KR20190063473A - 칼페인 조정자 및 그 치료학적 용도 - Google Patents

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브래드 오언 버크만
존 비몬드 니콜라스
션동 위안
마르크 아들러
쿠마라스와미 이마얀
징위안 마
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블레이드 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

저분자 칼페인 조정자(small molecule calpain modulator) 조성물들, 약학적 조성물들, 그의 용도 및 제조에 관한여 개시된다.

Description

칼페인 조정자 및 그 치료학적 용도
본 발명은 화학 및 약학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 저분자 칼페인 조정자(small molecule calpain modulators)로서의 비-대환식(non-macrocyclic) α-케토 아미드(α-keto amide) 화합물, 조성물, 그들의 제조, 및 치료제로서의 그들의 용도에 관한 것이다.
섬유성 질환(fibrotic disease)은 선진국에서 사망의 약 45%를 차지하지만 그러한 질병에 대한 치료법 개발은 아직 초기 단계에 있다. 특발성 폐 섬유증(idiopathic lung fibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 전신 경화증(systemic sclerosis), 및 간경변(liver cirrhosis)과 같은 섬유성 질환들에 대한 현재의 치료법은 근본 원인을 치료하지 못하고 단지 섬유증의 증상 일부만을 완화시킬 뿐이다.
이러한 증상들을 초래한 다양한 병인들에 대한 현재의 제한적인 이해에도 불구하고, 섬유성 질환들에서 영향을 받는 장기의 표현형(phenotype)에서의 유사성은 공통적인 병원성 경로들(pathogenic pathways)의 존재를 강력히 뒷받침한다. 현재, 섬유성 질환의 주된 동인은 정상적으로 기능하는 세포들이 섬유화 촉진 세포들로 변이되는 것을 촉진시킬 수 있는 고변형 성장 인자-베타(고TGFβ: high transforming growth factor-beta) 신호전달 경로(signaling pathway)라는 것이 인식되고 있다. "근섬유아세포(myofibroblasts)"라 불리는 이러한 변형된 세포들은 세포외 기질 단백질(extracellular matrix proteins)과 기질 분해 효소(matrix degrading enzymes)를 대량으로 분비하여 흉터 조직의 생성 및 궁극적으로 장기 기능 부전을 일으킬 수 있다. 이러한 세포 과정은 변형적이며 "근섬유아세포 분화(myofibroblast differentiation)"로 불린다(이는 상피-대-간엽 전환(Epotrophial-to-Mesenchymal Transition; EpMT) 및 그의 변형들인 내피-대-간엽 전환(Endothelial-to-Mesenchymal Transition; EnMT) 및 섬유아세포-대-근섬유아세포 전환(Fibroblast-to-Myofibroblast Transition; FMT)을 포함한다). 이러한 과정은 섬유성 질환들의 치료를 위한 주요 목표이다. 또한, 근섬유아세포 분화는 고TGFβ에 만성적으로 노출된 암세포들에서 발생하여 정지 상피 세포들이 운동성, 침습성, 및 전이성이 되는 것으로 밝혀졌다. 이에, 암의 맥락에서, 신호전달(signaling)은 약물 내성 획득, 면역계 회피, 및 줄기 세포 특성 개발과 연관되어 문서화되었다.
근섬유아세포 분화를 억제하는 약물의 엄청난 잠재력과 효과적인 치료법을 개발하려는 수많은 시도에도 불구하고, 지금까지 수집된 데이터는 아직 실제 치료로 전환되지 않고 있다. 이는 어느 정도는 이상적인 표적 단백질이 부족하기 때문이다. 근섬유아세포 분화 과정을 목적으로 한 초기 전략은, 리간드 활성제(ligand activators)(예: 알파-v 인테그린(alpha-v integrins)), 리간드-수용체 상호작용(ligand-receptor interactions)(예: 중화 항체(neutralizing antibodies) 사용) 또는 TGFβ 수용체 키나아제 활동(receptor kinase activity)(예: 신호 변환을 막는 저분자 화합물 약물)을 비롯한 다양한 방법으로 TGFβ 신호전달 경로의 근위 억제(proximal inhibition)에 초점을 맞추었다. 불행히도, TGFβ는 TGFβ 신호전달의 전면적 억제가 심각한 부작용들과 관련되었던 생리 기능들을 가진 발달성 시토카인(pleiotropic cytokine)이다. 또한, 현재의 데이터는 근위 억제가 약물의 유용성을 제한하는 병리학적인 회피 전략(즉, 중복 또는 보상으로 인한)에 취약할 수 있음을 암시한다. 더욱 복잡한 문제는 암에서 TGFβ 신호전달이 초기에 항-종양성 성장 억제제로 작용하지만 이후에 종양 촉진으로 나타나는 점이고 이는 신호전달의 병원성 요소들을 선택적으로 억제해야 하는 또 다른 이유이기도 하다. 이러한 본질적 한계들에 비추어 보면, 현재의 치료 전략은 TGFβ 신호전달에서 중요한 원위 사건(distal events)의 확인과 억제에 초점을 맞추고 있고, 이는 이론적으로 TGFβ 신호전달의 병리학적 기능을 우선적으로 목표로 하고 있지만, 생리학적 기능을 목표로 하지는 않고 있다.
화학식 I의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기에서, A1은 선택적으로 치환된 5원자(membered) 내지 10원자 헤테로시클릴(heterocyclyl)(상기 5-10원자 헤테로시클릴은 옥소(oxo)로 치환되지 않음), 선택적으로 치환된 5원자, 8원자, 또는 9원자 헤테로아릴(heteroaryl), 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴(carbocyclyl)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A2는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -C≡C-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A4는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬(alkyl), -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A2 및 A4가 단일 결합인 경우, A3은 A8에 직접 결합되고;
A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 A2가 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로부터 선택되는 경우, A3은 수소, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -C≡CH, 및 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A5는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐(alkenyl), 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C2-6 알케닐, -OSO2CF3, 및 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄(amino acid side chain)로 이루어진 군으로 선택되고;
A7은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A5 및 A7이 단일 결합인 경우, A6은 R8이 결합된 탄소에 직접 결합되고;
A8은 A1의 고리 구성원(ring member)이고 C, CH, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -COR1, -CN, -CH=CHSO2R, 및 -CH2NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, -OH, C1-4 할로알킬(haloalkyl), -COOH, -CH2NO2, -C(=O)NOR, -NH2, -CONR2R3, -CH(CH3)=CH2, -CH(CF3)NR2R3, -C(F)=CHCH2CH3,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
, 및
Figure pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 할로(halo)이고;
각 R, R2, 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시알킬(alkoxyalkyl), 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에 개시된 다른 실시예들은 본 명세서에 개시된 치료 유효량의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제(excipient)를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 명세서에 개시된 다른 실시예들은 본 명세서에 개시된 화합물을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 비롯하여, CAPN1, CAPN2, CAP9, 또는 그 조합들의 생리학적 효과에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질병들 및 증상들을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시예들에서, 본 명세서에 개시된 화합물들은 CAPN1, CAPN2 또는 CAPN9 내의 하나의 특이적 억제제(inhibitor)이다.
일부 실시예들에서, 본 명세서에 개시된 화합물들은 CAPN1, CAPN2 또는 CAPN9 내의 하나의 선택적 억제제이다.
일부 실시예들에서, 본 명세서에 개시된 화합물들은 CAPN1 및 CAPN2, 또는 CAPN1 및 CAPN9, 또는 CAPN2 및 CAPN9의 선택적 억제제이다.
일부 실시예들에서, 본 명세서에 개시된 화합물들은 CAPN1, CAPN2 및/또는 CAPN9의 효과적인 억제제이다.
일부 실시예들에서, 본 명세서에 개시된 비-대환식(non-macrocyclic) α-케토 아미드 화합물들은 섬유증(fibrosis) 또는 염증에서 기인하는 다수의 증상들, 특히 근섬유아세포 분화(myofibroblast differentiation)와 관련된 증상들을 치료하는데 광범위하게 효과적이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 화합물들은 다음 증상들을 포함하거나 일으키는, 그러나 그들에 제한되지는 않는, 다양한 질환들 또는 장애들에 대한 활성 치료제이다: 간 섬유증(liver fibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 폐 섬유증(lung fibrosis), 과민성 폐렴(hypersensitivity pneumonitis), 간질 섬유증(interstitial fibrosis), 전신 경피증(systemic scleroderma), 황반 변성(macular degeneration), 췌장 섬유증(pancreatic fibrosis), 비장 섬유증(fibrosis of the spleen), 심장 섬유증(cardiac fibrosis), 종격동 섬유증(mediastinal fibrosis), 골수 섬유증(myelofibrosis), 내심근 섬유증(endomyocardial fibrosis), 후복막 섬유증(retroperitoneal fibrosis), 진행성 다발성 섬유증(progressive massive fibrosis), 신장성 전신 섬유증(nephrogenic systemic fibrosis), 섬유성 수술 합병증(fibrotic complications of surgery), 만성 동종 이식 혈관 병증 및/또는 이식 장기의 만성 거부(chronic allograft vasculopathy and/or chronic rejection in transplanted organs), 허혈-재관류 손상 관련 섬유증(ischemic-reperfusion injury associated fibrosis), 주입 섬유증(injection fibrosis), 간경변(cirrhosis), 확산 실질 폐 질환(diffuse parenchymal lung disease), 정관수술 후 통증 증후군(post-vasectomy pain syndrome), 및 류마티스성 관절염 질환 또는 장애(rheumatoid arthritis diseases or disorders). 다른 실시예들에서, 본 명세서에 개시된 화합물들은 대사 및 반응 동역학 연구, 검출 및 영상 기술들 및 방사성 치료에 사용될 수 있다.
일부 실시예들에서, 본 명세서에 개시된 화합물들은 다음 증상들을 포함하거나 일으키는, 그러나 그들에 제한되지는 않는, 질환 또는 상태를 치료하는 데에 사용된다: 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 과민성 폐렴, 간질 섬유증, 전신 경피증, 황반 변성, 췌장 섬유증, 비장 섬유증, 심장 섬유증, 종격동 섬유증, 골수 섬유증, 내심근 섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 다발성 섬유증, 신장성 전신 섬유증, 섬유성 수술 합병증, 만성 동종 이식 혈관 병증 및/또는 이식 장기의 만성 거부, 허혈-재관류 손상 관련 섬유증, 주입 섬유증, 간경변, 확산 실질 폐 질환, 정관수술 후 통증 증후군, 및 류마티스성 관절염 질환.
일부 실시예들에서, 칼페인 1(CAPN1), 칼페인 2(CAPN2), 및/또는 칼페인 9(CAPN9)의 효소 활성에 적어도 부분적으로 영향을 받거나 적어도 부분적으로 조정되는 상태 또는 장애를 경감시키거나 완화시키기 위한 방법이 제공된다. 이때, 상기 상태는 다음 증상들을 포함하거나 일으키는 것이다: 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 과민성 폐렴, 간질 섬유증, 전신 경피증, 황반 변성, 췌장 섬유증, 비장 섬유증, 심장 섬유증, 종격동 섬유증, 골수 섬유증, 내심근 섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 다발성 섬유증, 신장성 전신 섬유증, 섬유성 수술 합병증, 만성 동종 이식 혈관 병증 및/또는 이식 장기의 만성 거부, 허혈-재관류 손상 관련 섬유증, 주입 섬유증, 간경변, 확산 실질 폐 질환, 정관수술 후 통증 증후군, 및 류마티스성 관절염.
일부 실시예들에서, 본 발명의 방법들, 화합물들, 및/또는 조성물들은 예방 요법에 사용된다.
일부 실시예들에서, CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9 억제 화합물들은 인간 질병의 동물 모델들에서 효능을 입증한다. 구체적으로, 본 명세서에 개시된 화합물들에 의한 생쥐, 토끼, 및 다른 포유동물 대상의 생체내 처리는 인간에서의 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9 활성을 조절하여 이에 대응하는 건강 상태를 개선시키는 치료제들로서 이들 화합물들의 유용성을 확립한다.
일부 실시예들은 근섬유아세포 분화를 억제하기 위한 화합물들, 약학 조성물들, 및 사용 방법들을 제공한다. 일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9 또는 CAPN1 및 CAPN2, 또는 CAPN1 및 CAPN9, 또는 CAPN2 및 CAPN9와 같은 이들 효소 활성들의 조합들을 억제하기 위한 화합물들, 약학 조성물들, 및 사용 방법들을 제공한다. 일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9 또는 이들 효소 활성들의 조합들을 억제함으로써 질환 및 장애의 치료 방법들을 제공한다.
일부 실시예들에서, 화합물들은 비-대환식(non-macrocyclic) α-케토 아미드(α-keto amide)이고 칼페인 조정자들(calpain modulators)로서 작용하도록 제공된다. 이들 화합물들의 다양한 실시예들은 전술한 바와 같은 화학식 I의 구조를 가지는 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들을 포함한다. 화학식 I의 구조는 하기 구조들 및 그 혼합물들을 비롯하여 모든 입체이성질체(stereoisomers) 및 라세믹 혼합물 (racemic mixtures)을 포함한다:
Figure pct00016
Figure pct00017
화학식 I의 화합물들의 일부 실시예들에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다:
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
, 및
Figure pct00024
.
화학식 I의 화합물들의 일부 실시예들에서:
A1은 선택적으로 치환된 6원자(membered) 내지 10원자 헤테로시클릴(heterocyclyl)(상기 6-10원자 헤테로시클릴은 옥소(oxo)로 치환되지 않음), 선택적으로 치환된 5원자, 8원자, 또는 9원자 헤테로아릴(heteroaryl), 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴(carbocyclyl)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A2는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A4는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬(alkyl), -S-, S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C2-6 알케닐, 및 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄(amino acid side chain)로 이루어진 군으로 선택되고; 그리고
각 R, R2, 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물들의 일부 실시예들은 화학식 I-a의 구조를 가지는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
[화학식 I-a]
Figure pct00025
여기에서, A, B, 및 D는 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 그리고 각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시(hydroxyl), 및 C1-C6 알콕시(alkoxy)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I-a의 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들의 일부 실시예들에서; A, B, 및 D는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시예들에서, A는 N이고, B는 CH이고, D는 CH이다. 일부 실시예들에서, A는 CH이고, B는 N이고, D는 CH이다.
화학식 I의 화합물들의 일부 실시예들은 화학식 I-b의 구조를 가지는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
[화학식 I-b]
Figure pct00026
여기에서, A, B, 및 D는 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 그리고 각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I-b의 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들의 일부 실시예들에서; A, B, 및 D는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물들의 일부 실시예들은 화학식 I-c의 구조를 가지는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
[화학식 I-c]
Figure pct00027
여기에서, Y는 NR5, O, S, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; X 및 Z는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I-c의 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들의 일부 실시예들에서; X 및 Z는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물들의 일부 실시예들은 화학식 I-d의 구조를 가지는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
[화학식 I-d]
Figure pct00028
여기에서, Y는 NR5, O, S, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; X 및 Z는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I-d의 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들의 일부 실시예들에서; X 및 Z는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물들의 일부 실시예들은 화학식 I-e의 구조를 가지는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
[화학식 I-e]
Figure pct00029
여기에서, Y는 NR5, O, S, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; X 및 Z는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I-e의 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들의 일부 실시예들에서; X 및 Z는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물들의 일부 실시예들은 화학식 I-f의 구조를 가지는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
[화학식 I-f]
Figure pct00030
여기에서, Y는 NR5, O, S, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; X 및 Z는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I-f의 화합물들의 일부 실시예들에서, Z는 N이고, Y는 NR5이고, X는 CH이다.
화학식 I-f의 화합물들의 일부 실시예들에서, R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 시클로프로필(cyclopropyl)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I-f의 화합물들의 일부 실시예들에서, Z는 N이고, Y는 O이고, X는 C(R4)이다. 화학식 I-f의 화합물들의 일부 실시예들에서, Z는 N이고, Y는 S이고, X는 C(R4)이다. 화학식 I-f의 화합물들의 일부 실시예들에서, Z는 C(R4)이고, Y는 S이고, X는 C(R4)이다.
화학식 I-f의 화합물들의 일부 실시예들에서, Z는 C(R4)이고, Y는 O이고, X는 C(R4)이다.
화학식 I-f의 화합물들의 일부 실시예들에서, Z는 N이고, Y는 S이고, X는 N이다. 화학식 I-f의 화합물들의 일부 실시예들에서, Z는 N이고, Y는 O이고, X는 N이다.
화학식 I의 화합물들의 일부 실시예들은 화학식 I-g의 구조를 가지는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
[화학식 I-g]
Figure pct00031
여기에서, Y는 NR5, O, S, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; X 및 Z는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I-g의 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들의 일부 실시예들에서; X 및 Z는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 I-g의 화합물들의 일부 실시예들에서, Y는 NR5이고, Z는 N이고, X는 CH이다.
화학식 I의 화합물들의 일부 실시예들은 화학식 I-h의 구조를 가지는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
[화학식 I-h]
Figure pct00032
여기에서, Y는 NR5, O, S, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; X 및 Z는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I-h의 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들의 일부 실시예들에서; X 및 Z는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 I-h의 화합물들의 일부 실시예들에서, X는 CH이고, Z는 N이고, Y는 NR5이다.
화학식 I-h의 화합물들의 일부 실시예들에서, X는 CH이고, Z는 N이고, Y는 NR5이다. 화학식 I-h의 화합물들의 일부 실시예들에서, X는 N이고, Z는 C(R4)이고, Y는 O이다.
화학식 I-h의 화합물들의 일부 실시예들에서, R4는 -H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
화학식 I-h의 화합물들의 일부 실시예들에서, X는 N이고, Z는 C(R4)이고, Y는 S이다. 화학식 I-h의 화합물들의 일부 실시예들에서, X는 N이고, Z는 N이고, Y는 S이다.
화학식 I의 화합물들의 일부 실시예들은 화학식 I-j의 구조를 가지는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
[화학식 I-j]
Figure pct00033
화학식 I의 화합물들의 일부 실시예들은 화학식 I-k의 구조를 가지는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
[화학식 I-k]
Figure pct00034
여기에서, X는 C(OR5), -C(R4), 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I-k의 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들의 일부 실시예들에서; X 및 Z는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물들의 일부 실시예들은 화학식 I-m의 구조를 가지는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
[화학식 I-m]
Figure pct00035
여기에서, X와 Z는 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; E는 선택적으로 치환된 C5-6 카르보시클릴 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 6원자 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물들의 일부 실시예들은 화학식 I-n의 구조를 가지는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
[화학식 I-n]
Figure pct00036
여기에서, A는 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; E는 선택적으로 치환된 C5-6 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 6원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 6원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예들은 화학식 III의 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
[화학식 III]
Figure pct00037
여기에서, A1은 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴(상기 5-10원자 헤테로시클릴은 옥소(oxo)로 치환되지 않음), 선택적으로 치환된 5원자, 8원자, 또는 9원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A2는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -C≡C-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A4는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A2 및 A4가 단일 결합인 경우, A3은 A8에 직접 결합되고;
A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 A2가 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로부터 선택되는 경우, A3은 수소, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -C≡CH, 및 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 선택적으로 치환된 C3 내지 C7 카르보시클릴 또는 선택적으로 치환된 4원자 내지 7원자 헤테로시클릴이고;
A8은 A1의 고리 구성원이고 C 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -COR1, -CN, -CH=CHSO2R, 및 -CH2NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, -OH, C1-4 할로알킬, -COOH, -CH2NO2, -C(=O)NOR, -NH2, -CONR2R3, -CH(CH3)=CH2, -CH(CF3)NR2R3, -C(F)=CHCH2CH3,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
, 및
Figure pct00051
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 할로이고;
각 R, R2, 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴(C1-C6)알킬, 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각 n은 정수 0 내지 3에서 독립적으로 선택된다.
화학식 III의 화합물들의 일부 실시예들은 화학식 III-a의 구조를 가지는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
[화학식 III-a]
Figure pct00052
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, 선택적으로 치환된 A2, A4, 및 A3의 일부들(moieties) 내의 적어도 하나는 18F로 치환된다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, 선택적으로 치환된 A2, A4, 및 A3의 일부들 내의 적어도 하나는 하나 이상의 11C를 포함하는 C1-C6 알킬로 치환된다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들의 실시예들에서; A3은
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
및
Figure pct00062
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 A9는 H, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 3-10원자 헤테로시클릴, 및 C3-10 카르보시클릴, C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X2, X1, 및 Z는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Y1은 NR5, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고; J, L, M1 및 M2는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴, 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A2는 -CH2-이다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A2는 -CH=CH-이다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A2는 -O-이다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A2는 S이다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A2는 단일 결합이다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A2는 페닐이다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A2는 선택적으로 치환된 3-10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 또는 7-10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -C≡C-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, 및 -NHC(S)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A2는 선택적으로 치환된 3-10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A2는 선택적으로 치환된 3-10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A4는 단일 결합이다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A3은 페닐,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
, 및
Figure pct00068
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A3은 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴이다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A3은
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
, 및
Figure pct00075
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A2는 단일 결합이고, A4는 단일 결합이고, A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴이다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A3은 다음 구조를 가지며:
Figure pct00076
, 여기에서 J, L, M1, M2, 및 M3은 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, J, L, M1, M2, 및 M3의 각각은 C(R4)이다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, 각 R4는 -H 및 할로로부터 독립적으로 선택된다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, M1은 할로이고, J, L, M2, 및 M3의 각각은 CH이다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, L은 할로이고, J, M1, M2, 및 M3의 각각은 CH이다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A3은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 가지며:
Figure pct00077
및
Figure pct00078
, 여기에서 J, L, M1, M2, M3, M4, 및 M5는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식들 I, III, III-a, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A3은 다음 구조를 가지며:
Figure pct00079
, 여기에서 X는 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 O 및 S로부터 선택되고; R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물들의 일부 실시예들은 화학식 I-o의 구조를 가지는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
[화학식 I-o]
Figure pct00080
여기에서, Y는 NR5, O, S, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1은 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; J, L, M1, M2, 및 M3은 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴, 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I-o의 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들의 일부 실시예들에서; J, L, M1, M2, 및 M3은 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, 선택적으로 치환된 A5, A7, 및 A6의 일부들(moieties) 내의 적어도 하나는 18F로 치환된다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, 선택적으로 치환된 A5, A7, 및 A6의 일부들 내의 적어도 하나는 하나 이상의 11C를 포함하는 C1-C6 알킬로 치환된다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A6은 페닐이다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3-10원자 헤테로시릴릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, 및 선택적으로 치환된 -O C2-6 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A7은 -CH2-이다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A7은 -CH=CH-이다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A7은 -O-이다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A7은 S이다
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A7은 단일 결합이다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A7은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A7은 페닐이다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A5는 -CH2-이다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A5는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; A7은 단일 결합이고; A6은 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A6은 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A6은 치환되지 않은 페닐이다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A6은 하나 이상의 C1-4 알킬, C3-7 카르보시클릴, 할로, 하이드록시, C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A6은 다음 구조를 가진다:
Figure pct00081
.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A5는 단일 결합이고, A7은 단일 결합이고; A6은 C1-C5 알킬이다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, A6은 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), 이소부틸(isobutyl), 2,2-디메틸프로필(2,2-dimethylpropyl), 및 1,2-디메틸프로필(1,2-dimethylpropyl)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, R1은 CONR2R3이다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, R2는 -H이고, R3은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, R2는 -H이고, R3은 -H, C-아미도(C-amido)로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬(cycloalkyl)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, R3은 에틸 또는 시클로프로필로부터 선택된다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, R3은 C-아미도로 치환된 메틸이다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, R3은 H이다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, R3은 C1-4 알킬로 선택적으로 치환된다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, R3은 벤질(benzyl)이다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, R6은 -H이고 C1-4 알킬로 선택적으로 치환된다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, R6은 C1-4 알킬로 선택적으로 치환된다.
화학식들 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-m, I-n, I-o, 또는 I-p의 일부 실시예들에서, R6은 메틸이다.
화학식 I의 일부 실시예들에서, A1은 선택적으로 치환된 6-10원자 헤테로시클릴; 하나 이상의 C1-4 알킬, C3-7 카르보시클릴, 할로, 하이드록시, 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 5원자 헤테로시클릴; 선택적으로 치환된 5원자, 8원자, 또는 9원자 헤테로아릴; 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 일부 실시예들에서, A1은 하나 이상의 C1-4 알킬, C3-7 카르보시클릴, 할로, 하이드록시, 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 5원자 헤테로시클릴 및 선택적으로 치환된 5원자 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 일부 실시예들에서, A1은 선택적으로 치환된 5원자 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물들의 일부 실시예들은 화학식 I-p의 구조를 가지는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
[화학식 I-p]
Figure pct00082
일부 실시예들은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 II]
Figure pct00083
여기에서 P2는, 칼페인 9에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Gly190, Phe233, Gly253, His254, 및 Ala255로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 9 P2 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성(non-polar) 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 갖는 선택적으로 치환된 고리 부분이고;
L1은 탄소, 산소, 질소, 수소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 25개의 원자로 이루어진 결합 또는 부분이고;
P3은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Gly189, Gly190, Ser191, Thr236, 및 Gly253으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 9 P3 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L1에 의해 위치되는 선택적으로 치환된 고리 부분이고;
R10은 옥소(oxo)이고, 칼페인 9에 화합물 결합시, R10이 칼페인 9 Gly190 아미드와 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 P2에 의해 위치되고;
R11은 질소이고, 칼페인 9에 화합물 결합시, R11이 칼페인 9 Gly253 카르보닐과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소들에 의해 위치되고;
L2는 탄소, 산소, 질소, 수소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 25개의 원자로 이루어진 결합 또는 부분이고;
P1은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Gly95, Lys188, Gly189, 및 Ser242로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 9 P1 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치되는 부분이고;
R9는, 칼페인 9에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln91, Cys97, 및 His254로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 9 부분과 5Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소에 의해 위치되는 부분이고; 그리고
R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R9는 -(C=R12)(C=R13)NR2R3이고;
R12는 옥소이고, 칼페인 9에 화합물 결합시, R12가 칼페인 9 His254 이미다졸(imidazole)과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 위치되고;
R13은 옥소이고, 칼페인 9에 화합물 결합시, R13이 Gln91 측쇄 카르복스아미드(side chain carboxamide) 및 Cys97 백본 아미드(backbone amide)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 9 부분과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 위치되고; 그리고
R2 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴(C1-C6)알킬, 및 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R12는, 칼페인 9에 화합물 결합시, 칼페인 9 His254 이미다졸과 2.6 내지 3.2Å 이내에 있도록 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R12는, 칼페인 9에 화합물 결합시, 칼페인 9 His254 이미다졸과 2.6 내지 3.0Å 이내에 있도록 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R13은, 칼페인 9에 화합물 결합시, Gln91 측쇄 카르복스아미드 및 Cys97 백본 아미드 모두를 포함하는 칼페인 9 부분들과 2.6 내지 3.5Å 이내에 있도록 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R13은, 칼페인 9에 화합물 결합시, Gln91 측쇄 카르복스아미드 및 Cys97 백본 아미드 모두를 포함하는 칼페인 9 부분들과 2.6 내지 3.2Å 이내에 있도록 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R9는, 칼페인 9에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln91, Cys97, 및 His254로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 9 부분과 3.6Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소에 의해 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R9는, 칼페인 9에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln91 측쇄 카르복스아미드 및 Cys97 백본 아미드 모두를 포함하는 칼페인 9 부분들과 2.6 내지 3.6Å 이내에 있도록 결합된 탄소에 의해 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R9는, 칼페인 9에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln91 측쇄 카르복스아미드 및 Cys97 백본 아미드 모두를 포함하는 칼페인 9 부분들과 2.9 내지 3.2Å 이내에 있도록 결합된 탄소에 의해 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R9의 탄소 원자는 그 부착점(point of attachment)에서 Cys97과 공유 결합을 형성한다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 공유 결합 길이는 1.7 내지 1.9Å 사이에 있다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P2는 선택적으로 치환된 5원자 헤테로아릴이다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R11은, 칼페인 9에 화합물 결합시, 칼페인 9 Gly253 카르보닐과 3.6Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소들에 의해 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P2는, 칼페인 1에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Gly208, Ser251, Gly271, His272, 및 Ala273으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 1 P2 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고;
P3은, 칼페인 1에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Gly207, Gly208, Ser209, Ile254, 및 Gly271로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 1 P3 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L1에 의해 위치되고;
R10은, 칼페인 1에 화합물 결합시, R10이 칼페인 1 Gly208 아미드와 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 P2에 의해 위치되고;
R11은, 칼페인 1에 화합물 결합시, R11이 칼페인 1 Gly271 카르보닐과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소들에 의해 위치되고;
P1은, 칼페인 1에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Gly113, Ser206, Gly207, 및 Met260으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 1 P1 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치되고; 그리고
R9는, 칼페인 1에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln109, Cys115, 및 His272로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 1 부분과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소에 의해 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서:
P2는, 칼페인 2에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Gly198, Ser241, Gly261, His262, 및 Ala263으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 2 P2 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고;
P3은, 칼페인 2에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Gly197, Gly198, Ala199, Ile244, 및 Gly261로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 2 P3 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L1에 의해 위치되고;
R10은, 칼페인 2에 화합물 결합시, R10이 칼페인 2 Gly198 아미드와 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 P2에 의해 위치되고;
R11은, 칼페인 2에 화합물 결합시, R11이 칼페인 2 Gly261 카르보닐과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소들에 의해 위치되고;
P1은, 칼페인 2에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Gly103, Ser196, Gly197, 및 Ser250으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 2 P1 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치되고; 그리고
R9는, 칼페인 2에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln99, Cys105, 및 His262로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 2 부분과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소에 의해 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P2는, 칼페인 9에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Gly190 카르보닐 산소와 2.6 내지 3.6Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가진다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P2는, 칼페인 9에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Gly190 카르보닐 산소와 2.9 내지 3.3Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가진다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P2는, 칼페인 9에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Phe233의 탄소 원자와 2.8 내지 4.8Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가진다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P2는, 칼페인 9에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Phe233의 탄소 원자와 2.9 내지 3.3Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가진다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P2는, 칼페인 9에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Gly253 카르보닐 산소와 2.6 내지 3.7Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가진다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P2는, 칼페인 9에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Gly253 카르보닐 산소와 2.9 내지 3.3Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가진다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P2는, 칼페인 9에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Ala255 질소와 2.9 내지 4.8Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가진다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P2는, 칼페인 9에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Ala255 질소와 3.2 내지 4.0Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가진다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P3은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Gly189 C-알파와 3.1 내지 4.3Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가진다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P3은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Gly189 C-알파와 3.2 내지 4.0Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가진다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P3은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Gly190 카르보닐 산소와 3.0 내지 4.3Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가진다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P3은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Gly190 카르보닐 산소와 3.2 내지 4.0Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가진다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P3은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Ser191 질소와 3.2 내지 4.8Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가진다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P3은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Ser191 질소와 3.2 내지 4.0Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가진다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R10은, 칼페인 9에 화합물 결합시, 칼페인 9 Gly190 아미드와 2.6 내지 3.5Å 이내에 있도록 P2에 의해 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R10은, 칼페인 9에 화합물 결합시, 칼페인 9 Gly190 아미드와 2.9 내지 3.3Å 이내에 있도록 P2에 의해 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R11은, 칼페인 9에 화합물 결합시, 칼페인 9 Gly253 카르보닐과 2.6 내지 3.6Å 이내에 있도록 결합되는 탄소들에 의해 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R11은, 칼페인 9에 화합물 결합시, 칼페인 9 Gly253 카르보닐과 2.9 내지 3.3Å 이내에 있도록 결합되는 탄소들에 의해 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P1은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Gly95 카르보닐 산소와 3.2 내지 4.4Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P1은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Gly95 카르보닐 산소와 3.2 내지 4.0Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P1은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Lys188 카르보닐 탄소와 3.2 내지 4.7Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P1은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Lys188 카르보닐 탄소와 2.6 내지 4.0Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P1은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Gly189 C-알파와 3.0 내지 4.1Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P1은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Gly189 C-알파와 3.2 내지 4.0Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치된다.
일부 실시예들은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 II]
Figure pct00084
여기에서 P2는, 칼페인 1에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Gly208, Ser251, Gly271, His272, 및 Ala273으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 1 P2 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 갖는 선택적으로 치환된 고리 부분이고;
L1은 탄소, 산소, 질소, 수소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 25개의 원자로 이루어진 결합 또는 부분이고;
P3은, 칼페인 1에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Gly207, Gly208, Ser209, Ile254, 및 Gly271로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 1 P3 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L1에 의해 위치되는 선택적으로 치환된 고리 부분이고;
R10은 옥소이고, 칼페인 1에 화합물 결합시, R10이 칼페인 1 Gly208 아미드와 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 P2에 의해 위치되고;
R11은 질소이고, 칼페인 1에 화합물 결합시, R11이 칼페인 1 Gly271 카르보닐과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소들에 의해 위치되고;
L2는 탄소, 산소, 질소, 수소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 25개의 원자로 이루어진 결합 또는 부분이고;
P1은, 칼페인 1에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Gly113, Ser206, Gly207, 및 Met260으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 1 P1 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치되는 부분이고;
R9는, 칼페인 1에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln109, Cys115, 및 His272로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 1 부분과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소에 의해 위치되는 부분이고; 그리고 R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R9는 -(C=R12)(C=R13)NR2R3이고;
R12는 옥소이고, 칼페인 1에 화합물 결합시, R12가 칼페인 1 His272 이미다졸과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 위치되고;
R13은 옥소이고, 칼페인 1에 화합물 결합시, R13이 Gln109 측쇄 카르복스아미드 및 Cys115 백본 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 1 부분과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 위치되고; 그리고
R2 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴(C1-C6)알킬, 및 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R9는, 칼페인 1에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln109, Cys115, 및 His272로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 1 부분과 3.5Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소에 의해 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R9의 탄소 원자는 그 부착점에서 Cys115와 공유 결합을 형성한다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 공유 결합 길이는 1.7 내지 1.9Å 사이에 있다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P2는 선택적으로 치환된 5원자 헤테로아릴이다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R11은, 칼페인 1에 화합물 결합시, 칼페인 1 Gly271 카르보닐과 3.5Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소들에 의해 위치된다.
일부 실시예들은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 II]
Figure pct00085
여기에서 P2는, 칼페인 2에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Gly198, Ser241, Gly261, His262, 및 Ala263으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 2 P2 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 갖는 선택적으로 치환된 고리 부분이고;
L1은 탄소, 산소, 질소, 수소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 25개의 원자로 이루어진 결합 또는 부분이고;
P3은, 칼페인 2에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Gly197, Gly198, Ala199, Ile244, 및 Gly261로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 2 P3 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L1에 의해 위치되는 선택적으로 치환된 고리 부분이고;
R10은 옥소이고, 칼페인 2에 화합물 결합시, R10이 칼페인 2 Gly198 아미드와 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 P2에 의해 위치되고;
R11은 질소이고, 칼페인 2에 화합물 결합시, R11이 칼페인 2 Gly261 카르보닐과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소들에 의해 위치되고;
L2는 탄소, 산소, 질소, 수소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 25개의 원자로 이루어진 결합 또는 부분이고;
P1은, 칼페인 2에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Gly103, Ser196, Gly197, 및 Ser250으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 2 P1 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치되는 부분이고;
R9는, 칼페인 2에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln99, Cys105, 및 His262로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 2 부분과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소에 의해 위치되는 부분이고; 그리고 R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R9는 -(C=R12)(C=R13)NR2R3이고;
R12는 옥소이고, 칼페인 2에 화합물 결합시, R12가 칼페인 2 His262 이미다졸과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 위치되고;
R13은 옥소이고, 칼페인 2에 화합물 결합시, R13이 Gln99 측쇄 카르복스아미드 및 Cys105 백본 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 2 부분과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 위치되고; 그리고
R2 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴(C1-C6)알킬, 및 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R9는, 칼페인 2에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln99, Cys105, 및 His262로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 2 부분과 3.5Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소에 의해 위치된다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R9의 탄소 원자는 그 부착점에서 Cys195와 공유 결합을 형성한다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 공유 결합 길이는 1.7 내지 1.9Å 사이에 있다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 P2는 선택적으로 치환된 5원자 헤테로아릴이다.
화학식 II의 화합물들의 일부 실시예들이 포함하는 화합물에서 R11은, 칼페인 2에 화합물 결합시, 칼페인 2 Gly261 카르보닐과 3.5Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소들에 의해 위치된다.
일부 실시예들은, 본 명세서에 개시된 바와 같이, 화합물들 1 내지 90, 화합물들 92 내지 94, 화합물 195, 화합물들 197 내지 235, 화합물들 238 내지 273, 화합물들 276 내지 281, 화합물들 283 내지 299, 화합물들 303 내지 309, 화합물들 313 내지 363, 화합물 365, 화합물들 367 내지 410, 화합물들 413 내지 424, 화합물들 428 내지 445, 화합물들 447 내지 448, 화합물들 454 내지 532, 화합물 540, 화합물들 546 내지 588, 화합물들 591 내지 605, 화합물들 607 내지 611, 화합물들 613 내지 630, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
일부 실시예들은, 본 명세서에 개시된 바와 같이, 화합물들 91, 196, 274, 282, 310 내지 312, 364, 366, 411, 536, 541, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
일부 실시예들은 다음들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
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다양한 실시예들은 상기 화합물들의 S-거울상 이성질체(S-enantiomer), R-거울상 이성질체(R-enantiomer), 또는 라세미체(racemate)를 포함한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 용도에 적합하고 본 명세서에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있는 추가 화합물들을 표 1에 나타낸다.
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본 명세서에 개시된 화합물들이 적어도 하나의 비대칭 중심(chiral center)을 갖는 경우, 이들은 라세미체들(racemates)을 비롯하여 개개의 거울상 이성질체들(enantiomers) 및 부분입체 이성질체들(diastereomers) 또는 그러한 이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 개별 이성질체들의 분리 또는 선택적 합성은 통상의 기술자에게 잘 알려진 다양한 방법들 적용하여 달성된다. 달리 지시되지 않는 한, 상기 이성질체들 모두 및 이들의 혼합물들은 본 명세서에 개시된 화합물들의 범위에 포함된다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물들은 하나 이상의 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 이러한 형태들 모두는 임의의 다형성(polymorphic) 형태를 비롯하여 본 명세서에 개시된 화합물들의 범위에 포함된다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물들의 일부는 물 (즉, 수화물(hydrates)) 또는 일반적인 유기 용매를 갖는 용매화물(solvates)을 형성할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 상기 용매화물은 본 명세서에 개시된 화합물들의 범위에 포함된다.
통상의 기술자라면 본 명세서에 개시된 일부 구조들이 다른 화학적 구조들에 의해, 심지어 동적(kinetically)인 경우라 하더라도, 잘 나타낼 수 있는 화합물들의 공명 형태들 또는 호변 이성체들(tautomers)일 수 있음을 인식할 것이다. 통상의 기술자는 그런 구조들이 화합물(들)의 표본의 매우 작은 부분만을 나타낼 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 공명 형태들 또는 호변 이성체들이 본 명세서 내에 나타나지 않더라도, 그러한 화합물들은 도시된 구조들의 범주 내에서 고려된다.
동위 원소 표지 화합물(Isotopically-Labeled Compounds)
개시된 화합물들에 동위 원소들(isotopes)이 존재할 수 있다. 화합물 구조에 나타나는 각각의 화학 원소는 그 원소의 임의의 동위 원소를 포함할 수 있다. 동위 원소들은 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 2H, 3H, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 및 99mTc를 비롯하여, 탄소, 염소, 불소, 수소, 요오드, 질소, 산소, 인, 황, 및 테크네튬의 동위 원소들일 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자가 화합물에 존재하는 것으로 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (중수소)를 비롯한, 그러나 이에 한정되지 않는, 임의의 수소 동위 원소일 수 있다. 따라서, 문맥상 명백히 다르게 지시되지 않는 한, 본 명세서의 화합물은 모든 잠재적인 동위 원소 형태들을 포함한다. 실시예들에서 동위 원소 표지 화합물들은 약물 및 기질 조직 분포 및 표적 점유 분석에 유용하다. 예를 들어, 동위 원소 표지 화합물들은 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT: single photon emission computed tomography) 및 양전자 방출 단층촬영(PET: positron emission tomography)에서 특히 유용하다.
정의
다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적, 과학적 용어들은 해당 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허들, 출원들, 공개된 출원들, 기타 공개들은 그 전체가 참조로서 통합된다. 어떤 용어에 대하여 정의들이 여러 개 있는 경우, 별도로 명시하지 않는 한, 이하의 정의가 우선한다.
"전구 약물(prodrug)"은 생체 내에서 모(parent) 약물로 전환되는 약물을 지칭한다. 전구 약물은 어떤 경우 모 약물보다 투여하기가 더 쉽기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 모 약물은 그렇지 않은데, 전구 약물은 구강 투여에 의해 생체 이용률이 높을 수 있다. 또한, 전구 약물은 모 약물보다 제약 조성물에 대한 용해도가 좋을 수 있다. 예로, 전구 약물은 세포막을 통한 전달을 촉진시키는 에스테르(ester)로서 투여되는 화합물일 수 있으며, 수용성(water solubility)이 이동에는 불리하지만 일단 세포 내에서 수용성이 이로운 활성 개체인 카복실산으로 대사적으로 가수분해된다. 다른 예로, 전구 약물은 대사되어 활성 부분(activa moiety)을 드러내는 산기(acid group)에 결합된 짧은 펩타이드(short peptide)(폴리아미노산)일 수 있다. 적절한 전구 약물 유도체들의 선택 및 제조에 대한 통상적인 절차는 예를 들어 Design of Prodrugs(H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 참고로서 통합된다.
"전구 약물 에스테르(pro-drug ester)"는 생리학적 조건 하에서 가수분해되는 에스테르 형성기들 중 일부를 첨가하여 형성된 화합물들의 유도체를 지칭한다. 전구 약물 에스테르기들의 예들은 피롤로옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸 외에, (5-R-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기를 포함한다. 전구 약물 에스테르기 다른 예들은 T. Higuchi 및 V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, A.C.S. 심포지엄 시리즈, American Chemical Society (1975); E.B. Roche 편찬, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987)(카르복실기를 함유하는 화합물들에 대한 전구 약물로서 유용한 에스테르의 예들을 제공함)에서 볼 수 있다. 이들 참고 문헌들은 본 명세서에 참고로서 통합된다.
본 명세서에 개시된 화합물들의 "대사물질(metabolites)"은 그 화합물들의 생물학적 환경으로 도입될 때 생성되는 활성 종들(active species)을 포함한다.
"용매화물(solvate)"은 용매 및 화합물, 대사물질, 또는 그의 염 간의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 지칭한다. 적합한 용매화물은 수화물을 비롯한 약학 적으로 허용 가능한 용매화물이다.
"약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염들을 지칭하며, 이들은 생물학적이지 않거나 또는 그렇지 않으면 제약상 사용하기에 바람직하지 않다. 많은 경우, 본 명세서의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기를 형성할 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 계피산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 들 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기염기 및 유기염기로 형성 될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기염기는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등이고, 특히 바람직하게는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염들이다. 염이 유도 될 수 있는 유기염기는 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민들, 자연 발생 치환 아민을 포함하는 치환된 아민들, 환형 아민들, 염기성 이온 교환 수지들 등이고, 구체적으로는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민이다. 1987년 9월 11일자로 공개된 Johnston 등의 WO 87/05297 (본 명세서에 참고로 통합)에 기재된 바와 같이 수많은 염들이 해당 기술분야에 잘 알려져 있다.
본 명세서에서, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb" 또는 "Ca-b"는 특정 기(group)의 탄소 원자들의 수를 지칭한다. 즉, 상기의 기는 "a"에서 "b"까지의 탄소 원자들을 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, " C1 내지 C4 알킬"기 또는 " C1-4 알킬"기는 1개 내지 4개의 탄소들을 갖는 모든 알킬기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐(halogen)" 또는 "할로(halo)"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드와 같은 주기율표 제7열의 방사-안정(radio-stable) 원자들 중 임의의 하나를 의미하고, 이들 중 불소 및 염소가 선호된다.
본 명세서에서 사용된 "알킬(alkyl)"은 완전히 포화된 (즉, 이중 또는 삼중 결합을 포함하지 않는) 직쇄(straight) 또는 분지쇄(branched) 탄화수소 사슬을 의미한다. 알킬기는 1개 내지 20개의 탄소 원자들을 가질 수 있다(본 명세서에서, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위의 각 정수를 의미하며, 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자들"은 알킬기가 탄소 원자 1개, 탄소 원자 2개, 탄소 원자 3개 등 및 탄소 원자 20개까지를 포함하여 이루어지는 것을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 특정되지 않은 용어 "알킬"의 존재 또한 포함한다). 또한, 알킬기는 1 내지 9개의 탄소 원자들을 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 또한, 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자들을 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬기는 "C1-4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 표시될 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자들이 있음을 나타내며, 즉 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬기들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "할로알킬(haloalkyl)"은 하나 이상의 수소를 할로겐으로 치환하여 사슬 내에 1 내지 12개의 탄소 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 할로알킬기들의 예로는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CF2CF3 및 통상의 기술자의 관점에서 그리고 본 명세서에 제공된 내용에 비추어 위 예들과 균등하다고 간주되는 그 밖의 기들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "알콕시(alkoxy)"는 위에서 정의된 바와 같이 R이 알킬인 화학식 -OR을 의미한다. 예를 들어 “C1-9 알콕시”이며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, 2급(sec)-부톡시, 3급(tert)-부톡시 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)"은 화학식
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을 의미하여, 여기에서 n은 1보다 큰 정수이고 R은 수소 또는 알킬이다. 반복 단위들의 수 "n"은 원자들(members)의 수를 지칭하여 나타낼 수 있다. 따라서, 예를 들어, "2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜"은 n이 2 내지 5 중에서 선택된 정수임을 나타낸다. 일부 실시예들에서, R은 메톡시, 에톡시, n n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, 및 3급-부톡시로부터 선택된다.
본 명세서에 사용된 "헤테로알킬(heteroalkyl)"은 사슬의 백본(backbone) 내에 질소, 산소 및 황을 비롯한(그러나 이에 한정되지 않는) 하나 이상의 헤테로 원자, 즉 탄소가 아닌 원소를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 의미한다. 헤테로알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자들을 가질 수 있지만, 본 정의는 수치 범위가 특정되지 않은 "헤테로알킬"이라는 용어의 존재 또한 포함한다. 또한, 헤테로알킬기는 1 내지 9개의 탄소 원자들을 갖는 중간 크기의 헤테로알킬일 수 있다. 또한, 헤테로알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자들을 갖는 저급 헤테로알킬일 수 있다. 다양한 실시예들에서, 헤테로알킬은 1 내지 4개의 헤테로 원자들, 1 내지 3개의 헤테로 원자들, 1 또는 2개의 헤테로 원자들, 또는 1개의 헤테로 원자를 가질 수 있다. 화합물의 헤테로알킬기는 "C1-4 헤테로알킬" 또는 유사한 명칭으로 표시될 수 있다. 헤테로알킬기는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 헤테로알킬"은 헤테로알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자들이 있고 추가적으로 사슬의 백본에 하나 이상의 헤테로 원자가 있음을 나타낸다.
"방향족(aromatic)"이란 용어는 공액 π 전자계를 갖는 고리 또는 고리 계를 지칭하며, 카르보시클릭 방향족(예: 페닐) 및 헤테로시클릭 방향족(예: 피리딘) 기들을 모두 포함한다. 이 용어는 전체 고리 계가 방향족인 단고리 또는 융합-고리 폴리시클릭(즉, 인접한 쌍의 원자들을 공유하는 고리들) 기를 포함한다.
본 명세서에 사용된 "아릴(aryl)"은 고리 백본 내에 탄소만을 함유하는 방향족 고리 또는 고리 계 (즉, 2개의 인접한 탄소 원자들을 공유하는 2개 이상의 융합 된 고리들)을 지칭한다. 아릴이 고리 계일 때, 계(system) 내의 모든 고리들은 방향족이다. 아릴기는 6 내지 18개의 탄소 원자들을 가질 수 있지만, 본 정의는 수치 범위가 특정되지 않은 용어 "아릴"의 존재 또한 포함한다. 일부 실시예들에서, 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자들을 갖는다. 아릴기는 "C6-10 아릴", "C6 또는 C10 아릴" 또는 유사한 표시로 명명될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 아줄레닐, 및 안트라세닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "아릴옥시(aryloxy)" 및 "아릴티오(arylthio)"는 위에서 정의된 바와 같이 R이 아릴인 RO- 및 RS-를 의미한다. 예를 들어, "C6-10 아릴옥시" 또는 "C6-10 아릴티오" 등이며, 페닐옥시를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"아랄킬(aralkyl)" 또는 "아릴알킬(arylalkyl)"은 알킬렌(alkylene)기를 통해 치환기로서 연결된 아릴기이다. 예를 들어, "C7-14 아랄킬" 등이며, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 및 나프틸알킬을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부의 경우, 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1-4 알킬렌기)이다.
본 명세서에 사용된 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 사슬의 백본 내에 질소, 산소 및 황을 비롯한(그러나 이에 한정되지 않는) 하나 이상의 헤테로 원자, 즉 탄소가 아닌 원소를 포함하는 방향족 고리 또는 고리 계(즉, 2개의 인접한 원자들을 공유하는 2개 이상의 융합된 고리들)를 의미한다. 헤테로아릴이 고리 계일 때, 계 내의 모든 고리들은 방향족이다. 헤테로아릴기는 5 내지 18개의 고리 원자들(즉, 탄소 원자들 및 헤테로원자들을 비롯하여, 고리 백본을 구성하는 원자들의 수)을 가질 수 있지만, 본 정의는 수치 범위가 특정되지 않은 "헤테로아릴"이라는 용어의 존재 또한 포함한다. 일부 실시예들에서, 헤테로아릴기는 5 내지 18개의 고리 원자들 내지 5 내지 7개의 고리 원자들을 가진다. 헤테로아릴기는 "5-7원자 헤테로아릴", "5-10원자 헤테로아릴", 또는 유사한 명칭으로 표시될 수 있다. 다양한 실시예들에서, 헤테로아릴은 1 내지 4개의 헤테로 원자들, 1 내지 3개의 헤테로 원자들, 1 내지 2개의 헤테로 원자들, 또는 1개의 헤테로 원자를 포함한다. 예를 들어, 다양한 실시예들에서, 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자들, 1 내지 3개의 질소 원자들, 1 내지 2개의 질소 원자들, 2개의 질소 원자들과 1개의 황 또는 산소 원자, 1개의 질소 원자와 1개의 황 또는 산소 원자, 또는 1개의 황 또는 산소 원자이다. 헤테로아릴 고리들의 예로는 푸릴, 티에닐, 프탈라지닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다 졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴닐릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 및 벤조티에닐이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
"헤테로아랄킬(heteroaralkyl)" 또는 "헤테로아릴알킬(heteroarylalkyl)"은 치환체로서 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로아릴기이다. 예들로는 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이소옥사졸릴알킬, 및 이미다졸릴알킬이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 일부의 경우, 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1-4 알킬렌기)이다.
본 명세서에 사용된 "카르보시클릴(carbocyclyl)"은 고리 계 백본에 탄소 원자들만을 포함하는 비-방향족 시클릭 고리 또는 고리 계를 의미한다. 카르보시클릴이 고리 계일 때, 2개 이상의 고리들이 융합되거나, 가교 결합되거나 또는 스피로(spiro)-연결된 방식으로 함께 결합될 수 있다. 카르보시클릴은 고리 계에서 하나 이상의 고리들이 방향족이 아닌 경우 임의의 포화도를 가질 수 있다. 따라서, 카르보시클릴은 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 시클로알키닐을 포함한다. 카르보시클릴 기는 3 내지 20개의 탄소 원자들을 가질 수 있지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 "카르보시클릴"이라는 용어의 존재 또한 포함한다. 카르보시클릴기는 또한 3 내지 10개의 탄소 원자들을 갖는 중형 카르보시클릴일 수 있다. 카르보시클릴기는 또한 3 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는 카르보시클릴일 수 있다. 카르보시클릴기는 "C3-6 카르보시클릴" 또는 유사한 명칭으로 표시될 수 있다. 카르보시클릴 고리의 예들로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,3-디하이드로-인덴, 비스클로[2.2.2]옥타닐, 아다만틸, 및 스피로[4.4]노나닐이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
"(카르보시클릴)알킬((carbocyclyl)alkyl)"은 치환기로서, "C4-10 (카르보시클릴)알킬" 등과 같은 알킬렌기를 통해 결합된 카르보시클릴기이고, 이에 한정되는 것은 아니지만, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필부틸, 시클로부틸에틸, 시클로프로필이소프로필, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헵틸메틸 등을 포함한다. 몇몇 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
본 명세서에 사용된 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 완전 포화된 카르보시클릴 고리 또는 고리 계를 의미한다. 예들로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이 포함된다.
본 명세서에 사용된 "시클로알케닐(cycloalkenyl)"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 카르보시클릴 고리 또는 고리 계를 의미하며, 고리 계에서 고리는 방향족이다. 예는 시클로헥세닐이다.
본 명세서에 사용된 "헤테로시클릴(heterocyclyl)"은 고리 백본에 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비-방향족 시클릭 고리 또는 고리 계를 의미한다. 헤테로시클릴들은 융합, 가교 결합 또는 스피로-연결 방식으로 함께 결합될 수 있다. 헤테로시클릴은 고리 계에서 하나 이상의 고리가 방향족이 아닌 경우 임의의 포화도를 가질 수 있다. 헤테로 원자는 고리 계에서 비-방향족 또는 방향족 고리 중 어느 하나에 존재할 수 있다. 헤테로시클릴기는 3 내지 20개의 고리 원자들(즉, 탄소 원자들 및 헤테로 원자들을 포함하여 고리 골격을 구성하는 원자들의 수)을 가질 수 있지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 "헤테로시클릴"이라는 용어의 존재 또한 포함한다. 헤테로시클릴기는 또한 3 내지 10개의 고리 원자들을 갖는 중형 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로시클릴기는 또한 3 내지 6개의 고리 원자들을 갖는 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로시클릴기는 "3-6원자 헤테로시클릴" 또는 유사한 명칭으로 표시될 수 있다.
다양한 실시예들에서, 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 헤테로 원자들, 1 내지 3개의 헤테로 원자들, 1 내지 2개의 헤테로 원자들, 또는 1개의 헤테로 원자를 함유한다. 예를 들어, 다양한 실시예들에서, 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 질소 원자들, 1 내지 3개의 질소 원자들, 1 내지 2개의 질소 원자들, 2개의 질소 원자와 1개의 황 또는 산소 원자, 1개의 질소 원자와 1개의 황 또는 산소 원자, 또는 1개의 황 또는 산소 원자를 함유한다. 바람직한 6원자 모노시클릭 헤테로시클릴에서, 헤테로 원자는 1개 내지 3개의 O, N 또는 S로부터 선택되고, 바람직한 5원자 모노시클릭 헤테로시클릴에서 헤테로 원자는 O, N 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자들로부터 선택된다. 헤테로시클릴 링의 예들로 아제피닐, 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥시라닐, 옥세파닐, 티에파닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피오지닐, 디옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피롤리디오닐, 4-피페리도닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,3-디옥시닐, 1,3-디오사닐, 1,4-디옥시닐, 1,4-디오사닐, 1,3-옥사티아닐, 1,4-옥사티닐, 1,4-옥사티아닐, 2H-1,2-옥사지닐, 트리옥사닐, 헥사하이드로-1,3-5-트리아지닐, 1,3-디옥소닐, 1,3-디옥소라닐, 1,3-디티오닐, 1,3-디티오라닐, 이소사졸리닐, 이소사조리딜닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 1,3-옥사티오라닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로-1,4-티아지닐, 티아모르폴리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸리디닐, 및 테트라하이드로퀴놀린을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"(헤테로시클릴)알킬((heterocyclyl)alkyl)"은 알킬렌 그룹을 통해 치환기로서 연결된 헤테로시클릴기이다. 예들로는 이미다졸리닐메틸 및 인돌리닐에틸이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 "아실(acyl)"은 -C(=O)R을 의미하고, 여기서 R은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴을 의미한다. 비-제한적인 예들로 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일, 및 아크릴을 포함한다.
"O-카르복시(O-carboxy)"기는 "-OC(=O)R"기를 의미하고, 여기서 R은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 선택된다.
"C-카르복시(C-carboxy)"기는 "-C(=O)OR"기를 의미하고, 여기서 R은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 선택된다. 비-제한적 예는 카르복실(즉, -C(=O)OH)을 포함한다.
"시아노(cyano)"기는 "-CN"기를 의미한다.
"시아나토(cyanato)"기는 "-OCN"기를 지칭한다.
"이소시아나토(isocyanato)"기는 "-NCO"기를 지칭한다.
"티오시아나토(thiocyanato)"기는 "-SCN"기를 의미한다.
"이소티오시아나토(isothiocyanato)"기는 "-NCS"기를 지칭한다.
"설피닐(sulfinyl)"기는 "-S(=O)R"기를 의미하고, 여기서 R은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 선택된다.
"설포닐(sulfonyl)"기는 "-SO2R"기를 의미하고, 여기서 R은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 선택된다.
"S-술폰아미도(S-sulfonamido)"기는 "-SO2NRARB"기를 의미하고, 여기서 RA와 RB는 각각 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-술폰아미도(N-sulfonamido)"기는 "-N(RA)SO2RB"기를 의미하고, 여기서 RA와 RB는 각각 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"O-카르바밀(O-carbamyl)"기는 "-OC(=O)NRARB"기를 의미하고, 여기서 RA와 RB는 각각 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-카르바밀(N-carbamyl)"기는 "-N(RA)OC(=O)RB"기를 의미하고, 여기서 RA와 RB는 각각 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"O-티오카르바밀(O-thiocarbamyl)"기는 "-OC(=S)NRARB"기를 의미하고, 여기서 RA와 RB는 각각 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-티오카르바밀(N-thiocarbamyl)"기는 "-N(RA)OC(=S)RB"기를 의미하고, 여기서 RA와 RB는 각각 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"C-아미도(C-amido)"기는 "-C(=O)NRARB"기를 의미하고, 여기서 RA와 RB는 각각 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-아미도(N-amido)"기는 "-N(RA)C(=O)RB"기를 의미하고, 여기서 RA와 RB는 각각 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"아미노(amino)"기는 "-NRARB"기를 의미하고, 여기서 RA와 RB는 각각 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"아미노알킬(aminoalkyl)"기는 알킬렌기를 통해 연결된 아미노기를 지칭한다.
"알콕시알킬(alkoxyalkyl)"기는 "C2-8 알콕시알킬" 등과 같은 알킬렌기를 통해 연결된 알콕시기를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 "천연 아미노산 측쇄(natural amino acid side chain)"는 자연적 발생 아미노산의 측쇄 치환체를 나타낸다. 자연적 발생 아미노산은 α-탄소에 부착된 치환체를 갖는다. 자연적 발생 아미노산에는 아르기닌, 라이신, 아스파라긴산, 글루타민산, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 메티오닌, 트립토판, 알라닌, 이소류신, 류신, 페닐알라닌, 발린, 프롤린, 및 글리신이 포함된다.
본 명세서에 사용된 "비-천연 아미노산 측쇄(non-natural amino acid side chain)"는 비-자연적 발생 아미노산의 측쇄 치환체를 나타낸다. 비-천연 아미노산에는 β-아미노산 (β3 및 β2), 호모-아미노산, 프롤린 및 피루브산 유도체, 3-치환 된 알라닌 유도체, 글리신 유도체, 링-치환 페닐알라닌 및 티로신 유도체, 선형 코어 아미노산 및 N-메틸 아미노산이 포함된다. 예시적인 비-천연 아미노산은 "비-천연 아미노산 및 유도체"에 속하는 Sigma-Aldridge에서 입수할 수 있다. 또한, Travis S. Young 및 Peter G. Schultz, "Beyond the Canonical 20 Amino Acids: Expanding the Genetic Lexicon" J. Biol. Chem. 2010 285: 11039-11044를 참조하면 된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 치환기(substituted group)는 다른 원자 또는 기에 대하여 하나 이상의 수소 원자들이 교환된 치환되지 않은 모 기(parent group)으로부터 유도된다. 달리 지시되지 않는 한, 기가 "치환된" 것으로 간주되는 경우, 이는 기가 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), C3-C7-카르보시클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 5-10원자 헤테로시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 5-10원자 헤테로시클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 5-10원자 헤테로아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 5-10원자 헤테로아릴(C1-C6)알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬(즉, 에테르), 아릴옥시, 설프하이릴(머캅토), 할로(C1-C6)알킬(예: -CF3), 할로(C1-C6)알콕시(예: -OCF3),C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 니트로, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 아실, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 술피닐, 술포, 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들로 치환됨을 의미한다
일부 실시예들에서, 치환기(들)는 C1-C4 알킬, 아미노, 하이드록시, 및 할로겐으로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체(들)로 치환된다.
라디칼 명명 규칙은 문맥에 따라 모노-라디칼 또는 디-라디칼을 포함할 수 있다. 예를 들어, 치환체가 분자의 나머지에 대한 2개의 부착점들을 필요로 하는 경우, 치환체는 디-라디칼인 것으로 이해된다. 예를 들어, 2개의 부착점들을 필요로 하는 알킬로 확인된 치환기는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 등과 같은 디-라디칼들을 포함한다. 다른 라디칼 명명 규칙은 라디칼이 "알킬렌" 또는 "알케닐렌"과 같은 디-라디칼임을 분명히 나타낸다.
2개의 R-기들이 "그들이 결합된 원자와 함께" 고리(예를 들어, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리)를 형성한다고 할 때, 이는 원자의 집합 단위 및 2개의 R-기들이 언급된 고리임을 의미한다. 고리는 각각의 R-기의 정의에 의해 달리 제한되지 않는다. 예를 들어 다음 하위 구조가 있는 경우:
Figure pct00361
그리고 R1 및 R2가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로 정의되거나, 또는 R1 및 R2가 그들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴을 형성할 때, 이는 R1 및 R2가 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있음을 의미한다. 또는 하부 구조는 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00362
이때, 고리 A는 도시된 질소를 함유하는 헤테로시클릴 고리이다.
유사하게, 두 개의 "인접한" R-기들이 "결합된 원자와 함께" 고리를 형성하는 경우, 이는 원자, 중개 결합(intervening bonds) 및 두 개의 R-기들의 집합 단위가 언급된 고리임을 의미한다. 예를 들어, 다음의 하위 구조가 있는 경우:
Figure pct00363
그리고 R1 및 R2가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로 정의되거나, 또는 R1 및 R2가 그들이 부착된 원자들과 함께 아릴 또는 카르보시클릴을 형성할 때, 이는 R1 및 R2가 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있음을 의미한다. 또는 하부 구조는 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00364
이때, 고리 A는 도시된 이중 결합을 함유하는 카르보시클릴이다.
치환체가 디-라디칼인 것으로 묘사되는 경우(즉, 분자의 나머지 부분에 2개의 부착점들을 가짐), 다르게 지시되지 않는 한, 치환체는 임의의 방향 배열로 부착 될 수 있다. 따라서, 예를 들어, -AE- 또는
Figure pct00365
로 나타낸 치환체는 A가 분자의 가장 좌측 부착점에 부착되도록 배향된 치환체뿐만 아니라 A가 분자의 가장 우측 부착점에 부착되는 경우도 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 하부 구조
Figure pct00366
는 A8 원자가 고리 또는 고리 계 A1 내의 임의의 고리 원자 위치에 있을 수 있음을 의미한다. 하부 구조
Figure pct00367
는 A8 원자가 *에 의해 표시된 부착점에 바로 인접한(즉, 알파) 고리 원자 위치에 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 화학 기(chemical group)의 "등배체(isosteres)"는 동일하거나 유사한 특성을 나타내는 다른 화학 기들이다. 예를 들어, 테트라졸은 카르복실산의 등배체이다. 둘은 매우 다른 분자식을 가지고 있더라도 테트라졸이 카르복실산의 특성을 모방하기 때문이다. 테트라졸은 카르복실산에 대한 다수의 등배체 치환물들 중 하나이다. 카르복실산의 다른 등배체들은 -SO3H, -SO2HNR, -PO2(R)2, -PO3(R)2, -CONHNHSO2R, -COHNSO2R, 및 -CONRCN을 포함하며, 이때 R은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 3-10원자 헤테로시클릴로부터 선택된다. 또한, 카르복실산 등배체들은 임의의 화학적으로 안정한 산화 상태에서 CH2, O, S, 또는 N의 임의의 조합을 함유하는 5-7원자 카르보시클들 또는 헤테로시클들을 포함할 수 있으며, 상기 고리 구조의 원자들 중 어떤 것은 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된다. 다음의 구조들은 고려할 수 있는 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 등배체들의 비-제한적 예들이다. 상기 고리 구조의 원자들은 하나 이상의 위치에서 앞서 정의된 바와 같은 R로 선택적으로 치환될 수 있다.
Figure pct00368
Figure pct00369
또한, 화학 치환체들이 카르복실 등배체에 첨가되는 경우, 화합물은 카르복실 등배체의 특성을 유지할 것으로 예상된다. 카르복실 등배체가 앞서 정의한 바와 같은 R로부터 선택된 하나 이상의 부분들(moieties)로 선택적으로 치환되는 경우, 치환 및 치환 위치는 화합물의 카르복실산 등배체 특성을 없애지 않도록 선택되는 것이 고려된다. 마찬가지로, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 카르복실산 등배체 상에서 하나 이상의 R 치환체들의 배치는 그러한 치환체가 화합물의 카르복실산 등배체 특성을 파괴한다면 화합물의 카르복실산 등배체 특성을 유지하거나 필수적인 하나 이상의 원자(들)에서의 치환이 아니라는 점 또한 고려된다.
본 명세서에서 구체적으로 예시되지 않은 다른 카르복실산 등배체들 또한 고려된다.
용어 "약제(agent)" 또는 "시험 제제(test agent)"는 임의의 물질, 분자, 요소, 화합물, 개체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 이는 예를 들어 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드 또는 모방체, 유기 저분자, 다당류, 폴리누클레오티드 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이는 천연 제품, 합성 화합물, 또는 화합물, 또는 둘 이상의 물질의 조합 일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, "약제(agent)", "물질(substance)", 및 "화합물(compound)"이라는 용어는 호환하여 사용된다.
용어 "유사체(analog)"는 기준 분자와 구조적으로 유사하지만 기준 분자의 특정 치환체를 대체 치환체로 치환함으로써 표적화되고 조절된 방식으로 변형된 분자를 의미한다. 기준 분자와 비교하여, 유사체는 통상의 기술자에 의해 동일하거나 유사하거나 개선된 유용성을 나타낼 것으로 기대된다. 개선된 특성(표적 분자에 대한 보다 높은 결합 친화성과 같은)을 갖는 공지된 화합물의 변이체를 식별하기 위한 유사체들의 합성 및 스크리닝은 약학에서 잘 알려진 접근법이다.
"포유류(mammal)"라는 용어는 일반적인 생물학적 의미로 사용된다. 즉, 포유류는 유인원(침팬지, 오랑우탄, 원숭이)과 인간, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 쥐 및 생쥐를 포함하는 영장류를 비롯하여, 무수한 다른 종들도 포함한다.
"미생물 감염(microbial infection)"이라는 용어는 유기체가 척추 동물, 무척추 동물, 어류, 식물, 조류, 또는 포유류 등의 병원성 미생물에 의한 숙주 유기체의 침입을 의미한다. 이것은 포유류 또는 다른 유기체의 체내 또는 체내에 정상적으로 존재하는 미생물의 과도한 성장을 포함한다. 보다 일반적으로, 미생물 감염은 미생물 집단(들)의 존재가 숙주 포유류에 손상을 주는 임의의 상황일 수 있다. 따라서, 과도한 수의 미생물 집단이 포유류의 체내 또는 세포 상에 존재할 때, 또는 미생물 집단(들)의 존재가 세포 또는 다른 조직에 손상을 입힐 때, 포유류는 미생물 감염에 "고통 받는다". 특히, 이러한 설명은 세균 감염에 적용된다. 바람직한 실시예들의 화합물들은 세포 배양물 또는 다른 배지 또는 무생물 표면 또는 개체의 미생물 성장 또는 오염을 치료하는데 유용하며, 본 명세서에 명시적으로 특정된 경우를 제외하고는 고등 생물의 처리에 바람직한 실시예들을 제한해서는 안된다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)" 또는 "약학적으로 허용 가능한 부형제(pharmaceutically acceptable excipient)"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균 및 항진균제, 등장액 및 흡수 지연 제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 그러한 매질 및 약제의 사용은 해당 기술분야에 잘 알려져있다. 임의의 통상적인 매질 또는 약제가 활성 성분과 양립 불가능한 경우를 제외하고, 치료 조성물에서의 그의 용도가 고려된다. 또한, 해당 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것과 같은 다양한 보조제가 포함될 수 있다. 약학적 조성물에 다양한 성분을 포함시키는 것에 대한 고려 사항은 예를 들어 Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press에 기술되어 있으며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에서 사용된 "대상(subjet)"은 인간 또는 인간이 아닌 포유류, 예를 들어 개, 고양이, 생쥐, 쥐, 소, 양, 돼지, 염소, 인간이 아닌 영장류, 또는 닭과 같은 조류뿐만 아니라 다른 척추 동물 또는 무척추 동물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "유효량(effective amount)" 또는 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상들을 어느 정도 경감시키거나 발생 가능성을 감소시키는 데에(질병 또는 상태의 치료를 포함) 효과적인 치료제의 양을 의미한다. "치료"는 질병이나 상태의 증상이 제거되었음을 의미한다. 그러나 치료가 완료된 후에도 장기간 또는 영구적인 효과가 나타날 수 있다(예: 광범위한 조직 손상).
본 명세서에 사용된 "치료하다(treat)", "치료(treatment)", 또는 "치료함(treating)"은 예방 및/또는 치료 목적으로 약학 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. "예방적 치료(prophylactic treatment)"라는 용어는 질병 또는 상태의 증상을 아직 발현하고 있지는 않으나 특정 질병 또는 상태에 취약하거나 감염될 위험이 있는 대상을 치료히여 질병이나 상태의 발생 가능성을 감소시키는 것을 의미한다.
제조 방법들
본 명세서에 개시된 화합물들은 하기 기재된 방법들에 의해 또는 이들 방법들의 변형에 의해 합성될 수 있다. 상기 방법들을 변형시키는 방식들은 통상의 기술자에게 공지된 온도, 용매, 시약 등을 포함한다. 일반적으로, 본 명세서에 개시된 화합물들의 제조를 위한 과정들 도중에, 관련 분자상의 민감한 또는 반응성 기들을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 Protective Groups in Organic Chemistry (J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973) 및 P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999)에 기재된 것과 같은 통상적인 보호 기들(protecting groups)을 사용하여 달성될 수 있다. 이들 문헌 모두는 본 명세서에 참고 문헌으로 통합된다. 보호 기들은 본 기술분야에 공지된 방법들을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 적용 가능한 화합물들을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형은 본 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989 또는 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995에 기재되어 있으며, 이들은 모두 본 명세서에 참고 문헌으로 통합된다. 본 명세서에 도시되고 설명된 경로들은 단지 예시적인 것이고 어떤 식으로든지 청구범위를 제한하려고 의도된 것은 아니다. 통상의 기술자라면 개시된 합성의 변형들을 인식할 수 있고 본 명세서에 개시된 내용에 기초한 대안적인 경로를 도출할 수 있을 것이다. 그러한 모든 변경 및 대체 경로는 청구범위 내에 속한다.
후술하는 반응식들에서, 산소 원자들에 대한 보호 기들은 필요한 합성 단계와의 호환성뿐만 아니라 도입 및 탈보호 단계들과 전체 합성 반응식들의 호환성을 위해 선택된다(P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999)).
본 기술의 화합물들이 적어도 하나의 비대칭 중심(chiral center)을 함유하는 경우, 상기 화합물들은 순수 입체 이성질체들, 즉 개개의 거울상 이성질체들(enantiomers) 또는 d(1) 입체 이성질체들(stereoisomers), 또는 입체 이성질체가 농축된(stereoisomer-enriched) 혼합물들로서 제조되거나 단리될(isolated) 수 있다. 이러한 모든 입체 이성질체들 (또는 농축된 혼합물들)은 달리 명시되지 않는 한, 본 기술의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체 이성질체들 (또는 농축된 혼합물들)은 예를 들어, 본 기술분야에 공지된 광학적 활성 출발 물질들(optically active starting materials) 또는 입체선택성 시약들(stereoselective reagents)을 사용하여 제조될 수 있다. 다르게는, 이러한 화합물들의 라세미(racemic) 혼합물들은 예를 들어, 비대칭 컬럼 크로마토그래피, 비대칭 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응들의 출발 물질들은 일반적으로 공지된 화합물들이거나 공지된 절차들 또는 그의 명백한 변형들에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질들이 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, 미국), Bachem (Torrance, California, 미국), Emka-Chemce or Sigma (St. Louis, Missouri, 미국)과 같은 상업적 공급자들로부터 입수 가능하다. 다른 것들은 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1- 5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March의 Advanced Organic Chemistry (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)와 같은 표준 문헌들에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물의 합성
한 실시예에서, 방법은 염기 촉매 조건 하에서 적절하게 치환된 중간체를 산성 수소 (IV)와 에스테르 (V)를 반응시켜 에스테르 유도체 (VI)를 생성시키는 것을 포함한다. 이어서, 생성물을 염기성 조건 하에서 가수분해하여 카르복실산 유도체 (Ⅶ)를 획득하고, 카르복실산기가 R1기로 작용화된 아미노산 유도체 (Ⅷ)와 아미드-결합 조건을 수행하였다 (반응식 1). 또는, 카르복실산 생성물 (VII)을 아미노 알콜 유도체 (VIII-a)와 아미드 결합 조건으로 처리하여 상응하는 부가물 (IX)을 획득한다. 생성된 부가물 (IX)은 DMP 산화 (초고가 요오드가 있는) 또는 PCC (피리디늄 클로로크로메이트)와 같은 산화제에 의해 산화 조건 하에 놓여 α-케토아미드(ketoamide) 생성물 (X)을 생성한다. 또한, 부가물 (IX)을 EDC 및 디클로로아세트산을 사용하는 산화 조건 또는 산화제로서 IBX를 사용하여 α- 케토아미드 생성물 (X)을 획득하였다. 통상의 기술자라면 하이드록실기를 산화시키기 위해 본 명세서의 범위 내에 있는 다른 수많은 산화 조건들 및 약제들이 있음을 다시 한번 인식할 것이다. 이 합성 경로는 일반적으로 반응식 2에 나와 있다.
반응식 1 (Scheme 1):
Figure pct00370
반응식 2:
Figure pct00371
하기 예시적인 반응식들은 독자의 안내를 위해 제공되며, 본 명세서에 포함되는 화합물들을 제조하기 위한 예시적인 방법을 총괄적으로 나타낸다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물들을 제조하기 위한 다른 방법들은 하기 반응식들 및 예들에 비추어 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 변수들은 앞서 정의된 바와 같다.
동위 원소 표지 화합물들의 용도(Uses of Isotopically-Labeled Compounds)
일부 실시예들은 (i) 대사 연구 (바람직하게는 14C에서), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H와 함께)에서; (ii) 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 [양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)과 같은] 검출 또는 영상 기술; 또는 (iii) 환자의 방사성 치료에서, 본 개시의 동위 원소 표지 화합물들 및 전구 약물들을 사용하는 방법을 제공한다.
동위 원소 표지 화합물들 및 그 실시예들의 전구 약물들은 일반적으로 용이하게 입수할 수 있는 동위 원소 표지 시약을 비-동위 원소 표지 시약의 대용으로 사용하여 하기 기재된 반응식 또는 예들의 제조 방법에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 18F 또는 11C로 표지된 화합물은 PET에 특히 바람직하고, 123I로 표지된 화합물은 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 중수소 (즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위 원소로의 추가 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다.
동위 원소 표지 화합물들의 합성
18F로 표지된 화합물들은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 합성된다. 한 실시예에서, 상기 방법은 Rotstein 등의 Spirocyclic hypervalent iodine(III)-mediated radiofluorination of non-activated and hindered aromatics, Nature Communications, 2014, Vol. 5, 4365-4371 및 Rotstein 등의 Mechanistic Studies and Radiofluorination of Structurally Diverse Pharmaceuticals with Spirocyclic Iodonium(III) Ylides, Chemical Science, 2016, Vol. 7, 4407-4417에 기재된 조건들을 사용하여 18F-표지제와 중간체 450을 반응시키는 것을 포함한다(이들 문헌들은 본 명세서에 참고로서 포함된다). 이에 의해 18F-표지된 중간체 메틸 2-((에톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(플루오로-18F)페닐)프로파노에이트 (631)로 전환시킨 다음, 일반 구조식 XI (반응식 3)로 표시되는 최종 α-케토아미드 생성물로 전환시킨다.
반응식 3:
Figure pct00372
다른 방식으로, 18F-표지된 화합물 XV는 반응식 4에 도시된 바와 같이 합성된다. 한 실시예에서, 요오드아닐리덴 중간체 XII는 Rotstein 등의 Spirocyclic hypervalent iodine(III)-mediated radiofluorination of non-activated and hindered aromatics, Nature Communications, 2014, Vol. 5, 4365-4371 및 Rotstein 등의 Mechanistic Studies and Radiofluorination of Structurally Diverse Pharmaceuticals with Spirocyclic Iodonium(III) Ylides, Chemical Science, 2016, Vol. 7, 4407-4417에 기재된 조건들을 사용하여 18F 표지 획득을 도입하는데 사용된다. 이에 의해 표지된 α-케토아미드 생성물 XV를 생성한다. 다른 실시예들에서, 요오드아닐리덴 중간체 (XIV)는 DMP 산화 (초고가 요오드와 함께) 또는 PCC (피리디늄 클로로크로메이트)와 같은 산화제에 의해 산화 조건에 적용되어 α-케토아미드 생성물 (XV)을 생성한다. 또 다른 실시예들에서, 요오드아닐리덴 중간체 (XIII)(반응식 4)는 전술한 바와 같이 18F-표지 반응 조건에서 그리고 염기성 조건 하에서 에스테르를 가수분해시켜 카르복실산 유도체를 획득한 다음, 카르복실산기가 R1기로 작용화되어 표지된 κ-케토아미드 생성물 XV를 생성한다.
반응식 4:
Figure pct00373
투여 및 약학적 조성물(Administration and Pharmaceutical Compositions)
화합물들은 치료 유효량(therapeutically effective dosage)으로 투여된다. 인간 투여량 수준은 본 명세서에 기재된 화합물들에 대하여 아직 최적화되지 않았지만, 일반적으로, 1일 투여량은 체중의 대략 0.25 mg/kg부터 대략 120 mg/kg 이상까지, 체중의 대략 0.5 mg/kg부터 대략 70 mg/kg 이하까지, 체중의 대략 1.0 mg/kg부터 대략 50 mg/kg까지, 또는 체중의 대략 1.5 mg/kg부터 대략 10 mg/kg까지 투여될 수 있다. 따라서, 70 kg의 사람에게 투여하는 경우, 투여 범위는 대략 17 mg/일부터 대략 8000 mg/일까지, 대략 35 mg/일부터 대략 7000 mg/일 이상까지, 애략 70 mg/일부터 대략 6000 mg/일까지, 대략 100 mg/일부터 대략 5000 mg/일까지, 또는 대략 200 mg/일부터 대략 3000 mg/일까지이다. 투여되는 활성 화합물의 양은 당연히 치료되는 대상 및 질병 상태, 고통의 중증도, 투여 방식과 스케줄, 및 처방된 의사의 판단에 의존할 것이다.
본 명세서에 개시된 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용되는 염들의 투여는 구강, 피하, 정맥 내, 비강 내, 국소, 경피, 복강 내, 근육 내, 폐내, 질내, 직장 내, 또는 안내 내로 투여될 수 있다. 경구 투여 및 비경구 투여는 바람직한 실시예들의 대상인 징후들의 치료에 통상적이다.
상기 기재된 바와 같은 유용한 화합물들은 이러한 상태들의 치료에 사용하기위한 약학적 조성물들로 제형화될 수 있다. Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)에 개시된 것과 같은 표준 약학 제형 기술이 사용되며, 이는 참고 문헌으로 포함된다. 따라서, 일부 실시예들은 (a) 본 명세서에 기재된 화합물(거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 및 용매화물 포함) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 안전한 치료 유효량; 및 (b) 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 비롯한 약학적 조성물들을 포함한다.
상기 기재된 바와 같은 유용한 선택된 화합물 이외에, 실시예들은 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 조성물들을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균 및 항진균제, 등장액 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 약제의 사용은 본 기술분야에 잘 알려져있다. 임의의 통상적인 매질 또는 약제가 활성 성분과 양립 불가능한 경우를 제외하고, 치료 조성물들에서의 그의 용도가 고려된다. 또한, 본 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것과 같은 다양한 보조제들이 포함될 수 있다. 약학적 조성물들에 다양한 성분들을 포함시키는 것에 대한 고려 사항은 예를 들어 문헌 Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press에 기재되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참고로서 포함된다.
약학적으로 허용 가능한 담체 또는 그의 성분으로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예들로는 락토오스, 글루코즈 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 셀룰로오스 및 그 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스; 분말형 트래거캔트; 맥아; 젤라틴; 활석; 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 황산 칼슘; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수 기름, 및 테오브로마 오일과 같은 식물성 오일; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대 TWEENS; 소듐 라우릴 설페이트와 같은 습윤제; 착색제; 향료; 타정제, 안정화제; 항산화제; 방부제; 파이로젠이 없는 물; 등장성 염수; 및 인산염 완충 용액이 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용되는 약학상 허용되는 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방법에 의해 결정된다.
본 명세서에 기재된 조성물들은 바람직하게는 단위 투약 형태로 제공된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "단위 투여 형태(unit dosage form)"는 양호한 의학적 실행에 따라 동물, 바람직하게는 포유류 대상에 단일 투여량으로 투여하기에 적합한 양의 화합물을 함유하는 조성물이다. 그러나 단일 또는 단위 투약 형태의 제조는 투약 형태가 하루에 한번 또는 치료 과정당 한번 투여된다는 것을 의미하지는 않는다. 상기 투여 형태는 1일 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 투여될 것으로 고려되며, 일정 시간(예를 들어, 약 30분 내지 약 2 내지 6시간)에 걸쳐 주입으로서 투여되거나, 또는 연속 주입, 단일 투여가 특별히 배제되지는 않지만, 치료 과정 중에 한번 이상 투여될 수 있다. 통상의 기술자라면 치료의 전체 과정을 구체적으로 고려하지 않고 제형보다는 치료 기술 분야의 기술자에게 그러한 결정이 남겨진다는 것을 인식할 것이다.
전술한 바와 같이 유용한 조성물들은 투여를 위한 다양한 경로들을, 예컨대 경구, 비강, 직장, 국소(경피 포함), 안구, 뇌내, 두개 내, 척수강 내, 동맥 내, 정맥 내, 근육 내, 또는 다른 부모 투여 경로를 위해 적합한 다양한 형태들로 있을 수 있다. 통상의 기술자라면 경구 및 비강 조성물들이 흡입에 의해 투여되고 이용 가능한 방법을 사용하여 제조된 조성물을 포함한다는 점을 인식할 것이다. 원하는 특정 투여 경로에 따라, 본 기술분야에 잘 알려진 다양한 약학적으로 허용 가능한 담체들이 사용될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체들은 예를 들어 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 하이드로트로피, 계면 활성제, 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화합물의 억제 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 약학적 활성 물질이 포함될 수 있다. 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 투여량당 투여에 실질적인 양의 물질을 제공하기에 충분하다. 본 명세서에 개시된 방법에서 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 하기 참조 문헌에 기재되어 있다: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman 등, Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets (1989); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).
정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말과 같은 고체 형태들을 비롯한 다양한 경구 투여 형태들이 사용될 수 있다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향료, 유동 유도제 및 용융제를 함유하여 압축되거나, 정제로 분쇄되거나, 장용 코팅되거나, 설탕으로 코팅되거나, 코팅되거나, 다중 압축될 수 있다. 액체 경구 투여 형태는 비-발포성 과립으로부터 재구성된 수용액, 유화액, 현탁액, 용액 및/또는 현탁액, 및 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용해제, 착색제 및 향료를 비롯하여 발포성 과립에서 재구성된 발포성 제제를 포함한다.
경구 투여용 단위 투여 형태의 제조에 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체는 본 기술분야에 잘 알려져있다. 정제는 전형적으로 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토오스 및 셀룰로오스와 같은 불활성 희석제로서 약학적으로 적합한 통상적인 보조제; 전분, 젤라틴 및 수크로스와 같은 결합제; 전분, 알긴산 및 크로스카멜로즈와 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크와 같은 윤활제이다. 이산화규소와 같은 유동화제는 분말 혼합물의 유동 특성을 개선시키는데 사용될 수 있다. 외장용으로 FD & C 염료와 같은 착색제를 첨가할 수 있다. 아스파탐, 사카린, 멘톨, 박하 및 과일 향과 같은 감미료 및 향미제는 씹을 수 있는 정제에 유용한 보조제이다. 캡슐은 전형적으로 상기 개시된 하나 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 중요하지 않은 맛, 비용 및 선반 안정성과 같은 2차 고려 사항에 좌우되며, 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
Peroral 조성은 또한 액체 용액, 유화액, 현탁액 등을 포함한다. 상기 조성물의 제조에 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체는 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 시럽, 엘릭서, 유제 및 현탁액을 위한 담체의 전형적인 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로즈, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액의 경우, 전형적인 현탁화제는 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, AVICEL RC-591, 트라가칸트 및 알긴산 나트륨을 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하고; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤 및 나트륨 벤조에이트를 포함한다. 경구용 액체 조성물은 또한 상기 개시된 감미제, 향료 및 착색제와 같은 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다.
이러한 조성물들은 또한 통상적인 방법, 전형적으로 pH 또는 시간-의존성 코팅제로 코팅되어, 대상 화합물이 원하는 국소 적용의 근처에서 위장관에서 방출되거나 원하는 작용을 연장시키는 다양한 시간에 방출될 수 있다. 이러한 투여 형태는 전형적으로 하나 이상의 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 유드라짓 코팅제, 왁스 및 쉘락을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 조성물들은 선택적으로 다른 약물 활성제들을 포함할 수 있다.
본 화합물의 전신 전달(systemic delivery)을 달성하는데 유용한 다른 조성물들은 설하, 협측 및 비강 투여 형태들을 포함한다. 이러한 조성물들은 전형적으로 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 하나 이상의 가용성 충전제 물질; 아카시아, 미정질 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 결합제를 포함한다. 상기 개시된 활택제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 향료가 또한 포함될 수 있다.
국소 안과용으로 배합된 액체 조성물은 눈에 국소 투여될 수 있도록 제형화된다. 가능한 한 편안함을 최대로 해야 하지만 때로는 제제 고려 사항(예: 약물 안정성)이 최적의 편안함보다 낮을 수도 있다. 안락함이 극대화될 수 없는 경우, 액체는 국소 안과용으로 환자에게 허용될 수 있도록 제형화되어야 한다. 또한, 안과용으로 허용되는 액체는 일회용으로 포장하거나 여러 용도에 걸친 오염을 막기 위한 방부제를 포함해야 한다.
안과용으로 용액 또는 약제는 종종 주요 비히클로서 생리 식염수를 사용하여 제조된다. 안과용 용액은 적절한 완충 시스템으로 편안한 pH에서 유지되어야 한다. 제제는 또한 약학적으로 허용 가능한 통상적인 방부제, 안정화제 및 계면 활성제를 함유할 수 있다.
본 명세서에 개시된 약학적 조성물에 사용될 수 있는 방부제는 염화 벤즈알코늄, PHMB, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수증기, 아세테이트 및 페닐수황산 질산염을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 유용한 계면 활성제는 예를 들어 트윈 (Tween) 80이다. 마찬가지로, 다양한 유용한 비히클이 본 명세서에 개시된 안과 제제에 사용될 수 있다. 이러한 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 정제수를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
편의성 조절기는 필요에 따라 또는 편리하게 추가될 수 있다. 이들은 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과용 허용 수용성 긴장 조절제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
생성된 제제가 안과용으로 허용되는 한, 다양한 완충제 및 pH 조절 수단이 사용될 수 있다. 많은 조성물에서, pH는 4 내지 9이다. 따라서, 완충액은 아세테이트 완충액, 시트르산 완충액, 포스페이트 완충액 및 보레이트 완충액을 포함한다. 산 또는 염기는 필요에 따라 이들 제제의 pH를 조정하는데 사용될 수 있다.
유사한 맥락에서, 안과적으로 허용되는 산화 방지제는 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
안과 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이트제이다. 유용한 킬레이트제는 에데테이트 디소듐이지만, 다른 킬레이팅 제제가 제 위치에서 또는 함께 사용될 수도 있다.
국소 사용을 위해, 본 명세서에 개시된 화합물을 함유하는 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 국소 제제는 일반적으로 약학적 담체, 공용매, 유화제, 침투 증강제, 보존제 시스템 및 피부 연화제로 구성될 수 있다.
정맥 내 투여를 위해, 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은 약학적으로 허용되는 희석제, 예컨대 식염수 또는 덱스트로스 용액에 용해되거나 분산될 수 있다. 적합한 부형제는 NaOH, 탄산나트륨, 아세트산 나트륨, HCl 및 시트르산을 비롯하여 원하는 pH를 달성하기 위해 포함될 수 있다. 다양한 실시예들에서, 최종 조성물의 pH는 2 내지 8, 또는 바람직하게는 4 내지 7이다. 산화방지제 부형제는 중아황산나트륨, 아세톤 중아황산나트륨, 포름알데히드 나트륨, 설폭실레이트, 티오우레아 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥 내 조성물에서 발견되는 적합한 부형제의 다른 비-제한적인 예는 나트륨 또는 칼륨 인산염, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 및 덱스트로스, 만니톨 및 덱스트란과 같은 탄수화물을 포함할 수 있다. 추가로 허용되는 부형제는 문헌, Powell 등의 Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 및 Nema 등의 Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332에 기술되어 있으며, 이들 문헌은 본 명세서에 참고로서 포함된다. 또한, 페닐수은 니트레이트, 티메로살, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 페놀, 크레졸, 및 클로로부탄올을 비롯한 항균제가 제균 또는 곰팡이 제거제를 만들기 위해 포함될 수 있다.
정맥 내 투여용 조성물은 투여 직전에 수 중에서 살균 수, 식염수 또는 덱스트로오스와 같은 적합한 희석제로 재구성되는 하나 이상의 고형물의 형태로 간병인에게 제공될 수 있다. 다른 실시예에서, 조성물은 비경구적으로 투여할 준비가 된 용액으로 제공된다. 또 다른 실시예들에서, 조성물은 투여 전에 추가로 희석된 용액으로 제공된다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 다른 약제의 조합을 투여하는 것을 포함하는 실시예들에서, 상기 조합은 혼합물로서 간병인에게 제공될 수 있거나, 또는 간병인이 투여 전에 두 약제를 혼합하거나 두 약제를 따로 투여할 수 있다.
본 명세서에 개시된 활성 화합물의 실제 투여량은 특정 화합물 및 치료될 상태에 의존하고; 적절한 투여량의 선택은 통상의 기술자의 지식 범위 내에 있다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은, 원한다면, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 이러한 팩 또는 장치는 예를 들어 블리스터 팩 또는 유리와 같은 금속 또는 플라스틱 호일 및 바이알과 같은 고무 스토퍼를 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 관리 지침이 첨부될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은 상용성 약학 담체 중에 제조되어 적절한 용기에 넣고 지시된 상태의 치료를 위해 표지할 수 있다.
제형 중의 화합물의 양은 통상의 기술자에 의해 사용되는 전체 범위 내에서 변동될 수 있다. 전형적으로, 제형은 총 제제를 기준으로 하여 본 발명의 화합물의 약 0.01 내지 99.99 중량%를 중량 백분율(중량%) 기준으로 함유하고 나머지는 하나 이상의 적합한 약학 부형제를 포함할 것이다. 바람직하게는, 화합물은 약 1 내지 80 중량%의 수준으로 존재한다. 대표적인 약학적 제형들은 아래에 기재되어 있다.
제형 예들(Formulation Examples)
다음은 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형들이다.
제형 예 1 - 정제 제형
하기 성분들을 밀접하게 혼합하고 한 줄을 새긴 정제들로 가압한다.
성분 정제당 함량(mg)
개시된 화합물들 400
옥수수전분(cornstarch) 50
크로스카르멜로스(croscarmellose) 나트륨 25
유당(lactose) 120
마그네슘 스테아레이트(stearate) 5
제형 예 2 - 캡슐 제형
하기 성분을 밀접하게 혼합하고 경질 셸 젤라틴 캡슐에 적재한다.
성분 정제당 함량(mg)
개시된 화합물들 200
유당, 분무-건조(lactose, spray-dried) 148
마그네슘 스테아레이트(stearate) 2
제형 예 3 - 현탁 제형
하기 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성한다.
성분 양
개시된 화합물들 1.0 g
푸마르산(fumaric acid) 0.5 g
염화나트륨(sodium chloride) 2,0 g
메틸 파라벤(methyl paraben) 0.15 g
프로필 파라벤(propyl paraben) 0.05 g
굵은 설탕(granulated sugar) 25.0 g
솔비톨(sorbitol) (70% 용액) 13.00 g
비금 K(Veegum K) (Vanderbilt Co.) 1.0 g
향료(flavoring) 0.035 mL
착색제(colorings) 0.5 mg
증류수 ~ 100 mL
제형 예 4 - 주 사용 제형
하기 성분들을 혼합하여 주 사용 제형을 형성한다.
성분 양
개시된 화합물들 0.2 - 20 mg
나트륨 아세테이트 완충액 (0.4M) 2.0 mL
HCl (1N) 또는 NaOH (1N) 적정 pH
물 (증류, 살균) ~ 20 mL
제형 예 5 - 좌제 제형
총 중량 2.5g의 좌약은 본 기술의 화합물을 Witepsol® H-15 (포화 식물성 지방산의 트리글리 세라이드, Riches-Nelson, Inc., New York)와 혼합하여 제조되며하기 조성을 갖는다:
성분 양
개시된 화합물들 500 mg
Witepsol® H-15 balance
치료 방법들(Methods of Treatment)
본 명세서에 개시된 화합물들 또는 그의 호변 이성질체들 및/또는 그의 약학 적으로 허용 가능한 염들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9 억제제들로서 효과적으로 작용할 수 있고, 적어도 부분적으로 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 영향을 받는 상태들을 치료할 수 있다. 일부 실시예들은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들 및 약학적으로 허용 가능한 부형제(excipient)를 포함하는 약학적 조성물들을 제공한다. 일부 실시예들은 본 명세서에 개시된 바와 같은 하나 이상의 화합물들의 유효량으로 섬유성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시예들에서, 대상은 인간이다.
추가의 실시예들은 필요한 대상에게 화합물들의 조합을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 조합은 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 약학적 조성물을 추가의 약제와 함께 포함할 수 있다.
일부 실시예들은 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및/또는 약학적 조성물을 추가 약제와 함께 공동 투여하는 것을 포함한다. "공동 투여(co-administration)"란 실제로 투여되는 시기 또는 방법에 관계없이 둘 이상의 약제들이 환자의 혈류에서 동시에 발견될 수 있음을 의미한다. 한 실시예들에서, 약제들은 동시에 투여된다. 그러한 실시예에서, 조합에 의한 투여는 단일 투여 형태의 약제들을 배합함으로써 수행된다. 다른 실시예들에서, 약제들은 순차적으로 투여된다. 한 실시예들에서, 약제들은 동일한 경로, 예컨대 경구를 통해 투여된다. 다른 실시예들에서, 약제들은 상이한 경로들, 예컨대 경구 및 정맥주사를 통해 투여된다.
일부 실시예들은 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약학적 조성물 및 섬유성 또는 근섬유 분화와 관련된 질병 또는 장애의 치료를 위해 승인된 임의의 다른 약학적 화합물 간의 조합들을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9를 억제하는 방법 및/또는 본 명세서에 개시된 바와 같은 하나 이상의 화합물들의 유효량으로 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 개시된 화합물들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9 효소들을 억제하고/하거나 섬유증 또는 근섬유 분화에 관련된 장애들을 치료하는데 유용하다.
일부 실시예들은 세포들(뉴런(neuron), 소교세포(microglia), 침윤성 대식세포(invading macrophage) 포함)을 본 명세서에 개시된 바와 같은 하나 이상의 화합물들의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9 억제 방법을 제공한다.
일부 실시예들은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하여 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들 또는 약학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 섬유증 질환 치료 방법을 제공한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하여 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들 또는 약학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 세포들을 본 명세서에 개시된 바와 같은 하나 이상의 화합물들의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9 억제 방법을 제공한다. 일부 실시예들에서, CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9 억제 방법은 생체 외 또는 생체 내에서 수행된다.
또한, 칼페인들은 뉴런, 소교세포, 침윤성 대식세포 이외의 세포들에서도 발현된다. 특히, 이들은 골격근에서 중요하며, 칼페인 억제는 이들 세포에서의 억제 또한 의미한다.
선택적 억제(Selective Inhibition)
일부 실시예들은 칼파스타틴(CAST: calpastatin)과의 경쟁적 결합 방법을 제공하며, 이 방법은 본 명세서에 개시된 화합물을 대상 안의 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9 효소들과 접촉시키는 것을 포함한다. 이러한 방법에서, 화합물은 특히 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 효소들을 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 15배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 150배, 적어도 200배, 적어도 400배, 또는 적어도 500배 억제한다.
일부 실시예들은 CAPN2 및 CAPN9의 존재 하에 CAPN1을 선택적으로 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들의 유효량과 세포들(뉴런, 소교세포, 침윤성 대식세포 포함)을 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1 및 CAPN9의 존재 하에 CAPN2를 선택적으로 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들의 유효량과 세포들(뉴런, 소교세포, 침윤성 대식세포 포함)을 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN2 및 CAPN1의 존재 하에 CAPN9를 선택적으로 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들의 유효량과 세포들(뉴런, 소교세포, 침윤성 대식세포 포함)을 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN9의 존재하에 CAPN1 및 CAPN2를 선택적으로 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들의 유효량과 세포들(뉴런, 소교세포, 침윤성 대식세포 포함)을 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN2의 존재하에 CAPN1 및 CAPN9를 선택적으로 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들의 유효량과 세포들(뉴런, 소교세포, 침윤성 대식세포 포함)을 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1의 존재하에 CAPN2 및 CAPN9를 선택적으로 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들의 유효량과 세포들(뉴런, 소교세포, 침윤성 대식세포 포함)을 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 섬유성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9를 특이적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물들 또는 약학적 조성물은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9를 특이적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물들은 본 명세서에 개시된 화합물들로부터 또는 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들과 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로부터 선택된다.
일부 실시예들은 섬유성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9를 선택적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물들은 본 명세서에 개시된 화합물들로부터 또는 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들과 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로부터 선택된다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9를 선택적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물들은 본 명세서에 개시된 화합물들로부터 또는 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들과 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로부터 선택된다.
일부 실시예들은 섬유성 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:5의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 특이적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 섬유성 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:10의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 특이적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 섬유성 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:50의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 특이적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 섬유성 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:100의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 특이적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 섬유성 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:200의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 특이적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 섬유성 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:250의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 특이적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 섬유성 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:500의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 특이적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 섬유성 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:5의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 선택적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 섬유성 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:10의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 선택적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 섬유성 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:20의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 선택적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 섬유성 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:50의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 선택적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 섬유성 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:100의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 선택적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 섬유성 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:200의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 선택적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 섬유성 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:250의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 선택적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 섬유성 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:500의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 선택적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:5의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 특이적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:10의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 특이적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:20의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 특이적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:50의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 특이적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:100의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 특이적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:200의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 특이적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:250의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 특이적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:500의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 특이적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:5의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 선택적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:10의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 선택적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:20의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 선택적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:50의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 선택적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:100의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 선택적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:200의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 선택적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:250의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 선택적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9가 적어도 1:1:500의 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 효소들을 선택적으로 억제하는 하나 이상의 화합물들의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 섬유증 장애를 가진 대상의 예방적 치료 또는 치료를 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 영향을 받는 장애를 가진 대상의 예방적 치료 또는 치료를 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 근섬유아세포 분화(myofibroblast differentiation)(예컨대, 상피/내피-대-간엽 전환(EpMT/EnMT))를 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들의 유효량을 세포들과 접촉시키는 것을 포함한다. 하나의 측면에서, 근섬유아세포 분화(예컨대 상피/내피-대-간엽 전환(EpMT/EnMT))를 억제하는 방법은 생체 외 또는 생체 내에서 수행된다.
일부 실시예들은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되거나 질환 또는 상태를 또는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증상을 일으키는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다: 간 섬유증(liver fibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 폐 섬유증(lung fibrosis), 과민성 폐렴(hypersensitivity pneumonitis), 간질 섬유증(interstitial fibrosis), 전신 경피증(systemic scleroderma), 황반 변성(macular degeneration), 췌장 섬유증(pancreatic fibrosis), 비장 섬유증(fibrosis of the spleen), 심장 섬유증(cardiac fibrosis), 종격동 섬유증(mediastinal fibrosis), 골수 섬유증(myelofibrosis), 내심근 섬유증(endomyocardial fibrosis), 후복막 섬유증(retroperitoneal fibrosis), 진행성 다발성 섬유증(progressive massive fibrosis), 신장성 전신 섬유증(nephrogenic systemic fibrosis), 섬유성 수술 합병증(fibrotic complications of surgery), 만성 동종 이식 혈관 병증 및/또는 이식 장기의 만성 거부(chronic allograft vasculopathy and/or chronic rejection in transplanted organs), 허혈-재관류 손상 관련 섬유증(ischemic-reperfusion injury associated fibrosis), 주입 섬유증(injection fibrosis), 간경변(cirrhosis), 확산 실질 폐 질환(diffuse parenchymal lung disease), 정관수술 후 통증 증후군(post-vasectomy pain syndrome), 및 류마티스성 관절염 질환(rheumatoid arthritis diseases). 이 방법은 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 간 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시예들은 심장 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시예들은 류마티스성 관절염 질환에서 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시예들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 의해 영향을 받는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상에 대한 치료적, 예방적 상황 모두에 관한 것이다. 두 방법들 모두 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 강직 피부 증후군(stiff skin syndrome)을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시예들은 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약학적 조성물을 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9 항체 또는 항체 단편과 같은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9 억제제, CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9 안티센스, iRNA, 또는 그 밖의 저분자 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9 억제제와 조합하는 것을 포함한다.
일부 실시예들은 근섬유아세포 분화(예컨대, 상피/내피-대-간엽 전환(EpMT/EnMT))를 억제하기 위해 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약학적 조성물을 조합하는 것을 포함한다. 일부 실시예들은 하나 이상의 화합물들의 조합들을 포함하며, 이들 화합물들은 하나 이상의 (또는 셋 모두의) CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9 억제제들 단독이거나 또는 다른 TGFβ 신호전달 억제제들과 조합을 이루는 것이며, 이들은 다음을 포함한 섬유성, 경화성 또는 염증성 질환 또는 상태의 증상을 치료 또는 예방하거나 감소시키는데 사용될 수 있다: 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 과민성 폐렴, 간질 섬유증, 전신 경피증, 황반 변성, 췌장 섬유증, 비장 섬유증, 심장 섬유증, 종격동 섬유증, 골수 섬유증, 내심근 섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 다발성 섬유증, 신장성 전신 섬유증, 섬유성 수술 합병증, 만성 동종 이식 혈관 병증 및/또는 이식 장기의 만성 거부, 허혈-재관류 손상 관련 섬유증, 주입 섬유증, 간경변, 확산 실질 폐 질환, 정관수술 후 통증 증후군, 및 류마티스성 관절염.
일부 실시예들은 본 명세서에 기재된 화합물들, 조성물들 및/또는 약학적 조성물들을 다음의 부가 약제와 조합하는 것을 포함한다: 글루코코르티코이드(glucocorticoids)를 함유한 항염증제(anti-inflammatories), 진통제(예: 이부프로펜 ibuprofen), 아스피린, 및 Th2-면역 반응을 조절하는 다음의 약제들: 메토트렉세이트를 함유한 면역억제제(immunosuppressants including methotrexate), 미코페놀 레이트(mycophenolate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 시클로스포린(cyclosporine), 탈리도마이드(thalidomide), 포말리도마이드(pomalidomide), 레프루노마이드(leflunomide), 하이드록시크로로퀸(hydroxychloroquine), 아자티오프린(azathioprine), 수용성 소 연골(soluble bovine cartilage), 엔도텔린 수용체 길항제를 함유한 혈관확장제(vasodilators including endothelin receptor antagonists), 프로스타시클린 유사체(prostacyclin analogues), 니페디핀(nifedipine), 실데나필(sildenafil), IL-6 수용체 길항제(IL-6 receptor antagonists), 선택적 및 비 선택적 티로신 키나아제 억제제(selective and non-selective tyrosine kinase inhibitors), Wnt-경로 조절제(Wnt-pathway modulators), PPAR 활성제(PPAR activators), 카스파-3 억제제(caspase-3 inhibitors), LPA 수용체 길항제(LPA receptor antagonists), B 세포 고갈 제제(B cell depleting agents), CCR2 길항제(CCR2 antagonists), 피르페니돈(pirfenidone), 카나비노이드 수용체 작용제(cannabinoid receptor agonists), ROCK 억제제(ROCK inhibitors), miRNA-표적 제제(miRNA-targeting agents), 톨-유사 수용체 길항제(toll-like receptor antagonists), CTGF-표적 제제(CTGF-targeting agents), NADPH 산화효소 억제제(NADPH oxidase inhibitors), 트립타제 억제제(tryptase inhibitors), TGFD 억제제(TGFD inhibitors), 릴락신 수용체 작용제(relaxin receptor agonists), 및 자가 지방 유래 재생 세포(autologous adipose derived regenerative cells).
적응증(Indications)
일부 실시예들에서, 본 명세서에 기재된 화합물들을 포함하는 화합물들과 조성물들은 섬유증 또는 염증에서 기인하는 다수의 상태들, 특히 근섬유아세포 분화(myofibroblast differentiation)와 관련된 상태들을 치료하는데 사용될 수 있다. 그러한 상태들의 예는 다음을 포함한다: 간 섬유증(알콜성, 바이러스성, 자가면역성, 대사성 및 유전성 만성 질병), 신장 섬유증(예: 만성 염증, 감염 또는 II형 당뇨병으로 인한), 폐 섬유증(특발성이거나 독성 입자, 유육종증, 석면폐증, 과민성 폐렴, 결핵을 비롯한 세균 감염, 의약품 등을 포함한 환경 손상에 의한), 간질 섬유증, 전신 경피증(많은 기관이 섬유성이 되는 자가면역 질환), 황반 변성(눈의 섬유성 질환), 췌장 섬유증(예컨대, 알코올 중독 및 췌장의 만성 염증성 질환으로 인한), 비장 섬유증(겸상 적혈구 빈혈, 기타 혈액 질환으로 인한), 심장 섬유증(감염, 염증, 및 비대로 인한), 종격동 섬유증, 골수 섬유증, 내심근 섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 다발성 섬유증, 신장성 전신 섬유증, 섬유성 수술 합병증, 만성 동종 이식 혈관 병증 및/또는 이식 장기의 만성 거부, 허혈-재관류 손상 관련 섬유증, 주입 섬유증, 간경변, 확산 실질 폐 질환, 정관수술 후 통증 증후군, 및 류마티스성 관절염 질환 또는 장애.
본 발명을 더 설명하기 위해, 다음의 예들이 포함된다. 물론, 다음 예들은 본 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 청구범위 내에서 이러한 예들의 변형은 통상의 기술자의 권한 내에 있으며, 본 명세서에서 설명되고 청구 된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자라면 완전한 예들이 없더라도 본 발명을 실시할 수 있을 것이다. 다음 예들은 본 발명을 보다 자세히 설명하기 위한 것이며, 단지 예시의 목적으로 사용될 뿐, 제한하기 위한 의도가 아니다.
예들
일반 절차들
통상의 기술자에게 자명한 바와 같이 본 명세서에 개시된 화합물들과 관련된 기능 및 전구체들을 제조하는 방법들은 일반적으로 문헌에 기재되어 있다. 또한, 이러한 반응들에서 해당 기술 분야에서 통상의 기술자에게 공지된 변이체들을 사용하는 것이 가능하지만, 이에 대하여 상세히 언급하지는 않는다. 통상의 기술자라면 문헌과 본 명세서의 개시로부터 어떠한 화합물들이라도 충분히 제조할 수 있을 것이다.
유기화학 분야의 통상의 기술자라면 추가 지시 없이도 용이하게 조작을 수행할 수 있으며, 즉 이러한 조작을 수행하는 것은 통상의 기술자의 실시 범위 내에 있다. 이는 카르보닐 화합물들을 그들에 대응하는 알콜(alcohols), 산화(oxidations), 아실화(acylations), 방향족 치환(aromatic substitutions), 친전자성 및 친핵성(both electrophilic and nucleophilic), 에테르화(etherifications), 에스테르화(esterification), 및 비누화(saponification) 등으로 변형시키는 것을 포함한다. 이러한 조작은 March Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 등과 같은 표준 문서에서 논의되며, 이들은 본 명세서에 참조로서 통합된다. 본 발명의 모든 중간체 화합물들은 달리 특정하지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다.
통상의 기술자는 다른 작용이 분자 내에서 저지되거나 보호될 때 특정 반응이 가장 잘 수행됨으로써, 바람직하지 않은 부작용을 피하고/피하거나 반응 수율을 증가시킨다는 것을 잘 인식할 것이다. 종종 통상의 기술자는 증가된 수율을 달성하기 위해 또는 바람직하지 않은 부작용을 피하기 위해 보호기를 이용한다. 이러한 반응들은 문헌에서 찾을 수 있으며 통상의 기술자의 범주 내에 있다. 이러한 조작들의 예는 T. Greene 및 P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007)에서 나타나 있으며, 이는 본 명세서에 참조로서 통합된다.
하기의 예시적인 도식들은 독자의 안내를 위해 제공되며, 본 명세서에 예시된 화합물들을 제조하기 위한 바람직한 방법들을 나타낸다. 이러한 방법들은 제한적이지 않으며, 이들 화합물들을 제조하기 위해 다른 방법들이 사용될 수 있음은 명백할 것이다. 구체적으로 그러한 방법들은 결합 화학(combinatorial chemistry)을 비롯한 고체상 화학들(solid phase based chemistries)을 포함한다. 통상의 기술자는 문헌 및 본 명세서에 개시된 방법들에 의해 이러한 화합물들을 제조할 수 있다. 아래에 기술된 합성 도식들에서 사용된 화합물 번호들은 그들의 특정 도식들에 대해서만 의미를 가지며, 본 출원의 다른 섹션들에서 동일한 번호로 해석되거나 혼동되어서는 안 된다.
본 명세서에서 사용된 상표들은 단지 예시일 뿐이며 본 발명의 시점에서 사용된 예시적인 재료들을 반영한다. 통상의 기술자라면 로트(lot), 제조 공정 등에서의 변동이 예상된다는 것을 알 것이다. 따라서, 예들 및 그에 사용된 상표들은 제한적인 것이 아니고, 제한하려고 의도한 것도 아니며, 단지 통상의 기술자가 본 발명의 실시예들 내의 하나 이상을 수행할 때 선택 가능하도록 예시한 것일 뿐이다.
약어들의 의미는 다음과 같다.
DCM = dichloromethane
DIEA = N,N-Diisopropylethylamine
DIPEA = N,N-Diisopropylethylamine
DMF = N,N-dimethylformamide
DMP = Dess Martin Periodinane
DNs = dinitrosulfonyl
ESBL = extended-spectrum β-lactamase
EtOAcEA = ethyl acetate
FCC = ethyl acetate
= Flash Column Chromatography
HATU = 2-(7-aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluronium hexafluorophosphate
MeCN = acetonitrile
NMRPE = nuclear magnetic resonance
Prep = Petroleum Ether
Py = preparatory
Sat. = pyridine
TBDMSCl = saturated aqueous
= tert-butyldimethylsilyl chloride
TBSTFA = tert-butyldimethylsilyl
= trifluoroacetic acid
THFTLC = tetrahydrofuran
= thin layer chromatography
이하, 예시적 도식들은 독자의 안내를 위해 제공되며, 본 명세서에 제공된 화합물들을 제조하기 위한 예시적 방법을 집합적으로 나타낸다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물들을 제조하기 위한 다른 방법들은 하기의 반응 도식들 및 예들에 비추어 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 변수들은 앞서 정의된 바와 같다.
예 1
화합물들 1-2, 5-6, 8, 91-92
화합물 1: (S)-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-1-phenyl-1H-imidazole-5-carboxamide
Figure pct00374
DMF (8 mL) 내에 화합물 1A (102 mg, 1.0 당량), 화합물 1B (160 mg, 1.2 당량) 및 HBTU (250 mg, 1.25 당량)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후 DIEA (0.3 mL, 3.0 당량)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 50 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 헥산으로 희석시키고, 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였고, 진공 농축시켜 중간체 화합물 1C (190 mg, 수율 92%)를 획득하였다.
무수(dry) THF (15 mL) 내의 화합물 1C (190 mg, 1.0 당량)의 용액을 N2 하에서 -50℃로 냉각시킨 다음, THF (0.55 mL, 1.1 당량) 내의 1N LAH 용액을 -50℃에서 적가(dropwise)하였다. 반응 혼합물을 -30℃ 내지 -10℃에서 2시간 동안 교반하였고, -20℃에서 포화 NaHCO3로 냉각시킨 다음, 3x30 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상(phase)을 Na2SO4 상에서 건조시켜 미정제(crude) 혼합물을 획득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 화합물 1 (105 mg, 65%): MS (ESI) m/z (M+H)+: 320.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.64 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 5H), 7.09 (m, 2H), 6.29 (d, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.19 (d, 2H) ppm
화합물 2: (S)-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복스아미드
(S)-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxamidE
화합물 5: ((S)-5-메틸-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르 복스아미드
((S)-5-methyl-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxamide
화합물 6: (S)-N-(1-옥소-3-페닐설파닐-2-일)-4-페닐티아졸-5-카르복스아미드
(S)-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-4-phenylthiazole-5-carboxamide
화합물 8: (S)-3-메틸-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-카르 복스아미드
(S)-3-methyl-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxamide
화합물 2, 5, 6 및 8은 각각 대응하는 카르복실산을 사용하여 예 1에서와 같이 제조하였다. 화합물 2: MS (ESI) m/z (M+H)+: 320.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.6 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.4 - 7.2 (m, 10H), 6.8 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 2.8 (dd, 1H) ppm.
화합물 5: MS (ESI) m/z (M+H)+: 334.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.67 (s, 1H), 7.54 - 7.4 (m, 6H), 7.3 - 7.2 (m, 5H), 6.73 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.21 (d, 2H), 2.33 (s, 3H) ppm.
화합물 6: MS (ESI) m/z (M+H)+: 337.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.56 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.5 - 7.34 (m, 5H), 7.27 - 7.2 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 6.35 (d, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H) ppm.
화합물 8: MS (ESI) m/z (M+H)+: 334.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.59 (s, 0.6H), 9.01 (d, 0.6 H), 8.35 (d, 0.4 H), 7.38 -7.06 (m, 10H), 6.58 (s, 0.6H), 6.48 (s, 0.4 H), 4.82 (m, 0.2 H), 4.54 (m, 0.6 H), 3.98 (m, 0.4 H), 3.25 (dd, 0.6 H), 2.98 (dd, 0.4 H), 2.78 (dd, 0.6 H), 2.7 (dd, 0.4 H), 2.48 (s, 1.8 H0, 2.21 (s, 1.2 H) ppm.
Figure pct00375
화합물 91: (S)-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)티아졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)thiazole-5-carboxamide
화합물 91은 대응하는 출발 물질, 화합물 91A 및 1B로부터 예 1에서와 같이 제조하였다. 화합물 91: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.69 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.32 -7.18 (m, 8H), 4.88 (m, 1H), 3.26 (m, 2H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 261.3.
화합물 92: (S)-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-2-페닐-1H-벤조[ d ]이미다졸-7-카르복스아미드
( S )- N -(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-phenyl-1 H -benzo[ d ]imidazole-7-carboxamide
화합물 92는 대응하는 카르복실산을 사용하여 예 1에서와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.07 (s, 1H), 11.92 (d, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.1 -8.0 (m, 3H), 7.5 - 7.46 (m, 10H), 7.32 -7.18 (m, 8H), 5.04 (m, 1H), 3.34 (d, 2H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 370.4.
예 2
화합물들 3-4
화합물 3: (S)-1-(벤조[ D ]티아졸-2-일)-N -((S)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)피 롤리딘-2-카르복스아미드
( S )-1-(benzo[ d ]thiazol-2-yl)-N-(( S )-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)pyrrolidine-2-carboxamide
Figure pct00376
DMA (15 mL) 내에 화합물 3A (500 mg, 1.0 당량), 화합물 3B (738 mg, 1.0 당량), CuI (124 mg, 0.15 당량) 및 K2CO3 (1.8 g, 3.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 여과로 무기물을 제거하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, pH를 6으로 조절한 다음, 3x50 mL 아세테이트로 추출하여 중간체 화합물 3C를 획득하였다. 대응하는 카르복실산, 중간체 화합물 3C를 사용하여 예 1에서와 같이 화합물 3을 제조하였다. 화합물 3: MS (ESI) m/z (M+H)+: 380.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.66 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.92-7.01 (m, 5H), 4.69 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.03 (m, 3H) ppm.
화합물 4: (S)-1-(벤조[ D ]옥사졸-2-일)-N-((S)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드
( S )-1-(benzo[ d ]oxazol-2-yl)-N-(( S )-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)pyrrolidine-2-carboxamide
대응하는 출발 물질을 사용하여 예 2에서와 같이 화합물 4를 제조하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+: 364.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.65 (s, 1H), 7.69 (br d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.98-7.10 (m, 6H), 4.71 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.19 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.91-2.12 (m, 3H) ppm.
예 3
화합물 9: (S)-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-3-페닐이소티아졸-4-카르복스아미드
( S )-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-3-phenylisothiazole-4-carboxamide
Figure pct00377
톨루엔 (15 mL) 내의 화합물 9A (1.2 g)의 현탁액에 클로로카보닐설페닐 클로라이드 (1.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하여 맑은 용액을 얻었다(가스 발생이 관찰됨). TLC가 완전한 전환을 나타낼 때, 반응 혼합물을 농축시키고 고체 잔류물을 헥산으로 분쇄, 여과, 건조시켜 화합물 9B를 획득하였다.
α,α,α-트리플루오로톨루엔 (10 mL) 내의 화합물 9B (1.4 g)의 용액에 디에틸 아세틸렌디카르복실레이트 (2.0 mL)를 첨가하였다. 170℃에서 1시간 동안 마이크로파에서 가열한 후, 반응 혼합물을 농축시켰고, 유성 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물-함유 분획(product-containing fractions)을 결합하여 농축하고, 잔류물을 헥산으로 분쇄, 여과, 건조시켜 화합물 9C를 획득하였다.
물 (20 mL) 내의 화합물 9C (2.1 g) 및 NaOH (1.4 g)의 용액을 2.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (150 mL)로 희석시키고 진한 HCl(수성)로 산성화시켰다. 침전물이 형성되었다. 수성 층을 EtOAc (2 x 200 mL; 추출물은 서서히 용해됨)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 화합물 9D를 획득하였다.
1,2-디클로로벤젠 (20 mL) 내의 화합물 9D (1.8 g)의 현탁액을 20분 동안 환류시켰다(기체 형성이 관측됨). 반응 혼합물을 냉각시켜 헥산 (50 mL)으로 희석하고 여과하여 생성물을 침전시켰다. 미정제 생성물의 물 (40 mL) 현탁액에 1N NaOH (10 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 에틸아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고 진한 HCl로 pH 3까지 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 중간체 화합물 9E를 획득하였다.
대응하는 카르복실산, 중간체 화합물 9E를 사용하여 예 1에서와 같이 화합물 9를 제조하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+: 359.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.59 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.56 - 7.5 (m, 2H), 7.48 - 7.4 (m, 3H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 6.15 (d, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.1 (d, 2H) ppm.
예 4
화합물들 7, 10-11, 14, 18, 20
화합물 7: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )-N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-1-PHENYL-1H-IMIDAZOLE-5-CARBOXAMIDE
Figure pct00378
DMF (3 mL) 내에서 화합물 7A (50 mg, 1.0 당량), 화합물 7B (74 mg, 1.2 당량) 및 HBTU (126 mg, 1.25 당량)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, DIEA (0.15 mL, 3.0 당량)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 헥산 (10 mL)으로 희석시키고, 1N HCl, 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 진공 농축시켜 중간체 화합물 7C (65 ㎎, 수율 67%)을 백색 고체로서 획득하였다.
무수 DCM (10 mL) 및 DMSO (2 mL) 내의 화합물 7C (65 mg, 1.0 당량)의 용액에 DMP (305 mg, 4.0 당량)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 10% 수성 Na2S2O3/포화 수성 NaHCO3 (v/v = 1/1, ~ 10 mL)를 첨가하여 냉각하였다. 수성 층을 DCM (30 mL x 5)로 추출하여 유기 층을 분리하였다. 합쳐진 유기 층을 H2O (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 백색 고체를 획득한 다음, 순수한 생성 화합물 7 (29 mg, 수율 45%)을 제공하도록 CH2Cl2/헥산 내에서 분쇄하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+: 363.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.26-7.35 (m, 5H), 7.05 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.58 (m, 2H), 4.81(m, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H) ppm.
화합물 10: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxamide
대응하는 카르복실산을 사용하여 예 4에서와 같이 제조하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+: 363.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.15 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.4 - 7.2 (m, 10H), 7.07 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H) ppm.
Figure pct00379
화합물 11: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-페닐이소티아졸-4-카르복스아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-phenylisothiazole-4-carboxamide
대응하는 카르복실산, 중간체 화합물 9E를 사용하여 예 4에서와 같이 제조하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 380.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.15 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.5 -7.4 (m, 2H), 7.3 -7.2 (m, 8H), 5.34 (m, 1H), 3.2 (d, 2H) ppm.
화합물 14: (S)-1-(벤조[ D ]옥사졸-2-일)-N -((S)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드
(S)-1-(benzo[ D ]oxazol-2-yl)-N-((S)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)pyrrolidine-2-carboxamide
중간체 화합물 14E를 예 3에서와 같이 제조하였다. 그 후, 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 14E를 사용하여 예 4에서와 같이 화합물 14를 제조하였다. 화합물 14: MS (ESI) m/z (M+H)+: 431.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.14 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.62 -7.56 (m, 2H), 7.3 -7.2 (m, 8H), 5.36 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H) ppm.
화합물 18: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-페닐티아졸-5-카르 복스아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-phenylthiazole-5-carboxamide
대응하는 카르복실산을 사용하여 예 4에서와 같이 제조하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+: 380.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.11(d, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.12 - 7 (m, 5H), 5.51 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H) 2.89 (dd, 1H) ppm.
화합물 20: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-(벤조[D][1,3]디옥솔-5-일)-3-메틸이소옥사졸-4-카르복스아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-(benzo[ D ][1,3]dioxol-5-yl)-3-methylisoxazole-4-carboxamide
대응하는 카르복실산을 사용하여 예 4에서와 같이 제조하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+: 422.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.17-7.30 (m, 7H), 6.94 (d, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.45 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.03 (s, 3H) ppm.
예 5
화합물들 12-13, 15-17, 19, 27, 44, 47, 54, 60, 94, 117-118, 128, 148, 207, 235, 303-305, 309-312, 23, 39, 456, 461, 492
화합물 12: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00380
건조 DMF (20 mL) 내의 화합물 12A (5.0 g, 1.0 당량) 및 화합물 12B (2.64 g, 1.0 당량)의 용액에 4A° 분자체(molecular sieve) (5.0 g, 분말)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에서 20시간 동안 실온에서 교반하고, 분자체를 제거하기 위해 여과하고, 헥산 (80 mL) 및 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 이어서 3 x 50 mL 물, 50 mL 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 투명한 오일로서 화합물 12C (3.2 g, 수율 48%)를 획득하였다.
아세트산 (8 mL) 내의 화합물 12C (350 mg, 1.0 당량) 및 화합물 12D (190 mg, 1.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매의 in-vauo 제거시 잔류물을 에틸 아세테이트 (80 mL)에 현탁시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 화합물 12E (100 mg, 수율 25%)를 획득하였다. 화합물 12E (100 mg)를 MeOH/물 내의 LiOH로 처리하여 화합물 12F (87 mg, 수율 100%)를 획득하였다.
DMF (5 mL) 내의 화합물 12F (85 mg, 1.0 당량), 화합물 12G (116 mg, 1.2 당량) 및 HBTU (190 mg, 1.2 당량)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음 DIEA (0.3 mL, 4.0 당량)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 50 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 헥산으로 희석하고, 1N HCl, 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 진공 농축시켜 중간체 화합물 12H (150 mg, 수율 94%)을 백색 고체로서 획득하였다.
무수 DCM (20 mL) 및 DMSO (2.5 mL) 내의 화합물 12H (150 mg, 1.0 당량)의 용액에 DMP (673 mg, 4.0 당량)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM (80 mL)으로 희석하고, 10% Na2S2O3/포화 NaHCO3 (v/v = 1/1, ~ 20 mL)를 첨가하여 냉각하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 H2O (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 고체를 획득하였다. 고체를 CH2Cl2/헥산 중에서 분쇄하여 순수한 화합물 12(95 mg, 수율 64%)를 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+: 378.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.17-7.32 (m, 6H), 6.49 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.23 (s, 3H) ppm.
화합물 13: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(벤조[D]티아졸-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(benzo[d]thiazol-2-yl)-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide
화합물 15: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(퀴놀린-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(quinolin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamide
화합물 16: (S)-1-([1,1'-비페닐]-3-일)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
(S)-1-([1,1'-biphenyl]-3-yl)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide
화합물 17: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(4-(메틸술포닐)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide
화합물 19: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
대응하는 하이드라진 유도체를 사용하여 예 5에서와 같이 화합물들 13, 15-17 및 19를 각각 제조하였다.
화합물 13: MS (ESI) m/z (M+H)+: 434.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.09 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.04-7.24 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 5.51 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.24 (s, 3H) ppm.
화합물 15: MS (ESI) m/z (M+H)+: 428.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.28 (d, 0.5 H), 8.77 (d, 0.5 H), 8.45 (d, 1H), 8 (d, 1H), 7.9 - 7.5 (6 H), 7.2 - 7.1 (6 H), 5.4 (m, 0.5 H4.44 (m, 0.5 H), 3.2 - 2.7 (m, 2H) ppm.
화합물 16: MS (ESI) m/z (M+H)+: 453.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.35-7.62 (m, 8H), 7.19-7.29 (m, 5H), 7.09 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.25 (s, 3H) ppm.
화합물 17: MS (ESI) m/z (M+H)+: 455.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.35-7.62 (m, 8H), 7.19-7.45 (m, 7H), 6.62 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.82 (dd, 1H), 2.25 (s, 3H) ppm.
화합물 19: MS (ESI) m/z (M+H)+: 461.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.21-7.35 (m, 9H), 6.61 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.24 (s, 3H) ppm.
Figure pct00381
화합물 27: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-methyl-3-phenylisoxazole-4-carboxamide
화합물 27 (30.0 mg, 43.0% 수율, 백색 고체)을 예 12에서와 같이 대응하는 카르복실산, 화합물 27A로부터 제조하였다. 화합물 27: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 5H), 5.42 - 5.35 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
화합물 44: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-phenyl-1,2,3-thiadiazole-5-carboxamide
화합물 44 (42.4 mg, 수율: 47.7%, 백색 고체)를 예 12에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 44A로부터 제조하였다. 화합물 44: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (br d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.79 - 7.67 (m, 2 H), 7.52 - 7.39 (m, 3 H), 7.34 - 7.21 (m, 5 H), 5.52 - 5.39 (m, 1 H), 3.23 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J = 13.6, 10.5 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 381.0.
화합물 54: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-메틸-5-페닐티아졸-4-카르복스아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-methyl-5-phenylthiazole-4-carboxamide
화합물 54 (75 mg, 수율: 75.4%, 백색 고체)를 예 12에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 54A로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (br d, J = 7.7 Hz, 1 H) 8.05 (br s, 1 H) 7.81 (br s, 1 H) 7.43 - 7.29 (m, 1 H) 7.41 - 7.29 (m, 1 H) 7.29 - 7.29 (m, 1 H) 7.41 - 7.29 (m, 1 H) 7.30 - 7.28 (m, 1 H) 7.28 - 7.08 (m, 5 H) 5.37 (td, J = 8.1, 4.5 Hz, 1 H) 3.22 - 3.09 (m, 1 H) 3.17 (br dd, J = 14.0, 4.1 Hz, 1 H) 3.06 - 2.92 (m, 1 H) 2.72 - 2.60 (m, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 394.0.
화합물 60: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
화합물 60 (40 mg, 수율 36.20%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 카르복실산, 화합물 60A로부터 제조하였다. 화합물 60: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 3H), 7.59 - 7.42 (m, 3H), 7.35 - 7.17 (m, 4H), 5.43 - 5.34 (m, 1H),3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 364.1.
화합물 94: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-클로로-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-chloro-1-methyl-3-phenyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
화합물 94는 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 94A로부터 제조되었다. 화합물 94: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.8 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.5 - 7.46 (m, 2H), 7.32 -7.18 (m, 8H), 5.41 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 410.9.
화합물 117: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-이소프로필-1-페닐 -1H-피라졸-5-카르복스아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxamide
화합물 117 (10 mg, 수율 18.29%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 117A로부터 제조하였다. 화합물 117: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 5H), 7.32 - 7.14 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 5.50 - 5.39 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 3.09 - 2.89 (m, 2H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M + H)+ 405.2.
화합물 118: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-메틸-2-페닐퓨란-3-카르복스아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-methyl-2-phenylfuran-3-carboxamide
화합물 118 (58 mg, 수율: 55.4%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 118A로부터 제조하였다. 화합물 118: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 7H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.30 (br d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.33 - 2.29 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
화합물 128: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(tert-부틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(tert-butyl)-1-phenyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
화합물 128 (101.7 mg, 68.04% 수율, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산 화합물 128A로부터 제조하였다. 화합물 128: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 6.74 (br s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.73 - 5.64 (m, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 1.16 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 419.3.
화합물 148: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-페닐옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-phenyloxazole-4-carboxamide
화합물 148 (10 mg, 수율: 30.8%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 148A로부터 제조하였다. 화합물 148: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.30 - 7.15 (m, 5H), 5.49 - 5.40 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 364.1.
화합물 207: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-시클로프로필-4-페닐티아졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-cyclopropyl-4-phenylthiazole-5-carboxamide
화합물 207 (54.0 mg, 44.09% 수율, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 135A로부터 제조하였다. 화합물 207: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 3H), 7.21 - 7.17 (m, 3H), 6.79-6.77 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.19 - 6.17 (d, J = 6.0Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.50 - 5.45 (m, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 2.90- 2.85 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 1.19 - 1.16 (m, 2H), 1.13 - 1.10 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 420.1.
화합물 235: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
화합물 235 (61.6 mg, 51.11% 수율, 백색 고체)를 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산 화합물 235A로부터 제조하였다. 화합물 235: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 3H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.75 (br s, 1H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.49 - 3.31 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.34 - 2.32 (m, 6H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 407.1.
화합물 47: ((S)-N-(1-아미노-1,2-디옥소펜탄-3-일)-3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
(( S )- N -(1-amino-1,2-dioxopentan-3-yl)-3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질 23A 및 47A로부터 예 5에서와 같이 화합물 47 (90.00 mg, 수율 60.4%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 47: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 3H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.95 - 1.77 (m,1H), 1.65 - 1.48 (m, 1H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 316.1.
화합물 303: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-페닐옥사졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-phenyloxazole-5-carboxamide
화합물 304: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-phenylisoxazole-4-carboxamide
화합물 305: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
화합물 309: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1,3-디페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1,3-diphenyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
화합물 310: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(TERT-부틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(tert-butyl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
화합물 311: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-클로로-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-chloro-1-ethyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
화합물 312: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-클로로-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-chloro-1-ethyl-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
화합물들 303-305 및 309-312는 예 5에서와 같이 대응하는 카르복실산과 화합물 12G로부터 각각 제조하였다.
화합물 303: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.51 (s, 1H), 7.9 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.4 - 7.0 (m, 10H), 4.53 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 364.3.
화합물 304: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.2 - 8.9 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.7 - 7.1 (m, 12H), 5.3 (m, 0.5 H), 4.4 (m, 0.5H), 2.85 - 2.55 (m, 2H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 364.3.
화합물 305: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.3 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.4 - 7.1 (m, 10H), 5.24 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.3.
화랍물 309: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.7 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.1 - 7.1 (m, 17H), 5.31 (m, 0.5 H), 4.6 - 4.4 (m, 0.5H), 3.1 - 2.7 (m, 2H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 439.3.
화합물 310: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.75 (d, 1H), 7.4 - 7.1 (m, 5H), 6.38 (s, 1H), 6.1 (d, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H) 2.08 (s, 3H), 1.31 (s, 9H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 379.3.
화합물 311: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.3 - 7.1 (m, 5H), 6.8 (s, 1H), 5.38 (m, 1H), 3.99 (q, 2H), 3.21 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H) 1.11 (t, 3H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 349.2.
화합물 312: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.4 - 7.2 (m, 5H), 6.58 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.18 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.15 (t, 3H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 329.1.
화합물 23: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
Figure pct00382
THF (10 mL) 내의 화합물 23A (500 mg, 2.46 mmol)의 용액에 DCM (10 mL)으로 23B (311 mg, 2.71 mmol) 및 EDCI (566 mg, 2.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 EA (20 mL)로 희석시켰다. 이어서, 혼합물을 HCl (1M, 20 mL), 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 화합물 23C (800 mg, 미정제, 황색 오일): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 - 7.88 (m, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 2.87 (s, 4H), 2.54 - 2.51 (m, 3H).
화합물 23 (30.0 mg, 수율 35.0%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 화합물들 23C 및 12G로부터 제조하였다. 화합물 23: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 7.35 - 7.21 (m, 5H), 5.54 - 5.45 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.09 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.0.
화합물 39: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-(4-phenyl-1 H -pyrazol-1-yl)thiazole-5-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물들 21F 및 12G로부터 예 5에서와 같이 화합물 39 (5.20 mg, 26.12% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 39: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.73 - 8.71 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 5.82 - 5.74 (m, 1H), 5.48 (br s, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 446.1.
화합물 456: N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4- 디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(pyridin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물들 12F 및 3-아미노-N-시클로프로필-2-하이드 록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드로부터 화합물 456 (240 mg, 86.0% 수율, 백색 고체)을 화합물 12에서와 같이 제조하였다. 화합물 456: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 6H), 6.50 (s, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 0.69 - 0.53 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418.2.
화합물 461: N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-페닐 이소옥사졸-4-카르복스아미드
N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물들 60A 및 3-아미노-N-시클로프로필-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드로부터 화합물 461 (270 mg, 68.77% 수율, 백색 고체)을 화합물 12에서와 같이 제조하였다. 화합물 461: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.59 - 7.44 (m, 3H), 7.36 - 7.19 (m, 5H), 5.37 (br.s., 1H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 2H), 0.72 - 0.51 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404.1.
화합물 492: (S)-N-(4-아미노-1-(4-하이드록시페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-1-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dioxobutan-2-yl)-3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물들 23A 및 (3S)-3-아미노-4-(4-(tert-부톡시)페닐)-2-하이드록시부탄아미드로부터 최종 화합물 492를 얻기 위해 tert-부틸기를 제거하여 화합물 12에서와 같이 화합물 492 (35 mg, 수율 60.9%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 492: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 9.29 (s, 1H), 9.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 - 7.41 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.46 - 5.29 (m, 1H), 3.13 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.63 (br d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 394.1.
화합물 495: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(pyridin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물들 12F 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드로부터 화합물 12에서와 같이 화합물 495 (4.0g, 44.68% 수율, 백색 고체)를 제조하여 최종 화합물 495를 획득하였다. 화합물 495: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 7.74 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 5H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.79 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.48 - 4.15 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 3.4, 13.9 Hz, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 1.78 (qd, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.69 - 0.62 (m, 1H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 493.1.
화합물 531: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물들 60A 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드로부터 화합물 12에서와 같이 화합물 531 (4.0g, 44.68% 수율, 백색 고체)을 제조하여 최종 화합물 531을 획득하였다. 화합물 531: 1H NMR (CD3CN, 400 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.55 - 5.47 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 4.9, 14.1 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 8.9, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 364.1.
예 6
화합물들 21-22, 322, 29, 31, 75, 90, 279
화합물 21: (S)-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드
( S )-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-4-(4-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)thiazole-5-carboxamide
Figure pct00383
화합물 21A (500 mg, 2.12 mmol), 화합물 21B (306 mg, 2.12 mmol) 및 Cs2CO3 (2.07 g, 6.36 mmol)로 이루어진 혼합물을 110.6℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:2, 이어서 아세트산: 에틸 아세테이트 = 1:100)로 정제하여 담황색 고체로서 화합물 21C (80 mg, 12.61% 수율) 및 황색 고체로서 화합물 21D (125 mg, 21.73% 수율)를 획득하였다.
화합물 21C: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 21D: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ14.70 (br. s., 1H), 9.33 (s, 1H), 8.87 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 271.8.
MeOH (5 mL) 및 H2O (2.5 mL) 내의 화합물 21C (80 mg, 267.25 μmol)의 용액에 N2 하에 25℃에서 LiOH (19.20 mg, 801.75 μmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH를 약 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트 90 mL (30 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 30 mL로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 21D (71.1 mg, 98.07% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 8.78 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 271.8.
DME (3.50 mL) 내의 화합물 21D (80 mg, 294.89 μmol) 및 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온(21E) (35.6 mg, 309.63 μmol)의 용액에 EDCI (84.8 mg, 442.34 μmol)를 25℃에서 N2 하에 한번 추가하였다. 결과 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 1N HCl (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 mL x 3)로 세척한 후, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 중간체 화합물 21F (100 mg, 미정제)를 황색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 368.9.
DME (3 mL) 내에서 화합물 21F (100 mg, 271.47 umol) 및 화합물 21G (41.1 mg, 271.47 umol)로 이루어진 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 1N HCl (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 mL x 3)로 세척한 다음, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:2)로 정제하여 화합물 21H (65 mg, 59.20% 수율)를 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.21 (d, J=0.4 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 4H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 405.0.
디클로로메탄 (6 mL) 내의 화합물 21H (30 mg, 74.17 μmol)의 용액에 DMP (63 mg, 148.34 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 추가의 DMP (63 mg, 148.34 μmol)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 6시간 더 교반하였다. 추가의 DMP (157 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 39시간 더 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄 (35 mL)으로 희석하고, 10% Na2S2O3/포화 수성 NaHCO3 (v/v = 1/1, ~ 35 mL)를 첨가하여 냉각시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 H2O (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 mgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 i-Pr2O (3 mL)로 분쇄하였다. 불용성 물질을 수집하고 진공 하에 건조시켰다. 화합물 21 (20 mg, 67% 수율, 담황색 고체): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.71 (br. d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 3H), 4.86 - 4.81(m, 1H), 3.21 - 3.18 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.1.
화합물 22: (S)-4-(1H-인다졸-1-일)-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)티아졸-5-카르 복스아미드
( S )-4-(1H-indazol-1-yl)-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)thiazole-5-carboxamide
Figure pct00384
예 6에서와 같이 중간체 화합물 22E 및 화합물 22G를 통해 대응하는 출발 물질로부터 화합물 22 (4.70 mg, 16.87% 수율, 황색 고체)를 제조하였다. 화합물 22: 1H NMR (CD3CN, 400 MHz): δ 10.41 (br. s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.21 - 8.19 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H) 7.12 - 7.10 (m, 5H) 4.77 - 4.72 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.0.
화합물 322: (S)-2-메틸-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-페닐옥사졸-5-카르복스아미드
(S )-2-methyl- N -(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-4-phenyloxazole-5-carboxamide
예 6에서와 같이 대응하는 중간체 화합물들 107B 및 21G ((S)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올)로부터 화합물 322 (102.9 mg, 36.1% 수율, 회백색 고체)를 제조하였다. 화합물 322: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 7.19 (d, J = 6.84 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.55 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 335.1.
화합물 29: (S)-1-(벤조[D]티아졸-2-일)-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )-1-(benzo[ d ]thiazol-2-yl)-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-1H-imidazole-5-carboxamide
Figure pct00385
톨루엔 (200 mL) 내의 화합물 29A (20 g, 133 mmol), 에틸 2-옥소아세테이트 (136 g, 665 mmol), TsOH.H2O (2.5 g, 13.3 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1, Rf = 0.5)는 반응물 29A가 거의 소비되었고 하나의 새로운 스폿이 형성됨을 나타냈다. LCMS는 목적하는 MS를 갖는 하나의 피크가 검출되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 29B (30.0 g, 미정제)을 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 7.98 - 7.78 (m, 1H), 7.77 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.07 (m, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 234.9.
MeOH (200 mL) 내의 메틸 29B (10 g, 45.4 mmol), Tosmic (17.7 g, 90.8 mmol), K2CO3 (9.4 g, 68.1 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1, Rf = 0.4)는 29B가 완전히 소비되었고 몇몇 새로운 스폿이 형성됨을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 3:1)로 정제하여 화합물 29C (1.2 g, 수율: 10.2%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 3H), 7.58 (dt, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.51 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 259.9.
THF (30 mL), H2O (5 mL) 내의 29C (1.1 g, 4.24 mmol) 용액에 NaOH (339 mg, 8.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 29C가 완전히 소비되었고 원하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 물 (10 mL)에 용해시키고, HCl (2M) 수용액으로 pH 5로 조정하고, 여과하고, 여과된 케이크를 농축하여 생성물 29D (600 mg, 수율: 57.7%)를 회색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 245.9.
대응하는 중간체 화합물들 29D 및 21G로부터 예 21에서와 같이 화합물 29 (55.00 mg, 수율: 76.12%, 회백색 고체)를 제조하였다. 화합물 29: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1 H), 9.01 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.90 - 7.75 (m, 3 H), 7.57 - 7.42 (m, 2 H), 7.19 - 7.00 (m, 5 H), 5.04 - 4.94 (m, 1 H), 3.37 - 3.21 (m, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.2.
화합물 31: (S)-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-1-(pyridin-2-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
대응하는 중간체 화합물들 24E 및 21G로부터 예 6에서와 같이 화합물 31 (25 mg, 수율: 57.86%, 담황색 고체)을 제조하였다. 화합물 31: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1 H), 8.45 - 8.39 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.89 - 7.82 (m, 1 H), 7.67 - 7.59 (m, 2 H), 7.39 - 7.32 (m, 2 H), 7.30 - 7.27 (m, 1 H), 7.26 - 7.21 (m, 2 H), 7.17 - 7.11 (m, 2 H), 4.87 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.25 (dd, J = 2.5, 6.5 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 321.1.
화합물 75: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(5-페닐피리미딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(5-phenylpyrimidin-2-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
대응하는 중간체 화합물들 74E 및 21G로부터 예 6에서와 같이 화합물 75 (43.1 mg, 수율: 66.6%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 75: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.79 (s, 1H), 9.61 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 5H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 398.1.
화합물 90: (S)-1-(1H-벤조[ d ]이미다졸-2-일)-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )-1-(1 H -benzo[ d ]imidazol-2-yl)- N -(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
6에서와 같이 대응하는 중간체 화합물들 70D 및 21G ((S)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올)로부터 화합물 90 (20 mg, 수율 44.4%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 90: 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 12.77 (br s, 1H), 12.87 - 12.63 (m, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.19 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.99 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.93 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 360.1.
화합물 279: (S)-3-메틸-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1-(피리미딘-4-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )-3-methyl- N -(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-1-(pyrimidin-4-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
예 6에서와 같이 대응하는 중간체 화합물들 245D 및 21G ((S)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올)로부터 화합물 279 (102.0 mg, 304.15 μmol, 55.26% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 279: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.88(d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 3H), 7.19 - 7.17 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.34 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 336.1.
예 7
화합물 24: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(pyridin-2-yl)-1H-imidazole-5-carboxamide
Figure pct00386
MeOH (25 mL) 내의 화합물 24B (16.2 g, 79.7 mmol)의 용액에 화합물 24A (5 g, 53.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1, Rf = 0.24)는 화합물 24A가 잔류하고 낮은 극성을 갖는 하나의 주요한 새로운 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 아세트산 에틸 = 30:1 내지 15:1)로 정제하여 화합물 24C (6 g, 수율 53.7%)를 황색 오일로서 얻었다.
EtOH (15 mL) 내의 화합물 24C (6 g, 28.5 mmol)의 혼합물에 TosMIC (8.3 g, 42.8 mmol), K2CO3 (11.8 g, 85.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1, Rf = 0.70)는 화합물 24C가 잔류하고 높은 극성을 갖는 하나의 주요한 새로운 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 30:1 내지 3:1)로 정제하여 화합물 24D (1.60 g, 수율 25.8%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 - 8.54 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 4H).
THF (15 mL) 및 H2O (5 mL) 내의 화합물 24D (1.6 g, 7.37 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (618 mg, 14.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 24D가 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타냈다. 그 다음, 혼합물을 HCl (1M)을 첨가하여 pH 약 5로 조절한 다음, 백색 고체가 침전되었다. 백색 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 24E (1 g, 수율: 71.7%)를 백색 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 189.1.
예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 24E 및 화합물 12G로부터 화합물 24 (20 mg, 수율 33.5%, 황색 고체)를 제조하였다. 화합물 24: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.50 - 8.38 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (br.s., 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.80 (br.s., 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25 - 5.20 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 4.0, 14.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.0, 13.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 364.1.
예 8
화합물 25: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-메틸-4-페닐티아졸-5-카르복스아미드
( S )-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-methyl-4-phenylthiazole-5-carboxamide
Figure pct00387
CCl4 (200 mL) 내의 화합물 25A (20 g, 104 mmol)의 용액에 SOCl2 (14 g, 104 mmol)를 45-50℃에서 0.3시간 동안 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 45 내지 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (200 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, H2O (200 mL x 2), 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 mgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 25B (25 g, 미정제 생성물)을 담황색 오일로서 획득하였다. 이는 다음 단계에 직접 사용되었다. 1H NMR (CDCl3,400MHz,): δ 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.32 - 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
EtOH (75 mL) 내의 화합물 25B (6.8 g, 30 mmol) 및 티오아세트아미드 (2.25 g, 30.0 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/아세트산 에틸 = 50/1)로 정제하여 화합물 25C (3.0 g, 수율 40.4%)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MeOH/H2O 혼합물 (39 mL/13 mL) 내의 화합물 25C (1.24 g, 5.01 mmol)의 용액에 NaOH (2N, 12 mL, 24 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (5 mL)로 희석시켰다. 휘발성 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 pH 3이 될 때까지 HCl (1N)로 처리하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 감압 하에 건조시켜 화합물 25D (650 mg, 수율 59.2%)를 백색 고체로서 획득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz):δ 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 2.68 (s, 3H).
화합물 25 (25 mg, 수율 42%, 백색 고체)를 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 25D로부터 제조하였다. 화합물 25: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 8H), 5.35 - 5.31 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 3.6, 13.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 9.9, 13.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 394.1.
예 9
화합물 26: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-메틸-4-펜틸옥사졸-5-카르복스아미드
( S )-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-methyl-4-phenyloxazole-5-carboxamide
Figure pct00388
EtOH (70 mL) 내에 화합물 26A (7.2 g, 37.46 mmol, 6.5 mL) 및 아세트산 암모늄 (5.8 g, 74.92 mmol)의 혼합물을 혼합하고, 80℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 물 (50 mL)에 용해시키고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 이렇게 합친 유기 상을 포화 NaHCO3 (50 mL x 2) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20:1 내지 10:1)로 정제하여 화합물 26B (3.5 g, 수율 48.9%)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 5.07 - 4.89 (m, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 3H).
DCE (4 mL) 내의 화합물 26B (2 g, 10.46 mmol)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 PhI(OAc)2 (4.4 g, 13.60 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)로 냉각시키고 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 26C (400 mg, 수율 15.3%)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.58 (dd, J = 1.1, 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 4H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.62 (br s, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 3H).
DCE (5 mL) 및 AcOH (10 mL) 내의 화합물 26C (400 mg, 1.60 mmol)의 혼합물에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 26D (220 mg, 수율 53.0%)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.11 - 7.89 (m, 2H), 7.56 - 7.32 (m, 3H), 4.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.39 (q, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 231.8.
CHCl3 (25 mL) 내의 요오드벤젠 (2.5 g, 12.25 mmol, 1.4 mL) 및 화합물 26E (3.59 g, 13.48 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (2.33 g, 13.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 후, MTBE (20 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하고 고체를 MTBE (30 mL)로 세척하여 화합물 26F를 백색 고체로서 획득하였다.
CH3CN (30 mL) 내의 에틸 3-옥소-3-페닐-프로파노에이트 26A (500 mg, 2.60 mmol) 및 화합물 26F (1.58 g, 3.38 mmol)를 80℃에서 1시간 동안 가열 환류시키고, 아세트아미드 (461㎎, 7.80 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120℃에서 0.1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 포화 NaHCO3 용액 (30 mL)으로 희석하고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1) 및 예비 TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하였다. 화합물 26G (50 mg, 수율 8.32%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 231.8.
0℃에서 THF (2 mL) 및 H2O (2 mL) 내의 화합물 26G (60 mg, 259.46 μmol)의 혼합물에 NaOH (1M, 778uL)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MTBE (2 x 30 mL)로 추출하고 물 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1N HCl로 pH 약 4로 산성화시킨 후, 용액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 화합물 5 (50 mg, 수율: 86.6%)를 황색 오일로서 획득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 2.62 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 203.8.
화합물 26 (15 mg, 수율 23.0%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산 화합물 26H로부터 제조하였다. 화합물 26: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.08 (br d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.41 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.13 (br d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.77 (br s, 2H), 5.76 - 5.68 (m, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.45 (br dd, J = 5.3, 14.3 Hz, 1H), 3.24 (br dd, J = 7.3, 14.1 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
예 10
화합물 28: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-페닐-1,2,3-티아디아졸-4-카르복스아미드
( S )-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-phenyl-1,2,3-thiadiazole-4-carboxamide
Figure pct00389
화합물 28A (200 mg, 843.63 umol), 페닐 보론산 (23 mg, 110.98 umol) 및 Na2CO3 (22.4 mg, 2.11 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하에 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 Pre-HPLC(염기 조건)로 정제하여 화합물 28B (23 mg, 수율 11.64%)를 담황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.44 - 7.58 (m, 5 H), 4.44 (q, J = 7.20 Hz, 2 H), 1.32 (t, J = 7.17 Hz, 3 H).
MeOH (3 mL) 및 H2O (1.50 mL) 내의 화합물 28B (50 mg, 213.43 μmol)의 혼합물에 LiOH·H2O (26.9 mg, 640.29 μmol)를 한번에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O (8 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH 3으로 조정한 후, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 28C (38 mg, 미정제)를 갈색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 206.7.
화합물 28 (18.9 mg, 38.00% 수율, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 28C로부터 제조하였다. 화합물 28: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.77 (br s, 1H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 5.52 (br s, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 381.1.
예 11
화합물 30: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-phenyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00390
CH3CN (60 mL) 내의 t-BuONO (3.8 mL, 30.94 mmol)의 용액에 CuBr2 (6.91 g, 30.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서 화합물 30A (4 g, 25.78 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (100 mL)로 세척하고, EtOAc (100 mL × 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 중간체 화합물 30B (6 g, 미정제)를 검은 갈색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+ H)+ 218.9, 220.9.
0℃에서 THF (80 mL) 내의 NaH (1.64 g, 41.09 mmol, 순도 60%)의 용액에 화합물 30B (6 g, 27.39 mmol)의 THF (20 mL) 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 0℃로 냉각시키고 THF (100 mL) 내의 SEM-Cl (5.34 mL, 30.13 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (100 mL)로 적가하면서 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 30C (3 g, 수율: 31.14%)를 황색 오일로서 획득하였다.
디옥산 (36 mL) 및 H2O (12 mL) 내의 화합물 30C (2.60g, 7.44 mmol) 및 PhB(OH)2 (1.09 g, 8.93 mmol)의 용액에 Pd(dtbpf)Cl2 (485 mg, 0.74 mmol) 및 K3PO4 (4.74 g, 22.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (20 mL)로 희석시키고, EtOAc (20 mL × 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 30D (2.40g, 수율: 93.1%)를 무색의 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 347.1. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.56 - 7.34 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 2H), 0.03 - 0.02 (m, 9H).
MeOH (4 mL) 내의 화합물 30D (200 mg, 577.20 μmol), 그리고 H2O (4 mL) 내의 NaOH (230 mg, 5.77 mmol)의 용액을 적가하여 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)를 첨가하여 희석시키고, MTBE (10 mL x 2)로 추출하였다. 수성 층을 1N HCl로 pH 3까지 중화시키고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 30E (140 mg, 수율: 76.17%)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.41 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 5.50 (s, 2H), 3.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 0.01 - 0.04 (m, 9H).
화합물 30G (140 mg, 수율: 93.72%, 백색 고체)를 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 30E로부터 제조하였다. 화합물 30G: 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 - 8.00 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.23 (m, 9H), 5.46 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.38 - 5.30 (m, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 1H), 2.96 - 2.76 (m, 1H), 0.94 - 0.89 (m, 2H), 0.03 - 0.00 (m, 9H).
에틸 아세테이트 (1.00 mL) 내의 화합물 30G (18.00 mg, 36.54 μmol)의 용액에 4M HCl/EtOAc (5.00 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 석유 에테르 (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 3분 동안 교반하고, 여과하고, 목적하는 고체를 진공 하에 건조시켜 화합물 30 (6.00 mg, 수율: 45.31%)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 5H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 5.30 - 5.21(m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.83 (dd, J=9.8, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 363.1.
예 12
화합물들 32, 458, 476-479, 521
화합물 32: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-phenyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00391
CH3CN (60 mL) 내의 t-BuONO (3.19 g, 30.94 mmol, 3.67 mL)의 용액에 CuBr2 (6.91 g, 30.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 화합물 32A (4.00g, 25.78 mmol)를 분할하여 첨가하였다. 70℃로 가열하고 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시켰다. 이어서, 혼합물을 HCl (1M, 100 mL), 포화 NaHCO3 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 화합물 32B (5.6 g, 미정제)를 황색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 220.9.
DMF (200 mL) 내의 화합물 32B (5.6 g, 25.57 mmol)의 용액에 MeI (14.52 g, 102.28 mmol, 6.37 mL) 및 Cs2CO3 (33.32 g, 102.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (1000 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출한 다음, 유기 층을 염수 (500 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물 (4 g)을 예비-HPLC(염기성 조건)로 정제하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 5:1)로 정제하였다. 화합물 32C (1 g, 수율 16.8%)를 백색 고체로서 얻었다. 화합물 32D (2 g, 수율 33.6%)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 32C: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 (s, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 3H).
화합물 32D: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.26 - 1.22 (m, 3H).
디옥산 (30 mL) 내의 에틸 화합물 32D (500.0 mg, 2.15 mmol), 페닐보론산 (314.6 mg, 2.58 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (140.1 mg, 215.00 μmol), K3PO4 (1.37 g, 6.45 mmol) 및 H2O (10 mL)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. N2 분위기 하에 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석시켰다. 이어서, 혼합물을 HCl (1M, 50 mL), 포화 수성 NaHCO3 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 화합물 32E (480 mg, 미정제)를 갈색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 230.9.
MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 내의 화합물 32 E(380.0 mg, 1.65 mmol)의 용액에 NaOH (2M, 16.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 H2O (10 mL)로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하고, 수성 상에 pH가 3이 될 때까지 HCl (1M)을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 화합물 32 F(320 mg, 수율 95.9%)를 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.03 - 11.85 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 3.87 (s, 3H).
화합물 32 (40.0 mg, 수율 64.7%, 백색 고체)를 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산 화합물 32F로부터 제조하였다. 화합물 32: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.81 (br s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.39 - 7.20 (m, 8H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
화합물 458: N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-(CYCLOPROPYLAMINO)-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-1-METHYL-3-PHENYL-1 H -PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
화합물 12에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 32F 및 3-아미노-N-시클로프로필-2-하이드록시-4-페닐부탄아마이드 하이드로클로라이드로부터 화합물 458 (270 mg, 수율: 67.4%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 458: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.36 - 7.17 (m, 8H), 5.28 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.16 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 0.71 - 0.52 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.1.
화합물 476: (S)-N-(4-플루오로-3-옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S) - N -(4-FLUORO-3-OXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-1-METHYL-3-PHENYL-1 H -PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
화합물 32에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 32F 및 (2S,3S)-3-아미노-1-플루오로-4-페닐부탄-2-올 하이드로클로라이드로부터 화합물 476 (36.8 mg, 수율 34.22%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 476: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.03 - 4.71 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 366.1.
화합물 477: (S)-N-(4-플루오로-3-옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(피라진-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )-N-(4-FLUORO-3-OXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-3-METHYL-1-(PYRAZIN-2-YL)-1 H -PYRAZOLE-5-CARBOXAMIDE
화합물 12에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 85B 및 (2S,3S)-3-아미노-1-플루오로-4-페닐부탄-2-올 하이드로클로라이드로부터 화합물 477 (110 mg, 수율 90.33%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 477: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 9.08 - 9.00 (m, 1H), 8.50 - 8.48 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 3H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 5.11 - 4.79 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 3.15 - 3.11 (m, 1H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 368.1.
화합물 478: (S)-N-(4-플루오로-3-옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-FLUORO-3-OXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-3-METHYL-1-(PYRIDIN-2-YL)-1 H -PYRAZOLE-5-CARBOXAMIDE
화합물 12에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 12F 및 (2S,3S)-3-아미노-1-플루오로-4-페닐부탄-2-올 하이드로클로라이드로부터 화합물 478 (82 mg, 수율 54.97%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 478: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.70 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 5.24 - 5.20 (m, 1H), 5.05 - 4.74 (m, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 2.35 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 367.2.
화합물 479: (S)-N-(4-플루오로-3-옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-FLUORO-3-OXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-3-METHYL-1-PHENYL-1 H -PYRAZOLE-5-CARBOXAMIDE
화합물 12에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복실산 및 (2S,3S)-3-아미노-1-플루오로-4-페닐부탄-2-올 하이드로클로라이드로부터 화합물 479 (100 mg, 수율: 82.06%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 479: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.28 (m, 8H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.28 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.13 (m, 1H), 5.03 - 4.73 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.35 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 366.1.
화합물 521: (S)-N-(4-플루오로-3-옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2-플루오로-4-((프로프-2-이닐-1-일록시)메틸)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-FLUORO-3-OXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-3-(2-FLUORO-4-((PROP-2-YN-1-YLOXY)METHYL)PHENYL)-1-METHYL-1 H -PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
화합물 476에서와 같이 커플링 조건을 사용하여 대응하는 중간체 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸 -4-카르복실산 및 (2-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐)보론산으로부터 3-브로 모프로프-1-이닐로 알킬화시킨 후 얻어진 중간체를 가수분해하고 화합물 12에서와 같이 (2S,3S)-3-아미노-1-플루오로-4-페닐부탄-2-올 하이드로클로라이드와 커플링하여 화합물 521 (250 mg, 수율 78.40%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 521: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 5H), 6.94-6.92 (m, 2H), 5.97 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.19 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.03 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.49 (t, J=2.3 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 452.2.
예 13
화합물 33: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-에틸-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복소아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-ethyl-1-phenyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00392
화합물 33A (46.73 mL, 342.14 mmol) 및 부탄-2-온 (30.46 mL, 342.14 mmol)의 용액을 0℃에서 EtOH (200 mL) 내의 NaOEt (Na(9.5 g)에 의해 제조된)의 용액에 적하로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 20 내지 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl (2M)로 pH 약 6 내지 7로 조정한 후, 용매를 제거하여 잔류물을 획득하고, 이를 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석시키고, 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 10:1)로 정제하여 화합물 33B (23.0g, 수율 39.0%)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 14.34 (br s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 3H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
DMF (100 mL) 내의 화합물 33B (10g, 58.08 mmol), O-메틸하이드록실아민 (4.85 g, 58.08 mmol, HCl) 및 4A° 분자체 (10g)의 혼합물을 20 내지 25℃에서 20시간 동안 교반하고, 4A° 분자체를 제거하기 위해 여과하고 여과액을 H2O (800 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (300 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수 (300 mL × 3)로 세척하고 농축시켜 미정제 생성물을 획득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 5:1)로 정제하여 화합물 33C (3.5 g, 수율: 29.95%)을 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.41 - 4.29 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.60 - 2.46 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 3H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
AcOH (20 mL) 내의 화합물 33C (3.5 g, 17.39 mmol) 및 페닐하이드라진 (1.88 g, 17.39 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 pH 약 7-8로 조정하고 에틸 아세테이트 (60 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 염수 (50 mL)로 세척하고, 농축하여 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 5:1)로 정제하여 화합물 33D (0.3 g, 1.23 mmol, 7.05% 수율)을 황색 고체로서 제공하고 화합물 33E (3.0g, 12.21 mmol, 수율 70.19%)를 황색 오일로서 획득하였다.
화합물 33D: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 - 7.37 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 245.0. 화합물 33E: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.46 - 7.31 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.58 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 245.0.
MeOH (10 mL) 및 H2O (3 mL) 내의 화합물 33D (3.0g, 12.28 mmol) 및 LiOH.H2O (3.09 g, 73.68 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 HCl (2M)로 pH 약 3 내지 4로 조정하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 여과액을 농축시켜 화합물 33F (2.7 g, 미정제)을 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.58 (br s, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 216.9.
THF (20 mL) 내의 화합물 33F (2.7 g, 12.49 mmol) 및 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온 (1.44 g, 12.49 mmol)의 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, THF (10 mL) 내의 DCC (2.6 g, 12.61 mmol, 2.55 mL)의 용액을 0℃에서 적가하고 25-30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여과시킨 후, 여과액을 농축시켜 화합물 33G (4.0g, 미정제)를 황색 고체로서 획득하였다. 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
DMF (10 mL) 내의 화합물 33G (0.2 g, 638.35 umol), 화합물 12G (147.3 mg, 638.35 umol, HCl) 및 DIEA (0.25 mL, 1.28 mmol)의 혼합물을 20-25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (60 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 20 내지 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 백색 고체가 침전되고 여과되고, 필터 케이크가 H2O (10 mL x 2)로 세척되고 감압 하에 건조되어 화합물 33H (100.0 mg, 수율: 39.24%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.53 - 8.11 (m, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 10H), 7.16 - 7.01 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.96 - 5.69 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 2.96 - 2.70 (m, 2H), 2.62 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 393.0.
DMSO (5.0 mL) 내의 화합물 33H (100 mg, 254.81 μmol) 및 DMP (540.4 mg, 1.27 mmol, 394.44uL)의 혼합물을 25-30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (20 mL)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 Na2S2O3 수용액 (10%) (80 mL, 1:1)의 혼합물로 냉각시키고, 20 내지 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 백색 고체가 침전되고 여과된 후, 여과 케이크를 H2O (3 mL x 2)로 세척하고 감압 하에 건조시켜 화합물 33 (20.0 mg, 수율 20%)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 8H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.30 - 5.21 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 3.5, 13.9 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.6, 13.7 Hz, 1H), 2.60 (q, J =7.7 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 391.1.
예 14
화합물 34: (S)-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-1-(1-phenyl-1 H -pyrazol-3-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
Figure pct00393
THF (200 mL) 내의 34A (15 g, 180.53 mmol)의 용액에 에틸 2-옥소아세테이트 (47.9 g, 234.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 갈색 고체로서 중간체 화합물 34B (55.3 g, 미정제)를 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 167.8.
EtOH (400 mL) 내의 34B (40g, 239 mmol)의 용액에 K2CO3 (50 g, 362 mol) 및 1-(이소시아노메틸술포닐)-4-메틸-벤젠(40 g, 204.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 - 5:2)로 정제하여 화합물 34C (12 g, 수율 24.3%)를 갈색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.80 - 11.35 (m, 1H), 7.87 (d, J = 1.10 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.10 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.06 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.17 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 207.0.
DCM (200 mL) 내의 34C (5 g, 24.3 mmol), 페닐보론산 (4.4 g, 36.4 mmol), Cu(OAc)2 (4.4 g, 24.3 mmol), 트리에틸아민 (7.4 g, 72.8 mmol)을 탈기시키고, O2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 O2 분위기 하에 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 2:1)로 정제하였다. 화합물 34D (2.3 g, 수율 33.6%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49 (br t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.36 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.70 - 6.61 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 2H), 1.38 - 1.22 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 282.9.
THF (30 mL) 및 H2O (6 mL) 내의 34D (2.5 g, 8.86 mmol)의 용액에 NaOH (708 mg, 17.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF를 제거한 후, EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1M HCl (pH ~ 5)로 산성화시킨 후, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 H2O (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 중간체 화합물 34E (1.90 g, 수율: 84.31%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 6.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 254.9.
대응하는 중간체 화합물들 34E 및 21G로부터 예 6에서와 같이 화합물 34 (50 mg, 수율 62.8%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 34: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 7.08 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.84 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 6.4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M + H2O + H)+ 404.1.
예 15
화합물들 35, 205
화합물 35: (S)-N-(1-아미노-5-메톡시-1,2- 디옥소헥산-3-일)-3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-카르복소아미드
( S )- N -(1-amino-5-methyl-1,2-dioxohexan-3-yl)-3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
Figure pct00394
DCM (400 mL) 내의 화합물 35A (20 g, 86.47 mmol), N-메톡시메탄아민 (12.65 g, 129.71 mmol, HCl), HOBt (11.68 g, 86.47 mmol)의 용액에 DIEA (33.53 g, 259.41 mmol, 45.31 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃에서 0.1시간 동안 교반한 후, EDCI (19.89 g, 103.76 mmol)를 첨가하고, 첨가 후, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 획득하고, 잔류물을 EtOAc (400 mL)에 용해시키고, 1N HCl (400 mL x 2), 포화 NaHCO3 (400 mL x 2) 및 염수 (400 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 ~ 석유 에테르: EtOAc = 10:1)로 정제하였다. 화합물 35B (40.32 g, 수율 84.98%)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.04 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.71 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.42 (s, 10H), 0.93 (dd, J = 6.5, 14.2 Hz, 6H).
THF (200 mL) 내 LAH (1.53 g, 40.41 mmol)의 혼합물에 N2 분위기 하에 0℃에서 THF (100 mL) 내의 화합물 35B (10.08 g, 36.74 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 EtOAc (150 mL)를 적가하고, 1N HCl로 pH 1~2로 산성화 한 후, 포화 수성 NaHCO3 (150 mL x 3) 및 염수 (150 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 화합물 35C (27.89 g, 수율 88.15%)를 황색 오일로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 직접 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.71 - 9.32 (m, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.20 (br d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.43 - 1.40 (m, 10H), 0.93 (dd, J = 1.4, 6.5 Hz, 6H).
무수 DCM (40 mL) 내의 화합물 35C (4 g, 18.58 mmol), 화합물 35D (3.16 g, 37.16 mmol, 3.40 mL) 및 Et3N (2.26 g, 22.30 mmol, 3.09 mL)의 용액을 25℃ 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 50 mL로 희석시키고, 0.5N HCL (100 mL), 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: EtOAc = 10:1)로 정제하였다. 화합물 35E (3.9 g, 수율 86.63%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.80 (br s, 1H), 4.58 - 4.36 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 0.5H), 3.77 (br s, 0.5H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.51 - 1.33 (m, 10H), 1.03 - 0.89 (m, 6H)
0℃에서 N2 하에 H2O2 (70.17 g, 2.15mol, 60 mL)를 DMSO (300 mL) 내의 화합물 35E (15 g, 61.90 mmol) 및 K2CO3 (17.11 g, 123.80 mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, 얼음물에서 천천히 포화 수성 Na2S2O3 (300 mL)로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (300 mL x 3)로 추출하고 추출물을 합하여 포화 수성 Na2S2O3 (300 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 및 MTBE (200 mL)로 희석하고, 고체를 수집하고 진공에서 건조시켰다. 화합물 35F (15.15 g, 수율 47.01%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.31 - 6.96 (m, 2H), 6.33 (br d, J = 9.0 Hz, 0.6H), 5.95 (d, J = 9.5 Hz, 0.4H), 5.44 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.93 - 3.65 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.41 - 1.23 (m, 10H), 0.95 - 0.70 (m, 7H).
디옥산(10 mL) 내의 화합물 35F (5.42 g, 20.82 mmol)의 용액에 25℃에서 HCl/디옥산 (4M, 55 mL)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 40 mL의 MTBE를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하여 목적하는 화합물을 획득하였다. 화합물 35G (3.8 g, 수율 92.80%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (br s, 1.5H), 7.87 (br s, 0.5H), 7.57 - 7.35 (m, 2H), 4.22 (d, J = 2.5 Hz, 0.7H), 4.02 (d, J = 3.8 Hz, 0.3H), 3.57 (s, 1H), 3.45 (br d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.81 - 1.58 (m, 1H), 1.54 - 1.33 (m, 1.3H), 1.21 (ddd, J = 4.3, 9.5, 14.1 Hz, 0.7H), 0.93 - 0.67 (m, 6H).
대응하는 중간체 화합물들 23A 및 35G로부터 예 5에서와 마찬가지로 화합물 35 (48 mg, 수율 44.55%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 35: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 3H), 7.54 - 7.48 (m, 3H), 5.20 (ddd, J = 3.3, 7.0, 10.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.56 - 1.36 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 - 0.84 (m, 3H).
화합물 205: (S)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-5-페닐펜탄-3-일)-3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-카르복소아미드
( S )- N -(1-amino-1,2-dioxo-5-phenylpentan-3-yl)-3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
Figure pct00395
(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-페닐부탄산 (5 g, 17.90 mmol) 및 N-메톡시메탄아민 (2.76 g, 28.26 mmol, HCl)의 용액에 DCM (100.00 mL) 내의 HOBt (2.55 g, 18.84 mmol)를 DIEA (9.88 mL, 56.53 mmol) 및 EDCI (4.33 g, 22.61 mmol)를 0℃에서 N2 하에 적가하면서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (200 mL)로 희석시켰다. 2개의 층을 분리시키고 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 0.5N HCL (2 x 150 mL) 및 NaHCO3 (2 x 150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 내지 3:1)로 정제하여 화합물 205A (4.15 g, 68.32% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.04 (m, 4H), 4.45 - 4.21 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 2H), 1.45 - 1.29 (s, 9H).
THF (15 mL) 내의 LiAlH4 (88.3 mg, 2.32 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 THF (15 mL) 내의 화합물 205A (500 mg, 1.55 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 1N HCl (20 mL), 포화 NaHCO3 (2 x 20 mL), 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 205B (400 mg, 1.52 mmol)를 황색 오일로 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.4 (s, 1H), 7.33 - 7.05 (m, 5H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 2.71 - 2.51 (m, 2H), 1.97 - 1.9 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 1.51 - 1.25 (m, 10H).
무수 DCM (60 mL) 내의 화합물 205B (1.86 g, 7.06 mmol), 2-하이드록시-2-메틸프로판니트릴 (1.29 mL, 14.12 mmol) 및 Et3N (1.17 mL, 8.47 mmol)의 용액을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석시키고, 0.5N HCl (20 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 3:1)로 정제하여 화합물 205C (900 mg, 43.90% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.44 - 7.21 (m, 5H), 6.75 - 6.58 (m, 1H), 4.70 - 4.29 (m, 1H), 3.80 - 3.51 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 1H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.04 - 1.64 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 9H).
0℃에서 DMSO (18 mL) 내의 화합물 205C (900 mg, 3.1 mmol) 및 K2CO3 (856.9 mg, 6.2 mmol)의 용액에 H2O2 (3.06 mL, 106.14 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석시키고 얼음물에서 포화 수성 Na2S2O3 (500 mL)로 서서히 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하고 추출물을 합하여 포화 수성 Na2S2O3 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 혼합물을 MTBE로 처리한 다음 이를 여과시켜 화합물 205D (500 mg, 52.30% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.34 - 7.11 (m, 1H), 6.81 - 6.67 (m, 1H), 5.54 - 5.35 (m, 1H), 5.19 - 5.05 (m, 2H), 4.28 - 4.12 (m, 1H), 3.85 - 3.72 (s, 1H), 2.81 - 2.54 (m, 2H), 2.24 - 1.99 (m, 2H), 2.98 - 2.78 (m, 1H), 1.65 - 1.41 (m, 9H).
디옥산 (2 mL) 내의 화합물 205D (250 mg, 810.71 μmol)의 용액에 25℃에서 HCl/디옥산(4M, 1.06 mL)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 32℃에서 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 내지 1:2)로 정제하여 화합물 205E (180 mg, 90.64% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.15 - 8.02 (m, 1H), 8.01 - 7.75 (m, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.05 (m, 5H), 6.52 - 6.24 (s, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 1.95 - 1.61 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 2H).
화합물 205 (23.5 mg, 31.69% 수율, 황색 고체)를 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 화합물들 23A 및 205E로부터 제조하였다. 화합물 205: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 7.26 - 7.12 (m, 4H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.66 (br s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 5.51 - 5.34 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 392.1.
예 16
화합물들 36, 49, 409, 455
화합물 36: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(pyrimidin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00396
AcOH (50 mL) 내의 화합물 36B (1.31 g, 9.08 mmol)의 용액에 화합물 36A (1 g, 9.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 mL) 내에 넣었다. 유기 층을 물 (10 mL)로 세척하고, NaHCO3로 pH 약 8 내지 9로 하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물들 36C 및 36D를 획득하였다. 화합물 36C (500 mg, 2.29 mmol, 25.24% 수율, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 - 8.79 (m, 2H), 7.67 - 7.45 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). 화합물 36D(1 g, 50.47% 수율, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.03 - 8.89 (m, J=4.9 Hz, 2H), 7.67 - 7.55 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
화합물 36C로부터 예 85에서와 같이 중간체 화합물 36F (39.6 mg, 수율 90%, 백색 고체)를 제조하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+ 205. 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 화합물 36F로부터 화합물 36 (15.5 mg, 43.77% 수율, 갈색 고체)을 제조하였다. 화합물 36: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 - 8.95 (m, 2H), 8.50 - 8.39 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 5.51 - 5.45 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.58 (s, 3H).
화합물 49: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S) - N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(pyrimidin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
화합물 36에 대하여 사용된 절차에 따라, 해당 중간체 화합물 36D로부터 화합물 49 (21 mg, 38.4% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 - 8.98 (m, 1H), 8.76 - 8.70 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.31 - 5.25 (m, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 379.
화합물 409: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(피리미딘-4-일)-1H-피라졸-5-카르복소아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(pyrimidin-4-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
화합물 36에 대하여 사용된 절차에 따라, 대응하는 출발 물질, 즉 4-하이드라지닐피리미딘 및 중간체 화합물 274D로부터 화합물 409 (4225.7 mg, 80.2% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 5H), 6.52 (s, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 379.0.
화합물 455: N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복소아미드
N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(pyrimidin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
화합물 36에 대하여 사용된 절차에 따라, 대응하는 출발 물질, 즉 36F 및 3-아미노-N-시클로프로필-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드로부터 화합물 455 (180 mg, 71.6% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 - 9.00 (m, 1H), 9.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 0.67 - 0.54 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 419.2.
예 17
화합물 37: (S)-N- 4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2H-인다졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-(2 H -indazol-2-yl)thiazole-5-carboxamide
Figure pct00397
톨루엔 (40 mL) 내의 화합물 37A (250 mg, 2.12 mmol), Cs2CO3 (2.07 g, 6.36 mmol)의 혼합물을 110℃에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 37B (43.75 mg, 7.55% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+ 274. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.85 - 7.65 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 2H), 1.28 (m, 3H).
물 (1 mL) 및 MeOH (5 mL) 내의 화합물 37B (35 mg, 128.06 μmol), LiOH (9.2 mg, 384.18 μmol)의 혼합물을 27℃에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH를 증발시켰다. 잔류물에 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 MTBE (5 mL)로 추출하고 분리하였다. 수성 층을 1N HCl로 pH 3까지 산성화시키고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고 농축시켜 화합물 37D (25.3 mg, 80.55% 수율)를 갈색 고체로서 획득하였다.
화합물 37 (4 mg, 8.47 umol, 수율 5.95%, 황색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 37D로부터 제조하였다. 화합물 37: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.72 - 12.49 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 2H), 7.20 - 6.98 (m, 6H), 6.83 - 6.72 (m, 1H), 5.97 - 5.84 (m, 1H), 5.52 - 5.40 (m, 1H), 3.56 - 3.33 (m, 2H).
예 18
화합물 38: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(naphthalen-1-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00398
AcOH (30 mL) 내의 화합물 나프탈렌-1-일 하이드라진 하이드로클로라이드 (4.05 g, 20.81 mmol) 및 화합물 38A (3.0g, 20.81 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, CH2Cl2 (100 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 포화 NaHCO3 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 화합물 38B (154.3 mg, 2.79% 수율)를 갈색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 267.1.
MeOH (10 mL) 및 H2O (5 mL) 내의 화합물 38B (160 mg, 570.78 μmol)의 혼합물에 LiOH·H2O (71.9 mg, 1.71 mmol)를 한번에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH를 ~3으로 조정한 후, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 38C (140 mg, 수율 97.23%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.37 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 252.9.
화합물 38 (10.6 mg, 수율 13.31%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 38C로부터 제조하였다. 화합물 38: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.57 - 7.43 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 6.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.48 - 5.33 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.40 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 427.2.
예 19
화합물 40: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(1H-인다졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-(1H-indazol-1-yl)thiazole-5-carboxamide
Figure pct00399
톨루엔 (40 mL) 내의 화합물 40A (500 mg, 2.12 mmol), 인다졸 (250.5 mg, 2.12 mmol), Cs2CO3 (2.07 g, 6.36 mmol)로 구성된 혼합물을 110.6℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 획득된 잔류물을 예비 HPLC (HCl 조건)로 정제하여 화합물 40B (56 mg, 9.67% 수율)를 담황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.17 - 1.12 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
MeOH (2 mL) 내의 화합물 40B (50 mg, 182.94 μmol)의 혼합물에 LiOH (13.1 mg, 548.83 μmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O (8 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH 3으로 조정한 후, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 40C (42 mg, 93.61% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
DME (5 mL) 내의 화합물 40C (42 mg, 171.25 μmol) 및 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온 (20.7 mg, 179.81 μmol)의 용액에 EDCI (49.24 mg, 256.87 μmol) 25℃에서 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 25℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 DME를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (60 mL)로 희석하고, 1N HCl (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 mL × 3)로 세척하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 담황색 오일로서 중간체 화합물 40D (60 mg, 미정제)을 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+ 342.8.
대응하는 출발 물질들, 화합물들 40D 및 12G로부터 예 6에서와 같이 화합물 40 (15.10 mg, 50.57% 수율, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 40: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 7.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 5H), 6.77 (br s, 1H), 5.81 - 5.75 (m, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 420.1.
예 20
화합물들 41-43, 64-65, 67, 71, 76, 87, 100, 116, 132, 134-135, 137, 203-204
화합물 41: (S)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스 아미드
(S)-N-(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(pyridin-2-yl)-1H-imidazole-5-carboxamide
Figure pct00400
DMF (1.5 mL) 내의 화합물 24E (100 mg, 528 μmol) 및 화합물 41B (148 mg, 634 μmol)의 혼합물에 HBTU (240 mg, 634 μmol)를 25℃에서 한번에 첨가하고, 5℃ DIEA (273 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 24E가 잔류하고 원하는 MS가 검출되었음을 나타내었다. 잔류물을 예비 HPLC (TFA 조건)로 정제하여 화합물 41A (130 mg, 수율 60.6%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 9.12 (br s, 1H), 8.49 (br d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.74 (m, 2H), 7.50 (br s, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 5H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 4.69 - 4.52 (m, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 1H), 3.29 (br s, 1H), 3.11 - 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.51 (m, 1H), 0.77 - 0.59 (m, 2H), 0.56 - 0.38 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 405.2.
DCM (10 mL) 내의 화합물 41A (130 mg, 320 mmol)의 용액에 0℃에서 DMP (543 mg, 1.3 mmol, 397 uL)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 41A가 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 DCM (80 mL)으로 희석하고, 10% Na2S2O3/포화 수성 NaHCO3 (v/v = 1/1, 20 mL)를 첨가하여 냉각시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 H2O (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 고체를 획득하였다. 그 다음, 잔류물을 이소프로필 에테르 (20 mL)로부터 재결정화시켜 화합물 41 (20.6 mg, 수율: 30.9%)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.79 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.45 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.24 (br d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.19 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.2.
화합물 42: (S)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
(S)-N-(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-1H-imidazole-5-carboxamide
예 20에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산인 화합물 34E로부터 화합물 42 (19.3 mg, 수율 55.2%, 황색 고체)를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 4.4 Hz, 4 H), 7.27 - 7.20 (m, 1 H), 6.48 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.34 - 5.26 (m, 1 H), 3.21 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1 H), 2.86 (dd, J = 13.8, 10.3 Hz, 1 H), 2.81 - 2.72 (m, 1 H), 0.71 - 0.63 (m, 2 H), 0.62 - 0.53 (m, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 469.1.
화합물 43: (S)-1-(벤조[D]티아졸-2-일)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
(S)-1-(benzo[d]thiazol-2-yl)-N-(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1H-imidazole-5-carboxamide
예 20에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실인 화합물 29D로부터 화합물 43 (24.4 mg, 수율 43%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 43: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.13 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.77 (br d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.59 - 7.43 (m, 2 H), 7.27 (d, J = 4.0 Hz, 4 H), 7.22 - 7.12 (m, 1 H), 5.34 - 5.16 (m, 1 H), 3.18 (dd, J = 13.9, 3.3 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 13.7, 10.1 Hz, 1 H), 2.72 (br d, J = 4.2 Hz, 1 H), 0.69 - 0.58 (m, 2 H), 0.54 (br d, J = 2.9 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 460.1
화합물 65: (S)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(pyrimidin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00401
MeOH (5 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 화합물 65A (80 mg, 366.62 μmol)의 혼합물에 LiOH.H2O (27.1 mg, 645.87 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 31℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 MeOH를 제거한 다음 물 (3 x 50 mL)로 세척하고 MTBE (2 x 50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1N HCl로 pH 4로 산성화시킨 다음, 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 화합물 65B (50 mg, 66.79% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다.
예 20에서와 같이 대응하는 중간체 화합물들 65B 및 41B로부터 화합물 65 (11.8 mg, 87.93% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 65: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (s, 2H), 8.87 - 8.79(m, 1 H), 8.51 - 8.44 (m,1H), 7.62 - 7.55 (m,1H), 7.34 - 7.09 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 5.53 - 5.39 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 4H), 3.10 - 3.00 (m, 1H),2.81 - 2.71 (m,1H), 2.56 (s, 3H), 0.71 - 0.54 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 419.2.
Figure pct00402
화합물 64: (S)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2H-인다졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드
(S)-N-(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-(2H-indazol-2-yl)thiazole-5-carboxamide
예 20에서와 같이, 대응하는 중간체 카르복실산인 화합물 64A로부터 화합물 64 (48.2 mg, 87.93% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 64: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.99 - 11.83 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.95 - 8.84 (m, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 5H), 5.71 - 5.60 (m, 1H), 3.34 - 3.24 (m, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 0.73 - 0.54 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 460.1.
화합물 67: (S)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(3-methylpyridin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
화합물 67 (30.8 mg, 38.6% 수율, 백색 고체)을 예 20에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 67A로부터 제조하였다. 화합물 67: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.2 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 3H), 6.99 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.66 - 5.58 (m, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 0.91 - 0.84 (m, 2H), 0.64 - 0.57 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 432.1.
화합물 71: ( S) -1-(1 H -벤조[ d ]이미다졸-2-일)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1 H -이미다졸-5-카르복스아미드
( S) -1-(1 H -benzo[ d ]imidazol-2-yl)-N-(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
예 20에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산인 화합물 70D로부터 화합물 71 (75 mg, 수율: 78.1%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 71: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.93 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (br s, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 6H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 5.42 - 5.25 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 3.5, 13.7 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.0, 13.8 Hz, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 0.70 - 0.42 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 443.0.
화합물 76: (S)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(5-페닐피리미딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(5-phenylpyrimidin-2-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
화합물 76 (24.7 mg, 수율 44.7%, 백색 고체)을 예 20에서와 같이 대응하는 중간체 화합물 74E로부터 제조하였다. 화합물 76: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.46 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 6.93 (br s, 1H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 2.86 -2.82 (m, 1H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), 0.64 -0.62 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 481.0.
화합물 87: (S)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-(4-phenyl-1 H -pyrazol-1-yl)thiazole-5-carboxamide
예 20에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산인 화합물 21D로부터 화합물 87 (60.0 mg, 75.3% 수율, 백색 고체)을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.72 (br. d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.68 - 8.64 (m, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 5H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 5.86 - 5.74 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 2H), 0.68 - 0.58 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 486.1.
화합물 100: (S)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
예 20에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산인 화합물 23A로부터 화합물 100 (85 mg, 수율: 83.27%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 100: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.94 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 5H), 5.48 (ddd, J = 3.3, 7.6, 10.7 Hz, 1H), 3.25 (br dd, J = 3.2, 14.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 0.73 - 0.56 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418.1.
화합물 116: (S)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-5-페닐이소티아졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-5-phenylisothiazole-4-carboxamide
예 20에서와 같이, 대응하는 중간체 카르복실산인 화합물 96D로부터 화합물 116 (88.00 mg, 87.41% 수율, 회백색 고체)을 제조하였다. 화합물 116: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 5H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 6.86 (br s, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 2H), 5.93 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 0.93 - 0.81 (m, 2H), 0.69 - 0.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 434.1.
화합물 132: (S)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(pyridin-3-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
예 20에서와 같이, 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 136C로부터 화합물 132 (72.8 mg, 60.40% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 132: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 - 8.54 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 4H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.64 - 6.56 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.62 - 5.54 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 0.92 - 0.85 (m, 2H), 0.66 - 0.59 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 418.1.
화합물 134: (S)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(isoquinolin-4-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
예 20에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 133D로부터 화합물 134 (57.4 mg, 62.9% 수율, 황색 고체)를 제조하였다. 화합물 134: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 3H), 6.92 (br s, 2H), 6.84 (br s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.50 - 5.41 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 0.87 - 0.82 (m, 2H), 0.63 - 0.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 468.1.
화합물 135: (S)-2-시클로프로필-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-페닐티아졸-5-카르복스아미드
( S )-2-cyclopropyl- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-phenylthiazole-5-carboxamide
화합물 135 (52.8 mg, 53.03% 수율, 백색 고체)를 예 20에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 135A로부터 제조하였다. 화합물 135: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 6.85 (br s, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 6.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.54 - 5.45 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 1.20 - 1.14 (m, 2H), 1.13 - 1.08 (m, 2H), 0.91 - 0.79 (m, 2H), 0.64 - 0.54 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 460.1.
화합물 137: (S)-3-( tert -부틸)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )-3-( tert -butyl)- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-phenyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
화합물 137 (96.70 mg, 64.74% 수율, 백색 고체)을 예 20에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 128A로부터 제조하였다. 화합물 137: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.27(m, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 5H), 6.87 (br s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.77 - 5.68 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.64 - 0.54 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 459.2.
화합물 203: ( S )- N -(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(4-페닐티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(4-phenylthiazol-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
화합물 203 (30 mg, 수율 60.18%, 백색 고체)을 예 20에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 82D로부터 제조하였다. 화합물 203: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 3H), 7.01 - 6.94 (m, 3H), 6.84 (br s, 1H), 5.65 - 5.58 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 0.86 - 0.80 (m, 2H), 0.61 - 0.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 500.1.
화합물 204: (S)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-phenyl-1 H -1,2,3-triazole-4-carboxamide
예 20에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 204A로부터 화합물 204 (4 mg, 8.9% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 204: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) T = 80 : δ 8.55 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 4H), 7.32 - 7.20 (m, 5H), 5.51 - 5.45 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 0.71 - 0.66 (m, 2H), 0.64 - 0.59 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404.1.
예 21
화합물 45: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-5-phenyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00403
디옥산 (30 mL) 및 H2O (10 mL) 내의 에틸 화합물 32C (500.0 mg, 2.15 mmol), 페닐 보론산 (262.1 mg, 2.15 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (140.1 mg, 215.00 μmol), K3PO4 (1.37 g, 6.45 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석시키고, HCl (1M, 50 mL)로 세척하고, 수성 NaHCO3 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 화합물 45A (490 ㎎, 미정제)을 갈색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 230.9.
MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 내의 화합물 45A (490.0 mg, 2.13 mmol)의 용액에 NaOH (2M, 21.28 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 H2O (10 mL)로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하고, 수성 상에 pH가 3이 될 때까지 HCl (1M)을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 화합물 45B (400 mg, 수율 93.0%)를 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 5H), 3.63 (s, 3H).
화합물 45 (50.0 mg, 수율 71.4%, 백색 고체)를 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산 화합물 45B로부터 제조하였다. 화합물 45: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 6.85 - 6.65 (m, 3H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 5.55 - 5.40 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
예 22
화합물 46: (S)-N-(4-아미노-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S) - N -(4-amino-1-(4-methoxyphenyl)-3,4-dioxobutan-2-yl)-3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
Figure pct00404
DMF (150 mL) 내의 화합물 46A (13 g, 44.02 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 K2CO3 (12.17 g, 88.04 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 0.2시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 CH3I (8.97 g, 63.20 mmol, 3.93 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18.8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석시켰다. 합쳐진 유기 층을 염수 (100 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 46B (13.4 g, 수율: 98.4%)를 무색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.96 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.55 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
THF (10 mL) 내의 LAH (490 mg, 12.92 mmol, 2 당량) 용액을 탈기시키고 0℃에서 N2로 3회 퍼징하고, 화합물 46B (2 g, 6.46 mmol, 1 당량)의 THF (30 mL) 용액을 적가한 후, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (0.5 mL)를 첨가하여 냉각시킨 다음, NaOH (H2O 내의 15%, 0.5 mL), H2O (1.5 mL)를 첨가한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 30분 동안 교반하고, 여과하여 유기 층을 획득하였다. 합친 유기 층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 46C (1.48 g, 수율 81.4%)를 백색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 4.69 (br s, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.69 - 3.48 (m, 2H), 2.77 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
DCM (10 mL) 내의 DMP (1.51 g, 3.56 mmol) 용액을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하고, DCM (10 mL) 내의 화합물 46C (500 mg, 1.78 mmol)를 적가한 다음 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 (15 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)의 첨가에 의해 냉각한 다음 DCM (10 mL)으로 희석하고 H2O (20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 46D (430 mg, 수율: 86.48%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.84 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 5.05 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.06 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
DCM (20 mL) 내의 화합물 46D (1.53 g, 5.48 mmol)의 용액에 화합물 2-하이드록시-2-메틸프로판니트릴 (3.30 g, 38.78 mmol, 3.55 mL) 및 Et3N (832 mg, 8.22 mmol, 1.14 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1N HCl (20 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 냉각시킨 후, H2O (20 mL)로 희석하고 DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 4:1)로 정제하여 화합물 46E (980 mg, 수율 58.37%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.16 - 6.97 (m, 2H), 6.90 - 6.71 (m, 2H), 4.96 - 4.72 (m, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 3.74 - 3.72 (m, 3H), 3.07 - 2.66 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
DMSO (15 mL) 내의 화합물 46E (980 mg, 3.20 mmol) 및 K2CO3 (885 mg, 6.40 mmol)의 용액에 H2O2 (9.3 mL, 순도: 30%)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석시키고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 46F (560 mg, 수율 53.95%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.16 - 6.97 (m, 2H), 6.90 - 6.71 (m, 2H), 4.96 - 4.72 (m, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 3.74 - 3.72 (m, 3H), 3.07 - 2.66 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
EtOAc (5 mL) 내의 화합물 46F (500 mg, 1.54 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc (4 M, 5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE (20 mL)로 희석하고, 여과하여 화합물 46G (300 mg, 수율 73.97%, HCl)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 - 7.81 (m, 3H), 7.51 (br s, 2H), 7.26 - 7.07 (m, 2H), 6.95 - 6.79 (m, 2H), 6.65 - 6.35 (m, 1H), 4.21 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.53 (br s, 1H), 2.87 - 2.62 (m, 2H).
해당 중간체 화합물들인 23A 및 46G로부터 예 15에서와 같이 화합물 46 (65 mg, 수율 65.3%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 46: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 - 8.64 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.53 - 7.32 (m, 3H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 6.89 - 6.76 (m, 2H), 5.48 - 5.36 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 3H), 3.23 - 2.95 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 408.1.
예 23
화합물 48: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-페닐-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-phenyl-1 H -imidazole-5-carboxamide
Figure pct00405
0℃로 냉각된 CHCl (200 mL) 내의 화합물 48A (40 g)의 용액에 술푸릴 디클로라이드 (34 g)를 적가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 30℃로 가온시키고 5시간 동안 70℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 클로로포름 (40 mL)으로 희석시키고, 수성 NaHCO3 (40 mL x 2), 물 (20 mL) 및 염수 (30 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 화합물 48B (47 g, 미정제)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.06 - 7.87 (m, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.67 - 7.38 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.29 - 5.26 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.40 - 1.14 (m, 3H).
NH2CHO (40 g, 882.40 mmol, 35 mL) 및 물 (3.2 g, 176.48 mmol) 내의 화합물 48B (20 g)의 용액을 180℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (50 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 40 mL/분의 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 용리액)로 정제하여 화합물 48C (1.3 g)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J=7.3 Hz, 7H), 4.28 - 4.08 (m, 2H), 1.24 (br t, J=6.8 Hz, 1H), 1.29 - 1.10 (m, 1H).
EtOH (20 mL) 내의 에틸 화합물 48C (800 mg, 3.70 mmol)의 용액에 0℃에서 H2O (20 mL) 내의 KOH (2.1 g, 37.00 mmol) 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 20 mL의 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 MTBE (20 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1N HCl로 pH 약 4로 산성화시키고 여과하여 목적하는 화합물을 획득하였다. 여액을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 혼합물을 진공 농축시켜 목적하는 화합물 48D (500 mg, 수율 71.81%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.42 - 12.33 (m, 1H), 7.97 - 7.67 (m, 3H), 7.48 - 7.21 (m, 3H).
화합물 48 (10 mg, 수율 25.1%, 담황색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 48D로부터 제조하였다. 화합물 48: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 - 8.17(m, 1H), 8.00-7.53 (m, 5H), 7.46 - 7.13 (m, 8H), 5.50 - 5.30 (m, 1H), 4.31 - 4.05 (m, 1H), 3.32 - 3.21(m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 363.2.
예 24
화합물 50: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(벤조[d]티아졸-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
(S)- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(benzo[ d ]thiazol-2-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
Figure pct00406
톨루엔 (200 mL) 내의 화합물 50A (20 g, 133 mmol), 화합물 50B (136 g, 665 mmol), TsOH·H2O (2.5 g, 13.3 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1, Rf ~ 0.5)는 50A가 거의 소비되었고 1개의 새로운 스폿이 형성됨을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 50C (30g, 미정제)을 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 7.98 - 7.78 (m, 1H), 7.77 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.07 (m, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 234.9.
MeOH (200 mL) 내의 메틸 50C (10 g, 45.4 mmol), TosMIC (17.7 g, 90.8 mmol), K2CO3 (9.4 g, 68.1 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 50℃로 표시되는 TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1, Rf = 0.4)는 완전히 소모되었고 새로운 스폿이 형성되었다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 3:1)로 정제하여 화합물 50D (1.2 g, 수율: 10.2%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 3H), 7.58 (dt, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.51 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 259.9.
THF (30 mL), H2O (5 mL) 내의 50D (1.1 g, 4.24 mmol) 용액에 NaOH (339 mg, 8.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 물 (10 mL)에 용해시키고, HCl 수용액으로 pH 약 5로 조정하고, 여과하고, 여과된 케이크를 농축하여 생성물 50E (0.6 g, 수율: 57.7%)를 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 245.9.
화합물 50 (12.9 mg, 수율: 18.8%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 50E로부터 제조하였다. 화합물 50: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (br d, J = 7.7 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.12 - 8.03 (m, 2 H) 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.57 - 7.45 (m, 2 H) 7.26 (d, J = 4.2 Hz, 4 H) 7.20 - 7.16 (m, 1 H) 5.33 - 5.20 (m, 1 H) 3.18 (br dd, J = 13.9, 3.5 Hz, 1 H) 2.90 - 2.76 (m, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 420.0.
예 25
화합물 51: (S)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(1H-인다졸-3-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(1 H -indazol-3-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
Figure pct00407
MeOH (90 mL) 내의 51A (8.7 g, 65.3 mmol)의 용액에 에틸 2-옥소아세테이트 (20 g, 98.01 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 농축시켜 갈색 고체로서 미정제 생성물 51B (15 g, 미정제)을 획득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
EtOH (400 mL) 내의 51B (15 g, 69.1 mmol)의 용액에 K2CO3 (14.5 g, 104 mmol) 및 TosMIC (11.6 g, 59.4 mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:0 내지 1:1)로 정제하여 화합물 51C (2.9 g, 수율 16.4%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.04 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
THF (40 mL) 및 H2O (8 mL) 내의 51C (2.9 g, 11.3 mmol)의 용액에 NaOH (905 mg, 22.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1M HCl로 pH 약 5로 산성화시킨 후, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 H2O (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 51D (1.5 g, 수율: 58.1%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 228.9.
THF (10 mL), DCM (5 mL) 및 DMF (10 mL) 내의 51D (500 mg, 2.19 mmol) 및 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온 (252 mg, 2.19 mmol)의 용액에 EDCI (420 mg, 2.19 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 1N HCl (20 mL), 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 51E (476 mg, 수율: 66.8%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.52 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 2.77 (s, 5H).
화합물 51 (28.5 mg, 수율 29.1%, 황색 고체)을 예 20에서와 같이 대응하는 중간체 화합물들 51E 및 41B로부터 제조하였다. 화합물 51: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.66 (br s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.49 - 7.34 (m, 3 H), 7.34 - 7.28 (m, 1 H), 7.23 - 7.10 (m, 4 H), 7.09 - 6.90 (m, 3 H), 5.65 - 5.53 (m, 1 H), 3.33 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1 H), 3.15 (dd, J = 14.1, 7.3 Hz, 1 H), 2.75 (td, J = 7.2, 3.6 Hz, 1 H), 0.76 - 0.86 (m, 2 H), 0.55 (br d, J = 2.6 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 443.1.
예 26
화합물 52: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(5-페닐티아졸-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(5-phenylthiazol-2-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
Figure pct00408
MeOH (40 mL) 내의 화합물 52A (4.2 g, 23.8 mmol) 및 에틸 2-옥소아세테이트 (14.6 g, 71.4 mmol)의 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1, Rf ~ 0.7)는 화합물 52A가 완전히 소비되었음을 나타내었고, 더 낮은 극성을 가진 하나의 주요한 새로운 스폿이 검출되었다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 10:1)로 정제하여 화합물 52B (7 g, 미정제 생성물)을 황색 오일로서 획득하였다.
EtOH (15 mL) 내의 화합물 52B (7 g, 23.9 mmol) 및 K2CO3 (6.6 g, 47.8 mmol)의 혼합물에 TosMIC (6.9 g, 35.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1, Rf = 0.55)는 화합물 52B가 완전히 소비되었음을 나타내었고, 더 큰 극성을 갖는 하나의 주요한 새로운 스폿이 검출되었다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 획득하였다. 미정제 생성물을 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 15:1 내지 5:1로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 52C (6 g, 미정제)을 황색 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 299.9.
THF (20 mL) 및 H2O (6 mL) 내의 화합물 52C (3.5 g, 11.69 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (981 mg, 23.3 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1, Rf = 0.25)는 화합물 52C가 완전히 소비되었고 하나의 새로운 스폿이 형성됨을 나타냈다. 혼합물을 HCl (2M)을 첨가하여 pH 약 5로 조절한 다음, 백색 고체를 침전시키고 여과하고 감압 하에 건조시켜 화합물 52D (1.5 g, 수율: 47.3%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 3H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 1H).
화합물 52 (50.9 mg, 수율: 43%, 백색 고체)를 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 52D로부터 제조하였다. 화합물 52: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 3.7, 13.8 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 10.3, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 446.0.
예 27
화합물 53: (S)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(5-페닐티아졸-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(5-phenylthiazol-2-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
Figure pct00409
0℃에서 THF (10 mL) 내의 화합물 53A (600 mg, 2.21 mmol) 및 화합물 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온 (254 mg, 2.21 mmol)의 혼합물에 DCM (5 mL) 내의 EDCI (423 mg, 2.21 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1, Rf = 0.4)는 화합물 53A가 완전히 소비되었음을 나타내었고, 더 낮은 극성을 갖는 하나의 주요한 새로운 스폿이 검출되었다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, H2O (20 mL), 포화 NaHCO3 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기물을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 중간체 화합물 53B (700 mg, 수율: 85.9%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 2.88 (s, 4H).
해당 중간체 화합물 53B로부터 예 20과 같이하여 화합물 53 (41 mg, 수율 34.3%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 53: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 3H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 13.7, 3.6 Hz, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 0.66 - 0.54 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 486.1.
예 28
화합물 55: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-메틸-1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-methyl-1-phenyl-1 H -1,2,3-triazole-5-carboxamide
Figure pct00410
MeCN (50 mL) 내의 화합물 55A (2.5 g, 26.8 mmol)의 용액에 0℃에서 t-BuONO (4.15 g, 40.3 mmol), 이어서 TMSN3 (4.64 g, 40.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 중간체 화합물 55B (4 g, 미정제)을 황색 오일로서 획득하였다.
톨루엔 (20 mL) 내의 화합물 55B (4 g, 미정제 생성물) 및 화합물 에틸부틴올레이트 (1 g, 8.92 mmol)의 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산 에틸 = 20:1 ~ 5:1)로 정제하여 화합물 55C (150 mg, 수율 7.27%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
THF (2 mL) 및 H2O (2 mL) 내의 화합물 55C (150 mg, 649 μmol)의 용액에 NaOH (51.9 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC는 더 높은 극성을 가진 새로운 피크가 생성되었음을 보여 주었다. 용매를 증발시키고 pH 6까지 1M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 케이크를 건조시켜 화합물 55D (120 mg, 수율: 91.0%)를 황색 고체로서 획득하였다.
화합물 55 (46 mg, 121 μmol, 수율 42.0%, 황색 고체)를 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 55D로부터 제조하였다. 화합물 55: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.36 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 7H), 5.38 (br t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.26 (br s, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.21 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
예 29
화합물 56: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-메틸-1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-methyl-1-phenyl-1 H -1,2,3-triazole-5-carboxamide
Figure pct00411
CHCl3 (20 mL) 내의 화합물 56A (1.0g, 4.08 mmol), 화합물 N,O-디메틸하이드록실아민 (478 mg, 4.90 mmol, HCl), HOBt (552 mg, 4.08 mmol) 및 NMM (1.24 g, 12.24 mmol, 1.35 mL)의 혼합물을 탈기시키고 0℃에서 N2로 3회 퍼징하고, EDCI (1.17 g, 6.12 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)를 첨가하여 냉각한 후, DCM (10 mL)으로 희석시켰다. 합쳐진 유기 층을 1N HCl (15 mL x 2), 포화 수성 NaHCO3 (15 mL x 2) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 56B (1.15 g, 수율 97.7%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.97 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 (br t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.51 - 1.27 (m, 11H), 0.87 (s, 9H).
THF (10 mL) 내의 LAH (303 mg, 7.98 mmol)의 용액을 0℃에서 3회 N2로 퍼징하고 THF (20 mL) 내의 화합물 56B (1.15 g, 3.99 mmol)를 적가한 후, 0℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. EtOAc (10 mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 1N HCl (50 mL)을 첨가한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 30분 동안 교반한 다음, 여과하여 유기 층을 획득하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 56C (900 mg, 수율: 98.4%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.24 (br s, 1H), 1.86 - 1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.03 - 0.91 (m, 9H).
DCM (20 mL) 내의 화합물 56C (900 mg, 3.92 mmol)의 용액에 화합물 2-하이드록시-2-메틸프로판니트릴 (2.33 g, 27.32 mmol, 2.50 mL) 및 Et3N (595 mg, 5.88 mmol, 815 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1N HCl (20 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 냉각시킨 후, H2O (20 mL)로 희석하고 DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 56D (930 mg, 수율: 92.55%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.06 - 4.66 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 1H), 4.05 - 3.73 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.45 (br d, J = 6.8 Hz, 9H), 1.10 - 0.80 (m, 9H).
DMSO (15 mL) 내의 화합물 56D (930 mg, 3.63 mmol) 및 K2CO3 (1.00 g, 7.26 mmol)의 용액에 H2O2 (4.12 g, 36.30 mmol, 3.49 mL, 순도: 30%)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석시키고 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 DCM (0.1 mL) 및 PE (5 mL)에서 30분 동안 교반하고 여과하여 화합물 56E (480 mg, 수율 48.20%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 6.83 (br s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.27 - 5.06 (m, 1H), 4.99 - 4.82 (m, 1H), 4.23 - 4.00 (m, 1H), 3.88 (br t, J=8.6 Hz, 1H), 1.77 (br s, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.42 (d, J = 9.3 Hz, 9H), 0.94 (d, J = 10.1 Hz, 9H).
EtOAc (5 mL) 내의 화합물 56E (480 mg, 1.75 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc (4M, 5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 PE (20 mL)로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 56F (360 mg, 수율: 97.63%, HCl)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 (br s, 1H), 7.92 - 7.70 (m, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 2H), 4.21 - 3.93 (m, 1H), 3.33 (br d, J=3.5 Hz, 2H), 1.76 - 1.24 (m, 2H), 0.86 (s, 9H).
화합물 56 (94.20 mg, 수율: 85.26%, 백색 고체)을 예 35에서와 같이 대응하는 중간체 화합물들인 23A 및 56F로부터 제조하였다. 화합물 56: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 - 8.61 (m, 1H), 8.20 - 7.95 (m, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.57 - 7.37 (m, 3H), 5.25 (br t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 3H), 1.63 - 1.28 (m, 2H), 0.98 - 0.76 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 358.2.
예 30
화합물 57: (S)-N-(4-아미노-1-(1H-인돌-3-일)-3,4-디옥소부탄-2-일)-3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-1-(1 H -indol-3-yl)-3,4-dioxobutan-2-yl)-3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
Figure pct00412
CHCl3 (150 mL) 내의 화합물 57A (5.00 g, 16.43 mmol), 화합물 N,O-디메틸하이드록실아민 (1.76 g, 18.07 mmol, HCl), HOBt (2.22 g, 16.43 mmol) 및 NMM (4.99 g, 49.29 mmol, 5.42 mL)의 혼합물을 탈기시키고, 0℃에서 N2로 3회 퍼징하고, EDCI (4.72 g, 24.65 mmol)를 나누어 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)를 첨가하여 냉각시킨 다음, 1N HCl (200 mL)로 희석시키고 NaHCO3 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/아세트산 에틸 = 6/1 ~ 1/1)로 정제하여 화합물 57B (5.94 g)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.79 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 4.59 (br s, 1H), 3.70 (br s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 1.29 (s, 9H).
THF (10 mL) 내의 LAH (330 mg, 8.64 mmol)의 용액에 THF (20 mL) 내의 화합물 57B (2.00 g, 5.76 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 EtOAc (10 mL)를 첨가하여 냉각시킨 다음, 1N HCl (40 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 1N HCl (40 mL) 및 NaHCO3 (30 mL × 2) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 57C를 획득하였다 (1.55 g, 수율: 93.33%)을 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 - 10.75 (m, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.50 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 4H), 1.39 - 1.23 (m, 9H).
DCM (30.00 mL) 내의 화합물 57C (1.50 g, 5.20 mmol)의 용액에 화합물 N,O-디메틸하이드록실아민 (885 mg, 10.40 mmol, 960 uL) 및 Et3N (790 mg, 7.80 mmol, 1.08 mL)을 첨가하였다. 25℃에서 20시간 동안 교반한 후, 0.5N HCl 30 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 냉각시킨 후, DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 화합물 57D (1.74 g, 황색 고체): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.51 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.16 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
0℃에서 DMSO (25.00 mL) 내의 화합물 57D (1.74 g, 5.52 mmol) 및 K2CO3 (1.53 g, 11.04 mmol)의 용액에 H2O2 (6.43 g, 189.00 mmol, 5.45 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석한 다음, Na2S2O3 (50 mL)를 첨가하여 냉각시키고 EtOAc (50 mL x 3) 및 Na2S2O3 (50 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:2 → 0:1)로 정제하여 화합물 57E (689.60 mg, 수율 37.47%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.06 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.06 (m, 4H), 5.42 (br s, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 3H), 3.30 - 3.12 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
EtOAc (5.00 mL) 내의 화합물 57E (680.00 mg, 2.04 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc (5.00 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하여 화합물 57F (400.00 mg, 수율 72.69%, HCl)를 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (br s, 1H), 7.92 (br s, 2H), 7.70 - 7.46 (m, 3H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.12 - 6.95 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.08 - 2.80 (m, 2H).
대응하는 중간체 화합물들인 23A 및 57F로부터 예 15와 같이하여 화합물 57 (11.20 mg, 수율 29.41%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 57: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (br s, 1H), 9.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 - 6.96 (m, 2H), 5.56 (br s, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 2.11 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.1.
예 31
화합물 58: (S)-N-(4-아미노-1-(1H-인돌-3-일)-3,4-디옥소부탄-2-일)-3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-1-(1 H -indol-3-yl)-3,4-dioxobutan-2-yl)-3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
Figure pct00413
CHCl3 (100 mL) 내의 N-메톡시메탄아민 (1.89 g 19.42 mmol), 화합물 58A (5.0 g, 17.65 mmol), HOBt (2.38 g, 17.65 mmol) 및 NMM (52.95 mmol, 5.8 mL) 의 용액에 탈기하고 0℃에서 N2로 3회 퍼징하고, EDCI (5.1 g, 26.48 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 1 mol/L HCl (100 mL x 2), 포화 NaHCO3 (100 mL x 2) 및 포화 염수 (100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 80 g SepaFlash® 실리카 플래쉬 칼럼, 40 mL/분 구배의 0 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하여 화합물 58B (4.00 g, 수율 69.4%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.11 (dd, J=5.6, 8.3 Hz, 2H), 6.94 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.18 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.80 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.91 - 2.70 (m, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.78 (br s, 1H), 1.37 (s, 10H), 1.28 - 1.20 (m, 3H).
100 mL의 건조 플라스크 내의 LiAlH4 (128 mg, 3.37 mmol)에 0℃에서 THF (15 mL)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 교반한 다음, THF (15 mL) 내의 화합물 58B (1.0 g 3.06 mmol)의 용액을 0℃에서 상기 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 EtOAc (20 mL)를 천천히 첨가하여 냉각시킨 후, 1N HCl (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 NaHCO3 (30 mL x 2) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 58C (810 mg, 수율 99.0%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 9.65 (br s, 1H), 9.63 (br s, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 7.00 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 5.05 (br s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 3.11 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 9H).
DCM (30 mL) 내의 화합물 58C (3.2 g, 11.86 mmol) 및 2-하이드록시-2-메틸-프로판니트릴 (2.2 mL, 23.72 mmol)의 용액에 TEA (2 mL, 14.23 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 28℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL의 DCM으로 희석시키고, 혼합물을 0.5N HCl 30 mL를 첨가하여 냉각시켰다. 유기 층을 H2O (30 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 58D (3.4 g, 수율 89.2%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.01 - 6.90 (m, 2H), 4.94 - 4.70 (m, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 1H), 4.16 - 3.67 (m, 1H), 3.11 - 2.78 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H).
0℃에서 DMSO (30 mL) 내의 화합물 58D (3.42 g, 11.62 mmol) 및 K2CO3 (3.21 g, 23.24 mmol)의 용액에 H2O2 (395.08 mmol, 12 mL)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 포화된 수성 Na2S2O3로 서서히 얼음물로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (200 mL x 3)로 추출하고 추출물을 합하여 포화 수성 Na2S2O3 (100 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고 여과하여 화합물 58E (2.25 g, 수율 61.99%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.25 (br s, 6H), 6.62 - 6.03 (m, 1H), 5.75 - 5.55 (m, 1H), 4.02 - 3.67 (m, 2H), 2.80 - 2.52 (m, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 1H), 1.26 (d, J=3.7 Hz, 9H). MS (ESI) m/z (M +Na+) 334.9.
EtOAc (10 mL) 내의 화합물 58E (1 g 3.20 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc (4 mmol, 20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 28℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE로 희석하고 여과하여 화합물 58F (750 mg, 수율 94.25%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 - 7.94 (m, 3H), 7.58 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 2H), 6.90 - 6.37 (m, 1H), 6.80 - 6.25 (m, 1H), 4.24 (br s, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.85 (br s, 1H), 3.68 - 3.50 (m, 1H), 2.96 - 2.76 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 213.1.
대응하는 중간체 화합물들인 23A 및 58F로부터 예 15에서와 같이 화합물 58 (130 mg, 수율 78.40%, 담황색 고체)을 제조하였다. 화합물 58: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.93 (brs, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.26(m, 2H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 5.51 - 5.40 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.11 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 396.1.
예 32
화합물 59: (S)-N-(4-아미노-1-(1H-인돌-3-일)-3,4-디옥소부탄-2-일)-3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-1-(1 H -indol-3-yl)-3,4-dioxobutan-2-yl)-3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
Figure pct00414
EtOH (30 mL) 내의 화합물 59A (10 g, 55.08 mmol)의 용액에 NH2NH2.H2O (32 mL, 550.80 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 150 mL의 EtOAc에 용해시키고, 혼합물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척 한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 화합물 59B (9.7 g, 수율 99.4%)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (s, 1H), 7.71 - 7.53 (m, 1H), 7.03 - 6.79 (m, 2H), 4.23 (s, 2H).
AcOH (10 mL) 내의 화합물 59B (1 g, 5.65 mmol)의 용액에 에틸 2-메톡시이미노-4-옥소-펜타노에이트 (1.1 g, 5.65 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 120℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 80 mL의 EtOAc에 용해시키고, 혼합물을 30 mL의 포화 수성 NaHCO3 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10:1)로 정제하여 목적 화합물 59C (1.2 g, 수율 71%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 - 8.25 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 299.9.
THF (10 mL) 내의 화합물 59C (700 mg, 2.34 mmol)의 용액에 0℃에서 H2O (10 mL) 내의 LiOH.H2O (393 mg, 9.36 mmol) 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 28℃에서 16시간 동안 교반하고, 20 mL의 MTBE를 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 분리하고, 수성 층을 1N HCl로 pH 4까지 산성화시키고, 혼합물을 여과하고 백색 고체를 획득하고, 이를 건조시켜 화합물 59D (330 mg, 수율 51.95%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.48 (br s, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 8.02- 7.89 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 271.8.
화합물 59 (50 mg, 수율: 37.9%, 백색 고체)를 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 59D로부터 제조하였다. 화합물 59: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.27 - 8.16 (m, 1H),8.04 (s, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 5.40 - 5.28 (m,1H), 3.15 (dd, J = 4.0, 13.8 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.5, 13.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 446.1.
예 33
화합물 61: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
Figure pct00415
화합물 61B (500 mg, 2.12 mmol), 화합물 61A (859 mg, 2.33 mmol), Pd(PPh3)4 (122 mg, 106 umol)의 혼합물을 105℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 61C (376 mg, 74.95% 수율)를 황색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 234.9.
MeOH (20 mL) 내의 화합물 61C (320 mg, 1.37 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (144 mg, 3.43 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 32℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. MeOH를 증발시켰다. 잔류물에 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 MTBE (5 mL)로 추출하고 분리하였다. 수성 층을 1N HCl로 pH 3까지 산성화시키고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 61D (220 mg, 77.9% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다.
예 20에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산인 화합물 61D로부터 화합물 61 (21.8 mg, 21.78% 수율, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 61: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.06 - 12.79 (m, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.95 - 8.84 (m, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 7.22 - 7.03 (m, 2H), 5.70 - 5.59 (m, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 0.72 - 0.63 (m, 2H), 0.63 - 0.54 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 421.1.
예 34
화합물 62: (S)-N-(1-아미노-1,2-디옥소헵탄-3-일)-3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(1-amino-1,2-dioxoheptan-3-yl)-3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
Figure pct00416
CHCl3 (40 mL) 내의 화합물 62A (2 g, 8.65 mmol) 및 화합물 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (970.3 mg, 9.95 mmol), HOBt (1.34 g, 9.95 mmol)의 혼합물에 4-메틸모르폴린 (2.62 g, 25.95 mmol) 및 EDCI (2.32 g, 12.11 mmol)의 용액을 0℃에서 N2 분위기 하에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (5 mL)로 희석시켰다. 2개의 층을 분리하고 수성 상을 EA (5 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 0.5 N HCl (5 mL x 2) 및 NaHCO3 (5 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 62B (1.7 g, 수율 71.7%)를 무색 오일로 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.19 - 5.06 (m, 1H), 4.66 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 10H), 1.37 - 1.28 (m, 4H), 0.93 - 0.83 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M - Boc + H)+ 175.0.
LiAlH4 (258.7 mg, 6.82 mmol)의 THF (36 mL) 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 THF (18 mL) 내의 화합물 62B (1.7 g, 6.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 1N HCl (20 mL), 포화 NaHCO3 (20 mL x 2), 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 62C (1.5 g, 미정제)을 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.58 (s, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 1.58 - 1.19 (m, 15H), 1.01 - 0.80 (m, 3H).
무수 DCM (30 mL) 내의 화합물 62C (1.5 g, 6.97 mmol), 화합물 2-하이드록시-2-메틸프로판니트릴 (1.3 mL, 13.94 mmol) 및 Et3N (1.16 mL, 8.36 mmol)의 용액을 30℃ 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석시키고, 0.5 N HCl (20 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 3:1)로 정제하여 화합물 62D (1.12 g, 66.32% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.44 - 4.34 (m, 3H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.98 - 3.55 (m, 1H), 1.66 - 1.28 (m, 14H), 0.99 - 0.90 (m, 3H).
0℃에서 DMSO (18 mL) 내의 화합물 62D (1.12 g, 4.62 mmol) 및 K2CO3 (1.28 g, 9.24 mmol)의 혼합물에 H2O2 (4.6 mL, 158.19 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 후, MTBE (20 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하고, 고체를 MTBE (30 mL)로 세척하여 백색 고체로서 화합물 62E (1.1 g, 91.46% 수율)를 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.32 - 7.08 (m, 2H), 6.42 - 5.86 (m, 1H), 5.54 - 5.30 (m, 1H), 3.88 - 3.59 (m, 2H), 1.42 - 1.21 (m, 15H), 0.92 - 0.78 (m, 3H).
디옥산 (10 mL) 내의 화합물 62E (600 mg, 20.82 mmol)의 용액에 25℃에서 HCl/디옥산 (3 mL, 4M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 화합물 62F (320 mg, 70.7%, 수율, HCl)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (br s, 2H), 7.54 - 7.35 (m, 2H), 6.26 - 6.17 (m, 1H), 4.09 (br s, 1H), 1.66 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.12 (m, 5H), 0.93 - 0.72 (m, 3H)
화합물 62 (9.1 mg, 수율: 38.6%, 백색 고체)를 예 15에서와 같이 대응하는 중간체 화합물들인 23A 및 62F로부터 제조하였다. 화합물 62: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.84-7.67 (m, 2H), 7.57 - 7.43 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.17-6.03 (m, 1H), 5.52 - 5.29 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.41-1.04 (m, 5H), 0.90-0.78 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 344.1.
예 35
화합물들 63, 454
화합물 63: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(피라진-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(pyrazin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00417
AcOH (20 mL) 내의 화합물 메틸 2,4-디옥소펜타노에이트 (100 mg, 693.82 μmol)의 용액에 화합물 63A (76.4 mg, 693.82 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (5 mL)에 넣었다. 유기 층을 물 (10 mL), NaHCO3로 pH 약 8 내지 9로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 화합물 63B (500 mg, 25.24% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다.
MeOH (6 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 화합물 63B (61 mg, 279.55 μmol)의 용액에 LiOH.H2O (46.9 mg, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 31℃에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH를 증발시켰다. 잔류물에 물 (10 mL)을 첨가하고 혼합물을 MTBE (5 mL)로 추출하고 분리 하였다. 수성 층을 1N HCl로 pH 3까지 산성화시키고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 생성물 (50 mg, 87.59% 수율)을 백색 고체로서 획득하였다.
화합물 63C (25.1 mg, 63.1% 수율, 백색 고체)를 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 63C로부터 제조하였다. 화합물 63: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 2 H), 9.08- 8.97 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.20 (s, 3 H), 7.08 (s, 2H), 5.78 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 2.36 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 379.1.
화합물 454: N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(피라진-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
N -(4-(CYCLOPROPYLAMINO)-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-3-METHYL-1-(PYRAZIN-2-YL)-1 H -PYRAZOLE-5-CARBOXAMIDE
화합물 12C에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 63C 및 3-아미노-N-시클로프로필-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드로부터 화합물 454 (210 mg, 91.7% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 454: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.84 - 8.77 (m, 2H), 8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 5H), 6.64 (s, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 0.69 - 0.53 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 419.2.
예 36
화합물 66: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(3-methylpyridin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00418
AcOH (30 mL) 내의 화합물 2-하이드라지닐-3-메틸피리딘 하이드로클로라이드 (2 g, 12.53 mmol) 및 화합물 66A (1.81 g, 12.53 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 120℃ N2 분위기 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 AcOH를 제거하고 DCM (10 mL)으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 혼합물을 DCM (20 mL x 3)으로 추출하고 합쳐진 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 0:1)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 66B (800.0 mg, 27.6% 수율) 및 백색 고체로서 화합물 66B-1 (110.0 mg, 4.04% 수율) 및 미정제 66B-1 (~800.0 mg)를 얻었다.
화합물 66B: Methyl 3-methyl-1-(3-methylpyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxylate: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 - 8.37 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
화합물 66B-1: Methyl 5-methyl-1-(3-methylpyridin-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
MeOH (10 mL) 및 H2O (5 mL) 내의 화합물 66B (200.0 mg, 864.86 μmol)의 혼합물에 LiOH·H2O (145.2 mg, 3.46 mmol)를 한번에 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH를 ~ 3으로 조정한 후, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 66C (150 mg, 79.84% 수율, 백색 고체)를 획득하였다. 화합물 66C: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 13.11 (br s, 1H), 8.31 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 -7.40 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 218.1.
화합물 66 (24.5 mg, 54.7% 수율, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 66C로부터 제조하였다. 화합물 66: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 3H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.65 - 5.6 (m, 1H), 5.57 ( br s, 1H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 3.2 - 3.14 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 392.2.
예 37
화합물 68: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(1-phenyl-1 H -pyrazol-3-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
Figure pct00419
THF (200 mL) 내의 68A (15 g, 181 mmol)의 용액에 에틸 2-옥소아세테이트 (47.9 g, 235 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 68B (55.3 g, 미정제)을 갈색 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 167.8.
EtOH (400 mL) 내의 68B (40 g, 239 mmol)의 용액에 K2CO3 (50 g, 362 mmol) 및 TosMIC (40 g, 204.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 - 5:2)로 정제하여 화합물 68C (12 g, 수율 24.3%)를 갈색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.80 - 11.35 (m, 1H), 7.87 (d, J = 1.10 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.10 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.06 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.17 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 207.0.
DCM (200 mL) 내의 68℃ (5 g, 24.3 mmol), 페닐 보론산 (4.4 g, 36.4 mmol), Cu(OAc)2 (4.4 g, 24.3 mmol), TEA (7.4 g, 72.8 mmol) 탈기시키고, O2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 O2 분위기 하에 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 2:1)로 정제하였다. 화합물 68D (2.3 g, 수율 33.6%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49 (br t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.36 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.70 - 6.61 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 2H), 1.38 - 1.22 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 282.9.
THF (30 mL) 및 H2O (6 mL) 내의 68D (2.5 g, 8.86 mmol)의 용액에 NaOH (708 mg, 17.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF를 제거한 후, EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1M HCl로 pH 약 5로 산성화시킨 후, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 H2O (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 중간 화합물 68E (1.90 g, 수율: 84.3%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 6.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 254.9.
화합물 68 (33.5 mg, 수율 42.1%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산인 화합물 68E로부터 제조하였다. 화합물 68: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 3 H), 7.60 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 4 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 6.44 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.23 - 5.32 (m, 1 H), 3.17 (dd, J = 13.8, 3.9 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 13.9, 10.4 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 429.1.
예 38
화합물 69: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(1H-인다졸-3-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(1 H -indazol-3-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
Figure pct00420
MeOH (90 mL) 내의 69A (8.7 g, 65.3 mmol)의 용액에 에틸 2-옥소아세테이트 (20 g, 98.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 중간체 화합물 69B (15 g, 미정제)를 갈색 고체로서 획득하였다.
EtOH (400 mL) 내의 69B (15 g, 69.1 mmol)의 용액에 K2CO3 (14.5 g, 104 mmol) 및 TosMIC (11.6 g, 59.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 1:1)로 정제하여 화합물 69C (2.9 g, 수율 16.4%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.04 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
THF (40 mL) 및 H2O (8 mL) 내의 69C (2.9 g, 11.3 mmol)의 용액에 NaOH (905 mg, 22.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1M HCl로 pH 약 5로 산성화시킨 후, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 H2O (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 69D (1.5 g, 수율: 58.1%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 228.9.
대응하는 중간체 카르복실산인 화합물 69D로부터 예 5에서와 같이 화합물 69 (16.7 mg, 수율 20.9%, 황색 고체)를 제조하였다. 화합물 69: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.16 (br s, 1H), 8.84 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 2H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 4H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.1.
예 39
화합물 70: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(1 H -benzo[ d ]imidazol-2-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
Figure pct00421
MeOH (300 mL) 내의 70A (10 g, 75.1 mmol), 2-옥소아세테이트 (30.6 g, 150 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 70A가 완전히 소비되었고 원하는 MS를 갖는 하나의 피크가 검출되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물 70B (15 g, 미정제)를 황색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 235.9.
MeOH (300 mL) 내의 70B (15 g, 63.7 mmol), K2CO3 (13.2 g, 95.6 mmol), TosMIC (24.9 g, 127 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 70B가 완전히 소비되었고 원하는 MS를 갖는 작은 피크가 검출되었음을 나타냈다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1, Rf ~ 0.3)는 70B가 완전히 소비되었고 하나의 새로운 스폿이 형성됨을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1:1)로 정제하여 70℃ (350 mg, 수율: 2.3%)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.52 (br s, 1 H) 8.96 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.69 (br d, J = 4.4 Hz, 1 H) 7.48 (br s, 1 H) 7.28 (br dd, J = 5.8, 2.8 Hz, 2 H) 3.99 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 243.1.
THF (5 mL), H2O (2 mL) 내의 70℃ (350 mg, 1.44 mmol), LiOH·H2O (120 mg, 2.88 mmol)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 70℃가 완전히 소비되었고 원하는 MS를 갖는 하나의 피크가 검출되었음을 나타냈다. 반응 혼합물에 수성 HCl (1M)을 첨가하여 pH를 5로 조정하고, 여과하고, 여과된 케이크를 감압 하에 농축시켰다. 여과된 케이크를 물로 세척하였다. 화합물 70D (230 mg, 수율 70.1%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1 H) 7.38 - 7.63 (m, 3 H) 7.03 - 7.22 (m, 1 H) 7.03 - 7.17 (m, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 229.0.
화합물 70 (40 mg, 수율: 46.7%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 70D로부터 제조하였다. 화합물 70: 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94 (br s, 1H), 9.31 (br s, 1H), 8.38 - 8.23 (m, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.60 - 7.43 (m, 2H), 7.29 - 7.10 (m, 6H), 5.33 (br t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.17 (br dd, J = 3.1, 13.9 Hz, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.84 (br dd, J = 10.3, 13.8 Hz, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.1.
예 40
화합물 72: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-phenyl-1,2,5-thiadiazole-3-carboxamide
Figure pct00422
톨루엔 (10 mL) 및 H2O (500 uL) 내의 화합물 72A (800 mg, 3.59 mmol) 및 페닐 보론산 (1.31 g, 10.8 mmol)의 혼합물에 KF (417 mg, 7.18 mmol) 및 Pd (414 mg, 359 μmol)을 N2 분위기 하에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 화합물 72B (400 mg, 미정제)를 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.68 (m, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 3H), 3.94 (s, 3H).
THF (5 mL), H2O (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 내의 화합물 72B (500 mg, 2.27 mmol)의 용액에 NaOH (182 mg, 4.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1M HCl을 pH가 4가 될 때까지 반응 혼합물에 첨가하였다. 용매를 증발시켜 백색 고체로서 72C의 미정제 생성물 (500 mg, 미정제)을 획득하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 72 (50.5 mg, 수율: 43.9%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 72C로부터 제조하였다. 화합물 72: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 5H), 5.51 (ddd, J = 3.6, 7.7, 10.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 10.1, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 381.0.
예 41
화합물 73: N-((3S,4R)-1-아미노-4-메틸-1,2-디옥소헥산-3-일)-3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
N -((3 S ,4 R )-1-amino-4-methyl-1,2-dioxohexan-3-yl)-3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
Figure pct00423
CHCl3 (100 mL) 내의 N-메톡시메탄아민 (2.32 g, 23.78 mmol), 화합물 73A (5.00g, 21.62 mmol), HOBt (2.92 g, 21.62 mmol) 및 NMM (6.56 g, 64.86 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 0℃에서 N2로 3회 퍼징하고, EDCI (6.22 g, 32.43 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)를 첨가하여 냉각시켰다. 유기 층을 HCl (1N, 100 mL x 2), 및 포화 NaHCO3 (100 mL x 2) 및 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 10% 에틸 아세테이트/ 석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하여 화합물 73B (5.0g, 수율: 84.3%)를 무색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.10 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.70 (qt, J = 6.8, 9.9 Hz, 1H), 1.54 - 1.51 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.15 - 1.07 (m, 1H), 0.91 - 0.85 (m, 6H). MS (ESI) m/z (M + Na+) 296.9.
LiAlH4 (350 mg, 9.22 mmol)의 THF (30 mL) 용액에 0℃에서 THF (30 mL) 내의 화합물 73B (2.30 g, 8.38 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 HCl (1N, 10 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (100 mL × 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 HCl (1N, 30 mL x 2), 포화 NaHCO3 (30 mL x 3) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 73C (1.50 g, 수율: 83.2%)를 무색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.79 (br t, J= 6.4 Hz, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 10H), 1.25 - 1.10 (m, 1H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 216.0.
DCM (10 mL) 내의 화합물 73C (1.5 g, 6.97 mmol)의 용액에 2-하이드록시-2-메틸프로판니트릴 (1.28 mL, 13.93 mmol) 및 TEA (1.16 mL, 8.36 mmol)를 첨가한 다음, 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (25 mL)으로 희석시키고, HCl (1N, 20 mL x 2), H2O (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 73D (1.5 g, 수율 88.8%)을 무색의 액체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.24 - 5.08 (m, 1H), 4.92 - 4.56 (m, 1H), 3.90 - 3.25 (m, 1H), 2.04 - 1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 9H), 1.33 - 1.09 (m, 2H), 1.02 - 0.75 (m, 6H).
0℃에서 DMSO (15 mL) 내의 화합물 73D (1.50 g, 6.19 mmol) 및 K2CO3 (1.71 g, 12.38 mmol)의 용액에 H2O2 (7.21 g, 211.95 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고, 얼음물에서 천천히 포화 수성 Na2S2O3로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고 추출물을 합하여 포화 수성 Na2S2O3 (30 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하여 화합물 73E (870 mg, 수율 54.0%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.31 - 6.97 (m, 2H), 6.29 - 5.87 (m, 1H), 5.44 - 5.12 (m, 1H), 3.99 - 3.80 (m, 1H), 3.71 - 3.50 (m, 1H), 1.67 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 9H), 1.11 - 0.92 (m, 1H), 0.89 - 0.75 (m, 6H). MS (ESI) m/z (M + Na)+ 282.9.
0℃에서 EtOAc (10 mL) 내의 화합물 73E (870 mg, 3.34 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc (4M, 16.70 mL)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 MTBE (30 mL)로 세척하고, 여과하여 화합물 73F (620 mg, 수율: 94.4%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 - 7.71 (m, 3H), 7.64 - 7.37 (m, 2H), 6.57 - 6.28 (m, 1H), 4.32 - 3.99 (m, 1H), 3.21 (br s, 1H), 1.82 - 1.43 (m, 2H), 1.30 - 1.03 (m, 1H), 0.99 - 0.71 (m, 6H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 161.1.
해당 중간체 화합물들인 23A 및 73F로부터 예 15에서와 같이 화합물 73 (100 mg, 수율 63.6%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 73: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 - 7.65 (m, 3H), 7.62 - 7.44 (m, 3H), 5.19 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.33 (br s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.36 - 1.13 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 344.1.
예 42
화합물 74: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(5-페닐피리미딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(5-phenylpyrimidin-2-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
Figure pct00424
에틸렌 글리콜 (200 mL) 내의 화합물 74A (10.0 g, 57.47 mmol), 페닐 보론산 (10.5 g, 86.21 mmol), K3PO4 (24.4 g, 114.94 mmol), Pd(OAc)2 (1.3 g, 5.75 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (200 mL)에 첨가하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (150 mL x 3), 포화 수성 NaCl (150 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (10 mL)로 처리하였다. 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켜 담황색 고체로서 화합물 74B (4.97 g, 수율: 50.5%)를 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.55 (s, 2H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.76 (br.s., 2H).
MeOH (50 mL) 내의 화합물 74B (3.0 g, 17.35 mmol) 및 화합물 에틸 2-옥소아세테이트 (2.3 g, 22.55 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 고체를 여과시켰다. 생성된 고체를 MeOH (10 mL)로 처리하고, 여과하고 진공에서 건조시켜 담황색 고체로서 화합물 74C (3.23 g, 수율: 64.8%)를 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.71 (s, 2H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 5.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
절대 EtOH (50 mL) 내의 화합물 74C (500 mg, 1.74 mmol), Tosmic (680 mg, 3.48 mmol), K2CO3 (720 mg, 5.22 mmol)의 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 (30 mL)에 첨가하고 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15:1 내지 8:1)로 정제하여 화합물 4 (293 mg, 수율 52.2%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.30 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 295.1.
THF (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 내의 화합물 74D (1.15 g, 3.91 mmol)의 혼합물에 KOH (2M, 1.96 mL, 3.92 mmol)를 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 23시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 74E (2 g, 미정제 생성물)을 획득하였다.
화합물 74 (14.9 mg, 수율 28.2%, 백색 고체)를 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 화합물들 74E 및 12G로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.60 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.64 (br s, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 6H), 7.22 - 7.11 (m, 5H), 5.83 (m, 1H), 5.61 (br s, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 441.0.
예 43
화합물들 77, 88
화합물 77: (S)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(4-(옥사졸-2-일)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(4-(oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)-1 H- imidazole-5-carboxamide
Figure pct00425
MeOH (300 mL) 내의 77A (20 g, 115.60 mmol) 및 에틸 2-옥소아세테이트 (30.7 g, 150.28 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. LCMS는 목적하는 MS를 나타내었다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1, Rf ~ 0.8)가 새로운 점을 나타내었고, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하였다. 화합물 77B (28.9 g, 수율 86.5%, 황색 고체): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 5.2, 1.75 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.75 (br s, 1 H), 5.61 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 1.37 - 1.31 (m, 3 H).
EtOH (300 mL) 내의 77B (15 g, 51.9 mmol) 및 K2CO3 (21.5 g, 156 mmol)의 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, TosMIC (15.2 g, 77.82 mmol)를 첨가하고, 결과 혼합물을 80℃에서 2시간 더 교반하였다. LCMS에 의해 원하는 MS를 나타내었고, 대부분의 에탄올을 제거하고 침전물을 형성하고, 고체를 여과하고 물 (100 mL x 2)로 세척하고, 고체를 건조 및 농축시켜 77C (6.4 g, 수율: 41.7%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.56 (dd, J = 5.26 1.3 Hz, 1 H), 4.27 (q, J = 7.02Hz, 2 H), 1.29 (t, J = 7.02Hz, 3 H).
디옥산 (100 mL) 내의 화합물 77C (3 g, 10.13 mmol), Pin2B2 (2.57 g, 10.13 mmol), KOAc (2.98 g, 30.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (741 mg, 1.01 mmol)를 N2 분위기 하에 4시간 동안 70℃에서 가열하였다. LCMS는 목적하는 MS, TLC (에틸 아세테이트: 메탄올 = 10:1, Rf = 0)를 나타내었고, 혼합물을 여과하고 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM: 메탄올 = 5:1)로 정제하여 77D (1.70g, 미정제)를 검은 색 고체로서 획득하였다.
톨루엔 (2 mL), EtOH (2 mL), H2O (1 mL) 내의 화합물 77D (300 mg, 1.15 mmol), 2-요오드옥사졸 (157 mg, 805.00 μmol), Pd(dppf)Cl2 (84.1 mg, 115.00 μmol) 및 Na2CO3 (244 mg, 2.30 mmol)를 탈기시킨 후 마이크로 웨이브 조건에서 1시간 동안 120℃로 가열하였다. LCMS는 목적하는 MS를 나타내었고, 혼합물에 물 (5 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하고, 유기 상을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 예비-TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 77E (80 mg, 수율 24.5%)를 황색 고체로서 얻었다.
THF (5 mL), H2O (1 mL) 내의 77E (80 mg, 281.42 μmol) 및 LiOH.H2O (17.7 mg, 422.13 μmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 MS를 나타내었고, THF를 진공에서 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하고, 수성 층을 1N HCl로 pH 약 6으로 조정하고 동결 건조시킨 후, 잔류물을 예비-HPLC (TFA)로 정제하여 77F (35 mg, 수율: 48.5%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, methanol-d 4 ) δ 8.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (s, 1H).
화합물 77 (38.4 mg, 수율 64.3%, 백색 고체)을 예 41에서와 같이 대응하는 중간체인 카르복시산, 화합물 77F로부터 제조하였다. 화합물 77: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.4, 5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.20 (qd, J = 4.2, 8.5 Hz, 1H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 3.9, 13.8 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 0.67 - 0.59 (m, 2H), 0.58 - 0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.1.
화합물 88: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(4-(옥사졸-2-일)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(4-(oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
화합물 88 (18.5 mg, 수율: 46.5%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 77F로부터 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 7.18 (br dd, J = 4.5, 8.7 Hz, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.5, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.1.
예 44
화합물 78: (S)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(quinolin-5-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00426
화합물 78A (1.0g, 6.94 mmol)의 진한 염산 0℃에서 HCl (4.00 mL)의 용액에 NaNO2 (526.8 mg, 7.63 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5시간에 걸쳐 25℃로 가온시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 SnCl2ㆍ2H2O (3.13 g, 13.88 mmol, 1.2 mL 진한 HCl 내에서)를 적가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 4시간에 걸쳐 격렬하게 교반하면서 실온으로 가온시킨 다음, 용매를 제거하기 위해 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 여과하고, 케이크를 에탄올 (30 mL × 3)로 세척한 후, 감압 하에 건조시켜 화합물 78B (700.0 mg, 51.55% 수율)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.95 (br s, 1H), 9.25 - 9.13 (m, 2H), 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H).
AcOH (1 mL) 내의 화합물 78B (500 mg, 3.14 mmol) 및 화합물 에틸 2-(메톡시이미노)-4-옥소펜타노에이트 (588 mg, 3.14 mmol)의 혼합물에 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 2시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 AcOH를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 pH를 7-8로 조절한 후, CH2Cl2 (40 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:0 내지 1:0)로 정제하여 화합물 78C (200 ㎎, 22.6% 수율)을 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 282.0.
화합물 78C로부터 중간체 화합물 78D (135 mg, 74.98% 수율, 백색 고체)를 예 85에서와 같이 제조하였다. 화합물 78D: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 253.9.
예 20에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산인 화합물 78D로부터 화합물 78 (8.8 mg, 16.77% 수율, 황색 고체)을 제조하였다. 화합물 78: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.79 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.49 - 5.42 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), 0.61 - 0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 468.1.
예 45
화합물들 79, 146, 160, 264
화합물 79: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
( S) - N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-methyl-5-phenyl-1 H -imidazole-4-carboxamide
Figure pct00427
Figure pct00428
HCl/MeOH (4 M, 50 mL) 내의 화합물 79A (500 mg, 3.96 mmol)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3로 pH 약 8로 조정하였다. 용액을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기물을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 화합물 79B (360 mg, 수율 64.87%, 담황색 고체): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 5.72 - 5.63 (m, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 2H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 8H).
0℃에서 DMF (5 mL) 내의 화합물 79B (360 mg, 2.57 mmol)의 용액에 NBS (550 mg, 3.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (10 mL)로 세척하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기물을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 화합물 79C (550 mg, 미정제)를 황색 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+2)+ 220.7.
0℃에서 THF (8 mL) 내의 NaH (151 mg, 3.76 mmol, 순도 60%)의 용액에 화합물 79C (550 mg, 2.51 mmol)의 THF (2 mL) 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃까지 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, SEM-Cl (0.5 mL, 2.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O (10 mL)로 냉각시키고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 화합물 79D (180 mg, 수율 20.51%)를 무색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+2)+ 350.9.
디옥산 (12 mL) 및 H2O (4 mL) 내의 화합물 79D (180 mg, 0.52 mmol) 및 페닐 보론산 (76 mg, 0.62 mmol)의 용액에 Pd(dtbpf)Cl2 (34 mg, 0.052 mmol) 및 K3PO4 (330 mg, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (10 mL)로 세척하고, EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 화합물 79E (150 mg, 수율: 84.0%)를 황색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 347.0.
THF (5 mL), MeOH (5 mL) 및 H2O (5 mL) 내의 화합물 79E (180 mg, 0.52 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (110 mg, 2.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 pH 3까지 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화합물 79F (130 mg, 미정제)를 황색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 333.0. 중간체 화합물 79H (65 mg, 미정제, 황색 오일)을 예 5에서와 같이 대응하는 카르복실산, 화합물 79F로부터 제조하였다. 화합물 79H: MS (ESI) m/z (M+H)+ 507.2.
EtOAc (5 mL) 내의 화합물 79H (65 mg, 0.13 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc (4 M, 10 mL)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 prep-HPLC (HCl)로 정제하여 화합물 79 (10.00 mg, 수율: 18.7%)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, D2O) δ 7.45 - 7.28 (m, 3H), 7.23 - 6.97 (m, 7H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
화합물 146: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(3-((벤질아미노)메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(3-((benzylamino)methyl)phenyl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00429
DMF (10 mL) 내의 화합물 140C (250 mg, 0.72 mmol) 및 벤질 브로마이드 (310 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에 NaH (87 mg, 2.2 mmol, 순도 60%)를 N2 분위기 하에 0℃에서 일괄 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (10 mL)로 냉각시키고, H2O (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 5/1)로 정제하여 화합물 146A (182 mg, 수율 57.7%)를 무색 투명 액체로서 획득하였다.
MeOH (10 mL) 및 H2O (2 mL) 내의 화합물 146A (180 mg, 0.41 mmol)의 혼합물에 LiOH·H2O (52 mg, 1.24 mmol)를 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 이동시켰다. 이어서, 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고 MTBE (20 mL)로 추출하고, 수성 상을 수성 HCl (1M)로 pH 약 5 내지 6으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 화합물 146B (158 mg, 수율: 90.8%)를 무색의 액체로서 획득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.26 (q, J = 6.9 Hz, 5H), 6.81 (s, 1H), 4.48 - 4.26 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
화합물 146을 예 45에서와 같이 중간체 화합물 146B로부터 제조하였다. 화합물 146 (40.0 mg, 수율 74.6%, 백색 고체): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.51 - 7.42 (m, 6H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 4H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M-HCl+H)+ 496.2.
화합물 160: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(4-((벤질아미노)메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 하이드로클로라이드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(4-((benzylamino)methyl)phenyl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide hydrochloride
Figure pct00430
DMF (10 mL) 내의 화합물 153E (350 mg, 1.01 mmol) 및 벤질 브로마이드 (432 mg, 2.53 mmol, 0.3 mL)의 용액에 0℃에서 NaH (121 mg, 3.03 mmol, 60% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (5 mL)로 냉각시키고, H2O (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하고, 유기 상을 합하고, NaCl (30 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 ~ 5/1)로 정제하여 화합물 160A (400 mg, 수율 41.47%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (dd, J = 1.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 9H), 6.88 - 6.75 (m, 1H), 4.49 - 4.28 (m, 4H), 2.98 - 2.88 (m, 4H), 2.46 - 2.30 (m, 3H), 1.57 - 1.41 (m, 8H). MS (ESI) m/z (M-56)+380.0.
THF (10 mL) 및 H2O (10 mL) 내의 화합물 160A (400 mg, 918.46 μmol)의 혼합물에 25℃에서 LiOH.H2O (116 mg, 2.76 mmol)를 조금씩 첨가하고 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고 농축하여 THF를 제거한 후, 물을 MTBE (30 mL × 2)로 추출하였다. 수성 층을 1N HCl로 pH 약 2로 산성화시킨 다음, 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 중간체 화합물 160B (350 mg, 수율: 86.82%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.20 (m, 9H), 6.85 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 13.9 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.47 (s, 8H). MS (ESI) m/z (M-56)+366.1.
예 79에서와 같이 화합물 160을 대응하는 카르복실산, 화합물 160B로부터, 그리고 중간체 화합물 160D를 통해 제조하였다. 화합물 160 (30 mg, 수율 53.02%, 담황색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 - 9.57 (m, 1H), 9.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 4H), 7.44 (dd, J = 6.8 Hz, 3H), 7.36 - 7.27 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 10.6, 13.9 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+496.2.
화합물 264: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(1H-벤조[d]이미 다졸-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(1 H -benzo[ d ]imidazol-2-yl)-5-methyl-1 H -pyrazole-3-carboxamide
Figure pct00431
10℃ 이하의 DMF (50 mL) 내의 NaH (1.31 g, 32.8 mmol, 60%)의 용액에 2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸 (5 g, 32.8 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, SEM-Cl (5.46 g, 32.8 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (150 mL) 및 EtOAc (150 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 염수 (100 mL)로 세척하고, 농축하여 잔류물을 획득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 ~ 4:1)으로 정제하여 화합물 264A (3.50g, 수율 37.8%)를 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.07 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
화합물 264를 예 79에서와 같이 대응하는 중간체 화합물 264B로부터, 그리고 중간체 화합물 264D를 통해 제조하였다. 화합물 264 (31.8 mg, 수율 28.0%, 회백색 고체): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 13.04 (br s, 1H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.67 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 7H), 6.79 (s, 1H), 5.51 (dt, J = 4.0, 8.2 Hz, 1H), 3.27 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 9.3, 13.9 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.2.
예 46
화합물 80: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-메틸-1-(4-페닐티아졸-2-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-methyl-1-(4-phenylthiazol-2-yl)-1 H -pyrazole-3-carboxamide
화합물 125: (4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-메틸-1-(4-페닐티아졸-2-일)카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-methyl-1-(4-phenylthiazol-2-yl)-1 H -pyrazole-3-carboxamide
Figure pct00432
중간체 화합물 80B (182.00 mg, 99.95% 수율, 백색 고체): 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.02 (s, 1H), 7.96 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.47 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.78 (s, 3H).
화합물 80 (44 mg, 64.6% 수율, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 화합물들 80B 및 12G로부터 제조하였다. 화합물 80: 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.53 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.86 (br s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.39 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 5.43 (br s, 1H), 3.24 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.78 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 460.1.
예 20에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실 화합물들 80B 및 41B로부터 화합물 125 (118 mg, 수율 77.6%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 125: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.84 (br s, 1H), 8.60 - 8.53 (m, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 3H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.29 (br s, 4H), 7.21 (br s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.44 (br s, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.78 (br s, 4H), 0.72 - 0.57 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 500.1.
예 47
화합물 81: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00433
AcOH (150 mL) 내의 화합물 81A (25 g, 111.86 mmol) 및 화합물 에틸 2-(메톡시이미노)-4-옥소펜타노에이트 (22 g, 117.45 mmol)의 혼합물에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 다량의 AcOH를 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3로 pH가 7-8이 될 때까지 산성화시켰다. 침전물을 여과로 수집하고 케이크를 석유 에테르 (20 mL)로 분쇄하고, 여과하고 진공에서 건조시켜 화합물 81B (26.41 g, 수율: 74.0%)를 회색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.65 (td, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 310.8.
MeOH (20.00 mL) 내의 화합물 81B (5 g, 16.17 mmol)의 혼합물에 25℃에서 NaOH (2M, 40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물에 H2O (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 1M HCl로 수성 상 pH가 5-6이 될 때까지 산성화 하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 x 3 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과시켜 미정제 생성물을 획득하였다. 미정제 생성물을 이소 프로필 에테르 (15 mL)로 처리하고, 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켜 화합물 81C (4.21 g, 수율: 80.67%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 282.8.
DMF (50 mL) 내의 화합물 81C (1 g, 3.56 mmol)에 HOBt (144 mg, 1.07 mmol), 화합물 12G (903 mg, 3.92 mmol, HCl) 및 DIEA (1.38 g, 10.68 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, EDCI (682 mg, 3.56 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 DMF를 이동시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, H2O (80 mL), 포화 수성 NaHCO3 (80 mL x 2), 염수 (80 mL x 3)로 각각 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 i-프로필 에테르로 처리하였다. 고형분을 수집하고 진공에서 건조시켜 화합물 81D (1.3 g, 수율: 79.85%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.55 - 8.18 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.34 (br d, J=18.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 7H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.98 - 5.73 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 0.5 H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.71 (br s, 0.6 H), 2.22 (s, 3H).
THF (50 mL) 및 H2O (10 mL) 내의 화합물 81D (150 mg, 328.00 μmol) 및 화합물 o-톨릴보론산 (89.2 mg, 656.00 μmol)의 혼합물에 Na2CO3 (70 mg, 656.00 μmol) 및 Pd(PPh3)4 (38 mg, 32.80 μmol)를 25℃에서 N2 분위기 하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 H2O (100 mL)를 첨가하고 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (150 mL x 3), 염수 (150 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 화합물 81E (110 mg, 수율 71.58%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.50 - 8.11 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 6H), 7.18 (br s, 5H), 7.10 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.00 (br.dd, J = 8.0, 16.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.96 - 5.69 (m, 1H), 4.51 - 4.30 (m, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 1H), 2.92 - 2.63 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 469.2.
DCM (10 mL) 및 DMSO (0.5 mL) 내의 화합물 81E (70 mg, 149.4 umol)의 혼합물에 0℃에서 DMP (190 mg, 448.2 μmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 25℃로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. 10% 수성 Na2S2O3 용액 20 mL 및 포화 수성 NaHCO3 용액 20 mL으로 반응을 냉각시킨 다음 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (40 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 i-프로필 에테르/CH3CN (v/v = 10/1, 10 mL)로 처리하였다. 고체를 수집하고 진공에서 건조시켜 화합물 81 (48.3 mg, 수율: 66.3%)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.11 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 - 7.79 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 8H), 7.21 - 7.12 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 5.32 (br.s., 1H), 3.21 - 3.18 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.25 (br.s., 3H), 2.18 (br.s., 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 467.1.
예 48
화합물 82: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(4-페닐티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(4-phenylthiazol-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00434
CH3COOH (30.0 mL) 내의 화합물 82A (2.0 g, 10.46 mmol)의 용액에 화합물 에틸 2,4-디옥소펜타노에이트 (1.65 g, 10.46 mmol, 1.48 mL)을 적가한 다음, 혼합물을 120℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해시키고, NaHCO3로 pH가 8이 될 때까지 처리한 다음, 유기 층을 수집하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트: 0 내지 10/1)로 정제하였다.
화합물 82B (660.0 mg, 2.11 mmol, 20.14% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 82B (저극성): 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz,) δ 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 3H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MeOH (10.00 mL) 내의 화합물 82B (650.0 mg, 2.07 mmol)의 용액에 NaOH (2M, 6.00 mL)를 적가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (10 mL)로 희석하고 MBTE (10 mL x 2)로 추출하였다. 수성 상을 pH 4까지 HCl (1M)로 처리한 다음, 침전물을 여과하고 감압 하에 건조시켰다. 화합물 82D (540.0 mg, 91.3% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, J =7.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 2.27 (s, 3H)
화합물 82 (20.0 mg, 42.74% 수율, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 82D로부터 제조하였다. 화합물 82: 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 9.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.78 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 5.55 - 5.47 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.1.
예 49
화합물들 83, 126, 130
화합물 83: (S)-1-([1,1'-비스페닐]-4-일)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S) -1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00435
CH3COOH (150.0 mL) 내의 화합물 83A (20.0 g, 89.49 mmol, HCl)의 용액에 화합물 2- (메톡시가 미노) -4- 옥소 펜타 노 에이트 에틸 (14.0 g, 89.49 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 120℃ 2시간 동안 교반하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 용해시키고, NaHCO3로 pH 7까지 처리하고 여과하였다. 고체를 석유 에테르로 처리하였다. 화합물 83B (22.0g, 71.16 mmol, 79.52% 수율)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MeOH (40.0 mL) 내의 화합물 83B (5.0 g, 16.17 mmol)의 용액에 NaOH (2 M, 45.0 mL)를 적가하고 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하고 용매를 감압 하에 제거한 다음 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하고 MTBE (60 mL × 2)로 추출하였다. 수성 층을 HCl (1M)로 pH가 4가 될 때까지 처리한 다음, 침전물을 여과하고 감압 하에 건조시켰다. 수상을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하고, 유기 층 (에틸 아세테이트로 추출)을 감압 하에 증발시켰다. 수집된 고체는 화합물 83C (3.75 g, 수율 82.5%)이며 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.23 (s, 3H).
예 47에서와 같이, 해당 중간체 화합물들 83C, 12G 및 페닐 보론산으로부터 화합물 83 (25.0 mg, 61.24% 수율, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 83: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.78 (br d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.48 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 6.96 (m, 7H), 6.55 (s, 1H), 5.55 - 5.47 (m, 1H), 3.16 (br dd, J = 4.2, 14.1 Hz, 1H), 2.80 (br dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 453.1.
화합물 126: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
예 63에서와 같이, 대응하는 출발 물질들, 화합물 83D 및 (4-플루오로페닐)보론산으로부터 화합물 126 (32 mg, 수율 25.5%, 담황색 고체)을 제조하였다. 화합물 126: 1H NMR (CD3CN, 400MHz) δ 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.37 - 7.22 (m, 10H), 7.02 (br s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 5.42 (ddd, J = 4.5, 7.8, 9.5 Hz, 1H), 3.32 (dd, J=4.5, 13.8 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 9.6, 14.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.1.
화합물 130: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
예 105에서와 같이, 대응하는 출발 물질들, 화합물 83D 및 p-톨릴보론산으로부터 화합물 130 (30 mg, 수율 34.7%, 담황색 고체)을 제조하였다. 화합물 130: 1H NMR (DMSO-d 6,400MHz) δ 9.14 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 3H), 7.33 - 7.22 (m, 10H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 5.24 (br s, 1H), 3.20 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H) + 467.1.
예 50
화합물 84: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(6-methylpyridin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00436
화합물 84A (5 g, 39.19 mmol) 및 NH2NH2.H2O (20g, 391.94 mmol)의 혼합물을 환류 하에 (119℃) 36시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미반응 하이드라진 수화물을 제거하였다. 잔류물을 H2O (30 mL)로 희석시키고 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 -10℃에서 석유 에테르 (15 mL)로부터 재결정화시킴으로써 화합물 84B (2.40 g, 수율 49.35%)을 흑갈색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 127.8.
AcOH (20 mL) 내의 화합물 84B (970 mg, 7.88 mmol)의 용액에 화합물 에틸 2-(메톡시이미노)-4-옥소펜타노에이트 (1.36 g, 7.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (15 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 예비 HPLC (HCl 조건)로 정제하여 화합물 84C (160 mg, 수율 8.22%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.20 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 246.0.
THF (5 mL) 내의 화합물 84C (100 mg, 432.43 μmol)의 용액에 0℃에서 H2O (5 mL) 내의 LiOH.H2O (91 mg, 2.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고 MTBE (30 mL)로 추출하였다. 수성 상을 1N HCl로 pH 4까지 중화시킨 다음 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 84D (50 mg, 수율: 53.2%)를 적색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 217.9.
화합물 84 (70 mg, 수율: 54.12%, 백색 고체)를 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 84D로부터 제조하였다. 화합물 84: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 5H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.37 - 5.25 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 4.0, 13.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 392.1.
예 51
화합물 85: (S)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(피라진-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(pyrazin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00437
MeOH (10 mL) 및 H2O (5 mL) 내의 화합물 63B (200 mg, 916.55 μmol)의 혼합물에 LiOH·H2O (153.8 mg, 3.67 mmol)를 한번에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH를 약 3으로 조정한 후, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 85B (160 mg, 85.49% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 2.41 (br s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 205.0.
예 20에서와 같이, 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 85B로부터 화합물 85 (30.7 mg, 59.7% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 85: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.87 (d, J =7.6 Hz, 2H), 6.79 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.49 - 5.42 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), 0.61 - 0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 419.1.
예 52
화합물 86: (S)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(1H-인다졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-(1 H -indazol-1-yl)thiazole-5-carboxamide
Figure pct00438
톨루엔 (15 mL) 내의 화합물 86A (250 mg, 1.06 mmol), 1H-인다졸 (125.2 mg, 1.06 mmol) 및 Cs2CO3 (1.04 g, 3.18 mmol)의 혼합물을 110℃에서 32시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하고, 이를 예비-HPLC (HCl 조건)로 정제하여 화합물 86B (20 mg, 6.90% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.87 (s, 1H), 8.19 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MeOH (5 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 86B (40 mg, 146.35 μmol)의 혼합물에 LiOH·H2O (24.6 mg, 585.40 μmol)를 한번에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하고, 잔류물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH를 약 3으로 조정한 후, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 86C (30 mg, 83.58% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+ 245.8.
예 20에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 86C로부터 화합물 86 (5.4 mg, 10.0% 수율, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 86: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.23 (d, J =6.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 6.96 (m, 5H), 6.85 (br s, 1H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.55 (br s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 460.1.
예 53
화합물 89: (S)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(5-(옥사졸-2-일)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(5-(oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
Figure pct00439
MeOH (500 mL) 내의 화합물 89A (40 g, 231 mmol)의 용액에 에틸 2-옥소아세테이트 (188 g, 924 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 50:1 내지 30:1)로 정제하였다. 화합물 89B (70 g, 미정제)를 황색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 258.8.
EtOH (300 mL) 내의 화합물 89B (35 g, 136 mmol)의 용액에 25℃에서 TosMIC (66.4 g, 340 mmol) 및 K2CO3 (28.2 g, 204 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 3:1)로 정제하였다. 화합물 89C (17 g)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.86 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 297.0.
디옥산 (100 mL) 내의 화합물 89C (5 g, 16.8 mmol)의 용액에 25℃에서 비스(피나콜라토)디보론 (8.58 g, 33.7 mmol), KOAc (16.5 g, 168 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하고, 이어서 Pd(dppf)Cl2 (617 mg, 844 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하고, 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 디클로로 메탄: 메탄올 = 5:1)로 정제하였다. 화합물 89D (2.7 g, 수율 61.2%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, methanol-d 4 ) δ 8.63 (br s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.36 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 261.9.
디옥산 (4 mL) 내의 화합물 89D (500 mg, 1.92 mmol)의 용액에 25℃에서 2-요오드옥사졸 (561.48 mg, 2.88 mmol), K2CO3 (796.09 mg, 5.76 mmol), H2O (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 N2로 퍼징하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2 (140 mg, 192 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 N2로 퍼징하고, 마이크로파 조건 하에 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1 ~ 1.5:1)로 정제하였다. 화합물 89E (300 mg, 미정제)를 회색 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 285.0.
THF (2 mL), H2O (500 uL) 내의 화합물 89E (200 mg, 703 μmol)의 용액에 LiOH.H2O (59 mg, 1.41 mmol)를 첨가하고 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (1N)에 의해 pH 약 5로 산성화시키고, 침전물을 여과시켜 미정제 생성물을 획득하였다. 화합물 89F (60 mg, 미정제)를 회색 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 257.0.
예 20에서와 같이, 대응하는 중간체 카르복실산인 화합물 89F로부터 화합물 89 (35 mg, 수율: 65.4%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 89: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 - 8.93 (m, 2H), 8.77 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 4H), 5.32 - 5.14 (m, 1H), 3.28 (br s, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.81 (br dd, J = 10.1, 13.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 0.73 - 0.42 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.1.
예 54
화합물 93: (S)-N-(1-(4-(알릴옥시)페닐)-3-옥소프로판-2-일)-3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(1-(4-(allyloxy)phenyl)-3-oxopropan-2-yl)-3-methyl-1-(pyridin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00440
화합물 93A (1 g, 1.0 당량), N,O-디메틸하이드록실아민 (607 mg, 2 당량) 및 HBTU (1.36 g, 1.15 당량)를 DMF 10 mL 내에서 합치고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, TEA (1.3 mL, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 100 mL 및 헥산 20 mL로 희석하고, 0.25N HCl, 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 진공 농축시켜 중간체 화합물 93B (1 g, 수율 88%)를 백색 고체로서 획득하였다.
6 mL 건조 DCM 내의 화합물 93B (1 g, 1.0 당량)의 용액에 디옥산 내의 4M HCl 3 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DCM 및 디옥산을 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 진공 농축시켜 중간체 화합물 93C (650 mg, 수율 90%)를 백색 고체로서 획득하였다.
화합물 93C (125 mg, 1.0 당량), 화합물 12F (115 mg, 1.2 당량) 및 HBTU (226 mg, 1.25 당량)를 DMF 5 mL 내에서 합치고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후 DIEA (0.23 mL, 3.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 헥산으로 희석시키고, 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 진공 농축시켜 중간체 화합물 93D (180 mg, 수율 85%)를 획득하였다.
화합물 6 (90 mg, 1.0 당량)을 8 mL 건조 THF에 용해시키고, N2 하에서 -50℃로 냉각시켰다. THF 내의 1N LAH (0.22 mL, 1.1 당량)의 용액을 -50℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -30 내지 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. -20℃에서 포화 수성 NaHCO3로 반응을 냉각시킨 다음, 3 x 15 mL 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여 화합물 93 (40 mg, 51%)을 획득하였다.
예 55
화합물 96: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-5-페닐이소티아졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-5-phenylisothiazole-4-carboxamide
Figure pct00441
EtOH (75.00 mL) 내의 벤즈알데히드 (10.00 g, 94.23 mmol) 및 말로노니트릴 (6.54 g, 98.94 mmol)의 용액에 촉매적 피페리딘 (80.24 mg, 942.30 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 황색 고체를 침전시키고, 혼합물을 여과하고, 목적하는 황색 고체를 EtOH (20 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 중간체 화합물 96A (23.00 g, 79.2% 수율)를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H).
화합물 96A (17.50 g, 113.51 mmol) 및 클로로술파닐 티오하이포클로라이트 (70.00 g, 518.36 mmol, 41.42 mL)의 혼합물에 피리딘 (900.00 mg, 11.38 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음/H2O (200 mL) 및 EtOAc (500 mL)로 냉각시키고, 황색 고체를 침전시키고, 여과하고 여액을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 120 g SepaFlash® 실리카 플래쉬 컬럼, 50 mL/분 구배의 0 내지 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하여 화합물 96B (21.00 g, 70.4% 수율)을 담황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.77 (br d, J=7.1 Hz, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 3H).
디옥산 (150.00 mL) 내의 화합물 96B (2.00 g, 9.06 mmol)의 혼합물에 N2 하에서 AlMe3 (2M, 20.00 mL) 및 Pd(PPh3)4 (1.05 g, 906.00 mmol)를 첨가하였다. 이어서 반응물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음/H2O (100 mL) 및 EtOAc (150 mL)로 냉각시키고, 황색 고체를 침전시키고 여과하고 여액을 EtOAc (60 mL x 2)로 추출하고, 염수 (70 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래쉬 컬럼, 40 mL/분 구배의 0 내지 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하여 화합물 96C (700.00 mg, 16.59% 수율, 43% 순도)을 담황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 2.67 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 200.9.
화합물 96C (490.00 mg, 2.45 mmol)에 H2SO4 (9.20 g, 93.81 mmol, 5.00 mL)를 첨가하고, 반응물을 135℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, H2O (2.00 mL) 내의 NaNO2 (339.79 mg, 4.92 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음/H2O (40 mL) 및 EtOAc (40 mL)에 붓고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하고, 합친 유기 층을 0.1N NaOH (40 mL x 2)로 추출하고, 원하는 염기성 상을 1N HCl을 사용하여 pH <4로 만든 다음, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하고 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 화합물 96D (410.00 mg, 76.25% 수율)를 담황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 (s, 5H), 2.57 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 219.9.
화합물 96 (35 mg, 수율: 65.86%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 96D로부터 제조하였다. 화합물 96: 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 7.48 - 7.33 (m, 5H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 7.15 - 7.06 (m, 3H), 7.01 (br s, 1H), 6.26 (br s, 1H), 5.56 (ddd, J=4.4, 7.5, 9.5 Hz, 1H), 3.23 (dd, J=4.3, 14.2 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=9.5, 14.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 394.1.
예 56
화합물 97: (S)-N-(4-아미노-1-(3,5-디메틸헥실)-3,4-디옥소부탄-2-일)-3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-1-(3,5-dimethylphenyl)-3,4-dioxobutan-2-yl)-3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
Figure pct00442
CHCl3 (20 mL) 내의 화합물 97A (1.0 g, 3.41 mmol), 화합물 N,O-디메틸하이드록실아민 (400 mg, 4.09 mmol, HCl), HOBt (460 mg, 3.41 mmol) 및 NMM (1.03 g, 10.23 mmol, 1.12 mL)를 탈기시키고 0℃에서 N2로 3회 퍼징하고, EDCI (980 mg, 5.12 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)를 첨가하여 냉각한 후, DCM (10 mL)으로 희석시켰다. 합쳐진 유기 층을 1N HCl (15 mL x 2), 포화 수성 NaHCO3 (15 mL x 2) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 97B (1.13 g, 수율 98.5%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.08 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 3H), 4.55 (br s, 1H), 3.71 (br s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.32 (s, 9H).
THF (10 mL) 내의 LAH (255 mg, 6.72 mmol)의 용액을 탈기하고 0℃에서 3시간 동안 N2로 퍼징하고, THF (20 mL) 내의 화합물 97B (1.13 g, 3.36 mmol)의 혼합물을 적가한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)를 첨가하여 냉각시킨 후, 1N HCl (50 mL)을 첨가한 다음, EtOAc (20 mL)로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 30분 동안 교반한 다음, 여과하여 유기 층을 획득하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 97C (860 mg, 수율 92.3%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.48 (s, 1H), 7.24 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.73 (m, 3H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.39 - 1.19 (m, 9H).
DCM (10 mL) 내의 화합물 97C (860 mg, 3.10 mmol)의 용액에 화합물 2-하이드록시-2-메틸프로판니트릴 (530 mg, 6.20 mmol, 570 μL) 및 Et3N (470 mg, 4.65 mmol, 650 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 22시간 동안 교반하였다. 1N HCl (20 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 냉각시킨 후, H2O (20 mL)로 희석하고 DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 97D (930.00 mg, 수율: 98.6%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.19 - 6.99 (m, 1H), 6.91 - 6.78 (m, 3H), 6.77 - 6.51 (m, 1H), 4.66 - 4.34 (m, 1H), 3.84 (br s, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.27 (br s, 6H), 1.40 - 1.20 (m, 9H).
DMSO (10 mL) 내의 화합물 97D (930 mg, 3.63 mmol) 및 K2CO3 (850 mg, 6.11 mmol)의 용액에 H2O2 (3.46 g, 30.55 mmol, 2.94 mL, 순도: 30%)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석시키고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 DCM (3 mL) 및 PE (25 mL)에서 30분 동안 교반하고 여과하여 화합물 5 (970 mg, 수율: 98.32%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.42 - 7.08 (m, 1H), 6.86 - 6.45 (m, 3H), 6.21 - 5.49 (m, 1H), 4.06 - 3.82 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.72 - 2.52 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 6H), 1.40 - 1.18 (m, 9H).
EtOAc (5 mL) 내의 화합물 97E (970 mg, 3.01 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc (4M, 5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 PE (20 mL)로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 97F (370 mg, 수율: 43.7%, HCl)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 - 7.89 (m, 3H), 7.58 (br s, 2H), 6.96 (br s, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.26 (br s, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 2H), 2.30 (br s, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 223.1.
DCM (15 mL) 내의 화합물 97F (310 mg, 1.18 mmol, HCl), 화합물 6A (200 mg, 984.30 μmol), HOBT (133 mg, 984.30 μmol) 및 DIEA (520 uL, 2.95 mmol)의 혼합물을 EDCI (285 mg, 1.48 mmol)에 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL x 2)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 HCl (1N, 30 mL), 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 석유 에테르 (5 mL) 및 DCM (1 mL)에서 30분 동안 교반하고 여과하여 화합물 97G (270 mg, 수율 61.9%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 - 8.24 (m, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 6.89 - 6.77 (m, 3H), 5.98 - 5.63 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.11 - 3.86 (m, 1H), 2.86 - 2.59 (m, 2H), 2.21 - 2.03 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 408.1.
DCM (10 mL) 내의 화합물 97G (100 mg, 245.42 μmol)의 용액에 0℃에서 DMP (320 mg, 736.26 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 (15 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)의 첨가에 의해 냉각시키고, 혼합물을 0.2시간 동안 교반한 다음 DCM (10 mL)으로 희석하고 H2O (20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 석유 에테르 (15 mL) 및 EtOAc (1 mL)에서 30분 동안 교반하고 여과하여 화합물 97 (60 mg, 수율: 60.3%)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.64 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.92 - 6.81 (m, 3H), 5.40 (br t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.15 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.11 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 406.1.
예 57
화합물 98: (S)-N-(4-아미노-1-(3,5-디메틸헥실)-3,4-디옥소부탄-2-일)-3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-1-(3,5-dimethylphenyl)-3,4-dioxobutan-2-yl)-3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
Figure pct00443
CHCl3 (30 mL) 내의 화합물 98A (1.0 g, 2.99 mmol) 및 N-메톡시메탄아민 (321 mg, 3.29 mmol, HCl)의 용액에 HOBt (404 mg, 2.99 mmol) 및 EDCI (803 mg, 4.19 mmol)를 첨가하였다. 이어서, NMM (1.3 mL, 11.96 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 28℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 80 mL의 EtOAc에 용해시켰다. 혼합물을 1N HCl (30 mL x 2) 및 포화 수성 NaHCO3 (30 mL x 2), 염수 (30 mL)로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 화합물 98B (1.1 g, 수율 82.9%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.44 (s, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 3H), 4.55 (br s, 1H), 3.71 (br s, 3H), 3.17 - 3.00 (m, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 1.29 (s, 8H). MS (ESI) m/z (M-56)+ 320.9.
THF (10 mL) 내의 LiAlH4 (122 mg, 3.21 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 THF (20 mL) 내의 화합물 98B (1.1 g, 2.92 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2 mL의 EtOAc를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 2 mL의 1N HCl을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 80 mL의 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 1N HCl (30 mL x 2), 염수 (30 mL)로 세척하였다. 이어서, 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 화합물 98C (800 mg, 수율 80.9%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (s, 1H), 7.53 - 7.17 (m, 4H), 4.20 - 4.08(m, 1H), 3.19 -3.08 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 9H).
MeOH (10 mL) 내의 화합물 98C (800 mg, 2.51 mmol)의 용액에 0-5℃에서 H2O (15 mL) 내의 NaHSO3 (261 mg, 2.51 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. H2O (20 mL) 내의 NaCN (129 mg, 2.64 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후 EtOAc (40 mL)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 염수 (30 mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 농축하여 화합물 98D (800 mg, 수율 92.33%)를 담황색 검(gum)으로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.46 - 7.22 (m, 3H), 7.16 - 7.02 (m, 1H), 6.89 - 6.70 (m, 1H), 4.65 - 4.30 (m, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 1H), 2.76 -2.55 (m, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 8H).
0℃에서 DMSO (8 mL) 내의 화합물 98D (800 mg, 2.32 mmol) 및 K2CO3 (641 mg, 4.64 mmol)의 용액에 H2O2 (2 mL, 22.25 mmol, 30% 순도)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (20 mL) 및 50 mL의 포화 수성 Na2SO3으로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고 추출물을 합하여 포화 수성 Na2SO3 (50 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 미정제 화합물을 획득하였다. 미정제 화합물을 MTBE (5 mL)로 희석하고 여과하여 화합물 98E (800 mg, 수율 94.9%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.48 - 7.12 (m, 5H), 6.73 - 6.20 (m, 1H), 5.86 - 5.63 (m, 1H), 4.04 - 3.71 (m, 2H), 2.86 - 2.54 (m, 1H), 1.34 - 1.19 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M +23)+ 384.9.
EtOAc (10 mL) 내의 화합물 98E (800 mg, 2.20 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc (4M, 55 mL)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 26℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 20 mL의 석유 에테르를 첨가하고, 혼합물을 여과하여 화합물 98F (400 mg, 수율 58.87%, HCl)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (br s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.62 - 7.41 (m, 3H), 7.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.50 (m, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.77 - 3.56 (m, 1H), 3.03 - 2.80 (m, 2H).
DMF (10 mL) 내의 화합물 7 (100 mg, 492.15 μmol) 및 화합물 98F (162 mg, 541.37 μmol, HCl)의 용액에 HOBT (67 mg, 492.15 μmol) 및 DIEA (340 uL, 1.97 mmol)를 첨가하고, 이어서 EDCI (133 mg, 689.01 umol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 26℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30 mL의 EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 1N HCl (15 mL x 2) 및 포화 수성 NaHCO3 (15 mL x 3)로 세척한 후 염수 (20 mL)로 세척하였다. 잔류물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 4 mL의 EtOAc로 희석하고 여과하여 화합물 98G (110 mg, 수율 45.87%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 - 8.26 (m, 1H), 7.60 - 7.30 (m, 9H), 7.28 -7.17 (m, 1H), 6.04 - 5.65 (m, 1H), 4.73 - 4.56 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 0.5H), 4.01 - 3.95 (m, 0.5H), 3.01 - 2.70 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 448.1.
DCM (30 mL) 및 DMSO (4 mL) 내의 화합물 98G (110 mg, 245.37 μmol)의 용액에 DMP (416 mg, 981.48 μmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 26℃에서 2시간 동안 교반하였다. 10 mL의 포화 수성 Na2S2O3 및 10 mL의 포화 수성 NaHCO3를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 분리하고, 유기 층을 10 mL의 포화 수성 Na2S2O3 및 10 mL의 포화 수성 NaHCO3, 이어서 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 담황색 고체로서 화합물 98 (30 mg, 수율 24.66%)을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (s,1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 4H), 7.34 (d, J=1.8 Hz, 2H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.12 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 446.0.
예 58
화합물 99: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(6-methoxypyridin-2-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00444
NH2NH2.H2O (17.44 g, 348.30 mmol, 16.93 mL) 내의 화합물 2-클로로-6-메톡시피리딘 (5.0 g, 34.83 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득한 다음, H2O (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 99B (1.06 g, 21.87% 수율)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.24 - 6.08 (m, 2H), 5.73 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 - 2.75 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 140.1.
HOAc (20.00 mL) 내의 화합물 99B (1.00 g, 7.19 mmol) 및 에틸 2-(메톡시이미노)-4-옥소펜타노에이트 (1.35 g, 7.19 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 HOAc를 제거하였다. 잔류물을 H2O (20 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:0-5:1)로 정제하고, 예비-HPLC (TFA 조건)로 정제하여 화합물 99C (487.00 mg, 25.87% 수율)를 황색 오일로 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.70 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 261.9.
THF (15.00 mL) 내의 화합물 99C (487.00 mg, 1.99 mmol)의 용액에 H2O (5.00 mL) 내의 LiOH.H2O (417.50 mg, 9.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 28℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고 MTBE (15 mL x 2)로 추출하고, 수성 층에 1N HCl을 가하여 pH = 3 내지 4로 만들고, EA (15 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 99D (396 mg, 91.61% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 99D: 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 234.1.
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 99D로부터 예 5에서와 같이 화합물 99 (10.00 mg, 13.78% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 99: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.68 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 7.12 - 7.01 (m, 3H), 6.73 (br s, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 1H), 6.65 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.73 - 5.64 (m, 1H), 5.50 (br s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 1H), 2.33 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 408.1.
예 59
화합물들 101, 493
화합물 101: (S)-N-(4-((3,4-디클로로벤질)아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-((3,4-dichlorobenzyl)amino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
Figure pct00445
THF (300 mL) 내의 화합물 23A (20.00 g, 98.43 mmol)의 용액에 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온 (12.46 g, 108.27 mmol) 및 EDCI (22.64 g, 118.12 mmol) mL)을 DCM (200 mL)와 함께 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시켰다. 이어서, 혼합물을 HCl (1M, 200 mL), 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물 101A (28.00g, 미정제)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 2.87 (br s, 4H), 2.50 - 2.48 (m, 3H).
DMF (200 mL) 내의 화합물 101A (28.00 g, 93.25 mmol)의 용액에 (2S)-2-아미노-3-페닐-프로판-1-올 (15.51 g, 102.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (1000 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (1000 mL)로 추출하고, 유기 층을 HCl (수성 1000 mL), NaHCO3 (수성 1000 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 화합물 3 (20.00g, 수율 63.8%)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
DCM (100 mL) 내의 화합물 101B (3.00 g, 8.92 mmol)의 용액에 DMP (5.67 g, 13.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% Na2S2O3 (수성): 포화 NaHCO3 (수성) (1:1,200 mL)로 냉각시키고, DCM (200 mL)으로 추출하고, 염수 (200 mL × 3)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 화합물 101C (2.70 g, 수율 90.5%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.66 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 5H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.09 (s, 3H).
DCM (20 mL) 내의 화합물 101C (500.0 mg, 1.50 mmol)의 용액에 TMSCN (223.2 mg, 2.25 mmol, 280 uL) 및 TEA (15.2 mg, 150.00 μmol, 20 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 화합물 101D (600.0 mg, 미정제)를 무색 오일로서 획득하였다.
THF (10 mL) 내의 화합물 101D (600.0 mg, 1.41 mmol)의 용액에 HCl (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 유기 층을 NaHCO3 (수성 100 mL)로 세척하고, 수성 상에 pH가 1이 될 때까지 HCl (1M)을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하고, 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 화합물 101E (240.0 mg, 미정제)를 무색의 오일로서 획득하고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
THF (10.00 mL) 내의 화합물 101E (200.0 mg, 526 μmol)의 용액에 (3,4-디클로로페닐)메탄아민 (92.6 mg, 525.78 μmol, 70 uL), DIEA (203.85 mg, 1.58 mmol, 275.48 uL), HOBt (71.04 mg, 525.78 umol) 및 EDCI (120.95 mg, 630.93 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고, HCl (1M, 50 mL), 포화 NaHCO3 (수성 50 mL), 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 혼합물을 CH3CN (5 mL)로 분쇄하고 여과하였다. 화합물 101F (70.0 mg, 수율 24.7%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 - 8.53 (m, 1H), 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.10 (m, 13H), 6.20 - 5.94 (m, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 2.97 - 2.67 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H).
DCM (10 mL) 및 DMSO (1.00 mL) 내의 화합물 101F (60.0 mg, 111.44 μmol)의 용액에 DMP (141.8 mg, 334.32 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% Na2S2O3 (수성): 포화 NaHCO3 (수성) (1:1,20 mL)로 냉각시키고, DCM (10 mL)으로 추출하고, 염수 (20 mL × 3)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 화합물 101 (33.2 mg, 수율 55.5%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 - 9.43 (m, 1H), 9.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.38 (m, 7H), 7.35 - 7.20 (m, 6H), 5.53 - 5.42 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 536.1.
화합물 493: (S)-N-(4-(((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-(((1 H -BENZO[ d ]IMIDAZOL-5-YL)METHYL)AMINO)-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-3-METHYL-5-PHENYLISOXAZOLE-4-CARBOXAMIDE
화합물 101에서와 같이, 대응하는 중간체 카르복실산인 화합물 101E 및 (1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메탄아민로부터 그리고 2-(트리메틸실릴)메틸기를 제거하여 화합물 493 (20 mg, 23.4% 수율, 황색 고체)을 획득하였다. 화합물 493: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.56 (br s, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 4H), 7.30 (br s, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 6.89 (br d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.12 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.72 - 5.63 (m, 1H), 4.62 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.37 (br dd, J = 4.7, 14.0 Hz, 1H), 2.99 (br dd, J = 7.9, 14.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
예 60
화합물 102: (S)-1-(1H-인다졸-3-일)-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S) -1-(1 H -indazol-3-yl)- N -(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
Figure pct00446
MeOH (90 mL) 내의 1H-인다졸-3-아민 (8.7 g, 65.3 mmol)의 용액에 에틸 2-옥소아세테이트 (20 g, 98.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 갈색 고체로서 미정제 생성물 102A (15 g, 미정제)를 획득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
EtOH (400 mL) 내의 102A (15 g, 69.1 mmol)의 용액에 K2CO3 (14.5 g, 104 mmol) 및 TosMIC (11.6 g, 59.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:0 내지 1:1)로 정제하여 화합물 102B (2.9 g, 수율 16.4%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.04 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
THF (40 mL) 및 H2O (8 mL) 내의 102B (2.9 g, 11.3 mmol)의 용액에 NaOH (905 mg, 22.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1M HCl로 pH 5까지 산성화시킨 다음 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 H2O (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 102C (1.5 g, 수율: 58.1%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 228.9.
예 6에서와 같이 대응하는 중간체 화합물들 102C 및 21G ((S)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올)로부터 화합물 102 (20 mg, 수율 52.9%, 담황색 고체)를 제조하였다. 화합물 102: 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 13.22 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 4H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 7.06 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 3.19- 3.15 (m, 1H), 2.77 - 2.74(m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 360.1.
예 61
화합물 105: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(3'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00447
THF (50 mL) 내의 화합물 103A (150 mg, 0.33 mmol) 및 m-톨릴보론산 (89 mg, 0.66 mmol)의 혼합물에 H2O (10 mL), Na2CO3 (70 mg, 0.66 mmol) 및 PdPPh3)4 (38 mg, 0.033 mmol)를 25℃에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O (100 mL)를 첨가하고 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (150 mL x 3), 염수 (150 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 i-프로필 에테르/CH3CN (10/1, 10 mL)로 처리하였다. 고체를 수집하고 진공에서 건조시켜 화합물 2A (72.7 mg, 수율 42.70%)를 회색 고체로서 획득하였다. 화합물 105A: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.51 - 8.10 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.12 (m, 7H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.57 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.93 - 5.73 (m, 1H), 4.49 - 4.29 (m, 1H), 4.04 - 3.86 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 469.2.
0℃에서 DCM (10 mL) 및 DMSO (1 mL) 내의 화합물 105A (65 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 DMP (177 mg, 0.42 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 이어서 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 10% Na2S2O3 수용액 20 mL 및 포화 NaHCO3 수용액 20 mL로 반응을 냉각시킨 다음 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (40 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 예비-HPLC (염기성 조건)로 정제하여 화합물 105 (35.0 mg, 수율 53.6%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.36 -7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.29 (br s, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 467.2.
예 62
화합물들 103, 106, 216-218, 214
화합물 103: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00448
예 49에서와 같이 대응하는 중간체 화합물들 103A 및 (4-플루오로페닐)보론산으로부터 화합물 103B (110 mg, 수율 70.98%, 회백색 고체)를 제조하였다. 화합물 103B: 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.45 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 7.68 - 7.52 (m, 4H), 7.40 - 7.13 (m, 10H), 7.02 (br d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 6.94 (br d, J = 7.9 Hz, 0.5H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.93 - 5.74 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 1H), 2.95 - 2.66 (m, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 3H).
예 61에서와 같이, 대응하는 중간체 화합물 103B로부터 화합물 103 (78 mg, 수율 68.93%, 담황색 고체)을 제조하였다. 화합물 103: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 2H), 7.58 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 6H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.11 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 3.5, 13.7 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.4, 13.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.1.
화합물 106: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(3'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide
예 61에서와 같이, 대응하는 출발 물질들인 화합물 103A 및 (3-플루오로페닐)보론산으로부터 화합물 106 (18.7 mg, 수율 46.2%, 담황색 고체)을 제조하였다. 화합물 106: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.08 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.13- 7.05 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.1.
화합물 216: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(3'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00449
예 62에서와 같이, 대응하는 출발 물질들, 화합물 83D 및 (3-플루오로페닐)보론산으로부터 화합물 216 (26 mg, 수율 16.7%, 황색 고체)을 제조하였다. 화합물 216: 1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 7.59 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 4H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.05 (br d, J = 6.4 Hz, 3H), 6.75 (br s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.42 - 6.33 (m, 1H), 5.66 - 5.50 (m, 2H), 3.39 (br dd, J = 5.0, 13.8 Hz, 1H), 3.16 (br dd, J = 7.4, 14.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.1.
화합물 217: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
예 62에서와 같이, 화합물 217은 대응하는 출발 물질들, 화합물 83D 및 (2-플루오로페닐)보론산으로부터 제조하였다. 화합물 217 (13 mg, 수율 14.49%, 황색 고체): 1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 7.02 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.72 (br s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37 - 6.29 (m, 1H), 5.62 - 5.49 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 5.3, 14.1 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 7.4, 14.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.2.
화합물 218: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(3'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
예 62에서와 같이, 대응하는 출발 물질들, 화합물 83D 및 m-톨릴보론산으로부터 화합물 218을 제조하였다. 화합물 218 (수율 36.1%, 황색 고체): 1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 9.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 7.26 - 7.21 (m, 3H), 7.18 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.28 - 5.18 (m, 1H), 3.20 (br dd, J = 3.6, 13.8 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.6, 13.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
화합물 214: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00450
예 62에서와 같이, 대응하는 출발 물질들인 화합물 103A 및 (2-플루오로페닐)보론산으로부터 화합물 214를 제조하였다. 화합물 214 (20 mg, 수율 29.5%, 백색 고체): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.65 (br s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.33 - 6.26 (m, 1H), 5.56 - 5.52 (m, 1H), 5.37 (br s, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.1.
예 63
화합물 104: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-페닐푸란-2-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-phenylfuran-2-carboxamide
Figure pct00451
무수 THF (13 mL) 내의 i-Pr2NH (3 mL, 18.71 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (7 mL, 18.71 mmol)를 적가하고 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (13 mL) 내의 3-브로모푸란 (2.5 g, 17.01 mmol)의 용액을 혼합물에 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 무수 CO2를 -78℃에서 30분 동안 용액에 부었다. 반응을 H2O (20 mL)로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출한 다음, 수성 상을 pH가 3이 될 때까지 HCl로 처리하였다. 침전물을 여과하고 감압 하에 건조시켰다. 화합물 104A (1.8 g, 미정제)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
DMF (10 mL) 내의 화합물 104A (500 mg, 2.62 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (2.13 g, 6.55 mmol)을 첨가하였다. 이어서, MeI (652.43 uL, 10.48 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (35 mL) 및 H2O (30 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, mgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1)로 정제하였다. 화합물 104B (250 mg, 수율 46.54%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.92 (m, 3H)
THF (4 mL) 및 H2O (2 mL) 내의 화합물 104B (221 mg, 1.08 mmol)의 용액에 페닐보론산 (263 mg, 2.16 mmol) 및 Cs2CO3 (553 mg, 1.70 mmol), 이어서 Pd(PPh3)4 (125 mg, 108.00 umol)을 첨가한 후, 혼합물을 80℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (6 mL)를 첨가하여 반응을 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 H2O (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 FCC (PE/EA: 0 내지 10/1)로 정제하였다. 화합물 104C (180 mg, 수율 82.42%)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.61 - 7.55 (m, 3H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 6.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)
MeOH (5 mL) 내의 화합물 104C (170 mg, 840.71 μmol)의 용액에 NaOH (2 M, 2 mL)를 적가한 다음, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (5 mL)로 희석하고 용매를 감압 하에 제거한 후, 혼합물을 MTBE (5 mL)로 추출하였다. 수성 상을 pH 3까지 HCl (1M)로 처리한 다음, 수상을 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 화합물 104D (120 mg, 수율 75.85%)를 백색 고체로서 획득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H)
화합물 104 (35 mg, 수율 44.0%, 황색 고체)를 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 104D로부터 제조하였다. 화합물 104: 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 8.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.25 (m, 4H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.39 - 5.29 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 363.1
예 64
화합물들 107, 243, 253, 265, 168, 459, 460, 475
화합물 107: (S)-N-(4-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-2-메틸-4-펜틸옥사졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-1-(4-fluorophenyl)-3,4-dioxobutan-2-yl)-2-methyl-4-phenyloxazole-5-carboxamide
화합물 243: (S)-N-(1-아미노-1,2-디옥소펜탄-3-일)-2-메틸-4-펜틸옥사졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(1-amino-1,2-dioxopentan-3-yl)-2-methyl-4-phenyloxazole-5-carboxamide
화합물 253: (S)-N-(1-아미노-5-메틸-1,2-디옥소헥산-3-일)-2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(1-amino-5-methyl-1,2-dioxohexan-3-yl)-2-methyl-4-phenyloxazole-5-carboxamide
화합물 265: (S)-N-(1-아미노-1,2-디옥소헵탄-3-일)-2-메틸-4-펜틸옥사졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(1-amino-1,2-dioxoheptan-3-yl)-2-methyl-4-phenyloxazole-5-carboxamide
Figure pct00452
화합물들 107, 243, 253 및 265는 각각 대응하는 출발 물질들인 화합물 107B 및 화합물 58F, 47A, 253A 또는 62E로부터 예 5에서와 같이 제조하였다.
화합물 107 (77.3 mg, 51.80% 수율, 백색 고체): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.12 - 7.05(m, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 5.72 - 5.64 (m, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.57 - 5.47 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.56 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 396.1.
화합물 243 (52.8 mg, 42.87% 수율, 황색 고체): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 6.91 -6.81 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 5.53 - 5.36 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 316.1.
화합물 253 (6.5 mg, 6.42% 수율, 백색 고체): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.19 - 8.09 (m, 2H), 7.50 - 7.34 (m, 3H), 6.84 - 6.68 (m, 2H), 5.55 - 5.38 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.58 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 344.1.
화합물 265 (79.7 mg, 순도 94.04%, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.45 - 1.26 (m, 4H), 0.93 - 0.83 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 344.1.
화합물 168: (S)-N-(4-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-1-(4-fluorophenyl)-3,4-dioxobutan-2-yl)-1-methyl-3-phenyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물들 32F 및 58F로부터 예 64에서와 같이 제조하였다. 화합물 168 (21.3 mg, 수율 45.1%, 담황색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (br d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 5H), 7.12 (br t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.30 - 5.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 395.1.
화합물 459: N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르복스아미드
N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-methyl-4-phenyloxazole-5-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물들 107B 및 3-아미노-N-시클로프로필-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드로부터 화합물 107에서와 같이 제조하였다. 화합물 459 (210 mg, 수율 65.2%, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 - 8.79 (m, 2H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 5.48 - 5.35 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 0.70 - 0.52 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418.2.
화합물 460: N-(1-(시클로프로필아미노)-1,2-디옥소헵탄-3-일)-2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르복스아미드
N -(1-(cyclopropylamino)-1,2-dioxoheptan-3-yl)-2-methyl-4-phenyloxazole-5-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물들 107B 및 3-아미노-N-시클로프로필-2-하이드록시헵탄아미드 하이드로클로라이드로부터 화합물 107에서와 같이 제조하였다. 화합물 460 (180 mg, 수율 53.3%, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (br s, 2H), 8.10 (br s, 2H), 7.40 (br s, 3H), 5.12 (br s, 1H), 2.77 (br s, 1H), 2.56 (br s, 3H), 1.81 (br s, 1H), 1.68 (br s, 1H), 1.32 (br s, 4H), 0.88 (br s, 3H), 0.70 - 0.52 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 384.2.
화합물 475: (S)-N-(4-플루오로-3-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-fluoro-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-methyl-4-phenyloxazole-5-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물들 107B 및 (2S,3S)-3-아미노-1-플루오로-4-페닐부탄-2-올 하이드로클로라이드로부터 화합물 107에서와 같이 제조하였다. 화합물 475 (75 mg, 수율: 50.28%, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.13 - 8.08 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.18 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.81 - 6.76 (m, 1H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 5.05 - 4.89 (m, 1H), 4.88 - 4.72 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.57 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 367.1.
예 65
화합물 108: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(quinolin-5-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00453
진한 HCl (20 mL) 내의 퀴놀린-5-아민 (5 g, 34.68 mmol)으로 이루어진 혼합물을 0℃에서 첨가하면서 NaNO2 (2.63 g, 38.15 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5시간에 걸쳐 25℃로 가온시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 SnCl2ㆍ2H2O (15.65 g, 68.36 mmol, 20 mL 진한 HCl 내의)를 적가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 4시간에 걸쳐 격렬하게 교반하면서 25℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 에탄올 90 mL (30 mL x 3)로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 108A (5.2 g, 76.64% 수율, HCl)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9.98 (br s, 1H), 9.26 - 9.15 (m, 2H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
AcOH (20 mL) 내의 화합물 108A (2 g, 12.56 mmol, HCl) 및 에틸 2-(메톡시이미노)-4-옥소펜타노에이트 (1.91 g, 10.22 mmol)의 혼합물에 기체를 넣고 N2로 3회 퍼지하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 AcOH를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 pH를 7-8로 조절한 후, CH2Cl2 (40 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:0 내지 0:1)로 정제하여 화합물 108B (1.2 g, 41.78% 수율)을 황색 고체로서 획득하였으며 화합물 108C (150 mg, 5.22% 수율)를 황색 고체로서 획득하였다. 화합물 108B: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 108C: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.87 (m, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 - 8.77(m, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MeOH (10 mL) 및 H2O (5 mL) 내의 108B (250 mg, 888.7 μmol)의 혼합물에 LiOH·H2O (149.2 mg, 3.55 mmol)를 한번에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH 3으로 조정한 후, DCM (40 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 108D (200 mg, 88.03% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 253.9.
화합물 108 (21.2 mg, 수율 23.11%, 백색 고체)을 예 107에서와 같이 대응하는 중간체 화합물들 108D 및 12G로부터 제조하였다. 화합물 108: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 6.89 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.63 (s, 2H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.53 - 5.39 (m, 2H), 3.24 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 428.1.
예 66
화합물 109: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(피리딘-2-일)티아졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-(pyridin-2-yl)thiazole-5-carboxamide
Figure pct00454
디옥산 (15 mL) 내의 에틸 4-브로모티아졸-5-카르복실레이트 (500 mg, 2.12 mmol), 2-(트리부틸스탠닐)피리딘 (858.5 mg, 2.33 mmol), Pd(PPh3)4 (122.5 mg, 106 mmol)의 혼합물을 105℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 109A (221 mg, 44.05% 수율)를 황색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 235.0.
MeOH (10 mL) 및 물 (2 mL) 내의 화합물 109A (221 mg, 943.36 μmol)의 용액에 LiOH.H2O (99 mg, 2.36 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 32℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. MeOH를 증발시켰다. 잔류물에 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 MTBE (5 mL)로 추출하고 분리하였다. 수성 층을 1N HCl로 pH 3까지 산성화시키고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 화합물 109B (155 mg, 79.68% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (s, 1H), 8.84 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 6.2 Hz, 1H).
화합물 109B (5.7 mg, 13.91% 수율, 황색 고체)를 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산 화합물 109B로부터 제조하였다. 화합물 109: MS (ESI) m/z (M+H)+ 381.0. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 13.47 - 13.34 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.79 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 5H), 6.81 (br s, 1H), 5.94 - 5.86 (m, 1H), 5.68 (br s, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 2H).
예 67
화합물 110: (S)-1-(4-(옥사졸-2-일)피리딘-2-일)-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )-1-(4-(oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)- N -(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
Figure pct00455
MeOH (300 mL) 내의 4-브로모피리딘-2-아민 (20 g, 115.60 mmol) 및 에틸 2-옥소아세테이트 (30.7 g, 150.28 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (Petroleum ether: Ethyl acetate = 20:1)로 정제하였다. 화합물 110A (28.9 g, 수율 86.5%, 황색 고체): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 5.2, 1.75 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.75 (br s, 1 H), 5.61 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 1.37 - 1.31 (m, 3 H).
EtOH (300 mL) 내의 110A (15 g, 51.9 mmol) 및 K2CO3 (21.5 g, 156 mmol)의 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 1-(이소시아노메틸술포닐)-4-메틸-벤젠 (15.2 g, 77.82 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 더 교반하였다. 대부분의 에탄올을 제거하고 침전물을 형성하고, 고체를 여과하고 물 (100 mL x 2)로 세척하고, 고체를 건조 및 농축시켜 110B (6.4 g, 수율: 41.7%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.56 (dd, J = 5.26, 1.3 Hz, 1 H), 4.27 (q, J = 7.02 Hz, 2 H), 1.29 (t, J = 7.02 Hz, 3 H).
디옥산 (100 mL) 내의 화합물 110B (3 g, 10.13 mmol), Pin2B2 (2.57 g, 10.13 mmol), KOAc (2.98 g, 30.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (741 mg, 1.01 mmol)를 탈기하고 그 다음 N2 하에서 4시간 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM: 메탄올 = 5:1)로 정제하여 110℃ (1.70 g, 미정제)를 흑색 고체로서 획득하였다.
톨루엔 (2 mL), EtOH (10 mL), H2O (1 mL) 내의 110C (300 mg, 1.15 mmol), 2-요오드옥사졸 (157 mg, 805.00 μmol), Pd(dppf)Cl2 (84.1 mg, 115.00 μmol) 및 Na2CO3 (244 mg, 2 mL)를 탈기시키고, 마이크로파 조건하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적하는 MS를 나타내었고, 혼합물에 물 (5 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하고, 유기 상을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 예비-TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 110D (80 mg, 수율 24.5%)를 황색 고체로서 얻었다.
THF (5 mL), H2O (1 mL) 내의 110D (80 mg, 281.42 μmol) 및 LiOH.H2O (17.7 mg, 422.13 μmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 MS를 나타내었고, THF를 진공에서 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하고, 수성 층을 1N HCl로 pH 약 6으로 조정하고 동결 건조시키고, 잔류물을 prep-HPLC FA)로 정제하여 백색 고체의 110E (35 mg, 수율 48.5%)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, methanol-d 4 ) δ 8.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (s, 1H).
예 6에서와 같이, 대응하는 중간체 화합물들 110E 및 21G ((S)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올)로부터 화합물 110 (38 mg, 수율 58.8%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 110: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.98 (br d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.92 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 4H), 7.13 (br d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.84 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.33 - 3.18 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 388.1.
예 68
화합물들 111-112
화합물 111: (S)-1-(5-(옥사졸-2-일)피리딘-2-일)-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )-1-(5-(oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)- N -(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
Figure pct00456
예 110에서와 같이, 대응하는 출발 물질들인 5-브로모피리딘-2-아민으로부터 화합물 111E (60 mg, 미정제, 회색 고체)를 제조하였다. 화합물 111E: MS (ESI) m/z (M+H)+ 257.0. 예 21에서와 같이, 대응하는 중간체 화합물들 111E 및 21G ((S)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올)로부터 화합물 111 (55 mg, 수율 76.9%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 111: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 9.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.14 (br d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.87 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 388.1.
화합물 112: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(5-(옥사졸-2-일)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(5-(oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
예 5에서와 같이, 대응하는 출발 물질들인 화합물 111E 및 12G로부터 화합물 112 (20 mg, 수율 48.2%, 백색 고체)를 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 5.28 - 5.13 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 10.3, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.1.
예 69
화합물들 113, 115
Figure pct00457
화합물 113: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(5-페닐티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(5-phenylthiazol-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
5-페닐티아졸-2-아민 (850 mg, 4.82 mmol)을 진한 염산 (5 mL)에 첨가하였다. 0℃에서 교반하면서, H2O (3 mL) 내의 NaNO2 (998 mg, 14.5 mmol)의 수용액을 혼합물에 서서히 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, SnCl2·2H2O (3.26 g, 14.4 mmol)의 염산 용액을 서서히 적가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 5-페닐티아졸-2-아민이 완전히 소비되었고, 목적하는 MS를 갖는 하나의 피크가 검출되었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과된 케이크를 물 (20 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 생성물 113A (1 g, 미정제)을 황색 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+191.9.
HOAc (15 mL) 내의 화합물 113A (1 g, 5.23 mmol), 메틸 2,4-디옥소펜타 노에이트 (754 mg, 5.23 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 농축하여 용매를 제거하고 포화 수성 NaHCO3로 pH를 8-9로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 먼저, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 50:1 내지 10:1)로 정제하여 순수한 화합물 113C (300 mg) 및 113B와 113C의 혼합물 (300 mg)을 획득하였다. 이어서, 113B와 113C (300 mg)의 혼합물을 예비-HPLC (TFA 조건)로 정제하여 113B (30 mg) 및 113C (120 mg)를 모두 황색 고체로서 획득하였다.
화합물 113B: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.79 (br s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.05 - 3.71 (m, 3H), 2.54 - 2.16 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 300.0.
화합물 113C: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.72 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.75 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 300.0.
THF (5 mL), H2O (1 mL) 내의 화합물 113B (30 mg, 100 μmol)의 용액에 LiOH·H2O (6.31 mg, 150 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 HCl을 첨가하여 pH를 5로 조정한 다음, 혼합물을 동결시켰다. 화합물 113D (35 mg, 미정제)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 2.25 (s, 3H).
화합물 113 (20 mg, 수율: 66.4%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 화합물들 113D 및 12G로부터 제조하였다. 화합물 113: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.73 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.23 (br dd, J = 3.9, 8.0 Hz, 6H), 7.03 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 5.87 - 5.70 (m, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.43 (br dd, J = 4.5, 14.2 Hz, 1H), 3.22 (br dd, J = 8.2, 14.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 460.1.
화합물 115: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-메틸-1-(5-페닐티아졸-2-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-methyl-1-(5-phenylthiazol-2-yl)-1 H -pyrazole-3-carboxamide
화합물 113에 대하여 사용된 절차에 따라, 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 115A로부터 화합물 115 (62.0 mg, 수율: 68.3%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 115: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.76 (br s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.77 - 5.62 (m, 1H), 5.52 (br s, 1H), 3.43 (dd, J = 5.5, 13.9 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 7.1, 13.9 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+23)+ 460.1.
예 70
화합물 114: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-메틸-1-(5-페닐옥사졸-2-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-methyl-1-(5-phenyloxazol-2-yl)-1 H -pyrazole-3-carboxamide
Figure pct00458
THF (10 mL) 내의 5-페닐옥사졸 (800 mg, 5.51 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (2.5 M, 2.76 mL)를 적가하고 30분 동안 교반한 다음, THF (2 mL) 내의 헥산클로로에탄 (1.96 g, 8.27 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃로 서서히 가온시키고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물 (20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하고, 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 114A (900 mg, 수율 90.9%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.27 (s, 1H).
CH3CN (3 mL) 내의 114A (90 mg, 501 μmol), 에틸 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (92.7 mg, 601 μmol) 및 K2CO3 (103 mg, 752 μmol)의 혼합물을 마이크로파 조건 하에 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시키고, 잔류물을 예비-TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 114B (0.14 g, 수율 60.4%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.75 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
THF (5 mL), H2O (1 mL) 내의 화합물 114B (140 mg, 471 μmol) 및 LiOH·H2O (39.5 mg, 942 μmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공에서 제거하고, 수성 층을 1N HCl로 pH 약 5로 조정하고 여과하고, 수성 층을 DCM (10 mL x 3)으로 추출하고, 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고, 잔류물을 여액 케이크와 합하여 114C (120 mg, 미정제)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.88 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 6.81 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H).
대응하는 카르복실산, 화합물 114C로부터 예 5에서와 같이 화합물 114 (53 mg, 수율: 66.5%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 114: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 4H), 7.19 (qd, J = 4.3, 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.49 - 5.40 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 9.4, 14.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 444.1.
예 71
화합물 119: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(이소퀴놀린-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(isoquinolin-1-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00459
디옥산 (10.00 mL) 내의 1-클로로이소퀴놀린 (5.0 g, 30.56 mmol)의 혼합물에 NH2NH2.H2O (305.62 mmol, 15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 세척하였다. 반응 혼합물을 MTBE로 희석하고 여과하여 화합물 119A (4.27 g, 87.77% 수율)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 6.90 (d, J=5.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 160.1.
HOAc (40.00 mL) 내의 화합물 119A (4.20 g, 26.38 mmol) 및 에틸 2-(메톡시이미노)-4-옥소펜타노에이트 (4.94 g, 26.38 mmol)의 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 HOAc를 제거하였다. 잔류물을 H2O (20 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 0:1)로 정제하여 화합물 119B (238.00 mg, 3.08% 수율)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.46 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 282.
THF (6.00 mL) 내의 화합물 119B (238.00 mg, 846.04 μmol)의 용액에 H2O (2.00 mL) 내의 LiOH.H2O (177.50 mg, 4.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 28℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고 MTBE (15 mL x 2)로 추출하고, 수성 층에 1N HCl을 가하여 pH 약 3 내지 4로 만들고 에틸 아세테이트 (15 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 119C (201.00 mg, 92.87% 수율)를 황색 고체로서 획득하였다. 화합물 119C: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.85 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 254.1.
화합물 119 (20.00 mg, 35.64% 수율, 담황색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 119C로부터 제조하였다. 화합물 119: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.23 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 3H), 7.75 (br t, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 7.62 (br t, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.92 (br d, J=7.1 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.67 (br s, 1H), 5.65 - 5.59 (m, 1H), 5.51 (br s, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.41 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 428.1.
예 72
화합물 120: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(5-methylpyridin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00460
NH2NH2.H2O (53.00 g, 899.93 mmol, 51.5 mL) 내의 2-플루오로-5-메틸피리딘 (10.00 g, 89.99 mmol, 9.35 mL)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하고, 이어서 혼합물을 N2 분위기 하에 120℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL × 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 120A (6.09 g, 수율 54.9%)를 밝은 핑크색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 2.20 (s, 3H).
HOAc (20 mL) 내의 화합물 120A (2 g, 16.24 mmol), 에틸 2-(메톡시이미노)-4-옥소펜타노에이트 (3.04 g, 16.24 mmol)의 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O (15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL × 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 NaHCO3 (20 mL x 3)로 세척한 후, 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 예비-HPLC (HCl 조건)로 정제하여 화합물 120B (340 mg, 수율 8.5%)를 백색 고체로서 얻었다. 화합물 120B: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
THF (10 mL) 내의 화합물 120B (340 mg, 1.39 mmol)의 용액에 H2O (3 mL) 내의 LiOH.H2O (291 mg, 6.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (15 mL)로 희석하고 MTBE (10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 수성 층을 1N HCl을 첨가하여 pH 약 6으로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 화합물 120D (300 mg, 수율: 99.4%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.50 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
화합물 120 (15 mg, 수율: 54.1% 담황색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 120D로부터 제조하였다. 화합물 120: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 5H), 6.53 (s, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 4.0, 14.1 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 9.8, 14.1 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
예 73
화합물들 121-122, 445
화합물 121: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(5-methylpyridin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00461
예 120에서와 같이, 대응하는 출발 물질들인 화합물 121A 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 중간체 화합물 121D (650 mg, 수율 89.8%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 121A: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.55 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.27 (s, 3H).
예 12에서와 같이, 화합물 121 (35.9 mg, 수율 55.2%, 백색 고체)을 대응하는 중간체 카르복실산 화합물 121D로부터 제조하였다. 화합물 121: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.9, 14.1 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H).
화합물 122: ( S )- N -(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
예 20에서와 같이, 대응하는 중간체 카르복실산인 화합물 121D로부터 화합물 122 (54.1 mg, 수율 87.9%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 122: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.38 - 5.30 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 3.7, 14.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 0.68 - 0.55 (m, 4H).
화합물 445: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
화합물 121에서와 같이, 대응하는 중간체들 121D 및 274D로부터 화합물 445 (140 mg, 수율: 47.4%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 445: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 5.38 - 5.29 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 4.0, 14.1 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 9.9, 14.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 446.1.
예 74
화합물들 123-124
화합물 123: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(4,6-디메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00462
예 120에서와 같이, 대응하는 출발 물질들인 화합물 123A 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 중간체 화합물 123C (210 mg, 수율 78.29%, 백색 고체)를 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.38 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 232.0.
예 5에서와 같이, 화합물 123 (40 mg, 수율: 38.78%, 담황색 고체)을 대응하는 중간체 카르복실산인 화합물 123C로부터 제조하였다. 화합물 123: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s,1H), 7.28 - 7.18 (m, 6H), 6.99 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.41 - 5.21 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 4.0, 13.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 406.1.
화합물 124: ( S) - N -(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-메틸-4-페닐티아졸-5-카르복스아미드
( S) - N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-methyl-4-phenylthiazole-5-carboxamide
예 41에서와 같이, 화합물 124 (40 mg, 수율 57.35%, 백색 고체)를 대응하는 카르복실산, 2-메틸-4-페닐티아졸-5-카르복실산으로부터 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.84 (br s, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 6.22 (br d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.58 - 5.46 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 4.9, 14.2 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 7.5, 14.1 Hz, 1H), 2.79 (qt, J = 3.8, 7.4 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 0.94 - 0.82 (m, 2H), 0.66 - 0.55 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 434.1.
예 75
화합물 127: ( S )- N -(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-메틸-1-(4-페닐티아졸-2-일)-1 H -피라졸-3-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-methyl-1-(4-phenylthiazol-2-yl)-1 H -pyrazole-3-carboxamide
Figure pct00463
예 85에서와 같이, 화합물 127A로부터 중간체 화합물 127B (150 mg, 94.78% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 127B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.20 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 2.27 (s, 3H).
예 20에서와 같이, 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 127B로부터 화합물 127 (55.3 mg, 45.18% 수율, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 127: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.15 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 6.95 (br s, 1H), 6.66 - 6.60 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.60 - 5.54 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.66 - 0.61 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 419.1.
예 76
화합물 129: ( S) - N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-페닐-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S) - N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-phenyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00464
THF (80 mL) 내의 NaH (1.46 g, 36.59 mmol, 순도 60%)의 용액에 THF (20 mL) 내의 4-브로모-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (5.00 g, 24.39 mmol) 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 THF (100 mL) 내의 SEM-C1 용액 (4.47 g, 26.83 mmol, 4.8 mL)을 냉각시켰다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (200 mL)로 희석하고, 유기 층을 HCl (1M, 100 mL), 포화 NaHCO3 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3:1)로 정제하였다. 화합물 129A (3.40 g, 수율 41.6%)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 0.95 - 0.81 (m, 2H), 0.07 - -0.07 (m, 9H).
화합물 2 (3.40 g, 10.14 mmol), 페닐보론산 (1.48 g, 12.17 mmol), 디tert-부틸(시클로펜틸)포스판;디클로로팔라듐;철 (660.9 mg, 1.01 mmol), K3PO4 (6.46 g, 30.42 mmol) 디옥산 (30 mL) 및 H2O (10 mL)의 혼합물을 N2로 3회 탈기시키고 퍼지한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3:1)로 정제하였다. 화합물 129B (3.00g, 미정제)를 갈색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 5H), 5.53 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 0.94 - 0.82 (m, 2H), 0.06 - 0.07 (m, 9H).
MeOH (100 mL) 및 THF (100 mL) 내의 화합물 129B (3.00 g, 9.02 mmol)의 용액에 NaOH (2 M, 90 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 H2O (200 mL)로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, 수성 상에 pH가 3이 될 때까지 HCl (1M)을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 화합물 129C (300.0 mg, 수율 10.4%)를 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.03 - -0.03 (m, 9H).
예 5에서와 같이, 중간체 화합물 129E (70.0 mg, 미정제, 무색 오일)를 대응하는 카르복실산, 화합물 129C로부터 제조하였다. 화합물 129E: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25 - 8.21 (m, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 8H), 5.51 - 5.43 (m, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.06 - 0.05 (m, 9H).
에틸 아세테이트 (10 mL) 내의 화합물 129E (70.0 mg, 142.09 μmol)의 용액에 HCl/EtOAc (4 M, 710 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC (HCl 조건)로 정제하였다. 화합물 129 (20.0 mg, HCl, 수율 34.4%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, D2O) δ 7.74 - 7.61 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.09 (m, 10H), 4.54 - 4.53 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 363.1.
예 77
화합물 131: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(4-(페녹시메틸)페닐)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(4-(phenoxymethyl)phenyl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00465
DCM (50 mL) 내의 에틸 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (250 mg, 1.62 mmol), [4-(페녹시메틸)페닐] 보론산 (554.7 mg, 2.43 mmol), 4A° MS (8 g) 및 피리딘 (141 mg, 1.78 mmol, 0.15 mL)의 용액에 Cu(OAc)2 (383 mg, 2.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 O2 벌룬(balloon) (15 psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 4A° MS 및 촉매를 제거한 다음, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1) 및 예비-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하였다.
화합물 131A (69.3 mg, 수율 13.03%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 5.59 (s, 2H), 4.68 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.69 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 337.1.
THF (5 mL) 및 H2O (3 mL) 내의 화합물 131A (69.3 mg, 206.02 μmol)의 용액에 LiOH.H2O (26 mg, 618.06 μmol)를 첨가하였다. 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물에 H2O (10 mL)를 첨가하고 MTBE (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 H2O (10 mL)로 세척하였다. 합쳐진 수성 층을 1N HCl로 pH 약 1 내지 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 화합물 131C (70 mg, 미정제, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.23 (br s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
화합물 131C (37.2 mg, 수율: 45.9%, 백색 고체)를 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 131C로부터 제조하였다. 화합물 131: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.39 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 6H), 7.23 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.17 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.19 (br dd, J = 3.2, 13.8 Hz, 1H), 2.82 (br dd, J = 10.9, 13.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 483.1.
예 78
화합물 133: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(이소퀴놀린-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S) - N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(isoquinolin-4-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00466
0℃에서 5N 수성 염산 (12 mL) 내의 이소퀴놀린-4-아민 (1.4 g, 9.71 mmol)의 용액에 탈이온수 (1 mL) 내의 NaNO2 (670 mg, 9.71 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 진한 염산 (5 mL) 내에 용해된 SnCl2·2H2O (5.48 g, 24.28 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20% 수성 NaO로 pH 약 12 내지 14로 조정하였다. 혼합물을 2:1 CHCl3/iPrOH (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 0:1)로 정제한 후, 감압 하에 건조시켜 화합물 133A (720 mg, 46.55% 수율)를 갈색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9.95 (br s, 1H), 9.25 - 9.13 (m, 2H), 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H).
AcOH (5 mL) 내의 화합물 133A (620 mg, 3.89 mmol) 및 에틸 2,4-디옥소펜타노에이트 (615.9 mg, 3.89 mmol)의 혼합물에 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 다음, N2 분위기 하에 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 AcOH를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 10 mL로 희석하고, 포화 NaHCO3로 조절한 다음 최종적으로 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 획득하였다. 반응 용액을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 0/1)로 정제하여 화합물 133B (600.00 mg, 45.16% 수율)를 황색 오일로서 획득하였다. 화합물 133B: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.34 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 282.1.
MeOH (10 mL) 및 H2O (5 mL) 내의 화합물 133B (200 mg, 711 μmol)의 혼합물에 LiOH·H2O (119.3 mg, 2.84 mmol)를 한번에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O (5 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH를 3으로 조정한 후, EtOAc (40 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체로서 중간체 화합물 133D (150 mg, 75.43% 수율)를 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 2.33 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 254.0.
화합물 133 (22.2 mg, 31.49% 수율, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 133D로부터 제조하였다. 화합물 133: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.30 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 3H), 6.97 - 6.95 (m, 2H), 6.66 (br s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.41 - 5.36 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.40 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 428.1.
예 79
화합물 136: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(pyridin-3-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00467
피리딘 (30 mL) 내의 에틸 3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.0 g, 12.97 mmol) 및 피리딘-3-일보론산 (1.59 g, 12.97 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2 (1.18 g, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 80 g SepaFlash® 실리카 플래쉬 칼럼, 40 mL/분 구배의 0 내지 50% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하였다. 화합물 136A (850 mg, 28.34% 수율, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 - 8.62 (m, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.27 - 1.23 (m, 3H).
예 85에서와 같이 화합물 136C (160 mg, 60.57% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 136C: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.65 - 8.55 (m, 2H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.26 (s, 3H).
예 5에서와 같이 화합물 136 (46.2 mg, 54.66% 수율, 황색 고체)을 대응하는 중간체 화합물들 136C 및 12G로부터 제조하였다. 화합물 136: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 - 8.55 ( m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.79 (br s, 1H), 6.55 - 6.48(m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.69 (br s, 1H), 5.56 - 5.49 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.33 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
예 80
화합물 138: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(pyrimidin-5-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00468
MeOH (32 mL) 내의 피리미딘-5-일보론산 (5.00 g, 40.35 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2 (732.8 mg, 4.04 mmol) 및 DBAD (9.29 g, 40.35 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 물 (50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (80 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 획득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 화합물 138A (9.00 g, 71.87% 수율)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.89 (br s, 1H), 1.53 - 1.50 (m, 18H).
1,4-디옥산 (60 mL) 내의 화합물 138A (9.00 g, 25.00 mmol)의 용액에 4M HCl 1,4-디옥산 (60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 세척하고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (3.45 g, 미정제)을 획득하고, 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다. 화합물 138B (3.45 g, 81.17% 수율, HCl)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80(s, 1H), 8.61(s, 2H).
CH3COOH (12 mL) 내의 화합물 138B (800.0 mg, 5.46 mmol, HCl)의 용액에 에틸 2-(메톡시이미노)-4-옥소펜타노에이트 (1.02 g, 5.46 mmo)를 첨가한 후, 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (70 mL)로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 (20 mL x 2) 및 포화 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하였다. 화합물 138C (250.0 mg, 19.72% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다.
THF (3.00 mL) 내의 화합물 138C (50.0 mg, 215.29 μmol)의 용액에 TMSOK (55.2 mg, 430.58 μmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 석유 에틸 (20 mL)로 희석하고 침전물을 여과시켜 중간체 화합물 138D (45.0 mg, 86.27% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+ 204.9.
화합물 138 (10.0 mg, 14.63% 수율)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 138D로부터 제조하였다. 화합물 138: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.15(s, 1H), 8.78(s, 2H), 7.35-7.31(m, 3H), 7.13(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.82(s, 1H), 6.58(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 5.57-5.52(m, 1H), 5.46-5.58(m, 1H), 3.45-3.40(m, 1H), 3.21-3.15(m, 1H), 2.35(s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 379.1.
예 81
화합물 139: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-(2H-인다졸-2-일)-3-메틸이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-(2 H -indazol-2-yl)-3-methylisoxazole-4-carboxamide
Figure pct00469
EtOH (50 mL) 내의 디에틸 2-아세틸말로네이트 (5 g, 24.7 mmol)의 용액에 NH2OH·HCl (1.9 g, 27.2 mmol) 및 Na2CO3 (1.3 g, 12.4 mmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 내용물을 얼음물 (6 mL)에 붓고, 여과하여 중간체 화합물 139A (3.2 g, 수율 75.6%)를 담황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 126.2.
화합물 139A (3 g, 17.5 mmol)에 POCl3 (21.5 g, 140.2 mmol, 13 mL)를 한번에 첨가하였다. 그 다음, TEA (1.8 g, 17.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 얼음물 (15 mL)을 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (25 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 화합물 139B 2.6 g, 13.7 mmol, 수율: 78.2%)을 갈색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 5H).
DMF (3 mL) 내의 화합물 139B (400 mg, 2.1 mmol) 및 2H-인다졸 (299 mg, 2.5 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (1.2 g, 8.4 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O (9 mL)를 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 아세트산 에틸 = 300:1 내지 40:1)로 정제하여 화합물 139C (340 mg, 수율 59.4%)를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
THF (2 mL) 및 H2O (500 uL) 내의 화합물 139C (100 mg, 368.6 μmol)의 용액에 LiOH.H2O (15.5 mg, 368.6 μmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, HCl (1M)을 첨가하여 수성 상의 pH를 약 5로 조정하고, 잔류물을 회전 증발기상에서 농축시켜 중간체 화합물 139D (83 mg, 수율 92.6%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 3.30 (br s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 243.9.
화합물 139 (18 mg, 수율: 24.8%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 139D로부터 제조하였다. 화합물 139: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.32 (br d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 5H), 6.77 (br s, 1H), 5.77 - 5.69 (m, 1H), 5.49 (br s, 1H), 3.42 (dd, J = 5.1, 14.3 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 7.9, 14.3 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+418.0.
예 82
화합물 140: 메틸(S)-(3-(5 -((4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)카르바모일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)카르바메이트
methyl ( S )-(3-(5-((4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)carbamoyl)-3-methyl-1 H -pyrazol-1-yl)benzyl)carbamate
Figure pct00470
HOAc (500 mL) 내의 3-하이드라지닐벤조니트릴 (30.0 g, 176.9 mmol, HCl 염)의 용액에 에틸 2-메톡시이미노-4-옥소-펜타노에이트 (33.1 g, 176.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시키고, NaHCO3 (수성, 200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:0 - 5:1)로 정제하였다. 얻어진 생성물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 (100 mL)로 분쇄하고 여과하였다. 화합물 140A (20.0g, 수율 44.3%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.19 - 1.11 (m, 3H).
MeOH (500 mL) 내의 화합물 140A (9.00 g, 35.26 mmol)의 용액에 Raney-Ni (1.51 g) 및 NH3·H2O (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃, H2 하에 40 psi에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석시키고, HCl (500 mL)로 세척하고, 수성 상에 pH 11까지 NaHCO3 (수성)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하고, 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 화합물 140B (15 g, 미정제)을 황색 오일로서 획득하였다.
DCM (100 mL) 내의 화합물 140B (9.6 g, 37.06 mmol)의 용액에 TEA (7 mL, 55.6 mmol)를 첨가한 후, Boc2O (9 mL, 40.77 mmol)를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 시트르산 (10%, 100 mL)으로 세척하고, DCM (100 mL x 2)로 추출하고, H2O (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하여 화합물 140C (8.5 g, 수율 63.8%)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.20 - 1.14 (m, 3H).
EA (350 mL) 내의 화합물 140C (4.5 g, 13.03 mmol)의 현탁액에 HCl/EtOAc (4 M, 35 mL)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 증발시켜 화합물 140D (3.3 g, 수율 89.9%, HCl)를 백색 고체로서 획득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
DCM (20 mL) 내의 화합물 140D (1 g, 3.4 mmol, HCl)의 용액에 TEA (1.4 mL, 10.1 mmol), 이어서 메틸클로로포르메이트 화합물 (1.6 mL, 20.1 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (10 mL)로 희석시키고, 혼합물을 DCM (20 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 0 내지 10/1)로 정제하여 화합물 140E (400 mg, 수율 37.3%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.77 (br t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
중간체 140E로부터 예 85에서와 같이 화합물 140F (230 mg, 수율 64.6%, 백색 고체)를 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.76 (br t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 4.23 (br d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
화합물 140 (35 mg, 수율 21.1%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 140F로부터 제조하였다. 화합물 140: 1H NMR (CD3CN, 400MHz) δ 7.40 - 7.17 (m, 10H), 7.07 (br d, J = 18.3 Hz, 2H), 6.47 (br s, 1H), 6.26 (br s, 1H), 6.09 (br s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.29 (br s, 2H), 3.60 (br s, 3H), 3.27 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.27 (br s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 464.2.
예 83
화합물 141: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(3-(벤즈아미도메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(3-(benzamidomethyl)phenyl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00471
DCM (10 mL) 내의 화합물 140D (300 mg, 1.22 mmol) 및 벤조산 (150 mg, 1.22 mmol)의 용액에 HOBt (330 mg, 2.44 mmol), DIEA (0.5 mL, 3.05 mmol) 및 EDCI (470 mg, 2.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 중에 용해시키고, 1N HCl (20 mL)로 세척하였다. 유기물을 수집하고, 포화 NaHCO3 (20 mL)로 세척하였다. 유기물을 수집하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 141A (400 mg, 미정제)를 황색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 364.0.
THF (5 mL) 및 H2O (5 mL) 내의 화합물 141A (400 mg, 1.14 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (241 mg, 5.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 pH 4까지 산성화시키고, EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고 농축시켰다. 잔류물을 예비-HPLC (중성 조건)로 정제하여 화합물 141B (100 mg, 수율 26.16%)를 백색 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+Na)+ 358.0.
화합물 141 (4.4 mg, 수율: 14.40%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 141B로부터 제조하였다. 화합물 141: MS (ESI) m/z (M+H)+ 510.0. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) 8.86 - 8.68 (m, 2H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.84 - 7.57 (m, 2H), 7.54 - 7.20 (m, 11H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.25 (s, 3H).
예 84
화합물 142: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(3-((3-페닐프로판아미도)메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(3-((3-phenylpropanamido)methyl)phenyl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00472
DCM (20 mL) 내의 화합물 140D (500 mg, 2.04 mmol) 및 3-페닐프로판 산 (310 mg, 2.04 mmol)의 용액에 DIEA (0.9 mL, 5.10 mmol), HOBt (552 mg, 4.08 mmol) 및 EDCI (783 mg, 4.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)에 용해시키고, 1N HCl (30 mL)로 세척하였다. 유기물을 수집하고, 포화 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 수집하고 진공에서 건조시켜 중간체 화합물 22 (700 mg, 미정제)을 황색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+Na)+ 414.0.
THF (10 mL) 및 H2O (10 mL) 내의 화합물 142A (700 mg, 1.85 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (390 mg, 9.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔류물을 1N HCl로 pH 4까지 산성화시켰다. 용액을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고 농축시켰다. 잔류물을 예비-HPLC (중성)로 정제하여 화합물 142B (210 mg, 수율: 31.24%)를 백색 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+Na)+ 386.0.
화합물 142 (49.5 mg, 수율: 37.88%, 백색 고체)를 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 142B로부터 제조하였다. 화합물 142: MS (ESI) m/z (M+H)+ 538.2. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) 8.80 - 8.68 (m, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 1H), 7.88 - 7.54 (m, 2H), 7.33 - 7.02 (m, 15H), 6.59 - 6.49 (m, 1H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 3H).
예 85
화합물 143: (S)-1-(3-(아세트아미도메틸)페닐)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )-1-(3-(acetamidomethyl)phenyl)- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00473
DCM (20 mL) 내의 화합물 140D (500 mg, 2.04 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (160 mg, 2.04 mmol)의 용액에 TEA (0.7 mL, 5.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl (10 mL)로 세척하였다. 유기물을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 화합물 143A (580 mg, 미정제)를 황색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+Na)+ 323.9.
THF (10 mL) 및 H2O (10 mL) 내의 화합물 143A (580 mg, 2.02 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (424 mg, 10.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 pH 4까지 산성화시켰다. 용액을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고 농축시켰다. 잔류물을 예비-HPLC (중성)로 정제하여 화합물 26 (100 mg, 수율: 18.11%)을 백색 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+Na)+ 295.9.
화합물 143 (6.2 mg, 수율: 12.26%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 143B로부터 제조하였다. 화합물 143: MS (ESI) m/z (M+H)+ 448.1. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) 8.78 - 8.67 (m, 0.6H), 8.19 - 8.05 (m, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 0.6H), 7.36 - 6.87 (m, 10H), 6.59 - 6.46 (m, 1H), 6.30 - 5.89 (m, 1H), 5.33 - 5.23 (m, 0.6H), 4.52 - 4.40 (m, 0.6H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 0.5H), 2.96 - 2.85 (m,0.6H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 3H), 1.89 (s, 3H).
예 86
화합물 144: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(3-((2-페닐아세트아미도)메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(3-((2-phenylacetamido)methyl)phenyl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00474
DCM (20 mL) 내의 화합물 140D (500 mg, 2.04 mmol) 및 2- 페닐아세트산 (278 mg, 2.04 mmol)의 용액에 DIEA (0.9 mL, 5.10 mmol), HOBt (552 mg, 4.08 mmol) 및 EDCI (783 mg, 4.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)에 용해시키고, 1N HCl (30 mL)로 세척하였다. 유기물을 수집하고, 포화 NaHCO3 (30 mL)로 세척하였다. 유기물을 수집하고, 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기물을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 화합물 144A (700.00 mg, 미정제)를 황색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.0.
THF (10 mL) 및 H2O (10 mL) 내의 화합물 144A (700 mg, 1.93 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (405 mg, 9.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 pH 4까지 산성화시켰다. 용액을 EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC (중성)로 정제하여 화합물 144B (260 mg, 수율 38.56%)를 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 349.9.
대응하는 출발 물질들인 화합물 144B 및 12G로부터 예 5에서와 같이 화합물 144 (36 mg, 수율: 45.17%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 144: MS (ESI) m/z (M+H)+ 524.2. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) ?9.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.66 - 8.49 (m, 1H), 8.08 (br. s, 1H), 7.84 (br. s, 1H), 7.34 - 7.10 (m, 13H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.27 - 5.16 (m, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.22 (s, 3H).
예 87
화합물 145: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(3-(페닐술폰아미도메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(3-(phenylsulfonamidomethyl)phenyl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00475
DCM (20 mL) 내의 화합물 140D (300 mg, 1.1 mmol, HCl 염)의 혼합물에 TEA (0.44 mL, 3.2 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물에 벤젠술포닐 클로라이드 (0.15 mL, 1.2 mmol)를 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하고, 이어서 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5N HCl (10 mL), 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 CH3CN (2 mL)로 분쇄하였다. 고체를 수집하고 진공에서 건조시켜 화합물 145A (330 mg, 수율 79.2%)를 백색 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 386.0.
MeOH (10 mL) 및 H2O (0.5 mL) 내의 화합물 145A (150 mg, 0.39 mmol)의 혼합물에 LiOH·H2O (81.6 mg, 1.9 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 이동시켰다. 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하고, 수성 상을 수성 HCl (1M)로 pH 약 6 내지 7까지 산성화시키고 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 중간체 화합물 145B (140 mg, 미정제)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.29 - 8.22 (m, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.38 - 7.23 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 4.04 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H).
화합물 145 (30 mg, 수율 46.8%, 백색 고체)를 예 12에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 145B로부터 제조하였다. 화합물 145: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.15 - 7.06 (m, 5H), 6.41 (s, 1H), 6.24 - 6.18 (m, 1H), 6.16 - 6.10 (m, 2H), 5.38 - 5.31 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 546.1.
예 88
화합물 147: 에틸 (S)-(3-(5-((4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)카르바모일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)카르바메이트
ethyl ( S )-(3-(5-((4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)carbamoyl)-3-methyl-1 H -pyrazol-1-yl)benzyl)carbamate
Figure pct00476
DCM (20 mL) 내의 화합물 140D (1 g, 3.38 mmol, HCl 염)의 용액에 TEA (1.4 mL, 10.14 mmol), 에틸클로로포르메이트 (1.9 mL, 20.27 mmol)를 적가한 다음, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (10 mL)로 희석시키고, 혼합물을 DCM (20 mL × 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트: 0 내지 10/1)로 정제하여 화합물 147A (570 mg, 수율 50.9%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.72 (br t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 4.23 (br d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.16 - 1.12 (m, 6H).
MeOH (15 mL) 내의 화합물 147A (560 mg, 1.69 mmol)의 용액에 LiOH (2M, 5 mL)를 적가한 다음, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (10 mL)로 희석시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 TBME (10 mL)로 추출하고 수성 층을 HCl (1M)로 pH가 5가 될 때까지 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 147B (420 mg, 수율 81.9%)를 백색 고체로서 획득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.69 (br t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 4.19 (br d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.16 - 1.10 (m, 3H).
화합물 147 (45 mg, 수율 27.4%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 147B로부터 제조하였다. 화합물 147: 1H NMR (CD3CN, 400MHz) δ 7.37 - 7.22 (m, 9H), 7.10 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 4.31 (br d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 4.5, 14.0 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 9.4, 14.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 478.2.
예 89
화합물 149: (S)-N-(4-((3,4-디클로로벤질)아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-((3,4-dichlorobenzyl)amino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-phenyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00477
HOAc (20 mL) 내의 페닐하이드라진 (1.00 g, 9.25 mmol, 910 uL)의 용액에 에틸 2,4-디옥소펜타노에이트 (1.46 g, 9.25 mmol, 1.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고, NaHCO3 (수성, 50 mL x 3), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 예비-HPLC (TFA 조건)로 정제하였다. 화합물 149A (700.0 mg, 수율 32.9%)를 황색 오일로서 얻었다. 화합물 149B (1.00g, 수율 46.9%)를 황색 오일로서 얻었다.
화합물 149A: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.48 - 7.36 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.16 - 1.11 (m, 3H). 화합물 149B: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 - 7.44 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 3H).
THF (20 mL) 및 MeOH (20 mL) 내의 화합물 149A (700.0 mg, 3.04 mmol)의 용액에 NaOH (2M, 30)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, H2O (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 수성 상에 pH가 1이 될 때까지 HCl (1M)을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 화합물 149C (600.0 mg, 수율 97.6%)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (br s, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 5H), 6.81 (s, 1H), 2.24 (s, 3H).
THF (20 mL) 내의 화합물 149C (600.0 mg, 2.97 mmol)의 용액에 DIEA (1.54 g, 11.88 mmol, 2 mL), (2S)-2-아미노-3-페닐-프로판-1-올 (448.7 mg, 2.97 mmol), HOBt (401.3 mg, 2.97 mmol) 및 EDCI (683.2 mg, 3.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고, HCl (1M, 50 mL), 포화 NaHCO3 (수성, 50 mL), 염수 (50 mL × 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 화합물 149D (600.0 mg, 수율 60.2%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 8H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.21 (s, 3H).
DCM (200 mL) 내의 화합물 149D (600.0 mg, 1.79 mmol)의 용액에 DMP (1.14 g, 2.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% Na2S2O3 (수성): 포화 NaHCO3 (수성) (1:1, 200 mL)로 냉각시키고, DCM (100 mL)으로 추출하고, 염수 (20 mL × 3)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 화합물 149E (500.0 mg, 수율 83.8%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 1H), 9.03 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.36 - 7.13 (m, 10H), 6.57 (s, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 3H).
DCM (10 mL) 내의 화합물 149E (500.0 mg, 1.50 mmol)의 용액에 TEA (15.2 mg, 150.00 μmol, 20 uL) 및 TMSCN (223.2 mg, 2.25 mmol, 280 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 중간체 화합물 149F (600.0 mg, 미정제)을 무색 오일로서 획득하였다.
THF (30 mL) 내의 화합물 149F (600.0 mg, 1.39 mmol)의 용액에 HCl (10 mL)을 첨가하였다. 60℃에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3 (수, 50 mL)로 세척하였다. 수성 상을 pH 1까지 HCl (1M)을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 화합물 149G (500.0 mg, 미정제)를 무색 오일로서 획득하였다.
THF (10 mL) 내의 화합물 149G (500.0 mg, 1.32 mmol)의 용액에 (3,4-디클로로페닐)메탄아민 (255.6 mg, 1.45 mmol, 190 uL), HOBt (178.4 mg, 1.32 mmol), DIEA (682.4 mg, 5.28 mmol, 920 uL) 및 EDCI (303.7 mg, 1.58 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석시키고, HCl (1M, 30 mL), 포화 NaHCO3 (수성, 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 예비 HPLC (TFA 조건)로 정제하였다. 획득된 생성물 (70 mg)을 CH3CN (5 mL)로 분쇄하고 여과하였다. 화합물 149H (30.0 mg, 4.23%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 - 8.50 (m, 1H), 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 9H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.47 - 6.36 (m, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.34 - 4.10 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 2.95 - 2.71 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H).
DCM (10 mL) 및 DMSO (1 mL) 내의 화합물 149H (30.0 mg, 55.82 μmol)의 용액에 DMP (47.4 mg, 111.64 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% Na2S2O3 (수성): 포화 NaHCO3 (수성) (1:1,20 mL)로 냉각시키고, DCM (10 mL)으로 추출하고, 염수 (20 mL × 3)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH3CN (3 mL)로 분쇄하고 여과하였다. 화합물 149 (15.0 mg, 수율 40.0%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.36 - 9.30 (m, 1H), 9.11 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.33 - 7.19 (m, 9H), 7.13 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 535.1.
예 90
화합물들 150-152
화합물 150: (S)-N-(3,4-디옥소-1-페닐-4-((3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)부탄-2-일)-3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(3,4-dioxo-1-phenyl-4-((3-(trifluoromethoxy)benzyl)amino)butan-2-yl)-3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
Figure pct00478
THF (10 mL) 내의 화합물 101E (500.0 mg, 1.31 mmol)의 용액에 DCM (5 mL)와 함께 [3-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄아민 (251.3 mg, 1.31 mmol), DIEA (509.6 mg, 3.94 mmol, 690 uL), HOBt (177.6 mg, 1.31 mmol) 및 EDCI (302.4 mg, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고, HCl (1M, 50 mL), 포화 수성 NaHCO3 (50 mL), 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물 (0.30 g)을 CH3CN (5 mL)로 분쇄하고 여과하였다. 화합물 150A (140.0 mg, 수율 19.3%, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 - 8.53 (m, 1H), 8.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.08 (m, 14H), 6.21 - 5.91 (m, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 4.22 - 4.01 (m, 1H), 2.98 - 2.67 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 3H).
DCM (10 mL) 및 DMSO (1 mL) 내의 화합물 150A (60.0 mg, 108.40 μmol)의 용액에 DMP (137.9 mg, 325.20 μmol)를 첨가하였다. 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10% Na2S2O3 (수성): 포화 수용액으로 냉각시켰다. NaHCO3 (1:1, 20 mL)로 세척하고, DCM (10 mL)으로 추출하고, 염수 (20 mL × 3)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH3CN (3 mL)로 분쇄하고 여과하였다. 화합물 150 (50.0 mg, 수율 82.8%, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 - 9.45 (m, 1H), 9.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.54 - 7.36 (m, 4H), 7.34 - 7.18 (m, 8H), 5.52 - 5.43 (m, 1H), 4.40 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.04 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 552.1.
화합물 151: (S)-3-메틸-N-(4-((4-(메틸술포닐)벤질)아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )-3-methyl- N -(4-((4-(methylsulfonyl)benzyl)amino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
화합물 152: (S)-3-메틸-N-(4-((3-(메틸술포닐)벤질)아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )-3-methyl- N -(4-((3-(methylsulfonyl)benzyl)amino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
화합물 151 및 152를 각각 예 150에서와 같이 화합물 101E 및 대응하는 아민으로부터 제조하였다. 화합물 151 (40.0 mg, 63.6% 수율, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 - 9.51 (m, 1H), 9.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.38 (m, 5H), 7.31 - 7.19 (m, 5H), 5.53 - 5.44 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 3H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 546.1.
화합물 152 (42.0 mg, 68.8% 수율, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 - 9.51 (m, 1H), 9.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 4H), 7.53 - 7.37 (m, 3H), 7.34 - 7.17 (m, 5H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 4.46 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 546.1
예 91
화합물 153: 벤질 (S)-(4-(5-((4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)카바모일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)카바메이트
benzyl ( S )-(4-(5-((4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)carbamoyl)-3-methyl-1 H -pyrazol-1-yl)benzyl)carbamate
Figure pct00479
HOAc (200 mL) 내의 4-하이드라지닐벤조니트릴 (20 g, 117.92 mmol, HCl)의 용액에 에틸 2-메톡시이미노-4-옥소-펜타노에이트 (23.18 g, 123.82 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 110℃ 12시간 동안 교반한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시키고, NaHCO3로 pH가 8가 될 때까지 처리한 다음, 유기 층을 수집하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1 ~ 3/1)로 정제하여 화합물 153B (5 g, 수율 16.61%)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 153B: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71 (dd, J = 7.9 Hz, 2H), 7.53 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 255.9.
아르곤 하에서 화합물 153B (6.5 g, 25.46 mmol)의 MeOH (70 mL) 용액에 Raney-NI (1.09 g, 12.73 mmol) 및 NH3.H2O (2.68 g, 76.38 mmol, 3 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 진공에서 탈기시키고 H2로 3회 퍼지시켰다. 혼합물을 H2 (40 psi) 하에 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 153D (6.6 g, 미정제)을 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
DCM (40 mL) 내의 화합물 153D (3.3 g, 13.45 mmol)의 혼합물에 Et3N (2.04 g, 20.17 mmol, 2.8 mL) 및 Boc2O (3.52 g, 16.14 mmol, 3.7 mL)를 한번에 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석시키고, H2O (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 2/1)로 정제하여 화합물 153E (3.3 g, 수율 64.86%)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37 (s, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.38 (dd, J = 5.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 346.1.
화합물 153E (3.3 g, 9.55 mmol)의 에틸 아세테이트 (20 mL) 내의 혼합물에 0℃에서 HCl/EtOAc (4M, 20 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 중간체 화합물 153F (2.7 g, 미정제, HCl)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 7.5 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
DCM (20 mL) 내의 화합물 153F (300 mg, 1.06 mmol, HCl)의 혼합물에 Et3N (268.15 mg, 2.65 mmol, 0.4 mL) 및 벤질 카르보노클로리데이트 (181 mg, 1.06 mmol, 0.2 mL) 25℃에서 교반하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 처리하고, H2O (30 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 153G (350 mg, 수율 87.03%)를 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.29 (m, 9H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.45 (dd, J = 6.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.77 (m, 3H), 2.39 - 2.34 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+380.0.
THF (10 mL) 및 H2O (10 mL) 내의 화합물 153G (350 mg, 922.48 umol)의 혼합물에 25℃에서 LiOH.H2O (116 mg, 2.77 mmol)를 첨가하고 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고 농축하여 THF를 제거한 다음, 물을 MTBE (30 mL × 2)로 추출하였다. 수성 층을 1N HCl로 pH 약 2로 산성화시킨 다음, 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 화합물 153H (300 mg, 수율: 89.04%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 (dd, J = 5.3, 8.2 Hz, 6H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 7.14 - 6.98 (m, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.47 - 4.30 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+366.1.
화합물 153 (35 mg, 수율: 50.19%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 153H로부터 제조하였다. 화합물 153: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (br s, 2H), 7.38 - 7.17 (m, 12H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 3.3, 14.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 540.2.
예 92
화합물들 154-159, 496
화합물 154: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(4-(벤즈아미도메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(4-(benzamidomethyl)phenyl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00480
HOBt (286 mg, 2.12 mmol) 및 DIEA (343 mg, 2.65 mmol, 0.5 mL)의 혼합물에 화합물 153F (300 mg, 1.06 mmol, HCl), 벤조산 (155 mg, 1.27 mmol, 0.2 mL) DCM (20 mL)에 25℃에서 EDCI (406 mg, 2.12 mmol)를 조금씩 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 처리하고, H2O (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 DCM (10 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 0.5N HCl (20 mL x 2), NaHCO3 (20 mL x 2) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 154A (280 mg, 수율 75.61%)를 황백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, J = 6.4 Hz, 2H), 7.58 - 7.40 (m, 7H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 6.48 (br s, 1H), 4.72 (br d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 3H), 2.41 - 2.34 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 372.0.
MeOH (10 mL) 및 H2O (10 mL) 내의 화합물 154A (280 mg, 801.42 μmol)의 혼합물에 25℃에서 NaOH (2M, 2 mL)를 조금씩 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 MeOH를 제거한 다음, 물을 MTBE (30 mL x 2)로 추출하였다. 수성 층을 1N HCl로 pH 2로 산성화시킨 다음, 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 중간체 화합물 154B (200 mg, 수율: 74.41%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.31 (m, 7H), 6.78 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+336.0.
대응하는 중간체 카르복실산인 화합물 154B로부터 예 5에서와 같이 화합물 154 (20 mg, 수율: 29.53%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 154: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.11 - 9.04 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.30 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.32 - 5.26 (m, 1H), 4.51 (br d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 3.5, 13.9 Hz, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.25 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+510.1.
화합물 155: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(4-((3-페닐프로판아미도)메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(4-((3-phenylpropanamido)methyl)phenyl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00481
화합물 154B에 대하여 사용된 절차에 따라, 화합물 153F 내지 155A로부터 중간 화합물 155B (200 mg, 수율: 74.41%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 155B: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.12 (m, 8H), 6.94 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+364.1.
화합물 155 (20 mg, 수율: 27.16%, 담황색 고체)을 예 12에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 155B로부터 제조하였다. 화합물 155: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 4H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 7.13 - 7.07 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 5.30 (dd, J = 2.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 2.25 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+538.2.
화합물 156: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(4-(페닐술폰아미도메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(4-(phenylsulfonamidomethyl)phenyl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00482
화합물 154B에서 사용된 절차에 따라, 중간체 156B (250 mg, 수율: 86.48%, 백색 고체)를 화합물 153F 내지 156A로부터 제조하였다. 화합물 156B: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 - 7.43 (m, 3H), 7.29 - 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+372.0.
화합물 156 (45 mg, 수율: 78.05%, 백색 고체)을 예 12에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 156B로부터 제조하였다. 화합물 156: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 - 9.01 (m, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 3H), 7.63 - 7.56 (m, 3H), 7.32 - 7.25 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 3.97 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 546.1.
화합물 157: (S)-1-(4-(아세트아미도메틸)페닐)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )-1-(4-(acetamidomethyl)phenyl)- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00483
화합물 154B에 대하여 사용된 절차에 따라, 중간체 157B (162 mg, 수율: 94.62%, 백색 고체)를 화합물 153F 내지 157A로부터 제조하였다. 화합물 157B: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (br s, 1H), 8.43 (br t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
화합물 157 (17 mg, 수율 33.13%, 회색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 157B로부터 제조하였다. 화합물 157: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.83 - 7.54 (m, 2H), 7.31 - 7.18 (m, 9H), 6.55 (s, 1H), 5.35 - 5.27 (m, 1H), 4.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 4.3 Hz, 0.5H), 3.21 (d, J = 4.0 Hz, 0.5H), 2.94 (s, 0.5H), 2.91 (d, J=4.3 Hz, 0.5H), 2.25 (s, 3H), 1.91 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 448.1.
화합물 158: 메틸 (S)-(4-(5-((4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)카르바모일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)카르바메이트
methyl ( S )-(4-(5-((4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)carbamoyl)-3-methyl-1 H -pyrazol-1-yl)benzyl)carbamate
Figure pct00484
화합물 154B에 대하여 사용된 절차에 따라, 화합물 153F 내지 158A로부터 중간 화합물 158B (150 mg, 수율 62.91%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 158B: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.28 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.34 - 2.30 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+289.9.
대응하는 중간체 카르복실산인 화합물 158B로부터 예 5에서와 같이 화합물 158 (12 mg, 수율 22.68%, 담황색 고체)을 제조하였다. 화합물 158: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 7H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.34 - 5.24 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 6.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 10.9, 13.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+464.1.
화합물 159: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(4-((2-페닐아세트아미도)메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(4-((2-phenylacetamido)methyl)phenyl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00485
DMF (10 mL) 내의 화합물 153F (300 mg, 1.06 mmol, HCl) 및 2-페닐아세트산 (173 mg, 1.27 mmol, 0.16 mL)의 혼합물에 DIEA (548 mg, 4.24 mmol, 0.75 mL) 및 HBTU (603 mg, 1.59 mmol)를 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 H2O 로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 1N HCl (20 mL x 2), 포화 NaHCO3 (20 mL x2) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 유기 층을 건조시켰다 Na2SO4 상에서 처리하고, 여과하고 유기 층을 진공 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하였다. 화합물 159A (190 mg, 수율 49.32%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (br t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.14 (m, 9H), 6.91 - 6.78 (m, 1H), 4.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
MeOH (8 mL) 및 H2O (5 mL) 내의 화합물 159A (190 mg, 522.83 μmol)의 용액에 NaOH (84 mg, 2.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 10 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 MTBE (10 mL x 2)로 추출하고, 수성 층을 1N HCl로 0℃에서 pH 약 2 내지 3으로 산성화시키고, EtOAc (10 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 화합물 159B (143 mg, 수율 78.28%)를 백색 고체로서 획득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 8H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.30 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
화합물 159 (25 mg, 수율: 33.34%, 백색 고체)를 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 159B로부터 제조하였다. 화합물 159: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (br s, 1H), 7.40 - 7.05 (m, 17H), 6.56 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 4.3, 9.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.23 (dd, J = 4.3, 14.1 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 10.0, 13.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 524.2.
화합물 496: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(4-((4-플루오로벤즈아미도)메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(4-((4-fluorobenzamido)methyl)phenyl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
중간체 153F 및 4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 화합물 154에서와 같이 화합물 496 (246.9 mg, 수율: 80.2%, 백색 고체)을 제조하고, 생성된 생성물을 화합물 12에서와 같이 반응시켜 화합물 496을 획득하였다. 화합물 496: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 99.20 - 9.05 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.40 - 7.16 (m, 9H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.83 -2.73 (m, 1H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 526.2.
예 93
화합물 161: 메틸 (S)-(4-(5-((4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)카르바모일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)카르바메이트
methyl ( S )-(4-(5-((4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)carbamoyl)-3-methyl-1 H -pyrazol-1-yl)benzyl)carbamate
Figure pct00486
DCM (15.00 mL) 내의 화합물 153F (450 mg, 1.60 mmol, HCl)의 혼합물에 TEA (485 mg, 4.79 mmol, 0.7 mL) 및 에틸 카르보노클로리데이트 (452 mg, 4.17 mmol, 0.4 mL)를 25℃에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 처리하고, H2O (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 NaSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 161A (400 mg, 수율 52.81%)를 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37 (br s, 4H), 6.80 (dd, J = 3.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 3.79 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.36 (dd, J = 3.5 Hz, 3H), 1.27 (td, J = 3.5, 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+318.0.
THF (10 mL) 및 H2O (10 mL) 내의 화합물 161A (400 mg, 1.26 mmol)의 혼합물에 25℃에서 LiOH.H2O (159 mg, 3.78 mmol)를 조금씩 첨가하고 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고 농축하여 THF를 제거한 다음, 물을 MTBE (30 mL × 2)로 추출하였다. 수성 층을 1N HCl로 pH 약 2로 산성화시킨 다음, 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 화합물 161B (300 mg, 수율: 78.50%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 4H), 6.79 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.23 - 4.03 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 3H), 1.41 - 1.19 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+304.0.
화합물 161 (25 mg, 수율 22.8%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산 화합물 161B로부터 제조하였다. 화합물 161: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 5H), 7.20 (dd, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.34 - 5.24 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 5.5 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 2.9, 13.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.18 (br t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+478.1.
예 94
화합물 162: 페닐 (S)-(4-(5-((4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)카르바모일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)카르바메이트
phenyl (S)-(4-(5-((4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)carbamoyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)benzyl)carbamate
Figure pct00487
THF (10 mL) 및 H2O (10 mL) 내의 화합물 153E (300 mg, 868.58 umol)의 혼합물에 25℃에서 LiOH.H2O (109 mg, 2.61 mmol)를 조금씩 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고 농축하여 THF를 제거한 다음, 물을 MTBE (30 mL × 2)로 추출하였다. 수성 층을 1N HCl로 pH 약 2로 산성화시킨 다음, 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 중간체 화합물 162A (250 mg, 수율: 86.86%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.04 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 2.46 - 2.32 (m, 3H), 1.60 - 1.40 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)+332.0.
DMF (10 mL) 내의 화합물 12G (209 mg, 905.33 umol, HCl) 및 화합물 162A (250 mg, 754.44 umol)의 혼합물에 DIEA (244 mg, 1.89 mmol, 0.3 mL) 및 HBTU 905.33 umol)를 25℃에서 첨가한 다음 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 처리하고, H2O (50 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM (2 mL) 및 석유 에테르 (10 mL) 중에서 분쇄하고, 고체를 수집하고 진공에서 건조시켜 화합물 162B (300 mg, 수율: 75.76%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 - 8.41 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 - 7.20 (m, 7H), 7.12 (dd, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 6.70 - 6.48 (m, 1H), 6.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 3H), 1.52 - 1.33 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M-56)+452.1.
EA (10 mL) 내의 화합물 162B (300 mg, 591.04 μmol)의 혼합물에 0℃에서 HCl/EtOAc (4M, 10 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 중간체 화합물 162C (250 mg, 수율 95.28%, HCl)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 - 8.64 (m, 2H), 7.53 - 7.35 (m, 3H), 7.34 - 7.17 (m, 7H), 7.03 (dd, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.59 - 4.30 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.83 (dd, J = 11.9 Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.22 (s, 3H).
DCM (10 mL) 내의 화합물 162C (120 mg, 270.31 umol, HCl)의 혼합물에 Et3N (68 mg, 675.78 umol, 0.1 mL) 및 페닐 카르보노클로리데이트 (51 mg, 324.38 umol, 0.1 mL)를 25℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 처리하고, H2O (30 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 NaSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 예비-HPLC (HCl 조건)로 정제하여 화합물 162D (70 mg, 수율: 47.71%)를 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.36 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.11 (m, 14H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 2H), 6.57 - 6.50 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+528.1.
DMSO (3 mL) 및 DCM (15 mL) 내의 화합물 162D (40 mg, 75.82 umol)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 DMP (96 mg, 227.46 umol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL), NaHCO3 (5 mL) 및 Na2S2O3 (10 mL)로 희석시킨 다음, 10분 동안 교반하고 층을 분리시켰다. 유기 층을 물 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 DCM (2 mL) 및 석유 에테르 (10 mL) 중에서 분쇄하고, 고체를 수집하고 진공에서 건조시켜 화합물 162 (25 mg, 수율 51.13%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 11H), 7.14 (dd, J = 8.0 Hz, 3H), 6.68 - 6.51 (m, 1H), 5.41 - 5.22 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 3.5, 13.6 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 10.8, 13.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+526.1.
예 95
화합물 163: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-( m -톨일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-( m -tolyl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00488
CH3CN (60 mL) 내의 t-BuONO (3.8 mL, 30.94 mmol)의 용액에 CuBr2 (6.91 g, 30.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 에틸 3-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (4 g, 25.78 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (100 mL)로 세척하고, EtOAc (100 mL × 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 화합물 163A (6 g, 미정)를 흑색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+2)+ 220.9.
DMF (250 mL) 내의 화합물 163A (10 g, 45.65 mmol) 및 Cs2CO3 (29.75 g, 91.3 mmol)의 용액에 MeI (19.44 g, 136.95 mmol, 8.53 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 H2O (500 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하였다. 화합물 163B (2.5 g, 수율 23.50%)를 황색 오일로서 얻었다. 화합물 163C (5.5 g, 수율 51.70%)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 163B: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
화합물 163C: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 - 3.77 (m, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MeOH (10 mL) 및 H2O (10 mL) 내의 화합물 163B (600 mg, 2.57 mmol)의 용액에 NaOH (514 mg, 12.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 20 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 MTBE (10 mL x 2)로 추출하고, 수성 층을 1N HCl로 0℃에서 pH 약 2 내지 3으로 산성화시키고, EtOAc (20 mL)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 화합물 163D (480 mg, 수율 91.05%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.65 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
DCM (20 mL) 내의 화합물 163D (450 mg, 2.20 mmol), (3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐-부탄아미드 12G (761 mg, 3.30 mmol, HCl) 및 HOBT (445 mg, 3.30 mmol)의 용액에 DIEA (1.14 g, 8.80 mmol, 1.54 mL) 및 EDCI (843 mg, 4.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CHCl3: iPrOH = 3:1 (50 mL)로 희석시키고, 1N HCl (30 mL), 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 고체를 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에서 분쇄하고, 여과하였다. 화합물 163E (550 mg, 수율 61.64%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 - 7.95 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 0.4H), 7.38 - 7.07 (m, 6H), 6.01 - 5.86 (m, 1H), 4.54 - 4.33 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 3.4, 5.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 4H), 2.93 - 2.67 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 2.3, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+381.0.
MeOH (10 mL) 및 H2O (10 mL) 내의 화합물 163C (2.6 g, 11.16 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (2.34 g, 55.80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 20 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 MTBE (20 mL x 2)로 추출하고, 수성 층을 1N HCl로 0℃에서 pH 약 2 내지 3으로 산성화시키고, EtOAc (30 mL)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 잔류물을 획득하였다. 화합물 163F (2.2 g, 수율 96.16%)를 회색 고체로서 획득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.55 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
DMF (20 mL) 및 HOBt (2.17 g, 16.10 mmol) 내의 화합물 163F (2.2 g, 10.73 mmol) 및 화합물 12G (2.97 g, 12.88 mmol HCl)의 혼합물에 DIEA (4.16 g, 32.19 mmol, 5.62 mL) 및 EDCI (4.11 g, 21.46 mmol)를 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (40 mL)로 희석시키고 CHCl3: 이소프로판올 (v:v = 3:1, 30 x 3 mL)으로 추출한 후, 유기 상을 1N HCl (20 mL x 2) 및 포화 수성 NaHCO3 (20 mL x 2)로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석시키고, 고체를 수집하고 진공에서 건조시켰다. 화합물 163G (2.9 g, 수율 68.06%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (s, 1H), 7.61 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (br d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 5H), 5.89 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 4.00 - 3.97 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+381.0.
디옥산 (5 mL) 내의 화합물 163G (200 mg, 525 μmol), m-톨릴보론산 (85.6 mg, 629 μmol), Pd(dppf)Cl2 (38.4 mg, 52.5 μmol) 및 K2CO3 (145 mg, 1.05 mmol)을 탈기시킨 후 N2 하에 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 여과 및 농축시키고, 잔류물을 prep-TLC (디클로로 메탄: 메탄올 = 10:1)로 정제하여 화합물 163H (100 mg, 수율 48.6%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.99 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.31 - 7.06 (m, 11H), 5.76 (br s, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (br s, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 2.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
DCM (10 mL), DMSO (2 mL) 내의 화합물 163H (100 mg, 255 μmol) 및 DMP (432 mg, 1.02 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL), 포화 수성 Na2S2O3 (20 mL)로 냉각시키고 20분 동안 교반하고, 혼합물을 DCM (20 mL x 2)로 추출하고, 합쳐진 유기 상 잔류물을 DCM 및 n-헥산에서 20분 동안 교반하고, 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 163 (43.5 mg, 수율: 43.7%)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 6H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 5.31 - 5.21 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 391.1.
예 96
화합물들 164, 169, 480-488, 498-518, 530, 548, 567-573, 585, 587, 591, 593, 597, 601-605, 607, 611, 613-617, 620-621, 624-629
화합물 164: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-5-(pyridin-2-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00489
톨루엔 (5 mL) 내의 화합물 163E (200 mg, 527 μmol) 및 트리부틸(2-피리딜)주석 (388 mg, 1.05 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (60.9 mg, 52.7 μmol)를 N2 (15 psi) 하에서 첨가하였다. 110℃에서 10시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 예비-HPLC (산성)로 정제하여 화합물 164A (85 mg, 수율: 42.5%)를 담황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.97 (br d, J = 7.06 Hz, 1H), 8.72 (br d, J = 7.28 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 17.64, 4.85 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.13 - 6.99 (m, 6H), 5.49 (br d, J = 10.14 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.89 (d, J = 3.53 Hz, 3H), 3.26 - 2.91 (m, 2H).
중간체 164A로부터 예 105와 같이하여 화합물 164 (31 mg, 수율 41.6%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 164: 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 8.51 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (br t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 5.3, 7.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 6.96 (br d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.75 (br s, 1H), 5.70 - 5.60 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 5.1, 14.3 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 7.1, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
화합물 169: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(pyridin-2-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들, 화합물 163G 및 트리부틸(2-피리딜)주석으로부터, 화합물 163에서와 같이 화합물 169 (20 mg, 수율 48.2%, 백색 고체)를 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.88 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.32 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 5H), 5.64 - 5.47 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 4.8, 14.5 Hz, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
화합물 480: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2,3-difluorophenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 163G 및 (2,3-디플루오로페닐)보론산으로부터 화합물 163에서와 같이 화합물 480 (60 mg, 수율 48.13%, 백색 고체)을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.13 (m, 7H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 3.6, 13.8 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 413.1.
화합물 481: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(6-시아노피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(6-cyanopyridin-3-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 163G 및 (6-시아노피리딘-3-일)보론산으로부터 화합물 163에서와 같이 화합물 481 (15 mg, 수율 37.47%, 백색 고체)을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.27 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 5.27 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.2.
화합물 482: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(1H-인다졸-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(1 H -indazol-3-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
화합물 163에서와 같이 대응하는 출발 물질들인 화합물 163C 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸로부터 화합물 482 (18 mg, 수율: 14.77%, 백색 고체)를 제조하고 2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸기를 제거하여 최종 화합물 482를 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (br s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (s, 6H), 6.84 (br s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 5.50 (br s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.0.
화합물 483: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-벤질-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-benzyl-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 483 (65 mg, 수율: 66.57%, 백색 고체)을 제조하고 2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸기를 제거하여 최종 화합물 483을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 4H), 7.20 - 7.07 (m, 6H), 5.31 - 5.23 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 391.1.
화합물 484: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2-fluorophenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 163C 및 (2-플루오로페닐)보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 484 (3.35 g, 백색 고체)를 제조하고 최종 화합물 484를 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.41 - 7.11 (m, 9H), 5.30 - 5.18 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 9.8, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 395.0.
화합물 485: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 하이드로클로라이드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(3-fluorophenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide hydrochloride
Figure pct00490
163H를 사용하여 합성된 중간체 590으로부터 화합물 485를 합성하였다. 대응하는 출발 물질들로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 중간체 590으로부터 화합물 485 (3.1 g, 수율: 79.85% 백색 고체)를 제조하고 최종 화합물 485를 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.85 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43 - 5.25 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 3.4, 13.7 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 10.3, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 395.1.
화합물 486: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2,6-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2,6-difluorophenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 163C 및 (2,6-디플루오로페닐)보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 486 (60 mg, 수율 43.0%, 담황색 고체)을 제조하고 최종 화합물 486을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 3H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 3.0, 6.3 Hz, 2H), 6.67 (br s, 1H), 6.01 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.63 - 5.57 (m, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 5.3, 14.1 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 6.6, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 413.1
화합물 487: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(6-메톡시피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(6-methoxypyridin-2-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들, 화합물 163C 및 2-메톡시-6-(트리부틸스탄일)피리딘으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 487 (10 mg, 수율 20.06% 백색 고체)을 제조하고 최종 화합물 487을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 11.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 5H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 - 6.01 (m, 1H), 5.21 - 5.15 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 4.4, 13.9 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 408.1.
화합물 488: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-벤질-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-benzyl-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 5-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 488 (35.6 mg, 수율 35.57%, 백색 고체)을 제조하고 최종 화합물 488을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (br. s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.31 - 7.03 (m, 10H), 5.32 - 5.23 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 391.1.
화합물 498: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(5-메틸푸란-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(5-methylfuran-2-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (5-메틸푸란-2일)보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 498 (70 mg, 수율 54.1%, 담황색 고체)를 제조하고 최종 화합물 498을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 - 8.22 (m, 1H), 8.20 - 8.01 (m, 2H), 7.91 - 7.71 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 5H), 6.90 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.47 - 5.20 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 3.9, 13.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 9.7, 14.1 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 381.1.
화합물 499: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2,5-디메틸티오펜-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2,5-dimethylthiophen-3-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (2,5-디메틸-3-티에닐)보론으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 499 (110 mg, 수율 64.9%, 백색 고체)를 제조하고 최종 화합물 499를 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 - 8.00 (m, 2H), 7.87 - 7.73 (m, 2H), 7.34 - 7.12 (m, 5H), 6.58 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.28 (ddd, J = 4.0, 7.3, 9.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 3H), 3.14 (dd, J = 4.0, 13.9 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 9.4, 14.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 411.1.
화합물 500: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(퓨란-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(furan-2-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 2-푸릴보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 500 (55 mg, 수율 91.2%, 백색 고체)을 제조하고 최종 화합물 500을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 (s, 4H), 7.20 (br s, 1H), 6.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 5.37 - 5.28 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 3.5, 13.7 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 367.1
화합물 501: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2-클로로티오펜-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2-chlorothiophen-3-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (2-클로로티오펜-3-일)보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 501 (110 mg, 수율 68.3%, 백색 고체)를 제조하고 최종 화합물 501을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.80 - 7.46 (m, 3H), 7.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 6.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 4.4, 13.9 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 8.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.1.
화합물 502: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(푸란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(furan-3-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 푸란-3-일보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 502 (160 mg, 수율 63.78%, 백색 고체)를 제조하고 최종 화합물 502를 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.31 - 7.14 (m, 5H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 5.32 - 5.23 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 367.1.
화합물 503: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(티오펜-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(thiophen-3-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 티오펜-3-일보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 503 (65 mg, 수율 47.7%, 담황색 고체)를 제조하고 최종 화합물 503을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 4.4, 8.6 Hz, 1H), 5.38 - 5.18 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+383.1.
화합물 504: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(4-메틸티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(4-methylthiophen-2-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (4-메틸티오펜-2-일)보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 504 (100 mg, 수율 65.93%, 담황색 고체)를 제조하고 최종 화합물 504를 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (br. s, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 5.34 - 5.27 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.14 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 397.1.
화합물 505: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(5-메틸티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(5-methylthiophen-2-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (5-메틸티오펜-2-일)보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 505 (130 mg, 수율 61%, 담황색 고체)를 제조하고 최종 화합물 505를 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.53 - 8.48 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 4H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 3.9, 14.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 396.1.
화합물 506: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(5-fluoropyridin-3-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (5-플루오로피리딘-3-일)보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 506 (35 mg, 수율 20.4%, 백색 고체)을 제조하고 최종 화합물 506을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 1.0, 3.6 Hz, 1H), 5.34-5.29 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 397.1.
화합물 507: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2-fluoro-5-methoxyphenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (2-플루오로-5-메톡시페닐)보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 507 (34 mg, 수율: 15.75%, 백색 고체)을 제조하고 최종 화합물 507을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (s, 1H), 7.68 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.51 (br s, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 5H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 5.28 (ddd, J = 4.6, 7.3, 8.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 4.5, 14.1 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 8.9, 14.2 Hz, 1H). 1 9 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -124.53 (br d, J = 88.69 Hz, 1 F). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 447.2.
화합물 508: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(3-(디플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(3-(difluoromethyl)phenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (3-(디플루오로메틸)페닐)보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 508 (140 mg, 수율 69.98%, 백색 고체)을 제조하고 최종 화합물 508을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (br. s, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 5H), 7.15 - 6.84 (m, 1H), 5.32 - 5.23 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 427.1.
화합물 509: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 509 (190 mg, 수율 66.92%, 백색 고체)를 제조하고 최종 화합물 509를 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (br. s, 1H), 7.73 (br. s, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 5H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 5.27 - 5.16 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 425.1.
화합물 510: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2,2-디플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2,2-difluorobenzo[ d ][1,3]dioxol-4-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 510 (70 mg, 수율 34%, 백색 고체)을 제조하고 최종 화합물 510을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.12 (m, 7H), 5.34 - 5.21 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 3.6, 13.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.9, 14.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 457.1.
화합물 511: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2-methoxyphenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (2-메톡시페닐)보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 511 (23 mg, 수율 8.04%, 백색 고체)을 제조하고 최종 화합물 511을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.37 (br t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.10 (m, 5H), 7.08 - 6.90 (m, 4H), 5.30 (br d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 3.12 (br d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 8.8, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 407.2.
화합물 512: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 2-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디 옥사보롤란으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 512 (60 mg, 수율 21.65%, 백색 고체)를 제조하고 최종 화합물 512를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 5H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.25 - 5.16 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1H). 19F NMR (376MHz, DMSO- d 6 ) δ -55.03 (d, J = 18.3 Hz, 3F), -114.43 (tdd, J = 6.1, 12.3, 18.7 Hz, 1F). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 463.2.
화합물 513: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 513 (45 mg, 수율 54.58%, 백색 고체)을 제조하고 최종 화합물 513을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (s, 1H), 7.99 (br d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.30 - 7.17 (m, 6H), 5.20 (ddd, J = 3.9, 7.4, 9.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H). 19F NMR (376MHz, DMSO- d 6 ) δ -57.15 (s, 3F). MS (ESI) m/z (M+H)+ 445.2.
화합물 514: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(벤조[ d ][1,3]디옥솔-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(benzo[ d ][1,3]dioxol-4-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 벤조[d][1,3]디옥솔-4-일보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 514 (92 mg, 수율 34.71%, 담황색 고체)를 제조하고 최종 화합물 514를 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.82 (dd, J = 13.89, 9.48 Hz, 1 H) 3.12 (dd, J = 14.00, 4.08 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 5.16 - 5.34 (m, 1 H) 5.77 (s, 1 H) 5.87 (s, 1 H) 6.76 - 6.90 (m, 3 H) 7.18 - 7.31 (m, 5 H) 7.77 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.11 (d, J = 7.28 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 421.1.
화합물 515: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(5-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(5-methoxypyridin-3-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (5-메톡시피리딘-3-일)보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 515 (60 mg, 수율 20.6%, 황색 고체)를 제조하고 최종 화합물 515를 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 1.8, 2.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 3.6, 13.8 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 408.2.
화합물 516: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 516 (85 mg, 수율 78.65%, 담황색 고체)을 제조하고 최종 화합물 516을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.63 (br t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 5H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 3.5, 14.1 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d 6 ) δ -59.92 (s, 1F), -59.96 (s, 1F), -116.72 -116.79 (m, 1F), -116.80 - 116.86 (m, 1F). MS (ESI) m/z (M+H)+ 463.1.
화합물 517: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2-fluoro-3-methylphenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (2-플루오로-3-메틸페닐)보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 517 (170 mg, 수율 53.97%, 담황색 고체)을 제조하고 최종 화합물 517을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 6H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 5.25 (ddd, J = 3.9, 7.3, 9.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 4.0, 13.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H). 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -116.59 - 120.74 (m, 1F). MS (ESI) m/z (M+H)+ 409.2.
화합물 518: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2,5-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2,5-difluorophenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (2,5-디플루오로페닐)보론산으로부터 화합물 163과 유사한 절차를 사용하여 화합물 518 (35.9 mg, 수율 24.08%, 담황색 고체)을 제조하고 최종 화합물 518을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 8H), 5.29 - 5.21 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.8, 13.8 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -119.41(tdd, J = 4.8, 8.7, 17.7 Hz, 1F), -119.69 -120.11 (m, 1F). MS (ESI) m/z (M+H)+ 413.1.
화합물 530: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(1H-인다졸-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(1 H -indazol-1-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 K3PO4, CuI, 및 (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민을 사용하여 알킬화한 1H-인다졸을 이용하여 화합물 530 (85 mg, 수율 39.2%, 담황색 고체)을 제조하고, 생성된 중간체를 화합물 12와 같은 절차로 처리하여 화합물 530을 얻는다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.04 (m, 5H), 5.47 (dt, J=4.8, 7.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 4.6, 14.2 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 8.4, 14.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+417.1.
화합물 548: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2,2-디플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2,2-difluorobenzo[ d ][1,3]dioxol-5-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (198A) 및 (2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)보론산을 이용하여 화합물 548 (130 mg, 수율 53.1%, 백색 고체)를 제조하고, 생성된 중간체를 화합물 12와 같은 절차로 처리하여 화합물 548을 얻는다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 5H), 5.38 - 5.19 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 4.0, 13.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+457.1.
화합물 567: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(benzo[ d ][1,3]dioxol-5-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (198A) 및 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일보론산을 이용하여 화합물 567 (125 mg, 수율 72.7%, 황색 고체)를 제조하고, 생성된 중간체를 화합물 12와 같은 절차로 처리하여 화합물 567을 획득한다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 5H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 4.1, 13.8 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.9, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+421.1.
화합물 568: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1,2'-디메틸-1H,2'H-[3,3-비피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1,2'-dimethyl-1 H ,2' H -[3,3'-bipyrazole]-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (198A) 및 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산을 이용하여 화합물 568 (24 mg, 수율 12.0%, 백색 고체)를 제조하고, 생성된 중간체를 화합물 12와 같은 절차로 처리하여 화합물 568을 획득한다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 - 8.10 (m, 1H), 7.99 - 7.69 (m, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.40 - 7.10 (m, 6H), 6.42 - 6.29 (m, 1H), 5.31 (br s, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 3H), 3.77 - 3.57 (m, 3H), 3.19 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+381.1.
화합물 569: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(naphthalen-1-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (198A) 및 나프탈렌-1-일보론산을 사용하여 화합물 569 (125 mg, 수율 72.0%, 회백색 고체)를 제조하고, 생성된 중간체를 화합물 12와 같은 절차로 처리하여 화합물 569를 획득한다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (s, 1H), 8.02 (s, 1H) 8.03 - 7.89 (m, 3H), 7.82 (d, J = 7.3 Hz,1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz ,1H), 7.35 (dd, J = 1.1, 7.1 Hz ,1H), 7.28 - 7.15 (m, 3H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 5.15 (ddd, J = 4.0, 7.4, 9.4 Hz ,1H), 3.96 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 3.5, 13.9 Hz ,1H), 2.67 (dd, J = 9.7, 13.7 Hz ,1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 427.2..
화합물 570: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2,3-디하이드로벤조[ b ][1,4]디옥신-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2,3-dihydrobenzo[ b ][1,4]dioxin-5-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (198A) 및 (2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)보론산을 사용하여 화합물 570 (41.8 mg, 수율 45.3%, 회백색 고체)를 제조하고, 생성된 중간체를 화합물 12와 같은 절차로 처리하여 화합물 570을 획득한다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 - 7.93 (m, 2H), 7.83 - 7.69 (m, 2H), 7.31 - 7.10 (m, 5H), 6.88 - 6.73 (m, 3H), 5.34 - 5.22 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 4H), 3.11 (dd, J = 4.0, 13.9 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 9.3, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 435.1.
화합물 571: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(naphthalen-2-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (198A) 및 나프탈렌-2-일보론산을 사용하여 화합물 571 (41.8 mg, 수율 45.3%, 회백색 고체)를 제조하고, 생성된 중간체를 화합물 12에서와 같은 절차로 처리하여 화합물 571을 획득한다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 3H), 7.92 - 7.81 (m, 4H), 7.72 (dd, J = 1.4, 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.33 - 7.19 (m, 5H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 3.9, 14.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 10.0, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 427.1.
화합물 572: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2-(디플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2-(difluoromethyl)phenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (198A) 및 1-브로모-2-(디플루오로메틸)벤젠 및 팔라듐 촉매 존재 하의 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)을 사용하여 화합물 572 (110 mg, 수율 40.9%, 담황색 고체)를 제조하고, 생성된 중간체를 화합물 12와 같은 절차로 처리하여 화합물 572를 획득한다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.21 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 6H), 7.00 - 6.66 (m, 1H), 5.30 - 5.18 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 3.6, 13.7 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 10.0, 13.8 Hz, 1H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d 6 ) δ -107.64 - 110.93 (m, 2F). MS (ESI) m/z (M+H)+ 396.
화합물 573: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(시클로헥실-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-cyclohexyl-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4- 카르 복실 산 에틸 에스테르 (198A) 및 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여 화합물 573 (172 mg, 수율 81.1%, 백색 고체)를 제조하고 생성물을 수소화 분해시킨 다음, 생성된 중간체를 화합물 12와 같은 절차로 처리하여 화합물 573을 획득한다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 4H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 5.24 (ddd, J = 3.6, 7.1, 10.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 10.0, 13.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.55 (m, 5H), 1.39 - 1.05 (m, 5H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 383.3.
화합물 585: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(이소퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(isoquinolin-6-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (198A) 및 이소퀴놀린-7-일보론산을 사용하여 화합물 585 (120 mg, 수율 60.0%, 담황색 고체)를 제조하고 생성된 중간체를 화합물 12와 같은 절차로 처리하여 화합물 585를 얻는다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 3H), 7.29 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 5.38 - 5.25 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 3.8, 14.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 10.0, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 428.1.
화합물 587: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(퀴놀린-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(quinolin-2-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (198A) 및 2-브로모퀴놀린 및 팔라듐 촉매 존재 하의 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)을 사용하여 화합물 587 (70 mg, 수율 49.7%, 밝은 핑크색 고체)을 제조하고, 생성된 중간체를 화합물 12에서와 같이 처리하여 화합물 587을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.08 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H), 8.02 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 3H), 7.07 - 6.90 (m, 5H), 5.75 - 5.66 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 428.1.
화합물 591: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(isoquinolin-4-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (198A) 및 4-이소퀴놀린보론산을 사용하여 화합물 591 (35 mg, 수율 56.3%, 백색 고체)을 제조한 후, 생성된 중간체를 화합물 12와 같은 절차에 적용하여 화합물 591을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 2H), 8.25 - 8.21 (m, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 428.1.
화합물 593: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-1-METHYL-3-(QUINOLIN-6-YL)-1 H -PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
대응하는 출발 물질들, 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (198A) 및 퀴놀린-6-일보론산을 사용하여 화합물 593 (30 mg, 29.9% 수율, 담황색 고체)을 제조하고 생성된 중간체를 화합물 12와 같은 절차로 처리하여 화합물 593을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.86 (br s, 1H), 8.50 (br.d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.31 (br.d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.20 (br.s, 1H), 8.09 (br.d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.93(br.s, 2H), 7.81 (br s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 5H), 5.29 (br.s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.16 (br.d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 428.1
화합물 597: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(quinolin-5-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들, 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (198A) 및 퀴놀린-5-일보론산을 사용하여 화합물 597 (20 mg, 수율 25.1%, 황색 고체)를 제조하고 생성된 중간체를 화합물 12와 같은 절차로 처리하여 화합물 597을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (dd, J = 1.8, 4.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.19 (m, 1H), 8.17 - 7.97 (m, 2H), 7.81 - 7.35 (m, 6H), 7.27 - 7.03 (m, 5H), 5.29 - 5.11 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 3H), 3.07 - 3.0 (m, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 428.1.
화합물 602: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(이소퀴놀린-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(isoquinolin-3-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (198A) 및 3-브로모이소퀴놀린 및 팔라듐 촉매 존재 하의 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)을 사용하여 화합물 602 (55 mg, 수율 36.3%, 백색 고체)를 제조하고, 생성된 중간체를 화합물 12와 같은 절차로 처리하여 화합물 602를 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 4H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 5.64 - 5.53 (m, 1H), 4.03 - 3.84 (m, 3H), 3.27 (dd, J = 5.0, 14.0 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 7.7, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 428.2.
화합물 604: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2-chlorophenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (198A) 및 (2-클로로페닐)보론산을 사용하여 화합물 604 (120 mg, 수율 58.6%, 담황색 고체)를 제조하고 생성된 중간체를 화합물 12와 같은 절차로 처리하여 화합물 604를 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.39 - 7.15 (m, 9H), 5.24 - 5.19 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 9.8, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 411.1.
화합물 605: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(quinolin-3-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들, 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (198A) 및 퀴놀린-3-일보론산을 사용하여 화합물 605 (140 mg, 수율 55.6%, 백색 고체)를 제조하고 생성된 중간체를 화합물 12와 같은 절차로 처리하여 화합물 605를 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.65 - 8.45 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H),7.99 (dd, J = 8.3, 12.7 Hz, 2H), 7.85 - 7.70 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.13 (m, 5H), 5.36 - 5.20 (m, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 3H), 3.18 - 2.78 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 428.2.
화합물 607: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(isoquinolin-5-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (198A) 및 이소퀴놀린-5-일보론산을 사용하여 화합물 607 (50 mg, 수율 34.6%, 백색 고체)을 제조하고 생성된 중간체를 화합물 12와 같은 절차로 처리하여 화합물 607을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 - 9.21 (m, 1H), 8.52 - 8.27 (m, 2H), 8.23 - 7.93 (m, 3H), 7.81 - 7.48 (m, 4H), 7.32 - 7.09 (m, 5H), 5.22 - 5.10 (m, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 3H), 3.09 (dd, J = 3.2, 13.8 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 9.8, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 428.1.
화합물 611: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(quinolin-4-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (198A) 및 퀴놀린-4-일보론산을 사용하여 화합물 611 (55 mg, 수율 78.2%, 담황색 고체)를 제조하고 생성된 중간체를 화합물 12와 같은 절차로 처리하여 화합물 611을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.86 - 8.76 (m, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 1H), 8.07 - 7.88 (m, 2H), 7.85 - 7.58 (m, 3H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.11 (m, 7H), 5.21 - 5.11 (m, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 3H), 3.10 (dd, J = 3.5, 14.1 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 428.1.
화합물 615: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(thiophen-2-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 1-메틸-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 615 (122 mg, 수율 73.0%, 백색 고체)를 제조하고 화합물 12와 같은 절차를 사용하여 화합물 615를 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.1, 5.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 3.6, 5.0 Hz, 1H), 5.49 - 5.20 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 3.5, 13.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 383.1.
화합물 616: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-cyclopropyl-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 616 (120 mg, 수율 71.5%, 백색 고체)를 제조하고 화합물 12와 같은 절차를 사용하여 화합물 616을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.27 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 5.31 - 5.26 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 3.9, 13.8 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 0.77 - 0.70 (m, 2H), 0.69 - 0.65 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 341.2.
화합물 617: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(tetrahydro-2 H -pyran-4-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 1-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 617 (55 mg, 수율 34.4%, 백색 고체)을 제조하고 화합물 12와 같은 절차를 사용하여 화합물 617을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 4H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 5.31 - 5.15 (m, 1H), 3.80 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 3H), 3.11 (dd, J = 3.5, 13.9 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 10.0, 13.8 Hz, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 385.1.
화합물 620: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-시클로페닐-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-cyclopentyl-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 3-시클로펜틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 620 (70 mg, 수율 53.1%, 백색 고체)을 제조하고 화합물 12와 같은 절차를 사용하여 화합물 620을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.77 (br.s, 1H), 7.29 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 5.29 - 5.21(m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.42 (br.t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.14 (br.dd, J = 3.5, 13.8 Hz, 1H), 2.83 (br.dd, J = 10.2, 13.4 Hz, 1H), 1.80 (br.d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.69 - 1.45 (m, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 369.2.
화합물 621: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 621 (25 mg, 수율 25.1%, 담황색 고체)를 제조하고 화합물 12와 같은 절차를 사용하여 화합물 621을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.22 - 8.04 (m, 2H), 7.87 - 7.61 (m, 2H), 7.35 - 6.97 (m, 6H), 5.33 (br s, 1H), 3.88 (br s, 3H), 3.19 (br d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.0.
화합물 624: tert -부틸 3-(4-((4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert -butyl 3-(4-((4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)carbamoyl)-1-methyl-1 H -pyrazol-3-yl)piperidine-1-carboxylate
대응하는 출발 물질들인 화합물 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 624 (100 mg, 수율 33.04%, 백색 고체)를 제조하고 화합물 12와 같은 절차를 사용하여 화합물 624를 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 - 8.18 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.32 - 7.13 (m, 5H), 5.29 (s, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 3.19 - 2.99 (m, 1H), 2.99 - 2.78 (m, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.48 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 10H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 484.2.
화합물 625: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(3,4-디하이드로-2H-벤조[ b ][1,4]디옥세핀-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(3,4-dihydro-2 H -benzo[ b ][1,4]dioxepin-7-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 3-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 625 (70 mg, 수율: 58.6%, 황색 고체)를 제조하고 화합물 12와 같은 절차를 사용하여 화합물 625를 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 - 7.94 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 7H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.39 - 5.22 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 4H), 3.88 - 3.82 (m, 3H), 3.16 (dd, J = 4.0, 13.7 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.8, 13.8 Hz, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 449.1.
화합물 626: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1,1'-디메틸-1H,1'H-[3,4'-비피라졸]-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1,1'-dimethyl-1 H ,1' H -[3,4'-bipyrazole]-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 1,1'-디메틸-1H,1'H-[3,4'-비피라졸]-4-카르복실산 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 626 (55 mg, 수율 34.4%, 백색 고체)을 제조하고 화합물 12와 같은 절차를 사용하여 화합물 626을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.76 - 7.45 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 4H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 5.37 - 5.28 (m, 1H), 3.83 (d, J = 8.3 Hz, 6H), 3.22 (dd, J = 4.1, 13.7 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 8.9, 14.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 381.2.
화합물 627: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(tetrahydrofuran-3-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 1-메틸-3-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 627 (40 mg, 수율 25.1%, 담황색 고체)을 제조하고 화합물 12와 같은 절차를 사용하여 화합물 627을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (s, 1H), 8.00 - 7.87 (m, 1H), 7.69 (s, 0.5H), 7.57 - 7.44 (m, 0.7H), 7.30 - 7.03 (m, 6H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 3.92 (dt, J = 2.6, 7.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 4.3, 14.1 Hz, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.09 (q, J = 7.3 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 371.2.
화합물 628: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(벤조푸란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(benzofuran-3-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 3-(벤조푸란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 628 (143 mg, 수율 98.6%, 백색 고체)를 제조하고 화합물 12와 같은 절차를 사용하여 화합물 628을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.33 - 7.15 (m, 7H), 5.36 (ddd, J = 3.9, 7.3, 9.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.1.
화합물 629: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(이소퀴놀린-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(isoquinolin-3-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (198A) 및 7-브로모이소퀴놀린 및 팔라듐 촉매 존재 하의 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)을 사용하여 화합물 629 (25 mg, 수율 50.14%, 담황색 고체)를 제조한 후, 생성된 중간체를 화합물 12와 같은 절차로 처리하여 화합물 629를 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.30 - 7.17 (m, 5H), 5.36 - 5.26 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 4.0, 13.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 428.2.
화합물 601: 벤질 4-(4-((4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
benzyl 4-(4-((4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)carbamoyl)-1-methyl-1 H -pyrazol-3-yl)piperazine-1-carboxylate
Figure pct00491
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 198A (500 mg, 1.79 mmol) 및 벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (590 mg, 2.68 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (40 mg, 0.18 mmol), Cs2CO3 (116 mg, 3.57 mmol) 및 Sphos (147 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 EtOAc (10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 콤비 플래시 (용리액: PE ~ 10% ~ 30% EtOAc/PE) 상에서 정제하여 화합물 601A (183 mg, 수율 25.7%)를 황색 오일로서 획득하였다.
대응하는 출발 물질들인 벤질 4-(4-(에톡시카르보닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드 (601A)를 사용하여 화합물 601 (55 mg, 수율 78.8%, 분홍색 고체)를 제조하고 화합물 12와 같은 절차를 사용하여 화합물 601을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 - 8.15 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 5H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.53 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 3H), 3.33 - 3.18 (m, 5H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.86 (br s, 2H), 2.81 - 2.75 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 519.2.
화합물 603: tert -부틸 4-(4-((4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
tert -butyl 4-(4-((4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)carbamoyl)-1-methyl-1 H -pyrazol-3-yl)piperazine-1-carboxylate
중간체 601A에서와 동일한 절차를 사용하여 중간체 603A를 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
대응하는 출발 물질들, 화합물 tert-부틸 4-(4-(에톡시카르보닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (603A) 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 603 (18 mg, 수율: 41.6%, 백색 고체)를 제조하고 화합물 12와 같은 절차를 사용하여 화합물 603을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.81 (m, 2H), 7.80 - 7.61 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.56 - 5.45 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 3H), 3.42 (br s, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 3.15 - 3.13 (m, 1H), 2.88 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 485.2.
화합물 612: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(1,1-디옥시도티오모폴린)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(1,1-dioxidothiomorpholino)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
티오모폴린 1,1-디옥사이드를 사용하여 중간체 601A와 동일한 절차를 사용하여 중간체 613A를 제조하였다.
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 3-(1,1-디옥시도티오모폴리노)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (613A) 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 613 (70 mg, 수율 33.7%, 담황색 고체)를 제조하고 화합물 12와 같은 절차를 사용하여 화합물 613을 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.48 - 5.31 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 434.1.
화합물 614: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-모폴리노-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-morpholino-1 H -pyrazole-4-carboxamide
중간체 614A를 모르폴린을 사용하여 중간체 601A와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
대응하는 출발 물질들인 화합물 에틸 1-메틸-3-모르폴리노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (614A) 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 614 (45 mg, 수율 86.3%, 황색 고체)를 제조하고 화합물 12와 같은 절차를 사용하여 화합물 614를 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 - 8.11 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.52 - 5.44 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 5.3, 14.1 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 7.1, 14.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 386.2.
예 97
화합물들 165-167, 170-173, 176-190, 315, 407, 408, 446, 447
화합물 165: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-5-(pyridin-4-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00492
디옥산 (9 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 화합물 163E (200 mg, 525 μmol), 4-피리딜보론산 (129 mg, 1.05 mmol) 및 K2CO3 (218 mg, 1.57 mmol)의 혼합물에 N2 하에서 Pd(dppf)Cl2 (76.8 mg, 105 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조건 하에 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 prep-TLC (디클로로 메탄: 메탄올 = 10:1, Rf = 0.5)로 정제하여 165A (90 mg, 수율 45.2%)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 165A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 - 8.70 (m, 2H), 7.96 (br dd, J = 15.55, 5.40 Hz, 1H), 7.79 (br d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.03 - 7.44 (m, 10H), 5.74 - 5.87 (m, 1H), 4.25 - 4.45 (m, 1H), 3.75 - 4.02 (m, 1H), 3.68 (br t, J = 5.40 Hz, 3H), 2.57 - 2.91 (m, 3H).
화합물 165를 예 61에서와 같이 대응하는 중간체 화합물 165A로부터 제조하였다. 화합물 165: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 - 8.65 (m, 2H), 8.40 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 7.18 - 7.31 (m, 5H), 5.14 - 5.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 13.89, 3.75 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.67, 10.14 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
화합물 166: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-( p -톨릴)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-( p -tolyl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97에서와 같이, 대응하는 출발 물질들, 화합물 163G 및 p-톨릴보론산으로부터 화합물 166 (17.5 mg, 수율 27.9%, 회백색 고체)을 제조하였다. 화합물 166: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.81 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 - 7.19 (m, 5H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 3H), 3.15 (dd, J = 3.6, 13.8 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.0, 13.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 391.1.
화합물 167: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-5-( p -tolyl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97에서와 같이, 대응하는 출발 물질들, 화합물 163E 및 p-톨릴보론산으로부터 화합물 167 (40.0 mg, 수율: 66.9%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 167: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30 - 7.08 (m, 9H), 5.24 - 5.11 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 9.8, 13.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 391.1.
화합물 170: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(pyridin-4-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97에서와 같이, 대응하는 출발 물질들, 화합물 163G 및 4-피리딜보론산으로부터 화합물 170 (15.6 mg, 수율 17.3%, 회백색 고체)을 제조하였다. 화합물 170: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (br d, J = 7.50 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 4.85 Hz, 2H), 8.03 - 8.15 (m, 2H), 7.82 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 4.85 Hz, 2H), 7.19 - 7.34 (m, 5H), 5.22 - 5.36 (m, 1H), 3.87 - 3.96 (m, 3H), 3.18 (br dd, J = 14.00, 3.42 Hz, 1H), 3.12 - 3.22 (m, 1H), 2.83 (br dd, J = 13.56, 10.25 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H2O+H)+ 396.1.
화합물 171: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-( o -톨일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-( o -tolyl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97에서와 같이 대응하는 출발 물질들, 화합물 163G 및 o-톨릴보론산으로부터 화합물 171 (16 mg, 41 μmol, 수율 14.6%, 순도 100.0%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 171: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 6.75 - 6.71 (m, 2H), 6.68 (br s, 1H), 5.81 (br d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 5.47 - 5.39 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 3H), 3.15 (dd, J = 4.4, 14.1 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 8.5, 14.2 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 391.1.
화합물 172: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-5-( m -톨일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-5-( m -tolyl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97에서와 같이, 대응하는 출발 물질들, 화합물 163E 및 m-톨릴보론산으로부터 화합물 172 (25.3 mg, 수율 21.2%, 황색 고체)를 제조하였다. 화합물 172: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.98 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 4H), 7.20 - 7.10 (m, 4H), 7.07 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.19 (br s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.09 (br dd, J = 3.3, 13.7 Hz, 1H), 2.77 (br dd, J = 9.7, 13.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 391.1.
화합물 173: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(pyrimidin-5-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97에서와 같이, 대응하는 출발 물질들, 화합물 163G 및 피리미딘-5-일보론산으로부터 화합물 173 (6.9 mg, 수율 18.6%, 담황색 고체)을 제조하였다. 화합물 173: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.15 - 9.06 (m, 1H), 8.97 - 8.77 (m, 1H), 8.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.34 - 8.22 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 - 7.62 (m, 1H), 7.40 - 7.07 (m, 6H), 5.36 - 5.25 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 3H), 3.17 (dd, J = 4.0, 13.7 Hz, 1H), 2.83 (br dd, J = 10.3, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 379.1.
화합물 176: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-5-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-5-(pyrimidin-5-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97에서와 같이, 대응하는 출발 물질들, 화합물 163E 및 피리미딘-5-일보론산으로부터 화합물 176 (15 mg, 수율: 12.19%, 백색 고체)을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 9.24 - 9.17 (m, 1H), 8.77 - 8.68 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 5H), 6.97 (br s, 2H), 6.24 - 6.09 (m, 1H), 5.38 - 5.33 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 5.0, 14.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 9.0, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+379.1.
화합물 177: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(3-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97에서와 같이, 대응하는 출발 물질들, 화합물 163G 및 (3-메톡시페닐) 보론산으로부터 화합물 177 (46 mg, 수율 74.2%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 177: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (s, 1H), 7.85 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 5H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 5.38 -5.31 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78 - 3.74 (m, 3H), 3.20 (dd, J=4.5, 14.1 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=9.0, 14.1 Hz, 1H).
화합물 178: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(3-fluorophenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97에서와 같이, 대응하는 출발 물질들로부터 화합물 178 (26 mg, 수율 49.4% 백색 고체)을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.80 (br s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 4H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.11 (br t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.15 (br dd, J = 3.5, 13.7 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 395.1.
화합물 179: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(4-fluorophenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97에서와 같이, 대응하는 출발 물질들로부터 화합물 179 (15 mg, 수율 36.7%, 담황색 고체)를 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 5.7, 8.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 5H), 7.12 (br t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.37 - 5.22 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.16 (br dd, J = 3.5, 14.1 Hz, 1H), 2.82 (br dd, J = 10.1, 13.7 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 395.1.
화합물 180: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(3-이소프로필페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(3-isopropylphenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97에서와 같이 대응하는 출발 물질들로부터 화합물 180 (58 mg, 수율 60.95%, 백색 고체)을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 - 7.98 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 9H), 5.38 - 5.23 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 419.2..
화합물 181: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2-fluorophenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97과 동일한 방법으로, 대응하는 출발 물질들로부터 화합물 181 (46 mg, 수율 70.7%, 백색 고체)을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 - 8.16 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43 - 7.07 (m, 9H), 5.28 - 5.18 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 3H), 3.12 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 395.1.
화합물 182: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(3-에틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(3-ethylphenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97에서와 같이 대응하는 출발 물질들로부터 화합물 182 (24 mg, 수율: 65.4%, 백색 고체)를 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.94 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 6H), 5.48 - 5.43 (m, , 1H), 4.01 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 4.5, 14.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.7 Hz, 4H).
화합물 183: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(3-(트리플루오로페닐)페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97에서와 같이, 대응하는 출발 물질들로부터 화합물 183 (38 mg, 수율 61.9%, 백색 고체)을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.26 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 5.32 - 5.25 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 445.1.
화합물 184: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97에서와 같이, 대응하는 출발 물질들로부터 화합물 184 (18 mg, 수율 53.5%, 백색 고체)를 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 5H), 7.12 - 7.16 (m, 1H), 5.33 - 5.27 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 3.9, 13.8 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 461.1.
화합물 185: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(3-시아노페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(3-cyanophenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97에서와 같이, 대응하는 출발 물질들로부터 화합물 185 (20 mg, 수율 43.2%, 백색 고체)를 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (dd, J = 7.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 5H), 5.31 (dd, J = 6.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 9.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 402.1.
화합물 186: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(3-시클로프로필페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(3-cyclopropylphenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97에서와 같이, 대응하는 출발 물질들로부터 화합물 186 (30 mg, 수율 53.72%, 황색 고체)을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (dd, J = 6.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 8H), 6.99 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 11.0 Hz, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 0.92 (dd, J = 6.6 Hz, 2H), 0.62 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.1.
화합물 187: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(3-chlorophenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97에서와 같이, 대응하는 출발 물질들로부터 화합물 187 (35 mg, 수율 53.0%, 백색 고체)을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 - 8.44 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 5.38 - 5.25 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 411.1.
화합물 188: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(pyridin-3-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97에서와 같이, 대응하는 출발 물질들, 화합물 163G 및 피리딘-3-일보론산으로부터 화합물 188 (15.8 mg, 수율 26.5%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 188: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.92 (td, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.34 (dd, J = 5.1, 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 3.8, 13.8 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
화합물 189: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-5-(pyridin-3-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97에서와 같이, 대응하는 출발 물질들, 화합물 163E 및 피리딘-3-일보론산으로부터 화합물 189 (16 mg, 42.4 μmol, 수율: 30.9%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 189: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74 (br d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.25 (br d, J = 3.3 Hz, 2H), 6.94 (br d, J = 3.5 Hz, 2H), 6.74 (br s, 1H), 5.93 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 5.52 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (dd, J = 5.3, 13.9 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 6.8, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
화합물 190: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-5-( o -톨릴)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-5-( o -tolyl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
예 97에서와 같이, 대응하는 출발 물질들, 화합물 163E 및 o-톨릴보론산으로부터 화합물 190 (28.4 mg, 수율: 30.7%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 190: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.30 - 7.15 (m, 5H), 7.15 - 7.05 (m, 4H), 5.30 - 5.19 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 4.4, 14.0 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 4.8, 9.0, 13.8 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 10.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 391.1.
화합물 315: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00493
DMF (20 mL) 내의 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드 (1.35 g, 5.86 mmol, HCl) 및 화합물 163F (1 g, 4.88 mmol), HOBt (659 mg, 4.88 mmol)의 혼합물에 20℃에서 DIEA (1.58 g, 12.20 mmol, 2 mL) 및 EDCI (1.4 g, 7.32 mmol)를 조금씩 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (40 mL)로 처리하고, H2O (50 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 0.5N HCl (40 mL), 포화 수성 NaHCO3 (40 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM (2 mL) 및 PE (10 mL)로 분쇄하고, 침전물을 형성하고, 고체를 수집하고 진공에서 건조시켜 화합물 315A (900 mg, 수율: 45.38%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (s, 1H), 7.85 - 7.42 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 5H), 6.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.32 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 4H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 381.0.
대응하는 중간체 화합물들, 315A 및 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산으로부터 그리고 중간체 화합물 315B를 통하여 예 97에서와 같이 화합물 315 (30 mg, 수율 28.27%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 315: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 7.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.28 (d, J = 3.7 Hz, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 5.27 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 3.7, 14.1 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.4, 13.7 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 446.1.
화합물 407: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(3-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide (407)
예 97에서와 같이, 대응하는 출발 물질들인 화합물 163C, (3-메톡시페닐)보론산 및 274D로부터 화합물 407 (3.9 g, 수율 94.15%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 407: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 - 8.25 (m, 1H), 8.15 - 7.97 (m, 2H), 7.84 (br s, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 8H), 6.96 - 6.80 (m, 1H), 5.44 - 5.19 (m, 1H), 3.90 (br s, 3H), 3.73 (br s, 3H), 3.26 - 3.07 (m, 1H), 2.92 - 2.72 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 407.1.
화합물 408: 3 -((1H-피라졸로[4,3- c ]피리딘-1-일)메틸)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
3 -((1 H -pyrazolo[4,3- c ]pyridin-1-yl)methyl)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00494
디옥산 (50 mL) 및 H2O (10 mL) 내의 화합물 163C (2 g, 8.58 mmol), MeB(OH)2 (2.05 g, 34.3 mmol), Pd(PPh3)4 (793 mg, 687 umol), K2CO3 (2.37 g, 17.2 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50 mL (50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:1 내지 80:1)로 정제하였다. 화합물 408A (1.4 g, 수율 97.0%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.73 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 3H), 2.51 - 2.40 (m, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
CCl4 (30 mL) 내의 화합물 408A (1.2 g, 7.13 mmol), NBS (1.9 g, 10.7 mmol), AIBN (586 mg, 3.57 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 98:1 내지 90:1)로 정제하였다. 화합물 408B (600 mg, 수율 34.1%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 3H), 1.38 - 1.22 (m, 3H).
DMF (20 mL) 내의 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (797 mg, 6.69 mmol)의 혼합물에 KOH (501 mg, 8.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (10 mL) 내의 화합물 408B (550 mg, 2.23 mmol)를 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 원하는 생성물은 NOE에 의해 확인되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 예비-HPLC (염기성 조건)로 정제하였다. 화합물 408C (300 mg, 수율 47.2%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.14 - 8.99 (m, 1H), 8.40 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 1H), 7.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
예 95에서와 같이 대응하는 출발 물질emf, 화합물 408C 및 274D로부터 화합물 408 (24.1 mg, 수율: 40.4%, 백색 고체)을 제조하였다.
화합물 408: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (s, 1H), 8.91 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.46 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.23 (br s, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.79 (br s, 1H), 5.69 - 5.51 (m, 1H), 5.73 - 5.38 (m, 1H), 5.49 - 5.37 (m, 1H), 5.50 - 5.37 (m, 1H), 5.74 - 5.33 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.17 (br dd, J = 9.5, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+432.3.
화합물 446: N-(4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3-hydroxy-4-oxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(4-fluorophenyl)-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
화합물 447: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-3-(4-FLUOROPHENYL)-1-METHYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
Figure pct00495
화합물 446A를 화합물 163E에서와 같은 절차를 사용하여 (4-플루오로페닐)보론산으로 처리한 다음, 생성된 생성물을 수산화나트륨을 사용하여 에스테르 가수분해시키고 화합물 12에서와 같은 절차를 사용하여 중간체 274D와 커플링시켜 화합물 446 및 화합물 447을 획득하였다. 화합물 446 (550 mg, 수율 75.9%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.6, 8.7 Hz, 2H), 7.33 - 7.08 (m, 8H), 5.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.37 (m, 1H), 4.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 397.1. 화합물 (80 mg, 수율: 39.9%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.30 - 3.12 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 9.9, 13.7 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 395.1.
예 98
화합물들 174-175, 191-193, 313, 293
화합물 174: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(피라딘-5-일)-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(pyrimidin-5-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00496
디옥산 (15 mL) 내에 화합물 163E (150 mg, 393.47 umol) 및 트리부틸(피라진-2-일)스탄난 (217 mg, 590.21 umol)의 용액에 팔라듐; 트리테트-부틸포스페인 (100 mg, 196.74 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 KF (20 mL)로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하고, 여액을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상(phase)을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 예비-HPLC (염기성 조건) 및 예비-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 10:1)로 정제하였다. 화합물 174A (70 mg, 수율: 45.6%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.77 - 8.69 (m, 1H), 8.66 - 8.54 (m, 2H), 7.94 - 7.78 (m, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 5H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.26 - 4.02 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 3H), 3.01 - 2.83 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+381.1.
중간 화합물 174A로부터 예 61에서와 같이 화합물 174 (25 mg, 수율: 34.93%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 174A: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 1.6, 2.6 Hz, 1H), 8.66 - 8.64 (m, 1H), 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 4H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 5.33 - 5.28 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 4.5, 14.1 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 9.3, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+379.1.
화합물 175: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-5-(피라딘-4-일)-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-5-(pyrimidin-4-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질, 화합물 163E 및 트리부틸(피리미딘-4-일)스탄난으로부터 예 98에서와 같이 화합물 175 (35 mg, 수율: 47.75%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 175: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 1.3, 5.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 6H), 5.28 - 5.19 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 4.0, 13.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+379.1.
화합물 191: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-5-(피리미딘-2-일)-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-5-(pyrimidin-2-yl)-
1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질, 화합물 163E 및 트리부틸(피리미딘-2-일)스탄난으로부터 예 98에서와 같이 화합물 191 (20 mg, 수율: 38.77%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 191: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.81 - 7.56 (m, 2H), 7.55 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 5.47 (t, J = 5.1, 7.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 5.1, 14.2 Hz, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+379.1.
화합물 192: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(pyrimidin-4-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질, 화합물 163G 및 4-(트리부틸스탠닐)피리미딘으로부터 예 98에서와 같이 화합물 192 (15 mg, 수율: 29.82%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 192: 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 11.76 - 11.65 (m, 1H), 8.81 - 8.73 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.1, 5.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.15 (s, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.65 - 5.59 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 5.1, 14.1 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 7.7, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 379.1.
화합물 193: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(pyrimidin-4-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질, 화합물 163G 및 트리부틸(피리미딘-2-일)스탄난으로부터 예 98에서와 같이 화합물 193 (25 mg, 수율: 54.29%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 193: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 3H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 5.61 - 5.49 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 5.1, 14.1 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 7.3, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+379.0.
화합물 313: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(피라진-2-일)-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(pyrazin-2-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00497
중간 화합물 313A를 통해, 대응하는 출발 물질, 화합물 163G 및 2-(트리부틸스탠닐)피라진으로부터 예 98에서와 같이 화합물 313을 제조하였다. 화합물 313 (70 mg, 수율: 69.7%, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 11.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.23 - 8.10 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 5H), 7.01 (br s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 5.67 - 5.55 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 5.3, 14.1 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 7.7, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 379.1.
화합물 316: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(6-methylpyridin-2-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00498
중간 화합물 316A를 통해, 대응하는 출발 물질, 화합물 315A 및 2-메틸-6-(트리부틸스탠닐)피리미딘으로부터 예 98에서와 같이 화합물 316을 제조하였다. 화합물 316 (20 mg, 수율: 21.64%, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 5.52 (t, J = 5.2, 8.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 4.7, 13.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 8.4, 13.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 392.2.
예 99
화합물 194: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-5-(6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00499
1,4-디옥산 (96 mL) 내의 2-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (3 g, 13.27 mmol) 및 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (5.7 g, 17.40 mmol) 용액에 25℃에서 질소 분위기 하에 Pd(PPh3)4 (3.07 g, 2.65 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 박층을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. 여액을 진공 농축시켜 어두운 고체를 획득하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 =100:1 내지 10:1)로 정제하여 미정제 화합물 194A (3.2 g, LCMS에 의한 순도 26.46%)를 백색 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 311.8.
대응하는 출발 물질, 중간 화합물 163E 및 194A로부터 예 98에서와 같이 화합물 194 (32.1 mg, 62.15% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 194: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 3H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.74 (br s, 1H), 6.63 - 6.56 (m, 1H), 5.60 - 5.54 (m, 1H), 5.51 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 446.0.
예 100
화합물 195: N -(1-아미노-1,2-디옥소헥스-5-엔-3-일)-1-메틸-3-페닐-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
N -(1-amino-1,2-dioxohex-5-en-3-yl)-1-methyl-3-phenyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00500
디옥산 (30 mL) 및 H2O (10 mL) 내의 화합물 163B (2 g, 8.58 mmol) 및 페닐보론산 (1.26 g, 10.30 mmol)의 용액에 Pd(dtbpf)Cl2 (208 mg, 0.43 mmol) 및 K3PO4 (5.46 g, 25.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (20 mL)로 세척하였고, EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 195A (1.9 g, 수율: 96.17%)를 황색 오일로서 획득하였다.
THF (20 mL) 및 H2O (20 mL) 내에 화합물 195A (1.9 g, 8.25 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (1.73 g, 41.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCI로 pH ~4로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (25 mL x 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 화합물 195B (1.3 g, 수율: 77.93%)를 담황색 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+ 202.9.
DCM (20 mL) 내의 화합물 195B (800 mg, 3.96 mmol) 및 (S)-2-아미노-N-메톡시-N-메틸펜트-4-에나미드하이드로클로라이드(926 mg, 4.75 mmol)의 용액에 DIEA (1.73 mL, 9.90 mmol), HOBt (1.07 g, 7.92 mmol) 및 EDCI (1.52 g, 7.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매을 진공 하에 제거하였다. 반응물을 EtOAc (30 mL)로 희석시키고, 1N HCI (20 mL)로 세척하였다. 유기물을 수집하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 화합물 195C (1.2g, 수율: 88.50%)를 무색의 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+ 343.1.
-40℃에서 THF (10 mL) 내의 화합물 195C (1 g, 2.92 mmol)의 용액에 LiAlH4 (1M, 3.1 mL)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCI (30 mL)로 적가하여 냉각시켰고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기물을 수집하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 중간 화합물 195D (800 mg, 미정제)를 백색 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+ 284.0.
DCM (20 mL) 내에 화합물 195D (280 mg, 0.99 mmol) 및 2-하이드록시-2-메틸프로펜니트릴 (0.54 mL, 5.88 mmol)의 용액에 TEA (0.17 mL, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 화합물 195E (200 mg, 수율: 65.21%)를 황색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+ 311.0.
DMSO (5 mL) 내의 화합물 195E (736 mg, 2.37 mmol)의 용액에 K2CO3 (656 mg, 4.74 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 다음, H2O2 (2.28 mL, 23.72 mmol, 30% 순도)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% aq. Na2S2O3 (30 mL)로 적가하여 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기물을 수집하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN (5 mL)로 세척하였다. 고체를 여과하고, 수집하고 진공 하에 건조시켜 화합물 195F (200 mg, 수율: 25.60%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.09 (s, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 5.81 - 5.60 (m, 2H), 5.12 - 4.93 (m, 2H), 4.33 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.34 - 2.05 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 329.0.
DCM (15 mL) 및 DMSO (5 mL) 내에 화합물 195F (200 mg, 609.07 umol)의 용액에 DMP (775 mg, 1.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 10% 수성 Na2S2O3 및 포화 NaHCO3 (v/v = 1/1) (40 mL)의 용액으로 냉각시켰다. 유기물을 수집하고, 염수 (30 mL x 3)로 세척하였다. 유기물을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN (5 mL)로 세척하였다. 고체를 여과하고, 수집하고, 진공 하에 건조시켜 195 (38 mg, 수율: 18.72%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (br. s, 1H), 7.73 (br. s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 5.89 - 5.71 (m, 1H), 5.11 - 4.98 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 327.1.
예 101
화합물 196: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-브로모-1-메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-bromo-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
대응하는 중간 화합물 163G로부터 예 61에서와 같이 화합물 196 (54 mg, 수율: 50.44%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 196: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 - 8.15 (m, 2H), 8.06 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 4H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.15 (br dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.83 (br dd, J = 9.8, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 379.0 & 381.0.
예 102
화합물 197: N -(1-아미노-1,2-디옥소헥스-5-엔-3-일)-1-메틸-3-페닐-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
N -(1-amino-1,2-dioxohex-5-en-3-yl)-1-methyl-3-phenyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00501
DMF (130 mL) 내에 3-브로모-1H-인다졸 (5 g, 25.38 mmol)의 차가운 (0℃) 교반된 용액에 NaH (1.22 g, 50.76 mmol)를 나누어 첨가하였다. 0.2시간 후, SEM-Cl (5.08 g, 30.46 mmol)를 첨가하고 나서, 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4CI의 포화 수용액으로 냉각시키고, 생성된 층을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피 (100:1 내지 10:1 석유 에테르: EtOAc로 용리됨)로 정제하여 화합물 197A (5.5 g, 66.21% 수율)를 오일로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 5.76 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 1.02 - 0.87 (m, 2H), 0.00 (d, J = 3.2 Hz, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 338.3.
디옥산 (80 mg) 내에 화합물 197A (2 g, 6.11 mmol), 화합물 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-다이옥사보롤레인) (1.86 g, 7.33 mmol), KOAc (2.4 g, 24.44 mmol), Pd(dppf)Cl2 (894.3 mg, 1.22 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 화합물 197B (미정제)를 용액 (디옥산 내의 15.8 mg/mL)으로서 획득하였다.
H2O (2 mL) 내의 화합물 197B (461.6 mg, 1.23 mmol, 디옥산 내의 30 mL), 화합물 163E (100 mg, 262.3 umol), Pd(dtbpf)Cl2 (34.19 mg, 52.46 umol) 및 K3PO4 (111.4 mg, 524.6 umol)의 혼합물에 탈기(degass)시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그 다음에 혼합물을 N2 분위기 하에 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 액을 예비 HPLC (염기성 조건)로 정제하여 화합물 197D (50 mg, 16.54% 수율)를 갈색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.14 - 8.02 (m, 1H), 8.01 - 7.82 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.02 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.69 (m, 5H), 6.42 (br s, 1H), 5.70 - 5.48 (m, 2H), 5.34 (br s, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.74 (m, 2H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), -0.07 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 549.2.
DCM (10 mL) 내에 화합물 197D (50 mg, 91.12 umol)의 혼합물에 0℃에서 N2 하에 1회 DMP (116 mg, 273.4 umol)를 첨가한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (15 mL) 및 포화 수성 Na2S2O3 (15 mL)로 냉각시키고 20분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (100 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반하고 물 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 획득하였다. 잔류물을 예비-HPLC (염기성 조건)로 정제하여 화합물 197E (30 mg, 55.67% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.23 (s, 1H), 7.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.75 (m, 3H), 6.74 - 6.67 (m, 2H), 5.84 - 5.75 (m, 1H), 5.63 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 3H), 3.78 - 3.57 (m, 2H), 3.39 - 3.12 (m, 2H), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.16 - 0.07 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M+ H)+547.2.
HCl/EtOAc (4M, 1.50 mL) 내에 화합물 197E (30 mg, 54.88 umol)의 혼합물을 25℃에서 78시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였고, 이를 예비-HPLC (염기성 조건)로 정제하여 화합물 197 (1.6 mg, 6.68% 수율)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.35 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 3H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 6.84 - 6.68 (m, 3H), 5.62 - 5.42 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.2.
예 103
화합물 198: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1 H -pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00502
디옥산 (3 mL) 내에 화합물 에틸 3-요오드-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 714.13 umol) 및 화합물 194A (1.91 g, 856.96 umol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 Pd(t-Bu3P)2 (110 mg, 214.24 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL)로 희석하고, 여과하여 침전물을 제거하고 여액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10/1 내지 5/1)로 정제하여 화합물 (175.00 mg, 77.93% 수율)을 갈색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 - 7.91 (m, 3H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.25 - 1.19 (s, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 198C로부터 예 5에서와 같이 화합물 198 (94.2 mg, 63.09% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 198: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.92 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.08 (s, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 1 H), 7.65 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.06 - 7.23 (m, 5 H), 6.72 (s, 1 H), 5.51 (br s, 1 H), 5.31 - 5.43 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.38 - 3.49 (m, 1 H), 2.96 - 3.11 (m, 1 H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 446.1.
예 104
화합물 199: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(3'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
대응하는 출발 물질, 화합물 163A 및 m-톨릴보론산으로부터 예 61에서와 같이 화합물 199 (35.0 mg, 수율 53.6%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 199: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.36 -7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.29 (br s, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 467.2.
예 105
화합물 200: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(6-페닐피리다진-3-일)-1 H -이미다졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(6-phenylpyridazin-3-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
Figure pct00503
톨루엔 (150 mL) 및 EtOH (150 mL) 내에 6-브로모피리다진-3-아민 (1 0g, 57 mmol) 및 페닐보론산 (10.5 g, 86 mmol)의 혼합물에 LiCl (7.3 g, 172.4 mmol)을 첨가하였다. 다음에, Na2CO3 (1M, 155 mL)를 첨가하고, 이어서 Pd(PPh3)2Cl2 (403 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 16시간 동안 환류(reflux)시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 H2O (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, mgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 TBME/에틸 아세테이트 (v/v = 1/1, 50 mL)로 분쇄하였다. 케이크를 진공 하에 건조시켜 화합물 2 (4.4 g, 수율 44.7%)를 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 -7.42 (m, 2H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.52 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 172.0.
MeOH (100 mL) 내에 화합물 200A (4.4 g, 25.7 mmol)의 용액에 에틸 2-옥소아세테이트 (26 mL, 128.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 화합물 200B (5.5 g, 수율 52%, 69.8% 순도)를 갈색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 288.1.
EtOH (190 mL) 내의 화합물 200B (5.5 g, 19.14 mmol) 및 토실메틸 이소시아니드 (5.04 g, 25.84 mmol)의 용액에 K2CO3 (6.61 g, 47.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 H2O (75 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1)로 정제하여 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.22 (s, 1H), 8.12 -8.10 (m, 2H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 , (s, 1H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.56 -7.54 (m, 3H), 4.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 295.0.
MeOH (5 mL) 내에 화합물 200C (100 mg, 0.34 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (114 mg, 2.72 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에 H2O (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (25 mL)로 희석하고 휘발성 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 1N HCI로 pH ~3으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 화합물 200D (90 mg, 수율 99.5%)를 황색 고체로서 획득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.50 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=1.9, 7.7 Hz, 2H), 8.13 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산으로부터 예 5에서와 같이 화합물 200 (35 mg, 수율 35.2%, 백색 고체)을 제조하였다. 1H NMR에서 수화물 (hydrate)이 관찰되었다. 화합물 200: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.83 (br s, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 2H), 7.81 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 5H), 7.34 - 7.20 (m, 5H), 5.32 - 5.23 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 4.3, 14.1 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 441.1.
예 106
화합물 201: ( S )- N -(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(6-페닐피리다진-3-일)-1 H -이미다졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(6-phenylpyridazin-3-yl)-1 H -imidazole-5-carboxamide
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 200D로부터 예 20에서와 같이 화합물 201 (89 mg, 수율 54.5%, 황색 고체)을 제조하였다. 1H NMR에서 수화물 (hydrate)이 관찰되었다. 화합물 201: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.82 (br s, 0.8H), 8.51 (br s, 0.9H), 8.31 - 8.22 (m, 2.7H), 8.20 - 8.14 (m, 2.3H), 7.93 (s, 0.9H), 7.79 - 7.70 (m, 1.7H), 7.69 - 7.64 (m, 1.7H), 7.63 - 7.54 (m, 5.7H), 7.37 (br d, J=8.5 Hz, 0.9H), 7.31 (d, J=4.5 Hz, 3.6H), 7.28 - 7.17 (m, 5.2H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 0.9H), 3.23 (dd, J=4.0, 14.1 Hz, 0.7H), 3.07 (br s, 1.7H), 2.97 - 2.89 (m, 1.1H), 2.80 - 2.74 (m, 1.7H), 2.68 - 2.64 (m, 1.0H), 0.71 - 0.63 (m, 2.0H), 0.62 - 0.55 (m, 3.2H), 0.48 (br s, 1.6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 481.1.
예 107
화합물 202: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00504
THF (6 mL) 및 H2O (3 mL) 내에 화합물 83D (150 mg, 0.33 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (168 mg, 0.51 mmol) 및 o-톨릴보론산 (89 mg, 0.66 mmol)을 첨가하였고, 이어서 Pd(PPh3)4 (38 mg, 0.033 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 80℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H2O (10 mL)를 첨가하여 반응물을을 냉각시키고, 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 NaHCO3 (10 mL), H2O (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소프로필 에테르/아세토니트릴 (10/1, 5 mL)로 분쇄하여 화합물 202A (50 mg, 수율 32.5%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 8.54 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.20 (br d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 12H), 7.14 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.51 (m, 1H), 6.01 - 5.66 (m, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 3.00 - 2.62 (m, 2H), 2.37 - 2.17 (m, 6H).
DCM (10 mL) 내에 화합물 202A (46 mg, 98.2 umol)의 용액에 DMP (125 mg, 294.5 umol)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 있었다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석시키고 NaHCO3/Na2S2O3 (1/1, 20 mL)로 냉각시키고, 그 다음에 혼합물을 0.25시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (10 mL x 2)으로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 NaHCO3 (10 mL x 3) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 예비-HPLC (염기)로 정제하여 화합물 202 (30 mg, 수율 60.65%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 4H), 7.03 (dd, J = 1.9, 7.6 Hz, 2H), 6.72 (br s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.37 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.66 - 5.60 (m, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.38 (dd, J = 5.4, 14.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 7.3, 14.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.29 - 2.27 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H) + 467.1.
예 108
화합물 206: ( S )- N -(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00505
CH3COOH (10 mL) 내에 2-하이드라지닐-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (500 mg, 2.62 mmol)의 용액에 에틸 2-(메톡시이미노)-4-옥소펜타노에이트 (490.4 mg, 2.62 mmol)를 첨가하고, 그 다음에 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석시키고, 포화 중탄산 나트륨 (30 mL x 2) 및 포화 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, 무수(anhydrous) Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 ((SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하였다. 화합물 206A (200.0 mg, 24.37% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.33(s, 1H), 6.68(s, 1H), 4.33 - 4.28(m. 2H), 2.60(s, 3H), 3.23(s, 3H), 1.31 - 1.20(m, 3H).
MeOH (6 mL) 및 H2O (3 mL) 내에 화합물 206A (180.0 mg, 574.58 umol)의 혼합물에 LiOHH2O (96.4 mg, 2.30 mmol)를 한번에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 그 다음, 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, pH를 1N HCI로 약 3으로 조정한 후, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 206B (145.0 mg, 88.48% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.80 (s, 1H), 7.73(s, 1H), 6.79(d, J = 4 Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 2.29(s, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 206B로부터 예 41에서와 같이 화합물 206B (52.0 mg, 52.16% 수율, 담황색 고체)를 제조하였다. 화합물 206: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 - 7.16 (m, 3H), 7.04 - 7.03 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.77 - 5.72 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.83 - 2.79 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 0.91 - 0.86 (m, 2H), 0.63-0.60 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 500.2.
예 109
화합물 208: ( S )- N -(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00506
AcOH (5 mL) 내에 에틸 2-(메톡시이미노)-4-옥소펜타노에이트 (558.2 mg, 2.98 mmol) 및 6-하이드라지닐니코티노니트릴 (400 mg, 2.98 mmol)의 혼합물을 118 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하고, 이를 CH2Cl2 (100 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:0 내지 5:1)로 정제하여 화합물 208A (160 mg, 19.09% 수율)를 백색 고체로서 획득하였으나, N-H HMBC에 의해 구조(제안된 구조)를 확인할 수 없었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (dd, J = 0.8, 2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 257.1.
THF (4 mL) 내에 화합물 208A (100 mg, 390.23 umol)의 용액에 KOTMS (100 mg, 780.46 umol)를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 0.3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 석유 에테르 (20 mL)로 희석시키고, 침전물을 여과하여 잔류물을 획득하였다. 혼합물을 석유 에테르 (20 mL)로 희석시키고, 침전물을 여과하여 중간체 화합물 208B (80 mg, 76.98% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다.
대응하는 출발 물질, 화합물 208B 및 12G로부터 예 5에서와 같이 화합물 208 (13.5 mg, 27.13% 수율, 백색 고체)을 제조하였다.
예 110
화합물들 209, 439-441, 443-444
화합물 209: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(pyridin-4-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00507
피리딘 (40 mL) 내에 에틸 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (3.0g, 19.46 mmol), 피리딘-4-일 보론산 (5.98g, 48.65 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2 (1.8g, 9.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 그로마토그래피 (ISCO®; 120g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 40 mL/분 구배의 0~50% 에틸 아세테이트/ 석유 에테르의 용리액)로 정제하였다. 화합물 209A (850 mg, 18.91% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 209B (850 mg, 18.91% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 209A (850 mg, 18.91% 수율, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.75 - 8.65 (m, 2H), 7.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.32 - 1.28 (m, 3H).
EtOH (5 mL) 내에 화합물 209A (600 mg, 2.59 mmol)의 혼합물에 aq. NaOH (1M, 2.59 mL)를 한번에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 1N HCI로 pH ~3으로 조정한 다음에, EtOAc (200 mL x 4)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 209C (390 mg, 74.10% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.63 (br s, 2H), 7.50 (br d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 2.26 (s, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 209C로부터 예 5에서와 같이 화합물 209 (27.1 mg, 25.46% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 209: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.55 - 8.49 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
화합물 439: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(4-페녹시페닐)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
N -(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-3-METHYL-1-(4-PHENOXYPHENYL)-1 H -PYRAZOLE-5-CARBOXAMIDE
화합물 209에서와 같이 (4-페녹시페닐)보론산과 커플링시킨 에틸 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트로부터 화합물 439 (65 mg, 수율: 61.4%, 황색 고체)를 제조하고, 이어서 에스테르 가수분해 및 화합물 12에서와 같은 절차를 사용하여 중간체 274D와 커플링시켜 화합물 439를 획득하였다. 화합물 439: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.44 (br t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.13 (m, 8H), 7.06 (br d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.93 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 3.20 (br d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.81 (br t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 469.2.
화합물 440: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(4-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)옥시)페닐)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
N -(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-3-METHYL-1-(4-((TETRAHYDRO-2 H -PYRAN-4-YL)OXY)PHENYL)-1 H -PYRAZOLE-5-CARBOXAMIDE
테트라하이드로-2H-피란-4-올과 미츠노부(mitsunobu) 커플링시킨 에틸 1-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트로부터 화합물 440 (90 mg, 수율: 58%, 백색 고체)를 제조하고, 이어서 에스테르 가수분해 및 화합물 12에서와 같은 절차를 사용하여 중간체 274D와 커플링시켜 화합물 440을 획득하였다. 화합물 440: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.27 - 5.14 (m, 1H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.49 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 3.1, 13.9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.8, 13.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 477.2.
화합물 441: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(4-(4-((디에틸아미노)메틸)페녹시)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드 하이드로클로라이드
N -(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-1-(4-(4-((DIETHYLAMINO)METHYL)PHENOXY)PHENYL)-3-METHYL-1 H -PYRAZOLE-5-CARBOXAMIDE HYDROCHLORIDE
화합물 209에서와 같이 (4-((디에틸아미노)메틸)페닐)보론산과 커플링시킨 에틸 1-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트로부터 화합물 441 (14 mg, 수율: 26.21%, 백색 고체)를 제조하고, 이어서 에스테르 가수분해 및 화합물 12에서와 같은 절차를 사용하여 중간체 274D와 커플링시켜 화합물 441을 획득하였다. 화합물 441: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 (br. s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.37 - 7.15 (m, 8H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.57 (s, 2H), 6.13 - 5.96 (m, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.13 - 2.92 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 1.34 (t, J = 3.5, 7.3 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 554.3.
화합물 443: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(4-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
N -(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-1-(4-(2-(2-METHOXYETHOXY)ETHOXY)PHENYL)-3-METHYL-1 H -PYRAZOLE-5-CARBOXAMIDE
화합물 209에서와 같이 (4-(벤질옥시)페닐)보론산과 커플링시킨 에틸 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트로부터 화합물 443 (75 mg, 수율: 61.3%, 백색 고체)을 제조하고, 이어서 수소화분해시켜 페놀성 유도체를 획득하고 이를 2-(2-메톡시에톡시)에탄-1-올과 미츠노부 커플링시킨 다음, 에스테르 가수분해 및 화합물 12에서와 같은 절차를 사용하여 중간체 274D와 커플링시켜 화합물 443을 획득하였다. 화합물 443: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 7.08 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.81 (br dd, J = 10.7, 13.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 495.2.
화합물 444: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
N -(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-1-(3-(2-(2-METHOXYETHOXY)ETHOXY)PHENYL)-3-METHYL-1 H -PYRAZOLE-5-CARBOXAMIDE
화합물 209에서와 같이 (3-(벤질옥시)페닐)보론산과 커플링시킨 에틸 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트로부터 화합물 444 (60 mg, 수율: 39.58%, 백색 고체)를 제조하고, 이어서 수소화분해시켜 페놀성 유도체를 획득하고 이를 2-(2-메톡시에톡시)에탄-1-올과 미츠노부 커플링시킨 다음, 에스테르 가수분해 및 화합물 12에서와 같은 절차를 사용하여 중간체 274D와 커플링시켜 화합물 444를 획득하였다. 화합물 444: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 6H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.57 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+495.2.
예 111
화합물 211: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-이)-3-메틸-5-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-5-(3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)isoxazole-4-carboxamide
Figure pct00508
DMF (3 mL) 내에 에틸 5-클로로-3-메틸이소옥사졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 2.1 mmol) 및 3-페닐-1H-피라졸 (365 mg, 2.5 mmol)의 혼합물에 K2CO3(1.2 g, 8.4 mmol)을 한번에 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음에 H2O (9 mL)를 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 300: 1 내지 30: 1)로 정제하였다. 화합물 211A (256 mg, 수율: 40.8%, 담황색 고체): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.40 - 1.34 (m, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 1H).
THF (2 mL) 및 H2O (500uL) 내에 화합물 211A (150 mg, 504.5 umol)의 용액에 LiOH.H2O (31.8 mg, 756.8 umol)를 한번에 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 1, Rf ~ 0.45)는 화합물 211A가 완전히 소비되었고 하나의 새로운 주요 스팟(spot)이 형성됨을 나타냈다. HCl (1M)을 첨가하여 수성 상의 pH를 약 5로 조정한 후, 잔류물을 회전 증발기 위에서 농축시켜 중간체 화합물 211B (92 mg, 수율 67.7%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (br s, 1H), 7.92 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.51 - 2.51 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 269.9.
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 211B로부터 예 5에서와 같이 화합물 211B (20 mg, 수율: 44.7%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 211: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.59 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 7.12 - 7.05 (m, 3H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 5.73 - 5.64 (m, 1H), 5.47 (br s, 1H), 3.38 (dd, J = 5.3, 14.1 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 8.4, 13.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+444.1.
예 112
화합물 212: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(5-페닐옥사졸-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복사마이드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(5-phenyloxazol-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00509
디옥산 (10 mL) 내에 2-클로로-5-페닐옥사졸 (화합물 114A) (560 mg, 3.12 mmol) 및 NH2NH2.H2O (468 mg, 9.35 mmol)의 용액을 3시간 동안 가열 환류 하였다. 혼합물을 농축시켜 화합물 212A (610 mg, 미정제)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (br s, 1H), 7.48 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (br t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (br t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.53 - 4.12 (m, 1H), 4.35 (br s, 1H).
H2O (20 mL) 내에 O-메틸하이드록실아민 (1.74 g, 20.8 mmol)의 용액을 에탄올 (45 mL), H2O (25 mL) 내의 메틸 2,4-디옥소펜타노에이트 (5 g, 34.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 수성 층(water layer)을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 212B (3.3 g, 수율: 54.9%)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 4.06 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.21 (s, 2H).
디옥산 (5 mL) 내의 화합물 212B (360 mg, 2.05 mmol) 및 화합물 212A (355 mg, 2.05 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5: 1)로 정제하여 화합물 212C (140 mg, 수율: 24.1%)를 황색 오일로서 획득하였다.
THF (5 mL), H2O (1 mL) 내의 화합물 212C (140 mg, 494 umol) 및 LiOH·H2O (31.1 mg, 741 umol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1, Rf ~ 0)는 반응이 완결된 것을 나타내었고, 유기 용매를 감압 하에 제거하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 mL)로 추출한 다음, 수성 층을 1N HCl로 pH ~3으로 조정하여 침전물을 획득하고, 고체를 여과 및 건조시켜 화합물 212D (100 mg, 수율: 75.2%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 2.28 (s, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 212D로부터 예 5에서와 같이 화합물 212 (34 mg, 수율 52.6%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 212: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.17 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.25 (s, 4H), 7.19 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.28 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.16 (br dd, J = 3.0, 14.0 Hz, 1H), 2.81 (br dd, J = 10.6, 13.7 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 444.1.
예 113
화합물 213: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-클로로-5-페닐이소티아졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-chloro-5-phenylisothiazole-4-carboxamide
Figure pct00510
CHCI3 (700 mL) 내의 (tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌 (50 g, 188.47 mmol), N- 메톡시메탄아민 (20 g, 207.32 mmol, HCl), NMM (57 g, 565.41 mmol) 및 HOBT (25 g, 188.47 mmol)의 혼합물을 0℃에서 3회 N2로 탈기하고 퍼징하고, 그 다음에 EDCI (54 g, 282.71 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (500 mL)를 첨가하여 냉각시켰다. 유기 층을 분리하고, 1N HCl (300 mL x 2), 포화 수성 NaHCO3 (300 mL x 3) 및 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 석유 에테르 (300 mL)로 용해시키고 2시간 동안 교반하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 화합물 213A (46 g, 수율: 79.15%)를 무색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.13 (m, 5H), 5.26 - 4.85 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.15 (br s, 3H), 3.04 (br dd, J=5.8, 13.6 Hz, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 1.37 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M +23)+ 331.0.
THF (1L) 내의 LiAlH4 (5.32 g, 140.09 mmol)의 용액에 THF (500 mL) 내의 화합물 213A (36 g, 116.74 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 1N HCl (200 mL)을 첨가하여 냉각시킨 후, EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 1N HCl (300 mL × 2), 포화 수성 NaHCO3 (300 mL × 3) 및 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 213B (25.3 g, 수율: 86.93%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.16 (br d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.16 - 5.03 (m, 1H), 4.40 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.10 (br d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
MeOH (250 mL) 내의 화합물 213B (32 g, 128.36 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 H2O (400 mL) 내의 NaHSO3 (13.5 g)의 용액을 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 28℃에서 5시간 동안 교반하였다. H2O (600 mL) 내의 NaCN (6.6 g, 134.78 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 이어서 EtOAc (1.2L)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 28℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분리하고, 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 213C (35 g, 수율: 98.68%)를 담황색 검(gum)으로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.26 - 7.14 (m, 6H), 6.82 - 6.70 (m, 1H), 4.57 - 4.28 (m, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 1H), 3.01 - 2.58 (m, 2H), 1.31 - 1.22 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M -55)+ 220.9.
DMSO (400 mL) 내의 화합물 213C (35 g, 126.66 mmol) 및 K2CO3 (35 g, 253.32 mmol)의 용액에 0℃에서 H2O2 (148 g, 4.35mol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 포화 수성 Na2S2O3 (100 mL x 2) 및 H2O (100 mL)로 세척하고, 톨루엔 (200 mL)으로 용해시키고, 감압 하에 농축시켜 H2O를 제거하였다. 여액을 0℃에서 천천히 포화 수성 Na2SO3로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (200 mL x 3)로 추출하고 추출물을 합하여 포화 수성 Na2SO3 (300 mL x 3), 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 213D (37.5 g, 수율: 88.51%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.29 - 7.16 (m, 7H), 6.64 - 6.09 (m, 1H), 5.74 - 5.61 (m, 1H), 4.09 - 3.67 (m, 2H), 2.86 - 2.56 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M -100+H)+ 194.9.
EtOAc (300 mL) 내의 화합물 213D (41 g, 139.29 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc (4M, 696.45 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 12G (26 g, 수율: 66.35%, HCl)를 갈색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 - 7.95 (m, 3H), 7.60 - 7.43 (m, 2H), 7.37 - 7.12 (m, 6H), 4.38 - 3.79 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.03 - 2.73 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M + H)+ 195.1.
100 mL 둥근-바닥 배치(round-bottom placed) 화합물 96B (2.00 g, 9.06 mmol)에 H2SO4 (27.60 g, 281.40 mmol)를 적가하고, 135℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물에 H2O (10 mL) 내의 NaNO2 (907 mg, 13.14 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 10% NaOH (50 mL x 2)로 추출하였다. 수성 상을 1N HCl로 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 213F (1.17 g, 수율: 49.13%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 (d, J=1.3 Hz, 5H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 239.9.
대응하는 출발 물질, 화합물 12G 및 213F로부터 예 5에서와 같이 화합물 213 (65 mg, 수율: 40.23%, 회색 고체)을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 5H), 7.27 - 7.17 (m, 5H), 5.71 - 5.21 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 3.4, 14.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 10.4, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 414.0.
예 114
화합물 215: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(티아졸-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(thiazol-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00511
AcOH (15 mL) 내의 2-하이드라지닐티아졸 하이드로클로라이드 (600 mg, 3.9 mmol, HCl 염) 및 에틸 2-(메톡시이미노)-4-옥소펜타노에이트 (815 mg, 4.35 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 AcOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 처리한 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 수성 상 pH ~7 내지 8까지 산성화시켰다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (80 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 포화 수성 용매 NaCl (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 여과하여 미정제 생성물을 획득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1~9)로 정제하여 화합물 215A (138 mg, 수율 12.6%)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 215A: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.66 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.23 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.20 - 1.15 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 237.9.
MeOH (10 mL) 내에 화합물 215A (130 mg, 0.55 mmol)의 혼합물에 25℃에서 한번에 NaOH (2M, 1.4 mL)를 첨가하였다. 25℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물에 H2O (10 mL)를 첨가하고 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하고, 분리된 수성 상을 pH ~5 내지 6이 될 때까지 1M HCl로 산성화시켰다. 고체를 분리하고 감압 하에 여과하여 화합물 215B (70ug, 미정제)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 215B: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 215B로부터 예 5에서와 같이 화합물 215B (10 mg, 수율: 53.7%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 215: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.76 (s, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 5H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.83 - 5.74 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 384.0.
예 115
화합물 219: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-메틸-1-(티아졸-2-일)-1 H -피라졸-3-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-methyl-1-(thiazol-2-yl)-1 H -pyrazole-3-carboxamide
Figure pct00512
CH3COOH (15 mL) 내의 2-하이드라지닐티아졸 하이드로클로라이드 (700 mg, 4.39 mmol, HCl 염)의 용액에 2,4-디옥소펜타노에이트에틸 (632 uL, 4.48 mmol)을 적가한 다음, 혼합물을 120℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 mL)에 용해시키고, pH ~8까지 NaHCO3로 처리하였다. 유기 층을 수집하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 10/1)로 정제하여 화합물 219A (160 mg, 수율 15.4%)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 219A: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MeOH (10 mL) 내의 화합물 219A (160 mg, 674.31 umol)의 용액에 NaOH (2M, 2.00 mL)를 적가한 다음, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (5 mL)로 희석시키고, 감압 하에 증발시킨 다음, 수성 상을 MBTE (5 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 수성 층 (HCl로 산성화, pH ~3)을 추출한 후, 유기(에틸 아세테이트)를 수집하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 화합물 219B (110 mg, 수율: 78%, 백색 고체): 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=0.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 219B로부터 예 5에서와 같이 화합물 219 (15 mg, 수율 31.8%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 219: 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 3H), 6.78 (br s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.73 - 5.64 (m, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.43 (dd, J = 5.4, 14.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 6.9, 14.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 384.1.
예 116
화합물 220: (2S,4R)-N-((S)-4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(벤질옥시)-1-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드
(2S,4R)-N-((S)-4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-(benzyloxy)-1-phenylpyrrolidine-2-carboxamide
Figure pct00513
MeOH (3 mL), HCl/MeOH (15 mL) 내의 (2S,4R)-4-(벤질옥시)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (500 mg, 1.56 mmol)의 혼합물을 20℃에서 12시간 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소비되었고 원하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 희석하고, pH ~7로 조정하고, DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 화합물 220A (340 mg, 미정제, 황색 오일): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.20 (m, 5H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 4.12 (br s, 1H), 4.00 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 3.11 (br s, 2H), 2.66 (br s, 1H), 2.29 (br dd, J = 7.8, 13.1 Hz, 1H), 1.98 (td, J = 6.6, 13.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 236.1.
DCE (20 mL) 내의 화합물 220A (240 mg, 1.02 mmol), 페닐보론산 (249 mg, 2.04 mmol), Cu(OAc)2 (278 mg, 1.53 mmol), 피리딘 (161 mg, 2.04 mmol) 및 4A°MS (400 mg)의 혼합물을 탈기시키고, O2로 3회 퍼징하고 나서, 혼합물을 O2 분위기 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 50:1 내지 10:1)로 정제하였다. 화합물 220B (130 mg, 황색 오일): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.16 (m, 5H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.68 - 6.57 (m, 1H), 6.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 3H), 3.34 (dd, J = 4.4, 9.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 312.0.
THF (5 mL), H2O (2 mL) 내의 화합물 220B (130 mg, 418 umol), LiOH.H2O (26.3 mg, 626 umol)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 HCl을 첨가하여 pH ~ 5로 조정한 다음, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 동결 건조기로 건조시켰다. 화합물 220C (130 mg, 미정제, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.36 - 7.15 (m, 6H), 7.13 - 6.98 (m, 2H), 6.57 - 6.47 (m, 1H), 6.40 (br d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 4.28 (br s, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 298.2.
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 220C로부터 예 12에서와 같이 화합물 220 (18.6 mg, 수율: 70.3%, 갈색 고체)을 제조하였다. 화합물 220: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.07 (m, 11H), 6.93 (br s, 2H), 6.84 - 6.70 (m, 2H), 6.59 (br s, 1H), 6.49 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.35 (br s, 1H), 5.30 - 5.13 (m, 1H), 4.50 - 4.29 (m, 2H), 4.01 (br dd, J = 4.2, 9.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 5.8, 8.9 Hz, 1H), 3.30 (br dd, J = 5.0, 14.0 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 6.4, 9.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 9.0, 13.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 472.2.
예 117
화합물 221: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-페닐-1 H -이미다졸-2-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-phenyl-1 H -imidazole-2-carboxamide
Figure pct00514
DCE (150 mL) 내의 에틸 1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (5 g, 35.7 mmol) 및 페닐보론산 (8.7 g, 71.4 mmol)의 혼합물에 Cu(OAc)2 (7.13 g, 39.25 mmol), 피리딘 (5.64 g, 71.36 mmol, 5.76 mL), 4A°MS (3 g)를 첨가하였다. 혼합물을 O2 하에서 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1, 4:1로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 221A (3 g, 13.9 mmol, 수율 38.9%)를 황색 고체로서 획득하였다. 화합물 221A: 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
THF (3 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 화합물 221A (300 mg, 1.39 mmol)의 혼합물에 LiOH.H2O (52 mg, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 mL x 2)로 추출하였다. 혼합물을 수성 HCl (1M)로 pH ~5로 조정하고 동결 건조에 의해 농축시켜 중간체 화합물 221B (550 mg, 미정제)를 백색 고체로서 획득하였다.
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 221B로부터 예 5에서와 같이 화합물 221 (17.1 mg, 수율: 30.9%, 황색 고체)을 제조하였다.
화합물 221: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (br d, J = 2.6 Hz, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 5H), 7.12 (br d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.67 (br s, 1H), 5.60 - 5.47 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 4.9, 13.9 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 7.4, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 363.1.
예 118
화합물 222: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-메틸-2-페닐티오펜-3-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-methyl-2-phenylthiophene-3-carboxamide
화합물 428: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(2 H -인다졸-2-일)-5-메틸티오펜-3-카르복스아미드
N -(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-2-(2 H -INDAZOL-2-YL)-5-METHYLTHIOPHENE-3-CARBOXAMIDE
화합물 429: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(1 H -벤조[ d ]이미다졸-2-일)-5-메틸티오펜-3-카르복스아미드
N -(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-2-(1 H -BENZO[ d ]IMIDAZOL-2-YL)-5-METHYLTHIOPHENE-3-CARBOXAMIDE
Figure pct00515
MeCN (150 mL) 내의 에틸 2-아미노-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (9 g, 48.6 mmol) 및 CuBr2 (13 g, 58.3 mmol)의 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 교반하였다. t-BuONO (5.5 g, 53.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (400 mL)로 희석하고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, mgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:1)로 정제하여 화합물 222A (2 g, 수율: 16.5%)를 황색 오일로서 획득하였다. 화합물 222A: 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 7.01 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 3H).
디옥산 (20 mL) 및 H2O (2 mL) 내의 화합물 222A (400 mg, 1.61 mmol) 및 페닐보론산 (393 mg, 3.22 mmol), Cs2CO3 (1.05 g, 3.22 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (118 mg, 161 umol)를 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 12시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터를 농축시켰다. 잔류물을 예비 TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 화합물 222B (350 mg, 수율: 88.3%)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 222B: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 (br s, 2H), 7.38 (br s, 3H), 7.19 (br s, 1H), 4.19 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.50 (br s, 3H), 1.23 - 1.15 (m, 3H).
EtOH (10 mL) 및 H2O (5 mL) 내의 화합물 222B (350 mg, 1.42 mmol)의 혼합물에 NaOH (142 mg, 3.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고, 수성 HCl (1M)로 pH ~5로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 H2O (3 mL)로 세척하여 중간체 화합물 222C (250 mg, 수율: 81.0%)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 222C: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.47 (br s, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 3H), 7.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 222C로부터 예 12에서와 같이 화합물 222 (15.7 mg, 수율: 29.6%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 222: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.30 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.71 - 6.60 (m, 3H), 5.89 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.49 - 5.34 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 5.0, 14.0 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 7.9, 13.9 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 393.1.
중간체 222A를 사용하여 화합물 428 (44.7 mg, 수율: 40.5%, 백색 고체)을 제조하여 중간체 카르복실산, 2-(2H-인다졸-2-일)-5-메틸티오펜-3-카르복실산을 합성하였으며, 이를 화합물 12에서와 동일한 절차를 사용하여 화합물 428로 전환시켰다. 화합물 428: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.17 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.70 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.00 (br s, 3H), 6.85 (br s, 2H), 6.69 (br s, 1H), 5.69 - 5.58 (m, 1H), 5.43 (br s, 1H), 3.27 (br dd, J = 4.8, 14.0 Hz, 1H), 2.95 (br dd, J = 7.3, 14.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 433.1.
중간체 222A를 사용하여 화합물 429 (31.6 mg, 수율: 35.7%, 황색 고체)를 제조하여 중간체 카르복실산 5-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오펜-3-카르복실산을 합성하였으며, 이를 화합물 12에서와 동일한 절차를 사용하여 화합물 429로 전환시켰다. 화합물 429: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.80 (br s, 1H), 10.05 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 7H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 5.44 (br s, 1H), 3.27 (br s, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 433.1.
예 119
화합물 223: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-메틸-1-페닐-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-methyl-1-phenyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00516
DCM (40.00 mL) 내에 에틸 4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.00 g, 12.97 mmol), 페닐보론산 (2.37 g, 19.45 mmol), Py (1.13 g, 14.27 mmol, 1.2 mL)의 혼합물에 4A°MS (10.00g) (활성화 4A°MS) 및 Cu(OAc)2 (2.59 g, 14.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 63시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 1:0 내지 5:1)로 정제하여 화합물 223A (725 mg, 수율: 24.3%)를 무색 오일로서 획득하였다. 화합물 223A: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
THF (20.00 mL) 내의 화합물 223A (720 mg, 3.13 mmol)의 용액에 H2O (6.00 mL) 내의 LiOH.H2O (700 mg, 16.68 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 27시간 동안 교반한 후, H2O (5.00 mL) 및 MeOH (4.00 mL) 내의 NaOH (626 mg, 15.65 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (25 mL)로 희석하고 MTBE (15 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1N HCl을 첨가하여 pH ~3으로 조절한 다음, 수성 층을 EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 223C (526 mg, 수율: 83.1%)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 23C: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.63 (s, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 5H), 2.25 (s, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 223C로부터 예 12에서와 같이 화합물 223 (34 mg, 수율: 68.3%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 223: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 10H), 5.46 - 5.36 (m, 1H), 3.26 (br dd, J = 3.0, 13.8 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 11.2, 13.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 3H).
예 120
화합물들 224-225
Figure pct00517
화합물 224: ( S )- N -(3,4-디옥소-1-페닐-4-((피리딘-3-일메틸)아미노)부탄-2-일)-3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
S )- N -(3,4-dioxo-1-phenyl-4-((pyridin-3-ylmethyl)amino)butan-2-yl)-3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
화합물 225: ( S )- N -(4-((벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-((benzo[ d ][1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
DMF (10 mL) 내의 화합물 101E (350.0 mg, 920.11 mmol)의 용액에 3-피리딜메탄아민 (119.4 mg, 1.10 mmol, 110uL), DIEA (0.5 mL), HOBt (124.33 mg, 920.11 mmol) 및 EDCI (211.66 mg, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 48시간 동안 교반한 후, 혼합물에 HBTU (418.7 mg, 1.10 mmol) 및 DIEA (0.5 mL)를 첨가한 다음, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, EA (30 mL)로 추출하고, HCl (1M, 30 mL), 포화 NaHCO3 (수성(aq) 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 0:1)로 정제하여 화합물 224A를 획득하였다.
화합물 224A (60 mg, 수율 13.9%, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 - 8.50 (m, 1H), 8.48 - 8.45 (m, 1H), 8.42 - 8.37 (m, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 7.73 - 7.33 (m, 6H), 7.31 - 7.09 (m, 6H), 6.14 - 5.86 (m, 1H), 4.69 - 4.55 (m, 1H), 4.36 - 4.14 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.2.
대응하는 아민(amine)으로부터 224A에 대하여 상기 나타난 바와 같이 화합물 225A (130 mg, 27.5% 수율, 백색 고체)를 합성하였다. 화합물 225A: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 - 8.28 (m, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.29 - 7.12 (m, 5H), 6.89 - 6.79 (m, 1H), 6.79 - 6.68 (m, 2H), 5.94 - 5.88 (m, 2H), 5.87 - 5.81 (m, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 2H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 514.2.
DMSO (10 mL) 및 DCM (1 mL) 내의 화합물 225A (120.0 mg, 233.67 umol)의 용액에 DMP (297.3 mg, 701.01 umol)를 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10% Na2S2O3 (수성): 포화 수성 NaHCO3 (1:1, 50 mL)로 냉각시키고, 유기 층을 염수 (50 mL × 3)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH3CN (5 mL)로 분쇄하고 여과하여 화합물 225 (62.0 mg, 수율 51.9%)를 황색 고체로서 획득하였다. 화합물 225: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 - 9.32 (m, 1H), 9.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 5H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 6.79 - 6.76 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.54 - 5.47 (m, 1H), 4.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.09 - 2.06 (m, 3H). MS(ESI) m/z (M+H)+ 512.2.
화합물 224는 상기 화합물 225에 대하여 상기 나타낸 바와 같이 대응하는 중간체 화합물 224A로부터 합성되었다. 화합물 224 (25.0 mg, 50.2% 수율)가 백색 고체로서 획득되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 - 9.45 (m, 1H), 9.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.49 - 8.46 (m, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 5H), 5.54 - 5.47 (m, 1H), 4.40 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.09 - 2.05 (m, 3H). MS(ESI) m/z (M+H)+ 469.1.
예 121
화합물 226: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-에틸-4-페닐옥사졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-ethyl-4-phenyloxazole-5-carboxamide
Figure pct00518
CHCl3 (20 mL) 내의 요오드벤젠 (5 g, 24.51 mmol) 및 2,4-디니트로벤젠 술폰 산 (7.8 3g, 29.41 mmol, H2O)의 혼합물에 m-CPBA (4.23 g, 24.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 후, MTBE (20 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하고 고체를 MTBE (30 mL)로 세척하고 화합물 226A (8.9 g, 77.6% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 226A: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.76 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 - 8.40 (m, 1H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H).
CH3CN (50 mL) 내의 에틸 3-옥소-3-페닐프로파노에이트 (1.3 g, 6.76 mmol) 및 화합물 226A (4.12 g, 8.79 mmol)를 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 이 혼합물에 프로판 아미드 (5.93 g, 81.1 mmol)를 첨가한 후, 마이크로파 조사(irradiation) 하에 120℃에서 0.2시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 현탁액을 포화 NaHCO3 용액 (30 mL)으로 희석시키고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 화합물 226B (200 mg, 11.22% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 226B: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
대응하는 중간체 화합물 226B로부터 예 51에서와 같이 화합물 226C (170 mg, 93.71% 수율, 황색 고체)를 제조하였다. 화합물 226C: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.99 - 7.97 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 217.9.
대응하는 카르복실산, 화합물 226C로부터 예 5에서와 같이 화합물 226 (59.7 mg, 58.17% 수율, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 226: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.81 - 6.68 (m, 2H), 5.74 - 5.59 (m, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+ H)+392.1.
예 122
화합물들 268-269
화합물 268: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-4-페닐-1 H -이미다졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-4-phenyl-1 H -imidazole-5-carboxamide
화합물 269: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-5-페닐-1 H -이미다졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-5-phenyl-1 H -imidazole-4-carboxamide
Figure pct00519
0℃에서 CHCl3 (200 mL) 내의 에틸 3-옥소-3-페닐프로파노에이트 (40 g, 208 mmol)에 설퍼릴 클로라이드 (33.7 g, 250 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 25℃로 가온시킨 다음, 3.5시간 동안 80℃로 가열하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1, Rf ~0.45)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. LCMS는 실온으로 냉각시킨 후에 희망하는 MS를 나타내었고, 반응 혼합물을 클로로포름 (40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (수성, 40 mL x 2), 물 (40 mL) 및 이어서 염수 (30 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물 화합물 268A (48 g, 미정제)을 황색 오일로서 획득하였다. 화합물 268A: 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 8.10 - 7.96 (m, 2H), 7.73 - 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 1.32 - 1.13 (m, 3H).
화합물 268A (20 g, 88.2 mmol), 포름아미드 (39.7 g, 882 mmol) 및 H2O (3.18 g, 176 mmol)의 용액을 3.5시간 동안 180℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하고 DCM (50 mL x 3)으로 추출하고, 유기 상은 침전물을 생성하고, 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 268B (1.45 g, 수율: 7.6%)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 268B: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.26 - 12.66 (m, 1H), 7.96 - 7.78 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.26 (m, 3H), 4.33 - 4.09 (m, 2H), 1.33 - 1.13 (m, 3H).
DMF (5 mL) 내의 NaH (277 mg, 6.94 mmol, 순도 60%)의 용액에 화합물 268B (1.25 g, 5.78 mmol)를 나누어 첨가하고 30분 동안 교반한 후, CH3I (903 mg, 6.36 mmol) 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시키고, 잔류물을 예비-HPLC (중성)로 정제하여 화합물 268C 및 268D를 획득하였다. 화합물 268C (430 mg, 수율: 64.7%, 황색 고체): 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 7.67 (br d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 268D (380 mg, 수율: 57.1%, 황색 고체): 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 7.54 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
THF (5 mL), H2O (1 mL) 내의 화합물 268C (200 mg, 869 umol) 및 NaOH (69.5 mg, 1.74 mmol)의 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결 된 것을 TLC (에틸 아세테이트, Rf~0)가 나타내었고, 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 수성 층을 1N HCl로 pH ~5로 조정하여 침전물을 획득하고, 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 268E (120 mg, 수율: 68.3%)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 268E: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.90 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (br d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.38 - 7.21 (m, 3H), 3.80 (s, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 268E로부터 예 5에서와 같이 화합물 268(40.2 mg, 수율: 27.2%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 268: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.31 - 7.18 (m, 8H), 5.52 (ddd, J = 3.5, 7.4, 10.5 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 3.5, 14.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 10.6, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
중간체 화합물 268E 및 화합물 268에 대하여 사용된 절차에 따라, 중간체 화합물 269A 및 화합물 269를 제조하였다. 화합물 269A (130 mg, 수율: 74%, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.76 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 5H), 3.40 (s, 3H). 화합물 269 (32.4 mg, 수율: 37.5%, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 7.67 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 4H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.72 (br s, 1H), 5.64 (dt, J = 5.3, 7.5 Hz, 1H), 5.44 (br s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 5.3, 14.1 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 7.4, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
예 123
화합물들 227-228
화합물 227: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(4-(에톡시메틸)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(4-(ethoxymethyl)phenyl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
화합물 228: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(4-((벤질옥시)메틸)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(4-((benzyloxy)methyl)phenyl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00520
NMP (200 mL) 내의 에틸 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2 g, 12.97 mmol), [4-(하이드록시메틸)페닐]보론산 (3.94 g, 25.94 mmol)의 용액에 피리딘 (2.05 g, 25.94 mmol, 2.09 mL), Cu(OAc)2 (3.53 g, 19.45 mmol), 4A°MS (20 g, 12.97 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 여액을 H2O (500 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 3/1)로 정제하여 중간체 화합물 227A (1 g, 수율: 29.62%)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 227A: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.34 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 261.0.
DMF (10 mL) 내의 화합물 227A (350 mg, 1.34 mmol) 및 벤질 브로마이드 (458 mg, 2.68 mmol, 318uL)의 용액에 0℃에서 NaH (160 mg, 4.02 mmol, 60% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (1 mL)로 냉각시키고, H2O (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하고, 유기 상을 합하고, NaCl (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4, 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 228B (350 mg, 수율: 64.85%, 황색 오일)를 획득하였다. 화합물 228B: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.28 (m, 9H), 6.87 - 6.78 (m, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 351.0.
MeOH (10 mL) 및 H2O (10 mL) 내의 화합물 228B (350 mg, 998.83 umol)의 용액에 NaOH (119 mg, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 20 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 MTBE (10 mL x 2)로 추출하고, 수성 층을 1N HCl로 0℃에서 pH ~2 내지 3으로 산성화시키고, EtOAc (20 mL x 2)로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 잔류물을 획득하였다. 화합물 228C (270 mg, 수율: 83.86%, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.58 - 12.95 (m, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 9H), 6.79 (s, 1H), 4.57 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 323.0.
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 228C로부터 예 5에서와 같이 화합물 228 (37.6 mg, 수율: 51.78%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 228: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 12H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.58 - 6.50 (m, 1H), 5.33 - 5.17 (m, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 3.18 (dd, J = 3.2, 13.6 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.8, 13.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 497.2.
화합물 228C에서와 동일한 절차를 사용하여 중간체 화합물 227C (300 mg, 수율: 95.04%)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 227C: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (br s, 1H), 7.47 - 7.24 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.50 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 261.0.
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 227C로부터 예 5에서와 같이 화합물 227 (31 mg, 수율: 54.75%, 담황색 고체)를 제조하였다. 화합물 227: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 7H), 7.13 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 3.0, 13.6 Hz, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.15 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 435.1.
예 124
화합물 229: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(3-(에톡시메틸)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(3-(ethoxymethyl)phenyl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00521
DCM (70 mL) 내의 에틸 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (3 g, 19.46 mmol), [3-(하이드록시메틸)페닐]보론산 (4.44 g, 29.19 mmol), 4A°MS (8 g) 및 피리딘(1.69 g, 21.41 mmol, 1.8 mL)에 Cu(OAc)2 (4.59 g, 25.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 O2 벌룬 (15psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 4A°MS 및 촉매를 제거한 다음, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 예비-HPLC (TFA 조건)로 정제하였다. 화합물 229A (1.8 g, 수율: 35.54%)를 무색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
무수(dry) DMF (10 mL) 내의 화합물 229A (465 mg, 1.79 mmol) 및 요오드에탄 (1.4g, 8.95 mmol, 0.75 mL)의 용액에 0℃에서 NaH (214.8 mg, 5.37 mmol, 60% 순도)를 0℃에서 첨가하고 난 다음에, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 50 mL 포화 NH4Cl로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하였다. 화합물 228B (443 mg, 수율: 85.83%)를 무색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.23 (t, J = 2.4, 7.1 Hz, 6H).
MeOH (10 mL) 및 H2O (6 mL) 내의 화합물 229B (443 mg, 1.54 mmol)의 용액에 NaOH (184.8 mg, 4.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 20 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 MTBE (10 mL x 2)로 추출하고, 수성 층을 1N HCl로 0℃에서 pH ~2 내지 3으로 산성화시키고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 화합물 229C (400 mg, 수율: 99.79%)를 백색 고체로서 획득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.48 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.16 - 1.12 (m, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 229C로부터 예 5에서와 같이 화합물 229 (30.1 mg, 수율: 47.21%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 229: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 8H), 6.99 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.31 - 5.20 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 3.17 (br dd, J = 3.4, 13.8 Hz, 1H), 2.80 (br dd, J = 10.6, 13.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.11 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 435.1.
예 125
화합물 230: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(3-((벤질옥시)메틸)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(3-((benzyloxy)methyl)phenyl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00522
무수(dry) DMF (15 mL) 내의 화합물 229A (472 mg, 1.81 mmol) 및 브로모메틸벤젠 (1.55 g, 9.05 mmol, 1.1 mL)의 용액에 0℃에서 NaH (218 mg, 5.43 mmol, 60% 순도)를 첨가하고 나서, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 50 mL 포화 NH4Cl로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하였다. 화합물 230A (623 mg, 수율: 98.23%)를 무색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.34 (m, 5H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.23 - 4.18 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MeOH (15 mL) 및 H2O (8 mL) 내의 화합물 230A (623 mg, 1.78 mmol)의 용액에 NaOH (214 mg, 5.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 20 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 MTBE (10 mL x 2)로 추출하고, 수성 층을 1N HCl로 0℃에서 pH ~2 내지 3으로 산성화시키고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 화합물 230B (569 mg, 수율: 99.16%)를 백색 고체로서 획득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.45 - 7.23 (m, 10H), 6.80 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 230B로부터 예 5에서와 같이 화합물 230 (33.3 mg, 수율: 54.97%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 230: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 12H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.30 - 5.21 (m, 1H), 4.51 (d, J = 2.9 Hz, 4H), 3.17 (dd, J = 3.4, 13.8 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.6, 13.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 497.1.
예 126
화합물들 231, 438, 442
화합물 231: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(3-(페녹시메틸)페닐)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(3-(phenoxymethyl)phenyl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00523
무수(dry) THF (10 mL) 내의 화합물 229A (400 mg, 1.54 mmol) 및 페놀 (174 mg, 1.85 mmol)의 현탁액에 PPh3 (605 mg, 2.31 mmol)을 첨가한 후, DIAD (467 mg, 2.31 mmol, 449uL)을 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 25℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL) 및 H2O (20 mL)에 용해시킨 후, DCM (20 mL x 2)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하였다. 화합물 231A (489.7 mg, 수율: 94.53%)를 무색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MeOH (5 mL) 및 H2O (5 mL) 내의 화합물 231A (551 mg, 1.64 mmol)의 용액에 NaOH (262 mg, 6.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 10 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 MTBE (10 mL x 2)로 추출하고, 수성 층을 1N HCl로 0℃에서 pH ~2 내지 3으로 산성화시키고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 화합물 231B (490 mg, 수율: 96.90%)를 백색 고체로서 획득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 1.0, 8.7 Hz, 2H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 231B로부터 예 5에서와 같이 화합물 231 (68 mg, 수율: 65.87%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 231: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 10H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 3H), 6.91 (br t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.17 (dd, J = 3.3, 13.9 Hz, 1H), 2.80 (br dd, J = 10.5, 13.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H).
화합물 438: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(3-((벤질옥시)메틸)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
N -(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-1-(3-((BENZYLOXY)METHYL)PHENYL)-3-METHYL-1 H -PYRAZOLE-5-CARBOXAMIDE
벤질 브로마이드로 알킬화시킨 후 에스테르 가수분해하고 화합물 12에서와 같이 중간체 274D와 커플링시켜 대응하는 중간 화합물 229A로부터 화합물 438 (2.9 g, 수율: 86.54%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 438: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 13H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.53 (d, J=3.1 Hz, 4H), 3.32 - 3.16 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 10.6, 13.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 497.2.
화합물 442: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(4-(모폴리노메틸)페닐)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
N -(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-3-METHYL-1-(4-(MORPHOLINOMETHYL)PHENYL)-1 H -PYRAZOLE-5-CARBOXAMIDE
대응하는 중간체 화합물 229A로부터 메실레이트를 통해 모폴리노 유도체로 전환시킴으로써 화합물 442 (50 mg, 수율: 50.01%, 황색 고체)를 제조하였다. 모폴리노 유도체를 에스테르 가수분해시키고 화합물 12에서와 같이 중간체 274D와 커플링시켰다. 화합물 442: 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 7.34 - 7.15 (m, 11H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 4.6, 8.0, 9.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 9.4, 14.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 4H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 476.2.
예 127
화합물 232: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-5-메틸-1 H -피라졸-3-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-5-methyl-1 H -pyrazole-3-carboxamide
Figure pct00524
EtOH (40 mL) 내의 4-클로로-2,6-다이메틸피리미딘 (3.0 g, 21.04 mmol) 및 NH2NH2.H2O (10.5 g, 210.40 mmol)의 용액에 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 232A (2.30 g, 62.60% 수율)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.33 (br s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
AcOH (30 mL) 내의 화합물 232A (2.30 g, 13.17 mmol, HCl) 및 에틸 2,4-디 옥소펜타노에이트 (2.08 g, 13.17 mmol)의 용액에 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 AcOH를 제거한 후, H2O로 희석하고, NaHCO3를 점차적으로 첨가하여 pH를 약 9로 조절한 후, EtOAc (20 mL x 3)로 분배시키고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래쉬 칼럼, 30 mL/분 구배의 0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제한 다음, 잔류물을 예비-HPLC (염기성 조건). 화합물 232C (50 mg, 1.46% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 232C: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 - 7.71 (m, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 3H), 2.73 - 2.66 (m, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 3H), 1.47 - 1.38 (m, 3H)
대응하는 중간체 화합물 232C로부터 예 85에서와 같이 화합물 232D (38 mg, 85.18% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.63 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 232D로부터 예 5에서와 같이 화합물 232 (48.4 mg, 57.40% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 232: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.40 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.80 (br s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.77 - 5.69 (m, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 407.1.
예 128
화학식 233: ( S )- N -(4-아미노o-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(6-페닐피리다진-3-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(6-phenylpyridazin-3-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00525
EtOH (20 mL) 내의 3-클로로-6-페닐피리다진 (1.00 g, 5.25 mmol)의 용액에 N2H4.H2O (2.63 g, 52.46 mmol, 2.55 mL)를 첨가하였다. 78℃에서 10시간 교반한 후, 반응액을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 30 mL로 희석하고, 30분 동안 교반한 다음, 여과하여 회색의 중간 잔류물로서 미정제 중간체 생성물 233A를 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
CH3COOH (12 mL) 내의 화합물 233A (1.30 g, 6.98 mmol)의 용액에 에틸 2,4-디 옥소펜타노에이트 (1.10 g, 6.98 mmol, 985.61uL)을 첨가한 다음, 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용매 에틸 아세테이트 (70 mL)로 희석하고 용매 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL x 3)으로 세척하고, 무수(anhydrous) Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 30/1 내지 10/1)로 정제하여 잔류물을 획득하였다. 미정제 생성물을 예비-HPLC (산성 조건)에 의해 추가로 분리하였다. 화합물 233B를 백색 고체 (270.00 mg, 875.69 umol, 12.55% 수율)로서 획득하였다.
MeOH (6 mL) 및 H2O (3.00 mL) 내의 화합물 233B (180.0 mg, 583.79 umol)의 혼합물에 LiOH.H2O (73.5 mg, 1.75 mmol)를 한번에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH ~3으로 조정한 후, EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수(anhydrous) Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 233D (160.00 mg, 97.78% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 2.73 (s, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 233D로부터 예 5에서와 같이 화합물 233 (67.0 mg, 63.93% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 233: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.13 - 8.11 (m, 2H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 3H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.75 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 5.76 - 5.71 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 2.85 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 455.1.
예 129
화합물 234: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00526
CH3COOH (4 mL) 내의 2-하이드라지닐-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (400 mg, 2.09 mmol)의 용액에 에틸 2-(메톡시이미노)-4-옥소펜타노에이트 (391 mg, 2.09 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (70 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (20 mL x 2) 및 포화 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수(anhydrous) Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 3:1)로 정제하여 백색 고체로서 제안된 화합물 3 (150 mg, 22.91% 수율)을 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.44 - 1.41 (m, 3H).
MeOH (4 mL) 및 H2O (2 mL) 내의 화합물 234A (100 mg, 319.21 umol)의 용액에 LiOH.H2O (53 mg, 1.28 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH ~3으로 조정하고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 234B (80 mg, 87.87% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.79 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
대응하는 카르복실산, 화합물 234B로부터 예 5에서와 같이 화합물 234 (24.1 mg, 34.58% 수율)을 제조하였다. 화합물 234: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, t = 80 ℃) δ 8.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (br, s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 5H), 6.53 (s, 1H), 5.43 - 5.35 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 460.1.
예 130
화학식 238: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(benzo[d]oxazol-2-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00527
디옥산 (4 mL) 내의 2-클로로벤조[d]옥사졸 (2.5 g, 16.3 mmol)의 용액을 반응 온도를 30℃ 이하로 유지하면서 디옥산 (20 mL) 내의 N2H4.H2O (4.07 g, 81.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고 케이크를 물 (50 mL)로 세척하였다. 케이크를 건조시켜 순수한 생성물 238A (2 g, 수율: 82.4%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 1.0, 7.7 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 1.1, 7.7 Hz, 1H), 4.47 (br s, 2H).
AcOH (5 mL) 내의 화합물 238A (1 g, 6.70 mmol) 및 메틸 2,4-디옥소펜타노에이트 (966 mg, 6.70 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 3:1)로 정제하여 화합물 238B (900 mg, 미정제)를 회백색 고체로서 획득하였다.
톨루엔 (5 mL) 내의 화합물 238B (200 mg, 777 umol)의 용액에 TMSOK (199 mg, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (5 mL)에 부었다. 생성물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 예비-HPLC (HCOOH)로 정제하여 화합물 238C (30 mg, 수율: 15.9%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.30 (br s, 1H), 7.80 (td, J = 4.2, 8.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.37 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 2.69 (s, 3H).
대응하는 카르복실산, 화합물 238C로부터 예 5에서와 같이 화합물 238 (21 mg, 수율: 70%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 238: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 3.2, 5.8 Hz, 1H), 7.51 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.16 (m, 6H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 5.81 - 5.71 (m, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.45 (dd, J = 5.4, 14.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 7.3, 14.1 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418.1.
예 131
화합물들 239-242, 469-474
화합물 239: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-에틸-3-페닐-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-ethyl-3-phenyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
화합물 242: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-이소프로필-3-페닐-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-isopropyl-3-phenyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
H2O (20 mL) 내의 p-TsOH.H2O (61.3 g, 322.27 mmol)의 용액을 0℃에서 CH3CN (400 mL) 내의 화합물 1 (20.0 g, 128.91 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물이 깨끗해졌다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음에, H2O (20 mL) 내의 NaNO2 (13.3 g, 193.4 mmol) 및 KI (32.1 g, 193.4 mmol)의 용액을 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 Na2SO3 (~100 mL)를 첨가하여 냉각시켰다. 검은색 혼합물이 노란색으로 바뀌었다. 혼합물을 200 mL로 농축시킨 다음에 DCM (75 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (75 mL x 2)로 세척하고, mgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100 mL로 처리하였다. 불용성 물질을 필터로 제거하였다. 여액을 농축시키고 FCC (PE/EA = 1/1)로 정제하여 화합물 239A (17.50 g, 수율 48.4%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 13.01 - 12.65 (m, 1H), 8.13 -8.11 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 1.41 - 1.37 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 266.8.
DMF (15 mL) 내의 화합물 239A (2.0 g, 7.52 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (7.35 g, 22.56 mmol)를 첨가하였다. 이어서 EtI (1.50 mL, 18.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (50 mL) 및 H2O (50 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EA (25 mL x 2)로 추출 하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL x 3)로 세척하고, mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 FCC (PE/EA = 8/1)로 정제하여 화합물 239B (1.31 g, 수율 59.2%)를 무색의 오일로서 획득하였다. 화합물 239B (Rf = 0.24, PE/EA = 8/1): 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.28 (s, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 4H), 1.34 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Figure pct00528
디옥산 (10 mL) 내의 화합물 239B (500 mg, 1.7 mmol) 및 페닐보론산 (311 mg, 2.6 mmol)의 용액에 Na2CO3 (360 mg, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 이어서, H2O (2 mL)를 첨가한 후, Pd(dppf)Cl2 (124 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3회 동안 탈기하고 80℃로 가열하고 80℃에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 EA (25 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 여액으로부터 분리하고, 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 FCC (PE/EA = 10/1)로 정제하여 화합물 239D (380 mg, 수율 91.5%)를 담황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.99 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 1.55 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MeOH (15 mL) 내의 화합물 239D (380 mg, 1.56 mmol)의 용액에 H2O (3 mL) 내의 KOH (875 mg, 15.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (15 mL)로 희석하고 나서, 휘발성 용매를 증발로 제거하였다. 잔류물을 1N HCl로 pH ~2로 산성화시켰다. 침전물을 필터로 수집하고 진공에서 건조시켜 화합물 239E (250 mg, 수율 74.1%)를 백색 고체로서 획득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 12.19 (br.s., 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 2H), 7.41 - 7.24 (m, 3H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 239E로부터 예 5에서와 같이 화합물 239 (80 mg, 수율 51.3%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 239: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (br.s, 1H), 7.79 (br.s. 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.32 - 7.17 (m, 8H), 5.32 - 5.22 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (dd, J = 4.0, 14.0 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1H), 1.40 (t, J =7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 391.1.
화합물 239에 대하여 사용된 절차에 따라, 중간체 화합물 242A, 242C 및 242D를 연속적으로 제조하였다. 화합물 242A (1.41g, 수율 60.9%, 무색 오일): 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.31 (s, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 242C (318 mg, 수율 76.0%, 무색 액체): 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.39 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 화합물 242D (119 mg, 미정제, 백색 고체): 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 12.19 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 242D로부터 예 5에서와 같이 화합물 242 (47 mg, 수율: 46.7%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 242: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.99 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.13 - 6.05 (m, J = 6.2 Hz, 1H), 5.57 - 5.42 (m, 2H), 4.51 (spt, J = 6.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 4.7, 14.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 8.0, 14.2 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 405.2.
화학식 469: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-에틸-3-(2-플루오로페닐)-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-1-ETHYL-3-(2-FLUOROPHENYL)-1 H -PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
화합물 239E와 유사한 절차에 따라 제조한, 대응하는 중간체 카르복실산, 1-에틸-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 화합물 12에서와 같이 화합물 469 (130 mg, 수율 49%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 469: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.21 (s, 1H), 7.89 - 7.45 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.10 (m, 7H), 5.33 - 5.22 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 1.45 (br t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 409.1.
화합물 470: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-에틸-3-(3-플루오로페닐)-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-1-ETHYL-3-(3-FLUOROPHENYL)-1 H -PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
화합물 239E와 유사한 절차에 따라 제조한, 대응하는 중간체 카르복실산, 1-에틸-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 화합물 12에서와 같이 화합물 470 (140 mg, 수율 66.8%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 470: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 3.9, 14.0 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 409.1.
화학식 471: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-1-ETHYL-3-(4-FLUOROPHENYL)-1 H -PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
화합물 239E와 유사한 절차에 따라 제조한, 대응하는 중간체 카르복실산, 1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 화합물 12에서와 같이 화합물 471 (90 mg, 수율 32.9%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 471: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.31 - 7.14 (m, 5H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 5.31 - 5.16 (m, 1H), 4.24 - 4.03 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 409.1.
화학식 472: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2-플루오로페닐)-1-이소프로필-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-3-(2-FLUOROPHENYL)-1-ISOPROPYL-1 H -PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
화합물 242D와 유사한 절차에 따라 제조한, 대응하는 중간체 카르복실산, 3-(2-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 화합물 12에서와 같이 화합물 472 (88 mg, 수율 45.8%, 백색 고체)를 제조하였다. 절차는 화합물 242D와 유사하다. 화합물 472: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 - 7.05 (m, 9H), 5.26 - 5.16 (m, 1H), 4.52 (td, J = 6.8, 13.2 Hz, 1H), 3.09 (br, dd, J = 3.9, 14.2 Hz, 1H), 2.78 (br.dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 423.2.
화합물 473: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(3-플루오로페닐)-1-이소프로필-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-3-(3-FLUOROPHENYL)-1-ISOPROPYL-1 H -PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
화합물 242D와 유사한 절차에 따라 제조한, 대응하는 중간체 카르복실산, 3-(3-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 화합물 12에서와 같이 화합물 473 (51 mg, 수율 41.2%, 담황색 고체)을 제조하였다. 화합물 473: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 4.0, 14.1 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=9.8, 14.0 Hz, 1H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 423.2.
화합물 474: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-3-(4-FLUOROPHENYL)-1-ISOPROPYL-1 H -PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
화합물 242D와 유사한 절차에 따라 제조한, 대응하는 중간체 카르복실산, 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 화합물 12에서와 같이 화합물 474 (80 mg, 수율 52.6%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 474: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.10 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 - 7.39 (m, 4H), 7.34 - 7.17 (m, 5H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 5.37 - 5.27 (m, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 423.2.
예 132
화합물들 240-241
화합물 240: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-에틸-3-페닐-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-ethyl-3-phenyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
화합물 241: (S)- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-4-페닐-1 H -피라졸-3-카르복스아미드
(S)- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-4-phenyl-1 H -pyrazole-3-carboxamide
Figure pct00529
DMF (150 mL) 내의 메틸 4-브로모-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (15.0 g, 73.2 mmol) 및 Cs2CO3 (59.6 g, 182.9 mmol)의 혼합물에 MeI (14.7 mL, 236.0 mmol)를 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 세척하였다. 여액을 물 (70 mL x 4)로 세척하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 건조하여 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 FCC (구배 용리액: 100/0 내지 50/50의 석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 240A (8.3 g, 수율 51.8%) 및 표제 화합물 240B (7.0 g, 수율 43.7%)을 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 240A: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.48 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.93 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 219.0. 화합물 240B: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.47 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 219.0.
DMF (30 mL) 내의 화합물 240A (2.0 g, 9.1 mmol), 페닐보론산 (1.3 g, 11.0 mmol), Cs2CO3 (8.9 g, 27.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (211 mg, 183 umol)를 탈기한 후, N2 하에서 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 세척하였다. 여액을 물 (20 mL x 4)로 세척하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출 하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 건조하여 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 FCC (구배 용리: 100/0 내지 50/50의 석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 240c (1.0 g, 수율 47.3%)를 담황색 고체로서 획득하였다. 화합물 240C: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.52 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 4H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 217.0.
H2O (10 mL) 내의 NaOH (370 mg, 9.2 mmol)의 용액을 THF (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 내의 화합물 240C (1.0 g, 4.6 mmol)의 용액에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃에서 1N HCl (10 mL)로 pH ~ 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 240D (900 mg, 수율 94.1%)를 담황색 고체로서 획득하였다. 화합물 240D: 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 4.14 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 202.9.
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 240D로부터 예 12에서와 같이 화합물 240 (68.6 mg, 수율 41.4%)를 제조하였다. 화합물 240: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.73 - 6.68 (m, 2H), 6.14 - 6.07 (m, 1H), 5.57 - 5.46 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 4.8, 14.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 8.0, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
화합물 240에 대하여 사용된 절차에 따라, 중간체 화합물 241B로부터 화합물 241 (90 mg, 수율 58.5%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 241: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 6H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.72 (br s, 1H), 5.69 - 5.62 (m, 1H), 5.43 (br s, 1H),3.94 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 5.2, 14.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 7.6, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
예 133
화합물들 244-245
화합물 244: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(2-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(2-methylpyrimidin-4-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
화합물 245: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(pyrimidin-4-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00530
EtOH (100 mL) 내의 4-클로로-2-메틸피리미딘 (5.00 g, 38.89 mmol) 및 N2H4.H2O (22.91 g, 388.90 mmol, 22.24 mL, 85% 순도)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하였다 혼합물을 N2 분위기 하에 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제를 획득하고, 미정제를 PE (50 mL)로 세척하고 여과하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM:CH3OH = 10:1)로 정제하여 화합물 244A (1.60 g, 33.14% 수율)을 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 4.31 (br s, 2H), 2.30 (s, 3H).
CH3COOH (12 mL) 내의 화합물 244A (900.0 mg, 7.25 mmol)의 용액에 에틸 2-(메톡시이미노)-4-옥소펜타노에이트 (1.36 g, 7.25 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 용매 EtOAc (70 mL)로 희석하고 용매 포화 NaHCO3 용액 (20 mL x 3)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA = 30/1 내지 10/1)로 정제하여 미정제를 획득하였다. 미정제 생성물을 예비-HPLC (염기성 조건)로 추가로 분리하여 화합물 244B (158.0 mg, 8.85% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.35 - 1.32 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 247.1.
MeOH (8 mL) 및 H2O (4 mL) 내의 화합물 244B (130.0 mg, 527.90 umol)의 혼합물에 LiOH.H2O (88.6 mg, 2.11 mmol)를 한번에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH를 ~3으로 조정한 후, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 244D (110.00 mg, 95.49% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 219.1.
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 244D로부터 예 5에서와 같이 화합물 244 (40.0 mg, 33.1% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 244: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.10 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.81 (d, J = 6.0Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 393.1.
화합물 244A에 대하여 사용된 절차에 따라, 4-클로로피리미딘 및 NH2NH2.H2O로부터 화합물 245A(1.8 g, 49.37% 수율, 갈색 고체)를 획득하였다. 화합물 245A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.32 (s, 2H), 8.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.32 (m, 2H).
화합물 244B에 대하여 사용된 절차에 따라, 화합물 245B (586.0 mg, 2.52 mmol, 17.39% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.69 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.34 - 4.38 (m, 2H), 2.29 (s, 1H), 1.31 - 1.24 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 233.1.
화합물 244D에 대한 절차에 따라, 화합물 245D (476 mg, 2.33 mmol, 93.30% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 2.27 (s, 3H).
대응하는 카르복실산, 화합물 245D로부터 예 5에서와 같이 화합물 245 (35 mg, 28.33% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 245: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.19 - 3.16 (m, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 379.1.
예 134
화합물들 246, 431-437, 448
화합물 246: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00531
EtOH (120 mL) 내의 2,4-디클로로피리미딘 (10 g, 67.12 mmol) 및 Et3N (10.2 mL, 73.83 mmol)의 용액에 0~5℃에서 NH2NH2.H2O (4.6 mL, 80.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (15 mL) 및 물 (15 mL) 안에서 분쇄시켜 화합물 246A (4 g, 41.22% 수율)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 - 8.79 (m, 1H), 8.09 - 7.63 (m, 1H), 6.82 - 6.59 (m, 1H), 4.82 - 4.30 (m, 2H).
AcOH (60 mL) 내의 에틸 2,4-디옥소펜타노에이트 (4.38 g, 27.67 mmol), 화합물 246A (4 g, 27.67 mmol)의 혼합물을 118℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 mL)에 넣었다. 유기 층을 물 (10 mL), NaHCO3로 pH ~8 ~9로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 5:1)로 정제하였다. 화합물 246B (650 mg, 8.81% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 246C (240 mg, 3.25% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 246B: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.34 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H). 화합물 246C: 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 8.84 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.32 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 3H).
THF (36 mL) 및 H2O (12 mL) 내의 화합물 246B (300 mg, 1.12 mmol)의 혼합물에 LiOH.H2O (27.1 mg, 645.87 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 31℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl로 농축시키고 pH 약 5로 산성화시킨 다음, 클로로포름: 이소프로필 알콜 = 10:1 (10 mL x 2)로 추출하였다. 이 합쳐진 유기 상을 포화 수성 NaCl로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 화합물 246D (200 mg, 74.83% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.19 - 13.39 (m, 1H), 8.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.28 (s, 3H).
대응하는 카르복실산, 화합물 246D로부터 예 5에서와 같이 화합물 246 (2.7 mg, 수율: 12.35%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 246: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 9.16 - 9.11 (m, 1H), 8.77 - 8.72 (m, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.23 (br s, 4H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.42 (br s, 1H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 1H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 413.1.
화합물 431: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(2-이소프로필피리미딘-4-일)-3-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(2-isopropylpyrimidin-4-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,2,3-디옥사보롤란을 사용하여 스즈키 커플링시킨 중간체 246B를 사용하여 화합물 431 (65 mg, 수율 87.0%, 백색 고체)를 제조하고, 화합물 12와 같은 절차를 사용하여 에스테르 가수분해시키고, 화합물 12에서와 같이 수소화시키고, 중간체 274D와 커플 링시켜 화합물 431을 획득하였다. 화합물 431: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 9.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 5H), 6.47 (s, 1H), 5.52 - 5.41 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 3.6, 13.8 Hz, 1H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.04 (dd, J = 6.9, 12.2 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 421.2.
화합물 432: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(2-에티닐피리미딘-4-일)-3-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(2-ethynylpyrimidin-4-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
4에티닐트리메틸실란과 커플링시킨 중간체 246B를 사용하여 화합물 432 (35 mg, 수율 43.5%, 백색 고체)를 제조하고, 이어서 트리메틸실릴 그룹을 제거하고 나서, 화합물 12에서와 같은 절차를 사용하여 에스테르 가수분해시키고, 화합물 12에서와 같이 중간체 274D를 커플링시켜 화합물 432를 획득하였다. 화합물 432: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 9.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 5.46 - 5.35 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.19 (dd, J = 4.8, 14.1 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.1.
화합물 433: ( S )-1-(2-에티닐피리미딘-4-일)- N -(4플루오로-3-옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )-1-(2-ethynylpyrimidin-4-yl)- N -(4-fluoro-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
4에티닐트리메틸신란과 커플링시킨 중간체 246B를 사용하여 화합물 433 (35 mg, 수율 43.5%, 백색 고체)를 제조하고, 이어서 트리메틸실릴 그룹을 제거하고 나서, 화합물 12에서와 같은 절차를 사용하여 에스테르 가수분해시키고, 화합물 12에서와 같은 절차를 사용하여 (2S,3S)-3-아미노-1-플루오로-4-페닐부탄-2-올 하이드로클로라이드와 커플링시켜 화합물 433을 획득하였다. 화합물 433: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 9.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 6.38 s, 1H), 5.50 - 5.21 (m, 2H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.19 (dd, J = 4.9, 13.9 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 9.8, 14.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 392.1.
화합물 434: N -(4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
N -(4-AMINO-3-HYDROXY-4-OXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-1-(2-CHLOROPYRIMIDIN-4-YL)-3-METHYL-1 H -PYRAZOLE-5-CARBOXAMIDE
중간체 246B를 사용하여 화합물 434(80 mg, 수율 15.2%, 백색 고체)를 제조하고, 이를 화합물 12에서와 같은 절차를 사용하여 중간체 274D와 커플링시켜 화합물 434를 획득하였다. 화합물 434: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 5.5, 19.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.14 (m, 7H), 6.55 - 6.41 (m, 1H), 4.57 - 4.31 (m, 1H), 4.19 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.04 - 2.66 (m, 2H), 2.28 (d, J = 5.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 415.0.
화합물 435: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-메틸-1 H -피라졸-3-카르복스아미드
( S )- N -(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-1-(2-CHLOROPYRIMIDIN-4-YL)-5-METHYL-1 H -PYRAZOLE-3-CARBOXAMIDE
중간체 246C를 사용하여 화합물 435 (160 mg, 수율 46.02%, 백색 고체)를 제조하고, 이를 화합물 12에서와 같은 절차를 사용하여 중간체 12G와 커플링시켜 화합물 435를 획득하였다. 화합물 435: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.68 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 415.0.
화합물 436: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(2-메톡시피리미딘-4-일)-3-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
N -(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-1-(2-METHOXYPYRIMIDIN-4-YL)-3-METHYL-1 H -PYRAZOLE-5-CARBOXAMIDE
중간체 246D를 사용하여 화합물 436 (25 mg, 수율 57.7%, 백색 고체)를 제조하고, 이를 화합물 12에서와 같은 절차를 사용하여 나트륨 메톡시드로 처리하고 중간체 275D와 커플링시켜 화합물 436을 획득하였다. 화합물 436: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 9.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 5.45 - 5.36 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 3.3, 13.9 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 409.2.
화합물 437: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(2-사이아노피리미딘-4-일)-3-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
N -(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-1-(2-CYANOPYRIMIDIN-4-YL)-3-METHYL-1 H -PYRAZOLE-5-CARBOXAMIDE
팔라듐 촉매 결합 조건을 사용하여 시안화 아연으로 처리한 중간체 246D를 사용하여 화합물 437 (30 mg, 수율 81.32%, 백색 고체)을 제조하고, 이어서 화합물 12에서와 같은 절차를 사용하여 중간체 274D와 커플링시켜 화합물 437을 획득하였다. 화합물 437: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 9.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 5H), 6.57 (s, 1H), 5.51 - 5.31 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 4.2, 13.9 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 9.4, 14.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404.1.
화합물 448: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(2-사이아노피리미딘-4-일)-3-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
N -(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-1-(2-CYANOPYRIMIDIN-4-YL)-3-METHYL-1 H -PYRAZOLE-5-CARBOXAMIDE
Figure pct00532
2-메틸프로판-2-올 (6.2g, 83.65 mmol, 8.00 mL) 및 THF (10 mL) 내의 화합물 246D (400 mg, 1.68 mmol)의 용액에 피리딘 (928 mg, 11.73 mmol, 947uL)을 첨가하고 나서, 0℃에서 p-TsCl (799 mg, 4.19 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 NaHCO3로 처리하고, 혼합물을 EA (20 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; SepaFlash® 실리카 플래쉬 칼럼, 35 mL/분 구배의 0~10%~20% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하였다. 화합물 448A (400 mg, 수율 81.0%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.63 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.34 (m, 3H), 1.59 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 295.1.
DMF (13 mL) 내의 화합물 448A (400 mg, 1.36 mmol)의 용액에 KF (788 mg, 13.57 mmol) 및 디시클로헥사노-18-크라운-6 (51 mg, 135.7 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 3시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 얼음-물 (80 mL)을 첨가하여 백색 침전이 형성되었다. 고체를 여과하여 수집하였다. 잔류물을 예비-HPLC (HCl 조건)로 정제하였다. 칼럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 이동 상(mobile phase): [물 (0.05% HCl)-ACN]; B%: 55%-85%, 9.5min. 화합물 448B (130 mg, 수율 34.4%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.63 (dd, J = 2.0, 5.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 3.2, 5.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.59 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 279.1.
DCM (15 mL) 내의 화합물 448B (130 mg, 467.15 umol)의 용액에 TFA (2.31g, 20.26 mmol, 1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 화합물 448C (105 mg, 미정제)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (dd, J = 2.1, 5.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 3.5, 5.5 Hz, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 1H), 2.25 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 222.9.
화합물 248을 획득하기 위해 화합물 12에서와 같은 절차를 사용하여 중간체 246D 및 448C를 사용하여 화합물 448 (35 mg, 수율 69.7%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 448: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 9.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 2.0, 5.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 3.5, 5.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 5H), 6.53 (s, 1H), 5.42 - 5.37 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 4.0, 14.1 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.3, 14.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 397.1.
예 135
화합물 247: ( S )- N -(3,4-디옥소-1-페닐-4-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)부탄-2-일)-3-메틸-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(3,4-dioxo-1-phenyl-4-((4-(trifluoromethoxy)benzyl)amino)butan-2-yl)-3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carboxamide
Figure pct00533
DMF (10 mL) 내의 화합물 101E (500.0 mg, 1.31 mmol)의 용액에 [4-(트라이플루오로메톡시)페닐]메탄아민 (250.4 mg, 1.31 mmol, 200uL), DIEA (507.9 mg, 3.93 mmol, 690uL), HOBt (53.1㎎, 393.00 umol) 및 EDCI (301.4 mg, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, EA (30 mL)로 추출하고, HCl (1M, 30 mL), 포화 NaHCO3 (수성 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 예비-HPLC(염기성 조건)로 정제하였다. 화합물 247A (80.0 mg, 미정제)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 - 8.20 (m, 1H), 7.57 - 7.11 (m, 15H), 5.90 - 5.64 (m, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 1H), 4.10 - 3.90 (m, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 3H).
DCM (10 mL) 및 DMSO (1 mL) 내의 화합물 247A (80.0 mg, 144.53 umol)의 용액에 DMP (183.9 mg, 433.59 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% Na2S2O3 (수성): 포화 NaHCO3 (수성) (1:1, 20 mL)로 냉각시키고, DCM (10 mL)로 추출하고, 염수 (20 mL x 3)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH3CN (5 mL)로 분쇄하고 여과하였다. 화합물 247 (20.0 mg, 수율 25.1%)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.50 - 9.43 (m, 1H), 9.12 - 9.06 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 5H), 7.34 - 7.19 (m, 7H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 4.41 - 4.16 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 2.05 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 552.1.
예 136
화합물 248: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(4-프루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-(4-fluorophenyl)-2-methyloxazole-5-carboxamide
Figure pct00534
EtOH (450 mL) 내의 에틸 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트 (8 g, 38.06 mmol) 및 NH4OAc (5.87 g, 76.12 mmol)의 혼합물을 78℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (60 mL)로 희석시킨 다음, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 포화 NaHCO3 (50 mL x 3) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 잔류물을 획득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:1 내지 10:1)로 정제하여 화합물 248A (7.10g, 89.16% 수율)를 담황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 3H).
DCE (90 mL) 내의 화합물 248A (9 g, 43.02 mmol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 3회에 걸쳐 PhI(OAc)2 (18.0 g, 55.93 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 25℃로 천천히 가온시켰다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)로 냉각시키고 DCM (200 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 248B (6.0 g, 52.19% 수율)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
DCE (30 mL) 및 AcOH (15 mL) 내의 에틸 화합물 248B (6.0 g, 22.45 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에 농축 건조시켜 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:1 내지 10:1)로 정제하여 화합물 248C (2.80 g, 50.04% 수율)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MeOH (30 mL) 및 H2O (15 mL) 내의 화합물 248C (1 g, 4.01 mmol)의 혼합물에 LiOH.H2O (505.1 mg, 12.03 mmol)를 한번에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 1N HCl로 pH ~3으로 조정하고, 물 (30 mL)로 희석한 다음 EtOAc (100 mL x 4)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 248D (820 mg, 92.45% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 2.60 (s, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 248C로부터 예 5에서와 같이 화합물 248 (36.1 mg, 24.19% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 248: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 - 8.12 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.80 - 6.71 (m, 2H), 5.74 - 5.68 (m, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.53 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 396.0.
예 137
화합물 249: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-페닐벤조푸란-3-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-phenylbenzofuran-3-carboxamide
Figure pct00535
에틸 3-옥소-3-페닐프로파노에이트 (2 g, 10.41 mmol, 1.8 mL), 페놀 (2.94 g, 31.23 mmol, 2.75 mL) 및 FeCl3.6H2O (281 mg, 1.04 mmol)의 혼합물에 DCE (70 mL)을 질소 하에 25℃에서 첨가하였다. 그 다음, 질소 하에 혼합물에 디-tert-부틸퍼 옥사이드 (3.04 g, 20.82 mmol, 3.85 mL)를 적하(drop)하였다. 반응 온도를 3시간 동안 100℃로 상승시켰다. 반응 온도를 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 용액을 30 mL의 포화 NaHCO3으로 냉각시키고 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 추출물을 100 mL의 포화된 NaHCO3 및 100 mL의 10% Na2S2O3로 세척하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE ~ 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 화합물 249A (1.5 g, 수율 54.08%)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 - 7.99 (m, 3H), 7.57 - 7.45 (m, 4H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 - 1.39 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+267.0..
MeOH (30 mL) 및 H2O (15 mL) 내의 화합물 249A (600 mg, 2.25 mmol)의 용액에 NaOH (270 mg, 6.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 20 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 MTBE (10 mL x 2)로 추출하고, 수성 층을 1N HCl로 0℃에서 pH ~2 ~3으로 산성화시키고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 화합물 249B (330 mg, 수율: 61.78%)를 백색 고체로서 획득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (br s, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 3H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+239.0.
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 249B로부터 예 5에서와 같이 화합물 249 (65 mg, 수율: 60.09%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 249: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.69 (br s, 2H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (br s, 3H), 7.39 - 7.20 (m, 8H), 5.56 (br s, 1H), 3.26 (br s, 1H), 2.79 (t, J = 12.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 413.1.
예 138
화합물들 250-251
화합물 250: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-시클로프로필-3-페닐-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-cyclopropyl-3-phenyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
화합물 251: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-3-페닐-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(cyclopropylmethyl)-3-phenyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00536
DMF (40 mL) 내의 화합물 239A (2.0 g, 7.5 mmol) 및 시클로프로필보론산 (1.29 g, 15.0 mmol)의 혼합물에 Cu(OAc)2 (2.05 g, 11.28 mmol), 4A°MS (20 g) 및 피리딘 (1.2 mL, 15.0 mmol)을 O2 (15psi) 하에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 38시간 동안 교반하였다. 추가의 시클로프로필보론산 (1.29 g, 15.04 mmol)을 혼합물에 첨가하고 70 내지 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 Cu(OAc)2 (2.05 g, 11.28 mmol)를 첨가하고 70 내지 80℃에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 H2O (200 mL)로 희석하고, EA (150 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 FCC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:0 내지 10:1)로 정제하여 화합물 250A (552 mg, 수율 24.0%)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 250A: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.32 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (tt, J = 3.8, 7.4 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 - 1.07 (m, 2H), 1.00 - 0.94 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 307.0.
디옥산 (50 mL) 및 H2O (10 mL) 내의 화합물 250A (544 mg, 1.7 mmol) 및 페닐보론산 (434 mg, 3.5 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (130 mg, 0.18 mmol) 및 Na2CO3 (377 mg, 3.5 mmol)을 N2 하에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액에 EA (150 mL)를 첨가한 후, H2O (100 mL × 3)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 FCC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:0 내지 5:1)로 정제하여 화합물 250C (431 mg, 수율 94.5%)를 담황색 액체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.42 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (tt, J = 3.8, 7.4 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 - 1.13 (m, 2H), 1.04 - 0.96 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 257.0.
MeOH (10 mL) 내의 화합물 250C (425 mg, 1.7 mmol)의 혼합물에 KOH (931 mg, 16.6 mmol) 및 H2O (2 mL)의 혼합물을 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 이동시키고, 수성 상을 수성 HCl (0.5M)로 pH ~4 ~5가 될 때까지 산성화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 화합물 250D (333 mg, 미정제)을 백색 고체로서 획득하였다 이를 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 12.24 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 3.83 (tt, J = 3.7, 7.5 Hz, 1H), 1.17 - 1.12 (m, 2H), 1.02 - 0.97 (m, 2H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 250D로부터 예 5에서와 같이 화합물 250 (70.0 mg, 수율 46.3%, 황색 고체)를 제조하였다. 화합물 250: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.09 (s, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.81 - 7.46 (m, 4H), 7.42 - 7.12 (m, 8H), 5.33 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 1.16 - 0.97 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.1.
화합물 250D에서 사용된 절차에 따라, 대응하는 출발 물질, 화합물 239A 및 브로모메틸시클로프로판으로부터 화합물 251D (150 mg, 수율 95.64%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 251D: 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 3H), 4.01 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 0.57 - 0.52 (m, 2H), 0.42 - 0.37 (m, 2H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 251D로부터 예 5에서와 같이 화합물 251 (70 mg, 수율 43.27%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 251: 1H NMR (DMSO-d 6,400MHz) δ 8.40 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 7.82 (br s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.30 (br s, 4H), 7.28 - 7.20 (m, 4H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.17 (br dd, J = 3.5, 13.9 Hz, 1H), 2.84 (br dd, J = 9.9, 13.7 Hz, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 1H), 0.58 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.42 (br d, J = 4.4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.2.
예 139
화합물 252: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(페닐에티닐)-1 H -인돌-3-카드롭스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(phenylethynyl)-1 H -indole-3-carboxamide
Figure pct00537
톨루엔 (50 mL) 내의 메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트 (5.0 g, 28.55 mmol)의 용액에 Na2CO3 (1.2 g, 11.42 mmol), CuCl2 (153 mg, 1.14 mmol), 피리딘 (922 uL, 11.42 mmol)을 첨가한 다음에, 에티닐벤젠 (627 uL, 5.71 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, O2 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (15 mL) 및 EA (15 mL)로 희석하고, 여과하였다. 혼합물을 EA (15 mL x 2)로 추출하고, 유기 층을 수집하고, NaHCO3 (25 mL x 2)로 세척하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 FCC (PE/EA:0 내지 10/1)로 정제하여 화합물 252A (630 mg, 수율 40.08%)를 밝은 적색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 8.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 4H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 3.86 (s, 3H).
MeOH (10 mL) 내의 화합물 252A (300 mg, 1.09 mmol)의 용액에 KOH (611 mg, 10.90 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (5 mL)로 희석시키고 감압 하에 증발시키고, 수성 상을 TBME (5 mL)로 추출한 다음, 수성 상을 HCl (1M)로 pH ~4가 될 때까지 처리하였다. 혼합물을 EA (10 mL x 3)로 세척하고, 유기 층을 수집하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 화합물 252B (240 mg, 수율 84.27%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 8.37 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 4H), 7.45 - 7.36 (m, 2H).
중간체 화합물 252B로부터 예 5에서와 같이 화합물 252 (70 mg, 수율 24.39%, 황색 고체)를 제조하였다. 화합물 252: 1H NMR (DMSO-d 6,400MHz) δ 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.4, 7.3 Hz, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 3H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 5.47 - 5.36 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 10.0, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 436.1.
예 140
화합물 254: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(3-플루오로페닐)-2-메틸오사졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-(3-fluorophenyl)-2-methyloxazole-5-carboxamide
Figure pct00538
EtOH (40 mL) 내의 에틸 3-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트 (3.00 g, 14.27 mmol)의 용액에 CH3COONH4 (2.20 g, 28.54 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 78℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 EA (100 mL)로 희석하고 sat. NaHCO3 용액 (30 mL x 3) 및 포화 수성 NaCl (30 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (PE: EA = 20/1 내지 10:1)로 정제하였다. 화합물 254A (2.40 g, 80.39% 수율)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.22(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 1.29 - 1.26 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 210.1.
DCE (25 mL) 내의 화합물 254A (2.00 g, 9.56 mmol)의 혼합물에 PhI(OAc)2 (4.00 g, 12.43 mmol)를 N2 하에 0℃에서 5부분으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음에 25℃로 천천히 가온하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3 (150 mL)로 냉각시키고, 25℃로 천천히 가온시키고, DCM (70 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20:1 내지 10:1)로 정제하였다. 화합물 241B (1.24 g, 48.53% 수율)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.22 - 7.00 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.29 - 1.26 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 268.1.
DCE (20 mL) 및 CH3COOH (10 mL) 내의 화합물 254B (1.20 g, 4.49 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하고 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA = 20/1 내지 10/1)로 정제하였다. 화합물 544 (360.0 mg, 32.07% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.86 (m, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.40 - 1.37 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 250.1.
MeOH (10 mL) 및 H2O (5 mL) 내의 에틸 화합물 544 (350.0 mg, 1.40 mmol)의 혼합물에 LiOH.H2O (235.0 mg, 5.60 mmol)를 한번에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH ~3으로 조정한 후, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 254D (300.0 mg, 96.88% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 2.51 (s, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 254D로부터 예 5에서와 같이 화합물 254 (903.3 mg, 58.91% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 254: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 - 7.95 (m, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.15 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 5.74 - 5.69 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 2.54 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 396.1.
예 141
화합물 255: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-phenyl-2-(trifluoromethyl)oxazole-5-carboxamide
Figure pct00539
DCE (400 mL) 내의 에틸 (E)-3-아미노-3-페닐아크릴레이트 (1.5 g, 7.84 mmol)의 혼합물에 페닐요오드버스 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (4.38 g, 10.19 mmol)를 N2 하에 45℃에서 3 부분으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:1 내지 10:1)로 정제하여 화합물 255A (650 mg, 28.43% 수율)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 3H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 285.9.
화합물 255A로부터 예 85에서와 같이 화합물 255B (200 mg, 51.2% 순도, 황색 오일)를 제조하였다. 화합물 255B: MS (ESI) m/z (M+H)+ 258.0.
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 255B로부터 예 5에서와 같이 화합물 255 (7.0 mg, 9.89% 수율, 회백색 고체)를 제조하였다. 화합물 255: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 - 8.08 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 6.77 (br s, 1H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 432.2.
예 142
화합물 256: (4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(벤조[ d ]옥사졸-2-일)-5-메틸-1 H -피라졸-3-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(benzo[ d ]oxazol-2-yl)-5-methyl-1 H -pyrazole-3-carboxamide
Figure pct00540
디옥산 (10 mL) 내의 2-하이드라지닐벤조[d]옥사졸 (320 mg, 2.15 mmol) 및 메틸 (E)-2-(메톡시이미노)-4-옥소펜타노에이트 (447 mg, 2.58 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 예비-TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 화합물 256A (0.12g, 수율 16.6%)를 황색 오일로서 획득하였다.
THF (5 mL), H2O (1 mL) 내의 화합물 256A (120 mg, 466 umol) 및 LiOH.H2O (17.6 mg, 420 umol)의 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 mL)로 추출한 다음, 1N HCl로 pH ~6으로 조정하여 침전물을 획득하고, 고체를 여과 및 건조시켜 화합물 256B (90 mg, 수율: 79.3%)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.02 - 7.87 (m, 2H), 7.61 (dq, J = 1.4, 7.7 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 2.43 (s, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 256B로부터 예 5에서와 같이 화합물 256 (22.2 mg, 수율: 44.6%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 256: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 6.94 (q, J = 7.9 Hz, 4H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 4.1, 8.0 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 4.1, 14.2 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 8.4, 14.1 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418.1.
예 143
화합물 257: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-5-페닐-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-5-phenyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00541
THF (150 mL) 내의 에틸 3-옥소부타노에이트 (20.0 g, 153.7 mmol)의 용액에 DMF-DMA (19.2 g, 161.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. EtOH (150 mL)에 용해된 미정제 생성물의 용액에 적가된 NH2NH2.H2O (9.2 g, 184.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 염수 80 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 (200 mL × 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 257A (21.0 g, 수율 87.8%)를 밝은 녹색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.96 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 154.8.
AcOH (120 mL) 내의 화합물 257A (12.0 g, 77.8 mmol)의 용액에 NaOAc (19.2 g, 233.5 mmol) 및 Br2 (12 mL, 233.5 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 물 150 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 (200 mL × 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 (80 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 건조시켜 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 (구배 용리액: 100/0 내지 50/50의 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 257B (8.2 g, 수율 43.3%)를 담황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.89 (br s, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 235.1
THF (50 mL) 내의 화합물 257B (5.0 g, 21.5 mmol)의 용액에 NaH (944 mg, 23.6 mmol, 60% 순도)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. SEM-Cl (3.9 g, 23.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 mgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 화합물 257C (6.2 g, 수율 78.1%, 무색 오일): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.52 - 5.39 (m, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (td, J = 8.4, 17.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.44 (m, 3H), 1.40 (dt, J = 2.4, 7.2 Hz, 3H), 0.92 (td, J = 8.4, 13.6 Hz, 2H), 0.08 - -0.05 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 364.9.
1,4-디옥산 (20 mL) 및 H2O (4 mL) 내의 화합물 257C (2.0 g, 5.5 mmol), 페닐보론산 (871.8 mg, 7.2 mmol), Na2CO3 (1.8 g, 16.5 mmol)의 혼합물 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (89.9 mg, 110.0 umol)를 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 40℃에서 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 염수 (40 mL)로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:0 ~ 1:1)으로 정제하여 화합물 257D (1.6 g, 수율 79.4%)를 담황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 4H), 5.48 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 3.62 (td, J = 8.0, 15.6 Hz, 2H), 2.67 - 2.50 (m, 3H), 1.23 - 1.03 (m, 3H), 0.96 - 0.83 (m, 2H), 0.03 -0.07 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 361.1.
화합물 257D (1.6 g, 4.4 mmol), THF (10 mL), H2O (5 mL) 및 MeOH (10 mL)로 이루어진 용액에 KOH (2.5 g, 44.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축시켰다. 2N HCl (30 mL)을 첨가하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:0 내지 3:2)으로 정제하여 화합물 257E (1.0 g, 수율 62.8%)를 무색의 오일로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 4H), 5.49 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.62 (td, J = 8.4, 18.4 Hz, 2H), 2.66 (s, 1.5H), 2.52 (s, 1.5H), 0.95 - 0.83 (m, 2H), 0.00 - -0.06 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 333.2.
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 257E로부터 예 5에서와 같이 중간체 화합물 257G (150 mg, 미정제, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 257G: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.68 - 8.61 (m, 0.1H), 8.26 - 7.88 (m, 1H), 7.59 - 7.09 (m, 10H), 5.52 - 5.41 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 0.96 - 0.79 (m, 2H), 0.08 - 0.02 (m, 4.4H), 0.02 - -0.06 (m, 4.3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 507.2.
EA (20 mL) 내의 화합물 257G (100 mg, 0.20 mmol)로 이루어진 용액에 HCl/EtOAc (4M, 2 mL)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 예비-HPLC (0.05% 암모니아 수산화물)로 정제하여 화합물 257 (15 mg, 수율 19.3%)을 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 257: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 12.67 (br.s., 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.38 - 7.17 (m, 8H), 5.45 - 5.32 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 4.0, 14.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 9.2, 14.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
예 144
화합물 258: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-플루오로-1-페닐-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-fluoro-1-phenyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00542
DCM (70 mL) 내의 에틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트 (5.00 g, 35.68 mmol), 페닐보론산 (6.53 g, 53.52 mmol), Py (3.10 g, 39.25 mmol, 3.17 mL)의 혼합물에 4A°MS (20.0 g) 및 Cu(OAc)2 (7.13 g, 39.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 1:0 내지 0:1)로 정제하여 화합물 258A (1.10 g, 수율 14.3%)를 적갈색의 오일로서 획득하였다. 화합물 258A: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 5H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MeCN (60 mL) 내의 화합물 258A (1.00 g, 4.62 mmol)의 용액에 CH3COOH (20 mL)를 첨가한 다음에, Select F (4.91 g, 13.86 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 105℃에서 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 1:0 내지 10:1)로 정제하여 화합물 258C (194 mg, 수율 17.9%)를 무색의 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.71 - 7.56 (m, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 5H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
THF (15 mL) 내의 화합물 258C (190 mg, 811.17 umol)의 용액에 H2O (5 mL) 내의 LiOH.H2O (170 mg, 4.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20.3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE (15 mL)로 희석하고 H2O (15 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 수성 층을 1N HCl을 첨가하여 pH ~3으로 조정한 다음, 수성 층을 EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (15 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 258D (160 mg, 수율: 95.7%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.76 - 7.60 (m, 1H), 7.55 - 7.33 (m, 5H).
대응하는 출발 물질, 화합물 258D 및 12G로부터 예 5에서와 같이 화합물 258 (25 mg, 수율: 44.3%, 담황색 고체)를 제조하였다. 화합물 258: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 2H), 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 5H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 5.42 - 5.28 (m, 1H), 3.22 (br dd, J = 3.3, 14.1 Hz, 1H), 2.82 (br dd, J = 10.5, 13.8 Hz, 1H).
예 145
화합물들 259-261
화합물259: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-메틸-5-페닐-2 H -1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-ph( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-methyl-5-phenyl-2 H -1,2,3-triazole-4-carboxamide
화합물 260: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-5-페닐-1 H -1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-5-phenyl-1 H -1,2,3-triazole-4-carboxamide
화합물 261: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-4-페닐-1 H -1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-4-phenyl-1 H -1,2,3-triazole-5-carboxamide
Figure pct00543
DMF (100 mL) 내의 벤즈알데히드 (5 g, 47.12 mmol, 4.76 mL)의 용액에 N, N-디에틸에탄아민;하이드로클로라이드 (19.46 g, 141.36 mmol) NaN3 (9.19 g, 141.36 mmol) 및 에틸 2-시아노아세테이트 (5.33 g, 47.12 mmol, 5.03 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 보호 하에 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고, CHCl3:i-PrOH = 3:1 (50 mL x 4)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (PE: EA = 5:1)로 정제하였다. 화합물 259A (4 g, 수율 38.3%)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, J = 2.9, 6.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 - 1.26 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+217.9.
CH3CN (50 mL) 및 DMF (50 mL) 내의 화합물 259A (4 g, 18.41 mmol) 및 K2CO3 (5.09 g, 36.82 mmol)의 용액에 MeI (6.53 g, 46.03 mmol, 2.86 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액에 H2O (200 mL)를 첨가하고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = PE~ 10/1 내지 2/1)로 정제하였다.
화합물 259B (1.8 g, 수율: 41.9%, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.27 (s, 3H), 1.40 - 1.31 (m, 3H). 화합물 259C (1.2 g, 수율: 27.9%, white solid): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 4.37 - 4.30 (m, 5H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 화합물 259D (700 mg, 수율: 16.3%, white solid): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.31 - 1.23 (m, 3H).
MeOH (15 mL) 및 H2O (15 mL) 내의 화합물 259B (400 mg, 1.73 mmol)의 용액에 NaOH (345.95 mg, 8.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 0℃에서 pH ~2 ~3으로 산성화시키고 백색 침전이 형성되었다. 고체를 여과하여 수집하고, 여액을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 획득하고, 잔류물을 고체와 합하여 화합물 259E (337 mg, 수율: 95.9%)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 - 7.69 (m, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 4.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+204.0.
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 259E로부터 예 5에서와 같이 화합물 259 (78 mg, 수율: 77.2%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 259: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.38 (br s, 3H), 7.29 (br d, J = 4.0 Hz, 4H), 7.23 (br d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.47 (br s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.21 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+378.1.
화합물 259E에 사용된 절차에 따라, 중간체 화합물들 261A 및 260A를 화합물 259C 및 259D로부터 각각 제조하였다. 화합물 261A (240 mg, 수율: 91.6%, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 4.26 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 203.9. 화합물 260A (260 mg, 수율: 98.5%, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.81 (br s, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 5H), 4.02 - 3.74 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+204.0.
화합물 259에 대하여 사용된 절차에 따라, 화합물 261 및 260를 화합물 261A 및 260A로부터 각각 제조하였다. 화합물 260 (75 mg, 수율: 72.4%, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 5H), 7.32 - 7.20 (m, 5H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+378.1.
화합물 261 (52 mg, 수율: 59.5%, 황색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 3.0, 6.5 Hz, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 8H), 5.58 (dd, J = 3.3, 7.7, 10.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.29 (dd, J=3.3 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 10.9, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
예 146
화합물 262: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-페닐-1 H -1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-phenyl-1 H -1,2,3-triazole-4-carboxamide
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 204A로부터 예 5에서와 같이 화합물 262 (8.1 mg, 20.36% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 262: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 - 7.89 (m, 2H), 7.87 - 7.69 (m, 2H), 7.63 - 7.34 (m, 4H), 7.31 - 7.06 (m, 6H), 5.55 - 5.42 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 364.1.
예 147
화합물 263: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-페닐-1 H -1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-phenyl-1 H -1,2,3-triazole-5-carboxamide
Figure pct00544
톨루엔 (20 mL) 내의 아지도벤젠 (0.5M, 11.8 mL)의 용액에 에틸 3-(트리메틸실릴)프로피오레이트 (1 g, 5.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 화합물 263A 및 263B (1.7g, 미정제)의 혼합물을 황색 오일로서 획득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 290.1.
THF (20 mL) 내의 화합물 263A 및 263B (1.7 g, 5.87 mmol)의 혼합물에 TBAF (1M, 8.8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (40 mL)로 세척하고, EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기물을 수집하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 (PE: EA = 5:1)에 의해 정제하여 화합물 263C (400 mg, 수율: 31.37%)를 황색 오일로서 획득하였다; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.26 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 5H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
H2O (5 mL) 및 THF (5 mL) 내의 화합물 263C (400 mg, 1.84 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (386 mg, 9.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 pH ~3까지 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 263E (340 mg, 수율: 97.68%)를 황색 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+ 189.9.
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 263E로부터 예 5에서와 같이 화합물 263 (6.5 mg, 수율: 6.10%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 263: MS (ESI) m/z (M+1)+ 364.1. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (br. s, 1H), 7.87 (br. s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.34 - 7.20 (m, 7H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H).
예 148
화합물 266: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-메틸-4-(피리딘-2-일)옥사졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-methyl-4-(pyridin-2-yl)oxazole-5-carboxamide
Figure pct00545
EtOH (50 mL) 내의 에틸 3-옥소-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트 (5 g, 25.88 mmol)의 혼합물에 NH4OAc (3.99 g, 51.76 mmol)를 첨가하고 N2로 3회 퍼징하고, N2 분위기 하에 80℃에서 15시간 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 물 (50 mL)에 용해시키고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 이 합쳐진 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL x 2) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0:1 내지 10:1)로 정제하여 화합물 266A (3.80 g, 수율 69.23%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 193.1.
DCE (21 mL) 내의 요오드벤젠 디아세테이트 (2 g, 10.41 mmol)의 혼합물에 화합물 266A (4.36 g, 13.53 mmol)를 N2 하에 0℃에서 6 부분으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고 난 후 25℃로 천천히 가온하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (60 mL)로 냉각시키고 DCM (60 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 266B (1.30 g, 49.90% 수율)을 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 - 8.61 (m, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
DCE (20 mL) 및 AcOH (10 mL) 내의 화합물 266B (1.30 g, 5.19 mmol)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 내지 0:1)로 정제하여 화합물 266C (300 mg, 23.06% 수율)을 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 - 8.73 (m, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.37 - 1.33 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 233.1.
MeOH (10 mL) 및 H2O (5 mL) 내의 화합물 266C (300 mg, 1.29 mmol)의 혼합물에 LiOH.H2O (162.4 mg, 3.87 mmol)를 한번에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 1N HCl로 pH ~3으로 조정하고 물 (20 mL)로 희석한 다음 EtOAc (50 mL x 4)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 266D (170 mg, 64.54% 수율)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3: δ 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 2.61 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 204.8.
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 260D로부터 예 5에서와 같이 화합물 266 (15.3 mg, 14.91% 수율, 담황색 고체)를 제조하였다. 화합물 266: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 5H), 6.76 (br s, 1H), 5.89 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.47 - 3.30 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+ H)+379.1.
예 149
화합물 267: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-(2-fluorophenyl)-2-methyloxazole-5-carboxamide
Figure pct00546
EtOH (50 mL) 내의 에틸 3-옥소-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트 (5 g, 25.88 mmol)의 혼합물에 NH4OAc (3.99 g, 51.76 mmol)를 첨가하고 N2로 3회 퍼징하고, N2 분위기 하에 80℃에서 15시간 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 물 (50 mL)에 용해시키고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 이 합쳐진 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL x 2) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0:1 내지 10:1)로 정제하여 화합물 266A (3.80 g, 수율 69.23%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 193.1.
DCE (21 mL) 내의 요오드벤젠 디아세테이트 (2 g, 10.41 mmol)의 혼합물에 화합물 266A (4.36 g, 13.53 mmol)를 N2 하에 0℃에서 6 부분으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음에, 25℃로 천천히 가온하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (60 mL)로 냉각시키고 DCM (60 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 266B (1.30 g, 49.90% 수율)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 - 8.61 (m, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
DCE (20 mL) 및 AcOH (10 mL) 내의 화합물 266B (1.30 g, 5.19 mmol)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 내지 0:1)로 정제하여 화합물 266C (300 mg, 23.06% 수율)을 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 - 8.73 (m, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.37 - 1.33 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 233.1.
MeOH (10 mL) 및 H2O (5 mL) 내의 화합물 266C (300 mg, 1.29 mmol)의 혼합물에 LiOH.H2O (162.4 mg, 3.87 mmol)를 한번에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 1N HCl로 pH ~3으로 조정하고 물 (2 mL)로 희석한 다음 EtOAc (50 mL x 4)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 266D (170 mg, 64.54% 수율)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3: δ 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 2.61 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 204.8.
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 267D로부터 예 5에서와 같이 화합물 267 (15.3 mg, 14.91% 수율, 담황색 고체)를 제조하였다. 화합물 267: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 5H), 6.76 (br s, 1H), 5.89 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.47 - 3.30 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+ H)+379.1.
예 150
화합물 270: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-페닐티오펜-3-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-phenylthiophene-3-carboxamide
Figure pct00547
디옥산 (30 mL), H2O (3 mL) 내의 에틸 2-브로모티오펜-3-카르복실레이트 (2 g, 8.51 mmol), 페닐보론산 (1.35 g, 11.1 mmol), K2CO3 (2.35 g, 17 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (622 mg, 851 umol)를 탈기시킨 다음에, N2 하에 6시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 내지 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 25:1)로 정제하여 화합물 270A (1.9g, 수율: 96.11%)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
THF (5 mL), EtOH (3 mL), H2O (2 mL) 내의 270A (150 mg, 646 umol) 및 NaOH (51.7 mg, 1.29 mmol)의 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1)는 미반응 출발 물질을 나타내고, 다음에 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 더 가열하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 층을 1N HCl로 pH ~6으로 조정하여 침전물을 획득하고, 고체를 여과하고 건조시켜 270B (100 mg, 수율: 75.8%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.63 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 4H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 270B로부터 예 5에서와 같이 화합물 270(16.00 mg, 수율: 20.1%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 270: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 10H), 7.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.29 (ddd, J=3.6, 7.3, 10.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 3.6, 13.8 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.4, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 379.1.
예 151
화합물 271: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-클로로-2-페닐티오펜-3-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-chloro-2-phenylthiophene-3-carboxamide
Figure pct00548
DMF (5 mL) 내의 270A (300 mg, 1.29 mmol)의 용액에 NCS (345 mg, 2.58 mmol)를 80℃에서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 내지 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여 271A (0.38 g, 수율 82.8%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
THF (5 mL), EtOH (3 mL), H2O (2 mL) 내의 271A (380 mg, 1.42 mmol) 및 NaOH (114 mg, 2.84 mmol)의 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 수성 층을 1N HCl로 pH ~3으로 조정하고 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하고, 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 271B (330 mg, 수율 97.4%)를 백색 고체로 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.28 (s, 1H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 217B로부터 예 5에서와 같이 화합물 217 (28.2 mg, 수율: 30.4%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 271: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 (br s, 5H), 7.19 (br s, 4H), 6.76 (br s, 2H), 6.66 (br s, 1H), 5.93 (br s, 1H), 5.44 (br d, J = 19.3 Hz, 2H), 3.18 (br d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 413.0, 415.0.
예 152
화합물들 272-273
화합물 272: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-시아노-1-페닐-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-cyano-1-phenyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
화합물 273: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-시아노-1-페닐-1 H -피라졸-3-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-cyano-1-phenyl-1 H -pyrazole-3-carboxamide
Figure pct00549
CHCl3 (250 mL) 및 H2O (10 mL) 내의 에틸 프로피오레이트 (4.30 g, 43.83 mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드 (8.11 g, 87.67 mmol, HCl)의 용액에 NaNO2 (9.07 g, 131.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고 여과하였다. 여액을 H2O (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 20g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하여 272A (1.40 g 수율: 19.34%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 12.19 (br s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
DCM (50 mL) 내의 272A (1.40 g, 8.48 mmol), 페닐보론산 (1.55 g, 12.72 mmol), 피리딘 (737.60 mg, 9.32 mmol)의 혼합물에 4A°MS (20g)(활성화된 4A°MS) 및 Cu(OAc)2 (1.69 g, 9.32 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 40℃에서 72시간 동안 O2 분위기 (15 psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 20g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제한 다음에 prep-HPLC (HCl 조건)로 정제하여 272B (170 mg, 수율: 8.23%) 및 272C (264 mg, 수율: 12.78%)를 백색 고체로서 획득하였다.
화합물 272B: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.73 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 2H), 7.64 -7.46 (m, 4H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 241.9.
화합물 272C: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.55 - 7.47 (m, 3H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 241.9.
THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 내의 272B (170 mg, 704.69 umol)의 용액에 H2O (5 mL) 내의 LiOH.H2O (148 mg, 3.52 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, H2O (10 mL)로 희석하고 MTBE (30 mL)로 추출하였다. 수성 상을 1N HCl로 pH ~4로 중화시킨 후, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 화합물 272D (98 mg, 수율 64.58%, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.76-7.74 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 4H), 2.83 (br s, 1H).
대응하는 출발 물질들, 화합물들 272D 및 12G로부터 예 6에서와 같이 화합물 272 (40 mg, 수율: 53.56%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 272: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.91 - 7.74 (m, 4H), 7.71 - 7.57 (m, 3H), 7.31 - 7.15 (m, 5H), 5.47 (br s, 1H), 3.25 - 2.96 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M + H)+ 388.1.
화합물 274에 대하여 사용된 절차에 따라, 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 273A로부터 화합물 273 (19 mg, 수율: 44.44%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 273A (201 mg, 수율: 55.94%, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 5H), 4.05 (br s, 1H). 화합물 273: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.44 (br d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.36 - 7.25 (m, 7H), 5.42 - 5.22 (m, 1H), 3.21 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 388.1.
예 153
화합물들 274, 320
화합물 274: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-브로모-5-클로로-1-메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드)
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-bromo-5-chloro-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00550
에틸 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 2.15 mmol) 및 NCS (574 mg, 4.30 mmol)의 용액을 교반하였다. 혼합물을 N2 하에 160℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 CCl4 (20 mL)를 첨가하여 첨가한 다음, NaHCO3 (30 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 예비-TLC (SiO2, PE: EA = 5:1)로 정제하였다. 화합물 274A (180 mg, 수율 31.30%)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.46 - 1.24 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+266.9.
MeOH (10 mL) 및 H2O (10 mL) 내의 화합물 274A (300 mg, 1.12 mmol)의 용액에 NaOH (134 mg, 3.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 20 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 MTBE (10 mL x 2)로 추출하고, 수성 층을 1N HCl로 0℃에서 pH ~2 ~3으로 산성화시키고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 화합물 274B (250 mg, 수율: 93.22%)를 백색 고체로서 수하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.02 - 3.72 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+238.9.
대응하는 출발 물질들, 화합물 274B 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐-부탄아미드 (274D)로부터 예 5에서와 같이 화합물 274 (70 mg, 수율: 66.75%, 담황색 고체)를 제조하였다. 화합물 274: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 - 8.27 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 4.0 Hz, 4H), 7.22 (dd, J = 4.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 10.4 Hz, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+415.0.
화합물 320: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-메틸-2-(3-페닐-1 H -피라졸-1-일)티오펜-3-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-methyl-2-(3-phenyl-1 H -pyrazol-1-yl)thiophene-3-carboxamide
Figure pct00551
대응하는 카르복실산, 화합물 320A로부터 예 153에서와 같이 화합물 320 (33.7 mg, 수율: 51.5%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 320: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (br d, J = 7.1 Hz, 3H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 5H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.3, 13.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 459.1.
예 154
화합물 276: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-페닐-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-phenyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00552
25℃에서 AcOH (600 mL) 내의 페닐하이드라진 (50 g, 462.3 mmol) 및 에틸 2,4-디옥소펜타노에이트 (76.8 g, 485.5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 AcOH를 제거하였다. 잔류물에 H2O (200 mL) 및 EA (200 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 수성 상 pH ~7 내지 8까지 알칼리화시켰다. 분리된 수성 층을 EA (150 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (200 mL), 포화 수성 NaCl (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과시켜 미정제 생성물을 획득하였다. 미정제 생성물을 FCC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 ~ 3:1)로 정제하였다. 화합물 276A (39.0 g, 수율 36.7%, 황색 고체): 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 7.50 - 7.37 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MeOH (10 mL) 내의 화합물 276A (250 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 NaOH (2M, 3 mL)를 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 이동시켰다. H2O (10 mL)를 혼합물에 첨가하고, 이를 수성 HCl (1M)로 pH ~3 내지 4까지 산성화시켰다. 수성 상을 EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 포화 수성 NaCl (15 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과시켜 화합물 276C (170 mg, 미정제)를 황색 고체로서 획득하고, 이를 정제하지 않고 바로 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 7.49 - 7.37 (m, 5H), 6.82 (s, 1H), 2.25 (s, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 276C로부터 예 5에서와 같이 화합물 276 (100 mg, 수율: 65.68%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 276: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.14 - 9.00 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 10H), 6.56 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
예 155
화합물 277: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2-플루오로페닐)이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2-fluorophenyl)isoxazole-4-carboxamide
Figure pct00553
EtOH (10 mL) 및 H2O (20 mL) 내의 2-플루오로벤즈알데히드 (10 g, 80.6 mmol) 및 NH2OH.HCl (6.2 g, 88.6 mmol)의 현탁액에 얼음 (50 g)을 첨가하였다. 그 다음, H2O (25 mL) 내의 NaOH 수용액 (8 g, 201 mmol)을 10분 내에 적가하고, 대부분의 고체가 용해되었다. 그 다음에, 혼합물을 16℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 HCl (5N)로 산성화시켰다. 이어서 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 2회 추출하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 200:1)로 정제하여 화합물 277A (10 g, 수율 89.2%)를 담황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.74 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H).
DMF (20 mL) 내의 화합물 277A (5 g, 35.9 mmol)의 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (5.3 g, 39.5 mmol)을 첨가한 다음, 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (60 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 2)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 277B (5 g, 수율: 80.2%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 7.68 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H).
THF (15 mL) 내의 에틸 3-(디메틸아미노)아크릴레이트 (165 mg, 1.2 mmol) 및 TEA (233 mg, 2.3 mmol)의 용액에 THF (5 mL) 내의 화합물 277B (400 mg, 2.3 mmol)를 30분에 걸쳐 적가(drop-wise) 하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 예비-TLC (SiO2, 석유 에테르: 아세트산 에틸 = 1:1)로 정제하여 화합물 277C (240 mg, 수율 44.4%)를 엷은 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
H2O (2.00 mL), HOAc (1.5 mL) 및 HCl (3 mL) 내의 화합물 277C (230 mg, 977.9 umol)의 혼합물을 130℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 화합물 277D (120 mg, 수율: 59.2%)를 갈색 고체로서 획득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 208.1.
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 277D로부터 예 5에서와 같이 화합물 277 (33 mg, 수율: 37.7%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 277: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 (br s, 1H), 8.94 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.54 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 9H), 5.31 (br s, 1H), 3.17 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 382.1.
예 156
화합물 278: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-페닐-5-(트리플루오로메틸)이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)isoxazole-4-carboxamide
Figure pct00554
THF (10 mL) 내의 N-하이드록시벤즈이미도일 클로라이드 (1 g, 6.43 mmol) 및 에틸 4,4,4-트리플루오로부트-2-이노에이트 (1.28 g, 7.71 mmol)의 혼합물에 TEA (1.3 g, 12.9 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O (10 mL)를 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 예비-TLC로 정제하여 화합물 278A (1 g, 수율: 54.5%)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 1.34 - 1.28 (m, 3H).
HOAc (2 mL) 내의 화합물 278A (750 mg, 2.63 mmol)의 혼합물에 HCl (12M, 939uL)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 48시간 동안 교반하였다. TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 10:1, Rf ~0.09)는 희망되는 점을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물 화합물 278B (450 mg, 미정제)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 (br d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.62 - 7.50 (m, 3H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 278B로부터 예 5에서와 같이 화합물 278 (15 mg, 수율: 12.6%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 278: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.17 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.43 - 7.36 (m, 4H), 7.28 - 7.14 (m, 5H), 5.88 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.31 (s, 12H), 2.73 - 2.61 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 432.1.
예 157
화합물 280: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-클로로-1-페닐-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-chloro-1-phenyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00555
DCM (120 mL) 내의 에틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트 (10.00 g, 71.36 mmol), 페닐보론산 (13.05 g, 107.04 mmol), Py (8.82 g, 111.50 mmol, 9.0 mL)에 4A°MS (40.00 g) 및 Cu(OAc)2 (14.26 g, 78.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 154시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 1:0 내지 10:1)로 정제하여 화합물 280A (3.10 g, 수율: 19.1%)를 황색 오일로서 획득하였다. 화합물 280A: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.37 (m, 5H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
CH3COOH (15 mL) 내의 화합물 280A (1.0 g, 4.62 mmol)의 용액에 NaClO (24.2 g, 47.12 mmol, 20.00 mL, 순도 14.5%)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (25 mL)를 첨가하여 냉각시키고, EA (20 mL)로 희석하고 30분 동안 교반한 후, EA (25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 H2O (20 mL x 2)로 세척한 다음에, NaHCO3 (20 mL x 2)로 세척한 후, 염수 (15 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 1:0 내지 1:1)로 정제하여 화합물 280C (327 mg, 수율: 28.1%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.69 (s, 1H), 7.53 - 7.31 (m, 5H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MeOH (15 mL) 내의 화합물 280C (300 mg, 1.20 mmol)의 용액에 H2O (5 mL) 내의 NaOH (240 mg, 6.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE (15 mL) 및 H2O (15 mL)로 희석하고 난 후, 10분 동안 교반하였다. 수성 층을 분리시키고, 유기 층을 H2O (15 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 수성 층을 1N HCl을 첨가하여 pH ~3으로 조정한 다음, 수성 층을 EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 280D (252 mg, 수율: 94.1%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ 7.76 (s, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 5H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 280D로부터 예 5에서와 같이 화합물 280 (61 mg, 수율: 61.2%, 담황색 고체)를 제조하였다. 화합물 280: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.41 - 7.24 (m, 10H), 5.48 - 5.35 (m, 1H), 3.21 (br dd, J = 3.2, 14.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.5, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 397.1.
예 158
화합물 281: ( S )- N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-클로로-1-페닐-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-chloro-1-phenyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00556
EtOH (40 mL)에 Na (470 mg, 20.34 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 모든 나트륨이 반응한 후, 혼합물을 78℃로 가열하고 페닐히드라진 (2.0 g, 18.49 mmol, 1.82 mL)을 첨가하고, 0.1시간 동안 교반한 후, 디에틸 말레에이드 (3. 5g, 20.34 mmol, 3.27 mL)을 적가하였다. 혼합물을 78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 65℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 AcOH (2.0 g, 33.28 mmol, 1.9 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O (80 mL)로 희석시키고 EtOAc (80 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 281A (2.72 g, 수율: 58.40%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.24 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 3H), 4.59 (dd, J = 2.0, 9.7 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 235.0.
MeCN (50 mL) 내의 화합물 281A (2.7 g, 11.53 mmol)의 용액에 POCl3 (2.15 g, 14.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 sat. NaHCO3로 pH ~8로 중화시킨 다음에, DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 281B (1.9 g, 수율: 65.21%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.17 (m, 2H), 6.98 (br d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.89 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.86 - 4.60 (m, 1H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 3.62 - 3.37 (m, 1H), 3.33 - 3.17 (m, 1H), 1.37 - 1.11 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 252.9.
MeCN (20 mL) 내의 화합물 281B (800 mg, 3.17 mmol)의 용액에 H2SO4 (620 mg, 6.34 mmol, 337.95uL) 및 K2S2O8 (1.29 g, 4.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O (30 mL) 안에 적하하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 30% MeCN (5 mL x 2)로 세척하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 15:1)로 정제하여 화합물 281C (190 mg, 수율: 21.52%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.47 (d, J=1.3 Hz, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 250.9.
THF/H2O (5 mL/5 mL) 내의 화합물 281C (150 mg, 598.37 umol)의 용액에 NaOH (120 mg, 2.99 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석시킨 다음, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF를 제거하고, MTBE (15 mL × 2)로 추출하였다. 수성 층을 1N HCl로 pH ~3까지 중화시킨 후 DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 화합물 281D (120 mg, 수율: 90.08%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.34 (m, 5H), 6.97 (s, 1H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 281D로부터 예 5에서와 같이 화합물 281 (20 mg, 수율: 40.20%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 281: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.30 (br d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 3H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.31 - 5.19 (m, 1H), 3.24 - 3.
예 159
화합물 282: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3,5-디클로로-1-메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3,5-dichloro-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00557
DMF (100 mL) 내의 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (5 g, 35.68 mmol) 및 Cs2CO3 (23.25 g, 71.36 mmol)의 용액에 MeI (10.13 g, 71.36 mmol, 4.44 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 H2O (500 mL)로 희석하고, EA (50 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하였다. 화합물 282A (4.5 g, 수율: 81.81%)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.03 - 3.70 (m, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+155.0.
화합물 282A (1.5 g, 9.73 mmol)의 용액에 NCS (2.6 g, 19.46 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 CCl4 (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)를 첨 하였다. 혼합물을 DCM (2 mL x 2)으로 추출한 후, 유기 층을 합하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 화합물 282B (1.84 g, 미정제)를 갈색 오일로서 획득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+188.9.
화합물 282B (1.84 g, 9.76 mmol)의 용액에 N2하에 NCS (2.61 g, 19.52 mmol)를 첨가하고 혼합물을 N2 하에 160℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 CCl4 (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 DCM (20 mL x 2)으로 추출한 다음, 유기 층을 합하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하였다. 화합물 282C (482 mg, 수율: 22.14%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+222.9.
H2O (5 mL) 및 MeOH (10 mL) 내의 화합물 282C (480 mg, 2.15 mmol)의 혼합물에 NaOH (258 mg, 6.45 mmol)를 20℃에서 한번에 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 MeOH를 제거한 후, 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고 MTBE (50 mL × 2)로 추출하였다. 수성 층을 1N HCl로 pH ~2로 산성화시킨 다음, 용액을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 중간체 화합물 282D (390 mg, 수율: 93.02%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 3.77 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+194.8 & 196.8.
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 282D로부터 예 5에서와 같이 화합물 282 (50 mg, 수율: 46.25%, 회백색 고체)를 제조하였다. 화합물 282: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21 - 8.07 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 5H), 5.33 (s, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 3H), 3.19 (dd, J = 13.2 Hz, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+369.1 & 371.1.
예 160
화합물들 283-284
화합물 283: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-벤질-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-benzyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
화합물 284: N -(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-벤질-1 H -피라졸-3-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-benzyl-1 H -pyrazole-3-carboxamide
Figure pct00558
DMF (30 mL) 내의 에틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1 g, 7.14 mmol) 및 벤질브로마이드 (0.93 mL, 7.8 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (1.18 g, 8.6 mmol)를 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O (80 mL)를 첨가하고 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 포화 NaCl (50 mL x 2)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 FCC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 3/1)로 정제하여 화합물 283A (523 mg, 수율 31.7%)를 무색 액체로서 획득하고 화합물 283B (989 mg, 수율 60.1%)를 백색 고체로서 획득하였다.
화합물 283A: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 231.0.
화합물 283B: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 231.0.
MeOH (10 mL) 내의 화합물 283A (517 mg, 2.2 mmol)의 혼합물에 NaOH (2M, 6 mL, 12.0 mmol)를 25℃에서 한번에 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 이동시키고, 수성 상을 수성 HCl (1M)로 pH ~4 내지 5가 될 때까지 산성화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 화합물 283C (389 mg, 미정제)를 백색 고체로서 획득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H).
대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 283C로부터 예 12에서와 같이 화합물 283 (177 mg, 수율: 89.0%)를 제조하였다. 화합물 283: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (s, 8H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.40 - 5.24 (m, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
화합물 283에서와 동일한 절차에 따라, 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 284A로부터 화합물 284 (35 mg, 수율 35.7%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 284: 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 8.18 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.94 - 7.79 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.28 - 7.18 (m, 7H), 6.64 (s, 1H), 5.40 (s, 3H), 3.19 (br dd, J = 3.7, 13.7 Hz, 1H), 3.04 (br dd, J = 8.9, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
예 161
화합물 285: ( S )-3-메틸- N -(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1-(피라진-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
( S )-3-methyl- N -(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-1-(pyrazin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00559
AcOH (40 mL) 내의 2-하이드라지닐피라진 (2 g, 18.16 mmol) 및 에틸 2,4-디 옥소펜타노에이트 (2.87 g, 18.16 mmol)의 혼합물을 118℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 AcOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O (8 mL)로 희석하고, Na2CO3로 pH를 ~7로 조정한 후, DCM (200 mL × 3)으로 추출 하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 획득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 40g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 40 mL/분 구배의 0~20% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하였다. 화합물 285A (1.5 g, 35.57% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 285A: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.98 - 8.93 (m, 1H), 8.60 - 8.54 (m, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
화합물 285A로부터 예 85에서와 같이 중간체 화합물 285C (1.2 g, 92.84% 수율, 백색 고체)를 탈보호(deprotect)시켰다. 화합물 285C: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.96 - 8.92 (m, 1H), 8.70 - 8.66 (m, 1H), 8.58 - 8.54 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.25 - 2.24 (m, 1H), 2.26 (s, 2H).
대응하는 중간체 화합물 285C 및 21G ((S)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올)로부터 예 6에서와 같이 화합물 285 (143.0 mg, 53.28% 수율, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 285: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1H), 9.19 - 9.16 (m, 1H), 9.03 - 8.96 (m, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 3H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.37 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H2O+H)+ 354.2.
예 162
화합물 286: (S)-3-메틸-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1-(피라진-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )-3-methyl-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-1-(pyrazin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00560
DMF (20 mL) 내의 화합물 270A (1 g, 4.30 mmol)의 용액에 80℃에서 NBS (1.53 g, 8.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (40 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 포화 NaHCO3 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르 ~ 석유 에테르: 아세트산 에틸 = 20:1)로 정제하여 화합물 286A (1.3 g, 수율 97.2%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.40 - 7.34 (m, 3H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
DMA (20 mL) 내의 화합물 286A (1 g, 3.21 mmol), CuI (1.22 g, 6.42 mmol) 및 나트륨 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (4.37 g, 32.1 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 160℃로 가열하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (30 mL), 물 (50 mL), 1N HCl (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 여액을 분리하였다. 유기 용매를 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 MPLC (석유 에테르 ~ 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 30:1)로 정제하여 화합물 286B (210 mg, 수율 21.8%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
THF (5 mL), EtOH (3 mL), H2O (2 mL) 내의 화합물 286B (210 mg, 699 μmol) 및 NaOH (55.9 mg, 1.40 mmol)의 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 유기 층을 진공 하에서 제거하고, 수성 층을 1N HCl로 pH ~ 5로 조정하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 286C (160 mg, 수율 : 84%)을 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 3H).
대응하는 출발 물질들인 화합물 286C 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐-부탄아마이드 (274D)로부터 예 5에서와 같이 화합물 286 (28.3 mg, 수율 45.5%, 백색 고체)을 제조 하였다. 화합물 286: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.61 - 7.38 (m, 5H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 6.80 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.70 (br s, 1H), 6.01 (br d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.61 - 5.47 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 5.0, 14.2 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 7.6, 14.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 447.1.
예 163
화합물 287: (S)-3-메틸-N-(1-옥소-3-페닐 프로판-2-일)-1-(피라진-2-일)-1H-피라졸-5-카르 복스 아미드
( S )-3-methyl-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-1-(pyrazin-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00561
MeOH (150 mL) 내의 6-(트리플루오로메틸)피콜린산 (10 g, 52.33 mmol)의 용액에 H2SO4 (1.03 g, 10.47 mmol, 557.88 uL)를 적가하였다. 65℃에서 10시간 동안 교반 한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시킨 후, CH2Cl2 (70 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 미정제 중간체 화합물 287A (9.20 g, 85.71% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
CH3COOC2H5 (150 mL) 내의 화합물 287A (4.5 g, 21.94 mmol)의 용액에 t-BuOK (3.20 g, 28.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.25시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (150 mL)로 냉각시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 EA (70 mL x 3)로 추출한다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 중간체 화합물 287B (3.95 g, 66.86% 수율)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 4H), 1.26 - 1.23 (m, 3H).
EtOH (80 mL) 내의 화합물 287B (3.90 g, 14.93 mmol)의 용액에 NH4OAc (5.75 g, 74.65 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 EA (500 mL)로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3 용액 (30 mL x 3) 및 염수 (30 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (PE: EA = 30/1 내지 10/1)로 정제하여 화합물 287C (2.52 g, 64.87% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.93 (m, 2H), 7.73-7.71 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.23-4.18 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 3H).
DCE (60.00 mL) 내의 화합물 287C (2.5 g, 9.61 mmol)의 혼합물에 0℃에서 4시간에 걸쳐 N2 하에 PhI(OAc)2 (4.02 g, 12.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하고, 그 후, 25℃로 천천히 가온한다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3 (150 mL)로 냉각시키고, 25℃로 천천히 가온시키고, DCM (100 mL x 3)으로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득한다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (PE: EA = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 화합물 287D (650 mg, 21.23% 수율)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34-8.18 (m, 1H), 8.16-8.13 (s, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 2H), 2.13), 1.28 - 1.23 (m, 3H).
DCE (5 mL) 및 CH3COOH (10 mL) 내의 화합물 287D (600 mg, 1.89 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고 잔류물을 획득한다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (PE: EA = 30/1 내지 10/1)로 정제하여 화합물 287E (120 mg, 221.31 μmol, 11.71% 수율, 55.37% 순도)를 황색 고체로서 획득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.33 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.99-7.26 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.35-1.32 (m, 3H).
MeOH (6 mL) 및 H2O (3 mL) 내의 화합물 287E (110 mg, 366.39 μmol)의 용액에 LiOH.H2O (61 mg, 1.47 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH~3으로 조정한 후, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 화합물 287F (86 mg, 59.17% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.45 - 8.26 (m, 2H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 2.58 (s, 3H).
예 5에서와 같이 대응하는 출발 물질들, 화합물 287F 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐-부탄아마이드(274D)로부터 화합물 287(12.1 mg, 20.26% 수율, 회백색 고체)을 마련하였다. 화합물 287: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.10 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.18 - 7.99 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.04 (m, 5H), 6.70 (br s, 1H), 5.64 - 5.52 (m, 1H), 5.45 (br s, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 1H), 2.55 (d, J=0.80 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 447.2.
예 164
화합물들 288-289
화합물 288: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(피리딘-2-일) 이소옥사졸-4-카르복스아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(pyridin-2-yl)isoxazole-4-carboxamide
화합물 289: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(4-플루오로페닐)이소퀴놀린-4-카르복스아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(4-fluorophenyl)isoxazole-4-carboxamide
Figure pct00562
EtOH (15 mL) 내의 피콜린알데하이드 (200 mg, 1.87 mmol)의 용액에 NH2OH.HCl (156 mg, 2.24 mmol) 및 NaOAc (184 mg, 2.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 디클로로메탄 (50 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 H2O (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 중간체 화합물 288A (180 mg, 수율: 78.8%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.47 (br s, 1H), 8.57 (br d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.50 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H).
DMF (2 mL) 내의 화합물 288A (180 mg, 1.47 mmol)의 혼합물에 NCS (216 mg, 1.62 mmol)를 20℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 후 진공 농축시켜 중간체 화합물 288B (200 mg, 수율 87.1%)를 갈색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.79 (br s, 1H), 8.72 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 0.8, 5.0, 7.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 1H).
THF (10 mL) 내의 에틸 3-(디메틸아미노)아크릴레이트 (92 mg, 639 μmol), TEA (129 mg, 1.28 mmol)의 혼합물에 화합물 288B (200 mg, 1.28 mmol) 10 mL)을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 교반하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물를 예비-TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 화합물 288C (150 mg, 수율 53.8%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 9.02 - 8.97 (m, 1H), 8.75 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
THF (5 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 화합물 288C (150 mg, 687 μmol)의 혼합물에 LiOH.H2O (58 mg, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하였다. 혼합물을 수성 HCl (1M)로 pH~5로 조정하고 농축시켜 중간체 화합물 288D (130 mg, 수율 99.5%)를 갈색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.57 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.65 (dt, J = 3.1, 5.3 Hz, 1H).
화합물 288 (73.8 mg, 수율: 81.7%, 황색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 288D로부터 제조하였다. 화합물 288: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.81 (br s, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 5H), 5.62 - 5.52 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 5.0, 13.8 Hz, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 365.1.
화합물 288에 대하여 사용된 절차에 따라, 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 289D로부터 화합물 289(83.1 mg, 수율: 70.9%, 백색 고체)를 제조하였다. 중간체 화합물 289D(100 mg, 수율 56.8%, 백색 고체): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.55 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 2H). 화합물 289: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 9.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 7H), 5.40 - 5.29 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 3.9, 13.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 10.0, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 382.1.
예 165
화합물 290: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-methyl-1-phenyl-1 H -imidazole-5-carboxamide
Figure pct00563
오토클레이브 내의 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트 (16 g, 97.2 mmol), 포름아미드 (43.8 g, 972 mmol), H2O (3.50 g, 194 mmol)의 혼합물을 180℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과된 케이크를 DCM (200 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 화합물 290A (2 g, 미정제)를 황색 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+154.8.
페닐보론산 (2.85 g, 23.4 mmol), Cu(OAc)2 (3.18 g, 17.5 mmol), 피리딘 (1.85 g, 23.4 mmol) 및 4A°MS (2 g)의 혼합물을 탈기시키고, O2 로 3회 세정한 후, 혼합물을 O2 분위기 하에서 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 50:1 내지 2:1)로 정제하였다. 화합물 290B (1.15 g, 수율 42.7%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+231.0 .
THF (10 mL), H2O (10 mL) 내의 290B (300 mg, 1.30 mmol), LiOH.H2O (109 mg, 2.60 mmol)의 혼합물을 15℃에서 12시간동안 교반하였다. LCMS는 290B의 대부분이 남아있음을 보여주었다. 혼합물에 NaOH (416 mg, 10.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 HCl을 첨가하여 pH~5로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 농축시켜 생성물을 획득하였다. 화합물 290C (300 mg, 미정제)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 203.1.
화합물 290 (15.3 mg, 수율: 11.5%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 290C로부터 제조하였다. 화합물 290: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.80 - 7.56 (m, 1H), 7.41 - 7.13 (m, 11H), 5.31 (br s, 1H), 3.20 (dd, J =3.7, 13.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.18 - 2.13 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.2.
예 166
화합물 291: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-클로로-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-chloro-1-phenyl-1 H -imidazole-5-carboxamide
Figure pct00564
에틸 1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (10 g, 71.4 mmol), 페닐보론산 (13.1 g, 107 mmol), Cu(OAc)2 (19.4 g, 107 mmol), 피리딘 (11.3 g, 142.72 mmol) 및 DCE (200 mL) 내의 4A MS (4.0 g)의 혼합물을 탈기시키고, O2로 3회 세정한 후, 혼합물을 O2 분위기 하에서 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 5:1)로 정제하였다. 화합물 291A (2.8 g, 수율 18.2%)를 황색 고체로서 얻었다. (주: 구조는 NOE에 의해 확인되었다). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
CH3CN (20 mL) 내의 291A (1 g, 4.62 mmol)의 용액에 80℃에서 NCS (925 mg, 6.93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 DCM (50 mL)에 용해시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 80:1 내지 50:1)로 정제한 후, 예비 TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하였다. 화합물 291B (150 mg, 수율 13.0%)를 황색 오일로서 얻었다. (주: 구조는 HMBC에 의해 확인되었다). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.62 (m, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 3H), 7.29 - 7.10 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
THF (5 mL), H2O (5 mL) 내의 291B (150 mg, 598 umol), LiOH.H2O (50.2 mg, 1.20 mmol)의 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 HCl로 pH를 5로 조정한 후, 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 농축하여 생성물을 획득하였다. 화합물 291C (130 mg, 미정제)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.45 (br d, J = 2.2 Hz, 4H), 7.29 (br s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+222.8.
화합물 291 (47.1 mg, 수율: 47.6%, 갈색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 291C로부터 제조하였다. 화합물 291: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (br d, J = 4.0 Hz, 3H), 7.37 - 7.10 (m, 7H), 5.16 (br t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.13 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 397.1 .
예 167
화합물 292: (2S, 4R)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-메틸-1-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드
( 2S , 4R )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-methyl-1-phenylpyrrolidine-2-carboxamide
Figure pct00565
EtOAc (5 mL) 내의 1-(tert-부틸) 2-에틸 (2S,4R)-4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2 g, 7.77 mmol)의 혼합물에 HCl/EtOAc (4M, 20 mL)에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 획득하고, 포화 수성 Na2CO3 (1.5 mL)를 잔류물에 첨가한 후, DCM (200 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 미정제 화합물 292A (1.9 g, 미정제)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (br s, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 4.1, 9.2 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 7.4, 11.3 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 9.1, 11.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.28 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
DCE (15 mL) 내의 화합물 292A (1.9 g, 12.1 mmol) 및 페닐보론산 (2.95 g, 24.2 mmol)의 혼합물에 4A°MS (4 g), 피리딘 (1.91 g, 24.2 mmol), Cu(OAc)2 (3.29 g, 18.1 mmol)을 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 O2 (15psi) 하에서 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1, 50/1)로 정제하여 화합물 292B (900 mg, 수율 31.9%)를 경유로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 4.28 - 4.08 (m, 3H), 3.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
EtOH (5 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 화합물 292B (300 mg, 1.29 mmol)의 혼합물에 25℃에서 NaOH (129 mg, 3.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 수성 상을 에틸 아세테이트 (15 mL x 2)로 추출하였다. 이어서, 수성 상에 HCl (1M)을 pH ~ 3까지 첨가하였다. 목적 생성물을 에틸 아세테이트 (15 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 미정제 화합물 292C (100 mg, 미정제)를 황색 오일로서 획득하였다.
화합물 292 (12.7 mg, 수율: 25.5%, 회백색 고체)를 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 292C로부터 제조하였다. 화합물 292: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.19 (m, 4H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 3H), 6.88 - 6.77 (m, 2H), 6.73 (br s, 1H), 6.55 (dd, J = 8.2, 18.3 Hz, 2H), 5.75 - 5.61 (m, 1H), 5.61 - 5.36 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.65 - 3.47 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 5.0, 14.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.02 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 8.9, 14.0 Hz, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.28 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.70 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 380.2.
예 168
화합물 293: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-페닐-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-phenyl-1,2,5-oxadiazole-3-carboxamide
Figure pct00566
0℃에서 피리딘 (20 mL) 내의 메틸 신나메이트 (1 g, 1 당량)의 용액에 NOBF4 (2.34 g, 3.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2일 동안 교반하였다. 용액을 얼음물에 붓고 EtOAc (3회)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 물로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ISCO 상에서 정제하여 화합물 293A를 획득하였다.
트리메틸 포스파이트 (5 mL) 내의 화합물 293A (0.5 g)의 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 1N HCl (10 mL)로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (3회)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 물로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ISCO 상에서 정제하여 화합물 293B를 획득하였다.
화합물 293B (720 mg)를 MeOH 내의 LiOH 및 물로 처리하여 획득한 것에 대응하는 산, 중간체 화합물 293C로부터 예 5에서와 같이 화합물 293을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.81 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.6 - 7.2 (m, 10H), 5.53 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+Na)+ 387.2.
예 169
화합물 294: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(1-methyl-1 H -benzo[ d ]imidazol-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00567
MeI (6.1 mL, 98.3 mmol)를 DMF (20 mL) 내의 2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸 (5.0 g, 32.8 mmol) 및 K2CO3 (13.6 g, 98.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여액을 EA (50 mL), H2O (50 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EA (35 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 H2O (35 mL x 2), 염수 (35 mL x 2)로 세척하고, mgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 TBME/PE (v/v = 1/1, ~20 mL)로 분쇄하여 화합물 294A (3.3 g, 수율 60.38%)를 담황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 3.80 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 167.0.
EtOH (10 mL) 내의 화합물 294A (3.3 g, 19.8 mmol)의 혼합물에 N2H4.H2O (5.8 g, 99.1 mmol, 순도 85%)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MTBE (20 mL)로 분쇄하고, 침전물을 여과하고 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 화합물 294B (2.4 g, 수율 73.1%)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 3.45 (s, 3H).
AcOH (20 mL) 내의 화합물 294B (1.0 g, 6.17 mmol) 및 에틸 2,4-디옥소펜타 노에이트 (1.0 g, 6.48 mmol)의 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 AcOH를 제거하였다. 잔류물에 H2O (50 mL) 및 EA (50 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 수성 NaHCO3 포화 수용액으로 pH = 7 내지 8의 수성 상까지 산성화시켰다. 분리된 수성 층을 EA (100 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과시켜 미정제 생성물을 획득하였다. 미정제 생성물을 FCC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 ~ 3:1)로 정제하여 화합물 294C (494 mg, 수율 27.9%)를 황색 액체로서 획득하였다.
화합물 294C: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 285.1.
MeOH (10 mL) 내의 화합물 294C (645 mg, 2.3 mmol)의 혼합물에 25℃에서 한 부분으로 NaOH (2M, 5.7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 이동시키고, 잔류물에 H2O (10 mL)를 첨가하고 1N HCl 용액으로 수성 상 pH 6 내지 7까지 산성화시켰다. 고체를 분리하고 감압 하에 여과하여 화합물 294E (482 mg, 미정제)을 백색 고체로서 획득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 13.58 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 257.0.
화합물 294 (27 mg, 수율 57.7%, 백색 고체)를 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 294E로부터 제조하였다. 화합물 294: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 4H), 7.04 (m, 3H), 6.99 (m, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 5.74 - 5.65 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.37 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.1.
예 170
화합물 295: (S)-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일))-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(1-methyl-1 H -benzo[ d ]imidazol-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
예 20에서와 같이, 대응하는 중간체 카르복실산인 화합물 294E로부터 화합물 295 (50.0 mg, 수율: 50.16%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 295: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.89 - 9.76(m, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 3H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 5.77 - 5.65 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.65 - 0.52 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.1.
예 171
화합물들 296-297
화합물 296: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-온3-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(6-methoxybenzo[ d ]thiazol-2-yl)-5-methyl-1 H -pyrazole-3-carboxamide
화합물 297: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-온5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(6-methoxybenzo[ d ]thiazol-2-yl)-3-methyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00568
0-5℃에서 교반하면서 HCl (12M, 5.50 mL)을 NH2NH2.H2O (6.9 mL, 120 mmol)에 첨가한 후, 에틸렌 글리콜 (30 mL)을 첨가하였다. 이어서, 6- 메톡시 벤조[d]티아졸-2-아민 (3.6 g, 20.0 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 125℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과 수집하였다. 케이크를 EtOH (5 mL x 3)로 세척하여 화합물 296A (3.0 g, 15.37 mmol, 수율 76.8%)를 연녹색 고체로서 획득하였다.
HOAc (20 mL) 내의 화합물 296A (1.0 g, 5.1 mmol) 및 에틸 2,4-디옥소펜타노에이트 (0.7 mL, 5.1 mmol)의 혼합물을 120℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (15 mL)로 처리하였다. 불용성 물질을 필터로 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 화합물 296C (670 mg, 수율 41.2%)를 담황색 고체로서 획득하고, 화합물 296B (74 mg, 수율 4.6%)를 분홍색 고체로서 획득하였다. 핑크색 고체로서 불용성 물질 (0.5 g, 불순물)을 DCM (50 mL)으로 처리하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 여과액을 포화 NaHCO3 (15 mL x 3), 염수 (15 mL x 2)로 세척하고, mgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 분홍색 고체로서 화합물 296B (0.35g, 수율 21.5%)를 획득하였다.
화합물 296B: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.42 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 317.9.
화합물 296C: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H) 6.71 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 317.9.
MeOH (15 mL) 내의 화합물 296C (400 mg, 1.26 mmol)의 용액에 NaOH (2M, 3.15 mL, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고 휘발성 용매를 증발로 제거하였다. 생성된 수용액을 1N HCl로 pH~3으로 산성화시켰다. 침전물을 수집하고 톨루엔과 공비(azeotroped)시켜 화합물 296D (320 mg, 수율 87.8%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
화합물 296 (100 mg, 수율 43.9%, 담황색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 296D로부터 제조하였다. 화합물 296: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.20 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.18 (q, J = 7.8 Hz, 4H), 7.12 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.59 - 5.49 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.22 (br dd, J=4.5, 14.0 Hz, 1H), 3.02 (br dd, J=8.5, 14.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 464.1.
화합물 296에 대하여 사용된 것과 동일한 절차에 따라, 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 297A로부터 화합물 297(30 mg, 수율 54.3%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 297: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.55(br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 4H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.45 - 5.35 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (br dd, J=4.1, 13.8 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=9.4, 13.8 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 464.1.
예 172
화합물들 298-299
화합물 298: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(4-메틸벤조[d]티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-methyl-1-(4-methylbenzo[ d ]thiazol-2-yl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide
화합물 299: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-메틸-1-(4-메틸벤조[d]티아졸-2-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-methyl-1-(4-methylbenzo[ d ]thiazol-2-yl)-1 H -pyrazole-3-carboxamide
Figure pct00569
에틸렌 글리콜 (30 mL) 내의 4-메틸벤조[d]티아졸-2-아민 (5.0 g, 30.5 mmol) 및 NH2NH2.H2O (19.2 mL, 335 mmol)의 혼합물에 HCl (12M, 2.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전이 관찰되었다. 침전물을 여과로 수집하고, EtOH (15 mL)로 세척하여 화합물 298ª (2.3 g, 수율 41.7%)를 백색 침상 결정으로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 8.98(br.s., 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 179.8.
AcOH (30 mL) 내의 화합물 298A (1.7 g, 9.5 mmol) 및 에틸 2,4-디옥소펜타노 에이트 (1.5 g, 9.5 mmol)의 혼합물을 125℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (15 mL)로 처리하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 농축시키고 잔류물을 예비-HPLC (FA)로 정제하여 화합물 298B (260 mg, 9.1% 수율)를 황색 고체 및 화합물 298C (1.12 g, 수율 39.2%)로서 획득하였다. 불용성 물질 (1.4 g, 불순물)을 DCM (50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 이어서 포화 NaHCO3 (15 mL x 2), 염수 (15 mL x 3)로 세척하고, mgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 FCC (PE/EA = 10/1)로 정제하여 화합물 298B (620 mg, 21.7% 수율)를 황색 고체로서 획득하였다.
화합물 298B: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.28 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 6.74 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 302.0.
화합물 298C: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.681 - 7.66 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 301.9.
MeOH (10 mL) 내의 에틸 화합물 298B (300 mg, 1.0 mmol)의 용액에 NaOH (2M, 2.5 mL, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 두꺼운 백색 침전이 관찰되었다. 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석시켰다. 휘발성 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 1N HCl로 pH 약 3으로 산성화시켰다. 침전물을 수집하고 톨루엔과 공비시키면서 화합물 298D (190 mg, 수율 69.8%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 13.32 (br s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
화합물 298 (35 mg, 수율 42.1%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 298D로부터 제조하였다. 화합물 298: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.60 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.41 - 7.17 (m, 8H), 6.81 (s, 1H), 5.44 (br s, 1H), 3.23 (br s, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.81 (br s, 3H), 2.65 (br s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 448.1.
화합물 298에 대하여 사용된 것과 동일한 절차에 따라, 대응하는 중간체 카르복실산, 화합물 299A로부터 화합물 299 (30 mg, 수율 25.0%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 299: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 6H), 6.73 (s, 1H), 5.56 - 5.43 (m, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 448.1.
예 173
화합물들 306-307
화합물 306: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-시클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-cyclopropyl-1-phenyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
Figure pct00570
화합물 306 (25 mg, 24%, 백색 고체)을 예 5에서와 같이 대응하는 출발 물질, 화합물 306A 및 12G로부터 제조하였다. 화합물 306: MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.
화합물 307: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-페닐-1H-인돌-2-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-phenyl-1 H -indole-2-carboxamid
화합물 306에 대하여 상기 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 대응하는 출발 물질로부터 화합물 307을 합성하였다.
예 174
화합물들 314, 494
화합물 314: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-메틸-5-(피롤리딘-2-일)옥사졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-methyl-5-(pyridin-2-yl)oxazole-4-carboxamide
Figure pct00571
Na (29.55 mg, 1.29 mmol)를 MeOH (90 mg)에 용해시켰다. 용액을 0 내지 5℃에서 MeOH (10 mL) 및 DCM (90 mL)의 혼합물에 첨가하고, 5분 후에 2-클로로아세토니트릴 (10.2 mL, 160.7 mmol)을 첨가하고, 0 내지 5℃에서 1.5시간. 이어서 에틸 아세트아미드 하이드로클로라이드 (20 g, 128.55 mmol, HCl 염)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 슬러리를 20℃로 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. H2O (50 mL)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하여 침전물이 확실히 용해되도록 하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, mgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 314A (20.2 g, 수율 88.5%)를 맑은 오일로서 획득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 4.87 - 4.82 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
DBU (17.2 mL, 113.75 mmol)를 DCM (100 mL) 내의 화합물 314ª (20.2 g, 113.75 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2N HCl (40 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리시킨 후, H2O (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, mgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 314B (13.5 g, 수율 84.1%)를 백색 고체로서 획득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
톨루엔 (20.00 mL) 내의 화합물 314B (1.0 g, 7.1 mmol) 및 2-요오드피리딘 (2.9 g, 14.2 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (4.6 g, 14.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, P(o-tolyl)3 (216 mg, 0.71 mmol) 및 Pd(OAc)2 (80 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3번 탈기하였다. 그 다음, 혼합물을 110℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과하고; 케이크를 EA (15 mL x 2)로 세척하였다. 조합된 여액을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 314C (1.0 g, 수율 64.6%)를 담황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.69 - 8.67 (m, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.96 -7.91 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
THF (10 mL) 및 H2O (2 mL) 내의 화합물 314C (500 mg, 2.3 mmol)의 혼합물에 KOH (1.28 g, 22.9 mmol)를 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF를 이동시켰다. 수성 상을 수성 HCl (1M)로 pH가 4-5가 될 때까지 산성화한 다음, DCM (20 mL x 5)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화합물 314D (600 mg, 미정제)를 담황색 고체로서 획득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.84 - 8.75 (m, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 2.56 (s, 3H).
대응하는 출발 물질들인 화합물 314D 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐-부탄아마이드 (274D)로부터 화합물 12에서와 같이 화합물 314 (30 mg, 수율 26.2%, 백색 고체)를 제조하였다. 화합물 314: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.59 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 5H), 6.81 (s, 1H), 5.86 - 5.78 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 2.58 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 379.1.
화합물 494: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-메틸-5-페닐클로로-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-methyl-5-phenyloxazole-4-carboxamide
대응하는 출발 물질들인 화합물 314B 및 요오드 벤젠으로부터 화합물 314에서와 같이 화합물 494 (40 mg, 수율 25.1%, 백색 고체)를 제조한 후 화합물 12에서와 같은 절차를 사용하여 화합물 494를 얻었다. 화합물 494: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20 - 7.97 (m, 3H), 7.80 (br s, 1H), 7.61 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 3H), 7.31 - 7.04 (m, 5H), 6.22 (br s, 0.22H), 6.09 (br s, 0.22H), 5.46 (dt, J=4.8, 8.0 Hz, 0.75H), 4.59 (dt, J=3.0, 10.3 Hz, 0.28H), 3.27 (dd, J=5.0, 14.1 Hz, 1H), 3.11 (br dd, J=8.3, 14.1 Hz, 1H), 2.54 - 2.50 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
예 175
화합물 317: (S)-1-메틸-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드
( S )-1-methyl- N -(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-3-phenyl-1 H -pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00572
DMF (200 mL) 내의 에틸 3-요오드-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (30 g, 112.7 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (110.22 g, 338.28 mmol)을 25℃에서 한번에 첨가하였다. 이어서, 요오드 메탄 (18.83 mL, 302.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 DMF를 제거하였다. 혼합물을 EA (100 mL) 및 H2O (100 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (100 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 FCC (SiO2, PE: EA = 1:0 - 5:1)로 정제하여 화합물 317B (17.24 g, 수율 54.59%)를 백색 고체로서 획득하였다. 화합물 317B: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.29 - 1.23 (m, 3H).
1,4-디옥산 (300 mL) 및 H2O (80 mL) 내의 화합물 317B (10.0 g, 35.7 mmol) 및 페닐 보론산 (8.71 g, 71.4 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (9.87 g, 71.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (2.61 g, 3.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 다음, 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 1,4-디옥산을 이동시켰다. 혼합물에 EA (150 mL)를 첨가한 후, H2O (100 mL × 3)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 3:1)로 정제하여 화합물 317C (8.30 g, 미정제)을 밝은 적색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.26 - 1.12 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 231.0.
THF (15 mL) 및 MeOH (10 mL) 내의 화합물 317C (8.29 g, 36.0 mmol)의 혼합물에 25℃에서 KOH (20.20 g, 360.0 mmol) 및 H2O (10 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH 및 THF를 이동시키고, 수성 상을 진한 HCl (36 내지 38%)로 pH 3-4까지 산성화시키고, 침전된 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 317D (5.95 g, 수율 81.72%)를 백색 고체로서 획득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 3.89 (s, 3H).
대응하는 중간체 화합물 317D 및 21G ((S)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올)로부터 예 6에서와 같이 화합물 317 (1.29 g, 수율 63.83%)을 제조하였다. 화합물 317: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.56 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.34 - 7.13 (m, 8H), 4.51 - 4.37 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 334.1.
예 176
화합물 318: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-methyl-1-phenyl-1 H -imidazole-5-carboxamide
Figure pct00573
MeOH (50 mL) 내의 N'-하이드록시아세트아미드아미드 (5 g, 67.5 mmol) 및 에틸프로프-2-이노네이트 (8.94 g, 91.1 mmol)의 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, Ph2O (25 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 250℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 70℃로 냉각시키고 MTBE (100 mL)에 부었다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 여과한 후, 필터 케이크를 수집하였다. 고체를 EtOAc (200 mL) 및 MeOH (50 mL)에 용해시켰다. 여과한 후, 여액을 수집하였다. 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 갈색 오일로서 획득하였다. 잔류물을 MTBE (100 mL)에 현탁(suspended)시키고 10분 동안 교반하였다. 여과하고, 필터 케이크를 수집하여 화합물 318A (2 g, 수율 19.2%)를 갈색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.32 (br s, 1H), 7.72 - 7.49 (m, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 3.33 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
DCE (50 mL) 내의 화합물 318A (2 g, 13.0 mmol), 페닐보론산 (3.16 g, 25.9 mmol), 피리딘 (2.05 g, 25.9 mmol) 및 4A°분자체 (2 g)의 혼합물에 Cu(OAc)2 (3.53 g, 19.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 O2 (15 psi) 하에서 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 여과하고 여액을 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 4:1로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 획득하였다. 미정제 생성물을 다시 예비 TLC (EtOAc, Rf = 0.5)로 2회 정제하여 화합물 318B (160 mg, 수율: 5.36%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
THF (6 mL) 및 H2O (2 mL) 내의 화합물 318B (100 mg, 434 μmol)의 용액에 LiOH. H2O (36.5 mg, 869 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 24시간 동안 교반하였다. TLC (EtOAc, Rf ~ 0)는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 혼합물의 pH를 1N HCl을 사용하여 약 7.0으로 조정하였다. 이어서, 용매를 진공 하에서 제거하여 황색 오일로서 미정제 화합물 (318C, 87.0 mg, 미정제)을 획득하였다.
대응하는 출발 물질인 화합물 318C 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐-부탄아마이드 (274D)로부터 예 5에서와 같이 화합물 318 (30.3 mg, 수율: 28.0%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 318: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.39 (m, 5H), 7.30 (br s, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.11 - 6.96 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 6.13 (br s, 1H), 5.63 - 5.46 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 5.5, 14.2 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 6.8, 14.1 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
예 177
화합물 319: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-2- 카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-methyl-1-phenyl-1 H -imidazole-2-carboxamide
Figure pct00574
THF (100 mL) 내의 4-메틸-1H-이미다졸 (5 g, 60.9 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (2.68 g, 67 mmol)를 천천히 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, SEM-Cl (12.2 g, 73.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)로 냉각시키고 EtOAc (300 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 획득하였다. 미정제 생성물을 EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 319A 및 319B (10 g, 미정제)의 혼합물을 황색 오일로서 획득하였다.
THF (40 mL) 내의 화합물 319A 및 319B (10 g, 47.1 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (2.5M, 28.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 카르보노클로리데이트 (7.67 g, 70.6 mmol)를 용액에 첨가하고 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (수성; 200 mL)로 냉각시키고, EtOAc (300 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 미정제 생성물을 오렌지색 오일로서 획득하였다. 미정제 생성물을 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 319C 및 319D (2.9 g, 미정제)의 혼합물을 황색 오일로서 획득하였다.
HCl/EtOAc (50 mL) 내의 319C 및 319D (2 g, 7.03 mmol)의 용액을 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. LCMS는 대부분 319C 및 319D가 소비되었음을 나타냈다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)로 추출하였다. 이어서 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 수성 층의 pH를 ~ 8.0로 조절하고, 잔류물을 EtOAc (50 mL x 6)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 갈색 고체로서 319E (900 mg, 미정제)를 획득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (br s, 1H), 10.62 - 10.25 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.42 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
DCE (30 mL) 내의 화합물 319E (405 mg, 2.63 mmol), 페닐 보론산 (480 mg, 3.94 mmol), 피리딘 (416 mg, 5.25 mmol) 및 4A° 분자체 (500 mg)의 혼합물에 Cu(OAc)2 (716 mg, 3.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 O2 (15 psi) 하에서 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 여과하고, 잔류물을 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 319F (400 mg, 미정제)를 맑은 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 4H).
THF (3 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 화합물 319F (75 mg, 326 μmol) 및 LiOH.H2O (13.7 mg, 326 μmol)의 용액을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1, Rf ~ 0.01) 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물의 pH를 ~ 7.0으로 조정하고, THF를 N2로 제거하였다. 이어서, 잔류물을 동결 건조시켜 미정제 화합물 319G (130 mg, 미정제)를 백색 고체로서 획득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 202.8.
대응하는 중간체 카르복실산인 화합물 319G로부터 예 5에서와 같이 화합물 319 (38.3 mg, 수율 42.3%, 회백색 고체)를 제조하였다. 화합물 319: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (br s, 1H), 7.41 (br s, 3H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.21 (br d, J = 7.2 Hz, 4H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 5.69 - 5.57 (m, 1H), 5.42 (br s, 1H), 3.39 (br dd, J = 5.0, 14.2 Hz, 1H), 3.15 (br dd, J = 7.6, 14.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 377.2.
예 178
화합물들 321, 519-520
화합물 321: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(3-플루오로페닐)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-(3-fluorophenyl)-1,2,5-thiadiazole-3-carboxamide
Figure pct00575
EtOH (100 mL) 내의 에틸(E)-2-시아노-2-(하이드록시이미노)아세테이트 (25 g, 1.76 mol)의 혼합물에 PtO2 (2 g, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 (50 psi)하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 여과하고 여액을 농축하여 화합물 321A (44 g, 미정제)을 적색 오일로서 획득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
DMF (500 mL) 내의 화합물 321A (22 g, 172 mmol)의 용액에 클로로술파닐 티오하이포 클로라이트 (69.6 g, 515 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물 (1000 mL)에 붓고, EtOAc (500 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 30:1로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 321B (12 g, 수율 18.1%, 황색 맑은 오일): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
H2O (2 mL) 및 톨루엔 (20 mL) 내의 화합물 321B (1 g, 5.19 mmol) 및 (3-플루오로페닐)보론산 (1.09 g, 7.79 mmol)의 혼합물에 KF (603 mg, 10.38 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (300 mg, 260 umol)를 N2 하에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 예비-TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1, Rf = 0.69)로 정제하여 화합물 321C (100 mg, 수율: 7.64%)를 백색 고체로서 획득하였다.
THF (4 mL) 및 H2O (2 mL) 내의 화합물 321C (120 mg, 476 μmol)의 혼합물에 LiOH.H2O (39.9 mg, 951 umol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 1M HCl을 pH ~ 6이 될 때까지 반응 혼합물에 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 백색 고체로서 미정제 화합물 321D (100 mg, 미정제)를 획득하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.50 (m, 3H), 7.36 - 7.33 (m, 1H).
대응하는 출발 물질들인 화합물 321D 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐-부탄아마이드 (274D)로부터 예 6에서와 같이 화합물 321 (43.8 mg, 수율 61.6%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 321: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 - 7.17 (m, 8H), 5.73 (s, 1H), 5.55 - 5.43 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 399.1.
화합물 519: 1-(2-플루오로페닐)-1-메틸-N-(2-옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드
3-(2-FLUOROPHENYL)-1-METHYL- N -(2-OXO-1-(2-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL)ETHYL)-1 H -PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
화합물 21에서와 같이, 대응하는 출발 물질들인 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 및 2-아미노로부터 화합물 519 (50 mg, 수율: 17.5%, 백색 고체)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-올. 화합물 519: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 5.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 406.1.
화합물 520: (1-플루오로페닐)-1-메틸-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
3-(2-FLUOROPHENYL)-1-METHYL- N -(1-OXO-3-PHENYLPROPAN-2-YL)-1 H -PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
화합물 21에서와 같이, 대응하는 출발 물질들인 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐-부탄아미드 (247D)로부터 화합물 520 (60 mg, 수율 39.6%, 담황색 고체)을 제조하였다. 화합물 520: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 5H), 6.95 (dd, J = 2.9, 6.6 Hz, 2H), 6.00 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 392.0.
예 179
화합물 323: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(3-플루오로페닐)이소옥사졸-4-카르복스아미드
( S )- N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(3-fluorophenyl)isoxazole-4-carboxamide
Figure pct00576
EtOH (10 mL) 및 H2O (20 mL) 내의 3-플루오로벤즈알데하이드 (10 g, 80.6 mmol) 및 NH2OH.HCl (6.2 g, 88.6 mmol)의 현탁액에 얼음 (50 g)을 첨가하였다. 그 다음, H2O (20 mL) 내의 NaOH (8.1 g, 201.4 mmol)의 수용액을 10분에 걸쳐 적가하고, 대부분의 고체가 용해되었다. 이어서, 혼합물을 16℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 HCl (5N)로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 디클로로 메탄 (80 mL)으로 3회 추출하여 화합물 323A (10 g, 수율 89.2%)를 담황색 고체로서 획득하였다. 생성물을 장래의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.13 - 7.06 (m, 1H).
DMF (20 mL) 내의 화합물 323A (5 g, 35.9 mmol)의 용액에 NCS (5.3 g, 39.5 mmol)를 첨가한 다음, 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (60 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 2)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 323B (5.7 g, 수율: 91.4%)를 황색 고체로서 획득하였다. 생성물을 장래의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.16 (tt, J = 1.1, 8.3 Hz, 1H).
THF (15 mL) 내의 에틸 3-(디메틸아미노)아크릴레이트 (825 mg, 5.8 mmol) 및 TEA (583 mg, 5.8 mmol)의 용액에 화합물 323B (1 g, 5.8 mmol) 35 mL)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 16℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 30:1)로 정제하여 화합물 323C (800 mg, 수율 59%)를 담황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (dt, J = 5.8, 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
THF (5 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 화합물 323C (224 mg, 952 mmol)의 혼합물에 LiOH.H2O (80 mg, 1.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고, 수성 HCl (1M)로 pH를 ~ 5로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 H2O (3 mL)로 세척하여 중간체 화합물 323D (200 mg, 미정제)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40 (s, 1H), 7.74 (td, J = 1.9, 10.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 6.2, 7.9 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H).
대응하는 출발 물질들인 화합물들 323D 및 12G로부터 예 5에서와 같이 화합물 323 (68.9 mg, 수율 66.0%, 백색 고체)을 제조하였다. 화합물 323: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 9.05 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.54 - 7.17 (m, 9H), 5.38 (br s, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.81 (br dd, J = 10.6, 13.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 382.1.
예 180
화합물 324: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(피리미딘-2-일)이소옥사졸-4-카르복스아미드
N -(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(pyrimidin-2-yl)isoxazole-4-carboxamide
Figure pct00577
MeOH (100 mL) 내의 피리미딘-2-카르보니트릴 (10 g, 95.2 mmol), NH2OH.HCl (6.94 g, 99.9 mmol) 및 CH3Ona (5.40 g, 99.9 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 물 (50 mL)을 첨가하여 침전물을 획득하고, 고체를 여과하고, 물 (5 mL x 2), MTBE (10 mL)로 세척하여 화합물 324A (10.4 g, 수율: 79.1%)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.18 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.84 (br s, 2H).
H2O (7 mL) 내의 NaNO2 (1.25 g, 18.1 mmol)를 0℃에서 HCl (40 mL) 내의 화합물 324A (2 g, 14.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 pH 약 6으로 조정하여 침전물을 획득하였다. 고체를 여과하고, 물 (5 mL x 2)로 세척하고 건조시켜 백색 고체의 화합물 324B (1.40 g, 수율 61.4%)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 5.0 Hz, 1H).
THF (4 mL) 내의 화합물 324B (500 mg, 3.17 mmol)의 현탁액을 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 (454 mg, 3.17 mmol) 및 TEA (321 mg, 3.17 mmol)의 THF (6 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시키고, 잔류물을 예비-TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 화합물 324C(300 mg, 수율: 43.2%)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 4H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.87 (br s, 1H), 5.92 - 5.85 (m, 2H), 5.40 (br s, 1H), 4.22 (dd, J = 1.3, 4.9 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H).
THF (5 mL), EtOH (3 mL), H2O (2 mL) 내의 화합물 324C (150 mg, 684 μmol) 및 LiOH.H2O (43.1 mg, 1.03 mmol)의 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 MS를 나타내었고, 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 수성 층을 MTBE (5 mL)로 추출한 다음 1N HCl로 pH를 ~4로 조정하고, 혼합물을 농축시켜 미정제 화합물 324D (130 mg, 미정제) 흑색 고체로서 획득하였다.
대응하는 출발 물질들인 화합물들 324D 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐-부탄아마이드 (274D)로부터 예 6에서와 같이 화합물 324 (27.9 mg, 수율 62.3%, 황색 고체)를 제조하였다. 화합물 324: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.05 (m, 5H), 5.51 (dt, J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 4.9, 14.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 7.8, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 366.1.
예 181
화합물 308: (S)-N-((S)-4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드
( S )- N -(( S )-4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-phenylpyrrolidine-2-carboxamide
Figure pct00578
DMA (15 mL) 내의 L-프롤린 (1.15 g, 1 당량) 및 요오드벤젠 (2.04 g, 1 당량), K2CO3 (2.07 g, 1.5 당량) 및 CuI (0.19 g, 0.1 당량)의 혼합물을 90℃에서 N2 분위기 하에 48시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, HCl로 pH를 ~ 3로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (5회)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 ISCO 상에서 정제하여 화합물 산 308A를 획득하였다.
화합물 308을 산, 중간체 화합물 308A로부터 예 5에서와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.3 - 7.5 (m, 2H), 7.38 -7 (m, 7H), 6.7 -6.2 (m, 4 H), 5.2 (m, 0.5 H), 4.35 (m, 0.5H), 3.9-3.3 (m, 3H), 3.2 - 2.8 (m, 2H) 2.2 - 1.7 (m, 4H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 356.9.
예 182
화합물들 325-327
화합물들 325-327은 화합물 321에 대하여 상기 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 대응하는 출발 물질들로부터 합성하였다.
화합물 325: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(M-톨릴)-1,2,5-티아디아 졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 - 7.13 (m, 8H), 5.55 - 5.43 (m, 1H), 3.20 (br dd, J = 3.0, 14.2 Hz, 1H), 2.85 (br dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 395.1.
화합물 326: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(o-톨릴)-1,2,5-티아디아 졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.52 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 6H), 7.13 (br d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.71 (br s, 1H), 5.66 (dt, J = 5.3, 7.5 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H), 3.41 (dd, J = 5.1, 14.1 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 7.3, 14.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 395.1.
예 183
화합물들 328-329
화합물 327-329는 화합물 317에 대하여 상기 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 대응하는 출발 물질들로부터 합성하였다.
Figure pct00579
중간체들 545 및 589를 사용하여 화합물 317에서와 동일한 절차를 사용하여 에틸 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (3-플루오로페닐)보론산을 사용하여 화합물 328을 합성하였다. 화합물 328: (S)-1-메틸-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-4- 카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 4H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 352.1.
화합물 329 :(S)-1-메틸-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-3-(M-톨릴)-1H-피라졸 -4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 5H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.29 - 2.25 (m, 1H), 2.27 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 348.1.
예 184
화합물 330
화합물 330을 중간체 250D로부터 화합물 317에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 합성하였다.
화합물 330 :(S)-1-시클로프로필-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-3-페닐-1H-피라졸 -4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 9.59 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 - 7.08 (m, 10H), 6.65 (s, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 1.15 - 0.99 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 360.1.
예 185
화합물들 331-333, 415-424
화합물 168에 대하여 상기 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 화합물들 331-333을 중간체 32F로부터 합성되었다.
화합물 331: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-(m-톨릴)부탄-2-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.40 - 7.22 (m, 3H), 6.85 (s, 3H), 5.28 (br s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.22 (s, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 405.2.
화합물 332: (S)-N-(1-아미노-1,2-디옥소펜탄-3-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.69 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 4.95 (br t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 315.1.
화합물 333: N-((3S, 4R)-1-아미노-4-메틸-1,2-디옥소헥산-3-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (s, 1H), 8.07 - 7.94 (m, 2H), 7.75 - 7.59 (m, 3H), 7.43 - 7.27 (m, 3H), 5.06 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.11 - 1.88 (m, 1H), 1.36 (ddd, J = 3.9, 7.3, 13.7 Hz, 1H), 1.20 - 1.04 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 6H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 343.2.
화합물 415 (45 mg, 수율 60.98%): (S)-N-(1-아미노-5-메틸-1,2-디옥소헥산-3-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산피리딘-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 343.1.
화합물 416 (25 mg, 수율 34.6%): (S)-N-(1-아미노-5,5-디메틸-1,2-디옥소헥산-3-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 5.19 (br t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 3H), 1.61 - 1.46 (m, 2H), 0.95 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 357.2.
화합물 417 (25 mg, 수율 71.7%): N-(1-아미노-1,2-디옥소-5-페닐펜탄-3-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 391.2.
화합물 418 (25.1 mg, 수율 22.25%): N-(4-아미노-1-(3,5-디클로로페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (br. s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (br. s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.32 - 7.21 (m, 5H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 445.0.
화합물 419 (10 mg, 수율 17.6%): (S)-N-(1-아미노-1,2-디옥소헵탄-3-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (br d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 5.07 - 4.93 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 1H), 1.37 - 1.20 (m, 4H), 0.84 (br t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 343.2.
화합물 420 (25 mg, 수율 38.7%): (S)-N-(4-아미노-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.85 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.46 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.89 - 6.77 (m, 2H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 407.1.
화합물 421 (10 mg, 수율 28.2%): (S)-N-(4-아미노-1-(4-하이드록시페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.25 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 3H), 3.03 (dd, J = 4.1, 13.8 Hz, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 393.1.
화합물 422 (20.3 mg, 수율 27.2%): N-(1-아미노-6,6,6-트리플루오로-1,2-디옥소헥산-3-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.68 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 383.1.
화합물 423 (23 mg, 수율 35.5%): (S)-N-(4-아미노-1-(1H-인돌-3-일)-3,4-디옥소부탄-2-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.81 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.2.
화합물 424 (23.6 mg, 수율 24.48%): N-(5-아미노-1,1,1-트리플루오로-4,5-디옥소펜탄-3-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 5.20 - 5.13 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.97 - 2.80 (m, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 369.1.
예 186
화합물들 334-340
Figure pct00580
화합물 317은 중간체 98C를 98D로 전환시키는데 사용된 반응 조건 하에 중간체 334A (1.82 g, 수율 89.9%)를 백색 고체로서 획득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.17 - 8.05 (m, 1H), 8.03 - 7.89 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.29 - 7.13 (m, 8H), 6.89 - 6.76 (m, 1H), 4.69 - 4.42 (m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.10 - 2.94 (m, 1H), 2.84 - 2.60 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 361.1.
MeOH (20 mL) 내의 화합물 334A (1.82 g, 5.1 mmol)의 혼합물에 25℃에서 HCl/MeOH (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에 제거한 후, MeOH (25 mL) 및 H2O (25 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하여 화합물 334B (2 g, 미정제)를 백색 고체로서 획득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
THF (15 mL) 및 MeOH (15 mL) 내의 화합물 334B (2 g, 5.1 mmol)의 혼합물에 25℃에서 수성 NaOH (2M, 13 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH 및 THF를 이동시켰다. H2O (10 mL)를 혼합물에 첨가하고, TBME (10 mL x 2)로 세척한 후 수성 상을 HCl (1M)로 pH 약 4-5까지 산성화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 화합물 334C (1.33 g, 수율 69.1%)를 백색 고체로서 획득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 12.55 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 1H), 7.90 - 7.39 (m, 3H), 7.32 - 7.14 (m, 8H), 5.74 - 5.25 (m, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 1H), 3.85 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.92 - 2.71 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 380.1.
화합물들 334-340을 중간체 334C 및 대응하는 아민으로부터 합성하고 화합물 168에 대하여 상기 기재된 바와 동일한 절차를 사용하였다.
화합물 334: (S)-1-메틸-N-(4-((옥사졸-2-일메틸)아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.33 (m, 6H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 2H), 6.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.60 - 5.46 (m, 1H), 4.76 - 4.53 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 458.2.
화합물 335: (S)-N-(4-((2-(2-메톡시에톡시)에틸)아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.29 (m, 4H), 7.18 (s, 3H), 6.80 (s, 2H), 6.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 - 3.48 (m, 8H), 3.38 (s, 3H), 3.28 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 479.2.
화합물 336: (S)-1-메틸-N-(4-((2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.58 - 7.32 (m, 6H), 7.18 (s, 3H), 6.82 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.15 - 3.80 (m, 5H), 3.28 - 3.08 (m, 1H), 2.93 - 2.64 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 448.2.
화합물 337: (S)-N-(4-((2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 - 7.79 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 6.85 - 6.74 (m, 2H), 6.09 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.62 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.01 (d, J = 3.3 Hz, 6H), 2.95 - 2.86 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 462.2.
화합물 338: (S)-N-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.86 - 6.74 (m, 2H), 6.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.58 - 5.46 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 - 3.51 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 4.8, 14.1 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 7.8, 14.3 Hz, 1H), 2.49 (t, J = 5.9 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 448.2.
화합물 339: (S)-N-(4-((2-아미노-2-옥소에틸)아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.55 - 7.34 (m, 6H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 6.89 - 6.77 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.14 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.37 - 5.19 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.28 - 3.13 (m, 1H), 2.99 - 2.77 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 434.2.
화합물 340: tert-부틸 (S)-(2-(3-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미도)에틸)카르바메이트: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (s, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 5H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.86 - 6.70 (m, 2H), 6.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.58 - 5.42 (m, 1H), 4.97 - 4.82 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.35 - 3.20 (m, 3H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 1.44 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 520.3.
예 187
화합물 341
Figure pct00581
화합물 341C는 화합물 38에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 2-하이드라지닐피리미딘으로부터 합성하였다.
화합물 341: (S)-3-메틸-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1-(피리미딘-2-일)-1H- 피라졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.70 - 8.60 (m, 3H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 5H), 6.74 (s, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 2.42 - 2.39 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H2O+H)+ 354.2.
예 188
화합물 342
화합물 342를 화합물 272에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-아민하이드로클로라이드로부터 합성하였다.
화합물 342: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(퍼플루오로에틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 4H), 7.32 - 7.18 (m, 9H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 481.1.
예 189
화합물 343
Figure pct00582
화합물 343: 에틸 1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (343A)로부터 화합물 153에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 화합물 343을 합성하였다. 화합물 343: 벤질 (S)-(3-(5-((4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)카르바모일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)카르바메이트: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.14 - 9.05 (m, 0.4H), 8.16 - 8.00 (m, 0.9H), 7.93 - 7.82 (m, 1.3H), 7.59 - 7.06 (m, 14.2H), 7.00 - 6.87 (m, 0.5H), 6.77 - 6.64 (m, 0.5H), 6.31 - 6.50 (m, 0.9H), 6.49 - 6.40 (m, 0.4H), 6.29 - 6.17 (m, 0.4H), 5.34 - 5.23 (m, 0.4H), 5.04 (s, 1.9H), 4.53 - 4.34 (m, 0.5H), 4.31 - 4.09 (m, 1.9H), 3.24 - 2.99 (m, 0.8H), 2.90 - 2.63 (m, 1.4H), 2.30 - 2.16 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 540.2.
예 190
화합물 344
Figure pct00583
화합물 344를 에틸 1-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 344A로부터 화합물 162에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 합성하였다. 화합물 344: 페닐 (S)-(3-(5-((4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)카르바모일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)카르바메이트: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.14 - 9.08 (m, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45 - 7.09 (m, 13H), 6.99 - 6.71 (m, 1H), 6.60 - 6.20 (m, 1H), 5.31 - 5.23 (m, 1H), 4.46 - 3.97 (m, 2H), 3.26 - 3.01 (m, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 526.2.
예 191
화합물들 345-346
Figure pct00584
화합물들 345 및 346은 화합물들 38 및 317에 대한 절차를 사용하여 2-하이드라지닐-3-메틸피리딘 및 메틸2,4-디옥소펜타노에이트로부터 제조하였다.
화합물 345: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.36 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.67 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 5H), 6.67 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.69 - 5.60 (m, 1H), 5.46 (br s, 1H), 3.35 (dd, J = 5.3, 14.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 7.2, 14.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
화합물 346: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-메틸-1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.23 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 7.01 (br d, J = 3.7 Hz, 2H), 6.68 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.62 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.50 (br s, 1H), 3.34 (dd, J = 5.3, 14.1 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 6.5, 14.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 392.2.
예 192
화합물 347
Figure pct00585
DMF (150 mL) 내의 2-클로로피리미딘 (10 g, 87.3 mmol), 1H-피라졸 (7.73 g, 114 mmol) 및 K2CO3 (24.1 g, 175 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 120℃로 가열하였다. LCMS는 목적하는 MS를 나타내었다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1, Rf ~ 0)는 새로운 포인트를 보여주었고, 혼합물을 여과한 후 여과액을 농축시키고, 잔류물을 MPLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여, 화합물 347A (10.4 g, 수율 81.5%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H).
THF (10 mL) 내의 화합물 347A (500 mg, 3.42 mmol)의 용액에 -70℃에서 LDA (1M, 4.45 mL)를 적가하고 10분 동안 교반한 후, 이산화탄소를 혼합물에 30분 동안 버블링시켰다. 혼합물을 20분 동안 15℃로 서서히 가온시켰다. 혼합물에 MTBE (20 mL) 및 H2O (20 mL)를 첨가하고, 수성 층을 1N HCl로 pH ~ 4로 조정하고 에틸 아세테이트 (20 mL x 4)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 화합물 347B (480 mg, 수율 73.8%)를 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.49 (br s, 1H), 8.94 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
DMF (3 mL) 내의 화합물 347B (200 mg, 1.05 mmol) 및 NCS (154 mg, 1.16 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 90℃로 가열하였다. LCMS는 목적하는 MS를 나타내었고, 혼합물을 예비-HPLC (TFA)로 정제하여 화합물 347C (0.2 g, 수율: 56.5%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.05 (br s, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (t, J = 4.9 Hz, 1H).
화합물 347은 347C와 화합물 321D를 화합물 321로 전환시키는 전술한 것과 동일한 절차를 사용하여 합성하였다. 화합물 347: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-클로로-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.46 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 5H), 5.50 - 5.38 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 3.6, 14.2 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 9.9, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 399.1.
예 193
화합물 348
화합물 348은 예 313에서 이전에 기술한 것과 동일한 절차를 사용하여 2,3-디플루오로피리딘으로부터 합성하였다. 화합물 348: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸-1H-파라졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.57 (td, J = 4.2, 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 4H), 7.21 (dt, J = 2.5, 6.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 3.3, 13.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 396.1.
예 194
화합물 349
Figure pct00586
화합물 349B는 화합물 347B에 대하여 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸을 제조하였다.
화합물 349는 349B로부터 화합물 347C를 화합물 347로 전환시키는 전술한 것과 동일한 절차를 사용하여 합성하였다. 화합물 349: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.69 (br s, 2H), 8.11 (br s, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (br s, 4H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 1H), 6.77 (br s, 1H), 5.82 (br s, 1H), 5.63 (br s, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.35 (br s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 433.1.
예 195
화합물들 350, 457
Figure pct00587
Figure pct00588
2-클로로피리미딘 (15 g, 131 mmol), NH2NH2.H2O (30 mL), K2CO3 (15 g, 109 mmol)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙냉(ice cooled)시키고, 생성된 미정제 결정을 여과로 수집하였다. 결정을 냉수로 세척하고, 공기 건조시키고, 석유 에테르 (150 mL)로부터 재결정화시켜 화합물 350A (14.4 g, 131 mmol, 수율 99.8%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.12 (br s, 1H), 6.59 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H).
EtOH (60 mL) 내의 화합물 350A (2 g, 18.2 mmol) 및 Na (1.46 g, 63.6 mmol)의 혼합물에 15℃에서 디에틸 말레에이트 (3.75 g, 21.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 15℃로 냉각시키고, 아세트산으로 pH ~ 7까지 급냉시켰다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 예비-HPLC (TFA 조건)로 정제하여 화합물 350B (3.5 g, 14.8 mmol, 수율 81.6%)를 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 4.2, 11.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 4.2, 17.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 3H).
MeCN (40 mL) 내의 화합물 350B (3.5 g, 14.8 mmol)의 혼합물에 POCl3 (2.73 g, 17.8 mmol, 1.65 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (30 mL)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL x 4)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 350C (900 mg, 수율 23.9%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 6.5, 12.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 12.7, 18.0 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 6.6, 18.1 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MeCN (15 mL) 내의 화합물 350C (900 mg, 3.53 mmol)의 혼합물에 MnO2 (3.07 g, 35.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 0:1)로 정제하여 화합물 350D (215 mg, 수율 24.1%)를 갈색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 350은 중간체 350D로부터 화합물 38B를 화합물 38로 전환시키는 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 합성하였다. 화합물 350: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 399.1.
중간체들 350E 및 3-아미노-N-시클로프로필-2-하이드록시-4-페닐부탄아마이드 하이드로클로라이드로부터 화합물 350에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 화합물 457을 합성하였다. 화합물 457 (70.21 g, 수율 70.32%): 3-클로로-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 5.36 - 5.29 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 0.71 - 0.56 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 439.1.
예 196
화합물 351
화합물 341: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 1H), 3.16 -3.08 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.25 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 379.0.
예 197
화합물 352
Figure pct00589
Figure pct00590
화합물 352는 화합물들 345 및 321을 위한 절차를 사용하여 2-클로로-4-하이드라지닐피리미딘 및 에틸 2,4-디옥소펜타노에이트로부터 제조하였다. 화합물 352: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.10 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 5H), 6.44 (s, 1H), 5.56 - 5.48 (m, 1H), 3.18 (br dd, J = 3.8, 13.8 Hz, 1H), 2.81 (br dd, J = 9.8, 13.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 0.94 - 0.67 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 419.2.
예 198
화합물 353
화합물 353: (S)-4-(3-플루오로페닐)-2-메틸-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-올)옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 4H), 7.21 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.55 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H2O+H)+ 353.1.
예 199
화합물 354
Figure pct00591
Figure pct00592
화합물 354D를 화합물 213D의 절차를 사용하여 제조하였다. DCM (25 mL) 내의 화합물 354D (2.50 g, 6.82 mmol) 및 2,6-루티딘 (6.36 mL, 54.56 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (7.40 mL, 40.92 mmol)를 0℃에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 0.25시간 동안 교반한 다음, 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 냉각된 포화 NH4Cl (50 mL)에 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하고, 추출물을 합하여 NaHCO3 (100 mL) 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 여액을 진공 농축시켜 화합물 354E (2.50 g, 미정제)을 적색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M +H)+ 339.1.
MeOH (40 mL) 내의 화합물 354E (2.50 g, 7.39 mmol)의 용액에 0℃에서 TMSCl (1.50 mL, 11.87 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TEA를 반응 혼합물에 pH ~ 8로 첨가한 후, 혼합물을 진공 농축시켜 미정제 화합물 354F (2.50 g, 미정제)을 적색 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M + H) + 266.9.
DMF (40 mL) 내의 화합물 107B (700 mg, 3.45 mmol), 화합물 354F (1.01 g, 3.80 mmol) 및 HBTU (1.57 g, 4.13 mmol)의 용액에 0-10℃에서 DIEA (2.41 mL, 13.78 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 5 mL의 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 진공 농축시켜 대부분의 DMF를 제거하였다. 이어서, 물 100 mL 및 EtOAc 80 mL를 혼합물에 첨가하고 2 분 동안 교반하였다. 혼합물을 분리하고 수성 층을 EtOAc (80 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 0.3N HCl (80 mL x 2), 포화 NaHCO3 (80 mL x 2) 및 염수 (80 mL)로 세척하였다. 이어서, 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 혼합물을 진공 농축시켜 미정제 생성물을 획득하였다. 잔류물을 예비-HPLC (중성 조건)로 정제하여 화합물 354G (1.0 g, 수율 63.55%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 - 7.55 (m, 3H), 7.45 - 7.25 (m, 5H), 7.22 - 7.05 (m, 2H), 6.91 - 6.77 (m, 2H), 6.10 - 5.84 (m, 1H), 4.64 - 4.46 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 3H), 1.23 - 1.17 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 452.1.
DCM (200 mL) 내의 화합물 354G (863.1 mg, 1.91 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 분위기 하에 DMP (3.24 g, 7.65 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 50 mL의 포화 Na2S2O3 및 50 mL의 NaHCO3를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 분리하고, 유기 층을 50 mL의 포화 Na2S2O3 및 50 mL의 NaHCO3, 이어서, 물 (80 mL), 염수 (80 mL)로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과시킨 후, 혼합물을 진공 농축시켜 화합물 354H (640 mg, 수율 74.45%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.17 - 7.94 (m, 3H), 7.87 - 7.74 (m, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 5.45 - 5.31 (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 2.55 - 2.49 (m, 3H), 1.23 - 1.18 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 448.2.
DCM (30 mL) 내의 화합물 354H (440 mg, 978.87 μmol)의 용액에 0℃에서 HCl/EtOAc (4 M, 22 mL)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 80 mL의 EtOAc에 용해시키고, 혼합물을 물 (80 mL), 0.1% NaHCO3 (80 mL) 및 염수 (80 mL)로 세척하였다. 이어서, 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과시킨 다음 진공 하에 농축시켜 화합물 354를 획득하였다. 화합물 354 (650 mg, 1.49 mmol)를 3 mL의 CH3CN에 용해시키고 15 mL의 2-이소프로폭시프로판을 교반 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 여과하여 순수한 화합물 354 (450 mg, 수율 71.40%)를 담황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.70 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.67 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.45 - 5.29 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.56 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 394.1.
예 200
화합물 355
Figure pct00593
DCM (2 mL) 내의 화합물 354 (40 mg, 101.68 μmol) 및 피리딘 (19 mg, 233.86 μmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에 DCM (0.5 mL) 내의 Tf2O (34 mg, 122.02 μmol) 분위기. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 혼합물을 0.2N HCl (20 mL), NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 화합물 355 (40 mg, 수율 63.64%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 3H), 5.44 - 5.28 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.52 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M +H)+ 526.1.
예 201
화합물 356
Figure pct00594
MeOH (80 mL) 내의 퀴녹살린-2-카르복실산 (6 g, 34.45 mmol)의 용액에 con. H2SO4 (675.8 mg, 6.89 mmol)를 적가 한 후, 혼합물을 65℃에서 10시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NaHCO3로 세척하고 DCM (60 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 화합물 356A (5.80 g, 수율: 89.47%)를 갈색 고체로서 획득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.56 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 2H), 4.13 (s, 3H).
CH3COOC2H5 (60 mL) 내의 화합물 356A (2.5 g, 13.29 mmol)의 용액에 t-BuOK (1.94 g, 17.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.25시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (50 mL)로 냉각시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피 (PE: EA = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 화합물 356B (2.45 g, 75.48% 수율)를 담황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.57 - 9.33 (m, 1H), 8.19 - 8.06 (m, 2H), 7.96 - 7.74 (m, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 3H).
CHCl3 (20 mL) 내의 2,4-디니트로벤젠술폰산 (7.83 g, 29.41 mmol, H2O) 및 요오드벤젠 (5 g, 24.51 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (4.23 g, 24.51 mmol)를 첨가하고, N2 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 후, MTBE (20 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하고, 고체를 MTBE (30 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 고체를 MTBE (30 mL)로 세척하여 화합물 356C (8.7 g, 75.82% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.60 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 1H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H).
화합물 356C (3.49 g, 7.45 mmol) 및 화합물 356B (1.4 g, 5.73 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 혼합물에 아세트아미드 (4.06 g, 68.76 mmol)를 첨가한 후, 마이크로파 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 0:1)로 정제하여 화합물 356D (300 mg, 미정제)를 무딘 고체로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M + H)+ 284.1.
화합물 356을 356D로부터 화합물 321C를 화합물 321로 전환시키는 전술한 것과 동일한 절차를 사용하여 합성하였다. 화합물 356: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-메틸-4-(퀴녹살린-2-일)옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 4H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 5.90 - 5.78 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 2.59 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 430.1.
예 202
화합물 357
화합물 357은 107B로부터 화합물 321D를 화합물 321로 전환시키는 전술한 것과 동일한 절차를 사용하여 합성하였다. 화합물 357: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 - 7.92 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 5.48 - 5.38 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.55 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 378.1.
예 203
화합물들 358-359
화합물들 358과 359는 화합물 255에 대하여 앞에서 설명한 동일한 절차를 사용하여 합성되었다. 화합물 358: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.70 - 5.60 (m, 1H), 5.49 (br s, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 450.1. 화합물 359: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(o-톨릴)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 4H), 6.92 (br s, 2H), 6.69 (br s, 1H), 6.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.66 - 5.58 (m, 1H), 5.50 (br s, 1H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.21 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 446.1
예 204
화합물 360
화합물 360: N-((2S)-4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 - 7.58 (m, 3H), 7.47 - 7.34 (m, 5H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.06 (m, 3H), 6.16 - 5.82 (m, 1H), 4.73 - 4.39 (m, 1H), 4.06 -3.88 (m, 1H), 3.04 - 2.65 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 380.0.
예 205
화합물 361
화합물 361: 에틸 3-(2,3-디플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트로부터 화합물 267에 대하여 전술한 것과 동일한 절차를 사용하여 화합물 361을 합성하였다. 화합물 361: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)피리딘-3-일)-4-(2,3-디플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 3H), 6.78 - 6.63 (m, 2H), 5.74 - 5.62 (m, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.42 (dd, J = 5.5, 14.3 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 6.6, 14.3 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 414.1.
예 206
화합물들 362-377, 462-468
화합물들 362-377, 462-468은 대응하는 중간체 또는 중간체 321B로부터 화합물 321에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 합성하였다.
화합물 362 (35.2 mg, 47.49% 수율, 94% 순도, EE%: 97%): (S)-N-(4-플루오로-3-옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(프로피온-2-일옥시)메틸)페닐)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.50 - 9.40 (m, 1H), 9.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 7H), 5.44 - 5.14 (m, 2H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.23 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J=2.3 Hz, 1H), 3.21 (dd, J=4.1, 14.2 Hz, 1H), 2.89 (dd, J=10.5, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 438.1, (M+Na)+ 460.0.
화합물 363 (39.2 mg, 36.85% 수율, 94% 순도): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(4-((4-플루오로벤즈아미도)메틸)페닐)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 9.14 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 8H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 5.60 - 5.44 (m, 1H), 4.52 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.24 (dd, J=3.2, 14.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=10.3, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 532.2.
화합물 364 (27.5 mg, 26.56% 수율, 96% 순도): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.24 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49 - 7.19 (m, 5H), 5.47 (ddd, J=3.9, 7.7, 9.6 Hz, 1H), 3.24 (dd, J=3.9, 14.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=9.8, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+339.0.
화합물 365 (60 mg, 39.4% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(피라진-2-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 1.5, 2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 6H), 5.47 (ddd, J = 4.1, 7.6, 9.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 4.0, 14.1 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 9.3, 14.3 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 383.1.
화합물 366 (50 mg, 36.9% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-브로모-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 4H), 5.54 - 5.41 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 3.9, 14.2 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 383.0.
화합물 367 (50 mg, 18.43% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.52 (m, 2H), 7.36 - 7.18 (m, 5H), 7.08 - 6.93 (m, 2H), 6.92 - 6.79 (m, 1H), 5.87 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.55 - 5.38 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 3.5, 14.1 Hz, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 425.1.
화합물 368 (130 mg, 60.3% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-플루오로-3-메틸페닐)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.39 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 6H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 5.42 (ddd, J = 3.7, 7.7, 9.7 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 3.7, 14.1 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 413.1.
화합물 369 (55 mg, 수율 27.8%): N-(4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(4-((벤질옥시)메틸)페닐)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.44 - 7.16 (m, 12H), 5.54 - 5.49 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 4H), 3.24 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 501.1.
화합물 370 (55 mg, 20.1% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(3-((벤질옥시)메틸)페닐)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 5H), 7.32 - 7.24 (m, 5H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.49 - 6.39 (m, 1H), 5.55 - 5.48 (m, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 3.22 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H2O)+ 518.2.
화합물 370 (55 mg, 20.1% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(3-((벤질옥시)메틸)페닐)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.42 (d, J = 7.7Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 1H), 4.55 (d, J = 5.7Hz, 4H), 3.22 (dd, J = 3.6, 14.0Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 9.9, 13.9Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M + H2O) + 518.2.
화합물 371 (90 mg, 63.2% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.65 - 8.55 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 5H), 6.53 - 6.39 (m, 1H), 5.55 - 5.47 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 382.1.
화합물 372 (50 mg, 22.8% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2,3-디플루오로페닐)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 7H), 5.44 - 5.37 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.1.
화합물 373 (85 mg, 44.6% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(피리딘-2-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 3H), 7.50 - 7.34 (m, 1H), 7.21 (s, 5H), 5.54 - 5.46 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 8.8, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 382.1.
화합물 374 (100 mg, 49.9% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(피리미딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 5H), 5.50 (ddd, J = 4.2, 7.5, 9.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 4.1, 14.2 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 9.5, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 383.1.
화합물 375 (60 mg, 28.5% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 7H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 413.1.
화합물 376 (300 mg, 47.9% 수율): (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부-2-일)-4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 5.56 - 5.49 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H). (ESI) m/z (M+H)+ 381.1.
화합물 377 (80 mg, 39.9% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(피리딘-3-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.5, 4.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 4.9, 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 5H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 382.1.
화합물 377 (80 mg, 39.9% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(피리딘-3-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.5, 4.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 4.9, 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 5H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 382.1.
화합물 462 (150 mg, 73.8% 수율): N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.91 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 5H), 5.59 - 5.48 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 3.1, 13.9 Hz, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 0.72 - 0.59 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 421.1.
화합물 463은 화합물 321에 대한 절차와 동일한 절차를 사용하여 대응하는 중간체인 4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복실산 및 3-아미노-2-하이드록시-5-페닐펜탄아미드 하이드로클로라이드로부터 제조되었다. 화합물 463 (120 mg, 35% 수율): N-(1-아미노-1,2-디옥소-5-페닐펜탄-3-일)-4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 3H), 7.56 - 7.45 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 3H), 5.15 (br t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 395.1.
화합물 461은 화합물 321에서와 동일한 절차를 사용하여 대응하는 중간체인 4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복실산 및 3-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시부탄아미드 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 화합물 464 (120 mg, 47% 수율): N-(4-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 399.0.
화합물 465는 화합물 321에서와 동일한 절차를 사용하여 대응하는 중간체인 4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복실산 및 3-아미노-2-하이드록시-5-메틸헥산아미드 하이드로클로라이드로부터 제조되었다. 화합물 465 (110 mg, 38.2% 수율): N-(1-아미노-5-메틸-1,2-디옥소헥산-3-일)-4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 - 7.69 (m, 3H), 7.51 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 1.78 - 1.39 (m, 3H), 0.90 (dd, J = 5.8, 15.3 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 347.1.
화합물 466과 동일한 절차를 사용하여 해당 중간체인 4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복실산 및 3-아미노-4-(3,5-디메틸페닐)-2-하이드록시부탄아미드 하이드로클로라이드로부터 화합물 466을 제조하였다. 화합물 466 (70 mg, 39.2% 수율): N-(4-아미노-1-(3,5-디메틸페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.35 (m, 3H), 6.89 (s, 3H), 5.56 - 5.40 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 1H), 2.21 (s, 6H). MS(ESI) m/z (M+H)+ 409.1.
화합물 467을 화합물 321과 동일한 절차를 사용하여 대응하는 중간체인 4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복실산 및 3-아미노-2-하이드록시헵탄아미드 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 화합물 467 (80 mg, 73% 수율): N-(1-아미노-1,2-디옥소헵탄-3-일)-4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.94 - 7.69 (m, 3H), 7.58 - 7.43 (m, 3H), 5.30 - 5.15 (m, 1H), 1.82 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.57 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.40 - 1.39 (m, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 1H), 1.36 - 1.20 (m, 3H), 0.88 - 0.81 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 347.1.
화합물 468을 화합물 321과 동일한 절차를 사용하여 대응하는 중간체인 4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복실산 및 3-아미노-2-하이드록시부탄아미드 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 화합물 468 (70 mg, 54.2% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 3H), 7.58 - 7.43 (m, 3H), 5.25 - 5.18 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 305.1.
예 207
화합물들 378, 578, 599
Figure pct00595
아세톤 (20 mL) 내의 6-브로모이소인돌린-1-온 (0.5 g, 2.36 mmol)의 용액에 BnBr (605 mg, 3.54 mmol, 0.420 mL), Cs2CO3 (1.92 g, 5.90 mmol) 및 18-크라운-6 (62 mg, 235.80 μmol)을 첨가한 후, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고 EA (40 mL x 2)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래쉬 컬럼, 30 mL/분 구배의 0~20%의 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하였다. 화합물 378A (0.46 g, 수율 59.5%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 6H), 4.79 (s, 2H), 4.21 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 302.0.
화합물 378A (0.46 g, 1.52 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (580 mg, 2.28 mmol)의 용액에 KOAc (299 mg, 3.04 mmol)를 첨가한 후, Pd(dppf)Cl2 (111 mg, 152.23 μmol)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 85℃에서 16시간. 반응 혼합물을 EA (20 mL)로 희석하고, 여과하고 EA (20 mL x 3)로 세척하고, 여액을 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래쉬 컬럼, 30 mL/분 구배의 0~20%의 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하였다. 이어서, 예비-TLC (PE: EA = 2:1)로 추가로 정제하였다. 화합물 378B (0.35 g, 수율 46.1%)를 담황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 4.77 - 4.69 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 1.31 (s, 12H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 349.9.
디옥산 (20 mL) 및 H2O (2 mL) 내의 메틸 4-브로모-1,2,5-티아디아졸-3-카르복실레이트 (186 mg, 835.17 μmol) 및 화합물 378B (0.35 g, 1.00 mmol) K2CO3 (231 mg, 1.67 mmol)를 첨가한 후, N2 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2 (61 mg, 83.52 μmol)를 첨가한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (30 mL)로 희석하고, 이어서 여과하고 농축하여 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래쉬 컬럼, 30 mL/분 구배의 0~20%의 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하였다. 화합물 378C (0.13g, 수율 37.3%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 4.84 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 366.0.
화합물 378을 378C에서 화합물 321에 대하여 전술한 것과 동일한 절차를 사용하여 합성하였다. 화합물 378 (20 mg, 13.5% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-벤질-3-옥소이소인돌-5-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (br s, 1H), 8.20 - 8.00 (m, 1H), 7.96 - 7.48 (m, 4H), 7.42 - 7.12 (m, 10H), 5.58 - 5.38 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.26 (dd, J = 3.8, 14.3 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 526.1.
화합물 578은 메틸 4-브로모-1,2,5-티아디아졸-3-카르복실레이트 및 (2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)보론산을 커플링시킨 다음, 생성물을 화합물 321에 대하여 전술한 동일한 과정으로 처리하였다. 화합물 578 (100 mg, 57.9% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2,2-디 플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.36 - 9.32 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 7H), 5.50 - 5.43 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 461.0.
화합물 599는 메틸 4-브로모-1,2,5-티아디아졸-3-카르복실레이트 및 (2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)보론산의 커플링에 이어 합성된 생성물을 화합물 321에 대하여 전술한 바와 동일한 과정으로 처리하였다. 화합물 599 (140 mg, 69.6% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 5H), 5.55 - 5.41 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 3.5, 13.9 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 10.1, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 461.0.
예 208
화합물들 379-380
예 5에 대하여 상기 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 대응하는 중간체 1-(다이플루오로메틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 화합물들 379-380을 합성하였다.
화합물 379 (240 mg, 76.2% 수율): (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14 - 7.72 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 2.0, 7.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 8H), 5.40 - 5.26 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 413.1.
화합물 380 (50 mg, 61.7% 수율): (R)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 - 7.71 (m, 3H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.39 - 7.21 (m, 8H), 5.40 - 5.25 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 413.1.
예 209
화합물들 381-384, 403, 522-524, 546-547, 550-552, 554-555, 575-577, 588, 596, 598, 608, 610, 622, 630
Figure pct00596
DMF (100 mL) 내의 에틸 3-요오드-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (20 g, 75.18 mmol)의 용액에 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (22.92 g, 150.36 mmol) 및 Cs2CO3 (48.99 g, 150.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 H2O (200 mL)로 희석시키고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; X g SepaFlash® 실리카 플래쉬 컬럼, 0% ~ 10% ~ 20%의 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하였다. 화합물 381A (9.1 g, 수율 38.30%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47 - 7.95 (m, 1H), 7.44 - 6.95 (m, 1H), 4.53 - 4.17 (m, 2H), 1.54 - 1.17 (m, 3H).
화합물들 381-384, 403-522-524, 546-547, 550-552, 554-555, 561, 563-566, 575-577, 581-582, 586, 588, 596, 598, 608, 610, 622 및 630을 화합물 242에 대하여 앞서 기술된 바와 동일한 절차를 사용하여 대응하는 중간체 에틸 1-(디플루오로메틸)-3-요오드-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (381A)로부터 합성하였다.
화합물 381 (125 mg, 43.5% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 - 8.04 (m, 1H), 7.99 - 7.75 (m, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 7.33 - 7.18 (m, 6H), 5.35 (br s, 1H), 3.20 (br dd, J = 3.0, 13.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.1.
화합물 382 (70 mg, 40.9% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(o-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.35 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.95 - 7.75 (m, 2H), 7.27 (br d, J = 6.8 Hz, 3H), 7.25 - 7.10 (m, 6H), 5.26 (br s, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.02 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 427.1.
화합물 383 (150 mg, 58.2% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 - 8.62 (m, 2H), 8.16 - 7.76 (m, 3H), 7.50 - 7.17 (m, 9H), 5.36 - 5.23 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 3.9, 14.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.0, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.1.
화합물 384 (130 mg, 39.4% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 - 8.35 (m, 2H), 8.03 - 7.51 (m, 3H), 7.35 - 7.14 (m, 8H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.37 (br s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.22 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 443.1.
화합물 403 (3.1 g, 49.74% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.58 - 8.37 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 - 7.69 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 8H), 5.47 - 5.19 (m, 1H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+413.2.
화합물 522 (25 mg, 16.6% 수율; 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(4-메틸피리딘-3-(1H)-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 7H), 5.27 - 5.19 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 428.1.
화합물 523 (63 mg, 63.6% 수율; 담황색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 7H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 5.42 - 5.33 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.3, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+449.0.
화합물 524 (50 mg, 31.5% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(2,5-디메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 - 7.73 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 9.7, 14.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 441.1.
화합물 546 (120 mg, 47.9% 수율; 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ δ 8.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.19 - 7.79 (m, 3H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 7H), 5.42 - 5.24 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 3.5, 13.7 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 493.1.
화합물 547 (140 mg, 67.0% 수율; 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 - 7.71 (m, 5H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.13 (m, 5H), 5.19 - 5.15 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+463.1.
화합물 550 (25 mg, 30.3% 수율; 담황색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.78 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.91 - 7.56 (m, 3H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 5H), 5.67 - 5.53 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 5.0, 14.3 Hz, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+414.1.
화합물 551 (65 mg, 82.3% 수율; 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 8.09 - 7.79 (m, 5H), 7.67 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 4H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 5.39 - 5.29 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 3.9, 13.8 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.3, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+463.1.
화합물 552 (60 mg, 53.6% 수율; 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 - 8.67 (m, 2H), 8.09 - 7.76 (m, 3H), 7.32 - 7.15 (m, 8H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 449.1.
화합물 554 (174 mg, 수율 86.6%, 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.21 - 7.72 (m, 3H), 7.34 - 7.23 (m, 5H), 7.21 (br dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 2H), 7.06 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.46 - 5.22 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 3.9, 14.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+445.1.
화합물 555 (85 mg, 57.0% 수율; 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (s, 1H), 7.57 - 7.27 (m, 1H), 7.24 (br s, 3H), 7.05 - 6.97 (m, 4H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.90 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.26 (br s, 1H), 5.55 - 5.42 (m, 1H), 4.16 (br s, 2H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.22 (m, J = 4.7, 14.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+471.1.
화합물 561 (100 mg, 46.4% 수율; 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(이소퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 - 7.88 (s, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.33 - 7.15 (m, 5H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 464.1.
화합물 563 (110 mg, 84.1% 수율; 담황색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 - 7.76 (m, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 5H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 3.9, 14.0 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 457.1
화합물 564 (128 mg, 79.3% 수율: 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(2-플루오로-5-메틸페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.71 - 8.60 (m, 2H), 8.11 - 8.02 (m, 1H), 7.97 - 7.76 (m, 2H), 7.33 - 7.16 (m, 7H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.32 - 5.23 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 3.9, 14.0 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 445.1.
화합물 565 (75 mg, 수율 80.2%, 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(3,5-디메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (s, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 1H), 7.98 - 7.47 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 7H), 7.03 (s, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 3.23 - 3.19 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 9.2, 13.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 441.1.
화합물 566 (135 mg, 78.7% 수율; 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-파라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 - 7.77 (m, 3H), 7.31 - 7.18 (m, 6H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 2.9, 9.5 Hz, 1H), 5.32 - 5.23 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 445.1.
화합물 575 (20 mg, 수율 66.9%, 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(퀴놀린-7-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (dd, J = 1.6, 4.1 Hz, 1H), 8.67 - 8.48 (m, 2H), 8.43 - 8.33 (m, 2H), 7.98 - 7.71 (m, 4H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 6H), 5.48 - 5.28 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 4.5, 14.1 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 9.3, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+464.1.
화합물 576 (125 mg, 수율 66.2%, 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 - 8.82 (m, 2H), 8.66 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 - 7.98 (m, 4H), 7.87 - 7.72 (m, 2H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.32 - 7.17 (m, 5H), 5.27 - 5.14 (m, 1H), 3.13 (br dd, J = 3.5, 13.9 Hz, 1H), 2.78 (br dd, J = 10.0, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+471.1.
화합물 577 (110 mg, 47.2% 수율; 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 8.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 8.15 - 7.81 (m, 6H), 7.31 - 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 5.45 - 5.26 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 4.0, 13.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+471.1.
화합물 581 (30 mg, 37.5% 수율; 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.40 - 9.27 (m, 1H), 8.91 - 8.83 (m, 2H), 8.73 - 8.15 (m, 1H), 8.06 - 7.67 (m, 3H), 7.30 - 7.23 (m, 5H), 5.75 - 5.62 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 415.1.
화합물 582 (11.4 mg, 13.6% 수율; 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(5-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.08 - 7.79 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 4H), 7.21 (td, J = 4.5, 8.8 Hz, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 3.7, 13.7 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 428.1.
화합물 586 (56 mg, 32.4% 수율; 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 - 8.86 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.69 - 8.58 (m, 2H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 8.01 - 7.81 (m, 3H), 7.29 (br d, J = 4.2 Hz, 4H), 7.21 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.36 (br s, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.0.
화합물 588 (95 mg, 63.0% 수율; 백색 고체: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(퀴놀린-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.20 - 8.04 (m, 2H), 7.98 - 7.79 (m, 2H), 7.76 - 7.64 (m, 3H), 7.02 - 6.91 (m, 5H), 5.78 - 5.70 (m, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.14 (dd, J=8.0, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 464.1.
화합물 596 (110 mg, 58.1% 수율; 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 - 8.77 (m, 3H), 8.19 - 7.86 (m, 3H), 7.83 - 7.69 (m, 3H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 6H), 5.28 - 5.12 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 9.9, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 464.1.
화합물 598 (85 mg, 53.3% 수율; 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(이소퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 8.90 - 8.63 (m, 2H), 8.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.30 - 7.94 (m, 3H), 7.90 - 7.64 (m, 3H), 7.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 5H), 5.29 - 5.12 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 3.9, 14.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 10.0, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 464.1.
화합물 608 (25 mg, 수율 37.2%, 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(이소퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 - 7.84 (m, 6H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 4H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 5.69 - 5.55 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 7.6, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 464.1.
화합물 610 (42 mg, 15.5% 수율; 담황색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.73 - 8.55 (m, 3H), 8.13 - 7.89 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.28 (s, 5H), 5.39 (s, 1H), 3.00 - 2.82 (m, 1H), 3.3 - 3.15 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 464.1.
화합물 622 (25 mg, 22.7% 수율; 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 염산염: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.13 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.86 - 8.75 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 8.00 - 7.80 (m, 3H), 7.32 - 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.43 - 5.26 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 464.1.
화합물 630 (20 mg, 42.58% 수율; 담황색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 8.68 - 8.48 (m, 3H), 8.41 (s, 1H), 8.08 - 7.71 (m, 5H), 7.60 (br s, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 5H), 5.39 (br t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.24 (br dd, J = 4.3, 14.1 Hz, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 464.2.
예 210
화합물들 385-391, 532
화합물 265에 대하여 상기 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 대응하는 출발 물질로부터 화합물들 385-391, 532를 합성 하였다.
화합물 385 (25 mg, 38.7% 수율): (S)-N-(4-아미노-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 3H), 7.18 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.40 - 5.29 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.53 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 408.1.
화합물 386 (14 mg, 22.8% 수율): (S)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-5-페닐펜탄-3-일)-2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 3H), 7.77 (br s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.30 - 7.13 (m, 5H), 5.09 (br s, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.15 - 1.90 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 392.1.
화합물 387 (18 mg, 29.4% 수율): N-((3S, 4R)-1-아미노-4-메틸-1,2-디옥소헥산-3-일)-2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 3H), 7.77 (br s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.04 (br s, 1H), 1.41 (br s, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 1H), 0.91 - 0.78 (m, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 344.2.
화합물 388 (35 mg, 47.8% 수율): (S)-N-(4-아미노-1-(3,5-디메틸페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 6.87 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.41 - 5.35 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.18 (s, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 406.1.
화합물 389 (55 mg, 15.9% 수율): (S)-N-(4-아미노-1-(1H-인돌-3-일)-3,4-디옥소부탄-2-일)-2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.83 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 4H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 5.51 - 5.44 (m, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.50 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.1.
화합물 390 (50.1 mg, 83.9% 수율): N-(4-아미노-1-(3,5-디클로로페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-2-메틸-4-페닐옥사졸-4-일-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.81 (br. s, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 6H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.02 -2.88 (m, 1H), 2.52 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 446.0.
화합물 391 (60 mg, 45.63% 수율): (S)-N-(1-아미노-5,5-디메틸-1,2-디옥소헥산-3-일)-2-메틸-4-페닐옥사졸-2-일-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (br. s, 0.23H), 7.78 (br. s, 0.23H), 7.65 (d, J = 10.0 Hz, 0.73H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 1.4H), 6.39 - 6.14 (m, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 0.25H), 4.35 - 4.28 (m, 0.74H), 2.55 - 2.50 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 0.3H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 0.79H), 0.95 - 0.82 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 358.1.
화합물 532 (65 mg, 수율 27.6%, 담황색 고체): N-(4-아미노-1-(1H-인돌-3-일)-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.67 (br s, 1H), 9.00 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 4H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.34 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 5.59 (ddd, J = 4.3, 7.3, 9.0 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 4.1, 14.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 420.1.
예 211
화합물 392
Figure pct00597
0℃에서 톨루엔 (35 mL) 및 AcOH (35 mL, 612.0 mmol) 내의 디메틸 but-2-ynedioate (5.4 mL, 44.7 mmol)의 교반된 용액을 페닐히드라진 (4 mL, 40.6 mmol)으로 조심스럽게 처리하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 115℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응은 20℃에서 12시간 동안 방치하였다. 반응물을 여과하고, 여과된 케이크를 EtOH (30 mL x 3)로 세척하였다. 케이크를 감압 하에 건조시켜 화합물 392A (2.2g, 수율 24.7%)를 백색 고체로서 획득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 12.16 (br s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
DMF (20 mL) 내의 화합물 392A (1 g, 4.5 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.2 g, 9.1 mmol) 및 MeI (855 uL, 13.7 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 EA (20 mL x 2)로 세척하였다. H2O (20 mL)를 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EA (20 mL × 2)로 추출 하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 392B (0.515 g, 수율 48.3%)를 백색 고체로서 획득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
화합물 392는 화합물 392에 대하여 앞서 기술된 것과 동일한 절차를 사용하여 392B로부터 합성되었다. 화합물 392 (40 mg, 21.8% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메톡시-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.71 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.53 (br t, J=7.7 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.44 (br d, J=3.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.21 (br dd, J=3.8, 14.1 Hz, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 393.1.
예 212
화합물 393
Figure pct00598
CH3CN (150 mL) 내의 2,4-디니트로벤젠술폰산 (10.0 g, 31.05 mmol)의 용액에 페닐요오드벤젠 디아세테이트 (15.4 g, 62.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 MTBE (400 mL)를 첨가하고, 얼음물로 10분 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 필터를 수집하였다. 화합물 393A (11 g, 미정제)를 황색 고체로서 획득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
CH3CN (100 mL) 내의 화합물 393A (11.3 g, 24.14 mmol)의 용액에 에틸 3-옥소-3-페닐프로파노에이트 (4.23 g, 21.98 mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
CH3CN (100 mL) 내의 화합물 393B (9.69 g, 21.95 mmol)의 용액에 시클로프로판카르복스아미드 (2.2 4g, 26.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1로 정제하였다. 화합물 393C (800.0 mg, 미정제)를 무색의 오일로서 획득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 393을 393C로부터 화합물 66에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 합성하였다. 화합물 393 (60 mg, 29.0% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-시클로프로필-4-페닐옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.40 - 7.14 (m, 8H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.23 - 1.03 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404.1.
예 213
화합물 394
Figure pct00599
THF (100 mL) 내의 에틸 2-((디페닐메틸렌)아미노)아세테이트 (5.00 g, 18.70 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼지하고, -78℃에서 LiHMDS (1M, 22 mL)를 가한 다음, 0.5시간 동안 교반한 후, -78℃에서 벤조일 클로라이드 (22.44 mmol, 2.61 mL)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (2N, 240 mL)로 냉각시키고, 1시간 동안 교반한 후, EA (50 mL)로 세척하였다. 수성 상을 수집하고, NaHCO3 (수성)를 pH ~ 9까지 첨가한 다음, EA (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 화합물 394A (2.6 g, 미정제)를 황색 오일로서 획득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
DMF (20 mL) 내의 화합물 394A (1.30 g, 6.27 mmol)의 용액에 DIEA (25.09 mmol, 4.4 mL), 시클로프로판카르복실산 (648.1 mg, 7.53 mmol) 및 HBTU (2.62 g, 6.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EA (200 mL)로 희석시키고, HCl (1M, 200 mL), NaHCO3 (수성, 200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 예비-HPLC (TFA 조건)로 정제하였다. 화합물 394B (400.0 mg, 1.45 mmol, 23.2% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 6.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.11 - 1.04 (m, 3H), 0.74 - 0.60 (m, 4H).
DCM (15 mL) 내의 화합물 394B (400.0 mg, 1.45 mmol)의 용액에 Et3N (5.96 mmol, 800 uL), I2 (737.6 mg, 2.91 mmol) 및 PPh3 (762.2 mg, 2.91 mmol)을 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 0:1)로 정제하였다. 화합물 394C (300.0 mg, 미정제)를 황색 오일로서 획득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 394를 화합물 66에 대하여 전술한 동일한 절차를 사용하여 394C로부터 합성하였다. 화합물 394 (50 mg, 31.4% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-시클로프로필-5-페닐옥사졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 7.29 - 7.16 (m, 5H), 5.45 - 5.38 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.13 - 1.04 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404.2.
예 214
화합물 395
Figure pct00600
디옥신 (15 mL) 및 H2O (5 mL) 내의 에틸 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1 g, 4.29 mmol), 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.12 g, 5.15 mmol), K2CO3 (1.19 g, 8.58 mmol)의 혼합물에 15℃에서 N2 하에 Pd(dppf)Cl2 (314 mg, 429.07 μmol)를 일부 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (20 mL)로 희석시키고, EtOAc (40 mL x 2)로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1 내지 3:1)로 정제하여 화합물 395A(1g, 수율 : 35.4%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.38 - 7.10 (m, 5H), 4.25 - 4.19 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 245.0.
CHCl3 (30 mL) 내의 화합물 395A (0.85 g, 3.48 mmol)의 혼합물에 15℃에서 한꺼번에 MnO2 (4.54 g, 52.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 395B (0.2 5g, 수율 24.12%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.59 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 258.9.
화합물 395는 395B로부터 화합물 66에 대하여 앞서 기술된 것과 동일한 절차를 사용하여 합성하였다. 화합물 395 (20 mg, 18.61% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-벤조일-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 9.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 5H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.62 - 5.44 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 4.5, 13.8 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 8.4, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 405.1.
예 215
화합물들 396-402
화합물들 396-402은 화합물 21에 대하여 상기 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 대응하는 출발 물질로부터 합성하였다.
화합물 396 (260 mg, 81.12% 수율): 1-(디플루오로메틸)-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 9.61 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.60 (ddd, J = 5.0, 7.6, 9.1 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 5.1, 14.1 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 370.0.
화합물 397 (153 mg, 50.5% 수율): N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-5-페닐이소옥사졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.57 - 7.39 (m, 3H), 7.31 - 7.13 (m, 5H), 4.55 (s, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 321.0.
화합물 398 (180 mg, 52.4% 수율): 3-메틸-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 9.59 (s, 1H), 9.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 375.0.
화합물 399 (580 mg, 85.67% 수율): 3-메틸-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 9.69 (s, 1H), 8.52-8.40 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.99 (br d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34-7.16 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 4.57 (ddd, J = 5.1, 7.2, 8.9 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 5.1, 14.3 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 8.9, 14.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.1.
화합물 400 (135 mg, 46.3% 수율): 1-(3-((벤질옥시)메틸)페닐)-3-메틸-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 10H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 14.3 Hz, 5H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.35 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 454.2.
화합물 401 (180 mg, 37.0% 수율): N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 9.35 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 5H), 4.75 - 4.68 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 338.0.
화합물 402 (250 mg, 35.9% 수율): 4-(2-플루오로페닐)-2-메틸-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.53 (s, 1H), 8.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 7H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.52 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 353.1.
예 216
화합물들 404-405, 609, 618
예 254에서 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 해당 출발 물질로부터 화합물들 404-405, 609 및 618을 합성하였다.
화합물 404 (3.69g, 85.6% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(3-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 - 7.89 (m, 2H), 7.44 - 7.26 (m, 4H), 7.21 - 7.01 (m, 3H), 6.88 - 6.69 (m, 2H), 5.79 - 5.70 (m, 1H), 5.66 (br s, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.35 - 3.18 (m, 1H), 2.56 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 396.1.
화합물 405는 중간체 12H 내지 12의 산화에 사용된 동일한 조건을 사용하여 N-(4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복스아미드의 산화에 의해 제조되었다. 화합물 405 (3.97g, 34.6% 수율): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 7.82 (br. s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.14 (m, 7H), 5.38 - 5.29 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.53 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 396.1.
대안적으로, N-(4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복스아미드를 아래에서 보여줄 바와 같이, EDC 및 디클로로아세트산을 사용하여 산화시켜 화합물 405를 획득하였다.
DMSO (5 mL) 내의 화합물의 용액 N-(4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복스아미드 (100 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량)에 실온에서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (351.5 mg, 2.3 mmol, 9 당량)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 디클로로 아세트산 (0.083 mL, 1 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이 시점에서 LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 디클로로 메탄 (10 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 (2 x 10 mL), 1N HCl (2 x 10 mL) 및 포화 염수 (10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 실온에서 2시간 동안 에틸 아세테이트 (2 x 1 mL)로 분쇄하고 밤새 45℃에서 진공 건조시켜 화합물 405를 백색 고체로서 획득하였다 (69 mg, 70% 수율; (M+H)+ 396.1).
화합물 609 (70 mg, 35.13% 수율, 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(벤조[d][1,3]피리딘-4-일)-2-메틸옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.18 (m, 1H), 7.80 (br. s, 1H), 7.61 (br. s, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 5H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 2H), 5.96 - 5.85 (m, 2H), 5.45 - 5.34 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 422.1.
화합물 618 (80 mg, 39.73% 수율, 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-2-메틸옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 4H), 6.79 - 6.68 (m, 2H), 5.71 - 5.63 (m, 1H), 5.56 (br. s, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.57 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 458.1.
예 217
화합물 406
예 306에 대하여 앞서 기술된 것과 동일한 절차를 사용하여 대응하는 출발 중간체 274D 및 250D로부터 화합물 406을 합성하였다. 화합물 406 (3.3 g): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-시클로프로필-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.80 (br.s., 1H), 7.53 (br d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.35 - 7.09 (m, 8H), 5.26 (br s, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.14 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.11 - 0.92 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.4.
예 218
화합물 410
Figure pct00601
DMF (15 mL) 내의 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (1 g, 7.35 mmol), 2-클로로피리미딘 (926 mg, 8.09 mmol) 및 K2CO3 (2.03 g, 14.7 mmol)의 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하고, 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로 재결정하여 황색 고체로서 화합물 410A (800 mg, 수율 50.8%)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.34 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
THF (10 mL) 내의 화합물 410A (350 mg, 1.63 mmol)의 용액에 -78℃에서 LDA (2M, 1.06 mL)를 적가하고, 10 분 동안 교반한 후, CO2를 혼합물에 20분 동안 버블링(bubbled)시킨 다음, -78℃에서 천천히 1시간 동안 15℃로 가온시켰다. 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하고, 수성 층을 1N HCl로 pH ~ 3으로 조정하고 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하고, 유기 상을 건조시킨 후, 농축하여 화합물 410B (140 mg, 수율 33.3%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.34 (t, J = 4.7 Hz, 1H).
예 305에 대하여 앞서 기술된 바와 동일한 절차를 사용하여 대응하는 출발 중간체 274D 및 410B로부터 화합물 410을 합성하였다. 화합물 410 (3.3 g): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 4H), 6.81 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 5.85 (q, J=6.4 Hz, 1H), 5.51 (br s, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 433.1.
예 219
화합물 411
Figure pct00602
MeOH (5 mL) 내의 (S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르복실산 (2g, 8.29 mmol), HCl/MeOH (50 mL)의 혼합물을 1℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 화합물 411A (1.3 g, 미정제)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.09 (br s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.55 - 3.33 (m, 3H), 2.87 - 2.64 (m, 2H), 2.38 (br dd, J = 8.2, 13.0 Hz, 1H), 2.10 (br dd, J = 5.3, 13.0 Hz, 1H), 0.87 - 0.71 (m, 3H), 0.71 - 0.61 (m, 1H).
DMF (40 mL) 내의 화합물 411A (1 g, 6.44 mmol), 요오드벤젠 (5.26 g, 25.8 mmol), Cs2CO3 (6.30 g, 19.3 mmol), CuI (981.76 mg, 5.15 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, N2 분위기 110℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 95:1 내지 90:1)로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 예비-HPLC (TFA 조건)로 정제하였다. 화합물 411B (120 mg, 수율 8.06%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.12 (m, 2H), 6.72 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.40 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 3H), 3.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 8.8, 12.6 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 2.4, 12.6 Hz, 1H), 0.79 - 0.51 (m, 4H).
예 321에서 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 해당 출발 중간체 274D 및 411B로부터 화합물 411을 합성하였다. 화합물 411 (53.2 mg, 수율 50.5%): (6S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-페닐-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.06 (m, 4H), 7.04 - 6.87 (m, 3H), 6.77 - 6.66 (m, 2H), 6.60 (br s, 1H), 6.54 - 6.38 (m, 2H), 5.58 - 5.21 (m, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 3.39 - 3.22 (m, 1H), 3.09 - 2.90 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 1H), 0.56 - 0.34 (m, 3H), 0.17 -0.05 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 392.2.
예 220
화합물 412: 2-(1,1-디옥시-1,2-티아지닌-2-일)-3-메틸-N-(4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)부탄아미드
2-(1,1-dioxido-1,2-thiazinan-2-yl)-3-methyl- N -(4-methyl-1-oxopentan-2-yl)butanamide
Figure pct00603
DCM (50 mL) 내의 L-발린산메틸 (2.63 g, 15.7 mmol, HCl)의 혼합물에 TEA (4.5 mL, 32.3 mmol)를 한번에 첨가하였다. 0℃에서 4-클로로부탄-1-설포닐 클로라이드 (2.5 g, 13.1 mmol)를 적가한 후, 0℃에서 30분간 교반한 후, 15℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5N HCl (20 mL), 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 세척하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 412A (2.26 g, 수율 60.4%)을 담황색 점성 오일로서 획득하고, 이를 정제하지 않고 바로 다음 단계에 사용 하였다. MS (ESI) m/z (M+H) + 286.1.
DMF (150 mL) 내의 화합물 412A (3.16 g, 11.1 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (3.82 g, 27.6 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 15℃에서 교반하였다. 혼합물에 H2O (200 mL)를 첨가하고, 이를 EA (150 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 포화 NaCl (200 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 담황색 액체의 화합물 412B (2.7 g, 미정제)를 획득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 3.94 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 0.72H), 3.33 - 3.30 (m, 0.24H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 3H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 0.87 (dd, J = 6.7, 14.0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 250.1.
THF (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 내의 화합물 412B (1 g, 4.0 mmol)의 혼합물에 H2O (2 mL) 내의 NaOH (802.1 mg, 20.0 mmol)의 용액을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O (15 mL)를 첨가한 다음, 감압 하에 농축시켜 MeOH를 이동시켰다. 수성 상을 TBME (10 mL)로 세척하였다. 분리된 수성 상을 수성 HCl (1M)로 pH ~ 5 - 6까지 산성화시킨 후, EA (15 mL x 5)로 추출 하였다. 이어서, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 화합물 412C (88.6 mg, 미정제)를 황색 고체로서 획득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 12.83 (s, 1H), 3.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.14 - 2.90 (m, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 3H), 1.65 - 1.44 (m, 2H), 0.85 (dd, J = 4.2, 6.6 Hz, 6H).
THF (20 mL) 내의 화합물 412C (88.5 mg, 3.7 mmol)의 혼합물에 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온(HOSu) (432.9 mg, 3.8 mmol), 이어서, DCC (776.0 mg, 3.7 mmol)를 0℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 15℃에서 교반하였다. 불용성 물질을 필터로 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올 (10 mL)로 분쇄하였다. 고체를 수집하고 진공 하에 건조시켜 화합물 412D (95.8 mg, 수율 76.6%)를 무색의 액체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 4.26 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.81 (s, 4H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 0.93 (dd, J = 6.6, 18.7 Hz, 6H).
EA (25 mL) 내의 화합물 412D (950 mg, 2.9 mmol)의 혼합물에 (S)-2-아미노-4-메틸펜탄-1-올 (40.2 mg, 3.4 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 15℃에서 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl (0.5 N, 10 mL), 포화 NaHCO3 (10 mL), 포화 NaCl (10 mL)로 세척하였다. 분리된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC (염기성 조건)로 정제하여 화합물 412E (220 mg, 수율 23.0%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 0.52H), 3.32 - 3.25 (m, 1.45H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.08 - 1.88 (m, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.60 - 1.41 (m, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 2H), 0.84 (td, J = 6.6, 17.4 Hz, 12H).
DCM (15 mL) 내의 화합물 412E (0.1 g, 299 μmol)의 혼합물에 DMP (380.4 mg, 896.93 μmol)를 한번에 첨가 하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응을 30 mL의 10% Na2S2O3 용액 및 30 mL의 포화 NaHCO3 용액으로 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 상기 반응을 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 분별 깔때기에 붓고 분리 하였다. 분리된 수성 상을 DCM (20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN: i-프로필 에테르(1:8, 2 mL)로 분쇄하였다. 고체를 수집하고 진공 하에 건조시켜 화합물 412 (45 mg, 수율 45.1%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 9.39 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.77 - 1.38 (m, 5H), 0.97 - 0.79 (m, 12H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 333.1.
예 221
화합물들 413-414, 525-529
예 250에서 기술된 바와 동일한 절차를 사용하여 해당 출발 중간체들 274D 및 250A로부터 화합물들 413-414를 합성하였다.
화합물 413 (55 mg, 수율 53.4%): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(6-시아노피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 - 8.86 (m, 1H), 8.36 - 8.06 (m, 3H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 1H), 7.35 - 7.04 (m, 5H), 5.40 - 5.24 (m, 1H), 3.94 - 3.73 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 1.19 - 1.02 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 429.1.
화합물 414 (42 mg, 수율 26.9%): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-시클로프로필-3-(6-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (s, 1H), 8.34 - 8.11 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 - 7.06 (m, 5H), 5.39 - 5.24 (m, 1H), 3.94 - 3.57 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 1.18 - 1.04 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 472.1.
대응하는 출발 중간체 250A 및 대응하는 알킬화제로부터 화합물들 525-526을 합성한 후, 생성된 중간체를 화합물 12에서와 같은 절차로 처리하여 최종 화합물을 정제하였다.
화합물 525 (13 mg, 수율 5.84%, 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-시클로펜틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.33 - 7.18 (m, 8H), 5.27 (ddd, J = 4.0, 7.4, 9.8 Hz, 1H), 4.73 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 4.1, 14.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (td, J = 6.1, 12.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.2.
화합물 526 (69.7 mg, 수율 22.7%, 담황색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-시클로부틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 8H), 5.29 (ddd, J = 4.0, 7.4, 9.8 Hz, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 4.0, 13.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.7,13.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 4H), 1.86 - 1.75 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 441.1.
화합물들 527-529는 화합물 250에서와 같이 대응하는 출발 중간체 250A 및 대응하는 보론산 제로부터 합성한 다음, 생성된 중간체를 화합물 12에서와 같은 절차로 처리하여 최종 화합물을 획득하였다.
화합물 527 (69.9 mg, 수율 23.4%, 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(2-플루오로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (dt, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 4H), 7.31 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.33 (ddd, J = 4.2, 7.4, 10.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 4.0, 13.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 457.1.
화합물 528 (50 mg, 수율 16.2%, 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(3-플루오로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.70 - 7.57 (m, 3H), 7.40 - 7.20 (m, 9H), 5.49 - 5.31 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 457.2.
화합물 529 (17.5 mg, 수율 10%, 백색 고체): N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(4-플루오로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.54 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 3H), 7.67 (dd, J=3.0, 6.5 Hz, 2H), 7.46 - 7.21 (m, 10H), 5.43 - 5.31 (m, 1H), 3.20 (dd, J=4.0, 14.1 Hz, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 457.2.
예 222
화합물들 425-427
Figure pct00604
D-글루탐산 (15.0g, 101.9 mmol)을 수성 NaOH (2M, 100 mL)에 용해시키고 15분 동안 교반하였다. 혼합물에 벤즈알데하이드 (11 mL, 108.84 mmol)의 EtOH (30 mL) 용액을 첨가하고 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 혼합물에 NaBH4 (1.16 g, 30.6 mmol)를 첨가하고, 이를 3시간에 걸쳐 교반하면서 15℃로 가온시켰다. 혼합물을 진한 염산으로 pH 4-5로 산성화하기 전에 TBME (30 mL x 2)로 세척하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 425A (10.26 g, 미정제)를 백색 고체로서 획득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용 하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+238.0.
EtOH (400 mL) 내의 화합물 425A (4.2 g, 17.7 mmol)의 현탁액을 95℃에서 10시간 동안 환류(reflux)하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 EtOH를 이동시켰다. 잔류물을 예비 HPLC(TFA 조건: 컬럼: Phenomenex Synergi Max-RP 250 x 50mm x 10㎛, 이동상: [물 (0.1% TFA)-ACN], B%: 2%-30%, 20%분)로 정제하여 화합물 3 (2.7 g, 수율 69.44%)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 4.88 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 2.41 - 2.21 (m, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 219.9.
화합물 425는 대응하는 출발 중간체 3-아미노-N-시클로프로필-2-하이드록시-4-페닐부탄아마이드 하이드로클로라이드 및 425B로부터 화합물 65에 대하여 앞서 기술된 것과 동일한 절차를 사용하여 합성한 후, SFC 분리시켜 화합물들 426 및 427을 생성시켰다. 화합물 425: (2R)-1-벤질-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 8H), 7.17 - 6.97 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.90 - 4.67 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 1H), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 2.30 - 1.97 (m, 3H), 1.77 - 1.45 (m, 1H), 0.73 - 0.52 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 434.2.
화합물 426 (129 mg, 수율 49.5%): (2R)-1-벤질-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 8H), 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.24 - 5.11 (m, 1H), 4.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.49 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 3.5, 13.9 Hz, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 0.73 - 0.56 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 434.2.
화합물 427 (63.2 mg, 수율 25.2%): (2R)-1-벤질-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 8H), 7.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.27 - 5.16 (m, 1H), 4.75 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 3.3, 8.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.19 (dd, J = 4.0, 14.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.32 - 2.06 (m, 3H), 1.77 - 1.61 (m, 1H), 0.73 - 0.50 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 434.2.
예 223
화합물 430
Figure pct00605
DCM (20 mL) 내의 3-페닐프로프-2-인-1-올 (2 g, 15.13 mmol) 및 에틸 프로피오레이트 (1.48 g, 15.13 mmol)의 용액에 n-Bu3P (307 mg, 1.51 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 (PE: EA = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 425A (3.4 g, 미정제)을 담황색 오일로서 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 231.0.
톨루엔 (10 mL) 내의 화합물 425A (500 mg, 2.17 mmol)의 용액에 (PPh3)AuCl (22 mg, 43.40 μmol) 및 AgBF4 (9 mg, 43.40 μmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 (PE: EA = 10:1)으로 정제하여 화합물 425B (120 mg, 수율: 24.02%)를 무색의 오일로서 획득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 5H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.22 - 1.17 (m, 3H).
화합물 430은 상기 화합물 65에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 중간체 430B로부터 합성하여 화합물 430을 획득하였다.
화합물 430 (35 mg, 수율 33.25%) (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-메틸-4-페닐푸란-3-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (s, 1H), 7.38 - 7.14 (m, 11H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.21 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
예 224
화합물 449
Figure pct00606
MeOH (10 mL) 내의 (S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (1 g, 5.46 mmol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 SOCl2 (2.60 g, 21.84 mmol, 1.6 mL)를 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 화합물 449A (1.2 g, 수율: 94.1%, HCl)을 백색 고체로서 획득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (s, 3H), 7.29 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.19 - 3.07 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 197.9.
DCM (20 mL) 내의 화합물 449A (1.2 g, 5.46 mmol, HCl) 및 에틸 카르보노클로리데이트 (712 mg, 6.56 mmol, 0.6 mL)의 혼합물에 피리딘 (1.30 g, 16.39 mmol, 1.3 mL)을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 처리하고, 0.5N HCl (50 mL x 2) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 아세트산 에틸 = 10:1 내지 4:1)로 정제하여 화합물 449 (1.2 g, 수율 80.6%)를 무색 오일로서 얻었다. 메틸 (S)-2-((에톡시카르보닐)아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.8, 8.3 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 5.0, 14.1 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.5, 13.6 Hz, 1H), 1.14 - 0.97 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 269.9.
예 225
화합물 450
Figure pct00607
화합물 449에서와 같은 절차를 사용하여 (S)-2-아미노-3-(4-요오드페닐)프로판 산으로부터 화합물 450A를 제조하였다.
AcOH (8.5 mL) 내의 화합물 450A (400 mg, 1.06 mmol)의 용액에 NaBO3 (1.63 g, 10.61 mmol)를 나누어 첨가하고, 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (20 mL)으로 희석하고, 여과하고, 여액을 물 (30 mL)로 희석하고, DCM (10 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM: PE = 1:10 (10 mL x 2)에서 분쇄하여 침전을 유도하고, 고체를 수집하였다. 화합물 450B (380 mg, 수율 72.4%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 5.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 3H), 3.25 - 3.08 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
H2O (3 mL) 내의 Na2CO3 (243.97 mg, 2.30 mmol) 내의 화합물 450B (380 mg, 767.27 μmol)의 용액에 EtOH (3 mL)를 첨가한 후, 신속하게 6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-7,9-디오네 (130.56 mg, 767.27 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18℃에서 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (10 mL x 3)으로 추출 하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물에 DCM (1 mL) 및 PE (15 mL)를 첨가하여 침전을 유도하고, 고체를 수집하였다. 화합물 450 (300 mg, 수율 71.7%)을 백색 고체로서 얻었다. 메틸 (S)-3-(4-((7,9-디옥소-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)-3-요오드닐)페닐)-2-((에톡시카르보닐)아미노)프로파네이트 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.13 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.84 - 1.74 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M-H)+ 544.0.
예 226
화합물들 451-453, 533-540
Figure pct00608
Figure pct00609
AcOH (40 mL) 내의 메틸 3-(4-요오드페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2 g, 5.85 mmol)의 용액에 과붕산 나트륨 사수화물 (8.99 g, 58.46 mmol)을 나누어 첨가하고, 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, DCM (50 mL)으로 희석하고, 여과하고, 여액을 물 (100 mL)로 희석하고, 메틸렌클로라이드 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM: PE (1:20) (100 mL)에서 분쇄하고, 여과시켜 화합물 451A (2.1 g, 수율: 78.1%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30 - 8.01 (m, 2H), 7.98 - 7.84 (m, 3H), 4.10 - 3.90 (m, 3H), 3.86 - 3.70 (m, 3H), 2.17 - 1.83 (m, 6H).
EtOH (60 mL) 내의 화합물 451A (2.1 g, 4.56 mmol)의 용액에 H2O (30 mL) 내의 Na2CO3 (1.93 g, 18.25 mmol) 및 6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-7,9-디오네 (932 mg, 5.48 mmol)을 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물에 DCM (5 mL) 및 PE (50 mL)를 첨가하여 침전을 유도하였다. 고체를 수집하여 화합물 451B (1.6 g, 수율: 68.7%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.79 - 3.72 (m, 3H), 2.14 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.81 - 1.75 (m, 4H).
화합물들 451-453을 화합물 12에 대하여 상기 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 중간체 451B로부터 합성하여 화합물들 451-453을 획득하였다.
화합물 451 (220 mg, 수율 58.1%) 3-(4-((7,9-디옥소-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)-λ3-요오드닐)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.31 (br s, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 4H), 1.70 - 1.62 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M-H)+ 495.01.
화합물 452 (250 mg, 수율 35.1%) N-(4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(4-((7,9-디옥소-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)-λ 3-이소옥사닐)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 - 7.98 (m, 1H), 7.93 - 7.78 (m, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 - 7.17 (m, 6H), 5.87 - 5.73 (m, 1H), 4.49 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.84 - 2.65 (m, 2H), 2.01 (br s, 4H), 1.70 (br s, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 673.11.
화합물 453 (32 mg, 수율 64.2%) N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(4 -((7,9-디옥소-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)-λ 3-요오드닐)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 4H), 7.21 (dd, J = 4.5, 8.7 Hz, 1H), 5.34 - 5.19 (m, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 3H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 10.3, 13.8 Hz, 1H), 1.97 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.68 - 1.64 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 671.09.
Figure pct00610
화합물들 451B 및 451-453에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 해당 중간체인 에틸 3-(3-요오드페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트로부터 화합물들 533-536을 합성하여 화합물들 533-536을 획득하였다.
화합물 533 (1.3 g, 수율 67.8%, 황색 고체) 에틸 3-(3-((7,9-디옥소-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)-λ 3-요오드닐)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 0.9, 8.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.14 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.83 - 1.70 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 534 (78 mg, 백색 고체) 3-(3-((7,9-디옥소-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)-λ 3-요오드닐)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.46 - 12.28 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 4H), 1.69 - 1.63 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M-H)+ 495.0.
화합물 535 (250 mg, 수율 48%, 백색 고체) N-(4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(3-((7,9-디옥소-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)-λ 3-요오드닐)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 - 8.00 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 0.5H), 7.35 - 7.10 (m, 8H), 5.86 - 5.68 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 0.5H), 3.88 - 3.81 (m, 3.5H), 2.90 - 2.83 (m, 0.5H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 0.5H), 2.00 - 1.94 (m, 4H), 1.69 - 1.62 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 673.1.
화합물 536 (200 mg, 수율 69.8%, 담황색 고체) N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(3-((7,9-디옥소-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)-λ 3-요오드닐)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.16 - 7.92 (m, 3H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.54 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 4H), 7.19 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.24 (br s, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 3H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 10.0, 13.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 4H), 1.65 (br s, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 671.1.
Figure pct00611
대응하는 중간체 에틸 3-(3-요오드페닐)-3-옥소프로파노에이트로부터 화합물들 537-540을 합성하여 화합물 248C와 같은 생성물을 사용하여, 이를 에틸 4-(3-요오드페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복실레이트로 전환시킨 다음, 에틸 4-(3-요오드페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복실레이트를 화합물들 451B 및 451-453에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 화합물들 537-540으로 전환시켰다.
화합물 537 (1.3 g, 수율 41.5%, 백색 고체) 에틸 4-(3-((7,9-디옥소-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)-λ 3-요오드닐)페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복실레이트: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 1H), 7.98 - 7.80 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 4H), 1.83 - 1.76 (m, 4H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 538 (300 mg, 수율 63.1% 백색 고체) 4-(3-((7,9-디옥소-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)-λ 3-요오드닐)페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복실산: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.00 - 1.96 (m, 4H), 1.69 - 1.64 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M-H)+ 495.99.
화합물 539 (360 mg, 수율 68.7%, 담황색 고체) N-(4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(3-((7,9-디옥소-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)-λ 3-요오드닐)페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 - 8.38 (m, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 8.22 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 1.5H), 7.44 (td, J = 7.9, 13.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 6H), 6.03 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.87 (d, J = 5.7 Hz, 0.5H), 4.69 - 4.41 (m, 1H), 4.03 (t, J = 4.6 Hz, 0.5H), 3.90 - 3.83 (m, 0.5H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.52 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 4H), 1.69 - 1.64 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M-H)+ 672.0.
화합물 540 (150 mg, 수율 65.2%, 백색 고체) N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(3-((7,9-디옥소-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)-λ 3-요오드닐)페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (br s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 1H), 8.33 - 8.21 (m, 1H), 7.92 - 7.73 (m, 2H), 7.63 (br s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 5H), 5.50 - 5.39 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 4.4, 14.2 Hz, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 3H), 2.02 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.75 - 1.67 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 672.0.
예 227
화합물 489
Figure pct00612
0℃에서 DMF (50 mL) 내의 에틸 3-요오드-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (4.3 g, 16.16 mmol)의 용액에 NaH (1.29 g, 32.32 mmol, 순도 60%)를 첨가하고, 혼합물 15℃에서 30분간 교반한 후, 디브로모(디플루오로)메탄 (10.17 g, 48.48 mmol, 4.5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (15 mL)로 냉각시키고, H2O (30 mL)로 희석하고, EA (50 mL x 3)로 추출하고, 유기 상을 합하고, NaCl (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 획득하도록 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 아세트산 에틸 = 1:0 ~ 10:1)로 정제하여 화합물 489A (4.4 g, 수율 61.15%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.25 - 8.08 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 1.39 (t, J = 3.3, 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 394.9.
-78℃에서 N2 하에 AgBF4 (3.84 g, 19.74 mmol)의 일부를 DCM (30 mL) 내의 화합물 489A (2.6 g, 6.58 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석시키고, 이어서 혼합물을 H2O (60 mL) 및 염수 (60 mL)로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 아세트산 에틸 = 1:0 ~ 10:1)로 정제하여 화합물 489B (1.7 g, 수율 45.17%)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.03 (m, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 334.9.
디옥산 (10 mL) 및 H2O (0.5 mL) 내의 화합물 489B (200 mg, 598.75 mmol), 페닐보론산 (110 mg, 898.13 μmol), K2CO3 (166 mg, 1.20 mmol)의 혼합물에 15℃에서 N2 하에 부분적으로 Pd(dppf)Cl2 (44 mg, 59.88 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 예비 TLC (SiO2, PE: EA = 15:1)로 정제하여 황색 오일의 화합물 489D (40 mg, 수율 9.31%) 및 황색 오일의 화합물 489C (40 mg, 수율 20.97%)을 획득하였다. 화합물 489D: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 285.0. Compound 489C: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 285.0.
화합물 12에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 중간체 489D로부터 화합물 489를 합성하여 화합물 489를 획득하였다. 화합물 489 (55 mg, 수율 73.01%) N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (dd, J = 7.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.1 Hz, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.29 - 7.20 (m, 5H), 5.39 - 5.32 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.1.
예 228
화합물 490
Figure pct00613
MeCN (20 mL) 내의 에틸 4-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (800 mg, 5.19 mmol)의 용액에 NBS (970 mg, 5.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 ~ 3:1)로 정제하여 화합물 490A (1.50 g, 미정제)을 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
DCE 내의 화합물 490A (1.5 g, 6.44 mmol), 페닐보론산 (1.57 g, 12.9 mmol), Cu(OAc)2 (2.34 g, 12.9 mmol), 피리딘 (1.53 g, 19.3 mmol) 및 4A°MS (20 mL)의 혼합물을 70℃에서 O2 하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시키고, 잔류물을 FCC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 15:1)로 정제하여 화합물 490B (300 mg, 수율 15.1%)를 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
EtOH (10 mL) 내의 화합물 490B (50 mg, 162 μmol)의 용액에 N2 하에 Pd-C (0.1 g)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 여러번 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 psi)하에 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 화합물 490C (40 mg, 미정제)을 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.56 (m, 4H), 7.33 (br d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 490은 화합물 12에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 중간체 490C로부터 합성하여 화합물 490을 획득하였다. 화합물 49 0(26 mg, 수율 52.3%) N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-2-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 6H), 6.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 5.63 (dt, J = 5.2, 7.7 Hz, 1H), 5.44 (br s, 1H), 3.38 (dd, J = 5.3, 14.1 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 7.3, 14.1 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 0.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
예 229
화합물 491
Figure pct00614
메틸 3-옥소-4-페닐부타노에이트 (1 g, 5.20 mmol) 및 DMF-DMA (682 mg, 5.72 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산 에틸 = 20:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 491A (900 mg, 수율 70.0%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 5H), 4.06 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.33 - 2.57 (m, 6H).
MeOH (20 mL) 내의 화합물 491A (900 mg, 3.64 mmol)의 용액에 NH2OH.HCl (253 mg, 3.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 미정제 잔류물을 예비-TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 화합물 491B (500 mg, 수율 63.2%)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
화합물 491을 생성하기 위해 화합물 12에 대하여 앞서 기재한 것과 동일한 절차를 사용하여 중간체 491B로부터 화합물 491을 합성하였다. 화합물 491 (20.4 mg, 수율 41.0%) N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-벤질이소옥사졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 9H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.78 (br s, 1H), 6.21 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.72 - 5.66 (m, 1H), 5.59 (br s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.43 (dd, J = 5.5, 14.2 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 6.8, 14.2 Hz, 1H).
예 230
화합물 497
Figure pct00615
CH3CN (10 mL) 내의 에틸 5-옥소-2-(피리미딘-2-일)피라졸리딘-3-카르복실레이트 (300 mg, 1.27 mmol)의 용액에 POBr3 (291.26 mg, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 CH3CN을 제거하였다. 잔류물을 H2O (10 mL)로 희석시키고 DCM (10 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 화합물 497A (300 mg, 미정제)를 황색 오일로서 획득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 6.6, 12.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.10 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 12.7, 18.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 6.6, 18.1 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 298.7.
CH3CN (10 mL) 내의 화합물 497A (300 mg, 1.00 mmol)의 용액에 MnO2 (871.92 mg, 10.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔류물을 획득하였다. 잔류물을 예비-TLC (SiO2, PE: EA = 2:1)로 정제하였다. 화합물 497B (150 mg, 수율 50.3%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.78 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296.8.
화합물 497을 중간체들 497B 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드로부터 합성하고 화합물 12에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 화합물 497을 획득하였다. 화합물 497 (6 mg, 수율 41.0%) N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-브로모-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.70 (br.d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 7.03 (br.s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 5.50 (dt, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 4.9, 13.9 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 8.5, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 443.0.
예 231
화합물들 549, 556-560, 584, 594, 595, 600, 619
Figure pct00616
둥근 바닥 플라스크에서 CH3CN (40 mL) 내의 2-플루오로-5-메틸벤조산 (10 g, 64.9 mmol)의 용액에 CDI (11.8 g, 72.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 다른 플라스크에서, CH3CN (130 mL) 내의 3-에톡시-3-옥소프로파노에이트칼륨 (14.6 g, 85.6 mmol)의 용액에 15분에 걸쳐 mgCl2 (6.2 g, 64.9 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, TEA (27 mL, 194.0 mmol)를 첨가하고 슬러리를 0.5시간 동안 교반하였다. 제1 둥근 바닥 플라스크 내의 용액을 제2 플라스크의 슬러리로 옮겼다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N, 180 mL)로 냉각시키고 용액을 감압 하에 농축시켰다. 결과물을 MTBE (200 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 H2O(200 mL), 포화 NaHCO3 (200 mL x 2), 포화 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 549A (6.7 g, 수율 45.5%)를 무색 액체로서 획득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 224.9.
DMF (60 mL) 내의 화합물 549A (6.7 g, 29.9 mmol) 및 DMF-DMA (16 mL, 120.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시켜 화합물 549B (8.4 g, 수율 97.6%)를 적색 액체로서 획득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 280.1
MTBE (70 mL) 및 MeOH (70 mL) 내의 화합물 549B (8.4 g, 30.1 mmol) 및 히드록실아민 하이드로클로라이드 (4.2 g, 60.2 mmol)의 혼합물에 NaOAc (4.9 g, 60.2 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 진공 하에 농축시켜 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배)로 정제하여 화합물 549C (3.6 g, 수율 46.7%)를 무색의 액체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 9.11 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 250.1.
화합물 549는 중간체들 549C 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드로부터 합성되었고, 화합물 12에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 합성하여 화합물 549를 획득하였다. 화합물 549 (100 mg, 수율 68.0%, 백색 고체) N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-(2-플루오로-5-메틸페닐)이속사졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.92 - 8.81 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.33 - 7.11 (m, 6H), 5.33 (s, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 1H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 396.1.
화합물 556은 화합물 549와 같은 절차를 사용하여 에틸 3(2-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트로부터 합성되었고, 화합물 12에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 화합물 556을 획득하였다. 화합물 556 (60 mg, 수율 39.8%, 백색 고체) N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 - 8.89 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.38 - 7.19 (m, 7H), 5.37 - 5.28 (m, 1H), 3.18 (dd, J=3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.91 - 2.63 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 382.1.
화합물 549에서와 같은 절차를 사용하여 에틸 3-옥소-3-(o-톨릴)프로파노에이트로부터 화합물 557을 합성한 후 화합물 12에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 화합물 557을 획득하였다. 화합물 557 (80 mg, 수율 52.5%, 백색 고체) N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-(o-톨릴)이속사졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 8H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
화합물 549에서와 같은 절차를 사용하여 에틸 3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-옥소프로파노에이트로부터 화합물 558을 합성하고, 이어서 화합물 12에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 화합물 558을 획득하였다. 화합물 558 (100 mg, 수율 48.0%, 백색 고체) N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-(5-플루오로-2-메틸페닐)이속사졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 7H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 3.9, 13.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.72 (m, 1H), 2.04 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 396.1.
화합물 549에서와 같은 절차를 사용하여 에틸 3-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트로부터 화합물 559를 합성하고, 화합물 12에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 화합물 559를 획득하였다. 화합물 559 (150 mg, 수율 74.3%, 백색 고체) N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 5.46 - 5.32 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 382.1.
화합물 549에서와 같은 절차를 사용하여 에틸 3-옥소-3-(m-톨릴)프로파노에이트로부터 화합물 560을 합성한 다음 화합물 12에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 화합물 560을 획득하였다. 화합물 560 (160 mg, 수율 61.3%, 백색 고체) N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-(m-톨릴)이속사졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 - 8.88 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 - 7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.11 (m, 7H), 5.43 - 5.29 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.34 (br s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
화합물 549에서와 같은 절차를 사용하여 에틸 3-(2-플루오로-3-메틸페닐)-3-옥소프로파노에이트로부터 화합물 584를 합성하고, 화합물 12에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 화합물 584를 획득하였다. 화합물 584 (130 mg, 수율 60.1%, 백색 고체) N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-(2-플루오로-3-메틸페닐)이속사졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 6H), 5.31 (ddd, J = 4.0, 7.4, 9.8 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 4.0, 13.9 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 1.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 396.1.
화합물 549에서와 같은 절차를 사용하여 에틸 3-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-옥소프로파노에이트로부터 화합물 594를 합성하고, 화합물 12에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 화합물 594를 획득하였다. 화합물 594 (30 mg, 수율 18.1%, 백색 고체) N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-(3-플루오로-2-메틸페닐)이속사졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36 - 7.13 (m, 8H), 5.32 - 5.24 (m, 1H), 3.16(dd, J = 4.1, 14.0 Hz, 1H), 2.79 (br dd, J = 10.0, 13.6 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 2.2 Hz, 3H). 19F NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ -115.508 - -115.531 (s, 1F). MS (ESI) m/z (M+H)+ 396.0.
화합물 549에서와 같은 절차를 사용하여 에틸 3-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트로부터 화합물 595를 합성하고, 이어서 화합물 12에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 화합물 595를 획득하였다. 화합물 595 (86 mg, 수율 68.2%, 담황색 고체) N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)이속사졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 6H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 5.43 - 5.25 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 412.1.
화합물 549에서와 유사한 절차를 사용하여 에틸 3-(5-메틸피리딘-3-일)-3-옥소프로파노에이트로부터 화합물 600을 합성한 후, 화합물 12에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 화합물 600을 획득하였다. 화합물 600 (90 mg, 수율 49.1%, 황색 고체) N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-(5-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.29 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 3.8, 13.8 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 10.0, 14.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 412.1.
화합물 619를 화합물 549에서와 같은 절차를 사용하여 에틸 3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트로부터 합성하고, 화합물 12에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 화합물 619를 획득하였다. 화합물 619 (72 mg, 수율 71.5%, 백색 고체) N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)이속사졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.31 - 7.12 (m, 8H), 5.38 - 5.30 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 3.8, 14.1 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 412.1.
예 232
화합물들 553, 574, 579, 580, 592, 623
중간체들 62F 및 32F 각각에 대하여 사용된 절차를 사용하여 합성된 대응하는 중간체를 커플링시킨 후, 커플링된 생성물을 화합물 107에서와 같은 조건으로 처리하여 최종 생성물을 획득함으로써 화합물들 553, 574, 579, 580, 592, 623을 합성하였다.
중간체 (3S)-3-아미노-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-하이드록시프로판아미드 및 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 화합물 553 (100 mg, 66.9% 수율, 백색 고체)을 합성하였다. 화합물 553: (S)-N-(3-아미노-1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2,3-디옥솔로프로필)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 - 8.19 (m, 2H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.19 - 7.05 (m, 6H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.89 - 2.67 (m, 5H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 421.1.
중간체 (3S)-3-아미노-2-하이드록시헥스-5-아이속아미드 및 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 화합물 574 (100 mg, 45.0% 수율, 담황색 고체)을 합성하였다. 화합물 574: (S)-N-(1-아미노-1,2-디옥소-5-헥신-3-일)-3-(2- 플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 - 8.24 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 5.11 - 5.02 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.88 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 343.1.
중간체 3-아미노-2-하이드록시-3-(나프탈렌-2-일)프로판아미드 하이드로클로라이드 및 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 화합물 579 (52 mg, 33.85% 수율, 백색 고체)을 합성하였다. 화합물 579: N-(3-아미노-1-(나프탈렌-2-일)-2,3-디옥솔로프로필)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.55 - 7.36 (m, 5H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.1.
중간체 (3S)-3-아미노-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시부탄아미드 하이드로클로라이드 및 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 화합물 580 (60 mg, 40.15% 수율, 백색 고체)을 합성하였다. 화합물 580: N-(4-아미노-1-(3,5-디플루오로페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (br. s, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.17 - 7.00 (m, 3H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.1.
중간체 (3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드 및 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 화합물 592 (320 mg, 60.69% 수율, 백색 고체)를 합성하였다. 화합물 592: (R)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (br. s, 1H), 7.81 (br. s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.30 - 7.13 (m, 7H), 5.37 - 5.28 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.52 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 396.1.
중간체 3-아미노-2-하이드록시-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)부탄아미드 하이드로클로라이드 및 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 화합물 623 (60 mg, 59.9% 수율, 백색 고체)을 합성하였다. 화합물 623: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-2-일)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 4H), 7.33 (br dd, J = 7.3, 15.4 Hz, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 5.22 (br s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.28 - 2.84 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 363.1.
예 233
화합물 562
Figure pct00617
피리딘 (20 mL) 내의 에틸 3-요오드-1H-피라졸-4-카르복실레이트 화합물 (1 g, 3.8 mmol) 및 페닐보론산 (504.1 mg, 4.1 mmol)의 혼합물에 Cu(OAc)2 (751 mg, 4.1 mmol, 1.1 당량) 및 4A°분자체 (1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 O2 분위기 (약 15 psi)하에 교반하였다. 혼합물을 EA (40 mL)로 희석하고, 셀 라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 용매를 이동시킨 후, H2O (60 mL) 및 EA (50 mL)를 첨가하였다. 흑색의 불용성 물질을 분리하고 셀라이트를 통해 두 번 여과하였다. 케이크를 EA (40 mL×2)로 세척하였다. 조합된 여액을 분리하고 수성 상을 EA (40 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 5/1)로 정제한 다음, 분획을 수집하고 농축시켰다. 잔류물을 PE (40 mL)로 분쇄하였다. 고체를 수집하고 진공 하에 건조시켜 화합물 2 (0.8 g, 수율 61.4%)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 9.01 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 342.9.
DMF (6 mL) 내의 화합물 562A (0.3 g, 876.9μmol) 및 프로프-1-알킨(DMF 내의 1M, 1.8 mL, 1.8 mmol)의 혼합물에 TEA (2 mL), CuI (33.4 mg, 175.4 umol), 이어서 Pd(PPh3)4 (101 mg, 87.7 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 다음, 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 ES5524-401-P1 페이지의 반응 혼합물과 합쳐서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 15% 에틸 아세테이트/ 석유 에테르 구배)로 정제하여 화합물 562B (204.2 mg, 수율 91.5%)를 담황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 9.07 (s, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 255.1
화합물 562는 중간체 562B로부터 562C로 전환시키고 (3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아마이드 하이드로클로라이드로 처리하고 화합물 12에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 화합물 562를 생성시킴으로써 합성하였다. 화합물 549 (100 mg, 수율 35.7%, 백색 고체) N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-페닐-3-(프로프-1-인-1-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.85 (s, 1H), 7.92 - 7.76 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 5.63 - 5.48 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.03 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 401.2.
예 234
화합물 583
Figure pct00618
DCM (100 mL) 내의 에틸 3-옥소부타노에이트 (5 g, 38.42 mmol) 및 mgCl2 (4.39 g, 46.10 mmol) 및 피리딘(6.8 mL, 84.52 mmol)의 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DCM (20 mL) 내의 벤조일 클로라이드 (4.9 mL, 42.26 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응을 6N HCl (~20 mL)의 첨가에 의해 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 H2O (60 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 수용액을 DCM (35 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 NaHCO3 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 8:1)로 정제하여 화합물 583A (6.2 g, 수율 68.9%)를 무색의 오일로서 획득하였다.
DMF (15 mL) 내의 메틸히드라진 (14.6 g, 101.6 mmol, H2SO4 염)의 현탁액에 DIEA (35.3 mL, 203.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 HOAc (150 mL) 내의 화합물 583A (11.9 g, 50.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 H2O (300 mL) 및 EA (100 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EA (100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 NaHCO3 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, mgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 내지 5:1)로 정제하여 무색 오일의 화합물 583B (2.3g, 수율 18.5%) 및 화합물 583C(6g, 수율 48.3% 담황색 오일로서 획득하였다. 화합물 583B: 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 3.95 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 화합물 583C: 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.47 (br s, 3H), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H).
화합물 583을 중간체emf인 583C 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드로부터 화합물 12에 대하여 전술한 바와 동일한 절차를 사용하여 합성하여 화합물 583을 획득하였다. 화합물 583 (100 mg, 수율 46.2%, 백색 고체) N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-페닐-3-(프로프-1-인-1-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 8H), 5.38 (ddd, J = 3.6, 7.4, 10.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 3.4, 14.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 10.6, 13.9 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 391.1.
생물학적 데이터
예 235
칼페인 1, 2 및 9 활성 및 억제를 연속 형광 분석법으로 평가하였다. SensoLyte 520 칼페인 기질(Anaspec Inc)은 칼페인 활성을 검출하기 위해 최적화되었다. 이 기질은 내부적으로 냉각된 5-FAM/QXLTM 520 FRET 쌍을 포함한다. 칼페인 1, 2 및 9는 FRET 기질을 두 개의 분리된 단편으로 절단하여 칼페인 활성에 비례하는 5-FAM 형광을 증가시킨다.
분석은 일반적으로 다음과 같이 자동화된 액체 조작을 사용하여 검정색 384-웰 플레이트에서 셋업되었다. 칼페인 분석 베이스 버퍼는 일반적으로 50mM Tris, pH 7.5, 100mM NaCl 및 1mM DTT를 포함한다. 억제제를 연속적으로 DMSO로 희석하고 전술한 완충액 중에 칼페인과 2x 혼합물을 셋업하는데 사용하였다. 주위 온도(25℃)에서 배양한 후, 동일한 완충액에서 형광 펩타이드 기질과 CaCl2(인-시츄(in-situ) 칼페인 활성화에 필요한)의 2x 혼합물을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. SpectraMax i3x 또는 FLIPR-Tetra 플레이트 판독기(Molecular Devices Inc)에서 490 nm/520 nm의 여기/방출 파장을 사용하여 반응 진행 곡선 데이터를 일반적으로 10분 동안 수집하였다. 반응 속도는 일반적으로 1-5분 이상 진행 곡선 기울기로부터 계산되었다. 용량 반응 곡선(속도 대 로그 억제제 농도)은 일반적으로 IC50 값을 추출하기 위한 4-매개변수 실행계획 함수(4-parameter logistic function)에 적합하다.
SH-SY5Y 세포에서의 칼페인 활성 및 그것의 억제를 세포 투과성 및 프로-형광성 칼페인 보드 기질인 Suc-LLVY-AMC(Sigma-Aldrich Inc)를 사용하는 균질 형광 분석법으로 평가하였다. Suc-LLVY-AMC의 세포 내 칼페인 절단시, 형광 아미노-메틸-쿠마린(AMC; fluorescent amino-methyl-coumarin)이 세포 내로 방출되어 세포 내 칼페인 활성에 비례하는 형광 신호의 지속적인 증가를 초래한다.
분석은 전형적으로 1% 혈청을 함유하는 RPMI-1640에서 40k/웰의 검정 384-웰 플레이트에 SH-SY5Y 세포를 접종하고 37℃에서 밤새 항온 배양함으로써 셋업되었다. 다음날 아침, 세포를 연속 희석된 화합물로 30분간 예비 배양한 다음 100uM의 Suc-LLVY-AMC 기질을 첨가하였다. AMC 형광의 연속적인 증가는 칼페인 활성을 리포트하기 위해 FLIPR Tetra 플레이트 판독기(Molecular Devices Inc)를 사용하여 모니터하고 기울기를 측정한다. 용량 반응 곡선(기울기 대 로그 억제제 농도)은 일반적으로 IC50 값을 추출하기 위한 4-매개변수 실행계획 함수에 적합하였다.
SH-SY5Y 세포에서의 칼페인 활성 및 억제는 또한 비-적혈구 스펙트럼(SBDP-150)의 알파 사슬의 칼페인-특이적 분해 생성물을 측정하는 웨스턴 블랏(western blot) 기반 분석에 의해 평가되었다. 칼슘 이온 호르몬 A23187의 첨가는 칼페인 활성 및 SBDP-150 형성을 유도하는데 사용되었다.
이러한 분석은 전형적으로 SH-SY5Y 세포를 10% 혈청을 함유하는 DMEM에서 150k/웰의 96-웰 플레이트에 접종하고 24시간 동안 37℃ 인큐베이션함으로써 셋업 하였다. 이어서, 세포를 연속 희석된 화합물과 함께 60분 동안 예비 배양한 다음, 25uM A23187을 첨가하고 90분 동안 추가 배양하였다. 총 세포 단백질을 RIPA 완충액에서 추출하고, 겔 충전 완충액에서 끓여서 SDS-PAGE 겔 상에서 작동시켰다. 겔을 SBDP-150(AA6 항체, Enzo Inc)과 GAPDH 또는 HSP90을 로딩 컨트롤로 정량하기 위해 웨스턴 블랏(드라이 트랜스퍼: dry transfer)을 통해 처리하였다. 정규화된 SBDP-150 수준 대 로그 억제제 농도를 플롯하여 일반적으로 IC50 값을 추출하기 위한 4-매개변수 실행계획 함수(parameter logistic function)에 맞는 용량 반응 곡선을 얻었다.
칼페인 억제(Calpain Inhibition)
표 2. 칼페인 억제 분석
Column A: Human Calpain 1/NS1 IC50
Column B: Human Calpain 2/NS1 IC50
Column C: Human Calpain 9/NS1 IC50
Column D: SH-SY5Y Spectrin IC50
Column E: SH-SY5Y + AMC IC50
화합물 번호 컬럼 A 컬럼 B 컬럼 C 컬럼 D 컬럼 E
1 A A A ND ND
2 A A A E ND
3 A A A ND ND
4 A A A ND ND
5 C B B ND ND
6 A A A ND F
7 A A A ND ND
8 A A A ND ND
9 A A A ND E
10 A A A ND ND
11 A A A ND ND
12 A A A E D
13 A A A F ND
14 A A A ND ND
15 A A A D E
16 A A A E E
17 A A A D F
18 A A A ND ND
19 A A A E F
20 A A A ND ND
21 A A A ND ND
22 A A A ND ND
23 A A A E F
24 A A A F F
25 A A A ND E
26 A A A D D
27 A A A E F
28 A A A D D
29 A A A ND ND
30 A A A D E
31 A A A ND ND
32 A A A D F
33 A A A D D
34 A A A ND ND
35 A A A ND ND
36 C B B ND ND
37 A A A ND ND
38 A A A ND ND
39 A A A ND ND
40 A A A ND ND
41 B A B ND ND
42 A A C ND ND
43 A A A ND ND
44 A A A E F
45 A A A F E
46 A A A ND ND
47 A A A ND ND
48 B B B ND ND
49 A A A D D
50 A A A D F
51 B B C ND ND
52 A A A ND ND
53 A A B ND ND
54 A A A ND ND
55 A A A D F
56 A A A ND ND
57 A A A D E
58 A A A E F
59 A A A ND D
60 A A A D D
61 A A A ND ND
62 A A A ND ND
63 A A A D D
64 A A A ND ND
65 C C C ND ND
66 B A A ND ND
67 C C C ND ND
68 A A A ND ND
69 A A A ND ND
70 A A A ND ND
71 B B C ND ND
72 A A A D D
73 A A C ND ND
74 A A A ND ND
75 A A B ND ND
76 A A B ND ND
77 A B C ND ND
78 C B A ND ND
79 A A A ND ND
80 B A B ND ND
81 A A A D E
82 A A A D F
83 A A A D F
84 A A A D D
85 A A A ND ND
86 A A A ND ND
87 C A A ND ND
88 A A A ND ND
89 A A B ND ND
90 A A B ND ND
91 B A B ND ND
92 B B A ND ND
93 A A A ND ND
94 A A A ND ND
96 A A A ND ND
97 A A A ND ND
98 A A A ND ND
99 A A A E E
100 A A A ND ND
101 C C C ND ND
102 A A A ND ND
103 A A A F F
104 A A A ND ND
105 A A A F F
106 A A A D F
107 A A A D D
108 A A A ND ND
109 A A A ND ND
110 A A B ND ND
111 A A A ND ND
112 A A A D F
113 A A A D F
114 B A B ND ND
115 C A C ND ND
116 A B C ND ND
117 B B B ND ND
118 A A A D F
119 A A A ND ND
120 A A A D E
121 A A A D E
122 A A A ND ND
123 A A A ND ND
124 A A A ND ND
125 C C C ND ND
126 A A A D F
127 A A A ND ND
128 B C B ND ND
129 B C B ND ND
130 A A A D F
131 A A A E F
132 A A A ND ND
133 A A A ND ND
134 B B B ND ND
135 A A C ND ND
136 A A A E E
137 C C C ND ND
138 A A A ND ND
139 A A A ND ND
140 A A A ND E
141 A A A E ND
142 A A A E D
143 A A A E D
144 A A A D D
145 A A A D D
146 A A A E D
147 A A A E E
148 A A A ND ND
149 C C C ND ND
150 C C C ND ND
151 A A A ND ND
152 A A A ND ND
153 A A A D F
154 A A A E F
155 A A A F ND
156 A A A D F
157 A A A F F
158 A A A E F
159 A A A E F
160 A A A E F
161 A A A D F
162 A A A F F
163 A A A E E
164 A A A F F
165 A A A ND ND
166 A A A E F
167 A A A ND ND
168 A A A E D
169 A A A ND ND
170 A A A F F
171 A B A F E
172 A A A D F
173 A A A F F
174 A A A F F
175 A A A F D
176 A A A ND ND
177 A A A E D
178 A A A D D
179 A A A E F
180 A A A D E
181 A A A D D
182 A A A E D
183 A A A D E
184 A A A ND F
185 C B B F F
186 B B B F F
187 A A A E F
188 A A A E F
189 A A A ND ND
190 B C B ND ND
191 A A A ND ND
192 A A A ND ND
193 B A B ND F
194 A A A ND ND
195 A B A ND ND
196 A A B ND ND
197 B C B ND ND
198 A A A F F
199 A A A F ND
200 A A A E F
201 A A B ND ND
202 A A A E F
203 A A C ND F
204 C C C ND ND
205 A A A ND ND
206 A C C ND ND
207 A A A E D
208 A A A D F
209 A A A ND ND
210 A A A ND ND
211 A A A ND ND
212 A A A E D
213 A A A ND ND
214 A A A ND F
215 A A A ND ND
216 A A A D F
217 A A A D F
218 A A A E F
219 B B B ND ND
220 A A B ND ND
221 A A A F ND
222 A A A E F
223 A A A E F
224 A B B ND ND
225 A C C ND ND
226 A A A D D
227 A A A D F
228 A A A D F
229 A A A D D
230 A A A D D
231 A A A F F
232 C C B ND ND
233 A A B ND ND
234 A A A ND ND
235 A A A ND ND
238 B B A ND ND
239 A A A E D
240 A A A ND ND
241 A A A ND ND
242 A A A F D
243 A A A E F
244 A A A F D
245 A A A E D
246 A A A E D
247 B B B ND ND
248 A A A D D
249 A A A E F
250 A A A E E
251 A A A F F
252 C C C F F
253 A A A E F
254 A ND A E D
255 A A A D D
256 C C A ND ND
257 A A A E D
258 A A A ND ND
259 A A A D E
260 A A A ND ND
261 A A A ND ND
262 B B A ND ND
263 A A A ND ND
264 B B C ND ND
265 A A A D F
266 A A A F F
267 A A A E D
268 A A A F F
269 B B A ND ND
270 A A A ND ND
271 A A A ND F
272 C B B ND ND
273 C A A ND ND
274 A A A ND ND
276 A A A D D
277 A A A E D
278 A A A D F
279 A A B E D
280 A A A ND ND
281 A A A ND E
282 A A A E D
283 A A A ND ND
284 C C C ND ND
285 A A A F E
286 A A A D F
287 A B A ND ND
288 A A A F F
289 A A A E F
290 A A A ND ND
291 A A A ND ND
292 A A A ND F
293 A A A E D
294 B B A E F
295 C C C ND ND
296 A A A D F
297 C B A ND ND
298 C C C ND ND
299 A A A E ND
303 A A A E D
304 A A A ND ND
305 A A A ND D
306 B B B ND D
307 A A A ND ND
308 A A A ND F
309 A A A E D
310 A A B ND ND
311 A A A ND ND
312 A A B ND ND
313 A A A F F
314 B B B ND ND
315 B B A ND ND
316 C C B ND ND
317 A A A E F
318 A B A ND ND
319 A A A ND ND
320 A A A E F
321 A A A D F
322 A A A E F
323 A A A ND F
324 A A B ND ND
325 A A A F F
326 A A A E D
327 A A A D D
328 A A A E F
329 A A A F F
330 A A A E E
331 A A A D F
332 A A A F F
333 A A A F F
334 A A A F D
335 A A A ND D
336 A A A ND D
337 A A A D D
338 A A A F D
339 A A A F E
340 A A A F ND
341 A A B F E
342 A A A E E
343 A A A E ND
344 A A A F E
345 C C C F ND
346 C B B F ND
347 A A A E F
348 A A A F D
349 A A A F D
350 A A A E D
351 A A A E D
352 A A A F E
353 A A A E F
354 A A A D D
355 A A A ND E
356 A A A F F
357 A A A D D
358 A A A E D
359 A A A ND E
360 C C C F F
361 A A A D D
362 A A A D F
363 A A A D F
364 A A A E ND
365 A A A D D
366 A A A E D
367 A A A D D
368 A A A ND D
369 A A A D F
370 A A A E F
371 A A A D D
372 A A A D D
373 A A A D D
374 A A A D D
375 A A A D D
376 A A A D D
377 A A A D E
378 A A A D F
379 A ND A D D
380 A A A D D
381 A A A D D
382 A A A E D
383 A A A D D
384 A A A D D
385 A A A D F
386 A A A F E
387 A A A F F
388 A A A D E
389 A A A D D
390 A A A ND ND
391 A A A ND ND
392 C C C E D
393 A A A E D
394 A A A F F
395 C B B ND ND
396 A A A D E
397 A A A D F
398 A A A F F
399 A A B F F
400 A A A F F
401 A A A D F
402 A A A E F
403 A A A D D
404 A A A D D
405 A A A ND ND
406 A A A E D
407 A A A E E
408 C B C E D
409 A A A ND ND
410 B B B ND ND
411 A A A ND E
413 A A A F F
414 A A A ND F
415 A A A F F
416 A A A F F
417 A A A F F
418 A A A E E
419 A A A E F
420 A A A D F
421 A A A E D
422 C B B F F
423 A A A D D
424 B A A E F
428 A A A D F
429 A A A ND ND
430 A A A D D
431 A A A F D
432 A A A D D
433 B B C E F
434 C C C ND F
435 C B B F D
436 A A A F D
437 A A A F E
438 A A A E E
439 A A A D F
440 A A A D F
441 C C C F F
442 A A A E F
443 A A A D E
444 A A A E D
445 A A A D F
447 A A A E E
448 A A A D D
454 A A B E D
455 B A C F D
456 A A A F D
457 A A B ND D
458 A A A E D
459 A A A E D
460 A A A F F
461 A A A D F
462 A A A E ND
463 A A A D F
464 A A A D D
465 A A A D F
466 A A A D F
467 A A A D F
468 A A A D F
469 A A A E D
470 A A ND E D
471 A A A E E
472 A A A E D
473 A A A E E
474 A A A E E
475 B A B D F
476 A A A E F
477 B A B E F
478 A A B F F
479 A A A E F
480 A A A E E
481 A A A F ND
482 B B A ND ND
483 C B A F ND
484 A A A E D
485 A A A E E
486 A A A E D
487 B A A ND ND
488 B B B ND ND
489 A A A E E
490 C B A ND ND
491 A A B ND ND
492 A A A E F
493 A A B F ND
494 A A A ND F
495 A A A E D
496 A A A E F
497 A A A E D
498 A A A F E
499 A A A E D
500 A A A E D
501 A A A E D
502 A A A E D
503 A A A ND E
504 A A A F F
505 A A A D F
506 A A A E E
507 A A A E D
508 A A A D D
509 A A A E E
510 A A A E E
511 A A A ND F
512 B B B F D
513 B B B F D
514 A A A F D
515 A A A F F
516 A A A F ND
517 A A A E E
518 A A A E D
519 C C C ND F
520 A A A F E
521 A A B E ND
522 A A A F D
523 A ND ND E D
524 A A A E D
525 A A A F D
526 A A A F D
527 A A A F D
528 A A A F
529 A A A F D
530 A A A F F
531 A A A E F
532 A A A D D
541 A A A E F
546 A A A D D
547 A A A D D
548 A A A F F
549 A A A F D
550 A A A F E
551 A A A E F
552 A A A D D
553 A A A F D
554 A A A D D
555 A A A F D
556 A A A D D
557 A A A F D
558 A A A E D
559 A A A E F
560 A A A E F
561 A A A E E
562 C C C F D
563 A A A D D
564 A A A D D
565 A A A D F
566 A A A E D
567 A A A D D
568 A A A F D
569 A A A F E
570 A A A F F
571 A A A F F
572 A A A F D
573 A A A F D
574 A A A F F
575 A A A D F
576 A A A D D
577 A A A D D
578 A A A D D
579 A A A F D
580 A A A E D
581 A A A F E
582 A A A D E
583 A A A F F
584 A A A D E
585 A A A E F
586 A A A E E
587 A A B F F
588 A A A E F
591 A A A F F
592 A A A E D
593 A A A F F
594 A A A E D
595 A A A E F
596 A A A E D
597 A A A E E
598 A A A D D
599 ND ND A F F
600 A A A E F
601 B A B F F
602 A A A E F
603 B B B F F
604 A A A F D
605 A A A F F
607 A A A E F
608 A A A F ND
609 A A A D ND
610 A A A D ND
611 A A A E ND
613 B B A ND ND
614 B B B ND ND
615 A A A ND ND
616 B A B ND ND
617 B A A ND ND
618 A A A ND ND
619 A A A ND ND
620 A A B ND ND
621 A A A ND ND
622 A A A ND ND
623 A A A ND ND
624 A A A ND ND
625 A A A ND ND
626 A A A ND ND
627 B A B ND ND
628 A A A ND ND
629 A A A ND ND
630 A A A ND ND
A: < 3 uM;B: 3-10 uM;
C: > 10 uM;
D: < 10 uM;
E: 10-25 uM;
F: > 25 uM
ND: 결정되지 않음(Not Determined)
예 236: 동물 모델 및 연구
블레오마이신(Bleomycin)에 의한 생쥐 또는 쥐의 폐 섬유증
쥐에서 폐 섬유증을 유도하는 방법은 최신 약리학 프로토콜(Current Protocols in Pharmacology): 5.46.1에 “블레오마이신에 의한 폐 섬유증의 쥐 모델(Mouse Models of Bleomycin-induced Pulmonary Fibrosis)”이라는 제목으로 기술되어있다. 폐 섬유증을 유도하기 위해, 6-8 주령의 C57Bl/6 생쥐 또는 위스타 쥐(Wistar rat)에게 약 1.5 U/kg의 블레오마이신 황산염(Calbiochem, Billerica, MA)를 한번 구강 투여하였다. 블레오마이신의 구강 투여를 위해, 생쥐 또는 쥐를 이소플루오란으로 마취한 후, 위쪽 앞니 아래에서 연결하는 고무 밴드로 경사면에서 대략 60도 각도로 등받이에 매달았다. 패드가 있는 겸자(padded forceps)의 한 암(arm)으로 혀를 고정시킨 동안 기도가 열리고 블레오마이신을 주사기로 구강의 뒤쪽으로 투여하였다. 액체가 구강에서 사라질 때까지 동물의 혀와 입을 열어 두었다. 마취에서 완전히 회복될 때까지 그 동물을 케이지로 돌려 보내 관찰하였다. 이 연구는 생쥐 및 쥐에 구강 투여된 블레오마이신에 대하여 14 내지 28일차에 종료된다.
생체내 효능 데이터
표 3. 생쥐의 블레오마이신-유도 폐 섬유증(14일차)
화합물 번호 매개물 대비 감소(%)
60 -24%
72 -35%
403 -29%
484 -35%
357 -13%
485 -41%
406 -25%
404 -24%
405 -33%
495 -27%
피르페니돈(pirfenidone) -14%
다른 방식으로, 쥐에 삼투 펌프에 의한 전신성 블레오마이신 투여(systemic bleomycin administration)를 위해, Lee, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2014에 기재된 바와 같이, 펌프에 블레오마이신을 로딩하고 이소플루오란 마취 하에 피하 이식하였다. 요약하면, 쥐는 7일 동안 삼투압 펌프를 통해 대략 50-100 U/kg 블레오마이신(Blenoxane, Teva Pharma, North Wales, PA)이 전신투여된다. 10일차에 삼투압 펌프를 제거하고 35일차까지 연구를 계속한다. 모든 동물은 철저한 부검을 위해 자궁 경관 전위에 의한 연구 종료시, 안락사시켰고, 심장 천자(cardiac puncture) 의해 혈액을 수집하였다. 각 동물의 폐를 동물에서 해부하고 무게를 측정한다. BAL 세포 및 체액은 0.5 mL 행크스 밸런스드 솔트 솔루션(Hanks Balanced Salt Solution)(HBSS; VWR, Radnor, PA)으로 폐를 두 번 세척하여 수집한다. BAL 세포 및 체액 수집 후, 폐를 절개하여 각 동물로부터 제거한다. 폐 전체를 10% NBF로 팽창시키고 조직학을 위해 10% NBF로 고정시켰다. 폐의 섬유증의 중증도는 수정 애쉬크로프트 점수(modified Ashcroft score)(Hubner, Biotechniques, 2008) 및 주관적 섬유증 점수를 사용하여 평가된다. 폐 절제술은 다음과 같이 애쉬크로프트 척도(Ashcroft scale)에 대하여 20X배율에서 5개의 현미경을 평균하여 등급을 부여하였다; 등급 0 = 정상 폐; 등급 1 = 치조 벽의 최소 증식 두께; 등급 2 = 치조 벽의 경미한 비후; 등급 3 = 섬유질 결절을 가진 벽의 적절한 연속 비후; 등급 4 = 현미경의 총계가 10% 미만인 두꺼운 중성선과 융합성 섬유질 덩어리; 등급 5 = 폐 구조에 대한 명확한 손상으로 증가된 섬유화 및 미시적 장의 10~50% 사이의 섬유질 밴드 또는 작은 섬유 덩어리의 형성; 등급 6 = 50% 이상의 현미경이 합쳐진 큰 연속 섬유질 덩어리; 등급 7 = 구조 및 큰 섬유질 영역의 심한 왜곡; 등급 8 = 현미경 분야에서 폐의 총 섬유 성 폐색. 각각의 슬라이드를 20X 배율로 검사하고 5개의 별개의 대표 필드에 대한 점수를 각 동물에 대하여 평균을 산출하였다. 주관적 점수(H&E와 Trichrome으로 염색된 슬라이드)를 병리학적 변화의 전반적인 평가를 위해 2배로 확대하여 평가하였다. 점수 0 = 발견된 결과가 없음에서 점수 5 = 통합의 완전 개입까지. 각 그룹의 점수들은 평균으로 산출하였고, 엑셀 2010을 사용하여 표준 오류를 계산하였다. 조밀하고 조직화된 염증성 삼출물이 섬유증으로서 채점되었다. 다른 조직들은 현미경으로 평가되어 관례대로 점수가 부여되었다. 생쥐 또는 쥐의 사염화탄소에 의한 간 섬유화
사염화탄소에 의한 간 섬유화는 새로운 항-섬유화 치료법을 평가할 때 널리 사용되는 모델이다. 사염화탄소 투여에 의해 간 섬유화를 유도하는 방법은 Lee, J Clin Invest, 1995 및 Tsukamoto, Semin Liver Dis, 1990에 기재되어 있다. 요약하면, 수컷 C57BL/6 생쥐에게 사염화탄소(시그마 알드리치, 옥수수 또는 올리브 오일로 1:7로 희석한) 1 mg/kg을 복강 주사로 매주 2회 4주간 투여하였다. 28일차에 생쥐를 안락사시켰다. 다른 실시예에서, 위스타 쥐에 8주 내지 12주 동안 주 3회 복강 내 주사로 사염화탄소를 투여한다. 연구 시작 8-12주 후, 실험 종료 시 쥐를 안락사시켰다.
심장 천자(cardiac puncture)에 의해 혈액을 수집하였고, 연구 중간에 그리고 연구가 끝날 때 여러 시점들에서 간 효소(ALT, AST, ALP 등을 포함)를 평가하기 위해 혈청으로 처리하였다. 모든 동물의 간 조직을 수집하고 10% 중성 완충 포르말린에 담그고 가공, 파라핀 매립, 절편, 장착하고, 섬유화의 중증도 평가를 위한 표준 조직학적 방법을 사용하여 Masson의 Tri(Trichrome) 또는 PSR(Picrosirius Red)로 표준 조직학 방법을 사용하여 염색한다.
쥐의 일측성 요관 폐쇄 신장 섬유증 모델(Mouse Unilateral Ureteral Obstruction Kidney Fibrosis Model)
암컷 C57BL/6 생쥐(Harlan, 4-6주령)에게는 음식과 물이 자유롭게 접근할 수 있도록 주어지며, 시험 시작 전 적어도 7일 동안 익숙해지도록 한다. 적응된 후, 생쥐를 마취시키고 일측성 요관 폐쇄(UUO: unilateral ureteral obstruction) 수술을 받거나 좌 신장을 위장(sham)한다. 요약하면, 왼쪽 신장을 노출시키기 위해 세로 방향의 왼쪽 상단 절개를 시행한다. 신장 동맥이 위치하고 6/0 실크 실이 동맥과 요관 사이를 지나간다. 실이 요로 주위에 고리를 만들고 3번 매듭을 묶어 요관의 완전한 연결을 보장한다. 신장이 복부로 되돌려지고 복근이 봉합되고 피부가 스테이플로 봉합된다. 모든 동물은 UUO 수술 후 4, 8, 14, 21 또는 28일차에 안락사시켰다. 희생 혈액을 심장 천자를 통해 수집한 후 신장을 획득하고 신장의 절반을 -80℃에서 냉동시키고, 다른 절반을 신장 섬유증의 조직 병리학적 평가를 위해 10% 중성 완충 포르말린에 고정시켰다.
블레오마이신 피부 섬유증 모델(Bleomycin Dermal Fibrosis Model)
블레오마이신(Calbiochem, Billerica MA)을 10 ㎍/mL의 인산 완충 식염수 (PBS)에 용해시키고, 여과로 멸균시킨다. C57/BL6 또는 S129 생쥐(Charles River/Harlan Labs, 20-25 g)의 면도된 뒤쪽의 2개 위치에 28일 동안 1일 1회, 이소마우라(isoflourane) 마취(100% 02에서 5%) 하에 블레오마이신 또는 PBS 대조군을 피하 주사한다. 28일 후 생쥐를 안락사시키고 각 주사 부위에서 6mm 두께의 펀치 생검(punch biopsies)을 얻는다. 진피 섬유증은 표준 조직병리학 및 하이드록시프롤린 생화학 분석에 의해 평가된다.
예 237: 칼페인 표적화(TARGETING CALPAINS)
EpMT의 억제
시험관내 EMT의 평가를 위해 NMu MG 세포(ATCC)를 10% 혈청(태아 소 혈청) 성장 배지(10u g/mL 인슐린을 첨가한 Dubecco의 변형 이글스 배지)에서 합류하도록 성장시킨 후, 0.5% 혈청 배지 +/- 약물 억제제에서 24시간 기아 상태를 유지한다. 그런 다음 세포를 0.5% 혈청 배지에서 재조합 인간 TGFb1 (R&D Systems 5 ng/mL) +/- 약물 억제제로 처리한다. 24시간 이상, 상술한 매체는 24시간마다 교체된다. 세포 용해물이 웨스턴 블롯에 의해 aSMA 단백질 발현에 대하여 분석되었다.
Miettinen 등 (1994). "TGF-bet에 의한 유방 상피 세포의 중간엽 세포로의 분화 유도: I형 수용체의 관련성(TGF-beta induced transdifferentiation of mammary epithelial cells to mesenchymal cells: involvement of type I receptors)." J Cell Biol 127 (6 Pt 2): 2021-36.
Lamouille 등 (2014). "상피-중간엽 전이의 분자 기전(Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition)." Nat Rev Mol Cell Biol 15 (3): 178-96.
시험관 내 FMT의 평가를 위해, 정상 인간 폐 섬유아세포(NHLF) 세포(Lonza)를 Fibroblast Growth Media-2 (Lonza CC-3131/CC-4126 bullet kit)에서 재배하고, 혈청/성장 인자가 없는 섬유 아세포 Basal Media-2(Lonza CC-3131) +/- 약물 억제제에서 24시간 기아가 나타났다. 그런 다음 세포를 TGFb1(5ng/ mL) 섬유 아세포 기본 약물 +/- 약물 억제제로 치료하였다. 세포 용해물이 웨스턴 블롯에 의해 aSMA 단백질 발현에 대하여 분석된다.
더 자세한 내용은 Pegorier 등 (2010)에서 찾을 수 있다. “Bone Morphogenetic Protein (BMP)-4 및 BMP-7은 정상 인간 폐 섬유 아세포 (NHLF)에서 형질전환 성장 인자(TGF) -B1을 차별적으로 조절” Respir Res 11:85. 이는 본 명세서에 참조로서 통합된다.
예 238: 인간 치료
특발성 폐 섬유증(IPF: idiopathic pulmonary fibrosis) 환자에서 위약과 비교된 바람직한 실시예의 화합물로 치료한 효능 및 IPF 환자에서 위약과 비교된 바람직한 실시예의 화합물로 치료의 안전성을 평가한다. 주요 결과 변수는 기준선에서 52주까지 예측된 강제적 생존 능력(FVC: forced vital capacity)의 절대적인 퍼센트의 변화이다. 다른 가능한 종점들(end-points)은 사망률, 무 진행 생존율, FVC 감소율의 변화, SpO2의 변화, 및 생체마커(HRCT 이미지 분석; 질병 활동의 분자 및 세포 마커)의 변화를 포함하되, 이에 한정되지는 않는다. 보조 결과 측정에는 다음이 포함된다. 중요한 IPF 관련 사건의 합성 결과; 무 진행 생존; 어떤 원인으로 인한 사망률; IPF의 사망률; 기준선에서 52주까지 예측된 FVC의 절대 변화에 대한 범주형 평가; 기준선에서 52주까지의 Shortness-of-Breath 변화; 기준선에서 52주까지 예측된 헤모글로빈 (Hb) - 수정된 일산화탄소 확산 용량 (DLco) 백분율 변화; 기준선에서 52주까지의 6분 도보 테스트 (6MWT) 동안 산소 포화도의 변화; 기준선에서 52주까지의 고해상도 전산화 단층 촬영 (HRCT) 평가에서의 변화; 기준선에서 52주까지 6MWT(6-min walk test)에서 걸은 거리 변화. 이 연구 대상 환자는 다음과 같은 포함 기준을 충족시키는 환자를 포함하되, 이에 한정되지는 않는다:
IPF의 진단; 40~80세; FVC ≥ 50%; 예측치; DLco ≥ 35% 예측치; FVC 또는 DLco ≤ 90% 예측치; 작년에 개선 없음; FVC에 대한 1초 강제 호기량 (FEV1)의 0.80 이상의 비율; 6분 안에 150 미터를 걸을 수 있고, 보충 산소량이 6 L/min 이하인 동안 83% 이상의 포화도 유지. 환자가 다음 기준 내의 하나를 만족하면 이 연구에서 제외된다. 폐 기능 검사를 받지 못함; 중대한 폐색성 폐 질환 또는 기도 과민 반응의 증거; 연구자의 임상 의견에서, 환자는 무작위 배정 후, 52주 이내에 폐 이식을 필요로 할 것으로 예상됨; 활성 감염; 간 질환; 2년 이내에 사망을 초래할 수 있는 암이나 기타 의학적 상태; 당뇨병; 임신 또는 수유; 약물 남용; 긴 QT 증후군의 개인 또는 가족력; 다른 IPF 치료; 연구 약을 복용하지 못함; 다른 IPF 시도에서 기권. 환자에게는 위약 또는 바람직한 실시예의 화합물 (1 mg/일 ~ 1000 mg/일)의 양으로 경구 투여된다. 일차 결과 변수는 기준선에서 52주까지 퍼센트 예측된 FVC의 절대 변화이다. 무작위 추출의 마지막 환자가 52주 동안 치료될 때까지 환자는 무작위 배정 시점부터 블라인드 연구 치료를 받게 된다. 물리 치료 및 임상 실험 평가는 치료 기간 동안 정의된 간격으로 수행된다. 예컨대, 2주, 4주, 8주, 13주, 26주, 39주 및 52주. 폐 기능, 운동 내성 및 호흡 곤란은 치료 기간 동안 예컨대, 13, 26, 39 및 52주에 정의된 간격으로 평가된다. 데이터 모니터링 위원회(DMC)는 주기적으로 환자의 안전을 보장하기 위해 안전성 및 유효성 데이터를 검토한다.
SSc의 예시 시도
전신 경화증(SSc) 환자에서 위약과 비교된 바람직한 실시예의 화합물로 치료한 효능 및 SSc 환자에서 위약과 비교하여 바람직한 실시예의 화합물로 치료하는 안전성을 평가한다. 주요 결과 변수는 기준선에서 48주까지 mRSS(Modned Rodnan Skin Score)의 절대 변화이다. 다른 가능한 종점들(end-points)은 사망률, 치료-응급 이상 반응(AEs: adverse events) 및 중대한 이상 반응(SAEs)을 가진 환자의 비율, 질병 진행의 복합 측정 및 바이오 마커의 변화(C 반응성 단백질과 같은, 질병 활동의 분자 및 세포 마커)를 포함한다. 보조 결과 측정에는 다음이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 경피증 건강 평가 설문지(SHAQ) 점수; 건강 평가 설문지 장애 지수(HAQ-DI); 만성 질환 치료-피로(FACIT) 점수의 기능 평가; 5-D 가려움증과 같은 표준화된 척도로 측정한 가려움증의 중증도; 세인트 조지 호흡기 설문지(SGRQ) 점수; TCJ28(Tender Joint Count 28); 폐 기능 파라미터; 표준 생체 신호(혈압, 심박수 및 온도 포함); 심전도(ECGs) 측정; 실험실 검사(임상 화학, 혈액학 및 소변 검사); 약동학(PK: pharmacokinetics) 측정. 이러한 측정에 포함되거나 또는 추가적으로, 피부 생검 및 혈액(또는 혈청 및/또는 혈장)과 같은 임상 및 바이오 마커 샘플도 치료 시작 전에 수집된다. 또한, 이 연구에 적합한 환자는 다음 기준을 충족하는 환자를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 18세 이상의 환자; ACR(American College of Rheumatology) 및 RIM(European League Against Rheumatism) 기준에 따라 SSc를 진단하고 활동성 질환에 대한 기준을 충족하며 총 질병 기간이 60개월 이하인 경우; 10 ≤ mRSS ≤ 35. 환자가 다음 기준 내의 하나를 만족하면 이 연구에서 제외된다. 선별 전 8주 이내에 주요 수술; 팔꿈치 또는 무릎의 원위부에 한정된 경피증; SSc 이외의 류마티스 성자가 면역 질환; 선별 4주 이내에 관절내 또는 비경구 코르티코스테로이드를 포함한 모든 임상적, 생물학적 또는 면역 억제 요법의 사용. 환자에게는 위약 또는 바람직한 실시예의 화합물 (1 mg/일 ~ 1000 mg/일)의 양으로 경구 투여된다. 일차 결과 변수는 기준선에서 48주까지의 mRSS에서의 절대적 변화가 될 수 있다. 환자는 무작위 추출 시점부터 무작위로 추출한 마지막 환자가 48주 동안 치료될 때까지 블라인드 연구 치료를 받게된다. 물리 치료 및 임상 실험 평가는 2주, 4주, 8주, 12주, 24주, 36주 및 48주와 같은 치료 기간 동안 정해진 간격으로 수행된다. 임상 및 바이오 마커 샘플도 48주에 수집된다. 데이터 모니터링 위원회(DMC)는 주기적으로 환자의 안전을 보장하기 위해 안전성 및 유효성 데이터를 검토한다.
예 239: 칼페인 바인딩(CALPAIN BINDING)
칼페인 9 단백질 제조: N-말단 헥사-히스티딘-태그 휴먼 칼페인 9(잔류물 27-347)를 대장균 BL21(DE3)에서 과발현시키고, Ni-NTA 및 크기-배제 크로마토그래피를 통해 10 mg/L 이상의 수율 및 99% 이상의 순도로 정제하였다. 칼페인 9 서열은 uniprot.org의 수탁 번호 O14815이다.
칼페인 9 결정화: 0.2M LiSO4, 0.1M bis-tris (pH 5.5) 및 25% PEG 3350을 함유하는 MCSG1 스크린 조건 C2 (Anatrace, Maumee, OH)에 대한 50 mM tris (pH 8), 0.5M NaCl, 1mM EDTA, 1mM CaCl2 및 1mM 베타-메르캅토에탄올에서 쥐 칼페인 1 또는 인간 칼페인 9의 10 mg/mL 용액을 제조하였다. 상기 용액은 동결 방지제로서 에틸렌 글리콜 20%가 첨가된 2.5mM의 시험 화합물을 함유하였다. 결합된 단백질은 289ºK에서의 증기 확산, 씨팅드롭(sitting drop)을 사용하여 결정화되었다. 공간 그룹은 P 41 21 2이고 단위 세포 크기는 97.2Å, 97.2Å, 173.4Å이다.
칼페인 9 결정학 데이터 수집 및 정제: 데이터는 100ºK에서 APS 싱크로트론, 빔라인 21-ID-F에서 수집되었다. 반사율은 45.0-2.1Å이며 100%의 완전성을 보였다. XDS와 Xscale (Heidelberg, Germany)을 사용하여 반사 데이터를 분석하였다. 구조는 분자 치환을 사용하여 해결되었으며, R 값 0.168, Rfree = 0.210까지 PHENIX (Berkeley, CA)로 정제되었다.
칼페인 9 모델링: 결정 구조로부터 측정된 실험 거리에 칼페인 9 바인딩의 계산 모델이 보충되었다. 초기 좌표는 칼페인 9/테스트 화합물 결정 구조를 사용하였다. 이는 용매를 제거하고 MOE 2016.08 (CCG, Montreal)에서 표준 quickprep 프로토콜과 Amber10: EHT force field를 사용하여 최소화하였다. 다양한 시험 화합물을 활성 부위에서 최소화시켰다. 거리는 사용 가능한 수정 데이터와 잘 일치하는 것으로 나타났다.
칼페인 1 제조, 결정화 및 데이터 수집: 쥐의 칼페인 1의 발현에 적합한 구조는 이전에 확립되어 있었다. 발현은 이전에 확립된 프로토콜에 따라 수행하였다. 정제 프로토콜이 수립되고 균질 단백질이 준비 양만큼 제조되었다. 칼페인 1 단백질은 친화성 및 겔 여과 크로마토그래피 단계를 포함하여 정제하였다. 이 과정은 쿠마시(Coomassie)로 염색된 SDS-PAGE로 판단했을 때 95% 이상의 순도를 가진 균질 단백질을 산출하였다. 정제된 단백질은 문헌 데이터를 사용하여 확인된 결정화 조건뿐만 아니라 약 1200 개의 상이한 조건을 갖는 표준 스크린 양자 모두를 사용하는 시험 화합물로 결정화 시험에 사용되었다. 처음에 얻은 조건은 온도, 단백질 농도, 낙하 비율 등과 같은 결정화에 결정적인 영향을 미치는 매개 변수를 체계적으로 변화시키는 표준 전략을 사용하여 최적화되었다. 이러한 조건은 또한 pH 또는 침전제 농도를 체계적으로 변화시킴으로써 정제되었다. 결정을 급속냉동하고 100 K의 온도에서 측정하였다. X선 회절 데이터는 극저온 조건을 사용하는 싱크로트론 소스에서 복합 결정 리간드로부터 수집되었다. 데이터는 XDS 및 XSCALE 소프트웨어 프로그램을 사용하여 처리되었다.
시험 화합물 부분(화학식 II의 변수를 참고로 함)과 칼페인 1 또는 칼페인 9 잔류물 간의 주요 상호작용은 아래의 표 4 내지 표 7에 기재된 바와 같이 결정하였다.
표 4. 인간 칼페인 9와 극(polar) 상호작용
화합물 상호작용 거리 / Å
R 10 -Gly253 R 11 -Gly190 R 12 -His254 R 13 -Gln91 R 13 -Cys97
32 3.2 2.9 2.7 2.8 2.9
72 3.2 2.9 2.6 2.8 2.9
44 2.9 3.2 2.5 2.8 3.0
265 2.9 3.2 2.4 2.9 3.1
표 5. 쥐 칼페인 1과 극 상호작용
화합물 상호작용 거리 / Å
R 10 -Gly271 R 11 -Gly208 R 12 -His272 R 13 -Gln109 R 13 -Cys115
60 3.21 2.9 2.9 2.91 2.91
250 3.28 2.98 2.81 3 2.96
표 6. 인간 칼페인 9와 무극(non-polar) 상호작용
화합물 상호작용 거리 / Å
P 2 -Gly190 P 2 -Phe233 P 2 -Gly253 P 2 -His254 P 2 -Ala255 P 3 -Gly189 P 3 -Gly190 P 3 -Ser191 P 1 -Gly95 P 1 -Lys188 P 1 -Gly189 P 1 -Ser
242
32 3.3 3.3 3.1 4.2 4.3 3.7 3.5 4.4 4.0 3.8 3.5 3.6
72 3.0 4.1 3.2 3.7 3.6 3.8 3.3 4.2 3.9 4.0 3.5 3.5
44 3.0 4.4 3.4 4.2 3.9 4.0 3.3 4.2 3.6 3.7 3.4 3.7
265 3.2 3.3 2.9 4.2 4.1 3.8 3.4 3.8 3.7 4.4 3.7 4.0
403* 3.1 2.9 3.1 4.4 4.1 3.5 3.6 4.4 3.9 4.2 3.4 3.5
484* 3.2 3.2 3.1 4.5 4.3 3.4 3.4 4.5 3.8 4.1 3.5 3.5
405* 3.2 3.2 3.0 4.1 4.3 3.7 3.5 4.4 3.9 4.2 3.6 3.5
*컴퓨터 모델링 기반
표 7. 쥐 칼페인 1과 무극 상호작용
화합물 상호작용 거리 / Å
P 2 -Gly208 P 2 -Ser251 P 2 -Gly271 P 2 -His272 P 2 -Ala273 P 3 -Gly207 P 3 -Gly208 P 3 -Ser209 P 1 -Gly113 P 1 -Ser206 P 1 -Gly207 P 1 -Met260
60 3.2 4.4 3.2 4.2 4.1 3.7 3.3 4.4 4.0 4.4 3.7 3.3
250 3.3 3.7 3.4 4.6 4.4 3.6 3.5 3.8 3.8 4.1 3.5 3.5
일부 실시예들이 도시되고 설명되었지만, 본 기술분야의 통상의 기술자라면 전술한 명세서를 읽은 후에 본 명세서에 기재된 화합물들 또는 염들, 약학적 조성물들, 유도체들, 전구약물들, 대사물질들, 호변 이성질체들 또는 라세미 혼합물들에 대하여 변경, 등가물 치환 및 그 밖의 변형들을 수행할 수 있다. 전술한 각각의 예들 및 실시예들은 다른 예들 및 실시예들의 일부 또는 전부에 관하여 개시된 바와 같은 변형들 또는 예들을 포함하거나 포함할 수 있다.또한, 본 기술은 개별적 측면의 단일 예로서 본 명세서에 설명된 특정 예의 관점에서 제한되지 않는다. 본 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 본 발명의 기술에 대하여 다양한 수정들 및 변형들이 그 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 본 명세서에 열거된 것들 이외에, 본 기술의 범위 내의 기능상 균등한 방법들은 전술한 설명으로부터 본 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이러한 변형들 및 변경들은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속한다. 본 발명의 기술은 특정한 방법, 시약, 화합물, 조성물, 표지된 화합물 또는 생물학적 시스템으로 제한되지 않으며, 이들이 달라질 수 있음은 물론이다. 본 명세서에서 사용된 용어들은 특정 양태들만을 설명하기 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아니다. 따라서, 본 명세서는 첨부된 청구범위, 정의 및 그 균등물에 의해서만 지시되는 본 기술의 폭, 범위 및 사상을 가지는 예시적인 것으로만 고려되어야 한다.
본 명세서에 예시적으로 설명된 실시예들은 여기에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들이 없는 경우에 적절히 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, "포함하는", "가지는", "함유하는" 등의 용어들은 제한없이 해석될 것이다. 또한, 여기에서 사용된 용어들 및 표현들은 설명의 용도로 사용되었지만 도시되고 설명된 특징들 또는 그 일부들의 균등물을 배제하고자 그러한 용어들 및 표현들을 사용하고자 한 의도는 없으며, 청구된 기술의 범위 내에서 다양한 변형들이 가능하다. 또한, "실질적으로 이루어진"이라는 문구는 구체적으로 언급된 요소들 외에 청구된 기술의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 부가 요소들을 포함하는 의미이다. "이루어진"이라는 문구는 지정되지 않은 요소를 제외한다.
또한, 본 개시의 특징들 또는 양태들이 마커시 그룹으로 설명되는 경우, 본 기술 분야의 통상의 기술자라면 그러한 개시가 마커시 그룹의 개별 요소 또는 요소들의 하위그룹의 측면에서 기재되었음을 인식할 것이다. 일반적 개시에 속하는 더 좁은 종 및 하위 종별 그룹의 각각도 또한 본 기술의 일부를 형성한다. 여기에는 삭제된 물질이 본 명세서에서 구체적으로 언급되는지 여부에 관계없이 속으로부터의 임의의 주제를 제거하는 단서 또는 부정적 제한을 갖는 본 기술의 포괄적인 설명이 포함된다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물들, 특허 출원들, 등록 특허들, 및 기타 문헌들(예를 들면, 저널, 기사 및/또는 교과서)은 각각의 개별 간행물, 특허 출원, 등록 특허, 또는 기타 문헌이 구체적으로 그리고 개별적으로 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함된다. 참고 문헌에 포함된 정의들은 본 개시에서의 정의들과 모순되는 한도에서만 배제된다.
다른 실시예들은 다음의 청구항들에 기재되며, 이는 청구항들에 부여된 균등물들의 모든 범위를 아우른다.
본 발명이 바람직한 실시예 및 다양한 변형 실시예들을 참조하여 도시되고 설명되었지만, 본 기술분야의 통상의 기술자라면 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 형태 및 세부사항의 다양한 변화들이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서의 본문 내에 언급된 모든 참고 문헌들, 등록 특허들 및 특허 출원들은 그 전체가 본 명세서에 참고로서 통합된다.
본 발명이 실시예들과 예들을 참조하여 설명되었지만, 본 발명의 사상을 벗어나지 않으면서 다양한 변형들이 가능함을 이해할 것이다. 따라서 본 발명은 다음의 특허청구범위에 의해서만 제한되어야 한다.
참고 문헌
1. U.S. Patent No. 5,145,684
2. Goll et al. (2003). “The calpain system.” Physiol Rev 83(3):731-801.
3. Schad et al. (2002). “A novel human small subunit of calpains.” Biochem J 362(Pt 2):383-8.
4. Ravulapalli et al. (2009). “Distinguishing between calpain heterodimerization and homodimerization.” FEBS J 276(4):973-82.
5. Dourdin et al. (2001). “Reduced cell migration and disruption of the actin cytoskeleton in calpain-deficient embryonic fibroblasts.” J Biol Chem 276(51):48382-8.
6. Leloup et al. (2006). “Involvement of calpains in growth factor-mediated migration.” Int J Biochem Cell Biol 38(12):2049-63.
7. Janossy et al. (2004). “Calpain as a multi-site regulator of cell cycle.” Biochem Pharmacol 67(8):1513-21.
8. Santos et al. (2012). “Distinct regulatory functions of calpain 1 and 2 during neural stem cell self-renewal and differentiation.” PLoS One 7(3):e33468.
9. Miettinen et al. (1994). “TGF-beta induced transdifferentiation of mammary epithelial cells to mesenchymal cells: involvement of type I receptors.” J Cell Biol 127(6 Pt 2):2021-36.
10. Lamouille et al. (2014). “Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition.” Nat Rev Mol Cell Biol 15(3):178-96.
11. Pegorier et al. (2010). “Bone Morphogenetic Protein (BMP)-4 and BMP-7 regulate differentially Transforming Growth Factor (TGF)-B1 in normal human lung fibroblasts (NHLF)” Respir Res 11:85.

Claims (183)

  1. 화학식 I의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물에 있어서:
    [화학식 I]
    Figure pct00619

    A1은 선택적으로 치환된 5원자(membered) 내지 10원자 헤테로시클릴(heterocyclyl)(상기 5-10원자 헤테로시클릴은 옥소(oxo)로 치환되지 않음), 선택적으로 치환된 5원자, 8원자, 또는 9원자 헤테로아릴(heteroaryl), 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴(carbocyclyl)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A2는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -C≡C-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A4는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬(alkyl), -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A2 및 A4가 단일 결합인 경우, A3은 A8에 직접 결합되고;
    A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 A2가 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로부터 선택되는 경우, A3은 수소, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -C≡CH, 및 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A5는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐(alkenyl), 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C2-6 알케닐, -OSO2CF3, 및 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄(amino acid side chain)로 이루어진 군으로 선택되고;
    A7은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A5 및 A7이 단일 결합인 경우, A6은 R8이 결합된 탄소에 직접 결합되고;
    A8은 A1의 고리 구성원(ring member)이고 C, CH, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 -COR1, -CN, -CH=CHSO2R, 및 -CH2NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 H, -OH, C1-4 할로알킬(haloalkyl), -COOH, -CH2NO2, -C(=O)NOR, -NH2, -CONR2R3, -CH(CH3)=CH2, -CH(CF3)NR2R3, -C(F)=CHCH2CH3,
    Figure pct00620
    ,
    Figure pct00621
    ,
    Figure pct00622
    ,
    Figure pct00623
    ,
    Figure pct00624
    ,
    Figure pct00625
    ,
    Figure pct00626
    ,
    Figure pct00627
    ,
    Figure pct00628
    ,
    Figure pct00629
    ,
    Figure pct00630
    ,
    Figure pct00631
    ,
    Figure pct00632
    , 및
    Figure pct00633
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14는 할로(halo)이고;
    각 R, R2, 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시알킬(alkoxyalkyl), 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    각 n은 0부터 3까지의 정수에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00634
    ,
    Figure pct00635
    ,
    Figure pct00636
    ,
    Figure pct00637
    ,
    Figure pct00638
    ,
    Figure pct00639
    , 및
    Figure pct00640
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A1은 선택적으로 치환된 6원자(membered) 내지 10원자 헤테로시클릴(heterocyclyl)(상기 6-10원자 헤테로시클릴은 옥소(oxo)로 치환되지 않음), 선택적으로 치환된 5원자, 8원자, 또는 9원자 헤테로아릴(heteroaryl), 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴(carbocyclyl)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A2는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A4는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬(alkyl), -S-, S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C2-6 알케닐, 및 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄(amino acid side chain)로 이루어진 군으로 선택되고; 그리고
    각 R, R2, 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 I-a의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
    [화학식 I-a]
    Figure pct00641

    여기에서, A, B, 및 D는 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 그리고
    각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시(hydroxyl), 및 C1-C6 알콕시(alkoxy)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    A, B, 및 D는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    A는 N이고, B는 CH이고, D는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제5항에 있어서,
    A는 CH이고, B는 N이고, D는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제5항에 있어서,
    A는 N이고, B는 N이고, D는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 I-b의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
    [화학식 I-b]
    Figure pct00642

    여기에서, A, B, 및 D는 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 그리고
    각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    A, B, 및 D는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 I-c의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
    [화학식 I-c]
    Figure pct00643

    여기에서, Y는 NR5, O, S, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X 및 Z는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    X 및 Z는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  13. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 I-d의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
    [화학식 I-d]
    Figure pct00644

    여기에서, Y는 NR5, O, S, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X 및 Z는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    X 및 Z는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 I-e의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
    [화학식 I-e]
    Figure pct00645

    여기에서, Y는 NR5, O, S, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X 및 Z는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    X 및 Z는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 I-f의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
    [화학식 I-f]
    Figure pct00646

    여기에서, Y는 NR5, O, S, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X 및 Z는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    Z는 N이고, Y는 NR5이고, X는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 시클로프로필(cyclopropyl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제17항에 있어서,
    Z는 N이고, Y는 O이고, X는 C(R4)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제17항에 있어서,
    Z는 N이고, Y는 S이고, X는 C(R4)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제17항에 있어서,
    Z는 C(R4)이고, Y는 S이고, X는 C(R4)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제17항에 있어서,
    Z는 C(R4)이고, Y는 O이고, X는 C(R4)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제17항에 있어서,
    Z는 N이고, Y는 S이고, X는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제17항에 있어서,
    Z는 N이고, Y는 O이고, X는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 I-g의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
    [화학식 I-g]
    Figure pct00647

    여기에서, Y는 NR5, O, S, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X 및 Z는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제26항에 있어서,
    X 및 Z는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제26항에 있어서,
    Y는 NR5이고, Z는 N이고, X는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 I-h의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
    [화학식 I-h]
    Figure pct00648

    여기에서, Y는 NR5, O, S, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X 및 Z는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제29항에 있어서,
    X 및 Z는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제29항에 있어서,
    X는 CH이고, Z는 N이고, Y는 NR5인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제29항에 있어서,
    X는 N이고, Z는 C(R4)이고, Y는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제32항에 있어서,
    R4는 -H 및 C1-4 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제29항에 있어서,
    X는 N이고, Z는 C(R4)이고, Y는 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제29항에 있어서,
    X는 N이고, Z는 N이고, Y는 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 I-j의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 I-j]
    Figure pct00649
  37. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 I-k의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
    [화학식 I-k]
    Figure pct00650

    여기에서, X는 C(OR5), -C(R4), 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제37항에 있어서,
    X는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 I-m의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
    [화학식 I-m]
    Figure pct00651

    여기에서, X와 Z는 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    E는 선택적으로 치환된 C5-6 카르보시클릴 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 6원자 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 I-n의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
    [화학식 I-n]
    Figure pct00652

    여기에서, A는 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    E는 선택적으로 치환된 C5-6 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 6원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 6원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 화학식 III의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물에 있어서:
    [화학식 III]
    Figure pct00653

    A1은 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴(상기 5-10원자 헤테로시클릴은 옥소(oxo)로 치환되지 않음), 선택적으로 치환된 5원자, 8원자, 또는 9원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A2는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -C≡C-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A4는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A2 및 A4가 단일 결합인 경우, A3은 A8에 직접 결합되고;
    A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 A2가 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로부터 선택되는 경우, A3은 수소, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -C≡CH, 및 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G는 선택적으로 치환된 C3 내지 C7 카르보시클릴 또는 선택적으로 치환된 4원자 내지 7원자 헤테로시클릴이고;
    A8은 A1의 고리 구성원이고 C 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 -COR1, -CN, -CH=CHSO2R, 및 -CH2NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 H, -OH, C1-4 할로알킬, -COOH, -CH2NO2, -C(=O)NOR, -NH2, -CONR2R3, -CH(CH3)=CH2, -CH(CF3)NR2R3, -C(F)=CHCH2CH3,
    Figure pct00654
    ,
    Figure pct00655
    ,
    Figure pct00656
    ,
    Figure pct00657
    ,
    Figure pct00658
    ,
    Figure pct00659
    ,
    Figure pct00660
    ,
    Figure pct00661
    ,
    Figure pct00662
    ,
    Figure pct00663
    ,
    Figure pct00664
    ,
    Figure pct00665
    ,
    Figure pct00666
    , 및
    Figure pct00667
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14는 할로이고;
    각 R, R2, 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴(C1-C6)알킬, 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    각 n은 정수 0 내지 3에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제41항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 III-a의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 III-a]
    Figure pct00668
  43. 제1항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서,
    선택적으로 치환된 A2, A4, 및 A3의 일부들(moieties) 내의 적어도 하나는 18F로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중의 어느 한 항에 있어서,
    선택적으로 치환된 A2, A4, 및 A3의 일부들 내의 적어도 하나는 하나 이상의 11C를 포함하는 C1-C6 알킬로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A3은
    Figure pct00669
    ,
    Figure pct00670
    ,
    Figure pct00671
    ,
    Figure pct00672
    ,
    Figure pct00673
    ,
    Figure pct00674
    ,
    Figure pct00675
    ,
    Figure pct00676
    ,
    Figure pct00677
    및
    Figure pct00678
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    A9는 H, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 3-10원자 헤테로시클릴, 및 C3-10 카르보시클릴, C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2, X1, 및 Z는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y1은 NR5, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    J, L, M1 및 M2는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴, 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제1항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제46항에 있어서,
    A3은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제46항에 있어서,
    A3은
    Figure pct00679
    ,
    Figure pct00680
    ,
    Figure pct00681
    ,
    Figure pct00682
    ,
    Figure pct00683
    , 및
    Figure pct00684
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제1항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A3은 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제49항에 있어서,
    A3은
    Figure pct00685
    ,
    Figure pct00686
    ,
    Figure pct00687
    ,
    Figure pct00688
    ,
    Figure pct00689
    ,
    Figure pct00690
    , 및
    Figure pct00691
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A2는 단일 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A2는 -CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A2는 -CH=CH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A2는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A2는 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A2는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A2는 선택적으로 치환된 3-10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 또는 7-10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -C≡C-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, 및 -NHC(S)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A2는 선택적으로 치환된 3-10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  59. 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A2는 선택적으로 치환된 3-10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  60. 제1항 내지 제59항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A4는 단일 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제1항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A2는 단일 결합이고, A4는 단일 결합이고, A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제61항에 있어서,
    A3은 다음 구조를 가지며:
    Figure pct00692
    ,
    여기에서 J, L, M1, M2, 및 M3은 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  63. 제62항에 있어서,
    J, L, M1, M2, 및 M3의 각각은 C(R4)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  64. 제63항에 있어서,
    각 R4는 -H 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  65. 제62항에 있어서,
    M1은 할로이고, J, L, M2, 및 M3의 각각은 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  66. 제62항에 있어서,
    L은 할로이고, J, M1, M2, 및 M3의 각각은 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  67. 제61항에 있어서,
    A3은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 가지며:
    Figure pct00693
    및
    Figure pct00694
    ,
    여기에서 J, L, M1, M2, M3, M4, 및 M5는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  68. 제61항에 있어서,
    A3은 다음 구조를 가지며:
    Figure pct00695
    ,
    여기에서 X는 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 O 및 S로부터 선택되고;
    R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  69. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 I-o의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
    [화학식 I-o]
    Figure pct00696

    여기에서, Y는 NR5, O, S, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1은 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    J, L, M1, M2, 및 M3은 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴, 할로, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  70. 제69항에 있어서,
    J, L, M1, M2, 및 M3은 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  71. 제1항 내지 제40항 및 제43항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서,
    선택적으로 치환된 A5, A7, 및 A6의 일부들(moieties) 내의 적어도 하나는 18F로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  72. 제1항 내지 제40항 및 제43항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서,
    선택적으로 치환된 A5, A7, 및 A6의 일부들 내의 적어도 하나는 하나 이상의 11C를 포함하는 C1-C6 알킬로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  73. 제1항 내지 제40항 및 제43항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A6은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  74. 제1항 내지 제40항 및 제43항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3-10원자 헤테로시릴릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, 및 선택적으로 치환된 -O C2-6 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  75. 제1항 내지 제40항 및 제43항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A7은 -CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  76. 제1항 내지 제40항 및 제43항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A7은 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  77. 제1항 내지 제40항 및 제43항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A7은 -CH=CH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  78. 제1항 내지 제40항 및 제43항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A7은 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  79. 제1항 내지 제40항 및 제43항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A7은 단일 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  80. 제1항 내지 제40항 및 제43항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A7은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  81. 제80항에 있어서,
    A7은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  82. 제1항 내지 제81항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A5는 -CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  83. 제1항 내지 제40항 및 제43항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A5는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; A7은 단일 결합이고; A6은 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  84. 제83항에 있어서,
    A6은 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  85. 제83항에 있어서,
    A6은 치환되지 않은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  86. 제83항에 있어서,
    A6은 하나 이상의 C1-4 알킬, C3-7 카르보시클릴, 할로, 하이드록시, C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  87. 제83항에 있어서,
    A6은 다음 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure pct00697
  88. 제1항 내지 제40항 및 제43항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A5는 단일 결합이고, A7은 단일 결합이고; A6은 C1-C5 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  89. 제88항에 있어서,
    A6은 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), 이소부틸(isobutyl), 2,2-디메틸프로필(2,2-dimethylpropyl), 및 1,2-디메틸프로필(1,2-dimethylpropyl)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  90. 제1항 내지 제89항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은 CONR2R3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  91. 제90항에 있어서,
    R2는 -H이고, R3은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  92. 제90항에 있어서,
    R2는 -H이고, R3은 -H, C-아미도(C-amido)로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬(cycloalkyl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  93. 제92항에 있어서,
    R3은 에틸 또는 시클로프로필로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  94. 제92항에 있어서,
    R3은 C-아미도로 치환된 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  95. 제92항에 있어서,
    R3은 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  96. 제90항에 있어서,
    R3은 C1-4 알킬로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  97. 제90항에 있어서,
    R3은 벤질(benzyl)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  98. 제1항 내지 제40항 및 제43항 내지 제97항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R6은 -H이고 C1-4 알킬로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  99. 제98항에 있어서,
    R6은 C1-4 알킬로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  100. 제99항에 있어서,
    R6은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  101. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A1은 선택적으로 치환된 6-10원자 헤테로시클릴; 하나 이상의 C1-4 알킬, C3-7 카르보시클릴, 할로, 하이드록시, 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 5원자 헤테로시클릴; 선택적으로 치환된 5원자, 8원자, 또는 9원자 헤테로아릴; 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  102. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A1은 하나 이상의 C1-4 알킬, C3-7 카르보시클릴, 할로, 하이드록시, 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 5원자 헤테로시클릴 및 선택적으로 치환된 5원자 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  103. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A1은 선택적으로 치환된 5원자 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  104. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 I-p의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 I-p]
    Figure pct00698
  105. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화합물들 1 내지 90, 화합물들 92 내지 94, 화합물 195, 화합물들 197 내지 235, 화합물들 238 내지 273, 화합물들 276 내지 281, 화합물들 283 내지 299, 화합물들 303 내지 309, 화합물들 313 내지 363, 화합물 365, 화합물들 367 내지 410, 화합물들 413 내지 424, 화합물들 428 내지 445, 화합물들 447 내지 448, 화합물들 454 내지 532, 화합물 540, 화합물들 546 내지 588, 화합물들 591 내지 605, 화합물들 607 내지 611, 화합물들 613 내지 630, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  106. 화합물들 91, 196, 274, 282, 310 내지 312, 364, 366, 411, 536, 541, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 포함하는 화합물.
  107. 화학식 II의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물에 있어서:
    [화학식 II]
    Figure pct00699

    여기에서 P2는, 칼페인 9에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Gly190, Phe233, Gly253, His254, 및 Ala255로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 9 P2 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성(non-polar) 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 갖는 선택적으로 치환된 고리 부분이고;
    L1은 탄소, 산소, 질소, 수소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 25개의 원자로 이루어진 결합 또는 부분이고;
    P3은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Gly189, Gly190, Ser191, Thr236, 및 Gly253으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 9 P3 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L1에 의해 위치되는 선택적으로 치환된 고리 부분이고;
    R10은 옥소(oxo)이고, 칼페인 9에 화합물 결합시, R10이 칼페인 9 Gly190 아미드와 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 P2에 의해 위치되고;
    R11은 질소이고, 칼페인 9에 화합물 결합시, R11이 칼페인 9 Gly253 카르보닐과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소들에 의해 위치되고;
    L2는 탄소, 산소, 질소, 수소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 25개의 원자로 이루어진 결합 또는 부분이고;
    P1은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Gly95, Lys188, Gly189, 및 Ser242로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 9 P1 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치되는 부분이고;
    R9는, 칼페인 9에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln91, Cys97, 및 His254로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 9 부분과 5Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소에 의해 위치되는 부분이고; 그리고
    R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  108. 제107항에 있어서,
    R9는 -(C=R12)(C=R13)NR2R3이고;
    R12는 옥소이고, 칼페인 9에 화합물 결합시, R12가 칼페인 9 His254 이미다졸(imidazole)과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 위치되고;
    R13은 옥소이고, 칼페인 9에 화합물 결합시, R13이 Gln91 측쇄 카르복스아미드(side chain carboxamide) 및 Cys97 백본 아미드(backbone amide)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 9 부분과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 위치되고; 그리고
    R2 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴(C1-C6)알킬, 및 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  109. 제108항에 있어서,
    R12는, 칼페인 9에 화합물 결합시, 칼페인 9 His254 이미다졸과 2.6 내지 3.2Å 이내에 있도록 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  110. 제109항에 있어서,
    R12는, 칼페인 9에 화합물 결합시, 칼페인 9 His254 이미다졸과 2.6 내지 3.0Å 이내에 있도록 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  111. 제108항 내지 제110항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R13은, 칼페인 9에 화합물 결합시, Gln91 측쇄 카르복스아미드 및 Cys97 백본 아미드 모두를 포함하는 칼페인 9 부분들과 2.6 내지 3.5Å 이내에 있도록 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  112. 제111항에 있어서,
    R13은, 칼페인 9에 화합물 결합시, Gln91 측쇄 카르복스아미드 및 Cys97 백본 아미드 모두를 포함하는 칼페인 9 부분들과 2.6 내지 3.2Å 이내에 있도록 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  113. 제107항에 있어서,
    R9는, 칼페인 9에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln91, Cys97, 및 His254로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 9 부분과 3.6Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소에 의해 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  114. 제113항에 있어서,
    R9는, 칼페인 9에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln91 측쇄 카르복스아미드 및 Cys97 백본 아미드 모두를 포함하는 칼페인 9 부분들과 2.6 내지 3.6Å 이내에 있도록 결합된 탄소에 의해 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  115. 제114항에 있어서,
    R9는, 칼페인 9에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln91 측쇄 카르복스아미드 및 Cys97 백본 아미드 모두를 포함하는 칼페인 9 부분들과 2.9 내지 3.2Å 이내에 있도록 결합된 탄소에 의해 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  116. 제107항에 있어서,
    R9의 탄소 원자는 그 부착점(point of attachment)에서 Cys97과 공유 결합을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  117. 제79항에 있어서,
    공유 결합 길이는 1.7 내지 1.9Å 사이에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  118. 제107항 내지 제117항 중의 어느 한 항에 있어서,
    P2는 선택적으로 치환된 5원자 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  119. 제107항 내지 제118항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R11은, 칼페인 9에 화합물 결합시, 칼페인 9 Gly253 카르보닐과 3.6Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소들에 의해 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  120. 제107항 내지 제119항 중의 어느 한 항에 있어서,
    P2는, 칼페인 1에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Gly208, Ser251, Gly271, His272, 및 Ala273으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 1 P2 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고;
    P3은, 칼페인 1에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Gly207, Gly208, Ser209, Ile254, 및 Gly271로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 1 P3 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L1에 의해 위치되고;
    R10은, 칼페인 1에 화합물 결합시, R10이 칼페인 1 Gly208 아미드와 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 P2에 의해 위치되고;
    R11은, 칼페인 1에 화합물 결합시, R11이 칼페인 1 Gly271 카르보닐과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소들에 의해 위치되고;
    P1은, 칼페인 1에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Gly113, Ser206, Gly207, 및 Met260으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 1 P1 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치되고; 그리고
    R9는, 칼페인 1에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln109, Cys115, 및 His272로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 1 부분과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소에 의해 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  121. 제107항 내지 제120항 중의 어느 한 항에 있어서,
    P2는, 칼페인 2에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Gly198, Ser241, Gly261, His262, 및 Ala263으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 2 P2 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고;
    P3은, 칼페인 2에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Gly197, Gly198, Ala199, Ile244, 및 Gly261로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 2 P3 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L1에 의해 위치되고;
    R10은, 칼페인 2에 화합물 결합시, R10이 칼페인 2 Gly198 아미드와 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 P2에 의해 위치되고;
    R11은, 칼페인 2에 화합물 결합시, R11이 칼페인 2 Gly261 카르보닐과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소들에 의해 위치되고;
    P1은, 칼페인 2에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Gly103, Ser196, Gly197, 및 Ser250으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 2 P1 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치되고; 그리고
    R9는, 칼페인 2에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln99, Cys105, 및 His262로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 2 부분과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소에 의해 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  122. 제68항 내지 제121항 중의 어느 한 항에 있어서,
    P2는, 칼페인 9에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Gly190 카르보닐 산소와 2.6 내지 3.6Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  123. 제122항에 있어서,
    P2는, 칼페인 9에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Gly190 카르보닐 산소와 2.9 내지 3.3Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  124. 제68항 내지 제123항 중의 어느 한 항에 있어서,
    P2는, 칼페인 9에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Phe233의 탄소 원자와 2.8 내지 4.8Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  125. 제124항에 있어서,
    P2는, 칼페인 9에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Phe233의 탄소 원자와 2.9 내지 3.3Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  126. 제68항 내지 제125항 중의 어느 한 항에 있어서,
    P2는, 칼페인 9에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Gly253 카르보닐 산소와 2.6 내지 3.7Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  127. 제126항에 있어서,
    P2는, 칼페인 9에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Gly253 카르보닐 산소와 2.9 내지 3.3Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  128. 제68항 내지 제127항 중의 어느 한 항에 있어서,
    P2는, 칼페인 9에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Ala255 질소와 2.9 내지 4.8Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  129. 제128항에 있어서,
    P2는, 칼페인 9에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Ala255 질소와 3.2 내지 4.0Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  130. 제68항 내지 제129항 중의 어느 한 항에 있어서,
    P3은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Gly189 C-알파와 3.1 내지 4.3Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  131. 제130항에 있어서,
    P3은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Gly189 C-알파와 3.2 내지 4.0Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  132. 제68항 내지 제131항 중의 어느 한 항에 있어서,
    P3은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Gly190 카르보닐 산소와 3.0 내지 4.3Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  133. 제132항에 있어서,
    P3은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Gly190 카르보닐 산소와 3.2 내지 4.0Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  134. 제68항 내지 제133항 중의 어느 한 항에 있어서,
    P3은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Ser191 질소와 3.2 내지 4.8Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  135. 제134항에 있어서,
    P3은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Ser191 질소와 3.2 내지 4.0Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  136. 제1항 내지 제135항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R10은, 칼페인 9에 화합물 결합시, 칼페인 9 Gly190 아미드와 2.6 내지 3.5Å 이내에 있도록 P2에 의해 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  137. 제136항에 있어서,
    R10은, 칼페인 9에 화합물 결합시, 칼페인 9 Gly190 아미드와 2.9 내지 3.3Å 이내에 있도록 P2에 의해 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  138. 제68항 내지 제137항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R11은, 칼페인 9에 화합물 결합시, 칼페인 9 Gly253 카르보닐과 2.6 내지 3.6Å 이내에 있도록 결합되는 탄소들에 의해 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  139. 제138항에 있어서,
    R11은, 칼페인 9에 화합물 결합시, 칼페인 9 Gly253 카르보닐과 2.9 내지 3.3Å 이내에 있도록 결합되는 탄소들에 의해 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  140. 제68항 내지 제139항 중의 어느 한 항에 있어서,
    P1은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Gly95 카르보닐 산소와 3.2 내지 4.4Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  141. 제140항에 있어서,
    P1은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Gly95 카르보닐 산소와 3.2 내지 4.0Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  142. 제68항 내지 제141항 중의 어느 한 항에 있어서,
    P1은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Lys188 카르보닐 탄소와 3.2 내지 4.7Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  143. 제142항에 있어서,
    P1은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Lys188 카르보닐 탄소와 2.6 내지 4.0Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  144. 제68항 내지 제143항 중의 어느 한 항에 있어서,
    P1은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Gly189 C-알파와 3.0 내지 4.1Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  145. 제144항에 있어서,
    P1은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Gly189 C-알파와 3.2 내지 4.0Å 이내에 있도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  146. 화학식 II의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물에 있어서:
    [화학식 II]
    Figure pct00700

    여기에서 P2는, 칼페인 1에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Gly208, Ser251, Gly271, His272, 및 Ala273으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 1 P2 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 갖는 선택적으로 치환된 고리 부분이고;
    L1은 탄소, 산소, 질소, 수소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 25개의 원자로 이루어진 결합 또는 부분이고;
    P3은, 칼페인 1에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Gly207, Gly208, Ser209, Ile254, 및 Gly271로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 1 P3 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L1에 의해 위치되는 선택적으로 치환된 고리 부분이고;
    R10은 옥소이고, 칼페인 1에 화합물 결합시, R10이 칼페인 1 Gly208 아미드와 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 P2에 의해 위치되고;
    R11은 질소이고, 칼페인 1에 화합물 결합시, R11이 칼페인 1 Gly271 카르보닐과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소들에 의해 위치되고;
    L2는 탄소, 산소, 질소, 수소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 25개의 원자로 이루어진 결합 또는 부분이고;
    P1은, 칼페인 1에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Gly113, Ser206, Gly207, 및 Met260으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 1 P1 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치되는 부분이고;
    R9는, 칼페인 1에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln109, Cys115, 및 His272로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 1 부분과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소에 의해 위치되는 부분이고; 그리고
    R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  147. 제146항에 있어서,
    R9는 -(C=R12)(C=R13)NR2R3이고;
    R12는 옥소이고, 칼페인 1에 화합물 결합시, R12가 칼페인 1 His272 이미다졸과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 위치되고;
    R13은 옥소이고, 칼페인 1에 화합물 결합시, R13이 Gln109 측쇄 카르복스아미드 및 Cys115 백본 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 1 부분과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 위치되고; 그리고
    R2 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴(C1-C6)알킬, 및 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  148. 제146항에 있어서,
    R9는, 칼페인 1에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln109, Cys115, 및 His272로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 1 부분과 3.5Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소에 의해 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  149. 제146항에 있어서,
    R9의 탄소 원자는 그 부착점에서 Cys115와 공유 결합을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  150. 제149항에 있어서,
    공유 결합 길이는 1.7 내지 1.9Å 사이에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  151. 제146항 내지 제150항 중의 어느 한 항에 있어서,
    P2는 선택적으로 치환된 5원자 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  152. 제146항 내지 제151항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R11은, 칼페인 1에 화합물 결합시, 칼페인 1 Gly271 카르보닐과 3.5Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소들에 의해 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  153. 화학식 II의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물에 있어서:
    [화학식 II]
    Figure pct00701

    여기에서 P2는, 칼페인 2에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Gly198, Ser241, Gly261, His262, 및 Ala263으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 2 P2 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 갖는 선택적으로 치환된 고리 부분이고;
    L1은 탄소, 산소, 질소, 수소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 25개의 원자로 이루어진 결합 또는 부분이고;
    P3은, 칼페인 2에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Gly197, Gly198, Ala199, Ile244, 및 Gly261로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 2 P3 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L1에 의해 위치되는 선택적으로 치환된 고리 부분이고;
    R10은 옥소이고, 칼페인 2에 화합물 결합시, R10이 칼페인 2 Gly198 아미드와 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 P2에 의해 위치되고;
    R11은 질소이고, 칼페인 2에 화합물 결합시, R11이 칼페인 2 Gly261 카르보닐과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소들에 의해 위치되고;
    L2는 탄소, 산소, 질소, 수소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 25개의 원자로 이루어진 결합 또는 부분이고;
    P1은, 칼페인 2에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Gly103, Ser196, Gly197, 및 Ser250으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 2 P1 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치되는 부분이고;
    R9는, 칼페인 2에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln99, Cys105, 및 His262로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 2 부분과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소에 의해 위치되는 부분이고; 그리고 R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  154. 제153항에 있어서,
    R9는 -(C=R12)(C=R13)NR2R3이고;
    R12는 옥소이고, 칼페인 2에 화합물 결합시, R12가 칼페인 2 His262 이미다졸과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 위치되고;
    R13은 옥소이고, 칼페인 2에 화합물 결합시, R13이 Gln99 측쇄 카르복스아미드 및 Cys105 백본 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 2 부분과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 위치되고; 그리고
    R2 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴(C1-C6)알킬, 및 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  155. 제153항에 있어서,
    R9는, 칼페인 2에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln99, Cys105, 및 His262로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 2 부분과 3.5Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소에 의해 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  156. 제153항에 있어서,
    R9의 탄소 원자는 그 부착점에서 Cys195와 공유 결합을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  157. 제119항에 있어서,
    공유 결합 길이는 1.7 내지 1.9Å 사이에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  158. 제153항 내지 제157항 중의 어느 한 항에 있어서,
    P2는 선택적으로 치환된 5원자 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  159. 제153항 내지 제158항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R11은, 칼페인 2에 화합물 결합시, 칼페인 2 Gly261 카르보닐과 3.5Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소들에 의해 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  160. 제1항 내지 제159항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제의 치료 유효량을 포함하는 약학 조성물.
  161. 제1항 내지 제159항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 섬유성 질환 또는 이차적 질병 상태를 치료하는 방법.
  162. 제161항에 있어서,
    상기 질병은 간 섬유증(liver fibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 폐 섬유증(lung fibrosis), 과민성 폐렴(hypersensitivity pneumonitis), 간질 섬유증(interstitial fibrosis), 전신 경피증(systemic scleroderma), 황반 변성(macular degeneration), 췌장 섬유증(pancreatic fibrosis), 비장 섬유증(fibrosis of the spleen), 심장 섬유증(cardiac fibrosis), 종격동 섬유증(mediastinal fibrosis), 골수 섬유증(myelofibrosis), 내심근 섬유증(endomyocardial fibrosis), 후복막 섬유증(retroperitoneal fibrosis), 진행성 다발성 섬유증(progressive massive fibrosis), 신장성 전신 섬유증(nephrogenic systemic fibrosis), 섬유성 수술 합병증(fibrotic complications of surgery), 만성 동종 이식 혈관 병증 및/또는 이식 장기의 만성 거부(chronic allograft vasculopathy and/or chronic rejection in transplanted organs), 허혈-재관류 손상 관련 섬유증(ischemic-reperfusion injury associated fibrosis), 주입 섬유증(injection fibrosis), 간경변(cirrhosis), 확산 실질 폐 질환(diffuse parenchymal lung disease), 정관수술 후 통증 증후군(post-vasectomy pain syndrome), 및 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  163. 제161항에 있어서,
    상기 치료는 칼페인의 발현 수준 및/또는 활성을 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  164. 제163항에 있어서,
    상기 칼페인은 CAPN1, CAPN2, 또는 CAPN9인 것을 특징으로 하는 방법.
  165. 제161항에 있어서,
    상기 치료는 근섬유아세포 분화(myofibroblast differentiation)를 억제하거나 근섬유아세포 분화와 관련된 질환을 치료하는 것을 특징으로 하는 방법.
  166. 제161항에 있어서,
    상기 치료는 섬유아세포-대-근섬유아세포 전환(FMT: Fibroblast-to-Myofibroblast Transition)을 억제하는 것을 특징으로 하는 방법.
  167. 제161항에 있어서,
    상기 치료는 상피-대-간엽 전환(Epotrophial-to-Mesenchymal Transition) 또는 내피-대-간엽 전환(Endothelial-to-Mesenchymal Transition)을 억제하는 것을 특징으로 하는 방법.
  168. 제167항에 있어서,
    상기 근섬유아세포 분화는 TGFβ-매개 근섬유아세포 분화인 것을 특징으로 하는 방법.
  169. 제161항에 있어서,
    상기 섬유성 질환은 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  170. 제169항에 있어서,
    상기 암은 상피 기원(epithelial origin)의 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  171. 제170항에 있어서,
    상기 상피 기원의 암은 유방암, 기저 세포 암종, 선암, 위장암, 입술암, 구강암, 식도암, 소장암, 위암, 대장암, 간암, 뇌, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁 경부암, 폐암, 피부암, 전립선 암, 및 신 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  172. 제161항에 있어서,
    상기 섬유성 질환은 강직 피부 증후군(SKS: stiff skin syndrome)인 것을 특징으로 하는 방법.
  173. 제161항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 I인 것을 특징으로 하는 방법.
  174. 제161항에 있어서,
    상기 대상은 포유동물인 것을 특징으로 하는 방법.
  175. 제161항에 있어서,
    상기 대상은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  176. 제161항에 있어서,
    상기 투여 경로는 장, 정맥 내, 경구, 관절 내, 근육 내, 피하, 복강 내, 경막 외, 경피, 및 점막으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  177. 제161항에 있어서,
    상기 투여는 정맥 주사인 것을 특징으로 하는 방법.
  178. 제1항 내지 제159항 중 어느 한 항의 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 근섬유아세포 분화(myofibroblast differentiation)를 억제하는 방법.
  179. 제178항에 있어서,
    상기 세포는 섬유화 조직에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  180. 제178항에 있어서,
    상기 세포는 암 조직에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  181. 제178항에 있어서,
    상기 세포는 높은 TGFβ 신호전달을 가진 조직에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  182. 제1항 내지 제159항 중 어느 한 항의 화합물을 대상 내부에 존재하는 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9 효소와 접촉시키는 것을 포함하는, 칼페인을 억제하는 방법.
  183. 제1항 내지 제159항 중 어느 한 항의 화합물을 대상 내부에 존재하는 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9 효소와 접촉시키는 것을 포함하는, 칼파스타틴 (CAST)과의 경쟁적 결합 방법.
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