KR20180064438A - Ｎａｓｈ-연관 간암의 치료를 위한 ｅｐ4 수용체 길항제의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인간 또는 동물에서 비알코올성 지방간염(NASH; nonalcoholic steatohepatitis)-연관 간암의 치료에 유용한 프로스타글란딘 E2 수용체 4(EP4) 길항제에 관한 것이다. 본 방법은 화합물 A, 화합물 B 또는 화합물 C 중 하나 이상 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 EP4 길항제(들)로서 투여하는 단계를 포함한다. 본 방법은 EP4 길항제(들)를 포함하는 약제학적 조성물을 포함할 수 있으며, 하나 이상의 다른 활성제 및/또는 치료법을 포함할 수 있다.

Description

ＮＡＳＨ-연관 간암의 치료를 위한 ＥＰ4 수용체 길항제의 용도
본 발명은 비알코올성 지방간염(NASH; nonalcoholic steatohepatitis)-연관 간암의 치료에 사용하기 위한 프로스타글란딘 E2 수용체 4(EP4) 길항제에 관한 것이다. NASH-연관 간암의 치료 방법은 EP4 길항제(이하, "본 발명의 화합물")로서 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]-벤조산(이하, "화합물 A"), 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산(이하, "화합물 B") 또는 3-[2-(4-{2-에틸-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]우레아(이하, "화합물 C") 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 중 임의의 하나의 물질을 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 치료 방법은 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 하나 이상의 다른 활성제 및/또는 치료법과 조합하여, NASH-연관 간암을 앓고 있는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 치료 방법은 또한, NASH-연관 간암의 종양 조직에서 특정한 면역 세포들의 기능 및/또는 이들의 분포를, 본 발명의 화합물을 포함하는 EP4 길항제에 의해 조절하는 치료법을 포함한다. 나아가, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 또는 키트에 관한 것이다. 이하, "본 발명의 화합물"은 화합물 A, 화합물 B 및 화합물 C 중 임의의 하나를 각각 단독으로, 또는 이들 화합물들 중 임의의 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 포함한다.
비알코올성 지방간질환(NAFLD; nonalcoholic fatty liver disease)은 미국에서 성인 집단의 추정 유병률이 30% 내지 40%에 이르는 만성 간질환의 가장 흔한 원인이다. NAFLD 환자 중 단지 5% 내지 20%만이 일반적으로 비알코올성 지방간염 (NASH)에 대한 조직병리학적 기준을 충족하는 것으로 사료되지만, 이는 여전히, 간경변으로 진행될 위험이 높은 집단의 2% 내지 5%의 전국적 유병률로 해석된다. 간경변은 그 자체가 간세포암종(HCC)을 포함한 간암에 대한 충분한 위험 인자이다. 비만 또한, 비만인 사람에서 HCC의 위험도가 90% 증가한 것을 보여주는 코호트 연구의 메타-분석을 근거로, HCC의 발병 위험도에 기여하는 것으로 보인다. 이는 부분적으로, 선진국에서 HCC의 성장 속도(growing rate), 및 지난 20년 동안 미국에서 HCC의 연견 발생률의 80% 증가를 설명할 수 있다(NPL 1: Torres et al., Semin Liver Dis., 2012, 32(1): 30-38).
HCC가 비경변성(noncirrhotic) NASH를 앓고 있는 환자에서 발생하는 것으로 나타났다는 사실은 더욱 경각심을 불러 일으킨다. 점증적으로, 발생률을 수득하기 위해서는 더 큰 전향적 연구가 필요하긴 하지만, 이러한 데이터는, HCC가 경변성(cirrhotic) NASH 환자에서보다 비경변성 NASH 환자에서 더 많이 발생할 수 있다는 강한 증거를 제공한다. NASH와 간암 사이의 연결 관계는 잘 구축되어 있다. 대규모 사례 연구는, 간경변의 배경 없이 HCC가 발병할 수 있는, 대사 증후군이 공존해 있는 노령의, 주로 남성 환자의 특정한 표현형을 나타내었다. 이를 초래하는 것으로 알려진 복잡한 병리생리학적 메커니즘들 중 일부가 기재되어 있으나, NASH 촉진 과정과 종양형성(oncogenic) 과정 사이의 상호작용 및 중복에 관한 전반적인 이해는 여전히 성장중에 있다(NPL 1).
간염 및 HCC의 주요 원인은 하기의 2개 범주로 나눌 수 있다: (1) B형 간염 바이러스(HBV) 및 C형 간염 바이러스(HCV)에 의한 감염, 및 (2) 대사적 원인, 예컨대 알코올 소비 및 NAFLD. 일반적으로, 만성 바이러스 감염-매개 간염은 가장 흔한 간염 원인이고, 뒤이어 알코올성 간질환 및 NAFLD가 있다. 바이러스 감염-매개 간염의 약물 치료법은 이미 구축되어 있으며, 인터페론 알파 및 뉴클레오타이드 유사체를 사용한 항-바이러스 치료법이 보편적으로 처방된다. 한편, NAFLD, NASH 및 간암과 연관된 질병의 약물 치료법은, 질병 자체가 최근에야 인지되었기 때문에 아직 구축되지 못하였다.
비만은 세계적인 건강상의 문제가 되었으며, 당뇨병, 심혈관질환 및 몇몇 유형의 암의 위험도를 증가시키는 것으로 공지되어 있다. 비만-연관 암 중에서, 간암이 역학적 연구를 기반으로 비만과 강한 관계가 있는 것으로 나타났다(NPL 2: Bhaskaran et al., Lancet, 2014, 384: 755-765; NPL 3: Calle and Kaaks, Nature Reviews Cancer, 2004, 4: 579-591; 및 NPL 4: Calle et al., New England J. Med., 2003, 348(17): 1625-1638). HCC에 대한 가장 흔한 위험 인자는 HBV 또는 HCV에 의한 장기간 감염이다(NPL 5: El-Serag, New England J. Med., 2011, 365: 1118-1127; 및 NPL 6: Marengo et al., Annual Review of Medicine, 2016, 67: 103-117). 그러나, 비만-연관 NAFLD 및 NASH는 최근에야 간암에 대한 위험 인자로서 출현하였다(NPL 6; NPL 7: Michelotti et al., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2013, 10: 656-665; 및 NPL 8: Streba et al., World J. Gastroenterology, 2015, 21(14): 4103-4110). 현재로서는 NAFLD, NASH 및 NASH-연관 간암에 대한 이용 가능한 치료법이 존재하지 않는다. 따라서, NASH-연관 간암에 대한 치료법을 개발하는 것이 시급이 요망되고 있다.
프로스타글란딘은 통증, 열, 및 염증과 연관된 다른 증상들의 매개자이다. 프로스타글란딘 E2(PGE2)는 염증 질환에서 발현되는 주요한 에이코사노이드이다. PGE2는 또한, 다양한 생리학적 및/또는 병리학적 질환들, 예컨대 통각 과민증, 자궁 수축, 소화기 연동운동, 의식(awakeness), 위산 분비 억제, 혈압, 혈소판 기능, 골 대사, 혈관싱생 및 암세포 성장, 침범 및 전이 등에 연관이 있다. 비-특허 참조문헌은 프로스타노이드 수용체의 특징, 치료법과의 관계, 및 가장 일반적으로 사용되는 선택적인 효능제(agonist) 및 길항제를 개시하고 있다(예를 들어, NPL 9: Konya et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013, 138: 485-502; 및 NPL 10: Yokoyama et al., Pharmacol. Rev., 2013, 65: 1010-1052 참조).
PGE2는 다양한 유형의 암의 암 조직에서 고도로 발현되는 것으로 보고되어 있으며, 또한 PGE2는 환자의 암 및 질병 상태의 개시, 성장 및 발달과 상관관계가 있는 것으로 언급되어 있다. 일반적으로, PGE2는 세포 증식 및 세포 사멸(세포자멸사)의 활성화와 관계가 있고, 암세포 증식, 질병 진행 및 암 전이의 과정들에서 중요한 역할을 하는 것으로 받아들여진다(예를 들어, NPL 9; 및 NPL 10 참조).
4개의 PGE2 수용체 하위유형들, EP1, EP2, EP3 및 EP4가 존재하며, 이들은 서로 다른 약물학적 특성들을 나타낸다. EP4 수용체 하위유형은, 7개의 막관통 도메인들을 가진 수용체로서 공지된 G 단백질-커플링된 수용체 하위패밀리에 속한다. 이에, EP4는 cAMP 신호-매개 기능을 자극함으로써 생물학적 사건들에서 유의한 역할을 한다. 약물학적 연구의 측면에서, EP4 수용체 길항제 활성을 가진 화합물에 대한 몇몇 조사들이 수행되었으며, EP4 수용체-선택적 길항제가 공지되어 있다(NPL 9).
암에서 EP4 수용체의 역할에 관하여, 몇몇 비-특허 문헌(예를 들어, NPL 10; 및 NPL 11: Ma et al., Oncoimmunology, 2013, 2(1): e22647) 및 특허 문헌(PTL 1: 미국 특허 8,921,391 B2)은 동물 종양 모델에서 EP4 수용체 길항제를 사용한, 결장암, 유방암, 위암, 폐암, 전립선암 및 다른 유형의 암들의 성장 저해 및/또는 전이를 언급하고 있다. 일부 특허 문헌들(예를 들어, PTL 2: WO2015/179615 A1 및 PTL 3: US2015/0004175 A1)은, EP4 수용체 길항제의 치료 효능 또는 EP4 신호전달의 저해가 종양 성장의 저해를 초래함을 보여준다. 더욱이, 다른 항암 치료법 또는 방사선 치료법과 조합된 EP4 신호 저해는 각각의 단독치료법과 비교하여 부가적인 이득을 보여준다(PTL 2 참조).
간암에서 EP4 수용체의 역할은 최근, 비-특허 문헌에 보고되어 있다. PKA/CREB 활성화를 통한 PGE2/EP4 수용체 신호전달은 c-Myc 발현을 상향조절하였으며, 시험관내에서 HCC 세포의 세포 성장을 촉진하였다(NPL 12: Xia et al., Oncology Reports, 2014, 32: 1521-1530). PGE2는 또한, 시험관내 및 생체내 실험에서 간 성상 세포-유도 골수(myeloid)-유래 억제자 세포(MDSC) 축적을 촉진하였으며, 이러한 축적은 간암의 성장을 자극하는 것으로 제안되었다(NPL 13: Xu et al., Oncotarget, 2016, 7(8): 8866-8878). 이러한 문헌은, PGE2/EP4 신호전달이 간암 성장에서 어느 정도의 역할을 할 수 있음을 가리켰다. 그러나, 이들 참조문헌은 동물에서 PGE2/EP4 신호 저해를 통한 간암 억제는 언급하고 있지 않다. PGE2/EP4 수용체 신호전달 단독(또는 PD-1 항체와의 조합)의 억제는 CD8+ T 세포(CTL)의 기능적 활성을 복구시킨다(NPL 14: Chen et al., Nature Medicine, 2015, 21(4):327-334; 및 PTL 3). 이들 참조문헌은, EP4 신호 저해가 숙주의 CTL 활성의 활성화를 매개하지만, EP4 신호 저해 또는 EP4 길항제 활성이 HCC 성장 및/또는 전이에 효능을 가진다는 직접적인 증거는 존재하지 않는다.
미국 특허 8,921,391 B2(PTL 1)는, 동물 종양 모델에서 위암, 폐암, 전립선암 및 다른 유형의 암들에서 화합물 A, B 및/또는 C의 항종양 효능을 언급하고 있다. 이 특허에서, 간암에 관한 임의의 실험예가 제공되어 있지 않으며, 간암은 어떤 청구항에서도 보이지 않는다. 부가적으로, 이 특허는 "비알코올성 지방간염 (NASH)-연관" 간암의 치료를 개시하고 있지 않으며, NASH 또는 NAFLD에 관한 어떠한 정보도 개시하고 있지 않다.
2015년에, 간암, 특히 만성 바이러스-감염 관련 질병, 예컨대 HBV 및 HCV-매개 간질환 치료법에서 PGE2/EP4 신호 저해의 결정적인 우려가 보고되었다. PGE2/EP4 신호의 저해는 동물 모델에서 바이러스-특이적 CD8+ T 세포(CTL)에서 PD-1 발현의 유의한 유도 또는 활성화를 유발한다(NPL 14). CTL 상에서 PD-1 발현의 증가는 바이러스 감염에 대해 T 세포에 의해 매개되는 중요한 면역학적 기능의 억제를 강하게 제시한다. 따라서, 만성적으로 HBV- 또는 HCV-감염된 간암의 경우, CTL 상에서 PD-1 발현의 증가는 바이러스 팽창(viral expansion)의 자극, 및 종양 발생 및 성장을 유발해야 한다. 종양 성장 및 발생에서 PD-1 발현 증가가 CTL에 미치는 영향은, 최근의 임상적 암 치료법에서 이들의 저해제(예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 면역 체크포인트 저해제(immune checkpoint inhibitor))의 놀라운 효능에 의해 명백하게 나타났다. 이에, 이러한 연구는, 간암 치료에서 PGE2/EP4 신호 저해에 의해 종양 성장이 증가할 위험도에 대한 일반적인 염려를 초래하였다(NPL 14). 따라서, PGE2/EP4 신호 저해는 PD-1 발현을 활성화시킬 것으로 예상되었으며, 이러한 PD-1 발현의 활성화는 바이러스 감염에 대한 면역학적 반응을 억제하여, 바이러스 발생 및 간암 발병을 촉진할 것이다.
간암 치료법에서 EP4 신호 저해에 대한 부정적인 염려의 측면에서, 본 발명자들은 예상치 못하게도, NASH-연관 간암에서 유의한 항종양 효과, 및 CD8+ T 세포(CTL) 상에서의 PD-1 발현의 억제를 확인하였다. 이는, 동물 모델에서 단독치료법 및 또 다른 약물과의 조합 치료법에서 EP4 길항제에 대한 바이러스-연관 간암 모델에서 PD-1 발현에 대한 결과와 대조적이다. NASH-연관 간암은 바이러스 감염-연관 간암과 상이한 원인들을 가진다. 현재까지, NASH-연관 간암의 치료를 위한 치료법에서, EP4 길항제 활성을 포함하여 EP4 메커니즘을 지지하는 어떠한 증거도 존재하지 않는다. 더욱이, 당업계에서는, NASH-연관 간암의 치료에서 EP4 수용체와 임의의 다른 치료법의 조합 치료법의 효능에 관한 증거도 개시되어 있지 않다. 이에, NASH-연관 간암에서 EP4 길항제의 사용은 당업계를 능가하여 예상치 못한 것이다.
{PTL 1} 미국 특허 8,921,391 B2 {PTL 2} WO 2015/179615 {PTL 3} US 2015/0004175 A1
{NPL 1} Torres et al., Semin Liver Dis., 2012, 32(1): 30-38 {NPL 2} Bhaskaran et al., Lancet, 2014, 384: 755-765 {NPL 3} Calle and Kaaks, Nature Reviews Cancer, 2004, 4: 579-591 {NPL 4} Calle et al., New England J. Med., 2003, 348(17): 1625-1638 {NPL 5} El-Serag, New England J. Med., 2011, 365: 1118-1127 {NPL 6} Marengo et al., Annual Review of Medicine, 2016, 67:103-117 {NPL 7} Michelotti et al., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2013, 10: 656-665 {NPL 8} Streba et al., World J. Gastroenterology, 2015, 21(14): 4103-4110 {NPL 9} Konya et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013, 138: 485-502 {NPL 10} Yokoyama et al., Pharmacol. Rev., 2013, 65: 1010-1052 {NPL 11} Ma et al., Oncoimmunology, 2013, 2(1): e22647 {NPL 12} Xia et al., Oncology Reports, 2014, 32:1521-1530 {NPL 13} Xu et al., Oncotarget, 2016, 7(8): 8866-8878 {NPL 14} Chen et al., Nature Medicine, 2015, 21(4): 327-334 {NPL 15} Ohtani et al., Cancer Research, 2014, 74: 1885-1889 {NPL 16} Fuertes et al., J. Exp. Med., 2011, 208: 2005-2016 {NPL 17} Salmon et al., Immunity, 2016, 44: 924-938 {NPL 18} Zelenay et al., Cell, 2015, 162: 1257-1270
상기 고찰된 바와 같이, 비만은 세계적인 건강상의 문제이고, 몇몇 유형의 암들의 위험도를 증가시키는 것으로 공지되어 있다. 비만-연관 간암은 HBV 또는 HCV에 의한 장기간 감염에 의해 매개되는 HCC와 상이한 원인성 위험 인자(causative risk factor)를 가진다. 간암은 역학적 연구를 기반으로, 비만과 강한 관계를 갖는 것으로 나타나 있다. 나아가, 비만-연관 NAFLD 및 NASH는 최근에야 간암에 대한 위험 인자로서 출현하였다. 그 결과, 비만- 및/또는 NASH-연관 간암의 발병을 매개하는 정확한 분자 메커니즘, 뿐만 아니라 이들 질병의 치료법이 시급이 요망되고 있다. PGE2/EP4 신호 저해에 의한 만성 HBV- 및 HCV-감염 간암의 치료는, CTL 상에서의 PD-1 발현을 증가시킴으로써 간암 진단을 증가시키는 것으로 예상되었다. 그 결과, EP4 신호 저해를 통한, 간암, 예컨대 만성 바이러스-감염 간암뿐만 아니라 알코올성, NAFLD 및 NASH-연관 간암의 치료에 대한 염려가 존재하였다.
본 발명의 목적은 EP4 수용체 길항제를 단독으로 또는 이용 가능한 치료법과 조합하여 사용하는, NASH-연관 간암의 치료 방법을 제공하는 것이다. 이 목적을 달성하는 데 있어서, 본 발명자들은, 하기의 3개의 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염들이 각각, 입증된(validated) 마우스 모델에서 비만-유도 NASH-연관 간암의 성장 및 발병을 급격하게 저하시키는 것을 발견하였다:
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]-벤조산 (화합물 A),
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산 (화합물 B), 및
3-[2-(4-{2-에틸-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]우레아 (화합물 C).
이에, 본 발명은, 본 발명의 화합물이 EP4-선택적 길항제 활성을 가지며, 마우스 모델에서 비만-유도 NASH-연관 간암의 성장 및 발병을 저해하였다는 발견을 기반으로 한다. 이는 세계에서, EP4 길항제가 비만-유도 NASH-연관 간암에 대해 치료 효능을 갖는다는 최초의 발견이다. 더욱이, 본 발명자들은, EP4 길항제와 PD-1 항체의 조합에 의한 NASH-연관 간암의 치료가 각각의 약물의 단독치료법을 이용한 치료와 비교하여 더 높은 효능의 상승작용 효과를 보여준다는 것을 발견하였다.
구체적으로, 본 발명은 하기와 같다:
[1] 약제학적 유효량의 EP4 길항제를 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, NASH-연관 간암의 치료 방법.
[2] [1]에 있어서, 약제학적 유효량의 상기 EP4 길항제를 제2 활성제, 항종양 치료법 또는 둘 다와 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함하는, NASH-연관 간암의 치료 방법.
[3] [2]에 있어서, 상기 제2 활성제가 면역 체크포인트 저해제 또는 PD-1 저해제인, NASH-연관 간암의 치료 방법.
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 상기 EP4 길항제가
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]-벤조산 (화합물 A),
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산 (화합물 B), 및
3-[2-(4-{2-에틸-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]우레아 (화합물 C)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, NASH-연관 간암의 치료 방법.
[5] 항종양 면역 기능을 활성화시킬 수 있는 DC인 CD103+ DC를 증가시키는 단계로서, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에서 수행되는 단계,
항종양 면역 기능을 억제하는 Foxp3+ Treg 세포를 감소시키는 단계로서, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에서 수행되는 단계,
CD8+/Treg 집단 비율을 증가시키는 단계로서, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에서 수행되는 단계,
활성화된 CD8+ T 세포(CD69+ 세포)의 집단을 증가시키는 단계로서, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에서 수행되는 단계, 및
CD8+ T 세포에서 PD-1 발현을 감소시키는 단계로서, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에서 수행되는 단계
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단계로 구성된 치료 방법으로서,
상기 방법은 NASH-연관 간암 치료용의 약제학적 유효량의 EP4 길항제를 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
[6] [5]에 있어서, 약제학적 유효량의 상기 EP4 길항제를 제2 활성제, 항종양 치료법 또는 둘 다와 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 치료 방법.
[7] [5] 또는 [6]에 있어서, 상기 제2 활성제가 면역 체크포인트 저해제 또는 PD-1 저해제인, 치료 방법.
[8] [5] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 상기 EP4 길항제가
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]-벤조산 (화합물 A),
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산 (화합물 B), 및
3-[2-(4-{2-에틸-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]우레아 (화합물 C)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 치료 방법.
[9] EP4 길항제 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 희석제 또는 담체를 포함하는, NASH-연관 간암 치료용 약제학적 조성물.
[10] [9]에 있어서, 제2 활성제 및/또는 항종양 항생제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
[11] [9] 또는 [10]에 있어서, 상기 EP4 길항제가
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]-벤조산 (화합물 A),
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산 (화합물 B), 및
3-[2-(4-{2-에틸-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]우레아 (화합물 C)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물.
[12] 인간 또는 동물의 NASH-연관 간암을 치료하기 위한, EP4 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
[13] [12]에 있어서, 상기 EP4 길항제가 제2 활성제, 항종양 치료법 또는 둘 다와 조합하여 사용되는, 용도.
[14] [12] 또는 [13]에 있어서, 상기 EP4 길항제가
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]-벤조산 (화합물 A),
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산 (화합물 B), 및
3-[2-(4-{2-에틸-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]우레아 (화합물 C)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 용도.
[15] 인간 또는 동물의 NASH-연관 간암 치료용 약제의 제조에서, EP4 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
[16] [15]에 있어서, 상기 EP4 길항제가 제2 활성제, 항종양 치료법 또는 둘 다와 조합하여 사용되는, 용도.
[17] [15] 또는 [16]에 있어서, 상기 EP4 길항제가
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]-벤조산 (화합물 A),
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산 (화합물 B), 및
3-[2-(4-{2-에틸-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]우레아 (화합물 C)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 용도.
따라서, 본 발명의 화합물은 NASH-연관 간암의 치료를 받아야 하는 환자에게 유용하다.
EP4 길항제 화합물 A는 비만-유도 NASH-연관 마우스 간암 모델에서 간 종양 발병을 저해한다(NPL 15: Ohtani et al., Cancer Research, 2014, 74:1885-1889).
도 1
도 1은 7,12-다이메틸벤즈(아)안트라센("DMBA")을 이용하여 치료하고, 고지방 식이요법(HFD; high fat diet)을 공급함으로써 발생된 마우스 모델 시간표를 도시하고 있다. 화합물 A를 19주령 내지 30주령의 마우스에게 매일 투여한 다음, 안락사시켰다("Eut").
도 2
도 2는 비히클-처리된 마우스(좌측) 및 화합물 A-처리된 마우스(우측)로부터 단리된 간의 거시적인 사진이다. 이러한 마우스 모델에서, PGE2 수용체가 아닌 EP4의 발현이 종양 조직에서 유의하게 상향조절되었다. 화합물 A 또는 비히클(각각, n=5)을 19주령 내지 30주령의 마우스에게 매일 처리하였다. 화살표는 간세포암종(HCC)을 식별한다.
도 3
도 3은 평균 간 종양 수 및 상대적인 크기 분포(>6 mm, 2 - 6 mm, ≤2 mm로 분류됨)를 도시하고 있다. "NS"는 유의하지 않음을 의미한다. 화합물 A를 이용한 처리는 비히클-처리된 마우스와 비교하여 간에서 종양 수를 유의하게 저해하였다. 6 mm보다 큰 종양 콜로니는 화합물 A 치료법 후, 완전히 사라졌다.
도 4
도 4는 30주령에서 비히클-처리군 및 화합물 A-처리군의 평균 체중을 도시하고 있다. 데이터는 평균 ± SD로 표시되어 있다. 화합물 A를 매일 처리한 것은 마우스의 체중에 영향을 미치지 않았다. 따라서, 화합물 A는 마우스의 체중 손실 없이, 간암 발병의 유의한 저해를 나타내었다.
도 5
도 5a는 비히클-처리된 마우스 또는 화합물 A-처리된 마우스 사이에서 면역 세포의 유세포분석을 도시하고 있다. 총 CD11chi MHC 클래스 II(MHC II)hi, CD11b+ CD11chi MHC IIhi 또는 CD103+ CD11chi MHC IIhi 세포의 퍼센트를 유세포분석에 의해 분석하였다. 데이터는 평균 ± SD로 표시되어 있다.
도 5b는 비히클-처리된 마우스(좌측) 및 화합물 A-처리된 마우스(우측)의 간의 CD11chi MHC 클래스 IIhi 세포 구획에서 CD11b 및 CD103 발현의 도트 플롯(dot plot)을 도시하고 있다. 플롯 내의 숫자는 지시된 게이트 내의 세포의 퍼센트를 가리킨다.
CD11chi MHC 클래스 IIhi 수지상 세포(DC) 및 CD11b+ DC의 빈도는 화합물 A의 처리에 의해 변하지 않았다. 항암 면역 반응에 필수적인 DC인 CD103+ DC의 집단은 화합물 A-처리군에서 증가되었다.
도 6
도 6a는 유세포분석에 의해 분석된 CD3+ CD4+ Foxp3+, CD3+ CD4+ Foxp3-, CD3+ CD8+ 세포의 퍼센트를 도시하고 있다. CD4+ Foxp3+ Treg에 대한 CD8+ T 세포의 비율을 계산하였다. 데이터는 평균 ± SD로 표시되어 있다. NS = 유의하지 않음, *p <0.05, **p < 0.01.
도 6b는 비히클-처리된 마우스(좌측) 및 화합물 A-처리된 마우스(우측)의 간의 CD4+ T 세포 구획에서 Foxp3 발현의 도트 플롯을 도시하고 있다. 플롯 내의 숫자는 지시된 게이트 내의 세포의 퍼센트를 가리킨다.
CD4+Foxp3- T 세포가 아니라 CD4+Foxp3+ 조절 T 세포(Treg)의 빈도가 화합물 A의 처리에 의해 유의하게 감소하였다. 또한, CD8+ T 세포의 빈도는 변하지 않았더라도, Treg에 대한 CD8+ T 세포의 비율이 화합물 A-처리된 마우스에서 증가하였다.
도 7
도 7a에서, CD69+ CD8+ 세포의 퍼센트를 유세포분석에 의해 분석하였다(*p <0.05, **p < 0.01).
도 7b는 비히클-처리된 마우스(좌측) 및 화합물 A-처리된 마우스(우측)의 간의 CD8+ T 세포 상에서의 CD69 발현의 히스토그램을 도시한 것이다. 히스토그램 내의 숫자는 CD69+ 세포의 퍼센트를 가리킨다.
활성화 마커 CD69를 발현하는 CD8+ T 세포의 수는 화합물 A-처리된 마우스의 간에서 유의하게 증가하였다. 이러한 결과는, 화합물 A의 처리가 종양 조직에서 CD8+ T 세포의 기능을 활성화시킴을 가리킨다.
도 8
도 8a에서, PD-1+ CD8+ 세포의 퍼센트를 유세포분석에 의해 분석하였다(*p <0.05, **p < 0.01).
도 8b는 비히클-처리된 마우스(좌측) 및 화합물 A-처리된 마우스(우측)의 간의 CD8+ T 세포 상에서의 PD-1 발현의 히스토그램을 도시한 것이다. 히스토그램 내의 숫자는 PD-1+ 세포의 퍼센트를 가리킨다.
화합물 A의 투여는 종양 미세환경에서 T 세포 상의 중요한 저해 수용체인 프로그래밍된 세포 사멸-1(PD-1)을 발현하는 CD8+ T 세포의 수를 유의하게 감소시켰다.
NASH-연관 간암의 치료에 유용한 본 발명의 화합물은
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]-벤조산 (화합물 A),
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산 (화합물 B), 및
3-[2-(4-{2-에틸-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]우레아 (화합물 C),
또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 화합물은 또한, 이의 용매화물, 복합체, 다형체(polymorph), 전구약물, 이성질체 및 동위원소-표지 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 WO 2005/021508에 개시되어 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염으로는 이의 산 부가염 및 염기 염이 있다. 적합한 산 부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로는, 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/다이하이드로겐 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이 있다.
적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로는, 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 디올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 있다.
적합한 염에 관한 리뷰를 위해서는, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)를 참조한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 화합물의 용액을 적절하다면 요망되는 산 또는 염기와 혼합함으로써 쉽게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전될 수 있고, 여과에 의해 수합될 수 있거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염 중 이온화도는 완전히 이온화되는 정도부터 거의 비-이온화되는 정도까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 본원에서 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하는 데 사용된다.
클라스레이트(clathrate), 약물-숙주 포접(inclusion) 복합체와 같은 복합체가 본 발명의 범위 내에 포함되며, 여기서, 상기 언급된 용매화물과는 대조적으로, 약물 및 숙주는 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양으로 존재한다. 또한, 2개 이상의 유기 및/또는 무기 구성성분들을 함유하는 화합물의 복합체가 포함되며, 이는 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있다. 생성된 복합체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 복합체에 관한 리뷰를 위해서는, J. Pharm. Sci., 64(8):1269-1288 by Haleblian (August 1975)을 참조한다.
이하, 본 발명의 화합물에 관한 모든 참조들은 이의 염, 용매화물 및 복합체, 및 이의 염의 용매화물 및 복합체에 관한 참조를 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 이하 정의된 바와 같은 이의 다형체, 전구약물 및 이성질체(광학, 기하 및 호변 이성질체를 포함함) 및 본 발명의 방사성-표지 화합물을 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 모든 다형체들을 포함한다.
본 발명의 화합물의 소위 "전구약물" 또한, 본 발명의 범위에 포함된다. 따라서, 그 자체로는 약물학적 활성이 거의 없거나 또는 전혀 없을 수 있는 본 발명의 화합물의 소정의 유도체는 체내에 또는 신체 상으로 투여되었을 때, 요망되는 활성을 가진 본 발명의 화합물들 중 임의의 하나의 식을 가진 화합물로 예를 들어 가수분해 절단에 의해 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로 지칭된다. 전구약물의 사용에 관한 추가의 정보는 "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) 및 "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)에서 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은 예를 들어 "Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)에 기재된 바와 같이, 예를 들어 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 당업자에게 "전구-모이어티(pro-moiety)"로 공지된 소정의 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 예로는,
(i) 본 발명의 화합물이 카르복실산 관능기(-COOH), 이의 에스테르를 함유하는 경우, 예를 들어 하이드로겐을 (C1-C8)알킬로 대체;
(ii) 본 발명의 화합물이 알코올 관능기(-OH), 이의 에테르를 함유하는 경우, 예를 들어 하이드로겐을 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 대체; 및
(iii) 본 발명의 화합물이 1차 또는 2차 아미노 관능기(-NH2 또는 -NHR, 여기서 R은 H가 아님), 이의 아미드를 함유하는 경우, 예를 들어 1개 또는 2개의 하이드로겐을 (C1-C10)알카노일로 대체
가 있다.
상기 예들 이외의 치환기의 추가적인 예들이 당업자에게 공지되어 있으며, 상기 언급된 참조문헌들에서 확인할 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 그 자체로, 본 발명의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
하나 이상의 비대칭성 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 알케닐기 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우, 기하학적 cis/trans(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 화합물이 예를 들어 케토기, 옥심기 또는 방향족 모이어티를 함유하는 경우, 호변 이성질체화("호변이성 현상(tautomerism)")가 발생할 수 있다. 단일 화합물이 1개 초과의 유형의 이성질체화를 나타낼 수 있는 것으로 보인다.
2개 초과의 유형의 동등한 이성질체화를 나타내는 화합물을 포함하여 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하이성질체 및 호변이성질체 형태들, 및 이들의 하나 이상의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 산 부가염 또는 염기 염이 포함되며, 여기서, 반대 이온은 광학적으로 활성이고, 예를 들어 D-락테이트 또는 L-라이신, 또는 라세미체, 예를 들어 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 있다.
cis/trans 이성질체는 당업자에게 잘 공지된 종래의 기술들, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정에 의해 분리될 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 종래의 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해(resolution)를 포함한다.
대안적으로, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학적 활성 화합물, 예를 들어 알코올과 반응할 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우, 산 또는 염기, 예컨대 타르트산 또는 1-페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체 중 하나 또는 둘 다는 당업자에게 잘 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)는, 0 내지 50 (w/w)% 이소프로판올, 전형적으로 2 내지 20 (w/w)% 및 0 내지 5 (w/w)%의 알킬아민, 전형적으로 0.1 (w/w)% 다이에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 구성된 이동상을 가진 비대칭성 수지 상에서의 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상이성질체적으로-농화된 형태로 수득될 수 있다.
입체이성질체성 복합물(conglomerate)은 당업자에게 공지된 종래의 기술에 의해 분리될 수 있다(예를 들어, Stereochemistry of Organic Compounds by E L Eliel (Wiley, New York, 1994) 참조).
본 발명은 본 발명의 모든 약제학적으로 허용 가능한 동위원소-표지된 화합물들을 포함하며, 여기서, 하나 이상의 원소는 동일한 원자 번호를 가지지만 자연상에서 통상적으로 확인되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 대체된다.
본 발명의 화합물에 포접되기에 적합한 동위원소의 예로는, 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P 및 황의 동위원소, 예컨대 35S가 있다.
본 발명의 소정의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 혼입한 화합물은 진단, 증상의 완화, QOL의 개선 및 예방을 포함한 암 치료법과 연관된 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 트리튬(tritium), 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C가 특히, 이들의 용이한 혼입 및 용이한 검출 수단의 측면에서 이러한 목적에 유용하다.
듀테륨(deuterium), 즉 2H와 같이 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 소정의 치료법 이점들, 예를 들어 생체내에서의 증가된 반감기 또는 감소된 용량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유(occupancy)를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로, 이전에 이용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 방사성동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 종래의 기술에 의해, 또는 첨부된 실시예 및 제조에 기재된 공정과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 용매화물은, 결정화의 용매가 방사성동위원소에 의해 치환된 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO일 수 있는 용매화물을 포함한다.
약제학적 용도를 위한 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비정질 생성물로서 투여될 수 있다. 이들은 침전, 결정화, 냉동-건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법들에 의해 예를 들어, 고형 플러그(solid plug), 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 라디오 주파수 건조가 이러한 목적에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물(즉, 화합물 A, B 또는 C) 중 각각의 하나의 화합물은 단독으로 또는 조합하여, 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합하여(또는 이들의 임의의 조합으로서) 투여될 수 있다. 일반적으로, 이러한 화합물들은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제형으로서 투여될 수 있다. 용어 "첨가제"는 본원에서, 본 발명의 화합물 이외의 임의의 성분을 기재하는 데 사용된다. 첨가제의 선택은 다양한 인자들, 예컨대 특정 투여 방식, 첨가제가 용해도 및 안정성에 미치는 효과 및 투약 형태의 성질에 따라 크게 다를 것이다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하여, 이전에 지시된 상기 경로들 중 임의의 경로에 의해 투여될 수 있고, 이러한 투여는 단일 투약 또는 다수의 투약으로 수행될 수 있다. 보다 특히, 본 발명의 화합물은 여러 가지 서로 다른 투약 형태로 투여될 수 있으며, 즉, 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐, 로젠지(lozenge), 트로키(troch), 경질 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 고약(salve), 좌제, 젤리, 젤, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사용액, 엘릭셔(elixir), 시럽 등의 형태로 다양한 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 조합될 수 있다. 이러한 담체는 고형 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 배지 및 다양한 무독성 유기 용매들 등을 포함한다. 더욱이, 경구 약제학적 조성물은 적합하게는, 감미화(sweetened) 및/또는 풍미화(flavored)될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 5 중량% 내지 95 중량% 범위의 농도 수준에서 이러한 투약 형태에 존재한다. 경구 투여를 위해, 다양한 부형제들, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 소듐 시트레이트, 칼슘 카르보네이트, 다이포타슘 포스페이트 및 글리신을 함유하는 정제가 다양한 붕해제(disintegrant)들, 예컨대 전분, 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산 및 소정의 복잡한 실리케이트와 함께, 과립화 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 이용될 수 있다. 부가적으로, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 탈크가 종종 정제화(tabletting) 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물은 또한, 젤라틴 캡슐 내에서 충전제로서 이용될 수 있으며; 이러한 측면에서 바람직한 물질은 또한, 락토스 또는 유당(milk sugar) 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭셔가 경구 투여에 바람직한 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료와 조합될 수 있으며, 바람직한 경우, 유화제 및/또는 현탁화제와도 조합될 수 있고, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 유사한 조합들과도 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 이의 용매화물, 이의 전구약물, 이의 조합, 및 하나 이상의 다른 약물학적 활성제와의 조합을 제공하낟. 또한, 본 발명은 특히, NASH-연관 간암의 치료를 위한, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1 약제학적 조성물; 제2 약제학적 조성물; 및 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 나아가, 상기 제2 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 NASH-연관 간암 치료용 키트가 또한, 본 발명 중 하나이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이와 연관된 인쇄물을 포함하는 상업적인 패키지가 또한, 본 발명 중 하나이며, 여기서, 상기 인쇄물은 화합물이 NASH-연관 간암의 치료에 사용될 수 있거나 또는 사용되어야 함을 언급하고 있다.
본 발명의 다른 특징 및 이점들은 하기 상세한 설명 및 청구항으로부터 알 수 있다. 본 발명의 특정한 구현예가 기재되어 있긴 하지만, 이 분야의 다양한 다른 공지된 또는 통상적인 변화 및 변형들이 본 발명에 속하고, 청구항에 포함된다. 본 발명은 또한, 등가물, 변화, 용도 또는 변형들을 포함하며, 이들은 본 발명의 사상에 포함된다.
본 발명의 화합물은 암을 수축시키거나, 암 종양 크기를 감소시키거나, 암 전이를 감소시키거나, 면역 세포 기능을 조절하거나, 및/또는 암 치료법의 효능을 증강시키기에 유효한 양으로 투여된다. 이러한 치료적 유효량은 본 발명의 특정한 화합물, 치료를 받는 특정한 질환, 환자의 상태, 투여 경로, 제형, 필드 판단(field decision) 및 다른 인자들에 따라 달라진다. 본 개시내용의 측면에서, 당업자에게 공지된 것들에 따라, 이러한 유효량은 일상적인 최적화 기술에 의해 결정된다. 본 발명의 화합물은 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 포유류에게 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 가장 바람직하게는, 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 10 mg 내지 600 mg 범위의 용량으로 인간에게 투여되며, 하루를 통틀어서 한번에 투여되거나 또는 분할되어 투여될 수 있긴 하지만, 이러한 변화는 본질적으로, 치료를 받는 피험자의 체중 및 상태, 치료되는 질병 상태 및 선택되는 특정 투여 경로에 따라 발생할 것이다.
약제학적 조성물은 본 발명의 화합 또는 이의 약제학적 염을 약제학적으로 허용 가능한 수송 배지 또는 담체와 조합하여 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 수송 배지"는 약제학적 투여와 융화 가능한 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장성제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 상기 매질은 또한, 다른 활성 또는 불활성 성분을 포함하며, 조성물을 기반으로 하여 암조직으로 표적화된다.
본 발명의 화합물의 치료 효능은 이러한 개시내용의 측면에서, 예를 들어 ED50(집단 중 50%에서 치료적으로 유효한 용량)을 결정하기 위한 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 치료 절차에 의해 결정될 수 있다.
세포 배양 검정법 및 동물 연구에서 수득된 데이터는 인간에서 사용될 투여량의 범위를 공식화하는 데 사용될 수 있다. 투여량은 제형 및 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 임의의 EP4 수용체 길항제(즉, 화합물 A, B 또는 C)의 경우, 치료적 유효량은 처음에 세포 배양 검정법으로부터 추정될 수 있다. 용량은, 세포 배양에서 결정된 바와 같은 IC50을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 공식화될 수 있다. 이러한 정보는 인간 또는 동물에서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는 데 사용될 수 있다. 혈장 내 수준은 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
비제한적으로 질병 또는 장애의 중증도, 과거 치료, 포유류의 일반적인 건강 상태 및/또는 연령, 및 존재하는 다른 질병들을 포함하는 소정의 인자들이 포유류를 효과적으로 치료하는 데 필요한 투여량 및 시점에 영향을 줄 수 있다는 것이 당업자에게 잘 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 단일 치료, 격일 치료 또는 치료 시리즈를 포함할 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 포유류에게 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 가장 바람직하게는 인간에게, 예를 들어 1일 1회, 또는 1일 2회 내지 4회로 분할 투여된다.
인간 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 특히, 담당 의사의 책임에 있을 것이다. 그러나, 이용되는 용량은 환자의 연령 및 성별, 치료되는 정확한 질환 및 이의 중증도, 및 투여 경로를 포함한 많은 인자들에 따라 다를 것이다. 경구 투여의 경우, 예를 들어 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 통상, 포유류(인간 포함)의 체중 1 kg 당 약 0.02 내지 200 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg이며, 이러한 투여량은 1일 1회, 또는 1일 2회 내지 4회 분할 투여될 수 있다. 보다 특히, 예를 들어 인간에게의 투여는 약 0.02 내지 20 mg/kg 체중/일(day), 보다 특히 약 0.2 내지 12 mg/kg 체중/일이다. 예를 들어, 개에게의 투여는 약 0.5 내지 25 mg/kg 체중/일, 보다 특히 약 1 내지 10 mg/kg 체중/일이다. 예를 들어, 마우스에게의 투여는 약 1 내지 100 mg/kg 체중/일, 보다 특히 약 3 내지 30 mg/kg 체중/일이다.
본 발명의 화합물은 NASH-연관 간암 치료용 약제학적 조성물의 형태로 편리하게 투여된다. 이러한 조성물은 편리하게는, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 통상적인 방식으로 혼합되어 사용되도록 제시될 수 있다.
본 발명의 화합물을 원료(raw) 화학물질로서 투여할 수 있긴 하지만, 상기 화합물을 약제학적 제형 형태의 약제학적 조성물로서 제시하는 것이 바람직하다. 제형은 화합물을 하나 이상의 허용 가능한 담체 또는 희석제, 및 선택적으로 다른 치료 성분과 함께 포함한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 융화성이고 이의 수여자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용 가능"해야 한다.
약제학적 조성물은 바람직한 투여 경로를 충족하도록 제형화된다. 투여 경로는 예를 들어, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피부내, 피하), 경구(예를 들어, 섭취 또는 흡입), 경피(국소), 점막내 및 직장 및 국소(경피, 경구 및 설하를 포함) 투여이다. 용액 또는 현탁액 형태로 제형화된 약제학적 조성물은 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
가장 적합한 투여 경로는 예를 들어, 치료를 받는 환자의 질환 및 상태에 따라 다를 수 있다. 제형은 편리하게는, 단위 투약 형태로 제시될 수 있고, 당업자에게 잘 공지된 방법들 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법들은 화합물(즉, "활성 성분")을 하나 이상의 악세서리 성분을 구성하는 담체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고형 담체 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 접촉시킨 다음, 필요하다면 생성물을 요망되는 제형으로 형상화(shaping)함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은, 각각의 단위가 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 개별 단위, 예컨대 캡슐, 카시에(cachet) 또는 정제(예를 들어, 특히 소아 투여용 추어블정(chewable tablet)); 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 또는 수-중-유 액체 에멀젼 또는 유-중-수 액체 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 활성 성분은 또한, 볼루스(bolus), 연질약(electuary) 또는 페이스트로서 제시될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 악세서리 성분과 함께 압축 또는 성형(molding)에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계 내에서, 자유-유동 형태의 활성 성분, 예컨대 분말 또는 과립을 선택적으로는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활 성분, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형 정제(molded tablet)는 적합한 기계 내에서, 불활성 액체 희석제에 의해 보습화된 분말화된 활성 성분의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로, 코팅되거나 스코어링(scored)될 수 있으며, 정제 내에 함유된 활성 성분의 지효성(slow release) 또는 조절 방출(controlled release)을 제공하도록 제형화될 수 있다.
비경구 투여용 제형은, 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제형을 의도된 수여자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이얼 내에서 제시될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 요구되는 냉동-건조된(동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
직장 투여용 제형은 통상적인 담체, 예컨대 코토아 버터, 경질 지방(hard fat) 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 좌제로서 제시될 수 있다.
입 안에서의 국소 투여용 제형, 예를 들어 협측 또는 설하 투여용 제형은 활성 성분을 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 풍미화된 베이시스(basis) 내에서 포함하는 로젠지, 및 활성 성분을 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 베이스스 내에서 포함하는 패스틸(pastille)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 데폿(depot) 조제물로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 제형은 이식(예를 들어 피하 또는 근육내 이식) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어 허용 가능한 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 제형화되거나, 또는 난용성(sparingly soluble) 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
특히 상기 언급된 성분들 외에도, 제형은 문제의 제형의 유형과 관련하여 당업계에서 통상적인 다른 제제들을 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형은 풍미제를 포함할 수 있다.
저분자(small molecule)인 제2 활성제가 또한, 본 발명의 화합물의 투여와 연관된 부작용을 완화시키기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 일부 대분자(large molecule)와 마찬가지로, 많은 저분자들은 본 발명의 화합물과 함께(예를 들어 이전에, 이후에 또는 동시에) 투여될 때 상승작용 효과를 제공할 수 있는 것으료 여겨진다. 저분자 제2 활성제의 예로는, 항암제, 항생제, 면역억제제 및 스테로이드 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한, 개별 약제학적 조성물들을 키트 형태로 조합하는 단계를 포함한다. 상기 키트는 2개의 개별 약제학적 조성물; 본 발명의 화합물; 및 본원에 기재된 바와 같은 제2 치료제를 포함한다. 상기 키트는 개별 조성물을 함유하기 위한 용기, 예컨대 분리된 병(divided bottle) 또는 분리된 호일 패킷(packet)을 포함하지만, 개별 조성물은 또한, 단일의 분리되지 않은 용기 내에 함유될 수 있다. 전형적으로, 상기 키트는 개별 구성성분의 투여를 위한 안내서를 포함한다. 키트 형태는, 개별 구성성분들이 바람직하게는 서로 다른 투약 형태(예를 들어 경구 및 비경구)로 투여되거나, 서로 다른 투여 간격으로 투여되거나, 또는 조합의 개별 구성성분의 적정(titration)이 처방 의사에 의해 요망되는 경우, 특히 유리하다.
이러한 키트의 일례는 소위 블리스터 팩(blister pack)이다. 블리스터 팩은 패키징 산업에 잘 공지되어 있으며, 약제학적 단위 투약 형태(정제, 캡슐 등)의 패키징에 광범위하게 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로, 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮힌 상대적으로 뻣뻣한(stiff) 물질의 시트를 함유한다. 패키징 과정 동안, 플라스틱 호일 내에 리세스(recess)가 형성된다. 상기 리세스는 패키징되어야 하는 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 가진다. 다음, 정제 또는 캡슐이 리세스에 위치하고, 상대적으로 뻣뻣한 물질으 시트가 호일의 면에서 플라스틱 호일에 대해(against) 밀봉되며, 상기 호일의 면은 리세스가 형성된 방향의 반대쪽이다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 리세스 내에서 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는, 정제 또는 캡슐이 리세스 상에 수동적으로 가해지는 압력에 의해 블리스턱 팩으로부터 제거될 수 있는 정도이며, 이로써, 개구부(opening)가 리세스 위치에서 시트에 형성된다. 그런 다음, 정제 또는 캡슐이 상기 개구부를 통해 제거될 수 있다.
소정의 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제2 활성제와 조합하여, 및/또는 방사선 치료법 및/또는 수술과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 제2 활성제의 예로는 예를 들어, 부가적인 EP4 길항제, 면역 체크포인트 저해제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, CTLA4 저해제, 적응 면역 세포 치료법, 암 백신, 및 예를 들어 콜로니-자극 인자 1 수용체(CSF1R), 인돌아민 2,3-다이옥시테나제(IDO) 또는 암배아 항원(CEA)를 표적으로 하는 다른 면역-종양학적 약물 등이 있다. 더욱이, 분자-표적화된 항암 약물 및 암 화학치료법이 또한, 제2 활성제로서 포함된다. 보다 특히, 제2 활성제로는 예를 들어, PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙(nivolumab), 람브롤리주맙(lambrolizumab)/펨브롤리주맙(pembrolizumab), REGE2810, PD-L1 항체, 예컨대 아벨루맙(avelumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 두르발루맙(durvalumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), CTLA-4 항체, 예컨대 이필리무맙(ipilimumab) 및 트레멜리무맙(tremelimumab), 분자-표적화된 약물, 예컨대 EGFR 수용체, PDGFR 수용체, VEGFR 수용체 키나제, c-kit 및 Bcr-Abl에 대한 항-HER2 항체, 항-VEGF 항체, 항-EGFR 항체, 티로신 키나제 저해제, 및 항종양 화학치료법, 예컨대 알킬화제, 항대사물질, 항종양 항생제, 항-감염성 약물, 미세소관 저해제, 호르몬 치료법, 백금 약물, 토포이소머라제 저해제, 휴머(humor) 치료제, 예컨대 아로마타제 저해제, 항-에스트로겐 약물, 항-안드로겐 약물, 프로게스테론, 에스트라디올, LH-RH 효능제 및 면역 치료법, 예컨대 적응 T-세포 치료법, 적응 수지상 세포 치료법, 적응 NK 세포 치료법 및 암 백신 치료법 등이 있다. 본 발명의 화합물 및 제2 활성제를 환자에게 투여하는 것은 동일하거나 서로 다른 투여 경로에 의해 동시에 또는 순차적으로 발생할 수 있다. 특정 활성제에 이용되는 특정 투여 경로의 적합성은 활성제 그 자체(예를 들어, 활성제가 혈류에 들어가기 전에 분해되지 않고 경구 투여될 수 있는지의 여부) 및 치료되는 질병에 따라 다를 것이다. 제2 활성제의 권고된 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다. 방사선 치료법은 간암에 지시된 모든 치료법들, 예를 들어 양성자 빔 치료법을 포함한다. 수술은 간암 치료법에 지시된 모든 치료법들을 포함한다.
용어의 정의
"EP4 길항제"는 PGE2와 EP4 수용체와의 상호작용에 의해 유발된 세포내 신호전달을 저해하거나 차단하는 화합물을 지칭한다. EP4 길항제의 예로는 ER-819762, MK-2894, MF 498, ONO-AE3-208, 에바타네파그(evatanepag), ONO-AE2-227, BGC201531, ONO-AE3-240, GW 627368 및 AH23848이 있으나 이들로 한정되는 것은 아니며, 이들은 IUPHAR 데이터베이스에 EP4 수용체의 길항제로서 열거되어 있다. 화합물 A, B 및 C 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염(본 발명의 화합물)이 또한, EP4 길항제의 예들이다.
"면역 체크포인트 저해제"는 일부 유형의 면역 세포, 예컨대 T 세포 및 일부 암세포에 의해 생성된 소정의 단백질을 차단하는 약물 유형을 지칭한다. 이들 단백질은 면역 반응을 체크에 유지시키는 데 일조하고, T 세포가 암세포를 사멸시키지 못하게 할 수 있다. 이들 단백질이 차단되는 경우, 면역계에 대한 브레이크가 풀리고, T 세포가 암세포를 보다 잘 사멸시킬 수 있다. 면역 체크포인트 저해제의 예로는, PD-1 저해제, CTLA-4 저해제, LAG-3 저해제, TIM-3 저해제, BTLA 저해제, PD-L1 저해제, PD-L2 저해제, B7-1 저해제, B7-2 저해제, 갈렉틴-9 저해제 및 HVEM 저해제 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 면역 체크포인트 저해제는 저분자, 펩타이드, 단백질, 예컨대 항체, 핵산 등일 수 있다.
"PD-1 저해제"는 프로그래밍된 사멸 단백질 1(PD1) 기능을 저해하는 항체 또는 다른 분자를 지칭한다. 예시적인 저해제/항체로는, 미국 특허 7,029,674, 7,488,802, 7,521,051, 8,008,449, 8,354,509, 8,617,546 및 8,709,417에 기재된 항체들이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 항체의 특정한 예로는, MDX-1106/니볼루맙, BMS-936558(Bristol-Myers Squibb), 람브롤리주맙(Merck), MK-3475/펨브롤리주맙(KEYTRUDA 등록 상표, Merck), AMP-224(GSK) 및 CT-011(Cure Tech)이 있다.
"PD-L1 저해제"는 프로그래밍된 사멸 리간드 1(PDL1) 기능을 저해하는 항체 또는 다른 분자를 지칭한다. 예시적인 항체로는, 미국 특허 8,217,149, 8,383,796, 8,552,154 및 8,617,546에 기재된 항체들이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 특정한 구현예에서, 항테는 MPDL3280A/RG7446(Roche), BMS-936559(BMS), MEDI4736(AstraZeneca) 또는 MSB0010718C(MerckSerono)이다.
"CTLA4 저해제"는 세포독성 t-림프구 항원 4(CTLA4) 기능을 저해하는 항체 또는 다른 분자를 지칭한다. 예시적인 저해제/항체로는, 미국 특허 8,685,394 및 8,709,417에 기재된 CTLA4 길항제인 항체 또는 CTLA4 항체 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 항체의 일부 구현예들은 MDX-010(이필리무맙(ipilimumab), Bristol-Myers Squibb) 및 CP-675,206(트레멜리무맙(tremelimumab), AstraZeneca)을 포함한다. 특정한 구현예에서, 항체는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙이다.
"치료," "치료하다" 및 "치료하는"은 이를 필요로 하는 피험자에서 암의 진행을 완화시키거나, 저해하거나 및/또는 역전시키는 것을 지칭한다. 용어 "치료하는"은 임의의 객관적인 파라미터 또는 주관적인 파라미터를 포함하여 암의 치료 또는 완화의 성공을 가리키는 임의의 표시를 포함하며, 예컨대 감퇴(abatement); 차도(remission); 증상들의 저하 또는 손상, 병리학적 상태 또는 질환을 피험자에게 보다 관용성으로 만드는 것; 진행 속도의 지연 또는 지체 등을 포함한다. 치료 또는 완화의 측정은 당업계에 공지된 바와 같이 예를 들어, 신체 검사, 병리학적 시험 및/또는 진단학적 시험의 결과를 기반으로 할 수 있다. 치료는 또한, 암의 발병 또는 개시, 또는 이의 재발을, 조치가 취해지지 않은 경우 발생할 것과 비교하여 감소시키는 것(차도 기간을 연장시키는 것)을 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 종양 조직의 수축뿐만 아니라 증상들의 완화, 삶의 질(QOL) 개선 및 예방(방사선 치료법, 재발의 수술후 방지, 보조 화학치료법 등)을 포함한다.
"약제학적 유효량"은 임상 시험 및 평가, 환자 관찰 등을 통해 주지된 바와 같이, 암의 치료에 효과적인 양을 지칭한다. "유효량"은 추가로, 생물학적 또는 화학적 활성에서 검출 가능한 변화를 유발하는 양을 지칭할 수 있다. 검출 가능한 변화는 관련된 메커니즘 또는 과정에 대해 당업자에 의해 검출 및/또는 추가로 정량화될 수 있다. 더욱이, "유효량"은 요망되는 생리학적 상태를 유지하는 양, 즉, 유의한 저하를 감소시키거나 예방하며, 및/또는 질환의 개선을 촉진하는 양을 지칭할 수 있다. "유효량"은 추가로, 치료적 유효량을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 상기 제공된 실시예와 일치하고, 본 발명의 상대적으로 무독성, 무기 또는 유기 산 염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종적인 단리 및 정제 동안 인 시추에서 제조될 수 있거나, 또는 정제된 화합물을 이의 유리 형태로 적합한 유기산 또는 무기산과 개별적으로 반응시키고 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 산 염으로는, 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트(cyclamate), 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/다이하이드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트(tannate), 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 식나포에이트(xinafoate) 염 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 하이드로클로라이드/클로라이드 염이다.
"제2 활성제"는 약물학적으로 효과적인 활성을 가진 저분자량 약물 또는 생물학적 물질이며, 이러한 제2 활성제로는, PGE2 신호 저해제, 예컨대 부가적인 EP4 길항제, 마이크로솜 프로스타글란딘 E 신타제(mPGES)-1 저해제, COX-2 저해제, NSAID 및 면역 체크포인트 저해제, 면역 세포-표적화된 약물, 분자-표적화된 항암 약물, 알킬화제, 항대사물질, 항종양 항생제, 항-감염성 약물, 미세소관 저해제, 호르몬 치료제, 백금 약물, 토포이소머라제 저해제, 분자-표적화된 약물, 분자-표적화된 암 치료제, 면역 치료제 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"항종양 치료법"으로는, 항종양 백신 치료법, 및 적응 면역 세포 치료법, 예컨대 적응 T-세포 치료법, 적응 수지상 세포 치료법 또는 적응 NK 세포 치료법 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니고, 또한 암 방사선 치료법 및 수술 치료법 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"생물학적 물질"로는, 약물학적 활성 단백질, 예컨대 인터페론 감마 및 인터루킨 2, 및 약물학적 활성 펩타이드, 핵산 및 다당류 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"분자-표적화된 약물"로는, EGFR 수용체, PDGFR 수용체, VEGFR 수용체 키나제, c-kit 및 Bcr-Abl에 대한 항-HER2 항체, 항-VEGF 항체, 항-EGFR 항체, 티로신 키나제 저해제 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"면역 치료제"로는, 면역-조절 약물, 적응 면역 세포 치료제, 항종양 백신 치료제 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"NASH"는 비-알코올성인 환자에서 발병하는 증후군인 비알코올성 지방간염을 지칭하며; NASH는 알코올성 간염과 조직학적으로 구별되지 않는 간 손상을 유발한다. NASH는 가장 흔하게는, 하기 위험 인자들 중 하나 이상을 가진 환자에서 발병한다: 비만, 이상지질혈증(dyslipidemia) 및 포도당 과민증(glucose intolerance). 발병 원리(pathogenesis)는 거의 이해되지 않고 있지만, (예를 들어 비만 또는 대사 증후군에서와 같이) 인슐린 내성과 연관이 있는 것으로 보인다.
"NASH-연관 간암"은 NASH에 의해 유도되고/거나 NASH와 연관이 있는 간세포암종(HCC) 및 간-관련 기관, 예컨대 간 혈관 또는 담관에서 발생하는 다른 암(들)을 포함한 암을 지칭한다. NASH-연관 간암은 질병의 발병 원리의 측면에서 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스에 의해 유도되는 간세포암종과 상이하다.
"전이성 암"은 기관 또는 신체 일부 유래의 암성 세포가 또 다른 비인접한 기관 또는 신체 일부까지 ("전이"를 통해) 확산된 암을 지칭한다. 비인접한 기관 또는 신체 일부에서의 암("속발성 종양" 또는 "전이성 종양")은 암세포 또는 암성 세포가 확산된 기관 또는 신체 일부로부터 기원하는 암성 세포를 포함한다. 속발성 종양이 발생할 수 있는 부위로는, 림프절, 폐, 뇌 및/또는 뼈 등이 있을 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "EP4 신호" 또는 "EP4 신호전달"은 EP4 수용체의 상승작용적인 자극과 연관된 cAMP의 상승 및 이후의 신호 전달을 의미한다.
실시예
실시예 1:
화합물 A는 고지방 식이요법-유도 NASH-연관 마우스 간암 모델에서 간암의 성장을 저해하였다.
동물 실험
C57/BL6 마우스를 CLEA Japan Inc사로부터 구매하였다. Tlr2-/- 마우스(C57/BL6)를 Oriental Yeast Co. Ltd사로부터 구매하였다.
조직학 및 면역형광 분석
헤마톡실린 및 에오신 염색 및 면역형광 분석을 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다(Yoshimoto et al., Nature, 2013, 499:97-101).
면역 세포 단리
면역 세포를 마우스 간으로부터 수득하고, 사이토카인 생성 측정 및 유세포 분석을 수행하였다.
통계학적 분석
데이터를 웰치 커렉션(Welch correction)과 함께 언페어드 t-테스트(unpaired t-test)(2-사이드) 또는 만-휘트니 테스트(Man-Whitney test)(2-사이드)에 의해 분석하였다. 0.05보다 낮은 P 값은 유의한 것으로 간주하였다. "NS"는 유의하지 않음을 가리킨다.
연구 결과
이러한 마우스 모델을, DMBA, 7,12-다이메틸벤즈(아)안트라센으로 처리하고, 고지방 식이요법(HFD)(NPL 15)을 제공함으로써 개발하였다. 이러한 마우스 모델에서, 다른 PGE2 수용체가 아닌 EP4의 발현은 종양 조직에서 유의하게 상향조절되었으며, 이는, EP4가 비만-유도 NASH-연관 간 종양 조직에서 PGE2 신호전달을 주로 매개할 수 있을 것임을 제시한다. 이 실험에서, 화합물 A 30 mg/kg QD를 19주령 내지 30주령의 마우스에게 매일 투여하였다(도 1). 대조군으로서, 별개의 그룹의 마우스에게는 비히클만 처리하였으며, 활성 성분은 처리하지 않았다. 화합물 A-처리된 마우스에서 간세포암종(HCC) 발병은 비히클-처리된 마우스와 비교하여 강하게 감소되었다(도 2 및 도 3). 그러나, 주목할 만하게는, 화합물 A 치료는 체중에 영향을 미치지 않았다(도 4).
유병률 및 면역 세포의 활성화 상태에 미치는 EP4 차단의 영향을 평가하였다. CD11chi MHC 클래스 IIhi 수지상 세포(DC) 및 CD11b+ DC의 빈도수가 변하지 않긴 하였지만, 항암 면역 반응에 필수적인 CD103+ DC 집단(NPL 16: Fuertes et al., J. Exp. Med., 2011, 208:2005-2016; NPL 17: Salmon et al., Immunity, 2016, 44:924-938; 및 NPL 18: Zelenay et al., Cell, 2015, 162:1257-1270)은 화합물 A-치료군에서 증가하였다(도 5). CD4+Foxp3- T 세포가 아닌 CD4+Foxp3+ 조절 T 세포(Treg)의 빈도수가 화합물 A 치료에 의해 유의하게 감소되었다(도 6). 또한, CD8+ T 세포 내지 Treg의 비율이 화합물 A-처리된 마우스에서 증가되긴 하였지만, CD8+ T 세포의 빈도수는 변하지 않았다(도 6). 더욱이, 활성화 마커 CD69를 발현하는 CD8+ T 세포의 수는 화합물 A-치료된 마우스의 간에서 유의하게 증가하였다(도 7). 이와는 대조적으로, 화합물 A의 투여는, 종양 미세환경에서 T 세포 상의 주요한 저해 수용체인 프로그래밍된 세포 사멸-1(PD-1)을 발현하는 CD8+ T 세포의 수를 유의하게 감소시켰다(도 8). 이들 결과는, EP4 경로의 차단이 NASH-연관 간 종양 미세환경에서 항종양 면역성을 재활성화시킬 수 있을 것임을 제시한다.
결론
EP4 길항제 화합물 A는 비만-유도 NASH-연관 마우스 간암 모델에서 성장 및 발병을 유의하게 저해하였다. 마우스 모델에 대한 화합물 A 치료는, 항암 면역 반응에 필수적인 DC 하위유형(CD103+)의 빈도수를 증가시켰으며, 종양 조직에서 세포독성 CD8+ T 세포 상에서의 PD-1의 발현을 감소시켰다. 화합물 A 치료는 또한, 종양 조직에서 면역-억제성 Treg 세포(Foxp3+)의 집단을 감소시켰다.
실시예 2:
PD-1 항체와 조합된 화합물 A는 HFD-유도 NASH-연관 마우스 간암 모델에서 화합물 A 단독보다 더 높은 항종양 효능을 보이는 것으로 예상되었다.
연구 방법
실시예 1과 동일한 마우스 모델을 사용하여, HFD-유도 NASH-연관 마우스 간암 모델에서 PD-1 항체와 조합된 화합물 A의 효능을 시험할 것이다. 이에, PD-1 항체를 또한 화합물-A 치료군에서 화합물 A와 함께 투여하는 점을 제외하고는, 실시예 1을 반복한다.
결과
PD-1 항체 치료법과 조합된 화합물 A는 HFD-유도 NASH-연관 마우스 간암 모델에서 실시예 1의 화합물 A-처리된 마우스보다 더 높은 항종양 효능을 보일 것으로 예상된다.
실시예 3:
화합물 B 치료는 HFD-유도 NASH-연관 마우스 간암 모델에서 간암의 성장을 저해할 것으로 예상된다.
연구 방법
실시예 1과 동일한 마우스 모델을 사용하여, 화합물 B의 효능을 시험할 것이다. 따라서, 화합물 A 대신 화합물 B를 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 1을 반복한다.
연구 결과
화합물 B 치료법은 HFD-유도 NASH-연관 마우스 간암 모델에서 간암의 성장을 저해할 것으로 예상된다. 화합물 B는 실시예 1에서 화합물 A와 동일한 방식으로 종양 조직에서 면역 세포 기능을 조절할 것으로 예상된다.
결론
EP4 길항제 화합물 B는, 실시예 1의 화합물의 결과와 일치하여, NASH-연관 마우스 간암 모델에서 성장 및 발병을 저해할 것으로 예상된다. 마우스 모델에 대한 화합물 B 치료는, 항암 면역 반응에 필수적인 DC 하위유형(CD103+)의 빈도수를 증가시켰으며, 종양 조직에서 세포독성 CD8+ T 세포 상에서의 PD-1의 발현을 감소시켰다. 화합물 B 치료는 또한, 종양 조직에서 면역-억제성 Treg 세포(Foxp3+)의 집단을 감소시킬 것으로 예상된다.
실시예 4:
PD-1 항체와 조합된 화합물 B는 HFD-유도 NASH-연관 마우스 간암 모델에서 화합물 B 단독보다 더 높은 항종양 효능을 보일 것으로 예상된다.
연구 방법
실시예 3과 동일한 마우스 모델을 사용하여, HFD-유도 NASH-연관 마우스 간암 모델에서 PD-1 항체와 조합된 화합물 B의 효능을 시험할 것이다. 이에, PD-1 항체를 또한 화합물-B 치료군에서 화합물 B와 함께 투여하는 점을 제외하고는, 실시예 3을 반복한다.
결과
PD-1 항체 치료법과 조합된 화합물 B는 HFD-유도 NASH-연관 마우스 간암 모델에서 실시예 3의 화합물 B-처리된 마우스보다 더 높은 항종양 효능을 보일 것으로 예상된다.
실시예 5:
화합물 C 치료는 HFD-유도 NASH-연관 마우스 간암 모델에서 간암의 성장을 저해할 것으로 예상된다.
연구 방법
실시예 1과 동일한 마우스 모델을 사용하여, 화합물 C의 효능을 시험할 것이다. 이에, 화합물 A 대신 화합물 C를 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 1을 반복한다.
연구 결과
화합물 C 치료법은 HFD-유도 NASH-연관 마우스 간암 모델에서 간암의 성장을 저해할 것으로 예상된다. 화합물 C는 실시예 1의 화합물 A와 동일한 방식으로, 종양 조직에서 면역 세포 기능을 조절할 것으로 예상된다.
결론
EP4 길항제 화합물 C는, 실시예 1의 화합물 A의 결과 및 실시예 3의 화합물 B의 예상된 결과와 일치하여, NASH-연관 마우스 간암 모델에서 성장 및 발병을 저해할 것으로 예상된다. 마우스 모델에 대한 화합물 C 치료는, 항암 면역 반응에 필수적인 DC 하위유형(CD103+)의 빈도수를 증가시켰으며, 종양 조직에서 세포독성 CD8+ T 세포 상에서의 PD-1의 발현을 감소시켰다. 화합물 C 치료는 또한, 종양 조직에서 면역-억제성 Treg 세포(Foxp3+)의 집단을 감소시킬 것으로 예상된다.
실시예 6:
PD-1 항체 치료법과 조합된 화합물 C는 HFD-유도 NASH-연관 마우스 간암 모델에서 화합물 C 단독보다 더 높은 항종양 효능을 보일 것으로 예상된다.
연구 방법
실시예 5와 동일한 마우스 모델을 사용하여, HFD-유도 NASH-연관 마우스 간암 모델에서 PD-1 항체와 조합된 화합물 C의 효능을 시험할 것이다. 이에, PD-1 항체를 또한, 화합물-C 치료군에서 화합물 C와 함께 투여하는 점을 제외하고는, 실시예 5를 반복한다.
결과
PD-1 항체 치료법과 조합된 화합물 C는 HFD-유도 NASH-연관 마우스 간암 모델에서 실시예 5의 화합물 C-처리된 마우스보다 더 높은 항종양 효능을 보일 것으로 예상된다.

Claims (17)

  1. 약제학적 유효량의 EP4 길항제를 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, NASH-연관 간암의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    약제학적 유효량의 상기 EP4 길항제를 제2 활성제, 항종양 치료법 또는 둘 다와 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함하는, NASH-연관 간암의 치료 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 제2 활성제가 면역 체크포인트 저해제(immune checkpoint inhibitor) 또는 PD-1 저해제인, NASH-연관 간암의 치료 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 EP4 길항제가
    4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]-벤조산 (화합물 A),
    4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산 (화합물 B), 및
    3-[2-(4-{2-에틸-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]우레아 (화합물 C)
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, NASH-연관 간암의 치료 방법.
  5. 항종양 면역 기능을 활성화시킬 수 있는 DC인 CD103+ DC를 증가시키는 단계로서, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에서 수행되는 단계,
    항종양 면역 기능을 억제하는 Foxp3+ Treg 세포를 감소시키는 단계로서, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에서 수행되는 단계,
    CD8+/Treg 집단 비율을 증가시키는 단계로서, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에서 수행되는 단계,
    활성화된 CD8+ T 세포(CD69+ 세포)의 집단을 증가시키는 단계로서, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에서 수행되는 단계, 및
    CD8+ T 세포에서 PD-1 발현을 감소시키는 단계로서, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에서 수행되는 단계
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단계로 구성된 치료 방법으로서,
    상기 방법은 NASH-연관 간암 치료용의 약제학적 유효량의 EP4 길항제를 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    약제학적 유효량의 상기 EP4 길항제를 제2 활성제, 항종양 치료법 또는 둘 다와 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 치료 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 제2 활성제가 면역 체크포인트 저해제 또는 PD-1 저해제인, 치료 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 EP4 길항제가
    4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]-벤조산 (화합물 A),
    4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산 (화합물 B), 및
    3-[2-(4-{2-에틸-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]우레아 (화합물 C)
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 치료 방법.
  9. EP4 길항제 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 희석제 또는 담체를 포함하는, NASH-연관 간암 치료용 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    제2 활성제 및/또는 항종양 항생제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    상기 EP4 길항제가
    4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]-벤조산 (화합물 A),
    4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산 (화합물 B), 및
    3-[2-(4-{2-에틸-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]우레아 (화합물 C)
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물.
  12. 인간 또는 동물의 NASH-연관 간암을 치료하기 위한, EP4 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 EP4 길항제가 제2 활성제, 항종양 치료법 또는 둘 다와 조합하여 사용되는, 용도.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    상기 EP4 길항제가
    4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]-벤조산 (화합물 A),
    4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산 (화합물 B), 및
    3-[2-(4-{2-에틸-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]우레아 (화합물 C)
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 용도.
  15. 인간 또는 동물의 NASH-연관 간암 치료용 약제의 제조에서, EP4 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 EP4 길항제가 제2 활성제, 항종양 치료법 또는 둘 다와 조합하여 사용되는, 용도.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서,
    상기 EP4 길항제가
    4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]-벤조산 (화합물 A),
    4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산 (화합물 B), 및
    3-[2-(4-{2-에틸-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]우레아 (화합물 C)
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 용도.
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