KR20170140178A - 아데노신 ａ2ｂ 수용체 길항제 및 멜라토닌 ｍｔ3 수용체의 리간드로서의 2-아미노피리딘의 유도체 - Google Patents

아데노신 ａ2ｂ 수용체 길항제 및 멜라토닌 ｍｔ3 수용체의 리간드로서의 2-아미노피리딘의 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 A2B 아데노신 수용체 길항제 및 MT3 멜라토닌 수용체의 리간드로서의 화학식(I)의 신규한 피리딘 유도체, 이들의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 아데노신 A2B 수용체를 길항시키고 MT3 멜라토닌 수용체를 억제시킴으로써 개선될 수 있는 병리학적 질환 또는 질병(예를 들면, 호흡기 질병, 대사장애, 신경계 장애 및 암)을 치료하기 위한 약제의 제조에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

아데노신 Ａ2Ｂ 수용체 길항제 및 멜라토닌 ＭＴ3 수용체의 리간드로서의 2-아미노피리딘의 유도체
본 발명은 A2B 아데노신 수용체 길항제 및 MT3 멜라토닌 수용체의 리간드로서의 신규한 피리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 그 외의 목적은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물, 및 아데노신 A2B 수용체를 길항시키고 MT3 멜라토닌 수용체를 억제시킴으로써 개선될 수 있는 병리학적 질환 또는 질병(예를 들면, 호흡기 질병, 대사장애, 신경계 장애 및 암)을 치료하기 위한 약제의 제조에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
아데노신은 A1, A2A, A2B 및 A3 수용체인 수용체의 4개의 아형(subtype)을 통해 그 기능을 조절한다. 이들의 수용체는 아데닐레이트 시클라제에 대한 효과에 따라 분류된다. A1 및 A3 수용체는 단백질 G에 대한 커플링을 통해 cAMP의 생성을 억제한다. A2A 및 A2B 수용체는 아데닐레이트 시클라제 효소를 자극하고 단백질 G에 커플링시켜서 cAMP의 수준을 증가시킨다.
천연 리간드 아데노신에 대한 모든 수용체 아형의 친화성에 대해, A2B 수용체는 가장 낮은 친화성을 갖고, A3 수용체는 중간의 친화성을 가지며 A1 및 A2A 수용체는 가장 높은 친화성을 갖는다. 이 점에서, 아데노신 A2B 수용체는 생리적 조건에서 침묵하고 저산소증과 같은 세포외 아데노신 수준의 증가 상황에서 활성화된다.
아데노신 A 2B 수용체 조절제의 호흡기 질병의 치료 가능성
다수의 과학적 간행물에서는 A2B 수용체 길항제의 호흡기 질병 및 염증의 치료 가능성을 나타내고 있다 (Feoktistov I, et al, Adenosine A 2B receptors as therapeutic targets. Drug Dev Res 45: 198-206, 1998; Rosi S e t al, The influence of brain inflammation upon neuronal adenosine A 2B receptors. J Neurochem 86: 220-227, 2003; Mustafa SJ, et al, Effect of a specific and selective A 2B adenosine receptor antagonist on adenosine agonist AMP and allergen- induced airway responsiveness and cellular influx in a mouse model of asthma. J Pharmacol Exp Ther 320: 1246-1251, 2007; Sun CX, et al, Role of A 2B adenosine receptor signaling in adenosine-dependent pulmonary inflammation and injury. J Clin Invest 116: 2173-2182, 2006).
아데노신은 비만 세포의 탈과립 및 염증성 매개체의 생성의 양방에 영향을 미칠 수 있다. 최근, A2B 아데노신 수용체가 비만세포로부터 IL-8, IL-4 및 IL-3 로서 전염증성 매개체의 생성 및 방출을 매개하는 것을 시사하는 새로운 증거가 있다. 따라서, A2B 길항제 수용체는 천식, 만성 폐색성 폐 질병 (COPD), 폐 고혈압 (PH) 및 폐 섬유증의 치료에 유망한 치료제일 수 있는 것으로 고려된다.
a) 천식
천식은 기도과민증 및 염증을 특징으로 하는 폐질환이다. 아데노신 수용체 및 이에 이어서 하류 신호 전달 경로의 세포 표면의 자극을 통한 천식에서 아데노신의 생리학적 효과는 아데노신의 국소 농도의 함수이다. (Handbook of Experimental Pharmacology, adenosine receptors in Health and Disease, Vol 193, page 239-362). 아데노신 수용체에 작용하는 아데노신은 천식환자의 기도 리모델링의 병인에서 중요한 염증 매개체의 방출을 유도한다. 아데노신 A2B 수용체 길항제의 천식의 치료 가능성을 제안한 다수의 연구가 있다 (Landells LJ, et al, The role of adenosine receptors in the action of theophylline on human peripheral blood mononuclear cells from healthy and asthmatic subjects. Br. J. Pharmacol 129:1140-1144, 2000).
아데노신-탈아미노 효소(ADA)가 결핍한 마우스에 대한 A2B 아데노신 수용체 길항제의 효과를 입증하는 연구가 발표되었다. 이러한 연구는, A2B 아데노신 수용체 길항제로 치료된 마우스가 비-치료 마우스보다 적은 폐 염증, 적은 섬유증, 및 큰 폐포영역 확장을 갖고, A2B 아데노신 수용체 신호 전달이 생체 내 폐 염증 및 상처에 중요한 경로인 것을 시사한다 (Role of A 2B adenosine receptor signalling in adenosine-dependent pulmonary inflammation and injury, The Journal of Clinical Investigation, Volume 116, Number 8, August 2006, page 2173-2182; Adenosine signalling pathways as potential therapeutic targets in respiratory disease, Expert Opin. Ther. Targets (2013) 17(7):761772, 이는 참조로 본원에 포함되어 있다).
최근의 연구에 따르면, 천식의 기니피그 모델에서 A2B 아데노신 수용체 길항제로 전처리된 동물은 기관반응성, 전백혈구 변화 및 폐의 병리학적 변화를 개선하는 것을 입증했다. 상기 결과는 오발부민-유발 천식에 대한 A2B 아데노신 수용체 길항제의 예방효과를 나타냈다 (The effect of adenosine A 2A and A 2B antagonists on tracheal responsiveness, serum levels of cytokines and lung inflammation in guinea pig model of asthma, Advanced Pharmaceutical Bulletin, 2014, 4(2), 131-138, 이는 참조로 본원에 포함되어 있다).
또 다른 최근 연구에서는, 인간의 A2B 아데노신 수용체가 아데노신에 따라 간접적으로 기관지 수축을 매개하고 아데노신 유발 기도 염증 및 활동과다에서 주요한 역할을 한다. 이 수용체에 대한 길항제는 아데노신 전염증성 작용을 제한할 가능성이 높다 (Cicala, C., Ialenti, A., Adenosine signaling in airways: Toward a promising antiasthmatic approach. Eur J Pharmacol (2013),).
b) 만성 폐색성 폐질환 (COPD)
만성 폐색성 폐질환 (COPD) 은 완전 가역적이지 않은 기류 폐색을 특징으로 하는 이종의 질환이다.
중증 COPD에 걸린 환자에서 외과적 폐 생검에서 A2B 아데노신 수용체의 수준이 상승하는 것을 입증한 연구가 있다. 또한, 상기 수용체 의해서 조절된 매개체가 연구된 샘플에서 상승하고 COPD 환자의 기도로부터 분리된 세포에 대한 A2B 수용체의 활성화에 의해 이들 매개체의 생성을 직접적으로 유도하여 COPD를 겪는 환자가 A2B 아데노신 수용체 길항제로의 치료와 같은 아데노신 기반 치료로부터 이익을 얻을 수 있다 (Zhou Y, et al, Alterations in Adenosine Metabolism and Signaling in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Idiopathic Pulmonary Fibrosis. 2010, PLoS ONE 5(2): e9224. doi:10.1371/journal.pone.0009224; Varani K et al, Alteration of adenosine receptors in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Feb 15: 173 (4):398-406).
c) 폐 고혈압
폐 고혈압(PH)은 초기에 위험 인자로서 특정 가능한 원인의 유무에 따라 원발성(특발성) 또는 속발성으로서 분류된다. 현재의 분류는 2008년에 채택되고 5개의 그룹을 포함한다. 예를 들면, Simonneau et al, Updated clinical classification of pulmonary hypertension, 2009, J Am Coll Car dio, 54(l):S43-54 참조.
다양한 인자는 혈관 리모델링에 기인할 수 있는 폐세포의 증식을 포함하는, PH의 병인에 기인한다. 예를 들면, 폐혈관 리모델링은 PH에 걸린 환자의 동맥내피세포 및 평활근 세포의 증식에 의해서 주로 발생한다(Steiner, et al., Interleukin-6 overexpression induces pulmonary hypertension, 2009, Circ. Res.).
다수 연구는 환자의 혈청 및/또는 폐에서 폐세포, 사이토카인, 증식인자 및 케모카인의 증식을 입증하고 있다. 이들의 변화된 발현은 상기 질병의 병인에서 가능성이 있는 염증 메카니즘 또는 매개를 나타낸다. 예를 들면, PH 환자의 혈청 및 폐에서 증식 인자 엔도세린-1(ET-1) 및 염증 사이토카인 인터류킨 (IL-6)이 상승하는 것이 입증되어 있다 (A. Giaid, et al, 1993, Expression of endothelin -1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension, N. Engl. J. Med, 329(26): 1967-8 and Steiner, et al., Interleukin -6 overexpression induces pulmonary hypertension, 2009, Circ. Res.).
그 외의 저자는 폐 고혈압에서 A2B 아데노신 수용체의 역할을 설명하고 있는데, 상기 질병의 진행의 새로운 메카니즘을 식별하고 예를 들면 간질성 폐 질병에 관련하는 이 질병의 치료를 위해 새로운 A2B 아데노신 수용체 길항제의 발달을 지원한다.(Karmouty-Quintana, H et al, The A 2B adenosine receptor modulates pulmonary hypertension associated with interstitial lung disease. 2012, FASEB J. June; 26(6): 2546-2557).
그 외의 연구는, PH의 표현형을 갖는 동물 모델에서 A2B 수용체 길항제의 사용을 시사하고 있고, 상기 길항제는 동물 폐에의 손상을 중지시킬 수 있다 (Karmouty-Quintana H, et al., ADORA2B and Hyaluronan modulate Pulmonary Hypertension associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease, July 2013).
d) 특발성 폐 섬유증 (IPF)
특발성 폐 섬유증 (IPF) 은 호흡 곤란 또는 기침의 잠행성 발증을 특징으로 한다. 그러나, 환자의 서브셋은 증상의 대기 기간이 짧고 말기 질병으로 빠르게 진행한다.
최근 연구는 부분적으로 아데노신 탈아미노 효소 결핍 마우스가 자발적이고 진행성의 폐섬유증을 나타내고 호흡곤란에 의해 사망한 A2B 아데노신 수용체의 상향조절을 나타내는 것을 증명했다 (Chunn JL et al, Partially adenosine deaminase -deficient mice develop pulmonary fibrosis in association with adenosine elevations, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006 Mar; 290 (3):L57987). 상기 결과는 IPF 중의 아데노신 또는 그 수용체의 잠재적인 규제 역할을 시사하고 있다. (Selman M et al, Accelerated Variant of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Clinical Behaviour and Gene Expression Pattern, 2007, PLoS ONE 2(5), 이는 참조로 본원에 포함되어 있다).
그외의 연구는 아데노신 A2B 수용체가 간질성 섬유증, 특히 아데노신 A2B 수용체가 IL-6 생성을 자극하는 능력에 기인할 가능성이 높은 만성 폐색성 질병의 병인에 역할을 할 수 있고, 이들 수용체는 폐에서 섬유증을 간접적으로 자극할 수 있는 것을 입증했다 (Cronstein, BN, 2011, Adenosine receptors and fibrosis: a translational review, F1000 Biology Reports 2011, 25 3:21). 또한, A2B 아데노신 수용체 길항제의 폐 섬유증에 대한 보호 효과가 입증되고, 블레오마이신 유발 폐 섬유증 모델에서 상기 효과가 확인되고; 이는 A2B 아데노신 수용체 길항제가 폐 섬유증의 치료에 새로운 치료선택지일 수 있는 것을 시사한다 (Edwin SL et al, Adenosine in fibrosis, Mod Rheumatol. 2010 April; 20(2): 114-122).
종양학에서 아데노신 A 2B 수용체 길항제의 가능성
아데노신 수용체는 다양한 종양 세포에서 상향 조절되는 것을 알 수 있다. 특이적인 리간드, 작용제 또는 길항제에 의한 수용체의 활성화는, 광범위한 신호전달 경로를 통해 종양 성장을 조절한다. 구체적으로, A2B 아데노신 수용체는 아데노신의 생리적 수준하에서 자극되지 않지만, 따라서 저산소증이 일반적으로 관찰되는 종양의 허혈 또는 존재하에서 발생하는 것과 같은 아데노신의 높은 수준 또는 대량 방출에 관련된 상태에서 중요한 역할을 할 수 있다. 현재 A2B 아데노신 수용체가 종양의 발달 및 진행에 관여할 가능성이 있는 다수의 메카니즘이 기재되어 있다 (Fishman P et al, Adenosine Receptors and Cancer, Handb Exp Pharmacol. 2009; (193): 399-441).
예를 들면, 유방암의 경우, 유방암에서 전이발증의 중요한 항원인, Fos-관련된 항원-1 (Fos-related antigen-1, Fra-1)을 과발현하는 유방 종양 세포에 대해 길항제 A2B 아데노신 수용체가 독성 효과를 갖는 것이 기재되어 있다(Desmet C J et al, Identification of a pharmacologically tractable Fra -1/ ADORA2B axis promoting breast cancer metastasis, PNAS, March 26, 2013, vol. 110, no. 13, page 15 5139-5144).
또한, 선택적 A2B 아데노신 수용체는 전립선암 세포의 성장 억제에서 잠재적인 신규한 치료제로서 유용할 수 있는 것을 시사하는 연구가 있다 (Wei Q et al, A 2B adenosine receptor blockade inhibits growth of prostate cancer cells, Purinergic Signalling (2013), 9:271-280).
멜라노마에 관련해서, A2B 아데노신 수용체가 일부 뮤린 종양 모델에서 종양 진행에 관여하고 있는 것을 시사하는 새로운 증거가 있다. 예를 들면, A2B 수용체의 약리학적 차단이 종양 미세환경에서 면역 억제를 역전시켜서 멜라노마 성장을 상당히 지연시키고, A2B 아데노신 수용체 길항제가 멜라노마의 치료에서 아쥬반트로서 유용할 수 있다는 것을 지적한다 (Iannone, R et al, Therapeutic Potential of PSB1115 in Melanoma, Neoplasia Vol. 15, No. 12, 2013).
대사장애에서 아데노신 A 2B 수용체 길항제의 가능성
대사장애의 경우, 예를 들면 비만에서, 연구에 따르면, 대사항상성의 중개, 비만 환자와의 상관관계, A2B 아데노신 수용체를 높은 콜레스테롤 식이 유도된 II형 당뇨병의 특징에서 중요한 조절인자로서 식별하고 치료 가능성을 나타내는 데에 A2B 아데노신 수용체의 역할을 나타내고 있다 (Johnston-Cox H, et al, The A 2B Adenosine Receptor Modulates Glucose Homeostasis and Obesity. 2012. PLoS ONE 7(7): e40584; Volpini R, et al, Medicinal chemistry and pharmacology of A 2B adenosine receptors. Curr Top Med Chem 3: 427-443, 2003)).
그 외의 연구에 따르면, 아데노신 및 아데노신 수용체는 글루코오스 호메오스타시스에 관여하는 것을 나타낸다. 현재, 상기 수용체는 항당뇨 치료에 대한 합리적인 표적인 것으로 확립되어 있다. 특히, A2B 아데노신 수용체 길항제는, 아데노신 토너스가 생체 내에서 상승하고 시험관 내에서 인슐린 방출이 증가하는 조건하에서 주로 혈장 인슐린 수준을 증가시켜서 항당뇨 가능성을 나타냈다 (Rusing, D et al, The impact of adenosine and A 2B receptors on glucose homeostasis, J Pharm Pharmacol. 2006 Dec; 58(12):1639-45).
중추신경계에서 아데노신 A 2B 수용체 길항제의 가능성
최근에, A2B 아데노신 수용체는 아데노신 수준이 마이크로몰 오더의 농도에 도달할 때 활성화되기 때문에, 수용체의 아데노신에 대한 낮은 친화성에서 치료적 역할에 기초해서 뇌에서 다양한 생리학적 및 병리학적 프로세스를 조절하고 신경변성질환의 진행에서 중요한 역할을 할 가능성이 있는 것을 시사한다 (Popoli, P, Pepponi, R, Potential Therapeutic Relevance of Adenosine A 2B and A 2A Receptors in the Central Nervous System, CNS & Neurological Disorders - Drug Targets, 2012, Volume 11, Number 6, September 2012, pp. 664-674(11)). 그외의 연구에서는 아데노신 A2B 수용체 길항제의 알츠하이머병의 치료 가능성을 시사하고 있다 (Rosi S, et al, The influence of brain inflammation upon neuronal adenosine A 2B receptors. J Neurochem 86: 220-227, 2003).
MT 3 멜라토닌 수용체 리간드의 다양한 병상 치료 가능성
MT3 멜라토닌 수용체는 Duncan et al ((Duncan MJ, et al, (1988). 2-[125I] iodomelatonin binding sites in hamster brain membranes: pharmacological characteristics and regional distribution. Endocrinology 122:1825-1833)에 의해서 1988년에 발견되었다. 상기 MT3 멜라토닌 수용체는 그 외의 2개의 수용체 MT1 및 MT2에 비해 멜라토닌에 대해 낮은 친화성을 갖는다.
현재 많은 생리병리학적 현상 및 서커디안리듬(circadian rhythm) 조절에서 멜라토닌의 중요한 역할이 알려져 있지만, 멜라토닌은 짧은 반감기 때문에 신속히 대사된다. 따라서, 호르몬 자체에 비해 치료효과의 우위성 및 더 안정한 멜라토닌 유사체 및 을 제공할 필요가 있다.
현재, 멜라토닌 작용계(melatoninergic system)의 리간드는 항불안약 및 항정신병약으로서(Lewis AJ, et al, Neuropharmacology of pineal secretions, Drug Metabol Drug Interact. 1990; 8 (3-4): 247-312), 파킨슨병의 치료(Erlich, SS et al, The pineal gland: anatomy, physiology, and clinical significance, J Neurosurg, 1985, 63, 321-341) 및 알츠하이머병의 치료 (Skene, DJ et al, Daily variation in the concentration of melatonin and 5-methoxytryptophol in the human pineal gland: effect of age and Alzheimer's disease, Brain Research, 1990, Sep 24, 528 (1): 170-4)를 위해 중추신경계에 대해 중요한 약리학적 특성을 갖는다.
이들 화합물은 특정 암(Melatonin-Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), 당뇨(Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364)에 대해, 및 비만 치료 (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446)를 위해 활성을 입증했다.
상기 기재된 바와 같이, 멜라토닌은 바이오리듬 동기 및 산화 스트레스로부터 신경 보호의 양방에 관련된다. 현재의 다수 연구에 따르면 MT3 멜라토닌 수용체를 효소 퀴논 리덕타제 2(QR2)와 관련시킨다 (Boutin JA et al, 5 Studies of the melatonin binding site location onto quinone reductase 2 by directed mutagenesis, Arch Biochem Biophys. 2008 Sep 1;477(1):12-9, 이는 참조로 본원에 포함되어 있다), (Nosjean, O et al, Identification of the melatonin -binding site MT 3 as the quinone reductase 2, J Biol Chem.2000 Oct 6; 275 (40):31311-7).
효소 QR2는 기질의 환원을 촉진하고 손상된 활성 퀴논 및 반응 산소종의 생성을 향상시키는 세포기질의 플라빈프로테인이다. 다수 공개된 연구에 따르면, 파킨슨병 (Fu, Y et al, Quinone Reductase 2 Is a Catechol Quinone Reductase, Biol Chem. 2008 August 29; 283(35): 23829-23835) 및 알츠하이머병과 같은 신경계 장애를 겪는 환자에서 효소 QR2 가 변경된 높은 수준에 있고, 이 경우, 상기 질병을 겪는 환자가 대조 대상보다 현저히 높은 효소 수준을 갖는데, 이는 독성 퀴논 수준의 증가 및 이에 따른 인지기능의 상실 때문에 상기 질병의 진행에서 효소의 역할을 나타내는 것을 입증한다 (Hashimoto, T et al, Increased hippocampal quinone reductase 2 in Alzheimer's disease, Neurosci Lett. 2011 Sep 8; 502(1):10-2).
최근 연구에서, 학습 장애 및 유도된 기억상실의 동물모델에서 퀴논 리덕타제 2의 과발현을 입증했다. 효소 QR2 는 기질의 환원을 촉진하고 손상된 활성 퀴논 및 반응 산소 종(ROS)의 생성을 증가시키는데, 이는 알츠하이머병뿐 아니라 연령에 따라 학습 및 기억의 장애에 관련된다. 성인 QR2 녹아웃 마우스는 다양한 과제에서 학습능력이 향상되는데, QR2억제제를 특히 고령의 마우스 뇌에서 관찰된 학습 장애의 치료를 위해 새로운 치료 전략으로 할 가능성이 있는 인지 행동에서 QR2의 역할을 시사한다 (Benoit CE et al, Loss of quinone reductase 2 function selectively facilitates learning behaviours, 2010, The Journal of Neuroscience, September 22, 30(38):12690 -12700 and reference therein).
다른 저자는 블레오마이신 유도 폐 섬유증의 치료에 포도, 적색 와인, 피넛 등에서 발견되는 폴리페놀 화합물인 레스베라트롤의 효과를 발표하는데, 여기서 조직의 전체 항산화 능력이 대조군에 비해 블레오마이신에 의해서 감소하고 레스베라트롤에 의해서 증가함으로써 래트에서 블레오마이신 유도 폐 섬유증의 유망한 치료 가능성이 있다는 증거를 제공한다 (Akgedik, R et al, Effect of Resveratrol on Treatment of Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis in Rats, Inflammation, Vol. 35, No. 5, October 2012).
최근 연구에서는, 레스베라트롤에 의한 퀴논 리덕타제 2의 억제가 암에 관련된 다수의 병리학적 프로세스로부터 세포를 보호할 수 있는 것을 입증했다 (St John SE et al, Design, synthesis, biological and structural evaluation of functionalized resveratrol analogues as inhibitors of quinone reductase 2, Bioorg Med Chem. Oct 1;21(19):6022-37, 2013).
그 외의 연구는, 퀴논 리덕타제 2가 파킨슨병의 병인에 관여할 수 있는 카테콜아민 산화 프로세스의 조절에 중요한 역할을 할 수 있는 것을 제안했다 (Fu, Y et al, Quinone Reductase 2 Is a Catechol Quinone Reductase, Biol Chem. 2008 August 29; 283(35): 23829-23835).
특허문헌에 관련해서, 아데노신 A2B 수용체 길항제로서 새로운 화합물을 개시하는 문헌이 있다. 예를 들면, 특허 출원 제WO 2006/044610호는 A2B 수용체 길항제를 포유동물에 투여하여 기도 리모델링 및 폐 염증의 치료 및 예방 방법을 개시하고, 여기서 포유동물은 유전적으로 또는 환경적으로 상기 질병에 걸리기 쉽다. 제WO 2006/044610호의 아데노신 A2B 수용체 길항제는 폐 염증을 억제하고 기관지 폐포 유체 중의 케모카인 및 전염증 사이토카인뿐 아니라 염증세포의 수를 감소시키는 것을 입증했다. 따라서, 이러한 지견은, A2B 수용체 길항제가 천식 및 COPD뿐 아니라 폐 섬유증의 치료에 유망한 치료제일 수 있는 가설을 강력하게 지지하고 있다.
또 다른 문헌인 특허 출원 제WO 2005/070926호는, 아데노신 A2B 수용체의 활성화에 의해 매개된 질환의 치료에 유용한 아미노티아졸 2중 A2B/A3 수용체 길항제를 개시한다.
다른 저자는, 알츠하이머병, 과도한 혈관신생, I형 과민증과 같은 신경계 장애의 치료를 위한 A2B 아데노신 수용체 길항제의 적용을 시사한다 (제WO 2004/106337호, 제WO 2006/138376호).
한편, 특허 출원 제WO 2005/012282호는 스트레스, 심혈관질병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 비만, 당뇨, 등과 같은 멜라토닌 작동계의 장애 치료에 유용한 화합물을 개시하고 있다. 상기 출원에 개시된 화합물은 멜라토닌 수용체에 대한 높은 친화성 및 MT3-형 부위에 대한 상당한 선택성을 나타냈다. 유사한 활성을 갖는 다양한 형태의 화합물이 특허 문헌 제EP 1 466 604호, 제FR 2 823 153호 및 제FR 2 821 843호에 기재되어 있다.
MT3 수용체 억제 활성 및 A2B 길항제 활성을 모두 진행하는 화합물은, 이러한 2관능성 화합물이 A2B 아데노신 수용체의 길항제로 치료하여 개선하기 쉬운 것으로 알려 있고 또한 MT3 멜라토닌 수용체를 억제하여 개선하기 쉬운 것으로 알려진 질병을, 단일 분자의 약물동태를 가지면서 2개의 독립적인 작용 모드를 통해 개선되기 때문에, 매우 바람직하다. 이는 단일의 약제와 유사한 치료 지수(즉, 치료제의 독성을 일으키는 양에 대한 치료효과를 일으키는 양) 를 갖는 증가한 효능 또는 우수한 치료지수를 갖는 유사한 효능이 증가할 수 있다.
A2B 아데노신 수용체의 길항제로 치료에 의해 개선되기 쉬운 것으로 알려지고 MT3 멜라토닌 수용체의 억제에 의해 개선되기 쉬운 것으로 알려진 질병의 예는, 폐 섬유증과 같은 호흡기 질병, 알츠하이머병과 같은 신경계 장애, II형 당뇨병과 같은 대사장애 및 암이다.
본 발명의 추가의 화합물은 유력한 아데노신 A2B 수용체 길항제 및 유력한 멜라토닌 MT3 리간드이다.
형태 중 하나(형태 1)에서, 본 발명은 화학식(I)의 피리딘 유도체, 이의 N-옥사이드 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서,
Figure pct00001
여기서,
- R1 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
- R2 는 할로겐 원자, C1-C4 할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C12 시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시 및 C3-C12 시클로알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
- R3 은 할로겐 원자, C1-C4 할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C12 시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시 및 C3-C12 시클로알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
단, 상기 화학식(I)의 화합물은 다음의 화합물이 아니다:
- 5-(피리딘-4-일)-6-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
- 5-(피리딘-3-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
- 5-(피라진-2-일)-6-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민, 및
- 5-(4-메틸피리딘-2-일)-6-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민.
본 발명의 그 외의 형태는 다음과 같다:
형태 2) 형태 1의 화합물의 제조 방법.
형태 3) 형태 1의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
형태 4) 형태 3에 있어서, 피르페니돈(Pirfenidone); 닌테다닙(Nintedanib); LPA1 길항제 AM152; L-Dopa, 로피니롤(Ropinirole) 또는 프라미페솔(Pramipexole)과 같은 도파민 작용제; 셀레길린(Selegiline) 또는 라사길린(Rasagiline)과 같은 모노옥시게나제(Monooxigenase) B (MAO-B) 효소 억제제; 또는 갈란타민(Galantamine), 리바스티그민(Rivastigmine), 도네페질(Donepezil) 및 타크린(Tacrine)과 같은 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase) 효소 억제제의 치료적 유효량을 더 포함하는, 약제학적 조성물.
형태 5) 특히 아데노신 A2B 수용체의 길항 및/또는 MT3 멜라토닌 수용체의 억제에 의해서 조절될 수 있는 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에서 형태 1의 화합물의 용도.
형태 6) 형태 1의 화합물 또는 형태 2 또는 3의 약제학적 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 대상에 투여함으로써 아데노신 A2B 수용체의 길항 및/또는 MT3 멜라토닌 수용체의 억제에 의해서 조절될 수 있는 질병의 치료방법.
형태 7) 피르페니돈(Pirfenidone); 닌테다닙(Nintedanib); LPA1 길항제 AM152; L-Dopa, 로피니롤(Ropinirole) 또는 프라미페솔(Pramipexole)과 같은 도파민 작용제; 셀레길린(Selegiline) 또는 라사길린(Rasagiline)과 같은 모노옥시게나제(Monooxigenase) B (MAO-B) 효소 억제제; 또는 갈란타민(Galantamine), 리바스티그민(Rivastigmine), 도네페질(Donepezil) 및 타크린(Tacrine)과 같은 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase) 효소 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 치료제와, 형태 1의 화합물의 배합물.
형태 8) 약제로서 사용하기 위한 형태에 1에 기재된 화합물.
형태 9) 천식, 만성 폐색성 폐 질병, 특발성 폐 섬유증, 비만, 당뇨, 아테롬성 동맥경화증, 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 병리학적 질환의 치료에 사용하기 위한 형태 1에 기재된 화합물.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 피리딘 유도체는 A2B 아데노신 수용체의 길항제로의 치료 및/또는 MT3 멜라토닌 수용체의 억제에 의해 개선되기 쉬운 것으로 알려져 있는 질병의 치료 또는 예방에 유용하다. 이러한 질병은, 예를 들면, 급성 또는 만성 호흡기 질병, 예를 들면 천식, 만성 폐색성 폐 질병 및 특발성 폐 섬유증 질병, 대사장애, 예를 들면 비만, 당뇨 및 아테롬성 동맥경화증, 암 및 신경계 장애, 예를 들면 노인성 치매증, 알츠하이머병 및 파킨슨병이다.
따라서, 본 발명의 유도체 및 그 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드, 및 이러한 화합물 및/또는 염을 포함하는 약학적 조성물은 본 발명의 피리딘 유도체 또는 그 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 인간의 병리학적 질환 또는 질병의 치료 방법에 사용될 수 있다.
본원에 사용되는, 할로겐 원자의 용어는 염소, 불소, 브롬 또는 아이오딘 원자, 바람직하게 불소, 염소 또는 브롬 원자를 포함한다. 접두어로서 사용되는 할로 용어는 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용되는, 할로알킬 용어는 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬을 나타내기 위해서 사용된다. 할로알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 바람직하게 할로겐 원자는 불소 또는 염소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시형태에서, 할로알킬기는 1개, 2개 또는 3개의 불소 또는 염소 원자로 치환된 C1-C4 알킬이다.
본원에 사용되는 C1-C6 알킬의 용어는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 (CnH2n +1)을 나타내기 위해 사용된다. 실시예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸-부틸, 2-메틸-부틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, n-헥실, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸 및 3-메틸펜틸 라디칼을 포함한다. 바람직한 실시형태에서 상기 알킬기는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용되는, 시클로알킬의 용어는 3 내지 12 탄소 원자를 갖는 탄화수소환기를 포함한다. 상기 시클로알킬기는 단일환 고리 또는 다수 축합 고리를 가질 수 있다. 이러한 시클로알킬기는, 실시예로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 아다만타닐, 비시클로[2.2.1]헵탄,1,3,3트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일, (2,3,3-트리메틸비시클로 [2.2.1]헵트-2-일)과 같은 다수 고리 구조를 포함한다.
아릴기, 예를 들면 인단 등과 융합된 상기 단락에서 정의된 탄소환식기는 시클로알킬 용어의 정의 내에 포함되는 것으로 고려된다.
본원에 사용되는, C1-C6 알콕시의 용어는 산소 원자 (CnH2n +1-O-)에 연결된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기를 포함하는 라디칼을 나타내기 위해서 사용된다. 바람직한 알콕시 라디칼은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 하이드록시메톡시, 2-하이드록시에톡시 또는 2-하이드록시프로폭시를 포함한다.
본원에 사용되는 시클로알콕시의 용어는 산소 원자에 연결된 C3-C12 시클로알킬기를 포함하는 라디칼을 나타내기 위해서 사용된다.
본원에 사용되는, 6원 헤테로아릴 고리의 용어는 탄소, 수소 및 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내기 위해서 사용된다. 상기 라디칼은 할로겐, C1-C4 할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C12 시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시 및 C3-C12 시클로알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 라디칼은 임의로 치환된 피리딜 및 피리미디닐이다. 헤테로아릴 라디칼은 2개 이상의 치환기를 갖는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용되는, 본 발명의 일반적 구조에 존재하는 원자, 라디칼, 쇄 또는 환의 일부가 "임의로 치환된다". 이는 이러한 원자, 라디칼, 쇄 또는 환이 하나 이상, 예를 들면, 1,2,3, 또는 4개 치환기로 임의의 위치에 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 치환되지 않은 원자, 라디칼, 쇄 또는 환에 결합된 수소원자가 화학적으로 허용되는 원자, 라디칼, 쇄 또는 환으로 대체된다. 2개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용되는, 약제학적으로 허용되는 염의 용어는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기를 갖는 염을 나타내기 위해 사용된다. 약제학적으로 허용되는 산은 무기산, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 2인산, 브롬화수소산, 아이오딘화수소산, 및 질산 및 유기산, 예를 들면 시트르산, 푸말산, 말레인산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 또는 p-톨루엔설폰산을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기는 알칼리 금속 (예를 들면, 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속 (예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘) 히드록시드 및 유기 염기, 예를 들면 알킬아민, 아릴알킬아민 및 헤테로사이클 아민을 포함한다.
본 발명에 따른 그 외의 바람직한 염은 4차 암모늄 화합물이고, 음이온 (X-n)의 등량(여기서, "-n",은 음이온의 음전하를 나타내고 일반적으로 -1, -2, 또는 -3이다)은 N원자의 양전하에 관련된다. X-n는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트와 같은 다양한 광물산의 음이온 또는 아세테이트, 말리에이트(maleate), 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트(malate), 만델레이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔설포네이트와 같은 유기산의 음이온일 수 있다. X-n는 바람직하게 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 말리에이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 또는 트리플루오로아세테이트로부터 선택된 음이온이다. 바람직하게 X-는 클로라이드, 브로마이드, 트리플루오로아세테이트, 또는 메탄설포네이트이다.
화학식(I)의 화합물에서 본 발명의 일 실시형태에 따르면, R1 은 할로겐 또는 수소 원자를 나타낸다. 바람직한 실시형태에서, R1 은 할로겐 원자를 나타낸다. 더 바람직한 실시형태에서, R1 은 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다.
화학식(I)의 화합물에서 본 발명의 또 다른 실시형태에 따르면 R2 는 할로겐 원자, C1-C4 할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C12 시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시 및 C3-C12 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 고리를 나타낸다.
더 바람직한 실시형태에서, R2 는 할로겐 원자, C1-C4 할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C12 시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시 및 C3-C12 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴 고리를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, R2 는 할로겐 원자, C1-C4 할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C12 시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시 및 C3-C12 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 피리딜기를 나타낸다.
더 바람직한 실시형태에서, R2 는 할로겐 원자로 임의로 치환된 4-피리딜기를 나타낸다. 더 바람직한 실시형태에서, R2 는 할로겐 원자, C1-C4 할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C12 시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시 및 C3-C12 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 더 치환된 플루오로-피리딜기를 나타낸다.
화학식(I)의 화합물에서 본 발명의 또 다른 실시형태에 따르면 R3 은 할로겐 원자, C1-C4 할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C3-C12 시클로알킬, C1-C6 알콕시 및 C3-C12 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 고리를 나타낸다.
바람직한 실시형태에서, R3 은 할로겐 원자, C1-C4 할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C12 시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시 및 C3-C12 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴 고리를 나타낸다.
더 바람직한 실시형태에서, R3은 할로겐 원자, C1-C4 할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C12 시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시 및 C3-C12 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 피리딜기 및 피리미디닐기로부터 선택된 기를 나타낸다.
더 바람직한 실시형태에서, R3 은 할로겐 원자, C1-C4 할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C12 시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시 및 C3-C12 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3-피리딜 또는 4-피리딜 기를 나타낸다.
더 바람직한 실시형태에서, R3 은 할로겐 원자, C1-C4 할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C12 시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시 및 C3-C12 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3-피리딜 또는 4-피리딜기를 나타낸다. 화학식(I)의 화합물에서 본 발명의 더 바람직한 실시형태에서, R1 은 염소 또는 브롬 원자를 나타내고, R2 는 1개 또는 2개의 불소 원자로 임의로 치환된 4-피리딜기를 나타내고, R3 은 할로겐 원자, C1-C4 할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬 및 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3-피리딜 또는 4-피리딜기를 나타낸다.
본 발명의 구체적인 개별적인 화합물은 다음을 포함한다.
5-(피리딘-4-일)-6-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민,
5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민,
6-(피리딘-3-일)-5-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
6-(피리딘-3-일)-5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민,
6-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(5-메톡시피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
6-(5-클로로피리딘-3-일)-5-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
5,6-비스-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
5-(3-클로로피리딘-4-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
5-(3-클로로피리딘-4-일)-6-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
5-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(피리딘-4-일)-6-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민,
3-브로모-5-(피리딘-4-일)-6-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민,
3-브로모-5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-6-(피리딘-3-일)-5-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
3-브로모-6-(피리딘-3-일)-5-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
3-브로모-5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-6-(피리딘-3-일)-5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민,
3-브로모-6-(피리딘-3-일)-5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-6-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
3-브로모-6-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(5-메톡시피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
3-브로모-5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(5-메톡시피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
3-브로모-6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-6-(5-클로로피리딘-3-일)-5-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
3-브로모-5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
3-브로모-5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-5,6-비스-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(3-클로로피리딘-4-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(3-클로로피리딘-4-일)-6-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민.
본 발명의 화합물은 하기 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 방법의 설명을 용이하게 하기 위해, 구체적인 실시예가 사용되지만 본 발명의 범위를 결코 제한하지 않는다. 화학식(I)의 화합물의 합성은 스킴 1에 나타낸다.
스킴 1
Figure pct00002
상기 스킴에서, 화학식(Ia)의 화합물은 본 발명에 따른 화합물이고, 여기서 R1은 수소원자이고, 화학식(Ib)의 화합물은 본 발명의 따른 화합물이고, 여기서 R1은 할로겐 원자이다. 또한, R2 및 R3은 본 발명의 화합물에 정의된 기이고, 즉 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 고리이다.
시약 및 조건:
단계 a) R3의 보론산 또는 보로네이트 유도체, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, Cs2CO3, 디옥산/H2O, 24h, 100℃.
단계 b) NIS, AcOH, 실온.
단계 c) R2의 보론산 또는 보로네이트 유도체, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, Cs2CO3, 디옥산/H2O, 24h, 100℃.
단계 d) NCS 또는 NBS 또는 NIS 또는 Selecfluor® DMF, 실온.
일반 화학식(I)의 유도체는 스킴 1에 따라 화학식(II)의 시판되는 6-브로모피리딘-2-아민 유도체로부터 여러 단계에서 제조된다. 출발 시약(II)을, 25℃ 내지 110℃의 온도에서 세슘 카보네이트와 같은 염기의 수용액의 존재하에서 디옥산 중의 디클로로메탄(Pd/dppf)Cl2 · CH2Cl2)과의 착체인 [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II)과 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 R3의 보론산 또는 보로네이트 유도체와 스즈키 타입 커플링에 의해서 반응시켜 화학식(III)의 화합물을 제공했다. 0℃ 내지 50℃의 온도에서 빙초산과 같은 극성 용매 중의 N-아이오도숙신이미드를 사용하여 유도체(III)를 아이오딘화하여 화학식(IV)의 화합물을 생성했다. 이들의 생성물을, 상기 기재된 팔라듐 촉매 반응의 표준 절차하에서 상응하는 R2의 보론산 또는 보로네이트 유도체와 제1 단계와 유사한 스즈키 커플링에 의해서 반응하여 R1 이 수소 원자를 나타내는 본 발명의 물품인 화학식(Ia)의 화합물을 제공했다. 할로겐화제, (예를 들면 N-클로로숙신이미드 (NCS), N-브로모숙신이미드 (NBS), N-아이오도숙신이미드 (NIS), 1-플루오로-4-메틸-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) 및 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄, 비스(테트라플루오로보레이트= (Selectfluor®)를 사용하여 유도체(Ia)의 할로겐화 후, 0℃ 내지 50℃의 온도에서 DMF와 같은 극성 비프로톤성 용매에서 본 발명의 목적인 화학식(Ib)의 화합물을 제공했다.
R2= R3 경우 화학식(I)의 화합물을 합성하기 위해, 스킴 2에서 상기 기재된 반응이 사용될 수 있다.
스킴 2
Figure pct00003
상기 스킴에서, 화학식(Ic)의 화합물은 본 발명에 따른 화합물이고, 여기서 R1은 수소원자이고, 화학식(Id)의 화합물은 본 발명의 따른 화합물이고, 여기서 R1은 할로겐 원자이다. 또한, R2 및 R3은 본 발명의 화합물에 정의된 기이고, 즉 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 고리이지만, 단 2개의 기가 동일하다.
시약 및 조건:
단계 e): NIS, DMF, 실온.
단계 f): R2의 보론산 또는 보로네이트 유도체 (R2 는 R3과 같다), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, Cs2CO3, 디옥산/H2O, 24h, 100℃.
단계 d): NCS 또는 NBS, DMF, 실온
화학식(VI)의 화합물은 0℃ 내지 50℃의 온도에서 DMF 중 N-아이오도숙신이미드를 사용하여 유도체 화학식(V)를 아이오딘화하여 수득했다. 이러한 화학식(VI)의 디아이오딘 유도체를, 상기 기재된 팔라듐 촉매 반응에 대한 표준 절차하에서 상응하는 보론산 또는 보로네이트 유도체와 표준 스즈키 타입 커플링에 의해서 반응시켜 R1 이 수소 원자를 나타내는 본 발명의 목적인 화학식(Ic)의 화합물을 제공했다. 할로겐 원자의 도입은 스킴 1에서 반응 d)에 상기 기재된 할로겐화 반응과 유사하게 수행해서 본 발명의 목적인 화학식(Id)의 화합물을 수득했다.
약리활성
아데노신 A 2B 수용체 아형 경쟁 방사성 리간드 결합 검정
아데노신 A2B 수용체 아형의 결합 검정은, Fredholm et al. 에 의해서 개시된 검정에 따라 방사성 리간드로서 인간 재결합 소스 (HEK-293 세포) 및 [3H]DPCPX 상에서 실시했다 (International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors, Pharmacol Rev. 2001Dec; 53(4):527-52).
멜라토닌 MT 3 결합 부위에의 결합 연구
MT3 부위에 결합하는 실험은 Pickering, D.S et al. 에 의해 기재된 프로토콜에 따라 방사성 리간드로서 [125I]2-아이오도멜라토닌을 사용하여 햄스터 뇌의 멤브레인 상에서 실시했다 (Pickering, D.S et al, 1990, Pharmacological characterization of melatonin binding sites in Syrian hamster hypothalamus, Eur J Pharmacol. 1990 Jan 3;175(1):71-7).
결과
표 1은 본 발명의 일부 화합물의 MT3 멜라토닌 수용체의 IC50값 및 아데노신 수용체 활성 (Ki 값)을 표시한다.
Figure pct00004
표 1에 기재된 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 아데노신 A2A 수용체에 대해 선택성을 나타내는 강력한 아데노신 A2B 및 멜라토닌 MT3 수용체 길항제이다.
본 발명의 유도체는 아데노신 수용체의 길항제로 치료에 의해 개선하기 쉬운, 특히 A2B 아데노신 수용체의 길항제로 치료 및 MT3 멜라토닌 수용체의 억제에 의해 개선하기 쉬운 것으로 알려진 질병의 치료 또는 예방에 유용하다. 이러한 질병은 예를 들면, 호흡기 질병, 대사장애, 신경계 장애 및 암이다.
따라서, 본 발명의 유도체 및 그 약제학적으로 허용되는 염, 및 이러한 화합물 및/또는 그 염을 포함하는 약제학적 조성물은, 본 발명의 2-아미노피리딘 유도체 또는 그 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 인간 장애의 치료방법에 사용될 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 적어도 화학식(I)의 2-아미노 피리딘 유도체 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을, 그 외의 치료제, 담체 또는 희석제와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 활성 성분은 제제의 성질 및 적용 전에 추가로 희석하는 지에 따라 조성물의 0.001% 내지 99% by weight, 바람직하게 0.01% 내지 90% by weight를 포함할 수 있다. 바람직하게, 조성물은 경구투여, 국소투여, 비강투여, 직장투여, 경피투여 또는 주사투여에 적합한 형태로 구성된다.
본 발명의 조성물을 형성하기 위해 활성 화합물 또는 이러한 화합물의 염과 혼합된 약제학적으로 허용되는 부형제는, 그 자체가 잘 공지되어 있고 사용된 실제 부형제는 특히 조성물을 투여하는 의도된 방법에 의존한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게 주사 및 경구(1일당) 투여에 적합하다. 이 경우, 경구 투여를 위한 조성물은, 정제, 서방성 정제, 설하정, 캡슐, 흡입 에어로졸, 흡입 용액, 건조 분말 흡입제 또는 액체 제제, 예를 들면, 혼합물, 엘릭시르(elixir), 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있고, 모두 본 발명의 화합물을 함유하고, 이러한 제조는 종래 공지된 방법에 의해서 수행될 수 있다.
조성물의 제조에 사용될 수 있는 희석제는 필요에 따라 착색제 또는 방향제와 함께 활성 성분에 적합한, 액체 및 고체 희석제를 포함한다. 정제 또는 캡슐은 종래에 2 및 500 mg의 활성성분 또는 그 상당량의 염을 포함할 수 있다.
경구 사용에 적합한 액체 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 용액은 시럽을 형성하기 위해 예를 들면 수크로오스와 결합하는 활성 화합물의 가용성 염 또는 그 외의 유도체의 수성 용액일 수 있다. 현탁액은 물과 결합하는 본 발명의 불용성 활성 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 현탁제 또는 방향제와 함께 포함할 수 있다.
비경구 투여의 조성물은 가용성 염으로부터 제조되고, 이는 동결건조되거나 동결건조되지 않을 수 있고 발열매체를 포함하지 않은 수성 매체 또는 그외의 적합한 비경구 주사 유체에 용해될 수 있다.
효과적인 투여량은 일반적으로 1일당 2-2000 mg 범위의 활성 성분이다. 매일의 투여량은 1일당 하나 이상의 치료제, 바람직하게 1 내지 4개의 치료제로 투여될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예로 더 설명된다. 다음의 실시예는 본 발명을 설명하는 것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 본 발명의 화합물의 합성은 중간체의 제조를 포함하는 다음의 실시예에 의해서 설명되지만 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
약어
본 출원에서 다음의 약어가 사용되고, 상응하는 정의는 다음과 같다:
AcOH: 아세트산
DMF: 디메틸포름아미드
DPCPX: 8-시클로펜틸-1,3-디프로필크산틴
dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
HEK-293: 신장의 배아 인간세포 293(embryonic human cells of kidney 293)
NBS: N-브로모숙신이미드
NCS: N-클로로숙신이미드
NIS: N-아이오도숙신이미드
실시예
개요. 시약, 용매 및 출발 생성물은 시판제품을 구입했다. "농축"의 용어는
Figure pct00005
회전 증발기를 사용하여 진공하에서의 증발을 의미한다. 반응 생성물은 필요에 따라, 나타낸 용매 시스템으로 실리카겔(40-63 ㎛) 상에서 "플래시" 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 분광 데이터는 Varian Mercury 400 분광계에서 측정되었다. 융점은
Figure pct00006
535 장치에서 측정되었다. HPLC-MS는 Gilson 피스톤 펌프 321, Gilson 864 진공 탈기장치, Gilson 189 주입 모듈, 1/1000 Gilson 스플릿터, Gilson 307 펌프, Gilson 170 검출기, 및 Thermoquest Fennigan aQa 검출기가 장착된 Gilson 기기 상에서 수행되었다.
중간체 1 : 6- 브로모 -5-아이오도 피리딘 -2-아민
N-아이오도숙신이미드 (0.256 g, 1.16 mmol) 를 디클로로메탄 (10 mL) 중의 6 브로모피리딘-2-아민 (0.2 g, 1.16 mmol) 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔사(블랙 고체)를 물로 세정하여 얻었다. 화합물을 물로 수회 세정한 후 베이지색 고체였고(0.325 g, 77%), 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 6.25 (d, 1H), 6.58 (s, 2H), 7.68 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.223 m/z 300.8 (MH+).
중간체 2 : 5,6- 디아이오도피리딘 -2-아민
중간체 2를 6-아이오도 피리딘 -2- 아민으로부터 출발해서 중간체 1에 기재된 방법을 사용하여 합성했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.26 (d, 1H), 6.49(s,1H), 7.54(d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.373 m/z 346.8(MH+).
중간체 3 : 6 -(피리미딘-5- 일 ) 피리딘-2-아민
Figure pct00007
6-브로모피리딘-2-아민 (0.5 g, 2.89 mmol) 및 (피리미딘-5-일) 보론산 피나콜에스테르 (0.80 g, 3.9 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(디클로로메탄 (0.047 g, 0.057 mmol) 과 1,4-디옥산 (15 mL)중의 2M 수성 세슘 카보네이트 용액 (3 mL)의 복합체)의 혼합물을 110℃에서 가열하고 20 시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각한 후 셀라이트 상에서 여과하여 잔류 팔라듐을 제거한 후, 에틸아세테이트와 1M 수성 소디움 하이드록사이드 용액 사이에 분배했다. 유기상을 소디움 비카보네이트 및 식염수로 더 분배했다. 최종 유기층을 건조하고(MgSO4) 감압하에서 증발시켰다. 잔사는 펜탄(0.671 g, 65%)을 사용하여 블랙 고체로서 침전시키고 , 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.20 (s, 2H), 6.51 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.31 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 1.718 m/z 173.1 (MH+).
중간체 3에 기재된 방법 및 상응하는 보론산 또는 보로네이트 유도체를 사용하여 6-브로모피리딘-2-아민으로부터 다음의 중간체 4 내지 11를 합성했다.
중간체 4 : 6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.09 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.15 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.229 m/z 172.1 (MH+).
중간체 5 : 6 -(5-플루오로피리딘-3- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.17 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.06 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.420 m/z 190.1 (MH+).
중간체 6 : 6 -(5-메톡시 피리딘 -3- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.89 (s, 3H), 6.11 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.75 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.406 m/z 202.1 (MH+).
중간체 7 : 6 -[5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3- 일 ]피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.25 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.46 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.213 m/z 240.1 (MH+).
중간체 8 : 6 -(피리딘-4- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.15 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.62 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.146 m/z 172.1 (MH+).
중간체 9 : 6 -(5- 클로로피리딘 -3- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.17 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 8.42 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.12 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.830 m/z 206.0 (MH+).
중간체 10 : 6 -(6-메톡시 피리딘 -3- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.89 (s, 3H), 6.01 (s, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.74 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.779 m/z 202.1 (MH+).
중간체 11 : 6 -(3- 플루오로피리딘 -4- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.20 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.63 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.380 m/z 190.1 (MH+).
중간체 12 : 5 -아이오도-6-(피리미딘-5- 일 )피리딘-2-아민
Figure pct00008
N-아이오도숙신이미드 (0.796 g, 3.54 mmol)를 빙초산 (2 mL) 중의 6-(피리미딘-5-일) 피리딘-2-아민 (0.67 g, 3.9 mmol) 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 감압하에서 산을 증발시키고 잔사를 수성 소디움 비카보네이트 포화 용액으로 염기성으로 했다. 수성 상을 제거하고, 물로 세정하여 갈색 고체를 수득하고, 칼럼(97:3 디클로로메탄: 메탄올)으로 정제했다. 정제된 화합물은 베이지색 고체였다(0.531 g, 47.5%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.36 (d, 1H), 6.43 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.94 (s, 2H), 9.21 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.441 m/z 299.0 (MH+).
상응하는 6-치환된 피리딘 2-아민으로부터 출발하는 것을 제외하고 중간체 12에 기재된 방법을 사용하여 다음의 중간체 13 내지 20을 합성했다.
중간체 13 : 5 -아이오도-6-(피리딘-3- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.30 (d, 1H), 6.32 (s, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.66 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.817 m/z 297.9 (MH+).
중간체 14 : 6 -(5-플루오로피리딘-3- 일 )-5-아이오도피 리딘 -2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.33 (d, 1H), 6.38 (s, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.60 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.086 m/z 315.9 (MH+).
중간체 15 : 5 -아이오도-6-(메톡시 피리딘 -3- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.86 (s, 3H), 6.31 (d, 1H), 6.33 (s, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.29 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.990 m/z 327.9 (MH+).
중간체 16 : 6-[5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]-5-아이오도 피리딘 -2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.35 (d, 1H), 6.43 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.00 (dd, 1H), 9.02 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.795 m/z 365.9 (MH+).
중간체 17 : 5-아이오도-6-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.33 (d, 1H), 6.38 (s, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.65 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.744 m/z 298.0 (MH+).
중간체 18 : 6 -(5- 클로로피리딘 -3- 일 )-5-아이오도피 리딘 -2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.33 (d, 1H), 6.37 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.65 (t, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.426 m/z 331.9 (MH+).
중간체 19 : 6 -(6- 메톡시피리딘 -3- 일 )-5-아이오도 피리딘 -2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.90 (s, 3H), 6.28 (d, 3H), 6.86 (d, 1H), 7.81 (dd, 2H), 8.30 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.401 m/z 328.0 (MH+).
중간체 20 : 6 -(3- 플루오로피리딘 -4- 일 )-5-아이오도 피리딘 -2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.37 (d, 1H), 6.40 (s, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.937 m/z 315.9 (MH+).
실시예
실시예 1 : 5-(피리딘-4-일)-6-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민
Figure pct00009
5-아이오도-6-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민 (0.53 g, 1.77 mmol) 및 (피리딘-4-일) 보론산 피나콜에스테르 (0.91 g, 4.42 mmoles), [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II)(디클로로메탄 (0.087 g, 0.107 mmoles)과 1,4-디옥산 (14.3 mL) 중의 2M 수성 세슘 카보네이트 용액 (3.6 mL)의 복합체)의 혼합물을 110℃에 가열하고, 20 hours 교반했다. 혼합물을 냉각한 후 에틸아세테이트와 1M 소디움 하이드록사이드 용액 사이에 분배했다. 유기상을 소디움 비카보네이트 및 식염수로 분배했다. 최종 유기층을 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 잔사 침전물은 밝은 분홍색 미세한 고체로, 냉각된 디에틸 에테르로 세정하고 건조했다(0.286 g, 54.8%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.52 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.61 (s, 2H), 9.09 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 1.886 m/z 250.1 (MH+).
실시예 2 : 5 -(3-플루오로피리딘-4- 일 )-6-(피리미딘-5- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1에 기재된 방법에 따라 6-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민 및 3-플루오로피리딘-4-보론산으로부터 생성물을 합성했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.61 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.62 (s, 2H), 9.10 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.082 m/z 268.0 (MH+).
실시예 3 : 6-(피리딘-3-일)-5-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민
실시예 1에 기재된 방법에 따라 6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민 및 피리딘-4-보론산 으로부터 생성물을 합성했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.42 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.39 (d, 2H), 8.46 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.804 m/z 249.1 (MH+).
실시예 4 : 5 -(3- 플루오로피리딘 -4- 일 )-6-(피리딘-3- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1에 기재된 방법에 따라 6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민 및 3-플루오로피리딘-4-보론산으로부터 생성물을 합성했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.50 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.37 (m, 2H), 8.45 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.357 m/z 267.1 (MH+).
실시예 5 : 6-(피리딘-3-일)-5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민
실시예 1에 기재된 방법에 따라 6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민 및 피리미딘-5-보론산으로부터 생성물을 합성했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.45 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H),
7.64 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.99 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 1.753 m/z 250.1 (MH+).
실시예 6 : 6 -(5-플루오로피리딘-3- 일 )-5-(3-플루오로피리딘-4- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1에 기재된 방법에 따라 6-(5-플루오로피리딘-3-일)피리딘-2-아민 및 3-플루오로피리딘-4-보론산으로부터 생성물을 합성했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.50 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.534 m/z 285.0 (MH+).
실시예 7 : 5-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-6-(5- 메톡시피리딘 -3-일)피리딘-2-아민
실시예 1에 기재된 방법에 따라 6-(5-메톡시피리딘-3-일)피리딘-2-아민 및 3-플루오로피리딘-4-보론산으로부터 생성물을 합성했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.69 (s, 3H), 6.52 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.41 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.499 m/z 297.1 (MH+).
실시예 8 : 6-[5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]-5-(3- 플루오로피리딘 -4-일)피리딘-2-아민
실시예 1에 기재된 방법에 따라 6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리딘-2-아민 및 3-플루오로피리딘-4-보론산으로부터 생성물을 합성했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.64 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.89 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.134 m/z 335.0 (MH+).
실시예 9 : 6-(5- 클로로피리딘 -3-일)-5-(3- 플루오로피리딘 -4-일)피리딘-2-아민
실시예 1에 기재된 방법에 따라 6-(5-클로로피리딘-3-일)피리딘-2-아민 및 3-플루오로피리딘-4-보론산으로부터 생성물을 합성했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.54 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.860 m/z 301.0 (MH+).
실시예 10 : 5 -(3- 플루오로피리딘 -4- 일 )-6-(6- 메톡시피리딘 -3- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1에 기재된 방법에 따라 6-(6-메톡시피리딘-3-일)피리딘-2-아민 및 3-플루오로피리딘-4-보론산으로부터 생성물을 합성했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (s, 3H), 6.48 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.41 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.741 m/z 297.1 (MH+).
실시예 11 : 5 -(3- 플루오로피리딘 -4- 일 )-6-(피리딘-4- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1에 기재된 방법에 따라 6-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민 및 3-플루오로피리딘-4-보론산으로부터 생성물을 합성했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.54 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.46 (d, 2H).
실시예 12 : 5 ,6- 비스(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘 -2-아민
실시예 1에 기재된 방법에 따라 6-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민 및 3-플루오로피리딘-4-보론산으로부터 생성물을 합성했다..
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.59 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.43 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.408 m/z 285.0 (MH+).
실시예 13 : 5 -(3- 클로로피리딘 -4- 일 )-6-(피리딘-3- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1에 기재된 방법에 따라 6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민 및 3-클로로피리딘-4-보론산으로부터 생성물을 합성했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 6.46 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.42 (dd, 2H), 8.54 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.560 m/z 283.0 (MH+).
실시예 14 : 5 -(3- 클로로피리딘 -4- 일 )-6-(피리딘-4- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1에 기재된 방법에 따라 6-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민 및 3-클로로피리딘-4-보론산으로부터 생성물을 합성했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.48 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.15 (dd, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.43 (d, 2H), 8.57 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.563 m/z 283.0 (MH+).
실시예 15 : 5 -(2- 클로로 -6- 메틸피리딘 -4- 일 )-6-(피리딘-3- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1에 기재된 방법에 따라 6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민 및 2-클로로-6-메틸피리딘-4-보론산으로부터 생성물을 합성했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.32 (s, 3H), 6.49 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.91 - 6.89 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.49 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.110 m/z 297.1 (MH+).
실시예 16 : 5 -(2- 메톡시피리딘 -4- 일 )-6-(피리딘-3- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1에 기재된 방법에 따라 6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민 및 2-메톡시피리딘-4-보론산으로부터 생성물을 합성했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.79 (s, 3H), 6.40 (s, 2H), 6.61 - 6.53 (m, 3H), 7.32 (ddd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.65 (dq, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 1H), 8.46 (dd, 1H).
실시예 17 : 3- 클로로 -5-(피리딘-4-일)-6-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민
Figure pct00010
N-클로로숙신이미드 (0.0613 g, 0.46 mmol)를, N,N-디메틸포름아미드 (0.8 mL) 중의 6-(피리딘-4-일)-5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민 (0.135 g, 0.46 mmol) 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 후, 포화 수성 소디움 클로라이드 용액 (10 mL)으로 처리하고 여과하고, 상기 고체를 물로 세정했다. 얻어진 고체를 진공에서 건조하여 65.3%로서 표제 화합물을 0.1g 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.88 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.47 (d, 2H), 8.62 (s, 2H), 9.10 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.416 m/z 284.0 (MH+).
실시예 18 내지 42의 화합물은 5,6-이치환된 피리딘-2-아민 및 상응하는 N-할로숙신이미드로부터 실시예 17에 기재된 방법을 사용하여 합성했다.
실시예 18 : 3 -브로모-5-(피리딘-4- 일 )-6-(피리미딘-5- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.82 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.47 (d, 2H), 8.62 10 (s, 2H), 9.11 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.536 m/z 328.0 (MH+).
실시예 19 : 3 - 클로로 -5-(3- 플루오로피리딘 -4- 일 )-6-(피리미딘-5- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.98 (s, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.64 (s, 2H), 9.12 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.676 m/z 302.0 (MH+).
실시예 20 : 3 - 브로모 -5-(3- 플루오로피리딘 -4- 일 )-6-(피리미딘-5- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.92 (s, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.64 (s, 2H), 9.12 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.717 m/z 348.0 (MH+).
실시예 21 : 3 - 클로로 -6-(피리딘-3- 일 )-5-(피리딘-4- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.78 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.48 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.714 m/z 283.0 (MH+).
실시예 22 : 3 -브로모-6-(피리딘-3- 일 )-5-(피리딘-4- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.72 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.43 (d, 2H), 8.48 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.810 m/z 329.0 (MH+).
실시예 23 : 3 - 클로로 -5-(3- 플루오로피리딘 -4- 일 )-6-(피리딘-3- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.89 (s, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.904 m/z 301.0 (MH+).
실시예 24 : 3 - 브로모 -5-(3- 플루오로피리딘 -4- 일 )-6-(피리딘-3- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.81 (s, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.055 m/z 345.0 (MH+).
실시예 25 : 3 - 클로로 -6-(피리딘-3- 일 )-5-(피리미딘-5- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.82 (s, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.55 (s, 2H), 9.02 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.283 m/z 284.0 (MH+).
실시예 26 : 3 - 브로모 -6-(피리딘-3- 일 )-5-(피리미딘-5- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.74 (s, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.04 (s, 1H). 8,42 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.55 (s, 2H), 9.02 (s, 1H).15
HPLC-MS: Rt 2.381 m/z 330.0 (MH+).
실시예 27 : 3- 클로로 -6-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-5-(3- 플루오로피리딘 -4-일)피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.93 (s, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.52 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.121 m/z 319.0 (MH+).
실시예 28 : 3 -브로모-6-(5-플루오로피리딘-3- 일 )-5-(3-플루오로피리딘-4- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.87 (s, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.52 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.199 m/z 365.0 (MH+).
실시예 29 : 3- 클로로 -5-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-6-(5- 메톡시피리딘 -3-일)피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.69 (s, 3H), 6.89 (s, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.44 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.037 m/z 331.0 (MH+).
실시예 30 : 3 -브로모-5-(3-플루오로피리딘-4- 일 )-6-(5-메톡시 피리딘 -3-일)피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.69 (s, 3H), 6.82 (s, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.44 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.130 m/z 377.0 (MH+).
실시예 31 : 3- 클로로 -6-[5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]-5-(3- 플루오로피리딘 -4-일)피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.01 (s, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.92 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.678 m/z 369.0 (MH+).
실시예 32 : 3- 브로모 -6-[5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]-5-(3- 플루오로피리딘 -4-일)피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.93 (s, 2H), 7.46 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.92 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.769 m/z 413.0 (MH+).
실시예 33 : 3- 클로로 -6-(5- 클로로피리딘 -3-일)-5-(3- 플루오로피리딘 -4-일)피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.94 (s, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.56 (d, 1H).
실시예 34 : 3 - 클로로 -5-(3- 플루오로피리딘 -4- 일 )-6-(피리딘-4- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.89 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.48 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.866 m/z 301.0 (MH+).
실시예 35 : 3 - 브로모 -5-(3- 플루오로피리딘 -4- 일 )-6-(피리딘-4- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.85 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.48 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.963 m/z 347.0 (MH+).
실시예 36 : 3- 클로로 -5-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-6-(6- 메톡시피리딘 -3-일)피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (s, 3H), 6.75 (d, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.45 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.329 m/z 331.0 (MH+).
실시예 37 : 3- 브로모 -5-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-6-(6- 메톡시피리딘 -3-일)피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (s, 3H), 6.74 (d, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.45 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.431 m/z 377.0 (MH+).
실시예 38 : 3- 클로로 -5,6- 비스(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘 -2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.86 (s, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.45 (d, 2H).
실시예 39 : 3- 클로로 -5-(3- 클로로피리딘 -4-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.90 (s, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.63 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.120 m/z 317.0 (MH+).
실시예 40 : 3 - 클로로 -5-(3- 클로로피리딘 -4- 일 )-6-(피리딘-4- 일 )피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.86 (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.46 (t, 3H), 8.59 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.118 m/z 317.0 (MH+).
실시예 41 : 3 - 클로로 -5-(2- 클로로 -6-메틸 피리딘 -4- 일 )-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.33 (s, 3H), 6.86 (s, 2H), 6.99-6.97 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 7.38 -7.32 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H).
실시예 42 : 3- 클로로 -5-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.79 (s, 3H), 6.70 - 6.53 (m, 2H), 6.77 (s, 2H), 7.33 (ddd, 1H), 7.65 (ddd , 1H), 7.76 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.48 (dd, 1H).

Claims (19)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00011

    (여기서,
    R1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R2는 할로겐 원자, C1-C4 할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C12 시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시 및 C3-C12 시클로알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 6원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
    R3 은 할로겐 원자, C1-C4 할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C12 시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시 및 C3-C12 시클로알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 6원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
    단, 상기 화학식(I)의 화합물은 다음의 화합물이 아니다:
    - 5-(피리딘-4-일)-6-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
    - 5-(피리딘-3-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
    - 5-(피라진-2-일)-6-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민, 및
    - 5-(4-메틸피리딘-2-일)-6-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민).
  2. 제1항에 있어서,
    R3 은 할로겐 원자, C1-C4 할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C12 시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시 및 C3-C12 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 1개 또는 2개의 질소원자를 갖는 6원 헤테로아릴 고리를 나타내는, 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R3 은 할로겐 원자, C1-C4 할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C12 시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시 및 C3-C12 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 선택된 기를 나타내는, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R3 은 할로겐 원자, C1-C4 할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C12 시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시 및 C3-C12 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 3-피리딜 또는 4-피리딜기로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 는 할로겐 원자, C1-C4 할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C12 시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시 및 C3-C12 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피리딜기를 나타내는, 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R2 는 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 4-피리딜기를 나타내는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 은 염소 또는 브롬 원자를 나타내는, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R1 은 염소 또는 브롬 원자를 나타내고, R2 는 1개 또는 2개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 4-피리딜기를 나타내고, R3 은 할로겐 원자, C1-C4 할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C12 시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시 및 C3-C12 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 3-피리딜 또는 4-피리딜기로부터 선택된 기를 나타내는, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    5-(피리딘-4-일)-6-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민,
    5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민,
    6-(피리딘-3-일)-5-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
    5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
    6-(피리딘-3-일)-5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민,
    6-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
    5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(5-메톡시피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
    6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
    6-(5-클로로피리딘-3-일)-5-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
    5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
    5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
    5,6-비스-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
    5-(3-클로로피리딘-4-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
    5-(3-클로로피리딘-4-일)-6-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
    5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
    5-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(피리딘-4-일)-6-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민,
    3-브로모-5-(피리딘-4-일)-6-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민,
    3-브로모-5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-6-(피리딘-3-일)-5-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
    3-브로모-6-(피리딘-3-일)-5-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
    3-브로모-5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-6-(피리딘-3-일)-5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민,
    3-브로모-6-(피리딘-3-일)-5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-6-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
    3-브로모-6-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(5-메톡시피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
    3-브로모-5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(5-메톡시피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
    3-브로모-6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-6-(5-클로로피리딘-3-일)-5-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
    3-브로모-5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
    3-브로모-5-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-5,6-비스-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(3-클로로피리딘-4-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(3-클로로피리딘-4-일)-6-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민, 및
    3-클로로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민 중 하나인 화합물.
  10. 약제의 제조에서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
  11. 질병 또는 병리학적 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도로서, 상기 질병 또는 병리학적 질환은 호흡기 질병, 대사장애, 신경계 질병 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  12. 제11항에 있어서
    상기 치료는 천식, 만성 폐색성 폐 질병, 특발성 폐 섬유증, 비만, 당뇨, 아테롬성 동맥경화증, 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 또는 병리학적 질환의 치료인 것을 특징으로 하는, 용도.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    피르페니돈(Pirfenidone); 닌테다닙(Nintedanib); LPA1 길항제 AM152; L-Dopa, 로피니롤(Ropinirole) 및 프라미페솔(Pramipexole)로부터 선택된 도파민 작용제; 셀레길린(Selegiline) 및 라사길린(Rasagiline)으로부터 선택된 모노옥시게나제(Monooxigenase) B (MAO-B) 효소 억제제; 및 갈란타민(Galantamine), 리바스티그민(Rivastigmine), 도네페질(Donepezil) 및 타크린(Tacrine)으로부터 선택된 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase) 효소 억제제로부터 선택되는 치료제의 치료적 유효량을 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 호흡기 질병, 대사장애, 신경계 질병 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 병리학적 질환을 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 방법
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 및
    호흡기 질병, 대사장애, 신경계 질병 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 치료에 사용되는 치료제를 포함하는 배합물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 치료제는 피르페니돈(Pirfenidone); 닌테다닙(Nintedanib); LPA1 길항제 AM152; L-Dopa, 로피니롤(Ropinirole) 및 프라미페솔(Pramipexole)로부터 선택된 도파민 작용제; 셀레길린(Selegiline) 및 라사길린(Rasagiline)으로부터 선택된 모노옥시게나제(Monooxigenase) B (MAO-B) 효소 억제제; 및 갈란타민(Galantamine), 리바스티그민(Rivastigmine), 도네페질(Donepezil) 및 타크린(Tacrine)으로부터 선택된 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase) 효소 억제제로부터 선택되는, 배합물.
  18. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물.
  19. 천식, 만성 폐색성 폐 질병, 특발성 폐 섬유증, 비만, 당뇨, 아테롬성 동맥경화증, 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 병리학적 질환의 치료에 사용된 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물.
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