KR20180100565A - 2-(4-클로로페닐)-n-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 제형 - Google Patents

2-(4-클로로페닐)-n-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 제형 Download PDF

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Abstract

2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 다형체의 동결건조된 제형이 본 명세서에서 제공된다. 암을 치료, 관리, 및/또는 예방하기 위한, 제형 및 투약 형태를 사용하는 방법이 본 명세서에서 또한 제공된다.

Description

2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 제형
1. 관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 미국 가출원 번호 62/276,756(2016년 1월 8일 출원)의 우선권의 이점을 주장하며, 그것의 개시내용은 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입되어 있다.
2. 분야
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 다형체의 제형 및 투약 형태가 본 명세서에서 제공된다. 암을 치료, 관리, 및/또는 예방하기 위한, 제형 및 투약 형태를 사용하는 방법이 본 명세서에서 또한 제공된다.
3. 배경
약물 서브스턴스는 일반적으로 다양하고 특화된 약제학적 기능을 제공하는 하나 이상의 다른 제제와 함께 제형의 일부로서 투여된다. 다양한 유형의 투약 형태는 약제학적 부형제의 선택적 사용을 통해 행해질 수 있다. 약제학적 부형제는 다양한 기능을 가지며 많은 상이한 방식, 예를 들어, 가용화, 희석, 증점제, 안정화, 보존, 착색제, 풍미제, 등으로 약제학적 제형에 기여한다. 활성 약물 서브스턴스을 제형할 때 고려되는 약제학적 부형제의 특성은 생체이용률, 용이한 제조, 용이한 투여, 및 투약 형태의 안정성을 포함한다. 제형화될 활성 약물 서브스턴스의 다양한 특성, 및 부형제 사이의 교차-반응성으로 인해, 투약 형태는 전형적으로 유리한 물리적 및 약제학적 특성을 달성하기 위해 활성 약물 서브스턴스에 독특하게 맞추어진 약제학적 부형제를 필요로 한다.
그럼에도 불구하고, 투약 형태의 제형시 약제학적 부형제의 사용은, 일부 사례에서, 예를 들어, 장기적인 저장 또는 물과 접촉시에 나타나는 활성 성분과의 바람직하지 않은 역반응을 야기할 수 있다. 사실상, 최종 투약 형태의 특성 (예를 들어, 그것의 생체이용률 및 안정성)은, 대개, 부형제 선택된, 그것의 농도 및 활성 화합물 및 서로의 상호작용에 크게 의존하는 것을 알려져 있다. 부형제는 불활성 또는 불활성 성분보다 더 많고 제형 중 활성 성분 및 다른 부형제와의 바람직하지 않은 교차-반응을 피하기 위해 선택되어야 한다형. 양립가능한 부형제의 선택이, 활성 성분이 적절하게 전달되고 투약 형태는 안정적인 제형임을 보장하기 위해 투약 형태를 제형화하는데 핵심이다.
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 다형체는 항암 활성을 갖는 것으로 나타났다. 암을 치료하기 위해 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 다형체의 제형이 필요하다.
4. 간략한 요약
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 다형체 ("화합물　1") 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 동결건조된 제형이 본 명세서에서 제공된다. 화합물　1은 미국 특허 번호 9,499,514 및 국제공개 번호　WO 2016/007848(이들 각각의 개시내용은 그 전체가 참고로 본 명세서에 편입되어 있음)에 기재되어 있다. 일 구현예에서, 화합물　1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E 또는 비정질 형태이다. 일 구현예에서, 화합물　1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체 형태 C이다. 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체는 본 명세서 및 하기에 기재되어 있다: 미국 특허 가출원 번호 62/276,750(2016년 1월 8일 출원), 명칭 SOLID FORMS OF 2-(4-CHLOROPHENYL)-N-((2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL)-1-OXOISOINDOLIN-5-YL)METHYL)-2,2-DIFLUOROACETAMIDE, AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES" (그것의 개시내용은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있음).
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형은 고형 형태의 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형은 비정질 형태의 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드를 포함한다.
일 측면에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형은 투여 전에 적절한 농도로 적합한 희석제로 재구성하는데 적합한다. 일 구현예에서, 동결건조된 제형은 실온에서 안정적이다. 일 구현예에서, 동결건조된 제형은 최대 약 24 개월 동안 실온에서 안정적이다. 일 구현예에서, 동결건조된 제형은 최대 약 24　개월, 최대 약 18 개월, 최대 약 12 개월, 최대 약 6 개월, 최대 약 3　개월 또는 최대 약 1 개월 동안 실온에서 안정적이다. 일 구현예에서, 동결건조된 제형은 40 ℃/75% RH의 가속화된 조건 하에서 최대 약 12 개월, 최대 약 6　개월 또는 최대 약 3 개월 동안 저장시 안정적이다.
일 측면에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형은 정맥내 투여를 위해 수용액으로 재구성하는데 적합하다. 일 측면에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형은 물로 재구성하는데 적합하다. 일 구현예에서, 재구성된 수용액은 재구성시 최대 약 24　시간 동안 실온에서 안정적이다. 일 구현예에서, 재구성된 수용액은 재구성시 실온에서 약 1-24, 2-20, 2-15, 2-10 시간 동안 안정적이다. 일 구현예에서, 재구성된 수용액은 재구성시 최대 약 20,　15, 12, 10, 8, 6, 4 또는 2 시간 동안 실온에서 안정적이다. 특정 구현예에서, 재구성시의 동결건조된 제형은 약 4 내지 5의 pH를 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형은 화합물　1, pH 조정제 및 증량제를 포함한다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.1-2% 화합물　1, 약 1-15% 완충액 및 약 70-95% 증량제를 포함한다.
또 다른 측면에서 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 화합물　1을 약 0.1 내지 약 2%로 포함하는 동결건조된 제형이 본 명세서에서 제공된다. 또 다른 측면에서, 바이알, 예를 들어, 20 cc 바이알에서 0.1 mg 내지 약 5 mg의 양으로 화합물 1을 포함하는 동결건조된 제형이 본 명세서에서 제공된다.
일 측면에서, 본 명세서에서 제공된 제형은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 시트레이트 완충액을 약 5% 내지 약 25%의 양으로 포함한다. 일 구현예에서, 시트레이트 완충액은 무수 시트르산 및 무수 나트륨 시트레이트를 포함한다.
일 측면에서, 본 명세서에서 제공된 제형 중 증량제는 Captisol®, 만니톨 또는 Kleptose®, 예를 들어, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 및 메틸화된 β-사이클로덱스트린을 포함한다.
특정 구현예에서, 동결건조된 제형을 포함하는 단위 투약 형태가 본 명세서에서 제공되고, 여기서 상기 동결건조된 제형은 화합물　1, 완충액 및 증량제를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형을 수용하는 용기가 본 명세서에서 제공된다. 일 측면에서, 용기는 유리 바이알이다.
특정 구현예에서, 고형 종양 및 혈액 유래 종양, 또는 이의 하나 이상의 증상 또는 원인을 포함하는 암을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, 고형 종양 및 혈액 유래 종양, 또는 이의 하나 이상의 증상 또는 원인을 포함하는 암을 예방하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, 고형 종양 및 혈액 유래 종양, 또는 이의 하나 이상의 증상 또는 원인을 포함하는 암을 완화하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, 혈액 유래 종양은 백혈병이다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 다양한 형태의 백혈병 예컨대 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수 백혈병 및 급성 골수아세포 백혈병을 치료하는 방법을 포괄한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 방법은 다양한 형태의 백혈병 예컨대 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수 백혈병 및 급성 골수아세포 백혈병을 예방하는 방법을 포괄한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 다양한 형태의 백혈병 예컨대 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수 백혈병 및 급성 골수아세포 백혈병을 관리하는 방법을 포괄한다. 본 명세서에서 제공된 방법은 재발한, 난치의 또는 내성인 백혈병의 치료를 포함한다. 본 명세서에서 제공된 방법은 재발한, 난치의 또는 내성인 백혈병의 예방을 포함한다. 본 명세서에서 제공된 방법은 재발한, 난치의 또는 내성인 백혈병의 관리를 포함한다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 급성 골수 백혈병을 치료하는 방법을 포괄한다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 방법은 급성 골수 백혈병을 예방하는 방법을 포괄한다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 급성 골수 백혈병을 관리하는 방법을 포괄한다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 골수이형성 증후군을 치료하는 방법을 포괄한다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 방법은 골수이형성 증후군을 예방하는 방법을 포괄한다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 골수이형성 증후군을 관리하는 방법을 포괄한다.
일 구현예에서, 화합물 1을 포함하는 제형의 정맥내 투여에 의해 급성 골수 백혈병을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일 구현예에서, 화합물 1을 포함하는 제형의 정맥내 투여에 의해 골수이형성 증후군을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다.
본 방법을 실시할 때, 치료적으로 효과적인 농도의 화합물　1을 함유하는 조성물은 치료될 질환 또는 장애의 증상을 나타내는 개체에게 투여된다. 양은 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화 또는 제거하는데 효과적이다.
약제학적 조성물의 성분 중 하나 이상이 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트가 추가로 제공된다. 선택적으로 관련된 그와 같은 용기(들)은 의약품 또는 생물학적 생성물의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기간에 의해 규정된 형태의 통지일 수 있고, 상기 통지는 제조 기관의 승인, 인간 투여를 위한 판매의 사용을 반영한다. 팩 또는 키트는 투여 방식, 약물 투여의 순서 (예를 들어, 개별적으로, 순차적으로 또는 동반하여), 등에 관한 정보가 표시될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 요지의 이들 및 다른 측면은 다음과 같은 상세한 설명을 참조하면 분명해질 것이다.
5. 도면의 간단한 설명
도 1은 화합물 1의 형태 A, B, C, D, 및 E의 X-선 분말 회절분석도 스택 플롯을 도시한다.
도 2 는 화합물 1의 형태 A의 X-선 분말 회절분석도 (XRPD) 플롯을 도시한다.
도 3은 화합물 1의 형태 A의 SEM 이미지를 도시한다.
도 4는 화합물 1의 형태 A의 열중량측정 분석 (TGA) 플롯을 도시한다.
도 5는 화합물 1의 형태 A의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도 플롯을 도시한다.
도 6은 화합물 1의 형태 A의 동적 증기 수착 (DVS) 등온 플롯을 제공한다.
도 7은 화합물 1의 형태 A의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 8은(a) 전 그리고 (b) 압축 후 화합물 1의 형태 A의 X-선 분말 회절분석도 플롯의 비교를 도시한다.
도 9는 화합물 1의 형태 B의 XRPD 플롯을 도시한다.
도 10은 화합물 1의 형태 B의 SEM 이미지를 도시한다.
도 11은 화합물 1의 형태 B의 TGA 온도기록도 플롯을 도시한다.
도 12는 화합물 1의 형태 B의 DSC 온도기록도 플롯을 도시한다.
도 13은 화합물 1의 형태 B의 DVS 등온 플롯을 제공한다.
도 14는 화합물 1의 형태 B의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 15는(a) 전 그리고 (b) 압축 후의 화합물 1의 형태 B의 X-선 분말 회절분석도 플롯의 비교를 도시한다.
도 16은 화합물 1의 형태 C의 XRPD 플롯를 도시한다.
도 17은 화합물 1의 형태 C의 SEM 이미지를 도시한다.
도 18은 화합물 1의 형태 C의 TGA 온도기록도 플롯를 도시한다.
도 19는 화합물 1의 형태 C의 DSC 온도기록도를 도시한다.
도 20은 화합물 1의 형태 C의 DVS 등온 플롯을 제공한다.
도 21은 화합물 1의 형태 C의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 22는 (a) 전 그리고 (b) 압축 후의 화합물 1의 형태 C의 X-선 분말 회절분석도 플롯의 비교를 도시한다.
도 23은 화합물 1의 형태 D의 XRPD 플롯을 도시한다.
도 24는 화합물 1의 형태 D의 TGA 온도기록도 플롯을 도시한다.
도 25는 화합물 1의 형태 E의 XRPD 플롯을 도시한다.
도 26는 화합물 1의 형태 E의 TGA 온도기록도 플롯을 도시한다.
도 27은 비정질 화합물 1의 조절된 DSC 온도기록도 플롯을 도시한다.
도 28은 비정질 화합물 1의 XRPD 플롯을 도시한다.
도 29은 비정질 화합물 1의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 30A, 30 B 및 30C. 제2 스크린에서 동결건조된 제형의 XRPD 프로파일을 설명한다.
도 31. 최종 동결건조 과정의 온도 프로파일을 설명한다.
도 32. 화합물　1 제형의 공정 다이어그램을 설명한다.
6. 상세한 설명
6.1 정의
일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법 및 본 명세서에서 기재된 유기 화학, 약효 화학, 및 약리학에서의 실험실 절차는 잘 알려져 있고 당해분야에서 통상적으로 이용된 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 일반적으로 본 개시내용이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해된 것과 동일한 의미를 갖는다.
용어 화합물　1은 하기 구조를 갖는 "2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드"에 관한 것이다:
Figure pct00001
및 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접화합물, 또는 다형체. 특정 구현예에서, 화합물　1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드 및 그것의 호변이성질체를 지칭한다. 특정 구현예에서, 화합물　1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체를 지칭한다. 특정 구현예에서, 화합물　1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체 형태 C를 지칭한다. 일 구현예에서, 입체이성질체는 거울상이성질체이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 및 달리 구체화되지 않는 한, 용어 "동결건조한다"은 고체 서브스턴스을 용액으로부터 단리하는 과정 및/또는 용매의 제거를 지칭한다. 일부 구현예에서, 이는 당해 분야의 숙련가에 공지된 다양한 기술에 의해 달성될 수 있고, 이 기술은 예를 들어, 증발 (예를 들어, 진공 하에서, 예를 들어 냉동 건조, 및/또는 냉동 용액 및 진공 또는 감압 조건 등 하에서 냉동된 용매의 증발, 등)을 포함한다. 일부 구현예에서, 용액은 보조용매를 함유한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "보조용매"은 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형의 제조 동안에 물 활성제의 가용화를 돕는 옹매를 지칭한다. 보조용매는 제조 동안에 중간 제형의 충분한 안정성을 또한 제공하는 용매일 수 있다. 보조용매는 또한 제조 동안에 동결건조된 제형으로부터 제거되거나, 또는 허용가능한 수준으로 감소될 수 있다. 보조용매의 예는 아세토니트릴, 클로로포름, tert-부탄올, 디메틸아세트아미드, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 아세트산, 아세톤, 아니솔, 부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸메틸 에테르, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜타놀, 1-프로판올, 2-프로판올, 및 프로필 아세테이트를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 구체화되지 않는 한, 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 구체화되지 않는 한, 용어 "실질적으로 없는"은 무의미한 양 이하를 함유하는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 만일 조성물 또는 제제가 요소의 중량으로 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만을 함유하는 경우 조성물 또는 제제는 언용된 요소가 "실질적으로 없다". 일부 구현예에서, 조성물 또는 제제는 0.9% 미만, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1% 이하의 언급된 요소를 함유한다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 제제는 검출불가능한 양의 언급된 요소를 함유한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "재구성된 수용액" 또는 "재구성된 수성 조성물" 또는 "재구성된 수성 제형"은 수성 용매 내에 본 명세서에서 제공된 동결건조된 조성물을 용해함에 의해 수득된 수용액을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수성 희석제"는 비경구 제형에 포함될 수 있는 수성 액체를 지칭한다. 그와 같은 수성 희석제는, 예를들어, 요망하는 경우 염수 또는 덱스트로오스뿐만 아니라, 비경구제형의 일부로 통상적으로 밝혀진 임의의 공지된 보조적인 보존제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 예시적인 수성 희석제는 물, 5% 덱스트로오스 용액, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 구체화되지 않는 한, 표현 "단위 용량"은 (예를들어, 단일 용량에 대해) 치료되는 대상체에 대해 적절한 제형의 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다; 각각의 단위는 예정된 양으로 제공될 수 있는, 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 함께, 원하는 치료효과를 생성하도록 선택된 예정된 양의 활성제를 함유한다 (다중 용량은 원하는 또는 최적의 효과를 달성하도록 요구될 수 있는 것이 이해됨). 단위 용량은, 예를 들어, 예정된 양의 하나 이상의 치료제를 함유하는 액체 (예를들어, 허용가능한 캐리어)의 용적, 고형 형태로 예정된 양의 하나 이상의 치료제, 예정된 양의 하나 이상의 치료제를 함유하는 지속 방출 제형 또는 약물 전달 장치 등일 수 있다. 단위 용량은 치료제(들)에 부가하여 다양한 성분을 함유할 수 있다는 것이 인정될 것이다. 예를 들어, 허용가능한 캐리어 (예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 캐리어), 희석제, 안정화제, 완충액, 보존제, 등이 아래에 기재된 바와 같이 포함될 수 있다. 그러나, 본 개시내용의 제형의 총 1일 사용량은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이라는 것을 이해할 것이다. 임의의 특정한 대상체 또는 유기체에 대한 특이적인 효과적 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 이용된 특정한 활성 화합물의 활성; 이용된 특정한 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 다이어트; 투여시간, 및 이용된 특정한 활성 화합물의 배출 속도; 치료의 지속기간; 이용된 특정한 화합물(들)과 조합하여 또는 동시적으로 사용된 약물 및/또는 추가의 요법, 및 의술에서 잘 알려진 유사 인자를 포함한 다양한 인자에 의존할 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "고형 형태"는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 다형체의 결정 형태 또는 비정질 형태 또는 이들의 혼합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 구체화되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한 염(들)"은 비제한적으로, 본 명세서에서 기재된 화합물 (예를 들어, 화합물　1)의 산성 또는 염기성 모이어티의 염을 포함한다. 염기성 모이어티는 다양한 무기 및 유기 산과의 다양한 염을 형성할 수 있다. 그와 같은 염기성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 무독성 산 부가 염, 예를 들어, 약리적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다. 적합한 유기 산는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 석신산, 아세트산, 포름산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 올레산, 탄닌산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글라이콜산, 글루탐산, 글루콘산, 글루카론산, 사카르산, 이소니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 또는 파모산 (예를 들어, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토네이트) 산. 적합한 무기 산는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 또는 질산. 아민 모이어티를 포함하는 화합물은 상기에 언급된 산 외에, 다양한 아미노산과의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 본성이 산성인 화학적 모이어티는 다양한 약리적으로 허용가능한 양이온과의 염기성 염을 형성할 수 있다. 그와 같은 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염 및, 특히, 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 또는 철 염이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 및 달리 구체화되지 않는 한, 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매을 추가로 포함하는 본 명세서에서 제공된 화합물 또는 이의 염을 의미한다. 용매가 물일 경우, 용매화물은 수화물이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 및 달리 나타내지 않는 한, 용어 "전구약물"은 생물학적 조건 하에서 (시험관내 또는 생체내) 가수분해, 산화, 또는 달리 반응되어 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예는, 비제한적으로, 생가수분해성 모이어티 예컨대 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카바메이트, 생가수분해성 카보네이트, 생가수분해성 우레이드, 및 생가수분해성 포스페이트 유사체를 포함하는 본 명세서에서 기재된 화합물 (예를 들어, 화합물　1)의 유도체를 포함한다. 전구약물의 다른 예는 NO, NO2, ONO, 또는 ONO2 모이어티를 포함하는 본 명세서에서 기재된 화합물 (예를 들어, 화합물　1)의 유도체를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"은 예를 들어 활성제의 안정성을 변형시키거나 또는 투여시 대상체에 의한 흡수를 변형시킴으로써 활성제의 대상체에의 투여를 돕는 서브스턴스를 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 전형적으로 환자에 대한 상당한 부정적인 독물학적 효과를 갖지 않는다. 약제학적으로 허용가능한 부형제의 예는, 예를 들어, 물, NaCl (염 용액 포함), 정상 식염수 용액, 수크로오스, 글루코스, 증량제, 완충액, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅물, 감미제, 풍미제, 알코올, 오일, 젤라틴, 탄수화물 예컨대 아밀로오스 또는 전분, 지방산 에스테르, 하이드록시메질셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리딘, 및 색상, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 당해 분야의 숙련가는, 당해 분야에서 공지된 다른 약제학적 부형제가 본 발명에서 유용하고 예를 들어 하기에서 열거된 것을 포함함을 인식할 것이다: Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe R.C., Shesky P.J., 및 Quinn M.E., 6th Ed., The Pharmaceutical Press, RPS Publishing (2009). 용어들 "증량제", 및 "완충액"은 당해 분야 내의 평범하고 통상적인 의미에 따라 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "투여한다" 또는 "투여"은 신체 외부에 존재하는 서브스턴스를 대상체에게 물리적으로 전달하는 작용을 지칭한다. 투여는 치료제를 전달하기 위해 당해분야에서 공지된 모든 형태를 포함하고, 이 형태는, 비제한적으로 국소, 점막, 주사, 진피내, 정맥내, 근육내 전달 또는 본 명세서에 기재되거나 당해 분야에서 공지된 물리적 전달의 다른 방법 (예를 들어, 서방출 디바이스, 예컨대 미니-삼투 펌프의 대상체로의 이식; 리포좀 제형; 구강; 설하; 구개; 잇몸; 비강; 질; 직장; 세동맥내; 복강내; 심실내; 두개내; 또는 경피).
"항암제"은 항-대사물 (예를 들어, 5-플루오로-우라실, 메토트렉세이트, 플루다라빈), 항미세소관 제제 (예를 들어, 빈카 알카로이드 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴; 탁산 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀), 알킬화제 (예를 들어, 사이클로포스파마이드, 멜팔란, 카무스틴, 니트로소우레아 예컨대 비스클로로에틸나이트로수레아 및 하이드록시우레아), 백금 제제 (예를 들어 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, JM-216 또는 사트라플라틴, CI-973), 안트라사이클린 (예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신), 항종양 항생제 (예를 들어, 미토마이신,이다루비신, 아드리아마이신, 다우노마이신), 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에토포시드, 캄프토테신), 항-혈관신생 제제 (예를 들어 Sutent® 및 베바시주맙) 또는 임의의 다른 세포독성 약물, (에스트라무스틴 포스페이트, 프레드니무스틴), 호르몬 또는 호르몬 효능제, 길항제, 부분적인 효능제 또는 부분적인 길항제, 키나제 억제제, 체크포인트 억제제, 및 방사선 치료를 지칭한다.
"공-투여한다"로는 이것은 본 명세서에서 기재된 조성물이, 예를 들어 항암제를 포함한 하나 이상의 추가의 치료 조성물의 투여와 동시에, 직전에, 또는 직후에 투여된다는 것을 의미한다. 공-투여는 개별적으로 또는 조합한 (1 초과 화합물 또는 제제) 화합물의 동시 또는 순차적인 투여를 포함하는 것으로 의미된다. 공-투여는 2개의 활성제를 동시에, 대략 동시에 (예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20, 또는 30 분 이내), 또는 순차적으로 임의의 순서로 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 공-투여는 제2 활성제의 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24　시간 이내에 하나의 활성제 (예를 들어 본 명세서에서 기재된 화합물)을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 공-투여는 또한 공-제형, 예를 들어, 활성제 둘 모두를 포함하는 단일 투약 형태를 제조함에 의해 달성될 수 있다. 활성제는 개별적으로 제형화될 수 있다. 그와 같은 사례에서, 활성제는 투약량 단위의 최종 형태에 함께 혼합되고 포함된다. 대안적으로, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 공-투여는 적어도 2종의 별개의 활성제 (예를 들어, 본 명세서에서 기재된 화합물　1 및 제2 활성제)의 2개의 별개의 단위 투약 형태를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "매일"은 치료화합물, 예컨대화합물　1이 일정 기간 동안 매일 1 회 또는 1 회 초과로 투여되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "연속"은 치료화합물, 예컨대화합물　1이 적어도 10일 내지 52주의 중단되지 않는 기간 동안 매일 투여되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적 또는 불규칙한 간격으로 중단하고 개시하는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 화합물 1의 간헐적 투여는 주당 1 내지 6일 동안의 투여, 주기적 투여 (예를 들어, 28일 주기 동안 1 내지 10 연속 일 동안의 매일 투여 후, 그런 다음 28일 주기의 나머지 동안 투여하지 않은 휴지기 또는 2 내지 8 연속적인 주 동안 매일 투여 후 그런 다음 1주일 동안 투여하지 않은 휴지기) 또는 격일로의 투여이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "주기화"는 치료 화합물, 예컨대 화합물　1이 매일 또는 계속해서 그러나 휴지기를 가지고 투여되는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
"유효량"은 투여되는 동안 효과 (예를들어, 질환을 치료하거나 또는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 감소하는 것)를 달성하기에 충분한 양이다. 따라서, 대상체에게 본 명세서에서 기재된 화합물의 "양"의 투여는 원하는 치료 결과를 달성하기 위한 "효과적인 양"의 투여를 지칭한다. 본 명세서에서의 목적을 위해 본 명세서에서 기재된 화합물의 "치료적 유효량"은 따라서 당해 기술에 공지되어 있는 그와 같은 고려사항들에 의해 결정된다. 본 명세서에서 기재된 조성물의 용어 "치료적 유효량"은 투여될 때 본 명세서에서 기재된 질환 (예를들어, AML)의 증상 중 하나 이상을 치료하기에 충분한 조성물의 양을 지칭한다. 본 명세서에서 기재된 화합물의 투여는, 예를 들어, 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 및 중량과 같은 인자에 따라 결정될 수 있다. 치료적 유효량은 또한 화합물 1의 임의의 독성 또는 유해한 효과가 치료적으로 유익한 효과보다 크다는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체가 본 명세서에서 기재된 질환 (예를 들어, AML 또는 MDS를 포함한 백혈병)으로 의심되거나, 진단되거나 또는 앓고 있는 동안 발생하는 작용을 고려하며, 이것은 질환의 중증도 또는 증상을 감소시키거나, 질환의 진행 또는 증상을 지연시키거나 늦춘다.
용어들 "대상체", "환자", "그것을 필요로 하는 대상체" 및 "그것이 필요한 환자"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고 그리고 본 명세서에서 기재된 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 본 명세서에서 기재된 질환 (예를 들어, AML 또는 MDS) 중 하나 이상을 앓고 있는 살아 있는 유기체를 지칭한다. 유기체의 비-제한적인 예는 인간, 다른 포유동물, 소, 랫트, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 소, 사슴, 및 다른 비-포유동물을 포함한다. 구현예에서, 대상체는 인간이다. 인간 대상체는 약 1 세 내지 약 100 세 사이의 연령일 수 있다. 구현예에서, 본 명세서에서 대상체는 치료되는 질환에 의해 특징될 수 있다 (예를 들어, "AML 대상체", "암 대상체", "MDS 대상체" 또는 "백혈병 대상체").
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 구체화되지 않는 한, 용어들 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 또는 장애 또는 이들의 하나 이상의 증상의 개시, 재발 또는 전염의 예방을 지칭한다. 용어들 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 환자가 지정된 질환 또는 장애 또는 이들의 증상을 앓기 시작하기 전에 발생하는 작용을 고려하며, 이것은 질병 또는 장애의 중증도를 억제하거나 감소시킨다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어들 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 이미 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자에서 지정된 질환 또는 장애의 재발을 예방하거나, 질병이나 장애를 앓고 있는 환자가 차도를 유지하는 시간을 길게하는 것을 포괄한다. 본 용어들은 질병 또는 장애의 역치, 전개 또는 지속 기간을 조절하거나 환자가 질환 또는 장애에 반응하는 방식을 변경하는 것을 포괄한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 구체화되지 않는 한, 용어 "약"은, 조성물 또는 투약 형태의 성분의 용량, 양, 또는 중량 퍼센트와 연관하여 사용될 때, 지정된 용량, 양, 또는 중량 퍼센트로부터 수득된 것에 동등한 약리적 효과를 제공하는 것으로 당해 분야의 숙련가에 의해 인식된 용량, 양, 또는 중량 퍼센트가 포괄되는 것을 의미한다. 구체적으로, 용어 "약"은 지정된 용량, 양, 또는 중량 퍼센트의 30 %, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 내인 용량, 양, 또는 중량 퍼센트가 포괄되는 것을 고려한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 구체화되지 않는 한, 용어 "안정적인"은, 제형 또는 투약 형태와 연관하여 사용될때, 제형 또는 투약 형태의 활성성분이 지정된 시간 동안 가용화된 상태로 유지되고, 그리고 상당히 분해되거나 응집되거나 달리는 변형되지 않는다는 것을 의미한다 (예를 들어, 예로 HPLC에 의해 결정됨). 일부 구현예에서, 화합물 중 약 70% 이상, 약 80% 이상 또는 약 90% 이상이 지정된 기간 후에도 가용화된 상태를 유지한다. 안정성은 또한 본 명세서에서 기재된 약제학적으로 허용가능한 부형제의 혼용성을 지칭할 수 있다. 따라서, 투약 형태는 본 명세서에서 기재된 조합된 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 활성제(들)이 본 명세서에서 기재된 활성제의 유효성 또는 치료 가치를 손상시키거나 또는 달리는 변형 (예를들어, 반응)시키지 않을 때 안정적인 것으로 고려된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "종양"은 악성이든 또는 양성이든, 모든 신생물성 세포 성장 및 증식과, 전-암성 및 암성 세포와 조직 모두를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "신생물성"은 악성이든 또는 양성이든 비정상적 조직 성장을 초래하는 임의의 형태의 이상조절된 또는 조절되지 않은 세포 성장을 지칭한다. 따라서, "신생물성 세포"는 이상조절된 또는 조절되지 않은 세포 성장을 갖는 악성 및 양성 세포를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "혈액성 악성종양"은 신체의 혈액-형성 및 면역계-골수 및 림프 조직의 암을 지칭한다. 그와 같은 암은 백혈병, 림프종 (비-호지킨 림프종), 호지킨 질환 (또한 소위 호지킨 림프종), 골수이형성 증후군 (MDS), 및 골수종을 포함한다. 일 구현예에서, 골수종은 다발성 골수종이다. 일부 구현예에서, 백혈병은, 예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 성인 T-세포 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애, 만성 골수성 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군 (MDS), 인간 림프친화성 바이러스-1형 (HTLV 1) 백혈병, 비만세포증, 또는 B-세포 급성 림프아구성 백혈병이다. 일부 구현예에서, 림프종은, 예를 들어, 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL), B-세포 면역아세포성 림프종, 작은 비-절단된 세포 림프종, 인간 림프친화성 바이러스-1형 (HTLV-1) 백혈병/림프종, 성인 T-세포 림프종, 주변 T-세포 림프종 (PTCL), 피부 T-세포 림프종 (CTCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 호지킨 림프종 (HL), 비-호지킨 림프종 (NHL), AIDS-관련된 림프종, 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, T-세포/조직구 풍부 큰 B-세포 림프종, 전환된 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 큰 B-세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 리히터 전환, 결절 변연부 림프종, 또는 ALK-양성 큰 B-세포 림프종이다. 일 구현예에서, 혈액 암은, 예를 들어, DLBCL, 여포성 림프종, 또는 변연부 림프종을 포함하는 무통성 림프종이다.
용어 "백혈병"은 혈액-형성 조직의 악성 신생물을 지칭한다. 백혈병은, 비제한적으로, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 및 급성 골수아세포 백혈병을 포함한다. 백혈병은 종래의 요법에 대해 재발한, 난치의 또는 내성이 있을 수 있다.
용어 "골수이형성 증후군"은 혈액의 세포 성분 (적색세포, 백색세포 (림프구 이외의 것) 및 혈소판 (또는 그것의 선조 세포, 거핵구)) 중 하나 이상의 생산에서 비정상을 특징으로 하는 혈액학적 상태를 지칭하고, 그리고 다음과 같은 장애를 포함한다: 난치의 빈혈 (RA); 관상철아구 (RARS)가 있는 RA; 과잉의 모세포(RAEB)가 있는 RA; 다계열이형성증 (RCMD)이 있는 난치의 혈구감소증, 단계열이형성증 (RCUD)이 있는 난치의 혈구감소증; 분류불능 골수이형성 증후군 (MDS-U), 단리된 del(5q) 염색체 비정상과 관련된 골수이형성 증후군, 요법-관련 골수 신생물 및 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "전골수구성 백혈병" 또는 "급성 전골수구성 백혈병"은 세포의 골수계에서 성숙한 혈구의 결핍 및 전골수구로 불리는 과잉의 미성숙한 세포가 있는 골수의 악성 종양을 지칭한다. 이것은 일반적으로 염색체 15와 17의 영역의 교환에 의해 마킹된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "급성 림프아구성 백혈병"으로도 공지된 "급성 림프구성 백혈병 (ALL)"은 초기의 비과립 백혈구, 또는 림프구의 비정상 성장 및 발달에 의해 야기된 악성 질환을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "T-세포 백혈병"은 T　림프구 또는 T 세포로 불리는 림프양 시스템의 특정 세포가 악성인 질환을 지칭한다. T 세포는 정상적으로 바이러스-감염된 세포, 외래 세포 및 암세포를 공격하고 면역 반응을 조절하는 물질을 생성하는 백혈구이다.
용어 "재발성"은 치료 후에 암의 차도가 있는 환자가 골수에서 암세포의 복귀 및/또는 정상혈구에서의 감소를 보이는 상황을 지칭한다.
용어 "난치성 또는 내성"은 집중적인 치료 후에도 환자가, 예를 들어 이들의 골수에 잔류암 세포를 가지는 상황을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 전체 생존 (OS)은 임상 시험에서의 무작위화로부터 임의의 원인으로 사망까지의 시간을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 무진행 생존 (PFS)은 임상 시험에서 무작위화로부터 진행 또는 사망까지의 시간을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 무사고 생존 (EFS)은 연구 진입으로부터 질환 진행을 포함한 임의의 치료의 실패, 임의의 이유로 치료 중단 또는 사망까지의 시간을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 전반적인 반응 속도 (ORR)는 완전하고 부분적인 반응을 달성한 환자의 백분율의 합을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 반응 지속 시간 (DoR)은 반응을 달성한 후부터 재발 또는 질환 진행까지의 시간이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 임의의 보호 기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 달리 나타내지 않는 한, 그것의 통상적인 용법, 인식된 약어, 또는 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature를 따른다 (참조, Biochem. 1972, 11:942-944).
6.2 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체
일 구현예에서, 화합물　1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E 또는 비정질 형태이다. 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체는 명칭 SOLID FORMS OF 2-(4-CHLOROPHENYL)-N-((2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL)-1-OXOISOINDOLIN-5-YL)METHYL)-2,2-DIFLUOROACETAMIDE, AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES" (그것의 개시내용은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있음)와 함께 제출된 미국 특허 가출원에서 기재되어 있다. 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체는 본 명세서에서 간단히 기재되어 있다.
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 형태 A
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형은 화합물 1의 형태 A로부터 제조된다.
일 구현예에서, 형태 A는 화합물　1의 무수 형태이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 결정성이다.
특정 구현예에서, 형태 A는 실온에서 특정 용매계, 예를 들어, 다음과 같은 용매 중 하나 이상을 포함하는 용매계: 아세톤 및 이소프로판올과 물의 용매 혼합물 로부터의 결정화에 의해 수득된다. 특정 구현예에서, 형태 A는 고온, 예를 들어 약 50 ℃에서, 에탄올/물 (1:1), 아세톤 또는 아세토니트릴에서 슬러리부터의 중간 고형 형태로서 수득된다.
특정 구현예에서, 형태 A는 실질적으로 예를 들어, X-선 분말 회절 측정에 의해 나타낸 바와 같이 결정성이다. 일 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 도 2에서 실질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 도 2에서 묘시된 바와 같이 대략 11.5, 15.6, 16.6, 17.2, 18.1, 19.0, 19.6, 21.1, 23.2 또는 24.8 도 2θ의 2-쎄타 각에서 하나 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 대략 15.6, 16.6, 17.2 또는 24.8 도 2θ의 2-쎄타 각에서 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 표1에서 제시된 바와 같이 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 표 1에서 제시된 바와 같이 1, 2, 또는 3 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다.
일 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 도　3에서 나타낸 바와 같은 SEM 사진을 갖는다.
일 구현예에서, 화합물 1의 결정형은 도 4에서 묘시된 바와 같은 대표적인 TGA 온도기록도에 실질적으로 상응하는 열중량측정 (TGA) 온도기록계를 갖는다. 특정 구현예에서, TGA 중량 감소는 형태 A 에 대해 관측되지 않는다.
일 구현예에서, 화합물 1의 결정형 A는 도 5에서 묘사된 바와 같이 실질적으로 상응하는 DSC 온도기록도를 갖는다. 특정 구현예에서, 형태 A는 229 ℃의 개시 온도 및 118 J/g의 융합열을 갖는 용융 사건을 포함하는 DSC 플롯을 특징으로 한다.
특정 구현예에서, 형태 A는 동적 증기 수착 분석을 특징으로 한다. 대표적인 동적 증기 수착 (DVS) 등온 플롯은 도 6에서 나타낸다. 특정 구현예에서, 상대 습도 ("RH")가 약 0%에서 약 90% RH로 증가될 때, 형태 A는 1.5% 미만, 1.2% 또는 약 1.2 %w/w 미만의 물 흡수도를 나타낸다. 특정 구현예에서, 형태 A는 225 ℃에서 설정된 오븐 샘플 프로세서가 구비된 전기량 칼 피셔 (KF) 적정기에서 측정시, 0.1% 미만의 물을 포함한다.
특정 구현예에서, 형태 A에 대한 상당한 열화 또는 잔류 용매는 1H NMR에 의해 관측되지 않는다 (도 7).
특정 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 압축시, 그것의 안정성 프로파일을 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 형태 A는 안정적이고, 예를 들어, 그것의 XRPD 패턴은 약 1 분 동안 2000-psi 압력의 적용시 더 넓은 회절 피크와 실질적으로 변함이 없다 (도 8).
또 다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 화합물 1의 형태 A는 다른 고형 형태, 예를 들어, 비정질 형태 가 실질적으로 없다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 화합물 1의 형태 A의 순도는 약 95% 이상 순수한, 약 96% 이상 순수한, 약 97% 이상 순수한, 약 98% 이상 순수한, 약 98.5% 이상 순수한, 약 99% 이상 순수한, 약 99.5% 이상 순수한, 또는 약 99.8% 이상 순수하다.
특정 구현예 화합물 1의 형태 A는 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서 본 명세서의 화합물 1의 형태 A는 예를 들어, 화합물 1을 포함하는 형태 B, C, D, E 및/또는 비정질 고형 형태를 포함하는 화합물 1을 포함하는 다른 고형 형태 가 실질적으로 없다. 특정 구현예에서, 형태 A는, 예를 들어, 화합물 1을 포함하는 형태 B, C, D, E 및 비정질 고형 형태 중 하나 이상을 포함하는 혼합물을 포함하는 화합물 1을 포함하는 고형 형태의 혼합물이다.
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 형태 B
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형은 화합물 1의 무수 형태 B 로부터 제조된다.
특정 구현예에서, 형태 B는 특정 용매계, 예를 들어, 다음과 같은 용매 중 하나 이상을 포함하는 용매계: 메탄올/물, DMSO/이소프로판올, DMSO/톨루엔, 및 DMSO/물 로부터의 항-용매 재결정화에 의해 수득된다. 특정 구현예에서, 형태 B는 THF/물 (1:1)로부터 결정을 냉각시킴으로써 수득된다.
특정 구현예에서, 형태 B는 예를 들어, X-선 분말 회절 측정에 의해 나타낸 바와 같이 결정성이다. 일 구현예에서, 화합물 1의 형태 B는 도 9에서 실질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 화합물 1의 형태 B는 도 9에서 묘사된 바와 같이 대략 15.4, 16.3, 16.7, 17.7, 20.4, 25.6 또는 27.5, 도 2θ의 2-쎄타 각에서 하나 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 B는 대략 16.7, 25.6, 15.4 또는 16.3 도 2θ의 2-쎄타 각에서 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 B는 표 2에서 제시된 바와 같이 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 B는 표 2에서 제시된 바와 같이 1, 2, 또는 3개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다.
일 구현예에서, 화합물 1의 형태 B는 도　10에서 나타낸 바와 같은 SEM 사진을 갖는다. 일 구현예에서, 화합물 1의 결정형은 도 11에서 묘시된 바와 같은 대표적인 TGA 온도기록도에 실질적으로 상응하는 열중량측정 (TGA) 온도기록계를 갖는다. 특정 구현예에서, 형태 B는 170 ℃ 미만에서 TGA 중량 감소를 나타내지 않는다. 특정 구현예에서, 형태 B는 170~230 ℃에서 0.4 %의 TGA 중량 감소를 나타낸다.
일 구현예에서, 화합물　1의결정형 B는 도 12에서 묘사된 바와 같이 실질적으로 상응하는 DSC 온도기록도를 갖는다. 특정 구현예에서, 형태 B는 219~224 ℃에서의 용융 /재결정화 사건 및 231 ℃의 피크 온도를 갖는 주요 용융 사건을 포함하는 DSC 플롯을 특징으로 한다.
특정 구현예에서, 형태 B는 동적 증기 수착 분석을 특징으로 한다. A 대표적인 동적 증기 수착 (DVS) 등온 플롯은 도 13에서 나타낸다. 특정 구현예에서, 상대 습도 ("RH")가 약 0%에서 약 90% RH로 증가될 때, 형태 B는 약 1.4%w/w 물 흡수를 나타낸다. 특정 구현예에서, 형태 B는 225 ℃에서 설정된 오븐 샘플 프로세서가 구비된 전기량 칼 피셔 (KF) 적정기에서 측정시0.1% 미만의 물을 포함한다.
특정 구현예에서, 형태 B는 1H NMR 에 의한 상당한 열화 또는 잔류 용매를 나타내지 않는다 (도 14).
특정 구현예에서, 화합물 1의 형태 B는 압축시 그것의 안정성 프로파일을 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 형태 B는 안정적이고, 예를 들어, 그것의 XRPD 패턴은 약 1 분 동안 2000-psi 압력의 적용시 더 넓은 회절 피크와 실질적으로 변함이 없다 (도 15).
또 다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 B는 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 화합물 1의 형태 B는 다른 고형 형태, 예를 들어, 비정질 형태가 실질적으로 없다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 화합물 1의 형태 B의 순도는 약 95% 이상 순수한, 약 96% 이상 순수한, 약 97% 이상 순수한, 약 98% 이상 순수한, 약 98.5% 이상 순수한, 약 99% 이상 순수한, 약 99.5% 이상 순수한, 또는 약 99.8% 이상 순수하다.
특정 구현예에서, 화합물 1의 형태 B는 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 형태 B는 예를 들어, 형태 A, C, D, E, 및/또는 비정질 화합물 1을 포함하는 고형 형태를 포함하는 화합물 1을 포함하는 다른 고형 형태가 실질적으로 없다. 특정 구현예에서, 형태 B는, 예를 들어, 다음 중 하나 이상을 포함하는 혼합물: 화합물 1을 포함하는 형태 A, C, D, E, 및 비정질 고형 형태를 포함하는 화합물 1을 포함하는 고형 형태의 혼합물이다.
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 형태 C
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형은 무수 화합물 1의 형태 C 로부터 제조된다. 특정 구현예에서, 형태 C는 화합물　1의 결정 형태 중에서 대부분의 열역학적으로 안정적인 안하이드레이트이다.
특정 구현예에서, 형태 C는 연장된 기간 동안 특정 용매계, 예를 들어, 다음과 같은 용매 중 하나 이상을 포함하는 용매계: 아세토니트릴/물, 아세톤, 또는 에탄올/물에서 화합물 1을 슬러리화함으로써 수득된다.
특정 측면에서, 형태 C는 고온, 예를 들어, 60-80 ℃ 또는 70-75 ℃에서 적어도 24　시간 동안 아세톤 (30　X　vol)에서 형태 B (1X wt)를 슬러리화하고, 상기 혼합물을 실온으로 냉각함으로써 수득된다. 일 측면에서, 슬러리화는 70-75 ℃에서 50-55-psi의 질소 압력 하에서 수행된다. 일 측면에서, 혼합물는 적어도 6 시간에 걸쳐 실온으로 냉각된다.
특정 구현예에서, 형태 C는 예를 들어, X-선 분말 회절 측정에 의해 나타낸 바와 같이 결정성이다. 일 구현예에서, 화합물 1의 형태 C는 도 16에서 실질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 화합물 1의 형태 C는 도 16에서 묘사된 바와 같이 대략 7.4, 11.5, 15.8, 16.7, 16.9, 17.7, 18.4, 19.2, 19.5, 21.1, 23.4, 24.7, 또는 29.9, 도 2θ의 2-쎄타 각에서 하나 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 C는 대략 16.7, 16.9, 17.7 또는 24.7 도 2θ의 2-쎄타 각에서 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 C는 표 3에서 제시된 바와 같이 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 C는 표 3에서 제시된 바와 같이 1, 2, 또는 3 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다.
일 구현예에서, 화합물 1의 형태 C는 도　17에서 나타낸 바와 같은 SEM 사진을 갖는다. 일 구현예에서, 화합물 1의 결정형은 도 18에서 묘시된 바와 같은 대표적인 TGA 온도기록도에 실질적으로 상응하는 열중량측정 (TGA) 온도기록계를 갖는다. 특정 구현예에서, 형태 C는 TGA 중량 감소를 나타내지 않는다.
일 구현예에서, 화합물 1의 결정형 C는 도 19에서 묘사된 바와 같이 실질적으로 상응하는 DSC 온도기록도를 갖는다. 특정 구현예에서, 형태 C는 232 ℃의 개시 온도 및 126 J/g의 융합열을 갖는 용융 사건을 포함하는 DSC 플롯을 특징으로 한다.
특정 구현예에서, 형태 C는 동적 증기 수착 분석을 특징으로 한다. 대표적인 동적 증기 수착 (DVS) 등온 플롯은 도 20에서 나타낸다. 특정 구현예에서, 상대 습도 ("RH")가 약 0%에서 약 90% RH로 증가될 때, 형태 C는 약 0.6%w/w 물 흡수를 나타낸다. 특정 구현예에서, 형태 C는 225 ℃에서 설정된 오븐 샘플 프로세서가 구비된 전기량 칼 피셔 (KF) 적정기에서 측정시0.1% 미만의 물을 포함한다.
특정 구현예에서, 형태 C는 에 의한 상당한 열화 또는 잔류 용매를 나타내지 않는다 1H NMR (도 21).
특정 구현예에서, 화합물 1의 형태 C는 압축시 그것의 안정성 프로파일을 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 형태 C는 안정적이고, 예를 들어, 그것의 XRPD 패턴은 약 1 분 동안 2000-psi 압력의 적용시 더 넓은 회절 피크와 실질적으로 변함이 없다 (도 22).
또 다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 C는 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 화합물 1의 형태 C는 다른 고형 형태, 예를 들어, 비정질 형태가 실질적으로 없다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 화합물 1의 형태 C의 순도는 약 95% 이상 순수한, 약 96% 이상 순수한, 약 97% 이상 순수한, 약 98% 이상 순수한, 약 98.5% 이상 순수한, 약 99% 이상 순수한, 약 99.5% 이상 순수한, 또는 약 99.8% 이상 순수하다.
특정 구현예에서, 화합물 1의 형태 C는 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 형태 C는 예를 들어, 형태 A, B, D, E, 및/또는 비정질 화합물 1을 포함하는 고형 형태를 포함하는 화합물 1을 포함하는 다른 고형 형태가 실질적으로 없다. 특정 구현예에서, 형태 C는, 예를 들어, 형태 A, B, D, E, 및 비정질 화합물 1을 포함하는 고형 형태 중 하나 이상을 포함하는 혼합물을 포함하는 화합물 1을 포함하는 고형 형태의 혼합물이다.
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 형태 D
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형은 화합물 1의 형태 D 로부터 제조된다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 형태 D는 DMSO 용매화물이다.
특정 구현예에서, 형태 D는 형태 B를 DMSO/메틸 이소부틸 케톤에서 가열하고 상기 용액을 냉각시킴으로써 수득된다.
특정 구현예에서, 형태 D는 예를 들어, X-선 분말 회절 측정에 의해 나타낸 바와 같이 결정성이다. 일 구현예에서, 화합물 1의 형태 D는 도 23에서 실질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 화합물 1의 형태 D는 도 23에서 묘사된 바와 같이 대략 14.1, 14.3, 18.8, 19.1, 23.6 또는 24.0 도 2θ의 2-쎄타 각에서 하나 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 D는 대략 14.1, 14.3, 18.8 또는 19.1 도 2θ의 2-쎄타 각에서 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 D는 표 4에서 제시된 바와 같이 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 D는 표 4에서 제시된 바와 같이 1, 2, 또는 3개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다.
일 구현예에서, 도 24에서 묘사된 바와 같이 대표적인 TGA 온도기록도에 실질적으로 상응하는 열중량측정 (TGA) 온도기록계를 갖는 화합물 1의 결정형 이 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, 형태 D는 최대 140 ℃까지 약 14.1 %의 TGA 중량 감소를 나타낸다.
특정 구현예에서, 형태 D는 기체 크로마토그래피로 측정시, DMSO를 약 14.3 wt%로 포함한다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 D는 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 화합물 1의 형태 D는 다른 고형 형태, 예를 들어, 비정질 형태 가 실질적으로 없다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 화합물 1의 형태 D의 순도는 약 95% 이상 순수한, 약 96% 이상 순수한, 약 97% 이상 순수한, 약 98% 이상 순수한, 약 98.5% 이상 순수한, 약 99% 이상 순수한, 약 99.5% 이상 순수한, 또는 약 99.8% 이상 순수하다.
특정 구현예에서 화합물 1의 형태 D는 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 형태 D는 예를 들어, 본 명세서에서 제공된 바와 같은 형태 A, B, C, E, 및/또는 비정질 화합물 1을 포함하는 고형 형태를 포함하는 화합물 1을 포함하는 다른 고형 형태 가 실질적으로 없다. 특정 구현예에서, 형태 D는예를 들어, 형태 A, B, C, E, 및 비정질 화합물 1을 포함하는 고형 형태 중 하나 이상을 포함하는 혼합물을 포함하는 화합물 1을 포함하는 고형 형태의 혼합물이다.
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 형태 E
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형은 화합물 1의 형태 E 로부터 제조된다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 형태 E는 DMSO 용매화물이다.
특정 구현예에서, 형태 E는 실온에서 DMSO/MIBK 또는 DMSO/IPA 또는 DMSO/아니솔에서 형태 C로부터 수득된다.
특정 구현예에서, 형태 E는 예를 들어, X-선 분말 회절 측정에 의해 나타낸 바와 같이 결정성이다. 일 구현예에서, 화합물 1의 형태 E는 도 25에서 실질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 화합물 1의 형태 E는 도 25에서 묘사된 바와 같이 대략 10.5, 12.5, 16.1, 17.0, 18.5, 21.2, 21.7, 22.6, 22.9, 23.4, 23.8, 24.1, 25.1 또는 26.7, 도 2θ의 2-쎄타 각에서 하나 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 E는 대략 16.1, 17.0, 21.2 또는 22.9 도 2θ의 2-쎄타 각에서 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 E는 표 5에서 제시된 바와 같이 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 E는 표 5에서 제시된 바와 같이 1, 2, 또는 3 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다.
일 구현예에서, 도 26에서 묘사된 바와 같이 대표적인 TGA 온도기록도에 실질적으로 상응하는 열중량측정 (TGA) 온도기록계를 갖는 이 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, 형태 E는 120 ℃까지 약 19.4 %의 TGA 중량 감소를 나타낸다. 특정 구현예에서, 형태 E는 120 내지 220 ℃에서 24.9 %의 추가의 중량 감소를 나타낸다.
일 구현예에서, 화합물 1의 형태 E는 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 화합물 1의 형태 E는 가 실질적으로 없다 다른 고형 형태, 예를 들어, 비정질 형태. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 화합물 1의 형태 E의 순도는 약 95% 이상 순수한, 약 96% 이상 순수한, 약 97% 이상 순수한, 약 98% 이상 순수한, 약 98.5% 이상 순수한, 약 99% 이상 순수한, 약 99.5% 이상 순수한, 또는 약 99.8% 이상 순수하다.
특정 구현예에서, 화합물 1의 형태 E는 실질적으로 순수하다. 본 명세서의 특정 구현예에서, 화합물 1의 형태 E는 예를 들어, 형태 A, B, C, D 및/또는 비정질 화합물 1을 포함하는 고형 형태를 포함하는 화합물 1을 포함하는 다른 고형 형태가 실질적으로 없다. 특정 구현예에서, 형태 E는, 예를 들어, 형태 A, B, C, D 및 비정질 화합물 1을 포함하는 고형 형태 중 하나 이상을 포함하는 혼합물을 포함하는 화합물 1을 포함하는 고형 형태의 혼합물이다.
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 비정질 형태
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형은 비정질 화합물　1을 포함한다.
특정 구현예에서, 화합물　1을 THF 및 물에서 가열하고 상기 용액을 냉각시켜 비정질 형태를 제조하는 방법이 본 명세서에서 제공된다.
일 구현예에서, 도 27에서 묘사된 바와 같은 조절된 DSC 온도기록도를 갖는 비정질 고형 형태의 화합물 1이 본 명세서에서 제공된다.
일 구현예에서, 비정질 화합물　1은 도 28에서 실질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 비정질 화합물　1은 도 29에서 실질적으로 나타낸 바와 같은1H NMR 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 비정질 화합물　1은 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 비정질 화합물　1은 다른 고형 형태, 예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D 또는 형태 E가 실질적으로 없다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 비정질 화합물 1의 순도는 약 95% 이상 순수한, 약 96% 이상 순수한, 약 97% 이상 순수한, 약 98% 이상 순수한, 약 98.5% 이상 순수한, 약 99% 이상 순수한, 약 99.5% 이상 순수한, 또는 약 99.8% 이상 순수하다.
6.3 예시적인 제형
안정적인 화합물 1의 동결건조된 제형이 본 명세서에서 제공된다. 일 구현예에서, 화합물 1의 동결건조된 제형은 고형 형태의 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드를 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 1의 동결건조된 제형은 비정질 형태의 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형은 화합물 1, 완충액 및 증량제를 포함한다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.1-2% 화합물　1, 약 2-15% 완충액 및 약 70-95% 증량제를 포함한다.
일 측면에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 화합물 1을 약 0.1 내지 약 2%의 양으로 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 1.5 %, 약 0.1% 내지 약 1% 또는 약 0.35% 내지 약 0.9%이다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.35%, 0.36%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 또는 1.0%이다. 일 구현예에서, 동결건조된 제형 중 화합물 1의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.3 내지 약 0.4%이다. 일 구현예에서, 동결건조된 제형 중 화합물 1의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.36%이다. 일 구현예에서, 동결건조된 제형 중 화합물 1의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.9 내지 약 1%이다. 일 구현예에서, 동결건조된 제형 중 화합물 1의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.93%이다.
또 다른 측면에서 동결건조된 제형은 화합물 1을20 cc 바이알에서 약 0.1 mg 내지 약 5 mg의 양으로 포함한다. 또 다른 측면에서 동결건조된 제형은 화합물 1을 20 cc 바이알에서 약 0.1 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 4 mg, 약 0.1 mg 내지 약 3 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 3 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1.5　mg의 양으로 포함한다. 일 측면에서 화합물　1은 20 cc 바이알에서 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.75, 0.76, 0.8, 0.9, 1.0, 1.2 mg의 양으로 존재한다. 일 측면에서 화합물　1은 20 cc 바이알에서 약 0.76 mg의 양으로 존재한다. 일 측면에서 화합물　1은 20 cc 바이알에서 약 1 mg의 양으로 존재한다.
일 측면에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형은 시트레이트 완충액을 함유한다. 일 측면에서, 본 명세서에서 제공된 제형 중 시트레이트 완충액의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 5% 내지 약 25%이다. 일 측면에서, 본 명세서에서 제공된 제형 중 시트레이트 완충액의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 10, 11, 12, 12.5, 12.7, 12.78, 12.8, 13, 14, 15, 16, 17, 17.3, 17.42, 17.5, 17.7, 18, 19 또는 20%이다. 일 측면에서, 본 명세서에서 제공된 제형 중 시트레이트 완충액의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 12.78 %이다. 일 측면에서, 본 명세서에서 제공된 제형 중 시트레이트 완충액의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 17.42 %이다.
일 구현예에서, 시트레이트 완충액은 무수 시트르산 및 무수 나트륨 시트레이트를 포함한다. 특정 구현예에서, 무수 시트르산의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 2% 내지 약 10%, 약 3% 내지 약 9%, 약 5% 내지 약 8% 또는 약 6% 내지 약 8%이다. 특정 구현예에서, 동결건조된 제형 중 무수 시트르산의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 2%, 4%, 6%, 6.2%, 6.4%, 6.6%, 6.8%, 7%, 7.3%, 7.4%, 7.5%, 8%, 8.5% 또는 9%이다. 일 구현예에서, 동결건조된 제형 중 무수 시트르산의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 6%, 6.2%, 6.4%, 6.41%, 6.6%, 6.8% 또는 7%이다. 일 구현예에서, 동결건조된 제형 중 무수 시트르산의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 7%, 7.3%, 7.4%, 7.43%, 7.5% 또는 8%이다. 일 구현예에서, 동결건조된 제형 중 무수 시트르산의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 6.41%이다. 일 구현예에서, 동결건조된 제형 중 무수 시트르산의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 7.43%이다.
또 다른 측면에서 동결건조된 제형은 20 cc 바이알에서 무수 시트르산을 약 5 mg 내지 약 20 mg의 양으로 포함한다. 일 구현예에서, 무수 시트르산의 양은20 cc 바이알에서 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 16, 17, 18, 19 또는 20 mg이다. 일 구현예에서, 무수 시트르산의 양은20 cc 바이알에서 약 17.7 mg이다. 일 구현예에서, 무수 시트르산의 양은 20 cc 바이알에서 약 6.1 mg의 양이다.
특정 구현예에서, 무수 나트륨 시트레이트의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 2% 내지 약 15%, 약 4% 내지 약 15% 또는 약 5% 내지 약 10%이다. 특정 구현예에서, 동결건조된 제형 중 무수 시트르산나트륨의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 6.2%, 6.37%, 6.4%, 6.6%, 6.8%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 12% 또는 약 15%이다. 일 구현예에서, 동결건조된 제형 중 무수 시트르산나트륨의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 6%, 6.2%, 6.37% 6.4%, 6.6%, 6.8% 또는 7%이다. 일 구현예에서, 동결건조된 제형 중 무수 시트르산나트륨의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 9.99%, 10% 또는 10.5%이다. 일 구현예에서, 동결건조된 제형 중 무수 시트르산나트륨의 양은기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 6.37%이다 상. 일 구현예에서, 동결건조된 제형 중 무수 시트르산나트륨의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 9.99%이다.
또 다른 측면에서 동결건조된 제형은 20 cc 바이알에서 무수 나트륨 시트레이트를 약 5 mg 내지 약 20 mg의 양으로 포함한다. 일 구현예에서, 무수 나트륨 시트레이트의 양은 약 20 cc 바이알에서 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 16, 17, 18, 19 또는 20 mg이다. 일 구현예에서, 무수 나트륨 시트레이트의 양은 20 cc 바이알에서 약 17.6　mg이다. 일 구현예에서, 무수 나트륨 시트레이트의 양은 20 cc 바이알에서 약 8.2　mg이다.
특정 구현예에서, 동결건조된 제형 중 무수 시트르산의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 2%, 4%, 6%, 6.2%, 6.4%, 6.6%, 6.8%, 7%, 7.3%, 7.4%, 7.5%, 8%, 8.5% 또는 9%이고 동결건조된 제형 중 무수 시트르산나트륨의 양은 약 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 6.2%, 6.4%, 6.6%, 6.8%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 12% 또는 약 15%이다. 일 구현예에서, 동결건조된 제형 중 무수 시트르산의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 6%, 6.2%, 6.4%, 6.6%, 6.8% 또는 7%이고, 동결건조된 제형 중 무수 시트르산나트륨의 양은 약 6%, 6.2%, 6.4%, 6.6%, 6.8% 또는 7%이다. 일 구현예에서, 동결건조된 제형 중 무수 시트르산의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 7%, 7.3%, 7.4%, 7.5% 또는 8%이고, 동결건조된 제형 중 무수 시트르산나트륨의 양은 약 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10% 또는 10.5%이다. 일 구현예에서, 무수 시트르산의 양은 20 cc 바이알에서 약 6.1　mg이고 무수 나트륨 시트레이트의 양은 약 8.2　mg이다. 일 구현예에서, 무수 시트르산의 양은 약 17.7 mg이고 무수 나트륨 시트레이트의 양은 20 cc 바이알에서 약 17.6 mg이다.
일 측면에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형 중 증량제는 Captisol®, 만니톨 또는 Kleptose ®, 예를 들어, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 및 메틸화된 β-사이클로덱스트린을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형 중 증량제는 Kleptose® 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 (Kleptose®HPB)을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 조성물 중 증량제의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 70% 내지 약 95%, 약 75% 내지 약 90% 또는 약 80% 내지 약 90%이다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 조성물 중 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 70% 내지 약 95%, 약 75% 내지 약 90% 또는 약 80% 내지 약 90%이다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 조성물 중 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 75%, 80%, 81%, 81.61%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 86.86%, 87%, 88%, 89% 또는 90%이다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 조성물 중 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 86.86%이다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 조성물 중 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린의 양은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 81.61%이다.
또 다른 측면에서 동결건조된 제형은 20 cc 바이알에서 Kleptose®HPB를 약 67 mg의 양으로 포함한다. 또 다른 측면에서 동결건조된 제형은 20 cc 바이알에서 Kleptose®HPB을 약 240 mg의 양으로 포함한다.
특정 구현예에서, 재구성시의 동결건조된 제형은 약 4 내지 5의 pH를 갖는다. 일 구현예에서, 재구성시의 동결건조된 제형은 약 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 또는 5의 pH를 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 조성물을 포함하는 용기가 본 명세서에서 제공된다. 일 측면에서, 용기는 유리 바이알이다. 일 측면에서, 용기는 20 cc 유리 바이알이다.
특정 구현예에서, 동결건조된 제형은 표 21에서 기재된 바와 같은 조성을 갖는다. 특정 구현예에서, 동결건조된 제형은 표 34에서 기재된 바와 같은 조성을 갖는다.
본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은, 비제한적으로, 본 명세서에서 기재된 방법을 포함하여 화합물　1을 전달하기 위한 표준 치료 방법을 사용하여 그것이 필요한 환자에게 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형은 약제학적으로 허용가능한 용액을 생성하도록 약제학적으로 허용가능한 용매에 재구성되고, 여기서 상기 용액은 환자에게 (예컨대 정맥내 주사에 의해) 투여된다.
본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형은 임의의 약제학적으로 허용가능한 희석제를 사용하여 환자에게 비경구 투여를 위해 구성될 수 있다. 그와 같은 희석제는, 비제한적으로 주사용 멸균수 (SWFI), 물 내 덱스트로오스 5% (D5W), 또는 공용매계를 포함한다. 주사를 위한 적합한 용액이 제조되도록 동결건조된 제형을 구성하기 위해 임의의 양의 희석제가 사용될 수 있다. 따라서, 희석제의 양은 동결건조된 제형을 용해시키기에 충분하여야 한다. 일 구현예에서, 동결건조된 제형을 구성하도록 1-5 mL 또는 1 내지 3 mL의 희석제가 사용되어 약 0.1-5 mg/mL, 약 0.1-1 mg/mL, 약 0.5-1 mg/mL의 화합물　1의 최종농도를 얻는다. 특정 구현예에서, 재구성된 용액 내 화합물　1의 최종농도는 약 0.5　mg/mL이다. 특정 구현예에서, 재구성희석제의 용적은0.05-0.5 mg/mL의 최종 농도를 얻도록 2 ml 내지 20 ml 사이로 다양하다. 특정 구현예에서, 요구된 용량에 의존하여, 다중 바이알이 재구성을 위해 사용될 수 있다.
동결건조된 제형의 구성된 용액은 최대 약 24시간, 약 12시간 또는 약 8시간 이내에서 저장되고 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 용액은 제조 8시간 이내에 사용된다. 일부 구현예에서, 용액은 제조 5시간 이내에 사용된다. 일부 구현예에서, 용액은 제조 1시간 이내에 사용된다.
동결건조된 제형은 표 21 및/또는 표 34에 제시된 바와 같은 제형일 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 동결건조된 제형은 표 21 및/또는 표 34에서의 지정 (예를 들어, 제형 IA, 제형 IC, 제형 II, 제형 III, 제형 IX, 또는 제형 ID)에 의해 표시된다. 일 구현예에서, 제형은 제형 IX이다. 일 구현예에서, 제형은 제형 IC이다. 일 구현예에서, 제형은 제형 ID이다.
일 측면에서, 1 mg 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드를 제공하는 양으로 화합물　1 및 본 명세서에서 기재된 바와 같은 완충액 및 증량제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제를 포함하는 20 cc 바이알 내의 동결건조된 제형이 본 명세서에서 제공된다. 본 완충액 및 증량제는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 양으로 존재할 수 있다.
일 측면에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이, 1 mg 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드를 제공하는 양으로 화합물　1, 17.7 mg 무수 시트르산, 17.6 mg 무수 나트륨 시트레이트 및 240 mg HPB를 포함하는 20 cc 바이알 내의 동결건조된 제형이 본 명세서에서 제공된다. 일 구현예에서, 20 cc 바이알 내의 동결건조된 제형은 주사를 위해 2 mL 멸균수로 재구성된다.
일 측면에서, 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형을 포함하는 수성 조성물이 본 명세서에서 제공된다. 일 구현예에서, 본 수용액은 0.5　mg/mL의 화합물　1을 포함한다.
6.4 제형의 제조방법
본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형은 당해 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 그리고 본 명세서에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있으나, 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필요한 성분 (예컨대 완충액 및 증량제)을 구성하는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 회합시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 명세서에서 제공된 제형은 용액을 얻기 위해 시트레이트 완충액 내에 화합물　1과 증량제를 용하시키고 상기 용액을 동결건조시킴에 의해 제조된다. 예시적인 공정을 도시하는 흐름도가 도 32에 제공된다. 일 구현예에서, 본 공정은 20 mM, pH 4.3 시트레이트 완충액에 Kleptose® HPB를 용해시켜 혼합물을 얻는 단계, 상기 혼합물에 DMA에 용해시킨 화합물　1을 부가하여 용액을 얻는 단계, 상기 용액은 20 cc 바이알 안으로 여과하는 단계 및 상기 용액을 동결건조하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 용액은 하나 이상의 0.45 μm 및/또는 0.22 μm 필터를 통해 여과된다. 일 구현예에서, 바이알은 동결건조 후 질소하에서 밀봉된다.
일 측면에서, 동결건조 공정은 다음 3 단계를 포함한다: 동결, 1차 건조, 및 2차 건조. 액체 제형은 동결화 단계를 통한 완전한 고형화, 1차 건조를 통한 얼음 및 용매의 승화 및 2차 건조를 통한 잔류 수분 및 용매의 탈착을 통하여 동결건조된 분말 형태로 전환된다. 1차 건조 및 2차 건조에서 선반 온도 및 챔버 압력은 완성된 의약품의 원하는 품질을 얻도록 제어된다. 공정의 일 측면에서, 케이크 외관 및 구조는 육안 검사에 의하여 특징되어 진다.
6.5 키트
본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물 또는 투약 형태를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트가 또한 제공된다. 예시적인 키트는 의약 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 지정된 형태의 통지를 포함하며, 이 통지는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 대행사에 의한 승인을 반영한다.
6.6 치료 방법
일 구현예에서, 암을 치료 및 예방하는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 환자에게 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 암을 관리하는 방법이 본명세서에서제공되고, 상기 방법은 환자에게 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형을 투여하는 것을 포함한다.
또한 이전에 암에 대해 치료되었지만 표준 요법에 비-반응성인 환자뿐만 아니라 이전에 치료되지 않았던 환자를 치료하는 방법이 본명세서에서 제공된다. 일부 질환 또는 장애는 특정 나이 군에서 보다 일반적이지만, 본 발명은 또한 환자의 연령에 무관하게 환자를 치료하는 방법을 포괄한다. 본 발명은 문제가 되고 있는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 시도로 수술을 경험한 환자뿐만 아니라 그렇지 않은 환자를 치료하는 방법을 추가로 포괄한다. 암환자는 불균일한 임상적 징후와 다양한 임상결과를 가지기 때문에, 환자에게 주어진 치료는 환자의 예후에 따라 다양할 수 있다. 숙련된 임상의는 과도한 실험과정 없이 암이 있는 개별 환자를 치료하기 위해 효과적으로 사용될 수 있는 특정한 2차 제제, 수술의 유형 및 비-약물 기반 표준 요법의 유형을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "암"은, 비제한적으로, 고형 종양 및 혈액 유래 종양을 포함한다. 용어 "암"은 피부 조직, 기관, 혈액, 및 혈관의 질환을 지칭하고, 상기 질환은 비제한적으로, 방광, 뼈, 혈액, 뇌, 유방, 자궁경부, 가슴, 결장, 자궁내막, 식도, 눈, 헤드, 신장, 간, 림프절, 폐, 입, 목, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 위, 고환, 목, 및 자궁의 암을 포함한다. 특정 양는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 진전된 악성종양, 아밀로이드증, 신경교세포종, 수막종, 혈관주위세포종, 다중 뇌 전이, 다형상 교모세포종, 교모세포종, 뇌간 신경아교종, 좋지 못한 예측 악성 뇌종양, 악성 신경아교종, 재발성 악성 신경교종, 역형성 별아교세포종, 역형성 희소돌기아교세포종, 신경내분비 종양, 직장 선암종, 결장직장암 (3기 및 4기 포함), 절제 불가능한 결장직장 암종, 전이성 간세포 암종, 카포시 육종, 핵형 급성 골수아세포 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 저등급 여포성 림프종, 악성 흑색종, 악성 중피종, 악성 늑막 삼출 중피종 증후군, 복막 암종, 유두상 장액 암종, 부인과 육종, 연조직 육종, 경피증, 피부 혈관염, 랑게르한스 세포 조직구증, 평활근육종, 진행성 골화성 섬유이형성증, 호르몬 난치의 전립선암, 절제된 고위험 연조직 육종, 절제불가능 간세포 암종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 무증상 골수종, 무통성 골수종, 나팔관 암, 안드로겐 독립적인 전립선암, 안드로겐 의존적 IV기 비-전이성 전립선암, 호르몬-비감수성 전립선암, 화학요법-비감수성 전립선암, 유두상 갑상선 암종, 여포성 갑상선 암종, 수질 갑상선 암종, 및 평활근종.
특정 구현예에서, 상기 암은 고형 종양이다. 특정 구현예에서, 고형 종양은 전이성이다. 특정 구현예에서, 고형 종양은 약물 내성이다. 특정 구현예에서, 고형 종양은 간세포 암종, 전립선암, 난소암, 또는 교모세포종이다.
특정 구현예에서, 상기 암은 혈액 유래 종양이다. 특정 구현예에서, 혈액 유래 종양은 전이성이다. 특정 구현예에서, 혈액 유래 종양은 약물 내성이다. 특정 구현예에서, 상기 암은 백혈병이다. 또 다른 구현예에서, 상기 암은 MDS이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형을 투여하여 다양한 유형의 백혈병 예컨대 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수구성 백혈병 (CML), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 및 급성 골수아세포 백혈병 (AML)을 치료, 예방 및/또는 관리하는 것을 포괄한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 대상체에서 급성 백혈병을 치료, 예방 및/또는 관리하는 것을 포괄한다. 일부 구현예에서, 급성 백혈병은 급성 골수 백혈병 (AML)이고, 이는, 비제한적으로, 미분화된 AML (M0), 골수아세포 백혈병 (M1), 골수아세포 백혈병 (M2), 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3　변이체 (M3V)), 골수단핵구성 백혈병 (호산구증가증 (M4E)을 갖는 M4 또는 M4 변이체), 단구성 백혈병 (M5), 적백혈병 (M6), 및 거핵모구성 백혈병 (M7)을 포함한다. 일 구현예에서, 급성 골수 백혈병은 미분화된 AML (M0)이다. 일 구현예에서, 급성 골수 백혈병은 골수아세포 백혈병 (M1)이다. 일 구현예에서, 급성 골수 백혈병은 골수아세포 백혈병 (M2)이다. 일 구현예에서, 급성 골수 백혈병은 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 (M3V))이다. 일 구현예에서, 급성 골수 백혈병은 골수단핵구성 백혈병 (호산구증가증 (M4E)을 갖는 M4 또는 M4 변이체)이다. 일 구현예에서, 급성 골수 백혈병은 단구성 백혈병 (M5)이다. 일 구현예에서, 급성 골수 백혈병은 적백혈병 (M6)이다. 일 구현예에서, 급성 골수 백혈병은 거핵모구성 백혈병 (M7)이다.
특정 구현예에서, 대상체에서 급성 골수 백혈병을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형을, 급성 골수 백혈병을 치료, 예방 및/또는 관리하는데 효과적인 양으로 단독으로 또는 함께 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 1의 동결건조된 제형의 정맥내 투여 급성 골수 백혈병을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일 구현예에서, 화합물 1의 동결건조된 제형은 본 명세서에서 제공된 급성 골수 백혈병을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법에서 정맥내 투여를 위해 물 용해시켜 수용액을 형성한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형을, 제2 활성제와 함께 급성 골수 백혈병을 치료, 예방 및/또는 관리하는데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 대상체에서 급성 림프구성 백혈병 (ALL)을 치료, 예방 및/또는 관리하는 것을 포괄한다. 일부 구현예에서, 급성 림프구성 백혈병은 골수 (B-세포), 가슴샘 (T-세포), 및 림프절의 미분화 세포에서 유래하는 백혈병을 포함한다. 급성 림프구성 백혈병은 L1 - 성숙하게 보이는 림프아세포 (T-세포 또는 pre-B-세포), L2 - 미성숙한 및 다형성 (다양하게 형상화된) 림프아세포 (T-세포 또는 pre-B-세포), 및 L3 - 림프아세포 (B-세포; 버킷 세포)로서 프랑스-미국-영구 (FAB) 형태적 분류 체계에 따라 분류될 수 있다. 일 구현예에서, 급성 림프구성 백혈병은 골수 (B-세포)의 미분화 세포에서 유래한다. 일 구현예에서, 급성 림프구성 백혈병은 가슴샘 (T-세포)에서 유래한다. 일 구현예에서, 급성 림프구성 백혈병은 림프절에서 유래한다. 일 구현예에서, 급성 림프구성 백혈병은 성숙하게 보이는 림프아세포 (T-세포 또는 pre-B-세포)를 특징으로 하는 L1 유형이다. 일 구현예에서, 급성 림프구성 백혈병은 미성숙한 및 다형성 (다양하게 형상화된) 림프아세포 (T-세포 또는 pre-B-세포)을 특징으로 하는 L2 유형이다. 일 구현예에서, 급성 림프구성 백혈병은 림프아세포 (B-세포; 버킷 세포)를 특징으로 하는 L3 유형이다. 특정 구현예에서, 급성 림프구성 백혈병은 T-세포 백혈병이다. 일 구현예에서, T-세포 백혈병은 주변 T-세포 백혈병이다. 또 다른 구현예에서, T-세포 백혈병은 T-세포 림프아구성 백혈병이다. 또 다른 구현예에서, T-세포 백혈병은 피부 T-세포 백혈병이다. 또 다른 구현예에서, T-세포 백혈병은 성인 T-세포 백혈병이다. 따라서, 대상체에서 급성 림프구성 백혈병을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형을, 급성 림프구성 백혈병을 치료, 예방 및/또는 관리하는데 효과적인 양으로 단독으로 또는 제2 활성제와 함께 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형을, 제2 활성제와 함께 급성 림프구성 백혈병을 치료, 예방 및/또는 관리하는데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 대상체에서 만성 골수성 백혈병 (CML)을 치료, 예방 및/또는 관리하는 것을 포괄한다. 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형을, 만성 골수성 백혈병을 치료, 예방 및/또는 관리하는데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형을, 제2 활성제와 함께 만성 골수성 백혈병을 치료, 예방 및/또는 관리하는데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 대상체에서 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 치료, 예방 및/또는 관리하는 것을 포괄한다. 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형을, 만성 림프구성 백혈병 치료, 예방 및/또는 관리하는데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형을, 제2 활성제와 함께 만성 림프구성 백혈병을 치료, 예방 및/또는 관리하는데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 손상된 신장 기능을 가지고 있는 환자의 질환을 치료, 예방, 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, 손상된 신장 기능을 가지고 있는 환자의 암을 치료, 예방, 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, 비제한적으로, 질환, 노화, 또는 다른 환자 인자로 인해 손상된 신장 기능을 가지고 있는 환자를 위해 적절한 용량 조절을 제공하는 방법이 본 명세서에서 제공된다.
특정 구현예에서, 비-호지킨 림프종을 포함하는 림프종을 치료, 예방, 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구현예에서, 예후 인자를 사용하여 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL)을 비제한적으로 포함하는 비-호지킨 림프종 (NHL)의 치료 및/또는 관리를 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다.
특정 구현예에서, 손상된 신장 기능 또는 그의 증상을 가지고 있는 환자에서 재발한/난치의 다발성 골수종을 포함하는 다발성 골수종을 치료, 예방, 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공된다, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형을, 손상된 신장 기능과 함께 재발한/난치의 다발성 골수종을 가지고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 대상체에서 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료, 예방, 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 상기 방법은 상기 대상체에게 치료적으로 활성 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형의 양을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, MDS는 재발한, 저항성 또는 난치의 MDS이다. 일 구현예에서, MDS는 하기로부터 선택된다: 난치의 빈혈 (RA); 관상 철아구를 가지고 있는 RA (RARS); 과잉의 모세포를 가지고 있는 RA (RAEB); 다계열 이형성증 (RCMD)을 가지고 있는 난치의 혈구감소증, 단계열 이형성증 (RCUD)을 가지고 있는 난치의 혈구감소증; 분류불능 골수이형성 증후군 (MDS-U), 단리된 del(5q) 염색체 비정상과 관련된 골수이형성 증후군, 요법-관련된 골수 신생물 및 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML). 일부 구현예에서, 본 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형을, 제2 활성제와 함께 MDS을 치료, 예방 및/또는 관리하는데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 화합물 1의 치료적으로 또는 예방적 유효량은 약 0.005 내지 약 1,000 mg/1일, 약 0.01 내지 약 500 mg/1일, 약 0.01 내지 약 250 mg/1일, 약 0.01 내지 약 100 mg/1일, 약 0.1 내지 약 100 mg/1일, 약 0.5 내지 약 100 mg/1일, 약 1 내지 약 100 mg/1일, 약 0.01 내지 약 50　mg/1일, 약 0.1 내지 약 50　mg/1일, 약 0.5 내지 약 50 mg/1일, 약 1 내지 약 50 mg/1일, 약 0.02 내지 약 25 mg/1일, 약 0.05 내지 약 10 mg/1일, 약 0.05 내지 약 5 mg/1일, 약 0.1 내지 약 5 mg/1일, 또는 약 0.5 내지 약 5　mg/1일이다.
특정 구현예에서, 치료적으로 또는 예방적 유효량은 약 0.1, 약 0.2, 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 45, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 또는 약 150 mg/1일이다. 일부 그와 같은 구현예에서, 치료적으로 또는 예방적 유효량은 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6 또는 약 7 mg/1일이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 병태를 위한 화합물 1의 권고된 매일 용량 범위는, 약 0.05 mg 내지 약 50 mg/1일의 범위 내에 있고, 이는 바람직하게는 단일 1일 1회 용량으로서, 또는 하루 동안 분할 용량으로 주어진다. 일부 구현예에서, 투약은 약 1 mg 내지 약 50 mg/1일의 범위이다. 다른 구현예에서, 투약은의 범위이다 약 0.5 내지 약 5 mg/1일이다. 1일당 특정 용량은 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 mg/1일을 포함한다.
특정 구현예에서, 권고된 개시 투약량은 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 또는 50 mg/1일일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 권고된 개시 투약량은 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 또는 5 mg/1일일 수 있다. 용량은 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 및 50 mg/1일로 확대될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물　1은 AML을 포함하는 백혈병을 가지고 있는 환자에게 약 25 mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물　1은 AML을 포함하는 백혈병을 가지고 있는 환자에게 약 10　mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물　1은 AML을 포함하는 백혈병을 가지고 있는 환자에게 약 5　mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물　1은 AML을 포함하는 백혈병을 가지고 있는 환자에게 약 4　mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1은 AML을 포함하는 백혈병을 가지고 있는 환자에게 약 3　mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1은 AML을 포함하는 백혈병을 가지고 있는 환자에게 약 2　mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1은 AML을 포함하는 백혈병을 가지고 있는 환자에게 약 1　mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1은 AML을 포함하는 백혈병을 가지고 있는 환자에게 약 0.5　mg/1일의 양으로 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물　1은 MDS를 가지고 있는 환자에게 약 25　mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물　1은 MDS를 가지고 있는 환자에게 약 10　mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물　1은 MDS를 가지고 있는 환자에게 약 5　mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물　1은 MDS를 가지고 있는 환자에게 약 4　mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1은 MDS를 가지고 있는 환자에게 약 3　mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1은 MDS를 가지고 있는 환자에게 약 2　mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1은 MDS를 가지고 있는 환자에게 약 1　mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1은 MDS를 가지고 있는 환자에게 약 0.5　mg/1일의 양으로 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 치료적으로 또는 예방적 유효량은 약 0.001 내지 약 100 mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 50　mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 25 mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 10　mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 9　mg/kg/1일, 0.01 내지 약 8 mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 7 mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 6 mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 5 mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 4　mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 3 mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 2 mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 1　mg/kg/1일, 또는 약 0.01 내지 약 0.05 mg/kg/1일.
투여된 용량은 또한 mg/kg/1일 이외의 단위로 표현될 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여의 용량은 mg/m2/1일로서 표현될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 mg/kg/1일 내지 mg/m2/1일의 용량을 주어진 대상체의 키 또는 체중 또는 둘 모두로 전환하는 방법을 쉽게 알고 있다 (참조, www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). 예를 들어, 65　kg 인간에 대한 1 mg/kg/1일의 용량은 대략 38 mg/m2/1일과 같다.
특정 구현예에서, 투여된 화합물 1의 양은 정상 상태에서의 화합물의 혈장 농도를 제공하기에 충분하고, 그 양은 약 0.001 내지 약 500 μM, 약 0.002 내지 약 200 μM, 약 0.005 내지 약 100 μM, 약 0.01 내지 약 50 μM, 약 1 내지 약 50 μM, 약 0.02 내지 약 25 μM, 약 0.05 내지 약 20　μM, 약 0.1 내지 약 20 μM, 약 0.5 내지 약 20　μM, 또는 약 1 내지 약 20 μM의 범위이다.
다른 구현예에서, 투여된 화합물 1의 동결건조된 제형의 양은 정상 상태에서의 화합물의 혈장 농도를 제공하기에 충분하고, 그 양은 약 5 내지 약 100 nM, 약 5 내지 약 50 nM, 약 10 내지 약 100 nM, 약 10 내지 약 50 nM 또는 약 50 내지 약 100 nM의 범위이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "정상 상태에서의 혈장 농도"는 본 명세서에서 제공된 동결건조된 제형의 투여의 기간 후에 도달된 농도이다. 정상 상태에 도달하면, 고형 형태의 혈장 농도의 시간 의존 곡선 상에 소수 피크 및 골이 있다.
특정 구현예에서, 투여된 화합물 1의 동결건조된 제형의 양은 화합물의 최대 혈장 농도 (피크 농도)를 제공하기에 충분하고, 그 양은 약 0.001 내지 약 500 μM, 약 0.002 내지 약 200 μM, 약 0.005 내지 약 100 μM, 약 0.01 내지 약 50 μM, 약 1 내지 약 50 μM, 약 0.02 내지 약 25 μM, 약 0.05 내지 약 20 μM, 약 0.1 내지 약 20　μM, 약 0.5 내지 약 20 μM,or 약 1 내지 약 20 μM의 범위이다.
특정 구현예에서, 투여된 화합물 1의 동결건조된 제형의 양은 화합물의 최소 혈장 농도 (트러프 농도)을 제공하기에 충분하고, 그 양은 약 0.001 내지 약 500 μM, 약 0.002 내지 약 200 μM, 약 0.005 내지 약 100 μM, 약 0.01 내지 약 50 μM, 약 1 내지 약 50 μM, 약 0.01 내지 약 25 μM, 약 0.01 내지 약 20 μM, 약 0.02 내지 약 20　μM, 약 0.02 내지 약 20 μM, 또는 약 0.01 내지 약 20　μM의 범위이다.
특정 구현예에서, 투여된 화합물 1의 동결건조된 제형의 양은 화합물의 곡선하 면적 (AUC)을 제공하기에 충분하고, 그 양은 약 100 내지 약 100,000 ng*hr/mL, 약 1,000 내지 약 50,000 ng*hr/mL, 약 5,000 내지 약 25,000 ng*hr/mL, 또는 약 5,000 내지 약 10,000 ng*hr/mL의 범위이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법 중 하나로 치료될 환자는 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형의 투영 전에 항암 요법으로 치료되지 않았다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법 중 하나로 치료될 환자는 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형의 투여 전에 항암 요법으로 치료되었다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법 중 하나로 치료될 환자는 항암 요법에 대한 약물 내성을 발달시켰다.
본 명세서에서 제공된 방법은 환자의 연령과는 무관하게 환자를 치료하는 것을 포괄하지만, 일부 질환 또는 장애는 특정 연령 군에서 더 일반적이다.
본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 단일 용량 예컨대, 예를 들어, 단일 볼러스 주사, 또는 경시적으로, 예컨대, 예를 들어, 경시적으로 연속 주입 또는 경시적으로 분할된 볼러스 용량으로서 전달될 수 있다. 화합물 1의 동결건조된 제형은 필요하면, 예를 들어, 환자가 안정적인 질환 또는 퇴행을 경험할 때까지, 또는 환자가 질환 진행 또는 허용될 수 없는 독성을 경험할 때까지 반복적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 고형 종양의 안정적인 질환은, 일반적으로 측정가능한 병변의 수직 직경이 마지막 측정으로부터 25% 이상까지 증가되지 않았음을 의미한다. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000). 안정적인 질환 또는 이의 결여는 당해 분야에서 공지된 방법 예컨대 환자 증상의 평가, 물리적 시험, X-선, CAT, PET, 또는 MRI 스캔을 사용하여 이미지화된 종양의 가시화 및 다른 통상적으로 허용된 평가 양식에 의해 결정된다.
본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 1일 1회 (QD) 투여되거나 다중 1일 용량 예컨대 매일 2회 (BID), 3회 매일 (TID), 및 4회 매일 (QID)로 분할될 수 있다. 또한, 투여는 연속 (즉, 매일 연속 일 동안 매일 또는 매일), 간헐적, 예를 들어, 사이클 (즉, 약물 없는 일, 주, 또는 개월 휴지 포함)일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "매일"은, 치료 화합물이 1 회 또는 1 회 초과 매일, 예를 들어, 일정한 기간 동안 투여됨을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "연속"은, 치료 화합물이 적어도 10 일 내지 52 주의 중단되지 않은 기간 동안 매일 투여됨을 의미하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적 또는 불규칙한 간격으로 멈춤 및 개시를 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 화합물 1의 동결건조된 제형의 간헐적 투여는 1 내지 6 일/주 동안의 투여, (예를 들어, 28 일 주기의 1 내지 10 연속 일 동안 매일 투여, 그 다음 28 일 주기의 휴지 동안 투여 없는 휴지기 또는 2 내지 8 연속적인 주 동안 매일 투여, 그 다음 최대 1 주 동안 투여 없는 휴지기)에서의 투여, 또는 격일에 투여이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "사이클링"은, 치료 화합물이 매일 또는 계속해서, 하지만 휴지기와 함께 투여됨을 의미하는 것으로 의도된다. 일부 그와 같은 구현예에서, 투여는 2 내지 6 일 동안 1일 1회, 그 다음 5 내지 7 일 동안 투여 없는 휴지기이다. 일부 다른 그와 같은 구현예에서, 투여는 28 일 주기의 첫번째 2 내지 5 또는 10 일 동안 1일 1회, 이어서 28 일 주기의 휴지 동안 투여 없는 휴지기이다.
일부 구현예에서, 투여 빈도는 약 1일 용량 내지 약 매월 용량의 범위이다. 특정 구현예에서, 투여는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 4 회/1일, 격일 1회, 매주 2회, 매주 1회, 2 주마다 1회, 3 주마다 1회, 또는 4 주마다 1회이다. 일 구현예에서, 화합물　1은 1일 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물　1은 1일 2회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1은 1일 3회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1은 4 회/1일 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 1 일 내지 6 개월, 1 주 내지 3 개월, 1 주 내지 4 주, 1 주 내지 3 주, 또는 1 주 내지 2 주 동안 1일 1회 투여된다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 1 주, 2 주, 3 주, 또는 4 주 동안 1일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 1 일 동안 1일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 2 일 동안 1일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 3 일 동안 1일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 4일 동안 1일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 5일 동안 1일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 6일 동안 1일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 1 주 동안 1일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 최대 10 일 동안 1일 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 2 주 동안 1일 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 3 주 동안 1일 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 4 주 동안 1일 1회 투여된다.
6.6.1 병용 요법
본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 또한 본 명세서에서 기재된 암의 치료 및/또는 예방에 유용한 다른 치료제와 조합하거나 함께 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 암을 치료, 예방, 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 환자에게 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형을, 하나 이상의 제2 활성제와 함께, 그리고 선택적으로 방사선 요법, 수혈, 또는 수술과 함께 투여하는 것을 포함한다. 제2 활성제의 예는 본 명세서에서 개시되어 있다.
본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 또한 본 명세서에서 기재된 MDS의 치료 및/또는 예방에서 유용한 다른 치료제와 함께 조합되거나 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 대상체에서 MDS을 치료, 예방, 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 환자에게 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형을, 하나 이상의 제2 활성제와 함께, 그리고 선택적으로 방사선 요법, 수혈, 또는 수술과 함께 투여하는 것을 포함한다. 제2 활성제의 예는 본 명세서에서 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "함께"는 하나 초과의 요법의 사용을 포함한다 (예를 들어, 하나 이상의 예방제 및/또는 치료제). 그러나, 용어 "함께"의 사용은, 요법 (예를 들어, 예방적 및/또는 치료제)이 질환 또는 장애가 있는 환자에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 제1 요법 (예를 들어, 예방적 또는 치료제 예컨대 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은, 상기 대상체에게 제2 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 투여 (예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12　시간, 24　시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3　주, 4 주, 5　주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 전), (예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6　시간, 12　시간, 24　시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5　주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 후)에 부수적이거나 후속적으로 투여될 수 있다. 삼중 요법이 또한 본 명세서에서 고려된다.
본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형 및 하나 이상의 제2 활성제의 환자에의 투여는 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해 동시에 또는 순차적으로 발생할 수 있다. 특정한 활성제를 위해 이용된 특정 투여 경로의 적합성은 활성제 자체 (예를 들어, 혈류에 들어가기 전에 분해되지 않으면서 경구로 투여될 수 있는 지) 및 치료되고 있는 암에 좌우될 것이다.
화합물 1의 동결건조된 제형의 투여 경로는 제2 요법의 투여 경로에 독립적이다. 따라서, 이들 구현예에 따르면, 화합물 1의 동결건조된 제형은 정맥내로 투여되고, 제2 요법은 경구로, 비경구로, 복강내로, 정맥내로, 동맥내로, 경피로, 설하로, 근육내로, 직장으로, 경협으로, 비강내로, 리포좀으로, 흡입을 통해, 질로, 안내로, 카테터 또는 스텐트에 의한 국부 전달을 통해, 피하로, 지방질내로, 관절내로, 척추강내로, 또는 서방형 투약 형태로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 화합물 1의 동결건조된 제형 및 제2 요법은 동일한 투여 방식에 의해, IV에 의해 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1의 동결건조된 제형은 하나의 투여 방식에 의해 투여되고, 예를 들어, IV에 의해, 반면에 제2 제제 (항암제)는 또 다른 투여 방식으로, 예를 들어, 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 제2 활성제는 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 매일 1회 또는 2회로 정맥내로 또는 피하로 투여된다. 특정 양의 제2 활성제는 사용된 특정 제제, 치료 및/또는 관리되고 있는 질환의 유형, 질환의 중증도 및 기, 및 환자에게 함께 투여된 화합물　1 및 임의의 선택적인 추가의 활성제의 양에 좌우될 것이다.
하나 이상의 제2 활성 성분 또는 제제는 본 명세서에서 제공된 방법 및 조성물 중 화합물 1의 동결건조된 제형과 함께 사용될 수 있다. 제2 활성제는 대분자 (예를 들어, 단백질) 또는 소분자 (예를 들어, 합성 무기, 유기금속, 또는 유기 분자)일 수 있다.
대분자 활성제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 조혈 성장 인자, 사이토카인, 및 단클론성 및 다클론성 항체, 특히, 암 항원에 대한 치료 항체. 전형적인 대분자 활성제는 생물학적 분자, 예컨대 자연 발생 또는 합성 또는 재조합 단백질이다. 본 명세서에서 제공된 방법 및 조성물에서 특히 유용한 단백질은 시험관내 또는 생체내 조혈 전구체 세포 및 면역학적으로 활성 포이에틱 세포의 생존 및/또는 증식을 자극하는 단백질을 포함한다. 다른 유용한 단백질은 시험관내 또는 생체내에서 세포 중 수임된 적혈구 선조의 분할 및 분화를 자극한다. 특정한 단백질은, 비제한적으로 하기를 포함한다: 인터류킨, 예컨대 IL-2 (재조합 IL-II ("rIL2") 및 카나리폭스 IL-2 포함), IL-10, IL-12, 및 IL-18; 인터페론, 예컨대 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia, 및 인터페론 감마-I b; GM-CF 및 GM-CSF; 및 EPO.
특정 구현예에서, GM-CSF, G-CSF, SCF 또는 EPO는 약 1 내지 약 750 mg/m2/1일, 약 25 내지 약 500 mg/m2/1일, 약 50 내지 약 250 mg/m2/1일, 또는 약 50 내지 약 200 mg/m2/1일 범위의 양으로4 또는 6 주 사이클 내에 약 5일 동안 피하로 투여된다. 특정 구현예에서, GM-CSF는 2시간에 걸쳐 정맥내로 약 60 내지 약 500　mcg/m2 또는 피하로 약 5 내지 약 12 mcg/m2/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, G-CSF는 초기에 약 1 mcg/kg/1일의 양으로 피하로 투여될 수 있고 총 과립구수의 상승에 따라 조정될 수 있다. 유지 용량의 G-CSF는 약 300 (더 작은 환자에서) 또는 480 mcg의 양으로 피하로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, EPO는 10,000 단위 3회/주의 양으로 피하로 투여될 수 있다.
방법 및 조성물에서 사용될 수 있는 측정 단백질은, 비제한적으로 하기를 포함한다: 필그라스팀, (이는 상표명 Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA) 하에서 미국에서 시판됨); 사르그라모스팀, (이는 상표명 Leukine® (Immunex, Seattle, WA) 하에서 미국에서 시판됨); 및 재조합 EPO (이는 상표명 Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA) 하에서 미국에서 시판됨).
재조합 및 돌연변이된 형태의 GM-CSF는 U.S.　특허 번호 5,391,485; 5,393,870; 및 5,229,496(이들 모두는 본 명세서에 참고로 편입되어 있음)에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 재조합 및 돌연변이된 형태의 G-CSF는 U.S.　특허 번호 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; 및 5,580,755(이의 전체는 본 명세서에 참고로 편입되어 있음)에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
또한 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형과 함께 사용하기 위해 원상태, 자연 발생, 및 재조합 단백질이 제공된다. 추가로 포괄된 것은 기초하는 단백질의 약리적 활성의 적어도 일부를 생체내에서 나타내는 자연 발생 단백질의 돌연변이체 및 유도체 (예를 들어, 변형된 형태)이다. 돌연변이체의 예는, 비제한적으로, 자연 발생 형태 단백질 중 상응하는 잔기와 상이한 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는 단백질을 포함한다. 용어 "돌연변이체"은 그것의 자연 발생 형태 (예를 들어, 비 당화된 형태)로 정상적으로 본재하는 탄수화물 모이어티가 없는 단백질을 포괄한다. 유도체의 예는, 비제한적으로, 페길화된 유도체 및 융합 단백질, 예컨대 IgG1 또는 IgG3을 단백질 또는 관심 단백질의 활성 부분에 융합시켜 형성된 단백질을 포함한다. 참고, 예를 들어, Penichet, M.L. 및 Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001).
본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형과 함께 사용될 수 있는 항체는 단클론성 및 다클론성 항체. 항체의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 트라스투주맙 (Herceptin®), 리툭시맙 (Rituxan®), 베바시주맙 (AvastinTM), 페르투주맙 (OmnitargTM), 토시투모맙 (Bexxar®), 에드레콜로맙 (Panorex®), 및 G250. 화합물 1의 동결건조된 제형은 또한 항-TNF-α 항체, 및/또는 항-EGFR 항체, 예컨대, 예를 들어, Erbitux® 또는 파니투무맙과 조합될 수 있거나 그것과 함께 사용될 수 있다.
대분자 활성제는 항-암 백신의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어 사이토카인 예컨대 IL-2, G-CSF, 및 GM-CSF를 분비하거나 그 분비를 야기하는 백신은 제공된 방법 및 약제학적 조성물에서 사용될 수 있다. 참고, 예를 들어, Emens, L.A., 등, Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001).
소분자인 제2 활성제는 소분자는 또한 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형의 투여와 관련된 역효과를 경감시키기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 일부 대분자처럼, 많은 사람들은 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형과 함께(예를 들어, 그 전에, 후에 또는 동시에) 투여될 때, 상승작용 효과를 제공하는 것으로 믿는다. 소분자 제2 활성제의 예는, 비제한적으로, 항암제, 항생제, 면역억제성 제제, 및 스테로이드를 포함한다.
특정 구현예에서, 제2 제제는 HSP 억제제, 프로테아솜 억제제, FLT3 억제제 또는 TOR 키나제 억제제이다.
본 명세서에 기재된 방법 또는 조성물 내에서 사용될 항암제의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스테이트; 벤조데파; 바이칼루타마이드; 비스안트렌 하이드로클로라이드; 바이스나파이드 디메실레이트; 바이젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베티머; 카보플라틴; 카무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 셀레콕십 (COX-2 억제제); 클로르암부실; 사이롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 클로파라빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파마이드; Ara-C; 다카바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르파플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 데다트렉세이트; 에플로니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아;이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파마이드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오타이드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤라이드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로소크산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로르에타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오마세탁신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가스; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 페르포스파마이드; 피포브로만; 피포설판; 파이록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조퓨린; 리보프린; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 소라페닙; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테르; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오타이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 및 조루비신 하이드로클로라이드.
본 방법 또는 조성물 내에 포함될 다른 항암 약물은, 비제한적으로 하기를 포함한다: 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데사이펜올; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미녹스; 아미포스틴; 아미노레벌린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐라이드; 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등쪽화 골 형태형성 단백질-1; 안티안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아파이디콜린 글리시네이트; 세포자멸사 유전자 조절물질; 세포자멸사 조절자; 아퓨린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아설라크라인; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스테이트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제 ; 바이칼루타마이드; 비스안트렌; 비스아지리디닐스페르민; 바이스나파이드; 비스트라텐 A; 바이젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티테인; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카페시타빈; 카복사미드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; 카레스트 M3; CARN 700; 연골 유래된 억제제 ; 카르젤레신; 카세인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페리민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로를린스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트;
시스-포르피린; 클라드리빈; 클로마이펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜트안트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; Ara-C 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파마이드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자시티딘; 디하이드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레즈엘라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사파이린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산;이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이마티닙 (예를 들어, Gleevec®); 이미퀴모드; 면역증대 펩타이드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제 ; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨; 아이오벤구안; 아이오도독소루비신; 아이포메아놀, 4-; 아이로플락트; 아이르소글라딘; 아이소벤가졸; 아이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀라이드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤라이드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩타이드; 친유성 백금 화합물; 리쏘클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로소크산트론; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사파이린; 라이소필린; 분해적 펩타이드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴라이신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라마이드; MIF 억제제 ; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나파이드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 어비툭스, 인간 융모막 성선자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 마이코박테리아 세포 벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스트립; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타마이드; 니사마이신; 산화질소 모듈레이터; 산화질소 산화방지제; 니트룰린; 오블리메르센 (Genasense®); O6-벤질구아닌; 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오타이드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도물질; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일라이족신; 팔미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가스; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 페르포스파마이드; 페릴릴 알코올; 펜아지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성제 억제제 ; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 복합체; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A계 면역 모듈레이터; 단백질 키나제 C 억제제 ; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 억제제; 퓨르퓨린스; 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 콘주게이트; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 전달효소 억제제; ras 억제제; ras-갭 억제제 ; 레텔립틴 데메틸화된; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 라이족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로히투카인; 로무르타이드; 로퀴니멕스; 부비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; 사르크누; 사르코파이톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유래된 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오타이드; 신호 형질도입 억제제; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 스티피아미드; 스트로멜라이신 억제제; 설피노신; 초활성 혈관활성 장관 펩타이드 길항제; 수리다스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오퓨르퓨린; 티라파자민; 티타노센 이염화물; 탑센틴; 토레미펜; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 억제제; 타이르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유래된 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오타이드; 바리올린 B; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 조노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머.
특정 구현예에서, 화합물 1의 동결건조된 제형은 체크포인트 억제제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 하나의 체크포인트 억제제는 본 명세서에서 제공된 방법과 관련하여 화합물 1의 동결건조된 제형와 함께 사용된다. 또 다른 구현예에서, 2개의 체크포인트 억제제는 본 명세서에서 제공된 방법과 관련하여 화합물 1의 동결건조된 제형과 함께 사용된다. 또 다른 구현예에서, 3 이상의 체크포인트 억제제는 본 명세서에서 제공된 방법과 관련하여 화합물 1의 동결건조된 제형과 함께 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "면역 관문 억제제" 또는 "체크포인트 억제제"는 하나 이상의 체크포인트 단백질을 전적으로 또는 부분적으로 감소, 억제, 방해 또는 조절하는 분자를 지칭한다. 특정한 이론에 의한 제한됨 없이, 체크포인트 단백질은 T-세포 활성화 또는 기능을 조절한다. 수많은 체크포인트 단백질은 공지되어 있고, 그 예는 CTLA-4 및 그것의 리간드 CD80 및 CD86; 및 그것의 리간드 PD-Ll 및 PD-L2를 갖는 PD-1이다 (Pardoll, Nature Reviews Cancer, 2012, 12, 252-264). 이들 단백질은 T-세포 반응의 공통자극 또는 억제성 상호작용에 책임있는 것처럼 보인다. 면역 관문 단백질은 생리적 면역 반응의 자기-내성 및 지속기간 및 진폭을 조절하고 유지하는 것처럼 보인다. 면역 관문 억제제는 항체를 포함하거나 항체로부터 유래한다.
일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제이다. 일 구현예에서, CTLA-4 억제제는 항-CTLA-4 항체이다. 항-CTLA-4 항체의 예는, 비제한적으로, US 특허 번호: 5,811,097; 5,811,097; 5,855,887; 6,051,227; 6,207,157; 6,682,736; 6,984,720; 및 7,605,238(이들 모두는 그 전체가 본 명세서에 편입되어 있음)에서 기재된 것들을 포함한다. 일 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 (로도 공지된다 틸실리무맙 또는 CP-675,206)이다. 또 다른 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 (로도 공지된다 MDX-010 또는 MDX-101)이다. 이필리무맙은 CTLA-4에 결합하는 완전 인간 단클론성 IgG 항체이다. 이필리무맙은 상표명 YervoyTM 하에서 시판된다.
일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 PD-1/PD-L1 억제제이다. PD-l/PD-L1 억제제의 예는, 비제한적으로, US 특허 번호 7,488,802; 7,943,743; 8,008,449; 8,168,757; 8,217,149, 및 PCT 특허 출원 공개 번호 WO2003042402, WO2008156712, WO2010089411, WO2010036959, WO2011066342, WO2011159877, WO2011082400, 및 WO2011161699(이들 모두는 그 전체가 본 명세서에 편입되어 있음)에 기재된 것들을 포함한다.
일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제이다. 일 구현예에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (ONO-4538, BMS-936558, 또는 MDX1106 로도 공지된다) 또는 펨브롤리주맙 (MK-3475, SCH 900475, 또는 람브롤리주맙 로도 공지된다)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙은 인간 IgG4 항-PD-1 단클론성 항체이고, 상표명 OpdivoTM 하에서 시판된다. 또 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙. 펨브롤리주맙은 인간화된 단클론성 IgG4 항체이고 상표명 KeytrudaTM 하에서 시판된다. 또 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체는 CT-011, 인간화된 항체이다. 단독으로 투여된 CT-011은 재발하는 급성 골수 백혈병 (AML)를 치료시에 반응을 보여주지 못했다. 또 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체는 AMP-224, 융합 단백질이다.
일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이다. 일 구현예에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736 (더발루맙)이다. 또 다른 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (MDX-1105-01 로도 공지된다)이다. 또 다른 구현예에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙 (MPDL3280A, 및 Tecentriq® 로도 공지된다)이다.
일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 PD-L2 억제제이다. 일 구현예에서, PD-L2 억제제는 항-PD-L2 항체이다. 일 구현예에서, 항-PD-L2 항체는 rHIgM12B7A이다.
일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3) 억제제이다. 일 구현예에서, LAG-3 억제제는 IMP321, 가용성 Ig 융합 단백질이다 (Brignone 등, J. Immunol., 2007, 179, 4202-4211). 또 다른 구현예에서, LAG-3 억제제는 BMS-986016이다.
일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 B7 억제제이다. 일 구현예에서, B7 억제제는 B7-H3 억제제 또는 B7-H4 억제제이다. 일 구현예에서, B7-H3 억제제는 MGA271, 항-B7-H3 항체이다 (Loo 등, Clin. Cancer Res., 2012, 3834).
일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 TIM3 (T-세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3) 억제제 (Fourcade 등, J. Exp. Med., 2010, 207, 2175-86; Sakuishi 등, J. Exp. Med., 2010, 207, 2187-94)이다.
일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 OX40 (CD134) 효능제이다. 일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 항-OX40 항체이다. 일 구현예에서, 항-OX40 항체는 항-OX-40이다. 또 다른 구현예에서, 항-OX40 항체는 MEDI6469이다.
일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 GITR 효능제이다. 일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 항-GITR 항체이다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체는 TRX518이다.
일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 CD137 효능제이다. 일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 항-CD137 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD137 항체는 우렐루맙이다. 또 다른 구현예에서, 항-CD137 항체는 PF-05082566이다.
일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 CD40 효능제이다. 일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 항-CD40 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD40 항체는 CF-870,893이다.
일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 재조합 인간 인터류킨-15 (rhIL-15)이다.
일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 IDO 억제제이다. 일 구현예에서, IDO 억제제는 INCB024360이다. 또 다른 구현예에서, IDO 억제제는 인독시모드이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 병용 요법은 본 명세서에서 기재된 체크포인트 억제제 (동일 또는 상이한 부류의 체크포인트 억제제 포함) 중 2개 이상을 포함한다. 또한, 본 명세서에서 기재된 병용 요법은 본 명세서에서 기재되고 당해 분야에서 이해된 질환을 질환을 치료하는데 적절한 경우 본 명세서에서 기재된 바와 같은 제2 활성제와 함께 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물　1은 그것의 표면 (예를 들어, 변형된 면역 세포) 상에서 하나 이상의 키메라성 항원 수용체 (CARs)를 발현시키는 하나 이상의 면역 세포 와 함께 사용될 수 있다. 일반적으로, CAR은 제1 단백질로부터의 세포외 도메인 예를 들어, 항원-결합 단백질), 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 특정 구현예에서, 세포외 도메인이 표적 단백질 예컨대 종양-관련된 항원 (TAA) 또는 종양 특이적 항원 (TSA)에 결합하면, 신호는, 예를 들어, 표적 단백질을 발현시키는 세포를 표적화하거나 사멸시키기 위해 면역 세포를 활성화하는 세포내 신호전달 도메인을 통해 생성된다.
세포외 도메인: CAR의 세포외 도메인은 관심 항원에 결합한다. 특정 구현예에서, CAR의 세포외 도메인은 상기 항원에 결합하는을 포함한다. 특정 구현예에서, 세포외 도메인은 수용체, 또는 수용체의 부분을 포함하거나 그것이다 항체 또는 이의 항원-결합 부분. 특정 구현예에서, 세포외 도메인은 단일 사슬 Fv (scFv) 도메인을 포함하거나 그것이다. 단일-사슬 Fv 도메인은, 예를 들어, 가요성 링커에 의해 V H 에 연결된 V L 를 포함할 수 있고, 여기서 상기 V L 및 V H 은 상기 항원에 결합하는 항체로부터 유래한다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 폴리펩타이드의 세포외 도메인에 의해 인식된 항원은 종양-관련된 항원 (TAA) 또는 종양 특이적 항원 (TSA)이다. 다양한 특정 구현예에서, 종양-관련된 항원 또는 종양 특이적 항원은, 비제한적으로, Her2, 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA), 알파-태아단백 (AFP), 암종배아 항원 (CEA), 암 항원-125 (CA-125), CA19-9, 칼레티닌, MUC-1, B　세포 성숙 항원 (BCMA), 상피성 막 단백질 (EMA), 상피성 종양 항원 (ETA), 티로시나제, 흑색종-24 관련된 항원 (MAGE), CD19, CD22, CD27, CD30, CD34, CD45, CD70, CD99, CD117, EGFRvIII (표피 성장 인자 변이체 III), 메소텔린, PAP (전립선 산 포스파타제), 프로스테인, TARP (T 세포 수용체 감마 대체 해독틀 단백질), Trp-p8, STEAPI (전립선 1의 6-막관통 상피성 항원), 크로모그라닌, 사이토케라틴, 데스민, 신경교 원섬유성 산성 단백질 (GFAP), 육안적 낭포성 질환 유체 단백질 (GCDFP-15), HMB-45 항원, 단백질 멜란-A (T 림프구에 의해 인식된 흑색종 항원; MART-I), myo-D1, 근육-특이적인 액틴 (MSA), 신경필라멘트, 뉴런-특이적인 에놀라제 (NSE), 태반 알칼리성 포스파타제, 스냅토파이시스, 티로글로불린, 갑상선 전사 인자-1, 이량체성 형태의 피루베이트 키나제 동종효소 유형 M2 (종양 M2-PK), 비정상 ras 단백질, 또는 비정상 p53 단백질이다. 특정 다른 구현예에서, CAR의 세포외 도메인에 의해 인식된 TAA 또는 TSA는 인테그린 αvβ3 (CD61), 갈락틴, 또는 Ral-B이다.
특정 구현예에서, CAR의 세포외 도메인에 의해 인식된 TAA 또는 TSA는 암/고환 (CT) 항원, 예를 들어, BAGE, CAGE, CTAGE, FATE, GAGE, HCA661, HOM-TES-85, MAGEA, MAGEB, MAGEC, NA88, NY-ES0-1, NY-SAR-35, OY-TES-1, SPANXBI, SPA17, SSX, SYCPI, 또는 TPTE이다.
특정 다른 구현예에서, CAR의 세포외 도메인에 의해 인식된 TAA 또는 TSA는 탄수화물 또는 강글리오사이드, 예를 들어, fuc-GMI, GM2 (종앙태아 항원-면역원성-1; OFA-I-1); GD2 (OFA-I-2), GM3, GD3, 및 기타 동종의 것이다.
특정 다른 구현예에서, CAR의 세포외 도메인에 의해 인식된 TAA 또는 TSA는 알파-악티닌-4, Bage-l, BCR-ABL, Bcr-Abl 융합 단백질, 베타-카테닌, CA 125, CA 15-3 (CA 27.29\BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, Casp-8, cdc27, cdk4, cdkn2a, CEA, coa-l, dek-can 융합 단백질, EBNA, EF2, 엡슈타인 바르 바이러스 항원, ETV6-AML1 융합 단백질, HLA-A2, HLA-All, hsp70-2, KIAA0205, Mart2, Mum-1, 2, 및 3, 네오-PAP, 미오신 부류 I, OS-9, pml-RARα 융합 단백질, PTPRK, K-ras, N-ras, 트리오스포스페이트 이소머라제, Gage 3,4,5,6,7, GnTV, Herv-K-mel, Lage-1, NA-88, NY-Eso-1/Lage-2, SP17, SSX-2, TRP2-Int2, gp100 (Pmel17), 티로시나제, TRP-1, TRP-2, MAGE-l, MAGE-3, RAGE, GAGE-l, GAGE-2, p15(58), RAGE, SCP-1, Hom/Mel-40, PRAME, p53, HRas, HER-2/neu, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, 인간 파필로마바이러스 (HPV) 항원 E6 및 E7, TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 13-카테닌, Mum-1, p16, TAGE, PSMA, CT7, 텔로머라제, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 13HCG, BCA225, BTAA, CD68\KP1, C0-029, FGF-5, G250, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB\70K, NY-C0-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90, TAAL6, TAG72, TLP, 또는 TPS이다.
다양한 특정 구현예에서, 종양-관련된 항원 또는 종양 특이적 항원은 하기에 기재된 바와 같은 AML-관련된 종양 항원이다: S. Anguille 등, Leukemia (2012), 26, 2186-2196.
다른 종양-관련된 및 종양 특이적 항원은 당해 기술의 숙련가에게 공지되어 있다.
키메라성 항원 수용체를 작제하는데 유용한 TSAs 및 TAAs 에 결합하는 수용체, 항체, 및 scFvs는, 이들을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열과 마찬가지로 당해 기술에 공지되어 있다.
어떤 특정 구현예에서, 키메라성 항원 수용체의 세포외 도메인에 의해 인식된 항원은 항원은 일반적으로 TSA 또는 TAA인 것으로 간주되지 않지만, 이는 그럼에도 불구하고 종양 세포, 또는 종양에 의해 야기된 손상과 관련된다. 특정 구현예에서, 예를 들어, 항원은, 예를 들어, 성장 인자, 사이토카인 또는 인터류킨, 예를 들어, 혈관신생 또는 맥관형성과 관련된 성장 인자, 사이토카인, 또는 인터류킨이다. 그와 같은 성장 인자, 사이토카인, 또는 인터류킨은, 예를 들어, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF), 혈소판-유래된 성장 인자 (PDGF), 간세포 성장 인자 (HGF), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF), 또는 인터류킨-8 (IL-8)을 포함할 수 있다. 종양은 또한 종양에 대해 국부적인 저산소 환경을 만들 수 있다. 이와 같이, 다른 특정 구현예에서, 항원은 저산소증-관련된 인자, 예를 들어, HIF-1α, HIF-1β, HIF-2α, HIF-2β, HIF-3α, 또는 HIF-3β이. 종양은 또한 정상 조직에 국재화된 손상을 야기하여, 손상 관련된 분자 패턴 분자 (DAMPs; 알라민 로도 공지된다)로서 공지된 분자의 방출을 야기할 수 있다. 어떤 다른 특정 구현예에서, 따라서, 항원은 DAMP, 예를 들어, 열충격 단백질, 염색질-관련된 단백질 높은 이동도 그룹 박스 1 (HMGB 1), S100A8 (MRP8, 칼그라눌린 A), S100A9 (MRP14, 칼그라눌린 B), 혈청 아밀로이드 A (SAA)이거나, 데옥시리보핵산, 아데노신 삼인산, 요산, 또는 헤파린 설페이트일 수 있다.
막관통 도메인: 특정 구현예에서, CAR의 세포외 도메인은 링커, 스페이서 또는 힌지 폴리펩타이드 서열, 예를 들어, CD28로부터의 서열 또는 CTLA4로부터의 서열에 의한 폴리펩타이드의 막관통 도메인에 연결된다. 막관통 도메인은 임의의 막관통 단백질의 막관통 도메인으로부터 수득되거나 유래될 수 있고, 그와 같은 막관통 도메인의 모두 또는 일부를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 막관통 도메인은, 예를 들어, CD8, CD16, 사이토카인 수용체, 및 인터류킨 수용체, 또는 성장 인자 수용체, 등으로부터 수득되거나 유래될 수 있다.
세포내 신호전달 도메인: 특정 구현예에서, CAR의 세포내 도메인은 T 세포의 표면에서 발현되고 상기 T 세포의 활성화 및/또는 증식을 유발하는 단백질의 세포내 도메인 또는 모티프이거나 그것을 포함한다. 그와 같은 도메인 또는 모티프는 CAR의 세포외 부분에 결합하는 항원에 대해 반응하여 T 림프구의 활성화에 필요한 1차 항원-결합 신호를 전달할 수 있다. 전형적으로, 이러한 도메인 또는 모티프는ITAM (면역수용체 티로신계 활성화 모티프)를 포함하거나 그것이다. CAR에 적합한 ITAM-함유 폴리펩타이드는, 예를 들어, 제타 CD3 사슬 (CD3ζ) 또는 이의 ITAM-함유 부분를 포함한다. 특정 구현예에서, 세포내 도메인은 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인이다. 다른 특정 구현예에서, 세포내 도메인은 림프구 수용체 사슬, TCR/CD3 복합 단백질, Fe 수용체 하위단위 또는 IL-2 수용체 하위단위로부터 유래한다. 특정 구현예에서, CAR은 추가로, 예를 들어, 폴리펩타이드의 세포내 도메인의 일부로서 하나 이상의 공통자극 도메인 또는 모티프를 포함한다. 하나 이상의 공통자극 도메인 또는 모티프는 공통자극 CD27 폴리펩타이드 서열, 공통자극 CD28 폴리펩타이드 서열, 공통자극 OX40 (CD134) 폴리펩타이드 서열, 공통자극 4-1BB (CD137) 폴리펩타이드 서열, 또는 공통자극 유도성 T-세포 공동자극 (ICOS) 폴리펩타이드 서열, 또는 다른 공동자극 도메인 또는 모티프, 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상일 수 있거나, 그것을 포함할 수 있다.
CAR은 또한, T 세포 생존 모티프를 포함할 수 있다. T 세포 생존 모티프는 항원에 의한 자극 후 T 림프구의 생존을 용이하게 하는 임의의 폴리펩타이드 서열 또는 모티프 일 수 있다. 특정 구현예에서, T 세포 생존 모티프는, CD3, CD28, IL-7 수용체 (IL-7R)의 세포내 신호전달 도메인, IL-12 수용체의 세포내 신호전달 도메인, IL-15 수용체의 세포내 신호전달 도메인, IL-21 수용체의 세포내 신호전달 도메인, 또는 형질전환 성장 인자 β (TGFβ) 수용체의 세포내 신호전달 도메인이거나, 그것으로부터 유래된다.
CAR를 발현시키는 변형된 면역 세포는, 예를 들어, T　림프구 (T 세포, 예를 들어, CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포), 세포독성 림프구 (CTLs) 또는 자연 살해 (NK) 세포일 수 있다. 본 명세서에서 제공된 조성물 및 방법에서 사용된 T　림프구는 원상태 T　림프구 또는 MHC-제한된 T　림프구일 수 있다. 특정 구현예에서, T　림프구은 종양 침윤 림프구 (TILs)이다. 특정 구현예에서, T　림프구는 종양 생검으로부터 단리되었거나, 또는 종양 생검으로부터 단리된 T 림프구로부터 팽창되었다. 특정 다른 구현예에서, T 세포는, 말초 혈액, 제대혈, 또는 림프로부터 단리된 T　림프구로부터 단리되거나, T　림프구로부터 팽창된다. CAR를 발현시키는 변형된 면역 세포를 생성하기 위해 사용된 면역 세포는 기술-허용된, 일상적인 방법, 예를 들어, 채혈 이어서 분리반출법 및 선택적으로 항체-매개된 세포 단리 또는 분류를 사용하여 단리될 수 있다.
변형된 면역 세포는 바람직하게는 변형된 면역 세포가 투여될 개체에 대한 자가조직이다. 특정 다른 구현예에서, 변형된 면역 세포은, 변형된 면역 세포가 투여될 개체에 대해 동종이계이다. 동종이계 T　림프구 또는 NK 세포가 변형된 T　림프구를 제조하기 위해 사용되는 경우, 개체에서 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)의 가능성을 감소시킬 T　림프구 또는 NK 세포를 선택하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 바이러스-특이적인 T　림프구는 변형된 T　림프구의 제조를 위해 선택되고; 그와 같은 림프구는 임의의 수령체 항원에 결합하기 위한 크게 감소된 원상태 수용역을 가지고 따라서 상기 항원에 의해 활성화될 것으로 기대된다. 특정 구현예에서, 동종이계 T　림프구의 수령체-매개된 거부는 면역억제성 제제, 예를 들어, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 사이클로포스파마이드, 등 중 하나 이상의 숙주에 대한 공-투여에 의해 감소될 수 있다.
T　림프구, 예를 들어, CD3 및 CD28를 발현시키거나 CD3ζ 신호전달 도메인 및 CD28 공통자극 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 비변형된 T　림프구, 또는 T　림프구는, CD3 및 CD28에 대한 항체, 예를 들어, 비드에 부착된 항체를 사용하여 팽창될 수 있다; 참고, 예를 들어, U.S. 특허 번호 5,948,893; 6,534,055; 6,352,694; 6,692,964; 6,887,466; 및 6,905,681.
변형된 면역 세포, 예를 들어, 변형된 T　림프구는, 선택적으로 "자살 유전자" 또는 "안전성 스위치"를 포함할 수 있는데, 이는 원할 때 실질적으로 모든 변형된 면역 세포를 사멸할 수 있다. 예를 들어, 변형된 T　림프구는, 특정 구현예에서, 강사이클로비르와의 접촉시 변형된 T　림프구의 사망을 야기하는 HSV 티미딘 키나제 유전자 (HSV-TK)를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 변형된 T　림프구는 유도성 카스파제, 예를 들어, 유도성 카스파제 9 (이카스파제9), 예를 들어, 특이적인 소분자 약제를 사용하여 이량체화를 허용하는 카스파제 9와 인간 FK506 결합 단백질 사이의 융합 단백질을 포함한다. 참고 Straathof 등, Blood 105(11):4247-4254 (2005).
본 방법 또는 조성물에서 특히 유용한 특이적인 제2 활성제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 리툭시맙, 오블리메르센 (Genasense®), 레미케이드, 도세탁셀, 셀레콕십, 멜팔란, 덱사메타손 (Decadron®), 스테로이드, 젬시타빈, 시스플라티넘, 테모졸로마이드, 에토포시드, 사이클로포스파마이드, 테모다르, 카보플라틴, 프로카바진, 글라이아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, Arisa®, 탁솔, 탁소테르, 플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸, 젤로다, 인터페론 알파, 페길화된 인터페론 알파 (예를 들어, PEG 인트론-A), 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카보플라틴, 리포좀 다우노루비신, Ara-C, 독세탁솔, 파실리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 바이악신, 부설판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 삼산화 비소, 빈크리스틴, 독소루비신 (Doxil®), 파클리탁셀, 강시클로비르, 아드리아마이신, 에스트라무스틴 인산나트륨 (Emcyt ®), 설린닥, 및 에토포시드.
본 명세서에서 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제2 활성제와 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형과의 병용은 당업자에 의해 적절히 간주되는 바와 같은 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형의 투여 동안 또는 직전에 변형되거나 지연될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형이 단독으로 또는 다른 요법과 함께 투여되고 있는 대상체는, 적절할 때 항구토제, 골수 성장 인자, 및 혈소판의 수혈을 포함하는 지지 요법을 수용할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형이 투여되고 있는 대상체는 당업자의 판단에 따라 제2 활성제로서 성장인가 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 에리트로포이에틴 또는 다베포에틴 (아라네스프)과 함께 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형이 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 국소적으로 진전된 또는 전이성 이행 세포 방광암을 가지고 있는 환자에게 젬시타빈, 시스플라티넘, 5-플루오로우라실, 미토마이신, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 카보플라틴, 티오테파, 파클리탁셀 또는 도세탁셀 와 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 아래와 같은 제2 활성 성분과 함께 투여된다: 재발한 또는 진행성 뇌종양 또는 재발성 신경교세포종을 가지고 있는 소아 환자에게 테모졸로마이드; 재발한 또는 진행성 CNS 암용 셀레콕십, 에토포시드 및 사이클로포스파마이드; 재발성 또는 진행성 수막종, 악성 수막종, 혈관주위세포종, 다중 뇌 전이, 재발한 뇌종양, 또는 새로 진단된 다형상 교모세포종을 가지고 있는 환자에게 테모다르; 재발성 교모세포종을 가지고 있는 환자에게 이리노테칸; 뇌간 신경아교종을 가지고 있는 소아 환자에게 카보플라틴; 진행성 악성 신경아교종을 가지고 있는 소아 환자에게 프로카바진; 좋지 못한 예측 악성 뇌종양, 새로 진단된 또는 재발성 다형상 교모세포종을 가지고 있는 환자에게 사이클로포스파마이드; 고등급 재발성 악성 신경아교종용 Gliadel ®; 역형성 별아교세포종용 테모졸로마이드 및 타목시펜; 또는 신경아교종, 교모세포종, 역형성 별아교세포종 또는 역형성 희소돌기아교세포종용 토포테칸.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 전이성 유방암을 가지고 있는 환자에게 메토트렉세이트, 사이클로포스파마이드, 5-플루오로우라실, 탁산, 에버롤리무스, 아브락산, 라파티닙, 헤르셉틴, 팔미드로네이트 디나트륨, 에리불린 메실레이트, 에버롤리무스, 젬시타빈, 팔보시클립, 익사베필론, 캐싸일라, 페르투주맙, 테오테파, 방향화효소 억제제, 엑세메스탄, 선택적 에스트로겐 모듈레이터, 에스트로겐 수용체 길항제, 안트라사이클린, 엠탄신, 및/또는 헥시다티닙 와 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 신경내분비 종양을 가지고 있는 환자에게 테모졸로마이드, 독소루비신 (아드리아마이신), 플루오로우라실 (아드루실, 5-플루오로우라실), 또는 스트렙토조신 (자노사르) 와 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 재발성 또는 전이성 두경부암을 가지고 있는 환자에게 메토트렉세이트, 젬시타빈, 시스플라틴, 세툭시맙, 5-플루오로우라실, 블레오마이신, 도세탁셀 또는 카보플라틴 와 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 췌장암을 가지고 있는 환자에게 젬시타빈, 아브락산, 5-플루오로우라실, 아피니토, 이리노테칸, 미토마이신 C, 수니티닙 또는 타르세바 와 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 ARISA®, 아바스타틴, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 이리노테칸, 카페시타빈, 세툭시맙, 라무시루맙, 파니투무맙, 베바시주맙, 류코보린 칼슘, 론서프, 레고라페닙, ziv-아플리베르셉트, 탁솔, 및/또는 탁소테르와 함께 결장암을 가지고 있는 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 난치의 결장직장암을 가지고 있는 환자 또는 1차 요법이 실패했거나 결장 또는 직장 선암종의 좋지 못한 기능을 가지고 있는 환자에게 카페시타빈 및/또는 베무라페닙 와 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 듀크 C & D 결장직장암을 가지고 있는 환자에게 또는 전이성 결장직장암에 대해 이전에 치료되었던 환자에게 플루오로우라실, 류코보린, 및 이리노테칸 와 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 난치의 결장직장암을 가지고 있는 환자에게 카페시타빈, 젤로다, 및/또는 이리노테칸와 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 난치의 결장직장암을 가지고 있는 환자 또는 절제 불가능한 또는 전이성 결장직장 암종을 가지고 있는 환자에게 카페시타빈 및 이리노테칸 와 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 절제 불가능한 또는 전이성 간세포 암종을 가지고 있는 환자에게 단독으로 또는 인터페론 알파 또는 카페시타빈과 함께; 또는 1차 또는 전이성 간암을 가지고 있는 환자에게 단독으로 또는 시스플라틴 및 티오테파, 또는 소라페닙 토실레이트와 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 카포시 육종을 가지고 있는 환자에게 독소루비신, 파클리탁셀, 빈블라스틴 또는 페길화된 인터페론 알파 와 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 난치의 또는 재발한 또는 고위험 급성 골수 백혈병을 포함하는 급성 골수 백혈병을 가지고 있는 환자에게 삼산화 비소, 플루다라빈, 카보플라틴, 다우노루비신, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 독소루비신,이다루비신, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 티오구아닌, 빈크리틴, 및/또는 토포테칸 와 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 리포좀 다우노루비신, 토포테칸 및/또는 사이타라빈와 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 이롭지 않은 핵형 급성 골수아세포 백혈병을 가지고 있는 환자에게 비-소세포 폐암을 가지고 있는 환자에게 메토트렉세이트, 메클로르에타민 하이드로클로라이드, 아파티닙 디말레에이트, 페메트렉세드, 베바시주맙, 카보플라틴, 시스플라틴, 세리티닙, 크리조티닙, 라무시루맙, 펨브롤리주맙, 도세탁셀, 비노렐빈 타르트레이트, 젬시타빈, 아브락산, 에를로티닙, 게피티닙, 및/또는 이리노테칸 와 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 비-소세포 폐암을 가지고 있는 환자에게 카보플라틴 및 이리노테칸 와 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 카보/에토포시드 및 방사선요법으로 이전에 치료되었던 비-소세포 폐암을 가지고 있는 환자에게 독세탁솔과 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 비-소세포 폐암을 가지고 있는 환자에게 카보플라틴 및/또는 탁소테르, 또는 카보플라틴, 파실리탁셀 및/또는 흉부 방사선요법 와 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 IIIB 또는 IV기 비-소세포 폐암을 가지고 있는 환자에게 탁소테르 와 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 소세포 폐암을 가지고 있는 환자에게 오블리메르센 (Genasense®), 메토트렉세이트, 메클로르에타민 하이드로클로라이드, 에토포시드, 토포테칸 또는 독소루비신 와 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 림프종 및 다른 혈액 암을 가지고 있는 환자에게 ABT-737 (Abbott Laboratories) 및/또는 오바토클락스 (GX15-070) 와 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종 또는 재발한 또는 난치의 저등급 여포성 림프종을 비제한적으로 포함하는 다양한 유형의 림프종을 가지고 있는 환자에게 단독으로 또는 제2 활성 성분 예컨대 빈블라스틴 또는 플루다라빈 아드세트리스, 암보클로린, 베세눔, 블레오마이신, 브렌툭시맙 베도틴, 카무스틴 클로르암부실, 사이클로포스파마이드, 다카바진, 독소루비신, 로무스틴, 마툴란, 메클로르에타민 하이드로클로라이드, 프레드니손, 프로카바진 하이드로클로라이드 또는 빈크리스틴 와 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 다양한 유형 또는 단계의 흑색종을 가지고 있는 환자에게 탁소테르, 다브라페닙, 임리직, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 트라메티닙, 베무라페닙, 탈리모젠 라헤파레프벡, IL-2, IFN, GM-CSF, 및/또는 다카바진과 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 늑막 이식물을 가지고 있는 악성 중피종, 또는 IIIB기 비-소세포 폐암 또는 악성 늑막 삼출 중피종 증후군을 가지고 있는 환자에게 단독으로 또는 비노렐빈과 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 덱사메타손, 졸레드론산, 팔미트로네이트, GM-CSF, 바이악신, 빈블라스틴, 멜팔란, 부설판, 사이클로포스파마이드, IFN, 프레드니손, 비스포스포네이트, 셀레콕십, 삼산화 비소, PEG 인트론-A, 빈크리스틴, 베세눔, 보르테조밉, 카르필조밉, 독소루비신, 파노비노스타트, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 탈리도마이드, 모조빌 또는 이들의 조합과 함께 다양한 유형 또는 단계의 다발성 골수종을 가지고 있는 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 키메라성 항원 수용체 (CAR) T-세포와 함께 다양한 유형 또는 단계의 다발성 골수종을 가지고 있는 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 독소루비신 (Doxil®), 빈크리스틴 및/또는 덱사메타손 (Decadron®)과 함께 재발한 또는 난치의 다발성 골수종을 가지고 있는 환자게에 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 탁솔, 카보플라틴, 독소루비신, 젬시타빈, 시스플라틴, 젤로다, 파클리탁셀, 덱사메타손, 아바스틴, 사이클로포스파마이드, 토포테칸, 올라파립, 티오테파, 또는 이들의 조합과 함께 다양한 유형 또는 단계의 난소암 예컨대 복막 암종, 유두상 장액 암종, 난치의 난소암 또는 재발성 난소암을 가지고 있는 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 젤로다, 5 FU/LV, 젬시타빈, 이리노테칸 플러스 젬시타빈, 사이클로포스파마이드, 빈크리스틴, 덱사메타손, GM-CSF, 셀레콕십, 탁소테르, 강시클로비르, 파클리탁셀, 아드리아마이신, 도세탁셀, 에스트라무스틴, 엠사이트, 덴드레온, 자이티가, 바이칼루타마이드, 카바지탁셀, 데가렐릭스, 엔잘루타마이드, 졸라덱스, 류프롤라이드 아세테이트, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 프레드니손, 시푸류셀-T, 라듐 223 이염화물, 또는 이들의 조합과 함께 다양한 유형 또는 단계의 전립선암을 가지고 있는 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 카페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, Celebrex®, 또는 이들의 조합과 함께 다양한 유형 또는 단계의 신장 세포 암을 가지고 있는 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 IFN, 닥티노마이신, 독소루비신, 이마티닙 메실레이트, 파조파닙, 하이드로클로라이드, 트라벡테딘, COX-2 억제제 예컨대 Celebrex®, 및/또는 설린닥과 함께 다양한 유형 또는 단계의 부인과, 자궁 또는 연조직 육종 암을 가지고 있는 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 셀레브렉스, 에토포시드, 사이클로포스파마이드, 도세탁셀, 아페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, 또는 이들의 조합과 함께 다양한 유형 또는 단계의 고형 종양을 가지고 있는 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 셀레브렉스, 에토포시드, 사이클로포스파마이드, 도세탁셀, 아페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, 또는 이들의 조합과 함께 경피증 또는 피부 혈관염을 가지고 있는 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 아자시티딘, 사이타라빈, 다우노루비신, 데시타빈,이다루비신, 레날리도마이드 또는 이들의 조합과 함께 MDS를 가지고 있는 환자에게 투여된다.
환자에게 안전하고 효과적으로 투여될 수 있는 항암약물 또는 제제의 투약량을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에 포괄되고, 상기 방법은 환자 (예를 들어, 인간)에게 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형을 투여하는 것을 포함한다. 이 방법에 의해 유익할 수 있 환자는 피부, 피하조직, 림프절, 뇌, 폐, 간, 뼈, 장, 결장, 심장, 췌장, 부신, 신장, 전립선, 유방, 결장직장, 또는이들의조합의 특정한 암을 치료하기 위한 항암약물과 관련된 역효과로부터 고통을 당할 수 있는 환자들이다. 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형의 투여는 그렇지 않으면 항암약물의 양을 제한할 수 있는 정도로 심각한 역효과를 경감시키거나 감소시킨다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 환자에게 항암약물의 투여와 관련된 역효과의 발생 전, 도중 또는 후에 약 0.1 내지 약 150 mg, 약 1 내지 약 50 mg, 약 2 내지 약 25 mg, 또는 약 1 내지 약 10 mg의 범위인 양으로 매일 투여된다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은, 비제한적으로 호중구감소증 또는 혈소판감소증과 같은 항암약물과 관련된 역효과를 피하기 위해 특정한 제제 예컨대 헤파린, 아스피린, 쿠마딘, 또는 G-CSF와 함께 투여된다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은, 비제한적으로, 항암약물, 항-염증제, 항히스타민제, 항생제, 및 스테로이드를 포함한 추가의 활성성분과 조합하여, 원하지 않는 혈관신생과 관련된 또는 이를 특징으로 하는 질환 및 장애가 있는 환자에게 투여된다.
또 다른 구현예에서, 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 포괄되고, 상기 방법은, 비제한적으로, 암을 치료, 예방 및/또는 관리하기 위해 현재 사용된 수술, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법, 또는 다른 비-약물 기반 요법을 포함한 종래의 요법과 (예를 들어 전, 동안, 또는 후에) 조합하여 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 제공된 화합물과 종래의 요법의 조합된 사용은 특정 환자에서 예상외로 효과적인 특유의 치료 요법을 제공할 수 있다. 이론에 의한 제한됨이 없이, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 종래의 요법과 동반하여 주어질 때 부가 또는 상승 효과를 제공할 수 있다.
본 명세서의 다른 곳에서 논의된 바와 같이, 비제한적으로, 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역 요법을 포함한 종래의 요법과 관련된 부정적인 또는 원하지 않는 효과를 감소, 처리 및/또는 방지하는 방법이 본 명세서에 포괄된다. 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형 및 다른 활성 성분은 종래의 요법과 관련된 역효과의 발생 전, 도중 또는 후에 환자에게 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1의 동결건조된 제형과 함께 칼슘, 칼시트리올, 및 비타민 D 보충의 투여를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 1의 동결건조된 제형으로 치료 전에 칼슘, 칼시트리올, 및 비타민 D 보충의 투여를 포함한다.
특정 구현예에서, 칼슘 보충은 분할 용량으로 주어진 일당 적어도 1200 mg의 원소 칼슘을 전달하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 칼슘 보충는 경구당 (PO) 1일 3회 투여된 500 mg의 용량으로 탈산칼슘으로 투여된다.
특정 구현예에서, 칼시트리올 보충은 1일 1회 0.25 g 칼시트리올 (PO)을 전달하도록 투여된다.
특정 구현예에서, 비타민 D 보충은 1일 1회 약 500 IU 내지 약 5000 IU 비타민 D를 전달하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 비타민 D 보충은 1일 1회 약 1000 IU 비타민 D를 전달하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 비타민 D 보충은 매주 약 50,000 IU 비타민 D를 전달하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 비타민 D 보충은 1일 1회 약 1000 IU 비타민 D2 또는 D3를 전달하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 비타민 D 보충은 매주 약 50,000 IU 비타민 D2 또는 D3를 전달하도록 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형 및 독세탁솔은 이전에 carbo/VP 16 및 방사선 요법으로 치료된 비-소 세포폐암이 있는 환자에게 투여된다.
6.6.2 이식요법과의 병용
본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 이식편대숙주질환 (GVHD)의 위험을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에 포괄되고, 상기 방법은 이식 요법과 조합하여 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형을 투여하는 것을 포함한다.
당해 분야의 숙련가가 알고 있는 바와 같이, 암의 치료는 종종 질환의 단계 및 기전에 기반한다. 예를 들어, 암의 특정 단계에서 필연적인 백혈병 전환이 발달하기 때문에, 말초 혈액 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 제제 또는 골수의 이식이 필요할 수 있다. 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형 및 이식요법의 병용은 특유의 예기치 못한 상승 작용을 제공한다. 특히, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 암 환자에서 이식 요법과 동시에 제공될 때 부가 또는 상승 효과를 제공할 수 있는 면역 조절 활성을 나타낸다.
본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 GVHD의 위험과 이식의 침입 과정과 관련된 합병증을 감소시키는 이식요법과 조합하여 작용할 수 있다. 환자 (예를 들어, 인간)에게 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형을 탯줄 혈액, 태반 혈액, 말초 혈액 줄기 세포, 조혈 줄기세포 제제, 또는 골수의 이식 전, 동안, 또는 후에 투여하는 것을 포함하는 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에 포괄된다. 본 명세서에서 제공된 방법에 사용하기에 적합한 줄기세포의 일부 예는 미국 특허번호 7,498,171에 개시되어 있고, 그것의 개시내용은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 이식 전, 동안, 또는 후에 급성 골수 백혈병 환자에게 투여된다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 자가조직 말초 혈액 선조 세포의 이식 전, 동안, 또는 후에 다발성 골수종 환자에게 투여된다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 자가조직 말초 혈액 선조 세포의 이식 전, 동안, 또는 후에 NHL (예를 들어, DLBCL) 환자에게 투여된다.
6.6.3 주기 요법
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 예방적 또는 치료적 제제는 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기 요법은 일정한 기간 동안 활성제의 투여, 이어서 일정한 기간 동안 휴식, 및 이 순차적인 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기 요법은 요법 중 하나 이상의 내성의 전개를 감소하고, 요법 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시키고 및/또는 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
결과적으로, 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 약 1주 또는 2주의 휴지기를 가지고 4 내지 6주 주기로 단일 또는 분할 용량으로 매일 투여된다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 28일 주기의 1 내지 10 연속일 동안 단일 또는 분할 용량으로 매일 투여되고, 그런 다음 28일 주기의 나머지 동안 투여 없는 휴지기로 된다. 주기 방법은 추가로 투약 사이클의 빈도, 횟수, 및 길이가 증가되도록 할 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서는 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형이 단독 투여될 때 전형적인 것 보다 많은 주기 동안의 투여가 본 명세서에 포괄된다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 제2 활성성분이 또한 투여되지 않는 환자에서 전형적으로 용량- 한정 독성을 야기할 수 있는 더 큰 횟수의 주기 동안 투여된다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 약 0.1 내지 약 150 mg/d의 용량으로 3또는4주 동안 매일 그리고 계속해서 투여되고 이어서 1 또는 2 주의 휴식을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 정맥내로 투여되고 제2 활성성분은 경구로 투여되며, 4 내지 6 주의 주기 동안 제2 활성성분에 30 내지 60 분 앞서 화합물 1의 동결건조된 제형의 투여가 일어난다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형과 제2 활성성분의 조합은 매 주기에 약 90분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 특정 구현예에서, 하나의 주기는 약 0.1 내지 약 150 mg/1일의 본 명세서에서 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형과 약 50 내지 약 200 mg/m2/1일의 제2 활성성분을 3 내지 4주 동안 매일 투여와 그 다음 1 또는 2 주의 휴지기를 포함한다. 특정 구현예에서, 조합 치료가 환자에게 투여되는 동안 주기의 횟수는 약 1 내지 약 24 사이클, 약2 내지 약 16 사이클, 또는 약4 내지 약3사이클의 범위이다.
6.6.4 환자 모집단
본 명세서에서 제공된 방법의 특정 구현예에서, 상기 대상체는 동물, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 비-인간 영장류이다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다. 상기 대상체는 남성 또는 여성 대상체일 수 있다.
본 명세서에서 제공된 방법에 대해 특히 유용한 대상체는 인간 암 환자, 예를 들어, 급성 골수 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 만성 골수성 백혈병을 포함한 백혈병으로 진단된 환자를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 급성 전골수구성 백혈병으로 진단되지 않았다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 정상적인 미분화 모집단보다 더 높다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 적어도 10%의 미분화 모집단을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 10 내지 15% 사이의 미분화 모집단을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 적어도 15%의 미분화 모집단을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 15 내지 20% 사이의 미분화 모집단을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 적어도 20%의 미분화 모집단을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 대상체 약 10-15%, 약 15-20%, 또는 약 20-25%의 미분화 모집단을 갖는다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 10% 미만의 미분화 모집단을 갖는다. 본 명세서에서 기재된 방법의 문맥에서, 10% 미만의 미분화 모집단을 갖는 유용한 대상체는, 당해분야에서의 당업자의 판단에 따른 임의의 이유로, 단독으로 또는 제2 활성제와 함께 본 명세서에서 제공된 화합물로의 치료가 요구되는 이들 대상체를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 백혈병에 대한 대상체의 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 성능상태 스코어에 기초하여 치료된다. ECOG 성능상태는 0 내지 5의 척도로 채점될 수 있고, 0은 무증상을 나타내고; 1은 증상이 있지만 완전히 걸어 다닐 수 있는 것을 나타내고; 2는 증상이 있고 1일 동안 < 50% 침상에 있는 상태를 나타내고; 3은 증상이 있고 침상에 > 50%있지만, 침대에 구속되지 않은 상태를 나타내고; 4는 침대에 구속된 상태를 나타내고; 그리고 5는 사망을 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 0 또는 1의 ECOG 성능상태 스코어를 가진다. 일부 구현예에서, 상기 대상체 0의 ECOG 성능상태 스코어를 가진다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 1의 ECOG 성능상태 스코어를 가진다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 2의 ECOG 성능상태 스코어를 가진다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 이전에 백혈병에 대해 치료되지 않은 대상체의 치료를 포괄한다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 동종이계 골수 이식을 받지 않았다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 줄기세포 이식을 받지 않았다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 하이드록시 우레아 치료를 받지 않았다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 백혈병에 대해 임의의 연구용 제품으로 치료되지 않았다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 전신 글루코코르티코이드로 치료되지 않았다.
다른 구현예에서, 본 방법은 백혈병에 대해 이전에 치료되었거나 또는 현재에 치료를 받고 있는 대상체를 치료하는 것을 포괄한다. 예를 들어, 상기 대상체는 백혈병에 대해 표준 치료 요법으로 이전에 치료되었거나 또는 현재에 치료를 받고 있을 수 있다. 상기 대상체는 당해분야의 종사자에게 공지된 임의의 표준 백혈병 치료 요법으로 치료되었을 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 이전에 적어도 하나의 유도/재유도 또는 폐조직경화 AML 요법으로 치료되었다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 폐조직경화 요법의 일부로서 자가조직 골수 이식 또는 줄기세포 이식을 받았다. 일부 구현예에서, 골수 또는 줄기세포 이식은 본 명세서에서 제공된 방법에 따른 치료보다 적어도 3개월 전에 일어났다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 하이드록시우레아 치료를 받았다. 일부 구현예에서, 하이드록시우레아 치료는 본 명세서에서 제공된 방법에 따른 치료에 앞서 24시간보다 늦지 않게 일어났다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 사이타라빈 (Ara-C)을 유도 또는 폐조직경화 요법에 앞서 받았다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 전신 글루코코르티코스테로이드로 치료를 받았다. 일부 구현예에서, 글루코코르티코스테로이드 치료는 본 명세서에서 기재된 방법에 따른 치료에 앞서 24시간보다 늦지 않게 일어났다. 다른 구현예에서, 본 방법은 암에 대해 이전에 치료되었지만, 표준 요법에 비-반응성인 대상체를 치료하는 것을 포괄한다.
재발한 또는 난치의 백혈병을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 또한 포괄된다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 세계보건기구 (WHO)에 의해 정의된 바와 같은 재발한 또는 난치의 AML 하위유형으로 진단되었다. 재발한 또는 난치의 질환은 드노보 AML 또는 2차 AML, 예를 들어, 요법-관련된 AML (t-AML)일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 약물내성 백혈병, 예컨대 만성 골수성 백혈병 (CML)을 치료하기 위해 사용된다. 따라서, 본 명세서에서 제공된 화합물로의 치료는 다른 치료 방법에 반응하지 않는 환자에 대한 대안을 제공할 수 있었다. 일부 구현예에서, 그와 같은 다른 치료 방법은 Gleevec® (이마티닙메실레이트)으로의 치료를 포괄한다. 일부 구현예에서, 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병 (Ph+CML)의 치료 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구현예에서, Gleevec® (이마티닙메실레이트) 저항성 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병 (Ph+CML)의 치료 방법이 본 명세서에서 제공된다.
일부 질환 또는 장애는 특정 나이 군에서 보다 일반적이지만, 또한 대상체의 연령에 무관하게 대상체를 치료하는 방법이 포괄된다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 적어도 18세이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 또는 70세 보다 많다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 65세 미만이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 18세 미만이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 18, 15, 12, 10, 9, 8 또는 7세보다 적다.
일부 구현예에서, 본 방법은 보다 젊은 대상체가 본 방법으로부터 또한 이점을 얻을 수 있지만, 적어도 50세의 대상체에서 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 대상체는 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 그리고 적어도 70세이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 부정적인 세포유전학을 가진다. "부정적인 세포유전학"은 임의의 비-2배체핵형, 또는 3개　염색체 비정상 이상으로 정의된다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 적어도 60세이고 그리고 부정적인 세포유전학을 가진다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 60-65세이고 부정적인 세포유전학을 가진다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 65-70세이고 부정적인 세포유전학을 가진다.
특정 구현예에서, 치료된 대상체는 본 명세서에서 제공된 방법에 따른 치료 3개월 이내에 심근경색증의 이력이 없다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 본 명세서에서 제공된 방법에 따른 치료 3개월 이내에 뇌혈관 발생 또는일과성허혈발작의 이력이 없다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 본 명세서에서 제공된 방법에 따른 치료 28일 이내에 심부정맥혈전증 또는 폐색전을 포함하는 혈전 색전성을 겪지 않았다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 조절되지 않은 파종성 혈관내 응고를 경험하지 않았거나 경험하지 않고 있다.
암이 있는 대상체는 불균일한 임상 징후 및 다양한 임상 결과를 가지기 때문에, 환자에게 주어진 치료는 환자의 예후에 따라 다양할 수 있다. 숙련된 임상의는 과도한 실험과정 없이 암이 있는 개체 대상체를 치료하기 위해 효과적으로 사용될 수 있는 특정한 2차 제제, 수술의 유형 및 비-약물 기반 표준 요법의 유형을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
하나 이상의 상기 언급된 화합물 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 약리적으로 활성인 물질과 함께 본 명세서에서 제공된 화합물의 모든 적절한 조합이 본 명세서에서 고려된다는 것이 인정될 것이다.
5.8 활성의 평가
표준 생리적, 약리적 및 생화학적 절차는 원하는 항-증식성 활성을 보유하는 것을 확인하기 위한 화합물 시험에 이용가능하다.
그와 같은 검정은, 예를 들어, 생화학적 검정 예컨대 결합 검정, 방사능 편입 검정, 뿐만 아니라, 실시예 부문에서 기재된 KG-1 세포 증식 검정을 포함하는, 다양한 세포 기반 검정을 포함한다.
본 명세서에서 제공된 구현예는 다음과 같은 예를 참고로 더욱 완전히 이해될 수 있다. 이들 예는 본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물 및 투약 형태를 설명하는 것으로 의미되지만, 어떤 식으로든 제한되지 않는다.
7. 실시예
다음과 같은 실시예는, 비제한적으로, 예시로서 나타난다. 다음과 같은 약어는 설명 및 실시예에서 사용된다.
SWFI - 주사용 멸균수
WFI - 주사용수
D5W - 물내 덱스트로오스 5%
HPβCD - 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린
SBEβCD - 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 나트륨 염
TBA - Tert-부틸 알코올
DMA - 디메틸아세트아미드
HAS - 인간 혈청 알부민
FDM - 냉동-건조 현미경
SEM - 주사 전자현미경
LT-DSC - 저온 시차 주사 열량계
DSC - 시차 주사 열량계
DVS 동적 증기 수착
TGA - 열중량(Thermogravimetic) 분석
GC - 기체 크로마토그래피
KF - 칼 피셔
본 명세서에서 실시예에 있어서 "화합물　1, 형태 C" 또는 "형태 C" 또는 "API"는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체 형태 C를 지칭한다. 본 명세서에서 실시예에 있어서 "화합물　1, 형태 A" 또는 "형태 A"는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체 형태 A를 지칭한다. 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 물리적 및 화학적 특성은 표 1에서 요약된다.
Figure pct00002
실시예 1: 제1 제형 스크린
화합물　1, 형태 C의 좋지 못한 수 용해도로 인해, 조용매 시스템은 동결건조에 앞서 용액에서 약물 화합물을 가용화하도록 요구되었다. 이 실시예에서 고려되었던 몇 개의 가용화제 및 용매는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 (HPβCD), 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 나트륨 염 (SBEβCD; Captisol®), Tert-부틸 알코올 (TBA), 및 디메틸아세트아미드 (DMA)를 포함한다. 다양한 조용매 시스템에서 화합물　1, 형태 A의 용해도는 결정되었고 결과는 표 2에서 보여진다.
Figure pct00003
HPβCD 및 SBEβCD가 5-20%의 농도 범위에서 형태　A에 비교할만한 가용화 효과를 가졌다는 것이 밝혀졌다. SBEβCD 농도가 30% 내지 40% 증가하였던 경우, 약물 용해도의 향상은 매우 제한되었다. TBA/물 비가 80:20이었던 경우 약물 용해도가 최고를 달성하였다는 것이 또한 밝혀졌다. 선택된 조용매 시스템에서 형태 C의 용해도 측정은 또한 표 2에서 보여진다.
제1 제형 스크린에서, 최종 생성물의 동결건조 및 저장의 공정 내내 적절한 약물 용해도 및 안정성을 허용하였던 배지를 제공하였던 용매 및 부형제의 다양한 조합에 집중되었다. pH 4.5에서 20 mM 시트레이트 버퍼 용액은 약물 화합물이 pH 5 이상에서 용액내 가수분해 열화를 겪는 것을 언급하는 수성상으로서 사용되었다. 2 mg/바이알의 표적 약물 장입 및 20cc 바이알 컨테이너에서 8 ml의 최대 충전 용적이 주어지면, 벌크 용액에서 최소 실행가능한 약물 농도는 0.25 mg/ml이었다. 표 2에서 나타낸 바와 같이, API는 80:20 TBA/pH4.5 버퍼에서 0.33 mg/ml의 최고 용해도를 갖는다. 그러나, 많은 통상적으로 사용된 증량제 예컨대 만니톨, 수크로오스, 및 글리신의 용해도는 70%v/v 이상 TBA 용액에서 상당히 제한된다.　벌크 용액에서 양쪽 API 및 부형제의 용해도를 균형화하기 위해, 60:40 TBA/pH4.5 시트레이트 버퍼 용액은 제1 스크린에서 개시점으로서 사용되었다.
제형 스크린의 제1 실행에서, 7개의 원형 제형은 하기 상이한 부형제로 제조되었다: 만니톨, 수크로오스, Plasdone C17, Captisol®, 프롤린 및 글리신.
표 3은 제1 스크린에서 7개의 서브롯의 제형 조성물을 보여준다.
Figure pct00004
제형 I, II 및 V에서, 부형제는 20 mM 시트르산 버퍼 용액 (pH=4.7)에 먼저 용해되었고, 그 다음 TBA와 혼합되었다. 후속적으로 API는 TBA/버퍼 혼합물에 용해되었다. 제형 IV 및 VI에서, 부형제는 정제수에 용해되었고 이어서 HCl로 pH 조정되었고 TBA 첨가되었다. 그 다음 약물은 TBA/물 혼합물에 직접적으로 용해되었다. 제형 III 및 VII에서, API는 소량의 DMA에 먼저 용해되었고, 그 다음 TBA/버퍼 또는 TBA/물 용액에 첨가되었다. 제형 IV 및 VII에서 TBA의 첨가후 용액이 흐려지는 것이 관측되었다. 그들 제형이 TBA/물 용액에서 그것의 용해도 한계를 달성했을 수 있다는 것이 의심되었다.
각각의 제조 단계에서 벌크 용액의 pH 값은 측정되었고 표 4에서 보고되었다.
Figure pct00005
API 첨가 및 여과는 용액의 pH에 영향을 주었다. 용액에 TBA의 첨가는 pH 판독에서 큰 증가를 야기하였고, 이것은 pH 미터 프로브의 측정을 종종 방해하는 유기 용매의 존재 때문에 용액의 진정한 pH를 반영할 수 없다. 정제수로 재구성후 용액의 pH 값은 제형 VI를 제외하고 5.0 이하에서 모두 유지되었다. 일반적 및 보존적 동결건조 사이클은 모두 7개의 선별된 제형에 적용되었고 각각의 냉동 건조 단계의 공정 파라미터는 표 5에서 기재되었다.
Figure pct00006
모두 7개의 제형은 동결건조후 허용가능한 케이크 외관을 표시하였다. 동결건조된 케이크의 검정 및 순도는 HPLC로 측정되었고 각각의 제형의 수분 함량은 칼 피셔로 측정되었다. 결과는 표 6에서 보여진다.
Figure pct00007
제형 VII은, 글리신 및 프롤린이 동결건조 공정에서 적절한 안정화제일 수 없다는 것을 나타내는, 그것의 낮은 검정 및 순도로 인해 제외되었다. 제형 II는 HPLC 크로마토그래피에서 폴리머 부형제의 많은 간섭 피크로 인해 낮은 순도를 보여주었다. 다음 실행에서 조사되도록 남아있다.
제1 스크린으로부터 결론지어진 몇 개의 핵심 관찰은 하기이다:
HCl 및/또는 NaOH로 pH 조정은 제한된 완충 능력을 나타냈고 공정 동안 pH 변동을 도입하였다. 시트레이트 버퍼 이용은 더욱 일관된 및 강력한 pH 제어를 제공하였다.
먼저 DMA에 약물 서브스턴스 용해 및 그 다음 각각의 TBA/버퍼 용액에 API/ DMA 사전혼합물 첨가는, 최종 벌크 용액에서 더 높은 약물 농도 및 더 낮은 TBA 농도를 허용하였던, 약물 서브스턴스의 초기 용해를 도왔다.
Captisol®을 함유하는 제형인, 제형 VI은 0.24-0.5 mg/ml의 농도에서 정제수 또는 D5W 단독에 의해 재구성될 수 있다. 모든 다른 제형은 완전한 재구성을 위하여 일부 보조용매 예컨대 에탄올 또는 PEG300을 요구하였다.
실시예 2: 제2 제형 스크린
제1 스크린으로부터 예비 결과는 약물 화합물의 동결건조 실행성을 확인하였다. 제2 제형 스크린은 다중 원형 제형의 물리적 및 화학적 안정성을 평가하도록 그리고 선도 제형 후보를 선택하도록 설계되었다. 제1 스크린에서 사용된 바와 같이 동일한 일반적인 동결건조 사이클은 채택되었다. pH 4.5에서 20 mM 시트레이트 버퍼는 글리신을 함유하는 것 (제형 XIV)를 제외하고 모든 제형에서 사용되었다. API는 먼저 40 mg/ml의 농도에서 DMA에 용해되었다. 그 다음 API/DMA 사전혼합물은 부형제를 함유하는 TBA/버퍼 용액에 첨가되었다. Dexolve 및 Kleptose® HPB는 Captisol®과 유사한 물리적 및 화학적 특성을 갖는 사이클로덱스트린의 2개 유도체이다. 이들은 Captisol®의 대안으로서 제형 VIII, IX 및 X에서 포함되었다. 만니톨, Plasdone, 수크로오스 및 글리신은 제1 스크린에서 허용가능한 제형 특징을 나타냈고 따라서 제2 스크린에서 계속해서 평가되었다. 부형제 수준은 맑은 및 무색 벌크 용액을 수득하기 위해 실험적으로 조정되었다. 인간 혈청 알부민 (HSA)를 함유하는 제형인, 제형 XI은 API의 불완전한 용해로 인해 제조 동안 폐기되었다. 7개 서브롯의 제형 조성물은 표 7에서 보여진다.
Figure pct00008
각각의 바이알의 충전 용적은 0.75-0.77 mg/바이알의 약물 장입을 전달하기 위해 약 2.5-3 ml이었다. 동결건조된 케이크의 총 고형물 함량은 40 mg 내지 75 mg / 바이알 범위이었다. 표 8에서 나타낸 바와 같이, 재구성후 벌크 용액의 pH 값은 모두 대략 4.5 유지되었고, 이것은 제형의 버퍼 능력을 확인하였다.
Figure pct00009
동결건조후 7개 제형의 물리적 구조는 완전히 특성규명되었고 결과는 표 9에서 보여진다.
Figure pct00010
제형 VIII, XIX 및 XV는 품격있는 케이크 외관을 나타냈고 한편 제형 X, XII, XIII 및 XIV는, 바이알에서 분말의 붕괴된 또는 부서진 덩어리로, 양호한 케이크 구조를 보유하지 않았다.
모든 동결건조된 샘플은 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH 조건에서 안정성있게 배치되었다. 각각의 제형의 검정 및 순도 데이터는 표 10에서 보여진다. 결과는 제2 스크린에서 모든 제형이 장기간 및 가속화된 안정성 조건에서 적어도 1　개월 동안 화학적으로 안정적으로 남아있다는 것을 나타냈다.
Figure pct00011
7개 제형의 물리적 안정성은 XRPD를 특징으로 하였다. 결과는 도 30A, 30B 및 30C에서 설명된다. 초기 샘플에 대하여, 모든 제형은 제형 XIV 및 XV를 제외하고 비정질 형태를 나타냈다. 추가 스캔은 제형 XIV 피크가 글리신의 β-형태에 상응하였고 제형 XV 피크가 만니톨의 혼합된 α-형태 및 δ-형태에 상응하였다는 것을 확인하였다. 안정성 샘플이 25℃/60% RH에서 1 개월 동안 저장된 후, 수크로오스의 약간의 작은 피크는 글리신 피크의 첨가로 제형 XIV의 XRPD 프로파일에서 드러내 보였고, 수크로오스 피크는 또한 제형 XIII 샘플의 XRPD 패턴에서 드러내 보였다. XRPD 패턴에서 유사한 변화는 제형 XIII 및 XIV 1-개월 안정성 샘플에서 40℃/75%RH에 더 큰 정도로 관측되었다. 평균 시간에서, 40℃/75%RH에 1 개월 저장후 제형 XIII 및 XIV 샘플의 커플은 황백색에서 황색을 띤 약간의 색상 변화를 나타내는 것을 알려졌고 동결건조된 분말은 끈적해졌다.
재구성 연구는 4개의 상이한 희석제, 즉 정제수, D5W, 50% v/v 에탄올 용액, 및 D5W 용액내 50%v/v PEG300으로 각각의 제형에서 실행되었다. 완전한 용해에 요구된 진탕 시간 및 재구성된 용액의 물리적 외관은 점검되었다. 결과는 표 11에서 보여진다.
Figure pct00012
덱솔브계 제형인, 제형 VIII은 20 초 이내 2-3 ml 정제수 또는 D5W 단독으로 맑은 및 무색 용액으로 재구성될 수 있었다. Kleptose®계 제형인, 제형 IX 및 X은 또한 2-3 ml 정제수 또는 D5W 단독으로 재구성될 수 있었지만, 완전한 재구성은 40-60 초를 요구하였다. 모든 3개의 제형의 재구성된 용액은 2 시간후 흐려졌고, 약물이 용액 밖으로 침전되기 전에 재구성 희석제의 더 큰 용적이 더 오랜 사용중 안정성을 달성하도록 요구될 수 있다. 나머지 4개 제형은 정제수 또는 D5W 단독의 동일한 용적에 의해 재구성될 수 없었다. 50:50 에탄올/물 용액 또는 50:50 PEG300/D5W 용액이 재구성 희석제로서 사용되었던 경우, 모두 7개 제형은 30 초 내에 2 mL의 희석제로 재구성될 수 있었다. 무용매 희석제가 제형 제조의 편의성 및 부형제 내성에 관하여 가장 바람직함에 따라, Dexolve 또는 Kleptose® 기반 제형은 다른 제형 후보보다 유리하다.
동결건조된 샘플의 수분 함량은 그것의 물리적 및 화학적 안정성에서 대단한 영향을 가질 수 있다. 각각의 동결건조된 샘플의 수 함량은 칼 피셔로 측정되었다. 표 12에서 나타낸 바와 같이, 모든 제형의 수 함량은 1.25%의 수 함량을 가졌던 제형 XIV를 제외하고 0.5% 미만이었다.
Figure pct00013
실온부터 최대 200℃ 가열시 각각의 동결건조된 샘플의 총 중량 손실은 TGA 측정으로부터 수득되었다. 칼 피셔 측정에서 지시된 바와 같이 각각의 샘플의 낮은 수 함량이 제공되면, 다수의 중량 손실은 동결건조된 케이크에서 유지된 잔류 용매에 기인되었다. 대부분의 동결건조된 샘플이 상대적으로 높은 잔류 용매를 운반하였다는 것을 암시하는, 모든 제형에 거쳐 중량 손실이 2.8% 내지 11.4% 범위이었다는 것이 표 12에서 보여주었다. 최종 약물 생성물의 잔류 용매 수준은 심각한 독성 염려를 야기할 수 있고 따라서 ICH 지침 Q3C에 따라 단단히 제어될 필요가 있다. GC 방법은 추가 개발 작업용 동결건조된 제형의 잔류 용매 수준의 정량화를 위하여 이러한 지점에서 개발되었다. DSC 측정은 동결건조된 물질의 열적 반응을 특성규명하기 위해 각각의 샘플에서 또한 수행되었다. DSC 프로파일로부터 확인된 제1 흡열 이벤트의 최저 피크 온도는 비정질 물질의 유리 전이 온도를 반영한다. 제형 VIII, IX 및 XV는 다른 제형보다 상대적으로 더 높은 유리 전이 온도를 보여주었다. 관련하여, 이들 3개 제형은 또한 기타보다 더 나은 케이크 외관 및 완전성을 나타냈다. 제형 XIII 및 XIV는, 7개 선별된 제형 중에서 최저 유리 전이 온도를 가졌고, 이것은 가속화된 안정성 조건에서 관측된 그것의 약한 물리적 안정성을 부분적으로 설명하였다.
실시예 3: 제3 제형 스크린
제2 스크린에서 몇 개의 제형의 케이크 통합체가 기대된 대로 양호하지 않았음에 따라, 제형에서 증량제 수준은 동결건조 사이클 동안 케이크 구조 안정화를 돕기 위해 증가되었다. 증량제가 50 mg/ml의 농도를 달성하기 위해, 벌크 용액에서 TBA 농도가 55% v/v 이하에서 유지되어야 한다는 것이 밝혀졌다. API 물질의 신규한 롯은 60 mg/ml의 농도에서 DMA에 용해되었고 그 다음 시트레이트 버퍼 용액내 50% TBA에 첨가되었다. 최종 벌크 용액에서 약물 농도는 API/DMA 농축물의 증가된 비로 이전의 0.3 mg/ml부터 최대 1 mg/ml 증가시킬 수 있다. 제3 스크린에서, 2　mg/바이알의 표적 약물 장입을 달성하기 위해, 최종 벌크 용액에서 약물 농도는, 바이알에서 4 mL의 충전 용적에 상응하는, 0.5 mg/ml에 설정되었다. 제형 XVI-XXII는 동일한 증량제에서 이전의 스크린에 있어서 사용된 바와 같이 그러나 50 mg/ml의 더 높은 증량제 수준에서 운반하였다. 제형 XXIII에서, Captisol® 및 Plasdone C17의 조합은 폴리머의 첨가가 약물 화합물의 용해도를 향상시키는지를 시험하기 위해 증량제로서 사용되었고 이로써 동일한 약물 농도가 50%v/v 대신에 30%v/v의 더 낮은 TBA 수준에서 달성될 수 있다. 표 13은 제3 스크린에서 벌크 용액의 제형 조성물을 보여준다.
Figure pct00014
최종 벌크 용액 및 모든 선별된 제형의 재구성후 용액의 pH 값은, 표 14에서 나타낸 바와 같이, 5.0 미만으로 양호하게 유지되었다.
Figure pct00015
제1 스크린에서 사용된 동일한 일반적인 동결건조 사이클은 이 연구에서 채택되었다. 8개 동결건조된 제형의 물리적 구조는 완전히 특성규명되었고 결과는 표 15에서 보여진다.
Figure pct00016
증량제의 증가된 수준으로, 모든 제형은, 수크로오스 및 글리신을 함유하는 것인, 제형 XXII를 제외하고 허용가능한 케이크 외관을 수득하였다. 관찰은 수크로오스 및 글리신의 더 낮은 수준을 함유하였던 제형 XIV에서 보여졌던 것과 일치하였다. 제2 스크린에서 관측된 악화된 물리적 안정성 및 좋지 못한 케이크 완전성의 결과로서, 수크로오스 및/또는 글리신을 함유하는 제형은 제외되었다.
제3 스크린에서 8개 제형의 재구성 성능은 제2 스크린에서 관측된 것과 일치하였다. 제형 XVI, XVII, XVIII, 사이클로덱스트린계 제형은 정제수 또는 D5W 단독에 의해 재구성될 수 있는 유일한 3개 제형이다. 모든 나머지 제형은 제형 XXIII을 포함하는 완전한 용해용 조용매 희석제를 요구하였다. 놀랍게도, Captisol®을 함유하였어도, 제형 XXIII의 약물 용해도는 Plasdone의 존재에 의해 향상되기 보다는 제한되었다. 따라서 제형 XXIII은 스크린에서 포기되었다.
칼 피셔, DSC, 및 TGA 결과는 표 16에서 요약되었다.
Figure pct00017
칼 피셔 측정에 의해 검출된 수 함량은 모든 제형이 0.5% 미만 물을 함유하였다는 것을 보여주었다. 그러나, TGA 결과는 가열시 각각의 제형의 중량 손실이 광범위에서 다양하였다는 것을 나타냈고, 이것은 동결건조된 케이크에서 잔류 용매이 높은 수준에서 우세하게 비롯하였다. 제형 XVIII 및 XIX는, 그럴싸하게 포비돈의 폴리머 사슬 및 사이클로덱스트린의 당 고리와 결합된 용매 분자의 경향으로 인해, 다른 제형보다 상대적으로 더 높은 잔류 용매 수준을 함유하였다. 제형 XX, 만니톨계 제형은 1.6%의 최저 잔류 용매를 함유하였다. 표 17은 제3 스크린으로부터 선택된 제형의 잔류 용매를 제공한다.
Figure pct00018
제3 제형 스크린의 완료로, Captisol® 또는 Dexolve계 제형은 그것의 양호한 물리적 및 화학적 안정성 뿐만 아니라 그것의 빠른 및 단순한 재구성으로 인해 선도 후보로서 두드러졌다. Kleptose®계 제형은 Captisol®계 제형으로서 유사한 특징을 표시하였음에 따라 대안으로서 고려되었다. 만니톨계 제형은 모든 선별된 제형 중에서 그것의 우월한 케이크 구조 및 최저 잔류 용매 수준으로 인해 예비로서 또한 고려되었다.
GC 테스트는 각각의 개별 바이알에서 잔류 용매의 더욱 확실한 양을 획득하기 위해 상기 언급된 4개의 선도 제형에서 수행되었다. 따라서, 제형 스크린의 다음 실행은 초기 벌크 용액에서 사용된 용매 수준 감소에 집중되었다. Dexolve는 스크린에서 유일한 증량제로서 사용되었고 단 약물은 Captisol®, Dexolve, 또는 Kleptose® 용액에서 비교할만한 용해도를 갖는다.
실시예 4: 제4 제형 스크린
모든 이전의 제형 개발 작업은 2　mg/바이알의 약물 장입에서 표적화되었다. 0.5 mg/ml만큼 높은 약물 농도는 60 mg/ml의 농도에 DMA에서 먼저 API 용해 및 그 다음 50:50 TBA/시트레이트 버퍼 용액에 DMA 농축물 첨가에 의해 달성되었다. 완성된 동결건조된 약물 생성물에서 잔류 용매 수준을 최소화하기 위해, 몇몇의 접근법은 고려되었다:
1. 초기 TBA 양 감소는 덜한 잔류 TBA로 이어질 수 있다.
2. 초기 DMA 양 감소는 덜한 잔류 DMA로 이어질 수 있다.
3. 초기 사이클로덱스트린 양 감소는 이러한 부형제에서 용매 포착을 감쇠시킬 수 있다.
4. 냉동 건조 파라미터 최적화는 양쪽 승화 및 탈착 공정에서 용매의 제거를 용이하게 할 수 있다.
제형에서 초기 TBA 양을 감소시키기 위해, 소규모 연구는 Dexolve계 선도 제형에서 TBA의 다양한 수준에서 API 용해도를 평가하도록 수행되었다. API는 50 mg/ml에서 DMA에 용해되었고 그 다음 Dexolve, 시트레이트 버퍼 및 TBA를 함유하는 용액에 첨가되었다. 표 18은 용해도 연구에서 제형 조성물을 보여준다.
Figure pct00019
TBA 수준이 30% v/v 이하인 경우 맑은 용액이 수득되지 않았다는 것이 관측되었다. 이것은 최소 35-40%v/v TBA가 벌크 용액에서 0.5 mg/ml에 약물 농도를 유지하도록 요구되는 것을 제안하였다. DMA 및/또는 Dexolve 수준이 또한 감소되면, 더욱더 높은 수준의 TBA가 필요할 것이다. 제3 스크린에서 사용된 50%v/v 수준에서 TBA 수준을 아래로 이동시킬 여지는 거의 없다. 따라서, 더 낮은 용매 함량을 달성하기 위해 제4 스크린에서 상기 표적 약물 농도를 감소시키는 것이 결정되었다. 20cc 바이알에서 8 ml의 최대 충전 용적 및 2 mg/바이알 대신에 1 mg/바이알의 약물 장입이 주어지면, 제형화될 최저 약물 농도는 0.125 mg/ml이다.
제4 스크린에서 5개 제형의 벌크 용액 조성물은 표 19에서 기재되었다.
Figure pct00020
제형 XXVII, XXVIII 및 XXIX는 0.125 mg/ml의 약물 농도에서 모두 제조되었다. 제형 XXVII은 TBA를 함유하지 않았고 한편 제형 XXVIII 및 XXIX는 25%v/v TBA를 함유하였다. 제형 XXIX는 DMA를 함유하지 않았고 한편 제형 XXVII 및 XXVIII 둘 모두는 DMA내 50 mg/ml 용액으로서 첨가된 약물을 가졌다. 제형 XXX 및 XXXI은 30% v/v 및 35% v/v, 각각에서 상대적으로 더 높은 수준의 TBA를 가졌다. 그 결과, 이들은 0.25 mg/ml 및 0.40 mg/ml, 각각에서 더 높은 약물 농도를 달성할 수 있었다. 제1 스크린으로부터 결과에 기반하여, 17 mg/ml로 Captisol®을 함유하는 제형은 허용가능한 케이크 구조를 수득하였다. 따라서, 50 mg/ml 대신에 20 mg/ml의 농도에서 Dexolve는 용매 포착 경향을 완화시키기 위해 신규한 스크린에서 사용되었다. 제4 스크린의 동결건조 사이클에서, 모든 사이클 파라미터는 2차 건조를 제외하고 이전의 연구와 동일하게 유지되었다. 2차 건조 단계에서 선반 온도는 25℃ 내지 40℃ 증가되었고 건조 시간은 6 시간 내지 12 시간 연장되었다.
모두 5개 제형은, 가장 품격있는 케이크 외관을 제공하는 제형 XXVII로, 양호한 냉동건조된 케이크 물질을 수득하였다. 4 ml D5W로 재구성된 후, 약물 침전은 Rx30 바이알에서 60 분 내에 관측되었다. 재구성후 다른 제형은 시각적 관찰에 기반하여 적어도 3 시간 동안 맑은 용액에 체류하였다.
TGA에 의해 측정된 동결건조된 샘플의 중량 손실은 이전의 롯과 비교된 경우 크게 감소되었다. 관련하여, GC 방법에 의해 검출된 각각의 제형의 잔류 용매 수준은, 표 20에서 나타낸 바와 같이, 또한 감소되었다.
Figure pct00021
양쪽 TBA 수준 및 DMA 수준은 동결건조된 케이크의 총 고형물 함량의 감소와 함께 감소하였다. 덜한 고형물 함량이 더 작은 케이크 두께로 이어졌다는 것이 추측되었고, 이것은 케이크로부터 제거될 용매에 대하여 더 높은 열 전달 효율을 초래하였다. 제형 XXVII에서 찾아진 TBA의 미량은 교차 오염에서 나오는 것으로 의심되었다. 무TBA 제형이 독성학 및 조절 관점으로부터 가장 바람직함에 따라, 제형 XXVII은 제형 개발의 다음 단계에서 앞으로 이동하는 1차 제형으로서 고려되었다. 제형 XXXI은 제형 XX, 만니톨계 제형과 함께 예비로서 고려되었다. 제형 제조 동안, Dexolve는 일부 품질 사안 예컨대 미공지된 섬유 및 큰 착색된 입자의 존재를 드러냈다. 게다가, Captisol®로 그것의 비교할만한 물리적 및 화학적 특성에도 불구하고, 임의의 FDA 승인된 IV 약물 생성물에서 사용되어 오지 않았고, 이것은 임상 연구에서 그것의 용도에 대하여 잠재적인 조절 장벽이다. 따라서 Captisol® 및 Kleptose®는 추가 개발 작업에서 대신 사용되었다.
4개 제형은 추가 공정 개발을 위하여 선도 후보로서 제형 스크린 밖에서 선택되었다. 4개 제형은 표 21에서 보여진다.
Figure pct00022
벌크 용액에서 DMA 조용매 수준이 공정 개발에서 추가로 감소되었음에 따라 2개 무TBA 제형, 제형 IA 및 IC의 사이클로덱스트린 수준은 일부 용해도 마진을제공하기 위해 20 mg/ml 내지 30 mg/ml 증가되었다. 다른 2개 제형, II 및 III은 무TBA 제형보다 더 높은 약물 장입을 수용하기 위해 40-50% TBA를 함유하였다.
실시예 5: 동결건조 제형의 열적 분석
공정 개발 작업에 앞서, 일련의 저온 열적 분석 작업은 냉동 건조 공정에서 제형의 물리적 및 화학적 거동을 특성규명하기 위해 표 21에서 열거된 각각의 4개 선도 제형에서 수행되었다. 전기 저항 (ER) 측정에서, 물질은 냉각되었고 평균 제어된 속도로 가온되었고 저항의 편차는 가온시 상전이의 개시 온도를 결정하는데 사용되었다. 냉동-건조 현미경 (FDM) 측정에서, 물질은 냉각되었고 온도 제어된 냉동 건조 단계하에 샘플 세포에서 가온되었다. 상전이 동안 샘플의 냉동된 및 건조된 부분에서 변화는 현미경하에 시각적으로 관측되었고 개시 온도는 기록되었다. 저온 시차 주사 열량계 (LT-DSC) 방법에서, 샘플은 먼저 완전한 냉동으로 냉각되었고, 그 다음 조절된 가열 속도에서 가온되었다. 유리전이 이벤트는 수득한 역전 열 흐름에서 검출되었다. 최소 냉동 온도는 냉동 동안 완전한 고형화를 위하여 요구하였고, 가온시 상전이 온도, 및 냉동된 물질에서 제1 공동이 가온시 FDM하에 관측된 온도는 확인되었고 표 22에서 요약되었다.
Figure pct00023
일반적으로, ER 결과는 단지 참조용이고 FDM 또는 LT-DSC 결과만큼 그렇게 특이적이지 않다. FDM으로부터 수득된 시각적 결과는 바이알에서 발생하는 것에 가장 대표적인 것으로 고려된다. 1차 건조 동안 권고된 생성물 온도 범위는 케이크 구조의 유지 및 붕괴의 부재를 가진 완전한 승화에 대하여 그 후에 결정되었다. 일부 경우에, 생성물은 생성물 온도가 유리 전이 온도보다 약간 더 높은 경우 여전히 안정적으로 남아있을 수 있다. 전형적으로 생성물은, 일부 안전 마진을 제공하기 위해, 동결건조된 케이크의 붕괴 온도를 대표하는 것으로 간주되는, 초기 공동 온도 2-3℃ 미만으로 유지된다. 만니톨계 제형 III에 대하여, LT-DSC 결과는 10℃/min 스캔에서 보여지지 않았던 2℃/min 스캔에서 발열 이벤트를 나타냈다. 이것은 그 이벤트가 가온 속도 의존적임을 제안하였다. 제형은 1차 건조에 앞서 어닐링 단계의 덕을 볼 수 있어서 결정성 증량제 만니톨의 효율적인 결정화를 허용한다. 열적 분석 결과, 특히 1차 건조용 권고된 생성물 온도 범위는 후속적인 공정 발달 작업에서 참조로서 사용되었다.
실시예 6: 동결건조 공정의 개발
동결건조 공정은 하기 3개 단계로 구성될 수 있다: 냉동, 1차 건조, 및 2차 건조. 액체 제형은 냉동 단계를 거쳐 완전한 고형화, 1차 건조를 통한 얼음 및 용매의 승화, 및 2차 건조를 통한 잔류 수분 및 용매의 탈착을 겪음으로써 동결건조된 분말 형태로 전환된다. 1차 건조 및 2차 건조에서 선반 온도 및 챔버 압력은 완성된 약물 생성물의 품질에 대단한 영향을 갖는 핵심 공정 파라미터이다. 5개 공정 개발 연구는 최종 동결건조된 생성물의 품질에서 각각의 핵심 공정 파라미터의 효과를 조사하기 위해 실행되었다. 일련의 테스트는 완성된 약물 생성물에서 수행되었다. 케이크 외관 및 구조는 육안 검사를 특징으로 하였다. 재구성된 용액은 육안 검사 및 pH 측정을 특징으로 하였다. 동결건조된 케이크의 수분 함량은 칼 피셔 방법으로 측정되었다. 상승된 온도에서 건조된 케이크의 물리화학적 거동은 시차 주사 열량계 (DSC) 및 열중량(thermogravimetic) 분석 (TGA)를 특징으로 하였다. 잔류 용매 수준은 기체 크로마토그래피 (GC) 방법에 의해 정량화되었다. 검정 및 순도는 HPLC로 측정되었다.
실시예 7: 완성된 생성물상의 1차 건조에서 선반 온도의 영향
이 연구의 목적은 1차 건조 동안 생성물 온도에서 선반 온도의 영향을 평가하는 것이었다. 선반 온도는 1차 건조 전반에 걸쳐 60 mTorr의 일정한 챔버 압력으로 단계적으로 -34℃ 내지 -16℃ 상승되었다. 표 21에서 기재된 4개의 선도 제형은 화합되었고, 20 ml 유리 바이알 속에 충전되었고, 1 mg/바이알의 표적 약물 장입으로 동결건조되었다. 사이클 파라미터는 표 23에서 표시되었다.
Figure pct00024
1차 건조 동안, 각각의 제형의 생성물 온도가 선반 온도에서 3°증가당 평균적으로 0.8-1.4℃ 증가하였다는 것이 관측되었다. 생성물 온도 변화는 제형 IA 및 IC보다 제형 II 및 III에서 더욱 두드러졌다. 얼음 승화가 완료되었던 생성물 온도로서 언급된, 생성물 파괴 온도는 제형 IA, IC, II 및 III, 각각에 대하여 -35.9℃, -34.8℃, -40.7℃, 및 -40.1℃이었다. 제형 II를 제외하고 모든 제형의 파괴 온도는 저온 열적 분석으로부터 수득된 권고된 생성물 온도 범위 미만이었다. 이것은 붕괴가 제형 II에서 발생하였을 수 있고 한편 다른 3개 제형이 케이크 구조의 양호한 유지를 획득하였다는 것을 제안하였다.
4개 서브롯의 완성된 생성물은 다양한 수축도를 가진 허용가능한 케이크 외관을 보여주었다. 각각의 서브롯의 검정은 95-105%의 허용가능한 범위이었다. 4개 서브롯의 잔류 수분은 모두 0.2% 미만이었다. 동결건조된 물질은 2, 4, 및 8 ml의 용적에서 정제수로 재구성되었다. 제형 IA, IC 및 II는 육안 검사에 의해 4 시간 동안 물리적으로 안정적이게 체류하였던 맑은 및 무색 용액을 만들었다. 제형 III은 흐렸고 유기 용매를 함유하는 대안적인 희석제를 요구하였다. 각각의 재구성된 용액의 pH는 4.5-4.9의 범위이었다. 각각의 서브롯의 잔류 용매 수준은 GC로 정량화되었고 표 24에서 열거되었다.
Figure pct00025
ICH 안내에 따르면, DMA는 부류 2 용매로서 고려되었고 최대 매일 흡수는 10.9 mg/일로서 설정되었다. 이러한 안내는 개발의 임상 연구 단계 동안 사용된 잠재적인 신규한 약물 생성물에 적용하지 않는다. 따라서 언급된 DMA 한계는 기준점으로서 단지 사용된다. TBA는 ICH 안내에서 열거되지 않는다. 잔류 TBA의 최대 매일 흡수는 0.15 mg/일로서 설정되었다. 2 mg/일의 최상부 용량이 제공되면, 완성된 생성물에서 잔류 DMA 및 TBA는 5.45 mg/바이알 및 0.075 mg/바이알 각각 미만인 것으로 기대된다. 제형 III을 제외한 모든 제형은 잔류 용매 한계를 초과하였다. 따라서, 공정 최적화는 잔류 용매를 추가로 감소시키기 위해 수행되었다.
실시예 8: 완성된 생성물상의 1차 건조에서 챔버 압력의 영향
이 연구는 1차 건조 동안 생성물 온도상의 챔버 압력의 영향을 평가하기 위해 설계되었다. 챔버 압력은 1차 건조 전반에 걸쳐 -34℃에서 일정한 선반 온도로 단계적으로 40 mTorr 내지 200 mTorr 상승되었다. 사이클 파라미터는 표 25에서 기재되었다.
Figure pct00026
4개 서브롯은 이 연구에서 제형화되었다. 제형 IA, III 및 III은 표 21에서 설명된 바와 같이 동일하였다. 공정 연구 실행 #1로부터 유일한 차이는 DMA에서 API의 개시 농도가 75 mg/ml 내지 120 mg/ml 증가되어 벌크 용액에서 DMA의 초기 양을 저하시켰다는 것이었다. Captisol®을 함유하는 제형 IA가 제형 IC, Kleptose®계 제형으로서 비교할만한 물리적 및 화학적 거동을 입증할 수 있다는 것이 이론화되었음에 따라 제형 IC는 이 연구에서 평가되지 않았다. 대신에, Rx4, Captisol®계, 무용매 제형은 TBA 또는 DMA의 도움 없이 벌크 용액 배합의 실행성을 평가하기 위해 연구 계획에 첨가되었다. 제형은 300 mg/ml Captisol®을 가진 동일한 20 mM 시트레이트 버퍼 용액에서 직접적으로 0.125 mg/ml 형태 C를 용해시킨다. 약물 침전은 배합 공정 동안 Rx4에서 관측되었고 침전된 약물 입자는 동결건조에 앞서 여과 제거되었다. 나중에 Rx4 서브롯의 동결건조된 샘플에서 28.8%의 낮은 검정 값은 무용매 제형이 약물의 가용화를 용이하게 하기 위해 10배 더 높은 사이클로덱스트린으로조차 생존가능한 옵션이 아니라는 것을 확인하였다. 따라서 Rx4는 추가 연구에서 고려되지 않았다.
1차 건조 동안, 서브롯 제형 IA, 2, 및 3의 생성물 온도가 50 내지 70 마이크론 챔버 압력에서 10 마이크론 증가당 평균적으로 1.1℃ 증가하였다는 것이 관측되었다. 80부터 140 마이크론까지, 생성물 온도는 각각의 10 마이크론 증분에 대하여 대략 0.5℃ 증가하였다. 생성물 파괴 온도는 Rx2 및 3 각각에 대하여 -36.7℃ 및 -37.7℃이었다. Rx3의 파괴 온도는, Rx3 서브롯이 붕괴의 유지 및 부재와 함께 냉동 건조되었던 것을 시사하는, 권고된 생성물 온도 범위 이내이었다. 그에 반해서, Rx2의 생성물 파괴 온도는 권고된 생성물 온도 범위보다 더 높았다. 명백한 붕괴는 몇개의 Rx2 샘플 바이알에서 관측되었다. 제형 IA는 이들 서브롯 바이알에서 불완전한 승화를 암시하는 파괴 온도를 경험하지 않았다.
4개 서브롯의 완성된 생성물은 다양한 수축도를 가진 허용가능한 케이크 외관을 보여주었다. 3개 서브롯 제형 IA, II, 및 III의 검정은 모두 95-100%의 허용가능한 범위이었다. 공정 실행 #2에서 서브롯 제형 IA, II 및 III의 수분 함량 및 재구성 결과는 공정 실행 #1에서 수득된 것에 유사하였다. 각각의 서브롯의 잔류 용매 수준은 GC로 정량화되었고 표 26에서 열거되었다.
Figure pct00027
이 연구에서 모든 서브롯의 감소된 잔류 용매 수준은 벌크 용액에서 DMA 변화의 초기 양 감소가 완성된 약물 생성물에서 잔류 DMA 수준을 최소화하기 위한 효과적인 접근법이라는 것을 나타냈다.
실시예 9: 완성된 생성물상의 2차 건조에서 챔버 압력의 영향
이 연구는 완성된 약물 생성물의 잔류 용매 수준에서 2차 건조에서 더 높은 챔버 압력의 영향을 평가하기 위해 설계되었다. 3개 제형 서브롯, 제형 IC, II, 및 III은 이 연구에서 평가되었다. 각각의 제형의 조성물은 표 21에서 열거된 바와 같이 동일하였다. API는 이 연구에서 모든 3개 제형내 120 mg/ml의 농도로 DMA에 용해되었다. Kleptose®이 이 시점에서 유사한 화학적 특성 및 더 낮은 물질 비용으로 인해 Captisol®보다 유리한 것으로 고려되었음에 따라 제형 IA는 이 연구에서 포기되었다. 이전의 2개 공정 연구로부터 유래된 생성물 온도 프로파일에 기반하여, 이 연구에서 1차 건조의 선반 온도 및 챔버 압력은 -40℃ 내지 -42℃의 생성물 온도 범위를 산출하기 위해 -22℃ 및 40 마이크론 각각으로 설정되었다. 이러한 보존적 설정은 모든 3개 제형이 1차 건조 동안 붕괴의 부재를 가진 구조를 유지한다는 것을 확보하는 것이었다. 2차 건조의 챔버 압력은 이 연구에서 40 마이크론 내지 600　마이크론 증가되었다. 더 높은 챔버 압력이 잔류 용매의 탈착의 덕을 볼 수 있는 더욱 효율적인 열 전달 및 더욱 질소 풍부 환경을 창출할 것으로 기대되었다. 사이클 파라미터는 표 27에서 기재되었다.
Figure pct00028
이 연구에서, 제형 IC의 생성물 파괴 온도는, -16℃ 내지 -18℃의 권고된 생성물 온도 범위보다 훨씬 더 낮은, -35.2℃와 -38.2℃ 사이 범위이었다. 이것은 추가 동결건조 사이클 최적화에서 여전히 많은 여지가 있다는 것을 암시하였다. 제형 II 및 III의 생성물 파괴 온도는 -38℃ 및 -39℃ 각각이었다. 제형 II의 파괴 온도는 권고된 생성물 온도 범위를 초과하였고, 더 많은 보존적 사이클이 붕괴를 피하기 위해 이러한 제형에 필요할 것임을 시사하였다.
3개 서브롯의 완성된 생성물은 다양한 수축도를 가진 허용가능한 케이크 외관을 보여주었다. 공정 실행 #3에서 서브롯 IC, II 및 III의 수분 함량 및 재구성 결과는 이전의 연구에서 결과에 유사하였다. 각각의 서브롯의 잔류 용매 수준은 GC로 정량화되었고 표 28에서 열거되었다.
Figure pct00029
제형 IC에서 잔류 DMA 수준이 원하는 상한보다 더욱 더 높았다는 것을 보여주었다. 2차 건조의 챔버 압력에서 증가는 용매 탈착에서 최소 효과를 가졌다.
실시예 10: 완성된 생성물상의 2차 건조에서 선반 온도 및 건조 시간의 영향
이 연구는 완성된 약물 생성물의 잔류 용매 수준에서 2차 건조에서 선반 온도 및 건조 시간의 영향을 평가하기 위해 설계되었다. 제형 IC는 그것의 우월한 재구성 성능으로 인해 진행하도록 선도 제형으로서 선택되었다. 2개의 다른 변동, 제형 IC, XXXIII 및 XXXV은 연구에 첨가되어 잔류 용매에서 부형제의 영향을 평가하였다. 제형 XXXIII은 20 mg/ml의 더 낮은 Kleptose® 수준을 가진 IC와 상이하였다. 의도는 Kleptose® 농도 감소가 잔류 용매 감소를 도울지를 평가하는 것이었다. 이전의 용해도 연구는 제형 IC에 대하여, 최소 Kleptose® 농도가 벌크 용액에서 완전한 약물 용해를 보장하기 위해 25 mg/ml이었다는 것을 보여주었다. 따라서 Kleptose® 농도가 제형 XXXIII 서브롯에서 20 mg/ml로 감소된 경우, API는 벌크 용액에서 완전한 약물 용해를 확보하기 위해 120 mg/ml 대신에 60　mg/ml로 DMA에 용해되었다. 제형 XXXV는 40 mg/ml 만니톨의 첨가로 IC와 상이하였다. 의도는 동결건조된 케이크에서 더욱 결정성 구조를 제공하는 만니톨의 존재가 잔류 용매의 제거를 촉진시킬지를 평가하는 것이었다. 3개 제형의 조성물은 표 29에서 열거된다.
Figure pct00030
이 연구에서 1차 건조의 선반 온도 및 챔버 압력은 모든 제형에 보존적 동결건조 사이클을 제공하기 위해 -28℃ 및 60 마이크론 각각에서 설정되었다. 어닐링 단계는 제형 XXXV에서 만니톨의 결정화를 용이하게 하기 위해 냉동 단계 동안 첨가되었다. 2차 건조는 12, 18, 및 24　시간 동안 50℃의 증가된 선반 온도에서 수행되었다. 샘플 바이알은 경시적으로 잔류 용매 수준 변화를 체크하기 위해 각각의 시점에서 동결건조기 밖으로 당겨졌다. 사이클 파라미터는 표 30에서 기재되었다.
Figure pct00031
생성물 파괴 온도는 1차 건조에서 -33℃ 내지 -36℃ 범위이었고, 이것은 LT-TA로부터 제형 IC의 권고된 생성물 온도 미만 방식이었다. 이것은 현행 동결건조 사이클이 너무 보존적이었고 추가 발달에서 건조 시간을 단축하기 위해 1차 건조에서 선반 온도 및/또는 챔버 압력을 증가시킬 여지가 여전히 남아있다는 것을 제안하였다. 3개 서브롯의 완성된 생성물은 다양한 수축도를 가진 허용가능한 케이크 외관을 보여주었다. 각각의 서브롯의 잔류 용매 수준은 GC로 정량화되었고 표 31에서 열거되었다.
Figure pct00032
제형 IC에서 잔류 DMA 수준이 실행 #3에서 6.2 mg/바이알부터 5.8 mg/바이알까지 약간 감소되었다는 것을 보여주었다. 12 시간 넘는 연장된 건조 시간은 잔류 용매의 제거에서 영향을 갖지 않는다. 제형 XXXIII은 주로 그것의 초기 DMA 투입 때문에 3개 서브롯 중에서 최고 잔류 DMA 수준이 다른 2개 제형에서 2배 양이 되었다는 것을 보여주었다. 제형 XXXV는 제형 IC로서 유사한 잔류 DMA 수준을 가졌고, 만니톨의 첨가가 잔류 DMA의 제거에서 거의 영향을 갖지 않았음을 나타내었다. 결과가 벌크 용액에 초기 DMA 투입과 동결건조된 케이크에서 잔류 DMA 사이 강한 상관관계를 보여주었음에 따라, 잔류 용매 수준을 하락시키기 위해 다음의 연구에서 제형에 있어서 초기 DMA 투입을 추가로 감소시키도록 결정되었다.
실시예 11: 제형의 세련 및 동결건조 공정 파라미터
이 연구는 이전의 공정 연구 결과에 기반하여 선도 제형 IC의 공정 파라미터 및 제형을 세련하기 위해 설계되었다. 우선, 신속 용해도 연구는 DMA에서 API의 최대 실행가능한 농도를 평가하기 위해 수행되었다. API가 150 mg/ml로 DMA에 용해되고 벌크 용액에 첨가된 경우, 불용해된 입자는 밤새 저장후 벌크 용액에서 발생된 여과 및 약물 침전에 앞서 관측되었다. API가 135 mg/ml로 DMA에 용해되고 벌크 용액에 첨가된 경우, 맑은 및 무색 용액은 수득되었고 밤새 저장후 안정적으로 남아있었다. 따라서 DMA내 API 용액 농도는 마지막 연구에서 120 mg/ml부터 신규한 제형 ID에서 135 mg/ml로 증가되었다. 제형 ID에서 다른 성분의 조성물은 제형 IC에서처럼 동일하게 남아있었고 표 32에서 기재되었다.
Figure pct00033
시트레이트 버퍼의 상기 표적 pH 값은 pH 4.5 미만에서 더욱 강력한 용액 안정성을 확보하기 위해 4.5 내지 4.3 조정되었다. 후속적인 HPLC 테스트는 여과된 벌크 용액의 양쪽 검정 및 순도가 8 시간 내에 명백한 열화 성장 없이 안정적으로 남아있었다는 것을 확인하였다 (데이터 도시되지 않음). 따라서 제조시 벌크 용액용 권고된 지속 시간은 주위 조건에서 8 시간이다.
동결건조 사이클에서, 1차 건조의 선반 온도 및 챔버 압력은 승화 속도를 향상시키기 위해 -16℃ 및 140 마이크론 각각으로 상승되었다. 더욱 공격성 공정 파라미터는 이전의 연구에서 100 시간 초과부터 약 60 시간까지 1차 건조 시간을 감소시켰다. 일부 안전 마진을 첨가하기 위해, 최종 1차 건조 시간은 70 시간에서 설정되었다. 2차 건조는 12 시간 동안 50℃ 및 140 마이크론에서 가공되었다. 사이클 파라미터는 표 33에서 기재된다.
Figure pct00034
동결건조 사이클의 온도 프로파일은 도 31에서 설명된다.
생성물 파괴 온도는 생성물이 붕괴의 부재로 건조되었고 추가 개발에서 1차 건조 속도를 개선하기 위한 여지가 여전히 있다는 것을 시사하는 1차 건조 동안 -28℃ 내지 -30℃ 범위이다.
제형 ID의 완성된 생성물은 치밀한 및 균일한 케이크 외관을 보여주었다. 수분 함량은 칼 피셔 방법의 검출 한계 미만이다. 잔류 DMA 수준은 4.2 mg/바이알로 떨어졌고, 이것은 5.45 mg/바이알의 상기 표적 상한 미만이었다. 수득한 검정 값은 110.8%에서 예상외로 높았다. 용적 기준으로 DMA내 API 배합은 높은 검정에 기여하는 고위험 단계인 것으로 확인되었다. 미래의 연구에서 용적 대신에 중량 기준으로 배합하는 것이 제안되었다. 재구성 성능은 이전의 제형 IC 샘플에 비교할만 하였다. 전반적으로, 완성된 생성물 시험의 결과는 FIH 임상 연구에 대하여 허용가능한 것으로 고려되었다.
공정 개발의 요약
5개 공정 연구는 완성된 약물 생성물의 품질에 관한 핵심 공정 파라미터, 특히 잔류 용매 함량의 영향을 조사하기 위해 직렬식으로 실행되었다. 제형의 개량은 공정 개발과 동반하여 수행되었다. 제형에서 사이클로덱스트린의 존재가 건조된 케이크에서 잔류 DMA의 포착으로 이어졌다는 것이 밝혀졌다. 2차 건조는 잔류 DMA의 제거에서 최소 영향을 가졌다. 제형에서 초기 DMA 투입 감소 및 1차 건조에서 더욱 공격성 사이클 파라미터 이용은 잔류 DMA를 감소시키는데 도움이 되었다. 마지막 공정 연구에서 확인된 동결건조 공정 및 제형 ID는 평가용 규모 확대 데모 배치로 여겨졌다. 배합, 냉동-건조, 여과, 충전, 및 패키징을 포함하는 완전한 공정 다이어그램은 도 32에서 설명되었다.
실시예 12: 완성된 약물 생성물의 안정성
예비 안정성 연구는 제형 스크린 동안 수행되어 왔다. 모든 원형 제형 중에서, 제형 IX 조성물은 FIH 제형에 가장 근접하였다. 공정 개발의 마지막에 대하여 평가되었던 제형 IC는 잔류 용매 수준을 제외하고 FIH 제형과 정확하게 동일한 조성물을 갖는다. 표 34는 FIH 제형과는 대조적으로 IX 및 IC의 제형 조성물을 비교한다.
Figure pct00035
제형 IX 및 제형 IC의 안정성 데이터는 표 35에서 나타난다.
Figure pct00036
제형 IX 샘플은 명백한 분해물 성장 없이 3 개월 동안 40℃/75% RH의 가속화된 조건에서 안정적으로 남아있었다. 유사하게, 제형 IC 샘플은 1 개월 동안 40℃/75%RH의 가속화된 조건에서 안정적으로 남아있었다. 지금까지 수득된 가속화된 안정성 데이터는 완성된 약물 생성물이 실온 저장 조건하에 허용가능한 유통 기한을 가질 수 있다는 것을 나타내는 매우 유망한 결과를 보여주었다.
실시예 13: 재구성된 용액의 사용중 안정성
재구성 연구는 2 ml 내지 8 ml 상이한 용적을 가진 어느 한쪽 D5W 또는 정제수로 수행되었다. 유사한 재구성 성능은 희석제의 유형 또는 용적과 무관하게 관측되었다. 오스몰농도 측정은 각각의 재구성된 용액에서 수행되었고 결과는 표 36에서 보여진다.
Figure pct00037
2 ml 정제수로 재구성이 283 mOsm/kg의 오스몰농도를 만들었다는 것이 밝혀졌다. 이러한 값은 285-295 mOsm/kg의 인간 혈장 오스몰농도에 매우 근접하고, 한편 다른 3개 재구성된 용액은 매우 구별되는 오스몰농도 값을 나타냈다. 후속적으로 동일한 측정은 2 ml 주사용수 (WFI)로 반복되었고 301 mOsm/kg의 오스몰농도 값은 수득되었다. 그 결과, 2 ml 주사용수는 그것의 생리적으로 등장의 특징으로 인해 재구성 희석제로서 권고되었고 재구성된 용액의 사용중 안정성을 평가하기 위해 다음과 같은 재구성 연구에서 사용되었다. 재구성된 용액의 검정 및 순도는 8 시간 동안 매 2 시간 HPLC로 측정되었다. 결과는 표 37에서 보여진다.
Figure pct00038
사용중 안정성 데이터는 재구성시 제형 용액이 8 시간 동안 실온 조건에서 안정적으로 남아있었다는 것을 실증하였다. 그 동안에 약물 침전은, 재구성된 용액의 물리적 안정성을 확인하는, 육안 검사로 실온 조건에서 밤새 저장후 관측되지 않았다.
상기 언급된 안정성 결과에 기반하여, 제안된 재구성 절차는 아래와 같이 기재된다:
각각의 바이알을 2 mL 주사용 멸균수로 재구성한다. 모든 고형물이 용해되는 때까지 바이알을 부드럽게 진탕 또는 롤링시킨다. 수득한 용액은 형태 C 0.50 mg/mL를 함유할 것이다. 용액은 맑은 및 무색일 수 있다. 재구성된 용액은 8 시간 동안 실온에 바이알에서 안정적으로 남아있다. 투여에 앞서 미립자물 및 변색에 대하여 시각적으로 용액을 점검한다. 원하는 용량을 전달하기 위해 형태 C 용액의 요구된 양을 철수시킨다.
상기 기재된 구현예는 단지 예시적인 것으로 의도되고, 당해 분야의 숙련가는 불과 일상적인 실험과정을 이용하여, 특이적인 화합물, 물질, 및 절차의 수많은 등가물을 인식할 것이거나, 상기를 확인할 수 있을 것이다. 모든 그와 같은 등가물은 본 발명의 범위내인 것으로 고려되고 첨부된 청구범위에 포괄된다.
본 발명의 제형은 의약에서 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 제형은 본 명세서에서 제공된 치료 방법에서 사용하기 위한 것이다.

Claims (40)

  1. 하기를 포함하는 동결건조된 제형: 화합물　1 (2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드), 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 다형체, 완충액 및 증량제.
  2. 청구항 1에 있어서, 화합물　1은 고형 형태의 (2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드)를 포함하는, 동결건조된 제형.
  3. 청구항 1에 있어서, 화합물　1은 비정질 형태의 (2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드)를 포함하는, 동결건조된 제형.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물　1은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 2%의 양으로 존재하는, 동결건조된 제형.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물　1은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 1%으로 존재하는, 동결건조된 제형.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물　1은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.36%으로 존재하는, 동결건조된 제형.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충액은 시트레이트 완충액인, 동결건조된 제형.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시트레이트 완충액은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 5% 내지 약 25%의 양으로 존재하는, 동결건조된 제형.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시트레이트 완충액은 무수 시트르산 및 무수 나트륨 시트레이트를 포함하는, 동결건조된 제형.
  10. 청구항 9에 있어서, 무수 시트르산은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 2% 내지 약 10%의 양으로 존재하는, 동결건조된 제형.
  11. 청구항 9 또는 10에 있어서, 무수 시트르산은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 5% 내지 약 8%의 양으로 존재하는, 동결건조된 제형.
  12. 청구항 9 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 무수 시트르산은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 6% 내지 약 8%의 양으로 존재하는, 동결건조된 제형.
  13. 청구항 9에 있어서, 무수 시트르산은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 6.41%의 양으로 존재하는, 동결건조된 제형.
  14. 청구항 9에 있어서, 무수 나트륨 시트레이트는 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 2% 내지 약 15%의 양으로 존재하는, 동결건조된 제형.
  15. 청구항 9 또는 14에 있어서, 무수 나트륨 시트레이트는 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 4% 내지 약 10%의 양으로 존재하는, 동결건조된 제형.
  16. 청구항 14 또는 15에 있어서, 무수 나트륨 시트레이트는 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 6.37%의 양으로 존재하는, 동결건조된 제형.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증량제는 만니톨, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 및 메틸화된 β-사이클로덱스트린으로부터 선택되는, 동결건조된 제형.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증량제는 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린인, 동결건조된 제형.
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증량제는 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 70% 내지 약 95%의 양으로 존재하는, 동결건조된 제형.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증량제는 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 80% 내지 약 90%의 양으로 존재하는, 동결건조된 제형.
  21. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 80% 내지 약 90%의 양으로 존재하는, 동결건조된 제형.
  22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린는 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 86.86%의 양으로 존재하는, 동결건조된 제형.
  23. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 화합물　1은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 1%으로 존재하고, 무수 시트르산은 약 6% 내지 약 8%의 양으로 존재하고, 무수 나트륨 시트레이트는 약 4% 내지 약 10%의 양으로 존재하고, 그리고 상기 증량제는 약 70% 내지 약 95%의 양으로 존재하는, 동결건조된 제형.
  24. 청구항 1 내지 23에 있어서, 화합물　1은 상기 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.36% 으로 존재하고, 무수 시트르산은 약 6.41%으로 존재하고, 무수 나트륨 시트레이트는 6.37% 으로 존재하고, 그리고 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린는 약 86.86% 으로 존재하는, 동결건조된 제형.
  25. 희석제를 포함하는 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항의 동결건조된 제형으로부터 얻을 수 있는 재구성된 제형.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 희석제는 물인, 재구성된 수성 제형.
  27. 청구항 25 또는 26에 있어서, 화합물　1은 약 0.1 내지 1 mg/mL의 양으로 존재하는, 재구성된 수성 제형.
  28. 청구항 26 또는 27에 있어서, 화합물　1은 약 0.5 mg/mL의 양으로 존재하는, 재구성된 수성 제형.
  29. 청구항 25 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용액은 약 4 내지 약 5 범위의 pH를 갖는, 재구성된 수성 제형.
  30. 청구항 25 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용액은 약 4.3의 pH를 갖는, 재구성된 수성 제형.
  31. 암을 치료하는 방법으로서, 암을 가지고 있는 포유동물에게 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항의 동결건조된 제형 또는 청구항 25 내지 30 중 어느 한 항의 수용액을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  32. 청구항 31에 있어서, 상기 방법은 청구항 25 내지 30 중 어느 한 항의 수용액을 정맥내로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  33. 청구항 31에 있어서, 상기 암은 백혈병인, 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 백혈병은 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병 또는 급성 골수 백혈병인, 방법.
  35. 청구항 34에 있어서, 상기 백혈병은 급성 골수 백혈병인, 방법.
  36. 청구항 35에 있어서, 상기 백혈병은 종래의 요법에 종래의 요법에 대해 재발성, 난치 또는 내성이 있는, 방법.
  37. 청구항 36에 있어서, 치료적 유효량의 또 다른 제2 활성제 또는 보조 케어 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  38. 청구항 37에 있어서, 상기 다른 제2 활성제는 암 항원, 조혈 성장 인자, 사이토카인, 항암제, 항생제, cox-2 억제제, 면역조절 제제, 면역억제성 제제, 코르티코스테로이드 또는 약리적으로 활성 돌연변이체 또는 그것의 유도체 에 특이적으로 결합하는 치료 항체인, 방법.
  39. 청구항 31 내지 36 중 어느 한 항의 암을 치료하는 방법에서의, 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 제형의 용도.
  40. 하기의 단계들을 포함하는 동결건조된 제형을 제조하는 방법: 증량제 및 화합물 1을 완충 용액에 용해시켜 용액을 생성하는 단계; 및 수득한 용액을 동결건조시켜 분말을 생성하는 단계.
KR1020187019190A 2016-01-08 2017-01-06 2-(4-클로로페닐)-n-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 제형 Ceased KR20180100565A (ko)

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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9499514B2 (en) 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
CN108601777B (zh) 2016-01-08 2021-08-03 细胞基因公司 2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的制剂
KR20180095094A (ko) * 2016-01-08 2018-08-24 셀진 코포레이션 암을 치료하기 위한 방법 및 치료요법에 대한 임상 감수성의 예측변수로서 바이오마커의 용도
US10245258B2 (en) 2016-06-06 2019-04-02 Celgene Corporation Treatment of a hematologic malignancy with 2-(4-chlorophenyl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide
KR20200020899A (ko) * 2017-06-30 2020-02-26 셀진 코포레이션 2-(4-클로로페닐)-n-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 조성물 및 사용 방법
CN113347974A (zh) * 2018-12-31 2021-09-03 细胞基因公司 2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的组合物和使用方法
JP2022554346A (ja) 2019-11-05 2022-12-28 セルジーン コーポレーション ２－（４－クロロフェニル）－ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドとの併用療法
MX2022006133A (es) 2019-12-06 2022-06-17 Celgene Corp Procesos para preparar 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida.
AU2022207648A1 (en) 2021-01-13 2023-07-27 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391485A (en) 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
JPS63500636A (ja) 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US5360352A (en) 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
US5855887A (en) 1995-07-25 1999-01-05 The Regents Of The University Of California Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5948893A (en) 1996-01-17 1999-09-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Murine hybridoma and antibody binding to CD28 receptor secreted by the hybridoma and method of using the antibody
US6207157B1 (en) 1996-04-23 2001-03-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Conjugate vaccine for nontypeable Haemophilus influenzae
US6682736B1 (en) 1998-12-23 2004-01-27 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to CTLA-4
EP1212422B1 (en) 1999-08-24 2007-02-21 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
CA2466279A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
CN101899114A (zh) 2002-12-23 2010-12-01 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
DK2439273T3 (da) 2005-05-09 2019-06-03 Ono Pharmaceutical Co Humane monoklonale antistoffer til programmeret død-1(pd-1) og fremgangsmåder til behandling af cancer ved anvendelse af anti-pd-1- antistoffer alene eller i kombination med andre immunterapeutika
PT1907424E (pt) 2005-07-01 2015-10-09 Squibb & Sons Llc Anticorpos monoclonais humanos para o ligando 1 de morte programada (pd-l1)
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
CN100457098C (zh) * 2006-12-20 2009-02-04 南京科源医药技术有限公司 甲磺酸萘莫司他冻干粉针剂及其制备方法
BR122017025062B8 (pt) 2007-06-18 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme anticorpo monoclonal ou fragmento de anticorpo para o receptor de morte programada humano pd-1, polinucleotídeo e composição compreendendo o referido anticorpo ou fragmento
CN101224296A (zh) * 2008-02-01 2008-07-23 山东先声麦得津生物制药有限公司 一种稳定的重组人血管内皮抑制素制剂及其制备工艺
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
US8552154B2 (en) 2008-09-26 2013-10-08 Emory University Anti-PD-L1 antibodies and uses therefor
PT2358697E (pt) * 2008-10-29 2016-02-03 Celgene Corp Compostos de isoindolina para utilização no tratamento do cancro
EP3255060A1 (en) 2008-12-09 2017-12-13 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
JP5844159B2 (ja) 2009-02-09 2016-01-13 ユニヴェルシテ デクス−マルセイユＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｄ’Ａｉｘ−Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
WO2011066342A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Amplimmune, Inc. Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2011159877A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
EP2699091B1 (en) * 2011-03-28 2017-06-21 DeuteRx, LLC 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
US8974811B2 (en) * 2013-03-14 2015-03-10 Hikma Pharmaceuticals Stabilized pharmaceutical formulations comprising antineoplastic compounds
EP2991651A1 (en) 2013-05-03 2016-03-09 Celgene Corporation Methods for treating cancer using combination therapy
US9499514B2 (en) 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
WO2017120415A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Celgene Corporation Solid forms of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl)-2,2-difluoroacetamide, and their pharmaceutical compositions and uses
SG11201805779TA (en) 2016-01-08 2018-08-30 Celgene Corp Antiproliferative compounds, and their pharmaceutical compositions and uses
CN108601777B (zh) * 2016-01-08 2021-08-03 细胞基因公司 2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的制剂
JP2019011495A (ja) 2017-06-30 2019-01-24 株式会社Ｕａｃｊ押出加工 熱交換器に配管部材を接続するためのアルミニウム合金製コネクタ及び該コネクタを備える熱交換器接続用配管部材、並びにこれらの製造方法
CN113347974A (zh) 2018-12-31 2021-09-03 细胞基因公司 2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的组合物和使用方法
JP2022554346A (ja) 2019-11-05 2022-12-28 セルジーン コーポレーション ２－（４－クロロフェニル）－ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドとの併用療法

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CO2018008305A2 (es) 2018-08-21
CN113633634A (zh) 2021-11-12
SG10202007913WA (en) 2020-10-29
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WO2017120437A1 (en) 2017-07-13
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