KR20200024823A - 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukaemia) 치료를 위한 항 cd70-항체 argx-110의 용도 - Google Patents

급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukaemia) 치료를 위한 항 cd70-항체 argx-110의 용도 Download PDF

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Abstract

급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukaemia) (AML) 또는 골수이형성 증상(myelodysplastic syndrome) (MDS)을 치료하는 방법들을 제공하며, 상기 방법에 사용되기에 적합한 조성물 및 조합도 제공된다.

Description

급성 골수성 백혈병(ACUTE MYELOID LEUKAEMIA) 치료를 위한 항 CD70-항체 ARGX-110의 용도
본 발명은 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukaemia)(AML) 및 골수이형성 증후군의 치료를 위한 방법 및 상기 방법에 사용되는 적절한 조성물 및 조합에 관한 것이다.
급성 백혈병(Acute myeloid leukaemia) (AML)은 조혈 전구 세포의 (hematopoietic progenitor cells) 조절되지 않는 클론의 확장이 특징인 비균질성 (heterogeneous) 질병이다. AML 은 성인들에게 영향을 주는 가장 흔한 급성 백혈병으로, 유럽에서는 1년에 어른 개인 100,000 명 당 5 내지 8 명의 케이스가 나타나며, 및 70세 이상의 노인 인구 집단에서는 가파른 상승을 보이며 년간 15-25/100,000 발병한다.
영국 Cancer Research에서 발표한 2008년에서 2010년 사이에는 AML로 진단된 모든 연령에서의 생존 통계에서는 진단된 개체의 약 20%가 진단된 후 5 년 또는 그 이상 생존율을 보여준다. 나쁜 결과로 나오는 예후인자들에는 개체의 나이, 치료에-의해 유도되는 AML, 및 골수이형성 증후군의 병력 또는 다른 선행 혈액학적인 장애 등이 포함된다. 65세 또는 그 이상의 나이에서 5년 생존율은 약 5% 이다.
화학요법치료제는, 단일 제제로 또는 복합 치료제로, 대부분 타입의 백혈병을 치료하는 데 사용된다. 적절한 컨디션 아래에서는, 고-용량의 화학요법치료에 이어서 조혈 줄기세포 이식이 또한 사용될 수 있다. AML를 지닌 어른의 약 60% 내지 70%는 적절한 유도 치료 후에는 완전히 소멸(complete remission)(CR)되며, 및 완전 소멸(CR)이 된 사람 중 약 45%는 3년 또는 그 이상을 더 생존할 수 있다고 기대할 수 있고 및 치유될 수도 있다(미국 암 학회, American Cancer Society). 그러나 화학요법치료의 부작용은 환자에게 많은 부담을 줄 수 있고, 및 많은 환자들이 이 표준 집중 화학요법치료(standard intensive chemotheraphy) 에는 잘 맞지 않는다. 그러므로 AML의 다른 치료법이 요구된다.
도 1. αCD70/데시타빈(decitabine) 복합치료는 쥐 이종이식(murine xenografts)에서 인간 CD34+CD38- AML 줄기/전구 세포를 근절시킨다. (도 1a-도 1i) 새롭게 진단된 AML 환자들(환자 P10 및 P21)의 BM (골수)으로부터 얻은 5x106 의 FACS-분리한 CD45dimSSClo 세포를 거의-치사량에 가까운 방사선을 쪼인 NGS 생쥐의 꼬리 정맥에 정맥으로 주사하였다. 접종 후((이식 후 32일째 (P10) 및 97일째(P25)), 생쥐들은 임의로 대조 mAb 및 10mg/kg αCD70 mAb (41D12-D)를 복강으로 (총 3번 주사) 또는 데시타빈 (decitabine) 및 (1.5 mg/kg/day)를 연속으로 5일동안 단독으로 또는 조합하여 처치를 받도록 하였다. 최종 처치 후 1 일에, 동물을 희생시키고, 혈액, 쓸개 (spleen), 골수(BM)가 분석되었다. (도 1a) 실험 셋업(setup). (도 1b) CD34+CD38- AML 줄기/전구 세포에서 CD70 발현. 아이소타입(isotype)은 회색으로 표시; CD70는 검정색(P10) 및 청색(P25)으로 염색. 실선은 매체(vehicle)를 나타내며 및 점선은 AML 줄기/전구 세포 (AML stem/progenitor cells)에 데시타빈(decitabine) 처치를 나타낸다. ΔMFI: MFI 염색(staining) - MFI 아이소타입(isotype) (도 1c) 비-CD34+CD38- 대부분세포 (non- CD34+CD38- bulk) 및 CD34+CD38- AML 줄기/전구세포 (Veh 대비 D)에서 CD70 발현의 배수 변화. (도 1d) PDX 생쥐의 BM에서 인간 CD45+ AML 세포 접종의 대표적인 FACS 플럿(plot). (도 1e) PDX AML생쥐의 BM에서 인간 CD45+ AML 세포의 빈도. (도 1f) BM에서 CD45dimSSClolinCD90CD34+AML 줄기/전구 세포의 절대 수. (도 1g) 및 (도 1h) CD45dimSSClolinCD90CD34+AML 줄기/전구 세포 집단 내에서 CD38- AML 세포의 빈도를 제시하는 대표적인 FACS 플럿(도 1g) 및 정량 (도 1h). (도 1i) CD45dimSSClolinCD90CD34+CD38-AML 줄기/전구 세포 집단 내에서 CD45RA+ 세포의 빈도. 데이터들은 평균(mean) ±S.D. 로 나타낸다. 통계 (Statistics): (도 1b, 도 1c) 스튜던트-t-테스트(Student’s t-test); (도 1e, 도 1f, 도 1h, 도 1i) 원-웨이-아노바 (One-way-ANOVA); 터키의 포스트-테스트 (Tukey’s post-test); P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001.
도 2. HMA 처치는 일차 AML 줄기/전구 세포에서 CD70 발현을 유도한다. (도 2a) 0.5 mM 데시타빈(decitabine)의 존재 또는 부재 (도 2d) 또는 매개체(vehicle) (Veh) 하에서 배양한 후 lin-CD90+CD34+CD38- AML 줄기/전구 세포에서 CD70 발현에 대한 대표적인 FACS 플럿. 아이소타입: 회색; CD70: 검정색. (도 2b) 세포 생존력. (도 2c) 변화 배수ΔMFI CD70 (도 2d) CD70 mRNA 발현(AML: n=9-15; 건강인: n=3. (도 2e) 및 (도 2f) 진단되었을 당시 및 데시타빈 (decitabine) 또는 아자시티딘(azacitidine) 처치 1 사이클 후에 (D (5), 20 mg/kg, 매일 5 일 동안; A(7), 75 mg/m2, 매일 7 일 동안)) AML 환자의 말초 혈액에 있는 줄기/전구 세포에서 대표적FACS 플럿 (도 2e) 및 (도 2f) 변화 배수 ΔMFI CD70.
도 3. αCD70/데시타빈(decitabine) 동시-처치는 인간 CD34+CD38- AML 줄기/전구 세포의 재-플레이팅 능력 (re-plating capacity)을 감소시킨다. (도 3a-도 3b) 새로이 진단된 AML 환자 (P6, P8, P11)의 BM으로부터 FACS-정제된 lin-CD90-CD34+CD38- 줄기/전구 세포를 세 개씩으로 10mg/ml 항-CD70 (αCD70) mAb가 있거나 또는 없이 또는 0.5 mM 데시타빈(decitabine) 단독으로 또는 조합으로 하룻 밤 동안 배양시켰고 이어서 αCD70 및 데시타빈 (decitabine) 또는 둘 다를 함유하는 메틸셀루로오즈 (methylcellulose)에 플레이팅 하였다. 콜로니 및 세포들은 14일 후에 열거 (enumerate) 되었다. (도 3a) 플레이트된 세포 1x103 당 콜로니. (도 3b) 콜로니 당 세포. (도 3c) 연속적인 재-플래이팅 실험 (serial re-plating experiment). (도 3d-도 3f) “건강한 (healthy)” 공여자의 BM 으로부터 FACS-정제된 lin-CD90+ CD34+CD38- 줄기/전구 세포를 배양시키고 및 (도 3a-도 3c)에서 서술된 대로 메틸셀룰로오즈 (methylcellulose)에 플레이팅 하였다. (도 3d) 플레이트된 세포 1x103 당 콜로니. (도 3e) 콜로니 당 세포. (도 3f) 연속적인 재-플래이팅 실험. 데이터들은 평균(mean) ±S.D.로 나타낸다. 통계 (Statistics): 원-웨이-아노바 (One-way-ANOVA). 던넷트의 포스트-테스트 (Dunnett’s post-test) (vs. aCD70/D); *, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001.
도 4. ARGX-110을 AZA와 조합하여 공개-라벨(open-label)에 등록된 환자들에의 처치요법, 코호트의 개념 증명으로 용량-증가 연구를 보여주는 계획도.
도 5. (a) 처치 종료점 (End-of-treatment)(EOT):EOT 날짜는 ARGX-110이 투여된 마지막날이다. EDT 후에 7일내로 방문이 계획되었다. (b) 시간 대 (time window) 는 다음과 같다:- 용량-전 시점 (pre-dose time point): ARGX-110 주입하기 4시간 전까지 (각 사이클에-14 일째 및 17일째) 또는AZA 투여 (1, 3, 및 7 일째) - 0시(ARGX-110 주입 끝에) ±30 분에 및 2 시간에(ARGX-110 주입이 끝난 후): ±30 분- 24시간에: ±4 시간-용량 후 시점 (postdose time point) (Day X): ARGX-110 주입이 끝난 후 2 시간 이내에; (c) -14일, 및 사이클 1-4 및 사이클 8에서 (만약 해당된다면) 3일째,및 17일째에 ARGX-110 주입 전 4시간 까지 및 EOT에 및 추적 방문; (d) CD70 및CD11a 프로모터 메틸화 (promoter methylation) 규명 및 질병 및 타켓 병리에 대한 치료 효과를 분석 하기 위하여 유전체 DNA 분석을 위하여 분자 유전학적 샘플이 사용될 수도 있다. 사이클이 3이상 에서(As of cycle ≥3), 샘플링은 AZA 투여 전에, 매 홀수 사이클 첫 번째 날 (예를 들어, C3D1, C5D1,…) 에서 완전 퇴치(complete remission) (CR, CRi) 될 때까지, 이루어 져야 한다; (e) 유전자 발현 샘플은 CD70의 mRNA 수준, 질병 및 약물 효과 마커를 규명하기 위하여 사용 될 것이다. 사이클이 3이상에서(As of cycle ≥3), 샘플링은 AZA 투여 전에, 매 홀수 사이클 첫 번째 날 (예를 들어, C3D1, C5D1…)에서 완전 퇴치(complete remission) (CR, CRi) 될 때까지, 이루어 져야 한다. (f) 유동 세포분석 (플로우 사이토메트리, Flow cytometry) (FACS) 샘플은 최소 잔여 질병 분석, CD70 및 CD27 발현, 및 약물 효과 (예를 들어, 블라스트, NK 및 T- 세포)를 추가로 규명하기 위하여 사용될 수 있다. 사이클이 3이상 에서(As of cycle ≥3), 샘플링은 AZA 투여 전에, 매 홀수 사이클 첫 번째 날 (예를 들어, C3D1, C5D1,…) 에서부터 완전 퇴치(complete remission) (CR, CRi) 될 때까지, 이루어 져야 한다. (g) 혈청 샘플이 sCD27, 질병 및 약물 효과 마커들, 염증성 사이토카인 분석을 추가로 규명하기 위하여 사용될 수 있다. 사이클이 3이상에서(As of cycle ≥3), 샘플링은 AZA 투여 전에, 매 홀수 사이클 첫 번째 날 (예를 들어, C3D1, C5D1, …)에서 완전 퇴치(complete remission) (CR, CRi) 될 때까지, 이루어 져야 한다. (h) 줄기세포성의 결정은 혈액 또는 골수로부터 정제된 단핵 세포에서 수행될 것이다. 수확 되는 세포의 수에 따라, 읽혀지는 결과는 Numb 염색(Numb stainig) (비대칭/대칭 분열의 비율 결정), 세포 및 생체 내 연구 (예를 들어, CFU 메틸셀루로오즈 콜로니 에세이 또는 환자의 단핵 세포를 주사한 NSG 쥐의 생존 연구로 줄기 세포 잠재성 평가)를 포함 할 수 있다; (i) 혼합치료의 반응을 검증하기 위한 생체 샘플을 흡입하는 시간은 매 홀수 사이클에서 첫 번째 일 (즉, C3D1, C5D1,…) 에서 수행 되어야 하고, 달리 임상적으로 금지-되지 않는 한 완전 퇴치(CR, Cri)까지 및 EOT 에 수행 되어야 한다. CRMRD-를 달성한 환자들의 추가의 BM 흡입/생체검사는 반응을 확인하기 위하여 CRMRD- 후 4 주보다 더 빨리 되어서는 안 된다. 추가의 흡입/생체검사 샘플은 치료하는 의사가 제시하는 대로 취할 수 있으며 및 연구 관련된 샘플로 다루어 질 것이다; (j) 만약 ARGX-110의 혈장 노출이 감소되고 및/또는 장기간 치료로 증가된ADA가 얻어지는 것이 분명하면, 추가의 PK 및/또는 ADA 샘플이 얻어 질 수 있다; (k) 의학적으로 금지되지 않는 한 얻어진 골수 샘플; (l) 골수 상등액 샘플이 sCD27 농도 및 질병 및 타겟 병리에 대한 치료 효과를 평가 하기 위하여 사용될 수 있다.
도 6. 골수(Bone marrow) (BM) 블라스트 양이 (blast load) 세포형태학(cytomorphology) (도 6a), 및 백혈병-연관된 면역표현형질 (leukaemia-associated immunophenotype) (LAIP) 게이팅(gating)을 사용한 유동 세포분석법(flow cytometry) (도 6b) 및 블라스트 게이팅 (blast gating) (SSClow CD45dim; 도 6c.)으로 측정할 만한/최소 잔여 질병(minimal residual disease) (MRD) 상태를 결정하기 위하여 사용되었다.
도 7. 말초 혈액 (Peripheral blood) (PB) 블라스트 양이 (blast load) 세포형태학(cytomorphology) (도 7a), 백혈병-연관된 면역표현형질 (leukaemia-associated immunophenotype) (LAIP) 게이팅(gating)을 사용한 유동 세포분석법(flow cytometry) (도 7b) 및 블라스트 게이팅 (blast gating) (SSClow CD45dim; 도 7c.)으로 평가되었다. 후자의 방법은 환자에서 측정할 만한/최소 잔여 질병(minimal residual disease) (MRD) 상태를 결정하기 위하여 사용되었다.
도 8. 정제된 AML 블라스트 ((FACS 게이트(gate): CD45dim SSClow AV-CD4-CD8-CD19-))를 고정시키고, 투과성 있게 하였고 및 세포는 α-Numb 항체로 하루 밤 동안 배양시키고, 이어서 형광으로 라벨 된 2차 항체로 염색시켰다. DNA를 대조 염색하기 위하여 DAPI 가 사용되었다. 샘플은 ImageStreamX® Mark II imaging flow cytometer (Amnis/EMD Millipore)에서 얻어 졌으며 및 INSPIRETM 및 IDEAS® software (Amnis / EMD Millipore)를 사용하여 분석되었다. 도 8a). ARGX-110 단독치료 (C1D1) 및 복합치료 (C4D1) 후에 총 Numb 발현(평균 형광 강도)이 베이스라인 (“스크리닝”)에서 수확된 한 환자의 골수 샘플의 슬라이드 전체를 거쳐 결정되었다. 도 8b) 베이스라인 (“스크리닝”)에서 수확된 한 환자의 골수 샘플 및 ARGX-110 단독치료 후 (αCD70 후) 샘플에서 대칭적으로(Symmetrically)(SD) 및 비대칭적으로 분열하는(asymmetrically dividing) (AD) 세포 수가 계산되었다.
도 9. αCD70 mAb 처치는 AML 환자들에서 CD34+CD38- AML 줄기/전구 세포 빈도를 감소시킨다. (도 9a) P2의 콜로니 형성. 환자 P002의 104 BM MNCs를 진단시 (SCR) 및 ARGX110 (1mg/kg i.v., 시점0, 또는 C1D1) 투여 후 14 일째에 메틸셀루로오즈에 플레이트 하고 및 2주 후에 콜로니 형성이 평가되었다. (도 9b) 제시된 용량의 ARGX110 로 처치된 다른 환자들의 콜로니 형성 변화 배수. (도 9c) P2 로부터 제한적인 희석에서(limiting dilution) 콜로니 형성. (도 9d) SCR 및 P2 및 제시된 용량의 ARGX110으로 처치한 다른 환자에 대한 강화된 제한 희석 실험(enhanced limiting dilution experiments)으로 결정된 시점에서의 줄기 세포 빈도. 데이터는 평균± S.D (mean ± S.D) 로서 나타낸다. 통계: (도 9a, 도 9b, 도 9e) 스튜던트 t-테스트 (Student’s t-test); (도 9d): χ2 test; **, P<0.01; ***, P<0.001. (도 9f) P2의 콜로니 형성. 104, 5 x 103 , 103 및 102 BM MNCs 를 환자 P002 의 진단 시 (SCR) 및 ARGX110 (1mg/kg i.v., 시점0, 또는 C1D1) 투여 후 14일 및 조합 투여 후 (“comb”)에 메틸셀루로오즈(methylcellulose) 에 플레이트 하고 및 2 주 후에 콜로니 형성이 평가 되었다.
도 10. 혈청 샘플은 ELISA (Duoset ELISA, 인간 CD27/TNFRSF7 (cat: DY382-05, R&D Systems)를 사용하여 분석되었다. 샘플에 있는 용해성 CD27의 농도는 검량 곡선 (calibration curve) 으로부터 계산되었다. 이 방법은 샌드위치ELISA 방법을 통해 천연 인간 용해성 CD27의 혈청 농도를 측정하게 한다. 염소 항-인간CD27 캡쳐 항체 (Goat Anti-Human CD27 Capture antibody)는 마이크로플레이트 (microplate)에 코팅 시키고 및 비특이적인 부위는 차단시켰다. 인간 혈청 샘플을 적용시켜 결합된 인간 용해성 CD27을 검출하고 및 바이오틴화 된 염소 항-인간 CD27 검출 항체(Biotinylated Goat Anti-Human CD27 Detection antibody), 스트랩타빈-HRP (Streptavidin-HRP) 및 색소 시약 H2O2 및 발색성 기질(chromogenic substrate) 테트라메틸벤지딘 (tetramethylbenzidine) (TMB)의 혼합물을 이어서 첨가하여 시각화 시켰다.
도 11. ARGX-110의 혈청 농도는 검증된 효소-연결된-면역흡착 에세이(enzyme-linked immunosorbent assay) (ELISA)를 사용하여 분석되었다. 각 환자의 PK 플럿 (PK plot) 은10mg/kg 코호트를 위해 제공되었다. PK 플럿은 ARGX-110 사이클 1 ((Cycle1 D1 전-용량(pre-dose) 까지의 D-14 전-용량(pre-dose))의 데이터를 표시한다.
발명의 요약
CD70는 활성화된 B- 및 T-림프구 세포의 작은 아 집단(subset)에서는 물론 성숙된 수지상 세포(mature dendritic cells)에서 정상적으로 발현되는 세포 표면 항원이며, 및 이의 해당 세포 표면 수용체인, CD27에 결합 하였을 때 림프구 세포의 분화 및 세포생존 신호전달에 관여 한다. CD70-에 의해 유도되는 CD27의 신호전달은, CD27을 발현하는 조절 T-세포의 생산 및 활성을 증가 시키는 결과를 가져온다.
CD70의 발현은 모든 필수 기관을 포함한 정상 조직에서는 낮거나 또는 없다. CD70는 몇몇의 종양 타입에서, 때로는 혈액학적 악성상태에서 CD27과 함께, 과-발현되며, 이는 악성 세포의 증식 및 생존에 관여함을 제시한다. CD70는 또한 Tregs를 유도하여 면역 감시 회피에 역할을 하여, 이로서 종양 성장을 촉진시키는 것으로 나타난다.
조절 T-세포(regulatory T cells)에서 CD70-CD27 신호전달 경로의 억제는 조절 T-세포의 모집 및/또는 활성을 저해시켜 이로서 종양 미세환경(tumor microenvironment)에서 잠재적으로 개체의 면역-감시를 회복시키는 것으로 믿어 진다.
본 발명은 최초로 사람에서 항-CD70 항체로 AML및 MDS의 효과적인 치료를 보여준다. 본 발명에 따른 치료는 항-CD70 항체의 일회 용량(single dose) 후에, 및 놀라울 정도의 낮은 용량에서도 효과적이다. 단독치료로서 투여된 항-CD70 항체가 놀라울 정도로 효과적일 뿐만 아니라, 또한 뉴클레오사이드 대사 억제제(nucleoside metabolic inhibitor)(NMI) 와 함께 항-CD70 항체의 복합 치료는 더 나은 효능의 결과를 여기서 보여준다. 여기서 사용된 대로, 본 발명에 따른 복합 치료는 두 가지 또는 그 이상의 활성 제제의 동시 투여를 요구하지 않으며, 또는 두 가지 또는 그 이상의 제제가 단일 조성물로 제제화 되는 것을 요구하지는 않는다.
여기서 제공된 치료제로 처치된 AML 환자들은 90% 이상의 반응율을 나타내며, 매 3명의 환자마다 2명의 환자는 완전한 퇴치(complete remission) 가 달성된다. 이 결과들은 모든 환자에 대하여 AML 치료에 주요한 발전이 있음을 나타낸다.
동반되는 실시예시들에서 보여준 대로, 본 발명에 따른 치료는 환자들에서 골수 블라스트(bone marrow blasts)의 퍼센트를 상당히 감소시킨다. 이미 주지 된 대로, 본 발명에 따른 치료는 환자가 완전한 퇴치에 들어갈 정도까지 블라스트의 수를 상당히 감소시킨다. 또한, 환자에서 골수 블라스트의 퍼센트를 상당히 감소시키는 것은 만약 환자가, 치유력이 있는, 성공적인 조혈 줄기 세포 이식 (haematopoietic stem cell transplant) (HSCT)을 받을 예정이라면 중요하다. 중요하게는, 본 발명에 따른 치료는 환자가 이식으로 진전되도록 하는 결과를 가져왔다.
주목할 만하게, 본 발명에 따른 치료는 보고된 기존의 전통적인 NMI 치료에 비교하여 증가된 독성 없이 AML을 효과적으로 치료한다.
이는 모든 AML 환자들에게 중요하다. AML의 표준 집중 화학요법치료는 상당한 독성을 수반하며, 많은 환자들이 심한 부작용을 경험한다. 본 발명에 따른 효과적인 치료와 관련하여 독성이 제한적인 것은 모든 환자를 위한 개선된 AML 치료를 제공하는 여기서 서술된 치료제로서의 잠재력을 보여준다.
본 발명에 따른 치료의 놀라운 효과는 시험하기 위해 모집되는 환자들의 성격으로 볼 때 더 나아가 중요하다. 치료되는 환자들은 표준 화학요법치료에 적합 하지 않다, 왜냐하면 이들은 기존의 화학요법치료와 연관된 독성을 견디어 내기에는 충분히 적합하지 않기 때문이다.
표준 집중 화학요법치료는 충분히 감소된 골수 블라스트(bone marrow blast)가 요구되는 것으로 생각되므로, HSCT는 현재는 이러한 환자들에게는 가능하지 않다. 그러나, 여기서 보여준 대로, 본 발명에 따른 단독치료 및 복합치료는 표준 집중 화학요법치료를 받을 수 없는 환자들에서 AML블라스트 (blast)를 상당히 감소시킨다. 따라서, 본 발명에 따라서 제공되는 치료는 전에는 HSCT 가 추천되지 않았던 환자들 집단에서 성공적인 HSCT의 전망을 열어 준다. 항-CD70 항체가 AML의 단독치료로서 및 또한 뉴클레오사이드 대사 억제제와 강력한 복합 치료로서 둘 다 AML를 효과적으로 치료 할 수 있다는 사실의 더 중요한 장점은 이것이 사용될 일정한 범위의 치료 모델을 허용한다는 것이다. 예를 들어, 한 뉴클레오사이드 대사 억제제 (nucleoside metabolic inhibitor) (NMI)와의 복합 치료는 NMI에 반응하여 ((실험관 내 또는 생체내 (도 1)) 블라스트(blast)에 대한 CD70의 상향조절에 의해 증강되는 CD70 항체의 효과로부터 일어나는 강력한 치료법을 제공한다. 이는 표준 집중 화학요법치료와 비교하여 감소된 독성으로 효과적인 치료를 제공하며, 특히 표준 집중 화학요법치료를 견딜 만큼 충분히 건강하지 못한 환자를 위해 중요하다. CD70 항체로의 단독치료는 NMI를 더욱 필요로 하지 않으면서 효과적인 치료를 제공한다. 이는 더 나아가 비-블라스트 세포(non-blast cell)에 대한 NMI의 효과를 회피함으로서 독성을 감소시키며, 이는 환자가 혈구감소증(cytopenias)이 전개되는 위험성을 감소시키게 할 수 있다. 혈구감소의 위험성을 감소시킴으로서, 환자는 감염의 위험성이 줄어들며 및 수혈을 덜 하게 한다.
본 발명에 의해 가능한 더 나아간 치료 모델은 “유도 (induction)" 및 “유지(maintenance)” 모델이다. 즉 항-CD70와 뉴클레오사이드 대사 억제제 (선택적인 항-CD70 로딩용량으로)를 조합하여 사용한 유도 치료는 골수에서 AML 블라스트를 강력하게 감소시키는데 사용될 수 있다. 환자는 그 후 항-CD70 단독으로 또는 낮은 용량의 NMI와의 조합으로 유지치료로 전환될 수 있다. 이 모델은 오랜 기간 동안 뉴클레오사이드 대사 억제제의 투여로부터 오는 잠재적인 축적된 독성에 환자를 노출시킬 필요 없이도 블라스트(blast)의 감소가 유지되게 할 수 있다는 장점을 가지고 있다.
더욱이, 항-CD-70 항체 단독으로의 그러한 유지 치료는 다른 세포 타입에는(CD70 발현이 최소 이거나 또는 없는) 최소한의 효과를 주며 특히 블라스트 세포 (CD70을 발현하는)를 억제한다. 뉴클레오사이드 대사 억제제의 용법은 멈추게 하거나 또는 감소시킬 수 있기 때문에, 비-블라스트 세포 타입에 대한 세포독성 압력은 감소되어 이들 세포들이 번식하게 한다. 이는 AML 블라스트가 CD70 항체에 의해 타겟이 되는 동안에 다른 세포 타입 ((예를 들어, 혈소판(platelets), 적혈구 (erythrocytes), 호중구(nertrophls))들은 회복될 수 있으므로, 오랜 기간 동안의 NMI 치료로부터 야기되는 혈구감소의 위험성을 감소시키는 장점을 가진다.
더 나아가, 항-CD70 항체를 단독으로 또는 NMI와 함께 투여하는 것은 LSC의 골수 세포로의 분화를 촉진시킨다는 것을 여기서 보여준다. 그러한 분화의 촉진은 자가-재생(self-renew) 할 수 있는 LSCs의 집단을 감소시킨다. LSCs는 질병의 전파 또는 유지에 상당히 기여하여, 악성 세포의 자가-재생 풀(self-renewing pool)을 제공한다. 그러므로 LSCs의 분화를 유도시켜, 항-CD70 항체, 단독 또는 NMI 와 조합한, 투여는 LSCs 집단을 감소시키고 이로서 질병 퇴치 전망을 증가 시키고 및 재발 위험을 감소 시킨다.
따라서, 본 발명의 한 양태에서는 한 개체에서 급성 백혈병 (acute myeloid leukaemia) (AML) 또는 골수이형성 증상 (myelodysplastic syndrome) (MDS)을 치료하는 한 방법을 제공하며: 한 개체에게 하나 또는 그 이상의 용량의 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함한다.
더 나아간 양태에서, AML 또는 MDS를 지닌 개체의 골수 및/또는 말초 혈액에서 블라스트(blast)의 퍼센트를 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 개체에게 하나 또는 그 이상의 용량의 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함한다.
더 나아간 양태에서, AML 또는 MDS를 지닌 개체가 조혈 줄기 세포 이식 (haematopoietic stem cell transplant) (HSCT)을 준비하는 방법을 제공하며, 그 개체에게 하나 또는 그 이상의 치료적으로 효과 있는 용량의 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 것이 포함된다.
본 발명의 더 나아간 양태에서는 급성 백혈병 (acute myeloid leukaemia) (AML) 또는 골수이형성 증상 (myelodysplastic syndrome) (MDS)을 치료하는 방법에의 사용하기 위한 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하며, 한 개체에게 하나 또는 그 이상의 용량의 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함한다.
더 나아간 양태에서 본 발명은 개체에서 AML 블라스트 세포를 감소시키기 위한 방법에 사용하기 위한 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하며, 이 방법은 개체에게 하나 또는 그 이상의 용량 (dose)의 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함한다.
더 나아간 양태에서 본 발명은 AML 또는 MDS를 지닌 개체에서 조혈 줄기 세포 이식 (haematopoietic stem cell transplant) (HSCT) 준비를 위한 한 방법으로 사용하기 위한 항-CD70 항체를 제공하며, 이는 개체에게 하나 또는 그 이상의 용량의 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 것이 포함된다.
더 나아간 양태에서 본 발명은 개체에서 급성 백혈병 (acute myeloid leukaemia) (AML) 또는 골수이형성 증상 (myelodysplastic syndrome) (MDS)을 치료 하는 방법에 사용을 위한 약학적 조성물을 제공하며, 한 개체에게 하나 또는 그 이상의 용량 (dose)의 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 약학적으로 수용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
더 나아간 양태에서, AML 블라스트 세포를 감소시키는 방법에 사용을 위한 약학적 조성물을 제공하며, 그 방법은 개체에게 하나 또는 그 이상의 용량의 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함한다.
더 나아간 양태에서, AML 또는 MDS을 지닌 개체가 조혈 줄기 세포 이식 (haematopoietic stem cell transplant) (HSCT)을 준비하기 위한 방법에 사용을 위한 약학적 조성물을 제공하며 그 개체에게 하나 또는 그 이상의 용량의 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함한다.
더 나아간 양태에서 AML을 치료하기 위한 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 항체 또는 항원 결합단편은 하이포메틸화 제제 (hypomethylating agent), 바람직하게는 아자시티딘(azacitidine) 과 조합하여 투여된다.
본 발명의 방법의 어느 특정 실시양태에서는 항-CD70 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 용량당 0.1 mg/kg 내지 25 mg/kg의 범위 내의 용량으로 투여되며, 선택적으로 1 mg/kg 내지 20 mg/kg의 범위의 용량으로 투여된다. 어떤 특정 실시양태에서는 항-CD70 항체 또는 이의 항원 결합단편은 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg 또는 20 mg/kg의 용량으로 투여된다. 어떤 바람직한 실시양태에서는 항-CD70항체 또는 이의 항원 결합단편은 10 mg/kg의 용량으로 투여된다.
본 발명의 방법들의 모든 양태의 어느 특정 실시양태에서는 이 방법은 더 나아가 뉴클레오사이드 대사 억제제(nucleoside metabolic inhibitor) (NMI), 예를 들어, 하이포메틸화 제제 (hypomethylating agent) (HMA)의 투여를 포함한다. 어떤 실시양태들에서는 NMI는 아자시티딘(azacitidine) 또는 데시타빈(decitabine)이다.
어느 특정 실시양태에서는 본 발명에 따른 방법들에는 다음을 포함한다: (i)첫 번째 상태는 항-CD70 항체 및 조합치료제로서 뉴클레오사이드 대사 억제제를 여기서 서술된 투여 요법(dosage regimen)에 따라 투여하는 것을 포함하고, 및 (ii) 두 번째 상태는 여기서 서술된 투여 요법(dosage regimen)에 따라 항-CD70 항체를 투여하고 및 첫 번째 상태에서 투여된 뉴클레오사이드 대사 억제제 보다 낮은 용량의 뉴클레오사이드 대사 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
어떤 실시양태에서는, 개체는 본 발명에 다른 치료 이전에 표준 집중 화학요법치료에는 적합하지 않다.
어떤 실시양태에서는, 이 방법들에는 더 나아가 개체에게 조혈 줄기세포 이식 (haematopoietic stem cell transplant)을 수행하는 것이 포함된다.
어떤 실시양태에서는 본 발명은 더 나아가 복합 치료의 한 부분으로서 항-CD33 항체 (anti-CD33 antibody), 항-CD123 항체(anti-CD123 antibody), E-셀렉틴 억제제 (E-selectin inhibitor), FLT3-억제제(FLT3 inhibitor), 사이클린-의존성 키나아제 억제제 (cyclin-dependent kinase inhibitor), BCL-2 억제제 (BCL-2 inhibitor), 아미노펩티데이즈 억제제(aminopeptidase inhibitor) 및 JAK/억제제(STAT JAK/STAT inhibitor)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 활성 제제의 투여를 포함한다.
더 나아간 양태에서 본 발명은 항-CD70 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및NMI를 포함하는 조합을 제공한다. 어떤 특정 실시양태에서는, NMI는 하이포메틸화 제제 (hypomethylating agent)이다. 어떤 바람직한 실시양태에서는, 하이포메틸화 제제는 아자시티딘(azacitidine) 또는 데시타빈(decitabine) 이고, 바람직하게는 아자시티딘(azacitidine) 이다.
더 나아간 양태에서 본 발명은 AML 또는 MDS를 치료하는 한 방법에 사용하기 위한 항-CD70 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 NMI를 포함하는 조합을 제공한다. 어떤 특정 실시양태에서는, NMI는 하이포메틸화 제제 (hypomethylating agent)이다 어떤 바람직한 실시양태에서는, 하이포메틸화 제제는 아자시티딘(azacitidine) 또는 데시타빈(decitabine) 이고, 바람직하게는 아자시티딘(azacitidine) 이다.
더 나아간 양태에서 본 발명은 본 발명에 따른 방법에 사용하기 위한 항-CD70 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 NMI 를 포함하는 조합을 제공한다.
본 발명의 모든 양태에서, 항-CD70 항체는 CD70가 이의 수용체 CD27과 상호 작용하는 것을 억제할 수 있다. 어떤 특정 실시양태에서는, 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, CD70-CD27 결합을 억제할 수 있다. 어떤 특정 실시양태에서는, 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CD70-CD27에 의해 유도된 신호전달을 억제할 수 있다.
본 발명의 모든 양태에서 항-CD70 항체는 항체 작용자 (antibody effector) 기능을 소유할 수 있다, 예를 들어, 항체-의존성 세포-매개하는 세포독성 (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) (ADCC), 보완체 의존성 세포독성 (complement dependent cytotoxicity) (CDC) 및/또는 항체 의존성 세포 식균작용 (antibody dependent cellular phagocytosis) (ADCP). 어떤 실시양태에서는, 항-CD70 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CD70-발현하는 세포를, 예를 들어 항체 작용자 기능을 통해, 고갈시킬 수 있다.
어떤 특정 실시양태에서, 항-CD70 항체는, 예를 들어 항체 약물 혼합체(antibody drug conjugate) (ADC)와 같은, 수정된 항체일 수 있다. 여기에 다른 곳에서 서술된 대로, ADCs는 세포독성 제제 (cytotoxic agent)와 같은 활성 제제에 혼합된 항체이다. ADCs 또한 타겟에 활성 제제를 전달하는 이외에 하나 또는 그 이상의 항체 작용자 기능들을 소유할 수 있다.
본 발명의 모든 양태의 어떤 특정 실시양태에서, 항-CD70 항체는 가변성 중쇄 도메인(variable heavy chain domain) (VH) 및 가변성 경쇄 도메인 (variable light chain domain) (VL)을 포함하며, 여기서 VH 및 VL 도메인은 하기의 CDR 들을 포함 한다:
서열번호 3 (DAGYSNHVPIFDS)를 포함하거나 또는 구성된 HCDR3
서열번호 2 (DINNEGGTTYYADSVKG)를 포함하거나 또는 구성된 HCDR2
서열번호 1 (VYYMN)를 포함하거나 또는 구성된 HCDR1
서열번호 7 (ALFISNPSVE)를 포함하거나 또는 구성된 LCDR3
서열번호 6 (NTNTRHS)를 포함하거나 또는 구성된 LCDR2, 및
서열번호 5 (GLKSGSVTSDNFPT)를 포함하거나 또는 구성된 LCDR1.
어떤 특정 실시양태에서 항-CD70 항체 또는 항체-결합단편은 서열번호 4와 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 로 동일한 VH도메인을 포함하고 및/또는 서열번호 8과 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 로 동일한 VL 도메인을 포함한다. 항체들 또는 항원 결합 단편들의 도메인들이 참고 서열과 특정한 퍼센트의 동일성으로 정의된 실시양태에서는, VH 및/또는 VL 도메인은 변이가 단지 프레임워크 부위 (framework regions) 에만 존재하도록 참고 서열에 존재하는 동일한 CDR서열을 보유할 수 있다.
어떤 특정 실시양태에서, 항-CD70 항체는 IgG1 항체이다.
본 발명의 모든 양태에서, 항-CD70 항체는 바람직하게는 ARGX-110 이다.
본 발명의 모든 양태에서, 바람직한 실시양태는 ARGX-110 및 아자시티딘 (azacitidine)의 조합이다.
본 발명의 모든 양태에서, 개체 또는 환자는 사람 개체 또는 사람 환자이다.
발명의 상세한 설명
소위 말하는 “7+3” 표준 집중 화학요법치료 ((즉, 집중 용량의 시타라빈 (cytarabine) 7일 플러스 안트라사이클린 (anthracycline) 3 일, 이어서 전형적으로 강화 화학요법치료 또는 조혈 줄기세포 이식 (hematopoietic stem cell transplant)(HSCT)이 따르는 치료법))을 사용하는 AML의 전통적인 치료는 수년 동안 표준 치료법이 되어 왔다. 그러나, 이 요법 하에서는60 세 이하의 대부분의 AML 환자는 5 년 이상 생존하지 못 한다. 더 나이 든 어른은 이 표준 집중 화학요법치료에는 적합 하지 않고, 낮은 강도의 치료 결과는 치유적 이지 못하며, HSCT는 전형적으로 적절하지 않으며, 및 평균 전체적인 생존은 1년 미만이다. AML은 비균질성 질병이며 및 질병 재발은 때로는 치료에 저항적인 하나 또는 그 이상의 백혈병 줄기 세포 (leukemic stem cell) (LSC) 클론 때문이다. 다른 대체 치료법을 조사하는 수 많은 전임상 연구에도 불구하고, 임상으로 전환되는 것은 거의 없다. 그러므로 효과적인 새로운 AML 치료법, 특히 표준 집중 화학요법치료에 적합하지 않은 환자들에게 적절한 치료법이 필요 하다. 이상적으로는, 새로운 치료법은 골수 및 혈액에서 블라스트 로드(blast load)를 감소시켜 질병의 부피감소 (debulk)를 시킬 뿐만 아니라 비균질적인 LSC 집단을 감소 또는 제거되게 하는 치료법이다.
여기서 처음으로 보여주는 바와 같이, AML 또는 MDS를 지닌 인간 개체들은 항-CD70 항체 투여로 효과적으로 치료된다. 표준 집중 화학요법치료의 전통적인 치료법은 상당한 독성 및 부-작용과 연관되므로, AML 또는 MDS 환자의 그러한 처치는 특히 바람직하다. 더 나아가, 많은 환자들(예를 들어 노인 환자들)은 동반질병이 있어 표준 집중 화학요법치료에 견디지 못하며, 이는 이들에게는 덜 효과적인 치료법만이 이용가능 하다는 의미이다. 여기서 제공하는 것은 낮은 용량에서도 제한적인 부작용 및 독성을 가진 효과적인 AML 치료법이며, 이는 모든 환자에게 투여하기에 적합 하다는 의미이다. 이는 달리 표준 집중 화학요법치료에 부적격한 환자들을 치료하는데 특히 유리하다.
본 발명에 따른 AML의 치료는 그러므로 현재 이용가능 한 치료법보다 놀랍고 및 중요한 이익점을 제공한다. 본 발명의 양태들 및 실시양태들은 더 나아가 이제 서술될 것이다. 달리 제시되지 않는 한 또는 기술적으로 호환성이 없는 한, 본 발명의 각 실시양태는 본 발명의 어느 다른 실시양태와 병행하여 취할 수 있다.
정의
급성 백혈병 (Acute myeloid leukaemia) (AML)은 골수 세포가 관여 되는 조혈 종양을 의미한다. AML은 골수 전구체가 감소된 분화 능력을 가지면서 클론적으로 증식하는 특징을 가진다. AML 환자는 골수에 블라스트 세포(blast cell)의 축적을 보여준다. 블라스트 세포는 전형적으로 또한 AML 환자의 말초 혈액에도 축적된다. 전형적으로 만약 환자가 골수 또는 말초 혈액에 20% 또는 그 이상의 블라스트 세포를 보이면 AML으로 진단된다.
“블라스트 세포(blast cell)”, 또는 “블라스트(blast)”는 여기서 사용된 대로 파괴된 분화 잠재력을 보이는 클론적인 골수 전구체 세포를 의미한다. 블라스트 세포의 한 부분집합 (서브셋트, subset) 이 백혈병 줄기 세포 (leukemic stem cells) (LSCs)이다. 만약 면역-결핍 수여자에게 이식되면 백혈병을 시작하게 할 수 있는 줄기 세포 성질을 가지는 것이 블라스트 세포들이다. LSCs는 백혈병으로 야기시켜 자가-재생할 수 있으며 및 또한 부분적으로 분화되어 원래 질병과 유사 하나 자가-재생은 할 수 없는 비-LSC의 전통적인 블라스트 세포로 된다. LSCs는 일차 AML 블라스트 세포의 비율로 10,000에 1에서 1 백만의 1의 범위의 빈도로 일어난다 (Pollyea and Jordan, Blood 2017 129:1627-1635, 여기서 참고 문헌에 조합). LSCs는 CD34+, CD38-, 선택적으로 또한 CD45- 및/또는 CD123+인 세포로 규정될 수 있다. LSCs는 또한 CD45dim, SSClo, CD90+CD34+ 세포로도 규정될 수 있다.
AML은 WHO 2008 분류에 따라, 2016년에 이 분류에 최신화 된 것 (Arber et al. Blood, 19 May 2016 vol. 127, no. 20, 여기 참고 문헌에 조합) 과 조합하여, 분류 (categorised) 되고 및 진단될 수 있다. WHO 분류에 따라, AML은 일반적으로 다음의 아류형 (subtype)을 포함한다: 재발되는 유전적으로 비정상적 성질을 지닌 급성 백혈병; 골수 이형성-연관된 변화를 가진 AML; 치료-연관된 골수 종양; 골수 육종(myeloid sarcoma); 다운 증후군 (Down syndrome) 과 관련 된 골수 증식;블라스트성 플라즈마사이토이드 수지상 세포 (blastic plasmacytoid dendritic cell) 종양; 및 달리 분류 되지 않은 AML(예를 들어, 급성 메가카리오블라스틱 백혈병 (acute megakaryoblastic leukaemia), 급성 친염성 백혈병(acute basophilic leukaemia).
AML은 또한 프랑스-미국-영국 분류 ((French-American-British) (FAB) classification))에 따라 분류 될 수 있으며, 하기의 아류형을 포함 한다: M0 ((최소한으로 분화된, 급성 골수블라스트성 백혈병 (acute myeloblastic leukaemia),)); M1 ((성숙 되지 않은, 급성 골수블라스트성 백혈병 (acute myeloblastic leukaemia)); M2 (과립세포성 성숙을 지닌, 급성 골수블라스트성 백혈병 (acute myeloblastic leukaemia ,with granulocytic maturation)); M3 ((전골수구성, 또는 급성 전골수구성 백혈병 ((promyelocytic, or acute promyelocytic leukaemia) (APL)); M4 ((급성 골수 단핵구 백혈병 (acute myelomonocytic leukaemia)); M4eo ((골수 호산백혈구증가증을 함께 가진 골수 단핵구 백혈병) (myelomonocytic together with bone marrow eosinophilia)); M5 ((급성 모노블라스트성 백혈병 (acute monoblastic leukaemia) (M5a) 또는 급성 단핵구 백혈병(acute monocytic leukaemia (M5b)); M6 ((적혈구백혈병(erythroleukaemia) (M6a) 및 매우 드문 순수 적혈구 백혈병 (very rare pure erythroid leukaemia) (M6b)을 포함하는 급성 적혈구 백혈병(acute erythroid leukaemias)); 또는 M7((급성 메가카리오블라스트성 백혈병 (acute megakaryoblastic leukaemia)).
여기서 사용된 대로, “AML”은, 달리 특별히 언급되지 않는 한, WHO 및/또는FAB 분류에 의해 포함되는 어느 컨디션을 의미한다. 어떤 특정 AML 아류형(subtype)은 좀더 유리한 예후, 어떤 것은 중간 예후 및 나쁘거나 또는 악성의 예후로 간주된다. 전문가는 어느 아류형이 어느 위험 카테고리 (category)에 들어가는지를 알고 있다.
골수이형성 증상은 (Myelodysplastic syndrome) (MDS), 이형성 (dysplasia), 혈구감소(cytopaenia) 및/또는 골수의 세포성 및/또는 골수 분화의 변화, 예를 들어 증가된 블라스트 세포 침투로 특징 지어진다. MDS는 WHO 2008 분류에 따라 분류되고 및 진단될 수 있다. WHO 2008 분류에 따라, MDS는 일반적으로 다음의 아류형(subtype)을 포함한다: 단일 계통 이형성(single lineage dysplasia)을 가진MDS ((전에는 “계통이 없는 이형성을 지닌 저항성 혈구감소 (refractory cytopenia)”로 불렸으며, 이는 저항성 빈혈, 저항성 호중구감소증(refractory neutropenia), 및 저항성 혈소판감소 (refractory thrombocytopenia 를 포함한다)); 링 철적혈모구(시데로블라스트) (ring sideroblasts)를 가진 MDS로, 이는 단일 계통 이형성(single lineage dysplasia) 및 다수 계통 이형성 (multilineage dysplasia) 을 가진MDS (전에는 “링 철적혈모구를 가진 저항성 혈구감소”로 불렸다)를 포함한다; 다수 계통 이형성을 가진 MDS (전에는 “다수계통 이형성을 가진 저항성 혈구감소” 로 불렸다); 과량의 블라스트를 지닌 MDS((MDS-EB, (전에는 “과량의 블라스트를 지닌 저항성 백혈병 이라고 불렸다))로, 이는 더 나아가 블라스트의 퍼센트에 따라 MDS-EB-1 및 MDS-EB-2로 다시 분류 된다;분리된 del(5q)를 지닌 MDS; 및 분류 되지 않은 MSD.
MDS는 또한 프랑스-미국-영국 분류 ((French-American-British) (FAB) classification))에 따라 분류될 수 있으며, 하기의 아류형을 포함 한다: M9980/3 ((저항성 빈혈(refractory anaemia) (RA)); M9982/3 (링 철적혈모구(시데로블라스트) (ring sideroblasts)를 가진 저항성 빈혈 (RARS)); M9983/3 ((과량의 블라스트를 지닌 저항성 빈혈 (RAEB)); M9984/3 ((형질 전환에서 과량의 블라스트 (excess blasts in transformation) 를 지닌 저항성 빈혈 (RAEB-T)); 및 d M9945/3 ((만성 골수단핵구 백혈병(chronic myelomonocytic leukaemia) (CMML)).
여기서 사용된 대로, “MDS”는 달리 특별히 언급되지 않는 한, WHO 및/또는FAB 분류에 의해 포함되는 어느 컨디션을 의미한다. AML 및 MDS 둘 다에 대해, 여기서는 WHO 분류가 바람직하다.
“고 위험도” MDS환자들을 치료하는데 특히 바람직하다- 즉 AML로 전개될 위험성이 높고 생존 예후가 나뿐 환자. MDS 환자가 “고-위험성 (high -risk)” 환자인지 아닌지는 ‘MDS를 위한 개정된 국제 예후 스코아링 시스템’(Revised International Prognostic Scoring System for MDS, 또는 IPSS-R (Greenberg et al, Blood. 2012 Sep 20; 120(12): 2454-2465, 참고 문헌으로 여기 조합)을 사용하여 결정될 수 있다. IPSS-R는 예후 카테고리 (category)를 정하기 위하여 환자의 골수 블라스트 펴센트, 세포유전학적 비정상성, 혈구감소의 수 및 정도를 고려한다. 4.5 보다 큰 IPSS-R 스코아를 가진 환자는 “고-위험(high -risk) MDS 로 간주된다.
AML 치료에 대한 개체의 반응은 표 1의 기준에 따라 임상적으로 특징지어 질 수 있다:
반응 기준 (Response Criteria) 정의 (Definition)
완전 퇴치 (Complete remission (CR)* 골수 블라스트 (Bone marrow blasts) < 5%; 아루어 로드 (Auer rods)를 지닌 블라스트가 없는 상태(absence of blasts with Auer rods); 골수외 질병이 없는 상태 (absence of extramedullary disease);
절대 호중구 수 (absolute neutrophil count) >1.0 x 109/L (1000/μL);
혈소판 수 (platelet count)>100 x 109/L (100.000/μL);
적혈구 주입으로부터 독립 (independence of red cell transfusions)
불완전한 회복을 지닌 CR(CR with incomplete recovery) (CRi) 잔류 호중구 감소 (<1.0 x 109/L [1000/μL])
또는 혈소판 감소 (<100 x 109/L [100.000/μL])를 제외한 모든 CR 기준
((All CR criteria except for residual neutropenia (< 1.0 x 109/L [1000/μL]) or thrombocytopenia (< 100 x 109/L [100.000/μL]))
형태적으로 백혈병-없는 상태 (Morphologic leukemia-free state)(MLFS) 골수 블라스트 (Bone marrow blasts) <5%; 아루어 로드 (Auer rods)를 지닌 블라스트가 없는 상태(absence of blasts with Auer rods); 골수외 질병이 없는 상태 (absence of extramedullary disease);
혈액학적 회복이 요구되지 않는 상태(no hematologic recovery required)
부분 퇴치(Partial remission) (PR) CR의 모든 혈액학적 기준 (all hematologic criteria of CR); 골수 블라스트 퍼센트가 5%내지 25%로 감소 (decrease of bone marrow blast percentage to 5% to 25%); 및
골수 블라스트의 전처치가 적어도 50% 감소하는 상태(decrease of pretreatment bone marrow blast percentage by at least 50%)
여기서 사용된 대로, “용량(dose)”은 활성 제제의 효과적인 양을 의미하는 것으로 간주된다. 한 용량을 개체에게 투여하는 것은 하루에 특정한 활성 제제의 효과적인 양을 투여하는 것이다. “용량”은 일회 투여로 투여하거나, 또는 제시된 효과적인 양의 용량이 그 개체에게 투여된다고 하면 하루에 여러 번 투여로 투여할 수 있다. 예를 들어, 1mg/kg 용량을 하루 1mg/kg 한번 투여 로서 투여되거나, 또는 하루에 두 번 투여로, 이 두 번 투여는 총 1mg/kg에 도달된다.
여기서 사용된 대로, "CD70 단백질" 또는 "CD70 항체" 또는 "CD70" 또는 “TNFSF7” 또는 “CD27L” 은 서로 교환되어 사용되며 및 TNFRSF27/CD27의 리간드인 인간 TNF 리간드 계 (ligand family)의 한 일원을 의미한다. 인간 CD70의 특별한 예시들에는 NCBI 참고 서열 접근번호 (NCBI Reference Sequence Accession No). NP_001243 하에 보여준 아미노산 서열을 가진 폴리펩티드, 또는 이의 세포외 도메인을 포함한다.
여기서 사용된 대로, “항체(antibody)” 는 두 개의 중쇄 (heavy chains) 및 두 개의 경쇄 (light chains)의 조합을 가진 면역글로빈으로서 관심있는 항원 (예를 들어 인간 CD70)에 상당히 특정적인 면역-반응 활성을 가진다. 여기서 사용된 “CD70 항체 (CD70 antibodies)” 라는 용어는 인간 CD70 단백질에 대하여 면역적인 특이성을 보이는 항체를 의미한다. 인간 CD70에 대한 “특이성 (specificity)” 은 CD70와 동질성이 있는 종 (species) 과의 교차-반응 (cross-reaction)을 배제하지는 않는다. 항체는, 경쇄 및 중쇄를 포함하며, 이들 사이를 연결하는 중간사슬이 있거나 또는 없다. 항체의 항원-결합 단편에는 항체 (예를 들어 CD70)와 같은 항원에 대하여 특이적인 면역-반응 활성을 보이는 펩티드들이 포함된다. 항원-결합 단편의 예시들에는 다음이 포함된다: 항체 경쇄 가변 도메인 (light chain variable domain (VL); 항체 중쇄 가변 도메인 (heavy chain variable domain); 단일 사슬 가변 단편(single chain variable fragment) 또는 단일 사슬 항체 (single chain antibody) (scFv); Fab 단편(Fab fragment); F(ab’)2 단편; Fd 단편; Fv 단편; 한쪽 팔 (단일가) 항체 ((one armed (monovalent) antibody)); 디아바디(diabodies) ; 트리아바디 (triabodies); 테트라바디 (tetrabodies); 또는 그러한 항원 결합 단편들이 조합, 응집 또는 접합으로서 형성 된 어느 항원 결합 분자. 단편들은, 예를 들어, 온전한(intact) 또는 완전한(complete) 항체 또는 항체 사슬을 화학적 또는 효소적 처리로 또는 재조합 방법으로 얻어질 수 있다.
여기서 사용된 대로, “뉴클레오사이드 대사 억제제 (nucleoside metabolic inhibitors)” (NMIs)는 뉴클레오타이드 (DNA 및/또는RNA)의 에피제네틱 수정 (epigenetic modification) ((예를 들어, 메틸화 (methylation), 디메틸화 (demethylation), 아세틸화(acetylation), 또는 디아세틸화(deacetylation))를 방해하는 분자를 의미한다. 뉴클레오사이드 대사 억제제들의 예시 에는 하이포메틸화 제제 (hypomethylating agents) (HMAs), 이소시트레이트 디하이드로지네이즈(isocitrate dehydrogenase) (IDH) 억제제, 히스톤 디아세틸레이즈(histone deacetylase) (HDAC) 억제제, 및 브로모도메인 및 엑스트라터미날 (bromodomain and extraterminal) (BET) 억제제가 포함된다. 바람직한 뉴클레오사이드 대사 억제제들은 하이포메틸화 제제들이다. 하이포메틸화 제제들의 예시에는 아자시티딘(azacitidine), 데시타빈(decitabine) 및 구아데시타빈(guadecitabine)이 있다.
여기서 사용된 대로, 둘 또는 그 이상의 활성 제제가 “복합(조합) 치료(combination therapy)” 로 투여되는 경우에 활성 제제가 동시에 투여되거나 또는 단일조성물로 제제화 되는 것을 요구하지 않으며 또는 제외되는 것은 아니다. 복합 치료는 두개 또는 그 이상의 활성 제제를 환자가 각각의 제제로부터 유리한 점을 끌어 내도록 투여하는 전통적인 해석으로 간주된다. 의문점을 피하기 위하여, “복합(조합) 치료(combination therapy)”는 함께-투여 (co-administration), 동시 투여 (simultaneous administration) 또는 고정된 용량 제제화 (fixed dose formulation)를 필요로 하지는 않는다.
여기서 사용된 대로, “표준 집중 화학요법치료(standard intensive chemotherapy)”는 소위 말하는 “7+3” 유도 화학요법치료 (“7+3” induction chemotherapy) 로 7일 동안 고용량 시타라빈 (cytarabine) 이어서 3 일간의 안트라사이클린 (anthracycline) 투여((예를 들어, 다우노루비신(daunorubicin), 또는 이다루비신(idarubicin)) 투여를 의미한다. 집중 화학요법치료는 AML의 완전 퇴치 유도를 목표로 주어지며, 전형적으로 성공적인 화학요법 치료에 이어서 환자가 줄기세포 이식에 들어가는 것을 의도하고 있다.
표준 집중 화학요법치료는 상당한 독성 및 부작용과 연관되며, 이러한 효과들을 견딜 수 없는 환자들에게는 적합하지 않다는 의미이다. 여기서 사용된 대로, 이러한 환자들은 “표준 집중 화학요법치료에 부적격(ineligible for standard intensive chemotherapy)” 이라고 말한다. 환자가 표준 집중 화학요법치료에 부적격 할 수 있다, 왜냐하면, 예를 들어, 이들이 이러한 독성을 견딜 수 없음을 제시하는 하나 또는 그 이상의 동반질병을 보여주거나, 또는 이들의 질병들이 표준 집중 화학요법치료의 좋지 않은 결과를 제시하는 특징의 예후 인자를 보여주기 때문이다. 각 개별 환자의 표준 집중 화학요법치료에의 적합성의 결정은 임상가가 환자의 병력(medical history) 및 임상 가이드라인 ((예를 들어, 국가 포괄적 암 네트워크 가이드라인 (National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines), 여기서 참고문헌에 조합))을 고려하여 수행될 것이다. 60세 이상의 AML 환자는 치료될 AML의 세포유전학적 및/또는 분자적 비정상을 포함하는 다른 인자들도 고려하면서 표준 집중 화학요법치료에 부적격 하다고 자주 평가된다.
표준 집중 화학요법 치료에 부적격인 환자는 대신 낮은 용량의 시타라빈 (cytarabine) (LDAC)과 같은 감소된 강도의 화학요법치료를 받는다. 표준 집중 화학요법치료에 부적격인 환자들 및 LDAC 가 적절하지 않은 환자들은 하드록시우레아 (hydroxyurea) (HU) 및 수혈 지원(transfusion support)을 포함하는 최상의 지원 케어 (best supportive care) (BSC)를 받을 수 있다.
여기서 사용된 대로, “개체 (subject)” 및 “환자 (patient)”는 인간 개인을 의미하며 교환하여 사용된다.
구체적인 설명
여기서 보여준 대로, AML 및 MDS 와 같은 골수 종양으로 고통을 받고 있는 환자들은 항-CD70 항체로 치료될 수 있다. 항-CD70 항체를 한번 투여 후에, 개체의 골수로부터 분리될 수 있는 백혈병 줄기세포 수는 상당히 줄어 들었고, 골수 및 말초 혈액에서 검출된 블라스트 세포의 수도 마찬가지로 감소되었다. 이 결과는 놀랍게도 낮은 용량의 항체에서도 관찰되었다.
그러므로, 본 발명의 첫 번째 양태에서는 하나 또는 그 이상의 용량의 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 급성 골수 백혈병 (acute myeloid leukaemia)(AML) 또는 골수이형성 증상 (myelodysplastic syndrome) (MDS)을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 하나 또는 그 이상의 치료적으로 효과 있는 용량의 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 급성 골수 백혈병 (acute myeloid leukaemia)(AML) 또는 골수이형성 증상 (myelodysplastic syndrome) (MDS)을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
더 나아간 양태에서는 AML 또는 MDS를 지닌 개체의 골수 및/또는 말초 혈액에서 블라스트의 퍼센트를 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 하나 또는 그 이상의 치료적으로 효과 있는 용량의 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
더 나아간 양태에서는 여기서 제공하는 방법에 사용을 위한 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편단편을 제공한다.
항-CD70 항체 단독치료 및 aCD70+ NMI 복합치료는 골수 및 말초 혈액 블라스트 세포를 감소시킨다
여기서 서술된 대로, 본 발명의 방법들은 골수 및/또는 말초 혈액에서, 바람직하게는 골수 및 말초 혈액 둘 다에서, 블라스트 세포의 수 및/또는 비율을 감소시킨다.
골수 또는 말초 혈액에서 블라스트 세포의 비율은 이 분야 기술에서 알려진 방법 및 여기서 서술된 방법, 예를 들어, 개체의 골수 생체 시료부터 얻은 세포, 또는 말초 혈액 도말(smear)로부터 얻은 세포의 유동 세포분석(flow cytometric) 또는 세포의 형태 평가에 의해 평가될 수 있다, 블라스트 세포의 비율은 샘플에 있는 총 세포에 대비하여 결정된다. 예를 들어, 총 세포 수 대비 CD45dim, SSClow 세포의 수를 사용하여 블라스트의 비율을 결정하기 위하여 유동 세포분석이 사용될 수 있다. 더 나아간 실시예시로, 조사되고 있는 부분 (field)에서의 총 세포 수 대비하여 형태적으로 동정된 블라스트 세포의 수를 결정하기 위하여 세포 형태 평가가 사용될 수 있다.
어떤 실시양태에서 골수에서 블라스트 세포의 비율이 절대적인 용어로 적어도 5 %- 즉 예를 들어, 골수에서 블라스트 세포의 퍼센트가 30%에서 25% 또는 더 적게, 감소되는 방법들이 제공된다. 어떤 실시양태에서, 치료는 골수에서 블라스트 세포의 비율이 절대적인 용어로 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 15%, 바람직하게는 적어도 20%, 바람직하게는 적어도 25%, 바람직하게는 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 40%, 바람직하게는 적어도 50%, 절대적인 용어로 바람직하게는 적어도 60% 로 감소되는 것으로 규정될 수 있다. 어떤 실시양태에서는 골수에서 블라스트 세포의 비율이 치료하기 전과 비교하여 적어도 50% 감소한다.
어떤 실시양태에서는, 골수 블라스트의 비율은 세포 형태학적 평가로 측정된다. 어떤 실시양태에서는, 골수 블라스트의 비율은 유동 세포분석 평가로 측정된다. 어떤 실시양태에서는, 골수 블라스트의 비율은 최소 잔류 질병 (minimum residual disease) (MRD) 평가에 따라 측정된다.
어떤 실시양태에서는 말초 혈액에서 블라스트 세포의 비율은 절대적인 용어로 적어도 5% 감소하는 방법을 제공한다 - 즉 예를 들어, 말초 혈액에서 블라스트 세포의 퍼센트가 30%에서 25% 또는 더 적게, 감소되는 방법들이 제공된다. 어떤 실시양태에서, 치료는 말초 혈액에서 블라스트 세포의 비율이 절대적인 용어로 적어도 5%, 절대적인 용어로 선택적으로 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 15%, 바람직하게는 적어도 20%, 절대 적인 용어로 바람직하게는 적어도 25% 감소시키는 방법이 제공된다. 어떤 실시양태에서는, 말초 혈액(peripheral blood) (PB) 블라스트의 비율은 세포 형태학적 평가로 측정된다. 어떤 실시양태에서는, PB 블라스트의 비율은 유동 세포분석 평가로 측정된다. 어떤 실시양태에서는, PB 블라스트의 비율은 최소 잔류 질병 (minimum residual disease) (MRD) 평가에 따라 측정된다.
어떤 실시양태에서는 골수에서 블라스트 세포의 비율이 40% 이하로, 선택적으로 20% 이하로, 예를 들어 10% 이하로 감소되는 방법을 제공한다. 어떤 실시양태에서는 골수에서 블라스트 세포의 비율이 5% 이하로 감소되는 방법을 제공한다.
어떤 실시양태에서는 말초혈액에서 블라스트 세포의 비율이 40% 이하로, 선택적으로 20% 이하로, 예를 들어 10% 이하로 감소되는 방법을 제공한다. 어떤 실시양태에서는 말초혈액에서 블라스트 세포의 비율이 5% 이하로 감소되는 방법을 제공한다.
어떤 실시양태에서는, 개체는 치료하기 전에는 골수 블라스트 퍼센트가 적어도 20%, 선택적으로 적어도 40%, 선택적으로 적어도 60%, 선택적으로 적어도 70%, 선택적으로 적어도 40% 이다.
어떤 실시양태에서는, 개체는 치료하기 전에는 말초 혈액 블라스트 퍼센트가 적어도 5 %를 가지며, 치료하기전에 선택적으로 적어도 8 %, 선택적으로 적어도 10 %, 선택적으로 적어도 15 %, 선택적으로 적어도 20 %, 선택적으로 적어도 30 %, 선택적으로 적어도 40 %, 선택적으로 적어도 50 %, 선택적으로 적어도 60 %를 가진다.
블라스트 세포의 퍼센트의 임상적인 측정은, 전형적으로 세포 형태학적 평가 (또한 세포형태학 으로도 알려졌다)가 바람직하다.
항-CD70 항체 단독치료 및 aCD70+ NMI 복합치료는 백혈병 줄기 세포 수준을 감소시키고 및 분화를 촉진시킨다
AML에서 블라스트의 중요한 서브셋 (subset))은 백혈병 줄기 세포 (leukemic stem cells) (LSCs)이다. LSC s는 백혈병을 일으켜 자가-재생할 수 있으며 및 또한 원래 질병과 유사하나 자가-재생을 할 수 없는 비-LSC의 전통적인 블라스트 세포로 부분적으로 분화될 수 있다. LSCs는 CD34+, CD38-, 선택적으로 또한 CD45- 및/또는CD123+인 세포로 규정될 수 있다. LSCs는 또한 CD45dim, SSClo, lin-CD90+CD34+ 세포로도 규정될 수 있다. AML 환자에서 LSCs 수의 감소는 퇴치의 전망을 크게 개선시키고 및 재발의 잠재력을 감소시킬 것이다.
여기서 보여준 대로, 본 발명에 따른 단독치료 및 복합 치료는 환자에서 적어도 2-배 및 어떤 경우에는 훨씬 더 큰 정도로 LSCs 비율을 감소시킨다. 본 발명에 따른 치료는 그러므로 환자에서 전체적인 블라스트 퍼센트를 감소시키는 것을 기대할 뿐만 아니라, 또한 이어지는 질병의 재발 가능성을 감소시키는 것을 기대 한다.
그러므로, 어떤 실시양태에서는 본 발명의 방법들은 단핵 세포의 비율로서LSCs의 수를 감소시킨다 (또한 LSC 빈도의 감소로도 언급된다). 어떤 실시양태에서 LSC 빈도를 적어도 2 배 감소시키는 방법을 제공한다.
어떤 실시양태에서, 골수에서 LSC 비율의 평가는 예를 들어 메틸셀루로오즈 (methylcellulose)에 시리즈로 희석시켜 프레이팅 (serial dilution plating) 하여 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 단독치료 및 복합치료는 또한 LSC의 골수 세포로의 분화를 촉진한다. 이러한 분화 촉진은 자가-재생할 수 있는 LSCs의 집단을 감소시키고, 이로서 퇴치 전망을 증가시키며 및 재발의 위험을 감소시킨다.
LSCs의 골수 분화는 두 개의 딸 줄기 세포로 되는 대칭 세포분열과는 반대로 비대칭 세포분열로 특징 지어진다. 비대칭 세포분열은 현미경적인 기술 또는 Numb 단백질과 같은 세포 운명 결정 마커를 측정하여 평가될 수 있다. 여기서 보여준 대로, 항-CD70 항체 단독치료를 받은 환자로부터 얻은 LSC은 치료하기 전과 비교하여 증가된 Numb 발현 (및 그러므로 증가된 분화)을 보여준다. Numb 발현은(및 그러므로 증가된 분화)은 더 나아가 환자가 NMI와 조합으로 항-CD70 항체로 치료될 때는 더 증가된다. 이들 데이터들은 항-CD70 항체가 생체에서(in vivo) LSC의 분화를 증가시키는 최초의 임상적인 실증을 보여주는 것이며, 및 그러므로 Riether et al. J. Exp. Med. 2017 Feb;214(2):359-380에서 보고된 실험관 내 (in vitro) 데이터를 더 진전시킨다.
어떤 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법들은 백혈병 줄기 세포 분화를 촉진시킨다.
어떤 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법들은 백혈병 줄기 세포의 비대칭 세포분열을 촉진시킨다. 어떤 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법들은 백혈병 줄기 세포에서 Numb의 발현을 촉진시킨다.
AML은 항-CD70 항체의 낮은 용량에서도 효과적으로도 치료된다 (AML is effectively treated even at low doses of anti-CD70 antibody)
여기서 제시되고 있는 임상 시험 데이터는 낮은 용량의 항-CD70 항체로 치료한 환자에서도 블라스트 세포 퍼센트가 감소됨을 보여준다. 이 낮은 용량의 항체를 투여하는 의도는 단순히 항체 치료의 안전성을 확인하기 및 독성 한계 용량(dose limiting toxicity) (DLT)을 동정하기 위해서이다. 그러므로 가장 낮은 용량의 항체를 한번 투여한 후에도 블라스트 세포 퍼센트가 많이 감소됨은 매우 놀랍다.
그러므로 여기서 제시된 데이터는 AML 또는 MDS은 기대하지 않은 낮은 용량을 포함한 모든 테스트한 용량의 항-CD70 항체로 치료될 수 있음을 보여준다.
그러므로, 본 발명의 모든 방법의 어떤 실시양태에서 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 용량 당 0.1 mg/kg내지 25 mg/kg의 범위의 용량에서, 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 20 mg/kg의 범위에서 투여된다. 어떤 실시양태에서, 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 용량 당1 mg/kg 내지 20 mg/kg 범위의 용량으로 투여된다. 여기서 서술된 범위에는 달리 제시되지 않는 한 범위의 마지막 지점들 (end points)을 포함한다- 예를 들어, 0.1-25 mg/kg 범위의 용량에서 투여는 0.1mg/kg 용량에서의 투여 및 25 mg/kg의 용량에서의 투여는 물론이고 두 마지막 지점 사이의 모든 용량을 포함한다.
본 발명의 방법의 어떤 실시양태에서, 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 0.1-15 mg/kg 범위의 용량으로 투여된다. 어떤 실시양태에서 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편은0.5-2 mg/kg 범위의 용량으로 투여된다. 어떤 실시양태에서 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편은1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 20 mg/kg의 용량에서 투여된다. 어떤 바람직한 실시양태에서 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편은1mg/kg 용량에서 투여된다. 어떤 바람직한 실시양태에서 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편은10 mg/kg 용량에서 투여된다.
어떤 실시양태에서 다중 용량 (multiple dose)의 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 투여된다. 어떤 바람직한 실시양태에서, 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 각 용량은 10-20 일, 선택적으로12-18일 간격이다. 어떤 실시양태에서 항-CD70 항체의 각 용량은 14-17일 간격이다.
어떤 실시양태에서, 본 발명에 따른 치료는 적어도 부분적인 퇴치의 결과를 가져온다. 어떤 실시양태에서, 치료는 환자가 형태학적으로 백혈병-없는 상태의 결과를 보이도록 한다. 어떤 실시양태에서, 치료는 불완전한 회복 (CRi)을 가지고 적어도 완전한 퇴치의 결과를 보인다. 어떤 실시양태에서, 치료는 적어도 완전한 퇴치의 결과를 보인다.
본 발명에 따른 치료는 그러므로 골수 및 말초 혈액에서 블라스트 세포 (백혈병 줄기 세포를 포함하여)의 수를 감소시켜 AML 또는MDS를 치료할 수 있게 한다. 치료는 또한 LSCs의 수준을 특이적으로 감소시키는데 특히 효과적이다.
환자 특징 (Patient characteristics)
본 발명에 따른 치료는 표준 집중 화학요법치료와 연관된 상당한 독성 및 사망률 없이 AML의 퇴치 (부분적인 또는 완전한)를 유도하는 효과적인 수단을 제공하므로 특히 유리하다. 이러한 부작용들 없이 치료법을 제공한다는 것은 본 발명의 상당한 장점이다.
AML 치료의 부작용 효과를 감소시키는 것은 일반적으로 AML 환자를 치료하는 데 분명히 바람직하다. 추가로, 이는 특히 좀 더 강력한 AML 치료를 정상적으로 받을 수 없는 환자에게 유리하다. 예를 들어 60세 또는 그 이상의 나이가 든 환자의 동반질병(comorbidity) 때문에 표준 집중 화학요법치료에 부적격인 환자들의 효과적인 치료가 필요하다. 이러한 환자들을 위한 대안적인 치료법들이 있으나 ((예를 들어, 낮은 용량의 시타라빈 (cytarabine) (LDAC)), 이들은 퇴치 달성이 감소되게 하기 쉽고 및 그래도 상당한 부작용이 연관되어 있다. 반면에 본 발명에 따른 치료는 표준 집중 화학요법치료의 독성을 견딜 수 없는 환자들이 견딜 수 있는 AML에 대한 효과적인 치료법을 제공한다.
그러므로, 본 발명의 어떤 실시양태에서, 개체는 치료전에는 표준 집중 화학요법치료에 적합하지 않다. 그러한 실시양태에서, 그 개체는 적어도 60 세, 선택적으로 적어도 70 세이다.
더 나아가 전통적인 AML 치료법은 동종이형(allogenic) 또는 자가 (autologous) 줄기 세포를 사용한 조혈 줄기 세포 이식 (haematopoietic stem cell transplant) (HSCT) 이다. 표준 집중 화학요법치료를 받기에 부적격인 환자들은 전형적으로 HSCT를 받는 것에서 배제된다. 이는 낮은 용량의 화합요법치료를 받는 환자들은 성공적인 이식의 전망이 줄어 들기 때문이다, 왜냐하면 이들은 이식을 받기 위해 준비하는 골수 블라스트를 완전히 없애려는 의도가 있는 표준 집중 화학요법치료를 받을 수 없기 때문이다. 감소된 집중 화학요법치료를 사용하여 HSCT를 수행할 수도 있지만, 골수에 남아 있는 잔류 블라스트가 있을 확률이 더 크기 때문 성공의 전망은 낮다.
각 환자가 HSCT에 적절한지는, 이식이 성공적일 전망 및 남은 다른 치료의 선택 및 생활의 질 등과 같은 요소를 고려하여, 임상가에 의한 케이스 별 평가에 의존될 것이다. 예시적이지만 고려할 중요한 요소는 환자가 보여주는 골수 블라스트의 퍼센트이다.
여기서 보여준 대로, 본 발명에 따른 치료는 골수 블라스트의 퍼센트를 상당히 감소시킬 수 있다. 집중 화학요법치료에 부적격인 환자에서 골수 블라스트 퍼센트를 상당히 감소시키는 수단을 제공함으로써, 본 발명의 방법들은 전에는 HSCT가 추천되지 않았던 환자 집단에서 성공적인 HSCT의 전망을 열어주고 있다.
그러므로 본 발명의 모든 양태에서의 어떤 실시양태에서, 개체는 이 치료 전에는 집중 화학요법치료에 부적격 하며 및 이 치료는 개체가 HSCT에 적합하도록 골수 블라스트의 퍼센트를 감소시킨다. 어떤 실시양태에서는 이 치료는 더 나아가 개체에서 조혈 줄기세포 이식을 수행하는 것을 포함한다.
여기서는 AML 또는 MDS를 지닌 개체가 하나 또는 그 이상의 용량의 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 조혈 줄기세포 이식((HSCT)을 위한 준비를 하도록 하는 방법을 제공한다.
어떤 실시양태에서 및 여기 다른 곳에서 서술된 대로, 그 방법은 더 나아가 개체에게 NMI ((예를 들어 아자시티딘(azacitidine)과 같은 HMA))를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
어떤 실시양태에서 그 방법은 더 나아가 개체에게 HSCT를 수행하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 치료는 특히 혈청에서 비정상적으로 높은 수준의 용해성 CD27을 지닌 환자를 치료하는데 효과적일 것으로 기대 된다.
이론에 얽매이지 않기를 바라면서, 이는 CD27-CD70 결합은 분산(shedding)에 의해 용해성 CD27 (sCD27)의 방출의 결과를 가져오기 때문인 것으로 생각된다. 용해성 CD27은 그러므로 CD70/CD27 상호작용 정도의 바이오마커로서 역할을 할 수 있다 (Riether et al. J. Exp. Med. 2017 Feb;214(2):359-380, 여기에 참고문헌으로 조합됨). 특히, sCD27는 골수에서 블라스트 세포의 퍼센트와 관계 있는 것을 물론이고, 증가된 sCD27는 증가된 수준의 줄기세포성을 제시하면서 환자의 블라스트의 줄기세포성의 마커로서 작용할 수 있다고 여겨진다 (Riether et al. J. Exp. Med. 2017 Feb;214(2):359-380).
CD70/CD27-중개하는 신호전달은 비정상적인 세포 분열을 촉진한다고 생각되며 및 높은 수준의 혈청sCD27은 AML 환자의 나쁜 예후와 관련이 된다. 본 발명에 따른 항-CD70 항체의 사용은 골수에서 블라스트 세포의 퍼센트를 감소시키고 (실시예시 참조) 및 CD27/CD70 상호작용을 차단한다, 이로써 블라스트 줄기세포성의 수준을 감소시키고 및 분화를 촉진시킨다. 따라서, 상승된 sCD27를 보이는 AML 환자들은 본 발명에 따른 항-CD70 항체로의 치료로부터 특별한 혜택을 유도할 것으로 기대한다.
선택된 건강한 개인의 샘플들은 혈청에서의 sCD27의 수준이 10에서 200 U/ml을 보이며, AML환자들은 상승된 혈청 sCD27를 보여준다 (Riether et al. J. Exp. Med. 2017 Feb;214(2):359-380). 그러므로, 본 발명의 어떤 실시양태에서, 치료될 환자는 혈청 sCD27 농도가 200 U/ml 보다 더 크다. 모든 나이에 및 AML 아류형 (sub-type) 위험 카테고리에 걸쳐 (즉, 좋은, 중간 및 고위험/좋지 않은 세포유전학적 분류의 환자에 걸쳐) 혈청 sCD27 수준이 한계점 577 U/ml 보다 더 큰 값을 가진 환자들은 이 한계점 보다 낮은 수준의 sCD27 수준을 가진 환자들 보다 더 나쁜 예후를 가지는 것으로 결정된다. 그러므로 어떤 실시양태에서, 치료될 환자는 577 U/ml 보다 더 큰 수준의 혈청sCD27농도를 가진다.
혈청 sCD27 수준이 AML 아류형 위험 카테고리 내에서 분석될 때, 혈청sCD27 수준이 한계점 470 U/ml 보다 큰 값을 가진 호의적인 아류형 (favourable subtype)의 AML을 지니고 있는 환자는 sCD27 수준이 이 한계점보다 낮은 호의적인 아류형의AML를 가진 환자들 보다 더 나쁜 예후를 가지는 것으로 동정되었다. 그러므로 어떤 실시양태에서, 치료될 환자는 호의적인 (favourable) 또는 낮은 위험도 (low risk)의 AML 아류형을 가지며 및 혈청 sCD27 농도가 470 U/ml보다 크다.
중간 위험도의 AML아류형을 가진 환자들에서, 혈청 sCD27 수준이 한계점 586 U/ml 보다 더 큰 값을 가진 환자들은 중간 아류형의 AML을 가지고 있고 sCD27 수준이 이 한계점보다 낮은 환자들 보다 더 나쁜 예후를 가진다. 그러므로 어떤 실시양태에서는, 치료될 환자는 중간 위험도의 AML 아류형을 가지며 및 혈청 sCD27 농도가 586 U/ml 보다 더 큰 값을 가진다.
고 위험도의 AML아류형을 가진 환자들에서, 혈청 sCD27 수준이 한계점 714 U/ml 보다 더 큰 값을 가진 환자들은 고 위험도 아류형의 AML을 가지고 있고 sCD27 수준이 이 한계점보다 낮은 환자들 보다 더 나쁜 예후를 가진다. 그러므로 어떤 실시양태에서는, 치료될 환자는 고 위험도의 AML 아류형을 가지며 혈청 sCD27 농도가 714 U/ml 보다 더 큰 값을 가진다.
본 발명에 따라 치료될 환자는 이들의 혈청 sCD27 농도가 이전에 서술된 어느 한계점의 위 또는 아래로 사전에 결정되게 할 수 있는 것이 분명할 것이다. 그럼에도 불구하고, 어떤 실시양태에서, 본 발명의 치료 및 방법은 더 나아가 환자의 혈청 CD27 농도를 측정하는 단계를 포함한다.
여기서 이미 서술된 대로, 본 발명에 따른 항-CD70 항체의 투여는 골수 블라스트의 수를 감소시키고 및 CD27 및 CD70의 상호 작용을 차단시킬 수 있다. CD27/CD70 상호작용의 억제와 함께 블라스트 세포의 감소는, 실시예시들에서 보여준 대로, sCD27가 떨어져 나가는 (shedding) 수준을 상당히 감소시킨다.
어떤 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법들은 (예를 들어 항-CD70항체로 단독치료 또는 항-CD70 항체+NMI의 복합치료) 치료 전과 비교하여 혈청 sCD27을 감소시킨다. 어떤 실시양태에서, 혈청 sCD27는 적어도200 pg/ml, 선택적으로 적어도500 pg/ml 감소된다. 어떤 실시양태에서, 혈청 sCD27는 치료 전과 비교하여 적어도1000 pg/ml, 적어도1500 pg/ml, 또는 적어도10,000 pg/ml 감소된다.
더 나아가 여기 실시예시들에서 sCD27의 수준은 항-CD70 항체가 이의 타겟 항원과의 결합의 연관성으로서 사용될 수 있음을 보여준다. 용해성 CD27 수준은 CD70 항체 투여에 반응하여 감소될 수 있고 및 그후 치료가 멈출 때 이어서 증가될 수 있다. 따라서, 어떤 실시양태에서 방법들을 더 나아가 혈청 sCD27을 검출하여 치료 효율을 모니터링 하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 항-CD70 항체의 투여는 블라스트 퍼센트를 감소시킬 뿐만 아니라 CD70을 발현하는 (CD70+ blast) 블라스트 세포의 수를 우선적으로 감소시킨다. 비정상적인 AML 블라스트 세포는 건강한 간 세포 (progenitor cell)에 비해 상대적으로CD70를 과발현 하는 것으로 이해된다. 그러므로 CD70-발현 블라스트 세포를 타겟팅하는 것은 병원성 블라스트의 수를 감소시키지만 건강한 간 세포에는 거의 무시할 만한 효과를 가지며, 그럼으로써 환자가 혈구 감소증을 전개시키는 위험성을 감소시킨다.
본 발명의 어떤 실시양태에서는 CD70+블라스트(CD70+ blasts)의 퍼센트는 감소된다. 어떤 실시양태에서 CD70+블라스트의 퍼센트는 적어도 5%, 절대적인 용어로 선택적으로 적어도 10% 감소된다. 어떤 실시양태에서, CD70+ 세포의 퍼센트는 20% 미만까지, 선택적으로는 10% 미만까지 감소된다. 어떤 실시양태에서 CD70+ 세포의 퍼센트는 5% 미만까지 감소된다. CD70+ 블라스트의 퍼센트는 골수 및/또는 말초 혈액에서 제시된 양만큼 감소될 수 있다.
MDS의 치료에 관하여, “고 위험(high risk)” MDS환자를 치료하는 것이 특히 바람직하다- 즉 나쁜 생존 예후를 가지고 있고, 더 빨리 질병이 진전되고 및 AML로 진전될 가능성이 더 높은 MDS 환자. 그러므로, 어떤 실시양태에서, 환자는 “고 위험(high risk)” MDS 환자이다. 어떤 실시양태에서, 환자는 IPSS-R 스코아(score)가 4.5 보다 더 크다.
뉴클레오사이드 대사 억제제(NMI)와 복합된 항-CD70 항체 치료(Anti-CD70 antibody therapy in combination with a nucleoside metabolic inhibitor (NMI))
여기서 이미 서술된 대로, 항-CD70 항체로의 단독치료는 AML 또는 MDS에 효과적인 치료를 제공하여, 블라스트 세포의 퍼센트를 상당히 감소시키는 결과를 가져온다. 효과적인 단독치료를 제공할 뿐만 아니라, 여기서 데이터는 더 나아가 예를 들어 아자시티틴(azacitidine) (또한 여기서 azacytidine, AZA 또는 aza 라고도 언급된다) 또는 데시타빈(decitabine)과 같은 하이포메틸화 제제 (hypomethylating agent)(HMA) 와 같은 뉴클레오사이드 대사 억제제(NMI)와 복합치료의 한 부분으로 투여될 때, 항-CD70 항체의 치료적 효력을 보여준다.
그러므로, 더 나아간 양태에서 하나의 항-CD70 항체 또는 이의 항원결합 단편 및 하나의 NMI를 포함하는 조합을 제공한다. 어떤 실시양태에서, NMI는 하이포메틸화 제제 (hypomethylating agent), 바람직하게는 아자시티딘(azacitdine)이다.
더 나아간 양태에서, 하나의 항-CD70 항체 또는 이의 항원결합 단편 및 하나의 NMI를 포함하는 조합을 AML 또는 MDS를 치료하는 한 방법에 사용함을 제공한다. 어떤 실시양태에서, NMI는 하이포메틸화 제제 (hypomethylating agent), 바람직하게는 아자시티딘(azacitdine)이다.
더 나아간 양태에서 하나의 항-CD70 항체 또는 이의 항원결합 단편 및 하나의 NMI를 포함하는 조합을 본 발명의 한 방법에 사용함을 제공한다. 어떤 실시양태에서, NMI는 하이포메틸화 제제 (hypomethylating agent), 바람직하게는 아자시티딘(azacitdine)이다.
다음의 실시양태들이 달리 특정화 하지 않는 한 여기서 제공된 본 발명의 모든 양태들 및 방법들에 적용 가능하다.
아자시티딘 (Azacitidine)은 시티딘 (cytidine) 유사체이며 및 데시타빈 (decitabine)은 이의 데옥시(deoxy) 유도체이다. AZA 및 데시타빈 (decitabine)은 프로모터 하이포멜틸화 (hypomethylation)로 유전자 발현을 상향 조절 시키는 것으로 알려진 DNA 메틸전달제(DNA methyltransferases) (DNMT) 억제제이다. 그러한 하이포메틸화는 세포 기능을 방해하고, 그럼으로써 세포독성 효과의 결과를 가져온다.
이론에 억매이지 않기를 기대하면서, CD70 항체 및 AZA와 같은 뉴클레오사이드 대사 억제제(NMI) 둘 다로 치료함으로써 얻어지는 치료 효과는 두 활성 제제의 조합에서 오는 증강된 효과에 기인한다고 생각된다. 이미 서술된 대로, 항-CD70 항체 단독은 골수 및 순환하는 블라스트 (즉, 골수, 말초혈액, 또는 둘 다에 있는)를 고갈시키고, 및 뉴클레오사이드 대사 억제제(AZA와 같은) 단독은 세포 활성을 방해한다.
추가로, AML 블라스트 및 LSCs 표면에의 CD70의 상향조절은 뉴클레오사이드 대사 억제제 (아자시티딘 또는데시타빈)로 처치하여 유도된다 (실시예시들 및 도 1 참조). 수반되는 실시예시들에서 보여준 대로, 아자시티딘과 같은 뉴클레오사이드 대사 억제제와 조합하여 사용될 때 항원을 상향조절 시키는 이 효과는 항-CD70 항체의 효력의 증가와 상관된다. 이는 블라스트 세포의 수가 각 활성 제제 단독으로 투여된 후보다 더 감소되는 결과가 되게 하며 및 항-CD70 항체가 낮은 용량으로 투여될 때 복합치료의 놀라운 효력을 설명할 수 있다.
그러므로, 어떤 바람직한 실시양태에서 본 발명의 치료 및 방법들은 더 나아가 개체에게 뉴클레오사이드 대사 억제제 투여를 포함한다. 어떤 실시양태에서 뉴클레오사이드 대사 억제제는 하이포메틸화 제제 (hypomethylating agent)이다. 어떤 실시양태에서 뉴클레오사이드 대사 억제제는 아자시티딘 (azacytidine) 또는 데시타빈(decitabine)이다. 어떤 바람직한 실시양태에서 뉴클레오사이드 대사 억제제는 아자시티딘 (azacytidine)이다.
어떤 실시양태에서 뉴클레오사이드 대사 억제제 ((예를 들어, 아자시티딘 (azacitidine))는 하루에 50-100 mg/m2의 범위의 용량으로 투여된다. 이미 주지 한 대로, 여기서 서술되는 범위는 달리 제시되지 않는 한 범위의 끝점 (end point)을 포함한다- 예를 들어, 하루에 50-100 mg/m2의 범위의 용량으로 투여는 하루에 50 mg/m2 용량의 투여를 포함하며 및 하루에 100 mg/m2 용량의 투여를 포함하는 것은 물론, 이 두 지점 사이의 모든 용량을 포함한다. 어떤 실시양태에서, 뉴클레오사이드 대사 억제제는 하루에 70-80 mg/m2 범위의 용량에서 투여된다. 어떤 바람직한 실시양태에서 뉴클레오사이드 대사 억제제는 하루에 75 mg/m2의 용량으로 투여된다.
어떤 실시양태에서 뉴클레오사이드 대사 억제제는 매일 용량으로 5-9일 동안에 걸쳐 투여된다. 즉 뉴클레오사이드 억제제의 한 용량은 매일 5, 6, 7, 8, 또는 9일 동안 투여된다. 어떤 바람직한 실시양태에서 뉴클레오사이드 대사 억제제는 매일 용량으로 7일 용량 기간 동안에 걸쳐 투여된다.
어떤 실시양태에서 뉴클레오사이드 대사 억제제는 반복용량 기간의 투여 요법 (dosage regimen)에 따라 투여되며, 여기서 한 용법 기간의 끝 및 다음 용법 기간의 시작은 18-25일로 분리된다. 즉, 투여 요법은 적어도 2 용법 기간을 포함하며 뉴클레오사이드 억제제의 한 용량은 매일 투여되고 (예를 들어 5, 6, 7, 8, 또는 9일 의기간 동안), 여기서 한 용법 기간의 끝 및 다음 용법 기간의 시작은18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 일로 분리된다. 어떤 실시양태에서 한 용법 기간의 끝 및 다음 용법 기간의 시작은 21일 로 분리된다.
어떤 실시양태에서, 각 용법 기간은 같은 길이 이다 (예를 들어 7일). 어떤 실시양태에서, 한 용법 기간의 끝 및 다음 용법 기간의 시작은 같은 수의 날짜로 분리된다 (예를 들어 21일).
어떤 실시양태에서, 뉴클레오사이드 대사 억제제의 첫 번째 용량은 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편 첫 번째 용량의 투여 7-21일 후에 투여된다. 어떤 실시양태에서 뉴클레오사이드 대사 억제제의 첫 번째 용량은 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편 첫 번째 용량의 투여 10-17일 후에 투여된다. 어떤 실시양태에서 뉴클레오사이드 대사 억제제의 첫 번째 용량은 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편 첫 번째 용량의 투여 14일 후에 투여된다.
어떤 실시양태에서 뉴클레오사이드 대사 억제제의 하루 용량 중에 하나는 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 용량과 같은 날에 투여된다. 즉, 개체가 항-CD70 항체 (또는 이의 항원-결합 단편) 와 뉴클레오사이드 대사 억제제 둘 다 투여 받는 본 발명의 방법들의 실시양태에서, 항-CD70 항체 와 뉴클레오사이드 대사 억제제 투여 요법은 항-CD70 항체의 계획된 용량 중 적어도 하나는 뉴클레오사이드 대사 억제제의 계획된 매일의 용량 중 하나와 같은 날이도록 한다. 그날은 뉴클레오사이드 대사 억제제 용법 기간의 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째, 여섯 번째, 또는 일곱 번째 날이 될 수 있다.
어떤 실시양태에서, 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 용량은 매 14-17일 마다 투여되고 및 뉴클레오사이드 대사 억제제는 7일 동안의 매일용량의 반복 용법 기간의 투여 요법에 따라 투여되며, 여기서 한 용법 기간의 끝과 다음 용법 기간은 21일로 분리되고, 및 여기서 첫 번째 용법 기간에 첫번째 하루 용량은 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 첫 번째 용량 이후 14일에 투여된다.
처음 기간 동안의 복합치료에 이어서, NMI (예를 들어, aza)의 투여는 점점 줄어들게 하거나 또는 멈출 수 있는 것이 본 발명의 더 나아간 장점이다. 예를 들어, 여기서 보여준 대로, CD70 항체 및 NMI 로의 복합치료의 처음 기간은 환자의 블라스트 퍼센트를 상당히 감소시킬 수 있다. 그러나 NMI의 오랜 기간 동안의 투여로부터 일어나는 축적된 독성의 잠재력이 있다, 예를 들어 비-블라스트 세포 타입에 대한 NMI의 효과로부터 생기는 혈구 감소증. 처음 기간 후에 NMI의 용량을 점점 줄어들게 하거나 또는 멈춤으로써, 그러한 독성의 위험은 감소될 것이며 및 비-블라스트 세포는 회복 될 수 있다. 그러나 블라스트 퍼센트는 항-CD70 항체의 용량을 유지하여 그래도 조절될 것이다. 다시 말해서, 환자는 이미 서술된 복합치료의 유도 치료법 (induction theraphy)으로 치료될 수 있으며 및 그후 점점 줄어드는 NMI 용량과 항-CD70 항체 치료를 포함하는 유지 치료법(maintenance theraphy) 또는 단순히 CD70 항체 단독요법으로 이행(transition) 될 수 있다.
그러므로 어떤 실시양태에서, 본 발명에 따른 치료는 첫 번째 단계 (유도 치료법)에서 상기 서술된 실시양태 어느 것에 따라서 환자에게 항-CD70 항체 및 NMI를 복합치료로 투여하고, 및 이어지는 두 번째 단계에서 환자에게 항-CD70 항체를 투여하고 및 첫 번째 단계(유지 치료법)에 투여된 NMI 용량 보다 낮은 NMI의 용량이 투여되는 것을 포함한다. 두 번째 단계에서의 NMI의 용량은 0 일수 있다- 즉, 두 번째 단계는 항-CD70 항체만의 투여가 관여될 수 있다.
그러한 실시양태에서, 두 번째 단계(즉, 유지 치료법)에서 투여되는 CD70 항체의 용량은 이미 서술된 실시양태에 따른 어느 용량이다. 즉, 어떤 실시양태에서, 용량은 0.1 mg/kg 내지 25 mg/kg 범위, 예를 들어 0.1 mg/kg 내지20 mg/kg, 예를 들어 1 mg/kg 내지20 mg/kg이다. 어떤 실시양태에서 용량은 용량 당0.1 mg/kg 내지 15 mg/kg의 범위에 있다. 어떤 실시양태에서 용량은 0.5 mg/kg 내지 2 mg/kg의 범위에 있다. 어떤 실시양태에서 용량은1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 20 mg/kg이다. 어떤 실시양태에서 용량은 1 mg/kg이다. 어떤 실시양태에서 용량은 10 mg/kg이다.
첫 번째 단계 (즉, 유도 치료법)의 지속기간, 두 번째 단계 (즉, 유지 치료법)로의 이행 시기 및 NMI의 용량을 점점 줄이거나 또는 전적으로 멈추는 정도는 각 개별 환자에 따라 맞추어 질 요소들이며 및 이들의 임상가에 의해 치료에 대한 각 개별 환자의 반응 및 이들의 병력에 따라 결정될 것이다. 그러므로 다음의 실시양태들이 비-제한적인 실시예시로서 제공된다.
어떤 실시양태에서 유도 치료법은 환자의 골수 및/또는 말초혈액 블라스트 퍼센트가 10% 미만일 때까지, 선택적으로 5% 미만일 때까지 환자에게 투여된다. 어떤 실시양태에서, 유도 치료법은 적어도 5 NMI 용법 기간 동안 투여되며, 선택적으로 6, 7, 8, 9, 또는 적어도 10 NMI 용법 기간 동안 투여된다.
어떤 실시양태에서, 유지 기간 동안에 NMI의 용량은 하루에 50 mg/m2 이상이지 않으며, 선택적으로 하루에 40 mg/m2 이상이지 않으며, 선택적으로 하루에 30 mg/m2 이상이지 않으며, 선택적으로 하루에 20 mg/m2 이상이지 않다.
약학적 조성물 (Pharmaceutical compositions)
본 발명에 따라 또한 제공되는 것은 여기서 서술된 방법에서 사용되는 약학적 조성물이다. 그러므로 본 발명의 더 나아간 양태에서는 본 발명에 다른 방법에 사용되는 항-CD70 항체 및 약학적으로 수용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 적절한 약학적으로 수용 가능한 담체 및 부형제는 전문가에게는 익숙할 것이다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는데 적절한 약학적으로 수용 가능한 부형제 또는 담체의 예시들에는 소듐 시트레이트(sodium citrate), 글라이신(glycine), 폴리소르베이트 (polysorbate) ((예를들어, 폴리소르베이트80(polysorbate 80)) 및 생리식염용액(saline solution)이 포함된다.
본 발명의 조합을 위해, 항-CD70 항체 또는 항원 결합 단편은 뉴클레오사이드 대사 억제제와 비교하여 같은 루트 또는 다른 루트를 통해 투여되도록 제제화 될 수 있다.
어떤 실시양태에서, 항- CD70 항체는 개체에게 비경구로, 바람직하게는 정맥주사(i.v.) 로 투여된다. 어떤 실시양태에서 항- CD70 항체는 연속적인 i.v. 주입으로서 바람직한 용량이 달성될 때까지 투여된다.
어떤 실시양태에서, 뉴클레오사이드 대사 억제제는 비경구적으로, 바람직하게는 피하 (subcutaneously) (s.c.) 로 투여된다.
복합 치료(Combination therapies)
본 발명에 따른 처치는 치료적인 또는 완화적인 제제 (예를 들어, 방사성 치료, 진통제 또는 항생제) 와 같은 하나 또는 그 이상의 추가의 활성 제제와 복합치료에 조합될 수 있다. 그러한 활성 제제들은 치료에 대한 환자의 반응 및/또는 생활의 질을 개선시키기 위해 치료제로서 투여될 수 있다. 그러므로 어떤 실시양태에서, CD70 항체(선택적으로 NMI와의 복합 치료에서)는 본 발명에 따라서 하나 또는 그 이상의 추가의 활성 제제와 복합치료로 투여된다.
항-CD70 항체(단독 치료 또는 aza와 같은 NMI와 복합치료)로 AML 또는 MDS 치료는 골수 및 말초 혈액에서 블라스트를 감소시키는데 특별히 효과적인 것으로 놀랍게도 보여주었다. 특히 장점은 CD70 항체가 다른 세포 타입에 비해 블라스트에 선택적인 것이며 (CD70가 정상 조직에서는 최소로 발현되기 때문) 및 줄기 세포 분화/줄기세포성 감소 (예를 들어 CD27/CD70 매개하는 신호전달을 방해)를 유도할 수 있다는 것이다.
블라스트 및 백혈병 줄기 세포에의 이 효과들은 본 발명에 따른 치료는 블라스트 및 LSCs를 또한 타겟으로 하는 제제들과 유리하게 조합될 것을 제시한다. CD33은 대부분의 골수 블라스트 및 LSCs에서 발현되는 수용체이나, 정상 조혈 줄기 세포에서는 없거나 또는 단지 낮은 수준으로 존재한다. CD33 가 AML 과는 연관이 적은 다른 여러 다른 세포 타입에서 발현되지만, 대부분의 AML 세포에서 CD33가 발현되고 및 CD33의 수준은 이 질병 예후와 상관 관계가 있는 것으로 보인다. 2가특이적인 항체 AMG330 (bispecific antibody AMG330) 와 같은 CD33 항체 및 항체 약물 융합체 ((antibody drug conjugate conjugate) (ADC) 바다스툭시맵 탈리린(vadastuximab talirine)은 AML을 효과적으로 치료하는 것으로 서술되어 왔고 및 바다스툭시맵 탈리린(vadastuximab talirine) ((시애틀 유전학 (Seattle Genetics) 회사의 SGN-CD33A로도 알려졌다))은 임상실험 3상 (phase III trials)에서 테스트 중이다. 그러므로 항-CD33 항체는 AML에 대한 특별한 효과적인 치료를 제공하기 위하여 본 발명에 따른 치료 ((항-CD70 항체로 단독 치료 또는 항-CD70 항체 및 NMI (예를 들어 aza)로 조합하여) 와 조합될 것으로 기대 된다. 그러므로 본 발명의 어떤 실시양태에서, 환자에게 항-CD33 제제를, 예를 들어 항-CD33 항체, 항-CD70 항체 (및 선택적으로 NMI) 와 본 발명에 따른 복합치료의 한 부분으로서 투여된다.
CD123는 골수 블라스트 및 LSC와 연관된 다른 수용체이지만 건강한 조혈 줄기세포 및 림프구와 같은 다른 세포 타입에서는 발현이 낮다. 높은 CD123 발현을 가진 AML 세포는 더 높은 증식을 보이며 및 AML 블라스트 세포 중에 더 높은 CD123 발현은 완전 퇴치 비율이 낮은 것과 연관이 있으며 및 전반적인 생존이 더 나쁘다. CD123를 타겟으로 하는 제제는 그러므로 본 발명에 따른 치료와 함께 사용되는 다른 적절한 조합을 나타낸다. AML을 치료하는데 사용되는 적절한 항-CD123 제제는 독소-연결된 자연 리간드 (toxin-linked natural ligand) (예를 들어 DT388IL3) 및 CSL360, CSL362 및MGD006 (수정된 항체 (DART)) 와 같은 항체들이 포함된다. 그러므로, 본 발명의 어떤 실시양태에서, 환자에게 항-CD123 제제를, 예를 들어 항-CD123 항체, 항-CD70 항체 (및 선택적으로 NMI) 와 본 발명에 따른 복합치료의 한 부분으로서 투여된다.
항-CD70 항체로 ((단독 치료로서 또는 NMI (예를 들어 aza)와 함께)) AML을 치료는 하는 것은 더 나아가 다른 AML 치료제제, 예를 들어 E-셀렉틴 억제제(E-selectin inhibitors), FMS-유사 타이로신 키나제 수용체 3 (FLT3) 억제제 ((FMS-like tyrosine kinase receptor 3) (FLT3) inhibitors)), 사이클린-의존-키나제 억제제(cyclin-dependent kinase inhibitors), BCL-2 억제제, 아미노펩티데이즈 억제제(aminopeptidase inhibitors) 및 JAK/STAT 억제제와 함께 복합치료에 유리하게 조합될 수 있다.
이미 서술된 대로, 다른 AML 치료 제제들에는 시타라빈(cytarabine), 안트라사이클린 화합물(anthracycline compounds) ((예를 들어, 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin)), 및 하이드록시우레아(hydroxyurea) 가 포함된다.
항-CD70 항체 또는 이의 항원 결합 단편(Anti-CD70 antibody or antigen binding fragment thereof)
여기서 서술된 발명의 모든 양태에서, 치료될 개체는 항-CD70 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 여기서 사용 된 대로, “항체(antibody)” 는 두 개의 중쇄 (heavy chains) 및 두 개의 경쇄 (light chains)의 조합을 가진 면역글로빈으로서 관심있는 항원 (예를 들어 인간 CD70)에 상당히 특정적인 면역-반응 활성을 가진다. “CD70 항체 (CD70 antibodies)” 또는 “항- CD70 항체 (anti-CD70 antibodies)” 라는 용어는 인간 CD70 단백질에 대하여 면역적인 특이성을 보이는 항체를 의미하는 여기서는 서로 교환되어 사용된 항체이다. 이 의미에서 인간 CD70 단백질에 대한 “특이성 (Specificity)” 은 CD70와 동질성이 있는 종과의 상호작용을 제외하지 않는다.
여기서 사용된 “항체 (Antibody)”는 인간 종류의 어느 항체들 (예를 들어, IgG, IgM, IgA, IgD, IgE) 은 물론 이들의 아류(subclass)/이소타입 (isotype) (예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1)을 포함한다. 여기서 사용된 대로 항체는 또한 수정된 항체(modified antibodies)도 의미한다. 수정된 항체에는, 자연에는 존재하지 않도록 변경시킨, 합성 형태의 항체, 예를 들어 완전한 두 개의 중쇄가 아닌 적어도 두 개의 중쇄 부분을 포함하는 항체 ((도메인이 삭제 되거나 또는 미니바디 (minibodies)); 두 개 또는 그 이상의 다른 항원, 또는 단일 항원의 다른 에피톱에 결합하기 위하여 변경된 다중특이성 형태의 항체 ((예를 들어, 2가특이성 (bispecific), 3가특이성(trispecific) 등)); scFv 분자에 합쳐진 중쇄 분자 및 이와 비슷한 것이 포함 된다. 추가로, “수정된 항체 (modified antibody)” 라는 용어에는 다가형태의 항체 (예를 들어 3 가(trivalent), 4가(tetravalent), 등, 3 개 또는 그 이상의 카피(copy)의 동일한 항원에 결합하는 항체)를 포함한다.
여기서 서술된 항체는 항체 작동제 (effector) 기능을 소유할 수도 있다, 예를 들어 하나 또는 그 이상의 항체 의존성 세포-매개하는 세포독성 (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) (ADCC), 보완체 의존성 세포독성(complement dependent cytotoxicity) (CDC) 및 항체 의존성 세포 식균작용(antibody dependent cellular phagocytosis) (ADCP).
본 발명의 모든 양태에 따른 사용에 적합한 CD70 항체는 WO2012123586 (여기 참고문헌으로 조합) 및SGN-70 (WO2006113909, 및 McEarChern et al. Clin Cancer Res 2008;14(23) p7763, 여기 둘 다 참고문헌으로 조합)에 서술된 대로 ARGX-110를 포함한다.
본 발명의 모든 양태에 따른 사용에 적합한 CD70 항체는 또한 항체-약물 접합체 (antibody drug conjugate) (ADC) 일 수 있다. ADCs는, 예를 들어 아우리스타틴(auristatins) 및 메이탄신 maytansines) 또는 다른 세포독성 제제들 (other cytotoxic agents) 과 같은 활성 제제에 붙어있는 항체이다. 어떤 ADSs는 항체 차단 및/또는 효능제 기능(예를 들어. ADCC, CDC, ADCP)을 유지하며 또한 타겟 (예를 들어 CD70)을 발현하는 세포에 접합된 활성 제제를 전달한다. 항-CD70 ADCs의 예시들에는 보르세트쥬맵 마포도틴(vorsetuzumab mafodotin) (또한SGN-75로도 알려졌다, Seattle Genetics), SGN-70A (Seattle Genetics), 및 MDX-1203/BMS936561 (Britsol-Myers Squibb), 가 포함되며, 이들 각각은 본 발명에 따라서 사용될 수 있다. 적절한 항-CD70 ADCs는 또한 WO2008074004 및 WO2004073656에 서술되어 있으며, 각각은 여기에 참고 문헌으로 병합되어 있다.
“항원 결합 단편 (antigen binding fragment)” 은 CD70에 대한 결합 특이성을 유지하고 있는 항체의 폴리펩티드단편을 의미하며 및 다음을 포함한다: 항체 경쇄 가변 도메인 (antibody light chain variable domain) (VL); 항체 중쇄 가변 도메인 (antibody heavy chain variable domain); 단일 사슬 가변 단편 (single chain variable fragment) 또는 단일 사슬 항체 (single chain antibody) (scFv); Fab 단편 (Fab fragment); F(ab’)2 단편((F(ab’)2 fragment)); Fd 단편( Fd fragment); Fv 단편 (Fv fragment); 한 손 (1가) 항체 ((one armed (monovalent) antibody)); 디아바디(diabodies); 트리아바디(triabodies); 테트라바디(tetrabodies); 또는 그러한 항원 결합 단편 ((예를 들어, 키메릭 항원 수용체(chimeric antigen receptor))을 포함하는 어느 항원 결합 분자, 또는 그러한 항원 결합 단편이 조합 (combination), 집합(assembly) 또는 접합(conjugation) 에 의해 형성 된 항원 결합 분자. 단편들은, 예를 들어, 온전한(intact) 또는 완전한(compete) 항체 사슬을 화학적, 또는 효소적 처치로, 또는 재조합 방법으로 얻을 수 있다.
실시예시들에서 피력된 대로, AML 환자를 CD70 항체 ARGX-110로 효과적으로 치료 하는 것이 보여졌다. ARGX-110은 CD70가 이의 수용체 CD27 과 상호 작용하는 것을 억제하는 것으로 보여주고 있는 IgG1 항-CD70 항체이다 (Silence et al. MAbs. 2014 Mar-Apr;6(2):523-32, 여기서 참고문헌으로 병합). 특히, ARGX-110은 CD70-유도된 CD27 신호전달을 억제하는 것으로 보여주고 있다. CD27 신호전달 수준은, 예를 들어, 라이터 등 ((Riether et al (J. Exp. Med. 2017 Feb;214(2):359-380))에 의해 서술된 대로 혈청의 용해성 CD27의 측정으로 결정될 수 있거나 또는 사이렌스 등 ((Silence et al (MAbs. 2014 Mar-Apr;6(2):523-32))에 의해 서술된 대로 IL-8 발현의 측정으로 결정될 수 있다. 이론에 억매이지 않고, CD27 신호전달의 억제는 Treg 세포의 활성화 및/또는 증식을 감소시켜, 이로서 항-종양 작동제 T 세포의 억제를 감소시키는 것으로 생각된다.
그러므로, 본 발명의 모든 양태에서, 항-CD70 항체는 CD70와 이의 수용체 CD27의 상호작용을 억제하는 항체 일 수 있다. 어떤 그러한 실시양태에서, 항-CD70 항체는 CD70 결합에 대하여 CD27과 경쟁할 수 있다. 어떤 실시양태에서, 항-CD70 항체는 CD70-유도되는 CD27 신호전달을 억제할 수 있다. 어떤 실시양태에서, 항-CD70 항체는 Treg 활성화 및/또는 증식을 억제시킬 수 있다.
AGRX-110은 CD70-발현하는 종양 세포를 고갈시키는 것으로 보여주고 있다. 특히, AGRX-110은 항체 의존성 세포-매개하는 세포독성 (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) (ADCC) 및 보완체 의존형 세포독성 (complement dependent cytotoxicity)(CDC)을 통해 CD70-발현하는 종양세포를 용해시키는 것으로 보이며, 및 또한 CD70-발현하는 세포의 항체 의존성 세포 식균작용 (antibody dependent cellular phagocytosis) (ADCP)을 증가시키는 것으로 보여 진다 (Silence et al, MAbs. 2014 Mar-Apr;6(2):523-32).
그러므로, 어떤 실시양태에서, 항-CD70 항체는 CD70-발현하는 세포를 고갈시키는 항체일 수 있다. 어떤 실시양태에서, 항-CD70 항체는 CD70-발현하는 세포의 용해를 유도할 수 있다. 어떤 실시양태에서, 항-CD70 항체는 ADCC 및/또는CDC 기능성을 소유할 수 있다. 어떤 실시양태에서, 항-CD70 항체는 ADCP를 유도할 수 있다.
ARGX-110의 Fc 부분은 포텔리젠트 시스템 (Potelligent™ system)에 따른 탈후코실화된 Fc 부분 (defucosylated Fc region)이며 및 ARGX-110는 후코실화 된 상대 부분과 비교하여 증가된 ADCC 기능성을 보이는 것으로 서술되었다 (Silence et al. MAbs. 2014 Mar-Apr;6(2):523-32). 그러므로, 어떤 실시양태에서 항-CD70 항체는 전적으로 또는 부분적으로 탈후코실화 (defucosylated) 된 것이다.
어떤 실시양태에서, CD70 항체는 Fc 도메인, CH3 도메인 또는 Lys433, Phe434 및 Tyr436 ((EU 넘버링 (numbering)에 따라))를 포함하는 인간 IgG1 로부터 유래된 Fc-힌지 (Fc-hinge)를 포함한다. 어떤 실시양태에서 항-CD70 항체는 더 나아가 하나 또는 그 이상의 Tyr252, Thr254 및 Glu256 ((EU 넘버링 (numbering)에 따라))를 포함한다. 이들 위치들에서의 잔기들은 항체 순환 시간을 연장시키는 것으로 보여졌다.
어떤 실시양태에서, 항-CD70 항체는 IgG 항체, 바람직하게는 IgG1 항체이다.
이미 서술된 대로 및 여기서 처음 제공된 데이터를 보면, ARGX-110 이 아닌 다른 항-CD70 항체들은 본 발명에 따라 효과적인 치료가 될 것으로 기대된다, 예를 들어 CD70와 CD27의 상호작용을 억제하는, CD70 결합에 대해 CD27과 경쟁하는, CD70-유도하는 CD27 신호 전달을 억제하는, Treg 활성화 및/또는 증식을 억제하는, CD70-발현 세포를 고갈시키는, CD70-발현하는 세포의 용해를 유도하는, ADCC, CDC 기능성을 가진 및/또는ADCP를 유도하는 CD70 항체들.
본 발명에 따른 치료에 유용하다고 기대되는 다른 CD70 항체들은 이 분야에서 알려져 있다, 예를 들어 SGN-70 및 각 각이 여기에 참고 문헌으로 병합된 WO2006044643 및 WO2007038637에 서술된 것들이다. ADCs SGN-75, SGN-70A 및 MDX-1203/BMS936561 와 같은 수정된 CD70 항체들은 더 나아가 본 발명에 따른 치료에 유용하다고 기대되는 항-CD70 항체들의 실시예시들이다.
어떤 실시양태 비-제한적인 실시양태에서 항-CD70 항체는 ARGX-110의 CDR 서열을 포함한다. 즉, 어떤 실시양태에서 항-CD70 항체는 가변 중쇄 도메인 (variable heavy chain domain) (VH) 및 가변 경쇄 도메인 (variable light chain domain) (VL)을 포함하며, 여기서 VH 및 VL 도메인은 CDRs ((카벳 정의로 (Kabat definition))을 포함한다:
서열번호 3 (DAGYSNHVPIFDS)를 포함하거나 또는 구성된 HCDR3
서열번호 2 (DINNEGGTTYYADSVKG)를 포함하거나 또는 구성된 HCDR2
서열번호 1 (VYYMN)를 포함하거나 또는 구성된 HCDR1
서열번호 7 (ALFISNPSVE)를 포함하거나 또는 구성된 LCDR3
서열번호 6 (NTNTRHS)를 포함하거나 또는 구성된 LCDR2, 및
서열번호 5 (GLKSGSVTSDNFPT)를 포함하거나 또는 구성된 LCDR1.
어떤 실시양태에서, 항-CD70 항체의 VH 및/또는 VL 도메인은 ARGX-110의 VH 및/또는 VL 도메인과 각각 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 70%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 서열 동일성 (identity)을 (VH: SEQ ID NO: 4; VL: SEQ ID NO: 8)를 보인다. 항체들의 도메인들 또는 항원 결합 단편들이 참조 서열과 특정한 서열 동일성 퍼센트로 한정된 실시 양태에서, VH 및/또는 VL 도메인은 단지 프레임워크 부분 내에서만 변이가 존재하도록 참조 서열에 제시된 CDR 서열과 동일한 서열을 유지할 수 있다. 어떤 실시양태에서, 항-CD70 항체는 ARGX-110 이다.
ARGX-110 서열(Sequence) 서열 번호SEQ ID NO
HCDR1 VYYMN 1
HCDR2 DINNEGGTTYYADSVKG 2
HCDR3 DAGYSNHVPIFDS 3
VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSVYYMNWVRQAPGKGLEWVSDINNEGGTTYYADSVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDAGYSNHVPIFDSWGQGTLVTVSS 4
LCDR1 GLKSGSVTSDNFPT 5
LCDR2 NTNTRHS 6
LCDR3 ALFISNPSVE 7
VL QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGLKSGSVTSDNFPTWYQQTPGQAPRLLIYNTNTRHSGVPDRFSGSILGNKAALTITGAQADDEAEYFCALFISNPSVEFGGGTQLTVLG 8
실시예시 (EXAMPLES)
실시예시 1: 생쥐에 이식된 인간AML LSC에 항-CD70 항체 단독치료, 또는 데시타빈(decitabine) 과 조합한 치료의 효과
NSG 생쥐에 5x106 CD45dimSSClo 인간 AML 세포로 이식시켰다. 이식 32 일 후에 (PB에 이식: 14.45 +/- 0.95%), NSG 생쥐는 무작위로 매체 (vehicle) (Veh), aCD70 mAb (aCD70, ARGX-110, 10 mg/kg), 데시타빈(decitabine) (D, 1,5 mg/kg/d) 또는 조합 (aCD70/D)으로 5 일 동안 처치하였으며 및 골수, 비장 및 혈액이 분석되었다.
항-CD70 및 데시타빈 단독은 골수, 비장 및 혈액에서 총 이식을 감소시켰다 (도 1). 항-CD70 및 데시타빈의 조합은 각 각의 단독치료에 비교하여 이식된 인간 세포 퍼센트의 감소를 증강시키는 결과를 가져왔다 (도 1).
복합(조합) 치료는 또한 골수에서 데시타빈 또는 항-CD7 단독보다 CD34+ AML 세포 ((전구세포 (progenitor cells)의 마커)) 의 감소가 더 좋다 (도 1). 추가로, 항-CD70 치료는 백혈병 줄기세포 (LSCs) 마커들이라고 생각되는 두 세포 집단, CD34+CD38- 세포 및 CD34+CD45- 세포 둘 다의 수를 감소시킨다. 데시타빈 단독은 LSCs 수를 감소시키는데 최소의 효과를 보이는 반면에, 항-CD70 및 데시타빈 조합은 상당히 증강된 LSCs감소를 보인다 (도 1).
실시예시 2:하이포메틸화 제제는 (Hypomethylating agents) (HMAs)는 체외 (ex vivo) 및 체내 (in vivo) 에서 일차 AML 줄기 세포에서 CD70 발현을 상향조절 시키며, HMA와 조합된 항-CD70 항체로 AML 콜로니 형성의 증강된 감소와 상관된다
뉴클레오사이드 대사 억제제 (NMI), 예를 들어 하이포메틸화 제제 데시타빈 (decitabine)과 조합한 항-CD70 항체 치료가 생쥐에서 AML 블라스트 이식 감소를 증강시키는 결과를 가져온다는 발견은, 더 나아가 일차 인간 AML LSCs (primary human AML LSCs) 에서 조사 되었다.
CD70 발현에 대한 NMI 처치 ((예를 들어, 아자시티딘(azacitidine) 또는 데시타빈(decitabine)과 같은 HMAs)) 효과가 조사되었다. CD34+ CD38- 이 AML 환자로부터 분리되었고 및 0.5mM 데시타빈 (decitabine) 또는 매체(vehicle) 존재 하에서 배양되었다.
도 2A의 데이터는 AML LSC 세포에 의한 CD70 발현이 세포를 데시타빈에 배양시켰을 때 증가됨을 보여준다. 데시타빈에 대한 반응에 따른 이 CD70 발현의 증가는 모든 질병 위험 카테고리((호의적인 (favourable), 중간(intermediate) 및 나쁨 (adverse))에 걸쳐 AML 환자로부터 얻은 세포에서 일어나며 및 단백질 또는 전사 수준에서 측정했을 때 (도 2C 및 2D) 일어난다.
의미있게도, 하이포메틸화 제제(HMA)에 반응한 CD70 발현의 증가는 생체 내에서 관찰되었다. 새로이 AML로 진단되고 및 데시타빈 또는 아자시티딘으로 처치된 환자로부터 얻은 LSCs는 진단 시의 발현 수준에 비교하여 HMA 처치에 반응하여 증가된 CD70 발현을 보여준다 (도 2E 및 2F).
HMA에 반응하여 CD70의 발현이 증가하는 것을 고려하여, AML LSCs 에의 항-CD70 항체/데시타빈 조합의 효과가 체외에서 조사되었다.
도 3A는 항-CD70 항체 및 데시타빈 단독차료는 둘 다 콜로니 플레이팅 에세이 (colony plating assay) 에서 AML LSCs에 의해 형성된 콜로니의 수가 감소됨을 보여준다. 주목할 만하게, 항-CD70 항체 및 데시타빈의 조합은 각각의 단독치료보다 콜로니 형성을 더 감소시켰다. 이 효과는 모든 질병 위험 카테고리((호의적(favourable )(P6),중간 (intermediate) (P8) 및 나쁨 (adverse) (p11))에서 다 관찰 되었다. AML LSCs의 재-플레이팅 (re-plating capacity) 능력도 또한 감소되었다 (도 3C).
중요하게, 항-CD70 항체는 건강한 줄기 세포에는 악 영향을 주지는 않는다. 도 3D-F는 단독 치료로서 항-CD70는 매체 (vehicle) 단독에 비교하여 건강한 세포에는 영향을 주지 않으며, 및 조합하여 사용될 때는 데시타빈 단독으로 사용될 때에 비교하여 효과가 없음을 보여준다.
이러한 데이터는 AML에 대하여 항-CD70를 단독치료는 물론이고 뉴클레오사이드 대사 억제제 (NMI), 예를 들어 아자시티딘(azacitidine) 또는 데시타빈 (decitabine) 과 같은 HMA, 와 조합하여 사용함을 지지한다.
실시예시 3:사전에 치료안 된 AML 및 고위험 MDS를 지닌 개체에서 표준 용량의 AZA와 조합한 항-CD70 항체 ARGX-110의 임상1 상/2상 시험 (Phase I/II trial)
표준 용량의 AZA와 조합한 항-CD70 항체 ARGX-110의 효력/임상 유익점 및 안전성 및 참을성을 AZA 치료에 적합한 사전에 치료되지 않은 AML 및 고위험 MDS를 지닌 개체에서 조사하기 위하여 임상 1상/2상 시험이 시작되었다.
시험 요법 프로토콜 및 샘플 에세이 (Trial regimen protocol and sample assays)
이 연구는 스크리닝 기간 (screening phase) (-35일에서 -14일 사이), ARGX-110 주입 용량 (loading dose)(-14 일) 및 이 기간 동안에 개체는 연구 약물의 투여를 위하여 연구센터를 방문하는 개방-라벨 (open label) 치료 기간 (-14 일에서 질병이 진행 될 때까지), 및 마지막 ARGX-110 치료 후 7 일 이내에 수행되는 치료 종료점 평가 ((end-of-treatment (EOT) evaluations))를 포함한다. 추가의 후속 평가는 EOT 날짜 후 30일 및 60일(± 7일)에 계획되었다. 60일째의 후속 방문은 또한 연구 종료 ((end-of-study (EOS)) 방문이다.
남성 및 여성 개체들, 적어도 18 세, 새로이 진단된 조직학적으로 확인된(골수 생검) AML 또는 고-위험 골수이형성 증상 (myelodysplastic syndrome) (MDS)을 가지며, 블라스트-수가 20% 이상이고, 표준 집중 화학요법치료에는 적합하지 않는 개체가 이 연구에 등록할 자격이 있다. 개체들은 기대 수명이 3 개월 또는 그 이상이 요구되며 및 이스턴 코퍼라티브 언콜로지 그룹 (Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG) 수행 상태 (performance status)가 스크리닝에서 0-2 가 요구된다. 개체는 -14일에 ARGX-110 로딩용량 (loading dose)을 받고, 이어서 표준 용량의 AZA와 조합으로 ARGX-110를 투여 받는다. 용량 한계 독성을 결정하기 위하여 표준 용량의 AZ 와 조합으로 ARGX-110의 용량은 매 2 주마다 정맥주사로 투여된다 (-14일에 로딩용량 및 더 나아간 용량을 3 일 및 17일에 주사) (도 4 참조). 각 코호트의 첫 번째 환자는 두 번째 환자가 포함되기 전에 7일까지 모니터 된다. 이 시간 테두리 내에서는 의미 있을 만한 나쁜 일이 일어나지 않으므로 각 코호트 (cohort)의 다른 환자들이 등록된다. 1 상 (phase 1)에서 첫 번째 코호트의 ARGX-110 용량 수준은 1 mg/kg 몸무게 (body weight)이다.
이 연구에서 모든 개체들은 매 2주 마다의 용량과 같은 용량 수준으로, -14일에 일회 로딩 용량으로 ARGX-110를 받는다. 이 연구의 1 상에서 개체들은 다음의 처치 중 하나를 받는다.
● 코호트 1: 28-일 사이클에서 3일 및 17일째에 1 mg/kg몸무게를 IV 로
● 코호트 2: 28-일 사이클에서 3일 및 17일째에 3 mg/kg몸무게를 IV 로
● 코호트 3: 28-일 사이클에서 3일 및 17일째에 10 mg/kg몸무게를 IV 로
주입은 10 ml/시간의 비율로 시작되었다. 이 비율은 그후 환자의 약물에 대한 참을성에 따라 증가시켰다.
처치에 대한 임상적 반응은 표 3에 따라 분류되었다:
반응 기준 (Response Criteria) 정의 (Definition)
완전 퇴치 (Complete remission (CR)* 골수 블라스트 (Bone marrow blasts) <5%; 아루어 로드 (Auer rods)를 지닌 블라스트가 없는 상태(absence of blasts with Auer rods); 골수외 질병이 없는 상태 (absence of extramedullary disease);
절대 호중구 수 (absolute neutrophil count)> 1.0 x 109/L (1000/μL);
혈소판 수 (platelet count)> 100 x 109/L (100.000/μL);
적혈구 주입으로부터 독립 (independence of red cell transfusions)
불완전한 회복을 지닌 CR
(CR with incomplete recovery) (CRi) 		잔류 호중구감소 (<1.0 x 109/L [1000/μL])
또는 혈소판감소 (<100 x 109/L [100.000/μL])를 제외한 모든 CR 기준
((All CR criteria except for residual neutropenia (<1.0 x 109/L [1000/μL]) or thrombocytopenia (< 100 x 109/L [100.000/μL]))
형태적으로 백혈병-없는 상태
(Morphologic leukemia-free state)(MLFS) 		골수 블라스트 (Bone marrow blasts) <5%; 아루어 로드 (Auer rods)를 지닌 블라스트가 없는 상태(absence of blasts with Auer rods); 골수외 질병이 없는 상태 (absence of extramedullary disease);
혈액학적 회복이 요구되지 않는 상태(no hematologic recovery required)
부분 퇴치(Partial remission) (PR) 단지 1 상 및 2 상 임상시험 셋팅에만 해당;CR의 모든 혈액학적 기준 (all hematologic criteria of CR);
골수 블라스트 퍼센트가 5%내지 25%로 감소 (decrease of bone marrow blast percentage to 5% to 25%); 및
골수 블라스트의 전처치가 적어도 50% 감소하는 상태(decrease of pretreatment bone marrow blast percentage by at least 50%)
치료 실패 (Treatment failure )
저항성 질병 (RD)
(Resistant disease) (RD) 		CR 또는 CRi를 달성하기 실패 (Failure to achieve CR or CRi)(일반임상; 2상/3상 시험), 또는 CR, CRi, 또는 PR 달성하기 실패 (failure to achieve CR, CRi, or PR)(1 상 시험); 혈액 및/또는 골수 검사로 지속적인 백혈병 (persistent leukemia) 이 분명하고, 초기 치료 완료 후 7일 이상 생존한 개체만 포함
무형성으로 사망
(Death in aplasia) 		감소성이 있으면서 초기 치료 완료 후 7일이상 후에 사망이 일어나고; 지속성인 백혈병이 분명히 없고, 사망 후 7 일 내에 얻은 재생불량 또는 저형성 골수를 가진다
뚜렷하지않은 이유로 사망(Death from indeterminate cause) 치료 완료하기 전에, 또는 치료 완료 후 7 일 이내에 사망이 일어나거나; 또는 치료 완료 후 7일 이상에서 사망이 일어남.
재발 (Relapse) 골수 블라스트 5% 이상; 또는 혈액에 블라스트 다시 출현; 또는 골수외 질병 (extramedullary disease) 전개
*모든 기준이 채워질 필요가 있다; 골수의 평가는 침상체(spicules)의 흡입액(spirate)에서 200 핵이 있는 세포의 수에 근거하여야 한다; 만약 모호하면, 5 내지 7일 후에 조사를 반복하는 것을 고려한다; 유동 세포분석 (flow cytometry) 평가는 지속성인 백혈병(persistant leukemia) 및 재생하는 정상 골수를 분별하는데 도움이 될 수 있으며; 골수 생검은 건조 꼭지인 (dry tap) 경우, 또는 침상체가 얻어지지 않은 경우 수행되어야 하고; 반응의 최소 지속 기간은 요구 되지 않는다.
ARGX-110의 혈청 내 농도는 검증된 효소-연결된 면역 흡착 에세이 (enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)방법을 사용하여 분석되었다. 다음의 약동학적 계수들이 평가되었다:
● Cmax: 최대 관찰 농도; Ctrough:트러후 농도 (trough concentration); AUC∞: 시간 0 에서 무한대까지의 혈청농도-시간 커브 아래의 면적 (area under the serum concentration-time curve); AUCtau: 용량 간격 동안의 혈청농도-시간 커브 아래의 면적; Vd: 분배의 뚜렷한 부피 (apparent volume of distribution); CL: 정맥 (IV) 주사 후 약물의 총 시스템적인 배출(total systemic clearance); t1/2: 반감기.
이 연구에서 모든 개체들에서, 항-약물 항체 (anti-drug antibodies) (ADAs) 들을 평가하기 위하여 정맥 혈액 샘플들이 뽑혔다. ARGX-110의 면역성은 어떤 부류의 ADA도 검출할 수 있는 ELISA 방법을 사용하여 혈청 샘플에서 평가되었다. 반응성이 있는 샘플들은 특이성을 증명하기 위하여 확인 에세이로 분석되었다.
바이오마커의 평가는 도 5에 지정된 대로의 시간에서 모은 골수 흡입액 및/또는 전혈액(whole blood)에 대해 수행될 수 있다. 약동학은 다음을 포함하는 일련의 바이오마커를 측정하여 조사되었다:
분자 유전학: 재발하는 AML 유전적 이상을 동정하기 위하여, 및 질병 및 타겟 병리에 대한 치료 효과의 유전체 DNA 분석을 위한, CD70 및 CD11 프로모터 메틸화의 성질 규명.
유전자 발현:CD70, 질병 및 약물 효과 마커들의 mRNA 수준 규명.
유세포분석 (Flow cytometry) (FACS): CD70 ((예를 들어, pre-ARGX-110 치료, 후-재발 (post-relapse)) 및 CD27 발현의 추가적인 성질 규명, 및 약물 효과 (예를 들어, 블라스트, NK 및 T-세포), 및 최소 잔류 질병(minimum residual disease) (MRD) 분석.
혈청 단백질 정량화: sCD27, 질병 및 약물 효과 마커들(예를 들어, IL-8)의 추가적인 성질 규명. 만약 주입-관련된 반응들이 이전의 ARGX-110 시험보다 더 심각하면, 염증성 사이토카인 분석이 평가될 수 있다.
줄기세포성 결정은 혈액이나 또는 골수로부터 정제된 단핵 세포에 대해 수행되었다. 수확된 세포의 수에 따라, 판독은 Numb 염색 (Numb staining) (비대/대칭 분열을 결정하기 위하여), 세포 및 생체내 연구(예를 들어, CFU 메틸셀루로오즈 콜로니 에세이 (CFU methylcellulose colony assays) 로 줄기세포 잠재력 평가 또는 환자 단핵 세포를 주사한NGS 생쥐에서 생존 연구) 또는 유전자 발현 분석이 포함된다.
최소 잔류 질병(Minimal residual disease) (MRD) 평가는 도 5에 지정된 대로의 시간에서 모은 골수 흡입액 및/또는 전혈액(whole blood)에 대해 수행되었다. 유동 세포분석이 MRD 분석의 일차 방법으로서 사용되었다. MRD 평가 및 AML 아류형타입 (subtype)에 대한 적절한 유동 세포분석 마커들에는 CD16, CD13, CD34, CD117, CD11b, CD10, HLA-DR, CD45, CD35, CD64, IREM-2, CD36, CD105, CD14, CD33, CD71, CD36, CD105, CD33, CD71, cTdT, CD56, CD7, CD19, cMPO, c락토페린(cLactoferrin), c라이소자임(cLysozyme)이 포함된다. CD70, CD27 발현은 물론 줄기 세포 잠재성 또는 골수 분화를 암시하는 마커들에 초점을 두어, 추가의 패널이 시험의 한 부분으로 사용 되었다: CD27, CD70, CD34, CD117, CD11b, HLA-DR, CD45, CD38, 및 CD123. 가능할 때, 유동 세포분석 결과들은 중합효소 연쇄 반응 검사 ((polymerase chain reaction (PCR) test))와 같은 다른 분자적 방법들과 비교 되었다.
골수 흡입액 또는 전 혈액은 NK 세포 및T 세포는 물론이고 다른 잠재적인 면역 세포 부분모집단 (subpopulation)의 분석을 포함하는 면역 표현형분석 (immunophenotyping) ((유동 세포분석 (flow cytometry) 또는 질량 세포분석 (mass cytometry)으로 수행)에 사용될 수 있다.
결과
전반적인 임상 결과
중요하게, 시험에 모집된 환자들의 90%이상이 항-CD70 치료에 반응을 보였다 (반응을 검증하기에 충분한 시간 동안 처치한 환자들 11 중 10명).
표 4는 반응을 검증하기 위하여 충분한 시간이 시험에 사용된 환자들의 가장 좋은 반응을 보여준다. 각각의 1 mg/kg, 3 mg/kg 및 10 mg/kg 코호트에 걸쳐, 각 코호트의 3 명중 2 명은 완전 퇴치를 보여준다. 코호트 1에서 3 번째 환자는 불완전한 혈액학적인 회복을 보이면서 완전한 퇴치를 달성했다.
위험
(Risk) 		이날까지의 최상의 반응
(Best response to date) 		최상의 반응까지의 시간
(Time to best response)
코호트 1
Cohort 1 (1mg/kg) 		나쁨(Adverse) CRi C5D1
중간
(Intermediate)		 CR EOT
나쁨 (Adverse) CR C7D1
코호트2
Cohort 2 (3mg/kg) 		중간
(Intermediate)		 CR C4D1
중간
(Intermediate)		 CR C7D2
나쁨 (Adverse) PR EOT
코호트 3
Cohort 3 (10mg/kg) 		중간
(Intermediate) 		CR C3D23
중간
(Intermediate) 		CR C4D1
나쁨 (Adverse) MLFS C1D1
코호트4
Cohort 4 (20mg/kg) 		나쁨 (Adverse) CRi C3D1
나쁨 (Adverse) PR C1D1
중간(Intermediate) 이날까지 반응없음
(No response to date)
주목할 만하게, ARGX-110 단독으로 단독치료 후에 형태학적으로 백혈병-없는 상태 ((morphologic leukemia-free state) (MLFS))에 도달했다. 코호트 2에서 모집 당시 20% 골수 블라스트를 가졌던 71 세 환자 및 코호트 3에서 모집 당시 50% 이상 (>50%) 골수 블라스트를 가졌던 74 세 환자는 시점 C1D1까지-즉 ARGX-110의 로딩 용량 후에서 및 첫 번째 aza 용량까지, 블라스트가 없는 특징인 MLFS에 도달하였다.
이는 분명하게 항-CD70 항체 치료 단독으로도 AML의 효과적인 치료가 될 수 있음을 보여준다.
더 나아가, ARGX-110/aza 복합 (조합) 치료로 완전한 퇴치가 또한 유도되었다. 각 코호트 1-4에 걸쳐서 여섯 환자가 복합 (조합) 치료 후 완전한 퇴치를 달성했으며, 더 나아가 두 환자는 복합 치료 후에 CRi에 달성되었다.
더 나아가 중요한 것은 복합 치료는 한 환자에게 골수 이식을 하도록 진전시켰다는 사실이다. 이는 중요하다 왜냐하면 많은 AML 환자들이, 특히 나이든 환자들은, 이식의 기준을 충족시키기 위한 전통적인 치료의 공격적인 특성 때문에 전형적으로 이식을 수행할 수 없기 때문이다. 복합 치료가 75세 AML 환자에게 이식을 진행하도록 하는데 충분히 효과적이라는 사실은 전통적인 치료에 비해 복합 치료가 유리함을 보여준다.
단독 및 복합 치료는 골수 및 말초 혈액에서 블라스트를 감소 시킨다(Mono and combination therapy reduce blasts in bone marrow and peripheral blood)
각 환자에서, 골수 및 말초 혈액에서 블라스트의 수가 도 5에서 개략 된 대로 여러 시점에서 평가되었다.
골수 블라스트를 평가하기 위하여, 여러 시점에서 취한 골수 흡입액 (aspirates)이 분석되었다. FACS 로 분류한 단핵백혈구 ((단핵체포(CD45dim))를 사용한 메틸셀루로오즈 콜로니 에세이는 아넥신 V (Annexin V)를 사용하여 더불렛(doublets), 죽은 세포 및 림프구를 제외하여 선택적으로 분류되었으며 및 CD19 및 CD4/CD8)에 대한 항체들이 골수에서 LSCs의 수를 평가하기 위하여 사용되었다. 추가로, 골수 블라스트 퍼센트도 또한 세포 모양 및 유동 세포분석 분석으로 평가되었다.
각 환자에 대한 골수 블라스트 결과가 도 6에 보여 보여준다. 이 데이터는 대부분의 환자에서, 골수 블라스트 퍼센트는 C1D1- 즉 ARGX-110 단독치료 후, 적어도 부분적으로 또는 완전히 감소됨을 보여준다.
더 나아가, 일단 aza 치료가 시작되면 (C1D1 으로부터) 골수 블라스트 퍼센트는 더 감소되며 및 남은 치료기간 동안 낮은 수준을 유지한다. 이것은 세포 형태 또는 유동성 근거한 블라스트 에세이가 사용되는지 아닌지에 관계없이 이러한 경우이다.
최소 잔류 질병 (minimum residual disease) (MRD) 기준에 따라 측정된 골수 블라스트가 ARGX-110 단독치료 및 ARGX-110 와 aza 복합치료 둘 다에 의하여 상당히 감소됨을 보여주는 것은, MRD 평가가 임상적으로 중요하다는 전제 하에, 특별히 주목 할만하다. 두 환자(하나는 코호트 1에서 및 한 환자는 코호트 2에서)가 MRD-상태에 도달 하였다.
말초 혈액 블라스트 퍼센트가 평가되었을 때도 비슷한 결과들이 또한 관찰되었다 (도 7). 환자의 말초 혈액 데이터의 변경은 외부의 요소들에 더 민감하며, 그러므로 데이터에서 더 변화를 유도한다. 그럼에도 불구하고, 말초혈액 (peripheral blood) (PB) 결과들은 단독 및 복합 치료 후에 골수에서 관찰된 변경에 해당한다 (도 7).
도 7는, 골수 로부터 얻은 데이터와 비슷하게, ARGX-110 단독치료 후 (즉, 이전의 데이터 시점에 비교하여 C1D1에서) 일반적으로 PB 블라스트 퍼센트가 감소되며 및 그후 복합치료 하에서(C1D1 로부터 그 이후에)도 감소된다. 다시 한번, 이 효과는 세포 형태 또는 유동성 근거한 블라스트 에세이가 사용되는지 아닌지에 관계없이 관찰되며, 및 MRD 평가 기준을 사용하였을 때는 분명하다.
항-CD70 항체 단독치료 및 항-CD70 항체 플러스 aza와 같은 HMA의 조합은 그러므로 각각 골수 및 말초 혈액에서 블라스트의 퍼센트를 감소시키고 및, 복합치료의 경우에는, 여러 시점에 걸쳐 이 감소된 퍼센트가 유지된다.
단독 및 복합 치료는 LSCs의 골수 분화를 증가 시킨다 (Mono and combination therapy increase myeloid differentiation of LSCs)
AML에서 백혈병성 줄기세포 (leukaemic stem cells) (LSCs)의 지속성은 AML 환자의 성공적인 치료에 상당한 장애요소임을 대표한다. LSCs는 AML 에서 질병의 재발에 책임이 있으며, 및 이들의 수는 대칭적인 세포 분열 과정을 통하여 유지 된다-즉, 각 LSC 는 대칭적으로 분열되어 두개의 딸 세포를 만들어 낸다. 그러한 대칭적 분열은 AML의 공격성 및 환자의 재발을 이끄는 요소가 된다.
LSCs의 다른 세포 운명은 골수 분화로 가는 것이다. 이 과정에서, LSCs는 비대칭적 분열 (asymmetric division)을 거치며, 딸 줄기세포와 함께 골수로 분화된 딸 세포를 생산한다.
그러한 비대칭 분열은 환자에서 LSCs 풀을 상당히 감소시키고 및 증가된 비대칭 분열은 환자에서 개선된 반응을 암시한다.
LSCs 집단의 비대칭 분열의 수준은 Numb 단백질과(Riether et al. J Exp Med. 2017 Feb; 214(2): 359-380, 여기서 참고 문헌으로 조합) 같은 세포 운명 결정 수준을 측정하여 결정될 수 있다. 증가된 Numb 발현은 비대칭 분열의 증가를 암시하며 및 그러므로 골수 분화 증가 및 LSC 집단의 감소를 암시한다.
도 8은 Numb 발현이 ARGX-110 단독치료 (C1D1)후 증가됨을 보여주며 및 그 후 더 나아가 ARGX-110/aza복합치료 하에서 더 증가하며, 이는 두 치료 다 비대칭 분열을 증가시키고 및 그러므로 LSCs의 골수 분화가 증가됨을 제시한다.
이러한 데이터는 항-CD70 단독치료 및 aza 복합치료는 CD70-CD27 경로 (그러므로 T 세포 반응성을 촉진)를 조정하여 환자의 블라스트 수를 감소시킬 뿐만 아니라 항-CD70 항체는 또한LSC 분화를 촉진시킨다. 이 분화는 줄기세포 집단을 감소시키고 및 그러므로 더 나아가 시험 환자에서 관찰된 불라스트의 감소에 기여한다.
단독치료 및 복합치료 둘 다 체외 (ex vivo) 콜로니 형성을 감소 시킨다 (Monotherapy and combination therapy both decrease ex vivo colony formation)
환자에서 LSC 집단에 대한 단독 및 복합치료의 영향을 더 탐색하기 위하여, FACS로 분류한 체외 (ex vivo) 단핵 세포를 사용하여 메틸셀루로오즈 콜로니 에세이가 수행되었다. 단핵구세포 (CD45dim)는 아넥신 V (Annexin V) 및 CD19 및 CD4/CD8에 대한 항체들을 사용하여 더블렛 (doublets), 죽은 세포(dead cells) 및 림프구(lymphocytes)를 제외시켜 선택적으로 분류시켰으며 및 메틸셀루로오즈에 14일 동안 시리즈로 플레이트 시켰다.
도 9A-E는 치료 전 (SCR) 및 ARGX-110으로 단독치료 후에 (시점 0으로 C1D1에 해당) 대표적인 웰(well) 당 콜로니 형성(및 그러므로 LSCs의 번호) 데이터를 제공한다.
도 9F는 치료 전, ARGX-110으로 단독치료 후 (즉, C1D1에) 및 복합치료 후에((C4D1). 대표적인 웰(well) 당 콜로니 형성(및 그러므로 LSCs의 번호) 데이터를 제공한다.
추가로, 치료는 LSCs 수를 감소시킬 뿐만 아니라, 콜로니 당 세포의 수도 또한 감소되며, 이는 치료 후에 LSCs의 증식 잠재력도 또한 감소됨을 제시한다 (데이터 보여주지 않음).
다시 한번, 이 데이터들은 순환하는 LSC 수준은 ARGX-110로 단독치료 후에 감소되며 및 그후 ARGX-110 및 aza의 조합으로 더 감소됨을 보여준다. 더 나아가, 이들 LSCs의 증식성 잠재력은 또한 치료에 의하여 감소된다.
단독치료 및 복합 치료 둘 다 용해성 CD27 수준을 감소시킨다 (Monotherapy and combination therapy both decrease soluble CD27 levels)
용해성 CD27 (sCD27)은 CD70/CD27 상호작용 정도에 대한 바이오마커가 될 수 있다. CD70/CD27-매개하는 신호전달은 비정상적인 세포 분열을 촉진한다고 생각되며 및 높은 수준의 혈청 sCD27은 AML 환자의 나쁜 예후와 상관 관계 있다고 생각된다. 추가로, sCD27은 골수에서 블라스트의 퍼센트와 상관 관계가 있다고 생각되는 것을 물론이고, 증가된 sCD27 은 증가된 수준의 줄기세포성을 암시하면서, 환자의 블라스트의 줄기세포성에 대한 마커로서 작용하는 것으로 생각된다 ((Riether et al. J. Exp. Med. 2017 Feb;214(2):359-380)).
항-CD70 단독치료 및 복합치료의 CD70/CD27 상호작용에의 효과를 평가하는 것은 물론 더 나아가 블라스트 퍼센트 및 줄기세포성에 대한 효과를 탐색하기 위하여, 환자의 용해성 CD27 수준이 또한 측정되었다.
도 10은 치료 사이클 동안 환자의 대표적인 sCD27 수준을 보여준다. ARGX-110 (C1D1)로 단독치료는 치료 전 (“로딩 Loading”)에 비교하여 sCD27 수준을 감소시키고, 및 이 감소는 복합치료 동안에 계속 감소 되어 건강한 환자의 대표적인 수준에 도달하기까지 한다.
이 데이터들은 단독 및 복합치료 둘 다 CD70/CD27 상호작용을 억제하고 및 다른 에세이 로부터의 결과와 부합하게 블라스트 퍼센트 및 줄기세포성을 감소시킴을 보여준다.
추가로, 도 10은 치료 종료 후 (end of treatment) (EOT) sCD27 수준이 올라 가는 것을 보여준다. 이는 일단 항-CD70 항체가 제거되면, CD27/CD70 상호 작용의 증가에 의해 유도되는 것 같으며, 및 이는 sCD27이 환자에서 항-CD70 약물 참여의 효과적인 마커로서 사용될 수 있음을 제시한다.
ARGX-110 치료는 독성을 증가시키지 않는다 (ARGX-110 therapy does not increase toxicity)
치료적인 요법(therapeutic regimen)의 적절성에서 중요한 요소는 환자에게 연관된 독성이다. 유리하게도, 항-CD70 항체 ARGX-110은 단독치료로서나 또는 aza 와 조합하여 사용되었을 때도 어떠한 관찰된 증가된 독성이 없는 것으로 나타났다.
각 1 mg/kg, 3 mg/kg, 및 10 mg/kg 코호트에서, 부작용 및 혈액학적 독성은 일상적인 아자시티딘 안전성 프로화일을 반영하는 것과 다를 바 없다. 이는 특히 놀랍고 및 유리하다, 왜냐하면 복합치료 제제를 추가하는 것은 자주 독성이 증가하는 결과를 가져오기 때문이다. 그러나, ARGX-110/aza 조합은, 독성의 증가가 관찰되지 않았으며 및 효력의 상당한 증가가 유도되었다.
1 상 환자에서
등급 3-5 부작용
(Grade 3-5 adverse events
In Phase 1 patients) 		코호트1
(1mg/kg)
Events
(patients) 		코호트2
(3mg/kg)
Events
(patients) 		코호트3
(10mg/kg)
Events
(patients) 		코호트4
(20 mg/kg)
Events
(patients) 		Total
빈혈(Anaemia) 4 (1) 10 (3) 2 (1) 16
혈소판감소(Thrombocytopenia) 8 (2) 3 (3) 2 (1) 2 (2) 15
호중구감소증(Neutropenia) 2 (1) 4 (1) 6
열성호중구감소증(Febrile Neutropenia) 2 (2) 1 (1) 1(1) 4
고혈압(Hypertension) 2 (1) 2
직장염(Proctitis) 2 (1) 2
백혈구 감소증(Leukopenia) 1 (1) 1 (1) 1
폐감염(Lung infection) 1 (1) 1
흉막심낭염(Pleuro-pericarditis) 1 (1) 1
변비(Constipation) 1 (1) 1
열(Fever) 1 (1) 1
저칼륨혈증(Hypokalaemia) 1 (1) 1
치아 감염(Tooth Infection) 1 (1) 1
질병 진전
(Disease Progression)		 1(1) 1
약동학 (PK) 데이터(Pharmacokinetic (PK) data)
ARGX-110의 혈청 농도는 입증된 효소-연결된 면역흡착 에세이 (enzyme-linked immunosorbent assay) (ELISA) 방법을 사용하여 분석되었다. 도 11은 10mg/kg 코호트에서 각개인 환자의 PK 플럿 (PK plot)을 제공한다. PK 플럿은 ARGX-110 사이클 1 (D-14 전-용량 사이클1 D1 전-용량까지)의 데이터를 표시한다.
전반적인 코호트들, ARGX-110의 약동학은 연구된 용량 범위 대한 Cmax 및 AUC의 용량 비율 및 10m/kg에서 반감기 약 9.2일을 보여준다.
골수 흡입액 (bone marrow aspirates)에서 ARGX-110의 농도는 제한적인 샘플에서 측정되었으며 및 이들과 대응 (matching)되는 혈장 샘플과 비교 되었다. 골수 흡입액 (bone marrow aspirates)에서 ARGX-110의 농도는 용량 코호트 3 mg/kg 및 10 mg/kg 에 있는 1001005 및 1001007 환자의 각각의 혈장 수준과 비교 될 만 하였다.
환자 용량 코호트 샘플 C ARGX-110 BM 흡입액 C ARGX-110 혈장
1001005 3 mg/kg Cycle 7 Day 2 33,1 μg/ml 37,3 μg/ml
1001007 10 mg/kg Cycle 4 Day 1 117,7 μg/ml 126,6 μg/ml
환자 특징 및 케이스 연구 (Patient characteristics and case studies)
표 7 은 각 코호트에 모집된 새로이 진단된 AML 환자의 요약을 제공한다.
환자 특징
(Patient Characteristic) 		1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg Total
나이 (Age) 평균 (범위) ((Mean (range))
78 (71-80)
75 (71-84)
71 (64-75)
75 (72-77)
74 (64-84)
성 (남 : 여)((Gender (Male : Female)) 2:1 1:2 2:1 2:1 7:5
위험(Risk)(ELN 2017)
중간(Intermediate)
나쁨(Adverse) 		　
1
2		 　
2
1		 　
2
1		 　
1　
2		 　
6
6
골수 블라스트(Bone Marrow Blasts)
중간값 % (범위)
Median % (range)

51.3 (24-90)

40 (20-60)

70 (50-80)

50 (22-80)

52.7 (20 -90)
AML 분류(WHO 2016)

NOS

골수이형성-연관된 변화와 함께 (With Myelodysplasia-related changes)

치료 연관된 골수 종양 (Therapy related myeloid neoplasm)
재발되는 유전적 비정상성(Recurrent genetic abnormalities)

0


2



1



0

1


2


0



0

3


0


0



0

0


2


0



1

4


6


1



1
프랑스 미국 영국 분류법 (French American British Classification) M4, M1, M2 M4, M5,M2 M1, M2, M5a M2, M2, M4
다음은 임상 시험에 모집된 각 개별 환자의 케이스 연구이다 (The following are case studies of individual patients recruited to the trial).
환자 1001001는 80세의 여성으로 유방암을 위한 아주벤트 화학요법 (adjuvant chemotherapy) 치료 5년 후에 치료-연관된 AML을 가지고 있으며 골수 (bone marrow) (BM)에 90% 및 말초 혈액 (peripheral blood) (PB) (39.5 G/L)에 80%의 블라스트 수 (count)를 가지며, FAB 서브타입(subtype): M4 골수단핵구 (myelomonocytic) 및 WHO 2016 분류: 잠정적인 부속독립체 (Provisional subentity): 돌연변이형 RUNX1을 지닌 AML. 이 환자는 1mg/kg 치료 영역의 프로토콜에 따라 치료되었다.
1일에 취한 골수 흡입액이 ARGX-110 로딩 용량의 투여 전에 취한 골수 흡입액과 비교 되었다. FACS 분류된 단핵백혈구 ((단핵구 세포) (CD45dim))를 사용한 메틸셀루로오즈 콜로니 에세이는 아넥신 V를 사용하여 더블렛, 죽은 세포 및 림프구를 제외하여 선택적으로 분류되었으며 및 CD19 및 CD4/CD8) 에 대한 항체들이 골수에서 LSCs의 수를 평가 하기 위하여 사용되었다.
결과는 ARGX-110 의 일회 용량(single dose)이 골수에서 LSCs의 수를 140,000 배 감소 시키는 것을 보여준다 ((ELDA: 극도의 제한적인 희석 분석(Extreme Limiting Dilution Analysis) 으로 줄기 세포 빈도 계산) (http://bioinf.wehi.edu.au ; Hu &Smyth (2009) ELDA:　Journal of Immunological Methods　347, 70-78.).
추가로, 블라스트 세포 집단의 세포 모양 및 유동 세포분석법 분석은, ARGX-110의 일회 용량 (로딩 용량) 후에 골수 및 말초 혈액에서 감소됨을 보여주었다. 도 5의 계획에 따라 AZA와 조합으로 계속적인 치료 후에는, BM 블라스트는 C3D1 에는 (즉, 2 사이클 치료 후) 2.8% (유동 세포분석법에 따라) 감소 되었다. 이 시점에서 환자의 임상적인 반응 평가는 그러므로 불완전한 회복을 지닌 완전 퇴치(CRi)이다. 최소 잔류 질병 분석 (minimal residual disease analysis) (MRD)는 0.2% 로 측정되었다. 골수 흡입액 및 MRD 평가에 의한 CRi 상태는 적어도 C5D1까지 유지되었다. 말초 혈액에서, 블라스트는 첫 번째 완전 치료 사이클 후에 (C2D1) 깨끗하여졌다. C3D1 에서는 말초 혈액에서 MRD는 0.3%, 및 C4D1에서는 말초 혈액 블라스트 퍼센트는 유동 세포분석으로는 0.8% 및 세포 모양으로는0% 이었다. C4D17에서는 말초 혈액에서 블라스트 세포 수는 MRD-네가티브 (MRD-negative)로서 분류될 정도로 충분히 낮다.
환자 1001002는 75세 남성으로 골수이형성-관련된 변화를 (WHO 분류; FAB 분류에 따라 M1/M2 AML) 지닌 AML을 지니고 있다. 이 환자는 치료 전에는 40% 골수 블라스트를 보였다. 환자는 1mg/kg 치료 영역 프로토톨에 따라 치료되었다.
1일에 취한 골수 흡입액이 ARGX-110 로딩 용량의 투여 전에 취한 골수 흡입액과 비교 되었으며 및 단핵백혈구에 대한 메틸셀루로오즈 콜로니 에세이를 사용하여 평가되었다. 1001001 환자와 비슷하게, ARGX-110의 일회 용량 (single dose)이 골수에서 LSCs의 수를 감소시켰다. 환자 1001002에서, LSCs는 ARGX-110의 로딩 용량 (loading dose) 후에 2 배 감소 되었다. 콜로니 형성은 모든 정보성(informative)이 있는 연속적인 희석 농도에서 50% 이상 감소되었으며 및 콜로니 당 세포 수 또한 감소되었다.
ARGX-110의 일회 용량 (single dose) 후, 골수에서 총 블라스트의 퍼센트는 유동 세포분석법으로 평가 되었을 때 감소 되는 것으로 나타났으나, 세포 모양으로 평가 되었을 때는 증가 되는 것으로 관찰 되었다.
1001001 환자와 비슷하게, 말초 혈액에서 전체적인 블라스트 퍼센트는 ARGX-110 로딩 용량 (C1D1 vs 스크리닝) 후에 떨어졌으며 및 사이클 1 동안에 계속적으로 감소되었으며, 사이클 1의 종료점(C2D1) 에서는 0에 가까워졌다. C2D17 에는, 말초 혈액에서 블라스트 퍼센트는 유동 세포분석으로는 0.8% 및 세포 모양으로는0% 이었다. 3 사이클 후 (C3D17)에 말초 혈액 카운트 (count)는 회복되었으며 ((Hb 10.2 g/dL; 혈소판 128 G/L; 절대 호중구 카운트(absolute neutrophil count) (ANC) 0.97 G/L)) 및 C4D1에서 골수 분석은 CRi를 제시한다.
환자 1001003은 77세 남성이고 WHO 분류로 골수이형성-관련 변화 (FAC 분류로는 AML-M2) 및 24% 골수 블라스트를 가지고 있다. 1 사이클에 (C2D1) 이 환자는 말초 블라스트를 보이지 않았으며 및 잠시 혈소판감소증 및 림프구감소증을 보인 후 회복되었다 (혈소판 98 G/L; ANC 0.38 G/L; Hb 9.2 g/dL). C1D1에서 블라스트 퍼센트는 안정적이었다.
이들 환자들로부터의 데이터는 항-CD70 항체 (ARGX-110)로 단독치료는 AML 환자들의 골수에서 백혈병 줄기 세포 수를 감소시키고, 및 골수 및 말초 혈액에서 총 블라스트 퍼센트를 감소시킬 수 있음을 보여준다. 항-CD70 항체 (ARGX-110) 및 뉴클레오사이드 대사 억제제 (( 아자시티딘(azacitidine)) 와의 복합 치료는 더 나아가, 아자시티딘 치료 단독으로는 전형적으로 관찰될 수 없는 결과인, 환자가 최소 잔류 질병이 없다고 분류 할 수 있을 정도까지 골수 및 밀초 혈액에서 총 블라스트 퍼센트를 감소 시킨다.
<110> ARGENX BVBA UNIVERSITY OF BERN <120> TREATMENT FOR ACUTE MYELOID LEUKAEMIA <130> 2019FPI-11-001/EP <150> GB1709677.7 <151> 2017-06-17 <160> 8 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Custom antibody fragment <400> 1 Val Tyr Tyr Met Asn 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Custom antibody fragment <400> 2 Asp Ile Asn Asn Glu Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Custom antibody fragment <400> 3 Asp Ala Gly Tyr Ser Asn His Val Pro Ile Phe Asp Ser 1 5 10 <210> 4 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Custom antibody fragment <400> 4 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Val Tyr 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Asn Asn Glu Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ala Gly Tyr Ser Asn His Val Pro Ile Phe Asp Ser Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 5 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Custom antibody fragment <400> 5 Gly Leu Lys Ser Gly Ser Val Thr Ser Asp Asn Phe Pro Thr 1 5 10 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Custom antibody fragment <400> 6 Asn Thr Asn Thr Arg His Ser 1 5 <210> 7 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Custom antibody fragment <400> 7 Ala Leu Phe Ile Ser Asn Pro Ser Val Glu 1 5 10 <210> 8 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Custom antibody fragment <400> 8 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Leu Lys Ser Gly Ser Val Thr Ser Asp 20 25 30 Asn Phe Pro Thr Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Asn Thr Asn Thr Arg His Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Ile Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 65 70 75 80 Gln Ala Asp Asp Glu Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Leu Phe Ile Ser Asn 85 90 95 Pro Ser Val Glu Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110

Claims (52)

  1. 한 개체에서 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukaemia) (AML) 또는 골수이형성 증상(myelodysplastic syndrome) (MDS)을 치료하는 방법으로서:
    그 개체에 하나 또는 그 이상의 용량의 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  2. AML 또는 MDS를 지닌 한 개체의 골수 및/또는 말초 혈액에서 블라스트(blast)의 퍼센트를 줄이는 방법으로서, 이 방법은 그 개체에 하나 또는 그 이상의 치료적으로 효과 있는 용량의 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  3. AML 또는 MDS를 지닌 한 개체가 조혈 줄기 세포 이식 (haematopoietic stem cell transplant) (HSCT)을 준비하도록 하는 방법으로서, 그 개체에 하나 또는 그 이상의 용량의 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 항에 따른 방법에 있어서, 상기 방법은 그 개체의 골수에서 블라스트의 퍼센트를 감소시키는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 항에 따른 방법에 있어서, 상기 방법은 그 개체의 말초 혈액에서 블라스트의 퍼센트를 감소시키는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 항의 방법에 있어서, 상기 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 용량당 0.1 mg/kg 내지 25 mg/kg의 범위의 용량에서 투여되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 항의 방법에 있어서, 상기 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 용량당 1 mg/kg 내지 20 mg/kg의 범위의 용량에서 투여되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 항의 방법에 있어서, 상기 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 10 mg/kg의 용량에서 투여되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 항에 따른 방법에 있어서, 상기 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 각 용량은 10-20일로, 선택적으로 12-18일, 선택적으로 14-17일로, 분리되는 것인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 항의 방법에 있어서, 더 나아가 그 개체에 뉴클레오사이드 대사 억제제 (nucleoside metabolic inhibitor) 투여를 포함하는, 방법.
  11. 제10항의 방법에 있어서, 상기 뉴클레오사이드 대사 억제제는 하이포메틸화 제제 (hypomethylating agent), 선택적으로 아자시티딘(azacitidine) 또는 데시타빈(decitabine)인, 방법.
  12. 제10항 또는 제11항의 방법에 있어서, 상기 뉴클레오사이드 대사 억제제는 아자시티딘(azacitidine)인, 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 뉴클레오사이드 대사 억제제는 하루에 50-100mg/m2의 범위의 용량에서 투여되는, 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 방법에 있어서, 상기 뉴클레오사이드 대사 억제제는 일일 복용량(a daily dose)으로 5-9일의 기간 동안 투여되는, 방법.
  15. 제14항의 방법에 있어서, 상기 뉴클레오사이드 대사 억제제는 반복 투약 기간 (repeated dosing periods)의 투여 용법(dosage regimen)에 따라 투여되고, 하나의 투약 기간의 끝 및 다음 투약 기간의 시작은 18-25 일 떨어져 있는, 방법.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 뉴클레오사이드 대사 억제제의 첫번째 용량은 항-CD70-항체 또는 이의 항원 결합 단편의 첫 번째 용량 후 7-21일 후에 투여되는, 방법.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 뉴클레오사이드 대사 억제제의 일일 투약 중에 하나는 항-CD70-항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투약과 같은 날에 투여되는, 방법.
  18. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 상기 방법은:
    i) 제10항 내지 제17항 중 어느 항에 따른 항-CD70-항체 및 뉴클레오사이드 대사 억제제 투여를 포함하는 첫 번째 단계, 및
    ii) 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 항-CD70-항체를 투여하고 및 첫 번째 단계에서 투여된 뉴클레오사이드 대사 억제제 보다 낮은 용량의 뉴클레오사이드 대사 억제제를 투여하는 두 번째 단계를 포함하는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 항에 있어서, 상기 개체는 치료 전에 표준 집중 화학요법치료에 부적합한 특징을 가진, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 항의 방법에 있어서, 개체에게 조혈 줄기세포 이식을 수행하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 항의 방법에 있어서, 상기 그 개체는 60 세 또는 그 이상, 선택적으로 75세 또는 그 이상 나이가 든 개체인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 항에 따른 방법에 있어서, 개체에게 항-CD33 항체(anti-CD33 antibody), 항-CD123 항체(anti-CD123 antibody), E-셀렉틴 억제제(E-selectin inhibitor), FLT3-억제제(FLT3 inhibitor), 사이클린-의존성 키나아제 억제제(cyclin-dependent kinase inhibitor), BCL-2 억제제(BCL-2 inhibitor), 아미노펩티데이즈 억제제(aminopeptidase inhibitor) 및 JAK/억제제(STAT JAK/STAT inhibitor)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 활성 제제의 투여를 더 포함하는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 항에 따른 방법에 있어서, 더 나아가 그 개체의 블라스트 수 (blast count)를 모니터링 하는 것을 포함하는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 항에 따른 방법에 있어서, 부분 반응(partial response) (PR), 불완전한 혈액학적 회복을 지닌 완전한 반응 (complete response with incomplete haematological recovery) (CRi), 또는 완전한 반응 (complete response) (CR)을 유도하는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 항에 따른 방법에 있어서, 최소 잔류 질병 (minimal residual disease) 상태가 음성으로 유도되는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 항에 따른 방법에 있어서, 상기 방법은 개체에게 적합한 표준 케어 제제(standard care agents)의 표준 대비 생존율을 증가시키는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 항에 따른 방법에 있어서, 상기 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 CD70-CD27 결합을 억제하는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 항에 따른 방법에 있어서, 상기 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 CD70-발현하는 세포를 고갈시키는, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 항에 따른 방법에 있어서, 상기 항-CD70 항체는 가변 중쇄 도메인 (variable heavy chain domain) (VH) 및 가변 경쇄 도메인 (variable light chain domain) (VL)을 포함하며, 상기 VH 및 VL 도메인들은 하기의 CDR을 포함함:
    HCDR3은 서열번호 3(DAGYSNHVPIFDS)을 포함하거나 또는 서열번호 3으로 구성됨
    HCDR2는 서열번호 2(DINNEGGTTYYADSVKG)를 포함하거나 또는 서열번호 2로 구성됨
    HCDR1은 서열번호 1(VYYMN)을 포함하거나 또는 서열번호 1로 구성됨
    LCDR3은 서열번호 7(ALFISNPSVE)을 포함하거나 또는 서열번호 7로 구성됨
    LCDR2는 서열번호 6(NTNTRHS)을 포함하거나 또는 서열번호 6으로 구성됨, 및
    LCDR1은 서열번호 5(GLKSGSVTSDNFPT)를 포함하거나 또는 서열번호 5로 구성됨.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 항에 따른 방법에 있어서, 상기 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 4와 적어도 80% 상동성을 가지는 VH 도메인 및/또는 서열번호 8과 적어도 80% 상동성을 가지는 VL 도메인을 포함하는, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 항에 따른 방법에 있어서, 상기 항-CD70 항체는 IgG1 항체인, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 항에 따른 방법에 있어서, 상기 항-CD70 항체는 ARGX-110인, 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 항에 따른 방법에 사용하기 위한, 항-CD70 항체.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 항에 따른 방법에 사용하는 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 항-CD70 항체 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  35. AML 치료용으로 사용하기 위한 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편이되, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하이포메틸화 제제(hypomethylating agent), 바람직하게는 아자시티틴(azacitdine)과 조합하여 투여되는 것인, 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  36. 제33항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 약학적 조성물로서, 상기 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CD70-CD27 결합을 방해하는 특징을 가진, 항체 또는 약학적 조성물.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 약학적 조성물로서, 상기 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CD70-발현하는 세포를 고갈시키는 것인, 항체 또는 약학적 조성물.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 약학적 조성물로서, 상기 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 가변 중쇄 도메인 (variable heavy chain domain) (VH) 및 가변 경쇄 도메인 (variable light chain domain) (VL)을 포함하며, 상기 VH 및 VL 도메인들은 하기의 CDR을 포함함:
    HCDR3은 서열번호 3(DAGYSNHVPIFDS)을 포함하거나 또는 서열번호 3으로 구성됨
    HCDR2는 서열번호 2(DINNEGGTTYYADSVKG)를 포함하거나 또는 서열번호 2로 구성됨
    HCDR1은 서열번호 1(VYYMN)을 포함하거나 또는 서열번호 1로 구성됨
    LCDR3은 서열번호 7(ALFISNPSVE)을 포함하거나 또는 서열번호 7로 구성됨
    LCDR2은 서열번호 6(NTNTRHS)을 포함하거나 또는 서열번호 6으로 구성됨, 및
    LCDR1은 서열번호 5(GLKSGSVTSDNFPT)를 포함하거나 또는 서열번호 5로 구성됨.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 약학적 조성물로서, 상기 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 4와 적어도 80% 상동성을 가지는 VH 도메인 및/또는 서열번호 8과 적어도 80% 상동성을 가지는 VL 도메인을 포함하는 것인, 항체 또는 약학적 조성물.
  40. 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 약학적 조성물로서, 상기 항-CD70 항체는 IgG1 항체인, 항체 또는 약학적 조성물.
  41. 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 약학적 조성물로서, 상기 항-CD70 항체는 ARGX-110 인, 항체 또는 약학적 조성물.
  42. 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 NMI를 포함하는 조합 (combination).
  43. 제42항에 따른 조합에 있어서, 상기 NMI는 하이포메틸화 제제 (hypomethylating agent)인, 조합.
  44. 제43항에 따른 조합에 있어서, 상기 하이포메틸화 제제 (hypomethylating agent)는 아자시티딘 (azacitidine)인, 조합.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따른 조합에 있어서, 상기 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CD70-CD27 결합을 방해하는 특징을 가진, 조합.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 조합에 있어서, 상기 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CD70-발현하는 세포를 고갈시키는 특징을 가진, 조합.
  47. 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 조합에 있어서, 상기 항-CD70 항체는 가변 중쇄 도메인(variable heavy chain domain)(VH) 및 가변 경쇄 도메인 (variable light chain domain)(VL)을 포함하며, 상기 VH 및 VL 도메인들은 하기의 CDR을 포함함:
    HCDR3은 서열번호 3(DAGYSNHVPIFDS)을 포함하거나 또는 서열번호 3으로 구성됨
    HCDR2은 서열번호 2(DINNEGGTTYYADSVKG)를 포함하거나 또는 서열번호 2로 구성됨
    HCDR1은 서열번호 1(VYYMN)을 포함하거나 또는 서열번호 1로 구성됨
    LCDR3은 서열번호 7(ALFISNPSVE)을 포함하거나 또는 서열번호 7로 구성됨
    LCDR2은 서열번호 6(NTNTRHS)을 포함하거나 또는 서열번호 6으로 구성됨, 및
    LCDR1은 서열번호 5(GLKSGSVTSDNFPT)를 포함하거나 또는 서열번호 5로 구성됨.
  48. 제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 조합에 있어서, 상기 항-CD70 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 4와 적어도 80% 상동성을 가지는 VH 도메인 및/또는 서열번호 8과 적어도 80% 상동성을 가지는 VL 도메인을 포함하는, 조합.
  49. 제42항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 조합에 있어서, 상기 항-CD70 항체는 IgG1 항체인, 조합.
  50. 제42항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 조합에 있어서, 상기 항-CD70 항체는 ARGX-110 인, 조합.
  51. 제42항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, AML 또는 MDS를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 조합.
  52. 제42항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 방법에 사용하기 위한, 조합.

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