KR20170134019A - 신규의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(r)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴) 페룰린산염 및 그의 제조방법 - Google Patents
신규의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(r)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴) 페룰린산염 및 그의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 DPP-4 억제제인 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴)의 신규한 염인 리나글립틴 페룰린산염 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 리나글립틴 페룰린산염은 리나글립틴과 페룰린산을 반응시켜 제조한 결정성 산부가염으로서 안정성, 특히 열 및 광안정성 등의 물리화학적 성질이 우수할 뿐만 아니라, 염 제조시 순도 개선효과가 우수하여 고순도 의약품의 대량 생산에 적용이 용이하다.
Description
본 발명은 하기 화학식 2의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴, Linagliptin)의 신규염 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 리나글립틴과 페룰린산을 반응시켜 제조한 결정성의 리나글립틴 페룰린산염 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 2]
상기 화학식 2의 산이 부가되지 않은 유리 화합물은 대한민국 특허 등록 제 0883277호, 제 1150449호 및 국제 공개공보 제WO 2002/068420호, 제WO 2004/018467호에 개시된 DPP-4 억제제로서 제2형 당뇨병, 비만 및 관련 질환들을 치료하는데 치료학적 가치를 갖는다.
이 유리 화합물의 결정 형태는 대한민국 특허 등록 제 1452915호 및 국제 공개공보 WO 제2007/128721호에 기술되어 있는데, 다형체 A 및 B가 바람직한 결정 형태로 기술되어 있다. 상기 특허에서 다형태 A와 B는 2가지 에난티오트로픽(enantiotropic) 다형태의 혼합물로서 존재함이 밝혀져 있으며, 상기 2가지 다형태가 상호 변환되는 온도는 25 ± 15℃이다. 다형태 혼합물을 40℃ 초과의 온도로 가열함으로써 수득 될 수 있는 순수한 고온 형태(다형태 A)는 206 ± 3℃에서 용융되며, X선 분말 회절 스펙트럼에서 11.49Å, 7.60Å, 7.15Å, 3.86Å, 3.54Å 및 3.47Å의 d 값에서 특징적인 반사를 보여준다고 한다. 저온 형태(다형태 B)는 10℃ 미만의 온도로 냉각시킴으로써 수득 되고, X선 분말 회절 스펙트럼에서 11.25Å, 9.32Å, 7.46Å, 6.98Å, 및 3.77Å의 d 값에서 특징적인 반사를 보여준다고 한다. 상기 특허에 언급된 바와 같이 다형태 A와 B는 에난티오트로픽(enantiotropic) 관계이다. 특히 다형태 A, B형의 열역학적 안정성의 교차는 25 ± 15℃로 상기 교차점을 초과하는 온도에서는 A형이 B형에 비해 열역학적으로 더 안정하고, 상기 교차점보다 낮은 온도에서는 B형이 A형에 비해 열역학적으로 더 안정함을 나타낸다고 기술되어 있다. 또한, 상기의 대한민국 특허 등록 제 1452915호 실시예 1에서는 결정형 A형의 DSC 다이어그램에서 약 25℃의 흡열 피크를 확인할 수 있는데, 이 온도에서 2개의 에난티오트로픽 결정성 변형물인 A와 B사이에 가역적인 고체-고체 상전이가 이루어진다고 기술되어 있다. 이처럼 다형태 A와 B의 열역학적 교차는 25 ± 15℃에서 이루어지며, 이 교차점은 상온의 온도 조건이 포함되어 있어 의약품을 가공하는 동안 잠재적으로 한 결정 형태에서 또 다른 결정 형태로의 전환을 일으킬 수 있다. 그러므로 다형태 A와 B는 일정한 품질을 유지하여야 하는 의약품의 제조에 적합한 결정형이 아니다. 또한, 상기 특허에 기술되어 있는 C, D, E 다형태들도 의약품으로는 사용이 적절치 않은 다형태들인데, 그 이유는 다형태 C는 DSC 다이어그램에서 전범위의 신호가 관찰되는 반수화물 또는 일수화물 영역에서 정확한 화학량론비를 갖지 못하는 수화물 상이고, 다형태 D는 다형태 C를 30 내지 100℃의 온도로 가열하거나, 또는 이 온도로 건조되는 경우 수득되므로 정확한 수득량을 통제하기가 곤란한 결정형이다. 또한, 다형태 E는 다형태 D가 용융된 경우에 수득되는 고온에서만 존재하는 준안정성 상태의 결정성 변형물임으로 C, D, E 다형태들도 일정한 품질을 유지하고, 안정성을 가져야 하는 의약품으로 사용이 적절치 않은 결정형들이다.
추가적으로 유리 염기 형태의 리나글립틴은 다양한 유기용매들을 이용한 재결정 연구에서 정제효과가 좋지 않은 것이 확인되었는데, 특히 순도 개선을 위한 재결정화 공정을 위해 상온 이상으로 가온하면 제거하기 어려운 특정 유연물질이 증가되어 높은 순도로 제조하기가 용이하지 않음이 확인되었다. 또한, 본 발명자들이 실시한 안정성 실험에서 리나글립틴 유리 화합물은 장시간 보관하면 온도, 빛 또는 습도에 의해 순도가 서서히 저하됨을 확인하였다. 이러한 낮은 안정성은 활성성분이 분해되어 함량이 낮아짐으로써 약효가 감소하고, 유연물질이 증가하여 예기치 못한 부작용을 야기할 수도 있는데, 이는 리나글립틴 유리 화합물이 약물로 제조되거나 보관하기 어려운 측면을 나타낸다.
국제 공개공보 제WO 2010/072776호에서는 리나글립틴의 산 부가염, 특히 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산 부가염들이 개시되어 있으나, 유리 화합물과 비교한 어떠한 물리화학적 특성이 언급되어 있지 않다. 국제 공개공보 제WO 2010/072776호에서는 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 무기산인 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산과 유기산인 아세트산, 벤젠설폰산, 시트르산, 겐티스산, 타르타르산 등 총 63개의 유기산들이 기술되어 있으나, 이는 나열에 불가한 것으로 DSC, XRD 등 물질을 규명하는 분석데이터만 기재되어 있을 뿐, 기존 리나글립틴 유리 화합물과의 차별화된 특성에 대한 기재는 전혀 없다. 이에 상기 특허를 통하여서는 리나글립틴 산 부가염들이 리나글립틴 유리 화합물에 비해 어떠한 물리화학적 특성이나 안정성이 개선되었는지에 대해 전혀 확인할 수가 없다.
본 발명은 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴)보다 우수한 물리화학적 성질과 높은 안정성 및 순도를 가지는 신규의 리나글립틴 페룰린산염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이에 본 발명자들은 이러한 문제점을 타개하기 위하여 여러 방면으로 모색하던 중, 화학식 1의 페룰린산염이 결정성을 가지며, 결정화 시 순도 개선 효과가 크고, 조해하지 않을 뿐 아니라 온도, 수분 및 빛에 대한 안정성이 월등히 개선되었다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
페룰린산은 1866년 식물의 레진에서 추출하여 명명한 것으로서(H. Hlasiwetz, et al., Ann., 138, p61, 1866), 식물의 세포벽에 풍부하게 들어 있는 성분으로 활성산소를 중화하는 항산화 작용 및 혈당강하와 콜레스테롤 저하 효과가 있는 물질이다. 페룰린산은 문헌상 LD50(rat, 경구투여)이 2,133 ~ 2,445 mg/kg이며, 식품첨가물로도 활용되는 물질로 체내에 문제를 일으키거나, 위험을 초래하지 않는 안전한 유기산이다(Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 49, n. 3, 2013, p395 ~ 411). 이에 페룰린산은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 이는 환자에게 비교적 비독성이고, 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 2의 유리화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않음을 예상할 수 있다.
또한, 놀랍게도 본 발명에서 확인한 리나글립틴 페룰린산염은 유리화합물인 리나글립틴 결정형과 기타 염들에 비하여 경시변화에 따른 유연물질의 발생을 극소화시킬 수 있어, 리나글립틴 페룰린산염을 함유하는 제품의 보관 과정에서 불순물 생성량을 크게 낮추어 제제의 안정성을 높일 수 있다.
일반적으로 의약품이 항상 일정한 효과를 발휘하기 위해서는 제품의 제조 직후뿐만 아니라 보관 기간 중 활성성분의 함유량 저하를 억제해야 하는 것은 물론, 동일 기간 중에 활성성분의 분해물 즉, 불순물 또는 유연물질의 증가를 최소한으로 억제시켜야만 한다. 이에 본 발명에서 확보한 리나글립틴 페룰린산염은 놀랍게도 약물의 안정성을 크게 개선시켜 약물의 보관기간 중 활성성분의 함량을 유지하여 약학 조성물의 활성성분으로서 매우 유용하고, 뿐만 아니라 높은 정제 효과로 인하여 고순도 의약품 제조에도 효과적으로 활용될 수 있다.
이는 하기 실험예 1, 2, 3의 결과에서와 같이 리나글립틴 결정형 A, C와 기타 공지의 염들인 염산염, 겐티스산염, 타르타르산염들과의 안정성 실험에서도 리나글립틴 페룰린산염의 탁월한 안정성을 확인할 수 있으며, 특히 빛에 불안정한 것으로 알려진 리나글립틴을 페룰린산염으로 제조하였을 때에는 놀랍게도 광안정성이 획기적으로 개선됨을 확인할 수 있었다. 이러한 광안정성의 개선은 약물의 제조 및 보관에 있어서 중요한 측면으로서 약물의 안정성 개선에 크게 기여한다.
또한, 리나글립틴 페룰린산염은 순도 99.8% 이상의 고순도로 제조가 가능한데, 이것은 페룰린산의 특징적인 효과로 조 리나글립틴이 유기용매 중에서 페룰린산과 반응하여 리나글립틴 페룰린산염으로 제조되며, 결정화 과정에서 다수의 유연물질들이 배제되어 순도가 개선되고, 리나글립틴 페룰린산염의 높은 안정성으로 인해 가온 정제되는 추가 공정에서도 순도 개선효과가 크기 때문이다. 이에 반해 기타 염들은 열적인 안정성이 낮기 때문에 조 리나글립틴을 이용하여 염 합성 후 가온 정제 과정을 거치면 오히려 순도가 저하되는 것을 확인할 수 있었다.
상기 목적에 따라 본 발명은 화학식 1의 페룰린산염을 제공함을 목적으로 하고, 또한, 상기 화학식 1의 페룰린산염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명에 따르면 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴)의 페룰린산염은 열, 수분 및 빛에 대한 안정성이 우수하여DPP-4 억제제로서 제2형 당뇨병, 비만 및 관련 질환들을 치료하는데 치료학적 가치가 있는 약제학적 조성물의 유효성분으로 장기간 고품질을 유지할 수 있다. 이는 장시간 약물 함량이 유지되어 약효가 보존되며, 유연물질의 생성이 억제되어 예기치 못한 부작용을 줄일 수 있으므로 제약 산업에 유용하게 응용될 수 있다. 이에 본 발명의 효과를 하기에 자세히 기술한다.
1) 본 발명은 고순도(순도 99.8% 이상)의 리나글립틴 페룰린산염의 제조방법
을 제공한다.
2) 본 발명에서 사용하는 페룰린산은 식품첨가물로 사용되고 있는 물질로 인체에 유해하지 않기 때문에 산업적으로 안전하게 리나글립틴 페룰린산염을 제조할 수 있다.
3) 본 발명의 리나글립틴 페룰린산염은 유리 화합물인 리나글립틴에 비하여 빛, 온도 및 습도에 따른 안정성이 우수하여, 약제학적 조성물의 유효성분으로 장기간 고품질을 유지할 수 있다.
도 1은 리나글립틴 산부가염 및 유리화합물들의 가속 조건(40 ℃ / 75% RH)에서의 시간에 따른 함량(%) 변화를 비교한 것이다.
도 2는 리나글립틴 산부가염 및 유리화합물들의 열안정성을 확인하기 위해 가혹조건(60 ℃, 80 ℃)에서의 시간에 따른 함량(%) 변화를 비교한 것이다.
도 3은 리나글립틴 페룰린산염 및 유리화합물들의 광안정성 실험 결과에 따른 함량(%) 변화를 비교한 것이다.
도 4는 본 발명에 따른 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴) 페룰린산염의 분말 X-선 회절 분광도(Powder X-ray Diffraction pattern)를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따른 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴) 페룰린산염의 시차주사열량도(Differential Scanning Calorimeter)를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명에 따른 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴) 페룰린산염의 열중량분석(Thermo Gravimetric Analysis)을 나타낸 것이다.
도 2는 리나글립틴 산부가염 및 유리화합물들의 열안정성을 확인하기 위해 가혹조건(60 ℃, 80 ℃)에서의 시간에 따른 함량(%) 변화를 비교한 것이다.
도 3은 리나글립틴 페룰린산염 및 유리화합물들의 광안정성 실험 결과에 따른 함량(%) 변화를 비교한 것이다.
도 4는 본 발명에 따른 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴) 페룰린산염의 분말 X-선 회절 분광도(Powder X-ray Diffraction pattern)를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따른 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴) 페룰린산염의 시차주사열량도(Differential Scanning Calorimeter)를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명에 따른 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴) 페룰린산염의 열중량분석(Thermo Gravimetric Analysis)을 나타낸 것이다.
본 발명은 DPP-4 억제제인 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴)의 신규한 염인 리나글립틴 페룰린산염 및 이의 제조방법에 관한 것으로 리나글립틴의 산부가염 형태인 리나글립틴 페룰린산염으로 약물의 안정성을 향상시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 있어서, 리나글립틴 페룰린산염은 순도 99.7% 이상, 바람직하게는 순도 99.8% 이상의 고순도로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 리나글립틴 페룰린산염은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 리나글립틴과 화학식 3의 페룰린산을 유기용매 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
[반응식 1]
본 발명에 따른 리나글립틴 페룰린산염의 제조방법을 상세히 설명하면,
1) 리나글립틴 유리염기를 알코올에 넣고 용해시키는 단계;
2) 상기 제1단계에서 리나글립틴 유리염기를 용해시킨 용액에 페룰린산을 넣고 가열 교반하는 단계; 및
3) 상기 제2단계에서 가열 교반시킨 용액을 상온 또는 상온 이하의 온도로 냉각, 교반하여 결정화시켜 리나글립틴 페룰린산염을 수득하는 단계로 제조할 수 있다.
본 발명에서 리나글립틴 유리염기는 공지된 방법으로 직접 제조한 것이나 구입한 것일 수 있으며, 반응 용매는 극성 양성자성 용매인 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, t-부탄올에서 단일 또는 혼합용매로 이루어진 군에서 선택되어 사용한다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 페룰린산은 리나글립틴 유리염기에 대하여 1당량 내지 2당량 사용하는 것이 바람직하며, 1.0 당량 내지 1.5 당량 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 본 발명에서 반응용매인 알코올 용매는 리나글립틴 유리염기의 1g 에 대하여 5 내지 50㎖ 사용하는 것이 바람직하며, 리나글립틴 유리염기 1g에 대하여 10 내지 30㎖ 사용하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 따라 제조한 리나글립틴 페룰린산염(화학식 1)은 리나글립틴 유리염기(화학식 2)와 페룰린산(화학식 3)이 1:1로 결합하고 있으며, 융점이 155.0 ~ 160℃인 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
본 발명의 리나글립틴 페룰린산염은 X-선 분말 회절분석에서 적어도 7.06, 8.64, 12.95, 14.30 및 24.00 ± 0.2°의 2Θ의 회절 각도에서 피크를 가지며, 특징적으로 7.06, 8.64, 12.95, 14.30, 14.67, 16.78, 20.07, 23.35, 24.00, 27.50 및 29.17 ± 0.2°에서 X선 분말 회절피크를 나타내는 결정형의 화합물이다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[
실시예
1]
리나글립틴
페룰린산염
합성
대한민국 특허 등록 제 1150449호 실시예 2 제조방법에 따라 제조 후 농축한 조 리나글립틴20.0g을 메탄올 400.0㎖의 양을 가하여 용해시킨 뒤 페룰린산 1몰당량을 첨가한다. 침전이 관찰되면 1시간 동안 환류교반 한 뒤 가열을 멈추고 용액을 서서히 냉각, 현탁액을 상온에서1야 교반 시킨다. 현탁액을 0 ~ 5℃로 냉각시킨 후 1시간 동안 교반시킨 뒤 흡입여과 후, 결정을 메탄올로 세척하고 25℃ 진공에서 건조하여 24.0g의 리나글립틴 페룰린산염을 수득한다. (수율 85%, 순도 99.63%)
1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6): δ 8.24(d, 1H), 7.90(td, 1H), 7.80(d, 1H), 7.67(td, 1H), 7.41(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.03(dd, 1H), 6.77(d, 1H), 6.34(d, 1H), 5.31(s, 2H), 4.90(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.67(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.03(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.88(s, 3H), 2.84(m, 1H), 1.89(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.77(s, 3H), 1.64(m, 1H), 1.31(m, 1H)
13C NMR(100.61MHz, DMSO-d6): δ 169.1, 168.8, 161.0, 155.9, 153.3, 150.9, 149.0, 148.6, 147.9, 147.6, 142.0, 134.1, 127.8, 127.1, 126.3, 125.7, 122.5, 122.1, 118.8, 115.5, 110.8, 103.3, 81.2, 73.8, 55.6, 55.6, 49.8, 46.8, 45.6, 35.4, 31.3, 29.4, 22.9, 21.6, 3.1
[
실시예
2]
리나글립틴
페룰린산염
정제
실시예 1에서 제조한 리나글립틴 페룰린산염 24.0g에 메탄올 480.0㎖를 가한 뒤 1시간 동안 환류교반시킨 후 가열을 멈추고 용액을 서서히 냉각, 현탁액을 상온에서1야 교반 시킨다. 현탁액을 0 ~ 5℃로 냉각시킨 후 1시간 동안 교반시키고, 흡입여과한 후, 결정을 메탄올로 세척하고 25℃ 진공에서 건조하여 22.08g의 리나글립틴 페룰린산염을 수득한다. (수율 92%, 순도 99.90%)
[
참고예
1]
리나글립틴
다형체
A형 합성
대한민국 특허 등록 제 1150449호 실시예 2 제조방법에 따라 제조 후 농축한 조 리나글립틴5.0g에 25.0㎖ 순수 에탄올을 넣어 환류시키고, 고온용액을 활성탄을 통해 여과한다. 여액을 20℃로 냉각하고, 결정화시킨 후, 용액에 3-급 부틸메틸에테르 10.0㎖를 적가한다. 이어서 현탁액을 0 ~ 5℃로 냉각시킨 후 1시간 동안 교반 한 뒤 흡입여과하고, 결정을 3급-부틸메틸에테르로 세척하여 25℃에서 진공 건조시킨다.(수율 70%(3.5g), 순도 99.32%)
[
참고예
2]
리나글립틴
다형체
A형 제조 방법
실시예2에서 제조한 고순도 리나글립틴 페룰린산염5.52g을 디클로로메탄 165㎖ 및 상수 165㎖에 용해시킨다. 이어 10% NaOH 수용액 8.3㎖를 가하여 교반시킨 뒤 유기층을 분리해 낸다. 상수층을 디클로로메탄 83.0㎖로 추가 추출한 뒤, 유기층을 합하여 5% NaCl 수용액 55.0㎖로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 농축한다. 농축된 리나글립틴에 에탄올 12.0㎖를 가하여 가온 용해 후 냉각시킨 뒤 결정화가 시작된 후, 3급-부틸메틸에테르 24.0㎖로 희석시킨다. 현탁액을 상온에서 1야 교반 시킨다. 현탁액을 0 ~ 5℃로 냉각 후 1시간 동안 교반하고, 흡입여과한 후 결정을 3급-부틸메틸에테르로 세척하고 25℃에서 진공 건조시킨다.(수율 90%(3.52g), 순도 99.86%)
[
참고예
3]
리나글립틴
다형체
C형 제조 방법
실시예2에서 제조한 고순도 리나글립틴 페룰린산염 1.0g을 디클로로메탄 30.0㎖와 상수 30.0㎖로 용해시킨다. 이어 10% NaOH 수용액 1.5㎖를 가하여 10분간 교반 뒤 유기층을 분리해 낸다. 상수층을 디클로로메탄 15.0㎖로 추가 추출한 뒤, 유기층을 합하여 5% NaCl 수용액 10.0㎖로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 농축한다. 농축된 리나글립틴을 메탄올 2.0㎖로 가온 용해시킨 후 냉각하고, 결정화가 시작된 후, 3급-부틸메틸에테르 8.0㎖로 희석시킨다. 이어서 현탁액을 0 ~ 5℃로 냉각 후 1시간 동안 교반하고, 흡입여과한 후, 결정을 3급-부틸메틸에테르로 세척하고 25℃에서 진공 건조시킨다. (수율 82%(0.82g), 순도 99.86%)
[
참고예
4]
리나글립틴
염산염 합성
실시예2에서 제조한 고순도 리나글립틴 페룰린산염 1.0g을 디클로로메탄 30.0㎖와 상수 30.0㎖로 용해시킨다. 이어 10% NaOH 수용액 1.5㎖를 가하여 10분간 교반 뒤 유기층을 분리해 낸다. 상수층을 디클로로메탄 15.0㎖로 추가 추출한 뒤, 유기층을 합하여 5% NaCl 수용액 10.0㎖로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 농축한다. 농축된 리나글립틴을 에탄올 8.0㎖로 가온 용해 후 에탄올에 용해된 HCl 1몰당량을 가열용액에 가한다. 그 후 가열을 제거하고 용액을 서서히 냉각하여, 현탁액을 상온에서1야 교반시킨다. 이어서 현탁액을 0 ~ 5℃로 냉각시킨 후 1시간 동안 교반하고 흡입여과한 후, 결정을 에탄올로 세척하여 25℃에서 진공 건조시킨다.(수율 83%(1.07g), 순도 99.84%)
1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6): δ 8.20(d, 1H), 7.88(td, 1H), 7.78(d, 1H), 7.64(t, 1H), 5.32(s, 2H), 4.95(qd, 2H), 3.73(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.37(m, 1H), 3.20(m, 2H), 2.86(s, 3H), 2.03(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.77(s, 3H), 1.69(m, 2H)
[
참고예
5]
리나글립틴
겐티스산염
합성
실시예2에서 제조한 고순도 리나글립틴 페룰린산염 1.0g을 디클로로메탄 30.0㎖와 상수 30.0㎖로 용해시킨다. 이어 10% NaOH 수용액 1.5㎖를 가하여 10분간 교반시킨 뒤 유기층을 분리해 낸다. 상수층을 디클로로메탄 15.0㎖로 추가 추출한 뒤, 유기층을 합하여 5% NaCl 수용액 10.0㎖로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 농축한다. 농축된 리나글립틴을 에탄올 8.0㎖로 가온 용해 후 겐티스산(2,5-디히드록시벤조산) 1몰당량을 가열용액에 가한다. 그 후 가열을 제거하고 용액을 서서히 냉각하여, 현탁액을 상온에서1야 교반시킨다. 이어서 현탁액을 0 ~ 5℃로 냉각시킨 후 1시간 동안 교반하고 흡입여과한 후, 결정을 에탄올로 세척하여 25℃에서 진공 건조시킨다. (수율 91%(1.2g), 순도 99.66%)
1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6): δ 8.22(d, 1H), 7.90(t, 1H), 7.79(d, 1H), 7.66(t, 1H), 7.15(d, 1H), 6.64(dd, 1H), 6.49(d, 1H), 5.33(s, 2H), 4.93(q, 2H), 3.74(d, 1H), 3.51(m, 3H), 3.39(s, 3H), 3.21(m, 3H), 2.87(s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.77(s, 3H), 1.69(m, 2H)
[
참고예
6]
리나글립틴
타르타르산염
합성
실시예2에서 제조한 고순도 리나글립틴 페룰린산염 1.0g을 디클로로메탄 30.0㎖와 상수 30.0㎖로 용해시킨다. 이어 10% NaOH 수용액 1.5㎖를 가하여 10분간 교반시킨 뒤 유기층을 분리해 낸다. 상수층을 디클로로메탄 15.0㎖로 추가 추출한 뒤, 유기층을 합하여 5% NaCl 수용액 10.0㎖로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 농축한다. 농축된 리나글립틴을 메탄올 20.0㎖로 용해 후 타르타르산1몰당량을 용액에 가한다. 그 후 현탁액을 30분간 환류 교반시킨 뒤 서서히 냉각하여, 현탁액을 상온에서 1야 교반시킨다. 이어서 현탁액을 0 ~ 5℃로 냉각시킨 후 1시간 동안 교반하고 흡입여과한 후, 결정을 메탄올로 세척하여 25℃에서 진공 건조시킨다. (수율 73%(0.84g), 순도 99.84%)
1H NMR(400.13MHz, DMSO-d6): δ 8.21(d, 1H), 7.88(t, 1H), 7.78(d, 1H), 7.64(t, 1H), 5.32(s, 2H), 4.92(qd, 2H), 3.94(s, 1H), 3.73(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.20(m, 1H), 3.13(m, 2H), 2.86(s, 3H), 2.00(m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.76(s, 3H), 1.64(m, 2H)
<
실험예
1> 열과 수분에 대한 안정성 비교 실험(가속시험, 40 ± 2 ℃, 75 ± 5% RH)
상기 실시예 2에서 수득한 리나글립틴 페룰린산염과 참고예 2, 3에서 수득한 리나글립틴 유리화합물 A, C형 결정형 및 참고예 4, 5, 6에서 수득한 리나글립틴 염산염, 겐티스산염, 타르타르산염 시료를 각각 50 mg씩 유리 용기에 넣고 40 ± 2 ℃, 75 ± 5% RH에서 보관하였다. 1주, 2주 및 4주 후에 시료를 5 mg씩 취하여 HPLC를 이용하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 시험 화합물 | 초기 | 1주 | 2주 | 4주 | |
| 실시예 2 | 리나글립틴 페룰린산염 |
99.90% | 99.83% | 99.76% | 99.74% |
| 참고예 2 | 리나글립틴 A형 결정 |
99.86% | 99.76% | 99.69% | 99.65% |
| 참고예 3 | 리나글립틴 C형 결정 |
99.86% | 99.76% | 99.68% | 99.44% |
| 참고예 4 | 리나글립틴 염산염 |
99.84% | 99.63% | 99.60% | 99.33% |
| 참고예 5 | 리나글립틴 겐티스산염 |
99.66% | 99.18% | 99.15% | 98.95% |
| 참고예 6 | 리나글립틴 타르타르산염 |
99.84% | 99.76% | 99.68% | 99.65% |
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있듯이, 리나글립틴 페룰린산염은 리나글립틴 유리화합물에 비해 가속 안정성이 상대적으로 우수한 것을 확인할 수 있으며, 리나글립틴 염산염, 겐티스산염, 타르타르산염과 비교해서도 가속조건에서 상대적으로 안정성을 가지고 있음을 확인할 수 있다(도1 참고).
<
실험예
2> 고체상태의 가혹 안정성 비교 실험(온도 가혹시험, 60 ℃, 80 ℃)
상기 실시예 2에서 수득한 리나글립틴 페룰린산염과 참고예 2, 3에서 수득한 리나글립틴 유리화합물 A, C형 결정형 및 참고예 4, 5, 6에서 수득한 리나글립틴 염산염, 겐티스산염, 타르타르산염 시료를 각각 50 mg씩 유리 용기에 넣고 60, 80℃에서 보관하였다. 1일, 4일, 1주, 2주 및 4주 후에 시료를 5 mg씩 취하여 HPLC를 이용하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 2, 3에 나타내었다.
| 시험 화합물 | 60℃ | ||||||
| 초기 | 1일 | 4일 | 1주 | 2주 | 4주 | ||
| 실시예 2 | 리나글립틴 페룰린산염 |
99.90% | 99.86% | 99.84% | 99.82% | 99.76% | 99.71% |
| 참고예 2 | 리나글립틴 A형 결정 |
99.86% | 99.82% | 99.66% | 99.57% | 99.47% | 99.36% |
| 참고예 3 | 리나글립틴 C형 결정 |
99.86% | 99.80% | 99.61% | 99.29% | 99.18% | 99.00% |
| 참고예 4 | 리나글립틴 염산염 |
99.84% | 99.73% | 99.68% | 99.37% | 99.34% | 99.25% |
| 참고예 5 | 리나글립틴 겐티스산염 |
99.66% | 99.25% | 99.02% | 98.49% | 98.30% | 97.65% |
| 참고예 6 | 리나글립틴 타르타르산염 |
99.84% | 99.76% | 99.68% | 99.51% | 99.37% | 99.33% |
| 시험 화합물 | 80℃ | ||||||
| 초기 | 1일 | 4일 | 1주 | 2주 | 4주 | ||
| 실시예 2 | 리나글립틴 페룰린산염 |
99.90% | 99.86% | 99.81% | 99.77% | 99.68% | 99.61% |
| 참고예 2 | 리나글립틴 A형 결정 |
99.86% | 99.65% | 99.37% | 99.30% | 99.19% | 98.92% |
| 참고예 3 | 리나글립틴 C형 결정 |
99.86% | 99.50% | 98.99% | 98.94% | 98.82% | 98.33% |
| 참고예 4 | 리나글립틴 염산염 |
99.84% | 99.53% | 99.25% | 98.83% | 98.50% | 98.38% |
| 참고예 5 | 리나글립틴 겐티스산염 |
99.66% | 98.91% | 98.29% | 97.96% | 97.77% | 97.07% |
| 참고예 6 | 리나글립틴 타르타르산염 |
99.84% | 99.59% | 99.10% | 98.82% | 98.43% | 97.65% |
상기 표 2, 3의 결과로부터 알 수 있듯이, 리나글립틴 페룰린산염은 60℃와 80℃에서 유리화합물 A, C형 결정형과 리나글립틴 염산염, 겐티스산염, 타르타르산염 보다 우월한 열안정성을 나타냄을 확인할 수 있다. 이는 리나글립틴 페룰린산염이 대조군에 비해 물리화학적 안정성이 크게 개선되었음을 알 수 있고, 이는 완제품 제조공정 시 발생할 수 있는 유연물질의 생성을 최소화할 수 있으며, 다양한 제제 형태로의 약물 개발이 가능하다는 장점을 가진다.(도 2 참고)
<
실험예
3>
광안정성
시험
상기 실시예 2에서 수득한 리나글립틴 페룰린산염과 참고예 2, 3에서 수득한 리나글립틴 유리화합물 A, C형 결정형 100 mg씩을 각각 투명한 유리용기에 넣어 광안정성 챔버에서 광원을 조사시킨 채로 4일 동안 보관하였다. CARON Photostability Chamber Model 6545을 사용하였으며, 광조사량은 Overall illumination(전체조명)이 240만 lux-hr/m2, Near UV(근자외선)가400 W·hr/m2이다. 참고로 ICH 가이드라인에서는 Overall illumination(전체조명)이 120만 lux-hr/m2, Near UV(근자외선)가 200 W·hr/m2 이상을 충족해야 한다. 광원을 조사시킨 뒤 4일 후 시료를 5 mg씩 취하여 HPLC를 이용하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
| 시험 화합물 | 초기 | 광조사(4일 경과)후 | |
| 실시예 2 | 리나글립틴 페룰린산염 | 99.90% | 98.80% |
| 참고예 2 | 리나글립틴 A형 결정 | 99.86% | 92.80% |
| 참고예 3 | 리나글립틴C형 결정 | 99.86% | 95.79% |
상기 표4의 결과로부터 리나글립틴 페룰린산염은 빛이 조사되어도 리나글립틴 유리화합물 A, C형 결정형에 비해 월등하게 높은 광안정성을 가짐을 확인할 수 있다.(도 3 참고)
<
실험예
4>
리나글립틴
페룰린산염의
열분석
1) DSC 측정
상기 실시예 2에서 수득한 리나글립틴 페룰린산염을 시차주사열량측정기(Differential Scanning Calorimetry) TA사의 AUTO MDSC Q20/RCS40을 사용하여 분석하였다. 10 ℃/분의 속도로 상온에서 350 ℃까지 가열하였다. 시차주사열량측정(DSC)은 약 155 ℃(Peak temperature)에서 용융으로 인한 흡열피크가 관찰되었고, 그 결과는 도 5에 나타내었다
2) TGA 측정
상기 실시예 2에서 수득한 리나글립틴 페룰린산염을 열중량분석기(Thermo Gravimetric Analyzer) TA사의 TGA Q50을 사용하여 분석하였다. 10 ℃/분의 속도로 상온에서 400 ℃까지 가열하였다. 열중량분석(TGA)은 약 168 ℃부터 급격하게 중량이 감소되어 물질이 분해되는 것을 확인할 수 있었다. 그 결과는 도 6에 나타내었다
Claims (4)
- 하기 화학식 I로 표시되는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴) 페룰린산염
[화학식 1]
- 제1항에 있어서, X선 분말 회절 스펙트럼에서 Cu-Ka 복사선 사용 시 각(角) 2θ로 표현되는 7.06, 8.64, 12.95, 14.30, 16.78, 24.00 및 29.17(각각의 표준편차: ± 0.2°)에서 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 리나글립틴 페룰린산염
- 리나글립틴과 페룰린산을 유기용매 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 리나글립틴 페룰린산염의 제조방법
- 제 3항에 있어서, 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올으로 구성된 군에서 선택되는 단일 또는 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160065636A KR20170134019A (ko) | 2016-05-27 | 2016-05-27 | 신규의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(r)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴) 페룰린산염 및 그의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160065636A KR20170134019A (ko) | 2016-05-27 | 2016-05-27 | 신규의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(r)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴) 페룰린산염 및 그의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170134019A true KR20170134019A (ko) | 2017-12-06 |
Family
ID=60922630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160065636A Ceased KR20170134019A (ko) | 2016-05-27 | 2016-05-27 | 신규의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(r)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴) 페룰린산염 및 그의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20170134019A (ko) |
-
2016
- 2016-05-27 KR KR1020160065636A patent/KR20170134019A/ko not_active Ceased
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| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
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| PE0601 | Decision on rejection of patent |
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