KR20170141825A

KR20170141825A - Ｈｉｖ 감염의 치료 및 예방

Info

Publication number: KR20170141825A
Application number: KR1020177036213A
Authority: KR
Inventors: 리벤 엘비르 콜레트 배어트; 귄터 크라우스
Original assignee: 얀센 알 앤드 디 아일랜드
Priority date: 2009-09-22
Filing date: 2010-09-22
Publication date: 2017-12-26
Anticipated expiration: 2030-09-22
Also published as: MX2012003424A; ZA201202070B; KR101811314B1; JP2013505224A; AU2010299959B2; RU2012116070A; CN102573815B; KR101845811B1; BR112012006345A2; CA2774750C; HRP20150192T1; PL2480220T3; EP2480220A2; RU2569058C2; KR20120093850A; WO2011036159A2; JP5897465B2; US20120201868A1; ES2530941T3; HK1174256A1

Abstract

본 발명은 브레카나비어(brecanavir)를 포함하는 비경구 제제를 비교적 장기 간격으로 간헐적으로 투여하는 HIV 감염의 장기 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 수성 담체에 현탁된 브레카나비어의 마이크로입자 또는 나노입자를 포함하는, HIV 감염의 치료 및 예방을 위한 비경구 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

ＨＩＶ 감염의 치료 및 예방{Treatment and Prevention of HIV Infection}

후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)의 원인으로서 알려진 사람 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료는 여전히 큰 의료 도전으로 남아있다. HIV는 면역학적 압력을 피할 수 있고, 다양한 세포 종류 및 증식 조건에 적응할 수 있으며, 현재 이용할 수 있는 약물 치료법에 대한 저항성을 나타낼 수 있다. 후자는 뉴클레오사이드계 역전사효소 저해제 (NRTIs), 비뉴클레오사이드계 역전사효소 저해제 (NNRTIs), 뉴클레오타이드계 역전사효소 저해제 (NtRTIs), HIV 프로테아제 저해제 (PIs) 및 최근의 (엔트리 저해제로 알려진)융합 저해제를 포함한다.

HIV를 억제하는데 있어서 효과적이더라도, 단독으로 사용되는 경우에는, 이들 약물의 각각은 저항성 돌연변이체의 발생과 직면하게 된다. 이 때문에, 통상 상이한 활성 프로파일을 갖는 각종 항HIV 약제의 병용 요법이 도입된다. 특히, "HAART" (고활성 항레트로바이러스 요법)의 도입으로, 항HIV 요법이 현저히 개선되어, HIV 관련 질병률 및 사망률이 크게 감소된다. 항레트로바이러스 요법에 관한 현재의 가이드라인은 초기 치료의 경우에도 이러한 삼중 병용 치료요법을 추천하고 있다. 그러나, 현재 이용할 수 있는 약물 요법은 어느 것도 HIV를 완전히 근절시킬 수 없다. HAART 조차도 종종 항레트로바이러스 요법과의 불순응성 (non-adherence) 및 비지속성 (non-persistence)으로 인한 저항력의 출현에 직면할 수 있다. 이러한 경우에는, HAART는 다시 이의 성분 중의 하나를 다른 부류의 하나로 교체함으로써 효과적으로 될 수 있다. 정확히 적용하는 경우에는, HAART 병용 요법은 여러 해 동안 수 십년에 이르기까지 더 이상 AIDS의 발병을 일으킬 수 없는 수준으로 억제할 수 있다.

종종 HAART에 사용되는 한 부류의 HIV 약제로 PI의 부류가 있으며, 다수가 현재 시판되고 있고 다른 몇 종은 여러 개발 단계에 있다. 현재 개발 중에 있는 PI는 [(3R,3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-헥사하이드로-퓨로[5,4-b]퓨란-3-일] N-[(2S,3 R)-4-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐-(2-메틸프로필)-아미노)-3-하이드록시-1-[4-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]페닐]부탄-2-일]-카바메이트로, 또한 N-(3R,3aS, 6aR)-헥사하이드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일-옥시카보닐-, (4S,5R)-4-[4-(2-메틸티아졸로-4-메틸옥시)-벤질]-5-i-부틸-[(3,4-메틸렌디옥시-페닐)설포닐]-아미노메틸-2,2-디메틸-옥사졸리딘(CAS 313682-08-5)으로도 명명되는 화합물로, 이 화합물은 통칭적으로 브레카나비어(brecanavir)라 부른다. 이 화합물은 야생형 HIV 뿐만 아니라, 그의 돌연변이체에 대해서도 현저한 활성을 나타내지만, 제제와 관련한 극복할 수 없는 문제 때문에 개발이 중단되었다.

이들의 약동학적 특성 및 혈장 중 농도를 최소 농도 이상으로 유지할 필요성 때문에, 대부분의 항HIV 약제는 비교적 고 용량으로 빈번하게 투여되어야 한다. 투여되어야 하는 투약 형태의 수 및/또는 체적은 통상 "알약 부담 (pill burden)"으로 불리운다. 고도의 알약 부담은 여러 가지 이유, 예컨대 종종 큰 제제를 삼켜야 하는 불편함과 함께 섭취 빈도 및 다수 또는 다량의 알약을 저장하고 이송해야 할 필요성 때문에 바람직하지 않다. 고도의 알약 부담은 이의 전체 용량을 취하지 않는 환자의 위험성을 증가시키므로, 처방된 용법 용량에 따르지 않게 된다. 치료 유효성을 감소시킬 뿐만 아니라, 이는 또한 바이러스 저항성의 출현을 유도한다. 고도의 알약 부담과 관련된 문제는 환자가 상이한 항HIV 약제의 병용을 취해야 하는 경우에 배가된다.

따라서, 비교적 작은 사이즈의 제제의 투여를 포함하고, 또한 빈번한 투여를 요하지 않는다는 점에서 알약 부담을 줄이는 HIV 저해요법을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 장시간 간격으로, 예를 들면 2 주일 이상이나, 또는 심지어 1 개월 이상으로 제제 투여를 포함하는 항HIV 요법을 제공하는 것이 관심을 끌 수 있다.

브레카나비어의 경구 투여는 생체적합성을 개선하기 위한 약물 대사 및/또는 약동학에 대해 포지티브 효과가 있는, 예를 들어 리토나비어(ritonavir)와 같은 약제가 없다면 시험관내 데이터를 기초로 한 PI-저항성 바이러스 억제가 불충분할 것으로 예상되는 브레카나비어 노출을 유발한다. 그러나, 브레카나비어와 리토나비어의 동시 투여는 농도 대 시간 곡선과 최대 농도 하에서 혈장 브레카나비어 영역을 상당히 증가하여, PI-저항성 HIV를 저해하는 것으로 예상되는 브레카나비어 농도를 얻는다(Antimicrob. Agents Chemother. 50: 2201-2206). 브레카나비어 화합물, 그의 약리학적 활성 및 그의 제조방법이 PCT 공개 WO 2000/076961에 기술되어 있다. 리토나비어의 동시 투여는 알약 부담을 가중시킬 뿐만 아니라 리토나비어 자체가 여러가지 다른 약물의 효능에 영향을 미쳐서 이들을 어떻게 동시에 투여하는지 알 수 없게 만든다. 또한, 리토나비어는 그 자체가 수많은 부작용을 일으킬 수 있다.

그러므로, 리토나비어의 동시 투여가 필요없는 브레카나비어에 기초한 치료요법은 치료요법을 간편화하고 리토나비어 투여의 부작용을 제거한다는 점에서 바람직한 목표가 될 수 있다.

HIV는 완전히 근절할 수 없어서 HIV에 감염된 사람들은 다른 사람을 감염시키는 계속적인 위험에 놓여있다. 최초 감염 이후 AIDS의 처음 증상이 나타날 때까지는 장시간이 소요된다. 사람들은 그 작용을 경험하지 않고 감염된 채로 수 년 동안 살 수 있어서 다른 사람에게 바이러스를 추가로 전이하는 위험을 깨닫지 못한다. 따라서, HIV 전염을 예방하는 것이 중요하다. 예방은 현재 특히 감염 위험성이 있는 집단에 있어서 콘돔을 사용하므로써 성 접촉에 의한 전달을 피하는 것과, HIV의 존재에 대한 혈액 샘플의 주의 깊은 모니터링 및 감염된 가능성이 있는 대상의 혈액과의 접촉을 피하는데 집중하고 있다.

이러한 대책에도 불구하고, HIV에 감염된 사람과 접촉하는 개인이 감염될 절박한 위험성은 항상 존재한다. 이것은 특히 감염 환자 또는 감염될 위험에 있는 환자에게 의료를 제공하는 사람들, 예를 들면 의사, 간호사 및 치과 의사 등의 경우이다. 위험이 있는 다른 그룹의 개인은, 특히 모유수유의 대안이 그다지 확실하지 않은 개발도상국에서 감염되었거나 감염될 위험성이 있는 어머니들의 모유로 키운 아기들이다.

따라서, HIV 감염에 대한 예방을 제공하는 추가적인 방법이 필요하다. 특히 적용하기가 용이한 효과적인 예방방법이 필요하다. 이러한 예방방법을 제공하는 것은 본 발명의 또다른 목적이다.

브레카나비어의 비경구적 제제를 2주 이상, 예를 들면 최대 1년까지의 시간 간격으로 간헐 투여하여 HIV 감염의 효과적인 예방 또는 HIV 감염의 효과적인 억제를 제공하는데 적절한 혈장 중 농도가 얻어지는 것을 확인하였다. 이것으로 투여 횟수를 감소하는 것이 가능하여 환자의 알약 부담과 복약 순응도 면에서 유리하다. 또다른 이점은 생체적합성을 개선하기 위한 약물 대사 및/또는 약동학에 대해 포지티브 효과가 있는 리토나비어와 같은 추가의 약제를 동시 투여할 필요가 없어서 알약 부담을 줄이고 리토나비어의 투여와 관련된 부작용을 피하는 것이다.

일 측면에서, 본 발명은 HIV 감염 전달의 예방용 또는 HIV에 감염된 대상의 치료용 의약을 제조하기 위한, 브레카나비어 또는 약학적으로 허용가능한 그의 산부가염의 항바이러스 유효량, 및 담체를 포함하는 비경구용 제제의 용도에 관한 것으로, 여기에서 제제는 2주 내지 1년 범위의 시간 간격으로 간헐적으로 피하 또는 근육내 주사로 투여되거나 또는 투여될 것이다.

다른 측면에서, 브레카나비어 또는 약학적으로 허용가능한 그의 산부가염의 항바이러스 유효량, 및 담체를 포함하는 비경구용 제제를 2주 내지 1년 범위의 시간 간격으로 간헐적으로 피하 또는 근육내 주사로 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염 전달의 예방 또는 HIV에 감염된 대상의 치료방법을 제공한다.

일 구체예에서, 본 발명은 여기에 상술한 용도 또는 방법에 관한 것으로, 여기에서 비경구용 제제는 2주 내지 1개월의 범위, 또는 1개월 내지 3개월의 범위, 또는 3개월 내지 6개월의 범위, 또는 6개월 내지 12개월 범위의 시간 간격으로 투여되거나 투여될 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 여기에 상술한 용도 또는 방법에 관한 것으로, 여기에서 비경구용 제제는 2주 마다 1회, 또는 1개월 마다 1회 또는 3개월 마다 1회 투여되거나 투여될 것이다.

본 발명의 일 측면은 비경구용 제제를 생체적합성을 개선하기 위해 약물 대사 및/또는 약동학에 대해 포지티브 효과가 있는 리토나비어와 같은 약제 없이 투여할 수 있다는 사실에 관한 것이다.

추가의 구체예에서, 본 발명은 다음을 포함하는 마이크로입자 또는 나노입자의 현탁액 형태로, 치료학적 유효량의 브레카나비어 또는 그의 염을 포함하는, 근육내 또는 피하 주사 투여용 약학 조성물에 관한 것이다:

(a) 표면개질제가 표면에 흡착된 마이크로입자 또는 나노입자 형태의 브레카나비어 또는 그의 염; 및

(b) 브레카나비어 활성성분이 현탁된 약학적으로 허용가능한 수성 담체.

본 발명은 또한 상기 또는 이하에 기재한 항HIV 유효량의 약학 조성물을 근육내 또는 피하 주사로 투여하는 것을 포함하는, HIV에 감염된 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또는, 선택적으로 본 발명은 HIV 감염 치료용 의약의 제조를 위한, 상기 또는 이하에 기재한 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 일 구체예에서, 조성물은 HIV 감염의 장기치료용이다.

다른 측면에서, 근육내 또는 피하 주사 투여를 위한 상기 또는 이하에 기재한 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, HIV에 감염된 대상의 장기 치료방법을 제공하는 것으로, 여기에서 조성물은 2주 내지 1년, 또는 2주 내지 1년 범위의 시간 간격으로 간헐적으로 투여되거나 투여될 것이다. 또는, 선택적으로 본 발명은 근육내 또는 피하 주사 투여를 위한, HIV에 감염된 대상의 장기 치료방법용 의약을 제조하기 위한 상기 또는 이하에 기재한 약학 조성물의 용도에 관한 것으로, 여기에서 조성물은 2주 내지 1년, 또는 2주 내지 2년 범위의 시간 간격으로 간헐적으로 투여되거나 투여될 것이다.

본 발명은 또한 상기 또는 이하에 기재한 약학 조성물의 HIV 감염을 예방하는 유효량을 HIV에 감염될 위험이 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 HIV 감염을 예방하는 방법에 관한 것이다. 또는, 선택적으로 본 발명은 HIV에 감염될 위험이 있는 대상에서 HIV 감염을 예방하는 의약을 제조하기 위한, 상기 또는 이하에 기재한 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 상기 또는 이하에 기재한 약학 조성물의 유효량을 HIV에 감염될 위험이 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 HIV 감염을 장기간 예방하는 방법에 관한 것으로, 여기에서 조성물은 2주 내지 1년, 또는 2주 내지 2년 범위의 시간 간격으로 간헐적으로 투여되거나 투여될 것이다.

본 발명은 또한 HIV에 감염될 위험이 있는 대상에서 HIV의 감염을 장기간 예방하는 장기 예방용 의약 제조를 위한, 상기에서 또는 이하에 기재한 약학 조성물의 용도에 관한 것으로, 여기에서 조성물은 2주 내지 1년, 또는 2주 내지 2년 범위의 시간 간격으로 간헐적으로 투여되거나 투여될 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은 여기에 상술한 용도 또는 방법에 관한 것으로, 여기에서 약학 조성물은 2주 내지 1개월의 범위, 또는 1개월 내지 3개월의 범위, 또는 3개월 내지 6개월의 범위, 또는 6개월 내지 12개월 범위의 시간 간격으로 투여되거나 투여될 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 여기에 상술한 용도 또는 방법에 관한 것으로, 여기에서 약학 조성물은 2주 마다 1회, 또는 1개월 마다 1회, 2개월 마다 1회 또는 3개월 마다 1회 투여되거나 투여될 것이다.

또한, 약학 조성물, 예방 또는 치료방법, 이들 조성물을 포함하는 의약을 제조하기 위한 용도는 이하에 더욱 상세히 기술하였으며, 본 발명의 부분임을 의미한다.

도 1: 래트에게 2 mg/kg의 브레카나비어 용액을 정맥내 투여한 후의 개별적인 혈장 중 농도(ng/ml) 대 시간 프로파일.
도 2: 래트에게 16 (Δ) 및 56 mg/kg (o)의 브레카나비어 용액을 일회 피하 주사한 후 브레카나비어의 개별적 및 평균 혈장 중 농도(ng/ml).
도 3: A 내지 D를 각각 래트에게 근육내(o) 및 피하(Δ)로 1회 주사한 후 브레카나비어의 개별적 혈장 중 농도-시간 프로파일.
A. 50 mg/kg의 브레카나비어 트윈20 마이크로현탁액 (62.5 mg/ml);
B. 50 mg/kg의 브레카나비어 트윈20 나노현탁액 (100 mg/ml);
C. 50 mg/kg의 브레카나비어 F108 나노현탁액 (100 mg/ml);
D. 50 mg/kg의 브레카나비어 트윈20 나노현탁액 (200 mg/ml).
도 4: 트윈20 나노현탁액 (100 mg/ml)을 동물 당 50 mg씩 1회 근육내 투여한 후, 래빗에서 브레카나비어의 개별적 혈장 중 농도-시간 프로파일.

브레카나비어는 염기 형태 또는 산부가염 형태와 같은 약학적으로 허용가능한 염 형태로 사용할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부가염이란 치료학적으로 활성인 비독성 염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 여기에서 사용된 "브레카나비어"란 용어는 자유 형태 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.

"HIV 감염의 예방"이란 개체가 HIV로 감염되는 것을 예방 또는 회피하는 것에 관한 것이다. 감염원은 다양하며, HIV를 함유하는 물질, 특히 혈액 또는 정자와 같은 HIV를 함유하는 체액, 또는 HIV로 감염된 다른 개체일 수 있다. HIV 감염의 예방은 HIV를 함유하는 물질 또는 HIV 감염자로부터 비감염자에로의 바이러스 전달의 예방 또는 비감염자의 체내로의 바이러스 인입의 예방에 관한 것이다. HIV 바이러스의 전염은 성적 감염 또는 감염자 혈액과의 접촉, 예를 들면 감염자를 돌보는 의료 스텝에 의한 것과 같은 HIV 전이의 공지된 원인에 의해 일어날 수 있다. HIV 전이는 또한 예를 들면 혈액 샘플을 핸들링하거나 수혈할 때에, HIV로 감염된 혈액과의 접촉에 의해 일어날 수도 있다. 또한 예를 들면 HIV 감염 세포를 이용한 실험실 실험을 행하는 경우에 감염 세포와의 접촉에 의해 일어날 수도 있다.

"HIV 감염의 치료", "항HIV 치료요법" 및 유사한 용어는 HIV 바이러스량(특정량의 혈청 중의 바이러스 RNA의 카피(copy) 수로 표시)이 감소되는 치료를 지칭한다. 치료가 효과적일수록 바이러스량은 더 감소한다. 바람직하게 바이러스량은 가능한 낮은 농도, 예를 들면 약 200 카피/ml 이하, 특히 약 100 카피/ml 이하, 보다 특히 50 카피/ml 이하, 가능하면 바이러스의 검출 한계값 이하로 감소되어야 한다. 1, 2 또는 심지어 3차수 크기의 바이러스량 감소(예를 들면, 약 10 내지 약 10², 또는 이상, 예를 들면 약 10³의 순서로 감소)는 치료의 효능을 표시한다. 항HIV 치료의 효능을 측정하는 다른 매개변수는 CD4 카운트이며, 이것은 정상 성인에서 μl 당 약 500 내지 약 1500 세포 범위이다. 저하된 CD4 카운트는 HIV 감염의 표시이며, μl 당 약 200 세포 이하이면, AIDS가 발병할 수 있다. 또한, CD4 카운트가, 예를 들면 μl 당 약 50, 100, 200 세포 이상 증가하는 것은 항HIV 치료 효능의 표시이다. CD4 카운트는 특히 μl 당 약 200 세포 이상, 또는 μl 당 약 350 세포 이상의 농도로 증가되어야 한다. 바이러스량 또는 CD4 카운트, 또는 둘 다 HIV 감염 정도를 진단하는데 사용할 수 있다.

"효과적인 HIV 치료" 및 이와 비슷한 용어는 상기한 바와 같이 바이러스량이 감소하거나 CD4 카운트를 증가시키거나 또는 이들 모두인 치료를 지칭한다.

"HIV 감염의 치료"란 용어는 또한 HIV 감염과 연관된 질환의 치료에 관한 것으로, 이러한 질환은, 예를 들면 AIDS, 또는 HIV 감염과 연관된 다른 증상, 예를 들면 혈소판감소증, Kaposi 육종 및, 치매와, 진행성 구음장애, 실조증 및 방향감각상실 같은 증상을 유발하는 진행성 디마이엘리세이션(demyelisation)을 특징으로 하는 중추신경계의 감염, 및 HIV 감염이 연관된 말초신경병증, 진행성 전신성 임파선염(PGL), 및 AIDS 관련 컴플렉스(ARC) 등의 다른 증상이다.

"효과적인 HIV 예방"이란 용어 및 유사 용어들은 HIV를 함유하는 물질, 또는 HIV 감염자와 같은 HIV 감염원과 접촉한 개체군에서 새로 감염된 개체의 상대적 수의 감소가 있는 상황을 지칭한다. 효과적 예방은, 예를 들면 HIV에 감염된 개인과 감염되지 않은 개인의 혼합 개체군에서 본 발명의 약학 조성물로 치료된 비감염 개인과 치료되지 않은 비감염 개인을 비교하여 새로 감염된 개인의 상대적 수의 감소가 있는지를 측정하여 측정할 수 있다. 이러한 감소는 주어진 개체군에서 시간에 따라 감염된 개인과 감염되지 않은 개인의 수에 대한 통계적 분석에 의해 측정할 수 있다.

"효과적인 양"이란 투여시 HIV의 효과적인 치료를 제공하는 브레카나비어의 양을 지칭한다. "유효 혈장 중 농도"는 바이러스량이 감소되는, 특히 상술한 카피수 이하로 감소되는 브레카나비어의 혈장 중 농도를 지칭한다. "유효량"이란 마찬가지로 투여시 HIV의 효과적인 예방을 제공하는 브레카나비어의 양을 지칭한다.

"치료학적 유효량", "HIV 감염을 예방하는데 유효한 양" 및 유사한 용어는 효과적인 혈장 중 농도를 얻는 활성성분 브레카나비어의 양을 지칭한다. "효과적인 혈장 중 농도"란 HIV 감염의 효과적인 치료 또는 효과적인 예방을 제공하는 HIV 저해제 브레카나비어의 혈장 중 농도를 의미한다.

"대상(개체)"이란 특히 사람을 지칭한다.

본 발명에 따른 브레카나비어의 비경구용 조성물을 사용하는 용도 또는 방법은 장기간 동안 HIV 감염의 치료 또는 HIV 감염의 전파 예방을 위한 것일 수 있다. 예방의 예에 있어서, 조성물은 감염의 위험이 존재하는 한 적용될 수 있다. 또는 제한된 기간 동안 위험이 존재하는 경우, 감염의 위험이 있는 기간, 예를 들면 2 내지 3주, 또는 3주 내지 4주 범위의 기간, 또는 1 내지 2개월, 또는 2 내지 3개월, 또는 3 내지 6개월, 또는 6개월 내지 12개월, 또는 12개월 내지 24개월 범위의 기간 동안 적용할 수 있다. HIV 감염의 치료에 있어서, 브레카나비어의 비경구용 조성물은, 예를 들면 1년 또는 수 년까지 장기간 동안 투여된다.

"적어도 약 2주 이상 유효한"이란 표현은 복약 간격의 말단 또는 활성성분, 브레카나비어의 두 복약 간격 사이에서 혈장 중 농도의 최소값이 역치값 이상이어야 하는 것을 의미한다. 치료학적 적용의 경우에 역치값은 브레카나비어가 HIV 감염의 효과적인 치료를 제공하는 가장 낮은 혈장 중 농도이다. HIV 감염 예방에 적용하는 경우에 역치값은 브레카나비어가 HIV 감염의 전파를 예방하는데 효과적인 가장 낮은 혈장 중 농도이다.

본 발명의 약학 조성물은 다양한 시간 간격으로 투여할 수 있다. HIV 감염 예방에서 사용할 경우, 본 발명의 약학 조성물은 1회만 투여하거나 또는 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회 이상의 제한된 횟수로 투여할 수 있다. 이것은 예방이 감염 위험이 있는 기간 동안과 같이 제한된 기간 동안 필요한 경우에 추천할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 상기한 시간 간격, 예를 들면 2주 내지 1개월의 범위, 또는 1개월 내지 3개월의 범위, 또는 3개월 내지 6개월의 범위, 또는 6개월 내지 12개월의 범위의 시간 간격으로 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 약학 조성물은 2주 마다 1회, 또는 1개월 마다 1회 또는 3개월 마다 1회 투여할 수 있다. 다른 구체예에서, 시간 간격은 1 내지 2주, 또는 2 내지 3주, 또는 3 내지 4주의 범위이고, 또는 시간 간격은 1 내지 2개월, 또는 2 내지 3개월, 또는 3 내지 4개월, 또는 3 내지 6개월, 또는 6개월 내지 12개월, 또는 12개월 내지 24개월의 범위이다. 시간 간격은 적어도 2주일 수 있으나, 또한 수 주, 예를 들면 2, 3, 4, 5, 또는 6주, 또는 1개월의 시간 간격, 또는 수 개월, 예를 들면 2, 3, 4, 5, 또는 6개월 이상, 예를 들면 7, 8, 9 또는 12개월일 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 1, 2, 또는 3개월의 시간 간격으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 각 투여 사이의 오랜 기간은 알약 부담과 순응성 면에서 추가적인 개선을 제공한다. 순응성을 더욱 개선하기 위해서, 조성물이 주별 스케쥴로 투여되는 경우, 환자에게 그 주의 특정 일에 의약을 복용하도록 지시할 수 있고, 또는 월별 스케쥴로 투여되는 경우 그 달의 특정 일에 복용하도록 지시할 수 있다.

본 발명의 조성물은 각 투여 간에 다양한 시간 간격의 길이로 투여할 수 있다. 예를 들면, 시간 간격은 혈장 중 농도의 함수로 선택할 수 있다. 브레카나비어의 혈장 중 농도가 너무 낮아 보일 경우, 예를 들면 이하에 기재한 최소혈장농도에 근접하면 시간 간격을 줄일 수 있다. 브레카나비어의 혈장 중 농도가 너무 높아 보이면, 시간 간격을 더 길게 할 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 시간 간격으로 투여된다. 조성물은 바람직하게 중간의 추가 투여 없이 투여할 수 있으며, 또는 바꾸어 말하면, 추가의 브레카나비어가 투여되지 않는 동안에, 동일하거나 다른 길이의 기간, 예를 들면 적어도 2 주간의 기간, 또는 여기에 기재된 다른 기간으로 서로 분리된 특정한 시점에서 조성물을 투여할 수 있다. 동일한 길이의 시간 간격의 이점은 투여 스케쥴이 간단한 것으로, 예를 들면 그 주의 동일자에 또는 해당 월의 동일자에 투여할 수 있다. 따라서, 이러한 투여 스케쥴은 "알약 부담"을 한정하여 처방된 복약 요법에 대한 환자의 순응도에 유리하게 작용한다.

본 발명에 사용하기 위한 비경구용 제제 중의 브레카나비어의 양인 브레카나비어의 투여 용량(또는 함량)은 브레카나비어의 혈장 중 농도가 지속기간 동안 최소혈장농도 이상으로 유지되도록 선택된다. HIV의 치료와 관련하여 "최소혈장농도"(C_min)는 최저 유효 혈장 중 농도를 지칭하며, 후자는 효과적인 HIV의 치료를 제공하는 브레카나비어의 혈장 중 농도이거나, 다른 표현으로는 HIV를 억제하는데 효과적인 브레카나비어의 혈장 중 농도이다. 낮은 농도에서 약물은 더 이상 효과를 나타내지 못하여 돌연변이의 위험을 증가시키므로, 브레카나비어의 혈장 중 농도는 역치 혈장 중 농도 이상으로 유지되어야 한다. HIV 예방의 경우에, "최소혈장농도"(또는 C_min)는 HIV 감염의 전파를 효과적으로 예방하는 브레카나비어의 가장 낮은 혈장 중 농도를 지칭하며, 즉 상기 전파를 저해하는데 효과적인 가장 낮은 혈장 중 농도이다.

브레카나비어의 투여량은 또한 브레카나비어가 투여되는 시간 간격에 따라 달라진다. 투여 횟수가 적으면 투여량은 증가한다.

브레카나비어의 투여량은 본 발명의 약학 조성물 중의 브레카나비어의 양, 또는 투여되는 주어진 조성물의 양에 따라 달라진다. 높은 혈장 중 농도가 필요하면 높은 농도의 브레카나비어를 포함하는 조성물 및/또는 더 많은 조성물을 투여할 수 있다. 이것은 역으로 더 낮은 혈장 중 농도가 필요할 때 적용할 수 있다. 또한, 임의의 목적하는 혈장 중 농도를 얻기 위해 시간 간격과 투여량 조절의 조합을 선택할 수 있다.

브레카나비어의 투여량(또는 함량)은 또한 투여 횟수(즉, 각 투여 간의 시간 간격)에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 투여 횟수가 적으면 투여량은 높아진다. 이러한 모든 매개변수를 사용하여 목적하는 값의 혈장 중 농도를 얻을 수 있다.

투약요법 또한 HIV 감염의 예방 또는 치료가 예상되는지에 따라 달라진다. 치료요법의 경우에, 브레카나비어의 투여량 또는 투여 횟수, 또는 이들 모두는 브레카나비어의 혈장 중 농도가 최소혈장농도 이상을 유지하도록 선택된다. 특히, 브레카나비어의 혈장 중 농도는 약 24 ng/ml 이상, 또는 약 40 ng/ml 이상, 또는 약 50 ng/ml 이상, 또는 약 75 ng/ml 이상의 최소혈장농도 이상의 수준으로 유지된다. 브레카나비어의 혈장 중 농도는 더 높은 최소혈장농도 이상으로 유지될 수 있으며, 예를 들면 약 100 ng/ml 이상, 또는 약 150 ng/ml 이상, 또는 약 200 ng/ml 이상이다. 최소혈장농도는 EC₅₀값과 단백질 결합을 표시하는 인자 및 안전역(약 10으로 세팅할 수 있음)을 곱하여 결정할 수 있다. EC₅₀값은 야생형 HIV를 사용한 시험에서 얻을 수 있다. 또한, 이것은 Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Apr. 2007, pp. 1202-1208로부터 알려져 있다.

일 구체예에서, 브레카나비어의 혈장 중 농도는 임의의 범위내에서 유지될 수 있으며, 특히 상기한 농도들 중에서 선택된 최소혈장농도에서 출발하여 더 높은 혈장 중 농도, 예를 들면 약 100 ng/ml, 또는 약 200 ng/ml, 또는 약 500 ng/ml, 또는 약 1000 ng/ml에서 끝나는 범위에서 유지될 수 있다. 일 구체예에서, 브레카나비어의 혈장 중 농도는 약 5 내지 약 500 ng/ml, 또는 약 10 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 또는 약 10 ng/ml 내지 약 100 ng/ml, 또는 약 10 ng/ml 내지 약 50 ng/ml의 범위 내에서 유지된다.

브레카나비어의 혈장 중 농도는 낮은 농도에서 바이러스가 더 이상 충분히 억제되지 않아 추가적인 돌연변이 발생 위험이 배가될 수 있으므로 상기한 최소혈장농도 이상을 유지하여야 한다.

특히, HIV 예방의 경우에 있어서 브레카나비어의 혈장 중 농도는 치료요법과 관련하여 상기한 최소혈장농도 이상의 농도로 유지될 수 있다. 그러나, 예방에 있어서 브레카나비어의 혈장 중 농도는 더 낮은 농도, 예를 들면 약 1 ng/ml 이상, 또는 약 5 ng/ml, 또는 약 10 ng/ml의 농도로 유지할 수 있다. 브레카나비어의 혈장 중 농도는 바람직하게 이러한 최소혈장농도 이상으로 유지되어야 하는데, 왜냐하면 낮은 농도에서 약물은 더 이상 효과적일 수 없어서 HIV 감염의 위험을 증가시키기 때문이다. 브레카나비어의 혈장 중 농도는 안전역을 확보하기 위해 다소 높은 농도로 유지할 수 있다. 이러한 높은 농도는 약 24 ng/ml 이상에서 시작한다. 브레카나비어의 혈장 중 농도는 치료요법과 관련하여 상기한 범위내에 있는 농도로 유지할 수 있으나, 더 낮은 값으로 약 4 ng/ml, 또는 약 5 ng/ml, 또는 약 8 ng/ml의 혈장 중 농도를 포함한다.

특정예에서, 브레카나비어의 혈장 중 농도는 상대적으로 낮은 농도, 예를 들면 가능한 한 여기에 기재된 최소혈장농도에 가깝게 유지하는 것이 바람직할 수 있다. 이렇게 하여 투여 횟수 및/또는 각각의 투여로 투여된 브레카나비어의 양을 줄일 수 있다. 또한, 바람직하지 않은 부작용을 피할 수 있어서, 감염될 위험이 있는 건강한 사람들인 대상 개체군 대부분에서 복약 형태의 수용에 기여하므로 부작용을 견디는 것이 줄어든다. 브레카나비어의 혈장 중 농도는 예방의 경우에 상대적으로 낮은 농도로 유지될 수 있다. 다른 경우, 예를 들면 감염 위험이 높고 더 많은 횟수 및/또는 고용량이 문제가 되지 않는 경우에, 브레카나비어의 혈장 중 농도를 상대적으로 더 높은 농도로 유지하는 것이 바람직할 수 있다. 이 경우, 최소혈장농도는 HIV의 효과적인 치료를 제공하는 브레카나비어의 최저혈장농도, 예를 들면 여기서 언급된 특이적 농도와 동등할 수 있다.

예방의 경우에, 비경구적으로 투여되는 용량은 약 0.2 mg/day 내지 약 50 mg/day, 또는 0.5 mg/day 내지 약 50 mg/day, 또는 약 1 mg/day 내지 약 10 mg/day, 또는 약 2 mg/day 내지 약 5 mg/day, 예를 들면 약 3 mg/day 기준으로 계산하여야 한다. 이것은 매주 약 1.5 mg 내지 약 350 mg, 특히 약 3.5 mg 내지 약 350 mg, 특히 약 7 mg 내지 약 70 mg, 또는 약 14 mg 내지 약 35 mg, 예를 들면 약 35 mg의 용량에 해당하며, 또는 매월 6 mg 내지 약 3000 mg, 특히 약 15 mg 내지 약 1,500 mg, 보다 특별히 약 30 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 60 mg 내지 약 150 mg, 예를 들면 약 150 mg의 용량에 해당한다. 다른 투여요법에서의 용량은 일일 용량과 각 투여 사이의 날짜 수를 곱하여 용이하게 계산할 수 있다.

치료요법의 경우에, 비경구적으로 투여되는 용량은 다소 높은 농도여야 하며, 약 1 mg/day 내지 약 150 mg/day, 또는 2 mg/day 내지 약 100 mg/day, 또는 약 5 mg/day 내지 약 50 mg/day, 또는 약 10 mg/day 내지 약 25 mg/day, 예를 들면 약 15 mg/day 기준으로 계산하여야 한다. 상응하는 매주 또는 매월 투여 용량은 상기한 바와 같이 계산할 수 있다. 예방에 적용하는 경우, 투여 용량은 치료적 용법에서와 같은 용량이 사용될 수 있지만 더 적은 양일 수 있다.

일단 투여되면, 브레카나비어의 혈장 중 농도는 다소 안정적으로, 즉 제한역 내에서 움직이는 것을 확인하였다. 혈장 중 농도는 다소 정상상태 모드에 접근하거나 장기간 동안 다소 영차 방출율에 근접하는 것을 확인하였다. "정상 상태"는 대상의 혈장 중에 존재하는 약물의 양이 오랜시간을 지나면서 다소 동일한 수준으로 유지되는 상태를 의미한다. 브레카나비어의 혈장 중 농도는 일반적으로 약물이 효과적인 최소혈장농도 이하의 하락을 나타내지 않는다. "다소 동일한 수준으로 유지"란 혈장 중 농도가 허용가능한 범위 내, 예를 들면 약 ± 30 %, 또는 약 ± 20 %, 또는 약 ± 10 %, 또는 약 ± 5 %의 범위내에서 소폭으로 변동될 수 있음을 배제하지 않는다.

브레카나비어의 비경구용 제제는 적어도 2주의 시간 간격, 또는 특히 여기에서 언급된 시간 간격으로 간헐적으로 투여되며, 이것은 비경구용 제제가 브레카나비어의 중간의 추가 투여 없이 투여되는 것을 의미한다. 또는 바꾸어 말하면, 브레카나비어가 투여되지 않는 동안에, 적어도 2주의 기간으로, 또는 특히 여기에 기재된 시간 간격으로 서로 다른 특정 시점에 브레카나비어를 투여할 수 있다. 따라서, 이러한 투여 스케쥴은 간단하고, 더 적게 투여할 수 있으므로, 표준 HIV 약물치료가 직면하고 있는 "알약 부담" 문제를 현저히 감소시킨다. 그리하여 이것은 처방된 약물 치료에 대한 환자의 순응도를 개선한다.

브레카나비어의 비경구용 제제는 상기한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 시간 간격은 2 내지 3주 또는 3 내지 4주의 범위내이다. 다른 구체예에서, 시간 간격은 1 내지 2개월, 또는 2 내지 3개월, 또는 3 내지 4개월의 범위내이다. 시간 간격은 적어도 2주일 수 있으나, 또한 수 주, 예를 들면 2, 3, 4, 5, 또는 6주이거나, 1개월 또는 수 개월, 예를 들면 2, 3, 4, 5, 또는 6개월, 또는 그 이상, 예를 들면 7, 8, 9 또는 12개월일 수 있다. 일 구체예에서, 비경구용 제제는 1, 2, 또는 3개월의 시간 간격으로 투여된다.

이러한 비경구용 제제의 각 투여 사이의 긴 기간은 "알약 부담"과 순응도를 더욱 개선한다. 추가로 순응도를 개선하기 위해서 환자들에게 제제가 주별 스케쥴로 투여되는 경우 그 주의 특정일에 복약하도록 지시하거나, 월별 스케쥴의 경우에 그 달의 특정일에 복약하도록 지시할 수 있다. 브레카나비어의 비경구용 제제의 각 투여간 시간 간격은 변경할 수 있다. 예를 들면, 브레카나비어의 혈장 중 농도가 너무 낮다고 판단되는 경우, 예를 들면 이 농도가 이후에 기재된 최소혈장농도에 근접하면 간격을 줄일 수 있다. 브레카나비어의 혈장 중 농도가 너무 높다고 판단되면, 간격을 늘일 수 있다. 일 구체예에서, 브레카나비어의 비경구용 제제는 동일한 시간 간격, 예를 들면 매 2주, 매월, 또는 여기에 언급된 시간 간격마다 투여된다. 동일한 길이의 시간 간격은, 예를 들면 그 주의 동일자, 또는 그 달의 동일자에 투여되어 치료요법의 순응성에 기여하는 이점이 있다.

바람직하게 비경구용 제제는 단일 투여로 투여되며, 예를 들면 적어도 2주의 시간 간격 후 1회 주사, 예를 들면 2주 마다, 또는 1개월 마다, 또는 3개월 마다 1회 주사하여 투여된다.

브레카나비어의 혈장 중 농도는 비교적 높은 농도에 이를 수 있고 심각한 부작용을 일으키지 않으나, 브레카나비어가 심각한 부작용을 일으키는 혈장 중 농도인 최대혈장농도(또는 C_max)를 초과하지 않아야 한다. 여기서 사용된 '심각한 부작용'이란 용어는 관련 환자 개체군에서 부작용이 환자의 정상 기능에 영향을 주는 범위까지 존재하는 것을 의미한다. 브레카나비어의 C_max는 세포 에세이 시험 데이터의 외삽법 또는 임상 시험의 평가로부터 결정될 수 있으며, 바람직하게 약 1000 ng/ml의 값을 넘지 않아야 한다.

비경구용 브레카나비어 제제는 피하 또는 근육내 투여로 투여할 수 있다.

담체

본 발명은 활성성분 브레카나비어의 비경구 제제의 용도에 기초를 두므로, 담체의 특성은, 예를 들면, 비경구 투여에 적합하도록 선택되어야 할 것이다. 담체는 액체이며, 유성일 수 있으나, 대부분의 경우에 수성이다. 후자의 경우에 담체는 멸균수를 포함하지만 다른 성분들이 포함될 수 있다. 담체는 또한 공용매, 예를 들면, 알코올, 예를 들면 에탄올, 프로판올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 공용매로서 작용하는 폴리머, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 폴리에톡시화 피마자유 (크레모포 (Cremophor)^®)를 함유할 수 있다.

활성 화합물의 용해도를 향상시키기 위해, 용해도 증진 효과를 갖는 추가의 성분, 예컨대 가용화제 및 계면활성제가 브레카나비어의 비경구 제제에 가해질 수 있거나, 상기 성분은 계면활성제 및 가용화제이다. 이러한 추가 성분의 예로는 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체가 있다. 적절한 사이클로덱스트린은 α-, β-, γ-사이클로덱스트린 또는 이의 에테르 및 혼합된 에테르가 있으며, 여기서 사이클로덱스트린의 무수 글루코스 단위의 하나 이상의 하이드록시기가 C_1- ₆알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 예를 들면, 랜덤하게 메틸화된 β-CD; 하이드록시C₁ _-6알킬, 특히 하이드록시에틸, 하이드록실프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C₁ _-6알킬, 특히 카복시메틸 또는 카복시에틸; C_1- ₆알킬카보닐, 특히 아세틸로 치환된다. β-CD, 랜덤하게 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시프로필-β-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD, 특히 2-하이드록시프로필-β-CD (2-HP-β-CD)는 착화제 및/또는 가용화제로서 특히 주목할 만하다.

계면활성제 특성을 갖는 다른 이러한 성분은 폴록사머 (poloxamer)이며, 이것은 x, y 및 z의 평균값이 각각 128, 54 및 128인 폴록사머 338에 해당하는 상표명 플루로닉 (Pluronic)^®, 예를 들면, 플루로닉^® F108 하에 시판되는, 통상 일반식 HO-[CH₂CH₂O]_x-[CH(CH₃)CH₂O]_y-[CH₂CH₂O]_z-H (여기서, x, y 및 z는 다양한 값을 가질 수 있다)에 일치하는 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체이다. 다른 이러한 성분은 α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 특히 비타민 E TGPS; 상표명 트윈 (Tween)^®, 예를 들면 트윈^® 80 하에 시판되는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (폴리소르베이트로도 명명됨); 폴리에틸렌 글리콜 (PEGs), 예컨대 PEG 400이다.

브레카나비어의 비경구용 제제는 추가로 현탁화제 및 완충제 및/또는 pH 조절제, 및 임의로 보존제 및 등장화제를 포함할 수 있다. 특정 성분은 동시에 이들 2개 이상의 약제로서 기능할 수 있는데, 예를 들면, 보존제 및 완충제와 같이 작용하거나, 완충제 및 등장화제와 같이 작용한다.

완충제 및 pH 조절제는 분산액이 중성 내지 매우 약한 염기성 (pH 8.5 이하), 바람직하게는 7 내지 7.5의 pH 범위를 나타내는데 충분한 양으로 사용될 수 있다. 특정한 완충제는 약산의 염이다. 첨가될 수 있는 완충제 및 pH 조절제는 타르타르산, 말레산, 글리신, 락트산나트륨/락트산, 아스코르브산, 시트르산나트륨/시트르산, 아세트산나트륨/아세트산, 중탄산나트륨/탄산, 숙신산나트륨/숙신산, 벤조산나트륨/벤조산, 인산나트륨, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 중탄산나트륨/탄산나트륨, 수산화암모늄, 벤젠설폰산, 벤조산나트륨/벤조산, 디에탄올아민, 글루코노 델타 락톤, 염산, 브롬화수소, 리신, 메탄설폰산, 모노에탄올아민, 수산화나트륨, 트로메타민, 글루콘산, 글리세르산, 글루라트산, 글루탐산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 트리에탄올아민, 및 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.

보존제는 벤조산, 벤질알코올, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 클로르부톨, 갈레이트(gallate), 하이드록시벤조에이트, EDTA, 페놀, 클로로크레졸, 메타크레졸, 염화벤제토늄, 미리스틸-γ-피콜리늄 클로라이드, 아세트산페닐수은 및 티메로살로 구성되는 군에서 선택될 수 있는 항균제 및 산화방지제를 포함한다. 라디칼 스캐빈져는 BHA, BHT, 비타민 E 및 팔미트산아스코르빌, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 산소 스캐빈져는 아스코르브산나트륨, 아황산나트륨, L-시스테인, 아세틸시스테인, 메티오닌, 티오글리세롤, 아세톤 중아황산나트륨, 이소아스코르브산, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린을 포함한다. 킬레이트제는 시트르산나트륨, 에틸렌디아민 테트라아세트산나트륨 및 말산을 포함한다.

등장화제는 예를 들면, 염화나트륨, 덱스트로스, 슈크로스, 프럭토스, 트레할로스, 만니톨, 글리세린, 소르비톨, 자일리톨, 락토스, 황산나트륨이 있다. 현탁액은 편리하게는 등장화제의 0 내지 10% (w/v), 특히 0 내지 6%를 포함한다. 전형적인 비이온성 등장제가 바람직하며, 특히 글리세린은 전해질로서 콜로이드 안정성에 영향을 미칠 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명에 따른 용도를 위한 브레카나비어의 비경구용 제제는 유효량의 브레카나비어와 수성 담체를 포함하는 용액 형태를 가질 수 있다. 바람직하게, 가용화제 또는 계면활성제, 특히 상기한 가용화제 또는 계면활성제가 첨가된다.

또한, 브레카나비어의 이화학적 특성으로 HIV 감염의 장기 치료뿐만 아니라 HIV 감염의 장기 예방에 사용할 수 있는 마이크로입자 또는 나노입자 현탁액 제조가 가능하다는 것을 발견하였다.

"마이크로입자 또는 나노입자"란 용어는 마이크로미터 또는 나노미터 범위의 입자를 지칭한다. 입자의 크기는 피하 또는 근육내 주사에 의한 투여가 손상되거나 더 이상 가능하지 않은 최대 크기 이하여야 한다. 최대 크기는, 예를 들면 바늘 직경에 의해 및/또는 거대 입자에 대한 신체의 역반응에 의해 부과되는 제한에 따라 결정된다. 일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 나노입자 형태의 브레카나비어를 포함한다.

본 발명의 마이크로입자 또는 나노입자의 유효한 평균입자크기는 약 50 μm 이하, 또는 약 20 μm 이하, 또는 약 10 μm 이하, 또는 약 1000 nm 이하, 또는 약 500 nm 이하, 또는 약 400 nm 이하, 또는 약 300 nm 이하, 또는 약 200 nm 이하일 수 있다. 유효한 평균입자크기의 하한값은 낮아질 수 있으며, 예를 들면 약 100 nm 또는 약 50 nm이다. 일 구체예에서, 유효한 평균입자크기는 약 50 nm 내지 약 50 μm, 또는 약 50 nm 내지 약 20 μm, 또는 약 50 nm 내지 약 10 μm, 또는 약 50 nm 내지 약 1000 nm, 약 50 nm 내지 약 500 nm, 또는 약 50 nm 내지 약 400 nm, 또는 약 50 nm 내지 약 300 nm, 또는 약 50 nm 내지 약 250 nm, 또는 약 100 nm 내지 약 250 nm, 또는 약 150 nm 내지 약 220 nm, 또는 100 내지 200 nm, 또는 약 150 nm 내지 약 200 nm, 예를 들면 130 nm, 또는 약 150 nm이다.

여기서 사용된, 유효한 평균입자크기란 용어는 당업자들에게 알려진 일반적 의미를 가지며, 당업계에 공지된 입자크기 측정방법, 예를 들면 침강 장흐름분획법, 광자 상관 분광학, 레이저 회절법 또는 디스크 원심분리법 등으로 측정할 수 있다. 여기에 언급된 유효한 평균입자크기를 입자의 용적분포와 연관시킬 수 있다. 예를 들어, "약 50 μm 미만의 유효한 평균입자크기"란 입자 용적의 적어도 50%가 유효 평균의 50 μm 미만의 입자크기를 가지는 것을 의미하며, 언급된 다른 유효입자크기에 동일하게 적용된다. 유사한 방법으로, 유효한 평균입자크기를 입자의 중량분포와 연관시킬 수 있으나, 일반적으로 이것은 유효한 평균입자크기에 대해 동일하거나 대략 동일한 값을 생성한다.

본 발명의 마이크로입자 또는 나노입자 조성물은 장기간에 걸쳐서 활성성분 브레카나비어의 방출을 제공한다. 투여 후에 이러한 조성물은 체내에 머물고 지속적으로 브레카나비어를 방출하여 이 활성성분을 환자의 체내에서 장기간 유지하여 이 기간 동안 HIV 감염의 전파에 대해 항HIV 치료요법 또는 예방을 제공한다.

본 발명의 마이크로입자 또는 나노입자 조성물은 양호한 국소 내성 (tolerance)과 투여 용이성을 나타낸다. 양호한 국소 내성은 주사 부위에서 최소한의 자극 및 염증과 연관되며; 투여의 용이성은 특정 약물 제제의 용량을 투여하는데 필요한 바늘의 크기와 시간을 지칭한다. 또한, 이들은 양호한 안정성과 허용가능한 보관수명을 가진다.

본 발명의 마이크로입자 또는 나노입자는 그의 표면에 흡착된 표면개질제를 가진다. 표면개질제의 작용은 습윤제로서 및 콜로이드성 현탁액의 안정화제로서 작용하는 것이다.

일 구체예에서, 본 발명의 조성물에서 마이크로입자 또는 나노입자는 주로 결정성 브레카나비어 또는 그의 염; 및 표면개질제를 포함하며, 이들의 합쳐진 양은 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%의 마이크로입자 또는 나노입자일 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 본질적으로

(1) 표면개질제가 표면에 흡착된, 마이크로입자 또는 나노입자 형태의 브레카나비어, 또는 그의 입체이성체 또는 입체이성체 혼합물; 및

(2) 활성성분이 현탁된, 약학적으로 허용가능한 수성 담체를 포함하며;

입자들의 현탁액 형태로, 치료학적으로 유효한 양의 브레카나비어, 또는 그의 입체이성체 또는 입체이성체 혼합물을 포함하는 근육내 또는 피하 주사 투여를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

적합한 표면개질제는 공지된 유기 및 무기 약학 첨가제로부터 선택할 수 있으며, 예를 들면 다양한 폴리머, 저분자량 올리고머, 천연물 및 계면활성제가 있다. 특정한 표면개질제로는 비이온성 및 음이온성 계면활성제가 있다. 대표적인 표면개질제의 예는 젤라틴, 카제인, 레시틴, 음으로 하전된 포스포리피드의 염 또는 그의 산 형태(예를 들면, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 이노사이트, 포스파티딜 세린, 포스파트산 및 그의 염, 예를 들면 알칼리금속염, 예를 들면 그의 소듐염, 예를 들면 상표명 Lipoid™ EPG로 시판되는 제품과 같은 에그 포스파티딜 글리세롤 소듐 등), 아카시아검, 스테아르산, 염화벤즈알코늄, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들면 마크로골 에테르, 예를 들면 세토마크로골(cetomacrogol) 1000, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체; 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드성 이산화실리콘, 소듐 도데실설페이트, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 담즙염, 예를 들면 소듐 타우로콜레이트, 소듐 데속시타우로콜레이트, 소듐 데속시콜레이트; 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 마그네슘 알루미네이트 실리케이트, 폴리비닐알코올(PVA), 폴록사머, 예를 들면 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머인 Pluronic™ F68, F108 및 F127; 타일록사폴(tyloxapol); 비타민 E-TGPS(α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 특히 α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트); 폴록사민, 예를 들면 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드를 에틸렌디아민에 순차적으로 첨가하여 유도된 4작용성 블록 코폴리머인 Tetronic™ 908 (T908); 덱스트란; 레시틴; 소듐 설포숙신산의 디옥틸 에스테르, 예를 들면 상표명 Aerosol OT™ (AOT)으로 판매되는 제품; 소듐 라우릴 설페이트(Duponol™ P); 상품명 Triton™ X-200으로 입수가능한 알킬 아릴 폴리에테르 설포네이트; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(Tweens™ 20, 40, 60 및 80); 지방산의 소르비탄 에스테르(Span™ 20, 40, 60 및 80 또는 Arlacel™ 20, 40, 60 및 80); 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 상품명 Carbowax™ 3550 및 934로 판매되는 제품); 슈크로스 스테아레이트 및 슈크로스 디스테아레이트 혼합물, 예를 들면 상품명 Crodesta™ F110 또는 Crodesta™ SL-40로 입수가능한 제품; 헥실데실 트리메틸 암모늄 클로라이드(CTAC); 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 필요하다면, 2개 이상의 표면개질제를 조합하여 사용할 수 있다.

특정한 표면개질제는 폴록사머, α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 및 음으로 하전된 포스포리피드의 염 또는 그의 산 형태에서 선택된다. 더욱 특별하게 표면개질제는 Pluronic™ F108, 비타민 E TGPS, Tween™ 80, Tween™ 20, 및 Lipoid™ EPG에서 선택된다. 이러한 표면개질제를 하나 이상 사용할 수 있다. Pluronic™ F108은 폴록사머 338에 해당하며 일반적으로 화학식 HO-[CH₂CH₂O]_x-[CH(CH₃)CH₂O]_y-[CH₂CH₂O]_z-H(여기에서, x, y 및 z의 평균값은 각각 128, 54 및 128이다)에 따르는 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머이다. 폴록사머 338의 다른 상품명은 Hodag Nonionic™ 1108-F 및 Synperonic™ PE/F108이다. 일 구체예에서, 표면개질제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르와 포스파티딜 글리세롤염(특히, 에그 포스파티딜 글리세롤 소듐)의 조합물을 포함한다.

표면개질제와 관련한 브레카나비어의 최적의 상대적인 양은 선택된 표면개질제, 유효한 평균입자크기와 브레카나비어 농도로 결정된 브레카나비어 현탁액의 비표면적, (미셀(micelle)을 형성한다면) 표면개질제의 임계 미셀 농도에 따라 결정된다. 브레카나비어 대 표면개질제의 상대적 양(w/w)은 바람직하게 1 : 2 내지 약 20 : 1의 범위, 특히 1 : 1 내지 약 10 : 1의 범위, 예를 들면 약 4 : 1이다.

본 발명의 입자는 기계적 방법과 과포화용액으로부터의 제어된 침전에 의해, 또는 GAS 기술("gas anti-solvent")에서와 같이 초임계유체를 사용하거나 이러한 기술의 조합에 의해 마이크로화/입자크기 감소/나노화의 방법으로 제조할 수 있다. 일 구체예에서, 브레카나비어를 액체 분산매 중에 분산하고 그라인딩 매질 존재 하에 기계적 방법을 사용하여 브레카나비어의 입자크기를 약 50 μm 미만, 특히 약 1,000 nm 미만의 유효 평균입자크기로 감소시키는 단계를 포함하는 방법을 사용한다. 입자는 표면개질제 하에 크기를 감소시킬 수 있다.

본 발명의 입자를 제조하는 일반적인 방법은 다음을 포함한다:

(a) 마이크로미립자 형태로 브레카나비어를 수득하거나, 필요하다면 마이크로미립자화된 브레카나비어를 미분된 형태로 수득하고;

(b) 브레카나비어를 액체 매질에 첨가하여 프리믹스/전(pre)분산액을 형성하고;

(c) 프리믹스/전분산액을 그라인딩 매질 존재 하에서 기계적 방법으로 처리하여 유효 평균입자크기를 감소시키는 단계.

브레카나비어 출발물질은 유효한 평균입자크기가 마이크로미터 범위인 것을 의미하는 마이크로미립자 형태가 되어야 한다. 전분산액을 제조하기 위한 브레카나비어 활성제의 유효 평균입자크기는 체 분석에 의해 결정된 약 100 μm 미만이 바람직하다. 미분된 브레카나비어의 유효한 평균입자크기가 약 100 μm를 초과하면 브레카나비어 입자를 당업게에서 알려진 기술을 사용하는 미분방법으로 100 μm 미만의 크기로 감소시키는 것이 바람직하다.

이 후, 브레카나비어를 본질적으로 브레카나비어가 불용성인 액체 매질에 첨가하여 전분산액을 형성할 수 있다. 액체 매질 중의 브레카나비어 농도(중량/중량%)는 광범위하게 변화될 수 있으며, 선택된 표면개질제 및 다른 인자에 따라 달라진다. 조성물 중의 브레카나비어의 적합한 농도는 약 0.1% 내지 약 60%, 또는 약 1% 내지 약 60%, 또는 약 10% 내지 약 50%, 또는 약 10% 내지 약 30%, 예를 들면 약 10%, 20%, 또는 30%(이 단락 내의 각 %는 w/v이다)로 변화한다.

프리믹스는 직접 사용하여 기계적 방법을 수행하여 분산액 중의 유효 평균입자크기를 2,000 nm 미만으로 감소시킨다. 프리믹스는 볼밀을 마멸에 사용할 때 직접 사용할 수 있다. 선택적으로, 브레카나비어 및, 임의로 표면개질제는 액체 매질에 예를 들면, 롤러 밀과 같은 적합한 교반을 사용하여 균질한 분산액이 얻어질 때까지 분산시킬 수 있다.

브레카나비어의 유효한 평균입자크기를 간편하게 감소시키기 위해 적용되는 기계적 방법은 분산 밀의 형태일 수 있다. 적합한 분산 밀로는 볼 밀, 아트리토 (attritor)/마멸 밀, 진동 밀, 유성형 볼 밀, 샌드 밀과 비드 밀 등의 미디어 밀이 있다. 미디어 밀은 입자크기의 목적하는 감소를 얻기 위해 필요한 밀링 시간이 상대적으로 짧아서 바람직하다.

입자크기를 감소시키는 단계에서 그라인딩 매질은 단단한 매질, 바람직하게 3 mm 미만, 더욱 바람직하게 1 mm 미만(약 200 μm 비드)의 평균 크기를 가지는 형태의 구형 또는 미립자로부터 선택할 수 있다. 이러한 매질은 바람직하게 단기의 처리시간으로 본 발명의 입자를 제공할 수 있고 밀링 장치를 덜 마모시킨다. 그라인딩 매질의 예로는 마그네시아로 안정화되거나, 이트륨, 지르코늄 실리케이트, 유리 그라인딩 매질, 폴리머 비드, 스테인레스 스틸, 티타니아, 알루미나 등으로 안정화된 95% Zr0₂와 같은 Zr0₂가 있다. 바람직한 그라인딩 매질은 2.5 g/cm³ 이상의 밀도를 가지며, 마그네시아와 폴리머 비드로 안정화된 95% Zr0₂를 포함한다. 그라인딩 매질은 바람직하게 Zr0₂ 비드이다.

입자들은 브레카나비어 화합물을 심각하게 분해하지 않는 온도에서 크기를 감소시켜야 한다. 30 내지 40 ℃ 미만의 처리 온도, 특히 실온이 일반적으로 바람직하다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 바람직하게 약학적으로 허용가능한 수성 담체를 포함한다. 이러한 수성 담체는 임의로 다른 약학적으로 허용가능한 성분과의 혼합물 중의 멸균수를 포함한다. 후자는 주사가능한 제제로 사용하기 위한 임의의 성분을 포함한다. 이러한 성분들은 하나 이상의 현탁화제, 완충제, pH 조절제, 보존제, 등장화제 및 유사 성분들로부터 선택될 수 있다. 일 구체예에서, 성분들은 하나 이상의 현탁화제, 완충제, pH 조절제, 및 임의로 보존제 및 등장화제로부터 선택된다. 특정한 성분은 2개 이상의 약제로 동시에 작용할 수 있으며, 예를 들면 보존제와 완충제, 또는 완충제와 등장화제로 작용할 수 있다.

적합한 완충제 및 pH 조절제는 분산액이 중성 내지 매우 약한 염기성 (pH 8.5 이하), 바람직하게는 7 내지 7.5의 pH 범위를 나타내는데 충분한 양으로 사용되어야 한다. 특정한 완충제는 약산의 염이다. 첨가될 수 있는 완충제 및 pH 조절제는 타르타르산, 말레산, 글리신, 락트산나트륨/락트산, 아스코르브산, 시트르산나트륨/시트르산, 아세트산나트륨/아세트산, 중탄산나트륨/탄산, 숙신산나트륨/숙신산, 벤조산나트륨/벤조산, 인산나트륨, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 중탄산나트륨/탄산나트륨, 수산화암모늄, 벤젠설폰산, 벤조산나트륨/벤조산, 디에탄올아민, 글루코노 델타 락톤, 염산, 브롬화수소, 리신, 메탄설폰산, 모노에탄올아민, 수산화나트륨, 트로메타민, 글루콘산, 글리세르산, 글루라트산, 글루탐산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 트리에탄올아민, 및 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.

등장화제(isotonizing agent) 또는 등장제(isotonifier)는 본 발명의 약학 조성물이 등장성이 되도록 하기 위해 존재할 수 있으며, 예를 들면 당, 예를 들면 글루코스, 덱스트로스, 슈크로스, 프럭토스, 트레할로스, 락토스; 다가 당 알코올, 바람직하게 3가 또는 고급 당 알코올, 예를 들면 글리세린, 에리트리톨, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨이 있다. 선택적으로, 염화나트륨, 황산나트륨 또는 다른 적절한 무기염을 사용하여 용액이 등장성이 되도록 할 수 있다. 등장제는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 현탁액은 편리하게는 등장화제 0 내지 10% (w/v), 특히 0 내지 6%를 포함한다. 비이온성 등장제가 바람직하며, 예를 들면 글루코스는 전해질로서 콜로이드 안정성에 영향을 미칠 수 있다.

본 발명의 약학 조성물의 바람직한 특징은 투여의 용이성과 연관되어 있다. 본 발명의 약학 조성물의 점도는 주사로 투여할 수 있도록 충분히 낮아야 한다. 특히 이것은 (예를 들면, 바이알로부터)시린지에 용이하게 취해져서 미세 바늘(예를 들면, 20 G 1 ½, 21 G 1 ½, 22 G 2 또는 22 G 1 ¼ 바늘)을 통해 너무 길지 않은 기간 내에 주사될 수 있도록 설계되어야 한다. 일 구체예에서, 본 발명의 조성물의 점도는 약 75 mPa·s 이하, 또는 60 mPa·s 이하이다. 이러한 점도 이하의 수성 현탁액이 일반적으로 상기한 기준을 만족한다.

이상적으로, 본 발명에 따른 수성 현탁액은 주사되는 용량을 최소한의 브레카나비어, 특히 3 내지 40 %(w/v), 또는 3 내지 30 %(w/v), 또는 3 내지 20 %(w/v), 또는 10 내지 30 %(w/v)로 유지하기 위해 용인가능한 양의 브레카나비어를 포함할 것이다. 일 구체예에서, 본 발명의 수성 현탁액은 약 10 %(w/v)의 브레카나비어, 또는 약 20 %(w/v)의 브레카나비어, 또는 약 30 %(w/v)의 브레카나비어를 포함한다.

일 구체예에서, 수성 현탁액은 조성물의 전체 부피에 대하여 중량으로 다음을 포함한다:

(a) 3 % 내지 50 %(w/v), 또는 10 % 내지 40 %(w/v), 또는 10 % 내지 30 %(w/v)의 브레카나비어;

(b) 0.5 % 내지 10 %, 또는 0.5 % 내지 2 %(w/v)의 습윤제;

(c) 0 % 내지 10 %, 또는 0 % 내지 5 %, 또는 0 % 내지 2 %, 또는 0 % 내지 1 %의 하나 이상의 완충제;

(d) 0 % 내지 10 %, 또는 0 % 내지 6 %(w/v)의 등장화제;

(e) 0 % 내지 2 %(w/v)의 보존제; 및

(f) 주사용수(100%가 되도록 충분량).

현탁액에 pH가 약 pH 7이 되도록 임의로 일정량의 산 또는 염기를 첨가할 수 있다. 적합한 산 또는 염기는 생리적으로 허용가능한 것으로, 예를 들면 HCl, HBr, 황산, NaOH와 같은 알칼리금속 수산화물이다.

많은 경우에서 다른 HIV 저해제를 동시투여하는 것을 추천할 수 있지만 본 발명에서와 같은 브레카나비어의 투여는 HIV 감염을 치료하는데 충분할 수 있다. 다른 HIV 저해제는 바람직하게 다른 종류의 HIV 저해제이며, 특히 이것은 NRTI, NNRTI 및 융합 저해제에서 선택된다. 일 구체예에서, 동시투여되는 다른 HIV 저해제는 NNRTI이다. 우선적으로 동시투여될 수 있는 HIV 저해제는 PI를 포함하는 HAART 조합물에 사용되는 저해제들이다. 예를 들면, 2개의 추가 NRTI, 또는 NRTI 및 NNRTI를 동시투여할 수 있다. 이러한 동시투여는 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.

본 발명은 또한 HIV 감염의 치료 또는 예방용 의약으로 사용하기 위한, 여기에서 앞서 기술한 약학 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 HIV 감염의 치료 또는 예방용 의약으로 제조하기 위한, 여기에 기술된 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, HIV에 감염된 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 여기에 기술된 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

여기에서 사용된, "실질적으로"란 용어는 "완전하게"를 배제하지 않으며, 예를 들면 Y가 "실질적으로 없는" 조성물은 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요한 경우, "실질적으로"란 용어는 본 발명의 정의에서 생략할 수 있다. 수치값과 연관하여 "약"이란 용어는 수치값의 맥락에서 그 일반적 의미를 가지는 것을 의미한다. 필요한 경우, "약"이란 용어는 수치값 ±10%, 또는 ±5%, 또는 ±2%, 또는 ±1%로 대체될 수 있다. 여기에서 인용된 모든 문헌은 참조로 그 전체 내용이 포함되었다.

다음 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이에 제한되지 않아야 한다.

실시예

본 실시예는 브레카나비어 비경구 제제의 투여가 장기간 동안 안정한 혈장 중 농도를 얻는 것을 입증하기 위한 시험이다. 비경구 제제의 브레카나비어 투여량을 증가시켜서 더 높은 혈장 중 농도를 얻을 수 있다.

상이한 복약에서의 혈장 동역학을 시험하기 위해 브레카나비어를 용액 및 수성 나노현탁액 또는 마이크로현탁액으로 비경구(정맥내, 근육내 및 피하) 투여하여 약동학 시험을 수행하였다.

브레카나비어 용액의 정맥내 주사

브레카나비어를 1 mg/ml 용액(PEG400/식염수 70:30)으로 래트(n=3)에 정맥내 주사하여 이 동물들에서 브레카나비어의 혈장 동역학을 측정하였다. 혈장 샘플을 투여 후 선택된 시점에 각각의 래트에서 수집하여; 샘플을 LC/MS로 브레카나비어 농도에 대해 분석하였다. (도 1 참조)

브레카나비어를 정맥내 주사한 후, 화합물은 높은 농도를 나타내었고, 이런 이유로 작은 분포용적으로 조절되었다. 화합물은 적절한 혈장 제거로 혈장에서 효과적으로 청소되었다.

표 1: 용액의 정맥내 주사 후 래트(n=3)에서 브레카나비어의 약동학적 매개변수

브레카나비어 용액의 피하 주사

200-300 g의 Sprague-Dawley 래트 (Crl:CD^®(SD)IGS)에게 브레카나비어의 수성 용액 16 (n=4) 및 56 (n=4) mg/kg을 피하로 1회 주사하였다. 용액은 용량 투여 하루 전에 준비하였고; 브레카나비어는 수성 30 % (w/v) DMA/50 % (w/v) PEG400 용액으로 35 mg/ml로 제제화되었다. 용액의 성분은; 브레카나비어, DMA 30 % (w/v), PEG 400 50 % (w/v) 및 발열원이 없는 물이다. 이 제제에서 브레카나비어의 함량은 LC-UV를 사용하여 확인하였다. 제제 중 브레카나비어의 농도는 35 mg/ml이다.

래트의 꼬리정맥으로부터 혈액 샘플(EDTA 중의 0.3 ml)을 투여 후 1, 2, 4, 7 및 24 시간과, 추가로 3, 4, 8, 14, 29, 42 및 56 일에 수집하였다. 혈장 샘플을 LC/MS/MS에 대해 정격화된 리써치 방법으로 브레카나비어에 대해 분석하였다. 혈장 중 농도를 투여 후의 시간에 대한 함수로 플로팅하였다(도 2).

약동학 매개변수들을 WinNonlin 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 브레카나비어의 수성 용액을 래트에 피하 주사하여 적어도 8주의 지속기간을 가지는 연장된 방출 약동학 프로파일을 얻었다(도 2). 혈장 중 농도-시간 프로파일과 정맥내 및 피하 투여 간의 반감기 값의 비교로부터 고용량 용액의 피하 주사 후 브레카나비어는 체순환 내로의 화합물의 저속 흡수를 나타내는 것이 분명하였다. 16 mg/kg 용량의 평균적 절대 생체이용율은 사실상 완전하였지만(F=0.91), 더 높은 용량, 56 mg/kg (F=0.66)에 대해서는 다소 낮다.

표 2: 브레카나비어 용액을 16 및 56 mg/kg 용량으로 래트(n=4)에 1회 피하 주사한 후의 약동학 매개변수

브레카나비어 나노현탁액 및 마이크로현탁액의 근육내 및 피하 주사

브레카나비어를 25 mg/ml의 폴리소르베이트 20 비경구 및 100 mg/ml의 브레카나비어를 함유하는 수성 나노현탁액으로 제제화하였다. 나노현탁액의 성분은; 브레카나비어, 폴리소르베이트 20 비경구 2.5 % (w/v), 덱스트로스 5 % (w/v) 및 발열원이 없는 물이다. 이 제제에서 브레카나비어의 함량은 LC-UV를 사용하여 확인하였다. 제제 중 브레카나비어의 농도는 100 mg/ml이다. 입자크기 분포를 Malvern Mastersizer™로 레이저 회절을 사용하여 측정하였다. d₅₀값은 125 nm였다.

200-300 g의 Sprague-Dawley 래트 (Crl:CD^®(SD)IGS)에게 브레카나비어의 수성 나노현탁액을 50 mg/kg으로 근육내(n=4) 및 피하(n=4) 경로로 1회 주사하였다. 꼬리정맥으로부터 혈액 샘플을 투여 후 1, 7 및 24 시간과, 추가로 2, 6, 10, 13, 16, 20, 24, 27, 31, 36, 43, 48, 55 및 59 일에 수집하였다. 혈장을 분리하여 LC/MS/MS에 대해 정격화된 리써치 방법으로 브레카나비어에 대해 분석하였다. 혈장 중 농도를 투여 후의 시간에 대한 함수로 플로팅하였다(도 3). 약동학 매개변수를 WinNonlin™ 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.

브레카나비어의 수성 나노현탁액을 근육내 주사하여 56일 동안의 연장된 방출 혈장 중 농도-시간 프로파일을 얻었다. 근육내 주사한 후의 혈장 중 농도가 피하 주사한 후보다 더 높았다. 이 기간 동안 체순환 내에 방출된 양은 근육내 주사 후에 완료(F ~1)되고 피하 주사 후에 대략 절반(F ~0.5)인 것으로 추정된다. 용액의 피하 주사와 비교하여, 나노현탁액의 피하 주사가 주사 후 훨씬 더 낮은 피크 혈장 노출을 나타내는 것이 분명하였다. 또한, 나노현탁액의 피하 주사 후에, 혈장 중 농도는 약 10 ng/ml에서 장시간 동안 매우 안정되어 있어서, 혈장 중 농도가 초기 2주 이후에 계속하여 서서히 감소하는 용액과 대비된다.

브레카나비어를 25 mg/ml의 폴리소르베이트 20 비경구 및 100 mg/ml의 브레카나비어를 함유하는 마이크로로 제제화하였다. 나노현탁액의 성분은; 브레카나비어, 폴리소르베이트 20 비경구 2.5 % (w/v), 덱스트로스 5 % (w/v) 및 발열원이 없는 물이다. 이 제제에서 브레카나비어의 함량은 LC-UV를 사용하여 확인하였다. 제제 중 브레카나비어의 농도는 62.5 mg/ml이다. 입자크기 분포를 Malvern Mastersizer™로 레이저 회절을 사용하여 측정하였다. d₅₀값은 1.613 μm였다.

200-300 g의 Sprague-Dawley 래트 (Crl:CD^®(SD)IGS)에게 브레카나비어의 수성 나노현탁액을 50 mg/kg으로 근육내(n=4)로 1회 주사하였다. 꼬리정맥으로부터 혈액 샘플을 투여 후 1, 7 및 24 시간과, 추가로 2, 6, 10, 14, 16, 20, 24, 27, 31, 36, 43, 48, 55 및 59 일에 수집하였다. 혈장을 분리하여 LC/MS/MS에 대해 정격화된 리써치 방법으로 브레카나비어에 대해 분석하였다. 혈장 중 농도를 투여 후의 시간에 대한 함수로 플로팅하였다(도 3). 약동학 매개변수를 WinNonlin™ 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.

표 3: 브레카나비어 나노현탁액 및 마이크로현탁액을 50 mg/kg 용량으로 근육내 및 피하에 1회 주사한 후 브레카나비어의 약동학 매개변수

브레카나비어 나노현탁액의 래빗 근육내 주사

약 2.5 kg의 뉴질랜드 화이트 래빗에게 브레카나비어의 수성 나노현탁액을 래빗 당 50 mg을 근육내(n=5) 경로로 1회 주사하였다. 꼬리정맥으로부터 혈액 샘플을 투여 후 6 및 24 시간과, 추가로 2, 5, 8, 12, 15, 19, 22, 26, 29, 33, 36, 40, 43, 47, 50, 54, 57, 64 및 71 일에 수집하였다. 혈장을 분리하여 LC/MS/MS에 대해 정격화된 리써치 방법으로 브레카나비어에 대해 분석하였다. 혈장 중 농도를 투여 후의 시간에 대한 함수로 플로팅하였다(도 4). 약동학 매개변수를 WinNonlin™ 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.

표 4: 래빗에 브레카나비어의 트윈20 나노현탁액(100 mg/kg)을 1회 근육내 주사한 후 래빗에서의 브레카나비어의 약동학 매개변수

Claims

생체적합성을 개선하기 위해 약물 대사 및 약동학 중 하나 이상에 대해 포지티브 효과를 가지는 추가 약제인 리토나비어(ritonavir)를 포함하지 않으며 2주 내지 1년 범위의 시간 간격으로 피하 또는 근육내 주사로 투여되기 위한, 항바이러스 유효량의 브레카나비어 또는 약학적으로 허용가능한 그의 산부가염, 및 담체를 포함하는 HIV에 감염된 대상의 치료용 비경구용 제제.
제1항에 있어서, 유효량의 브레카나비어와 수성 담체를 포함하는 용액인 비경구용 제제.
제2항에 있어서, 가용화제 또는 계면활성제가 용액에 첨가된 비경구용 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 2주 내지 1개월 범위의 시간 간격으로 투여되는 비경구용 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 1개월 내지 3개월 범위의 시간 간격으로 투여되는 비경구용 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 3개월 내지 6개월 범위의 시간 간격으로 투여되는 비경구용 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 매월 1회 투여되는 비경구용 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 3개월 마다 1회 투여되는 비경구용 제제.
제1항에 있어서, 혈장 중 농도가 28 ng/ml 내지 1,000 ng/ml의 수준으로 유지되는 비경구용 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
(a) 폴록사머, α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 및 음으로 하전된 포스포리피드의 염으로 구성되는 군에서 선택되는 표면개질제가 표면에 흡착된 마이크로입자 또는 나노입자 형태의 브레카나비어 또는 그의 염; 및
(b) 상기 마이크로입자 또는 나노입자 형태의 브레카나비어 또는 그의 염이 현탁된, 약학적으로 허용가능한 수성 담체
를 포함하는 마이크로입자 또는 나노입자의 현탁액 형태로 치료학적 유효량의 브레카나비어 또는 그의 염을 포함하는 비경구용 제제.
제10항에 있어서, 브레카나비어 마이크로입자 또는 나노입자의 유효한 평균입자크기가 50 nm 내지 200 nm인 비경구용 제제.