KR20200021481A - 의약품 - Google Patents

Abstract

페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물 및 셀룰로오스류를 함유하는 의약 조성물의 보존 안정성을 개선시키는 새로운 기술을 제공한다. 다음 성분 (A) 및 (B): (A)페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물;(B)셀룰로오스류;를 함유하는 의약 조성물이 기밀 포장체에 수용되어 이루어지는 의약품.

Description

의약품

본 발명은 의약품 등에 관한 것이다.

다음 구조식 :

[화학식 1]

로 표시되는 페마피브레이트(화학명:(2R)-2-[3-({1,3-벤조옥사졸-2-일[3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노}메틸)페녹시]부탄산((2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoic acid), 국제 일반명 : Pemafibrate) 또는 그의 염 또는 그 용매화물은 우수한 PPARα 아고니스트 활성을 가지며, 혈장 트리글리세라이드 농도의 저하나 HDL 콜레스테롤의 증가 등의 작용을 나타내, 지질 이상증(고지혈증)의 예방이나 치료에 유용하다는 것(특허 문헌 1, 비특허 문헌 1, 2)이나 NAFLD(비알코올성 지방간 질환)의 예방이나 치료에 유용하다는 것(특허 문헌 2)이 알려져 있다.

그런데, 의약품의 유효 성분으로서 유용한 화합물은 통상 어떤 의약 조성물로서 제제화되어 투여되게 되는데, 의약 조성물이 제조되고나서 투여되기까지 장기간 경과하는 것도 드문 일이 아니다. 그 때문에 기대하는 약효 발휘의 관점이나 예기치 못한 부작용 회피의 관점에서 의약 조성물 중에서의 유효 성분의 보존 안정성의 확보가 매우 중요하다.

국제 공개 제 2005/023777호 팜플렛 국제 공개 제 2015/005365호 팜플렛

Yukiyoshi Yamazaki, et al., Synthesis, 2008(7), 1017-1022. Fruchart JC., Cardiovasc Diabetol., 2013; 12: 82.

그러나 유효 성분의 보존 안정성은 물리적·화학적 특성에 크게 좌우되므로 해당 특성은 그 화학 구조 등으로부터 미리 예측할 수 없는 경우가 많고, 의약 조성물을 실제로 제조해야 비로소 문제가 판명되는 일도 적지 않다.

그리고 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물에 대해서는 상기와 같은 약리 효과를 나타낸다는 것이 보고되어 있을 뿐이고, 의약 조성물로 만드는 것에 대해서는 지금까지 구체적으로 검토가 되어 있지 않으며, 의약 조성물 중에서의 보존 안정성에 대해서는 지금까지 전혀 보고되지 않았다. 또한, 의약 조성물에는 통상 유효 성분 외에 여러가지 제제 첨가물이 배합된다.

이러한 배경하에, 본 발명자들이 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물을 개발하기 위해 여러가지 제제 첨가물을 사용했을 경우의 보존 안정성에 대하여 검토했다. 이러한 결과, 페마피브레이트 그 자체는 고습도 조건에서도 매우 안정함에도 불구하고, 하이드록시프로필셀룰로오스로 대표되는 셀룰로오스류를 공존시켰을 경우에, 고습도 조건 하에서 상호 작용이 생겨 페마피브레이트의 분해물(유연 물질)이 증가하여 보존 안정성에 문제가 생기는 것이 판명되었다.

따라서, 본 발명의 과제는 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물 및 셀룰로오스류를 함유하는 의약 조성물의 보존 안정성을 향상시키는 새로운 기술을 제공하는 것이다.

이에 본 발명자들은 상기 상황에 비추어 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물과 셀룰로오스류와의 상호 작용에 의한 보존 안정성의 문제를 해결하기 위해 추가로 예의 검토한 결과, 당해 상호 작용은 수분의 침입·접촉에 기인하고 있다는 것을 발견하였다. 그리고 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물 및 셀룰로오스류를 함유하는 의약 조성물을 수분의 실질적인 침입을 억제할 수 있는 기밀 포장체에 수용함으로써 페마피브레이트 분해물의 증가가 억제되어 우수한 보존 안정성을 얻을 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성했다.

즉, 본 발명은 다음 성분 (A) 및 (B):

(A)페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물;

(B)셀룰로오스류;

를 함유하는 의약 조성물이 기밀 포장체에 수용되어 이루어지는 의약품을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 다음 성분 (A) 및 (B):

(A)페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물;

(B)셀룰로오스류;

를 함유하는 의약 조성물을 기밀 포장체에 수용하는 공정을 포함하는 의약 조성물 중의 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물의 안정화 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 따르면, 페마피브레이트 분해물의 증가가 억제되어 보존 안정성이 우수한 의약 조성물을 제공할 수 있다.

도 1은 시험예 6에서 얻어진 페마피브레이트 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

<페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물>

본 명세서에서 "페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물"에는 페마피브레이트(화학명:(2R)-2-[3-({1,3-벤조옥사졸-2-일[3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노}메틸)페녹시]부탄산((2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoic acid), 국제 일반명 : Pemafibrate) 그 자체 외에 페마피브레이트의 약학상 허용되는 염, 나아가서는 페마피브레이트나 그 약학상 허용되는 염과, 물이나 알코올(예를 들어 에탄올) 등과의 용매화물도 포함된다. 약학상 허용되는 염으로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 산 부가염이나 염기 부가염 등을 들 수 있다. 산 부가염으로서는, 구체적으로는 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 황산염, 질산염, 인산염과 같은 무기산과의 산 부가염; 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아세트산염 등의 유기산과의 산 부가염을 들 수 있다. 또한 염기 부가염으로서는, 구체적으로는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 금속염; 암모니아, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 콜리딘, 루티딘 등의 아민과의 염; 리신, 아르기닌, 신코닌, 신코니딘 등의 유기 염기와의 염기 부가염 등을 들 수 있다.

페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물은 공지된 화합물이며, 예를 들어 특허 문헌 1, 비특허 문헌 1, 미국 특허 제7,109,226호 명세서에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에서는 비특허 문헌 1에 기재된 방법으로 제조할 수 있는 페마피브레이트의 결정(적합하게는 제17 개정 일본 약국방 융점 측정법 제1법에 따라 측정했을 때, 95 내지 101℃, 특히 바람직하게는 97 내지 100℃의 융점을 나타내는 결정)을 이용하는 것이 바람직하다. 아래 시험예와 같이, 비특허 문헌 1에 기재된 방법으로 제조할 수 있는 페마피브레이트의 결정은 흡습성을 갖지 않기 때문에 이를 사용하면 의약 조성물을 기밀 포장체에 수용하기 전에도 외부로부터의 수분의 침입·접촉을 억제할 수 있다. 또한, 이러한 문헌의 내용은 참조로서 본 명세서에 도입된다.

의약 조성물에서의 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물의 함유량은 특별히 한정되지 않으며, 제제의 종류, 복용자의 성별, 연령, 증상 등에 따라 적절히 고려하여 결정할 수 있다. 예를 들어 1일당 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물을 페마피브레이트의 프리체(free form)로 환산하여 0.05 내지 0.8mg, 보다 적합하게는 0.075 내지 0.6mg, 특히 적합하게는 0.1 내지 0.4mg 복용할 수 있는 양을 함유시킬 수 있다.

의약 조성물에서의 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물의 함유량으로서는 의약 조성물 전체 질량에 대하여 페마피브레이트의 프리체 환산으로 0.001 내지 60질량%인 것이 바람직하고, 0.0025 내지 25질량%인 것이 보다 바람직하고, 0.005 내지 10질량%인 것이 더욱 바람직하고, 0.0075 내지 5질량%인 것이 더욱 바람직하고, 0.01 내지 1질량%로 있는 것이 더욱 바람직하고, 0.05 내지 0.5질량%인 것이 특히 바람직하다.

<셀룰로오스류>

본 명세서에서 "셀룰로오스류"란 셀룰로오스 그 자체, 셀룰로오스에테르 유도체(이하, 본 명세서에서 "셀룰로오스에테르류"라고 함) 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 의미한다. 여기에서, "셀룰로오스에테르류"란 셀룰로오스의 히드록시기의 전부 또는 일부가 에테르 결합을 형성하는 화합물을 의미한다. 또한, 셀룰로오스 그 자체나 셀룰로오스에테르류는 필요에 따라 에스테르화, 가교 형성, 가수 분해 등의 수식이 되어 있어도 좋다.

셀룰로오스류에서 염의 종류는 특별히 한정되지 않으며, 구체적으로는 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 제2족 원소의 금속과의 염 등을 들 수 있다. 또한, 셀룰로오스류의 평균 중합도나 성상(결정형) 등은 특별히 한정되지 않지만, 평균 중합도는 바람직하게는 50 내지 10000이다.

이러한 셀룰로오스류로서는 구체적으로는 예를 들어 결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스(미립자), 결정 셀룰로오스(입자), 분말 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스(평균 중합도 : 800 내지 1100), 아세트산 프탈산 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 또는 그 유도체(에스테르) 또는 이들의 염; 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 등의 알킬셀룰로오스 또는 그의 염; 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 히드록시알킬셀룰로오스 또는 그의 염; 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이프로멜로스, 하이프로멜로스 아세트산 에스테르 숙신산 에스테르, 하이프로멜로스 프탈산 에스테르 등의 알킬(히드록시알킬)셀룰로오스 또는 그의 유도체(에스테르) 또는 이들의 염; 카멜로스, 카멜로스칼륨, 카멜로스칼슘, 카멜로스나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨 등의 카르복시알킬셀룰로오스 또는 그 유도체(가교 중합체) 또는 이들의 염 등을 들 수 있고, 이들 중 1종을 단독으로 사용하여도 2종 이상을 조합하여 사용하여도 좋다. 또한, 셀룰로오스에테르에서의 알킬기로서는 특별히 한정되지 않지만, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기가 바람직하다.

셀룰로오스류로서는 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 알킬(히드록시알킬)셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스 및 카르복시알킬셀룰로오스의 가교 중합물 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 바람직하고, 셀룰로오스, C1-C6 알킬셀룰로오스, 히드록시 C1-C6 알킬셀룰로오스, C1-C6 알킬(히드록시 C1-C6 알킬)셀룰로오스, 카르복시 C1-C6 알킬셀룰로오스 및 카르복시 C1-C6 알킬셀룰로오스의 가교 중합물 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 보다 바람직하고, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 카멜로스 및 크로스카멜로스 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 더욱 바람직하고, 결정 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, (저치환도 아닌)히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 카멜로스, 카멜로스칼륨, 카멜로스칼슘, 카멜로스나트륨 및 크로스카멜로스나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 더욱 바람직하고, (저치환도 아닌)히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 특히 바람직하다.

또한 이러한 셀룰로오스류는 모두 공지된 성분이며, 공지된 방법에 의해 제조하여도 좋고, 또한 시판품을 사용하여도 좋다. 또한 이러한 시판품으로서는 예를 들어 세오라스 PH-101(아사히 가세이(주)), Tabletting aid K(머크(주)), CAP(와코 준야쿠 고교(주)), 에토셀(다우 케미컬 재팬(주)), CMEC(프로인트 산업(주)), NS-300(산에이겐 에프·에프·아이(주)), ECG-505(산에이겐 에프·에프·아이(주)), 세로겐(산에이겐 에프·에프·아이(주)), Ac-Di-Sol(아사히 가세이(주)), HEC(스미토모 세이카(주)), 히드록시프로필셀룰로오스(니폰 소다(주)), 신에츠 AQOAT(신에츠 가가쿠 고교(주)), METOLOSE90SH-SR(신에츠 가가쿠 고교(주)), HPMCP(신에츠 가가쿠 고교(주)), METOLOSE SM(신에츠 가가쿠 고교(주)), TC-5(산에이겐 에프·에프·아이(주)), L-HPC(신에츠 가가쿠 고교(주)), 셀피아(산에이겐 에프·에프·아이(주)), ARBOCEL(기무라 산업(주)) 등을 들 수 있다.

의약 조성물에서의 셀룰로오스류의 함유량은 특별히 한정되지 않으며, 제제의 종류, 복용자의 성별, 연령, 증상 등에 따라 적절히 검토하여 결정할 수 있지만, 보존 안정성의 관점에서 의약 조성물 전체 질량에 대하여 셀룰로오스류의 합계량으로서 0.5 내지 90질량%인 것이 바람직하고, 1 내지 70질량%인 것이 보다 바람직하고, 1.5 내지 50질량%인 것이 더욱 바람직하게 2 내지 30질량%인 것이 특히 바람직하다.

의약 조성물에서의 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물과 셀룰로오스류와의 함유 질량 비율은 특별히 한정되지 않지만, 보존 안정성의 관점에서 페마피브레이트의 프리체 환산으로 1질량부에 대하여 셀룰로오스류를 합계 0.5 내지 800질량부 함유하는 것이 바람직하고, 1 내지 600질량부 함유하는 것이 보다 바람직하고, 3 내지 400질량부 함유하는 것이 더욱 바람직하고, 5 내지 300질량부 함유하는 것이 더욱 바람직하고, 10 내지 200질량부 함유하는 것이 특히 바람직하다.

본 명세서에서 "의약 조성물"의 제형은 특별히 한정되지 않으며, 고형상, 반고형상 또는 액상 제제 중 어느 것이어도 좋고, 그 이용 목적 등에 따라 선택할 수 있다. 의약 조성물의 제형으로서는 예를 들어 제17 개정 일본 약국방 제제 총칙 등에 기재된 제형을 들 수 있다. 구체적으로는 예를 들어 경구 투여용 제형으로서는 정제(예를 들어 통상정, 구강내 붕괴정, 츄어블정, 발포정, 분산정, 용해정 등 포함), 캡슐제, 과립제(예를 들어 발포 과립제 등 포함), 산제, 환제 등의 고형 제제; 경구 젤리제 등의 반고형상 제제; 경구액제(예를 들어 엘릭서제, 현탁제, 유제, 레모네이드제 등　포함) 등의 액상 제제 등을 들 수 있다. 또한, 비경구 투여용 제형으로서는 주사제, 흡입제, 점안제, 점이제, 점비제, 좌제, 외용 고형제, 외용 액제, 스프레이제, 연고제, 크림제, 겔화제, 첩부제 등을 들 수 있다.

의약 조성물로서는 복용의 용이성 및 제조 용이성의 관점에서 고형 제제인 것이 바람직하다.

고형 제제로서는 경구 투여용 고형 제제가 바람직하며, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 환제가 보다 바람직하고, 정제가 특히 바람직하다.

본 발명에서 사용하는 의약 조성물에는 그 제형에 따라 상기 성분 이외에 제약상 허용되는 담체(제제 첨가물)를 첨가해도 좋다. 이러한 제제 첨가물로서는 예를 들어 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 가소제, 필름 형성제, 분체, 난수용성 고분자 물질, 항산화제, 교미제, 감미제 등을 들 수 있으나, 이것들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 이러한 제제 첨가물로서는 구체적으로는 예를 들어 의약품 첨가물 사전 2016(주식회사 약사일보사 발행), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Seventh Edition(Pharmaceutical Press사 발행) 등에 등재된 것을 사용하면 된다.

부형제로서는 구체적으로는 예를 들어 규산 알루미늄, 무수 황산 나트륨, 무수 인산 수소 칼슘, 염화 나트륨, 규산 칼슘, 경질 무수 규산, 중질 무수 규산, 황산 칼슘, 인산 일수소 칼슘, 인산 수소 칼슘, 인산 수소 나트륨, 인산 이수소칼륨, 인산 이수소 칼슘, 인산 이수소 나트륨 등의 무기계 부형제; 사탕 가루, 캐러멜, 한천, 파라핀, 자당, 과당, 맥아당, 유당, 유당 수화물, 백당, 포도당, 풀루란, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 환원 맥아당 물엿, 분말 환원 맥아당 물엿, 트레할로스, 환원 팔라티노스, 말토오스, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 시트르산 칼슘 등의 유기계 부형제 등을 들 수 있다. 이들은 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

부형제의 합계 함유량은 의약 조성물 전체 질량에 대하여, 바람직하게는 20 내지 99질량%, 보다 바람직하게는 30 내지 95질량%이다.

붕해제로서는 구체적으로는 예를 들어 젤라틴, 탄산 수소 나트륨, 덱스트린, 데하이드로 아세트산 및 그의 염, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 등을 들 수 있다. 이들은 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

결합제로서는 구체적으로는 예를 들어 우지 경화유, 경화유, 수소 첨가 식물유, 대두 경화유, 카르나우바 왁스, 백납, 밀랍, 목랍 등의 유지류 외에, 덱스트린, 풀루란, 아라비아 고무, 한천, 젤라틴, 트래거캔스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐알코올, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등을 들 수 있다. 이들은 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

결합제의 합계 함유량은 의약 조성물 전체 질량에 대하여, 바람직하게는 0.001 내지 30질량%, 보다 바람직하게는 1 내지 25질량%, 특히 바람직하게는 2 내지 20질량%이다.

활택제로서는 구체적으로는 예를 들어 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 푸마르산 스테아릴나트륨 등을 들 수 있다. 이들은 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

활택제의 합계 함유량은 의약 조성물 전체 질량에 대하여, 바람직하게는 0.01 내지 15질량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10질량%이다.

가소제로서는 구체적으로는 예를 들어 시트르산 트리에틸, 참기름, 피마자유, 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 올레산 에스테르) 등을 들 수 있다. 이들은 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

가소제의 합계 함유량은 의약 조성물 전체 질량에 대하여, 바람직하게는 0.01 내지 5질량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1질량%이다.

필름 형성제로서는 구체적으로는 예를 들어 알긴산 나트륨 등의 알긴산 또는 그의 염, 카라기난, 잔탄검, 풀루란 등을 들 수 있다. 이들은 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

분체로서는, 탈크, 산화 티탄, 황색 삼이산화철, 삼이산화철, 법정 색소 등의 유기 분체 또는 무기 분체를 들 수 있다. 이들은 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

분체의 합계 함유량은 의약 조성물 전체 질량에 대하여, 바람직하게는 0.005 내지 3질량%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 2질량%이다.

난수용성 고분자 물질로서는 구체적으로는 예를 들어 카르복시비닐 폴리머, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 등을 들 수 있다. 이들은 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

항산화제로서는 구체적으로는 예를 들어 아스코르빈산, 아황산 수소 나트륨, 아황산 나트륨, 에데트산 나트륨, 에리소르빈산, 아세트산 토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔, 천연 비타민 E, 토코페롤, 부틸히드록시아니솔 등을 들 수 있다. 이들은 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

교미제로서는 구체적으로는 예를 들어 리모넨, 피넨, 캄펜, 사이멘, 시네올, 시트로넬올, 게라니올, 네롤, 리날로올, 멘톨, 테르피네올, 로디놀, 보르네올, 이소보르네올, 멘톤, 캠퍼, 유제놀, 신제이라놀 등 테르펜; 가문비 나무 오일, 오렌지 오일, 박하 오일, 캠퍼 화이트 오일, 유칼립투스 오일, 테레빈 오일, 레몬 오일, 진저 오일, 클로브 오일, 계피 오일, 라벤더 오일, 회향 오일, 카모마일 오일, 들깨 오일, 스피어민트 오일 등 테르펜을 함유하는 정유; 아스코르빈산, 타르타르산, 시트르산, 말산 및 이들의 염 등의 산미제 등을 들 수 있다. 이들은 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

감미제로서는 예를 들어 아스파탐, 스테비아, 수크랄로스, 글리시리진산, 타우마틴(thaumatin), 아세설팜칼륨, 사카린, 사카린나트륨 등을 들 수 있고, 이러한 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

본 발명에서 사용하는 의약 조성물은 그 제형에 따라 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.

예를 들어 의약 조성물이 고형 제제인 경우에는 분쇄, 혼합, 조립, 건조, 정립, 분급, 충진, 타정 및 코팅 등의 단위 조작을 적절히 결합하여 제조할 수 있다.

보다 구체적으로는 예를 들어 의약 조성물의 제형이 과립제, 산제, 환제 등의 입상 제제인 경우, 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물, 셀룰로오스류에 더하여 필요에 따라 부형제나 결합제, 붕해제, 활택제 등의 제제 첨가물을 이용하여 이들 성분을 혼합한 후, 압출 조립, 전동 조립, 교반 조립, 유동층 조립, 분무 조립, 용융 조립, 파쇄 조립 등의 공지된 조립 방법에 의해 조립하여 조립물을 얻고, 추가로 필요에 따라 분급, 정립 등을 함으로써 제조할 수 있다. 또한, 얻어진 조립물은 공지된 방법에 따라 코팅제 등으로 피복할 수도 있다.

또한 의약 조성물의 제형이 정제인 경우, 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물, 셀룰로오스류에 더하여 필요에 따라 부형제나 결합제, 붕해제, 활택제 등의 적용 같은 제제 첨가물을 이용하고, 이들 성분을 혼합하여 혼합물을 얻고, 이것을 직접 압축(타정)하는 것(직접 분말 압축법)이나 상기 조립물을 필요에 따라 분급, 정립 등을 한 후, 압축(타정)함(반건식 과립 압축법, 건식 과립 압축법, 습식 과립 압축법 등)으로써 제조할 수 있다. 또한, 얻어진 압축물(정제)은 공지된 방법에 따라 코팅제 등으로 피복할 수도 있다.

또한 의약 조성물의 제형이 캡슐제인 경우, 상기 조립물이나 압축물을 캡슐에 충진하면 된다.

의약 조성물의 수분 함량은 특별히 한정되지 않지만, 페마피브레이트 분해물의 증가를 억제하는 관점에서, 약 3.4질량% 이하인 것이 바람직하고, 약 2.4질량% 이하인 것이 보다 바람직하고, 약 2.1질량% 이하인 것이 더욱 바람직하고, 약 1.9질량% 이하인 것이 더욱 더 바람직하고, 약 1.7질량% 이하인 것이 더욱 더 바람직하고, 약 1.5질량% 이하인 것이 더욱 더 바람직하고, 약 1.3질량% 이하인 것이 특히 바람직하다. 또한 약 0.3질량% 이상인 것이 바람직하고, 약 0.5질량% 이상인 것이 보다 바람직하고, 약 0.8질량% 이상인 것이 더욱 바람직하고, 약 1.0질량% 이상인 것이 더욱 바람직하고, 약 1.2질량% 이상인 것이 특히 바람직하다. 후술하는 시험예에 기재된 바와 같이 기밀 포장체 중의 의약 조성물의 수분 함량을 상기 범위로 함으로써 페마피브레이트 분해물의 증가를 더욱 억제할 수 있다는 것이 밝혀졌다.

여기에서 "의약 조성물의 수분 함량"은 건조 감량 시험법에 따라 측정된다. 구체적으로는 제17 개정 일본 약국방의 건조 감량 시험법에 준거하여 건조 감량값(질량%)으로서 측정한다. 여기에서, 측정 조건(건조 온도 및 건조 시간)은 다음과 같이 설정한다. 즉, 건조 온도는 가열하는 경우에는 의약 조성물에 배합되어 있는 성분에 따라 부착수의 양을 측정할 수 있도록 설정하면 된다. 예를 들어 결정수를 갖는 제제 첨가물이 배합되어 있는 경우에는 당해 결정수가 증발하지 않을 정도의 낮은 온도를 설정한다. 이러한 온도로서는 구체적으로는 예를 들어 상압에서 건조시키는 경우에는 60 내지 80℃정도로 생각할 수 있다. 또한 건조 시간은 수분 함량이 대략 항량에 도달한 것으로 간주될 정도의 시간으로 한다. 구체적으로는 예를 들어 건조 감량 측정값의 1시간당 변화량이 0.1질량% 이하가 될 때까지의 시간으로 한다.

또한 이미 기밀 포장체로 포장되어 있는 의약 조성물의 수분 함량을 측정하는 경우는 기밀 포장체 내에서의 수분 함량을 정확하게 평가하는 관점에서 기밀 포장체에서 꺼낸 직후에 측정하는 것이 바람직하다.

의약 조성물의 수분 함량을 조정하는 수단으로서는 가습 수단과 건조 수단을 들 수 있고, 의약 조성물의 제형 등에 따라 이러한 방법을 적절히 선택하여 조합하면 된다.

가습 수단으로서는, 예를 들어 습식 조립 조작에서 연합액으로서 함수 용매를 사용하는 수단 등을 들 수 있다.

건조 수단으로서는 예를 들어 건조 장치를 사용하는 수단이나 건조제를 이용하는 수단을 들 수 있다. 여기에서, 건조 장치로서는 의약품이나 식품 분야에서 통상 사용되고 있는 것을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 예를 들어 상자형 건조기, 유동층 건조기, 분무 건조기, 동결 건조기, 진공 건조기, 고주파 건조기 등을 들 수 있다. 또한 건조제로서는 의약품이나 식품 분야에서 통상 사용되고 있는 것을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 예를 들어 실리카 겔, 실리카 알루미나 겔(예를 들어 알로페인), 천연 제올라이트, 합성 제올라이트(예를 들어 몰레큘러시브), 생석회(산화 칼슘), 벤토나이트 클레이(예를 들어 몬모릴로나이트), 염화칼슘, 염화 마그네슘 및 산화 마그네슘으로부터 선택되는 1종 이상을 들 수 있으며, 이들과 활성탄을 혼합한 것이어도 좋다. 건조 수단으로서는 의약 조성물의 수분 함량 조정 용이성의 관점에서 건조 장치를 사용하는 방법이 바람직하다.

또한, 이러한 가습 수단이나 건조 수단은 의약 조성물의 제조 도중에 행하여도 좋고, 의약 조성물의 제조 후에 행하여도 좋다.

본 명세서에서 "기밀 포장체"란, 통상의 취급, 운반 또는 보존 등의 상태에서 수분의 포장체외로부터의 실질적인 침입을 억제할 수 있는 포장을 의미하고 제17 개정 일본 약국방 통칙에 정의된 "기밀 용기" 및 "밀폐 용기"를 포함하는 개념이다. 기밀 포장체로서는, 정형, 부정형 중 어느 것도 사용할 수 있으며, 구체적으로는 예를 들어 병 포장, SP(Strip Package) 포장, PTP(Press Through Package) 포장, 필로우 포장, 스틱 포장 등을 들 수 있다. 기밀 포장체로서는 이것들을 복수개 조합한 것이어도 좋고, 구체적으로는 예를 들어 의약 조성물을 먼저 PTP 포장으로 포장하고, 이것을 다시 필로우 포장으로 포장하는 태양 등을 들 수 있다.

기밀 포장체의 포장 재료(소재)로서는, 방습성을 발휘할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 의약품이나 식품 등의 분야에서 수분에 약한 내용물의 방습 등을 목적으로 사용되는 물질을 적절하게 사용할 수 있다.

병 포장에 사용되는 병 본체의 재료로서는 예를 들어 유리, 플라스틱(폴리에스테르, 폴리에틸렌(저밀도(LDPE), 중밀도(MDPE), 고밀도(HDPE) 포함), 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리프로필렌 등), 금속(알루미늄 등) 등을 들 수 있다. 병 포장할 때에는 예를 들어 의약 조성물을 시판 중인 병 안에 적당한 수량 격납하고, 이어서, 적당한 마개나 뚜껑으로 밀봉하면 된다. 또한 병은 격납하는 의약 조성물의 수량 등에 맞는 크기의 것을 적절히 선택하면 되고, 병의 용량으로서는 예를 들어 10 내지 500mL 정도이며, 14 내지 400mL가 바람직하고, 24 내지 350mL가 보다 바람직하다. 병 포장의 재료로서는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌이 바람직하고, 저밀도 폴리에틸렌(LDPE), 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)이 보다 바람직하고, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)가 특히 바람직하다.

또한 SP 포장, PTP 포장, 필로우 포장이나 스틱 포장 등에 사용되는 포장 재료로서는 예를 들어 이축 연신 폴리프로필렌(OPP), 이축 연신 폴리에스테르(PET),글리콜 변성 PET(PET-G), 이축 연신 나일론(ONy, PA), 셀로판, 종이, 저밀도 폴리에틸렌(LDPE), 직선상 저밀도 폴리에틸렌(L-LDPE), 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체(EVA), 무연신 폴리프로필렌(CPP, IPP), 이오노머 수지(IO), 에틸렌-메타크릴산 공중합체(EMAA), 폴리아크릴로니트릴(PAN), 이축 연신 폴리 염화 비닐리덴(PVDC), 에틸렌-비닐 알코올 공중합 수지(EVOH), 폴리 염화 비닐(PVC), 환상 폴리올레핀(COC), 무연신 나일론(CNy), 폴리카보네이트(PC), 폴리스티렌(PS), 경질 염화 비닐(VSC) 등의 수지나 알루미늄박(AL)과 같은 금속박 등을 들 수 있고, 이들의 1종 또는 2종 이상을 적절히 조합한 다층 구조로 해도 된다. 이러한 다층 구조로서는 예를 들어 PVC와 PVDC를 적층한 것(PVC/PVDC. 이하 동일하게 생략하여 표기한다.), PVC/PVDC/PE/PVC, PVC/PVDC/PE/PVDC/PVC, CPP/COC/CPP, PVC/AL, CPP/AL, CPP/CPP/CPP 등을 들 수 있다. 이러한 다층 구조를 형성하는 방법으로서는 압출 라미네이트, 드라이 라미네이트, 공압출 라미네이트, 서멀 라미네이트, 웨트 라미네이트, 논솔벤트 라미네이트, 히트 라미네이트 등의 공지된 라미네이트법을 들 수 있다. SP 포장, PTP 포장, 필로우 포장이나 스틱 포장 등에 사용되는 포장 재료로서는 폴리 염화 비닐, 알루미늄박이 바람직하다.

PTP 포장 형태로서는 공지된 방법으로 수지 시트 등에 원하는 개수를 형성한 포켓에 의약 조성물을 1개 또는 1투여 단위씩 격납하고, 이어서, 알루미늄박 등의 금속박을 구성 재료로 하는 시트를 뚜껑재로서 사용하여 뚜껑을 하는 것을 들 수 있다. 또한 포켓을 형성하는 시트로서도 알루미늄박을 구성 재료로 하는 시트를 이용한, 이른바 양면 알루미늄 PTP 포장으로 하여도 좋다. 본 발명에서는 방습성을 높이는 관점에서 PTP 포장을 추가로 필로우 포장(예를 들어 알루미늄 필로우 포장 등)에 의해 포장하는 것이 바람직하다.

SP 포장이나 필로우 포장, 스틱 포장의 형태로서는 공지된 방법으로 수지 시트나 알루미늄박을 구성 재료로 하는 시트 등을 이용하여 의약 조성물을 1개 또는 1투여 단위씩 포장하는 것을 들 수있다. 본 발명에서는 방습성을 높이는 관점에서 알루미늄박을 구성 재료로 하는 시트를 사용하는 것이 바람직하다.

또한, 본 명세서에서 의약품에서의 의약 조성물의 포장체 내부에서의 점유율(용적률)은 포장체가 병 포장의 경우, 통상 25 내지 90%이며, 28 내지 75%가 바람직하고, 30 내지 50%가 보다 바람직하다. 또한 포장체가 SP 포장, PTP 포장, 필로우 포장, 스틱 포장의 경우 통상 30 내지 98%이며, 40 내지 95%가 바람직하고, 45 내지 93%가 보다 바람직하고, 50 내지 90%가 특히 바람직하다. 또한, 이 경우에서 점유율이란, 포장체 내부의 전체 면적에 대한 의약 조성물의 점유율을 의미하는 것이며, 포장체 내부에 격납한 의약 조성물의 파손 방지를 위한 충전재 및 중간 마개 등은 공간 점유율을 산출함에 있어서 고려되는 것은 아니다.

기밀 포장체로서도 시판 포장체를 그대로 사용하여도 좋고, 또한 시판 중인 포장 재료를 가공하여 사용해도 좋다. 시판품인 병 포장의 포장체로서는, 예를 들어 Z-시리즈(한신 가가쿠 고교사제) 등을 들 수 있다. 또한 SP 포장, PTP 포장, 필로우 포장이나 스틱 포장의 포장 재료로서는 스미라이트 VSS, 스미라이트 VSL, 스미라이트 NS, 스미라이트 FCL(이상, 스미토모 베이크라이트사제), TAS 시리즈(다이세이 가세이사제), PTP용 비닐호일, PTP용 슈퍼 호일(이상, 미츠비시 수지사제), 닛파알루미늄박(니혼 세이하쿠사제), 알루미늄박 은무지(야마토 가가쿠 고교사제) 등을 들 수 있다.

의약 조성물을 기밀 포장체에 수용하는 방법은 특별히 한정되는 것이 아니라, 포장체 내로의 의약 조성물의 투입 등 적절한 수단에 의해 의약 조성물을 포장체 내에 배치함으로써 달성할 수 있다. 이 경우에서, 포장체 내에 의약 조성물과 함께 건조제(예를 들어 원주상(정제형)의 것이나 시트상의 것)을 투입하는 수단을 이용해도 좋다.

본 발명의 의약품의 적용 질환은 전혀 한정되지 않고, 현시점에서 공지되었거나 장래적으로 발견되는 페마피브레이트 투여가 유효해지는 질환의 예방 또는 치료에 널리 이용될 수 있다.

예를 들어 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물은 우수한 PPARα 아고니스트 활성을 가지며, 혈장 트리글리세라이드 농도의 저하나 HDL 콜레스테롤의 증가 등의 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명의 제약은 바람직하게는 지질 이상증(고지혈증, 보다 상세하게는 예를 들어 원발성 고지혈증, 속발성 고지혈증 등)의 예방 및/또는 치료제로서 더욱 바람직하게는 고트리글리세라이드 혈증의 예방 및/또는 치료제 등으로서 사용할 수 있다.

또한 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물은 NAFLD(비알코올성 지방간 질환)의 예방 또는 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 의약품은 NAFLD(보다 적합하게는 NASH(비알콜성 지방간염))의 예방 및/또는 치료제 등으로서도 사용할 수 있다.

또한 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물은 원발성 답즙성 간경화 치료제 등으로 사용해도 좋다.

본 발명에서 사용하는 의약 조성물의 복용 경로는 특별히 한정되지 않으며, 적용되는 질환, 제제의 종류, 복용자의 성별, 연령, 증상 등에 따라 적절히 검토하여 결정할 수 있지만, 복용 용이성의 관점에서, 경구 투여가 바람직하다. 또한 의약 조성물은 하루에 1 내지 4회 정도로 나누어 식전, 식간, 식후, 취침 전 등에 복용할 수 있다.

또한, 본 명세서는 이들로 전혀 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 이하의 태양을 개시한다.

[1-1] 다음 성분 (A) 및 (B):

(A)페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물;

(B)셀룰로오스류;

를 함유하는 의약 조성물이 기밀 포장체에 수용되어 이루어지는 의약품.

[1-2] 셀룰로오스류가, 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 알킬(히드록시알킬)셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스 및 카르복시알킬셀룰로오스의 가교 중합물 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 [1-1]에 기재된 의약품.

[1-3] 셀룰로오스류가, 셀룰로오스, C1-C6 알킬셀룰로오스, 히드록시 C1-C6 알킬셀룰로오스, C1-C6 알킬(히드록시 C1-C6 알킬)셀룰로오스, 카르복시 C1-C6 알킬셀룰로오스 및 카르복시 C1-C6 알킬셀룰로오스의 가교 중합물 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 [1-1] 또는 [1-2]에 기재된 의약품.

[1-4] 셀룰로오스류가, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 카멜로스 및 크로스카멜로스 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 [1-1] 내지 [1-3] 중 어느 것에 기재된 의약품.

[1-5] 셀룰로오스류가, 결정 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, (저치환도 아닌)히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 카멜로스, 카멜로스칼륨, 카멜로스칼슘, 카멜로스나트륨 및 크로스카멜로스나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 [1-1] 내지 [1-4] 중 어느 것에 기재된 의약품.

[1-6] 의약 조성물이 고형 제제인 [1-1] 내지 [1-5] 중 어느 것에 기재된 의약품.

[1-7] 의약 조성물이 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 환제인 [1-1] 내지 [1-6] 중 어느 것에 기재된 의약품.

[1-8] 기밀 포장체가 병 포장, SP 포장, PTP 포장, 필로우 포장 및 스틱 포장으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 [1-1] 내지 [1-7] 중 어느 것에 기재된 의약품.

[1-9] 의약 조성물의 수분 함량이 3.4질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 3.4질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 3.4질량%, 더욱 적합하게는 0.8 내지 3.4질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 3.4질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 3.4질량%)인 [1-1] 내지 [1-8] 중 어느 것에 기재된 의약품.

[1-10] 의약 조성물의 수분 함량이 2.4질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 2.4질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 2.4질량%, 더욱 적합하게는 0.8 내지 2.4질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 2.4질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 2.4질량%)인 [1-1] 내지 [1-8] 중 어느 것에 기재된 의약품.

[1-11] 의약 조성물의 수분 함량이 2.1질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 2.1질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 2.1질량%, 더욱 적합하게는 0.8 내지 2.1질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 2.1질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 2.1질량%)인 [1-1] 내지 [1-8] 중 어느 것에 기재된 의약품.

[1-12] 의약 조성물의 수분 함량이 1.9질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 1.9질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 1.9질량%, 더욱 적합하게는 0.8 내지 1.9질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 1.9질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 1.9질량%)인 [1-1] 내지 [1-8] 중 어느 것에 기재된 의약품.

[1-13] 의약 조성물의 수분 함량이 1.7질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 1.7질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 1.7질량%, 더욱 적합하게는 0.8 내지 1.7질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 1.7질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 1.7질량%)인 [1-1] 내지 [1-8] 중 어느 것에 기재된 의약품.

[1-14] 의약 조성물의 수분 함량이 1.5질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 1.5질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 1.5질량%, 더욱 적합하게는 0.8 내지 1.5질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 1.5질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 1.5질량%)인 [1-1] 내지 [1-8] 중 어느 것에 기재된 의약품.

[1-15] 의약 조성물의 수분 함량이 1.3질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 1.3질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 1.3질량%, 더욱 적합하게는 0.8 내지 1.3질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 1.3질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 1.3질량%)인 [1-1] 내지 [1-8] 중 어느 것에 기재된 의약품.

[1-16] 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물이 페마피브레이트의 결정체인 [1-1] 내지 [1-15] 중 어느 것에 기재된 의약품.

[1-17] 페마피브레이트의 결정이 95 내지 101℃(적합하게는 97 내지 100℃의 융점을 나타내는 결정체인 [1-16]에 기재된 의약품.

[1-18] 페마피브레이트의 결정이 구리 Kα선 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절 패턴으로서 7.3±0.2° 부근, 14.6±0.2° 부근, 15.3±0.2° 부근, 16.2±0.2° 부근, 18.2±0.2° 부근, 18.9±0.2° 부근, 20.6±0.2° 부근, 21.5±0.2° 부근, 22.5±0.2° 부근 및 24.1±0.2° 부근으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 것인 [1-16] 또는 [1-17]에 기재된 의약품.

[1-19] 페마피브레이트의 결정이 구리 Kα선 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절 패턴으로서 14.6±0.2° 부근, 15.3±0.2° 부근, 20.6±0.2° 부근 및 22.5±0.2° 부근의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 것인 [1-16] 또는 [1-17]에 기재된 의약품.

[1-20] 페마피브레이트의 결정이 구리 Kα선 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절 패턴으로서 7.3±0.2° 부근, 14.6±0.2° 부근, 15.3±0.2° 부근, 16.2±0.2° 부근, 18.2±0.2° 부근, 18.9±0.2° 부근, 20.6±0.2° 부근, 21.5±0.2° 부근, 22.5±0.2° 부근 및 24.1±0.2° 부근의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 것인 [1-16] 또는 [1-17]에 기재된 의약품.

[1-21] 지질 이상증(고지혈증, 보다 상세하게는 예를 들어 원발성 고지혈증, 속발성 고지혈증 등), NAFLD(보다 적합하게는 NASH(비알콜성 지방성 간염)) 및 원발성 담즙성 간경변으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료제인 [1-1] 내지 [1-20] 중 어느 것에 기재된 의약품.

[2-1] 다음 성분 (A)와 (B):

(A)페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물;

(B)셀룰로오스류;

를 함유하는 의약 조성물을 기밀 포장체에 수용하는 공정을 포함하는 의약 조성물 중의 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물의 안정화 방법(적합하게는 페마피브레이트 분해물의 증가를 억제하는 방법).

[2-2] 셀룰로오스류가, 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 알킬(히드록시알킬)셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스 및 카르복시알킬셀룰로오스의 가교 중합물 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 [2-1]에 기재한 방법.

[2-3] 셀룰로오스류가, 셀룰로오스, C1-C6 알킬셀룰로오스, 히드록시 C1-C6 알킬셀룰로오스, C1-C6 알킬(히드록시 C1-C6 알킬)셀룰로오스, 카르복시 C1-C6 알킬셀룰로오스 및 카르복시 C1-C6 알킬셀룰로오스의 가교 중합물 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 [2-1] 또는 [2-2]에 기재된 방법.

[2-4] 셀룰로오스류가, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 카멜로스 및 크로스카멜로스 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 [2-1] 내지 [2-3] 중 어느 것에 기재한 방법.

[2-5] 셀룰로오스류가, 결정 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, (저치환도 아닌)히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 카멜로스, 카멜로스칼륨, 카멜로스칼슘, 카멜로스나트륨 및 크로스카멜로스나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 [2-1] 내지 [2-4] 중 어느 것에 기재한 방법.

[2-6] 의약 조성물이 고형 제제인 [2-1] 내지 [2-5] 중 어느 것에 기재한 방법.

[2-7] 의약 조성물이 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 환제인 [2-1] 내지 [2-6] 중 어느 것에 기재한 방법.

[2-8] 기밀 포장체가 병 포장, SP 포장, PTP 포장, 필로우 포장 및 스틱 포장으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 [2-1] 내지 [2-7] 중 어느 것에 기재한 방법.

[2-9] 의약 조성물의 수분 함량이 3.4질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 3.4질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 3.4질량%, 더욱 적합하게는 0.8 내지 3.4질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 3.4질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 3.4질량%)인 [2-1] 내지 [2-8] 중 어느 것에 기재한 방법.

[2-10] 의약 조성물의 수분 함량이 2.4질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 2.4질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 2.4질량%, 더욱 적합하게는 0.8 내지 2.4질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 2.4질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 2.4질량%)인 [2-1] 내지 [2-8] 중 어느 것에 기재한 방법.

[2-11] 의약 조성물의 수분 함량이 2.1질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 2.1질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 2.1질량%, 더욱 적합하게는 0.8 내지 2.1질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 2.1질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 2.1질량%)인 [2-1] 내지 [2-8] 중 어느 것에 기재한 방법.

[2-12] 의약 조성물의 수분 함량이 1.9질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 1.9질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 1.9질량%, 더욱 적합하게는 0.8 내지 1.9질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 1.9질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 1.9질량%)인 [2-1] 내지 [2-8] 중 어느 것에 기재한 방법.

[2-13] 의약 조성물의 수분 함량이 1.7질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 1.7질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 1.7질량%, 더욱 적합하게는 0.8 내지 1.7질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 1.7질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 1.7질량%)인 [2-1] 내지 [2-8] 중 어느 것에 기재한 방법.

[2-14] 의약 조성물의 수분 함량이 1.5질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 1.5질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 1.5질량%, 더욱 적합하게는 0.8 내지 1.5질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 1.5질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 1.5질량%)인 [2-1] 내지 [2-8] 중 어느 것에 기재한 방법.

[2-15] 의약 조성물의 수분 함량이 1.3질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 1.3질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 1.3질량%, 더욱 적합하게는 0.8 내지 1.3질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 1.3질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 1.3질량%)인 [2-1] 내지 [2-8] 중 어느 것에 기재한 방법.

[2-16] 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물이 페마피브레이트의 결정인 [2-1] 내지 [2-15] 중 어느 것에 기재한 방법.

[2-17] 페마피브레이트의 결정이 95 내지 101℃(적합하게는 97 내지 100℃의 융점을 나타내는 결정인 [2-16]에 기재한 방법.

[2-18] 페마피브레이트의 결정이 구리 Kα선 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절 패턴으로서 7.3±0.2° 부근, 14.6±0.2° 부근, 15.3±0.2° 부근, 16.2±0.2° 부근, 18.2±0.2° 부근, 18.9±0.2° 부근, 20.6±0.2° 부근, 21.5±0.2° 부근, 22.5±0.2° 부근 및 24.1±0.2° 부근으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 것인 [2-16] 또는 [2-17]에 기재한 방법.

[2-19] 페마피브레이트의 결정이 구리 Kα선 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절 패턴으로서 14.6±0.2° 부근, 15.3±0.2° 부근, 20.6±0.2° 부근 및 22.5±0.2° 부근의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 것인 [2-16] 또는 [2-17]에 기재한 방법.

[2-20] 페마피브레이트의 결정이 구리 Kα선 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절 패턴으로서 7.3±0.2° 부근, 14.6±0.2° 부근, 15.3±0.2° 부근, 16.2±0.2° 부근, 18.2±0.2° 부근, 18.9±0.2° 부근, 20.6±0.2° 부근, 21.5±0.2° 부근, 22.5±0.2° 부근 및 24.1±0.2° 부근의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 것인 [2-16] 또는 [2-17]에 기재한 방법.

[2-21] 지질 이상증(고지혈증, 보다 상세하게는 예를 들어 원발성 고지혈증, 속발성 고지혈증 등), NAFLD(보다 적합하게는 NASH(비알콜성 지방성 간염)) 및 원발성 담즙성 간경변으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료제인 [2-1] 내지 [2-20] 중 어느 것에 기재한 방법.

[3-1] 기밀 포장체에 수용하기 위한 다음 성분 (A)와 (B):

(A)페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물;

(B)셀룰로오스류;

를 함유하는 의약 조성물.

[3-2] 셀룰로오스류가, 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 알킬(히드록시알킬)셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스 및 카르복시알킬셀룰로오스의 가교 중합물 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 [3-1]에 기재한 의약 조성물.

[3-3] 셀룰로오스류가, 셀룰로오스, C1-C6 알킬셀룰로오스, 히드록시 C1-C6 알킬셀룰로오스, C1-C6 알킬(히드록시 C1-C6 알킬)셀룰로오스, 카르복시 C1-C6 알킬셀룰로오스 및 카르복시 C1-C6 알킬셀룰로오스의 가교 중합물 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 [3-1] 또는 [3-2]에 기재한 의약 조성물.

[3-4] 셀룰로오스류가, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 카멜로스 및 크로스카멜로스 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 [3-1] 내지 [3-3] 중 어느 것에 기재된 의약 조성물.

[3-5] 셀룰로오스류가, 결정 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, (저치환도 아닌)히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 카멜로스, 카멜로스칼륨, 카멜로스칼슘, 카멜로스나트륨 및 크로스카멜로스나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 [3-1] 내지 [3-4] 중 어느 것에 기재된 의약 조성물.

[3-6] 고형 제제인 [3-1] 내지 [3-5] 중 어느 것에 기재된 의약 조성물.

[3-7] 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 환제인 [3-1] 내지 [3-6] 중 어느 것에 기재된 의약 조성물.

[3-8] 기밀 포장체가 병 포장, SP 포장, PTP 포장, 필로우 포장 및 스틱 포장으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 [3-1] 내지 [3-7]중 어느 것에 기재된 의약 조성물.

[3-9] 수분 함량이 3.4질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 3.4질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 3.4질량%, 더욱 적합하게는 0. 8 내지 3.4질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 3.4질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 3.4질량%)인 [3-1] 내지 [3-8] 중 어느 것에 기재된 의약 조성물.

[3-10] 수분 함량이 2.4질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 2.4질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 2.4질량%, 더욱 적합하게는 0.8 내지 2.4질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 2.4질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 2.4질량%)인 [3-1] 내지 [3-8] 중 어느 것에 기재된 의약 조성물.

[3-11] 수분 함량이 2.1질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 2.1질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 2.1질량%, 더욱 적합하게는 0.8 내지 2.1질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 2.1질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 2.1질량%)인 [3-1] 내지 [3-8] 중 어느 것에 기재된 의약 조성물.

[3-12] 수분 함량이 1.9질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 1.9질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 1.9질량%, 더욱 적합하게는 0.8 내지 1.9질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 1.9질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 1.9질량%)인 [3-1] 내지 [3-8] 중 어느 것에 기재된 의약 조성물.

[3-13] 수분 함량이 1.7질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 1.7질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 1.7질량%, 더욱 적합하게는 0.8 내지 1.7질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 1.7질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 1.7질량%)인 [3-1] 내지 [3-8] 중 어느 것에 기재된 의약 조성물.

[3-14] 수분 함량이 1.5질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 1.5질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 1.5질량%, 더욱 적합하게는 0.8 내지 1.5질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 1.5질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 1.5질량%)인 [3-1] 내지 [3-8] 중 어느 것에 기재된 의약 조성물.

[3-15] 수분 함량이 1.3질량% 이하(적합하게는 0.3 내지 1.3질량%, 보다 적합하게는 0.5 내지 1.3질량%, 더욱 적합하게는 0.8 내지 1.3질량%, 더욱 더 적합하게는 1.0 내지 1.3질량%, 특히 적합하게는 1.2 내지 1.3질량%)인 [3-1] 내지 [3-8] 중 어느 것에 기재된 의약 조성물.

[3-16] 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물이 페마피브레이트의 결정인 [3-1] 내지 [3-15] 중 어느 것에 기재된 의약 조성물.

[3-17] 페마피브레이트의 결정이 95 내지 101℃(적합하게는 97 내지 100℃)의 융점을 나타내는 결정인 [3-16]에 기재된 의약 조성물.

[3-18] 페마피브레이트의 결정이 구리 Kα선 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절 패턴으로서 7.3±0.2° 부근, 14.6±0.2° 부근, 15.3±0.2° 부근, 16.2±0.2° 부근, 18.2±0.2° 부근, 18.9±0.2° 부근, 20.6±0.2° 부근, 21.5±0.2° 부근, 22.5±0.2° 부근 및 24.1±0.2° 부근으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 것인 [3-16] 또는 [3-17]에 기재된 의약 조성물.

[3-19] 페마피브레이트의 결정이 구리 Kα선 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절 패턴으로서 14.6±0.2° 부근, 15.3±0.2° 부근, 20.6±0.2° 부근 및 22.5±0.2° 부근의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 것인 [3-16] 또는 [3-17]에 기재된 의약 조성물.

[3-20] 페마피브레이트의 결정이 구리 Kα선 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절 패턴으로서 7.3±0.2° 부근, 14.6±0.2° 부근, 15.3±0.2° 부근, 16.2±0.2° 부근, 18.2±0.2° 부근, 18.9±0.2° 부근, 20.6±0.2° 부근, 21.5±0.2° 부근, 22.5±0.2° 부근 및 24.1±0.2° 부근의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 것인 [3-16] 또는 [3-17]에 기재된 의약 조성물.

[3-21] 지질 이상증(고지혈증, 보다 상세하게는 예를 들어 원발성 고지혈증, 속발성 고지혈증 등), NAFLD(보다 적합하게는 NASH(비알콜성 지방성 간염)) 및 원발성 담즙성 간경변으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료제인 [3-1] 내지 [3-20] 중 어느 것에 기재된 의약 조성물.

또한 페마피브레이트의 결정은, 예를 들어 비특허 문헌 1에 기재된 페마피브레이트 결정의 제조 방법에 준하여, 아세트산 에틸/헵탄 혼합액으로부터 재결정시킴으로써 제조할 수 있다. 구체적으로는 페마피브레이트를 그 최종 농도가 20w/v% 정도가 되는 양의 아세트산 에틸에 더하여 60℃ 정도로 가온하여 용해하고 방냉한 후, 여기에 체적으로서 2 내지 5배 정도의 헵탄을 첨가하여 실온(1 내지 30℃) 정도에서 하룻밤 정도 방치함으로써 페마피브레이트의 결정을 얻을 수 있다.

실시예

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되는 것이 아니다.

또한 이하의 시험예에서 HPLC를 이용한 측정은 칼럼으로서 ODS 컬럼을, 검출기로서 자외선 흡광 광도계를 각각 이용하여 수행하였다.

[시험예 1] 페마피브레이트의 안정성 확인

페마피브레이트 250mg을 샬레에 넣고 뚜껑을 연 상태(개방 상태)에서 어두운 곳에서 40℃, 75% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 3개월 동안 보존했다.

보존 개시 전 및 40℃ RH의 조건에서 3개월간 보존 후의, 페마피브레이트 유래의 분해물(유연 물질)의 양을 다음 방법에 의해 평가했다.

즉, HPLC 장치를 이용하여 유연 물질에서 유래하는 피크의 면적의 합계를 페마피브레이트에서 유래하는 피크의 면적에 대한 비율(%)로서 평가하고 이 비율을 "유연 물질 총량(%)"으로 하였다.

결과를 표 1에 나타낸다.

	유연 물질 총량(%)
	보존 개시 전	40℃ RH 3개월간 보존 후
페마피브레이트 단독 샬레에 개방 상태에서 보존	< 0.05	< 0.05

표 1에 나타낸 바와 같이, 페마피브레이트 단독으로는 75% RH이나 되는 고습도 조건 하에서도 안정적이며, 3개월간 보존 후에도 유연 물질의 실질적인 증가는 관찰되지 않았다.

[시험예 2] 상호 작용의 검토

하기에 나타내는 샘플 250mg을 샬레에 넣고 뚜껑을 연 상태(개방 상태)에서 어두운 곳에서 40℃ 75% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 3개월간 보존했다.

<샘플의 제조>

페마피브레이트 1질량부에 대해, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L: 니폰 소다(주))를 1질량부의 비율로 혼합하여 샘플로 삼았다.

상기 샘플에 대해 페마피브레이트 유래의 분해물(유연 물질)의 확인을 다음과 같이 실시하였다.

즉, 보존 개시 전 및 40℃ RH의 조건에서 3개월간 보존한 후의 샘플 중의 페마피브레이트 유래의 유연 물질 총량(%)을 시험예 1과 동일한 방법으로 HPLC 장치를 이용하여 평가했다.

그리고 보존 개시 전 및 40℃ RH 3개월 보존 후의 페마피브레이트 유래의 유연 물질 총량(%)으로부터 다음 식에 따라 유연 물질의 증가량(%)을 산출했다.

유연 물질의 증가량(%)=(40℃ RH 3개월 보존 후의 페마피브레이트 유래의 유연 물질 총량(%))-(보존 개시 전 페마피브레이트 유래의 유연 물질 총량(%))

결과를 표 2에 나타낸다.

	유연 물질의 증가량(%)
페마피브레이트+히드록시프로필셀룰로오스 샬레에 개방 상태로 보존	0.30

표 2에 나타낸 바와 같이, 페마피브레이트와 하이드록시프로필셀룰로오스를 혼합하여 40℃ RH에서 3개월간 보존했을 경우, 보존 후에 페마피브레이트 유래의 분해물(유연 물질)의 증가가 확인되었다. 한편, 시험예 1에서 확인된 바와 같이 페마피브레이트 단독으로 보존했을 경우에는 75% RH나 되는 고습도 조건 하에서도 안정적이며, 3개월간 보존 후에도 유연 물질의 실질적인 증가는 인정되지 않았다.

이러한 점으로부터 페마피브레이트 그 자체는 고습도 조건에서도 매우 안정적임에도 불구하고, 하이드록시프로필셀룰로오스로 대표되는 셀룰로오스류와 공존시키면, 고습도 조건 하에서 상호 작용이 생겨 페마피브레이트 분해물(유연 물질)이 증가하여 보존 안정성에 문제가 생기는 것이 판명되었다.

[시험예 3] 상호 작용의 검토 2

시험예 2에서 사용한 것과 동일한 샘플 250mg을 폴리프로필렌제 용기(제17 개정 일본 약국방 통칙에 정의된 기밀 용기)에 넣어 밀폐하여 어두운 곳에서 60℃의 온도 조건 하에서 1 개월간 보존했다.

상기 샘플에 대해 페마피브레이트 유래의 분해물(유연 물질)의 확인은 시험예 2와 동일한 방법으로 실시하였다.

결과를 표 3에 나타낸다.

	유연 물질의 증가량(%)
페마피브레이트+히드록시프로필셀룰로오스 폴리프로필렌제 용기(기밀 용기)에 수용	0.01

표 3에 나타낸 바와 같이, 페마피브레이트와 하이드록시프로필셀룰로오스의 혼합물을 폴리프로필렌제 용기(기밀 용기)에 수용하여 외부로부터의 수분의 침입·접촉을 억제했을 경우, 60℃에서 1 개월간 보존 후에도 유연 물질의 실질적인 증가는 확인되지 않았다. 한편, 시험예 2에서 확인한 바와 같이 페마피브레이트와 하이드록시프로필셀룰로오스를 개방 상태에서 공존시킨 경우에는 고습도 조건 하에서 상호 작용이 생겨 유연 물질의 상당한 증가가 발생하였다.

이상의 시험 결과로부터 시험예 2에서 확인된 상호 작용에 의한 유연 물질의 증가는 수분(습기)의 침입·접촉에 기인하고 있으며, 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물 및 셀룰로오스류를 함유하는 의약 조성물을 수분의 실질적인 침입을 억제할 수 있는 기밀 포장체에 수용함으로써 페마피브레이트의 유연 물질의 증가가 억제되는 것이 밝혀졌다.

[시험예 4] 상호 작용의 억제 수단의 확인

상기 시험예 1 내지 3의 결과를 근거로 본 발명자들은 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물 및 셀룰로오스류를 함유하는 의약 조성물을 조제하고, 이것을 기밀 포장체에 수용하여 다음 검토를 실시했다.

즉, 하기 방법에 따라 페마피브레이트 및 셀룰로오스류(크로스카멜로스나트륨, 결정 셀룰로오스 및 하이프로멜로스)를 함유하는 의약 조성물(필름 코팅정)을 제조하고, 이것을 PTP(제17 개정 일본 약국방 통칙에 정의된 기밀 용기)로 포장하고, 다시 알루미늄 포켓(제17 개정 일본 약국방 통칙에 정의된 기밀 용기)으로 포장하여 의약품을 제조하였다. 이것을 어두운 곳에서 40℃, 75% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 6 개월간 보존하였다.

<의약품의 제조>

페마피브레이트 50질량부, 유당 수화물 874 질량부, 크로스카멜로스나트륨 24 질량부, 결정 셀룰로오스 240질량부 및 스테아린산 마그네슘 12 질량부를 혼합한 후 타정하여 1정(120mg)당 페마피브레이트 5mg을 함유하는 중심정을 얻었다.

다음으로, 산화 티탄(도호 티타늄) 6 질량부, 시트르산 트리에틸(모리무라 쇼지) 12 질량부, 하이프로멜로스 46 질량부 및 경질 무수 규산(니폰 아에로질) 6 질량부를 정제수에 용해·분산하여 필름 코팅액을 얻었다. 통기형 코팅기를 이용하여 상기 중심정에 필름 코팅액을 코팅하고 카르나우바 왁스 0.06 질량부를 첨가하여 윤을 내 1정당 127mg의 필름 코팅정을 얻었다.

얻어진 정제(필름 코팅 정제) 100정을 미리 포켓 부분을 성형한 수지 시트(스미토모 베이크라이트사제 : 상품명 스미라이트 VSS-1202-R)의 포켓 부분에 넣고, 이어서 PTP 알루미늄박(야마토 가가쿠 고교사제 : 상품명 알루미늄박 은무지)으로 뚜껑을 덮고 PTP 포장하고 이것을 다시 알루미늄 라미네이트 포켓(세이산 니혼사제 : 상품명 라미집 AL 시리즈)으로 알루미늄 필로우 포장하여 의약품을 제조하였다.

상기 의약품 중의 필름 코팅정에 대하여 페마피브레이트 유래의 분해물(유연 물질)의 확인을 다음과 같이 실시하였다.

즉, 40℃, 75% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 6 개월간 보존 후의 페마피브레이트 유래의 유연 물질의 증가량(%)을 시험예 2와 동일한 방법에 의해 HPLC 장치를 이용하여 평가했다.

결과를 표 4에 나타낸다.

	유연 물질의 증가량(%)
페마피브레이트 및 셀룰로오스류를 함유하는 필름 코팅정제 PTP 포장, 알루미늄 필로우 포장	0.00

표 4에서 알 수 있듯이, 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물 및 셀룰로오스류를 함유하는 의약 조성물을 수분의 실질적인 침입을 억제할 수 있는 기밀 포장체에 수용함으로써 페마피브레이트 유연 물질의 증가가 억제되는 것이 확인되었다.

[시험예 5] 안정성 시험

하기 방법에 따라 페마피브레이트 및 셀룰로오스류(크로스카멜로스나트륨 및 결정 셀룰로오스)를 함유하는 의약 조성물(정제)을 제조하고, 건조하여 표 5에 나타내는 각 수분 함량으로 조정하였다(또한, 수분 함량의 측정 방법은 다음과 같다.). 그 후, 수분 함량의 조정된 각 정제를 용량 약 20mL의 유리 병(제17 개정 일본 약국방 통칙에 정의된 기밀 용기)에 틈새없이 충진하여 의약품을 제조하고 어두운 곳에서 80℃의 조건 하에서 3 일간 보존했다. 그리고 의약품 중의 정제에 대해 80℃ 3일간 보존 후의 페마피브레이트 유래 유연 물질의 증가량(%)을 시험예 2와 동일한 방법으로 HPLC 장치를 이용하여 평가하였다.

결과를 표 5에 나타낸다.

<정제의 제조>

페마피브레이트, 유당 수화물, 크로스카멜로스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스와 셀룰로오스를 혼합한 후, 증류수를 사용하여 연합하여 조립하고, 건조한 후 정립하여 조립물을 얻었다. 얻어진 조립물에 스테아린산 마그네슘을 혼합한 후 타정하고 1정(120mg)당 페마피브레이트를 프리체 환산으로 0.1mg 함유하는 정제를 얻었다.

<정제의 수분 함량의 측정>

정제의 수분 함량은 제17 개정 일본 약국방의 건조 감량 시험법에 준거하여 건조 감량값으로 측정했다. 구체적으로는 건조 후의 정제를 일부(9정)꺼내 지름 2mm 이하까지 분쇄하고, 이것을 칭량병에 넣어 정제 분쇄물의 층이 5mm 이하가 되도록 펼친 후, 건조 온도 80℃ 건조 시간을 4 시간으로 하여 상압에서 건조를 하여 건조 감량값을 측정했다. 또한, 건조 개시부터 4시간째의 시점에서 시간당 건조 감량값의 변화량은 0.1질량% 이하이며, 항량에 도달한 것으로 판단되었다.

수분 함량(건조 감량값) (질량%)	0.8	1.2	1.3	1.5	2.4	3.4
유연 물질의 증가량(%)	0.68	0.34	0.34	0.67	1.98	3.12

표 5에서 알 수 있듯이 기밀 포장체 중의 의약 조성물의 수분 함량과 유연 물질의 증가량과의 사이에는 상관 관계가 있으며, 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물 및 셀룰로오스류를 함유하는 의약 조성물을 기밀 포장체에 수용 하는 것에 더하여, 기밀 포장체 중의 의약 조성물의 수분 함량을 약 3.4질량% 이하(예를 들어 약 0.8 내지 약 3.4질량%), 적합하게는 약 2.4질량% 이하(예를 들어 약 0.8 내지 약 2.4질량%), 보다 적합하게는 약 1.5질량% 이하(예를 들어 약 0.8 내지 약 1.5질량%)로 함으로써 페마피브레이트의 유연 물질의 증가를 더욱 억제할 수 있다는 것이 밝혀졌다.

[시험예 6] 페마피브레이트 결정의 물성 평가

페마피브레이트를 비특허 문헌 1에 기재된 페마피브레이트 결정의 제조 방법에 준하여 아세트산 에틸/헵탄 혼합액으로부터 재결정시켜 페마피브레이트의 결정을 제조했다.

얻어진 결정에 대해 다음과 같이 분말 X선 회절 측정, 융점 측정 및 흡습성 평가를 실시했다.

<분말 X선 회절 측정>

분말 X선 회절 측정은 분쇄한 결정 샘플을 X선 회절용 실리콘 무반사 시료판의 시료 홀더 부분에 충진하고, 다음의 조건에서 실시했다.

분말 X선 회절 측정 장치 : RINT2000((주) 리가쿠제)

· X선종 : 구리 Kα 선(λ= 1.54Å)

· 회절각 2θ의 주사 범위 : 2.000 내지 40.000°

· 샘플링 폭 : 0.020°

· 스캔 속도 : 2.000°/분

얻어진 회절 패턴을 도 1에 나타낸다. 또한, 도 1 중, 종축은 회절 강도(카운트/초(cps))를, 횡축은 회절각 2θ(°)를 나타낸다.

또한 강도가 1700cps를 초과하는 주요 피크에 대해 회절각 2θ, 반값폭, d값, 강도 및 상대 강도를 표 6에 나타낸다.

피크 번호	2θ	반값폭	d-값	강도	상대강도
1	7.260	0.282	12.166	1718	35
2	14.580	0.306	6.070	2785	56
3	15.340	0.306	5.771	5016	100
4	16.240	0.400	5.453	2170	44
5	18.180	0.494	4.876	1785	36
6	18.900	0.306	4.691	2175	44
7	20.640	0.329	4.300	2696	54
8	21.480	0.235	4.133	1758	36
9	22.480	0.494	3.952	4036	81
10	24.140	0.259	3.684	1855	37

도 1 및 표 6으로부터 7.3±0.2° 부근, 14.6±0.2° 부근, 15.3±0.2° 부근, 16.2±0.2° 부근, 18.2±0.2° 부근, 18.9±0.2° 부근, 20.6±0.2° 부근, 21.5±0.2° 부근, 22.5±0.2° 부근 및 24.1±0.2° 부근의 회절각(2θ)에 주요한 피크를 갖는 것이 밝혀졌다.

또한 14.6±0.2° 부근, 15.3±0.2° 부근, 20.6±0.2° 부근 및 22.5±0.2° 부근, 특히 15.3±0.2° 부근 및 22.5±0.2° 부근의 회절각(2θ)에 강도의 강한 피크를 갖는 것이 밝혀졌다.

이상의 측정 결과로부터 페마피브레이트의 결정은 7.3±0.2° 부근, 14.6±0.2° 부근, 15.3±0.2° 부근, 16.2±0.2° 부근, 18.2±0.2° 부근, 18.9±0.2° 부근, 20.6±0.2° 부근, 21.5±0.2° 부근, 22.5±0.2° 부근 및 24.1±0.2° 부근으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 것이 확인되었다.

<융점 측정>

융점의 측정은 제17 개정 일본 약국방 융점 측정법 제1법에 따라 정밀 융점 측정기(MEL-270 : 시바타 가가쿠(주)제)를 이용하여 측정하였다.

융점의 측정은 3회 실시했다. 그 평균값은 99.5℃였다.

이상의 측정 결과로부터 페마피브레이트의 결정은 제17 개정 일본 약국방 융점 측정법 제1법에 따라 측정했을 때 95 내지 101℃, 특히 적합하게는 97 내지 100℃의 융점을 나타내는 것으로 확인되었다.

<흡습성 평가>

흡습성의 평가는 페마피브레이트의 결정 250mg을 샬레에 넣고 뚜껑을 연 상태(개방 상태)에서 어두운 곳에서 25℃, 83% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 3개월간 보존하고, 보존 전후의 수분 함량을 측정함으로써 실시했다. 또한, 수분 함량의 측정은 제17 개정 일본 약국방 수분 측정법(칼피셔법)에 따라 전량 적정법에 따라 실시했다.

결과를 표 7에 나타낸다.

	수분 함량(%)
	보존 개시 전	25℃ 83% RH 3 개월간 보존 후
페마피브레이트의 결정 샬레에 개방 상태에서 보존	< 0.1	< 0.1

표 7에서 알 수 있듯이, 83% RH나 되는 고습도 조건 하에서 장기간 보존한 후에도 페마피브레이트 결정의 수분 함량은 거의 변화되지 않고, 페마피브레이트의 결정은 흡습성이 없는 것으로 확인되었다. 따라서, 이러한 페마피브레이트의 결정을 사용하면 의약 조성물을 기밀 포장체에 수용하기 전에도 외부로부터의 수분의 침입·접촉을 억제할 수 있는 것으로 밝혀졌다.

[제조예 1 내지 6]

표 8에 기재된 성분 및 분량(mg)을 1정당에 함유하는 정제(예 1 내지 6)을 통상법에 따라 제조하고, 고밀도 폴리에틸렌제의 병(보틀)에 수용하여 각각 제조예 1 내지 6의 의약품을 얻는다. 또한, 표 중의 "수분 함량(건조 감량값)(질량%)"는 제17 개정 일본 약국방의 건조 감량 시험법에 준거하여 시험을 실시한 경우에 얻어지는 건조 감량값을 나타낸다.

성분명	배합량(1정당: mg)
	예 1	예 2	예3	예 4	예 5	예 6
페마피브레이트	0.1	0.4	0.1	0.2	0.4	0.2
유당 수화물	적량	적량	적량	적량	적량	적량
스테아린산 마그네슘	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2
카멜로스나트륨	3		6			1
크로스카멜로스나트륨	1			2		1
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스		2	4
카멜로스		3		6
카멜로스칼륨	3				5
카멜로스칼슘		2			5	3
히드록시에틸셀룰로오스	1		2
히드록시프로필셀룰로오스	1			1
하이프로멜로스		1			0.5
메틸셀룰로오스	1					1
결정 셀룰로오스		5				40
분말 셀룰로오스	50
아세트산 프탈산 셀룰로오스	3				4
에틸셀룰로오스		5
히드록시에틸메틸셀룰로오스		1			9
하이프로멜로스 아세트산 에스테르 숙신산 에스테르			4			2
하이프로멜로스 프탈산 에스테르			6
카르복시메틸에틸셀룰로오스				5		2
합계	100mg	100mg	100mg	100mg	100mg	100mg
수분 함량(건조 감량값)(질량%)	0.3	0.5	1.0	1.7	1.9	2.1

[제조예 7 내지 12]

표 8에 기재된 성분 및 분량(mg)을 1정당에 함유하는 정제(예 1 내지 6)를 통상법에 따라 제조하고, 미리 포켓 부분을 성형한 수지 시트(스미토모 베이크라이트사제 : 상품명 스미라이트 VSS-1202)의 포켓 부분에 넣고, 이어서 PTP 알루미늄박(야마토 가가쿠 고교사제 : 상품명 알루미늄박 은무지)으로 뚜껑을 덮고 PTP 포장한다. 얻어진 PTP 포장체 3 시트(1시트당 정제를 10정 수용한다)를 추가로 알루미늄 필로우 포장하여 각각 제조예 7 내지 12의 의약품을 얻을 수 있다.

[제조예 13 내지 18]

표 8에 기재된 성분 및 분량(mg)을 1정당에 함유하는 정제(예 1 내지 6)를 통상법에 따라 제조하고, 미리 포켓 부분을 성형한 수지 시트(스미토모 베이크라이트사제 : 상품명 스미라이트 VSS-1104)의 포켓 부분에 넣고, 이어서 PTP 알루미늄박(야마토 가가쿠 고교사제 : 상품명 알루미늄박 은무지)로 뚜껑을 덮고 PTP 포장한다. 얻어진 PTP 포장체 2 시트(1시트당 정제를 12정 수용한다)를 알루미늄 필로우 포장하여 각각 제조예 13 내지 18의 의약품을 얻을 수 있다.

[제조예 19 내지 24]

표 8에 기재된 성분 및 분량(mg)을 1정당에 함유하는 정제(예 1 내지 6)를 통상법에 따라 제조하고, 미리 포켓 부분을 성형한 수지 시트(스미토모 베이크라이트사제 : 상품명 스미라이트 VSL-4501)의 포켓 부분에 넣고, 이어서 PTP 알루미늄박(야마토 가가쿠 고교사제 : 상품명 알루미늄박 은무지)으로 뚜껑을 덮고 PTP 포장한다. 얻어진 PTP 포장체 3 시트(1시트당 정제를 10정 수용한다)을 추가로 알루미늄 필로우 포장하여 각각 제조예 19 내지 24의 의약품을 얻을 수 있다.

[제조예 25 내지 30]

표 8에 기재된 성분 및 분량(mg)을 1정당에 함유하는 정제(예 1 내지 6)를 통상법에 따라 제조하고, 유리병에 수용하여 각각 제조예 25 내지 30 의약품을 얻을 수 있다.

[제조예 31 내지 36]

표 8에 기재된 성분 및 분량(mg)을 1정당에 함유하는 정제(예 1 내지 6)을 통상법으로 제조한 스트립 포장용 알루미늄박(닛산 가가쿠사제)으로 SP 포장하여 각각 제조예 31 내지 36의 의약품을 얻을 수 있다.

<산업상 이용 가능성>

본 발명에 따르면, 혈장 트리글리세라이드 농도의 저하나 HDL 콜레스테롤의 증가 등의 작용을 나타내는 페마피브레이트를 함유하여 보존 안정성이 우수한 의약 조성물을 제공할 수 있기 때문에, 예를 들어 제약 산업 등에서 이용할 수 있다.

Claims (8)

1. 다음 성분 (A) 및 (B):
   (A) 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물;
   (B) 셀룰로오스류;
   를 함유하는 의약 조성물이 기밀 포장체에 수용되어 이루어지는 의약품.
2. 제1항에 있어서, 상기 성분 (B)가, 셀룰로오스, C1-C6 알킬셀룰로오스, 히드록시 C1-C6 알킬셀룰로오스, C1-C6 알킬(히드록시 C1-C6 알킬)셀룰로오스, 카르복시 C1-C6 알킬셀룰로오스 및 카르복시 C1-C6 알킬셀룰로오스의 가교 중합물 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 의약품.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 성분 (B)가, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 카멜로스 및 크로스카멜로스 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 의약품.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 조성물이 고형 제제인 의약품.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 조성물이 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 환제인 의약품.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기밀 포장체가 병 포장, SP 포장, PTP 포장, 필로우 포장 및 스틱 포장으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 의약품.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 조성물의 수분 함량이 3.4질량% 이하인 의약품.
8. 다음 성분 (A) 및 (B):
   (A) 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물;
   (B) 셀룰로오스류;
   를 함유하는 의약 조성물을 기밀 포장체에 수용하는 공정을 포함하는, 의약 조성물 중의 페마피브레이트 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물의 안정화 방법.
   

Images