KR20190120212A - 알코올 사용 장해의 치료약 - Google Patents

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아츠시 나카지마
토쿠유키 야마시타
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가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼
우베 고산 가부시키가이샤
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Abstract

알코올 사용 장해의 치료를 위한 의약을 제공으로 하는 것을 과제로 한다. 본 발명은, 하기 일반식 (I)로 나타내지는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 알코올 사용 장해의 치료에 이용하는 의약이다. [식 중, R2는, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R1은, (II)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다.]

Description

알코올 사용 장해의 치료약
본 발명은, μ 오피오이드 수용체 길항 활성을 가지는 3-아자비시클로[3.1.0]헥산 유도체를 유효 성분으로 하는, 알코올 사용 장해의 치료를 위한 의약에 관한 것이다.
오피오이드는, 마약성 진통약이나 그 관련 합성 진통약 등의 알카로이드 및 모르핀 양활성을 가지는 합성 또는 내인성 펩티드류의 총칭이다. 오피오이드의 작용 발현에 관여하는 오피오이드 수용체에는, 현재, μ, κ, δ, 및 ORL-1의 4종류의 서브타이프가 알려져 있다. 이 중에서, μ 오피오이드 수용체는 모르핀의 작용에 가장 관련이 있는 수용체이고, 모르핀 외에, 펜타닐, 및 내인성 오피오이드인 메티오닌 엔케팔린이나 β-엔도르핀도 작용한다.
μ 오피오이드 수용체 아고니스트인 모르핀이나 펜타닐은, 보수(報酬) 효과 또는 다행감을 초래하는 것이 알려져 있고, 반복의 사용에 있어서 의존성이 형성되는 것도 알려져 있다. 또한, 내인성의 오피오이드인 β-엔도르핀이나 μ 오피오이드 수용체가 알코올의 보수·강화 효과에 중요한 역할을 다하고 있다고 생각되고 있다.
알코올 사용 장해의 치료에는, 날트렉손 등의 μ 오피오이드 수용체 길항약이 사용되고 있지만, 악심(惡心), 구토, 복통 등의 통각 과민, 및 설사 등의 부작용이 인정되고 있어, 반드시 만족할 수 있는 것은 아니고(비특허 문헌 1), 부작용이 적은 알코올 사용 장해의 치료약의 개발이 기대되고 있다.
지금까지 μ 오피오이드 수용체 길항 활성을 가지는 3-아자비시클로[3.1.0]헥산 유도체의 알코올 사용 장해에 대한 작용·효과에 관하여는, 다수 보고(특허 문헌 1 ~ 3, 비특허 문헌 2)되어 있다. 그렇지만, 이러한 문헌에서 개시되어 있는 화합물은 어느 쪽도 본원 발명에 관련되는 화합물(특허 문헌 4)과는 구조가 다른 것이며, 본원 발명의 화합물이 자발적 에탄올 섭취에 대하여 어떠한 영향을 미치는지에 관하여는 완전히 알려져 있지 않고, 한층 더 알코올 사용 장해에 대한 치료 효과의 유무에 관하여는 알려지 있지 않다.
WIPO 국제공개공보 제2000/039089호 WIPO 국제공개공보 제2001/098267호 WIPO 국제공개공보 제2003/035622호 WIPO 국제공개공보 제2015/076310호
Drugs, 35, 192-213(1988) Medicinal Chemistry Communications, 2(2011) 1001-1005
본 발명이 해결하려고 하는 과제는, 알코올 사용 장해의 치료에 이용하는 새로운 의약을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 발명자들은, 상기의 과제를 해결하도록 연구를 행한 결과, 하기 3-아자비시클로(3.1.0)헥산 유도체가, 알코올 사용 장해의 치료에 유용한 것을 찾아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 다음과 같다.
＜1＞　하기 일반식 (I)로 나타내지는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 알코올 사용 장해의 치료에 이용하는 의약.
Figure pct00001
[식 중, R2는, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R1은,
Figure pct00002
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다.]
＜2＞ ＜1＞에 있어서,
상기 유효 성분이,
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)시클로프로판술폰아미드,
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로-1-메톡시시클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)시클로프로판술폰아미드, 및
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)시클로프로판술폰아미드
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염인, 의약.
＜3＞ ＜2＞에 있어서,
상기 유효 성분이 N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)시클로프로판술폰아미드 또는 그 약리상 허용되는 염인, 의약.
＜4＞ ＜2＞에 있어서,
상기 유효 성분이 N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로-1-메톡시시클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)시클로프로판술폰아미드 또는 그 약리상 허용되는 염인, 의약.
＜5＞ ＜2＞에 있어서,
상기 유효 성분이 N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)시클로프로판술폰아미드 또는 그 약리상 허용되는 염인, 의약.
＜6＞ ＜1＞에 있어서,
상기 알코올 사용 장해가 알코올 의존증인, 의약.
＜7＞ ＜1＞에 있어서,
상기 알코올 사용 장해가 알코올의 유해한 사용인, 의약.
＜8＞ ＜1＞에 있어서,
상기 알코올 사용 장해가 알코올 남용인, 의약.
＜9＞ ＜1＞에 있어서,
상기 알코올 사용 장해가 프리알코올리즘인, 의약.
본 발명의 의약은, 자발적 에탄올 섭취의 억제 작용을 가진다. 따라서, 본 발명의 의약은, 알코올 사용 장해의 치료에 유효하고, 알코올 남용 및 알코올 의존증의 치료에 이용할 수 있다.
도 1은 매체 또는 피험 물질 A를 피하 투여한 알코올 기호성 래트에 있어서의 2시간당의 순에탄올 섭취량을 나타낸다.
도 2는 매체 또는 피험 물질 B를 피하 투여한 알코올 기호성 래트에 있어서의 2시간당의 순에탄올 섭취량을 나타낸다.
도 3은 매체 또는 피험 물질 C를 피하 투여한 알코올 기호성 래트에 있어서의 2시간당의 순에탄올 섭취량을 나타낸다.
도 4는 매체, 또는 피험 물질 A, B, 혹은 C를 피하 투여한 알코올 기호성 래트에 있어서의 2시간당의 순에탄올 섭취량을 나타낸다.
이하에, 본 발명을 한층 더 상세하게 설명한다.
본 발명의 알코올 사용 장해의 치료에 이용하는 의약은, 이하의 일반식 (I)로 나타내지는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유한다. 그 중에서도, N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로-1-메톡시시클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)시클로프로판술폰아미드(화합물 1), N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)시클로프로판술폰아미드(화합물 2), 및 N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)시클로프로판술폰아미드(화합물 3)가 바람직하다. 이러한 화합물은, 특허 문헌 4(WIPO 국제공개공보 제2015/076310호)에 기재된 화합물이며, 화합물 1은 그 실시예 6의 화합물, 화합물 2는 그 실시예 4의 화합물, 화합물 3은 그 실시예 2의 화합물에 해당하고, 각각의 해당하는 실시예의 제법에 의하여 제조할 수 있다.
Figure pct00003
[식 중, R2는, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R1은,
Figure pct00004
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다.]
염을 형성하는 경우, 당해 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고, 예를 들어 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다. 무기산과의 염의 호적(好適)한 예로서는, 염산, 브롬화 수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있다. 유기산과의 염의 호적한 예로서는, 초산, 트리플루오로초산, 푸마르산, 수산(蓚酸), 주석산, 말레인산, 구연산, 호박산, 사과산, 메탄 술폰산, 안식향산, 톨루엔 술폰산 등과의 염을 들 수 있다. 염기성 아미노산과의 염의 호적한 예로서는, 아르기닌 등과의 염을 들 수 있다. 산성 아미노산과의 염의 호적한 예로서는, 아스파라긴산, 글루타민산 등과의 염을 들 수 있다.
본 발명의 의약은 알코올 사용 장해에 대하여 유효하다. 즉, 본 발명의 의약은, 알코올 사용 장해의 치료를 위한 의약으로서의 용도를 가지고 있다. 여기서 「알코올 사용 장해」란, 알코올 의존증, 및 알코올 의존증까지는 이르지 않지만, 음주 때문에 어떠한 정신적 또는 신체적 장해가 생기고 있는 상태(알코올의 유해한 사용), 사회적 또는 가족적 문제가 생기고 있는 상태(알코올 남용), 이탈 증상도 연속 음주도 경험한 적이 없지만 어떠한 알코올 관련 문제가 생기고 있는 상태(프리알코올리즘) 등을 말한다.
본 발명의 의약의 투여 형태로서는, 「일본 약국방(藥局方)」 제제(製劑) 총칙 기재의 각종 투여 형태를 목적에 따라 선택할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여로 하기 위하여, 정제의 형태로 성형하는 것에 있어서는, 통례, 해당 분야에서 이용되는 경구 섭취 가능한 첨가제를 선택하여 정제화하면 된다. 그와 같은 첨가제로서는, 예를 들어, 유당, 결정 셀룰로오스, 백당, 및 인산 칼륨 등의 부형제나, 한층 더, 결합제, 붕괴제, 활택제, 및 응집 방지제 등, 통례 제제 분야에서 상용되는 여러 가지의 첨가제를 들 수 있다.
본 발명의 의약 중에 유효 성분으로서 함유되는 화합물의 양은, 특별히 한정되지 않고, 광범위로부터 적의(適宜) 선택된다. 유효 성분인 화합물의 투여량은, 그 용법, 환자의 연령, 성별 그 외의 조건, 질환의 정도에 의하여 적의 결정되지만, 경구 투여의 경우에는, 유효 성분인 화합물의 1일 양이 체중 1kg당 1μg ~ 20mg, 바람직하게는 10μg ~ 2mg이 적당하고, 이것을 1일에 1 ~ 4회로 나누어 적의 투여할 수 있다. 그렇지만, 투여량, 횟수는, 치료하여야 할 증상의 정도, 투여되는 화합물의 선택 및 선택된 투여 경로를 포함하는 관련하는 상황에 감안하여 결정되는 것으로부터, 상기의 투여량 범위 및 횟수는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예
이하에, 실시예를 들어 본 발명을 한층 더 설명하지만, 본 발명은 이것들로 한정되는 것은 아니다.
3-아자비시클로[3.1.0]헥산 유도체의 대표로서, 이하 화합물을 약리 시험에 공급하였다.
(화합물 1: 피험 물질 A) N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로-1-메톡시시클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)시클로프로판술폰아미드·염산염
(화합물 2: 피험 물질 B) N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)시클로프로판술폰아미드·염산염
(화합물 3: 피험 물질 C) N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)시클로프로판술폰아미드·염산염
다음으로, 상기 피험 물질 A ~ C를 이용한 시험예를 나타낸다.
[약리 시험예]
자발적 에탄올 섭취 억제 작용의 평가
실험은, 이하와 같이 알코올 기호성 래트를 제작하여, 본 발명 화합물의 알코올 섭취 억제 작용을 평가하였다.
실험 동물로서 6주령의 웅성 Crl:CD(SD) 래트를 이용하고, 물과 에탄올을 자유롭게 선택할 수 있는 2보틀 선택법으로 12v/v% 에탄올(5w/v% 수크로오스 함유)과 물을 동시에 주었다. 에탄올 및 물에의 액세스는, 1일 2시간의 제한을 마련하고, 나머지 22시간은 액세스할 수 없는 조건으로 하였다. 먹이에 관하여는 24시간 자유롭게 액세스 가능하게 하였다. 래트가 안정되어 에탄올을 섭취하도록, 본 조건 하에서 3주간 사육하였다. 에탄올의 섭취 3주일 후, 순에탄올 섭취량이 안정되어 1.5g/kg/day(전 개체의 2 ~ 3일간의 평균값으로서) 이상에 달한 것을 확인하여, 피험 물질의 알코올 섭취 억제 작용을 평가하였다.
알코올 기호성 래트를 체중 및 순에탄올 섭취량을 지표로, 무작위 추출법으로 매체 투여군과 피험 물질 투여군으로 군을 나누었다(Statlight #11). 에탄올 및 물에의 액세스 개시 30분 전에, 생리 식염액(5v/v% 디메틸술폭시드 용액 함유)에 용해한 각 피험 물질 A ~ C를 3mg/kg의 용량으로 피하 투여하였다. 매체 투여군에는 동 용량(5mL/kg)의 5v/v% 디메틸술폭시드 용액 함유 생리 식염액을 피하 투여하였다.
에탄올 및 물에의 액세스 개시부터 2시간의 에탄올 섭취량을 계측하여, 이하의 식으로부터 순에탄올 섭취량을 산출하였다.
(식) 순에탄올 섭취량(Pure EtOH; g/kg) = A/d1×0.12×d2/BW
A: 12v/v% 에탄올(5w/v% 수크로오스 함유)의 음량(g)
d1: 12v/v% 에탄올(5w/v% 수크로오스 함유)의 비중(g/cm3)
d2: 에탄올의 비중；0.79g/cm3
BW: 래트 체중(kg)
결과
매체 투여군에 비하여 각 피험 물질 3mg/kg 투여군에서는 순에탄올 섭취량의 유의(有意)한 저치(低値)가 인정되었다(도 1 ~ 4). 따라서, 본 발명 화합물은 알코올 기호성 래트에 대하여 에탄올 섭취 억제 작용을 나타내는 것이 확인되고, 알코올 사용 장해에 유효한 것이 확인되었다.
산업상의 이용 가능성
일반식 (I)로 나타내지는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약은, 알코올 사용 장해의 치료제로서 유용하다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식 (I)로 나타내지는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 알코올 사용 장해의 치료에 이용하는 의약.
    [화학식 1]
    Figure pct00005

    [식 중, R2는, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R1은,
    [화학식 2]
    Figure pct00006

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다.]
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유효 성분이,
    N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)시클로프로판술폰아미드,
    N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로-1-메톡시시클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)시클로프로판술폰아미드, 및
    N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)시클로프로판술폰아미드
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염인, 의약.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 유효 성분이 N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)시클로프로판술폰아미드 또는 그 약리상 허용되는 염인, 의약.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 유효 성분이 N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로-1-메톡시시클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)시클로프로판술폰아미드 또는 그 약리상 허용되는 염인, 의약.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 유효 성분이 N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)시클로프로판술폰아미드 또는 그 약리상 허용되는 염인, 의약.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 알코올 사용 장해가 알코올 의존증인, 의약.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 알코올 사용 장해가 알코올의 유해한 사용인, 의약.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 알코올 사용 장해가 알코올 남용인, 의약.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 알코올 사용 장해가 프리알코올리즘인, 의약.
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