KR20180096609A - 섬유증 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 아미노나프토퀴논 화합물 - Google Patents

섬유증 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 아미노나프토퀴논 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20180096609A
KR20180096609A KR1020187016101A KR20187016101A KR20180096609A KR 20180096609 A KR20180096609 A KR 20180096609A KR 1020187016101 A KR1020187016101 A KR 1020187016101A KR 20187016101 A KR20187016101 A KR 20187016101A KR 20180096609 A KR20180096609 A KR 20180096609A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
alkyl
dioxo
benzamide
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020187016101A
Other languages
English (en)
Inventor
윤 옌
징-핑 리우
치엔 후앙 린
Original Assignee
타이페이 메디컬 유니이버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 타이페이 메디컬 유니이버시티 filed Critical 타이페이 메디컬 유니이버시티
Publication of KR20180096609A publication Critical patent/KR20180096609A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 섬유증 질병의 예방 및/또는 치료에서 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 유효 용량의 용도에 관한 것이다. 본 화합물은 세포독성 또는 유전독성 없이 섬유증 질병을 효과적으로 예방하고/거나 치료할 수 있다.

Description

섬유증 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 아미노나프토퀴논 화합물
관련된 출원
본 출원은 2015년 11월 17일에 미국특허청에 출원된 미국가특허출원번호 제62/256,516호에 대한 우선권의 이익을 청구하며, 이러한 문헌 전체는 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 섬유증 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법 또는 이를 위한 용도에 관한 것이다. 특히, 본 방법은 섬유증 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 아미노나프토퀴논 화합물을 사용한다.
정상적인 조직 복구 과정은 적절한 조직 기능을 유지하는 데 중요하다. 섬유증은 장기, 이의 임의의 부분, 또는 조직에서, 예를 들어, 간, 이의 임의의 부분 또는 조직에서, 특히 손상에 대한 반응으로 섬유성 결합 조직의 과도한 성장이다. 섬유증은 폐, 신장, 간 및 심장을 포함하는 다수의 장기 시스템에 영향을 미치며, 심근증, 고혈압, 만성 C형 간염 간염, 성인 호흡곤란 증후군, 및 유육종증을 포함하는 다수의 질병 과정에는 섬유증이 동반된다. 예를 들어, 간 섬유증은 과도한 결합 조직이 간에서 형성되는 과도한 상처 치유이다. 만성 간 질병은 간 섬유증으로 이어질 수 있으며, 그 원리는 만성 바이러스성 B형 간염 및 알코올성 간 질병을 유발시킨다. 폐섬유증(문자 그대로, "폐의 흉터(scarring)")은 폐조직에서 흉터가 형성되어 심각한 호흡 문제를 일으키는 호흡기 질병이다. 흉터 형성, 과도한 섬유질 결합 조직의 축적(섬유증으로 불리워지는 과정)은 벽을 두꺼워지게 하고, 혈액 중 산소 공급을 감소시킨다. 결과적으로, 환자는 빈번한 호흡 곤란으로 고통 당한다. 신장 섬유증은 사실상 모든 타입의 만성 신장 질병에서 발생하는 세포외 기질의 과도한 축적의 피할 수 없는 결과이다. 장 섬유증은 염증성 장 질환(IBD)의 일반적인 합병증이고, 궤양성 대장염(UC) 및 크론병(CD) 모두에서 일어날 수 있지만, CD에서 훨씬 더 널리 퍼져 있다. 섬유증은 또한, 심장에서 일어날 수 있으며, 예를 들어, 심장 섬유증은 심장 판막의 두꺼워짐으로서 일어날 수 있다. 피부 섬유증 및 간 섬유증을 포함하는, 섬유증 질환을 치료하기 위한 현 치료법은 제한된 효능을 갖는다.
프로테아솜(proteasome)은 세포 주기, 증식 및 아폽토시스에 관여된 여러 단백질의 분해에 중요한 역할을 한다. 이러한 것은 소수성, 염기성 및 산성 아미노산 잔기의 카복실 측면 상에 펩티드 결합의 가수분해를 포함하는 적어도 3가지의 독특한 엔도펩티다아제 활성을 갖는다. 프로테아솜은 이의 단백질 분해 활성을 통해, DNA 복원, 세포 주기 진행, 신호 전달, 전사 및 항원 제시를 포함하는 여러 중요한 세포 기능에 관련되어 있다. 프로테아솜 억제는 암 치료에서 주용한 새로운 전략을 나타낸다. US 7,442,830호, US 8,003,819호 및 US 8,058,262호는 프로테아솜 억제제로서 유용한 보론산 및 보론산 에스테르 화합물에 관한 것이다. US 8,389,564호는 질병 또는 질환, 예를 들어, 암, 미생물 질병 및/또는 염증을 치료 및/또는 완화시키기 위해 사용되는 살리노스포라미드를 제공한다. WO 2010/005534호는 프로테아솜의 억제제로서 활성을 갖는 화합물을 제공한다.
그러나, 프로테아좀 억제제가 섬유증 질병과 관련되어 있다는 보고서가 존재하지 않는다.
본 발명은 대상체에 활성 성분으로서 유효량의 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 섬유증 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게, 유효량은 대상체에 대해 약 1.5 mg/kg/일 내지 약 20 mg/kg/일의 범위이다. 일부 구현예에서, 활성 성분의 유효량은 약 1.5 mg/kg/일 내지 약 15 mg/kg/일, 약 1.5 mg/kg/일 내지 약 13 mg/kg/일, 약 1.5 mg/kg/일 내지 약 12 mg/kg/일, 약 1.5 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 약 2.0 mg/kg/일 내지 약 20 mg/kg/일, 약 2.0 mg/kg/일 내지 약 15 mg/kg/일, 약 2.0 mg/kg/일 내지 약 13 mg/kg/일 또는 약 2.0 mg/kg/일 내지 약 12 mg/kg/일, 약 5 mg/kg/일 내지 약 20 mg/kg/일, 약 5 mg/kg/일 내지 약 15 mg/kg/일 또는 약 5 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일의 범위, 또는 임의의 두 개의 상기 인용된 값 사이의 범위이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법의 활성 성분은 추가로 제2 항-섬유증 제제와 함께 동시-투여된다. 바람직하게, 제2 항-섬유증 제제는 ESBRIET(피르페니돈), OFEV(닌테다닙), LOXL2 항체(예를 들어, 심투주맙), IL-13 항체(레브리키주맙), αVβ6 항체(예를 들어, STX-100), CTGF 항체(예를 들어, FG-3019), 티펠루카스트(예를 들어, MN-001) 또는 에어로졸 피르페니돈(예를 들어, GP-101)이다. 일부 구현예에서, 섬유증 질병은 피부 섬유증, 폐섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 장 섬유증, 낭포성 섬유증, 심장 섬유증, 자궁근종 또는 샘근육증이다. 추가 구현예에서, 폐섬유증은 특발성 폐섬유증이다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 단위 투약 형태에 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 바람직하게, 투약 형태는 하나 이상의 캡슐 형태 또는 정제 형태이다.
도 1a 및 도 1b는 WI-38 세포에서 TGF-β-유도 CTGF 발현에 대한 L056의 효과를 도시한 것이다. WI-38 폐 섬유아세포를 TGF-β(10 ng/mL)와 함께 2시간 통한 인큐베이션하기 전 30분 동안 및 인큐베이션 동안 상이한 농도의 L056(0.3, 1, 3 또는 10 μM)와 함께 인큐베이션하였다. L056은 농도-의존 방식으로 WI-38 폐 섬유아세포로부터의 TGF-β-유도 CTGF 생산을 유의미하게 억제하였다. 도 1a, 웨스턴 블롯 플롯; 도 1b, 웨스턴 블롯의 정량적 검정.
도 2a 및 도 2b는 WI-38 세포에서 ET-1-유도 CTGF 발현에 대한 L056의 효과를 도시한 것이다. WI-38 폐 섬유아세포를 ET-1(10 nM)과 함께 2시간 동안 인큐베이션하기 전 30분 동안 및 인큐베이션 동안 상이한 농도의 L056(0.3, 1, 3 또는 10 μM)과 함께 인큐베이션하였다. L056은 농도-의존 방식으로 WI-38 폐 섬유아세포로부터의 ET-1-유도 CTGF 생산을 유의미하게 억제하였다. 도 2a, 웨스턴 블롯 플롯; 도 2b, 웨스턴 블롯의 정량적 검정.
도 3a 및 도 3b는 WI-38 세포에서 트롬빈-1-유도 CTGF 발현에 대한 L056의 효과를 도시한 것이다. WI-38 폐 섬유아세포를 트롬빈(1 U/ml)과 함께 2시간 동안 인큐베이션하기 전 30분 동안 및 인큐베이션 동안 상이한 농도의 L056(0.3, 1, 3 또는 10 μM)과 함께 인큐베이션하였다. L056은 농도-의존 방식으로 WI-38 폐 섬유아세포로부터의 트롬빈-유도 CTGF 생산을 유의미하게 억제하였다. 도 3a, 웨스턴 블롯 플롯; 도 3b, 웨스턴 블롯의 정량적 검정.
도 4a, 도 4b, 및 도 4c는 WI-38 세포에서 TGF-β-유도 콜라겐 발현에 대한 L056의 효과를 도시한 것이다. WI-38 폐 섬유아세포를 TGF-β(10 ng/mL)와 함께 2시간 동안 인큐베이션하기 전 30분 동안 및 인큐베이션 동안 상이한 농도의 L056(0.3, 1, 3 또는 10 μM)과 함께 인큐베이션하였다. L056은 농도-의존 방식으로 WI-38 폐 섬유아세포로부터의 TGF-β-유도 콜라겐 생산을 유의미하게 억제하였다. 도 4a, 웨스턴 블롯 플롯; 도 4b, 웨스턴 블롯의 정량적 검정; 도 4c, 면역형광 플롯.
도 5a 및 도 5b는 WI-38 세포에서 TGF-β-유도 α-SMA 발현에 대한 L056의 효과를 도시한 것이다. WI-38 폐 섬유아세포를 TGF-β(10 ng/mL)와 함께 2시간 동안 인큐베이션하기 전 30분 동안 및 인큐베이션 동안 상이한 농도의 L056(0.3, 1, 3 또는 10 μM)과 함께 인큐베이션하였다. L056은 농도-의존 방식으로 WI-38 폐 섬유아세포로부터의 TGF-β-유도 α-SMA 생산을 유의미하게 억제하였다. 도 5a, 웨스턴 블롯 플롯; 도 5b, 웨스턴 블롯의 정량적 검정
도 6a, 도 6b 및 도 6c는 WI-38 세포에서 TGF-β-유도 피브로넥틴 발현에 대한 L056의 효과를 도시한 것이다. WI-38 폐 섬유아세포를 TGF-β(10 ng/mL)와 함께 2시간 동안 인큐베이션하기 전 및 동안에 30분 동안 상이한 농도의 L056(0.3, 1, 3 또는 10 μM)과 함께 인큐베이션하였다. L056은 농도-의존 방식으로 WI-38 폐 섬유아세포로부터의 TGF-β-유도 피브로넥틴 생산을 유의미하게 억제하였다. 도 6a, 웨스턴 블롯 플롯; 도 6b, 웨스턴 블롯의 정량적 검정; 도 6c, 면역형광 플롯.
도 7은 WI38 세포에서 세포 생존력에 대한 L056의 효과를 도시한 것이다.
도 8a 및 도 8b는 마우스에서 BLM-유도 폐섬유증의 섬유증 스코어에 대한 L056 효과의 효과를 도시한 것이다. C57BL/6 마우스(8주)를 기관내 투여에 의해 블레오마이신(BLM, 0.05 U/50 ㎕) 또는 PBS(50 ㎕)로 치료하였다. L056(25, 50, 100 mg/kg/일, q.d.), 닌테다닙(OFEV)(200 mg/kg/일, q.d.) 또는 에스브리에트(즉, 피르페니돈)(200 mg/kg/일, q.d.)를 BLM 치료 후 10 내지 38일 동안 블레오마이신-치료된 마우스에 경구 투여하였다. 39일 째에, 마우스를 희생시키고, 폐 조직의 조직학적 분석을 헤마톡실린-에오신(H&E) 염색에 의해 수행하였다(초기 배율, x100). 조직학의 반정량적 분석은, 블레오마이신 투여가 폐에서 상승된 조직학 섬유증 스코어를 야기시킴을 나타내었다. 도 8a, 조직학 섬유증 스코어 플롯; 도 8b, H&E 염색 플롯.
도 9a 내지 도 9d는 전-섬유조직 발생 및 증식 매개체, 콜라겐, CTGF, 피브로넥틴 및 α-SMA 각각에 대한 억제 효과를 도시한 것이다. 도 9a, 콜라겐에 대한 H&E 염색 플롯; 도 9b, CTGF에 대한 H&E 염색 플롯; 도 9c, 피브로넥틴에 대한 H&E 염색 플롯; 도 9d, α-SMA에 대한 H&E 염색 플롯.
도 10a 및 도 10b는 마우스에서 CCl4-유도 간 섬유증에 대한 L056의 효과를 도시한 것이다(치료 모델). 도 10a, 시리우스 레드 염색; 도 10b, CCl4-유도 간 섬유증에 대한 MPT0L056의 억제.
도 11은 마우스에서 CCl4-유도 α-SMA 발현에 대한 L056의 효과를 도시한 것이다(치료 모델).
본 발명은 적어도 일부, 섬유증 질병의 예방 및/또는 치료에서 아미노나프토퀴논 화합물의 사용 및 이의 유효 용량의 발견을 기초로 한 것이다. 특히, 본 화합물은 세포독성 또는 유전독성 없이 섬유증 질병을 효과적으로 예방 및/또는 치료할 수 있다.
문맥 상 달리 요구되는 경우를 제외하고, 본원에서 사용되는 용어 "포함하다(comprise)" 및 이러한 용어의 변형, 예를 들어, "포함하는(comprising)" 및 "포함된(comprised)"은 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하도록 의도되는 것은 아니다.
문맥 상 달리 요구되는 경우를 제외하고, 본원에서 사용되는, 개시되는 방법 단계는 제한되도록 의도되지 않고, 각 단계가 본 방법에 필수적이거나 각 단계가 개시된 순서대로 이루어져야 함을 명시하도록 의되지 않는다.
본원에서 사용되는 "또는"의 사용은 달리 기술하지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 다중 종속항의 문맥에서, "또는"의 사용은 단지 대안으로 하나 초과의 이전 독립항 또는 종속항을 역으로 지칭하는 것이다.
본원에서 사용되는 모든 숫자는 근사치로서, 측정 오차 및 유효 자릿수의 반올림을 설명하기 위해 다양할 수 있다. 특정의 측정된 양 앞에 "약"의 사용은 샘플 불순물, 측정 오차, 인적 오차, 및 통계학적 차이뿐만 아니라 유효 자릿수의 반올림으로 인한 차이를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 적절한 이익/위험 비율에 비례하는 그러한 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 기술한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는, 비독성 산부가염의 예에는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 및 과염소산과 같은 무기산과 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 또는 말론산과 같은 유기산과 함께 또는 이온 교환과 같은 당해 분야에 공지된 다른 방법을 이용함으로써 형성된 아미노 기의 염이 있다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비스설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염, 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 암모늄 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 적절할 때, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 히드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트, 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
용어 "용매화물"은 대개 가용매 분해 반응에 의해, 용매와 결합된 화합물의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 디에틸 에테르, 등을 포함한다. 본원에 기술되는 화합물은 예를 들어, 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 약제학적으로 허용되는 용매화물을 포함하고, 화학양론적 용매화물 및 비-화학양론적 용매화물 둘 모두를 추가로 포함한다. 특정 경우에, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 도입될 때, 단리시킬 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리 가능한 용매화물 둘 모두를 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올화물, 및 메탄올화물을 포함한다.
용어 "전구약물"은 본원에 기술된 화합물의 유도체를 포함하는, 화합물을 지칭하는데, 이는 절단 가능한 기를 가지고 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 생체 내에서 약제학적으로 활성을 나타내는 본원에 기술된 화합물이 된다. 이러한 예는 콜린 에스테르 유도체, 등, N-알킬모르폴린 에스테르, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 다른 유도체는 이의 산 및 산 유도체 형태 둘 모두에서 활성을 가지지만, 산 민감성 형태에서, 종종 포유류 유기체에서 용해도, 조직 양립성, 또는 지연 방출의 장점을 제공한다[Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 참조]. 전구약물은 당해 분야의 숙련자에게 널리 알려진 산 유도체, 예를 들어, 이를 테면, 모 산(parent acid)과 적합한 알코올의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물과 치환되거나 비치환된 아민, 또는 산 무수물, 또는 혼합된 무수물의 반응에 의해 제조된 아미드를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "투여하다," "투여하는," 또는 "투여"는 대상체에 또는 대상체 상에, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제 조성물을 이식하거나, 흡수하거나, 소화하거나, 주입하거나, 흡입하거나, 달리 도입하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "질환," "질병," 및 "장애"는 상호교환적으로 사용된다.
본원에 기술된 화합물의 "유효량"은 요망되는 생물학적 반응을 유도하기에 충분한 양, 즉, 질환을 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 본원에 기술된 화합물의 유효량은 요망되는 생물학적 종말점, 화합물의 약동학, 치료될 질환, 투여 모드, 및 대상체의 연령 및 건강과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 치료학적 및 예방학적 치료를 포함한다.
본원에 기술된 화합물의 "치료학적 유효량"은 질환의 치료에서 치료 이익을 제공하거나 이러한 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화시키는 데 충분한 양이다. 화합물의 치료학적 유효량은 치료제 단독 또는 질환의 치료에서 치료학적 이익을 제공하는 다른 제제와 조합한 양을 의미한다. 용어 "치료학적 유효량"은 전체 치료를 개선시키고/거나, 질병의 증상 또는 원인을 감소시키거나 방지하고/거나, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 "예방학적 유효량"은 질환, 또는 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 예방하거나 이의 재발을 예방하는 데 충분한 양이다. 화합물의 예방학적 유효량은 치료제 단독 또는 질환의 예방에서 예방학적 이익을 제공하는 다른 제제와 조합한 양을 의미한다. 용어 "예방학적 유효량"은 전체 예방을 개선하거나 다른 예방제의 예방 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 대상체에 투여하기 위한 치료제와 함께 사용되는 고체, 반고체, 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질, 제형 보조제, 또는 당해 분야에서 통상적인 담체를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비-독성이고, 제형의 다른 구성성분들과 혼화 가능하다. 약제학적으로 허용되는 담체는 부분적으로 투여되는 특정 조성물뿐만 아니라 조성물을 투여하기 위해 사용되는 특정 방법에 의해 결정된다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 마우스, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 포유동물과 같은 동물을 포함하는 것으로 정의된다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 예를 들어, 인간과 같은 포유동물 대상체와 관련하여 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다," "치료하는" 및 "치료"는 질병 또는 장애, 또는 이러한 질병 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 근절 또는 개선을 지칭한다. 특정 구현예에서, 이러한 용어는 이러한 질병 또는 장애를 갖는 대상체에 하나 이상의 예방제 또는 치료제의 투여로부터 얻어진 질병 또는 장애의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 이러한 용어는 특정 질병의 증상의 진단 또는 발병 후, 하나 이상의 추가적인 활성제와 함께, 또는 이의 없이, 본원에 제공된 화합물 또는 투약 형태의 투여를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방하다," "예방하는" 및 "예방"은 질병 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 발병, 재발 또는 확산의 예방을 지칭한다. 특정 구현예에서, 이러한 용어는 특히 본원에 제공된 질병 또는 장애의 위험을 갖는 환자에게 증상의 발병 이전에, 하나 이상의 다른 추가적인 활성제와 함께, 또는 이의 없이, 본원에 제공된 화합물 또는 항체 또는 투여 형태로의 치료 또는 이의 투여를 지칭한다. 이러한 용어는 특정 질병의 증상의 억제 또는 감소를 포함한다. 이와 관련하여, 용어 "예방"은 용어 "예방적 치료"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "동시-투여" 및 "~와 조합하여"는 달리 명시하지 않는 한 특정되지 않은 시간 한계 내에서 동시에, 함께, 별도로 또는 순차적으로 둘 이상의 치료제의 투여를 포함한다. 일 구현예에서, 치료제는 동일한 조성물 또는 단위 투약 형태로 존재한다. 다른 구현예에서, 치료제는 별도의 조성물 또는 단위 투약 형태에 존재한다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 섬유증 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법으로서, 대상체에 활성 성분으로서 유효량의 하기 일반식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 이성질체, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 할로겐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, NH2, NO2, OH 또는 CN이며;
각 R2는 동일하거나 상이하고, H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, NH2, NO2, C1-10알킬옥시, C1-10알킬티오, C1-10알킬아미노, C1-10알킬옥시C1-10알킬, OH 또는 CN, C6-10아릴 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C5-7헤테로시클릭을 나타내며;
R3은 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, NH2, NO2, OH 또는 CN이며;
R4는 H, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, NH2, NO2, OH 또는 CN이거나, R4로부터 결합된 질소 원자와 함께 R4 및 R5는 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 융합된 비시클릭 고리를 형성하며;
R5는 부재, OH, C3- 10시클로알킬, C6- 10아릴, O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C5- 7헤테로시클릭 고리 또는 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C10-12 융합된 헤테로시클릭 고리이며, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭 고리 및 융합된 헤테로시클릭 고리 각각은 OH; 할로겐; NH2; NO2, CN, C1-10알킬; C2- 10알케닐; C2- 10알키닐; C1- 10알킬옥시; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지고 C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, OH, 할로겐, CN, NH2 또는 NO2로 치환되거나 비치환된 C5- 10헤테로아릴; -S(O)2-페닐 (여기서, 페닐은 할로겐, OH, CN, NH2, NO2, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐 또는 C1- 10알킬옥시로 치환되거나 비치환됨); -C(O)NHOH; -C(O)NH2; -C(O)-페닐 (여기서, 페닐은 OH, 할로겐, CN, NH2, NO2, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐 또는 C1- 10알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되거나 비치환됨); -C(O)NRaRb; NHS(O)2페닐 (여기서, 페닐은 OH, 할로겐, CN, NH2, NO2, C1-10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐 또는 C1- 10알킬옥시로 선택적으로 치환됨); C1- 10알킬렌-헤테로아릴; -S(O)2-헤테로아릴; -S(O)2-헤테로시클릭 고리; -S(O)2N(H)-헤테로아릴; -알킬렌-N(H)-헤테로아릴; C1- 10알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리이며;
R5는 알킬렌-R6이며, 여기서, R6은 OH, NO2, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, NRaRb, 시클로알킬, 아릴, O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 고리; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 융합된 헤테로시클릭 고리이며; 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭 고리 및 융합된 헤테로시클릭 고리 각각은 OH; 할로겐; NH2; NO2, CN, 알킬; 알케닐; 알키닐; 알킬옥시; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지고 알킬, 알케닐, 알키닐, OH, 할로겐, CN, NH2 또는 NO2로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 중 1 내지 3개로 치환되거나 비치환되며;
Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 독립적으로, H; OH; 알킬; 알케닐; 알키닐; 알킬옥시; 시클로알킬; 헤테로시클릴; 알킬렌아미노; 알킬렌-N-(알킬)2; OH, 할로겐, CN, NH2, NO2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시 또는 헤테로아릴로 치환되거나 비치환된 아릴; OH, 할로겐, CN, NH2, NO2, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알킬옥시로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 알킬렌-헤테로아릴; 또는 알킬로 치환되거나 비치환된 알킬렌-헤테로시클릴을 나타내며;
X는 -C(O), -S(O)2 또는 -NH-C(O)-이며;
Y는 -C- 또는 -N-이며;
m은 0 내지 3의 정수이며;
n은 0 내지 7의 정수이다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 섬유증 질병의 예방 및/또는 치료를 위한, 본원에 기술된 일반 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다. 대안적으로, 본 발명은 대상체에서 섬유증 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 일반 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, m은 0이며; R1은 할로겐이며; n은 1 내지 4의 임의의 정수이며; R3은 H이며; X는 -C(O)-이며; R4는 H이며; R5는 OH; C3-8시클로알킬; OH, CN, 할로겐, NH2 또는 C1- 4알킬피페라지닐로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐; C1- 6알킬피페라지닐; C1- 6알킬피리디닐; C1- 6알킬피롤리디닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피페라지닐; 피롤리디닐; 티아졸릴; 벤즈이미다졸릴; 피라졸릴; 인다졸릴; 피라졸릴; 퀴놀리닐; 인돌릴; C1-4인돌릴; 인다졸릴; 아자인돌릴; 아자인다졸릴; 데아자푸리닐; 인다닐; 모르폴리노일 또는 C1-4알킬모르폴리노일이며, 이들 각각이 OH, CN, 할로겐 또는 NH2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, m은 0이며; R1은 할로겐이며; n은 1 내지 2의 임의의 정수이며; R3은 H이며; X는 -C(O)이며; R4는 H이며; R5는 OH; C3-8시클로알킬; 피리디닐; 1 내지 3개의 NH2, 할로겐, OH, CN 또는 C1-4알킬피페라지닐에 의해 치환된 페닐; NO2, NH2 또는 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피리니디닐; NO2, NH2 또는 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피라지닐; NO2, NH2 또는 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 티아졸릴; NO2, NH2 또는 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 벤즈이미다졸릴; NO2, NH2 또는 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피라졸릴; NO2, NH2 또는 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 인다졸릴; NO2, NH2 또는 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 티아졸릴; NO2, NH2 또는 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 퀴놀리닐; NO2, NH2 또는 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 인돌릴; NO2, NH2 또는 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 인다졸릴; NO2, NH2 또는 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 아자인다졸릴; NO2, NH2 또는 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 데아자푸리닐; NO2, NH2 또는 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 인다닐; 또는 NO2, NH2 또는 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 모르폴리노일이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, m은 0이며; n은 0이며; X는 -C(O)이며; Y는 -N-이며; R1은 할로겐 또는 C1-4알킬이며; R3은 H이며; R4는 H 또는 C1-4알킬이며; R5는 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, m은 0이며; n은 0이며; X는 -C(O)이며; Y는 -N-이며; R1은 할로겐이며; R3은 H이며; R4는 H이며; R5는 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, m은 0이며; n은 0이며; X는 S(O)2이며; Y는 -N-이며; R1은 할로겐 또는 C1-4알킬이며; R3은 H이며; R4로부터 결합된 질소 원자와 함께 R4 및 R5는 비시클릭 고리를 형성한다. 바람직하게, 융합된 비시클릭 고리가 인돌릴 또는 아자인돌릴이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, m은 0이며; R1은 할로겐이며; n은 1 내지 4의 임의의 정수이며; R3은 H이며; X는 C(O)이며; R4는 H이며; R5는 알킬렌-R6이며, 여기서, R6은 NRaRb, O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C5-7헤테로시클릭 고리; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C10-12 융합된 헤테로시클릭 고리이며; Ra 및 Rb는 알킬이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, m은 0이며; R1은 할로겐이며; n은 1 내지 2의 임의의 정수이며; R3은 H이며; X는 C(O)이며; R4는 H이며; R5는 (CH2)1-4R6이며, 여기서, R6은 비치환되거나 치환된 피롤리디닐, 옥솔라닐, 티올라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피페리디닐, 옥사닐, 티아닐, 모르폴리노일, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오피라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴; 벤즈이미다졸릴; 피라졸릴; 인다졸릴; 피라졸릴; 퀴놀리닐; 인돌릴; 인다졸릴; 아자인돌릴; 아자인다졸릴; 데아자푸리닐; 또는 인다닐이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, m은 0이며; R1은 할로겐이며; n은 1 내지 2의 임의의 정수이며; R3은 H이며; X는 C(O)이며; R4는 H이며; R5는 (CH2)1-4R6이며, 여기서, R6은 비치환되거나 치환된 피롤리디닐, 모르폴리노일, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 인돌릴이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
Figure pct00002
m은 0이며; R3은 H이며; X는 C(O)이며; R은
Figure pct00003
이다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
본 발명의 화합물은 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 본원에 기술된 화합물 및 이의 제조 방법은 PCT/US2015/041767호 및 USSN 62/199,207호에 개시되어 있다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다:
반응식 1
Figure pct00007
반응식 2
Figure pct00008
일 구현예에서, 유효량은 약 1.5 mg/kg/일 내지 약 20 mg/kg/일의 범위이다. 다른 구현예에서, 인간에 대한 유효량은 약 2.0 mg/kg/일 내지 약 15 mg/kg/일의 범위이다. 다른 한편으로, 본 발명은 또한, 섬유증 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 활성 성분으로서 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
일부 추가 구현예에서, 본 발명에서 사용되는 활성 성분 또는 이의 이성질체, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 유효량은 약 1.5 mg/kg/일 내지 약 15 mg/kg/일, 약 1.5 mg/kg/일 내지 약 13 mg/kg/일, 약 1.5 mg/kg/일 내지 약 12 mg/kg/일, 약 1.5 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 약 2.0 mg/kg/일 내지 약 20 mg/kg/일, 약 2.0 mg/kg/일 내지 약 15 mg/kg/일, 약 2.0 mg/kg/일 내지 약 13 mg/kg/일 또는 약 2.0 mg/kg/일 내지 약 12 mg/kg/일, 약 5 mg/kg/일 내지 약 20 mg/kg/일, 약 5 mg/kg/일 내지 약 15 mg/kg/일 또는 약 5 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일의 범위이다. 추가 구현예에서, 본 발명에서 사용되는 유효량은 약 2.3 mg/kg/일 내지 약 11 mg/kg/일이다.
일 구현예에서, 본 발명의 활성 성분은 추가로 제2 항-섬유증 제제와 함께 동시-투여된다. 바람직하게, 제2 항-섬유증 제제는 ESBRIET(피르페니돈), OFEV(닌테다닙), LOXL2 항체(예를 들어, 심투주맙), IL-13 항체(레브리키주맙), αVβ6 항체(예를 들어, STX-100), CTGF 항체(예를 들어, FG-3019), 티펠루카스트(예를 들어, MN-001) 또는 에어로졸 피르페니돈(예를 들어, GP-101)이다. 추가 구현예에서, 동시-투여는 동시, 별개 또는 순차적 투여이다.
일부 구현예에서, 섬유증 질병은 피부 섬유증, 폐섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 장 섬유증, 낭포성 섬유증, 심장 섬유증, 자궁근종 또는 샘근육증이다. 추가 구현예에서, 폐섬유증은 특발성 폐섬유증이다. 다른 추가 구현예에서, 폐섬유증의 치료는 폐 이식, 고압 산소 요법(HBOT) 또는 호흡 재활과의 동시-투여된 치료법을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 단위 투약 형태에서 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 바람직하게, 투약 형태는 하나 이상의 캡슐 형태 또는 정제 형태이다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약제 조성물은 하나 이상의 캡슐 형태 또는 정제 형태이다. 추가 구현예에서, 본 발명의 약제 조성물은 단일 정제에 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 200 mg 내지 250 mg, 약 220 mg 내지 약 280 mg, 약 220 mg 내지 약 250 mg 또는 약 200 mg 내지 약 220 mg, 바람직하게, 단일 정제에 약 200 mg 또는 220 mg의 활성 성분을 포함한다. 다른 추가 구현예에서, 본 발명의 약제 조성물은 단일 캡슐에 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 180 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 350 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 400 약 350 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 250 mg 내지 약 400 mg, 약 250 mg 내지 약 350 mg 또는 약 250 mg 내지 약 300 mg의 활성 성분, 바람직하게, 단일 캡슐에 약 250 mg의 활성 성분을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 약제 조성물ㄹ은 제2 항-섬유증 제제를 포함한다. 바람직하게, 제2 항-섬유증 제제는 ESBRIET(피르페니돈), OFEV(닌테다닙), LOXL2 항체(예를 들어, 심투주맙), IL-13 항체(레브리키주맙), αVβ6 항체(예를 들어, STX-100), CTGF 항체(예를 들어, FG-3019), 티펠루카스트(예를 들어, MN-001) 또는 에어로졸 피르페니돈(예를 들어, GP-101)이다.
본 발명의 화합물이 원료 화학물질로서 투여되는 것이 가능할 수 있지만, 또한, 이러한 것을 약제학적 제형으로서 존재하는 것이 가능하다. 이에 따라, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 선택적으로 하나 이상의 다른 치료 구성성분과 함께, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 제형 또는 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제형의 다른 구성성분과 혼화 가능하고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 측면에서 "허용 가능할 수 있어야" 한다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존적이다. 제형은 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있으며, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께, 적어도 하나의 화합물을 함유한다. 적합한 부형제는 당업자 및 이들에게 널리 알려져 있으며, 조성물을 제형화하는 방법은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa]과 같은 이러한 표준 참조문헌에서 발견될 수 있다. 특히, 주사 가능한 용액에 대해 적합한 액체 담체는 물, 염수 수용액, 덱스트로오스 수용액, 및 글리콜을 포함한다. 본 발명의 약제 조성물은 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조(dragee-making), 레비게이팅(levigating), 유화, 캡슐화, 포집(entrapping) 또는 압축 공정에 의해 그 자체로 알려진 방식으로 제작될 수 있다.
제형은 경구, 비경구(피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 골수내 포함), 복강내, 점막경유, 경피, 직장 및 국소(피부, 협측, 설하 및 안구내를 포함함) 투여를 포함하며, 가장 적합한 경로는 예를 들어, 수령자의 질환 및 장애에 따를 수 있다. 경구 투여가 바람직한 경로이다. 제형은 보편적으로, 단위 투약 형태로 존재할 수 있고, 약제 분야에서 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물("활성 성분")을 하나 이상의 보조 주성성분을 구성하는 담체와 합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체와 균일하고 친밀하게 합하고 이후에 필요한 경우에, 생성물을 요망되는 제형으로 형상화함으로써 제조된다.
경구 투여를 위하여, 본 발명의 적합한 약제 조성물은 분말, 과립, 환제, 정제, 로젠지, 츄(chew), 겔, 및 캡슐뿐만 아니라 액체, 시럽, 현탁액, 엘릭시르, 및 에멀젼을 포함한다. 이러한 조성물은 또한, 항산화제, 향료, 보존제, 현탁, 증점 및 에멀젼제, 착색제, 착향제 및 다른 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 경구 투여를 위한 제형은 즉각적인 방출 또는 변형된 방출인 것으로 제형화될 수 있으며, 여기서, 변형된 방출은 지연, 지속, 펄스화, 제어된, 타겟화된, 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
비경구 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 혈류내에, 근육내에, 또는 내부 장기내에 정맥내로, 동맥내로, 복강내, 근육내, 피하 또는 다른 주사 또는 주입을 통해 직접적으로 투여된다. 비경구 제형은 본 발명의 화합물 이외에, 완충제, 항산화제, 세균 발육 억제제, 염, 탄수화물, 및 이러한 용액에서 일반적으로 사용되는 다른 첨가제를 함유할 수 있는 주사 수용액으로 제조될 수 있다. 비경구 투여는 즉각적인 방출 또는 변형된 방출(예를 들어, 주사되거나 이식된 데폿)일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 또한, 국소적으로, 피부(내)로, 또는 경피적으로 피부 또는 점막에 투여될 수 있다. 통상적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 드레싱, 포움, 피부 패치, 임플란트 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 조성물은 또한, 건조 분말, 에어로졸 스프레이로 또는 점안액으로서 흡입 또는 비내 투여를 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 추가적인 투여 경로는 질내 및 직장(좌제, 페서리 또는 관장제에 의해), 및 안구 및 청각을 포함한다.
투약 요법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들어, 수 회의 분할된 투여량이 매일 투여될 수 있거나, 투여량은 치료 상황의 긴급 사태에 의해 지시된 바와 같이 비례하여 감소될 수 있다.
투약의 용이한 투여 및 균일성을 위하여 투약 단위 형태로 화합물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 투약 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각은 치료학적 유효량의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적 부형제를 함유한다. 약물 제품은 의도된 치료 방법을 지시하는 라벨이 부착되거나 라벨이 동반된 용기 내에 투약 단위 형태를 포함할 것이다.
본원에 기술된 실시예가 단지 본 발명을 예시하기 위한 것으로 이해된다. 물품 및/또는 방법의 특정 변형이 이루어질 수 있고, 여전히 본 발명의 목적을 달성할 수 있다. 이러한 변형은 청구된 발명의 범위 내로 고려된다.
실시예
제조예
실시예 1 4 -(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노) 메틸 )-N-히드록시벤즈아미드(1)
Figure pct00009
화합물 97(0.36 g, 1.05 mmol), EDC.HCl(0.30 g, 1.58 mmol), HOBt(0.17 g, 1.26 mmol), NMM(0.28 ml, 2.52 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 o-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민(0.15 g, 1.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상(에틸 아세테이트: n-헥산 = 2:1, Rf = 0.45)에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여 오일성 생성물을 수득하였다. 이후에, 오일성 생성물을 MeOH(3 ml)에 용해시키고, 10% TFA(aq.)(3 ml)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. H2O를 반응에 첨가하여 침전물을 생성시켰다. 잔부를 추가 정제 없이 여과하여 화합물 1(0.24 g, 98.93%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 4.98 (s, 2H), 7.35 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.03 (s, 1H).
실시예 2 4 -(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노) 메 틸)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(2)
Figure pct00010
화합물 97(0.25 g, 0.73 mmol), EDC.HCl(0.21 g, 1.10 mmol), HOBt(0.12 g, 0.88 mmol), NMM(0.19 ml, 1.75 mmol) 및 DMF(2.0 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 2-아미노피리딘(0.08 g, 0.88 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(디클로로메탄: 메탄올 = 30:1, Rf = 0.50) 화합물 2(0.04 g, 13.11%)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 5.15 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.97(d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.08 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.59 (br, 1H).
실시예 3 N -(2- 아미노페닐 )-4-(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노)메틸)벤즈아미드(3)
Figure pct00011
화합물 97(0.25 g, 0.73 mmol), EDC.HCl(0.21 g, 1.10 mmol), HOBt(0.12 g, 0.88 mmol), NMM(0.19 ml, 1.75 mmol) 및 DMF(2.0 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 o-페닐렌디아민(0.08 g, 0.88 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(디클로로메탄: 메탄올 = 30:1, Rf = 0.50) 화합물 3(0.06 g, 19.03%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.86 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.57 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.74 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.95 (m, 4H), 8.10 (br, 1H), 9.59 (s, 1H).
실시예 4 4 -(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노) 메틸 )-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드(4)
Figure pct00012
화합물 97(0.10 g, 0.29 mmol), HBTU(0.11 g, 0.29 mmol), DIPEA(0.06 ml, 0.35 mmol) 및 DMF(1.0 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 여기에 3-아미노피리딘(0.03 g, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 잔부를 추가 정제 없이 여과하여 화합물 4(0.08 g, 66.02%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.03 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.37 (q, J= 4.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.74-7.82 (m, 2H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.13-8.17 (m, 2H), 8.27-8.29 (m, 1H), 10.42 (s, 1H).
실시예 5 4 -(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노) 메틸 )-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드(5)
Figure pct00013
화합물 97(0.10 g, 0.29 mmol), HBTU(0.11 g, 0.29 mmol), DIPEA(0.06 ml, 0.35 mmol) 및 DMF(1.0 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 여기에 4-아미노피리딘(0.03 g, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 잔부를 추가 정제 없이 여과하여 화합물 5(0.08g, 66.02%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.03 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73-7.76 (m, 3H), 7.79-7.84 (m, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.08-8.13 (m, 1H), 8.43-8.45 (m, 2H), 10.53 (s, 1H).
실시예 6 4 -(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노) 메틸 )-N-(3-플루오로페닐)벤즈아미드(9)
Figure pct00014
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 3-플루오로아닐린(0.13 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf = 0.30) 화합물 9(0.04 g, 10.45%)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 5.03 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.97(m, 2H), 8.11 (br, 1H), 10.37 (s, 1H).
실시예 7 4 -(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노) 메틸 )-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드(10)
Figure pct00015
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 4-플루오로아닐린(0.13g, 1.32mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf = 0.35) 화합물 10(0.02 g, 5.23%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.02 (s, 2H), 7.16 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.82 (m, 1H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.97(m, 2H), 8.08 (br, 1H), 10.24 (s, 1H).
실시예 8 4 -(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노) 메틸 )-N-페닐벤즈아미드(11)
Figure pct00016
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 아닐린(0.12 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 흡입 여과에 의해 여과하여 적색 생성물을 수득하였다. 잔부를 추가 정제 없이 여과하여 화합물 11(0.28 g, 76.33%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 5.02 (s, 2H), 7.07 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.83 (m, 1H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.97(m, 2H), 8.10 (br, 1H), 10.18 (s, 1H).
실시예 9 4 -(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노) 메틸 )-N-(2-플루오로페닐)벤즈아미드(12)
Figure pct00017
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 2-플루오로아닐린(0.13 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf = 0.25) 화합물 12(0.02 g, 5.23%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.03 (s, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.44 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.56 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.97(m, 2H), 8.10 (br, 1H), 10.05(s, 1H).
실시예 10 4 -(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드(13)
Figure pct00018
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 2-아미노티아졸(0.13 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 흡입 여과에 의해 여과하여 적색 생성물을 수득하였다. 잔부를 추가 정제 없이 여과하여 화합물 13(0.15 g, 40.21%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.03 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.97(m, 2H), 8.04 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.10 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 12.55 (s, 1H).
실시예 11 N-(1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)-4-(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노)메틸)벤즈아미드(14)
Figure pct00019
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 2-아미노벤즈이미다졸(0.18 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 흡입 여과에 의해 여과하여 적색 생성물을 수득하였다. 잔부를 추가 정제 없이 여과하여 화합물 14(0.27 g, 67.16%)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.03 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.43 (d, J= 9.0 Hz, 4H), 7.74 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.96 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 12.22 (s, 1H).
실시예 12 4 -(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노)메틸)-N-(4-히드록시페닐)벤즈아미드(15)
Figure pct00020
화합물 97(0.15 g, 0.44 mmol), HBTU(0.25 g, 0.66 mmol), DIPEA(0.11 ml, 0.66 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 4-아미노페놀(0.07 g, 0.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf = 0.30) 화합물 15(0.02 g, 10.50%)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.01 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 6.70 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.98 (m, 2H), 8.09 (br, 1H), 9.25 (br, 1H), 9.95 (s, 1H).
실시예 13 4 -(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노)메틸)-N-(3-에티닐페닐)벤즈아미드(16)
Figure pct00021
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 3-에티닐아닐린(0.15 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:4, Rf = 0.25) 화합물 16(0.12 g, 30.93%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.17 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 7.18 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.87 (m, 8H), 8.11 (br, 1H), 10.27 (s, 1H).
실시예 14 4 -(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노)메틸)-N-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤즈아미드(17)
Figure pct00022
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 2-플루오로-4-요오도아닐린(0.31 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf = 0.45) 화합물 17(0.02 g, 4.05%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.03 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.96 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 10.09 (s, 1H).
실시예 15 N -(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일아미노)메틸)벤즈아미드(18)
Figure pct00023
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 5-아미노벤즈이미다졸(0.18 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 흡입 여과에 의해 여과하여 적색 생성물을 수득하였다. 잔부를 추가 정제 없이 여과하여 화합물 18(0.26 g, 64.67%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 5.03 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.54 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.96-7.99 (m, 2H), 8.09-8.15 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 10.20 (s, 1H).
실시예 16 2 -(4-(3-아미노-1H- 피라졸 -1-카르보닐) 벤질아미노 )-3-클로로나프탈렌-1,4-디온(19)
Figure pct00024
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 3-아미노피라졸(0.11 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 흡입 여과에 의해 여과하여 적색 생성물을 수득하였다. 잔부를 추가 정제 없이 여과하여 화합물 19(0.17 g, 47.49%)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.03 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.99 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.92-7.98 (m, 4H), 8.11 (s, 1H), 8.15 (d, J= 3.0 Hz, 1H).
실시예 17 4 -((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-시클로프로필벤즈아미드(20)
Figure pct00025
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 시클로프로필아민(0.09 ml, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 흡입 여과에 의해 여과하여 적색 생성물을 수득하였다. 잔부를 추가 정제 없이 여과하여 화합물 20(0.12 g, 35.81%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.52-0.55 (m, 2H), 0.63-0.69 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.72-7.75 (m, 3H), 7.82 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.36 (d, J= 4.2 Hz, 1H).
실시예 18 4 -((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-시클로펜틸벤즈아미드(21)
Figure pct00026
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 시클로펜틸아민(0.13 ml, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 흡입 여과에 의해 여과하여 적색 생성물을 수득하였다. 잔부를 추가 정제 없이 여과하여 화합물 21(0.25 g, 69.48%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.50-1.56 (m, 4H), 1.66 (br, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 4.15-4.22 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.71-7.84 (m, 4H), 7.96 (d, J= 7.8, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H).
실시예 19 4 -((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(1H-인다졸-5-일)벤즈아미드(22)
Figure pct00027
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 5-아미노벤즈인다졸(0.18 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 흡입 여과에 의해 여과하여 적색 생성물을 수득하였다. 잔부를 추가 정제 없이 여과하여 화합물 22(0.20 g, 49.74%)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.04 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.90-7.99 (m, 4H), 8.03 (s, 1H), 8.13 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 12.99 (s, 1H).
실시예 20 4 -((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(5-메틸티아졸-2-일)벤즈아미드(23)
Figure pct00028
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 2-아미노-5-메틸티아졸(0.15 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 흡입 여과에 의해 여과하여 적색 생성물을 수득하였다. 잔부를 추가 정제 없이 여과하여 화합물 23(0.38 g, 98.61%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.36 (s, 3H), 5.03 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.50-7.99 (m, 2H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.10 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 12.21 (br, 1H).
실시예 21 4 -((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(5-메틸-3H-피라졸-3-일)벤즈아미드(24)
Figure pct00029
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 3-아미노-5-메틸피라졸(0.13 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:9, Rf = 0.20) 화합물 24(0.05 g, 13.50%)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.14 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.60 (br, 2H), 6.29 (br, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 8.07 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.17 (d, J= 6.3 Hz, 1H).
실시예 22 2 -(4-(3-아미노-5- 메틸 -1H- 피라졸 -1-카르보닐) 벤질아미노 )-3-클로로나프탈렌-1,4-디온(25)
Figure pct00030
화합물 97(0.30g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 3-아미노-5-메틸피라졸(0.13 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:4, Rf = 0.25) 화합물 25(0.04 g, 10.80%)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.49 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.78 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73-7.86 (m, 4H), 7.98 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H).
실시예 23 4 -((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(3-니트로피리딘-4-일)벤즈아미드(26)
Figure pct00031
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 4-아미노-3-니트로피리딘(0.18 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf = 0.25) 화합물 26(0.06 g, 14.73%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.05 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.92 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.96-8.00 (m, 4H), 8.13 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 11.07 (s, 1H).
실시예 24 4 -((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(퀴놀린-6-일)벤즈아미드(28)
Figure pct00032
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 6-아미노퀴놀린(0.19 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf = 0.20) 화합물 28(0.11 g, 26.72%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.04 (s, 2H), 7.46-7.49 (m, 3H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 6H), 8.12 (br, 1H), 8.30 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.78-8.80 (m, 1H), 10.52 (s, 1H).
실시예 25 4 -((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(퀴놀린-8-일)벤즈아미드(29)
Figure pct00033
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 8-아미노퀴놀린(0.19 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 흡입 여과에 의해 여과하여 적색 생성물을 수득하였다. 잔부를 추가 정제 없이 여과하여 화합물 29(0.15 g, 36.43%)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.07 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.86-8.02 (m, 4H), 8.14 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 8.44-8.47 (m, 1H), 8.70-8.73 (m, 1H), 8.94-8.95 (m, 1H), 10.62 (s, 1H).
실시예 26 4 -((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(퀴놀린-3-일)벤즈아미드(30)
Figure pct00034
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 3-아미노퀴놀린(0.19 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf = 0.43) 화합물 30(0.10 g, 24.29%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.05 (s, 2H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.72-7.85 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 6H), 8.11 (br, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.66 (br, 1H).
실시예 27 4 -((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(퀴놀린-5-일)벤즈아미드(31)
Figure pct00035
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 5-아미노퀴놀린(0.13 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf = 0.20) 화합물 31(0.10 g, 24.29%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.06 (s, 2H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.68 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.73-7.83 (m, 3H), 7.92-8.05 (m, 5H), 8.14 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
실시예 28 4 -((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(2-메틸퀴놀린-4-일)벤즈아미드(32)
Figure pct00036
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 2-아미노티아졸(0.13 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:1, Rf = 0.13) 화합물 32(0.22 g, 51.87%)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.65 (s, 3H), 5.07 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.52 (m, 3H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.91-7.80 (m, 3H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.13-8.18 (m, 2H), 10.54 (s, 1H).
실시예 29 4-((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(1H-인돌-5-일)벤즈아미드(33)
Figure pct00037
화합물 97(0.26 g, 0.76 mmol), HBTU(0.43 g, 1.13 mmol), DIPEA(0.20 ml, 1.13 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 5-아미노인돌(0.15 g, 1.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 2:3, Rf = 0.35) 화합물 33(0.03 g, 8.66%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 5.04 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.44 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.96-8.00 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).
실시예 30 4-((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(2-메틸-1H-인돌-5-일)벤즈아미드(34)
Figure pct00038
화합물 97(0.26 g, 0.76 mmol), HBTU(0.43 g, 1.13 mmol), DIPEA(0.20 ml, 1.13 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 5-아미노2-메틸인돌(0.17 g, 1.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:1, Rf = 0.13) 화합물 34(0.08 g, 22.40%)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.36 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73-7.86 (m, 3H), 7.90 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.95-8.00 (m, 2H), 8.11 (br, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
실시예 31 4-((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(1H-인돌-5-일)벤즈아미드(35)
Figure pct00039
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 7-아미노인돌(0.17 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:1, Rf = 0.13) 화합물 35(0.02 g, 4.99%)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.04 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.97(t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.39 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.86-7.99 (m, 4H), 8.12 (br, 1H), 10.05 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).
실시예 32 4-((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(1H-인돌-4-일)벤즈아미드(36)
Figure pct00040
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 4-아미노인돌(0.17 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:1, Rf = 0.45) 화합물 36(0.30 g, 74.78%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.04 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.04 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.93-7.99 (m, 4H), 8.11 (br, 1H), 9.99 (s, 1H), 11.10 (s, 1H).
실시예 33 4-((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)벤즈아미드(37)
Figure pct00041
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 4-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린(0.27 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 흡입 여과에 의해 여과하여 적색 생성물을 수득하였다. 잔부를 추가 정제 없이 여과하여 화합물 37(0.40 g, 85.92%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.01 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.34 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.07 (br, 4H), 5.01 (s, 2H), 6.89 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.74 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.77-7.88 (m, 3H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).
실시예 34 4-((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(1H-인다졸-6-일)벤즈아미드(38)
Figure pct00042
화합물 97(0.30 g, 0.88mmol), HBTU(0.50 g, 1.32mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 6-아미노인다졸(0.18 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 흡입 여과에 의해 여과하여 적색 생성물을 수득하였다. 잔부를 추가 정제 없이 여과하여 화합물 38(0.13 g, 37.94%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.05 (s, 2H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.97-7.98 (m, 3H), 8.12 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 12.94 (s, 1H).
실시예 35 4-((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈아미드(39)
Figure pct00043
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 5-아미노7-아자인돌(0.18 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 흡입 여과에 의해 여과하여 적색 생성물을 수득하였다. 잔부를 추가 정제 없이 여과하여 화합물 39(0.31 g, 77.10%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.05 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.45-7.47 (m, 3H), 7.76 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.84 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.93-8.00 (m, 4H), 8.12 (br, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 11.57 (s, 1H).
실시예 36 4-((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤즈아미드(40)
Figure pct00044
화합물 97(0.28 g, 0.82 mmol), HBTU(0.47 g, 1.23 mmol), DIPEA(0.21 ml, 1.23 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 5-아미노7-아자인다졸(0.12 g, 0.90 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 2:1, Rf = 0.18) 화합물 40(0.09 g, 23.97%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.05 (s, 2H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 4H), 8.14 (s, 2H), 8.60 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 10.44 (s, 1H), 13.59 (br, 1H).
실시예 37 4-((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드(41)
Figure pct00045
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 6-아미노-1-메틸-7-데아자푸린(0.20 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 2:1, Rf = 0.45) 화합물 41(0.07 g, 16.86%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.81 (s, 3H), 5.05 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.44-7.47 (m, 3H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.95-8.04 (m, 4H), 8.12 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 11.00 (s, 1H).
실시예 38 4-((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)벤즈아미드(42)
Figure pct00046
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.13 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 4-아미노인단(0.24 ml, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 흡입 여과에 의해 여과하여 적색 생성물을 수득하였다. 잔부를 추가 정제 없이 여과하여 화합물 42(0.33 g, 82.07%)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.89-1.98 (m, 2H), 2.81 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 5.02 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.22 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.10 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H).
실시예 39 4-(((3- 브로모 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노) 메틸 )-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(6)
Figure pct00047
2,3-디브로모-1,4-나프타퀴논(0.31 g, 0.97 mmol), 4-(아미노메틸)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(0.20 g, 0.88 mmol) 및 EtOH(10 ml)의 혼합물을 교반하고, 밤새 환류하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:2, Rf = 0.20) 화합물 6(0.13 g, 31.95%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.05 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.73 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.97(m, 5H), 8.15 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 10.69 (s, 1H).
실시예 40 3차 -부틸 4-(피리미딘-4-일카르바모일)벤질카르바메이트(100)
Figure pct00048
4-(아미노메틸)벤조산(5.0 g, 32.95 mmol)을 0℃에서 H2O(62.5 ml) 및 THF(25 ml) 중 상응하는 소듐 히드록사이드(1.45 g, 36.25 mmole) 및 디-t-부틸-디카르보네이트(7.95 g, 36.25 mmol)에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 교반을 다른 18시간 동안 지속하였다. 용액을 증발시켜 잔부를 수득하였다. 잔부에, DMF(0.36 mL), 피리딘(18 mL), 옥살릴 클로라이드(6.24 ml) 및 톨루엔(144 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 톨루엔으로 세척하고, 여액을 증발시켜 잔부를 수득하였다. 잔부에, 피리딘(112 mL), 및 4-아미노피리미딘(3.74 g, 39.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시켜 잔부를 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(EtOAc : n-헥산 = 2 : 3) 화합물 100(3.03g, 28.00%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 3H), 4.41 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.02 (brs, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.33-8.36 (m, 1H), 8.69 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.72 (brs, 1H), 8.88 (s, 1H).
실시예 41 3차 -부틸 4- (피라진-2-일카르바모일)벤질카르바메이트 (101)
Figure pct00049
4-(아미노메틸)벤조산(5.0 g, 32.95 mmol)을 0℃에서 H2O(62.5 ml) 및 THF(25 mL) 중 상응하는 소듐 히드록사이드(1.45 g, 36.25 mmol) 및 디-t-부틸-디카르보네이트(7.95 g, 36.25 mmol)에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 교반을 다른 18시간 동안 지속하였다. 용액을 증발시켜 잔부를 수득하였다. 잔부에, DMF(0.36 ml), 피리딘(18 ml), 옥살릴 클로라이드(6.24 ml) 및 톨루엔(144 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 톨루엔으로 세척하고, 여액을 증발시켜 잔부를 수득하였다. 잔부에, 피리딘(112 ml), 및 2-아미노피라진(3.74 g, 39.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(EtOAc : n-헥산 = 2 : 3) 화합물 101(3.90 g, 36.05 %)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.44 (s, 3H), 4.37 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.98 (brs, 1H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.23-8.25 (m, 1H), 8.34-8.36 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).
실시예 42 4-(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노) 메틸 )-N-(피리미딘-4-일)벤즈아미드(7)
Figure pct00050
2,3-디클로로-1,4-나프토퀴논(0.25 g, 1.10 mmol) 및 화합물 100(0.28 g, 1.23 mmol) 및 에탄올(10 ml)의 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 여과 세척하였다. 잔부를 추가 정제 없이 여과하여 화합물 7(0.08 g, 17.36%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.04 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.72-7.85 (m, 2H), 7.97-7.99 (m, 4H), 8.11 (m, 1H), 8.19 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 11.18 (s, 1H).
실시예 43 4-(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노) 메틸 )-N-(피라진-2-일)벤즈아미드(8)
Figure pct00051
2,3-디클로로-1,4-나프토퀴논(1.19 g, 5.26 mmol) 및 화합물 101(1.5 g, 6.57 mmol) 및 에탄올(20 ml)의 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 세척하였다. 잔부를 추가 정제 없이 여과하여 화합물 8(0.48 g, 21.79%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.04 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.74-7.85 (m, 2H), 7.95-8.01 (m, 4H), 8.11 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.44-8.46 (m, 1H), 9.39 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 11.04 (s, 1H).
실시예 44 4-((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아미드(27)
Figure pct00052
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.23 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 4-아미노메틸피리딘(0.13 ml, 1.32 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(디클로로메탄: 메탄올 = 9:1, Rf = 0.48) 화합물 27(0.31 g, 81.57%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.47 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 7.28 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.75 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.80-7.87 (m, 3H), 7.97(d, J= 7.8 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 9.08 (t, J= 6.0 Hz, 1H).
실시예 45 4-((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2- 일아미노 ) 메틸 )-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드(43)
Figure pct00053
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.13 ml, 1.32 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 2-모르폴리노에탄아민(0.17 ml, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔부를 흡입 여과에 의해 여과하여 적색 생성물을 수득하였다. 잔부를 추가로 정제하지 않고, 화합물 43(0.23 g, 57.58%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.38-2.45 (m, 6H), 3.54 (s, 4H), 4.99 (s, 2H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.71-7.84 (m, 4H), 7.96 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.33 (t, J= 5.1 Hz, 1H).
실시예 46 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일아미노)메틸)벤즈아미드(44)
Figure pct00054
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), HBTU(0.50 g, 1.32 mmol), DIPEA(0.13 ml, 1.32mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 2-아미노티아졸(0.21 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(에틸 아세테이트: n-헥산 = 2:1, Rf = 0.45) 화합물 44(0.13 g, 30.53%)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.72-2.94 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.73-7.82 (m, 4H), 7.96 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.54 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 10.78 (s, 1H).
실시예 47 4-(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노) 메틸 )-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈아미드(45)
Figure pct00055
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), EDC.HCl(0.25 g, 1.32 mmol), HOBt(0.14 g, 1.06 mmol), NMM(0.23 ml, 2.11 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 2-디메틸아미노에틸아민(0.12 ml, 1.06 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(디클로로메탄: 메탄올 = 9:1, Rf = 0.33) 화합물 45(0.05 g, 13.79%)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 2.92 (s, 6H), 3.72 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.68-7.81 (m, 2H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.02-8.06 (m, 2H).
실시예 48 4-(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노) 메틸 )-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드(46)
Figure pct00056
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), EDC.HCl(0.25 g, 1.32 mmol), HOBt(0.14 g, 1.06 mmol), NMM(0.23 ml, 2.11 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민(0.13 ml, 1.06 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(디클로로메탄: 메탄올 = 9:1, Rf = 0.33) 화합물 46(0.22 g, 57.09%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.89 (s, 4H), 3.22-3.25 (m, 5H), 3.54-3.60 (m, 3H), 5.00 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.94-7.98 (m, 2H), 8.08 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 8.74 (t, J= 5.7 Hz, 1H).
실시예 49 4-(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노) 메틸 )-N-(2-(디에틸아미노)에틸)벤즈아미드(47)
Figure pct00057
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), EDC.HCl(0.25 g, 1.32 mmol), HOBt(0.14 g, 1.06 mmol), NMM(0.23 ml, 2.11 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 2-디에틸아미노에틸아민(0.15 ml, 1.06 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(디클로로메탄: 메탄올 = 9:1, Rf = 0.30) 화합물 47(0.06 g, 15.50%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 3.32-3.38 (m, 3H), 3.73 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.67-7.80 (m, 2H), 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.02-8.06 (m, 2H).
실시예 50 4-(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노) 메틸 )-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤즈아미드(48)
Figure pct00058
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), EDC.HCl(0.25 g, 1.32 mmol), HOBt(0.14 g, 1.06 mmol), NMM(0.23 ml, 2.11 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 2-(피페리딘-1-일)에탄아민(0.15 ml, 1.06 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(디클로로메탄: 메탄올 = 9:1, Rf = 0.55) 화합물 48(0.08 g, 20.11%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.42-1.44 (m, 2H), 1.58-1.60 (m, 4H), 2.78 (br, 6H), 3.44-3.48 (m, 2H), 4.99 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.71-7.84 (m, 4H), 7.94-7.97(m, 2H), 8.07 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 8.53 (br, 1H).
실시예 51 4-(((3- 클로로 -1,4- 디옥소 -1,4- 디히드로나프탈렌 -2-일)아미노) 메틸 )-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드(49)
Figure pct00059
화합물 97(0.30 g, 0.88 mmol), EDC.HCl(0.25 g, 1.32 mmol), HOBt(0.14 g, 1.06 mmol), NMM(0.23 ml, 2.11 mmol) 및 DMF(2.5 ml)의 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 이후에 실온에서 여기에 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아민(0.16 ml, 1.06 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼에 의해 정제하여(디클로로메탄: 메탄올 = 9:1, Rf = 0.19) 화합물 49(0.08 g, 19.47%)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.13 (s, 3H), 2.36-2.42 (br, 12H), 4.91 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.67-7.77 (m, 4H), 7.88 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.98 (br, 1H), 8.25 (br, 1H).
생물학적 검정
세포 배양
정상 인간 배아 폐 섬유아세포 세포주인 WI-38 세포를 미국 미생물보존센터(American Type Culture Collection)(Manassas, VA)로부터 획득하였다. 세포를 5% CO2를 함유한 습윤화된 37℃ 인큐베이터에서, 10% FCS, 2 mM L-글루타아민, 0.1 mM NEAA, 1 소듐 피루베이트, 50 U/ml 페니실린 G, 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신을 함유한 MEM 영양소 혼합물 중에서 성장시켰다. 세포를 모든 실험에 대하여 계대 배양 18 내지 30 사이에서 사용하였다. 컨플루언스에 도달한 후에, 세포를 면역블롯팅(immunoblotting)을 위해 6-cm 접시 상에 시딩하였다.
검정에서 사용된 화합물
4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드(본원에서 사용된 MPT0L056 또는 L056)인 화합물을 본원에 기술된 검정에서 사용하였다.
웨스턴 블롯 분석
웨스턴 블롯 분석을 이전에 기술된 바와 같이 수행하였다[Chen BC, Chang YS, Kang JC , Hsu MJ, Sheu JR , Chen TL , et al. Peptidoglycan induces nuclear factor-kappaB activation and cyclooxygenase -2 expression via Ras , Raf -1, and ERK in RAW 264.7 macrophages. J Biol Chem 2004;279 :20889-97]. 간단하게, WI-38 폐 섬유아세포를 6-cm 접시에서 배양하였다. 컨플루언스에 도달한 후에, 세포를 30분 동안 명시된 바와 같은 특정 억제제(E028 및 G009)로 사전처리하고, 이후에, 2시간(CTGF 검정) 또는 24시간(콜라겐 I 검정) 동안 비히클(H2O) 또는 10 ng/ml TGF-β로 처리하였다. 전체-세포 용해물(30 ㎍)을 12%(CTGF) 또는 8%(콜라겐 I) SDS-PAGE로 처리하고, 폴리비닐리덴 디플루오라이드 막 상으로 옮기고, 이후에 5% BSA를 함유한 TBST 완충제(150 mM NaCl, 20 mM Tris-HCl, 및 0.02% Tween 20; pH 7.4)에서 인큐베이션하였다. 단백질을 특정 1차 항체에 의해 시각화하고, 이후에, HRP-컨주게이션된 2차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 면역반응성을 제조업체 설명서에 따라 향상된 화학발광(enhanced chemiluminescence, ECL)을 이용하여 검출하였다. 정량적 데이타를 과학 영상 시스템(Kodak, Rochester, NY)을 구비한 검퓨팅 밀도계를 이용하여 수득하였다.
통계학적 분석
결과는 명시된 수의 별도의 실험에 대한 평균 ± SEM로서 표현된다. 평균은 t-테스트를 이용하여 통계학적 차이에 대해 체크되고, P-값 < 0.05은 유의미한 것으로 여겨졌다.
실시예 52 전-섬유조직 발생 및 증식 매개체-유도 섬유증 단백질, CTGF 및 콜라겐 I 생산의 억제
전-섬유조직 발생 및 증식 매개체(TGF-β, 트롬빈, 및 ET-1)에 대한 화합물 MPT0L056의 억제 효과가 CTGF 및 콜라겐 I 생산의 조절과 관련이 있는 지의 여부를 결정하기 위하여, 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. 먼저, WI-38 폐 섬유아세포를 TGF-β(10 ng/mL)로 2시간 동안 인큐베이션하기 전 및 동안에 30분 동안 상이한 농도의 MPT0L056(0.3, 1, 3 또는 10 μM)과 함께 인큐베이션하였다. L056은 농도-의존 방식으로 WI-38 폐 섬유아세포로부터 TGF-β-유도 CTGF 생산을 유의미하게 억제하였다(도 1). 또한, 본 발명자는 다른 전-섬유조직 발생 및 증식 매개체에 대한 MPT0L056의 효과를 시험하였다. MPT0L0560은 또한, 도 2 및 도 3에 각각 도시한 바와 같이, WI-38 폐 섬유아세포로부터 ET-1- 및 트롬빈-유도 CTGF 발현을 억제하였다. 또한, 도 4에 도시된 바와 같이, MPT0L056은 또한 WI-38 세포에서 TGF-β-유도 콜라겐 발현을 억제하였다. 이러한 결과는 MPT0L056이 전-섬유조직 발생 및 증식 매개체-유도 CTGF 발현 및 콜라겐 생산을 명백하게 억제함을 나타낸다.
또한, 전-섬유조직 발생 및 증식 매개체, 전-섬유조직 발생 및 증식 매개체 및 α-SMA, 피브로넥틴을 또한 시험하였다.
WI-38 폐 섬유아세포를 TGF-β(10 ng/mL)와 함께 24시간 동안 인큐베이션하기 전 및 동안 30분 동안 상이한 농도의 MPT0L056(0.3, 1, 3 또는 10 μM)과 함께 인큐베이션하였다. L056은 농도-의존 방식으로 WI-38 폐 섬유아세포로부터의 TGF-β-유도 α-SMA(도 5 참조) 및 피브로넥틴 발현(도 6 참조)을 유의미하게 억제하였다. 이러한 결과는, MPT0L056이 WI-38 세포에서 TGF-β-매개 섬유 조직 발생 및 증식 단백질(fibrogenic protein) 발현을 억제함을 시사한다.
실시예 53 세포 생존력 시험
WI-38 폐 섬유아세포를 MTT-검정 전에 2시간 동안 상이한 농도의 MPT0L056(0.3, 1, 3 또는 10 μM)과 함께 인큐베이션하였다. 도 7은 WI38 세포에서 세포 생존력에 대한 L056의 효과를 도시한 것이다. 이러한 데이타는 L056이 세포 생존력에 영향을 미치지 않음을 시사한 것이다.
실시예 54 생체내 효능: 블레오마이신(BLM)-유도 섬유증 마우스 모델 검정
C57BL/6JNarl 마우스(8주령)를 기관내 주사에 의해 블레오마이신(BLM, 0.05 U/50 ㎕) 또는 PBS(50 ㎕)로 치료하였다. L056(25, 50, 100 mg/kg/일, q.d.) 및 피르페니돈(200 mg/kg/일, q.d.)을 BML 치료 후 10일에서 38일까지 블레오마이신-치료된 마우스에 경구 투여하였다. 39일째에, 마우스를 희생시키고, 폐 조직의 조직학적 분석을 헤마톡실린-에오신(H&E) 염색(최초 배율, x100)에 의해 수행하였다.
섬유증 스코어 감소에서 MPT0L056의 효과는 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00060
도 8은 마우스에서 블레오마이신-유도 폐섬유증에 대한 MPT0L056의 항섬유증 효과를 도시한 것이다. 결과는, MPT0L056이 용량-의존 방식으로 BLM-유도 폐섬유증을 억제하고(도 8(A) 참조), 억제에서 L056의 효능이 PBS 대조군보다 유의미하게 더 높음을 나타낸다(도 8(B) 참조).
전-섬유조직 발생 및 증식 매개체, 전-섬유조직 발생 및 증식 매개체, 콜라겐, CTGF, 피브로넥틴 및 α-SMA를 또한, 시험하였으며, 결과는 도 9(A) 내지 도 9(D)에 각각 나타내었다. 이러한 데이타는, 전-섬유조직 발생 및 증식 매개체가 블레오마이신-유도 마우스 폐섬유증 모델에서 L056 치료에 의해 억제됨을 시사하는 것이다.
실시예 55 마우스에서 CCl4-유도 간 섬유증에 대한 MPT0L056의 효과
C57BL/6JNarl 마우스(8주령)를 6주 동안 i.p. 주사에 의해 CCl4(1 ㎕/㎍/BW, q.w.) 또는 PBS(1 ㎕/㎍/BW, q.w.)로 치료하고, 실리마린(200 mg/kg/일, q.d.)을 2주에서 6주까지 CCl4-주사된 마우스에 경구 투여하였다. 43일째에, 마우스를 희생시키고, 간 조직의 α-SMA 분석을 IHC 염색(최초 배율, x100)에 의해 수행하였다(도 11 참조). 도 10은 마우스에서 CCl4-유도 간 섬유증에 대한 MPT0L056 및 실리마린의 항섬유증 효과를 도시한 것이다. 도 10(A)는 시리우스 레드 염색의 결과를 도시한 것이다. 도 10(B)에 도시된 바와 같이, CCl4-유도 간 섬유증에 대한 MPT0L056의 억제는 용량 의존적이며, 억제에서 MPT0L056의 효능은 실리마린보다 더 높다. 섬유증 감소에서 MPT0L056의 결과는 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00061

Claims (28)

  1. 대상체에 활성 성분으로서 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 섬유증 질병(fibrosis disease)을 예방 및/또는 치료하는 방법:
    Figure pct00062

    상기 식에서,
    R1은 할로겐, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, NH2, NO2, OH 또는 CN이며;
    각 R2는 동일하거나 상이하고, H, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, NH2, NO2, C1- 10알킬옥시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, C1- 10알킬옥시C1 - 10알킬, OH 또는 CN, C6- 10아릴 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C5-7헤테로시클릭을 나타내며;
    R3은 H, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, NH2, NO2, OH 또는 CN이며;
    R4는 H, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, NH2, NO2, OH 또는 CN이며;
    R5는 부재, OH, C3- 10시클로알킬, C6- 10아릴, O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C5- 7헤테로시클릭 고리 또는 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C10-12 융합된 헤테로시클릭 고리이며, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭 고리 및 융합된 헤테로시클릭 고리 각각은 OH; 할로겐; NH2; NO2, CN, C1-10알킬; C2- 10알케닐; C2- 10알키닐; C1- 10알킬옥시; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지고 C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, OH, 할로겐, CN, NH2 또는 NO2로 치환되거나 비치환된 C5- 10헤테로아릴; -S(O)2-페닐 (여기서, 페닐은 할로겐, OH, CN, NH2, NO2, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐 또는 C1-10알킬옥시로 치환되거나 비치환됨); -C(O)NHOH; -C(O)NH2; -C(O)-페닐 (여기서, 페닐은 OH, 할로겐, CN, NH2, NO2, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐 또는 C1- 10알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되거나 비치환됨); -C(O)NRaRb; NHS(O)2페닐 (여기서, 페닐은 OH, 할로겐, CN, NH2, NO2, C1-10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐 또는 C1- 10알킬옥시로 선택적으로 치환됨); C1- 10알킬렌-헤테로아릴; -S(O)2-헤테로아릴; -S(O)2-헤테로시클릭 고리; -S(O)2N(H)-헤테로아릴; -알킬렌-N(H)-헤테로아릴; C1- 10알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리 중 1 내지 3개로 치환되거나 비치환되며;
    Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 독립적으로, H; OH; 알킬; 알케닐; 알키닐; 알킬옥시; 시클로알킬; 헤테로시클릴; 알킬렌아미노; 알킬렌-N-(알킬)2; OH, 할로겐, CN, NH2, NO2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시 또는 헤테로아릴로 치환되거나 비치환된 아릴; OH, 할로겐, CN, NH2, NO2, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알킬옥시로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 알킬렌-헤테로아릴; 또는 알킬로 치환되거나 비치환된 알킬렌-헤테로시클릴을 나타내며;
    X는 -C(O), -S(O)2 또는 -NH-C(O)-이며;
    Y는 -C- 또는 -N-이며;
    m은 0 내지 3의 정수이며;
    n은 0 내지 7의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, m이 0이며; R1이 할로겐이며; n이 1 내지 4의 임의의 정수이며; R3이 H이며; X가 -C(O)-이며; R4가 H이며; R5가 OH; C3- 8시클로알킬; OH, CN, 할로겐, NH2 또는 C1- 4알킬피페라지닐로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐; C1- 6알킬피페라지닐; C1- 6알킬피리디닐; C1- 6알킬피롤리디닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피페라지닐; 피롤리디닐; 티아졸릴; 벤즈이미다졸릴; 피라졸릴; 인다졸릴; 피라졸릴; 퀴놀리닐; 인돌릴; C1- 4인돌릴; 인다졸릴; 아자인돌릴; 아자인다졸릴; 데아자푸리닐; 인다닐; 모르폴리노일 또는 C1- 4알킬모르폴리노일이며, 이들 각각이 OH, CN, 할로겐 또는 NH2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 방법.
  3. 제1항에 있어서, m이 0이며; R1이 할로겐이며; n이 1 내지 2의 임의의 정수이며; R3이 H이며; X가 -C(O)이며; R4가 H이며; R5가 OH; C3- 8시클로알킬; 피리디닐; 1 내지 3개의 NH2, 할로겐, OH, CN 또는 C1- 4알킬피페라지닐에 의해 치환된 페닐; NO2, NH2 또는 C1- 4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피리니디닐; NO2, NH2 또는 C1- 4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피라지닐; NO2, NH2 또는 C1- 4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 티아졸릴; NO2, NH2 또는 C1- 4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 벤즈이미다졸릴; NO2, NH2 또는 C1- 4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피라졸릴; NO2, NH2 또는 C1- 4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 인다졸릴; NO2, NH2 또는 C1- 4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 티아졸릴; NO2, NH2 또는 C1- 4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 퀴놀리닐; NO2, NH2 또는 C1- 4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 인돌릴; NO2, NH2 또는 C1- 4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 인다졸릴; NO2, NH2 또는 C1- 4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 아자인다졸릴; NO2, NH2 또는 C1- 4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 데아자푸리닐; NO2, NH2 또는 C1- 4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 인다닐; 또는 NO2, NH2 또는 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 모르폴리노일인 방법.
  4. 제1항에 있어서, m이 0이며; n이 O이며; X가 -C(O)이며; Y가 -N-이며; R1이 할로겐 또는 C1- 4알킬이며; R3이 H이며; R4가 H 또는 C1- 4알킬이며; R5가 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐인 방법.
  5. 제1항에 있어서, m이 0이며; n이 0이며; X가 -C(O)이며; Y가 -N-이며; R1이 할로겐이며; R3이 H이며; R4가 H이며; R5가 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐인 방법.
  6. 제1항에 있어서, m이 0이며; n이 0이며; X가 S(O)2이며; Y가 -N-이며; R1이 할로겐 또는 C1- 4알킬이며; R3이 H이며; R4로부터 결합된 질소 원자와 함께 R4 및 R5가 비시클릭 고리를 형성하며, 바람직하게, 융합된 비시클릭 고리가 인돌릴 또는 아자인돌릴인 방법.
  7. 제1항에 있어서, m이 0이며; R1이 할로겐이며; n이 1 내지 4의 임의의 정수이며; R3이 H이며; X가 C(O)이며; R4가 H이며; R5가 알킬렌-R6이며, 여기서, R6이 NRaRb, O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C5- 7헤테로시클릭 고리; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C10-12 융합된 헤테로시클릭 고리이며; Ra 및 Rb가 알킬인 방법.
  8. 제1항에 있어서, m이 0이며; R1이 할로겐이며; n이 1 내지 2의 임의의 정수이며; R3이 H이며; X가 C(O)이며; R4가 H이며; R5가 (CH2)1- 4R6이며, 여기서, R6이 비치환되거나 치환된 피롤리디닐, 옥솔라닐, 티올라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피페리디닐, 옥사닐, 티아닐, 모르폴리노일, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오피라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴; 벤즈이미다졸릴; 피라졸릴; 인다졸릴; 피라졸릴; 퀴놀리닐; 인돌릴; 인다졸릴; 아자인돌릴; 아자인다졸릴; 데아자푸리닐; 또는 인다닐인 방법.
  9. 제1항에 있어서, m이 0이며; R1이 할로겐이며; n이 1 내지 2의 임의의 정수이며; R3이 H이며; X가 C(O)이며; R4가 H이며; R5가 (CH2)1- 4R6이며, 여기서, R6이 비치환되거나 치환된 피롤리디닐, 모르폴리노일, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 인돌릴인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화합물이
    4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드;
    4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드;
    4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드;
    4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(3-플루오로페닐)벤즈아미드;
    4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드;
    4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-페닐벤즈아미드;
    4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(2-플루오로페닐)벤즈아미드;
    4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드;
    N-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드;
    4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(4-히드록시페닐)벤즈아미드;
    4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(3-에티닐페닐)벤즈아미드;
    4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤즈아미드;
    N-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)벤즈아미드;
    2-(4-(3-아미노-1H-피라졸-1-카르보닐)벤질아미노)-3-클로로나프탈렌-1,4-디온;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-시클로프로필벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-시클로펜틸벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(1H-인다졸-5-일)벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(5-메틸티아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(5-메틸-3H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    2-(4-(3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카르보닐)벤질아미노)-3-클로로나프탈렌-1,4-디온;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(3-니트로피리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(퀴놀린-6-일)벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(퀴놀린-8-일)벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(퀴놀린-3-일)벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(퀴놀린-5-일)벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(2-메틸퀴놀린-4-일)벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(1H-인돌-5-일)벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(2-메틸-1H-인돌-5-일)벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(1H-인돌-5-일)벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(1H-인돌-4-일)벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(1H-인다졸-6-일)벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)벤즈아미드;
    4-(((3-브로모-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(피라진-2-일)벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아미드;
    4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
    N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)벤즈아미드;
    4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈아미드;
    4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드;
    4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)벤즈아미드;
    4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤즈아미드; 및
    4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드로부터 선택된 방법.
  11. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 4-(((3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드인 방법:
    Figure pct00063
  12. 제1항에 있어서, 본 발명의 방법에서 사용되는 활성 성분의 유효량이 약 1.5 mg/kg/일 내지 약 20 mg/kg/일의 범위인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 치료를 위한 유효량이 약 5.0 mg/kg/일 내지 약 15 mg/kg/일인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 치료를 위한 유효량이 약 1.5 mg/kg/일 내지 약 8 mg/kg/일인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 활성 성분이 제2 항-섬유증 제제(second anti-fibrosis agent)와 함께 추가로 공동-투여되는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 제2 항-섬유증 제제가 피르페니돈, 닌테다닙, LOXL2 항체, 심투주맙, IL-13 항체, 레브리키주맙, αVβ6 항체, STX-100, CTGF 항체, FG-3019, 티펠루카스트, MN-001, 에어로졸 피르페니돈 또는 GP-101인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 공동-투여가 동시, 개별 또는 순차적 투여인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 섬유증 질병이 피부 섬유증, 폐섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 장 섬유증, 낭포성 섬유증, 심장 섬유증, 자궁근종 또는 샘근육증인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 폐섬유증이 특발성 폐섬유증인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 폐섬유증 또는 특발성 폐섬유증의 치료가 폐 이식, 고압 산소 요법(hyperbaric oxygen therapy, HBOT) 또는 호흡 재활(pulmonary rehabilitation)과의 동시-투여 요법을 추가로 포함하는 방법.
  21. 하나 이상의 단위 투약 형태에 활성 성분으로서 약 일일 용량의 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 약제 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 화합물이 약 100 mg 내지 약 1,400 mg의 범위인 약제 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 하나 이상의 캡슐 형태 또는 정제 형태인 약제 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 하나 이상의 단위 투약 형태에 약 140 mg 내지 약 1,050 mg의 활성 성분을 포함하는 약제 조성물.
  25. 제21항에 있어서, 단일 정제에 약 100 mg 내지 약 300 mg의 활성 성분을 포함하는 약제 조성물.
  26. 제21항에 있어서, 단일 캡슐에 약 100 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 포함하는 약제 조성물.
  27. 제21항에 있어서, 제2 항-섬유증 제제를 추가로 포함하는 약제 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 제2 항-섬유증 제제가 피르페니돈, 닌테다닙, LOXL2 항체, 심투주맙, IL-13 항체, 레브리키주맙, αVβ6 항체, STX-100, CTGF 항체, FG-3019, 티펠루카스트, MN-001, 에어로졸 피르페니돈 또는 GP-101인 약제 조성물.
KR1020187016101A 2015-11-17 2016-11-17 섬유증 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 아미노나프토퀴논 화합물 Ceased KR20180096609A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562256516P 2015-11-17 2015-11-17
US62/256,516 2015-11-17
PCT/US2016/062568 WO2017087695A1 (en) 2015-11-17 2016-11-17 Aminonaphthoquinone compounds for treatment and/or prevention of fibrosis diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180096609A true KR20180096609A (ko) 2018-08-29

Family

ID=58717862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187016101A Ceased KR20180096609A (ko) 2015-11-17 2016-11-17 섬유증 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 아미노나프토퀴논 화합물

Country Status (8)

Country Link
US (2) US11833122B2 (ko)
EP (1) EP3377062B1 (ko)
JP (2) JP7085994B2 (ko)
KR (1) KR20180096609A (ko)
CN (2) CN120204220A (ko)
ES (1) ES2955665T3 (ko)
TW (1) TWI673049B (ko)
WO (1) WO2017087695A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024225820A1 (ko) * 2023-04-28 2024-10-31 한국원자력의학원 폐섬유화 예방 또는 치료를 위한 다코미티닙 및 닌테다닙의 병용 요법

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD3762368T2 (ro) 2018-03-08 2022-07-31 Incyte Corp Compuși diol aminopirazină ca inhibitori ai PI3K-Y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040167189A1 (en) * 2002-03-22 2004-08-26 The Government Of The U.S.A., As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Materials and methods for inhibiting Wip1
ATE392212T1 (de) 2002-07-25 2008-05-15 Charite Universitaetsmedizin Verwendung eines proteasom-inhibitors zur behandlung fibrotischer erkrankungen
ES2510840T3 (es) 2004-05-10 2014-10-21 Onyx Therapeutics, Inc. Compuestos para la inhibición enzimática del proteosoma
DE602005026556D1 (de) * 2004-12-07 2011-04-07 Proteolix Inc Zusammensetzung zur proteasomhemmung
WO2010005534A2 (en) * 2008-06-30 2010-01-14 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Proteasome inhibitors for selectively inducing apoptosis in cancer cells
CA2992981C (en) 2015-07-23 2023-10-17 Taipei Medical University Aminonaphthoquinone compounds and pharmaceutical composition for blocking ubiquitination-proteasome system in diseases
ES2825348T3 (es) 2015-07-30 2021-05-17 Calgent Biotechnology Co Ltd Compuestos y composición farmacéutica asociados al sistema ubiquitinación-proteasoma

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024225820A1 (ko) * 2023-04-28 2024-10-31 한국원자력의학원 폐섬유화 예방 또는 치료를 위한 다코미티닙 및 닌테다닙의 병용 요법

Also Published As

Publication number Publication date
CA3005614A1 (en) 2017-05-26
JP2022116328A (ja) 2022-08-09
US20180325845A1 (en) 2018-11-15
EP3377062C0 (en) 2023-09-06
CN120204220A (zh) 2025-06-27
TWI673049B (zh) 2019-10-01
EP3377062A4 (en) 2019-07-03
JP2019501126A (ja) 2019-01-17
JP7667764B2 (ja) 2025-04-23
US11833122B2 (en) 2023-12-05
EP3377062B1 (en) 2023-09-06
US20240130984A1 (en) 2024-04-25
WO2017087695A1 (en) 2017-05-26
EP3377062A1 (en) 2018-09-26
JP7085994B2 (ja) 2022-06-17
TW201720433A (zh) 2017-06-16
US12453708B2 (en) 2025-10-28
ES2955665T3 (es) 2023-12-05
CN108697697A (zh) 2018-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8822478B2 (en) Indazole inhibitors of the WNT signal pathway and therapeutic uses thereof
CN1795195B (zh) 新颖的吡啶并吡嗪及其作为激酶调节剂的用途
CN105120862A (zh) Wnt信号途径的3-(苯并咪唑-2-基)-吲唑抑制剂及其治疗应用
WO2010021381A1 (ja) 縮合複素環誘導体およびその用途
US12453708B2 (en) Aminonaphthoquinone compounds for treatment and/or prevention of fibrosis diseases
EP3080125A1 (en) Novel azaindole derivatives as selective histone deacetylase (hdac) inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
TWI783205B (zh) 鹵代烯丙基胺類化合物及其用途
CA3005614C (en) Aminonaphthoquinone compounds for treatment and/or prevention of fibrosis diseases
HK1224176B (en) Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-3-3-R10-R13-asn-PN2301

St.27 status event code: A-3-3-R10-R11-asn-PN2301

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-3-3-R10-R13-asn-PN2301

St.27 status event code: A-3-3-R10-R11-asn-PN2301

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

St.27 status event code: N-2-6-B10-B15-exm-PE0601

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T13-X000 Administrative time limit extension granted

St.27 status event code: U-3-3-T10-T13-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T13-X000 Administrative time limit extension granted

St.27 status event code: U-3-3-T10-T13-oth-X000

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

D21 Rejection of application intended

Free format text: ST27 STATUS EVENT CODE: A-1-2-D10-D21-EXM-PE0902 (AS PROVIDED BY THE NATIONAL OFFICE)

PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902