KR20170137032A - 릴루졸의 설하 제제 - Google Patents

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KR20170137032A
KR20170137032A KR1020177016906A KR20177016906A KR20170137032A KR 20170137032 A KR20170137032 A KR 20170137032A KR 1020177016906 A KR1020177016906 A KR 1020177016906A KR 20177016906 A KR20177016906 A KR 20177016906A KR 20170137032 A KR20170137032 A KR 20170137032A
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로날드 사무엘 블라디카
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바이오하벤 파마슈티컬 홀딩 컴퍼니 엘티디.
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Abstract

릴루졸의 설하 투여가 개시된다. 특히, 릴루졸의 설하 제제를 투여함으로써 신경정신과적 장애 또는 증상을 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 릴루졸의 설하 제제를 사용하여 구강통을 완화 또는 감소시키는 방법이 개시된다.

Description

릴루졸의 설하 제제{SUBLINGUAL FORMULATION OF RILUZOLE}
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 2014년 11월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 제62/083,094호의 일부 계속 출원이며, 그의 개시내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 릴루졸의 설하 투여 및 릴루졸 설하 제제의 사용 방법에 관한 것이다.
배경기술
릴루졸 (6-(트리플루오로메톡시)벤조티아졸-2-아민)은 근위축성 측삭 경화증 (ALS)의 치료에 사용되어 온 약제이다. 최근에, 릴루졸은 다른 임상적 이익을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 100 mg의 총 용량으로 1일 2회 투여된 경구 투여 릴루졸은 신경정신과적 증상 및 장애, 예컨대 기분, 불안 장애, 불응성 우울증, 강박 불안 등을 완화 또는 치료할 수 있다.
그러나, 현행의 경구 투여를 통한 그러한 신경정신과적 치료 효과는 100 mg/일의 용량에서는 투여 후 며칠까지 또는 수주까지 분명하지 않다. 현행의 경구 투여는 불량한 가용성, 가변적인 흡수, 바람직하지 않은 내약성, 예컨대 증가된 간 기능 이상 및 고용량을 요하는 과도한 초회 통과 대사로 인해 현재 제한된다. ALS에 대해 승인되었고 신경정신과적 장애에서 광범위하게 연구되었으며 20년 넘게 상업적으로 이용가능함에도 불구하고, 릴루졸의 임상적으로 바람직하지 않은 효과가 극복되지 못하였고 그의 사용이 제한되었다. 상기 약물 자체의 본질적 특성은 릴루졸의 설하 투여를 배척시킨다. 릴루졸은 물에 대한 매우 낮은 가용성, 불량한 경구 기호성, pH 의존적 화학 안정성, 및 극심하고 지속되는 구강내 무감각 또는 작열감을 갖는다. 이들 바람직하지 않은 효과의 감소를 목적으로 하는 기술, 예컨대 킬레이팅제의 사용은 설하 흡수를 일으키기 보다는 경구 삼킴 및 위 흡수만을 촉진시킬 것이다. 릴루졸의 신규 투여 및 그의 효과가 치료적 사용, 특히 신경정신과적 치료를 개선시키기 위해, 또는 바람직하지 않은 악영향을 약화시키기 위해 제시된 적은 없다. 설하 릴루졸의 사용을 더욱 배척시키는 것은, 설하 투여 경로가 마이크로그램 범위에서부터 10 mg까지의 용량을 전달하는 것으로 제한되었다는 것이다.
따라서, 연장된 치료적 및 임상적 사용을 위한 릴루졸의 대안적인 투여 경로가 요구된다.
발명의 개요
본 발명은 1) 릴루졸의 설하 투여를 요하는 대상체, 특히 인간에서 릴루졸의 신규한 설하 투여 방법, 2) 바람직한 신경정신과적 효과를 비롯하여 질환 징후에 걸쳐 치료 효과를 갖는 예상치 못한 낮은 용량의 릴루졸, 및 3) 설하 제제에서 더 많은 예상 용량의 릴루졸을 제공할 수 있는 능력을 제공한다.
본 발명에서 제공된 설하 제제는 유효량의 릴루졸, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 아노머, 에난티오머, 수화물 또는 전구약물을 포함한다. 상기 제제는 비교적 많은 용량으로 설하 제제에 도입되고 설하로 전달되기에 충분한 릴루졸 가용성을 제공한다. 상기 제제는 바람직하게는 릴루졸의 변형된 경구 붕해 제제이다. 만니톨 및 젤라틴을 비롯한 부형제를 블렌딩하고, 물에 가용화시키고 탈기시킨 후, 별도로 분쇄된 활성 제약 성분 (또는 "API"), 릴루졸과 혼합한다. API의 입자 크기 (D50)는 약 2 마이크로미터 미만이다. 혼합물을 급속 냉동에 이어 냉동 건조에 의해 동결건조시킨다. 제제는 양호한 경구 기호성을 갖는다.
또 다른 측면에서, 설하 제제를 투여함으로써 대상체의 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 릴루졸, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 아노머, 에난티오머, 수화물 또는 전구약물을 가지며 본원에 기재된 공정을 이용하여 제조된 설하 제제를 제공하고, 질환 상태를 치료하기 위해 대상체에게 상기 제제를 투여하는 것을 포함한다. 릴루졸은 바람직하게는 1일 1회 형식으로 전달되지만, 필요에 따라 1일 2회 이상의 용량이 사용될 수 있다.
상기 대상체는 인간일 수 있다.
상기 질환은 신경정신과적 장애 또는 증상일 수 있다. 특히, 상기 신경정신과적 장애는 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 사회 불안, 기분 장애, 인지 장애, 조현병, 치매, 동요, 무감동, 불안, 정신병, 외상후 스트레스 장애, 과민증, 탈억제, 학습 장애, 기억 상실, 인격 장애, 양극성 장애, 강박 장애, 자폐증, 레트(Rett) 증후군, 섭식 장애, DSM-5에서의 행동 장애 및 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 질환 상태에는 또한 신경변성 장애, 통증 장애, ALS, 소뇌 실조, 다른 운동실조, 헌팅톤(Huntington) 질환, 파킨슨(Parkinson) 질환, 핵상 마비, 전측두 치매, 전측두엽 변성, 섬망, 알츠하이머(Alzheimer) 질환, 경도 인지 손상, 알츠하이머 질환으로 인한 경도 인지 손상, 약물 중독, 이명, 및 정신 지체가 포함될 수 있다.
또한, 상기 신경정신과적 증상은 불안, 우울증, 스트레스, 피로, 공황감, 두려움, 불쾌, 수면 문제, 차거나 땀나는 손 및/또는 발, 기분 불안정, 조증, 손상된 집중력 또는 주의력, 인지 문제, 강박 관념, 강박 행동, 반복적 거동, 공격성, 사회 공포증 또는 손상, 무대 공포증, 숨가쁨, 심계 항진, 조용하고 침착하지 못함, 구갈, 손 또는 발의 무감각 또는 저림, 구역질, 근육 긴장, 현기증 무감동, 의기양양, 탈억제, 과민증, 방황, 과민성 대장, 복부 통증, 복부 불편, 설사, 배변 습관의 변화, 복부 팽만, 복부 가스, 복부 팽만, 변비 또는 이들의 조합일 수 있다.
보다 적은 치료 용량을 달성하기 위해 본 발명의 설하 제제에서 릴루졸의 유효량은 경구 투여된 릴루졸의 유효량보다 적을 수 있다. 더욱이, 릴루졸의 설하 제제의 유효 용량은 경구 투여된 릴루졸의 유효 용량의 약 1 내지 95 %일 수 있다.
릴루졸의 설하 제제는 수분 내에 신속한 치료 작용 개시 또는 경구로 삼키는 용량보다 더 빠른 개시를 제공한다. 추가로, 릴루졸의 설하 제제는 구강 무감각의 최소화 또는 없음과 연관이 있다. 설하 흡수가 계속 일어나는 동안에 기호성 또한 양호하다.
본 발명에 따라, 설하 제제를 투여함으로써 대상체의 질환을 치료하는 방법은 경구 투여된 릴루졸과 연관된 릴루졸의 부작용을 감소시킬 수 있으며, 예컨대 간 기능 이상을 약화시킬 수 있다. 본 발명에 따라, 설하 제제를 투여함으로써 대상체의 질환을 치료하는 방법은 치료 효과를 일으키는 데 필요한 총 약물 부하를 감소시킬 수 있다. 더 적은 설하 용량의 제제는 더 많은 경구 용량과 비교해 유사한 효과를 전달하거나 또는 더 많은 경구 용량에 비해 심지어 향상된 효과를 전달할 수 있다.
신경정신과적 장애 또는 증상의 치료를 위한 설하 제제는 약 200 mg/일 이하, 약 150 mg/일 이하, 약 100 mg/일 이하, 약 70 mg/일 이하, 약 60 mg/일 이하, 약 50 mg/일 이하, 약 42.5 mg/일 이하, 약 37.5 mg/일 이하, 약 35 mg/일 이하, 약 20 mg/일 이하, 약 17.5 mg/일 이하, 약 15 mg/일 이하, 약 10 mg/일 이하, 약 5 mg/일 이하, 또는 약 1 mg/일 이하로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 치료 효과는 투여 후 약 30 분 이내, 투여 후 약 20 분 이내, 투여 후 약 15 분 이내, 투여 후 약 10 분 이내, 투여 후 약 5 분 이내, 투여 후 약 4 분 이내, 투여 후 약 3 분 이내, 투여 후 약 2 분 이내, 또는 투여 후 약 1 분 이내에 시작될 수 있다.
설하 제제를 투여함으로써 대상체의 질환을 치료하는 방법은 릴루졸과 연관된 감각 이상 또는 무감각을 최소화하는 데 도움될 수 있는 릴루졸 전구약물을 포함하는 설하 제제를 사용하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
여전히 다른 측면에서, 대상체의 구강통을 완화 또는 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 유효량의 릴루졸, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 아노머, 수화물 또는 전구약물을 구강에 투여하는 것을 포함할 수 있다. 대안적으로, 유효량의 릴루졸, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 아노머, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 설하 제제를 투여함으로써 대상체의 구강통을 완화 또는 감소시키는 방법.
설하 제제가 무감각 또는 감각 이상을 초래할 수도 있지만, 그 효과는 보통 아주 적으며 잘 견딜 수 있는 정도이다.
구강통의 치료 부위는 혀의 윗면, 입술, 협측 부위, 인후 후부, 전체 구강 또는 이들의 조합을 포함하는 구강에 걸쳐있을 수 있다. 또한, 치료를 위한 구강통은 감염, 염증, 화상, 자상, 치통, 아픈 잇몸, 구내염, 치아 교정기, 가벼운 치과 치료, 틀니 자극, 구강 수술, 신경 장애, 점막 장애, 구강 궤양, 화학요법제 또는 이들의 조합에 의해 초래된다.
치료 효과는 투여 후 약 30 분 이내, 투여 후 20 분 이내, 투여 후 약 15 분 이내, 투여 후 약 10 분 이내, 투여 후 약 5 분 이내, 투여 후 약 4 분 이내, 투여 후 약 3 분 이내, 투여 후 약 2 분 이내, 또는 투여 후 약 1 분 이내에 시작된다.
구강통을 치료하기 위한 설하 제제는 약 200 mg/일 이하, 약 100 mg/일 이하, 약 70 mg/일 이하, 약 50 mg/일 이하, 약 42.5 mg/일 이하, 약 37.5 mg/일 이하, 약 35 mg/일 이하, 약 20 mg/일 이하, 약 15 mg/일 이하, 약 10 mg/일 이하, 또는 약 5 mg/일 이하로 투여될 수 있다.
다양한 예시적인 실시양태에 따라, 치료적으로 유익한 효과를 제공하기 위해 설하 제제는 경구 투여된 릴루졸보다 더 큰 Cmax 또는 더 큰 용량 정규화 Cmax를 가질 수 있다. 더욱이, 본 발명의 설하 제제는 치료적으로 유익한 효과를 제공하기 위해 경구 투여된 릴루졸보다 더 적은 또는 이른 Tmax를 가질 수 있다. 또한, 설하 제제는 경구 투여된 릴루졸보다 더 큰 AUC/mg 릴루졸을 가질 수 있다. 더 큰 AUC/mg은 부분 AUC0 - 0.5h, AUC0 -1h, AUC0 -2h, AUC0 -12h, AUCo -t 또는 AUC0 - inf로 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 릴루졸, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 아노머, 에난티오머, 수화물 또는 전구약물을 포함할 수 있는, 과민성 대장 증후군을 치료하기 위한 설하 또는 서방형 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 유효량의 릴루졸, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 아노머, 에난티오머, 수화물 또는 전구약물을 포함할 수 있는, 암, 예컨대 신경교종, 아교모세포종 또는 흑색종을 치료하기 위한 설하 또는 서방형 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 유효량의 릴루졸, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 아노머, 에난티오머, 수화물 또는 전구약물을 포함할 수 있는, 면역요법 (단독으로, 또는 백신, 항-PD1, 항-PDL1, 항-CTLA4 또는 다른 면역요법 또는 체크포인트 억제제 표적, 예컨대 CTLA4, 세포독성 T-림프구-연관된 항원 4; Ig, 이뮤노글로불린; LAG3, 림프구 활성화 유전자 3; mAbs, 모노클로날 항체; PD1, 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1; PDL, PD1 리간드; TIM3, T 세포막 단백질 3, CD40L, A2aR, 아데노신 A2a 수용체; B7RP1, B7-관련 단백질 1; BTLA, B 및 T 림프구 감쇠자; GAL9, 갈렉틴 9; HVEM, 헤르페스 바이러스 진입 중재자; ICOS, 유도성 T 세포 공동-자극자; IL, 인터류킨; KIR, 킬러 세포 이뮤노글로불린-유사 수용체; LAG3, 림프구 활성화 유전자 3; PD1, 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1; PDL, PD1 리간드; TGFβ, 형질전환 성장 인자-β; TIM3, T 세포막 단백질 3; CD27과의 조합 포함)과 병용하여 암을 치료하기 위한 설하 또는 서방형 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면들이 본원에 개시된다.
발명의 상세한 설명
하기하는 내용은 본 발명을 실시하는 데 있어서 통상의 기술자에게 도움을 주기 위해 제공된 상세한 설명이다. 통상의 기술자는 본 개시내용의 개념 및 범위에서 벗어나지 않고 본원에 기재된 실시양태를 변형 및 변화시킬 수 있다. 달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 설명에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 기재하기 위함이며, 이로 제한됨을 의도하는 것은 아니다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 도면 및 다른 참고문헌은 명확히 그들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
하기 용어들이 본 발명을 기재하기 위해 사용된다. 예를 들어, 용어가 본원에서 상세하게 정의되지 않은 경우, 그 용어는 통상의 기술자가 해당 용어를 본 발명의 기재에 사용된 문맥에 따라 적용함으로써 관련 기술분야에서 인정되는 의미를 갖는다.
본원 및 첨부된 청구항에서 사용된 단수 관사 ("a" 및 "an")는, 문맥상 달리 명확하게 지시되지 않는 경우, 상기 관사의 문법적 대상이 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)임을 지칭하는 것으로 본원에 사용된다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "릴루졸"은 하기와 같은 화학 구조를 갖는 약물을 지칭한다. 이는 현재 릴루텍(RILUTEK®)으로 시중에서 입수가능하다. 용어 "릴루졸"은 또한 모든 전구약물, 에난티오머, 또는 유도체 및 그의 제약상 허용가능한 염을 지칭한다.
Figure pct00001
6-(트리플루오로메톡시)벤조티아졸-2-아민
본원에 사용된 용어 "설하 투여"는 화학적 작용제 또는 약물을 대상체의 혀 아래에 놓아서 투여하는 경로를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 변경된 또는 덜 활성화된 형태로 투여될 수 있는 약물 전구체이다. 전구약물은 가수분해 또는 다른 대사 경로에 의해 생리학적 환경에서 활성 약물 형태로 전환될 수 있다.
용어 "릴루졸 전구약물"은 변형이 일어난 릴루졸로부터의 유도체인 화합물을 지칭한다. 릴루졸 전구약물은 또한 체내에서 릴루졸의 활성 형태로 대사되는 화합물을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "ALS"는 근위축성 측삭 경화증을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "신경정신과적 장애"는 신경계와 연관된 정신 또는 신경 장애이다. 예를 들어, 신경정신과적 장애에는 불안 장애, 기분 장애, 신경변성 장애, 신경발달 장애, 자폐증, 전반적 발달 장애, 통증 장애, 신경병성 통증, ALS, 인지 장애, 헌팅톤 질환, 파킨슨 질환, 핵상 마비, 전측두 치매, 전측두엽 변성, 섬망, 알츠하이머 질환, 경도 인지 손상, 알츠하이머 질환으로 인한 경도 인지 손상, 우울증, 조증, 주의력 결핍 장애, 약물 중독, 치매, 동요, 무감동, 불안, 정신병, 외상후 스트레스 장애, 과민증, 및 탈억제, 학습 장애, 기억 상실, 정신 지체, 치매, 인격 장애, 양극성 장애, 양극성 우울증, 범불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 발모벽, 섭식 장애 등이 포함될 수 있다. 보다 구체적으로, 신경정신과적 장애에는 정신 장애의 진단 및 통계 편람 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) (미국 정신의학회 (American Psychiatric Association), 제5판)에 열거된 것들: 신경발달 장애, 지적 장애들, 지적 장애 (지적 발달 장애), 전반적 발달 지연, 분류되지 않는 지적 장애 (지적 발달 장애), 의사소통 장애, 언어 장애, 음성 장애, 소아기-발병 유창성 장애 (말더듬), 사회적 (실용적) 의사소통 장애, 분류되지 않는 의사소통 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 레트 증후군, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 분류되지 않는 주의력-결핍/과잉행동 장애, 특정 학습 장애, 운동 장애, 발달성 협응 장애, 정형적 운동 장애, 틱 장애, 투렛(Tourette) 장애, 지속성 (만성) 운동 또는 음성 틱 장애, 잠정적 틱 장애, 기타 분류된 틱 장애, 분류되지 않는 틱 장애, 다른 신경발달 장애, 분류되지 않는 신경발달 장애, 조현병 스펙트럼 및 다른 정신병적 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 조현병형 장애, 조현병, 조현정동 장애, 조현병의 일차 증상을 동반한 주요 우울증 및 조증 기분 장애, 물질/약물-유도된 정신병적 장애, 또 다른 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 긴장증, 기타 분류된 조현병 스펙트럼 및 다른 정신병적 장애, 분류되지 않는 조현병 스펙트럼 및 다른 정신병적 장애, 양극성 및 관련 장애, 불안 장애, 강박 및 관련 장애, 외상- 및 스트레스원-관련 장애, 반응성 애착 장애, 탈억제성 사회적 유대감 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 적응 장애, 기타 분류된 외상- 및 스트레스원-관련 장애, 분류되지 않는 외상- 및 스트레스원-관련 장애, 해리성 장애, 해리성 정체 장애, 해리성 기억상실, 비인격화/비현실감 장애, 신체 증상 장애, 대변실금, 다른 배설 장애, DSM-5에서의 파괴적 충동-조절 및 행동 장애, 적대적 반항 장애, 간헐성 폭발 장애, 행동 장애, 기타 분류된 파괴적 행동 장애, 분류되지 않는 파괴적 행동 장애, 물질-관련 및 중독 장애, 물질-관련 장애, 알콜-관련 장애, 알콜 사용 장애, 알콜 금단, 대마초-관련 장애, 대마초 사용 장애, 도박 장애, 클러스터 A 인격 장애, 편집성 인격 장애, 조현성 인격 장애, 조현형 인격 장애, 클러스터 B 인격 장애, 반사회적 인격 장애, 경계선 인격 장애, 히스테리성 인격 장애, 자기애성 인격 장애, 클러스터 C 인격 장애, 회피성 인격 장애, 의존성 인격 장애, 강박성 인격 장애, 도착 장애가 포함된다.
용어 "DSM"은 미국 정신의학회 (APA)의 분류 및 진단 도구에 의해 제공된 정신 장애의 진단 및 통계 편람을 지칭한다. 정신 장애의 진단 및 통계 편람, 제5판 (DSM-5 또는 DSM-V)은 2013년도에 업데이트되었으며, DSM-V의 예시적인 장애들이 부록 A에 열거되어 있다. 또한, DSM-V는 장애, 상태 및 문제를 비롯한 광범위한 카테고리 및 하위진단을 포함하는 구조를 갖는다.
"신경정신과적 장애"에는 또한 신경변성 또는 신경 장애, 예컨대 알츠하이머 질환, 치매, 혈관성 치매, 혼합형 치매, 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 가성연수 효과, 알츠하이머 질환에서의 동요, 소뇌 실조, 유전성 운동실조, 다발성 경화증, 진행성 핵상 마비, 통증 장애, 신경병성 통증, 신경병증, 졸중, 발작, 취약 X, 이명, 및 유사한 상태가 포함될 수 있다.
신경정신과적 증상에는 불안, 우울증, 스트레스, 피로, 공황감, 두려움, 불쾌, 수면 문제, 차거나 땀나는 손 및/또는 발, 숨가쁨, 심계 항진, 사회 공포증, 공개 연설에 대한 두려움, 조용하고 침착하지 못함, 구갈, 손 또는 발의 무감각 또는 저림, 구역질, 근육 긴장, 현기증 무감동, 의기양양, 탈억제, 과민증, 방황 등이 포함될 수 있다. 추가로, 신경정신과적 증상에는 망상, 환각, 혼란스러운 사고 또는 언어, 중심 주제 탈선 또는 연상 이완, 지리멸렬증, 극도로 혼란스럽거나 비정상적인 운동 거동 (예컨대, 긴장증), 부정적인 증상 - 감소된 감정 표현, 무욕증, 무언어증, 무쾌감증, 무사회성, 이상운동증 (예컨대, 지연성 이상운동증), 무쾌감증 및 불쾌감, 분노 및 공격성, 또는 해리 증상, 또는 이들의 일부 조합이 포함될 수 있다.
치료되는 다른 장애에는 암 (예컨대, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 부신피질 암종, 소아암, AIDS-관련 암, 카포시 육종, AIDS-관련 림프종, 원발성 CNS 림프종, 항문암, 성상세포종, 비정형 유기형/간상 종양, 기저 세포 암종, 피부암 (비흑색종), 담관암, 방광암, 골암, 종양의 유잉(Ewing) 육종 패밀리, 골육종 및 악성 섬유 조직구종, 뇌간 신경교종, 비정형 유기형/간상 종양, 배아성 종양, 생식 세포 종양, 두개인두종, 뇌실막종, 유방암, 기관지 종양, 버킷(Burkitt) 림프종, 비-호지킨(Non-Hodgkin) 림프종, 유암종, 위장관 암종, 심장 (심) 종양, 원발성 림프종, 자궁경부암, 담관암종, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수증식성 신생물, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 균상식육종 및 세자리(Sezary) 증후군, 유방 상피내암종 (DCIS), 배아성 종양, 자궁내막암, 뇌실막종, 식도암, 감각신경모세포종, 두개외 생식 세포 종양, 고환외 생식 세포 종양, 안암, 안내 흑색종, 망막모세포종, 나팔관암, 골의 악성 섬유 조직구종, 및 골육종, 담낭암, 위암 (위장암), 위장관 유암종, 위장관 간질 종양 (GIST), 생식 세포 종양, 난소, 고환, 임신 융모 질환, 신경교종, 털세포 백혈병, 두경부암, 간세포암 (간암), 조직구증, 랑게르한스 세포, 호지킨 림프종, 하인두암, 섬 세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 카포시 육종, 신장, 신세포, 빌름스(Wilms) 종양, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 급성 림프구성 (ALL), 급성 골수성 (AML), 만성 림프구성 (CLL), 만성 골수성 (CML), 털세포, 입술 및 구강 암, 간암 (원발성), 폐암, 비-소세포, 소세포, 림프종, 호지킨, 비-호지킨, 마크로글로불린혈증, 발덴스트롬(Waldenstroem), 남성 유방암, 흑색종, 메르켈(Merkel) 세포 암종, 중피종, 잠복성 원발성 전이성 경부 편평상피암, NUT 유전자가 연관된 정중선 암종, 입암, 다발성 내분비샘 신생물 증후군, 다발성 골수종/원형질 세포 신생물, 균상식육종, 골수형성이상 증후군, 골수형성이상/골수증식성 신생물, 골수성 백혈병, 만성 (CML), 골수성 백혈병, 급성 (AML) 골수종, 다발성, 골수증식성 신생물, 비강 및 부비강 암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 구암, 구강암, 입술암 및 구강인두암, 골육종 및 골의 악성 섬유 조직구종, 난소암, 저 악성 잠재 종양, 췌장암, 췌장 신경내분비 종양 (섬 세포 종양), 유두종, 부신경절종, 부비강 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화세포종, 뇌하수체 종양, 원형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐아세포종, 임신 및 유방 암, 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 직장암, 신세포암 (신장암), 신우 및 수뇨관 이행 세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 횡문근육종, 자궁, 소장 암, 연조직 육종, 편평상피 세포 암종, 잠재성 원발성 전이성 경부 편평상피암, 위장암 (위암), T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 수뇨관의 이행 세포암, 미지의 원발성, 수뇨관 및 신우 이행 세포암, 요도암, 자궁암, 자궁내막, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 빌름스 종양이 포함될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 대상체 또는 특히 인간에서 상태 또는 질환의 임의의 치료를 포함하고, (i) 질환에 취약할 수 있지만 아직 그것을 가진 것으로 진단된 적은 없는 대상체에서 질환 또는 상태의 발병 예방; (ii) 질환 또는 상태의 억제, 즉, 그의 진행을 멈춤; 질환 또는 상태의 완화, 즉, 상태의 퇴보 초래; 또는 (iii) 질환에 의해 초래된 상태, 즉, 질환의 증상의 개선 또는 완화를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 "치료"는 다른 표준 요법과 병행하여 또는 단독으로 사용될 수 있다.
용어 "유효"는 화합물, 조성물 또는 성분이 그의 의도된 사용, 효과, 의도된 결과의 맥락 내에서 사용될 때 그의 양을 기재하기 위해 사용된다.
용어 "유효량"은 본원에 정의된 바와 같이 치료가 필요한 대상체에게 투여시 치료를 유효화하기에 충분한 양을 지칭한다. 유효량은 치료되는 대상체 및 질환 상태, 고통의 중증도 및 투여 방식에 따라 달라질 것이고, 통상의 기술자에 의해 관례적으로 결정될 수 있다.
용어 "제약상 허용가능한 염"은, 적용가능한 경우, 화합물의 용해성 및 생활성을 촉진시키기 위해, 환자의 위장관의 위액 또는 위장액에서 화합물의 가용성을 증가시키도록 제시되는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 전구약물의 염 형태를 기재하기 위해 명세서에 걸쳐 사용된다. 제약상 허용가능한 염에는 적용가능한 경우 제약상 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유도된 것들이 포함된다. 적합한 염에는 제약 분야에 널리 공지된 다른 수많은 산 및 염기 중에서 알칼리 금속, 예컨대 칼륨 및 나트륨, 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘, 마그네슘으로부터 유래된 염 및 암모늄 염이 포함된다. 본 발명에 따라 나트륨 및 칼륨 염은 인산염의 중화 염으로서 특히 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 본 기재는 본원에 기재된 바와 같이 모 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 투여된 용량에서 생물학적으로 또는 달리 유해하지 않은 변형 펩티드의 제약상 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명의 화합물은 각각 아미노 및 카르복시 기의 존재에 의해 산 및 염기 둘 다를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "Cmax"는 제1 용량의 투여와 제2 용량의 투여 사이에 대상체의 혈액, 혈청, 특정 구획 또는 시험 부위에서 약물의 최대 농도를 지칭한다. 용어 Cmax는 또한 명시된 경우 용량 정규화 비를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "Tmax"는 대상체의 혈액, 혈청, 특정 구획 또는 시험 부위에서 최대 농도 (Cmax)에 도달했을 때 약물 투여 후의 시간 또는 기간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "AUC" (곡선하 면적)는 대상체에 흡수되거나 노출된 약물의 총량을 지칭한다. 일반적으로, AUC는 대상체에서 약물 농도가 무시해도 될 정도일 때까지 약물 농도의 시간에 따른 플롯으로부터 수학적 방법으로 구할 수 있다. 용어 "AUC" (곡선하 면적)는 또한 특정 시간 간격에서의 부분 AUC를 지칭할 수 있다 (보다 이른 시간 간격에서 AUC를 증가시키는 설하 흡수의 경우일 수 있음).
릴루졸의 설하 제제
본 발명은 릴루졸의 설하 제제에 관한 것이다. 설하 제제는 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량으로 투여될 수 있다. 대상체는 동물 또는 인간일 수 있다.
본 발명에 따라, 릴루졸 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 설하 투여에 적합한 제약 조성물로 제제화될 수 있다.
릴루졸 및 그의 제약상 허용가능한 염은 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용가능한 담체를 이용하여 설하 또는 협측 투여에 적합한 투여형으로 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 치료될 대상체에 의한 설하 흡수를 위해 정제, 분말, 환제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등과 같은 투여 형태로 제제화되어 릴루졸의 설하 투여를 가능하게 한다. 이들 담체는 이로 제한되는 것은 아니지만 당, 전분, 셀룰로스 및 그의 유도체, 맥아, 젤라틴, 활석, 황산칼슘, 식물성유, 합성유, 폴리올, 알긴산, 인산염 완충된 용액, 유화제, 등장성 염수, 발열원-무함유 물 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 특히, 타액에 용이하게 용해되는 경우에는 임의 형태의 물질이 설하 투여에 허용될 수 있다.
설하 투여된 화학적 작용제 또는 약물은 혀 아래의 점막을 통해 모세관으로 확산된 다음, 대상체의 정맥 순환으로 들어갈 수 있다. 따라서, 설하 투여는 위장관에서의 분해, 간에서의 약물 대사 변경 등의 위험 없이 정맥 순환으로의 직접적인 또는 보다 빠른 진입을 허용하기 때문에 경구 투여에 비해 이점을 가질 수 있다. 시중에서 다양한 약물이 설하 투여를 위해 고안된다. 릴루졸은 일반적으로 근위축성 측삭 경화증 (ALS)의 치료에 사용된다. 그러나, 다른 용도가 발견되었으며, 특히 릴루졸 또는 릴루졸의 전구약물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 신경정신과적 장애의 치료를 위해 설하 투여에 적용된다. 설하 투여는 또한 다른 신경정신과적 장애를 위해 또는 통증을 완화 또는 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 일부 예에서, 구강통에 대해 바람직한 효과를 갖는다.
제약 조성물은 승인된 제약 성분, 즉, 릴루졸을 의도된 목적을 달성하기 위한 유효량으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 대상체에 설하 투여되는 릴루졸의 용량은 시간에 따라 대상체에서 유익한 반응, 예컨대 증상의 감소를 제공하기에 충분해야 한다.
투여되는 릴루졸의 양은 대상체의 연령, 성별, 체중 및 전반적 건강 상태를 비롯하여 치료될 대상체에 따라 좌우될 수 있다. 이와 관련하여, 작용제(들)의 정확한 투여량은 의료진의 판단에 따라 좌우될 것이다. 신경정신과적 증상 및 장애와 연관된 상태의 치료 또는 감소를 위해 투여되는 릴루졸의 유효량을 결정하는 데 있어서, 의사는 상기 장애의 증상, 중증도 또는 진행을 비롯한 임상적 인자를 평가할 수 있다. 일부 상태에서, 릴루졸의 신속한 흡수가 바람직할 수 있다. 어떤 경우에라도, 통상의 기술자는 본 발명의 화학적 작용제의 적합한 용량을 용이하게 결정할 수 있다.
제약 조성물은 또한 다른 제약상 허용가능한 담체 및/또는 부형제, 예컨대 결합제, 윤활제, 희석제, 코팅제, 붕해제, 장벽 층 성분, 활택제, 착색제, 가용성 개선제, 겔화제, 충전제, 단백질, 보조인자, 유화제, 가용화제, 현탁화제 및 이들의 혼합물을 포함한다. 통상의 기술자는 다른 제약상 허용가능한 담체 및/또는 부형제가 본 발명에 따른 제제에 포함될 수 있음을 알 것이다. 부형제의 선택은 조성물의 특성에 따라 및 제제 중 다른 약리 활성 화합물의 성질에 따라 좌우될 것이다. 적절한 부형제는 통상의 기술자에게 공지되어 있으며 (Handbook Of Pharmaceutical Excipients, fifth edition, 2005 edited by Rowe et al., McGraw Hill 참조), 예상치 못한 특성을 갖는 신규한 설하 제제를 얻기 위해 이용되었다.
또한, 설하용 제약 조성물은 승인된 제약 성분, 즉, 릴루졸을 추가의 부형제와 조합하고, 임의적으로 치료될 대상체에 의한 설하 흡수를 위해 정제, 분말, 환제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등의 투여 형태를 수득하기 위해 가공함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제로는 이로 제한되지 않지만 충전제, 예컨대 당, 예를 들어 락토스, 수크로즈, 만니톨 또는 소르비톨; 셀룰로스 제조물, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔쓰, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐-피롤리돈 (PVP)이 포함될 수 있다. 경우에 따라, 붕해제 또한 조합될 수 있으며, 예시적인 붕해제는 이로 제한되는 것은 아니지만 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨일 수 있다. 조성물은 임의의 제약 방법으로 제조될 수 있지만, 모든 방법은 상기 기재된 1종 이상의 화학적 작용제를 1종 이상의 필요한 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 통상적인 방법으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 분쇄, 드라제-제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 트랩핑화, 동결건조 등의 수단에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 설하 제제는 경구 용해 또는 붕해 정제 (ODT)의 형태로 제조될 수 있다. 본원에 사용된 ODT는 릴루졸과 수용성 희석제를 혼합하고 정제로 압축함으로써 제조될 수 있다. 적절한 부형제와 함께 릴루졸을 포함하는 현탁액을 제조할 수 있고, 릴루졸 현탁액을 블리스터 팩에 분배하거나 냉동-건조시킬 수 있다. 릴루졸 ODT를 위해 사용될 수 있는 예시적인 냉동-건조 제조 플랫폼은 지디스(ZYDIS®) (카탈렌트(Catalent), 미국 뉴저지주 소머셋) 제제이다. 특히, 물을 비롯한 부형제를 블렌딩하고, 릴루졸을 별도로 원하는 크기로 분쇄하고, 부형제와 혼합한다. 이어서, 현탁액을 급속 냉동 및 냉동 건조에 의해 동결건조시킨다. ODT의 제조를 위한 다른 방법이 제한없이 이용될 수 있으며, 일반적인 방법의 상세한 설명은 예를 들어 미국 특허 번호 5,631,023; 5,837,287; 6,149,938; 6,212,791; 6,284,270; 6,316,029; 6,465,010; 6,471,992; 6,471,992; 6,509,040; 6,814,978; 6,908,626; 6,908,626; 6,982,25l; 7,282,217; 7,425,341; 7,939,105; 7,993,674; 8,048,449; 8,127,516; 8,158,152; 8,221,480; 8,256,233; 및 8,313,768에 개시되어 있고, 이들 각각은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 설하 제제는 릴루졸 또는 유효량의 릴루졸 전구약물을 포함할 수 있다. 릴루졸 전구약물은 릴루졸과 유사한 형태이거나 덜 활성화 형태일 수 있다. 릴루졸 전구약물은 설하로 투여시 개선된 생리화학, 생리학적 약동학 또는 치료 특성을 가질 수 있다. 릴루졸 전구약물은 경구 또는 설하 투여시 부작용을 감소시킬 수 있다. 특히, 릴루졸의 경구 또는 설하 투여시 발생할 수 있는 무감각 또는 감각 이상은 릴루졸 대신에 릴루졸 전구약물을 사용함으로써 감소 또는 제거할 수 있다.
설하로 제제화된 릴루졸의 임상 또는 치료 효과는 표준 시험 파라미터에 의해 측정시 약제에 대해 개서된 약동학적 프로파일을 가질 수 있다. 릴루졸을 설하로 투여할 경우, 동일한 용량의 경구 투여된 릴루졸에 비해 약물의 Tmax, Cmax 및 AUC가 개선될 수 있다. 예를 들어, 릴루졸의 설하 제제는 경구 투여된 릴루졸에 비해 더 큰 Cmax를 가질 수 있어서 치료적으로 유익한 효과를 제공할 수 있다. 릴루졸의 설하 제제는 경구 투여된 릴루졸에 비해 더 이른 또는 적은 Tmax를 가질 수 있어서, 치료적으로 유익한 효과, 일부 예에서는 더욱 신속한 치료 효과를 제공할 수 있다. 대안적으로, 릴루졸의 설하 제제는 경구 투여된 릴루졸에 비해 더 큰 AUC/mg 릴루졸을 가질 수 있다.
질환의 치료 방법
본 발명은 또한 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료를 요하는 대상체에게 유효량의 릴루졸 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 설하 투여하는 것을 포함한다.
그러한 치료를 요하는 대상체는 대상체 또는 보건 의료 전문가의 판단에 따라 식별될 수 있고, 주관적 (예, 견해) 또는 객관적 (예, 시험 또는 진단 방법에 의해 측정가능함)일 수 있다. 식별된 대상체는 치료를 요하는 동물 또는 인간, 특히 인간일 수 있다. 그러한 치료는 질환을 겪고 있는 대상체, 특히 인간에게 적합하게 투여될 것이다.
대상체가 겪고 있을 수 있는 질환은 신경정신과적 장애 또는 증상일 수 있다. 예시적인 신경정신과적 장애는 불안 장애, 기분 장애, 신경변성 장애, 통증 장애, ALS, 인지 장애, 헌팅톤 질환, 파킨슨 질환, 핵상 마비, 전측두 치매, 전측두엽 변성, 섬망, 알츠하이머 질환, 경도 인지 손상, 알츠하이머 질환으로 인한 경도 인지 손상, 우울증, 조증, 주의력 결핍 장애, 약물 중독, 치매, 동요, 무감동, 불안, 정신병, 외상후 스트레스 장애, 과민증, 및 탈억제, 학습 장애, 기억 상실, 정신 지체, 치매, 인격 장애, 양극성 장애, 강박 장애, 섭식 장애 등일 수 있다. 예시적인 신경정신과적 증상은 불안, 우울증, 스트레스, 피로, 공황감, 두려움, 불쾌, 수면 문제, 차거나 땀나는 손 및/또는 발, 숨가쁨, 심계 항진, 조용하고 침착하지 못함, 구갈, 손 또는 발의 무감각 또는 저림, 구역질, 근육 긴장, 현기증 무감동, 의기양양, 탈억제, 과민증, 방황, 또는 이들의 조합일 수 있다.
릴루졸의 유효량은 치료 효과의 정도, 예컨대 불안 완화, 항우울, 기분 안정화, 스트레스 회복 또는 스트레스 완화, 진통, 또는 이들의 조합에 따라 결정될 수 있다. 추가로, 릴루졸의 설하 투여 효과는 또한 예상치 못한 신규한 특성, 예컨대 이로 제한되는 것은 아니지만, a) 경구 투여에 비해 약화된 또는 개선된 부작용 또는 내약성 프로파일; b) 치료 작용의 신속한 개시; c) 줄어든 간 기능 이상; d) 경구 투여에 비해 특별한 약동학적 프로파일; e) 전형적인 경구 투여에 비해 적은 치료 용량; f) 1일 1회 투여; 및 g) 구강 감각 이상 또는 무감각의 최소화 또는 없음에 의해 나타내어질 수 있다.
유효량은 치료될 대상체 및 질환 상태, 상태의 중증도 및 투여 방식에 따라 달라질 것이고, 통상의 기술자에 의해 관례적으로 결정될 수 있다.
릴루졸의 치료 효과는 그의 설하 투여 후 약 수분 내지 약 1 시간 이내에 분명히 일어날 수 있다. 특히, 치료 효과는 투여 후 약 1 분 이내에, 약 2 분 이내에, 약 3 분 이내에, 약 4 분 이내에, 약 5 분 이내에, 약 6 분 이내에, 약 7 분 이내에, 약 8 분 이내에, 약 9 분 이내에, 약 10 분 이내에, 약 11 분 이내에, 약 12 분 이내에, 약 13 분 이내에, 약 14 분 이내에, 약 15 분 이내에, 약 16 분 이내에, 약 17 분 이내에, 약 18 분 이내에, 약 20 분 이내에, 약 60 분 이내에, 또는 약 90 분 이내에 시작될 수 있다.
릴루졸의 효과는 그의 설하 투여 후 약 1 시간 동안, 약 2 시간 동안, 약 3 시간 동안, 약 4 시간 동안, 약 5 시간 동안, 약 6 시간 동안, 약 7 시간 동안, 약 8 시간 동안, 약 9 시간 동안, 약 10 시간 동안, 약 12 시간 동안, 약 14 시간 동안, 약 16 시간 동안, 약 18 시간 동안, 약 20 시간 동안, 약 22 시간 동안, 약 24 시간 동안, 약 2 일 동안, 또는 약 3 일 동안 또는 그보다 오래 유지될 수 있다.
설하 투여를 위한 릴루졸의 유효량 또는 유효 용량은 경구 투여된 릴루졸의 유효량 또는 유효 용량보다 더 적을 수 있다. 특히, 릴루졸의 설하 투여시의 유효 용량은 경구 투여된 릴루졸의 용량의 약 1-95 %일 수 있다.
신경정신과적 장애를 위해 설하 투여시 릴루졸 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 유효량은 약 200 mg/일 이하, 약 150 mg/일 이하, 약 100 mg/일 이하, 약 90 mg/일 이하, 약 80 mg/일 이하, 약 70 mg/일 이하, 약 60 mg/일 이하, 약 50 mg/일 이하, 약 40 mg/일 이하, 약 37.5 mg/일 이하, 약 35 mg/일 이하, 약 30 mg/일 이하, 약 20 mg/일 이하, 약 17.5 mg/일 이하, 약 15 mg/일 이하, 약 10 mg/일 이하, 약 9 mg/일 이하, 약 8 mg/일 이하, 약 7 mg/일 이하, 약 6 mg/일 이하, 약 5 mg/일 이하, 약 4 mg/일 이하, 약 3 mg/일 이하, 약 2 mg/일 이하, 또는 약 1 mg/일 이하로 투여될 수 있다.
임의적인 투여 빈도에는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 2일 1회, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 2주 1회, 월 1회 또는 2회 등이 포함된다.
신경정신과적 장애 또는 증상을 위해 설하로 제제화 및 투여되는 릴루졸의 임상 또는 치료 효과는 표준 시험 파라미터에 의해 측정시 약제에 대해 개서된 약동학적 프로파일을 가질 수 있다. 릴루졸을 설하로 투여할 경우, 동일한 용량의 경구 투여된 릴루졸에 비해 약물의 Tmax, Cmax 또는 AUC가 개선될 수 있다. 예를 들어, 릴루졸의 설하 투여는 경구 투여된 릴루졸에 비해 더 큰 Cmax를 가질 수 있어서 치료적으로 유익한 효과를 제공할 수 있다. 릴루졸의 설하 투여는 경구 투여된 릴루졸에 비해 적은 Tmax를 가져서 치료적으로 유익한 효과를 제공한다. 대안적으로, 릴루졸의 설하 투여는 경구 투여된 릴루졸에 비해 더 큰 AUC/mg 릴루졸을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 경구 붕해 제제는 개선된 약동학적 특성을 가지면서 설하 투여되거나 심지어 경구 분산된 다음 삼켜질 수 있는 전구약물일 것이다.
구강통을 위한 설하 제제
본 발명은 추가로 다른 원하는 효과를 제공하기 위해 대상체에게 릴루졸을 설하 투여하는 방법을 포함한다.
릴루졸의 설하 투여에 의해 구강통을 완화 또는 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료를 요하는 대상체에게 유효량의 릴루졸을 갖는 설하 제제를 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 동물 또는 인간일 수 있다.
특정 실시양태에서, 설하 제제는 그의 침적 위치에서부터 무감각을 유도할 수 있다. 무감각은 구강통을 감소 또는 완화시키는 데 효과적일 수 있으며, 점막 접촉을 통해 확산될 수 있다. 무감각의 수준은 대상체가 견딜 수 있는 정도일 수 있다.
구강통의 치료 부위는 이로 제한되는 것은 아니지만 혀의 윗면, 입술, 협측 부위, 인후 후부, 전체 구강 등을 비롯한 구강에 걸쳐있을 수 있다. 치료를 위한 구강통은 감염, 바이러스, 염증, 화상, 자상, 치통, 아픈 잇몸, 구내염, 치아 교정기, 가벼운 치과 치료, 틀니 자극, 구강 수술, 신경 장애, 점막 장애에 의해 초래될 수 있거나 또는 통증성 구강 궤양을 유도하는 것으로 공지된 다른 약물 (예컨대, 화학요법제)에 의해 초래될 수 있다.
구강통을 감소시키는 효과는 1 분 또는 약 수분 내지 약 1 시간 이내에 일어날 수 있다. 특히, 무감각은 투여 후 약 1 분 이내에, 약 2 분 이내에, 약 3 분 이내에, 약 4 분 이내에, 약 5 분 이내에, 약 6 분 이내에, 약 7 분 이내에, 약 8 분 이내에, 약 9 분 이내에, 약 10 분 이내에, 약 11 분 이내에, 약 12 분 이내에, 약 13 분 이내에, 약 14 분 이내에, 약 15 분 이내에, 약 16 분 이내에, 약 17 분 이내에, 또는 약 18 분 이내에, 약 19 분 이내에, 또는 약 20 분 이내에 시작될 수 있다.
구강통을 완화 또는 감소시키는 효과는 그의 설하 투여 후 약 1 시간 동안, 약 2 시간 동안, 약 3 시간 동안, 약 4 시간 동안, 약 5 시간 동안, 약 6 시간 동안, 약 7 시간 동안, 약 8 시간 동안, 약 9 시간 동안, 약 10 시간 동안, 약 12 시간 동안, 약 14 시간 동안, 약 16 시간 동안, 약 18 시간 동안, 약 20 시간 동안, 약 22 시간 동안, 약 24 시간 동안, 약 2 일 동안, 또는 약 3 일 동안 유지될 수 있다.
구강통을 완화 또는 감소시키기 위한 릴루졸의 설하 투여는 약 200 mg/일 이하, 약 150 mg/일 이하, 약 100 mg/일 이하, 약 90 mg/일 이하, 약 80 mg/일 이하, 약 70 mg/일 이하, 약 60 mg/일 이하, 약 50 mg/일 이하, 약 40 mg/일 이하, 약 35 mg/일 이하, 약 30 mg/일 이하, 약 20 mg/일 이하, 약 17.5 mg/일 이하, 약 10 mg/일 이하, 약 9 mg/일 이하, 약 8 mg/일 이하, 약 7 mg/일 이하, 약 6 mg/일 이하, 약 5 mg/일 이하, 약 4 mg/일 이하, 약 3 mg/일 이하, 약 2 mg/일 이하, 또는 약 1 mg/일 이하로 투여될 수 있다.
임의적인 투여 빈도에는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 2주 1회, 월 1회 또는 2회 등이 포함된다.
구강통을 완화 또는 감소시키기 위한 제제는 유효량의 릴루졸 및 그의 제약상 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 제약 조성물은 정제, 분말, 환제, 캡슐, 액체, 겔, 연고, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제제화되어, 치료 부위에서 실질적인 흡수율을 제공할 수 있다. 부가적인 생활성 작용제 또는 다른 약물이 통증 완화의 유효하고 상승된 효과를 위해 제약 조성물에 첨가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 구강 또는 협측 점막에서 국소 투여될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 기술하는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
51세 남성에게 릴루졸을 4회 투여하였다.
(1) 릴루졸의 경구 투여를 비교예로 사용하였다. 표준 50 mg 릴루졸 정제 (본 발명의 정제 아님)를 미분화하고, 경점막 및/또는 경구 흡수가 가능하도록 40 초 동안 구강에 투여하였다. 이는 설하 또는 협측 투여는 아니다. 신경정신과 분야에 대한 급성 또는 만성 효과는 없었다. 보다 구체적으로, 기분, 불안 또는 거동에 대한 효과는 없었다. 현저한 구강 무감각이 주목되었다. 1 분 이내에 무감각의 느낌이 혀의 윗면 및 입술을 비롯한 구강에 걸쳐 확산되어, 입주위 감각 이상이 나타났다. 상기 효과는 중등도이며 4 분 이내에 절정에 달하였다. 상기 효과는 80 분까지 지속되었다. 상기 효과는 15 분 후에 가라앉기 시작하였고, 40 분 후에 경도 및 80 분 후에 최소화되는 것으로 여겨졌다. 모든 효과는 상기 기재된 국소적인 입-관련 감각으로 제한되었다.
(2) 별도로, 본 발명의 제제의 제1 설하 투여를 수행하였다. 릴루졸의 설하 제제 약 70 mg을 대상체의 혀 아래에 놓고, 그 자리에 단단히 두었다. 예상치 못하게도, 대상체는 설하 투여 직후에 급성 향정신성 효과를 경험하였다. 설하 투여로부터 대략 40 분 이내에 대상체는 향상된 또는 개선된 기분의 느낌을 경험하였다. 대상체는 행복감을 주목하였고, 기준선 기분 상태로부터의 변화를 나타내는 낙관적 느낌을 전하였다. 기분 상태 변화는 적어도 4 시간 지속되는 것으로 추정되었다.
설하 투여 1 분 이내에 혀 무감각이 전개되었고, 4 분 후에 무감각이 입술 뿐만 아니라 인후 후부로 확산되었다. 무감각은 16 분 내에 중등도 수준에 도달하였고, 20 분 까지 경도 수준으로 줄어들었으며, 그 다음 한 시간에 걸쳐 완전히 소멸되었다. 설하 투여와 연관된 무감각은 이전에 기재된 경구 미분화 분산 투여에 비해 유의하게 약화되었다. 설하 제제는 (더욱 극심하고 성가시며 전반적이었던 미분화 릴루졸 정제에 비해) 국소화된 경도의 성가시지 않은 무감각을 일으켰다.
(3) 다른 날에 제2 설하 투여를 수행하였다. 릴루졸의 설하 제제 약 70 mg을 완전히 용해될 때까지 약 95 초 동안 대상체의 혀 아래에 놓았다. 다시, 대상체는 기분에서 유사한 개선을 경험하였다. 대상체는 낙관적 느낌 및 행복감을 보고하였다. 이들 느낌은 40 분까지 절정에 달하였다. 25 분 후, 대상체는 느긋한 (덜 불안한) 느낌 및 증가된 각성 수준을 보고하였다. 대상체는 그날 밤 개선된 수면 상태 및 생생한 꿈을 보고하였다.
혀 및 입술 무감각은 약 4 분 후에 주목되었고, 6 분 후에 중등도 수준의 무감각으로 절정에 달하였으며, 그 후 약 24 분까지 경도 수준으로 줄어들었다. 이 시점에서 구강 무감각은 매우 경도 내지 최소인 것으로 여겨졌다. 다시, 입 무감각은 미분화된 표준 릴루졸 정제의 분산 경구 투여에 비해 약화되었다. 진정작용은 인식되지 않았다.
(4) 보다 적은 용량의 설하 제제로 제3 설하 투여를 시도하였다. 릴루졸의 설하 제제 약 30 mg을 대상체의 혀 아래에 놓았다. 다시 한번, 설하 릴루졸 투여의 급성 효과 (25 분 이내에)가 관찰되었고, 대상체는 행복, 낙관 및 각성의 느낌을 가지면서 느긋함을 느꼈다. 이전의 설하 투여와 유사한 구강 무감각이 보고되었지만, 경구 투여에 비해 약화되었다.
실시예 2
43세 남성에게 릴루졸을 2회 투여하였다.
(1) 경구 투여: 미분화되지 않은 릴루졸 정제 (본 발명의 제제 아님) 약 50 mg을 대상체의 혀 위에 놓았다. 향정신성 효과가 보고되지는 않았지만, 대상체는 적용 즉시 적용된 국소 부위에서 무감각을 보고하였고, 이는 전체 구강에 걸쳐 신속하게 확산되었다. 무감각은 20 분 동안 지속되었다. 기분 또는 거동적 느낌은 보고되지 않았다. 무감각은 극심하고 성가셨다.
(2) 설하 투여: 릴루졸의 설하 제제 약 20 mg을 대상체의 혀 아래에 약 30 초 동안 놓았다. 약 20 분 이내에 대상체는 느긋하고 평온하며 덜 불안한 느낌을 비롯한 유익한 향정신성 효과의 개시를 보고하였다. 대상체는 또한 각성의 느낌을 보고하였다. 이들 향정신성 효과 또는 느낌은 약 90 분 동안 지속되었다. 대상체는 그의 위 및 장이 "평온함"을 느꼈고 이전의 배탈이 줄어들었음을 주목하였다. 대상체는 그날 밤 개선된 수면 상태를 보고하였다.
적용 1 분 이내에 대상체는 혀 및 입에서의 무감각을 보고하였고, 이는 중등도의 효과로 약 7 분까지 절정에 도달하였다. 무감각은 약 18 분 후에 유의하게 줄어들어 약 24 분까지 매우 경도로 줄어들었다. 이 대상체에서 설하 투여와 연관된 무감각은 경구 투여에 비해 약화되었음이 주목되었다. 전반적으로, 무감각은 미분화 표준 릴루졸 (불량한 입 기호성을 가지면서 극심하고 성가시며 전반적임)에 비해 양호한 입 기호성을 가지면서 매우 경도이고 성가시지 않았다.
실시예 3
50세 남성에게 릴루졸의 설하 제제를 투여하였다.
릴루졸의 설하 제제 약 5 mg을 제제가 완전히 용해될 때까지 약 20 초 동안 대상체의 혀 아래에 놓았다. 다시, 설하 투여를 받았던 다른 대상체에서와 같이, 투여 직후에 이전에는 예상치 못한 향정신성 효과가 있었다. 20 분 내지 30 분 이내에, 대상체는 유익한 향정신성 효과의 개시를 보고하였고, 느긋하고 평온한 느낌을 보고하였다.
투여 약 7 분 후, 대상체는 그의 입 천장에서 무감각을 보고하였고, 이는 약 7 분 즈음에 절정에 달한 다음, 약 21 분 후에 완전히 소멸되었다.
실시예 4
57세 남성에게 릴루졸의 설하 제제를 투여하였다.
릴루졸의 설하 제제 약 70 mg을 약 74 초 동안 대상체의 혀 아래에 놓았다. 약 24 분 이내에, 대상체는 느긋함 및 각성의 느낌을 특징으로 하는 향정신성 효과를 보고하였고, 이는 약 1 시간 동안 지속되었다. 대상체는 낮잠을 달게 잘 정도로 매우 느긋함을 느꼈다고 보고하였다. 대상체는 또한 그의 위가 진정됨을 느꼈다고 보고하였다.
투여 2 분 후, 대상체는 혀에서 무감각의 느낌을 보고하였다. 입 무감각의 절정은 약 4 분 후에 일어났고, 무감각은 약 15 분 후에 경도 수준으로 줄어들었다. 다시, 릴루졸을 경구 투여 받은 대상체에 비해 설하 투여는 약화된 구강 무감각 및 감각 이상과 연관이 있었다.
실시예 5
설하 투여를 위한 릴루졸의 여러 상이한 그러나 관련된 제제를 제조하였다. 10 mg, 17.5 mg 및 35 mg 제제를 모두 제조하여, 향정신성 효과를 제공하는 데 있어서의 유효성을 입증하였다. 상기 제제들은 동일한 물질을 사용하였지만 비율이 약간 상이하다는 점에서 관계가 있었다.
각각의 제제는 정제 결합제, 바람직하게는 젤라틴; 벌크화제, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨; 가용화제, 예컨대 도쿠세이트 나트륨; 향을 제공하는 향미제, 예컨대 민트, 스피어민트, 오렌지, 체리 등; 감미제, 예컨대 수크랄로즈; 및 용매로서 정제수 또는 증류수를 포함하였다. 향미제 및 감미제는 단지 맛을 위한 목적이며 생략될 수 있다. 정제를 가공하기 위해, 정제 결합제, 벌크화제, 가용화제, 및 임의의 감미제 및 향미제를 함께 혼합하고, 정제수에 가용화시켰다. 정제 결합제는 혼합물 (릴루졸 및 물을 포함함)의 중량의 약 1-10%, 바람직하게는 3-5%, 가장 바람직하게는 4-4.5%이어야 하고; 벌크화제는 혼합물의 약 2-4%, 바람직하게는 약 3%이어야 하고; 가용화제는 혼합물의 약 0.01-0.5%, 바람직하게는 혼합물의 약 0.1-0.2%이어야 하고; 향미제 (사용되는 경우)는 혼합물의 약 0.1-1.0%, 바람직하게는 약 0.3-0.5%이어야 하고; 감미제 (사용되는 경우)는 혼합물의 약 0.1-1.0%, 바람직하게는 혼합물의 약 0.5%이어야 한다. 릴루졸은 혼합물의 약 5-25%, 바람직하게는 혼합물의 약 5-20%, 더욱 바람직하게는 혼합물의 7-18%이어야 한다. D50 입자 크기가 바람직하게는 2 마이크로미터 미만이 되도록 릴루졸을 별도로 분쇄한 다음, 이를 다른 가용화된 물질에 첨가하였다. 릴루졸의 양은 보통 고용량보다 저용량에서 보다 낮은 백분율을 갖는다. 혼합물의 나머지는 정제수 또는 탈이온수이다. 모든 중량물을 먼저 동결건조하고, 이 때 대부분의 물이 제거된다. 정제 형태의 생성된 혼합물을 급속 냉동에 이어 냉동 건조에 의해 동결건조시킨다.
실시예 6
이 실시예에서는, 실시예 5에 기재된 3개의 릴루졸 설하 제제에 대해 상업적으로 입수가능한 50 mg 릴루졸 정제와 대비한 약동학적 특성을 시험하였다. 부분 AUC 값, AUC0 -0.5, AUC0 -1, AUC0 -, 및 AUC0 -12 (투여 후 0.5 시간, 1 시간, 2 시간 및 12 시간 동안 측정된 AUC 값임)를 측정하고, 시험 물질에 대한 값 대 50 mg 경구 투여에 대한 값의 비를 측정하였다. 표에서 볼 수 있는 바와 같이, 모든 용량에서 특히 보다 이른 시간에서 설하 제제에 대한 값은 경구 투여의 중량 조정된 값에 비해 더 높았다. 예상된 비 (설하 및 경구 제제가 동일한 속도로 순환에 도달한다고 가정함)는 10 mg 형태에서 20%, 17.5 mg 형태에서 35%, 및 35 mg 형태에서 70%일 것이다.
Figure pct00002
표로부터 명백한 바와 같이, 설하 제제는 보다 이른 시간에 예상보다 훨씬 더 높은 AUC 값을 달성하였고, 12 시간 만에 그 값이 중량 백분율 비에 가까워졌다 (그러나 여전히 높음). 이는 설하 제제가 흡수되었으며 단순히 삼키지 않았음을 보여준다.
본원에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 다른 참고 문헌의 전체 내용은 명백히 그들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
통상의 기술자는 관례적인 실험만을 이용하여 본원에 기재된 절차에 대한 수많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려되며, 하기 청구범위에 포함된다.
부록 A
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Claims (30)

  1. 유효량의 릴루졸, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 아노머, 에난티오머, 수화물 또는 전구약물을 포함하며, 정제 결합제, 벌크화제 및 가용화제를 추가로 포함하는 설하 제제.
  2. 제1항에 있어서, 향미제를 추가로 포함하는 설하 제제.
  3. 제1항에 있어서, 감미제를 추가로 포함하는 설하 제제.
  4. 제1항에 있어서, 동결건조된 설하 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 릴루졸이 릴루졸 전구약물을 포함하는 것인 설하 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 정제 결합제가 젤라틴을 포함하는 것인 설하 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 벌크화제가 만니톨 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택된 당 알콜인 설하 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 가용화제가 도쿠세이트 나트륨을 포함하는 것인 설하 제제.
  9. 제3항에 있어서, 상기 감미제가 수크랄로즈를 포함하는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 릴루졸의 설하 흡수가 달성되는 설하 제제.
  11. 유효량의 제1항의 설하 제제를 대상체에게 투여함으로써 대상체의 질환을 치료하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질환이 신경정신과적 장애 또는 증상인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 신경정신과적 장애가 불안 장애, 기분 장애, 신경변성 장애, 통증 장애, ALS, 인지 장애, 헌팅톤 질환, 파킨슨 질환, 핵상 마비, 전측두 치매, 전측두엽 변성, 섬망, 알츠하이머 질환, 경도 인지 손상, 알츠하이머 질환으로 인한 경도 인지 손상, 운동실조, 유전성 운동실조, 우울증, 조증, 주의력 결핍 장애, 약물 중독, 치매, 동요, 무감동, 불안, 정신병, 외상후 스트레스 장애, 과민증, 및 탈억제, 학습 장애, 기억 상실, 정신 지체, 레트 증후군, 이명, 인격 장애, 양극성 장애, 강박 장애, 섭식 장애, DSM-5에서의 행동 장애 및 또는 이들의 조합인 방법.
    <청구항 14>
    제12항에 있어서, 상기 신경정신과적 증상이 불안, 우울증, 스트레스, 피로, 공황감, 두려움, 불쾌, 수면 문제, 차거나 땀나는 손 및/또는 발, 기분 불안정, 조증, 손상된 집중력 또는 주의력, 인지 문제, 강박 관념, 강박 행동, 반복적 거동, 공격성, 사회 공포증 또는 손상, 무대 공포증, 숨가쁨, 심계 항진, 조용하고 침착하지 못함, 구갈, 손 또는 발의 무감각 또는 저림, 구역질, 근육 긴장, 현기증 무감동, 의기양양, 탈억제, 과민증, 방황, 과민성 대장, 복부 통증, 복부 불편, 설사, 배변 습관의 변화, 복부 팽만, 복부 가스, 복부 팽만, 변비 또는 이들의 조합인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 치료 용량을 달성하기 위한 설하 제제용 릴루졸의 유효량이 경구 투여된 릴루졸의 유효량보다 적은 것인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 릴루졸의 설하 제제의 유효 용량이 경구 투여된 릴루졸의 유효 용량의 약 1 내지 95 %인 방법.
  17. 제11항에 있어서, 상기 릴루졸의 설하 제제가 수분 내에 신속한 치료 작용 개시를 제공하는 것인 방법.
  18. 제11항에 있어서, 상기 릴루졸의 설하 제제가 구강 무감각의 최소화 또는 없음과 연관되거나, 또는 상기 구강 무감각이 30 분 미만 내로 소멸되는 것인 방법.
  19. 제11항에 있어서, 상기 설하 제제가 릴루졸의 보다 높은 경구 투여 용량과 유사한 노출 (AUC)을 전달하는 것인 방법.
  20. 제11항에 있어서, 릴루졸의 간 기능 이상 부작용이 경구 투여된 릴루졸과 연관된 부작용에 비해 약화되는 것인 방법.
  21. 제11항에 있어서, 상기 설하 제제가 약 50 mg/일 이하로 투여되는 것인 방법.
  22. 제11항에 있어서, 상기 설하 제제가 약 35 mg/일 이하로 투여되는 것인 방법.
  23. 제11항에 있어서, 상기 설하 제제가 약 -17.5 mg/일 이하로 투여되는 것인 방법.
  24. 제11항에 있어서, 상기 설하 제제가 약 10 mg/일 이하로 투여되는 것인 방법.
  25. 유효량의 제1항의 설하 제제를 구강에 투여함으로써 대상체의 구강통을 완화 또는 감소시키는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 구강통의 치료 부위가 혀의 윗면, 입술, 협측 부위, 인후 후부, 전체 구강 또는 이들의 조합을 포함하는 구강에 걸쳐있는 것인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 치료를 위한 구강통이 감염, 염증, 화상, 자상, 치통, 아픈 잇몸, 구내염, 치아 교정기, 가벼운 치과 치료, 틀니 자극, 구강 수술, 신경 장애, 점막 장애, 구강 궤양, 화학요법제 또는 이들의 조합에 의해 초래되는 것인 방법.
  28. 제1항에 있어서, 동일한 용량의 경구 투여된 릴루졸보다 더 큰 Cmax를 갖는 설하 제제.
  29. 제1항에 있어서, 동일한 용량의 경구 투여된 릴루졸보다 더 이른 또는 적은 Tmax를 갖는 설하 제제.
  30. 제1항에 있어서, 동일한 용량의 경구 투여된 릴루졸보다 더 큰 AUC/mg 릴루졸을 갖는 설하 제제.
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