KR20170129730A - 중추 신경계 장애를 치료하기 위한 1-헤테로사이클릴 이소크로만일 화합물 및 유사체 - Google Patents

중추 신경계 장애를 치료하기 위한 1-헤테로사이클릴 이소크로만일 화합물 및 유사체 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 이의 조성물; 및 이의 사용 방법이 개시된다. 이들 화합물은 본원에 기재된 다양한 신경 및 정신 장애를 치료하는데 유용하다:
[화학식 I]
Figure pct00249

기 식에서,
A, Ra, R1, R2, R3, R4, R6, w 및 n1은 본원에 정의되고 기재된 바와 같다.

Description

중추 신경계 장애를 치료하기 위한 1-헤테로사이클릴 이소크로만일 화합물 및 유사체
중추 신경계(CNS) 장애는 광범위한 집단에서 다양한 심각성으로 영향을 미친다. 신경 및 정신 장애는 그 중에서도 주 우울증, 정신분열증, 양극성 장애, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 및 외상후 스트레스 장애(PTSD)를 포함한다. 이들 장애는 사람의 사고, 기분, 행동 및 사회적 상호관계에 영향을 미치고 일상 기능을 상당히 손상시킬 수 있다. 예를 들면, 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association(2000)]("DSM-IV-TR") 및 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Ed., American Psychiatric Association(2013)]("DSM-5")을 참조한다.
양극성 장애는 약 2%의 집단에서 발병하는 심각한 정신 장애로, 남성과 여성에서 둘 다 유사하게 영향을 미친다. 양극성 장애는 상승된 기분(즉, 조울)과 우울한 기분 사이를 순환하는 것을 특징으로 하는 재발-이상 질환이고, 주 우울 장애 및 정신분열증과 같은 다른 장애와 구별된다. 양극성 I 장애는 대다수의 개인이 상당한 우울증을 경험할지라도 완전 조증 에피소드의 경우로 정의된다. 조증 증상은 상승되거나 과민한 기분, 과다활동, 과대성, 수면 욕구 감소, 급속 사고, 및 일부 경우에 정신병을 포함한다. 우울증 에피소드는 쾌감 상실, 슬픈 기분, 절망, 낮은 자존감, 집중력 감퇴 및 무기력을 특징으로 한다. 양극성 II 장애는 환자가 우울한 상태에서 상당히 많은 시간을 보낼지라도 주 우울 에피소드 및 경조(덜 심각한 조증) 에피소드의 경우로 정의된다. 관련된 다른 질환은 순환 기분 장애를 포함한다.
정신분열증은 원인이 알려지지 않은 정신병적 장애로 보통 성인기 초기에 처음으로 나타나고 사회적 행동 및 전문적 능력에서 예컨대 정신병적 증상, 단계적 진행 및 발달, 및/또는 하락과 같은 특징을 나타낸다. 특징적인 정신병 증상은 사고 내용의 장애(예를 들어, 다양하거나, 단편적이거나, 모순되거나, 믿기 어렵거나 단순한 망상 내용, 또는 피해 망상) 및 심리 상태의 장애(예를 들어, 유대감 상실, 상상의 나래, 이해하기 힘든 일관성), 뿐만 아니라 인지 장애(예를 들어, 환각), 감정 장애(예를 들어, 피상적이거나 부적절한 감정), 자아 인식, 의지, 충동 및/또는 사람간 관계의 장애, 및 정신 운동성 장애(예를 들어, 긴장증)이다. 다른 증상도 이러한 장애와 관련된다.
정신분열증은 다음과 같이 분류된다: 망상 및 환각, 사고 장애의 부재, 붕괴형 행동, 및 정서 마비를 특징으로 하는 편집형; 사고 장애 및 둔화 정동이 공존하는, "파괴성 정신분열증"으로도 불리는 붕괴형; 주로 정신 운동 방해가 뚜렷하고 긴장형 혼미 및 납굴증 증상을 포함할 수 있는 긴장형; 및 정신병 증상이 존재하지만 편집형, 붕괴형 또는 긴장형에 대한 기준을 충족하지 않는 미분화형. 정신분열증의 증상은 보통 3가지 넓은 범주로 나타낸다: 양성, 음성, 및 인지 증상. 양성 증상은 환각 및 망상과 같이 일반적인 경험을 "초과"하여 나타나는 증상이다. 음성 증상은 환자가 쾌감 상실 및 사회적 상호작용의 부족과 같이, 정상적인 경험의 부족으로 고통받는 증상이다. 인지 증상은 집중력 유지 능력 결핍 및 의사 결정 결함과 같이, 정신분열증에서 인지 장애와 관련된다.
신경 및 정신 장애는 인지 장애, 우울 장애, 및 불안 장애를 비롯한 다양한 증상을 나타낼 수 있다.
인지 장애는 인지 기능 또는 인지 도메인, 예를 들어, 작동 기억, 주의 및 각성, 언어 학습 및 기억, 시각 학습 및 기억, 추론 및 문제 해결(예를 들어, 집행 기능, 처리 속도 및/또는 사회 인지)의 감퇴를 포함한다. 특히, 인지 장애는 주의력 결핍, 붕괴형 사고, 느린 사고, 이해하는데 어려움, 집중력 저하, 문제 해결 장애, 나쁜 기억력, 생각을 표현하는데 어려움, 및/또는 생각, 감정 및 행동을 통합하는데 어려움, 또는 무관한 생각을 지우는데 어려움을 나타낼 수 있다.
우울 장애는 주 우울 장애 및 기분 저하증을 포함하고, 우울한 기분(슬픔), 집중력 저하, 불면증, 피로, 식욕 이상, 과도한 죄책감 및 자살 생각과 관련된다.
불안 장애는 두려움, 걱정 및 불안을 특징으로 하는 질환으로, 보통 상황에 대해 과잉 반응으로서 일반화되고 목적이 불분명하다. 불안 장애는 두려움, 불안, 또는 회피 행동을 유도하는 대상의 상황 또는 유형, 및 관련 인지 관념에서 다르다. 불안은 인지된 미래의 위협에 대한 감정적인 반응이지만 두려움은 인지되거나 실제적인 즉각적 위협과 관련된다는 점에서 불안은 두려움과 다르다. 불안과 두려움은 또한 관련 생각 또는 신념의 맥락에서 다르다.
이러한 질병의 일부 양상을 위한 약제가 존재하지만, 양극성 및 관련 장애와 같이 기분 장애, 정신병 및 정신분열증을 비롯한 다양한 신경 및 정신 장애를 위한 효과적인 치료가 여전히 필요하다. 예를 들어, 리튬 및 발프로에이트와 같은 기분 안정제, 항우울제 및 항정신병약은 기분 장애를 치료하기 위해 사용되지만, 더욱 효과적인 약제가 필요하다. 현재 항정신병약은 정신분열증의 양성 증상을 성공적으로 치료할 수 있지만, 음성 및 인지 증상을 치료하는 데는 덜 효과적이다. 또한 현재 항우울제는 전형적으로 우울증을 앓고 있는 환자의 비율에서만 효과적이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 본원에 기재된 다양한 신경 및 정신 장애를 치료하는데 유용한다는 식견을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A, Ra, R1, R2, R3, R4, R6, w 및 n1은 본원에 정의되고 기재된다.
또한, 본원에 제공된 상기 화합물 및 조성물을 사용하여 다양한 신경 및 정신 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
1. 본 발명의 화합물의 일반적인 설명
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
A는
Figure pct00003
이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n1은 1, 2 또는 3이고;
n2는 0 또는 1이고;
n3은 0 또는 1이고;
R은 -H 또는 C1-C3 알킬이고;
Ra는 -H 또는 C1-C3 알킬이고;
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, -OH, -NH2, C1-C3 알킬, -OR7, -NHR7, -N(R7)R7, -CN, 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이되,
각각의 경우에 R7은 독립적으로 비치환된 C1-C2 알킬 또는 1 내지 3개의 할로로 치환된 C1-C2 알킬이고,
각각의 경우에 C1-C3 알킬은 독립적으로 비치환되거나 1 내지 3개의 할로로 치환되고,
페닐 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, 에틸, -CF3 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 독립적으로 치환되고, 임의적으로,
R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O-, -O-C(CH3)2-O-, -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-를 형성하고;
각각의 경우에 R5는 독립적으로 할로, -CH3 또는 에틸이고;
각각의 경우에 R6은 독립적으로 할로, -CH3, 에틸 또는 -OH이고;
w는 0, 1 또는 2이고;
Z는 C 또는 O이되;
상기 화합물은
Figure pct00004
가 아니다.
2. 화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 기재된 것을 포함하고, 본원에 개시된 분류, 하위분류 및 종으로 추가로 예시된다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 문헌[M. Loudon, Organic Chemistry, 5th Ed., Roberts and Company, Greenwood Village, CO: 2009]; 및[M.B. Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 7th Ed., John Wiley & Sons, Hoboken: 2013]에 기재되어 있고, 이들의 전체 내용은 참조로서 본원에 혼입된다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 의미한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 기, 즉, -(CH2)n-이고, 이때 n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 또는 2, 또는 2 또는 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 치환되는 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족 기에 대하여 본원에 기재된 것을 포함한다.
단독으로 사용되거나, 큰 잔기, 예를 들어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용된 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖고, 사이클릭 검정에서 공유된 6, 10 또는 14개 π 전자를 갖고, 탄소 원자 이외에 1 내지 5개의 고리 헤테로원자를 갖는 기를 의미한다. 헤테로아릴 기는 티엔일, 푸란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 인돌리진일, 퓨린일, 나프티리딘일, 및 프테리딘일을 포함한다. 헤테로아릴 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 기" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있고, 이들은 임의적으로 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬 기를 의미하고, 이때 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호교환적으로 사용되고, 포화된 또는 부분 불포화된 안정한 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 잔기를 의미하고, 고리 탄소 원자 이외에, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클의 고리 원자를 언급하는데 사용된 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 및 질소에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분 불포화된 고리에서, 질소는 N(3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리딘일에서와 같이), 또는 +NR(N-치환된 피롤리딘일에서와 같이)일 수 있다.
헤테로사이클릭 고리는 안정한 구조를 야기하는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 부착될 수 있고, 상기 임의의 고리 원자는 임의적으로 치환될 수 있다. 상기 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐 피롤리딘일, 피페리딘일, 피롤린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 데카하이드로퀴놀린일, 옥사졸리딘일, 피페라진일, 다이옥산일, 다이옥솔란일, 다이아제핀일, 옥사제핀일, 티아제핀일, 모폴린일, 및 퀴누클리딘일을 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 고리", "헤테로사이클릭 기", "헤테로사이클릭 잔기", 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 헤테로사이클릴 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴로 치환된 알킬 기를 의미하고, 이때 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "불포화된"은 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "부분 불포화된"은 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 잔기를 의미한다. 용어 "부분 불포화된"은 다중 불포화 부위를 갖는 고리를 포괄하도록 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하도록 의도되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소를 의미한다[이는 질소, 황, 인, 붕소 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 사차화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리딘일에서와 같이) 또는 NR+(N-치환된 피롤리딘일에서와 같이)를 포함함].
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 잔기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "아릴"은 총 6 내지 14개의 고리 원자를 갖는 카보사이클릭 방향족 고리 시스템을 의미한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. "아릴" 기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하고, 이들은 임의적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은, 건전한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 유발하지 않고 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 적당한 이익/위험 비에 비례한 염을 의미한다. 예를 들어, 본원에 참조로서 혼입된 문헌[S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 약학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재하고 있다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기에서 유도된 것을 포함한다. 약학적으로 허용되는 무독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산으로, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나, 이온 교환과 같은 당해 분야에 공지된 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 약학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포름에이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토 금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가 약학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같이 반대 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 기하 이성질체(또는 형태 이성질체)) 형태, 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대하여 R 및 S 배열, Z 및 E 이중 결합 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 및 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 기하 이성질체(또는 형태 이성질체) 혼합물은 본 발명의 범주 내에 속한다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 속한다. 또한, 달리 나타내지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부한 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 치환, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 치환을 포함하여 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 속한다. 상기 화합물은 예를 들어, 분석 툴로서, 생물 검정시 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.
달리 명시되지 않는 한, 단어 "포함하다"(또는 이의 임의의 변형, 예를 들어 "포함하는" 등)은 개방형 단어로 의도된다. 예를 들어, "A는 1, 2 및 3을 포함한다"는 A가 비제한적으로 1, 2 및 3을 포함하는 것을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 어구 "예컨대"는 개방형으로 의도된다. 예를 들어, "A는 할로겐, 예컨대 염소 또는 브롬일 수 있다"는 A가 비제한적으로 염소 또는 브롬일 수 있다는 것을 의미한다.
3. 예시 실시양태의 설명
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00005
상기 식에서,
A는
Figure pct00006
이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n1은 1, 2 또는 3이고;
n2는 0 또는 1이고;
n3은 0 또는 1이고;
R은 -H 또는 C1-C3 알킬이고;
Ra는 -H 또는 C1-C3 알킬이고;
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, -OH, -NH2, C1-C3 알킬, -OR7, -NHR7, -N(R7)R7, -CN, 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이되,
각각의 경우에 R7은 독립적으로 비치환된 C1-C2 알킬 또는 1 내지 3개의 할로로 치환된 C1-C2 알킬이고,
각각의 경우에 C1-C3 알킬은 독립적으로 비치환되거나 1 내지 3개의 할로로 치환되고,
페닐 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, 에틸, -CF3, 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 독립적으로 치환되고, 임의적으로,
R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O-, -O-C(CH3)2-O-, -O-CH2-CH2-O-, 또는 -O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-를 형성하고;
각각의 경우에 R5는 독립적으로 할로, -CH3 또는 에틸이고;
각각의 경우에 R6은 독립적으로 할로, -CH3, 에틸 또는 -OH이고;
w는 0, 1 또는 2이고;
Z는 C 또는 O이되;
상기 화합물은
Figure pct00007
가 아니다.
상기 화합물(약학적으로 허용되는 염을 포함함)은 "제공된 화합물"로서 본원에서 언급된다. 제공된 화합물은 또한 2015년 2월 11자로 출원된 US 62/115,064에 기재되어 있고, 이는 전체가 참조로서 본원에 혼입된다.
상기 정의된 바와 같이, A는
Figure pct00008
이다.
일부 실시양태에서, A는
Figure pct00009
이다.
상기 정의된 바와 같이, m은 0, 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, m은 0이다. 일부 실시양태에서, m은 1이다. 일부 실시양태에서, m은 2이다. 일부 실시양태에서, m은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, m은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, m은 0 또는 2이다.
상기 정의된 바와 같이, n1은 1, 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, n1은 1이다. 일부 실시양태에서, n1은 2이다. 일부 실시양태에서, n1은 3이다. 일부 실시양태에서, n1은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n1은 1 또는 3이다. 일부 실시양태에서, n1은 2 또는 3이다.
상기 정의된 바와 같이, n2는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, n2는 0이다. 일부 실시양태에서, n2는 1이다.
상기 정의된 바와 같이, n3은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, n3은 0이다. 일부 실시양태에서, n3은 1이다.
상기 정의된 바와 같이, R은 -H 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R은 -H이다. 일부 실시양태에서, R은 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R은 -H 또는 -CH3이다.
상기 정의된 바와 같이, Ra는 -H 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, Ra는 -H이다. 일부 실시양태에서, Ra는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, Ra는 -H 또는 -CH3이다.
상기 정의된 바와 같이, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, -OH, -NH2, C1-C3 알킬, -OR7, -NHR7, -N(R7)R7, -CN, 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이때, 각각의 경우에 R7은 독립적으로 비치환된 C1-C2 알킬 또는 1 내지 3개의 할로로 치환된 C1-C2 알킬이고; 각각의 경우에 C1-C3 알킬은 독립적으로 비치환되거나 1 내지 3개의 할로로 치환되고; 페닐 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, 에틸, -CF3, 및 -CN으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되고, 임의적으로 R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O-, -O-C(CH3)2-O-, -O-CH2-CH2-O-, 또는 -O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-를 형성한다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 3개 이상은 -H이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4의 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 1개 이상의 질소 고리 원자를 갖고 비치환되거나 할로, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, 에틸, -CF3, 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택된 1개의 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4의 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환된 피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 또는 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4의 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환된 피리딜 또는 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O-, 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, -F, -CH3, -OCH3 또는 -CN이다.
상기 정의된 바와 같이, 각각의 경우에 R5는 독립적으로 할로, -CH3, 또는 에틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 경우에 R5는 독립적으로 할로이다. 일부 실시양태에서, 각각의 경우에 R5는 독립적으로 -CH3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 경우에 R5는 독립적으로 에틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 경우에 R5는 독립적으로 할로 또는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 경우에 R5는 독립적으로 할로 또는 에틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 경우에 R5는 독립적으로 -CH3 또는 에틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 경우에 R5는 독립적으로 -F 또는 -CH3이다.
상기 정의된 바와 같이, 각각의 경우에 R6은 독립적으로 할로, -CH3, 에틸 또는 -OH이다. 일부 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 독립적으로 할로이다. 일부 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 독립적으로 -CH3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 독립적으로 에틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 독립적으로 -OH이다. 일부 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 독립적으로 할로 또는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 독립적으로 할로 또는 에틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 독립적으로 -CH3 또는 에틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 독립적으로 -F 또는 -CH3이다.
상기 정의된 바와 같이, w는 0, 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, w는 0이다. 일부 실시양태에서, w는 1이다. 일부 실시양태에서, w는 2이다. 일부 실시양태에서, w는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, w는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, w는 0 또는 2이다.
상기 정의된 바와 같이, Z는 C 또는 O이다. 일부 실시양태에서, Z는 C이다. 일부 실시양태에서, Z는 O이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-A]
Figure pct00010
[화학식 I-B]
Figure pct00011
상기 식에서,
m, n1, n2, n3, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, w 및 Z는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 I-A1 또는 I-A1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-A1]
Figure pct00012
[화학식 I-B1]
Figure pct00013
상기 식에서,
m, n2, n3, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, w 및 Z는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 I-A2 또는 I-B2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-A2]
Figure pct00014
[화학식 I-B2]
Figure pct00015
상기 식에서,
m, n2, n3, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, w 및 Z는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 I-A3 또는 I-B3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-A3]
Figure pct00016
[화학식 I-B3]
Figure pct00017
상기 식에서,
m, n2, n3, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, w 및 Z는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 m, n1, n2, n3, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, w 및 Z는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2는 0이고, n3은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2 및 n3 중 하나는 0이고 나머지는 1이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2는 1이고, n3은 1이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 3개 이상은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, R은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고, R은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고, R은 -H이고, 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, m은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 상기 실시양태에서, w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O-, 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이고; R1, R2, R3, 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O- 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 화학식 I-A1, I-A2, 또는 I-A3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 m, n2, n3, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, w 및 Z는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2는 0이고, n3은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2 및 n3 중 하나는 0이고 나머지는 1이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2는 1이고, n3은 1이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 3개 이상은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, R은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고, R은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고, R은 -H이고, 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6 은 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, m은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 상기 실시양태에서, w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O-, 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O- 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 m, n1, n2, n3, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, w 및 Z는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2는 0이고, n3은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2 및 n3 중 하나는 0이고 나머지는 1이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2는 1이고, n3은 1이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 3개 이상은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, R은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고, R은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고, R은 -H이고, 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, m은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 상기 실시양태에서, w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O-, 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O-, 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 화학식 I-B1, I-B2, 또는 I-B3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 m, n2, n3, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, w 및 Z는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2는 0이고, n3은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2 및 n3 중 하나는 0이고 나머지는 1이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2는 1이고, n3은 1이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 3개 이상은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, R은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고, R은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고, R은 -H이고, 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R6는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, m은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 상기 실시양태에서, w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O-, 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O-, 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00018
[화학식 Ib]
Figure pct00019
[화학식 Ic]
Figure pct00020
[화학식 Id]
Figure pct00021
상기 식에서,
m, n1, n2, n3, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, w 및 Z는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같고, 이때 별표(*)로 표시된 입체중심에서 입체화학의 묘사는 절대적이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 m, n1, n2, n3, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, w 및 Z는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2는 0이고, n3은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2 및 n3 중 하나는 0이고 나머지는 1이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2는 1이고, n3은 1이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 3개 이상은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, R은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고, R은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고, R은 -H이고, 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, m은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 상기 실시양태에서, w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O-, 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O- 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 m, n1, n2, n3, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, w 및 Z는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2는 0이고, n3은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2 및 n3 중 하나는 0이고 나머지는 1이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2는 1이고, n3은 1이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 3개 이상은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, R은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고, R은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고, R은 -H이고, 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, m은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 상기 실시양태에서, w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O- 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O- 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 m, n1, n2, n3, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, w 및 Z는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2는 0이고, n3은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2 및 n3 중 하나는 0이고 나머지는 1이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2는 1이고, n3은 1이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 3개 이상은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, R은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고, R은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고, R은 -H이고, 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, m은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 상기 실시양태에서, w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O- 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O- 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 m, n1, n2, n3, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, w 및 Z는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2는 0이고, n3은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2 및 n3 중 하나는 0이고 나머지는 1이다. 일부 상기 실시양태에서, Z는 C이고, n2는 1이고, n3은 1이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 3개 이상은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, R은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고, R은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고, R은 -H이고, 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, m은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 상기 실시양태에서, w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O- 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O- 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 I-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-C]
Figure pct00022
상기 식에서,
m, n1, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 w는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 화학식 I-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 m, n1, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 w는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 3개 이상은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, R은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고, R은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고, R은 -H이고, 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, m은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 상기 실시양태에서, w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O- 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O- 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 II]
Figure pct00023
상기 식에서,
m, n1, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 w는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 3개 이상은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, R은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고, R은 -H이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고, R은 -H이고, 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, 각각의 경우에 R6은 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, m은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이다. 일부 상기 실시양태에서, w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 상기 실시양태에서, w는 0이다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN이다. 일부 상기 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O- 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다. 일부 상기 실시양태에서, Ra는 -H이고; R은 -H이고; 각각의 경우에 R5는 -F 또는 -CH3이고; 각각의 경우에 R6은 -F 또는 -CH3이고; m은 0이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O- 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성한다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 IIa, IIb, IIc 또는 IId의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이되, 화학식 I의 실시양태에 기재된 것이다:
[화학식 IIa]
Figure pct00024
[화학식 IIb]
Figure pct00025
[화학식 IIc]
Figure pct00026
[화학식 IId]
Figure pct00027
상기 식에서,
m, n1, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 w는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00028
상기 식에서,
m, n1, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 w는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId의 화합물에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00029
[화학식 IIIb]
Figure pct00030
[화학식 IIIc]
Figure pct00031
[화학식 IIId]
Figure pct00032
상기 식에서,
m, n1, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 w는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure pct00033
상기 식에서,
m, n1, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 w는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IVa, IVb, IVc, 및 IVd의 화합물에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 IVa]
Figure pct00034
[화학식 IVb]
Figure pct00035
[화학식 IVc]
Figure pct00036
[화학식 IVd]
Figure pct00037
상기 식에서,
m, n1, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 w는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 V]
Figure pct00038
상기 식에서,
m, n1, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 w는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Va, Vb, Vc, 및 Vd의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 Va]
Figure pct00039
[화학식 Vb]
Figure pct00040
[화학식 Vc]
Figure pct00041
[화학식 Vd]
Figure pct00042
상기 식에서,
m, n1, R, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 w는 각각, 단독으로 및 조합하여, 상기 화학식 I에 대한 실시양태에 기재된 바와 같거나 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 예시적인 화합물은 하기 표 1에 제시된다.
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하기 반응식은 본원에 제공된 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 방법을 제공한다. 당업자는, 시약, 보호기, 반응 조건 및 반응 순서를 적합하게 조정하여 본원에 제공된 화합물을 제조할 수 있음을 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물은 당해 분야에 공지되고/되거나 상업적인 공급처에서 입수가능한 적합한 출발 물질을 사용하여, 하기 반응식 A 내지 D에 따라 제조될 수 있다. 반응식 A 내지 D의 출발 물질은 당해 분야에 공지된 과정 및 조건을 사용하여 시판중인 화합물로부터 제조할 수 있다.
[반응식 A]
Figure pct00056
반응식 A에 나타낸 바와 같이, 적합한 하이드록시알킬 치환된 벤젠(1-1)을 산 또는 루이스산, 예컨대 트리플루오로메탄설폰산 또는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트의 존재하에 적합한 N-보호된 아미노알데하이드(1-2)와 반응시켜 환화 생성물(1-3)을 수득하고, 이를 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 키랄 HPLC를 사용하여 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체를 분리할 수 있다.
[반응식 B]
Figure pct00057
반응식 B에 나타낸 바와 같이, 적합한 O-보호된 1-하이드록시알킬-2-브로모-벤젠(2-1)을 리튬 또는 그리나드 시약으로 처리한다. 형성된 음이온을 적합한 N-보호된 아미노케톤(2-2)과 반응시키고, 이후 적합한 탈보호 시약으로 O-탈보호하여 다이올(2-3)을 수득한다. 다이올(2-3)의 환화 생성물(2-4)로의 환화를 다양한 조건 하에(예를 들어, MsCl/Et3N, 이후 t-BuOK 처리; TMSOTf 처리 등) 달성한다. 환화 생성물(2-4)을 N-탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 키랄 HPLC를 사용하여 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체를 분리할 수 있다.
[반응식 C]
Figure pct00058
반응식 C에 나타낸 바와 같이, 적합한 브로모- 또는 OTf-치환된 N-보호된 산화된 생성물(3-1)을 당해 분야에 공지된 다양한 유기금속 교차-커플링 조건 하에 상응하는 CN, 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 생성물(3-2)로 전환한다. 환화 생성물(3-2)을 N-탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 키랄 HPLC를 사용하여 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체를 분리할 수 있다.
[반응식 D]
Figure pct00059
반응식 D에 나타낸 바와 같이, 적합한 N-비치환된 생성물(4-1)은 당해 분야에 공지된 임의의 환원성 아민화 조건 하에 알킬화하여 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
4. 용도, 제형 및 투여 및 약학적으로 허용되는 조성물
또 다른 실시양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 또는 에스터의 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물에서 화합물의 양은, 환자에서 다양한 신경 및/또는 정신 장애 및/또는 증상을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하는데 효과가 있도록 한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 상기 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 제형화되어 화합물의 약리 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 보조제 또는 비히클을 의미한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 이나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 나트륨 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다.
"약학적으로 허용되는 유도체"는, 수용체에게 투여시, 본 발명의 화합물 또는 이의 활성 대사물질 또는 잔류물을 직접적으로 또는 간적접으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 무독성 염, 에스터, 에스터의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 구강으로, 질로 또는 이식 장치를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구의"는 피하의, 정맥내의, 근육내의, 관절내의, 활막내의, 흉골내의, 척추강내의, 간내의, 병소내의 및 두개내의 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸군 주사 형태는 수성 또는 유지성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 무독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄다이올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균성 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이-글리세리드를 포함하는 임의의 배합된 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세리드 유도체는 천연 약학적으로 허용되는 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 버전에서와 같이 주사가능한 제제에서 유용하다. 이들 유성 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하여 약학적으로 허용되는 투여 형태의 제형에 통상적으로 사용된 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용된 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 스팬(Span) 및 다른 유화제 또는 약학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용된 생체이용가능성 강화제가 또한 제형화의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하여 임의의 경구로 허용되는 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용된 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구용으로 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 합할 수 있다. 바람직한 경우, 특정한 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
다르게는, 본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위해 좌제 형태로 투여될 수 있다. 좌제는, 약제가 실온에서는 고체지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 비자극 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 상기 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 위장관의 질병을 포함하여 국소 적용에 의해 용이하게 접근할 수 있는 부위 또는 기관을 포함할 때, 또한 국소로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 각각의 이들 부위 또는 기관을 위해 용이하게 제조된다.
하급 위장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 약학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 다르게는, 제공된 약학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
안과 용도를 위해, 제공된 약학적으로 허용되는 조성물은 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제를 함유하거나 함유하지 않고, 등장성 pH 조절된 멸균 염수에서 미분화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 등장성 pH 조절된 멸균 염수에서 용액으로서 제형화될 수 있다. 다르게는 안과 용도를 위해, 약학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제형 분야에 널리 공지된 기법에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용가능성을 강화하기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 염수 중에 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다. 상기 제형은 음식과 함께 투여되거나 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 음식과 함께 투여된다.
단일 투여 형태로 조성물을 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료된 숙주 및 특정한 투여 방식을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은, 본 발명의 화합물을 하루에 환자 체중당 0.01 내지 100 mg으로 환자에게 투여할 수 있도록 제형화되어야 한다.
또한, 임의의 특정한 환자를 위한 특이적 투여 및 치료 양생법이 사용된 특이적 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료될 특정한 질병에 대한 의사의 판단 및 상기 질병의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따르는 것이 이해되어야 한다. 또한, 상기 조성물에서 본 발명의 화합물의 양은 조성물에서 특정한 화합물에 따를 것이다.
5. 화합물 및 약학적으로 허용되는 조성물의 용도
본원에 사용된 용어 "치료제", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질병 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상을 역전하거나, 완화하거나, 개시를 지연시키거나, 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 하나 이상의 증상이 발달한 후 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료제는 증상이 없이 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료제는 증상의 개시 전에 (예를 들면, 증상의 내력을 고려하고/하거나 유전적 또는 다른 민감성 인자에 고려하여) 민감한 개인에게 투여될 수 있다. 치료는 또한 예를 들어 증상의 재발을 막거나 지연시키기 위해 해소된 후 계속될 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 신경 또는 정신 장애를 치료하는데 효과적인 임의의 투여량 및 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 환자에서 신경 및/또는 정신 장애를 치료하는데 효과적인 임의의 투여량 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 장애는 정신분열증(편집형, 붕괴형, 긴장형 또는 미분화형), 정신분열증형 장애, 분열정동형 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적인 질환에 의한 정신병적 장애, 및 중독성 물질 유발성 또는 약물 유발성(펜시클리딘, 케타민 및 다른 해리성 마취제, 암페타민 및 다른 정신자극제 및 코카인) 정신병적 장애, 정서 장애와 관련 정신병, 단기 반응성 정신병, 분열정동형 정신병, "정신분열증-스펙트럼" 장애, 예컨대 정신분열성 또는 전신분열형 인격 장애, 또는 정신분열증 및 다른 정신병의 양성, 음성, 및 인지 증상을 모두 포함하여 정신병(예컨대, 주 우울증, 조울증 (양극성) 장애, 알츠하이머병 및 외상후 스트레스 증후군)과 관련 질병을 비롯한 정신병; 치매(알츠하이머병, 국소 빈혈, 다경색 치매, 외상, 혈관 문제 또는 뇌졸중, HIV 장애, 파킨슨병, 헌팅톤병, 다운 증후군, 픽 병, 크로이츠펠트 야콥병, 분만기 저산소증, 다른 일반적인 질환 또는 중독성 물질 남용과 관련됨)를 비롯한 인지 장애; 망상, 기억 장애 또는 노화 관련 인지 저하; 급성 스트레스 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 강박 장액, 공황 발작, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 사회 공포증, 특정 공포증, 중독성 물질 유발성 불안 장애 및 일반적인 질환으로 인한 불안을 비롯한 불안 장애; 중독성 물질-관련 장애 및 중독 행동(중독성 물질 유발성 망상, 지속성 치매, 지속성 건망증 장애, 정신병적 장애 또는 불안 장애를 포함함; 알코올, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 아편유사제, 펜시클리딘, 진정제, 수면제 또는 항불안제를 비롯한 중독성 물질에 대한 내성, 의존 또는 사용 중단); 비만, 신경성 과식증 및 강박적 식사 장애; 양극성 장애, 우울 장애를 비롯한 기분 장애; 단극성 우울증, 계절성 우울증 및 산후 우울증, 월경전 증후군(PMS) 및 월경전 불쾌 장애(PDD), 일반적인 질환으로 인한 기분 장애, 및 중독성 물질 유발성 기분 장애를 비롯한 우울증; 학습 장애, 자폐 장애를 비롯한 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD)를 비롯한 주의력 장애 및 행동 장애; 자폐증, 우울증, 건망증, 소아 학습 장애 및 폐쇄성 두부 손상과 같은 장애; 운동 불능 및 무운동성 경직 증후군(파킨슨병, 약물 유발성 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축증, 피질기저핵 변성, 파킨슨증-ALS 치매 복합증 및 기저핵 석회화증을 포함함), 약물 유발성 파킨슨증(예컨대 신경이완제 유도성 파킨슨증, 신경이완성 악성 증후군, 신경이완제 유도성 급성 긴장 이상증, 신경이완제 유도성 급성 좌불안석증, 신경이완제 유도성 지연성 운동이상증 및 약물 유발성 자세 떨림), 질 드 라 투렛 증후군, 간질, 근육 경련 및 근육 경직 또는 진전을 비롯한 근육 약화와 관련 장애를 비롯한 운동 장애; 안면마비증{약물, 예를 들어 L-DOPA 유도성 안면마비증 진전(예컨대 휴식 진전, 자세 떨림, 기도 진전), 무도병(예컨대 시드남 무도병, 헌팅톤병, 양성 유전성 무도병, 신경유극적 혈구 증가증, 증상성 무도병, 약물 유발성 무도병 및 편무도병), 간대성 근경련(범간대성 근경련 및 병소 간대성 근경련을 포함함), 틱증(단순 틱증, 복합 틱증 및 증상성 틱증을 포함함), 및 긴장 이상증(범긴장 이상증, 예컨대 특발성 긴장 이상증, 약물 유발성 긴장 이상증, 증상성 긴장 이상증 및 발작성 긴장 이상증, 및 병소 긴장 이상증, 예컨대 안검경련증, 하악근 긴장 이상증, 경련성 발성장애, 연측 사경, 축 긴장 이상증, 긴장 이상성 서경 및 편마비 긴장 이상증을 포함함)}; 요실금; 안구 손상을 비롯한 신경 손상, 망막증 또는 눈의 황반 변성, 이명, 청각 장애 및 청각 손실, 및 뇌 부종; 구토; 및 불면증 및 기면증을 비롯한 수면 장애로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 우울증, 인지 장애, 뇌졸중, 정신분열증, 다운 증후군, 또는 태아기 알코올 증후군이다. 일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 장애는 알츠하이머병이다. 일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 장애는 파킨슨병이다. 일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 장애는 우울증이다. 일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 장애는 인지 장애이다. 일부 실시양태에서, 인지 장애는 우울증, 예를 들어, 주 우울 장애와 관련 인지 기능장애이다. 일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 장애는 뇌졸중이다. 일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 장애는 정신분열증이다. 일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 장애는 다운 증후군이다. 일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 장애는 태아기 알코올 증후군이다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 장애는 인지(DSM-5에 의해 정의된 인지 도메인: 복합 주의 집중, 집행 기능, 학습 및 기억, 언어, 지각 운동, 사회 인지) 부족을 수반한다. 일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 장애는 도파민 신호에서의 결핍과 관련된다. 일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 장애는 대뇌 기저핵 기능장애와 관련된다. 일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 장애는 조절 부전 운동 활성과 관련된다. 일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 장애는 전전두엽 피질 기능의 장애와 관련된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 제공된 신경 및/또는 정신 장애의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 장애는 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 양극성 우울증, 조증, 순환 기분 장애, 중독성 물질/약물 유발성 양극성 및 관련 장애, 또 다른 의학적 질환으로 인한 양극성 및 관련 장애, 다른 특정 양극성 및 관련 장애, 및 불특정 양극성 및 관련 장애를 비롯한 기분 장애; 정신분열증, 정신분열증 스펙트럼 장애, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증, NOS 정신분열증, 정신분열성 인격 장애, 분열형 인격 장애, 망상 장애, 정신병, 정신병적 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적인 질환으로 인한 정신병적 장애, 약물 유발성 정신병(예를 들어, 코카인, 알코올, 암페타민), 분열정동형 장애, 공격성, 망상, 파킨슨 정신병, 흥분성 정신병, 투렛 증후군, 및 기질성 또는 NOS 정신병을 비롯한 정신병적 장애; 분열성 기분 조절 부전 장애, 주 우울 장애(MDD)(주 우울 에피소드를 포함함), 기분 저하증, 지속적 우울 장애(기분 저하증), 치료 내성 우울증, 월경전 불쾌 장애, 중독성 물질/약물 유발성 우울 장애, 또 다른의학적 질환으로 인한 우울 장애, 다른 특정 우울 장애, 및 불특정 우울 장애를 비롯한 우울 장애; 분리 불안 장애, 선택적 함구증, 특정 공포증, 사회적 불안 장애(사회 공포증), 공황 장애, 공황 발작 명시자, 광장공포증, 범불안 장애, 중독성 물질/약물 유발성 불안 장애, 또 다른 의학적 질환으로 인한 불안 장애, 다른 특정 불안 장애, 및 불특정 불안 장애를 비롯한 불안 장애; 반응성 애착 장애, 탈억제 사회 관여 장애, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 급성 스트레스 장애, 및 적응 장애를 비롯한 스트레스 사건-관련 장애; 및 중독성 물질 남용 또는 의존(예를 들어, 니코틴, 알코올, 코카인), 중독, 식이 장애, 운동 장애, 발작, 현기증, 간질, 불안, 공격성, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 안면마비증, 헌팅톤병, 치매, 월경전 불쾌감을 비롯한 다른 장애; 및 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 자폐증, 자폐증 스펙트럼 장애, 강박 장액, 통증(예를 들어, 신경성 통증, 감작 수반 신경성 통증, 및 염증성 통증), 섬유근육통, 편두통, 인지 장애, 운동 장애, 하지 불안 증후군(RLS), 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 안면마비성 다발성 경화증, 수면 장애, 수면 무호흡증, 기면증, 주간 수면 과다증, 시차증, 나른해지는 약물 부작용, 불면증, 성 기능장애, 고혈압, 구토, 레쉬-니한 증후군, 윌슨병, 및 헌팅톤 무도병을 비롯한 주의력 결핍 장애(ADD) 및 신경 발달 장애를 포함한다. 일부 실시양태에서, 신경 및/또는 정신 장애는 불안 및 공격성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 불안 및 공격성은 알츠하이머병, 파킨슨병, 및/또는 자폐증과 관련된다. 일부 실시양태에서, 신경 및/또는 정신 장애 강박 장애 및 관련 장애(예를 들어, 신체 기형성 장애, 저장 장애, 발모벽, 피부뜯기 장애)이다. 일부 실시양태에서, 신경 및/또는 정신 장애는 반항성 장애, 간헐적 폭발성 장애, 행동 장애, 반사회적 인격 장애, 방화광증, 병적 도벽증, 다른 특정 분열성, 충동 조절, 및 행동 장애, 불특정 분열성, 충동 조절, 및 행동 장애를 비롯한 분열성, 충동 조절, 및 행동 장애이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 우울증(예를 들어, 주 우울 장애 또는 기분 저하증); 양극성 장애, 계절성 정서 장애; 인지 결손; 정신 상태에 따른 수면 장애를 비롯한 수면 관련 장애(예를 들어, 수면 무호흡증, 불면증, 기면증, 탈력 발작); 만성 피로 증후군; 불안증(예를 들어, 범불안 장애, 사회적 불안 장애, 공황 장애); 강박 장애; 폐경후 혈관 운동 증후군(예를 들어, 일과성 열감, 식은땀); 신경퇴행성 질환(예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 근위축성 측삭 경화증); 조울 장애; 기분저하 장애; 및 비만을 포함하는 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 우울 장애는 급성 자살경향성 또는 자살 생각과 관련된다. 미국 식품 의약국(The United States Food and Drug Administration)은 항우울제가 MDD와 같은 우울 장애가 있는 일부 어린이, 청소년 및 젊은이(24세 이하)에게서 자살 생각 및 시도의 위험을 증가시킬 수 있다는 "블랙 박스" 라벨 경고문을 채택하였다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 MDD와 같은 우울 장애가 있는 어린이, 청소년 및/또는 젊은이에게서 자살 생각 및 시도의 위험을 증가시키지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 어린이, 청소년 및/또는 젊은이에게서 자살 생각 및/또는 시도의 위험을 증가시키지 않고 우울 장애(예를 들어, MDD)의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 노인성 치매, 알츠하이머성 치매, 인지, 기억 손실, 기억 상실/건망증 증후군, 의식 방해, 혼수상태, 주의력 저하, 언어 장애, 레녹스 증후군, 및 과운동성 증후군을 포함하는 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 대상포진 후 신경통, 반사 교감 신경 이상증/작열통 또는 신경 외상, 환상 사지 통증, 손목 터널 증후군, 및 말초 신경병증(예컨대 당뇨병성 신경병증 또는 만성 알코올 사용에서 발생하는 신경병증)을 비롯한 신경성 통증의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 비만; 편두통 또는 두통; 남성 또는 여성에서, 비제한적으로 정신적 및/또는 생리적 인자에 의해 야기된 성 기능장애, 발기 부전, 정액 조루, 질 건조증, 성적 흥분 결여, 성적 쾌감에 이르지 못함을 포함하는 성 기능장애, 및 비제한적으로, 성욕 억제, 성적 흥분 억제, 여성 오르가슴 억제, 남성 오르가슴 억제, 기능성 이상 성감증, 기능성 질경를 포함하는 심리적 성 기능장애, 및 비정형 심리적 성 기능장애를 비롯한 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 수면 및 주간 동안 동등한 급속 안구 운동(REM)을 억제하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 야간 또는 주간 동안 동등한 병리적 또는 과도한 REM을 억제하거나 제거하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 탈력 발작(깨어 있는 동안 근육 약화 또는 마비에 의한 갑작스런 비자발적 일시적 경기); 야간 수면 방해/기면증 또는 다른 질환과 관련된 수면 분절; 기면증 또는 다른 질환과 관련된 수면 마비; 기면증 또는 다른 질환과 관련된 입면 및 출면 환각; 및 기면증, 수면 무호흡증 또는 교대 근무 장애 및 암, 만성 피로 증후군 및 섬유근육통과 같은 다른 의학적 질환과 관련된 주간 수면 과다증을 비롯한 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약학 제제와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 신경 및/또는 정신 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 약학 제제는 항파킨슨 약물, 항알츠하이머 약물, 항우울제, 항정신병약, 기분 안정제, 항허혈제, CNS 억제제, 콜린억제제, 및 항치매제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적합한 약학 제제는 항불안제이다.
적합한 항파킨슨 약물은 도파민 대체제(예를 들어 L-DOPA, 카비도파, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰), 도파민 작용물질(예를 들어 D1 작용물질, D2 작용물질, 혼합 D1/D2 작용물질; 브로모크립틴, 페르골리드, 카베르골린, 로피니롤, 프라미펙솔, 또는 돔페리돈과 조합된 아포모르핀), 히스타민 H2 길항물질, 및 모노아민 옥시다제 억제제, 예컨대 셀레길린 및 트라닐사이프로민을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 레보도파(선택적 대뇌외 데카복실라제 억제제, 예컨대 카비도파 또는 벤세라지드를 함유하거나 함유하지 않음), 항콜린제, 예컨대 비페리덴(임의적으로 이의 하이드로클로라이드 또는 락테이트 염) 및 트리헥실페니딜(벤즈헥실)하이드로클로라이드, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰, MAO A/B 억제제, 산화방지제, A2a 아데노신 수용체 길항물질, 콜린성 작용물질, NMDA 수용체 길항물질, 세로토닌 수용체 길항물질 및 도파민 수용체 작용물질, 예컨대 알렌테몰, 브로모크립틴, 페놀도팜, 리수리드, 낙사골리드, 페르골리드 및 프라미펙솔과 조합하여 사용될 수 있다. 도파민 작용물질은 약학적으로 허용되는 염의 형태, 예를 들어, 알렌테몰 하이드로브로마이드, 브로모크립틴 메실레이트, 페놀도팜 메실레이트, 낙사골리드 하이드로클로라이드 및 페르골리드 메실레이트일 수 있음이 이해될 것이다. 리수리드 및 프라미펙솔은 보통 무염 형태로 사용된다.
적합한 항알츠하이머 약물은 베타-세크레타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 이부프로펜을 비롯한 NSAID, 비타민 E, 및 항아밀로이드 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항알츠하이머 약물은 메만틴이다.
적합한 항우울제 및 항불안제는 노르에피네프린 재흡수 억제제(3차 아민 트리사이클릭 및 2차 아민 트리사이클릭을 포함함), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI), 모노아민 옥시다제(RIMA)의 가역성 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 억제제, 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항물질, α-아데노수용체 길항물질, 뉴로키닌-1 수용체 길항물질, 비정형 항우울제, 벤조다이아제핀, 5-HT1A 작용물질 또는 길항물질, 특히 5-HT1A 부분 작용물질, 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항물질을 포함한다.
특별히 적합한 항우울제 및 항불안제는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민; 아목사핀, 데시프라민, 시탈로프람, 에시탈로프람, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린; 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린; 이소카복사지드, 페넬진, 트라닐사이프로민 및 셀레길린; 모클로베미드; 벤라팍신; 데스벤라팍신; 듈록세틴; 아프레피탄트; 부르포피온, 미르타자핀, 빌라조돈, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진; 알프라졸람, 클롤르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜; 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 입사피론, 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적합한 항우울제 및 항불안제는 티아넵틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
적합한 항정신병약 및 기분 안정제는 D2 길항물질, 5HT2A 길항물질, 비정형 항정신병약, 리튬, 및 항경련제를 포함한다.
특별히 적합한 항정신병약 및 기분 안정제는 클로르프로마진, 플루페나진, 할로페리돌, 아미술프리드, 클로르프로마진, 페르페나진, 티오리다진, 트리플루오페라진, 아리피프라졸, 아제나핀, 클로자핀, 오란자핀, 팔리페리돈, 퀴티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 루라시돈, 플루펜틱솔, 레보메프로마진, 페리시아진, 피모지드, 프로클로페라진, 주클로펜틱솔, 올란자핀 및 플루옥세틴, 리튬, 카바마제핀, 라모트리긴, 발프로산 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 요법과 조합하여 사용된다. 적합한 요법은 심리 요법, 인지 행동 요법, 전기 충격 요법, 두부 자기 자극, 미주 신경 자극, 및 뇌심부 자극을 포함한다.
정확히 필요한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정한 약제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상체 간에 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 투여 균일성을 위한 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 "투여 단위 형태"란 표현은 치료될 환자에게 적절한 약제의 물리적 별개 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량은 이상적인 의학적 판단의 범주 내에서 주치의에 의해 결정되는 것이 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체에 대해 특이적인 효과량 수준은 치료된 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특이적 화합물의 활성; 사용된 특이적 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이요법; 사용된 특이적 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 방출 속도; 치료 기간; 사용된 특이적 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용된 약물을 비롯한 다양한 인자, 및 의약 분야에 널리 공지된 유사한 인자에 따를 것이다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 치료된 감염의 중증도에 따라, 인간 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소로(분말, 연고 또는 점안액에 의해), 구강으로(경구 또는 비강 스프레이에 의해) 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하루에 대상체의 체중 kg당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 25 mg의 투여 수준으로, 하루에 1회 이상 경구로 또는 비경구로 투여되어 목적한 치료 효과를 수득할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 예를 들어 물 또는 다른 유기 용매와 같은 당해 분야에 통상 사용된 불활성 희석제, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스터, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 바에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄다이올 중 용액과 같이 무독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매에서 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀전일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이다. 또한, 멸균성 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글리세리드를 비롯한 임의의 배합된 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용된다.
주사용 제형은 예를 들어 박테리아-유지 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입하여 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장하기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이어서 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 따르고, 결정 크기 및 결정 형태에 따를 수 있다. 다르게는, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 유성 비히클에 화합물을 용해하거나 현탁하여 달성된다. 주사용 데폿 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생체분해성 중합체에서 화합물의 미세캡슐 물질을 형성하여 만들어진다. 중합체에 대한 화합물의 비 및 사용된 특정한 중합체의 특징에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스터) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 제폿 주사용 제형은 또한 신체 조직과 호환되는 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 넣어 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 주위 온도에서는 고체지만 인체 온도에서는 액체이므로 직장 또는 질 공동에서 녹고 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 같은 적합한 무자극 부형제 또는 단체와 혼합하여 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 상기 고체 투여 형태에서, 활성 화합물을 하나 이상의 불활성인 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포르페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 실릭산, b) 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘온, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 칼슘 캅네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트 및 나트륨 카보네이트, e) 용액 완염제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합한다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등처럼 상기 부형제를 사용하여 연질- 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅물 및 장용 코팅과 같은 셸, 및 약학 제형 분야에 널리 공지된 다른 코팅물로 제조될 수 있다. 이들은 임의적으로 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 활성 성분을 단독으로 방출하거나, 우선적으로 장관의 특정한 부분에서, 임의적으로 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매용 조성물의 예는 중합체 중독성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등처럼 상기 부형제를 사용하여 연질- 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 전술된 하나 이상의 부형제를 갖는 미세-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅물, 장요성 코팅물과 같은 셸, 방출 제어 코팅물, 및 약학 제형 분야에 널리 공지된 다른 코팅물로 제조될 수 있다. 상기 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 불활성 희석제 하나 이상과 혼합될 수 있다. 상기 투여 형태는 또한, 정상적인 실행처럼, 불활성 희석제 이외의 추가 중독성 물질, 예를 들어 정제용 윤활제 및 다른 정제 보조제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의적으로 불활성화제를 함유할 수 있고 또한 활성 성분을 단독으로, 또는 우선적으로 장관의 특정한 부분에서 임의적으로 지연된 방식을 방출된 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매용 조성물의 예는 중합체 중독성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분을 멸균 조건하에 약학적으로 허용되는 담체 및 필요한만큼 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 혼합한다. 안과용 제형, 귀약 및 안약은 또한 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 또한, 본 발명은 경피 패치의 사용을 고려하고, 경피 패치는 몸에 화합물을 제어 전달하는 이점을 부가한다. 상기 투여 형태는 적절한 매질에 화합물을 용해하거나 현탁하여 제조될 수 있다. 흡수 강화제가 또한 사용되어 피부에 화합물의 도포를 증가시킬 수 있다. 상기 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시켜 제어될 수 있다.
치료된 특정한 질환 또는 질병에 따라, 상기 질환을 치료하기 위해 정상적으로 투여된 추가 치료제는 본 발명의 화합물 및 조성물과 조합하여 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정한 질병 또는 질환을 치료하기 위해 정상적으로 투여된 추가 치료제는 "치료된 질병 또는 질환에 적절한" 것으로 공지된다.
일부 실시양태에서, 2개 이상의 치료제의 조합이 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 3개 이상의 체료제의 조합이 본 발명의 화합물과 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 또한 조합될 수 있는 약제의 다른 예는 비타민 및 영양제, 구토약(예를 들어, 5-HT3 수용체 길항물질, 도파민 길항물질, NK1 수용체 길항물질, 히스타민 수용체 길항물질, 카나비노이드, 벤조다이아제핀, 또는 항콜린제), 다발성 경화증(MS)을 치료하기 위한 약제, 예컨대 베타 인터페론(예를 들어, 아보넥스(Avonex: 등록상표) 및 레비프(Rebif: 등록상표)), 코팍손(Copaxone: 등록상표), 및 미토잔트론; 천식 치료제, 예컨대 알부테롤 및 신굴레어(Singulair: 등록상표); 소염제, 예컨대 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 및 설파살라진; 면역조절제 및 면역억제제, 예컨대 사이클로스포린, 타크로릴무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진; 신경영양 인자, 예컨대 아세틸콜린스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 리루졸, 심혈관계 질환을 치료하기 위한 약제, 예컨대 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제, 및 스타틴, 피브레이트, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 분리제, 및 니아신; 간 질환을 치료하기 위한 약제, 예컨대 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항바이러스제; 혈액 질환을 치료하기 위한 약제, 예컨대 코르티코스테로이드, 항백혈병약, 및 성장 인자; 면역결핍 장애를 치료하기 위한 약제, 예컨대 감마 글로불로빈; 및 항당뇨병제, 예컨대 바이구아니드(메트포르민, 펜포르민, 부포르민), 티아졸리딘다이온(로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존), 설폰일 우레아(톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드), 메글리티니드(레파글리니드, 나테글리니드), 알파-글루코시다제 억제제(미글리톨, 아카르보스), 인크레틴 모의제(엑세나티드, 리라글루티드, 타스포글루티드), 위염 억제 펩티드 유사체, DPP-4 억제제(빌다글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴), 아밀린 유사체(프람린티드), 및 인슐린 및 인슐린 유사체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 안티센스제, 단클론 또는 다클론 항체, 또는 siRNA 치료제와 함께 투여된다.
추가 약제는 다중 투여 양생법의 일환으로, 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물과 따로 투여될 수 있다. 다르게는, 그러한 약제는 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 양생법의 일환으로 투여된 경우, 2개의 활성제가 동시에, 순차적으로 또는 서로 일정 기간 내에, 정상적으로는 서로 5 시간 이내에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조합", "조합된", 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시적 또는 순차적 투여를 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 또 다른 치료제와 별개 단위 투여 형태로 또는 단일 투여 형태로 함께 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 추가 치료제, 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 단일 투여 형태를 제공한다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물 및 (상기 기재된 추가 치료제를 포함하는 그러한 조성물에서) 추가 치료제 둘 다의 양은 치료된 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물이 하루에 체중 kg당 0.01 내지 100 mg의 투여량으로 투여되도록 제형화되어야 한다.
추가 치료제를 포함하는 그러한 조성물에서, 추가 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 상기 조성물에서 추가 치료제의 양은 치료제를 단독으로 사용하는 단일요법에서 필요한 양보다 적을 수 있다. 상기 조성물에서, 추가 치료제가 하루에 체중 kg당 0.01 내지 100 mg의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가 치료제의 양은 단독 활성제로서 치료제를 포함하는 조성물에서 정상적으로 투여될 수 있는 양보다 적을 것이다. 바람직하게는, 본원에 개시된 조성물에서 추가 치료제의 양은 단독 치료 활성제로서 약제를 포함하는 조성물에서 정상적으로 존재하는 양의 약 50 내지 100% 범위일 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 약제를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 신경 및/또는 정신 장애의 치료용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
실시예
하기 실시예에 도시된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 과정에 따라 제조된다. 일반적인 방법이 본 발명의 특정한 화합물의 합성을 예시할지라도, 하기 방법 및 당업자에게 공지된 다른 방법이 본원에 기재된 모든 화합물 및 하위 부류, 및 이들 화합물 각각의 종에 대하여 적용될 수 있음이 이해될 것이다.
하기 실시예에서, 달리 나타내지 않는 하, 모든 온도는 섭씨 온도로 제시되고 모든 부 및 백분율을 중량 기준이다. 시약은 시그마-알드리치 케미칼 캄파니(Sigma-Aldrich Chemical Company)와 같은 상업적인 공급처로부터 구입하고, 달리 나타내지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 시약은 당업자에게 공지된 표준 문헌 과정에 따라 제조하였다. 정제 또는 건조에 필요한 모든 용매는 달리 나타내지 않는 한 당업자에게 공지된 표준 방법을 사용하여 처리하였다.
하기 나타낸 반응은 달리 나타내지 않는 한 일반적으로 주위 온도에서 수행하였다. 물질 및 시약을 주사기를 통해 도입하기 위해 반응 플라스크에 고무막을 장착하였다. 분석용 박층 크로마토그래피(TLC)는 뒤판이 유리로 된 실리카 겔 예비-코팅된 플레이트(메르크(Merck) Art 5719)를 사용하여 수행하고 적절한 용매 비(v/v)로 용리하였다. 반응은 TLC 또는 LCMS로 검정하고, 출발 물질의 소비를 판단하여 종결하였다. TLC 플레이트의 시각화는 UV 광(254 파장) 또는 적절한 TLC 시각화 용매, 예컨대 열로 활성화된 염기성 수성 KMnO4 용액으로 수행하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(예를 들어, 문헌[Still et al., J. Org. Chem., 43: 2923(1978)] 참조)는 실리카 겔 60(메르크 Art 9385) 또는 다양한 MPLC 시스템을 사용하여 수행하였다.
하기 실시예에서 화합물 구조는 하나 이상의 하기 방법으로 확인하였다: 양성자 자기 공명 분광법, 질량 분광법, 및 용융점. 양성자 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼은 400 MHz 전계 강도에서 작동하는 NMR 분관계를 사용하여 측정하였다. 화학 이동은 테트라메틸실란(TMS)과 같은 내부 표준과 비교하여 ppm 단위로 제공된 델타(δ) 형태 값으로 기록하였다. 다르게는, 1H NMR 스펙트럼은 하기와 같이 중수소화된 용매 중에서 잔류 양성자의 신호를 참조하였다: CDCl3 = 7.25 ppm; DMSO-d6 = 2.49 ppm; C6D6 = 7.16 ppm; CD3OD = 3.30 ppm. 피크 다중도는 다음과 같이 나타내었다: s, 일중항; d, 이중항; dd, 이중항의 이중항; t, 삼중항; dt, 삼중항의 이중항; q, 사중항; quint, 오중항; sept, 육중항; br, 넓은; and m, 다중항. 결합 상수는 헤르츠(Hz) 단위로 제시하였다. 질량 스펙트럼(MS) 데이타는 APCI 또는 ESI 이온화를 사용하는 질량 분광계를 사용하여 수득하였다.
본원에 사용된 바와 같고, 달리 명시되지 않는 한, "Me"는 메틸을 의미하고, "Et"는 에틸을 의미하고, "Ac"는 아세틸을 의미하고, "BINAP"는 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸을 의미하고, "데스-마틴 시약"은 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온을 의미하고, "DCM"은 다이클로로메탄을 의미하고, "DIEA"는 다이이소프로필에틸아민을 의미하고, "DMF"는 다이메틸포름아미드를 의미하고, "EDCI"는 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드를 의미하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "EtOH"는 에탄올을 의미하고, "HATU"는 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고, "HOBt"는 하이드록시벤조트라이아졸을 의미하고, "m-CPBA"는 3-클로로-퍼벤조산을 의미하고, "MeCN"은 아세토니트릴을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "PE"는 석유 에터를 의미하고, "RT" 또는 "rt"는 실온을 의미하고, "t-BuOH"는 t-부탄올을 의미하고, "t-BuONa"는 나트륨 t-부톡사이드를 의미하고, "TBDMSCl"은 t-부틸다이메틸실릴 클로라이드를 의미하고, "TEA"는 트리에틸아민을 의미하고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "TMSI"는 요오도트리메틸실란을 의미하고, "잔트포스(Xantphos)"는 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐을 의미하고, "h" 또는 "hr"은 시간을 의미하고, "min"은 분을 의미하고, "cat."는 촉매를 의미하고, "aq"는 수성을 의미하고, "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미한다.
실시예 1. 화합물의 제조
실시예 1.1. 과정 A.
일부 제공된 화합물은 실시예 1.1.1에 의해 예시된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 1.1.1.
(S)-2-((S)-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-17) 및 (S)-2-((R)-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-18)
Figure pct00060
(a) (2S)-2-(이소크로만-1-일)피롤리딘
Figure pct00061
2-페닐에탄올(2 g, 16.38 mmol) 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트(6.52 g, 32.76 mmol)의 혼합물에 트리플루오로메탄설폰산(3 mL)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 생성물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 빙수(50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄/MeOH(10:1, 50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조하고 농축하여 조질 생성물(2.65 g)을 갈색 오일로서 수득하였다. ESI: m/z = 204[M+H]+.
(b) (2S)-t-부틸 2-(이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00062
상기 수득된 조질 (2S)-2-(이소크로만-1-일)피롤리딘(2.65 g, 13 mmol)에 물(50 mL), 나트륨 하이드록사이드(1 g, 26 mmol), 및 이어서 다이-t-부틸 다이카보네이트(5.69 g, 26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 건조하고 농축하였다. 조질물을 역상 젤 컬럼 크로마토그래피(물/CH3CN = 100:65, 0.01% NH4OH로 용리함)로 정제하여 목적 화합물(3.65 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
(c) (2S)-2-(이소크로만-1-일)피롤리딘의 TFA 염
Figure pct00063
메틸렌 클로라이드(20 mL) 중 TFA(5 mL)의 용액에 (2S)-t-부틸 2-(이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(3.65 g, 12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 제거하여 조질 생성물(2.3 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 204[M+H]+.
(d) (S)-2-((S)-이소크로만-1-일)피롤리딘 및 (S)-2-((R)-이소크로만-1-일)피롤리딘
Figure pct00064
이전 단계로부터의 혼합물(1.95 g, 9.6 mmol)을 0.01% 수성 TFA 중에서 배취 HPLC로 정제하고 분리하여 2개의 부분입체 이성질체를 수득하고, 이를 컬럼: AY-H(250 x 4.6 mm, 5 μm) 및 이동 상: n-헥산(0.1% DEA):EtOH(0.1% DEA) = 90:10을 사용하는 키랄 HPLC로 추가 정제하여 (S)-2-((S)-이소크로만-1-일)피롤리딘(86 mg, 황색 오일, R.T.: 7.042 분, ee%: 98%) 및 (S)-2-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(360 mg, 황색 오일, R.T.: 7.408 분, ee%: 100 %)을 수득하였다.
(S)-2-((S)-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-17)의 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.11(m, 4H), 4.78(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.24-4.20(m, 1H), 3.79-3.76(td, J1 = 10.8, J2=3.5 Hz, 1H), 3.59-3.57(td, J1 =7.5, J2=3.9 Hz, 1H), 3.11-2.98(m, 2H), 2.79-2.76(m, 1H), 2.69-2.65(m, 1H), 2.28(s, 1H), 1.96 -1.73(m, 4H).
(S)-2-((R)-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-18)의 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.12(m, 4H), 5.00(d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.23-4.18(m, 1H), 3.78-3.72(td, J1 =11.3, J1 =3.0 Hz, 1H), 3.59-3.57(td, J1 =7.9, J1 =3.5 Hz, 1H), 3.22-2.99(m, 2H), 2.86-2.81(m, 1H), 2.63-2.61(m, 1H), 2.27(s, 1H), 1.71-1.66(m, 2H), 1.50-1.44(m, 2H).
실시예 1.1.2.
(R)-2-((S)-5-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-16) 및 (R)-2-((R)-5-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-15)
Figure pct00065
2-페닐에탄올 대신에 2-(2-플루오로-페닐)-에탄올 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((S)-5-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-16) 및 (R)-2-((R)-5-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-15)을 제조하였다.
(R)-2-((S)-5-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-16): MS(ESI): m/z 222(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.10(m, 1H), 6.97(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89(t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.94(s, 1H), 4.23(ddd, J = 11.3, 5.8, 1.9 Hz, 1H), 3.69(td, J = 11.1, 3.7 Hz, 1H), 3.57(td, J = 7.9, 3.5 Hz, 1H), 3.19-3.06(m, 1H), 2.91-2.68(m, 3H), 1.76-1.62(m, 2H), 1.53-1.37(m, 2H).
(R)-2-((R)-5-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-15): MS(ESI): m/z 222(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.10(m, 1H), 7.05(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89(t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.24(ddd, J = 11.3, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 3.73(ddd, J = 11.2, 10.3, 4.0 Hz, 1H), 3.58(td, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 3.03(ddd, J = 10.3, 6.9, 5.4 Hz, 1H), 2.87(ddd, J = 16.1, 10.1, 5.8 Hz, 1H), 2.76(dt, J = 10.4, 7.5 Hz, 2H), 1.90(dd, J = 11.6, 4.2 Hz, 2H), 1.84-1.71(m, 2H).
실시예 1.1.3.
(S)-2-((S)-이소크로만-1-일)아제티딘(I-79) 및 (S)-2-((R)-이소-크로만-1-일)아제티딘(I-80)
Figure pct00066
(S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (S)-t-부틸 2-포름일아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((S)-이소크로만-1-일)아제티딘(I-79) 및 (S)-2-((R)-이소-크로만-1-일)아제티딘(I-80)을 제조하였다.
(S)-2-((S)-이소크로만-1-일)아제티딘(I-79): MS(ESI): m/z 190[M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.10-7.21(m, 4 H), 4.73-4.74(d, J=6.0 Hz, 1 H), 4.18-4.26(m, 2 H), 3.78-3.85(dt, J1=3.6 Hz, J2=10.0 Hz, 1 H), 3.59-3.65(q, J=7.6 Hz, 1 H), 3.42-3.47(m, 1 H), 3.00-3.06(m, 1 H), 2.55-2.74(m, 2 H), 2.35-2.43(m, 1 H), 2.11(br, 1 H).
(S)-2-((R)-이소-크로만-1-일)아제티딘(I-80): MS(ESI): m/z 190[M+H]+, 1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.20-7.271(m, 3 H), 7.10-7.12(m, 1 H), 5.10-5.14(m, 2 H), 4.39-4.44(m, 1 H), 3.85-4.05(m, 3 H), 3.14-3.23(m, 1 H), 2.72-2.76(m, 1 H), 2.21-39(m, 2 H).
실시예 1.1.4.
(S)-2-((S)-5-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-94) 및 (S)-2-((R)-5-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-93)
Figure pct00067
2-페닐에탄올 대신에 2-(2-플루오로페닐)에탄올 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (S)-t-부틸 2-포름일아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((S)-5-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-94) 및 (S)-2-((R)-5-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-93)을 제조하였다.
(S)-2-((S)-5-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-94): MS(ESI): m/z 208[M+H]+, 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.27-7.33(m, 1 H), 7.04-7.08(m, 2 H), 5.13-5.18(dt, J1=3.6 Hz, J2=8.4 Hz, 1 H), 5.02(s, 1 H), 4.39-4.44(m, 1 H), 4.04-4.11(q, J=8.8 Hz, 1 H), 3.81-3.91(m, 2 H), 2.94-3.08(m, 2 H), 2.79-2.93(m, 1 H), 2.51-2.66(m, 1 H).
(S)-2-((R)-5-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-93): MS(ESI): m/z 208[M+H]+, 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.24-7.29(m, 1 H), 7.02-7.06(t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.94-6.96(d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.13-5.16(m, 2 H), 4.44-4.49(m, 1 H), 3.83-4.04(m, 3 H), 2.95-3.03(m, 1 H), 2.83-2.88(m, 1 H), 2.10-2.36(m, 2 H).
실시예 1.1.5.
(S)-2-((S)-6-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-89) 및 (S)-2-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-90)
Figure pct00068
2-페닐에탄올 대신에 2-(3-플루오로페닐) 에탄올 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (S)-t-부틸 2-포름일아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((S)-6-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-89) 및 (S)-2-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-90)을 제조하였다.
(S)-2-((S)-6-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-89): MS(ESI) m/z 208(M+H)+, 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.13(m, 1 H), 6.90(m, 2 H), 4.69(d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.28(m, 1 H), 4.19(m, 1 H), 3.77(m, 1 H), 3.58(m, 1 H), 3.37(m, 1 H), 3.05(m, 1 H), 2.72(m, 2 H), 2.38(m, 1 H).
(S)-2-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-90): MS(ESI) m/z 208(M+H)+, 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.17-7.14(m, 1 H), 7.01-6.99(m, 2 H), 5.10-5.12(m, 2 H), 4.39-4.44(m, 1 H), 3.98-4.03(m, 1 H), 3.92-3.85(m, 2 H), 3.18(m, 1 H), 2.78-2.79(m, 1 H), 2.30-2.34(m, 2 H).
실시예 1.1.6.
(S)-2-((S)-7-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-85) 및 (S)-2-((R)-7-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-86)
Figure pct00069
2-페닐에탄올 대신에 2-(4-플루오로페닐)에탄올 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (S)-t-부틸 2-포름일아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((S)-7-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-85) 및 (S)-2-((R)-7-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-86)을 제조하였다.
(S)-2-((S)-7-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-85): MS(ESI) m/z 208(M+H)+, 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.26(m, 1 H), 7.03(m, 2 H), 5.11(m, 1 H), 4.98(m, 1 H), 4.36(m, 1 H), 4.08(m, 1 H), 3.87(m, 2 H), 3.16(m, 1 H), 2.98(m, 1 H), 2.73(m, 1 H), 2.61(m, 1 H).
(S)-2-((R)-7-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-86): MS(ESI) m/z 208(M+H)+, 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.15(m, 1 H), 6.93(m, 2 H), 4.73(d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.30(m, 1 H), 4.23(m, 1 H), 3.74(m, 1 H), 3.59(m, 1 H), 3.39(m, 1 H), 2.98(m, 1 H), 2.69(m, 1 H), 2.31(m, 1 H), 2.15(m, 1 H).
실시예 1.1.7.
(R)-2-((S)-7-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-88) 및 (R)-2-((R)-7-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-87)
Figure pct00070
2-페닐에탄올 대신에 2-(4-플루오로페닐)에탄올 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((S)-7-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-88) 및 (R)-2-((R)-7-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-87)을 제조하였다.
(R)-2-((S)-7-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-88): MS(ESI) m/z: 208(M+H)+1. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.20-7.16(q, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.96-6.91(m, 2 H), 4.77(d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.40-4.34(m, 1 H), 4.28-4.24(m, 1 H), 3.80-3.73(m, 1 H), 3.65-3.59(q, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.48-3.42(m, 1 H), 3.04-2.96(m, 1 H), 2.71-2.67(m, 1 H), 2.35-2.21(m, 1 H), 2.19 -2.12(m, 1 H).
(R)-2-((R)-7-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-87): MS(ESI) m/z: 208(M+H)+1. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.18-7.15(q, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.95-6.87(m, 2 H), 4.69(d, J = 5.6 Hz, 1 H),4.32-4.21(m, 2 H), 3.80-3.74(m, 1 H), 3.61-3.55(q, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.40-3.32(m, 1 H), 3.06-2.98(m, 1 H), 2.72-2.63(m, 2 H), 2.43 -2.35(m, 1 H).
실시예 1.1.8.
(R)-2-((S)-이소크로만-1-일)아제티딘(I-81) 및 (R)-2-((R)-이소크로만-1-일)아제티딘(I-82)
Figure pct00071
(S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((S)-이소크로만-1-일)아제티딘(I-81) 및 (R)-2-((R)-이소크로만-1-일)아제티딘(I-82)을 제조하였다.
(R)-2-((S)-이소크로만-1-일)아제티딘(I-81): MS(ESI) m/z: 190(M+H)+1. 1H NMR 400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.09(m, 4H), 4.79-4.78(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35-4.18(m, 2H), 3.78(td, J1 = 10.9, J2 =3.2 Hz, 1H), 3.62(q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.44-3.39(m, 1H), 3.07-3.0(m, 1H), 2.69-2.65(m, 1H), 2.59(s, 1H), 2.43 -2.31(m, 1H), 2.18-2.14(m, 1H).
(R)-2-((R)-이소크로만-1-일)아제티딘(I-82): MS(ESI) m/z: 190(M+H)+1. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.06(m, 4H), 4.75 -4.739(d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.26-4.21(m, 2H), 3.87-3.78(m, 1H), 3.63(dd, J1 = 15.5, J2 =8.0Hz, 1H), 3.50-3.42(m, 1H), 3.08-3.01(m, 1H), 2.74-2.69(m, 1H), 2.66-2.55(m, 1H), 2.42-2.36(m, 2H).
실시예 1.1.9.
(R)-2-((S)-5-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-96) 및 (R)-2-((R)-5-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-95)
Figure pct00072
2-페닐에탄올 대신에 2-(2-플루오로페닐)에탄올 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((S)-5-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-96) 및 (R)-2-((R)-5-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-95)을 제조하였다.
(R)-2-((S)-5-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-96): MS(ESI) m/z: 208(M+H)+1. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.30-7.24(m, 1H), 7.04(t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.16(d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.53-4.42(m, 1H), 4.07-3.97(m, 1H), 3.92-3.84(m, 2H), 2.99-2.95(m, 1H), 2.88-2.83(m, 1H), 2.42-2.19(m, 2H).
(R)-2-((R)-5-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-95): MS(ESI) m/z: 208(M+H)+1. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.33-7.27(m, 1H), 7.08-7.03(m, 1H), 5.15(s, 1H), 5.02(s, 1H), 4.43-4.38(m, 1H), 4.09-4.06(m, 1H), 3.91-3.84(m, 2H),3.03-2.96(m, 1H), 2.83-2.79(m, 1H), 2.64-2.62(m, 1H).
실시예 1.1.10.
(R)-2-((S)-6-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-91) 및 (R)-2-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-92)
Figure pct00073
2-페닐에탄올 대신에 2-(3-플루오로페닐)에탄올 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((S)-6-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-91) 및 (R)-2-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-92)을 수득하였다.
(R)-2-((S)-6-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-91): MS(ESI) m/z: 208(M+H)+1. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.25(dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 13.0, 5.7 Hz, 2H), 5.11(td, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.99(s, 1H), 4.35(ddd, J = 11.3, 6.0, 1.7 Hz, 1H), 4.17-3.99(m, 1H), 3.97-3.75(m, 2H), 3.22(ddd, J = 17.1, 11.4, 6.0 Hz, 1H), 3.08-2.88(m, 1H), 2.74(d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.68-2.50(m, 1H).
(R)-2-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-92): MS(ESI) m/z: 208(M+H)+1. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.15(dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 15.4, 6.3 Hz, 2H), 5.12(p, J = 3.2 Hz, 2H), 4.41(dd, J = 11.3, 5.9 Hz, 1H), 4.02(td, J = 9.8, 8.0 Hz, 1H), 3.96-3.78(m, 2H), 3.28-3.09(m, 1H), 2.76(d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.44-2.18(m, 2H).
실시예 1.1.11.
(S)-2-((S)-7-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-30) 및 (S)-2-((R)-7-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-29)
Figure pct00074
2-페닐에탄올 대신에 2-(4-클로로페닐)에탄올을 사용하여 실시예 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((S)-7-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-30) 및 (S)-2-((R)-7-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-29)을 제조하였다.
(S)-2-((S)-7-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-30): MS(ESI) m/z: 238(M+H)+1. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.32-7.33(m, 1H), 7.13-7.21(m, 2H), 4.79(s, 1H), 4.20-4.25(m, 1H), 3.70-3.77(m, 1H), 3.61-3.66(m, 1H), 2.98-3.08(m, 2H), 2.64-2.77(m, 2H), 1.95-2.01(m, 2H), 1.81-1.88(m, 2H).
(S)-2-((R)-7-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-29): MS(ESI) m/z: 238(M+H)+1. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.23(s, 1H), 7.14-7.21(m, 2H), 4.93(s, 1H), 4.20-4.24(m, 1H), 3.67-3.74(m, 1H), 3.59-3.64(m, 1H), 3.08-3.14(m, 1H), 2.95-3.04(m, 1H), 2.78-2.84(m, 1H), 2.63-2.67(J=16.4 Hz, d, 1H), 1.70-1.78(m, 2H), 1.45-1.51(m, 2H).
실시예 1.1.12.
(S)-2-((S)-7-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-26) 및 (S)-2-((R)-7-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-25)
Figure pct00075
2-페닐에탄올 대신에 2-(p-톨릴)에탄올을 사용하여 실시예 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((S)-7-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-26) 및 (S)-2-((R)-7-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-25)을 제조하였다.
(S)-2-((S)-7-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-26): MS(ESI) m/z: 218(M+H)+1.
(S)-2-((R)-7-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-25): MS(ESI) m/z: 218(M+H)+1.
실시예 1.1.13.
(R)-2-((S)-7-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-27) 및 (R)-2-((R)-7-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-28)
Figure pct00076
2-페닐에탄올 대신에 2-(p-톨릴)에탄올 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((S)-7-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-27) 및 (R)-2-((R)-7-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-28)을 제조하였다.
(R)-2-((S)-7-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-27): MS(ESI) m/z: 218(M+H)+1.
(R)-2-((R)-7-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-28): MS(ESI) m/z: 218(M+H)+1.
실시예 1.1.14.
(R)-2-((S)-7-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-32) 및 (R)-2-((R)-7-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-31)
Figure pct00077
2-페닐에탄올 대신에 2-(4-클로로페닐)에탄 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((S)-7-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-32) 및 (R)-2-((R)-7-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-31)을 수득하였다.
(R)-2-((S)-7-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-32): MS(ESI) m/z: 238(M+H)+1.
(R)-2-((R)-7-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-31): MS(ESI) m/z: 238(M+H)+1.
실시예 1.1.15.
(S)-2-((S)-6-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-33) 및 (S)-2-((R)-6-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-34)
Figure pct00078
2-페닐에탄올 대신에 2-(3-클로로페닐)에탄올을 사용하여 실시예 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((S)-6-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-33) 및 (S)-2-((R)-6-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-34)을 수득하였다.
(S)-2-((S)-6-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-33): (ESI)m/z: 238[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.21-7.15(m, 2 H), 7.12(s, 1 H), 4.74(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.24-4.19(m, 1 H), 3.77-3.71(m, 1 H), 3.63-3.58(m, 1 H), 3.08-3.00(m, 2 H), 2.82-2.76(m, 2 H), 2.66(m, 1 H), 1.94-1.77(m, 4 H).
(S)-2-((R)-6-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-34): (ESI)m/z: 238[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.28-7.21(m, 3 H), 5.19(s, 1 H), 4.38-4.29(m, 2 H), 3.83-3.76(td, J1 =2.8 Hz, J2 =12.0 Hz, 1 H), 3.38-3.32(m, 2 H), 3.14-3.06(m, 1 H), 2.73-2.69(m, 1 H), 2.09-1.93(m, 2 H), 1.80-1.74(m, 2 H).
실시예 1.1.16.
(R)-2-((S)-6-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-36) 및 ((R)-2-((R)-6-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-35)
Figure pct00079
2-페닐에탄올 대신에 2-(3-클로로페닐)에탄올 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((S)-6-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-36) 및 (R)-2-((R)-6-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-35) 을 제조하였다.
(R)-2-((S)-6-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-36): MS(ESI+): m/z 238[M+H]+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 7.40-7.20(m, 3H), 5.12(s, 1H), 4.40-4.10(m, 2H), 3.71(td, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.27-3.06(m, 2H), 3.06-2.92(m, 1H), 2.69(d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.97-1.45(m, 4H).
(R)-2-((R)-6-클로로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-35): MS(ESI): m/z 238[M+H]+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.55(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.37-7.24(m, 3H), 4.94(d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.21-4.06(m, 2H), 3.73(td, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 3.15-3.00(m, 3H), 2.70(d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.09-1.79(m, 4H).
실시예 1.1.17.
(S)-2-((S)-이소크로만-1-일)피페리딘(I-71) 및 (S)-2-((R)-이소크로만-1-일)피페리딘(I-72)
Figure pct00080
(S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (S)-t-부틸 2-포름일피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((S)-이소크로만-1-일)피페리딘(I-71) 및 (S)-2-((R)-이소크로만-1-일)피페리딘(I-72)을 제조하였다.
(S)-2-((S)-이소크로만-1-일)피페리딘(I-71): MS(ESI): m/z 218[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.30-7.32(m, 3 H), 7.25(m, 1 H), 4.88(s, 1 H), 4.28-4.30(m, 1 H), 3.71-3.79(m, 2 H), 3.23-3.26(m, 1 H), 3.07-3.13(m, 1 H), 2.90-2.96(m, 1 H), 2.69-2.73(d, J=16, 1 H), 2.05-2.07(m, 3 H), 1.99-2.01(m, 1 H), 1.69-1.91(m, 2 H).
(S)-2-((R)-이소크로만-1-일)피페리딘(I-72): MS(ESI): m/z 218[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.18-7.29(m, 4 H), 5.10(s, 1 H), 4.28-4.32(m, 1 H), 3.74-3.80(m, 2 H), 3.41-3.45(m, 1 H), 3.02-3.19(m, 2 H), 2.66-2.70(d, J=16, 1 H), 1.81-2.03(m, 2 H), 2.05-2.07(m, 3 H), 1.99-2.01(m, 1 H).
실시예 1.1.18.
(S)-2-((S)-6-플루오로이소크로만-1-일)피페리딘(I-73) 및 (S)-2-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)피페리딘(I-74)
Figure pct00081
2-페닐에탄올 대신에 2-(3-플루오로페닐)에탄올 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (S)-t-부틸 2-포름일피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((S)-6-플루오로이소크로만-1-일)피페리딘(I-73) 및 (S)-2-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)피페리딘(I-74)을 제조하였다.
(S)-2-((S)-6-플루오로이소크로만-1-일)피페리딘(I-73): MS(ESI): m/z 236[M+H]+, 1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.34-7.37(m, 1 H), 6.99-7.09(m, 2 H), 4.87(s, 1 H), 4.27-4.32(m, 1 H), 3.71-3.80(m, 2 H), 3.24-3.28(m, 1 H), 3.05-3.13(m, 1 H), 2.92-2.97(m, 1 H), 2.70-2.74(d, J=16, 1 H), 1.89-2.08(m, 4 H), 1.66-1.72(m, 2 H).
(S)-2-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)피페리딘(I-74): MS(ESI): m/z 236[M+H]+, 1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.21-7.24(m, 1 H), 6.98-7.05(m, 2 H), 5.07(s, 1 H), 4.28-4.32(m, 1 H), 3.73-3.79(m, 2 H), 3.41-3.45(m, 1 H), 3.02-3.18(m, 2 H), 2.67-2.71(d, J=16, 1 H), 1.82-1.91(m, 2 H), 1.49-1.72(m, 3 H), 1.36-1.40(m, 1 H).
실시예 1.1.19.
(S)-2-((S)-7,8-다이하이드로-5H-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]이소크로멘-5-일)피롤리딘(I-53) 및 (S)-2-((R)-7,8-다이하이드로-5H-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]이소크로멘-5-일)피롤리딘(I-54)
Figure pct00082
2-페닐에탄올 대신에 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에탄올을 사용하여 실시예 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((S)-7,8-다이하이드로-5H-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]이소크로멘-5-일)피롤리딘(I-53) 및 (S)-2-((R)-7,8-다이하이드로-5H-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]이소크로멘-5-일)피롤리딘(I-54)을 제조하였다.
(S)-2-((S)-7,8-다이하이드로-5H-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]이소크로멘-5-일)피롤리딘(I-53): MS(ESI): m/z 248(M+H)+. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 6.81(t, J = 40.4 Hz, 2H), 5.95(d, J = 0.5 Hz, 2H), 4.94(s, 1H), 4.25(ddd, J = 11.2, 5.8, 1.7 Hz, 1H), 4.22-4.03(m, 1H), 3.77(td, J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 3.31-3.17(m, 2H), 3.16-3.02(m, 1H), 2.59(d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.33-2.19(m, 2H), 2.20-1.98(m, 2H).
(S)-2-((R)-7,8-다이하이드로-5H-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]이소크로멘-5-일)피롤리딘(I-54): MS(ESI): m/z 248(M+H)+. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 6.70(d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.94(d, J = 1.7 Hz, 2H), 5.11(s, 1H), 4.36-4.12(m, 2H), 3.84-3.61(m, 1H), 3.35(d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.10-2.90(m, 1H), 2.59(d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.15-1.86(m, 2H), 1.78(td, J = 8.4, 3.8 Hz, 2H).
실시예 1.1.20.
(S)-2-((R)-6-브로모이소크로만-1-일)피롤리딘(I-145)
Figure pct00083
2-페닐에탄올 대신에 2-(3-브로모페닐)에탄올을 사용하여 실시예 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((R)-6-브로모이소크로만-1-일)피롤리딘(I-145)을 제조하였다.
(S)-2-((R)-6-브로모이소크로만-1-일)피롤리딘(I-145): MS(ESI): m/z 282(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.03(m, 2H), 7.04(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.86(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.18-4.13(m, 1H), 3.71-3.64(m, 1H), 3.53-3.48(m, 1H), 3.12-2.96(m, 2H), 2.83-2.76(m, 1H), 2.58(d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.17(br, 1H), 1.70-1.63(m, 2H), 1.45-1.39(m, 2H).
실시예 1.2. 과정 B.
일부 제공된 화합물을 실시예 1.2.1에 의해 예시된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 1.2.1.
(S)-2-((S)-6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-10) 및 (S)-2-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-9)
Figure pct00084
(a) (2-브로모-5-플루오로펜톡시)(t-부틸)다이메틸실란
Figure pct00085
DCM(300 mL) 중 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)에탄올(23.2 g, 105.91 mmol)의 용액에 1H-이미다졸(14.4 g, 211.8 mmol) 및 t-부틸클로로다이메틸실란(20.8 g, 137.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 0℃에서 이를 H2O(300 mL)로 급랭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(400 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 40:1로 용리함)로 정제하여 (2-브로모-5-플루오로펜톡시)(t-부틸)다이메틸실란(32.3 g, 무색 오일)을 수득하였다. MS(ESI): m/z 333[M+H]+.
(b) (2S)-t-부틸 2-((2-(2-(t-부틸다이메틸실릴옥시)에틸)-4-플루오로페닐)(하이드록시)-메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00086
톨루엔(60 mL) 중 (2-브로모-5-플루오로펜톡시)(t-부틸)다이메틸실란(5.0 g, 15.0 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 n-부틸리튬(2.4 M, 12.5 mL, 30.0 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 톨루엔(10 mL) 중 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트(4.48 g, 22.5 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료하자마자, 포화 NH4Cl 용액(100 mL) 및 EtOAc(50 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(PE:EtOAc = 100:1 내지 PE:EtOAc = 20:1로 용리함)로 정제하여 목적 화합물(2.5 g, 무색 오일)을 수득하였다. (ESI) m/z: 454(M+H)+.
(c) (2S)-t-부틸 2-((4-플루오로-2-(2-하이드록시에틸)페닐)(하이드록시)메틸) 피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00087
THF(50 mL) 중 (2S)-t-부틸 2-((2-(2-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-4- 플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(2.5 g, 5.07 mmol)의 용액에 TBAF(2.64 g, 10.14 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(100 mL)에 용해하고 물(80 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질물을 역상 플래시 컬럼(이동 상: MeCN 및 0.1% 수성 암모니아)으로 정제하여 목적 생성물(1.2 g, 황색 오일)을 수득하였다.
(d) (2S)-t-부틸 2-((4-플루오로-2-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)페닐)(하이드록시)메틸)-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00088
에틸 아세테이트(50 mL) 중 (2S)-t-부틸 2-((4-플루오로-2-(2-하이드록시에틸)페닐)(하이드록시) 메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.0 g, 2.95 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄설폰일 클로라이드(372 mg, 3.2 mmol) 및 트리에틸아민(894 mg, 8.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료하자마자, 상기 혼합물에 수성 NaHCO3(10 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물(3 x 150 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 생성물(1.2 g, 연황색 오일)을 수득하였다.
(e) (2S)-t-부틸 2-(6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00089
테트라하이드로푸란(80 mL) 중 (2S)-t-부틸 2-((4-플루오로-2-(2-((메틸설폰일)옥시)에틸)페닐)(하이드록시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.2 g, 2.44 mmol)의 용액에 0℃에서 칼륨 t-부톡사이드(0.55 g, 4.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료하자마자, 혼합물을 농축하고, EtOAc(60 mL)로 희석하고, 물(3 x 40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 황색 오일로서 조질 생성물(600 mg)을 수득하였다.
(f) (2S)-2-(6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘
Figure pct00090
4 N HCl/다이옥산(10 mL) 중 (2S)-t-부틸 2-(6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(600 mg, 1.87 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시켜 조질 생성물(390 mg, 회백색 고체)을 수득하였다. (ESI) m/z: 222[M+H]+.
(g) (S)-2-((S)-6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-10) 및 (S)-2-((R)-6-플루오로이소-크로만-1-일)피롤리딘(I-9)
Figure pct00091
이전 단계(2개 배취)로부터의 (2S)-2-(6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(780 mg, 3.52 mmol)을 분취 HPLC로 분리하여 2개의 부분입체 이성질체를 수득하고, 이를 별도로 키랄 컬럼 크로마토그래피[컬럼 AY-H(250 x 4.6 mm, 5 μm) 및 이동 상: n-헥산(0.1% DEA):EtOH(0.1% DEA) = 80:20]에 의해 추가 정제하여 (S)-2-((S)-6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(160 mg, 황색 오일, (ESI) m/z: 222[M+H]+) 및 (S)-2-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(180 mg, 황색 오일, (ESI) m/z: 222[M+H]+)을 수득하였다.
(S)-2-((S)-6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-10)의 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.23-7.19(m, 1H), 6.90-6.85(m, 1H), 6.81-6.79(m, 1H), 4.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.21-4.16(m, 1H), 3.76-3.69(m, 1H), 3.57-3.52(m, 1H), 3.06-2.98(m, 2H), 2.79-2.73(m, 1H), 2.65(d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.45(brs, 1H), 1.90-1.73(m, 4H).
(S)-2-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-9)의 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.17-7.14(m, 1H), 6.92-6.82(m, 2H), 4.93(s, 1H), 4.22-4.17(m, 1H), 3.76-3.69(m, 1H), 3.58-3.53(m, 1H), 3.17-3.00(m, 2H), 2.87-2.80(m, 1H), 2.64-2.60(m, 1H), 2.20(brs, 1H), 1.74-1.66(m, 2H), 1.49-1.43(m, 2H).
실시예 1.2.2.
(2S)-2-((S)-7-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-6) 및 (2S)-2-((R)-7-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-5)
Figure pct00092
2-(2-브로모-5-플루오로페닐)에탄올 대신에 2-(2-브로모-4-플루오로페닐) 에탄올을 사용하여 실시예 1.2.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (2S)-2-((S)-7-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-6) 및 (2S)-2-((R)-7-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-5)을 제조하였다.
(2S)-2-((S)-7-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-6): MS(ESI): m/z 222[M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.06-7.09(m, 1 H), 6.85-6.92(m, 2 H), 4.92(s, 1 H), 4.18-4.22(m, 1 H), 3.67-3.74(m, 1 H), 3.51-3.56(m, 1 H), 3.10-3.16(m, 1 H), 2.94-3.03(m, 1 H), 2.81-2.87(m, 1 H), 2.51-2.62(m, 2 H), 1.67-1.74(m, 2 H), 1.44-1.50(m, 2 H).
(2S)-2-((R)-7-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-5): MS(ESI): m/z 222[M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.06-7.09(m, 1 H), 6.93-6.86(m, 2 H), 4.93(s, 1H), 4.23-4.18(m, 1 H), 3.74-3.68(m, 1 H), 3.56-3.51(m, 1 H), 3.17-3.11(m, 1H), 3.03-2.94(m, 1H), 2.88-2.81(m, 1H), 2.61(d, 1 H), 2.52(s, br. 1H), 1.74-1.67(m, 2H), 1.51-1.45(m, 2H).
실시예 1.2.3.
((S)-2-((S)-5-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-14) 및 (S)-2-((R)-5-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-13)
Figure pct00093
2-(2-브로모-5-플루오로페닐)에탄올 대신에 2-(2-브로모-6-플루오로페닐)에탄올을 사용하여 실시예 1.2.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 ((S)-2-((S)-5-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-14) 및 (S)-2-((R)-5-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-13)을 제조하였다.
((S)-2-((S)-5-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-14): MS(ESI) m/z 222.1(M+H)+1. 1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.28-7.22(m, 1 H), 7.12(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.99-6.95(q, J = 4.4 Hz, 1H), 4.82(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.30-4.25(m, 1 H), 3.79-3.72(m, 2 H), 3.07-3.01(m, 1 H), 2.95-2.75(m, 3 H), 2.06-2.00(m, 2 H) 1.96-1.79(m, 2 H).
(S)-2-((R)-5-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-13): MS(ESI) m/z 222.1(M+H)+1. 1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.25-7.19(m, 1 H), 7.03(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.97-6.92(q, J = 4.4 Hz, 1H), 4.96(d, J = 0.8 Hz, 1 H), 4.28-4.23(m, 1 H), 3.73-3.63(m, 2 H), 3.14-3.09(m, 1 H), 2.88-2.73(m, 3 H), 1.76-1.69(m, 2 H) 1.51-1.41(m, 2 H).
실시예 1.2.4.
(R)-2-((S)-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-20) 및 (R)-2-((R)-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-19)
Figure pct00094
2-(2-브로모-5-플루오로페닐)에탄올 대신에 2-(2-브로모페닐)에탄올 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.2.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((S)-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-20) 및 (R)-2-((R)-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-19)을 제조하였다.
(R)-2-((S)-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-20): m/z = 204[M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.05(m, 4H), 4.98(d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.21-4.16(m, 1H), 3.76-3.69(td, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.60-3.57(td, J = 7.9, 3.5 Hz, 1H), 3.14-3.04(m, 2H), 2.85-2.81(m, 1H), 2.73(s, 1H), 2.62-2.58(d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.75-1.61(m, 2H), 1.53-1.38(m, 2H).
(R)-2-((R)-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-19): m/z = 204[M+1]+. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.36-7.18(m, 4H), 5.04(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.34-4.22(m, 2H), 3.83(td, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.32-3.14(m, 3H), 2.71(d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.34-2.03(m, 4H).
실시예 1.2.5.
(R)-2-((S)-7-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-8) 및 (R)-2-((R)-7-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-7)
Figure pct00095
2-(2-브로모-5-플루오로페닐)에탄올 대신에 2-(2-브로모-4-플루오로페닐) 에탄올 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.2.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((S)-7-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-8) 및 (R)-2-((R)-7-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-7)을 제조하였다.
(R)-2-((S)-7-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-8): m/z = 222[M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.07-7.11(m, 1H), 6.87-6.93(m, 2H), 4.93(s, 1H), 4.19-4.23(m, 1H), 3.69-3.75(m, 1H), 3.51-3.55(m, 1H), 3.11-3.17(m, 1H), 2.99-3.00(m, 1H), 2.81-2.88(m, 1H), 2.60-2.63(J=15.6Hz,d, 1H), 1.68-1.73(m, 2H) ,1.45-1.49(m, 2H).
(R)-2-((R)-7-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-7): m/z = 222[M+1]+. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.14-7.18(m, 1H), 7.03-7.06(m, 1H), 6.91-6.96(m, 1H), 4.77(s, 1H), 4.20-4.24(m, 1H), 3.70-3.76(m, 1H), 3.58-3.62(m, 1H), 2.99-3.03(m, 2H), 2.63-2.75(m, 2H), 1.94-2.00(m, 2H), 1.80-1.87(m, 2H).
실시예 1.2.6.
(R)-2-((S)-6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-11) 및 (R)-2-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-12)
Figure pct00096
(S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.2.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((S)-6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-11) 및 (R)-2-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-12)을 제조하였다.
(R)-2-((S)-6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-11): ESI: m/z = 222(M+H+). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.21(dd, J1 = 5.6 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 6.88(td, J1 = 2.8 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 6.79(dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 4.69(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.19(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.03(m, 2H), 2.77(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.48(brs, 1H), 1.87-1.68(m, 4H).
(R)-2-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-12): ESI: m/z = 222(M+H+). 자유 염기의 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.11(dd, J1 = 5.6 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.85(td, J1 = 2.8 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.77(dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 4.87(s, 1H), 4.15(m, 1H), 3.69(td, J1 = 2.8 Hz, J2 = 11.2 Hz, 1H), 3.53(m, 1H), 3.10-2.95(m, 2H), 2.81-2.74(m, 1H), 2.58-2.53(m, 2H), 1.67-1.60(m, 2H), 1.45-1.38(m, 2H).
실시예 1.2.7.
(S)-2-((S)-4,4-다이플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-139) 및 (S)-2-((R)-4,4-다이플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-140)
Figure pct00097
2-(2-브로모-5-플루오로페닐)에탄올 대신에 2-(2-브로모페닐)-2,2-다이플루오로에탄올을 사용하여 실시예 1.2.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((S)-4,4-다이플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-139) 및 (S)-2-((R)-4,4-다이플루오로-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-140)을 제조하였다.
(S)-2-((S)-4,4-다이플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-139): MS(ESI): m/z = 240[M+H]+; 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) 7.80-7.78(m, 1 H), 7.65-7.54(m, 2 H), 7.50-7.48(m, 1 H), 5.16(brs, 1 H), 4.47-4.39(m, 1 H), 4.38-4.34(m, 1 H), 4.17-4.07(m,1 H), 3.27-3.22(m, 2H), 2.39-2.23(m, 2H) ,2.18-2.08(m, 2H).
(S)-2-((R)-4,4-다이플루오로-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-140): MS(ESI): m/z = 240[M+H]+; 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) 7.76-7.75(m, 1 H), 7.60-7.50(m, 2 H), 7.41-7.39(m, 1 H), 5.34(brs, 1 H), 4.54-4.50(m, 1 H), 4.45-4.39(m, 1 H), 4.10-4.00(m,1 H), 3.41-3.30(m, 2H), 2.07-1.95(m, 2H) ,1.82-1.60(m, 2H).
실시예 1.3. 과정 C.
일부 제공된 화합물을 실시예 1.3.1에 의해 예시된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 1.3.1.
(S)-2-((S)-8-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-2) 및 (S)-2-((R)-8-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-1)
Figure pct00098
(a) (2S)-t-부틸 2-(5-브로모-8-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00099
2-페닐에탄올 대신에 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)에탄올을 사용하여 실시예 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라(단계 a 및 단계 b) (2S)-t-부틸 2-(5-브로모-8-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트를 제조하였다.
(b) (2S)-t-부틸 2-(8-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00100
메탄올(40 mL) 중 (2S)-t-부틸-2-(5-브로모-8-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(2.0 g, 5.0 mmol) 및 10% 무수 Pd/C(320 mg)의 혼합물을 실온에서 수소하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 조질물을 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 목적 생성물(1.3 g)을 연황색 오일로서 수득하였다.
(c) (S)-2-((S)-8-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-2) 및 (S)-2-((R)-8-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-1)
Figure pct00101
실시예 1.1.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라(단계 c 및 단계 d) (S)-2-((S)-8-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-2) 및 (S)-2-((R)-8-플루오로이소-크로만-1-일)-피롤리딘(I-1)을 제조하였다.
(S)-2-((S)-8-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-2): (ESI)m/z: 222[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.14(q, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93-6.87(m, 2H), 5.42(brs, 1H), 5.03(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.27-4.20(m, 1H), 3.87-3.82(m, 1H), 3.71-3.65(td, J1 = 3.6 Hz, J2 = 10.4 Hz, 1H), 3.15-3.01(m, 2H), 2.89-2.83(m, 1H), 2.70-2.64(m, 1H), 2.05-1.75(m, 4H).
(S)-2-((R)-8-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-1): (ESI)m/z: 222[M+H]+. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.35-7.30(q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04(t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.37(s, 1H), 4.45-4.41(td, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 4.33(q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.78-3.72(td, J1 = 2.0 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1H), 3.37(m, 2H), 3.14(m, 1H), 2.77(d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.11-1.93(m, 2H), 1.83-1.71(m, 2H).
실시예 1.3.2.
(R)-2-((S)-8-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-3) 및 (R)-2-((R)-8-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-4)
Figure pct00102
(S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.3.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((S)-8-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-3) 및 (R)-2-((R)-8-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-4)을 제조하였다.
(R)-2-((S)-8-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-3): ESI: m/z = 222(M+H+). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.18(m, 1H), 6.93(m, 2H), 5.19(s, 1H), 4.20(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.67(td, J1 = 2.8 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1H), 3.14-2.97(m, 2H), 2.87(m, 1H), 2.64(s, 1H), 2.60(brs, 1H), 1.74-1.65(m, 2H), 1.49-1.37(m, 2H).
(R)-2-((R)-8-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-4): ESI: m/z = 222(M+H+). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.18(m, 1H), 6.93(m, 2H), 4.99(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.26(m, 1H), 3.72(m, 2H), 3.08(m, 2H), 2.80(m, 2H), 2.16(brs, 1H), 1.93-1.72(m, 4H).
실시예 1.3.3.
(S)-2-((S)-8-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-84) 및 (S)-2-((R)-8-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-83)
Figure pct00103
(S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (S)-t-부틸 2-포름일아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.3.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((S)-8-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-84) 및 (S)-2-((R)-8-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-83)을 제조하였다.
(S)-2-((S)-8-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-84): MS(ESI): m/z 208[M+H]+, 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.24-7.18(m, 1 H), 6.99(d, J=7.6, 1 H), 6.93(t, 1H), 5.08(s, 2 H), 4.23-4.18(m, 1 H), 3.99-3.92(d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.74-3.67(m, 2 H), 3.14-3.05(m, 1 H), 2.89-2.84(m, 1 H), 2.66(d, J=11.6,1 H),2.43(m, 1H).
(S)-2-((R)-8-플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-83): MS(ESI): m/z 208[M+H]+, 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.35-7.29(m, 1 H), 7.09(d, J=7.6, 1 H), 6.98(t, 1H), 5.29(s, 1 H), 5.19(t, 1 H), 4.44-4.39(m, 1 H), 4.04(d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.93-3.78(m, 2 H), 3.18(m, 1 H), 2.82(d, J=16,1 H),2.38(m, 2H).
실시예 1.3.4.
(S)-2-((S)-8-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-21) 및 (S)-2-((R)-8-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-22)
Figure pct00104
2-(2-브로모-5-플루오로페닐)에탄올 대신에 2-(2-브로모-5-메틸페닐)에탄올을 사용하여 실시예 1.3.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((S)-8-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-21) 및 (S)-2-((R)-8-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-22)을 제조하였다.
(S)-2-((S)-8-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-21): ESI: m/z = 218(M+H+). 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.14-7.22(m, 2H), 7.08-7.09(J= 7.2 Hz, d, 1H), 5.31(s, 1H), 4.24-4.29(m, 1H), 4.01-4.05(m, 1H), 3.60-3.66(m, 1H), 3.36-3.38(m, 1H), 3.20-3.24(m, 2H), 2.66-2.70(J= 16 Hz, d, 1H), 2.38(s, 3H), 2.03-2.24(m, 4H).
(S)-2-((R)-8-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-22): ESI: m/z = 218(M+H+). 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.16-7.19(J= 14.8 Hz, t, 1H), 7.05-7.11(m, 2H), 5.44(s, 1H), 4.21-4.27(m, 2H), 3.60-2.67(m, 1H), 3.35-3.38(m, 2H), 3.04-3.13(m, 1H), 2.65-2.69(J= 16 Hz, d, 1H), 2.35(s, 3H), 1.90-2.06(m, 2H), 1.76-1.83(m, 1H), 1.56-1.59(m, 1H).
실시예 1.3.5.
(R)-2-((S)-8-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-24) 및 (R)-2-((R)-8-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-23)
Figure pct00105
2-(2-브로모-5-플루오로페닐)에탄올 대신에 2-(2-브로모-5-메틸페닐)에탄올 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.3.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((S)-8-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-24) 및 (R)-2-((R)-8-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-23)을 제조하였다.
(R)-2-((S)-8-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-24): ESI: m/z = 218(M+H+). 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.05-7.19(m,3H), 5.44(s, 1H), 4.21-4.27(m, 2H), 3.60-3.66(m, 1H), 3.35-3.39(m, 2H), 3.04-3.13(m, 1H), 2.65-2.69(J= 16.4 Hz, d, 1H), 2.35(s, 3H), 1.90-2.06(m, 2H), 1.76-1.83(m, 1H), 1.53-1.59(m, 1H).
(R)-2-((R)-8-메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-23): ESI: m/z = 218(M+H+). 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.19-7.23(J= 14.8 Hz, t, 1H), 7.14-7.16(J= 7.2 Hz, d, 1H), 7.08-7.09(J= 7.6 Hz, d, 1H), 5.31(s, 1H), 4.24-4.28(m, 1H), 4.00-4.04(m, 1H), 3.60-3.66(m, 1H), 3.35-3.39(m, 1H), 3.17-3.26(m, 2H), 2.66-2.70(J= 16 Hz, d, 1H), 2.36(s, 3H), 2.03-2.25(m, 4H).
실시예 1.3.6.
((S)-2-((S)-7,9-다이하이드로-6H-[1,3]다이옥솔로[4,5-h]이소크로멘-9-일)피롤리딘(I-51) 및 (S)-2-((R)-7,9-다이하이드로-6H-[1,3]다이옥솔로[4,5-h]이소크로멘-9-일)피롤리딘(I-52)
Figure pct00106
2-(2-브로모-5-플루오로페닐)에탄올 대신에 2-(6-브로모벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에탄올을 사용하여 실시예 1.3.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((S)-7,9-다이하이드로-6H-[1,3]다이옥솔로[4,5-h]이소크로멘-9-일)피롤리딘(I-51) 및 (S)-2-((R)-7,9-다이하이드로-6H-[1,3]다이옥솔로[4,5-h]이소크로멘-9-일)피롤리딘(I-52)을 제조하였다.
(S)-2-((S)-7,9-다이하이드로-6H-[1,3]다이옥솔로[4,5-h]이소크로멘-9-일)피롤리딘(I-51): ESI: m/z = 248[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.68(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60(d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.99(d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.88(d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.86(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.21-4.17(m, 2.7 Hz, 1H), 3.85(td, J1 = 7.6, J2 = 2.9 Hz, 1H), 3.68(td, J1 = 10.9, J2 = 3.1 Hz, 1H), 3.08-3.02(m, 1H), 3.00-2.89(m, 1H), 2.79-2.74(m, 1H), 2.61-2.56(m, 1H), 2.17(s, 1H), 1.91-1.75(m, 4H).
(S)-2-((R)-7,9-다이하이드로-6H-[1,3]다이옥솔로[4,5-h]이소크로멘-9-일)피롤리딘(I-52): ESI: m/z = 248[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 6.70(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.94(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.86(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.03(s, 1H), 4.18-4.14(m, 1H), 3.96(td, J1 = 7.9, J2 = 3.0Hz, 1H), 3.64(td, J1 = 11.5, J2 = 2.7 Hz, 1H), 3.17-3.05(m, 1H), 3.00-2.85(m, 1H), 2.81-2.75(m, 1H), 2.59-2.55(m, 1H), 1.75-1.70(m, 2H), 1.56 -1.48(m, 2H).
실시예 1.3.7.
(S)-2-((R)-8-메톡시이소크로만-1-일)피롤리딘(I-47) 및 (S)-2-((S)-8-메톡시이소크로만-1-일)피롤리딘(I-48)
Figure pct00107
2-(2-브로모-5-플루오로페닐)에탄올 대신에 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)에탄올을 사용하여 실시예 1.3.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((R)-8-메톡시이소크로만-1-일)피롤리딘(I-47) 및 (S)-2-((S)-8-메톡시이소크로만-1-일)피롤리딘(I-48)을 제조하였다.
(S)-2-((R)-8-메톡시이소크로만-1-일)피롤리딘(I-47): MS(ESI): m/z 234.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.42(s, 1 H), 8.23(s, 1 H), 7.19(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.76-6.70(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.41(s, 1 H), 4.81(s, 1 H), 4.26-4.22(q, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.98-3.82(m, 1 H), 3.70(s, 3 H), 3.50-3.44(m, 2 H), 3.05-2.96(m, 1 H), 2.58(d, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.07-1.88(m, 2 H), 1.75-1.61(m, 1 H).
(S)-2-((S)-8-메톡시이소크로만-1-일)피롤리딘(I-48): MS(ESI): m/z 234.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.46(s, 1 H), 7.87(s, 1 H), 7.15(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.74-6.71(m, 2 H), 5.02(s, 1 H), 4.46-4.41(m, 1 H), 4.23-4.18(m, 1 H), 3.87(s, 3 H), 3.75-3.67(m, 1 H), 3.61-3.55(m, 1 H), 3.11-3.042(m, 1 H), 2.78-2.72(m, 1 H), 2.51(d, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.24-2.16(m, 1 H), 2.04-1.86(m, 2 H), 1.84-1.78(m, 1 H).
실시예 1.3.8.
(R)-2-((R)-8-메톡시이소크로만-1-일)피롤리딘(I-49) 및 (R)-2-((S)-8-메톡시이소크로만-1-일)피롤리딘(I-50)
Figure pct00108
2-(2-브로모-5-플루오로페닐)에탄올 대신에 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)에탄올 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.3.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((R)-8-메톡시이소크로만-1-일)피롤리딘(I-49) 및 (R)-2-((S)-8-메톡시이소크로만-1-일)피롤리딘(I-50)을 제조하였다.
(R)-2-((R)-8-메톡시이소크로만-1-일)피롤리딘(I-49): MS(ESI): m/z 234.1(M+H)+. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.19(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.84(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.77(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.04(s, 1 H), 4.19-4.14(m, 1 H), 3.86-3.82(m, 4 H), 3.63-3.56(m, 1 H), 3.09-2.98(m, 2 H), 2.74-2.60(m, 2 H), 1.99-1.81(m, 4 H).
(R)-2-((S)-8-메톡시이소크로만-1-일)피롤리딘(I-50): MS(ESI): m/z 234.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.18(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.83(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.76(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.18(s, 1 H), 4.16-4.12(m, 1 H), 4.03-4.01(m, 1 H), 3.99(s, 3 H), 3.82-3.54(m, 1 H), 3.16-3.10(m, 1 H), 3.02-2.93(m, 1 H), 2.60(d, J = 16.0 Hz, 1 H), 1.78-1.70(m, 2 H), 1.69-1.53(m, 1 H), 1.52-1.48(m, 1 H).
실시예 1.3.9.
(S)-2-((S)-7,9-다이하이드로-6H-[1,3]다이옥솔로[4,5-h]이소크로멘-9-일)아제티딘(I-143) 및 (S)-2-((R)-7,9-다이하이드로-6H-[1,3]다이옥솔로[4,5-h]이소크로멘-9-일)아제티딘(I-144)
Figure pct00109
2-(2-브로모-5-플루오로페닐)에탄올 대신에 2-(6-브로모벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에탄올 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (S)-t-부틸 2-포름일아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.3.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((S)-7,9-다이하이드로-6H-[1,3]다이옥솔로[4,5-h]이소크로멘-9-일)아제티딘(I-143) 및 (S)-2-((R)-7,9-다이하이드로-6H-[1,3]다이옥솔로[4,5-h]이소크로멘-9-일)아제티딘(I-144)을 제조하였다.
(S)-2-((S)-7,9-다이하이드로-6H-[1,3]다이옥솔로[4,5-h]이소크로멘-9-일)아제티딘(I-143): MS(ESI): m/z 234.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) 6.69-6.59(m, 2 H), 5.95(s, 1H), 5.88(s, 1 H), 4.75-4.74(m, 1 H), 4.61-4.56(m, 1 H), 4.29-4.24(m, 1 H), 3.76-3.72(m,1 H), 3.58-3.54(m, 1H), 3.46-3.41(m, 1H), 3.01-2.93(m, 1H), 2.70-2.62(m, 2H), 2.32-2.02(m, 1H).
(S)-2-((R)-7,9-다이하이드로-6H-[1,3]다이옥솔로[4,5-h]이소크로멘-9-일)아제티딘(I-144): MS(ESI): m/z 234.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, MeOD) 6.78-6.71(m, 2 H), 5.98(s, 1H), 5.93(s, 1 H), 5.28-5.23(m, 1 H), 5.14-5.13(m, 1 H), 4.39-4.36(m, 1 H), 4.02-3.98(m,1 H), 3.92-3.80(m, 2H), 3.08-3.01(m, 1H), 2.71-2.66(m, 1H), 2.18-2.08(m, 2H).
실시예 1.4. 과정 D.
일부 제공된 화합물을 실시예 1.4.1에 의해 예시된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 1.4.1.
(S)-2-((S)-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-106) 및 (S)-2-((R)-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-107)
Figure pct00110
(a) (3-(2-브로모-4-플루오로페닐)프로폭시)(t-부틸)다이메틸실란
Figure pct00111
DCM(150 mL) 중 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)프로판올(14.2 g, 60.9 mmol)의 용액에 이미다졸(8.29 g, 121.8 mmol) 및 TBDMSCl(11.9 g, 79.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물(300 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 extracted with DCM(3 x 150 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 세척하고 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(PE)로 정제하여 3-(2-브로모-4-플루오로페닐프로폭시)(t-부틸)다이메틸실란(19.6 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): m/z 329(M+H)+.
(b) (2S)-t-부틸 2-((2-(3-(t-부틸다이메틸실릴옥시)프로필)-5-플루오로페닐)(하이드록시)-메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00112
-78℃에서 톨루엔(60 mL) 중 (3-(2-브로모-4-플루오로페닐)프로폭시)(t-부틸)다이메틸실란(6.95 g, 20 mmol)의 용액에 n-BuLi(16 mL, 40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트(5.98 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 추가 3 시간 동안 교반하고, 암모늄 클로라이드(포화 수성 20 mL)로 급랭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하고, 유기 상을 포화 수성 염수(2 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 목적 생성물(3.2 g)을 주황색 오일로서 수득하였다.
(c) (2S)-t-부틸 2-((5-플루오로-2-(3-하이드록시프로필)페닐)(하이드록시)-메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00113
THF(30 mL) 중 (2S)-t-부틸 2-((2-(3-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)프로필)-5-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(3.2 g, 6.84 mmol)의 용액에 TBAF(3.58 g, 13.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 증발시켜 오일을 수득하였다. EtOAc(150 mL)를 반응 용기에 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고 유기 상을 물(3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI) m/z 354(M+H)+.
(d) (2S)-2-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘
Figure pct00114
DCM(10 mL) 중 (2S)-t-부틸 2-((5-플루오로-2-(3-하이드록시프로필)페닐)(하이드록시) 메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(2 g, 5.66 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(3.77 g, 16.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 증발시켜 조질 생성물을 수득하였다. 상기 조질 생성물에, 물(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 PE(50 mL x 3)로 세척하였다. pH 9 초과의 염기성이 될 때까지 NaOH(수성 40%)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 부분입체 이성질체의 혼합물로서 조질 생성물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 236(M+H)+.
(e) (S)-2-((S)-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-106) 및 (S)-2-((R)-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-107)
Figure pct00115
이전 단계로부터의 (S)-2-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(800 mg)을 분취 HPLC로 정제하여 (S)-2-((S)-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-106, 200 mg) 및 (S)-2-((R)-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-107, 250 mg)을 수득하였다.
(S)-2-((S)-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-106): MS(ESI) m/z 236(M+H)+. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.26-7.23(m, 1 H), 7.02-6.95(m, 2 H), 5.06(m, 1 H), 4.28-4.20(m, 2 H),3.93-3.86(m, 1 H), 3.44-3.31(m, 2 H), 3.17-3.10(m, 1 H), 2.97-2.91(m, 1 H), 2.24-2.05(m, 4 H), 1.98-1.92(m, 2 H).
(S)-2-((R)-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-107): MS(ESI) m/z 236(M+H)+. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.28-7.25(m, 1 H), 7.05-6.78(m, 2 H),4.85(d, J = 8.8Hz, 1 H), 4.28-4.15(m, 2 H), 4.06-3.99(m, 1 H), 3.45-3.39(m, 2 H), 3.1-3.04(m, 1 H), 2.31-2.11(m,3 H),1.86-1.81(m,3H)
실시예 1.4.2.
(S)-2-((S)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-97) 및 (S)-2-((R)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-98)
Figure pct00116
3-(2-브로모-4-플루오로페닐)프로판-1-올 대신에 3-(2-브로모페닐)프로판-1-올을 사용하여 실시예 1.4.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((S)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-97) 및 (S)-2-((R)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-98)을 제조하였다.
(S)-2-((S)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-97): MS(ESI): m/z 218[M+H]+, 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.35-7.11(m, 4H), 4.83(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.31-4.13(m, 2H),4.02-3.95(m, 1H), 3.47-3.34(m, 2H), 3.17-3.06(m, 2H), 2.37-2.21(m, 1H), 2.19-2.06(m, 2H), 1.96-1.74(m, 3H).
(S)-2-((R)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-98): MS(ESI): m/z 218[M+H]+, 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.36-7.12(m, 4H), 5.08(d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.37-4.18(m, 2H), 4.02-3.81(m, 1H), 3.54-3.38(m, 2H), 3.22-3.16(m, 1H), 3.10-2.92(m, 1H), 2.32-1.87(m, 6H).
실시예 1.4.3.
(R)-2-((S)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-99) 및 (R)-2-((R)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-100)
Figure pct00117
3-(2-브로모-4-플루오로페닐)프로판-1-올 대신에 3-(2-브로모페닐)프로판-1-올 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.4.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((S)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-99) 및 (R)-2-((R)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-100)을 제조하였다.
(R)-2-((S)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-99): MS(ESI): m/z 218[M+H]+, 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.30-7.16(m, 4H), 5.07(d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.25(tt, J = 8.5, 3.2 Hz, 2H), 3.90(ddd, J = 12.2, 10.5, 4.4 Hz, 1H), 3.47-3.33(m, 2H), 3.15(ddd, J = 14.4, 8.7, 3.4 Hz, 1H), 2.97(ddd, J = 14.5, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 2.28-2.04(m, 4H), 2.02-1.82(m, 2H).
(R)-2-((R)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-100): MS(ESI): m/z 218[M+H]+, 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.37-7.12(m, 4H), 4.85(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.34-4.12(m, 2H), 3.99(ddd, J = 12.2, 10.7, 4.2 Hz, 1H), 3.40(ddd, J = 24.0, 12.0, 7.5 Hz, 2H), 3.21-2.95(m, 2H), 2.27(dtd, J = 12.6, 7.8, 4.8 Hz, 1H), 2.20-2.05(m, 2H), 1.96-1.72(m, 3H).
실시예 1.4.4.
(R)-2-((S)-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-108) 및 (R)-2-((R)-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-109)
Figure pct00118
(S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.4.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((S)-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-108) 및 (R)-2-((R)-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-109)을 제조하였다.
(R)-2-((S)-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-108): MS(ESI): m/z 236[M+H]+, 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.08-7.04(m, 1 H), 6.92-6.89(m, 1 H), 6.80-6.75(m, 1 H), 4.36(m, 1 H), 4.09(m, 1 H), 3.81(m, 1 H), 3.51(m, 1 H), 2.94(m, 2 H), 2.80(m, 2 H), 1.88(m, 1 H), 1.73(m, 2 H), 1.64(m, 2 H), 1.40(m, 1 H).
(R)-2-((R)-8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-109): MS(ESI): m/z 236[M+H]+, 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.27-7.23(m, 1 H), 7.01-6.98(m, 2 H), 5.06(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.24(m, 2 H), 3.92(m, 1 H), 3.40(m, 2 H), 3.14(m, 1 H), 2.97(m, 1 H), 2.11(m, 4 H), 1.93(m, 2 H).
실시예 1.4.5.
(S)-2-((S)-7-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-110) 및 (S)-2-((R)-7-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-111)
Figure pct00119
3-(2-브로모-4-플루오로페닐)프로판-1-올 대신에 3-(2-브로모-5-플루오로페닐)프로판-1-올을 사용하여 실시예 1.4.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((S)-7-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-110) 및 (S)-2-((R)-7-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-111)을 제조하였다.
(S)-2-((S)-7-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-110): MS(ESI): m/z 236[M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.24(dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 6.91-6.83(m, 2H), 5.53(brs, 1H), 4.55(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25-4.20(m, 1H), 3.94-3.87(td, J1 = 3.2 Hz, J2 = 12.0 Hz, 1H), 3.85-3.79(q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27-3.21(m, 1H), 3.12-3.01(m, 2H), 2.97-2.91(m, 1H), 2.06-1.72(m, 5H), 1.66-1.54(m, 1H).
(S)-2-((R)-7-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-111): MS(ESI): m/z 236[M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.22(dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.84(m, 2H), 4.52(d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.24-4.19(m, 1H), 3.85-3.79(td, J1 = 3.6 Hz, J2 = 11.2 Hz, 1H), 3.61-3.55(m, 1H), 3.10-2.86(m, 4H), 2.21(brs, 1H), 2.06-1.75(m, 6H).
실시예 1.4.6.
(R)-2-((S)-7-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-112) 및 (R)-2-((R)-7-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-113)
Figure pct00120
3-(2-브로모-4-플루오로페닐)프로판-1-올 대신에 3-(2-브로모-5-플루오로페닐)프로판-1-올 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.4.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((S)-7-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-112) 및 (R)-2-((R)-7-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-113)을 제조하였다.
(R)-2-((S)-7-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-112): MS(ESI): m/z 236[M+H]+, 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.24-7.21(dd, J1 = 5.6 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.04-6.95(m, 2H), 5.03(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.29-4.20(m, 2H), 3.93-3.86(m, 1H), 3.44-3.33(m, 2H), 3.16-3.10(m, 1H), 3.01-2.95(m, 1H), 2.27-2.06(m, 4H), 1.97-1.85(m, 2H).
(R)-2-((R)-7-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-113): MS(ESI): m/z 236[M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.24(dd, J1 = 5.6 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 6.91-6.83(m, 2H), 5.57(brs, 1H), 4.55(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25-4.20(m, 1H), 3.94-3.79(m, 2H), 3.27-3.21(m, 1H), 3.12-3.01(m, 2H), 2.97-2.91(m, 1H), 2.06-1.72(m, 5H), 1.66-1.54(m, 1H).
실시예 1.4.7.
(S)-2-((R)-9-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-105)
Figure pct00121
3-(2-브로모-4-플루오로페닐)프로판-1-올 대신에 3-(2-브로모-3-플루오로페닐)프로판-1-올을 사용하여 실시예 1.4.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((R)-9-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-105)을 제조하였다. ESI: m/z = 236(M+H)+. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.33-7.28(m, 1H), 7.06-7.01(m, 2H), 5.37(s, 1H), 4.20-4.15(m, 1 H), 4.09-4.06(m, 1H), 3.68-3.60(m, 1H), 3.46-3.35(m, 3H), 2.69-2.66(m, 1H), 2.26-2.15(m, 3H), 2.01-1.96(m, 1H), 1.89-1.84(m, 2H).
실시예 1.4.8.
((S)-2-((S)-9-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-101) 및 (S)-2-((R)-9-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-102)
Figure pct00122
3-(2-브로모-4-플루오로페닐)프로판-1-올 대신에 3-(2-브로모-3-메틸페닐)프로판-1-올을 사용하여 실시예 1.4.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((S)-9-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-101) 및 (S)-2-((R)-9-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-102)을 제조하였다.
(S)-2-((S)-9-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-101): (ESI) m/z: 232[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.11-7.07(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.02(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97-6.95(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.06-5.04(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.02-3.96(m, 1H), 3.61-3.46(m, 3H), 3.17-3.11(m, 1H), 2.90-2.83(m, 1H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.10-2.05(m, 1H), 2.04(brs, 1H), 1.84-1.57(m, 5H).
(S)-2-((R)-9-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-102): (ESI) m/z: 232[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.18-7.15(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.10(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.04-7.02(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.39-5.38(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.14-4.08(m, 1H), 3.99-3.94(m, 1H), 3.61-3.35(m, 4H), 2.58-2.53(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.35-2.10(m, 3H), 2.04-1.92(m, 1H), 1.83-1.72(m, 2H).
실시예 1.4.9.
(R)-2-((S)-9-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-104) 및 (R)-2-((R)-9-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-103)
Figure pct00123
3-(2-브로모-4-플루오로페닐)프로판-1-올 대신에 3-(2-브로모-3-메틸페닐)프로판-1-올 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.4.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((S)-9-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-104) 및 (R)-2-((R)-9-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-103)을 제조하였다.
(R)-2-((S)-9-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-104): (ESI)m/z: 232[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.18-7.15(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.10(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.04-7.02(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.39-5.38(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.14-4.08(m, 1H), 3.99-3.94(m, 1H), 3.61-3.35(m, 4H), 2.58-2.53(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.35-2.10(m, 3H), 2.04-1.92(m, 1H), 1.83-1.72(m, 2H).
(R)-2-((R)-9-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-1-일)피롤리딘(I-103): (ESI)m/z: 232[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.11-7.07(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.02(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97-6.95(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.06-5.04(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.02-3.96(m, 1H), 3.61-3.46(m, 3H), 3.17-3.11(m, 1H), 2.90-2.83(m, 1H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.17(brs, 1H), 2.10-2.05(m, 1H), 1.84-1.57(m, 5H).
실시예 1.5. 과정 E.
일부 제공된 화합물을 실시예 1.5.1에 의해 예시된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 1.5.1.
(S)-2-((S)-3,3-다이메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-65) 및 (S)-2-((R)-3,3-다이메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-66)
Figure pct00124
(a) 1-(2-브로모페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00125
-78℃에서 THF(100 mL) 중 메틸 2-(2-브로모페닐)아세테이트(5 g, 21.83 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(21.83 mL, Et2O 중 3 M)를 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 점차적으로 실온으로 가온하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드(2 mL)을 첨가하였다. 10 분 후, 혼합물을 EtOAc(3 x 120 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조하고 여과하고 농축하였다. 조질 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EtOAc = 20:1)로 정제하여 1-(2-브로모페닐)-2-메틸프로판-2-올(4.5 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
(b) (2S)-t-부틸 2-(하이드록시(2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)페닐)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00126
톨루엔(80 mL) 중 1-(2-브로모페닐)-2-메틸프로판-2-올(4.5 g, 15.71 mmol)의 용액에 -78℃에서 부틸리튬(2.21 g, 34.56 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 톨루엔(20 mL) 중 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트(4.07 g, 20.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 이어서 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조질 생성물(0.99 g)을 수득하였다. ESI: m/z = 350(M+H+).
(c) (2S)-2-(3,3-다이메틸이소크로만-1-일)피롤리딘
Figure pct00127
톨루엔(100 mL) 중 (2S)-t-부틸 2-(하이드록시(2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)페닐) 메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(4 g, 5.95 mmol)의 용액에 85% 인산(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 증류에 의해 톨루엔을 제거하고 생성된 잔사에 물(100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(2 x 80 mL)로 세척하였다. 수성 층을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI: m/z = 232(M+H+).
(d) (2S)-t-부틸 2-(3,3-다이메틸이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00128
이전 단계로부터의 물 중 (2S)-2-(3,3-다이메틸이소크로만-1-일)피롤리딘의 용액에 0℃에서 NaOH(0.31 g, 7.86 mmol) 및 다이-t-부틸 다이카보네이트(1.72 g, 7.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(2 x 60 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 (2S)-t-부틸 2-(3,3-다이메틸이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(780 mg)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI: m/z = 332(M+H+).
(e) (S)-2-((S)-3,3-다이메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-65) 및 (S)-2-((R)-3,3-다이메틸-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-66)
Figure pct00129
에틸 아세테이트(20 mL) 중 (2S)-t-부틸 2-(3,3-다이메틸이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(780 mg, 2.35 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산(1.44 g, 40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 완료하자마자, 혼합물을 농축하고 잔사를 분취 HPLC로 분리하여 2개의 부분입체 이성질체를 수득하고, 이를 각각 다시 키랄 HPLC[AS-H(250 x 4.6 mm, 5 μm) 및 이동 상: MeOH(0.1% DEA)]로 다시 정제하여 (S)-2-((S)-3,3-다이메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-65)(120 mg) 및 (S)-2-((R)-3,3-다이메틸이소크로만1-일)피롤리딘(I-66)(80 mg)을 수득하였다.
(S)-2-((S)-3,3-다이메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-65): ESI: m/z = 232(M+H+). 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.28-7.37(m, 3H), 7.19-7.21(m, 1H), 5.03(s, 1H), 4.23-4.28(m, 1H), 3.30-3.33(m, 2H), 3.06-3.10(J= 15.6 Hz, d, 1H), 2.64-2.68(J= 16 Hz, d, 1H), 2.26-2.32(m, 2H), 2.02-2.18(m, 2H), 1.43(s, 3H), 1.20(s, 3H).
(S)-2-((R)-3,3-다이메틸이소크로만1-일)피롤리딘(I-66): ESI: m/z = 232(M+H+). 1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.17-7.28(m, 4H), 5.23(s, 1H), 4.31-4.35(m, 1H), 3.32-3.37(m, 2H), 2.89-2.94(J= 16.4 Hz, d, 1H), 2.65-2.69(J= 16 Hz, d, 1H), 2.03-2.08(m, 1H), 1.93-1.98(m, 1H), 1.70-1.76(m, 2H), 1.44(s, 3H), 1.21(s, 3H).
실시예 1.5.2.
((R)-2-((S)-3,3-다이메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-67) 및 (R)-2-((R)-3,3-다이메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-68)
Figure pct00130
(S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.5.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((S)-3,3-다이메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-67) 및 (R)-2-((R)-3,3-다이메틸-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-68)을 제조하였다.
(R)-2-((S)-3,3-다이메틸이소크로만-1-일)피롤리딘(I-67): ESI: m/z = 232(M+H+). 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.14-7.25(m, 4H), 5.15(s, 1H), 4.01-4.06(m, 1H), 3.24-3.32(m, 1H), 3.10-3.16(m, 1H), 2.87-2.91(J= 15.6Hz, d, 1H), 2.62-2.66(J= 15.6 Hz, d, 1H), 1.83-1.95(m, 2H), 1.56-1.67(m, 2H), 1.41(s, 3H), 1.19(s, 3H).
(R)-2-((R)-3,3-다이메틸-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-68): ESI: m/z = 232(M+H+). 1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.28-7.36(m, 3H), 7.19-7.21(m, 1H), 5.03(s, 1H), 4.23-4.27(m, 1H), 3.23-3.32(m, 2H), 3.05-3.09(J= 16Hz, d, 1H), 2.64-2.68(J= 16 Hz, d, 1H), 2.26-2.32(m, 2H), 2.04-2.17(m, 2H), 1.44(s, 3H), 1.20(s, 3H).
실시예 1.6. 일반적인 과정 F.
일부 제공된 화합물을 실시예 1.6.1에 의해 예시된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 1.6.1.
(R)-2-((S)-이소크로만-1-일)-4,4-다이메틸피롤리딘(I-62) 및 (R)-2-((R)-이소크로만-1-일)-4,4-다이메틸피롤리딘(I-61)
Figure pct00131
(a) (R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-(하이드록시메틸)-4,4-다이메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00132
THF(100 mL) 및 물(30 mL) 중 (R)-(4,4-다이메틸피롤리딘-2-일)메탄올(3.2g, 24.77 mmol)의 용액에 Na2CO3(7.87 g, 74.30 mmol)을 고체로서 첨가하였다. 상기 현탁액을 0℃로 냉각하고 Fmoc-Cl(9.61 g, 37.15 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 저온 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(200 mL)을 첨가하였다. 생성된 고체를 셀라이트의 패드를 통해 여과 제거하였다. 여액을 분리하고 에틸 아세테이트(200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 희석 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:PE = 1:10)를 통해 정제하여 생성물(7.1 g)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z = 352.3(M+H).
(b) (R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-포름일-4,4-다이메틸피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00133
DCM(80 mL) 중 (R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-(하이드록시메틸)-4,4-다이메틸피롤리딘-1-카복실레이트(7.1 g, 20.20 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마틴 시약(25.71 g, 60.61 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 반응 생성물을 NaHCO3(포화 수성 100 mL)으로 급랭하였다. 이어서 생성된 혼합물을 DCM(200 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:PE = 1:10)로 정제하여 생성물(3.25 g)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z = 351.2(M+H).
(c) (R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((S)-이소크로만-1-일)-4,4-다이메틸피롤리딘-1-카복실레이트 및 (R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((R)-이소크로만-1-일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00134
DCM(16 mL) 중 (R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-포름일-4,4-다이메틸피롤리딘-1-카복실레이트(3.25 g, 9.30 mmol)의 용액에 0℃에서 2-페닐에탄올(1.136 g, 9.30 mmol) 및 TfOH(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체 Na2CO3을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조정하고, EtOAc(300 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(100 mL x 2), 포화 NaCl(100 mL x 2)로 세척하고, 건조하고 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 (R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((S)-이소크로만-1-일)-4,4-다이메틸피롤리딘-1-카복실레이트(1.02 g) 및 (R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((R)-이소크로만-1-일)-4,4-다이메틸피롤리딘-1-카복실레이트(1-11)(805 mg)를 수득하였다. LC-MS: 454.1(M+H).
(d) (R)-2-((S)-이소크로만-1-일)-4,4-다이메틸피롤리딘
Figure pct00135
DMF(8 mL) 중 (R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((S)-이소크로만-1-일)-4,4-다이메틸피롤리딘-1-카복실레이트(1.02 g)의 용액에 모폴린(8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 제거하였다. 여액에 EtOAc(200 mL)를 첨가하고 이어서 혼합물을 물(30 mL x 3), 포화 NaCl(30 mL x 3)로 세척하고, 건조하고 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 생성물(300 mg)을 수득하였다. LC-MS: 232.2(M+H). 1H NMR(CDCl3, 400MHz): 7.28-7.10(m, 4H), 4.96(d, J=3.2Hz, 1H), 4.25-4.20(m, 1H), 3.80-3.72(m, 2H),3.10-3.02(m, 1H), 2.80(d, J=10.8Hz, 1H), 2.70-2.61(m, 2H), 1.40-1.26(m, 1H), 1.24-1.19(m, 1H), 1.03(s, 3H), 1.01(s, 3H).
(e) (R)-2-((R)-이소크로만-1-일)-4,4-다이메틸피롤리딘
Figure pct00136
DMF(8 mL) 중 (R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((R)-이소크로만-1-일)-4,4-다이메틸피롤리딘-1-카복실레이트(805 mg)의 용액에 모폴린(8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 제거하고 여액에 EtOAc(200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(30 mL x 3), 포화 NaCl(30 mL x 3)로 세척하고, 건조하고 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 생성물(242 mg)을 수득하였다. LC-MS: 232.2(M+H). 1H NMR(CDCl3, 400MHz): 7.28-7.10(m, 4H), 4.71(d, J=4.0Hz, 1H), 4.25-4.20(m, 1H), 3.80-3.72(m, 2H), 3.07-2.98(m, 1H), 2.80(d, J=10.8Hz, 1H), 2.70-2.61(m, 2H), 1.79-1.74(m, 1H), 1.68-1.63(m, 1H), 1.10(s, 3H), 1.08(s, 3H).
실시예 1.6.2.
(S)-2-((S)-이소크로만-1-일)-4,4-다이메틸피롤리딘(I-60) 및 (S)-2-((R)-이소크로만-1-일)-4,4-다이메틸피롤리딘(I-59)
Figure pct00137
(R)-(4,4-다이메틸피롤리딘-2-일)메탄올 대신에 (4,4-다이메틸피롤리딘-2-일)메탄올을 사용하여 실시예 1.6.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((S)-이소크로만-1-일)-4,4-다이메틸피롤리딘(I-60) 및 (S)-2-((R)-이소크로만-1-일)-4,4-다이메틸피롤리딘(I-59)을 제조하였다.
(S)-2-((S)-이소크로만-1-일)-4,4-다이메틸피롤리딘(I-60): LC-MS: 232.2(M+H). 1H NMR(HCl 염, DMSO-d6, 400MHz): 9.62(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.33-7.18(m, 4H), 4.90(s, 1H), 4.32-4.28(m, 1H), 4.27-4.18(m, 1H), 3.78-3.73(m, 1H), 3.17-3.04(m, 1H), 2.83-2.66(m, 2H), 2.58-2.53(m, 1H), 2.12-1.93(m, 1H), 1.89-1.78(m, 1H), 1.17(s, 3H), 1.12(s, 3H).
(S)-2-((R)-이소크로만-1-일)-4,4-다이메틸피롤리딘(I-59): LC-MS: 232.2(M+H). 1H NMR(HCl 염, DMSO-d6, 400MHz): 9.62(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.33-7.18(m, 4H), 4.90(s, 1H), 4.32-4.28(m, 1H), 4.27-4.18(m, 1H), 3.78-3.73(m, 1H), 3.17-3.04(m, 1H), 2.83-2.66(m, 2H), 2.58-2.53(m, 1H), 2.12-1.93(m, 1H), 1.89-1.78(m, 1H), 1.17(s, 3H), 1.12(s, 3H).
실시예 1.7. 과정 G.
일부 제공된 화합물을 실시예 1.7.1에 의해 예시된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 1.7.1.
(R)-3-(이소크로만-1-일)아제티딘(I-114) 및 (S)-3-(이소크로만-1-일)아제티딘(I-115)
Figure pct00138
(a) t-부틸 3-(2-(2-(t-부틸다이메틸실릴옥시)에틸)벤조일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00139
무수 THF(200 mL) 중 (2-브로모펜톡시)(t-부틸)다이메틸실란(15.77 g, 50 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 n-부틸 리튬(25 mL, 60 mmol, 헥산 중 2.4 M 용액)을 질소하에 적가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 무수 THF(50 mL) 중 t-부틸 3-(메톡시(메틸) 카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(12.2 g, 50 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 포화 수성 NH4Cl 용액(50 mL)을 첨가하여 급랭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하여 ((((부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)벤조일)아제티딘-1-카복실레이트(13.3 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
(b) t-부틸 3-((2-(2-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)페닐)(하이드록시)메틸)-아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00140
메탄올(157 mL) 중 t-부틸 3-(2-(2-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)벤조일)아제티딘-1-카복실레이트(13.22 g, 31.5 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 보로하이드리드(1.79 g, 47.25 mmol)를 서서히 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사에 물(100 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에터 = 1:5)로 정제하여 생성물(13 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
(c) (t-부틸 3-(하이드록시(2-(2-하이드록시에틸)페닐)메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00141
테트라하이드로푸란(75 mL) 중 t-부틸 3-((2-(2-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)페닐)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(6.5 g, 15.42 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(4.03 g, 15.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 용매를 제거하였다. 잔사를 EtOAc(500 mL)로 희석하고, 염수(4 x 50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에터 = 1:5)로 정제하여 생성물(4.7 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
(d) (R)-t-부틸 3-(이소크로만-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 및 (S)-t-부틸 3-(이소크로만-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00142
톨루엔(100 mL) 중 t-부틸 3-(하이드록시(2-(2-하이드록시에틸)페닐)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(4.5 g, 14.64 mmol)의 용액에 0℃에서 n-부틸리튬(6.89 mL, 16.54 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, 4-메틸-벤젠설폰일 클로라이드(3.15 g, 16.54 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 추가 1 시간 동안 교반하고, n-부틸리튬(9.15 mL, 21.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 빙수에 붓고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 황색 오일로서 t-부틸 3-(이소크로만-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 라세미 혼합물(1.5 g)을 수득하였다. 이어서 라세미체를 키랄 HPLC[컬럼: OZ-H(250 x 4.6 mm, 5 μm) 및 이동 상: MeOH(0.1% DEA)]로 정제하여 (R)-t-부틸-3-(이소크로만-1-일)아제티딘 -1-카복실레이트 및 (S)-t-부틸-3-(이소크로만-1-일)아제티딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다.
(e) (R)-3-(이소크로만-1-일)아제티딘(I-114)
Figure pct00143
DCM(10 mL) 중 (R)-t-부틸 3-(이소크로만-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.4 g, 1.38 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산(2 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 물(15 mL)에 용해한 후 수성 NH4OH를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 DCM(20 mL x 5)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 (R)-3-(이소크로만-1-일)아제티딘(I-114)(0.25 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): m/z 190[M+H]+, 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.26-7.17(m, 3H), 7.13-7.06(m, 1H), 4.94(s, 1H), 4.38(m, 1H), 4.34-4.22(m, 2H), 3.98-3.82(m, 2H), 3.77(dd, J = 10.4, 6.3 Hz, 1H), 3.69-3.55(m, 1H), 3.17(m, 1H), 2.79-2.67(m, 1H).
(f) (S)-3-(이소크로만-1-일)아제티딘(I-115)
Figure pct00144
DCM(10 mL 중 (S)-t-부틸 3-(이소크로만-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.45 g, 1.56 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산(2 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 물(15 mL)에 용해한 후, 수성 NH4OH를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 DCM(20 mL x 5)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 (S)-3-(이소크로만-1-일)아제티딘(0.27 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): m/z 190[M+H]+, 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.15-7.04(m, 3H), 7.00-6.92(m, 1H), 4.82(s, 1H), 4.26(m, 1H), 4.16(p, J = 10.2 Hz, 2H), 3.76(m, 2H), 3.65(dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 3.55-3.44(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.61(d, J = 16.5 Hz, 1H).
실시예 1.7.2.
((R)-3-(7-메틸이소크로만-1-일)아제티딘(I-116) 및 (S)-3-(7-메틸이소크로만-1-일)아제티딘(I-117)
Figure pct00145
(2-브로모펜톡시)(t-부틸)다이메틸실란 대신에 (2-브로모-4-메틸펜톡시)(t-부틸)다이메틸실란을 사용하여 (R)-3-(7-메틸이소크로만-1-일)아제티딘(I-116) 및 (S)-3-(7-메틸이소크로만-1-일)아제티딘(I-117)을 제조하였다.
(R)-3-(7-메틸이소크로만-1-일)아제티딘(I-116): MS m/z 204[M+H]+, 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.06(M, 2H), 6.91(s, 1H), 4.90(s, 1H), 4.36(M, 1H), 4.33-4.20(m, 2H), 3.98-3.89(m, 1H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.67-3.54(m, 1H), 3.19-3.04(m, 1H), 2.67(d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.30(s, 3H).
(S)-3-(7-메틸이소크로만-1-일)아제티딘(I-117): MS m/z 204[M+H]+, 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.05(m, 2H), 6.91(s, 1H), 4.89(s, 1H), 4.36(m 1H), 4.27(dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 2H), 3.93(t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.89-3.72(m, 2H), 3.66-3.54(m, 1H), 3.20-3.05(m, 1H), 2.67(d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.30(s, 3H).
실시예 1.8. 과정 H.
일부 제공된 화합물을 실시예 1.8.1에 의해 예시된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 1.8.1.
(S)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-카보니트릴(I-43) 및 (R)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-카보니트릴(I-44).
Figure pct00146
(a) (2S)-t-부틸 2-(6-브로모이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00147
2-(3-브로모페닐)에탄올 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트로 출발하여 일반적인 과정 A에 따라 (2S)-t-부틸 2-(6-브로모이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트를 제조하였다.
(b) (2S)-t-부틸 2-(6-시아노이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00148
DMF(20 mL) 중 (2S)-t-부틸 2-(6-브로모이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(3.93 g, 10.31 mmol), 다이시아노아연(2.42 g, 20.63 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.19 g, 1.03 mmol)의 혼합물을 120℃에서 마이크로파 반응기에서 3 시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 완료하자마자, 혼합물을 여과하고 여액을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물(2.2 g)을 연황색 오일로서 수득하였다.
(c) (S)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-카보니트릴(I-43) 및 (R)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-카보니트릴(I-44)
Figure pct00149
(2S)-t-부틸 2-(6-시아노이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(2.1 g, 6.39 mmol)를 HCl/다이옥산(3 M)(20 mL) 중에서 실온에서 약 2 시간 동안 교반하였다. pH가 8 내지 9가 될 때까지 혼합물에 NH4OH(수성)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체를 수득하고, 이어서 이를 각각 별도로 컬럼[AY-H(250 x 4.6 mm, 5 μm); 이동 상: n-헥산(0.1% DEA): EtOH(0.1% DEA) = 80:20]을 사용하여 키랄 분리, 이어서 컬럼[OJ-H(4.6 x 250 mm, 5 μm); 이동 상: MeOH(0.1% DEA)]을 사용하여 추가 키랄 분리로 정제하여 화합물(I-43) 및 화합물(I-44)을 수득하였다. MS(ESI) m/z 229.1(M+H) +.
(S)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-카보니트릴(I-43): MS(ESI) m/z 229.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.49-7.40(m, 3 H), 4.79(s, 1 H), 4.27-4.22(m, 1 H), 3.78-3.72(m, 1 H), 3.60-3.55(m, 1 H), 3.11-3.06(m, 2 H), 2.80-2.67(m, 2 H), 1.95-1.75(m, 5 H).
(R)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-카보니트릴(I-44): MS(ESI) m/z: 229.1(M+H)+1. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.62(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.42(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.27(s, 1 H), 4.42-4.33(m, 2 H), 3.86-3.79(m, 1 H), 3.38-3.33(m, 2 H), 3.19-3.11(m, 1 H), 2.79(d, J = 16.8 Hz, 1 H), 2.11-1.93(m, 2 H), 1.79-1.72(m, 2 H).
실시예 1.8.2.
(S)-1-((R)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-카보니트릴(I-46) 및 (R)-1-((R)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-카보니트릴(I-45)
Figure pct00150
(S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.8.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-1-((R)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-카보니트릴(I-46) 및 (R)-1-((R)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-카보니트릴(I-45)을 제조하였다.
(S)-1-((R)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-카보니트릴(I-46): ESI: m/z = 229(M+H+). 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.62-7.63(J= 6.8 Hz, d, 1H), 7.43-7.45(J= 8.4 Hz, d, 1H), 5.28(s, 1H), 4.33-4.43(m, 2H), 3.79-3.86(m, 1H), 3.34-3.39(m, 2H), 3.11-3.19(m, 1H), 2.64-2.77(m, 2H), 2.77-2.81(J= 16 Hz, d, 1H), 1.94-2.10(m, 2H), 1.65-1.79(m, 2H).
(R)-1-((R)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-카보니트릴(I-45): ESI: m/z = 229(M+H+). 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.65-7.67(J= 13.2 Hz, d, 1H), 7.53-7.55(m, 1H), 5.10(s, 1H), 4.28-4.35(m, 2H), 3.83-3.89(m, 1H), 3.20-3.30(m, 3H), 2.77-2.82(J= 17.2 Hz, d, 1H), 2.07-2.35(m, 4H).
실시예 1.8.3.
(S)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-7-카보니트릴(I-39) 및 (R)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-7-카보니트릴(I-40)
Figure pct00151
2-(3-브로모페닐) 에탄올 대신에 2-(4-브로모페닐)에탄올을 사용하여 실시예 1.8.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-7-카보니트릴(I-39) 및 (R)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-7-카보니트릴(I-40)을 제조하였다.
(S)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-7-카보니트릴(I-39): MS(ESI): m/z 229(M+H)+. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.78(s, 1H), 7.66(dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08(s, 1H), 4.45-4.24(m, 2H), 3.87(td, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.32-3.19(m, 3H), 2.82(d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.41-2.23(m, 2H), 2.22-1.97(m, 2H).
(R)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-7-카보니트릴(I-40): MS(ESI): m/z 229(M+H)+. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.72(d, J = 23.5 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25(s, 1H), 4.43(td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 4.35(dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 3.83(td, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.38(ddd, J = 11.9, 10.4, 7.6 Hz, 2H), 3.18(ddd, J = 17.8, 11.9, 6.2 Hz, 1H), 2.82(d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.14-1.90(m, 2H), 1.87-1.66(m, 2H).
실시예 1.8.4.
(S)-1-((R)-피롤리딘-2-일)이소크로만-7-카보니트릴(I-42) 및 (R)-1-((R)-피롤리딘-2-일)이소크로만-7-카보니트릴(I-41)
Figure pct00152
2-(3-브로모페닐) 에탄올 대신에 2-(4-브로모페닐)에탄올 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.8.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-1-((R)-피롤리딘-2-일)이소크로만-7-카보니트릴(I-42) 및 (R)-1-((R)-피롤리딘-2-일)이소크로만-7-카보니트릴(I-41)을 제조하였다.
(S)-1-((R)-피롤리딘-2-일)이소크로만-7-카보니트릴(I-42): MS(ESI) m/z: 229.1(M+H)+1. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.70(s, 1 H), 7.62(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.25(s, 1 H), 4.46-4.42(m, 1 H), 4.37-4.11(m, 1 H), 3.87-3.80(m, 1 H), 3.42-3.32(m, 2 H), 3.22-3.14(m, 1 H), 2.81(d, J = 16.4 Hz, 1 H), 2.10-1.82(m, 2 H), 1.80-1.71(m, 2 H).
(R)-1-((R)-피롤리딘-2-일)이소크로만-7-카보니트릴(I-41): MS(ESI) m/z: 229.1(M+H)+1. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.78(s, 1 H), 7.65(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.08(s, 1 H), 4.36-4.59(m, 2 H), 3.90-3.83(m, 1 H), 3.32-3.22(m, 3 H), 2.81(d, J = 17.2 Hz, 1 H), 2.34-2.03(m, 4 H).
실시예 1.9. 과정 I.
일부 제공된 화합물을 실시예 1.9.1에 의해 예시된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 1.9.1.
(S)-3-((S)-이소크로만-1-일)모폴린(I-75) 및 (S)-3-((R)-이소크로만-1-일)모폴린(I-76)
Figure pct00153
DCM(10 mL) 중 (S)-t-부틸 3-포름일모폴린-4-카복실레이트(0.5 g, 2.32 mmol)의 용액에 TMSOTf(2.06 g, 9.28 mmol) 및 2-페닐에탄올(0.28 g, 2.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 빙수에 붓고, DCM(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고 여과하고, 용매를 제거하였다. 조질물을 분취 HPLC로 정제하여 (S)-3-((S)-이소크로만-1-일)모폴린(I-75)(70 mg) 및 (S)-3-((R)-이소크로만-1-일)모폴린(I-76)(50 mg)을 주황색 오일로서 수득하였다.
(S)-3-((S)-이소크로만-1-일)모폴린(I-75): MS(ESI) m/z 220(M+H)+. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.33(m, 3 H), 7.26(m, 1 H), 4.99(s, 1 H), 4.23(m, 2 H), 3.98(m, 3 H), 3.77(m, 2 H), 3.18(m, 3 H), 2.73(m, 1 H).
(S)-3-((R)-이소크로만-1-일)모폴린(I-76): MS(ESI) m/z 220(M+H)+. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.22(m, 3 H), 7.15(m, 1 H), 4.82(s, 1 H), 4.18(m, 1 H), 3.72(m, 2 H), 3.38(m, 4 H), 2.98(m, 3 H), 2.63(m, 1 H).
실시예 1.9.2.
(S)-3-((S)-6-플루오로이소크로만-1-일)모폴린(I-77) 및 (S)-3-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)모폴린(I-78)
Figure pct00154
2-페닐에탄올 대신에 2-(3-플루오로페닐)에탄올을 사용하여 실시예 1.9.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-3-((S)-6-플루오로이소크로만-1-일)모폴린(I-77) 및 (S)-3-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)모폴린(I-78)을 제조하였다.
(S)-3-((S)-6-플루오로이소크로만-1-일)모폴린(I-77): MS(ESI) m/z 238(M+H)+, 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.23(m, 1 H), 6.97(m, 1 H), 6.90(m, 1 H), 4.79(s, 1 H), 4.17(m, 1 H), 3.76(m, 1 H), 3.64(m, 1 H), 3.39(m, 4 H), 3.00(m, 3 H), 2.65(m, 1 H).
(S)-3-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)모폴린(I-78): MS(ESI) m/z 238(M+H)+, 1H NMR HCl 염,(400 MHz, MeOD) δ 7.23(m, 1 H), 6.97(m, 1 H), 6.90(m, 1 H), 4.69(s, 1 H), 4.17(m, 1 H), 3.91(m, 1 H), 3.70(m, 3 H), 3.47(m, 1 H), 3.29(m, 1 H), 3.03(m, 1 H), 2.82(m, 2 H), 2.67(m, 1 H).
실시예 1.10. 과정 J.
실시예 1.10.1.
(S)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-8-카보니트릴(I-37) 및 (R)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-8-카보니트릴(I-38)
Figure pct00155
(a) (2S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-(5-브로모-8-하이드록실이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00156
톨루엔(40 mL) 중 4-브로모-3-(2-하이드록시에틸)페놀(4.0 g, 18.43 mmol), (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트(8.88 g, 27.65 mmol)를 0℃에서 교반하였다. 트리플루오로메탄설폰산(10 mL)을 이 온도에서 상기 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 추가 2 내지 3 시간 동안 교반하고, 빙수(100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 여과하고, 메탄올(100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고 이어서 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 20:1 내지 10:1 내지 5:1)로 정제하여 목적 생성물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 520.1(M+H)+.
(b) (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((S)-8-하이드록시이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트 및 (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((R)-8-하이드록시이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00157
10% 활성화된 탄소상 팔라듐(Pd/C)(3.2 g)을 메탄올(150 mL) 중 (2S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-(5-브로모-8-하이드록시이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(10.3 g, 19.80 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 감압하에 여과하고, 메탄올(3 x 100 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 20:1 내지 10:1 내지 5:1)로 정제하여 2개의 입체이성질체, (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((S)-8-하이드록시이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(1.1 g) 및 (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((R)-8-하이드록시이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(2.1 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 442.1(M+H)+.
(c) (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((S)-8-(트리플루오로메틸설폰일옥시) 이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00158
트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.35 mL, 2.26 mmol)을 0℃에서 다이클로로메탄(60 mL) 중 (2S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-(8-하이드록시이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(500 mg, 1.13 mmol), 피리딘(890 mg, 11.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 약 2 내지 3 시간 동안 교반하고, 빙수(80 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 세척하고 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물(850 mg)을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI) m/z 573.9(M+H)+.
(d) (S)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-8-카보니트릴(I-37)
Figure pct00159
다이메틸 설폭사이드(6 mL) 중 (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((S)-8-(트리플루오로메틸설폰일옥시) 이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(850 mg, 1.48 mmol), 다이시아노아연(350 mg, 2.96 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)백금(350 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 120℃에서 마이크로파 반응기에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올(100 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하고 물(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄:메탄올(20:1)(3 x 80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(80 mL)로 세척하고, 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 배취 HPLC로 정제하여 화합물(I-37)(158 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 228.9(M+H)+.
1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.81(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.60-7.49(m, 2 H), 4.69(d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.37-4.32(q, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.97-3.89(m, 1 H), 3.85-3.78(m, 2 H), 3.74-3.66(m, 1 H), 3.19-3.10(m, 1 H), 2.86-2.82(dd, J1 = 3.2 Hz, J2 = 13.6 Hz, 1 H), 2.57-2.52(m, 1 H), 2.38-2.31(m, 1 H), 2.14-1.98(m, 2 H).
(e) (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((R)-8-(트리플루오로메틸설폰일옥시) 이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00160
트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.33 mL, 2 mmol)을 0℃에서 다이클로로메탄(60 mL) 중 (2S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((R)-8-하이드록시이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(441 mg, 1 mmol), 피리딘(790 mg, 10.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 약 2 내지 3 시간 동안 교반하고, 빙수(60 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 80 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물(713 mg)을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI) m/z 573.9(M+H)+.
(f) (S)-1-((R)-피롤리딘-2-일)이소크로만-8-카보니트릴(I-38)
Figure pct00161
다이메틸 설폭사이드(6 mL) 중 (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((R)-8-(트리플루오로메틸설폰일옥시)이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(713 mg, 1.24 mmol), 다이시아노아연(291 mg, 2.48 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)백금(1.43 g, 1.24 mmol)의 혼합물을 120℃에서 마이크로파 반응기에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올(100 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하고, 물(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄:메탄올(20:1)(3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(80 mL)로 세척하고 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 배취 HPLC, 이어서 컬럼[OZ-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 용매: MeOH(0.1% DEA)]을 사용하는 키랄 HPLC 정제로 정제하여 (S)-1-((R)-피롤리딘-2-일)이소크로만-8-카보니트릴(I-38)(86 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 228.9(M+H)+. 1H NMR(HCl, 400 MHz, MeOD): δ 8.03(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.71-7.60(m, 2 H), 4.93(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.32-4.24(m, 2 H), 3.88-3.83(m, 1 H), 3.72-3.67(m, 1 H), 3.62-3.56(m, 1 H), 3.28-3.20(m, 1 H), 3.09-3.03(m, 1 H), 2.30-2.12(m, 4 H).
실시예 1.11. 과정 K.
실시예 1.11.1.
(S)-4,4-다이플루오로-2-((S)-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-63) 및 (S)-4,4-다이플루오로-2-((R)-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-64)
Figure pct00162
(S)-t-부틸 4,4-다이플루오로-2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트(800 mg, 3.4 mmol)의 용액에 2-페닐에탄올(0.42 g, 3.4 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(2.27 g, 10.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 반응 용기에 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 (S)-4,4-다이플루오로-2-((S)-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-63, 200 mg) 및 (S)-4,4-다이플루오로-2-((R)-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-64, 180 mg)을 수득하였다.
(S)-4,4-다이플루오로-2-((S)-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-63): ESI: m/z = 240(M+H+). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.18(m, 2H), 7.17-7.10(m, 2H), 5.01(s, 1H), 4.25(ddd, J = 11.1, 5.8, 1.3 Hz, 1H), 3.97-3.86(m, 1H), 3.81-3.74(m, 1H), 3.46-3.38(m, 1H), 3.22-3.00(m, 2H), 2.64(d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.21-2.01(m, 2H), 1.96-1.84(m, 1H).
(S)-4,4-다이플루오로-2-((R)-이소크로만-1-일)피롤리딘(I-64): ESI: m/z = 240(M+H+). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.18(m, 2H), 7.17-7.10(m, 2H), 5.01(s, 1H), 4.25(ddd, J = 11.1, 5.8, 1.3 Hz, 1H), 3.97-3.86(m, 1H), 3.81-3.74(m, 1H), 3.46-3.38(m, 1H), 3.22-3.00(m, 2H), 2.64(d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.21-2.01(m, 2H), 1.96-1.84(m, 1H).
실시예 1.12. 과정 L.
일부 제공된 화합물을 실시예 1.12.1에 의해 예시된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 1.12.1.
(S)-2-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)-1-메틸피롤리딘(I-69)
Figure pct00163
메탄올(10 mL) 중 (S)-2-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-9, 0.13 g, 0.6 mmol)의 용액에 실온에서 (HCHO)n(0.09 g, 3 mmol) 및 NaCNBH3(0.15 g, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제한 후 NaHCO3(포화 수성)으로 중화하였다. 상기 용액을 DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 건조하고 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 목적 생성물(80 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. (ESI) m/z: 236[M+H]+. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.27-7.23(dd, J 1= 5.6 Hz, J 2= 8.8 Hz, 1 H), 7.04-6.98(m, 2 H), 5.33(s, 1 H), 4.34-4.30(m, 1 H), 4.18-4.13(m, 1 H), 3.87-3.80(m, 1 H), 3.73-3.67(m, 1 H), 3.28-3.21(q, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.16-3.10(m, 4 H), 2.75-2.71(d, J = 16.4 Hz), 2.11-1.67(m, 4 H).
실시예 1.12.2.
(S)-1-에틸-2-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-70)
Figure pct00164
(HCHO)n 대신에 아세트알데하이드를 사용하여 실시예 1.12.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-1-에틸-2-((R)-6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-70)을 제조하였다. (ESI) m/z: 250[M+H]+. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD) δ 7.27-7.24(dd, J 1= 5.6 Hz, J 2= 8.4 Hz, 1 H), 7.05-6.98(m, 2 H), 5.31(s, 1 H), 4.37-4.30(m, 1 H), 4.23-4.18(m, 1 H), 3.86-3.59(m, 3 H), 3.30-3.08(m, 3 H), 2.75-2.71(d, J = 16.4 Hz, 1 H), 2.08-1.94(m, 2 H), 1.87-1.75(m, 2 H), 1.49-1.43(t, 3 H).
실시예 1.13. 과정 M.
일부 제공된 화합물을 실시예 1.13.1에 의해 예시된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 1.13.1.
(S)-2-((S)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-118) 및 (S)-2-((R)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-119)
Figure pct00165
(a) (2-브로모-5-플루오로벤질옥시)(t-부틸)다이메틸실란
Figure pct00166
다이클로로메탄(750 mL) 중 (2-브로모-5-플루오로페닐)메탄올(25.6 g, 124.86 mmol)의 용액에 1H-이미다졸(17 g, 249.72 mmol) 및 t-부틸클로로다이메틸실란(37.64 g, 249.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 염수(3 x 200 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터로 용리함)로 정제하여 생성물(36.2 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
(b) (2S)-t-부틸 2-((2-(((t-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-플루오로페닐)(하이드록시) 메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00167
톨루엔(25 mL) 중 ((2-브로모-5-플루오로벤질)옥시)(t-부틸)다이메틸실란(3.19 g, 10 mmol)의 용액에 -78℃에서 t-부틸리튬(0.96 g, 15 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 생성물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 톨루엔(10 mL) 중 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트(2.99 g, 15 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반하고 빙수에 부었다. 유기 상을 분리하고 염수(3 x 70 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 증발시켜 조질물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 15:1)로 정제하여 표제 화합물(4 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
(c) (S)-t-부틸 2-((4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)(하이드록시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00168
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 (2S)-t-부틸 2-((2-(((t-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(5.5 g, 11.4 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2.98 g, 11.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고 이어서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 중화하고, 염수(4 x 50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1로 용리함)로 정제하여 표제 화합물(3.3 g)을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI): m/z 326[M+H]+.
(d) (S)-t-부틸 2-((4-플루오로-2-((메틸설폰일옥시)메틸)페닐)(하이드록시) 메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00169
에틸 아세테이트(150 mL) 중 (2S)-t-부틸 -((4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)(하이드록시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(3 g, 7.38 mmol)의 용애게 메탄설폰일 클로라이드(0.8 g, 7.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 이어서 물(3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 조질 생성물(3.4 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(e) (S)-t-부틸 2-(5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00170
테트라하이드로푸란(150 mL) 중 (2S)-t-부틸 2-((4-플루오로-2-(((메틸설폰일)옥시)메틸)페닐)(하이드록시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(3 g, 7.44 mmol)의 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(2.5 g, 22.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 완료하자마자, 물(100 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물(3 x 80 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 이어서 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 20:1로 용리함)로 정제하여 표제 화합물(1.9 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
(f) (S)-2-((S)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-118) 및 (S)-2-((R)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-119)
Figure pct00171
메탄올(10 mL) 중 (2S)-t-부틸 2-(5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 HCl/1,4-다이옥산(0.58 g, 16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하여 2개의 부분입체 이성질체의 혼합물을 수득하고, 이를 HPLC로 분리하여 (S)-2-((S)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-118) 및 (S)-2-((R)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-119)을 수득하였다.
(S)-2-((S)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-118): ESI: m/z = 208(M+H)+. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.39-7.43(m, 1H), 7.11-7.14(m, 2H), 5.38(s, 1H), 5.08-5.26(m, 2H), 3.90-3.95(m, 1H), 3.29-3.33(m, 1H), 2.01-2.33(m, 6H).
(S)-2-((R)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-119): ESI: m/z = 208(M+H)+. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.35-7.38(m, 1H), 7.10-7.14(m, 2H), 5.63(s, 1H), 5.15-5.26(m, 2H), 4.12-4.16(m, 1H), 3.34-3.38(m, 1H), 1.95-2.12(m, 2H), 1.62-1.79(m, 4H).
실시예 1.13.2.
(R)-2-((S)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-120) 및 (R)-2-((R)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(121)
Figure pct00172
(S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.13.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((S)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-120) 및 (R)-2-((R)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-121)을 제조하였다.
(R)-2-((S)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-120): ESI: m/z = 208(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.36-7.40(m, 1H), 7.11-7.13(m, 2H), 5.63(s, 1H), 5.15-5.25(m, 2H), 4.14-4.18(m, 1H), 3.33-3.38(m, 1H), 1.95-2.10(m, 2H), 1.62-1.81(m, 4H).
(R)-2-((R)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-121): ESI: m/z = 208(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.40-7.43(m, 1H), 7.10-7.14(m, 2H), 5.39(s, 1H), 5.08-5.37(m, 2H), 3.90-3.96(m, 1H), 3.28-3.33(m, 1H), 2.08-2.35(m, 6H).
실시예 1.14. 과정 N.
일부 제공된 화합물을 실시예 1.14.1에 의해 예시된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 1.14.1.
(S)-2-((S)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-126) 및 (S)-2-((R)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-133)
Figure pct00173
(a) 2-((2-브로모-5-플루오로벤질)옥시)테트라하이드로-2H-피란
Figure pct00174
0℃에서 다이클로로메탄(200 ml) 중 (2-브로모-5-플루오로페닐)메탄올(40 g, 195 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산(1 g, 5.85 mmol) 및 3,4-다이하이드로-2H-피란(24.5 g, 292 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(300 mL)을 반응 용기에 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 유기 상을 포화 수성 NaCl(2 x 100 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 오일을 EtOAc(5%) 및 석유 에터(95%)의 등용매 용리액으로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((2-브로모-5-플루오로벤질)옥시)테트라하이드로-2H-피란(41.9 g, 145 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다
(b) (2S)-t-부틸-2-(4-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)벤조일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00175
THF(40 ml) 중 2-((2-브로모-5-플루오로벤질)옥시)테트라하이드로-2H-피란(11.5 g, 40 mmol)의 용액에 마그네슘(1.94 g, 80 mmol) 및 요오드 알갱이를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료하자마자,(S)-t-부틸-2-(메톡시(메틸)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(4.88 g, 20 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 반응 용기에 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc(20%) 및 석유 에터(80%)의 등용매 용리액으로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
(c) (2S)-t-부틸-2-((4-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸) 페닐)-(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00176
MeOH(30 ml) 중 (2S)-t-부틸 2-(4-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일) 옥시)메틸)벤조일)아제티딘-1-카복실레이트(6 g, 15.2 mmol)의 용액에 NaBH4(0.575 g, 15.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 반응 용기에 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 오일을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(5.2 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
(d) (2S)-t-부틸 2-((4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)(하이드록시) 메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00177
MeOH(50 ml) 중 (2S)-t-부틸 2-((4-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸) 페닐)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(3 g, 7.58 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산(130 mg, 0.758 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(60 mL)을 반응 용기에 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(e) (2S)-t-부틸 2-(5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란 -1-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00178
DCM(30 ml) 중 ((2S)-t-부틸 2-((4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)(하이드록시) 메틸)아제티딘-1-카복실레이트(8 g, 25.7 mmol)의 용액에 MsCl(5 g, 30.1 mmol), Et3N(0.35 g, 2.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사에 THF(30 mL) 중 t-BuOK(3.37 g, 30.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고 이어서 분리 깔때기로 옮기고 DCM(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 오일을 EtOAc(10%) 및 석유 에터(90%)의 등용매 용리액으로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.6 g)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI: m/z = 605(M+1)
(f) ((S)-2-((S)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)아제티딘(I-126) 및 (S)-2-((R)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)아제티딘(I-133)
Figure pct00179
DCM(30 ml) 중 (2S)-t-부틸 2-(5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(5.6 g, 19.3 mmol)의 용액에 TFA(2.1 g, 21.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 반응 용기에 첨가하고, 고체 NaHCO3을 사용하여 혼합물의 pH를 9로 조정하였다. 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 조질물을 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 ((S)-2-((S)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)아제티딘(I-126)(200 mg) 및 (S)-2-((R)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)아제티딘(I-133)을 오일로서 수득하였다. ESI: m/z = 194(M+H+).
((S)-2-((S)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)아제티딘(I-126): 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.21(dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.07-6.89(m, 2H), 5.29(s, 1H), 5.16(dd, J = 12.7, 2.1 Hz, 1H), 5.01(d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.75-4.72(m, 1H), 3.94-3.91(m, 1H), 3.75-3.68(m, 1H), 2.51-2.43(m, 1H), 2.58-2.40(m, 1H).
실시예 1.14.2.
(R)-2-((S)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)아제티딘(I-127) 및 (R)-2-((R)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)아제티딘(I-128)
Figure pct00180
(S)-t-부틸 2-(메톡시(메틸)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트 대신에 (R)-t-부틸 2-(메톡시(메틸)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.14.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-2-((S)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)아제티딘(I-127) 및 (R)-2-((R)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)아제티딘(I-128)을 제조하였다.
(R)-2-((S)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)아제티딘(I-127): ESI: m/z = 194(M+H+). 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.25(dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.09-6.96(m, 2H), 5.33(s, 1H), 5.20(dd, J = 12.7, 1.9 Hz, 1H), 5.03(dd, J = 12.7, 1.1 Hz, 1H), 4.90-4.81(m, 1H), 4.01(dd, J = 18.9, 9.3 Hz, 1H), 3.78(td, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 3.23(dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H), 2.77(ddt, J = 11.9, 9.9, 8.6 Hz, 1H), 2.59-2.47(m, 1H), 1.92-1.91(m, 1H).
(R)-2-((R)-5-플루오로-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)아제티딘(I-128): ESI: m/z = 194(M+H+). 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.25(dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.09-6.96(m, 2H), 5.33(s, 1H), 5.20(dd, J = 12.7, 1.9 Hz, 1H), 5.03(dd, J = 12.7, 1.1 Hz, 1H), 6.84-4.36(m, 8H), 4.90-4.81(m, 1H), 4.01(dd, J = 18.9, 9.3 Hz, 1H), 5.34-2.59(m, 1H), 3.78(td, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 3.23(dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H), 2.77(ddt, J = 11.9, 9.9, 8.6 Hz, 1H), 2.59-2.47(m, 1H), 1.92-1.91(m, 1H), 1.08-0.90(m, 1H).
실시예 1.15. 과정 O.
일부 제공된 화합물을 실시예 1.15.1에 의해 예시된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 1.15.1.
(R)-2-((S)-5-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-125)
Figure pct00181
(a) 2-(2-브로모-5-플루오로벤질옥시)테트라하이드로-2H-피란
Figure pct00182
CH2Cl2(100 ml) 중 (2-브로모-5-플루오로페닐)메탄올(20 g, 97.5 mmol)의 용액에 0℃에서 4-메틸벤젠설폰산(0.502 g, 2.92 mmol) 및 3,4-다이하이드로-2H-피란(12.2 g, 146 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료하자마자, 포화 수성 NaHCO3(100 mL)을 반응 용기에 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 오일을 석유 에터(100%) 및 EtOAc(5%)의 등용매 용리액으로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(22.9 g)을 무색 오일로서 수득하였다
(b) (2R)-t-부틸 2-(1-(4-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸) 페닐)-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00183
THF(40 ml) 중 2-((2-브로모-5-플루오로벤질)옥시)테트라하이드로-2H-피란(8.67 g, 30 mmol)의 용액에 마그네슘(1.45 g, 60 mmol) 및 요오드 알갱이 1개를 첨가하였다. 반응 생성물을 환류에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료하자마자, 0℃에서 (R)-t-부틸 2-아세틸피롤리딘-1-카복실레이트(6.12 g, 28.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료하자마자, 물(50 mL)을 반응 용기에 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 오일을 수득하고, 이를 EtOAc(10%) 및 석유 에터(90%)의 등용매 용리액으로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.49 g)을 무색 오일로서 수득하였다
(c) (2R)-t-부틸 2-(1-(4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)-1- 하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00184
MeOH(100 mL) 중 (2R)-t-부틸 2-(1-(4-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시) 메틸)페닐)-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(4 g, 9.44 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산(323 mg, 1.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 완료하자마자, 용매를 진공하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 물(100 mL)을 반응 용기에 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 백색 고체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI: m/z = 340(M+H+).
(d) (R)-2-((S)-5-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-125)
Figure pct00185
CH2Cl2(10 ml) 중 (2R)-t-부틸 2-(1-(4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.2 g, 3.53 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(2.33 g, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(60 mL)을 반응 용기에 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 DCM(2 x 60 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 오일을 역상 HPLC로 정제하여 화합물 I-125(497 mg)를 수득하였다. ESI: m/z = 222(M+H+). 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.46-7.37(m, 1H), 7.20-7.07(m, 2H), 5.22(d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.11(d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.14(dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 1H), 3.28(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43-2.27(m, 1H), 2.24-2.01(m, 3H), 1.51(s, 3H).
실시예 1.15.2.
(S)-2-((R)-5-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-122)
Figure pct00186
(R)-t-부틸 2-아세틸피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (S)-t-부틸 2-아세틸피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.15.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((R)-5-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-122)을 제조하였다. ESI: m/z = 222(M+H+). 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.32(dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.18-7.02(m, 2H), 5.26-5.07(m, 2H), 4.09-3.96(m, 1H), 3.40-3.33(m, 2H), 2.09-1.91(m, 2H), 1.71-1.67 m, 1H), 1.65-1.52(m, 4H).
실시예 1.16. 과정 P.
일부 제공된 화합물을 실시예 1.16.1에 의해 예시된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 1.16.1.
((R)-2-((R)-5-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-124)
Figure pct00187
(a) (R)-1-(t-부톡시카본일)피롤리딘-2-카복실산 무수물
Figure pct00188
CH2Cl2(100 ml) 중 (R)-1-(t-부톡시카본일)피롤리딘-2-카복실산(20 g, 92.9 mmol)의 용액에 N,N'-메탄다이일리덴다이사이클로헥산아민(9.57 g, 46.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 완료하자마자, 백색 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 에터(100 mL)를 첨가한 후, 고체 침전물을 여과 제거하였다. 여액을 진공하에 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(b) (2R)-t-부틸 2-(4-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)벤조일)-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00189
THF(20 ml) 중 2-((2-브로모-5-플루오로벤질)옥시)테트라하이드로-2H-피란(7 g, 24.2 mmol)의 용액에 마그네슘(1.17 g, 48.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료하자마자, (4-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)페닐)마그네슘 브로마이드(7.58 g, 24.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료하자마자, 물(50 mL)을 반응 용기에 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 오일을 EtOAc(10%) 및 석유 에터(90%)의 등용매 용리액을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5 g)을 무색 오일로서 수득하였다
(c) (2R)-t-부틸 2-(1-(4-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸) 페닐)-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00190
THF(20 ml) 중 (2R)-t-부틸 2-(4-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)벤조일)피롤리딘-1-카복실레이트(2.0 g, 4.90 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(4.89 mL, 14.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(100 mL)을 반응 용기에 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI: m/z = 446(M+Na+).
(d) (2R)-t-부틸 2-(1-(4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)-1-하이드록실-에틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00191
MeOH(80 mL) 중 (2R)-t-부틸 2-(1-(4-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시) 메틸)페닐)-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(2.1 g, 4.95 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산(85.2 mg, 495 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 이어서 포화 수성 NaHCO3(10 mL)을 반응 용기에 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 오일을 EtOAc(20%) 및 석유 에터(80%)의 등용매 용리액을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.49 g)을 무색 오일로서 수득하였다. ESI: m/z = 340(M+H+).
(e) (R)-t-부틸 2-((S)-5-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로이소 벤조푸란-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00192
0℃에서 CH2Cl2(30 ml) 중 (2R)-t-부틸 2-(1-(4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)-1-하이드록시 에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.6 g, 4.71 mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.37 g, 23.5 mmol), 이어서 메탄설폰일 클로라이드(1.61 g, 14.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 반응 용기에 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 유기 상을 포화 수성 NaCl(2 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 오일을 EtOAc(10%) 및 석유 에터(90%)의 등용매 용리액을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.09 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
(f) (R)-2-((R)-5-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-124)
Figure pct00193
CH2Cl2(10 ml) 중 (2R)-t-부틸 2-(5-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(500 mg, 1.55 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산(1.76 g, 15.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료하자마자, 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 조질 생성물을 수득하였다. 생성된 오일을 역상 HPLC로 정제하여 화합물 I-124(200 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. ESI: m/z = 222(M+1). 1H NMR(500 MHz, MeOD): δ 7.25(dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 2H), 5.18-5.03(m, 2H), 3.58-3.41(m, 1H), 3.14-3.09(m, 1H), 2.96-2.91(m, 1H), 1.83-1.74(m, 2H), 1.62-1.49(m, 4H), 1.45-1.37(1H).
실시예 1.16.2.
(S)-2-((S)-5-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-123)
Figure pct00194
(R)-1-(t-부톡시카본일)피롤리딘-2-카복실산 대신에 (S)-1-(t-부톡시카본일)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 1.16.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-2-((S)-5-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-1-일)피롤리딘(I-123)을 제조하였다. ESI: m/z = 222(M+H+). 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.22(dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 7.11-6.90(m, 2H), 5.19-5.00(m, 2H), 3.13-2.94(m, 1H), 2.81-2.77(m, 1H), 1.83-1.64(m, 2H), 1.53(s, 3H), 1.49-1.41(m, 1H), 1.39-1.29(m, 1H).
실시예 1.17. 과정 Q.
실시예 1.17.1.
2-((S)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-일)피리딘(I-57) 및 2-((R)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-일)피리딘(I-58)
Figure pct00195
(a) (S)-2-((S)-6-브로모이소크로만-1-일)피롤리딘 및 (S)-2-((R) -6-브로모이소크로만-1-일)피롤리딘
Figure pct00196
DCM(100 mL) 중 2-(3-브로모페닐)-에탄올(10 g, 49.7 mmol)의 용액에 0℃에서 (S)-피롤리딘-2-카브알데하이드(5.9 g, 59.6 mmol)를 첨가하였다. 트리플루오로메탄설폰산(37.2 g, 248 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 완료하자마자, 물(5 mL)을 반응 용기에 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고 수성 상을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 2개의 부분입체 이성질체의 혼합물을 수득하고, 이를 키랄-HPLC[컬럼: OZ-H 250 x 4.6 mm, 5 μm, 이동 상: MeOH(0.1% DEA)]으로 분리하여 (S)-2-((S)-6-브로모이소크로만-1-일)피롤리딘(6.12 g) 및 (S)-2-((R)-6-브로모이소크로만-1-일)피롤리딘(6.13 g)을 수득하였다. MS(ESI) m/z 284[M+H]+.
(b) (S)-t-부틸 2-((S)-6-브로모이소크로만-1-일)피롤리딘 -1-카복실레이트
Figure pct00197
실온에서 NaOH/물(30 ml) 중 (S)-2-((S)-6-브로모이소크로만-1-일)피롤리딘(6 g, 21.2 mmol)의 용액에 다이-t-부틸 다이카보네이트(5.54 g, 25.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 생성물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료하자마자, 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고 수성 상을 DCM(2 x 50 mL)으로 세척하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. MS(ESI) m/z: 384[M+H]+.
(c) (S)-t-부틸 2-((S)-6-(피리딘-2-일)이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00198
톨루엔(50 ml) 중 (S)-t-부틸 2-((S)-6-브로모이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(2 g, 5.23 mmol)의 용액에 2-(트리부틸스탄닐)피리딘(2.3 g, 6.27 mmol) 및 팔라듐-트리페닐포스판(1:4)(6.04 mg, 0.523 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 완료하자마자, 물(5 mL)을 반응 용기에 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고 수성 상을 EtOAc(2 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:EtOAc = 20:1 내지 5:1)로 정제하여 표제 생성물(1.36 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z:381[M+H]+.
(d) 2-((S)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-일)피리딘(I-57)
Figure pct00199
다이클로로메탄(50 mL) 중 (S)-t-부틸 2-((S)-6-(피리딘-2-일)이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(500 mg, 1.31 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(224 mg, 1.97 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 약 3 시간 동안 교반하였다. 후처리 후, 2-((S)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-일)피리딘(I-57)을 수득하였다. MS(ESI) m/z:281[M+H]+. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 8.89(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.78-8.68(m, 1H), 8.46(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10(t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.97-7.86(m, 2H), 7.70(d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.17(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.91(s, 11H), 4.45-4.33(m, 2H), 3.92(td, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.66-3.14(m, 6H), 2.92(d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.35(dt, J = 16.8, 6.9 Hz, 2H), 2.15(ddd, J = 21.1, 13.0, 6.0 Hz, 2H).
(e) 2-((R)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-일)피리딘(I-58)
Figure pct00200
상기 기재된 바와 같이 화합물(I-57)을 수득하는 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물(I-58)을 합성하였다. (ESI) m/z: 281[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.65(m, 1H), 7.82-7.68(m, 3H), 7.31-7.19(m, 3H), 5.04(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.23(ddd, J = 11.1, 5.7, 1.6 Hz, 1H), 3.77(td, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.69-3.60(m, 1H), 3.48(s, 1H), 3.20-2.95(m, 2H), 2.85(dt, J = 11.1, 7.6 Hz, 1H), 2.73(d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.01(s, 4H), 1.70(dd, J = 14.3, 7.0 Hz, 2H), 1.49(ddd, J = 15.0, 7.7, 2.7 Hz, 2H).
실시예 1.18. 과정 R.
일부 제공된 화합물을 실시예 1.18.1에 예시된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 1.18.1.
5-((S)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-일)이속사졸(I-55)
Figure pct00201
(a) (S)-t-부틸 2-((S)-6-아세틸이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00202
THF(25 mL) 중 (S)-t-부틸 2-((S)-6-브로모이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(1.5 g, 3.32 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소하에 n-BuLi(헥산 중 1.6 N)(3.1 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, THF(2 mL) 중 N-메톡시-N-메틸아세트아미드(444 mg, 4.31 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고 추가 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 급랭하고, EtOAc(70 mL x 2)로 추출하고 건조하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 PE:EtOAc = 5:1로 용리하는 배취 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(b) (S)-t-부틸 2-((S)-6-((E)-3-(다이메틸아미노)아크릴오일) 이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00203
(S)-t-부틸 2-((S)-6-아세틸이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(520 mg, 1.50 mmol) 및 DMF-DMA(0.535 g, 4.5 mmol)의 용액을 밤새 교반하면서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. (ESI) m/z: 401[M+H]+.
(c) (S)-t-부틸 2-((S)-6-(이속사졸-5-일)이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00204
MeOH(30 mL) 중 (S)-t-부틸 2-((S)-6-((E)-3-(다이메틸아미노)아크릴오일) 이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(720 mg, 0.876 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(182 mg, 2.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 물(100 mL)로 희석하고, DCM(70 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. (ESI) m/z: 315[M-56+H]+.
(d) 5-((S)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-일)이속사졸(I-55)
Figure pct00205
DCM(5 mL) 중 (S)-t-부틸 2-((S)-6-(이속사졸-5-일)이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(420 mg, 0.812 mmol)의 용액에 실온에서 3 N HCl/다이옥산(6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 배취 HPLC로 정제하여 잔사를 수득하였다. 상기 잔사를 동결건조하여 TFA 염을 수득사고, 이를 포화 NaHCO3으로 염기성화하고, DCM/MeOH = 20:1(50 mL x 2)로 추출하고, 건조하고 진공에서 농축하여 화합물(I-55)을 수득하였다. (ESI) m/z: 271[M+H]+. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 8.46(s, 1H), 7.81-7.79(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.51-7.49(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 5.09(s, 1H), 4.37-4.28(m, 2H), 3.91-3.85(m, 1H), 3.30-3.23(m, 3H), 2.84-2.80(d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.34-2.25(m, 2H), 2.20-2.04(m, 2H).
실시예 1.18.2.
5-((R)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-일)이속사졸(I-56)
Figure pct00206
(S)-t-부틸 2-((S)-6-브로모이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (S)-t-부틸 2-((R)-6-브로모이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.18.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 5-((R)-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-6-일)이속사졸(I-56)을 수득하였다. (ESI) m/z: 271[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 8.46-8.45(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.74(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.41-7.39(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84-6.83(d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28(s, 1H), 4.46-4.41(m, 1H), 4.37-4.33(m, 1H), 3.88-3.81(m, 1H), 3.40-3.37(m, 2H), 3.21-3.13(m, 1H), 2.83-2.79(d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.09-1.95(m, 2H), 1.83-1.77(m, 2H).
실시예 1.19. 과정 S.
실시예 1.19.1.
3-(6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-129, I-130, I-131, I-132)
Figure pct00207
t-부틸 3-포름일피롤리딘-1-카복실레이트(550 mg, 2.76 mmol) 및 2-(3-플루오로페닐)에탄올(386 mg, 2.76 mmol)의 혼합물에 0℃에서 트리플루오로메탄설폰산(1.24 g, 8.28 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 추가 2 시간 동안 교반하였다. 완료하자마자, 상기 혼합물을 포화 NaHCO3(100 mL)으로 pH가 7을 초과할 때까지 급랭하고, DCM(80 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 건조하고 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 TFA 염으로서 목적 생성물을 수득하고, 이를 포화 NaHCO3(30 mL)으로 다시 염기성화하고, DCM(2 x 20 mL)으로 추출하고, 건조하고 진공에서 농축하여 4개의 입체 이성질체의 혼합물을 수득하였다. (ESI) m/z: 222[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.11-7.06(m, 1H), 6.92-6.87(m, 1H), 6.84-6.82(m, 1H), 4.80-4.78(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.21-4.16(m, 1H), 3.87(s, 1H), 3.72-3.64(m, 1H), 3.25-2.76(m, 6H), 2.63-2.58(d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.07-1.99(m, 1H), 1.66-1.46(m, 1H).
실시예 1.20. 과정 T.
실시예 1.20.1.
(S)-2-((R)-6,8-다이하이드로-[1,3]다이옥솔로[4,5-e]이소벤조푸란-8-일)-피롤리딘(I-141) 및 (S)-2-((S)-6,8-다이하이드로-[1,3]다이옥솔로[4,5-e]이소벤조푸란-8-일)-피롤리딘(I-142)
Figure pct00208
(a) 4-(((S)-1-(t-부톡시카본일)피롤리딘-2-일)(하이드록시)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복실산
Figure pct00209
-78℃에서 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복실산(3.32 g, 20 mmol)의 용액에 n-헥산(2.5 M, 17.5 mL, 44.0 mmol) 중 n-부틸리튬을 15 분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 온도를 -20℃로 서서히 올라가도록 하였다. 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하고 -78℃에서 다시 냉각하였다. 상기 혼합물에 테트라하이드로프란(5 mL) 중 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트(5.97 g, 15 mmol)의 용액을 5 분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반하고 이어서 -78℃에서 물(100 mL)로 급랭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 세척하고 합한 유기 상을 물(50 mL)로 추출하였다. 합한 수성 상의 pH를 0℃에서 0.5 M HCl 용액을 사용하여 조심스럽게 pH 5로 조정하고, 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하여 조질 4-(((S)-1-(t-부톡시카본일)피롤리딘-2-일)(하이드록시)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복실산(5.5 g, 순도 약 50%)을 황색 오일로서 수득하였다; MS(ESI): m/z = 366[M+H]+.
(b) (2S)-t-부틸 2-(6-옥소-6,8-다이하이드로-[1,3]다이옥솔로[4,5-e]이소벤조푸란-8-일)피롤레딘-1-카복실레이트
Figure pct00210
메탄올(100 mL) 중 4-(((S)-1-(t-부톡시카본일)피롤리딘-2-일)(하이드록시)메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복실산(5.5 g, 순도 50%, 7.52 mmol)의 용액에 4 M HCl/1,4-다이옥산(2.74 g, 75.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 농축하여 잔사를 수득하였다. 상기 잔사에 물(30 mL), 테트라하이드로푸란(30 mL), 나트륨 바이카보네이트(2.48 g, 29.6 mmol), 및 다이-t-부틸 다이카보네이트(3.23 g, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 3:1로 용리함)로 정제하여 (2S)-t-부틸 2-(6-옥소-6,8-다이하이드로-[1,3]다이옥솔로[4,5-e]이소벤조푸란-8-일)피롤리딘-1-카복실레이트(2.4 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 292[M-55]+.
(c)(2S)-t-부틸 2-(하이드록시(5-(하이드록시메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00211
0℃에서 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 (2S)-t-부틸 2-(6-옥소-6,8-다이하이드로-[1,3]다이옥솔로[4,5-e] 이소벤조푸란-8-일)피롤리딘-1-카복실레이트(2.1 g, 6.04 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드리드(229 mg, 6.04 mmol)를 나눠서 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 물(10 mL 테트라하이드로푸란 중 0.5 mL, 0℃에서 5 분간에 걸쳐 적가) 및 이어서 15% 나트륨 하이드록사이드 용액(0.5 mL)으로 급랭하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과된 케익을 다이클로로메탄(200 mL)으로 세척하였다. 합한 여액을 농축하여 잔사를 수득하고 이를 염수(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(eluted with 석유 에터: 에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 (2S)-t-부틸 2-(하이드록시(5-(하이드록시메틸)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸) 피롤리딘-1-카복실레이트(2.0 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 352[M+H]+.
(d) (2S)-t-부틸 2-(6,8-다이하이드로-[1,3]다이옥솔로[4,5-e]이소벤조푸란-8-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00212
-78℃에서, 테트라하이드로푸란(200 mL) 중 (2S)-t-부틸 2-(하이드록시(5-하이드록시메틸)벤조[1,3]다이옥솔로-4-일)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.9 g, 5.40 mmol)의 용액에 n-헥산(2.5 M, 2.37 mL, 5.94 mmol) 중 n-부틸리늄을 첨가하였다. 반응 생성물을 이 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란(12 mL) 중 4-메틸벤젠-1-설폰일 클로라이드(1.13 g, 5.94 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, n-헥산(2.5 M, 2.37 mL, 5.94 mmol) 중 n-부틸리늄의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하도록 하고, 실온에서 추가 16 시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 물(150 mL)로 급랭하였다. 이를 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하고 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 배취 TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 4:1로 용리함)로 정제하여 (2S)-t-부틸 2-(6,8-다이하이드로-[1,3]다이옥솔로[4,5-e]이소벤조푸란-8-일)피롤리딘-1-카복실레이트(680 mg)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 334[M+H]+.
(e) (S)-2-((R)-6,8-다이하이드로-[1,3]다이옥솔로[4,5-e]이소벤조푸란-8-일)피롤리딘(I-141) 및 (S)-2-((S)-6,8-다이하이드로-[1,3]다이옥솔로[4,5-e]이소벤조푸란-8-일)피롤리딘(I-142)
Figure pct00213
다이클로로메탄(10 mL) 중 (2S)-t-부틸 2-(6,8-다이하이드로-[1,3]다이옥솔로[4,5-e] 이소벤조푸란-8-일)피롤리딘-1-카복실레이트(1.1 g, 3.3 mmol)의 용액에 4 M 염산/1,4-다이옥산 용액(4 M, 2 mL, 8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 석유 에터(50 mL), 이어서 에틸 아세테이트(5 mL)로 세척하여 (2S)-2-(6,8-다이하이드로-[1,3]다이옥솔로[4,5-e]이소벤조푸란-8-일)피롤리딘의 하이드로클로라이드 염(0.7 g)을 황색 고체로서 수득하였다. 이 2개 부분입체 이성질체의 혼합물을 키랄 HPLC(공용매: MeOH(0.5% NH4OH), 컬럼: AS-H 4.6 x 250 mm, 5 μm)로 분리하여 (S)-2-((R)-6,8-다이하이드로이소벤조푸로[4,5-d][1,3]다이옥솔-8-일)피롤리딘(I-141, 282 mg, 무색 오일) 및 (S)-2-((S)-6,8-다이하이드로이소벤조푸로[4,5-d][1,3]다이옥솔-8-일)피롤리딘(I-142, 124 mg, 무색 오일)을 수득하였다.
(S)-2-((R)-6,8-다이하이드로이소벤조푸로[4,5-d][1,3]다이옥솔-8-일)피롤리딘(I-141): MS(ESI): m/z 233[M+H]+; 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 6.87-6.89(d, J=8 Hz, 1 H), 6.78-6.80(d, J=8 Hz, 1 H), 6.01-6.04(dd, J=11.6 Hz, 2 H), 5.61-5.61(d, J=2 Hz ,1 H), 4.90-5.18(m, 2 H), 4.04-4.09(m, 1 H), 3.31-3.34(m, 1 H), 1.74-2.07(m, 4 H).
(S)-2-((S)-6,8-다이하이드로이소벤조푸로[4,5-d][1,3]다이옥솔-8-일)피롤리딘(I-142): MS(ESI): m/z 233[M+H]+, 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 6.88-6.90(d, J=8 Hz, 1 H), 6.80-6.82(d, J=8 Hz, 1 H), 6.02-6.06(dd, J=15.2 Hz, 2 H), 5.40-5.41(d, J=4 Hz ,1H), 5.16-5.19(d, J=12 Hz, 1 H), 5.02-5.04(d, J=8 Hz, 1 H), 3.87-3.91(m, 1 H), 3.25-3.36(m, 2 H),2.28-2.31(m, 1 H), 2.06-2.17(m, 3 H).
실시예 1.21. 과정 U.
일부 제공된 화합물을 실시예 1.21.1에 예시된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 1.21.1.
(S)-2-((1R,4S)-4,6-다이플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-137) 및 (S)-2-((1R,4R)-4,6-다이플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-138)
Figure pct00214
(a) (2S)-t-부틸 2-(4-클로로-6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00215
빙 염욕에서 다이클로로메탄(300 mL)중 2-클로로-2-(3-플루오로페닐)에탄올(50 g, 287 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산(129 g, 861 mmol) 및 (S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트(114 g, 574 mmol)를 적가하였다(내부 온도를 -5℃ 미만으로 유지하였다). 첨가 후, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 나트륨 하이드록사이드(20% 수성)를 사용하여 pH 10으로 염기성화하였다. 다이-t-부틸 다이카보네이트(188 g, 861 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물(300 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(200 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 석유 에터:에틸 아세테이트 = 10:1로 용리한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(65 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
(b) (2S)-t-부틸 2-(6-플루오로-4-하이드록시이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00216
테트라하이드로푸란/물(200 mL, 1:1) 중 (2S)-t-부틸 2-(4-클로로-6-플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(50 g, 140.8 mmol)의 용액에 은 니트레이트(119.7 g, 704 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각하자마자, 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 건조하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득하였다. 상기 잔사에 실온에서 아세트산(200 mL) 및 아연 분말(45.8 g, 704 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트로 여과하였다. 여액을 진공하에 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 물(500 mL)에 용해하고 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 바이카보네이트(포화 수성)로 세척하고 건조하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 석유 에터:에틸 아세테이트 = 2:1을 사용하여 정제하여 (2S)-t-부틸 2-(6-플루오로-4-하이드록시이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(35.0 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
(c) (2S)-t-부틸 2-(4,6-다이플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00217
빙 염욕에서 다이클로로메탄(60 mL) 중 (2S)-t-부틸 2-(6-플루오로-4-하이드록시이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(30 g, 88.9 mmol)의 용액에 다이에틸아미노설푸르트리플루오라이드(21.5 g, 133 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(300 mL)에 부었다. 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고 상을 다이클로로메탄(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 오일을 석유 에터:에틸 아세테이트 = 10:1의 용리 구배를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S)-t-부틸 2-(4,6-다이플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(16 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
(d) (S)-2-((1R,4S)-4,6-다이플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-137) 및 (S)-2-((1R,4R)-4,6-다이플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-138)
Figure pct00218
다이클로로메탄(L) 중 (2S)-t-부틸 2-(4,6-다이플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(5.8 g, 17.1 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 이어서 진공하에 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제하고, 이어서 키랄 분리[컬럼: AY-H(250 x 4.6 mm, 5 μm); 이동 상: n-헥산(0.1% DEA):EtOH(0.1% DEA) = 90:10]하여 (S)-2-((1R,4S)-4,6-다이플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-137, 900 mg) 및 (S)-2-((1R,4R)-4,6-다이플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-138, 860 mg)을 수득하였다.
(S)-2-((1R,4S)-4,6-다이플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-137): MS(ESI): m/z = 240[M+H]+; 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.35-7.30(m, 1H), 7.20-7.16(m, 1 H), 5.81-5.65(m, 1H), 5.24(s, 1 H), 4.51-4.48(m, 1H), 4.41-4.36(m, 1H) 3.75-3.69(m, 1H), 3.37-3.31(m, 2H), 2.06-2.1.91(m, 2H), 1.83-1.68(m, 2H).
(S)-2-((1R,4R)-4,6-다이플루오로이소크로만-1-일)피롤리딘(I-138): MS(ESI): m/z = 240[M+H]+; 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.38-7.42(m, 1 H), 7.23-7.32(m, 2 H), 5.33-5.45(m, 1 H), 5.16-5.18(m, 1 H), 4.44-4.51(m, 2 H), 3.90-4.03(m, 1 H), 3.34-3.42(m, 2 H), 1.78-2.07(m, 4 H).
실시예 1.21.2.
(2S)-2-((1R)-4,6-다이플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-135) 및 (2S)-2-((1S)-4,6-다이플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-136)
Figure pct00219
(S)-t-부틸 2-포름일피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 (S)-t-부틸 2-포름일아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1.21.1에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 (2S)-2-((1R)-4,6-다이플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-135) 및 (2S)-2-((1S)-4,6-다이플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(136)을 제조하였다.
(2S)-2-((1R)-4,6-다이플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(I-135): MS(ESI): m/z = 224[M+H]+; 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.35-7.32(m, 1H), 7.25-7.22(m, 1 H), 7.18-7.13(m, 1H) 5.89-5.72(m, 1H), 5.17-5.12(m, 2 H), 4.62-4.57(m, 1H), 4.03-3.77(m, 3H) 2.32-2.26(m, 2H).
(2S)-2-((1S)-4,6-다이플루오로이소크로만-1-일)아제티딘(136): MS(ESI): m/z = 224[M+H]+; 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.35-7.30(m, 2H), 7.22-7.17(m, 1 H), 5.72-5.61(m, 1H), 5.11-5.08(m, 2 H), 4.49-4.43(m, 1H), 4.11-4.04(m, 1H) ,3.93-3.81(m, 2H), 2.98-2.94(m, 1H), 2.60-2.56(m, 1H).
실시예 1.22. 과정 V.
실시예 1.22.1.
(1R)-6-플루오로-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-4-올(I-134)
Figure pct00220
다이클로로메탄(20 mL) 중 (S)-t-부틸 2-((R)-6-플루오로-4-하이드록시이소크로만-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(2.2 g, 6.5 mmol, 실시예 21.1에서 제조됨)의 용액에 트리플루오로아세트산(6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 이어서 진공하에 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 (1R)-6-플루오로-1-((S)-피롤리딘-2-일)이소크로만-4-올(650 mg)을 수득하였다. m/z = 238[M+H]+. 1H NMR(HCl 염, 400 MHz, MeOD): δ 7.36-7.33(m, 1H), 7.28-7.25(m, 1 H), 7.08-7.03(m, 1H) 5.22(s, 1H), 4.82-4.78(m, 1H), 4.39-4.35(m, 1H) 4.30-4.26(m, 1H), 3.46(t, J=10.4Hz, 1H), 3.38-3.28(m, 2H), 2.05-1.91(m, 2H), 1.77-1.68(m, 2H).
실시예 2. 생물 검정
실시예 2.1 시험관내 검정
특정한 화합물을 표준 과정을 사용하여 시험관내 결합 검정에 의해 시험하였다. 하기 표 2는 막 공급원, 방사선 리간드, 비특이적 결합을 정의하기 위해 사용된 리간드 및 각각의 수용체에 대한 배양 조건을 나타낸다. 이들 수용체 및 검정은 하기 예시된 바와 같이 당업자에게 잘 알려져 있다: 문헌[Abramovitz, M. et al. (2000), Biochem. Biophys. Acta., 1483:285-293](EP4, IP(PGI2)); [Aharony, D. et al. (1993), Mol. Pharmacol., 44:356-363](NK2); [Ardati, A. et al. (1997), Mol. Pharmacol., 51:816-824](NOP(ORL1)); [Bignon, E. et al. (1999), J. Pharmacol. Exp. Ther. 289:742-751](CCK1(CCKA)); [Bloomquist, B.T. et al. (1998), Biochem. Biophys. Res. Commun., 243:474-479](GAL2); [Brockhaus, M. et al. (1990), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87:3127-3131](TNF-α); [Brown, G.B.(1986), J. Neurosci., 6:2064-2070](Na+ 채널(부위 2)); [Buchan, K.W. et al. (1994), Brit. J. Pharmacol., 112:1251-1257](ETA); [Cesura, A.M. et al. (1990), Mol. Pharmacol., 37:358-366](MAO-A); [Choi, D.S. et al. (1994), FEBS Lett., 352:393-399](5-HT2B); [Clark, A.F. et al. (1996), Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 37:805-813](GR); [Couvineau, A. et al. (1985), Biochem. 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간단히 말해, 막을 관련 조건하에 시험 화합물의 존재 및 부재하에 방사선 리간드와 함께 항온처리한 후 여과하고 세척하였다. 막에 결합된 방사선 리간드의 양은 액체 섬광 계수를 사용하여 측정하였다. 총 결합(수용체 부위 및 비수용체 부위 둘 다에 대한 방사선 리간드의 결합)은 막을 방사선 리간드 단독과 항온처리하여 측정하였다. 방사선 리간드의 비특이적 결합(비수용체 부위에 대한 결합)은 비표지된 리간드(비특이적 결합을 정의하기 위해 사용된 리간드)의 포화 농도의 존재하에 막을 항온처리하여 측정하였다. 특이적 결합(오직 수용체 부위에 대한 결합)은 총 결합에서 비특이적 결합을 차감하여 계산하였다.
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
표 3은 (억제율에 의해 측정된) 시험 화합물의 특이적 결합이 50%를 초과하는 특정한 화합물 및 수용체를 나타낸다.
Figure pct00227
실시예 2.2. 신경약리학 검정( 스마트큐브 ( SmartCube : 상표))
신경 및 정신 질환 및 장애를 치료하기 위해 제공된 화합물의 유용성을 추가로 설명하기 위해, 예시 화합물을 문헌[S.L. Roberds et al., Front. Neurosci. 2011 Sep 9;5:103(doi: 10.3389/fnins.2011.00103)]("로베르드(Roberds)"에 기재된 신경약리학 스크린을 사용하여 평가하였다. 로베르드에 보고된 바와 같이, 정신 질환은 일반적으로 세포-세포 전달 또는 회로의 장애에서 야기되기 때문에, 원상태의 시스템은 질병 관련 종점에서 겸출 개선을 위해 유용하다. 이들 종점은 전형적으로 자연의 행동이고, 종종 인간 관찰 및 이해를 필요로 한다.
정신 질환과 관련한 행동 효과에 대한 다중 화합물의 실험을 촉진하기 위해, 사이코제닉스 인코포레이티드(PsychoGenics, Inc., "PGI", 미국 뉴욕주 태리타운 소재)는 화합물-처리된 마우스의 행동을 디지탈 비디오로 포착하고 컴퓨터 알고리즘으로 분석하는 자동화 시스템인 스마트큐브(상표)를 개발하였다(문헌[D. Brunner et al., Drug Discov. Today 2002, 7:S107-S112]). PGI 분석 시스템은 스마트큐브(상표)로부터의 데이타를 사용하여 시험 화합물의 행동 사인을 다양한 참조 화합물을 사용하여 수득된 행동 사인의 데이터베이스와 비교한다. (데이타베이스의 조성물뿐만 아니라 상기 방법의 확인은 로베르드에 추가로 기재된다). 이 방식으로, 항정신병약, 항불안제 및 항우울제와 같은 화합물의 주 부류와의 유사성에 의해 시험 화합물의 신경약리 효과를 예측할 수 있다.
스마트큐브(상표) 시스템은 시험 화합물의 활성이 투여된 투여량으로 신경약리 제제의 명시된 부류와 일치하는 개연성을 나타내는 활성 사인을 생성한다(예를 들어 로베르드 도 2 및 3 참조). 시험 화합물을 약제의 다중 부류와 동시에 비교하고, 이에 따라 측정된 각각의 행동 효과(예를 들어, 항불안제 활성, 진통제 활성, 등)에 대하여 별개의 개연성을 동시에 생성하였다. 하기 표 4에서는, 다음과같이 측정된 각각의 행동 효과에 대하여 이들 개연성을 기록하였다.
Figure pct00228
여기서, LOQ는 정량 한계이다.
제공된 화합물을 파르마솔브(Pharmasolve: 상표)(N-메틸-2-피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜의 혼합물에 용해하고, 행동 시험을 하기 15분 전에 i.p.에 주사하였다. 측정된 각각의 행동 효과에 대하여, 가장 효과적인 용량에 대한 결과를 나타내었다.
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
DP: 항우울제; AX: 항불안제; SD: 진정 수면제; PS: 항정신병약; MS: 기분 안정제; AD: ADHD; CE: 인지 향상 약물; AG: 진통제; XG: 불안유도제; HA: 환각제; UN: 비특성화 CNS 활성.
본 발명의 일부 실시양태를 하기에 열거하였다. 상기 제시에서, 실시양태 자체가 명확히 "또는 이의 약학적으로 허용되는 염"을 인용하거나 궁극적으로 열거된 실시양태를 지칭하는 또 다른 열거된 실시양태를 참조하여 "화합물"을 인용하는 실시양태는, 자유 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 통상적으로, "또는 이의 약학적으로 허용되는 염"이란 어구는 화합물의 구조식이 명확히 인용될 때 명확하게 인용되지만, 약학적으로 허용되는 염의 포함 또는 배제시 차이는 그렇게 함으로써 의도되지 않는다. 예를 들어, 실시양태 1 및 6은 둘 다 자유 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 둘 다 포함하는 것으로 의도된다.
실시양태 1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]
Figure pct00233
상기 식에서,
A는
Figure pct00234
이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n1은 1, 2 또는 3이고;
n2는 0 또는 1이고;
n3은 0 또는 1이고;
R은 -H 또는 C1-C3 알킬이고;
Ra는 -H 또는 C1-C3 알킬이고;
R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, -OH, -NH2, C1-C3 알킬, -OR7, -NHR7, -N(R7)R7, -CN, 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이되,
의 경우에 R7은 독립적으로 비치환된 C1-C2 알킬 또는 1 내지 3개의 할로로 치환된 C1-C2 알킬이고,
각각의 경우에 C1-C3 알킬은 독립적으로 비치환되거나 1 내지 3개의 할로로 치환되고,
페닐 또는 헤테로아릴은 비치환되거나, 할로, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, 에틸, -CF3 및 -CN으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되고, 임의적으로,
1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O-, -O-C(CH3)2-O-, -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-를 형성하고;
각각의 경우에 R5는 독립적으로 할로, -CH3 또는 에틸이고;
각각의 경우에 R6은 독립적으로 할로, -CH3, 에틸 또는 -OH이고;
w는 0, 1, 또는 2이고;
Z는 C 또는 O이되;
상기 화합물은
Figure pct00235
는 아니다.
실시양태 2. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 실시양태 1에 따른 화합물:
[화학식 Ia]
Figure pct00236
.
실시양태 3. 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 실시양태 1에 따른 화합물:
[화학식 Ib]
Figure pct00237
.
실시양태 4. 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 실시양태 1에 따른 화합물:
[화학식 Ic]
Figure pct00238
.
실시양태 5. 하기 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 실시양태 1에 따른 화합물:
[화학식 Id]
Figure pct00239
.
실시양태 6. Z가 C인, 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 7. n2가 0이고, n3이 0인, 실시양태 6의 화합물.
실시양태 8. n2 및 n3 중 하나가 0이고 나머지가 1인, 실시양태 6의 화합물.
실시양태 9. n2가 1이고, n3이 1인, 실시양태 6의 화합물.
실시양태 10. n2가 1이고, Z가 O인, 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 11. n3이 1인, 실시양태 10의 화합물.
실시양태 12. 하기 화학식 I-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 실시양태 1에 따른 화합물:
[화학식 I-C]
Figure pct00240
.
실시양태 13. n1이 1인, 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 14. n1이 2인, 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 15. n1이 3인, 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 16. R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상이 -H인, 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 17. R1, R2, R3 및 R4 중 3개 이상이 -H인, 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 18. 5- 또는 6-원 헤테로아릴이 1개 이상의 질소 고리 원자를 갖고, 비치환되거나 할로, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, 에틸, -CF3, 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택된 1개의 기로 치환되는, 실시양태 1 내지 17 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 19. 헤테로아릴이 비치환된 피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 또는 옥사졸릴인, 실시양태 18의 화합물.
실시양태 20. 헤테로아릴이 비치환된 피리딜 또는 이속사졸릴인, 실시양태 18의 화합물.
실시양태 21. R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개가 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O- 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성하는, 실시양태 1 내지 16 및 18 내지 20 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 22. R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개가 함께 -O-CH2-O-를 형성하는, 실시양태 21의 화합물.
실시양태 23. Ra가 -H인, 실시양태 1 내지 22 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 24. R이 -H인, 실시양태 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 25. 각각의 경우에 R5가 -F 또는 -CH3인, 실시양태 1 내지 24 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 26. 각각의 경우에 R6이 -F 또는 -CH3인, 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 27. 각각의 경우에 R6이 -CH3인, 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 28. m이 0인, 실시양태 1 내지 24, 26 및 27 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 29. w가 0인, 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 30. m이 0이고 w가 0인, 실시양태 1 내지 24 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 31. R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, -OR7 또는 -CN인, 실시양태 1 내지 30 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 32. R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 -H, -F, -CH3, -OCH3, 또는 -CN인, 실시양태 1 내지 30 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 33. 실시양태 1 내지 32 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물.
실시양태 34. 실시양태 1 내지 32 중 어느 하나에 따른 화합물을 효과량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 신경 또는 정신 장애의 치료 방법.
실시양태 35. 신경 또는 정신 장애가 주 우울증, 정신분열증, 양극성 장애, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 또는 외상후 스트레스 장애(PTSD)인, 실시양태 34에 따른 방법.
실시양태 36. 신경 또는 정신 장애가 양극성 장애, 조증, 정신병, 또는 정신분열증인, 실시양태 34에 따른 방법.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00241

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00242
    이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n1은 1, 2 또는 3이고;
    n2는 0 또는 1이고;
    n3은 0 또는 1이고;
    R은 -H 또는 C1-C3 알킬이고;
    Ra는 -H 또는 C1-C3 알킬이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, -OH, -NH2, C1-C3 알킬, -OR7, -NHR7, -N(R7)R7, -CN, 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이되,
    각각의 경우에 R7은 독립적으로 비치환된 C1-C2 알킬 또는 1 내지 3개의 할로로 치환된 C1-C2 알킬이고,
    각각의 경우에 C1-C3 알킬은 독립적으로 비치환되거나 1 내지 3개의 할로로 치환되고,
    페닐 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, 에틸, -CF3 및 -CN으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되고, 임의적으로,
    R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O-, -O-C(CH3)2-O-, -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-를 형성하고;
    각각의 경우에 R5는 독립적으로 할로, -CH3 또는 에틸이고;
    각각의 경우에 R6은 독립적으로 할로, -CH3, 에틸 또는 -OH이고;
    w는 0, 1 또는 2이고;
    Z는 C 또는 O이되;
    상기 화합물이
    Figure pct00243
    는 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00244
    .
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00245
    .
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ic]
    Figure pct00246
    .
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Id]
    Figure pct00247
    .
  6. 제 1 항에 있어서,
    Z가 C인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    n2가 0이고, n3이 0인 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    n2 및 n3 중 하나가 0이고 나머지가 1인 화합물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    n2가 1이고, n3이 1인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    n2가 1이고, Z가 O인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    n3이 1인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I-C]
    Figure pct00248
    .
  13. 제 1 항에 있어서,
    n1이 1인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    n1이 2인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    n1이 3인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상이 -H인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4 중 3개 이상이 -H인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    5- 또는 6-원 헤테로아릴이 1개 이상의 질소 고리 원자를 갖고, 할로, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, 에틸, -CF3 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택된 1개의 기로 치환되는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    헤테로아릴이 비치환된 피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 또는 옥사졸릴인 화합물.
  20. 제 18 항에 있어서,
    헤테로아릴이 비치환된 피리딜 또는 이속사졸릴인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개가 함께 -O-CH2-O-, -O-CH(CH3)-O- 또는 -O-C(CH3)2-O-를 형성하는 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4 중 인접한 2개가 함께 -O-CH2-O-를 형성하는 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    Ra가 -H인 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    R이 -H인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    각각의 경우에 R5가 -F 또는 -CH3인 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서,
    각각의 경우에 R6이 -F 또는 -CH3인 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    각각의 경우에 R6이 -CH3인 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서,
    m이 0인 화합물.
  29. 제 1 항에 있어서,
    w가 0인 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서,
    m이 0이고, w가 0인 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 -H, 할로, C1 -C3 알킬, -OR7 또는 -CN인 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 -H, -F, -CH3, -OCH3 또는 -CN인 화합물.
  33. 제 1 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물.
  34. 제 1 항에 따른 화합물을 효과량으로 신경 또는 정신 장애 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 신경 또는 정신 장애의 치료 방법.
  35. 제 34 항에 있어서,
    신경 또는 정신 장애가 주 우울증, 정신분열증, 양극성 장애, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 또는 외상후 스트레스 장애(PTSD)인 방법.
  36. 제 34 항에 있어서,
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