KR20200007795A - Apoe4 대립형질을 보유하는 환자 하위집단에서 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 5-ht6 수용체 길항제 및 아세틸콜린에스테라제 억제제의 조합 - Google Patents

Apoe4 대립형질을 보유하는 환자 하위집단에서 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 5-ht6 수용체 길항제 및 아세틸콜린에스테라제 억제제의 조합 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아세틸콜린에스테라제 억제제의 효과를 개선하거나 증강하기 위한 유효 용량의 5-HT6 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함하는 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 5-HT6 수용체 길항제에 관한 것이며, 알츠하이머병 환자는 1개 또는 2개의 ApoE4 대립형질을 보유한다.

Description

APOE4 대립형질을 보유하는 환자 하위집단에서 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 5-HT6 수용체 길항제 및 아세틸콜린에스테라제 억제제의 조합
본 발명은 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 5-HT6 수용체 길항제 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 상기 치료는 아세틸콜린에스테라제 억제제의 이용을 추가로 포함하며, 알츠하이머병 환자는 1개 또는 2개의 ApoE4 대립형질을 보유한다.
치매는 보통의 노화에 의해 설명할 수 없는 다수의 인지 영역에서의 결손, 분명한 기능의 감소 및 섬망의 부재를 특징으로 하는 임상적 증후군이다. 또한, 신경정신병학적 증상은 종종 처음의 진단 시에 이미 존재하며, 그 다음, 질병이 진행하면서 시간이 지남에 따라 수와 강도가 증가한다. 아포지질단백질 E 유전자의 ε4 대립형질(APOE4)은 알츠하이머병(AD)에 가장 중요한 유전적 위험 인자 중 하나인 것으로 알려져 있다(문헌[Roses A. Apolipoprotein E alleles as risk factors in Alzheimer's disease. Ann Rev Med. 1996; 47; 387-400]). 위험 증가는 Aβ 펩티드의 제거 감소를 보이며 그들의 응집을 촉진시키는 APOE4 아이소폼(isoform)과 관련이 있는 것으로 생각된다(문헌[Holzman DM et al. Apolipoprotein E and apolipoprotein E receptors: normal biology and roles in Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2:a006312]).
AD의 치료에서 질병 변형제로서, GABA 수용체 조절제인 트라미프로세이트(tramiprosate)를 사용하는 단계 III 프로그램은 그의 일차 종점을 만족시키지 않는 것으로 보고되었지만, 사전특정된 하위군 분석에 의해, 아포지질단백질 E4 보유자에서의 가능한 효능이 제안된 바 있다(문헌[Abushakra, S. Clinical Benefits of Tramiprosate in Alzheimer's disease Are Associated with Higher Number of APOE4 Alleles: The "APOE4 Gene-Dose Effect. J Prev Alz Dis 2016; 3(4):219-228]).
인지 기능장애를 치료하기 위한 선택적 5-HT6 수용체 길항제의 이용이 제안되었으며, 몇몇의 계통의 추론에 기초한다. 예를 들어, 선택적 5-HT6 수용체 길항제는 콜린작용성 및 글루타메이트작용성 뉴런 기능을 조절하는 것으로 나타났다.
N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-벤질아민, INN-명칭 이달로피르딘(idalopirdine)은 강력하며 선택적인 5-HT6 수용체 길항제이며, 이는 현재 임상 개발 중이다. 또한, N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-벤질아민은 Lu AE58054로서 개시된 바 있다.
N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-벤질아민은 WO 02/078693호에 처음 개시되었으며, N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-벤질아민에 대한 용량 범위는 WO 2014/037532호에서 제안되었다.
무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 단계 II 시험이 문헌[Lancet Neurol 2014; 13:141-49](2014년 10월 6일자 온라인에 공개; 이하에 LADDER 연구로서 지칭됨)에 보고된 바 있다. LADDER 연구를 안정한 도네페질에 부가되는 이달로피르딘 90 ㎎/일(30 ㎎ TID)을 사용하여 중등도의 AD(MMSE 12-19)가 있는 환자에서 행하였다. LADDER 연구는 도네페질 단일요법에 비하여 인지 능력의 유의미한 개선을 야기하였다.
고정 용량의 이달로피르딘(10 ㎎, 30 ㎎ 및 60 ㎎ QD)을 사용하는 경증-중등도 알츠하이머병(MMSE 12-22)이 있는 환자에서의 아세틸콜린에스테라제 억제제에 대한 보조 치료로서의 이달로피르딘의 3가지 24-주 연구(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT01956151; NCT02006641; NCT02006654)로 이루어진 이후의 단계 III 프로그램은 단계 II 효능 결과를 재현하지 않았다.
아비뉴로 파마슈티컬즈(Avineuro Pharmaceuticals)는 인지 증상의 잠재적인 치료를 위하여, 및 알츠하이머병을 위하여 경구 소분자 5-HT6 수용체 길항제, AVN-211(CD-008-0173)을 개발 중이다. AVN-211은 3-술포닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체이며, 3-벤젠술포닐-5,7-디메틸-2-메틸술파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘으로서 WO 2009/093206호에 개시되어 있다.
액소반트 사이언스 리미티드(Axovant Sciences Ltd)는 알츠하이머병의 잠재적인 치료를 위하여 경구 소분자 5-HT6 수용체 길항제 인테피르딘(intepirdine)(RVT-101/SB-742457, CAS 등록 번호 607742-69-8)을 개발 중이다. RVT-101은 8-피페라진-1-일 퀴놀린 유도체이며, 3-페닐술포닐-8-피페라진-1-일-퀴놀린으로서 WO 2009/074607호에 개시되어 있다.
현재, 치매의 진행을 늦추거나 중단시키는 치유 및 치료가 존재하지 않는다. 알츠하이머병의 증상을 앓고 있는 환자의 삶의 질을 개선시키는 약물 치료의 개선이 필요하다.
본 발명은 알츠하이머병 환자 하위집단 군에서 아세틸콜린에스테라제 억제제에 대한 보조 요법으로서 5-HT6 수용체 길항제를 사용한 알츠하이머병의 치료를 제공하며, 환자는 1개의 APOE4 대립형질(이형접합) 또는 2개의 APOE4 대립형질(동형접합)을 보유하며, 상기 요법은 특히 인지 능력에 대한 아세틸콜린에스테라제 억제제를 사용한 치료의 효과를 개선시키거나 증강시키기 위한 유효 용량의 5-HT6 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 발명자들은 경증-중등도 알츠하이머병을 갖는 환자에서 아세틸콜린에스테라제 억제제에 대한 보조 치료로서의 이달로피르딘이 도네페질 단일요법에 비하여 인지 능력의 유의미한 개선을 야기하지 않는 한편, 경증-중등도 알츠하이머병(MMSE 12-22)을 갖는 APOE4 동형접합 환자 및 APOE4 이형접합 환자에서 도네페질 단일요법에 비한 인지 능력의 유의미한 개선이 도네페질에 대한 보조 치료로서의 이달로피르딘으로 달성되는 것을 놀랍게도 발견하였다.
이달로피르딘은 높은 특이성을 가지며, 사실상 다른 약리학적 수용체에 결합하지 않는 5-HT6 수용체 길항제이기 때문에, 관찰되는 활성 향상이 그의 5-HT6 수용체 길항제 활성 및 이에 따른 5-HT6 수용체 길항제의 일반적 특성에 기인한다고 추측하는 것이 합리적이다. 따라서, 5-HT6 수용체 길항제, 예컨대 AVN-211 및 RVT-101은 또한, 경증-중등도 알츠하이머병을 갖는 APOE4/4 동형접합 환자 및 APOE4 이형접합 환자에서 알츠하이머병의 치료 반응의 향상을 야기하는 것으로 예상된다.
본 발명의 일 양태는 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 5-HT6 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 상기 치료는 아세틸콜린에스테라제 억제제의 이용을 추가로 포함하며, 알츠하이머병 환자는 1개 또는 2개의 ApoE4 대립형질을 보유한다.
본 발명의 구현예
하기에서, 본 발명의 구현예가 개시된다. 제1 구현예는 E1으로 표기되며, 제2 구현예는 E2로 표기되는 등이다.
E1 아세틸콜린에스테라제 억제제를 사용한 치료의 효과를 개선시키거나 증강시킴으로써 알츠하이머병을 치료하는 데 사용하기 위한 5-HT6 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 알츠하이머병 환자가 1개 또는 2개의 ApoE4 대립형질을 보유하는 5-HT6 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
E2 E1의 구현예에서, 5-HT6 수용체 길항제는 이달로피르딘, AVN-211 및 RVT-101 또는 상기 5-HT6 수용체 길항제의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E3 E1 또는 E2의 구현예에서, 5-HT6 수용체 길항제는 이달로피르딘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
E4 E1 또는 E3의 구현예에서, 5-HT6 수용체 길항제는 이달로피르딘의 하이드로클로라이드 염이다.
E5 E1 또는 E2의 구현예에서, 5-HT6 수용체 길항제는 AVN-211 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
E6 E1 또는 E2의 구현예에서, 5-HT6 수용체 길항제는 RVT-101 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
E7 E1의 구현예에서, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 도네페질, 리바스티그민(rivastigmine) 및 갈란타민(galantamine) 또는 상기 아세틸콜린에스테라제 억제제의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E8 E1 또는 E7의 구현예에서, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
E9 E1 또는 E8의 구현예에서, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 도네페질의 하이드로클로라이드 염이다.
E10 E1 또는 E7의 구현예에서, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 리바스티그민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
E11 E1 또는 E10의 구현예에서, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 리바스티그민의 하이드로클로라이드 염 또는 타르트레이트 염이다.
E12 E1 또는 E7의 구현예에서, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 갈란타민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
E13 E1 또는 E12의 구현예에서, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 갈란타민의 하이드로브로마이드 염이다.
E14 E1, E3 또는 E8의 구현예에서, 5-HT6 수용체 길항제는 이달로피르딘이며, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 도네페질이다.
E15 E1 또는 E14의 구현예에서, 5-HT6 수용체 길항제는 이달로피르딘의 하이드로클로라이드 염이며, 아세틸콜린에스테라제 억제제가 도네페질의 하이드로클로라이드 염이다.
E16 E1, E14 또는 E15의 구현예에서, 이달로피르딘의 투여량 범위는 60 ㎎/일 내지 120 ㎎/일이다.
E17 E1, E3, E4, E14 또는 E15의 구현예에서, 이달로피르딘의 투여량 범위는 60 ㎎/일 내지 90 ㎎/일이다.
E18 E17의 구현예에서, 이달로피르딘의 투여량은 60 ㎎/일이다.
E19 E17의 구현예에서, 이달로피르딘의 투여량은 90 ㎎/일이다.
E20 E1, E8, E9, E14 또는 E15의 구현예에서, 도네페질의 투여량 범위는 2 ㎎/일 내지 25 ㎎/일, 바람직하게는 5 ㎎/일 내지 23 ㎎/일이다.
E22 이전 구현예 중 어느 한 구현예에서, 5-HT6 수용체 길항제는 요망되는 1일 용량을 수득하기 위하여 1일 1회(QD) 또는 1일 2회(BID) 투여된다.
E23 E1, E16, E17, E18 또는 E19 중 어느 한 구현예에서, 이달로피르딘은 BID 투여된다.
E21 알츠하이머병의 치료를 위한, 이달로피르딘, RVT-101 및 AVN-211 또는 상기 5-HT6 수용체 길항제의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5-HT6 수용체 길항제, 및 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아세틸콜린에스테라제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 알츠하이머병 환자가 1개 또는 2개의 ApoE4 대립형질을 보유하는 약제학적 조성물.
E22 알츠하이머병의 치료용 의약의 제조를 위한 이달로피르딘, RVT-101 및 AVN-211 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5-HT6 수용체 길항제의 용도로서, 알츠하이머병 환자가 1개 또는 2개의 ApoE4 대립형질을 보유하는 용도.
E23 알츠하이머병의 치료용 의약의 제조를 위한 이달로피르딘, RVT-101 및 AVN-211 또는 상기 5-HT6 수용체 길항제의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5-HT6 수용체 길항제, 및 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아세틸콜린에스테라제 억제제의 용도로서, 알츠하이머병 환자가 1개 또는 2개의 ApoE4 대립형질을 보유하는 용도.
E24 이전 구현예 중 어느 한 구현예에서, 알츠하이머병은 경증 내지 중등도 병기이다.
E25 이전 구현예 중 어느 한 구현예에서, 알츠하이머병은 중등도 내지 중증 병기이다.
E26 알츠하이머병의 치료 방법으로서, 알츠하이머병 환자가 1개 또는 2개의 ApoE4 대립형질을 보유하며, 환자가 아세틸콜린에스테라제 억제제로 치료 중이며, 상기 방법이 5-HT6 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 추가적인 투여를 포함하는 알츠하이머병의 치료 방법.
E27 아세틸콜린에스테라제 억제제 및 5-HT6 수용체 길항제의 보조적 이용을 포함하는, 1개 또는 2개의 ApoE4 대립형질을 보유하는 알츠하이머병 환자의 하위군 집단에서의 알츠하이머병의 증상 치료를 위한 투여 섭생법.
E28 환자에서 알츠하이머병을 치료하는 데 사용하기 위한 5-HT6 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 환자가 또한 아세틸콜린에스테라제 억제제를 사용한 치료를 받는 중이며, 환자가 1개 또는 2개의 ApoE4 대립형질을 보유하는 5-HT6 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
정의
본 명세서의 전체에 걸쳐, 용어 "5-HT6 수용체 길항제" 및 임의의 특정 5-HT6 수용체 길항제, 예컨대 이달로피르딘, AVN-211 또는 RVT-101은 달리 특정되지 않는 한, 임의의 형태의 화합물, 예컨대 유리 염기 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고자 한다. 유리 염기 및 약제학적으로 허용되는 염은 무수 형태 및 용매화된 형태, 예컨대 수화물을 포함한다. 무수 형태는 무정형 및 결정질 형태를 포함하며, 용매화물은 결정질 형태를 포함한다. 추가로, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "5-HT6 수용체 길항제"는 인간 5-HT6 수용체 길항제("h5-HT6 수용체 길항제"로도 표기될 수 있음)를 포함한다.
마찬가지로, 용어 "아세틸콜린에스테라제 억제제"("AChEI"로 약칭) 및 임의의 특정 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 "도네페질"은 임의의 형태의 화합물, 예컨대 유리 염기 및 약제학적으로 허용되는 염 등을 포함하고자 한다.
용어 "아세틸콜린에스테라제 억제제"(AChEI)는 당업자에게 알려져 있으며, 도네페질((RS)-2-[(1-벤질-4-피페리딜)메틸]-5,6-디메톡시-2,3-디하이드로인덴-1-온), 리바스티그민((S)-3-[1-(디메틸아미노)에틸]페닐 N-에틸-N-메틸카바메이트) 및 갈란타민((4aS,6R,8aS)-5,6,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-11-메틸-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올) 및 타크린(tacrine)(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-아민)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다. AchEI는 하기와 같이 약칭될 수 있다: 도네페질 DON, 리바스티그민 RIV 및 갈란타민 GAL.
용어 "활성 약제학적 성분" 및 "활성 성분"은 5-HT6 수용체 길항제 및 AChEI를 포괄한다.
아세틸콜린에스테라제 억제제의 FDA 승인 투여량은 본 발명에 의해 포함된다. 예를 들어, 1일 1회 경구 투여되는 5 ㎎ 또는 10 ㎎인 도네페질의 투여량은 경증 내지 중등도 알츠하이머병의 치료의 제어된 임상 시험에서 유효한 것으로 보인다. 23 ㎎의 경구 1일 1회 용량의 도네페질은 또한 중등도 내지 중증 AD를 치료하기 위하여 승인되었다.
본 발명의 맥락에서, 5-HT6 수용체 길항제, 예컨대 이달로피르딘(IDL로 약칭될 수 있음), AVN-211 또는 RVT-101 또는 임의의 다른 5-HT6 수용체 길항제는 AChEI, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 타크린 또는 갈란타민과 조합하여 사용되며, 이는 일 구현예에서, 상기 2개의 화합물이, 예를 들어 두 화합물 모두를 포함하는 약제학적 조성물에서 동시에 투여될 수 있음을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 5-HT6 수용체 길항제가 AChEI와 조합하여 사용되는 경우, 이는 상기 2개의 화합물이 적합한 개별 약제학적 조성물에서 개별 투여되는 것을 나타낸다. 이들 개별 조성물은, 예를 들어 아침 또는 저녁에 1일 1회 일정한 간격으로 동시에 투여될 수 있거나, 그들은, 예를 들어 하나의 화합물이 아침에 1일 1회 일정한 간격으로, 그리고 다른 화합물이 저녁에 1일 1회 일정한 간격으로 독립적으로 투여될 수 있다.
5-HT6 수용체 길항제의 "치료적 유효 용량"은 ADAS-cog(문헌[Rosen WG et al. A new scale for Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 1984; 141: 1356-64])에 의해 측정시 알츠하이머병의 임상적으로 관찰 가능한 기준선 증후 및 증상에 비하여 관찰 가능한 치료적 이익을 제공하는 데 충분한 양이다.
ADCS-ADL은 문헌[Galasko et al. An inventory to assess activities of daily living for clinical trials in Alzheimer's disease. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1997;11 Suppl 2:S33-9]에 따라 측정된다.
용어 "경증 내지 중등도 알츠하이머병"은 간이 정신 상태 검사(MMSE) 척도에서 12 내지 22의 점수(두 종점 포함)를 의미할 것이다.
신경정신학 평가(Neuropsychiatric Inventory; NPI)는 문헌[Cummings, J. L., Mega, M., Gray, K., Rosenberg-Thompson, S., Carusi, D. A., & Gornbein, J. The Neuropsychiatric Inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neurology 1994; 44: 2308-2314]에 따라 측정된다.
간이 정신 상태 검사(MMSE)는 문헌[Folstein, M. F., Folstein, S. E., & McHugh, P. R. "Mini-mental state": a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician.　Journal of psychiatric research 1975　 12 (3): 189-198]에 따라 측정된다.
ε4 아포지질단백질 E 유전자에 1개의 돌연변이를 보유하는 알츠하이머병 환자는 때때로 "APOE4 이형접합 환자"로 지칭될 수 있으며; ε4 아포지질단백질 E 유전자에 2개의 돌연변이를 보유하는 알츠하이머병 환자는 때때로 "APOE4 동형접합 환자" 또는 "APOE4/4 동형접합 환자"로 지칭될 수 있다.
용어 "1일"은 주어진 연속 이십사(24)시간 기간을 의미한다.
용어 "용량"은 치료 중인 환자로의 하나의 투여형에서의 5-HT6 수용체 길항제 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제의 투여를 의미하는 것으로 본원에 사용된다. 일부 구현예에서, 용량은 단일의 경구 제형이다. 일부 구현예에서, 용량은 환자에게 투여되는 정제, 캡슐제, 환제 또는 패치로서 제형화된다.
본 발명의 맥락에서, "단위 투여형"은 약제학적 조성물의 제형 단위, 예를 들어 하나의 정제 또는 하나의 캡슐을 지칭한다.
용어 "1일 유효 용량"은 연속 이십사(24)시간 기간 내에 요법을 필요로 하는 환자에게 투여되는 5-HT6 수용체 길항제 또는 AChEI의 총량을 의미한다. 단지 용어의 의미를 예시하기 위하여 본원에 사용되는 비-제한적인 예로서, 90 ㎎의 1일 유효 용량은 24시간 기간 내에 90 ㎎의 단일의 용량을 투여하는 것, 24시간 기간 내에 각각 45 ㎎의 2회의 용량을 투여하는 것 및 24시간 기간 내에 각각 30 ㎎의 3회의 용량을 투여하는 것 등을 의미하고 이를 포함할 것이다. 5-HT6 수용체 길항제를 이러한 방식으로, 즉, 24시간 기간에 1회를 초과하여 투여하는 경우, 이러한 투여는 24시간 기간 전체에 균일하게 분산되거나, 심지어 동시에 또는 거의 동시에 투여될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "용량 범위"는 특정된 작용제의 양의 허용되는 편차의 상한 및 하한을 지칭한다. 전형적으로, 특정된 범위 내의 임의의 양의 작용제의 용량이 치료를 받고 있는 환자에게 투여될 수 있다.
용어 "치료"는 대상체에서 질병의 적어도 하나의 증상을 경감시키거나 감소시키거나 완화하는 것을 의미하도록 본원에 사용된다. 예를 들어, 치매에 관하여, 용어 "치료"는 인지 장애(예컨대, 기억 및/또는 지남력(orientation)의 장애) 또는 전반적인 기능(일상 생활 활동을 포함하는 전반적 기능)의 장애를 경감시키거나 완화시키고/시키거나 전반적 또는 인지 장애에서의 점진적 악화를 늦추거나 역행하는 것을 의미할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염
본 발명은 또한 5-HT6 수용체 길항제의 염, 전형적으로, 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함한다. 산 부가염은 무기산 및 유기산의 염을 포함한다.
적합한 무기산의 대표적인 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 술팜산, 질산 등이 포함된다. 적합한 유기산의 대표적인 예에는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄술폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄 술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산 및 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린 등이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산 부가염의 추가의 예에는 내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2]에 열거된 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
추가로, 본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 및 약제학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위하여 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 특정 구현예에서, 5-HT6 수용체 길항제는 이달로피르딘의 염산염의 형태로 존재한다.
약제학적 조성물
본 발명은 치료적 유효량의 5-HT6 수용체 길항제 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 또한, 본 발명은 치료적 유효량의 5-HT6 수용체 길항제 중 하나 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
5-HT6 수용체 길항제는 단일 또는 다중 용량에서 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통상적인 기법, 예컨대 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2013]에 개시된 것들에 따라 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 임의의 다른 공지된 애쥬번트(adjuvant) 및 부형제로 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예컨대 경구, 직장, 비강, 폐, 국소(협측(buccal) 및 설하 포함), 경피 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 경로에 의한 투여를 위해 특이적으로 제형화될 수 있다. 경로는 치료될 대상체의 일반적 상태 및 연령, 치료될 질환의 성질 및 활성 성분에 좌우될 것이 이해될 것이다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 고체 투여형, 예컨대 캡슐제, 정제, 당의정(dragee), 환제, 로젠지(lozenge), 분말 및 과립을 포함한다. 적절한 경우, 조성물은 코팅, 예컨대 장용 코팅으로 제조될 수 있거나, 그들은 해당 분야에 충분히 공지된 방법에 따라 활성 성분의 제어 방출, 예컨대 서방형(sustained) 또는 지연(prolonged) 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여용 액체 투여형은 용액, 에멀션, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르(elixir)를 포함한다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션뿐만 아니라, 사용 전에 멸균 주사 용액 또는 분산액 중에서 재구성되어야 하는 멸균 분말을 포함한다. 기타 적합한 투여 형태는 좌제, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치 및 임플란트를 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다.
전형적인 경구 투여량은 1일당 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg(체중)의 범위이다. 경구 투여량은 통상 1일당 1회 이상의 투여량, 전형적으로, 1회 내지 3회의 투여량으로 투여된다. 정확한 투여량은 투여 빈도 및 방식, 치료되는 대상체의 성별, 연령, 체중 및 일반적인 상태, 치료되는 질환의 성질 및 중증도, 및 치료될 임의의 동반 질병, 및 당업자에게 명백한 기타 요인에 좌우될 것이다.
제형은 또한 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 단위 투여형으로 존재할 수 있다. 예시의 목적을 위해, 경구 투여를 위한 전형적인 단위 투여형은 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 예컨대 약 60 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 총량의 활성 약제학적 성분 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다.
본 발명의 5-HT6 수용체 길항제는 일반적으로 유리 물질로서 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서 사용된다. 일 예는 유리 염기와 동일한 유용성을 갖는 5-HT6 수용체 길항제의 산 부가염이다. 5-HT6 수용체 길항제가 유리 염기를 함유하는 경우, 이러한 염은 5-HT6 수용체 길항제의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 약제학적으로 허용되는 산으로 처리함으로써 통상적인 방식으로 제조된다. 적합한 유기 및 무기산의 대표적인 예는 상기 기재되어 있다.
비경구 투여를 위하여, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜 또는 참깨 또는 땅콩 오일 중 5-HT6 수용체 길항제의 용액을 사용할 수 있다. 필요한 경우, 이러한 수용액을 적절하게 완충시켜야 하고, 액체 희석제를 먼저 충분한 염수 또는 글루코스로 등장성이 되게 해야 한다. 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여에 특히 적합하다. 5-HT6 수용체 길항제는 당업자에게 공지된 표준 기법을 사용하여 공지된 멸균 수성 매질 내로 용이하게 혼입될 수 있다.
적합한 약제학적 담체는 비활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예에는 락토스, 백토(terra alba), 수크로스, 사이클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 셀룰로스의 저급 알킬 에테르가 포함된다. 액체 담체의 예에는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 해당 분야에 공지된 임의의 서방형 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를, 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다. 5-HT6 수용체 길항제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 조합함으로써 형성되는 약제학적 조성물은 이후 개시된 투여 경로에 적합한 다양한 투여형으로 용이하게 투여된다. 제형은 편리하게 약학 분야에 공지된 방법에 의해 단위 투여형으로 존재할 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각이 소정량의 활성 성분 및 선택적으로 적합한 부형제를 함유하는, 분리 단위, 예컨대 캡슐제 또는 정제로서 존재할 수 있다. 또한, 경구 이용 가능한 제형은 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액, 또는 수-중-유 또는 유-중-수 액체 에멀션의 형태일 수 있다.
경구 투여를 위하여 고체 담체를 사용하는 경우, 제제는 분말 또는 펠렛 형태의 경질 젤라틴 캡슐 내에 위치하여 정제화될 수 있거나, 또는 구내정(troche) 또는 로젠지 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 달라질 것이나, 투여 단위당 약 25 ㎎ 내지 약 1 g의 범위일 것이다. 액체 담체를 사용하는 경우, 제제는 시럽, 에멀션, 연질 젤라틴 캡슐 또는 멸균 주사 액체, 예컨대 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 해당 분야의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 활성 성분을 통상적인 애쥬번트 및/또는 희석제와 혼합한 다음, 통상적인 타정기에서 혼합물을 압축하여 정제를 제조함으로써 제조될 수 있다. 애쥬번트 또는 희석제의 예에는 옥수수 전분, 감자 전분, 활석, 스테아르산마그네슘, 젤라틴, 락토스, 검 등이 포함된다. 착색제, 향미제, 보존제 등과 같은 목적을 위해 통상 사용되는 임의의 다른 애쥬번트 또는 첨가제는 그들이 활성 성분과 양립 가능다면 사용될 수 있다.
5-HT6 수용체 길항제는 일반적으로 유리 물질로서 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서 사용된다. 적합한 유기 및 무기산의 예는 상기 기재되어 있다.
투여 섭생법
5-HT6 길항제에 대한 투여 섭생법은 길항제의 실제 약동학적 프로파일에 좌우될 것이지만, 일반적으로 용량 범위는 1일 1회 또는 2회 투여되는 5 mg 내지 200 ㎎/일일 것이다. 이달로피르딘에 있어서, 바람직한 용량 범위는 1일 1회 또는 2회, 바람직하게는 1일 1회 투여되는 10 ㎎/일 내지 120 ㎎/일이다. 이달로피르딘에 대한 바람직한 용량 범위는 BID 또는 QD 투여되는 60 ㎎/일 내지 120 ㎎/일이다.
AChEI에 대한 투여 섭생법은 억제제의 실제 약동학적 프로파일에 좌우될 것이지만, 일반적으로, 용량 범위는 1일 1회 또는 2회 투여되는 5 ㎎/일 내지 200 ㎎/일일 것이다. 갈란타민은 전형적으로 8 ㎎/일 내지 24 ㎎/일로 투여되며, 리바스티그민은 전형적으로 3 ㎎/일 내지 12 ㎎/일로 투여되며, 도네페질은 전형적으로 5 ㎎/일 내지 23 ㎎/일로 투여된다.
본 발명의 이러한 양태의 일 구현예에서, 치료는 60 ㎎/일 내지 90 ㎎/일의 이달로피르딘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 5 ㎎/일 내지 23 ㎎/일의 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 이용을 포함한다. 5-HT6 길항제는 AChEI와 동시에 투여될 수 있거나, 5-HT6 길항제 및 AChEI는 서로 독립적으로 투여될 수 있다.
5-HT6 길항제가 AChEI와 동시에 투여되는 경우에, 2개의 화합물은 동일한 단위 투여형(예를 들어, 5-HT6 수용체 길항제 및 AChEI 둘 모두를 포함하는 단일의 정제)에 또는 개별 단위 투여형(예를 들어, 각각 5-HT6 수용체 길항제 및 AChEI를 포함하는 2개의 정제)에 함유될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 양태는 60 mg 내지 90 ㎎의 이달로피르딘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 5 mg 내지 23 ㎎의 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 예컨대 60, 65, 70, 75, 80, 85 또는 90 ㎎의 이달로피르딘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 5, 7.5, 10, 15, 20 또는 23 ㎎의 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 대안적으로, 본 발명의 일 양태는 30 mg 내지 50 ㎎의 이달로피르딘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 2 mg 내지 15 ㎎의 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 예컨대, 30, 25, 40, 45 또는 50 ㎎의 이달로피르딘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 2, 2.5, 3, 5, 10, 12 또는 15 ㎎의 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는 60 mg 내지 90 ㎎의 이달로피르딘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 8 mg 내지 24 ㎎의 갈란타민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 예컨대 60, 65, 70, 75, 80, 85 또는 90 ㎎의 이달로피르딘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 8, 9, 10, 15, 20 또는 24 ㎎의 갈란타민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는 60 ㎎ 내지 90 ㎎의 이달로피르딘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 3 ㎎ 내지 12 ㎎의 리바스티그민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 예컨대 60, 65, 70, 75, 80, 85 또는 90 ㎎의 이달로피르딘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 3, 4, 5 ,6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 ㎎의 리바스티그민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
달리 특정되지 않는 한, 용량은 활성 약제 성분의 유리 염기에 기초하여 계산된다.
본원에 인용된 간행물, 특허 출원 및 특허를 비롯한 모든 참고문헌은 전체적으로 그리고 각각의 참고문헌이 개별적으로 그리고 구체적으로 참조로 포함되는 것으로 명시되어 있고, (법에 허용되는 최대 범위로) 전체적으로 제시되어 있는 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.
표제 및 부제는 본원에서 단지 편의상 사용되며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에서 모든 예, 또는 예시적인 표현("예를 들어", "예를 들면", "이를 테면" 및 "그러한"을 포함함)의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며, 달리 지시되지 않는 한 본 발명의 범주를 제한하고자 하지 않는다.
본 발명을 기재하는 맥락에서(특히 이하의 청구범위의 맥락에서) 단수형 용어의 사용은 본원에 달리 명시되어 있거나 맥락에 의해 명백하게 모순되지 않는 한 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 용어 "포함하는", "갖는", "포함한", 및 "함유하는"은 달리 언급되지 않는 한 개방형 용어(즉, "포함하나 이에 제한되지는 않는"을 의미함)로서 해석되어야 한다. 본원에서 값의 범위의 나열은 단지, 본원에 달리 명시되지 않는 한, 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 약식 방법으로서의 역할을 하도록 의도되며, 각각의 개별 값은 그것이 본원에서 개별적으로 나열된 것처럼 본 명세서에 포함된다.
본원에서의 특허 문헌의 인용 및 포함은 단지 편의상 이루어진 것으로, 그러한 특허 문헌의 가치, 특허성 및/또는 시행 가능성의 어떠한 견해도 반영하지 않는다.
본 발명은 적용 가능한 법에 의해 허용되는, 본원에 첨부된 청구범위에 인용되는 대상의 모든 변형 및 등가물을 포함한다.
실험
실시예 1: 이달로피르딘의 결합 친화성, 검정 및 결과
이전에 이달로피르딘의 5-HT 결합 친화성을 문헌[Arnt J, et al. Lu AE58054, a 5-HT6 receptor antagonist, reverses cognitive impairment induced by subchronic phencyclidine in a novel object recognition test in rats. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13: 1021-1033]에 기재된 바와 같이 결정하였다. 보고된 결과는 N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-벤질아민이 인간 5-HT6 수용체 및 다른 인간 5-HT 수용체 하위유형에 대하여 하기의 친화성을 갖는 강력하며 선택적인 인간 5-HT6 수용체 길항제임을 보여준다.
표 1: 이달로피르딘에 의한 5-HT 수용체의 억제
Figure pct00001
실시예 2: 단계 III 연구
단계 III 프로그램은 하. 룬드벡 아크티에셀스카브(H. Lundbeck A/S)(HLu)의 후원을 받았으며, 경증-중등도 AD(스크리닝시에 MMSE 12 내지 22)를 갖는 50세 이상의 환자에서 AChEI에 대한 보조 치료로서의 이달로피르딘의 3가지 24-주, 이중-맹검, 평행 군, 위약-대조, 고정-용량(10, 30 및 60 ㎎ QD)의 연구로 이루어졌다:
표 2: 단계 III 연구
Figure pct00002
일차 종점은 알츠하이머병 평가 척도-인지 하위척도(ADAS-cog)에서의 기준선으로부터 제24주까지의 변화였다. 이러한 종점은 경증-중등도 AD를 갖는 환자의 증상 치료를 위한 도네페질에 대한 보조 요법으로서의 이달로피르딘의 효능을 확립하는 것인 연구의 일차 목적을 다룬다.
주요 이차 종점은 알츠하이머병 협력 연구 - 일상 생활 능력(ADCS-ADL) 총 점수의 기준선으로부터 제24주까지의 변화를 포함한다.
간이 정신 상태 검사(MMSE)는 일차 목적을 뒷받침하는 이차 종점으로서 포함되었다.
신경정신병학적 평가(NPI)는 이차 목적을 뒷받침하는 종점으로서 포함되었다.
실시예 3: APOE4 이형접합 또는 동형접합 AD 환자에서의 ADAS-cog, ADCS-ADL, MMSE 및 NPI에 대한 이달로피르딘의 치료 효과
하기 표에서, ADAS-cog 및 NPI에 대한 음의 효과 값은 긍정적인 치료 효과를 반영하는 한편, ADL 및 MMSE에 있어서, 양의 효과 값은 긍정적인 치료 효과를 반영한다:
표 3: 위약에 비한 14861A 60 mg
Figure pct00003
표 3에 제시된 결과는 14861A 연구에서 ApoE4 대립형질이 없는 AD 환자에 비하여, 1개 또는 2개의 ApoE4 대립형질을 보유하는 AD 환자에서, ADAS-cog 및 ADCS-ADL, 및 MMSE 및 NPI에 대한 이달로피르딘에 대한 보조 치료로서의 60 ㎎ QD의 더 나은 효과를 보여준다. 0개의 대립형질을 보유하는 것들에 대하여 1개 또는 2개의 대립형질을 보유하는 것들에서 효과를 비교하는 경우, ApoE4 보유 상태와 60 ㎎ 이달로피르딘으로의 치료 간의 상호작용 효과는 ADAS-cog에 대하여 유의미하다(p=0.0275).
표 4: 위약에 비한 14863A 60 mg에 대한 결과
Figure pct00004
표 4는 또한 1개 또는 2개의 ApoE4 대립형질을 보유하는 AD 환자에서 이달로피르딘에 대한 보조 치료로서 60 ㎎ QD의 더 나은 효과를 향한 경향이 14863A 연구에서 명백하지만, 상호작용은 단독의 이러한 연구에서 통계적으로 유의미하지 않음을 보여준다.
표 5: 위약에 비한 14861A 및 14863A 풀링 60 mg에 대한 결과
Figure pct00005
연구 14861A 및 14863A에 기초한 풀링된 추정치(표 5)는 ApoE4 대립형질의 수의 증가와 함께 이달로피르딘 60 ㎎의 효능 증가를 시사한다.
ADAS-cog에 대한 효과는 2개의 대립형질에서 유의미하며(p=0.0277), 2개의 대립형질을 갖는 것들을 0개의 대립형질을 갖는 것들과 대조하는 상호작용은 경계적으로 유의미하다(p=0.052).
ADCS-ADL에 대한 추정치는 ADAS-cog에 대하여 관찰되는 패턴과 일치하며, 더 많은 기능적인 개선이 더 많은 ApoE4 대립형질과 연관되지만, 효과는 통계적으로 유의미하지 않다.
MMSE에 대한 이달로피르딘의 효과는 1개 및 2개의 ApoE4 대립형질에서 유의미하다.
NPI에 대한 효과는 2개의 ApoE4 대립형질에서 경계적으로 유의미하며(p=0.0550), 마찬가지로, 2개의 ApoE4 대립형질을 갖는 것들을 0개의 대립형질을 갖는 것들과 대조하는 상호작용이 경계적으로 유의미하다(p=0.0594).

Claims (16)

  1. 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 5-HT6 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 치료가 아세틸콜린에스테라제 억제제의 이용을 추가로 포함하며, 알츠하이머병 환자가 1개 또는 2개의 ApoE4 대립형질을 보유하는 5-HT6 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 5-HT6 수용체 길항제가 N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-벤질-아민, 3-벤젠술포닐-5,7-디메틸-2-메틸술파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 3-페닐술포닐-8-피페라진-1-일-퀴놀린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5-HT6 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 5-HT6 수용체 길항제가 N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-벤질아민의 약제학적으로 허용되는 염인 5-HT6 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 5-HT6 수용체 길항제가 N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-벤질아민의 하이드로클로라이드 염인 5-HT6 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 아세틸콜린에스테라제 억제제가 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1항에 따라 사용하기 위한 아세틸콜린에스테라제 억제제.
  6. 아세틸콜린에스테라제 억제제가 도네페질의 하이드로클로라이드 염인 제1항에 따라 사용하기 위한 아세틸콜린에스테라제 억제제.
  7. 5-HT6 수용체 길항제가 N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-벤질아민의 하이드로클로라이드 염이고, 아세틸콜린에스테라제 억제제가 도네페질의 하이드로클로라이드 염인 제1항에 따라 사용하기 위한 5-HT6 수용체 길항제 및 아세틸콜린에스테라제 억제제.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 범위가 60 ㎎/일 내지 120 mg/일인 5-HT6 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병 환자가 APOE4 이형접합 환자인 5-HT6 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병 환자가 APOE4/4 동형접합 환자인 5-HT6 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병 환자가 경증 내지 중등도 알츠하이머병으로 진단받은 APOE4/4 동형접합 환자인 5-HT6 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병 환자가 경증 내지 중등도 알츠하이머병으로 진단받은 APOE4 이형접합 환자인 5-HT6 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 5-HT6 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 아세틸콜린에스테라제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 5-HT6 수용체 길항제가 N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-벤질-아민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이고, 아세틸콜린에스테라제 억제제가 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 5-HT6 수용체 길항제가 N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-벤질아민의 하이드로클로라이드 염이고, 아세틸콜린에스테라제 억제제가 도네페질의 하이드로클로라이드 염인 약제학적 조성물.
  16. 알츠하이머병의 치료 방법으로서, 알츠하이머병 환자가 1개 또는 2개의 ApoE4 대립형질을 보유하고, 환자가 아세틸콜린에스테라제 억제제로 치료 중이며, 방법이 5-HT6 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 추가적인 투여를 포함하는 방법.
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