KR20190073473A - 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약 - Google Patents

당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약 Download PDF

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데이진 화-마 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 식 (I) 로 나타내는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약에 관한 것이다.

Description

당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약
본 발명은, 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약에 관한 것이다.
당뇨병성 신증은 당뇨병 3 대 합병증 중 하나이며, 그 환자수는 전세계에서 경년적으로 증가하고 있다. 일본에 있어서도 최근까지 증가의 일로를 걷고 있으며, 신규 인공 투석 도입의 가장 주요한 원인 질환이 되고 있다. 투석 도입 환자의 예후는 불량하여, 당뇨병성 신증의 진전을 억제하거나 혹은 신증을 개선하는 치료법이 요구되고 있다. 당뇨병성 신증의 치료는 혈당치 관리, 식사 제한 및 혈압 관리가 중심으로, 당뇨병성 신증에 대한 효능을 갖는 치료약으로는 레닌안지오텐신계의 억제약의 일부의 약제가 사용되고 있을 뿐이다.
당뇨병성 신증의 임상적인 소견으로는, 만성 신장병에서 일반적으로 볼 수 있는 사구체 여과량 (GFR) 의 변화 이외에, 알부민뇨 및 단백뇨가 있고, 일본의 당뇨병성 신증의 병 분류에도 요알부민치 혹은 단백치, 및 GFR 이 사용되고 있다.
크산틴옥시다아제는 핵산 대사에 있어서 히포크산틴으로부터 크산틴, 또한 요산으로의 변환을 촉매하는 효소이다. 크산틴옥시다아제 저해약은, 통풍 및 고요산혈증의 치료약으로서 임상 응용되고 있다. 이러한 크산틴옥시다아제 저해약 중, 토피록소스타트, 알로푸리놀 및 페북소스타트 등 몇 개의 화합물이, 당뇨병성 신증에 대해 유효하다고 되어 있다 (특허문헌 1, 비특허문헌 1,2 및 3). 또, 상기 화합물 이외에, 크산틴옥시다아제 저해약으로서, 아졸벤젠 유도체가 알려져 있다 (특허문헌 2). 또한, 고요산혈증이란, 혈청 요산치가 7.0 ㎎/㎗ 를 초과하는 것이라고 정의되어, 지속적으로 개선하기 위해서는 6 ㎎/㎗, 때로는 5 ㎎/㎗ 까지 저하시켜야 하는 것이라고 되어 있다 (비특허문헌 4, 및 5).
당뇨병성 신증의 한 요인으로서, 당뇨병에서 혈당치가 높은 상태가 장기간 계속됨으로써, 전신의 동맥 경화가 진행되기 시작하고, 모세혈관이 모여 있는 신장의 사구체에서도 미세한 혈관이 파괴되어, 모세혈관에 의해 구성되어 있는 망목 구조가 찢어지거나 막히거나 하여 노폐물을 여과시킬 수 없게 되는 것이 알려져 있다. 크산틴옥시다아제 (XO) 에 의해 생성되는 요산은, 신장의 요세관 장해를 야기함으로써 신장 장해를 일으키고, XO 저해제는 주로 요산 저하 작용에 의해 요세관 장해를 경감시킴으로써 당뇨병성 신증을 개선할 가능성이 보고되어 있다 (비특허문헌 6, 및 7). 한편, 당뇨병성 신증에 특징적인 알부민뇨 혹은 단백뇨는 신장의 사구체 장해에 의해서도 야기되는 것이 알려져 있다.
WO2012/060308 WO2014/119681
Iranian Journal of Kidney Disease 2010, 4(2). pp 128 ∼ 132 Nephron Experimental Nephrology 2012, 121. pp 109 ∼ 121 American Journal of Nephrology 2014, 40. pp 56 ∼ 63 Arthritis Care ＆ Reserach Vol. 64, No. 10, October 2012, pp 1431 ∼ 1446 Ann Rheum Dis 2016 ; 0 : 1 ∼ 14 American Journal of Physiology Renal Physiology : 2009 : 297 : pp. 481 ∼ 488 Nephron Experimental Physiology : 2012 : 121 : pp. 109 ∼ 121
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 신규한 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약을 제공하는 것이다.
발명자들은 예의 연구를 실시한 결과, 하기 식 (I) :
[화학식 1]
Figure pct00001
로 나타내는 화합물, 즉, 3 개의 치환기를 갖는 벤젠 구조이며, 1 위치에 2-티아졸 고리를 갖고, 3 위치에 1,3-함질소 아졸 고리를 갖는 아졸벤젠 유도체가 당뇨병성 신증의 치료 또는 예방에 유용한 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은,
[1] 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약 ;
[화학식 2]
Figure pct00002
[식 중,
R1 은, OR, 고리를 형성하고 있어도 되는 NRR', 또는 SR 을 나타내고, 여기서, R 및 R' 는 독립적으로, 수소 원자, 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자 혹은 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 혹은 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 또는 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 혹은 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기를 나타낸다.
R2 는, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타낸다.
X1, X2, 및 X3 은, 독립적으로, CR3 혹은 질소 원자이거나, 또는 X1 이 CR3 혹은 질소 원자이고, X2 와 X3 이 하나가 되어 벤젠 고리를 형성한다. 여기서, R3 은, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타낸다.]
[2] R1 이 OR 인, [1] 에 기재된 치료약 또는 예방약 ;
[3] R1 이 SR 인, [1] 에 기재된 치료약 또는 예방약 ;
[4] R1 이, 고리를 형성하고 있어도 되는 NRR' 인, [1] 에 기재된 치료약 또는 예방약 ;
[5] R 및 R' 가, 독립적으로, 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자 혹은 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 혹은 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 아릴기인, [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 치료약 또는 예방약 ;
[6] R 및 R' 가, 독립적으로, 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자 혹은 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인, [5] 에 기재된 치료약 또는 예방약 ;
[7] R1 이, OR 또는 SR 이고, R 이, 이소프로필기, 이소부틸기 또는 네오펜틸기인, [6] 에 기재된 치료약 또는 예방약 ;
[8] R2 가, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기인, [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 치료약 또는 예방약 ;
[9] R2 가 메틸기인, [8] 에 기재된 치료약 또는 예방약 ;
[10] X1, X2, 및 X3 이, 독립적으로, CR3 또는 질소 원자인, [1] ∼ [9] 중 어느 하나에 기재된 치료약 또는 예방약 ;
[11] X1 이 질소 원자이고, X2 가 CR3 또는 질소 원자이고, X3 이 CR3 인, [10] 에 기재된 치료약 또는 예방약 ;
[12] R3 이 수소 원자인, [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 치료약 또는 예방약 ;
[13] 식 (I) 로 나타내는 화합물이, 이하의 군에서 선택되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인, [1] 에 기재된 치료약 또는 예방약 ; 및
[화학식 3]
Figure pct00003
[14] 당뇨병성 신증이, II 형 당뇨병성 신증인, [1] ∼ [13] 중 어느 한 항에 기재된 치료약 또는 예방약 ; 이다.
본 발명에서 사용되는 식 (I) 의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염은, 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약으로서 유용하다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어를 이하에 설명한다. 특별한 기재가 없는 한, 각 치환기의 설명은, 각 부위에 있어서 공통되는 것으로 한다. 또한, 어느 변수가, 임의의 구성 요소에 있어서 각각 존재할 때, 그 정의는 각각의 구성 요소에 있어서 독립되어 있다. 또, 치환기 및 변수의 조합은, 그러한 조합이 화학적으로 안정적인 화합물을 초래하는 한 허용된다.
본 발명에 있어서 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자를 의미한다.
본 발명에 있어서 「알킬기」란, 1 가의 포화의 직사슬, 고리형 또는 분기형 지방족 탄화수소기를 의미하고, 「탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기」로는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 이소프로필기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, t-펜틸기, 이소헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 및 시클로헵틸메틸기 등을 들 수 있다. 「탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기」로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「알콕시기」란, 1 가의 포화의 직사슬, 고리형 또는 분기형 지방족 탄화수소옥시기를 의미한다. 「탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기」로는, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, n-부톡시기, n-펜틸옥시기, n-헥사옥시기, 이소프로폭시기, 이소부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기, 이소펜틸옥시기, 2-메틸부톡시기, 네오펜틸옥시기, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기, 시클로프로필메톡시기, 시클로부틸메톡시기, 시클로펜틸메톡시기, 및 시클로헥실메톡시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「아릴기」란, 탄소수가 6 ∼ 10 개인 단고리성 또는 2 고리성의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 아릴기로는, 페닐기, 나프틸기, 인데닐기, 테트라하이드로나프틸기, 인다닐기, 및 아줄레닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「헤테로아릴기」란, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자에서 선택되는 1 ∼ 5 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 방향족 복소고리기를 의미한다. 헤테로아릴기로는, 피리딜기, 피라질기, 피리미딜기, 푸릴기, 티에닐기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤조티아졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 피라닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 트리아지닐기, 트리아졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기」란, 치환 가능한 위치에 1 또는 복수의 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타낸다. 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기의 치환기로는, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 수산기를 들 수 있다. 치환기가 복수 존재하는 경우, 각 치환기는, 동일해도 되고 상이해도 된다.
본 발명에 있어서 「치환되어 있어도 되는 아릴기」란, 치환 가능한 위치에 1 또는 복수의 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기를 의미한다. 아릴기의 치환기로는, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자를 들 수 있다. 치환기가 복수 존재하는 경우, 각 치환기는, 동일해도 되고 상이해도 된다.
본 발명에 있어서 「치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기」란, 치환 가능한 위치에 1 또는 복수의 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기를 의미한다. 헤테로아릴기의 치환기로는, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자를 들 수 있다. 치환기가 복수 존재하는 경우, 각 치환기는, 동일해도 되고 상이해도 된다.
상기 식 (I) 중, R1 은, OR, 고리를 형성하고 있어도 되는 NRR', 또는 SR 을 나타낸다. 여기서, R 및 R' 는 독립적으로, 수소 원자, 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자 혹은 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 혹은 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 또는 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 혹은 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기를 나타낸다. R1 은, 바람직하게는 OR 이다. R1 이 OR 또는 SR 일 때, R 은, 바람직하게는, 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자 혹은 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 혹은 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 아릴기이다. 보다 바람직하게는, 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 혹은 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기이다. 특히 바람직하게는, 이소프로필기, 이소부틸기, 네오펜틸기이다. R1 이 고리를 형성하고 있어도 되는 NRR' 에 있어서, 「NRR' 가 고리를 형성한다」란, R 및 R' 가, 그것들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 함질소 포화 고리를 형성하는 것을 말한다. R1 이 고리를 형성하고 있어도 되는 NRR' 일 때, R 및 R' 는, 독립적으로, 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 것이 바람직하고, R 및 R' 가, 독립적으로, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기이거나, 또는 R 및 R' 가, 그것들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 모르폴린-1-일기를 형성하는 경우가 보다 바람직하다.
상기 식 (I) 중, R2 는, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타낸다. 「탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기」의 구체예는, 상기 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기이고, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기를 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 수소 원자 및 메틸기이다. 특히 바람직하게는 메틸기이다.
상기 식 (I) 중, X1, X2, 및 X3 은, 독립적으로, CR3 혹은 질소 원자이거나, 또는 X1 이 CR3 혹은 질소 원자이고, X2 와 X3 이 하나가 되어 벤젠 고리를 형성한다. R3 은, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타낸다. X1 이 CR3 혹은 질소 원자이고, X2 와 X3 이 하나가 되어 벤젠 고리를 형성하는 경우, 이하의 구조식으로 나타낼 수 있다.
[화학식 4]
Figure pct00004
X1, X2, 및 X3 은, 독립적으로, CR3 혹은 질소 원자인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, X1 은 질소 원자이고, X2 는 CR3 혹은 질소 원자이고, X3 은 CR3 인 조합이다. 어느 조합에 있어서도, R3 은 수소 원자인 것이 바람직하다. X1 은 질소 원자이고, X2 는 CH 혹은 질소 원자이고, X3 은 CH 인 경우, 이하의 구조식으로 나타낼 수 있다.
[화학식 5]
Figure pct00005
상기 식 (I) 에 있어서, R1 이 OR, 고리를 형성하고 있어도 되는 NRR', 또는 SR, 어느 경우에도, 바람직한 R, R', R2, X1, X2, 및 X3 의 조합은, 각각에 대해 상기 서술한 바람직한 기 (基) 끼리를 조합 것이고, 여기서 R3 은, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기이다. 이러한 바람직한 R, R', R2, X1, X2, 및 X3 의 조합에 있어서, R3 이 수소 원자인 것이 보다 바람직하다.
보다 바람직한 R, R', R2, X1, X2, 및 X3 의 조합은, 보다 바람직하다고 한 기를 조합한 것이고, 여기서 R3 은, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기이다. 이러한 보다 바람직한 R, R', R2, X1, X2, 및 X3 의 조합에 있어서, R3 이 수소 원자인 것이 보다 바람직하다.
더욱 바람직한 R, R', R2, X1, X2, 및 X3 의 조합은, R 이 이소프로필기, 이소부틸기 또는 네오펜틸기이고, R2 가 메틸기이고, X1 은 질소 원자이고, X2 는 CR3 혹은 질소 원자이고, X3 은 CR3 인 조합이고, 여기서, R3 은 수소 원자이다.
상기 서술한 R, R', R2, X1, X2, 및 X3 의 바람직한 조합, 보다 바람직한 조합, 및 더욱 바람직한 조합 중 어느 것에 대해서도, R1 이 OR 인 것이 바람직하다.
본 발명에 의한 식 (I) 에 있어서의, R1, R, R', R2, X1, X2, 및 X3 의 바람직한 조합의 구체적인 것으로서, 하기의 조합 1) ∼ 9) 를 들 수 있다.
1) R1 이 OR 이고 ; R 이, 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자 혹은 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 혹은 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 아릴기이고 ; R2 가 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기이고 ; X1 이 질소 원자이고 ; X2 가 CR3 또는 질소 원자이고 ; X3 이 CR3 이고 : R3 이 수소 원자이다 ;
2) R1 이 OR 이고 ; R 이 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 혹은 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기이고 ; R2 가 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기이고 ; X1 이 질소 원자이고 ; X2 가 CR3 또는 질소 원자이고 ; X3 이 CR3 이고 : R3 이 수소 원자이다 ;
3) R1 이 OR 이고 ; R 이 이소프로필기, 이소부틸기, 네오펜틸기이고 ; R2 가 수소 원자 및 메틸기이고 ; X1 이 질소 원자이고 ; X2 가 CR3 또는 질소 원자이고 ; X3 이 CR3 이고 : R3 이 수소 원자이다 ;
4) R1 이 SR 이고 ; R 이, 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자 혹은 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 혹은 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 아릴기이고 ; R2 가 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기이고 ; X1 이 질소 원자이고 ; X2 가 CR3 또는 질소 원자이고 ; X3 이 CR3 이고 : R3 이 수소 원자이다 ;
5) R1 이 SR 이고 ; R 이 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 혹은 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기이고 ; R2 가 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기이고 ; X1 이 질소 원자이고 ; X2 가 CR3 또는 질소 원자이고 ; X3 이 CR3 이고 : R3 이 수소 원자이다 ;
6) R1 이 SR 이고 ; R 이 이소프로필기, 이소부틸기, 네오펜틸기이고 ; R2 가 수소 원자 및 메틸기이고 ; X1 이 질소 원자이고 ; X2 가 CR3 또는 질소 원자이고 ; X3 이 CR3 이고 : R3 이 수소 원자이다 ;
7) R1 이 고리를 형성하고 있어도 되는 NRR' 이고 ; R 및 R' 는, 독립적으로, 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 혹은 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기이고 ; R2 가 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기이고 ; X1 이 질소 원자이고 ; X2 가 CR3 또는 질소 원자이고 ; X3 이 CR3 이고 : R3 이 수소 원자이다 ;
8) R1 이 고리를 형성하고 있어도 되는 NRR' 이고 ; R 및 R' 가, 독립적으로, 메틸기, 에틸기 혹은 이소프로필기이거나, 또는 R 및 R' 가, 그것들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 모르폴린-1-일기를 형성하고 ; R2 가 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기이고 ; X1 이 질소 원자이고 ; X2 가 CR3 또는 질소 원자이고 ; X3 이 CR3 이고 : R3 이 수소 원자이다 ;
9) R1 이 고리를 형성하고 있어도 되는 NRR' 이고 ; R 및 R' 가, 독립적으로, 메틸기, 에틸기 혹은 이소프로필기이거나, 또는 R 및 R' 가, 그것들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 모르폴린-1-일기를 형성하고 ; R2 가 수소 원자 및 메틸기이고 ; X1 이 질소 원자이고 ; X2 가 CR3 또는 질소 원자이고 ; X3 이 CR3 이고 : R3 이 수소 원자이다.
본 발명의 화합물은 우수한 크산틴옥시다아제 저해 활성을 나타내는 화합물이다. 또, 본 발명의 화합물은, 우수한 요산 저하 작용을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은, 장시간에 걸친 지속적인 요산 저하 작용을 갖는다.
식 (I) 의 구체적인 화합물로는, WO2014/119681에 기재된 화합물을 들 수 있다. 바람직한 화합물로는, 이하의 표에 기재된 화합물을 들 수 있다.
[화학식 6]
Figure pct00006
본 발명의 식 (I) 의 화합물은, WO2014/119681에 기재된 방법 등, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물 중, 바람직한 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 염으로는, 제약학적으로 허용되는 염이면 특별히 한정되지 않지만, 이러한 염으로는, 예를 들어, 염화수소, 브롬화수소, 황산, 질산, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 ; 말레산, 푸마르산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 벤조산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등의 유기산과의 염 ; 글리신, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 오르니틴, 글루탐산, 아스파르트산 등의 아미노산과의 염 ; 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속과의 염 ; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염 ; 알루미늄, 아연, 철 등의 금속과의 염 ; 테트라메틸암모늄, 콜린 등과 같은 유기 오늄과의 염 ; 암모니아, 프로판디아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피리딘, 에탄올아민, N,N-디메틸에탄올아민, 4-하이드록시피페리딘, t-옥틸아민, 디벤질아민, 모르폴린, 글루코사민, 페닐글리실알킬에스테르, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 구아니딘, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 프로카인, 디에탄올아민, N-벤질페닐아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 등의 유기염기와의 염을 들 수 있다.
또한, 식 (I) 로 나타내는 화합물 및 그 염에는, 각종의 수화물이나 용매화물이 포함된다. 용매화물의 용매로는, 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, t-부탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 클로로포름, 아세트산에틸, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭사이드 (DMSO) 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물에는, 식 (I) 로 나타내는 화합물 및 그 염의 입체 이성체, 라세미체, 및 가능한 모든 광학 활성체도 포함된다.
본 발명에 있어서, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 및 그 제약학적으로 허용되는 염은, 크산틴옥시다아제 저해제로서 임상에서 응용 가능한 당뇨병성 신증 (「당뇨병성 신장병」이라고도 한다) 의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 사용할 수 있다. 또, 본 발명에는, 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것에 의한, 당뇨병성 신증의 치료 방법 또는 예방 방법도 포함된다. 구체적인 당뇨병성 신증으로는 I 형 및 II 형 당뇨병에서 기인되는 당뇨병성 신증이고, 바람직하게는, II 형 당뇨병에서 기인되는 당뇨병성 신증 (「II 형 당뇨병성 신증」, 「2 형 당뇨병에 있어서의 당뇨병성 신증」, 또는 「2 형 당뇨병에 수반되는 당뇨병성 신증」이라고도 한다) 이다. 또, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 및 그 제약학적으로 허용되는 염은, 사구체 장해에 의해 야기되는 당뇨병성 신증에 유용한 점에서, 당뇨병성 신증의 하나인 당뇨병성 사구체 경화증에도 유용하다고 생각된다.
본 발명에 있어서, 「예방」이란, 아직 이환 또는 발증을 하고 있지 않은 개체에 있어서, 이환 또는 발증을 미연에 방지하는 것이고, 「치료」란 이미 이환 또는 발증된 개체에 있어서, 질환이나 증상을 치유, 억제 또는 개선시키는 것을 말한다.
상기 식 (I) 로 나타내는 화합물, 및 그 제약학적으로 허용되는 염은, 제약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 함께, 의약 조성물로 할 수 있다. 이 의약 조성물은 여러 가지의 제형으로 성형하여, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구 투여로는, 예를 들어, 정맥, 피하, 근육, 경피, 또는 직장 내로의 투여를 들 수 있다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염의 1 종 또는 2 종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 제제는, 통상적으로 제제화에 사용되는 담체나 부형제, 그 밖의 첨가제를 사용하여 조제된다. 제제용의 담체나 부형제로는, 고체 또는 액체 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어 젖당, 스테아르산마그네슘, 스타치, 탤크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 올리브유, 참기름, 카카오 버터, 에틸렌글리콜 등이나 그 밖의 상용의 것을 들 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 혹은 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 좌제, 경피 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태여도 된다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염은, 질환의 종류, 투여 경로, 환자의 증상, 연령, 성별, 체중 등에 따라 상이한데, 통상적으로 성인 1 일당, 0.01 ∼ 1000 ㎎ 의 범위에서, 1 회 또는 수 회로 나누어, 투여할 수 있다. 그러나, 투여량은 여러 가지의 조건에 따라 변동되기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또 상기의 범위를 초과하는 투여량이 필요한 경우도 있다.
실시예
본 발명을 이하, 구체적인 실시예에 기초하여 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
4-메틸-2-[4-(2-메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복실산 (화합물 1) 의 당뇨병성 신증에 대한 개선 작용을 확인할 목적으로, Zucker Diabetic Fatty (ZDF) 래트 (닛폰 찰스 리버 주식회사) 를 사용하여, 요 중 알부민 배설량, 및 혈중 요산치, 신장 XO 활성에 대한 효과를 검토하였다. ZDF 래트는 II 형 당뇨병을 발증시켜, 당뇨병성 신증의 모델로서 사용되고 있다.
8 주령의 웅성 ZDF 래트에게 화합물 1 (1 및 3 ㎎/㎏) 을 1 일 1 회, 13 주간 경구 투여하였다 (1 및 3 ㎎/㎏ 군). 대조군으로서, 혈당치가 정상인 ZDF-Lean 래트 (닛폰 찰스 리버 주식회사) 에게 용매인 0.5 ％ 메틸셀룰로오스를 1 일 1 회, 13 주간 경구 투여한 군 (Control 군) 및 ZDF 래트에게 용매를 1 일 1 회, 13 주간 경구 투여한 군 (Vehicle 군) 을 설정하였다. 투여 개시부터 2 주 동안에 1 회, 투여 12 주까지 24 시간의 축뇨를 실시하고, 요 중 알부민 농도 및 요량을, 레비스 요 중 알부민 래트 (주식회사 시바야기) 를 사용하여, 자동 분석 장치 Hitachi7180 에 의해 측정하였다. 측정한 결과로부터 요 중에 대한 1 일 알부민 배설량을 산출하였다. 투여 개시 후, 각 시점의 요 중 알부민 배설량 및 투여 개시 12 주간 후까지의 요 중 알부민 배설량의 누적량 (AUC0-12wks) 을 산출하여, 약제의 효과를 검토하였다. 또, 투여 개시부터 13 주간 투여를 계속하고, 최종 투여의 24 시간 후에 채취한 신장의 XO 활성 및 혈장 중의 요산 농도를 측정하였다.
신장의 XO 활성은, pterin 이 크산틴 산화 환원 효소에 의해 산화된 형광 물질인 isoxanthopterin 이 생성되는 반응을 사용하여 측정하였다. 신장을 조직 농도가 5 ㎎/㎖ 가 되도록, 1 mM EDTA 및 프로테아제 저해제를 함유한 pH 7.4 의 인산칼륨 용액으로 호모게나이즈하고, 4 ℃, 12000 rpm 으로 15 분 원심하였다. 조직 호모게네이트의 상청을 50 μM pterin 을 함유한 용액과 혼합하여 37 ℃ 에서 반응시켰다. 컨트롤로서 옥시다아제형 크산틴 산화 환원 효소 (버터 밀크 유래, Calbiochem 사 제조) 와 50 μM pterin 을 함유한 용액을 동일한 방법으로 반응시켰다. 생성된 isoxanthopterin 의 형광 강도를 측정하여, 컨트롤의 효소 활성 및 단백 농도로 보정하여 XO 활성으로서 산출하였다.
혈장 중 요산치는 LC-MS/MS 법을 사용하여 측정하였다.
혈당치가 정상인 Control 군과 비교하여, II 형 당뇨병을 발증시키는 ZDF 래트에게 용매를 투여한 Vehicle 군에서는 경시적으로 요 중 알부민 배설량이 증가하였다. 이에 반해, 화합물 1 을 투여한 군에서는, 1 ㎎/㎏ 및 3 ㎎/㎏ 의 어느 용량에서도 Vehicle 군과 비교하여 요 중 알부민 배설량이 유의하게 감소하였다 (표 1 및 표 2).
또, 당뇨병을 발증시킨 ZDF 래트에게 용매를 투여한 Vehicle 군에서는 정상 동물인 Control 군과 비교하여 신장 중 XO 활성이 유의하게 높았다. 신장 중 XO 는 당뇨병성 신증의 병태에 관여한다고 생각되는 활성 산소종 및 요산을 생성하는 점에서, ZDF 래트의 당뇨병성 신증의 발증 및 진전에 신장 XO 활성의 항진이 관여하고 있는 것이 생각된다. 이에 반해, 화합물 1 을 투여한 군에서는 1 ㎎/㎏ 및 3 ㎎/㎏ 의 용량에 의해, 투여 개시부터 13 주간 시점 (최종 투여 24 시간 후) 에 있어서도 Vehicle 군과 비교하여 신장 중 XO 활성이 유의하게 저해되어 있었다 (표 3).
한편, 당뇨병을 발증시킨 ZDF 래트에게 용매를 투여한 Vehicle 군에서는 정상 동물인 Control 군과 비교하여 혈장 중 요산 농도는 유의하게 낮았다. 이에 반해, 화합물 1 을 투여한 군에서는 1 ㎎/㎏ 및 3 ㎎/㎏ 의 어느 용량에서도 Vehicle 군과 비교하여 혈장 요산 농도가 유의하게 저하되어 있었다 (표 4).
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
[실시예 2]
II 형 당뇨병을 발증시켜, 당뇨병성 신증의 모델 동물로서 알려진 ZDF 래트를 사용하여, 화합물 1 의 요 중 알부민 배설량에 대한 작용 이외에, 사구체 장해 및 요세관 장해에 대한 작용을 검토하였다. 사구체 장해의 마커로서 Podocalyxyn, 요세관 장해 마커로서 Kidney Injury Marker-1 (KIM-1) 을, 각각 Podocalyxin rELISA Kit (EXOCELL 사) 및 Rat TIM-1/KIM-1/HAVCR Qauntikine ELISA Kit (R＆D Systems 사) 를 사용하였다.
8 주령의 웅성 ZDF 래트에게 화합물 1 (0.1, 0.3 및 1 ㎎/㎏) 을 1 일 1 회, 12 주간 경구 투여하였다. 대조군으로서, ZDF 래트에게 용매 (0.5 ％ 메틸셀룰로오스) 를 1 일 1 회, 12 주간 경구 투여한 군 (Vehicle 군) 을 설정하였다. 투여 12 주 시점에서 24 시간의 축뇨를 실시하여, 요 중 알부민 농도, 요 중 Podocalyxyn 농도, 요 중 KIM-1 농도 및 요량을 측정하였다. 또, 투여 개시부터 13 주간 시점 (최종 투여 24 시간 후) 에 채취한 신장의 XO 활성을 측정하였다. 측정한 결과로부터 요 중에 대한 1 일 알부민, Podocalyxyn, KIM-1 배설량을 산출하여, 각 군의 값을 비교함으로써 약제의 효과를 검토하였다. 검토의 결과, 화합물 1 을 투여한 군에서는, 0.3 ㎎/㎏ 및 1 ㎎/㎏ 의 용량으로 Vehicle 군과 비교하여 요 중 알부민 배설량이 감소하였다 (표 5). 또, 화합물 1 을 투여한 군에서는, 이미 XO 저해제로 개선 작용이 보고되어 있는 요세관 장해의 마커인 KIM-1 뿐만 아니라 사구체 장해의 마커인 Podocalyxyn 도 저하되고 있어, 화합물 1 은 요세관 장해 및 사구체 장해 양방을 개선하는 것이 나타났다 (표 6 및 표 7). 신장 중 XO 는 당뇨병성 신증의 병태에 관여한다고 생각되는 활성 산소종 및 요산을 생성하기 때문에, 화합물 1 의 당뇨병성 신증의 치료 효과를 확인할 목적으로 신장 중 XO 활성을 측정하였다. 그 결과, 화합물 1 을 투여한 군에서는 0.3 ㎎/㎏ 및 1 ㎎/㎏ 의 용량에 의해, 투여 개시부터 13 주간 시점 (최종 투여 24 시간 후) 에 있어서도 Vehicle 군과 비교하여 신장 중 XO 활성이 유의하게 저해되어 (표 8), 당뇨병성 신증의 치료 효과가 시사되었다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
산업상 이용가능성
식 (I) 로 나타내는 화합물, 및 그 제약학적으로 허용되는 염은, 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약으로서 사용할 수 있다.

Claims (14)

  1. 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약.
    Figure pct00015

    [식 중,
    R1 은, OR, 고리를 형성하고 있어도 되는 NRR', 또는 SR 을 나타내고, 여기서, R 및 R' 는, 독립적으로, 수소 원자, 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자 혹은 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 혹은 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 또는 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 혹은 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기를 나타낸다.
    R2 는, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타낸다.
    X1, X2, 및 X3 은, 독립적으로, CR3 혹은 질소 원자이거나, 또는 X1 이 CR3 혹은 질소 원자이고, X2 와 X3 이 하나가 되어 벤젠 고리를 형성한다. 여기서, R3 은, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타낸다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 OR 인, 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 SR 인, 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 고리를 형성하고 있어도 되는 NRR' 인, 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 및 R' 가, 독립적으로, 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자 혹은 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 혹은 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 아릴기인, 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R 및 R' 가, 독립적으로, 1 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자 혹은 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인, 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1 이, OR 또는 SR 이고, R 이, 이소프로필기, 이소부틸기 또는 네오펜틸기인, 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기인, 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R2 가 메틸기인, 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1, X2, 및 X3 이, 독립적으로, CR3 또는 질소 원자인, 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약.
  11. 제 10 항에 있어서,
    X1 이 질소 원자이고, X2 가 CR3 또는 질소 원자이고, X3 이 CR3 인, 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 수소 원자인, 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약.
  13. 제 1 항에 있어서,
    식 (I) 로 나타내는 화합물이, 이하의 군에서 선택되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인, 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약.
    Figure pct00016
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병성 신증이, II 형 당뇨병성 신증인, 당뇨병성 신증의 치료약 또는 예방약.
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