KR20170138405A - 다발성 골수종의 로네파르스탯트 병행 치료 - Google Patents

다발성 골수종의 로네파르스탯트 병행 치료 Download PDF

Info

Publication number
KR20170138405A
KR20170138405A KR1020177026179A KR20177026179A KR20170138405A KR 20170138405 A KR20170138405 A KR 20170138405A KR 1020177026179 A KR1020177026179 A KR 1020177026179A KR 20177026179 A KR20177026179 A KR 20177026179A KR 20170138405 A KR20170138405 A KR 20170138405A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
treatment
multiple myeloma
melphalan
administered
kit
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020177026179A
Other languages
English (en)
Inventor
랄프 디. 샌더슨
비슈누 프라카쉬 씨. 라마니
알렉산드로 노세다
파올라 바르비에리
Original Assignee
리디언트 바이오사이언시즈 에스.에이.
더 유에이비 리서치 파운데이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리디언트 바이오사이언시즈 에스.에이., 더 유에이비 리서치 파운데이션 filed Critical 리디언트 바이오사이언시즈 에스.에이.
Publication of KR20170138405A publication Critical patent/KR20170138405A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

본 발명은 다발성 골수종의 치료를 위한 병행 요법에 사용되는 로네파르스탯트에 관한 것이다. 특히 로네파르스탯트와 프로테아좀 억제제, 특히 보르테로밉 및 카르필조밉 중 선택된 프로테아좀 억제제 또는 멜팔란의 병행 사용이 전체 종양 크기, 특히 시너지 효과를 나타내면서 전체 종양 크기를 줄인다는 점에서, 각 활성 성분을 단독 투여한 것에 비하여 효능을 개선한다.

Description

다발성 골수종의 로네파르스탯트 병행 치료
본 발명은 다발성 골수종(multiple myeloma)의 치료를 위한 병행 치료용 로네파르스탯트(roneparstat) 에 관한 것이다.
형질 세포종(플라스마 세포 골수종)(또는 다발성 골수종 또는 MM)은 대략 1.3%의 종양 질환(neoplastic disease) 및 17.9%의 혈액암 (Globocan-EU28, 2012, see http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx)을 차지한다. 진단의 중위 연령은 대략 70세이며; 환자의 37%가 65세보다 젊고, 65세 및 74세 사이가 25%이고, 75세 그 이상이 37%이다. 형질 세포종 (PCM)은 여자보다는 남자에 약간 더 일반적이고 백인에 비하여 아프리카계 미국인에게 2배 일반적이다.
PCM은 종래 그리고 높은 용량의 화학치료법에도 불구하고 여전히 치료불가능한 것으로 남아 있다.
모든 치료 설비가 개선되었음에도 불구하고, 치료법은 존재하지 않고, 모든 환자들은 결국 재발을 경험한다. 예후는 6 내지 9 개월의 생존 기간 연장을 한, 재발되고 난치성 질환(refractory disease)을 갖는 환자들에게 특히 좋지 못하다. 현재 이용가능한 치료법에 대한 저항 외에, 다중 신규 약제가 실패한 환자들은, 1차적 질병 또는 우선적 치료법으로 인한 중복이환 조건(co-morbid condition)의 존재 때문에, 치료 선택권이 제한적이다.
재발된 골수종의 치료를 위한 새롭고, 효과적이면서 잘 용인된 약제는 따라서 여전히 필요하다.
1960년 대에, 멜팔란(melphalan) + 프레드니손(prednisone) (MP) 치료법이 MM의 치료를 위해 도입되었고, 이는 대략 1.5 내지 2년의 중앙 생존기간(median survival)을 연장하였다. 199년 말 이래로, 65세보다 젊은 환자들에서 빈크리스틴(vincristine) + 아드리아마이신(Adriamycin) + 덱사메타손 (VAD)으로 유도 요법 한 후, 고-용량 멜팔란 치료법 (200 mg/m2) 후 자가 유래 간 세포 이식 (autologous stem cell transplantation, ASCT)가 적용되었고, 그 결과 추가 5년까지 생존이 증가되었다. 결과적으로, 유도 요법 + ASCT는 좋은 건강 상태를 갖는 보다 젊은 환자에 대해 표준 치료법으로 간주되었으며, MP 치료법은 65세 이상의 보다 나이든 환자들을 돌보는 표준으로 간주되었다. 자가 조혈모 세포 이식 (Autologous hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)은, 골수 또는 면역 체계가 손상되거나 결함이 있는 환자들의 조혈 작용을 재건하기 위하여 자가 줄기 세포 주입하는 것과 관련이 있다.
21 세기의 초기에, 탈리도마이드(thalidomide), 보르테조밉(bortezomib), 및 레날리도마이드(lenalidomide)와 같은 새로운 약제가 임상에 도입되고 MM 치료에서 주요 약물이 되었다.
보르테조밉-기초 치료법은 현재 장기 이식-가능한 환자(transplant-eligible patient)에서 ASCT 전에 유도 요법으로서 사용되고, MP + 탈리도마이드, MP + 보르테조밉, 및 레날리도마이드 + 덱사메타손은 장기 이식-불가능 환자를 위하여 광법위하게 사용된 요법이다. 몇 가지 임상적 연구는, 항골수종 치료법에 새로운 약제를 통합하는 것으로, 장기 이식-가능 환자 및 장기 이식-불가능 환자 모두에서 전체 반응 속도 및 무진행 생존율(progression-free survival)이 개선되는 것을 보였다. 다발성 골수종은 종래 및 고용량 화학요법과 같은 다중 치료법이 이용가능함에도 불구하고 치료 불가능한 질병으로 남아있다. 저항성/재발성 종양을 치료하기 위한 이용가능하고 효과적이며 안전한 치료법이 결핍되어, 중요하고 진행중인 충족하지 못한 의학적 필요성이 있다.
프로테아좀(Proteasome) 억제는, 사실상 이 치료 전략 및 관리가능한 안전 프로파일의 효과로 인하여, MM의 조작에서 중심 역할을 하는 것으로 예상된다.
보르테조밉은, MM 치료의 모든 단계, 최전선 병행 요법으로부터 재발 질환의 재치료, 난치성 질환의 치료법까지 사용되며, 자가 HSCT 전 및 후의 유도, 강화 및 유지 요법으로서 사용된다.
보르테조밉은 포유류 세포에서 26S 프로테아좀의 키모트립신-유사 활성의 가역적 억제제이다. 26S 프로테아좀은, 유비퀴틴화된 단백질을 분해하는 커다란 단백질 복합체이다. 유비퀴틴 프로테아좀 경로는 특이적 단백질의 세포내 집중을 조절하는데 중요한 역할을 하여 세포 내 항상성을 유지한다. 26S 프로테아좀의 억제는, 이 표적된 단백질 가수분해를 억제하며, 이는 세포 내에서 다중 신호전달 캐스케이드에 영향을 줄 수 있다. 정상 항상성 기제의 붕괴는 세포 사멸을 유도할 수 있다. 실험은 보르테조밉이 인비트로(in vitro)에서 다양한 암 세포 타입에 대해 세포독성이다는 것을 나타내었다. 보르테조밉은 다발성 골수종을 포함하여 비임상적 종양 모델에서 인비보 종양 성장의 지연을 야기한다. 그러므로, MM 세포는 단백질 항상성이 붕괴될 때 보다 쉽게 아포토시스(세포사멸)을 겪는다(Adams J., Nat. Rev. Cancer, 2004, 4, 349-360). 이것은 이들 약제 및 비-세포 주기 특이적인 치료적 인덱스에 선택성을 부여한다(세포독성 화학요법제와 다르게, 이것은 모든 분열하는 세포에 영향을 미치고, 정상 세포에 비하여, 암 세포의 보다 큰 부분이 임의의 주어진 시간에서 유사 분열을 한다는 사실로부터 이들의 선택성이 유래한다).
보르테조밉 (VELCADE®)는 디펩티드 보론산이고 20S 프로테아좀의 키모트립틱 사이트-선택적 억제제이다. 이것은 다발성 골수종을 갖는 환자의 치료 및 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma)을 갖는 환자의 치료용으로 US에서 승인되었다. 이것은 적어도 1번 우선 치료법을 받거나 이미 골수 이식을 받거나 또는 골수 이식이 적당하지 않은 진행형 다발성 골수종을 갖는 성인 환자의 치룔를 위한 단일용법으로서 유럽에서 승인되었다.
멜팔란 및 프레드니손과 병행하여, 보르테조밉은 골수 이식과 함께 고용량 화학치료법이 적당하지 않은 이전에 치료되지 않은 다발성 골수종을 갖는 성인 환자의 치료를 위한 것으로 지정된다.
다발성 골수종에서, 그외 난치성 또는 빠르게 진행하는 질병을 갖는 환자에게서 완전한 임상 반응이 얻어졌다(Merin NM, Kelly KR. Pharmaceuticals (Basel). 2014 Dec 24;8(1):1-20).
보르테조밉에서 붕소 원자는 높은 친화도 및 특이성을 갖고 20S 프로테아좀의 촉매 사이트와 결합한다. 정상 세포에서, 프로테아좀은 유비퀴티닐화된 단백질의 분해에 의해 단백질 발현 및 기능을 조절하고, 또한 비정상적 또는 잘못접혀진 단백질의 세포를 세정한다.
카르필조밉 (KYPROLIS™) 은, 26S 프로테아좀 내 단백질 가수분해 코어 입자, 20S 프로테아좀의 N-터미널 트레오닌-함유 활성 사이트에 비가역적으로 결합하는 테트라펩티드 에폭시케톤 프로테아좀 억제제이다. 카르필조밉의 화학명은, (2S)-N-((S)-1-((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란2-일)-1-옥소펜탄-2-일카바모일)-2-페닐에틸)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)4-페닐부탄아미도)-4-메틸펜탄아미드이다.
카르필조밉은 고체 및 혈액 종양 세포 내에서 인비트로 항증식성 및 아포토시스 유도 활성을 갖는다. 동물에서, 카르필조밉은 혈액 및 조직에서 프로테아좀 활성을 억제하고 다발성 골수종, 혈액 및 고체 종양의 모델에서 종양 성장을 지연하였다. 카르필조밉은 보르테조밉 및 면역 조절제를 포함하는 적어도 2개의 우선 치료법을 받고, 마지막 치료법의 완결시 또는 60일 내에 질병 진행이 나타내는 환자의 치료용으로 US FDA에 의해 승인되었다.
프로테아좀 억제제는 재발/난치성 다발성 골수종을 위해 현재 연구중이며, Lonial 및 Boise 저자의 논문[Oncology Journal, November 2011]을 참조한다.
멜팔란 (ALKERAN®, L-sarcolysin)은 질소 머스타드 알킬화제 류에 속하는 화학요법 약물이다. 알킬화제는 알킬기(CnH2n + 1)를 DNA에 부착하는 것으로 작동한다. 특히 이것은 알킬기를 DNA의 구아닌 염기에, 이미다졸 링의 7번 질소 원자에서 결합하여, DNA 가닥들 사이에 결합을 생성한다. 이 화학적 변형은, 세포가 생존하는데 필수적인 생물학적 기능인, DNA 합성 및 RNA 합성을 억제한다. 이 화학적 변형은 그러므로 분할하거나 분할하지 않는 종양 세포에서 세포독성을 야기한다.
구조적으로 멜팔란은 메클로레타민의 페닐알라닌 유도체이다.
로네파르스탯트(INN로 제안됨, 이전에 또한 100NA-RO.H 또는 SST0001 또는 G4000로 지정됨)는, 100%-탈설파이트되고, N-재아세틸화되고 글리콜 분리된 변형된 헤파린 유도체이다(Casu B et al., Pathophysiol Haemost Thromb, 2008;36:195-20; Naggi A et al., J Biol Chem. 2005; 280:12103-13). 이들 변형은 중요한 효소 억제를 완성할 것으로 기대되는 용량에서 항응고 활성을 폐지하면서, 고용량 범위에서 임의의 가능한 잔류 항응고 활성은 어떠한 임상적 관련성도 없으나, 헤파라나제의 억제를 증가시킨다. 로네파르스탯트는 암의 임상전 모델에서 효능을 나타내었고, 최근에 다발성 골수종을 갖는 환자에서 I 단계 임상 시험으로 들어갔다. 로네파르스탯트는 놀랍게도 당뇨병성 신장 질환(diabetic nephropathy)의 마우스 모델에서 단백뇨 및 신장병증(renal damage)의 정도를 줄였다. 신장 장애가 다발성 골수종 환자의 15~40%에 영향을 미치기 때문에 이것은 중요한 임상적 관련성이다(JCO 2010; 28: 4976).
프로테아좀 억제제, 바람직하게는 보르테조밉 및 카르필조밉 사이에서 선택된 프로테아좀 억제제, 또는 멜팔란과 로네파르스탯트의 병행 사용은, 효능 개선, 특히 시너지 효과를 나타내면서, 각 활성 성분 단독 투여에 비하여 전체 종량 크기를 줄인다는 것을 예상하지 못하게 발견하였다. 평균 종량 크기는 인간 면역글로불린 L 사슬의 준위로부터 루시페라제 영상화로 결정되었다.
그러므로 본 발명의 한가지 목적은, 다발성 골수종, 형질 세포종 또는 재발성 난치성 골수종의 치료를 위한, 프로테아좀 억제제 또는 멜팔란 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 히드레이트 또는 용매화물과 병행 치료에 사용되는 로네파르스탯트이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 다음 성분들을 포함하는 다발성 골수종의 예방 또는 치료에 사용되는 키트-오브-파트(kit-of-part)이다:
a) 로네파르스탯트;
b) 멜팔란 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 적어도 하나의 프로테아좀 억제제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 히드레이트 또는 용매화물.
본 발명의 또 다른 목적은 로네파르스탯트 및 멜팔란 또는 적어도 하나의 프로테아좀 억제제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 히드레이트 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비이클, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
프로테아좀 억제제는 잘 알려진 화합물이고, 이들의 활성은 Sigma-Aldrich, Abcam, Promega 및 다른 상업적 공급자에 의해 제공된 것과 같은 종래 및 상업적 분석법으로 시험될 수 있다.
프로테아좀 억제제의 예시적 목록은 이하와 같다:
Figure pct00001
바람직한 실시예에서, 상기 프로테아좀 억제제는 보르테조미드 및 카르필조미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 상기 언급된 활성 성분은 조직화되거나 병행된 방법으로 투여될 수 있다.
상기 언급된 화합물의 병행 사용이 의미하는 것은, 평등하게 공동 투여, 즉 실질적으로 수반되거나 순차적인 보충, 또는 상기 언급된 활성 성분을 포함하는 조성물을 병행하여 그리고 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 희석제를 더 포함하는 혼합물로 투여하는 것이다.
본 발명은, 임의 단계의 다발성 골수종, 플라스마 세포 골수종, 재발하는 골수종 또는 재발된 골수종 또는 다발성 골수종과 관련된 임의 질병 또는 질환을 치료, 억제, 및/또는 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은, 프로테아좀 억제제, 바람직하게는 보르테조밉 또는 카르필조밉과 병행해서, 또는 멜팔란과 병행해서 치료가 필요한 대상에 로네파르스탯트를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 설명된 활성 물질, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 히드레이트의 형태로 사용되거나 또는 용매화물로 알려진 결정화를 위해 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
본 발명에 설명된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 의미하는 것은, 독성 또는 부작용이 없는 산과 상기 화합물의 임의의 염이다.
그러한 염의 비제한적 예는 다음과 같다: 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 아스파르테이트, 산 아스파르테이트, 산 시트레이트, 마그네슘 시트레이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 푸마레이트 및 산 푸마레이트, 마그네슘 푸마레이트, 락테이트, 말리에이트 및 산 말리에이트, 옥살레이트, 산 옥살레이트, 파모에이트, 산 파모에이트, 설페이트, 산 설페이트, 글루코오스 포스페이트, 타르트레이트 및 산 타르트레이트, 글리세로포스페이트, 무케이트, 마그네슘 타르트레이트, 2-아미노-에탄술포네이트, 마그네슘 2-아미노-에탄술포네이트, 메탄술포네이트, 콜린 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 및 트리플루오로아세테이트.
FDA-승인된 약제학적으로 허용가능한 염의 목록은 공개된 문헌 Int. J. of Pharm. 33 (1986), 201-217에 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 적당한 약제학적 허용가능한 담체, 동물에 투여하기에 적당한 생물학적 적합가능한 비이클(예를 들어, 생리 식염수) 및 최종적으로 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물을 가공하는 것을 용이하게 하는 보조제(부형제, 안정화제 또는 희석제와 같음)를 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 투여의 방법의 필요성에 따라 임의의 허용가능한 방법으로 제형화될 수 있다. 약물 송달을 위한 생체물질 및 다른 폴리머의 용도, 뿐만 아니라 특정 투여 방법을 확보하기 위한 다른 기술 및 모델이 문헌에 개시되어 있다.
임의의 허용된 투여 방법은 당해 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 사용되고 결정될 수 있다. 예를 들어, 피하, 정맥, 진피 내, 근육 내, 복강 내(intramuscular), 비강 내, 경피, 경구, 또는 볼 루트와 같은 다양한 비경구 루트를 통해 이루어진다.
보르테조밉은, 일반적으로 정맥 또는 피하로 투여된다. 카르필조밉은 일반적으로 정맥으로 투여된다. 멜팔란은 일반적으로 경구 또는 정맥으로 투여된다. 로네파르스탯트는 일반적으로 피하로 투여된다.
"치료학적으로 효과적인 함량"은 치료된 대상에서 의학적으로 원하는 결과를 얻는데 효과적인 함량이다.
로네파르스탯트(INN) (이전 또한 100NA,.ROH 또는 SST0001 또는 G4000로 지정됨)은 100% N-탈설페이트되고, N-재아세틸화되고 글리콜 분리된 변형된 헤파린 유도체이다. 이들 변형은 임의의 임상적으로 관련된 항응고제 활성을 폐지하나, 헤파라나제의 억제를 증가시킨다. 로네파르스탯트는 암의 임상전 모델에서 효능을 나타내고 최근에 다발성 골수종(액체 종양)을 갖는 환자에서 단계 I 임상 시험으로 들어갔다(10, 20, 22).
로네파르스탯트는 다음 화학식(I)를 갖는다:
Figure pct00002
여기서 U 링은 다음이며:
Figure pct00003
X 및 X' 는 -CH2-D 기이고, 여기서 D는 히드록시이며;
R 및 R1 은 아세틸 잔기이고;
n 및 m는, 같거나 다를 수 있고, 1 내지 40으로 변하고; m+n의 총 합은 6 내지 40이고; m:n 비는 10:2 내지 1:1이고,
기호
Figure pct00004
는,
표시된 단위 m 및 n이 다당류 사슬을 따라 통계적으로 분포된 것이고 반드시 연속된 것은 아니라는 것을 나타낸다.
이 화합물 및 이의 제조 방법의 완전한 설명을 위하여, 공개된 특허 EP2343077, US7781416 및 US8067555를 참조할 수 있다. US8222231 및 Ritchie의 것의 JP, Ramani VC, Ren Y, Naggi A, Torri G, Casu B, 등을 또한 참조할 수 있다. SST0001, 화학적으로 변형된 헤파린은, 헤파라나제/신데칸-1 축의 분열을 통해 골수종 성장 및 신생혈관 생성을 억제한다. Clin Cancer Res 2011;17:1382-93.
로네파르스탯트 제제는 US 특허 7781416에 또한 설명되어 있다(see100 NA,RO-H, 컬럼 24 및 25 연결 단락).
본 발명의 화합물은 다음 일반 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적 또는 바람직한 실험 조건(즉, 반응 온도, 시간, 시약 몰, 용매 등)이 주어지고, 달리 언급되지 않는 한 다른 실험 조건들이 또한 사용될 수 있다는 것으로 이해될 것이다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 것이나, 그러한 조건은 당해 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일상적 최적화 방법에 의해 결정될 수 있다.
로네파르스탯트 및 프로테아좀 억제제, 바람직하게는 보르테조밉 또는 카르필조밉와의 임의의 조합, 또는 멜팔란 또는 임의의 보르테조밉 및/또는 멜팔란 또는 임의의 카르필조밉 및/또는 멜팔란 함유 요법의 임의의 조합은, 이들 2 가지 성분들을 투여하는 단계를 포함하는 온혈 동물, 바람직하게는 인간을 치료하는 방법, 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위하여 이들 2가지 성분들을 포함하는 약제학적 조성물, 다발성 골수종의 진행의 지연 또는 치료 또는 이들 목적을 위한 약제학적 제제의 제조를 위한 이들 조합의 용도, 또는 그러한 성분들의 조합을 포함하는 상업적 제품, 상기 언급되거나 또는 정의된 모든 것들은, 그 후 본 발명의 조합(따라서 이 용어는 적당한 곳에 이 용어를 대체할 수 있는 이들 실시예들 각각을 의미한다)을 의미하다.
동시 투여는, 예를 들어 2개 이상의 활성 성분을 가지고 하나의 고정된 조합 형태로 일어나거나 또는 독립적으로 제형화된 2개 이상의 성분들을 동시에 투여하는 것으로 일어날 수 있다. 연속 사용(투여)는 바람직하게는 하나(또는 그 이상) 성분들을 하나의 시간 점에 조합의 형태로 투여, 다른 시간 포인트에 다른 성분들, 즉 만성적으로 시차를 둔 방법으로, 바람직하게는 상기 조합이 독립적으로 투여된 단일 화합물보다 우수한 효율을 나타내도록 투여하는 것(특히 시너지 효과를 나타냄)을 의미한다 별도 사용(투여)은 바람직하게는 다른 시간 점에 각각 독립적으로 조합의 성분들을 투여하는 것을 의미한다.
2개 이상의 순차적, 별도 또는 동시 투여의 조합이 가능하며, 바람직하게는 조합 성분-약물은 조합 성분-약물이 시간 간격이 커서 이들 치료 효율 측면에서 시너지 효과가 발견될 수 없도록 독립적으로 사용될 때 발견된 효과를 초과하는 결합 치료 효과를 나타내도록 하는 것이 가능하며, 시너지 효과가 특히 바람직하다.
여기 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하다"는 치료될 질병 또는 병리학의 진행 지연의 개념을 포함한다. 본 발명에 따라, 종양 세포 성장의 억제, 종양 세포 질량의 감소, 및/또는 전이가 발생하는 것을 억제하는 것을 의미할 것이다.
여기 사용된 용어 "진행의 지연"은 제1 또는 연속된 징후의 첫단계(사전-단계) 또는 초기 단계에 있는 환자에 조합물의 투여; 또는 환자, 예를 들어 대응하는 질병의 예비 형태로 진단된 환자의 치료될 질병의 재발; 또는 예를 들어 의학적 치료 동안 그러한 상태에 있는 환자에 투여하는 것을 의미한다.
일반적으로, 용어 "예방"은 건강에 대한 위험 또는 위협을 줄이는 목적인 광범위한 활성-간섭으로서 알려짐-을 포함한다. 이들은 통상 3가지 류로 집단화된다. 첫번째는 "일차적 예방"이다. 여기서 이 목적은 첫번째로 건강한 사람들이 질병을 발달시키거나 또는 상처를 경험하는 것을 방지하는 것으로, 예를 들어 병에 대한 위험 인자를 모니터하기 위한 일상적인 스크린 프로그램, 감염성 질병에 대한 면역화 등이 있다.
두 번째는 소위 "이차적 예방"이다. 이들 간섭은 질병 또는 심각한 위험 인자들이 이미 진단된 후 일어난다. 이 경우 목적은 가장 초기 단계에서 질병의 진행(만약 가능하다면)을 멈추거나 또는 느리게 하는 것이다.
세 번째는 "3차적 예방"이다. 이것은 사람들이 복잡하고, 장기화된 건강 문제, 예를 들어 암을 다루는 것을 돕는데 초점이 맞춰져 있다. 이 목적은, 신체적 노화를 방지하고 및 삶의 질의 극대화하는 것을 포함한다. ("At Work", Issue 43, Winter 2006: Institute for Work & Health, Toronto)
본 발명에 따라, 용어 예방은, 다발성 골수종의 2차 및 3차 예방을 의미하고자 한 것이다.
"공동으로 치료학적으로 활성" 또는 "공동 치료 효과"는 2개 성분(또는 활성 성분)은, 이들이 바람직하게는 치료될 온혈 동물, 특히 인간에서 (바람직하게는 시너지) 상호 작용(공동 치료 효과)를 여전히 나타내도록 하는 시간 간격으로 별도로 주어진다는 것을 의미한다(만성적으로 지연된 방법, 특히 순서-특이적 방법).
"치료적으로 효과적인"은 바람직하게는, 증식성 질환의 진행에 대하여 치료학적으로 또는 보다 넓은 의미로 예방적으로 효과적인 함량에 관한 것이다. 그러한 함량은 정상적 임상 시험을 통해 발견되고, 이의 디자인은 당해 기술 분양의 통상의 기술자의 기술 범위 내이다. EMA 또는 FDA 지침서를 참조한다.
여기 사용된 용어 "상업적 패키지" 또는 "제품"은 (a) 로네파르스탯트 및 (b) 프로테아좀 억제제 또는 멜팔란을 포함한다는 의미에서 키트-오브-파트라 규정하고; 이것은 단지 2 성분-조합을 의미함한다.
우리는 상기 정의된 "조합"에서 사용될 수 있는 화합물들이 독립적으로 복용되거나 또는 구별된 함량의 성분(a) 및 (b)을 가지고 다른 고정된 조합을 사용하여, 즉 동시에 또는 다른 시점에서 사용될 수 있다는 것을 언급할 필요가 있다. 게다가, 이들 용어는, 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료에서, 동시에, 순차적으로(만성적으로 연장된, 시간-특이적 순서로, 우선적으로) 또는 (덜 우선적으로) 별도 사용에 대한 지침서와 함께, 활성 성분으로서 성분(a) 및 (b)를 포함하는(특히 조합하는) 상업적 패키지를 포함한다. 키트-오브-파트에서 일부분들은, 키트 오브 파트의 임의 부분에 대하여, 다른 시간점 및 같거나 다른 시간 간격으로, 예를 들어 동시에 투여되거나 또는 만성적으로 시차를 두고 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은 이 부분들을 조합하여 사용하는 것으로 치료된 질병에 대한 효과가, 조합 파트너(a) 및 (b) 중 단지 하나만을 사용하여 얻어질 효과보다 크도록 선택되며, 표준 방법에 따라 결정될 수 있다. 조합된 제제에서 투여되는 조합 파트너(b)에 대한 조합 파트너 (a)의 총 함량의 비는 변화될 수 있으며, 예를 들어, 치료될 치료될 환자 하부 집단의 필요성 또는 환자의 특정 질병, 나이, 성별, 체중으로 인하여 다른 필요성을 갖는 단일 환자의 요구에 맞추어 변화될 수 있다. 바람직하게는, 적어도 하나의 유리한 효과, 예를 들어 조합 파트너(a) 및 (b)의 효과의 상호 증가, 특히 첨가제 이상의 효과가 존재하며, 이는 따라서 조합없이 단지 개별 약물만으로 치료한 경우에서 용인되는 것보다 조합된 약물 각각의 용량을 각각 낮출 수 있어서, 이에 따라서 추가적인 유리한 효과, 예를 들어 부작용을 낮추거나 또는 조합 파트너(성분)(a) 및 (b) 중 하나 또는 둘 다의 비효과적 용량으로 조합된 치료적 효과, 및 가장 바람직하게는 조합 파트너(a) 및 (b)의 강한 시너지를 얻을 수 있었다.
상업적 패키지의 성분(a) 및 (b)의 조합을 사용하는 경우에 둘 다에서, 동시, 순차적 및 별도 사용의 임의 조합이 또한 가능하며, 이는 성분(a) 및 (b)가 적어도 하나의 시점에서 동시에 투여되고, 이어서 보다 낮은 숙주 독성을 갖는 단지 하나의 성분을 이후 시점에서 만성적으로, 예를 들어 3-4 주 이상의 매일 투여하고 연속해서 보다 더 이후 시점(최적 항종양 효과를 위한 연속 약물 조합 치료시) 또는 그와 유사한 시점에서 다른 성분 또는 양 성분의 조합을 투여한다는 것을 의미한다.
본 발명의 키트-오브-파트는 성분 a)(즉, 로네파르스탯트) 및 성분 b)(즉 프로테아좀 억제제 또는 멜팔란)이 별도로 패키지될 수 있는 형태로 또한 시판될 수 있다.
본 발명의 조합은 다른 치료와 병행하여, 예를 들어 외과 간섭, 발열요법 및/또는 방사선 치료법과 병행하여 적용될 수 있다.
본 발명의 조합은 일반적으로 적당한 제형으로 투여될 것이다. 그러한 제형은 종래 약제학적 조성물의 형태를 취한다.
상기 치료법은 만약 추가된 임상적 효과에 대하여 필요하다면, 다른 알려진 화학요법, 방사선요법 또는 호르몬 치료법과 병행될 수 있다.
그러므로, 로네파르스탯트 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은 또한 본 발명의 범위 내이다. 그러한 조성물은 약제학적 기술분야에서 잘 알려진 방법으로 제조될 것이며, 적어도 하나의 활성 화합물을 포함한다. 당해 기술 분야의 통상의 기술자는 약제학적 조성물을 제형화하기에 적당한 다양한 그러한 담체, 희석제 또는 부형제 화합물을 인식하고 있다.
종래 사용된 아주반트, 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 로네파르스탯트는 약제학적 조성물 형태 및 이들의 단위 용량 형태로 주어지며, 그러한 형태는 모두 경구용 고체로서, 예를 들어 정제 또는 충진된 캡슐과 같은 고체로 사용되거나, 또는 용액, 서스펜션, 에멀젼, 엘릭시스 또는 동일한 것으로 충진된 캡슐로서 사용될 수 있고, 또는 비경구용(피하용 포함)으로 멸균된 주사가능한 용액의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 약제학적 조성물 및 이들의 단위 복용 형태는 추가적인 활성 화합물 또는 프린서플(principle)을 포함하거나 포함하지 않고 종래 배합으로 성분들을 포함할 수 있으며, 그러한 단위 복용 형태는 사용되어야 하는 의도된 매일 복용 범위를 보상하는 적당히 효과적인 함량의 활성 성분을 포함할 수 있다.
일반적으로, 각 활성 성분은 "약제학적으로 효과적인 함량"으로 투여된다. 실제 투여되는 화합물의 함량은 전형적으로, 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 약물 조합, 연령, 체중, 및 각 환자의 반응, 환자 증후의 심각성 및 이와 유사한 것들을 포함하는 관련된 환경 측면에서 의사에 의해 전형적으로 투여될 것이다. 일반적으로, 효과적인 복용량은 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.05 mg/kg 내지 50 mg/kg일 것이다. 조성물은 개별적으로 환자에 투여되거나 또는 다른 약제, 약물, 호르몬, 방사선 또는 수술과 병행하여 투여될 수도 있다. 임의의 화합물에 대하여, 치료학적으로 효과적인 복용량은 세포 배양 검정(cell culture assay) 또는 동물 모델, 통상, 마우스, 랫트, 기니피그, 토끼, 개, 원숭이 또는 돼지에서 초기에 평가될 수 있다.
동물 모델은 또한 적당한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 그러한 정보는 이후 인간의 유용한 복용량 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 인간 등가 복용량(Human Equivalent Dose, HED)를 계산하는데 있어서, FDA로부터 이용가능한 Guidance for Industry and Reviewers에서 FDA에 의해 제공되는 전환 표를 사용할 것을 추천한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 혀밑, 경피, 피하, 정맥, 근육 내, 척추강내(intrathecal), 복강 내, 비강 내 및 외과 수술 후 질병 조직에 국소적으로 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다.
치료적 약용량학 뿐만 아니라 투여 복용량 및 모드는 의사 경험, 병의 심각도, 환자의 상태 및 의학적 전문성에 관련된 임의의 다른 고찰에 따라 결정될 것이다.
본 발명의 일 실시예에서, 보르테조밉은 임상 실무에서 공통적으로 사용된 용량으로 이것이 필요한 환자에게 투여된다. 예를 들어, 2개의 개방 표지, 단계 II 시험(SUMMIT 및 CREST)은 최대 8 주기로 21일 주기 중 1, 4, 8 및 11일에 정맥으로 투여한 보르테조밉1.3 mg/m2의 효능을 수립하였다.
본 발명의 일 실시예에서, 카르필조밉은 임상 실무에서 공통적으로 사용된 복용량으로 이것이 필요한 환자에게 투여된다. 예를 들어, 주기 1 복용량은 20 mg/m2/일이고, 만약 용인된다면 주기 2 복용량 및 연속 주기로서 복용량은 27 mg/m2/day까지이다. 3주 동안 각 주마다 연속 2일(1일, 2일, 8일, 9일, 15일 및 16일)에 걸쳐 2 내지 10분 동안 정맥으로 투여되고, 이어서 12-일 기간은 그대로 두엇다(17일 내지 28일).
본 발명의 일 실시예에서, 멜팔란은 임상 실무에서 공통적으로 사용된 용량, 예를 들어 정맥 용량: 16 mg/m2으로 이것이 필요한 사람에게 투여된다. 상기 약물은 15 분에서 20분에 걸쳐 단일 주입으로서 투여된다. 멜팔란은 2주 간격으로 4번 복용하고, 이후 독성으로부터 적당히 회복되면 4주 간격으로 투여된다.
멜팔란을 위한 가장 유용한 경구 복용량은 하루 한번 6mg 이다. 치료 2 내지 3 주 후, 매일 2mg의 복용량을 유지할 수도 있다.
로네파르스탯트는 임상 실무에서 의사에 의해 제시된 용량으로 이것이 필요한 환자에게 투여된다. 예를 들어 적당한 피하 용량은 100 내지 600mg/일, 바람직하게는 200 내지 400mg/일로 포함된다.
의도한 투여 경로에 따라, 로네파르스탯트는 바람직하게는 비경구, 국소 또는 경구 조성물로서 제형화된다. 경구 투여용 조성물은, 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 일반적으로, 상기 조성물은 정확한 복용을 용이하게 하기 위하여 단위 복용 형태로 제시된다. 용어 '단위 복용 형태'는 인간 대상 및 다른 포유류에 대하여 균일한 복용에 적당한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 원하는 치료 효과를 제공하도록 계산된 소정 정량의 활성 물질을, 적당한 약제학적 부형제와 함께 포함한다. 전형적인 단위 복용 형태는 액체 조성물의 재충친되고, 사전 측정된 앰플 또는 주사기, 또는 고체 조성물의 경우에 필, 정제, 캡슐 또는 이와 같은 것들을 포함한다. 그러한 조성물에서, 본 발명의 화합물은 많거나 적은 성분들 일 수 있으며, 나머지는 다양한 비이클 또는 담체 및 원하는 복용 형태로 형성을 돕는 가공 보조제일 수 있다. 주사용 동결건조된 조성물의 경우에, 로네파르스탯트는 일반적으로 조성물의 주요 성분(80-100 중량%)으로 제시된다. 주사가능한 로네파르스탯트를 위해 물로 재구성할 때 일반적으로 50 내지 200 mg/ml의 농도이다.
복용량 치료는 단일 복용 스케줄 또는 다중 복용 스케줄일 수 있다.
경구 투여에 적당한 액상 형태는 적당한 수성 또는 비수성 비이클을 포함할 수 있으며, 완충제, 현탁화제 및 분산제, 착색제, 향료 및 이와 유사한 것들을 함께 포함할 수 있다.
고체 형태는, 예를 들어 임의의 다음 성분들, 또는 유사한 성질의 화합물들: 미세결정질 셀룰로오스, 아카시아, 트리가칸트 검, 젤라틴 또는 폴리비닐-피롤리돈과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔(Primogel), 또는 감자 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카와 같은 윤활제; 콜로이드성 실리콘 디옥시드와 같은 활택제(glidant); 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향과 같은 착향제를 포함할 수 있다. 정제는 약제학적 실무의 기술분야에서 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수도 있다.
비경구성 조성물은 전형적으로 주사가능한 멸균 염류 또는 포스페이트-완충화된 염류 또는 당해 기술 분야에 잘 알려진 다른 주사가능한 담체를 기초로 한다. 로네파르스탯트는 또한 지효성 형태(sustained release form) 또는 지효성 약물 전달 시스템으로 투여될 수 있다.
추가 물질 및 가공 기술뿐만 아니라 대표적인 지효성 방출 물질에 대한 설명은 Remington's Pharmaceutical Sciences[ 20th Edition, 2000, Merck Publishing Company, Easton, Pennsylvania]의 Part 5에 기술되어 있다.
통상 의사는 암 성장 또는 확산을 설명한다. 이것을 질병의 단계라고 한다. 다발성 골수종의 경우에, ISS(International Staging System)라 불리는 분류 시스템이 현재 보다 일반적으로 사용된다. 이것은 환자 생존에 영향을 미치는 인자들을 규정한다. 이 ISS는 세계 주변에서 다발성 골수종을 갖는 환자들로부터 수집된 데이터를 기초로 한다. 이 시스템은 다음과 같이 혈청 알부민의 측정 및 혈청 β2 마이크로글로블린의 준위를 기초로 3 단계를 갖는다:
* 단계 I: β2-M가 3.5 mg/L 미만 및 알부민이 3.5 gm/dL 이상.
* 단계 II: β2-M가 3.5 mg/L 초과하지만 5.5 mg/dL 보다 크지 않고 및/또는 알부민이 3.5 g/dL 미만.
* 단계 III: β2-M가 5.5 mg/L 초과.
치료 후 제어 기간 후 다시 발생하는 골수종을 재발하는 골수종 또는 재발된 골수종이라 한다. 재발하면, 암은 다시 단계화될 필요가 있다(재-단계화라 함).
림프구성 종양의 2008 WHO 분류에 따르면, 형질 세포종 (다발성 골수종)은, 골수종-관련 기관 또는 조직 기능장애의 존재 또는 부존재에 따라 무증상 (만성, smoldering) 또는 증상을 보이는 골수종으로 분류된다(Campo E. et al., Blood 2011; 117: 5019-5032).
플라스마 세포 신생세포는 생물학적으로 정확하고 임상적으로 유용한 방법으로 분류하는데 어려움이 있다. 플라스마 세포의 면역 글로블린 산물이 혈청 및 소변에서 용이하게 검출되기 때문에, 플라스마 세포의 소량 클론의 증거는 건강한 환자에서 일상적인 실험실 실험으로 검출될 수 있고, 클론 증식에 대한 이차적인 기관 손상이 일어나지 않을 수 있다. 게다가, 조직 내에서 비정상적으로 분비된 면역 글로블린 중사슬 또는 경사슬 또는 둘 다의 퇴적(예를 들어, 아밀로이드증)은, 매우 작은 플라스마 세포 클론의 존재시 일어날 수 있으며, 기관 손상은 플라스마 세포 크기와 관련된 것이 아니라 이러한 퇴적물 때문이다. 형질 세포종 (PCM)의 정의는, 환자가 치료에 의해 이득을 받도록 플라스마 세포가 충분한 크기로 축적될 때를 예상하는 임상적 및 실험적 특징을 확인하는 것으로 되어있다.
골수종-관련 말단-기관 손상[고칼슘혈증(hypercalcemia), 신부전, 빈혈, 골병변]의 부존재시, PCM의 진단은 혈청 M-단백질 30 g/L 및/또는 10% 골수 클론 플라스마 세포, 소위 무증상 (만성) 골수종이 존재할 것을 요구한다. 이러한 기준을 만족시키지 않는 케이스들은 의미불명인 단일 클론 감마병증(monoclone gammopathy of undetermined significance, MGUS)으로 생각된다.
대조적으로, 만약 골수종-관련 말단-기관 손상이 존재하면, 임의 함량 또는 임의 수의 골수 클론 플라스마 세포 또는 형질 세포종의 혈청 또는 소변에서 M-단백질이 검출될 때(통상 모든 세포의 10% 초과) , PCM으로 진단된다(Campo E. et al., Blood 2011; 117: 5019-5032).
본 발명의 병행 치료는 의사의 결정 및 처방에 따라, 다발성 골수종 환자의 사전에 설명된 단계들 중 임의 단계의 치료에 적당하다.
다음에서 본 발명은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 구성되지 않는 일부 실시예의 방법으로 설명되는 것이다.
실시예는 다음 도 및 도면을 참조로 이루어진다.
도 1. 보르테조밉과 인비보 병행 연구에서 로네파르스탯트(SST0001)의 결과를 나타낸다. 동물들에 CAG HPSE 세포를 주사했고; 7일 후 동물들을 4개 집단으로 나누고 추가 2주일 동안 a) 비이클, b) 보르테조밉 (용량 0.5 mg/kg, 일주일에 2번, 복강 내로), c) 로네파르스탯트 (용량 120 mg/kg/일, 피하로) 또는 (b) 및 (c)의 조합으로 처리하였다.
도 2. 멜팔란과 인비보 병행 연구에서 로네파르스탯트 (SST0001)의 결과를 나타낸다. 동물들에 CAG HPSE 세포를 주사하고; 7일 후, 동물을 4개 집단으로 나누고, 추가 2주일 동안 a) 비이클, b) 멜팔란 (용량 1.0 mg/kg/주, 복강 내), c) 로네파르스탯트(용량 60 mg/kg/일, 피하) 또는 (b) 및 (c)의 병행으로 처리하였다.
도 3는 멜팔란과 인비보 병행 연구에서 로네파르스탯트 (SST0001)의 결과를 나타낸다. 실험 기간은 5주였다. 동물들에 CAG HPSE 세포를 주사하고; 7일 후, 동물들을 3개 집단으로 나누고, 추가 2주 동안 (a) 멜팔란 (용량 2.5 mg/kg/주, 복강 내) 및 로네파르스탯트 (용량 60 mg/kg/일, 피하)의 병행 치료하고 남은 2주는 처리하지 않고 그대로 두고, (b) 멜팔란 단독(용량 2.5 mg/kg/주, 복강 내) 및 남은 2주 동안 PBS로 처리하거나, 또는 (c) 멜팔란 단독(용량 2.5 mg/kg/주, 복강 내) 및 연속해서 로네파르스탯트 (용량 60 mg/kg/일, 피하)을 남은 2주 동안 처리하였다.
도 4는, 로네파르스탯트 (Rone) 단독, 카르필조밉 (CFZ) 단독 또는 로네파르스탯트 및 카르필조밉의 병행으로 처리, 미처리된 HPSE-높은 세포의 생존도를 나타내며; 세포 생존도는 MTT 분석법으로 평가하였다.
실시예
실시예 1 - 로네파르스탯트과 보르테조밉
실험 계획
모든 실험은 골수종의 실험적 전이 모델을 사용하여 수행하였다. 이 모델의 경우, 높은 수준의 헤파라나아제를 발현하는 3백만 인간 골수종 세포를 SCID 마우스의 옆 꼬리 혈관(lateral tail vein)으로 정맥 주사하였다. 이 세포들은 이 마우스 뼈 내에서 서식하여 지배적으로 성장하고, 이에 따라서 이 모델은 인간 내에서 보여지는 파종형(disseminated) 골수종 질병을 복제한다. 이 질병의 발달은 루시페라제 표지된 종양 세포의 생물발광 영상화(bioluminescence imaging)에 의해 실시간으로 추적된다. 이 모델은 보르테조밉과 병행한 로네파르스탯트가 CAG HPSE 높은 세포의 항암제저항성(chemoresistance)을 극복하고 보르테조밉의 종양 세포 죽이기를 증가시킬 수 있는지 여부를 확인하는데 사용되었다.
CAG 인간 골수종 세포주는 Myeloma Institute for Research and Therapy (Little Rock, AR)에서 수립되었다. 변형된 준위의 헤파라나아제 발현을 갖는 CAG 세포는 광범위하게 특성화되고, 빈 벡터로 형질감염으로 제조된 헤파라나아제-낮은(HPSE-낮은) 세포; 및 (b) 인간 헤파라나아제에 대한 cDNA를 포함하는 벡터로 형질감염하여 제조된 헤파라나아제-높은(HPSE-높은) 을 포함한다. HPSE-높은 세포는 HPSE-낮은 세포가 하는 것보다는 4배 높은 준위의 헤파라나아제를 발현함에도 불구하고, HPSE-높은 세포에 나타난 증가된 준위의 효소 활성은 많은 골수종 환자의 골수에 존재하는 것과 동일한 범위 내이다(Kelly T. et al, Cancer Res 2003;63:8749-56). 이것은, HPSE-높은 세포가 많은 골수종 환자 내에 존재하는 헤파라나아제 활성의 준위를 매우 밀접하게 모방하여 골수종 종자에 대한 헤파라나아제 효과를 설명하는데 적당한 모델을 대표한다는 것을 나타낸다. CAG-HPSE 높은 세포의 제조는 Yang Y, et al, The Journal Of Biological Chemistry[Vol. 282, No. 18, pp. 13326-13333, May 4, 2007] (특히 페이지 13327, 왼쪽 컬럼, "For transfections."으로 시작하는 단락 참조)에 설명되어 있다.
처리 스케줄
CAG HPSE 높은 세포의 정맥 주사 7일 후, 동물들을 4개 분리된 집단으로 나누고, a) 비이클, 또는 b) 로네파르스탯트 (120 mg/kg/일)을 피하로 송달하거나, 또는 c) 보르테조밉 (0.5mg/kg/ 일주일에 두 번)을 복강 내로 송달하거나, 또는 d) 다음 2주 동안 로네파르스탯트 및 보르테조밉 둘 다를 처리하였다. 처리 2주 후, 혈청 (21일)을 수확하였다(사용된 동물의 수 = 40).
분석
a. 종양 성장 및 크기는 생물 발광으로 주마다 모니터링하였다. 실험 완료시에, 모든 실험 집단으로부터 발광성 영상의 강도(등 및 배 모두)를 Living Image® software (Perkin Elmer)을 사용하여 정량화하였다. 개별 동물의 생물 발광 데이터는 총 flux 및 총 카운트로 제시된다.
b. 인간 면역글로블린 경사슬에 대한 효소면역측정법(ELISA)은 전체 동물 종양 크기의 지표로서 마우스 혈청 내 준위를 측정한다.
c. 동물의 전체 체중은 종양 세포 주사 후 주마다 기록하였다.
물질
로네파르스탯트는 Sigma-Tau Research S.A.에서 공급되고.; 비이클로서, 포스페이트 완충 염류(PBS)가 사용되었다.
보르테조밉은 PS-341(Velcade®)으로 사용되고; 디메틸 술폭시드 내에서 재구성되고; 비이클로서, PBS가 사용되었다.
동물
종, 계통(strain), 수, 성별 및 연령
마우스, CB. 17/Icr SCID, 수컷, 집단 당 10마리, 6-8 주, Charles River 사 제공.
동물 사육
면역 무방비 마우스를 위한 다음 기준에 따라서 마이크로아이솔레이터 케이지(microisolator case) 내에서 마우스를 사육하였다. 마우스는 종이 필터 커버가 있는 케이지 내에서 사육되고; 음식 및 침대는 멸균되고 물은 산성화된다. 동물은 온도와 습도를 유지하면서 밤과 낮의 주기 하에서 사육되었다.
동물 확인과 집단으로 할당
동물들을 다른 복용 집단으로 재차 나누었다. 각 케이지는 다음을 표시하는 종이 태그로 확인되었다: 마우스의 수, 시험 아이템의 이름, 투여 용량 및 경로, 주사된 세포의 타입, 종양 주사의 날짜 및 집단의 수. 실험 말기에 동물들을 가볍게 마취하고 경추 파열법(cervical dislocation)으로 안락사시켰다.
결과 및 결론
헤파린 유도체 로네파르스탯트는, 전체 종양 크기가 감소한다는 점에서, 특히 시너지 효과를 나타낸다는 점에서 보르테조밉 효능을 개선하였다. 인간 면역글로블린 경사슬의 준위 및 루시페라제 영상화에 의해 결정된 평균 종양 크기는, 로네파르스탯트 및 보르테조밉 둘의 병행 처리한 동물에서 가장 작은 종양 크기를 나타냈다. 게다가, 병행 요법 집단에서 단지 3/10만이 검출가능한 종양 크기를 가졌으나(여기 데이터에는 나타나지 않았지만, 요청시 이용가능함), 반면에 PBS 또는 보르테조밉만을 단독으로 받은 8/10 동물 및 로네파르스탯트만을 받은 6/8 동물은 검출 가능한 준위의 인간 면역글로블린 경사슬을 가졌다.
이것은 kappa-준위 및 발광 영상화 데이터 모두로부터 증명되었고, 전자의 감소는 항상 후자의 감소와 평행을 이뤘다(표 1 및 도 1 참조)
보르테조밉과 인비보 병행 연구에서 로네파르스탯트
처리 집단 동물의 카파 준위 %
(검출 한계 이상)
비이클 80%
로네파르스탯트 70%
보르테조밉 75%
로네파르스탯트
+보르테조밉		 30%*
* 단지 3/10 동물만이 병행 치료 집단에서 검출가능한 준위의 혈청 카파(kappa)를 갖는다.
실시예 2 - 멜팔란과 로네파르스탯트
실험 계획
멜팔란과 병행 치료시 로네파르스탯트가 CAG HPSE 높은 세포의 항암제 저항성을 극복할 수 있을지 여부를 수립하기 위하여, 모든 실험은 여기 실시예 1에 보고된 동일한 실험 모델을 사용하여 수행하였다.
처리 스케줄
CAG HPSE 높은 세포의 i.v. 주사 7일 후에 4개 분리된 집단으로 나누고 a) 비이클, 또는 b) 로네파르스탯트 (60 mg/kg/일)을 피하로, 또는 c) 멜팔란 (1 mg/kg/주)을 i.p.로, 또는 d) 로네파르스탯트 및 멜팔란 두 가지 모두를 가지고 다음 2 주 동안 처리하였다. 처리 2주 후(21일) 혈청을 수확하였다. (사용된 동물의 수 = 40).
분석
실시예 1에서와 동일.
물질
로네파르스탯트는 Sigma-Tau Research S.A에서 제공되고; 비이클로서, 포스페이트 완충 염류(PBS)가 사용되었다.
멜팔란은 Sigma-Aldrich (Catalog# M2011 Lot #063M4122V)에서 구입하였다.
동물
종, 계통, 수, 성별 및 나이
마우스, CB. 17/Icr SCID, 수컷, 집단 당 10 마리, 수컷, 6-8 주(Charles River사).
동물 사육
실시예 1에서와 동일
동물 확인 및 집단에 할당
실시예 1에서와 동일.
결과 및 결론
헤파린 유도체 로네파르스탯트는, 전체 종양 크기가 감소한다는 점에서, 특히 시너지 효과를 나타내면서 멜팔란의 효능을 개선하였다. 인간 면역글로블린 경사슬의 준위 및 루시페라제 영상화에 의해 결정된 평균 종양 크기는, 로네파르스탯트 및 멜팔란 모두의 병행 치료한 동물에서 가잔 작은 종양 크기를 밝히었다. 놀랍게도 병행 치료 집단의 어느 동물도 검출가능한 크기의 종양은 없는 반면에, PBS를 받은 9/12 동물, 로네파르스탯트 만을 받은 8/9 동물 및 멜팔란 만을 받은 7/10 동물은 인간 면역글로블린 경사슬이 검출가능한 준위로 존재하였다(표 2 및 도 2 참조).
멜팔란과 로네파르스탯트의 인비보 병행 요법
처리 집단 동물의 카파 준위 %
(검출가능 한계 이상
비이클 75%
로네파르스탯트 89%
멜팔란 70%
로네파르스탯트 +멜팔란 0
실시예 3 - 멜팔란과 로네파르스탯트 - 유지 치료법
실험 계획
멜팔란과 병행한 로네파르스탯트가 CAG HPSE 높은 세포의 항암제 저항성을 극복할 수 있는지 여부를 수립하기 위하여 실시예 1에 보고된 것과 동일한 실험 모델을 사용하여 모든 실험을 수행하였다.
처라 스케줄
CAG HPSE 높은 세포의 정맥 주사 7일 후, 동물들을 3개 별개 집단(각 11마리 동물)으로 나누고 다음과 같이 처리하고:
집단 A - 동물들을 2주 동안 멜팔란 (2.5mg/kg/주) 및 로네파르스탯트 (60mg/kg/일)을 병행으로 처치하였다. 동물들을 이후 추가 2주 동안 처치하지 않고 두었다.
집단 B -동물들을 첫번째 2주 동안 멜팔란 (2.5mg/kg/주)으로 처치하고 이어서 추가 2주 동안 매일 PBS 주사를 하고; 및
집단 C - 동물들을 2주 동안 멜팔란(2.5mg/kg/week)으로 처리하고, 이어서 추가 2주 동안 매일 로네파르스탯트 (120mg/kg/day)으로 처치하였다(주의 - 이 집단에서 동물 한마리가 처리 32일째 죽었다. 그러므로 우리는 치로 기간 중 마지막 3일 동안 로네파르스탯트를 60mg/kg/일로 변경하였다.).
실험 총 기간은 5주이었다. 처리 5주 후(35일) 혈청을 수확하였다. 사용된 동물의 수는 33이었다.
분석
실시예 1에서와 같다.
물질
실시예 2에서와 같다.
동물
종, 계통, 수, 성별 및 연령
마우스, CB. 17/Icr SCID, 수컷, 집단 당 11 마리, 수컷, 6-8 주(Charles River).
동물 사육
실시예 1과 같다.
동물 확인 및 집단에 할당
실시예 1과 같다.
결과 및 결론
SST0001 및 멜팔란을 병행 치료한 동물에서, 단지 1/11 동물만이 치료가 끝난 후 2주 시험할 때 검출가능한 크기의 종양을 가졌다. 초기 멜팔란 처리 후, 다음 2주 동안 SST0001을 받은 동물에서 단지 3/10 동물만이 검출가능한 크기의 종양을 가진 반면에 PBS를 받은 7/11 동물은 검출가능한 크기의 종양을 나타내었다. 화학 치료와 동시에 또는 후에 SST0001의 사용은 종양 크기에 분명하게 영향을 미친다(표 3 및 도 3 참조).
멜팔란과 로네파르스탯트-유지 치료법
집단 평균 카파± SEM
(ng/ml)		 검출 가능한 준위의 카파를 갖는 동물
A 6.163±6.163 11마리 중 1 마리
B 80.59±29.60 11마리 중 7 마리
C 25.35±17.15 10마리 중 3 마리
실시예 4 - 카르필조밉과 로네파르스탯트
실험 계획
HPSE-높은 세포는 무혈청 배지 내에서 밤새 파종되었고 이후 6 시간 동안 6.75μM 로네파르스탯트(Rone)으로 처리되고, 세척된 후 이후 카르필조밉 (CFZ) (15 nM)으로 14 사간 동안 처리되었고, MTT 분석법으로 생존도가 평가되었다. MTT 분석법은 세포 생존도를 분석하기 위한 비색분석법(colorimetric assay)이며, 이는 테트라졸륨 염료 MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드)로부터 명명되었다. 특정 조건하에서, 세포성 산화환원 효소가 MTT를 이의 불용성 포르마잔으로 환원시키고, 이는 보라색이다.
물질
로네파르스탯트는 Sigma-Tau Research S.A.로부터 제공받고; 비이클로서, 포스페이트 완충 염류(PBS)가 사용되었다.
카르필조밉은 (Selleckchem, Houston, TX, USA)에서 구입하였다.
결과 및 결론
헤파린 유도체 로네파르스탯트는, 특히 시너지 효과를 나타내면서 시험된 골수종 세포의 생존도를 줄인다는 측면에서 카르필조밉의 효능을 개선하였다. 특히 중대한 결과가 얻어졌는데, 약 3.5%의 골수종 세포가 병행 치료 후 생존하는 것으로 나타난 반면에(도 4 참조), 로네파르스탯트 또는 카르필조밉 중 어느 하나가 단독으로 투여되었을 때 중대한 결과를 제공하지 않았다.

Claims (27)

  1. 멜팔란 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 히드레이트 또는 용매화물, 또는 프로테아좀 억제제 또는 프로테아좀 억제제 및/또는 멜팔란 함유 요법과 병행하는 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 로네파르스탯트.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 프로테아좀 억제제가 보르테조밉 및 카르필조밉 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 히드레이트 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된, 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 로네파르스탯트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 다발성 골수종이 임의의 단계인, 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 로네파르스탯트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 다발성 골수종이 재발하는, 난치성 또는 재발된 골수종인, 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 로네파르스탯트.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 로네파르스탯트가 100 내지 600mg로 매일 피하 투여되는, 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 로네파르스탯트.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병행 치료용 프로테아좀 억제제가 보르테조밉이고, 이것이 최대 8 주기로 21일 주기의 1일, 4일, 8일 및 11일에 정맥으로 1.3mg/m2 용량으로 투여되는 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 로네파르스탯트.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 병행 치료용 프로테아좀 억제제가 카르필조밉이고, 이것이 3주 동안 각 주마다 2일 연속으로 20 mg/m2/일 정맥으로 투여된, 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 로네파르스탯트.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    병행 치료를 위하여 멜팔란이 15 내지 20분에 걸쳐 단일 주사로서 16 mg/m2 용량으로 정맥 투여되는, 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 로네파르스탯트.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    병행 치료를 위해서 멜팔란이 2 내지 3주 동안 1일 마다 한번 6mg을 경구 투여되는, 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 로네파르스탯트.
  10. 다음 성분들을 포함하는 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 키트-오브-파트(kit-of-part):
    a) 로네파르스탯트;
    b) 멜팔란 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 적어도 하나의 프로테아좀 억제제;
  11. 제10항에 있어서,
    상기 치료는 병행 치료법 또는 프로테아좀 억제제 및/또는 말팔란 함유 치료법을 포함하는, 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 키트-오브-파트.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    상기 프로테아좀 억제제가 보르테조밉 및 카르필조밉 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 히드레이트 또는 용매화물로부터 선택되는, 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 키트-오브-파트.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 성분 a) 및 상기 성분 b)가 동시에 투여되는, 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 키트-오브-파트.
  14. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 성분 a) 및 상기 성분 b)가 연속적으로 투여되는, 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 키트-오브-파트.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 성분 a) 및 상기 성분 b)는 별도로 포장된, 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 키트-오브-파트.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 다발성 골수종이 임의의 단계인, 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 키트-오브-파트.
  17. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 다발성 골수종이 재발하는, 난치성 또는 재발된 골수종인, 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 키트-오브-파트.
  18. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 성분 a)가 매일 100 내지 600mg의 용량으로 피하로 투여되는, 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 키트-오브-파트.
  19. 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 병행 치료를 위한 상기 성분 b)가 최대 8 주기 동안 21일 주기의 1일, 4일, 8일 및 11일에 정맥으로 1.3 mg/m2의 용량으로 투여되는, 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 키트-오브-파트.
  20. 제10항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 병행 치료를 위한 상기 성분 b)가 카르필조밉이고, 이것은 3 주 동안 각 주마다 연속 2일에 20 mg/m2/일의 용량으로 정맥 투여되는, 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 키트-오브-파트.
  21. 제10항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 병행 치료를 위하여 상기 성분 b)가 멜팔란이고, 이것이 15 내지 20분 동안 단일 주입으로 16 mg/m2의 용량으로 정맥 투여되는, 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 키트-오브-파트.
  22. 제10항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 병행 치료를 위하여 상기 성분 b)가 멜팔란이고, 이것이 2 내지 3주 동안 하루 한번 6mg 용량으로 경구 투여되는, 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 키트-오브-파트.
  23. 로네파르스탯트 및 멜팔란 또는 적어도 하나의 프로테아좀 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 히드레이트 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비이클, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 프로테아좀 억제제는 보르테조밉 및 카르필조밉으로 이루어진 군으로부터 선택된, 약제학적 조성물.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 다발성 골수종의 치료에 사용되는, 약제학적 조성물.
  26. 다발성 골수종, 형질 세포종, 재발하는, 난치성 또는 재발된 골수종으로 고통받는 포유류를 치료하는 방법으로서, 이 치료가 필요한 대상에게, 치료학적으로 효과적인 함량의 로네파르스탯트를 치료학적으로 효과적인 함량의 적어도 하나의 프로테아좀 억제제, 바람직하게는 보르테조밉 및 카르필조밉으로부터 선택된 프로테아좀 억제제, 및/또는 치료학적으로 효과적인 함량의 멜팔란과 병행하여 투여하는 단계를 포함하는, 치료방법.
  27. 대상에서 다발성 골수종, 형질 세포종, 재발하는, 난치성 또는 재발된 골수종을 방지, 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 이 치료가 필요한 대상에게, 치료학적을 효과적인 함량의 로네파르스탯트를 치료학적으로 효과적인 함량의 적어도 하나의 프로테아좀 억제제, 바람직하게는 보르테조밉 및 카르필조밉으로부터 선택된 프로테아좀 억제제 및/또는 치료학적으로 효과적인 함량의 멜팔란과 병행하여 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
KR1020177026179A 2015-03-06 2016-03-03 다발성 골수종의 로네파르스탯트 병행 치료 Withdrawn KR20170138405A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562129221P 2015-03-06 2015-03-06
US62/129,221 2015-03-06
US201562153899P 2015-04-28 2015-04-28
US62/153,899 2015-04-28
PCT/IB2016/051196 WO2016142814A1 (en) 2015-03-06 2016-03-03 Roneparstat combined therapy of multiple myeloma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170138405A true KR20170138405A (ko) 2017-12-15

Family

ID=55521766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177026179A Withdrawn KR20170138405A (ko) 2015-03-06 2016-03-03 다발성 골수종의 로네파르스탯트 병행 치료

Country Status (16)

Country Link
US (1) US10576101B2 (ko)
EP (2) EP3453389A1 (ko)
JP (1) JP2018512394A (ko)
KR (1) KR20170138405A (ko)
CN (1) CN107645954A (ko)
AU (1) AU2016230859A1 (ko)
BR (1) BR112017018869A2 (ko)
CA (1) CA2978040A1 (ko)
DK (1) DK3265075T3 (ko)
ES (1) ES2715556T3 (ko)
HK (1) HK1245107A1 (ko)
HU (1) HUE042681T2 (ko)
MX (1) MX2017011093A (ko)
PL (1) PL3265075T3 (ko)
PT (1) PT3265075T (ko)
WO (1) WO2016142814A1 (ko)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8727157D0 (en) * 1987-11-19 1987-12-23 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
US7781416B2 (en) 2000-01-25 2010-08-24 Sigma-Tau Research Switzerland S.A. Derivatives of partially desulphated glycosaminoglycans as heparanase inhibitors, endowed with antiangiogenic activity and devoid of anticoagulating effect
IT1316986B1 (it) 2000-01-25 2003-05-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati glicosamminoglicani parzialmente desolfatati nonanticoagulanti ad attivita' antiangiogenica.
CZ307433B6 (cs) 2001-09-12 2018-08-22 Leadiant Biosciences Sa Deriváty částečně desulfátovaných glykosaminoglykanů jako inhibitory heparanázy mající antiangiogenní účinky a zabraňující antikoagulačnímu působení
US20100009934A1 (en) 2008-06-09 2010-01-14 Combinatorx, Incorporated Beta adrenergic receptor agonists for the treatment of b-cell proliferative disorders

Also Published As

Publication number Publication date
PT3265075T (pt) 2019-03-25
DK3265075T3 (en) 2019-04-08
HK1245107A1 (zh) 2018-08-24
WO2016142814A1 (en) 2016-09-15
BR112017018869A2 (pt) 2018-04-17
HUE042681T2 (hu) 2019-07-29
EP3265075B1 (en) 2018-12-12
EP3453389A1 (en) 2019-03-13
AU2016230859A1 (en) 2017-08-17
CN107645954A (zh) 2018-01-30
US10576101B2 (en) 2020-03-03
EP3265075A1 (en) 2018-01-10
US20180050061A1 (en) 2018-02-22
MX2017011093A (es) 2018-02-19
JP2018512394A (ja) 2018-05-17
ES2715556T3 (es) 2019-06-04
PL3265075T3 (pl) 2020-10-05
CA2978040A1 (en) 2016-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11826317B2 (en) Combination therapy with notch and PD-1 or PD-L1 inhibitors
JP5340935B2 (ja) 抗ｃｓ１抗体に基づく組合せ療法を用いて多発性骨髄腫を処置する方法
TR201806828T4 (tr) Gut ve hiperürisemi tedavisi.
US8435992B2 (en) Multiple myeloma treatments
TW202019471A (zh) 阿茲海默症之治療及預防方法
ES2914781T3 (es) Composiciones para el tratamiento de la amiloidosis
EP3197445B1 (en) Proline or proline derivatives for the treatment of dementia
BR112019009799A2 (pt) método para tratar câncer em um paciente
WO2018039022A1 (en) Compositions comprising pikfyve inhibitors and methods related to inhibition of rank signaling
US20210353648A1 (en) Grapiprant unit dosage forms
WO2020056109A1 (en) Combination cancer therapies
JP4672257B2 (ja) エポチロンを含む組成物およびカルチノイド症候群の治療のためのそれらの使用
CN118946371A (zh) 靶向psma的放射性药物和检查点抑制剂的组合疗法
JP2022533697A (ja) Ｇａｐｄｈを阻害する方法及び組成物
KR20170138405A (ko) 다발성 골수종의 로네파르스탯트 병행 치료
CA2829130A1 (en) Ezatiostat for treating multiple myeloma
JP7504106B2 (ja) がんの処置のための組合せ物
JP2014009218A (ja) 細胞融合阻害剤及びその用途
WO2024102968A1 (en) Uses of ep2/ep4 antagonist compounds for treating familial adenomatous polyposis (fap)
WO2022016231A1 (en) Methods of treatment
JP2005531622A5 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20170915

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination