KR20170137127A - 포스포이노시타이드 3-키나아제 억제제로서 크로멘 유도체 - Google Patents

포스포이노시타이드 3-키나아제 억제제로서 크로멘 유도체 Download PDF

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마테오 비아제티
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키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명은, 포스포이노시타이드 3-키나아제(PI3K)를 억제하는 화합물, 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 PI3K 효소와 연관된 질병의 치료에서의 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.

Description

포스포이노시타이드 3-키나아제 억제제로서 크로멘 유도체
본 발명은 포스포이노시타이드-3-키나아제(이하 PI3K)를 억제하는 화합물에 관한 것으로; 특히, 본 발명은 크로멘 유도체인 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명의 화합물은 PI3K의 Class I의 활성 또는 기능의 억제제이고, 더욱 상세하게는, 이들은 Class I PI3K의 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ및/또는 PI3Kγ 아이소폼(isoform)의 활성 또는 기능의 억제제이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 PI3K 효소 메커니즘과 연관된 다수 질병, 예를 들어 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 기침을 포함하는 호흡기 질환; 알레르기성 비염 및 아토피 피부염을 포함하는 알레르기성 질환; 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함하는 자가면역질환; 염증성 장질환을 포함하는 염증 질환; 혈전증 및 죽상동맥경화증을 포함하는 심장혈관계 질환; 혈액암(hematologic malignancies); 낭포성 섬유증; 퇴행성신경질환(neurodegenerative diseases); 췌장염; 다기관 부전증(multiorgan failure); 신장질환(kidney diseases); 혈소판응집(platelet aggregation); 암; 정자 운동성(sperm motility); 장기이식 및 특히, 이식거부반응; 이식편거부반응(graft rejection); 폐손상; 및 류마티스 관절염 또는 골관절염(osteoarthritis) 관련 통증, 요통(back pain), 일반적인 염증성 통증(general inflammatory pain), 대상포진후신경통(post hepatic neuralgia), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 염증성 신경병증성 통증(inflammatory neuropathic pain), 삼차신경통(trigeminal neuralgia) 및 중추성통증(central pain)을 포함하는 통증의 치료에서 유용할 수 있다.
생화학에서, 키나아제(kinase)는 인산화반응(phosphorylation)으로 지칭되는 과정으로, ATP와 같은 고에너지 주개(donor) 분자의 인산기를 특정한 기질에 전달하는 효소의 종류이다. 상세하게, PI3K 효소는 이노시톨 고리의 3'-하이드록실기에 포스포이노시타이드(PIs)를 인산화시킬 수 있는 지질 인산화 효소이다(Panayotou et al, Trends Cell Biol 2:358-60 (1992)). 원형질막에 국부적인 PIs는, 플렉스트린상동(pleckstrin-homology (PH)), FYVE, PX 및 다른 인지질-결합 도메인을 포함하는 단백질에 도킹함에 의해서 신호 연쇄반응(signaling cascades)에서 2차 전달자로서 작용할 수 있는 것으로 잘 알려져있다(Vanhaesebroeck B et al, Annu. Rev. Biochem 70, 535-602, 2001; Katso R et al, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 615-675, 2001).
따라서, PIs는 신호전달, 막 수송 및 운송과정(membrane trafficking and transport)의 조절, 세포골격조직, 세포 생존 및 사멸, 및 다수의 다른 작용을 포함하는 다수의 세포 과정에서 2차 전달자로서 작용할 수 있다.
PIs는 글리세롤 인산 연결자(linker)를 통하여 세포질의 이노시톨 고리에 부착되는 2개의 지방산에 의하여 세포막의 지질 이중층에 결합될 수도 있다. PIs 이노시톨 고리는 PI3K 효소에 의해서 인산화되어, 세포 성장, 생존 및 증식의 조절을 이끌 수 있다. 이러한 이유로, PI3K 효소에 의한 PIs 인산화는 포유류 세포 표면 수용체 활성과 연관된 가장 관련 있는 신호전달이벤트 중의 하나이다(Cantley LC, Science 296, 1655-7, 2002; Vanhaesebroeck B et al, Annu. Rev. Biochem 70, 535-602, 2001).
PI3K 효소는 3가지 클래스(Class)로 나누어진다: 시퀀스 상동성(sequence homology), 구조, 결합 상대(binding partners), 활성 모드(mode of activation) 및 기질 선호성(substrate preference)에 근거한, Class I PI3K, Class Ⅱ PI3K 및 Class Ⅲ PI3K(Vanhaesebroeck B et al, Exp. Cell Res. 253(1), 239-54, 1999; 및 Leslie NR et al, Chem. Rev. 101(8), 2365-80, 2001).
Class I PI3K는 포스포이노시타이드-(4,5)-다이포스페이트 (PI(4,5)P2)를 포스포이노시타이드-(3,4,5)-트라이포스페이트 (PI(3,4,5)P3)로 전환하여, 2차 전달자로서 작용한다. PI(3,4,5)P3의 세포내 농도에서의 증가에 의해 활성화된 신호 연쇄반응은 5'-특이적 및 3'-특이적 포스파타아제의 작용을 통하여 음성적으로 조절된다(Vanhaesebroeck B et al., Trends Biochem. Sci. 22(7), 267-72, 1997; Katso R et al, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 615-75, 2001; 및 Toker A, Cell. Mol. Life Sci. 59(5), 761-79, 2002).
Class Ⅱ PI3K 효소는 가장 최근에 확인된 PI3K의 클래스로 이들의 정확한 기능은 아직 불명확하다.
Class Ⅲ PI3K 효소는 Class I PI3K 효소와 구조적으로 연관된 단일 군 구성원으로 구성되고 엔도시토시스 및 소낭 수송에서 중요한 것으로 보인다. 그러나 Class Ⅲ PI3K가 식세포 작용 및 톨 유사 수용체(TLR) 신호와 같은 면역세포 작용에 관련이 있을 수 있다는 것을 보여주는 몇 가지 증거가 있다.
Class I PI3K 효소는 이들의 활성 메커니즘에 기초하여 class IA 및 class IB로 추가로 나누어질 수 있다.
더욱 자세하게, Class IA PI3K 효소는 밀접하게 연관된 3가지 아이소폼인 PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ를 포함하고, 반면 Class IB는 오직 PI3Kγ 아이소폼만을 포함한다. 이들 효소는 조절 소단위와 구성적으로 관련된 4가지 타입: 알파(α), 베타(β), 델타(δ) 및 감마(γ) 아이소폼과 함께, p110으로 알려진 촉매소단위로 구성된 헤테로다이머이다. 처음 두 개의 p110 아이소폼 (α 및 β)은 세포 분화 및 증식에 관련이 있고 보편적으로 발현된다. 따라서, PI3Kα 및 PI3Kβ 효소는 새로운 화학요법제의 개발을 위한 목표로서 광범위하게 연구되고 있다.
한편, p110δ 및 p110γ 아이소폼은 백혈구에서 주로 발현되고, 백혈구 이동, B 및 T 세포 활성 및 비만세포 탈과립(degranulation)과 같은 면역반응의 활성에서 중요하다. 그러므로 PI3Kδ 및 PI3Kγ 아이소폼은 염증성 호흡기 질환에서 매우 관련이 있다.
현재, 당업계에서 알려진 PI3K 효소의 억제제 유도체는 상기 아이소폼 (알파(α), 베타(β), 델타(δ) 및 감마(γ) 아이소폼)을 일반적으로 억제할 수 있고, 이들은 상기 특정 아이소폼에 의한 다양한 질환에서 수행되는 개별적인 역할에 작용할 수 있다.
따라서, 다른 것 대비 하나의 특정한 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ 아이소폼의 Class IA 억제제의 비활성(specific activity) 분석이 PI3K 효소 메커니즘과 관련된 질병의 치료를 위한 적절한 프로파일을 파악하기 위해 광범위하게 개발되고 있다. 상기 질병은 예를 들어 다음으로부터 선택되는 호흡기 질환: 특발성 만성기침(idiopathic chronic cough), 기침 이형성 천식(cough-variant asthma), 흉부 종양 또는 폐암과 관련된 기침, 바이러스성 또는 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 상기도기침증후군(upper airways cough syndrome (UACS)) 또는 후비루 기침(postnasal drip cough), 또는 산성 및 비산성 둘 다인 위-식도 역류질환(gastro-oesophageal reflux)과 관련된 기침, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 간질성 폐질환, 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis (IPF)), 울혈성 심부전, 사르코이드증, 감염(예컨대 백일해), 바이러스성 기도 감염 및 호흡기 질환의 바이러스성 악화를 포함하는 바이러스성 감염으로부터 선택된 호흡기 질환; 아스페르길루스증 및 리슈만편모충증을 포함하는 비바이러스성 호흡기 감염; 알레르기성 비염 및 아토피 피부염을 포함하는 알레르기성 질환; 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함하는 자가면역질환; 염증성 장질환을 포함하는 염증 질환; 혈전증 및 죽상동맥경화증을 포함하는 심장혈관계 질환; 혈액암; 퇴행성신경질환; 췌장염; 다기관 부전증; 신장질환; 혈소판응집; 암; 정자 운동성; 이식거부반응; 이식편거부반응; 폐손상; 및 류마티스 관절염 또는 골관절염 관련 통증, 요통, 일반적인 염증성 통증, 대상포진후신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병증성 통증(외상), 삼차신경통 및 중추성통증을 포함하는 통증을 포함할 수 있다.
PI3K 효소에 의해 매개되는 병리학적 반응의 수적인 관점에서, 다수 질병의 치료에 유용할 수 있는 PI3K 효소의 억제제에 대하여 지속적인 필요성이 존재한다. 따라서, 본 발명은 상기 이유를 위해 치료학적으로 바람직한 특성을 주로 가질 수 있는, Class I PI3K 효소의 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ 아이소폼의 억제제인 신규 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 화합물은 동일한 효소의 다른 아이소폼 대비 PI3K 효소의 δ 아이소폼, 또는 γ 및 δ 아이소폼 모두인 것에 대하여 훨씬 더 선택성을 가질 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로,
Figure pct00001
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, CY, Z는 이하에 본 발명의 상세한 설명에서 보고된 바와 같고, 포스포이노시타이드 3-키나아제의 억제제로서 작용하는 식(I)의 화합물, 이들의 제조를 위한 방법, 화합물을 단독으로 포함하거나, 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)와 혼합하여, 하나 이상의 유효성분(active ingredient)과 조합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은, 본 발명 화합물의 약제학적 조성물의 전달을 위한 적절한 장치(device)를 추가로 제공한다.
일 태양에서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 포스포이노시타이드-3-키나아제(PI3K) 효소 과활성(overactivity) 및/또는 여기서 PI3K 활성의 억제가 바람직하고, 특히 알파 및 베타 아이소폼 대비, 델타 및 감마 효소 아이소폼 둘 다, 또는 델타의 선택적인 억제를 통하는 것을 특징으로 하는 임의의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 PI3K 효소 억제가 바람직한 임의의 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)의 본 발명의 화합물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특히, 다른 유효 성분(active ingredient)과 조합된 또는 단독의 본 발명의 화합물은 예를 들어, 기침, 천식, COPD 및 IPF와 같은 염증성 기도 폐쇄를 특징으로 하는 호흡기도(respiratory tract) 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 보다 일반적인 식:
Figure pct00002
(여기서 m은 0 또는 1이고; n은 1이고; p는 0임);에 해당하는 것으로 이해될 것이다.
이러한 더 넓은 식(formula)에 해당하는 화합물들은 예를 들어 국제 특허 출원 WO 2014/164942 및 US 특허 출원 2014/0005247에서 기술분야에 알려져 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 포스포이노시타이드 3 키나아제(PI3K)의 억제제로서 작용하는 화합물의 종류에 관한 것이다.
상기 화합물의 종류는 PI3K의 Class I의 활성 또는 기능을 억제하고, 더욱 상세하게, 이들은 Class I PI3K의 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ 및/또는 PI3Kδ 아이소폼의 활성 또는 기능의 억제제 유도체이다.
본 발명은 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로:
Figure pct00003
여기서:
R1 및 R2는 둘 다 H이거나, 또는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
R3 및 R4는, 동일하거나 다르고, 각각의 경우에: H, (C1-C6) 알킬 및 (C1-C6) 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는, 부존재이거나 또는 NH이고;
Cy는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의 화합물의 유도체를 나타내고, 여기서 모(parent) 화합물은, 존재하는 경우, 임의의 유리(free)산 또는 염기기를, 약제학적으로 허용가능한 것으로 통상적으로 의도된 임의의 염기 또는 산과 함께 대응하는 부가 염으로 전환함에 의해 적절히 변경된다.
이에 따라 상기 염의 적절한 예는 카복실기와 같은 산성 잔기의 미네랄 또는 유기염기 부가염 뿐만 아니라, 아미노기와 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 부가염을 포함할 수 있다.
본 발명 내에서 염을 제조하기 위해 적절히 사용될 수 있는 무기 염기의 양이온은 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속의 이온을 포함한다.
염을 형성하기 위해 염기로서 기능을 하는 주요 화합물과 무기 또는 유기산을 반응시켜 얻어질 수 있는 것들은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 설폰산, 캄포 설폰산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 시트르산의 염을 포함한다.
정의
본 명세서에서 사용된, 용어 "할로젠 원자(halogen atoms)"는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드, 바람직하게는 염소 또는 불소를 포함한다.
용어 "(C1-Cx) 알킬"은(여기서 x는 1보다 큰 정수임), 직쇄 및 분지된 사슬 알킬기를 나타내고, 여기서 구성 탄소 원자의 수는 1 내지 x의 범위 내이다. 특히 선호되는 알킬기는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 및 tert-뷰틸이다.
표현 "(C1-Cx) 할로알킬"은 상기 정의된 "(C1-Cx)알킬"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자가, 서로 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로젠 원자에 의해 대체된다.
상기 (C1-Cx)할로알킬기의 예는, 이에 따라 할로젠화된, 폴리-할로젠화된 및 완전히(fully) 할로젠화된 알킬기를 포함할 수 있으며, 예를 들면 트라이플루오로메틸 또는 다이플루오로메틸기이다.
유사하게, 용어 "(C1-Cx)하이드록시알킬" 또는 "(C1-Cx)아미노알킬"은 상기 정의된 "(C1-Cx)알킬"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 하이드록시(OH) 또는 아미노기로 각각 대체된다.
본 명세서에서, 달리 제공하지 않는 한, 아미노알킬의 정의는 하나 이상의 아미노기 - NR10R11에 의해 치환되는 알킬기를 포함한다.
이하에 정의된 치환체 R10 및 R11과 관련하여, R10과 R11은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 5 내지 6 원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 때, 상기 헤테로사이클릭 라디칼에서 적어도 하나의 추가 고리 탄소 원자는 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기 (예: N, NH, S 또는 O)에 의해 대체되거나 -옥소 (=O) 치환기를 포함할 수 있다는 것이 본 명세서에서 추가로 설명된다. 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 고리 내의 가능한 지점에서, 즉 탄소 원자에서, 또는 치환이 가능한 헤테로원자 또는 헤테로기에서 추가로 선택적으로 치환될 수 있을 것이다. 따라서, 상기 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 1-피롤리딘일, 1-피페리딘일, 1-피페라진일, 4-모폴린일, 피페라진-4일-2-온, 4-메틸피페라진-1-일 및 3-(하이드록시메틸)아제티딘-1일이다.
용어 "(C3-Cy)사이클로알킬"(여기서 y는 3 보다 큰 정수임)은 3 내지 y개의 고리 탄소 원자를 포함하는 포화 사이클릭 탄화수소기를 나타낸다. 비제한적인 예들은, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
용어 "아릴(C1-Cx)알킬"은 직쇄 또는 분지된 알킬기에 연결된 아릴 고리를 나타내고, 여기서 구성 탄소 원자의 수는 1 내지 x의 범위 내, 예를 들어 페닐메틸 (즉, 벤질), 페닐에틸 또는 페닐프로필이다.
파생된 표현 "(C3-Cz)헤테로사이클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 바이- 또는 트라이-사이클릭(C3-Cz)사이클로알킬기를 나타내고 여기서, z는 3 보다 큰 정수, 바람직하게는 5 내지 11개의 고리 원자이고, 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기(예: N, NH, S 또는 O)로 치환되고; 정의에 포함되는 가교된(bridged) 모노-, 바이- 또는 트라이-사이클릭 고리 시스템이다. (C3-Cz)헤테로사이클로알킬의 비제한적인 예는, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 싸이아졸리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 싸이오모폴린일, 다이하이드로- 또는 테트라하이드로-피리딘일, 테트라하이드로피란일, 피란일, 2H- 또는 4H-피란일, 다이하이드로- 또는 테트라하이드로퓨란일, 1,3-다이옥솔란-2-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일 라디칼 등에 의해서 나타내어진다. (C3-Cz)헤테로사이클로알킬기는 상기 정의된 바와 같이, 고리에서 이용가능한 지점에서, 즉 탄소 원자에서, 또는 치환이 가능한 헤테로원자 또는 헤테로기에서 선택적으로 추가로 치환될 수 있을 것이다. 예를 들어, 테트라하이드로-피리딘일기는 추가로 치환될 때, 다음의 예와 같이 -NH기에 치환될 수 있을 것이다: 1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-(사이클로프로필메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일;
용어 "(C2-Cx)알켄일"은, 시스 또는 트랜스 배열로, 직선 또는 분지된, 콘쥬게이트 또는 콘쥬게이트되지 않은, 하나 이상의 이중결합을 가진 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 원자 수는 2 내지 x 범위이다.
유사한 방식으로, 용어 "(C5-Cy)사이클로알켄일"(여기서 y는 5 보다 큰 정수임)은 5 내지 y개의 고리 탄소 원자 및 하나 또는 두 개의 이중결합을 함유하는 사이클릭 탄화수소기를 나타내고, 여기서 사이클로알켄일은 하나 이상의 기, 예를 들어 아미노기에 의해서 추가로 선택적으로 치환될 수 있을 것이다.
용어 "(C2-Cx)알카인일"은 하나 이상의 삼중결합을 가진 직선 또는 분지된 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 원자 수는 2 내지 x의 범위이다.
유사한 방식으로, 용어 "(C2-Cx)아미노알카인일"은 상기 정의된 "(C2-Cx)알카인일"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 하나 이상의 아미노기에 의해 대체되고, 여기서 아미노기는 하나 이상의 (C1-C6) 알킬기에 의해 추가로 선택적으로 치환될 수 있을 것이다.
표현 "아릴"은, 6 내지 20개, 바람직하게는 6 내지 15개의 고리 원자를 가지는 모노(mono), 바이(bi)- 또는 트라이(tri)-사이클릭 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족(aromatic)이다.
표현 "헤테로아릴"은, 5 내지 20개, 바람직하게는 5 내지 15개의 고리 원자를 가지는 모노(mono)-, 바이(bi)- 또는 트라이(tri)-사이클릭 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족(aromatic)이고 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자 또는 헤테로방향족기(예를 들면, N, NH, S 또는 O)이다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 모노사이클릭 고리 시스템의 예는, 예를 들어 페닐, 싸이엔일 (여기서 또한 싸이오펜-일(thiophen-yl) 또는 싸이오펜-일(thiophene-yl)로 명명된), 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 아이소싸이아졸일, 싸이아졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 퓨란일 라디칼 등을 포함한다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 바이사이클릭 고리 시스템의 예는, 나프탈렌일(naphtalenyl), 바이페닐렌일(biphenylenyl), 퓨린일(purinyl), 프테리딘일(pteridinyl), 피라졸로피리미딘일(pyrazolopyrimidinyl), 벤조트라이아졸일(benzotriazolyl), 퀴놀린일(quinolinyl), 아이소퀴놀린일(isoquinolinyl), 인돌일(indolyl), 아이소인돌일(isoindolyl), 벤조싸이오페닐(benzothiophenyl), 벤조다이옥신일(benzodioxinyl), 다이하이드로벤조다이옥신일(dihydrobenzodioxinyl), 인덴일(indenyl), 다이하이드로-인덴일(dihydro-indenyl), 다이하이드로벤조다이옥세핀일(dihydrobenzodioxepinyl), 벤조옥사진일(benzooxazinyl) 라디칼 등을 포함한다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 트라이사이클릭 고리 시스템의 예는, 앞서 언급된 헤테로아릴 바이사이클릭 고리 시스템의 벤조응축된(benzocondensed) 유도체 뿐만 아니라 플루오렌일(fluorenyl) 라디칼을 포함한다.
용어 "(C1-Cx)알카노일"은, 알킬카보닐기(예를 들어, (C1-Cx)알킬(CO), 여기서 x는 1 보다 큰 정수임)를 나타내고, 여기서 "알킬"기는 상기 정의된 의미를 가진다. 비제한적인 예는 아세틸, 프로파노일, 뷰타노일을 포함한다.
표현 "아릴카보닐"은 아릴-(CO)-기를 나타내고, 여기서 "아릴"기는 상기 정의된 의미를 가진다. 비제한적인 예는 벤조일로 나타내어진다.
용어 "아릴(C2-Cx)알카노일"은 아릴(C2-Cx)알킬카보닐기(여기서 x는 2 보다 큰 정수임)를 나타내고, 여기서 아릴 및 알킬은 상기 정의된 의미를 가진다. 비제한적인 예는 페닐아세틸, 페닐프로파노일 또는 페닐뷰타노일 라디칼을 포함한다;
유사한 방식으로, 표현 "아릴(C1-Cx)알킬", "헤테로아릴(C1-Cx)알킬" 및 "(C3-Cy)사이클로알킬(C1-Cx)알킬"은 상기 정의된 바와 같이, 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 (C3-Cy)사이클로알킬기에 의해 각각 치환된 "(C1-Cx)알킬"을 나타낸다.
예를 들어, 아릴(C1-C6)알킬의 예는 본 명세서에서 또한 벤질로 명명된, 페닐메틸을 포함한다. 예를 들어, 헤테로아릴(C1-C6)알킬의 예는 피리딘-4-일메틸을 포함한다. 예를 들어, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬의 예는 사이클로프로필메틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 표현 "고리 시스템(ring system)"은 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화될 수 있는, 예를 들어 아릴, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C6)헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴과 같은, 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다.
옥소 모이어티(oxo moiety)는 다른 일반적인 표현, 예를 들면 (=O)에 대한 대안으로서 (O)에 의해 표현된다. 따라서, 일반 식과 관련하여, 카보닐기는 CO, (CO) 또는 C(=O)과 같은 다른 일반적인 표현에 대한 대안으로 C(O)로서 본 명세서에서 바람직하게 표현된다. 일반적으로 괄호로 묶인 기(bracketed group)는 사슬 내에 포함되지 않는 측쇄기(lateral group)이고, 유용하다고 판단되는 경우, 괄호는 선형 화학식을 명확하게 하는 것을 돕기 위해 사용된다; 예를 들면, 설포닐기(sulfonyl group) -SO2-는 예시로서, 설핀기(sulfinic group) -S(O)O-에 대하여 차이를 분명히 보여주고자 -S(O)2-로도 표현될 수 있다.
R3 및 R4가 상이할 때, 식 (I)의 화합물이 적어도 하나의 입체 중심(stereogenic center)(즉 식 (IA)에서 별표(asterisk)와 함께 탄소 원자(*)에 나타냄)을 함유할 수 있고, 따라서 광학 입체이성질체로서 존재하는 것은 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
Figure pct00004
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 상기 입체 중심을 가질 때, 이들은 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 2개 이상의 입체 중심을 함유할 때, 이들은 부분입체이성질체로서 추가적으로 존재할 수 있다. 모든 상기 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 임의의 비율에서 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것이 이해될 것이다. 탄소(*)에 대한 절대배열 (R) 또는 (S)는, 그것이 입체 중심일 때, 기의 우선순위에 기초한 Cahn-Ingold-Prelog 명명법에 기초하여 부여된다.
회전장애 이성질체(atropisomers)는 이형태체(conformer)의 분리가 가능할만큼, 회전을 위한 입체 무리 장벽이 충분히 높은 단일결합에 대하여 부자유 회전(hindered rotation)으로 인해 기인하는 입체 이성질체이다(Bringmann G et al, Angew. Chemie Int. Ed. 44 (34), 5384-5427, 2005).
Oki는 회전장애 이성질체를 주어진 온도에서 1000초 이상의 반감기로 상호전환되는 이형태체로서 정의했다(Oki M, Topics in Stereochemistry 14, 1-82, 1983).
회전장애 이성질체는 많은 경우에, 이들이 열적으로 평형을 이룰 수 있다는 점에서 다른 키랄 화합물과 다른데, 반면 키랄성 이성질화의 다른 형태에서는 보통 화학적으로만 가능하다.
회전장애 이성질체의 분리는 선택적 결정화(selective crystallization)와 같은 키랄 분리 방법에 의해서 가능하다. 회전장애-거울상이성질체 선택적인(atropo-enantioselective) 또는 회전장애 선택적인(atroposelective) 합성에서 하나의 회전장애 이성질체는 다른 하나의 희생으로 형성된다. 회전장애 선택적인 합성은 프롤린에서 나온 비대칭 촉매인 Corey Bakshi Shibata (CBS) 촉매 같은 키랄 보조제(chiral auxiliaries)를 이용하거나, 또는 이성질화 반응이 하나의 회전장애 이성질체를 다른 하나 대비 선호할 때의 열역학적 평형에 기초한 접근법에 의해 수행될 수 있다.
식 (I)의 화합물의 라세미형은, 각각의 회전장애 이성질체(이들의 대응되는 거울상이성질체를 실질적으로 포함하지 않는) 및 입체이성질체가 풍부한 회전장애 이성질체(stereoisomer-enriched atropisomers) 혼합물과 마찬가지로, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 식 (IA)의 화합물에 관한 것이고 여기서 R3은 H를 제외한 상기와 동일한 의미를 가지고, R4는 H이며, 키랄 탄소(*)의 절대배열은 (R)이다.
다른 구현예에서, 탄소(*)의 바람직한 배열은 (S)이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에서 기재된 식 (I)의 화합물은 임의의 비율로 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재한다.
첫째로 바람직한 화합물의 기는 식 (I)의 기이고, 여기서:
R1 및 R2는 둘 다 H이거나, 또는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
R3은 H 또는 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Z 및 Cy는 상기 정의된 바와 같다.
더 바람직한 화합물의 기는 식 (I)의 기이고, 여기서:
R1 및 R2는 둘 다 H이거나, 또는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
R3은 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딘일, 5-싸이아졸일, 2-, 3-, 4- 또는 5-싸이엔일, 1H-피라졸-4-일, 2-, 4-, 5- 또는 6- 피리미딘일로부터 선택되고, 이들 모두는 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 (C1-C6) 아미노알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며;
Z 및 Cy는 상기 정의된 바와 같다.
보다 더 바람직한 화합물의 기는 식 (I)의 기이고, 여기서:
R1 및 R2는 둘 다 H이거나, 또는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
R3은 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 페닐, 2-, 3-, 4- 또는 5-싸이엔일로부터 선택되고, 이들 모두는 피페라진-4-일메틸, (4-메틸피페라진-1-일)메틸, 피페리딘-1-일메틸, 하이드록시메틸, 다이메틸아미노메틸 또는 (3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)메틸로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며;
Z, 및 Cy는 상기 정의된 바와 같다.
둘째로 바람직한 화합물의 기는 식 (I)의 기이고, 여기서:
R1 및 R2는 둘 다 H이거나, 또는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
R3은 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Z는 부존재이거나(Z가 결합(bond)임을 의미) 또는 NH기이고;
Cy는 9H-퓨린-6-일, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일, 2- , 4- , 5- 또는 6-피리미딘일의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 이들은 모두 할로젠, CN, NR10R11, 페닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-피리딘일로부터 선택된, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
R10, R11은, 동일하거나 다르고, 각각의 경우에 H, (C1-C6) 아미노알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는, 이들이 연결된 질소 원자와 함께, R10과 R11은 5 내지 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있다.
둘째로 더 바람직한 화합물의 기는 식 (I)의 기이고, 여기서:
R1 및 R2는 둘 다 H이거나, 또는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
R3은 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 페닐인 아릴, 2-, 3-, 4- 또는 5-싸이엔일로부터 선택되는 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들은 모두 피페라지노메틸, (4-메틸피페라진-1-일)메틸, 피페리딘-1-일메틸, 하이드록시메틸, 다이메틸아미노메틸 또는 (3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)메틸로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
Z는 부존재이거나 또는 NH이고;
Cy는 9H-퓨린-6-일, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일, 2- , 4- , 5- 또는 6-피리미딘일의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고; 이들은 모두 Cl, Br, F, I, -CN; NH2, 3-플루오로-5-하이드록시페닐, , 3-클로로-5-하이드록시페닐 또는 3-사이아노-5-하이드록시페닐로부터 선택되는 아릴; 6-, 5-, 4-하이드록시피리딘-3-일, (2,2,2-트라이플루오로-1-(피리딘-3-일)에탄올)5일로부터 선택되는 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
셋째로 더 바람직한 화합물의 기는 식 (I)의 기이고, 여기서
R1 및 R2는 둘 다 H이고;
R3은 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 상기 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Z는 부존재이고;
Cy는 상기 정의된 바와 같은 할로젠, NR10R11, (C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일인;
화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
보다 더 바람직한 화합물의 기는 식 (I)의 기이고, 여기서
R1 및 R2는 둘 다 H이고;
R3은 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 페닐, 2-, 3-, 4- 또는 5-싸이엔일의 군으로부터 선택되고, 이들은 모두 치환된 또는 비치환된 (C1-C6) 아미노알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
Z는 부존재이고;
Cy는 할로젠, NR10R11 , 페닐, 피리딘일인 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일이고, 상기 페닐 및 헤테로아릴의 차례에는 추가적으로 할로젠, -OH, -CN; NR10R11 (C1-C6) -할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;
R10, R11은 상기 정의된 바와 같은;
화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
넷째로 바람직한 화합물의 기는 식 (I)의 기이고, 여기서:
R1 및 R2는 둘 다 H이거나, 또는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Z는 부존재이거나 또는 NH이고;
Cy는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
더 바람직한 화합물의 기는 식 (I)의 기이고, 여기서:
R1 및 R2는 둘 다 H이거나, 또는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
R3은 H 또는 메틸로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 페닐 또는 싸이엔일이고; 상기 페닐 또는 싸이엔일은 치환된 또는 비치환된 (C1-C6) 아미노알킬, 또는 (C1-C6) 하이드록시알킬로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환되고;
Z는 부존재이거나 또는 NH이고;
Cy는 9H-퓨린-6-일, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일 및 2- , 4- , 5- 또는 6-피리미딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 이들은 모두 CN, NH2, 3-플루오로-5-하이드록시페닐, 3-클로로-5-하이드록시페닐, 3-사이아노-5-하이드록시페닐, 3-하이드록시-5-피리딜 또는 (2,2,2-트라이플루오로-1-(피리딘-3-일)에탄올)5일로부터 선택된, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 하나, 둘 또는 세개의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에 따라서, 본 발명은 아래에 리스트된 화합물을 제공한다:
3-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온;
3-(4-아미노-1-(1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페놀;
5-(4-아미노-1-(1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)피리딘-3-올;
3-((9H-퓨린-6-일아미노)메틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온;
3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온;
N-((4-페닐-2H-크로멘-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민;
4-아미노-6-((4-페닐-2H-크로멘-3-일)메틸아미노)피리미딘-5-카보나이트릴;
4-아미노-6-(1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)에틸아미노)피리미딘-5-카보나이트릴;
1-(5-(4-아미노-1-(1-(4-페닐-2H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)피리딘-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄-1-올;
3-(4-아미노-1-(1-(4-페닐-2H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-하이드록시벤조나이트릴;
3-(4-아미노-1-(1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-클로로페놀;
3-(4-아미노-1-(1-(4-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페놀;
3-(4-아미노-1-(1-(4-(5-((다이메틸아미노)메틸)싸이오펜-2-일)-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페놀;
3-(4-아미노-1-(1-(4-(5-(하이드록시메틸)싸이오펜-2-일)-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페놀;
5-(4-아미노-1-(1-(4-(5-((다이메틸아미노)메틸)싸이오펜-2-일)-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)피리딘-3-올;
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
상기 리스트된 모든 화합물을 포함하는 식 (I)의 화합물은 일반적으로 알려진 방법을 사용한 이하에 보이는 반응식에서 간략하게 나타낸 과정에 따라서 일반적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 반응식 1에 따르면, 화합물 (Va)(여기서 R1 = R2 = R3 = R4= H임)는 예를 들어 상업적으로 이용가능한 크로만-4-온과 같은 화합물 (Ⅱ)로부터 제조될 수 있다. 실제로, 화합물 (Ⅱ)는 DMF와 같은 적절한 폼아마이드의 존재 하에 POCl3 (옥시염화인)과 같은 할로젠화제와의 할로젠화-빌스마이어(Vilsmeier) 반응에 의해 할로젠 유도체 (Ⅲa)(여기서 R1= R2= H임)로 전환될 수 있다(반응식 1, 단계 1). 그리고 화합물 (Ⅲa)는 적절한 유기붕소 시약 (Ⅸa)와 스즈키 커플링 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에 크로스-커플링 반응에 의해 (Ⅳa)(여기서 R1=R2= H임)로 전환될 수 있고(반응식 1, 단계 2), 마지막으로 소듐 보로하이드라이드와 같은 하이드라이드 시약과의 환원에 의해 화합물 (Va)로 전환될 수 있다(반응식 1, 단계 3).
유사하게, 화합물 (Vb)(여기서 R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성, R3 = R4 = H임)는 예를 들어 상업적으로 이용가능한 4-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-카브알데하이드와 같은 화합물 (Ⅲb)(여기서 R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성함)로부터 제조될 수 있다. 그리고 화합물 (Ⅲb)는 적절한 유기스탄난 (Ⅸb)와 스틸 커플링 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에 크로스-커플링 반응에 의해 (Ⅳb)(여기서 R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성함)로 전환될 수 있고(반응식 1, 단계 2), 마지막으로 소듐 보로하이드라이드와 같은 하이드라이드 시약과의 환원에 의해 화합물 (Vb)로 전환될 수 있다(반응식 1, 단계 3).
화합물 (Vc)(여기서 R1 = R2 = R3 = H, R4= Me임)는 메틸마그네슘 브로마이드와 같은 그리냐드 시약의 첨가에 의해 화합물 (Ⅳa)(여기서 R1=R2= H임)로부터 제조될 수 있다(반응식 1, 단계 3).
유사하게, 화합물 (Vd)(여기서 R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성, R3 = H, R4 = Me임)는 메틸마그네슘 브로마이드와 같은 그리냐드 시약의 첨가에 의해 화합물 (Ⅳb)(여기서 R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성함)로부터 제조될 수 있다(반응식 1, 단계 3).
반응식 1
Figure pct00005
이후 화합물 (Va)(여기서 R1 = R2 = R3 = R4= H임) 및 화합물 (Vc)(여기서 R1 = R2 = R3 = H, R4= Me임)는, DPPA(다이페닐포스포릴아자이드)와의 아자이드화 반응 그리고 LiAlH4와 같은 적절한 환원제와의 환원에 의해 (Ⅵa)(여기서 R1 = R2 = R3 = R4= H, Z=NH임) 및 (Ⅵc)(여기서 R1 = R2 = R3 = H, R4= Me, Z=NH임)로 전환될 수 있다(반응식 2). 그리고 화합물 (Ib)(여기서 R1 = R2 = R3 = R4= H임) 및 (Ic)(여기서 R1 = R2 = R3 = H, R4= Me임)는 DIEA와 같은 적절한 염기의 존재 하에 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보나이트릴 및 6-클로로-9H-퓨린과 같은 적절한 할로젠 함유 헤테로사이클 (Ⅹ)와의 반응에 의해 화합물 (Ⅵa) 및 (Ⅵc)로부터 제조될 수 있다(반응식 2). 상기 합성 경로에 따라 화합물 4-아미노-6-((4-페닐-2H-크로멘-3-일)메틸아미노)피리미딘-5-카보나이트릴 (실시예 1), N-((4-페닐-2H-크로멘-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 (실시예 2), 4-아미노-6-(1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)에틸아미노)피리미딘-5-카보나이트릴 (실시예 3)이 제조된다.
반응식 2
Figure pct00006
화합물 (Id)(여기서 R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성, R3 = R4 = H, Z=NH임) 및 (Ie)(여기서 R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성, R3 =H, R4 = Me, Z=NH임)는 반응식 3에 개설된 바와 같이 화합물 (Vb) 및 (Vd)로부터 PBr3와 같은 적절한 할로젠화제와의 반응에 의해 (Ⅶb) 및 (Ⅶd)로 전환되고, 여기서 Y는 할라이드 원자와 같은 이탈기(leaving group, Lg)를 나타내고, 마지막으로 NaH (소듐 하이드라이드)와 같은 염기의 존재 하에 질소계 친핵체(nitrogen based nucleophile)(XI)와의 반응에 의해 합성될 수 있다(반응식 3). 상기 합성 경로에 따라 화합물 3-((9H-퓨린-6-일아미노)메틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온 (실시예 8) 및 3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온 (실시예 9)이 제조된다.
반응식 3
Figure pct00007
화합물 (Ⅷb)(여기서 R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고, R3 = R4= H, Z는 부존재임) 및 화합물 (Ⅷd)(여기서 R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고, R3 = H, R4= Me, Z는 부존재임)는 반응식 4에 개설된 바와 같이 화합물 (Vb) 및 (Vd)로부터 PBr3와 같은 적절한 할로젠화제와의 반응에 의해 (Ⅶb) 및 (Ⅶd)로 전환되고, 여기서 Y기는 할라이드 원자와 같은 적절한 이탈기를 나타내고, 그리고 K2CO3와 같은 적절한 염기의 존재 하에 상업적으로 이용가능한 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민과의 반응에 의해 합성될 수 있다(반응식 4, 단계 1 및 2). 화합물 (Ⅷc)(여기서 R1 = R2 = R3 = H, R4= Me, Z는 부존재임)는 상업적으로 이용가능한 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민과 PPh3 (트라이페닐포스핀)과 같은 포스핀의 존재 하에 DIAD (다이아이소프로필아자다이카복실레이트)와 같은 다이알킬아자다이카복실레이트와의 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)에 의해 화합물 (Vc)(여기서 R1 = R2 = R3 = H, R4= Me임)로부터 합성될 수 있다(반응식 4, 단계 3).
반응식 4
Figure pct00008
화합물 (Ⅷb,c,d)들은 또 적절한 유기붕소 시약 (XIa)와 스즈키 커플링에 의해 화합물 (XⅡ)로 전환될 수 있다(반응식 4, 단계 4).
상기 합성 경로에 따라 화합물 3-(4-아미노-1-(1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-클로로페놀 (실시예 7c), 3-(4-아미노-1-(1-(4-페닐-2H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-하이드록시벤조나이트릴 (실시예 7b), 1-(5-(4-아미노-1-(1-(4-페닐-2H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)피리딘-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄-1-올 (실시예 7a), 3-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온 (실시예 7), 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온 (실시예 6), 3-(4-아미노-1-(1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페놀 (실시예 4), 5-(4-아미노-1-(1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)피리딘-3-올 (실시예 5)이 제조되었다.
R5가 예를 들어 4,4,5,5-테트라메틸-2-(싸이오펜-2-일)-1,3-다이옥솔란일 모이어티와 같은 다른 모이어티로 치환된 헤테로방향족 고리인 특정 경우, 화합물 (XⅡb)(여기서 R1 = R2 = R3 = H, R4= Me, Z는 부존재임)는 3단계 순서에 의해 화합물 XⅢ로부터 제조될 수 있다(반응식 5). 화합물 XⅣ는 HCl과 같은 미네랄산의 수용액과의 반응에 의해 아세탈 모이어티의 가수분해에 의해 화합물 XⅡ로부터 제조될 수 있다(반응식 5, 단계 1). 화합물 XV(여기서 R1 = R2 = R3 = H, R4= Me, Z는 부존재이고 W= NMe2 또는 N-메틸피페라진 또는 OH임)는 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드와 같은 적절한 하이드라이드 공여체(hydride donor) 및 1-메틸피페라진 또는 다이메틸아민과 같은 아민의 존재 하에 환원성 아미노화(reductive amination)에 의해 화합물 XⅣ로부터 제조될 수 있다(반응식 5, 단계 2). 화합물 (XV)(여기서 R1 = R2 = R3 = H, R4= Me, Z는 부존재이고 W= NMe2 또는 N-메틸피페라진 또는 OH임)는 또 적절한 유기붕소 시약 (XIa)와 스즈키 커플링에 의해 화합물 (XⅡb)로 전환될 수 있다(반응식 5, 단계 3).
반응식 5
Figure pct00009
상기 합성 경로에 따라 화합물 3-(4-아미노-1-(1-(4-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페놀 (실시예 10), 3-(4-아미노-1-(1-(4-(5-((다이메틸아미노)메틸)싸이오펜-2-일)-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페놀 (실시예 11), 3-(4-아미노-1-(1-(4-(5-(하이드록시메틸)싸이오펜-2-일)-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페놀 (실시예 12), 5-(4-아미노-1-(1-(4-(5-((다이메틸아미노)메틸)싸이오펜-2-일)-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)피리딘-3-올 (실시예 13)이 제조되었다.
일부 화합물들은, 예를 들면 실릴 또는 벤질 에터와 같은, 보호된 하이드록실기 또는 질소기를 포함할 수 있고, 이들은 잘 알려져 있는 과정 하에 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물은 키나아제 활성, 특히 PI3-키나아제 활성의 억제제이다. 일반적으로 말해서, PI3K 억제제인 화합물은 PI3K 효소 메커니즘과 관련된 다수 질병의 치료에 유용할 수 있다. 따라서 이들은 상기 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 질병은, 다음으로부터 선택되는 호흡기 질환: 특발성 만성기침, 기침 이형성 천식, 흉부 종양 또는 폐암과 관련된 기침, 바이러스성 또는 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 상기도기침증후군(UACS), 또는 후비루 기침, 또는 위-식도 역류질환과 관련된 기침(산성 및 비산성 역류 둘 다), 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 간질성 폐질환 (예컨대, 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)), 울혈성 심부전, 사르코이드증, 감염 (예컨대, 백일해), 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF); 바이러스성 감염 (바이러스성 기도 감염 및 호흡기 질환의 바이러스성 악화 포함; 아스페르길루스증 및 리슈만편모충증을 포함하는 비바이러스성 호흡기 감염; 알레르기성 비염 및 아토피 피부염을 포함하는 알레르기성 질환; 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함하는 자가면역질환; 염증성 장질환을 포함하는 염증 질환; 혈전증 및 죽상동맥경화증을 포함하는 심장혈관계 질환; 혈액암; 퇴행성신경질환; 췌장염; 다기관 부전증; 신장질환; 혈소판응집; 암; 정자 운동성; 이식거부반응; 이식편거부반응; 폐손상; 및 류마티스 관절염 또는 골관절염 관련 통증, 요통, 일반적인 염증성 통증, 대상포진후신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병증성 통증(외상), 삼차신경통 및 중추성통증을 포함하는 통증을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 질병은, 특발성 만성기침, 기침 이형성 천식, 흉부 종양 또는 폐암과 관련된 기침, 바이러스성 또는 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 상기도기침증후군(UACS), 후비루 기침, 위-식도 역류질환과 관련된 기침(산성 및 비산성 역류 둘 다), 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 간질성 폐질환 (예를 들어, 특발성 폐섬유증(IPF))로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, 상기 질병은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(IPF), 기침 및 만성 기침의 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 치료 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 안전하고 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서 내에서 사용된 바와 같이, 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 다른 약제학적 활성제제(pharmaceutically-active agent)와 관련하여 "안전하고 유효한 양(safe and effective amount)"은 상기 환자의 증상을 치료하는데 충분한, 그러나 심각한 부작용을 피할 정도로 충분히 낮은 화합물의 양을 의미하고, 이것은 그럼에도 숙련된 기술자에 의해서 통상적으로 결정될 수 있다. 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 1회 또는 투여요법(dosing regimen)에 따라서 투여될 수 있고, 여기서 여러 도즈(dose)는 정해진 기간 동안 시간의 간격을 달리하여 투여된다. 일반적인 1일 복용량(daily dosages)은 선택된 특정 투여경로에 따라 달라질 수 있다.
본 발명은 또한, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.에서 기재된, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여, 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적 조성물의 투여는, 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육내, 흉골내(intrasternally) 및 주입(infusion)), 흡입, 직장, 질내, 국소(topically), 국부(locally), 경피, 및 안구(ocular) 투여에 의해 수행될 수 있다.
다양한 고체 경구 제형(dosage form)이 본 발명의 화합물의 투여를 위해 사용될 수 있고, 정제, 젤라틴캡슐(gelcaps), 캡슐, 당의정(caplets), 과립, 로젠지(lozenges), 및 벌크(bulk) 분말과 같은 고체 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제(예를 들면, 수크로오스, 만니톨, 락토오스, 전분) 및 현탁제, 용해제(solubilizers), 완충제, 결합제(binders), 붕괴제(disintegrants), 보존제(preservatives), 착색제(colorants), 풍미제(flavorants), 윤활제 등을 포함하는 알려진 부형제(excipient)와 조합하여 투여할 수 있다. 서방성(time release) 캡슐, 정제 및 젤은 본 발명의 화합물을 투여함에 있어 또한 유리하다.
수용성 및 비수용성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)를 포함하는 다양한 액체 경구 제형을 본 발명의 화합물을 투여하는데 또한 사용할 수 있다. 상기 제형은 또한 본 발명의 화합물의 유화제 및/또는 현탁제뿐만 아니라 물과 같이 알려진 적절한 불활성 희석제 및 보존제, 습윤제, 감미제(sweeteners), 풍미제와 같은 알려진 적절한 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면 등장성(isotonic) 멸균(sterile) 용액의 형태로 정맥 주사할 수 있다. 또한, 다른 조제(preparation)도 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장투여용 좌약은 상기 화합물을 코코아 버터, 살리실산염(salicylates) 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 부형제와 혼합시켜서 제조될 수 있다.
질내(vaginal) 투여용 제제는, 유효 성분에 더하여, 또한 공지된 상기 적절한 담체를 함유하는, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foam) 또는 비말(spray formula)의 형태일 수 있다.
국소투여를 위한 약제학적 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적절한 크림, 연고, 도찰제(liniments), 로션, 에멀젼, 현탁액, 젤, 용액, 페이스트, 분말, 스프레이 및 점적제(drops)의 형태일 수 있다. 국소투여는 또한 경피 패치와 같은 수단을 통한 경피 투여를 포함할 수 있다.
호흡기도 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다.
흡입성(inhalable) 조제는 흡입성 분말, 분사제-함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제를 포함한다.
건조 분말로서 투여하기 위해, 당업계에 알려진 단일(single)- 또는 다중(multi)-도즈 흡입기를 사용할 수 있다. 이 경우, 상기 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 기타 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack) 또는 저장소(reservoir) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 일반적으로 비독성이고 화학적으로 불활성인 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토오스 또는 호흡성 분율(respirable fraction)을 향상시키는 데 적합한 임의의 다른 첨가제가 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.
하이드로플루오로알케인과 같은 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 분사제-유도(driven) 제제는 또한 공용매(co-solvents), 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제와 같은 기타 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입성 제제는, 용액 또는 수용성, 알코올 또는 수성 알코올(hydroalcoholic) 매질 내 현탁액의 형태일 수 있으며, 이들은 종래 기술에 알려진 제트 또는 초음파 분무기(nebulizer)에 의해 또는 Respimat®와 같은 연무(soft-mist) 분무기에 의해 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성화제(active agent) 단독 또는, 호흡기 질병의 치료에 현재 사용되고 있는 것들, 예를 들면, 베타2-효능제(agonist), 항무스카린제, 코르티코스테로이드 미토겐-활성 키나아제(P38 MAP 키나아제) 억제제, 핵인자 카파-B 키나아제 서브유닛 베타 억제제(IKK2), 인간 호중구 엘라스타제(HNE) 억제제, 포스포다이에스테라제 4(PDE4) 억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 및 점액 조절제(mucus regulator)를 포함하는 다른 약제학적 유효 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
따라서 본 발명은, 본 발명의 화합물을 이러한 약제학적 유효 성분과 조합하여, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage)은 치료될 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여 경로, 복용량 간격의 빈도, 활용되는 특정 화합물, 효능, 독성학적 프로파일 및 화합물의 약물동역학적(pharmacokinetic) 프로파일을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
유리하게는, 식 (I)의 화합물은, 예를 들면, 0.001 내지 1000 mg/일 사이, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg/일 사이에 포함되는 복용량으로 투여될 수 있다.
식 (I)의 화합물이 흡입 경로에 의해 투여될 때, 이들은 0.001 내지 500 mg/일 사이, 바람직하게는 0.1 내지 200 mg/일 사이에 포함되는 복용량에서 바람직하게 주어진다.
하기의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 설명한다.
일반적인 실험 상세
플래시 크로마토그래피(Flash chromatography)는 미리 충전된(pre-packed) 실리카겔 또는 역상 카트리지(reverse-phase cartridges) (공급: Biotage)를 사용하는 Isolera MPLC system (제조: Biotage)을 사용하여 수행된다.
다음 실시예에 기재된 화합물 다수는 입체화학적으로 순수한 출발 물질, 예컨대, 95% ee로부터 제조되었다.
실시예 중 화합물의 입체 화학은, 표시되어 있는 경우, 그것은 이어지는 모든 반응 조건을 통하여 출발 물질의 분해된(resolved) 입체 중심(stereogenic center)에서 절대 배열이 유지된다는 가정에서 부여되었다.
이어지는 방법에서, 각각의 출발 물질 이후, 화합물에 대한 참조 번호가 어떤 때에는 제공될 것이다. 이는 단지 숙련된 화학자에게의 도움을 위해 제공된 것이다. 상기 출발 물질은 반드시 언급된 배치(batch)로부터 제조될 필요는 없다.
참조가 "유사한(similar)" 또는 "유사의(analogous)" 과정을 이용하는 것으로 되어있을 경우, 당업계의 숙련자에게 이해될 바와 같이, 상기 과정은 예를 들어 반응 온도, 시약/용매량, 반응 시간, 워크업(work-up) 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건에 대하여 약간의 변형을 포함할 수 있을 것이다.
화합물의 화학명은 Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge Software로 생성되었다.
약어:
Et2O = 다이에틸 에터; Et3N = 트라이에틸 아민; DMF = 다이메틸폼아마이드; EtOAc = 에틸 아세테이트; RT = 실온; THF = 테트라하이드로퓨란; DCM = 다이클로로메테인; MeOH = 메틸 알코올; EtOH = 에틸 알코올; TFA = 트라이플루오로아세트산; LC-MS = 액체 크로마토그래피/질량 분석기; MPLC = 중간압 액체 크로마토그래피; dppf = 1,1'- 비스(다이페닐포스피노) 페로센; S-Phos-Pd-G2 = 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(Ⅱ); DIEA = N,N-다이아이소프로필에틸아민; ACN = 아세토나이트릴; DMSO = 다이메틸설폭사이드; UPLC = 초고성능 액체 크로마토그래피.
NMR 특성평가(characterization):
1H-NMR 스펙트럼은 400 MHz(양성자 주파수)에서 작동하는, 역상검출용 자기 차폐 경사자장 코일 (self-shielded z-gradient coil) 5 mm 1H/nX 광대역 프로브헤드(probehead), 송신기 오프셋 주파수 이동을 가진 듀테륨 디지털 잠금 채널 유닛, 쿼드러쳐(quadrature) 디지털 검출 유닛을 갖춘 Varian MR-400 분광기에서 수행되었다. 화학적 이동(chemical shift)은 내부 표준(internal standard)으로서 트라이메틸 실레인(TMS)에 대해 δ 값으로서 ppm으로 보고된다. 커플링 상수 (J 값)은 헤르츠 (Hz)로 주어지고, 다중도(multiplicities)는 다음의 약어를 사용하여 보고된다(s=singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, m=multiplet, br=broad, nd=not determined(측정되지 않음)).
LC/UV/MS 분석 방법
LC/UV/MS - 방법 1
LC 기기: 2996 PDA 검출기와 연결된(interfaced) Acquity Waters UPLC (또는 동등한 것)
컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛ 50x2.1 ㎜
컬럼 온도 (℃) 30.0
이동상(Mobile phases): 95:5 H2O:ACN+(0.1% HCOOH) (A); 5:95 H2O:ACN+(0.1% HCOOH) (B)
유속 (ml/분) 0.6 (MS 1:6으로 분리(split))
정지 시간 (분) 3.5
기울기(gradient):
Figure pct00010
UV 검출: BPI 검출 (처음 파장 nm 210, 마지막 파장 nm 400, 샘플링 속도 스펙트럼/초 =20)
주입량 (㎕) - 1.00
샘플 용매: DMSO: MeOH: ACN 비율 1:3:3
LC/UV/MS- 방법 2
LC 기기: 2996 PDA 검출기와 연결된 Acquity Waters UPLC (또는 동등한 것)
컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛ 50x2.1 ㎜
컬럼 온도 (℃) 30.0
이동상: 95:5 H2O:ACN+(0.1% HCOOH) (A); 5:95 H2O:ACN+(0.1% HCOOH) (B)
유속 (ml/분) 0.6 (MS 1:6으로 분리)
정지 시간 (분) 12.0
기울기:
Figure pct00011
UV 검출: BPI 검출 (처음 파장 nm 210, 마지막 파장 nm 400, 샘플링 속도 스펙트럼/초 = 20)
주입량 (㎕) - 1.00
샘플 용매: DMSO: MeOH: ACN 비율 1:3:3
LC/UV/MS - 방법 3 및 3a
LC 기기: 2996 PDA 검출기와 연결된 Acquity Waters UPLC (또는 동등한 것)
컬럼: Acquity UPLC CSH C18 1.7 ㎛ 130A 50X2.1 ㎜
컬럼 온도 (℃) 50.0
이동상: HCOONH4 0.025M pH 3 (A); ACN + 0.1% HCOOH (B)
유속 (ml/분) 0.35 (방법 3에서 MS 1:3으로 분리) (방법 3a에서 1:10으로 분리)
정지 시간 (분) 10
기울기:
Figure pct00012
UV 검출: BPI 검출 (처음 파장 nm 210, 마지막 파장 nm 400, 샘플링 속도 스펙트럼/초 = 20)
주입량 (㎕) - 2.00
샘플 용매: H2O/ACN 80/20
LC/UV/MS- 방법 4
LC 기기: 2996 PDA 검출기와 연결된 Acquity Waters UPLC (또는 동등한 것)
컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛ 50x2.1 ㎜
컬럼 온도 (℃) 40.0
이동상: 95:5 H2O:ACN+(0.1% HCOOH) (A); 5:95 H2O:ACN+(0.1% HCOOH) (B)
유속 (ml/분) 1 ml/분
정지 시간 (분) 2
기울기:
Figure pct00013
UV 검출: BPI 검출 (처음 파장 nm 210, 마지막 파장 nm 400, 샘플링 속도 스펙트럼/초 = 20)
주입량 (㎕) - 1.00
LC/UV/MS- 방법 5
UPLC 기기: Waters Acquity
컬럼: Kinetex 1.7u PFP 100A 100 x 2.1 ㎜ (Phenomenex)
컬럼 온도 (℃): 55
이동상: HCOONH4 0.025M pH 3 (A); ACN (B)
유속 (ml/분): 0.45 (MS 1:3으로 분리 )
정지 시간 (분): 10
기울기:
시간 (분) %A %B
기울기:
Figure pct00014
UV 검출: DAD
UV 획득 범위(UV acquisition range) (nm): 210-400
주입량 (㎕): 2
샘플 용매: 아세토나이트릴
LC/UV/MS- 방법 6
LC 기기: 2996 PDA 검출기와 연결된 Acquity Waters UPLC (또는 동등한 것)
컬럼: Acquity UPLC CSH C18 1.7 ㎛ 130A 50X2.1 ㎜
컬럼 온도 (℃) 40.0
이동상: 95:5 H2O:ACN+(0.1% HCOOH) (A); 5:95 H2O:ACN+(0.1% HCOOH) (B)
유속 (ml/분) 1 ml/분
정지 시간 (분) 2
기울기:
Figure pct00015
UV 검출: BPI 검출 (처음 파장 nm 210, 마지막 파장 nm 400, 샘플링 속도 스펙트럼/초 = 20)
주입량 (㎕) - 1.00
중간체 및 실시예의 제조
중간체 A1: 4- 클로로 -2H- 크로멘 -3- 카브알데하이드
Figure pct00016
크로만-4-온(2 g, 13.50 mmol)을 DCM (45 ml) 및 DMF (1.6 ml, 20.25 mmol) 내에 용해시키고, 이어서 POCl3 (3.77 ml, 40.5 mmol)를 질소 하에 적가하고, 혼합물을 환류에서 6시간 동안 그리고 RT에서 밤새 가열하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로, 포화 NaClaq로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건조시켰다. 조물질(crude)을 헥세인＼EtOAc 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 노란색 고체로서 표제 화합물 (2.1 g, 80% 수율)을 얻었다.
UPLC-MS: 1.99 분, 194.8 [M+H]+, 방법 1.
중간체 B1: 4-페닐-2H- 크로멘 -3- 카브알데하이드
Figure pct00017
4-클로로-2H-크로멘-3-카브알데하이드 (중간체 A1, 1g, 5.14 mmol), 페닐보론산 (0.75 g, 6.17 mmol), 및 Cs2CO3 (2.0 g, 6.17 mmol)를 DMF (19 ml)에 용해시키고, Pd(PPh3)2Cl2 (0.18 g, 0.257 mmol)를 첨가하기 전 5분 동안 아르곤 하에 산소를 제거하고, 이어서 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 및 65℃에서 4시간 동안 질소 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, AcOEt 및 1M HClaq 사이에 분배하고, 물로 2회, 포화 NaClaq로 1회 세척하고, 이어서 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건조시켰다. 조물질을 헥세인＼EtOAc 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 노란색 고체로서 표제 화합물 (0.9 g, 74 % 수율)을 얻었다.
UPLC-MS: 2.14 분, 237.0 [M+H]+, 방법 1.
중간체 B2: 2-옥소-4-페닐-2H- 크로멘 -3- 카브알데하이드
Figure pct00018
4-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-카브알데하이드 (600 mg, 2.88 mmol), Pd-비스(다이페닐포스핀) 클로라이드 (202 mg, 0.288 mmol), 트라이뷰틸(페닐)스탄난 (1.47 g, 4.03 mmol), 세슘 플루오라이드 (1.31 g, 8.63 mmol)를 90℃에서 2시간 동안 다이옥산 (5.9 ml) 내에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 NH4Claq (100 ml) 및 AcOEt (30 ml) 사이에 분배하고, 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 건조시켜 조물질을 얻고, 헥세인＼EtOAc 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (407 mg, 수율 57%)을 얻었다.
UPLC-MS: 4.55 분, 251 [M+H]+, 방법 2.
중간체 B3: 4-(5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3- 다이옥솔란 -2-일) 싸이오펜 -2-일)-2H-크로멘-3-카브알데하이드
Figure pct00019
4-클로로-2H-크로멘-3-카브알데하이드 (중간체 A1, 3.5 g, 17.98 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)싸이오펜-2-일)-1,3,2-다이옥사보로란 (5.07 g, 14.99 mmol; WO 2015/091685, 138페이지에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 K3PO4 H2O (10.35 g, 45 mmol)를 THF (100 ml) 및 물 (100 ml) 내에 용해시켰다. XPhos Pd G2 (0.825 g, 1.049 mmol)를 첨가하기 전 15분 동안 Ar을 버블링하였다. 버블링을 추가 10분 동안 계속하고, 탁한 갈색 혼합물을 RT에서 밤새 Ar 하에 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 유기상을 소듐 설페이트 상에서 무수화시키고(anhydrified) 용매를 증발시켜 적색 오일의 표제 화합물 (5.4 g, 97%)을 얻었다. 조물질을 추가의 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
UPLC-MS: 2.64 분, 371.2 [(M+H)]+, 272.16 [(M-100)]+, 방법 6 @
중간체 C1: (4-페닐-2H- 크로멘 -3-일)메탄올
Figure pct00020
4-페닐-2H-크로멘-3-카브알데하이드 (중간체 B1, 400 mg, 1.69 mmol) 및 NaBH4 (256 mg, 6.77 mmol)를 RT에서 30분 동안 질소 하에 EtOH (8 ml) 내에서 반응시켰다. 반응물을 1M HClaq (10 ml)의 첨가에 의해 켄치(quench)하고, 혼합물을 AcOEt 및 1M HClaq 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 NaClaq로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건조시켜 무색 오일로서 표제 화합물 (382 mg, 95 % 수율)을 얻었다.
UPLC-MS: 1.94 분, 220.9 [(M+H)-H2O]+, 방법 1.
중간체 C2: 3-( 하이드록시메틸 )-4-페닐-2H- 크로멘 -2-온
Figure pct00021
2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-카브알데하이드 (중간체 B2, 191 mg, 0.763 mmol) 및 소듐 테트라하이드로보레이트 (29 mg, 0.763 mmol)를 RT에서 메탄올 (7.5 ml) 내에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 AcOEt/NH4Claq 5% 1/1 (10 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (180 mg, 93%)을 얻고, 임의의 추가 정제 없이 이를 다음 단계에 사용하였다.
UPLC-MS: 1.76 분, 235 [(M+H)-H2O]+, 방법 1.
중간체 C3: 1-(4-페닐-2H- 크로멘 -3-일)에탄올
Figure pct00022
4-페닐-2H-크로멘-3-카브알데하이드 (중간체 B1, 520 mg, 2.20 mmol)를 0℃에서 무수 THF (8 ml) 내에 용해시키고, 이어서 Et2O 내 메틸마그네슘 브로마이드 (1.47 ml, 4.40 mmol)를 5분간 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 포화 NH4Claq의 첨가에 의해 켄치하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 포화 NaClaq로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발건조시켜 노란색 오일로서 표제 화합물 (503 mg, 91 % 수율)을 얻었다.
UPLC-MS: 2.00 분, 234.8 [(M+H)-H2O]+, 방법 1.
중간체 C4: 3-(1-하이드록시에틸)-4-페닐-2H- 크로멘 -2-온
Figure pct00023
2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-카브알데하이드 (중간체 B2, 585 mg, 2.34 mmol) 및 THF 내 메틸마그네슘 브로마이드 3M (0.86 ml, 2.57 mmol)를 -15℃에서 15분 동안 건조 THF (7.5 ml) 내에서 반응시켰다. 반응물을 NH4Claq (1 ml) 및 AcOEt (2 ml) 사이에 분배하였다. 상이 분리되었고, 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조물질을 얻고, 이를 헥세인＼EtOAc 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (250 mg, 40 %)을 얻었다.
UPLC-MS: 1.06 분, 249 [M+H]+, 방법 4.
중간체 C5: 1-(4-(5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3- 다이옥솔란 -2-일) 싸이오펜 -2-일)-2H-크로멘-3-일)에탄-1-올
Figure pct00024
4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)싸이오펜-2-일)-2H-크로멘-3-카브알데하이드 (중간체 B3, 5.55 g, 14.98 mmol) 및 THF 내 메틸마그네슘 브로마이드 3M (9.99 ml, 30.0 mmol)을 0℃에서 2시간 동안 건조 THF (200 ml) 내에서 반응시켰다. 반응물을 NH4Claq (1 ml) 및 AcOEt (2 ml) 사이에 분배하였다. 상이 분리되었고, 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조물질을 얻고, 이를 헥세인＼EtOAc 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (5.55 g, 96%)을 얻었다.
UPLC-MS: 1.31분, 369.2 [(M+H)- H2O]+, 방법 6
중간체 D1: 3-( 브로모메틸 )-4-페닐-2H- 크로멘 -2-온
Figure pct00025
3-(하이드록시메틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온 (중간체 C2, 160 mg, 0.634 mmol), DCM 내 트라이브로모포스핀 1M (1.08 ml, 1.08 mmol)을, RT에서 DCM (1.6 ml) 내에서 반응시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (239 mg)을 얻고 임의의 추가 정제 없이 이를 다음 단계에 사용하였다.
UPLC-MS: 2.17 분, 234 [M-Br]+, 방법 1.
중간체 D2: 3-(1- 브로모에틸 )-4-페닐-2H- 크로멘 -2-온
Figure pct00026
3-(1-하이드록시에틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온 (중간체 C4, 250 mg, 0.94 mmol) 및 DCM 내 PBr3 1M (1.57 mg, 1.57 mmol)을 RT에서 3시간 동안 DCM (2.5 ml) 내에서 반응시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고 조물질을 Biotage C18 30g SNAP 컬럼으로 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여(상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%; 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%), 표제 화합물 (203 mg, 66 %)을 얻었다.
UPLC-MS: 2.24 분, 330.66, 328.66 [(M+H)]+, 방법 1
중간체 E1: (4-페닐-2H- 크로멘 -3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
Figure pct00027
(4-페닐-2H-크로멘-3-일)메탄올 (중간체 C1) DBU (0.48 ml, 3.19 mmol) 및 다이페닐포릴아자이드 (0.69 ml, 3.19 mmol)를 RT에서 3시간 동안 THF (8 ml) 내에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 물 및 AcOEt 사이에 분배하고, 유기상을 1M HClaq로, 포화 NaClaq로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발건조시켰다. 조물질을 무수 THF (10 ml) 내에 용해시키고 이어서 THF 내 1M의 LiAlH4 용액 (3.19 ml, 3.19 mmol)을 질소 하에 적가하였다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하고 AcOEt 및 1M HClaq의 첨가에 의해 켄치하였다. 수용층을 pH ca 9-10까지 1M NaOHaq로 중화시키고, AcOEt로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발건조시켰다. 조물질 오일을 다이옥산 내 4M HCl 2 ml와 함께 Et2O 내에 용해시키고, 혼합물을 증발건조시켜 노란색 고체로서 표제 화합물 (290 mg, 66 % 수율)을 얻었다.
UPLC-MS: 1.45 분, 220.9 [(M+H)-NH3]+, 방법 1
중간체 E2: 1-(4-페닐-2H- 크로멘 -3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드
Figure pct00028
표제 화합물은 1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)에탄올 (중간체 C3, 350 mg, 1.39 mmol)로부터 중간체 E1의 화합물과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (22 mg, 6 % 수율)을 얻었다.
UPLC-MS: 1.55 분, 235.0 [(M+H)-NH3]+, 방법 1
중간체 F1: 3- 아이오도 -1-(1-(4-페닐-2H- 크로멘 -3-일)에틸)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-아민
Figure pct00029
(4-페닐-2H-크로멘-3-일)에탄올 (중간체 C3 1.60 g, 6.34 mmol), 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (1.99 g, 7.61 mmol) 및 PPh3 (2.0 g, 7.61 mmol)를 RT에서 5분 동안 THF (42 ml) 내에서 교반한 후 0℃에서 DIAD (1.22 ml, 6.28 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 그리고 RT에서 1시간 동안 교반하고 이어서 AcOEt 및 1M HClaq 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 3회, 포화 NaClaq로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발건조시켰다. 조물질을 헥세인＼EtOAc 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 누르스름한(yellowish) 고체로서 표제 화합물 (667 mg, 21 % 수율)을 얻었다.
UPLC-MS: 1.32 분, 496.0 [M+H]+, 방법 4
중간체 F2: 3-(1-(4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온
Figure pct00030
3-(1-브로모에틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온 (중간체 D2 101 mg, 0.307 mmol), 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (104 mg, 0.40 mmol) 및 K2CO3 (55 m, 0.399 mmol)를 60℃에서 18시간 동안 DMF (1 ml) 내에서 반응시켰다. 조물질을 C18 컬럼으로 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여(상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%), 표제 화합물 (75 mg, 48 %)을 얻었다.
UPLC-MS: 1.15 분, 510 [M+H]+, 방법 4
중간체 F3: 3-((4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 메틸 )-4-페닐-2H-크로멘-2-온
Figure pct00031
3-(브로모메틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온 (중간체 D1 102 mg, 0.324 mmol), K2CO3 (54 mg, 0.40 mmol) 및 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (101 mg, 0.39 mmol)을 80℃에서 3시간 동안 DMF (1.2 ml, 15.50 mmol) 내에서 반응시켰다. 조물질을 C18 컬럼으로 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여(상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%; 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%), 표제 화합물 (20 mg, 12.5%)을 얻었다.
UPLC-MS: 1.84 분, 496 [M+H]+, 방법 4.
중간체 F4: 3- 아이오도 -1-(1-(4-(5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3- 다이옥솔란 -2-일)싸이오펜-2-일)-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00032
1-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)싸이오펜-2-일)-2H-크로멘-3-일)에탄올 (중간체 C5, 2 g, 5.17 mmol), 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (1.621 g, 6.21 mmol)을 THF (42 ml) 내에서 5분 동안 RT에서 교반한 후 PPh3 (1.629 g, 6.21 mmol) 그리고 DIAD (1.257 ml 5.17 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 그리고 RT에서 밤새 교반하고, 이어서 AcOEt 및 포화 NH4Claq 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 NaClaq로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발건조시켰다. 조물질을 C18 컬럼으로 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여(상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%; 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%), 표제 화합물 (193 mg, 5%)을 얻었다.
UPLC-MS: 1.46 분, 629,33 [M+H]+, 529.4 [(M+H)-100]+, 방법 6
중간체 G1: 5-(3-(1-(4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-2H-크로멘-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드
Figure pct00033
3-아이오도-1-(1-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)싸이오펜-2-일)-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 F4, 193 mg, 0.307 mmol)를 ACN (12 mL) 내에 용해시키고 이어서 1M HClaq을 pH < 2이 될 때까지 첨가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. ACN을 증발시켜 표제 화합물 (150 mg, 92%)을 얻고 추가의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다
UPLC-MS: 1.17 분, 529,73 [M+H]+, 방법 6
중간체 H1: 3- 아이오도 -1-(1-(4-(5-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ) 싸이오펜 -2-일)-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00034
정적 Ar 분위기 하에 5-(3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2H-크로멘-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드 (중간체 G1, 162 mg, 0.306 mmol)를 DCM＼DMF (15 ml＼5 mL)의 혼합물 내에 현탁시키고 이어서 1-메틸피페라진 (0.175 ml, 1.530 mmol), 아세트산 (0.088 ml, 1.530 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 소듐 트라이아세톡시하이드로보레이트 (0.370 ml, 1.530 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 1-메틸피페라진 (0.175 ml, 1.530 mmol), 및 소듐 트라이아세톡시하이드로보레이트 (0.370 ml, 1.530 mmol) 첨가 후, 반응물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 아이소프로필아세테이트 및 1M NaOHaq. 사이에 분배하고, 이어서 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 용매를 제거하고 조물질을 C18 컬럼으로 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여(상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%; 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%), 표제 화합물 (42 mg, 22.4 %)을 얻었다.
UPLC-MS: 0.71 분, 613.70 [M+H]+, 방법 6
중간체 H2: 1-(1-(4-(5-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 ) 싸이오펜 -2-일)-2H- 크로멘 -3-일)에틸)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00035
및
중간체 H3: (5-(3-(1-(4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-2H-크로멘-4-일)싸이오펜-2-일)메탄올
Figure pct00036
정적 Ar 분위기 하에 5-(3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2H-크로멘-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드 (중간체 G1, 177 mg, 0.334 mmol)를 DCM＼다이옥산＼아세토나이트릴 (15 ml/ 2.5 ml/ 2.5 ml)의 혼합물 내에 현탁시키고 이어서 THF 내 다이메틸아민 2.0 M (0.018 ml, 0.334 mmol), 아세트산 (0.096 ml, 1.672 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 소듐 트라이아세톡시하이드로보레이트 (0.404 ml, 1.672 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 THF 내 다이메틸아민 2.0 M (0.018 ml, 0.334 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시하이드로보레이트 (0.404 ml, 1.672 mmol)을 첨가하고 반응물을 RT에서 밤새 교반하였다. HClaq 1M을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거하고 조물질을 C18 컬럼으로 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여(상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%; 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%),
중간체 H2: (58.5 mg, 31%) UPLC-MS: 0.68 분, 558,32 [M+H]+, 방법 6 및
중간체 H3: (53.5 mg, 30%), UPLC-MS: 1.06 분, 531,47 [M+H]+, 방법 6
을 얻었다.
화합물의 제조:
실시예 1
4-아미노-6-((4-페닐-2H- 크로멘 -3-일) 메틸아미노 )피리미딘-5- 카보나이트릴
Figure pct00037
1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (중간체 E1 80 mg, 0.292 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보나이트릴 (54 mg, 0.351 mmol) 및 DIEA (0.10 ml, 0.584 mmol)를 80℃에서 3.5시간 동안 다이옥산 (15 ml) 내에서 반응시키고 이어서 1M HClaq (1 ml)의 첨가에 의해 켄치하였다. 조물질을 Biotage C18 60g SNAP 컬럼으로 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여(상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%), 표제 화합물 (38 mg, 36 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.85 (s, 1 H), 7.36 - 7.57 (m, 4 H), 7.05 - 7.33 (m, 5 H), 6.71 - 6.90 (m, 2 H), 6.41 - 6.58 (m, 1 H), 4.68 - 4.85 (m, 2 H), 3.72 - 4.04 (m, 2 H).
UPLC-MS: 5.26 분, 356.1 [M+H]+, 방법 5
실시예 2
N-((4-페닐-2H- 크로멘 -3-일) 메틸 )-9H-퓨린-6- 아민
Figure pct00038
표제 화합물은 1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (중간체 E1, 80 mg, 0.292 mmol) 및 6-클로로-9H-퓨린 (54 mg, 0.351 mmol)으로부터 실시예 1의 화합물과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (18 mg, 0.051 mmol, 18 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.59 - 13.04 (bs, 1 H), 7.98 - 8.26 (m, 2 H), 7.73 - 7.91 (m, 1 H), 7.28 - 7.59 (m, 6 H), 7.11 (m, 1 H), 6.66 - 6.95 (m, 2 H), 6.53 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 3.99 - 4.28 (m, 2 H).
UPLC-MS: 4.82 분, 356.1 [M+H]+, 방법 5
실시예 3
4-아미노-6-(1-(4-페닐-2H- 크로멘 -3-일) 에틸아미노 )피리미딘-5- 카보나이트릴
Figure pct00039
표제 화합물은 1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (중간체 E2, 20 mg, 0.080 mmol) 및 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보나이트릴 (32 mg, 0.207 mmol)로부터 실시예 1의 화합물과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (7 mg, 25 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.95 (s, 1 H), 7.34 - 7.57 (m, 4 H), 7.01 - 7.31 (m, 5 H), 6.71 - 6.89 (m, 2 H), 6.34 - 6.48 (m, 1 H), 4.96 - 5.05 (m, 1 H), 4.70 - 4.82 (m, 1 H), 4.54 - 4.67 (m, 1 H), 1.27 (d, J=7.06 Hz, 3 H).
UPLC-MS: 5.64 분, 370.1 [M+H]+, 방법 3a.
실시예 4
3-(4-아미노-1-(1-(4-페닐-2H- 크로멘 -3-일)에틸)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-5-플루오로페놀
Figure pct00040
3-아이오도-1-(1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4 d]피리미딘-4-아민 (중간체 F1, 60 mg, 0.121 mmol), (3-플루오로-5-하이드록시페닐)보론산 (38 mg, 0.242 mmol), S-Phos Pd G2 (8.73 mg, 0.012 mmol) 및 K3PO4 H2O (118 mg, 0.363 mmol)를 THF (2 ml) 내에 분산시키고, 5분 동안 아르곤 하에서 산소를 제거한 후 물 (0.5 ml)을 첨가하고 혼합물을 85℃에서 40분 동안 마이크로파 조사(MW irradiation)에 의해 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고 물로 2회, 포화 NaClaq로 1회 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 건조시켰다. 조물질을 DCM/AcOEt 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 누르스름한 고체로서 표제 화합물 (37 mg, 64% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.19 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.43 - 7.57 (m, 3 H), 7.27 (d, J=7.06 Hz, 2 H), 7.06 - 7.20 (m, 1 H), 6.75 - 6.97 (m, 4 H), 6.67 (dt, J=11.03, 2.21 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J=7.72, 1.54 Hz, 1 H), 5.55 - 5.73 (m, 1 H), 4.67 - 5.23 (m, 2 H), 1.66 (d, J=7.06 Hz, 3 H).
UPLC-MS: 5.39 분, 480.0 [M+H]+, 방법 3a.
실시예 5
5-(4-아미노-1-(1-(4-페닐-2H- 크로멘 -3-일)에틸)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)피리딘-3-올
Figure pct00041
3-아이오도-1-(1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 F1 (60 mg, 0.121 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-3-올 (53.6 mg, 0.242 mmol), S-Phos Pd G2 (8.73 mg, 0.012 mmol) 및 K3PO4 H2O (118 mg, 0.363 mmol)를 THF (2 ml) 내에 분산시키고, 5분 동안 Ar 하에서 산소를 제거한 후 물 (0.5 ml)을 첨가하고 이어서 반응물을 85℃에서 80분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 상기 반응물을 2M HClaq (5 ml)의 첨가에 의해 켄치하고 조물질을 Biotage C18 SNAP 컬럼으로 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여(상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%), 누르스름한 고체로서 표제 화합물 (48 mg, 86 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.98 - 10.46 (bs, 1 H), 8.33 (d, J=1.32 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=2.65 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.40 - 7.55 (m, 4 H), 7.27 (d, J=6.62 Hz, 2 H), 7.14 (m, 1 H), 6.74 - 6.88 (m, 2 H), 6.48 (dd, J=7.94, 1.32 Hz, 1 H), 5.63 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 4.57 - 5.28 (m, 2 H), 1.67 (d, J=7.06 Hz, 3 H).
UPLC-MS: 4.27 분, 462.9 [M+H]+, 방법 3a.
실시예 6
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온.
Figure pct00042
3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온 (중간체 F2 (75 mg, 0.147 mmol), 3-플루오로-5-하이드록시페닐보론산 (46 mg, 0.295 mmol), PdCl2(dppf) (12.9 mg, 0.018 mmol) 및 탄산칼륨 (41 mg, 0.295 mmol)을 80℃에서 1시간 동안 다이옥산 (730 ㎕) 내에서 반응시켰다. 조물질을 Biotage C18 SNAP 컬럼으로 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여(상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%), 표제 화합물 (62 mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.24 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.33 - 7.53 (m, 5 H), 7.17 - 7.28 (m, 1 H), 6.91 - 6.96 (m, 1 H), 6.79 - 6.83 (m, 1 H), 6.69 - 6.79 (m, 2 H), 6.59 - 6.67 (m, 1 H), 5.52 - 5.73 (m, 1 H), 1.79 - 2.00 (m, 3 H).
UPLC-MS: 4.45 분, 494 [M+H]+, 방법 3
실시예 7
3-((4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)메틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온
Figure pct00043
3-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온 (중간체 F3 (20 mg, 0.04 mmol)), 3-플루오로-5-하이드록시페닐보론산 (12.6 mg, 0.08 mmol), 탄산세슘 (26.3 mg, 0.08 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (3.7 mg, 3.23 μmol)를 마이크로파 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 DMF (200 ㎕) 내에서 반응시켰다. 조물질을 Biotage C18 SNAP 컬럼으로 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여(상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%), 표제 화합물 (9 mg, 47 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.14 (s, 1 H), 7.18 - 7.75 (m, 15 H), 5.36 (s, 2 H)
UPLC-MS: 4.00 분, 480 [M+H]+, 방법 3
실시예 7a
1-(5-(4-아미노-1-(1-(4-페닐-2H- 크로멘 -2-일)에틸)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)피리딘-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄-1-올.
Figure pct00044
3-아이오도-1-(1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 F1 (50 mg, 0.101 mmol)), 2,2,2-트라이플루오로-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)에탄올 (92 mg, 0.303 mmol) 및 K3PO4 H2O (70 mg, 0.303 mmol)를 THF (3.75 ml) 내에 분산시키고, 물 (1.25 ml)를 첨가하기 전 5분 동안 Ar 하에서 산소를 제거하였다. 반응물을 70℃에서 가열하고, 이어서 S-Phos Pd G2 (7.27 mg, 10.09 μmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 30분 동안 교반하였다.
이어서 상기 혼합물을 1M HClaq로 켄치하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 역상 크로마토그래피에 적용하여 조물질을 Biotage C18 SNAP 컬럼으로 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여(상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%), 노란색 고체로서 표제 화합물 (0.042 g, 0.072 mmol, 71.6 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.83 - 8.94 (m, 1 H), 8.67 - 8.81 (m, 1 H), 8.14 - 8.27 (m, 2 H), 7.42 - 7.62 (m, 3 H), 7.23 - 7.35 (bs, 2 H), 7.09 - 7.21 (m, 2 H), 6.69 - 6.92 (m, 2 H), 6.42 - 6.58 (m, 1 H), 5.56 - 5.74 (m, 1 H), 5.33 - 5.54 (m, 1 H), 5.00 - 5.23 (m, 1 H), 4.67 - 4.87 (m, 1 H), 1.58 - 1.86 (m, 3 H)
UPLC-MS: 1.19 분, 545 [M+H]+, 방법 6.
실시예 7b
3-(4-아미노-1-(1-(4-페닐-2H- 크로멘 -2-일)에틸)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-5-하이드록시벤조나이트릴
Figure pct00045
표제 화합물은 3-아이오도-1-(1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 F1 (30 mg, 0.061 mmol)), 3-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조나이트릴 (45 mg, 0.182 mmol), K3PO4 H2O (42 mg, 0.182 mmol) 및 SPhos Pd G2 (4.36 mg, 6.06 μmol)로부터 실시예 7의 화합물과 유사하게 제조하여 노란색 고체로서 표제 화합물 (7.8 mg, 0.016 mmol, 26.5 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.30 - 10.61 (bs, 1 H), 8.05 - 8.23 (m, 1 H), 7.42 - 7.59 (m, 4 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.19 - 7.33 (m, 3 H), 7.07 - 7.19 (m, 1 H), 6.71 - 6.87 (m, 2 H), 6.38 - 6.53 (m, 1 H), 5.57 - 5.71 (m, 1 H), 4.67 - 5.22 (m, 2 H), 1.61 - 1.72 (m, 3 H)
UPLC-MS: 1.26 분, 487.2 [M+H]+, 방법 6.
실시예 7c
3-(4-아미노-1-(1-(4-페닐-2H- 크로멘 -3-일)에틸)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-5-클로로페놀
Figure pct00046
표제 화합물은 3-아이오도-1-(1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 F1 (30 mg, 0.061 mmol), 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페놀 (15 mg, 0.061 mmol), K3PO4 H2O (42 mg, 0.182 mmol) 및 SPhos Pd G2 (4.36 mg, 6.06 μmol)로부터 실시예 7의 화합물과 유사하게 제조하여 노란색 고체로서 표제 화합물 (10.7 mg, 0.022 mmol, 35.6 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.09 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.36 - 7.60 (m, 3 H), 7.22 - 7.34 (m, 2 H), 7.08 - 7.17 (m, 2 H), 6.99 - 7.08 (m, 1 H), 6.72 - 6.94 (m, 3 H), 6.40 - 6.53 (m, 1 H), 5.44 - 5.71 (m, 2 H), 1.56 - 1.76 (m, 3 H)
UPLC-MS: 1.37 분, 496.1 [M+H]+, 방법 6.
실시예 8
3-((9H-퓨린-6- 일아미노 ) 메틸 )-4-페닐-2H- 크로멘 -2-온.
Figure pct00047
tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트 (70 mg, 0.222 mmol) 및 미네랄 오일 내 50% 분산 NaH (9.7 mg, 0.244 mmol)를 0℃에서 DMF (0.5 ml) 내에 용해시켰다. 이어서 DMF (0.5 ml) 내 3-(브로모메틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온 (중간체 D1 (73 mg, 0.143 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 그리고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 EtOAc (20 ml)로 희석하고, 0.2 M HCl, sat NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. DCM (2 ml) 내 TFA (1.5 ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고 이어서 감압 하에 건조시켜 조물질을 얻고, 이를 Biotage C18 30g SNAP 컬럼으로 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여(상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%), 표제 화합물 (4 mg, 5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.73 - 12.98 (bs, 1 H), 7.98 - 8.16 (m, 2 H), 7.36 - 7.70 (m, 8 H), 7.18 - 7.35 (m, 1 H), 6.89 - 7.05 (m, 1 H), 4.00 - 4.59 (m, 2 H)
UPLC-MS: 1.69 분, 370 [M+H]+, 방법 1
실시예 9
3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-4-페닐-2H- 크로멘 -2-온.
Figure pct00048
표제 화합물은 3-(1-브로모에틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온 (중간체 D2 (63 mg, 0.191 mmol) 및 tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트 (101 mg, 0.21 mmol)로부터 실시예 8의 화합물과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (18 mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d ppm 13.64 - 13.85 (bs, 1 H), 8.74 - 9.07 (m, 2 H), 8.33 - 8.56 (m, 4 H), 8.11 - 8.32 (m, 3 H), 8.01 - 8.11 (m, 1 H), 7.77 - 7.90 (m, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 1 H), 5.75 - 6.17 (m, 1 H), 2.20 - 2.52 (m, 3 H).
UPLC-MS: 3.47 분, 384 [M+H]+, 방법 3
실시예 10
3-(4-아미노-1-(1-(4-(5-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ) 싸이오펜 -2-일)-2H- 크로멘 -3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페놀
Figure pct00049
3-플루오로-5-하이드록시페닐보론산 (10.67 mg, 0.068 mmol), 3-아이오도-1-(1-(4-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 H1, 42 mg, 0.068 mmol) 및 포타슘 포스페이트 하이드레이트 (47.3 mg, 0.205 mmol)를 THF (3.75 ml) 내에 분산시키고, 물 (1.25 ml)을 첨가하기 전 Ar 하에서 5분 동안 산소를 제거하였다. 반응물을 70℃에서 가열하고 이어서 S-Phos Pd G2 (7.27 mg, 10.09 μmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 3시간 동안 교반한 후, 염기 및 촉매의 추가 당량을 첨가하였다. 상기 반응물을 70℃에서 다른 3시간 동안 교반하였다.
이어서 혼합물을 1M HClaq로 켄치하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피에 적용하여 조물질을 Biotage C18 SNAP 컬럼으로 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여(상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%), 백색 고체로서 표제 화합물 (12.8 mg , 31.3 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.04 - 10.33 (m, 1 H), 8.15 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 6.55 - 7.26 (m, 10 H), 5.84 - 6.00 (m, 1 H), 4.63 - 5.15 (m, 2 H), 3.55 - 3.85 (m, 2 H), 2.33 (m, 8 H), 2.16 (s, 3 H), 1.68 (d, J=7.0 Hz, 3 H).
UPLC-MS: 0.75 분, 598.16 [M+H]+, 방법 6.
실시예 11
3-(4-아미노-1-(1-(4-(5-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 ) 싸이오펜 -2-일)-2H- 크로멘 -3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페놀
Figure pct00050
표제 화합물은 1-(1-(4-(5-((다이메틸아미노)메틸)싸이오펜-2-일)-2H-크로멘-3-일)에틸)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 H2, 60 mg, 0.107 mmol), 3-플루오로-5-하이드록시페닐보론산 (16.75 mg, 0.107 mmol), 포타슘 포스페이트 하이드레이트 (74.2 mg, 0.322 mmol) 및 SPhos Pd G2 (7.74 mg, 10.74 μmol)로부터 실시예 7의 화합물과 유사하게 제조하여 노란색 고체로서 표제 화합물 (3.7 mg, 6.3 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.17 (s, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.80 - 6.90 (m, 4 H) 6.77 (br d, J=7.89 Hz, 2 H) 6.65 (br d, J=10.09 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 5.88 (br d, J=7.45 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=14.47 Hz, 1 H) 4.81 (br d, J=14.47 Hz, 1 H) 3.63 (s, 2 H) 1.67 (d, J=7.45 Hz, 3 H)
UPLC-MS: 0.70 분, 542.78 [M+H]+, 방법 6.
실시예 12
3-(4-아미노-1-(1-(4-(5-( 하이드록시메틸 ) 싸이오펜 -2-일)-2H- 크로멘 -3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페놀
Figure pct00051
표제 화합물은 (5-(3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2H-크로멘-4-일)싸이오펜-2-일)메탄올 (중간체 H3, 53.5 mg, 0.101 mmol), 3-플루오로-5-하이드록시페닐보론산 (47.1 mg, 0.302 mmol), 포타슘 포스페이트 하이드레이트 (69.6 mg, 0.302 mmol) 및 SPhos Pd G2 (7.26 mg, 10.07 μmol)로부터 실시예 7의 화합물과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (10.0 mg, 19.6 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.05 - 10.36 (bs, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 6.47 - 7.25 (m, 11 H), 5.89 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 5.55 (br. s., 1 H), 5.13 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 4.19 - 4.82 (m, 3 H), 1.71 (d, J=7.5 Hz, 3 H)
UPLC-MS: 1.03 분, 515.93 [M+H]+, 방법 6.
실시예 13
Figure pct00052
5-(4-아미노-1-(1-(4-(5-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 ) 싸이오펜 -2-일)-2H- 크로멘 -3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)피리딘-3-올
표제 화합물을 1-(1-(4-(5-((다이메틸아미노)메틸)싸이오펜-2-일)-2H-크로멘-3-일)에틸)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 H2, 30 mg, 0.054 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-3-올 (35.6 mg, 0.161 mmol), 포타슘 포스페이트 하이드레이트 (37.1 mg, 0.161 mmol) 및 SPhos Pd G2 (3.87 mg, 5.37 μmol)로부터 실시예 7의 화합물과 유사하게 제조하여 고체로서 표제 화합물 (28.2 mg, 11.7 % 수율)을 얻었다.
본 발명의 화합물의 약리학적 활성(PHARMACOLOGICAL ACTIVITY)
무세포 어세이(cell free assay)에서의 PI3K 효소 억제 활성의 인비트로 측정
인간 재조합 단백질 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ 및 PI3Kδ는 Millipore Ltd (Billerica, MA)로부터 구입되었다. 화합물들은 DMSO 내에 0.5mM로 용해되었고, 제조업자의 설명서에 따라 ADP-Glo™ Kinase Assay (Promega, Madison WI)를 사용하여 PI3Ks에 대한 이들의 활성에 대해 다른 농도에서 테스트 되었다.
요약하면, 키나아제 반응은 384-웰 백색 플레이트 (Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen) 내에서 수행되었다. 각각의 웰(well)에는 50 μM PI 및 PS 기질(substrate) (L-α-포스파티딜이노시톨 소듐 염 및 L-α-포스파티딜-L-세린, Sigma-Aldrich, St. Louis MO) 및 상기 PI3K 재조합 단백질 (PI3Kγ 0.25 ng/㎕, PI3Kδ 1 ng/㎕, PI3Kα 0.125 ng/㎕, PI3Kβ 1 ng/㎕)을 포함하고, 2.5 ㎕의 2x 반응 완충용액(reaction buffer) (40 mM Tris pH7.5, 0.5 mM EGTA, 0.5 mM Na3VO4, 5 mM β-글리세로포스페이트, 0.1 mg/ml BSA, 1 mM DTT) 및 0.1 ㎕의 테스트 화합물이 로딩되었다.
상기 반응은 2.5 ㎕의 2x ATP 용액을 각각의 웰에 첨가함으로써 시작되었고(최종 농도: PI3Kγ ATP 30 μM; PI3Kδ ATP 80 μM; PI3Kα ATP 50 μM; PI3Kβ ATP 100 μM), 실온에서 60분 동안 인큐베이션(incubation)하였다. 이어서, 각각의 키나아제 반응은 소비되지 않은 ATP가 고갈되도록, 5 ㎕ ADP-Glo™ Reagent와 함께 40분 동안 인큐베이션 하였다. 그러고 나서, 키나아제 검출 시약(Kinase Detection Reagent) (10 ㎕)을 각 웰에 첨가하여 ADP를 ATP로 전환시키고, 루시퍼라제/루시페린(luciferase/luciferin) 반응을 이용하여 새로 합성된 ATP를 측정하였다. 60분간 인큐베이션 한 후, Wallac EnVision® multilabel reader (PerkinElmer, Waltham MA)를 이용하여 발광 신호(luminescence signal)를 측정하였다.
곡선 피팅(Curve fitting) 및 IC50 계산은 마이크로소프트 엑셀(Microsoft, Redmont, WA)을 위한 XLfit (IDBS, Guilford, UK)의 4-모수로지스틱모형(four-parameter logistic model)을 사용하여 수행하였다.
본 발명의 화합물들은 PI3K-델타 서브유닛에 대하여 1 μM 보다 낮은, 바람직하게는 100 nM 보다 낮은 IC50을 보여주었다.
PBMCs 어세이(PBMCs assay)에서의 PI3K 효소 억제 활성의 인비트로 측정
인간 말초혈 단핵구세포 (PBMCs)는 Lonza (Basel, CH)로부터 구입되었고, 10% FBS, 2 mM 글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신(Life Technologies, Carlsbad CA)이 보충된 RPMI 1640 배지 (페놀레드 없이(w/o Phenol Red)) 내에서 세척하고, 재현탁시켰다. PBMCs를 6㎍/ml 항인간 CD3 항체(anti-human CD3 antibody) (Biolegend, San Diego CA)로 코팅된 96-웰 플레이트 내에 105세포/웰(cells/well)의 밀도로 플레이팅 하였다.
세포를 10% FBS로 보충된 RPMI (페놀레드 없이) 내에서 다른 농도의 PI3K 억제제 (10-12M-10-5M, 최종 DMSO 농도 0.2%)로 처리하고, 3㎍/ml 항인간 CD28 항체(anti-human CD28 antibody) (BD Biosciences, San Jose CA)로 공동자극(costimulation)하고, 37℃에서 95% 공기 및 5% CO2의 환경(atmosphere) 내에서 72시간 동안 인큐베이션 하였다. 인간 IL-6 및 IL-17을 상등액 내에서, 제조업자의 설명서에 따라 한 쌍의 항체 정량 ELISA 키트(paired antibody quantitative ELISA kits) (Life Technologies, Carlsbad CA 및 R&D Systems, Minneapolis MN 각각으로부터)를 사용하여 측정하였다.
IC50 값은 Graph Pad Prism v.6 (GraphPad Software, La Jolla CA)을 사용하여, 비선형 회귀 분석에 의한 농도-반응 곡선으로부터 측정하였다.
본 발명의 화합물들은 PI3K-델타 서브유닛에 대하여 1 μM 보다 낮은 IC50을 보여주었다.

Claims (17)

  1. 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00053

    여기서:
    R1 및 R2는 둘 다 H이거나, 또는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
    R3 및 R4는, 동일하거나 다르고, 각각의 경우에: H, (C1-C6) 알킬 및 (C1-C6) 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는, 부존재이거나 또는 NH이고;
    Cy는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
  2. 식 (IA)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00054

    여기서 R3은 H를 제외하고 제1항에서와 동일한 의미를 가지고, R4는 H이고 카이랄 탄소 (*)의 절대 배열(absolute configuration)은 (R) 또는 (S) 이며, 모든 다른 변형(variable)은 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 둘 다 H이거나, 또는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
    R3은 H 또는 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고;
    R4는 H이고;
    R5는 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Z는, 부존재이거나 또는 NH이고;
    Cy는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인;
    화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 둘 다 H이거나, 또는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
    R3은 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고;
    R4는 H이고;
    R5는 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딘일, 5-싸이아졸일, 2-, 3-, 4- 또는 5-싸이엔일, 1H-피라졸-4-일, 2-, 4-, 5- 또는 6- 피리미딘일로부터 선택되고; 이들 모두는 (C1-C6) 알킬, , (C1-C6) 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 (C1-C6) 아미노알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며;
    Z 및 Cy는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 둘 다 H이거나, 또는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
    R3은 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고;
    R4는 H이고;
    R5는 페닐, 2-, 3-, 4- 또는 5-싸이엔일로부터 선택되고; 이들 모두는 4-피페라지노메틸, (4-메틸피페라진-1-일)메틸, 피페리딘-1-일메틸, 하이드록시메틸, 다이메틸아미노메틸 또는 (3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)메틸로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며;
    Z, 및 Cy는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 둘 다 H이거나, 또는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
    R3은 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고;
    R4는 H이고;
    R5는 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Z는 부존재이거나 또는 NH이고;
    Cy는 9H-퓨린-6-일, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일, 및 6-피리미딘일의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고; 이들은 모두 할로젠, CN, NR10R11, 페닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-피리딘일로부터 선택된, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    R10, R11은, 동일하거나 다르고, 각각의 경우에 H, (C1-C6) 아미노알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는, 이들이 연결된 질소 원자와 함께, R10과 R11은 5 내지 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있는;
    화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 둘 다 H이거나, 또는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
    R3은 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
    R4는 H이고;
    R5는 페닐인 아릴, 2-, 3-, 4- 또는 5-싸이엔일로부터 선택되는 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들은 모두 4-피페라지노메틸, (4-메틸피페라진-1-일)메틸, 피페리딘-1-일메틸, 하이드록시메틸, 다이메틸아미노메틸 또는 (3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)메틸로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    Z는 부존재이거나 또는 NH이고;
    Cy는 9H-퓨린-6-일; 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일; 및 2- , 4- , 5- 또는 6-피리미딘일의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고; 이들은 모두 Cl, Br, F, I, -CN, NH2, 3-플루오로-5-하이드록시페닐, 3-클로로-5-하이드록시페닐 또는 3-사이아노-5-하이드록시페닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 아릴; 하이드록시-피리딜 또는 (2,2,2-트라이플루오로-1-(피리딘-3-일)에탄올)5일로부터 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로아릴;로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되는;
    화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 둘 다 H이고;
    R3은 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
    R4는 H이고;
    R5는 치환된 또는 비치환된 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Z는 부존재이고;
    Cy는 할로젠, NR10R11, (C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일인;
    화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 둘 다 H이고;
    R3은 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
    R4는 H이고;
    R5는 페닐, 2-, 3-, 4- 또는 5-싸이엔일의 군으로부터 선택되고, 이들은 모두 치환된 또는 비치환된 (C1-C6) 아미노알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    Z는 부존재이고;
    Cy는 할로젠, NR10R11 , 페닐, 피리딘일인 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일이고, 상기 페닐 및 헤테로아릴의 차례에는 추가적으로 할로젠, -OH, -CN; NR10R11 (C1-C6) -할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;
    R10, R11은, 동일하거나 다르고, 각각의 경우에 H, (C1-C6) 아미노알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는, 이들이 연결된 질소 원자와 함께, R10과 R11은 5 내지 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있는;
    화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  10. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 둘 다 H이거나, 또는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
    R3은 H 또는 메틸로부터 선택되고;
    R4는 H이고;
    R5는 페닐 또는 싸이엔일이고; 상기 페닐 또는 싸이엔일은 치환된 또는 비치환된 (C1-C6) 아미노알킬, 또는 (C1-C6) 하이드록시알킬로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    Z는 부존재이거나 또는 NH이고;
    Cy는 9H-퓨린-6-일; 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일; 및 2- , 4- , 5- 또는 6-피리미딘일의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고; 이들은 모두 CN, NH2, 3-플루오로-5-하이드록시페닐, 3-클로로-5-하이드록시페닐 또는 3-사이아노-5-하이드록시페닐로부터 선택된 아릴; 3-하이드록시-5-피리딜, (2,2,2-트라이플루오로-1-(피리딘-3-일)에탄올)5일로부터 선택된 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되는;
    화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    3-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온;
    3-(4-아미노-1-(1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페놀;
    5-(4-아미노-1-(1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)피리딘-3-올;
    3-((9H-퓨린-6-일아미노)메틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온;
    3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온;
    N-((4-페닐-2H-크로멘-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민;
    4-아미노-6-((4-페닐-2H-크로멘-3-일)메틸아미노)피리미딘-5-카보나이트릴;
    4-아미노-6-(1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)에틸아미노)피리미딘-5-카보나이트릴;
    1-(5-(4-아미노-1-(1-(4-페닐-2H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)피리딘-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄-1-올;
    3-(4-아미노-1-(1-(4-페닐-2H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-하이드록시벤조나이트릴;
    3-(4-아미노-1-(1-(4-페닐-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-클로로페놀;
    3-(4-아미노-1-(1-(4-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페놀;
    3-(4-아미노-1-(1-(4-(5-((다이메틸아미노)메틸)싸이오펜-2-일)-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페놀;
    3-(4-아미노-1-(1-(4-(5-(하이드록시메틸)싸이오펜-2-일)-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페놀;
    5-(4-아미노-1-(1-(4-(5-((다이메틸아미노)메틸)싸이오펜-2-일)-2H-크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)피리딘-3-올;
    로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을, 베타2-효능제, 항무스카린제, 코르티코스테로이드 미토겐-활성 키나아제 (P38 MAP 키나아제) 억제제, 핵 인자 카파-B 키나아제 서브유닛 베타 억제제 (IKK2), 인간 호중구 엘라스타제 (HNE) 억제제, 포스포다이에스테라제 4 (PDE4) 억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs) 또는 점액 조절제로부터 선택되는 하나 이상의 유효 성분과 조합하여; 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서의 용도를 위한 화합물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    PI3K 효소 메커니즘에 관련된 질병의 치료용 약제로서의 용도를 위한, 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 PI3K 효소 메커니즘에 관련된 질병은, 다음을 포함하는 호흡기 질환: 특발성 만성기침(idiopathic chronic cough), 기침 이형성 천식(cough variant asthma), 흉부 종양 또는 폐암과 관련된 기침, 바이러스성 또는 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 상기도기침증후군(upper airways cough syndrome (UACS)), 또는 후비루 기침(postnasal drip cough), 또는 위-식도 역류질환(gastro oesophageal reflux)(산성 및 비산성 역류 둘 다)과 관련된 기침, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 간질성 폐질환 (예컨대, 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)), 울혈성 심부전, 사르코이드증 또는 감염 (예컨대, 백일해), 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 및 특발성 폐섬유증(IPF)); 바이러스성 감염 (바이러스성 호흡기도 감염 및, 천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환의 바이러스성 악화 포함); 비바이러스성 호흡기 감염 (아스페르길루스증 및 리슈만편모충증 포함); 알레르기성 질환 (알레르기성 비염 및 아토피 피부염을 포함); 자가면역질환 (류마티스 관절염 및 다발성 경화증 포함); 염증 질환 (염증성 장질환 포함); 심장혈관계 질환 (혈전증 및 죽상동맥경화증 포함); 혈액암; 퇴행성신경질환; 췌장염; 다기관 부전증; 신장질환; 혈소판응집; 암; 정자 운동성; 이식거부반응; 이식편거부반응; 폐손상; 및 통증 (류마티스 관절염 또는 골관절염과 연관된 통증, 요통, 일반적인 염증성 통증, 대상포진후신경통(post hepatic neuralgia), 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병증성 통증(외상), 삼차신경통 및 중추성통증 포함)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 PI3K 효소 메커니즘에 관련된 질병이 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 COPD, 특발성 폐섬유증(IPF)인 화합물.

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