KR20170123132A - 트레프로스티닐의 제조방법 - Google Patents

트레프로스티닐의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20170123132A
KR20170123132A KR1020160052391A KR20160052391A KR20170123132A KR 20170123132 A KR20170123132 A KR 20170123132A KR 1020160052391 A KR1020160052391 A KR 1020160052391A KR 20160052391 A KR20160052391 A KR 20160052391A KR 20170123132 A KR20170123132 A KR 20170123132A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
water
base
treprostinil
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1020160052391A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102587674B1 (ko
Inventor
이효선
이기영
오창영
Original Assignee
연성정밀화학(주)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 연성정밀화학(주) filed Critical 연성정밀화학(주)
Priority to KR1020160052391A priority Critical patent/KR102587674B1/ko
Publication of KR20170123132A publication Critical patent/KR20170123132A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102587674B1 publication Critical patent/KR102587674B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/37—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with a hydroxy group on a condensed system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/02—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from salts of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/62—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing rings other than six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 고순도의 트레프로스티닐을 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법 및 상기 방법으로 제조된 고순도의 트레프로스티닐 결정형에 관한 것이다.

Description

트레프로스티닐의 제조방법 {Process for Preparing Treprostinil}
본 발명은 트레프로스티닐 (Treprostinil)의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 고순도의 트레프로스티닐을 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 화합물인 트레프로스티닐, 2-((1R,2R,3aS,9aS)-2-히드록시-1-((S)-3-히드록시옥틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-5-일옥시)아세트산은 레모듈린 (RemodulinTM), 티바소 (TyvasoTM)와 오레니트람 (OrenitramTM)의 활성 성분이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
미국 특허 제4,306,075호에는 트레프로스티닐의 제조방법이 최초로 공개되어 있다. 또한, 문헌[Moriarty, et al., J. Org . Chem . 2004, 69, 1890-1902]에는 트레프로스티닐의 제조방법 및 에탄올과 물을 이용한 정제방법이 기재되어 있다. 아울러, 미국 특허 제8,497,393호에는 트레프로스티닐 디에탄올아민 염을 형성한 다음 산성화하여 트레프로스티닐을 제조하는 방법과 알코올성 용매와 물을 이용하는 정제방법이 기재되어 있다.
그러나, 종래의 제조방법에 따르면, 알코올성 용매와 물을 이용하여 정제함으로써 불순물인 트레프로스티닐 에스터가 생성되어 트레프로스티닐의 순도가 낮아지는 문제점이 있었다.
미국 특허 제4,306,075호 미국 특허 제8,497,393호
Moriarty, et al., J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902
본 발명의 한 목적은 고순도의 트레프로스티닐을 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법으로 제조된 고순도의 트레프로스티닐 결정형을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 트레프로스티닐의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 알킬화 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 4의 화합물의 에스터기를 가수분해 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 하기 화학식 1의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 5의 염 화합물을 수득하고, 이를 아세토니트릴과 물을 이용하여 재결정하는 단계; 및
(iv) 하기 화학식 5의 염 화합물을 산과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하고, 이를 아세토니트릴과 물을 이용하여 재결정하는 단계를 포함한다.
[화학식 2]
Figure pat00002
[화학식 3]
Figure pat00003
[화학식 4]
Figure pat00004
[화학식 1]
Figure pat00005
[화학식 5]
Figure pat00006

이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 1을 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 1에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00007

제1단계: 화학식 4의 화합물의 제조
화학식 4의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 알킬화 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 염기로는 소듐 하이드라이드, 세슘 카보네이트, 포타슘 카보네이트 등이 사용될 수 있고, 특히 포타슘 카보네이트가 바람직하다.
반응용매로는 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 아세톤 등이 사용될 수 있고, 특히 아세톤이 바람직하다.
또한, 알킬화 반응의 온도는 약 50-60 ℃이 바람직하다.
제2단계: 화학식 1의 화합물의 제조
화학식 1의 화합물은 화학식 4의 화합물의 에스터기를 가수분해 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 가수분해 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 염기로는 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 등이 사용될 수 있고, 특히 소듐 하이드록사이드가 바람직하다.
반응용매로는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 물이 사용될 수 있고, 특히 에탄올과 물이 바람직하다.
제3단계: 화학식 5의 염 화합물의 제조
화학식 5의 염 화합물은 화학식 1의 화합물을 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 염기로는 소듐 하이드록사이드가 바람직하다.
반응용매로는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 물이 사용될 수 있고, 특히 에탄올과 물이 바람직하다.
또한, 반응온도는 약 -5~+5 ℃가 바람직하다.
그런 다음, 생성된 화학식 5의 염 화합물을 아세토니트릴과 물을 이용하여 재결정하여 정제한다. 상기 재결정은 화학식 5의 염 화합물에 아세토니트릴과 물을 부가하여 실온에서 교반한 다음 -5 내지 5℃로 냉각하여 수행할 수 있다.
제4단계: 고순도의 화학식 1의 화합물의 제조
고순도의 화학식 1의 화합물은 화학식 5의 염 화합물을 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 산으로는 염산, 황산 등이 사용될 수 있고, 특히 염산이 바람직하다.
반응용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 물 등이 사용될 수 있고, 특히 물이 바람직하다.
그런 다음, 생성된 화학식 1의 화합물을 아세토니트릴과 물을 이용하여 재결정하여 정제한다. 상기 재결정은 화학식 1의 화합물에 아세토니트릴과 물을 부가하여 실온에서 교반한 다음 -5 내지 5℃로 냉각하여 수행할 수 있다.
이와 같이 정제된 화학식 1의 화합물을 약 50-60 ℃에서 진공 건조하면 순도가 99.9% 이상인 트레프로스티닐 결정형 I이 생성된다.
상기 트레프로스티닐 결정형 I은 X-선 분말 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 6.59±0.2, 13.20±0.2, 20.82±0.2이다.
상기 트레프로스티닐 결정형 I은 시차주사열량 분석에서, 녹는점이 126.7 ℃의 값을 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태는 트레프로스티닐의 정제방법에 관한 것으로, 본 발명의 정제방법은
(iii) 하기 화학식 1의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 5의 염 화합물을 수득하고, 이를 아세토니트릴과 물을 이용하여 재결정하는 단계; 및
(iv) 하기 화학식 5의 염 화합물을 산과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하고, 이를 아세토니트릴과 물을 이용하여 재결정하는 단계를 포함한다.
상기 단계 (iii) 및 (iv)에 대한 상세한 설명은 트레프로스티닐의 제조방법과 관련하여 상술한 제3단계 및 제4단계와 동일하므로, 중복을 피하기 위해 기재를 생략한다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 99.9% 이상의 순도를 가지는 트레프로스티닐을 경제적이고 효율적으로 제조할 수 있다.
도 1은 실시예 4에서 수득한 트레프로스티닐 결정형 I의 X-선 분말 회절도이다.
도 2는 실시예 4에서 수득한 트레프로스티닐 결정형 I의 시차주사열량 분석도이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 화학식 4의 화합물의 제조
아세톤 (4.0 kg)에 용해한 화학식 2의 벤진덴 트리올 (440 g)에 포타슘 카보네이트 (549 g)과 화학식 3의 브로모메틸아세테이트 (405 g)을 가하였다. 반응용액을 50-60℃에서 10-16 시간 교반한 다음 HPLC로 반응 종결을 확인하였다. 15-25℃로 냉각 후 여과, 농축하였다. 에틸아세테이트 (4.5 kg)과 물 (5.0 kg)을 가하여 교반한 다음 유기층을 분리하였다. 황산나트륨 (1.0 kg)을 가하여 여과 및 농축하고 얻어진 잔류물을 n-헥산:초산에틸 (1:1)로 크로마토그라피하여 화학식 4 의 화합물(400 g, 74.8%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.07 (t, J = 7.8, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.54-3.76 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 14.7, 5.7 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 14.1, 6.0 Hz, 1H), 2.42-2.59 (m, 2H), 2.14-2.30 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.12-1.75 (m, 14H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm): 169.72, 154.89, 141.06, 127.81, 126.14, 121.63, 109.69, 76.60, 72.58, 66.00, 52.31, 52.16, 41.44, 41.28, 37.45, 35.00, 33.74, 32.79, 31.91, 28.66, 25.98, 25.38, 22.65, 14.06.
실시예 2: 화학식 1의 화합물의 제조
에탄올 (2.0 kg)에 용해한 화학식 4의 화합물 (380 g)에 물 (2.0 kg)에 용해된 소듐 하이드록사이드 (75 g)을 가하고 3-5 시간 교반한 다음 반응 종결을 HPLC로 확인하였다. 반응용매를 농축한 다음, 물 (2.0 kg)을 가하여 교반하고, 물 (1820 g)에 용해된 염산 (210 g)을 가하여 pH 3-4로 산성화하였다. 초산에틸 (4.5 kg)을 가하고 20-30 분 교반한 다음 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층에 물 (5.0 kg)을 가하고 20-30 분간 교반한 다음 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층에 소금물 (5.0 kg)을 가하고 20-30 분간 교반한 다음 유기층을 분리하였다. 황산나트륨을 가하여 건조, 여과 및 농축하여 화학식 1의 화합물 (367 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD, δ ppm): 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.52-3.67 (m, 2H), 2.61-2.80 (m, 3H), 2.50 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 2.21-2.34 (m, 1H), 1.86-2.12 (m, 2H), 1.05-1.76 (m, 14H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, MeOD, δ ppm): 172.93, 156.52, 142.16, 128.69, 127.15, 122.42, 110.79, 77.61, 72.89, 66.56, 52.71, 498.83, 49.55, 49.26, 42.30, 42.01, 38.28, 36.04, 34.56, 34.06, 33.14, 29.60, 26.61, 26.48, 23.73, 14.41.
실시예 3: 화학식 5의 화합물의 제조
에탄올 (1.6 kg)에 용해한 화학식 1 의 화합물 (350 g)을 -5~+5℃ 사이로 냉각한 후, 소듐 하이드록사이드 (36.2 g)을 물 (0.9 kg)에 녹여서 가하고 1~2 시간 교반하였다. 반응용매를 여과하고 농축하였다. 아세토니트릴 (1.8 kg)과 물 (800 g)을 가하여 용해하고 -5~+5℃ 사이로 냉각하여 4~6 시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 20~24 시간 동안 건조하여 화학식 5의 화합물 (310 g, 83.8%)을 얻었다.
1H NMR (700 MHz, MeOD, δ ppm): 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.53-3.57 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 14.7, 6.2 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 14.1, 6.2 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 14.7, 6.2 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 14.1, 6.3 Hz, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.10-2.14 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 1.72-1.77 (m, 1H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.42-1.53 (m, 4H), 1.29-1.41 (m, 5H), 1.23-1.27 (m, 1H), 1.14-1.19 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
13C NMR (176 MHz, MeOD, δ ppm): 175.73, 155.89, 140.42, 127.23, 125.60, 120.25, 109.76, 76.37, 71.52, 67.99, 51.42, 41.07, 40.75, 36.89, 34.71, 33.40, 32.77, 31.77, 28.29, 25.43, 25.11, 22.36, 13.04.
실시예 4: 고순도의 화학식 1의 화합물의 제조
물 (1.2 kg)에 용해한 화학식 5의 화합물 (310 g)에 2 N 염산을 천천히 가하여 pH 3-4로 산성화하였다. 초산에틸 (3.7 kg)을 가하고 교반한 다음 유기층을 분리하고 농축하였다. 아세토니트릴 (3.1 kg)과 물 (3.1 kg)을 가하여 용해하고 -5~+5℃ 사이로 냉각하여 4~6 시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 20~24 시간 동안 55℃에서 진공 건조하여 화학식 1의 화합물 (250 g, 85%)을 얻었다.
수득한 화학식 1의 트레프로스티닐의 X-선 분말 회절도 및 시차주사열량 분석도를 측정하여 각각 도 1 및 도 2에 나타내었으며, 이를 트레프로스티닐 결정형 I이라 하였다.
도 1의 X-선 분말 회절도에 나타난 특징적인 피크(peak)를 하기 표 1에 나타내었으며, 여기서 2θ는 회절각을 의미한다.
No 2θ
1 6.588
2 12.667
3 13.202
4 18.274
5 18.953
6 19.937
7 20.823
8 21.501
9 25.133
융점 (시차주사열량법, DSC): 126.73 ℃
1H NMR (300 MHz, MeOD, δ ppm): 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.52-3.67 (m, 2H), 2.61-2.80 (m, 3H), 2.50 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 2.21-2.34 (m, 1H), 1.86-2.12 (m, 2H), 1.05-1.76 (m, 14H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, MeOD, δ ppm): 172.93, 156.52, 142.16, 128.69, 127.15, 122.42, 110.79, 77.61, 72.89, 66.56, 52.71, 498.83, 49.55, 49.26, 42.30, 42.01, 38.28, 36.04, 34.56, 34.06, 33.14, 29.60, 26.61, 26.48, 23.73, 14.41.
상기에서 수득한 트레프로스티닐의 순도는 트레프로스티닐 2.5 mg을 이동상A:이동상B = 3:1 (25 mL)에 녹이고, 시료용액 20 ㎕에 대하여 하기와 같은 조작조건의 액체크로마토그래피로 각각의 피크 면적 백분율을 자동 적분법으로 측정하였다. 그 결과, 트레프로스티닐의 순도는 99.9%로 확인되었다.
(조작조건)
검출기: 자외부 흡광광도계 (측정파장 217nm)
컬 럼: ODS column (5㎛, 250 X 4.6mm)
컬럼온도: 25℃
유 량: 2.0 mL/min
이동상A: 아세토니트릴 : 물 : 트리플루오로 초산 = 400 : 600 : 1
이동상B: 아세토니트릴 : 물 : 트리플루오로 초산 = 780 : 220 : 1
분석시간: 60분

Claims (12)

  1. (i) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 알킬화 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    (ii) 하기 화학식 4의 화합물의 에스터기를 가수분해 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계;
    (iii) 하기 화학식 1의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 5의 염 화합물을 수득하고, 이를 아세토니트릴과 물을 이용하여 재결정하는 단계; 및
    (iv) 하기 화학식 5의 염 화합물을 산과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하고, 이를 아세토니트릴과 물을 이용하여 재결정하는 단계를 포함하는 트레프로스티닐의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00008

    [화학식 3]
    Figure pat00009

    [화학식 4]
    Figure pat00010

    [화학식 1]
    Figure pat00011

    [화학식 5]
    Figure pat00012
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 알킬화 반응은 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 염기는 포타슘 카보네이트인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 가수분해 반응은 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 염기는 소듐 하이드록사이드인 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 염기는 소듐 하이드록사이드인 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단계 (iv)에서 산은 염산인 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 단계 (iv)에서 제조된 트레프로스티닐은 99.9% 이상의 순도를 가지는 제조방법.
  9. X-선 분말 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 6.59±0.2, 13.20±0.2, 20.82±0.2인 트레프로스티닐 결정형 I.
  10. (iii) 하기 화학식 1의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 5의 염 화합물을 수득하고, 이를 아세토니트릴과 물을 이용하여 재결정하는 단계; 및
    (iv) 하기 화학식 5의 염 화합물을 산과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하고, 이를 아세토니트릴과 물을 이용하여 재결정하는 단계를 포함하는 트레프로스티닐의 정제방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00013

    [화학식 5]
    Figure pat00014
  11. 제10항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 염기는 소듐 하이드록사이드인 정제방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 단계 (iv)에서 산은 염산인 정제방법.
KR1020160052391A 2016-04-28 2016-04-28 트레프로스티닐의 제조방법 Active KR102587674B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160052391A KR102587674B1 (ko) 2016-04-28 2016-04-28 트레프로스티닐의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160052391A KR102587674B1 (ko) 2016-04-28 2016-04-28 트레프로스티닐의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170123132A true KR20170123132A (ko) 2017-11-07
KR102587674B1 KR102587674B1 (ko) 2023-10-11

Family

ID=60385080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020160052391A Active KR102587674B1 (ko) 2016-04-28 2016-04-28 트레프로스티닐의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102587674B1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021098689A (ja) * 2019-12-19 2021-07-01 チャイロゲート インターナショナル インク．Ｃｈｉｒｏｇａｔｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ． 超高純度トレプロスチニルを調製するための効率的な結晶化プロセス及びそれから調製された結晶
US12435023B2 (en) * 2019-05-21 2025-10-07 Shanghai Forefront Pharmceutical Co., Ltd. Crystal form of Treprostinil sodium salt and preparation method therefor

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4306075A (en) 1980-03-28 1981-12-15 The Upjohn Company Composition and process
US8497393B2 (en) 2007-12-17 2013-07-30 United Therapeutics Corporation Process to prepare treprostinil, the active ingredient in Remodulin®
WO2014203278A2 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 Msn Laboratories Private Limited NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-HEXAHYDRO-2-HYDROXY-1-[(3S)-3-HYDROXYOCTYL]-1H-BENZ[f]INDEN-5-YL]OXY]ACETIC ACID
KR20150128903A (ko) * 2013-03-15 2015-11-18 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 트레프로스티닐의 염

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4306075A (en) 1980-03-28 1981-12-15 The Upjohn Company Composition and process
US8497393B2 (en) 2007-12-17 2013-07-30 United Therapeutics Corporation Process to prepare treprostinil, the active ingredient in Remodulin®
KR20150128903A (ko) * 2013-03-15 2015-11-18 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 트레프로스티닐의 염
WO2014203278A2 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 Msn Laboratories Private Limited NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-HEXAHYDRO-2-HYDROXY-1-[(3S)-3-HYDROXYOCTYL]-1H-BENZ[f]INDEN-5-YL]OXY]ACETIC ACID

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Moriarty, et al., J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12435023B2 (en) * 2019-05-21 2025-10-07 Shanghai Forefront Pharmceutical Co., Ltd. Crystal form of Treprostinil sodium salt and preparation method therefor
JP2021098689A (ja) * 2019-12-19 2021-07-01 チャイロゲート インターナショナル インク．Ｃｈｉｒｏｇａｔｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ． 超高純度トレプロスチニルを調製するための効率的な結晶化プロセス及びそれから調製された結晶

Also Published As

Publication number Publication date
KR102587674B1 (ko) 2023-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101478855B1 (ko) 이바브라딘 히드로클로라이드 및 그의 다형태의 제조방법
KR101540435B1 (ko) 발리올아민의 입체선택적 합성
ITMI20100284A1 (it) Nuovo procedimento per la preparazione del dronedarone
US20110028726A1 (en) Method for preparing argatroban monohydrate and a process for its synthesis
CA2351528C (en) Process for the preparation of a piperazine derivative
KR102587674B1 (ko) 트레프로스티닐의 제조방법
CN114685375B (zh) [2-(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的制备方法
CN113004245B (zh) 一种地氯雷他定制备方法
WO2010001379A1 (en) A process for preparing atovaquone and associate intermediates
KR100982720B1 (ko) 4-카르바모일-1-β-Ｄ-리보푸라노실이미다졸륨-5-올레이트의 생산을 위한 중간체로서의 2-아미노말론아미드의제조방법
JP2009502750A (ja) ネビボロールの製造方法
CN108129357B (zh) 阿拉莫林中间体的制备方法
KR20150044559A (ko) 3-아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈-[c,f]이미다조[1,5-a]-아제핀 브롬산염의 신규 제조방법
KR100911720B1 (ko) 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법
EP2880008B1 (en) Process for preparing spiro[2.5]octane-5,7-dione
WO2015177801A1 (en) Novel process for the preparation of a lactam-containing compound
CN111777554A (zh) 一种合成苯磺顺阿曲库铵的方法
KR101386530B1 (ko) 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13ｂ디하이드로-1Ｈ-디벤즈-[ｃ,ｆ]이미다조[1,5-ａ]-아제핀 염산염의 제조방법
CN110054656B (zh) 一种10-羰基/羟基吗啡-6-葡萄糖苷酸的合成方法
WO2019086434A1 (en) Process for the synthesis of 2-benzhydryl-3 quinuclidinone
ITMI20081732A1 (it) Procedimento per la preparazione di azelnidipina cristallina
KR20160039907A (ko) 암브리센탄의 제조방법
CN104513189B (zh) 一种奥拉西坦中间体及其制备方法和应用
KR20060125218A (ko) 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법
KR100501993B1 (ko) 페닐프로피온산 유도체 또는 그의 염의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 20160428

PG1501 Laying open of application
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20210208

Comment text: Request for Examination of Application

Patent event code: PA02011R01I

Patent event date: 20160428

Comment text: Patent Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20221229

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20230830

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20231005

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20231005

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration