18BP은 IL-18 수용체 (IL-18R)로의 IL-18의 결합, 그러나 특히 IL-18Rα로의 유리 IL-18의 결합을 제한 또는 억제시킴으로써 유리 IL-18을 중화하는, 조성물.
42. 기능상 동등한 항체 또는 이의 일부를 포함하는 인간 또는 인간화 항체로서, 이것은 항체 또는 이의 기능성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않고, 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 여기서 CDRs은 표 8의 5번째 열에서 나타낸 바의 서열을 갖는 표 8에서 확인된 항체의 상응하는 중쇄 CDR 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하고, 항체는 경쇄 가변 (VK) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 여기서 CDRs은 표 8의 5번째 열에서 나타낸 바의 서열을 갖는 표 8에서 확인된 항체의 상응하는 경쇄 CDR 영역들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 인간 또는 인간화 항체.
43. 기능상 동등한 항체 또는 이의 일부를 포함하는 실시 양태 42의 인간 또는 인간화 항체로서, 이것은 항체 또는 이의 기능성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않고, 항체는 표 8에서 나타낸 바의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 표 8에서 나타낸 바의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3를 포함하는, 인간 또는 인간화 항체.
44. 기능상 동등한 항체 또는 이의 일부를 포함하는 항체로서, 이것은 항체 또는 이의 기능성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않고, 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 여기서 CDRs은 표 8의 5번째 열에서 나타낸 바의 서열을 갖는 표 8에서 확인된 항체의 상응하는 중쇄 CDR 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하고, 항체는 경쇄 가변 (VK) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 여기서 CDRs은 표 8의 5번째 열에서 나타낸 바의 서열을 갖는 표 8에서 확인된 항체의 상응하는 경쇄 CDR 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하고, 여기서 상기 항체는 그의 VH 및 VK 서열에 기초한 서열 목록에서 확인된 바의 항체 107C6, 108F8, 109A6, 111A6, 131B4, 131E8, 131H1, 132H4, 133A6가 아닌 것인, 항체.
45. 실시 양태 42-44 중 어느 하나에 따른 항체를 포함하는 조성물.
46. 실시 양태 45의 조성물로, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물인, 조성물.
47. 실시 양태 1-41 중 어느 하나에서 정의된 바의 이러한 질환을 앓고 있는 대상에서 IL-18 관련 질환 또는 장애의 치료에서 사용을 위한 실시 양태 42-44 중 어느 하나에 따른 항체를 포함하는 실시 양태 45 또는 46의 조성물.
48. 하기 단계를 포함하는, 샘플 또는 원위치에서 유리 IL-18 단백질로의 실시 양태 42-44중 어느 하나에서 정의된 바의 항체의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함하는 샘플 또는 원위치에서 유리 IL-18의 양을 구하는 방법:
a) 유리 IL-18을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 일부 또는 신체 부위를 유리 IL-18에 특이적으로 결합하지만, 복합체에서 결합된 IL-18에 결합하지 않으며 유리 IL-18을 위한 포획 분자로서 기능하는 실시 양태 42-44 중 어느 하나에서 정의된 바의 항체와 접촉시키는 단계;
b) 상기 항체를 유리 IL-18에 결합시키도록 하는 단계;
c) 항체에 IL-18의 결합을 검출하고 샘플 내에서 유리 IL-18의 양을 구하는 단계.
49. 하기 단계를 포함하는, 샘플 또는 원위치에서 유리 IL-18 단백질로의 실시 양태 42-44 중 어느 하나에서 정의된 바의 항체의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함하는, 환자에서의 IL-18 관련 질환 또는 장애, 특히 전술한 실시 양태 중 어느 하나에서 정의된 바의 IL-18 관련 질환 또는 장애의 진단 방법:
a) 유리 IL-18을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 일부 또는 신체 부위를 유리 IL-18에 특이적으로 결합하지만, 복합체에서 결합된 IL-18에 결합하지 않으며 유리 IL-18을 위한 포획 분자로서 기능하는 실시 양태 42-44 중 어느 하나에서 정의된 바의 항체와 접촉시키는 단계;
b) 상기 항체를 유리 IL-18에 결합시키도록 하는 단계;
c) 항체에 IL-18의 결합을 검출하고 샘플 내에서 유리 IL-18의 양을 구하는 단계;
d) 전술한 실시 양태 중 어느 하나에서 정의된 바의 질환 또는 장애를 앓는 대상의 샘플에서 유리 IL-18의 양과 건강한 대상의 샘플에서의 양을 비교하는 단계.
50. 샘플 또는 원위치에서 유리 IL-18 단백질로의 실시 양태 42-44 중 어느 하나에서 정의된 바의 항체의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함하는, 환자에서 IL-18 관련 질환 또는 장애, 특히 전술한 실시 양태 중 어느 하나에서 정의된 바의 IL-18 관련 질환 또는 장애의 소인을 진단하기 위한 방법에 있어서, 이 방법은 하기 단계를 포함하며,
건강한 환자로부터 얻은 정상 대조군 값과 비교하여 샘플 내에서 상기 유리 IL-18의 양의 증가는 상기 환자가 전술한 실시 양태 중 어느 하나에서 정의된 바의 질환 또는 장애를 앓거나 또는 전개할 위험이 있음을 나타내는, 방법:
a) 유리 IL-18을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 일부 또는 신체 부위를 유리 IL-18에 특이적으로 결합하지만, 복합체에서 결합된 IL-18에 결합하지 않으며 유리 IL-18을 위한 포획 분자로서 기능하는 실시 양태 42-44 중 어느 하나에서 정의된 바의 항체와 접촉시키는 단계;
b) 상기 항체를 유리 IL-18에 결합시키도록 하는 단계;
c) 항체에 IL-18의 결합을 검출하고 샘플 내에서 유리 IL-18의 양을 구하는 단계;
d) 전술한 실시 양태 중 어느 하나에서 정의된 바의 질환 또는 장애를 앓는 환자의 샘플에서 유리 IL-18의 양과 건강한 환자의 샘플에서의 양을 비교하는 단계.
51. 실시 양태 1-41 및 45-47 중 어느 하나에서 정의된 조성물의 치료를 따르는 환자에서 최소 잔류 질환을 모니터링하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하며,
건강한 환자로부터 얻은 정상 대조군 값과 비교하여 샘플 내에서 상기 유리 IL-18의 양의 증가는 상기 환자가 여전히 최소 잔류 질환을 앓고 있음을 나타내는, 방법:
a) 유리 IL-18을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 일부 또는 신체 부위를 유리 IL-18에 특이적으로 결합하지만, 복합체에서 결합된 IL-18에 결합하지 않으며 유리 IL-18을 위한 포획 분자로서 기능하는 실시 양태 42-44 중 어느 하나에서 정의된 바의 항체와 접촉시키는 단계;
b) 상기 항체를 유리 IL-18에 결합시키도록 하는 단계;
c) 항체에 IL-18의 결합을 검출하고 샘플 내에서 유리 IL-18의 양을 구하는 단계;
d) 전술한 실시 양태 중 어느 하나에서 정의된 바의 질환 또는 장애를 앓는 환자의 샘플에서 유리 IL-18의 양과 건강한 환자의 샘플에서의 양을 비교하는 단계.
52. 실시 양태 1-41 및 45-47 중 어느 하나에서 정의된 조성물의 치료에 대한 환자의 반응성을 예측하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하며,
샘플 내에서 상기 유리 IL-18의 양의 감소는 상기 환자가 치료에 반응하는 높은 잠재력을 갖는 것임을 나타내는, 방법:
a) 유리 IL-18을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 일부 또는 신체 부위를 유리 IL-18에 특이적으로 결합하지만, 복합체에서 결합된 IL-18에 결합하지 않으며 유리 IL-18을 위한 포획 분자로서 기능하는 실시 양태 42-44 중 어느 하나에서 정의된 바의 항체와 접촉시키는 단계;
b) 상기 항체를 유리 IL-18에 결합시키도록 하는 단계;
c) 항체에 IL-18의 결합을 검출하고 샘플 내에서 유리 IL-18의 양을 구하는 단계;
d) 전술한 실시 양태 중 어느 하나에서 정의된 바의 질환 또는 장애를 앓는 환자의 샘플에서 유리 IL-18의 양과 건강한 환자의 샘플에서의 양을 비교하는 단계.
53. 실시 양태 48 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 포획 분자보다 IL-18BP의 상이한 부위에 결합하는, IL-18BP 특이적 결합 분자를 단계 a)에서 사용하는 추가의 단계를 포함하며, 특히 상기 분자 중의 하나가 IL-18BP의 IL-18 결합 부위에 결합하는 방법.
54. 실시 양태 48 내지 53 중 어느 하나에 있어서, IL-18BP 특이적 포획 분자 및 포획 분자보다 IL-18BP의 상이한 부위에 결합하는 IL-18BP 특이적 검출 분자를 단계 a)에서 사용함에 의해, - 특히, 상기 IL-18BP 특이적 분자 중의 하나는 IL-18BP의 IL-18 결합 부위에 결합함 -, 샘플 내의 포획 분자에 결합된 유리 및 총 IL-18과 유리 및 총 IL-18BP의 양을 단계 c)에서 구함에 의해; 그리고 전술한 실시 양태 중 어느 하나에서 정의된 바의 질환 또는 장애를 앓는 환자의 샘플에서 유리 및/또는 총 IL-18과 유리 및/또는 총 IL-18BP의 양을 건강한 환자의 샘플에서의 양과 단계 d)에서 비교함에 의해, 샘플에서 유리 IL-18BP의 존재를 구하는 추가 단계를 포함하는, 방법.
55. 실시 양태 48-54 중 어느 하나에 있어서, 상기 포획 분자가
a. 상기 IL-18BP
b. 실시 양태 42-44 중 어느 하나에서 정의된 바의 IL-18 특이적 항체인, 방법.
56. 실시 양태 48-55 중 어느 하나에 있어서, 상기 샘플이 기관지 폐포 세척 유체(BALF) 순환 유체, 분비 유체, 생검, 및 균질 조직, 특히 혈청, 소변, 눈물, 타액, 담즙, 땀, 날숨 또는 호기, 객담, 기관지 폐포 액, 피지, 세포, 선, 점막 또는 조직 분비로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
57. 실시 양태 48-56 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환을 앓는 대상, 특히 인간의 단리된 혈청에서 유리 IL-18의 양이 ≥5 pg/mL 및, 특히, 10000 pg/mL 이하이며, 한편 건강한 대상, 특히 건강한 인간의 혈청에서 유리 IL-18의 양이 ≤4pg/mL인, 방법.
58. 검출 분자가 포획 분자보다 IL-18의 상이한 부위에 결합하는, 포획 분자로서 실시 양태 42-44 중 어느 하나에서 정의된 바의 항체, 및 검출 분자로서 제2 IL-18 특이적 결합 분자 및, 선택적으로, 제2 IL-18 특이적 포획 분자를 포함하는, 유리 IL-18을 검출하기 위한 진단 키트.
59. 대상에서 IL-18 관련 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법으로, 상기 방법은
a. 실시 양태 48에 따른 방법을 사용하여 상기 대상의 체액 내의 유리 IL-18 양을 정량화하는 단계;
b. 치료적 또는 예방적 유효량의 실시 양태 1-37 및 41 중 어느 하나에서 정의된 바의 조성물을, 특히 전신, 비강 내, 구강, 경구, 점막경유, 기관 내, 정맥 내, 피하, 요로 내, 질 내, 설하, 기관지 내, 폐 내, 경피 또는 근육 내 투여, 특히 기관지-폐 투여에 의해, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 100% 초과만큼 건강한 대조군 대상의 체액 내의 유리 IL-18의 레벨을 초과하는, 체액 내의 유리 IL-18의 비정상적 레벨을 갖는 정량화된 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
60. 하기를 포함하는, 항체가 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는, 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 실시 양태 42 또는 실시 양태 44의 항체:
a) 상보성 결정 영역 (CDRs)이 서열 번호: 309, 서열 번호: 310 및 서열 번호: 311로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 312, 서열 번호: 313 및 서열 번호: 314로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
b) CDRs이 서열 번호: 315, 서열 번호: 316 및 서열 번호: 317로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 318, 서열 번호: 319 및 서열 번호: 320로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
c) CDRs이 서열 번호: 321, 서열 번호: 322 및 서열 번호: 323로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 324, 서열 번호: 325 및 서열 번호: 326으로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
d) CDRs이 서열 번호: 327, 서열 번호: 328 및 서열 번호: 329로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 330, 서열 번호: 331 및 서열 번호: 332로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
e) CDRs이 서열 번호: 327, 서열 번호: 328 및 서열 번호: 329로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 333, 서열 번호: 334 및 서열 번호: 335로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
f) CDRs이 서열 번호: 336, 서열 번호: 337 및 서열 번호: 338로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 345, 서열 번호: 346 및 서열 번호: 347로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
g) CDRs이 서열 번호: 339, 서열 번호: 340 및 서열 번호: 341로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 345, 서열 번호: 346 및 서열 번호: 347로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
h) CDRs이 서열 번호: 342, 서열 번호: 343 및 서열 번호: 344로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 345, 서열 번호: 346 및 서열 번호: 347로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
i) CDRs이 서열 번호: 348, 서열 번호: 349 및 서열 번호: 350로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 357, 서열 번호: 358 및 서열 번호: 359로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
j) CDRs이 서열 번호: 351, 서열 번호: 352 및 서열 번호: 353로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 357, 서열 번호: 358 및 서열 번호: 359로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
k) CDRs이 서열 번호: 354, 서열 번호: 355 및 서열 번호: 356로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 357, 서열 번호: 358 및 서열 번호: 359로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
l) CDRs이 서열 번호: 360, 서열 번호: 361 및 서열 번호: 362로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 363, 서열 번호: 364 및 서열 번호: 365로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
m) CDRs이 서열 번호: 360, 서열 번호: 361 및 서열 번호: 362로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 366, 서열 번호: 367 및 서열 번호: 368로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
n) CDRs이 서열 번호: 369, 서열 번호: 370 및 서열 번호: 371로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 372, 서열 번호: 373 및 서열 번호: 374로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
o) CDRs이 서열 번호: 375, 서열 번호: 376 및 서열 번호: 377로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 378, 서열 번호: 379 및 서열 번호: 380로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3; 또는
p) CDRs이 서열 번호: 381, 서열 번호: 382 및 서열 번호: 383로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 384, 서열 번호: 385 및 서열 번호: 386로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3.
61. 항체 또는 이의 기능성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않고, 항체는 표 8에서 나타낸 바의 코티아에 따라 계산된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 표 8에서 나타낸 바의 코티아에 따라 계산된 서열을 갖는 상응하는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는, 기능상 동등한 항체 또는 이의 일부를 포함하는 항체.
62. 하기를 포함하는, 항체가 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는, 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 실시 양태 61의 항체:
a) 서열 번호: 153, 서열 번호: 154 및 서열 번호: 155로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 156, 서열 번호: 157 및 서열 번호: 158로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
b) 서열 번호: 159, 서열 번호: 160 및 서열 번호: 161로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 162, 서열 번호: 163 및 서열 번호: 164로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
c) 서열 번호: 165, 서열 번호: 166 및 서열 번호: 167로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 168, 서열 번호: 169 및 서열 번호: 170로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
d) 서열 번호: 171, 서열 번호: 172 및 서열 번호: 173로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 174, 서열 번호: 175 및 서열 번호: 176로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
e) 서열 번호: 171, 서열 번호: 172 및 서열 번호: 173로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 177, 서열 번호: 178 및 서열 번호: 179로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
f) 서열 번호: 180, 서열 번호: 181 및 서열 번호: 182로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 189, 서열 번호: 190 및 서열 번호: 191로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
g) 서열 번호: 183, 서열 번호: 184 및 서열 번호: 185로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 189, 서열 번호: 190 및 서열 번호: 191로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
h) 서열 번호: 186, 서열 번호: 187 및 서열 번호: 188로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 189, 서열 번호: 190 및 서열 번호: 191로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
i) 서열 번호: 192, 서열 번호: 193 및 서열 번호: 194로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 201, 서열 번호: 202 및 서열 번호: 203로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
j) 서열 번호: 195, 서열 번호: 196 및 서열 번호: 197로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 201, 서열 번호: 202 및 서열 번호: 203로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
k) 서열 번호: 198, 서열 번호: 199 및 서열 번호: 200로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 201, 서열 번호: 202 및 서열 번호: 203로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
l) 서열 번호: 204, 서열 번호: 205 및 서열 번호: 206로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 207, 서열 번호: 208 및 서열 번호: 209로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
m) 서열 번호: 204, 서열 번호: 205 및 서열 번호: 206로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 210, 서열 번호: 211 및 서열 번호: 212로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
n) 서열 번호: 213, 서열 번호: 214 및 서열 번호: 215로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 216, 서열 번호: 217 및 서열 번호: 218로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
o) 서열 번호: 219, 서열 번호: 220 및 서열 번호: 221로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 222, 서열 번호: 223 및 서열 번호: 224로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3; 또는
p) 서열 번호: 225, 서열 번호: 226 및 서열 번호: 227로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 228, 서열 번호: 229 및 서열 번호: 230로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3.
63. 항체 또는 이의 기능성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않고, 항체는 표 8에서 나타낸 바의 카바트에 따라 계산된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 표 8에서 나타낸 바의 카바트에 따라 계산된 서열을 갖는 상응하는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는, 기능상 동등한 항체 또는 이의 일부를 포함하는 항체.
64. 하기를 포함하는, 항체가 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는, 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 실시 양태 63의 항체:
a) 서열 번호: 231, 서열 번호: 232 및 서열 번호: 233로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 234, 서열 번호: 235 및 서열 번호: 236로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
b) 서열 번호: 237, 서열 번호: 238 및 서열 번호: 239로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 240, 서열 번호: 241 및 서열 번호: 242로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
c) 서열 번호: 243, 서열 번호: 244 및 서열 번호: 245로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 246, 서열 번호: 247 및 서열 번호: 248로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
d) 서열 번호: 249, 서열 번호: 250 및 서열 번호: 251로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 252, 서열 번호: 253 및 서열 번호: 254로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
e) 서열 번호: 249, 서열 번호: 250 및 서열 번호: 251로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 255, 서열 번호: 256 및 서열 번호: 257로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
f) 서열 번호: 258 서열 번호: 259 및 서열 번호: 260으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 267, 서열 번호: 268 및 서열 번호: 269로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
g) 서열 번호: 261, 서열 번호: 262 및 서열 번호: 263으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 267, 서열 번호: 268 및 서열 번호: 269로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
h) 서열 번호: 264, 서열 번호: 265 및 서열 번호: 266으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 267, 서열 번호: 268 및 서열 번호: 269로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
i) 서열 번호: 270, 서열 번호: 271 및 서열 번호: 272으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 279, 서열 번호: 280 및 서열 번호: 281로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
j) 서열 번호: 273, 서열 번호: 274 및 서열 번호: 275으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 279, 서열 번호: 280 및 서열 번호: 281로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
k) 서열 번호: 276, 서열 번호: 277 및 서열 번호: 278으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 279, 서열 번호: 280 및 서열 번호: 281로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
l) 서열 번호: 282, 서열 번호: 283 및 서열 번호: 284으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 285, 서열 번호: 286 및 서열 번호: 287로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
m) 서열 번호: 282, 서열 번호: 283 및 서열 번호: 284으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 288, 서열 번호: 289 및 서열 번호: 290로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
n) 서열 번호: 291, 서열 번호: 292 및 서열 번호: 293으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 294, 서열 번호: 295 및 서열 번호: 296로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
o) 서열 번호: 297, 서열 번호: 298 및 서열 번호: 299으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 300, 서열 번호: 301 및 서열 번호: 302로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3; 또는
p) 서열 번호: 303, 서열 번호: 304 및 서열 번호: 305으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 306, 서열 번호: 307 및 서열 번호: 308로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3.
65. 항체 또는 이의 기능성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않고, 항체는 표 8에서 나타낸 바의 IMGT에 따라 계산된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 표 8에서 나타낸 바의 IMGT에 따라 계산된 서열을 갖는 상응하는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는, 기능상 동등한 항체 또는 이의 일부를 포함하는 항체.
66. 하기를 포함하는, 항체가 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는, 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 실시 양태 65의 항체:
a) 서열 번호: 27, 서열 번호: 28 및 서열 번호: 29로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 30, 서열 번호: 31 및 서열 번호: 32로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
b) 서열 번호: 33, 서열 번호: 34 및 서열 번호: 35로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 36, 서열 번호: 37 및 서열 번호: 38로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
c) 서열 번호: 39, 서열 번호: 40 및 서열 번호: 41로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 42, 서열 번호: 43 및 서열 번호: 44로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
d) 서열 번호: 45, 서열 번호: 46 및 서열 번호: 47로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 48, 서열 번호: 49 및 서열 번호: 50로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
e) 서열 번호: 45, 서열 번호: 46 및 서열 번호: 47로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 51, 서열 번호: 52 및 서열 번호: 53로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
f) 서열 번호: 54, 서열 번호: 55 및 서열 번호: 56로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 57, 서열 번호: 58 및 서열 번호: 59로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
g) 서열 번호: 104, 서열 번호: 105 및 서열 번호: 106로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 57, 서열 번호: 58 및 서열 번호: 59로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
h) 서열 번호: 110, 서열 번호: 111 및 서열 번호: 112로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 57, 서열 번호: 58 및 서열 번호: 59로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
i) 서열 번호: 60, 서열 번호: 61 및 서열 번호: 62로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 66, 서열 번호: 67 및 서열 번호: 68로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
j) 서열 번호: 63, 서열 번호: 64 및 서열 번호: 65로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 66, 서열 번호: 67 및 서열 번호: 68로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
k) 서열 번호: 122, 서열 번호: 123 및 서열 번호: 124로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 66, 서열 번호: 67 및 서열 번호: 68로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
l) 서열 번호: 130, 서열 번호: 131 및 서열 번호: 132로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 136, 서열 번호: 137 및 서열 번호: 138로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
m) 서열 번호: 130, 서열 번호: 131 및 서열 번호: 132로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 142, 서열 번호: 143 및 서열 번호: 144로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
n) 서열 번호: 69, 서열 번호: 70 및 서열 번호: 71로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 72, 서열 번호: 73 및 서열 번호: 74로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
o) 서열 번호: 75, 서열 번호: 76 및 서열 번호: 77로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 78, 서열 번호: 79 및 서열 번호: 80로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3; 또는
p) 서열 번호: 54, 서열 번호: 55 및 서열 번호: 56로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 57, 서열 번호: 58 및 서열 번호: 59로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3.
67. 실시 양태 60 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 그의 VH 및 VK 서열에 기초한 서열 목록에서 확인된 바로서의 항체 107C6, 108F8, 109A6, 111A6, 131B4, 131E8, 131H1, 132H4, 133A6가 아닌 것인, 항체.
68. 서열 번호: 387의 VH 아미노산 서열을 포함하는 항체.
69. 실시 양태 60 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 완전 인간 또는 인간화 항체인, 항체.
70. 실시 양태 60-67의 어느 하나에 따른 항체를 포함하는 조성물.
71. 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물인 실시 양태 69의 조성물.
72. 실시 양태 1-41 중 어느 하나에서 정의된 바의 이러한 질환을 앓고 있는 대상에서 IL-18 관련 질환 또는 장애의 치료에서 사용을 위한, 실시 양태 60-66 중 어느 하나에 따른 항체를 포함하는 실시 양태 69 또는 70의 조성물.
73. 실시 양태 48-57 중 어느 하나에 따른 방법에서 사용을 위한 실시 양태 60 내지 67 중 어느 하나에 따른, 항체
74. 포획 및/또는 검출 분자로서 사용되는 청구항 73의 항체.
75. 소아 자가염증성 질환 또는 상태 및/또는 상기 질환 또는 상태 관련 증상의 치료에서 사용하기 위한 상기 IL-18 억제제를 포함하는 IL-18 억제제, 또는 조성물.
76. 실시 양태 75에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제 또는 조성물로서, IL-18 억제제는 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체이고, 상기 조성물은 상기 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체를 포함하는, IL-18 억제제 또는 조성물.
77. 실시 양태 75 또는 실시 양태 76에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제 또는 조성물로서, 소아 자가염증성 질환 또는 상태는 MAS-유사 소아 질환 또는 상태인, IL-18 억제제 또는 조성물.
78. 실시 양태 77에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제 또는 조성물로서, MAS-유사 소아 질환 또는 상태는 IL-18 관련, 심한 전신성 염증을 갖는 소아 자가염증성 질환 또는 상태인, IL-18 억제제 또는 조성물.
79. 실시 양태 78에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제 또는 조성물로서, 심한 전신성 염증을 갖는 상태의 상기 자가염증성 질환은 NLRC4 돌연변이에 의해 유발되는, IL-18 억제제 또는 조성물.
80. 실시 양태 78에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제 또는 조성물로서, 심한 전신성 염증을 갖는 상태의 상기 자가염증성 질환은 XIAP 결핍과 관련되는, IL-18 억제제 또는 조성물.
81. 실시 양태 80에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제 또는 조성물로서, 상기 XIAP 결핍은 XIAP/BIRC4 중의 돌연변이에 의해 유발되는, IL-18 억제제 또는 조성물.
82. XIAP/BIRC4 중의 돌연변이에 의해 유발된 X-연관 림프증식성 증후군2 (XLP2)의 치료를 위해 실시 양태 80 또는 실시 양태 81에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제 또는 조성물.
83. XIAP / BIRC4의 돌연변이에 의해 유발된 단일유전자성 XIAP 결핍과 관련된 심한 조기 발병 혈구탐식성 림프조직구증식증/MAS (HLH/MAS)의 치료를 위한, 실시 양태 82에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제 또는 조성물.
84. XIAP 결핍과 관련되거나 또는 이로 유발된 전장염, 특히 크론-유사 전장염의 치료를 위한, 실시 양태 80에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제 또는 조성물.
85. 바이러스성 감염이 발생하기 이전 또는 항바이러스제를 사용한 치료를 통하여 바이러스 제거 이후에 XIAP 결핍을 앓고 있는 환자에서, 바이러스성 감염, 특히 EBV 및/또는 CMV 감염에 대한 감수성을 감소시키기 위한, 실시 양태 80에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제 또는 조성물.
86. 심한 전신성 염증을 갖는 상기 자가염증성 질환 또는 상태는 높은 레벨의 IL-18 및 유리 IL-18을 동반하는, 실시 양태 75-85 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제 또는 조성물.
87. 치료될 대상이 비-스테로이드성 항-염증제(NSAIDS), 프레드니손; 합성 질병-조정 항-류마티스 약물 (sDMARDs), 면역 억제제 및 생물학적 면역 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물에 노출되지만, 치료에 대한 반응 또는 치료에 대한 불완전한 반응을 나타내지 않는, 실시 양태 75-82 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제 또는 조성물.
88. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제 또는 조성물로서, 상기 조성물은 IL-18BP의 N-말단 및/또는 C-말단 결실 변이체가 실질적으로 없는, IL-18 억제제 또는 조성물.
89. 포유동물, 특히 인간에서 치료를 위한 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제 또는 조성물.
90. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제 또는 조성물로서, 상기 IL-18 억제제 또는 조성물은 다중 용량/일, 다중 용량/주 또는 다중 용량/월로 이를 필요로하는 대상에서 투여되는, IL-18 억제제 또는 조성물.
91. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제 또는 조성물로서, 상기 IL-18 억제제 또는 조성물은 주 당 1 용량, 주 당 2 용량, 주 당 3 용량, 주 당 4 용량으로 투여되는, IL-18 억제제 또는 조성물.
92. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제 또는 조성물로서, 상기 IL-18 억제제 또는 조성물은 매 24 시간 내지 48 시간마다 투여되는, IL-18 억제제 또는 조성물.
93. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제, 특히 IL-18 BP, 또는 조성물로서, 단일 용량은 0.5 mg IL-18 억제제/kg 체중 내지 10 mg IL-18 억제제 /kg 체중, 특히 1 mg IL-18 억제제 /kg 체중 내지 8 mg IL-18 억제제 /kg 체중, 특히 2 mg IL-18 억제제 /kg 체중 내지 6 mg IL-18 억제제 /kg 체중, 특히 1 mg IL-18 억제제 /kg 체중 내지 5 mg IL-18 억제제 /kg 체중. 20.을 포함하는 IL-18 억제제, 특히 IL-18 BP, 또는 조성물.
94. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제, 특히 IL-18 BP, 또는 조성물로서, 0.5 mg IL-18 억제제 /kg 체중 내지 5 mg IL-18 억제제 /kg 체중의 단일 용량은 매 24 시간 또는 48 시간마다 투여되는, IL-18 억제제, 특히 IL-18 BP, 또는 조성물.
95. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제, 특히 IL-18 BP, 또는 조성물로서, 1 mg IL-18 억제제 /kg 체중의 단일 용량은 매 48 시간 마다 투여되는, IL-18 억제제, 특히 IL-18 BP, 또는 조성물.
96. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제 또는 조성물로서, 상기 IL-18 억제제는 IL-18 BP, 특히 인간 IL-18BP, 특히 재조합 인간 인터류킨 18 결합 단백질 (rhIL-18BP)인 것인, IL-18 억제제 또는 조성물.
97. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제 또는 조성물로서, 상기 인간 IL-18BP은 도 12에서 나타낸 바의 인간 IL-18BP의 아이소형 a, b, c 및 d, 특히 아이소형 a, 특히 아이소형 c, 특히 아이소형 a, b, c 또는 d로부터 선택되지만, 그러나 특히 서열 번호: 7로서 도 12에서 나타낸 바의 IL-18BP의 아이소형 a, 또는 서열 번호: 389로서 도 12에서 나타낸 바의 아이소형 c로부터 선택되는 것인, IL-18 억제제 또는 조성물.
98. 전술한 실시 양태 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 IL-18 억제제, 특히 IL-18 BP, 또는 조성물로서, 인간 IL-18BP 아이소형 a 또는 인간 IL-18BP 아이소형 a를 포함하는 조성물은 1 mg IL-18 BP/kg 체중의 단일 용량으로서 매 48시간 마다 투여되는, IL-18 억제제, 특히 IL-18 BP, 또는 조성물.
99. 소아 자가염증성 질환 또는 상태, 특히 MAS-유사 소아 질환 또는 상태, 및/또는 상기 질환 또는 상태 관련 증상의 치료를 위해 이러한 질환 또는 상태를 앓고 있는 대상에 IL-18 억제제 또는 IL-18 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
100. 실시 양태 99의 방법에 있어서, 상기 IL-18 억제제는 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체이고, 상기 조성물은 상기 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체를 포함하는, 방법.
101. 실시 양태 98 또는 실시 양태 100의 방법으로서, 소아 자가염증성 질환 또는 상태는 실시 양태 77-86 중 어느 하나에서 언급된 질환 또는 상태 중 하나인 것인, 방법.
102. 실시 양태 99-101 중 어느 하나의 방법으로서, IL-18 억제제, 특히 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체, 및 IL-18 억제제, 특히 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체를 포함하는 조성물은 실시 양태 90-94 중 어느 하나에서 주어진 바의 빈도 및/또는 투여량으로 투여되는, 방법.
103. 실시 양태 99-101 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 치료될 대상은 포유동물 또는 인간인 것인, 방법.
104. 실시 양태 99-101 중 어느 하나의 방법으로서, 전술한 실시 양태 중 어느 하나에서 언급된 IL-18 억제제는 IL-18BP, 특히 인간 IL-18BP, 특히 도 12에서 나타낸 바의 인간 IL-18BP의 아이소형 a, b, c 및 d, 특히 아이소형 a, 특히 아이소형 c, 특히 아이소형 a, b, c 또는 d로부터 선택되지만, 그러나 특히 서열 번호: 7로서 도 12에서 나타낸 바의 IL-18BP의 아이소형 a, 또는 서열 번호: 389로서 도 12에서 나타낸 바의 아이소형 c인, 방법.
105. 실시 양태 99-101 중 어느 하나의 방법으로서, 인간 IL-18BP 아이소형 a 또는 인간 IL-18BP 아이소형 a를 포함하는 조성물은 1 mg IL-18 BP/kg 체중의 단일 용량으로서 매 48 시간 마다 투여되는, 방법.
106. 실시 양태 99-101 중 어느 하나의 방법으로서, 치료될 대상이 비-스테로이드성 항-염증제(NSAIDS), 프레드니손; 합성 질병-조정 항-류마티스 약물 (sDMARDs), 면역 억제제 및 생물학적 면역 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물에 노출되지만, 치료에 대한 반응 또는 치료에 대한 불완전한 반응을 나타내지 않는, 방법.
서열
서열 번호 1: IL-18 에피토프 1: Tyr-Phe-Gly-Lys-Leu-Glu-Ser-Lys-Leu-Ser-Val-Ile-Arg-Asn
서열 번호 2: IL-18 에피토프 2: Phe-Ile-Ile-Ser-Met-Tyr-Lys-Asp-Ser-Gln-Pro-Arg-Gly-Met-Ala-Val-Thre-Ile-Ser-Val-Lys
서열 번호 3: IL-18 에피토프 3: Glu-Met-Asn-Pro-Pro-Asp-Asn-Ile-Lys-Asp-Thr-Lys-Ser-Asp-Ile-Ile-Phe
서열 번호 4: IL-18 에피토프 4: Tyr-Phe-Gly-Lys-Leu-Glu-Ser
서열 번호 5: IL-18 에피토프 5: Tyr-Lys-Asp-Ser-Gln-Pro-Arg-Gly-Met-Ala
서열 번호 6: IL-18 에피토프 6: Asp-Asn-Ile-Lys-Asp-Thr-Lys
서열 번호 7: IL-18 결합 단백질 (IL-18BP)
서열 번호 8: 13-아미노산 링커 서열: Glu-Phe-Gly-Ala-Gly-Leu-Val-Leu-Gly-Gly-Gln-Phe-Met
서열 번호 9: 항체 107C6 VH 가변 도메인 서열
서열 번호10: 항체 107C6 VK 가변 도메인 서열
서열 번호 11: 항체 108F8 VH 가변 도메인 서열
서열 번호 12: 항체 108F8 VK 가변 도메인 서열
서열 번호 13: 항체 109A6 VH 가변 도메인 서열
서열 번호 14: 항체 109A6 VK 가변 도메인 서열
서열 번호 15: 항체 111A6 VH 가변 도메인 서열
서열 번호 16: 항체 111A6 VK 가변 도메인 서열 1
서열 번호 17: 항체 111A6 VK 가변 도메인 서열 2
서열 번호 18: 항체 131B4 VH 가변 도메인 서열
서열 번호 19: 항체 131B4 및 131B4-2 VK 가변 도메인 서열
서열 번호 20: 항체 131E8 VH 가변 도메인 서열 1
서열 번호 21: 항체 131E8 VH 가변 도메인 서열 2
서열 번호 22: 항체 131E8 VK 가변 도메인 서열
서열 번호 23: 항체 132H4 VH 가변 도메인 서열
서열 번호 24: 항체 132H4 VK 가변 도메인 서열
서열 번호 25: 항체 133A6 VH 가변 도메인 서열
서열 번호 26: 항체 133A6 VK 가변 도메인 서열
서열 번호 27: 항체 107C6 VH 서열 CDR1: Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly
서열 번호 28: 항체 107C6 VH 서열 CDR2; Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro
서열 번호 29: 항체 107C6 VH 서열 CDR3: Ala Arg Glu Gly Tyr Ser Thr Thr Arg Ser Met Asp Tyr
서열 번호 30: 항체 107C6 VK 서열 CDR1: Gln Ser Leu Leu Asp Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr
서열 번호 31: 항체 107C6 VK 서열 CDR2: Trp Ala Ser
서열 번호 32: 항체 107C6 VK 서열 CDR3: Lys Gln Ser Tyr Asn Leu Arg Thr
서열 번호 33: 항체 108F8 VH 서열 CDR1: Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly
서열 번호 34: 항체 108F8 VH 서열 CDR2: Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro
서열 번호 35: 항체 108F8 VH 서열 CDR3: Ala Arg Glu Gly Tyr Ser Thr Thr Arg Ser Met Asp Tyr
서열 번호 36: 항체 108F8 VK 서열 CDR1: Gln Ser Leu Leu Asp Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr
서열 번호 37: 항체 108F8 VK 서열 CDR2: Trp Ala Ser
서열 번 호 38: 항체 108F8 VK 서열 CDR3: Lys Gln Ser Tyr Asn Leu Arg Thr
서열 번호 39: 항체 109A6 VH 서열 CDR1: Gly Phe Lys Ile Lys Asp Thr Tyr
서열 번호 40: 항체 109A6 VH 서열 CDR2: Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr
서열 번호 41: 항체 109A6 VH 서열 CDR3: Ala Gly Tyr Val Trp Phe Ala Tyr
서열 번호 42: 항체 109A6 VK 서열 CDR1: Gln Arg Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr
서열 번호 43:: 항체 109A6 VK 서열 CDR2: Thr Val Ser
서열 번호 44: 항체 109A6 VK 서열 CDR3: Ser Gln Ser Thr Leu Val Pro Trp Thr
서열 번호 45: 항체 111A6 VH 서열 CDR1: Gly Phe Lys Ile Lys Asp Thr Tyr
서열 번호 46: 항체 111A6 VH 서열 CDR2: Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr
서열 번호 47: 항체 111A6 VH 서열 CDR3: Ala Gly Tyr Val Trp Phe Ala Tyr
서열 번호 48: 항체 111A6 VK 서열 1 CDR1: Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr
서열 번호 49: 항체 111A6 VK 서열 1 CDR2: Ser Thr Ser
서열 번호 50: 항체 111A6 VK 서열 1 CDR3: Gln Gln Tyr Ser Gly Tyr Pro Leu Thr
서열 번호 51: 항체 111A6 VK 서열 2 CDR1: Gln Arg Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr
서열 번호 52: 항체 111A6 VK 서열 2 CDR2: Thr Val Ser
서열 번호 53: 항체 111A6 VK 서열 2 CDR3: Ser Gln Ser Thr Leu Val Pro Trp Thr
서열 번호 54: 항체 131B4 VH 서열 CDR1: Gly Phe Lys Ile Lys Asp Thr Tyr
서열 번호 55: 항체 131B4 VH 서열 CDR2: Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr
서열 번호 56: 항체 131B4 VH 서열 CDR3: Ala Gly Tyr Val Trp Phe Ala Tyr
서열 번호 57: 항체 131B4 VK 서열 CDR1: Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr
서열 번호 58: 항체 131B4 VK 서열 CDR2: Lys Val Ser
서열 번호 59: 항체 131B4 VK 서열 CDR3: Ser Gln Ser Ser Leu Val Pro Trp Thr
서열 번호 60: 항체 131E8 VH 서열 1 CDR1: Gly Phe Ser Leu Pro Asn Tyr Gly
서열 번호 61: 항체 131E8 VH 서열 1 CDR2: Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr
서열 번호 62: 항체 131E8 VH 서열 1 CDR3: Ala Arg Asn Phe Tyr Ser Lys Tyr Asp Tyr Ala Met Asp Tyr
서열 번호 63: 항체 131E8 VH 서열 2 CDR1: Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp
서열 번호 64: 항체 131E8 VH 서열 2 CDR2: Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ser Thr
서열 번호 65: 항체 131E8 VH 서열 2 CDR3: Ala Arg Leu Gly Asp Tyr
서열 번호 66: 항체 131E8 VK 서열 CDR1: Ser Ser Val Ser Tyr
서열 번호 67: 항체 131E8 VK 서열 CDR2: Asp Thr Ser
서열 번호 68: 항체 131E8 VK 서열 CDR3: Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Leu Thr
서열 번호 69: 항체 132H4 VH 서열 CDR1: Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala
서열 번호 70: 항체 132H4 VH 서열 CDR2: Ile Ser Ser Gly Gly Ala Asn Ile
서열 번호 71: 항체 132H4 VH 서열 CDR3: Ala Arg Gly Asp Tyr Phe Asn His Phe Trp Phe Ala Tyr
서열 번호 72: 항체 132H4 VK 서열 CDR1: Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr
서열 번호 73: 항체 132H4 VK 서열 CDR2: Lys Val Ser
서열 번호 74: 항체 132H4 VK 서열 CDR3: Phe Gln Gly Ser His Val Pro Trp Thr
서열 번호 75: 항체 133A6 VH 서열 CDR1: Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala
서열 번호 76: 항체 133A6 VH 서열 CDR2: Ile Ser Ser Gly Gly Gly Asn Ile
서열 번호 77: 항체 133A6 VH 서열 CDR3
서열 번호 78: 항체 133A6 VK 서열 CDR1
서열 번호 79: 항체 133A6 VK 서열 CDR2
서열 번호 80: 항체 133A6 VK 서열 CDR3
서열 번호 81: 항체 107C6 VH DNA 서열
서열 번호 82: 항체 107C6 VH 서열
서열 번호 83: 항체 107C6 VK DNA 서열
서열 번호 84: 항체 107C6 VK 서열
서열 번호 85: 항체 108F8 VH DNA 서열
서열 번호 86: 항체 108F8 VH 서열
서열 번호 87: 항체 108F8 VK DNA 서열
서열 번호 88: 항체 108F8 VK 서열
서열 번호 89: 항체 109A6 VH DNA 서열
서열 번호 90: 항체 109A6 VH 서열
서열 번호 91: 항체 109A6 VK DNA 서열
서열 번호 92: 항체 109A6 VK 서열
서열 번호 93: 항체 111A6 VH DNA 서열
서열 번호 94: 항체 111A6 VH 서열
서열 번호 95: 항체 111A6 VK DNA 서열 1
서열 번호 96: 항체 111A6 VK 서열 1
서열 번호 97: 항체 111A6 VK DNA 서열 2
서열 번호 98: 항체 111A6 VK 서열 2
서열 번호 99: 항체 131B4 VH DNA 서열 1
서열 번호 100: 항체 131B4 VH 서열 1
서열 번호 101: 항체 131B4 VH DNA 서열 2
서열 번호 102: 항체 131B4 VH 서열 2
서열 번호 103: 항체 131B4 VH 가변 도메인 서열 2
서열 번호 104: 항체 131B4 VH 서열 2 CDR1
서열 번호 105: 항체 131B4 VH 서열 2 CDR2
서열 번호 106: 항체 131B4 VH 서열 2 CDR3
서열 번호 107: 항체 131B4 VH DNA 서열 3
서열 번호 108: 항체 131B4 VH 서열 3
서열 번호 109: 항체 131B4 VH 가변 도메인 서열 3
서열 번호 110: 항체 131B4 VH 서열 3 CDR1
서열 번호 111: 항체 131B4 VH 서열 3 CDR2
서열 번호 112: 항체 131B4 VH 서열 3 CDR3
서열 번호 113: 항체 131B4 VK DNA 서열
서열 번호 114: 항체 131B4 VK 서열
서열 번호 115: 항체 131E8 VH DNA 서열 1
서열 번호 116: 항체 131E8 VH 서열 1
서열 번호 117: 항체 131E8 VH DNA 서열 2
서열 번호 118: 항체 131E8 VH 서열 2
서열 번호 119: 항체 131E8 VH DNA 서열 3
서열 번호 120: 항체 131E8 VH 서열 3
서열 번호 121: 항체 131E8 VH 가변 도메인 서열 3
서열 번호 122: 항체 131E8 VH 서열 3 CDR1
서열 번호 123: 항체 131E8 VH 서열 3 CDR2
서열 번호 124: 항체 131E8 VH 서열 3 CDR3
서열 번호 125: 항체 131E8 VK DNA 서열
서열 번호 126: 항체 131E8 VK 서열
서열 번호 127: 항체 131H1 VH DNA 서열
서열 번호 128: 항체 131H1 VH 서열
서열 번호 129: 항체 131H1 VH 가변 도메인 서열
서열 번호 130: 항체 131H1 VH 서열 CDR1
서열 번호 131: 항체 131H1 VH 서열 CDR2
서열 번호 132: 항체 131H1 VH 서열 CDR3
서열 번호 133: 항체 131H1 VK DNA 서열 1
서열 번호 134: 항체 131H1 VK 서열 1
서열 번호 135: 항체 131H1 VK 가변 도메인 서열 1
서열 번호 136: 항체 131H1 VK 서열 1 CDR1
서열 번호 137: 항체 131H1 VK 서열 1 CDR2
서열 번호 138: 항체 131H1 VK 서열 1 CDR3
서열 번호 139: 항체 131H1 VK DNA 서열 2
서열 번호 140: 항체 131H1 VK 서열 2
서열 번호 141: 항체 131H1 VK 가변 도메인 서열 2
서열 번호 142: 항체 131H1 VK 서열 2 CDR1
서열 번호 143: 항체 131H1 VK 서열 2 CDR2
서열 번호 144: 항체 131H1 VK 서열 2 CDR3
서열 번호 145: 항체 132H4 VH DNA 서열
서열 번호 146: 항체 132H4 VH 서열
서열 번호 147: 항체 132H4 VK DNA 서열
서열 번호 148: 항체 132H4 VK 서열
서열 번호 149: 항체 133A6 VH DNA 서열
서열 번호 150: 항체 133A6 VH 서열
서열 번호 151: 항체 133A6 VK DNA 서열
서열 번호 152: 항체 133A6 VK 서열
서열 번호 153: 코티아에 따른 항체 107C6 VH 서열 CDR1
서열 번호 154: 코티아에 따른 항체 107C6 VH 서열 CDR2
서열 번호 155: 코티아에 따른 항체 107C6 VH 서열 CDR3
서열 번호 156: 코티아에 따른 항체 107C6 VK 서열 CDR1
서열 번호 157: 코티아에 따른 항체 107C6 VK 서열 CDR2
서열 번호 158: 코티아에 따른 항체 107C6 VK 서열 CDR3
서열 번호 159: 코티아에 따른 항체 108F8 VH 서열 CDR1
서열 번호 160: 코티아에 따른 항체 108F8 VH 서열 CDR2
서열 번호 161: 코티아에 따른 항체 108F8 VH 서열 CDR3
서열 번호 162: 코티아에 따른 항체 108F8 VK 서열 CDR1
서열 번호 163: 코티아에 따른 항체 108F8 VK 서열 CDR2
서열 번호 164: 코티아에 따른 항체 108F8 VK 서열 CDR3
서열 번호 165: 코티아에 따른 항체 109A6 VH 서열 CDR1
서열 번호 166: 코티아에 따른 항체 109A6 VH 서열 CDR2
서열 번호 167: 코티아에 따른 항체 109A6 VH 서열 CDR3
서열 번호 168: 코티아에 따른 항체 109A6 VK 서열 CDR1
서열 번호 169: 코티아에 따른 항체 109A6 VK 서열 CDR2
서열 번호 170: 코티아에 따른 항체 109A6 VK 서열 CDR3
서열 번호 171: 코티아에 따른 항체 111A6 VH 서열 CDR1
서열 번호 172: 코티아에 따른 항체 111A6 VH 서열 CDR2
서열 번호 173: 코티아에 따른 항체 111A6 VH 서열 CDR3
서열 번호 174: 코티아에 따른 항체 111A6 VK 서열 1 CDR1
서열 번호 175: 코티아에 따른 항체 111A6 VK 서열 1 CDR2
서열 번호 176: 코티아에 따른 항체 111A6 VK 서열 1 CDR3
서열 번호 177: 코티아에 따른 항체 111A6 VK 서열 2 CDR1
서열 번호 178: 코티아에 따른 항체 111A6 VK 서열 2 CDR2
서열 번호 179: 코티아에 따른 항체 111A6 VK 서열 2 CDR3
서열 번호 180: 코티아에 따른 항체 131B4 VH 서열 1 CDR1
서열 번호 181: 코티아에 따른 항체 131B4 VH 서열 1 CDR2
서열 번호 182: 코티아에 따른 항체 131B4 VH 서열 1 CDR3
서열 번호 183: 코티아에 따른 항체 131B4 VH 서열 2 CDR1
서열 번호 184: 코티아에 따른 항체 131B4 VH 서열 2 CDR2
서열 번호 185: 코티아에 따른 항체 131B4 VH 서열 2 CDR3
서열 번호 186: 코티아에 따른 항체 131B4 VH 서열 3 CDR1
서열 번호 187: 코티아에 따른 항체 131B4 VH 서열 3 CDR2
서열 번호 188: 코티아에 따른 항체 131B4 VH 서열 3 CDR3
서열 번호 189: 코티아에 따른 항체 131B4 VK 서열 CDR1
서열 번호 190: 코티아에 따른 항체 131B4 VK 서열 CDR2
서열 번호 191: 코티아에 따른 항체 131B4 VK 서열 CDR3
서열 번호 192: 코티아에 따른 항체 131E8 VH 서열 1 CDR1
서열 번호 193: 코티아에 따른 항체 131E8 VH 서열 1 CDR2
서열 번호 194: 코티아에 따른 항체 131E8 VH 서열 1 CDR3
서열 번호 195: 코티아에 따른 항체 131E8 VH 서열 2 CDR1
서열 번호 196: 코티아에 따른 항체 131E8 VH 서열 2 CDR2
서열 번호 197: 코티아에 따른 항체 131E8 VH 서열 2 CDR3
서열 번호 198: 코티아에 따른 항체 131E8 VH 서열 3 CDR1
서열 번호 199: 코티아에 따른 항체 131E8 VH 서열 3 CDR2
서열 번호 200: 코티아에 따른 항체 131E8 VH 서열 3 CDR3
서열 번호 201: 코티아에 따른 항체 131E8 VK 서열 CDR1
서열 번호 202: 코티아에 따른 항체 131E8 VK 서열 CDR2
서열 번호 203: 코티아에 따른 항체 131E8 VK 서열 CDR3
서열 번호 204: 코티아에 따른 항체 131H1 VH 서열 CDR1
서열 번호 205: 코티아에 따른 항체 131H1 VH 서열 CDR2
서열 번호 206: 코티아에 따른 항체 131H1 VH 서열 CDR3
서열 번호 207: 코티아에 따른 항체 131H1 VK 서열 1 CDR1
서열 번호 208: 코티아에 따른 항체 131H1 VK 서열 1 CDR2
서열 번호 209: 코티아에 따른 항체 131H1 VK 서열 1 CDR3
서열 번호 210: 코티아에 따른 항체 131H1 VK 서열 2 CDR1
서열 번호 211: 코티아에 따른 항체 131H1 VK 서열 2 CDR2
서열 번호 212: 코티아에 따른 항체 131H1 VK 서열 2 CDR3
서열 번호 213: 코티아에 따른 항체 132H4 VH 서열 CDR1
서열 번호 214: 코티아에 따른 항체 132H4 VH 서열 CDR2
서열 번호 215: 코티아에 따른 항체 132H4 VH 서열 CDR3
서열 번호 216: 코티아에 따른 항체 132H4 VK 서열 CDR1
서열 번호 217: 코티아에 따른 항체 132H4 VK 서열 CDR2
서열 번호 218: 코티아에 따른 항체 132H4 VK 서열 CDR3
서열 번호 219: 코티아에 따른 항체 133A6 VH 서열 CDR1
서열 번호 220: 코티아에 따른 항체 133A6 VH 서열 CDR2
서열 번호 221: 코티아에 따른 항체 133A6 VH 서열 CDR3
서열 번호 222: 코티아에 따른 항체 133A6 VK 서열 CDR1
서열 번호 223: 코티아에 따른 항체 133A6 VK 서열 CDR2
서열 번호 224: 코티아에 따른 항체 133A6 VK 서열 CDR3
서열 번호 225: 코티아에 따른 항체 131B4-2 VH 서열 CDR1
서열 번호 226: 코티아에 따른 항체 131B4-2 VH 서열 CDR2
서열 번호 227: 코티아에 따른 항체 131B4-2 VH 서열 CDR3
서열 번호 228: 코티아에 따른 항체 131B4-2 VK 서열 CDR1
서열 번호 229: 코티아에 따른 항체 131B4-2 VK 서열 CDR2
서열 번호 230: 코티아에 따른 항체 131B4-2 VK 서열 CDR3
서열 번호 231: 카바트에 따른 항체 107C6 VH 서열 CDR1
서열 번호 232: 카바트에 따른 항체 107C6 VH 서열 CDR2
서열 번호 233: 카바트에 따른 항체 107C6 VH 서열 CDR3
서열 번호 234: 카바트에 따른 항체 107C6 VK 서열 CDR1
서열 번호 235: 카바트에 따른 항체 107C6 VK 서열 CDR2
서열 번호 236: 카바트에 따른 항체 107C6 VK 서열 CDR3
서열 번호 237: 카바트에 따른 항체 108F8 VH 서열 CDR1
서열 번호 238: 카바트에 따른 항체 108F8 VH 서열 CDR2
서열 번호 239: 카바트에 따른 항체 108F8 VH 서열 CDR3
서열 번호 240: 카바트에 따른 항체 108F8 VK 서열 CDR1
서열 번호 241: 카바트에 따른 항체 108F8 VK 서열 CDR2
서열 번호 242: 카바트에 따른 항체 108F8 VK 서열 CDR3
서열 번호 243: 카바트에 따른 항체 109A6 VH 서열 CDR1
서열 번호 244: 카바트에 따른 항체 109A6 VH 서열 CDR2
서열 번호 245: 카바트에 따른 항체 109A6 VH 서열 CDR3
서열 번호 246: 카바트에 따른 항체 109A6 VK 서열 CDR1
서열 번호 247: 카바트에 따른 항체 109A6 VK 서열 CDR2
서열 번호 248: 카바트에 따른 항체 109A6 VK 서열 CDR3
서열 번호 249: 카바트에 따른 항체 111A6 VH 서열 CDR1
서열 번호 250: 카바트에 따른 항체 111A6 VH 서열 CDR2
서열 번호 251: 카바트에 따른 항체 111A6 VH 서열 CDR3
서열 번호 252: 카바트에 따른 항체 111A6 VK 서열 1 CDR1
서열 번호 253: 카바트에 따른 항체 111A6 VK 서열 1 CDR2
서열 번호 254: 카바트에 따른 항체 111A6 VK 서열 1 CDR3
서열 번호 255: 카바트에 따른 항체 111A6 VK 서열 2 CDR1
서열 번호 256: 카바트에 따른 항체 111A6 VK 서열 2 CDR2
서열 번호 257: 카바트에 따른 항체 111A6 VK 서열 2 CDR3
서열 번호 258: 카바트에 따른 항체 131B4 VH 서열 1 CDR1
서열 번호 259: 카바트에 따른 항체 131B4 VH 서열 1 CDR2
서열 번호 260: 카바트에 따른 항체 131B4 VH 서열 1 CDR3
서열 번호 261: 카바트에 따른 항체 131B4 VH 서열 2 CDR1
서열 번호 262: 카바트에 따른 항체 131B4 VH 서열 2 CDR2
서열 번호 263: 카바트에 따른 항체 131B4 VH 서열 2 CDR3
서열 번호 264: 카바트에 따른 항체 131B4 VH 서열 3 CDR1
서열 번호 265: 카바트에 따른 항체 131B4 VH 서열 3 CDR2
서열 번호 266: 카바트에 따른 항체 131B4 VH 서열 3 CDR3
서열 번호 267: 카바트에 따른 항체 131B4 VK 서열 CDR1
서열 번호 268: 카바트에 따른 항체 131B4 VK 서열 CDR2
서열 번호 269: 카바트에 따른 항체 131B4 VK 서열 CDR3
서열 번호 270: 카바트에 따른 항체 131E8 VH 서열 1 CDR1
서열 번호 271: 카바트에 따른 항체 131E8 VH 서열 1 CDR2
서열 번호 272: 카바트에 따른 항체 131E8 VH 서열 1 CDR3
서열 번호 273: 카바트에 따른 항체 131E8 VH 서열 2 CDR1
서열 번호 274: 카바트에 따른 항체 131E8 VH 서열 2 CDR2
서열 번호 275: 카바트에 따른 항체 131E8 VH 서열 2 CDR3
서열 번호 276: 카바트에 따른 항체 131E8 VH 서열 3 CDR1
서열 번호 277: 카바트에 따른 항체 131E8 VH 서열 3 CDR2
서열 번호 278: 카바트에 따른 항체 131E8 VH 서열 3 CDR3
서열 번호 279: 카바트에 따른 항체 131E8 VK 서열 CDR1
서열 번호 280: 카바트에 따른 항체 131E8 VK 서열 CDR2
서열 번호 281: 카바트에 따른 항체 131E8 VK 서열 CDR3
서열 번호 282: 카바트에 따른 항체 131H1 VH 서열 CDR1
서열 번호 283: 카바트에 따른 항체 131H1 VH 서열 CDR2
서열 번호 284: 카바트에 따른 항체 131H1 VH 서열 CDR3
서열 번호 285: 카바트에 따른 항체 131H1 VK 서열 1 CDR1
서열 번호 286: 카바트에 따른 항체 131H1 VK 서열 1 CDR2
서열 번호 287: 카바트에 따른 항체 131H1 VK 서열 1 CDR3
서열 번호 288: 카바트에 따른 항체 131H1 VK 서열 2 CDR1
서열 번호 289: 카바트에 따른 항체 131H1 VK 서열 2 CDR2
서열 번호 290: 카바트에 따른 항체 131H1 VK 서열 2 CDR3
서열 번호 291: 카바트에 따른 항체 132H4 VH 서열 CDR1
서열 번호 292: 카바트에 따른 항체 132H4 VH 서열 CDR2
서열 번호 293: 카바트에 따른 항체 132H4 VH 서열 CDR3
서열 번호 294: 카바트에 따른 항체 132H4 VK 서열 CDR1
서열 번호 295: 카바트에 따른 항체 132H4 VK 서열 CDR2
서열 번호 296: 카바트에 따른 항체 132H4 VK 서열 CDR3
서열 번호 297: 카바트에 따른 항체 133A6 VH 서열 CDR1
서열 번호 298: 카바트에 따른 항체 133A6 VH 서열 CDR2
서열 번호 299: 카바트에 따른 항체 133A6 VH 서열 CDR3
서열 번호 300: 카바트에 따른 항체 133A6 VK 서열 CDR1
서열 번호 301: 카바트에 따른 항체 133A6 VK 서열 CDR2
서열 번호 302: 카바트에 따른 항체 133A6 VK 서열 CDR3
서열 번호 303: 카바트에 따른 항체 131B4-2 VH 서열 CDR1
서열 번호 304: 카바트에 따른 항체 131B4-2 VH 서열 CDR2
서열 번호 305: 카바트에 따른 항체 131B4-2 VH 서열 CDR3
서열 번호 306: 카바트에 따른 항체 131B4-2 VK 서열 CDR1
서열 번호 307: 카바트에 따른 항체 131B4-2 VK 서열 CDR2
서열 번호 308: 카바트에 따른 항체 131B4-2 VK 서열 CDR3
서열 번호 309: 항체 107C6 VH 서열 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 310: 항체 107C6 VH 서열 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 311: 항체 107C6 VH 서열 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 312: 항체 107C6 VK 서열 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 313: 항체 107C6 VK 서열 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 314: 항체 107C6 VK 서열 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 315: 항체 108F8 VH 서열 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 316: 항체 108F8 VH 서열 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 317: 항체 108F8 VH 서열 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 318: 항체 108F8 VK 서열 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 319: 항체 108F8 VK 서열 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 320: 항체 108F8 VK 서열 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 321: 항체 109A6 VH 서열 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 322: 항체 109A6 VH 서열 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 323: 항체 109A6 VH 서열 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 324: 항체 109A6 VK 서열 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 325: 항체 109A6 VK 서열 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 326: 항체 109A6 VK 서열 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 327: 항체 111A6 VH 서열 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 328: 항체 111A6 VH 서열 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 329: 항체 111A6 VH 서열 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 330: 항체 111A6 VK 서열 1 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 331: 항체 111A6 VK 서열 1 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 332: 항체 111A6 VK 서열 1 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 333: 항체 111A6 VK 서열 2 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 334: 항체 111A6 VK 서열 2 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 335: 항체 111A6 VK 서열 2 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 336: 항체 131B4 VH 서열 1 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 337: 항체 131B4 VH 서열 1 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 338: 항체 131B4 VH 서열 1 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 339: 항체 131B4 VH 서열 2 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 340: 항체 131B4 VH 서열 2 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 341: 항체 131B4 VH 서열 2 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 342: 항체 131B4 VH 서열 3 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 343: 항체 131B4 VH 서열 3 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 344: 항체 131B4 VH 서열 3 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 345: 항체 131B4 VK 서열 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 346: 항체 131B4 VK 서열 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 347: 항체 131B4 VK 서열 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 348: 항체 131E8 VH 서열 1 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 349: 항체 131E8 VH 서열 1 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 350: 항체 131E8 VH 서열 1 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 351: 항체 131E8 VH 서열 2 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 352: 항체 131E8 VH 서열 2 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 353: 항체 131E8 VH 서열 2 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 354: 항체 131E8 VH 서열 3 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 355: 항체 131E8 VH 서열 3 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 356: 항체 131E8 VH 서열 3 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 357: 항체 131E8 VK 서열 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 358: 항체 131E8 VK 서열 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 359: 항체 131E8 VK 서열 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 360: 항체 131H1 VH 서열 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 361: 항체 131H1 VH 서열 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 362: 항체 131H1 VH 서열 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 363: 항체 131H1 VK 서열 1 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 364: 항체 131H1 VK 서열 1 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 365: 항체 131H1 VK 서열 1 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 366: 항체 131H1 VK 서열 2 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 367: 항체 131H1 VK 서열 2 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 368: 항체 131H1 VK 서열 2 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 369: 항체 132H4 VH 서열 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 370: 항체 132H4 VH 서열 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 371: 항체 132H4 VH 서열 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 372: 항체 132H4 VK 서열 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 373: 항체 132H4 VK 서열 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 374: 항체 132H4 VK 서열 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 375: 항체 133A6 VH 서열 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 376: 항체 133A6 VH 서열 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 377: 항체 133A6 VH 서열 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 378: 항체 133A6 VK 서열 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 379: 항체 133A6 VK 서열 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 380: 항체 133A6 VK 서열 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 381: 항체 131B4-2 VH 서열 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 382: 항체 131B4-2 VH 서열 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 383: 항체 131B4-2 VH 서열 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 384: 항체 131B4-2 VK 서열 CDR1의 CDR 섹션
서열 번호 385: 항체 131B4-2 VK 서열 CDR2의 CDR 섹션
서열 번호 386: 항체 131B4-2 VK 서열 CDR3의 CDR 섹션
서열 번호 387: 항체 131B4-2 VH 가변 도메인 서열
서열 번호 388: IL-18BP 아이소형 b의 아미노산 서열
서열 번호 389: IL-18BP 아이소형 c의 아미노산 서열
서열 번호 390: IL-18BP 아이소형 d의 아미노산 서열
실시예
A. 복합체 IL-18/IL-18BP에 대한 유리 IL-18의 검출
1. 환자에게서 IL-18의 일반적인 검출
환자에게서 인간 IL-18 정량화는 총 IL-18(유리 형태 및 IL-18BP 복합체 양자)를 검출하는 ELISA 분석법으로 수행된다. ELISA는 시판의 항체를 포함한다(하기 표 1 참조). 대부분의 일반적인 ELISA 분석법은 『Taniguchi et al 1997』에 의해 개발되고 다른 공급 업체가 판매하는 안티-IL-18 항체의 쌍, 즉, 일차로서 단일클론 마우스 항체 125-2H/이차로서 포획 항체 및 단일클론 쥐 159-12B/개발 항체로 수행된다.
[표 1]
Figure pct00001
2. 유리 IL-18 레벨의 추정
지금까지, 유리 IL-18의 레벨을 측정하는 것을 보고한 것은 없다. 유리 IL-18의 추정은 Novick et al 2004(하기 참조)에 의해 기술된 계산을 사용한 외삽법에 의해 이루어진다. 데이터는 인간의 IL-18 및 IL-18BP의 레벨을 비교한다. 이들 연구에서, 연구진은 상업적 단일클론 안티-IL-18 항체 125-2H 및 159-12B의 쌍을 사용하였으며, 여기에서 항체 125-2H는 포획을 위해 사용되고 IL-18/IL-18BP 복합체에 결합하는 것으로 알려져 있다(Argiradi et al 2009). 환자 혈청에서 유리 IL-18을 계산하기 위하여, 이들은 IL-18 항체의 결합이 가역적임을 가정하는 질량 작용의 법칙을 적용하였다. 계산은 하기와 같다:
KD = 0.4 nM = ( [IL-18] x [IL-18BP] ) / [IL-18-IL18BP]
또는 nM으로 [IL-18] =( 0.4 x [IL-18-IL18BP] ) / [IL-18BP]
식 중:
IL-18-IL-18BP는 복합체이다
『Kim et al 2000』에 의해 계산된 해리 상수, KD=0.4nM
복합체 IL-18-IL-18BP에서 화학양론 1:1
IL-18의 농도는 전기 화학 발광에 의해 결정된다.
IL-18BP의 농도는 ELISA에 의해 결정된다.
저자가 IL-18BP에 대한 IL-18의 비율을 반영하지 않은 환자 간의 총 IL-18에 대한 유리 IL-18의 큰 변동을 알아내었다는 것을 유의하는 것이 중요하다. 흥미롭게도, 이 IL18/IL-18BP 비율은 인용된 간행물에 보고되어 있지 않다. 더욱이 안티-IL18 항체는 유리 IL-18과 복합체 형태 IL-18/IL-18BP 간에 구분할 수 없다. 마지막으로, 『Novick et al 2001』에 의해 기술된 바와 같이, 안티-IL-18BP 항체는 IL-18BP 유리 형태를 검출하지 않지만 총 IL-18BP는 검출하는데 그 이유는 이들이 IL-18BP 및 IL-18, 각기 단일클론 항체 582.10 및 657.27 간의 상호작용을 차단하는 것에 관하여 보고하지 않았기 때문이다. 결과적으로, IL-18BP의 농도를 사용한 유리 IL-18의 계산은 정확도가 부족하다. 심지어 권장하지만, 데이터 변동은 유리 IL-18 검출이 IL-18BP에 결합하는 IL-18의 영역을 특이적으로 타깃으로 하는 항체를 결합하는 더 적절한 분석법으로 개선될 수 있음을 나타낸다.
3. 일반적으로 사용된 상업적 항체가 유리 IL-18을 검출하지 않는다는 확인
11개의 시판 안티-IL-18 단일클론 항체는 IL-18BP와 IL-18의 상호작용을 방지하는 이들의 능력에 대하여 시험되었다. 하기 데이터는 이러한 경우가 아님을 나타내며 시험된 항체의 어느 것도 IL-18 및 IL-18BP의 상호작용의 부위에 결합하지 않음을 나타낸다. 따라서, 인간 샘플에서 유리 IL-18의 검출은 예를 들어 IL-18 결합 부위/IL-18BP에 대한 에피토프를 타깃으로 하는 특정 설계 및 접근이 필요하다.
일반적으로 사용된 125-2H 및 159-12B 항체는 포획 및 개발 항체 양자에 대하여 시험되었다(도 2 참조). 데이터는 양자의 항체가 IL-18BP에 대한 IL-18 에피토프를 인지하지 않으며 결과적으로 단지 총 IL-18(IL-18BP에 대한 유리 및 복합체 형태 양자)의 정량화만을 제공함을 나타낸다.
항체 125-2H 및 159-12G와 평행으로, 9개의 다른 상업적 단일클론 항체를 상기와 동일한 조건에서 유리 IL-18을 검출하는 이들의 잠재력에 대하여 시험하였다. 상술한 바와 같이, 이러한 항체는 생물학적 샘플 내에서 유리 IL-18을 검출하기 위해 도움이 될 것이다. 시험된 상업적 항체의 목록은 하기 표2에 제공된다.
[표 2]
Figure pct00002
수집된 데이터는 시판 항체 중 어느 것도 IL-18BP와의 그의 복합체로부터 유리 IL-18을 구분할 수 없음을 나타내었다.
4. 유리 IL-18을 검출하기 위한 ELISA 셋업
4.1 IL- 18BP를 사용한 유리 IL-18의 포획
마이크로플레이트 웰은 IL-18BP의 N-말단 및/또는 C-말단 결실 변이체의 30% 미만이고, 서열 번호 7로 나타낸 바의 재조합 인간 IL-18BP (r-hIL-18BP)를 함유하는 적당한 부피의 인산염 완충염 용액으로 코팅하였다. r-hIL-18BP에 대한 설명은 하기의 6.6.1 섹션에서 제공되었다. 정제 프로토콜에 대한 설명은 6.6.2 섹션에서 제공되었다. 플레이트는 4℃에서 일정 기간 동안 배양하고 그 후 소 혈청 알부민 또는 기타 적당한 블록킹제를 함유하는 블록킹 완충제로 안정화시켰다. 반응이 완료되면, 마이크로플레이트는 밀봉하고 유리 IL-18의 검출을 위해 사용될 때까지 4℃에 저장한다. 마이크로플레이트는 또한 실온으로 저장을 허용하는 안정화 용액에서 또한 건조할 수 있으며, 그 후 분석법을 위해 필요할 때 수화로 환원시킨다.
한 예로서, 100μl의 최종 반응 부피에 대하여, 첫 번째 80μl의 비오틴/항체 컨쥬게이트를 분배한다. 유리 IL-18을 함유하는 샘플 또는 생물학적 유체는 IL-18BP 코팅된 마이크로플레이트로 시험된다. 그 후, 생물학적 유체 또는 표준을 함유하는 20μl 샘플 부피는 각각의 마이크로플레이트 웰에 분배하였다. 비희석 또는 희석된 생물학적 유체는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 혈청, 소변, 눈물, 타액, 담즙, 땀, 날숨 또는 호기, 객담, 기관지 폐포 액, 피지, 세포, 선, 점막 또는 조직 분비, 생검, 균질 조직일 수 있다. 유리 IL-18 표준 농도는 4.2pg/ml 내지 3000pg/ml 범위이다. 표준 및 농도는 시판 재조합 인간 IL-18로부터 제조되었다. 플레이트는 밀봉하고 그 후 유리 IL-18 포획을 위해 부드러운 진탕 하에 배양하였다. 적당한 기간이 샘플 및 시약의 안정성에 영향을 주지 않는 실온, 37℃ 또는 기타 온도에서 반응을 위해 수분 내지 수 시간 범위로 허용된다. 마이크로플레이트 웰은 적당한 완충제로 광범위하게 세척하고, 그 후 100μl 완충제 전개 혼합물은 각각의 웰에 첨가한다. 전개 혼합물은 퍼옥시다아제 또는 알칼리 포스파타아제와 같은 스트렙타비딘-컨쥬게이트된 효소를 함유한다. 마이크로플레이트 웰을 밀봉하고 반응은 샘플 및 시약의 안정성에 영향을 주지 않는 실온, 37℃ 또는 기타 온도에서 수분 내지 수 시간 범위의 적당한 기간의 시간 동안 허용된다. 결과의 반응물은 그 후 생성된 시약의 흡광도 또는 형광을 위한 적당한 나노미터 파장에서 마이크로플레이트 리더로 모니터된다.
4.2 안티 -IL-18 항체를 사용한 유리 IL-18의 포획
마이크로플레이트 웰은 적당한 부피의 본 발명의 항체를 함유하는 인산염 완충염 용액으로 코팅하였다. 플레이트는 4℃에서 일정 기간 동안 배양하고 그 후 소 혈청 알부민 또는 기타 적당한 블록킹제를 함유하는 블록킹 완충제로 안정화시켰다. 반응이 완료되면, 마이크로플레이트는 밀봉하고 유리 IL-18의 검출을 위해 사용될 때까지 4℃에 저장한다. 마이크로플레이트는 또한 실온으로 저장을 허용하는 안정화 용액에서 또한 건조할 수 있으며, 그 후 분석법을 위해 필요할 때 수화로 환원시킨다.
한 예로서, 100μl의 최종 반응 부피에 대하여, 첫 번째 80μl의 비오틴/항체 컨쥬게이트를 분배한다. 유리 IL-18을 함유하는 샘플 또는 생물학적 유체는 IL-18BP 코팅된 마이크로플레이트로 시험된다. 그 후, 생물학적 유체 또는 표준을 함유하는 20μl 샘플 부피는 각각의 마이크로플레이트 웰에 분배하였다. 비희석 또는 희석된 생물학적 유체는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 혈청, 소변, 눈물, 타액, 담즙, 땀, 날숨 또는 호기, 객담, 기관지 폐포 액, 피지, 세포, 선, 점막 또는 조직 분비, 생검, 균질 조직일 수 있다. 유리 IL-18 표준 농도는 4.2pg/ml 내지 3000pg/ml 범위이다. 표준 및 농도는 시판 재조합 인간 IL-18로부터 제조되었다. 플레이트는 밀봉하고 그 후 유리 IL-18 포획을 위해 부드러운 진탕 하에 배양하였다. 적당한 기간이 샘플 및 시약의 안정성에 영향을 주지 않는 실온, 37℃ 또는 기타 온도에서 반응을 위해 수분 내지 수 시간 범위로 허용된다. 마이크로플레이트 웰은 적당한 완충제로 광범위하게 세척하고, 그 후, 100μl 완충제 전개 혼합물은 각각의 웰에 첨가한다. 전개 혼합물은 퍼옥시다아제 또는 알칼리 포스파타아제와 같은 스트렙타비딘-컨쥬게이트된 효소를 함유한다. 마이크로플레이트 웰을 밀봉하고 반응은 샘플 및 시약의 안정성에 영향을 주지 않는 실온, 37℃ 또는 기타 온도에서 수분 내지 수 시간 범위의 적당한 기간의 시간 동안 허용된다. 결과의 반응물은 그 후 흡광도 또는 형광을 위한 적당한 나노미터 파장에서 마이크로플레이트 리더로 모니터된다.
4.3 IL- 18BP 레벨의 함수로서 유리 IL-18의 적정
일정량의 재조합 IL-18은 유리 IL-18이 더 이상 검출되지 않을 때 이해하기 위하여 상이하고 잘 정의된 양의 IL-18BP의 함수로서 적정하였다. 5% BSA가 보충된 400pg/mL IL-18의 PBS 용액은 0 내지 10'000pg/mL 범위의 IL-18BP의 정의된 양으로 스파이크시켰다. 몰비는 각각의 IL-18 및 IL-18BP의 분자량에 따라 계산하였다. 유리 IL-18 검출은 상술한 바와 같은 IL-18에 대한 IL-18BP를 사용하여 ELISA로 수행되었다. 도 1에 나타낸 수집된 데이터는 400pg/mL IL-18 검출이 IL-18BP 농도가 ~15배 더 높은 IL-18BP의 몰비 IL-18BP/IL-18을 나타내는 6000pg/mL 이상일 때 거의 백그라운드 검출 레벨임을 나타낸다. 반대로, 몰비가 15 미만일 때, 유리 IL-18은 용이하게 검출 가능하다.
4.4 인간 IL-18 및 IL- 18BP 간의 해리 상수(K D )의 개정된 계산
4.4.1 적정에 의한 K D 계산
400pM의 KD는 비아코어 측정을 근거로 문헌에서 보고되었다(Kim et al 2000 8). 그러나, 상기 결과로 인하여, KD는 상기 ELISA 셋업으로 재검토하였다. 10pM IL-18의 적정은 a) 내인성 IL-18BP에서 감손된 건강한 지원자 혈청 또는 b) 5% BSA가 보충된 PBS로 IL-18BP(60pM - 3nM)의 증가하는 농도로 수행되었다. 총 IL-18 및 총 IL-18BP에 대한 시판 분석법 이외에 유리 IL-18 ELISA는 고체상 비아코어 방법으로부터의 데이터보다 체액 내에서 그의 결합 단백질로의 IL-18의 친화성이 더 우수함을 더 잘 반영하는 용액 내에서의 KD의 결정을 허용한다. 결과의 예는 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00003
KD는 하기식을 기준으로 계산된다:
KD=[유리 IL-18]x[유리 IL-18BP]/[IL-18/IL-18BP 복합체]
[유리 IL-18BP]=[총 IL-18BP]-[유리 IL-18]
[IL-18/IL-18BP 복합체]=[총 IL-18]-[유리 IL-18]
결과: KD = 50pM(혈청 희석제) ; 35pM(5% BSA 희석제)
적정 결과는 각기 50pM의 혈청 희석제 및 35pM의 5% BSA가 보충된 PBS의 KD를 나타낸다. 인간 IL-18BP 및 IL-18 간의 KD의 이전의 추정과는 달리, 새롭게 계산된 KD는 『Kim et al 2000』에 의해 보고된 400pM의 KD를 근거로 유리 IL-18의 이전의 추정은 정확하지 않음을 나타낸다.
4.4.2 비아코어에 의한 K D 평가
적정에 의해 수득된 상기 KD 결과에 따라, 비아코어 칩으로의 IL-18BP의 결합 및 그 후 IL-18에 대한 그의 친화성을 시험하는 것으로 구성된 더 간단한 비아코어 셋업으로 IL-18로의 IL-18BP의 결합 친화성을 시험하였다. 방법 셋업은 단일클론 항체로 비아코어 칩에 IL-18을 결합시키고 그 후 IL-18BP에 대한 복합체 항체-IL-18의 친화성을 시험한 『Kim et al 2000 8』과는 반대이다. 중요한 것은, 새로운 비아코어 셋업은 상기 적정 결과에 완전히 일치되는 데이터, 즉 KD는 20 내지 30pM 범위의 KD가 수집된다. 데이터는 하기 표 4에 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00004
4.5 혈청 또는 IL- 18BP를 함유하는 5% BSA 용액 내의 스파이크된 IL-18의 적정
인간 혈청은 각기 ng/mL 및 pg/ml 레벨로 IL-18BP에 대한 복합체화된 IL-18뿐만 아니라 내인성의 유의한 레벨을 함유한다. 양자는 시판 항체로 검출 가능하다. 그러나, 유리 IL-18을 검출하는 유용한 시판 분석법은 없다. 유리 IL-18의 검출을 위한 상기 ELISA 셋업을 검증하기 위하여, 인간 혈청에서 재조합 인간 IL-18을 스파이크하여 검출 레벨을 찾았다. 이를 위해, IL-18의 나노그램은 내인성 35ng/mL IL-18BP 또는 5% BSA 및 35ng/mL IL-18BP가 공급된 PBS 용액을 함유하는 혈청에서 스파이크되었다. 결과의 유리 IL-18은 상기 기술된 ELISA 절차로 모니터하였다. 결과는 하기 표 5에 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00005
4.6 성인 발병 스틸 병을 앓는 환자로부터 혈청 내의 유리 IL-18의 검출
결과에 따라 및 합리적으로 낮은 레벨의 총 IL-18을 갖는 상기 징후와는 대조적으로, 우리는 혈청 내에서 총 IL-18의 상승된 레벨에 대하여 공지된(Kawashima et al 2001 및 Chen et al 2004) 성인 발병 스틸 병 환자 샘플을 시험하였다. 『Kawashima et al 2001』 및 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 상승된 총 IL-18 혈청 레벨은 성인 발병 스틸 병 활성 예컨대 a) 발열, 관절통, 관절염, 연골 손상, b) 높은 레벨의 페리틴 및 c) 간 효소(LDH)와 상관관계가 있다. 상기 ELISA 셋업 덕분에, 우리는 성인 발병 스틸병 환자에서 유리 IL-18 레벨을 처음으로 보고한다(표 6 참조). 시험된 다른 징후에 대하여, 계산된 유리 IL-18 레벨은 검출된 유리 IL-18 레벨에 상응하지 않는다. 수집된 데이터는 70% 이상의 환자가 유리 IL-18에 양성 이었음을 나타낸다.
[표 6]
Figure pct00006
* : 백그라운드 신호에 필적하는 레벨
** : 검출 하한에 필적하는 레벨
- : 검출 가능하지 않은, 백그라운드 신호에 필적하는 레벨
5. 결론
두 간행물에서의 데이터 및 상기 실험 셋업은 상업용 단일클론 항체가 총 IL-18는 검출하지만 유리 IL-18은 검출하지 못함을 나타낸다. 또한, IL-18을 정량화하기 위하여 가장 일반적으로 사용되는 항체 즉 125-2H 및 159-12B는, 총 IL-18을 검출할 뿐만 아니라 확인한다.
질량 작용의 법칙을 사용한 유리 IL-18의 추정은 흥미로운 접근방식이다. 그럼에도 불구하고, 얻어진 큰 오차 막대는 임상 모니터링에서 그의 사용을 지원하지 않는다. 또한, 안티-IL-18BP 항체는 총 IL-18BP를 검출하지만 유리 형태는 검출하지 않는다. 결과적으로, IL-18BP의 농도를 사용한 유리 IL-18의 계산은 정확성이 부족하다.
IL-18BP로 IL-18 결합 부위를 타깃화 함에 의한 유리 IL-18 정량화에 대한 제안된 접근 방식은 더 적절한 것으로 보이며 질량 작용의 법칙을 사용한 외삽 정량화보다 더 정확함이 처음으로 입증되었다. 게다가, IL-18BP의 친화성은 혈청에서 50pM 근처 및 새로운 비아코어 셋업으로 20-30pM 범위의 KD를 갖는 『Kim et al 2000』에 의해 보고된 것보다 더 높다.
6.성인 -발병 스틸 병 ( AoSD )을 갖는 환자에서의 IL- 18BP의 투여
6.1 목적
1차적: AoSD 환자에서 r-hIL-18BP의 안전한 사용을 평가하기 위함
2차적: 임상 효능 및 효능의 실험실/생물학적 증거를 평가하기 위함
6.2 환자의 수
30명의 환자들
6.3 포함 기준
● 하기에 언급된 허용된 치료의 지속 여부와 관계없이, 활동성 질환을 갖는 야마구치 기준 (부록 2 참조)의 존재를 기초하여 AoSD로서 진단된, 18세 이상의 연령의 환자들.
● 스크리닝 방문시 야마구치의 주요 기준 (부록 2 참조) 중 둘 이상 뿐만 아니라 적어도 발열 또는 염증 마커의 증가 (CRP ≥ 10 mg/L 및/또는 적혈구 침강 속도 ESR ≥ 28 mm/h)가 나타나는 경우, 활동성 질환을 갖는 환자로 고려될 수 있다.
● NSAIDS, 프레드니손 (5mg/일 이상) ≥1 개월 동안 및/또는 합성 sDMARDs (10mg/주 이상의 용량에서 메토트렉세이트)에 ≥ 3 개월 동안 노출되었지만, 치료에 대해 반응하지 않거나 또는 치료에 대해 불완전한 반응을 갖는 환자.
● V3, V4, V5 및 V6 스크리닝에서 네거티브 임신 검사로 임신 가능성이 있는 여성으로 연구 동안 및 치료 종료 후 1개월까지 매우 효과적인 산아 제한 권고를 따르도록 동의한다. 매우 효과적인 것으로 간주되는 산아제한 방법은 하기 중 하나이다: 배란 억제와 관련된 조합된 (에스트로겐 및 프로게스테론 함유) 호르몬 피임법, 배란 억제와 관련된 프로게스테론-단독 호르몬 피임법, 자궁 내 장치 (IUD), 자궁 내 호르몬방출 시스템 (IUS), 양측성 난관 폐쇄, 정관 절제 수술을 한 파트너 또는 금욕.
월경 기간이 지연되는 경우 (월경 사이에 1개월 초과), 임신이 아닌 것을 확인하는 것이 강력하게 권장된다. 이 권장 사항은 드물거나 불규칙한 월경 주기를 갖는 임신 가능성이 있는 여성에게도 또한 적용된다.
연구 후 피임 기간과 관련하여, r-hIL-18BP의 중간 반감기를 거의 40시간으로 고려하여, 5번의 반감기는 200시간의 기간을 나타낸다. 안전한 측에 있도록, 연구 후 4주간의 피임 기간이 권장된다.
● 환자는 r-hIL-18BP 치료 동안 안정한 용량의 비-스테로이드성 항-염증제 (NSAIDs), 프레드니손 (안정한 용량의 5 mg/일 이상의 프레드니손) 및 sDMARDs (10mg/주 이상의 용량에서 메토트렉세이트)로 치료를 유지할 수 있다. 특히 프레드니손 치료의 기준선 수준은 유지되거나 또는 줄어들 수 있으므로 (환자의 개선으로 인함), 치료 동안 프레드니손 증가에 대한 임의의 요구량은 치료 실패로 간주될 수 있다.
● 서면 사전 동의서에 서명하고 동의할 수 있는 능력
● 하기의 약물유실 기간 (washout periods)을 준수하는 경우 생물학적 제제를 사용한 사전 치료가 허용된다; 아나킨라 (anakinra)에 대한 1 주, 에타너셉트 (etanercept)에 대한 2주, 및 아달리무맙 (adalimumab), 세르톨리주맙 (certolizumab), 골리무맙 (golimumab), 토실리주맙 (tocilizumab), 아바타셉트 (abatacept)에 대한 6주 및 인플릭시맙 (infliximab)에 대한 8주. 사전의 리툭시맙 (rituximab) 투여는 6개월의 약물유실과 정상 B-세포수를 필요로 하며, 카나키누맙(canakinumab)을 사용한 사전 치료에는 6개월의 약물유실이 필요할 수 있다.
6.4 제외 기준
● 프레드니손 또는 sDMARDs를 사용하여 1개월 미만의 치료를 받은 AoSD의 첫번째 에피소드가 있는 환자.
● 활동성 또는 만성 감염을 갖는 환자 (즉, 결핵 (TB), HIV, HBV 및 HCV)
● 유전성 면역 결핍증을 앓고 있는 환자
● 백혈구 수가 2'500 세포/mm3 미만인 환자
● 호중구가 1'000 세포/mm3 미만인 환자
● 생물학적 제제과 동시 치료
● 임신 가능성이 있는 여성으로 임신으로부터의 적절한 보호를 사용하지 않으려는 여성
● 임신 가능성이 있는 여성으로 연구 참여가 끝난 후 최대 1개월까지 매우 효과적인 산아 제한 방법을 사용하지 않으려는 여성 (상기 포함 기준의 정의 참조)
● 서면 사전 동의서를 이해하지 못하고 서명할 의사가 없음
● 활동성 대식세포 활성화 증후군 (MAS)
● 임의의 급성 또는 만성인 생명을 위협하는 질환
암, 및 심장, 간, 폐 및 신장의 비가역성 장기 부전 (크레아티닌은 정상의 상한의 1.5 X 보다 높지 않음)
● r-hIL-18BP의 개시의 6주 이내에 아달리무맙, 세르톨리주맙, 골리무맙, 토실리주맙 및 아바타셉트, 8주 이내에 인플릭시맙, 6개월 이내에 카나키누맙, 2주 이내에 에타너셉트 또는 1주 전의 아나킨라를 투여받은 환자들은 연구에 등록되지 않을 것이다. 6개월 이내에 리툭시맙을 투여받았거나 및/또는 지속적으로 낮은 B 세포 수는 등록의 자격이 없을 것이다.
● 연구 과정을 따를 수 없을 것으로 예상되는 대상
● 이 연구가 시작되기 이전 가장 최근의 4주 동안에 다른 임상 시험에 참여했거나 현재 참여하고 있음.
● 심한 과민 반응의 병력을 가진 환자
6.5 연구 기간
12주간의 치료 후에는 안전 평가를 위한 4주간의 추적 기간 (follow-up period)이 뒤따를 것이다. 데이터 관리, 통계 및 연구 보고서는 4개월 더 걸릴 것이다.
6.6 연구 약물
6.6.1 설명
r-hIL-18BP는 중국 햄스터 난소 세포주에서 생산된 164 아미노산의 가용성 당단백질이다. 폴리펩타이드 사슬은 이론적으로 3개의 이황화 결합 쌍을 형성한다고 예측되는 위치 21, 34, 56, 59, 101 및 120에서 위치한 6개의 시스테인 잔기를 함유한다. 분자는 아스파라긴 49, 64, 73 및 117에서 4개의 잠재적 N-글리코실화 부위를 함유한다. 아미노산 조성을 기초로 하여 계산한 r-hIL-18BP의 전장 폴리펩티드 잔기의 평균 분자량은 약 17.6 kD이다. 전체 분자의 상대적 분자 질량은 대략 50 kDa (글리칸 포함)이다.
6.6.2 정제 프로토콜
정제 과정은 원심 분리, 정용 여과 및 혼합 탱크로의 이동에 의해 수확된 세포 배양 상청액으로부터 세포 및 세포 파괴물을 제거하는 것으로부터 시작한다. 비 균질 IL-18BP를 함유하는 수확물을 염기성 붕산염 완충액에 대하여 농축시키고 정용 여과하였다. 그 후, IL-18BP는 TMAE Hi-Cap 음이온-교환 수지상에서 포획되었고 염 및 세포 배양 영양물을 제거하였다. IL-18BP는 NaCl에 의해 보충된 염기성 붕산염 완충액으로 용출되었다.
2개의 접선 유동 여과 단계 및 바이러스 제거 여과 단계를 포함하여, IL-18BP를 균질화하도록 5개의 추가 크로마토그래피 단계를 하기와 같이 수행하였다:
● 구리로 활성화된, 킬레이팅 세파로오스 패스트 플로우 수지 상에서 고정화 금속 친화성 크로마토그래피를 통한 단백질 조제가 처리되었고 숙주 세포 단백질을 제거하였다. 단백질은 암모늄 아세테이트로 용출되었다.
● 고정화 금속 친화성 크로마토그래피 용출액을 MEP HyperCel 상의 소수성 전하 유도 크로마토그래피 컬럼에 로딩하여 추가의 숙주 세포 단백질을 제거하였다. 생성물을 프로필렌 글리콜을 함유하는 알칼리성 인산염 완충액으로 용출시켰다. IL-18BP를 함유하는 용출액을 그 후 정용 여과에 의해 농축시켰다.
● 정용 여과의 잔류물은 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES) 완충액으로 희석되고 산성 pH로 조정하였다. 그 후, 컬럼 상에 남아있는 잔류 숙주 세포 단백질을 제거하기 위해 플로우-스루 모드에서 CM 세파로오스 패스트 플로우 컬럼 상에서 로딩함으로써 이온 교환 크로마토그래피로 단백질을 분리하였다. 결합되지 않은 분획은 사붕산나트륨을 사용하여 염기성 pH로 조정하였다.
● 이온 교환 크로마토그래피 단계로부터의 분획을 추가 폴리싱을 위한 페닐 세파로오스 패스트 플로우 상의 소수성 상호작용 크로마토그래피 컬럼으로 분리하였다. 컬럼은 높은 몰농도의 황산 암모늄을 함유하는 붕산염 완충액으로 예비-평형시키고, 생성물은 황산 암모늄의 농도를 감소시킴으로써 컬럼으로부터 용출시켰다.
● 이어서, 바이러스 입자의 적절한 제거를 보장하도록 나노 여과 단계를 수행한다.
● 투과물은 최종 폴리싱 단계로서 소스 30 RPC 수지 (Source 30 RPC resin)상의 역상 크로마토그래피로 처리되었다. 생성물의 용출은 TFA 0.1% 대체하는 아세토니트릴 구배를 통해 달성되었다.
● 균질화된 IL-18BP를 함유하는 용출액을 한외 여과 (ultrafiltration)/정용 여과 단계로 농축하였고 최종적으로 보관을 위해 0.22μm 필터를 통해 여과하였다.
모든 정제 단계는 실온에서 수행되었다.
수득된 최종 조성물은 IL-18BP의 N-말단 및/또는 C-말단 결실 변이체가 실질적으로 없으며, 상기 변이체의 2% 내지 8%, 그러나 10% 미만을 함유한다.
6.6.3 조성물
약물 제품 제형 (재조합 인간 인터류킨 18 결합 단백질 (rhIL-18BP)은 80mg의 강도를 가질 것이며, 바이알 당 7mg의 염화나트륨, 바이알 당 대략 1.0mg의 인산 이수소 나트륨 일수화물, 바이알 당 대략 2.4mg의 인산 이나트륨 탈수물 (disodium phosphate dehydrate), 수산화나트륨 및 O-인산 85%을 함유하는 주사용 멸균 용액에서 제조되어, pH 7.0로 조정되고, 주사용 수는 최대 1ml이다. (부록 3 참조).
1ml의 주사 용량과 80mg의 재조합 분자를 함유한 유리 바이알이 투여 단위가 될 것이다.
6.7 용량/경로 요법
80mg, 160mg 및 320mg / 피하 / 1주일에 3회 (TIW).
환자는 1주일에 3회 (TIW) 치료를 받게 될 것이다. 80mg 코호트(cohort)는 1ml의 연구 제품을 받게 될 것이다. 160mg 용량 코호트의 환자들은 2개의 바이알, 320mg 코호트의 환자들은 4개의 바이알을 받게 될 것이다. 각각의 바이알에 대하여 별도의 2ml 멸균, 1회용 주사기를 사용하여 1ml의 용량을 각 바이알로부터 꺼낼 수 있다. 주사하기 전, 바이알을 투여 30분 전에 냉장고에서 꺼내어 상온 (18-25℃)으로 가져올 수 있다.
6.7.1 약물 제품의 선택된 용량:
이 상태에 대하여 입증되지 않은 동물 모델이 기재되었다. 콜라겐 유도된 관절염 쥐 모델에서, 복강 내 (i.p.) 투여된 r-hIL-18BP의 활성 용량은 1mg/kg 체중으로 결정되었다. i.p. 경로에 의한 생체이용률은 거의 100%이지만 반면에 0.55배로 s.c. 용량의 55 % 조정을 달성한 s.c. 경로가 계산되었기 때문에, 따라서 마우스에서 효과적인 s.c. 용량은 1.82mg/kg가 될 것이다. 인간과 마우스 해리 상수 (Kd) 간의 차이를 고려하는 경우 (0.16nM v. 0.40nM), 2.67 배의 추가 보정 계수를 도입해야만 한다. r-hIL-18BP를 사용하여 s.c.경로에 의해 처리된 "인간화된 마우스"에 대하여 완전히 예상되는 약리학적 활성 용량은 약 4.85mg/kg이다. 12.3의 허용된 상대 쥐 환산 계수 (allometric murine conversion factor)를 사용하여 인간으로의 이러한 용량의 변형은 (2005 US 지침서 " Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers"에 따름) 0.39mg/Kg의 인간 등가 용량 또는 70Kg의 개체에 대한 27.3mg을 나타낸다. 상기 지침서는 처음에는 건강한 지원자에게 동물 투여량을 외삽하기위해 작성되었지만 그 원칙은 환자에게도 또한 적용될 수 있다. 임상 효능의 관점에서 일주일에 3회 20mg의 용량이 RA 및 Pso 환자에서 효과가 없다는 것을 강조하는 것이 중요하다. AoSD에서 IL-18의 혈중 레벨이 상기에서 언급한 두가지 조건에서 보고된 것보다 높다는 것을 고려하면 AoSD 환자에서는 이들 용량이 또한 효과적이지 않을 것이다. 결론적으로, r-hIL-18BP로 수행된 전임상 및 이전의 인간 연구에 기초하여, 질환의 활성기 동안 AoSD 환자에게 비효율적인 용량을 제공하는 것을 피하기 위하여, 80mg TIW의 개시 용량을 갖는 용량-증가 연구 및 160 및 320mg으로의 단계식 진행이 현재 임상 시험에서 제안된다.
6.7.2 투여 경로:
상기 제품은 s.c.경로에 의해 투여될 용액이다. 유리 바이알은 활성 제품의 80mg의 용량과 15 %의 오버필(overfill)을 갖는 1ml를 포함한다. 160mg 및 320mg의 코호트에서의 환자는 개별적으로 각기 1ml의 s.c. 주사: 160mg 용량에 대하여 1mL의 주사 2회 및 320mg의 용량에 대하여 1mL의 주사 4회를 받을 수 있다. 각각의 주사에 대하여 별도의 주사기를 사용해야한다.
s.c. 주사의 부위는 예를 들어 대퇴의 바깥쪽 및 전방 복벽의 여러 사분면에서 번갈아 일어나야한다. 연구 약물의 단일 투여량을 구성하는 개별 주사는 동일한 신체 영역 내에서 투여되지만 정확히 동일한 주사 부위에 투여되지는 않는다.
6.8 방법론
환자들은 3개의 코호트로 배정될 것이고, 80mg, 160mg 또는 320mg의 용량을 받을 것이다.
● 코호트 1 (n=10) 중의 환자들은 피하 경로에 의해 80mg RhIL-18BP TIW의 주사를 받을 것이다.
● 우선 5명의 환자가 3주간 치료를 마친 후에 데이터 안전성 검토 위원회 (DSMB)가 안전성 평가를 수행할 것이다. 코호트가 2종 이상의 심각한 또는 중대한 이상 반응 (SAEs)을 나타내는 경우, DSMB는 이 용량의 시험 중단 여부를 결정할 것이다. DSMB는 10명의 환자까지 등록을 목표로 하고 다음 상위 용량 코호트를 개시할 수 있는 권한을 부여할 것이다.
● 코호트 2 (n=10) 중의 환자들은 피하 경로에 의해 160 mg rhIL-18BP TIW의 주사를 받을 것이다. 우선 5명의 환자가 3주간 치료를 마친 후에 DSMB가 안전성 평가를 수행할 것이다. 코호트가 2종 이상의 SAEs을 나타내는 경우, DSMB는 이 용량의 시험 중단 여부를 결정할 것이다. DSMB는 10명의 환자까지 등록을 목표로 하고 다음 상위 용량 코호트를 개시할 수 있는 권한을 부여할 것이다.
● 코호트 3 (n=10) 중의 환자들은 피하 경로에 의해 320 mg rhIL-18BP TIW의 주사를 받을 것이다. 우선 5명의 환자가 3주간 치료를 마친 후에 DSMB가 안전성 평가를 수행할 것이다. 코호트가 2종 이상의 SAEs을 나타내는 경우, DSMB는 이 용량의 시험 중단 여부를 결정할 것이다. DSMB는 치료가 완료될 때까지 5명 이상의 환자를 등록할 수 있는 권한을 부여할 것이다.
환자의 방문은 -2주 (스크리닝 방문 및 ICF의 서명), 0주 (연구 가입 방문, 치료 시작) 1주 (V2), 3주 (V3), 6주 (V4), 12주 (V5) 및 16주 (V6)로 스케쥴을 잡는다. 치료 종료는 12주 (V5)에 일어나며, 환자들은 안전과 내약성을 위해 추가로 1 개월의 기간 (V6)동안 추적된다. 3주간 치료 후 주어진 용량에 대해 반응하지 않는 환자의 경우, 다음 상위 용량까지 적정되며, 치료 기간은 안전 평가를 위해 15 주 후에 4 주를 뒤따를 것이다.
6.9 통계 분석
샘플 크기는 오펀 희귀 질환 (orphan rare disease)에서 일반적으로 수용되는 연구에 따라 정의되었다.
○ rhIL-18BP 치료의 안전성과 내약성은 AEs의 발병 및 결과, 일상적인 임상 시험 및 안전성 실험실 테스트에 의해 평가될 것이다.
○ AEs의 발생률은 모든 사건에 대한 MedDRA 기관계 분류 (SOC) 및 선호 기간 (Preferred Term: PT)에 따라 연구 치료에 대한 심각성 및 관계에 의해 기재될 것이다.
○ 실험실 파라미터 (혈액학 및 화학)는 예정된 프로토콜 방문에 걸친 실제 값 및 기준선으로부터의 변화에 관하여 요약될 것이다. 또한, 기준선을 최종 비-누락 (non-missing) 값과 비교하는 시프트 테이블 (shift tables)이 생성될 것이다.
○ 설명적 통계량은 인구 통계 (demographic) 및 기준선 특성을 요약하는데 사용될 것이다. 3주 및 12 주에서 선택된 변수들은 쌍을 이루지 않은 t-테스트 또는 월콕슨 부호 순위 테스트 (Wilcoxon's signed rank test)를 사용하여 기준선 값과 비교될 것이다. 효능 (주요 2차 결과 변수)의 주요 평가는 12 주이다.
○ 선택된 변수들에 대한 평균 ± SEM 및 95% 신뢰 구간은 개개의 시점 (3 주 또는 12주) 동안 사용 가능한 모든 측정점으로부터 계산될 것이다.
○ 50% 이상의 환자가 치료에 긍정적인 반응을 보일 경우, 용량 유효성이 달성된 것으로 간주할 것이다.
○치료에 대한 환자 반응과 기준선에서 유리 IL-18 레벨 사이의 연관성이 연구될 것이다.
○ rhIL-18BP의 약물동태학 연구는 다음의 종말점들을 포함할 것이다: 최대 농도까지의 시간 (tmax), 최대 농도 (Cmax), 최저 농도, 처음 24시간 치료 동안의 곡선 아래 면적 (AUC 0-24) 및 제거 반감기 (elimination half life)는 혈청에서 결정될 것이다. 약력학 연구는 시간 및 약물 치료의 함수로서, 직접 PD 종말점: 유리 및 총 IL-18 및 간접 PD 종말점으로서: CRP 및 IL-6을 고려할 것이다.
7. COPD 악화 마우스 모델에서 IL- 18BP 효능
연구의 목적은 C57BL/6J 마우스에서 담배 연기 유발된 폐 염증의 폴리노시닉:폴리시티딜 산 유발된 악화에 대하여 피하 경로에 의해 3 용량 레벨로 투여된, IL-18BP의 효과를 결정하는 것이었다. 경구로 투약된 높은 레벨의 덱사메타손은 기준 제제로서 연구에 포함되었다.
7.1 IL- 18BP 조성물
IL-18BP는 r-hIL-18BP를 멸균 주사 용액으로 투여한다. 실험 약물에 대한 설명은 상기의 6.6.1 섹션에서 제공되었다. 정제 프로토콜에 대한 설명은 6.6.2 섹션에서 제공되었고 주사 용액의 조성물은 6.6.3 섹션에서 제공되었다.
7.2 일반 방법론: 4일 악화/ 담배 연기 마우스 모델
마우스는 비히클(PBS) 또는 IL-18BP를 받았다. IL-18BP는 1일에서 4일까지 초기 담배 연기 노출 2시간 전에 각기 1, 3 또는 10mg/kg으로 3그룹의 동물에 피하로 제공하였다. 마우스는 각기 하루 2회 노출 1시간 전에 비히클 또는 덱사메타손(10mg/kg)을 경구로 받았다. 4일에 초기 공기 또는 담배 연기 노출 2시간 전 비히클 또는 폴리노시닉:폴리시티딜 산(2mg/kg)을 비강 내 투여로 받은 마우스는 폐의 염증 악화가 유발되었다. 담배 연기 노출은 하기와 같이 아침 및 오후 동안 수행되었다: 15분 동안 1일, 25분 동안 2일, 30분 동안 3일 및 30분 동안 4일.
동물 그룹 및 이들 각각의 치료 요법은 표 6.1에 요약한다.
[표 6.1]
Figure pct00007
TS: 담배 연기;
Veh: 비히클;
Dex: 덱사메타손;
p[I:C]: 폴리노시닉:폴리시티딜 산
상기 치료에 따라, 동물은 5일에 마지막으로 마취하였다. 그 후, 혈액 샘플은 쇄골하 동맥(혈장)을 통해 취하고 동물은 추가의 세포 및 사이토카인/매개자 분석을 위해 3 X 0.4ml PBS로 기관지폐포 세척되었다. 기관지폐포 세척 상청액은 사이토카인/매개자 분석을 위해 -80℃에서 저장하였다. BALF로부터 회수된 세포는 시스멕스(Sysmex) 세포 카운터를 사용하여 계산하였다. 마지막으로, 수집된 데이터는 스튜던트 t-테스트 및 ANOVA(정규성 테스트를 통과한 데이터의 경우에 시닥의 테스트를 사용하였거나 또는 데이터가 정규성 테스트를 통과하지 않는다면 크러스칼 왈리스(Kruskal Wallis) 테스트를 사용하였다)에 의해 통계적으로 분석되었다.
7.3 4일 악화/ 담배 연기 마우스 모델에서 IL-18 경로 활성화의 확인
마우스 IL-18은 IL-18 경로 활성화를 위한 마우스 모델을 확인하기 위하여 상업적 ELISA를 사용하여 BAL에서 시험하였다. 수집된 데이터는 폐 기도 공간에서 IL-18의 명확한 유발을 나타낸다(도 5 참조). IL-18은 대조(오로지 공기)에서 검출할 수 없다. 흥미롭게도, IL-18은 연기 노출하에서 발현되지만 폴리[I:C] 단독하에서 유의하게 유발되지 않는다(검출 하한 아래). 반면 예상대로, 연기 및 폴리[I:C]의 조합은 연기 또는 폴리[I:C] 단독보다 BAL에서 훨씬 더 높은 레벨로 IL-18이 상당히 상승하였다.
7.4 악화 /담배 연기 마우스 모델에서 IL- 18BP에 의한 악화된 염증의 완화
7.4.1 IL- 18BP에 의한 폐 기도 공간에서 총 세포 침윤 및 악화된 염증의 억제
IL-18BP로 치료된 마우스는 악화된 염증의 유발에 이어서 폐에서 총 세포 침윤의 유의한 완화를 갖는다. 각기 3 및 10mg/kg의 용량은 양성 대조 덱사메타손과 비교하여 통계적으로 가치있는 효능을 나타내었다(도 5 참조). 덱사메타손은 마우스 모델에서 3mg/kg 용량에는 효능의 신호가 없었으며(데이터는 나타내지 않음), 10mg/kg의 고 용량 덱사메타손은 대식세포, 호산구 및 림프구와 같은 특정 세포 타입에서 잠재적으로 아포토시스를 유발함을 나타낸다는 것을(데이터는 나타내지 않음) 유의하는 것이 중요하다. 유사한 관측은 2.5mg/kg 용량으로 세포 침윤 억제의 힌트가 없는 것으로 관측된 마우스 모델에서 로플루미라스트 [3-(시클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드]로 이루어졌다(데이터는 나타내지 않음). 도 6은 현재 마우스 모델에서 악화된 염증 억제에서 10mg/kg으로 IL-18BP의 명백하고 통계적으로 관련성이 있는 효능을 나타낸다.
7.4.2 IL- 18BP에 의한 폐 기도 공간에서 호중구 침윤의 억제
호중구 침윤은 담배 연기-악화된 폐에서 IL-18BP에 의해 억제되었다. 각기 3 및 10mg/kg IL-18BP의 용량은 양성 대조 덱사메타손과 비교하여 통계적으로 가치있는 효능임을 나타내었다(도 7 참조). 현재 마우스 모델 조건에서, IL-18BP 10mg/kg 용량은 가장 우수한 통계적인 효능을 갖는 것으로 보여진다(도 8 참조).
7.4.3 IL- 18BP에 의한 폐 기도 공간에서 과립구 집락 -자극 인자(G- CSF ) 경로의 억제
G-CSF는 호중구 전구체 및 성숙한 호중구의 생존, 증식, 분화, 및 기능을 자극하는 중요한 사이토카인으로서 잘 인정받고 있다. 따라서, 흡연-p[I:C]에 의해 유발된 G-CSF 경로의 완화는 마우스 폐 기도 공간에서 호중구 모집시 IL-18BP의 효과를 나타내는 중요한 인자이다. BALF에서 G-CSF의 존재는 시판 ELISA 키트를 사용하여 모니터하였다. 도 9는 IL-18BP의 투여가 폐의 기도에서 G-CSF 방출을 완화하며, 이에 의해 호중구 침윤의 억제를 확인함을 나타낸다. 세 가지 시험된 IL-18BP 용량은 통계적으로 마우스 모델에서 관련 효과를 갖는다.
7.4.4 IL- 18BP 안전성: 악화/담배 연기 마우스 모델에서 중량 손실에 대한 효과
IL-18BP 투여는 악화/담배 연기 마우스 모델에서 잘 용납되는 것으로 나타났다. 예로서, 중량 손실은 스튜던트 t-테스트 및 ANOVA 통계 분석 양자가 유의하지는 않았지만 IL-18BP에 의해 완화되었다(도 10 참조). 3 및 10mg/kg IL-18BP를 받은 마우스의 대다수는 약 9%를 손실하는 담배 연기 및 p[I:C]에 노출된 대조군과는 대조적으로 각기 6-7% 중량을 손실하였다. 그러므로, 중량 손실 경감 데이터는 IL-18BP가 동물 모델에서 추가적인 스트레스를 제공하지 않음을 나타낸다. p[I:C] 만을 받은 마우스는 p[I:C] 및 담배 연기의 조합을 받은 마우스와 비교하여 중량 손실이 없다는 것을 유의하는 것은 흥미롭다 [도 8, 치료 3) 및 4) 참조].
8. 안티 -IL-18 단일클론 항체의 생성
8.1 마우스 면역화 및 단일클론 항체 스크리닝
마우스는 적절하게 폴드된 단백질로 면역화를 허용하는 기술을 사용하여 인간 인터류킨-18에 대하여 백신접종을 하였다. 면역화 전, 유전적으로 변형된 마우스는 IL-18BP를 결합하는 IL-18 표면 영역 에피토프에 추정상 민감한 주요 조직적합성 복합체를 위하여 선택되었다. 면역화에 이어, B 세포는 표준 하이브리도마 기술에 따라 비장에서 단리하고 하이브리드화하였다. 하이브리도마는 마이크로플레이트로 분류되고 그 후 IL-18BP 결합 부위에 포함된 단일클론 안티-IL-18 항체를 타깃으로 하는 IL-18 에피토프의 발현을 위해 시험 되었다. 스크리닝은 3연속 및 선택적 단계로 수행되었다:
제1 단계 . 양성 항체 스크리닝 시도는 단일클론 안티-IL-18 항체를 발현하는 루미넥스 비드 확인 세포에 부착된 IL-18로 수행되었다.
제2 단계. IL-18BP 결합 부위에서 IL-18을 타깃으로 하는 잠재적 항체는 IL-18BP와의 경쟁에서 재스크리닝되었지만, 그러나 융합된 펩타이드에 의해 생성된 입체 장해로 인해 위 항체 양성 후보를 막기 위하여, Fc 항체 도메인, 또는 다른 종류의 융합과의 IL-18BP 융합에서는 재스크리닝되지 않았다. 이를 위해, 단일클론 항체는 IL-18을 운반하는 루미넥스 비드에 결합되었다. 복합체는 그 후 미리 식별된 안티-IL-18 항체로의 간섭을 확인하기 위해 비오티닐화된 IL-18BP에 노출시켰다(표 7, 컬럼 #2 참조). 제2 스크리닝은 300 초과의 양성 항체 후보를 운반한다(표 7, 컬럼 #3 참조). 양성 후보의 수는 타깃화된 에피토프 영역에서 우수한 마우스 면역화를 놀랍게도 높이 암시하였다. 그러나, 억제는 감소로 인하여 충분하지 않았지만 여전히 형광 신호는 지속하였으며, 따라서 복합체화된 항체 IL-18로의 IL-18BP의 결합을 나타낸다. 그럼에도 불구하고 중요한 것은, 다른 곳에서 보고된 이러한 표준 스크리닝 방법은 매우 더 작은 IL-18BP(약 18kDa, 오로지 펩티드)에 대한 큰 항체 분자(약 160kDa)의 입체 장애를 고려하지 않았다.
제3 단계. 세번째 스크리닝 프로그램은 IL-18BP에 연결되고 그후 인터류킨-18로 복합체화된 루미넥스 비드로 수행되어, 양성 항체 후보로 적절하게 폴드된 재조합 IL-18의 존재를 확보한다. 결과의 스크리닝은 상기 항체의 대부분이 여전히 루미넥스-IL-18 비드를 결합하기 때문에 상당히 더 선택적이며 이에 의해 IL-18BP에 대한 이전의 억제 효과는 입체 장애로 인한 것임을 나타낸다. 최종적으로, 총 12 항체는 IL-18BP, 즉 클론 # 107C6, 108F8, 109A6, 111A6, 129C3, 131B4, 131E8, 131H1, 132C12, 132H4, 133A6 및 134B2의 존재하에 IL-18을 결합한 후 그들의 매우 낮은 형광 신호로 인하여 IL-18BP 단백질 상에서 IL-18을 타깃으로서 최종적으로 간주하였다(표 7 참조, 컬럼 #4, 컬럼 #2와 비교하여 500배 초과의 억제 수단을 나타내는 선택된 클론). 네거티브 세트에 대한 양성 항체는 하기 표 7에 나타낸다.
제3 스크리닝 단계로부터 수집된 데이터(표 7, 컬럼 #4)는 # 107C6, 108F8, 109A6, 111A6, 129C3, 131B4, 131B4-2, 131E8, 131H1, 132C12, 132H4, 133A6 및 134B2의 양성 단일클론 세포를 풍부하게 하는 추가의 mRNA 염기서열결정 및 클론 희석을 촉진한다. 각각의 단일클론 항체의 개개의 KD 값을, 정의된 IL-18 몰농도를 갖는 항체의 적정에 따라 계산되고 질량 작용 법칙을 사용하여 얻어진 EC50 값으로부터 유도하였다(상기 참조). 이들 단일클론 항체의 전부는 IL-18BP 결합 부위에서 IL-18에 결합하는 것으로 확인되었다.
[표 7-1]
Figure pct00008
[표 7-2] KD 값
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
SEQUENCE LISTING <110> AB2 Bio SA <120> IL-18 Binding Protein (IL-18BP) And Antibodies In Inflammatory Diseases <130> W1568 PCT/A BS <150> EP15 18 6626.6 <151> 2015-09-24 <150> EP15 15 8781.3 <151> 2015-03-12 <150> EP15 15 7742.6 <151> 2015-03-05 <160> 390 <170> BiSSAP 1.3 <210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Epitope <400> 1 Tyr Phe Gly Lys Leu Glu Ser Lys Leu Ser Val Ile Arg Asn 1 5 10 <210> 2 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Epitope <400> 2 Phe Ile Ile Ser Met Tyr Lys Asp Ser Gln Pro Arg Gly Met Ala Val 1 5 10 15 Thr Thr Ile Ser Val Lys 20 <210> 3 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Epitope <400> 3 Glu Met Asn Pro Pro Asp Asn Ile Lys Asp Thr Lys Ser Asp Ile Ile 1 5 10 15 Phe <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Epitope <400> 4 Tyr Phe Gly Lys Leu Glu Ser 1 5 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Epitope <400> 5 Tyr Lys Asp Ser Gln Pro Arg Gly Met Ala 1 5 10 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ttggaaacct ctgccgccac tgcctttttg 300 cagatcaaca acctcaaaga tgaggacacg gctacatatt tttgtgcaag agagggatat 360 agtactacca ggtctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctcagcc 420 aaaacgacac ccccatctgt ctatccactg gcc 453 <210> 82 <211> 151 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody 107C6 VH sequence <400> 82 Met Gly Trp Val Trp Thr Leu Pro Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser 1 5 10 15 Ile Gln Ala Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys 20 25 30 Pro Gly Glu Thr Val Lys Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 35 40 45 Thr Asn Tyr Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60 Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala 65 70 75 80 Asp Asp Phe Lys Gly Gln Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ala 85 90 95 Thr Ala Phe Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asp Glu Asp Thr Ala Thr 100 105 110 Tyr Phe Cys Ala Arg Glu Gly Tyr Ser Thr Thr Arg Ser Met Asp Tyr 115 120 125 Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro 130 135 140 Pro Ser 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<220> <223> Antibody 131B4-2 VK sequence CDR1 <400> 384 Thr Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 385 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody 131B4-2 VK sequence CDR2 <400> 385 Lys Val Ser Asp Arg Phe Ser 1 5 <210> 386 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody 131B4-2 VK sequence CDR3 <400> 386 Ser Gln Ser Ser Leu Val Pro Trp Thr 1 5 <210> 387 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody 131B4-2 VH variable domain sequence <400> 387 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Lys Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Leu Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Ile Tyr Gly Ser Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Ile Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Gly Tyr Val Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ala 115 <210> 388 <211> 85 <212> PRT <213> Human <220> <223> Human interleukin-18 binding protein isoform b <400> 388 Thr Pro Val Ser Gln Thr Thr Thr Ala Ala Thr Ala Ser Val Arg Ser 1 5 10 15 Thr Lys Asp Pro Cys Pro Ser Gln Pro Pro Val Phe Pro Ala Ala Lys 20 25 30 Gln Cys Pro Ala Leu Glu Val Thr Trp Pro Glu Val Glu Val Pro Leu 35 40 45 Ser Trp Ala Glu Gly Asn Leu Ala Pro His Pro Arg Ser Pro Ala Leu 50 55 60 Gln Pro Gln Gln Ser Thr Ala Ala Gly Leu Arg Leu Ser Thr Gly Pro 65 70 75 80 Ala Ala Ala Gln Pro 85 <210> 389 <211> 168 <212> PRT <213> Human <220> <223> Human interleukin-18 binding protein isoform c <400> 389 Thr Pro Val Ser Gln Thr Thr Thr Ala Ala Thr Ala Ser Val Arg Ser 1 5 10 15 Thr Lys Asp Pro Cys Pro Ser Gln Pro Pro Val Phe Pro Ala Ala Lys 20 25 30 Gln Cys Pro Ala Leu Glu Val Thr Trp Pro Glu Val Glu Val Pro Leu 35 40 45 Asn Gly Thr Leu Ser Leu Ser Cys Val Ala Cys Ser Arg Phe Pro Asn 50 55 60 Phe Ser Ile Leu Tyr Trp Leu Gly Asn Gly Ser Phe Ile Glu His Leu 65 70 75 80 Pro Gly Arg Leu Trp Glu Gly Ser Thr Ser Arg Glu Arg Gly Ser Thr 85 90 95 Gly Thr Gln Leu Cys Lys Ala Leu Val Leu Glu Gln Leu Thr Pro Ala 100 105 110 Leu His Ser Thr Asn Phe Ser Cys Val Leu Val Asp Pro Glu Gln Val 115 120 125 Val Gln Arg His Val Val Leu Ala Gln Leu Trp Val Arg Ser Pro Arg 130 135 140 Arg Gly Leu Gln Glu Gln Glu Glu Leu Cys Phe His Met Trp Gly Lys 145 150 155 160 Gly Gly Leu Cys Gln Ser Ser Leu 165 <210> 390 <211> 132 <212> PRT <213> Human <220> <223> Human interleukin-18 binding protein isoform d <400> 390 Thr Pro Val Ser Gln Thr Thr Thr Ala Ala Thr Ala Ser Val Arg Ser 1 5 10 15 Thr Lys Asp Pro Cys Pro Ser Gln Pro Pro Val Phe Pro Ala Ala Lys 20 25 30 Gln Cys Pro Ala Leu Glu Val Thr Trp Pro Glu Val Glu Val Pro Leu 35 40 45 Asn Gly Thr Leu Ser Leu Ser Cys Val Ala Cys Ser Arg Phe Pro Asn 50 55 60 Phe Ser Ile Leu Tyr Trp Leu Gly Asn Gly Ser Phe Ile Glu His Leu 65 70 75 80 Pro Gly Arg Leu Trp Glu Gly Ser Thr Ser Arg Glu Arg Gly Ser Thr 85 90 95 Gly Trp Ala Glu Gly Asn Leu Ala Pro His Pro Arg Ser Pro Ala Leu 100 105 110 Gln Pro Gln Gln Ser Thr Ala Ala Gly Arg Leu Ser Thr Gly Pro Ala 115 120 125 Ala Ala Gln Pro 130

Claims (79)

  1. IL-18 관련 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상에서, IL-18 관련 질환 또는 장애 치료용 IL-18 억제제 또는 이의 활성 단편, 또는 IL-18BP 또는 이의 활성 단편을 포함하는 조성물로서, 상기 대상의 체액이, 체액 내의 유리 IL-18을 검출할 수 있는 분석법을 사용하여, 특히 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 100% 초과만큼 건강한 대조군 대상의 체액 내의 유리 IL-18의 레벨을 초과하는 유리 IL-18의 비정상적 레벨을 갖도록 정량화되되, 상기 분석법이 IL-18BP 또는 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하며, 상기 항체 또는 이의 활성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는 조성물이고, 여기서 상기 IL-18 억제제 또는 조성물에는 40% 미만, 특히 30% 미만, 특히 20% 미만, 특히 15% 미만, 특히 10% 미만, 특히 7.5% 미만, 특히 5% 미만, 특히 2.5% 미만, 특히 1% 미만, 특히 0.5% 미만, 특히 0.25% 미만, 특히 0.1% 미만, 특히 0.05% 미만, 특히 0.01% 미만의 양으로 존재하는, IL-18BP의 N-말단 및/또는 C-말단 결실 변이체가 실질적으로 없는, IL-18 억제제 또는 이의 활성 단편, 또는 IL-18BP 또는 이의 활성 단편을 포함하는 조성물.
  2. IL-18 관련 질환을 앓고 있는 대상에서, IL-18 관련 질환 또는 장애 치료용 IL-18 억제제 또는 이의 활성 단편, 또는 IL-18 억제제 또는 이의 활성 단편을 포함하는 조성물로서, 상기 대상의 체액이, IL-18BP 또는 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 체액 내의 유리 IL-18을 검출할 수 있는 분석법을 사용하여, 특히 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 100% 초과만큼 건강한 대조군 대상의 체액 내의 유리 IL-18의 레벨을 초과하는, 유리 IL-18의 비정상적 레벨을 갖도록 정량화되되, 상기 항체 또는 이의 활성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는 조성물이고, 여기서 상기 억제제는 IL-18BP 또는 항체 또는 이의 기능성 부분이고, 상기 항체 또는 이의 활성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는 조성물이며, 여기서 상기 IL-18 억제제 또는 조성물은 염화나트륨, 및/또는 수산화나트륨 및/또는 인산나트륨을 포함하는, IL-18 억제제 또는 이의 활성 단편, 또는 IL-18 억제제 또는 이의 활성 단편을 포함하는 조성물.
  3. IL-18 관련 질환을 앓고 있는 대상에서, IL-18 관련 질환 또는 장애 치료용 IL-18 억제제 또는 이의 활성 단편, 또는 IL-18 억제제 또는 이의 활성 단편을 포함하는 조성물로서, 상기 대상의 체액이, IL-18BP 또는 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 체액 내의 유리 IL-18을 검출할 수 있는 분석법을 사용하여, 특히 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 100% 초과만큼 건강한 대조군 대상의 체액 내의 유리 IL-18의 레벨을 초과하는, 유리 IL-18의 비정상적 레벨을 갖도록 정량화되되, 상기 항체 또는 이의 활성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는 조성물이고, 여기서 상기 억제제는 IL-18BP 또는 항체 또는 이의 기능성 부분이고, 상기 항체 또는 이의 활성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는 조성물이며, 여기서 상기 IL-18 억제제 또는 조성물은 다중 용량 (multiple doses)/일 (day), 다중 용량/주 (week) 또는 다중 용량/월 (month)로 치료될 대상에게 투여되는, IL-18 억제제 또는 이의 활성 단편, 또는 IL-18 억제제 또는 이의 활성 단편을 포함하는 조성물.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 체액 내의 유리 IL-18의 레벨이 건강한 대조군에서의 ≤4 pg/mL인 것과 비교하여, ≥5 pg/mL 및, 특히, 10000 pg/mL 이하인 것으로 결정되는, IL-18 억제제 또는 조성물.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, IL-18 억제제 또는 이의 활성 단편은 IL-18BP 또는 이의 활성 단편이고, 여기서 상기 IL-18 억제제 또는 조성물은 30% 미만, 특히 20% 미만, 특히 15% 미만, 특히 10% 미만, 특히 7.5% 미만, 특히 5% 미만, 특히 2.5% 미만, 특히 1% 미만, 특히 0.5% 미만, 특히 0.25% 미만, 특히 0.1% 미만의 양으로 존재하는, IL-18BP의 N-말단 및/또는 C-말단 결실 변이체가 실질적으로 없는, IL-18 억제제 또는 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 결실 변이체는 IL-18BP의 C-말단에서 1개 내지 5개의 아미노산 잔기의 결실 및/또는 IL-18BP의 N-말단에서 1개 내지 30개의 아미노산 잔기의 결실을 포함하는, IL-18 억제제 또는 조성물.
  7. 청구항 5 또는 청구항 6에 있어서, 조성물 중의 결실 변이체의 비율은 30% 미만, 특히 20% 미만, 특히 15% 미만, 특히 10% 미만, 특히 7.5% 미만, 특히 5% 미만, 특히 2.5% 미만, 특히 1% 미만, 특히 0.5% 미만, 특히 0.25% 미만, 특히 0.1% 미만인, IL-18 억제제 또는 조성물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, 체액 내의 유리 IL-18의 레벨을 정량화하기 위한 분석법이 하기 단계를 포함하는, IL-18 억제제 또는 조성물:
    a) 유리 IL-18을 함유하는 것으로 의심되는 체액 샘플을 유리 IL-18에 특이적으로 결합하지만, 복합체에서 결합된 IL-18에 결합하지 않으며 유리 IL-18을 위한 포획 분자로서 기능하는 IL-18 억제제 또는 이의 활성 단편, 특히 IL-18BP 또는 항체 또는 이의 활성 단편과 접촉시키는 단계;
    b) IL-18 억제제 또는 이의 활성 단편, 특히 IL-18BP 또는 항체, 또는 이의 활성 단편을 유리 IL-18에 결합시키도록 하는 단계;
    c) IL-18 억제제 또는 이의 활성 단편, 특히 IL-18BP 또는 항체, 또는 이의 활성 단편의 결합을 검출하고, 샘플 내에서 유리 IL-18의 양을 구하는 단계.
  9. 하기를 포함하는, 항체가 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는, 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 항체:
    a) 상보성 결정 영역 (CDRs)이 서열 번호: 309, 서열 번호: 310 및 서열 번호: 311로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들 (sections)로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 312, 서열 번호: 313 및 서열 번호: 314로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    b) CDRs이 서열 번호: 315, 서열 번호: 316 및 서열 번호: 317로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 318, 서열 번호: 319 및 서열 번호: 320로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    c) CDRs이 서열 번호: 321, 서열 번호: 322 및 서열 번호: 323로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 324, 서열 번호: 325 및 서열 번호: 326으로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    d) CDRs이 서열 번호: 327, 서열 번호: 328 및 서열 번호: 329로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 330, 서열 번호: 331 및 서열 번호: 332로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    e) CDRs이 서열 번호: 327, 서열 번호: 328 및 서열 번호: 329로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 333, 서열 번호: 334 및 서열 번호: 335로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    f) CDRs이 서열 번호: 336, 서열 번호: 337 및 서열 번호: 338로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 345, 서열 번호: 346 및 서열 번호: 347로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    g) CDRs이 서열 번호: 339, 서열 번호: 340 및 서열 번호: 341로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 345, 서열 번호: 346 및 서열 번호: 347로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    h) CDRs이 서열 번호: 342, 서열 번호: 343 및 서열 번호: 344로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 345, 서열 번호: 346 및 서열 번호: 347로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    i) CDRs이 서열 번호: 348, 서열 번호: 349 및 서열 번호: 350로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 357, 서열 번호: 358 및 서열 번호: 359로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    j) CDRs이 서열 번호: 351, 서열 번호: 352 및 서열 번호: 353로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 357, 서열 번호: 358 및 서열 번호: 359로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    k) CDRs이 서열 번호: 354, 서열 번호: 355 및 서열 번호: 356로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 357, 서열 번호: 358 및 서열 번호: 359로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    l) CDRs이 서열 번호: 360, 서열 번호: 361 및 서열 번호: 362로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 363, 서열 번호: 364 및 서열 번호: 365로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    m) CDRs이 서열 번호: 360, 서열 번호: 361 및 서열 번호: 362로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 366, 서열 번호: 367 및 서열 번호: 368로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    n) CDRs이 서열 번호: 369, 서열 번호: 370 및 서열 번호: 371로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 372, 서열 번호: 373 및 서열 번호: 374로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    o) CDRs이 서열 번호: 375, 서열 번호: 376 및 서열 번호: 377로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 378, 서열 번호: 379 및 서열 번호: 380로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3; 또는
    p) CDRs이 서열 번호: 381, 서열 번호: 382 및 서열 번호: 383로 나타낸 바의 상응하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 CDRs이 서열 번호: 384, 서열 번호: 385 및 서열 번호: 386로 나타낸 바의 상응하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 섹션들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들을 포함하는, 경쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3.
  10. 항체 또는 이의 기능성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않고, 항체는 표 8에서 나타낸 바의 코티아(Chothia)에 따라 계산된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 표 8에서 나타낸 바의 코티아에 따라 계산된 서열을 갖는 상응하는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는, 기능상 동등한 항체 또는 이의 일부를 포함하는 항체.
  11. 청구항 10에 있어서, 하기를 포함하는, 항체가 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는, 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 항체:
    a) 서열 번호: 153, 서열 번호: 154 및 서열 번호: 155로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 156, 서열 번호: 157 및 서열 번호: 158로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    b) 서열 번호: 159, 서열 번호: 160 및 서열 번호: 161로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 162, 서열 번호: 163 및 서열 번호: 164로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    c) 서열 번호: 165, 서열 번호: 166 및 서열 번호: 167로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 168, 서열 번호: 169 및 서열 번호: 170로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    d) 서열 번호: 171, 서열 번호: 172 및 서열 번호: 173로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 174, 서열 번호: 175 및 서열 번호: 176로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    e) 서열 번호: 171, 서열 번호: 172 및 서열 번호: 173로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 177, 서열 번호: 178 및 서열 번호: 179로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    f) 서열 번호: 180, 서열 번호: 181 및 서열 번호: 182로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 189, 서열 번호: 190 및 서열 번호: 191로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    g) 서열 번호: 183, 서열 번호: 184 및 서열 번호: 185로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 189, 서열 번호: 190 및 서열 번호: 191로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    h) 서열 번호: 186, 서열 번호: 187 및 서열 번호: 188로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 189, 서열 번호: 190 및 서열 번호: 191로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    i) 서열 번호: 192, 서열 번호: 193 및 서열 번호: 194로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 201, 서열 번호: 202 및 서열 번호: 203로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    j) 서열 번호: 195, 서열 번호: 196 및 서열 번호: 197로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 201, 서열 번호: 202 및 서열 번호: 203로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    k) 서열 번호: 198, 서열 번호: 199 및 서열 번호: 200로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 201, 서열 번호: 202 및 서열 번호: 203로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    l) 서열 번호: 204, 서열 번호: 205 및 서열 번호: 206로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 207, 서열 번호: 208 및 서열 번호: 209로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    m) 서열 번호: 204, 서열 번호: 205 및 서열 번호: 206로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 210, 서열 번호: 211 및 서열 번호: 212로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    n) 서열 번호: 213, 서열 번호: 214 및 서열 번호: 215로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 216, 서열 번호: 217 및 서열 번호: 218로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    o) 서열 번호: 219, 서열 번호: 220 및 서열 번호: 221로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 222, 서열 번호: 223 및 서열 번호: 224로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3; 또는
    p) 서열 번호: 225, 서열 번호: 226 및 서열 번호: 227로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 228, 서열 번호: 229 및 서열 번호: 230로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3.
  12. 항체 또는 이의 기능성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않고, 항체는 표 8에서 나타낸 바의 카바트 (Kabat)에 따라 계산된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 표 8에서 나타낸 바의 카바트에 따라 계산된 서열을 갖는 상응하는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는, 기능상 동등한 항체 또는 이의 일부를 포함하는 항체.
  13. 청구항 12에 있어서, 하기를 포함하는, 항체가 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는, 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 항체:
    a) 서열 번호: 231, 서열 번호: 232 및 서열 번호: 233로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 234, 서열 번호: 235 및 서열 번호: 236로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    b) 서열 번호: 237, 서열 번호: 238 및 서열 번호: 239로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 240, 서열 번호: 241 및 서열 번호: 242로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    c) 서열 번호: 243, 서열 번호: 244 및 서열 번호: 245로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 246, 서열 번호: 247 및 서열 번호: 248로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    d) 서열 번호: 249, 서열 번호: 250 및 서열 번호: 251로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 252, 서열 번호: 253 및 서열 번호: 254로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    e) 서열 번호: 249, 서열 번호: 250 및 서열 번호: 251로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 255, 서열 번호: 256 및 서열 번호: 257로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    f) 서열 번호: 258 서열 번호: 259 및 서열 번호: 260으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 267, 서열 번호: 268 및 서열 번호: 269로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    g) 서열 번호: 261, 서열 번호: 262 및 서열 번호: 263으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 267, 서열 번호: 268 및 서열 번호: 269로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    h) 서열 번호: 264, 서열 번호: 265 및 서열 번호: 266으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 267, 서열 번호: 268 및 서열 번호: 269로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    i) 서열 번호: 270, 서열 번호: 271 및 서열 번호: 272으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 279, 서열 번호: 280 및 서열 번호: 281로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    j) 서열 번호: 273, 서열 번호: 274 및 서열 번호: 275으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 279, 서열 번호: 280 및 서열 번호: 281로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    k) 서열 번호: 276, 서열 번호: 277 및 서열 번호: 278으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 279, 서열 번호: 280 및 서열 번호: 281로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    l) 서열 번호: 282, 서열 번호: 283 및 서열 번호: 284으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 285, 서열 번호: 286 및 서열 번호: 287로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    m) 서열 번호: 282, 서열 번호: 283 및 서열 번호: 284으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 288, 서열 번호: 289 및 서열 번호: 290로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    n) 서열 번호: 291, 서열 번호: 292 및 서열 번호: 293으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 294, 서열 번호: 295 및 서열 번호: 296로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    o) 서열 번호: 297, 서열 번호: 298 및 서열 번호: 299으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 300, 서열 번호: 301 및 서열 번호: 302로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3; 또는
    p) 서열 번호: 303, 서열 번호: 304 및 서열 번호: 305으로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 306, 서열 번호: 307 및 서열 번호: 308로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3.
  14. 항체 또는 이의 기능성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않고, 항체는 표 8에서 나타낸 바의 IMGT에 따라 계산된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 표 8에서 나타낸 바의 IMGT에 따라 계산된 서열을 갖는 상응하는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는, 기능상 동등한 항체 또는 이의 일부를 포함하는 항체.
  15. 청구항 14에 있어서, 하기를 포함하는, 항체가 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는, 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 항체:
    a) 서열 번호: 27, 서열 번호: 28 및 서열 번호: 29로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 30, 서열 번호: 31 및 서열 번호: 32로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    b) 서열 번호: 33, 서열 번호: 34 및 서열 번호: 35로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 36, 서열 번호: 37 및 서열 번호: 38로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    c) 서열 번호: 39, 서열 번호: 40 및 서열 번호: 41로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 42, 서열 번호: 43 및 서열 번호: 44로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    d) 서열 번호: 45, 서열 번호: 46 및 서열 번호: 47로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 48, 서열 번호: 49 및 서열 번호: 50로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    e) 서열 번호: 45, 서열 번호: 46 및 서열 번호: 47로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 51, 서열 번호: 52 및 서열 번호: 53로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    f) 서열 번호: 54, 서열 번호: 55 및 서열 번호: 56로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 57, 서열 번호: 58 및 서열 번호: 59로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    g) 서열 번호: 104, 서열 번호: 105 및 서열 번호: 106로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 57, 서열 번호: 58 및 서열 번호: 59로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    h) 서열 번호: 110, 서열 번호: 111 및 서열 번호: 112로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 57, 서열 번호: 58 및 서열 번호: 59로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    i) 서열 번호: 60, 서열 번호: 61 및 서열 번호: 62로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 66, 서열 번호: 67 및 서열 번호: 68로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    j) 서열 번호: 63, 서열 번호: 64 및 서열 번호: 65로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 66, 서열 번호: 67 및 서열 번호: 68로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    k) 서열 번호: 122, 서열 번호: 123 및 서열 번호: 124로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 66, 서열 번호: 67 및 서열 번호: 68로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    l) 서열 번호: 130, 서열 번호: 131 및 서열 번호: 132로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 136, 서열 번호: 137 및 서열 번호: 138로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    m) 서열 번호: 130, 서열 번호: 131 및 서열 번호: 132로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 142, 서열 번호: 143 및 서열 번호: 144로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    n) 서열 번호: 69, 서열 번호: 70 및 서열 번호: 71로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 72, 서열 번호: 73 및 서열 번호: 74로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    o) 서열 번호: 75, 서열 번호: 76 및 서열 번호: 77로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 78, 서열 번호: 79 및 서열 번호: 80로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3; 또는
    p) 서열 번호: 54, 서열 번호: 55 및 서열 번호: 56로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 57, 서열 번호: 58 및 서열 번호: 59로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3.
  16. 하기를 포함하는, 항체가 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는, 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 항체:
    a) 서열 번호: 27, 서열 번호: 28 및 서열 번호: 29로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 30, 서열 번호: 31 및 서열 번호: 32로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    b) 서열 번호: 33, 서열 번호: 34 및 서열 번호: 35로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 36, 서열 번호: 37 및 서열 번호: 38로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    c) 서열 번호: 39, 서열 번호: 40 및 서열 번호: 41로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 42, 서열 번호: 43 및 서열 번호: 44로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    d) 서열 번호: 45, 서열 번호: 46 및 서열 번호: 47로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 48, 서열 번호: 49 및 서열 번호: 50로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    e) 서열 번호: 45, 서열 번호: 46 및 서열 번호: 47로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 51, 서열 번호: 52 및 서열 번호: 53로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    f) 서열 번호: 54, 서열 번호: 55 및 서열 번호: 56로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 57, 서열 번호: 58 및 서열 번호: 59로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    g) 서열 번호: 104, 서열 번호: 105 및 서열 번호: 106로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 57, 서열 번호: 58 및 서열 번호: 59로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    h) 서열 번호: 110, 서열 번호: 111 및 서열 번호: 112로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 57, 서열 번호: 58 및 서열 번호: 59로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    i) 서열 번호: 60, 서열 번호: 61 및 서열 번호: 62로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 66, 서열 번호: 67 및 서열 번호: 68로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    j) 서열 번호: 63, 서열 번호: 64 및 서열 번호: 65로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 66, 서열 번호: 67 및 서열 번호: 68로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    k) 서열 번호: 122, 서열 번호: 123 및 서열 번호: 124로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 66, 서열 번호: 67 및 서열 번호: 68로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    l) 서열 번호: 130, 서열 번호: 131 및 서열 번호: 132로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 136, 서열 번호: 137 및 서열 번호: 138로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    m) 서열 번호: 130, 서열 번호: 131 및 서열 번호: 132로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 142, 서열 번호: 143 및 서열 번호: 144로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    n) 서열 번호: 69, 서열 번호: 70 및 서열 번호: 71로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 72, 서열 번호: 73 및 서열 번호: 74로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3;
    o) 서열 번호: 75, 서열 번호: 76 및 서열 번호: 77로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 78, 서열 번호: 79 및 서열 번호: 80로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3; 또는
    p) 서열 번호: 54, 서열 번호: 55 및 서열 번호: 56로 나타낸 바의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 서열 번호: 57, 서열 번호: 58 및 서열 번호: 59로 나타낸 바의 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3.
  17. 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는, 항체가 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는, 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 항체:
    (a) 서열 번호 9의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 10의 VK 아미노산 서열;
    (b) 서열 번호 11의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 12의 VK 아미노산 서열;
    (c) 서열 번호 13의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 14의 VK 아미노산 서열;
    (d) 서열 번호 15의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 16의 VK 아미노산 서열;
    (e) 서열 번호 15의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 17의 VK 아미노산 서열;
    (f) 서열 번호 18의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 19의 VK 아미노산 서열;
    (g) 서열 번호 103의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 19의 VK 아미노산 서열;
    (h) 서열 번호 109의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 19의 VK 아미노산 서열;
    (i) 서열 번호 20의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 22의 VK 아미노산 서열;
    (j) 서열 번호 21의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 22의 VK 아미노산 서열;
    (k) 서열 번호 121의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 22의 VK 아미노산 서열;
    (l) 서열 번호 129의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 135의 VK 아미노산 서열;
    (m) 서열 번호 129의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 141의 VK 아미노산 서열;
    (n) 서열 번호 23의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 24의 VK 아미노산 서열;
    (o) 서열 번호 25의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 26의 VK 아미노산 서열; 또는
    (p) 서열 번호 387의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 19의 VK 아미노산 서열.
  18. 청구항 9 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 그의 VH 및 VK 서열에 기초한 서열 목록에서 식별된 (identified) 바의 항체 107C6, 108F8, 109A6, 111A6, 131B4, 131E8, 131H1, 132H4, 133A6가 아닌 것인, 항체.
  19. 청구항 9 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 단일클론, 다중클론, 키메라 (chimeric), 단일 사슬, 이중 특이성 (bispecific) 또는 이중 효능 (bi-effective), 원숭이화 (simianized), 인간 및 인간화 항체로 구성되는 군으로부터 선택되는, 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는, 항체.
  20. 청구항 19에 있어서, 완전 인간 또는 인간화 항체인, 항체.
  21. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, IL-18의 억제제로서 또는 체액 내의 유리 IL-18을 정량화하기 위한 분석법에서 포획 분자로서 사용되는 항체가 청구항 9 내지 청구항 20 중 어느 한 항에서 나타낸 바의 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하는 항체인, IL-18 억제제 또는 조성물.
  22. 청구항 21에 있어서, IL-18의 억제제로서 또는 체액 내의 유리 IL-18을 정량화하기 위한 분석법에서 포획 분자로서 사용되는 항체가 인간 또는 인간화 항체인, IL-18 억제제 또는 조성물.
  23. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-18 억제제는 IL-18 BP, 특히 인간 IL-18BP, 특히 재조합 인간 인터류킨 18 결합 단백질 (rhIL-18BP)인, IL-18 억제제 또는 조성물.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 인간 IL-18BP은 도 12에서 나타낸 바의 인간 IL-18BP의 아이소형 (isoform) a, b, c 및 d, 특히 아이소형 a, 특히 아이소형 c, 특히 아이소형 a, b, c 또는 d로부터 선택되지만, 특히 서열 번호: 7로서 도 12에서 나타낸 바의 IL-18BP의 아이소형 a, 또는 서열 번호: 389로서 도 12에서 나타낸 바의 아이소형 c로부터 선택되는 것인, IL-18 억제제 또는 조성물.
  25. 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-18 관련 질환 또는 장애는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 수혈 관련 폐 손상, 기관지폐 이형성증 (BPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 소아 자가염증성 질환 또는 상태, 스틸 병, 특히 성인 스틸 병 또는 소아 스틸 병, 소아 류마티스관절염 (JRA), 소아 특발성 관절염 (JIA), 전신성 소아 발병 특발성 관절염 (SoJIA), 전신성 소아 특발성 관절염 (sJIA), 간질성 폐 질환 (ILD), 원발성 (primary), 속발성 (secondary) 및 재발성 (recurrent) MAS를 포함하는 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 혈구탐식성 림프조직구증식증 (HLH), 퍼포린, 문크 (munc) 13-4 및 18-2, 신탁신 (synthaxin) 11에서의 유전자 결손 (gene defects) 관련 가족성 (유전성) 혈구탐식성 림프조직구증식증 (FHLH), 면역 결핍 예컨대 체디아크-히가시 증후군 (CHS), 그리셀리 증후군 (GS), X-연관 림프증식성 증후군(XLP2), 아포토시스 단백질 결핍의 X-연관 억제제 (XIAP), 감염성 상태, 특히 헤르페스 바이러스 예컨대 EBV 및 다른 병원균과 관련된 획득성 혈구탐식성 림프조직구증식증, NLRC4 돌연변이 관련 자가염증성 증후군, 거대 세포성 동맥염 (GCA), 화농성 관절염, 괴저성 농피증, 및 여드름 (PAPA), 폐 사르코이드증, 심부전, 허혈성 심질환, 안구 건조증 (DED), 각막염, 각막 궤양 및 찰과상, 홍채염, 녹내장, 쇼그렌 증후군, 자가 면역 포도막염, 베체트병, 결막염, 알레르기성 결막염, 제2형 당뇨병, 고형 장기 및 혈액 줄기 세포 이식, 허혈 재관류 손상, 가족성 지중해 열 (FMF), 종양 괴사 인자 수용체 1- 관련 주기적 증후군(TRAPS), 하이퍼-IgD 증후군 (메발로네이트 키나아제 유전자 돌연변이), 통풍, 슈니츨러 (Schnitzler) 증후군, 다발성혈관염이 있는 육아종증(GPA)으로 불리우는 베게너 육아종증, 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 크론병, 조기 발병 (early onset) 염증성 장 질환 (EOIBD), 매우 조기 발병 염증성 장 질환 (very EOIBD: VEOIBD), 유아 (infantile) IBD, 신생아 (neonatal) IBD, 궤양성 대장염 및 블라우 증후군 (Blau syndrome) (NOD-2 돌연변이)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나인 것인, IL-18 억제제 또는 조성물.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 대상은 주요 야마구치 기준 (major Yamaguchi criteria), 특히 하기로 구성된 군으로부터 선택된 야마구치 기준 중 둘 이상의 존재에 기초하여 스틸 병을 앓는 것으로 진단되는 것인, IL-18 억제제 또는 조성물:
    i. >1주 동안 >39℃의 체온
    ii. >80%의 다형핵호중성구 (PMNs)를 갖는 >10,000/mm3 백혈구 증가증 (Leukocytosis)
    iii. 전형적인 발진
    iv. >2주의 관절통
    및, 선택적으로, 염증 마커의 증가.
  27. 청구항 25에 있어서, 상기 IL-18 관련 질환 또는 장애는 흡연, 간접 흡연 노출, 일반적인 공기 오염물에 의해 유발되는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 증후군의 일부이고, 좋지 않은 가역 기류 제한 (poorly reversible airflow limitation)의 존재를 특징으로 하는, IL-18 억제제 또는 조성물.
  28. 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-18 관련 질환 또는 장애는 다-성분(multi-components)의 이종성 (heterogeneous) COPD 질환, 및 바이러스성 또는 박테리아성 감염에 의해 유도된 COPD 악화 (exacerbations)와 관련되는, IL-18 억제제 또는 조성물.
  29. 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-18 관련 질환 또는 장애가 폐기종, 조직 염증, 조직 파괴, 폐 절제, 혈관의 소실, 내피 세포의 아포토시스, 점액 화생, 심장 비대, 폐 조직에서 VEGF의 감소, 폐 혈관 손실, 혈관 근육화(vessel muscularization), 맥관 리모델링, 콜라겐 침착, 폐에서의 이상 엘라스틴층, 섬유증 기도 리모델링, 통기간극 확대(airspace enlargement), 기도 및 폐혈관의 만성 리모델링 및 감소된 폐기능으로 구성된 군으로부터 선택된 염증 및 관련 동반 질환의 IL-18 유발된 전신성 증상인, IL-18 억제제 또는 조성물.
  30. 소아 자가염증성 질환 또는 상태 및/또는 상기 질환 또는 상태 관련 증상의 치료에 사용하기 위한, IL-18 억제제, 특히 IL-18BP, 또는 이의 활성 단편 또는 변이체, 또는 상기 IL-18 억제제, 특히 IL-18BP, 또는 이의 활성 단편 또는 변이체를 포함하는 조성물, 또는 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 따른 조성물.
  31. 청구항 30에 있어서, 상기 소아 자가염증성 질환 또는 상태는 원발성, 속발성 및 재발성 대식세포 활성화 증후군 (MAS)을 포함하는 MAS-유사 소아 질환 또는 상태인, IL-18 억제제 또는 조성물.
  32. 청구항 31에 있어서, MAS-유사 소아 질환 또는 상태는 IL-18 관련, 심한 전신성 염증을 갖는 소아 자가염증성 질환 또는 상태인, IL-18 억제제 또는 조성물.
  33. 청구항 32에 있어서, 심한 전신성 염증을 갖는 상태의 상기 자가염증성 질환은 NLRC4 돌연변이에 의해 유발되는, IL-18 억제제 또는 조성물.
  34. 청구항 32에 있어서, 심한 전신성 염증을 갖는 상태의 상기 자가염증성 질환은 XIAP 결핍과 관련되는, IL-18 억제제 또는 조성물.
  35. 청구항 34에 있어서, 상기 XIAP 결핍은 XIAP/BIRC4 중의 돌연변이에 의해 유발되는, IL-18 억제제 또는 조성물.
  36. 청구항 34 또는 청구항 35에 있어서, 특히 XIAP / BIRC4 중의 돌연변이에 의해 유발된 경우, 아포토시스 단백질 결핍의 X-연관 억제제 (XIAP) 및/또는 X-연관 림프증식성 증후군 2 (XLP2)의 치료용인, IL-18 억제제 또는 조성물.
  37. 청구항 36에 있어서, XIAP / BIRC4의 돌연변이에 의해 유발된 단일유전자성 (monogenic) XIAP 결핍과 관련된 심한 조기 발병 혈구탐식성 림프조직구증식증/MAS (HLH/MAS)의 치료용인, IL-18 억제제 또는 조성물.
  38. 청구항 30 내지 청구항 37 중 어느 한 항에 있어서, XIAP 결핍과 관련되거나 또는 이로 유발된 전장염 (enterocolitis), 특히 크론-유사 (Crohn's-like) 전장염의 치료용인, IL-18 억제제 또는 조성물.
  39. 청구항 38에 있어서, 바이러스성 감염이 발생하기 이전 또는 항바이러스제를 사용한 치료를 통하여 바이러스 제거 (virus clearance) 이후에 XIAP 결핍을 앓고 있는 환자에서, 바이러스성 감염, 특히 EBV 및/또는 CMV 감염에 대한 감수성을 감소시키기 위한, IL-18 억제제 또는 조성물.
  40. 청구항 30 내지 청구항 39 중 어느 한 항에 있어서, 심한 전신성 염증을 갖는 상기 자가염증성 질환 또는 상태는 높은 레벨의 IL-18 및 유리 IL-18을 동반하는, IL-18 억제제 또는 조성물.
  41. 조기 발병 심한 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름 (PAPA)의 치료를 위한, IL-18 억제제, 특히 IL-18BP, 또는 이의 활성 단편 또는 변이체, 또는 상기 IL-18 억제제를 포함하는 조성물, 또는 특히 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 따른 IL-18 억제제 또는 조성물.
  42. 조기 발병 염증성 장 질환 (EOIBD), 매우 조기 발병 염증성 장 질환 (very EOIBD: VEOIBD), 유아 IBD 및 신생아 IBD의 치료를 위한, IL-18 억제제, 특히 IL-18BP, 또는 이의 활성 단편 또는 변이체, 또는 상기 IL-18 억제제를 포함하는 조성물, 또는 특히 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 따른 IL-18 억제제 또는 조성물.
  43. 청구항 30 내지 청구항 42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-18 억제제는 IL-18 BP, 특히 인간 IL-18BP, 특히 재조합 인간 인터류킨 18 결합 단백질 (rhIL-18BP)인, IL-18 억제제 또는 조성물.
  44. 청구항 43에 있어서, 상기 인간 IL-18BP은 도 12에서 나타낸 바의 인간 IL-18BP의 아이소형 a, b, c 및 d, 특히 아이소형 a, 특히 아이소형 c, 특히 아이소형 a, b, c 또는 d로부터 선택되지만, 특히 서열 번호: 7로서 도 12에서 나타낸 바의 IL-18BP의 아이소형 a, 또는 서열 번호: 390로서 도 12에서 나타낸 바의 아이소형 c로부터 선택되는 것인, IL-18 억제제 또는 조성물.
  45. 청구항 30 내지 청구항 42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-18 억제제는 항체, 또는 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분이고, 특히 청구항 9 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 기능상 동등한 항체 또는 이의 기능성 부분이며, 항체가 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 유리 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않는, IL-18 억제제 또는 조성물.
  46. 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 45 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 상기 질환 또는 장애와 관련된 증상의 예방, 정지, 경감 또는 복귀를 포함하는, IL-18 억제제 또는 조성물.
  47. 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 46 중 어느 한 항에 있어서, IFNγ, IL-13 또는 IL-17A의 증가된 발현이 상기 질환 또는 장애를 앓고 있는 비치료된 대상과 비교하여 개질, 특히 억제되는, IL-18 억제제 또는 조성물.
  48. 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 47 중 어느 한 항에 있어서, IL-18BP에 의한 유리 IL-18의 결합이 조직 및 순환에서 과잉 유리 IL-18을 트래핑 및 중화함에 의해 IL-18/IL-18BP 불균형을 보상하는, IL-18 억제제 또는 조성물.
  49. 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 48 중 어느 한 항에 있어서, IL-18BP가 특히 폐 기도에서 G-CSF 방출의 완화를 통해, 폐로의 호중구의 침윤을 억제하는, IL-18 억제제 또는 조성물.
  50. 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 49 중 어느 한 항에 있어서, IL-18 결합이 제한 또는 억제되는, 특히 IL-18 수용체 (IL-18R)로의 유리 IL-18의 결합, 그러나 특히 IL-18Rα로의 유리 IL-18의 결합이 중화 (neutralized), 제한 또는 방지되는 (prevented), IL-18 억제제 또는 조성물.
  51. 청구항 50에 있어서, IL-18BP가 IL-18의 IL-18 수용체로의 결합, 특히 IL-18Rα로의 결합을 5% 이상, 특히 10% 이상, 특히 15% 이상, 특히 20% 이상, 특히 25% 이상, 특히 30% 이상, 특히 40% 이상, 특히 45% 이상, 특히 50% 이상, 특히 55% 이상, 특히 60% 이상, 특히 65% 이상, 특히 70% 이상, 특히 75% 이상, 특히 80% 이상, 특히 85% 이상, 특히 90% 이상, 특히 95% 이상, 특히 100% 만큼 감소시키는, IL-18 억제제 또는 조성물.
  52. 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 51 중 어느 한 항에 있어서, 치료될 대상이 비-스테로이드성 항-염증제(NSAIDS), 프레드니손 (Prednisone); 합성 질병-조정 항-류마티스 약물 (synthetic Disease-modifying anti-rheumatic drugs: sDMARDs), 면역 억제제 및 생물학적 면역 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물에 노출되지만, 특히 비-스테로이드성 항-염증제(NSAIDS), 및 프레드니손에 대하여, ≥1 개월 동안 5mg/일 이상의 용량에서, 및/또는 합성 질병-조정 항-류마티스 약물(sDMARDs)에 대하여, ≥3 개월 동안 10mg/일 이상의 용량에서, 치료에 대한 반응 또는 치료에 대한 불완전한 반응을 나타내지 않는, IL-18 억제제 또는 조성물.
  53. 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-18 억제제 또는 조성물은 다중 용량/일, 다중 용량/주 또는 다중 용량/월로 이를 필요로하는 대상에게 투여되는, IL-18 억제제 또는 조성물.
  54. 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 53 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-18 억제제 또는 조성물은 주 당 1 용량 (dose), 주 당 2 용량, 주 당 3 용량, 주 당 4 용량으로 투여되는, IL-18 억제제 또는 조성물.
  55. 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 54 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-18 억제제 또는 조성물은 매 24 시간 내지 48 시간마다 투여되는, IL-18 억제제 또는 조성물.
  56. 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 55 중 어느 한 항에 있어서, 단일 용량은 0.5 mg 내지 600 mg IL-18BP, 특히 10 mg 내지 600 mg IL-18BP, 특히 10 내지 20 mg, 특히 20 내지 40 mg, 특히 40 내지 80 mg, 특히 80 내지 160 mg, 특히 160 mg 내지 320 mg 또는 특히 320 mg 내지 600 mg IL-18BP을 포함하는, IL-18 억제제 또는 조성물.
  57. 청구항 56에 있어서, 단일 용량은 0.5 mg IL-18 억제제/kg 체중 내지 10 mg IL-18 억제제 /kg 체중, 특히 1 mg IL-18 억제제 /kg 체중 내지 8 mg IL-18 억제제 /kg 체중, 특히 2 mg IL-18 억제제 /kg 체중 내지 6 mg IL-18 억제제 /kg 체중, 특히 1 mg IL-18 억제제 /kg 체중 내지 5 mg IL-18 억제제 /kg 체중을 포함하는, IL-18 억제제, 특히 IL-18 BP, 또는 조성물.
  58. 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 57 중 어느 한 항에 있어서, 0.5 mg IL-18 억제제 /kg 체중 내지 5 mg IL-18 억제제 /kg 체중의 단일 용량은 매 24 시간 또는 48 시간마다 투여되고, 특히, 1 mg IL-18 억제제 /kg 체중의 단일 용량은 매 48 시간 마다 투여되는, IL-18 억제제, 특히 IL-18 BP, 또는 조성물.
  59. 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 58 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 적어도 치료된 대상이 치료 반응을 나타낼 때까지 계속되고, 특히 치료 반응은
    (a) 체온의 정상화 (겨드랑이에서 측정된 36.3 내지 37.4℃의 정상 범위), 측정 24시간 전에, NSAIDs가 없는 경우;
    (b) 관절 종창 및 압통의 개선 (≥ 20%) 및,
    (c) ≥70%의 CRP의 감소 또는 CRP 및 페리틴 (ferritin)이 기준값으로 정상화
    를 특징으로 하는, IL-18 억제제, 또는 조성물.
  60. 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 59 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물, 특히 인간에서 치료용인, IL-18 억제제 또는 조성물.
  61. 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 60 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물인 것인, IL-18 억제제 또는 조성물.
  62. IL-18 관련 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상에서, 특히 대상에서, IL-18 관련 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 상기 대상의 체액이, 체액 내의 유리 IL-18을 검출할 수 있는 분석법을 사용하여, 특히 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 100% 초과만큼 건강한 대조군 대상의 체액 내의 유리 IL-18의 레벨을 초과하는, 유리 IL-18의 비정상적 레벨을 갖도록 정량화되되, 상기 분석법이 IL-18BP 또는 항체 또는 이의 기능성 부분을 포함하며, 상기 항체 또는 이의 활성 부분이 IL-18BP의 결합 부위에 또는 IL-18BP의 결합 부위 부근에서 IL-18에 결합하지만, IL-18/IL-18BP 복합체에는 결합하지 않고, 상기 방법은 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 61 중 어느 한 항에 따른 IL-18 억제제 또는 이의 활성 단편을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  63. 청구항 62에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 청구항 25 내지 청구항 42 중 어느 한 항에서 정의된 바 중 하나인, 방법.
  64. 청구항 63에 있어서, 소아 자가염증성 질환 또는 상태, 특히 MAS-유사 소아 질환 또는 상태, 및/또는 상기 질환 또는 상태 관련 증상의 치료를 위해 이러한 질환 또는 상태를 앓고 있는 대상에 IL-18 억제제 또는 IL-18 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  65. 청구항 64에 있어서, 소아 자가염증성 질환 또는 상태는 청구항 30 내지 청구항 40 중 어느 한 항에서 언급된 (recited) 질환 또는 상태 중 하나인, 방법.
  66. 청구항 64 또는 청구항 65에 있어서, IL-18 억제제, 특히 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체, 및 IL-18 억제제, 특히 IL-18BP 또는 이의 활성 단편 또는 변이체를 포함하는 조성물은 청구항 52 내지 청구항 58 중 어느 한 항에서 주어진 바의 빈도 및/또는 투여량 (dosage)으로 투여되는, 방법.
  67. 청구항 62 내지 청구항 66 중 어느 한 항에 있어서, 치료될 대상은 포유동물 또는 인간인 것인, 방법.
  68. 하기 단계를 포함하는, 샘플 또는 원위치 (in situ)에서 유리 IL-18 단백질로의 청구항 9 내지 청구항 20 중 어느 한 항에서 정의된 바의 항체의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함하는 샘플 또는 원위치에서 유리 IL-18의 양을 구하는 방법:
    a) 유리 IL-18을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 일부 또는 신체 부위 (body area)를 유리 IL-18에 특이적으로 결합하지만, 복합체에서 결합된 IL-18에 결합하지 않으며 유리 IL-18을 위한 포획 분자로서 기능하는 청구항 9 내지 청구항 20 중 어느 한 항에서 정의된 바의 항체와 접촉시키는 단계;
    b) 상기 항체를 유리 IL-18에 결합시키도록 하는 단계;
    c) 항체에 IL-18의 결합을 검출하고 샘플 내에서 유리 IL-18의 양을 구하는 단계.
  69. 하기 단계를 포함하는, 샘플 또는 원위치에서 유리 IL-18 단백질로의 청구항 9 내지 청구항 20 중 어느 한 항에서 정의된 바의 항체의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함하는, 환자에서의 IL-18 관련 질환 또는 장애, 특히 청구항 1 내지 청구항 68 중 어느 한 항에서 정의된 바의 IL-18 관련 질환 또는 장애의 진단 방법:
    a) 유리 IL-18을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 일부 또는 신체 부위를 유리 IL-18에 특이적으로 결합하지만, 복합체에서 결합된 IL-18에 결합하지 않으며 유리 IL-18을 위한 포획 분자로서 기능하는 청구항 9 내지 청구항 20 중 어느 한 항에서 정의된 바의 항체와 접촉시키는 단계;
    b) 상기 항체를 유리 IL-18에 결합시키도록 하는 단계;
    c) 항체에 IL-18의 결합을 검출하고 샘플 내에서 유리 IL-18의 양을 구하는 단계;
    d) 청구항 1 내지 청구항 68 중 어느 한 항에서 정의된 바의 질환 또는 장애를 앓는 대상의 샘플에서 유리 IL-18의 양과 건강한 대상의 샘플에서의 양을 비교하는 단계.
  70. 샘플 또는 원위치에서 유리 IL-18 단백질로의 청구항 9 내지 청구항 20 중 어느 한 항에서 정의된 바의 항체의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함하는, 환자에서 IL-18 관련 질환 또는 장애, 특히 청구항 1 내지 청구항 69 중 어느 한 항에서 정의된 바의 IL-18 관련 질환 또는 장애의 소인을 진단하기 위한 방법에 있어서, 이 방법은 하기 단계를 포함하며,
    건강한 환자로부터 얻은 정상 대조군 값과 비교하여 샘플 내에서 상기 유리 IL-18의 양의 증가는 상기 환자가 청구항 1 내지 청구항 69 중 어느 한 항에서 정의된 바의 질환 또는 장애를 앓거나 또는 전개할 위험이 있음을 나타내는, 방법:
    a) 유리 IL-18을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 일부 또는 신체 부위를 유리 IL-18에 특이적으로 결합하지만, 복합체에서 결합된 IL-18에 결합하지 않으며 유리 IL-18을 위한 포획 분자로서 기능하는 청구항 9 내지 청구항 20 중 어느 한 항에서 정의된 바의 항체와 접촉시키는 단계;
    b) 상기 항체를 유리 IL-18에 결합시키도록 하는 단계;
    c) 항체에 IL-18의 결합을 검출하고 샘플 내에서 유리 IL-18의 양을 구하는 단계;
    d) 청구항 1 내지 청구항 69 중 어느 한 항에서 정의된 바의 질환 또는 장애를 앓는 환자의 샘플에서 유리 IL-18의 양과 건강한 환자의 샘플에서의 양을 비교하는 단계.
  71. 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 61 중 어느 한 항에서 정의된 IL-18 억제제 또는 조성물의 치료를 따르는 환자에서 최소 잔류 질환을 모니터링하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하며,
    건강한 환자로부터 얻은 정상 대조군 값과 비교하여 샘플 내에서 상기 유리 IL-18의 양의 증가는 상기 환자가 여전히 최소 잔류 질환을 앓고 있음을 나타내는, 방법:
    a) 유리 IL-18을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 일부 또는 신체 부위를 유리 IL-18에 특이적으로 결합하지만, 복합체에서 결합된 IL-18에 결합하지 않으며 유리 IL-18을 위한 포획 분자로서 기능하는 청구항 9 내지 청구항 20 중 어느 한 항에서 정의된 바의 항체와 접촉시키는 단계;
    b) 상기 항체를 유리 IL-18에 결합시키도록 하는 단계;
    c) 항체에 IL-18의 결합을 검출하고 샘플 내에서 유리 IL-18의 양을 구하는 단계;
    d) 청구항 1 내지 청구항 70 중 어느 한 항에서 정의된 바의 질환 또는 장애를 앓는 환자의 샘플에서 유리 IL-18의 양과 건강한 환자의 샘플에서의 양을 비교하는 단계.
  72. 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 21 내지 청구항 61 중 어느 한 항에서 정의된 IL-18 억제제 또는 조성물의 치료에 대한 환자의 반응성을 예측하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하며,
    샘플 내에서 상기 유리 IL-18의 양의 감소는 상기 환자가 치료에 반응하는 높은 잠재력을 갖는 것임을 나타내는, 방법:
    a) 유리 IL-18을 함유하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 일부 또는 신체 부위를 유리 IL-18에 특이적으로 결합하지만, 복합체에서 결합된 IL-18에 결합하지 않으며 유리 IL-18을 위한 포획 분자로서 기능하는 청구항 9 내지 청구항 20 중 어느 한 항에서 정의된 바의 항체와 접촉시키는 단계;
    b) 상기 항체를 유리 IL-18에 결합시키도록 하는 단계;
    c) 항체에 IL-18의 결합을 검출하고 샘플 내에서 유리 IL-18의 양을 구하는 단계;
    d) 청구항 1 내지 청구항 71 중 어느 한 항에서 정의된 바의 질환 또는 장애를 앓는 환자의 샘플에서 유리 IL-18의 양과 건강한 환자의 샘플에서의 양을 비교하는 단계.
  73. 청구항 68 내지 청구항 72 중 어느 한 항에 있어서, 포획 분자보다 IL-18BP의 상이한 부위에 결합하는, IL-18BP 특이적 결합 분자를 단계 a)에서 사용하는 추가의 단계를 포함하며, 특히 상기 분자 중의 하나가 IL-18BP의 IL-18 결합 부위에 결합하는 방법.
  74. 청구항 68 내지 청구항 72 중 어느 한 항에 있어서, IL-18BP 특이적 포획 분자 및 포획 분자보다 IL-18BP의 상이한 부위에 결합하는 IL-18BP 특이적 검출 분자를 단계 a)에서 사용함에 의해, - 특히, 상기 IL-18BP 특이적 분자 중의 하나는 IL-18BP의 IL-18 결합 부위에 결합함 -, 샘플 내의 포획 분자에 결합된 유리 및 총 IL-18과 유리 및 총 IL-18BP의 양을 단계 c)에서 구함에 의해; 그리고 청구항 1 내지 청구항 73 중 어느 한 항에서 정의된 바의 질환 또는 장애를 앓는 환자의 샘플에서 유리 및/또는 총 IL-18과 유리 및/또는 총 IL-18BP의 양을 건강한 환자의 샘플에서의 양과 단계 d)에서 비교함에 의해, 샘플에서 유리 IL-18BP의 존재를 구하는 추가 단계를 포함하는, 방법.
  75. 청구항 68 내지 청구항 74 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포획 분자가
    a. 특히 청구항 23 또는 청구항 24에서 정의된 바의 IL-18BP;
    b. 청구항 9 내지 청구항 20 중 어느 한 항에서 정의된 바의 IL-18 특이적 항체인, 방법.
  76. 청구항 68 내지 청구항 75 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플이 기관지 폐포 세척 유체(BALF) 순환 유체, 분비 유체, 생검, 및 균질 조직, 특히 혈청, 소변, 눈물, 타액, 담즙, 땀, 날숨 또는 호기, 객담, 기관지 폐포 액, 피지, 세포, 선, 점막 또는 조직 분비로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  77. 청구항 68 내지 청구항 76 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환을 앓는 대상, 특히 인간의 단리된 혈청에서 유리 IL-18의 양이 ≥5 pg/mL 및, 특히, 10000 pg/mL 이하이며, 한편 건강한 대상, 특히 건강한 인간의 혈청에서 유리 IL-18의 양이 ≤4pg/mL인, 방법.
  78. 검출 분자가 포획 분자보다 IL-18의 상이한 부위에 결합하는, 포획 분자로서 청구항 9 내지 청구항 20 중 어느 한 항에서 정의된 바의 항체, 및 검출 분자로서 제2 IL-18 특이적 결합 분자 및, 선택적으로, 제2 IL-18 특이적 포획 분자를 포함하는, 유리 IL-18을 검출하기 위한 진단 키트.
  79. 대상에서 IL-18 관련 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법으로, 상기 방법은
    a. 청구항 68 내지 청구항 77 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여 상기 대상의 체액 내의 유리 IL-18 양을 정량화하는 단계;
    b. 치료적 또는 예방적 유효량의 청구항 1 내지 청구항 78 중 어느 한 항에서 정의된 바의 IL-18 억제제 또는 조성물을, 특히 전신, 비강 내, 구강, 경구, 점막경유, 기관 내, 정맥 내, 피하, 요로 내, 질 내, 설하, 기관지 내, 폐 내, 경피 또는 근육 내 투여, 특히 기관지-폐 투여에 의해, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 100% 초과만큼 건강한 대조군 대상의 체액 내의 유리 IL-18의 레벨을 초과하는, 체액 내의 유리 IL-18의 비정상적 레벨을 갖도록 정량화된 대상에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
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