KR20170129126A - 밀리논 조성물 및 이를 투여하기 위한 방법 - Google Patents

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니콜라스 에이 하그룬드
자카리 콕스
레오 파브리브
앤드류 빌라
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벤더르빌트 유니버시티
큠버랜드 파마슈티컬즈 인코포레이티드
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Abstract

본 발명의 구체예는 밀리논 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 계면활성제를 포함하는 흡입성 조성물을 포함하고, 상기 조성물은 흡입에 의해 투여될 수 있다.

Description

밀리논 조성물 및 이를 투여하기 위한 방법
이전 출원
본 출원은 2015년 2월 13일자 제출된 US 특허 출원 번호 62/115,798에 우선권을 주장하고, 이의 내용은 본원에 참조로서 편입된다.
기술 분야
본 발명 요부는 밀리논 조성물 및 이를 만들고 이용하기 위한 방법에 관계한다. 특히, 본 발명 요부의 구체예는 분무되고 흡입된 밀리논 조성물뿐만 아니라 분무되고 흡입된 밀리논 조성물을 이용하여 심부전을 치료하기 위한 방법에 관계한다.
도입
대략 5.7 백만의 미국인이 심부전을 앓고 있는데, 이것은 미국에서 이환 및 사망 둘 모두의 주도적인 원인이다. 심부전은 2008년에 미국에서 280,000명 이상의 사망 (9명 중에서 1명)에서 기여 원인으로서 열거되었고, 그리고 심부전으로 진단된 환자 중에서 약 절반은 5년 이내에 사망한다. 말기 (시기 D) 심부전을 앓는 환자는 그들이 일상 생활의 대부분의 활동을 수행할 수 없도록 만드는 현저한 증상 (피로 및 호흡 곤란 포함)을 앓는다. 이들 환자는 종종, 질환 관리를 위한 반복된 또는 연장된 입원을 필요로 하는데, 이것은 미국에서 심부전의 비용 (매년 34.4 십억)에 현저하게 기여한다.
밀리논, 포스포디에스테라아제 III 저해제는 급성 비대상성 심부전의 치료에서 연구되고 이용되고 있는 근육수축력 약제 중에서 한 가지이다. 여러 연구는 말기 (시기 D) 심부전에서 증상의 완화를 위한 장기 정맥내 (IV) 근육수축제 이용을 평가할 뿐만 아니라 감소된 병원 재입원을 통한 비용에 대한 효과를 평가하였다. 밀리논을 포함하는 근육수축제의 개시는 입원 기간 및 재입원 비율을 감소시킴으로써 병원 비용을 감소시킬 수 있다. 하지만, 현재 밀리논 조성물 및 투여 방법은 심각한 합병증, 심각한 부정맥, 또는 저혈압 사건을 유발할 수 있다. 현재 밀리논 이용에서 우려 사항은 향상된 증상 및 혈류역학 (즉, 증가된 심장 박출량, 감소된 충전 압력)에도 불구하고 요법과 연관된 증가된 사망의 가능성이다. 이것은 경구 근육수축제의 장기 이용에서 방증되었다.
본원에서 "밀리논"의 이용은 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 제약학적으로 허용되는 유도체는 밀리논의 구조로부터 유래된 구조를 갖고, 그리고 상기 구조가 본원에서 개시된 것들과 충분히 유사하고 상기 유사성에 근거하여, 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 유용성을 전시하거나, 또는 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 유용성을 전구체로서 유도할 것으로 당업자에 의해 예상되는 화합물을 지칭한다. 예시적인 유도체는 밀리논의 염, 에스테르, 아미드, 에스테르 또는 아미드의 염, 그리고 N-산화물을 포함한다. 한 가지 실례는 밀리논 젖산염이다.
PRIMACORTM은 1,6-디히드로-2-메틸-6-옥소-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴 젖산염으로서 화학적으로 지정된 밀리논 젖산염의 브랜드이고, 그리고 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
.
밀리논을 만드는 방법은 본원에 참조로서 편입되는 US 특허 4,413,127에서 개시된다,
Figure pct00002
.
PRIMACORTM은 주사에 의해 투여된다. 하지만, 정맥내 밀리논의 이용은 혈역학적 절충 없이 New York Heart Association (NYHA) 클래스 III-IV 허혈성 심부전을 앓는 환자에서 심각한 심방 및 심실부정맥을 증가시키는 것으로 보고되었다. 밀리논은 통상적으로, 장기적으로 내재하는 말초 삽입된 중심 카테터 (PICC)에 의해 전달되는데, 이것은 감염 및 응괴 형성이 발생하기 쉽다. PICC 합병증은 IV 밀리논 그 자체의 합병증과는 관계없이, IV 밀리논 전달을 위해 PICC를 활용하는 환자 중에서 27%에서 입원을 유발한다. 현재 정맥내 밀리논 투여 방법은 또한, 인정되는 치료 범위를 벗어나는 밀리논의 치료 위 혈장 수준을 유발할 수 있고, 그리고 환자에 대한 추가 유익성의 부가 없이 밀리논 부작용을 증가시킬 수 있었다. 이들 이유로 인하여, American Heart Association/American College of Cardiology 실무 지침서는 관류저하와 연관된 저혈압 및 전신 관류를 유지하고 종말기관 성능을 보존하기 위한 상승된 심장 충전 압력의 임상적 증거를 나타내는 환자에 대해서만 정맥내 밀리논의 이용을 권고한다.
따라서, 약물 그 자체 및 이의 전달 방법의 전술한 단점 없이, 혈류역학을 향상시키는 신규한 밀리논 조성물 및 이를 투여하기 위한 방법이 여전히 요구된다.
도면의 간단한 설명
도면 1은 평균 수술전후 혈역학적 지수를 보여주는 그래프이다. 실시예 1을 참조한다.
예시적인 구체예의 상세한 설명
본 발명 요부의 하나 또는 그 이상의 구체예의 상세가 본 문서에서 진술된다. 본 문서에서 설명된 구체예, 그리고 다른 구체예에 대한 변형은 본 문서에서 제공된 정보에 관한 연구 후 당업자에게 명백할 것이다. 본 문서에서 제공된 정보, 그리고 특히 설명된 예시적인 구체예의 특정한 상세는 일차적으로 이해의 명료함을 위해 제공되고 그것으로부터 어떤 불필요한 제한도 고려되지 않는다. 충돌하는 경우에, 정의를 비롯한 본 문서의 명세가 우선할 것이다.
본 발명 요부는 신규한 밀리논 조성물에 관계한다. 일부 구체예에서 본 발명 밀리논 조성물은 흡입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예는 밀리논 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 담체, 그리고 본 발명의 밀리논 조성물을 포함하는, 건성 조성물을 비롯한 흡입성 조성물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 부형제 및/또는 계면활성제를 더욱 및 임의선택적으로 더욱 내포한다.
다른 구체예는 (a) 본 발명의 제약학적 조성물 및 (b) 분무기를 포함하는 키트를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 본 발명의 조성물, 그리고 추진제를 포함한다.
다른 구체예는 내부에 수용된 본 발명의 조성물 및 추진제를 포함하는 밀폐 용기를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 밀리논 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물; 그리고 상기 조성물의 용적을 수용하기 위한 용기를 포함하는 분무기를 포함하는, 밀리논을 투여하기 위한 시스템을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 치료가 필요한 개체에서 심부전을 치료하기 위한 방법을 포함하고, 상기 방법은 효과량의 밀리논 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공하고; 상기 제약학적 조성물을 분무하고; 그리고 상기 분무된 제약학적 조성물을 흡입에 의해 투여하는 것을 포함한다.
추가적으로, 본 발명의 구체예는 치료가 필요한 개체에서 폐 고혈압을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명 요부의 다른 구체예는 개체에서 저하된 심근 기능을 치료하기 위한 방법에 관계한다. 저하된 심근 기능은 심부전일 수 있다. 저하된 심근 기능은 또한, 만성 심부전 또는 급성 심부전일 수 있다. 저하된 심근 기능은 또한, 개체의 심장 수술에 따른 것일 수 있다.
본 발명 치료 방법의 구체예는 분무된 밀리논 조성물을 치료가 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
용어 "분무된"은 임의선택적으로 주위 공기로 의학적 에어로졸로 변환되고, 그리고 "분무기" (본원에서 흡입기로서 또한 지칭됨)와 연관된 마우스피스를 통한 개체 흡입에 의해 흡입될 수 있는 조성물을 지칭한다.
용어 "에어로졸"은 가스, 통상적으로 공기에 의해 치료적 작용 또는 전달 표적의 부위로 운반된 미세한 입자로 구성되는 분무된 액체 제조물을 설명한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환, 병리학적 상태, 또는 장애를 구제하거나, 개선하거나, 안정시키거나, 또는 예방하려는 의도를 갖는, 개체의 의학적 관리를 지칭한다. 이러한 용어는 적극 치료, 다시 말하면, 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 향상을 향해 특이적으로 지향된 치료를 포함하고, 그리고 또한, 원인 치료, 다시 말하면, 연관된 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 원인의 제거를 향해 지향된 치료를 포함한다. 이에 더하여, 이러한 용어는 완화 치료, 다시 말하면, 질환, 병리학적 상태, 또는 장애를 치료하기 보다는 증상을 경감하도록 설계된 치료; 방지적 치료, 다시 말하면, 연관된 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 발달을 최소화하거나 또는 부분적으로 또는 완전하게 저해하도록 지향된 치료; 그리고 지지 요법, 다시 말하면, 연관된 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 향상을 향해 지향된 다른 특정한 요법을 보충하는데 이용된 치료를 포함할 수 있다.
용어 "투여하는"은 조성물 및/또는 이의 제약학적 조성물을 개체에 제공하는 임의의 방법을 지칭한다. 본 발명의 분무된 조성물의 맥락에서, "투여하는" 등은 흡입, 코 투여, 기타 등등에 의해 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 연속적 또는 간헐적일 수 있다. 다양한 양상에서, 제조물은 치료적으로 투여될 수 있다; 다시 말하면, 기존의 질환 또는 장애 (가령, 심부전)를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 추가의 다양한 양상에서, 제조물은 예방적으로 투여될 수 있다; 다시 말하면, 질환 또는 장애의 예방을 위해 투여될 수 있다.
용어 "개체"는 투여의 표적을 지칭하기 위해 본원에서 이용되는데, 이것은 임의선택적으로, 특정 질환, 병리학적 상태, 장애, 또는 기타 유사한 것에 관련된 증상을 전시한다. 본원에서 개시된 방법의 개체는 척추동물, 예를 들면, 포유류, 어류, 조류, 파충류, 또는 양서류일 수 있다. 따라서, 본원에서 개시된 방법의 개체는 인간, 비인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니 피그, 또는 설치류일 수 있다. 상기 용어는 특정 연령 또는 성별을 표시하지 않는다. 용어 "개체"는 인간 및 수의학적 개체를 포함한다. 용어 "개체"는 본원에서 용어 "환자"와 교체가능하게 이용될 수 있다.
용어 "치료 효과량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들면, 시력의 수복 또는 유지 및/또는 망막 정맥 폐색의 개선을 이끌어낼, 화합물 또는 제약학적 조성물의 양을 지칭한다.
"제약학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 양립성이고 이의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 사실을 지칭한다.
본 발명 밀리논 조성물은 수성 조성물일 수 있다. 본 발명 밀리논 조성물의 구체예에서 물은 무균수를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 또한, 하나 또는 그 이상의 다른 물질을 포함한다.
본 발명 밀리논 조성물은 무염일 수 있다.
본 발명 조성물은 다양한 밀리논 조성물을 포함할 수 있다. 본 발명 조성물의 일부 구체예는 약 0.1 mg/mL 내지 약 10.0 mg/mL의 밀리논, 약 0.1 mg/mL 내지 약 5.0 mg/mL의 밀리논, 또는 약 0.5 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL의 밀리논을 포함한다. 일정한 구체예는 약 0.1 mg/mL, 0.2 mg/mL, 0.3 mg/mL, 0.4 mg/mL, 0.5 mg/mL, 0.6 mg/mL, 0.7 mg/mL, 0.8 mg/mL, 또는 0.9 mg/mL의 밀리논을 포함할 수 있다. 다른 구체예는 약 1.0 mg/mL, 2.0 mg/mL, 3.0 mg/mL, 4.0 mg/mL, 5.0 mg/mL, 6.0 mg/mL, 7.0 mg/mL, 8.0 mg/mL, 9.0 mg/mL, 10.0 mg/mL의 밀리논, 또는 임의의 중간 범위를 포함할 수 있다. 다른 구체예는 약 10 mg/mL, 11 mg/mL, 12 mg/mL, 13 mg/mL, 14 mg/mL, 15 mg/mL, 16 mg/mL, 17 mg/mL, 18 mg/mL, 19 mg/mL, 20 mg/mL, 또는 임의의 중간 범위를 포함할 수 있다. 본 발명의 구체예에서, 양은 약 10 mg/mL이다. 다른 구체예에서, 양은 약 10 내지 약 15 mg/mL이다.
본 발명 조성물의 pH는 변할 수 있다. 가령, pH는 더욱 낮은 농도의 밀리논을 이용할 때, 약 2에서부터 약 10까지 변할 수 있다. 더욱 큰 농도의 밀리논을 갖는 조성물의 경우에, pH 범위는 더욱 좁을 수 있다. 본 발명의 구체예는 약 2 내지 약 4의 pH 범위를 갖는다. 다른 구체예는 약 2.5 내지 약 3.5의 범위를 갖는다. 다른 구체예는 약 2.6 내지 약 3.4의 범위를 갖는다. 다른 구체예는 약 3 내지 약 3.2의 범위를 갖는다.
일부 구체예에서, 조성물의 분무 품질을 증강할 수 있는 다른 물질이 포함될 수 있다. 가령, 일부 구체예에서 염화칼륨, 염화나트륨, 젖산, 젖산나트륨, 구연산, 구연산나트륨, 인산, 모노, 디, 그리고 트리 염기성 인산나트륨, 아세트산, 아세트산나트륨, 염화수소산, 수산화나트륨, 트리아세틴, 모노아세틴, 프로필렌 글리콜, 요소, 소르비톨, 덱스트로스, 글리세롤, 그리고 이들의 조합에서 선택되는 물질이 조성물 내에 포함될 수 있고, 그리고 이론 또는 기전에 한정됨 없이, 이런 물질은 조성물의 분무 효율을 증가시킬 수 있다. 다른 구체예에서, 분무 증강 물질, 또는 부형제는 젖산이다.
이점에 관하여, 본 발명 조성물은 물 및 밀리논에 더하여 다양한 부형제를 포함할 수 있다. 밀리논 조성물의 일부 구체예는 밀리논 및 물과 함께, 용해 상태에서 약 1 wt%, 2wt%, 3wt%, 4wt%, 5 wt%, 6 wt%, 7 wt%, 8 wt%, 9 wt%, 또는 10 wt%, 11 wt%, 12 wt%, 13 wt%, 14 wt%, 15 wt%, 또는 16 wt% (및 임의의 중간 범위)의 다른 물질/부형제 (가령, 젖산)를 포함한다.
본 발명의 조성물은 특히, 계량 흡입기와 관련하여 이용되는 조성물에서 계면활성제를 더욱 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 제약학적 조성물의 계면활성제는 제약학적 이용의 상이한 부류의 계면활성제 사이에서 선택될 수 있다. 본 발명에서 이용되는데 적합한 계면활성제는 일반적으로 유기 용매에서는 쉽게 가용성이지만 물에서는 약하게 가용성이거나 또는 불용성인 소수성 모이어티, 그리고 유기 용매에서는 약하게 가용성이거나 또는 불용성이지만 물에서는 쉽게 가용성인 친수성 (또는 극성) 모이어티를 내포하는 중간 또는 낮은 분자량에 의해 특징화되는 모든 그와 같은 물질이다. 계면활성제는 그들의 극성 모이어티에 따라 분류된다. 이런 이유로, 음성으로 하전된 극성 모이어티를 갖는 계면활성제는 음이온성 계면활성제로 불리고, 반면 양이온성 계면활성제는 양성으로 하전된 극성 모이어티를 갖는다. 하전되지 않은 계면활성제는 일반적으로 비이온성으로 불리고, 반면 양성 및 음성 둘 모두로 하전된 계면활성제는 쌍성 이온성으로 불린다. 음이온성 계면활성제의 실례는 지방산의 염 (비누로서 더욱 잘 알려져 있음), 황산염, 황산염 에테르 및 인산염 에스테르이다. 양이온성 계면활성제는 빈번하게는, 아미노 기를 내포하는 극성 기에 근거된다. 가장 흔한 비이온성 계면활성제는 올리고- (에틸렌-산화물) 기를 내포하는 극성 기에 근거된다. 쌍성 이온성 계면활성제는 일반적으로, 사차 아민 및 황산 또는 카르복실산 기에 의해 형성된 극성 기에 의해 특징화된다. 이러한 적용의 특정한 실례는 다음의 계면활성제이다: 벤잘코늄 염화물, 세트리미드, 도쿠세이트 나트륨, 글리세릴 모노라우레이트, 소르비탄 에스테르, 나트륨 라우릴 황산염, 폴리소르베이트, 인지질, 담즙 염.
이러한 적용의 특정한 실례는 다음의 계면활성제이다: 벤잘코늄 염화물, 세트리미드, 도쿠세이트 나트륨, 글리세릴 모노라우레이트, 소르비탄 에스테르, 나트륨 라우릴 황산염, 폴리소르베이트, 인지질, 담즙 염.
비이온성 계면활성제, 예를 들면, 폴리소르베이트 및 폴리에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 ("폴록사머"로서 알려져 있음)가 선호된다. 폴리소르베이트는 CTFA 국제 미용 성분 사전에서 에틸렌 산화물로 축합된 소르비톨 및 소르비톨 무수물 지방산 에스테르의 혼합물로서 설명된다. "Tween"으로서 알려져 있는 계열의 비이온성 계면활성제, 특히 시장에서 가용한 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트인 "Tween 80"으로서 알려져 있는 계면활성제가 특히 바람직하다.
계면활성제, 그리고 바람직하게는 Tween 80의 존재는 이것이 없는 제제에서 발견되는 정전 전하, 분말의 유동, 그리고 초기 결정화 없이 균질한 방식으로 고체 상태의 유지를 감소시키는데 필요하다.
앞서 지시된 바와 같이, 약물이 현탁액 형태에서 용해되거나 또는 분산되고 폐에서 미세한 분무된 입자로서 전달되는 분무기가 본 발명의 구체예에서 이용된다.
추가적으로, 장치 내에 적하된 약물을 건성 미소화된 입자로서 전달할 수 있는 건성 분말 흡입기가 본 발명의 구체예에서 이용된다.
게다가, 약물 - 다시 한 번 작은 용액 또는 현탁액 비말의 형태에서 - 이 가압된 장치로부터 공기 내에 급속히 팽창된 불활성 가스에 의해 하부 폐 영역으로 전달되는 가압된 흡입기/계량 흡입기가 본 발명의 구체예에서 이용된다.
추진제에 더하여 본 발명의 조성물을 내포하는 가압된 흡입기가 그러하듯, 비-가압된, 엷은 미스트 흡입기 역시 본 발명의 구체예에서 이용될 수 있다.
한 구체예에서, 이런 흡입기와 연관된 건성 분말 제제는 가압된 계량 흡입기에서 이용될 수 있는 비수성 액체, 예를 들면, 클로로풀루오로카본, 히드로플루오로알칸, 히드로클로로플루오로카본, 및/또는 탄화플루오르에서 현탁되거나, 또는 능동 또는 수동 흡입기에서 건성 분말로서 에어로졸화될 수 있다. 본 발명의 밀리논 조성물 및 추진제를 포함하는 밀폐 용기가 본 발명의 구체예로서 포함된다.
본 발명 요부는 또한, 분무된 밀리논 조성물을 투여하기 위한 시스템에 관계한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 분무된 조성물 또는 용액은 공기에서 분산되어 에어로졸을 형성하는 조성물을 지칭한다. 따라서, 분무된 조성물은 에어로졸의 특정 형태이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 분무기는 폐 내로 흡입을 위한 매우 미세한 액체 비말을 산출할 수 있는 기기이다. 이러한 기기 내에서, 분무 액체 또는 용액은 압축된 공기, 초음파, 또는 진동 구멍을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 당업자에게 공지된 방법에 의해 광범위한 크기 분포를 갖는 비말의 미스트로 미립화된다. 분무기는 예로서, 기기의 하우징과 함께, 박힘에 의해 미스트로부터 큰 비말을 선별적으로 제거하는 배플을 더욱 내포할 수 있다. 따라서, 폐 내로 흡입된 미스트는 미세한 에어로졸 비말을 내포한다.
일부 구체예에서, 시스템은 밀리논 조성물을 수용하고 투여할 수 있는 분무기로 구성된다. 예시적인 분무기는 U.S. 특허 번호 5,758,637, 6,983,747, 7,059,320, 7,322,349에서 설명된 것들을 포함하지만 이들에 한정되지 않고, 이들 모두 본원에 참조로서 편입된다.
일부 구체예에서, 분무기는 제트 분무기이다. 용어 "제트 분무기"는 압축된 가스 (가령, 공기, 산소 등)를 노즐 내로 공급하여, 밀리논 조성물을 저장소로부터 뽑아내는 정압의 감소를 창출하는 장치를 지칭한다. 뽑혀지는 밀리논 조성물은 가스 제트에 의해 비말의 분산액 내로 부서진다. 이들 비말의 부분은 이후, 흡입될 수 있는 에어로졸로서, 노즐로부터 방출된다.
다른 구체예에서, 분무기는 초음파 분무기를 포함한다. 용어 "초음파 분무기"는 개체에 의해 흡입될 수 있는 미세한 미스트 (즉, 에어로졸)를 창출하기 위해 초음파 에너지를 활용하는 유형의 장치를 지칭한다. 일부 경우에, 초음파 분무기는 조성물을 분무하기 위해, 초음파 에너지의 빔을 조성물 위에 집중함으로써 작동한다. 다른 경우에, 초음파 분무기는 초음파적 진동 평판을 포함할 수 있는데, 여기서 조성물은 상기 조성물을 평판 위에 배치함으로써 분무될 수 있다.
다른 구체예에서, 분무기는 진동 메쉬 분무기이다. 용어 "진동 메쉬 분무기"는 미세한-입자, 낮은-속도 에어로졸을 산출하기 위해 복수 구멍을 갖는 진동 메쉬 또는 평판을 이용하는 장치를 지칭한다. 많은 경우에, 이들 장치는 에어로졸을 폐에 전달하는 높은 효율을 갖고, 따라서 투여되는 약물의 명목상 용량이 실제적으로 감소될 수 있었다. 게다가, 분무가 중단될 때 이들 새로운 장치에 남아있는 약물 용액의 용적이 미미하기 때문에, 값비싼 약제를 투여하는 비용 효율을 향상시키는 잠재력이 있다. 이들 장치가 때때로 전통적인 제트 또는 초음파 분무기보다 빠른 속도에서 분무하기 때문에, 각 치료의 지속 기간이 잠재적으로 단축될 수 있었다.
또 다른 구체예에서, 시스템은 분무된 조성물을 투여할 수 있는 흡입기를 포함한다. 흡입기는 압력 하에 추진제 및 조성물을 포함하는 용기를 포함한다. 흡입기는 용기를 받아들이고 활성화하기 위한 하우징을 더욱 포함한다. 용기가 하우징 내에 포용될 때, 추진제가 노즐을 통해 조성물을 밀어 넣고, 따라서 조성물의 에어로졸을 형성한다.
당업자는 본 출원의 검토 시에, 본 발명 조성물을 분무하고 투여하는데 활용될 수 있는, 본원에서 설명된 시스템의 변이를 비롯한 다른 시스템을 인지할 것이다.
시스템은 다양한 용적의 조성물을 수용할 수 있다. 일부 구체예에서, 시스템은 약 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL, 6 mL, 7 mL, 8 mL, 9 mL, 10 mL, 15 mL, 20 mL, 25 mL, 30 mL, 35 mL, 40 mL, 45 mL, 50 mL, 60 mL, 70 mL, 80 mL, 90 mL, 100 mL, 또는 그 이상의 조성물을 수용할 수 있다. 시스템 내에 밀리논 조성물의 용적은 이런 이유로, 하나 또는 그 이상의 용량의 조성물을 치료가 필요한 개체에 투여하는데 충분할 수 있다. 개별 용량의 용적은 그 중에서도 특히, 조성물 내에 밀리논의 농도, 치료되는 질환 또는 장애, 그리고 치료되는 특정 개체에 의존할 수 있다.
추가적으로, 다른 한편, 현재 방법은 통상적으로, 장기적으로 내재하는 말초 삽입된 중심 카테터 (PICC)에 의해 밀리논을 투여한다. PICC는 감염 및 응괴 형성이 발생하기 쉽고, 환자에 대한 이환 및 입원 시간을 증가시킬 수 있다. 게다가, 현재 정맥내 밀리논 투여 방법은 또한, 인정되는 치료 범위를 벗어나는 밀리논의 치료 위 혈장 수준을 유발할 수 있고, 그리고 환자에 대한 추가 유익성의 부가 없이 밀리논 부작용을 증가시킬 수 있었다. 대조적으로, 본 발명의 분무된 밀리논 조성물은 흡입에 의해 투여될 때, 상대적으로 더욱 낮은, 하지만 치료적 혈장 수준의 밀리논을 유발할 수 있다. 본 발명 조성물은 이런 이유로, 공지된 투여 방법, 예를 들면, 정맥내 투여와 비교할 때 더욱 적은 약제 독성 및 더욱 적은 불리한 부작용을 유발할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명 치료 방법은 규칙적인 간격에서 고정된 양의 분무된 밀리논 조성물의 흡입에 의해 투여하는 것을 포함한다. 투여되는 밀리논 조성물의 양은 원하는 효과가 산출되도록, 비독성이지만 충분한 양의 밀리논을 제공하는 것으로 의도된다. 따라서, 필요한 밀리논 조성물의 정확한 양은 개체의 종, 연령 및 전반적인 상태, 치료되는 질환의 심각도, 이용되는 특정 담체 또는 어쥬번트 및 이의 투여 방식, 기타 등등에 따라 개체별로 변할 것이다. 유사하게, 투약 섭생은 또한, 조성물이 투여되는 개체에 맞게 조정되어야 하고, 그리고 또한, 개체의 연령, 체중, 물질대사 등에 따라 변할 것이다.
일부 구체예에서, 약 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24 mg을 포함하는 약 6 내지 약 24 mg이 각 용량에서 개체에 제공된다. 게다가, 일부 구체예에서, 개체는 하나 또는 그 이상의 고정된 용량이 투여될 수 있는데, 이들 용량은 연속 분무에서부터 약 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 또는 12.0 시간을 포함하는 대략 4 내지 12 시간에 의해 각각 분리된 간헐적 용량까지의 범위에서 변한다. 흡입 투여는 PICC 배치에 대한 필요를 방지하고, PICC-관련된 감염 또는 혈전증으로부터 입원 또는 사망의 위험을 감소시킨다. 외래환자 환경에서, 흡입 투여는 PICC 라인을 통한 IV 밀리논에서 필요한, 밀리논을 배합하고 투여하기 위한 가정 주입 약국 및 가정 건강 관리 간호사를 필요로 하지 않을 것이다. 따라서, 흡입 투여는 건강 관리 비용 및 활용을 감소시킬 수 있었다.
본 발명 치료 방법은 다양한 질환과 장애를 치료하는데 적용될 수 있다. 일부 구체예에서, 질환 및/또는 장애는 폐 고혈압이다. 일부 구체예에서, 치료되는 질환 및/또는 장애는 저하된 심근 기능을 포함한다. 저하된 심근 기능은 수술에 따른 것일 수 있다. 저하된 심근 기능은 심부전일 수 있었다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "심부전"은 일반적으로, 특정 모멘트에서 개체의 조직의 복귀 정맥혈 및 대사 요구에 관계하여, 심장이 혈액의 적절한 공급을 더 이상 펌핑하지 못하는 하나 또는 그 이상의 질환 및/또는 장애를 지칭한다. "울혈성 심부전"은 기계적 이상으로 인한 순환 부전, 심근 (근육) 부전, 말초 순환 부전, 그리고 심장 및 비-심장 순환 과부하를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 심부전의 결과로서 상이한 신체 부위에서 비정상적인 유체 축적이 발생하는 상태 (가령, 사지에서 종창, 폐부종, 흉막 삼출)를 지칭한다.
심부전은 수축기 심부전 (수축기 동안 필요한 만큼의 힘을 발달시키는 능력 없음), 확장기 심부전 (박동 사이에 완전히 이완시키는 능력 없음), 오른쪽 심부전 (우심실의 부전), 왼쪽 심부전 (좌심실의 부전), 전향 심부전 (운동 또는 안정 동안 조직 요구에 부합하는 필요한 만큼의 혈액을 펌핑하는 능력 없음), 후향 심부전 (심실 충전 압력이 높을 때 심장이 조직 요구에 부합하는 필요한 만큼의 혈액을 공급하지 못함), 그리고 고박출성 심부전 (과도하게 높은 조직 요구에 부합하기에는 불충분한 심장 박출량)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 질환과 장애를 포함할 수 있다.
New York Heart Association은 I, II, III, 그리고 IV 기로서 표시되는 심장 상태 분류를 개발하였다. 시기는 개체에 의해 전시된 증상, 예를 들면, 호흡하거나, 운동하거나, 또는 정상적인 신체 활동을 수행하는 개체의 능력에 의해 결정된다. I 기는 정상적인 신체 활동에서 헐떡임 없음에 의해 특징화된다. II 기는 정상적인 신체 활동과 연관된 헐떡임에 의해 특징화된다. III 기는 심지어 최소 신체 활동과 연관된 헐떡임에 의해 특징화된다. IV 기는 환자가 안정 중에 있음에도 불구하고 헐떡임에 의해 특징화된다.
유사하게, American College of Cardiology/American Heart Association은 환자의 심부전의 진행에 따라 환자의 시기를 정한다. 시기 A에서 개체는 심부전이 발달할 높은 위험에 처해 있고, 그리고 심부전이 발달할 하나 또는 그 이상의 위험 요인을 갖는다. 시기 B에서 개체는 무증상성 심부전을 앓고, 그리고 이러한 시기는 임의의 원인으로부터 확대된 또는 기능장애성 좌심실을 갖는 개체를 포함한다. 시기 C에서 개체는 증후성 심부전을 앓고, 그리고 심부전 증상, 예를 들면, 숨가쁨, 피로, 운동 능력 없음, 기타 등등을 경험한다. 마지막으로, 시기 D에서 개체는 난치성 말기 심부전을 앓고, 그리고 의학적 치료에도 불구하고 안정 중에 심부전 증상을 경험한다.
심부전은 또한, 급성 비대상성 심부전을 포함할 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "급성 비대상성 심부전"은 일반적으로, 병원 입원 또는 예정에 없던 의료를 야기하는 호흡 곤란, 피로, 또는 부종의 새로운 또는 악화되는 증상 또는 징후를 지칭한다. 이들 증상은 좌심실 기능의 근원적인 악화와 일치한다. 심부전에 관계하여 용어 "급성"은 심부전의 이전 병력이 없는 개체에서 나타나는 심부전의 증상을 지칭할 수 있다. "급성" 심부전은 또한, 이전 심근 기능장애를 앓는 개체, 예를 들면, 새로운 또는 악화되는 증상을 갑작스럽게 나타내는 울혈성 심부전 (CHF) 환자에서 발생할 수 있다.
본원에서 논의된 바와 같이, 심부전은 비-외래 또는 외래로서 분류될 수 있다. 게다가, 심부전은 당분야에서 이용되는 바와 같이, "만성 심부전"을 포함할 수 있다. 당업자는 심부전으로서 분류되는 질환과 장애의 범위를 더욱 인식할 것이다.
특정한 구체예에서, 외래 심부전 개체를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 외래 시기 D 심부전 개체를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 외래 및/또는 비-외래 시기 D 심부전뿐만 아니라 다른 심부전의 경우에, 밀리논의 투여가 개체에 의해 요구될 수 있다. 일부 경우에, 개체에 의한 밀리논 조성물의 투여는 외래 환자 환경에서 수행될 것이다. 따라서, 분무된 밀리논 조성물을 투여하는 본 발명 방법은 특히 공지된 정맥내 투여 방법과 비교할 때, 개체가 밀리논을 제어된, 단순한, 그리고 비침습성 수단에 의해 투여하는 것을 허용한다.
본 발명 치료 방법은 침습성 시술에 대한 요구 및 밀리논의 과다복용에 대한 가능성을 감소시키거나 또는 제거할 수 있다. 본 발명의 분무된 밀리논 치료 방법은 이런 이유로, 밀리논으로 심부전에 대한 치료를 받고 있는 개체에서 합병증, 비용, 그리고 병원 재입원 비율을 최소화하거나 또는 제거할 수 있다. 가령, 공지된 방법에 비하여, 본 발명의 분무된 조성물 및 방법은 일부 경우에 일관되게 치료 범위 내에 있는 상대적으로 더욱 낮은 혈청 혈장 밀리논 수준을 산출하고, 따라서 "관리 기준" 고정된 용량 정맥내 밀리논 요법과 비교할 때 더욱 적은 전신 부작용을 유발할 수 있다.
분무된 밀리논을 투여하기 위한 본 발명 방법은 본원에서 설명되는 임의의 형태의 심부전을 치료하는데 이용될 수 있다. 가령, 일부 구체예에서, 본 발명 방법 및 조성물은 IV 기보다 낮은 심부전 (가령, III 기 심부전)을 앓는 개체를 치료하는데 이용된다. 일부 구체예에서, 본 발명 방법 및 조성물은 급성 비대상성 심부전으로부터 방지적 치료로서 이용된다.
본 발명의 분무된 밀리논 치료 방법은 분무된 조성물을 개체에 연속적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 분무된 밀리논 치료 방법은 분무된 조성물을 규칙적인 및/또는 미리 설정된 간격에서 개체에 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 분무된 밀리논 치료 방법은 분무된 조성물을 필요에 따라 개체에 투여하는 것을 포함한다. 실제로, 본 발명의 분무된 조성물은 특히, 고도로 침습성인 정맥내 수단에 비하여, 필요에 따라 이용하기 쉽다. 따라서, 본 발명 조성물 및 치료 방법은 다양한 상이한 환경에서 밀리논을 투여하고 다양한 상이한 형태의 심부전을 치료하는데 고도로 적합할 수 있다.
실시예
본 발명 요부는 다음의 특정하지만 무제한적 실시예에 의해 더욱 예증된다. 일부 실시예는 예언적이다. 다음 실시예 중에서 일부는 본 발명 요부에 관련된 개발 및 실험의 코스 동안 다양한 시점에서 수집된 데이터를 대표하는 데이터의 편집을 포함할 수 있다.
실시예 1
본 실시예는 CF-LVAD 이식 후 흡입된 밀리논 (iMil) 전달의 내약성, 실행가능성, 효력 및 약물동력학을 비롯하여, 본 발명의 유익성을 설명하는 연구를 나타낸다.
방법. 본 발명자들은 10명의 수술후 CF-LVAD (HeartMate-II=10) 환자에서 24 시간 동안 인공호흡기 회로 내로 전달된 고정된 용량 분무된 iMil을 평가하였다. 내약성 (부정맥, 저혈압 및 과민 반응), 효력 (혈역학적), 약물동력학 (혈장 밀리논 수준) 및 비용 데이터가 수집되었다.
결과. 평균 연령은 56±9세이고, 90%는 남성이고, 평균 INTERMACS 프로필은 2.5±0.8이었다. 새로운 심방 부정맥 사건은 일어나지 않았지만, 3건의 (30%) 심실성 빈맥 (1건은 비-지속됨, 2건은 지속됨) 사건이 일어났다. 지속된 저혈압, 약물 과민성, 사망 또는 RVAD에 대한 요구가 관찰되지 않았다. 기준선으로부터 iMil 요법 동안까지 침습성 평균 폐동맥 압력이 향상되었다 (p=0.017). 기준선, 1, 4, 8, 12, 그리고 24 시간 시점에서 평균 혈장 밀리논 수준 (ng/mL)은 각각, 74.2±35.4, 111.3±70.9, 135.9±41.5, 205.0±86.7, 176.8±61.3, 187.6±105.5이었다. iMil이 24 시간에 걸쳐 산화질소 요법과 비교될 때, 감소된 기관 비용이 관찰되었다 (각각, $165.29 대 $1,944.00).
결론. CF-LVAD 이식 후 iMil 전달은 충분히 용인되고, 실현가능하고, 그리고 우호적인 혈역학적, 약동학적 및 비용 프로필을 보여주었다.
약어
INTERMACS Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support
RV 우심실
CF-LVAD 연속적-유동 좌심실 보조 기구
RVAD 우심실 보조 기구
MAP 평균 동맥압
VT 심실성 빈맥
ICU 집중치료실
RAP 우심방압
mPAP 평균 폐동맥 압력
PASP 폐동맥 수축기압
CI 심장박출 지수
CO 심장 박출량
LVEDV 좌심실 확장기말 용적
LVEDd 좌심실 확장말기 치수
SV 일회 박출량
TAPSE 삼첨판 윤상 평면 수축기 여행
HPLC 높은 액체 크로마토그래피
재료와 방법
University of Nebraska Medical Center에서 CF-LVAD 배치를 위한 표준 규준을 완수하는 환자는 2012년 4월 및 2013년 6월 사이에 등록을 위해 모집되었다. 프로토콜은 University of Nebraska Institutional Review Board에 의해 승인되었다. 이식 또는 목적지 요법 지시에 대한 가교에 적합한 것으로 간주되는 환자는 수술후 흡입된 밀리논을 제공받기 위한 CF-LVAD 이식에 앞서 동의를 얻었다. 10명의 지속성 환자가 동의하였고 흡입된 밀리논 요법을 제공받았다. 데이터는 전향적으로 수집되었다. 배제 기준은 임신 또는 모유영양 환자 및 밀리논에 대한 방증된 알레르기를 포함하였다. 환자는 기관 및 국가 데이터베이스 CF-LVAD 대조와 비교되었다. 모든 기관 대조는 밀리논의 흡입된 산화질소 요법 및 정맥내 투여를 받았다. 본 연구에서 등록된 환자는 흡입된 산화질소 (40 ppm) 및 정맥내 밀리논 대신에 흡입된 밀리논을 제공받았다. 모든 환자는 연구 프로토콜이 완결된 후, 임상적으로 지시되면 정맥내 밀리논으로 전환되었다.
연구 종결점 결정
일차 종결점은 안전성이었는데, 이것은 1) 30 초 이상 지속되거나 또는 혈역학적 불안정 (평균 동맥압 (MAP) <60 mmHg 또는 의학적 개입의 요구)을 유발하는 새로운 심방 부정맥, 2) 혈역학적 불안정 (이차적 원인, 예를 들면, 급성 혈액 상실 또는 탐포네이드에 관련되지 않은 MAP < 60mmHg를 갖는 지속된 저혈압)을 유발하는 LVAD 흡인 사건 또는 임의의 심실부정맥에 관련되지 않은, 30 초 이상 지속되는 지속된 심실성 빈맥 (VT), 3) 전신 저혈압 (MAP <60mmHg 또는 의학적 개입의 요구), 기관지경련 또는 발진을 야기하는 밀리논에 대한 과민 반응, 그리고 4) 30 일까지 사망의 문서화를 포함하였다.
이차 종결점은 흡입된 밀리논 요법의 효력, 비용 유용성 및 약동학적 프로필을 사정하도록 설계되었다. 효력 종결점은 병원 및 집중치료실 (ICU) 체류 기간, 근육수축제 복용의 일자, 30 일에 사망, 우심실 박출 작업 지수 (RSVWi)에서 변화 [13], 오른쪽 심장 카테터삽입 및 기준선 값으로부터 에코심박동그래픽 파라미터를 포함하였다. 오른쪽 심장 카테터삽입은 LVAD 이식 전 입원 동안 수행되고 다음의 파라미터를 포함하였다: 우심방압 (RAP), 평균 폐동맥 압력 (mPAP), 폐동맥 수축기압 (PASP), 심장박출 지수 (CI) 및 심장 박출량 (CO). 에코심박동그래픽 데이터는 LVAD 이식 일자에 가장 가까운 초음파 심장진단도로부터 후향적으로 수집되고 (수술 전 > 1 개월에 수행된 연구는 포함되지 않았다), 그리고 LVAD 이식 후 72 시간 이내에 전향적으로 획득되었다. 에코심박동그래픽 파라미터는 다음을 포함하였다: 좌심실 확장기말 용적 (LVEDV), 좌심실 확장말기 치수 (LVEDd), 심장 박출량 (CO), PASP, 정성적 RV 기능, 그리고 삼첨판 윤상 평면 수축기 여행 (TAPSE).
혈장 밀리논 수준을 결정하기 위한 혈액 표본은 흡입된 밀리논의 개시 후 기준선, 1, 4, 8, 12 및 24 시간에서 획득되었다. 혈장 밀리논 수준은 자외선 높은 액체 크로마토그래피 (HPLC) 방법에 의해 결정되었다 [14].
흡입된 밀리논 전달의 설비 및 약제 비용은 연구 지속 기간 (24 시간)에 걸쳐 계산된 환자마다 기초에서, 흡입된 산화질소 요법과 비교되었다. 모든 비용 데이터는 기관 2012 가격에 근거하여 계산되었다.
흡입된 밀리논의 특징화
흡입된 밀리논 검증 연구는 흡입된 밀리논 에어로졸 입자 크기를 특징짓고, 분무 분해 프로필을 평가하고, 그리고 기계적 인공호흡기 회로에 연결된 진동 메쉬 분무기를 이용한 약물 전달을 정량하기 위해 수행되었다. 흡입된 밀리논 표본의 질량 분광분석법 분석은 새로운 약물 형성 또는 분해 산물을 확인하지 못하였다. 제약학적 등급 임팩터가 중앙 공기역학적 입자 크기를 결정하는데 이용되었고, 그리고 HPLC가 실험용 기관내 튜브의 원위 단부에서 수집된 밀리논의 양을 결정하는데 이용되었다 [15]. 이러한 분석에 근거하여, 우리는 Areogen Solo (Aeroneb,® Galway, Ireland) 진동 메쉬 분무기 및 Aeroneb Pro-X 분무기 제어 장치 (Aerogen, Galway, Ireland)에 연결된, 12ml/시의 고정된 속도에서 세팅된 Alaris® 주입 펌프에 의한 연속 주입을 통해 전달되는, 0.9% 식염수에서 0.5mg/mL의 최종 농도까지 희석된 밀리논의 용액을 제조하였다. 상기 분무기는 가열된 가습기 (Teleflex Hudson Neptune, Research Triangle Park, NC)의 근위에 이중 가열된 와이어 인공호흡기 회로 (Teleflex Hudson RCI, Research Triangle Park, NC)가 있는 기계적 인공호흡기 (Servo-I, Maquet Inc. Wayne NJ)에 연결되었다. 연속 분무에도 불구하고, 에어로졸화된 약물 산물의 전달은 기계적 인공호흡기 호흡률에 근거된 '간헐적-연속적' 방식으로 발생하였다. 모든 흡입된 밀리논 산물은 허가된 호흡 요법사에 의해 투여되었다.
흡입된 밀리논의 임상적 전달
흡입된 밀리논의 전달은 작동 스위트에서 LVAD 이식 후 심폐 우회로로부터 첫 번째 이유 시도 전 5 분에 시작되었다. 수술중 식도경유 초음파심장검진이 수행되고, 그리고 수술중 초음파심장검진의 해석에 관해 공인된 단일 심장 마취과의사에 의해 분석되었다. 흡입된 밀리논의 개시에 앞서, 혈액 표본이 획득되고, 그리고 밀리논의 기준선 혈장 수준에 대해 분석되었다. LVAD 이식 직후에 ICU에서 환자 도착은 '제로 시간'으로서 규정되었다. 혈장 밀리논 수준을 결정하기 위한 추가 혈액 표본이 ICU에 도착 후 1, 4, 8, 12 및 24 시간 시점에서 획득되었다. 유치 폐동맥 카테터로부터 혈역학적 값 및 일과적인 활력 징후 또한 1, 4, 8, 12 및 24 시간 간격에서 획득되었다. 환자는 최대 24 시간 동안 또는 환자가 발관될 때까지 (24 시간보다 적은 경우), 흡입된 밀리논을 제공받았다. 최종 혈역학적 값은 발관 또는 흡입된 밀리논 요법의 휴지 후 1 시간 시점에 획득되었다. 모든 환자는 흡입된 밀리논의 휴지 후 48-72 시간 시점에 흉부경유 초음파 심장진단도를 받았다.
개체가 공격적인 근육수축력 지원 (>2 혈관작용 작용제)에도 불구하고 MAP <60mmHg에 의해 규정된 바와 같은 심폐 우회로 지원으로부터 완전하게 벗어나는데 실패하거나, 시급한 혈액투석을 필요로 하거나 또는 심장 외과의사/심장 마취과의사의 요청이 있으면, 이들 개체는 연구로부터 제외되었다.
통계
수집된 환자 데이터는 PC SAS 버전 9.3 (Cary, NC)을 이용하여 분석되었다. 통계학적 유의 수준은 p≤0.05에서 설정되었다. 연속 변수의 경우에, 평균, 표준 편차, 최소/최대, 25번째/75번째 백분위수, 그리고 중앙 값이 제공된다. 범주 변수의 경우에, 관심되는 각 변수에 대해 빈도 및 백분율이 제공된다. 사전/사후 값을 갖는 연속 변수는 짝비교 t 검증을 이용하여 비교되었다. 필적하는 기관 표준을 갖는 연구 변수는 부호 순위 검증 및 카이 제곱 검증을 이용하여 비교되었다.
결과
기준선 인구학적 변수 및 수술전 위험 점수는 표 1에서 제공된다. 중앙 수술전 6 분 보행 거리는 281 피트이었다. 평균 우심실 부전 위험 점수 (RVFRS)는 1.5 ± 2.0이었다 [16]. 평균 우심실 박출 작업 지수는 571±218이었다. 코호트에 대한 평균 수술전 CVP:PCWP 비율은 0.54±0.04이었다. 환자는 8 (100%), 12 (78%) 및 24 (67%) 시간의 지속 기간 동안 연속적인 흡입된 밀리논 요법을 제공받았다.
일차 결과
흡입된 밀리논에 대한 심방 부정맥, 지속된 저혈압 또는 과민성은 전혀 관찰되지 않았다. 심실부정맥은 비-지속된 VT를 앓는 1명 환자 및 지속된 VT를 앓는 2명 환자에서 관찰되었다. 이러한 분석에 포함된 모든 환자는 LVAD 이식에 앞서 비-지속된 또는 지속된 VT의 방증된 사례를 가졌다. 흡입된 밀리논 요법 동안 심실부정맥의 비율 (n=3, 30%)은 2006년 6월부터 2012년 6월까지 INTERMACS 데이터 베이스에서 기록된, CF-LVAD 이식 후 환자에서 부정맥 사건 (n=1919, 36%)에 필적하였다 (p=0.99). 흡입된 밀리논 요법을 제공받는 동안 어떤 사망도 일어나지 않았다. CF-LVAD 이식 후 30 일에 연구 군에서 사망 (0/10)은 기관 CF-LVAD 30 일 사망률 (12%, 12/102; p=0.60)에 필적하였다. 어떤 환자도 흡입된 밀리논 요법으로부터 제외되지 않았다. 비록 어떤 환자도 RVAD를 필요로 하진 않았지만, 1명 환자는 LVAD 이식의 수 시간 이내에 정동맥 체외막 산소 공급 (ECMO)으로 지원을 필요로 하였는데, 하지만 어떤 절대적 원인도 확인되지 않았고, 그리고 상기 환자는 이식 외과의사의 재량으로 흡입된 밀리논 요법을 완결하였다.
이차 결과
이차 결과의 분석은 흡입된 밀리논 군에서 중앙 ICU 및 전체 병원 체류 기간 (각각 5일 및 33 일)이 기관 ICU 및 전체 병원 체류 기간 (각각 5일 및 28 일; p=0.49 및 p=0.26)에 필적한다는 것을 드러냈다. 근육수축제 지원에서 중앙 전체 일자는 흡입된 밀리논 (9 일) 및 기관 (6 일) 군 사이에 필적하였다 (p=0.08).
상술된 혈역학적 비교는 표 2에서 도시된다. 각각 밀리논 휴지 후 1 시간에 획득된 값 (383 및 326)에 대한 수술전 평균 및 중앙 RVSWi (571 및 453) 사이에 비교는 유의미하게 상이하지 않았다 (p=0.179). 흡입된 밀리논 요법 동안 및 흡입된 밀리논의 휴지 후 1 시간에, 수술전 오른쪽 심장 카테터삽입으로부터 ICU 도착의 시간까지 혈역학적 계측의 비교는 CF-LVAD 이식 후 및 흡입된 밀리논 요법 동안 초기 수술후 향상된 RV 혈류역학을 암시한다 (표 2 및 도면 1). CI 및 CO는 수술후 기간 전역에서 일관되게 향상되었다. RAP는 기준선 치수와 비교할 때 흡입된 밀리논 요법 동안 감소하긴 하지만, 통계학적 유의성에 도달하지 않았다. 흡입된 밀리논의 휴지 시에, RAP는 흡입된 밀리논 요법 동안 기준선, ICU 도착 및 평균 RAP 값과 비교하여 유의미하게 증가하였다. 에코심박동그래픽 변수 (LVED 용적, LVIDd 및 PASP)는 LVAD 이식 전 초음파심장검진 변수와 비교할 때, 흡입된 밀리논 요법 동안 LVAD 이식 후 유의미한 감소를 보여주지만 (모두 p<0.009), TAPSE 및 정성적 RV 기능은 유의미하게 상이하지 않았다 (각각 p=0.846 및 p=0.347).
혈장 밀리논 수준
혈장 밀리논 수준은 표 3에서 전시된 바와 같이 기준선에서, 흡입된 밀리논의 투여 동안 및 투여 후 모니터링되었다. 흡입된 밀리논 요법은 100-300 ng/mL의 인정되는 치료적 밀리논 범위 내에서 혈장 밀리논 수준을 야기하였다 [17, 18]. 이들 데이터는 연속적 약제 투여에서 혈장 밀리논 수준의 초기 증가 (시간 0-4), 그 이후에 혈장 밀리논 수준의 고원 효과 (시간 4-24)를 증명한다.
24 시간 동안 흡입된 산화질소와 대비하여 흡입된 밀리논을 투여하는 환자별 비용이 현저하게 감소되었다 (표 4).
토론
본 연구는 수술후 흡입된 밀리논의 전달이 CF-LVAD 배치를 받는 환자에 대해 실현가능하고, 충분히 용인되고, 효과적이라는 것을 암시한다. 우리의 일차 종결점의 평가는 흡입된 밀리논의 투여에 관련된 어떤 새로운 심방 부정맥, 지속된 저혈압, 또는 과민성도 드러내지 않았다. 3명 환자는 심실부정맥을 경험하였다; 하지만 이것은 INTERMACS 레지스트리에서 보고된 심실부정맥의 비율에 필적하였다. 1명 환자는 CF-LVAD 이식 및 심폐 우회로로부터 분리 후 수 시간 이내에 정동맥 ECMO 지원을 필요로 하지만, 이것은 흡입된 밀리논 요법에 관련된 것으로 느껴지지 않았고, 그리고 상기 환자는 전체 연구 프로토콜을 완결하였다.
흡입된 밀리논의 효과
흡입된 산화질소를 제공받은 기관 CF-LVAD 대조와 비교할 때 ICU 및 전체 병원 체류 기간, 근육수축제 복용의 전체 일자 또는 30 일 사망에서 어떤 유의미한 차이도 발견되지 않았다. 수술후, CF-LVAD 지원의 맥락에서, 혈역학적 및 에코심박동그래픽 변화가 향상되는 심부전과 일치하였다. 이들 조사 결과는 흡입된 밀리논을 제공받은 환자가 흡입된 산화질소의 수술후 전달에서 예상되는 것보다 많은 RV 기능장애를 경험하지는 않았다는 것을 암시한다. 추가적으로, 혈역학적 파라미터는 흡입된 밀리논을 제공받는 동안 RV 기능에서 향상 및 흡입된 밀리논 요법의 휴지 이후에 혈류역학의 약간 악화를 간접적으로 증명하였다. 본 연구는 흡입된 밀리논의 전달이 밀리논의 전신 흡수에 관련된 효과로부터 별개로, 폐맥관계에 특정한 직접적인 또는 추가거인 향상을 유발하는 지를 결정할 수는 없었다. 하지만, 심장 수술을 받는 인간에서 흡입된 밀리논 이용은 평균 폐 동맥압, 폐혈관 저항, 폐통과 기울기에서 유의미한 감소와 연관되었고, 그리고 심폐 우회로로부터 분리를 용이하게 하는 것으로 밝혀졌다 [8-12].
흡입된 밀리논의 약물동력학
흡입된 밀리논을 제공받는 환자의 약동학적 프로필은 흡입된 밀리논이 전신적으로 흡수되고, 그리고 흡입된 루트에 의한 밀리논의 전달이 적합한 범위 내에서 혈장 밀리논 수준을 야기하여 전신 효과를 유발한다는 것을 확증한다. 본 연구는 흡입된 루트에 의해 전달된 밀리논의 흡수를 증명하는 신규한 조사 결과를 제공한다. 혈장 밀리논 수준은 흡입된 투여 동안 100-300 ng/mL의 인정되는 치료 범위 내에 남아있었다 [17, 18]. 우세한 신장 배출 때문에, 밀리논의 반감기는 손상된 신장 기능을 갖는 환자에서 증가된다. 이런 이유로, 밀리논은 만성 신장병 또는 수술전후 심장콩팥 증후군을 앓는 환자에서 축적될 수 있다 [19]. 이것은 정맥내 밀리논과 연관되었던 치료 위 밀리논 수준 및 약제 관련된 부작용의 증가된 위험을 유발할 수 있다 [20]. 우리는 치료 위 혈장 밀리논 수준 또는 증가된 비율의 불리한 약물 효과, 예를 들면, 부정맥, 저혈압, 또는 약물 불내성의 증거를 찾지 못하였다.
흡입된 밀리논의 잠재적 유익성
흡입된 폐 혈관확장제, 예를 들면, 산화질소 및 에포프로스테놀은 RV 후부하를 감소시킴으로써 RV 기능을 향상시키는 목적으로, CF-LVAD 이식 후 경험적으로 통상적으로 이용되긴 하지만, 값비싸고 투여하기가 번거롭다. 우리는 흡입된 밀리논이 표준 IV 주입 펌프를 이용하여 투여되고, 그리고 인공호흡기 회로에 들어가기 전에 진동 메쉬 분무기 내로 직접적으로 전달될 수 있다는 것을 증명하였다. 이것은 수술실에서, ICU에서 및 병원 위치 사이에서 환자를 수송할 때 흡입된 밀리논의 투여를 실현가능하게 만든다. 게다가, 밀리논 용액의 특수한 약학 준비가 필요 없고, 우리 기관에서 흡입된 밀리논의 비용이 저렴하다. 24 시간 동안 연속적인 흡입된 밀리논의, 약물 및 전달 기구 (분무기, 주입기 및 IV 관삽입)를 비롯한 환자별 비용은 흡입된 산화질소의 경우 $1944와 비교하여 $165이었다. 병원 및 제공자가 CF-LVAD 이식 후 더욱 비용 효과적이고 효율적인 간호를 전달하도록 점점 더 많은 압박을 받고 있는 임상적 및 경제적 상황에서, 흡입된 밀리논은 더욱 큰 임상 시험에서 추가 연구를 보증한다. 흡입된 밀리논의 단리된 효과가 심장 이식을 위한 열거된 근육수축제와 가교된 환자에게 유익한 지를 결정하기 위한 장래 연구가 현재 진행 중에 있다 (NCT 02077010).
결론
상기 데이터는 흡입된 밀리논에 직접적으로 관련된 유의미한 부작용이 없었고, 그리고 임상적 결과가 대안적 수술후 전략에서와 유사하다는 것을 암시한다. 흡입된 밀리논은 흡입된 산화질소에 비하여 비용이 실제적으로 절약된다.
표 및 표 범례
기준선 임상적 변수
변수 n=10(%)
연령, 세 56±9
남성 9(90)
허혈성 5(50)
BSA, kg/m2 2.2±0.2
수술전 근육수축제 8(80)*
INTERMACS 2.5±0.8
RVFRS 1.5±2.0
RVSWi 571±218
이식에 대한 가교 4(40)
심방 세동 6(60)
심실부정맥 10(100)
진성 당뇨병 6(60)
담배 이용 5(50)
뇌졸중/TIA의 병력 3(30)
IABP 2(20)
ICD 10(100)
나트륨 < 135 mg/dL 5(50)
빌리루빈 > 2.0 mg/dL 4(40)
알부민 < 3.3 g/dL 6(60)
GFR < 60mL/분 7(70)
항부정맥성 5(50)
고리작용 이뇨제 10(10)
히드랄라진 2(20)
ACE 저해제 / ARB 6(60)
알도스테론 길항제 6(60)
디곡신 3(30)
베타 차단제 8(80)
INTERMACS Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support, RVFRS 우심실 부전 위험 점수, RVSWI 우심실 박출 작업 지수 - mmHg-mL/m2, TIA 일과성 허혈 발작, IABP 대동맥내 풍선 펌프, ICD 내부 심제세동기, GFR 추정된 사구체 여과율, ACE 앤지오텐신 전환 효소, ARB 안지오텐신 수용체 차단제. (* 정맥내 밀리논 단독)
수술전후 혈역학적 비교
비교되는 변수 평균 비교 (mmHg) p-값
우심방압
ICU 도착 대 밀리논에서 평균 13.33 13.53 0.991
밀리논 후 대 밀리논에서 평균 25.75 13.53 0.005*
밀리논 후 대 ICU 도착 25.75 13.33 0.011*
VAD RHC 전 대 ICU 도착 13.75 13.33 --
VAD RHC 전 대 밀리논에서 평균 13.75 13.53 0.841
VAD RHC 전 대 밀리논 후 13.75 25.75 0.023*
심장박출 지수
ICU 도착 대 밀리논에서 평균 1.88 2.37 0.021*
밀리논 후 대 밀리논에서 평균 2.47 2.37 0.197
밀리논 후 대 ICU 도착 2.47 1.88 0.034*
VAD RHC 전 대 ICU 도착 1.83 1.88 0.347
VAD RHC 전 대 밀리논에서 평균 1.83 2.37 0.017*
VAD RHC 전 대 밀리논 후 1.83 2.47 0.034*
심장 박출량
ICU 도착 대 밀리논에서 평균 3.99 5.05 0.035*
밀리논 후 대 밀리논에서 평균 5.43 5.05 0.082
밀리논 후 대 ICU 도착 5.43 3.99 0.013*
VAD RHC 전 대 ICU 도착 3.85 3.99 0.347
VAD RHC 전 대 밀리논에서 평균 3.85 5.05 0.028*
VAD RHC 전 대 밀리논 후 3.85 5.43 0.012*
평균 폐동맥 압력
ICU 도착 대 밀리논에서 평균 28.5 25.88 0.912
밀리논 후 대 밀리논에서 평균 27 25.88 0.575
밀리논 후 대 ICU 도착 27 28.5 0.533
VAD RHC 전 대 ICU 도착 39.5 28.5 0.017*
VAD RHC 전 대 밀리논에서 평균 39.5 25.88 0.017*
VAD RHC 전 대 밀리논 후 39.5 27 0.028*
폐동맥 수축기압
ICU 도착 대 밀리논에서 평균 36.00 36.25 0.014*
밀리논 후 대 밀리논에서 평균 38.75 36.25 0.311
밀리논 후 대 ICU 도착 38.75 36.00 0.032*
VAD RHC 전 대 ICU 도착 56.33 36.00 --
VAD RHC 전 대 밀리논에서 평균 56.33 36.25 0.014*
VAD RHC 전 대 밀리논 후 56.33 38.75 0.032*
*p-값 ≤0.05, ICU 집중치료실, VAD 심실 보조 기구, RHC 오른쪽 심장 카테터삽입
혈장 밀리논 약물동력학
환자 수술전 크레아티닌 수술후 크레아티닌 수술후 GFR 0시간 1시간 4시간 8시간 12시간 24시간
1 1.38 1.36 56 392.92 326.72 267.11 284.52 167.3 100.88
2 1.24 1.31 57 20.85 81.31 154.31 158.8 * *
3 1.63 1.73 40 80.03 18.53 118.34 197.89 153.12 156.98
4 1.11 1.57 47 57.67 158.4 216.26 255.72 205.26 197.73
5 1.28 1.68 40 69.93 239.86 113.74 268.28 133.77 *
6 1.55 1.54 45 해당 없음 115.38 112.71 115.66 152.27 117.04
7 1.25 1.43 50 65.54 106.94 114.96 134 248.58 *
8 3.17 1.96 34 해당 없음 111.96 92.16 273.14 254.31 364.15
9 1.03 1.43 52 87.08 12.54 112.06 91.67 89.91 101.94
10 1.21 1.42 60 138.22 157.04 188.04 349.39 * *
평균 1.49 1.53 48.10 114.03 132.87 148.97 212.91 175.57 173.12
SD 0.62 0.20 8.45 117.35 95.39 57.04 85.52 56.84 100.79
중앙 1.27 1.49 48.5 74.98 113.67 116.65 226.81 160.21 137.01
* 발관된 환자
환자 1은 LVAD 수술 전 6 시간에 IV 밀리논이 중지되었다; 모든 다른 환자는 LVAD 수술 전 > 12 시간에 IV 밀리논이 중지되었다.
GFR - 사구체 여과율, hrs - 시간
24 시간의 요법 동안 환자마다 흡입된 밀리논 및 흡입된 산화질소 사이에 비교 비용 분석
변수 단위 비용 단위의 # 전체 비용
밀리논 1 mg/mL (50ml 바이알) $29.27 3 $87.81
Aerogen 주입기 $3.50 5 $17.50
Aerogen 주입기 관삽입 세트 $6.33 1 $6.33
Aerogen Solo 분무기 $42.46 1 $42.46
인공호흡기 호기성 필터 $0.63 13 $8.19
약학 물품 $3.00 1 $3.00
흡입된 밀리논 $165.29
흡입된 산화질소 $81.00 24 $1,944.00
본원에서 이용된 용어가 당업자에 의해 충분히 이해되는 것으로 생각되긴 하지만, 본 발명 요부의 설명을 용이하게 하기 위해 본원에서 진술된 정의가 제공된다.
달리 정의되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명 요부가 속하는 당해 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 비록 본원에서 설명된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법, 장치와 재료가 본 발명 요부의 실시 또는 시험에 이용될 수 있지만, 대표적인 방법, 장치와 재료가 하기에 설명된다.
오래된 특허 법 규약에 따라서, 단수 용어 ("a", "an", 그리고 "the")는 특허청구범위를 비롯하여, 본 출원에서 이용될 때 "하나 또는 그 이상"을 지칭한다. 따라서, 예로서, "조성물"에 대한 참조는 복수의 이런 조성물을 포함하고, 기타 등등이다.
달리 지시되지 않으면, 명세서 및 청구항 내에서 이용된 성분, 성질, 예를 들면, 반응 조건, 기타 등등의 양을 표시하는 모든 숫자는 모든 경우에서 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해된다. 따라서, 반대로 지시되지 않으면, 본 명세서 및 청구항에서 진술된 수치 파라미터는 본 발명 요부에 의해 획득이 추구되는 원하는 성질에 따라 변할 수 있는 근사이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "약"은 질량, 중량, 시간, 용적, 농도 또는 백분율의 값 또는 양을 지칭할 때, 특정된 양으로부터 일부 구체예에서 ±50%, 일부 구체예에서 ±40%, 일부 구체예에서 ±30%, 일부 구체예에서 ±20%, 일부 구체예에서 ±10%, 일부 구체예에서 ±5%, 일부 구체예에서 ±1%, 일부 구체예에서 ±0.5%, 그리고 일부 구체예에서 ±0.1%의 변이를 포괄하는 것으로 의미되는데, 그 이유는 이런 변이가 개시된 방법을 수행하는데 적절하기 때문이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 범위는 "약" 특정 값으로부터 및/또는 "약" 다른 특정 값까지로서 표현될 수 있다. 본원에서 다수의 값이 개시되고, 그리고 각 값은 또한, 상기 특정 값 그 자체에 더하여 "약" 상기 값으로서 본원에서 개시되는 것으로 이해된다. 가령, 값 "10"이 개시되면, "약 10" 또한 개시된다. 또한, 2개의 특정 단위 사이에 각 단위 역시 개시되는 것으로 이해된다. 가령, 10 및 15가 개시되면, 11, 12, 13, 그리고 14 또한 개시된다.
본 문서 전역에서, 다양한 참고문헌이 언급된다. 아래에 열거된 것들을 비롯하여, 이와 같은 모든 참고문헌은 본원에 참조로서 편입된다.
참고문헌
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Claims (41)

  1. 밀리논 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 계면활성제를 포함하는 흡입성 조성물에 있어서, 상기 조성물은 흡입에 의해 투여될 수 있는 것을 특징으로 하는 흡입성 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 조성물은 염이 없는 것을 특징으로 하는 흡입성 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 조성물은 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 밀리논을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입성 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 조성물은 약 10 mg/mL 내지 약 17 mg/mL의 밀리논을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입성 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 조성물은 약 8 mg/mL 내지 약 12 mg/mL의 밀리논을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입성 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 부형제는 염화칼륨, 염화나트륨, 젖산, 젖산나트륨, 구연산, 구연산나트륨, 인산, 모노, 디, 그리고 트리 염기성 인산나트륨, 아세트산, 아세트산나트륨, 염화수소산, 수산화나트륨, 프로필렌 글리콜, 요소, 소르비톨, 덱스트로스, 그리고 글리세롤에서 선택되는 것을 특징으로 하는 흡입성 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 부형제는 젖산인 것을 특징으로 하는 흡입성 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 약 1 wt% 내지 약 15 wt%의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입성 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서, 약 1 wt% 내지 약 15 wt%의 젖산을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입성 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 약 5 wt%의 젖산을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입성 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서, 약 10 wt%의 젖산을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입성 조성물.
  12. 청구항 5에 있어서, 약 1 wt% 내지 약 15 wt%의 젖산을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입성 조성물.
  13. 상기 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 단일 용량을 나타내는 것을 특징으로 하는 흡입성 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서, 단일 용량은 에어로졸 형태에서 제공되는 것을 특징으로 하는 흡입성 조성물.
  15. 청구항 13에 있어서, 약 10 내지 약 15 mg/mL의 밀리논을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입성 조성물.
  16. 청구항 1에 있어서, pH는 약 2 내지 약 10인 것을 특징으로 하는 흡입성 조성물.
  17. 청구항 4에 있어서, pH는 약 3.0 내지 약 3.2인 것을 특징으로 하는 흡입성 조성물.
  18. (a) 상기 청구항 중에서 한 가지의 제약학적 조성물 및 (b) 분무기를 포함하는 키트.
  19. 내부에 수용된 청구항 1 내지 17 중에서 어느 한 항의 조성물 및 추진제를 포함하는 밀폐 용기.
  20. 밀리논을 투여하기 위한 시스템에 있어서,
    청구항 1 내지 17 중에서 어느 한 항의 조성물; 그리고
    조성물의 용적을 수용하기 위한 용기를 포함하는 분무기를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  21. 청구항 20에 있어서, 분무기는 제트 분무기인 것을 특징으로 하는 시스템.
  22. 청구항 20에 있어서, 분무기는 초음파 분무기인 것을 특징으로 하는 시스템.
  23. 청구항 20에 있어서, 분무기는 진동 메쉬 분무기인 것을 특징으로 하는 시스템.
  24. 청구항 20에 있어서, 용기는 약 1 mL 내지 약 100 mL의 조성물을 수용할 수 있는 것을 특징으로 하는 시스템.
  25. 청구항 20에 있어서, 조성물은 단일 투약 형태인 것을 특징으로 하는 시스템.
  26. 청구항 25에 있어서, 조성물은 약 6-24 mg의 밀리논을 제공하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  27. 청구항 20에 있어서, 조성물은 약 1 wt% 내지 약 15 wt%의 젖산을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  28. 치료가 필요한 개체에서 저하된 심근 기능을 치료하기 위한 방법에 있어서,
    효과량의 밀리논 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공하고; 그리고
    상기 제약학적 조성물을 분무하고 상기 분무된 제약학적 조성물을 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 청구항 28에 있어서, 저하된 심근 기능은 심부전인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 청구항 28에 있어서, 저하된 심근 기능은 심장 수술에 따른 것인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 청구항 28에 있어서, 조성물은 약 4 내지 약 12 시간 마다 흡입에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 청구항 28에 있어서, 개체는 저하된 심근 기능을 앓는 것으로 진단되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 청구항 28에 있어서, 개체는 시기 D 외래 심부전을 앓는 것으로 진단되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 청구항 28에 있어서, 개체는 우심실 부전을 앓는 것으로 진단되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 청구항 28에 있어서, 분무기는 제트 분무기인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 청구항 28에 있어서, 분무기는 초음파 분무기인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 청구항 28에 있어서, 분무기는 진동 메쉬 분무기인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 청구항 28에 있어서, 용기는 약 1 mL 내지 약 100 mL의 조성물을 수용할 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 청구항 28에 있어서, 조성물은 단일 투약 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 청구항 28에 있어서, 조성물은 약 6-24 mg의 밀리논을 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 청구항 28에 있어서, 조성물은 약 1 wt% 내지 약 15 wt%의 젖산을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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