KR20200021447A - 골 대체물용 캐리어 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 에틸렌 옥사이드(EO)-프로필렌 옥사이드(PO) 블록 공중합체 및 이에 포매된 실리카 나노입자의 혼합물을 포함하는 하이드로겔인 입자상 및 과립상 골 대체물용 캐리어 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 캐리어 조성물 외에 골전도성 및/또는 골유도성 입자 또는 과립을 함유하는 골 대체물에 관한 것이다. 신규한 캐리어 조성물 및 신규한 골 대체물을 생산하는 방법 또한 본 발명의 내용에서 제공된다.

Description

골 대체물용 캐리어 조성물
발명의 분야
본 발명은 입자상 및 과립상의 골 대체물(bone substitute material)용 캐리어(carrier) 조성물에 관한 것이며, 이는 에틸렌 옥사이드(EO)-프로필렌 옥사이드(PO) 블록 공중합체 및 이 속에 포매된(embedded) 실리카 나노입자의 혼합물을 포함하는 하이드로겔이다. 본 발명은 또한 신규한 캐리어 조성물 외에도, 골전도성 및/또는 골유도성 입자 또는 과립을 함유하는 골 대체물에 관한 것이다. 신규한 캐리어 조성물 및 신규한 골 대체물을 제조하는 방법은 또한 본 발명의 구성내에 제공된다.
발명의 배경
골 대체물은 이들의 구조 및 조성에 의해 측정된 기능성을 가지는다. 골 대체물은 물질 표면과 단백질, 예컨대, 골 물질대사를 조절하는 단백질, 및 세포 부착을 촉진하는 표면 구조와의 상호작용을 통해 이들의 효과를 나타낸다. 당해 분야에 공지된 골 대체물은 일반적으로 세라믹 또는 생체유리(bioglass)이며, 이는 일반적으로 과립형으로 사용된다. 적용 전에, 이러한 과립을 환자의 혈액과 혼합시켜 과립의 표면이 자가 단백질(autologous protein)로 코팅되도록 한다. 혈액의 응고는 예를 들면, 골 결함으로 진행될 수 있는 페이스트-유사 덩어리(paste-like mass)를 생산한다.
그러나, 이러한 골 대체물의 생산은 고려할만은 단점과 관련되어 있다. 골 대체물과 혈액을 혼합하여 응고를 기다리는 것의 필요성은 흔히 작업 과정을 복잡하게 한다. 이러한 이유로, 선행 기술에서 혈액과 혼합시키는 것을 불필요하도록 하기 위한 캐리어 물질을 개발하는 것이 시도되어 왔다. 여기서 유동학적 특성을 구체적인 적용에 따라 조정할 수 있는 것이 중요하다. 한편, 골 대체 과립용 캐리어 물질은 경우에 따라 입체적으로 안정하고 수분안정성(hydrostable)이어야 하며, 이는 또한 큰 출혈 결함내에 삽입 후 충분한 부착 효과를 가져야 한다. 다른 한편, 캐리어 물질은 캐뉼라(cannula)로 투여하도록 하는 투여형으로 존재하여야 한다.
제WO 2004/071452 A2호는 의학 및 수술 적용을 위한, 폴락사머(Polamamer) 407과 같은 폴록사머를 기술하고 있다. 제WO 2012/117260 A2호는 합성 골 대체물을 개시하고 있으며 여기서 세라믹 입자는 하이드로겔 캐리어 속에 포매된다. 하이드로겔은 바람직하게는 폴록사머(폴록사머) 407을 기반으로 하는 하이드로겔이다. 제WO 2014/099967 A2호는 또한 폴록사머 407을 기반으로 하는 하이드로겔 속에 세라믹 성분을 함유하는 골 대체물을 기술하고 있다. 제US 2016/0051725호는 인산칼슘 입자를 함유하는 폴록사머-기반 하이드로겔을 개시하고 있으며 하이드로겔의 점탄성 및 유동학적 특성을 첨가제에 의해 증진시킬 수 있는 방법을 기술하고 있다. 제US 2013/0045920호는 세라믹 물질, 폴록사머 407 하이드로겔 및 다당류 첨가제를 포함하는 골 대체물을 기술하고 있다. 제WO 2014/095915 A2호는 폴록사머 기반의 열-가역성 하이드로겔을 기술하고 있으며, 이는 의학 분야에서 다양한 적용이 가능하도록 하는 것으로 추정된다. 이러한 하이드로겔 내의 겔 형성은 블록 중합체에 의해 미셀(micelle)의 온도-의존성 형성을 통해 일어난다. 그러나, 당해 분야의 기술에 설명된 하이드로겔은 이들의 점도가 너무 낮아서 하이드로겔의 충분히 높은 성형성 및 점착성(stickiness)을 보증할 수 없는 단점을 가지는다.
골 대체물의 유연한 적용(smooth application)을 보증하기 위하여, 결함내 고정되도록 성형하기 용이하고 충분히 점성인 사용 준비된(ready-to-use) 캐리어 물질이 필요할 수 있다. 또한, 이러한 물질은 수분안정성이어야 하는데, 즉, 이는 심하게 출혈하는 상처의 경우에도 흘러나오지 않아야 한다. 이상적으로, 이를 적절한 적용기(applicator)로부터 결함내로 직접 삽입하는 것이 가능하여야 한다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 요건을 충족시키는 캐리어 물질을 개발하는 것이다.
발명의 설명
본 발명은 입자상 및 과립상 골 대체물용 캐리어로서 사용될 수 있는 신규 조성물을 제공한다. 캐리어 조성물은:
(a) 에틸렌 옥사이드(EO)-프로필렌 옥사이드(PO) 블록 공중합체 또는 에틸렌 옥사이드(EO)-프로필렌 옥사이드(PO) 블록 공중합체의 혼합물; 및
(b) 실리카 나노입자를 포함하는 하이드로겔이다.
본 발명에 따른 하이드로겔에서, 겔 형성은 에틸렌 옥사이드(EO)-프로필렌 옥사이드(PO) 블록 공중합체와 실리카 나노입자의 가교결합에 의해 일어난다. 유동학적 특성은 하이드로겔 성분의 구체적인 변형에 의해 상이한 적용에 대해 개질되어 적용될 수 있다. 블록 공중합체를 기반으로 한 통상의 하이드로겔과는 대조적으로, 본 발명에 따른 하이드로겔내 겔 형성은 미셀 형성(micelle formation)을 통해서는 일어나지 않지만, 실리카 나노입자와 블록 공중합체 사이의 직접적인 상호작용을 통해서는 일어난다. 따라서, 본 발명의 하이드로겔은 미셀 형태의 블록 공중합체를 함유하지 않거나 작은 비율만을 함유한다. 바람직하게는, 미셀 형태의 블록 공중합체의 비율은 2% 미만, 및 보다 바람직하게는 1% 미만이다. 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 하이드로겔은 미셀을 포함하지 않는다. 본 발명의 하이드로겔은 미셀의 형성을 기반으로 하지 않기 때문에, 이들은 열-민감성이 아닌데, 즉, 이러한 하이드로겔의 졸-겔 전이(sol-gel transition)는 온도에 의존하지 않는다. 본 발명의 하이드로겔은 열-안정성이며 심지어 저온에서도 액체가 되지 않는다.
본 발명의 구성에서 신규한 캐리어 조성물은 골 치유의 생물학적 공정에 부정적으로 영향을 미치지 않음이 밝혀졌다. 예컨대, 자가 단백질을 사용한 이러한 표면의 코팅을 방지하거나 나노공극(nanopore)을 막음으로써(clogging) 캐리어 조성물과 골 대체물의 표면과의 부정적인 상호작용은 입증되지 않았다. 또한, 신규한 캐리어 조성물은 신속한 재흡수를 보증하는 점탄성 및 유동학적 특성을 가지는다. 따라서, 새로운 캐리어 조성물은 공지된 과립과 혈액의 혼합물이 불필요하도록 한다. 대신에, 과립형의 골 대체물은 새로운 캐리어 조성물과 직접 혼합되어 결함 속으로 삽입된다. 이는 임상적 실시에 있어 유의적인 단순화를 생성한다.
캐리어 조성물은 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 하나 이상의 블록 공중합체를 기반으로 한 하이드로겔이다. 블록 공중합체는 바람직하게는 폴록사머이다. 폴록사머는 화학-기술 산업에서 분산 및 유화에 광범위하게 사용되는 저-발포성, 비-이온성 계면활성제이다. 중합체의 폴리에틸렌 옥사이드 부분은 수용성이지만, 폴리프로필렌 옥사이드 부분은 수용성이 아니어서 양친매성 특성이 수득된다. 에톡실화 정도에 따라서, 이들은 액체(L), 페이스트성(pasty)(P), 고체(F) 또는 분말형이다. 폴록사머는 양호한 생체적합성을 가지며, 생리학적 조건 하에서 대사가능하지 않으며, 거의 독성이거나 부식성이 아니고, 신체로부터 용이하게 제거된다.
폴록사머는 1950년대에 BASF에 의해 개발되었으며 이후 상표명 Pluronic® 하에 시판되어오고 있다. 이들의 양친매성 구조로 인하여, 폴록사머는 수성의 다중-성분 혼합물 속에서 소위 친액성 연합 콜로이드(lyotropic association colloid)를 형성할 수 있다. 이러한 공정에서, 소위 열-겔화 거동이 발생한다. 이는 폴록사머 용액이 온도에 따라 이들의 콜로이드성 구조를 변화시킴으로써 가역성 겔 구조를 형성할 수 있음을 의미한다. 폴록사머가 물과 접촉하는 경우, 수화는 수소 결합의 형성과 함께 일어난다. 온도가 증가하는 경우, 이러한 수소 결합의 결합력은 감소되므로 탈수가 일어남으로써, 보다 소수성인 폴리프로필렌 옥사이드 부분이 주로 영향받는다. 이러한 소수성화는 친지성 프로필렌 옥사이드 단위의 미셀에 대한 회합(association), 및 온도 및 충분한 폴록사머 농도에 있어서의 추가의 증가와 함께, 조밀하게 패킹된 미셀의 겔 스캐폴드(gel scaffold)의 형성을 유발한다. 이러한 계면활성제 겔은 광학적으로 등방성이므로 명확하게 결정이다.
본 발명의 캐리어 조성물의 생산을 위한 바람직한 폴록사머(poloxamer)는 폴록사머 407이며, 이는 또한 콜리포르(Kolliphor) P 407 명칭 하에 시판된다. 폴록사머 407은 특히 약제학적 제제 및 의학 장치에 사용되며 다음의 화학식을 가지는다:
Figure pct00001
여기서, 블록 길이는 약 a=101 및 b=56이다. 본 발명의 캐리어 조성물의 생산을 위한 출발 물질로서 폴록사머 407의 사용이 특히 바람직하지만, 다른 폴록사머, 예를 들어 폴락사머 188이 또한 사용될 수 있다.
폴록사머 407의 수용액은 20 내지 30%의 농도에서 소위 열겔화(thermogelling)를 나타낸다. 이러한 겔화 공정은 온도가 후속적으로 저하되는 경우 완전히 가역성이다(Mortensen & Pedersen (1993), Macromolecules 26(4), pp. 805-812). 조성물의 열겔화점(thermogelling point: TGP), 즉 이러한 졸-겔 전환이 일어나는 온도는 진동 유동학을 사용하여 용이하게 측정할 수 있다.
캐리어 조성물 속의 에틸렌 옥사이드(EO)-프로필렌 옥사이드(PO) 블록 공중합체의 비율은 바람직하게는 약 10% 내지 약 40%(w/w)이고, 바람직하게는 약 20% 내지 약 37% (w/w)이다. 예를 들면, 캐리어 조성물 속의 에틸렌 옥사이드(EO)-프로필렌 옥사이드(PO) 블록 공중합체의 비율은 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 또는 40%일 수 있다. 캐리어 조성물 속의 물의 비율은 일반적으로 약 60% 내지 약 90% (w/w)이다. 캐리어 조성물 속의 물의 비율은 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90%(w/w)일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 캐리어 조성물 속의 에틸렌 옥사이드(EO)-프로필렌 옥사이드(PO) 블록 공중합체는 약 1,000 g/mol 내지 70,000 g/mol의 분자량 분포를 가지는다. 특히 바람직한 구현예에서, 캐리어 조성물 속의 적어도 30%(w/w), 바람직하게는 40%(w/w)의 에틸렌 옥사이드(EO)-프로필렌 옥사이드(PO) 블록 공중합체는 폴락사머, 바람직하게는 폴록사머 407로 이루어져 있으며, 이는 평균 분자량이 9,800 내지 14,600 g/mol의 범위이다.
본 발명의 과정에서, 놀랍게도, 폴록사머, 예를 들면, 폴록사머 407을 기반으로 하는 하이드로겔의 점도는 실리카 나노입자를 첨가함으로써 현저하게 증가시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 다음의 실시예에 나타낸 바와 같이, 나노입자의 첨가는 폴락사머-기반한 하이드로겔의 점도를 10 배까지 증가시키므로 하이드로겔을 성형가능한 페이스트성 캐리어 물질로서 사용하도록 한다. 본 발명의 캐리어 조성물 속의 실리카 나노입자의 비율은 바람직하게는 약 2% 내지 약 12%(w/w), 바람직하게는 약 3.5% 내지 약 5%(w/w)의 범위이다. 캐리어 조성물 속의 실리카 나노입자의 비율이 약 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11% 또는 12%(w/w)인 것이 특히 바람직하다.
실리카 나노입자는 크기가 1 μm 미만인 입자로 정의된다. 실리카 나노입자는 크기가 바람직하게는 약 0.5 nm 내지 약 50 nm, 보다 바람직하게는 약 0.5 nm 내지 약 10 nm, 및 심지어 보다 바람직하게는 약 0.5 nm 내지 약 1.5 nm이다. 실리카 나노입자는 바람직하게는 프랙탈 클러스터(fractal cluster)를 형성하지 않는다. 실리카 나노입자가 프랙탈 응집 클러스터를 형성하는 경우, 이러한 클러스터는 크기가 바람직하게는 약 500 nm 미만, 보다 바람직하게는 약 200 nm 미만, 및 심지어 보다 바람직하게는 약 100 nm 미만이다. 바람직하게는, 15 미만, 예컨대, 10 미만 또는 5 미만의 나노입자를 함유하는 응집 클러스터가 사용된다.
수-기반 겔은 본 발명의 캐리어 조성물에 대해 기반하므로, 나트륨 물 유리 용액으로부터 실리카 나노입자를 생산하는 것이 타당하다. 출발 기질로서 약 27%의 SiO2 농도 및 약 8%의 Na2O 농도를 가지는 대표적인 나트륨 물 유리 용액을 사용하는 경우, 약 0.5 nm의 졸 입자(sol particle)가 형성된다. 나트륨 이온은 이온 교환체(ion exchanger)를 사용하여 수소로 대체시킴으로써, 순수한 실리카 졸을 생성할 수 있다. 실리카 나노입자의 입자 표면은 중합체 분자와 상호작용하므로, 응집되지 않은 졸 입자는 바람직하게는 캐리어 조성물에 대해 사용되어야 한다. 이온 교환 후, 졸의 pH 값은 일반적으로 2 내지 3이다. 이러한 pH 범위에서, 졸 입자의 클러스터로의 응집은 매우 느리게 일어나며 졸을 냉각시킴으로써 추가로 지연시킬 수 있다. 추가의 진행을 어떠한 문제도 없이 수행할 수 있는 대표적인 SiO2 농도는 6%이다. 냉동 및 신속한 가공은 SiO2 농도를 12%까지 가능하도록 한다. 졸의 안정화는 또한 pH를 7 초과의 값으로 변화시킴으로써 가능하다. pH 값이 약 7.5인 이식가능한 생체재료가 궁극적으로 생산되어야 하므로, 8 초과의 pH는 바람직하지 않다. 졸이 제조된 후, 이는 중합체의 용액과 즉시 혼합될 수 있다. 대안적으로, 중합체는 또한 졸로 직접 교반될 수 있다.
본 발명의 캐리어 조성물은 충분히 점성이어서 양호한 형성성 및 고 점착성을 보증한다. 본원에 제공된 캐리어 조성물은 바람직하게는, 점도를 스트레인스윕 시험(StrainSweep Test), 진동 유량계(oscillation rheometer) ARES - T.A. 장치, 전단 속도 50 1/s를 사용한 전단 속도의 함수로서 측정하는 경우, 점도가 900 Pas 이상, 바람직하게는 1,000 Pas 이상의 범위이다.
특히 바람직한 캐리어 조성물은 다음의 조성을 가지는다:
·약 10% 내지 약 40% (w/w)의 EO-PO 블록 공중합체의 비율, 약 2% 내지 약 12%(w/w)의 실리카 나노입자의 비율;
·약 15% 내지 약 37% (w/w)의 EO-PO 블록 공중합체의 비율, 약 3% 내지 약 10%(w/w)의 실리카 나노입자의 비율;
·약 20% 내지 약 30% (w/w)의 EO-PO 블록 공중합체의 비율, 약 3% 내지 약 6%(w/w)의 실리카 나노입자의 비율;
·약 20% 내지 약 25% (w/w)의 EO-PO 블록 공중합체의 비율, 약 3% 내지 약 5%(w/w)의 실리카 나노입자의 비율;
다른 양태에서, 본 발명은:
(a) 에틸렌 옥사이드(EO) 프로필렌 옥사이드(PO) 블록 공중합체 또는 에틸렌 옥사이드(EO)-프로필렌 옥사이드(PO) 블록 공중합체의 혼합물의 수용액, 및
(b) 실리카 나노입자를 서로 혼합하는 단계 및 이들을 하이드로겔로 제형화함을 포함하여, 입자상 및 과립상 골 대체물용 캐리어 조성물을 생산하기 위한 방법에 관한 것이다. 성분 둘 다는 바람직하게는 혼합 시기에 수용액으로서 이용가능하다.
상술한 캐리어 조성물은 통상적인 골전도성 또는 골유도성 입자 또는 과립과 캐리어 조성물을 조합함으로써 골 대체물의 생산에 사용될 수 있다. 따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 적어도 다음의 성분을 포함하는 골 대체물을 제공한다:
(a) 상술한 바와 같은 캐리어 조성물; 및
(b) 골전도성 및/또는 골유도성 입자 또는 골전도성 및/또는 골유도성 과립.
원칙적으로, 모든 공지된 골전도성 및/또는 골유도성 입자 및 과립은 신규 캐리어 조성물과 함께 사용될 수 있다. 용어 "골유도성"은 이식 후 새로운 골 형성을 자극할 수 있는 입자 및 과립을 기술하는데 사용되며, 여기서 이소성 골 형성이 또한 발생한다(근육 또는 지방 조직내 골 형성). 대조적으로, "골전도성"은 이식후 새로운 골 형성을 위한 스캐폴드 구조(scaffold structure)로서 제공될 수 있는 입자 및 과립을 지칭한다.
신규한 캐리어 조성물은 모든 공지된 무생물성, 외인성 및 동종성 물질과 함께 사용하기에 적합하다. 캐리어 조성물은 특히 합성 세라믹 과립, 예를 들면, 인산삼칼슘(TCP) 세라믹 또는 하이드록시아파타이트(HA) 세라믹과 함께 사용될 수 있다. 합성 세라믹의 생산 시, 분말성 출발 물질을 소결 공정에서 고압 및 1,000 내지 1,500℃의 온도에 적용된다. 세라믹의 바람직한 칼슘-인 비율은 1.5 내지 1.7이다. 세라믹은 바람직하게는 다공성이므로 세라믹을 신규한 골 조직으로 침투시킴으로써 보증된다. 크기가 150 내지 500 μm인 공극은 골 내성장(bone ingrowth) 및 재흡수에 최적이다. 보다 작은 공극 크기 만이 일반적으로 새로운 골 조직의 성장을 야기한다.
세라믹 외에도, 생체유리를 또한 사용할 수 있다. 생체-유리, 예를 들어Biogran®은, 산성 산화물, 예를 들면, 오산화인, 이산화규소 또는 산화알루미늄, 및 염기성 산화물, 예를 들면, 산화칼슘, 산화마그네슘 및 산화아연을 함유하는 무정형 물질이다. 생산 동안, 산화물은 약 1,500℃의 고온에서 수시간 지속하는 공정 속에서 혼합되어 용융된다. 수득되는 생체유리는 이에 대해 염기성 산화물의 상응하는 금속 이온이 부착하는 3차원 산화인-산화규소 네트워크를 나타낸다. 생체유리는 압축 형태로 및 또한 다공성 형태로 이용가능하다. 표면의 생체활성은 골 조직이 성장하도록 한다.
크기가 일반적으로 0.1 내지 5 mm의 범위인 상술한 과립 외에도, 입자, 예를 들어, 미세입자가 또한 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 골전도성 또는 골유도성 입자는 크기가 약 5 μm 내지 100 μm, 보다 바람직하게는 약 20 μm 내지 40 μm이다.
골전도성 또는 골유도성 입자는 예를 들면, 개구부가 있는 중공 구체(도넛 형태)일 수 있다. 이는 직경이 40 μm의 범위일 수 있다. 도 10은 중공 구체 형태의 골전도성 또는 골유도성 입자의 예를 나타낸다. 후술된 바와 같이, 이러한 입자는 폴록사머 하이드로겔 속에 포매시키기 전에 실리카 하이드로겔로 코팅하여 공기 유입을 피하여야 한다. 수득되는 골 대체물은 통상의 캐뉼라(cannulae)를 통해 주입될 수 있는 형태로 생산될 수 있다. 중공 구체와 같은 미세입자는 또한 클러스터 속에서 사용될 수 있다. 이러한 클러스터는 바람직하게는 크기가 약 100 μm 내지 3,000 μm이다. 클러스터는 또한 도 11에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 이들을 폴록사머-실리카 하이드로겔 내로 포매시키기 전에 실리카 하이드로겔로 코팅시켜야 한다.
특히 바람직한 구현예에서, 골전도성 및/또는 골유도성 입자 또는 골전도성 및/또는 골유도성 과립은 골의 생물학적 하이드록시아파타이트의 형태를 지닌 하이드록시아파타이트 미결정(crystallite)으로 이루어지며, 이는 실리카-크세로겔의 매트릭스내에 포매된다. 이러한 입자 또는 과립은 또한 실리카 하이드로겔로 코팅시킴으로써 이들을 폴록사머 하이드로겔 내로 포매시키기 전에 공기 유입을 피할 수 있다.
바람직하게는, 골전도성 또는 골유도성 입자 또는 과립은 다공성 물질이다. 자가 단백질은 물질의 표면과 상호작용하므로, 비표면적이 큰 다공성 또는 고 다공성 골 대체물은 골 재생을 뒷받침하는데 있어서 결정적인 장점을 가지는다.
본원에 기술된 캐리어 조성물이 다공성 또는 고도의 다공성 입자 또는 과립과 함께 사용되는 경우, 이들은 바람직하게는 이들을 폴락사머-실리카 하이드로겔내로 포매시켜 공기 유입을 방지하기 전에 처리된다. 고 점도로 인하여, 폴락사머-실리카 하이드로겔은 일부 경우에 입자 또는 과립의 공극내로 침입할 수 없다. 수득되는 공기 유입은 생체물질의 기능성을 손상시키거나 심지어 완전히 방지할 수 있다. 또한, 폴락사머-실리카 하이드로겔로부터의 중합체 쇄는 골 대체물의 표면을 커버함으로써 자가 단백질과의 상호작용을 방지할 수 있었다. 따라서, 입자 또는 과립의 공극은 순수한 실리카 겔로 처리됨으로써 모든 공극이 충전되고 실리카 하이드로겔 층은 입자 또는 과립을 둘러싼다. 둘러싸기 위해 사용된 실리카 겔은 약 3% 내지 약 10%의 실리카 농도를 가질 수 있다. 코팅된 입자 또는 코팅된 과립은 이후에 폴락사머-실리카 하이드로겔 속에 포매될 수 있다. 상응하는 과정은 실시예 2에 기술되어 있다. 따라서, 바람직한 구현예에서 본 발명은 골전도성 및/또는 골유도성 입자, 예를 들면, 실리카 겔로 코팅된 미세입자를 함유하는 골 대체물에 관한 것이다.
최종적으로, 본 발명은 또한 골 대체물의 생산 방법을 제공하며, 상기 방법은:
(a) 상술한 바와 같은 캐리어 조성물을 제공하는 단계;
(b) 선택적으로 캐리어 조성물을 감마 방사선으로 처리하는 단계; 및
(c) 캐리어 조성물을 골전도성 및/또는 골유도성 입자 또는 골전도성 및/또는 골유도성 과립과 혼합하는 단계를 포함한다.
신규한 캐리어 조성물을 기반으로 골 대체물을 제조하는 경우, 상술한 바와 같은 캐리어 조성물이 우선 제공된다. 이러한 캐리어 조성물을 감마 방사선으로 처리함으로써 이를 상응하는 골전도성 또는 골유도성 입자 또는 과립과 혼합시키기 전에 조성물을 멸균시킬 수 있다. 방사선 강도는 일반적으로 10 내지 50 kGray, 바람직하게는 17.5 내지 30 kGray일 것이다. 이후에, 캐리어 조성물을 골전도성 및/또는 골유도성 입자 또는 골전도성 및/또는 골유도성 과립과 혼합한다.
혼합은 약 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 또는 1:5의 캐리어 조성물 대 입자 또는 과립의 비(w/w)로 수행될 수 있다. 약 1:1의 비가 바람직하다. 이렇게 생산된 골 대체물을 이후에 추가로 사용할 때까지 저장할 수 있다. 예를 들면, 골 대체물은 결함 부위내로의 물질의 투여를 촉진하는 적용기(applicator)내로 충전시킬 수 있다.
바람직한 구현예에서, 골전도성 및/또는 골유도성 입자 또는 골전도성 및/또는 골유도성 과립은 캐리어 조성물과 혼합하여 공기 유입을 피하기 전에 처리한다. 본 발명에 따라서 골전도성 및/또는 골유도성 입자 또는 골전도성 및/또는 골유도성 과립을 상술한 바와 같이, 캐리어 조성물과 혼합하기 전에 실리카 하이드로겔로 코팅하는 것이 특히 바람직하다.
다른 양태에서, 본 발명은 골 대체물을 생산하기 위한 상술한 바와 같은 캐리어 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 골 대체물의 제작을 위한,
(a) 에틸렌 옥사이드(EO)-프로필렌 옥사이드(PO) 블록 공중합체 또는 에틸렌 옥사이드(EO)-프로필렌 옥사이드(PO) 블록 공중합체의 혼합물; 및
(b) 실리카 나노입자를 포함하는 하이드로겔의 용도에 관한 것이다. 제작은 상기 정의한 바와 같은 골전도성 및/또는 골유도성 입자 또는 골전도성 및/또는 골유도성 과립과 혼합하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 골 결함을 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한 적어도 다음 성분을 포함하는 상술한 바와 같은 골 대체물에 관한 것이다:
(a) 상술한 바와 같은 캐리어 조성물; 및
(b) 상술한 바와 같은 골전도성 및/또는 골유도성 입자 또는 골전도성 및/또는 골유도성 과립. 골 결함은 골절, 암성 골 결함 또는 구멍일 수 있다.
도면의 설명
도 1은 콜리포르(Kolliphor) P 407을 기반으로 하는 SiO2-함유 하이드로겔의 분자량 분포를 나타낸다.
도 2는 감마 조사(irradiation) 후의 콜리포르 P 407을 기반으로 하는 SiO2-함유 하이드로겔의 분자량 분포를 나타낸다.
도 3은 하이드로겔을 60℃에서 55일 동안 저장한 후 콜리포르 P 407을 기반으로 한 SiO2-함유 하이드로겔의 분자량 분포를 나타낸다.
도 4a는 전단 속도의 함수로서 점도 측정의 결과를 나타낸다. 도 4b는 주파수의 함수로서 전단 모듈러스(shear modulus)의 측정 결과를 나타낸다.
도 5는 편광 현미경 하에서 라멜라 구조의 형성을 나타낸다.
도 6은 적용기를 사용한 본 발명의 골 대체물의 적용을 나타낸다.
도 7은 반사광 현미경을 사용함으로써 가속화된 노화(accelerated ageing) 후의 본 발명의 골 대체물의 시험 결과를 나타낸다.
도 8은 본 발명의 골 대체물의 토끼 뒷다리 내로의 이식 후 4주째에 HE 염색(staining)의 결과를 나타낸다.
도 9는 본 발명의 골 대체물의 토끼 뒷다리 내로의 이식 후 조직계측학적 평가 중 하나의 결과를 나타낸다.
도 10은 본 발명의 골 대체물 내의 개구부(opening) 및 약 40 μm의 직경을 지닌 중공 구체 형태의 미세입자의 용도를 나타낸다.
도 11은 미세입자를 폴락사머-실리카 하이드로겔 속에 포매하기 전의 순수한 실리카 하이드로겔을 사용한 미세입자의 클러스터의 코팅을 개략적으로 나타낸다.
도 12a는 다음의 캐리어 물질의 상이한 조성물에 대한 전단 속도["전단 속도"]의 함수로서 전단["전단 응력"]의 적용을 나타낸다: A 19.6% 콜리포르 P 407, 0% SiO2; B 19.6% 콜리포르 P 407, 4.8% SiO2; C 36.0% 콜리포르 P 407, 0% SiO2; D 36.O% 콜리포르 P 407, 3.8% SiO2.
도 12b는 다음의 상이한 캐리어 물질 조성물에 대한 복합체 전단 모듈러스(저장 모듈러스["저장 모듈러스] G'; 손실 모듈러스["손실 모듈러스"] G'')를 나타낸다: A 36.0% 콜리포르 P 407, 0% SiO2; B 36.0% 콜리포르 P 407, 5.0% SiO2.
도 12c는 다음의 상이한 캐리어 물질 조성물에 대한 복합체 전단 모듈러스(저장 모듈러스 G'; 손실 모듈러스 G'')를 나타낸다: A 19.4% 콜리포르 P 407, 0% SiO2; B 19.4% 콜리포르 P 407, 4.8% SiO2.
도 12d는 다음의 상이한 캐리어 물질 조성물에 대한 복합체 전단 모듈러스(저장 모듈러스 G'; 손실 모듈러스 G'')를 나타낸다: A 16.4% 콜리포르 P 407, 0% SiO2; B 16.4% 콜리포르 P 407, 5.0% SiO2; C 16.4% 콜리포르 P 407, 7.4% SiO2.
실시예
다음의 실시예는 본 발명에 따른 캐리어 조성물의 효능뿐만 아니라 장점 및 이로부터 제형화된 골 대체물을 나타낸다.
실시예 1: SiO2의 존재 및 부재하에서 하이드로겔의 생산
비교 목적을 위해, SiO2를 함유하지 않는 및 SiO2를 함유하는 하이드로겔을 콜리포르 P 407을 기반으로 생산하였다. SiO2를 함유하지 않는 하이드로겔의 생산을 위해, 23.5 g의 BASF로부터의 콜리포르 P 407을 76.5 g의 물과 혼합하였다. SiO2를 함유하는 하이드로겔의 경우, 졸은 각각 4% 및 6%의 SiO2 농도를 사용하여 이온 교환시켜 제조하였다. Merk(명세: Na2O: 7.5-8.5%; SiO2: 25.5-28.5%)로부터의 농축된 나트륨 물 유리 용액을 사용하고 초순수 물로 희석시켰다. Lewatit MonoPlus SP 112Na+ 컬럼을 이온 교환체로서 사용하였다. 바닥은 pH 값이 2.7이었고 5℃로 냉각시켰다. 각각의 76.5 g의 졸 속에서 23.5 g의 콜리포르 P 407을 교반하였다. 수득되는 하이드로겔은 도 1에 나타낸 분자량 분포(분자량 분포 A)를 지닌 중합체를 함유한다. 분자량 분포는 크로마토그래피로 측정할 수 있다. 분석은 다음의 피크를 생성하였다:
피크 1: 위치: 5,550 g/mol, 비율: 17.8%
피크 2: 위치: 11,000 g/mol, 비율: 8.2%
피크 3: 위치: 13,470 g/mol, 비율: 73.1%
피크 4: 위치: 25,500 g/mol, 비율: 0.8%.
5,550 g/mol 및 11,000 g/mol에서의 피크는 콜리포르 407의 단편을 나타낸다. 25,500 g/mol에서의 피크는 2개의 쇄의 가교-결합으로부터 생성된다.
제조된 샘플 중 일부를 감마 방사선(17.5 내지 30 kGray, 방사선 공급원: 코발트 60, 최대 활성 111 PBq)로 처리하였다. 감마 방사선은 중합체 쇄의 가교-결합을 생성한다. 동시에, 쇄는 또한 파괴된다. 결과는 광범위한 분자 질량 분포를 지닌 중합체이다.
이러한 하이드로겔은 도 2에 나타낸 분자량 분포(분자량 분포 B)를 지닌 중합체를 함유한다. 분석은 다음의 피크를 생성하였다:
피크 1: 위치: 5,400 g/mol, 비율: 8.1%
피크 2: 위치: 11,000 g/mol, 비율: 4.0%
피크 3: 위치: 13,400 g/mol, 비율: 37.0%
피크 4: 위치: 17,000 g/mol, 비율: 2.7%
피크 5: 위치: 25,500 g/mol, 비율: 4.2%
피크 6: 위치: 35,000 g/mol, 비율: 0.2%.
조사 후, 연속된 질량 분포의 비율은 43.8%이었다. 원래의 콜리포르 407 만이 비율이 37%이다. 대략 70,000 g/mol 이하의 연속된 크기 분포를 지닌 분자는 최대 비율이 43.8%이다.
제조된 샘플의 다른 부분은 승온에서 보다 긴 시간 동안 저장하였다. 55일 동안 60℃에 저장한 후, 하이드로겔은 도 3에 나타낸 분자량 분포(분자량 분포 C)를 지닌 중합체를 함유하였다. 분석은 다음의 피크를 생성하였다:
피크 1: 위치: 5,350 g/mol, 비율: 10.6%
피크 2: 위치: 8,200 g/mol, 비율: 13.7%
피크 3: 위치: 13,470 g/mol, 비율: 23.6%
피크 4: 위치: 17,700 g/mol, 비율: 1.9733%
피크 5: 위치: 24,700 g/mol, 비율: 1.5018%
피크 6: 위치: 35,000 g/mol, 비율: 0.0%.
또한 이러한 경우에 크기 분포가 약 1,000 g/mol 내지 약 70,000 g/mol의 범위인 분자는 48.7%의 최대 비율을 나타냄을 알 수 있다.
모든 샘플의 경우에 점도는 전단 속도의 함수(스트레인스윕 시험, 진동 유량계 ARES - T.A. Instruments)로서 측정하였다. 결과는 도 4a에 나타낸다. SiO2를 함유하지 않는 하이드로겔 및 SiO2를 함유하는 하이드로겔 둘 다의 점도는 분자량 분포의 확대와 함께 증가함을 알 수 있다. 분자량 분포 A를 지닌 샘플은 광학적으로 활성이 아니며, 이들은 편광 현미경과는 대조적이 아님을 나타낸다. 이는 중합체가 미셀을 형성함을 의미한다. 한편, 분자량 분포 B를 지닌 샘플은 광학적으로 활성이다. 이들은 편광 현미경에서 콘트라스트(contrast)를 나타낸다. 이들은 샘플이 또한 미셀 외에도 소위 라멜라 구조를 함유함을 나타낸다. 고 농도에서, 일부 계면활성제는 라멜라 구조를 형성하며 여기서 물은 회합물의 극성 중간체 층 속에 위치한다. 이러한 광학 이방성은 선형으로 편광된 광의 진동의 평면을 변화시킴으로써 특징적인 담-암색 외형(light-dark appearance)이 편광 현미경 하에서 관찰될 수 있다. 도 5는 라멜라 구조의 출현을 기록하는 대표적인 예를 나타낸다. 또한, 도 4a는 점도가 하이드로겔 내 SiO2 함량이 증가함에 따라 강력하게 증가함을 나타낸다. 50 1/s의 전단 속도에서, 점도는 4.5% SiO2의 첨가로 10배 증가한다. 이는 골 대체물에 대한 캐리어로서 겔의 적용능(applicability)을 위해 결정적으로 중요하다.
또한, 전단 모듈러스는 주파수의 함수로서 측정하였다. 이러한 측정은 진동하는 전단 응력 하에서 점탄성 물질의 진동 거동에 대한 정보를 제공하며 시스템내 분자의 상호작용에 대한 결론이 유추되도록 한다. 도 4b는 상이한 하이드로겔에 대한 주파수의 함수로서 전단 모듈러스의 저장 부위를 나타낸다. 분자량 분포 A를 지닌 중합체를 여기서 선택하였다. 한편, 효과는 전단 모듈러스의 저장 부위가 중합체 농도가 증가함에 따라 증가하였음을 알 수 있다. 다른 한편, 전단 모듈러스의 저장 부위는 SiO2가 증가하면서 강력하게 증가하였다. 25% 중합체 함량을 사용하는 예의 경우, 저장 부위는 4.5% 실리카 나노입자가 겔 속에 존재한 경우 10배까지 증가하였다. 이는 중합체 쇄와 겔의 적용에 중요한 실리카 나노입자 사이의 상호작용을 나타낸다.
도 12a는 캐리어 물질의 상이한 조성물에 대한 전단 속도의 기능으로서의 전단을 나타낸다. 전단 측정은 20℃에서 수행하였다. 곡선 A는 실리카 나노입자의 부재하에서 19.6% 콜리포르를 지닌 캐리어 물질에 상응한다. 겔 형성은 이러한 비율의 콜리포르에서 약 25℃에서만 시작하므로, 곡선은 액체의 것에 상응한다. 곡선 B, C 및 D는 하이드로겔의 대표적인 과정을 나타낸다. 유동 한계는 가시적이다(물질이 유동하기 시작하는 전단). 곡선 B는 4.8% SiO2의 첨가가 액체를 겔로 전환시킴을 나타낸다. 곡선 C는 실리카 나노입자의 부재하에서 36.0% 콜리포르를 지닌 캐리어 물질에 상응한다. 겔은 여기서 미셀의 형성에 의해 20℃에서 형성된다. 3.8% SiO2가 이러한 샘플에 가해진 경우, 훨씬 더 높은 전단이 물질을 유동시키는데 필요하다. 여기서 겔 형성은 중합체와 실리카 나노입자의 상호작용을 기반으로 한다.
이러한 효과는 또한 전단의 함수로서 복합체 전단 모듈러스의 측정으로 기록되며, 이는 도 12b, 12c 및 12d에 나타낸다. 측정은 20℃에서 수행되었다. 곡선에서 저장 부위 G'가 손실 부위 G''보다 더 큰 경우, 물질은 겔이다. 2개의 곡선이 교차하는 경우, 물질은 유동하기 시작한다. 곡선내 손실 부위 G''가 저장 부위 G'보다 더 큰 경우, 거동은 액체를 나타낸다.
도 12b는 36.0% 콜리포르를 지닌 캐리어 물질의 거동을 나타낸다. 실리카 나노입자(A)의 부재하에서, 물질은 대략 500 Pa의 전단에서 액체로의 이전을 나타내는 20℃에서 겔을 형성한다. 5% SiO2를 캐리어 물질(B)에 가하는 경우, 물질은 전체 측정 범위에서 겔로 남는다. G' 및 G''의 곡선은 거의 접근하지 않는다. 적용의 경우 이는 실리카 나노입자를 지닌 캐리어 물질이 훨씬 더 안정하고 개선된 취급을 보증함을 의미한다.
도 12c는 보다 작은 콜리포르 농도(19.6%)에 대한 이러한 효과를 나타낸다. 실리카 나노입자의 부재하에서 20℃에서 겔은 형성되지 않는다. 그러나, 실리카 나노입자의 첨가는 겔 형성을 야기한다. 도 12c는 SiO2 농도에 대한 이러한 효과의 의존성을 나타낸다. 출발점은 16.4% 콜리포르를 지닌 캐리어 물질이며, 이는 20℃에서 겔을 형성하지 않는다(A). 5.0% SiO2를 가함으로써, 물질은 대략 500 Pa의 전단 속도에서 액체로의 이전을 나타내는 겔로 된다(B). 7% SiO2를 사용하면 전체 측정 범위에서 안정한 것으로 입증되는 겔이 형성된다(C). 이러한 결과는 조성물의 유동학적 특성이 콜리포르, 실리카 나노입자 및 물의 비율을 변화시킴으로써 조절될 수 있다. 이는 상이한 적용에 대해 캐리어 물질을 특이적으로 최적화하는 것을 가능하도록 한다.
실시예 2: 다공성 골 대체물의 포매
전나무 방출 형태의 하이드록시아파타이트(HA)의 골유도성 과립을 사용하였다(Nanobone, Artoss GmbH, 독일 로슈토크(Rostock) 소재). 이는 길이가 평균 3 mm이었고 직경은 0.5 내지 1.0 mm이었다. HA는 생물학적 HA의 결정학적 형태와 유사한 결정학적 형태학을 나타내었다. 이러한 HA는 실리카 크세로겔의 고도의 다공성 매트릭스 속에 포매시켰다. 과립의 다공도(porosity)는 약 50%이었으며, 비표면적은 약 200 m2/g이었고, 공극 크기 분포는 4 nm에서 최대이었다.
과립을 SiO2 농도가 6%인 순수한 실리카 졸과 1:1의 질량 비에서 및 7.0의 pH 값에서 함침시켰다. 고체와 접촉하는 경우, 실리카 졸은 겔화된다. 실리카 겔로 충전된 과립이 생산되며 이는 동일하게 코팅되어 있다.
폴록사머-실리카 하이드로겔을 생산하기 위하여, 35 g의 콜리포르 P 407(BASF)을 SiO2 함량이 6%인 65 g 실리카 졸 속에서 교반하였다. 졸을 1℃로 먼저 냉각시켰다. 가교-결합은 17.5 내지 30 kGrey 범위의 감마 조사로 달성하였다. 이러한 중합체-실리카 하이드로겔은 코팅된 과립과 1:1의 질량비로 혼합하였다. 수득되는 페이스트성 골 대체물은 성형하기 매우 용이하며 적용기를 사용하여 골 결함내로 삽입시킬 수 있다. 도 6은 적용기를 지닌 골 대체물의 사용을 나타낸다.
순수한 실리카 하이드로겔을 지닌 과립의 코팅물의 안전성은 물질을 ASTM F 1980-07에 따라 1년 동안 가속화된 노화에 적용시킴으로써 조절하였다. 물로 세정하여 폴락사머-실리카 하이드로겔을 제거한 후, 순수한 실리카 하이드로겔로 코팅된 과립이 현미경 하에서 관찰될 수 있었다. 도 7은 반사광 현미경을 사용한 과립의 분석을 나타낸다.
실시예 3: 동물 실험에서 기능성
실험은 암컷 토끼(뉴질랜드산 백색 토끼, 3-4 kg, Charles River, 독일 슐츠펠트(Sulzfeld) 소재)에서 수행하였다. 실시예 2에 따라 생산한 골 대체물을 뒷다리내로 양방으로 이식하였다. 진피 및 피하조직을 통한 절단으로 대략 2.5 cm의 길이로 만들었다. 또한, 근육조직을 작은 부위(area)로 제공하여 손상을 가능한 한 작게 유지시킨 후, 골막을 위치할 결함 부위에서 골로부터 조심스럽게 탈착시켰다. 원통형 결함(직경 5 mm 및 길이 10 mm)을 이후에 대퇴부의 대퇴골 외축 각각에 삽입하였다. 표준 드릴(φ 4.5 mm)를 이러한 목적을 위해 사용하였다. 결함 정착 동안에, 부위를 0.9% NaCl 용액으로 세정하여 열 노출로 인한 골 조직의 괴사를 방지하였다.
10% 케타민(30-60 mg/kg의 체중) 및 2% 크실라진(5 mg/kg의 체중)을 주사함으로써 목 구멍(neck fold)에 마취제를 피하 투여하였다. 10분 후, 0.3 ml의 아트로핀(0.5 mg/ml)을 투여하였다. 또한, 노바민(500 mg/ml)을 진통제로서 및 페니실린 G(근육내 150,000 i.U.)를 항생제로서 주사하였다. 국소 마취는 2 ml의 크실로시틴-록(xylocitin-loc)(2%/ml)으로 수행하였다. 이식 후, 상처 부위를 젠타마이신(80 mg/2 ml, NaCl을 사용하여 1:5로 희석)으로 세정하였다. 상처 봉합(점 솔기(point seam))을 비크리 봉합 물질(vicry suture material)로 수행하였다.
4, 8 및 12주의 시험 기간 후에, 상응하는 시험 그룹을 시험으로부터 제거하였다. 마취를 마취된 동물(10% 케타민 및 2% 크실라진, 피하)에서 Release®(1 ml/kg의 체중에 상응하는 300 mg/ml)를 사용하여 정맥내로 수행하였다. 조직학적 단면을 평가를 위해 만들었다. 결함 영역을 외식(explanting)하고, 칼슘을 제거하고 파라핀 속에 포매하였다. 헤마톡실린 및 에오신 염색을 적용하였다.
결과: 4주 후에, 중합체-실리카 하이드로겔 또는 순수한 실리카 하이드로겔은 검출되지 않았다. 완전한 재흡수가 일어났다. 환자의 혈액 속에 포매된 과립으로의 일시적 순서의 변화는 결함 치유 동안에 검출될 수 없었다. 도 8은 수술후 4주째 조직학적 영상(HE 염색)을 나타낸다. 새로운 골 형성 및 과립의 재흡수는 2개의 하이드로겔 속에서의 원래의 포매에 의해 영향받지 않는다. 동물 실험의 조직형태계측정 평가의 결과는 도 9에 나타낸다. 결함 치유가 기록되어 있다.

Claims (15)

  1. 입자상 및 과립상 골 대체물(bone-substitute material)용 캐리어 조성물(carrier composition)로서, 상기 캐리어 조성물은 다음을 포함하는 를 포함하는 하이드로겔인 것인 조성물:
    (a) 에틸렌 옥사이드(EO)-프로필렌 옥사이드(PO) 블록 공중합체 또는 에틸렌 옥사이드(EO)-프로필렌 옥사이드(PO) 블록 공중합체의 혼합물; 및
    (b) 실리카 나노입자.
  2. 제1항에 있어서, 하이드로겔 내 수분 비율은 약 60% 내지 약 90% (w/w)의 범위인 캐리어 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하이드로겔 내 에틸렌 옥사이드(EO)-프로필렌 옥사이드(PO) 블록 공중합체 비율은 약 10% 내지 40%(w/w), 바람직하게는 약 20% 내지 37% (w/w)인 캐리어 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 실리카 나노입자의 비율은 약 2% 내지 12% (w/w), 바람직하게는 3.5% 내지 5% (w/w)의 범위인 캐리어 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 실리카 나노입자가 크기는 약 0.5 nm 내지 약 10 nm, 바람직하게는 약 0.5 nm 내지 약 1.5 nm인 캐리어 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 실리카 나노입자는 평균 크기가 200 nm 미만인 프랙탈 응집 클러스터(fractal aggregationcluster)를 형성하는 캐리어 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 캐리어 조성물 내 에틸렌 옥사이드(EO)-프로필렌 옥사이드(PO) 블록 공중합체는 약 1,000 g/mol 내지 70,000 g/mol의 분자량 분포를 가지는 캐리어 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 캐리어 조성물 내 적어도 30%(w/w), 바람직하게는 40%(w/w)의 에틸렌 옥사이드(EO)-프로필렌 옥사이드(PO) 블록 공중합체는 평균 분자량이 9,800 내지 14,600 g/mol의 범위인, 폴락사머, 바람직하게는 폴록사머 407로 이루어져 있는 캐리어 조성물.
  9. 다음을 포함하는 골 대체물:
    (a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 캐리어 조성물;
    (b) 골전도성 및/또는 골유도성 입자 또는 골전도성 및/또는 골유도성 과립.
  10. 제9항에 있어서, 골전도성 또는 골유도성 입자는 약 5 μm 내지 100 μm, 보다 바람직하게는 약 20 μm 내지 40 μm의 크기를 가지는 골 대체물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 골전도성 또는 골유도성 입자가 개구부(opening)를 가지는 중공 구체(hollow sphere)인 골 대체물.
  12. 제11항에 있어서, 중공 구체가 약 100 μm 내지 3,000 μm 크기의 클러스터(cluster)를 형성하는 골 대체물.
  13. 제9항 또는 제10항에 있어서, 골전도성 및/또는 골유도성 입자 또는 골전도성 및/또는 골유도성 과립이 골의 생물학적 하이드록시아파타이트의 형태를 지닌 하이드록시아파타이트 미결정(crystallite)으로 이루어지며, 실리카-크세로겔의 매트릭스로 코팅되는 골 대체물.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 골전도성 또는 골유도성 입자 또는, 골전도성 또는 골유도성 과립은 실리카 겔로 코팅되어 있으며, 실리카 겔 내 실리카 농도는 바람직하게는 약 3% 내지 10%인 골 대체물.
  15. 다음의 단계를 포함하는, 골 대체물의 제조 방법:
    (a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 캐리어 조성물을 제공하는 단계;
    (b) 선택적으로 캐리어 조성물을 감마 방사선으로 처리하는 단계; 및
    (c) 캐리어 조성물을 골전도성 및/또는 골유도성 입자 또는 골전도성 및/또는 골유도성 과립과 혼합하는 단계,
    여기서 골전도성 및/또는 골유도성 입자 또는 골전도성 및/또는 골유도성 과립은 바람직하게 실리카 하이드로겔로 코팅되는, 골 대체물의 제조 방법.
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