KR20200020887A

KR20200020887A - 헤테로아릴디히드로피리미딘 유도체 및 b형 간염 감염의 치료 방법

Info

Publication number: KR20200020887A
Application number: KR1020207002127A
Authority: KR
Inventors: 차오-쿠이 완; 이민 지앙; 쉐동 다이; 치안 리우; 윙 순 청; 강 덩; 리치앙 푸
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2017-06-27
Filing date: 2018-06-26
Publication date: 2020-02-26
Also published as: US20200172532A1; AU2018291688B2; JP2020525490A; CN110809574A; AU2018291688A1; US11639350B2; EP3645516A4; EP3645516A1; WO2019001420A1; CA3066857A1

Abstract

HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 HBV 감염의 치료에 유용한 화합물, 이의 제약 조성물, 및 대상체에서의 HBV 감염의 저해, 억제 또는 예방 방법이 본원에 제공된다.

Description

헤테로아릴디히드로피리미딘 유도체 및 B형 간염 감염의 치료 방법

만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염은 전 세계 인구 중 5%를 넘는 인구(전 세계적으로 3억 5천만명이 넘는 사람, 및 미국에서 125만명이 넘는 개인)에서 발생하는 중대한 세계적 건강 문제이다.

예방용 HBV 백신의 이용가능성에도 불구하고, 만성 HBV 감염의 부담은 개발 도상국의 대부분의 지역에서 차선의 치료 옵션과 새로운 감염의 지속적인 감염률로 인해 계속해서 중대한, 충족되지 않은 전 세계적 의료 문제가 되고 있다. 현행 치료제는 치유를 제공하지 않으며, 단지 두 부류의 에이전트(인터페론 알파 및 뉴클레오시드 유사체/바이러스 폴리머라아제의 억제제)에 한정되고; 약물 내성, 낮은 효능, 및 내용성 문제가 이들의 영향을 제한한다. 낮은 HBV 치유율은 적어도 부분적으로는, 바이러스 생성을 완전히 억제하는 것이 단일 항바이러스제에 의해서는 어렵다는 사실에 기인한다. 그러나, HBV DNA의 지속적 억제는 간질환의 진행을 늦추고 간세포 암종의 예방을 돕는다. HBV-감염 환자에 대한 현행 치료법의 목표는 혈청중 HBV DNA를 낮은 수준 또는 검출불가능한 수준까지 감소시키고 궁극적으로는 간경변 및 간세포 암종의 발생을 감소시키거나 예방하는 것에 관한 것이다.

HBV 캡시드 단백질은 바이러스 생명 주기 동안 필수적인 기능을 한다. HBV 캡시드/코어 단백질은 세포간 통과 동안 바이러스 게놈을 보호하는 준안정성 바이러스 입자 또는 단백질 쉘을 형성하고, 또한 게놈 캡시드화, 게놈 복제, 및 비리온의 형태 형성 및 탈출을 포함하는 바이러스 복제 과정에서 중추적인 역할을 한다. 캡시드 구조는 또한 바이러스 진입 후 탈코팅을 허용하도록 환경 신호(environmental cue)에 반응한다. 이와 일관되게, 캡시드 조립 및 분해의 적절한 타이밍, 적절한 캡시드 안정성 및 코어 단백질 기능은 바이러스 감염성에 결정적인 것으로 밝혀졌다.

바이러스 생성의 억제를 증가시킬 수 있고 HBV 감염을 치료, 개선 또는 예방할 수 있는 치료제가 당업계에 필요하다. 단일요법제로서의 또는 다른 HBV 치료제 또는 보조 치료제와 조합된 이러한 치료체를 HBV 감염 환자에게 투여하면 바이러스 부담이 현저히 감소하고, 예후가 개선되며, 질환의 진행이 감소하고, 혈청 전환 속도가 향상될 것이다.

HBV의 치료에 사용하기 위한 디히드로피리미딘에 대한 배경 기술은 국제 공개 제2013/102655호 및 국제 공개 제9954326호를 포함한다.

HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 HBV 감염의 치료에 유용한 화합물이 본원에 제공된다. 따라서, 일 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물(이의 임의의 가능한 중수소화 이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태를 포함함), 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다:

[화학식 I]

여기서,

R¹은 아릴 또는 헤테로아릴(각각은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되며;

R²는 4~7원 비치환 포화 고리, 3~7원 치환 포화 고리 및 5~12원 융합, 스피로 또는 가교 이환식 비치환 또는 치환 포화 고리(이러한 포화 고리는 각각 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 상기 치환 포화 고리는 할로겐, 옥소, 히드록실, 시아노, C₁-C₃알킬, C₁-C₃알킬옥시, 히드록시C₁-C₃알킬 또는 -X-R⁷로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R³은 C₁-C₄알킬이며;

R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로, 수소, C₁-C₃알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;

-X-R⁷은 -SO₂-R⁷, -SO₂-R⁸-(CH₂)_n-R⁷, -SO₂NR⁸R⁷, -NR⁸S(=O)(=NH)-R⁷, -NR⁸S(=O)NR⁸-R⁷, -NR⁸C(=O)NR⁸-R⁷, -S(=O)(=NH)NR⁸-R⁷, -S(=O)(=NH)-R⁷, -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-R⁷, -NR⁸SO₂-NR⁸R⁷, -OC(=O)-R⁷, -C(=O)-R⁷, -(CH₂)_n-C(=O)O-R⁷, -C(=O)NR⁸-R⁷, -NR⁸C(=O)-R⁷, -NR⁸C(=O)O-R⁷, -OC(=O)NR⁸-R⁷ 및 -NR⁸-R⁷로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C₁-C₄알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 3~7원 포화 고리(하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체(이 군으로부터의 상기 치환체 각각은 하나 이상의 R⁹ 및 R¹⁰으로 선택적으로 치환될 수 있음)로부터 선택되거나;

또는 R⁷ 및 R⁸은, 질소에 부착된 경우, 함께 취해져서 3~7원 포화 고리를 형성할 수 있으며;

R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로, -OR¹¹, 옥소, C₁-C₄알킬(1개 또는 2개의 R¹¹로 선택적으로 치환됨), -NHC(=O)OR¹¹, -C(=O)R¹¹, -(CH₂)_n-C(=O)OR¹¹, - C(=O)NH₂, -CN, 할로겐(더 구체적으로 플루오로), 또는 페닐로부터 선택되며;

각각의 R¹¹은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, -(CH₂)_n-OR¹¹, 또는 수소이며;

각각의 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.

일 실시 형태에서, R²는 3~7원 포화 고리 및 5~12원 융합, 스피로 또는 가교 이환식 포화 고리(이러한 포화 고리는 각각 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 각각의 이러한 포화 고리는 할로겐, 옥소, 히드록실, 시아노, C₁-C₃알킬, C₁-C₃알킬옥시, 히드록시C₁-C₃알킬 또는 -X-R⁷로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;

-X-R⁷은 -SO₂-R⁷, -SO₂NR⁸R⁷, -NR⁸S(=O)(=NH)-R⁷, -NR⁸SO₂NR⁸R⁷, -NR⁸C(=O)NR⁸-R⁷, -S(=O)(=NH)NR⁸-R⁷, -S(=O)(=NH)-R⁷, -NR⁸SO₂-R⁷, -OC(=O)-R⁷, -C(=O)-R⁷, -C(=O)O-R⁷, -C(=O)NR⁸-R⁷, -NR⁸C(=O)-R⁷, -NR⁸C(=O)O-R⁷, -OC(=O)NR⁸-R⁷ 및 -NR⁸-R⁷로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁹는 -OR¹⁰, 옥소, C₁-C₄알킬, -NHC(=O)OR¹⁰, -C(=O)R¹⁰, -C(=O)OR¹⁰을 나타내며;

R¹⁰은 C₁-C₄ 알킬 또는 수소이다.

또 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.

또 다른 양태에서, 하나 이상의 본 개시 화합물을 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, HBV DNA-함유 입자 또는 HBV RNA-함유 입자의 형성 또는 존재의 억제 또는 감소를 필요로 하는 개체에서 HBV DNA-함유 입자 또는 HBV RNA-함유 입자의 형성 또는 존재를 억제하거나 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일 실시 형태에서, 본원에 제공된 방법들 중 임의의 방법은, HBV 폴리머라아제 억제제, 면역조절제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 캡시드 조립 조절제, 역전사효소 억제제, 시클로필린/TNF 억제제, TLR-작용제, HBV 백신, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 치료제를 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

대상체에서의 HBV 감염의 치료 및 예방에 유용한 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 본원에 제공된다.

특정한 작용 기작에 구애됨이 없이, 이들 화합물은 HBV 복제 및 감염성 입자의 생성에 필요한 HBV 조립 및 다른 HBV 코어 단백질의 기능을 조절 또는 방해하는 것으로 여겨지고/지거나 HBV 캡시드 조립을 방해하여 감염성 또는 복제 능력이 크게 감소된 빈 캡시드를 초래할 수 있다. 환언하면, 본원에 제공된 화합물은 캡시드 조립 조절제로서 작용할 수 있다.

본원에 제공된 화합물은 강력한 항바이러스 활성을 가지며, 유리한 대사 특성, 조직 분포, 안전성 및 제약 프로파일을 나타내며, 인간에서 사용하기에 적합하다. 본 개시 화합물은 정상적인 바이러스 캡시드 조립 또는 분해를 조절하거나(예를 들어, 가속화하거나, 지연시키거나, 억제하거나, 방해하거나 또는 감소시키거나), 캡시드에 결합하거나 또는 세포 폴리단백질 및 전구체의 대사를 변경시킬 수 있다. 캡시드 단백질이 성숙할 때 또는 바이러스 감염 동안 상기 조절이 일어날 수있다. 본 개시 화합물은 감염된 세포 내에서의 HBV RNA 입자의 생성 또는 방출, 또는 HBV cccDNA의 활성 또는 특성의 조절 방법에 사용될 수있다.

일 실시 형태에서, 본원에 기술된 화합물은 단일요법에 적합하고, 천연 또는 자연 HBV 주 및 현재 알려진 약물에 대하여 내성인 HBV 주에 대해 효과적이다. 또 다른 실시 형태에서, 본원에 기술된 화합물은 병용 요법에 사용하기에 적합하다.

정의

본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의가 아래에 열거되어 있다. 이러한 정의는 특정 예에서 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로 제한되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.

달리 정의되지 않는 한, 일반적으로 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 세포 배양, 분자 유전학, 유기 화학 및 펩티드 화학에서의 실험실 절차는 당업계에 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것들이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 단수형 용어("a" 및 "an")는 하나 이상의(즉, 적어도 하나의) 이의 문법적 대상을 지칭한다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나보다 더 많은 요소를 의미한다. 더욱이, "포함하는"이라는 용어와, 다른 형태, 예컨대 "포함하고 있다", "포함하다", 및 "포함된"의 사용은 한정적인 것이 아니다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 그것이 사용되는 맥락에 따라 어느 정도 변할 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 양, 시간적 기간 등과 같은 측정가능한 값을 언급할 때, 용어 "약"은 명시된 값으로부터 ±5%, ±1% 및 ±0.1%를 포함하여 ±20% 또는 ±10%의 변동을 포함함을 의미하며, 그 이유는 상기 변동이 본 개시 방법을 수행하기에 적절하기 때문이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "캡시드 조립 조절제"는 정상적인 캡시드 조립(예를 들어, 성숙 동안) 또는 정상적인 캡시드 분해(예를 들어, 감염 동안)를 방해하거나 가속화하거나 억제하거나 저해하거나 지연시키거나 감소시키거나 변경시키거나, 또는 캡시드 안정성을 교란하고 이에 의해 비정상적인 캡시드의 형태 및 기능을 유도하는 화합물을 지칭한다. 일 실시 형태에서, 캡시드 조립 조절제는 캡시드 조립 또는 분해를 가속화함으로써 비정상적인 캡시드 형태를 유도한다. 또 다른 실시 형태에서, 캡시드 조립 조절제는 주요 캡시드 조립 단백질(CA)과 상호작용(예를 들어, 활성 부위에서의 결합, 알로스테릭 부위에서의 결합, 폴딩의 변경 또는 저해 등)함으로써 캡시드의 조립 또는 분해를 방해한다. 또 다른 실시 형태에서, 캡시드 조립 조절제는 CA의 구조 또는 기능(예를 들어, CA의 조립 능력, 분해 능력, 기질에의 결합 능력, 적합한 배좌로의 폴딩 능력 등)의 교란을 야기하는데, 이는 바이러스의 감염성을 약화시키거나 바이러스에 치명적이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"또는 "치료하는"은, HBV 감염, HBV 감염의 증상 또는 HBV 감염이 발생할 가능성을 치유하거나, 고치거나, 경감시키거나, 완화하거나, 변경하거나, 해결하거나, 개선시키거나, 호전시키거나 영향을 줄 목적으로, 치료제, 즉 본 개시 화합물(단독으로 또는 또 다른 약제와 조합하여)을, 이러한 HBV 감염, HBV 감염의 증상 또는 HBV 감염이 발생할 가능성이 있는 환자에게 적용하거나 투여하는 것으로 정의되거나, 환자로부터의 단리된 조직 또는 세포주에 (예를 들어, 진단 또는 생체 외 적용을 위하여) 치료제를 적용하거나 투여하는 것으로 정의된다. 이러한 치료는 약물유전체학 분야에서 얻은 지식에 기초하여 구체적으로 조정되거나 변형될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방하다" 또는 "예방"은 아무것도 발생하지 않은 경우 장애 또는 질환 발생이 없음, 또는 이미 장애 또는 질환의 발생이 있었던 경우 추가의 장애 또는 질환 발생이 없음을 의미한다. 또한 장애 또는 질환과 관련된 증상의 일부 또는 전부를 예방하는 능력이 고려된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자", "개체" 또는 "대상체"는 인간 또는 비-인간 포유동물을 지칭한다. 비-인간 포유동물은 예를 들어 가축 및 애완 동물, 예컨대 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 쥣과 포유동물을 포함한다. 바람직하게는, 환자, 대상체 또는 개체는 인간이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량", "제약적 유효량"및 "치료적 유효량"은 원하는 생물학적 결과를 제공하는 데 충분하면서도 비독성인 에이전트의 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 임의의 개별적인 경우에 적절한 치료량은 일상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 손상시키지 않고 상대적으로 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭하며, 즉 이 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않거나 이 물질을 함유하는 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고서 개체에게 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 염"은 본 개시 화합물의 유도체(여기서, 모 화합물은 기존의 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 변형됨)를 지칭한다. 제약상 허용가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 광산 또는 유기 산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 제약상 허용가능한 염은 예를 들어 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 제약상 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418] 및 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 발견되는데, 이들 각각은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물" 또는 "제약 조성물"은 본 발명 내에서 유용한 하나 이상의 화합물과 제약상 허용가능한 담체의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 본 화합물을 환자 또는 대상체에게 투여하는 것을 용이하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안과, 폐 및 국소 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 화합물을 투여하는 다수의 기술이 당업계에 존재한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 담체"는 본 발명 내에서 유용한 화합물을 환자 내로 또는 환자에게 운반하거나 수송하여 상기 화합물이 그의 의도된 기능을 수행할 수 있게 하는 데 관여하는, 제약상 허용가능한 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 안정제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 이러한 구축물은 하나의 기관, 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관, 또는 신체의 일부로 운반 또는 수송된다. 각각의 담체는 본 발명 내에서 유용한 화합물을 비롯한 제형의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 제약상 허용가능한 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: 당류, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말형 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 표면 활성제; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장 식염수; 링거액(Ringer’s solution); 에틸 알코올; 인산염 완충액; 및 제약 제형에 사용되는 다른 비독성 상용성 물질.

본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용가능한 담체"는 또한 본 발명 내에서 유용한 화합물의 활성과 양립가능하고 환자에게 생리학적으로 허용가능한 모든 코팅, 항균 및 항진균제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충적 활성 화합물이 또한 조성물 내에 혼입될 수 있다. "제약상 허용가능한 담체"는 본 발명 내에서 유용한 화합물의 제약상 허용가능한 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에 사용되는 제약 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가 성분은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 본원에 참고로 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, Pa)]에 기술되어 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한 지정된 탄소 원자수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하며(즉, C₁-C₃알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미하며, C₁-C₄알킬은 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬을 의미함), 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “할로" 또는 “할로겐"은 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자, 바람직하게는, 불소, 염소, 또는 브롬, 더 바람직하게는, 불소 또는 염소를 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "3~7원 포화 고리"는 단환식 비-방향족 포화 라디칼을 지칭하며, 여기서 고리를 형성하는 각각의 원자(즉, 골격 원자)는, 그러한 고리가 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 것으로 추가로 정의되는 경우가 아닌 한, 탄소 원자이다. 3~7원 포화 고리는 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 군을 포함한다. 단환식 3~7원 포화 고리는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3~7원 포화 고리는 1개 이상, 더 구체적으로, 1개, 2개 또는 3개, 더욱 더 구체적으로 1개 또는 2개, 가장 구체적으로, 1개의 고리 헤테로원자(각각 0, S 및 N으로부터 선택됨)를 포함하는 헤테로지환족 기를 지칭한다. 일 실시 형태에서, 각각의 헤테로시클릴 기는 그의 고리 시스템 내에 3 내지 7개의 원자를 가지되, 단, 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 복소환식 시스템은 달리 언급되지 않는 한 안정한 구조를 제공하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.

3원 헤테로시클릴 기의 예는 아지리딘을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 4원 헤테로시클로알킬 기의 예는 아제티딘 및 베타 락탐을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 5원 헤테로시클릴 기의 예는 피롤리딘, 옥사졸리딘 및 티아졸리딘디온을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 6원 헤테로시클로알킬 기의 예는 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진을 포함하며, 이에 한정되지 않는다.

헤테로시클릴 기의 다른 비제한적 예는 단환식 기, 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 디옥솔란, 술폴란, 테트라히드로푸란, 티오판, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "방향족"은 하나 이상의 다중불포화 고리를 갖고 방향족 특성을 갖는, 즉 (4n + 2) 비편재화 π(파이) 전자(여기서, n은 정수임)를 갖는 탄소환 또는 복소환을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 하나 이상의 고리(전형적으로 1, 2 또는 3개의 고리)를 함유하는 탄소환식 방향족 시스템을 의미하며, 여기서, 이러한 고리들은 비페닐과 같이 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나 나프탈렌과 같이 융합될 수 있다. 아릴 기의 예는 페닐, 안트라실, 및 나프틸을 포함한다. 바람직한 예로는 페닐(예를 들어, C₆-아릴) 및 비페닐(예를 들어, C₁₂-아릴)이 있다. 일부 실시 형태에서, 아릴 기는 6 내지 16개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 아릴 기는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, C₆-C₁₂-아릴). 일부 실시 형태에서, 아릴 기는 6개의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, C₆-아릴).

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “헤테로아릴" 또는 “헤테로방향족"은 방향족 특성을 갖는 복소환을 지칭한다. 헤테로아릴 치환체는 탄소 원자의 수에 의해 정의될 수 있으며, 예를 들어 C₁-C₉-헤테로아릴은 헤테로원자의 수를 포함하지 않고서 헤테로아릴 기 내에 포함된 탄소 원자의 수를 나타낸다. 예를 들어, C₁-C₉-헤테로아릴은 추가의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 다환식 헤테로아릴은 부분 포화된 하나 이상의 고리를 포함할 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 (예를 들어, 2- 및 4-피리미디닐을 포함함), 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴 (예를 들어, 2-피롤릴을 포함함), 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴(예를 들어, 3- 및 5-피라졸릴을 포함함), 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.

다환식 복소환 및 헤테로아릴의 비제한적 예는 인돌릴(예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴을 포함함), 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴(예를 들어, 1- 및 5-이소퀴놀릴), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐(예를 들어, 2- 및 5-퀴녹살리닐을 포함함), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 1,5-나프티리디닐, 벤조푸릴(예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조푸릴을 포함함), 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐(예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6-, 및 7-벤조티에닐을 포함함), 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 (예를 들어, 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴을 포함함), 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 2-벤즈이미다졸릴을 포함함), 벤조트리아졸릴, 티오잔티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐, 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 원자 또는 원자 그룹이 또 다른 그룹에 부착된 치환체로서 수소를 대체한 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “...로부터 선택되다"(예를 들어, “R⁴는 A, B 및 C로부터 선택된다")는 용어 “...으로 이루어진 군으로부터 선택되다"(예를 들어, “R⁴는 A, B 및 C로 이루어진 군으로부터 선택된다")와 동등한 것으로 이해된다.

일 실시 형태는 -X-R⁷이 -SO₂-R⁷,-SO₂NH-R⁷ 또는 -C(=O)O-R⁷을 나타내는, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

일 실시 형태는 R⁴, R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 플루오로, 클로로 또는 브로모로부터 선택되는, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

일 실시 형태는 R⁴ 및 R⁵ 중 적어도 하나가 플루오로이며 R⁶이수소인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

일 실시 형태는 R¹이 티아졸릴인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

일 실시 형태는 R²가 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고 하나 이상의 할로겐, 옥소, 히드록실 또는 -X-R⁷로 선택적으로 치환된 3~7원 포화 고리를 포함하는 군으로부터 선택되는, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

일 실시 형태는 R²가 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고 하나 이상의 할로겐, 옥소, 히드록실 또는 -X-R⁷로 선택적으로 치환된 4~6원 포화 고리를 포함하는 군으로부터 선택되는, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

일 실시 형태는 R²가 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 또는 6원 포화 고리이며, 이러한 고리는 -X-R⁷로 추가로 치환되고, 더 구체적으로, 이러한 포화 고리는 질소 또는 산소를 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

일 실시 형태는 R³이 메틸인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

일 실시 형태는 다음의 화학식을 충족시키는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:

본 개시 화합물은 하나 이상의 입체중심을 보유할 수 있으며, 각각의 입체중심은 독립적으로 R 또는 S 배열 중 어느 하나로 존재할 수 있다. 일 실시 형태에서, 본원에 개시된 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재한다. 본원에 개시된 화합물은 본원에 기술된 치료적으로 유용한 특성을 보유하는 라세미, 광학 활성, 위치이성질체 및 입체이성질체 형태 또는 이들의 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

광학 활성 형태의 제조는 비제한적인 예로서 재결정화 기술을 이용한 라세미 형태의 분할, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피 분리에 의한 것을 포함하여 임의의 적합한 방식으로 달성된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 이성질체의 혼합물이 본원에 기술된 개시된 화합물로서 사용된다. 또 다른 실시 형태에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 이들 화합물은 입체 선택적 합성, 거울상 선택적 합성 또는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 분리를 포함하는 임의의 수단에 의해 제조된다. 화합물 및 이의 이성질체의 분할은 비제한적인 예로서 화학 공정, 효소 공정, 분별 결정화, 증류 및 크로마토그래피를 포함하는 임의의 수단에 의해 달성된다.

화합물의 절대 R 또는 S 입체화학이 결정될 수 없는 경우, 이것은 크로마토그래피 컬럼, 용출제 등에 의해 결정되는 바와 같은 특정 크로마토그래피 조건 하에서의 크로마토그래피 후 체류 시간에 의해 확인될 수 있다.

일 실시 형태에서, 본 개시 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체가 본원에 제시된 화합물의 범주 내에 포함된다.

본원에 개시된 화합물은 또한, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 화합물 내로의 포함에 적합한 동위원소의 예는 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ³⁶Cl, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, 및 ³⁵S를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 동위원소-표지 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 또 다른 실시 형태에서, 중수소와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량의 요건)을 제공한다.

또 다른 실시 형태에서, 양전자 방출 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N에 의한 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 PET(Positron Emission Topography) 연구에서 유용하다. 동위원소-표지 화합물은, 임의의 적합한 방법에 의해 또는 달리 사용되는 비-표지 시약 대신에 적절한 동위원소-표지 시약을 사용하는 공정에 의해 제조된다.

일 실시 형태에서, 본원에 개시된 화합물은 발색단 또는 형광성 모이어티, 생물발광 표지체, 또는 화학발광 표지체의 사용을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 수단에 의해 표지된다.

본원에 개시된 화합물, 및 상이한 치환체를 갖는 다른 관련 화합물은 본원에 개시된 기술 및 재료와, 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 합성된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 본원에 제공된 바와 같은 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입을 위해 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 변경된다.

본원에 개시된 화합물은 상업적 공급처로부터 입수가능한 화합물로부터 출발하여 임의의 적합한 절차를 사용하여 합성되거나, 본원에 기술된 절차를 사용하여 제조된다.

방법

HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 치료적 유효량의 본 개시 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

또한, HBV 감염의 퇴치를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 퇴치하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 치료적 유효량의 본 개시 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

HBV 감염과 관련된 바이러스 로드의 감소를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염과 관련된 바이러스 로드를 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 치료적 유효량의 본 개시 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

또한, HBV 감염의 재발의 감소를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염의 재발을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 치료적 유효량의 본 개시 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

HBV DNA-함유 입자 또는 HBV RNA-함유 입자의 형성 또는 존재의 억제 또는 감소를 필요로 하는 개체에서 HBV DNA-함유 입자 또는 HBV RNA-함유 입자의 형성 또는 존재를 억제하거나 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 치료적 유효량의 본 개시 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

특정 양태에서, 본원에 개시된 방법 및/또는 조성물은 시험관 내 또는 생체 내에서(예를 들어, 세포 내에서, 조직 내에서, 기관 내에서(예를 들어, 간 내에서), 유기체 내에서 등) HBV-관련 입자의 형성 또는 존재를 억제하거나 감소시키기에 효과적이다. HBV-관련 입자는 HBV DNA(즉, 선형 및/또는 공유적 폐쇄 원형 DNA(covalently closed circular DNA; cccDNA)) 및/또는 HBV RNA(즉, 프리-게놈(pre-genomic) RNA 및/또는 서브-게놈(sub-genomic) RNA)를 포함할 수 있다. 따라서, HBV-관련 입자는 HBV DNA-함유 입자 또는 HBV RNA-함유 입자를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, “HPV-관련 입자"는 감염성 HBV 비리온(즉, 데인(Dane) 입자) 및 비-감염성 HBV 서브바이러스 입자(subviral particle)(즉, HBV 필라멘트 및/또는 HBV 구체) 둘 다를 지칭한다. HBV 비리온은 표면 단백질을 포함하는 외피(outer envelope), 코어 단백질을 포함하는 뉴클레오캡시드, 적어도 하나의 폴리머라아제 단백질 및 HBV 게놈을 포함한다. HBV 필라멘트 및 HBV 구체는 HBV 표면 단백질을 포함하지만, 코어 단백질, 폴리머라아제 및 HBV 게놈이 결여되어 있다. HBV 필라멘트 및 HBV 구체는 집합적으로 표면 항원(HBsAg) 입자로도 공지되어 있다. HBV 구체는 중간 HBV 표면 단백질 및 작은 HBV 표면 단백질을 포함한다. HBV 필라멘트는 또한 중간 HBV 표면 단백질, 작은 HBV 표면 단백질 및 큰 HBV 표면 단백질을 포함한다.

HBV 서브바이러스 입자는 비미립자형 또는 분비 HBeAg를 포함할 수 있는데, 이는 HBV의 활발한 복제에 대한 마커로서의 역할을 한다

HBV 감염의 불리한 생리학적 영향의 감소를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염의 불리한 생리학적 영향을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 치료적 유효량의 본 개시 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

또한, HBV 감염의 감소, 늦춤, 또는 억제를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 감소시키거나, 늦추거나 억제하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 치료적 유효량의 본 개시 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

HBV 감염에 의한 간 손상의 역전의 유도를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염에 의한 간 손상의 역전을 유도하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 치료적 유효량의 본 개시 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

HBV 감염에 대한 장기간 항바이러스 치료법의 생리학적 영향의 감소를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염에 대한 장기 항바이러스 치료법의 생리학적 영향을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 치료적 유효량의 본 개시 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

HBV 감염의 예방적 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 예방적으로 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서, 개체는 잠복성 HBV 감염을 앓고 있고, 본 방법은 치료적 유효량의 본 개시 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일 실시 형태에서, 개체는 다른 치료용 HBV 약물 부류(예를 들어, HBV 폴리머라아제 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 문헌에 기술된 캡시드 조립 조절제, 확실하거나 비공지된 기작의 항바이러스 화합물 등, 또는 이들의 조합물)에 대하여 불응성이다. 또 다른 실시 형태에서, 본 개시 방법은 HBV 감염을 앓고 있는 개체에서 바이러스 로드를, 다른 치료용 HBV 약물 부류가 상기 개체에서 바이러스 로드를 감소시키는 정도와 비교하여 더 큰 정도로 또는 더 빠른 속도로 감소시킨다.

일 실시 형태에서, 본 개시 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 투여는, HBV 감염의 예방적 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 예방적으로 치료하는 데 있어서 유사한 결과를 달성하는 데 필요한 단독의 상기 하나 이상의 추가 치료제의 투여와 비교하여 더 낮은 용량 또는 빈도로 상기 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 것을 허용한다.

일 실시 형태에서, 본 개시 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 투여는, HBV 폴리머라아제 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 특유한 캡시드 조립 조절제, 확실하거나 비공지된 기작의 항바이러스 화합물 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 투여와 비교하여 개체에서 바이러스 로드를 더 큰 정도로 또는 더 빠른 속도로 감소시킨다.

일 실시 형태에서, 본 개시 방법은 HBV 감염을 앓고 있는 개체에서 바이러스 로드를 감소킴으로써 더 낮은 용량 또는 다양한 요법의 병용 요법이 사용되게 한다.

일 실시 형태에서, 본 개시 방법은 다른 HBV 약물 부류와 비교하여 더 낮은 발생률의 바이러스 돌연변이 또는 바이러스 저항성을 야기하며, 이에 의해 장기간 치료법을 가능하게 하고 치료 요법의 변화에 대한 필요성을 최소화한다.

일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 투여는, HBV 폴리머라아제 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 특유한 캡시드 조립 조절제, 확실하거나 비공지된 기작의 항바이러스 화합물 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 투여보다 더 낮은 발생률의 바이러스 돌연변이 또는 바이러스 저항성을 야기한다.

일 실시 양태에서, 본 개시 방법은 HBV 감염으로부터 HBV 비-감염으로의 또는 검출가능한 HBV 바이러스 로드로부터 검출불가능한 HBV 바이러스 로드로의 혈청 전환 속도를 현행 치료 요법의 것보다 더 크게 증가시킨다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "혈청 전환 속도"는 HBV 항체가 발생하여 검출가능하게 되는 기간을 지칭한다.

일 실시 양태에서, 본 개시 방법은 이를 필요로 하는 개체에서 정상적인 건강을 증가시키거나 정상화시키거나 회복시키거나, 정상적인 건강의 완전한 회복을 초래하거나, 기대 수명을 회복시키거나, 바이러스 감염을 해결한다.

일 실시 형태에서, 본 개시 방법은 HBV 감염된 세포로부터 방출되는 HBV RNA 입자를 제거하거나 상기 HBV RNA 입자의 수를 감소시킴으로써 본 개시 화합물의 치료적 유익성(therapeutic benefit)을 향상, 연장 또는 증가시킨다.

일 실시 형태에서, 본 개시 방법은 HBV에 감염된 개체로부터 HBV를 퇴치함으로써, 장기간 치료 또는 평생 치료의 필요성을 제거하거나, 치료 기간을 단축시키거나, 다른 항바이러스제의 투여량을 감소시킨다.

또 다른 실시 형태에서, 본 개시 방법은 대상체의 HBV 바이러스 로드를 모니터링하거나 검출하는 단계를 추가로 포함하며, 본 방법은 HBV 바이러스가 검출될 수 없을 때까지의 시간을 포함하는 기간 동안 실시된다.

따라서, 일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 치료적 유효량의 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

본원에 제공된 방법들 중 임의의 방법의 일 실시 형태에서, 본 방법은 대상체의 HBV 바이러스 로드를 모니터링하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서, 본 방법은 HBV 바이러스가 검출불가능하게 되는 기간 동안 실시된다.

병용 요법

본 개시 화합물은 HBV 감염의 치료에 유용한 하나 이상의 추가 화합물과 조합되어 유용할 수 있다. 이들 추가 화합물은 다른 개시된 화합물 및/또는 HBV 감염의 증상 또는 영향을 치료하거나, 예방하거나 감소시키는 것으로 공지된 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 HBV 폴리머라아제 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 문헌에 기술된 캡시드 조립 조절제, 역전사효소 억제제, 면역조절제, TLR-작용제, 및 확실하거나 비공지된 기작을 갖는 다른 에이전트(이는 HBV 생명 주기에 영향을 주거나 HBV 감염의 결과에 영향을 줌)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

비제한적인 예에서, 본 개시 화합물은 다음을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물(또는 이의 염)과 병용될 수 있다:

라미부딘(lamivudine)(3TC, 제픽스(Zeffix), 헵토비르(Heptovir), 에피비르(Epivir), 및 에피비르-HBV), 엔테카비르(바라클루드(Baraclude), 엔타비르(Entavir)), 아데포비르 디피복실(헵사라(Hepsara), 프레베온(Preveon), 비스-POM PMEA), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(비리어드(Viread), TDF 또는 PMPA)를 포함하지만 이에 한정되지 않는, HBV 역전사효소 억제제, 및 DNA 및 RNA 폴리머라아제 억제제;

인터페론 알파(IFN-α), 인터페론 베타(IFN-β), 인터페론 람다(IFN-λ), 및 인터페론 감마(IFN-γ)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터페론;

바이러스 침입 억제제;

바이러스 성숙 억제제;

BAY 41-4109과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 문헌에 기술된 캡시드 조립 조절제;

역전사효소 억제제;

면역조절제, 예컨대 TLR-작용제; 및

AT-61((E)-N-(1-클로로-3-옥소-1-페닐-3-(피페리딘-1-일)프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드), AT-130((E)-N-(1-브로모-1-(2-메톡시페닐)-3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로프-1-엔-2-일)-4-니트로벤즈아미드), 및 유사한 유사체와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 확실하거나 비공지된 기작의 에이전트.

일 실시 형태에서, 추가 치료제는 인터페론이다. 용어 "인터페론"또는 "IFN"은 바이러스 복제 및 세포 증식을 억제하고 면역 반응을 조절하는 고도로 상동성인 종-특이적 단백질의 패밀리의 임의의 구성원을 지칭한다. 인간 인터페론은 다음의 3가지 부류로 분류된다: 인터페론-알파(IFN-α), 인터페론-베타(IFN-β), 및 인터페론-오메가(IFN-ω)를 포함하는 I형, 인터페론-감마(IFN-γ)를 포함하는 II형, 및 인터페론-람다(IFN-λ)를 포함하는 III형. 개발되어 구매가능한 재조합 형태의 인터페론은 본원에서 사용되는 용어 "인터페론"에 포함된다. 화학적으로 개질되거나 돌연변이된 인터페론과 같은 인터페론의 아형도 본원에서 사용되는 용어 "인터페론"에 포함된다. 화학적으로 개질된 인터페론은 페길화된 인터페론 및 글리코실화된 인터페론을 포함할 수 있다. 인터페론의 예는 또한 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파-n1, 인터페론-베타-1a, 인터페론-베타-1b, 인터페론-람다-1, 인터페론-람다-2, 및 인터페론-람다-3을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 페길화 인터페론의 예는 페길화 인터페론-알파-2a 및 페길화 인터페론 알파-2b를 포함한다.

따라서, 일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 인터페론 알파(IFN-α), 인터페론 베타(IFN-β), 인터페론 람다(IFN-λ), 및 인터페론 감마(IFN-γ)로 이루어진 군으로부터 선택되는 인터페론과 조합되어 투여될 수 있다. 특정한 일 실시 형태에서, 인터페론은 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 또는 인터페론-알파-n1이다. 또 다른 특정한 실시 형태에서, 인터페론-알파-2a 또는 인터페론-알파-2b는 페길화된다. 바람직한 실시 형태에서, 인터페론-알파-2a는 페길화 인터페론-알파-2a(PEGASYS)이다.

또 다른 실시 형태에서, 추가 치료제는 인터페론 부류에 속하는 생물학적 에이전트를 포함하는 면역 조절제 또는 면역 자극제의 요법제로부터 선택된다.

또한, 추가 치료제는 HBV 복제 또는 지속성에 필요한 다른 필수 바이러스 단백질(들) 또는 숙주 단백질의 기능을 방해하는 에이전트를 포함하는 확실하거나 비공지된 기작의 에이전트일 수 있다.

또 다른 실시 형태에서, 추가 치료제는 바이러스의 침입 또는 성숙을 차단하거나 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오시드(뉴클레오티드) 폴리머라아제 억제제와 같은 HBV 폴리머라아제를 표적으로 하는 항바이러스제이다. 병용 요법의 추가 실시 형태에서, 역전사효소 억제제 또는 DNA 또는 RNA 폴리머라아제 억제제는 지도부딘(Zidovudine), 디다노신(Didanosine), 잘시타빈(Zalcitabine), ddA, 스타부딘(Stavudine), 라미부딘, 아바카비르(Abacavir), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 엔테카비르(Entecavir), 아프리시타빈(Apricitabine), 아테비라핀(Atevirapine), 리바비린, 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 발간시클로비르, 테노포비르(Tenofovir), 아데포비르(Adefovir), PMPA, 시도포비르, 에파비렌츠(Efavirenz), 네비라핀(Nevirapine), 델라비르딘(Delavirdine) 또는 에트라비린(Etravirine)이다.

일 실시 양태에서, 추가 치료제는 천연의 제한된 면역 반응을 유도하여 관련되지 않은 바이러스에 대한 면역 반응을 유도하는 면역조절제이다. 환언하면, 면역조절제는 항원 제시 세포의 성숙, T-세포의 증식 및 사이토카인 방출(예를 들어, 특히 IL-12, IL-18, IFN-알파, -베타, 및 -감마 및 TNF-알파)을 초래할 수 있다.

추가 실시 형태에서, 추가 치료제는 TLR 조절제 또는 TLR 작용제, 예컨대 TLR-7 작용제 또는 TLR-9 작용제이다. 병용 요법의 추가 실시 형태에서, TLR-7 작용제는 SM360320(9-벤질-8-히드록시-2-(2-메톡시-에톡시)아데닌) 및 AZD 8848(메틸 [3-({[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필][3-(4-모르폴리닐)프로필]아미노}메틸)페닐]아세테이트)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 제공된 임의의 방법에서, 본 방법은 개체에게 하나 이상의 HBV 백신, 뉴클레오시드 HBV 억제제, 인터페론 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, HBV 백신은 레콤비박스(RECOMBIVAX) HB, 엔게릭스(ENGERIX)-B, 엘로박(ELOVAC) B, 제네박(GENEVAC)-B, 또는 샨박(SHANVAC) B 중 적어도 하나이다.

일 실시 형태에서, 본원에 기술된 방법은 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체, 침입 억제제, 융합 억제제, 및 이들 또는 기타 항바이러스 기작의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

또 다른 양태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 단독의 또는 역전사효소 억제제와 조합된 본 개시 화합물의 치료적 유효량을 개체에게 투여함으로써 HBV 바이러스 로드를 감소시키는 단계; 및 추가로 HBV 백신의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 역전사효소 억제제는 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, ddA, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 엠트리시타빈, 엔테카비르, 아프리시타빈, 아테비라핀, 리바비린, 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 발간시클로비르, 테노포비르, 아데포비르, PMPA, 시도포비르, 에파비렌츠, 네비라핀, 델라비르딘 또는 에트라비린 중 적어도 하나일 수 있다.

또 다른 양태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 단독의 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 RNA 간섭제(이는 HBV 핵산을 표적으로 함)와 조합된 본 개시 화합물의 치료적 유효량을 개체에게 투여함으로써 HBV 바이러스 로드를 감소시키는 단계; 및 추가로 HBV 백신의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 RNA 간섭제는 바이러스 게놈의 복제, 바이러스 RNA의 전사 또는 바이러스 단백질의 번역을 억제하기에 충분한, 표적 HBV 핵산에 대한 상보성을 보유한다.

또 다른 실시 형태에서, 본 개시 화합물 및 상기 하나 이상의 추가 치료제는 공동-제형화된다. 또 다른 실시 형태에서, 본 개시 화합물 및 상기 하나 이상의 추가 치료제는 공동-투여된다.

본원에 기술된 임의의 병용 요법에 있어서, 상승 효과는 예를 들어 Sigmoid-E_max 방정식(문헌[Holford & Scheiner, 19981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453]), 뢰베(Loewe) 가법성의 방정식(문헌[Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326]) 및 중간값-효과 방정식(문헌[Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55)]과 같은 적합한 방법을 사용하여 계산될 수 있다. 상기 언급된 각각의 방정식을 실험 데이터에 적용하여 상응하는 그래프를 생성하여 약물 조합의 효과의 평가에 도움을 줄 수 있다. 상기 언급된 방정식과 관련된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다.

본원에 제공된 병용 요법제 투여 방법들 중 임의의 방법의 일 실시 형태에서, 본 방법은 대상체의 HBV 바이러스 로드를 모니터링하거나 탐지하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서, 본 방법은 HBV 바이러스가 검출불가능하게 되는 시간까지를 포함하는 기간 동안 실시된다.

투여/투여량/제형

또 다른 양태에서, 하나 이상의 본 개시 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.

본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에 대한 독성 없이 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양이 얻어지도록 변화될 수 있다.

구체적으로, 선택된 투여량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 투여 시간, 화합물의 배출 속도, 치료 지속 기간, 본 화합물과 병용되는 기타 약물, 화합물 또는 물질, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 종합 건강 및 이전의 병력, 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 요인을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.

당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 의사, 예를 들어 의료진 또는 수의사는 필요한 제약 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하기 위하여 필요한 것보다 더 낮은 수준의 본 개시 화합물이 투약되도록 제약 조성물의 투여를 시작하고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.

특정 실시 형태에서, 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단위 투여 형태로 화합물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 단위 투여 형태는 치료받는 환자를 위하여 일원화 투여형으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 필요한 제약적 비히클과 결부되어 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 본 개시 화합물을 포함한다. 본 발명의 단위 투여 형태는 (a) 본 개시 화합물의 독특한 특성 및 달성될 특정 치료 효과, 및 (b) 환자에서 HBV 감염의 치료를 위한 이러한 개시 화합물의 배합/제형화 분야에 내재된 제한에 의해 좌우되고 이에 직접적으로 의존한다.

일 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제 또는 담체를 사용하여 제형화된다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료적 유효량의 본 개시 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 본 개시 화합물의 용량은 약 1 mg 내지 약 2,500 mg이다. 일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 조성물에서 사용되는 개시 화합물의 용량은 약 10,000 mg 미만, 또는 약 8,000　mg 미만, 또는 약 6,000 mg 미만, 또는 약 5,000 mg 미만, 또는 약 3,000 mg 미만, 또는 약 2,000 mg 미만, 또는 약 1,000 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만이다. 이와 유사하게, 일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 바와 같은 제2 화합물(즉, HBV 치료를 위한 또 다른 약물)의 용량은 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 400 mg 미만, 또는 약 300 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 100 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만, 또는 약 40 mg 미만, 또는 약 30 mg 미만, 또는 약 25 mg 미만, 또는 약 20 mg 미만, 또는 약 15 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만, 또는 약 5 mg 미만, 또는 약 2 mg 미만, 또는 약 1 mg 미만, 또는 약 0.5 mg 미만, 및 이의 모든 전체적이거나 부분적인 증분이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 단독의 또는 제2 약제와 조합된 치료적 유효량의 개시 화합물을 보유하는 용기; 및 환자에서 HBV 감염의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 감소시키기 위해 화합물을 사용하는 것에 대한 설명서를 포함하는 패키징된 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 임의의 조성물의 투여 경로는 경구, 코, 직장, 질내, 비경구, 협측, 설하 또는 국소 투여를 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 화합물은 임의의 적합한 경로, 예컨대 경구 또는 비경구, 예를 들어 경피, 경점막(예를 들어, 설하, 혀, (경)협측, (경)요도, 질(예를 들어, 경질 및 질주위), 비강(내) 및 (경)직장), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 경막내, 피하, 근육내, 피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입 및 국소 투여에 의해 투여하기 위한 것으로 제형화될 수 있다.

적합한 조성물 및 투여 형태는 예를 들어 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 겔 캡, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치, 겔, 산제, 펠렛, 마그마, 로젠지, 크림, 페이스트, 플라스터, 로션, 디스크, 좌제, 비강 또는 경구 투여용 액체 스프레이, 흡입용 건조 분말 또는 에어로졸형 제형, 방광내 투여용 조성물 및 제형 등을 포함한다. 본 발명에 유용한 제형 및 조성물은 본원에 기술된 특정 제형 및 조성물에 한정되지 않음을 이해해야 한다.

경구 적용을 위해, 정제, 당의정, 리퀴드, 드롭, 좌제 또는 캡슐, 캐플릿 및 겔캡이 특히 적합하다. 경구 사용을 위한 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 정제의 제조에 적합한 불활성, 비독성의 제약적 부형제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 에이전트를 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 락토스; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분; 결합제, 예컨대 전분; 및 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘을 포함한다. 정제는 비코팅될 수 있거나 또는 우아함을 위하여 또는 활성 성분의 방출의 지연을 위하여 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.

비경구 투여를 위해, 본 개시 화합물은 주사 또는 주입용으로, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 주입용으로, 또는 볼루스 용량 또는 연속 주입으로 투여하기 위한 것으로 제형화될 수 있다. 현탁제, 안정화제 또는 분산제와 같은 다른 제형화제를 선택적으로 함유하는, 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼이 사용될 수 있다.

당업자는 본원에 기술된 특정 절차, 실시 형태, 청구범위 및 실시예에 대한 수많은 등가물을 단지 일상적인 실험을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주되고 여기에 첨부된 청구범위에 의해 커버된다. 예를 들어, 당업계에서 인식되는 대안을 가지고서, 그리고 단지 일상적인 실험을 사용하여, 반응 시간, 반응물 크기/부피 및 실험 시약, 예컨대 용매, 촉매, 압력, 대기 조건, 예를 들어 질소 분위기 및 환원제/산화제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 반응 조건의 변경이 본 출원의 범주 내에 있음이 이해되어야 한다.

본원에서 값 및 범위가 제공되는 모든 경우에, 이들 값 및 범위에 포함되는 모든 값 및 범위는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 게다가, 이들 범위에 속하는 모든 값과, 값의 범위의 상한치 또는 하한치가 또한 본 출원에 의해 고려된다.

다음의 실시예는 본 발명의 양태를 추가로 예시한다. 그러나, 실시예는 본원에 기재된 본 발명의 교시 또는 개시의 제한이 아니다.

실시예

이제 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물을 아래의 그의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 스킴 및 하기의 구체적인 실시예를 참조하여 설명할 것이다. 당업자는 본원의 다양한 화합물을 얻기 위해, 원하는 생성물을 생성하기 위하여 적절한 경우 보호를 이용하거나 이용하지 않고서 궁극적으로 원하는 치환체가 반응 스킴을 통하여 운반되도록 출발 물질을 적합하게 선택할 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환체 대신에 반응 스킴을 통해 운반될 수 있고 적절한 경우 원하는 치환체로 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 변수는 화학식 I을 참조하여 상기 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이, 바람직하게는 0℃와 용매의 환류 온도 사이에서 수행될 수 있다. 반응물을 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 가열을 사용하여 가열할 수 있다. 반응은 또한 용매의 정상 환류 온도보다 높은 온도에서 밀봉 가압 용기에서 수행될 수 있다.

제조 실시예

이제 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물을 아래의 그의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 스킴 및 하기의 구체적인 실시예를 참조하여 설명할 것이다.

일반 스킴

일반 화학식 I의 화합물의 일반적인 합성은 스킴 1 및 스킴 2에 설명되어 있다. 일반 화학식 III의 화합물은 스킴 1(방법 A 또는 방법 B)에 설명된 바와 같이 합성할 수 있고, 사용한 조건은 일반 화학식 III의 화합물 상의 치환체 R₂ 및 R₃에 의존한다. 방법 A에 설명된 바와 같이, 일반 화학식 II의 산을 N,N-카르보닐디이미다졸 CDI와의 반응에 의해 활성화 에스테르로 전환시키며, 이는 그 후 염기성 조건 하에서 말론산 모노메틸 에스테르 칼륨 염과 커플링되어 중간체를 생성하고, 이는 다시 탈카르복실화를 겪어서 일반 화학식 III의 케토에스테르를 생성한다. 대안적으로, 방법 B에 설명된 바와 같이, 일반 화학식 III의 화합물은 방법 A와 유사한 변환 시퀀스를 통하여 일반 화학식 II의 산 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온으로부터 제조할 수 있다. 일반 화학식 I의 최종 생성물을 스킴 2(방법 C 또는 방법 D)에 설명된 바와 같이 합성할 수 있다. 전자는 선택된(그러나 에탄올 EtOH에 한정되지 않는) 용매에서 염기(그러나 아세트산나트륨 NaOAc에 한정되지 않음)의 존재 하에 일반 화학식 III, IV 및 V의 화합물과의 다성분 반응의 일반적으로 이용되는 화학적 방법이다. 대안적으로, 방법 D에 설명된 바와 같이 단계적 접근법을 제공한다. 일반 화학식 III 및 IV의 화합물은 축합되어 화학식 X의 공액 중간체를 생성하고, 이는 그 후 고온에서 염기성 반응 매질 하에서 일반 화학식 V의 화합물과 반응하여 일반 화학식 I의 최종 생성물 디히드로피리미딘을 생성한다.

스킴 1

방법 A ₁

아세토니트릴 중 일반 화학식 II의 산 (1 당량)의 용액에 N,N-카르보닐디이미다졸 (1.1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다 (혼합물 A). 아세토니트릴 중 말론산 모노메틸 에스테르 칼륨 염 (2 당량)의 현탁액에 염화마그네슘 (2.5 당량) 및 트리에틸아민 (3.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물 A를 첨가하고 80 내지 100℃에서 하룻밤 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 일반 화학식 III의 케토에스테르를 생성하였다.

방법 A ₂

방법 A ₁ 에서 말론산 모노에틸 에스테르 칼륨 염을 참여시켜 말론산 모노메틸 에스테르 칼륨 염을 대체하였다.

방법 B

디클로로메탄 중 일반 화학식 II의 산 (1 당량), 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (1.2 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.5 당량)의 용액에 N-에틸-N '-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 5 중량%의 중황산칼륨 수용액, 이어서 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 일반 화학식 IIa의 중간체를 생성하였다.

메탄올 중 일반 화학식 IIa의 중간체의 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 일반 화학식 III의 케토에스테르를 생성하였다.

스킴 2

방법 C

에탄올 중 일반 화학식 III의 케토에스테르 (1 당량)의 용액에 일반 화학식 IV의 알데히드 (1 당량), 일반 화학식 V의 카르복사미딘 히드로클로라이드 (1 당량) 및 아세트산나트륨 (1 내지 1.2 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 내지 100℃까지 되게 하고, 질소 분위기 하에 하룻밤 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 이것을 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 녹이고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 일반 화학식 I의 디히드로피리미딘 생성물을 생성하였다. 적용가능한 경우, 일반 화학식 I의 디히드로피리미딘 생성물의 입체이성질체를 단리하고 키랄 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.

방법 D

질소 분위기 하에 실온에서 이소프로판올 중 일반 화학식 III의 케토에스테르 (1 당량)의 용액에 일반 화학식 IV의 알데히드 (1 내지 1.5 당량), 피페리딘 (0.1 당량) 및 빙초산 (드롭)을 첨가하였다. 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 남기고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 일반 화학식 X의 중간체를 생성하였다.

N,N-디메틸포름아미드 중 일반 화학식 X의 중간체의 용액에 일반 화학식 V의 카르복사미딘 히드로클로라이드 (1 내지 1.2 당량) 및 중탄산나트륨 (3 내지 4 당량)을 첨가하였다. 100 내지 110℃에서 4시간 내지 하룻밤의 범위의 반응 시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 남기고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 일반 화학식 I의 디히드로피리미딘 생성물을 생성하였다.

적용가능한 경우, 일반 화학식 I의 디히드로피리미딘 생성물의 입체이성질체를 단리하고, 키랄 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.

일반 화학식 II의 산, 아릴 알데히드 (P1) 및 카르복사미딘 (P2)의 제조:

파트 I: 일반 화학식 II의 산의 제조

산 1

중간체 A1: tert -부틸 1-((2-메톡시-2-옥소에틸)술포닐)피페리딘-4-카르복실레이트

질소 분위기 하에 0℃에서 1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중 피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드(500 mg, 2.26 mmol) 및 트리에틸아민 (2.29 g, 22.6 mmol)의 용액에 메틸 2-(클로로술포닐)아세테이트 (1.17 g, 6.78 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 4시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (40 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 9 : 1에서 3 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (475 mg, 65%의 수율)을 황색 고형물로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.92 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

중간체 A2: 1-(2-메톡시카르보닐-프로판-2-술포닐)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르

질소 분위기 하에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 tert-부틸 1-((2-메톡시-2-옥소에틸)술포닐)피페리딘-4-카르복실레이트 중간체 A1 (100 mg, 0.312 mmol)의 용액에 광유 중 60 중량% 수소화나트륨 (31 mg, 0.780 mmol) 및 요오도메탄 (111 mg, 0.780 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 후속적으로 에틸 아세테이트 (20 mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30.0 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (114 mg, 100% 초과의 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.71분, 질량: C₁₅H₂₇NO₆S에 대한 이론치: 349.2, m/z 실측치: 294.1 [M+H-56]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.77 (s, 3H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 3.02 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.43 (s, 9H).

산 1: 1-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)술포닐)피페리딘-4-카르복실산

디클로로메탄 (50 mL) 중 1-(2-메톡시카르보닐-프로판-2-술포닐)-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 중간체 A2 (1.23 g, 3.52 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (50 mL)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (1.20 g, 100% 초과의 수율)을 황색 고형물로 제공하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.26분, 질량: C₁₁H₁₉NO₆S에 대한 이론치: 293.1, m/z 실측치: 294.0 [M+H]⁺.

산 2

중간체 A3: 3-옥사비시클로[3.3.1]노난-2,4-디온

아세트산 무수물 (100 mL) 중 시클로헥산-1,3-디카르복실산 (10.0 g, 58.1 mmol)의 용액을 120℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하여 잔사 (11.8 g, 조 물질)를 황색 고형물로서 제공하였다. 상기 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 4H), 1.66 - 1.60 (m, 0.5H), 1.53 - 1.44 (m, 0.5H), 1.30 - 1.17 (m, 1H).

산 2: 시스 -3-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복실산

메탄올 (100 mL) 중 3-옥사비시클로[3.3.1]노난-2,4-디온 중간체 A3 (12.9 g, 83.8 mmol)의 용액을 70℃에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 제거하여 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1에서 3 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (8.3 g, 54%의 수율)을 황색 고형물로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.68 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.89 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 3H).

유사한 절차를 유사하게 이용하여, 예시된 바와 같이 산 에스테르를 제조하였다:

산 3

산 3: 3-(메톡시카르보닐)시클로펜탄카르복실산

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.10(s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.16 - 1.65 (m, 6H).

산 4

중간체 A4: 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)시클로헥산카르복실산

질소 분위기 하에 실온에서 무수 에탄올 (100 mL) 중 4-옥소시클로헥산카르복실산 (2.0 g, 14 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (0.9 g, 16 mmol), 이어서 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (3.5 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 4℃까지 냉각시키고, 또 다른 배치의 소듐 메톡시드 (800 mg, 15 mmol)를 후속적으로 첨가하였다. 질소 분위기 하에 4℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 되게 하고, 빙초산 (3 ml)을 이용하여 pH 5로 조정하였다. 산성화된 혼합물을 농축시키고, 잔존 오일을 에틸 아세테이트 (100 ml)와 물 중 1 M 염산 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 물 (100 mL)로 2회 세척하고, 무수 Na₂SO₄₍s₎로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (3.0 g, 100%의 수율)을 황색 오일로 생성하고, 추가 정제 없이 다음 반응에 직접적으로 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ12.12 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 (dt, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 1.97 - 1.94 (m, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

산 4: 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로헥산카르복실산

에탄올 (150 mL) 중 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)시클로헥산카르복실산 중간체 A4 (3.2 g, 14 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 중량% 팔라듐 (0.4 g)을 첨가하였다. 후속적으로 포름산암모늄 (2.4 g, 37 mmol)을 30℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 중 1 M 염산 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 물 (100 mL)로 3회 세척하고, 무수 Na₂SO₄₍s₎로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (3.1 g, 96%의 수율)을 황색 오일로 생성하고, 추가 정제 없이 다음 반응에 직접적으로 사용하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.266분, 질량: C₁₁H₁₈O₄에 대한 이론치: 214.1, m/z 실측치: 213.0 [M-H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ12.02 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46 - 2.42 (m, 0.3H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 2.10 (tt, J = 12.0, 3.6 Hz, 0.7H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.73 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (tq, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H).

산 5

중간체 A5: 3-메탄술포닐-3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 메틸 에스테르

디클로로메탄 (10 mL) 중 메틸 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 히드로클로라이드 (600　mg, 2.93 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.18 g, 11.7 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (500 mg, 4.39 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (40 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (30 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (700 mg, 97%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): Ms에 있어서 R_T = 1.37분, 질량: C₁₀H₁₇NO₄S의 이론치: 247.1, m/z 실측치: 248.4 [M+H]⁺. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.67 (s, 1.6H), 3.61 (s, 1.4H), 3.31 (d, J =2.4 Hz, 1H), 3.21 (d, J =4.0 Hz, 0.4H), 3.18 (d, J =3.2 Hz, 0.6H), 3.04 (s, 0.6H), 3.01 (s, 0.4H), 2.92 (s, 0.5H), 2.89 (s, 0.5H), 2.84 (s, 1.4H), 2.81 (s, 1.6H), 2.70 (t, J =4.0 Hz, 0.6H), 2.62 (s, 0.4H), 2.56 (br s, 1H), 2.47 (br s, 1H), 1.74 - 1.50 (m, 4H).

산 5: 3-(메틸술포닐)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산

테트라히드로푸란 (3 mL), 메탄올 (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 3-메탄술포닐-3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 메틸 에스테르 중간체 A5 (440 mg, 1.76 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (150 mg, 3.57　mmol)을 실온에서 첨가하였다. 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 물 (6 mL)에 희석시키고, 에틸 아세테이트(6 mL)로 추출하였다. 잔존 수성 층을 1 M 염산 수성 용액을 이용하여 pH 1~2로 조정하고, 에틸 아세테이트 (20　mL)로 3회 추출하였다. 합한 후자의 유기 층을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (400 mg, 98%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.33 (s, 1H), 3.32 (d, J =4.0 Hz, 0.6H), 3.30 (d, J =3.2 Hz, 0.4H), 3.20 (d, J =3.2 Hz, 0.4H), 3.17 (d, J =3.6 Hz, 0.6H), 3.08 (s, 0.6H), 3.05 (s, 0.4H), 2.90 (s, 0.5H), 2.87 (s, 0.5H), 2.83 (s, 1.5H), 2.80 (s, 1.5H), 2.62 (t, J =4.8 Hz, 0.5H), 2.54 (br s, 1H), 2.51 - 2.50 (m, 0.5H), 2.43 (br s, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H).

유사한 절차를 유사하게 이용하여, 하기 산을 제조하였다:

산 6: 8-메탄술포닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산

LC-MS (ESI): R_T = 0.29분, 질량: C₉H₁₅NO₄S에 대한 이론치: 233.1, m/z 실측치: 233.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.31 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.13 - 2.09 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 4H), 1.79 - 1.72 (m, 2H).

산 7: (메틸술포닐)프롤린

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.70 (br s, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 3.37 - 3.35 (m, 1H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 3H)

산 8

중간체 A6: 2-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산

질소 분위기 하에 실온에서 메탄올 (500 mL) 중 2-(메톡시카르보닐)이소니코틴산 (4.20 g, 23.2 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 중량% 팔라듐 (420 mg)을 첨가하였다. 불활성 질소 분위기를 수소 가스로 대체한 후, 상기 혼합물을 수소 분위기 (50 psi) 하에 40℃에서 하룻밤 교반시켰다. 실온까지 냉각시키고 내압을 상압으로 해제한 후, 플라스크를 소기하고, 질소 분위기로 충전시킨다 (3회). 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (4.30 g, 99%의 수율)을 회색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.31분, 질량: C₈H₁₃NO₄에 대한 이론치: 187.1, m/z 실측치: 185.9 [M-H]^-. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 4.13 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.20 - 2.17 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 2H).

산 8: 1-( tert -부톡시카르보닐)-2-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산

1,4-디옥산 (60 mL) 중 2-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 중간체 A6 (4.30 g, 23.0 mmol)의 용액에 물 (60 mL), 중탄산나트륨 (5.80 g, 69.0 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (10.0 g, 46.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 mL)에서 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 3회 추출하고, 그 후 이것에 0.5 N 염산 수성 용액을 적가하여 pH 값을 4 ~ 5로 조정하였다. 수성 층을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 (아세토니트릴 : 물 = 5%에서 50%까지, 파장: 205 nm)로 정제하여 표제 화합물 (5.24 g, 79%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.610분, 질량: C₁₃H₂₁NO₆에 대한 이론치: 287.1, m/z 실측치: 286.1 [M-H]^-. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.63 - 4.56 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 2.73 - 2.69 (m, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).

산 9

중간체 A7: 피리딘-3,4-디카르복실산 디메틸 에스테르

메탄올 (230 mL) 중 피리딘-3,4-디카르복실산 (7.00 g, 41.9 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (80 mg, 0.65 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (24.9 g, 210 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후, 하룻밤 끊임없이 교반하면서 반응물 온도를 환류까지 상승시켰다. 실온까지 냉각시키고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 물 (200 mL)에 재용해시켰다. 제조된 용액을 0℃에서 포화 중탄산나트륨 수용액을 이용하여 pH 8~9로 조정하였다. 그 후, 상기 수성 물질을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (5.26 g, 64%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.27분, 질량: C₉H₉NO₄에 대한 이론치: 195.1, m/z 실측치: 196.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 9.02 (d, J =0.8 Hz, 1H), 8.91 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J =5.2,0.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H).

중간체 A8: 피리딘-3,4-디카르복실산 3-메틸 에스테르

물 (50 mL) 중 피리딘-3,4-디카르복실산 디메틸 에스테르 중간체 A7 (5.26 g, 27.0 mmol)의 현탁물에 물 (16 mL) 중 수산화나트륨 (1.08　g，27.0 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰으며, 이 시간 동안 혼합물은 균질해졌다. 클로로포름을 이용한 추출에 의해 소비되지 않은 디에스테르를 제거하고, 잔존 수성 층을 진한 염산으로 대략 1의 pH까지 산성화하였다. 생성된 용액을 감압 하에 30℃에서 건조상태까지 증발시켰다. 생성된 잔사를 고온 테트라히드로푸란으로 추출하여 조 모노-에스테르를 제공하고, 이를 메탄올 (80℃로부터 실온까지 3 mL의 메탄올 중 1.0 g의 조 모노-에스테르)로부터 재결정화하여 표제 화합물 (2.0 g, 34%의 수율)을 회색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.25분, 질량: C₈H₇NO₄에 대한 이론치: 181.0, m/z 실측치: 182.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.94 (s, 1H), 8.86 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J =4.8　Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).

중간체 A9: 시스 -피페리딘-3,4-디카르복실산 3-메틸 에스테르히드로클로라이드

메탄올 (30 mL) 중 피리딘-3,4-디카르복실산 3-메틸 에스테르 중간체 A8 (1.04　g, 4.79 mmol)의 용액에 산화백금 (IV) (0.12 g，0.53　mmol) 및 메탄올 중 7 M 염산 용액 (1.0 mL, 7.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기 (50 psi) 하에 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.26 g, 100% 초과의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.25분, 질량: C₈H₁₃NO₄에 대한 이론치: 187.1, m/z 실측치: 188.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 3.80 (s, 3H), 3.75 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.34 - 3.22 (m, 2.7H), 3.18 - 3.11 (m, 0.3H), 2.27 - 2.16 (m, 1.8H), 1.98 - 1.91 (m, 0.2H).

산 9: 시스 -피페리딘-1,3,4-트리카르복실산 1- tert -부틸 에스테르 3-메틸 에스테르

물 (19 mL) 중 시스-피페리딘-3,4-디카르복실산 3-메틸 에스테르 히드로클로라이드 중간체 A9 (1.26 g, 5.65 mmol)의 용액에 물 (5 ml) 중 탄산나트륨 (1.50 g, 14.1 mmol)의 용액, 이어서 1,4-디옥산 (6 ml) 중 디-tert-부틸 피로카르보네이트 (2.46 g, 11.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 이것을 물 (20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다 (2회). 분리된 수성 층을 물 중 2 M 시트르산을 이용하여 pH 1~2까지 산성화하고, 그 후 에틸 아세테이트 (40 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.37 g, 85%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.49분, 질량: C₁₃H₂₁NO₆에 대한 이론치: 287.1, m/z 실측치: 233.5 [M+H-55]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.13-4.07 (m, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 4H), 3.45 (dd, J =13.8, 3.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.46 (s, 1.4H), 1.44 (s, 7.6H).

산 10

중간체 A10: 시스 -테트라히드로푸란-2,5-디카르복실산

질소 분위기 하에 실온에서 아세트산 (150 mL) 중 푸란-2,5-디카르복실산(8.0 g, 51.3 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 중량% 팔라듐 (1.0 g)을 첨가하였다. 수소 분위기 (5 MPa) 하에 140℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 촉매를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (7.1 g, 87%의 수율)을 녹색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.30분, 질량: C₆H₈O₅에 대한 이론치: 160.0, m/z 실측치: 161.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.85 (br s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H).

중간체 A11: 시스 -3,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온

트리플루오로아세트산 무수물 (60 mL) 중 시스-테트라히드로푸란-2,5-디카르복실산 중간체 A10 (8.67 g, 54.2　mmol)의 용액을 45℃에서 하룻밤 및 그 후 55℃에서 2일 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (8.8 g, 100% 초과의 수율)을 녹색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 5.18 (s, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 4H).

중간체 A12: 시스-5- (메톡시카르보닐)테트라히드로푸란-2-카르복실산

메탄올 (170 mL) 중시스-3,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온 중간체 A11 (8.8 g, 54.2 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (7.12 g, 70.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 물 (40 mL)에 용해시키고, 2 M 염산 수성 용액을 이용하여 pH 1~2로 조정하고, 에틸 아세테이트(300 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL)로 2회, 염수 (200 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (6.19 g, 66%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.27분, 질량: C₇H₁₀O₅에 대한 이론치: 174.1, m/z 실측치: 175.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.61 (br s, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H).

중간체 A13: 시스 -2-벤질 5-메틸 테트라히드로푸란-2,5-디카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 시스-5-(메톡시카르보닐)테트라히드로푸란-2-카르복실산 중간체 A12 (5.0 g, 28.7 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (15.8 g, 114 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠 (9.8 g, 57.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 30℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL)로 2회, 이어서 염수 (200 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 C18 컬럼 (아세토니트릴 물 = 60%)으로 정제하여 표제 화합물 (5 g, 66%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.54분, 질량: C₁₄H₁₆O₅에 대한 이론치: 264.1, m/z 실측치: 265.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.37 - 7.35 (m, 5H), 5.25 - 5.15 (m, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.32 - 2.17 (m, 4H).

산 10: 시스 -5-(메톡시카르보닐)테트라히드로푸란-2-카르복실산

질소 하에 실온에서 메탄올 (60 mL) 중 시스-2-벤질 5-메틸 테트라히드로푸란-2,5-디카르복실레이트 중간체 A13 (5.0 g, 18.9 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 중량% 팔라듐 (500 mg)을 첨가하였다. 벌룬(balloon) 압력의 수소 하에 25℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.2 g, 97%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.24분, 질량: C₇H₁₀O₅에 대한 이론치: 174.1, m/z 실측치: 175.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.56 (br s, 1H), 4.51 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.17 - 1.91 (m, 4H).

산 11

중간체 A14: 3-메틸렌-시클로부탄카르복실산

에탄올 (30　mL) 및 물 (30 mL) 중 3-메틸렌-시클로부탄카르보니트릴(11.2 g, 120 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (33.7 g, 602 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 105℃에서 하룻밤 교반시켰다. 냉각 후, 이것을 농축시켰다. 수성 잔사를 진한 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (13.0 g, 96%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.21 (s, 1H), 4.79 - 4.76 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 4H).

중간체 A15: 3-메틸렌-시클로부탄카르복실산 tert-부틸 에스테르

테트라히드로푸란 (150 mL) 중 3-메틸렌-시클로부탄카르복실산 중간체 A14 (13.0 g, 116 mmol)의 용액에 디-t-부틸디카르보네이트 (33.0 g, 151　mmol) 및 4-디메틸아민피리딘 (2.83 g, 23.2 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시키고, 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (100% 석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 (9.4 g, 48%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 4.79 - 4.77 (m, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).

중간체 A16: 3-히드록시메틸-시클로부탄카르복실산 tert-부틸 에스테르

테트라히드로푸란 (20 mL) 중 3-메틸렌-시클로부탄카르복실산 tert-부틸 에스테르 중간체 A15 (2.0 g, 11.9 mmol)의 용액을 -20℃까지 냉각시켰다. 그 후디메틸 술피드 (0.36 mL, 3.57 mmol) 중 10 M보란-메틸 술피드 복합체를 질소 분위기 하에 서서히 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 -20℃ ~ -10℃까지 냉각시켰다. 메탄올 (2 mL) 및 30% 과산화수소 수용액 (400 mg, 11.9 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 15분 동안 교반시킨 후, 3 M 수산화나트륨 수용액 (1.59 mL, 4.76 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 -20℃ ~ -10℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 포화 아황산나트륨 수용액 (20 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 물 (20　mL)로 희석시키고, 그 후에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (1.53 g, 69%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.38 (d, J =6.6 Hz, 0.8H), 3.28 (d, J =6.0 Hz, 1.2H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.40 (s, 3.6H), 1.38 (s, 5.4H).

중간체 A17: 시클로부탄-1,3-디카르복실산

한 드롭의 발연 질산을 포함하는 진한 고온 질산 (5 mL)에 2 M 질산 수성 용액 (1.0 mL) 중 3-히드록시메틸-시클로부탄카르복실산 tert-부틸 에스테르중간체 A16 (1.0 g, 5.38 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 120℃까지 가열하고, 용액이 거의 무색으로 변하고 가스 방출이 중단될 때까지 3시간 동안 교반시켰다. 완료된 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 대부분의 여분의 질산을 감압 하에 제거하고, 잔존하는 미량의 질산을 포름산 (2 mL)의 첨가에 의해 파괴하였다. 생성된 용액을 농축시켜 표제 화합물 (800 mg, 조 물질)을 황색 오일로 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.28분, 질량: C₆H₈O₄에 대한 이론치: 144.0, m/z 실측치: 145.0 [M+H]⁺.

중간체 A18: 시클로부탄-1,3-디카르복실산 디메틸 에스테르

메탄올 (10 mL) 중 시클로부탄-1,3-디카르복실산 중간체 A17 (560 mg, 3.9　mmol)의 용액에 한 드롭의 진한 황산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 75℃까지 가열하고, 하룻밤 교반시켰다. 그 후 이것을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 mL), 이어서 염수 (20 mL)로 세척하였다. 잔존 유기 층을 Na₂SO₄(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (600 mg, 90%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.71 (s, 6H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 4H).

산 11: 시클로부탄-1,3-디카르복실산 모노메틸 에스테르

메탄올 (15 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 시클로부탄-1,3-디카르복실산 디메틸 에스테르 중간체 A18 (600 mg, 3.49 mmol)의 용액에 소륨 히드록시드 (142 mg, 3.55 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후 이것을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 물 (15 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 에틸 에테르 (15　mL)로 추출하였다. 수성 층을 2 M 염산 수성 용액을 이용하여 대략 2의 pH까지 산성화하고, 후속적으로 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄(s)로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (478 mg, 87%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.26분, 질량: C₇H₁₀O₄에 대한 이론치: 158.1, m/z 실측치: 157.4 [M-H]^-. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.19 (br s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.16 - 3.00 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.8 Hz, 4H).

산 12

중간체 A19: 트랜스 -메틸 2-(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트

질소 분위기 하에 -78℃에서 무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 디이소프로필아민 (7.80 g, 77.4 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (31 mL, 77.4 mmol, 헥산 중 2 M)을 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, tert-부틸 아세테이트 (10.0 g, 86.0　mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반시키고, 그 후 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 메틸 4-브로모부트-2-에노에이트 (14.3 g, 60.2 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다 (-78℃에서). 생성된 혼합물을 실온까지 되게 하고, 하룻밤 교반시켰다. 그 후 이것을 포화 염화암모늄 수용액 (100 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (400 mL)로 3회 세척하고, 무수 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (12.8 g, 100%의 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.67(s, 3H), 2.24 - 2.21 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.45 - 1.44 (m, 10H), 1.27 - 1.23 (m, 1H), 0.87 - 0.75 (m, 1H).

산 12: 트랜스 -2-(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)시클로프로판-1-카르복실산

테트라히드로푸란 /메탄올/물 (60 mL/30 mL/30 mL) 중 트랜스-메틸 2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 중간체 A19 (5.00 g, 23.3 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (980 mg, 23.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 감압 하에 실온에서 대부분의 용매가 제거되도록 농축시켰다. 수성 잔사를 물 (60 mL)로 희석시키고, 수성 염산 (1 M)을 이용하여 pH를 3으로 조정하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 3회 추출하고, 무수 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (3.30 g, 70%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.14 (br s, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.78 - 1.74 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.01 - 0.96 (m, 1H), 0.78 - 0.73 (m,1H).

산 13: 4-(메톡시카르보닐)시클로헵탄카르복실산

중간체 A20: 2-(3-옥소-3-페닐프로필)시클로펜타논

디옥산 (50 mL) 중 3-(디메틸아미노)-1-페닐프로판-1-온 히드로클로라이드 (5.00 g, 23.4 mmol)의 현탁물에 4-(시클로펜트-1-엔-1-일)모르폴린 (3.58 g, 23.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃까지 가열하고, 질소 분위기 하에 하룻밤 교반시켰다. 그 후 이것을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시키고, 1 N 염산 수성 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (2.3 g, 46%의 수율)을 황색 고형물로서 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.36분, 질량: C₁₄H₁₆O₂에 대한 이론치: 216.1, m/z 실측치: 217.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.22 - 3.05 (m, 2H), 2.38 - 1.99 (m, 6H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H).

중간체 A21: 4-페닐시클로헵트-3-엔카르복실산과 4-페닐시클로헵트-4-엔카르복실산의 혼합물

아세트산 (8 mL) 중 2-(3-옥소-3-페닐프로필)시클로펜타논 중간체 A20 (1.00 g, 4.63 mmol)의 용액에 진한 염산 (2 mL)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃까지 가열하고, 4시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 물 (30 mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르 (30 mL)로 추출하였다. 단리된 에테르성 층을 6 N 수산화나트륨 수용액 (10 mL)으로 추출하였다. 분리된 수성 층을 진한 염산을 이용하여 대략 1의 pH까지 산성화하고, 그 후 디에틸 에테르 (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물 (750 mg, 75%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.24분, 질량: C₁₄H₁₆O₂에 대한 이론치: 216.1, m/z 실측치: 215.3 [M-H]^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.12 (br s, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.08 - 6.02 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 0.5H), 2.11 - 1.78 (m, 3H), 1.61 - 1.42 (m, 1.5H).

중간체 A22: 메틸 4-페닐시클로헵트-3-엔카르복실레이트와 메틸 4-페닐시클로헵트-4-엔카르복실레이트의 혼합물

건조 메탄올 (10 mL) 중 4-페닐시클로헵트-3-엔카르복실산과4-페닐시클로헵트-4-엔카르복실산중간체 A21 (750 mg, 3.47 mmol)의 혼합물의 용액에 한 드롭의 진한 황산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃까지 가열하고, 하룻밤 교반시켰다. 냉각 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 (30 mL) 및 염수 (30　mL)으로 세척하고, Na₂SO₄(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물 (740 mg, 93%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.83분, 질량: C₁₅H₁₈O₂에 대한 이론치: 230.1, m/z 실측치: 231.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400　MHz, CD₃OD) δ 7.29 - 7.15 (m, 5H), 6.05 (t, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.00 (t, J = 6.4　Hz, 0.5H), 3.66 (s, 1.5H), 3.65 (s, 1.5H), 2.74 - 2.38 (m, 4.5H), 2.30 - 1.84 (m, 3H), 1.72 - 1.49 (m, 1.5H).

중간체 A23: 메틸 4-페닐시클로헵탄카르복실레이트

메탄올 (50 mL) 중 메틸 4-페닐시클로헵트-3-엔카르복실레이트와 메틸 4-페닐시클로헵트-4-엔카르복실레이트 중간체 A22 (1.64 g, 7.13 mmol)의 혼합물의 용액에 목탄 상의 10 중량% 팔라듐 (160 mg)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 30℃에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후 촉매를 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (1.6 g, 97%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.25 - 7.09 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.09 - 1.46 (m, 10H).

산 13: 4-(메톡시카르보닐)시클로헵탄카르복실산

아세토니트릴 (13 mL) 및 물 (26 mL) 중 과요오드산나트륨 (26.6 g, 124 mmol)의 용액에 삼염화루테늄 (29 mg, 0.14 mmol) 및 사염화탄소 (13 mL) 중 메틸 4-페닐시클로헵탄카르복실레이트 중간체 A23 (1.6 g, 6.90 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 여과시키고,여과액을 포화 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 8 ~ 9로 조정하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (20 mL)으로 헹구고, 1 N 염산 수성 용액을 이용하여 pH 2 ~ 3까지 산성화하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (1.2 g, 87%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.29분 (MS 피크), 질량: C₁₀H₁₆O₄에 대한 이론치: 200.1, m/z 실측치: 199.1 [M-H]^-. ¹H NMR (300　MHz, CD₃OD) δ 3.66 (s, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 2H), 2.07 - 1.44 (m, 10H).

산 36: 4-( N -메틸술파모일)시클로헥산카르복실산

중간체 24: 벤질 4-히드록시시클로헥산-1-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (125 mL) 중 4-히드록시시클로헥산카르복실산(24.8 g, 172 mmol)의 용액에탄산칼륨 (25.0 g, 184 mmol)및 벤질 브로마이드 (28.0 g, 163 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (36.0 g, 89%의 수율)을 무색 오일로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.50분, 질량: C₁₄H₁₈O₃에 대한 이론치: 234.1, m/z 실측치: 235.3 [M+H]⁺.

중간체 25: 벤질 4-((메틸술포닐)옥시)시클로헥산카르복실레이트

디클로로메탄 (300 mL) 중 벤질 4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 중간체 24 (27.0 g, 115 mmol)및N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (22.3 g, 173 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (14.5 g, 127 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄 (500 mL)에 희석시키고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 표제 화합물 (36.5 g, 조 물질)을 연한 황색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.40 - 7.31 (m, 5H), 5.11 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.88 - 4.78 (m, 0.4H), 4.64 - 4.53 (m, 0.6H), 3.17 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 0.4H), 2.45 - 2.37 (m, 0.6H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.75 - 1.69 (m, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 2H).

중간체 26: 벤질 4-(아세틸티오)시클로헥산카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (350 mL) 중 벤질 4-((메틸술포닐)옥시)시클로헥산카르복실레이트 중간체 25 (36.5 g, 조 물질, 대략 115 mmol)의 용액에 포타슘 에탄티오에이트 (15.8 g, 139 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 (500 mL)에 희석시켰다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (26.0 g, 77%의 수율)을 갈색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.40 - 7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 1.4H), 5.09 (s, 0.6H), 3.71 - 3.65 (m, 0.8H), 3.30 - 3.23 (m, 0.2H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.29 (s, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 1H).

중간체 27: 벤질 4-( N -메틸술파모일)시클로헥산카르복실레이트

아세토니트릴 (20 mL) 중 벤질 4-(아세틸티오)시클로헥산카르복실레이트 중간체 26 (2.00 g, 6.85 mmol)의 용액에2 M 히드로클로라이드 수용액 (1 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (3.66 g, 27.4 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 에테르 (100 mL)에 희석시키고, 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 그 후 테트라히드로푸란 중 2 M 메탄아민 (17 mL, 34.3 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (50 mL)에 희석시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL), 0.5 M 히드로클로라이드 수용액 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (2.00 g, 94%의 수율)을 백색 고형물로 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.43 - 7.29 (m, 5H), 6.91 -6.81 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.13 - 2.96 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 0.5H), 2.57 - 2.53 (m, 3H), 2.44 - 2.32 (m, 0.5H), 2.18 - 2.05 (m, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.65 - 1.34 (m, 4H).

산 36: 4-( N -메틸술파모일)시클로헥산카르복실산

메탄올 (50 mL) 중 벤질 4-(N-메틸술파모일)시클로헥산카르복실레이트 중간체 27 (2.45 g, 7.88 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 중량% 팔라듐 (245 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (50 psi) 하에 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 완료된 반응 혼합물을 여과시키고, 케이크를 메탄올 (20 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (1.50 g, 86%의 수율)을 연한 황색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 6.89 - 6.77 (m, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 1H), 2.57 - 2.55 (m, 3H), 2.20 - 1.79 (m, 4H), 1.62 - 1.28 (m, 4H).

산 37: 4-(피롤리딘-1-일술포닐)시클로헥산-1-카르복실산

중간체 28: 벤질 4-(피롤리딘-1-일술포닐)시클로헥산카르복실레이트

아세토니트릴 (40 mL) 중 벤질 4-(아세틸티오)시클로헥산카르복실레이트 중간체 26 (2.70 g, 9.25 mmol)의 용액에 2 M 히드로클로라이드 수용액 (1.4 mL, 2.78 mmol), 1-클로로-피롤리딘-2,5-디온 (4.90 g, 37.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 생성물 (3.37 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 조 생성물 (1.70 g)의 용액에 피롤리딘 (1.60 g, 23.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 용매를 제거하여 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1에서 3 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (1.60 g, 99%의 수율)을 황색 고형물로서 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.89분, 질량: C₁₈H₂₅NO₄S에 대한 이론치: 351.2, m/z 실측치: 352.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.31 (m, 5H), 5.17 (s, 0.9H), 5.13 (s, 1.1H), 3.42 - 3.35 (m, 4H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 0.4H), 2.41 - 2.33 (m, 1.4H), 2.25 - 2.17 (m, 2.2H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 4H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.67 - 1.47 (m, 3H).

산 37: 4-(피롤리딘-1-일술포닐)시클로헥산-1-카르복실산 메탄올 (40 mL) 중벤질 4-(피롤리딘-1-일술포닐)시클로헥산카르복실레이트 중간체 28 (1.60 g, 4.56 mmol)의 용액에 목탄 상의 5 중량% 팔라듐 (160 mg)을 첨가하였다. 수소 (50 psi) 분위기 하에 25℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (1.40 g, 조 물질)을 황색 고형물로 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.12 (br s, 1H), 3.33 - 3.11 (m, 6H), 2.60 - 2.54 (m, 0.4H), 2.28 - 2.14 (m, 0.6H), 2.10 - 1.95 (m, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 1.60 - 1.34 (m, 4H).

산 38: 3-( N -메틸아세트아미도)시클로펜탄카르복실산

중간체 29: 벤질 3-옥소시클로펜탄카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중3-옥소시클로펜탄카르복실산 (5.00 g, 39.1 mmol)의 용액에탄산칼륨 (16.2 g, 117 mmol) 및 벤질 브로마이드 (13.4 g, 78.2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1에서 8 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (8.00 g, 94%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.33 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.61 - 2.10 (m, 6H).

중간체 30: 벤질 3-(( tert -부톡시카르보닐)(메틸)아미노)시클로펜탄-카르복실레이트

1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중 벤질 3-옥소시클로펜탄카르복실레이트 EO8495_514.2 (4.20 g, 19.3 mmol)의 용액에 메틸아민 히드로클로라이드 (1.90 g, 28.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.70 g, 28.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 소듐 시아노보로히드라이드 (3.00 g, 47.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (7.40 g, 57.4 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (10.5 g, 48.2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석시키고, 물 (100 mL) (2회) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, C 18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 70%에서 75%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (1.70 g, 22%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.52분, 질량: C₁₉H₂₇NO₄에 대한 이론치: 333.2, m/z 실측치: 334.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.40 - 7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 2.96 - 2.77 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.20 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.67 (m, 5H), 1.45 (s, 9H).

중간체 31: 벤질 3-( N -메틸아세트아미도)시클로펜탄카르복실레이트

디클로로메탄 (15 mL) 중 벤질 3-((tert-부톡시카르보닐) 메틸아미노)시클로펜탄카르복실레이트 중간체 30 (1.70 g, 5.04 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (15 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.27 g, 12.6 mmol) 및 아세트산 무수물 (771 mg, 7.56 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석시키고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 55%에서 60%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (1.07 g, 76%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.49분, 질량: C₁₆H₂₁NO₃에 대한 이론치: 275.2, m/z 실측치: 276.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.51 - 7.30 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.91 - 4.82 (m, 0.5H), 4.33 - 4.22 (m, 0.5H), 3.04 - 2.86 (m, 1H), 2.79 (s, 1.5H), 2.65 (s, 1.5H), 2.03 - 1.52 (m, 9H).

산 38: 3-( N -메틸아세트아미도)시클로펜탄카르복실산

메탄올 (10 mL) 중 벤질 3-(N-메틸아세트아미도)시클로펜탄카르복실레이트 중간체 31 (1.07 g, 3.89 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 중량% 팔라듐 (107 mg)을 첨가하였다. 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (710 mg, 99%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.13 (s, 1H), 4.91 - 4.78 (m, 0.5H), 4.32 - 4.17 (m, 0.5H), 2.87 - 2.67 (m, 4H), 2.03 - 1.50 (m, 9H).

산 39: ( 시스 )-4-메틸테트라히드로푸란-2-카르복실산

중간체 32: 메틸 4-메틸푸란-2-카르복실레이트

질소 분위기 하에 실온에서 1,4-디옥산 (50 mL) 중 메틸 4-브로모푸란-2-카르복실레이트 (2.00 g, 9.75 mmol)의 용액에 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (1.84 g, 14.6 mmol)과, 물 (10 mL) 중 탄산칼륨 (4.04 g, 29.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시키고, 그 후 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)-디클로로팔라듐(II) (690 mg, 0.975 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 100℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)에 희석시켰다. 분리된 유기 층을 물 (60 mL)로 3회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (760 mg, 56%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.72 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).

중간체 33: ( 시스 )-메틸 4-메틸테트라히드로푸란-2-카르복실레이트

질소 분위기 하에 실온에서 프로판-2-올 (50 mL) 중 메틸 4-메틸푸란-2-카르복실레이트 32 (760 mg, 5.42 mmol)의 용액에 목탄 상의 5 중량% 루테늄 (100 mg)을 첨가하였다. 불활성 질소 분위기를 수소 가스로 대체한 후, 상기 혼합물을 벌룬을 이용하여 수소 분위기 하에 100℃에서 하룻밤 교반시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (780 mg, 99%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.33 - 3.28 (m, 1H), 2.45 - 2.19 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

산 39: ( 시스 )-4-메틸테트라히드로푸란-2-카르복실산

테트라히드로푸란 (20 mL) 중 (시스)-메틸 4-메틸테트라히드로푸란-2-카르복실레이트 33 (780 mg, 5.42 mmol)의 용액에 물 (20 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (2.27 g, 54.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 희석시키고, 진한 히드로클로라이드 수용액 (약 20 mL)을 이용하여 pH = 1까지 산성화하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 표제 화합물 (300 mg, 43%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ12.28 (s, 1H), 4.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

산 40: 4-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)시클로헵탄카르복실산

중간체 34: 메틸 4-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)시클로헵탄카르복실레이트

tert-부탄올 (300 mL) 중 4-(메톡시카르보닐)시클로헵탄카르복실산 EO8495_393.7 (6.10 g, 30.5 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (9.20 g, 91.4 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (9.10 g, 33.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 105℃까지 가열하고, 105℃에서 16시간 동안 교반시켰다 (질소 분위기 하에). 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔사에 포화 중탄산나트륨 수용액 (300 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (6.20 g, 75%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.220분, 질량: C₁₄H₂₅NO₄에 대한 이론치: 271.2, m/z 실측치: 216.1[M+H-56]⁺ 및 172.1 [M+H-Boc]⁺.

중간체 35: 벤질 4-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)시클로헵탄카르복실레이트

메탄올 (40 mL) 중 메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헵탄카르복실레이트 34 (6.20 g, 22.8 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (1.90 g, 45.6 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 물 (30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하였다. 수성 층을 포화 시트르산 (20 mL)을 이용하여 pH 2~3까지 산성화하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하였다. 후자의 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)에 용해시키고, 그 후 탄산칼륨 (8.00 g, 58.0 mmol) 및 벤질 브로마이드 (6.70 g, 39.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물에 물 (500 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 50 : 1에서 30 : 1까지, 20 :1까지)로 정제하여 표제 화합물 (3.50 g, 53%의 수율)을 연한 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.516분, 질량: C₂₀H₂₉NO₄에 대한 이론치: 347.2, m/z 실측치: 292.1 [M+H-56]⁺, 248.1 [M+H-100]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.48 - 7.30 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.64 - 4.30 (m, 1H), 3.77 - 3.49 (m, 1H), 2.69 - 2.43 (m, 1H), 2.20 - 1.54 (m, 8H), 1.45 (s, 9H), 1.40 - 1.20 (m, 2H).

메탄올 (50 mL) 중 벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헵탄카르복실레이트 35 (3.50 g, 10.0 mmol)의 용액에목탄 상의 10 중량% 팔라듐 (350 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (2.58 g, 100%의 수율)을 연한 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.67분, 질량: C₁₃H₂₃NO₄에 대한 이론치: 257.2, m/z 실측치: 202.4 [M+H-56]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.74 - 4.30 (m, 1H), 3.76 - 3.52 (m, 1H), 2.74 - 2.39 (m, 1H), 2.13 - 1.60 (m, 8H), 1.49 (s, 9H), 1.41 - 1.28 (m, 2H).

산 41: 3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산

중간체 36: 메틸 3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트

tert-부탄올 (10 mL) 중 3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (1.00 g, 5.90 mmol)의 용액에디페닐포스포릴 아지드 (1.60 g, 5.90 mmol) 및 트리에틸아민 (596 mg, 5.90 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 105℃에서 24시간 동안 교반시키고 그 후 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시켰다. 상기 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (20 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고 (3회), 그 후 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.91 g, 76%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.844분, 질량: C₁₂H₁₉NO₄에 대한 이론치: 241.1, m/z 실측치: 242.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.96 (br s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 1.46 (s, 9H).

테트라히드로푸란 (10 mL), 메탄올 (3 mL) 및 물 (3 mL) 중 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 중간체 36 (850 mg，3.52 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (296 mg, 7.04 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, 1 M 히드로클로라이드 수용액 (8 mL)을 이용하여 pH를 3~4로 조정하였다. 수득된 수성 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 생성물 (720 mg, 90%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.661분, 질량: C₁₁H₁₇NO₄에 대한 이론치: 227.1, m/z 실측치: 226.0 [M-H]^-. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.35 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.37 (s, 9H).

산 42: ( 시스 )-5-(에톡시카르보닐)테트라히드로푸란-3-카르복실산

이소프로판올 (50 mL) 중 5-(에톡시카르보닐)푸란-3-카르복실산(7.00 g, 38 mmol)의 용액에목탄 상의 5 중량% 루테늄 (1.40 g)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기 (5.0 MPa) 하에 100℃에서 하룻밤 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 현탁물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (7.10 g, 조 물질)을 무색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.710분, 질량: C₈H₁₂O₅에 대한 이론치: 188.1, m/z 실측치: 187.1 [M-H]^-. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.15 (br s, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 4H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.59 - 2.40 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

산 43: 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-카르복실산

중간체 37: 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트

톨루엔 (15 mL) 중 에틸 3-옥소시클로헥산카르복실레이트 (5.00 g, 29.4 mmol)의 용액에 에탄-1,2-디올 (6.38 g, 103 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 수화물 (67 mg, 0.353 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 25℃에서 20시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (60 mL)에 재용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 탄산나트륨 수용액 (100 mL), 염수 (50 mL) (2회)로 세척하고, Na₂SO_4(s)(150 mL)로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (5.50 g, 87%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.94 (s, 4H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.04 - 1.34 (m, 8H), 1.26 - 1.21 (m, 3H).

산 43: 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-카르복실산

테트라히드로푸란 (15 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 중간체 37 (2.00 g, 9.35 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (1.18 g, 28.1 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, pH = 3 ~ 4가 될 때까지 2 M 히드로클로라이드 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1에서 3 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (1.70 g, 98%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.12 (s, 1H), 3.85 - 3.83 (m, 4H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 1.86 - 1.21 (m, 8H).

산 44: ( 시스 )-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-카르복실산

중간체 38: ( 시스 )-에틸 4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (150 mL) 중 (시스)-5-(에톡시카르보닐)테트라히드로푸란-3-카르복실산 42 (4.50 g, 24.0 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (2.9 mL, 28.8 mmol) 중 10 M 보란-메틸 술피드 복합체를 0℃에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 메탄올 (30 mL)로 켄칭하고, 진공에서 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 100 : 1)로 정제하여 원하는 생성물 (3.77 g, 90%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.115분, 질량: C₈H₁₄O₄에 대한 이론치: 174.1, m/z 실측치: 175.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

중간체 39: ( 시스 )-에틸 4-((( tert -부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-테트라히드로푸란-2-카르복실레이트

디클로로메탄 (100 mL) 중 (시스)-에틸 4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르복실레이트 38 (3.77 g, 21.7 mmol), 이미다졸 (2.95 g, 43.4 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (53 mg, 0.434 mmol)의 용액에 tert-부틸클로로디페닐실란 (8.95 g, 32.6 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 원하는 생성물 (3.28 g, 37%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.901분, 질량: C₂₄H₃₂O₄Si에 대한 이론치: 412.2, m/z 실측치: 430.2 [M+NH₄]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.73 - 7.65 (m, 4H), 7.47 - 7.38 (m, 6H), 4.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H).

산 44: ( 시스 )-4-((( tert -부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-카르복실산

테트라히드로푸란 (40 mL) 및 물 (5 mL) 중 (시스)-에틸 4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-카르복실레이트 중간체39 (3.28 g, 7.96 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (504 mg, 12.0 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 2 M 히드로클로라이드 수용액 (6 mL)을 이용하여 pH를 5~6으로 조정하였다. 수득된 수성 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 원하는 생성물 (2.75 g, 90%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.66 - 7.63 (m, 4H), 7.48 - 7.37 (m, 6H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.06 (s, 9H).

산 45: 4-( N,N -디메틸술파모일)시클로헥산카르복실산

중간체 40: 벤질 4-(클로로술포닐)시클로헥산카르복실레이트

질소 분위기 하에 0℃에서 아세토니트릴 (30 mL) 중 벤질 4-(아세틸티오)시클로헥산카르복실레이트 중간체 26 (1.70 g, 5.82 mmol)의 용액에 2 M 히드로클로라이드 수용액 (1 mL) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (3.10 g, 23.3 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 실온에서 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 물 (50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (2.80 g, ¹H NMR에 의하면 65%의 순도, 66%의 수율 )을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40 - 7.33 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 2H), 2.29 - 2.24 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 3H).

중간체 41: 벤질 4-( N,N -디메틸술파모일)시클로헥산카르복실레이트

질소 분위기 하에 0℃에서 건조 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 벤질 4-(클로로술포닐)시클로헥산카르복실레이트 중간체 40 (1.40 g, 65%의 순도, 2.88 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 2 M 디메틸아민 (16 mL, 32 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (810 mg, 77%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36 - 7.34 (m, 5H), 5.16 (s, 0.9H), 5.11 (s, 1.1H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.91 (s, 3.5H), 2.87 (s, 2.5H), 2.39 - 2.32 (m, 1.5H), 2.19 - 2.17 (m, 2.5H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H),1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 2H).

메탄올 (20 mL) 중 벤질 4-(N,N-디메틸술파모일)시클로헥산카르복실레이트 중간체 41(810 mg, 2.49 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 중량% 팔라듐 (81 mg)을 첨가하였다. 벌룬의 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (500 mg, 85%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.93 - 2.92 (m, 6H), 2.37 - 2.31 (m, 1.5H), 2.22 - 2.19 (m, 2.5H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H),1.68 - 1.47 (m, 3H).

산 46: 4-( N -이소프로필술파모일)시클로헥산카르복실산

중간체 42: 벤질 4-( N -이소프로필술파모일)시클로헥산카르복실레이트

질소 분위기 하에 0℃에서 아세토니트릴 (12 mL) 중 벤질 4-(아세틸티오)시클로헥산카르복실레이트 중간체 26 (700 mg, 2.40 mmol)의 용액에 2 M 히드로클로라이드 수용액 (0.4 mL) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (1.28 g, 9.60 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다 (실온에서). 이것을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 건조 테트라히드로푸란 (20 mL)에 희석시키고, 그 후 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 2 M 이소프로필아민 (709 mg, 12.0 mmol)을 생성된 용액에 첨가하고, 0℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1에서 2 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (630 mg, 77%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.33 (m, 5H), 5.16 (s, 0.7H), 5.13 (s, 1.3H), 3.88 - 3.73 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 0.3H), 2.42 - 2.18 (m, 4H), 2.11 - 2.06 (m, 0.7H), 1.84 - 1.70 (m, 0.7H), 1.66 - 1.45 (m, 3.3H), 1.26 - 1.21 (m, 6H).

메탄올 (20 mL) 중 벤질 4-(N-이소프로필술파모일)시클로헥산카르복실레이트 (630 mg, 1.86 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 중량% 팔라듐 (70 mg)을 첨가하였다. 벌룬의 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (440 mg, 95%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.73 - 2.70 (m, 0.3H), 2.37 - 2.19 (m, 4H), 2.11 - 2.06 (m, 0.7H), 1.84 - 1.73 (m, 0.7H), 1.64 - 1.44 (m, 3.3H), 1.25 - 1.22 (m, 6H).

산 47: ( 시스 )-4-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)테트라히드로푸란-2-카르복실산

중간체 43: 에틸 4-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)푸란-2-카르복실레이트

tert-부탄올 (100 mL) 중 5-(에톡시카르보닐)푸란-3-카르복실산(4.00 g, 21.7 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.40 g, 23.8 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (7.00 g, 25.5 mmol)를 첨가하였다. 질소 분위기 하에 100℃에서 24시간 동안 교반시킨 후, 이것을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)에 현탁시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 :1)로 정제하여 원하는 생성물 (4.00 g, 73%의 수율)을 담황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.179분, 질량: C₁₂H₁₇NO₅에 대한 이론치: 255.11, m/z 실측치: 200.1 [M+H-56]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 7.88 (br s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.35 (br s, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

중간체 44: ( 시스 )-에틸 4-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)테트라히드로푸란-2-카르복실레이트

이소프로판올 (80 mL) 중 에틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)푸란-2-카르복실레이트 중간체 43 (4.00 g, 15.7 mmol)의 용액에 목탄 상의 5 중량% 루테늄 (200 mg)을 첨가하였다. 수소 분위기 (3 Mpa) 하에 100℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트로 여과시켰다. 케이크를 이소프로판올 (200 mL) 및 메탄올 (100 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 원하는 생성물(4.00 g, 98.5%의 수율)을 흑색 고형물로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.001분, 질량: C₁₂H₂₁NO₅에 대한 이론치: 259.14, m/z 실측치: 160.1 [M+H-100]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 6.97 (br s, 1H), 4.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.87 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

에탄올 (40 mL) 중 (시스)-에틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라히드로푸란-2-카르복실레이트 중간체 44 (4.00 g, 15.4 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (970 mg, 23.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 용액을 물 (100 mL)에 붓고, 양성자형 양이온 교환 수지 (앰버리스트(Amberlyst) 15 이온 교환 수지, 3 g)를 첨가하여 pH = 5 ~ 6까지 산성화하였다. 그 후 상기 수지를 여과시키고, 아세토니트릴 (100 mL)로 3회 세척하였다. 여과액을 농축시켜 원하는 생성물 (3.60 g, 조 물질)을 황색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.06 - 7.04 (m, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.53 - 3.49 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).

산 48: ( 시스 )-4-(메틸카르바모일)테트라히드로푸란-2-카르복실산

중간체 45: ( 시스 )-에틸 4-(메틸카르바모일)테트라히드로푸란-2-카르복실레이트

질소 분위기 하에 -20℃에서 디클로로메탄 (60 mL) 중 (시스)-5-(에톡시카르보닐)테트라히드로푸란-3-카르복실산(2.50 g, 13.3 mmol) 및 트리에틸아민 (2.01 g, 20.0 mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (1.87 g, 17.3 mmol)를 첨가하였다. -20℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 테트라히드로푸란 중 2 M 메틸아민 (10 mL, 20.0 mmol)을 -20℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 50 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (1.70 g, 66%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.716분, 질량: C₉H₁₅NO₄의 이론치: 201.1, m/z 실측치: 202.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.23 (br s, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.80 (s, 1.5H), 2.78 (s, 1.5H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

테트라히드로푸란 (20 mL) 및 물 (5 mL) (시스)-에틸 4-(메틸카르바모일)테트라히드로푸란-2-카르복실레이트 중간체 45 (1.07 g, 5.32 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (300 mg, 7.14 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 물 (10 mL)로 희석시켰다. 상기 수성 용액은 2 M 히드로클로라이드 수용액 (4 mL)을 이용하여 pH를 5~6으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 원하는 생성물 (660 mg, 조 물질)을 백색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.273분, 질량: C₇H₁₁NO₄에 대한 이론치: 173.1, m/z 실측치: 174.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.99 - 7.95 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.57 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H).

산 49: 6-( tert -부톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실산

중간체 46: 에틸 2-히드록시펜트-4-에노에이트

디클로로메탄 (1 L) 중 에틸 2-옥소아세테이트 (50.0 g, 490 mmol), 알릴트리메틸실란 (100 g, 882 mmol)의 용액에 삼플루오르화붕소 에테레이트 (104 g, 735 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 포화 중탄산나트륨 수용액 (1 L)을 첨가하고, 그 후 유기 층을 분리하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 표제 생성물 (41.0 g, 58%의 수율)을 황색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.85 - 5.76 (m, 1H), 5.18 - 5.13 (m, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 3H), 2.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 3H).

중간체 47: 에틸 2-((2-(에톡시카르보닐)알릴)옥시)펜트-4-에노에이트

N,N-디메틸포르미드 (500 mL) 중 에틸 2-히드록시펜트-4-에노에이트 중간체 46 (41.0 g, 285 mmol)의 용액에 광유 중 60 중량% 수소화나트륨 (13.7 g, 342 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트 (55.0 g, 285 mmol)를 적가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 물 (500 mL)을 첨가하고, 그 후 유기 층을 분리하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 표제 생성물 (16.0 g, 22%의 수율)을 백색 오일로서 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.88 - 5.78 (m, 1H), 5.16 - 5.08 (m, 2H), 4.39 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.14 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 1.32 - 1.27 (m, 6H).

중간체 48: 디에틸 3,6-디히드로-2 H -피란-2,5-디카르복실레이트

디클로로메탄 (6 L) 중 에틸 2-((2-(에톡시카르보닐)알릴)옥시)펜트-4-에노에이트 중간체 47 (15.0 g, 58.6 mmol)의 용액에 그럽스(Grubbs)II 촉매 (4.90 g, 5.86 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 물 (3 L)을 첨가하고, 그 후 유기 층을 분리하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 표제 생성물 (8.9 g, 66%의 수율)을 백색 오일로서 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.05 - 7.03 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 5H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 1.33 - 1.26 (m, 6H).

중간체 49: 리튬 5-(에톡시카르보닐)-3,6-디히드로-2 H -피란-2-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (160 mL) 중 디에틸 3,6-디히드로-2H-피란-2,5-디카르복실레이트 중간체 48 (8.90 g, 39.0 mmol)의 용액에 물 (40 mL) 중 수산화리튬 수화물 (1.50 g, 35.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 수성 상을 분리하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (6.4 g, 80%의 수율)을 백색 고형물로 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.323분, 질량: C₉H₁₁LiO₅에 대한 이론치: 206.1, m/z 실측치: 199.1 [M-Li]^-.

중간체 50: 2-벤질 5-에틸 3,6-디히드로-2 H -피란-2,5-디카르복실레이트

N,N-디메틸포르미드 (100 mL) 중 리튬 5-(에톡시카르보닐)-3,6-디히드로-2H-피란-2-카르복실레이트 중간체 49 (6.40 g, 31.0 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드 (15.9 g, 93.0 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 생성물을 생성하고, 이를 추가로 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 10%에서 95%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (6.4 g, 71%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36 (br s, 5H), 7.02 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.64 (dd, J = 16.4, 1.2 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 3H), 2.56 - 2.55 (m, 2H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

중간체 51: 5-(에톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산

테트라히드로푸란 (200 mL) 중 2-벤질 5-에틸 3,6-디히드로-2H-피란-2,5-디카르복실레이트 중간체 50 (6.40 g, 22.1 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 중량% 팔라듐 (1.30 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 완료된 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (4.40 g, 98%의 수율)을 백색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.313분, 질량: C₉H₁₄O₅에 대한 이론치: 202.1, m/z 실측치: 201.1 [M-H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.68 (br s, 1H), 4.40 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 0.7H), 4.31 (d, J = 8.8 Hz, 0.3H), 4.23 - 4.13 (m, 2.7H), 3.99 (d, J = 9.2 Hz, 0.3H), 3.79 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 0.8H), 3.56 (t, J = 11.2 Hz, 0.2H), 2.64 (t, J = 11.6 Hz, 0.3H), 2.55 (t, J = 4.0 Hz, 0.7H), 2.35 - 2.14 (m, 1.5H), 1.98 - 1.96 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 0.5H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

중간체 52: 2- tert -부틸 5-에틸 테트라히드로-2 H -피란-2,5-디카르복실레이트

tert-부탄올 (20 mL) 중 5-(에톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 중간체 51 (2.80 g, 13.9 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.99 g, 27.8 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (169 mg, 1.39 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 40℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 표제 생성물 (3.10 g, 86%의 수율)을 황색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.31(dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 0.8H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.50 (t, J = 11.6 Hz, 0.2H), 2.63 (t, J = 11.6 Hz, 0.3H), 2.52 (t, J = 3.6 Hz, 0.7H),2.22 - 2.18 (m, 0.4H), 2.07 - 2.05 (m, 0.6H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.71 (m, 0.4H), 1.64 - 1.58 (m, 0.6H), 1.48 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

메탄올 (80 mL) 및 물 (20 mL) 중 2-tert-부틸 2-tert-부틸 5-에틸 테트라히드로-2H-피란-2,5-디카르복실레이트 중간체 52 (4.00 g, 15.5 mmol)의 용액에 수산화바륨 팔수화물 (2.40 g, 7.75 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 분리된 수성 상에 앰버리스트 15 이온 교환 수지 (약 200 g)를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 3회 추출하였다. 분리된 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.29분, 질량: C₁₁H₁₈O₅에 대한 이론치: 230.1, m/z 실측치: 229.2 [M-H]^-. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.41 (br s, 1H), 4.08 -- 3.97 (m, 2H)，3.84 -- 3.79 (m, 0.3H), 3.68 -- 3.60 (m, 0.7H), 2.50 -- 2.41 (m, 1H), 2.04 -- 1.99 (m, 1H), 1.91 -- 1.83 (m, 1H), 1.78 -- 1.72 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).

산 50: 5-옥소-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-피롤리딘-3-카르복실산

중간체 53: 메틸 5-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 메틸 5-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트(1.0 g, 7.0 mmol)의 용액에 광유 중 60 중량% 수소화나트륨 (336 mg, 8.4mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(1.40 g, 8.4 mmol)를 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 얼음물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (786 mg, 41%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.73 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72 - 3.69 (m, 2H), 3.50 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 2H), 0.92 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H).

질소 분위기 하에 메탄올 (1 mL), 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 5-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트 중간체 53 (500 mg, 1.83 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (154 mg, 3.66 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 물 (10 mL)로 희석시키고, 포화 시트르산 수용액을 이용하여 pH 5 ~ 6까지 산성화하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(470 mg, 99%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.75 (s, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.52 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 0.93 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H).

산 51: 4-( N -(2-에톡시-2-옥소에틸)술파모일)시클로헥산카르복실산

중간체 54: 벤질 4-( N -(2-에톡시-2-옥소에틸)술파모일)-시클로헥산카르복실레이트

아세토니트릴 (30 mL) 중벤질 4-(아세틸티오)시클로헥산카르복실레이트 (2.92 g, 10.0 mmol)의 용액에 2 M 히드로클로라이드 수용액 (1.25 mL, 2.5 mmol) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (5.30 g, 40.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 에테르 (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 30℃에서 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 건조 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 에틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드 (4.20 g, 30.0 mmol) 및 트리에틸아민 (5.05 g, 50.0 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 (150 mL)으로 희석시켰다. 생성된 용액을 1 M 히드로클로라이드 수용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1에서 2 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (1.40 g, 88%의 수율)을 연한 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.64분, 질량: C₁₈H₂₅NO₆S에 대한 이론치: 383.1, m/z 실측치: 384.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.31 (m, 5H), 5.15 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (dd, J = 13.5, 5.7 Hz, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 0.5H), 2.41 - 2.31 (m, 2.5H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 3H).

메탄올 (20 mL) 중 벤질 4-(N-(2-에톡시-2-옥소에틸)술파모일)시클로헥산카르복실레이트 중간체 54 (1.40 g, 3.65 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 중량% 팔라듐 (300 mg)을 첨가하였다. 벌룬의 수소 분위기 하에 25℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (1.00 g, 94%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.91 - 4.78 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.72 - 2.70 (m, 0.5H), 2.38 - 2.33 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.84 - 1.48 (m, .3.5H), 1.33 - 1.28 (m, 3H).

산 52: ( R )-4-((3-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일)술포닐)-시클로헥산카르복실산

중간체 55: ( R )-메틸 1-((4-((벤질옥시)카르보닐)시클로헥실)술포닐)-피롤리딘-3-카르복실레이트

디클로로메탄 (30 mL) 중 벤질 4-(클로로술포닐)시클로헥산카르복실레이트 (2.2 g, 6.94 mmol) 및 트리에틸아민 (2.10 g, 20.8 mmol)의 용액에 (R)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (1.50 g, 9.03 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (30 mL) (2회), 이어서 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 남기고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1에서 3 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (2.30 g, 82%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.16 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 0.5H), 2.42 - 2.29 (m, 1.5H), 2.27 - 2.11 (m, 4H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.60 - 1.42 (m, 3H).

메탄올 (80 mL) 중 (R)-메틸 1-((4-((벤질옥시)카르보닐)시클로헥실)술포닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 중간체 55 (2.30 g, 5.62 mmol)의 용액에 활성탄 상의 10 중량% 팔라듐 (595 mg, 0.562 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.79 g, 99%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.73 (s, 3H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 3H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 0.5H), 2.40 - 2.28 (m, 1.5H), 2.27 - 2.15 (m, 4H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.44 (m, 3H).

산 53: 3-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)시클로부탄카르복실산

중간체 56: 메틸 3-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)시클로부탄카르복실레이트

tert-부틸클로로디페닐실란 (8.66 g, 31.5 mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (3.90 g, 30.0 mmol) 및 1H-이미다졸 (2.45 g, 36.0 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (150 mL), 이어서 염수 (150 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 표제 화합물 (10.5 g, 95%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.87분, 질량: C₂₂H₂₈O₃Si에 대한 이론치: 368.2, m/z 실측치: 369.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.67 - 7.65 (m, 4H), 7.44 - 7.28 (m, 6H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.37 - 2.34 (m, 5H), 1.04 (s, 9H).

질소 분위기 하에 0℃에서 테트라히드로푸란 (12 mL), 메탄올 (4 mL) 및 물 (4 mL) 중메틸 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부탄카르복실레이트 중간체 56 (3.50 g, 9.50 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (798 mg, 19.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (150 mL)로 희석시키고, 실온에서 감압 하에 농축시키고, 1 M 히드로클로라이드 수용액 (20 mL)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (3.10 g, 87%의 수율)을 무색 오일로 제공하고, 이를 추가 정제 없이 직접적으로 사용하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.68 - 7.66 (m, 4H), 7.45 - 7.37 (m, 6H), 4.16 - 4.13 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 5H), 1.05 (s, 9H).

산 54: 4-( N -(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)메틸술폰아미도)-시클로헥산카르복실산

중간체 54a: 벤질 4-((2-히드록시에틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트

질소 분위기 하에 0℃에서 메탄올 (40 mL) 중 벤질 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (4.80 g, 20.7 mmol) 및 2-아미노에탄올 (12.6 g, 210 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 (2.60 g, 41.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시키고, 물 (20 mL)로 2회, 이어서 염수 (20 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (5.40 g, 93%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.38 - 7.31 (m, 5H), 5.11 - 5.08 (m, 2H), 4.69 - 4.62 (m,0.5H), 4.45 - 4.31 (m, 0.5H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 2.11 - 1.82 (m, 4H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 2H), 1.06 - 0.96 (m, 1H).

중간체 54b: 벤질 4-((2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아미노)-시클로헥산카르복실레이트

질소 분위기 하에 0℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 벤질 4-((2-히드록시에틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트 중간체 54a (5.40 g, 19.5 mmol)의 용액에N,N-디이소프로필에틸아민 (3.80 g, 29.3 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (3.60 g, 23.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 물 (20 mL)로 2회, 이어서 염수 (20 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (6.27 g, 70%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.35 - 7.31 (m, 5H), 5.27 (br s, 0.3H), 5.10 - 5.07 (m, 1.7H), 3.65 - 3.58 (m, 1.5H), 3.50 - 3.44 (m, 1.5H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 1H), 2.11 - 1.83 (m, 4H), 1.57 - 1.24 (m, 3.5H), 1.08 - 0.84 (m, 1.5H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).

중간체 54c: 벤질4-( N -(2-( tert -부틸디메틸실릴)에틸)-메틸술폰아미도)시클로헥산카르복실레이트

질소 분위기 하에 0℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 벤질 4-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아미노)-시클로헥산카르복실레이트 중간체 54b (6.27 g, 16.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (4.85 g, 48.0 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (2.21 g, 19.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (3.80 g, 51%의 수율)을 황색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.37 - 7.32 (m, 5H), 5.13 (s, .0.8H), 5.08 (s, 1.2H), 3.66 - 3.48 (m, 3H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 0.5H), 2.93 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 0.5H), 2.40 - 2.30 (m, 0.7H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 1.3H), 1.83 - 1.72 (m, 1.5H), 1.62 - 1.42 (m, 4.5H), 0.87 (s, 9H), 0.05 - 0.04 (m, 6H).

메탄올 (20 mL) 중 벤질 4-(N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-메틸술폰아미도)시클로헥산카르복실레이트 중간체 54c (1.35 g, 2.87 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 중량% 팔라듐 (200 mg)을 첨가하였다. 벌룬의 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (900 mg, 82%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1.5H), 2.89 - 2.88 (s, 3H), 2.65 - 2.62 (m, 0.5H), 2.29 - 2.09 (m, 3H), 1.90 - 1.88 (m, 1H), 1.72 - 1.52 (m, 5H), 0.91 - 0.88 (m, 9H), 0.07 (s, 6H).

산 55: 4-( N -(2-메톡시에틸)술파모일)시클로헥산카르복실산

중간체 55a: 벤질 4-( N -(2-에톡시에틸)술파모일)시클로헥산카르복실레이트

아세토니트릴 (25 mL) 중벤질 4-(아세틸티오)시클로헥산카르복실레이트 중간체 26 (1.0 g, 3.42 mmol)의 용액에 2 M 히드로클로라이드 수용액 (0.5 mL, 1.0 mmol) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (1.83 g, 13.7 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 농축시키고, 에틸 에테르 (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 30℃에서 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 건조 디클로로메탄 (35 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 2-메톡시에탄아민 (1.54 g, 20.6 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 생성된 용액을 1 M 히드로클로라이드 수용액 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1에서 5 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (1.35 g, 92%의 수율)을 연한 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.262분, 질량: C₁₇H₂₅NO₅S에 대한 이론치: 355.2, m/z 실측치: 356.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.33 (m, 5H), 5.16 - 5.13 (m, 2H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.72 (br s, 0.4H), 2.39 - 2.18 (m, 3.6H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.63 - 1.43 (m, 3H).

메탄올 (50 mL) 중 벤질 4-(N-(2-메톡시에틸)술파모일)시클로헥산카르복실레이트 중간체 55a (1.35 g, 3.79 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 중량% 팔라듐 (300 mg)을 첨가하였다. 벌룬의 수소 분위기 하에 25℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (970 mg, 97%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.74 - 4.68 (m, 0.5H), 4.65 - 4.61 (m, 0.5H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.72 (br s, 0.5H), 2.39 - 2.07 (m, 4.5H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.65 - 1.47 (m, 3H).

산 56: 4-( N -(3-( tert -부톡시)-2,2-디메틸-3-옥소프로필)술파모일)-시클로헥산카르복실산

중간체 56a: 벤질 4-( N -(3-( tert -부톡시)-2,2-디메틸-3-옥소프로필)술파모일)시클로헥산카르복실레이트

디클로로메탄 (15 mL) 중 tert-부틸 3-아미노-2,2-디메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(710 mg, 3.40 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.70 g, 17.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄 (15 mL) 중 벤질 4-(클로로술포닐)시클로헥산카르복실레이트(1.06 g, 3.40 mmol)의 용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후, 이것을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해시키고, 물 (8 mL)로 2회, 염수 (8 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 15 : 1에서 8 : 1까지)로 정제하여 원하는 화합물 (700 mg, 46%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.36 (br s, 5H), 5.17 (s, 0.7H), 5.13 (s, 1.3H),4.91 - 4.80 (m, 1H),4.18 - 4.09 (m, 0.7H), 3.11 - 3.07 (m, 2H),2.95 - 2.83 (m, 1H),2.76 - 2.68 (m, 0.3H),2.42 - 2.28 (m, 2H),2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1.4H),1.89 - 1.71 (m, 0.6H), 1.46 (s, 9H), 1.39 - 1.24 (m, 2H), 1.21 (s, 6H).

메탄올 (20 mL) 중 벤질 4-(N-(3-(tert-부톡시)-2,2-디메틸-3-옥소프로필)술파모일)시클로헥산카르복실레이트 중간체 56a (700 mg, 1.54 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 중량% 팔라듐 (240 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 벌룬 수소 분위기 하에 50℃에서 하룻밤 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 화합물 (640 mg, 80%의 순도, 91%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 6.98 - 6.93 (m, 1H), 3.04 - 3.00 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.55 - 2.54 (m, 0.3H), 2.20 - 2.14 (m, 0.7H), 2.09 - 2.04 (m, 2H), 2.00 - 1.97 (m, 1.4H), 1.87 - 1.84 (m, 0.6H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 1.05 (s, 6H).

산 57R 및 57S: 5-(에톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산

중간체 57R-A 및 57S-A: 2-벤질 5-에틸 3,6-디히드로-2 H -피란-2,5-디카르복실레이트

라세미 혼합물 (3.36 g, 11.6 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 (Chiralpak) IF 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 57R-A (1.37 g, 41%의 수율) 및 57S-A (1.34 g, 40%의 수율)를 생성하였다.

산 57R: 5-(에톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산

테트라히드로푸란 (30 mL) 중 2-벤질 5-에틸 3,6-디히드로-2H-피란-2,5-디카르복실레이트 57R-A (610 mg, 2.10 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 중량% 팔라듐 (180 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 벌룬의 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 여과시키고 농축시켜 표제 화합물 (456 mg, 조 물질)을 백색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T 없음, 질량: C₉H₁₄O₅에 대한 이론치: 202.1, m/z 실측치: 203.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.69 (br s, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 3H), 3.88 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 0.6H), 3.67 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 0.4H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 0.2H), 1.99 - 1.92 (m, 0.8H), 1.88 - 1.82 (m, 3H), 1.21 - 1.16 (m, 3H).

산 57S: 5-(에톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산

중간체 57S-A로부터 산 57R과 유사하게 산 57S를 제조하였다; LC-MS (ESI): R_T 없음, 질량: C₉H₁₄O₅에 대한 이론치: 202.1, m/z 실측치: 203.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.72 (br s, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 3.6H), 3.88 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 0.3H), 3.67 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 0.7H), 3.43 (t, J = 8.1 Hz, 0.4H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 0.3H), 1.91 - 1.88 (m, 1H), 1.80 - 1.44 (m, 2.7H), 1.21 - 1.16 (m, 3H).

산 58: ( 트랜스 )-1-( tert -부톡시카르보닐)-2-((( tert -부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-피페리딘-4-카르복실산

중간체 58a: tert -부틸 4-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

디클로로메탄 (200 mL) 중 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (20.0 g, 93.0 mmol)의 용액에tert-부틸클로로디메틸실란 (20.9 g, 139 mmol), 이미다졸 (12.7 g, 186 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (227 mg, 1.86 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (250 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO₄(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (22.5 g, 74%의 수율)을 무색 오일로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.521분, 질량: C₁₇H₃₅NO₃S_i에 대한 이론치: 329.2, m/z 실측치: 274.2 [M+H-56]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.13 - 4.08 (m, 2H), 3.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 1.68 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.13 - 1.03 (m, 2H), 0.87 (s, 7H), 0.85 (s, 2H), 0.02 (s, 5H), 0.01 (s, 1H).

중간체 58b: ( 트랜스 )- tert -부틸 4-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트

무수 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 tert-부틸 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 중간체 58a(15.0 g, 45.6 mmol)의 용액에 테트라메틸에틸렌디아민 (75.6 g, 68.0 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 테트라히드로푸란 (52.5 mL, 68.0 mmol) 중 1.3 M sec-부틸리튬을 첨가하였다 (질소 분위기 하에 -78℃에서). 1시간 동안 교반시킨 후, 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 N,N-디메틸포름아미드(5.25 mL, 68.0 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 실온까지 되게 하고, 포화 염화암모늄 수용액 (100 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (400 mL)로 3회 세척하고, 무수 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 30 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (7.47 g, 40%의 수율)을 무색 오일로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.294분, 질량: C₁₈H₃₅NO₄S_i에 대한 이론치: 357.2, m/z 실측치: 302.2 [M+H-56]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.62 - 9.59 (m, 0.8H), 9.45 - 9.43 (m, 0.2H), 4.89 - 4.84 (m, 0.4H), 4.67 - 4.63 (m, 0.3H), 4.23 - 4.04 (m, 1H), 3.87 - 3.62 (m, 0.3H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 2.91 - 2.69 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 0.8H), 1.89 - 1.82 (m, 0.2H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.36 - 1.24 (m, 1H), 1.17 - 1.05 (m, 1H), 0.89 - 0.88 (m, 9H), 0.04 (s, 6H).

중간체 58c: ( 트랜스 )- tert -부틸 4-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 (트랜스)-tert-부틸 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 중간체 58b (7.47 g, 21.0 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (2.38 g, 63.0 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 3회 세척하고, 무수 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (6.49 g, 86%의 수율)을 무색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.07 - 0.99 (m, 1H), 0.99 - 0.89 (m, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

중간체 58d: ( 트랜스 )- tert -부틸 4-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

디클로로메탄 (200 mL) 중 (트랜스)-tert-부틸 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 중간체 58c (6.49 g, 18.0 mmol )의 용액에tert-부틸클로로디페닐실란 (7.46 g, 27.0 mmol), 이미다졸 (2.46 g, 36.0 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (44 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO₄(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 30 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (9.39 g, 87%의 수율)을 무색 오일로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 5.380분, 질량: C₃₄H₅₅NO₄Si₂에 대한 이론치: 597.4, m/z 실측치: 498.3 [M+H-Boc]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.61 - 7.59 (m, 3H), 7.45 - 7.35 (m, 5H), 4.35 - 4.21 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 3H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.03 - 2.00 (m, 0.5H), 1.89 - 1.86 (m, 0.5H), 1.68 (br s, 1H), 1.57 - 1.54 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 6H), 1.13 - 1.07 (m, 2H), 0.96 (s, 6H), 0.93 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

중간체 58e: ( 트랜스 )- tert -부틸 2-((( tert -부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

에탄올 (80 mL) 중 (트랜스)-tert-부틸 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 중간체 58d (9.39 g, 15.7 mmol)의 용액에 피리디늄 4-톨루엔술포네이트 (1.15 g, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 질소 분위기 하에 50℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (5.40 g, 71%의 수율)을 무색 오일로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.173분, 질량: C₂₈H₄₁NO₄Si에 대한 이론치: 483.3, m/z 실측치: 384.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.66 (br s, 4H), 7.43 - 7.37 (m, 6H), 4.59 - 4.56 (m, 0.5H), 4.37 - 4.36 (m, 0.5H), 4.15 - 4.07 (m, 0.5H), 3.96 - 3.90 (m, 0.5H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 0.5H), 1.86 - 1.84 (m, 0.5H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.37 - 1.17 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).

산 58: ( 트랜스 )-1-( tert -부톡시카르보닐)-2-((( tert -부틸디페닐실릴)옥시)-메틸)피페리딘-4-카르복실산

디클로로메탄 (30 mL) 중 (트랜스)-tert-부틸 2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 중간체 58e (4.00 g, 8.30 mmol)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난 (10.4 g, 24.8 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 용액을 포화 아황산나트륨 (250 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO₄(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 50%에서 95%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (3.07 g, 75%의 수율)을 연한 황색 오일로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.428분, 질량: C₂₈H₃₉NO₅Si에 대한 이론치: 497.3, m/z 실측치: 398.2 [M+H-Boc]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.25 (s, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 4H), 7.48 - 7.41 (m, 6H), 4.41 - 4.29 ( m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (1, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 0.99 (s, 9H).

산 59: ( 트랜스 )-4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥산카르복실산

중간체 59a: ( 트랜스 )-메틸 4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-시클로헥산카르복실레이트

질소 분위기 하에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-히드록시시클로헥산카르복실레이트(865 mg, 6.00 mmol) 및 이미다졸 (1.02 g, 15.0 mmol)의 혼합물에 tert-부틸클로로디메틸실란 (1.09 g, 7.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 그 후 물 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100 : 1에서 20 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (1.34 g, 86%의 수율)을 무색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 3.58 - 3.51 (m, 4H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).

질소 분위기 하에 메탄올 (6 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥산카르복실레이트

중간체 59a (681 mg, 2.50 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (210 mg, 5.00 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 물 (10 mL)로 희석시키고, 1 M 히드로클로라이드 수용액을 이용하여 pH 2까지 산성화하고, 그 후 여과시켰다. 고형물을 물 (10 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (510 mg, 79%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 3.64 - 3.59 (m, 1H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 4H), 1.50 - 1.27 (m, 4H), 0.90 - 0.89 (m, 9H), 0.08 - 0.01 (m, 6H).

산 60: 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실산

중간체 60a: 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트

질소 분위기 하에 실온에서 톨루엔 (20 mL) 중에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (5.00 g, 29.4 mmol)의 용액에p-톨루엔술폰산 (1.50 g, 8.80 mmol) 및 에탄-1,2-디올 (6.00 g, 103 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 디에틸 에테르 (20 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 물 (30 mL)로 2회, 이어서 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 mL)으로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (5.50 g, 99%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 4.10 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 4H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 4H), 1.58 - 1.50 (m, 2H) , 1.23 (t, J = 9.6 Hz,3H).

산 60: 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실산

테트라히드로푸란 (56 mL), 메탄올 (28 mL) 및 물 (28 mL) 중 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 중간체 60a(5.60 g, 26.1 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (3.29 g, 78.3 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사는 0.5 M 히드로클로라이드 수용액을 이용하여 pH 3 ~ 4까지 산성화하고, 디클로로메탄 (200 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (4.10 g, 84%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.94 (s, 3.4H), 3.77 - 3.74 (m, 0.6H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 4H), 1.61 - 1.51 (m, 2H).

산 61: 4-(아제티딘-1-일술포닐)시클로헥산카르복실산

중간체 61a: 벤질 4-(아제티딘-1-일술포닐)시클로헥산카르복실레이트

질소 분위기 하에 0℃에서 아세토니트릴 (10 mL) 중 벤질 4-(아세틸티오)시클로헥산카르복실레이트(300 mg, 1.03 mmol)의 용액에 2 M 히드로클로라이드 수용액 (0.2 mL) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (550 mg, 4.12 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 이것을 물 (50 mL)에 희석시키고, 에테르 (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL)에 희석시키고, 그 후 아제티딘 히드로클로라이드 (480 mg, 5.15 mmol) 및 트리에틸아민 (1.21 g, 12.0 mmol)을 생성된 용액에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 물 (50 mL)로 켄칭하고, 1 M 히드로클로드 수용액을 이용하여 대략 2의 pH까지 산성화하고, 그 후 에틸 아세테이트 (50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (230 mg, 58%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 - 7.32 (m, 5H), 5.16 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 4H), 2.81 - 2.78 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 5H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 5H).

산 61: 4-(아제티딘-1-일술포닐)시클로헥산카르복실산

메탄올 (5 mL) 중 벤질 4-(아제티딘-1-일술포닐)시클로헥산카르복실레이트 중간체 61a (230 mg, 0.682 mmol)의 용액에 활성탄 상의 10 중량% 팔라듐 (35 mg)을 첨가하였다. 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (160 mg, 95%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.00 - 3.95 (m, 4H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 6H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H), 1.61 - 1.43 (m, 3H).

산 62: 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산

중간체 62a: 메틸 2,2-디메틸-3-옥소시클로부탄카르복실레이트

N₂ 분위기 하에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (45 mL, 0.340 mol) 및 메틸 아크릴레이트 (384 mL, 0.425 mol)의 혼합물에 비스(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)징크 (30.6 g, 0.084 mol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 35℃에서 추가 6시간 동안 교반시키고, 그 후 물 (400 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (300 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (페트롤륨 : 에틸 아세테이트 = 15 : 1에서 5 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (24 g, 46%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 3.76 (s, 3H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).

중간체 62b: ( Z )-3-(히드록시이미노)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산

N₂ 분위기 하에 메탄올 (200 mL) 중 메틸 2,2-디메틸-3-옥소시클로부탄카르복실레이트 중간체 62a (10.0 g, 64.1 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (8.80 g, 128.2 mmol) 및 중탄산나트륨 (14.7 g, 175 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 여과시키고, 압력 하에 농축시켜 표제 화합물 (10.6 g, 97%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.78 (s, 0.5H), 3.74 (s, 2.5H), 3.35 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 1.56 - 1.53 (m, 0.8H), 1.45 - 1.41 (m, 2.2H), 1.32 - 1.29 (m, 0.8H), 1.23 - 1.20 (m, 2.2H).

중간체 62c: 메틸 3-아미노-2,2-디메틸시클로부탄카르복실레이트

질소 분위기 하에 메탄올 (100 mL) 중 (Z)-3-(히드록시이미노)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산 중간체 62b (8.60 g, 50.3 mmol)의 용액에 라니(Raney)-Ni (1.0 g) 및 수산화암모늄 (3 mL)을 첨가하였다. 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 여과시키고 농축시켜 표제 화합물 (6.0 g, 77%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.70 (s, 0.5H), 3.66 (s, 2.5H), 3.42 - 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.45 (m, 1.3H), 2.24 (br s, 0.7H), 1.90 (br s, 1H), 1.19 (s, 1.8H), 1.14 (s, 1.2H), 1.00 (s, 1H), 0.88 (s, 2H).

중간체 62d: 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실레이트

N₂ 분위기 하에 디클로로메탄 (100 mL) 중 메틸 3-아미노-2,2-디메틸시클로부탄카르복실레이트 중간체 62c (6.00 g, 38.2 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (16.5 g, 76.4 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (466 mg, 3.82 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 혼합 용매 (페트롤륨 : 에틸 아세테이트 10 : 1, 50 mL), 그 후 페트롤륨 (50 mL)으로 2회 세척하여 표제 화합물 (5.0 g, 51%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.64 (br s, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).

테트라히드로푸란 (40 mL) 중 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실레이트 중간체 62d (2.50 g, 9.70 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (817 mg, 19.4 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고, 2 M 히드로클로라이드 수용액 (5 mL)을 이용하여 대략 5의 pH까지 산성화하였다. 그 후, 생성된 고형물을 여과로 수집하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (2.20 g, 93%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.96 (s, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 2.45 - 2.42 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.16 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).

산 63: 4-(N-(3-메톡시-3-옥소프로필)술파모일)시클로헥산카르복실산

중간체 63a: 벤질 4-(N-(3-메톡시-3-옥소프로필)술파모일)-시클로헥산카르복실레이트

아세토니트릴 (45 mL) 중 벤질 4-(아세틸티오)시클로헥산카르복실레이트 중간체 26 (3.00 g, 10.3 mmol)의 용액에 2 M 히드로클로라이드 수용액 (1.5 mL, 3.00 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (5.35 g, 40.1 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 에테르 (100 mL)에 희석시키고, 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사 A를 제공하였다. 디클로로메탄 (40 mL) 중 메틸 3-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드의 용액에 트리에틸아민 (5.19 g, 51.4 mmol) 및 잔사 A (20 mL의 디클로로메탄에 용해시킴)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물에 디클로로메탄 (200 mL)을 첨가하고, 물 (50 mL), 0.5 M 히드로클로라이드 수용액 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1에서 3 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (2.40 g, 57%의 수율)을 황색 오일로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.60분, 질량: C₁₈H₂₅NO₆S에 대한 이론치: 383.1, m/z 실측치: 384.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 5.15 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.84 - 4.81 (m, 0.5H), 4.77 - 4.74 (m, 0.5H), 3.71 (s, 3H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.02 (m, 4H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.44 (m, 3H).

메탄올 (25 mL) 중 벤질 4-(N-(3-메톡시-3-옥소프로필)술파모일)-시클로헥산카르복실레이트 중간체 63a (2.40 g, 6.26 mmol)의 용액에 목탄 상의 10 중량% 팔라듐 (400 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (벌룬) 하에 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 완료된 반응 혼합물을 여과시키고, 케이크를 메탄올 (20 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물 산 63 (1.60 g, 87%의 수율)을 라이트 화이트 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.10 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 4H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.18 - 1.84 (m, 4H), 1.59 - 1.33 (m, 4H).

파트 II: 아릴 알데히드 (P1)의 제조

알데히드 1, Al1: 2-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드

알데히드 2, Al2: 2-클로로-3-플루오로-벤즈알데히드

알데히드 3, Al3: 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드

알데히드 4, Al4: 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드

알데히드 5, Al5: 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드

알데히드 6,Al6: 2-클로로-3,4-디플루오로벤즈알데히드

알데히드 7, Al7: 2-클로로벤즈알데히드

알데히드 8, Al8: 2-브로모벤즈알데히드

알데히드 9, Al9: 2-브로모-3-플루오로벤즈알데히드

알데히드 10, Al10: 3,4-디플루오로-2-메틸벤즈알데히드

알데히드 11, Al11: 2-브로모-3,4-디플루오로-벤즈알데히드

알데히드 12, Al12: 2-메틸-4-디플루오로-벤즈알데히드

알데히드 13: Al13: 2-메틸-3-디플루오로-벤즈알데히드

중간체 B1: 2-클로로-3,4-디플루오로벤조산

테트라히드로푸란 (45 mL) 중 N¹,N¹,N²,N²-테트라메틸에탄-1,2-디아민 (3.7 g, 69.6 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 -70℃까지 냉각시킨 후 헥산 중 1.3 M sec-부틸리튬 (60 mL, 75.9 mmol), 이어서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 3,4-디플루오로벤조산 (5.0 g, 31.6 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 THF (45 mL) 중 1,1,1,2,2,2-헥사클로로에탄 (26 g, 110.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 교반을 -70℃에서 2시간 동안 계속하였다. 상기 혼합물을 -10℃까지 가온하고, 물 (125 mL)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (60 mL)를 첨가하고, 그 후 두 상을 분리하였다. 수성 층은 진한 히드로클로라이드 수용액을 사용하여 pH 1까지 산성화하고, 디에틸 에테르 (125 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공에서 농축시켜 황색 고형물을 제공하고, 이를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 재결정화하여 표제 화합물 (2.7 g, 45%의 수율)을 황색 고형물로 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.69 (br s, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H).

중간체 B2: 2-클로로-3,4-디플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드

질소 분위기 하에 실온에서 N, N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 중간체 B1 (1.0 g, 5.2 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (1.1 g, 7.8　mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (4.6 mL, 26 mmol)및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.5 g, 7.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. O, N-디메틸-히드록실아민 히드로클로라이드 (0.5 g, 5.2　mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 하룻밤 계속하였다. 물 (20 mL)로 켄칭한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (20　mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 잔사를 남기고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1에서 2 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (1.06 g, 87%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400　MHz, DMSO-d ₆) δ 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 3.80 - 3.45 (m, 3H), 3.39 - 3.06 (m, 3H).

알데히드 6: 2-클로로-3,4-디플루오로벤즈알데히드

질소 분위기 하에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 2-클로로-3,4-디플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 중간체 B2 (500 mg, 2.13 mmol)의 용액에 톨루엔 중 1 M 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (2.8 mL, 2.8 mmol)를 적가하였다. 상기 첨가 후, 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 물 (15 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 1 M 염산 수성 용액 (10 mL)으로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 황색 잔사를 남기고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 53%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.23 (s, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H).

중간체 B3: 2-브로모-3,4-디플루오로- N -메톡시- N -메틸-벤즈아미드

질소 분위기 하에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 2-브로모-3,4-디플루오로-벤조산 (2.50 g, 10.6 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (2.15 g, 15.9 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (6.84 g, 53.0 mmol) 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (3.05 g, 15.9 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반시키고, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.04 g, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (80 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 2회 추출하였다. 분리된 유기 층을 물 (100 mL)로 2회, 염수 (50 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1에서 5 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (1.9 g, 66%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 3.93 - 3.16 (m, 6H).

알데히드 12: 2-브로모-3,4-디플루오로-벤즈알데히드

질소 분위기 하에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 2-브로모-3,4-디플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 중간체 B3 (1.90 g, 6.81 mmol)의 용액에 톨루엔 중 1.5 M 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (5.90 mL, 8.85 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (40 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 3회 추출하였다. 분리된 유기 층을 2 M 히드로클로라이드 수용액 (30 mL), 물 (40 mL), 염수 (20 mL) (2회)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1에서 5 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 67%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.12 (s, 1H), 7.81 - 7.65 (m, 2H).

파트 III: 카르복사미딘 (P2)의 제조

카르복사미딘 1, Ca1: 티아졸-2-카르복사미딘 히드로클로라이드

카르복사미딘 2, Ca2: 2,4,6-트리플루오로벤즈이미드아미드

톨루엔 (50 mL) 중 2,4,6-트리플루오로벤조니트릴 (2.00 g, 12.7 mmol)의 용액에 톨루엔 중 2 M 트리메틸알루미늄 (7.00 mL, 14.0 mmol) 및 염화암모늄 (0.76 g, 14.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 120℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 남기고, 이를 메탄올/디클로로메탄의 혼합 용매 (10/1, 50 mL)에 용해시켰다. 수득된 혼합물에 실리카 겔 (100 ~ 200 메시, 3 g)을 첨가하고, 실온에서 추가 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5/1, 20 mL)로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.00 g, 45%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.88분, 질량: C₇H₅F₃N₂에 대한 이론치: 174.0, m/z 실측치: 175.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.04 (br s, 3H), 7.55 (t, J =9.6 Hz, 2H).

카르복사미딘 3, Ca3: 3,5-디플루오로피콜린이미드아미드 히드로클로라이드

질소 분위기 하에 0℃에서 톨루엔 (100 mL) 중 염화암모늄 (1.89 g, 35.7 mmol)의 교반 현탁물에 톨루엔 중 2 M 트리메틸알루미늄 (21 mL, 42.8 mmol)을 적가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 실온까지 되게 하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 톨루엔 (50 mL) 중 3,5-디플루오로피콜리노니트릴 (5.00 g, 35.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 후속적으로 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄 중 실리카 겔의 슬러리 (50 mL)에 부었다. 10분 동안 교반시킨 후, 슬러리를 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (1.90 g, 34%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.357분, 질량: C₆H₆ClF₂N₃에 대한 이론치: 193.0, m/z 실측치: 157.9 [M+H-HCl]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.77 (br s, 2H), 9.60 (br s, 2H), 8.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 1H).

카르복사미딘 4, Ca4: 4-메틸티아졸-2-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드

메탄올 (30 mL) 중 4-메틸티아졸-2-카르보니트릴 (3.90 g, 31.5 mmol)의 용액에 1 M 소듐 메톡시드 수용액 (44 mL, 44.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물에 염화암모늄 (2.50 g, 47.2 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 48시간 동안 계속하였다. 그 후 반응 혼합물을 여과시키고, 메탄올 (50 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 5 : 1)로 정제하여 조 생성물을 생성하고, 이를 추가로 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 2%에서 40%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (3.00 g, 54%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.409분, 질량: C₅H₈ClN₃S에 대한 이론치: 177.0, m/z 실측치: 142.0 [M+H-HCl]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.78 (d, J =0.9 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H).

파트 IV: 술포닐 클로라이드의 제조

술포닐 클로라이드 1: 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(클로로술포닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트

중간체 1a: 2-(트리메틸실릴)에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트

테트라히드로푸란 (250 mL) 중 (10.0 g, 70.3 mmol)의 용액에 2-(트리메틸실릴)에탄올 (11.0 g, 93.0 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (20.0 g, 104 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (15.5 g, 127 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 물 (50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 2 M 히드로클로라이드 수용액 (150 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 원하는 생성물 (14.1 g, 90%의 순도, 74%의 수율)을 연한 황색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.25 - 4.19 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.05 - 0.98 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).

중간체 1b: 2-(트리메틸실릴)에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트

톨루엔 (180 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 1a (14.1 g, 90%의 순도, 52.4 mmol)의 용액에 에탄-1,2-디올 (13.0 g, 209 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (390 mg, 2.05 mmol)을 실온에서 첨가하고, 그 후 이것을 하룻밤 공비 제거를 이용하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시키고, 물 (200 mL) (2회), 염수 (200 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 원하는 생성물 (11 g, 90%의 순도, 66%의 수율)을 연한 황색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.95 (s, 4H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 4H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.02 - 0.94 (m, 2H), 0.53 (s, 9H).

중간체 1c: 2-(트리메틸실릴)에틸 8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (60 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 1b (4.0 g, 90%의 순도, 12.6 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 2 M 리튬 디이소프로필아미드 (13 mL, 26.0 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 요오도메탄 (3.8 g, 26.8 mmol)을 첨가하였다. 그 후 상기 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (60 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (60 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (60 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 정제하여 원하는 생성물 (3.1 g, 90%의 순도, 74%의 수율)을 연한 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.20 - 4.17 (m, 2H), 3.94 (s, 4H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.68 - 1.64 (m, 4H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.02 - 0.97 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).

중간체 1d: 2-(트리메틸실릴)에틸 1-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트

아세톤 (50 mL) 및 물 (50 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 1c (4.20 g, 90%의 순도, 12.6 mmol)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (6.30 g, 25.1 mmol)를 첨가하고, 그 후 상기 반응물을 65℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물에 물 (80 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (80 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 2 M 히드로클로라이드 수용액 (60 mL), 포화 탄산나트륨 수용액 (40 mL), 염수 (60 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 원하는 생성물 (3.5 g, 90%의 순도, 98%의 수율)을 무색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.28 - 4.22 (m, 2H), 2.52 - 2.27 (m, 6H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.06 - 1.00 (m, 2H), 0.06 (s, 9H).

중간체 1e: 2-(트리메틸실릴)에틸 4-히드록시-1-메틸시클로헥산-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (30 mL) 및 물 (3 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 1-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 1d (2.50 g, 90%의 순도, 8.78 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.996 g, 26.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 반응물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이것에 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 1 M 히드로클로라이드 수용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 원하는 생성물 (2.30 g, 90%의 순도, 91%의 수율)을 연한 황색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.22 - 4.16 (m, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 0.3H), 3.65 - 3.56 (m, 0.7H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.21 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.05 - 0.98 (m, 2H), 0.06 (s, 9H).

중간체 1f: 2-(트리메틸실릴)에틸 1-메틸-4-(토실옥시)시클로헥산-카르복실레이트

디클로로메탄 (30 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 4-히드록시-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 1e (2.30 g, 90%의 순도, 8.01 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.83 g, 9.60 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (1.52 g, 12.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄 (80 mL)으로 희석시키고, 물 (50 mL), 2 M 히드로클로라이드 수용액 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 정제하여 원하는 생성물 (3.20 g, 90%의 순도, 87%의 수율)을 연한 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.67 - 4.61 (m, 0.2H), 4.50 - 4.38 (m, 0.8H), 4.19 - 4.14 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 1.94 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.25 - 1.12 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.01 - 0.95 (m, 2H), 0.06 (s, 9H).

중간체 1g: 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(아세틸티오)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 1-메틸-4-(토실옥시)시클로헥산카르복실레이트 1f (3.20 g, 90%의 순도, 6.98 mmol)의 용액에 포타슘 에탄티오에이트 (3.20 g, 28.0 mmol)를 실온에서 첨가하고, 그 후 상기 반응물을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (60 mL)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 (100 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 원하는 생성물 (2.40 g, 90%의 순도, 98%의 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.23 - 4.16 (m, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 4H), 1.96 - 1.83 (m, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.04 - 0.97 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).

술포닐 클로라이드 1: 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(클로로술포닐)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트

아세토니트릴 (15 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(아세틸티오)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 1g (1.30 g, 90%의 순도, 3.70 mmol)의 용액에 1 M 히드로클로라이드 수용액 (0.5 mL) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (1.60 g, 12.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 원하는 생성물 (800 mg, 90%의 순도, 57%의 수율)을 연한 갈색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.28 - 4.08 (m, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 0.3H), 3.63 - 3.47 (m, 0.7H), 2.53 - 2.24 (m, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.78 (m, 3H), 1.28 - 1.24 (m, 3H), 1.03 - 0.96 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).

술로닐 클로라이드 2: tert-부틸 3-(클로로술포닐)-2,2-디메틸프로파노에이트

중간체 2a: 1- tert -부틸 3-메틸 2,2-디메틸말로네이트

테트라히드로푸란 (40 mL) 중의, 광유 중 60 중량% 수소화나트륨 (1.56 g, 39.0 mmol)의 현탁물에 tert-부틸 메틸 말로네이트 (3.50 g, 20.0 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반시킨 후, 요오도메탄 (5.54 g, 39.0 mmol)을 적가하고, 이것을 실온에서 추가 5시간 동안 계속 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.80 g, 94%의 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.72 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (s, 6H).

중간체 2b: tert -부틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트

질소 분위기 하에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 1-tert-부틸 3-메틸 2,2-디메틸말로네이트 2a (5.00 g, 24.7 mmol)의 용액에 톨루엔 중 1.5 M 디이소부틸알루미늄 히드라이드(41.3 mL, 61.9 mmol)를 적가하였다. 이 온도에서 질소 분위기 하에 2시간 동안, 그 후 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL) (3회) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.00 g, 47%의 수율)을 백색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.52 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.58 (br s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.16 (s, 6H).

중간체 2c: tert -부틸 2,2-디메틸-3-(토실옥시)프로파노에이트

피리딘 (8 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트 2b (2.00 g, 11.5 mmol)의 용액에 토실 클로라이드 (5.49 g, 28.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 물 (40 mL)에 용해시키고, 그 후 0.5 M 히드로클로라이드 수용액 (24 mL)을 첨가하고, 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 0.5 M 히드로클로라이드 수용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (1.80 g, 48%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.14 (s, 6H).

중간체 2d: tert -부틸 3-(아세틸티오)-2,2-디메틸프로파노에이트

N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-3-(토실옥시)프로파노에이트 2c (1.80 g, 5.49 mmol)의 용액에 포타슘 티오아세테이트 (1.25 g, 11.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (100 mL)에 녹이고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.2 g, 96%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.11 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.18 (s, 6H).

술포닐 클로라이드 2: tert -부틸 3-(클로로술포닐)-2,2-디메틸프로파노에이트

아세토니트릴 (28 mL) 중 tert-부틸 3-(아세틸티오)-2,2-디메틸프로파노에이트 EO8495_522.5 (1.20 g, 5.57 mmol)의 용액에 2 M 히드로클로라이드 수용액 (1 mL) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (2.97 g, 22.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 이 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (80 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 40 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 18%의 수율)을 백색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.14 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 6H).

술포닐 클로라이드 3: tert -부틸 3-(클로로술포닐)아제티딘-1-카르복실레이트

중간체 3a: tert -부틸 3-(토실옥시)아제티딘-1-카르복실레이트

질소 분위기 하에 0℃에서 건조 디클로로메탄 (20 mL) 중tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 EO8495_681.1 (2.00 g, 11.5 mmol) 및 피리딘 (2.73 g, 34.5 mmol)의 용액에 건조 디클로로메탄 (10 mL) 중 토실 클로라이드 (4.41 g, 23.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 그 후 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 이것을 감압 하에 농축시켜 잔사를 남기고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1)로 정제하여 표제 화합물(3.75 g, 99%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.364분, 질량: C₁₅H₂₁NO₅S에 대한 이론치: 327.1, m/z 실측치: 349.9[M+Na]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 3.95 - 3.92 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).

중간체 3b: tert -부틸 3-(아세틸티오)아제티딘-1-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중tert-부틸 3-(토실옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 EO8495_681.2 (3.25 g, 9.93 mmol)의 용액에 포타슘 티오아세테이트 (2.27 g, 19.9 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (90 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL)로 3회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (2.24 g, 97%의 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.703분, 질량: C₁₀H₁₇NO₃S에 대한 이론치: 231.1, m/z 실측치: 176.0 [M+H-56]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.41 - 4.37 (m, 2H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).

아세토니트릴 (20 mL) 중tert-부틸 3-(아세틸티오)아제티딘-1-카르복실레이트EO8495_681.3 (2.24 g, 9.69 mmol)의 용액에 2 M 히드로클로라이드 수용액 (0.8 mL) 및 N-클로로숙신이미드 (5.17 g, 38.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (60 mL)로 켄칭하고, 에틸 에테르 (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (910 mg, 37%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.895분, 질량: C₈H₁₄ClNO₄S에 대한 이론치: 255.0, m/z 실측치: 199.9 [M+H-56]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.59 - 4.47 (m, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).

술포닐 클로라이드 4: 1-시클로프로필-1 H -피라졸-4-술포닐 클로라이드

중간체 4a: 1-시클로프로필-4-요오도-1 H -피라졸

질소 분위기 하에 1,4-디옥산 (30 mL) 중 4-요오도-1H-피라졸 (7.00 g, 36.0 mmol)의 용액에 시클로프로필보론산 (6.20 g, 72.0 mmol), 아세트산제이구리 일수화물 (9.40 g, 47.0 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (108 mg, 43.0 mmol) 및피리딘 (3.50 g, 43.0 mmol)을 첨가하였다. 110℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (50 mL)에 희석시키고, 에틸 아세테이트 (60 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 표제 화합물(1.80 g, 21%의 수율)을 연한 황색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 1.13 - 1.08 (m, 2H), 1.05 - 0.99 (m, 2H).

중간체 4b: 4-(벤질티오)-1-시클로프로필-1 H -피라졸

질소 분위기 하에 1,4-디옥산 (10 mL) 중 1-시클로프로필-4-요오도-1H-피라졸 중간체 4a (500 mg, 2.13 mmol)의 용액에 벤질 메르캅탄 (527 mg, 4.30 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (554 g, 4.30 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (20 mg, 0.020 mmol) 및 9,9-디메틸-4, 5-비스(디페닐포스피노)잔텐 (23 mg, 0.040 mmol)을 첨가하였다. 110℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물(330 mg, 67%의 수율)을 무색 오일로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.358분, 질량: C₁₃H₁₄N₂S에 대한 이론치: 230.1, m/z 실측치: 230.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.32 - 7.17 (m, 4H), 7.13 - 7.07 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 1.07 - 0.92 (m, 4H).

질소 분위기 하에 0℃에서 아세토니트릴 (6 mL) 중 4-(벤질티오)-1-시클로프로필-1H-피라졸 EO8495_729.3 (330 mg, 1.43 mmol)의 용액에 아세트산 (0.7 mL), 물 (0.5 mL) 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (570 mg, 2.87 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(320 mg, 조 물질)을 무색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.457분, 질량: C₆H₇ClN₂O₂S에 대한 이론치: 206.0, m/z 실측치: 206.9 [M+H]⁺.

술포닐 클로라이드 5: ( 트랜스 )- tert -부틸 3-(클로로술포닐)시클로부탄카르복실레이트

중간체 5a: ( 시스 )- tert -부틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트

1 L 3구 병을 질소로 충전시키고, 0° 조건에서, THF (108 mL, 0.886 g/mL, 1327.029 mmol) 중 수소화붕소나트륨 (2.389 g, 63.158 mmol)의 현탁물에 MeOH (52 mL, 0.791g/mL, 1283.684 mmol) 및 THF (160 mL, 0.886 g/mL, 1965.969 mmol) 중 3-옥소시클로부탄카르복실레이트 (21.5 g, 126.316 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 20분 내에 적가하였다. [주의! 가스 방출 반응!] [내부 반응 시스템 온도가 20° 이하가 되도록 모니터링.] 반응 혼합물을 0°에서 2시간 동안 교반시켰으며, TLC(3:1 = HEX: EA)에 의하면 모든 출발 물질이 소비되었음이 나타났다. 상기 혼합물을 감압에서 농축시켜 잔사를 제공하고, 이것에 포화Na2CO3 용액 (200 mL)을 첨가하고, EA (300mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 여과액을 농축시켜 조 생성물 (21.5 g, 수율: 98.83%)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.16 - 4.14 (m, 1H), 2.64 - 2.40 (m, 3H), 2.27 - 2.06 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

중간체 5b: ( 시스 )- tert -부틸 3-(토실옥시)시클로부탄카르복실레이트

4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (93 g, 488 mmol)를 0℃에서 피리딘 (150 mL) 및 디클로로메탄 (400 mL) 중 (시스)-tert-부틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 5a (42 g, 244 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (200 mL, 0℃)로 희석시키고, 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 수성 상을 디클로로메탄 (200 mL x 2)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 0.5 N HCl (200 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 표제 화합물 (79.6 g, 92%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 2.56 - 2.30 (m, 8H), 1.42 (s, 9H).

중간체 5c: ( 트랜스 )- tert -부틸 3-(아세틸티오)시클로부탄카르복실레이트

1 L 3구 병을 질소로 충전시키고, 실온 조건에서, DMF(400 mL, 0.944 g/mL, 5165.903 mmol) 중 (시스)-tert-부틸 3-(토실옥시)시클로부탄카르복실레이트 5b (41.36 g, 126.71 mmol)의 용액에 파타슘 티오아세테이트 (24.8 g, 217.145 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 상기 반응 시스템을 질소 분위기 하에 100°에서 하룻밤 (12시간) 교반시켰다. TLC (10:1 = PE : EA)는 모든 출발 물질의 소비를 보여준다. 대부분의 용매를 감압에서 증발시키고, 잔사를 EA (1 L)에 재용해시키고, 물 (200 mL), 포화 수성 NaCl (100 mL X 10)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜 제거하여 잔사를 제공하고, 이를 플래시 컬럼 (PE:EA = 100:1에서 50:1까지)에 의해 표제 화합물 (22.5 g, 수율: 77.094%)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 2 H), 2.29 - 2.20 (m, 5H), 1.46 (s, 9H).

아세토니트릴 (400 mL) 중 (트랜스)-tert-부틸 3-(아세틸티오)시클로부탄카르복실레이트 5c (25 g, 109 mmol) 및 2 M 히드로클로라이드 수용액 (13 mL, 27 mmol)의 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(58 g, 435 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다 (25℃ 조(bath)). 그리고 잔사를 에틸 아세테이트 (800 mL)와 포화 중탄산나트륨 수용액 (400 mL) 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 포화 티오황산나트륨 수용액 (400 mL), 이어서 염수 (400 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 150 : 1)로 정제하여 표제 화합물 ( 19 g, 71%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).

술포닐 클로라이드 6: 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일메탄술포닐 클로라이드

중간체 6a: 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일메탄올

톨루엔 (13 mL) 중 글리세롤(18.2 g, 0.2 mol) 및 시클로헥사논 (13.0 g, 0.13 mol)의 용액에 4-톨루엔술폰산 (1.30 g, 7.80 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 105℃에서 16시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 물 (150 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (250 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (21.4 g, 95%의 수율)을 황색 오일로 제공하고, 이를 추가 정제 없이 직접적으로 사용하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.45 - 3.26 (m, 2H), 1.97 - 1.20 (m, 10H).

중간체 6b: 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일메틸 4-메틸벤젠술포네이트

4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (44.0 g, 231 mmol)를 0℃에서 피리딘 (10 mL) 및 디클로로메탄 (100 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일메탄올 중간체 6a (10.0 g, 58 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 수성 층을 디클로로메탄 (100 mL)으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 0.5 N 히드로클로라이드 수용액 (200 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 30 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (15.0 g, 79%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.59 - 1.55 (m, 10H).

중간체 6c: S -(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일메틸) 에탄티오에이트

N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일메틸 4-메틸벤젠술포네이트 중간체 6b (15.0 g, 45.9 mmol)의 용액에 포타슘 티오아세테이트 (21 g, 183 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 100℃에서 16시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고,5% 염화나트륨 수용액 (500 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 30 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (9 g, 86%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.25 - 4.22 (m, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.11 - 3.10 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.64 - 1.58 (m, 10H).

아세토니트릴 (30 mL) 중 S-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일메틸) 에탄티오에이트 중간체 6c (920 mg, 4 mmol) 및 2 N 히드로클로라이드 수용액 (0.5 mL, 1.00 mmol)의 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(1.07 g, 8.00 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다 (25℃ 조). 그리고 잔사를 에틸 아세테이트 (50 mL)와 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 포화 티오황산나트륨 수용액 (50 mL), 이어서 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (380 mg, 40%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.76 - 4.68 (m, 0.2H), 4.67 - 4.58 (m, 0.4H), 4.46 - 4.37 (m, 0.4H), 4.25 - 4.31 (m, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 0.3H), 3.39 - 3.33 (m, 0.7H), 1.70 - 1.51 (m, 8H), 1.47 - 1.32 (m, 2H).

술포닐 클로라이드 7: tert -부틸 3-(클로로술포닐)시클로펜탄카르복실레이트

중간체 7a: tert -부틸 3-옥소시클로펜탄카르복실레이트

tert-부탄올 (100 mL) 중 3-옥소시클로펜탄카르복실산 (5.00 g, 39.1 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (17.0 g, 78.0 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (1.40 g, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1에서 10 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (4.60 g, 64%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.54 - 2.07 (m, 6H), 1.47 (s, 9H).

중간체 7b: tert -부틸 3-히드록시시클로펜탄카르복실레이트

수소화붕소나트륨 (946 mg, 25.0 mmol)을 0℃에서 메탄올 (50 mL) 중 tert-부틸 3-옥소시클로펜탄카르복실레이트 중간체 7a (4.60 g, 25.0 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 10℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (50 mL)로 희석시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 (80 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 조 생성물 (4.50 g, 조 물질)을 무색 오일로 생성하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.45 (br s, 0.2H), 4.30 (br s, 0.8H), 3.01 - 2.76 (m, 2H), 2.09 - 1.68 (m, 6H), 1.46 - 1.45 (m, 9H).

중간체 7c: tert -부틸 3-(토실옥시)시클로펜탄카르복실레이트

4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (5.50 g, 29 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (45 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시시클로펜탄카르복실레이트 중간체 7b (4.50 g, 24 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (30 mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 (4.9 g, 48 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (30 mL), 이어서 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1에서 10 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (5.60 g, 68%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.02 (s, 0.2H), 4.96 - 4.89 (m, 0.8H), 2.95 - 2.77 (m, 0.2H), 2.69 - 2.59 (m, 0.8H), 2.46 (s, 3H), 2.21 - 1.76 (m, 6H), 1.43 (s, 9H).

중간체 7d: tert -부틸 3-(아세틸티오)시클로펜탄카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 tert-부틸 3-(토실옥시)시클로펜탄카르복실레이트 중간체 7c (4.60 g, 13.5 mmol)의 용액에 포타슘 티오아세테이트 (6.20 g, 54.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 5% 염화나트륨 수용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 50 : 1에서 30 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (3.50 g, 87%의 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.92 - 3.78 (m, 0.8H), 3.72 - 3.67 (m, 0.2H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.42 - 2.13 (m, 5H), 2.07 - 1.80 (m, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).

아세토니트릴 (80 mL) 중 tert-부틸 3-(아세틸티오)시클로펜탄카르복실레이트 중간체 7d (3.00 g, 12 mmol) 및 2 N 히드로클로라이드 수용액 (1.8 mL, 3.6 mmol)의 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(6.60 g, 49 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (30 mL)에 첨가하고, 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1에서 10 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물(2.9 g, 88%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.32 - 4.22 (m, 0.8H), 4.18 - 4.07 (m, 0.2H), 3.08 - 2.98 (m, 0.8H), 2.91 - 2.79 (m, 0.2H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.38 - 1.90 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).

술포닐 클로라이드 8: tert -부틸 4-(클로로술포닐)시클로헥산카르복실레이트

중간체 8a: tert -부틸 4-히드록시시클로헥산카르복실레이트

수소화붕소나트륨 (611 mg, 16.0 mmol)을 0℃에서 메탄올 (30 mL) 중 tert-부틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 EO8495_830.1 (3.20 g, 16.0 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 10℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (50 mL)에 첨가하고, 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 조 생성물 (3.20 g, 조 물질)을 무색 오일로 생성하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.91 - 3.85 (m, 0.4H), 3.65 - 3.57 (m, 0.6H), 2.30 - 2.27 (m, 0.4H), 2.18 - 2.10 (m, 0.6H), 2.04 - 1.89 (m, 3H), 1.66 - 1.60 (m, 3H), 1.53 - 1.35 (m, 10H), 1.30 - 1.21 (m, 2H).

중간체 8b: tert -부틸 4-(토실옥시)시클로헥산카르복실레이트

4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (3.7 g, 19 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 중간체 8a (3.2 g, 16 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (20 mg, 0.16 mmol) 및 트리에틸아민 (3.2 g, 32 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (15 mL), 이어서 염수 (15 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1에서 10 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (4.0 g, 72%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.70 (br s, 0.3H), 4.41 (br s, 0.7H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 4H), 1.71 - 1.42 (m, 13H).

중간체 8c: tert -부틸 4-(아세틸티오)시클로헥산카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 tert-부틸 4-(토실옥시)시클로헥산카르복실레이트 중간체 8b (3.00 g, 8.50 mmol)의 용액에 포타슘 티오아세테이트 (3.90 g, 33.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 5% 염화나트륨 수용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 50 : 1에서 30 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (1.9 g, 65%의 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.75 (s, 1H), 2.30 - 2.29 (m, 3.7H), 2.21 - 2.14 (m, 0.3H), 2.01 - 1.94 (m, 0.7H), 1.81 - 1.72 (m, 6.7H), 1.56 - 1.52 (m, 0.3H), 1.43 (s, 9H), 1.38 - 1.33 (m, 0.3H).

아세토니트릴 (50 mL) 중 tert-부틸 4-(아세틸티오)시클로헥산카르복실레이트 중간체 8c (1.4 g, 5.4 mmol) 및 2 M 히드로클로라이드 수용액 (0.8 mL, 1.6 mmol)의 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(2.9 g, 21.7 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고, 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1에서 10 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 78%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.59 - 3.49 (m, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 4H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.63 (m, 1H), 1.57 - 1.54 (m, 1H), 1.48 - 1.45 (m, 9H).

술포닐 클로라이드 9: 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(클로로술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실레이트

중간체 9a: 1-메틸-3-옥소시클로부탄카르복실산

메탄올 (50 mL) 및 물 (10 mL) 중 에틸 1-메틸-3-옥소시클로부탄카르복실레이트 EO8495_670.1 (4.00 g, 25.6 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (2.15 g, 51.2 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물은 2 M 히드로클로라이드 수용액을 이용하여 대략 2의 pH까지 산성화하고, 그 후 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 물 (50 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (4.10 g, 90%의 순도, 100%의 수율)을 황색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.67 - 3.62 (m, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 2H), 1.62 (s, 3H).

중간체 9b: 2-(트리메틸실릴)에틸 1-메틸-3-옥소시클로부탄카르복실레이트

질소 하에 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 1-메틸-3-옥소시클로부탄카르복실산 중간체 9a (4.10 g, 순도: 90%, 28.8 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에탄올 (3.75 g, 31.7 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (3.50 g, 28.6 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (8.30 g, 43.2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 그 후 감압 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 에틸 아세테이트 (80 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 2 M 히드로클로라이드 수용액 (100 mL)으로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (5.10 g, 80%의 순도, 100%의 수율)을 황색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.21 - 4.17 (m, 2H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 0.99 - 0.95 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).

중간체 9c: 2-(트리메틸실릴)에틸 3-히드록시-1-메틸시클로부탄-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (100 mL) 및 물 (10 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 1-메틸-3-옥소시클로부탄카르복실레이트 중간체 9b (5.10 g, 80%의 순도, 17.9 mmol)의 용액에 소듐 테트라히드로보레이트 (2.70 g, 71.5 mmol)를 실온에서 일부씩 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 그 후 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 물 (50 mL)로 녹이고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (3.80 g, 90%의 순도, 100%의 수율)을 황색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.38 - 4.22 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 1.85 -1.77 (m, 1H), 1.35 (s, 1.5H), 1.30 (s, 1.5H), 0.97 - 0.89 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).

중간체 9d: 2-(트리메틸실릴)에틸 1-메틸-3-(토실옥시)시클로부텐-카르복실레이트

질소 하에 디클로로메탄 (100 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 3-히드록시-1-메틸시클로부탄카르복실레이트 중간체 9c (3.70 g, 90%의 순도, 14.5 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (2.90 g, 23.7 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (3.3 g, 17.3 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응액을 물 (40 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (3.10 g, 95%의 순도, 48%의 수율)을 연한 황색 오일로 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.87 - 4.83 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 2.72 - 2.66 (m, 0.8H), 2.56 - 2.52 (m, 1.2H), 2.42 (s, 3H), 2.17 - 2.11 (m, 1.2H), 2.08 -2.03 (m, 0.8H), 1.33 (s, 1H), 1.28 (s, 2H), 0.95 - 0.91 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).

중간체 9e: 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(아세틸티오)-1-메틸시클로부탄카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (70 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 1-메틸-3-(토실옥시)시클로부탄카르복실레이트 중간체 9d (3.10 g, 95%의 순도 7.26 mmol)의 용액에 포타슘 티오아세테이트 (3.00 g, 26.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 100℃에서 6시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (80 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL)로 3회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (2.30 g, 90%의 순도, 99%의 수율)을 황색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.27 - 4.21 (m, 2H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 3.06 -3.00 (m, 1H), 2.59 -2.50 (m, 1H), 2.41 - 2.36 (m,1H), 2.32 (s, 3H), 2.04 -1.99 (m, 1H), 1.50 (s, 1.2H), 1.44 (s, 1.8H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).

아세토니트릴 ( 50 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(아세틸티오)-1-메틸시클로부탄 카르복실레이트 중간체 9e (1.10 g, 90%의 순도 7.52 mmol)의 용액에 2M 히드로클로라이드 수용액 (0.2 mL) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (1.35 g, 10.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 물 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL)로 3회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (820 mg, 95%의 순도, 73%의 수율)을 연한 황색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.48 - 4.33 (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 3.16 - 3.10 (m, 0.8H), 2.97 - 2.91 (m, 1.2H), 2.63 - 2.57 (m, 1.2H), 2.41 - 2.36 (m, 0.8H), 1.48 (s, 3H), 1.04 - 0.99 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).

술포닐 클로라이드 10: 3-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)시클로부탄-1-술포닐 클로라이드

중간체 10a: N -메톡시- N -메틸-3-옥소시클로부탄카르복스아미드

디클로로메탄 (200 mL) 중 3-옥소시클로부탄카르복실산(11.4 g, 100 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (17.9 g, 150 mmol)의 용액에 N-메톡시메틸아민 히드로클로라이드 (9.70 g, 105 mmol), N'-(에틸쾰렌스토피미도일(ethylkohlenstoffimidoyl))-N,N-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (28.8 g, 150 mmol) 및 트리에틸아민 (30.1 g, 300 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (200 mL)에 희석시키고, 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (200 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 30 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (13.9 g, 88%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.02분, 질량: C₇H₁₁NO₃에 대한 이론치: 157.1, m/z 실측치: 158.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.73 (s, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 5H).

중간체 10b: 3-히드록시- N -메톡시- N -메틸시클로부탄카르복스아미드

수소화붕소나트륨 (3.30 g, 88.0 mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 (90 mL) 및 메탄올 (30 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-3-옥소시클로부탄카르복스아미드 중간체 10a (13.9 g, 31.6 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (200 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 분리한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 조 표제 화합물 (7.20 g, 51%의 수율)을 황색 오일로 생성하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 2H).

중간체 10c: 3-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)- N -메톡시- N -메틸시클로부탄카르복스아미드 tert-부틸디페닐클로로실란 (18.5 g, 67.5 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (100 mL) 중 3-히드록시-N-메톡시-N-메틸시클로부탄카르복스아미드 중간체 10b (7.20 g, 45.0 mmol) 및 이미다졸 (6.10 g, 90.0 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (200 mL), 이어서 염수 (200 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (15.0 g, 85%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.68 - 7.62 (m, 4H), 7.43 - 7.33 (m, 6H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.60 - 3.57 (m, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 3H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 4H), 1.03 - 1.00 (m, 9H).

중간체 10d: 1-(3-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸)에타논

테트라히드로푸란 중 1 M 메틸 마그네슘 브로마이드 (53 mL, 105 mmol)의 용액을 0℃에서 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-N-메톡시-N-메틸시클로부탄카르복스아미드 중간체 10c (14.0 g, 35.2 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (150 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하였다. 분리한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 표제 화합물 (12.0 g, 97%의 수율)을 백색 고형물로 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.09분, 질량: C₂₂H₂₈O₂Si에 대한 이론치: 352.2, m/z 실측치: 353.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.66 - 7.60 (m, 4H), 7.45 - 7.35 (m, 6H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).

중간체 10e: 3-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸 아세테이트

디클로로메탄 (100 mL) 중 1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸)에타논 중간체 10d (7.06 g, 20.0 mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산 (10.3 g, 60.0 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (5.04 g, 60.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (200 mL)에 희석시키고, 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (100 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 30 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (6.00 g, 81%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.65 - 7.62 (m, 4H), 7.43 - 7.34 (m, 6H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 2H) , 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.00 (s, 9H).

중간체 10f: 3-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)시클로부탄올

질소 분위기 하에 0℃에서 테트라히드로푸란 (30 mL), 메탄올 (30 mL) 및 물 (30 mL) 중 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸 아세테이트 중간체 10e (6.00 g, 16.3 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (1.37 g, 32.5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 실온에서 감압 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 분리한 유기 층을 물 (150 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 표제 화합물 (4.00 g, 75%의 수율)을 무색 오일로 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.66 - 7.63 (m, 4H), 7.40 - 7.37 (m, 6H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 2H) , 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).

중간체 10g: 3-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸 4-메틸벤젠술포네이트

4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (4.40 g, 22.9 mmol)를 0℃에서 피리딘 (2.70 g, 34.5 mmol) 및 디클로로메탄 (100 mL) 중 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부탄올 중간체 10f (4.00 g, 11.5 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (100 mL)에 희석시키고, 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (100 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 0.5 M 히드로클로라이드 수용액 (200 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (5.10 g, 92%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.61 - 7.44 (m, 4H), 7.35 - 7.27 (m, 8H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 2.53 - 2.37 (m, 5H) , 2.29 - 2.19 (m, 2H), 1.01 - 0.96 (m, 9H).

중간체 10h: S -(3-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸) 에탄티오에이트

N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸 4-메틸벤젠술포네이트 중간체 10g (2.40 g, 5.00 mmol)의 용액에 파타슘 티오아세테이트 (2.30 g, 20.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 100℃에서 16시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 5 중량% 염화나트륨 수용액 (200 mL)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (1.60 g, 81%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.63 - 7.61 (m, 4H), 7.44 - 7.35 (m, 8H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).

아세토니트릴 (20 mL) 중 S-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸) 에탄티오에이트 중간체 10h (1.60 g, 4.20 mmol) 및 2 M 히드로클로라이드 수용액 (0.5 mL, 1.00 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(1.70 g, 12.5 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 25℃ 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트 (50 mL)와 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL) 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 포화 티오황산나트륨 수용액 (50 mL), 이어서 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (1.20 g, 70%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.62 - 7.57 (m, 4H), 7.49 - 7.27 (m, 6H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 1.06 (s, 6H), 1.04 (s, 3H).

술포닐 클로라이드 11: 에틸 4-(클로로술포닐)시클로헥산카르복실레이트

중간체 11a: 에틸 4-히드록시시클로헥산카르복실레이트

테트라히드로푸란 (200 mL) 및 메탄올 (70 mL) 중 에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (30.0 g, 176 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (3.40 g, 88.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 이것을 물 (150 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (250 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (29.5 g, 98%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 0.3H), 3.65 - 3.52 (m, 0.7H), 2.39 - 2.31 (m, 0.3H), 2.25 - 2.15 (m, 0.7H), 2.02 - 1.90 (m, 4H), 1.69 - 1.60 (m, 1.7H), 1.54 - 1.40 (m, 1.3H), 1.31 - 1.19 (m, 4H).

중간체 11b: 에틸 4-(토실옥시)시클로헥산카르복실레이트

디클로로메탄 (500 mL) 중 에틸 4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 중간체 11a (30.0 g, 174 mmol)의 용액에 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (2.12 g, 17.4 mmol), 트리에틸아민 (20.0 g, 192 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (36.0 g, 192 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 0.5 M 히드로클로라이드 수용액 (300 mL) (2회) 및 염수 (500 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (55.0 g, 96%의 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.74 - 4.68 (m, 0.3H), 4.46 - 4.37 (m, 0.7H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.04 - 1.82 (m, 4.2H), 1.74 - 1.68 (m, 0.8H), 1.55 - 1.46 (m, 3H), 1.28 - 1.20 (m, 3H).

중간체 11c: 에틸 4-(아세틸티오)시클로헥산카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (35 mL) 중 에틸 4-(토실옥시)시클로헥산카르복실레이트 중간체 11b (10.0 g, 31.0 mmol)의 용액에 포타슘 에탄티오에이트 (7.00 g, 61.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 110℃에서 8시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (300 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (5.00 g, 71%의 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 4H), 1.81 - 1.77 (m, 5H), 1.61 - 1.59 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 3H).

아세토니트릴 (50 mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 4-(아세틸티오)시클로헥산카르복실레이트 중간체 11c (5.00 g, 21.7 mmol)의 용액에 2 M 히드로클로라이드 수용액 (3.5 mL, 7.0 mmol) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (11.6 g, 86.9 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (5.00 g, 91%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 2.69 - 2.67 (m, 0.7H), 2.54 - 2.51 (m, 0.3H), 2.41 - 2.37 (m, 2H), 2.31 - 2.27 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.30 - 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

술포닐 클로라이드 12: tert -부틸 클로로술포닐카르바메이트

톨루엔 (2 mL) 중 설퍼이소시아나티딕 클로라이드 (1.14 g, 7.80 mmol)의 용액에 톨루엔 (2 mL) 중 2-메틸프로판-2-올 (0.59 g, 7.80 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 석유 에테르 (5 mL)로 희석시키고, 여과시켰다. 수득된 고형물을 건조시켜 표제 화합물 (810 mg, 48%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.49 (s, 1H), 1.62 - 1.25 (m, 9H).

술포닐 클로라이드 13: 트랜스 -메틸-4-((클로로술포닐)메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트

중간체 13a: 트랜스 -메틸-4-(히드록시메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트

THF (50 mL) 중 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (5.0 g, 26.9 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 복합체 (34.9 mL, 1 M, 34.9 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 MeOH (25 mL)로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 트랜스-메틸-4-(히드록시메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트 (6 g, 조 물질)를 무색 오일로 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.66 (s, 3H), 3.64 - 3.46 (m, 2H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.60 - 1.33 (m, 4H), 1.05 - 0.86 (m, 2H).

중간체 13b: 트랜스 -메틸-4-((토실옥시)메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트

DCM (60 mL) 중 트랜스-메틸-4-(히드록시메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트 중간체 13a (6 g, 34.8 mmol) 및 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (6.6 g, 34.8 mmol)의 용액에 피리딘 (2.806 mL, 0.982 g/mL, 34.8 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (15 mL), 이어서 염수 (15 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (4.5 g, 39.5%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.04 - 0.91 (m, 2H).

중간체 13c: 트랜스 -메틸-4-((아세틸티오)메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (45 mL) 중 트랜스-메틸-4-((토실옥시)메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트 중간체 13b (4.5 g, 13.8 mmol)의 용액에 포타슘 티오아세테이트 (3.10 g, 27.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 5% 염화나트륨 수용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc = 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 78%의 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.66 (s, 3H), 2.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.51 - 1.34 (m, 3H), 1.02 - 0.96 (m, 2H).

아세토니트릴 (25 mL) 중트랜스-메틸-4-((아세틸티오)메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트 중간체 13c (2.5 g, 10.8 mmol) 및 2 M 히드로클로라이드 수용액 (8.1 mL, 16.2 mmol)의 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(5.8 g, 43.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ (100 mL)으로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1에서 10 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 54%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.68 (s, 3H), 3.63 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 4H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.29 - 1.13 (m, 3H).

술포닐 클로라이드 14: (트랜스)- 메틸 4-((클로로술포닐)메틸)시클로헥산-카르복실레이트

중간체 14a: (트랜스) -메틸 4-((토실옥시)메틸)시클로헥산카르복실레이트

디클로로메탄 (80 mL) 중 (1r,4r)-메틸 4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복실레이트 (5.00 g, 29.0 mmol)의 용액에 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (355 mg, 2.91 mmol), 트리에틸아민 (3.23 g, 31.9 mmol) 및 토실 클로라이드 (6.0 g, 31.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 0.5 M 히드로클로라이드 수용액 (80 mL) (2회) 및 물 (80 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (8.0 g, NMR에 의하면 85%의 순도, 72%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.04 - 1.77 (m, 5H), 1.49 - 1.34 (m, 3H), 1.04 - 0.92 (m, 2H).

중간체 14b: (트랜스) -메틸 4-((아세틸티오)메틸)시클로헥산카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 (1r,4r)-메틸 4-((토실옥시)메틸)시클로헥산카르복실레이트 중간체 14a (8.00 g, 85%의 순도, 20.8 mmol)의 용액에 포타슘 티오아세테이트 (5.00 g, 43.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 냉각시키고, 물 (200 mL)에 녹이고, 에틸 아세테이트 (80 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (5.40 g, 96%의 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.60 (s, 1.2H), 3.59 (s, 1.8H), 2.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 5H), 1.44 - 1.32 (m, 5H).

아세토니트릴 (50 mL) 중 (1r,4r)-메틸 4-((아세틸티오)메틸)시클로헥산카르복실레이트 중간체 14b (2.0 g, 85%의 순도, 7.38 mmol)의 용액에 2 M 히드로클로라이드 수용액 (1.5 mL) 및 1-클로로피롤리딘 -2,5-디온 (4.6 g, 34.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 이 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.10 g, NMR에 의하면 90%의 순도, 53%의 수율)을 황색 고형물로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.68 (s, 3H), 3.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 4H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 2H).

술포닐 클로라이드 15: 메틸 4-((클로로술포닐)메틸)-4-메틸시클로헥산카르복실레이트

중간체 15a: 8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트

질소 분위기 하에 -78℃에서 건조 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (3.00 g, 95%의 순도, 13.3 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 2.0 M 리튬 디이소프로필아미드 (8.0 mL, 16.0 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반시켰다. -78℃에서 요오도메탄 (1.3 mL, 20.9 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안, 그 후 실온에서 추가 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 반응물을 포화 염화암모늄 수용액 (30 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (2.40 g, 95%의 순도, 75%의 수율)을 연한 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.61분, 질량: C₁₂H₂₀O₄에 대한 이론치: 228.1, m/z 실측치: 229.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 4H), 2.16 - 2.11 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 3.6H), 1.59 - 1.57 (m, 0.4H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H).

중간체 15b: (8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올

건조 테트라히드로푸란 (12 mL) 중 에틸 8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 중간체 15a (2.40 g, 95%의 순도, 9.99 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (379 mg, 9.99 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 그 후 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 물 (0.38 mL) 및 15% 수산화나트륨 수용액 (0.38 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 현탁물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (2.00 g, 90%의 순도, 97%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 4.47 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 4H), 3.13 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 6H), 1.24 - 1.19 (m, 2H), 0.83 (s, 3H).

중간체 15c: 8-((벤질옥시)메틸)-8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸

건조 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 (8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올 중간체 15b (2.00 g, 90%의 순도, 9.67 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60%, 464 mg, 11.6 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 상기 현탁물을 0℃에서 20분 동안 교반시켰다. 벤질 브로마이드 (1.7 mL, 14.3 mmol)를 적가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 30 : 1에서 20 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (2.20 g, 95%의 순도, 78%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.54분, 질량: C₁₇H₂₄O₃에 대한 이론치: 276.2, m/z 실측치: 277.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36 - 7.28 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.21 (s, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 4H), 1.58 - 1.55 (m, 2H), 1.45 - 1.40 (m, 2H), 1.00 (s, 3H).

중간체 15d: 4-((벤질옥시)메틸)-4-메틸시클로헥사논

디클로로메탄 (20 mL) 및 트리플루오로아세트산 (20 mL) 중 8-((벤질옥시)메틸)-8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 중간체 15c (2.20 g, 95%의 순도, 7.56 mmol)의 용액을 30℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 수득된 잔사를 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL) (2회) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (1.75 g, 95%의 순도, 95%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.27분, 질량: C₁₅H₂₀O₂에 대한 이론치: 232.1, m/z 실측치: 233.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 - 7.27 (m, 5H), 4.54 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 4H), 1.85 - 1.81 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.14 (s, 3H).

중간체 15e: (((4-(메톡시메틸렌)-1-메틸시클로헥실)메톡시)-메틸)벤젠

건조 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 EO8495_1093.5 (3.80 g, 11.1 mmol)의 현탁물에 포타슘 tert-부톡시드 (1.25 g, 11.1 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하여 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 건조 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 4-((벤질옥시)메틸)-4-메틸시클로헥사논 중간체 15d (1.70 g, 95%의 순도, 6.95 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후 상기 혼합물을 실온까지 가온하고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 50 : 1에서 30 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (1.70 g, 95%의 순도, 89%의 수율)을 연한 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36 - 7.28 (m, 5H), 5.75 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.47 - 1.30 (m, 4H), 1.00 (s, 3H).

중간체 15f: 4-((벤질옥시)메틸)-4-메틸시클로헥산카르브알데히드

테트라히드로푸란 (12 mL) 중 (((4-(메톡시메틸렌)-1-메틸시클로헥실)메톡시)메틸)벤젠 중간체 15e (1.70 g, 95%의 순도, 6.20 mmol)의 용액에 6 M 히드로클로라이드 수용액 (3.1 mL, 18.6 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 염수 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (1.60 g, 90%의 순도, 94%의 수율)을 연한 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.65 (d, J = 1.2 Hz, 0.6H), 9.63 (d, J = 0.8 Hz, 0.4H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 4.51 (s, 1.2H), 4.49 (s, 0.8H), 3.22 (s, 0.8H), 3.15 (s, 1.2H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.59 - 1.37 (m, 4H), 1.24 - 1.17 (m, 1H), 0.99 (s, 1.2H), 0.93 (s, 1.8H).

중간체 15g: 4-((벤질옥시)메틸)-4-메틸시클로헥산카르복실산

아세톤 (45 mL) 및 물 (9 mL) 중 4-((벤질옥시)메틸)-4-메틸시클로헥산카르브알데히드 중간체 15f (1.60 g, 90%의 순도, 5.85 mmol)의 용액에 과망간산칼륨 (2.30 g, 14.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 실온까지 1시간 동안 교반시킨 후, 고체 중아황산나트륨 (3.10 g, 29.8 mmol)을 첨가하고, 그 후 상기 혼합물을 아세톤 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석시켰다. 생성된 현탁물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 실온에서 농축시켜 아세톤을 제거하였다. 생성된 수용액은 고체 시트르산을 이용하여 대략 3의 pH까지 산성화하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.5 g, 70%의 순도, 68%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.06 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 4.47 (s, 0.8H), 4.46 (s, 1.2H), 3.23 (s, 0.8H), 3.11 (s, 1.2H), 2.20 - 2.05 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 3H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 1H), 0.90 (s, 1.2H), 0.89 (s, 1.8H).

중간체 15h: 메틸 4-((벤질옥시)메틸)-4-메틸시클로헥산카르복실레이트

건조 메탄올 (40 mL) 중 4-((벤질옥시)메틸)-4-메틸시클로헥산카르복실산 중간체 15g (1.50 g, 70%의 순도, 4.00 mmol)의 용액에 2 드롭의 진한 황산을 첨가하였다. 75℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 30 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (1.00 g, 95%의 순도, 86%의 수율)을 연한 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.35분, 질량: C₁₇H₂₄O₃에 대한 이론치: 276.2, m/z 실측치: 294.0 [M+NH₄]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36 - 7.27 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.67 (s, 1.8H), 3.66 (s, 1.2H), 3.29 (s, 0.8H), 3.13 (s, 1.2H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 1.81 - 1.52 (m, 4.8H), 1.48 - 1.45 (m, 1.2H), 1.39 - 1.32 (m, 1.2H), 1.19 - 1.11 (m, 0.8H), 0.97 (s, 1.2H), 0.96 (s, 1.8H).

중간체 15i: 메틸 4-(히드록시메틸)-4-메틸시클로헥산카르복실레이트

메탄올 (30 mL) 중 메틸 4-((벤질옥시)메틸)-4-메틸시클로헥산카르복실레이트 중간체 15h (1.00 g, 95%의 순도, 3.44 mmol)의 용액에 목탄 상의 10% 팔라듐 (250 mg)을 첨가하였다. 수소 분위기 (50 psi) 하에 30℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (670 mg, 95%의 순도, 99%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.68 (s, 1.8H), 3.67 (s, 1.2H), 3.48 (s, 0.8H), 3.31 (s, 1.2H), 2.35 - 2.18 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.45 - 1.42 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 1H), 0.94 (s, 1.8H), 0.93 (s, 1.2H).

중간체 15j: 메틸 4-메틸-4-(((메틸술포닐)옥시)메틸)-시클로헥산카르복실레이트

디클로로메탄 (5 mL) 중 메틸 4-(히드록시메틸)-4-메틸시클로헥산카르복실레이트 중간체 15i (670 mg, 95%의 순도, 3.42 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (650 mg, 5.03 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (500 mg, 4.37 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 30℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (1.07 g, 80%의 순도, 95%의 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.06 (s, 0.8H), 3.89 (s, 1.2H), 3.69 (s, 1.4H), 3.68 (s, 1.6H), 3.02 (s, 3H), 2.36 - 2.20 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1.8H), 1.69 - 1.63 (m, 3H), 1.52 - 1.49 (m, 1.2H), 1.37 - 1.23 (m, 2H), 1.02 (s, 1.8H), 1.01 (s, 1.2H).

중간체 15k: 메틸 4-((아세틸티오)메틸)-4-메틸시클로헥산카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 메틸 4-메틸-4-(((메틸술포닐)옥시)메틸)시클로헥산카르복실레이트 중간체 15j (1.07 g, 80%의 순도, 3.24 mmol)의 용액에 포타슘 티오아세테이트 (1.20 g, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 질소 분위기 하에 80℃에서 5시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (40 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 50 : 1에서 20 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (340 mg, 90%의 순도, 39%의 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.67 (s, 1.6H), 3.66 (s, 1.4H), 2.99 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.35 (s, 1.6H), 2.34 (s, 1.4H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.81 - 1.58 (m, 5.6H), 1.49 - 1.46 (m, 1.1H), 1.26 - 1.19 (m, 1.3H), 0.94 (s, 1.4H), 0.89 (s, 1.6H).

아세토니트릴 (5 mL) 중 메틸 4-((아세틸티오)메틸)-4-메틸시클로헥산카르복실레이트 중간체 15k (340 mg, 90%의 순도, 1.25 mmol)의 용액에 2M 히드로클로라이드 수용액 (0.2 mL) 및 N-클로로숙신이미드 (0.68 g, 4.99 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 30 : 1에서 10 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (280 mg, 90%의 순도, 75%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.91 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.69 (s, 1.6H), 3.68 (s, 1.4H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 1.90 - 1.48 (m, 8H), 1.32 (s, 1.6H), 1.31 (s, 1.4H).

술포닐 클로라이드 16: 메틸 3-((클로로술포닐)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트

중간체 16a: 메틸 3-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트

질소 분위기 하에 -60℃에서 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (5.00 g, 29.4 mmol)의 용액에 10 M 보란-디메틸술피드 복합체 (5 mL, 50.0 mmol)를 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 mL)으로 2회 세척하였다. 합한 수성 층을 디클로로메탄 (60 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (4.00 g, ¹H NMR에 의하면 90%의 순도, 78%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.00 (s, 6H).

중간체 16b: 메틸 3-((토실옥시)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트

디클로로메탄 (10 mL) 중 메틸 4-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-2-카르복실레이트 중간체 16a (1.00 g, 90%의 순도, 5.77 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.20 g, 6.30 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (1.40 g, 11.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 물 (10 mL)에 희석시키고, 1 M 히드로클로라이드 수용액 (2 mL)을 이용하여 대략 7의 pH까지 산성화하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL) (2회) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 생성하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1에서 2 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (1.70 g, ¹H NMR에 의하면 90%의 순도, 86%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.97 (s, 6H).

중간체 16c: 메틸 3-((아세틸티오)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 메틸 4-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-2-카르복실레이트 중간체 16b (1.70 g, 90%의 순도, 4.93 mmol)의 용액에 포타슘 티오아세테이트 (1.20 g, 10.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 100℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 (60 mL)으로 2회 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL) (2회) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.10 g, ¹H NMR에 의하면 90%의 순도, 94%의 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.66 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.96 (s, 6H).

아세토니트릴 (5 mL) 중 메틸 3-((아세틸티오)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 중간체 16c (1.10 g, 90%의 순도, 4.62 mmol)의 용액에 2 M 히드로클로라이드 수용액 (0.5 mL, 1.00 mmol) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (2.46 g, 18.4 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (15 mL) (2회) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (1.10 g, ¹H NMR에 의하면 90%의 순도, 90%의 수율)을 황색 고형물로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.93 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.31 (s, 6H).

술포닐 클로라이드 17: 1-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1 H -피라졸-4-술포닐 클로라이드

중간체 17a: 메틸 3-(4-요오도-1 H -피라졸-1-일)프로파노에이트

아세토니트릴 (45 mL) 중 메틸 4-요오도-1H-피라졸 (3.00 g, 15.5 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.17 g, 7.73 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 메틸 아크릴레이트 (2.65 g, 30.9 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 1 M 히드로클로라이드 수용액 (30 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL) (2회)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고,여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.00 g, 77%의 수율)을 갈색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (s, 2H), 4.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H).

중간체 17b: 메틸 3-(4-(벤질티오)-1 H -피라졸-1-일)프로파노에이트

1,4-디옥산 (50 mL) 중 메틸 3-(4-요오도-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 중간체 17a (3.30 g, 11.8 mmol) 및 페닐-메탄티올 (2.20 g, 17.7 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.30 g, 17.8 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 이어서 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (102 mg, 0.177 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (162 mg, 0.177 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 80℃에서 6시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (1.60 g, 50%의 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.275분, 질량: C₁₄H₁₆N₂O₂S에 대한 이론치: 276.1, m/z 실측치: 277.1 [M+H]⁺.

중간체 17c: 4-(4-(벤질티오)-1 H -피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올

테트라히드로푸란 (20 mL) 중 메틸 3-(4-(벤질티오)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 중간체 17b (500 mg, 1.80 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 3 M 메틸마그네슘 브로마이드 (3 mL, 9.00 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 1 M 히드로클로라이드 수용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO₄(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 40%에서 60%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 40%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.089분, 질량: C₁₅H₂₀N₂OS에 대한 이론치: 276.1, m/z 실측치: 277.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 4H), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.26 (br s, 1H), 1.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H),1.24 (s, 6H).

아세토니트릴 (10 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 4-(4-(벤질티오)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올 중간체 17c (200 mg, 0.722 mmol)의 용액에 아세트산 (0.2 mL) 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (284 mg, 1.44 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (200 mg, 50%의 순도, 55%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.038분, 질량: C₈H₁₃ClN₂O₃S에 대한 이론치: 252.0, m/z 실측치: 252.9 [M+H]⁺.

술포닐 클로라이드 18: 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에탄술포닐 클로라이드

중간체 18a: 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠 술포네이트

디클로로메탄 (70 mL) 중 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에탄올 (5.00 g, 30.5 mmol)의 용액에 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (366 mg, 3.00 mmol), 트리에틸아민 (3.30 g, 32.7 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (6.30 g, 33.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 1 M 히드로클로라이드 수용액 (50 mL) (3회) 및 염수 (80 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (8.30 g, 86%의 수율)을 백색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.82 - 7.79 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.69 - 3.54 (m, 10H), 3.38 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).

중간체 18b: S-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸) 에탄티오에이트

N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 중간체 18a (1.50 g, 4.71 mmol)의 용액에 포타슘 에탄티오에이트 (1.08 g, 9.47 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 100℃에서 5시간 동안 교반시킨 후, 이것을 실온까지 냉각시키고, 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.10 g, ¹H NMR에 의하면 90%의 순도, 95%의 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.62 - 3.54 (m, 10H), 3.37 (s, 3H), 3.08 (br s, 2H), 2.32 (s, 3H).

아세토니트릴 (10 mL) 중 S-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸) 에탄티오에이트 중간체 18b (873 mg, 90%의 순도, 3.54 mmol)의 용액에 2 M 히드로클로라이드 수용액 (0.5 mL) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (1.89 g, 14.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 이 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (900 mg, ¹H NMR에 의하면 94%의 순도, 97%의 수율)을 백색 오일로서 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.15 - 4.09 (m, 2H), 4.02 - 3.99 (m, 2H), 3.73 - 3.71 (m, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 4H), 3.57 - 3.55 (m, 2H), 3.38 (d, J = 1.2 Hz, 3H).

술포닐 클로라이드 19: 2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-술포닐 클로라이드

중간체 19a: 2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일 4-메틸벤젠술포네이트

질소 분위기 하에 디클로로메탄 (30 mL) 중 2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-올 (1.50 g, 7.21 mmol), 트리에틸아민 (2.18 g, 21.6 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (88 mg, 0.720 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.37 g, 7.19 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 3회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고,여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.80 g, 86%의 수율)을 무색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.82 - 7.79 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.70 - 3.56 (m, 14H), 3.38 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).

중간체 19b: S-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일 에탄티오에이트

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일 4-메틸벤젠술포네이트 중간체 19a (1.00 g, 2.76 mmol)의 용액에 포타슘 티오아세테이트 (670 mg, 5.88 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 100℃에서 4시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL)로 3회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (800 mg, 95%의 수율)을 무색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.67 - 3.55 (m, 14H), 3.39 - 3.67 (m, 3H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 2.34 - 2.32 (sm, 3H).

아세토니트릴 (8 mL) 중 S-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일 에탄티오에이트 중간체 19b (600 mg, 2.26 mmol)의 용액에 2 M 히드로클로라이드 수용액 (0.35 mL) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (1.10 g, 8.24 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 물 (30 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL)로 3회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (400 mg, 64%의 수율)을 무색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.07 - 3.87 (m, 4H), 3.63 - 3.41 (m, 12H), 3.35 (s, 3H).

술포닐 클로라이드 20: 2,2-디메틸-3,3-디페닐-4,7,10-트리옥사-3-실라도데칸-12-술포닐 클로라이드

중간체 20a: 12-클로로-2,2-디메틸-3,3-디페닐-4,7,10-트리옥사-3-실라도데칸

테트라히드로푸란 (45 mL) 중 2-(2-(2-클로로에톡시)에톡시)에탄올(5.04 g, 29.9 mmol)의 용액에 1H-이미다졸 (2.55 g, 37.5 mmol) 및 tert-부틸클로로디페닐실란 (9.06 g, 33.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 조 생성물 (13 g, 조 물질)을 무색 오일로 생성하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.180분, 질량: C₂₂H₃₁ClO₃Si에 대한 이론치: 406.2, m/z 실측치: 424.1 [M+NH₄]⁺.

중간체 20b: 12-클로로-2,2-디메틸-3,3-디페닐-4,7,10-트리옥사-3-실라도데칸

N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 12-클로로-2,2-디메틸-3,3-디페닐-4,7,10-트리옥사-3-실라도데칸 중간체 20a (12 g, 29.5 mmol)의 용액에 포타슘 에탄티오에이트 (6.74 g, 59.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 40 : 1에서 20 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (7.50 g, 56%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.70 - 7.67 (m, 4H), 7.42 - 7.36 (m, 6H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 8H), 3.08 (t, J =6.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).

아세토니트릴 (20 mL) 중 12-클로로-2,2-디메틸-3,3-디페닐-4,7,10-트리옥사-3-실라도데칸 중간체 20b (2.23 g, 5.00 mmol)의 용액에 2 N 히드로클로라이드 수용액 (0.75 mL, 1.5 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (2.67 g, 20.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 30 : 1에서 20 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (0.50 g, 20%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.67 - 7.63 (m, 4H), 7.39 - 7.25 (m, 6H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 6H), 1.04 (s, 9H).

술포닐 클로라이드 21: (트랜스)-tert -부틸 3-(4-(클로로술포닐)-1 H -피라졸-1-일)시클로부탄카르복실레이트

중간체 21a: tert -부틸 3-옥소시클로부탄카르복실레이트

tert-부탄올 (150 mL) 중 3-옥소시클로부탄카르복실산 (8.0 g, 70 mmol) 및 디-tert-부틸 피로카르보네이트 (31.0 g, 140 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (3.4 g, 28 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (80 mL)로 켄칭하고, 그 후 감압 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 2 M 히드로클로라이드 수용액 (100 mL)으로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (10 g, 70%의 수율)을 연한 황색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.34 - 2.96 (m, 5H), 1.40 (s, 9H).

중간체 21b: (시스)-tert -부틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트

질소 분위기 하에 테트라히드로푸란 (60 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중 tert-부틸 3-옥소시클로부탄카르복실레이트 중간체 21a (10 g, 46.7 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (900 mg, 23.0 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (7 g, 70%의 수율)을 황색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 5.22 - 5.14 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 2.55 - 2.31 (m, 3H), 2.08 - 1.88 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

중간체 21c: (시스)-tert -부틸 3-((메틸술포닐)옥시)시클로부탄카르복실레이트

질소 분위기 하에 디클로로메탄 (30 mL) 중 (시스)-tert-부틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 중간체 21b (5.0 g, 23 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (5.3 g, 46 mmol) 및 트리에틸아민 (7.0 g, 69 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (7 g, 85%의 수율)을 백색 고형물로 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.89 - 4.80 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.67 - 2.41 (m, 5H), 1.39 (s, 9H).

중간체 21d: (트랜스)-tert -부틸 3-(4-요오도-1 H -피라졸-1-일)시클로부탄카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 (시스)-tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)시클로부탄카르복실레이트 중간체 21c (3.5 g, 14 mmol)의 용액에 4-요오도-1H-피라졸 (2.7 g, 14 mmol) 및 탄산칼륨 (3.9 g, 28 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 100℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (80 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80 mL)로 3회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (2.8 g, 60%의 수율)을 백색 고형물로 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.04 - 4.86 (m, 1H), 3.09 - 2.94 (m, 1H), 2.87 - 2.60 (m, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 9H).

중간체 21e: (트랜스)-tert -부틸 3-(4-(벤질티오)-1 H -피라졸-1-일)시클로부탄카르복실레이트

질소 분위기 하에 디옥산 (20 mL) 중 (트랜스)-tert-부틸 3-(4-요오도-1H-피라졸-1-일)시클로부탄카르복실레이트 중간체 21d (2.80 g, 7.24 mmol)의 용액을 페닐메탄티올 (1.80 g, 14.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.80 g, 21.7 mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 그리고 그 후, 반응 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (67 mg, 0.073 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐 (42 mg, 0.073 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 110℃까지 하룻밤 가열한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 원하는 화합물 (1.7 g, 90%의 순도, 61%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 4.93 - 4.80 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.80 - 2.57 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).

아세토니트릴 (20 mL) 중 (트랜스)-tert-부틸 3-(4-(벤질티오)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄카르복실레이트 중간체 21e (1.5 g, 3.919 mmol)의 용액에 아세트산 (5 mL) 및 물 (3 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (1.5 g, 7.613 mmol)을 10분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 60%에서 80%까지)으로 정제하여 원하는 화합물 (800 mg, 57%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 1H), 2.91 - 2.69 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).

술포닐 클로라이드 22: ( 트랜스 )-에틸 2-(4-(클로로술포닐)시클로헥실)아세테이트

중간체 22a: 에틸 2-(4-히드록시시클로헥실)아세테이트

질소 분위기 하에 0℃에서 에탄올 (50 mL) 중 에틸 2-(4-옥소시클로헥실)아세테이트 (5.00 g, 26.6 mmol)의 용액에 소듐 테트라히드로보레이트 (2.10 g, 55.5 mmol)를 서서히 첨가하였다. 질소 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 반응물을 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액 (150 mL)으로 켄칭하고, 그 후 실온에서 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 물 (100 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 중간체 22a (4.80 g, ¹H NMR에 의하면 95%의 순도, 92%의 수율)를 무색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.15 - 4.07 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 0.3H), 3.59 - 3.48 (m, 0.7H), 2.24 - 2.08 (m, 2H), 1.98 - 1.40 (m, 7H), 1.35 - 0.96 (m, 6H).

중간체 22b: 에틸 2-(4-(토실옥시)시클로헥실)아세테이트

디클로로메탄 (100 mL) 중 에틸 2-(4-히드록시시클로헥실)아세테이트 중간체 22a (4.80 g, 95%의 순도, 24.5 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3.80 g, 37.6 mmol), 디메틸아미노피리딘 (153 mg, 1.30 mmol) 및 토실 클로라이드 (5.20 g, 27.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 20 중량%의 시트르산 수성 용액 (55 mL) (2회), 물 (50 mL), 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 중간체 22b (4.70 g, ¹H NMR에 의하면 95%의 순도, 53%의 수율)를 무색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.72 (br s, 0.1H), 4.41 - 4.31 (m, 0.9H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (m, 3H), 1.06 - 0.82 (m, 2H).

중간체 22c: 에틸 2-(4-(아세틸티오)시클로헥실)아세테이트

N,N-디메틸포름아미드 (17 mL) 중 에틸 2-(4-(토실옥시)시클로헥실)아세테이트 중간체 22b (1.70 g, 95%의 순도, 4.74 mmol)의 용액에 포타슘 티오아세테이트 (1.09 g, 9.54 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 100℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (50 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 물 (50 mL) (2회), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100 : 1에서 50 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 중간체 22c (650 mg, 95%의 순도, 53%의 수율)를 갈색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 2.31 - 2.30 (m, 3H), 2.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.73 (m, 5H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 5H).

아세토니트릴 (13 mL) 중 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (1.35 g, 10.1 mmol)의 용액에 2 N 히드로클로라이드 수용액 (0.4 mL, 0.8 mmol) 및 에틸 2-(4-(아세틸티오)시클로헥실)아세테이트 중간체 22c (0.65 g, 2.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시키고, 물 (30 mL) (2회), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (600 mg, ¹H NMR에 의하면 95%의 순도, 84%의 수율)을 무색 오일로 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 5H), 1.81 - 1.63 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

술포닐 클로라이드 23: tert -부틸 2-(3-(클로로술포닐)시클로부틸)아세테이트

중간체 23a: 3-(2-디아조아세틸)시클로부타논

에틸 아세테이트 (55 mL) 중 3-옥소시클로부탄카르복실산 (4.00 g, 35.1 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (5.1 mL, 70.1 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반시켰다 (질소 분위기 하에). 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응물을 농축시키고, 톨루엔과 함께 공비시켜 백색 고형물을 제공하고, 이를 테트라히드로푸란 (33 mL) 및 아세토니트릴 (33 mL)에 용해시켰다. 이것에 테트라히드로푸란 (33 mL) 및 아세토니트릴 (33 mL) 중의, 헥산 중 2.0 M 트리메틸실릴디아조메탄 (26.3 mL, 52.6 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 0℃에서 아세트산 (5 mL) 및 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 그 후 이것을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 mL)으로 희석시켰다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (100 % 디클로로메탄, 그 후 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (4.00 g, ¹H NMR에 의하면 90%의 순도, 74%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.38 (s, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 2H), 3.30 - 3.12 (m, 3H).

중간체 23b: 2-(3-옥소시클로부틸)아세트산

테트라히드로푸란 (40 mL) 및 물 (4 mL) 중 3-(2-디아조아세틸)시클로부타논 중간체 23a (4.00 g, 90%의 순도, 26.1 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (70 mL) 및 물 (7 mL) 중 트리플루오로아세트산은 (288 mg, 1.30 mmol) 및 트리에틸아민 (7.91 g, 78.2 mmol)의 용액에 적가하였다 (실온에서 약 20분). 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 물 (50 mL)로 희석시키고, 1 M 히드로클로라이드 수용액을 이용하여 pH 1 ~ 2까지 산성화하고, 에틸 아세테이트 (80 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.20 g, ¹H NMR에 의하면 80%의 순도, 77%의 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.46 - 3.20 (m, 4H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.70 - 2.68 (m, 1H).

중간체 23c: tert -부틸 2-(3-옥소시클로부틸)아세테이트

tert-부탄올 (70 mL) 중 2-(3-옥소시클로부틸)아세트산 중간체 23b (3.20 g, 80%의 순도, 20.0 mmol) 및 디-tert-부틸피로카르보네이트 (6.54 g, 30.0 mmol)의 용액에 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (733 mg, 5.99 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트 (150 mL)에 용해시켰다. 유기 상을 물 (80 mL), 0.2 M 히드로클로라이드 수용액 (80 mL), 물 (80 mL) 및 염수 (80 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 40 : 1에서 20 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (750 mg, ¹H NMR에 의하면 90%의 순도, 18%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.84 - 2.69 (m, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).

중간체 23d: tert -부틸 2-(3-히드록시시클로부틸)아세테이트

메탄올 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (11 mL) 중 tert-부틸 2-(3-옥소시클로부틸)아세테이트 중간체 23c (730 mg, 90%의 순도, 3.57 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (68 mg, 1.78 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (10 mL)로 서서히, 이어서 포화 탄산나트륨 수용액 (3 mL)으로 켄칭하였다. 그 후 이것을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (730 mg, ¹H NMR에 의하면 85%의 순도, 89%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.41 - 4.36 (m, 0.1H), 4.16 - 4.06 (m, 0.9H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).

중간체 23e: tert -부틸 2-(3-(토실옥시)시클로부틸)아세테이트

디클로로메탄 (14 mL) 중 tert-부틸 2-(3-히드록시시클로부틸)아세테이트 중간체 23d (730 mg, 85%의 순도, 3.33 mmol)의 용액에 피리딘 (2.5 mL) 및 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.59 g, 8.33 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 0.5 M 히드로클로라이드 수용액 (50 mL)으로 세척하였다. 수성인 것을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1에서 10 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (1.20 g, ¹H NMR에 의하면 90%의 순도, 95%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.76분, 질량: C₁₇H₂₄O₅S에 대한 이론치: 340.1, m/z 실측치: 358.5 [M+H₂O]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.96 - 4.87 (m, 0.2H), 4.70 - 4.61 (m, 0.8H), 2.47 - 2.36 (m, 5.3H), 2.31 - 2.29 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1.7H), 1.39 (s, 9H).

중간체 23f: tert -부틸 2-(3-(아세틸티오)시클로부틸)아세테이트

N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 중 tert-부틸 2-(3-(토실옥시)시클로부틸)아세테이트 중간체 23e (1.20 g, 90%의 순도, 3.17 mmol)의 용액에 포타슘 티오아세테이트 (724 mg, 6.34 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 100℃에서 6시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (30 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100 : 1에서 50 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (680 mg, ¹H NMR에 의하면 90%의 순도, 79%의 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.74분, 질량: C₁₂H₂₀O₃S에 대한 이론치: 244.1, m/z 실측치: 262.3 [M+H₂O]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.11 - 4.00 (m, 0.9H), 3.98 - 3.88 (m, 0.1H), 2.84 - 2.70 (m, 0.9H), 2.67 - 2.48 (m, 0.7H), 2.43 - 2.40 (m, 1.6H), 2.33 - 2.15 (m, 6.8H), 1.45 - 1.42 (m, 9H).

아세토니트릴 (14 mL) 중 tert-부틸 2-(3-(아세틸티오)시클로부틸)아세테이트 중간체 23f (680 mg, 90%의 순도, 2.51 mmol)의 용액에 2 M 히드로클로라이드 수용액 (0.4 mL, 0.80 mmol) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (1.34 g, 10.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 40 : 1에서 20 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (600 mg, ¹H NMR에 의하면 90%의 순도, 80%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.41 - 4.27 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 2.5H), 2.73 - 2.65 (m, 0.5H), 2.46 - 2.43 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

술포닐 클로라이드 24: tert -부틸 3-((클로로술포닐)메틸)시클로부탄카르복실레이트

중간체 24a: tert -부틸 3-((토실옥시)메틸)시클로부탄카르복실레이트

피리딘 (10 mL) 및 디클로로메탄 (50 mL) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)시클로부탄카르복실레이트 (3.50 g, 18.8 mmol)의 용액에 4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (7.20 g, 37.6 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (150 mL)로 희석시키고, 교반을 실온에서 0.5시간 동안 계속하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (150 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 0.5 N 히드로클로라이드 수용액 (200 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 30 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (3.60 g, 56%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 3H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.70 - 2.49 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

중간체 24b: tert -부틸 3-((아세틸티오)메틸)시클로부탄카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 tert-부틸 3-((토실옥시)메틸)시클로부탄카르복실레이트 중간체 24a (1.10 g, 3.20 mmol)의 용액에 파타슘 티오아세테이트 (1.50 g, 12.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 100℃에서 16시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 5% 염화나트륨 수용액 (200 mL)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 30 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (450 mg, 62%의 수율)을 적황색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.02 - 2.92 (m, 2.2H), 2.88 - 2.78 (m, 0.8H), 2.57 - 2.50 (m, 0.5H), 2.42 - 2.27 (m, 5.5H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.44 (s, 9).

2 M 히드로클로라이드 수용액 (0.25 mL) 및 아세토니트릴 (10 mL) 중 tert-부틸 3-((아세틸티오)메틸)시클로부탄카르복실레이트 중간체 24b (450 mg, 1.85 mmol)의 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(984 mg, 7.30 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다 (25℃에서). 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 (50 mL)와 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 티오황산나트륨 수용액 (50 mL), 이어서 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 30 : 1)로 정제하여 표제 화합물 ( 380 mg, 80%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.86 - 3.79 (m, 2 H), 3.29 - 3.20 (m, 0.5H), 3.10 - 2.94 (m, 1.5H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 1.47 (s, 9).

술포닐 클로라이드 25: 3-(2-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)에톡시)프로판-1-술포닐 클로라이드

중간체 25a: 2-(2-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)에톡시)에탄올

디클로로메탄 (100 mL) 중 2,2'-옥시디에탄올 (5.00 g, 47.2 mmol)의 용액에 1H-이미다졸 (6.42 g, 94.2 mmol) 및 tert-부틸클로로디페닐실란 (14.2 g, 51.8 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 6 : 1에서 3 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (6.51 g, 95%의 순도, 38%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.85분, 질량: C₂₀H₂₈O₃Si에 대한 이론치: 344.2, m/z 실측치: 362.4 [M+H₂O]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.72 - 7.67 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 6H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 4H), 2.22 (s, 1H), 1.06 - 1.05 (m, 9H).

중간체 25b: 2-(2-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트

디클로로메탄 (35 mL) 중 2-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에톡시)에탄올 중간체 25a (6.51 g, 95%의 순도, 18.0 mmol)의 용액에 피리딘 (14 mL) 및 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (8.56 g, 44.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시키고, 0.5 M 히드로클로라이드 수용액 (50 mL)으로 세척하고, 에틸 아세테이트 (80 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1에서 10 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (7.61 g, ¹H NMR에 의하면 90%의 순도, 77%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 4H), 7.45 - 7.35 (m, 6H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 4.16 - 4.12 (m, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.70 - 3.66 (m, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.04 (s, 9H).

중간체 25c: S -(2-(2-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)에톡시)에틸) 에탄티오에이트

N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중 2-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 중간체 25b (7.61 g, 90%의 순도, 13.7 mmol)의 용액에 파타슘 티오아세테이트 (3.14 g, 27.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 100℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (150 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL) (2회), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 40 : 1에서 30 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (5.73 g, 90%의 순도, 93%의 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.13분, 질량: C₂₂H₃₀O₃SSi에 대한 이론치: 402.2, m/z 실측치: 420.5 [M+H₂O]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.70 - 7.68 (m, 4H), 7.45 - 7.36 (m, 6H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 4H), 3.09 - 3.06 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).

아세토니트릴 (15 mL) 중S-(2-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에톡시)에틸) 에탄티오에이트 중간체 25c (1.00 g, 90%의 순도, 2.24 mmol)의 용액에 2 M 히드로클로라이드 수용액 (0.4 mL) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (1.19 g, 8.94 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1에서 10 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (350 mg, ¹H NMR에 의하면 85%의 순도, 31%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.75 - 7.68 (m, 4H), 7.47 - 7.37 (m, 6H), 4.10 - 4.06 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 4H), 3.66 - 3.63 (m, 2H), 1.09 - 1.07 (m, 9H).

개별적으로 스킴 1 및 스킴 2로부터 어느 하나의 방법이 선택되는 순차적인 두 반응 단계를 통하여, 일반 화학식 II의 산, 아릴 알데히드 (P1) 및 카르복사미딘 (P2)이 포함된 일반 화학식 I의 디히드로피리미딘의 어셈블(assemble)이 아래 표 1에 예시되어 있다:

일반 화학식 II 의 케토에스테르:

케토에스테르 1: 메틸 3-(1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)-3-옥소프로파노에이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.040분, 질량: C₁₀H₁₅NO₄에 대한 이론치: 213.1, m/z 실측치: 213.9 [M+H]⁺; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.84 - 3.74 (m, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 3H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 2.22 - 2.17 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H).

케토에스테르 2: 메틸 3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-옥소프로파노에이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.148분, 질량: C₁₁H₁₇NO₄에 대한 이론치: 227.1, m/z 실측치: 228.1 [M+H]⁺.

케토에스테르 3: 메틸 3-옥소-3-(2-옥소피페리딘-4-일)프로파노에이트

LC-MS (ESI): R_T = 0.52분, 질량: C₉H₁₃NO₄에 대한 이론치: 199.1, m/z 실측치: 200.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.51 (s, 1H), 3.78 (d, J =16.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J =16.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.17 - 3.16 (m, 1H), 3.13 - 3.09 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H).

케토에스테르 4: tert -부틸 4-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 2.484분, 질량: C₁₄H₂₃NO₅에 대한 이론치: 285.2, m/z 실측치: 230.0 [M+H-t-Bu]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.96 (s, 0.2H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (s, 1.8H), 3.77 (t, J =16 Hz, 2H), 2.60 (tt, J =11.3, 3.83 Hz, 1H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

케토에스테르 5: 메틸 3-(1-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)술포닐)피페리딘-4-일)-3-옥소프로파노에이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.42분, 질량: C₁₄H₂₃NO₇S에 대한 이론치: 349.1, m/z 실측치: 350.5 [M+H]⁺.

케토에스테르 6: 4-(2-에톡시카르보닐-아세틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.17 (s, 0.2 H), 4.99 (s, 0.2H), 4.26 - 4.03 (m, 4H), 3.50 (s, 1.6H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (t, J =10.5 Hz, 3H).

케토에스테르 7: 메틸 3-( 트랜스 -4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.47 - 4.31 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 1H), 2.40 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.11 (q, J = 13.5 Hz, 2H).

케토에스테르 8: 메틸 3-( 시스 -4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.71 - 4.37 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 8H), 1.41 (s, 9H)

케토에스테르 9: 트랜스 -메틸 4-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥산카르복실레이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.66 - 3.53 (m, 8H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.95 - 1.87(m, 4H), 1.35 - 1.18 (m, 4H).

케토에스테르 38: 트랜스 -메틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥산-카르복실레이트

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 1.95 (m, 5H), 1.49 - 1.37 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

케토에스테르 10: 시스 -메틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥산카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.67분, 질량: C₁₂H₁₈O₅에 대한 이론치: 242.1, m/z 실측치: 242.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.04 (s, 0.1H), 4.98 (s, 0.1H), 3.72 (s, 2.7H), 3.71 (s, 0.3H), 3.68 (s, 0.4H), 3.66 (s, 2.6H), 3.51 (s, 0.2H), 3.50 (s, 1.4H), 2.84 - 2.78 (m, 0.1H), 2.75 - 2.72 (m, 0.1H), 2.54 - 2.46 (m, 0.8H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 2.7H), 1.83 - 1.75 (m, 0.3H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.39 - 1.24 (m, 3H).

케토에스테르 11: 메틸 3-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 3H), 2.63 - 2.60 (m, 0.3H), 2.39 (tt, J = 12.0, 3.2 Hz, 0.6H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.74 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 2H), 1.67 - 1.46 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 1.19 - 1.15 (m, 3H), 0.99 (tq, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H).

케토에스테르 12: tert -부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.58분, 질량: C₁₄H₂₃NO₅에 대한 이론치: 285.2, m/z 실측치: 286.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.00 - 4.96 (m, 0.2H), 4.12 - 3.77 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.52 - 3.51 (m, 1.3H), 3.43 (s, 0.3H), 3.19 - 3.02 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.69-1.42 (m, 12H).

케토에스테르 13: tert -부틸 4-플루오로-4-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.10 (d, J = 2.4 Hz, 0.15H), 5.39 (d, J = 2.8 Hz, 0.15H), 4.04 (br s, 2H), 3.75 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.67 (d, J = 4.4 Hz, 1.7H), 3.04 (br s, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 4H), 1.45 (d, J = 3.2 Hz, 9H).

케토에스테르 14: 메틸 3-(3-(메틸술포닐)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로파노에이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.32분, 질량: C₁₂H₁₉NO₅S에 대한 이론치: 289.1, m/z 실측치: 290.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.75 - 3.74 (m, 3H), 3.63 (dd, J =11.1,3.0 Hz, 1H), 3.53 (d, J =11.1 Hz, 2H), 3.38 (dd, J =10.8,3.3 Hz, 1H), 3.18 (d, J =10.8 Hz, 1H), 2.85 (d, J =11.1 Hz, 1H), 2.76 (d, J =11.1 Hz, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.71 (m, 2H).

케토에스테르 15: 3-(8-메탄술포닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르

LC-MS (ESI): R_T = 1.26분, 질량: C₁₂H₁₉NO₅S에 대한 이론치: 289.1, m/z 실측치: 290.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.35 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.94 (s, 3H),

케토에스테르 16: ( 1R,5S,6r )-tert-부틸 6-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.38분, 질량: C₁₅H₂₃NO₅에 대한 이론치: 297.2, m/z 실측치: 242.1 [M-56+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2　Hz, 3H).

케토에스테르 17: 1- tert -부틸 2-메틸 4-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1,2-디카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 2.537분, 질량: C₁₆H₂₅NO₇에 대한 이론치: 343.2, m/z 실측치: 342.1 [M-H]^-. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.06 - 5.02 (m, 0.5H), 4.87 - 4.83 (m, 0.5H), 4.18 - 4.12 (m, 0.5H), 4.06 - 4.02 (m, 0.5H), 3.75 - 3.71 (m, 7H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 0.5H), 2.91 - 2.85 (m, 0.5H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.94 - 1.72 (m, 2H), 1.47 (s, 4H), 1.44 (s, 9H).

케토에스테르 18: 시스 -4-(2-메톡시카르보닐-아세틸)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1- tert -부틸 에스테르 3-메틸 에스테르

LC-MS (ESI): R_T = 1.59분, 질량: C₁₆H₂₅NO₇에 대한 이론치: 343.2, m/z 실측치: 244.0 [M+H-100]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.19 (dd, J =13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 7H), 3.58 (s, 2H), 3.45 (dd, J =13.6, 2.8 Hz, 1H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 2.99 (q, J =4.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.87 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).

케토에스테르 19: 에틸 3-시클로헥실-3-옥소프로파노에이트

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.15 (br s, 0.2H), 4.96 (br s, 0.2H), 4.19 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 1.6H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.91 - 1.66 (m, 5H), 1.42- 1.17 (m, 8H).

케토에스테르 20: 메틸 3-옥소-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로파노에이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.15분, 질량: C₉H₁₄O₄에 대한 이론치: 186.1, m/z 실측치: 187.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.02 (s, 0.2H), 4.99 (s, 0.2H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.72 (s, 2.4H), 3.71 (s, 0.6H), 3.55 - 3.35 (m, 3.6H), 2.81 - 2.72 (m, 0.8H), 2.48 - 2.38 (m, 0.2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 3H).

케토에스테르 21: 메틸 3-옥소-3-(테트라히드로-2 H -피란-2-일)프로파노에이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.764분, 질량: C₉H₁₄O₄에 대한 이론치: 186.1, m/z 실측치: 187.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.01 (dd, J =11.4, 2.1 Hz, 1H), 3.84 (dd, J =10.8, 2.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (s, 0.2H), 3.59 (d, J =6.3 Hz, 1.6H), 3.52 (s, 0.2H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 1.91 - 1.88 (m, 2H), 1.59 - 1.36 (m, 4H).

케토에스테르 22: 3-옥소-3-(테트라히드로-피란-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.06 (s, 0.1H), 4.98 (s, 0.1H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (s, 1.8H), 3.41 (td, J = 11.4, 2.4 Hz, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 0.8H), 2.40 - 2.30 (m, 0.2H), 1.80 - 1.67 (m, 4H).

케토에스테르 23: 3-(3- tert -부톡시카르보닐아미노-시클로펜틸)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르

LC-MS (ESI): R_T = 1.52분, 질량: C₁₄H₂₃NO₅에 대한 이론치: 285.2, m/z 실측치: 286.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.85 (br s, 0.8H), 4.54 (br s, 0.2H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (s, 1.5H), 3.47 (s, 0.5H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).

케토에스테르 24: (9 H -플루오렌-9-일)메틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)피롤리딘-1-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.67분, 질량: C₂₃H₂₃NO₅ 393.2, m/z 실측치: 394.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.13 (d, J = 5.7 Hz, 0.2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.09 (s, 0.2H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 3.78 - 2.95 (m, 10H), 2.24 - 2.15 (m, 2H).

케토에스테르 25: tert -부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)피롤리딘-1-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 2.053분, 질량: C₃H₂₁NO₅에 대한 이론치: 271.1, m/z 실측치: 294.1 [M+Na]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.06 (s, 0.2H), 5.03 (s, 0.2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 - 3.47 (m, 4.4H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 2.90 (br s, 0.2H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

케토에스테르 26: 메틸 3-(1-(메틸술포닐)피롤리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.01 (s, 0.2H), 5.32 (s, 0.2H), 4.45 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 0.8H), 4.33 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 0.2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 0.2H), 3.70 (s, 0.6H), 3.65 (s, 0.6H), 3.63 (s, 0.1H), 3.61 (s, 0.2H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 2.93 (s, 2.5H), 2.88 (s, 0.5H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H).

케토에스테르 27: 메틸 3-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일)프로파노에이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 4.37 - 4.32 (m, 1H), 3.79 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 5 H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 3 H).

케토에스테르 29: 시스 -메틸 5-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)테트라히드로푸란-2-카르복실레이트

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.89 (s, 0.15H), 5.69 (s, 0.15H), 4.61 (dd, J =7.2, 4.2　Hz, 1H), 4.53 (t, J =7.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.76 (m, 1.7H), 3.73 (s, 6H), 2.30 - 2.02 (m, 4H).

케토에스테르 30: 메틸 3-옥소-3-(테트라히드로푸란-3-일)프로파노에이트

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.95 - 3.93 (m, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 2H).

케토에스테르 31: 메틸 3-옥소-3-(5-옥소피롤리딘-2-일)프로파노에이트

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.85 (br s, 0.2H), 8.15 (br s, 0.4H), 7.34 (s, 0.4H), 7.17 (s, 0.2H), 5.19 (s, 0.2H), 4.39 (t, J =6.9 Hz, 0.6H), 4.21 - 4.14 (m, 0.4H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (d, J =3.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 0.6H), 2.54 - 2.36 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 0.9H), 1.91 (s, 0.1H), 1.47 - 1.42 (m, 0.4H), 1.32 (s, 0.2H), 1.11 (s, 0.2H).

케토에스테르 28: 메틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)시클로펜탄카르복실레이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.63 (s, 1.4H), 3.60 - 3.59 (m, 5.6H), 3.15 - 3.03 (m, 0.4H), 2.92 - 2.78 (m, 1.6H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.97 - 1.69 (m, 5H).

케토에스테르 34: 트랜스 -메틸 3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부틸)-3-옥소프로파노에이트

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.71 (br s, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 2.68 - 2.51 (m, 2H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

케토에스테르 36: 트랜스 -에틸 3-(2-(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)시클로프로필) -3-옥소프로파노에이트

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.56 - 3.54 (m, 2H), 2.06 - 2.02 (m, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.43 - 1.42 (m, 9H), 1.29 - 1.21 (m, 4H), 0.93 - 0.86 (m,1H).

케토에스테르 32: tert -부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)아제티딘-1-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.44분, 질량: C₁₂H₁₉NO₅에 대한 이론치: 257.1, m/z 실측치: 258.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.11 (s, 0.2H), 5.09 (s, 0.2H), 4.13 - 4.03 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.49 (s, 1.6H), 1.43 (s, 9H).

케토에스테르 37: 메틸 4-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)시클로헵탄카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.28분, 질량: C₁₃H₂₀O₅에 대한 이론치: 256.1, m/z 실측치: 257.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.66 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 1.96 - 1.33 (m, 10H).

케토에스테르 39: 3-(2-메톡시카르보닐-아세틸)-시클로부탄카르복실산 메틸 에스테르

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.07 (s, 0.05H), 11.97 (s, 0.05H), 5.02 (s, 0.05H), 5.00 (s, 0.05H), 3.74 - 3.68 (m, 6H), 3.52 - 3.48 (m, 0.5H), 3.44 - 3.43 (m, 1.8H), 3.35 - 3.03 (m, 1.5H), 2.58 - 2.38 (m, 4H).

케토에스테르 40: 메틸 3-(4-( N -메틸술파모일)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 6.93 - 6.82 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.65 (s, 0.4H), 3.62 (s, 2.4H), 3.53 (s, 0.2H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 0.5H), 2.57 - 2.54 (m, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 0.5H), 2.13 - 1.94 (m, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.63 - 1.26 (m, 4H).

케토에스테르 41: 메틸 3-옥소-3-(4-(피롤리딘-1-일술포닐)시클로헥실)프로파노에이트

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.68 (s, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 3H), 3.31 - 3.19 (m, 6H), 2.08 - 1.95 (m, 4H), 1.88 - 1.81 (m, 4H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.35- 1.21 (m, 2H).

케토에스테르 42: 메틸 3-(3-( N -메틸아세트아미도)시클로펜틸)-3-옥소프로파노에이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.17분, 질량: C₁₂H₁₉NO₄에 대한 이론치: 241.1, m/z 실측치: 242.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.12 - 5.00 (m, 0.5H), 4.30 - 4.18 (m, 0.5H), 3.75 (s, 3H), 3.52 - 3.51 (m, 2H), 3.25 - 3.03 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 3H), 2.14 - 1.53 (m, 9H).

케토에스테르 43: ( 시스 )-메틸 3-(4-메틸테트라히드로푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트 (조 물질로서 사용함)

케토에스테르 44： tert-부틸 ( 시스 )-5-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)헥사히드로-시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 1.54분, 질량: C₁₆H₂₅NO₅에 대한 이론치: 311.2, m/z 실측치: 256.2 [M+H-56]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.04 (s, 0.1H), 5.01 (s, 0.1H), 3.73 (s, 2.7H), 3.72 (s, 0.3H), 3.48 (s, 1.8H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 3.28 - 3.07 (m, 3H), 2.77 - 2.71 (m, 0.2H), 2.69 - 2.58 (m, 1.8H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

케토에스테르 45: 메틸 3-(4-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)시클로헵틸)-3-옥소프로파노에이트, LC-MS (ESI): 질량: C₁₆H₂₇NO₅에 대한 이론치: 313.2, m/z 실측치: 336.2 [M+Na]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.59 - 4.41 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 - 3.53 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.17 - 1.49 (m, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.43 - 1.23 (m, 1H).

케토에스테르 46: 메틸 3-(3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3-옥소프로파노에이트, LC-MS (ESI): R_T = 1.753분, 질량: C₁₄H₂₁NO₅에 대한 이론치: 283.1, m/z 실측치: 227.9 [M+H-56]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.78 (s, 0.2H), 4.99 (s, 0.2H), 4.96 (br s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (s, 1.6H), 2.30 (s, 4.5H), .2.21 (s, 1.5H), 1.45 (s, 9H).

케토에스테르 47: 에틸 (시스)-4-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)테트라히드로푸란-2-카르복실레이트, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.09 (s, 0.1H), 12.05 (s, 0.1H), 5.08 (s, 0.1H), 5.07 (s, 0.1H), 4.63 - 4.49 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 2.4H), 4.16 - 4.14 (m, 0.6H), 4.11 - 4.06 (m, 0.5H), 4.01 - 3.92 (m, 0.2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 - 3.64 (m, 0.3H), 3.53 (s, 1.6H), 3.49 - 3.40 (m, 0.8H), 3.11 - 3.01 (m, 0.1H), 2.96 - 2.88 (m, 0.1H), 2.59 - 2.37 (m, 1.4H), 2.30 - 2.20 (m, 0.6H), 1.31 - 1.24 (m, 3H).

케토에스테르 48: 메틸 3-(옥세탄-3-일)-3-옥소프로파노에이트, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 12.13 (s, 0.2H), 5.06 (s, 0.2H), 4.81 - 4.76 (m, 2.6H), 4.15 - 4.05 (m, 0.5H), 3.95 - 3.92 (m, 0.5H), 3.90 - 3.76 (m, 1H), 3.73 (s, 1.5H), 3.72 (s, 1.5H), 3.71 - 3.63 (m, 0.7H), 3.47 (s, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 0.3H).

케토에스테르 49: 메틸 3-옥소-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)프로파노에이트

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.06 (s, 0.1H), 4.99 (s, 0.1H), 3.96 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (s, 1.8H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 1.94 - 1.65 (m, 5.2H), 1.56 - 1.26 (m, 2.8H).

케토에스테르 50: ( 시스 )-메틸 3-(4-((( tert -부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-테트라히드로푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.808분, 질량: C₂₅H₃₂O₅Si에 대한 이론치: 440.2 , m/z 실측치: 458.2 [M+NH₄]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.69 - 7.61 (m, 4H), 7.46 - 7.38 (m, 6H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 4H), 3.66 - 3.49 (m, 4H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.06 (s, 9H).

케토에스테르 52: 메틸 3-(4-( N -이소프로필술파모일)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.29 (s, 0.1H), 12.08 (s, 0.1H), 5.09 (s, 0.1H), 5.00 (s, 0.1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.79 (s, 0.4H), 3.75 (s, 2.6H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.53 (s, 1.3H), 3.44 (s, 0.3H), 3.17 - 3.09 (m, 0.2H), 2.97 - 2.73 (m, 1.2H), 2.54 - 2.46 (m, 0.6H), 2.34 - 2.23 (m, 1.7H), 2.18 - 1.95 (m, 2.3H), 1.87 - 1.75 (m, 0.6H), 1.67 - 1.54 (m, 1.9H), 1.48 - 1.36 (m, 1.5H), 1.29 - 1.23 (m, 6H).

케토에스테르 53: 메틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.11 (s, 0.3H), 4.99 (s, 0.3H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (s, 1.4H), 2.33 (s, 4H), 2.25 (s, 2H).

케토에스테르 54: ( 시스 )-에틸 3-(4-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)테트라히드로푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.019분, 질량: C₁₄H₂₃NO₆에 대한 이론치: 301.1, m/z 실측치: 202.1. [M+H-100]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.08 (s, 0.2H), 5.33 (s, 0.2H), 4.99 (br s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 0.2H), 4.47 - 4.42 (m, 0.8H), 4.25 - 4.21 (m, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1.6H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.32 - 1.28 (m, 3H).

케토에스테르 55: ( 시스 )-메틸 3-(4-(메틸카르바모일)테트라히드로푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트, LC-MS (ESI): R_T = 0.961분 및 1.236분, 질량: C₁₀H₁₅NO₅에 대한 이론치: 229.1, m/z 실측치: 230.1 [M+H]⁺.

케토에스테르 56: tert -부틸 5-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실레이트, ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 4.30 - 4.19 (m, 3H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 0.4H), 2.76 - 2.69 (m, 0.6H), 2.50 - 2.42 (m, 0.3H), 2.24 - 2.16 (m, 0.5H), 2.11 - 2.01 (m, 1.2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

케토에스테르 57: 메틸 3-옥소-3-(5-옥소-1-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)피롤리딘-3-일)프로파노에이트, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.71 (s, 2H), 3.76 (s, 3.5H), 3.72 - 3.46 (m, 6.5H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 0.92 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H).

케토에스테르 58: 메틸 3-(4-( N -(2-에톡시-2-옥소에틸)술파모일)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.28 - 4.09 (m, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 0.4H), 2.58 - 2.47 (m, 0.6H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.33 - 1.27 (m, 3H).

케토에스테르 59: ( R )-메틸 1-((4-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥실)-술포닐)피롤리딘-3-카르복실레이트, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.27 (s, 0.1H), 12.06 (s, 0.1H), 5.08 (s, 0.1H), 4.98 (s, 0.1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (m, 3H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 4.6H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 0.5H), 2.56 - 2.43 (m, 0.5H), 2.32 - 2.16 (m, 4H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 1H).

케토에스테르 60: 메틸 3-(3-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸)-3-옥소프로파노에이트 , LC-MS (ESI): R_T = 1.94분, 질량: C₂₄H₃₀O₄Si에 대한 이론치: 410.2, m/z 실측치: 411.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.66 - 7.61 (m, 4H), 7.47 - 7.37 (m, 6H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.39 - 2.21 (m, 4H), 1.04 (s, 9H).

케토에스테르 61: 메틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)시클로헵탄카르복실레이트, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.14 (s, 0.1H), 4.96 (s, 0.1H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.48 (s, 1.8H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.12 - 1.80 (m, 5.4H), 1.75 - 1.53 (m, 4H), 1.49 - 1.37 (m, 0.6H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

케토에스테르 62: 메틸 3-(4-( N -(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-메틸술폰아미도) 시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.75 - 3.72 (m, 5H), 3.52 - 3.50 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 0.7H), 2.06 - 1.92 (m, 3.3H), 1.69 - 1.63 (m, 4.5H), 1.55 - 1.45 (m, 1.5H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).

케토에스테르 63: 메틸 3-(4-( N -(2-메톡시에틸)술파모일)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.55 (br s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.52 - 3.50 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.31 - 3.30 (m, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.75 (br s, 0.4H), 2.56 - 2.48 (m, 0.6H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.87 - 1.57 (m, 3H), 1.49 - 1.38 (m, 1H).

케토에스테르 64: tert -부틸 3-(4-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)-시클로헥산술폰아미도)-2,2-디메틸프로파노에이트, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.94 - 4.86 (m, 1H), 3.77 (s, 1.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.53 (s, 1.4H), 3.41 (s, 0.6H), 3.10 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.19 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 0.4H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.31 - 1.25 (m, 0.6H), 1.21 (s, 6H).

케토에스테르 65R: 에틸 6-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)테트라히드로-2 H -피란-3-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.151분, 질량: C₁₃H₂₀O₆에 대한 이론치: 272.1, m/z 실측치: 273.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 4.47 - 3.83 (m, 6H), 3.75 - 3.54 (m, 2H), 3.49 - 3.28 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 1H), 2.26 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.37 (m, 1H), 1.32 - 1.04 (m, 6H).

케토에스테르 65S: 에틸 6-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)테트라히드로-2 H -피란-3-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 1.962분, 질량: C₁₃H₂₀O₆에 대한 이론치: 272.1, m/z 실측치: 290.2 [M+NH₄]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 4.3H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.70 - 4.46 (m, 2.7H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 0.4H), 1.87 - 1.68 (m, 2.2H), 1.56 - 1.46 (m, 0.4H), 1.31 - 1.24 (m, 6H).

케토에스테르 66: ( 트랜스 )- tert -부틸 2-((( tert -부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.574분, 질량: C₃₂H₄₅NO₆Si에 대한 이론치: 567.3, m/z 실측치: 468.3 [M+H-Boc]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.15 - 12.12 (m, 0.1H), 7.63 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 7.48 - 7.42 (m, 6H), 5.09 - 5.03 (m, 0.2H), 4.50 - 4.29 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 3.7H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 0.5H), 1.97 - 1.91 (m, 0.5H), 1.87 - 1.69 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 1H), 1.39 (s, 4H), 1.33 (s, 5H), 1.27 - 1.14 (m, 3H), 0.99 (s, 9H).

케토에스테르 67: ( 트랜스 )-메틸 3-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트, ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 3.70 (s, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 4H), 1.45 - 1.27 (m, 4H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).

케토에스테르 68: tert -부틸 4-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)아제판-1-카르복실레이트, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.06 (s, 0.1H), 4.96 (s, 0.1H), 3.72 (s, 3H), 3.61 - 3.38 (m, 4H), 3.34 - 3.11 (m, 1.8H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.18 - 1.85 (m, 3H), 1.74 - 1.51 (m, 3H), 1.44 (s, 9H).

케토에스테르 69: 메틸 3-옥소-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로파노에이트, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.95 - 3.91 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 2H).

케토에스테르 70: 메틸 3-(4-(아제티딘-1-일술포닐)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.27 (s, 0.1H), 12.06 (s, 0.1H), 5.07 (s, 0.1H), 4.97 (s, 0.1H), 4.00 - 3.95 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.52 (s, 0.7H), 3.50 (s, 0.7H), 2.91 - 2.70 (m, 1.5H), 2.53 - 2.44 (m, 0.5H), 2.30 - 2.21 (m, 4H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 1H).

케토에스테르: 71: 에틸 3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,2-디메틸시클로부틸)-3-옥소프로파노에이트, LC-MS (ESI): R_T = 1.662분, 질량: C₁₆H₂₇NO₅에 대한 이론치: 313.2, m/z 실측치: 258.0 [M-tBu+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (s, 0.3H), 7.10 (s, 0.7H), 4.59 (br s, 0.5H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.86 - 3.83 (m, 0.5H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 0.6H), 2.21 - 2.04 (m, 1.4H), 1.69 (br s, 1H), 1.43 - 1.38 (m, 9H), 1.30 - 1.25 (m, 6H), 0.91 - 0.86 (s, 3H).

케토에스테르 72: 메틸 3-(4-(N-(3-메톡시-3-옥소프로필)술파모일)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.07 (s, 0.2H), 4.99 (s, 0.2H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (s, 1.6H), 3.40 - 2.31 (m, 2H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 0.4H), 2.65 - 2.60 (m, 1.6H), 2.57 - 2.46 (m, 0.5H), 2.34 - 1.94 (m, 3.5H), 1.37 - 1.36 (m, 4H).

일반 화학식 I의 디히드로피리미딘:

화합물 1: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (4가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 1 (600 mg, 1.29 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (첫 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IB 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm, 이어서 두 번째 분리 조건: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50:50 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 1A (10.6 mg, 1.8%의 수율), 화합물 1C (77.2 mg, 13%의 수율), 화합물 1B (71.8 mg, 12%의 수율), 및 화합물 1D(117 mg, 20%의 수율)를 생성하였다.

화합물 1A: LC-MS (ESI): R_T = 3.863분, 질량: C₂₁H₂₀ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 462.1, m/z 실측치: 462.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH = 50:50 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 9.256분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (d, J = 3.6 Hz, 0.9H), 9.30 (s, 0.1H), 8.02 - 7.99 (m, 1.9H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.22 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 0.1H), 5.93 (d, J = 4.0 Hz, 0.9H ), 4.32 - 4.22 (m, 0.1H), 4.12 - 4.04 (m, 0.9H), 3.53 (s, 2.7H), 3.51 (s, 0.3H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.91 -1.81(m, 1H).

화합물 1B: LC-MS (ESI): R_T = 3.846분, 질량: C₂₁H₂₀ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 462.1, m/z 실측치: 462.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 10.048분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.59 (d, J = 3.6 Hz, 0.9H), 9.26 (s, 0.1H), 8.02 - 8.00 (m, 1.9H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.22 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 0.1H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.9H), 4.30 - 4.25 (m, 0.1H), 4.12 - 4.01 (m, 0.9H), 3.52 (s, 2.7H), 3.51 (s, 0.3H), 3.39 - 3.36 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 16.8, 4.0 Hz,1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H).

화합물 2: 메틸 6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 2 (190 mg, 0.400 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 OD-H 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm), 이어서 분취용 HPLC (컬럼: 엑스브리지(Xbrige) C18 5 μm 19 * 150 mm, 이동상 A: 물 (0.1% 염산), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 20 mL/분, 구배: 30 ~ 50% (%B))로 분리하여 입체이성질체인 화합물 2A (19.6 mg, 16%의 수율) 및 화합물 2B (19.4　mg, 15.4%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 2B: LC-MS (ESI): R_T = 4.331분, 질량: C₂₂H₂₂ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 476.1, m/z 실측치: 477.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 OD-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, 100% ee, R_T = 7.351분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.32 (d, J =2.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.40 (dd, J =8.0, 2.4　Hz, 1H), 7.22 (td, J =8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.74 (d, J =13.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.23 (s, 1.5H), 2.21 (s, 1.5H), 2.15-1.85 (m, 4H).

화합물 3: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2-옥소피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로 -피리미딘-5-카르복실레이트 (4가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 3 (250 mg, 0.56 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 첫 번째 분리 (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm), 이어서 두 번째 분리:방법 A (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (8 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm) 및 방법 B (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.3 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm))로 분리하여 입체이성질체인 화합물 3A (20.5 mg, 8%의 수율), 화합물 3B (41.1 mg, 16%의 수율), 화합물 3C (24.6 mg, 10%의 수율) 및 화합물 3D (27.9 mg, 11%의 수율)를 생성하였다.

화합물 3A: LC-MS (ESI): R_T = 3.647분, 질량: C₂₀H₁₈ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 448.1, m/z 실측치: 448.9[M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH = 50:50 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.135분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J =3.2　Hz, 1H), 7.51 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.49 (m, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.96 (td, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.51 - 3.48 (m, 0.4H), 3.43-3.39 (m, 1.6H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 1H).

화합물 3C: LC-MS (ESI): R_T = 3.643분, 질량: C₂₀H₁₈ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 448.1, m/z 실측치: 448.9[M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.646분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J =3.2　Hz, 1H), 7.52 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.31 - 4.29 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 2.09 (m, 1H).

화합물 4: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4 -디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (4가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 4 (0.51 g, 1.1 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.3 (20 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm 및 컬럼: 키랄팩 IB 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 4A (107 mg, 83%의 수율), 화합물 4B (54 mg, 42%의 수율), 화합물 4C (58 mg, 45%의 수율) 및 화합물 4D (109 mg, 85%의 수율)를 생성하였다.

화합물 4B: LC-MS (ESI): R_T = 3.975분, 질량: C₂₁H₂₀ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 462.1, m/z 실측치: 462.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IB 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 11.927분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.66 (br s, 0.9H), 9.32 (br s, 0.1H), 8.03 - 8.00 (m, 1.9H), 7.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 0.9H), 7.18 - 7.14 (m, 0.1H), 6.09 (s, 0.1H), 5.98 (s, 0.9H), 4.33 - 4.23 (m, 0.1H), 4.14 - 4.04 (m, 0.9H), 3.53 (s, 2.7H), 3.51 (s, 0.3H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 1), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H).

화합물 8: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(1-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 4.436분, 질량: C₂₅H₂₈ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 598.1, m/z 실측치: 598.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 6.361분 및 10.935분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.62 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.39 (s, 0.2H), 8.00 (s, 1.8H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.06 (s, 0.2H), 5.97 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.08 - 3.98 (m, 0.2H), 3.80 - 3.74 (m, 5.8H), 3.53 (s, 3H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.85 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 7H).

화합물 37: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(3-(메틸술포닐)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 37 (30 mg, 0.060 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (8　mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 37A (3.1 mg, 10%의 수율) 및 화합물 37B (3.0 mg, 10%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 37B: LC-MS (ESI): R_T = 3.099분, 질량: C₂₃H₂₄ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 538.1, m/z 실측치: 538.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 14.052분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (s, 0.2H), 7.84 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 1.5H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.24 - 7.20 (m, 0.8H), 7.18 - 7.15 (m, 0.2H), 7.11 - 7.08 (m, 1.8H), 7.05 - 7.00 (m, 0.2H), 6.28 (s, 0.3H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 3.86 (s, 0.2H), 3.74 - 3.65 (m, 2.8H), 3.60 (s, 2.1H), 3.59 (s, 0.9H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 3.08 - 3.04 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.68 (br s, 0.7H), 2.63 - 2.61 (m, 0.6H), 2.55 (br s, 0.7H), 2.14 - 2.01 (m, 2.5H), 1.87 - 1.77 (m, 1.5H).

화합물 38: 4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-(8-메탄술포닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 38 (100 mg, 0.186 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm, 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (20　mL/분), 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물　38A (19.7 mg, 20%의 수율) 및 화합물 38B (19.4 mg, 19%의 수율)를 생성하였다.

화합물 38B: LC-MS (ESI): R_T = 3.995분, 질량: C₂₃H₂₄ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 538.1, m/z 실측치: 538.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 14.787분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.05 (s, 0.2H), 8.00-7.98 (m, 1.8 H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.49 - 4.40 (m, 0.2H), 4.27 - 4.15 (m, 2.8H), 3.54 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.20 - 1.94 (m, 4H), 1.85 - 1.66 (m, 3.2H), 1.52 - 1.49 (m, 0.8H).

화합물 39: 4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-(8-메탄술포닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 39 (74 mg, 0.137 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm, 이동상: Hex : IPA : DEA = 90 : 10 : 0.3 (20 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 39A (15.8 mg, 21%의 수율) 및 화합물 39B (18.4 mg, 25%의 수율)를 생성하였다.

화합물 39B: LC-MS (ESI): R_T = 3.899분, 질량: C₂₃H₂₄ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 538.1, m/z 실측치: 538.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 17.400분); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.61 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.12 (s, 0.2H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.06 (s, 0.2H), 5.97 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.50 - 4.41 (m, 0.2H), 4.27 - 4.21 (m, 2.8H), 3.54 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.21 - 1.95 (m, 4H), 1.87 - 1.67 (m, 3.2H), 1.53 - 1.50 (m, 0.8H).

화합물 47: 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-시클로헥실-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 47 (150 mg, 0.33 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 98 : 2 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 47A (31.4 mg, 21%의 수율) 및 화합물 47B (32.1 mg, 21%의 수율)을 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 47A: LC-MS (ESI): R_T = 4.304분, 질량: C₂₂H₂₃ClFN₃O₂S에 대한 이론치: 447.1, m/z 실측치: 448.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 95 : 5 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 5.332분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.40 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 8.79 (s, 0.5H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.5H), 5.90 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 0.5H), 3.61 (br s, 0.5H), 1.82 - 1.56 (m, 7H), 1.33 - 1.23 (m, 3H), 1.09 - 1.03 (m, 3H).

화합물 48: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-2-(티아졸-2-일) -1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (4가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 48 (300 mg, 0.690 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm, 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (11 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 48A (7.7 mg, 3%의 수율), 화합물 48B (10.4 mg, 3%의 수율), 화합물 48C (87.5 mg, 29%의 수율) 및 화합물 48D (88 mg, 29%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 48A: LC-MS (ESI): R_T = 4.273분, 질량: C₂₀H₁₉ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 435.1, m/z 실측치: 435.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm, 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.397분); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.87 (s, 0.4H), 9.48 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.00 - 7.98 (m, 1.5H), 7.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 7.45 - 7.40 (m, 1.4H), 7.35 - 7.31 (m, 0.6H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.17 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 0.5H), 3.94 - 3.79 (m, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.53 (s, 1.8H), 3.50 (s, 1.2H), 3.36 - 3.34 (m, 0.5H), 1.99 - 1.86 (m, 1.5H), 1.73 - 1.53 (m, 2.5H).

화합물 48D: LC-MS (ESI): R_T = 4.124분, 질량: C₂₀H₁₉ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 435.1, m/z 실측치: 435.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm, 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (1.0 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 230　nm, R_T = 9.849분); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.77 (s, 0.4H), 9.50 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.01 - 7.98 (m, 1.5H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.04 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.03 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 0.4H), 3.92 - 3.72 (m, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.53 (s, 1.8H), 3.49 (s, 1.2H), 3.37 - 3.34 (m, 0.6H), 2.09 - 1.61 (m, 4H).

화합물 49: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(테트라히드로-2 H -피란-2-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트(4가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 49 (450 mg, 1.03 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 49A (100 mg, 22%의 수율, 2가지 입체이성질체들의 혼합물) 및 화합물 49B (41.0 mg, 10%의 수율), 화합물 49C (54.0 mg, 12%의 수율)를 생성하였다.

화합물 49C: LC-MS (ESI): R_T = 4.296분, 질량: C₂₀H₁₉ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 435.1, m/z 실측치: 435.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90:10 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.252분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.91 (s, 1H), 8.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.01 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 4H).

화합물 51: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 51 (150 mg, 0.35 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 51A (45.6 mg, 30%의 수율) 및 화합물 51B (59.7 mg, 40%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 51B: LC-MS (ESI): R_T = 3.957분, 질량: C₂₀H₁₉ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 435.1, m/z 실측치: 435.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.116분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.48 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 8.95 (s, 0.2H), 8.00 (s, 1.8H), 7.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.13 - 4.06 (m, 0.2H), 4.02 - 3.82 (m, 2.8H), 3.53 (s, 2.1H), 3.52 (s, 0.9H), 3.39 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.72 (d, J = 11.2 Hz, 0.2H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.42 (d, J = 13.2 Hz, 0.8H).

화합물 50: 4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-(테트라히드로-피란-4-일)-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 50 (150 mg, 0.35 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 50A (54.8 mg, 37%의 수율) 및 화합물 50B (52.1 mg, 35%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 50B: LC-MS (ESI): R_T = 3.715분, 질량: C₂₀H₁₉ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 435.1, m/z 실측치: 435.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.537분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.57 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.00 (s, 0.2H), 8.01 (s, 1.7H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.07 (s, 0.3H), 5.97 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.14 - 4.08 (m, 0.2H), 4.01 - 3.84 (m, 2.8H), 3.52 (s, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.72 (d, J = 13.2 Hz, 0.2H), 1.59 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 15.6　Hz, 0.8H).

화합물 69: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(메틸술포닐)피롤리딘-2-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (4가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 69를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지(Gilson X-bridge) C18 (5 μm 19 * 150 mm); 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 40 ~ 70% (%B))로 정제하여 두 혼합물, 화합물 69X (60 mg, 6%의 수율, 2가지 입체이성질체들의 혼합물) 및 화합물 69Y (60 mg, 6%의 수율, 2가지 입체이성질체들의 혼합물)를 황색 고형물로 얻었다.

화합물 69Y (60 mg, 0.12 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.3 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 69C (11.0 mg, 18%의 수율) 및 화합물 69D (9.6 mg, 16%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 69C: LC-MS (ESI): R_T = 3.901분, 질량: C₂₀H₂₀ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 498.1, m/z 실측치: 498.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.394분); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.62 (d, J = 3.6 Hz, 0.3H), 8.89 (s, 0.6H), 7.99 (dd, J = 20.4, 2.8 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 6.4 Hz, 0.3H), 7.51 (dd, J = 8.2, 6.6 Hz, 0.7H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 0.7H), 5.87 (d, J = 3.6 Hz, 0.3H), 5.75 - 5.72 (m, 0.3H), 5.44 (t, J = 7.2　Hz, 0.7H), 3.62 - 3.50 (m, 5H), 3.12 (s, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 0.2H), 2.19 - 2.10 (m, 0.3H), 2.00 - 1.77 (m, 2.5H).

화합물 70: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(테트라히드로푸란-2-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (4가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 70 (300 mg, 0.71 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 70C (25 mg, 8.3%의 수율), 화합물 70D (26 mg, 8.6%의 수율), 및 화합물 70A와 화합물 70B의 혼합물 (120 mg)을 생성하였다. 그 후 상기 혼합물 (120 mg)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA= 80 : 20 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 70A (14 mg, 4.6%의 수율) 및 화합물 70B (20 mg, 6.6%의 수율)를 생성하였다.

화합물 70D: LC-MS (ESI): R_T = 3.558분, 질량: C₁₉H₁₇ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 421.1, m/z 질량 실측치: 421.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA = 80 : 20 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.261분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.97 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.20 (td, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.61 - 2.55 (m, 1H) , 2.02 - 1.88 (m, 3H).

화합물 74: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(테트라히드로푸란-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (4가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 74 (300 mg, 0.710 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (첫 번째 분리 조건 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.3 (8 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm), 이어서 두 번째 분리 조건: 방법 A (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.2 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm) 및 방법 B:(컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.3 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm))로 분리하여 입체이성질체인 화합물 74A (27 mg, 9%의 수율), 화합물 74B (32 mg, 11%의 수율), 화합물 74C (26 mg, 9%의 수율)및 화합물 74D (23 mg, 8%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 74A: LC-MS (ESI): R_T = 3.603분, 질량: C₁₉H₁₇ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 421.1, m/z 실측치: 422.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.120분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.67 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.89 (s, 0.4H), 8.01 - 7.99 (m, 1.6H), 7.95 - 7.94 (m, 0.4H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.08 (s, 0.4H), 5.96 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.70 - 4.65 (m, 0.4H), 4.41 - 4.33 (m, 0.6H), 4.17 - 4.13 (m, 0.5H), 4.07 - 4.04 (m, 0.5H), 3.96 - 3.90 (m, 1.3H), 3.87 - 3.82 (m, 0.7H), 3.74 - 3.68 (m, 0.3H), 3.66 - 3.62 (m, 0.7H), 3.53 - 3.51(m, 3H) 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H).

화합물 74C: LC-MS (ESI): R_T = 3.600분, 질량: C₁₉H₁₇ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 421.1, m/z 실측치: 422.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.731분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.67 (s, 0.6H), 8.88 (s, 0.4H), 8.01 (s, 1.8H), 7.95 (s, 0.2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 6.08 (s, 0.4H), 5.96 (s, 0.6H), 4.71 - 4.65 (m, 0.3H), 4.42 - 4.33 (m, 0.6H), 4.16 - 3.81 (m, 2.7H), 3.73 - 3.57 (m, 1.4H), 3.53 (s, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H).

화합물 74D: LC-MS (ESI): R_T = 3.704분, 질량: C₁₉H₁₇ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 421.1, m/z 실측치: 421.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 14.190분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.63 (s, 0.6H), 8.98 (s, 0.4H), 8.01 (s, 1.8H), 7.95 (s, 0.2H), 7.38 - 7.15 (m, 3H), 6.08 (s, 0.4H), 6.00 (s, 0.6H), 4.67 - 4.61 (m, 0.3H), 4.39 - 4.20 (m, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.95 - 3.66 (m, 2.7H), 3.53 (s, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H).

화합물 75: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(5-옥소피롤리딘-2-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (4가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 75 (400 mg, 0.920 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IB, Hex:EtOH = 85 : 15; 13 mL/분; 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 생성물을 생성하고, 이를 후속적으로 C18 (아세토니트릴 : 물 = 5%에서 100%까지)로 정제하여 입체이성질체인 화합물 75A (66 mg, 17%의 수율), 화합물 75B (20 mg, 5%의 수율), 화합물 75C (130 mg, 33%의 수율) 및 화합물 75D (25 mg, 6%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 75A: LC-MS (ESI): R_T = 1.842분, 질량: C₁₉H₁₆ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 434.1, m/z 실측치: 435.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IB 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.614분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.56 (s, 0.2H), 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 7.71 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.49 (s, 0.7H), 7.46 (d, J = 3.2　Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.24 - 7.17 (m, 0.9H), 7.14 - 7.03 (m, 1.9H), 6.22 (s,0.3H), 6.14 (d, J = 7.2 Hz, 1.7H), 5.80 (t, J = 8.4 Hz, 0.3H), 5.55 (d, J = 6.8Hz, 0.7H), 3.62 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 0.2H), 2.76 - 2.67 (m, 0.8H), 2.53 - 2.25 (m, 2.8H), 2.06 - 1.96 (m, 0.2H).

화합물 75D: LC-MS (ESI): R_T = 2.560분, 질량: C₁₉H₁₆ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 434.1, m/z 실측치: 435.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IB 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 15.809분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.61 (s, 0.3H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 7.81(s, 0.3H), 7.52 (s, 1.4H), 7.45 (s, 0.3H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.27 (s, 0.3H), 6.12 (s,0.7H), 5.83 - 5.72 (m, 1.3H), 5.59 (d, J = 7.2 Hz, 0.7H), 3.63 (s, 2H), 3.60 (s, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 0.3H), 2.80 - 2.71 (m, 0.7H), 2.65 - 2.37 (m, 2.8H), 2.21 - 2.10 (m, 0.2H).

화합물 90: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-시클로프로필-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 90 (140 mg, 0.358 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA = 95 : 5 (11 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 90A (46.2 mg, 33%의 수율) 및 화합물 90B (46.6 mg, 33%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 90A: LC-MS (ESI): R_T = 3.429분, 질량: C₁₈H₁₅ClFN₃O₂S에 대한 이론치: 391.1, m/z 실측치: 391.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : IPA = 95 : 5 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230　nm, R_T = 7.842분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.99 -7.97 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, J = 6.4 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 1.23 - 1.18 (m, 1H), 1.01 - 1.00 (m, 1H), 0.87 - 0.83 (m, 1H), 0.81 - 0.77 (m, 1H).

(표 1로부터의) 일반 화학식 I의 일차 디히드로피리미딘의 전환:

일반 화학식 I의 일차 디히드로피리미딘:

화합물 5: 6-(1- tert -부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 5 (7.00 g, 13.1 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (23 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 5A (2.44 g, 35%의 수율) 및 화합물 5B (1.56 g, 22%의 수율)를 생성하였다.

화합물 5A: SFC (분석 조건: 컬럼: 키랄팩 IG; 이동상: CO₂:MeOH=70:30 (1.0 mL/분); 온도: 41℃; 파장: 230 nm, R_T = 2.59분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 0.5H), 7.81 (t, J =3.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 0.4H), 7.41 (br s, 0.5H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.19 (s, 0.4H), 6.06 (d, J =2.8 Hz, 0.6H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 0.4H), 3.96 - 3.89 (m, 0.6H), 3.60 (s, 2.4H), 3.59 (s, 0.6H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.10 - 1.79 (m, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).

화합물 5B: LC-MS (ESI): R_T = 2.191분, 질량: C₂₅H₂₈ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 534.2 m/z 실측치: 534.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 6.154분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 0.5H), 7.82 (t, J =3.2　Hz, 1H), 7.47 (dd, J =20.4, 3.0 Hz, 1H), 7.41 (br s, 0.5H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.19 (s, 0.4H), 6.06 (d, J =2.4 Hz, 0.6H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 0.4H), 3.96 - 3.88 (m, 0.6H), 3.60 (s, 2.4H), 3.59 (s, 0.6H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.09 - 1.74 (m, 3H), 1.63 - 1.58 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).

화합물 10: 메틸 6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 10 (1.02 g, 1.91 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA = 95 : 5 (20 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 10A (420 mg, 42%의 수율) 및 화합물 10B (384 mg, 38%의 수율)를 생성하였다.

화합물 10A: LC-MS (ESI): R_T = 1.68분, 질량: C₂₅H₂₈ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 534.2 m/z 실측치: 535.5[M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex:IPA : DEA = 95 : 5 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.336분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.06 (t, J =8.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.28 (br s, 2H), 4.06 (br s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).

화합물 12: 메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.61분, 질량: C₂₅H₂₈BrFN₄O₄S에 대한 이론치: 578.1, m/z 실측치: 579.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.46 (d, J =3.2 Hz, 0.8H), 9.10 (s, 0.2H), 7.99 - 7.97 (m, 1.7H), 7.92 (d, J =3.2 Hz, 0.3H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 2H), 5.98 (s, 0.3H), 5.89 (d, J =3.2 Hz, 0.7H), 4.18 - 3.98 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.53 (s, 2.1H), 3.51 (s, 0.9H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 1.99 - 1.62 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).

화합물 13: 6-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1, 4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르

LC-MS (ESI): R_T = 2.793분, 질량: C₂₅H₂₈ClFN₄O₄S에 대한 이론치, m/z 실측치: 534.7 [M+H]⁺.¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (s, 1H), 7.85 - 7.83 (m, 1H) , 7.54 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.49 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 5.78 (s, 0.8H), 5.60 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 4.29 (br s, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.67 (s, 2.4H), 3.65 (s, 0.6H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.59 - 1.54 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).

화합물 14: 메틸 6-( 트랜스 -4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)- 2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 9.07 (s, 0.4H), 8.00 - 7.99 (m, 1.6H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 6.00 (s, 0.4H), 5.90 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 3.84 - 3.76 (m, 0.4H), 3.60 - 3.54 (m, 0.6H), 3.51 (s, 1.8H), 3.50 (s, 1.2H), 3.29 - 3.08 (m, 1H), 1.94 - 1.73 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.30 - 1.18 (m, 2H).

화합물 15: 메틸 6-( 시스 -4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)- 2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 3.371분, 질량: C₂₆H₃₀ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 548.2, m/z 실측치: 548.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.47 - 9.44 (m, 0.3H), 9.25 (s, 0.7H), 8.02 - 8.00 (m, 1.3H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 0.3H), 6.81 - 6.75 (m, 0.7H), 6.01 (s, 0.7H), 5.90 (t, J = 4.0 Hz, 0.3H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.51 (s, 0.9H), 3.50 (s, 2.1H), 3.30 - 3.06 (m, 1H), 1.88 - 1.60 (m, 8H), 1.45 (s, 9H).

화합물 16: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-( 트랜스 -4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 16 (300 mg, 0.08 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.2 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 16X (90 mg, 30%의 수율) 및 화합물 16Y (180　mg, 60%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 16X: LC-MS (ESI): R_T = 4.874분, 질량: C₂₃H₂₃ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 491.1, m/z 실측치: 491.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.425분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.47 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 8.95 (s, 0.4H), 7.99 - 7.98 (m, 1.6H), 7.93 (d, J =3.2 Hz, 0.4H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.06 (s, 0.4H), 5.96 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 3.86 - 3.78 (m, 0.4H), 3.62 - 3.61 (m, 3H), 3.59 - 3.54 (m, 0.6H), 3.52 - 3.51 (m, 3H), 2.35 - 2.31 (m, 0.6H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H) , 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 2H).(0.4H가 DMSO 용매에서 중첩됨)

화합물 18: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6- 트랜스 -4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 18 (459 mg, 0.93 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 18X (194 mg, 85%의 수율) 및 화합물 18Y (172 mg, 75%의 수율)를 생성하였다.

화합물 18X: LC-MS (ESI): R_T = 4.176분, 질량: C₂₃H₂₃ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 491.1, m/z 실측치: 491.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 6.660분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.41 (s, 0.6H), 8.92 (s, 0.4H), 7.99 (s, 1.6H), 7.93 (s, 0.4H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 0.4H), 5.92 (s ,0.6H), 3.87 - 3.78 (m, 0.4H), 3.62 (s, 3H), 3.58 - 3.56 (m , 0.6H), 3.53 - 3.52 (m, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 0.6H), 2.08 - 1.88 (m, 3H), 1.81 - 1.61 (m, 3H), 1.47 - 1.36 (m, 2H).(0.4H가 DMSO 용매에서 중첩됨)

화합물 20: 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-( 트랜스 -4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(티아졸- 2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 20 (300 mg, 0.59 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 80:20 (20　mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 20X (108 mg, 36%의 수율) 및 화합물 20Y (103 mg, 34%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 20X: LC-MS (ESI): R_T = 3.193분, 질량: C₂₄H₂₅ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 505.1, m/z 실측치: 506.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, 100% ee, R_T = 6.130분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 0.6H), 7.82 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.45 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 7.33 - 7.28 (m, 1.5H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.20 (s, 0.6H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 0.5H), 3.79 - 3.72 (m, 0.5H), 3.70 (s, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.21 - 1.91 (m, 4H), 1.80 - 1.63 (m, 3H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 22: 에틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-( 트랜스 -4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 22 (290 mg, 0.574 mmol)를 추가로 SFC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH : DEA = 60 : 40 : 0.3 (50 g/분); 공용매:MeOH; 컬럼 온도: 39.8℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 22X (95 mg, 22%의 수율) 및 화합물 22Y (100 mg, 34%의 수율)를 담황색 고형물로 생성하였다.

화합물 22Y: LC-MS (ESI): R_T = 3.946분, 질량: C₂₄H₂₅ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 505.1, m/z 실측치: 506.1 [M+H]⁺. SFC 분석 조건: (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 60 : 40 (3 mL/분); 공용매:MeOH (0.2 DEA); 컬럼 온도: 40.2℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar, R_T = 3.92분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.50 (d, J =3.6 Hz, 0.6H), 8.93 (s, 0.4H), 7.99 (d, J =3.2 Hz, 1.5H), 7.94 (d, J =3.6 Hz, 0.5H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.08 (s, 0.5H), 5.97 (d, J =3.6 Hz, 0.5H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 0.5H), 3.62 (s, 3.5H), 2.38 - 2.31 (m, 0.7H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.62 (m, 4.3H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.09 - 1.02 (m, 3H).

화합물 24: 시스 -메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(3-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2- 일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (4가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 24 (1.91 g)를 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 = 10 : 10 : 1)로 정제하여 입체이성질체들의 2개의 분리가능한 그룹, 그룹 1 (964 mg) 및 그룹 2 (942 mg)를 제공하였다. 그룹 1 (964 mg)을 키랄 분취용 HPLC (첫 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: MeOH : DCM : DEA = 60 : 40 : 0.3 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm; 두 번째 분리: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm)로 분리하고, 이어서 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 엑스브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 수산화암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 40 ~ 80% (%B))로 정제하여 입체이성질체인 화합물 24M (247 mg, 26%의 수율) 및 화합물 24N (297 mg, 31%의 수율)을 생성하였다. 그룹 2 (942 mg)를 키랄 분취용 HPLC (첫 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; 두 번째 분리: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 80 : 20 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하고, 이어서 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 엑스브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 수산화암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 40 ~ 80% (%B))로 정제하여 입체이성질체인 화합물 24P (212 mg, 23%의 수율) 및 화합물 24Q (190 mg, 20%의 수율)를 생성하였다.

화합물 24Q: LC-MS (ESI): R_T = 3.789분, 질량: C₂₃H₂₃ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 491.1, m/z 실측치: 491.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 13.390분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 9.18 (s, 0.4H), 8.00 - 7.98 (m, 1.6H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.06 (s, 0.4H), 5.96 (d, J = 4.0 Hz, 0.6H), 3.99 - 3.91 (m, 0.4H), 3.72 - 3.66 (m, 0.6H), 3.61 - 3.59 (m, 3H), 3.52 - 3.51 (m, 3H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 3H), 1.50 - 1.30 (m, 2H).

화합물 26: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 4.219분, 질량: C₂₅H₂₇ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 519.1, m/z 실측치: 519.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 - 9.39 (m, 0.6H), 8.97 (s, 0.4H), 8.00 - 7.97 (m, 1.6H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.06 (s, 0.4H), 5.96 (s, 0.6H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 0.6H), 3.62 - 3.55 (m , 0.4H), 3.51 (s, 1.6H), 3.50 (s, 1.4H), 2.25 - 2.19 (m, 2H), 1.96 - 1.51 (m, 8H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 - 1.04 (m, 1H).

화합물 27: tert -부틸 5-메틸 6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6H)-디카르복실레이트 (4가지 입체이성질체들의 혼합물)

1,4-디옥산 (20 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 26 (850　mg, 2.0 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (713 mg, 3.0 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (210 mg, 2.0 mmol) 및 트리에틸아민 (329 mg, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 67℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 용매를 제거하여 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 워터스(waters) 엑스브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.2% 아세트산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 75 ~ 90% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (674 mg, 67%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 27 (670 mg, 1.08 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 27 X (333 mg, 50%의 수율, 3가지 입체이성질체들의 혼합물) 및 화합물 27 Y (216 mg, 32%의 수율)를 생성하였다.

화합물 27 Y: LC-MS (ESI): RT = 3.244분, 질량: C30H35ClFN3O6S에 대한 이론치: 619.2, m/z 실측치: 620.2 [M+H]+. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, RT = 9.770분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 2.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95 - 1.50 (m, 8H), 1.21 - 0.99 (m, 13H).

화합물 30: 메틸 6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2 -(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 3.002분, 질량: C₂₅H₂₈ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 534.2, m/z 실측치: 534.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.62 (d, J =3.2 Hz, 0.8H), 9.26 (d, J =18.4 Hz, 0.2H), 8.00 (s, 1.5H), 7.99 - 7.93 (m, 0.5H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 6.07 (s, 0.2H), 5.98 (dd, J =8.0, 3.6 Hz, 0.8H), 4.07-3.83 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.53-3.50 (m, 3H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.81 - 2.63 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

화합물 9: 에틸 6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11(br s, 0.4H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 0.6H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.27 (s, 0.5H), 6.14 (s, 0.5H), 4.38 - 4.18 (m, 3H), 4.08 - 3.90 (m, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 2H), 2.01 - 1.61 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 11: 6-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.46 (d, J =3.2 Hz, 0.8H), 9.08 (s, 0.2H), 8.00 - 7.98 (m, 1.8H), 7.92 (d, J =3.2 Hz, 0.2H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.92 (d, J =3.6 Hz, 0.8H), 4.18 - 3.96 (m, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.53 (s, 2.4H), 3.52 (s, 0.6H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 3H), 1.52 - 1.49 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).

화합물 31: 메틸 6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 2.454분, 질량: C₂₅H₂₈ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 534.1, m/z 실측치: 535.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.44 (d, J =18.4 Hz, 0.3H), 7.82 (d, J =3.2 Hz, 0.7H), 7.79 - 7.78 (m, 0.3H), 7.49 (d, J =2.8 Hz, 0.7H), 7.42 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.18 (d, J =8.0 Hz, 0.3H), 6.08 (d, J =2.8 Hz, 0.4H), 6.02 (s, 0.3H), 4.38 - 3.95 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.62 (s, 2.1H), 3.60 (s, 0.9H), 3.33 - 3.10 (m, 1H), 2.77 (br s, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.68 (m, 3H), 1.49 (d, J =4.4 Hz, 9H).

화합물 34: 메틸 6-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 3.138분, 질량: C₂₅H₂₇ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 552.1, m/z 실측치: 552.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 0.1H), 3.94 - 3.91 (m, 1.9H), 3.50 (s, 3H), 2.95 (br s, 2H), 2.25 - 2.04 (m, 2H), 1.88 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.77 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).

화합물 40: ( 1R,5S,6r )-tert-부틸 6-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.78분, 질량: C₂₆H₂₈ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 546.2, m/z 실측치: 547.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.59 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.96 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.58 - 3.34 (m, 4H), 2.96 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.39 (m, 9H), 1.05 (t, J = 6.3 Hz, 3H).

화합물 42: 1- tert -부틸 2-메틸 4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (4가지 입체이성질체들의 혼합물)

LC-MS (ESI): R_T = 4.148분, 질량: C₂₇H₃₀ClFN₄O₆S에 대한 이론치: 592.2, m/z 실측치: 592.9 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (br s, 0.2H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 6.18 (d, J = 4.0 Hz, 0.2H), 6.05 (s, 0.8H), 5.09 - 5.04 (m, 0.5H), 4.92 - 4.86 (m, 0.5H), 4.24 - 4.02 (m, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 4H), 3.59 (s, 2.4H), 3.57 (s, 0.6H), 3.29 - 3.06 (m, 1H), 2.50 - 2.31 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 0.5H), 1.94 - 1.80 (m, 1.5H), 1.51(s, 4H), 1.47 (s, 5H).

화합물 43: 시스 -4-[6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카르보닐-2-티아졸-2-일-3,6-디히드로-피리미딘-4-일]-피페리딘-1,3-디카르복실산 1- tert -부틸 에스테르

LC-MS (ESI): R_T = 1.54분, 질량: C₂₆H₂₈ClFN₄O₆S에 대한 이론치: 578.1, m/z 실측치: 579.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.83 (br s, 0.1H), 11.99 (br s, 0.4H), 9.56 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 0.7H), 9.06 - 8.96 (m, 0.3H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 0.3H), 7.43 - 7.31 (m, 1.7H), 7.25 - 7.06 (m, 1H), 6.06 (s, 0.2H), 5.99 (s, 0.2H), 5.94 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 0.6H), 4.49 - 4.36 (m, 0.3H), 4.23 - 3.78 (m, 2.7H), 3.59 - 3.44 (m, 3.6H), 3.40 - 3.34 (m, 0.4H), 3.22 - 3.09 (m, 0.6H), 3.00 - 2.92 (m, 0.4H), 2.84 - 2.75 (m, 0.6H), 2.68 - 2.63 (m, 0.4H), 2.42 - 2.35 (m, 0.3H), 2.14 - 1.94 (m, 0.7H), 1.84 - 1.66 (m, 0.8H), 1.60 - 1.55 (m, 0.2H), 1.45 - 1.37 (m, 9H).

화합물 44: 시스 -1- tert -부틸 3-메틸 4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (4가지 입체이성질체들의 혼합물)

N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 시스-4-[6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카르보닐-2-티아졸-2-일-3,6-디히드로-피리미딘-4-일]-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 화합물 43 (0.28 g, 0.48 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (74 mg, 0.53 mmol), 이어서 요오도메탄 (76 mg, 0.53 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이것을 물 (40 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 엑스브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 15 mL/분, 구배: 60 ~ 80% (%B))로 정제하여 두 혼합물, 화합물 44A (104 mg, 36%의 수율, 2가지 입체이성질체들의 혼합물) 및 화합물 44B (84 mg, 29%의 수율, 2가지 입체이성질체들의 혼합물)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 44A: LC-MS (ESI): R_T = 4.446분, 질량: C₂₇H₃₀ClFN₄O₆S에 대한 이론치: 592.2, m/z 실측치: 592.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.61 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 8.67 (s, 0.2H), 8.01 - 7.99 (m, 1.8H), 7.94 - 7.93 (m, 0.2H), 7.75 - 7.67 (m, 0.1H), 7.44 - 7.35 (m, 1.9H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 5.99 (s, 0.2H), 5.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.23 - 4.66 (m, 2H), 3.74 - 3.38 (m, 9H), 2.78 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).

화합물 52: 메틸 6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 2.658분, 질량: C₂₈H₂₈ClF₄N₃O₄에 대한 이론치: 581.2, m/z 실측치: 581.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.48 (s, 0.8H), 9.41 (s, 0.2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 5.95 (s, 0.8H), 5.85 (s, 0.2H), 4.13 - 4.04 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).

화합물 55: 에틸 6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로-피리딘-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 2.571분, 질량: C₂₈H₃₀ClF₃N₄O₄에 대한 이론치: 578.2, m/z 실측치: 578.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 5.70 (s, 0.4H), 5.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H),4.10 - 4.00 (m, 4.5H), 3.78-3.77 (m, 0.5H), 2.75 - 2.70 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.19-1.15 (m, 3H).

화합물 57: 메틸 6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로-페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.83분, 질량: C₂₅H₂₇ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 552.1, m/z 실측치: 553.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.64 (s, 0.8H), 9.23 (s, 0.2H), 8.00 (s, 1.8H), 7.94 (s, 0.2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 0.8H), 6.98 (s, 0.2H), 6.01 (s, 0.2H), 5.91 (s, 0.8H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 1.86 - 1.63 (m, 4H), 1.43 (s, 5H), 1.39 - 1.38 (m, 4H).

화합물 60: 메틸 6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로펜틸)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (8가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 60을 추가로 C18 컬럼 (아세토니트릴: 물 = 75% ~ 85%)으로 정제하여 두 그룹의 입체이성질체, 즉, 그룹 1 (1.11 g) 및 그룹 2 (2.57 g)를 제공하였다.

그룹 1 (1.61 g, 3.01 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 AD 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH:DEA = 85 : 15 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 분획 1 (526 mg), 화합물 60C (165 mg, 10%의 수율, 100% de) 및 화합물 60D (182 mg, 11%의 수율, 100% de)를 생성하였다. 분획 1 (526 mg)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex:IPA:DEA = 90 : 10 : 0.2 (20 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 거울상 이성질체 화합물 60A (150 mg, 9%의 수율, 96.3% de) 및 화합물 60B (120 mg, 7%의 수율, 100% de)를 생성하였다.

그룹 2 (2.56 g, 4.79 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO₂:IPA = 70 : 30 (45 g/분); 공용매:IPA; 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 분획 2 (846 mg) 및 분획 3 (1.1 g)을 생성하였다. 분획 2 (846 mg)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO₂:IPA:DEA = 70 : 30 : 0.3 (45 g/분); 공용매:IPA; 컬럼 온도: 39.6℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 60E (286 mg, 11%의 수율, 100% de) 및 화합물 60F (343 mg, 13%의 수율, 100% de)를 생성하였다. 분획 3 (664 mg)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 AS 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 80 : 20 : 0.3 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 60G (155 mg, 10%의 수율, 100% de) 및 화합물 60H (255 mg, 17%의 수율, 100% de)를 생성하였다.

화합물 60B: LC-MS (ESI): R_T = 1.72분, 질량: C₂₅H₂₈ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 534.2, m/z 실측치: 535.4 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 6.604분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 0.4H), 7.81 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.41 (br s, 0.6H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.24 (s, 0.4H), 6.09 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 4.72 - 4.55 (m, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1.5H), 1.94 - 1.83 (m, 2.5H), 1.46 (s, 9H).

화합물 60D: LC-MS (ESI): R_T = 1.69분, 질량: C₂₅H₂₈ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 534.2, m/z 실측치: 535.8 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.882분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 0.4H), 7.81 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.41 (br s, 0.6H), 7.23 - 7.00 (m, 3H), 6.24 (s, 0.4H), 6.10 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 4.71 - 4.53 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.27 (br s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.36 2.18 (m, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

화합물 60E: LC-MS (ESI): R_T = 1.78분, 질량: C₂₅H₂₈ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 534.2, m/z 실측치: 535.5 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 75 : 25 (3.0 mL/분); 컬럼 온도: 38.9℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar, R_T = 3.22분, 100% de). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (s, 0.1H), 7.86 - 7.81 (m, 0.9H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.23 (s, 0.2H), 6.13 - 6.10 (m, 1.8H), 4.79 - 4.71 (m, 0.1H), 4.55 - 4.47 (m, 0.9H), 4.27 - 4.19 (m, 0.7H), 4.13 - 4.05 (m, 0.3H), 3.61 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.58 - 2.50 (m, 0.1H), 2.39 - 2.31 (m, 0.7H), 2.17 - 2.10 (m, 0.2H), 2.02 - 1.67 (m, 5H), 1.45 (s, 9H).

화합물 60G: LC-MS (ESI): R_T = 1.79분, 질량: C₂₅H₂₈ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 534.2, m/z 실측치: 535.6 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 As-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, 100% de, R_T = 5.098분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (s, 0.1H), 7.86 - 7.81 (m, 0.9H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 6.25 - 6.23 (m, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 0.8H), 4.11 - 4.03 (m, 0.2H), 3.61 (s, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 0.1H), 2.26 - 2.08 (m, 1.9H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

화합물 63: 메틸 6-(1-(((9 H -플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)피롤리딘-3-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 3.965분, 질량: C₃₄H₂₈ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 642.2, m/z 실측치: 643.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.64 - 9.59 (m, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 4H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.45 - 7.17 (m, 7H), 6.03 - 5.93 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 4H), 3.74 - 3.54 (m, 6H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 2.27- 2.06 (m, 2H).

화합물 64: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피롤리딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4 -디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 6-(1-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)피롤리딘-3-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트화합물 63 (400 mg, 0.623 mmol)의 용액에 피페리딘 (2 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이것을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 30 : 1에서 10 : 1까지)로 정제하여 표제 생성물 (220 mg, 84%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.39분, 질량: C₁₉H₁₈ClFN₄O₂S에 대한 이론치: 420.1, m/z 실측치: 421.4 [M+H]⁺.

화합물 66: 메틸 6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (4가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 66 (2.80 g, 5.39 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (첫 번째 분리 조건 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH = 90:10 (20 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 230 nm), 이어서 두 번째 분리 조건 (컬럼: 키랄팩 IA, 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH = 70:30 (10 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 214 nm))로 분리하여 입체이성질체인 화합물 66A (416 mg, 15%의 수율), 화합물 66B (474 mg, 17%의 수율), 화합물 66C (518 mg, 19%의 수율), 및 화합물 66D (441 mg, 16%의 수율)를 생성하였다.

화합물 66A: LC-MS (ESI): R_T = 4.485분, 질량: C₂₄H₂₆ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 520.1, m/z 실측치: 521.0 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.495분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.56 (s, 0.8H), 9.21 (s, 0.2H), 8.05 - 8.00 (m, 1.8H), 7.98 - 7.89 (m, 0.2H), 7.42 (dd, J =9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 5.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 5.75 (s, 0.2H), 4.58 - 4.40 (m, 0.1H), 4.34 - 4.23 (m, 0.9H), 3.53 (s, 5H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 2.19 - 1.89 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

화합물 66D: LC-MS (ESI): R_T = 4.174분, 질량: C₂₄H₂₆ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 520.1, m/z 실측치: 521.0 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.464분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.58 (s, 0.9H), 9.30 (s, 0.1H), 8.02-8.00 (m, 1.8H), 7.94-7.92 (m, 0.2H), 7.42 (dd, J =8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 5.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 5.75 (s, 0.2H), 4.61 - 4.52 (m, 0.1H), 4.37 - 4.24 (m, 0.9H), 3.54 - 3.52 (m, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 2.30 - 2.00 (m, 2H), 1.43 - 1.41 (m, 9H).

화합물 71: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(메톡시카르보닐)시클로펜틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로 -피리미딘-5-카르복실레이트 (8가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 71 (2.3 g, 4.8 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 71A (251 mg, 11%의 수율), 화합물 71G (217 m g, 9%의 수율), 화합물 71H (120 mg, 5%의 수율), 화합물 71E와 화합물 71F의 혼합물 (419 mg, 18%의 수율), 및 화합물 71B, 화합물 71C 및 화합물 71D의 또 다른 혼합물 (526 mg, 23%의 수율)을 생성하였다. 화합물 71E와 화합물 71F의 혼합물 (419 mg, 0.900 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 71E (135 mg, 32%의 수율) 및 화합물 71F (207 mg, 49%의 수율)를 생성하였다. 화합물 71B, 화합물 71C 및 화합물 71D의 혼합물 (526 mg, 1.10 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 5.0 * 250 mm; 이동상: EtOH = 100%　(51 mL/분); 온도: 35℃; 파장: 254 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 71d (94 mg, 18%의 수율), 및 화합물 71B와 화합물 71C의 혼합물 (433 mg, 82%의 수율)을 생성하였다. 화합물 71B와 화합물 71C의 혼합물 (433 mg, 0.900 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 AS 50 mm * 250 mm; 이동상: MeOH = 100%　(58 mL/분); 온도: 35℃; 파장: UV 214 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 71B (105 mg, 24%의 수율) 및 화합물 71C (127 mg, 29%의 수율)를 생성하였다.

화합물 71C: (컬럼: 키랄팩 AS-H 5 μm 4.6 * 150 mm; 이동상: MeOH = 100% (1.0 mL/분); 온도: 35℃; 파장: 254 nm; RT = 3.508분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.11 (s, 0.2H), 7.99 (q, J = 3.2 Hz, 1.8H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 0.2H), 5.90 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.35 - 4.29 (m, 0.2H), 4.26 - 4.18 (m, 0.8H), 3.64 (s, 0.6H), 3.63 (s, 2.4H), 3.52 (s, 2.4H), 3.51 (s, 0.6H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 3H).

화합물 71F: LC-MS (ESI): RT = 3.370분, 질량: C22H21ClFN3O4S에 대한 이론치: 477.1, m/z 실측치: 478.1 [M+H]+. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; RT = 6.327분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.05 (s, 0.2H), 8.00 (q, J = 2.8 Hz, 1.8H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.41 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 0.2H), 5.91 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.36 - 4.30 (m, 0.2H), 4.26 - 4.18 (m, 0.8H), 3.63 (s, 0.6H), 3.62 (s, 2.4H), 3.52 (s, 2.4H), 3.51 (s, 0.6H), 3.14 - 3.07 (m,1H), 2.17 - 1.99 (m, 3H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H).

화합물 73: 시스 -메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(5-(메톡시카르보닐)테트라히드로-푸란-2-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (4가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 73 (320 mg, 0.67 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (15　mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 73E (31 mg, 10%의 수율), 화합물 73F (32 mg, 10%의 수율), 화합물 73G (70 mg, 22%의 수율) 및 화합물 73H (83 mg, 26%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 73H: LC-MS (ESI): R_T = 3.649분, 질량: C₂₁H₁₉ClFN₃O₅S에 대한 이론치: 479.1, m/z 실측치: 479.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 14.785분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.05 (s, 1H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H).

화합물 76: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(3-(메톡시카르보닐)시클로펜틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 3.038분, 질량: C₂₂H₂₁ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 477.1, m/z 실측치: 477.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.58 - 9.53 (m, 0.8H), 9.21 - 9.11 (m, 0.2H), 8.01 - 7.98 (m, 1.8H), 7.95 - 7.93 (m, 0.2H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.07 - 6.04 (m, 0.2H), 5.97 - 5.93 (m, 0.8H), 4.41 - 4.34 (m, 0.3H), 4.26 - 4.20 (m, 0.3H), 4.15 - 4.09 (m, 0.4H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 3.51 - 3.49 (m, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 0.4H), 3.03 - 2.98 (m, 0.2H), 2.92 - 2.85 (m, 0.4H), 2.20 - 1.77 (m, 6H).

화합물 78: 메틸 6-(1-( tert -부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 78 (9.00 g, 17.8 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: MeOH : EtOH = 70 : 30 (20 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 78A (3.5 g, 39%의 수율) 및 화합물 78B (3.58 g, 40%의 수율)를 생성하였다.

화합물 78A: LC-MS (ESI): R_T = 1.55분, 질량: C₂₃H₂₄ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 506.1, m/z 실측치: 507.6 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 6.015분);¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.21(dt, J = 8.8, 3.2 Hz, Hz, 1H), 5.94 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).

화합물 85: 4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-(3-메톡시카르보닐-시클로부틸)-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (4가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 85를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 C18 5 μm 19 * 150 mm, 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 20 mL/분, 구배: 35 ~ 75% (%B))로 정제하여 두 혼합물,화합물 85A (35 mg, 8%의 수율, 2가지 입체이성질체들의 혼합물) 및 화합물 85B (86 mg, 20%의 수율, 2가지 입체이성질체들의 혼합물)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 85A (90 mg, 0.19 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체인화합물 85C (36 mg, 40%의 수율) 및 화합물 85D(40 mg, 44%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 85C: LC-MS (ESI): R_T = 4.350분, 질량: C₂₁H₁₉ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 463.1, m/z 실측치: 463.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH = 80 : 20 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 6.994분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 (d, J = 3.6 Hz, 0.9H), 9.05 (s, 0.1H), 8.02 - 8.01 (m, 1.8H), 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 5.99 (s, 0.1H), 5.91 (d, J = 3.6 Hz, 0.9H), 4.63 - 4.57 (m, 0.1H), 4.41 - 4.33 (m, 0.9H), 3.68 (s, 0.5H), 3.65 (s, 2.5H), 3.51 (s, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 0.9H), 3.19 - 3.13 (m, 0.1H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.32 (m, 2H).

화합물 87(트랜스): 트랜스 -메틸 6-(3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)시클로부틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 3.707분, 질량: C₂₄H₂₆ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 520.1, m/z 실측치: 520.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38 (br s, 0.2H), 7.83 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J =3.2 Hz, 0.8H), 7.45 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.13 (d, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (td, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 0.2H), 6.05 (d, J =2.4 Hz, 0.8H), 5.07 - 4.84 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1.4H), 4.24 - 4.06 (m, 0.6H), 3.61 (s, 0.6H), 3.58 (s, 2.4H), 2.85 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.16 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).

화합물 87(시스):( 시스 )-메틸 6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.379분, 질량: C₂₄H₂₆ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 520.1, m/z 실측치: 520.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.60 (br s, 0.2H), 7.85 - 7.83 (m, 1H), 7.52 - 7.51 (m, 0.8H), 7.45 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.17 (s, 0.3H), 6.05 (s, 0.7H), 5.06 - 4.85 (m, 1H), 4.54 - 4.08 (m, 2H), 3.61 (s, 2.2H), 3.59 (s, 0.8H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).

화합물 91: 에틸 6-(2-(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)시클로프로필)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (4가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 91을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 두 혼합물, 화합물 91E (360 mg, 12%의 수율, 2가지 입체이성질체들의 혼합물) 및화합물 91F (250 mg, 8%의 수율, 2가지 입체이성질체들의 혼합물)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 91E (360 mg, 0.629 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 91G (44 mg, 1.5%의 수율) 및 화합물 91H(46 mg, 1.5%의 수율)를 생성하였다.

화합물 91H:키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm;　R_T = 7.059분).

화합물 91F (250 mg, 0.481 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 1 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 입체이성질체인 화합물 91I(51 mg, 1.7%의 수율), 및 화합물 91J (49 mg, 1.7%의 수율)를 생성하였다.

화합물 91J:키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm;　R_T = 8.766분).

화합물 6: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 6(230 mg, 0.385 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH = 60:40 (9 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체인화합물 6A (78 mg, 34%의 수율) 및 화합물 6B (50 mg, 22%의 수율)를 생성하였다.

화합물 6B: LC-MS (ESI): R_T = 1.55분, 질량: C₂₅H₂₈ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 598.1, m/z 실측치: 598.9. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 13.955분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 0.3H), 7.83 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.18 (s, 0.3H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 4.24 - 4.15 (m, 0.3H), 4.01 - 3.89 (m, 2.7H), 3.82-3.81 (m, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.67 (s, 4H), 1.65 (s, 2H).

화합물 94: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(메톡시카르보닐)시클로헵틸)-2- (티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 3.021분 및 3.150분, 질량: C₂₄H₂₅ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 505.1, m/z 실측치: 505.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.12 (s, 0.6H), 6.04 (s, 0.4H), 4.12 (br s, 0.6H), 3.93 (br s, 0.4H), 3.69 - 3.68 (m, 3H), 3.59 (s, 1.2H), 3.58 (s, 1.8H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.17 - 1.48 (m, 10H).

94R의 라세미 혼합물 (870 mg, 1.72 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 80 : 20 : 0.3 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체의 두 그룹, 즉, 그룹 1 (400 mg)및 그룹 2 (120 mg)를 황색 고형물로 제공하였다.

그룹 1 (400 mg, 0.792 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm)로 분리하여 분획 1 (200mg), 94P (25 mg, 3의 수율, 100%의 입체순도) 및 94Q (25 mg, 3의 수율, 98.3%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다. 분획 1 (200 mg, 0.396 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 10 μm 50 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 95 : 5 : 0.1 (60 mL/분); 온도: 35℃; 파장: 254 nm)로 분리하여분획 2 및 94J (60 mg, 7%의 수율, 97.8%의 입체순도) 및 순수 94N (68 mg, 8%의 수율, 96.7%의 입체순도)을 황색 고형물로 제공하였다. 분획 2를 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 10 μm 50 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 95 : 5 : 0.1 (60 mL/분); 온도: 35℃; 파장: 254 nm)로 분리하여 표제 화합물 94K (25 mg, 3의 수율, 97.3%의 입체순도) 및 94M (20 mg, 2의 수율, 97.3%의 입체순도)을 황색 고형물로 제공하였다.

그룹 2를 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 OJ 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 97 : 3 : 0.1 (30 mL/분); 온도: 35℃; 파장: 254 nm)로 분리하여 표제 화합물94S (30 mg, 3의 수율, 99.4%의 입체순도) 및 94T (25 mg, 3의 수율, 98.8%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 94J: 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 4.6 * 150 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 95 : 5 : 0.1 (1 mL/분); 온도: 35℃; 파장: 254nm, R_T = 6.900분).

화합물 94K: 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 4.6 * 150 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 95 : 5 : 0.1 (1 mL/분); 온도: 35℃; 파장: 254nm, R_T = 10.427분).

화합물 94M: 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 4.6 * 150 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 95 : 5 : 0.1 (1 mL/분); 온도: 35℃; 파장: 254nm, R_T = 13.160분).

화합물 94N: 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 4.6 * 150 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 95 : 5 : 0.1 (1 mL/분); 온도: 35℃; 파장: 254nm, R_T = 12.257분).

화합물 94P: LC-MS (ESI): R_T = 4.480분, 질량: C₂₄H₂₅ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 505.1, m/z 실측치: 505.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.150분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.41 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 9.07 (s, 0.5H), 7.99 - 7.97 (m, 1.5H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.00 (s, 0.4H), 5.90 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.00 - 3.92 (m, 0.4H), 3.84 - 3.75 (m, 0.6H), 3.61 (s, 1.2H), 3.60 (s, 1.8H), 3.52 (s, 1.8H), 3.51 (s, 1.2H), 2.74 - 2.66 (m, 0.5H), 2.59 - 2.55 (m, 0.5H), 2.06 - 1.65 (m, 9H), 1.62 - 1.52 (m, 1H).

화합물 94Q: LC-MS (ESI): R_T = 4.495분, 질량: C₂₄H₂₅ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 505.1, m/z 실측치: 505.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.406분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.41 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 9.03 (s, 0.5H), 8.00 - 7.97 (m, 1.5H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.99 (s, 0.4H), 5.89 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 3.99 - 3.91 (m, 0.4H), 3.84 - 3.76 (m, 0.6H), 3.63 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 3.52 (s, 1.8H), 3.51 (s, 1.2H), 2.70 - 2.63 (m, 0.5H), 2.60 - 2.55 (m, 0.5H), 2.07 - 1.60 (m, 9H), 1.50 - 1.40 (m, 1H).

화합물 94S: LC-MS (ESI): R_T = 4.406분, 질량: C₂₄H₂₅ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 505.1, m/z 실측치: 505.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 95 : 5 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 17.041분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.38 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 9.04 (s, 0.5H), 7.99 - 7.96 (m, 1.5H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.00 (s, 0.4H), 5.90 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.02 - 3.91 (m, 0.5H), 3.84 - 3.75 (m, 0.5H), 3.61 (s, 1.2H), 3.60 (s, 1.8H), 3.52 (s, 1.8H), 3.51 (s, 1.2H), 2.74 - 2.65 (m, 0.7H), 2.59 - 2.58 (m, 0.3H), 2.04 - 1.55 (m, 10H).

화합물 94T: LC-MS (ESI): R_T = 4.414분, 질량: C₂₄H₂₅ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 505.1, m/z 실측치: 505.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 95 : 5 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 20.533분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.39 (d, J = 4.0 Hz, 0.5H), 9.01 (s, 0.5H), 7.99 - 7.97 (m, 1.5H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.99 (s, 0.4H), 5.89 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 3.99 - 3.90 (m, 0.4H), 3.84 - 3.75 (m, 0.6H), 3.62 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 3.52 (s, 1.8H), 3.51 (s, 1.2H), 2.80 - 2.71 (m, 0.5H), 2.62 - 2.58 (m, 0.5H), 2.09 - 1.58 (m, 10H).

화합물 143: 에틸 6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (입체이성질체들의 혼합물)

화합물 143 (1.10 g, 96%의 순도)을 키랄 분취용 SFC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (50 g/분); 컬럼 온도: 30℃; 파장: 230 nm; 배압:100 bar)로 분리하여 화합물 143A (500 mg, 45%의 수율, 100%의 입체순도) 및 화합물 143B (592 mg, 54%의 수율, 100%의 입체순도)를 제공하였다.

화합물 143B: 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm; 배압:100 bar, R_T = 3.88분). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.35 (d, J = 3.3 Hz, 0.8H), 8.97 (s, 0.2H), 7.96 - 7.94 (m, 1.8H), 7.90 - 7.88 (m, 0.2H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 6.05 - 6.03 (m, 0.2H), 5.94 - 5.91 (m, 0.8H), 4.11 - 3.88 (m, 4.2H), 3.81 - 3.73 (m, 0.8H), 2.84 - 2.65 (m, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 10H), 1.07 - 1.02 (m, 3H).

화합물 147: 에틸 4-(2-브로모페닐)-6-((트랜스)-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 8.237분, 질량: C₂₄H₂₆BrN₃O₄S에 대한 이론치: 531.1, m/z 실측치: 531.8 [M+H]⁺.

화합물 147A:(트랜스)-에틸 4-(2-브로모페닐)-6-(4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 147 (507 mg, 0.929 mmol)을 키랄 SFC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 147A (260 mg, 48%의 수율) 및 147B (240 mg, 47%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 147A: LC-MS (ESI): R_T = 3.989분, 질량: C₂₄H₂₆BrN₃O₄S에 대한 이론치: 531.1, m/z 실측치: 534.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 41.2℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 4.39분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.23 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 8.84 (s, 0.5H), 7.99 - 7.98 (m, 1.5H), 7.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.03 (s, 0.4H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.86 - 3.82 (m, 0.5H), 3.63 (s, 3H), 3.60 - 3.56 (m, 0.5H), 2.57 - 2.54 (m, 0.4H), 2.38 - 2.32 (m, 0.6H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.91 - 1.63 (m, 4H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).

화합물 149: 에틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-((1r,4r)-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.647분, 질량: C₂₄H₂₅BrFN₃O₄S에 대한 이론치: 549.1, m/z 실측치: 552.0 [M+H]⁺. 화합물 149A:(트랜스)-에틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 149 (920 mg, 1.67 mmol)를 키랄 분취용 SFC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO₂:MeOH = 70 : 30 (50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물 149A (280 mg, 30%의 수율) 및 149B (320 mg, 34%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 149A: LC-MS (ESI): R_T = 2.842분, 질량: C₂₄H₂₅BrFN₃O₄S에 대한 이론치:549.1, m/z 실측치: 552.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 4.04분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.42 (s, 0.5H), 8.93 (s, 0.5H), 7.99 (d, J = 2.8 Hz, 1.5H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.06 (s, 0.5H), 5.96 (s. 0.5H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 0.5H), 3.62 (s, 1.5H), 3.61 (s, 1.5H), 3.59 - 3.32 (m, 0.5H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.61 (m, 4H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.09 - 1.01 (m, 3H).

화합물 151: 메틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-((1r,4r)-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 1.84분, 질량: C₂₃H₂₃BrFN₃O₄S에 대한 이론치: 535.1, m/z 실측치: 538.8 [M+H]⁺.

화합물 151A:(트랜스)-메틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 151 (420 mg, 0.780 mmol)을 키랄 분취용 SFC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (50 g/분); 컬럼 온도: 30℃; 파장: 230 nm; 배압 : 100 bar)로 분리하여 표제 화합물151B (176 mg, 42%의 수율) 및151A (176 mg, 42%의 수율)를 생성하였다.

화합물 151A: LC-MS (ESI): R_T = 4.439분, 질량: C₂₃H₂₃BrFN₃O₄S에 대한 이론치: 535.1, m/z 실측치: 535.8 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm, 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 컬럼 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.003분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 0.7H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.47 (s, 0.3H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.24 (s, 0.5H), 6.08 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 4.05 - 3.97 (m, 0.4H), 3.81 - 3.73 (m, 0.6H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.21 - 1.92 (m, 4H), 1.80 - 1.63 (m, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 1H).

화합물 153: LC-MS (ESI): R_T = 3.874분, 질량: C₂₅H₂₇F₂N₃O₄S에 대한 이론치: 503.2, m/z 실측치: 504.1 [M+H]⁺.화합물 153 (300 mg, 0.596 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 153B (125 mg, 42%의 수율) 및 153A (120 mg, 40%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 153A: LC-MS (ESI): R_T = 4.904분, 질량: C₂₅H₂₇F₂N₃O₄S에 대한 이론치: 503.2, m/z 실측치: 504.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 6.281분).

화합물 155: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.000분, 질량: C₂₄H₂₅BrFN₃O₄S에 대한 이론치: 549.1, m/z 실측치: 552.0 [M+H]⁺.

화합물 155 (300 mg, 약 90%의 순도)를 키랄 분취용 SFC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (50 g/분); 컬럼 온도: 30℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 그룹 1 (137 mg, 46%의 수율, 100%의 입체순도) 및 그룹 2 (143 mg, 48%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다. 그룹 1의 일부 (45 mg) 및 그룹 2의 일부 (45 mg)를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 254 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 70 ~ 95% (%B))로 정제하여 표제 화합물 155B (18.0 mg, 40%의 수율) 및 155A (19.5 mg, 43%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 155A: LC-MS (ESI): R_T = 3.279분, 질량: C₂₄H₂₅BrFN₃O₄S에 대한 이론치: 549.1, m/z 실측치: 550.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC, 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm; 배압:100 bar, R_T = 3.67분).

화합물 159: 메틸 4-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 1.96분, 질량: C₂₅H₂₇BrF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 596.1, m/z 실측치: 599.3 [M+H]⁺.

화합물 159A:화합물 159 (950 mg, 1.59 mmol)를 키랄 분취용 SFC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH : DEA = 70 : 30:0.2(50 g/분); 컬럼 온도: 41.1℃; 파장: 214 nm; 배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물 159B (450 mg, 47%의 수율) 및 159A (460 mg, 48%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다. 159A에 있어서, LC-MS (ESI): R_T = 1.85분, 질량: C₂₅H₂₇BrF₂N₄O₄S에 대한 이론치:596.1, m/z 실측치: 597.5 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH : DEA= 70 : 30 : 0.2 (2.999 g/분); 온도: 40℃; 파장: 230 nm, R_T = 3.99분).

화합물 167A: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-((트랜스)-4-(N-메틸술파모일)시클로헥실)-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, 분리 조건: C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 20%에서 95%까지)에 의해 황색 고형물 (65 mg, 19%의 수율)을 제공하고, 이를 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)으로 분리하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.492분, 질량: C₂₅H₂₃ClF₅N₃O₄S에 대한 이론치: 591.1, m/z 실측치: 592.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.243분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.44 (s, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2.3H), 7.20 - 7.16 (m, 0.7H), 6.99 - 6.95 (m, 0.8H), 6.85 - 6.81 (m, 0.2H), 5.96 (s, 0.8H), 5.87 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 3.94 - 3.85 (m, 0.8H), 3.64 - 3.57 (m, 0.2H), 3.52 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 0.2H), 2.88 - 2.79 (m, 0.8H), 2.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.92 - 1.61 (m, 4H), 1.54 - 1.40 (m, 2H).

화합물 168A: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-((트랜스)-4-(N-메틸술파모일)시클로헥실)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트:(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)

LC-MS (ESI): R_T = 3.676분, 질량: C₂₄H₂₃ClF₄N₄O₄S에 대한 이론치: 574.1, m/z 실측치: 575.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 6.312분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.20 - 9.17 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 0.7H), 6.87 - 6.83 (m, 0.3H), 6.04 (s, 0.7H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.3H), 3.92 - 3.83 (m, 0.7H), 3.62 - 3.57 (m, 0.3H), 3.53 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.61 - 2.59 (m, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 0.6H), 1.88 - 1.66 (m, 3.4H), 1.56 - 1.42 (m, 2H).

화합물 169A: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(피롤리딘-1-일술포닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트:(분리 조건, 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.3 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm). LC-MS (ESI): R_T = 4.293분, 질량: C₂₅H₂₇ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 584.1, m/z 실측치: 584.7 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE, 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 12.642분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.89 (s, 0.4H), 8.01 - 7.98 (m, 1.6 H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 3.88 - 3.81 (s, 0.4H), 3.61 - 3.57 (m, 0.6H), 3.53 (s, 1.8H), 3.52 (s, 1.2H), 3.31 - 3.26 (m, 4H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 7H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 2H).

화합물 170: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(3-( N -메틸아세트아미도)시클로펜틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.858분, 질량: C₂₃H₂₄ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 490.1, m/z 실측치: 491.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 (s, 0.8H), 9.42 - 9.29 (br s, 0.2H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.06 (br s, 0.2H), 5.97 (s, 0.8H), 5.23 (br s, 0.2H), 4.99 (br s, 0.3H), 4.62 - 4.54 (m, 0.2H), 4.32 - 4.16 (m, 1.3H), 3.52 (s, 3H), 2.98 - 2.96 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1.4H), 2.74 - 2.73 (m, 0.6H), 2.14 - 1.62 (m, 9H).

화합물 171: ( 시스 )-메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-메틸테트라히드로푸란-2-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.839분, 질량: C₂₀H₁₉ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 435.1, m/z 실측치: 436.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.27 - 8.90 (m, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 1H), 7.98 - 7.95 (m, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 0.4H), 7.16 - 7.09 (m, 0.6H), 6.11 (s, 0.7H), 6.06 (s, 0.3H), 5.58 - 5.53 (m, 0.2H), 5.50 - 5.41 (m, 0.8H), 4.26 - 4.18 (m, 0.2H), 4.11 - 4.04 (m, 0.8H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 0.6H), 1.44 - 1.35 (m, 0.4H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H).

화합물 172: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((시스)-3-(메톡시카르보닐) 시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 4.317분, 질량: C₂₃H₂₃ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 491.1, m/z 실측치: 491.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 - 8.12 (m, 0.5H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.41 - 7.38 (m, 0.5H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H),6.18 (d, J = 4.0 Hz, 0.5H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 4.11 - 4.04 (m, 0.5H), 3.89 - 3.82 (m, 0.5H), 3.76 - 3.67 (m, 3H), 3.63 (s, 1.5H), 3.59 (s, 1.5H), 2.63 - 2.50 (m, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 3H).

화합물 174A: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-(( 트랜스 )-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

라세미 화합물 174 (1.30 g, 2.50 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH : DEA = 75 : 25: 0.2 (50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물 174A (202 mg, 16%의 수율, 100%의 입체순도) 및 174B (170 mg, 13%의 수율, 97.7%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 174A: LC-MS (ESI): R_T = 2.716분, 질량: C₂₅H₂₃ClF₃N₃O₄에 대한 이론치: 521.1, m/z 실측치: 521.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40.1℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 3.01분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.22 (br s, 0.6H), 9.03 (br s, 0.4H), 8.57 (br s, 1H), 8.06 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 0.7H), 5.92 (s, 0.3H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.66 (m, 4H), 1.50 - 1.35 (m, 2H).

화합물 175: ( 시스 )- tert -부틸 5-(3-메톡시-3-옥소프로파노일)헥사히드로- 시클로펜타[ c ]피롤-2(1 H )-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 1.54분, 질량: C₁₆H₂₅NO₅에 대한 이론치: 311.2, m/z 실측치: 256.2 [M+H-56]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.04 (s, 0.1H), 5.01 (s, 0.1H), 3.73 (s, 2.7H), 3.72 (s, 0.3H), 3.48 (s, 1.8H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 3.28 - 3.07 (m, 3H), 2.77 - 2.71 (m, 0.2H), 2.69 - 2.58 (m, 1.8H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

화합물 188: 메틸 6-(4-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)시클로헵틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.816분, 질량: C₂₇H₃₂ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 562.2, m/z 실측치: 563.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (br s, 0.5H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 7.44 - 7.43 (m, 0.6H), 7.37 - 7.31 (m, 0.5H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.17 (s, 0.5H), 6.03 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 4.69 - 4.49 (m, 0.6H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 0.4H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.20 - 2.16 (m, 1.4H), 2.09 - 1.54 (m, 8.6H),1.46 (s, 9H).

화합물 191: 에틸 6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS(ESI): R_T= 2.294분, 질량: C₂₉H₂₉ClF₅N₃O₄에 대한 이론치: 613.2, m/z 실측치: 614.1[M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.16 - 7.03 (m, 2H), 6.70 - 6.64 (m, 2H), 6.23 (s, 0.7H), 5.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.33 - 3.99 (m, 4.6H), 3.92 - 3.86 (m, 0.4H), 2.90 - 2.66 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 0.5H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.46 - 1.42 (m, 9.5H), 1.18 - 1.12 (m, 3H).

화합물 196: 에틸 4-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS:R_T = 2.02분, 질량: C₂₆H₂₉BrF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 610.1, m/z 실측치: 613.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.53 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 9.08 (s, 0.3H), 7.99 - 7.96 (m, 1.7H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.11 - 3.93 (m, 4.3H), 3.82 - 3.76 (m, 0.7H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 1.90 - 1.67 (m, 3H), 1.53 - 1.50 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.09 - 1.03 (m, 3H).

라세미 화합물 196을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 95 : 5 : 0.2 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 196A (400 mg, 27%의 수율, 100%의 입체순도) 및 196B (500 mg, 33%의 수율, 97.7%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 196A:키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 95 : 5 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T= 10.303분).

화합물 202: 메틸 6-(3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.397분, 질량: C₂₅H₂₅ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 550.1, m/z 실측치: 551.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar R_T = 2.71분 및 3.94분). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (br s, 0.8H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.51 - 7.50 (m, 0.2H), 7.46 (d, J = 3.0 Hz, 0.8H), 7.42 - 7.40 (m, 0.2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.16 (s, 0.8H), 6.03 (br s, 0.2H), 5.04 (br s, 1H), 3.66 (s, 0.5H), 3.61 (s, 2.5H), 2.55 (s, 5H), 2.47 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).

라세미 화합물 202 (700 mg, 1.27 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 40 (50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물 202A (330 mg, 47%의 수율, 100%의 입체순도) 및 202B (340 mg, 49%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 202A: LC-MS (ESI): R_T = 2.253분, 질량: C₂₅H₂₅ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 550.1, m/z 실측치: 551.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 39.8℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 2.72분). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (s, 0.8H), 7.82 - 7.81 (m, 1H), 7.51 - 7.50 (m, 0.2H), 7.46 - 7.45 (m, 0.8H), 7.42 - 7.40 (m, 0.2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.16 (s, 0.8H), 6.03 (s, 0.2H), 5.06 (br s, 1H), 3.66 (s, 0.5H), 3.61 (s, 2.5H), 2.55 (s, 5H), 2.47 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).

화합물 211: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(5-(에톡시카르보닐)테트라히드로푸란-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (8가지 입체이성질체들의 혼합물), LC-MS (ESI): R_T = 3.768분, 3.851분 및 3.946분, 질량: C₂₂H₂₁ClFN₃O₅S에 대한 이론치: 493.1, m/z 실측치: 494.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.93 - 7.90 (m, 0.2H), 7.89 - 7.88 (m, 0.8H), 7.77 - 7.76 (m, 0.8H), 7.75 - 7.73 (m, 0.2H ), 7.31 - 7.14 (m, 3H), 6.20 - 6.17 (m, 0.2H), 6.16 (s, 0.3H), 6.12 (m, 0.5H), 4.88 - 4.79 (m, 0.5H), 4.64 - 4.52 (m, 1.5H), 4.29 - 3.94 (m, 4H), 3.60 - 3.57 (m, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 0.4H), 2.71 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 0.2H), 2.32 - 2.18 (m, 0.4H), 1.32 - 1.30 (m, 2.4H), 1.29 - 1.19 (m, 0.6H).

211의 라세미 혼합물 (810 mg, 1.64 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 60 : 40 : 0.2 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 211S (71 mg, 9%의 수율, 100%의 입체순도), 그룹 1 (325 mg, 40%의 수율)및 그룹 2 (177 mg, 22%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다. 그룹 1 (325 mg, 0.66 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 80 : 20 : 0.2 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230)로 분리하여 표제 화합물 211U (32 mg, 10%의 수율, 97.7%의 입체순도), 그룹 A (117 mg, 36%의 수율) 및 211N (51 mg, 16%의 수율, 2가지 이성질체를 함유함)을 황색 고형물로 생성하였다. 그룹 2 (177 mg, 0.36 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 85 : 15 : 0.2 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 211V (54 mg, 31%의 수율, 100%의 입체순도) 및 211T(43 mg, 24%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다. 그룹 A (117 mg, 0.24 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 85 : 15 : 0.2 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 211M (31 mg, 26%의 수율, 98.7%의 입체순도) 및 211X (38 mg, 32%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

중간체 211M: LC-MS (ESI): R_T = 4.092분, 질량: C₂₂H₂₁ClFN₃O₅S에 대한 이론치: 493.1, m/z 실측치: 493.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 13.062분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.32 - 7.25 (m, 1.3H), 7.20 - 7.14 (m, 1.7H), 6.18 (s, 0.2H), 6.15 (s, 0.8H), 4.87 - 4.82 (m, 0.2H), 4.80 - 4.77 (m, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 0.8H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18 - 4.15 (m, 0.2H), 4.11 (t, J = 6.8 Hz, 0.8H), 3.59 (s, 0.9H), 3.58 (s, 2.1H), 2.75 - 2.68 (m, 0.7H), 2.65 - 2.58 (m, 0.3H), 2.49 - 2.44 (m, 0.3H), 2.17 - 2.10 (m, 0.7H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 217: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(옥세탄-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.061분, 질량: C₁₈H₁₅ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 407.1, m/z 실측치: 407.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) 8.03 (s, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.86 - 4.68 (m, 5H), 3.50 (s, 3H).

217의 라세미 혼합물 (250 mg, 0.614 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩IC 5 um 20 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH = 80 : 20 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 217A (76.9 mg, 31%의 수율, 100%의 입체순도) 및 217B (53.2 mg, 21%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다. 화합물 217A: LC-MS (ESI): R_T = 3.996분, 질량: C₁₈H₁₅ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 407.1, m/z 실측치: 408.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.020분); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) 9.73 (s, 0.9H), 9.28 (s, 0.1H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.01 (s, 0.1H), 5.93 (s, 0.9H), 4.94 - 4.62 (m, 5H), 3.49 (s, 3H).

화합물 218: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.437분, 질량: C₂₃H₂₃ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 491.1, m/z 실측치: 492.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.48 - 9.44 (m, 0.6H), 9.20 (s, 0.2H), 9.12 (s, 0.2H), 8.00 - 7.99 (m, 1.6H), 7.94 - 7.93 (m, 0.4H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.01 - 6.00 (m, 0.3H), 5.91 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 0.7H), 4.14 (s, 0.3H), 3.91 - 3.85 (m, 4.7H), 3.53 - 3.51 (m, 3H), 2.12 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.42 (m, 7H).

화합물 220: ( 시스 )-메틸 6-(4-((( tert -부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-테트라히드로푸란-2-일)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.899분, 질량: C₃₆H₃₇ClFN₃O₄SSi에 대한 이론치: 689.2, m/z 실측치: 690.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 7.76 (d, J = 3.9 Hz, 0.4H), 7.70 - 7.60 (m, 4.6H), 7.47 - 7.28 (m, 8H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.28 (s, 0.5H), 6.23 (s, 0.5H), 5.61 - 5.53 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.84 - 2.63 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 0.5H), 1.53 - 1.49 (m, 0.5H), 1.07 (s, 5H), 1.02 (s, 4H).

화합물 224: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.856분, 질량: C₂₃H₂₃BrFN₃O₄S에 대한 이론치: 535.1, m/z 실측치: 538.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.47 - 9.39 (m, 0.5H), 8.99 - 8.93 (m, 0.5H), 7.99 (s, 1.5H), 7.94 - 7.91 (m, 0.5H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.98 (s, 0.5H), 5.88 (s, 0.5H), 3.89 - 3.83 (m, 0.5H), 3.78 - 3.69 (m, 0.5H), 3.62 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 0.5H), 2.37 - 2.29 (m, 0.5H), 2.02 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 1H) , 1.50 - 1.37 (m, 2H).

224의 라세미 혼합물 (450 mg, 0.840 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.3 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 224X (193 mg, 43%의 수율, 100%의 입체순도) 및 224Y (190 mg, 42%의 수율, 99.0%의 입체순도)를 생성하였다.

화합물 224X: LC-MS (ESI): R_T = 3.841분, 질량: C₂₃H₂₃BrFN₃O₄S에 대한 이론치: 535.1, m/z 실측치: 535.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.151분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.47 - 9.41 (m, 0.5H), 9.01 - 8.94 (m, 0.5H), 8.00 - 7.99 (m, 1.5H), 7.95 - 7.93 (m, 0.5H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.98 (s, 0.5H), 5.88 (s, 0.5H), 3.87 - 3.79 (m, 0.5H), 3.62 (s, 3H), 3.60 - 3.57 (m, 0.5H), 3.52 (s, 3H), 2.40 - 2.29 (m, 0.8H), 2.08 - 1.98 (m, 2.2H), 1.91 - 1.79 (m, 2.2H), 1.74 - 1.61 (m, 1.8H), 1.50 - 1.36 (m, 2H).

화합물 224Y: LC-MS (ESI): R_T = 3.847분, 질량: C₂₃H₂₃BrFN₃O₄S에 대한 이론치: 535.1, m/z 실측치: 535.8 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.245분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.44 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.96 (s, 0.4H), 8.00 - 7.99 (m, 1.5H), 7.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 5.98 (s, 0.4H), 5.88 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 3.88 - 3.78 (m, 0.5H), 3.62 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 3.59 - 3.57 (m, 0.5H), 3.53 (s, 1.6H), 3.51 (s, 1.4H), 2.38 - 2.30 (m, 0.7H), 2.07 - 1.97 (m, 2.3H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 2H), 1.51 - 1.36 (m, 2H).

화합물 226: ( 트랜스 )-메틸 4-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-6-(4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.206분, 질량: C₂₄H₂₅F₂N₃O₄S에 대한 이론치: 489.2, m/z 실측치: 490.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ9.53 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 8.96 (s, 0.3H), 7.99 - 7.97 (m, 1.7H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 0.7H), 6.98 - 6.94 (m, 0.3H), 5.81 (s, 0.3H), 5.67 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 3.90 - 3.79 (m, 0.3H), 3.62 - 3.53 (m, 3.7H), 3.52 (s, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 0.3H), 2.47 - 2.43 (m, 2.7H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.60 (m, 4H), 1.49 - 1.35 (m, 2H).

라세미 226 (200 mg, 0.410 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH = 85 : 15 (8 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 226M (80.0 mg, 40%의 수율, 100%의 입체순도) 및 226N (90.0 mg, 45%의 수율, 99.8%의 입체순도)을 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 226M：LC-MS (ESI): R_T = 4.302분, 질량: C₂₄H₂₅F₂N₃O₄S에 대한 이론치: 489.2, m/z 실측치: 490.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 6.758분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 8.95 (s, 0.3H), 8.00 - 7.97 (m, 1.7H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 0.7H), 6.98 - 6.94 (m, 0.3H), 5.82 (s, 0.3H), 5.68 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 3.90 - 3.80 (m, 0.3H), 3.62 - 3.53 (m, 3.7H), 3.52 (s, 3H), 2.55 - 2.53 (m, 0.3H), 2.47 - 2.43 (m, 2.7H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.94 - 1.60 (m, 4H), 1.49 - 1.36 (m, 2H).

화합물 228: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.469분, 질량: C₂₃H₂₂BrF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 553.1, m/z 실측치: 553.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 4.0 Hz, 0.5H), 8.98 (s, 0.5H), 7.99 - 7.98 (m, 1.5H), 7.94 - 7.93 (m, 0.5H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.00 (s, 0.5H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 3.87 - 3.80 (m, 0.5H), 3.62 - 3.61 (m, 3.5H), 3.52 - 3.51 (m, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 0.6H), 2.08 - 1.65 (m, 6.4H), 1.51 - 1.36 (m, 2H).

228의 라세미 혼합물 (400 mg, 0.72 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.3 (25.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 228M (160 mg, 40%의 수율, 100%의 입체순도) 및 228N (170 mg, 43%의 수율, 98.2%의 입체순도)을 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 228M: LC-MS (ESI): R_T = 3.342분, 질량: C₂₃H₂₂BrF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 553.1, m/z 실측치: 556.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 5.698분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 8.99 (s, 0.5H), 8.00 - 7.99 (m, 1.5H), 7.94 - 7.93 (m, 0.5H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.00 (s, 0.5H), 5.91 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 3.87 - 3.80 (m, 0.5H), 3.62 - 3.61 (m, 3.5H), 3.52 - 3.51 (m, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 0.7H), 2.04 - 1.61 (m, 6.3H), 1.50 - 1.39 (m, 2H).

화합물 228N: LC-MS (ESI): R_T = 3.346분, 질량: C₂₃H₂₂BrF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 553.1, m/z 실측치: 556.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 6.157분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.53 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 8.99 (s, 0.5H), 8.00 - 7.99 (m, 1.5H), 7.94 - 7.93 (m, 0.5H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.00 (s, 0.5H), 5.91 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 3.88 - 3.81 (m, 0.5H), 3.62 - 3.57 (m, 3.5H), 3.52 - 3.51 (m, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 0.6H), 2.07 - 1.64 (m, 6.4H), 1.50 - 1.41 (m, 2H).

화합물 233M 및 233N:(시스)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-( N , N -디메틸술파모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-( N,N -디메틸술파모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 233M: LC-MS (ESI): R_T = 3.477분, 질량: C₂₃H₂₅ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 558.1, m/z 실측치: 559.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.36 (s, 0.6H), 7.84 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.18 (s, 0.6H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 4.12 - 4.06 (m, 0.6H), 3.95 - 3.91 (m, 0.4H), 3.60 (s, 1.2H), 3.58 (s, 1.8H), 3.33 - 3.30 (m, 0.6H), 3.23 - 3.20 (m, 0.4H), 2.98 - 2.95 (m, 6H), 2.44 - 2.41 (m, 2.2H), 2.25 - 2.14 (m, 1.8H), 1.97 - 1.77 (m, 3.7H), 1.67 - 1.62 (m, 0.3H).

화합물 233N: LC-MS (ESI): R_T = 4.172분, 질량: C₂₃H₂₅ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 558.1, m/z 실측치: 559.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 0.5H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.39 (s, 0.5H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.18 (s, 0.5H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.04 - 3.98 (m, 0.4H), 3.80 - 3.75 (m, 0.6H), 3.62 (s, 1.8H), 3.60 (s, 1.2H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.96 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 2.35 - 2.19 (m, 2.3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.74 (m, 3.7H), 1.64 - 1.60 (m, 0.3H), 1.50 - 1.48 (m, 0.7H).

라세미 233M (60 mg, 0.105 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH : DEA = 85 : 15 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 233A(5.0 mg, 8%의 수율, 98.8%의 입체순도) 및 233B(5.5 mg, 9%의 수율, 98.2%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 233A: LC-MS (ESI): R_T = 4.329분, 질량: C₂₃H₂₅ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 558.1, m/z 실측치: 558.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.706분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.36 (s, 0.6H), 7.84 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.18 (s, 0.6H), 6.06 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 4.13 - 4.06 (m, 0.6H), 3.96 - 3.92 (m, 0.4H), 3.60 (s, 1.2H), 3.58 (s, 1.8H), 3.33 - 3.30 (m, 0.6H), 3.23 - 3.20 (m, 0.4H), 2.98 - 2.97 (m, 6H), 2.44 - 2.41 (m, 2.2H), 2.28 - 2.15 (m, 1.8H), 2.01 - 1.76 (m, 4H).

화합물 233B: LC-MS (ESI): R_T = 4.329분, 질량: C₂₃H₂₅ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 558.1, m/z 실측치: 558.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 13.239분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.36 (s, 0.6H), 7.84 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.82 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.18 (s, 0.6H), 6.06 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 4.12 - 4.06 (m, 0.6H), 3.96 - 3.91 (m, 0.4H), 3.60 (s, 1.2H), 3.58 (s, 1.8H), 3.33 - 3.30 (m, 0.6H), 3.23 - 3.21 (m, 0.4H), 2.98 - 2.97 (m, 6H), 2.44 - 2.41 (m, 2.2H), 2.30 - 2.21 (m, 1.8H), 2.02 - 1.75 (m, 4H).

라세미 233N (200 mg, 0.36 mmol)을 키랄 분취용 SFC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}EtOH : DEA = 75 : 25 : 0.3 (50 g/분); 컬럼 온도: 30℃; 파장: 214 nm; 배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물 233C(46.8 mg, 23%의 수율, 99.4%의 입체순도) 및 233D(40.9 mg, 21%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 233C: LC-MS (ESI): R_T = 4.244분, 질량: C₂₃H₂₅ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 558.1, m/z 실측치: 558.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}EtOH : DEA = 75 : 25 : 0.2 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 41.2℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar, R_T = 5.87분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 0.5H), 7.84 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.40 (s, 0.5H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.18 (s, 0.5H), 6.05 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 4.05 - 3.98 (m, 0.4H), 3.80 - 3.78 (m, 0.6H), 3.62 - 3.58 (m, 3H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.99 - 2.95 (m, 6H), 2.35 - 2.19 (m, 2.5H), 2.12 - 1.96 (m, 1.5H), 1.93 - 1.73 (m, 3H), 1.66 - 1.61 (m, 0.5H), 1.53 - 1.47 (m, 0.5H).

화합물 233D: LC-MS (ESI): R_T = 4.242분, 질량: C₂₃H₂₅ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 558.1, m/z 실측치: 558.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}EtOH : DEA = 75 : 25 : 0.2 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40.5℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar, R_T = 7.38분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 0.5H), 7.84 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.40 (s, 0.5H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.18 (s, 0.5H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.04 - 3.98 (m, 0.4H), 3.80 - 3.75 (m, 0.6H), 3.62 (s, 1.8H), 3.60 (s, 1.2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.96 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 2.35 - 2.21 (m, 2.5H), 2.18 - 1.93 (m, 1.5H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.65 - 1.63 (m, 0.5H), 1.57 - 1.47 (m, 0.5H).

화합물 234M 및 234N:( 시스 )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-( N -이소프로필술파모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-( N -이소프로필술파모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

중간체 234M (거울상 이성질체들의 혼합물): LC-MS (ESI): R_T = 2.619분, 질량: C₂₄H₂₇ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 572.1, m/z 실측치: 573.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (s, 0.6H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.42 - 7.41 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m,2H), 6.17 (s, 0.7H), 6.06 (d, J = 2.0 Hz, 0.3H), 4.14 - 4.07 (m, 0.7H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.86 - 3.84 (m, 0.3H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.60 - 3.58 (m, 3H), 3.19 (s, 0.7H), 3.10 - 3.03 (m, 0.3H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 1.6H), 2.08 - 1.91 (m, 2H),1.87 -1.73 (m, 1.4H), 1.27 - 1.22 (m, 6H).

중간체 234N (거울상 이성질체들의 혼합물): LC-MS (ESI): R_T = 2.603분, 질량: C₂₄H₂₇ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 572.1, m/z 실측치: 572.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 0.4H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.42 (s, 0.6H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.19 (s, 0.5H), 6.06 (s, 0.5H), 4.09 - 4.03 (m, 0.4H), 3.87 - 3.72 (m, 2.6H), 3.67 - 3.61 (m, 3H), 2.99 (s, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.24 - 1.94 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 3H), 1.30 - 1.28 (m, 6H).

(시스)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(N-이소프로필술파모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 234M의 라세미 혼합물 (60 mg, 0.105 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 234A(20 mg, 33%의 수율, 100%의 입체순도) 및 234B(20 mg, 33%의 수율, 99.4%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 234A: LC-MS (ESI): R_T = 4.001분, 질량: C₂₄H₂₇ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 572.1, m/z 실측치: 573.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.378분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (s, 0.6H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.42 - 7.41 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m,2H), 6.17 (s, 0.7H), 6.06 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 4.14 - 4.07 (m, 0.7H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.86 - 3.83 (m, 0.3H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 3.60 - 3.59 (m, 3H), 3.20 (s, 0.7H), 3.07 (s, 0.3H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 1.7H), 2.06 - 1.92 (m, 2H),1.88 -1.75 (m, 1.3H), 1.27 - 1.22 (m, 6H).

화합물 234B: LC-MS (ESI): R_T = 3.998분, 질량: C₂₄H₂₇ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 572.1, m/z 실측치: 573.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.824분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.33 (s, 0.6H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.42 - 7.41 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m,2H), 6.17 (s, 0.7H), 6.06 (d, J = 2.0 Hz, 0.3H), 4.14 - 4.07 (m, 0.7H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.86 - 3.84 (m, 0.3H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.60 - 3.58 (m, 3H), 3.19 (s, 0.7H), 3.10 - 3.03 (m, 0.3H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 1.6H), 2.08 - 1.91 (m, 2H),1.87 -1.73 (m, 1.4H), 1.27 - 1.22 (m, 6H).

(트랜스)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(N-이소프로필술파모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 234N의 라세미 혼합물 (200 mg, 0.34 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 234C(90 mg, 45%의 수율, 100%의 입체순도) 및 234D(40.0 mg, 45%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 234C: LC-MS (ESI): R_T = 4.181분, 질량: C₂₄H₂₇ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 572.1, m/z 실측치: 573.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.101분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 0.5H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.40 (s, 0.5H), 7.06 - 6.98 (m,2H), 6.18 (s, 0.5H), 6.05 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 4.04 - 3.97 (m, 0.5H), 3.86 - 3.74 (m, 1.5H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.48 - 2.29 (m, 2H), 2.23 - 1.91 (m, 2H),1.83 -1.70 (m, 2.7H), 1.55 - 1.48 (m, 0.3H), 1.28 - 1.26 (m, 6H).

화합물 234D: LC-MS (ESI): R_T = 4.191분, 질량: C₂₄H₂₇ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 572.1, m/z 실측치: 573.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 13.624분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 0.5H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.40 (s, 0.5H), 7.06 - 6.98 (m,2H), 6.18 (s, 0.5H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.05 - 3.98 (m, 0.5H), 3.86 - 3.74 (m, 1.5H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 2.23 - 1.92 (m, 2H),1.87 -1.64 (m, 2.6H), 1.55 - 1.48 (m, 0.4H), 1.28 - 1.26 (m, 6H).

화합물 235: ( 트랜스 )-메틸 6-(4-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.60 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.17 (s, 0.3H), 8.00 - 7.98 (m, 1.7H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 0.2H), 3.82 - 3.76 (m, 0.8H), 3.53 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1.5H), 1.74 - 1.65 (m, 1.5H), 1.53 - 1.49 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H).

화합물 239: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(4-메틸티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.219분, 질량: C₂₄H₂₅BrFN₃O₄S에 대한 이론치: 549.1, m/z 실측치: 549.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.33 (d, J =2.8 Hz, 0.6H), 8.84 (s, 0.4H), 7.56 - 7.55 (m, 1.6H), 7.47 (s, 0.4H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 5.96 (s, 0.4H), 5.87 (d, J =3.6 Hz, 0.6H), 3.81 (br s, 0.4H), 3.62 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.58 - 3.56 (m, 0.6H), 3.52 (s, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.33 - 2.29 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 2H).

239의 라세미 혼합물 (350 mg, 0.638 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (25.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하고, 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 60 ~ 95% (%B))로 정제하여 표제 화합물 239X (110 mg, 31%의 수율, 100%의 입체순도) 및 239Y (109 mg, 31%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 239X: LC-MS (ESI): R_T = 4.207분, 질량: C₂₄H₂₅BrFN₃O₄S에 대한 이론치: 549.1, m/z 실측치: 549.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.110분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.33 (d, J =3.6 Hz, 0.6H), 8.83 (s, 0.4H), 7.56 (d, J =2.4 Hz, 0.6H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (s, 0.4H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 5.96 (s, 0.4H), 5.87 (d, J =3.6 Hz, 0.6H), 3.85 - 3.78 (m, 0.4H), 3.62 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 0.6H), 3.52 (s, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 2H).

화합물 239Y: LC-MS (ESI): R_T = 4.214분, 질량: C₂₄H₂₅BrFN₃O₄S에 대한 이론치: 549.1, m/z 실측치: 549.8 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.035분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.33 (d, J =3.6 Hz, 0.6H), 8.84 (s, 0.4H), 7.56 (d, J =2.4 Hz, 0.6H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (s, 0.4H), 7.36 - 7.21 (m, 2H), 5.96 (s, 0.4H), 5.87 (d, J =3.6 Hz, 0.6H), 3.85 - 3.80 (m, 0.4H), 3.62 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.59 - 3.57 (m, 0.6H), 3.52 (s, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 2H).

화합물 257: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(메톡시카르보닐)-비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.835분, 질량: C₂₂H₁₉ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 475.1, m/z 실측치: 476.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.52 (s, 6H).

메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 257의 라세미 혼합물 (350 mg, 0.740 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.3 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm)로 분리하고, 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 60 ~ 95% (%B))로 정제하여 표제 화합물 257X (86 mg, 25%의 수율, 100%의 입체순도) 및 257Y (92 mg, 26%의 수율, 98.1%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 257X: LC-MS (ESI): R_T = 4.141분, 질량: C₂₂H₁₉ClFN₃O₄S에 대한 이론치: m/z 475.1, 실측치: 476.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 8.113분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.10 (s, 0.6H), 6.03 (s, 0.4H), 3.71 (s, 1.8H), 3.70 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.2H), 3.60 (s, 1.8H), 2.56 (s, 3.5H), 2.44 (s, 2.5H).

화합물 257Y: LC-MS (ESI): R_T = 2.397분, 질량: C₂₂H₁₉ClFN₃O₄S에 대한 이론치: m/z 475.1, 실측치: 475.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 9.805분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.10 (s, 0.6H), 6.03 (s, 0.4H), 3.71 (s, 1.6H), 3.70 (s, 1.4H), 3.61 (s, 1.4H), 3.60 (s, 1.6H), 2.56 (s, 3.5H), 2.44 (s, 2.5H).

화합물 259A 및 259B:(시스)메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-( N -메틸술파모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-( N -메틸술파모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

분리 조건: 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (+ 0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 40 ~ 80% (%B))

화합물 259A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.56 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 8.29 (s, 0.3H), 8.01 - 7.97 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1.4H), 6.95 - 6.91 (m, 0.6H), 6.08 (s, 0.3H), 5.97 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 3.96 - 3.87 (m, 0.3H), 3.73 - 3.66 (m, 0.7H), 3.51 (s, 3H), 3.19 - 3.17 (m, 0.9H), 2.67 (br s, 0.1H), 2.61 - 2.58 (m, 3H), 2.33 - 1.77 (m, 6.3H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 0.7H).

화합물 259B: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ 9.54 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.95 (s, 0.4H), 8.00 - 7.99 (m, 1.5H), 7.95 - 7.94 (m, 0.5H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 0.4H), 6.92 - 6.88 (m, 0.6H), 6.06 (s, 0.3H), 5.97 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 3.89 - 3.83 (m, 0.4H), 3.61 - 3.51 (m, 3.6H), 3.26 - 3.16 (m, 0.4H), 3.09 - 3.01 (m, 0.6H), 2.62 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.71 (m, 4H), 1.56 - 1.42 (m, 2H).

(시스)-메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-(N-메틸술파모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 259A의 라세미 혼합물 (70 mg, 0.133 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.3 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 259C (7.6 mg, 11%의 수율, 100%의 입체순도) 및 259D (17.1 mg, 24%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 259C: LC-MS (ESI): R_T = 3.455분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 526.1, m/z 실측치: 526.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 9.436분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.56 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.29 (s, 0.4H), 8.00 - 7.98 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1.4H), 6.96 - 6.90 (m, 0.6H), 6.08 (s, 0.4H), 5.97 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 3.97 - 3.86 (m, 0.3H), 3.74 - 3.66 (m, 0.7H), 3.51 (s, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 0.9H), 2.67 (br s, 0.1H), 2.59 - 2.58 (m, 3H), 2.30 - 1.77 (m, 6.3H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 0.7H).

화합물 259D: LC-MS (ESI): R_T = 4.356분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 526.1, m/z 실측치: 526.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 13.128분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.56 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 8.29 (s, 0.3H), 8.01 - 7.97 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1.4H), 6.95 - 6.91 (m, 0.6H), 6.08 (s, 0.3H), 5.97 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 3.96 - 3.87 (m, 0.3H), 3.74 - 3.65 (m, 0.7H), 3.51 (s, 3H), 3.19 - 3.17 (m, 0.9H), 2.67 (br s, 0.1H), 2.61 - 2.58 (m, 3H), 2.30 - 1.78 (m, 6.3H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 0.7H).

(트랜스)-메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-(N-메틸술파모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 259B의 라세미 혼합물 (250 mg, 0.474 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 259E (74.8 mg, 30%의 수율, 100%의 입체순도) 및 259F (72.9 mg, 29%의 수율, 98.4%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 259E: LC-MS (ESI): R_T = 4.085분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 526.1, m/z 실측치: 527.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 5.843분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 0.3H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.43 (s, 0.7H), 7.22 - 7.02 (m, 3H), 6.25 (s, 0.4H), 6.11 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 4.09 - 3.95 (m, 1.3H), 3.85 - 3.77 (m, 0.7H), 3.61 (s, 1.8H), 3.59 (s, 1.2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.88 - 2.86 (m, 3H), 2.41 - 1.76 (m, 7.3H), 1.55 - 1.50 (m, 0.7H).

화합물 259F: LC-MS (ESI): R_T = 4.071분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 526.1, m/z 실측치: 527.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 7.833분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.54 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.95 (s, 0.4H), 8.00 - 7.99 (m, 1.5H), 7.95 - 7.94 (m, 0.5H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 0.4H), 6.92 - 6.88 (m, 0.6H), 6.06 (s, 0.3H), 5.97 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 3.89 - 3.83 (m, 0.4H), 3.61 - 3.51 (m, 3.6H), 3.26 - 3.16 (m, 0.4H), 3.09 - 3.01 (m, 0.6H), 2.62 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.71 (m, 4H), 1.56 - 1.42 (m, 2H).

화합물 260: ( 시스 )-에틸 6-(4-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)테트라히드로푸란-2-일)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.571분, 질량: C₂₅H₂₈ClFN₄O₅S에 대한 이론치: 550.2, m/z 실측치: 551.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.96 (s, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 7.08 -7.01 (br s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.48 - 5.42 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 4H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 9H), 1.05 - 1.01 (m, 3H).

화합물 263: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-(메틸카르바모일)-테트라히드로푸란-2-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.169, 3.328, 3.437분, 질량: C₂₁H₂₀ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 478.1, m/z 실측치: 478.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}EtOH = 60 : 40 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 40.4℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar, R_T = 1.96, 2.24, 2.56, 2.78, 3.04, 3.19, 3.44, 3.68분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 9.14 (d, J = 11.6 Hz, 0.3H), 8.93 (s, 0.1H), 8.73 (s, 0.02H), 8.67 (s, 0.05H), 8.51 (s, 0.03H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 1.5H), 7.26 - 6.99 (m, 3.5H), 6.92 (s, 0.2H), 6.84 - 6.68 (m, 0.3H), 6.28 - 6.22 (m, 0.5H), 6.16 - 6.08 (m, 0.5H), 5.71 - 5.52 (m, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 0.3H), 4.67 - 4.58 (m, 0.3H), 4.57 - 4.48 (m, 0.4H), 4.43 - 4.23 (m, 1H), 4.19 - 3.92 (m, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 0.4H), 3.02 - 2.92 (m, 0.6H), 2.89 - 2.79 (m, 3H), 2.62 - 2.33 (m, 0.4H), 2.27 - 2.14 (m, 0.4H), 2.09 - 2.00 (m, 0.2H).

화합물 264: 에틸 6-(6-( tert -부톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

분리 조건: 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 15 : 1)에 의해 입체이성질체의 두 그룹, 즉, 그룹 1 (1.30 g) 및 그룹 2 (2.10 g)를 생성하였다. 그룹 1 (1.30 g, 2.36 mmol)을 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 엑스티메이트(Xtimate) C18 (10 μm 50 * 250 mm), 이동상 A: 물 (0.1 % 트리플루오로아세트산), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 80 mL/분, 구배: 60 ~ 85% (%B))로 정제하여 입체이성질체의 두 그룹, 즉 그룹 A (250 mg) 및 그룹 B (440 mg)를 제공하였다. 그룹 2 (2.10 g, 3.82 mmol)를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 엑스티메이트 C18 (10 μm 50 * 250 mm), 이동상 A: 물 (0.1 % 트리플루오로아세트산), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 80 mL/분, 구배: 60 ~ 85% (%B))로 정제하여 입체이성질체의 두 그룹, 즉 그룹 C (700 mg) 및 그룹 D (800 mg)를 제공하였다.

그룹 A (250 mg, 0.455 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 95 : 5 : 0.3 (18 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 264M (70 mg, 100% ee) 및 264N (58 mg, 99.1% ee)을 생성하고, 이를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 길슨-2 엑스-브리지 C18 (5 μm 15 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 70 ~ 95% (%B))로 정제하여 표제 화합물 264M (60 mg, 24%의 수율, 100% ee) 및 264N (48 mg, 19%의 수율, 99.0% ee)을 황색 고형물로 제공하였다.

그룹 B (440 mg, 0.800 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.3 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 264U (150 mg, 100% ee) 및 264V (110 mg, 100% ee)를 생성하고, 이를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 길슨-2 엑스-브리지 C18 (5 μm 15 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 55 ~ 95% (%B))로 정제하여 표제 화합물 264U (120 mg, 27%의 수율, 100% ee) 및 264V (110 mg, 100% ee)를 황색 고형물로 제공하였다.

그룹 C (350 mg, 0.636 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 264S (109 mg, 100% ee) 및 264T (103 mg, 100% ee)를 생성하고, 이를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 길슨-2 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 60 ~ 95% (%B))로 정제하여 표제 화합물 264S (82 mg, 23%의 수율, 100% ee) 및 264T (91 mg, 26%의 수율, 100% ee)를 황색 고형물로 제공하였다.

그룹 D (400 mg, 0.727 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 264X (130 mg, 100% ee) 및 264Y (120 mg, 100% ee)를 생성하고, 이를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 길슨-5 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 60 ~ 100% (%B))로 정제하여 표제 화합물 264X (108 mg, 27%의 수율, 100% ee) 및 264Y (93 mg, 23%의 수율, 100% ee)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 264U: LC-MS (ESI): R_T = 3.888분, 질량: C₂₆H₂₉ClFN₃O₅S에 대한 이론치: 549.2, m/z 실측치: 550.2 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.913분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.50 (s, 0.8H), 9.26 (br s, 0.2H), 8.01 - 7.99 (m, 1.7H), 7.94 (br s, 0.3H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.04 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.16 - 4.13 (m, 0.3H), 4.04 - 3.96 (m, 3.3H), 3.87 - 3.70 (m, 2.4H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.81 - 1.78 (m, 1H), 1.55 - 1.53 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.09 - 1.03 (m, 3H). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD + 1 M HCl 수성 용액 (1 드롭)) δ 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 5H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 2.02 (m, 1H), 1.73 - 1.70 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 264Y: LC-MS (ESI): R_T = 3.788분, 질량: C₂₆H₂₉ClFN₃O₅S에 대한 이론치: 549.2, m/z 실측치: 550.2 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 12.361분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.54 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.20 (s, 0.2H), 8.02 - 7.98 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.03 (s, 0.2H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.21 - 4.18 (m, 0.2H), 4.03 - 3.92 (m, 2.5H), 3.89 - 3.82 (m, 1.8H), 3.80 - 3.77 (m, 0.7H), 3.67 - 3.61 (m, 0.8H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.96 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 2H), 1.43 (s, 7H), 1.10 - 1.01 (m, 3H).

화합물 275: 메틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (s, 0.5H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 0.5H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 6.98 (m, 2H), 6.25 (s, 0.5H), 6.12 - 6.07 (m, 0.5H), 4.41 - 4.16 (m, 2.5H), 4.01 - 3.90 (m, 0.5H), 3.65 - 3.56 (m, 3H), 2.97 - 2.78 (m, 2H), 2.02 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 9H).

라세미 화합물 275 (6.40 g, 107 mmol)를 키랄 분취용 SFC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (50 g/분); 컬럼 온도: 30℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물 275A (2.60 g, 38%의 수율, 100%의 입체순도) 및 275B (2.90 g, 38%의 수율, 99.5%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

중간체 275A: 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 254 nm, 배압:100 bar, R_T = 3.25분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (s, 0.5H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.50 - 7.49 (m, 1H), 7.45 - 7.44 (m, 0.5H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 6.25 (s, 0.5H), 6.10 (s, 0.5H), 4.41 - 4.13 (m, 2.5H), 4.00 - 3.92 (m, 0.5H), 3.60 - 3.58 (m, 3H), 2.97 - 2.77 (m, 2H), 2.00 - 1.74 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 9H).

중간체 275B: 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (3.0 g/분); 온도: 40℃; 파장: 254 nm, R_T = 4.31분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (s, 0.5H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.44 - 7.43 (m, 0.5H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 2H), 6.25 (s, 0.5H), 6.10 (s, 0.5H), 4.37 - 4.09 (m, 2.5H), 4.98 - 3.94 (m, 0.5H), 3.63 - 3.59 (m, 3H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 9H).

화합물 279: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.252분, 질량: C₂₆H₃₀BrFN₄O₄S에 대한 이론치: 592.1, m/z 실측치: 593.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 0.4H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.39 (s, 0.6H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.19 (s, 0.4H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 4.35 - 4.19 (m, 2.2H), 4.08 - 3.91 (m, 2.8H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.00 - 1.67 (m, 3H), 1.61 - 1.58 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.15 - 1.10 (m, 3H).

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피

페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 279의 라세미 혼합물 (10.0 g, 15.2 mmol, ¹H NMR에 의하면 90%의 순도)을 키랄 분취용 SFC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 mm * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 75 : 25 (50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물 279A (4.7 g, 50%의 수율, ¹H NMR에 의하면 95%의 순도, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로, 그리고 279B (4.9 g, 49%의 수율, ¹H NMR에 의하면 90%의 순도, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 279A: LC-MS (ESI): R_T = 2.236분, 질량: C₂₆H₃₀BrFN₄O₄S에 대한 이론치: 592.1, m/z 실측치: 593.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 mm * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 254 nm, 배압:100 bar, R_T = 2.86분) ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 0.4H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 0.6H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.19 (s, 0.4H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 4.36 - 4.15 (m, 2.3H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 0.7H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.07 - 1.58 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.15 - 1.10 (m, 3H)

화합물 279B: LC-MS (ESI): R_T = 2.325분, 질량: C₂₆H₃₀BrFN₄O₄S에 대한 이론치: 592.1, m/z 실측치: 596.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 mm * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 254 nm, 배압:100 bar, R_T = 3.82분) ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 0.4H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 0.6H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.18 (s, 0.4H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 4.33 - 4.15 (m, 2.4H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 0.6H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.08 - 1.58 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.15 - 1.10 (m, 3H).

화합물 283: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(-5-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피롤리딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

분리 조건: 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1), 그 후 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 5%에서 100%까지)에 의한 추가 정제로 표제 화합물 283M (18 mg, 2%의 수율)을 황색 고형물로, 그리고 283N (16 mg, 2%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다.

중간체 283M: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 6H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 1.03 - 0.95 (m, 2H), 0.04 (s, 3H), 0.00 (s, 6H).

중간체 283N: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (s 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 2H), 3.81 - 3.75 (m,1H), 3.66 (s, 3H), 3.63 - 3.57 (m, 4H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 1.01 - 0.94 (m, 2H), 0.04 (s, 9H).

화합물 288: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.849분, 질량: C₂₃H₂₂ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 509.1, m/z 실측치: 509.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (s, 0.6H), 7.82(s, 1H), 7.50 (s, 0.4H), 7.46 (s, 0.6H), 7.37 (s, 0.4 H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.18 (s, 0.6H), 6.04 (s, 0.4H), 4.02 - 3.96 (m, 0.6H), 3.81 - 3.75 (m, 0.4H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.24 - 1.90 (m, 5H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 1H).

(트랜스)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 288의 라세미 혼합물 (420 mg, 96%의 순도, 0.790 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 30 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 85 : 15 : 0.3 (23 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 288M (190 mg, 98%의 순도, 46%의 수율, 100%의 입체순도) 및 288 (190 mg, 97%의 순도, 46%의 수율, 100%의 입체순도)을 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 288M: LC-MS (ESI): R_T = 3.319분, 질량: C₂₃H₂₂ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 509.1, m/z 실측치: 509.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, R_T = 7.204분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.54 (s, 0.6H), 8.99 (s, 0.4H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.03 (s, 0.4H), 5.93 (s, 0.6H), 3.89 - 3.80 (m, 0.6H), 3.62 (s, 3.4H), 3.54 (s, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 0.6H), 2.05 - 1.66 (m, 6.4H), 1.51 - 1.36 (m, 2H).

화합물 288N: LC-MS (ESI): R_T = 3.313분, 질량: C₂₃H₂₂ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 509.1, m/z 실측치: 509.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, R_T = 9.765분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (br s, 0.5H), 8.99 (s, 0.5H), 8.01 - 7.99 (m, 1.5H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.93 (s, 0.6H), 3.88 - 3.81 (m, 0.5H), 3.62 - 3.61 (m, 3H), 3.58 - 3.56 (m, 0.5H), 3.53 -3.35 (m, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 0.7H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 4.3H), 1.50 - 1.39 (m, 2H).

화합물 290: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-( N -(2-에톡시-2-옥소에틸)술파모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 , LC-MS (ESI): R_T = 1.76분, 질량: C₂₅H₂₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 616.1, m/z 실측치: 617.3 [M+H]⁺.

메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(N-(2-에톡시-2-옥소에틸)술파모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 290의 혼합물 (1.20 g, 1.90 mmol)을 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 (+ 0.1% 중탄산암모늄) = 49%에서 70%까지)으로 정제하여 표제 화합물 290R (700 mg, 58%의 수율)을 황색 고형물로, 그리고 290S (40 mg, 3%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 290R: LC-MS (ESI): R_T = 3.603분, 질량: C₂₅H₂₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 616.1, m/z 실측치: 617.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.56 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 8.31 (s, 0.3H), 8.00 - 7.99 (m, 1.7H), 7.97 - 7.96 (m, 0.3H), 7.86 (t, J = 6.4 Hz, 0.3H), 7.61 - 7.58 (m, 0.7H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 0.6H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 0.7H), 3.52 (s, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 0.7H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 0.7H), 2.14 - 2.08 (m, 0.6H), 2.05 - 1.94 (m, 0.7H), 1.90 - 1.76 (m, 2.3H), 1.68 - 1.64 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 0.7H), 1.23 - 1.19 (m, 3H).

화합물 290S: LC-MS (ESI): R_T = 3.447분, 질량: C₂₅H₂₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 616.1, m/z 실측치: 617.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.57 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 9.02 (s, 0.4H), 8.00 (s, 1H), 7.99 - 7.98 (m, 0.6H), 7.95 - 7.94 (m, 0.4H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.01(s, 0.4), 5.92 (d, J = 4.0 Hz, 0.6), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 - 3.83 (m, 2H), 3.59 - 3.56 (m, 0.7H), 3.53 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 0.6H), , 3.04 - 2.97 (m, 0.7H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 3H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 1.25 - 1.21 (m, 3H).

화합물 292: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-((( R )-3-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일)술포닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.523분 및 4.650분, 질량: C₂₇H₂₉ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 642.1, m/z 실측치: 643.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.94 - 7.91 (m, 0.5H), 7.90 - 7.87 (m, 0.5H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.14 (s, 0.2H), 6.13 (s, 0.3H), 6.07 (s, 0.2H), 6.06 (s, 0.3H), 4.12 - 4.04 (m, 0.2H), 4.02 - 3.93 (m, 0.4H), 3.90 - 3.81 (m, 0.2H), 3.76 - 3.69 (m, 3.2H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2.4H), 3.28 - 3.15 (m, 1.6H), 2.50 - 2.39 (m, 0.5H), 2.37 - 2.18 (m, 4H), 2.16 - 2.08 (m, 0.5H), 2.04 - 1.91 (m, 1.6H), 1.87 - 1.66 (m, 3.4H).

메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(((R)-3-(메톡시카르보닐)

피롤리딘-1-일)술포닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 292 (1.20 g, 90%의 순도, 1.68 mmol)의 혼합물을 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 60 ~ 65% (%B))로 분리하여 표제 화합물 292M (247 mg, 96.3%의 순도, 21%의 수율) 및 292N (762 mg, 99.4%의 순도, 64%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 292M: LC-MS (ESI): R_T = 9.612분, 질량: C₂₇H₂₉ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 642.1, m/z 실측치: 643.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.34 (s, 0.6H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.18 (s, 0.6H), 6.06 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 4.13 - 4.06 (m, 0.7H), 3.96 - 3.90 (m, 0.3H), 3.79 - 3.72 (m, 4H), 3.60 - 3.58 (m, 5H), 3.55 - 3.49 (m, 1.3H), 3.35 - 3.29 (m, 0.7H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 4H), 2.04 - 1.76 (m, 4H).

화합물 292N: LC-MS (ESI): R_T = 3.593분, 질량: C₂₇H₂₉ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 642.1, m/z 실측치: 643.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (s, 0.4H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.40 (s, 0.6H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.18 (s, 0.4H), 6.05 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.04 - 3.97 (m, 0.5H), 3.78 - 3.73 (m, 4.5H), 3.62 - 3.58 (m, 4H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 3H), 2.13 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 3H), 1.52 - 1.44 (m, 1H).

(트랜스)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(((R)-3-(메

톡시카르보닐)피롤리딘-1-일)술포닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트292N의 라세미 혼합물 (500 mg, 99.4%의 순도, 0.774 mmol)을 키랄 분취용 SFC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.3 (50 g/분); 컬럼 온도: 30℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 292W (146 mg, 29%의 수율, 99.3%의 순도, 100%의 입체순도) 및 292Z (160 mg, 32%의 수율, 99.4%의 순도, 99.8%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 292W: LC-MS (ESI): R_T = 4.527분, 질량: C₂₇H₂₉ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 642.1, m/z 실측치: 643.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 40.1℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 4.45분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (s, 0.4H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.41 (s, 0.6H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.18 (s, 0.4H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 4.06 - 3.97 (m, 0.5H), 3.80 - 3.78 (m, 0.5H), 3.74 - 3.71 (m, 4H), 3.62 - 3.57 (m, 4H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.38 - 2.35 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 4H), 1.58 - 1.51 (m, 1H).

화합물 292Z: LC-MS (ESI): R_T = 4.042분, 질량: C₂₇H₂₉ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 642.1, m/z 실측치: 643.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 40.1℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 5.5분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (s, 0.5H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.41 (s, 0.5H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.18 (s, 0.4H), 6.05 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.04 - 3.95 (m, 0.5H), 3.79 - 3.76 (m, 0.5H), 3.74 - 3.71 (m, 4H), 3.62 - 3.60 (m, 4H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.76 (m, 4H), 1.59 - 1.51 (m, 1H).

화합물 294: 메틸 6-(3-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.08분, 질량: C₃₅H₃₅ClFN₃O₃SSi에 대한 이론치: 659.2, m/z 실측치: 660.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.41 (br s, 0.5H), 7.89 - 7.87 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 4H), 7.56 - 7.55 (m, 0.5H), 7.48 - 7.35 (m, 7H), 7.31 - 7.29 (m, 0.3H), 7.26 - 7.19 (m, 0.7H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.19 - 6.16 (m, 0.5H), 6.05 - 6.00 (m, 0.5H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 3H), 2.76 - 2.32 (m, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.10 (s, 9H).

화합물 296: ( 트랜스 )-메틸 6-(4-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 1.93분, 질량: C₂₈H₂₉ClF₄N₄O₄에 대한 이론치: 596.2, m/z 실측치: 597.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.30 (s, 0.8H), 9.14 (s, 0.2H), 8.58 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 1H), 6.03 (s, 0.8H), 5.92 (s, 0.2H), 4.04 - 4.01 (m, 0.5H), 3.89 - 3.84 (m, 0.5H), 3.51 (s, 3H), 1.90 - 1.65 (m, 5H), 1.39 (s, 9H), 1.35 - 1.23 (m, 4H).

화합물 299: 메틸 6-(-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로펜틸)-4-(2-클로

로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, 분리 조건: 분취용 HPLC (엑스티메이트 C18 (10 μm 50 * 250 mm), 이동상 A:물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214nm, 유량: 80 mL/분, 구배: 60 ~ 90% (%B))에 의해 그룹 1 (299A~D, 1.3 g, 26%의 수율) 및 그룹 2 (299E~H, 1.5 g, 30%의 수율)를 황색 오일로 제공하였다. 그룹 1 (299A~D, 1.3 g, 2.4 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 299A (280 mg, 22 %), 299B (230 mg, 18 %), 299C (320 mg, 25 %) 및 299D (330 mg, 25 %)를 황색 고형물로 제공하였다. 그룹 2 (299E-H, 1.5 g, 2.7 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.3 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 299E (300 mg, 20 %), 299F (350 mg, 23 %), 299G (380 mg, 25 %) 및 299H (350 mg, 23 %)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 299A: LC-MS (ESI): R_T = 2.310분, 질량: C₂₅H₂₇ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 552.1, m/z 실측치: 453.0 [M+H-Boc]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (br s, 0.4H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.37 (br s, 0.6H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.18 (s, 0.4H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.69 - 4.54 (m, 1.4H), 4.47 - 4.39 (m, 0.6H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.61 (s, 1.8 H), 3.59 (s, 1.2 H), 2.45 - 2.06 (m, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 1H),1.47 (s, 5H), 1.46 (s, 4H).

화합물 299B: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (br s, 0.4H), 7.82 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.38 (br s, 0.6H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.18 (s, 0.4H), 6.04 (d, , J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.70 - 4.53 (m, 1.4H), 4.47 - 4.39 (m, 0.6H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.61 (s, 1.8H), 3.60 (s, 1.2H), 2.44 - 2.06 (m, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).

화합물 299C: LC-MS (ESI): R_T = 2.324분, 질량: C₂₅H₂₇ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 552.1, m/z 실측치: 453.0 [M+H-Boc]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (br s, 0.4H), 7.82 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz,, 0.4H), 7.37 (br s, 0.6H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.17 (s, 0.4H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.66 - 4.52 (m, 1.3H), 4.46 - 4.38 (m, 0.7H), 4.26 (br s, 1H), 3.61 (s, 1.8H), 3.59 (s, 1.2H), 2.33 - 1.96 (m, 4H), 1.74 - 1.63 (m, 2H) 1.46 (s, 9H).

화합물 299D: LC-MS (ESI): R_T = 2.313분, 질량: C₂₅H₂₇ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 552.1, m/z 실측치: 453.0 [M+H-Boc]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (br s, 0.4H), 7.82 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.37 (br s, 0.6H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.17 (s, 0.4H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.66 - 4.52 (m, 1.3H), 4.46 - 4.38 (m, 0.7H), 4.26 (br s, 1H), 3.61 (s, 1.8H), 3.59 (s, 1.2H), 2.34 - 1.96 (m, 4H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

화합물 299E: LC-MS (ESI): R_T = 2.207분, 질량: C₂₅H₂₇ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 552.1, m/z 실측치: 453.0 [M+H-Boc]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.32 (br s, 0.2H), 7.87 (d, J = 13.6 Hz, 0.8H), 7.82 (d, J = 10.0 Hz, 0.2H), 7.57 - 7.55 (m, 1.6H), 7.47 (d, J = 13.2 Hz, 0.2H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.17 (s, 0.2H), 6.07 (br s, 0.8H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 0.8H), 5.84 (br s, 0.2H), 4.72 (br s, 0.1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.29 (m, 0.6H), 4.17 - 4.03 (m, 0.3H) 3.62 (s, 2.4H), 3.59 (s, 0.6H), 2.61 - 2.44 (m, 0.1H), 2.38 - 2.25 (m, 0.9H), 2.18 - 2.12 (m, 0.4H), 2.02 -1.60 (m, 4.6H), 1.46 (s, 9H).

화합물 299F: LC-MS (ESI): R_T = 2.368분, 질량: C₂₅H₂₇ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 552.1, m/z 실측치: 453.1 [M+H-Boc]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.32 (br s, 0.2H), 7.86 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 7.82 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.57 - 7.48 (m, 1.6H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.16 (s, 0.2H), 6.07 (br s, 0.8H), 6.05 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 5.82 (br s, 0.2H), 4.80 - 4.70 (m, 0.1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.23 - 4.22 (m, 0.7H), 4.12 - 4.05 (m, 0.2H) 3.62 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 0.2H), 2.38 - 2.29 (m, 0.8H), 2.24 - 2.08 (m, 0.6H), 2.03 - 1.89 (m, 4.4H), 1.60 (s, 9H).

화합물 299G: LC-MS (ESI): R_T = 2.354분, 질량: C₂₅H₂₇ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 552.1, m/z 실측치: 453.1 [M+H-Boc]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.28 (br s, 0.1H), 7.88 (d, J = 14.8 Hz, 0.8H), 7.81 (d, J = 5.2 Hz, 0.2H), 7.57 - 7.48 (m, 1.7H), 7.45 (d, J = 3.6 Hz, 0.2H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.19 - 6.17 (m, 1H), 6.08 - 6.07 (m, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 0.1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 0.7H), 4.15 - 4.03 (m, 0.2H), 3.61 (s, 2.4H), 3.59 (s, 0.6H), 2.53 - 2.42 (m, 0.1H), 2.29 - 2.17 (m, 1.9H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.59 (s, 9H).

화합물 299H: LC-MS (ESI): R_T = 2.177분, 질량: C₂₅H₂₇ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 552.1, m/z 실측치: 453.0 [M+H-Boc]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.26 (br s, 0.1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 0.8H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.57 - 7.54 (m, 1.7H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.17 - 6.16 (m, 1H), 6.08 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 0.1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 0.7H), 4.10 - 4.05 (m, 0.2H), 3.62 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.54 - 2.40 (m, 0.2H), 2.23 - 2.08 (m, 1.8H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).

화합물 301: 에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(메톡시카르보닐)-시클로헵틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 1.73분, 질량: C₂₅H₂₆ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 537.1, m/z 실측치: 538.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.50 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 9.09 - 8.96 (m, 0.4H), 8.03 - 7.96 (m, 1.6H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 6.01 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 4.02 - 3.91 (m, 2.4H), 3.86 - 3.76 (m, 0.6H), 3.65 - 3.59 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.08 - 1.58 (m, 9.4H), 1.49 - 1.37 (m, 0.6H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 1.8H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 1.2H).

화합물 301의 혼합물 (2.00 g, 3.72 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (첫 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 75 : 25 (50 g/분); 파장: 214 nm; 두 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.3 (15 mL/분); 파장: 230 nm; 세 번째 분리 조건: 컬럼: 수퍼키랄(Superchiral) S-OJ 5 μm 21 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 95 : 5 (20 mL/분); 파장: 254 nm; 네 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 50 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 95 : 5 : 0.1 (60 mL/분); 파장: 254 nm; 다섯 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 50 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 95 : 5 : 0.1 (60 mL/분); 파장: 254 nm)로 분리하여 301M (190 mg, 99.9%의 순도, 9.5%의 수율, 100%의 입체순도), 301N (185 mg, 99.9%의 순도, 9.3%의 수율, 100%의 입체순도), 301P (170 mg, 99.9%의 순도, 8.5%의 수율, 100%의 입체순도), 301Q (190 mg, 99.9%의 순도, 9.5%의 수율, 100%의 입체순도), 301U (150 mg, 99.9%의 순도, 7.5%의 수율, 99.8%의 입체순도), 301V (130 mg, 99.9%의 순도, 6.5%의 수율, 100%의 입체순도), 301X (245 mg, 98.5%의 순도, 12.3%의 수율, 97.8%의 입체순도) 및 301Y (260 mg, 99.1%의 순도, 13.0%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 301M: LC-MS (ESI): R_T = 4.614분, 질량: C₂₅H₂₆ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 537.1, m/z 실측치: 538.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 95 : 5 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, R_T = 10.942분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 8.99 (s, 0.4H), 8.02 - 7.96 (m, 1.6H), 7.94 (s, 0.4H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.01 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.02 - 3.92 (m, 2.4H), 3.85 - 3.76 (m, 0.6H), 3.62 (s, 3H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.15 - 1.94 (m, 3H), 1.91 - 1.74 (m, 4H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 1H), 1.11 - 1.01 (m, 3H).

화합물 301N: LC-MS (ESI): R_T = 4.615분, 질량: C₂₅H₂₆ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 537.1, m/z 실측치: 538.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 95 : 5 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, R_T = 13.356분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51(d,J=2.8Hz,0.6H),8.99(s,0.4H),8.02-7.96(m,1.6H),7.94(d,J=3.2Hz, 0.4H),7.51-7.43(m,1H),7.23-7.16(m,1H), 6.01(s,0.4H),5.91(d,J=3.6Hz,0.6H),4.00-3.94(m,2.4H),3.84-3.76(m,0.6H),3.62(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.15-1.94(m,3H),1.91- 1.74(m,4H),1.72-1.58(m,2H),1.45-1.35(m,1H),1.11-1.03(m,3H).

화합물 301P: LC-MS (ESI): R_T = 4.576분, 질량: C₂₅H₂₆ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 537.1, m/z 실측치: 538.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 75 : 25 (3 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm; 배압:100 bar; R_T = 3.82분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.50(d,J=2.8Hz,0.6H),9.04(s,0.4H),8.03-7.96(m,1.6H),7.93(d,J=3.2Hz,0.4H),7.50-7.43(m,1H),7.22- 7.16(m,1H),6.01(s,0.4H),5.91(d,J=3.2Hz,0.6H),4.00-3.93(m,2.4H),3.85-3.77(m,0.6H),3.61(s,3H),2.78-2.72(m,0.4H),2.61-2.55 (m,0.6H),2.08-1.99(m,1.5H),1.95-1.85(m,3H),1.81-1.56(m,5.5H),1.10-1.03(m,3H).

화합물 301Q: LC-MS (ESI): R_T = 4.611분, 질량: C₂₅H₂₆ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 537.1, m/z 실측치: 538.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 5.704분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.50(s,0.6H),9.03(s,0.4H),8.03-7.95(m,1.6H),7.94-7.91(m,0.4H),7.50-7.40(m,1H),7.21-7.12(m,1H),6.01(s,0.4H),5.91(s,0.6H),4.00-3.91(m,2.4H),3.85-3.77(m,0.6H),3.65-3.55(m,3H),2.69-2.63(m,0.4H),2.60-2.54(m,0.6H),2.07-1.75 (m,7.5H),1.71-1.58(m,1.5H),1.49-1.37(m,1H),1.09-1.03(m,3H).

화합물 301U: LC-MS (ESI): R_T = 3.046분, 질량: C₂₅H₂₆ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 537.1, m/z 실측치: 538.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.566분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 9.03 (s, 0.4H), 8.02 - 7.96 (m, 1.6H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.01 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 4.00 - 3.93 (m, 2.4H), 3.86 - 3.77 (m, 0.6H), 3.63 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 2.69 - 2.63 (m, 0.4H), 2.60 - 2.54 (m, 0.6H), 2.04 - 1.76 (m, 7.5H), 1.71 - 1.59 (m, 1.5H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.09 - 1.03 (m, 3H).

화합물 301V: LC-MS (ESI): R_T = 3.113분, 질량: C₂₅H₂₆ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 537.1, m/z 실측치: 538.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 75 : 25 (3 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm; 배압:100 bar; R_T = 4.06분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 9.08 (s, 0.4H), 8.03 - 7.96 (m, 1.6H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.01 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 4.00 - 3.93 (m, 2.4H), 3.84 - 3.77 (m, 0.6H), 3.61 (s, 1.2H), 3.60 (s, 1.8H), 2.73 - 2.67 (m, 0.4H), 2.59 - 2.54 (m, 0.6H), 2.08 - 1.96 (m, 1.5H), 1.95 - 1.80 (m, 3.5H), 1.77 - 1.66 (m, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.09 - 1.03 (m, 3H).

화합물 301X: LC-MS (ESI): R_T = 3.380분, 질량: C₂₅H₂₆ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 537.1, m/z 실측치: 538.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 75 : 25 (3 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm; 배압:100 bar; R_T = 4.62분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 9.08 (s, 0.4H), 8.03 - 7.96 (m, 1.6H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.01 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 4.00 - 3.93 (m, 2.4H), 3.84 - 3.77 (m, 0.6H), 3.61 (s, 1.2H), 3.60 (s, 1.8H), 2.73 - 2.67 (m, 0.4H), 2.59 - 2.54 (m, 0.6H), 2.08 - 1.96 (m, 1.5H), 1.95 - 1.80 (m, 3.5H), 1.77 - 1.66 (m, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.09 - 1.03 (m, 3H).

화합물 301Y: LC-MS (ESI): R_T = 3.396분, 질량: C₂₅H₂₆ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 537.1, m/z 실측치: 538.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 75 : 25 (3 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm; 배압:100 bar; R_T = 5.88분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 9.05 (s, 0.4H), 8.02 - 7.96 (m, 1.6H), 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.01 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 4.00 - 3.93 (m, 2.4H), 3.86 - 3.76 (m, 0.6H), 3.61 (s, 3H), 2.80 - 2.72 (m, 0.4H), 2.63 - 2.57 (m, 0.6H), 2.10 - 1.99 (m, 1.5H), 1.95 - 1.84 (m, 3H), 1.82 - 1.55 (m, 5.5H), 1.09 - 1.03 (m, 3H).

화합물 306: 메틸 6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 1.96분, 질량: C₂₆H₃₀F₂N₄O₄S에 대한 이론치: 532.2 m/z 실측치: 533.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.56 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.13 (s, 0.2H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 0.8H), 6.97 - 6.94 (m, 0.2H), 5.82 (s, 0.2H), 5.69 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.14 - 4.00 (m, 2.2H), 3.81 - 3.75 (m, 0.8H), 3.52 (s, 3H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.91 - 1.64 (m, 3H), 1.52 - 1.48 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).

306의 라세미 혼합물 (600 mg, 1.13 mmol)을 키랄 분취용 SFC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm; 배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물 306A (260 mg, 43%의 수율, 100%의 입체순도) 및 306B (270 mg, 45%의 수율, 98.6%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 306A: LC-MS (ESI): R_T = 1.87분, 질량: C₂₆H₃₀F₂N₄O₄S에 대한 이론치: 532.2 m/z 실측치: 533.6 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG; 이동상: CO_{2 :}MeOH : DEA = 80 : 20 : 0.2(3.0 g/분); 컬럼 온도: 40.1℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 3.08분). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 0.7H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 0.3H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 7.09 - 7.06 (m, 0.3H), 7.04 (s, 0.2H), 6.97 - 6.85 (m, 1.8H), 5.93 (s, 0.8H), 5.85 (s, 0.2H), 4.39 - 4.16 (m, 2.8H), 3.85 - 3.78 (m, 0.2H), 3.60 (s, 3H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.57 (s, 2.3H), 2.42 (s, 0.7H), 2.00 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.63 (m, 3H), 1.50 (s, 9H).

화합물 306B: LC-MS (ESI): R_T = 1.87분, 질량: C₂₆H₃₀F₂N₄O₄S에 대한 이론치: 532.2 m/z 실측치: 533.7 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG; 이동상: CO_{2 :}MeOH : DEA = 80 : 20 : 0.2(3.0 g/분); 컬럼 온도: 39.9℃; 파장: 230 nm, R_T = 3.96분). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 0.7H), 7.80 - 7.79 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 0.3H), 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 0.7H), 7.09 - 7.07 (m, 0.3H), 7.05 (s, 0.2H), 6.95 - 6.87 (m, 1.8H), 5.93 (s, 0.8H), 5.85 (s, 0.2H), 4.37 - 4.15 (m, 2.7H), 3.84 - 3.78 (m, 0.3H), 3.60 (s, 3H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.57 (s, 2.3H), 2.43 (s, 0.7H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 3H), 1.50 (s, 9H).

화합물 314: ( 트랜스 )-메틸 6-(-4-( N -(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)메틸술폰아미도)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.077분, 질량: C₃₀H₄₁ClF₂N₄O₅S₂Si에 대한 이론치: 702.2, m/z 실측치: 702.8 [M+H]⁺.

화합물 316: 에틸 6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 1.75분, 질량: C₂₆H₃₀ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 548.2, m/z 실측치: 549.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 0.5H), 7.83 (s, 1H), 7.51 - 7.50 (m, 0.5H), 7.46 - 7.45 (m, 0.5H), 7.38 (d, J = 0.6 Hz, 0.5H), 7.19 - 7.05 (m, 3H), 6.29 (s, 0.5H), 6.16 (s, 0.5H), 4.32 - 4.03 (m, 5H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 3H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.15 - 1.10 (m, 3H).

화합물 326: 에틸 6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.01분, 질량: C₂₆H₃₀ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 548.2, m/z 실측치: 549.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.47 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 9.04 (s, 0.3H), 8.01 - 7.99 (m, 1.7H), 7.93 - 7.92 (m, 0.3H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.03 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 1.91 - 1.66 (m, 3H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.43 (s, 9H) , 1.10 - 1.02 (m, 3H).

에틸 6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 326의 라세미 혼합물 (2.50 g, 4.55 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (50 g/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm; 배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물 326A (1.00 g, 40%의 수율, 100%의 입체순도) 및 326B (1.20 g, 48%의 수율, 99.8%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 326A: 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (3 g/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar; R_T = 2.5분).

화합물 326B: 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (3 g/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar; R_T = 3.4분).

화합물 336: 에틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 , ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.48 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.06 (s, 0.3H), 8.04 - 7.92 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.07 (s, 0.3H), 5.97 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.16 - 3.93 (m, 4.3H), 3.83 - 3.76 (m, 0.7H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 1.96 - 1.64 (m, 3.3H), 1.54 - 1.50 (m, 0.7H), 1.44 (s, 9H), 1.08 - 1.01 (m, 3H).

화합물 340: 에틸 6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 2.879분, 질량: C₂₇H₃₂F₂N₄O4S에 대한 이론치: 546.2, m/z 실측치: 546.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (s, 1H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.10 - 7.05 (0.4H), 6.93 - 6.90 (m, 1.6H), 5.95 (s, 0.8H), 5.86 - 5.85 (m, 0.2H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.21 - 4.05 (m, 2.7H), 3.84 - 3.79 (m, 0.3H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.57 - 2.56 (m, 2.3H), 2.43 - 2.42 (m, 0.7H), 2.01 - 1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.13 (t, J = 2.8 Hz, 3H).

라세미 340 (2.40 g, 4.39 mmol)을 분취용 키랄 SFC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 80 : 20(50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm; 배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물 340A (700 mg, 29%의 수율, 100%의 입체순도) 및 340B (800 mg, 33%의 수율, 99.4%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 340A:키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH : DEA = 80 : 20 : 0.2(3.0 mL/분); 온도: 40.1℃; 파장: 230 nm, R_T = 3.00분). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.60 (s, 0.7H), 9.12 (s, 0.3H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.93 (s, 0.7H), 4.19 - 3.75 (m, 5H), 2.89 - 2.64 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.00 - 1.57 (m, 4H), 1.53 (s, 9H), 1.10 - 1.02 (m, 3H).

화합물 340B:키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH : DEA = 80 : 20 : 0.2(3.0 mL/분); 온도: 39.9℃; 파장: 230 nm, R_T = 3.85분). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.60 (s, 0.7H), 9.12 (s, 0.3H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.93 (s, 0.7H), 4.14 - 3.75 (m, 5H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.49 (s, 1H), 1.92 - 1.57 (m, 4H), 1.53 (s, 9H), 1.10 - 1.02 (m, 3H).

화합물 344: ( 트랜스 )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.884분, 질량: C₂₄H₂₄ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 523.1, m/z 실측치: 524.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 8.92 (br s, 0.4H), 8.05 - 7.99 (m, 1.6H), 7.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.4H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 0.4H), 3.62 (s, 1.3H), 3.61 (s, 1.7H), 3.58 - 3.54 (m, 0.6H), 2.55 - 2.51 (m, 0.4H), 2.36 - 2.30 (m, 0.6H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.65 (m, 4H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 1.09 - 1.03 (m, 3H).

라세미 344 (500 mg, 0.955 mmol)를 키랄 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 344M (220 mg, 44%의 수율, 100%의 입체순도) 및 344N (220 mg, 44%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 344M: LC-MS (ESI): R_T = 3.866분, 질량: C₂₄H₂₄ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 523.1, m/z 실측치: 524.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 6.857분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (br s, 0.6H), 8.92 (br s, 0.4H), 8.03 - 7.98 (m, 1.6H), 7.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.4H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.92 (s, 0.6H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 0.5H), 3.62 (s, 1.3H), 3.61 (s, 1.7H), 3.58 - 3.53 (m, 0.5H), 2.55 - 2.52 (m, 0.5H), 2.36 - 2.30 (m, 0.5H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 4H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.09 - 1.03 (m, 3H).

화합물 344N: LC-MS (ESI): R_T = 3.859분, 질량: C₂₄H₂₄ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 523.1, m/z 실측치: 524.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.931분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 8.92 (br s, 0.4H), 8.05 - 7.99 (m, 1.6H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.92 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 0.5H), 3.62 (s, 1.3H), 3.61 (s, 1.7H), 3.58 - 3.54 (m, 0.5H), 2.55 - 2.53 (m, 0.5H), 2.35 - 2.31 (m, 0.5H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 4H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.09 - 1.03 (m, 3H).

화합물 346: ( 트랜스 )-에틸 4-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.45 (s, 0.5H), 8.94 (s, 0.5H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.01 (s, 0.5H), 5.92 (s, 0.5H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 0.5H), 3.61 (s, 3H), 3.54 - 3.49 (m, 0.5H), 2.50 - 2.49 (m, 0.5H), 2.39 - 2.26 (m, 0.5H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 4H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.06 - 1.00 (m, 3H).

라세미 346 (700 mg, 1.23 mmol)을 키랄 분취용 SFC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (50 g/분); 컬럼 온도: 39.9℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물 346M (300 mg, 50%의 수율, 100%의 입체순도) 및 346N (200 mg, 33%의 수율, 100%의 입체순도)을 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 346M: LC-MS (ESI): R_T = 4.110분, 질량: C₂₄H₂₄BrF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 567.1, m/z 실측치: 568.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm, 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 39.9℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 3.30분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.47 (s, 0.5H), 8.92 (s, 0.5H), 7.99 (s, 1.5H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.01 (s, 0.5H), 5.92 (s, 0.5H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 0.5H), 3.58 (s, 3H), 3.55 - 3.51 (m, 0.5H), 2.36 - 2.29 (m, 0.6H), 2.05 - 2.01 (m, 2.4H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 2H), 1.46 - 1.42 (m, 2H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).

화합물 346N: LC-MS (ESI): R_T = 4.122분, 질량: C₂₄H₂₄BrF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 567.1, m/z 실측치: 568.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm, 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 39.9℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 4.78분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.49 (s, 0.5H), 8.92 (s, 0.5H), 7.99 (s, 1.5H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.01 (s, 0.5H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 0.5H), 3.62 (s, 1.5H), 3.61 (s, 1.5H), 3.57 - 3.52 (m, 0.5H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.87 - 1.59 (m, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).

화합물 349: 에틸 6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.806분, 질량: C₂₈H₂₉ClF₄N₄O₄에 대한 이론치: 596.2, m/z 실측치: 597.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.61 (s, 0.7H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 0.3H), 7.75 (s, 0.3H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.32 (s, 0.7H), 6.07 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 4.39 - 4.18 (m, 2.7H), 4.10 - 3.89 (m, 2.3H), 2.97 - 2.78 (m, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 3H), 1.51 (s, 6.3H), 1.49 (s, 2.7H), 1.16 - 1.11 (m, 3H).

라세미 349 (300 mg, 0.052 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA = 90 : 10 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 349A (120 mg, 40%의 수율, 100%의 입체순도) 및 349A (135 mg, 45%의 수율, 100%의 입체순도)를 생성하였다.

중간체 349A: LC-MS (ESI): R_T = 3.116분 및 3.294분, 질량: C₂₈H₂₉ClF₄N₄O₄에 대한 이론치: 596.2, m/z 실측치: 597.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA = 90 : 10 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 14.784분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.27 (s, 0.6H), 9.17 (d, J = 3.6 Hz, 0.4H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.04 (s, 0.6H), 5.94 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 4.17 - 3.94 (m, 4.6H), 3.82 - 3.75 (m, 0.4H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 1.84 - 1.61 (m, 3.6H), 1.53 - 1.46 (m, 0.4H), 1.41 (s, 9H), 1.09 - 1.02 (m, 3H).

중간체 349A: LC-MS (ESI): R_T = 2.896분 및 3.173분, 질량: C₂₈H₂₉ClF₄N₄O₄에 대한 이론치: 596.2, m/z 실측치: 597.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA = 90 : 10 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 19.839분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.28 (s, 0.6H), 9.17 (s, 0.4H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.6H), 5.94 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 4.15 - 3.94 (m, 4.6H), 3.82 - 3.73 (m, 0.4H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 3.6H), 1.52 - 1.46 (m, 0.4H), 1.41 (s, 9H), 1.09 - 1.00 (m, 3H).

화합물 359E 및 359F:( 시스 )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-( N -(2-메톡시에틸)술파모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-( N -(2-메톡시에틸)술파모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

분리 조건: 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 mm * 150 mm), 이동상 A: 물 (+ 0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 254 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 50 ~ 70% (%B))에 의해 표제 화합물 359E (130 mg, 9%의 수율) 및 359F (430 mg, 29%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 359E: LC-MS (ESI): R_T = 3.771분, 질량: C₂₄H₂₇ClF₂N₄O₅S₂에 대한 이론치: 588.1, m/z 실측치: 589.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.56 (s, 0.7H), 8.31 (s, 0.3H), 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 1.3H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.11 (t, J = 6.0 Hz, 0.7H), 6.04 (s, 0.3H), 5.93 (s, 0.7H), 3.93 - 3.87 (m, 0.3H), 3.69 (br s, 0.7H), 3.52 (s, 3H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.25 (m, 3.3H), 3.17 - 3.08 (m, 2.7H), 2.37 - 1.78 (m, 6.3H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.52 - 1.48 (m, 0.7H).

화합물 359F: LC-MS (ESI): R_T = 3.648분, 질량: C₂₄H₂₇ClF₂N₄O₅S₂에 대한 이론치: 588.1, m/z 실측치: 589.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.57 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.99 (s, 0.4H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.01 (s, 0.4H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 3.89 - 3.81 (m, 0.4H), 3.61 - 3.52 (m, 3.6H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 2.4H), 3.07 - 2.99 (m, 0.6H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.68 (m, 4H), 1.56 - 1.41 (m, 2H).

라세미 359E (120 mg, 0.200 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.3 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 359A (40 mg, 33%의 수율, 100%의 입체순도) 및 359B (45 mg, 38%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 359A: LC-MS (ESI): R_T = 2.375분, 질량: C₂₄H₂₇ClF₂N₄O₅S₂에 대한 이론치: 588.1, m/z 실측치: 589.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.183분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.57 (s, 0.7H), 8.31 (s, 0.3H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 1.3H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.12 (t, J = 6.0 Hz, 0.7H), 6.03 (s, 0.3H), 5.92 (s, 0.7H), 3.94 - 3.86 (m, 0.3H), 3.72 - 3.66 (m, 0.7H), 3.52 (s, 3H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.27 - 3.25 (m, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 3H), 2.38 - 1.76 (m, 6.3H), 1.66 - 1.62 (m, 1H), 1.51 - 1.45 (m, 0.7H).

화합물 359B: LC-MS (ESI): R_T = 2.361분, 질량: C₂₄H₂₇ClF₂N₄O₅S₂에 대한 이론치: 588.1, m/z 실측치: 589.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.264분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.57 (s, 0.7H), 8.31 (s, 0.3H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 1.3H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.12 (t, J = 6.0 Hz, 0.7H), 6.03 (s, 0.3H), 5.92 (s, 0.7H), 3.94 - 3.86 (m, 0.3H), 3.72 - 3.66 (m, 0.7H), 3.52 (s, 3H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.27 - 3.25 (m, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 3H), 2.37 - 1.74 (m, 6.3H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 0.7H).

라세미 359F (380 mg, 0.65 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 359C (150 mg, 39%의 수율, 100%의 입체순도) 및 359D (130 mg, 34%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 359C: LC-MS (ESI): R_T = 3.082분, 질량: C₂₄H₂₇ClF₂N₄O₅S₂에 대한 이론치: 588.1, m/z 실측치: 589.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.329분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.56 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.97 (s, 0.4H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1.4H), 7.10 (t, J = 6.0 Hz, 0.6H), 6.01 (s, 0.4H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 3.88 - 3.80 (m, 0.4H), 3.61 - 3.52 (m, 3.6H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.18 - 3.11 (m, 2.4H), 3.06 - 2.99 (m, 0.6H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.98 - 1.67 (m, 4H), 1.55 - 1.41 (m, 2H).

화합물 359D: LC-MS (ESI): R_T = 3.086분, 질량: C₂₄H₂₇ClF₂N₄O₅S₂에 대한 이론치: 588.1, m/z 실측치: 589.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.758분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.56 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 8.97 (s, 0.4H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1.4H), 7.10 (t, J = 5.6 Hz, 0.6H), 6.02 (s, 0.4H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 3.89 - 3.80 (m, 0.4H), 3.62 - 3.52 (m, 3.6H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.16 - 3.11 (m, 2.4H), 3.06 - 3.00 (m, 0.6H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.99 - 1.68 (m, 4H), 1.55 - 1.41 (m, 2H).

화합물 361: ( 트랜스 )-메틸 6-(4-( N -(3-( tert -부톡시)-2,2-디메틸-3-옥소프로필)술파모일)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스브리지 C18 (5 μm 19 *150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 70 ~ 90% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 24%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 4.561분, 질량: C₃₀H₃₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 686.2, m/z 실측치: 686.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.58 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H),9.00 (s, 0.4H), 8.02 - 8.01 (m, 1H),7.99 (d, J = 6.4 Hz, 0.6H), 7.96 - 7.93 (m, 0.4H),7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H),7.10 - 7.06 (m, 0.4H), 7.00 - 6.96 (m, 0.6H), 6.01 (s, 0.4H), 5.92 (d, J = 4.0 Hz, 0.6H), 3.89 - 3.80 (m, 0.4H),3.61 - 3.56 (m, 0.6H),3.53 (s, 1.8H), 3.52 (s, 1.2H),3.17 - 3.13 (m, 0.4H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 0.6H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H),1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.09 (s, 2.4H), 1.08 (s, 3.6H).

라세미 361 (190 mg, 0.227 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.3(14 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 361X (65 mg, 34%의 수율, 100%의 입체순도) 및 361Y (65 mg, 34%의 수율, 99.9%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 361X: LC-MS (ESI): R_T = 4.288분, 질량: C₃₀H₃₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 686.2, m/z 실측치: 687.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2(1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 10.214분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (S, 0.5H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.39 (s, 0.5H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.18 (s, 0.5H), 6.05 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 0.5H), 3.80 - 3.75 (m, 0.5H), 3.62 - 3.60 (m, 3H), 3.16 - 3.13 (m, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.44 - 1.95 (m, 4H), 1.83 - 1.64 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (m, 6H).

화합물 361Y: LC-MS (ESI): R_T = 3.650분, 질량: C₃₀H₃₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 686.2, m/z 실측치: 687.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2(1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 13.723분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 0.5H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.39 (s, 0.5H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.18 (s, 0.5H), 6.05 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 0.5H), 3.80 - 3.75 (m, 0.5H), 3.62 - 3.60 (m, 3H), 3.16 - 3.13 (m, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.43 - 1.95 (m, 4H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (m, 6H).

화합물 362a: 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(5-(에톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-2-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.471분, 질량: C₂₄H₂₅ClFN₃O₅S에 대한 이론치: 521.1, m/z 실측치: 522.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.86 (s, 0.2H), 8.80 (s, 0.2H), 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 0.6H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 6.01 (d, J = 5.6 Hz, 0.5H), 5.25 - 5.08 (m, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 0.5H), 4.34 - 4.09 (m, 2.5H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 0.6H), 3.68 - 3.34 (m, 0.4H), 2.83 - 2.62 (m, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 1.5H), 2.02 - 1.65 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 0.5H), 1.33 - 1.26 (m, 2H), 1.22 - 1.18 (m, 1H), 1.09 - 1.04 (m, 3H).

화합물 362R: 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(5-(에톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-2-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.606분 및 3.694분, 질량: C₂₄H₂₅ClFN₃O₅S에 대한 이론치: 521.1, m/z 실측치: 522.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.76 - 7.75 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 0.5H), 7.41 - 7.34 (m, 0.5H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.18 (d, J = 4.4 Hz, 0.5H), 6.12 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 5.34 - 5.20 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 0.5H), 4.21 - 4.16 (m, 1.8H), 4.15 - 4.12 (m, 0.7H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 0.7H), 3.70 - 3.63 (m, 0.3H), 2.81 - 2.75 (m, 0.2H), 2.65 (br s, 0.6H), 2.41 - 2.33 (m, 0.6H), 2.28 - 2.13 (m, 0.6H), 1.96 - 1.82 (m, 2.2H), 1.79 - 1.56 (m, 0.8H), 1.38 - 1.35 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 1H), 1.15 - 1.11 (m, 3H).

362a (676 mg, 1.30 mmol) 및 362R (962 mg, 1.85 mmol)을 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 6 : 1)로 정제하여 표제 화합물 362W (1.40 g, 2.69 mmol)를 생성하고, 이를 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 그룹 1 (690 mg), 그룹 2 (92 mg), 그룹 3 (80 mg), 그룹 4 (146 mg) 및 표제 화합물 362Y (48 mg, 3%의 수율, 92.7%의 입체순도)를 생성하였다. 그룹 2를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 워터스 키네테(Kinete) EVO C18 (5 μm 21.2 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1%의 암모니아 비카르보네이트), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 65 ~ 70% (%B))로 정제하여 표제 화합물 362V (50 mg, 4%의 수율, 100%의 입체순도)를 제공하고, 그룹 3을 추가로 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 362X (48 mg, 3%의 수율, 99.2%의 입체순도)를 생성하고,그룹 4를 추가로 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 362T (90 mg, 6%의 수율, 99.7%의 입체순도)를 생성하였다. 그룹 1을 추가로 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 95 : 5 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214)로 분리하여 그룹 5 (140 mg), 그룹 6 (130 mg), 그룹 7 (110 mg) 및 표제 화합물 362U (60 mg, 4%의 수율, 100%의 입체순도)를 생성하였다. 그룹 5를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 21.2 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1%의 암모니아 비카르보네이트), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 65 ~ 85% (%B))로 정제하여 표제 화합물 362M (110 mg, 8%의 수율, 96.9%의 입체순도)을 제공하였다. 그룹 6을 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 워터스 키네테 EVO C18 (5 μm 21.2 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1%의 암모니아 비카르보네이트), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 50 ~ 95% (%B))로 정제하여 표제 화합물 362N (88 mg, 6%의 수율, 96.9%의 입체순도)을 제공하고, 그룹 7을 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 워터스 제미니(Gemini)nx C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1%의 암모니아 비카르보네이트), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 65 ~ 95% (%B))로 정제하여 표제 화합물 362S (86 mg, 6%의 수율, 94.6%의 입체순도)를 제공하였다.

화합물 362M(시스): LC-MS (ESI): R_T = 3.344분, 질량: C₂₄H₂₅ClFN₃O₅S에 대한 이론치: 521.1, m/z 실측치: 521.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 95 : 5 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 9.833분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.92 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 2.57 (br s, 1H), 2.40 - 2.37 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 362N(시스): LC-MS (ESI): R_T = 3.348분, 질량: C₂₄H₂₅ClFN₃O₅S에 대한 이론치: 521.1, m/z 실측치: 521.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 95 : 5 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 11.383분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.25 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 6.25 (br s, 1H), 5.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.82 - 3.79 (m, 1H), 2.59 (br s, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 362S(시스): LC-MS (ESI): R_T = 3.334분, 질량: C₂₄H₂₅ClFN₃O₅S에 대한 이론치: 521.1, m/z 실측치: 521.9 [M+H]⁺. 키랄 분석(컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 95 : 5 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 13.153분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.84 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.28 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.32 - 5.29 (m, 1H), 4.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 2.58 (br s, 1H), 2.44 - 2.41 (m, 1H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

화합물 362T(시스): LC-MS (ESI): R_T = 4.093분, 질량: C₂₄H₂₅ClFN₃O₅S에 대한 이론치: 521.1, m/z 실측치: 522.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 15.229분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.84 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.32 - 5.29 (m, 1H), 4.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 2.58 (br s, 1H), 2.43 - 2.41 (m, 1H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 362U(트랜스): LC-MS (ESI): R_T = 4.304분, 질량: C₂₄H₂₅ClFN₃O₅S에 대한 이론치: 521.1, m/z 실측치: 522.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 95 : 5 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 8.729분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.82 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.25 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.67 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.45 - 2.18 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 362V(트랜스): LC-MS (ESI): R_T = 3.711분, 질량: C₂₄H₂₅ClFN₃O₅S에 대한 이론치: 521.1, m/z 실측치: 522.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 9.631분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.82 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.25 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (m, J = 11.6 Hz, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

화합물 362X(트랜스): LC-MS (ESI): R_T = 4.313분, 질량: C₂₄H₂₅ClFN₃O₅S에 대한 이론치: 521.1, m/z 실측치: 522.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 11.369분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.83 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.24 (dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 362Y (트랜스): LC-MS (ESI): R_T = 4.306분, 질량: C₂₄H₂₅ClFN₃O₅S에 대한 이론치: 522.2, m/z 실측치: 521.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 13.057분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.83 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.24 - 5.21 (m, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.70 - 1.66 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 368: 에틸 6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T= 2.05분, 질량: C₂₆H₂₉ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 566.2, m/z 실측치: 567.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 8.36 (s, 0.5H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.38 (s, 0.5H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.20 (s, 0.5H),6.08 (s, 0.5H), 4.30 (br s, 1.5H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 0.5H),2.91 - 2.79 (m, 2H),1.80 - 1.74 (m, 3H), 1.61 - 1.58 (m, 2H), 1.50 (s, 9H),1.13 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

라세미 368 (13.0 g, 22.9 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 95 : 5 (25 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 368A (5 g, 38%의 수율, 99.7%의 입체순도) 및 368B(5 g, 38%의 수율, 98.4%의 입체순도)를 생성하였다.

화합물 368A: LC-MS (ESI): R_T =2.05분, 질량: C₂₆H₂₉ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 566.2, m/z 실측치: 567.6 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 95 : 5 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm;R_T = 7.937분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 0.5H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.34 (s, 0.5H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.20 (s, 0.6H), 6.08 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 4.36 - 4.14 (m, 2.6H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 0.4H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.10 - 1.63 (m, 3.5H), 1.58 - 1.56 (m, 0.5H), 1.50 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 368B: LC-MS (ESI): R_T = 2.05분, 질량: C₂₆H₂₉ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 566.2, m/z 실측치: 567.6 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 95 : 5 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 8.930분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 0.5H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.34 (s, 0.5H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.20 (s, 0.6H), 6.08 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 4.36 - 4.14 (m, 2.6H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 0.4H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.10 - 1.63 (m, 3.5H), 1.58 - 1.56 (m, 0.5H), 1.50 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 371: 메틸 6-(3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.454분, 질량: C₂₅H₂₆ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 532.1, m/z 실측치: 532.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 - 7.86 (m, 0.8H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.41 (br s, 0.2H), 7.31 - 7.27 (m, 0.7H), 7.25 - 7.24 (m, 0.3H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.15 (s, 0.8H), 6.01 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 5.04 (br s, 1H), 3.64 (s, 0.7H), 3.60 (s, 2.3H), 2.53 (s, 4.6H), 2.45 (s, 1.4H), 1.47 (s, 9H).

라세미 371 (1.20 g, 2.26 mmol)을 키랄 분취용 SFC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (45 g/분); 컬럼 온도: 39℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물 371A (608 mg, 51%의 수율, 100%의 입체순도) 및 371B (576 mg, 48%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 371A: LC-MS (ESI): R_T = 2.455분, 질량: C₂₅H₂₆ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 532.1, m/z 실측치: 532.8 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 2.92분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.88 (br s, 0.8H), 7.81 (d, J = 3.6 Hz, 0.2H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.40 (br s, 0.2H), 7.31 - 7.27 (m, 0.7H), 7.25 - 7.24 (m, 0.3H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.15 (s, 0.7H), 6.01 (s, 0.3H), 5.03 (br s, 1H), 3.64 (s, 0.7H), 3.60 (s, 2.3H), 2.53 (s, 4.3H), 2.45 (s, 1.7H), 1.47 (s, 9H).

화합물 371B: LC-MS (ESI): R_T = 2.456분, 질량: C₂₅H₂₆ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 532.1, m/z 실측치: 532.8 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 4.32분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.88 (br s, 0.8H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.40 (br s, 0.2H), 7.31 - 7.27 (m, 0.7H), 7.25 - 7.24 (m, 0.3H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.15 (s, 0.7H), 6.01 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 5.03 (br s, 1H), 3.64 (s, 0.7H), 3.60 (s, 2.3H), 2.53 (s, 4.3H), 2.45 (s, 1.7H), 1.47 (s, 9H).

화합물 377: 에틸 6-(-1-( tert -부톡시카르보닐)-2-((( tert -부틸디페닐실릴)옥시)메틸)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물377a (라세미체): ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 0.2H), 7.82 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 7.70 - 7.66 (m, 4H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 7.45 - 7.38 (m, 6H), 7.34 - 7.29 (m, 1.4H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.23 (d, J = 9.2 Hz, 0.4H), 6.10 (d, J = 12.8 Hz, 0.6H), 4.77 - 4.68 (m, 0.3H), 4.54 - 4.37 (m, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 0.7H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.55 - 1.40 (m, 9H), 1.28 - 1.21 (m, 1H), 1.08 - 0.98 (m, 9H).

화합물 377b (라세미체): ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 - 8.11 (m, 0.3H), 7.84 - 7.80 (m, 0.7H), 7.73 - 7.65 (m, 4H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.45 - 7.26 (m, 7.4H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.21 - 6.18 (m, 0.4H), 6.07 - 6.04 (m, 0.6H), 4.83 - 4.74 (m, 0.3H), 4.58 - 4.32 (m, 1.2H), 4.23 - 4.10 (m, 1.4H), 4.04 - 3.96 (m, 1.6H), 3.89 - 3.65 (m, 1.5H), 2.93 - 2.65 (m, 1H), 2.38 - 2.18 (m, 1.6H), 2.05 - 2.00 (m, 0.4H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.49 - 1.42 (m, 9H), 1.28 - 1.24 (m, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 9H).

화합물 380: ( 트랜스 )-메틸 6-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥실)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.152분, 질량: C₂₇H₃₅ClFN₃O₃SSi에 대한 이론치: 563.2, m/z 실측치: 564.2 [M+H]⁺.

화합물 382: tert -부틸 4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)아제판-1-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 1.92분, 질량: C₂₆H₃₀ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 548.2, m/z 실측치: 549.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 - 8.06 (m, 0.5H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1.5H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.19 - 6.16 (m, 0.5H), 6.04 - 6.03 (m, 0.5H), 4.15 - 4.06 (m, 0.5H), 3.96 - 3.71 (m, 1.5H), 3.61 - 3.59 (m, 3H), 3.56 - 3.18 (m, 3H), 2.15 - 1.67 (m, 6H), 1.51 (s,4H), 1.50 (s,5H).

화합물 385: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, ¹H NMR, 41%의 수율) (황색 고형물로서). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (br s, 0.6H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.46 (br s, 0.4H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.18 (s, 0.7H), 6.04 (s, 0.3H), 3.99 (s, 4H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 3H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.91 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 4H), 1.66 - 1.55 (m, 1H).

화합물 394: ( 트랜스 )-메틸 6-(4-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.67 - 8.64 (m, 0.7H), 8.31 - 8.28 (m, 0.7H), 8.25 - 8.22 (m, 0.3H), 7.84 - 7.80 (m, 0.3H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 2H), 6.29 - 6.26 (m, 0.7H), 6.02 - 6.00 (m, 0.3H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.60 (s, 1.2H), 3.58 (s, 1.8H), 2.21 - 2.07 (m, 4H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.32 - 1.28 (m, 1H).

화합물 397: ( 시스 )-메틸 6-(4-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.67 - 8.61 (m, 0.7H), 8.32 - 8.29 (m, 0.6H), 8.26 - 8.23 (m, 0.4H), 7.84 - 7.80 (m, 0.3H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 6.98 - 6.96 (m, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 6.30 - 6.26 (m, 0.7H), 6.04 - 6.00 (m, 0.3H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 3H), 1.71 - 1.67 (m, 2H), 1.48 (s, 4H), 1.45 (s, 5H).

화합물 407: 메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 , LC-MS (ESI): R_T = 2.207분, 질량: C₂₅H₂₈BrFN₄O₄S에 대한 이론치: 578.1, m/z 실측치: 579.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 0.4H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1.6H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.17 (s, 0.4H), 6.02 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 3.94 - 3.93 (m, 0.3H), 3.61 - 3.60 (m, 3H), 3.50 - 3.49 (m, 0.7H), 2.86 (br s, 2H), 2.10 - 1.66 (m, 3.3H), 1.51 (s, 9H), 1.46 - 1.35 (m, 0.7H).

라세미 화합물 407（5.00 g, 8.65 mmol)을 키랄 SFC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm;, 이동상: CO2 : MeOH = 70 : 30 (50 g/분), 온도: 30℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 407A (1.6 g, 32%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로, 그리고 407B (1.8 g, 36%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 얻었다.

화합물 407A:키랄 HPLC 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30, (3.0 g/분); 온도: 40℃; 파장: 220 nm; R_T = 2.98분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 0.4H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1.6H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.17 (s, 0.4H), 6.02 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.36 - 4.14 (m, 2.4H), 3.96 - 3.91 (m, 0.6H), 3.61 - 3.60 (m, 3H), 2.89 (br s, 2H), 2.12 - 1.64 (m, 3.5H), 1.58 (s, 0.5H), 1.51 (s, 9H).

화합물 407B:키랄 HPLC 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (3.0 g/분); 온도: 40℃; 파장: 230 nm; R_T = 4.46분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 0.4H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1.6H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.17 (s, 0.4H), 6.02 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.37 - 4.14 (m, 2.4H), 3.96 - 3.91 (m, 0.6H), 3.61 - 3.60 (m, 3H), 2.96 - 2.77 (m, 2H), 2.11 - 1.63 (m, 3.5H), 1.58 (s, 0.5H), 1.51 (s, 9H).

화합물 411: 에틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.11분, 질량: C₂₆H₃₀BrFN₄O₄S에 대한 이론치: 592.1, m/z 실측치: 594.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 0.4H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 0.6H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 1H), 6.26 (s, 0.5H), 6.11 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.36 - 4.14 (m, 2.4H), 4.08 - 3.90 (m, 2.6H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 2.08 - 1.71 (m, 3H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.13 - 1.08 (m, 3H).

화합물 411A 및 411B: 에틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 에틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

라세미 화합물 411 (7.60 g, 95%의 순도, 12.2 mmol)을 키랄 분취용 SFC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 75 : 25 (50 g/분); 컬럼 온도: .:40℃; 파장: 254 nm; 배압:100 Bar)로 분리하여 표제 화합물 411A (3.20 g, 95%의 순도, 42%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로, 그리고 411B (3.20 g, 95%의 순도, 42%의 수율, 99.3%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 411A: LC-MS (ESI): R_T = 2.268분, 질량: C₂₆H₃₀BrFN₄O₄S에 대한 이론치: 592.1, m/z 실측치: 593.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 75 : 25 (3.0 g/분); 컬럼 온도: .:40℃; 파장: 254 nm; 배압:100 Bar, R_T = 3.98분). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 0.4H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1.6H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.26 (s, 0.5H), 6.12 (s, 0.5H), 4.35 - 3.91 (m, 5H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 411B: LC-MS (ESI): R_T = 2.249분, 질량: C₂₆H₃₀BrFN₄O₄S에 대한 이론치: 592.1, m/z 실측치: 593.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 75 : 25 (3.0 g/분); 컬럼 온도: .:40℃; 파장: 254 nm; 배압:100 Bar, R_T = 4.84분). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.14 - 8.08 (m, 0.3H), 7.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 1.7H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.27 - 6.10 (m, 1H), 4.39 - 3.90 (m, 5H), 2.98 - 2.76 (m, 2H), 2.06 - 1.77 (m, 2.5H), 1.68 - 1.57 (m, 1.5H), 1.50 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 417: 에틸 6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 2.169분, 질량: C₂₇H₃₃FN₄O₄S에 대한 이론치: 528.2, m/z 실측치: 529.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.07 (s, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.06 - 6.79 (m, 3H), 5.96 (s, 0.7H), 5.87 (d, J = 2.0 Hz, 0.3H), 4.34 - 4.15 (m, 2.7H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 0.3H), 2.89 - 2.86 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.14 - 1.10 (m, 3H).

라세미 417 (6.00 g, 90%의 순도, 10.2 mmol)을 키랄 분취용 SFC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 mm * 250 mm; 이동상: CO₂:MeOH:DEA = 75 : 25 : 0.3 (50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물 417A (2.70 g, 90%의 순도, 45%의 수율, 100%의 입체순도) 및 417B (2.60 g, 90%의 순도, 43%의 수율, 99.2%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 417A: 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 mm * 250 mm; 이동상: CO₂:MeOH:DEA = 75 : 25 : 0.2 (3.00 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar, R_T = 2.73분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (s, 0.7H), 7.80 - 7.79 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.32 - 7.28 (m, 0.3H), 7.18 - 7.15 (m, 0.7H), 7.00 (s, 0.3H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 5.96 (s, 0.7H), 5.87 (s, 0.3H), 4.35 - 4.16 (m, 2.7H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 0.3H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.63(s, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.84 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.14 - 1.09 (m, 3H).

화합물 417B: 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 mm * 250 mm; 이동상: CO₂:MeOH:DEA = 75 : 25 : 0.2 (3.00 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar, R_T = 3.59분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.05 (s, 0.7H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.32 - 7.28 (m, 0.3H), 7.18 - 7.15 (m, 0.7H), 6.99 (s, 0.3H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 5.96 (s, 0.7H), 5.87 (d, J = 2.0 Hz, 0.3H), 4.36 - 4.16 (m, 2.7H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 0.3H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.73 - 1.69 (m, 1H), 1.61 - 1.56 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.15 - 1.10 (m, 3H).

화합물 426: 에틸 6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 2.143분, 질량: C₂₇H₃₃FN₄O₄S에 대한 이론치: 528.2, m/z 실측치: 529.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (s, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.01 (s, 0.7H), 5.92 (d, J = 2.0Hz, 0.3H), 4.31 - 4.17 (m, 3H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.54 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.84 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m. 2H), 1.50 (s, 9H), 1.13 - 1.09 (m, 3H).

라세미 426 (3.0 g, 85%의 순도, 4.82 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 mm * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 98 : 2 : 0.3 (22 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 426A (950 mg, 32%의 수율, 90%의 순도, 100%의 입체순도) 및 426B (650 mg, 23%의 수율, 90%의 순도, 99.3%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 426A: 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 mm * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 98 : 2 : 0.2 (1 mL/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 254 nm, R_T = 17.28분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.06 (s, 0.7H), 7.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.16 - 7.01 (m, 2.3H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.01 (s, 0.7H), 5.92 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 4.38 - 4.17 (m, 2.7H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 0.3H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.53 (s, 2.2H), 2.39 (s, 0.8H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.13 - 1.09 (m, 3H).

화합물 426B: 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 mm * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 98 : 2 : 0.2 (1 mL/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 254 nm, R_T = 19.61분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.06 (s, 0.7H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.15 - 7.01 (m, 2.3H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.01 (s, 0.7H), 5.92 (d, J = 2.0 Hz, 0.3H), 4.35 - 4.17 (m, 2.7H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.86 - 3.81 (m, 0.3H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.54 (s, 2.2H), 2.40 (s, 0.8H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.84 (m, 1H), 1.73 - 1.68 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.14 - 1.09 (m, 3H)

화합물 430: 메틸 6-(4-(아제티딘-1-일술포닐)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

정제 조건: 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하고, 그 후 추가로 C18 컬럼 (아세토니트릴: 물 = 5%에서 80%까지)으로 정제하여 170 mg의 라세미 생성물을 황색 고형물로 제공하였다. 라세미 혼합물 (170 mg, 0.298 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 430A (4.7 mg, 3%의 수율, 100%의 입체순도), 430B (5.1mg, 3%의 수율, 93.7%의 입체순도), 430C (10 mg, 6%의 수율, 100%의 입체순도) 및 430D (11 mg, 6%의 수율, 99.1%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 430A(시스): LC-MS (ESI): R_T = 4.455분, 질량: C₂₄H₂₅ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 570.0, m/z 실측치: 570.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.861분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.59 (s, 0.7H), 8.22 (s, 0.3H), 8.03 - 8.00 (m, 1.7H), 7.97 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m,1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.92 (s, 0.7H), 3.91 - 3.84 (m, 4.2H), 3.73 - 3.67 (m, 0.8H), 3.51 (s, 3H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.35 - 2.17 (m, 5H), 2.14 - 1.97 (m, 1H),1.93 -1.77 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 1H).

화합물 430B(시스): LC-MS (ESI): R_T = 4.264분, 질량: C₂₄H₂₅ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 570.0, m/z 실측치: 570.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.867분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.59 (s, 0.7H), 8.30 (s, 0.3H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m,1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 3.91 - 3.84 (m, 4.2H), 3.72 - 3.69 (m, 0.8H), 3.52 (s, 1.2H), 3.51 (s, 1.8H), 3.19 - 3.16 (m, 1H), 2.37 - 2.19 (m, 5H), 2.10 - 1.92 (m, 1H),1.88 -1.80 (m, 2H), 1.70 - 1.68 (m, 1H), 1.62 -1.55 (m, 1H).

화합물 430C(트랜스): LC-MS (ESI): R_T = 3.966분, 질량: C₂₄H₂₅ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 570.0, m/z 실측치: 571.2 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.127분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.61 (s, 0.7H), 8.95 (s, 0.3H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m,1H), 6.01 (s, 0.4H), 5.93 (s, 0.6H), 3.95 - 3.86 (m, 4.5H), 3.53 - 3.51 (m, 3.5H), 3.05 - 2.96 (m, 0.4H), 2.87 (br s, 0.6H), 2.26 - 2.07 (m, 5H), 1.97 - 1.90 (m, 2H),1.85 -1.80 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 2H).

화합물 430D(트랜스): LC-MS (ESI): R_T = 3.961분, 질량: C₂₄H₂₅ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 570.0, m/z 실측치: 571.2 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 12.662분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.60 (s, 0.6H), 8.93 (s, 0.4H), 8.01 - 8.00 (m, 1.6H), 7.98 - 7.94 (m, 0.4H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m,1H), 5.99 (s, 0.4H), 5.93 (s, 0.6H), 3.97 - 3.86 (m, 4.4H), 3.62 - 3.52 (m, 3.6H), 3.22 - 3.16 (m, 0.5H), 3.08 - 3.04 (m, 0.5H), 2.20 - 2.13 (m, 4H), 1.95 - 1.81 (m, 2.7H),1.76 -1.66 (m, 1.3H), 1.55 - 1.43 (m, 2H).

화합물 432: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.53 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 3.93 - 3.86 (m, 4H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.53 (s, 2.7H), 3.49 (s, 0.3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 4H), 1.57 - 1.52 (m, 2H).

화합물 435: 에틸 6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,2-디메틸시클로부틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.930분, 질량: C₂₇H₃₂ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 563.1, m/z 실측치: 563.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86 - 7.85 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 6.18 - 6.14 (m, 1H), 4.23 (br s, 0.3H), 4.08 - 4.02 (m, 2.6H), 3.90 (br s, 1H), 3.76 (br s, 0.3H), 2.49 - 2.30 (m, 2H), 1.46 (s, 12H), 1.14 - 1.09 (m, 6H).

라세미 435 (910 mg, 1.60 mmol)를 키랄 분취용 SFC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm, 이동상: CO₂:MeOH = 75 : 25 (50 g/분); 온도: 40℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 435b (450 mg, 49%의 수율) 및 435a (440 mg, 48%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

435a(시스):¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (s, 0.2H), 7.85 - 7.84 (m, 0.8H), 7.52 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.24 (s, 0.2H), 6.15 (d, J = 2.4 Hz, 0.8H), 4.07 - 4.03 (m, 2H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 0.7H), 3.81 - 3.67 (m, 0.3H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 1.45 (s, 13H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 1.16 - 1.11 (m, 3H).

435b(트랜스):¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 0.2H), 7.86 - 7.85 (m, 0.8H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.25 (s, 0.2H), 6.09 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 4.23 - 4.14 (m, 1.3H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 0.7H), 2.63 - 2.46 (m, 2H), 1.47 - 1.44 (m, 13H), 1.29 - 1.26 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 441: 메틸 6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.133분, 질량: C₂₆H₃₁FN₄O₄S에 대한 이론치: 514.6, m/z 실측치: 515.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (br s, 1H), 7.79 - 7.78 (m, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.17 - 7.00 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.01 (s, 0.7H), 5.91 (s, 0.3H), 4.40 - 4.17 (m, 2.7H), 3.88 - 3.80 (m, 0.3H), 3.59 - 3.58 (m, 3H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.54 (d, J = 2 Hz, 2.2H), 2.38 (d, J = 2 Hz, 0.8H), 2.04 - 1.59 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).

라세미 441 (5.0 g, 90%의 순도, 8.77 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH : DEA = 75 : 25 : 0.3 (50 g/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 441a (2.2 g, 90%의 순도, 44%의 수율, 99.1%의 입체순도) 및441b (2.0 g, 90%의 순도, 40%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 441a: 키랄 분석:(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO₂:MeOH = 75:25 (3 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar, R_T = 3.38분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 1H), 7.79 - 7.78 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.00 (s, 0.7H), 5.91 (s, 0.3H), 4.43 - 4.16 (m, 2.7H), 3.87 - 3.81 (m, 0.3H), 3.59 - 3.58 (m, 3H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.54 (d, J = 2 Hz, 2.2H), 2.37 (d, J = 2.4 Hz, 0.8H), 2.03 - 1.59 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).

화합물 441b: 키랄 분석:(컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO₂:MeOH = 75:25 (3 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar, R_T = 2.91분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 1H), 7.79 - 7.78 (m, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 6.01 (s, 0.7H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 4.43 - 4.17 (m, 2.7H), 3.88 - 3.80 (m, 0.3H), 3.59 - 3.58 (m, 3H), 2.98 - 2.79 (m, 2H), 2.54 (d, J = 2 Hz, 2.2H), 2.39 (d, J = 2 Hz, 0.8H), 2.04 - 1.56 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).

화합물 445: 메틸 6-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 1.79분, 질량: C₂₆H₃₁FN₄O₄S에 대한 이론치: 514.2, m/z 실측치: 515.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 0.7H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.32 - 7.28 (m, 0.3H), 7.17 - 7.13 (m, 0.7H), 7.07 (s, 0.3H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 5.95 (s, 0.7H), 5.85 (s, 0.3H), 4.40 - 4.20 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 3H), 1.50 (s, 9H).

라세미 445 (2.00 g, 3.88 mmol)를 키랄 분취용 SFC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH : DEA= 75 : 25 : 0.3 (50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm; 배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물 445A (684 mg, 34%의 수율, 99.3%의 입체순도)를 황색 고형물로, 그리고 445B (607 mg, 30%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 445A: LC-MS (ESI): R_T = 1.89분, 질량: C₂₆H₃₁FN₄O₄S에 대한 이론치: 514.2, m/z 실측치: 515.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2 : MeOH : DEA = 75 : 25 : 0.2 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 280 nm, 배압:100 bar; R_T = 3.81분).

화합물 445B: LC-MS (ESI): R_T = 1.88분, 질량: C₂₆H₃₁FN₄O₄S에 대한 이론치: 514.2, m/z 실측치: 515.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2 : MeOH : DEA = 75 : 25 : 0.2 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 280 nm, 배압:100 bar; R_T = 2.93분).

화합물 472: 트랜스-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(N-(3-메톡시-3-옥소프로필)술파모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.937분, 질량: C₂₅H₂₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 616.1, m/z 실측치: 617.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.57 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.97 (s, 0.4H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.02 (s, 0.4H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 3.90 - 3.80 (m, 0.4H), 3.63 (s, 3H), 3.61 - 3.52(m, 3.6H), 3.26 - 3.14 (m, 2.4H), 3.07 - 2.99 (m, 0.6H), 2.57 - 2.54 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.70 (m, 4H), 1.56 - 1.40 (m, 2H).

섹션 I:일반 화학식 I의 일차 디히드로피리미딘의 단일 단계 전환 (탈보호 및 커플링)

화합물 96: 에틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

방법 O:메탄올 (5 mL) 중 에틸 6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 9 (200 mg, 0.340 mmol)의 용액에 메탄올 중 2 M 염산 (5 mL, 10 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (150 mg, 1.50 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (114 mg, 1.00 mmol)를 첨가하였다 (질소 분위기 하에 실온에서).하룻밤 교반시키고, 반응 혼합물을 물 (30　mL)로 2회 세척하고,Na₂SO_4(s)로 건조시키고,여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 (아세토니트릴: 물 = 40%에서 55%까지)로 정제하여 표제 화합물 (240 mg, 86%의 수율)을 담황색 고형물로 제공하였다.

화합물 96 (200 mg, 0.380 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (11　mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체화합물 96A (62 mg, 31%의 수율) 및 화합물 96B (61.5 mg, 31%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 96B: LC-MS (ESI): R_T = 4.103분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 526.1, m/z 실측치: 527.2 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.673분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (br s, 0.3H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J =2.8 Hz, 0.7H), 7.45 (d, J =2.8 Hz, 0.3H), 7.38 (br s, 0.7H), 7.24 - 7.03 (m, 3H), 6.28 (br s, 0.3H), 6.15 (d, J =2.8 Hz, 0.7H), 4.23 - 3.88 (m, 5H), 2.89 - 2.76 (m, 5H), 2.34 - 1.72 (m, 4H), 1.13 - 1.07 (m, 3H).

화합물 97: 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

방법 P: 디클로로메탄 (3 mL) 중 6-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 화합물 11 (300 mg, 0.562 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL, 40.2 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 디클로로메탄 (6 mL) 중 상기 잔사 (700 mg, 0.562 mmol) 및 트리에틸아민 (170 mg, 1.69 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (71 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150　mm), 이동상 A:물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 15 mL/분; 구배: 15 ~ 95% (%B))로 정제하여 표제 화합물(81 mg, 28%의 수율)을 황색 고형물로 얻었다. 화합물 97 (250 mg, 0.488 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH:DEA = 70 : 30 : 0.3 (18 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 97A (47.0 mg, 19%의 수율) 및 화합물 97B (36.0 mg, 15%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 97B: LC-MS (ESI): R_T = 4.388분, 질량: C₂₁H₂₂ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 512.1, m/z 실측치: 512.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.437분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.60 (br s, 0.8H), 9.26 (br s, 0.2H), 8.05 - 8.00 (m, 1.8H), 7.95 - 7.94 (m, 0.2H), 7.42 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 5.89 (s, 0.2H), 5.77 (s,0.8H), 3.72 - 3.63 (m, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.91 (s, 0.6H), 2.90 (s, 2.4H), 2.80 - 2.72 (m,2H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.63 - 1.61 (m, 1H).

유사한 절차 (방법 O 또는 방법 P)를 유사하게 이용하여, 다음의 생성물을 제조하였다:

화합물 98: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(1-(메틸술포닐)피페리딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (4가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 98 (300 mg, 0.59 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (첫 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.3 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; 두 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.3 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230　nm)로 분리하여 표제 화합물 화합물 98A (17.2 mg, 6%의 수율), 화합물 98B (18.0 mg, 6%의 수율), 화합물 98C (18.7 mg, 6%의 수율) 및 화합물 98D (25.9 mg, 9%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 98A: LC-MS (ESI): R_T = 3.335분, 질량: C₂₁H₂₂ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 512.1, m/z 실측치: 512.9. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 12.265분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.62 (s, 0.8H), 9.36 (s, 0.2H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 0.8H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 0.2H), 6.10 (s, 0.2H), 5.99 (s, 0.8H), 4.14 - 4.06 (m, 0.2H), 3.84 - 3.74 (m, 0.8H), 3.71 - 3.63 (m, 1.5H), 3.53 (s, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 0.5H), 3.04 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 1H).

화합물 41: 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(( 1R,5S,6r )-3-(메틸술포닐)-3-아자비시클로 -[3.1.0]헥산-6-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 41 (170 mg, 0.32 mmol)을 추가로 SFC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}EtOH = 70 : 30 (45 g/분); 공용매:EtOH; 컬럼 온도: 39.8℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 입체이성질체 화합물 41A (45.9 mg, 27%의 수율) 및 화합물 41B (58.8 mg, 35%의 수율)를 담황색 고형물로 생성하였다.

화합물 41A: LC-MS (ESI): R_T = 3.687분, 질량: C₂₂H₂₂ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 524.1, m/z 실측치: 525.1 [M+H]⁺. SFC 분석 방법 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}EtOH = 70 : 30 (4 mL/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar, R_T = 2.88분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 3H), 3.43 (s, 0.6H), 3.40 (s, 0.4H), 3.28 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.40 - 2.37 (m, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H), 1.07 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

화합물 56: 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-(1-(메틸술포닐)피페리딘 -4-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 56 (150 mg, 0.270 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (18 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체화합물 56A (43.2 mg, 29%의 수율) 및 화합물 56B (37.7 mg, 25%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 56A: LC-MS (ESI): R_T = 3.648분, 질량: C₂₄H₂₄ClF₃N₄O₄S에 대한 이론치: 556.1, m/z 실측치: 557.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 210 nm, R_T = 9.583분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.44 (s, 0.4H), 9.41 (d, J =3.2 Hz, 0.6H), 8.63 - 8.62 (m, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 5.71 (s, 0.4H), 5.52 (d, J =3.6 Hz, 0.6H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 0.4H), 3.73-3.62 (m, 2.6H), 2.89 - 2.88 (m, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 2H), 2.02 - 1.61 ( m, 4H), 1.19 - 1.12 ( m, 3H).

화합물 61B: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(3-(메틸술폰아미도)시클로펜틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 3.666분, 질량: C₂₁H₂₂ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 512.1, m/z 실측치: 513.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (4.0 mL/분); 컬럼 온도: 40.2℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar, Rt = 6.50분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.54 (br s, 0.7H), 9.16 (s, 0.3H), 8.00 - 7.99 (m, 1.7H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.05 (s, 0.2H), 5.94 (s, 0.8H), 4.48 - 4.43 (m, 0.2H), 4.33 - 4.25 (m, 0.8H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.77 (m, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 2H).

화합물 61D:메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(3-(메틸술폰아미도)시클로펜틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 3.625분, 질량: C₂₁H₂₂ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 512.1, m/z 실측치: 513.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (4.0 mL/분); 컬럼 온도: 40.3℃; 파장: 214　nm, 배압:100 bar, R_T = 5.79분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (br s, 0.8H), 9.14 (s, 0.2H), 8.02 - 7.99 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.05 (s, 0.2H), 5.96 (s, 0.8H), 4.50 - 4.40 (m, 0.2H), 4.31 - 4.23 (m, 0.8H), 4.08 - 3.93 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.18 - 1.98 (m, 3H), 1.92 - 1.77 (m, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 2H).

화합물 61E: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(3-(메틸술폰아미도) 시클로펜틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 3.976분, 질량: C₂₁H₂₂ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 512.1, m/z 실측치: 512.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T =11.038분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.56 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 8.94 (s, 0.3H), 8.03 - 8.01 (m, 1.5H), 7.97 (dd, J = 14.0, 3.0 Hz, 0.5H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.06 (s, 0.3H), 5.96 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.35 - 4.26 (m, 0.3H), 4.17 - 4.08 (m, 0.7H), 3.87 - 3.79 (m, 0.3H), 3.76 - 3.66 (m, 0.7H), 3.52 - 3.51 (m, 3H), 2.98 (s, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 0.3H), 2.24 - 2.18 (m, 0.7H), 2.02 - 1.64 (m, 5H).

화합물 61G: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(3-(메틸술폰아미도)시클로펜틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 3.770분, 질량: C₂₁H₂₂ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 512.1, m/z 실측치: 512.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 60 : 40 (3.0 mL/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar, R_T = 7.31분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.58 (s, 0.7H), 8.96 (s, 0.3H), 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.06 (s, 0.3H), 5.96 (s, 0.7H), 4.34 - 4.25 (m, 0.3H), 4.15 - 4.07 (m, 0.7H), 3.82 - 3.75 (m, 0.3H), 3.74 - 3.66 (m, 0.7H), 3.52 - 3.50 (m, 3H), 2.96 - 2.93 (m, 3H), 2.29 - 2.23 (m, 0.3H), 2.07 - 1.97 (m, 2.7H), 1.89 - 1.65 (m, 3H).

화합물 62B: 메틸 6-(3-아세트아미도시클로펜틸)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 3.704분, 질량: C₂₂H₂₂ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 476.1, m/z 실측치: 477.0 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 16.977분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.57 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.08 (s, 0.2H), 8.03 - 8.00 (m, 2H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 0.8H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 0.2H), 6.05 (s, 0.2H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.48 - 4.38 (m, 0.2H), 4.35 - 4.24 (m, 1.8H), 3.52 - 3.51 (m, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.56 - 1.43 (m, 1H).

화합물 62D: 메틸 6-(3-아세트아미도시클로펜틸)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 3.675분, 질량: C₂₂H₂₂ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 476.1, m/z 실측치: 477.0 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, R_T = 9.898분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 9.13 (s, 0.2H), 8.00 - 7.88 (m, 3H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.05 (s, 0.2H), 5.96 (d, J = 2.0 Hz, 0.8H), 4.50 - 4.39 (m, 0.2H), 4.33 - 4.22 (m, 1.8H), 3.52 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.59 - 1.43 (m, 2H).

화합물 62G: 메틸 6-(3-아세트아미도시클로펜틸)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 3.489분, 질량: C₂₂H₂₂ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 476.1, m/z 실측치: 477.0 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IB 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, R_T = 11.172분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.56 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 8.69 (s, 0.3H), 8.04 - 8.01 (m, 1.7H), 7.99 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 0.3H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 0.7H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.07 (s, 0.3H), 5.96 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.37 - 4.27 (m, 0.3H), 4.15 - 4.01 (m, 1.7H), 3.52 - 3.51 (m, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 0.3H), 2.06 - 1.87 (m, 4.7H), 1.80 (s, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 2H).

화합물 65: 4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-(1-메탄술포닐-피롤리딘-3-일)-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (4가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 65 (240 mg, 0.482 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (첫 번째 분리 조건 (컬럼: 키랄팩 IB 5 μm 20 * 250 mm, 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.3 (15 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 230 nm) 및 두 번째 분리 조건 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm, 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.3 (10 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 230 nm))로 분리하여 입체이성질체 화합물 65A (22.4 mg, 9%의 수율), 화합물 65B (36.8 mg, 15%의 수율), 화합물 65C (42.7 mg, 18%의 수율)및 화합물 65D (23.4 mg, 10%의 수율)를 생성하였다.

화합물 65A: LC-MS (ESI): R_T = 3.750분, 질량: C₂₀H₂₀ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 498.1, m/z 실측치: 498.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.523분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.60 (s, 0.9H), 9.33 (s, 0.1H), 8.01 (s, 1.9H), 7.94 (s, 0.1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.03 (s, 0.1H), 5.95 (s, 0.9H), 4.58 - 4.53 (m, 0.1H), 4.40 - 4.33 (m, 0.9H), 3.62 - 3.37 (m, 7H), 3.03 (s, 0.3H), 2.97 (s, 2.7H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H).

화합물 65C: LC-MS (ESI): R_T = 3.709분, 질량: C₂₀H₂₀ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 498.1, m/z 실측치: 498.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.361분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.62 (s, 0.9H), 9.28 (s, 0.1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.03 (s, 0.1H), 5.94 (d, J = 2.4 Hz, 0.9H), 4.59 - 4.55 (m, 0.1H), 4.41 - 4.33 (m, 0.9H), 3.59 - 3.34 (m, 7H), 3.03 (s, 0.3H), 2.95 (s, 2.7H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H).

화합물 176: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(( 시스 )-2-(메틸술포닐)-옥타히드로시클로펜타[ c ]피롤-5-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 메틸

라세미 176을 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 70% ~ 80%) 및 분취용 HPLC (컬럼: 워터스 키네이트(Kinate) EVO C18(5 μm 21.2*150mm), 이동상 A: 물 (+ 0.1 % 트리플루오로아세트산), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 30 ~ 60% (%B))를 사용하여 분리하여 176X (17 mg, 10%의 수율)및 176Y (60 mg, 35%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다.

그 후 화합물 176X를 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}IPA = 60 : 40 (50 g/분); 공용매:IPA; 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar)를 사용하여 분리하여 표제 화합물 176A (26 mg, 17%의 수율, 100%의 입체순도) 및 176B (23 mg, 15%의 수율, 98.3%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 176A: LC-MS (ESI): R_T = 3.923분, 질량: C₂₃H₂₄ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 538.1, m/z 실측치: 539.2 [M+H]⁺. 키랄 SFC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}IPA = 60 : 40 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 40.2℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar, R_T = 3.85분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.44 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 9.00 (s, 0.2H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1.8H), 7.93 (br s, 0.2H), 7.42 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 1H), 6.00 (s, 0.2H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 4.47 - 4.38 (m, 0.2H), 4.32 - 4.24 (m, 0.8H), 3.54 (s, 3H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 0.3H), 1.77 - 1.72 (m, 1H), 1.62 - 1.58 (m, 0.7H).

화합물 176Y를 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30; 온도: 30℃; 파장: 230 nm)를 사용하여 분리하여 표제 화합물 176C (26 mg, 17%의 수율, 100%의 입체순도) 및 176D (23 mg, 15%의 수율, 99.5%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

176D: LC-MS (ESI): R_T = 3.686분, 질량: C₂₃H₂₄ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 538.1, m/z 실측치: 538.9 [M+H]⁺. 키랄 SFC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 39.7℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 4.41분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (br s, 0.2H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (br s, 0.8H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.19 (s, 0.2H), 6.05 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 4.44 - 4.27 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 3.5H), 3.27 - 3.19 (m, 0.5H), 2.90 (s, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 0.3H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 0.7H).

화합물 261: ( 시스 )-에틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-(메틸술폰아미도)-테트라히드로푸란-2-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.735분, 질량: C₂₁H₂₂ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 528.1, m/z 실측치: 528.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.14 (s, 0.4H),8.99 (s, 0.4H),8.95 (s, 0.1H), 8.87 (s, 0.1H),8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 0.8H),7.60 - 7.55 (m, 0.2H),7.51 (d, J = 4.4 Hz, 0.4H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 6.13 (s, 0.4H), 6.08 (s, 0.4H),6.02 - 6.00 (m, 0.1H),5.96 - 5.94 (m, 0.1H), 5.70 - 5.59 (m, 0.2H),5.50 - 5.44 (m, 0.8H), 4.32 - 4.24 (m, 0.2H),4.13 - 4.07 (m, 1.3H),3.99 - 3.95 (m, 3.3H),3.80 - 3.75 (m, 0.2H),2.99 - 2.95 (m, 3H),2.92 - 2.85 (m, 0.8H),2.64 - 2.61 (m, 0.2H),2.58 - 2.55 (m, 0.7H),2.45 - 2.42 (m, 0.3H),2.26 - 2.19 (m, 0.1H),2.09 - 2.03 (m, 0.5H),1.86 - 1.79 (m, 0.4H),1.07 - 1.00 (m, 3H).

화합물 262: ( 시스 )-에틸 6-(4-아세트아미도테트라히드로푸란-2-일)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.620분, 질량: C₂₁H₂₂ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 492.1, m/z 실측치: 492.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.94 - 7.91 (m, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1.5H),7.21 - 7.11 (m, 1.5H), 6.23 (s, 0.5H), 6.20 (s, 0.5H), 5.73 - 5.67 (m, 0.2H), 5.62 - 5.52 (m, 0.8H),4.46 - 4.41 (m, 0.5H),4.39 - 4.33 (m, 0.5H),4.17 - 4.14 (m, 0.5H), 4.08 - 4.00 (m, 3.3H),3.88 - 3.84 (m, 0.2H),3.07 - 2.98 (m, 0.8H), 2.70 - 2.65 (m, 0.2H), 2.02 - 1.96 (m, 1H),1.95 - 1.91 (m, 1.3H),1.86 - 1.80 (m, 1.7H),1.12 - 1.09 (m, 3H).

화합물 300B, 300D 및 300E: 메틸 6-(-3-아세트아미도시클로펜틸)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 300B:분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 35 ~ 65% (%B))에 의해 표제 화합물 300B (120 mg, 61%의 수율, 100% ee)를 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 4.358분, 질량: C₂₂H₂₁ClF₂N₄O₃S에 대한 이론치: 494.1, m/z 실측치: 495.0 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 39.9℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 2.85분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (br s, 0.3H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.39 (d, J = 0.8 Hz, 0.7H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.18 (s, 0.4H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 5.63 (d, J = 6.4 Hz, 0.4H), 5.55 (d, J = 6.8 Hz, 0.6H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 0.6H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1.4H), 2.00 (s, 3H), 1.97 - 1.96 (m, 0.7H), 1.91 - 1.81 (m, 1.3H), 1.72 - 1.63 (m, 0.6H), 1.54 - 1.51 (s, 0.4H).

화합물 300D: 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 35 ~ 65% (%B))로 정제하여 표제 화합물300D (210 mg, 71%의 수율, 100% ee)를 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.573분, 질량: C₂₂H₂₁ClF₂N₄O₃S에 대한 이론치: 494.1, m/z 실측치: 494.7 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.839분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (s, 0.4H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 0.6H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.18 (s, 0.4H), 6.05 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 5.58 (d, J = 10.4 Hz, 0.4H), 5.50 (d, J = 6.8 Hz, 0.6H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.54 - 4.41(m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H).

화합물 300G: 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 35 ~ 65% (%B))로 정제하여 표제 화합물 300G (200 mg, 59%의 수율, 99.5% ee)를 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.593분, 질량: C₂₂H₂₁ClF₂N₄O₃S에 대한 이론치: 494.1, m/z 실측치: 494.7 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 5.77분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 0.1H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 0.9H), 7.53 (br s, 0.9H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 0.1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.19 (s, 0.1H), 6.09 (d, J = 2.8 Hz, 0.9H), 4.49 - 4.43 (m, 1.8H), 4.39 - 4.31 (m, 0.2H), 3.61 (s, 2.5H), 3.59 (s, 0.5H), 2.51 - 2.43 (m, 0.1H), 2.34 - 2.27 (m, 0.9H), 2.25 - 2.14 (m, 0.2H), 2.13 - 2.11 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.97 - 1.93 (m, 0.8H), 1.89 - 1.74 (m, 3H).

화합물 372: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(메틸술폰아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.314분, 질량: C₂₁H₂₀ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 510.1, m/z 실측치: 510.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.46 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 8.35 (s, 0.5H), 8.17 (s, 0.5H), 8.02 - 8.00 (m, 0.5H), 8.00 (s, 1.5H), 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 5.97 (s, 0.5H), 5.87 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 3.55 (s, 1.5H), 3.53 (s, 1.5H), 2.96 (s, 1.4H), 2.93 (s, 1.6H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).

라세미 372 (180 mg, 0.353 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 372X (56.3 mg, 31%의 수율, 100%의 입체순도) 및 372Y (50.1 mg, 28%의 수율, 99.7%의 입체순도)를 생성하였다.

화합물 372X: LC-MS (ESI): R_T = 3.125분, 질량: C₂₁H₂₀ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 510.1, m/z 실측치: 511.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.003분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.47 - 9.40 (m, 0.5H), 8.37 - 8.32 (m, 0.5H), 8.18 - 8.13 (m, 0.5H), 8.01 - 8.00 (m, 2H), 7.96 - 7.94 (m, 0.5H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 5.97 (s, 0.5H), 5.87 (s, 0.5H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (s, 1.3H), 2.94 (s, 1.7H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).

화합물 372Y: LC-MS (ESI): R_T = 3.164분, 질량: C₂₁H₂₀ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 510.1, m/z 실측치: 511.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.326분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.47 - 9.41 (m, 0.5H), 8.37 - 8.32 (m, 0.5H), 8.18 - 8.13 (m, 0.5H), 8.00 - 7.99 (m, 2H), 7.96 - 7.93 (m, 0.5H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 5.97 (s, 0.5H), 5.87 (s, 0.5H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (s, 1.3H), 2.94 (s, 1.7H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).

화합물 378a: 에틸 6-((트랜스)-2-((( tert -부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.861, 질량: C₃₉H₄₄ClFN₄O₅S₂S_i에 대한 이론치: 794.2, m/z 실측치: 795.3 [M+H]⁺.

화합물 378b: 에틸 6-((트랜스)-2-((( tert -부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.831분, 질량: C₃₉H₄₄ClFN₄O₅S₂S_i에 대한 이론치: 794.2, m/z 실측치: 795.3 [M+H]⁺.

화합물 383: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(메틸술포닐)아제판-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.891분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 526.1, m/z 실측치: 527.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 0.4H), 7.84 - 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.42 - 7.40 (m, 0.6H), 7.32 - 7.29 (m, 0.6H), 7.25 - 7.24 (m, 0.4H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.19 (s, 0.2H), 6.16 (s, 0.2H), 6.05 (s, 0.6H), 4.23 - 4.17 (m, 0.4H), 4.04 - 3.98 (m, 0.6H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 4H), 3.45 - 3.22 (m, 2H), 2.94 - 2.90 (m, 3H), 2.26 - 1.81 (m, 6H).

라세미 383 (251 mg, 0.480 mmol)을 키랄 분취용 SFC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30(45 g/분); 컬럼 온도: 41.1℃; 파장: 214 nm; 배압:100 bar; 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 80 : 20 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 383A (25 mg, 10%의 수율, 100%의 입체순도)및 383B (22 mg, 9%의 수율, 99.4%의 입체순도), 383C (23 mg, 32%의 수율, 99.2%의 입체순도) 및 383D (31 mg, 12%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 383A: LC-MS (ESI): R_T = 3.909분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₄S₂526.1, m/z 실측치: 527.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 14.425분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.49 (s, 0.7H), 9.13 (s, 0.3H), 8.00 (s, 1.6H), 7.94 (s, 0.4H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.01 (s, 0.3H), 5.91 (s, 0.7H), 4.04 (s, 0.3H), 3.84 - 3.80 (m, 0.7H), 3.53 - 3.36 (m, 5H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.13 - 1.62 (m, 6H).

화합물 383B: LC-MS (ESI): R_T = 3.635분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치:526.1, m/z 실측치: 526.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 16.887분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.47 (d, J = 3.6Hz, 0.7H), 9.12 (s, 0.3H), 8.00 - 7.99 (m, 1.6H), 7.94 - 7.93 (m, 0.4H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.01 (s, 0.3H), 5.91 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.07 - 4.01 (m, 0.3H), 3.84 - 3.78 (m, 0.7H), 3.55 - 3.39 (m, 5H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.14 - 1.62 (m, 6H).

화합물 383C: LC-MS (ESI): R_T = 3.619분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 526.1, m/z 실측치: 526.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (2.999 mL/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar, R_T = 3.73분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.48 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.08 (s, 0.3H), 8.00 - 7.99 (m, 1.6H), 7.94 - 7.93 (m, 0.4H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.00 (s, 0.3H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.06 - 4.00 (m, 0.3H), 3.84 - 3.79 (m, 0.7H), 3.52 - 3.41 (m, 5H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.13 - 1.66 (m, 6H).

화합물 383D: LC-MS (ESI): R_T = 3.617분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치:526.1, m/z 실측치: 526.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (2.999 mL/분); 온도: 40℃; 파장: 214 nm, R_T = 4.63분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.48 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.08 (s, 0.3H), 8.00 - 7.99 (m, 1.6H), 7.94 - 7.93 (m, 0.4H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.00 (s, 0.3H), 5.91 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.06 - 4.00 (m, 0.3H), 3.84 - 3.79 (m, 0.7H), 3.52 - 3.42 (m, 5H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.13 - 1.66 (m, 6H).

화합물 384: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(옥세탄-3-술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.381분, 질량: C₂₄H₂₆ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 568.1, m/z 실측치: 569.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.47 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 9.04 (s, 0.4H), 8.00 - 7.98 (m, 1.5H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 5.99 (s, 0.4H), 5.90 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.84 - 4.78 (m, 2H), 4.72 - 4.59 (m, 3H), 3.85 - 3.76 (m, 0.5H), 3.55 (br s, 0.5 H), 3.51 (s, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.32 (br s, 0.4H), 3.13 - 3.11 (m, 0.6H), 2.01 - 1.59 (m, 6H), 1.35 - 1.23 (m, 2H).

라세미 384 (110 mg, 0.190 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (10.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 384A (43.1 mg, 39%의 수율, 100%의 입체순도) 및 384B (42.3 mg, 38%의 수율, 100%의 입체순도)를 생성하였다.

화합물 384A: LC-MS (ESI): R_T = 3.309분, 질량: C24H₂₆ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 568.1, m/z 실측치: 569.2 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.233분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 9.03 (s, 0.4H), 7.99 - 7.98 (m, 1.5H),7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.21 (m, 1H), 5.99 (s, 0.4H), 5.90 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.84 - 4.78 (m, 2H), 4.68 - 4.58 (m, 3H), 3.82 - 3.76 (m, 0.4H), 3.68 (br s, 0.6 H), 3.51 (s, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 0.4H), 3.14 - 3.09 (m, 0.6H), 1.94 - 1.59 (m, 6H), 1.34 - 1.29 (m, 2H).

화합물 384B: LC-MS (ESI): R_T = 3.264분, 질량: C₂₄H₂₆ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 568.1, m/z 실측치: 569.2 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 13.064분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.46 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 9.03 (s, 0.4H), 7.99 - 7.98 (m, 1.6H), 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.00 (s, 0.4H), 5.90 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.84 - 4.78 (m, 2H), 4.70 - 4.58 (m, 3H), 3.82 - 3.76 (m, 0.4H), 3.57 - 3.55 (m, 0.6H), 3.51 (s, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.31 - 3.30 (m, 0.4H), 3.15 - 3.09 (m, 0.6H), 1.98 - 1.59 (m, 6H), 1.34 - 1.28 (m, 2H).

섹션 II:일반 화학식 I의 일차 디히드로피리미딘의 Boc 보호의 제거

히드로클로라이드 염

화합물 99: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드

메탄올 (15 mL) 중 6-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 화합물 5B (1.56 g, 2.92 mmol)의 용액에 메탄올 중 4 M 염산 (15 mL, 60.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (1.69 g, 100% 초과의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.444분, 질량: C₂₀H₂₁C_l2FN₄O₂S에 대한 이론치: 470.1, m/z 실측치: 434.9 [M-HCl+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.00 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.02 (dd, J =4.4, 3.2 Hz, 2H), 7.43 (dd, J =8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J =8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.21 (td, J =8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.88 (d, J =14.4 Hz, 1H), 1.72 (d, J =14.4 Hz, 1H).

유사한 절차를 유사하게 이용하여, 다음의 아민 히드로클로라이드 염을 제조하였다:

화합물 109: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디-히드로피리미딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드

화합물 5를 탈-Boc화하여 화합물 109를 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.834분, m/z 실측치: 434.7 [M+H]⁺.

화합물 111: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드

화합물 10을 탈-Boc화하여 화합물 111을 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.33분, 질량: C₂₀H₂₁Cl₂FN₄O₂S에 대한 이론치: 470.1, m/z 실측치: 435.4 [M-HCl+H]⁺.

화합물 117: 4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-피페리딘-4-일-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드

화합물 10A를 탈-Boc화하여 화합물 117을 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.34분, 질량: C₂₀H₂₁Cl₂FN₄O₂S에 대한 이론치: 470.1, m/z 실측치: 434.9 [M-HCl+H]⁺.

화합물 119: 메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드

화합물 12를 탈-Boc화하여 화합물 119를 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T =1.45분, 질량: C₂₀H₂₁BrClFN₄O₂S에 대한 이론치: 514.0, m/z 실측치: 479.1 [M-HCl+H]⁺.

화합물 32: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 31을 탈-Boc화하여 화합물 32를 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.416분, 질량: C₂₀H₂₁Cl₂FN₄O₂S에 대한 이론치: 470.1, m/z 실측치: 434.9 [M-HCl+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.67 (br s, 1H), 9.26 (br s, 0.4H), 9.10 (br s, 0.6H), 8.77 (br s, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 5.97 (s, 0.6H), 5.94 (s, 0.4H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.37 - 3.20 (m, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 1.93 - 1.71 (m, 4H).

화합물 35: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-플루오로-피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 34를 탈-Boc화하여 화합물 35를 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.44분, 질량: C₂₀H₁₉ClF₂N₄O₂S에 대한 이론치: 452.1, m/z 실측치: 453.4 [M+H]⁺.

화합물 45: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-( 시스 -3-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드

화합물 44A를 탈-Boc화하여 화합물 45를 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.46분, 질량: C₂₂H₂₂ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 492.1, m/z 실측치: 493.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.75 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 0.2H), 7.44 - 7.36 (m, 1.8H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 0.5H), 3.24 - 3.17 (m, 3.5H), 2.21 - 2.08 (m, 2H).

화합물 53: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(2,4,6-트리플루오로페닐) -1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드

화합물 52를 탈-Boc화하여 화합물 53을 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.90분, 질량: C₂₃H₂₀ClF₄N₃O₂에 대한 이론치: 517.1 m/z 실측치: 482.1 [M+H-HCl]⁺.

화합물 67A:메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피롤리딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드

화합물 66A를 탈-Boc화하여 화합물 67을 생성하였다. (LC-MS (ESI): R_T = 3.198분, 질량: C₁₉H₁₉Cl₂FN₄O₂S에 대한 이론치: 456.1, m/z 실측치: 420.9 [M - HCl+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.46 - 9.07 (m, 2H), 8.06 - 8.03 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 5.95 (s, 0.8H), 5.76 (s, 0.2H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.33 - 3.34 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 2H).

화합물 67D: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피롤리딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드

화합물 66D를 탈-Boc화하여 화합물 67D를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.95분, 질량: C₁₉H₁₈ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 420.9, m/z 실측치: 421.1 [M+H]⁺.

화합물 79: 메틸 6-(아제티딘-3-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드

화합물 78A를 탈-Boc화하여 화합물 79를 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.27 (br s, 2H), 8.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H ), 5.95 (s, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.30 - 4.04 (m, 4H), 3.52 (s, 3H).

화합물 297: ( 트랜스 )-메틸 6-(4-아미노시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드 , ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.78 - 8.73 (m, 1H), 8.38 - 8.20 (m, 2H), 8.12 - 8.01 (m, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 1H), 6.23 - 6.15 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.60 (s, 0.5H), 3.57 (s, 2.5H), 3.08 - 2.90 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 3H), 1.54 - 1.46 (m, 2H).

화합물 350: 에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-(피페리딘-4-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드

화합물 349를 탈-Boc화하여 화합물 350을 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T= 2.05분, 질량: C₂₆H₂₉ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 566.2, m/z 실측치: 567.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 8.36 (s, 0.5H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.38 (s, 0.5H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.20 (s, 0.5H),6.08 (s, 0.5H), 4.30 (br s, 1.5H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 0.5H),2.91 - 2.79 (m, 2H),1.80 - 1.74 (m, 3H), 1.61 - 1.58 (m, 2H), 1.50 (s, 9H),1.13 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

화합물 350A:에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-(피페리딘-4-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드

화합물 349A를 탈-Boc화하여 화합물 350A를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.512분, 질량: C₂₃H₂₂Cl₂F₄N₄O₂에 대한 이론치: 532.1, m/z 실측치: 497.1 [M+H-HCl]⁺.

화합물 350B: 에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-(피페리딘-4-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드

화합물 349B를 탈-Boc화하여 화합물 350B를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.504분, 질량: C₂₃H₂₂Cl₂F₄N₄O₂에 대한 이론치: 532.1, m/z 실측치: 497.0 [M+H-HCl]⁺.

화합물 369: 에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 368를 탈-Boc화하여 화합물 369를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T =1.55분, 질량: C₂₁H₂₁ClF₂N₄O₂S에 대한 이론치: 466.1, m/z 실측치: 467.1 [M+H]⁺.

화합물 369A: 에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 368A를 탈-Boc화하여 화합물 369A를 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.02 (s, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.98 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.10 - 1.79 (m, 3H), 1.67 - 1.64 (m, 1H), 1.08 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

화합물 369B: 에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 368B를 탈-Boc화하여 화합물 369B를 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.02 (s, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.98 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.07 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

화합물 373: 메틸 6-(3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 371을 탈-Boc화하여 화합물 373을 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.41분, 질량: C₂₀H₁₈ClFN₄O₂S에 대한 이론치: 432.1, m/z 실측치: 433.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (s, 0.8H), 7.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 7.39 (s, 0.2H), 7.30 - 7.27 (m, 0.6H), 7.25 - 7.23 (m, 0.4H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.15 (s, 0.8H), 6.00 (d, J = 2.4 Hz, 0.2H), 3.63 (s, 0.5H), 3.60 (m, 2.5H), 2.31 (s, 5H), 2.25 (s, 1H).

화합물 373A: 메틸 6-(3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 371A를 탈-Boc화하여 화합물 373A를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.982분, 질량: C₂₀H₁₈ClFN₄O₂S에 대한 이론치: 432.1, m/z 실측치: 432.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.85 - 7.81 (m, 1.7H), 7.44 - 7.43 (m, 1.3H), 7.29 - 7.27 (m, 0.6H), 7.26 - 7.25 (m, 0.4H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.91 (m, 1H), 6.15 (s, 0.8H), 6.00 (s, 0.2H), 3.67 (s, 0.3H), 3.64 (s, 0.7H), 3.60 (s, 2H), 2.32 (s, 4H), 2.30 (s, 1H), 2.27 (s, 1H).

화합물 373B: 메틸 6-(3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 371B를 탈-Boc화하여 화합물 373B를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.883분, 질량: C₂₀H₁₈ClFN₄O₂S에 대한 이론치: 432.1, m/z 실측치: 432.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.85 (s, 0.7H), 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 0.5H), 7.49 - 7.38 (m, 1.2H), 7.29 - 7.28 (m, 0.6H), 7.26 - 7.25 (m, 0.2H), 7.23 - 7.17 (m, 0.2H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 0.3H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.15 (s, 0.8H), 6.00 (s, 0.2H), 3.63 - 3.60 (m, 3H), 2.32 - 2.27 (m, 6H).

트리플루오로아세트산 염

화합물 121: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 트리플루오로아세트산 염

디클로로메탄 (10 mL) 중 메틸 6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 5 (2.00 g, 3.75 mmol)의 현탁물에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (10 mL)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.50 g, 100% 초과의 수율)을 황색 고형물로 얻었다. LC-MS (ESI): R_T = 1.45분, 질량: C₂₂H₂₀ClF₄N₄O₃S에 대한 이론치: 531.1, m/z 실측치: 435.4 [M-CF₃COOH +H]⁺.

유사한 절차를 유사하게 이용하여, 다음의 아민 트리플루오로아세트산 염을 제조하였다:

화합물 123: 4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-피페리딘-4-일-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산 염

화합물 13을 탈-Boc화하여 화합물 123을 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.035분, 질량: C₂₀H₂₀ClFN₄O₂S에 대한 이론치: 434.1, m/z 실측치: 435.1 [M+H]⁺.

화합물 125: 메틸 6-( 트랜스 -4-아미노시클로헥실)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4- 디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 트리플루오로아세트산 염

화합물 14를 탈-Boc화하여 화합물 125를 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.288분, 질량: C₂₃H₂₂ClF₄N₄O₃S에 대한 이론치: 545.1, m/z 실측치: 448.8 [M+H-TFA]⁺.

화합물 127: 메틸 6-( 시스 -4-아미노시클로헥실)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로 -피리미딘-5-카르복실레이트 트리플루오로아세트산 염

화합물 15를 탈-Boc화하여 화합물 127을 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.299분, 질량: C₂₃H₂₂ClF₄N₄O₃S에 대한 이론치: 545.1, m/z 실측치: 448.8 [M+H-TFA]⁺.

화합물 28: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-( 트랜스 -4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 27Y를 탈-Boc화하여 화합물 28을 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.324분, 질량: C₂₅H₂₇ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 519.1, m/z 실측치: 520.0 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄셀(Chiralcel) OJ-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 7.308분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.46 (s, 0.5H), 8.99 (m, 0.5H), 7.99 (d , J = 2.8 Hz , 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 6.05 - 5.96 (m, 1H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 - 3.58 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.59 (m, 8H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 - 1.08 (m, 1H).

유리 아민:

화합물 58: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

디클로로메탄 (3 mL) 중 메틸 6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 57 (280 mg, 0.507 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3　mL)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, 그 후 이를 메탄올 중 5 M 암모니아 (3 mL)에 녹였다. 교반을 0.5시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 남기고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (160 mg, 70%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.48분, 질량: C₂₀H₁₉ClF₂N₄O₂S에 대한 이론치: 452.1 m/z 실측치: 453.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.00 (s, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.20 - 7.17 (m,1H), 6.02 - 5.92 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 0.5H), 3.73 - 3.70 (m, 0.5H), 3.52 (s, 3H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 1.90 - 1.57 (m, 4H).

화합물 88(트랜스): 트랜스 -메틸 6-(3-아미노시클로부틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

메탄올 중 5 M 히드로클로라이드 산 (10 mL, 50 mmol) 중 트랜스-메틸 6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 87(400 mg, 0.769 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 감압 하에 실온에서 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 메탄올 중 4 M 암모니아 (20 mL, 80 mmol)에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켜 조 표제 화합물 (283 mg, 88%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.178분, 질량: C₁₉H₁₈ClFN₄O₂S에 대한 이론치: 420.1, m/z 실측치: 420.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38 (br s, 0.3H), 7.84 (d, J =3.2 Hz, 0.7H), 7.82 (d, J =3.2 Hz, 0.3H), 7.50 (d, J =3.2 Hz, 0.7H), 7.45 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.13 (dt, J =8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.18 (s, 0.3H), 6.05 (d, J =2.8 Hz, 0.7H), 4.59 - 4.52 (m, 0.4H), 4.48 - 4.40 (m, 0.6H), 3.93 - 3.86 (m, 0.6H), 3.80 - 3.72 (m, 0.4H), 3.60 (s, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 0.6H), 2.63 - 2.46 (m, 1.4H), 2.37 - 2.23 (m, 0.6H), 2.21 - 2.03 (m, 1.4H).

유사한 절차를 유사하게 이용하여, 다음의 유리 아민을 제조하였다:

화합물 88(시스):( 시스 )-메틸 6-(3-아미노시클로부틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.168분, 질량: C₁₉H₁₈ClFN₄O₂S에 대한 이론치: 420.1, m/z 실측치: 420.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.82 (br s, 0.4H), 7.83 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.12 (dd, J =4.8, 2.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.18 - 6.05 (m, 1H), 4.51 - 4.16 (m, 1H), 3.69 - 3.47 (m, 4H), 2.84 - 2.49 (m, 2H), 2.23 - 1.82 (m, 2H).

화합물 83: 메틸 6-(아제티딘-3-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 78을 탈-Boc화하여 화합물 83을 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.32분, 질량: C₁₈H₁₆ClFN₄O₂S에 대한 이론치: 406.1, m/z 실측치: 407.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ + D₂O) δ 8.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.20 (td, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 4H), 3.51 (s, 3H).

화합물 144: 에틸 4-(2-클로로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 143B를 탈-Boc화하여 화합물 144를 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.47분, 질량: C₂₁H₂₃ClN₄O₂S에 대한 이론치: 430.10, m/z 실측치: 431.4 [M+H]⁺.

화합물 160: 메틸 4-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 159A를 탈-Boc화하여 화합물 160을 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.64분, 질량: C₂₀H₁₉BrF₂N₄O₂S에 대한 이론치: 496.0, m/z 실측치: 499.4 [M+3]⁺.

화합물 189: 메틸 6-(4-아미노시클로헵틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 188을 탈-Boc화하여 화합물 189를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.154분 및 2.282분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₂S에 대한 이론치: 462.1, m/z 실측치: 463.1 [M+H]⁺.

화합물 192: 에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 191을 탈-Boc화하여 화합물 192를 제공하였다. LC-MS(ESI): R_T= 1.986분, 질량: C₂₄H₂₁ClF₅N₃O₂에 대한 이론치: 513.1, m/z 실측치: 514.0 [M+H]⁺.

화합물 197A: 에틸 4-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드

화합물 196A를 탈-Boc화하여 화합물 197A를 제공하였다. LC-MS:R_T = 1.52분, 질량: C₂₁H₂₁BrF₂N₄O₂S에 대한 이론치: 510.05, m/z 실측치: 513.4 [M-HCl+H]⁺.

화합물 203: 메틸 6-(3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 202를 탈-Boc화하여 화합물 203을 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.844분, 질량: C₁₂H₁₉NO₄에 대한 이론치: 241.1, m/z 실측치: 242.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.96 (br s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 1.46 (s, 9H).

화합물 202A를 탈-Boc화하여 화합물 203A를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.489분, 질량: C₂₀H₁₇ClF₂N₄O₂S에 대한 이론치: 450.1, m/z 실측치: 450.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 2H), 6.14 (br s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.43 (s, 6H).

화합물 202B를 탈-Boc화하여 화합물 203B를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.249분, 질량: C₂₅H₂₅ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 550.1, m/z 실측치: 551.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 40.1℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 3.95분). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.91 - 7.89 (m, 0.8H), 7.81 - 7.78 (m, 1H), 7.49 - 7.48 (m, 0.2H), 7.44 - 7.42 (m, 0.8H), 7.40 - 7.38 (m, 0.2H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.14 (br s, 0.8H), 6.01 (br s, 0.2H), 5.03 (br s, 1H), 3.64 (s, 0.5H), 3.60 (s, 2.5H), 2.53 (s, 5H), 2.45 (s, 1H), 1.47 (s, 9H).

화합물 236: ( 트랜스 )-메틸 6-(4-아미노시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 235를 탈-Boc화하여 화합물 236을 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (br s, 0.7H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.41 - 7.38 (m, 0.3H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.17 (s, 0.7H), 6.03 (s, 0.3H), 3.97 - 3.89 (m, 0.7H), 3.72 - 3.68 (m, 0.3H), 3.61 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.05 - 2.02 (m, 2.5H), 1.96 - 1.92 (m, 1.5H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 2H).

화합물 238: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(술파모일아미노)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 237을 탈-Boc화하여 화합물 238을 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.924분, 질량: C₂₁H₂₂ClF₂N₅O₄S₂에 대한 이론치: 545.1, m/z 실측치: 546.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.54 (br s, 0.6H), 9.05 (br s, 0.4H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.56 - 6.43 (m, 3H), 6.00 (s, 0.4H), 5.91 (s, 0.6H), 3.84 - 3.75 (m, 0.4H), 3.61 - 3.56 (m, 0.6H), 3.51 (s, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 0.4H), 3.12 - 3.07 (m, 0.6H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.90 - 1.69 (m, 3H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 2H).

화합물 247: 메틸 6-(1-(아제티딘-3-일술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 246을 탈-Boc화하여 화합물 247을 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.598분, 질량: C₂₃H₂₄ClF₂N₅O₄S₂에 대한 이론치: 571.1, m/z 실측치: 571.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.28 (s, 0.3H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (s, 0.7H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.19 (s, 0.3H), 6.08 (s, 0.7H), 4.21 - 4.08 (m, 4H), 4.03 - 3.90 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.01 - 2.88 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 1H).

화합물 250: ( 트랜스 )-메틸 6-(4-(아제티딘-3-술폰아미도)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 249를 탈-Boc화하여 화합물 250을 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.589분, 질량: C₂₄H₂₆ClF₂N₅O₄S₂에 대한 이론치: 585.1, m/z 실측치: 585.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 0.5H), 7.84 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 0.5H), 7.48 - 7.47 (m, 0.5H), 7.42 (s, 0.5H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.18 (s, 0.5H), 6.05 (s, 0.5H), 4.25 - 4.04 (m, 4H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.82 - 3.67 (m, 1H), 3.61 (s, 1.5H), 3.60 (s, 1.5H), 3.50 - 3.32 (m, 1H), 2.21 - 1.99 (m, 4H), 1.75 - 1.36 (m, 4H).

화합물 276A: 메틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 275A를 탈-Boc화하여 화합물 276A를 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 0.9H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.42 (m, 0.1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 7.01 - 6.98 (m, 0.2H), 6.25 (s, 0.1H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 0.9H), 4.37 - 4.27 (m, 0.3H), 4.08 - 4.00 (m, 0.7H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.56 (m, 3H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.34 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H).

화합물 276B: 메틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 275B를 탈-Boc화하여 화합물 276B를 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.59 - 9.01 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 - 7.37(m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 0.5H), 7.25 - 7.23 (m, 0.5H), 6.24 (s, 0.2H), 6.14 - 6.09 (m, 0.5H), 4.09 - 4.01 (m, 0.8H), 3.74 (s, 0.2H), 3.67 - 3.51 (m, 5H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.53 - 2.38 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H).

화합물 280: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 279를 탈-Boc화하여 화합물 280을 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.01분, 질량: C₂₁H₂₂BrFN₄O₂S에 대한 이론치: 492.1, m/z 실측치: 495.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.27 - 8.20 (m, 0.6H), 7.85 - 7.78 (m, 1H),7.50 (d, J = 3.0 Hz, 0.4H), 7.46 - 7.43 (m, 0.6H), 7.34 - 7.31 (m, 2.4H), 7.04 - 6.91 (m, 1H), 6.19 (s, 0.6H), 6.06 (s, 0.4H), 4.25 - 3.88 (m, 3H), 3.35 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.74 (m, 2H), 2.24 - 2.06 (m, 1H), 1.90 - 1.60 (m, 3H), 1.19 - 1.07 (m, 3H).

화합물 280A: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 279A를 탈-Boc화하여 화합물 280A를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.57분, 질량: C₂₁H₂₂BrFN₄O₂S에 대한 이론치: 492.1, m/z 실측치: 494.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.26 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.18 (s, 0.4H), 6.06 (s, 0.6H), 4.22 - 4.17 (m, 0.4H), 4.08 - 3.97 (m, 2.6H), 3.47 - 3.38 (m, 1.2H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 2.8H), 2.34 - 2.10 (m, 1.3H), 2.00 - 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 1.7H), 1.13 (q, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 280B: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 279B를 탈-Boc화하여 화합물 280B를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.55분, 질량: C₂₁H₂₂BrFN₄O₂S에 대한 이론치: 492.1, m/z 실측치: 494.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.28 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.18 (s, 0.4H), 6.07 (s, 0.6H), 4.23 - 4.17 (m, 0.4H), 4.07 - 3.99 (m, 2.6H), 3.51 - 3.41 (m, 1.8H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.05 - 2.83 (m, 2.2H), 2.38 - 2.13 (m, 1.3H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1.7H), 1.12 (q, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 307A: 메틸 4-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 306A를 탈-Boc화하여 화합물 307A를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.908분, 질량: C₂₁H₂₂F₂N₄O₂S에 대한 이론치: 432.1, m/z 실측치: 432.9 [M+H]⁺.

화합물 307B:메틸 4-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 306B를 탈-Boc화하여 화합물 307B를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.896분, 질량: C₂₁H₂₂F₂N₄O₂S에 대한 이론치: 432.1, m/z 실측치: 432.9 [M+H]⁺.

화합물 317: 에틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 316를 탈-Boc화하여 화합물 317을 제공하였다: LC-MS (ESI): R_T = 0.85분, 질량: C₂₁H₂₂ClFN₄O₂S에 대한 이론치: 448.1, m/z 실측치: 449.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 7.46 - 7.43 (m, 0.4H), 7.24 - 7.00 (m, 3H), 6.28 (s, 0.4H), 6.17 (s, 0.6H), 4.78 - 4.29 (m, 2.4H), 4.09 - 4.01 (m, 2.6H), 3.66 - 3.51 (m, 1.4H), 3.44 - 3.33 (m, 0.6H), 3.12 - 2.84 (m, 2H), 2.55 -2.22 (m, 1.4H), 2.05 - 1.78 (m, 2.6H), 1.14 - 1.09 (m, 3H).

화합물 327A: 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 326A를 탈-Boc화하여 화합물 327A를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.899분, 질량: C₂₁H₂₂ClFN₄O₂S에 대한 이론치: 448.1, m/z 실측치: 449.1 [M+H]⁺.

화합물 327B:에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 326B를 탈-Boc화하여 화합물 327B를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.897분, 질량: C₂₁H₂₂ClFN₄O₂S에 대한 이론치: 448.1, m/z 실측치: 449.1 [M+H]⁺.

화합물 337: 에틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트,

화합물 336를 탈-Boc화하여 화합물 337을 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.42분, 질량: C₂₁H₂₂BrFN₄O₄S에 대한 이론치: 492.1, m/z 실측치: 495.4 [M+H]⁺.

화합물 341A: 에틸 4-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 340A를 탈-Boc화하여 341A를 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.63 (s, 0.2H), 7.98 -7.94 (m, 1.8H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 5.82 (s, 0.3H), 5.68 (s, 0.7H), 4.02 - 3.94 (m, 2.3H), 3.72 - 3.65 (m, 0.7H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 1.3H), 1.45 - 1.42 (m, 0.7H), 1.07 (t, J = 5.4 Hz, 3H).

화합물 341B: 에틸 4-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 340B를 탈-Boc화하여 341B를 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.63 (s, 0.2H), 7.98 (s, 1.8H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 5.82 (s, 0.3H), 5.68 (s, 0.7H), 4.00 - 3.94 (m, 2.2H), 3.73 - 3.65 (m, 0.8H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 1.2H), 1.45 - 1.42 (m, 0.8H), 1.06 (t, J = 5.4 Hz, 3H).

화합물 395: ( 트랜스 )-메틸 6-(4-아미노시클로헥실)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 394를 탈-Boc화하여 화합물 395를 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.66 - 8.57 (m, 0.6H), 8.34 - 8.29 (m, 0.6H), 8.26 - 8.21 (m, 0.4H), 7.86 - 7.80 (m, 0.2H), 7.62 - 7.55 (m, 0.2H),7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 6.32 - 6.27 (m, 0.6H), 6.06 - 5.97 (m, 0.4H), 4.13 - 3.94 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.62 - 1.37 (m, 4H).

화합물 408A: 메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 407A를 탈-Boc화하여 화합물 408A를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.799분, 질량: C₂₀H₂₀BrFN₄O₂S에 대한 이론치: 478.1, m/z 실측치: 479.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ 8.28 (s, 0.4H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.52 - 7.51 (m, 0.6H), 7.44 - 7.43 (m, 0.5H), 7.33 - 7.29 (m, 1.5H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.16 (s, 0.4H),6.03 (s, 0.6H), 4.20 - 4.11 (m, 0.5H), 4.02 - 3.96 (m, 0.5H), 3.61 - 3.60 (m, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.01 - 2.81 (m, 3H),2.32 - 2.23 (m, 0.6H), 2.12 - 2.08 (m, 0.4H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 2H).

화합물 408B: 메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 407B를 탈-Boc화하여 화합물 408B를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.903분, 질량: C₂₀H₂₀BrFN₄O₂S에 대한 이론치: 478.1, m/z 실측치: 479.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ 8.34 (s, 0.3H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.53 - 7.52 (m, 1H), 7.43 - 7.42 (m, 0.3H), 7.34 - 7.31 (m, 1.2H), 7.26 - 7.25 (m, 0.5H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.16 (s, 0.3H),6.04 (s, 0.7H), 4.25 - 4.21 (m, 0.3H), 4.06 - 4.00 (m, 0.7H), 3.61 - 3.60 (m, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 0.7H), 3.09 - 2.85 (m, 3H),2.48 - 2.39 (m, 1.2H), 2.35 - 2.21 (m, 0.8H), 2.02 - 1.99 (m, 0.6H), 1.92 - 1.81 (m, 1.4H).

화합물 398: ( 시스 )-메틸 6-(4-아미노시클로헥실)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 397을 탈-Boc화하여 화합물 398을 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.93 - 8.89 (m, 0.3H), 8.76 - 8.73 (m, 0.1H), 8.62 - 8.60 (m, 0.2H), 8.33 - 8.28 (m, 0.7H), 8.27 - 8.24 (m, 0.5H), 7.84 - 7.79 (m, 0.2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.28 (s, 0.7H), 6.04 - 6.00 (m, 0.3H), 4.10 - 3.92 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 5H), 1.60 - 1.38 (m, 3H).

화합물 412A: 에틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 411A를 탈-Boc화하여 화합물 412A를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.57분, 질량: C₂₁H₂₂BrFN₄O₂S에 대한 이론치: 492.1, m/z 실측치: 494.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (s, 0.5H), 7.81 (d, J = 3.0 Hz, 0.4H), 7.78 (d, J = 3.3 Hz, 0.6H), 7.49 (d, J = 3.0 Hz, 0.4H), 7.42 (d, J = 3.0 Hz, 0.6H), 7.21 - 7.12 (m, 1.5H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.25 (s, 0.6H), 6.11 (s, 0.4H), 4.22 - 3.92 (m, 3H), 3.33 - 3.18 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 0.3H), 1.83 - 1.62 (m, 3.7H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 412B: 에틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 411B를 탈-Boc화하여 화합물 412B를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.58분, 질량: C₂₁H₂₂BrFN₄O₂S에 대한 이론치: 492.1, m/z 실측치: 494.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (s, 0.5H), 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 0.4H), 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 0.6H), 7.51 (d, J = 3.0 Hz, 0.4H), 7.44 (d, J = 3.0 Hz, 0.6H), 7.23 - 7.14 (m, 1.5H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.27 (s, 0.6H), 6.13 (s, 0.4H), 4.24 - 3.97 (m, 3H), 3.34 - 3.20 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 0.8H), 1.93 - 1.63 (m, 3.2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 418B: 에틸 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 417B를 탈-Boc화하여 화합물 418B를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.536분, 질량: C₂₂H₂₅FN₄O₂S에 대한 이론치: 428.2, m/z 실측치: 429.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.49 (s, 0.3H), 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.30 - 7.28 (m, 0.7H), 7.17 - 7.13 (m, 0.3H), 7.09 (s, 0.7H), 6.90 - 6.84 (m, 1.7H), 6.81 - 6.76 (m, 0.3H), 5.95 (s, 0.3H), 5.88 (d, J = 1.6 Hz, 0.7H), 4.41 - 4.35 (m, 0.3H), 4.06 - 3.92 (m, 2.7H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.48 (s, 2H), 2.45 - 2.08 (m, 3H), 2.01 - 1.97 (m, 0.3H), 1.86 - 1.83 (m, 0.7H), 1.13 - 1.08 (m, 3H).

화합물 427A: 에틸 4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 426A를 탈-Boc화하여 화합물 427A를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.52분, 질량: C₂₂H₂₅FN₄O₂S에 대한 이론치: 428.2, m/z 실측치: 429.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (s, 0.3H), 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.14 - 7.01 (m, 2.7H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.01 (s, 0.3H), 5.93 (d, J = 1.6 Hz, 0.7H), 4.43 - 4.37 (m, 0.3H), 4.06 - 3.94 (m, 2.7H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 4H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 0.3H), 1.87 - 1.83 (m, 0.7H), 1.13 - 1.08 (m, 3H).

화합물 427B: 에틸 4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 426B를 탈-Boc화하여 화합물 427B를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.53분, 질량: C₂₂H₂₅FN₄O₂S에 대한 이론치: 428.2, m/z 실측치: 429.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.37 (s, 0.4H), 7.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.14 - 7.01 (m, 2.6H)，6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.01 (s, 0.3H), 5.93 (s, 0.7H), 4.35 - 4.29 (m, 0.4H), 4.06 - 3.93 (m, 2.6H), 3.59 - 3.42 (m, 2H), 3.10 - 2.93 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1.3H), 2.01 - 1.82 (m, 1.7H), 1.13 - 1.08 (m, 3H).

화합물 436a: (시스)-에틸 6-(3-아미노-2,2-디메틸시클로부틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 435a를 탈-Boc화하여 화합물 436a를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.83분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₂S에 대한 이론치: 462.1, m/z 실측치: 463.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.8 (s, 0.7H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.37 (m, 2.3H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.25 (s, 0.7H), 6.16 (s, 0.3H), 4.50 - 4.37 (m, 0.7H), 4.29 - 4.24 (m, 0.3H), 4.23 - 4.19 (m, 0.3H), 4.11 - 3.91 (m, 2.7H), 3.34 - 3.22 (m, 0.7H), 3.19 - 3.08 (m, 0.3H), 2.67 - 2.47 (m, 0.6H), 2.46 - 2.21 (m, 0.4H), 1.36 (s, 3H), 1.14 - 1.10 (m, 6H).

화합물 442a: 메틸-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 441a를 탈-Boc화하여 화합물 442a를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.481분, 질량: C₂₁H₂₃FN₄O₂S에 대한 이론치: 414.5, m/z 실측치: 415.1 [M+H]⁺.¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.26 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.26 - 7.06 (m, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 1H), 5.99 (s, 0.6H), 5.90 (s, 0.4H), 4.25 - 4.17 (m, 0.6H), 3.97 - 3.88 (m, 0.4H), 3.58 (s, 3H), 3.52 - 3.44 (m, 0.7H), 3.32 - 3.25 (m, 1.3H), 3.04 - 2.82 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 1H), 2.00 - 1.73 (m, 3H).

화합물 442b: 메틸-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 441b를 탈-Boc화하여 화합물 442b를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.47분, 질량: C₂₁H₂₃FN₄O₂S에 대한 이론치: 414.5, m/z 실측치: 414.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.27 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.00 (s, 0.6H), 5.91 (s, 0.4H), 4.27 - 4.18 (m, 0.6H), 3.98 - 3.89 (m, 0.4H), 3.59 (s, 3H), 3.53 - 3.45 (m, 0.7H), 3.33 - 3.26 (m, 1.3H), 3.05 - 2.83 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.39 (s, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 3H).

화합물 446A: 메틸 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 445A를 탈-Boc화하여 화합물 446A를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.40분, 질량: C₂₁H₂₃FN₄O₂S에 대한 이론치: 414.2, m/z 실측치: 415.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22 -7.19 (m, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.03 - 3.79 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.14 - 1.81 (m, 3H), 1.65 - 1.62 (m, 1H).

화합물 446B: 메틸 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 445B를 탈-Boc화하여 화합물 446B를 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.38분, 질량: C₂₁H₂₃FN₄O₂S에 대한 이론치: 414.2, m/z 실측치: 415.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 5.78 (m, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.12 - 1.81 (m, 3H), 1.65 - 1.62 (m, 1H).

섹션 III:일반 화학식 I의 일차 디히드로피리미딘의 생성된 아민 (섹션 Ii)과의 커플링 반응

화합물 100: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(시클로프로필술포닐)피페리딘-4-일) -2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

방법 M: 디클로로메탄 (3 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드 화합물 99 (80.0 mg, 0.170 mmol) 및 트리에틸아민 (51.5 mg, 0.510 mmol)의 용액에 시클로프로판술포닐 클로라이드 (31.1 mg, 0.221 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 후속적으로, 디클로로메탄 (50 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL)로 2회, 염수 (20 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 20 mL/분, 구배: 25 ~ 75% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (34.0 mg, 37%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 4.061분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 538.1, m/z 실측치: 538.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.052분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.11 (s, 0.2H), 8.00 - 7.98 (m, 1.6H), 7.92 (d, J =3.2 Hz, 0.4H), 7.42 (dd, J =8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (dd, J =8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.01 - 3.96 (m, 0.1H), 3.81 - 3.69 (m, 2.9H), 3.53 (s, 2.4H), 3.52 (s, 0.6H), 2.90 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.63 (d, J =11.6 Hz, 1H), 1.06 - 1.00 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H).

화합물 108: 메틸-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(1-(메톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

방법 N:N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 1-(메톡시카르보닐)시클로프로판카르복실산 (55 mg, 0.38 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (123 mg, 0.957 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 -포스페이트(V) (145 mg, 0.383 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물에 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드 화합물 99 (150 mg, 0.319 mmol)를 첨가하고, 계속 교반시켰다 (실온에서 2시간 동안).그 후 이것을 물 (40 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (40 mL)로 2회 및 염수 (40 mL)로 2회 세척하고, 농축시키고, 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 20 mL/분, 구배: 25 ~ 80% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (105 mg, 59%의 수율, 100% ee)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.831분, 질량: C₂₆H₂₆ClFN₄O₅S에 대한 이론치: 560.1, m/z 실측치: 560.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 23.052분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.48 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.03 (s, 0.2H), 8.94 (s, 0.1H), 8.00 - 7.98 (m, 1.8H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.10 - 3.82 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.01 - 1.56 (m, 4H), 1.43 - 1.27 (m, 4H).

유사한 절차 (방법 M 또는 방법 N)를 유사하게 이용하여, 다음에 예시된 바와 같이 생성물을 제조할 수 있었다:

화합물 101: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(에틸술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 3.991분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 526.1, m/z 실측치: 526.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.516분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.14 (s, 0.2H), 8.00 (s, 1.8H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H),7.42 (dd, J =9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.01 - 3.90 (m, 0.2H), 3.79 - 3.69 (m, 2.8H), 3.53 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 102: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 3.851분, 질량: C₂₄H₂₄ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 502.1, m/z 실측치: 502.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 15.920분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.48 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.23 - 9.16 (m, 0.3H), 7.98 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 1.7H), 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.61 - 4.33 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 0.3H), 3.92 - 3.84 (m, 0.7H), 3.54 (s, 2.1H), 3.53 (s, 0.9H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1.2H), 1.49 - 1.23 (m, 3.8H), 0.81 - 0.69 (m, 4H).

화합물 103: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 4.495분, 질량: C₂₁H₂₂ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 512.1, m/z 실측치: 512.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.842분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 4.0 Hz, 0.8H), 9.14 (s, 0.2H), 8.00 - 7.98 (m, 1.5H), 7.93 - 7.92 (m, 0.5H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.93 (d, J = 4.0 Hz, 0.8H), 4.00 - 3.91 (m, 0.2H), 3.74 - 3.64 (m, 2.8H), 3.53 - 3.52 (m, 3H), 2.91 - 2.90 (m, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.15 - 1.80 (m, 3.2H), 1.67 - 1.64 (m, 0.8H).

화합물 104: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-메톡시-3-옥소프로필)- 술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 4.371분, 질량: C₂₄H₂₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 584.1, m/z 실측치: 585.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 4.0 Hz, 0.8H), 9.14 (s, 0.2H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 3.83 - 3.70 (m, 2.4H), 3.66 (s, 3H), 3.63 - 3.61 (m, 0.6H), 3.54 (s, 2.4H), 3.53 (s, 0.6H), 3.34 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.76 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.64 - 1.61 (m, 1H).

화합물 106: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((2-메톡시-2-옥소에틸)술포닐)-피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 3.985분, 질량: C₂₃H₂₄ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 570.1, m/z 실측치: 570.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm, 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 12.627분); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 2.4 Hz, 0.8H), 9.17 (s, 0.2H), 8.05 - 7.96 (m, 1.8H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 4.30 (s, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 0.2H), 3.83 - 3.68 (m, 5.8H), 3.53 (s, 3H), 2.99 - 2.83 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 2H ), 1.65 (d, J = 11.2 Hz, 1H).

화합물 110: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(옥세탄-3-일술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 110 (330 mg, 0.595 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.3 (8.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 110A (110 mg, 33%의 수율) 및 화합물 110B (105 mg, 32%의 수율)를 생성하였다.

화합물 110B: LC-MS (ESI): R_T = 2.890분, 질량: C₂₃H₂₄ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 554.1, m/z 실측치: 554.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.357분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.56 (s, 0.8H), 9.18 (s, 0.2H), 8.03 - 7.99 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.92 (s, 0.8H), 4.89 - 4.86 (m, 2H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 4.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 3.52 - 3.51 (m, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.62 - 1.59 (m, 1H).

화합물 122: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 122 (340 mg, 0.690 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 50 : 50 : 0.3 (8 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 122A (93.9 mg, 28%의 수율) 및 화합물 122B (88.4 mg, 26%의 수율)를 생성하였다.

화합물 122B: LC-MS (ESI): R_T = 3.385분, 질량: C₂₂H₂₂ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 492.1, m/z 실측치: 492.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.523분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 3.6 Hz , 0.7H), 9.30 (s, 0.2H), 9.19 (s, 0.1H), 8.00 - 7.97 (m, 1.7H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.01 (s, 0.3H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.53 - 4.50 (m, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 2.3H), 3.87 - 3.75 (m, 1.7H), 3.53 (s, 2.1H), 3.52 (s, 0.9H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 4H).

화합물 129: 6-[1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르

LC-MS (ESI): R_T = 4.362분, 질량: C₂₇H₃₁ClFN₅O₅S에 대한 이론치: 591.2, m/z 실측치: 592.0 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.371분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.47 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 9.15 - 9.12 (m, 0.3H), 7.98 (d, J = 4.4 Hz, 1.7H), 7.92 (s, 0.3H), 7.41 (dd, J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.76 - 6.64 (m, 1H), 6.01 (s, 0.3H), 5.93 (d, J = 3.6　Hz, 0.7H), 4.64 - 4.42 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 0.2H), 3.99 - 3.75 (m, 3.8H), 3.53 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.00 - 1.64 (m, 3.2H), 1.61 - 1.50 (m, 0.8H), 1.40 (s, 9H).

화합물 112: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 112 (90 mg, 0.18 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA = 60 : 40 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 112A (24.4 mg, 27%의 수율) 및 화합물 112B (20.6 mg, 23%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 112B: LC-MS (ESI): R_T = 2.384분, 질량: C₂₁H₂₂ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 512.1, m/z 실측치: 512.9 [M +H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH = 60:40 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230　nm, R_T = 10.487분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.60 (d, J =3.6 Hz, 0.8H), 9.20 (s, 0.2H), 8.02 - 7.99 (m, 1.8H), 7.93 (d, J =2.8 Hz, 0.2H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.08 (s, 0.2H), 5.98 (d, J =3.6 Hz, 0.8H), 4.01 - 3.92 (m, 0.2H), 3.75 - 3.63 (m, 2.8H), 3.53 (s, 3H), 2.90 (d, J =6.0 Hz, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.17 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.81 (d, J =12.8 Hz, 1H), 1.66 (d, J =14.8 Hz, 1H).

화합물 113: 4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-[1-(2-메톡시카르보닐-에탄술포닐)-피페리딘-4-일]-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 113 (380 mg, 0.650 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 *250 mm; 이동상: MeOH : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2: (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 113P (170 mg, 44%의 수율) 및 화합물 113Y (180 mg, 47%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 113Y: LC-MS (ESI): R_T = 4.081분, 질량: C₂₄H₂₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 584.1, m/z 실측치: 585.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: MeOH : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.353분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (br s, 0.3H), 7.83 (t, J =3.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J =3.2 Hz, 0.7H), 7.45 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.02 (m, 3H), 6.25 (s, 0.3H), 6.12 (d, J =2.8 Hz, 0.7H), 4.22 - 3.90 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (s, 2.1H), 3.59 (s, 0.9H), 3.29 (t, J =7.6 Hz, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 4H), 2.27 - 1.71 (m, 4H).

화합물 118: 3-((4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)벤조산

LC-MS (ESI): R_T = 4.112분, 질량: C₂₇H₂₄ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 618.1, m/z 실측치: 618.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : TFA = 60 : 40 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230　nm, R_T = 10.487분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.33 (d, J =7.6　Hz, 1H), 8.05 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.47 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 2.17 - 1.95 (m, 2H), 1.90 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H).

화합물 115: 4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-(1-메틸술파모일-피페리딘-4-일)-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 115 (150 mg, 0.280 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (12　mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 115A (34.3 mg, 23%의 수율) 및 화합물 115B (20.6 mg, 23%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 115B: LC-MS (ESI): R_T = 3.935분, 질량: C₂₁H₂₃ClFN₅O₄S₂에 대한 이론치: 527.1, m/z 실측치: 527.9 [M +H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 13.838분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.61 (d, J =3.2 Hz, 0.8H), 9.09 (s, 0.2H), 8.00 - 7.99 (m, 1.8H), 7.93 (d, J =2.8 Hz, 0.2H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 2H), 6.07 (s, 0.2H), 5.97 (d, J =3.6 Hz, 0.8H), 3.96 - 3.90 (m, 0.2H), 3.72 - 3.60 (m, 2.8H), 3.53 (s, 2.4H), 3.52 (s, 0.6H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.57 (d, J =4.8 Hz, 3H), 2.10 - 1.76 (m, 3H), 1.62 (d, J =10.8 Hz, 1H).

화합물 120: 메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 120 (193 mg, 0.350 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA = 60 : 40 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 120A (65 mg, 34%의 수율) 및 화합물 120B (64 mg, 33%의 수율)를 생성하였다.

화합물 120A: LC-MS (ESI): R_T = 2.589분, 질량: C₂₁H₂₂BrFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 556.0, m/z 실측치: 556.8 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.568분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (s, 0.8H), 9.16 (s, 0.2H), 8.00 (s, 2H), 7.56 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.99 (s, 0.2H), 5.91 (s, 0.8H), 3.71 - 3.64 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.78 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 2.16 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.67 - 1.63 (m, 1H).

화합물 120B: LC-MS (ESI): R_T = 2.539분, 질량: C₂₁H₂₂BrFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 556.0, m/z 실측치: 556.8 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.530분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J =3.6 Hz, 0.8H), 9.16 (s, 0.2H), 8.01 - 7.98 (m, 1.8H), 7.93 (d, J =3.2 Hz, 0.2H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.37 (dd, J =8.8, 7.0 Hz, 0.7H), 7.34 - 7.22 (m, 1.3H), 5.99 (s, 0.2H), 5.90 (d, J =3.6 Hz, 0.8H), 4.00 - 3.91 (m, 0.2H), 3.76 - 3.63 (m, 2.8H), 3.53 (s, 2.4H), 3.52 (s, 0.6H), 2.91 (s, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.67 - 1.64 (d, J =13.6 Hz, 1H).

화합물 124: 4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-2-티아졸-2-일-1, 4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 124 (150 mg, 0.514 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 124A (36.5 mg, 24%의 수율) 및 화합물 124B (35.3 mg, 24%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 124B: LC-MS (ESI): R_T = 4.261분, 질량: C₂₁H₂₂ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 512.1, m/z 실측치: 512.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.524분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.76 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.77(m, 2H), 1.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H).

화합물 126: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-( 트랜스 -4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)-2- (티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 126 (280 mg, 0.530 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.3 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 126A (26 mg, 19%의 수율) 및 화합물 126B (20　mg, 14%, 수율)를 생성하였다.

화합물 126B: LC-MS (ESI): R_T = 3.529분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 526.1, m/z 실측치: 527.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.664분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 8.97 (s, 0.4H), 8.00 - 7.98 (m, 1.6H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.00 (s, 0.4H), 5.90 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 3.83 - 3.75 (m, 0.4H), 3.58 - 3.54 (m, 0.6H), 3.52 (s, 1.8H), 3.50 (s, 1.2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.94 (s, 1.8H), 2.93 (s, 1.2H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 2H).

화합물 128: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-( 시스 -4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸 -2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 128 (400 mg, 0.800 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 128C (19 mg, 10%의 수율) 및 화합물 128D (37 mg, 19%의 수율)를 생성하였다.

화합물 128D: LC-MS (ESI): R_T = 3.605분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 526.1, m/z 실측치: 527.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 AS-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.617분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.41 (d, J = 4.0 Hz, 0.2H), 9.13 (s, 0.8H), 8.12 - 8.00 (m, 1.2H), 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 7.47 (d, J = 9.6 Hz, 0.8H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.4 Hz, 0.2H), 6.01 (s, 0.8H), 5.91(d, J = 4.0 Hz, 0.2H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.52 (s, 0.6H), 3.50 (s, 2.4H), 2.98 (s, 2.4H), 2.93 (s, 0.6H), 2.11 - 1.80 (m, 4H), 1.68 - 1.49 (m, 4H).

화합물 33: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(메틸술포닐)피페리딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (4가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 33 (210 mg, 0.410 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (첫 번째 분리 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm 및 두 번째 분리 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 33A (17.0 mg, 8%의 수율), 화합물 33B (22.7 mg, 11%의 수율), 화합물 33C (23.4 mg, 11%의 수율), 및 화합물 33D (20.1 mg, 10%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 33A: LC-MS (ESI): R_T = 4.383분, 질량: C₂₁H₂₂ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 512.1, m/z 실측치: 512.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.720분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 9.33 (s, 0.2H), 8.01 - 7.98 (m, 1.5H), 7.94 - 7.93 (m, 0.5H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.04 (s, 0.2H), 5.94 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 4.16 - 4.03 (m, 0.2H), 3.81 - 3.74 (m, 0.8H), 3.72 - 3.63 (m, 1.6H), 3.54 - 3.52 (m, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 0.4H), 3.06 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 1H).

화합물 33C: LC-MS (ESI): R_T = 4.325분, 질량: C₂₁H₂₂ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 512.1, m/z 실측치: 512.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.380분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.57 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.25 (s, 0.2H), 8.00 - 7.96 (m, 1.5H), 7.93 - 7.91 (m, 0.5H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.93 (d, J = 4.0 Hz, 0.8H), 4.15 - 4.05 (m, 0.2H), 3.84 - 3.77 (m, 0.8H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.54 - 3.51 (m, 4H), 2.96 - 2.90 (m, 4H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 0.3H), 1.89 - 1.85 (m, 2.7H), 1.67 - 1.58 (m, 1H).

화합물 36: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-플루오로-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일) -2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

LC-MS (ESI): R_T = 3.604분, 질량: C₂₁H₂₁ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 530.1, m/z 실측치: 530.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.27 - 7.26 (m, 1H), 6.08 (s, 0.1H), 5.84 (d, J = 3.2 Hz, 0.9H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.96 - 2.89 (m, 5H), 2.39 - 2.21 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 2H).화합물 36 (150 mg, 0.283 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (9.0 mL/분);온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 36A (13.2 mg, 9%의 수율) 및 화합물 36B (19.6 mg, 13%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 46: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-( 시스 -3-(메톡시카르보닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

LC-MS (ESI): R_T = 1.65분, 질량: C₂₃H₂₄ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 570.1, m/z 실측치: 571.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.64 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.23 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H).

화합물 54: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-2-(2,4,6- 트리플루오로페닐)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 54 (250 mg, 0.45 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (15　mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 54A (51.7 mg, 21%의 수율) 및 화합물 54B (51.9 mg, 21%의 수율)를 생성하였다.

화합물 54A: LC-MS (ESI): R_T =3.004분, 질량: C₂₄H₂₂ClF₄N₃O₄S에 대한 이론치: 559.1 m/z 실측치: 559.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH = 85 : 15 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 12.463분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.57 (s, 0.7H), 9.44 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 5.97 (s, 0.7H), 5.87 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 3H).

화합물 59: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 59 (90 mg, 0.17 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm, 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (8　mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 59A (31.5 mg, 35%의 수율) 및 화합물 59B (27.7 mg, 31%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 59B: LC-MS (ESI): RT = 4.264분, 질량: C₂₁H₂₁ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 530.1, m/z 실측치: 531.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH = 50 : 50 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.213분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.68 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 9.28 (s, 0.2H), 8.03 - 8.00 (m, 1.8H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.00 - 3.93 (m, 0.2H), 3.75 - 3.64 (m, 2.8H), 3.53 (s, 3H), 2.91 (s, 0.6H), 2.90 (s, 2.4H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 0.2H), 2.04 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.68 - 1.64 (m, 0.8H).

화합물 68: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-피발로일피롤리딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 4.126분, 질량: C₂₄H₂₆ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 504.1, m/z 실측치: 505.0 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.737분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.57 (d, J = 3.2 Hz, 0.9H), 9.10 (s, 0.1H), 8.00 (s, 1.8H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 0.2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 0.1H), 5.94 (d, J = 5.2 Hz, 0.9H), 4.25 (br s, 1H), 4.03 - 3.60 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.27 - 1.90 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 9H).

화합물 84: 4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-(1-메탄술포닐-아제티딘-3-일)-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 84 (120 mg, 0.248 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm, 이동상: MeOH : EtOH = 50 : 50 (10 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 84A (35.5 mg, 30%의 수율) 및 화합물 84B (43.2 mg, 36%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 84A: LC-MS (ESI): R_T = 3.600분, 질량: C₁₉H₁₈ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 484.0, m/z 실측치: 484.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: MeOH : EtOH = 50 : 50 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 5.449분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.05 - 8.03 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.20 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.08 (s, 3H).

화합물 80: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(시클로부틸술포닐)아제티딘-3-일) -2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 2.758분, 질량: C₂₂H₂₂ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 524.1, m/z 실측치: 524.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm , R_T = 8.206분); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.72 (d, J = 2.8 Hz, 0.95H), 9.21 (s, 0.05H), 8.06 (d J = 3.2 Hz, 0.95H), 8.04 (d J = 3.2 Hz, 0.95H), 8.00 (d, J = 3.2 Hz, 0.05H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.05H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.02 (s, 0.05H), 5.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.95H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 3H), 4.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 4H), 2.05 - 1.86 (m, 2H).

화합물 81: 4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-(1-에틸술파모일-아제티딘-3-일)-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르

LC-MS (ESI): R_T = 3.702분, 질량: C₂₀H₂₁ClFN₅O₄S₂에 대한 이론치: 513.1, m/z 실측치: 513.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IB 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.934분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.71 (d, J = 3.2 Hz, 0.9H), 9.25 (s, 0.1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1.8H), 7.98 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 0.2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.03 (s, 0.1H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.9H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 1.13 - 1.06 (m, 3H).

화합물 82: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(시클로헥실술포닐)아제티딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 4.108분, 질량: C₂₄H₂₆ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 552.1, m/z 실측치: 552.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.760분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.71 (d, J = 3.2 Hz, 0.95H), 9.25 (s, 0.05H), 8.04 (d, J = 3.2 Hz, 0.95H), 8.02 (d, J = 3.2 Hz, 0.95H), 7.96 (s, 0.1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.20 (td, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 0.05H),5.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.95H), 4.47- 4.39 (m, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 4.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.03 (tt, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.44 - 1.24 (m, 4H), 1.19 - 1.08 (m, 1H).

화합물 130: 6-(1-벤젠술포닐-아제티딘-3-일)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 130 (80 mg, 0.147 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH = 70 : 30 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 130A (17.1 mg, 21%의 수율) 및 화합물 130B (17.3 mg, 22%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 130A: LC-MS (ESI): R_T = 4.231분, 질량: C₂₄H₂₀ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 546.1, m/z 실측치: 546.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 13.425분); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H),, 7.87 - 7.85 (m, 2H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 4.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H).

화합물 89: 트랜스 -메틸 6-(3-아세트아미도시클로부틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

화합물 89 (115 mg, 0.249 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 89R (39.6 mg, 34%의 수율) 및 화합물 89S (36.8 mg, 32%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 89R: LC-MS (ESI): R_T = 2.865분, 질량: C₂₁H₂₀ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 462.1, m/z 실측치: 462.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.512분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 (d, J =3.6 Hz, 0.9H), 8.78 (s, 0.1H), 8.37 (d, J =6.4 Hz, 0.1H), 8.17 (d, J =3.2 Hz, 0.9H), 8.03 - 8.01 (m, 1.8H), 7.96 (s, 0.2H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.21 (td, J =8.8,2.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 0.2H), 5.91 (d, J =3.6 Hz, 0.8H), 4.42 - 4.48 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 1.83 (s, 0.3H), 1.80 (s, 2.7H).

화합물 116: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(1-(피리딘-2-일술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 116 (140 mg, 0.243 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: MeOH : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (8 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 116A (34 mg, 24%의 수율, 100% ee) 및 화합물 116B (23 mg, 16%의 수율, 100% ee)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 116B: LC-MS (ESI): R_T = 4.343분, 질량: C₂₅H₂₃ClFN₅O₄S₂에 대한 이론치: 575.1, m/z 실측치: 575.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250　mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 13.410분). ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d ₆) δ 9.59 (d, J =3.6 Hz, 0.8H), 9.13 (s, 0.2H), 8.84 - 8.81 (m, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.05 (s, 0.2H), 5.95 (d, J =4.0 Hz, 0.8H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.48 (s, 2.1H) 3.47 (s, 0.9H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.61- 1.57 (m, 1H).

화합물 140: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (부분입체 이성질체들의 혼합물)

디클로로메탄 (6 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 99 (300 mg, 0.648 mmol)의 용액에 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(클로로술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실레이트 (293 mg, 0.843 mmol) 및 트리에틸아민 (201 mg, 1.99 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 40℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 표제 화합물 140A (160 mg, 90%의 순도, 31%의 수율) 및 140B (175 mg, 90%의 순도, 34%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 140A (트랜스):¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.13 (s, 0.2H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.18 - 7.16 (m,1H), 5.99 (s, 0.2H), 5.89 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.16 - 4.12 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.89 - 2.72 (m, 4H), 2.29 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).

화합물 140B (시스): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.53 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.12 (s, 0.2H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 5.99 (s, 0.2H), 5.89 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.15 - 4.09 (m, 3H), 3.74 - 3.63 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.94 - 1.69 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.95 - 0.91 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).

화합물 145: 에틸 6-(1-(((트랜스)-3-(tert-부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트: LC-MS (ESI): R_T = 3.573분, 질량: C₃₀H₃₇ClN₄O₆S₂에 대한 이론치: 648.2, m/z 실측치: 649.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 8.109분).

화합물 157A: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((3-메톡시-3-옥소프로필)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.05분, 질량: C₂₄H₂₅ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 602.1, m/z 실측치: 603.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.65 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.23 (s, 0.2H), 8.02 - 7.99 (m, 1.8H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 3.76 - 3.69 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.65 - 1.62 (m, 1H).

화합물 158A: 메틸 6-(1-((1 H -피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 3.074분, 질량: C₂₃H₂₂ClFN₆O₄S₂에 대한 이론치: 564.1, m/z 실측치: 564.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.72 (br s, 1H), 9.58 (br s, 0.8H), 9.18 (s, 0.2H), 8.12 - 7.93 (m, 4H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.20 - 7.19 (m, 1H), 6.05 (s, 0.3H), 5.96 (s, 0.7H), 3.74 - 3.67 (m, 2.3H), 3.55 - 3.48 (m, 3.7H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.78 (m, 1H), 1.65 - 1.62 (m, 1H).

화합물 161: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((3-(tert-부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

디클로로메탄 (10 mL) 중 메틸 4-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 160 (230 mg, 0.464 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (141.0 mg, 1.392 mmol) 및 (트랜스)-tert-부틸 3-(클로로술포닐)시클로부탄카르복실레이트 (153 mg, 0.603 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1에서 3 : 1까지)로 정제하여 작은 극성 분획을 제공하고, 이를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (+ 0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 83 ~ 98% (%B))로 정제하여 표제 화합물 161 (190 mg, 57%의 수율)을 황색 고형물로 제공하고, 큰 극성 분획 161A (100 mg, 30%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 161, LC-MS (ESI): R_T = 3.689분, 질량: C₂₉H₃₃BrF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 714.1, m/z 실측치: 714.8 [M+H]⁺.

화합물 163: ( 트랜스 )-에틸 6-(-4-카르바모일시클로헥실)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 4.017분, 질량: C₂₃H₂₄ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 490.1, m/z 실측치: 491.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 OZ-H, 5 μm 4.6 * 150 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1 mL/분); 온도: 35℃; 파장: 254 nm; R_T = 5.648분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.37 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 8.83 (s, 0.4H), 7.99 - 7.97 (m, 1.6H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.72 (br s, 0.4H), 6.67 (br s, 0.6H), 6.02 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.83 - 3.78 (m, 0.4H), 3.64 - 3.55 (m, 0.6H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.10 - 1.04 (m, 3H).

화합물 164: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(모르폴리노술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.058분, 질량: C₂₄H₂₇ClFN₅O₅S₂에 대한 이론치: 583.1, m/z 실측치: 584.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 0.3H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.46 - 7.45 (m, 0.3H), 7.43 (s, 0.7H), 7.29 - 7.27 (m, 0.8H), 7.25 - 7.24 (m, 0.2H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 6.19 (s, 0.3H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 4.21 - 4.13 (m, 0.3H), 3.98 - 3.85 (m, 2.7H), 3.78 - 3.75 (m, 4H), 3.61 - 3.59 (m, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 4H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.78 (m, 1.4H), 1.71 - 1.67 (m, 0.6H).

화합물 165: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((1-메틸-1 H -피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.874분, 질량: C₂₄H₂₄ClFN₆O₄S₂에 대한 이론치: 578.1, m/z 실측치: 578.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (s, 0.3H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.43 (s, 0.7H), 7.28 - 7.27 (m, 0.3H), 7.26 - 7.24 (m, 0.7H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.17 (s, 0.3H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 3.99 (s, 3H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.44 - 2.26 (m, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1.4H), 1.73 - 1.69 (m, 0.6H).

화합물 166A: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((디플루오로메틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

라세미 화합물 166 (70 mg, 0.124 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.3 (16 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 166B (25 mg, 25%의 수율, 100%의 입체순도) 및 166A (22 mg, 23%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 166A: LC-MS (ESI): R_T = 2.341분, 질량: C₂₁H₁₉ClF₄N₄O₄S₂에 대한 이론치:566.1, m/z 실측치: 567.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 8.619분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.65 (s, 0.8 H), 9.35 (s, 0.2H), 8.01 (s, 1.7H), 7.94 - 7.93 (m, 0.3H),7.45 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 1.7H), 7.02 - 6.99 (m, 0.3H), 6.02 (s, 0.2H), 5.93 (s, 0.8H), 4.02 - 4.01 (m, 0.2H), 3.91 - 3.78 (m, 2.8H), 3.58 - 3.54 (m, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.18 - 1.64 (m, 4H).

화합물 190: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(메틸술폰아미도)-시클로헵틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.016분, 질량: C₂₃H₂₆ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 540.1, m/z 실측치: 541.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06 - 8.02 (br s, 0.4H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.50 -7.49 (m, 0.5H), 7.46 - 7.44 (m, 0.5H), 7.40 (br s, 0.6H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.98 (m, 1H), 6.17 (s, 0.4H), 6.05 - 6.03 (m, 0.6H), 4.44 - 4.25 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 0.5H), 4.03 - 3.97 (m, 0.5H), 3.80 - 3.63 (m, 1H), 3.62 (s, 1.5H), 3.60 (s, 1.5H), 3.01 (s, 1.5H), 3.00 (s, 1.5H), 2.28 - 1.65 (m, 10H). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 0.9H), 7.68-7.58 (m, 0.1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.12 (d, J = 4.0 Hz, 0.6H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 4.21 - 4.05 (m, 0.5H), 3.95 - 3.88 (m, 0.5H), 3.69 - 3.62 (m, 0.4H), 3.59 (s, 3H), 3.55 - 3.44 (m, 0.6H), 2.96 - 2.93 (m, 3H), 2.37 - 1.44 (m, 10H).

화합물 194A: ( 트랜스 )-에틸 6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)-피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

반응 혼합물을 분취용 박층 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트= 1 : 10)로 정제하여 표제 화합물 194X (400 mg, 19%의 수율) 및 194Y (600 mg, 28%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 194X에 있어서: LC-MS (ESI): R_T = 3.540분, 질량: C₃₃H₃₅ClF₅N₃O₆S에 대한 이론치: 731.2, m/z 실측치: 732.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 (s, 0.8H), 9.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 5.98 (s, 0.8H), 5.89 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H),4.08 - 3.89 (m, 4H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 4H), 2.00 - 1.79 (m, 3H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.06 - 1.03 (m, 3H).

화합물 194X를 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 OD-H 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 194A (200 mg, 33%의 수율) 및 194B (100 mg, 17%의 수율)를 무색 고형물로 제공하였다.

화합물 198A 및 화합물 198B:( 트랜스 )-에틸 4-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((3-(tert-부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-에틸 4-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((3-(tert-부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 198A: LC-MS:R_T= 4.589분, 질량: C₃₀H₃₅BrF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 728.1, m/z 실측치: 729.0 [M+1]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.60 (s, 0.7H), 9.12 (s, 0.3H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.95 (s, 0.8H), 4.04 - 3.91 (m, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 3H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 3H), 2.04 - 1.72 (m, 4H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.09 - 1.05 (m, 3H).

화합물 198B: LC-MS:R_T= 4.413분, 질량: C₃₀H₃₅BrF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 728.1, m/z 실측치: 729.0 [M+1]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.58 (s, 0.8H), 9.12 (s, 0.2H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.93 - 5.90 (m, 0.8H), 3.97 - 3.93 (m, 3H), 3.76 - 3.65 (m, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 4H), 2.01 - 1.77 (m, 3H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.09 - 1.05 (m, 3H).

화합물 200A: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-6-(1-(티아졸-2-일술포닐)피페리딘-4-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 3.868분, 질량: C₂₃H₂₁ClFN₅O4S₃에 대한 이론치: 581.0, m/z 실측치: 581.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 1.2 Hz, 0.8H), 9.11 (s, 0.2H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 6.00 (s, 0.2H), 5.90 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.67- 3.59 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.80 (m, 2H), 1.65 - 1.61 (m, 1H).

화합물 201A: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((1-메틸-1 H -이미다졸-4-일) 술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.453분, 질량: C₂₄H₂₄ClFN₆O₄S₂에 대한 이론치: 578.1, m/z 실측치: 578.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.00 (s, 0.2H), 8.03 - 8.00 (m, 1.8H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.00 (s, 0.2H), 5.90 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 3.82 - 3.70 (m, 5H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.07 - 1.72 (m, 3H), 1.61 - 1.57 (m, 1H).

화합물 204A: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(3-(메틸-술폰아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.326분, 질량: C₂₁H₁₉ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 528.1 m/z 실측치: 529.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (s, 0.7H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.44 (br s, 0.3H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.15 (s, 0.7H), 6.03 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 5.14 (br s, 0.7H), 5.03 (br s, 0.3H), 3.63 (s, 0.9H), 3.60 (s, 2.1H), 3.05 (s, 0.9H), 3.04 (s, 2.1H), 2.61 (s, 4.2H), 2.53 (s, 1.8H).

화합물 206B: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(메틸술폰아미도)시클로부틸) -2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm), LC-MS (ESI): R_T = 3.925분, 질량: C₂₀H₂₀ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 498.1, m/z 실측치: 498.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.912분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.61 (d, J = 3.2 Hz, 0.9H), 8.90 (s, 0.1H), 8.05-8.02 (m, 1.8H), 7.96 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.64 - 7.62 (m, 0.2H), 7.47 - 7.35 (m, 2.8H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.00 (s, 0.1H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.9H), 4.45 - 4.40 (m, 0.1H), 4.33 - 4.21 (m, 1.8H), 4.03 - 3.98 (m, 0.1H), 3.50 (s, 3H), 2.91 (s, 0.2H), 2.87 (s, 2.8H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.48 - 2.29 (m, 3H).

화합물 206D: ( 시스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(메틸술폰아미도)시클로부틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.3 (11 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm), LC-MS (ESI): R_T = 3.312분, 질량: C₂₀H₂₀ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 498.1, m/z 실측치: 498.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, R_T = 8.762분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) 9.54 (br s, 0.7H), 8.83 (br s, 0.3H), 8.04 - 8.02 (m, 1.6H), 7.97 - 7.96 (m, 0.4H), 7.53 - 7.51 (m, 0.4H), 7.46 - 7.41 (m, 1.6H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 5.99 (s, 0.3H), 5.90 (d, J = 2.0 Hz, 0.7H), 4.20 - 4.10 (m, 0.3H), 3.91 - 3.83 (m, 0.7H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 0.4H), 2.59 - 2.58 (m, 0.6H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 1H).

화합물 208B: 3-( N -(3-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)술파모일)벤조산, LC-MS (ESI): R_T = 4.457분, 질량: C₂₇H₂₂ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 616.1, m/z 실측치: 616.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.38 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 8.98 (s, 0.5H), 8.82 (s, 0.5H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (s, 0.5H), 8.21 - 8.18 (m, 1H), 8.07 - 8.06 (m, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 5.91 (s, 0.5H), 5.81 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 3.48 (s, 1.5H), 3.46 (s, 1.5H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).

화합물 209A 및 209B: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((4-메틸-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로헥실)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((4-메틸-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)-시클로헥실)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

디클로로메탄 (10 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 58 (300 mg, 85%의 순도, 0.563 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (800 mg, 7.906 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(클로로술포닐)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (400 mg, 90%의 순도, 1.06 mmol, 파트 IV)를 0℃에서 첨가하였다. 25℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1) 및 분취용 박층 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 209A (160 mg, 60%의 순도, 23%의 수율) 및 209B (70 mg, 80%의 순도, 13%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 209A: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 - 8.15 (m, 0.3H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 0.7H), 7.43 - 7.41 (m, 0.4H), 7.39 - 7.35 (m, 0.6H), 7.06 - 6.93 (m, 2H), 6.16 (s, 0.4H), 6.02 (m, 0.6H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 4.05 - 3.72 (m, 3H), 3.58 - 3.56 (m, 3H), 3.07 - 2.67 (m, 3H), 2.39 - 2.13 (m, 2H), 2.09 - 1.83 (m, 5H), 1.75 - 1.48 (m, 5H), 1.23 - 1.20 (m, 3H), 1.00 - 0.88 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).

화합물 209B: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (s, 0.4H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 0.6H), 7.42 - 7.40 (m, 0.4H), 7.37 - 7.34 (m, 0.6H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.13 (s, 0.4H), 6.00 (s, 0.6H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 4.03 - 3.81 (m, 3H), 3.55 - 3.53 (m, 3H), 3.18 - 2.80 (m, 3H), 2.36 - 2.15 (m, 2H), 2.11 - 1.84 (m, 4H), 1.82 - 1.55 (m, 4H), 1.19 - 1.15 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 3H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).

화합물 213: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((2-메톡시-2-옥소에틸)술포닐)피롤리딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆)δ 9.68 (s, 0.9H), 9.41 - 9.37 (m, 0.1H), 8.04 - 7.98 (m, 1.8H), 7.95 - 7.93 (m, 0.2H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.1H), 5.93 (s, 0.9H), 4.48 -4.34 (m, 3H),3.72 (s,1.2H), 3.71 (s, 1.8H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.51 - 3.38 (m, 2H), 2.33 - 2.12 (m, 1.6H), 2.06 - 1.98 (m, 0.4H).

213의 라세미 혼합물 (400 mg, 0.720 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (첫 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IB 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH=85:15 (8 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm; 두 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex:IPA : DEA =98 : 2 : 0.2 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm; 컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH= 50 : 50 (8 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 213X (40 mg, 10%의 수율, 100%의 입체순도), 213Y (45 mg, 11%의 수율, 100%의 입체순도), 213M (47 mg, 11%의 수율, 100%의 입체순도) 및 213N (50mg, 13%의 수율, 97.7%의 입체순도)을 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 213X: LC-MS (ESI): R_T = 3.558분, 질량: C₂₂H₂₂ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 556.1, m/z 실측치: 557.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 ID 5μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex:IPA:DEA=50:50:0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 13.460분). ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 9.65 (d, J = 3.2 Hz, 0.9H), 9.37 (s, 0.1H), 8.04 - 8.01 (m, 1.8H), 7.99 (d, J = 3.2 Hz, 0.1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 0.1H),7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.1H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.9H), 4.47 - 4.34 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H).

화합물 213M: LC-MS (ESI): R_T = 3.541분, 질량: C₂₂H₂₂ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 556.1, m/z 실측치: 557.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IF 5μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH= 50 : 50 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.289min). ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 9.68 (d, J = 3.2 Hz, 0.9H), 9.40 (s, 0.1H), 8.04 - 8.02 (m, 1.8H), 7.99 (d, J = 2.8 Hz, 0.1H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.02 (s, 0.1H), 5.94 (d, J = 2.8 Hz, 0.9H), 4.46 - 4.36 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.71 - 3.58 (m, 1.4H), 3.55 (s, 3H), 3.53 - 3.49 (m, 0.6H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H).

화합물 215: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((2-메톡시에틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T =2.794분, 질량: C₂₃H₂₆ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 556.1, m/z 실측치: 556.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.18 (s, 0.3H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 0.8H), 7.26 (br s, 0.2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 6.19 (s, 0.3H), 6.07 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 4.20 - 4.14 (m, 0.3H), 4.00 - 3.88 (m, 2.7H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.25 - 3.22 (m, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 0.7H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.70 (m, 2.3H).

화합물 216: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-6-(1-((2,2,2-트리플루오로에틸)술포닐)피페리딘-4-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.603분, 질량: C₂₂H₂₁ClF₄N₄O₄S₂에 대한 이론치: 580.1, m/z 실측치: 581.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 (s, 0.7H), 9.24 (s, 0.3H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.02 - 5.93 (m, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 2H), 3.96 (br s, 0.2H), 3.79 - 3.73 (m, 2.8H), 3.53 (s, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.10 - 1.81 (m, 3.2H), 1.68 - 1.65 (m, 0.8H).

화합물 222: 메틸 6-(1-((3-( tert -부톡시)-2,2-디메틸-3-옥소프로필)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.790분, 질량: C₂₉H₃₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 654.2, m/z 실측치: 655.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 0.3H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.52 (d,J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.44 (d,J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (s, 0.7H),7.29 - 7.28 (m, 1H),7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 1H),6.19 (s, 0.3H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 4.18 - 4.11 (m, 0.3H),4.03 - 3.85 (m, 2.7H), 3.60 (s, 2H), 3.59 (s, 1H),3.19 (s, 1.3H), 3.18 (s, 0.7H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 0.7H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 1.6H), 1.73 - 1.70 (m, 0.7H), 1.49 (s, 9H), 1.40 (s, 4H), 1.38 (s, 2H).

화합물 231X 및 231Y:( 트랜스 )-메틸 6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-메틸 6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

중간체 231X (트랜스, 거울상 이성질체들의 혼합물): LC-MS (ESI): R_T = 3.685분, 질량: C₂₉H₃₃ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 670.2, m/z 실측치: 671.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.63 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.19 (s, 0.2H), 8.02 - 7.99 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 4H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.62 - 1.58 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H).

중간체 231Y(시스, 거울상 이성질체들의 혼합물): LC-MS (ESI): R_T = 3.653분, 질량: C₂₉H₃₃ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 670.2, m/z 실측치: 670.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.63 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.20 (s, 0.2H), 8.01 - 7.99 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 4H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.62 - 1.59 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H).

(트랜스)-메틸 6-(1-((3-(tert-부톡시카르보닐)-시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 231X의 라세미 혼합물 (280 mg, 0.420 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 231A (80 mg, 29%의 수율, 100%의 입체순도) 및 231B (100 mg, 36%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 231A: LC-MS (ESI): R_T = 1.93분, 질량: C₂₉H₃₃ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 670.2, m/z 실측치: 671.4 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.730분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (s, 0.3H), 7.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.42 (m, 0.7H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.18 (s, 0.3H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 4.16 - 3.99 (m, 0.4H), 3.97 - 3.87 (m, 3.6H), 3.60 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 0.6H), 2.05 - 1.92 (m, 1.1H), 1.90 - 1.66 (m, 1.3H), 1.63 - 1.58 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).

화합물 231B: LC-MS (ESI): R_T = 1.93분, 질량: C₂₉H₃₃ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 670.2, m/z 실측치: 671.4 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 12.613분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (s, 0.3H), 7.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.42 (s, 0.7H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.18 (s, 0.3H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 4.16 - 4.14 (m, 0.4H), 4.00 - 3.87 (m, 3.6H), 3.60 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 0.6H), 2.05 - 1.77 (m, 2.4H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).

(시스)-메틸 6-(1-((3-(tert-부톡시카르보닐)시클로부틸)-술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 231Y의 라세미 혼합물 (220 mg, 0.330 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 231C (97 mg, 44%의 수율, 100%의 입체순도) 및 231D (107 mg, 49%의 수율, 99.7%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 231C: LC-MS (ESI): R_T = 1.90분, 질량: C₂₉H₃₃ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 670.2, m/z 실측치: 671.4 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.809분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (s, 0.4H), 7.84 - 7.83 (m, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.18 (s, 0.4H), 6.06 (d, J = 1.6 Hz, 0.6H), 4.19 - 4.13 (m, 0.3H), 4.04 - 3.91 (m, 2.7H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 3H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.23 - 2.18 (m, 0.4H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.69 - 1.66 (m, 0.6H), 1.47 (s, 9H).

화합물 231D: LC-MS (ESI): R_T = 1.90분, 질량: C₂₉H₃₃ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 670.2, m/z 실측치: 671.4 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 14.521분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 0.4H), 7.84 - 7.83 (m, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 - 7.41 (m, 0.6H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.18 (s, 0.3H), 6.06 (s, 0.6H), 4.19 - 4.13 (m, 0.3H), 4.05 - 3.89 (m, 2.7H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.23 - 2.18 (m, 0.5H), 2.05 - 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.70 - 1.66 (m, 0.5H), 1.47 (s, 9H).

화합물 237: ( 트랜스 )-메틸 6-(4-(( N -( tert -부톡시카르보닐)술파모일)아미노)-시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (br s, 0.6H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.0 Hz, 0.4H), 7.45 (d, J = 3.0 Hz, 0.6H), 7.40 - 7.37 (m, 0.4H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.15 (s, 0.6H), 6.05 - 6.01 (m, 0.4H), 3.96 - 3.89 (m, 0.6H), 3.72 - 3.67 (m, 0.4H), 3.60 (s, 1.1H), 3.58 (s, 1.9H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.57 (m, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 9H), 1.44 - 1.41 (m, 2H).

화합물 240M 및 240N: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 240M (거울상 이성질체의 혼합물): LC-MS (ESI): R_T = 2.650분, 질량: C₂₉H₃₄BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 696.1, m/z 실측치: 698.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (s, 0.2H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1.8H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.16 (s, 0.2H), 6.03 (d, J = 2.4 Hz, 0.8H), 4.20 - 4.08 (m, 0.3H), 4.04 - 3.87 (m, 3.7H), 3.60 (s, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 0.8H), 2.07 - 1.59 (m, 3.2H), 1.47 (s, 9H).

화합물 240N (거울상 이성질체의 혼합물): LC-MS (ESI): R_T = 2.610분, 질량: C₂₉H₃₄BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 696.1, m/z 실측치: 698.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 0.2H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1.8H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.16 (s, 0.2H), 6.03 (d, J = 2.4 Hz, 0.8H), 4.21 - 4.08 (m, 0.2H), 4.05 - 3.87 (m, 2.8H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.06 - 2.87 (m, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.59 - 2.47 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 0.7H), 2.04 - 1.78 (m, 2.6H), 1.70 - 1.66 (m, 0.7H), 1.47 (s, 9H).

(트랜스)-메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-(tert-부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 240M의 라세미 혼합물 (480 mg, 0.69 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 50 : 50 : 0.3 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 240P (140 mg, 29%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로, 그리고240Q (150 mg, 31%의 수율, 99.2%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 240P: LC-MS (ESI): R_T = 3.629분, 질량: C₂₉H₃₄BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 696.1, m/z 실측치: 699.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.996분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.50 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.13 (s, 0.2H), 8.01 - 7.98 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.99 (s, 0.2H), 5.90 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 3H), 3.53 (s, 2.5H), 3.52 (s, 0.5H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 4H), 2.07 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.61 - 1.58 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).

화합물 240Q: LC-MS (ESI): R_T = 3.794분, 질량: C₂₉H₃₄BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 696.1, m/z 실측치: 699.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.886분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.50 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.12 (s, 0.2H), 8.01 - 7.98 (m, 1.8H),7.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.2H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.30- 7.21 (m, 1H), 5.99 (s, 0.2H), 5.90 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 3H), 3.53 (s, 2.5H), 3.52 (s, 0.5H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.66 - 2.51 (m, 4H), 2.10 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.61 - 1.58 (m, 1H), 1.42 (d, J = 3.6 Hz, 9H).

화합물 242: 메틸 6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)-피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (br s, 0.3H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 0.7H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.18 (s, 0.3H), 6.08 - 6.04 (m, 0.7H), 4.12 - 3.85 (m, 4H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.37 - 3.09 (m, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.47 (s, 5H), 1.46 (s, 4H).

화합물 242를 C18 컬럼을 사용하여 분취용 HPLC (아세토니트릴: 물 = 80%에서 88%까지)로 분리하여 화합물 242A 및 242B를 제공하였다.

화합물 242A (트랜스): LC-MS (ESI): R_T = 8.683분, 질량: C₂₉H₃₄ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 652.2, m/z 실측치: 653.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.9H), 9.13 (br s, 0.1H), 8.01 - 7.98 (m, 1.8H), 7.93 - 7.92 (m, 0.2H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 3H), 3.53 - 3.52 (m, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 4H), 2.07 - 1.89 (m, 1.2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.61 - 1.57 (m, 0.8H), 1.43 - 1.42 (m, 9H).

화합물 242B (시스): LC-MS (ESI): R_T = 1.27분, 질량: C₂₉H₃₄ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 652.2, m/z 실측치: 653.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.12 (br s, 0.2H), 8.00 (s, 1.8H), 7.92 (m, 0.2H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.49 - 2.48 (m, 4H), 2.08 - 1.90 (m, 1.2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.62 - 1.59 (m, 0.8H), 1.41 (s, 9H).

화합물 246: 메틸 6-(1-((1-( tert -부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.686분, 질량: C₂₈H₃₂ClF₂N₅O₆S₂에 대한 이론치: 671.2, m/z 실측치: 671.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 0.3H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.55 (s, 0.7H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.19 (s, 0.3H), 6.08 (s, 0.7H), 4.35 - 4.13 (m, 4.2H), 4.09 - 3.94 (m, 3.8H), 3.61 - 3.60 (m, 3H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.86 (m, 2H), 1.74 - 1.70 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).

화합물 249: (트랜스 )-메틸 6-(4-(1-( tert -부톡시카르보닐)아제티딘-3-술폰아미도)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.631분, 질량: C₂₉H₃₄ClF₂N₅O₆S₂에 대한 이론치: 685.2, m/z 실측치: 685.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 0.5H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 0.5H), 7.50 - 7.46 (m, 0.5H), 7.42 (s, 0.5H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.18 (s, 0.5H), 6.06 (s, 0.5H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 4H), 4.05 - 3.90 (m, 1.5H), 3.84 - 3.67 (m, 0.5H), 3.61 (s, 1.5H), 3.60 (s, 1.5H), 3.54 - 3.38 (m, 1H), 2.31 - 1.91 (m, 4H), 1.88 - 1.65 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

화합물 252: (트랜스) -메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(3-메톡시-3-옥소프로필술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.182분, 질량: C₂₅H₂₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 616.1, m/z 실측치: 617.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 0.5H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.41 (s, 0.5H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.17 (s, 0.5H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 4.38 - 4.36 (m, 0.5H), 4.31 - 4.29 (m, 0.5H), 4.02 - 3.93 (m, 0.5H), 3.75 (s, 3H), 3.73 - 3.70 (m, 0.5H), 3.60 - 3.59 (m, 3H), 3.42 - 3.37 (m, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.31 - 1.99 (m, 4H), 1.93 - 1.72 (m, 1H), 1.64 - 1.35 (m, 3H).

(트랜스)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(3-메톡시-3-옥소프로필술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트252의 라세미 혼합물 (200 mg, 0.320 mmol)을 키랄 분취용 SFC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH : DEA = 65 : 35 : 0.3 (45 g/분); 컬럼 온도: 39.9℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 252X (80 mg, 90%의 순도, 40%의 수율, 97.6%의 입체순도) 및 252Y (70 mg, 90%의 순도, 45%의 수율, 94.2%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다.

중간체 252X: LC-MS (ESI): R_T = 2.933분, 질량: C₂₅H₂₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 616.1, m/z 실측치: 617.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH : DEA = 65 : 35 : 0.2 (2.999 mL/분); 컬럼 온도: 39.9℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 3.88분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (s, 0.5H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.40 (s, 0.5H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.17 (s, 0.5H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 0.5H), 3.75 (s, 3H), 3.73 - 3.69 (m, 0.5H), 3.60 - 3.59 (m, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.64 (m, 2H), 1.53 - 1.35 (m, 2H).

중간체 252Y: LC-MS (ESI): R_T = 3.842분, 질량: C₂₅H₂₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 616.1, m/z 실측치: 617.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH : DEA = 65 : 35 : 0.2 (2.999 mL/분); 컬럼 온도: 39.9℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 4.65분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (s, 0.5H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.40 (s, 0.5H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.17 (s, 0.5H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 0.5H), 3.75 (s, 3H), 3.73 - 3.70 (m, 0.5H), 3.60 - 3.59 (m, 3H), 3.45 - 3.36 (m, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.64 (m, 2H), 1.55 - 1.36 (m, 2H).

화합물 254: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((1-시클로프로필-1 H -피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(4,5-디히드로티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.252분, 질량: C₂₆H₂₆ClFN₆O₄S₂에 대한 이론치: 604.1, m/z 실측치: 604.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (s, 0.3H), 7.83 (s, 2H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.54 - 7.53 (m, 0.7H), 7.46 - 7.45 (m, 0.3H), 7.43 (s, 0.7H), 7.30 - 7.29 (m, 0.3H), 7.25 - 7.23 (m, 0.7H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.17 (s, 0.3H), 6.05 (s, 0.7H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.45 - 2.27 (m, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1.5H), 1.75 - 1.69 (m, 0.5H), 1.24 - 1.18 (m, 2H), 1.17 - 1.09 (m, 2H).

화합물 255: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(-1-(옥세탄-3-일술포닐)피롤리딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.777분, 질량: C₂₂H₂₂ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 540.1, m/z 실측치: 541.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.63 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 4H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 6H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H).

화합물 256A: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(-1-(프로필술포닐)피롤리딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.129분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 526.1, m/z 실측치: 527.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.62(s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 6H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.02 (br s, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 256D: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(-1-(프로필술포닐)피롤리딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.098분, C₂₂H₂₄ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 526.1, m/z 실측치: 527.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.67(d, J = 2.8 Hz, 0.9H), 9.30 (s, 0.1H), 8.05 - 8.02 (m, 1.8H), 7.99 - 7.98 (m, 0.1H), 7.94 - 7.93 (m, 0.1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.02(s, 0.1H), 5.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.9H), 4.61 - 4.54 (m, 0.1H), 4.42 - 4.34 (m, 0.9H), 3.62 - 3.36 (m, 7H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.03 - 0.95 (m, 3H).

화합물 266: 메틸 6-(1-( N -( tert -부톡시카르보닐)술파모일)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.586분, 질량: C₂₅H₂₉ClFN₅O₆S₂에 대한 이론치: 613.1, m/z 실측치: 614.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.95 (s, 1H), 9.55 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.11 (s, 0.2H), 8.01 (s, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 3.80 - 3.62 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 3H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).

화합물 269A 및 269B: ( 트랜스 )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)-술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 269A: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 0.4H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.13 (s, 0.4H), 6.02 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.19 - 4.14 (m, 2H), 4.03 - 3.76 (m, 6H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 0.5H), 1.98 - 1.58 (m, 3.5H), 1.39 (s, 2H), 1.38 (s, 1H),1.07 - 1.03 (m, 3H), 0.98 - 0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)

화합물 269B: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 8.12 (s, 0.4H), 7.78 - 7.77 (m, 1H), 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 0.6H), 7.04 - 7.01 (m, 2H), 6.15 (s, 0.4H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.17 - 4.13 (m, 2H), 4.01 - 3.84 (m, 5H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 4H), 2.20 - 2.11 (m, 3H), 2.01 - 1.62 (m, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.42 (s, 1H), 1.11 - 1.04 (m, 3H), 0.99 - 0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).

화합물 271A 및 화합물 271B: ( 트랜스 )-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)-시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 271A: ( 트랜스 )-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, 중간체 EO8495_1034.1A:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (br s, 0.2H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.36 - 7.33 (m, 0.8H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.20 (s, 0.3H), 6.09 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 4.25 - 4.21 (m, 2H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 4H), 2.95 - 2.73 (m, 4H), 2.51 - 2.44 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 0.5H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1.5H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.46 (s, 2.5H), 1.45 (s, 0.5H), 1.12 - 1.08 (m, 3H), 0.87 - 0.86 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).

화합물 271B: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 0.2H), 7.78 - 7.77 (m, 1H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.29 (br s, 0.8H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6.15 (s, 0.3H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 4.17 - 4.14 (m, 2H), 4.01 - 3.85 (m, 4H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 4H), 2.19 - 2.11 (m, 3H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.43 (s, 2.5H), 1.42 (s, 0.5H), 1.09 - 1.03 (m, 3H), 0.99 - 0.94 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).

화합물 273A 및 273B: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및

( 시스 )-메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실

릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 273A: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 0.2H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 0.8H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 6.18 (s, 0.3H), 6.05 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 4.18 - 4.14 (m, 2H), 3.95 - 3.73 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.43 - 2.42 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 1H) 1.98 - 1.61 (m, 3H), 1.39 (s, 2H), 1.38 (s, 1H), 0.98 - 0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)

화합물 273B: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (s, 0.2H), 7.78 - 7.77 m, 1H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.20 (s, 0.3H), 6.07 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.17 - 4.13 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 3H), 3.73 - 3.69 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.53 (s, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 4H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 2.00 - 1.65 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 0.99 - 0.94 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)

화합물 277C 및 277D: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및

( 시스 )-메틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 277C: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 0.2H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1.7H), 7.46 - 7.45 (m, 0.2H), 7.28 - 7.27 (m, 0.8H), 7.19 - 7.00 (m, 2H), 6.24 (s, 0.2H), 6.10 (s, 0.8H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 2.96 - 2.76 (m, 4H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 3H), 1.05 - 1.01 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).

화합물 277D: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 0.2H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 0.8H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.19 (s, 0.3H), 6.06 - 6.02 (m, 0.7H), 4.17 - 4.13 (m, 2H), 3.99 - 3.66 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 2.98 - 2.80 (m, 4H), 2.20 - 2.10 (m, 3H), 1.94 - 1.60 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 0.99 - 0.95 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).

화합물 281C 및 281D: ( 트랜스 )-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-(((트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및

( 시스 )-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-(((트리메틸실릴)에

톡시)카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 281C: LC-MS (ESI): R_T = 2.24분, 질량: C₃₂H₄₂BrFN₄O₆S₂Si에 대한 이론치: 768.2, m/z 실측치: 770.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (s, 0.2H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 0.7H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.18 (s, 0.2H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.8H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 4.06 - 3.83 (m, 6H), 2.94 - 2.77 (m, 4H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 0.8H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.95 (m, 0.2H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 0.3H), 1.70 - 1.66 (m, 0.7H), 1.45 (s, 3H), 1.13 - 1.08 (m, 3H), 1.05 - 1.01 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).

화합물 281D: LC-MS (ESI): R_T = 2.16분, 질량: C₃₂H₄₂BrFN₄O₆S₂Si에 대한 이론치: 768.2, m/z 실측치: 768.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (s, 0.2H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.17 (s, 0.3H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 4.22 - 4.18 (m, 2.2H), 4.05 - 3.90 (m, 4.8H), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 4H), 2.24 - 2.16 (2.8H), 2.07 - 2.06 (m, 0.2H), 2.01 - 2.00 (m, 0.8H), 1.98 - 1.96 (m, 0.2H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.77 (m, 0.2H), 1.69 - 1.65 (m, 0.8H), 1.47 (s, 3H), 1.14 - 1.07 (m, 3H), 1.03 - 0.99 (m, 2H), 0.04 (s, 9H).

화합물 298: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.182분, 질량: C₂₄H₂₃ClF₄N₄O₄S에 대한 이론치: 574.1, m/z 실측치: 575.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.34 - 8.31 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 3H), 2.09 - 2.06 (m, 1H), 1.94 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.62 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H).

(트랜스)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 298의 라세미 혼합물 (120 mg, 93.5%의 순도, 0.195 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA=50 : 50 : 0.3 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 298A (17.3 mg, 99.9%의 순도, 15%의 수율, 100%의 입체순도) 및 298B (17.3 mg, 99.8%의 순도, 15%의 수율, 99.7%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 298A: LC-MS (ESI): R_T = 2.652분, 질량: C₂₄H₂₃ClF₄N₄O₄S에 대한 이론치: 574.1, m/z 실측치: 575.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.634분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.23 (s, 0.7H), 9.15 (s, 0.3H), 8.57 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.21 - 7.01 (m, 2H), 6.03 (s, 0.7H), 5.92 (s, 0.3H), 3.85 - 3.81 (m, 0.7H), 3.51 (s, 3H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 3.08 (br s, 0.3H), 2.92 (s, 3H), 2.02 - 1.99 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 4H), 1.36 - 1.23 (m, 2H).

화합물 298B: LC-MS (ESI): R_T = 2.650분, 질량: C₂₄H₂₃ClF₄N₄O₄S에 대한 이론치: 574.1, m/z 실측치: 575.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.413분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.23 (s, 0.7H), 9.15 (s, 0.3H), 8.57 (s, 1H), 8.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 7.02 (m, 2H), 6.03 (s, 0.7H), 5.92 (s, 0.3H), 3.86 - 3.81 (m, 0.7H), 3.51 (s, 3H), 3.20 - 3.18 (m, 1H), 3.08 (br s, 0.3H), 2.92 (s, 3H), 2.03 - 2.00 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 4H), 1.36 - 1.26 (m, 2H).

화합물 304: 메틸 6-(1-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일메틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

디클로로메탄 (15 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 99 (434 mg, 1.00 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (202 mg, 2.00 mmol) 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일메탄술포닐 클로라이드 (382 mg, 1.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석시키고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1에서 3 : 1까지)로 정제하여 작은 극성 분획을 제공하고, 이를 추가로 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 80%에서 88%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 20%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.97분, 질량: C₂₉H₃₄ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 652.2, m/z 실측치: 652.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (s, 0.2H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 6.19 (s, 0.3H), 6.07 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 0.3H), 4.04 - 3.75 (m, 3.7H), 3.62 - 3.57 (m, 3H), 3.41 - 3.25 (m, 2H), 3.13 - 2.88 (m, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 0.7H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1.3H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 8H), 1.45 - 1.39 (m, 2H).

화합물 304 (110 mg, 0.169 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.3 (12 mL/분); 파장: 214 nm)로 분리하여 304A (45 mg, 41%의 수율, 100%의 입체순도) 및 304B (45 mg, 45%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 304A: LC-MS (ESI): R_T = 2.00분, 질량: C₂₉H₃₄ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 652.2, m/z 실측치: 652.8 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.430분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (s, 0.3H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.19 (s, 0.3H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1.3H), 4.02 - 3.79 (m, 2.7H), 3.63 - 3.57 (m, 3H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 3.13 - 2.92 (m, 4H), 2.32 - 2.21 (m, 0.7H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 1.6H), 1.76 - 1.69 (m, 0.7H), 1.65 - 1.55 (m, 8H), 1.46 - 1.38 (m, 2H).

화합물 304B: LC-MS (ESI): R_T = 2.00분, 질량: C₂₉H₃₄ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 652.2, m/z 실측치: 652.8 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.231분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (s, 0.3H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.19 (s, 0.3H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 1.3H), 4.05 - 3.79 (m, 2.7H), 3.63 - 3.57 (m, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.12 - 2.87 (m, 4H), 2.31 - 2.20 (m, 0.7H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 1.6H), 1.76 - 1.69 (m, 0.7H), 1.65 - 1.56 (m, 8H), 1.46 - 1.38 (m, 2H).

화합물 308M 및 308N: ( 트랜스 )-메틸 6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-메틸 6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

분리 조건: 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1에서 2 : 1까지)에 의해 작은 극성 분획을 제공하고, 이를 추가로 C18 컬럼 (아세토니트릴: 물 = 70%에서 75%까지)으로 정제하여 표제 화합물 308M (80 mg, 23%의 수율)을 황색 고형물로, 그리고 308N (70 mg, 22%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다.

중간체 308M: LC-MS (ESI): R_T = 4.436분, 질량: C₃₀H₃₆F₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 650.2, m/z 실측치: 651.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (s, 0.6H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.29 - 7.27 (m, 0.4H), 7.08 - 7.05 (m, 0.7H), 6.99 - 6.94 (m, 0.3H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 5.93 (s, 0.6H), 5.84 (d, J = 2.0 Hz, 0.4H), 4.22 - 4.14 (m, 0.5H), 4.04 - 3.77 (m, 3.5H), 3.59 (s, 1.8H), 3.58 (s, 1.2H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 3.8H), 2.42 (d, J = 2.4 Hz, 1.2H), 2.20 - 1.73 (m, 4H), 1.48 (s, 5H), 1.47 (s, 4H).

중간체 308N: LC-MS (ESI): R_T = 3.620분, 질량: C₃₀H₃₆F₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 650.2, m/z 실측치: 650.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 0.6H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.29 - 7.28 (m, 0.4H), 7.10 - 7.05 (m, 0.7H), 7.00 - 6.94 (m, 0.3H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 5.93 (s, 0.6H), 5.84 (d, J = 2.0 Hz, 0.4H), 4.23 - 4.15 (m, 0.5H), 4.06 - 3.90 (m, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 0.5H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.59 (s, 1.8H), 3.58 (s, 1.2H), 3.04 - 2.86 (m, 3H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 4H), 2.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.18 - 1.76 (m, 4H), 1.46 (s, 4H), 1.45 (s, 5H).

화합물 310: 메틸 6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로펜틸)술포닐)-피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 5.260분 및 5.392분, 질량: C₃₀H₃₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 666.2, m/z 실측치: 667.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.15 (s, 0.2H), 8.01 - 7.98 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.00 - 3.91 (m, 0.2H), 3.79 - 3.69 (m, 3.8H), 3.53 (s, 2.4H), 3.52 (s, 0.6H), 2.95 - 2.72 (m, 3H), 2.33 - 1.59 (m, 10H), 1.41 - 1.40 (m, 9H).

메틸 6-(1-((3-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜틸)술포닐)-피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 310의 라세미 혼합물 (500 mg, 0.750 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IB 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 310X (233 mg, 47%의 수율) 및 310Y (183 mg, 37%의 수율 )를 황색 고형물로 생성하였다.

중간체 310X: LC-MS (ESI): R_T = 4.482분, 질량: C₃₀H₃₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 666.2, m/z 실측치: 667.3 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IB 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T= 7.745분 및 7.932분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.15 (s, 0.2H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.00 - 3.93 (m, 0.2H), 3.79 - 3.72 (m, 3.8H), 3.53 (s, 2.4H), 3.52 (s, 0.6H), 2.96 - 2.81 (m, 3H), 2.18 - 1.59 (m, 10H), 1.41 - 1.40 (m, 9H).

중간체 310Y: LC-MS (ESI): R_T = 4.285분, 질량: C₃₀H₃₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 666.2, m/z 실측치: 667.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IB 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T= 9.191분 및 9.699분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.16 (s, 0.2H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.00 - 3.93 (m, 0.2H), 3.79 - 3.67 (m, 3.8H), 3.53 (s, 2.4H), 3.52 (s, 0.6H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 1.76 (m, 8H), 1.62 - 1.56 (m, 1H), 1.41 - 1.40 (m, 9H).

화합물 312: 메틸 6-(1-((4-( tert -부톡시카르보닐)시클로헥실)술포닐)-피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.251분, 질량: C₃₁H₃₈ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 680.2, m/z 실측치: 681.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (s, 0.8H), 9.15 (s, 0.2H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.01 - 3.93 (m, 0.2H), 3.79 - 3.72 (m, 2.8H), 3.53 (s, 2.4H), 3.52 (s, 0.6H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 3.02 - 2.71 (m, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 1H), 2.23 - 1.75 (m, 7.7H), 1.64 - 1.37 (m, 13.3H).

메틸 6-(1-((4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥실)술포닐)-피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 312의 라세미 혼합물 (160 mg, 0.240 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.3 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물화합물 312X (40 mg, 58%의 수율, 100%의 입체순도) 및 화합물 312Y (45 mg, 28%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

중간체화합물 312X (시스): LC-MS (ESI): R_T = 3.906분, 질량: C₃₁H₃₈ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 680.2, m/z 실측치: 681.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T= 6.838분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J =3.2 Hz, 0.7H), 9.15 (s, 0.3H), 8.00 (s, 1.7H), 7.93 (s, 0.3H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 0.3H), 5.92 (d, J =3.2 Hz, 0.7H), 3.96 (br s, 0.3H), 3.82 - 3.73 (m, 2.7H), 3.53 (s, 3H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 2.93 (q, J =12.0 Hz, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.07 - 1.74 (m, 7.3H), 1.64 - 1.51 (m, 4.7H), 1.42 (s, 9H).

중간체 화합물 312Y(트랜): LC-MS (ESI): R_T = 5.024분, 질량: C₃₁H₃₈ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 680.2, m/z 실측치: 681.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T= 8.891분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J =3.6 Hz, 0.8H), 9.15 (s, 0.2H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J =3.6 Hz, 0.8H), 4.03 - 3.93 (m, 0.2H), 3.79 - 3.72 (m, 2.8H), 3.53 (s, 2.4H), 3.52 (s, 0.6H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 3.01 - 2.95 (m, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.74 (m, 7H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 13H).

화합물 318M 및 318N: ( 트랜스 )-에틸 6-(1-(3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-에틸 6-(1-(3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 6 : 1에서 3 : 1까지)로 정제하여 파트 1 및 파트 2를 제공하였다. 파트 1을 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 55 ~ 95% (%B))로 정제하여 표제 화합물318M (380 mg, 32%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. 파트 2를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 60 ~ 95% (%B))로 정제하여 표제 화합물318N (330 mg, 28%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 318M: LC-MS (ESI): R_T = 3.959분, 질량: C₃₀H₃₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 666.2, m/z 실측치: 667.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.56 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.08 (s, 0.2H), 8.00 - 7.98 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.09 (s, 0.2H), 5.99 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.04 - 3.92 (m, 3.2H), 3.78 - 3.71 (m, 2.8H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 4H), 1.99 - 1.76 (m, 3H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.43 (s, 1.8H), 1.42 (s, 7.2H), 1.08 - 1.01 (m, 3H).

화합물 318N: LC-MS (ESI): R_T = 3.654분, 질량: C₃₀H₃₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 666.2, m/z 실측치: 667.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.73 (d, J = 3.6 Hz, 0.3H), 7.32 - 7.11 (m, 3H), 6.21 (s, 0.3H), 6.14 (s, 0.7H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.97 - 3.82 (m, 4H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.68 - 2.50 (m, 4H), 2.16 - 1.85 (m, 3.3H), 1.71 - 1.62 (m, 0.7H), 1.46 (s，6.3H), 1.45 (s, 2.7H), 1.13 - 1.09 (m, 3H).

(트랜스)-에틸 6-(1-(3-(tert-부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)-피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 318M의 라세미 혼합물 (200 mg, 0.30 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 318X (85 mg, 43%의 수율, 100%의 입체순도) 및 318Y (80 mg, 46%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

중간체 318X: LC-MS (ESI): R_T = 3.997분, 질량: C₃₀H₃₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 666.2, m/z 실측치: 667.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm; R_T = 8.184분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 3H), 6.20 (s, 0.3H), 6.14 (s, 0.7H), 4.06 - 3.86 (m, 6H), 3.31- 3.14 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 4H), 2.14 - 1.86 (m, 3.3H), 1.80 - 1.61 (m, 0.7H), 1.47 (s, 9H), 1.11 (t, J = 6.8Hz, 3H).

중간체 318Y: LC-MS (ESI): R_T = 3.992분, 질량: C₃₀H₃₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 666.2, m/z 실측치: 667.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 50 : 50 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 9.519분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.93 (s, 0.2H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 0.8H), 7.30 - 7.14 (m, 3H), 6.21 (s, 0.2H), 6.14 (s, 0.8H), 4.06 - 3.86 (m, 6H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 4H), 2.70 - 2.62 (m, 4H), 2.15 - 1.79 (m, 3.2H), 1.72 - 1.65 (m, 0.8H), 1.47 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 320A 및 320B: ( 트랜스 )-에틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )에틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)-술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

분리 조건: 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 표제 320A (301 mg, ¹H NMR에 의하면 95%의 순도, 37%의 수율) 및 320B (300 mg, ¹H NMR에 의하면 95%의 순도, 37%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 320A: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (s, 0.3H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.39 (s, 0.7H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.27 (s, 0.3H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 4.25 - 4.21 (m, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 4H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.68 (m, 2H), 1.48 - 1.46 (m, 3H), 1.13 - 1.08 (m, 3H), 1.05 - 1.01 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).

화합물 320B: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 0.3H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.38 (s, 0.7H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.27 (s, 0.3H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 4.23 - 4.19 (m, 2H), 4.07 - 3.91 (m, 5H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 4H), 2.25 - 2.19 (m, 2H), 2.16 - 1.97 (m, 2H), 1.93 - 1.67 (m, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.47 (s, 1H), 1.13 - 1.07 (m, 3H), 1.03 - 1.00 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).

화합물 322C 및 322D: (트랜스)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및

(시스)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

분리 조건: 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)에 의해 표제 화합물 322C (230 mg, 90%의 순도, 22%의 수율) 및 표제 화합물 322D (370 mg, 90%의 순도, 35%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 322C: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 0.3H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.36 (s, 0.7H), 7.34 (s, 0.4H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.11 (s, 0.4H), 5.99 (s, 0.6H), 4.19 - 4.17 (m, 2H), 4.06 - 3.82 (m, 4H), 3.54 (s, 2.1H), 3.52 (s, 0.9H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.57 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).

322D: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 0.3H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (s, 0.7H),7.40 (s, 0.6H), 7.37 (s, 0.4H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 6.12 - 6.01 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 3H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 4H), 2.19 - 2.11 (m, 3H), 1.98 - 1.57 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.99 - 0.94 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).

화합물 324: 메틸 6-(1-((1 H -피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.749분, 질량: C₂₃H₂₁ClF₂N₆O₄S₂에 대한 이론치: 582.1, m/z 실측치: 582.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.77 (s, 1H), 9.63 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.23 (s, 0.2H), 8.39 (s, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1.8H), 7.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.2H), 7.85 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 6.00 (s, 0.2H), 5.91 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 3.80 - 3.64 (m, 2.2H), 3.56 - 3.50 (m, 0.8H), 3.48 (s, 2.4H), 3.47 (s, 0.6H), 2.29 - 2.16 (m, 2.2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 0.8H).

화합물 328F 및 328H: ( 트랜스 )-에틸 6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-에틸 6-(1-((-3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 328F: LC-MS (ESI): R_T = 4.330분, 질량: C₃₀H₃₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 666.2, m/z 실측치: 667.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 15.325분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.49 (s, 0.8H), 9.07 (br s, 0.2H), 8.00 - 7.98 (m, 2H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.00 (br s, 0.2H), 5.93 (s, 0.8H), 4.02 - 3.95 (m, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 3H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 4H), 1.96 - 1.93 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.61 - 1.58 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 328H: LC-MS (ESI): R_T = 4.029분, 질량: C₃₀H₃₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 666.2, m/z 실측치: 667.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.610분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.50 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.06 (s, 0.2H), 8.00 - 7.98 (m, 1.8H), 7.93 - 7.92 (m, 0.2H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.03 (s, 0.2H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.00 - 3.93 (m, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 3H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 4H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.62 - 1.57 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.09 - 1.03 (m, 3H).

화합물 330P 및 330Q: ( 트랜스 )-메틸 6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-메틸 6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

분리 조건: 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1에서 3 : 1까지), 이어서 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 30%에서 90%까지)에 의해 표제 화합물 330P (85 mg, 98.5%의 순도, 28%의 수율) 및 또 다른 조 생성물을 제공하고, 이를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 워터스 키네테 EVO C18 (5 μm, 21.2 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 40 ~ 80% (%B))로 정제하여 330Q (75 mg, 99.5%의 순도, 25%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 330P: LC-MS (ESI): R_T = 4.162분, 질량: C₂₉H₃₄ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 652.2, m/z 실측치: 652.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.57 (s, 0.8H), 9.15 (s, 0.2H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.07 (s, 0.2H), 5.98 (s, 0.8H), 4.05 - 3.93 (m, 1.2H), 3.82 - 3.66 (m, 2.8H), 3.52 (s, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.63 - 2.50 (m, 4H), 2.12 - 2.03 (m, 0.2H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 0.8H), 1.42 (s, 9H).

화합물 330Q: LC-MS (ESI): R_T = 4.297분, 질량: C₂₉H₃₄ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 652.2, m/z 실측치: 653.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.58 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.16 (s, 0.2H), 8.01 (s, 1.6H), 7.99 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.07 (s, 0.2H), 5.98 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.01 - 3.90 (m, 1.2H), 3.79 - 3.64 (m, 2.8H), 3.53 (s, 2.4H), 3.52 (s, 0.6H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 4H), 2.11 - 2.02 (m, 0.2H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 0.8H), 1.41 (s, 9H).

화합물 332M 및 332N:( 트랜스 )-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(1-(3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(1-(3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

분리 조건: 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 6 : 1에서 2 : 1까지), 그 후 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 유량: 15 mL/분, 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, 구배: 75 ~ 85% (%B))로 정제하여 표제 화합물332M (370 mg, 52%의 수율) 및 332N (300 mg, 42%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 332M: LC-MS (ESI): R_T = 3.249분, 질량: C₃₀H₃₆BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 710.1, m/z 실측치: 711.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (s, 0.3H), 7.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.41 (s, 0.7H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.18 (s, 0.3H), 6.05 (d, J = 2.0 Hz, 0.7H), 4.21 - 4.15 (m, 0.3H), 4.09 - 3.84 (m, 5.7H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.21 - 2.18 (m, 0.7H), 2.17 - 1.77 (m, 2.6H), 1.70 (br s, 0.7H), 1.47 (s, 9H), 1.14 - 1.08 (m, 3H).

화합물 332N: LC-MS (ESI): R_T = 2.896분, 질량: C₃₀H₃₆BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 710.1, m/z 실측치: 711.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (s, 0.3H), 7.83 - 7.81(m, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 0.7H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.18 (s, 0.3H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 4.21 - 4.15 (m, 0.3H), 4.08 - 3.87 (m, 4.7H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.06 - 2.86 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 0.7H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1.3H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.46 (s, 6.3H), 1.45 (s, 2.7H), 1.14 - 1.08 (m, 3H).

라세미 332M (300 mg, 0.420 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (14 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 332X (90 mg, 30%의 수율, 100%의 입체순도) 및 332Y (75 mg, 25%의 수율, 99.5%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 332X: LC-MS (ESI): R_T = 4.122분, 질량: C₃₀H₃₆BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 710.1, m/z 실측치: 711.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 12.685분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.13 (s, 0.3H), 6.06 (s, 0.7H), 4.14 - 3.83 (m, 6H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 4H), 2.16 - 1.85 (m, 3.3H), 1.69 - 1.63 (m, 0.7H), 1.48 (s, 2.7H), 1.47 (s, 6.3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 332Y: LC-MS (ESI): R_T = 4.117분, 질량: C₃₀H₃₆BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 710.1, m/z 실측치: 711.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 15.270분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.13 (s, 0.3H), 6.06 (s, 0.7H), 4.13 - 3.85 (m, 6H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 4H), 2.16 - 1.85 (m, 3.3H), 1.69 - 1.63 (m, 0.7H), 1.48 (s, 2.7H), 1.47 (s, 6.3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 334: 메틸 6-(1-((3-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸)-술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 - 8.14 (m, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 4H), 7.45 - 7.36 (m, 8H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 6.18 (s, 0.3H), 6.06 (s, 0.7H), 4.67 - 4.60 (m, 0.5H), 4.16 - 4.14 (m, 0.5H), 3.98 - 3.84 (m, 2.7H), 3.79 - 3.74 (m, 0.3H), 3.60 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 0.5H), 2.92 - 2.42 (m, 6H), 2.21 - 2.14 (m, 0.5H), 2.00 - 1.76 (m, 2.3H), 1.67 - 1.64 (m, 0.7H), 1.06 (s, 4.5H), 1.04 (s, 4.5H), 0.95 - 0.80 (m, 1H).

화합물 338M 및 338N: ( 트랜스 )-에틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-에틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 338M: LC-MS (ESI): R_T = 4.457분, 질량: C₃₀H₃₆BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 710.1, m/z 실측치: 711.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.08 (s, 0.3H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 2H), 6.07 (s, 0.3H), 5.98 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.04 - 3.93 (m, 3.3H), 3.78 - 3.70 (m, 2.7H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 4H), 2.05 - 1.74 (m, 3.2H), 1.62 - 1.59 (m, 0.8H), 1.43 - 1.42 (m, 9H), 1.08 - 1.01 (m, 3H).

화합물 338N: LC-MS (ESI): R_T = 4.103분, 질량: C₃₀H₃₆BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 710.1, m/z 실측치: 711.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.08 (s, 0.3H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 2H), 6.07 (s, 0.3H), 5.98 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.04 - 3.93 (m, 3.3H), 3.78 - 3.70 (m, 2.7H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 4H), 2.05 - 1.74 (m, 3.2H), 1.62 - 1.59 (m, 0.8H), 1.42 (s, 9H), 1.08 - 1.01 (m, 3H).

라세미 338M (360 mg, 0.510 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 50 : 50 : 0.3 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 338A (130 mg, 36%의 수율, 100%의 입체순도) 및 338B (150 mg, 42%의 수율, 98.1%의 입체순도)를 생성하였다.

화합물 338A: LC-MS (ESI): R_T = 4.684분, 질량: C₃₀H₃₆BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 710.1, m/z 실측치: 711.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.521분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 9.09 (s, 0.3H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.07 (s, 0.3H), 5.98 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.04 - 3.95 (m, 3.3H), 3.78 - 3.71 (m, 2.7H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 4H), 2.08 - 1.77 (m, 3.3H), 1.63 - 1.58 (m, 0.7H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

화합물 338B: LC-MS (ESI): R_T = 4.684분, 질량: C₃₀H₃₆BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 710.1, m/z 실측치: 713.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.348분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.09 (s, 0.3H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.07 (s, 0.3H), 5.98 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.04 - 3.92 (m, 3.3H), 3.81 - 3.70 (m, 2.7H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 4H), 2.10 - 1.77 (m, 3.3H), 1.62 - 1.59 (m, 0.7H), 1.43 - 1.42 (m, 9H), 1.08 - 1.01 (m, 3H).

라세미 338N (280 mg, 0.390 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.3 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 338C (100 mg, 36%의 수율, 100%의 입체순도) 및 338D (110 mg, 39%의 수율, 97.3%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 338C: LC-MS (ESI): R_T = 4.576분, 질량: C₃₀H₃₆BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 710.1, m/z 실측치: 713.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (분석 조건: 컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.731분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.09 (s, 0.3H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.07 (s, 0.3H), 5.97 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.00 - 3.91 (m, 3.3H), 3.76 - 3.67 (m, 2.7H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 4H), 2.10 - 1.77 (m, 3.3H), 1.63 - 1.57 (m, 0.7H), 1.41 (s, 9H), 1.08 - 1.01 (m, 3H).

화합물 338D: LC-MS (ESI): R_T = 4.575분, 질량: C₃₀H₃₆BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 710.1, m/z 실측치: 711.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.220분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.09 (s, 0.3H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.07 (s, 0.3H), 5.97 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 4.00 - 3.91 (m, 3.3H), 3.76 - 3.67 (m, 2.7H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 4H), 2.10 - 1.77 (m, 3.3H), 1.63 - 1.57 (m, 0.7H), 1.41 (s, 9H), 1.08 - 1.01 (m, 3H).

화합물 342X 및 342Y:( 트랜스 )-에틸 6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-에틸 6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 342X: LC-MS (ESI): R_T = 3.760분, 질량: C₃₁H₃₈F₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 664.2, m/z 실측치: 665.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (s, 0.6H), 7.81 - 7.80 (m, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.09 - 7.04 (m, 0.8H), 6.99 - 6.95 (m, 0.4H), 6.92 - 6.86 (m, 1.2H), 5.94 (s, 0.6H), 5.85 (d, J = 2.0 Hz, 0.4H), 4.21 - 4.15 (m, 0.5H), 4.10 - 3.76 (m, 5.5H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 3.7H), 2.42 (d, J = 1.6 Hz, 1.3H), 2.20 - 2.01 (m, 1.5H), 1.96 - 1.73 (m, 2.2H), 1.70 - 1.67 (m, 0.3H), 1.48 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 342Y: LC-MS (ESI): R_T = 3.747분, 질량: C₃₁H₃₈F₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 664.2, m/z 실측치: 665.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (s, 0.6H), 7.81 - 7.80 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.09 - 7.03 (m, 0.8H), 6.99 - 6.94 (m, 0.4H), 6.92 - 6.86 (m, 1.2H), 5.94 (s, 0.6H), 5.86 (d, J = 2.0 Hz, 0.4H), 4.23 - 4.15 (m, 0.6H), 4.09 - 3.91 (m, 4H), 3.84 - 3.77 (m, 0.4H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.06 - 2.85 (m, 3H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 3.8H), 2.42 (d, J = 2.0 Hz, 1.2H), 2.20 - 2.01 (m, 1.5H), 1.95 - 1.76 (m, 2.2H), 1.64 - 1.61 (m, 0.3H), 1.46 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 342M 및 342N: ( 트랜스 )-에틸 6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-에틸 6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 342M: LC-MS (ESI): R_T = 3.632분, 질량: C₃₁H₃₈F₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 664.2, m/z 실측치: 665.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (s, 0.6H), 7.81 - 7.80 (m, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.08 - 7.04 (m, 0.8H), 6.99 - 6.93 (m, 0.4H), 6.92 - 6.86 (m, 1.2H), 5.94 (s, 0.6H), 5.85 (d, J = 2.0 Hz, 0.4H), 4.22 - 4.15 (m, 0.5H), 4.10 - 3.76 (m, 5.5H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 3.7H), 2.42 (d, J = 1.6 Hz, 1.3H), 2.20 - 2.01 (m, 1.5H), 1.96 - 1.73 (m, 2.2H), 1.70 - 1.67 (m, 0.3H), 1.48 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 342N: LC-MS (ESI): R_T = 2.888분, 질량: C₃₁H₃₈F₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 664.2, m/z 실측치: 665.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (s, 0.6H), 7.81 - 7.80 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.09 - 7.04 (m, 0.8H), 6.99 - 6.94 (m, 0.4H), 6.92 - 6.86 (m, 1.2H), 5.94 (s, 0.6H), 5.86 (d, J = 2.0 Hz, 0.4H), 4.23 - 4.15 (m, 0.6H), 4.09 - 3.91 (m, 4H), 3.85 - 3.77 (m, 0.4H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.06 - 2.84 (m, 3H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 3.8H), 2.42 (d, J = 2.4 Hz, 1.2H), 2.20 - 2.01 (m, 1.5H), 1.95 - 1.76 (m, 2.2H), 1.69 - 1.64 (m, 0.3H), 1.46 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 315X 및 351Y: ( 트랜스 )-에틸 6-(3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-에틸 6-(3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 351X: LC-MS (ESI): R_T = 3.273분, 질량: C₃₂H₃₅ClF₄N₄O₆S에 대한 이론치: 714.2, m/z 실측치: 715.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 10.999분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.64 (s, 0.6H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 0.6H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 0.4H), 7.77 (s, 0.4H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.31 (s, 0.6H), 6.07 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 4.25 - 4.17 (m, 0.6H), 4.09 - 3.94 (m, 3.4H), 3.89 - 3.87 (m, 2H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.22 - 2.17 (m, 0.4H), 1.97 - 1.62 (m, 3.6H), 1.48 (s, 5.4H), 1.47 (s, 3.6H), 1.13 (t , J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 351Y: LC-MS (ESI): R_T = 2.469분, 질량: C₃₂H₃₅ClF₄N₄O₆S에 대한 이론치: 714.2, m/z 실측치: 715.1 [M+H]⁺.

화합물 353: 에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((4-(에톡시카르보닐)시클로헥실)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.177분, 질량: C₃₀H₃₅ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 684.2, m/z 실측치: 685.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.60 (d,J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.14 (s, 0.3H), 7.98 - 7.97 (m, 1.7H), 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.92 (d,J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.11 - 1.72 (m, 8H), 1.58 - 1.36 (m, 5H), 1.19 - 1.14 (m, 3H), 1.07 - 1.01 (m, 3H).

353의 라세미 혼합물 (700 mg, 1.02 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IB 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 그룹 1 (360 mg) 및 그룹 2 (230 mg)를 황색 고형물로 제공하였다. 그룹 1 (360 mg, 0.526 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.3 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여EO8495_837M (80 mg, 11%의 수율, 100%의 입체순도) 및 EO8495_837N (80 mg, 11%의 수율, 100%의 입체순도)을 황색 고형물로 제공하였다. 그룹 2 (230 mg, 0.336 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH:DEA = 60 : 40 : 0.3 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 353X (90 mg, 13%의 수율, 100%의 입체순도) 및 353Y (90 mg, 13%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 353M: LC-MS (ESI): R_T = 4.195분, 질량: C₃₀H₃₅ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 684.2, m/z 실측치: 685.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 17.755분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.61 (d,J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.15 (s, 0.2H), 8.02 - 7.99 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.03 (s, 0.2H), 5.94 (d,J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2.3H), 3.82 - 3.72 (m, 2.7H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.67 (br s, 1H), 2.13 - 1.74 (m, 7.4H), 1.64 - 1.52 (m, 4.6H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 - 1.03 (m, 3H).

화합물 353N: LC-MS (ESI): R_T = 4.191분, 질량: C₃₀H₃₅ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 684.2, m/z 실측치: 685.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 19.587분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.61 (d,J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.15 (s, 0.2H), 8.01 - 7.99 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.03 (s, 0.2H), 5.94 (d,J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.13 - 4.08 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2.3H),3.83 - 3.72 (m, 2.7H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.67 (br s, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.98 - 1.74 (m, 5H), 1.65 - 1.53 (m, 5H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 - 1.03 (m, 3H).

화합물 353X: LC-MS (ESI): R_T = 4.178분, 질량: C₃₀H₃₅ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 684.2, m/z 실측치: 685.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 13.384분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.60 (d,J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.14 (s, 0.2H), 7.99 - 7.97 (m, 1.8H), 7.92 (d,J = 3.6 Hz, 0.2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d,J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2.2H),3.81 - 3.71 (m, 2.8H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.09 - 1.73 (m, 7.2H), 1.61 - 1.54 (m, 0.8H), 1.52 - 1.36 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 - 1.01 (m, 3H).

화합물 353Y: LC-MS (ESI): R_T = 4.180분, 질량: C₃₀H₃₅ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 684.2, m/z 실측치: 685.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 16.644분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.62 (d,J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.16 (s, 0.2H), 8.01 - 7.99 (m, 1.7H), 7.94 (d,J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 0.2H), 5.94 (d,J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.06 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2.3H), 3.82 - 3.73 (m, 2.7H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.10 - 1.74 (m, 7.2H), 1.62 - 1.59 (m, 0.8H), 1.53 - 1.38 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 - 1.03 (m, 3H).

화합물 355: 에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((2-메톡시-2-옥소에틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.127분, 질량: C₂₄H₂₅ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 602.1, m/z 실측치: 602.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.62 (br s, 0.8H), 9.17 (br s, 0.2H), 8.04 - 7.99 (m, 1.8H), 7.94 - 7.91 (m, 0.2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.2H), 5.94 - 5.91 (d, J = 1.6 Hz, 0.8H), 4.33 (s, 0.5H), 4.31 (s, 1.5H), 3.98 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.67 (m, 6H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 0.2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 0.8H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).

화합물 364: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-6-((R)-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)술포닐)피롤리딘-3-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.458분, 질량: C₂₁H₁₉ClF₄N₄O₄S₂에 대한 이론치: 566.0, m/z 실측치: 566.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) 9.60 - 9.38 (m, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 6.03 (s, 0.1H), 5.94 (s, 0.9H), 4.62 - 4.54 (m, 2.1H), 4.42 - 4.34 (m, 0.9H), 3.78 - 3.61 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H).

화합물 365: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((R*)-1-((2-메톡시에틸)술포닐)피롤리딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.246분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 542.1, m/z 실측치: 543.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.62 (d, J = 3.6 Hz, 0.9H), 9.28 (s, 0.1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.1H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.9H), 4.60 - 4.56 (m, 0.1H), 4.40 - 4.31 (m, 0.9H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.64 - 3.50 (m, 6H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 4H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H).

화합물 366X 및 366Y: ( 트랜스 )-메틸 6-(1-((3-(tert-부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피롤리딘-3-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-메틸 6-(1-((3-(tert-부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피롤리딘-3-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 366X: LC-MS (ESI): R_T = 1.92분, 질량: C₂₈H₃₂ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 638.1, m/z 실측치: 639.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.60 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 2.5H), 3.53 (s, 3H), 3.50 - 3.48 (m, 0.5H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.27 - 1.22 (m, 2H).

화합물 366Y: LC-MS (ESI): R_T = 1.88분, 질량: C₂₈H₃₂ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 638.1, m/z 실측치: 638.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.61 (s, 0.9H), 9.25 (br s, 0.1H), 8.03 (s, 1.5H), 7.75 - 7.69 (m, 0.5H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 5.95 (s, 0.9H), 5.79 (s, 0.1H), 4.38 - 4.33 (m, 0.8H), 4.13 - 4.01 (m, 1.2H), 3.63 - 3.48 (m, 6H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.53 (br s, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.28 - 1.15 (m, 2H).

화합물 370B-1 및 370D-1: ( 트랜스 )-에틸 6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-에틸 6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 370B-1: LC-MS (ESI): R_T = 4.718분, 질량: C₃₀H₃₅ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 684.2, m/z 실측치: 685.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.62 (s, 0.7H), 9.13 (s, 0.3H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 4.04 - 3.95 (m, 3.2H), 3.78 - 3.70 (m, 2.8H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 4H), 2.02 - 1.74 (m, 3H), 1.63 - 1.58 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.07 (t, d = 6.8 Hz, 3H).

화합물 370D-1: LC-MS (ESI): R_T = 2.812분, 질량: C₃₀H₃₅ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 684.2, m/z 실측치: 685.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (s, 0.3H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.45 (d, J = 3.6 Hz, 0.3H), 7.35 (s, 0.7H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.20 (s, 0.3H), 6.09 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 4.22 - 4.15 (m, 0.3H), 4.10 - 3.87 (m, 4.7H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.06 - 2.86 (m, 3H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 2.24 - 1.66 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.14 - 1.10 (m, 3H).

화합물 389B: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(2-메톡시-2-옥소에틸술폰아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) 9.43 (br s, 0.3H), 8.34 - 8.32 (m, 0.7H), 8.01 - 7.98 (m, 1.5H), 7.95 - 7.94 (m, 0.5H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 5.97 (s, 0.5H), 5.87 (s, 0.5H), 4.20 (s, 1H), 4.15 (s, 1H),3.72 (s, 1.2H), 3.71 (s, 1.8H), 3.55 (s, 1.5H), 3.53 (s, 1.5H), 2.45 (s, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.25 (s, 1H).

화합물 391B: 메틸 6-(3-아세트아미도비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.398분, 질량: C₂₂H₂₀ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 474.1, m/z 실측치: 475.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.36 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 8.52 (s, 0.5H), 8.39 (s, 0.5H), 8.28 (s, 0.5H), 8.01 - 7.99 (m, 1.4H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 5.96 (s, 0.5H), 5.86 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 3.55 (s, 1.5H), 3.53 (s, 1.5H), 2.44 (s, 3.2H), 2.28 (s, 2.8H), 1.79 (s, 1.7H), 1.77 (s, 1.3H).

화합물 392B: 메틸 6-(3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일메틸술폰아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 1.86분, 질량: C₂₉H₃₂ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 650.1, m/z 실측치: 651.5 [M+H]⁺.

화합물 396: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-(4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.132분, 질량: C₂₄H₂₄ClF₃N₄O₄S에 대한 이론치: 556.1, m/z 실측치: 557.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.18 (br s, 0.7H), 9.07 - 9.03 (m, 0.3H), 8.59 - 8.55 (m, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 0.7H), 7.07 - 7.02 (m, 0.3H), 6.01 (s, 0.7H), 5.90 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 3.86 - 3.78 (m, 0.7H), 3.57 - 3.54 (m, 0.3H), 3.52 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 0.7H), 3.11 - 3.04 (m, 0.3H), 2.92 (s, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 1.8H), 1.76 - 1.71 (m, 1.8H),1.60 - 1.53 (m, 0.4H), 1.38 - 1.27 (m, 2H).

라세미 396 (140 mg, 0.251 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 OD-H 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 85 : 15 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 396A (25 mg, 18%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로, 그리고 396B (25 mg, 18%의 수율, 97.3%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 396A: LC-MS (ESI): R_T = 4.016분, 질량: C₂₄H₂₄ClF₃N₄O₄S에 대한 이론치: 556.1, m/z 실측치: 556.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 OD-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 12.683분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.15 (br s, 0.7H), 9.02 (d, J = 3.6 Hz, 0.3H), 8.57 - 8.55 (m, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 0.7H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 0.3H), 6.02 (s, 0.7H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 3.84 - 3.80 (m, 0.8H), 3.56 - 3.54 (m, 0.2H), 3.52 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.21 - 3.18 (m, 0.6H), 3.10 - 3.05 (m, 0.4H), 2.92 (s, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 1.6H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 0.4H), 1.36 - 1.27 (m, 2H).

화합물 396B: LC-MS (ESI): R_T = 4.016분, 질량: C₂₄H₂₄ClF₃N₄O₄S에 대한 이론치: 556.1, m/z 실측치: 556.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 OD-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 15.170분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.16 (br s, 0.7H), 9.02 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 8.57 - 8.55 (m, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 0.7H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 0.3H), 6.02 (s, 0.7H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 3.86 - 3.78 (m, 0.7H), 3.58 - 3.54 (m, 0.3H), 3.52 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.21 - 3.17 (m, 0.7H), 3.10 - 3.04 (m, 0.3H), 2.92 (s, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.85 - 1.80 (m, 1.7H), 1.76 - 1.71 (m, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 0.3H), 1.36 - 1.27 (m, 2H).

화합물 399: ( 시스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-(4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.700분, 질량: C₂₄H₂₄ClF₃N₄O₄S에 대한 이론치: 556.1, m/z 실측치: 556.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.19 - 9.14 (m, 0.8H), 9.08 - 9.02 (m, 0.2H), 8.65 - 8.62 (m, 0.5H), 8.58 - 8.55 (m, 0.5H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 0.8H), 7.05 - 7.02 (m, 0.1H), 6.78 - 6.76 (m, 0.1H), 6.05 - 6.00 (m, 0.8H), 5.92 - 5.89 (m, 0.2H), 3.94 - 3.88 (m, 0.6H), 3.84 - 3.80 (m, 0.3H), 3.69 - 3.62 (m, 0.5H), 3.52 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 0.4H), 3.11 - 3.04 (m, 0.2H), 2.96 (s, 1.5H), 2.92 - 2.91 (s, 1.3H), 2.90 - 2.88 (m, 0.2H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 3H), 1.73 - 1.51 (m, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 1H).

라세미 399 (70 mg, 0.126 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254nm)로 분리하여 표제 화합물 399C (25 mg, 36%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로, 그리고 399D (24 mg, 34%의 수율, 99.4%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 399C: LC-MS (ESI): R_T = 4.040분, 질량: C₂₄H₂₄ClF₃N₄O₄S에 대한 이론치: 556.1, m/z 실측치: 556.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 6.748분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.17 (br s, 0.9H), 9.10 - 9.05 (m, 0.1H), 8.67 - 8.61 (m, 0.9H), 8.57 - 8.55 (m, 0.1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 0.9H), 6.79 - 6.76 (m, 0.1H), 6.03 (s, 0.9H), 5.93 - 5.90 (m, 0.1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.51 (s, 0.4H), 3.50 (s, 2.6H), 2.96 (s, 2.6H), 2.89 (s, 0.4H), 1.97 - 1.80 (m, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 3H), 1.54 - 1.51 (m, 1H).

화합물 399D: LC-MS (ESI): R_T = 4.018분, 질량: C₂₄H₂₄ClF₃N₄O₄S에 대한 이론치: 556.1, m/z 실측치: 556.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.621분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.18 (br s, 0.7H), 9.08 - 9.03 (m, 0.3H), 8.59 - 8.54 (m, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 0.7H), 7.06 - 7.02 (m, 0.3H), 6.01 (s, 0.7H), 5.92 - 5.89 (m, 0.3H), 3.86 - 3.79 (m, 0.7H), 3.57 - 3.54 (m, 0.3H), 3.51 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.20 - 3.15 (m, 0.7H), 3.09 - 3.06 (m, 0.3H), 2.92 (s, 3H), 2.02 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.80 (m, 1.8H), 1.76 - 1.71 (m, 2H), 1.58 - 1.55 (m, 0.2H), 1.33 - 1.24 (m, 2H).

화합물 405: 메틸 6-(3-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-술폰아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.81분, 질량: C₂₈H₃₀ClF₂N₅O₆S₂에 대한 이론치: 669.1, m/z 실측치: 670.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 - 7.81 (m, 1.7H), 7.51 - 7.46 (m, 1.3H), 7.04 - 7.02 (m, 2H), 6.15 (s, 0.7H), 6.02 (s, 0.3H), 5.40 (s, 0.7H), 5.23 (s, 0.3H), 4.22 - 4.17 (m, 4H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.62 (s, 0.9H), 3.59 (s, 2.1H), 2.58 (s, 4.2H), 2.45 (s, 1.8H), 1.45 (s, 9H).

화합물 406: 메틸 6-(3-(아제티딘-3-술폰아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 405는 TFA를 이용하여 탈-Boc화하여 화합물 406을 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.946분, 질량: C₂₃H₂₂ClF₂N₅O₄S₂에 대한 이론치: 569.1, m/z 실측치: 570.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.88 - 7.81 (m, 1.7H), 7.52 - 7.46 (m, 1.3H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.15 (s, 0.7H), 6.02 (s, 0.3H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 3.87 - 3.83 (m,2H), 3.62 (s, 0.9H), 3.60 (s, 2.1H), 2.57 (s, 4H), 2.48 (s, 2H).

화합물 409P 및 409Q: 트랜스- 메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 시스 -메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)-술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 409P (트랜스): LC-MS (ESI): R_T = 3.005분, 질량: C₃₁H₄₀BrFN₄O₆S₂Si에 대한 이론치: 754.1, m/z 실측치: 754.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1.8H), 7.34 - 7.31 (m, 1.2H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.16 (s, 0.2H), 6.03 (d, J = 2.0 Hz, 0.8H), 4.25 - 4.21 (m, 2.2H), 4.01 - 3.78 (m, 3.8H), 3.60 (s, 3H), 2.94 - 2.74 (m, 4H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.67 (m, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.45 (m, 3H), 1.05 - 1.01 (m, 2H), 0.06 (s, 9H).

화합물 409Q (시스): LC-MS (ESI): R_T = 2.952분, 질량: C₃₁H₄₀BrFN₄O₆S₂Si에 대한 이론치: 754.1, m/z 실측치: 754.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 0.2H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1.8H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.11 (s, 0.3H), 5.98 (d, J = 2.0 Hz, 0.7H), 4.17 - 4.09 (m, 2.2H), 3.98 - 3.82 (m, 2.8H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.97 - 2.81 (m, 4H), 2.19 - 2.08 (m, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.83 (m, 1H), 1.64 - 1.61 (m, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.43 (s, 3H), 0.99 - 0.94 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).

화합물 413C 및 413D: ( 트랜스 )-에틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-에틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)-술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물413C (트랜스): LC-MS (ESI): R_T = 2.43분, 질량: C₃₂H₄₂BrFN₄O₆S₂Si에 대한 이론치: 768.2, m/z 실측치: 770.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.53 (br s, 0.8H), 9.08 (br s, 0.2H), 8.01 - 7.97 (m, 1.9H), 7.90 - 7.83 (m, 0.1H), 7.38 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.04 (br s, 0.2H), 5.95 (br s, 0.8H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.97 - 3.89 (m, 3H), 3.73 - 3.66 (m, 3H), 2.86 - 2.71 (m, 4H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 3H), 1.61 - 1.54 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.02 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).

화합물413D (시스): LC-MS (ESI): R_T = 2.32분, 질량: C₃₂H₄₂BrFN₄O₆S₂Si에 대한 이론치: 768.2, m/z 실측치: 770.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.07 (br s, 0.2H), 7.99 - 7.95 (m, 1.8H), 7.90 (d, J = 3.6 Hz, 0.2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 0.8 H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 0.2H), 6.04 (br s, 0.2H ), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.15 - 4.10 (m, 3H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.18 - 2.13 (m, 2H), 1.94 - 1.74 (m, 3H), 1.57 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.03 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).

화합물 415: 메틸 6-(1-( N -( tert -부톡시카르보닐)술파모일)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.82분, 질량: C₂₅H₂₈ClF₂N₅O₆S₂에 대한 이론치: 631.1, m/z 실측치: 632.3 [M+H]⁺.

화합물 419A 및 419B:( 트랜스 )-에틸 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-에틸 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 419A: LC-MS (ESI): R_T = 2.122분, 질량: C₃₃H₄₅FN₄O₆S₂Si에 대한 이론치: 704.3, m/z 실측치: 705.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (br s, 0.5H), 7.81 - 7.80 (m, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.31 - 7.29 (m, 0.5H), 7.16 - 7.13 (m, 0.5H), 7.00 (s, 0.5H), 6.90 - 6.77 (m, 2H), 5.95 (s, 0.5H), 5.86 (d, J = 4.8 Hz, 0.5H), 4.25 - 4.21 (m, 2.5H), 4.03 - 3.77 (m, 5.5H), 2.95 - 2.74 (m, 4H), 2.62 (s, 1.5H), 2.52 - 2.43 (m, 3.5H), 2.15 - 2.05 (m, 1.4H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.67 - 1.63 (m, 0.6H), 1.45 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.10 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 - 0.99 (m, 2H), 0.07 - 0.06 (m, 9H).

화합물 419B: LC-MS (ESI): R_T = 2.012분, 질량: C₃₃H₄₅FN₄O₆S₂Si에 대한 이론치: 704.3, m/z 실측치: 705.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (br s, 0.5H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.31 - 7.29 (m, 0.5H), 7.17 - 7.13 (m, 0.5H), 7.02 - 6.99 (m, 0.5H), 6.90 - 6.77 (m, 2H), 5.95 (s, 0.5H), 5.86 (d, J = 4.8 Hz, 0.5H), 4.22 - 4.18 (m, 2.5H), 4.04 - 3.90 (m, 4H), 3.84 - 3.71 (m, 1.5H), 3.02 - 2.83 (m, 4H), 2.62 (s, 1.5H), 2.48 (s, 1.5H), 2.24 - 2.05 (m, 3.5H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.66 - 1.64 (m, 0.5H), 1.48 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.10 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 - 0.99 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).

화합물 421: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((( 트랜스 -4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)메틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.13분, 질량: C₂₉H₃₄ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 652.1, m/z 실측치: 653.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (brs, 0.2 H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.46 - 7.45 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.19 (s, 0.2H), 6.07 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.03 - 3.86 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.60 - 3.59 (m,3H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.81 - 2.78 (m, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m,3H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.70 (m, 1H), 1.57 -1.47 (m, 2H), 1.19 - 1.09 (m, 2H).

화합물 423: 에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((( 트랜스 -4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)메틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.28분, 질량: C30H35ClF2N4O6S2에 대한 이론치: 684.2, m/z 실측치: 685.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.18 (s, 0.3H), 6.11 (s, 0.7H), 4.16 - 4.01 (m, 2H), 3.98 - 3.83 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.99 - 2.85 (m, 4H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 4H), 2.01 - 1.90 (m, 4H), 1.75 - 1.70 (m,1H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.28 - 1.21 (m, 2H), 116 - 1.12 (m, 3H).

화합물 428C 및 428D: ( 트랜스 )-에틸 4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-에틸 4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)-술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 428C (트랜스): LC-MS (ESI): R_T = 2.06분, 질량: C₃₃H₄₅FN₄O₆S₂Si에 대한 이론치: 704.3, m/z 실측치: 704.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 5.96 (s, 0.3H), 5.90 (s, 0.7H), 4.26 - 4.22 (m, 2H), 4.06 - 3.80 (m, 6H), 3.00 - 2.79 (m, 4H), 2.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 4H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 1.4H), 1.68 - 1.63 (m, 0.6H), 1.43 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 2H), 0.07 - 0.05 (m, 9H).

화합물 428D (시스): LC-MS (ESI): R_T = 1.99분, 질량: C₃₃H₄₅FN₄O₆S₂Si에 대한 이론치: 704.3, m/z 실측치: 704.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 5.96 (s, 0.3H), 5.90 (s, 0.7H), 4.25 - 4.21 (m, 2H), 4.11 - 3.79 (m, 6H), 2.99 - 2.84 (m, 4H), 2.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.27 - 2.24 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.85 (m, 1.4H), 1.68 - 1.64 (m, 0.6H), 1.49 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 - 1.01 (m, 2H), 0.07 - 0.05 (m, 9H).

화합물 437: (시스)-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2,2-디메틸-3-(메틸술폰아미도)시클로부틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.161분, 질량: C₂₃H₂₆ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 540.1, m/z 실측치: 541.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.40 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 8.30 (s, 0.3H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.08 (s, 0.3H), 5.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.20 - 4.15 (m, 0.3H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 - 3.80 (m, 0.7H), 3.62 - 3.56 (m, 0.3H), 3.50 - 3.43 (m, 0.7H), 2.94 (s, 0.9H), 2.91 (s, 2.1H), 2.80 - 2.72 (m, 0.7H), 2.40 - 2.34 (m, 0.3H), 2.27 - 2.19 (m, 0.3H), 2.12 - 2.05 (m, 0.7H), 1.21 (s, 0.9H), 1.18 (s, 2.1H), 1.10 - 1.04 (m, 6H).

라세미 437 (200 mg, 0.37 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 437A (85 mg, 42%의 수율, 100%의 입체순도) 및 437B (87 mg, 43%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 437A: LC-MS (ESI): R_T = 3.661분, 질량: C₂₃H₂₆ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 540.1, m/z 실측치: 540.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 6.429분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.39 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 8.30 (s, 0.3H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.08 (s, 0.3H), 5.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.20 - 4.15 (m, 0.3H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 0.7H), 3.62 - 3.56 (m, 0.3H), 3.50 - 3.43 (m, 0.7H), 2.94 (s, 0.9H), 2.91 (s, 2.1H), 2.79 - 2.72 (m, 0.7H), 2.40 - 2.32 (m, 0.3H), 2.27 - 2.18 (m, 0.3H), 2.12 - 2.05 (m, 0.7H), 1.21 (s, 0.9H), 1.18 (s, 2.1H), 1.10 - 1.04 (m, 6H).

화합물 437B: LC-MS (ESI): R_T = 3.691분, 질량: C₂₃H₂₆ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 540.1, m/z 실측치: 540.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.756분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.38 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 8.30 (s, 0.3H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.08 (s, 0.3H), 5.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.20 - 4.15 (m, 0.3H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 0.7H), 3.62 - 3.56 (m, 0.3H), 3.50 - 3.43 (m, 0.7H), 2.94 (s, 0.9H), 2.91 (s, 2.1H), 2.79 - 2.72 (m, 0.7H), 2.40 - 2.33 (m, 0.3H), 2.27 - 2.18 (m, 0.3H), 2.12 - 2.05 (m, 0.7H), 1.21 (s, 0.9H), 1.18 (s, 2.1H), 1.10 - 1.04 (m, 6H).

화합물 438F 및 438H: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-메틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(1-((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

정제 조건: 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1에서 2 : 1까지)로 정제하고, 추가로 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 80%에서 88%까지)으로 정제하여 표제 화합물 438F (450 mg, 38%의 수율, 100%의 입체순도) 및 438H (350 mg, 30%의 수율, 99.5%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 438F (트랜스): LC-MS (ESI): R_T = 4.235분, 질량: C₂₉H₃₄BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 696.1, m/z 실측치: 696.8 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.290분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.56 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.16 (s, 0.2H), 8.01 - 7.98 (m, 1.7H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 0.8H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 0.2H), 6.06 (s, 0.2H), 5.97 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 3H), 3.52 (s, 2.4H), 3.51 (s, 0.6H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 4H), 2.06 - 1.76 (m, 3H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).

화합물 438H (시스): LC-MS (ESI): R_T = 4.145분, 질량: C₂₉H₃₄BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 696.1, m/z 실측치: 696.8 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.158분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.57 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 9.16 (s, 0.2H), 8.01 - 7.98 (m, 1.7H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 0.8H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 0.2H), 6.06 (s, 0.2H), 5.97 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 3H), 3.52 (s, 2.4H), 3.51 (s, 0.6H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 4H), 2.07 - 1.76 (m, 3H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).

화합물 440B: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸술폰아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.335분, 질량: C₂₇H₃₂ClFN₄O₇S₂에 대한 이론치: 642.1, m/z 실측치: 643.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.86 (s, 0.7H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.49 (d,J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 0.5H), 7.26 - 7.24 (m, 0.5H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.33 (s, 0.7H), 6.15 (s, 0.7H), 6.09 (s, 0.3H), 6.02 (d,J = 2.8 Hz, 0.3H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.69 - 3.66 (m, 6H), 3.63 (s, 1H), 3.60 - 3.57 (m, 4H), 3.41 (s, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.50 (s, 2H).

화합물 443b: 메틸 4-(3-플루오로-2-메틸페닐)-6-(1-(((( 트랜스 )-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)메틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 1.86분, 질량: C₃₀H₃₇FN₄O₆S₂에 대한 이론치: 632.2, m/z 실측치: 632.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.59 (d, J = 3.2 Hz, 0.9H), 9.17 (s, 0.1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 5.87 (s, 0.1H), 5.73 (d, J = 3.2 Hz, 0.9H), 3.79 - 3.66 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.53 (s, 0.5H), 3.52 (s, 2.5H), 2.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.45 (s, 0.4H), 2.38 (s, 2.6H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.06 - 1.77 (m, 8H), 1.66 - 1.62 (m, 1H), 1.36 - 1.31 (m, 2H), 1.18 - 1.06 (m, 2H)

화합물 447-1C 및 447-1D: ( 트랜스 )-메틸 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-메틸 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)-술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 447-1C(트랜스): LC-MS (ESI): R_T = 2.323분, 질량: C₃₂H₄₃FN₄O₆S₂Si에 대한 이론치: 690.2, m/z 실측치: 691.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 0.7H), 7.24 - 7.21 (m, 0.3H), 6.90 - 6.78 (m, 2H), 5.90 (s, 0.3H), 5.84 (s, 0.7H), 4.26 - 4.22 (m, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 0.4H), 3.98 - 3.78 (m, 3.6H), 3.58 (s, 3H), 3.00 - 2.79 (m, 4H), 2.60 (s, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.06 - 0.98 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).

화합물 447-1D(시스): LC-MS (ESI): R_T = 2.301분, 질량: C₃₂H₄₃FN₄O₆S₂Si에 대한 이론치: 690.2, m/z 실측치: 691.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 0.7H), 7.25 - 7.21 (m, 0.3H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 5.90 (s, 0.3H), 5.84 (s, 0.7H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.99 - 2.84 (m, 4H), 2.60 (s, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 1.3H), 1.66 - 1.63 (m, 0.7H), 1.48 (s, 3H), 1.05 - 1.00 (m, 2H), 0.06 (s, 9H).

화합물 449: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(((4-(메톡시카르보닐)-1-메틸시클로헥실)메틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 1.75분, 질량: C₃₀H₃₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 666.2, m/z 실측치: 666.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.56 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.18 (s, 0.2H), 8.02 - 7.99 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 3.98 - 3.93 (m, 0.2H), 3.74 - 3.66 (m, 2.8H), 3.60 (s, 3H), 3.53 (s, 2.4H), 3.52 (s, 0.6H),3.01 (s, 0.9H), 2.95 (s, 1.1H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.02 - 1.44 (m, 11H), 1.27 - 1.20 (m, 1H), 1.17 (s, 1.2H), 1.15 (m, 1.8H).

라세미 449 (100 mg, 95%의 순도, 0.142 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 449A (시스) (40 mg, 90%의 순도, 38%의 수율)를 황색 고형물로, 그리고 449B (트랜스) (40 mg, 90%의 순도, 38%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 449A (시스): LC-MS (ESI): R_T = 1.67분, 질량: C₃₀H₃₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 666.2, m/z 실측치: 666.8 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.261분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.54 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.17 (s, 0.2H), 8.01 (s, 1.6H), 7.93 (br s, 0.4H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 3.96 (br s, 0.2H), 3.72 - 3.66 (m, 2.8H), 3.59 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.74 - 1.56 (m, 5H), 1.27 - 1.21 (m, 2H), 1.17 (s, 3H).

화합물 449B (트랜스): LC-MS (ESI): R_T = 1.66분, 질량: C₃₀H₃₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 666.2, m/z 실측치: 666.8 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 13.764분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.54 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.16 (s, 0.2H), 8.02 - 7.98 (m, 1.6H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 3.98 - 3.92 (m, 0.2H), 3.74 - 3.66 (m, 2.8H), 3.60 (s, 3H), 3.53 (s, 2.4H), 3.52 (s, 0.6H), 2.95 (s, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 4H), 1.65 - 1.62 (m, 3H), 1.57 - 1.44 (m, 4H), 1.15 (s, 3H).

화합물 451: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(((4-(메톡시카르보닐)-1-메틸시클로헥실)메틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 1.70분, 질량: C₃₀H₃₅ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 684.2, m/z 실측치: 684.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.66 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.24 (s, 0.2H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 3.96 (br s, 0.2H), 3.76 - 3.69 (m, 2.8H), 3.60 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 0.8H), 2.94 (s, 1.2H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.02 - 1.44 (m, 11H), 1.27 - 1.19 (m, 1H), 1.17 - 1.15 (m, 3H).

라세미 451 (90 mg, 90%의 순도, 0.118 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 451A (48 mg, 90%의 순도, 53%의 수율)를 황색 고형물로, 그리고 451B (40 mg, 90%의 순도, 44%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 451A(시스): LC-MS (ESI): R_T = 1.71분, 질량: C₃₀H₃₅ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 684.2, m/z 실측치: 684.8 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.547분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.65 (s, 0.8H), 9.23 (s, 0.2H), 8.02 - 7.99 (m, 1.6H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.03 (s, 0.2H), 5.93 (s, 0.8H), 4.00 - 3.95 (m, 0.2H), 3.75 - 3.66 (m, 2.8H), 3.59 (s, 3H), 3.53 (s, 2.4H), 3.52 (s, 0.6H), 3.00 (s, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 2.03 - 1.04 (m, 10H), 1.28 - 1.21 (m, 2H), 1.07 (s, 1.8H), 1.05 (s, 1.2H).

화합물 451B(트랜스): LC-MS (ESI): R_T = 1.68분, 질량: C₃₀H₃₅ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 684.2, m/z 실측치: 684.8 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 12.719분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.65 (s, 0.8H), 9.23 (s, 0.2H), 8.03 - 7.99 (m, 1.6H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.93 (s, 0.8H), 3.99 - 3.93 (m, 0.2H), 3.74 - 3.66 (m, 2.8H), 3.60 (s, 3H), 3.53 (s, 2.4H), 3.52 (s, 0.6H), 2.94 (s, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.02 - 1.45 (m, 12H), 1.16 (s, 1.8H), 1.15 (s, 1.2H).

화합물 453: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(1-(((4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)메틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.62 (d, J = 4.0 Hz, 0.8H), 9.19 (s, 0.2H), 8.01 - 7.99 (m, 1.8H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.07 (s, 0.2H), 5.98 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 3.77 - 3.65 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.53 (s, 2.2H), 3.52 (s, 0.8H), 2.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 8H), 1.66 - 1.62 (m, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 2 H), 1.12 - 1.08 (m, 2H).

화합물 455: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-(((3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.579분, 질량: C₂₈H₂₉ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 654.1, m/z 실측치: 654.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (s, 0.2H), 7.84 - 7.83 (m, 1H), 7.54 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 0.6H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.18 (s, 0.3H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 4.20 - 4.10 (m, 0.3H), 3.99 - 3.88 (m, 2.7H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.14 - 3.12 (m, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 6H), 2.08 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.73 - 1.70 (m, 0.6H), 1.56 (s, 0.4H).

화합물 458: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((1-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1 H -피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.150분, 질량: C₂₈H₃₂ClFN₆O₅S₂에 대한 이론치: 650.2, m/z 실측치: 651.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.16 (s, 0.2H), 8.40 (s, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1.6H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.80 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.00 (s, 0.2H), 5.90 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.45 (s, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 3H), 1.81 - 1.78 (m, 1H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.11 (s, 6H).

화합물 459: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 4.041분, 질량: C₂₇H₃₄ClFN₄O₇S₂에 대한 이론치: 644.2, m/z 실측치: 645.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (s, 0.3H), 7.83 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 2.4 Hz, 0.7H), 7.45 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.28 (m, 0.7H), 7.27 (br s, 0.3H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.19 (s, 0.4H), 6.07 (s, 0.7H), 4.19 - 4.12 (m, 0.4H), 3.97 - 3.87 (m, 4.6H), 3.69 - 3.65 (m, 6H), 3.60 - 3.55 (m, 5H), 3.37 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 0.8H), 2.12 - 1.81 (m, 3.2H).

화합물 460: 메틸 6-(1-(2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.853분, 질량: C₂₉H₃₈ClFN₄O₈S₂에 대한 이론치: 688.2, m/z 실측치: 688.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (s, 0.3H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 0.7H), 7.26 - 7.24 (m, 0.3H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.19 (s, 0.3H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 4.18 - 4.11 (m, 0.3H), 3.99 - 3.87 (m, 4.7H), 3.66 - 3.62 (m, 10H), 3.60 - 3.58 (m, 3H), 3.56 - 3.54 (m, 2H), 3.39 (s, 2.1H), 3.37 (s, 0.9H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 0.7H), 2.12 - 1.80 (m, 3H), 1.73 - 1.69 (m, 0.3H).

화합물 461: 에틸 6-(1-((1 H -피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 1.907분, 질량: C₂₄H₂₃ClF₂N₆O₄S₂에 대한 이론치: 596.1, m/z 실측치: 597.0 [M+H]⁺.

화합물 464: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((2-(2메톡시에톡시)에틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.921분, 질량: C₂₅H₃₀ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 600.1, m/z 실측치: 600.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 0.3H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.43 - 7.41 (m, 0.7H), 7.30 - 7.27 (m, 0.7H), 7.25 - 7.24 (m, 0.3H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.19 (s, 0.3H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 4.20 - 4.12 (m, 0.3H), 3.99 - 3.86 (m, 4.7H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 5H), 3.41 (s, 2.1H), 3.40 (s, 0.93H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 1.5H), 1.72 - 1.69 (m, 0.5H).

화합물 466: 메틸 6-(1-((1 H -피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 1.55분, 질량: C₂₃H₂₂ClFN₆O₄S₂에 대한 이론치: 564.1, m/z 실측치: 565.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.76 (s, 1H), 9.51 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.15 (s, 0.2H), 8.49 - 8.19 (m, 1H), 8.10 - 7.76 (m, 3H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 5.99 (s, 0.2H), 5.90 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 4H), 2.44 - 2.36 (m, 0.2H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.77 (m, 1H), 1.64 - 1.61 (m, 0.8H).

화합물 467: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((2,2-디메틸-3,3-디페닐-4,7,10-트리옥사-3-실라도데칸-12-일)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.14분, 질량: C₄₂H₅₀ClFN₄O₇S₂Si에 대한 이론치: 868.3, m/z 실측치: 869.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 4H), 7.50 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 6H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 5H), 3.82 (t, J =5.6 Hz, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 6H), 3.57 (s, 3H), 3.24 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.13 - 1.74 (m, 5H), 1.05 (s, 9H).

화합물 469: ( 트랜스 )-메틸 6-(1-((1-(3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)-1 H -피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 2.26분, 질량: C₃₂H₃₆ClFN₆O₆S₂에 대한 이론치: 718.2, m/z 실측치: 718.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (s, 0.3H), 7.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.45 - 7.43 (m, 0.7H), 7.30 - 7.29 (m, 0.2H), 7.26 - 7.24 (m, 0.8H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.17 (s, 0.3H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 5.09 - 4.99 (m, 1H), 4.02 - 3.70 (m, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.46 - 2.23 (m, 3H), 2.14 - 1.89 (m, 2.4H), 1.73 - 1.70 (m, 0.6H), 1.51 (s, 9H).

화합물 473: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((2-메톡시-2-옥소에틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.64 (s, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 1H).

화합물 475: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((4-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로헥실)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 -7.42 (m, 1.6H), 7.30 - 7.28 (m, 0.4H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2.4H), 4.04 - 3.94 (m, 2.6H), 3.60 (s, 3H), 3.09 - 2.93 (m, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 5H), 1.98 - 1.89 (m, 4H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 5H), 1.09 - 1.05 (m, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 2H).

라세미 475 (150 mg, 94%의 순도, 0.214 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 40 : 60 : 0.3 (11 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 475A (50 mg, ¹H NMR에 의하면 95%의 순도, 33%의 수율) 및 475B (50 mg, 92%의 순도, 32%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 475A(트랜스): LC-MS (ESI): R_T = 1.91분, 질량: C₃₀H₃₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 666.2, m/z 실측치: 666.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 40 : 60 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.297분). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 0.3H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.30 - 7.29 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.18 (s, 0.3H), 6.06 (d, J = 1.8 Hz, 0.7H), 4.20 - 4.11 (m, 2.3H), 4.07 - 3.90 (m, 2.7H), 3.60 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.09 - 2.88 (m, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 4.3H), 2.09 - 1.78 (m, 5.7H), 1.69 - 1.60 (m, 3H), 1.26 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 1.12 - 1.02 (m, 2H).

화합물 475B(시스): LC-MS (ESI): R_T = 1.92분, 질량: C₃₀H₃₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 666.2, m/z 실측치: 666.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 40 : 60 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.298분). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 0.3H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 0.7H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 0.6H), 7.25 - 7.22 (m, 0.4H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.18 (s, 0.3H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 4.18 - 3.87 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 3.09 - 2.95 (m, 3H), 2.39 - 2.36 (m, 2H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.69 (m, 8.6H), 1.66 - 1.63 (m, 1.4H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 477: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((4-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로헥실)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 1.93분, 질량: C₃₀H₃₅ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 684.2, m/z 실측치: 684.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.55 -7.46 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.18 (s, 0.4H), 6.06 (s, 0.6H), 4.16 - 3.93 (m, 5H), 3.60 (s, 3H), 3.09 - 2.89 (m, 3H), 2.38 - 2.17 (m, 6H), 2.01 - 1.74 (m, 8H), 1.28 - 1.24 (m, 5H).

라세미 477 (140 mg, 95%의 순도, 0.194 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (키랄팩 IC 5 μm 30 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.3 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 477A (50 mg, 95%의 순도 from ¹H NMR, 36%의 수율) 및 477B (30 mg, 95%의 순도 from ¹H NMR, 21%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 477A(트랜스): LC-MS (ESI): R_T = 1.94분, 질량: C₃₀H₃₅ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 684.2, m/z 실측치: 684.8 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.735분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (s, 0.4H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.17 (s, 0.4H), 6.06 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.19 - 4.13 (m, 2.3H), 4.06 - 3.90 (m, 2.7H), 3.60 (s, 1.8H), 3.59 (s, 1.2H), 3.08 - 2.88 (m, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 4.7H), 2.04 - 1.77 (m, 6H), 1.69 - 1.66 (m, 2.3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 - 1.01 (m, 2H).

화합물 477B(시스): LC-MS (ESI): R_T = 1.95분, 질량: C₃₀H₃₅ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 684.2, m/z 실측치: 684.8 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.605분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (s, 0.3H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.52 (m, 0.7H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.41 (s, 0.6H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.18 (s, 0.4H), 6.06 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.22 - 3.89 (m, 5H), 3.60 (s, 1.8H), 3.59 (s, 1.2H), 3.08 - 2.97 (m, 3H), 2.39 - 2.36 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.78 (m, 8H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 479: 에틸 6-(1-(((3-( tert -부톡시카르보닐)시클로부틸)메틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

LC-MS (ESI): R_T = 2.02분, 질량: C₃₁H₃₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 698.2, m/z 실측치: 699.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (s, 0.4H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.36 (s, 0.6H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.20 (s, 0.4H), 6.09 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 4.22 - 3.86 (m, 5H), 3.11 - 2.74 (m, 6H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.30 - 2.06 (m, 3.6H), 1.97 - 1.77 (m, 1.8H), 1.75 - 1.67 (0.6H), 1.50 - 1.41 (m, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 0.4H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

라세미 479 (750 mg, 1.07 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (첫 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.3 (15 mL/분); 파장: 214 nm; 두 번째 분리 조건: 컬럼: 수퍼키랄 S-IC 5 μm21 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 95 : 5 (20 mL/분); 파장: 254 nm; 세 번째 분리 조건: 컬럼: 수퍼키랄 S-IC 5 μm21 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 95 : 5 (20 mL/분); 파장: 254 nm)로 분리하여 표제 화합물 479M (170 mg, 99.8%의 순도, 23%의 수율, 100%의 입체순도), 479N (60 mg, 98.5%의 순도, 8%의 수율, 100%의 입체순도), 479P (120 mg, 99.9%의 순도, 16%의 수율, 100%의 입체순도) 및 479Q (60 mg, 99.8%의 순도, 8%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 479M： LC-MS (ESI): R_T = 3.331분, 질량: C₃₁H₃₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 698.2, m/z 실측치: 699.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 12.253분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.63 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.14 (s, 0.2H), 8.04 - 7.99 (m, 1.8H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.03 (s, 0.2H), 5.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.01 - 3.94 (m, 2.2H), 3.75 - 3.66 (m, 2.8H), 3.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2.2H), 1.65 - 1.62 (m, 0.8H), 1.39 (s, 9H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).

화합물 479N： LC-MS (ESI): R_T = 3.318분, 질량: C₃₁H₃₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 698.2, m/z 실측치: 699.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 12.963분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.63 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.14 (s, 0.2H), 8.01 - 7.99 (m, 1.8H), 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.2H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.01 - 3.94 (m, 2.2H), 3.75 - 3.66 (m, 2.8H), 3.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 2.2H), 1.65 - 1.62 (m, 0.8H), 1.41 (s, 9H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).

화합물 479P： LC-MS (ESI): R_T = 3.318분, 질량: C₃₁H₃₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 698.2, m/z 실측치: 699.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 15.188분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.63 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.14 (s, 0.2H), 8.01 - 7.99 (m, 1.8H), 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.2H), 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.01 - 3.94 (m, 2.2H), 3.75 - 3.66 (m, 2.8H), 3.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2.2H), 1.65 - 1.62 (m, 0.8H), 1.39 (s, 9H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).

화합물 479Q： LC-MS (ESI): R_T = 3.313분, 질량: C₃₁H₃₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 698.2, m/z 실측치: 699.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 15.206분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.63 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 9.14 (s, 0.2H), 8.01 - 7.99 (m, 1.8H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 0.2H), 5.94 (d, J = 2.0 Hz, 0.8H), 4.01 - 3.94 (m, 2.2H), 3.75 - 3.66 (m, 2.8H), 3.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2.2H), 1.65 - 1.62 (m, 0.8H), 1.41 (s, 9H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).

화합물 481A 및 481B: 에틸 6-(1-((3-(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

정제 조건: 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1에서 2 : 1까지)에 의해 생성물 (210 mg, 88%의 수율)을 황색 고형물로 제공하고, 이를키랄 분취용 SFC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}IPA : DEA = 60 : 40 : 0.3(50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm; 배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물481A (65.8 mg, 31%의 수율, 100%의 입체순도) 및 481B (64.8 mg, 31%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 481A: LC-MS (ESI): R_T = 3.997분, 질량: C₃₁H₃₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 698.2, m/z 실측치: 699.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}IPA : DEA=60 : 40 : 0.2(3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 280 nm, R_T = 5.40분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.89 (d, J =3.6 Hz, 0.7H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.73 (d, J = 3.6 Hz, 0.3H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.15 (s, 0.3H), 6.08 (s, 0.7H), 4.11 - 3.98 (m, 3.4H), 3.95 - 3.82 (m, 2.6H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.22 - 1.85 (m, 5.3H), 1.70 - 1.65 (m, 0.7H), 1.44 - 1.43 (m, 9H), 1.14 - 1.10 (m, 3H).

화합물 481B: LC-MS (ESI): R_T = 3.986분, 질량: C₃₁H₃₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 698.2, m/z 실측치: 699.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}IPA : DEA=60 : 40 : 0.2(3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 280 nm, R_T = 4.28분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.12 (s, 0.3H), 8.01 - 8.00 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.03 (s, 0.3H), 5.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 4.01 - 3.89 (m, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 3H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.44 - 2.41 (m, 1H), 2.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.57 (m, 8H), 1.40 - 1.39 (m, 9H), 1.09 - 1.03 (m, 3H).

화합물 483: 메틸 6-(1-((2-(2-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)에톡시)에틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 0.3H), 7.82 - 7.81 (m, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 4H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.44 - 7.34 (m, 7H), 7.30 - 7.27 (m, 0.6H), 7.25 - 7.23 (m, 0.4H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.19 (s, 0.3H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 4.10 - 4.05 (m, 0.3H), 3.99 - 3.82 (m, 6.7H), 3.63 - 3.60 (m, 2H), 3.57 - 3.56 (m, 3H), 3.22 - 3.18 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 0.7H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1.2H), 1.83 - 1.77 (m, 0.4H), 1.71 - 1.67 (m, 0.7H), 1.58 (s, 9H).

섹션 IV: 일반 화학식 I의 일차 디히드로피리미딘의 불안정성 에스테르의 가수분해

화합물 105: 3-((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)프로판산

방법 S: 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-메톡시-3-옥소프로필)술포닐)

피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 104 (63 mg, 0.11 mmol)의 용액에 물 (3 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (13.4 mg, 0.33 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 1 N 염산 수성 용액 (5 mL)을 이용하여 pH = 3까지 산성화하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (30 mg, 49%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.040분, 질량: C₂₃H₂₄ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 570.1, m/z 실측치: 571.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.155분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.23 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 2.88 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 2.06 - 2.94 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 1H).

화합물 92: 2-( 트랜스 -2-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로프로필)아세트산

방법 T: 1,4-디옥산 중 4 M 염산 (4 mL) 중 화합물 91H (46 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 박층 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (14.0 mg, 34%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.904분, 질량: C₂₁H₁₉ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 463.1, m/z 실측치: 463.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : TFA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.771분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 5.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 2.37 - 2.32 (m, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 - 0.71 (m, 1H).

화합물 141: (트랜스)-3-((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄-1-카르복실산

방법 U: 디클로로메탄 (8 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 140A (160 mg, 0.202 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 60%에서 80%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (125 mg, 98%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.476분, 질량: C₂₆H₂₈ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 610.1, m/z 실측치: 610.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.58 (s, 1H), 9.55 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.15 (s, 0.2H), 8.01 - 7.98 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 3H), 3.53 (s, 2.4H), 3.52 (s, 0.6H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.08 - 1.71 (m, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.35 (s, 3H).

화합물 270A: (트랜스)-3-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산

방법 W: 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (트랜스)-에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((3-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 269A (180 mg, 90%의 순도, 0.218 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (5 mL, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 물 (5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL)로 3회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 생성하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 10 ~ 80% (%B))로 정제하여 원하는 생성물 (125 mg, 99.7%의 순도, 89%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.401분, 질량: C₂₇H₂₉ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 642.1 m/z 실측치: 643.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.45 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.04 (s, 0.2H), 5.93 (s, 0.8H), 4.02 - 3.89 (m, 3H), 3.75 - 3.64 (m, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.02 - 1.70 (m, 3H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

유사한 절차 (방법 S 또는 방법 T, 방법 U, 또는 방법 W)를 유사하게 이용하여, 다음의 산을 제조할 수 있었다:

화합물 107: 2-((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)아세트산

LC-MS (ESI): R_T = 3.307분, 질량: C₂₂H₂₂ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 556.1, m/z 실측치: 556.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (키랄팩 IB 5 μm 4.6*250 mm, 이동상: Hex : EtOH : TFA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.254분); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.00 (s, 1.7H), 7.92 (s, 0.3H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.92 (s, 0.8H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 3.80 - 3.64 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H ), 1.62 (d, J = 11.2 Hz, 1H).

화합물 7: 2-((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로-피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-2-메틸프로판산

LC-MS (ESI): R_T = 3.967분, 질량: C₂₄H₂₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 584.1, m/z 실측치: 584.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : TFA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.158분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆(+D₂O)) δ 7.98 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.75 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H).

화합물 114: 3-((4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로-피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)프로판산

LC-MS (ESI): R_T = 2.524분, 질량: C₂₃H₂₄ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 570.1, m/z 실측치: 571.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 60 : 40 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.664분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.62 (br s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J =7.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.31 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.67 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.61 (m, 4H).

화합물 17: 트랜스 -4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헥산카르복실산

LC-MS (ESI): R_T = 3.326분, 질량: C₂₂H₂₁ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 477.1, m/z 질량 실측치: 477.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.064분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.45 (br s, 0.6H), 8.94 (br s, 0.4H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 6.06 (br s, 0.4H), 5.97 (br s, 0.6H), 3.87 - 3.77 (m, 0.4H), 3.64 - 3.56 (m, 0.6H), 3.52 (s, 3H), 2.42 - 2.37 (m, 0.4H), 2.35 - 2.21 (m, 0.6H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 2H).

화합물 19: 트랜스 -4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헥산카르복실산

LC-MS (ESI): R_T = 3.958분, 질량: C₂₂H₂₁ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 477.1, m/z 실측치: 478.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : TFA : DEA = 85 : 15 : 0.1 : 0.1 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.501분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.03 (br s, 1H), 9.40 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 8.92 (s, 0.4H), 7.99 - 7.98 (m, 1.6H), 7.94 - 7.93 (m, 0.4H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 3.89 - 3.75 (m, 0.4H), 3.64 - 3.56 (m, 0.6H), 3.53 (s, 3H), 2.44 - 2.32 (m, 0.4H), 2.25 - 2.17 (m, 0.6H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.58 (m, 4H), 1.49 - 1.34 (m, 2H).

화합물 21: 트랜스 -4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헥산카르복실산

LC-MS (ESI): R_T = 4.156분, 질량: C₂₃H₂₃ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 491.1, m/z 실측치: 491.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA : TFA = 85 : 15 : 0.1 : 0.1 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, 100% ee, R_T = 8.533분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.88 (br s, 0.2H), 7.99 (d, J = 3.6 Hz, 1.8H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.91 (s, 0.6H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 0.4H), 3.61 - 3.54 (m, 0.6H), 2.40 - 2.33 (m, 0.4H), 2.25 - 2.18 (m, 0.6H), 2.04 - 1.74 (m, 6H), 1.47 - 1.32 (m, 2H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).

화합물 23: 트랜스 -4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헥산카르복실산

LC-MS (ESI): R_T = 3.542분, 질량: C₂₃H₂₃ClFN₃O₄S에 대한 이론치, m/z 실측치: 492.2 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : TFA : DEA = 90 : 10 : 0.1 : 0.1 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 12.746분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.49 (br s, 0.5H), 8.88 (s, 0.5H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.07 (s, 0.4H), 5.96 (s, 0.6H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 0.5H), 3.59 - 3.55 (m, 0.5H), 2.34 - 2.28 (m, 0.5H), 2.18 - 2.15 (m, 0.5H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.63 (m, 4H), 1.40 - 1.35 (m, 2H), 1.09 - 1.02 (m, 3H).

화합물 25: 시스 -3-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헥산카르복실산

LC-MS (ESI): R_T = 4.541분, 질량: C₂₂H₂₁ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 477.1, m/z 실측치: 477.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.090분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ9.12 (br s, 0.3H), 8.00 - 7.98 (m, 1.6H), 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.06 (s, 0.4H), 5.97 (s, 0.6H), 3.97 - 3.89 (m, 0.4H), 3.71 - 3.63 (m, 0.6H), 3.52 - 3.51 (m, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 3H), 1.45 - 1.25 (m, 2H).

화합물 29: 2-( 트랜스 -4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헥실)아세트산

LC-MS (ESI): R_T = 3.930분, 질량: C₂₃H₂₃ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 491.1, m/z 실측치: 491.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 9.625분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.81 (br s, 1H), 9.46 (br s, 0.4H), 8.97 (s, 0.6H), 7.99 - 7.97 (m, 1.6H), 7.93 (d , J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.06 (s, 0.4H), 5.96 (s, 0.6H), 3.87 - 3.53 (m, 1H), 3.51 - 3.50 (m, 3H), 2.14 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.55 (m, 7H), 1.15 - 1.03 (m, 2H).

화합물 72C: 3-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로펜탄카르복실산

LC-MS (ESI): R_T = 3.434분, 질량: C₂₀H₁₇ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 463.1, m/z 실측치: 463.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄셀 OJ-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 6.639분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 3H), 2.05 - 1.81 (m, 3H).

화합물 72F: 3-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로펜탄카르복실산

LC-MS (ESI): R_T = 3.875분, 질량: C₂₁H₁₉ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 463.1, m/z 실측치: 463.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 5.240분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.02 (s, 1H), 9.45 (d, J = 3.6　Hz, 0.8H), 8.99 (s, 0.2H), 7.99 (q, J = 3.2 Hz, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.6　Hz, 0.8H), 4.35 - 4.28 (m, 0.2H), 4.24 - 4.16 (m, 0.8H), 3.52 (s, 2.4H), 3.51 (s, 0.6), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.16 - 1.77 (m, 6H).

화합물 77: 3-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로펜탄카르복실산

LC-MS (ESI): R_T = 3.607분, 질량: C₂₁H₁₉ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 463.1, m/z 실측치: 463.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.09 (br s, 1H), 9.75 - 9.45 (m, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.23 -7.13 (m, 1H), 6.06 (s, 0.3H), 5.97 - 5.95 (m, 0.7H), 4.52 - 4.34 (m. 0.3H), 4.30 - 4.07 (m. 0.7H), 3.52 (s, 3H), 3.43 - 3.23 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 0.4H), 2.91 - 2.68 (m, 0.6H), 2.22 - 1.99 (m, 3H), 1.94 - 1.74 (m, 2H).

화합물 86: 6-(3-카르복시-시클로부틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르

LC-MS (ESI): R_T = 4.042분, 질량: C₂₀H₁₇ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 449.1, m/z 실측치: 449.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 5.654분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.31 (s, 0.2H), 7.85 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.53 - 7.50 (m, 1.6H), 7.46 (d, J = 3.6 Hz, 0.2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.18 (s, 0.2H), 6.06 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 4.75 - 4.69 (m, 0.2H), 4.64 - 4.56 (m, 0.8H), 3.61 (s, 2.5H), 3.59 (s, 0.5H), 3.47 - 3.39 (m, 0.8H), 3.28 - 3.20 (m, 0.2H), 2.85- 2.69 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 1.7H), 2.54 -2.51 (m, 0.3H).

화합물 93: 2-( 트랜스 -2-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로프로필)아세트산

LC-MS (ESI): R_T= 3.309분, 질량: C₂₁H₁₉ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 463.1, m/z 실측치: 463.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.898분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.48 (s, J = 3.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 - 0.74 (m, 1H).

화합물 95: 4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헵탄카르복실산

LC-MS (ESI): R_T = 3.860분, 질량: C₂₃H₂₃ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 491.1, m/z 실측치: 491.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.91 (br s, 1H), 7.74 - 7.73 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.11 - 6.05 (m, 1H), 4.11 (br s, 0.6H), 3.93 (br s, 0.4H), 3.59 (s, 3H), 2.55 (br s, 1H), 2.22 - 1.47 (m, 10H).

화합물 95A: LC-MS (ESI): R_T = 3.623분, 질량: C₂₃H₂₃ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 491.1, m/z 실측치: 491.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.91(s,1H),7.73(d,J=3.2Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.22-7.20(m,1H), 7.07-7.03(m,1H), 6.11(s,0.6H),6.05 (s,0.4H), 4.11(br s,0.6H),3.93(br s,0.4H),3.59(s,3H),2.64(s,1H), 2.19-1.74(m,9H),1.61-1.46(m,1H).

화합물 95C: LC-MS (ESI): R_T = 2.621분, 질량: C₂₃H₂₃ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 491.1, m/z 실측치: 492.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92(s,1H),7.74(d,J=3.2Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),7.23-7.21(m,1H), 7.07-7.02(m,1H), 6.11(s,0.6H),6.05 (s,0.4H),,4.11(br s,0.6H),3.93(br s,0.4H), 3.59(s,3H),2.61(br s,1H), 2.22-1.75(m,10H).

화합물 95E: LC-MS (ESI): R_T = 3.530분, 질량: C₂₃H₂₃ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 491.1, m/z 실측치: 492.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 - 7.89(m,1H),7.74(d,J=3.2Hz,1H),7.39-7.36(m,1H),7.23-7.21(m,1H), 7.06-7.01(m,1H), 6.12(s,0.6H),6.04 (s,0.4H),,4.12(br s,0.6H),3.94(br s,0.4H), 3.59(s,3H),2.55(br s,1H), 2.17-1.71(m,10H).

화합물 142: (시스)-3-((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄-1-카르복실산

LC-MS (ESI): R_T = 3.345분, 질량: C₂₆H₂₈ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 610.1, m/z 실측치: 610.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 0.8H), 9.15 (s, 0.2H), 8.03 - 8.00 (m, 1.8H), 7.93 (s, 0.2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (s, 0.8H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 2.00 - 1.71 (m, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.40 (s, 3H).

화합물 146: (트랜스)-3-((4-(6-(2-클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄-1-카르복실산: LC-MS (ESI): R_T = 4.575분, 질량: C₂₆H₂₉ClN₄O₆S₂에 대한 이론치: 592.1, m/z 실측치: 592.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.99 - 7.97 (m, 1.8H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 6.07 (s, 0.2H), 5.96 (s, 0.8H), 4.02 - 3.95 (m, 3.2H), 3.78 - 3.71 (m, 2.8H), 3.13 - 3.10 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 4H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 2.2H), 1.61 - 1.58 (m, 0.8H), 1.08 - 1.02 (m, 3H).

화합물 148A:(트랜스)-4-(6-(2-브로모페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헥산-1-카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.561분, 질량: C₂₃H₂₄BrN₃O₄S에 대한 이론치: 517.1, m/z 실측치: 520.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 OJ-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.374분). ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 12.01 (br s, 1H), 9.23 (s, 0.6H), 8.83 (s, 0.4H), 7.99 - 7.97 (m, 1.5H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.03 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 0.5H), 3.61 - 3.56 (m, 0.5H), 2.42 - 2.35 (m, 0.5H), 2.25 - 2.19 (m, 0.5H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.91 - 1.64 (m, 4H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.10 - 1.02 (m, 3H).

화합물 150A: (트랜스)-4-(6-(2-브로모-3-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헥산-1-카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.634분, 질량: C₂₃H₂₃BrFN₃O₄S에 대한 이론치:535.1, m/z 실측치: 538.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.87 (s, 1H), 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1.5H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.60 (s, 0.5H), 5.96 (s, 0.5H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 0.5H), 3.62 - 3.55 (m, 0.5H), 2.41 - 2.34 (m, 0.5H), 2.25 - 2.19 (m, 0.5H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.63 (m, 4H), 1.47 - 1.33 (m, 2H), 1.09 - 1.01 (m, 3H).

화합물 152A: LC-MS (ESI): R_T = 3.382분, 질량: C₂₂H₂₁BrFN₃O₄S에 대한 이론치: 521.0, m/z 실측치: 524.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.792분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (s, 0.7H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 0.3H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.25 (s, 0.5H), 6.09 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 4.07 - 4.01 (m, 0.5H), 3.83 - 3.75 (m, 0.5H), 3.61 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 2.5H), 2.06 - 1.93 (m, 1.5H), 1.81 - 1.50 (m, 4H).

화합물 154A: LC-MS (ESI): R_T = 3.726분, 질량: C₂₄H₂₅F₂N₃O₄S에 대한 이론치: 489.2, m/z 실측치: 490.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.04 (s, 1H), 9.49 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 8.88 (s, 0.3H), 7.98 (d, J = 3.2 Hz, 1.7H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 0.7H), 7.00 - 6.95 (m, 0.3H), 5.81 (s, 0.3H), 5.68 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 0.3H), 3.61 - 3.52 (m, 0.7H), 2.50 (s, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 0.3H), 2.25 - 2.18 (m, 0.7H), 2.08 - 1.59 (m, 6H), 1.49 - 1.30 (m, 2H), 1.07 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

화합물 156A: LC-MS (ESI): R_T = 3.467분, 질량: C₂₃H₂₃BrFN₃O₄S에 대한 이론치: 535.1, m/z 실측치: 536.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 12.600분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.99 (br s, 1H), 9.31 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 8.85 (s, 0.4H), 7.99 - 7.97 (m, 1.6H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 5.99 (s, 0.4H), 5.89 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 0.4H), 3.61 - 3.54 (m, 0.6H), 2.42 - 2.32 (m, 0.4H), 2.26 - 2.19 (m, 0.6), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.61 (m, 4H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).

화합물 162: 트랜스 -3-((4-(-6-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄카르복실산: LC-MS (ESI): R_T = 4.127분, 질량: C₂₅H₂₅BrF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 658.0, m/z 실측치: 658.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)δ 7.91 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.12 - 6.07 (m, 1H), 4.10 - 3.87 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 4H), 2.14 - 1.69 (m, 4H).

화합물 195A: ( 트랜스 )- 3-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄카르복실산, LC-MS(ESI): R_T= 4.267분, 질량: C₂₉H₂₇ClF₅N₃O₆S에 대한 이론치: 675.1, m/z 실측치: 676.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄셀 OZ-H 5 μm 4.6 * 150 mm, 상:Hex : EtOH = 90 : 10 (1.0 mL/분), 온도: 35℃; 파장: 254 nm, R_T= 7.778분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.56 (s, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 5.97 (s, 0.8H), 5.88 (s,0.2H), 4.01 - 3.92 (m, 4H), 3.81 - 3.66 (m, 2H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 4H), 1.97 - 1.53 (m, 4H), 1.06 - 1.03 (m, 3H).

화합물 199A: ( 트랜스 )-3-((4-(6-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.993분, 질량: C₂₆H₂₇BrF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 672.1, m/z 실측치: 673.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T= 13.117분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.00 - 7.98 (m, 1.8H), 7.93 - 7.92 (m, 0.2H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.93 (s, 0.8H), 4.02 - 3.95 (m, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 3H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 4H), 2.04 - 1.83 (m, 3H), 1.62 - 1.60 (m, 0.8H), 1.47 - 1.42 (m, 0.2H), 1.09 - 1.05 (m, 3H).

화합물 199B: ( 트랜스 )-3-((4-(6-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 4.002분, 질량: C₂₆H₂₇BrF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 672.1, m/z 실측치: 673.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T= 11.811분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.00 - 7.98 (m, 1.8H), 7.95 - 7.92 (m, 0.2H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.93 (s, 0.8H), 4.02 - 3.96 (m, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 4H), 2.03 - 1.74 (m, 3H), 1.63 - 1.58 (m, 0.8H), 1.48 - 1.42 (m, 0.2H), 1.07 - 1.05 (m, 3H).

화합물 210A: ( 트랜스 )- 4-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로헥산카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.66분, 질량: C₂₈H₃₁ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 657.1 m/z 실측치: 656.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.76 - 7.75 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 6.14 (s, 0.3H), 6.07 (s, 0.7H), 4.21 - 4.10 (m, 0.3H), 4.02 - 3.85 (m, 2.7H), 3.59 (s, 3H), 3.14 - 2.99 (m, 3H), 2.18 - 1.95 (m, 4H), 1.90 - 1.63 (m, 8H), 1.25 (s, 3H).

화합물 210B: ( 시스 )- 4-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로헥산카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.65분, 질량: C₂₈H₃₁ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 657.1 m/z 실측치: 656.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.13 (s, 0.3H), 6.07 (s, 0.7H), 4.22 - 4.11 (m, 0.3H), 3.99 - 3.83 (m, 2.7H), 3.59 (s, 3H), 3.14 - 2.95 (m, 3H), 2.32 - 2.29 (m, 2H), 2.18 - 1.96 (m, 4H), 1.90 - 1.61 (m, 4H), 1.28 - 1.21 (m, 2H), 1.17 (s, 3H).

화합물 212M: (트랜스)-4-(-6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)테트라히드로푸란-2-카르복실산

LC-MS (ESI): R_T = 2.910분, 질량: C₂₀H₁₇ClFN₃O₅S에 대한 이론치: 465.1, m/z 실측치: 466.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.24 (brs, 0.1H), 6.17 (s, 0.9H), 4.90 - 4.87 (m, 1H), 4.63 - 4.61 (m, 1H), 4.51 - 4.49 (m, 1H), 4.24 - 4.22 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.80 - 2.79 (m, 1H), 2.28 - 2.26 (m, 1H).

화합물 214A: 2-((-3-(-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피롤리딘-1-일)술포닐)아세트산, LC-MS (ESI): R_T = 3.127분, C₂₁H₂₀ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 542.1, m/z 실측치: 543.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH:TFA= 70:30:0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 13.322분). ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 8.01 (s, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H).

화합물 214C: 2-((-3-(-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피롤리딘-1-일)술포닐)아세트산, LC-MS (ESI): R_T = 2.914분, 질량: C₂₁H₂₀ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 542.1, m/z 실측치: 543.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 OD-H5μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH:TFA= 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.997분). ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 8.01 (s, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.63 - 3.54(m, 5H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H).

화합물 223: 3-((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-2,2-디메틸프로판산, LC-MS (ESI): R_T = 3.326분, 질량: C₂₅H₂₈ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 598.1, m/z 실측치: 599.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.89 (br s, 1H), 7.75 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.14 - 6.07 (m, 1H), 4.09 (br s, 0.3H), 3.89 - 3.82 (m, 2.7H), 3.59 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.21 - 1.89 (m, 3.3H), 1.72 - 1.68 (m, 0.7H), 1.39 (s, 6H).

화합물 225: ( 트랜스 )-4-(6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헥산카르복실산

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.93 (br s, 1H), 7.99 (s, 1.5H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 5.98 (s, 0.5H), 5.88 (s, 0.5H), 3.87 - 3.76 (m, 0.5H), 3.65 - 3.58 (m, 0.5H), 3.53 (s, 1.6H), 3.51 (s, 1.4H), 2.41 - 2.34 (m, 0.5H), 2.25 - 2.16 (m, 0.5H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 1H) , 1.50 - 1.34 (m, 2H).

화합물 227A: ( 트랜스 )-4-(-6-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헥산카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.615분, 질량: C₂₃H₂₃F₂N₃O₄S에 대한 이론치: 475.1, m/z 실측치: 475.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.364분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.99 - 7.97 (m, 1.7H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 0.7H), 6.98 - 6.95 (m, 0.3H), 5.81 (s, 0.3H), 5.68 (s, 0.7H), 3.85 (br s, 0.3H), 3.62 - 3.57 (m, 0.7H), 3.52 (s, 3H), 2.44 - 2.38 (m, 3H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.62 (m, 4H), 1.46 - 1.33 (m, 2H).

화합물 229B: ( 트랜스 )-4-(6-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헥산-카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.510분, 질량: C₂₂H₂₀BrF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 539.0, m/z 실측치: 542.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 5.689분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.97 (s, 1H), 9.51 (s, 0.4H), 8.98 (s, 0.6H), 8.00 - 7.99 (m, 1.5H), 7.94 - 7.93 (m, 0.5H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.00 (s, 0.5H), 5.91 (s, 0.5H), 3.88 - 3.80 (m, 0.5H), 3.65 - 3.51 (m, 3.5H), 2.41 - 2.33 (m, 0.5H), 2.25 - 2.19 (m, 0.5H), 2.06 - 2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.61 (m, 4H), 1.49 - 1.36 (m, 2H).

화합물 230: 3-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)프로판산

LC-MS (ESI): R_T = 3.864분, 질량: C₂₃H₂₃ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 588.1, m/z 질량 실측치: 588.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ + 한 드롭의 D₂O) δ 8.01 - 7.99 (m, 1.8H), 7.93 - 7.92 (m, 0.2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.94 (s, 0.8H), 3.77 - 3.68 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.30 -3.27 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2.2H), 1.66 - 1.61 (m, 0.8H).

화합물 232B: ( 트랜스 )-3-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.944분, 질량: C₂₅H₂₅ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 614.1, m/z 질량 실측치: 615.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.92 (s, 0.8H), 4.00 - 3.97 (m, 1H), 3.76 -3.70 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.11 -3.04 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.61 - 1.57 (m, 1H).

화합물 232D: ( 시스 )-3-((4-(-6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.164분, 질량: C₂₅H₂₅ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 614.1, m/z 질량 실측치: 615.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.32 (s, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.73 -3.67 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.06 -3.01 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 4H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2.1H), 1.62 - 1.59 (m, 0.9H).

화합물 232X: ( 트랜스) -3-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.939분, 질량: C₂₅H₂₅ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 614.1, m/z 질량 실측치: 615.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.63 (s, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.17 - 3.14 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 4H), 2.07 - 1.96 (m, 1.2H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.64 - 1.59 (m, 0.8H).

화합물 241B: ( 트랜스 )-3-((4-(-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.329분, 질량: C₂₅H₂₆BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 640.1, m/z 실측치: 643.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.01 - 7.98 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 5.99 (s, 0.2H), 5.89 (s, 0.8H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 3H), 3.53 (s, 2.5H), 3.52 (s, 0.5H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.88 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 4H), 2.10 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.61 - 1.57 (m, 1H).

화합물 258: 3-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 2.821분, 질량: C₂₁H₁₇ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 461.1, m/z 실측치: 462.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 - 7.99 (m, 1.4H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 5.97 (s, 0.5H), 5.87 (s, 0.5H), 3.56 (s, 1.5H), 3.55 (s, 1.5H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).

화합물 258B: 3-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.399분, 질량: C₂₁H₁₇ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 461.1, m/z 실측치: 461.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 6.227분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.01 - 7.99 (m, 1.4H), 7.95 - 7.92 (m, 0.6H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 5.97 (s, 0.5H), 5.87 (s, 0.5H), 3.56 (s, 1.5H), 3.55 (s, 1.5H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).

화합물 265E 및 265H: (시스)-5-(-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산

화합물 265E: LC-MS (ESI): R_T = 3.412분, 질량: C₂₂H₂₁ClFN₃O₅S에 대한 이론치: 493.1, m/z 실측치: 494.0 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 12.672분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.57 (br s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.03 - 4.01 (m, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ + D₂O) δ 8.02 - 8.01 (m, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.44 -7.36 (m,2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 4H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 265H: LC-MS (ESI): R_T = 3.153분, 질량: C₂₂H₂₁ClFN₃O₅S에 대한 이론치: 493.1, m/z 실측치: 493.9 [M+H]⁺. 키랄 SFC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}ACN : TFA = 60 : 40 : 0.2 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 40.1℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar; R_T = 6.19분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.58 (br s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 3H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.07 (t, J = 6.8 Hz, 3H). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ + D₂O) δ 8.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 3H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.07 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

270B: ( 시스 )-3-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.425분, 질량: C₂₇H₂₉ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 642.1 m/z 실측치: 643.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.71 (br s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.46 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 3H), 2.84 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 2.01 - 1.82 (m, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 272A: ( 트랜스 )-3-((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.339분, 질량: C₂₇H₃₀ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 624.1 m/z 실측치: 625.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (s, 0.8H), 3.98 - 3.94 (m, 3H), 3.76 - 3.72 (m, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.75 - 2.72 (m, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 2.04 - 1.77 (m, 3H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 272B: ( 시스 )-3-((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.321분, 질량: C₂₇H₃₀ClFN₄O6S₂에 대한 이론치: 624.1 m/z 실측치: 625.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.43 (br s, 1H), 8.01 - 8.00 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.07 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

화합물 274A: ( 트랜스 )-3-((4-(-6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.165분, 질량: C₂₆H₂₈ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 610.1 m/z 실측치: 611.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.42 (br s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 6.07 (s, 0.2H), 5.97 (s, 0.8H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 2.06 - 1.72 (m, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.34 (s, 3H).

화합물 274B: ( 시스 )-3-((4-(-6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.142분, 질량: C₂₆H₂₈ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 610.1 m/z 실측치: 611.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.78 (br s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 6.07 (s, 0,2H), 5.97 (s, 0.8H), 4.21 - 4.06 (m, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.40 (s, 3H)

화합물 278C: ( 트랜스 )-3-((4-(6-(2-브로모-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.742분, 질량: C₂₆H₂₈BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 654.1, m/z 실측치: 654.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.60 (s, 1H), 9.60 (s, 0.8H), 9.18 (s, 0.2H), 8.03 - 7.95 (m, 1.7H), 7.95 - 7.91 (m, 0.2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.05 (s, 0.2H), 5.96 (s, 0.8H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 3H), 3.55 - 3.50 (m, 3H), 2.94 - 2.70 (m, 4H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.71 (m, 3.2H), 1.63 - 1.55 (m, 0.8H), 1.35 (s, 3H).

화합물 278D: ( 시스 )-3-((4-(6-(2-브로모-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.662분, 질량: C₂₆H₂₈BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 654.1, m/z 실측치: 654.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.61 (s, 0.8H), 9.20 - 9.18 (m, 0.2H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.07 - 5.54 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 3H), 3.55 - 3.50 (m, 3H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.18 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.74 (m, 3.2H), 1.65 - 1.57 (m, 0.8H), 1.41 (s, 3H).

화합물 282C: ( 트랜스 )-3-((4-(-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 2.852분, 질량: C₂₇H₃₀BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 668.1, m/z 실측치: 670.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.99 (s, 1.8H), 7.93 (s, 0.2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 5.99 (s, 0.2H), 5.90 (s, 0.8H), 4.00 - 3.85 (m, 3.2H), 3.75 - 3.68 (m, 2.8H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 2.00 - 1.76 (m, 3.2H), 1.60 - 1.57 (m, 0.8H), 1.28 (s, 3H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 282D: ( 시스 )-3-((4-(6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 2.746분, 질량: C₂₇H₃₀BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 668.1, m/z 실측치: 670.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.82 (br s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 5.99 (s, 0.2H), 5.91 (s, 0.8H), 4.08 - 3.95 (m, 3.2H), 3.74 - 3.67 (m, 2.8H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.10 - 1.78 (m, 5.2H), 1.61 - 1.59 (m, 0.8H), 1.37 (s, 3H), 1.08 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

화합물 285A: 트랜스-3-((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄-카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 8.027분, 질량: C₂₅H₂₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 596.1, m/z 실측치: 596.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.190분); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.39 (br s, 1H), 9.51 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.12 (s, 0.2H), 7.99 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 4H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 2.2H), 1.60 - 1.57 (m, 0.8H).

화합물 289A: ( 트랜스 )-4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헥산카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.915분, 질량: C₂₂H₂₀ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 495.1, m/z 실측치: 495.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.18 (br s, 1H), 6.02 (s, 0.5H), 5.93 (s, 0.5H), 3.82 - 3.59 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.86 - 1.64 (m, 4H), 1.48 - 1.34(m, 2H).

화합물 293C: ( 트랜스 )-1-((4-(( R )-6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헥실)-술포닐)피롤리딘-3-카르복실산, 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 60 : 40 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.720분). LC-MS (ESI): R_T = 2.674분, 질량: C₂₆H₂₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 628.1, m/z 실측치: 629.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.05 - 3.74 (m, 1H), 3.66 - 3.64 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.52 - 3.49 (m, 2H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.64 (m, 4H).

화합물 302A: (트랜스)-4-(-6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헵탄카르복실산, C18컬럼(아세토니트릴: 물 (+0.1% 중탄산암모늄)=5%에서80%까지)으로 정제하여표제 화합물(95mg,97.4%의 순도,86%의 수율,95.2%의 입체순도)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.673분, 질량: C₂₄H₂₄ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 523.1, m/z 실측치: 523.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.999분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92(brs,1H),7.74(d,J=2.8Hz,1H),7.26-7.19(m,2H),6.13(s,0.7H),6.06(s,0.3H),4.19-4.10(m,0.7H),4.04(q, J=7.2Hz,2H),3.98-3.90(m,0.3H),2.67-2.54(m,1H),2.20-1.88(m,7H),1.81-1.70(m,2H),1.59-1.48(m,1H),1.14(t,J=7.2Hz,3H).

화합물 302C: (시스)-4-(-6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헵탄카르복실산, C18컬럼(아세토니트릴: 물 (+0.1% 중탄산암모늄)=5%에서80%까지)으로 정제하여표제 화합물(90mg,97.5%의 순도,82%의 수율,100%의 입체순도)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.679분, 질량: C₂₄H₂₄ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 523.1, m/z 실측치: 523.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, R_T = 5.465분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92(s,0.7H),7.89(s,0.3H),7.74(d,J=3.2Hz,1H),7.26-7.19(m,2H),6.12(s,0.7H),6.06(s,0.3H),4.19-4.10(m, 0.7H),4.04(q,J=7.2Hz,2H),3.97-3.91(m,0.3H),2.65-2.53(m,1H),2.25-2.14(m,1H),2.11-1.93(m,3H),1.90-1.69(m,6H),1.14(t,J= 7.2Hz,3H).

화합물 302E: (시스)-4-(-6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-l)시클로헵탄카르복실산, C18컬럼(아세토니트릴: 물 (+0.1% 중탄산암모늄)=5%에서80%까지)으로 정제하여표제 화합물(72mg,98.1%의 순도,81%의 수율,98.9%의 입체순도)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.844분, 질량: C₂₄H₂₄ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 523.1, m/z 실측치: 523.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.165분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92(brs,0.7H),7.89(brs,0.3H),7.74(d,J=3.2Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),6.13(s,0.7H),6.06(s,0.3H),4.19-4.10 (m,0.7H),4.04(q,J=7.2Hz,2H),3.98-3.92(m,0.3H),2.68-2.61(m,0.7H),2.59-2.53(m,0.3H),2.17-1.87(m,7H),1.85-1.69(m,2H),1.63- 1.53(m,1H), 1.14(t,J=7.2Hz,3H).

화합물 302F: (트랜스)-4-(-6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헵탄카르복실산, C18컬럼(아세토니트릴: 물 (+0.1% 중탄산암모늄)=5%에서 80%까지)으로 정제하여표제 화합물(78mg,98.4%의 순도,87%의 수율,100%의 입체순도)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.810분, 질량: C₂₄H₂₄ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 523.1, m/z 실측치: 523.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.067분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.95-7.87(m,1H),7.74(d,J=2.8Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),6.13(s,0.7H),6.06(s,0.3H),4.18-4.10(m,0.7H), 4.04(q,J=7.2Hz,2H),3.98-3.90(m,0.3H),2.62 - 2.49(brs,1H),2.21-2.11(m,1H),2.10-1.95(m,2.5H),1.93-1.76(m,5.5H),1.75-1.65(m, 1H), 1.14(t,J=7.2Hz,3H).

화합물 309C: ( 트랜스 )- 3-((4-(6-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.189분, 질량: C₂₆H₂₈F₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 594.1, m/z 실측치: 595.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.00 - 7.97 (m, 1.9H), 7.92 (s, 0.1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 5.81 (s, 0.1H), 5.69 (s, 0.9H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.57 (m, 1H).

화합물 311A: ( 트랜스 )-3-((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-시클로펜탄카르복실산 및 , LC-MS (ESI): R_T = 3.395분, 질량: C₂₆H₂₈ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 610.1, m/z 실측치: 611.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.92 (s, 0.7H), 4.00 - 3.93 (m, 0.3H), 3.80 - 3.72 (m, 3.7H), 3.53 (s, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 3H).

화합물 311B: ( 시스 )-3-((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-시클로펜탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.340분, 질량: C₂₆H₂₈ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 610.1, m/z 실측치: 611.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.99 (s, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.93 (s, 0.7H), 4.02 - 3.91 (m, 0.3H), 3.79 - 3.66 (m, 3.7H), 3.53 (s, 3H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.03 - 1.59 (m, 9H).

화합물 313A: ( 시스 )-4-((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-시클로헥산카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.669분, 질량: C₂₇H₃₀ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 624.1, m/z 실측치: 625.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 7.88 (br s, 0.3H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.94 (s, 0.7H), 3.82 - 3.74 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.20 (br s, 1H), 2.95 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.11 (br s, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 5H), 1.59 - 1.54 (m, 5H).

화합물 313B: ( 트랜스 )-4-((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-시클로헥산카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 2.353분, 질량: C₂₇H₃₀ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 624.1, m/z 실측치: 625.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.02 (s, 0.3H), 5.92 (s, 0.7H), 4.01 - 3.94 (m, 0.3H), 3.79 - 3.72 (m, 2.7H), 3.53 (s, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 2.97 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.09 - 1.71 (m, 7.3H), 1.61 - 1.35 (m, 4.7H).

화합물 319B: ( 트랜스 )-3-((4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.410분, 질량: C₂₆H₂₈ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 610.1, m/z 실측치: 611.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.14 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 3H), 3.96 - 3.87 (m 3H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 4H), 2.16 - 1.66 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 321A: ( 트랜스 )-3-((4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.435분, 질량: C₂₇H₃₀ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 624.1, m/z 실측치: 625.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.60 (s, 0.8H), 9.11 (s, 0.2H), 8.01 - 7.99 (m, 1.8H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.08 (s, 0.2H), 5.98 (d, J = 2.4 Hz, 0.8H), 4.00 - 3.93 (m, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.61 - 1.58 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.08 - 1.03 (m,

화합물 321B: ( 시스 )-3-((4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.422분, 질량: C₂₇H₃₀ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 624.1, m/z 실측치: 625.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.60 (s, 0.8H), 9.11 (s, 0.2H), 8.03 - 8.00 (m, 1.8H), 7.94 (s, 0.2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 6.09 (s, 0.2H), 5.98 (s, 0.8H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 323C: 트랜스-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((3-(메톡시카르보닐)-3-메틸시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (+ 0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 10 ~ 80% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (125 mg, 98%의 순도, 69%의 수율, 100% ee)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.270분, 질량: C₂₆H₂₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 628.1, m/z 실측치: 629.0 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; RT = 9.816분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.92 (s, 0.8H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.61 - 1.56 (m, 1H), 1.33 (s, 3H).

화합물 323D: 시스-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((3-(메톡시카르보닐)-3-메틸시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (+ 0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 10 ~ 80% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (125 mg, 99%의 순도, 43%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.243분, 질량: C₂₆H₂₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 628.1, m/z 실측치: 629.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.01 - 8.00 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 1H), 1.39 (s, 3H).

화합물 329B: ( 트랜스 )-3-((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄-카르복실산, 분취용 HPLC (컬럼: 엑스브리지 C18 (5 μm 10 * 190 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 30 ~ 70% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (58 mg, 63%의 수율, 100%의 입체순도)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.553분, 질량: C₂₆H₂₈ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 610.1, m/z 질량 실측치: 611.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.296분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.03 (br s, 0.2H), 5.93 (s, 0.8H), 4.00 - 3.92 (m, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 3H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.46 - 2.44 (m, 4H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 331C: ( 트랜스 )-3-((4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄-카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.780분, 질량: C₂₅H₂₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 596.1, m/z 실측치: 596.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.16 (s, 1H), 9.58 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.15 (s, 0.2H), 8.01 - 7.98 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.07 (s, 0.2H), 5.97 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 3H), 3.52 (s, 2.4H), 3.51 (s, 0.6H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 4H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2.2H), 1.61 - 1.58 (m, 0.8H).

화합물 333B: ( 트랜스 )-3-((4-(6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄-1-카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.702분, 질량: C₂₆H₂₈BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 654.1 m/z 실측치: 655.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 13.060분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.91 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 - 3.89 (m, 4H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 2.15 - 1.61 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 339B: ( 트랜스 )-3-((4-(6-(2-브로모-3-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.933분, 질량: C₂₆H₂₈BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 654.1, m/z 실측치: 655.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (s, 0.7H), 9.07 (s, 0.3H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 2H), 6.07 (s, 0.3H), 5.97 (s, 0.7H), 4.03 - 3.93 (m, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 3H), 3.15 - 3.12 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 4H), 2.06 - 1.58 (m, 4H), 1.08 - 1.01 (m, 3H).

화합물 339D: ( 시스 )-3-((4-(6-(2-브로모-3-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 4.011분, 질량: C₂₆H₂₈BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 654.1, m/z 실측치: 655.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (s, 0.7H), 9.09 (s, 0.3H), 8.00 (s, 1.7H), 7.93 (s, 0.3H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.07 (s, 0.3H), 5.97 (s, 0.7H), 4.00 - 3.91 (m, 3.3H), 3.77 - 3.67 (m, 2.7H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 4H), 2.04 - 1.78 (m, 3.3H), 1.62 - 1.59 (m, 0.7H), 1.08 - 1.01 (m, 3H).

화합물 343A: ( 트랜스 )-3-((4-(6-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 4.142분, 질량: C₂₇H₃₀F₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 608.2, m/z 실측치: 609.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.07 - 3.79 (m, 6H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 4H), 2.56 - 2.41 (m, 3H), 2.16 - 1.80 (m, 3.3H), 1.70 - 1.61 (m, 0.7H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 343C: ( 트랜스 )-3-((4-(6-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.310분, 질량: C₂₇H₃₀F₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 608.2, m/z 실측치: 609.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.07 - 3.77 (m, 6H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.15 - 1.79 (m, 3.3H), 1.74 - 1.59 (m, 0.7H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

343D: ( 시스 )-3-((4-(6-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄-카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 4.133분, 질량: C₂₇H₃₀F₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 608.2, m/z 실측치: 609.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.15 - 6.98 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.07 - 3.78 (m, 6H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.18 - 1.57 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 345A: ( 트랜스 )-( R* )-4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헥산카르복실산, 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 25 ~ 70% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 66%의 수율, 100%의 입체순도)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.766분, 질량: C₂₃H₂₂ClF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 509.1, m/z 실측치: 510.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.775분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.91 (br s, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 1.5H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz,, 0.5H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.02 (s, 0.4H), 5.92 (s, 0.6H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 0.5H), 3.60 - 3.57 (m, 0.5H), 2.39 - 2.33 (m, 0.5H), 2.24 - 2.17 (m, 0.5H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.63 (m, 4H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).

화합물 347B: ( 트랜스 )- 4-(6-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헥산카르복실산, 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 30 ~ 70% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (6.5 mg, 3%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.672분, 질량: C₂₃H₂₂BrF₂N₃O₄S에 대한 이론치: 553.1, m/z 실측치: 556.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.45 (s, 0.5H), 8.90 (s, 0.5H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1.5H), 7.93 (s, 0.5H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.00 (s, 0.5H), 5.91 (s, 0.5H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 0.5H), 3.64 - 3.45 (m, 0.5H), 2.40 - 2.34 (m, 0.5H), 2.26 - 2.20 (m, 0.5H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.64 (m, 4H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.08 - 1.05 (m, 3H).

화합물 352B: ( 트랜스 )-3-(4-6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-5-(에톡시카르보닐)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.229분, 질량: C₂₈H₂₇ClF₄N₄O₆S에 대한 이론치: 658.1, m/z 실측치: 658.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 18.175분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.43 (s, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 4H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 4H), 2.03 - 1.79 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 354B: ( 시스 )-4-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로헥산-카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.622분, 질량: C₂₈H₃₁ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 656.1, m/z 실측치: 656.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ7.89 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.17 (s, 0.3H), 6.09 (s, 0.7H), 4.19 - 4.11 (m, 0.3H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 2.7H), 3.15 - 2.98 (m, 3H), 2.46 (br s, 1H), 2.32 - 2.29 (m, 2H), 2.13 - 1.52 (m, 10H), 1.14 - 1.11 (m, 3H).

화합물 354C: ( 트랜스 )-4-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로헥산-카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.909분, 질량: C₂₈H₃₁ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 656.1, m/z 실측치: 656.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.23 - 7.22 (m, 2H), 6.15 (s, 0.3H), 6.09 (s, 0.7H),, 4.21 - 4.11 (m, 0.4H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.99 - 3.84 (m, 2.6H), 3.15 - 2.99 (m, 3H), 2.33 - 1.84 (m, 8.3H), 1.69 - 1.46 (m, 4.7H), 1.14 - 1.11 (m, 3H).

화합물 363E: (트랜스)-6-(-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)테트라히드로-2 H -피란-3-카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 2.392분, 질량: C₂₂H₂₁ClFN₃O₅S에 대한 이론치: 493.1, m/z 실측치: 494.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 5.908분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.30 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.28 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.42 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.32 - 2.29 (m, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 363H: (트랜스)-6-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)테트라히드로-2 H -피란-3-카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 2.623분, 질량: C₂₂H₂₁ClFN₃O₅S에 대한 이론치: 493.1, m/z 실측치: 493.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 6.854분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.18 (br s, 1H), 7.98 - 7.96 (m, 1H), 7.64 - 7.42 (m, 2H), 7.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.30 - 6.29 (m, 1H), 5.25 (br s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.06 (br s, 2H), 3.71 - 3.68 (m, 1H), 2.84 - 2.81 (m, 1H), 2.30 (br s, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.73 (br s, 1H), 1.17 (s, 3H).

화합물 367A: ( 트랜스 )-3-((3-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피롤리딘-1-일)술포닐)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 2.980분, 질량: C₂₄H₂₄ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 582.1, m/z 실측치: 582.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H).

화합물 367B: ( 시스 )-3-((3-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피롤리딘-1-일)술포닐)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.627분, 질량: C₂₄H₂₄ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 582.1, m/z 실측치: 582.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H).

화합물 410C: 트랜스 -3-((4-(6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산

LC-MS (ESI): R_T = 3.397분, 질량: C₂₆H₂₈BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 654.1, m/z 실측치: 655.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 250 mm * 4.6 mm 5 um; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, R_T = 10.874분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.00 (s, 1.8H), 7.93 (m, 0.2H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 5.98 (s, 0.2H), 5.89 (s, 0.8H), 3.96 - 3.87 (m, 1.3H), 3.75 - 3.67 (m, 2.7H), 3.53 (s, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.76 - 2.71 (m, 2H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 2.2H), 1.60 - 1.57 (m, 0.8H), 1.31 (s, 3H).

화합물 410D: 시스- 3-((4-(6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산

LC-MS (ESI): R_T = 3.727분, 질량: C₂₆H₂₈BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 654.1, m/z 실측치: 654.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 250 mm * 4.6 mm 5 um; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, R_T = 10.417분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.25 (br s, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 5.98 (br s, 0.2H), 5.90 (s, 0.8H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 0.3H), 3.73 - 3.71 (m, 2.7H), 3.53 (s, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.94 (m, 1H), 1.81 - 1.78 (m, 2.2H), 1.60 - 1.58 (m, 0.8H), 1.39 (s, 3H).

화합물 414C: ( 트랜스 )-3-((4-(6-(2-브로모-3-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.458분, 질량: C₂₇H₃₀BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 668.1, m/z 실측치: 671.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, R_T = 9.867분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.04 (br s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1.8H), 7.93 (br s, 0.2H), 7.42 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.07 (br s, 0.2H), 5.98 (s, 0.8H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.12 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.77 (m, 3H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.06 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

화합물 414D: ( 시스 )-3-((4-(6-(2-브로모-3-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.458분, 질량: C₂₇H₃₀BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 668.1, m/z 실측치: 671.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, R_T = 15.337분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) 9.10 (br s, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 1.8H), 7.93 (br s, 0.2H), 7.41 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 0.2H), 5.98 (s, 0.8H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.13 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.77 (m, 3H), 1.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 420A: ( 트랜스 )-3-((4-(5-(에톡시카르보닐)-6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 2.813분, 질량: C₂₈H₃₃FN₄O₆S₂ 604.2, m/z 실측치: 605.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.88 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 5.85 (br s, 1H), 4.06 - 3.82 (m, 6H), 2.97 - 2.81 (m, 4H), 2.59 - 2.53 (m, 3H), 2.39 - 2.34 (m, 2H), 2.07 - 1.84 (m, 3.4H), 1.66 - 1.64 (m, 0.6H), 1.41 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 422: 트랜스 -4-(((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1일)술포닐)메틸)시클로헥산-1-카르복실산.

LC-MS (ESI): R_T = 2.83분, 질량: C₂₈H₃₂ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 638.1, m/z 실측치: 639.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 8.06 - 8.05 (m, 1H), 7.97 - 7.96 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 2.6, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.04 - 3.79 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 2,98 - 2.85 (m, 4H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 1.91 (m, 8H), 1.84 - 1.83 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.28 - 1.14 (m, 2H).

화합물 424: 트랜스 -4-(((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1일)술포닐)메틸)시클로헥산-1-카르복실산

LC-MS (ESI): R_T = 2.99분, 질량: C₂₉H₃₃ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 670.1, m/z 실측치: 670.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.44 - 11.8 (brs, 0.3 H), 9.64 (s, 0.8H), 9.14 (s, 0.2H), 8.09 - 7.91 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 6.04 (m, 0.2H), 5.94 (s, 0.8H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 3H), 2.95 - 2.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.77 (m, 8H), 1.66 - 1.63 (m, 1H), 1.40 - 1.22 (m, 2H), 1.18 - 0.97 (m, 5H).

화합물 425: 트랜스 -4-(((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1일)술포닐)메틸)시클로헥산-1-카르복실산

LC-MS (ESI): R_T = 2.89분, 질량: C₂₈H₃₁ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 656.1, m/z 실측치: 656.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.68 - 9.20 (brs, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 1H), 6.03 (s, 0.2H), 5.94 (s, 0.8H), 3.78 - 3.62 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.76 (m, 8H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.39 - 1.21 (m, 2H), 1.20 - 0.94 (m, 2H).

화합물 429C: ( 트랜스 )-3-((4-(-5-(에톡시카르보닐)-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.097분, 질량: C₂₈H₃₃FN₄O₆S₂에 대한 이론치: 604.2, m/z 실측치: 605.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.06 - 3.84 (m, 6H), 2.99 - 2.81 (m, 4H), 2.43 - 2.36 (m, 5H), 2.10 - 1.84 (m, 3.4H), 1.66 - 1.61 (m, 0.6H), 1.42 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 429D: ( 시스 )-3-((4-(-5-(에톡시카르보닐)-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.025분, 질량: C₂₈H₃₃FN₄O₆S₂에 대한 이론치: 604.2, m/z 실측치: 605.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.14- 7.10 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 6H), 2.99 - 2.83 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 2.08 - 1.86 (m, 3.4H), 1.70 - 1.64 (m, 0.6H), 1.48 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 439B: ( 트랜스 )-3-((4-(6-(2-브로모-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.082분, 질량: C₂₅H₂₆BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 640.1, m/z 실측치: 640.8 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 17.633분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.00 (s, 1.8H), 7.93 (s, 0.2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 0.8H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 0.2H), 6.06 (s, 0.2H), 5.97 (s, 0.8H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 4H), 2.08 - 1.75 (m, 3.2H), 1.61 - 1.59 (m, 0.8H).

화합물 439D: ( 시스 )-3-((4-(6-(2-브로모-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.213분, 질량: C₂₅H₂₆BrFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 640.1, m/z 실측치: 643.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 60 : 40 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 13.828분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.00 (s, 1.8H), 7.93 (br s, 0.2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.05 (br s, 0.2H), 5.97 (s, 0.8H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 4H), 2.01 - 1.76 (m, 3.2H), 1.62 - 1.59 (m, 0.8H).

화합물 444b: ( 트랜스 )-4-(((4-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)메틸)시클로헥산카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 4.233분, 질량: C₂₉H₃₅FN₄O₆S₂에 대한 이론치: 618.2, m/z 실측치: 619.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.00 - 7.97 (m, 1.8H), 7.92 - 7.91 (m, 0.2H), 7.23 - 7.13 (m, 1.9H), 7.07 - 6.99 (m, 1.1H), 5.87 (s, 0.1H), 5.74 (s, 0.9H), 4.03 - 3.95 (m, 0.2H), 3.77 - 3.66 (m, 2.8H), 3.53 (s, 0.5H), 3.52 (s, 2.5H), 2.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.45 (br s, 0.4H), 2.39 (s, 2.6H), 2.18 - 1.77 (m, 9.2H), 1.65 - 1.61 (m, 0.8H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.17 - 1.06 (m, 2H).

화합물 447C: ( 트랜스 )-3-((4-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 2.727분, 질량: C₂₇H₃₁FN₄O₆S₂에 대한 이론치: 590.2, m/z 실측치: 591.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.56 (br s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1.9H), 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 5.80 (s, 0.1H), 5.67 (s, 0.9H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.59 - 1.56 (m, 1H), 1.31 (s, 3H).

화합물 447D: ( 시스 )-3-((4-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1-메틸시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.919분, 질량: C₂₇H₃₁FN₄O₆S₂에 대한 이론치: 590.2, m/z 실측치: 591.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.00 - 7.99 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.08 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.60 - 1.57 (m, 1H), 1.37 (s, 3H).

화합물 450A: (시스) -4-(((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)메틸)-4-메틸시클로헥산카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 4.473분, 질량: C₂₉H₃₄ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 652.2, m/z 실측치: 653.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 60 : 40 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, R_T = 12.154분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.01 - 7.99 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.42 (dd, J =8.8, 2,8 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (s, 0.8H), 3.99 - 3.93 (m, 0.2H), 3.73 - 3.66 (m, 2.8H), 3.53 (s, 2.1H), 3.52 (s, 0.9H), 3.00 (s, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 4H), 1.72 - 1.53 (m, 5H), 1.25 - 1.19 (m, 2H), 1.17 (s, 3H).

화합물 450B: (트랜스) -4-(((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)메틸)-4-메틸시클로헥산카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 4.402분, 질량: C₂₉H₃₄ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 652.2, m/z 실측치: 652.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 60 : 40 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, R_T = 14.009분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.01 (s, 1.6H), 7.93 (br s, 0.4H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.22 (td, J = 8.8, 2.8Hz, 1H), 6.01 (br s, 0.2H), 5.92 (s, 0.8H), 3.95 (br s, 0.2H), 3.74 - 3.67 (m, 2.8H), 3.53 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 5H), 1.57 - 1.40 (m, 4H), 1.15 (s, 3H).

화합물 452A: (시스) -4-(((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)메틸)-4-메틸시클로헥산카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.659분, 질량: C₂₉H₃₃ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 670.2, m/z 실측치: 671.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.02 (s, 1.6H), 7.94 (s, 0.4H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.93 (s, 0.8H), 4.01 - 3.94 (m, 0.2H), 3.76 - 3.66 (m, 2.8H), 3.53 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.71 - 1.53 (m, 5H), 1.25 - 1.19 (m, 2H), 1.16 (s, 3H).

화합물 452B: (트랜스) -4-(((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)메틸)-4-메틸시클로헥산카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.603분, 질량: C₂₉H₃₃ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 670.2, m/z 실측치: 670.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.00 (br s, 1H), 9.66 (br s, 0.8H), 9.26 (s, 0.2H), 8.03 - 7.99 (m, 1.7H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.93 (s, 0.8H), 4.00 - 3.94 (m, 0.2H), 3.73 - 3.66 (m, 2.8H), 3.53 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.18 - 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 4H), 1.65 - 1.62 (m, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 4H), 1.15 (s, 3H).

화합물 454: ( 트랜스 )-4-(((4-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)메틸)-시클로헥산카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.612분, 질량: C₂₈H₃₂ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 638.1, m/z 질량 실측치: 639.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.67 (br s, 0.8H), 9.21 (br s, 0.2H), 8.01 - 7.99 (m, 1.7H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m，1H), 6.07 (s, 0.2H), 5.98 (s, 0.8H), 4.00 - 3.94 (m, 0.3H), 3.77 - 3.67 (m, 2.7H), 3.53 (s, 3H), 2.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.78 (m, 8H), 1.66 - 1.62 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.16 - 1.07 (m, 2H)

화합물 456: 3-(((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.237분, 질량: C₂₇H₂₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 640.1, m/z 실측치: 641.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.35 (br s, 1H), 9.67 (s, 0.8H), 9.25 (s, 0.2H), 8.02 - 7.99 (m, 1.8H), 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.93 (d, J = 1.6 Hz, 0.8H), 3.98 - 3.92 (m, 0.2H), 3.75 - 3.66 (m, 2.8H), 3.53 (s, 2.5H), 3.52 (s, 0.5H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 2.2H), 1.64 - 1.61 (m, 0.8H).

화합물 470: (트랜스)-3-(4-((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1 H -피라졸-1-일)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 2.100분, 질량: C₂₈H₂₈ClFN₆O₆S₂에 대한 이론치: 662.1, m/z 실측치: 662.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 8.26 (s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.24 - 1.84 (m, 3.4H), 1.77 - 1.63 (m, 0.6H).

화합물 476A: ( 트랜스 )-2-(4-((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로헥실)아세트산, LC-MS (ESI): R_T = 3.658분, 질량: C₂₈H₃₂ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 638.1, m/z 실측치: 639.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.09 - 3.00 (m, 3H), 2.18 - 2.15 (m, 2H), 2.10 - 2.06 (m, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 4H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.11 - 1.07 (m, 2H).

화합물 476B: ( 시스 )-2-(4-((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로헥실)아세트산, LC-MS (ESI): R_T = 3.647분, 질량: C₂₈H₃₂ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 638.1, m/z 실측치: 639.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.16 - 3.13 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.25 - 2.23 (m, 2H), 2.18 - 1.89 (m, 8H), 1.81 - 1.71 (m, 3H), 1.67 - 1.59 (m, 2H).

화합물 476: 2-(4-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로헥실)아세트산, LC-MS (ESI): R_T = 4.253분, 질량: C₂₈H₃₁ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 656.1, m/z 실측치: 656.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.07 (br s, 0.4H), 9.65 (br s, 0.4H), 9.26 (br s, 0.2H), 8.01 - 7.99 (m, 1.8H), 7.94 - 7.93 (m, 0.2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (s, 0.8H), 4.02 - 3.96 (m, 0.2H), 3.79 - 3.72 (m, 2.8H), 3.53 (s, 3H), 3.22 - 3.16 (m, 0.4H), 3.10 - 3.04 (m, 0.6H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.25 (d, J = 7.6 Hz, 0.8H), 2.11 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.59 (m, 7H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.31 - 1.26 (m, 0.6H), 1.11 - 1.02 (m, 1H), 0.88 - 0.84 (m, 0.4H).

화합물 478: 2-(4-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로헥실)아세트산, LC-MS (ESI): R_T = 4.253분, 질량: C₂₈H₃₁ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 656.1, m/z 실측치: 656.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.07 (br s, 0.4H), 9.65 (br s, 0.4H), 9.26 (br s, 0.2H), 8.01 - 7.99 (m, 1.8H), 7.94 - 7.93 (m, 0.2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (s, 0.8H), 4.02 - 3.96 (m, 0.2H), 3.79 - 3.72 (m, 2.8H), 3.53 (s, 3H), 3.22 - 3.16 (m, 0.4H), 3.10 - 3.04 (m, 0.6H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.25 (d, J = 7.6 Hz, 0.8H), 2.11 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.59 (m, 7H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.31 - 1.26 (m, 0.6H), 1.11 - 1.02 (m, 1H), 0.88 - 0.84 (m, 0.4H).

화합물 478A: ( 트랜스 )-2-(4-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로헥실)아세트산, LC-MS (ESI): R_T = 3.397분, 질량: C₂₈H₃₁ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 656.1, m/z 실측치: 656.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.08 (s, 1H), 9.66 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 9.27 (s, 0.2H), 8.01 - 7.99 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.02 - 3.96 (m, 0.2H), 3.79 - 3.72 (m, 2.8H), 3.53 (s, 3H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.57 (m, 6H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 2H).

화합물 480B: 3-(((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)메틸)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.418분, 질량: C₂₇H₂₉ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 642.1, m/z 실측치: 642.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, R_T = 11.747분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆+ 한 드롭의 D₂O) δ8.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.04 (s, 0.2H), 5.95 (s, 0.8H), 4.01 - 3.95 (m, 2.2H), 3.76 - 3.67 (m, 2.8H), 3.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 2.2H), 1.65 - 1.62 (m, 0.8H), 1.10 - 1.04 (m, 3H).

화합물 480Y: 3-(((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)메틸)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.388분, 질량: C₂₇H₂₉ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 642.1, m/z 실측치: 642.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, R_T = 13.820분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆+ 한 드롭의 D₂O) δ8.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.90 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.04 (s, 0.2H), 5.95 (s, 0.8H), 4.01 - 3.95 (m, 2.2H), 3.76 - 3.66 (m, 2.8H), 3.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 2.2H), 1.66 - 1.63 (m, 0.8H), 1.10 - 1.04 (m, 3H).

화합물 482A: 2-(3-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부틸)아세트산, LC-MS (ESI): R_T = 3.832분, 질량: C₂₇H₂₉ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 642.1, m/z 실측치: 642.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.16 (br s, 0.3H), 6.08 (s, 0.7H), 4.14 - 3.98 (m, 3.4H), 3.95 - 3.85 (m, 2.6H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23 - 1.81 (m, 5.3H), 1.71 - 1.63 (m, 0.7H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 482B: 2-(3-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부틸)아세트산, LC-MS (ESI): R_T = 3.831분, 질량: C₂₇H₂₉ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 642.1, m/z 실측치: 642.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.16 - 6.09 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 3.4H), 3.95 - 3.83 (m, 2.6H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.76 - 2.86 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.22 - 1.82 (m, 5.3H), 1.70 - 1.65 (m, 0.7H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 370B: ( 트랜스 )-3-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 2.546분, 질량: C₂₆H₂₇ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 628.1, m/z 실측치: 629.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.25 (br s, 1H), 9.61 (s, 0.8H), 9.11 (s, 0.2H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.03 (s, 0.2H), 5.93 (s, 0.8H), 4.05 - 3.94 (m, 3.2H), 3.78 - 3.70 (m, 2.8H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 4H), 2.07 - 1.59 (m, 4H), 1.09 - 1.03 (m, 3H).

화합물 370D: ( 시스 )-3-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)시클로부탄카르복실산, LC-MS (ESI): R_T = 3.478분, 질량: C₂₆H₂₇ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 628.1, m/z 실측치: 629.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.03 (s, 0.2H), 5.94 (s, 0.8H), 4.00 - 3.91 (m, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 4H), 1.97 - 1.60 (m, 4H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

섹션 V: 일반 화학식 I의 일차 디히드로피리미딘의 기타 전환

화합물 131: 메틸 6-(1-(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)피페리딘-3-일)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (4가지 입체이성질체들의 혼합물)

메탄올 (10 mL) 중 메틸 6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 30 (315 mg, 0.59 mmol)의 용액에 메탄올 중 4 M 히드로클로라이드 산 (10 mL, 40 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시켜 잔사 (355 mg, 조 물질)를 남기고, 이를 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (115 mg, 0.59 mmol) 및 트리에틸아민 (149 mg, 1.48 mmol)을질소 분위기 하에 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 그 후 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 65%에서 85%까지) 및 분취용 HPLC (컬럼: 엑스브리지 C18 5 μm 19 * 150 mm, 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 20 mL/분, 구배: 60 ~ 90% (%B))로 정제하여 두 분획, 분획 A (83 mg, 26%의 수율, 2가지 입체이성질체들의 혼합물) 및 분획 B (43 mg, 13%의 수율, 2가지 입체이성질체들의 혼합물)를 황색 고형물로 제공하였다.

분획 B (43 mg, 0.08 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA = 70 : 30 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 입체이성질체 화합물 131M (24.0 mg, 56%의 수율) 및 화합물 131N (18.0 mg, 42%의 수율)을 생성하였다.

화합물 131N: LC-MS (ESI): R_T = 4.354분, 질량: C₂₆H₃₀ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 548.2, m/z 실측치: 549.0 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 6.639분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.9 (s, 0.9H), 9.51 (s, 0.1H), 7.99 (s, 0.3H), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 0.85H), 7.87 (d, J = 3.2 Hz, 0.85H), 7.41-7.27 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.10 (s, 0.9H), 5.97 (d, J = 2.8 Hz, 0.1H), 4.00 (s, 0.9H), 3.81 (s, 0.1H), 3.53-3.48 (m, 3H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.12 (d, J = 12.8 Hz,1H), 3.02 (d, J = 10.4 Hz, 0.9H), 2.87-2.81 (m, 0.1H), 2.73 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.42-1.37 (m, 9H).

화합물 132: 트랜스 -에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(메틸카르바모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

알코올 중 메틸아민 용액 (10 mL)중의 트랜스-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 20 (100　mg, 0.20 mmol)의 용액을 밀봉 튜브에서 45℃에서 하룻밤 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 45%에서 55%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 70%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 132 (250 mg, 0.500 mmol)를 추가로 SFC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}EtOH = 60:40 (45 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 입체이성질체 화합물 132A (92 mg, 37%의 수율) 및 화합물 132B (96 mg, 38%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 132A: LC-MS (ESI): R_T = 3.670분, 질량: C₂₄H₂₆ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 504.1, m/z 실측치: 505.0 [M+H]⁺. SFC 분석 조건: (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 60:40 (3.0 mL/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar, R_T = 2.66분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (br s, 0.5H), 7.83 - 7.80 (m, 1H) , 7.48 (d, J =3.2 Hz, 0.5H), 7.44 (d, J =2.8 Hz, 0.5H), 7.34 - 7.28 (m, 1.5H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.20 (s, 0.5H), 6.06 (d, J =2.0 Hz, 0.5H), 5.49 (br s, 1H), 4.06 (q, J =7.2 Hz, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 0.5H), 3.80 - 3.73 (m, 0.5H), 2.84 (d, J =4.4 Hz, 3H), 2.26 - 1.91 (m, 5H), 1.80 - 1.64 (m, 2.8H), 1.58 - 1.46 (m, 1.2H), 1.14 (t, J =7.2 Hz, 3H).

화합물 135:

화합물 133: 1-Tert-부틸 5-메틸 6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-( 시스 -4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6H)-디카르복실레이트

테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(시스-4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 128 (70　mg, 0.133 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (20 mg, 0.160 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (35 mg, 0.160 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 하룻밤 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 72%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.590분, 질량: C₂₇H₃₂ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 626.1, m/z 실측치: 626.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H),7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.79 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.82 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.02 - 1.74 (m, 7H), 1.56 - 1.52 (m, 1H), 1.24 (s, 9H).

화합물 134: 1-Tert-부틸 5-메틸 4-( 트랜스 -4-(N-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)메틸술폰아미도)시클로헥실)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6H)-디카르복실레이트

테트라히드로푸란 (5 mL) 중 1-tert-부틸 5-메틸 6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-((시스)-4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6H)-디카르복실레이트 화합물 133(60 mg, 0.0958 mmol)의 용액에 광유 중 60 중량% 수소화나트륨 (11 mg, 0.287 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (37 mg, 0.192 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시키고, 상기 혼합물에 1 M 염산 수성 용액을 적가하여 pH 값을 4 ~ 5로 조정하였다. 분리한 수성 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 49%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 134의 혼합물 (790 mg, 1.07 mmol)을 키랄 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 30 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (20 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물인화합물 134A (210 mg, 27%의 수율) 및 화합물 134B(280 mg, 35%의 수율)를 생성하였다.

화합물 134B: LC-MS (ESI): R_T = 2.26분, 질량: C₃₃H₄₂ClFN₄O₈S₂에 대한 이론치: 740.2, m/z 실측치: 741.2 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.705분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.78 (td, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 0.2H), 6.68 (s, 0.8H),4.17 (d, J = 18.4 Hz, 0.8H), 4.09 (d, J = 18.4 Hz, 0.8H), 3.97 - 3.96 (m, 0.4H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 0.7H), 3.70 (s, 2.3H),3.15 (s, 0.7H), 3.11 (s, 2.3H), 2.24 - 2.19 (m, 1.5H), 2.14 - 2.05 (m, 1.5H),1.98 - 1.81 (m, 4.7H), 1.71 - 1.67 (m, 0.3H), 1.48 (s, 2H), 1.39 (s, 7H),1.25 (s, 7H), 1.23 (s, 2H).

화합물 135: 2-(N-( 시스 -4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헥실)메틸술폰아미도)아세트산

디클로로메탄 중1 M 염산 (10 mL, 10 mmol) 중의 1-tert-부틸 5-메틸 4-((시스)-4-(N-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)메틸술폰아미도)시클로헥실)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6H)-디카르복실레이트 화합물 134B(280 mg, 0.378 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 워터스2-아틀란티스(Atlantis) T3 5 μm 19 * 150 mm, 유량: 15 mL/분, 이동상 A: 물 (0.1 % 염산), 이동상 B: 아세토니트릴, 구배: 20% ~ 85% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 14%의 수율, 90.3% ee)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.334분, 질량: C₂₄H₂₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 584.1, m/z 실측치: 584.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T= 8.969분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ 중 한 드롭의 D₂O) δ 8.02 - 7.99 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 4H), 1.68 - 1.65 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 2H).

화합물 139:

화합물 136: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트랜스-4-((2-에톡시-2-옥소에틸)아미노)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

디클로로메탄 (20 mL) 중 메틸 6-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 125 (800 mg, 1.78　mmol)의 용액에 에틸 2-옥소아세테이트 (363 mg, 톨루엔 중 50 중량%, 1.78 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 소듐 시아노보로히드라이드 (336 mg, 5.34 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반시키고, 후속적으로, 포화 중탄산나트륨 수용액 (30 mL)으로 켄칭하였다. 분리한 수성 용액을 디클로로메탄 (30 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 : 수산화암모늄 = 10 : 1 : 0.02)로 정제하여 잔사를 제공하고, 이를 추가로 C18 (아세토니트릴 : 물 (+ 0.1% 트리플루오로아세트산) = 5%에서 95%까지)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 21%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.03분, 질량: C₂₅H₂₈ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 534.2, m/z 실측치: 535.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (br s, 0.6H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 13.2, 3.0 Hz, 1H), 7.40 (br s, 0.4H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.17 (s, 0.6H), 6.03 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 12.0 Hz, 0.6H), 3.71 (br s, 0.4H), 3.60 - 3.59 (m, 3H), 3.48 - 3.47 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.11 - 1.90 (m, 4H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.60 - 1.40 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 137: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-( 트랜스 -4-(N-(2-에톡시-2-옥소에틸)메틸- 술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

디클로로메탄 (10 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트랜스-4-((2-에톡시-2-옥소에틸)아미노)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 136 (200 mg, 0.374 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (113 mg, 1.12 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (43 mg, 0.374 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 mL)으로 켄칭하였다. 그 후, 분리한 수성 용액을 디클로로메탄 (20 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 TLC (디클로로메탄 : 메탄올 = 20: 1)로 정제하여 표제 화합물 (85 mg, 37%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 4.211분, 질량: C₂₆H₃₀ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 612.1, m/z 실측치: 612.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.44 (d, J = 4.0 Hz, 0.6H), 9.04 (s, 0.4H), 7.99 (s, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 5.99 (s, 0.4H), 5.90 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 0.6H), 3.55 (s, 0.4H), 3.52 - 3.510 (m, 3H), 3.09 - 3.07 (m, 3H), 2.08 - 2.02 (m, 0.4H), 1.93 - 1.70 (m, 5H), 1.63 - 1.50 (m, 2.6H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 138: 1-tert-부틸 5-메틸 6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-( 트랜스 -4-(N-(2-에톡시-2-옥소에틸)-메틸-술폰아미도)-시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6H)-디카르복실레이트 (2가지 입체이성질체들의 혼합물)

테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트랜스-4-(N-(2-에톡시-2-옥소에틸)메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 137(240 mg, 0.392 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (57 mg, 0.47 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (103　mg, 0.470 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 하룻밤 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 (아세토니트릴 : 물 = 30%에서 85%까지)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 72%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 138(200 mg, 0.281 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 5 um 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 입체이성질체화합물 138A(88 mg, 44%의 수율) 및 화합물 138B(85 mg, 43%의 수율)를 생성하였다.

화합물 138B: LC-MS (ESI): R_T = 2.20분, 질량: C₃₁H₃₈ClFN₄O₈S₂에 대한 이론치: 712.2, m/z 실측치: 713.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 um 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 210 nm, 100% ee, Rt = 21.183분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.78 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.06 - 1.87 (m, 5H), 1.71 - 1.68 (m, 1H),1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H).

화합물 139:

2-(N-( 트랜스 -4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)시클로헥실)메틸술폰아미도)아세트산

실온에서 디클로로메탄 중 1 M 염산 (5 mL, 5 mmol) 중의 1-tert-부틸 5-메틸 6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-(트랜스-4-(N-(2-에톡시-2-옥소에틸)메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6H)-디카르복실레이트 화합물 138B (85 mg, 0.119 mmol)의 용액.질소 분위기 하에 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 물 (2 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 (50 mg, 1.19 mmol)을 첨가하였다 (실온에서). 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물에 1 N 히드로클로라이드 수용액을 적가하여 pH 값을 3 ~ 4로 조정하였다. 분리한 수성 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 (아세토니트릴 : 물 = 5%에서 95%까지)로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 43%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.822분, 질량: C₂₄H₂₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 584.1, m/z 실측치: 584.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IG 5 um 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH:TFA = 70:30:0.2 (1.0　mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T= 9.786분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.73 (br s, 1H), 9.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 9.06 (s, 0.4H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 5.99 (s, 0.4H), 5.89 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 3.97 (s, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.52 - 3.51 (m, 3H), 3.10 - 3.08 (m, 3H), 1.92 - 1.70 (m, 5H), 1.63 - 1.46 (m, 3H).

화합물 474: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((2-히드록시에틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (2 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((2-메톡시-2-옥소에틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 473 (45 mg, 0.076 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 (5.0 mg, 0.23 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 실온에서 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (+ 0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 40 ~ 70% (%B))로 정제하여 표제 화합물 474 (21 mg, 49%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 4.021분, 질량: C₂₂H₂₃ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 560.1, m/z 실측치: 561.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.62 (s, 0.8H), 9.21 (s, 0.2H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.93 (s, 0.8H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 0.3H), 3.80 - 3.65 (m, 4.7H), 3.58 (s, 3H), 3.24 - 3.19 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.12 - 1.76 (m, 3.2H), 1.65 - 1.62 (m, 0.8H).

화합물 158: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(1-((1-(옥사졸-2-일메틸)-1 H -피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중메틸 6-(1-((1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클

로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 158A (80.0 mg, 0.142 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (39.0 mg, 0.284 mmol) 및 요오드화나트륨 (21.0 mg, 0.142 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반시킨 후, N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 2-(클로로메틸)옥사졸 (15.0 mg, 0.123 mmol). 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL)로 2회, 염수 (10 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 워터스 키네테 EVO C18 (5 μm 21.2 * 150 mm), 이동상 A: 물 (+ 0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 30 ~ 80% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 27%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 4.318분, 질량: C₂₇H₂₅ClFN₇O₅S₂에 대한 이론치: 645.1, m/z 실측치: 646.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (s, 0.3H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.46 - 7.45 (m, 1H), 7.24 - 7.02 (m, 4H), 6.23 (s, 0.3H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 5.50 (s, 2H), 4.03 - 3.85 (m, 2.3H), 3.77 - 3.72 (m, 0.7H), 3.56 - 3.55 (m, 3H), 2.48 - 1.91 (m, 5.3H), 1.73 - 1.70 (m, 0.7H).

화합물 173: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(( 시스 )-3-(히드록시메틸) 시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (3 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((시스)-3-(메톡시카르보닐) 시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 172 (100 mg, 0.200 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 (22 mg, 1.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 현탁물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (+ 0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 35 ~ 90% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 96%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.055분, 질량: C₂₂H₂₃ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 463.1, m/z 실측치: 464.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (s, 0.6H), 7.82 (d, J = 2.8 Hz,1H), 7.49 (d,J = 3.6 Hz, 0.3H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 7.40 (br s, 0.4H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.18 (d, J = 1.6 Hz, 0.7H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 4.08 - 4.01 (m, 0.7H), 3.86 - 3.79 (m, 0.3H), 3.61 - 3.53 (m, 5H), 2.12 - 1.62 (m, 5H), 1.58 - 1.02 (m, 5H).

화합물 173A 및 173C: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(( 시스 )-3-(히드록시메틸)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

라세미 화합물 173 (300 mg, 0.650 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (첫 번째 분리: (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 50 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 85 : 15:0.1 (60 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm) 및 두 번째 분리 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 50 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 90 : 10 : 0.1 (60 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm))로 분리하고, 이어서 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 40%로부터 95%까지)로 정제하여 표제 화합물 173A (42.0 mg, 14%의 수율, 96.2%의 입체순도), 173B (38.4 mg, 13%의 수율, 94.0%의 입체순도), 173C (38.7 mg, 13%의 수율, 100%의 입체순도)및 173D (43.9 mg, 15%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 173A: LC-MS (ESI): R_T = 4.063분, 질량: C₂₂H₂₃ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 463.1, m/z 실측치: 463.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA= 90 : 10 : 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.411분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (s, 0.7H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.48 (d,J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 7.39 (br s, 0.3H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.19 (s, 0.7H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 4.07 - 4.00 (m, 0.7H), 3.85 - 3.79 (m, 0.3H), 3.61 - 3.53 (m, 5H), 2.12 - 2.09 (m, 1H), 1.99 - 1.76 (m, 4H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.41 -1.34 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 1H).

화합물 173C: LC-MS (ESI): R_T = 4.044분, 질량: C₂₂H₂₃ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 463.1, m/z 실측치: 463.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA= 90 : 10 : 0.2 (1 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 15.756분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (s, 0.6H), 7.82 - 7.81 (m, 1H), 7.48 (d,J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.39 (br s, 0.4H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.18 (s, 0.7H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 4.08 - 4.01 (m, 0.7H), 3.86 - 3.79 (m, 0.3H), 3.61 (s, 0.9H), 3.59 (s, 2.1H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 2.05- 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 3H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.21 -1.03 (m, 2H).

화합물 180B: ( 시스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-( N -(2-히드록시에틸)메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 177: ( 시스 )-1- tert -부틸 5-메틸 6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6 H )-디카르복실레이트

테트라히드로푸란 (14 mL) 중 (시스)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(메틸술폰아미도)-시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 128 (1.40 g, 2.66 mmol)의 용액에 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (389 mg, 3.19 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (696 mg, 3.19 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 60℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 : 테트라히드로푸란 = 10 : 1 : 1에서 5 : 1 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (1.30 g, 78%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 6.71 - 6.69 (m, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.02 - 1.74 (m, 7H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.23 (s, 9H).

화합물 178: ( 시스 )-1- tert -부틸 5-메틸 4-(4-( N -(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)메틸술폰아미도)시클로헥실)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6 H )-디카르복실레이트

테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (시스)-1-tert-부틸 5-메틸 6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6H)-디카르복실레이트 177 (1.0 g, 1.60 mmol)의 용액에 광유 중 60 중량% 수소화나트륨 (192 mg, 4.80 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, tert-부틸 2-브로모아세테이트 (623 mg, 3.19 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 : 테트라히드로푸란 = 10 : 1 : 1에서 5 : 1 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (430 mg, 36%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 6.70 - 6.67 (m, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 1.6H), 3.98 - 3.95 (m, 0.6H), 3.94 - 3.89 (m, 0.8H), 3.80 - 3.76 (m, 0.5H), 3.71 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 0.5H), 3.15 (s, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 4H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.22 (s, 3H).

중간체 179: ( 시스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-( N -(2-메톡시-2-옥소에틸)메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

메탄올 중 1 M 히드로클로라이드의 용액 (10 mL, 10 mmol)에 (시스)-1-tert-부틸 5-메틸 4-(4-(N-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)메틸술폰아미도)-시클로헥실)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6H)-디카르복실레이트 178 (430 mg, 0.580 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 분리한 수성 상을 디클로로메탄 (20 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO₄(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 : 테트라히드로푸란 = 20 : 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (340 mg, 98%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.19 - 6.15 (m, 0.3H), 6.08 - 6.01 (m, 0.7H), 4.10 (s, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 5H), 1.78 - 1.58 (m, 3H).

화합물 180: ( 시스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-( N -(2-히드록시-에틸)메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (시스)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(N-(2-메톡시-2-옥소에틸)메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 179 (320 mg, 0.534 mmol)의 용액에 리튬 테트라히드로보레이트 (71 mg, 3.21 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 30℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 1 M 히드로클로라이드 수용액 (20 mL)으로 서서히 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.2 % 아세트산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 30 ~ 70% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 36%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 4.007분, 질량: C₂₄H₂₈ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 570.1, m/z 실측치: 571.1 [M+H]⁺.

화합물 180B: ( 시스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-( N -(2-히드록시-에틸)메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

라세미 (시스)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(N-(2-히드록시에틸)-메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 180 (110 mg, 0.193 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (첫 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.3 (22 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; 두 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 85 : 15 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 180A (15 mg, 14%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로, 그리고 180B (30 mg, 27%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 180B: LC-MS (ESI): R_T = 3.946분, 질량: C₂₄H₂₈ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 570.1, m/z 실측치: 570.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.725분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.43 (br s, 0.6H), 9.10 (br s, 0.4H), 8.01 - 7.97 (m, 1.5H), 7.95 - 7.92 (m, 0.5H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.00 (s, 0.4H), 5.91 (s, 0.6H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.53 (s, 1.7H), 3.51 (s, 1.3H), 3.50 - 3.47 (m, 2H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 1.7H), 2.96 (s, 1H), 2.95 (s, 0.3H), 2.11 - 2.03 (m, 0.4H), 1.92 - 1.73 (m, 5H), 1.66 - 1.56 (m, 2.6H).

화합물 182A:( 트랜스 )메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(2-메톡시에틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 181A:( 트랜스 )-1- tert -부틸 5-메틸 4-(4-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-시클로헥실)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6 H )-디카르복실레이트

디클로로메탄 (5 mL) 중 (트랜스)-메틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 14 (500 mg, 0.910 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (398 mg, 1.82 mmol) 및 트리에틸아민 (184 mg, 1.82 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후, N,N-디메틸피리딘-4-아민 (222 mg, 1.82 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 석유 에테르 = 1 : 5)로 정제하여 황색 고형물 (400 mg)을 제공하고, 이를 키랄 분취용 SFC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}IPA = 75 : 25 (50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 181A (80 mg, 14%의 수율, 99.4%의 입체순도) 및 181B (90 mg, 15%의 수율, 96.9%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 181A: 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm, 이동상: CO_{2 :}IPA = 75 : 25 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 39.6℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 2.89분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.00 - 7.99 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 3H), 1.88 - 1.60 (m, 2H), 1.54 - 1.50 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.15 (s, 9H).

화합물 182A: ( 트랜스 )메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(2-메톡시에틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

메탄올 (5 mL) 중 4 N 히드로클로라이드의 용액에 (트랜스)-1-tert-부틸 5-메틸 4-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6H)-디카르복실레이트 181A (100 mg, 0.154 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (92 mg, 0.912 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 2-메톡시에탄술포닐 클로라이드 (96 mg, 0.610 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 박층 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (22 mg , 25%의 수율, 98.2%의 입체순도)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 4.004분, 질량: C₂₄H₂₈ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 570.1, m/z 실측치: 570.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 17.095분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 9.00 (s, 0.4H), 8.00 - 7.98 (m, 1.6H), 7.94 - 7.93 (m, 0.4H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.00 (s, 0.4H), 5.90 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 3.83 - 3.76 (m, 0.4H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.58 - 3.55 (m, 0.6H), 3.52 (s, 1.8H), 3.50 (s, 1.2H), 3.31 - 3.28 (m, 5.4H), 3.16 - 3.08 (m, 0.6H), 2.05 - 1.96 (m, 2.4H), 1.88 - 1.66 (m, 3H), 1.60 - 1.57 (m, 0.6H), 1.38 - 1.22 (m, 2H).

화합물 185B: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((2-히드록시에틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (40 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((2-메톡시-2-옥소에틸) 술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 106 (140 mg, 0.250 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬(27.0 mg, 1.25 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하였다. 분리한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 길슨, 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm, 이동상 A:물 (+ 0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 30 ~ 80% (%B))로 정제하여 표제 화합물 화합물 185 (60 mg, 45%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.962분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 542.1, m/z 실측치: 543.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (s, 0.2H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 0.8H), 7.26 - 7.25 (m, 0.2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.19 (s, 0.2H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 4.23 - 4.15 (m, 0.2H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.93 - 3.89 (m, 2.8H), 3.60 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.31 - 2.28 (m, 0.8H), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1.2H), 1.83 - 1.72 (m, 1H).

라세미 화합물 185 (127 mg, 0.200 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.3 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물인 화합물 185A (51.6 mg, 41%의 수율, 100%의 입체순도) 및 화합물 185B (59.2 mg, 47%의 수율, 98.4%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 185A: LC-MS (ESI): R_T = 3.954분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 542.1, m/z 실측치: 543.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 7.832분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 0.2H), 7.89 - 7.77 (m, 1H), 7.54 (d, J = 12.0 Hz, 0.8H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 0.2H), 7.44 (br s, 0.8H), 7.32 - 7.25 (m, 0.6H), 7.25 - 7.23 (m, 0.4H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.01 - 6.87 (m, 1H), 6.19 (s, 0.2H), 6.07 (d, J = 2.4 Hz, 0.8H), 4.28 - 4.16 (m, 0.2H), 4.16 - 4.06 (m, 2H), 4.05 - 3.87 (m, 2.8H), 3.60 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.36 - 2.18 (m, 0.7H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 1.3H), 1.76 - 1.68 (m, 1H).

화합물 185B LC-MS (ESI): R_T = 3.951분, 질량: C₂₂H₂₄ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 542.1, m/z 실측치: 543.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; R_T = 11.235분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (br s, 0.2H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.54 (d, J = 14.0 Hz, 0.8H), 7.48 (d, J = 15.2 Hz, 0.2H), 7.39 (br s, 0.8H), 7.32 - 7.30 (m, 0.7H), 7.25 - 7.23 (m, 0.3H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.03 - 6.85 (m, 1H), 6.19 (s, 0.2H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 4.27 - 4.17 (m, 0.2H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 4.02 - 3.87 (m, 2.8H), 3.60 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.35 - 2.16 (m, 0.7H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1.3H), 1.80 - 1.67 (m, 1H).

화합물 186A: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(프로필-술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 아세테이트 중 4 M 히드로클로라이드 (5 mL, 20 mmol) 중의 (트랜스)-1-tert-부틸 5-메틸 4-(4-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)시클로헥실)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6H)-디카르복실레이트 181A (100 mg, 0.154 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, 트리에틸아민 (78 mg, 0.770 mmol) 및 프로판-1-술포닐 클로라이드 (26 mg, 0.185 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 박층 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 2)로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 47%의 수율, 98.1%의 입체순도)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.988분, 질량: C₂₄H₂₈ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 554.1, m/z 실측치: 554.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T= 8.095분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.45 (br s, 0.6H), 9.01 (br s, 0.4H), 7.99 - 7.97 (m, 1.5H), 7.94 - 7.93 (m, 0.5H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.00 (s, 0.4H), 5.90 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 3.82 - 3.77 (m, 0.4H), 3.57 - 3.56 (m, 0.6H), 3.51 (s, 1.6H), 3.50 (s, 1.4H), 3.30 - 3.24 (m, 0.4H), 3.10 - 3.07 (m, 0.6H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 3H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 2H), 1.01 - 0.97 (m, 3H).

화합물 187B: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(2-히드록시에틸술폰아미도) 시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 181B-1: ( 트랜스 )-메틸 6-(4-아미노시클로헥실)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 디클로로메탄 (8 mL) 중 (트랜스)-1-tert-부틸 5-메틸 4-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6H)-디카르복실레이트 화합물 181B (200 mg, 0.31 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH = 8까지 염기성화하였다. 그 후 수성 상을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 원하는 화합물 181B-1 (140 mg, 99%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.159분, 질량: C₂₁H₂₂ClFN₄O₂S에 대한 이론치: 448.1, m/z 실측치: 449.1 [M+H]⁺.

화합물 187B-1: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸술폰아미도) 시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 디클로로메탄 (6 mL) 중 (트랜스)-메틸 6-(4-아미노시클로헥실)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트181B-1 (100 mg, 0.23 mmol) 및 트리에틸아민 (47 mg, 0.46 mmol)의 용액에 메틸 2-(클로로술포닐)아세테이트 (48 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 40%에서 80%까지)으로 정제하여 표제 화합물 187B-1(100 mg, 75%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 4.022분, 질량: C₂₄H₂₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 584.1, m/z 실측치: 584.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 0.4H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.41 (s, 0.6H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.18 (s, 0.4H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.07 - 4.06 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 0.4H), 3.83 (s, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 0.6H), 3.60 (s, 1.8H), 3.59 (s, 1.2H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.13 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.67 (m, 1.5H), 1.57 - 1.40 (m, 2.5H).

질소 분위기 하에 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트187B-1 (100 mg, 0.17 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 (20 mg, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 35%에서 80%까지)으로 정제하여 표제 화합물 187B (51 mg, 55%의 수율)를 담황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.626분, 질량: C₂₃H₂₆ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 556.1, m/z 실측치: 556.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 0.4H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.41 (s, 0.6H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.18 (s, 0.4H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 0.4H), 3.78 - 3.70 (m, 0.6H), 3.60 (s, 1.8H), 3.59 (s, 1.2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 0.6H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 0.4H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.37 (m, 2H).

화합물 205: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-( S -메틸술폰이미도일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 205P:메틸 6-(1-( N -( tert -부틸디메틸실릴)- S -메틸술폰이미도일)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 건조 클로로포름 (10 mL) 중 트리페닐포스핀 디클로라이드 (2.40 g, 7.20 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.00 g, 9.90 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 건조 클로로포름 (3 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-메탄술폰아미드 (1.40 g, 6.60 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반시킨 후, 클로로포름 (2 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 99 (300 mg, 0.660 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메탄 = 10 : 1 : 1)로 정제하여 205P1 (60 mg, 9%의 수율) 및 205P2 (40 mg, 14%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 205P1: LC-MS (ESI): R_T = 2.864분, 질량: C₂₇H₃₆ClF₂N₅O₃S₂Si에 대한 이론치: 643.2, m/z 실측치: 644.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 0.4H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.40 (br s, 0.6H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.19 (s, 0.4H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 4.12 - 3.86 (m, 3H), 3.61 (s, 1.6H), 3.59 (s, 1.4H), 2.76 (s, 1.6H), 2.75 (s, 1.4H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 0.6H), 2.07 - 1.98 (m, 1.4H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 0.93 (s, 5H), 0.92 (s, 4H), 0.16 - 0.11 (m, 6H).

화합물 205P2: LC-MS (ESI): R_T = 2.848분, 질량: C₂₇H₃₆ClF₂N₅O₃S₂Si에 대한 이론치: 643.2, m/z 실측치: 644.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 0.4H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 0.6H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.19 (s, 0.4H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.13 - 3.83 (m, 3H), 3.61 (s, 1.6H), 3.59 (s, 1.4H), 2.76 (s, 1.6H), 2.75 (s, 1.4H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 0.5H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H),1.73 - 1.70 (m, 0.5H), 0.94 (s, 5H), 0.93 (s, 4H), 0.17 - 0.14 (m, 6H).

메탄올 (2 mL) 중 205P2 (40 mg, 0.060 mmol)의 용액에 2 M 히드로클로라이드 수용액 (0.5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 물 (10 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 28% 암모니아 용액 (0.5 mL)으로 pH = 9 ~ 10으로 조정하고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 엑스브리지 C18 HILIC (5 μm 10 * 190 mm), 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 50 mL/분, 구배: 20 ~ 95% (%B))로 정제하여 화합물 205A (20.8 mg, 65%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.418분, 질량: C₂₁H₂₂ClF₂N₅O₃S₂에 대한 이론치: 529.1, m/z 실측치: 529.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 60 : 40 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 39.3℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar, R_T = 6.14분 및 6.84분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (s, 0.4H), 7.84 - 7.83 (m, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.43 (br s, 0.6H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.19 (s, 0.4H), 6.07 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 4.14 - 4.03 (m, 2.4H), 3.92 - 3.86 (m, 0.6H), 3.61 (s, 1.8H), 3.59 (s, 1.2H), 2.86 (s, 1.8H), 2.84 (s, 1.2H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 0.7H), 2.17 - 2.00 (m, 2.3H), 1.95 - 1.74 (m, 2H).

화합물 205B를 205P1로부터 205A와 유사하게 제조하였다, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (s, 0.4H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.47 (d, J = 3.6 Hz, 0.4H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 0.6H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.19 (s, 0.4H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.17 - 4.00 (m, 2.3H), 3.93 - 3.86 (m, 0.7H), 3.61 (s, 1.9H), 3.59 (s, 1.1H), 2.86 (s, 1.9H), 2.84 (s, 1.1H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 0.7H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 0.7H), 1.75 - 1.72 (m, 0.6H).

화합물 207C: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

메탄올 (8 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피롤리딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트64 (220 mg, 0.524 mmol) 및 파라포름알데히드 (157 mg, 5.23 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 (494 mL, 7.87 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 C18 5 μm 19 * 150 mm, 유량: 20ml/min, 이동상 A:물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B:아세토니트릴, 구배: 15 ~ 60% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 40%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.328분, 질량: C₂₀H₂₀ClFN₄O₂S에 대한 이론치: 434.1, m/z 실측치: 435.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.59 (s, 0.5H), 10.55 (s, 0.5H), 7.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.00 (s, 0.5H), 5.96 (s, 0.5H), 4.52 (s, 1H),3.51 (s, 1.5H), 3.50 (s, 1.5H), 3.17 - 2.93 (m, 2H), 2.44 (s, 1.5H), 2.42 (s, 1.5H),2.33 - 1.71 (m, 4H).

207의 혼합물 (90 mg, 0.21 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm, 이동상 : Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.3 (15 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 207C (6.3 mg, 7%의 수율, 97.0% de), 207D (9.3 mg, 10%의 수율, 98.2% de), 및 207A와 207B의 혼합물을 생성하였다.

화합물 207C: LC-MS (ESI): R_T = 3.329분, 질량: C₂₀H₂₀ClFN₄O₂S에 대한 이론치: 434.1, m/z 실측치: 434.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.672분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.61 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.15 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H).

화합물 219: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(5-(히드록시메틸)-테트라히드로푸란-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 0℃에서 테트라히드로푸란 (45 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(5-(에톡시카르보닐)-테트라히드로푸란-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 211M (1.33 g, 2.70 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 (297 mg, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (25 mL) 및 0.6 M 히드로클로라이드 수용액 (6 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 워터스 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 30 ~ 80% (%B))로 정제하여 표제 화합물 219 (960 mg, 79%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.126분, 질량: C₂₀H₁₉ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 451.1, m/z 실측치: 451.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ9.65 - 9.62 (m, 0.3H), 9.61 - 9.56 (m, 0.3H), 9.24 (s, 0.1H), 9.16 (s, 0.1H), 9.11 (s, 0.1H), 9.04 (s, 0.1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 6.09 - 6.05 (m, 0.4H), 6.00 - 5.96 (m, 0.6H), 5.03 - 4.86 (m, 0.2H), 4.74 - 4.59 (m, 0.8H), 4.43- 4.33 (m, 0.5H), 4.21 - 4.11 (m, 0.5H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 0.4H), 3.60 - 3.57 (m, 0.6H), 3.53 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.43 - 3.41 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 0.4H), 2.23 - 2.13 (m, 0.6H), 2.03 - 1.87 (m, 0.7H), 1.78 - 1.68 (m, 0.3H).

라세미 219 (1.00 g, 2.20 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 219D (19.7 mg, 2%의 수율, 100%의 입체순도), 219F (19.9 mg, 2%의 수율, 100%의 입체순도), 219H (19.5 mg, 2%의 수율, 100%의 입체순도) 및 5가지의 입체이성질체들의 혼합물 (600 mg, 60%의 수율)을 생성하였다. 상기 혼합물 (600 mg, 1.33 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 OD-H 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 219B (19.6 mg, 2%의 수율, 100%의 입체순도), 분획 1 (230 mg, 23%의 수율) 및 분획 2 (170 mg, 17%의 수율)를 생성하였다. 분획 1 (230 mg, 0.51 mmol)을 추가로 키랄 SFC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH : DEA = 75 : 25 : 0.3 (50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm,배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물 219A (19.5 mg, 2%의 수율, 100%의 입체순도) 및 219C (19.2 mg, 2%의 수율, 100%의 입체순도)를 생성하였다. 분획 2 (170 mg, 0.38 mmol)를 추가로 키랄 SFC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}IPA : DEA = 70 : 30 : 0.3 (50 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물 219E (19.7 mg, 2%의 수율, 100%의 입체순도) 및 219G (20.0 mg, 2%의 수율, 100%의 입체순도)를 생성하였다.

화합물 219A: LC-MS (ESI): R_T = 3.308분, 질량: C₂₀H₁₉ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 451.1, m/z 실측치: 452.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 OD-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.908분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.63 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 9.04 (s, 0.3H), 8.03 - 8.00 (m, 1.6H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 6.09 (s, 0.3H), 5.96 (d, J = 4.0 Hz, 0.7H), 4.87 - 4.84 (m, 0.3H), 4.70 - 4.67 (m, 0.7H), 4.65 - 4.60 (m, 0.3H), 4.44 - 4.36 (m, 0.7H), 4.32 - 4.26 (m, 0.3H), 4.18 - 4.13 (m, 0.7H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 0.3H), 3.68 - 3.65 (m, 0.7H), 3.53 (s, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.45 - 3.42 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 0.7H), 2.23 - 2.20 (m, 0.6H), 1.92 - 1.85 (m, 0.7H).

화합물 219C: LC-MS (ESI): R_T = 3.319분, 질량: C₂₀H₁₉ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 451.1, m/z 실측치: 452.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (0.5 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, R_T = 4.358분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.61 - 9.56 (m, 0.7H), 9.13 - 9.08 (m, 0.3H), 8.01 (s, 1.6H), 7.95 (s, 0.4H), 7.41 - 7.26 (m, 2.3H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 0.7H), 6.06 (s, 0.4H), 5.90 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.89 - 4.76 (m, 0.3H), 4.70 - 4.54 (m, 0.7H), 4.41 - 4.31 (m, 0.7H), 4.26 - 4.22 (m, 0.3H), 4.21 - 4.10 (m, 1.6H), 3.97 - 3.89 (m, 0.4H), 3.82 - 3.78 (m, 0.7H), 3.52 (s, 3H), 3.43 (s, 1.3H), 3.42 (s, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 0.4H), 1.80 - 1.71 (m, 0.6H). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD + 0.6 M HCl 수성 용액 (1 드롭)) δ 8.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.41 - 4.38 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 5H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H).

화합물 219E: LC-MS (ESI): R_T = 2.601분, 질량: C₂₀H₁₉ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 451.1, m/z 실측치: 451.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 5.603분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.62 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 9.24 (s, 0.5H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.91 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.06 (s, 0.5H), 5.97 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 5.04 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H), 4.73 - 4.67 (m, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 0.5H), 4.04 - 3.97 (m, 1.5H), 3.89 - 3.80 (m, 1.5H), 3.76 - 3.68 (m, 0.5H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.54 (s, 1.5H), 3.51 (s, 1.5H), 3.50 - 3.46 (m, 0.5H), 2.47 - 2.44 (m, 0.5H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 0.5H).

화합물 219H: LC-MS (ESI): R_T = 3.051분, 질량: C₂₀H₁₉ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 451.1, m/z 실측치: 451.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 14.702분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.62 - 9.57 (m, 0.5H), 9.16 (s, 0.5H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 1H), 6.09 - 6.05 (m, 0.5H), 5.99 - 5.95 (m, 0.5H), 4.91 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H), 4.68 - 4.66 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 0.5H), 4.21 - 4.18 (m, 0.5H), 4.03 - 3.94 (m, 1.5H), 3.93 - 3.79 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1.4H), 3.53 (s, 1.4H), 3.52 (s, 1.6H), 3.48 - 3.44 (m, 0.6H), 2.46 - 2.40 (m, 0.6H), 2.01 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 0.4H). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD + 0.6 M HCl 수성 용액 (1 드롭)) δ 8.23 - 8.19 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2.2H), 7.35 - 7.31 (m, 0.8H), 6.35 - 6.33 (m, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.81 (d, J = 4.0 Hz, 0.6H), 3.78 (d, J = 3.6 Hz, 0.4H), 3.67 (s, 0.3H), 3.64 (s, 2.7H), 2.55 - 2.47 (m, 1H), 2.14 - 2.11 (m, 1H).

화합물 221: ( 시스 )-메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 실온에서 테트라히도푸란 (25 mL) 중 (시스)-메틸 6-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-테트라히드로푸란-2-일)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 220(2.20 g, 3.19 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 (3.03 g, 9.60 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에 60℃에서 하룻밤 교반시킨 후. 그 후 이것을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 5%에서 95%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (1.13 g, 78%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.277분 및 3.326분, 질량: C₂₀H₁₉ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 451.1, m/z 실측치: 452.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 9.13 (s, 0.5H), 9.06 (s, 0.5H), 7.83 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.02 (m, 3H), 6.27 (s, 0.5H), 6.22 (s, 0.5H), 5.62 - 5.53 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 4.01 - 3.71 (m, 0.3H), 3.70 - 3.66 (m, 1.7H), 3.63 - 3.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 1.68 - 1.65 (m, 0.5H), 1.56 - 1.53 (m, 0.5H).

221의 라세미 혼합물 (1.13 g, 2.50 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 221D (251 mg, 22%의 수율, 100%의 입체순도) 및 분획 1 (800 mg)을 생성하였다. 분획 1 (800 mg, 1.77 mmol)을 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 80 : 20 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 221A (161 mg, 14%의 수율, 100%의 입체순도) 및 분획 2 (444 mg)를 생성하였다. 분획 2 (444 mg, 0.984 mmol)를 추가로 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA = 80 : 20 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 221B (182 mg, 16%의 수율, 100%의 입체순도) 및 221C (181 mg, 16%의 수율, 96.9%의 입체순도)를 생성하였다.

화합물 221D: LC-MS (ESI): R_T = 3.123분, 질량: C₂₀H₁₉ClFN₃O₄S에 대한 이론치: 451.1, m/z 실측치: 451.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.164분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.55 - 5.51 (m, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 2H), 3.61 - 3.58 (m, 5H), 2.84 - 2.81 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 1.72 - 1.69 (m, 1H).

화합물 243A 및 243B: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-(메톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 시스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-(메톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

메탄올 중 3 M 히드로클로라이드 (10 mL, 30 mmol) 중의 메틸 6-(1-((3-(tert-부톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물242(670 mg, 1.03 mmol)의 용액에. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 mL)를 첨가하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 표제 화합물 243A (200 mg, 32%의 수율)를 황색 고형물로, 그리고 243B (180 mg, 29%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 243A: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 - 9.51 (m, 0.8H), 9.12 (br s, 0.2H), 8.04 - 7.98 (m, 1.8H), 7.94 - 7.92 (m, 0.2H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.3 Hz, 0.8H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 4H), 1.97 - 1.73 (m, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 1H).

화합물 243B: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 - 9.49 (m, 0.8H), 9.12 (br s, 0.2H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.94 - 5.90 (m, 0.8H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 4H), 2.02 - 1.75 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 1H).

화합물 244X: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (6 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-(메톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 243A(281 mg, 0.46 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 3.0 M 메틸마그네슘 클로라이드 (1.2 mL, 3.6 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 2)로 정제하여 불순한 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 엑스브리지 C18 (5 μm 10 * 190 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 15 mL/분, 구배: 40 ~ 75% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (220 mg, 78%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 4.313분, 질량: C₂₇H₃₂ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 610.2, m/z 실측치: 611.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.10 (br s, 0.2H), 8.01 - 7.98 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 4.0 Hz, 0.8H), 4.36 (s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 0.2H), 3.78 - 3.71 (m, 3.8H), 3.53 (s, 2.3H), 3.52 (s, 0.7H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 5H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.02 (s, 6H).

244X의 라세미 혼합물 (200 mg, 0.327 mmol)을 키랄 분취용 SFC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 60 : 40 (50 g/분); 컬럼 온도: 39.8℃; 파장: 214 nm; 배압:100 bar)로 분리하여 244A (70 mg, 35%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로, 그리고 244B (75 mg, 38%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 244A: LC-MS (ESI): R_T = 4.342분, 질량: C₂₇H₃₂ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 610.2, m/z 실측치: 611.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}EtOH = 60 : 40 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 40.1℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 4.95분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.48 (br s, 0.8H), 9.16 - 9.03 (m, 0.2H), 8.06 - 7.90 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.02 - 5.97 (m, 0.2H), 5.92 (s, 0.8H), 4.35 (s, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 0.2H), 3.78 - 3.69 (m, 3.8H), 3.52 (s, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 5H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.02 (s, 6H).

화합물 244B: LC-MS (ESI): R_T = 4.308분, 질량: C₂₇H₃₂ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 610.2, m/z 실측치: 611.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}EtOH = 60 : 40 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 6.15분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.09 (br s, 0.2H), 8.01 - 7.98 (m, 1.8H), 7.94 - 7.91 (m, 0.2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.35 (s, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 0.2H), 3.78 - 3.71 (m, 3.8H), 3.53 (s, 2.3H), 3.52 (s, 0.7H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 5H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.02 (s, 6H).

화합물 244Y: ( 시스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (4 mL) 중 (시스)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-(메톡시카르보닐)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 243B(200 mg, 0.327 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 3.0 M 메틸마그네슘 클로라이드 (0.9 mL, 2.7 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 불순한 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 엑스브리지 C18 5 μm 10 * 190 mm, 유량: 15 mL/min, 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, 구배: 40% ~ 75% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 65%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 4.314분, 질량: C₂₇H₃₂ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 610.2, m/z 실측치: 611.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.08 (br s, 0.2H), 8.01 - 7.98 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.28 (s, 0.2H), 4.26 (s, 0.8H), 3.98 - 3.91 (m, 0.2H), 3.77 - 3.68 (m, 3.8H), 3.53 (s, 2.3H), 3.52 (s, 0.7H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 0.98 (s, 6H).

244Y의 라세미 혼합물 (110 mg, 0.180 mmol)을 키랄 분취용 HPLC(분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.3 (9 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 244C (43 mg, 39%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로, 그리고 244D (42 mg, 38%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 244C: LC-MS (ESI): R_T = 4.328분, 질량: C₂₇H₃₂ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 610.2, m/z 실측치: 611.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA= 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T= 10.291분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.09 (br s, 0.2H), 8.01 - 7.98 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 4.29 (s, 0.2H), 4.26 (s, 0.8H), 3.97 - 3.91 (m, 0.2H), 3.77 - 3.67 (m, 3.8H), 3.53 (s, 2.3H), 3.52 (s, 0.7H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 0.98 (s, 6H).

화합물 244D: LC-MS (ESI): R_T = 4.328분, 질량: C₂₇H₃₂ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 610.2, m/z 실측치: 611.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA= 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T= 10.635분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.09 (br s, 0.2H), 8.03 - 7.98 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.29 (s, 0.3H), 4.26 (s, 0.7H), 3.98 - 3.92 (m, 0.2H), 3.77 - 3.67 (m, 3.8H), 3.53 (s, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 0.98 (s, 6H).

화합물 245: (트랜스) -메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(N-(( R )-2-히드록시-3-메톡시프로필)메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 236-A: (트랜스) -메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-((( R )-2-히드록시-3-메톡시프로필)아미노)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

메탄올 (4 mL) 중 (트랜스)-메틸 6-(4-아미노시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 236 (200 mg, 0.430 mmol)의 용액에 (R)-2-(메톡시메틸)옥시란 (40 mg, 0.470 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 40%에서 80%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 84%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.161분, 질량: C₂₅H₂₉ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 554.2, m/z 실측치: 554.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (s, 0.5H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.39 (s, 0.5H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.17 (s, 0.6H), 6.04 (s, 0.4H), 4.20 - 4.13 (m, 0.5H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 0.5H), 3.61 - 3.59 (m, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.12 - 3.09 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.28 - 1.99 (m, 4H), 1.84 - 1.39 (m, 4H).

화합물 236-B: (트랜스) -메틸 6-(4-(( tert -부톡시카르보닐)(( R )-2-히드록시-3-메톡시프로필)아미노)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 디클로로메탄 (8 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(((R)-2-히드록시-3-메톡시프로필)아미노)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 236-A (150 mg, 0.270 mmol)의 용액에디-tert-부틸 피로카르보네이트 (177 mg, 0.810 mmol) 및 트리에틸아민 (90 mg, 0.810 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(180 mg, 99%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.517분, 질량: C₃₀H₃₇ClF₂N₄O₆S에 대한 이론치: 654.2, m/z 실측치: 655.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 0.6H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.39 (s, 0.4H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.17 (s, 0.7H), 6.04 (s, 0.3H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.61 - 3.59 (m, 3H), 3.41 - 3.24 (m, 8H), 2.14 - 1.70 (m, 8H), 1.52 (s, 9H).

화합물 236-C: (트랜스) -메틸 6-(4-((( R )-2-아세톡시-3-메톡시프로필)-아미노)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 디클로로메탄 (10 mL) 중 (트랜스)-메틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)((R)-2-히드록시-3-메톡시프로필)아미노)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4 디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 236-B (130 mg, 0.200 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (61 mg, 0.600 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (24 mg, 0.200 mmol) 및 트리에틸아민 (60 mg, 0.600 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 1 M 히드로클로라이드 수용액 (10 mL)으로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 화합물 (150 mg)을 무색 오일로 제공하고, 이를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 질소 분위기 하에 상기 용액에 트리플루오로아세트산 (5 ml)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 화합물 (140 mg, 99%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.402분, 질량: C₂₇H₃₁ClF₂N₄O₅S에 대한 이론치: 596.2, m/z 실측치: 596.8 [M+H]⁺.

화합물 236-D: (트랜스) -메틸 6-(4-( N -(( R )-2-아세톡시-3-메톡시프로필)메틸술폰아미도)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 디클로로메탄 (10 mL) 중 (트랜스)-메틸 6-(4-(((R)-2-아세톡시-3-메톡시프로필)아미노)-시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트236-C (140 mg, 0.230 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (40 mg, 0.350 mmol) 및 트리에틸아민 (70 mg, 0.700 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 40%에서 80%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (75 mg, 50%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.837분, 질량: C₂₈H₃₃ClF₂N₄O₇S₂에 대한 이론치: 674.1, m/z 실측치: 674.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 0.5H), 7.84 - 7.83 (m, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 1.5H), 7.05 (br s, 2H), 6.17 (s, 0.5H), 6.05 (s, 0.5H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.05 - 1.72 (m, 8H).

화합물 245M: (트랜스) -메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-( N -(( R )-2-히드록시-3-메톡시프로필)메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 메탄올 (8 mL) 중 (트랜스)-메틸 6-(4-(N-((R)-2-아세톡시-3-메톡시프로필)메틸술폰아미도)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 236-D (110 mg, 0.160 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (44 mg, 0.320 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 40%에서 80%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 41%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.739분, 질량: C₂₆H₃₁ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 632.1, m/z 실측치: 632.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 0.5H), 7.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.39 (s, 0.5H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.17 (s, 0.5H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 4.00 - 3.94 (m, 1.5H), 3.85 - 3.70 (m, 1.5H), 3.61 - 3.59 (m, 3H), 3.46 - 3.38 (m, 5H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 2.98 - 2.96 (m, 3.5H), 2.89 - 2.85 (m, 0.5H), 2.15 - 1.94 (m, 4H), 1.90 - 1.64 (m, 4H).

라세미 245M (80 mg, 0.13 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.3 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 245A (40 mg, 50%의 수율, 100%의 입체순도) 및 245B (40 mg, 50%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 245A: LC-MS (ESI): R_T = 2.135분, 질량: C₂₆H₃₁ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 632.1, m/z 실측치: 632.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.105분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 0.5H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.41 (s, 0.5H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.17 (s, 0.5H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 4.01 - 3.93 (m, 1.5H), 3.85 - 3.68 (m, 1.5H), 3.61 - 3.59 (m, 3H), 3.46 - 3.41 (m, 5H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 2.98 - 2.96 (m, 3.5H), 2.88 - 2.87 (m, 0.5H), 2.16 - 1.96 (m, 4H), 1.92 - 1.67 (m, 4H).

화합물 245B: LC-MS (ESI): R_T = 2.123분, 질량: C₂₆H₃₁ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 632.1, m/z 실측치: 632.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.000분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 0.5H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.40 (s, 0.5H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.17 (s, 0.5H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 4.01 - 3.93 (m, 1.5H), 3.85 - 3.69 (m, 1.5H), 3.61 - 3.59 (m, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 5H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 3.01 - 2.98 (m, 3.5H), 2.90 - 2.89 (m, 0.5H), 2.16 - 1.93 (m, 4H), 1.90 - 1.63 (m, 4H).

화합물 236-E: (트랜스) -메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-((( S )-2-히드록시-3-메톡시프로필)아미노)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

메탄올 (4 mL) 중 (트랜스)-메틸 6-(4-아미노시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 236 (200 mg, 0.430 mmol)의 용액에 (S)-2-(메톡시메틸)옥시란 (42 mg, 0.470 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 반응기에서 85℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 40%에서 80%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (170 mg, 71%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.169분, 질량: C₂₅H₂₉ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 554.2, m/z 실측치: 554.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (s, 0.5H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.39 (s, 0.5H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.17 (s, 0.6H), 6.04 (s, 0.4H), 4.21 - 4.14 (m, 0.5H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 0.5H), 3.61 - 3.59 (m, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.33 - 1.98 (m, 4H), 1.82 - 1.42 (m, 4H).

화합물 236-F: (트랜스) -메틸 6-(4-(( tert -부톡시카르보닐)(( S )-2-히드록시-3-메톡시프로필)아미노)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 디클로로메탄 (10 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(((S)-2-히드록시-3-메톡시프로필)아미노)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 236-E (170 mg, 0.300 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 피로카르보네이트 (200 mg, 0.920 mmol) 및 트리에틸아민 (93 mg, 0.920 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(200 mg, 99%의 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.945분, 질량: C₃₀H₃₇ClF₂N₄O₆S에 대한 이론치: 654.2, m/z 실측치: 654.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 0.6H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.39 (s, 0.4H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.17 (s, 0.7H), 6.04 (s, 0.3H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.61 - 3.59 (m, 3H), 3.41 - 3.24 (m, 8H), 2.14 - 1.70 (m, 8H), 1.51 (s, 9H).

화합물 236-G: (트랜스) -메틸 6-(4-((( S )-2-아세톡시-3-메톡시프로필)( tert -부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 디클로로메탄 (10 mL) 중 (트랜스)-메틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)((S)-2-히드록시-3-메톡시프로필)아미노)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4 디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 236-F (200 mg, 0.310 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (94 mg, 0.930 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (40 mg, 0.310 mmol) 및 트리에틸아민 (83 mg, 0.930 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 1 M 히드로클로라이드 수용액 (10 mL)으로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 화합물 (220 mg, 99%의 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.121분, 질량: C₃₂H₃₉ClF₂N₄O₇S에 대한 이론치: 696.2, m/z 실측치: 696.9 [M+H]⁺.

화합물 236-H: (트랜스) -메틸 6-(4-( N -(( S )-2-아세톡시-3-메톡시프로필)메틸술폰아미도)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 디클로로메탄 (10 mL) 중 (트랜스)-메틸 6-(4-(((S)-2-아세톡시-3-메톡시프로필)(tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 236-G (220 mg, 0.310 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 ml)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 화합물(230 mg)을 제공하고, 이를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 질소 분위기 하에 상기 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (53 mg, 0.470 mmol ) 및 트리에틸아민 (90 mg, 0.900 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 40%에서 80%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 75%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.855분, 질량: C₂₈H₃₃ClF₂N₄O₇S₂에 대한 이론치: 674.1, m/z 실측치: 674.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 0.5H), 7.84 - 7.83 (m, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 1.5H), 7.05 (br s, 2H), 6.17 (s, 0.5H), 6.05 (s, 0.5H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.05 - 1.72 (m, 8H).

화합물 245N: (트랜스) -메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-( N -((S)-2-히드록시-3-메톡시프로필)메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 메탄올 (5 mL) 중 (트랜스)-메틸 6-(4-(N-((S)-2-아세톡시-3-메톡시프로필)메틸술폰아미도)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 236-H (150 mg, 0.220 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (60 mg, 0.440 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 40%에서 80%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (85 mg, 60%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.456분, 질량: C₂₆H₃₁ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 632.1, m/z 실측치: 632.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 0.5H), 7.84 - 7.83 (m, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.41 (s, 0.5H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.17 (s, 0.5H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 4.03 - 3.91 (m, 1.5H), 3.80 - 3.68 (m, 1.5H), 3.65 - 3.59 (m, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 5H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 3.5H), 2.92 - 2.86 (m, 0.5H), 2.18 - 1.91 (m, 4H), 1.80 - 1.65 (m, 4H).

라세미 245N (150 mg, 0.240 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 245C (75 mg, 50%의 수율, 100%의 입체순도) 및 245D (75 mg, 50%의 수율, 99.7%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 245C: LC-MS (ESI): R_T = 2.124분, 질량: C₂₆H₃₁ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 632.1, m/z 실측치: 632.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 5.708분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 0.5H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.40 (s, 0.5H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.17 (s, 0.5H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.02 - 3.92 (m, 1.5H), 3.86 - 3.69 (m, 1.5H), 3.61 - 3.59 (m, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 5H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 2.99 - 2.98 (m, 3.5H), 2.90 - 2.89 (m, 0.5H), 2.17 - 1.96 (m, 4H), 1.90 - 1.63 (m, 4H).

화합물 245D: LC-MS (ESI): R_T = 2.103분, 질량: C₂₆H₃₁ClF₂N₄O₆S₂에 대한 이론치: 632.1, m/z 실측치: 632.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 6.282분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 0.5H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.40 (s, 0.5H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.17 (s, 0.5H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.02 - 3.94 (m, 1.5H), 3.85 - 3.70 (m, 1.5H), 3.61 - 3.59 (m, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 5H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 2.98 - 2.96 (m, 3.5H), 2.87 - 2.86 (m, 0.5H), 2.16 - 1.92 (m, 4H), 1.89 - 1.63 (m, 4H).

화합물 248: 메틸 6-(1-((1-(2-( tert -부톡시)에틸)아제티딘-3-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 N,N-디메틸포름아미드 (9 mL) 중메틸 6-(1-(아제티딘-3-일술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-

3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 247(150 mg, 조 물질, 0.250 mmol (246에 따라 정량적임)), 탄산칼륨 (100 mg, 0.780 mmol) 및 요오드화나트륨 (30 mg, 0.200 mmol)의 용액에N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 2-(tert-부톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (100 mg, 0.390 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (30 mL)에 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 3회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 248 (10 mg, 6%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 9.582분, 질량: C₂₉H₃₆ClF₂N₅O₅S₂에 대한 이론치: 671.2, m/z 실측치: 672.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (s, 0.5H), 7.83 (dd, J = 3.2, 1.2 Hz,1H), 7.53 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.42 (br s, 0.5H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.18 (s, 0.4H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 4.20 - 4.13 (m, 0.3H), 4.04 - 3.87 (m, 3.7H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.60 - 3.58 (m, 3H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 3.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.68 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.24 - 1.67 (m, 4H), 1.17 (s, 9H).

화합물 251: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(1-메틸아제티딘-3-술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 실온에서 메탄올 (10 mL) 중(트랜스)-메틸 6-(4-(아제티딘-3-술폰아미도)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 250 (210 mg, 0.340 mmol) 및 포름알데히드 (1.5 mL)의 용액에 아세트산 (5 드롭)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물에 소듐 시아노보로히드라이드 (90 mg, 1.36 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 메탄올을 제거하고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 5%에서 100%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 60%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.677분, 질량: C₂₅H₂₈ClF₂N₅O₄S₂에 대한 이론치: 599.1, m/z 실측치: 599.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (s, 0.5H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.39 (s, 0.5H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.17 (s, 0.5H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.09 (s, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1.5H), 3.77 - 3.69 (m, 0.5H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.60 (s, 1.5H), 3.58 (s, 1.5H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 2.38 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.25 - 1.90 (m, 4.3H), 1.85 - 1.66 (m, 1.7H), 1.53 - 1.36 (m, 2H).

라세미 251 (130 mg, 0.220 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.3 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 251A (30 mg, 23%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로, 그리고251B (30 mg, 31%의 수율, 99.6%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 251A: LC-MS (ESI): R_T = 8.952분, 질량: C₂₅H₂₈ClF₂N₅O₄S₂에 대한 이론치: 599.1, m/z 실측치: 600.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.756분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (s, 0.5H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.39 (s, 0.5H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.17 (s, 0.5H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1.5H), 3.77 - 3.71 (m, 0.5H), 3.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 1.5H), 3.58 (s, 1.5H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.38 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.25 - 1.90 (m, 4.4H), 1.84 - 1.66 (m, 1.6H), 1.59 - 1.34 (m, 2H).

화합물 251B: LC-MS (ESI): R_T = 3.687분, 질량: C₂₅H₂₈ClF₂N₅O₄S₂에 대한 이론치: 599.1, m/z 실측치: 600.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 14.460분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (s, 0.5H), 7.83 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.39 (s, 0.5H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.17 (s, 0.5H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1.6H), 3.78 - 3.71 (m, 0.4H), 3.65 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 1.5H), 3.58 (s, 1.5H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 2.38 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.25 - 1.94 (m, 4H), 1.91 - 1.78 (m, 0.8H), 1.73 - 1.62 (m, 1.2H), 1.56 - 1.33 (m, 2H).

화합물 253B:( 트랜스 ) - 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(3-히드록시프로필술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(3-메톡시-3-옥소프로필술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 252Y (100 mg, 0.160 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 (15 mg, 0.640 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 35%에서 80%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 53%의 수율)을 담황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.941분, 질량: C₂₄H₂₇ClF₂N₄O₅S₂에 대한 이론치: 588.1, m/z 실측치: 588.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (s, 0.5H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.40 (s, 0.5H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.17 (s, 0.5H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.31 - 4.29 (m, 0.5H), 4.24 - 4.22 (m, 0.5H), 4.01 - 3.94 (m, 0.5H), 3.84 - 3.82 (m, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 0.5H), 3.60 - 3.59 (m, 3H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 2.14 - 1.83 (m, 4H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.55 - 1.39 (m, 2H).

화합물 268: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-( N -(2-메톡시에틸)-술파모일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 267: 메틸 6-(1-( N -( tert -부톡시카르보닐)- N -(2-메톡시에틸)-술파모일)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 6-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)술파모일)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 266 (307 mg, 0.500 mmol), 2-메톡시에탄올 (49 mg, 0.65 mmol) 및 트리페닐포스핀 (460 mg, 1.75 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 1.9 M 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.9 mL, 1.75 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 60%에서 80%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (170 mg, 50%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.776분, 질량: C₂₈H₃₅ClFN₅O₇S₂에 대한 이론치: 671.2, m/z 실측치: 672.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.15 (s, 0.2H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 3.96 - 3.78 (m, 4H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.03 - 1.76 (m, 3H), 1.64 - 1.61 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).

디클로로메탄 (10 mL) 중 메틸 6-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-메톡시에틸)술파모일)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 267(160 mg, 0.238 mmol)의 용액에트리플루오로아세트산 (10 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH 7 ~ 8까지 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO₄(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 65%에서 85%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 88%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.148분, 질량: C₂₃H₂₇ClFN₅O₅S₂에 대한 이론치: 571.1, m/z 실측치: 571.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.53 (d, J = 2.4 Hz, 0.8H), 9.03 (s, 0.2H), 8.01 - 7.99 (m, 1.8H), 7.94 - 7.93 (m, 0.2H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 3.70 - 3.60 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.09 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.63 - 1.60 (m, 1H).

라세미 268 (100 mg, 0.175 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.3 (10 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 268A (17.5 mg, 17.5%의 수율, 100%의 입체순도) 및 268B (15.3 mg, 15.3%의 수율, 96.8%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 268A: LC-MS (ESI): R_T = 3.652분, 질량: C₂₃H₂₇ClFN₅O₅S₂에 대한 이론치: 571.1, m/z 실측치: 571.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.598분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 (s, 0.8H), 9.04 (s, 0.2H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.01 - 5.92 (m, 1H), 3.68 - 3.65 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.42 - 3.40 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.12 - 3.09 (m, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.63 - 1.60 (m, 1H).

화합물 268B: LC-MS (ESI): R_T = 3.652분, 질량: C₂₃H₂₇ClFN₅O₅S₂에 대한 이론치: 571.1, m/z 실측치: 571.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 13.014분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.54 (s, 0.8H), 9.03 (s, 0.2H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.01 - 5.92 (m, 1H), 3.68 - 3.65 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.42 - 3.40 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.09 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 2.02 - 1.99 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.63 - 1.61 (m, 1H).

화합물 284: 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(-5-옥소피롤리딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

트리플루오로아세트산 (22 mL) 중화합물 283N (530 mg, 0.94 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 50℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨수용액 (5 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 메탄올 중 4.4 M 암모니아 (20 mL)로 희석시키고, 질소 분위기 하에 30℃에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후 이것을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 5%에서 100%까지)으로 정제하여 표제 화합물(210 mg, 41%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.135분, 질량: C₁₉H₁₆ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 434.1, m/z 실측치: 435.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.26 - 6.12 (m, 1H), 5.8 - 5.76 (m, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 1H), 3.81 (t, J = 8.4 Hz, 0.3H), 3.73 - 3.62 (m, 0.7H), 3.61 (s, 3H), 3.53 - 3.49 (m, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 0.7H), 2.90 - 2.84 (m, 0.3H), 2.65 - 2.59 (m, 0.8H), 2.50 - 2.44 (m, 0.2H).

화합물 284N의 라세미 혼합물 (210 mg, 0.48 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (첫 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.3 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm; 두 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IB 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : IPA : DEA = 80 : 20 : 0.3 (16 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm; 세 번째 분리 조건: 컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 60 : 40 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 284C(22.6 mg, 31%의 수율, 100%의 입체순도) 및 284D(17.9 mg, 22%의 수율, 94.4%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 284C: LC-MS (ESI): R_T = 3.562분, 질량: C₁₉H₁₆ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 434.1, m/z 실측치: 435.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, R_T = 12.940분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (s, 0.1H), 7.84 - 7.80 (m, 0.9H), 7.54 - 7.52 (m, 1.9H), 7.46 (s, 0.1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 6.26 (s, 0.1H), 6.13 (d, J = 2.0 Hz, 0.9H), 5.95 (s, 0.1H), 5.65 (s, 0.9H), 5.18 (s, 0.1H), 4.96 - 4.89 (m, 0.9H), 3.83 - 3.75 (m, 0.2H), 3.68 - 3.63 (m, 3.8H), 3.53 - 3.49 (m, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 0.9H), 2.90 - 2.83 (m, 0.1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H).

화합물 284D: LC-MS (ESI): R_T = 3.567분, 질량: C₁₉H₁₆ClFN₄O₃S에 대한 이론치: 434.1, m/z 실측치: 435.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 254 nm, R_T = 15.428분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (s, 0.1H), 7.84 - 7.80 (m, 0.9H), 7.52 (d, J = 3.6 Hz, 1.9H),7.46 (d, J = 2.8 Hz, 0.1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.26 (s, 0.1H), 6.13 (d, J = 2.4 Hz, 0.9H), 5.85 (s, 0.1H), 5.58 (s, 0.9H), 5.18 (s, 0.1H), 4.96 - 4.89 (m, 0.9H), 3.83 - 3.78 (m, 0.2H), 3.68 - 3.61 (m, 3.8H), 3.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H).

화합물 287: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(( 트랜스 )-4-(메틸술포노이미드아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 286: 메틸 6-(( 트랜스 )-4-( N' -(tert-부틸디메틸실릴)-메틸술포노이미드아미도)시클로헥실)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 건조 클로로포름 (10 mL) 중 트리페닐포스핀 디클로라이드 (2.0 g, 6.0 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (827 mg, 8.20 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 건조 클로로포름 (3 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-메탄술폰아미드(1.15 g, 5.50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시키고, 그 후 클로로포름 (2 mL) 중 메틸 6-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-

디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 125 (300 mg, 0.53 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (55 mg, 16%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (s, 0.4H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.40 (br s, 0.6H), 7.29 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.18 (s, 0.4H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 3.98 - 3.92 (m, 0.5H), 3.84 - 3.81 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 0.5H), 3.60 (s, 1.6H), 3.59 (s, 1.4H), 3.41 -3.31 (m, 1H), 3.01 (s, 1.6H), 3.00 (s, 1.4H), 2.32 - 2.19 (m, 1.5H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 2.09 -1.97 (m, 1.5H), 1.91 - 1.84 (m, 0.7H), 1.78 - 1.62 (m, 1.3H), 1.55 - 1.35 (m, 2H), 0.93 (s, 5H), 0.92 (s, 4H), 0.14 - 0.12 (m, 6H).

메탄올 (2 mL) 중 메틸 6-((트랜스)-4-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)메틸술포노이미드아미도)시클로헥실)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 286 (50 mg, 0.080 mmol)의 용액에 2 M 히드로클로라이드 수용액 (1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 물 (10 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 28% 암모니아 용액 (1 mL)으로 pH = 9 ~ 10으로 조정하고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 엑스브리지 C18 HILIC (5 μm 10 * 190 mm), 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 50 mL/분, 구배: 20 ~ 95% (%B))로 정제하여 표제 화합물 287 (25.0 mg, 74%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.364분, 질량: C₂₂H₂₅ClFN₅O₃S₂에 대한 이론치: 525.1, m/z 실측치: 526.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (s, 0.4H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.43 (br s, 0.6H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.18 (s, 0.4H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.00 - 3.94 (m, 0.4 H), 3.76 - 3.71 (m, 0.6H), 3.60 (s, 1.6H), 3.59 (s, 1.4H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.10 (s, 1.6H), 3.09 (s, 1.4H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.05 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.55 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 2H).

화합물 287의 라세미 혼합물 (220 mg, 0.344 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH ： DEA = 60 : 40 : 0.3 (12 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 그룹 1 (70 mg) 및 그룹 2 (30 mg)를 생성하였다.

그룹 1 (70 mg, 0.13 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.3 (15 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 287A (20.4 mg, 29%의 수율, 100% ee) 및 287B (19.2 mg, 27%의 수율, 100% ee)를 황색 고형물로 생성하였다. 그룹 2(30 mg, 0.060 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.3 (10 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 287C (11.0 mg, 37%의 수율, 100% ee) 및 287D (9.8 mg, 33%의 수율, 97.2% ee)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 287A: LC-MS (ESI): R_T = 2.522분, 질량: C₂₂H₂₅ClFN₅O₃S₂에 대한 이론치: 525.1, m/z 실측치: 525.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.044분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (s, 0.4H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J =2.8 Hz, 0.6H), 7.45 (d, J =3.2 Hz, 0.4H), 7.41 (d, J =1.6 Hz, 0.6H), 7.29 - 7.27 (m, 0.7H), 7.26 - 7.25 (m, 0.3H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.18 (s, 0.4H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.01 - 3.94 (m, 0.4H), 3.76 - 3.71 (m,0.6H), 3.60 (s, 1.6H), 3.59 (s, 1.4H), 3.43 - 3.38 (m,1H), 3.10 (s, 1.6H), 3.09 (s, 1.4H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m,2H), 1.96 - 1.69 (m, 2H), 1.62 - 1.35 (m,2H).

화합물 287B: LC-MS (ESI): R_T = 2.876분, 질량: C₂₂H₂₅ClFN₅O₃S₂에 대한 이론치: 525.1, m/z 실측치: 525.9 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.327분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (s, 0.4H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J =2.8 Hz, 0.6H), 7.45 (d, J =3.6 Hz, 0.4H), 7.41 (br s, 0.6H), 7.29 - 7.28 (m, 0.6H), 7.26 - 7.25 (m, 0.4H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.18 (s, 0.4H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 4.01 - 3.95 (m, 0.4H), 3.76 - 3.72 (m,0.6H), 3.60 (s, 1.6H), 3.59 (s, 1.4H), 3.43 - 3.38 (m,1H), 3.10 (s, 1.6H), 3.09 (s, 1.4H), 2.26 - 2.09 (m, 2.3H), 2.05 - 1.96 (m,1.7H), 1.93 - 1.86 (m, 0.9H), 1.78 - 1.66 (m,1.1H), 1.55 - 1.37 (m, 2H).

화합물 287C: LC-MS (ESI): R_T = 2.556분, 질량: C₂₂H₂₅ClFN₅O₃S₂에 대한 이론치: 525.1, m/z 실측치: 526.1 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 13.442분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (d, J =3.6 Hz, 0.5H), 7.88 (d, J =3.2 Hz, 0.5H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.13 (s, 0.5H), 6.05 (s,0.5H), 3.96 - 3.89 (m, 0.5H), 3.72 - 3.66 (m,0.5H), 3.58 (s, 3H), 3.40 - 3.31 (m,1H), 3.04 (s, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m,1H), 1.92 - 1.87 (m, 1.5H), 1.80 - 1.77 (m,0.8H), 1.73 - 1.67 (m, 0.7H), 1.51 - 1.42 (m,2H).

화합물 287D: LC-MS (ESI): R_T = 2.558분, 질량: C₂₂H₂₅ClFN₅O₃S₂에 대한 이론치: 525.1, m/z 실측치: 526.2 [M+H]⁺. 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 15.164분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (d, J =2.8 Hz, 0.5H), 7.88 (d, J =3.2 Hz, 0.5H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.13 (s, 0.5H), 6.05 (s,0.5H), 3.96 - 3.90 (m, 0.5H), 3.71 - 3.65 (m,0.5H), 3.59 (s, 3H), 3.40 - 3.35 (m,0.7H), 3.30 - 3.27 (m, 0.3H), 3.04 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m,1H), 1.93 - 1.86 (m, 1.5H), 1.83 - 1.77 (m,0.8H), 1.72 - 1.67 (m, 0.7H), 1.53 - 1.41 (m,2H).

화합물 291: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-( N -(2-히드록시에틸)술파모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (20 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(N-(2-에톡시-2-옥소에틸)술파모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 290S (308 mg, 0.500 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 (33 mg, 1.50 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 25℃에서 6시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 염수 (100 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1에서 2 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (140 mg, 78%의 수율)을 연한 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.357분, 질량: C₂₃H₂₅ClF₂N₄O₅S₂에 대한 이론치: 574.1, m/z 실측치: 575.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.57 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 8.98 (s, 0.4H), 8.00 - 7.99 (m, 1.6H), 7.95 - 7.94 (m, 0.4H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (t, J = 6.0 Hz, 0.4H), 6.98 (t, J = 6.0 Hz, 0.6H), 6.01 (s, 0.4H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 0.4H), 3.61 - 3.56 (m, 0.6H), 3.53 (s, 1.8H), 3.52 (s, 1.2H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 0.4H), 3.06 - 3.00 (m, 2.6H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.69 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 2H).

(트랜스)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(N-(2-히드록시에틸)술파모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 291의 라세미 혼합물 (140 mg, 0.243 mmol)을 키랄 분취용 SFC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (45 g/분); 컬럼 온도: 40.2℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물 291C (43.2 mg, 20%의 수율, 98.3%의 입체순도) 및 291D (38.5 mg, 18%의 수율, 94.4%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 291C: LC-MS (ESI): R_T = 4.541분, 질량: C₂₃H₂₅ClF₂N₄O₅S₂에 대한 이론치: 574.1, m/z 실측치: 575.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 40.2℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar, R_T = 3.96분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.57 (br s, 0.6H), 8.98 (br s, 0.4H), 8.00 - 7.99 (m, 1.6H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 6.0 Hz, 0.4H), 6.98 (t, J = 6.0 Hz, 0.6H), 6.01 (s, 0.4H), 5.92 (s, 0.6H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 0.4H), 3.60 - 3.56 (m, 0.6H), 3.53 (s, 1.8H), 3.52 (s, 1.2H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 0.4H), 3.06 - 2.99 (m, 2.6H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.73 - 1.70 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 2H).

화합물 291D: LC-MS (ESI): R_T = 4.535분, 질량: C₂₃H₂₅ClF₂N₄O₅S₂에 대한 이론치: 574.1, m/z 실측치: 575.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 70 : 30 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 40.1℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar, R_T = 4.82분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.57 (d, J = 4.0 Hz, 0.6H), 8.98 (br s, 0.4H), 8.00 - 7.99 (m, 1.6H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (d, J = 6.0 Hz, 0.4H), 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 0.6H), 6.01 (s, 0.4H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 0.4H), 3.61 - 3.58 (m, 0.6H), 3.53 (s, 1.8H), 3.52 (s, 1.2H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 0.4H), 3.06 - 2.99 (m, 2.6H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.70 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 2H).

화합물 295: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-히드록시시클로부틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸 6-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 294 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.17 mL, 0.17 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 (+ 0.1% 중탄산암모늄) = 35%에서 65%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (33.2 mg, 52%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.828분, 질량: C₁₉H₁₇ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 421.1, m/z 실측치: 422.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.50 - 9.46 (m, 0.6H), 8.99 (m, 0.4H), 8.02 - 8.00 (m, 1.6H), 7.96 - 7.95 (m, 0.4H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.00 (s, 0.4H), 5.90 - 5.89 (m, 0.5H), 5.42 - 5.40 (m, 0.4H), 5.07 - 5.05 (m, 0.5H), 4.98 - 4.97 (m, 0.1H), 4.56 - 4.51 (m, 0.1H), 4.26 - 4.22 (m, 0.1H), 4.12 - 3.98 (m, 1.2H), 3.78 - 3.69 (m, 0.6H), 3.51 (s, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 0.5H), 2.42 - 2.36 (m, 0.7H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 0.8H).

화합물 303: 메틸 6-(1-카르바모일피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 실온에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 99 (100 mg, 0.230 mmol)의 용액에이소시아나토트리메틸실란 (200 mg, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (+ 0.1 % 트리플루오로아세트산), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 20 mL/분, 구배: 40 ~ 60 % (%B))로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 27%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 4.233분, 질량: C₂₁H₂₁ClFN₅O₃S에 대한 이론치: 477.1, m/z 실측치: 478.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.47 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 9.10 (s, 0.3H), 8.00 - 7.98 (m, 1.7H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.01 - 5.91 (m, 3H), 4.16 - 3.98 (m, 2.3H), 3.79- 3.72 (m, 0.7H), 3.53 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 1.96 - 1.59 (m, 3.3H), 1.49 - 1.46 (m, 0.7H).

화합물 305: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((2,3-디히드록시프로필)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

디클로로메탄 (2 mL) 중 메틸 6-(1-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일메틸) 술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 304A (45 mg, 0.070 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 0℃에서 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL)으로 3회 세척하고, 이어서 물 (10 mL)로 세척하였다. 분리한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 (0.1% 중탄산암모늄) = 5%에서 80%까지)으로 정제하여 표제 화합물 305A (10 mg, 25%의 수율, 100%의 입체순도)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.984분, 질량: C₂₃H₂₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 572.1, m/z 실측치: 573.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 12.191분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.56 (s, 0.8H), 9.19 (s, 0.2H), 8.04 - 7.98 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (s, 0.8H), 5.16 - 5.12 (m, 1H), 4.88 - 4.82 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1.2H), 3.77 - 3.64 (m, 2.8H), 3.55 (s, 2.1H), 3.53 (s, 0.9H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 3.06 - 2.82 (m, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 0.2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 0.8H).

유사한 조건을 이용하여 화합물 304B를 화합물 305B로 전환시켰다.

화합물 305B:메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((2,3-디히드록시프로필)술포닐) 피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트, LC-MS (ESI): R_T = 3.640분, 질량: C₂₃H₂₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 572.1, m/z 실측치: 573.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : TFA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 15.002분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.53 (s, 0.8H), 9.16 (s, 0.2H), 8.04 - 7.96 (m, 1.8H), 7.95 - 7.91 (m, 0.2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 5.12 (br s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 1.2H), 3.79 - 3.61 (m, 2.8H), 3.53 (s, 3H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 0.2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 0.8H).

화합물 315: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-( N -(2-히드록시에틸)메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 0℃에서 건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (트랜스)-메틸 6-(4-(N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)메틸술폰아미도)시클로헥실)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트화합물 314 (200 mg, 0.280 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 mL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴: 물 = 45%에서 60%까지)으로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 90%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.550분, 질량: C₂₄H₂₇ClF₂N₄O₅S₂에 대한 이론치: 588.1, m/z 실측치: 588.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 0.5H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.40 (s, 0.5 H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.17 (s, 0.5H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 3.99 - 3.94 (m, 0.5H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 0.5H), 3.60 (s, 1.5H), 3.59 (s, 1.5H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.35 (t, J = 5.6 Hz, 0.5H), 2.26 - 2.24 (m, 0.5H), 2.16 - 1.84 (m, 5H), 1.78 - 1.61 (m, 3H).

라세미 화합물 315 (150 mg, 0.230 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 315C (13.8 mg, 9%의 수율, 100%의 입체순도) 및 315D (11.1 mg, 7%의 수율, 99.0%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 315C: LC-MS (ESI): R_T = 3.302분, 질량: C₂₄H₂₇ClF₂N₄O₅S₂에 대한 이론치: 588.1, m/z 실측치: 589.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 6.533분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 0.5H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.40 (s, 0.5 H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.17 (s, 0.5H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 4.00 - 3.94 (m, 0.5H), 3.87 - 3.69 (m, 3.5H), 3.60 (s, 1.5H), 3.59 (s, 1.5H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.37 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 2.30 - 2.27 (m, 0.5H), 2.15 - 1.87 (m, 5H), 1.80 - 1.64 (m, 3H).

화합물 315D: LC-MS (ESI): R_T = 4.127분, 질량: C₂₄H₂₇ClF₂N₄O₅S₂에 대한 이론치: 588.1, m/z 실측치: 589.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.328분). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 0.5H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.40 (s, 0.5 H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.17 (s, 0.5H), 6.04 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 3.99 - 3.94 (m, 0.5H), 3.88 - 3.70 (m, 3.5H), 3.60 (s, 1.5H), 3.59 (s, 1.5H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.36 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 2.29 - 2.25 (m, 0.5H), 2.16 - 1.93 (m, 4.5H), 1.80 - 1.64 (m, 3.5H).

화합물 325: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-6-(1-((1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-1 H -피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

아세토니트릴 (2 mL) 중메틸 6-(1-((1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트화합물 324 (80 mg, 0.14 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)옥시란 (18 mg, 0.17 mmol)의 용액에 탄산세슘 (22 mg, 0.069 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (+ 0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 70 ~ 80% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (36 mg, 99.3%의 순도, 38%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.915분, 질량: C₂₆H₂₄ClF₅N₆O₅S₂에 대한 이론치: 694.1, m/z 실측치: 695.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO - d ₆) δ 9.65 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.25 (s, 0.2H), 8.43 (s, 0.2H), 8.41 (s, 0.8H), 8.05 - 7.99 (m, 1.8H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.91 (s, 0.2H), 7.90 (s, 0.8H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 6.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.57 - 4.45 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2.2H), 3.58 - 3.50 (m, 0.8H), 3.48 (s, 2.4H), 3.47 (s, 0.6H), 2.21 - 2.16 (m, 2.2H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 0.8H).

화합물 335: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-히드록시시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸 6-(1-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로부틸)-술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 334 (260 mg, 0.320 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 mL, 1.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 희석시키고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 (0.1% 중탄산암모늄) = 5%에서 80%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 90%의 순도, 99%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.61분, 질량: C₂₄H₂₆ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 568.1, m/z 실측치: 569.3 [M+H]⁺.

라세미 335 (200 mg, purity 90%, 0.316 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 335A (시스 이성질체) (55.0 mg, 31%의 수율, 100%의 입체순도) 및 335B (50.0 mg, 28%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 335A (시스 이성질체): LC-MS (ESI): R_T = 4.005분, 질량: C₂₄H₂₆ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 568.1, m/z 실측치: 569.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.531분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.49 (br s, 0.8H), 9.12 (br s, 0.2H), 8.00 - 7.99 (m, 1.8H), 7.93 - 7.92 (m, 0.2H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.05 (s, 0.2H), 5.92 (s, 0.8H), 5.37 - 5.34 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.96 - 3.94 (m, 0.2H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 2.8H), 3.53 (s, 2.4H), 3.52 (s, 0.6H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 2H), 2.07 - 2.04 (m, 0.2H), 2.00 - 1.74 (m, 3H), 1.61 - 1.57 (m, 0.8H).

화합물 335B (트랜스 이성질체): LC-MS (ESI): R_T = 3.920분, 질량: C₂₄H₂₆ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 568.1, m/z 실측치: 569.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.464분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.53 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.14 (s, 0.2H), 8.02 - 7.99 (m, 1.8H), 7.93 - 7.92 (m, 0.2H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 5.46 - 5.44 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 0.2H), 3.75 - 3.65 (m, 2.8H), 3.53 (s, 2.4H), 3.52 (s, 0.6H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.18 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 1.75 (m, 3.2H), 1.62 - 1.59 (m, 0.8H).

화합물 348: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(1-히드록시에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 348_1: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(메톡시(메틸)카르바모일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 3-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 258 (380 mg, 90%의 순도, 0.740 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (150 mg, 1.11 mmol) 및 N-((에틸이미노)메틸렌)-N,N-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (213 mg, 1.11 mmol)의 용액에 에틸디이소프로필아민 (287 mg, 2.22 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (108 mg, 1.11 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (40 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 1 M 히드로클로라이드 수용액 (30 mL), 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (340 mg, ¹H NMR에 의하면 90%의 순도, 82%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.54분, 질량: C₂₃H₂₂ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 504.1, m/z 실측치: 505.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (s, 0.7H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1.3H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.16 (s, 0.7H), 6.04 (s, 0.3H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.61 (s, 6H).

화합물 348_2: 메틸 6-(3-아세틸비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (8 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(메톡시(메틸)카르바모일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 348_1 (340 mg, 90%의 순도, 0.606 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 2 M 메틸 마그네슘 브로마이드 (1.5 mL, 3.00 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 60%에서 90%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (185 mg, ¹H NMR에 의하면 90%의 순도, 60%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.61분, 질량: C₂₂H₁₉ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 459.1, m/z 실측치: 460.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (s, 0.7H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.42 (s, 0.3H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.17 (s, 0.6H), 6.03 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 3.64 (s, 1.1H), 3.61 (s, 1.9H), 2.54 (s, 3.8H), 2.48 (s, 2.2H), 2.20 (s, 3H).

라세미 348_2(180 mg, 90%의 순도, 0.352 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 85 : 15 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 348_2A (78 mg, ¹H NMR에 의하면 90%의 순도, 43%의 수율, 100%의 입체순도) 및 348_2B (76 mg, ¹H NMR에 의하면 90%의 순도, 42%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 348_2A: LC-MS (ESI): R_T = 1.58분, 질량: C₂₂H₁₉ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 459.1, m/z 실측치: 460.4 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.906분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.44 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 8.34 (s, 0.4H), 8.01 - 7.99 (m, 1.6H), 7.96 - 7.95 (m, 0.4H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.98 (s, 0.4H), 5.88 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 3.56 (s, 1.8H), 3.55 (s, 1.2H), 2.45 (s, 2.5H), 2.30 (s, 3.5H), 2.15 (s, 1.2H), 2.13 (s, 1.8H).

화합물 348_2B: LC-MS (ESI): R_T = 1.58분, 질량: C₂₂H₁₉ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 459.1, m/z 실측치: 460.3 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 12.902분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.44 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 8.34 (s, 0.4H), 8.01 - 7.99 (m, 1.6H), 7.96 - 7.95 (m, 0.4H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 5.98 (s, 0.4H), 5.88 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 3.56 (s, 1.8H), 3.55 (s, 1.2H), 2.45 (s, 2.5H), 2.30 (s, 3.5H), 2.15 (s, 1.3H), 2.13 (s, 1.7H).

화합물 348B: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(1-히드록시에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

메탄올 (0.8 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.6 mL) 중 메틸 6-(3-아세틸비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 348_2B (70 mg, 90%의 순도, 0.14 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (11 mg, 0.27 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 물 (10 mL)을 서서히 첨가하고, 이를 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 워터 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (+ 0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 30 ~ 95% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 99.2%의 순도, 31%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.347분, 질량: C₂₂H₂₁ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 461.1, m/z 실측치: 462.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (s, 0.8H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 7.40 (s, 0.2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.16 (s, 0.8H), 6.01 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.63 (s, 0.5H), 3.60 (s, 2.5H), 2.24 - 2.09 (m, 6H), 1.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

화합물 356: 에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((2-히드록시에틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 0℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((2-메톡시-2-옥소에틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 355 (320 mg, 99%의 순도, 0.525 mmol)의 용액에 리튬 테트라히드로보레이트 (70 mg, 96%의 순도, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 mL)으로 서서히 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 200 : 1에서 100 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 99.7%의 순도, 80%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.809분, 질량: C₂₃H₂₅ClF₂N₄O₅S₂에 대한 이론치: 574.1, m/z 실측치: 574.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.62 (br s, 0.8H), 9.16 (br s, 0.2H), 8.06 - 7.97 (m, 1.8H), 7.95 - 7.92 (m, 0.2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.03 (s, 0.2H), 5.94 (s, 0.8H), 5.34 - 5.31 (m, 0.1H), 5.06 - 5.02 (m, 0.9H), 3.98 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 5H), 3.24 - 3.19 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 0.2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 0.8H), 1.09 - 1.03 (m, 3H).

라세미 356 (240 mg, 0.405 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.3 (15 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 356A (80 mg, 99.9%의 순도, 34%의 수율, 100%의 입체순도) 및 356B (65 mg, 99.0%의 순도, 28%의 수율, 98.1%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 356A: LC-MS (ESI): R_T = 3.846분, 질량: C₂₃H₂₅ClF₂N₄O₅S₂에 대한 이론치: 574.1, m/z 실측치: 574.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T= 9.363분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.40 (br s, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 5H), 3.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 356B: LC-MS (ESI): R_T = 3.847분, 질량: C₂₃H₂₅ClF₂N₄O₅S₂에 대한 이론치: 574.1, m/z 실측치: 574.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 ID 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T= 11.939분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.74 (br s, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.03 (br s, 1H), 3.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 5H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.07 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

화합물 357A:( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-(히드록시메틸)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (15 mL) 중 (트랜스)-메틸 6-(1-((3-(tert-부톡시카르보닐)시클로부틸)술포

닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트242A (210 mg, 0.322 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 (21 mg, 0.966 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 0℃에서 물 (40 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 50%에서 58%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 22%의 수율, 99.9%의 입체순도)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.848분, 질량: C₂₅H₂₈ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 582.1, m/z 실측치: 582.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2 : MeOH = 70 : 30 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 39.9℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 3.79분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.53 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.12 (s, 0.2H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 3H), 3.53 (s, 2.4H), 3.52 (s, 0.6H), 3.47 (s, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 3H), 2.14 - 1.74 (m, 5.2H), 1.61 - 1.58 (m, 0.8H).

화합물 357B : ( 시스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-(히드록시메틸)시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 357B를 화합물 242B로부터 화합물 357A와 유사하게 제조하였다, LC-MS (ESI): R_T = 3.635분, 질량: C₂₅H₂₈ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 582.1, m/z 실측치: 583.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO2 : MeOH = 70 : 30 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 39.9℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar, R_T = 3.79분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.92 (s, 0.8H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1.2H), 3.77 - 3.66 (m, 2.8H), 3.53 (s, 2.4H), 3.52 (s, 0.6H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 3H), 2.12 - 1.74 (m, 5H), 1.62 - 1.57 (m, 1H).

화합물 358B: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-( N -(3-히드록시-3-메틸부틸)술파모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (4 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(N-(3-메톡시-3-옥소프로필)술파모일)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 252Y(60 mg, 97.2 μmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 3.0 M 메틸마그네슘 클로라이드 (1.6 mL, 4.8 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 TLC (디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 불순한 화합물을 제공하고, 이를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (+ 0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 45 ~ 70% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 36%의 수율, 99.0%의 입체순도)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.690분, 질량: C₂₆H₃₁ClF₂N₄O₅S₂에 대한 이론치: 616.1, m/z 실측치: 617.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 50 : 50 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.331분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 8.98 (br s, 0.4H), 8.07 - 7.98 (m, 1.6H), 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.92 (t, J = 6.4 Hz, 0.4H), 6.85 (t, J = 5.6 Hz, 0.6H), 6.01 (s, 0.4H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 4.34 (s, 0.4H), 4.32 (s, 0.6H), 3.90 - 3.82 (m, 0.4H), 3.62 - 3.58 (m, 0.6H), 3.53 (s, 1.8H), 3.52 (s, 1.2H), 3.18 - 3.12 (m, 0.5H), 3.08 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.95 (m, 0.5H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.82 (m, 3H), 1.75 - 1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.56 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.10 (s, 6H).

화합물 360C: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((1-(( R )-2-히드록시프로필)-1 H -피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

아세토니트릴 (2 mL) 중 메틸 6-(1-((1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 466 (100 mg, 0.177 mmol) 및 (R)-2-메틸옥시란 (103 mg, 1.77 mmol)의 용액에 탄산세슘 (29 mg, 0.089 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 50 ~ 55% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (45.0 mg, 95.1%의 순도, 41%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.611분, 질량: C₂₆H₂₈ClFN₆O₅S₂에 대한 이론치: 622.1, m/z 실측치: 622.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.15 (s, 0.2H), 8.28 (s, 0.2H), 8.27 (s, 0.8H), 8.04 - 7.98 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.83 (s, 0.2H), 7.82 (s, 0.8H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.00 (s, 0.2H), 5.90 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 3H), 3.79 - 3.63 (m, 2.2H), 3.58 - 3.50 (m, 0.8H), 3.48 (s, 2.4H), 3.47 (s, 0.6H), 2.30 - 2.17 (m, 2.2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 0.8H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

화합물 360D: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((1-(( S )-2-히드록시프로필)-1 H -피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 360D를 화합물 466으로부터 화합물 360C와 유사하게 제조하고, 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 50 ~ 55% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (65.0 mg, 98.2%의 순도, 59%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.557분, 질량: C₂₆H₂₈ClFN₆O₅S₂에 대한 이론치: 622.1, m/z 실측치: 622.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.15 (s, 0.2H), 8.28 (s, 0.2H), 8.27 (s, 0.8H), 8.04 - 7.98 (m, 1.8H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 0.2H), 7.83 (s, 0.2H), 7.82 (s, 0.8H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.00 (s, 0.2H), 5.90 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 3H), 3.79 - 3.63 (m, 2.2H), 3.57 - 3.50 (m, 0.8H), 3.48 (s, 2.4H), 3.47 (s, 0.6H), 2.30 - 2.17 (m, 2.2H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 0.8H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

화합물 376: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-( N -(( R )-2,3-디히드록시프로필)메틸술폰아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 374: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(((( R )-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

메탄올 (8 mL) 중메틸 6-(3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 373 (250 mg, 0.579 mmol)의 용액에 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 (113 mg, 0.859 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 소듐 시아노보로히드라이드 (73 mg, 1.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO₄(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 60 ~ 90% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 48%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 1.3H), 7.33 - 7.28 (m, 0.7H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.16 (s, 0.9H), 6.04 (s, 0.1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 3.63 - 3.60 (m, 3H), 2.81 - 2.77 (m, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 7H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).

화합물 375: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-( N -(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)메틸술폰아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

디클로로메탄 (5 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-((((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 374 (150 mg, 0.275 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (38 mg, 0.330 mmol) 및 트리에틸아민 (83 mg, 0.825 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 05%에서 80%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (160 mg, 93%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.45 - 9.44 (m, 0.6H), 8.38 (s, 0.4H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.97 (s, 0.5H), 5.88 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.55 - 3.54 (m, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.03 - 2.99 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).

라세미 375 (160 mg, 0.256 mmol)을 키랄 분취용 SFC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH : DEA = 75 : 25 : 0.3(50 g/분); 컬럼 온도: 41.1℃; 파장: 254 nm; 배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물 375C (50 mg, 31%의 수율, 100%의 입체순도) 및 375D (60 mg, 38%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 375C: 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH : DEA = 75 : 25 : 0.2 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm, R_T = 6.14분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.44 (s, 0.5H), 8.38 (s, 0.5H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 5.97 (s, 0.5H), 5.88 (s, 0.5H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.55 - 3.54 (m, 3H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.03 - 2.99 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).

화합물 375D: 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH : DEA = 75 : 25 : 0.2 (3.0 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.18분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.45 - 9.44 (m, 0.6H), 8.37 (s, 0.4H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.97 (s, 0.5H), 5.89 - 5.88 (m, 0.5H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.55 - 3.54 (m, 3H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.03 - 2.99 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).

화합물 376C: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-( N -(( R )-2,3-디히드록시프로필)메틸술폰아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

아세토니트릴 (3 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(N-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)메틸술폰아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 375C (30 mg, 0.048 mmol)의 용액에 1 M 히드로클로라이드 수용액 (2 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 10 ~ 70% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (8 mg, 29%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.876분, 질량: C₂₄H₂₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 584.1, m/z 실측치: 585.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.44 - 9.40 (m, 0.5H), 8.35 (s, 0.5H), 8.01 - 7.99 (m, 1.5H), 7.96 - 7.95 (m, 0.5H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 5.97 (s, 0.5H), 5.88 - 5.87 (m, 0.5H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 3.67 - 3.63 (m, 1H), 3.55 - 3.54 (m, 3H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 3.02 - 2.98 (m, 3H), 2.55 - 2.54 (m, 3H), 2.38 (s, 3H).

화합물 376D: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-( N -(( R )-2,3-디히드록시프로필)메틸술폰아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 376D를 화합물 375D로부터 화합물 376C와 유사하게 제조하였다, LC-MS (ESI): R_T = 3.701분, 질량: C₂₄H₂₆ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 584.1, m/z 실측치: 585.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.43 (s, 0.5H), 8.35 (s, 0.5H), 8.01 - 7.99 (m, 1.5H), 7.96 - 7.95 (m, 0.5H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 5.97 (s, 0.5H), 5.88 (s, 0.5H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 3.65 - 3.64 (m, 1H), 3.55 - 3.54 (m, 3H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 3.02 - 2.98 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.39 - 2.38 (m, 3H).

화합물 379N: 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((트랜스)-2-(히드록시메틸)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 378b (520 mg, 0.655 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (601 mg, 2.30 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 40%에서 95%까지)으로 정제하여 조 생성물을 생성하고, 이를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 엑스-브리지 C18 (5 μm 21.2 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 35 ~ 80% (%B))로 정제하여 화합물 379N (170 mg, 47%의 수율)을 연한 황색 고형물로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.853분, 질량: C₂₃H₂₆ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 556.1, m/z 실측치: 557.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 2.0 Hz, 0.8H), 9.12 (s, 0.2H), 7.99 (s, 1.7H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.03 (s, 0.2H), 5.93 (d, J = 2.8 Hz, 0.8H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 4H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.10 - 3.07 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 0.3H), 1.53 - 1.47 (m, 0.7H), 1.12 - 1.05 (m, 3H).

라세미 379N (170 mg, 0.306 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 60 : 40 : 0.3 (11 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 379C (41 mg, 24%의 수율, 100%의 입체순도) 및 379D (38 mg, 22%의 수율, 97.2%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 379C: LC-MS (ESI): R_T = 2.559분, 질량: C₂₃H₂₆ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 556.1, m/z 실측치: 556.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.071분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.14 (s, 0.2H), 7.99 (s, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.03 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.96 - 4.91 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 4H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 0.5H), 3.03 (s, 2.5H), 2.20 - 2.15 (m, 0.2H), 2.12 - 2.01 (m, 0.8H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 0.2H), 1.53 - 1.47 (m, 0.8H), 1.12 - 1.05 (m, 3H).

화합물 379D: LC-MS (ESI): R_T = 2.290분, 질량: C₂₃H₂₆ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 556.1, m/z 실측치: 556.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 13.403분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.14 (s, 0.2H), 7.99 (s, 1.8H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 0.2H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.03 (s, 0.2H), 5.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 4H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.21 - 2.17 (m, 0.1H), 2.14 - 2.01 (m, 0.9H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.65 (m, 0.2H), 1.52 - 1.48 (m, 0.8H), 1.12 - 1.05 (m, 3H).

화합물 381: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-히드록시시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (10 mL) 중(트랜스)-메틸 6-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥실)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트380 (200 mg, 0.350 mmol)의 혼합물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (262 mg, 1.05 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 23℃에서 16시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2 : 3)로 정제하여 화합물 381 (64 mg, 44%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.418분, 질량: C₂₁H₂₁ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 449.1, m/z 실측치: 450.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.74 - 7.73 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.18 (s, 0.6H), 6.10 (s, 0.4H), 3.94 - 3.92 (m, 0.6H), 3.69 - 3.63 (m, 1.4H), 3.59 (s, 1.2H), 3.58 (s, 1.8H), 2.09 - 2.03 (m, 2.1H), 1.99 - 1.82 (m, 2.1H), 1.79 - 1.64 (m, 1.8H), 1.47 - 1.29 (m, 2H).

라세미 381 (180 mg, 0.400 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 OJ-H 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90:10:0.3 (18 mL/분), 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물381A(23.7 mg, 13%의 수율, 100%의 입체순도) 및 381B (19.9 mg, 122%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 381A: LC-MS (ESI): R_T = 3.407분, 질량: C₂₁H₂₁ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 449.1, m/z 실측치: 450.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 OJ-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.545분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 0.4H), 7.74 - 7.73 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.18 (s, 0.6H), 6.10 (s, 0.4H), 3.94 - 3.93 (m, 0.6H), 3.69 - 3.65 (m, 1.4H), 3.58 (s, 1.2H), 3.56 (s, 1.8H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2.2H), 1.79 - 1.65 (m, 1.8H), 1.46 - 1.29 (m, 2H).

화합물 381B: LC-MS (ESI): R_T = 3.387분, 질량: C₂₁H₂₁ClFN₃O₃S에 대한 이론치: 449.1, m/z 실측치: 450.2 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 OJ-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 85 : 15 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 15.656분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.74 - 7.73 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.18 (s, 0.6H), 6.10 (s, 0.4H), 3.93 - 3.92 (m, 0.6H), 3.69 - 3.64 (m, 1.4H), 3.59 (s, 1.2H), 3.58 (s, 1.8H), 2.11 - 1.96 (m, 2.6H), 1.88 - 1.64 (m, 3.4H), 1.46 - 1.29 (m, 2H).

화합물 388: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-( N -메틸메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 386: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-옥소시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (49 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 385 (4.90 g, ¹H NMR에 의하면 80%의 순도, 7.97 mmol)의 혼합물에 테트라히드로푸란 중 2 M 히드로클로라이드 (49 mL, 98 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 2회 세척하고, Na₂SO₄(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 : 테트라히드로푸란 = 10 : 1 : 0에서 10 : 1 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (2.90 g, 81%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (br s, 0.2H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.50 - 7.49 (m, 0.8H), 7.45 (s, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.20 (s, 0.3H), 6.07 (d, J = 2.1 Hz, 0.7H), 4.54 - 4.46 (m, 0.3H), 4.31 - 4.23 (m, 0.7H), 3.62 (s, 3H), 2.57 - 2.49 (m, 4H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 1H).

화합물 387: ( 시스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(메틸아미노)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 및 ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(메틸아미노)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 0℃에서 디클로로메탄 (12 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-옥소시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 386 (600 mg, 1.34 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 2 M 메탄아민 (3.4 mL, 6.80 mmol), 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (2.84 g, 13.4 mmol) 및 아세트산 (402 mg, 6.70 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (30 mL)으로 서서히 켄칭하고, 디클로로메탄 (30 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄 = 100 : 1 : 0.02에서 50 : 1 : 0.02까지)로 정제하여 표제 화합물 387A (260 mg, 42%의 수율)를 황색 고형물로, 그리고 387B (250 mg, 40%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다.

중간체 387A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 0.7H), 5.90 (s, 0.3H), 3.89 - 3.83 (m, 0.7H), 3.61 - 3.58 (m, 0.3H), 3.50 (s, 3H), 2.74 - 2.70 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.01 - 1.84 (m, 4H), 1.59 - 1.42 (m, 4H).

중간체 387B: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.85 (br s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.00 (s, 0.4H), 5.90 (s, 0.6H), 3.82 - 3.75 (m, 0.6H), 3.62 - 3.59 (m, 0.4H), 3.51 (s, 3H), 2.35 - 2.26 (m, 4H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.67 (m, 3H), 1.58 - 1.55 (m, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 2H).

질소 분위기 하에 0℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(메틸아미노)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 387B (250 mg, 0.540 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (164 mg, 1.62 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (68 mg, 0.594 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 mL)으로 서서히 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 40%에서 95%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 41%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.751분, 질량: C₂₃H₂₆ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 540.1, m/z 실측치: 540.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.45 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 9.16 (br s, 0.4H), 7.99 - 7.98 (m, 1.6H), 7.93 - 7.92 (m, 0.4H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.00 (s, 0.4H), 5.90 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 3.85 - 3.82 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.53 (s, 1.7H), 3.51 (s, 1.3H), 2.92 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 0.5H), 1.93 - 1.73 (m, 5H), 1.66 - 1.59 (m, 2.5H).

라세미 388 (100 mg, 0.185 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.3 (20 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 388A (32 mg, 32%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로, 그리고 388B (28 mg, 28%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 388A: LC-MS (ESI): R_T = 2.462분, 질량: C₂₃H₂₆ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 540.1, m/z 실측치: 541.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH:DEA = 70:30:0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 7.008분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.43 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 9.15 (br s, 0.4H), 8.00 - 7.97 (m, 1.6H), 7.93 - 7.92 (m, 0.4H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.00 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.53 (s, 1.7H), 3.51 (s, 1.3H), 2.92 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 0.5H), 1.97 - 1.73 (m, 5H), 1.66 - 1.59 (m, 2.5H).

화합물 388B: LC-MS (ESI): R_T = 2.459분, 질량: C₂₃H₂₆ClFN₄O₄S₂에 대한 이론치: 540.1, m/z 실측치: 541.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex:EtOH:DEA = 70:30:0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 8.755분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.44 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 9.16 (br s, 0.4H), 8.00 - 7.98 (m, 1.6H), 7.93 - 7.92 (m, 0.4H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.00 (s, 0.4H), 5.90 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.52 (s, 1.8H), 3.51 (s, 1.2H), 2.92 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 0.5H), 1.97 - 1.73 (m, 5H), 1.66 - 1.57 (m, 2.5H).

화합물 390B: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(2-히드록시에틸술폰아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (1 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(2-메톡시-2-옥소에틸술폰아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물389B (40 mg, 0.070 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 (12 mg, 0.56 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃ 내지 10℃의 온도에서 4시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 50 ~ 60%)으로 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 47%의 수율)을 황색 고형물로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.976분, 질량: C₂₂H₂₂ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 540.1, m/z 실측치: 541.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) 9.44 (s, 0.5H), 8.35 (s, 0.5H), 8.01 - 7.97 (m, 1.5H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.96 (s, 0.5H), 5.86 (s, 0.5H), 4.90 (s, 1H), 3.77 - 3.74 (m, 2H), 3.54 (s, 1.5H), 3.53 (s, 1.5H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).

화합물 393B: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(2,3-디히드록시프로필술폰아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

디클로로메탄 (2 mL) 중 메틸 6-(3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일메틸술폰아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 392B (30 mg, 0.050 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 0℃에서 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL) (3회), 이어서 물 (10 mL)로 세척하였다. 분리한 유기 상을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 (0.1% 중탄산암모늄) = 5%에서 80%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 40%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.624분, 질량: C₂₃H₂₄ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 570.1, m/z 실측치: 571.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.00 - 7.99 (m, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 7.40 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 5.97 - 5.91 (m, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.30 (m, 0.5H), 3.27 - 3.26 (m, 0.5H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 6H).

화합물 401: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(S-메틸술폰이미도일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 400N:메틸 6-(1-( N -( tert -부틸디메틸실릴)-S-메틸술폰이미도일)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

클로로포름 (30 mL) 중 메탄술폰아미드 (2.00 g, 21.0 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (4.80 g, 31.6 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (3.20 g, 31.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 물 (100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 N-(tert-부틸디메틸실릴)-메탄술폰아미드 (3.20 g, 73%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다.

질소 분위기 하에 건조 클로로포름 (10 mL) 중 트리페닐포스핀 디클로라이드 (1.7 g, 5.1 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (697 mg, 6.90 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 건조 클로로포름 (3 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-메탄술폰아미드(970 mg, 5.50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반시킨 후, 클로로포름 (1 mL) 중 (S*)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 99 (150 mg, 0.350 mmol, 100%의 입체순도)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메탄 = 10 : 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 69%의 수율 (두 단계에 걸쳐))을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.867분, 질량: C₂₇H₃₇ClFN₅O₃S₂Si에 대한 이론치: 625.2, m/z 실측치: 626.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (s, 0.3H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 7.45 (d, J = 3.6 Hz, 0.3H), 7.44 (br s, 0.7H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.20 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 6.07 (s, 0.7H), 4.13 - 3.93 (m, 2.3H), 3.90 - 3.83 (m, 0.7H), 3.61 (s, 1.8H), 3.60 (s, 1.2H), 2.77 (s, 1.8H), 2.76 (s, 1.2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 0.8H), 2.15 - 1.70 (m, 3.2H), 0.94 (s, 4H), 3.93 (s, 5H), 0.17 - 0.13 (m, 6H).

화합물 401B: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-(S-메틸술폰이미도일)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

메탄올 (2 mL) 중메틸 6-(1-(N-(tert-부틸디메틸실릴)-S-메틸술폰이미도일)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 400N (150 mg, 0.240 mmol)의 용액에 2 M 히드로클로라이드 수용액 (2 mL)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 물 (10 mL)에 용해시키고, 28% 암모니아 용액 (1 mL)으로 pH = 9 ~ 10으로 조정하고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 엑스브리지 C18 HILIC (5 μm 10 * 190 mm), 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 50 mL/분, 구배: 20 ~ 95% (%B))로 정제하여 표제 화합물 401B (101.0 mg, 83%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.149분, 질량: C₂₁H₂₃ClFN₅O₃S₂에 대한 이론치: 511.1, m/z 실측치: 511.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.15 (s, 0.3H), 6.07 (s, 0.7H), 4.11 - 3.95 (m, 2.1H), 3.89 - 3.83 (m, 0.9H), 3.59 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 0.7H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1.5H), 1.75 - 1.71 (m, 0.8H).

라세미 401B (60 mg, 0.12 mmol)를 키랄 분취용 SFC (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH = 60 : 40 (50 g/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물 401X (7.7 mg, 13%의 수율, 100%의 입체순도) 및 401Y (33.1 mg, 55%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 401X: LC-MS (ESI): R_T = 3.621분, 질량: C₂₁H₂₃ClFN₅O₃S₂에 대한 이론치: 511.1, m/z 실측치: 511.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}EtOH = 60 : 40 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar, R_T = 4.52분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 0.3H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.15 (s, 0.3H), 6.08 (s, 0.7H), 4.12 - 3.92 (m, 1.6 H), 3.90 - 3.83 (m, 1.4H), 3.59 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 0.8H), 2.17 - 2.01 (m, 1.2H), 1.94 - 1.92 (m, 1.3H), 1.74 - 1.70 (m, 0.7H).

화합물 401Y: LC-MS (ESI): R_T = 3.053분, 질량: C₂₁H₂₃ClFN₅O₃S₂에 대한 이론치: 511.1, m/z 실측치: 511.9 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IF 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}EtOH = 60 : 40 (2.999 g/분); 컬럼 온도: 40℃; 파장: 214 nm, 배압:100 bar, R_T = 5.7분). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 0.7H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.15 (s, 0.3H), 6.07 (s, 0.7H), 4.09 - 3.95 (m, 2.3H), 3.88 - 3.83 (m, 0.7H), 3.59 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.24 - 2.17 (m, 0.8H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 1.5H), 1.75 - 1.72 (m, 0.7H).

화합물 404N: 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((트랜스)-2-(플루오로메틸)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 402N:1- tert -부틸 5-에틸 6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-((트랜스)-2-(히드록시메틸)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6 H )-디카르복실레이트

테트라히드로푸란 (50 mL) 중 화합물 379N (1.44 g, 2.59 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (379 mg, 3.11 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (671 mg, 3.11 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 질소 하에 60℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 이것을 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 30%에서 95%까지)으로 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 53%의 수율)을 황색 고형물로 정제하였다. LC-MS (ESI): R_T = 0.765분, 질량: C₂₈H₃₄ClFN₄O₇S₂에 대한 이론치: 656.2, m/z 실측치: 656.8 [M+H]⁺.

화합물 403N: 1- tert -부틸 5-에틸 6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-((트랜스)-2-(플루오로메틸)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6 H )-디카르복실레이트

디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 402N (200 mg, 0.305 mmol)의 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (147 mg, 0.915 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (2 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 냉 염수 (20 mL)로 3회 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 워터스 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 40 ~ 85% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (64.0 mg, 53%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.16 (br s, 0.5H), 5.02 (br s, 0.5H), 4.28 - 4.14 (m, 3H), 3.91 - 3.58 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.44 - 2.12 (m, 4H), 1.26 (s, 12H).

질소 분위기 하에 실온에서 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 화합물 403N (64.0 mg, 0.097 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 엑스-브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 35 ~ 85% (%B))로 정제하여 표제 화합물 (32.0 mg, 59%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.980분, 질량: C₂₃H₂₅ClF₂N₄O₄S₂에 대한 이론치: 558.1, m/z 실측치: 559.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.45 (s, 0.7H), 9.30 (s, 0.3H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.04 (s, 0.3H), 5.95 (d, J = 3.6 Hz, 0.7H), 5.10 (s, 0.5H), 4.98 (s, 0.5H), 4.51 (s, 0.2H), 4.21- 4.18 (m, 0.8H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 0.4H), 3.63 - 3.60 (m, 0.6H), 3.55 - 3.53 (m, 0.8H), 3.51 - 3.41 (m, 1.2H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.28 - 1.98 (m, 4H), 1.09 - 1.04 (m, 3H).

화합물 416: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-술파모일피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 실온에서 메탄올 (10 mL) 중 메틸 6-(1-(N-(tert-부톡시카르보닐)술파모일)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 415 (440 mg, 0.69 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 N 히드로클로라이드 (3.0 mL,12 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1에서 1 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (225 mg, 61%의 수율)을 황색 고형물로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.366분, 질량: C₂₀H₂₀ClF₂N₅O₄S₂에 대한 이론치: 531.1, m/z 실측치: 532.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.61 (s, 0.8H), 9.08 (s, 0.2H), 8.01 - 7.99 (m, 1.8H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 2H), 6.03 (s, 0.2H), 5.93 (s, 0.8H), 3.92 - 3.53 (m, 6H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.66 - 1.63 (m, 1H).

라세미 416 (225 mg, 0.422 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (분리 조건: 컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.3 (12 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 416A (6.4 mg, 3%의 수율, 100%의 입체순도) 및 416B (5.3 mg, 2%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 416A: LC-MS (ESI): R_T = 7.703분, 질량: C₂₀H₂₀ClF₂N₅O₄S₂에 대한 이론치: 531.1, m/z 실측치: 532.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.086분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.62 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 9.09 (s, 0.2H), 8.01 - 7.99 (m, 1.8H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 2H), 6.03 (s, 0.2H), 5.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 3.92 - 3.58 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.63 (m, 1H).

화합물 416B: LC-MS (ESI): R_T = 4.704분, 질량: C₂₀H₂₀ClF₂N₅O₄S₂에 대한 이론치: 531.1, m/z 실측치: 532.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 14.628분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.62 (s, 0.8H), 9.09 (br s, 0.2H), 8.01 (s, 1.8H), 7.94 (br s, 0.2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.21 (br s, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.02 (br s, 0.2H), 5.93 (s, 0.8H), 3.89 - 3.58 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.78 (m, 1H), 1.66 - 1.63 (m, 1H).

화합물 431: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-( N -(3-히드록시프로필)메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 431-1: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-((3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 0℃에서 에탄올 (3 mL) 및 테트라히드로푸란 (3 mL) 중(트랜스)-메틸 6-(4-아미노시클로헥실)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 125 (1.67 g, 97%의 순도, 2.87 mmol)의 용액에 에틸 아크릴레이트 (323 mg, 97%의 순도, 3.13 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1)로 정제하여 표제 화합물 431-1(1.11 g, 68%의 수율)을 황색 고형물로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.67분, 질량: C₂₆H₃₀ClFN₄O₄S에 대한 이론치: 548.2, m/z 실측치: 549.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.40 (br s, 0.3H), 8.87 (s, 0.7H), 8.03 - 7.96 (m, 1.7H), 7.94 (s, 0.3H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.01 (s, 0.4H), 5.94 - 5.90 (m, 0.6H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 0.5H), 3.62 - 3.52 (m, 0.5H), 3.51 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.56 (m, 5H), 1.23 - 1.07 (m, 6H).

화합물 431-2: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-( N -(3-에톡시-3-옥소프로필)메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

질소 분위기 하에 실온에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-((3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 431-1 (1.11 g, 1.96 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (614 mg, 99%의 순도, 6.00 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (421 mg, 98%의 순도, 3.60 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 표제 화합물 431-2(1.08 g, 95%의 순도, 86%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 4.286분, 질량: C₂₇H₃₂ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 626.1, m/z 실측치: 627.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.43 (d, J = 4.0 Hz, 0.6H), 9.09 (s, 0.4H), 8.00 - 7.98 (m, 1.5H), 7.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 7.44 - 7.40 (m, 1H),7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 4H), 3.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.08 - 1.56 (m, 8H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

질소 분위기 하에 0℃에서 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(N-(3-에톡시-3-옥소프로필)메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 431-2 (520 mg, 95%의 순도, 0.788 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 (56 mg, 97%의 순도, 2.59 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 2)로 정제하여 표제 화합물 431 (300 mg, 96%의 순도, 63%의 수율)을 황색 고형물로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.992분, 질량: C₂₅H₃₀ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 584.1, m/z 실측치: 585.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.43 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 9.10 (s, 0.4H), 8.00 - 7.98 (m, 1.5H), 7.93 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.00 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.49 - 4.47 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.52 (s, 1.8H), 3.51 (s, 1.2H), 3.45 - 3.41 (m, 2H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 2.93 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.95 - 1.60 (m, 10H).

라세미 431 (300 mg, 96%의 순도, 0.492 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩IA 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.3 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm)로 분리하여 표제 화합물 431A (64.4 mg, 98.6%의 순도, 22%의 수율, 100%의 입체순도) 및 431B (63.4 mg, 99.8%의 순도, 22%의 수율, 98.8%의 입체순도)를 황색 고형물로 제공하였다.

화합물 431A: LC-MS (ESI): R_T = 3.689분, 질량: C₂₅H₃₀ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 584.1, m/z 실측치: 584.7 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 9.607분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.44 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 9.11 (s, 0.4H), 8.00 - 7.98 (m, 1.5H), 7.93 (d, J =3.6 Hz, 0.5H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 4.49 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 3.53 (s, 1.8H), 3.51 (s, 1.2H), 3.44 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 2.94 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.11 - 1.76 (m, 5H), 1.73 - 1.61 (m, 5H).

화합물 431B: LC-MS (ESI): R_T = 3.690분, 질량: C₂₅H₃₀ClFN₄O₅S₂에 대한 이론치: 584.1, m/z 실측치: 584.7 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IA 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.156분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.44 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 9.11 (s, 0.4H), 8.00 - 7.98 (m, 1.5H), 7.93 (d, J =3.2 Hz, 0.5H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.00 (s, 0.4H), 5.91 (d, J =3.6 Hz, 0.6H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H) 3.60 - 3.55 (m, 1H), 3.52 (s, 1.8H), 3.51 (s, 1.2H), 3.44 (q, J =5.6 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.94 (s, 1.5H), 2.93 (s, 1.5H), 2.12 - 1.76 (m, 5H), 1.73 - 1.61 (m, 5H).

화합물 433: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-( N -(2-히드록시에틸)아세트아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 433-1: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-옥소시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

디클로로메탄 (25 mL) 중 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 432 (2.85 g, 5.58 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (25 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 디클로로메탄 (250 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (200 mL) (2회), 염수 (200 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.72 g, 66%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.63 (s, 0.7H), 9.25 (br s, 0.3H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.45 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.04 - 5.95 (m, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H).

화합물 433-2: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-((2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

메탄올 (50 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-옥소시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 433-1 (1.98 g, 4.24 mmol) 및 메틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드 (1.64 g, 12.7 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 (1.60 g, 19.1 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (1.31 g, 20.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후,상기 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1에서 1 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 433-2A (1.30 g, 54%의 수율) 및 433-2B (500 mg, 21%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 433-2A (트랜스): ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 - 8.11 (m, 0.7H), 7.81 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1.3H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 6.17 (s, 0.7H), 6.03 (s, 0.3H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 4H), 3.61 - 3.59 (m, 3H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.35 (br s, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 2H).

화합물 433-2B (시스): ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.46 - 8.42 (m, 0.8H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1.2H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 6.20 - 6.18 (m, 0.8H), 6.05 (br s, 0.2H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.22 - 1.87 (m, 6H), 1.77 - 1.70 (m, 2H).

화합물 433-3: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-( N -(2-메톡시-2-옥소에틸)아세트아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

디클로로메탄 (10 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-((2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 433-2A (475 mg, 0.870 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (903 mg, 8.70 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 디클로로메탄 (200 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL) (2회) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1에서 1 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 (340 mg, 55%의 수율)을 황색 고형물로 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.54 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 9.28 (s, 0.2H), 8.95 (s, 0.3H), 8.00 - 7.99 (m, 1.5H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 0.3H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.01 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.91 (t, J = 4.0 Hz, 0.5H), 4.57 - 4.51 (m, 0.2H), 4.37 - 4.31 (m, 0.2H), 4.20 (s, 0.6H), 3.96 (s, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.71 (s, 1.5H), 3.61 (s, 2H), 3.53 - 3.51 (m, 3.5H), 3.32 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 4H), 1.63 - 1.55 (m, 2H).

테트라히드로푸란 (2 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-(N-(2-메톡시-2-옥소에틸)아세트아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 433-2A (270 mg, 0.460 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 (52 mg, 2.32 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후,상기 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1에서 1 : 2까지)로 정제하여 표제 화합물 433 (200 mg, 99.8%의 수율)을 황색 고형물로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 4.557분, 질량: C₂₅H₂₇ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 552.1, m/z 실측치: 553.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 (t, J = 3.6 Hz, 0.5H), 9.25 (s, 0.3H), 8.99 (s, 0.2H), 8.00 - 7.99 (m, 1.5H), 7.95 - 7.93 (m, 0.5H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.01 (d, J = 4.8 Hz, 0.5H), 5.92 (t, J = 3.6 Hz, 0.5H), 4.86 - 4.83 (m, 0.5H), 4.66 - 4.63 (m, 0.5H), 4.34 - 4.27 (m, 0.2H), 4.17 - 4.11 (m, 0.3H), 3.86 - 3.79 (m, 0.5H), 3.62 - 3.47 (m, 5H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.25 - 3.23 (m, 1H), 2.09 - 2.05 (m, 3H), 1.96 - 1.75 (m, 4H), 1.70 - 1.57 (m, 4H).

라세미 433 (200 mg, 0.362 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA=70 : 30 : 0.3 (13 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 433A (54.5 mg, 27%의 수율, 100%의 입체순도) 및 433B (37.5 mg, 12%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 433A: LC-MS (ESI): R_T = 4.554분, 질량: C₂₅H₂₇ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 552.1, m/z 실측치: 553.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 4.737분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 (s, 0.5H), 9.24 (s, 0.3H), 8.99 (s, 0.2H), 8.00 - 7.99 (m, 1.5H), 7.95 - 7.92 (m, 0.5H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.01 (d, J = 4.8 Hz, 0.4H), 5.93 - 5.92 (m, 0.6H), 4.88 - 4.85 (m, 0.5H), 4.66 (t, J = 5.6 Hz, 0.5H), 4.33 - 4.27 (m, 0.2H), 4.17 - 4.11 (m, 0.3H), 3.87 - 3.76 (m, 0.5H), 3.59 - 3.49 (m, 5H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.32 - 3.30 (m, 1H), 3.25 - 3.24 (m, 1H), 2.09 - 2.05 (m, 3H), 1.95 - 1.75 (m, 4H), 1.66 - 1.57 (m, 4H).

화합물 433B: LC-MS (ESI): R_T = 4.554분, 질량: C₂₅H₂₇ClF₂N₄O₄S에 대한 이론치: 552.1, m/z 실측치: 553.1 [M+H]^{+. 키랄} 분석 (컬럼: 키랄팩 AD-H 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 70 : 30 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 11.148분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 (s, 0.5H), 9.25 (s, 0.3H), 8.99 (s, 0.2H), 8.00 (s, 1.5H), 7.95 - 7.93 (m, 0.5H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.02 (d, J = 4.8 Hz, 0.5H), 5.92 (t, J = 3.2 Hz, 0.5H), 4.88 - 4.85 (m, 0.5H), 4.67 - 4.64 (m, 0.5H), 4.31 (br s, 0.2H), 4.14 (br s, 0.3H), 3.89 - 3.76 (m, 0.5H), 3.61 - 3.49 (m, 5H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.25 - 3.22 (m, 1H), 2.09 - 2.05 (m, 3H), 1.96 - 1.75 (m, 4H), 1.70 - 1.57 (m, 4H).

화합물 434: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-((2-히드록시에틸)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 434-1: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-((2-메톡시-2-옥소에틸)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

아세토니트릴 (2 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-((2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 433-2A (340 mg, 0.610 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (310 mg, 3.66 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (438 mg, 1.83 mmol)를 첨가하였다. 85℃에서 하룻밤 교반시킨 후,상기 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1에서 1 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 434-1 (320 mg, 52%의 수율)을 황색 고형물로 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.53 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 9.01 (s, 0.4H), 8.00 - 7.98 (m, 1.5H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.00 (s, 0.4H), 5.90 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 3.82 - 3.74 (m, 0.6H), 3.69 - 3.61 (m, 3.4H), 3.58 (s, 2H), 3.52 (s, 1.8H), 3.51 (s, 1.2H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 0.4H), 2.71 - 2.65 (m, 0.6H), 1.92 - 1.85 (m, 3H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 2H).

테트라히드로푸란 (2 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(4-((2-메톡시-2-옥소에틸)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 434-1 (247 mg, 0.398 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 (90 mg, 4.13 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후,상기 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1에서 1 : 2까지)로 정제하여 표제 화합물 434 (70 mg, 24%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 4.187분, 질량: C₂₅H₂₆ClF₅N₄O₃S에 대한 이론치: 592.1, m/z 실측치: 593.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H),8.99 (s, 0.5H), 8.00 - 7.97 (m, 1.5H), 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H),6.01 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.6 Hz, 0.6H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 0.5H), 3.52 - 3.51 (m, 3.5H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.56 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 5H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 2H).

라세미 434 (70 mg, 0.12 mmol)를 키랄 분취용 SFC (컬럼: 키랄팩 IG 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO_{2 :}MeOH =70 : 30 (50 g/분); 컬럼 온도: 30℃; 파장: 230 nm, 배압:100 bar)로 분리하여 표제 화합물 434A (19.1 mg, 27%의 수율, 100%의 입체순도) 및 434B (19.8 mg, 28%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 434A: LC-MS (ESI): R_T = 4.165분, 질량: C₂₅H₂₆ClF₅N₄O₃S에 대한 이론치: 592.1, m/z 실측치: 593.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 10.689분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 8.98 (s, 0.5H), 8.00 - 7.97 (m, 1.5H), 7.94 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.01 (s, 0.5H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 0.6H), 3.53 - 3.52 (m, 3.4H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 2H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 5H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 2H).

화합물 434B: LC-MS (ESI): R_T = 4.169분, 질량: C₂₅H₂₆ClF₅N₄O₃S에 대한 이론치: 592.1, m/z 실측치: 593.0 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IE 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH : DEA = 90 : 10 : 0.2 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 12.458분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.52 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 8.98 (s, 0.5H), 8.00 - 7.97 (m, 1.5H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.01 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 0.6H), 3.53 - 3.52 (m, 3.4H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 2.59 - 2.56 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 5H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 2H).

화합물 448: ( 트랜스 )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-( N -(시아노메틸)메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

화합물 448-1: ( 트랜스 )-1- tert -부틸 5-메틸 6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6 H )-디카르복실레이트

테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 126 (1.44 g, 2.73 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (631 mg, 2.89 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (136 mg, 1.11 mmol)의 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반시켰다. 실온까지 냉각시키고 물 (100 mL)로 켄칭한 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 아황산나트륨 수용액 (50 mL)으로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1에서 1 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 448-1 (990 mg, 58%의 수율)을 황색 고형물로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 1.82분, 질량: C₂₇H₃₂ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 626.1, m/z 실측치: 627.4 [M+H]⁺.

화합물 448-2: ( 트랜스 )-1- tert -부틸 5-메틸 6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-( N -(시아노메틸)메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6 H )-디카르복실레이트

테트라히드로푸란 (6 mL) 중 (트랜스)-1-tert-부틸 5-메틸 6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6H)-디카르복실레이트 448-1 (830 mg, 1.32 mmol)의 용액에 광유 중 60 중량% 수소화나트륨 (160 mg, 3.97 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 2-브로모아세토니트릴 (634 mg, 5.28 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1에서 1 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 448-2 (550 mg, 63%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.00 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.49 (br s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.62 (m, 6H), 1.59 (br s, 1H), 1.15 (s, 9H).

디클로로메탄 (2 mL) 중 (트랜스)-1-tert-부틸 5-메틸 6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-(N-(시아노메틸)메틸술폰아미도)시클로헥실)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-1,5(6H)-디카르복실레이트 448-2 (500 mg, 0.750 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (3 mL) (2회), 염수 (3 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1에서 1 : 1까지)로 정제하여 표제 화합물 448 (280 mg, 66%의 수율)을 황색 고형물로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 4.278분, 질량: C₂₄H₂₅ClFN₅O₄S₂에 대한 이론치: 565.1, m/z 실측치: 566.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.43 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 9.09 (s, 0.4H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 4.45 (s, 2H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 0.5H), 3.62 - 3.59 (m, 0.5H), 3.54 (s, 1.5H), 3.52 (s, 1.5H), 3.11 (s, 1.5H), 3.09 (s, 1.5H), 1.99 - 1.66 (m, 8H).

라세미 448 (280 mg, 0.495 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (25 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 214 nm)로 분리하여 표제 화합물 448A (52.6 mg, 99.5%의 순도, 19%의 수율, 100%의 입체순도) 및 448B (46.1 mg, 99.4%의 순도, 16%의 수율, 100%의 입체순도)를 황색 고형물로 생성하였다.

화합물 448A: LC-MS (ESI): R_T = 4.058분, 질량: C₂₄H₂₅ClFN₅O₄S₂에 대한 이론치: 565.1, m/z 실측치: 566.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 12.949분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.43 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 9.08 (s, 0.4H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.01 (s, 0.4H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.6H), 4.45 (s, 2H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 0.5H), 3.61 - 3.59 (m, 0.5H), 3.54 (s, 1.5H), 3.52 (s, 1.5H), 3.11 (s, 1.5H), 3.09 (s, 1.5H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.69 (m, 7H).

화합물 448B: LC-MS (ESI): R_T = 4.063분, 질량: C₂₄H₂₅ClFN₅O₄S₂에 대한 이론치: 565.1, m/z 실측치: 566.1 [M+H]⁺. 키랄 분석 (컬럼: 키랄팩 IC 5 μm 4.6 * 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 70 : 30 (1.0 mL/분); 온도: 30℃; 파장: 230 nm, R_T = 15.940분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.43 (s, 0.6H), 9.09 (s, 0.4H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 6.01 (s, 0.4H), 5.92 (s, 0.6H), 4.46 (s, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 0.5H), 3.62 - 3.59 (m, 0.5H), 3.54 (s, 1.5H), 3.53 (s, 1.5H), 3.11 (s, 1.5H), 3.10 (s, 1.5H), 2.12 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.69 (m, 7H).

화합물 457: 메틸 6-(1-((3-아미노-3-옥소프로필)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

강철 튜브 내의 메탄올 중 3 M 암모니아 (3 mL, 9.00 mmol) 중의 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((3-메톡시-3-옥소프로필)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 104 (130 mg, 0.222 mmol)의 현탁물을 45℃에서 하룻밤 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 워터스 키네테 EVO C18 (5 μm 21.2 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 20 ~ 80% (%B))로 정제하여 표제 화합물 457 (42.8 mg, 99.2%의 순도, 34%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.767분, 질량: C₂₃H₂₅ClFN₅O₅S₂에 대한 이론치: 569.1, m/z 실측치: 569.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.18 (s, 0.2H), 8.00 - 7.99 (m, 1.8H), 7.94 - 7.93 (m, 0.2H), 7.53 (br s, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.04 (br s, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.00 - 3.92 (m, 0.2H), 3.78 - 3.67 (m, 2.8H), 3.53 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.12 - 1.75 (m, 3.2H), 1.64 - 1.62 (m, 0.8H).

화합물 462: 6-(4-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1 H -피라졸-1-일)헥산산

화합물 462-1: 에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((1-(6-에톡시-6-옥소헥실)-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 에틸 6-(1-((1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 461 (360 mg, 80%의 순도, 0.482 mmol)의 용액에 에틸 6-브로모헥사노에이트 (98 mg, 99%의 순도, 0.435 mmol), 탄산칼륨 (340 mg, 99%의 순도, 2.44 mmol) 및 요오드화나트륨 (66 mg, 99%의 순도, 0.436 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (30 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (20 mL) (3회), 염수 (20 mL) 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 워터스 엑스브리지 C18 (5 um 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 65 ~ 85% (%B))로 정제하여 표제 화합물 462-1 (165 mg, 98.7%의 순도, 46%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.076분, 질량: C₃₂H₃₇ClF₂N₆O₆S₂에 대한 이론치: 738.2, m/z 실측치: 739.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (s, 0.3H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 0.7H), 7.48 - 7.45 (m, 0.4H), 7.36 - 7.32 (m, 0.6H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.18 (s, 0.4H), 6.08 - 6.06 (m, 0.6H), 4.21 - 4.09 (m, 4H), 4.04 - 3.85 (m, 4.4H), 3.79 - 3.69 (m, 0.6H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.29 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 4H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.55 - 1.52 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 1.28 - 1.23 (m, 3H), 1.12 - 1.04 (m, 3H).

메탄올 (2 mL), 물 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((1-(6-에톡시-6-옥소헥실)-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 462-1 (159 mg, 98.7%의 순도, 0.212 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (22 mg, 0.524 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 1 M 히드로클로라이드 수용액을 이용하여 대략 2의 pH까지 산성화하고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 10%에서 95%까지)으로 정제하여 표제 화합물 462 (90 mg, 97%의 순도, 58%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.907분, 질량: C₃₀H₃₃ClF₂N₆O₆S₂에 대한 이론치: 710.2, m/z 실측치: 710.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.41 (s, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 1.8 H), 7.94 (s, 0.2H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 9.2，16.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.01 (br s, 0.2H), 5.91 (s, 0.8H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2.2H), 3.56 - 3.51 (m, 0.8H), 2.33 - 2.12 (m, 4H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 4H), 1.70 - 1.59 (m, 0.8H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 2.2H), 1.05 - 0.95 (m, 3H).

화합물 463: 5-(4-((4-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1H-피라졸-1-일)펜탄산

화합물 463-1: 에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((1-(5-메톡시-5-옥소펜틸)-1 H -피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 에틸 6-(1-((1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 461 (300 mg, 75%의 순도, 0.377 mmol)의 용액에 메틸 5-브로모펜타노에이트 (67 mg, 0.344 mmol), 탄산칼륨 (194 mg, 1.41 mmol) 및 요오드화나트륨 (58 mg, 0.387 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 60℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)에 용해시키고, 물 (100 mL)로 2회 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL) (2회) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 생성하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 제미니(Gemini) C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 55 ~ 70% (%B))로 정제하여 표제 화합물 463-1 (150 mg, 99%의 순도, 56%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 4.243분, 질량: C₃₀H₃₃ClF₂N₆O₆S₂에 대한 이론치: 710.2, m/z 실측치: 710.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.64 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.18 (s, 0.2H), 8.43 - 8.42 (m, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 0.8H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 2.3H), 3.56 (s, 3H), 3.53 - 3.49 (m, 0.7H), 2.35 - 2.30 (m, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.66 - 1.63 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.03 - 0.96 (m, 3H).

테트라히드로푸란 (1 mL) 및 에탄올 (1 mL) 중 에틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((1-(5-메톡시-5-옥소펜틸)-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 463-1 (50 mg, 99%의 순도, 0.070 mmol)의 용액에 물 (0.5 mL) 중 수산화리튬 수화물 (7 mg, 0.163 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 물 (10 mL)로 희석시키고, 1 M 히드로클로라이드 수용액 (1 mL)을 이용하여 pH 4 ~ 5까지 산성화하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) (2회) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 생성하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: 길슨 제미니 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 05 ~ 80% (%B))로 정제하여 표제 화합물 463 (40 mg, 99.5%의 순도, 82%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.667분, 질량: C₂₉H₃₁ClF₂N₆O₆S₂에 대한 이론치: 696.1, m/z 실측치: 697.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.41 (s, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.43 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 0.2H), 5.91 (s, 0.8H), 4.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 2.2 H), 3.56 - 3.50 (m, 0.8H), 2.26 - 2.17 (m, 4H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 4H), 1.66 - 1.63 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 3H).

화합물 465: 메틸 4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-6-(1-((1-(옥사졸-2-일메틸)-1 H -피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 메틸 6-(1-((1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트324 (90 mg, 0.154 mmol)의 용액에 2-(클로로메틸)옥사졸 (16 mg, 0.136 mmol), 탄산칼륨 (43 mg, 0.312 mmol) 및 요오드화나트륨 (23 mg, 0.153 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고, 물 (15 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 2)로 정제하고, 그 후 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 워터스 엑스브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 20 ~ 95% (%B))로 정제하여 표제 화합물 465 (45 mg, 98.6%의 순도, 43%의 수율)를 황색 고형물로 생성하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.869분, 질량: C₂₇H₂₄ClF₂N₇O₅S₂에 대한 이론치: 663.1, m/z 실측치: 664.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (s, 0.3H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.83 (m, 1H), 7.80 - 7.79 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 7.43 (s, 0.7H), 7.18 (s, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.16 (s, 0.3H), 6.05 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 5.50 (s, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.85 (m, 0.3H), 3.76 - 3.70 (m, 0.7H), 3.56 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 2.2H), 1.73 - 1.70 (m, 0.8H).

화합물 468: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (3 mL) 중메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((2,2-디메틸-3,3-디

페닐-4,7,10-트리옥사-3-실라도데칸-12-일)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트467 (150 mg, 0.173 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.19 mL, 0.190 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 2에서 1 : 3까지)로 정제하고, 그 후 추가로 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 54%에서 70%까지)으로 정제하여 표제 화합물 468 (40 mg, 37%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.170분, 질량: C₂₆H₃₂ClFN₄O₇S₂에 대한 이론치: 630.1, m/z 실측치: 631.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 9.15 (s, 0.2H), 8.00 - 7.98 (m, 1.8H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 0.2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.02 (s, 0.2H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 0.8H), 4.56 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 0.2H), 3.78 - 3.65 (m, 4.8H), 3.59 - 3.53 (m, 9H), 3.47 - 3.45 (m, 2H), 3.43 - 3.42 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.12 - 1.61 (m, 4H).

화합물 471: 5-(4-((4-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-1 H -피라졸-1-일)펜탄산

화합물 471-1: 메틸 6-(1-((1 H -피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 메틸 6-(1-((1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트466 (100 mg, 0.177 mmol) 및 메틸 5-클로로펜타노에이트 (27 mg, 0.177 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (122 mg, 0.884 mmol) 및 요오드화나트륨 (27 mg, 0.177 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 60℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 표제 화합물 471-1 (115 mg, 96%의 수율)을 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 2.262분, 질량: C₂₉H₃₂ClFN₆O₆S₂에 대한 이론치: 678.2, m/z 실측치: 679.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 - 7.72 (m, 4H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.16 (s, 0.2H), 6.05 (s, 0.8H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 - 3.82 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.47 - 2.33 (m, 6H), 1.99 - 1.94 (m, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 3H).

메탄올 (0.45 mL), 물 (0.45 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.35 mL) 중 메틸 6-(1-((1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 화합물 471-1 (112 mg, 0.165 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (8.0 mg, 0.190 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 1 M 히드로클로라이드 수용액을 이용하여 대략 2의 pH까지 산성화하고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 C18 컬럼 (아세토니트릴 : 물 = 10%에서 95%까지)으로 정제하여 표제 화합물 471 (53 mg, 97%의 순도, 48%의 수율)을 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.530분, 질량: C₂₈H₃₀ClFN₆O₆S₂에 대한 이론치: 664.1, m/z 실측치: 665.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.11 (s, 0.2H), 6.05 (s, 0.8H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.75 (m, 2.5H), 3.70 - 3.66 (m, 0.5H), 3.54 (s, 3H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 2H).

화합물 484: 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(1-((2-(2-히드록시에톡시)에틸)술포닐)피페리딘-4-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (2 mL) 중 메틸 6-(1-((2-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에톡시)에틸)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 483 (160 mg, 95%의 순도, 0.184 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.4 mL, 0.400 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (5 mL) 및 물 (5 mL)로 켄칭하고, 그 후 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO_4(s)로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 1 : 0에서 30 : 1까지)로 정제하여 조 생성물을 제공하고, 이를 추가로 분취용 HPLC (컬럼: 워터 엑스브리지 C18 (5 μm 19 * 150 mm), 이동상 A: 물 (0.1% 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴, UV: 214 nm, 유량: 15 mL/분, 구배: 30 ~ 95% (%B))로 정제하여 표제 화합물 484 (60.0 mg, 98.5%의 순도, 55%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다. LC-MS (ESI): R_T = 3.803분, 질량: C₂₄H₂₈ClFN₄O₆S₂에 대한 이론치: 586.1, m/z 실측치: 586.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (s, 0.3H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.53 - 7.52 (m, 0.7H), 7.45 - 7.44 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.18 (s, 0.3H), 6.06 (d, J = 2.8 Hz, 0.7H), 4.21 - 4.13 (m, 0.3H), 3.98 - 3.89 (m, 4.7H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.65 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.58 (m, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.09 - 2.92 (m, 2H), 2.84 - 2.81 (m, 0.3H), 2.47 - 2.44 (m, 0.7H), 2.30 - 2.19 (m, 0.7H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1.6H), 1.73 - 1.69 (m, 0.7H).

실시예 1: HBV 조립 분석

본 발명의 화합물이 HBV 캡시드 조립을 간섭하는 것은 즐로트닉 및 동료들에 의해 설명된 방법에 따라 개발된 형광 소광을 기반으로 한 시험관 내 조립 분석을 사용하여 측정할 수 있었다(문헌[Nature Biotechnology 2006, 24:358]). 전형적인 분석법에서, 돌연변이 HBV C150 단백질 (아미노산 1~150, C49A, C61A, C107A, 150C)을 T7 RNA-폴리머라아제 기반 발현 벡터 내에 클로닝하고, 이. 콜라이(E.coli)에서 발현시키고, 이량체로서 균질하게 정제한다. 정제된 HBV 코어 단백질을 탈염시키고, BODIPY-FL 염색제로 표지한다.

비제한적 실시 형태에서, 조립 분석을 96웰 플레이트 포맷으로 수행한다. 조립 반응을 50 mM Hepes 완충제(pH 7.5) 및 150 mM NaCl에서 실시한다. 화합물들을 HBV CA 단백질과 함께 15분 동안 사전 인큐베이션하고, 조립 반응을 NaCl의 첨가에 의해 개시한다. 반응을 실온에서 1시간 동안 계속되게 한다. DMSO 처리 샘플과 화합물 처리 샘플 사이의 형광의 변화를 기록하고, 조립 조절에 대하여 분석한다.

실시예 2: HBV 억제 활성 및 세포독성의 결정

본 발명의 화합물에 의한 HBV 복제의 억제와, 세포독성의 결정을 HBV로 감염되거나 트랜스펙션된 세포, 또는 HBV가 안정하게 통합된 세포, 예컨대 HepG2.2.15 세포에서 결정하였다(문헌[Sells et al. 1987]). 본원에서 사용한 방법은 다음과 같다.

HepG2.2.15 세포를 96웰 플레이트 내에 2% FBS(소 태아 혈청) 배양 배지 중에, 각각 HBV 억제 활성 및 세포독성의 결정을 위하여 40,000개의 세포/웰 및 5,000개의 세포/웰의 밀도로 접종하였다. 접종 후, 세포 플레이트를 37 °C, 5% CO₂에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 다음날, 화합물을 함유하는 배지를 첨가하여 세포를 6일 동안 처리하였으며, 이때 배지는 처리 중간에 한 번 새롭게 하였다. 각각의 화합물의 3배 희석물을 이용한 8개의 용량점(dose point)을 채용하였으며, 화합물의 최고 농도는 각각 HBV 억제 활성 및 세포독성의 결정을 위하여 10 μM 및 100 μM이었다.

6일의 화합물 처리 후, 20 μl의 CCK-8(셀 카운팅 키트(Cell Counting Kit)-8(티안진 바이오라이트 컴퍼니(Tianjin Biolite company))) 시약을 세포독성 분석용 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃, 5% CO₂에서 2.5시간 동안 인큐베이션하고, 450 nm 파장에서의 흡광도를 측정하고, 이와 동시에 630 nm 파장에서의 흡광도를 기준으로서 판독하였다.

화합물에 의해 유도되는 세포 배양 배지에서의 HBV DNA의 변화를 q-PCR(정량적 폴리머라아제 연쇄 반응) 방법으로 측정하였다. 배양 배지 중 HBV DNA는 매뉴얼에 따라 QIAamp 96 DNA 블러드 키트(Blood Kit)를 사용하여 추출하고, 그 후 하기 표의 프라이머 및 프로브를 사용하여 q-PCR에 의해 정량화하였다:

EC50 및 CC50 값을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어로 계산하며, 이는 다수의 측정이 이루어진 경우 평균이다. 1 μM 미만의 EC50 값을 갖는 예시된 화합물에 대한 EC50 및 CC50 값이 표 4에 예시되어 있다. 다른 예시된 화합물의 EC50 값은 측정되지 않았거나 1 μM보다 더 컸다.

[표 4]

본원에 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

본 발명은 특정 실시 형태를 참조하여 개시되었지만, 본 발명의 진정한 사상 및 범주를 벗어나지 않고서 본 발명의 다른 실시 형태 및 변형이 당업자에 의해 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구범위는 모든 이러한 실시 형태 및 동등한 변형을 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다.

SEQUENCE LISTING <110> Janssen Pharmaceutica NV Johnson & Johnson (China) Investment Ltd. WAN, Zhao-Kui JIANG, Yimin DAI, Xuedong LIU, Qian CHEUNG, Wing Shun DENG, Gang FU, Liqiang <120> HETEROARYLDIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES AND METHODS OF TREATING HEPATITIS B INFECTIONS <130> P2018TC521 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 1 gtgtctgcgg cgttttatca 20 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 2 gacaaacggg caacatacct t 21 <210> 3 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> probe <400> 3 cctctkcatc ctgctgctat gcctcatc 28

Claims

하기 화학식 I의 화합물(이의 임의의 가능한 중수소화 이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태를 포함함), 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 I]

[여기서,
R¹은 아릴 또는 헤테로아릴(각각은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되며;
R²는 4~7원 비치환 포화 고리, 3~7원 치환 포화 고리 및 5~12원 융합, 스피로 또는 가교 이환식 비치환 또는 치환 포화 고리(이러한 포화 고리는 각각 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 상기 치환 포화 고리는 할로겐, 옥소, 히드록실, 시아노, C₁-C₃알킬, C₁-C₃알킬옥시, 히드록시C₁-C₃알킬 또는 -X-R⁷로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R³은 C₁-C₄알킬이며;
R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로, 수소, C₁-C₃알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
-X-R⁷은 -SO₂-R⁷, -SO₂-R⁸-(CH₂)_n-R⁷, -SO₂NR⁸R⁷, -NR⁸S(=O)(=NH)-R⁷, -NR⁸S(=O)NR⁸-R⁷, -NR⁸C(=O)NR⁸-R⁷, -S(=O)(=NH)NR⁸-R⁷, -S(=O)(=NH)-R⁷, -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-R⁷, -NR⁸SO₂-NR⁸R⁷, -OC(=O)-R⁷, -C(=O)-R⁷, -(CH₂)_n-C(=O)O-R⁷, -C(=O)NR⁸-R⁷, -NR⁸C(=O)-R⁷, -NR⁸C(=O)O-R⁷, -OC(=O)NR⁸-R⁷ 및 -NR⁸-R⁷로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C₁-C₄알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 3~7원 포화 고리(하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체(이 군으로부터의 상기 치환체 각각은 하나 이상의 R⁹ 및 R¹⁰으로 선택적으로 치환될 수 있음)로부터 선택되거나;
또는 R⁷ 및 R⁸은, 질소에 부착된 경우, 함께 취해져서 3~7원 포화 고리를 형성할 수 있으며;
R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로, -OR¹¹, 옥소, C₁-C₄알킬(1개 또는 2개의 R¹¹로 선택적으로 치환됨), -NHC(=O)OR¹¹, -C(=O)R¹¹, -(CH₂)_n-C(=O)OR¹¹, - C(=O)NH₂, -CN, 할로겐, 또는 페닐로부터 선택되며;
각각의 R¹¹은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, -(CH₂)_n-OR¹¹, 또는 수소이며;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수임].
제1항에 있어서, -X-R⁷은 -SO₂-R⁷ _,-SO₂NH-R⁷ 또는 -C(=O)O-R⁷을 나타내는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 플루오로, 클로로 또는 브로모로부터 선택되는 화합물.
제3항에 있어서, R⁴ 및 R⁵ 중 적어도 하나는 플루오로이며 R⁶은 수소인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 티아졸릴인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고 하나 이상의 할로겐, 옥소, 히드록실 또는 -X-R⁷로 선택적으로 치환된 3~7원 포화 고리를 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고 하나 이상의 할로겐, 옥소, 히드록실 또는 -X-R⁷로 선택적으로 치환된 4~6원 포화 고리를 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고 추가로 -X-R⁷로 치환된 5원 또는 6원 포화 고리인 화합물.
제8항에 있어서, 상기 포화 고리는 질소 또는 산소를 포함하는 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 메틸인 화합물.
제1항에 있어서, 다음의 화학식을 갖는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
의약으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제12항에 따른 제약 조성물.
포유동물에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제12항에 따른 제약 조성물.
HBV 감염 치료에서의 동시 사용, 별개 사용 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서의, (a) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 및 (b) 또 다른 HBV 억제제를 포함하는 생성물.