KR20200026962A - 염증 반응을 포함하는 통증 상태에서 무통증을 위한 말초 제한된 이중 작용성 카파 및 델타 오피오이드 작용제 - Google Patents
염증 반응을 포함하는 통증 상태에서 무통증을 위한 말초 제한된 이중 작용성 카파 및 델타 오피오이드 작용제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200026962A KR20200026962A KR1020207003510A KR20207003510A KR20200026962A KR 20200026962 A KR20200026962 A KR 20200026962A KR 1020207003510 A KR1020207003510 A KR 1020207003510A KR 20207003510 A KR20207003510 A KR 20207003510A KR 20200026962 A KR20200026962 A KR 20200026962A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pain
- compound
- administration
- kappa
- caused
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 200
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 180
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 title claims description 14
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 title description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 55
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 157
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 56
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 27
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 26
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 25
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 25
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 24
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 22
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 claims description 21
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 19
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 15
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims description 15
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 15
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 13
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 13
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 239000002632 kappa opiate receptor agonist Substances 0.000 claims description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 claims description 5
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008848 allosteric regulation Effects 0.000 claims description 2
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 claims description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 claims 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 claims 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 abstract description 12
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 abstract description 9
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 abstract description 6
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 abstract description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 76
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 53
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 49
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 34
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 32
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 30
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 30
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 25
- JKYJSFISYHSNOE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-[[2-(3,4-dichlorophenyl)-1-oxoethyl]-methylamino]-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1CC(=O)N(C)C(C=1C=C(OCC(O)=O)C=CC=1)CN1CCCC1 JKYJSFISYHSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 15
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 13
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 12
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 10
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 7
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 7
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 7
- -1 carrier Substances 0.000 description 7
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 7
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 101000987493 Homo sapiens Phosphatidylethanolamine-binding protein 1 Proteins 0.000 description 5
- 102100028489 Phosphatidylethanolamine-binding protein 1 Human genes 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 5
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 4
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 4
- 210000005223 peripheral sensory neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 3
- MCMMCRYPQBNCPH-WMIMKTLMSA-N DPDPE Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]1C(C)(C)SSC([C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)CNC1=O)C(O)=O)(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 MCMMCRYPQBNCPH-WMIMKTLMSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 3
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 3
- 230000008841 allosteric interaction Effects 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 3
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 102000017915 BDKRB2 Human genes 0.000 description 2
- 208000019775 Back disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 108700022182 D-Penicillamine (2,5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000841 delta opiate receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 2
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 2
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008052 pain pathway Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASCFNMCAHFUBCO-UHFFFAOYSA-N 2-phosphoglycolic acid Chemical compound OC(=O)COP(O)(O)=O ASCFNMCAHFUBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHBHYINHXNTBRP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2-methylsulfonylethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCCS(=O)(=O)C)C=CC=1 SHBHYINHXNTBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWJDTTDZFOAVIM-HPUNYJORSA-N 4-[[(5S,8S,11S)-5-(2-methylpropyl)-4-(2-phenylethyl)-11-propan-2-yl-4,7,10,13-tetrazatricyclo[8.3.0.03,7]trideca-1(13),2-dien-8-yl]methyl]phenol Chemical compound CC(C)C[C@H]1CN2[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)CN3[C@H](CN=C3C=C2N1CCc1ccccc1)C(C)C KWJDTTDZFOAVIM-HPUNYJORSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241001535291 Analges Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108050000671 Bradykinin receptor B2 Proteins 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N Dehydro-L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010061223 Ligament injury Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 206010073713 Musculoskeletal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010029323 Neuromyopathy Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000021945 Tendon injury Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009956 central mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000000749 co-immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000010078 dual agonism Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229940126470 kappa opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940051877 other opioids in atc Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009955 peripheral mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012808 pre-inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002248 primary sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940116353 sebacic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000011311 validation assay Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 1
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Dowels (AREA)
Abstract
본 개시내용은 통증(예를 들면, 염증성 통증)의 치료를 위한 이중 작용성 오피오이드 작용제의 용도를 교시한다. 오피오이드 작용제는 카파 및 델타 오피오이드 수용체 둘 다를 활성화시켜 통증의 상승작용적 감소를 제공한다. 오피오이드 작용제는 말초 제한되고, 혈뇌 장벽을 통과하지 않는다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 7월 6일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/529,285호에 대한 우선권 및 이득을 청구하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
개시내용의 분야
본 개시내용은 통증(예를 들면, 염증성 통증)의 치료를 위한 이중 작용성 오피오이드 작용제(agonist)의 용도를 교시한다. 오피오이드는 카파 및 델타 오피오이드 수용체 둘 다를 활성화시켜 통증에서 상승작용적 감소를 제공한다: 이중 아고니즘(dual agonism).
오피오이드 진통제는 통증의 치료에 유용한 진통제일 수 있다. 이러한 약물, 예를 들면, 헤로인 및 모르핀은 중추 신경계에서 mu 오피오이드 수용체(MOR)에 대한 작용제이다. 그러나, 이러한 약물은 중추 신경계에 대한 혈뇌 장벽을 통과할 수 있기 때문에, 이들의 사용은 원치않는 부작용, 예를 들면, 중독을 유발할 수 있다. 게다가, 모든 통증이 MOR에 의해 매개되는 것이 아니기 때문에, 이러한 약물은 또한 특정한 유형의 통증의 치료에 부분적으로만 효과적일 수 있다. 따라서, 모르핀과 같은 전통적인 오피오이드의 부작용을 겪지 않으면서 통증(예를 들면, 만성 및/또는 염증성 통증)의 치료를 위한 안전하고 효과적인 진통제에 대한 요구가 존재한다.
국립 약물 남용 연구소에 따르면, 2017년에 115명을 넘는 사람들이 오피오이드의 과다 복용 후 매일 사망하였다. 미국에서 오피오이드 오용의 총 경제적인 비용은 년간 $78,500,000,000이다. 오피오이드 위기는 통증 치료를 위한 오피오이드 통증완화제의 과다한 처방에 의해 유발되고/되거나 악화되었다(Soelberg et al., Anesth & Analg. 2017; 125(5): 1675-1681). 구체적으로, 처방 오피오이드는 매우 중독성이고 널리 오용될 수 있다. 실제로, 헤로인, 모르핀, 및 통증에 흔하게 처방되는 많은 기타 오피오이드를 포함하는 mu 활성화 오피오이드는 잠재적으로 중독성이다(Ostling et al., Curr Pain Headache Rep. 2018;22(5):32).
이들의 광범위한 사용에도 불구하고, 많은 처방 오피오이드는 특정한 통증, 예를 들면, 염증성 및/또는 만성 통증에 효과적이지 않다. 예를 들면, 골암으로 인한 통증은 mu 오피오이드 수용체(MOR)를 표적화하는 모르핀과 같은 처방 오피오이드에 부분적으로만 반응할 수 있다. 이론에 의해 구속하고자 하는 것은 아니지만, 이는 MOR이 골암에서 하향 조절될 수 있고 따라서 MOR의 표적화가 부분적인 반응만을 야기할 수 있기 때문일 가능성이 있다(Yamamoto et al. A. Neuroscience. 2008; 151(3):843-53). 게다가, 골암에서, 오직 MOR만을 표적화하는 치료의 유효성을 추가로 제한하는, 브래디키닌의 염증성 매개체의 관여를 포함하는 여러 다른 비오피오이드 통증 경로가 활성적이다(Mantyh, P. Bone cancer pain: causes, consequences, and therapeutic opportunities. Pain. 2013; 154(S1) :S54-62).
추가로, 신경병증성 통증에서 mu 오피오이드 지배 경로로부터 노르아드레날린 경로로의 이동이 존재한다(Bee et al. Pain. 2011; 152(1): 131-9). 마찬가지로, 섬유근육통에서 감소된 중추 MOR 이용 가능성이 존재한다(Harris et al. J Neurosci. 2007;12;27(37):10000-6). 따라서 이들 및 다른 유형의 통증에서 MOR의 감소된 활성은 오직 MOR만을 표적으로 하는 전통적인 오피오이드(예를 들면, 모르핀)와 같은 약물의 효능을 감소시킬 수 있다.
게다가, 모든 만성 통증 상태에서, mu 오피오이드 작용제는 그 자체로 소교세포를 유도할 수 있고, 이는 결국 통각과민, 낮은 통증 역치, 및 심지어 오피오이드 중단 후에도 지속되는 초회감작 소교세포 표현형을 유도할 수 있다. 이는 심지어 오피오이드 중단 후에도 만성 통증을 완화시키기 보다는 악화시킬 수 있다(Merighi et al. Biochem Pharmacol. 2013; 86(4): 487-96). 따라서, 일부 경우에 만성 통증을 겪는 환자는 모르핀과 같은 전통적인 오피오이드를 사용할 때, 심지어 증가하는 용량에도 불구하고, 불완전한 완화를 인식할 수 있다. 이러한 적절한 통증 완화 없는 증가하는 투여량의 순환은 의존 및 중독을 야기할 수 있다.
다른 한편으로는, 중독 및 과다 복용에 대한 우려로 인하여, 만성 통증을 경험하는 다른 이들은 불충분한 치료를 받을 수 있다(Reville et al. Ann Palliat Med. 2014;3(3):129-38). 예를 들면, 개발도상국의 많은 지역에서, 오피오이드에 대한 접근은 심지어 급성 통증 및/또는 암 통증에 있어서도 상기 기재된 중독 및 과다 복용에 대한 우려로 인하여 제한될 수 있다(Id). 심지어 미국에서도, 일부 환자는 통증의 불충분한 치료를 겪을 수 있다. 예를 들면, 인지 장애가 있는 환자 및 노인들은 모르핀과 같은 전통적인 오피오이드의 중추 신경계 효과에 특히 취약할 수 있고, 일부 경우에 이들의 통증 관리 요구를 만족시킬 정도로 충분하게 처방되지 않는다(American Geriatrics Panel on the Pharmacological Management of Persistent Pain in Older Persons. Pain Med. 2009;10:1062-1083). 추가로, 대안적인 효과적인 진통제는 이용 가능하지 않다(Id). 이는 상당한 충족되지 않는 의료 요구를 나타내고, 적절한 주목을 받지 못한 상당한 공중 위생 위기이다(Id).
안전하고 효과적인 통증 완화제에 대한 충족되지 않는 요구에도 불구하고, 이러한 약물은 현재 이용 가능하지 않다. 따라서, 전통적인 오피오이드 약물과 연관된 단점을 갖지 않는 안전하고 효과적인 통증 치료에 대한 요구가 존재한다.
본 개시내용의 하나의 측면은 통증의 치료가 필요한 대상에서 그 통증을 치료하는 방법으로서, 대상에게 하기 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로그러그, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체 또는 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다:
본 개시내용의 또 다른 측면은 통증의 치료를 위한, 하기 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로그러그, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체 또는 이성질체의 용도에 관한 것이다:
본 개시내용의 또 다른 측면은 통증의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로그러그, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체 또는 이성질체의 용도에 관한 것이다:
본 개시내용의 하나의 측면은 통증의 예방이 필요한 대상에서 그 통증을 예방하는 방법으로서, 대상에게 하기 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로그러그, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체 또는 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다:
본 개시내용의 또 다른 측면은 통증의 예방을 위한, 하기 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로그러그, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체 또는 이성질체의 용도에 관한 것이다:
본 개시내용의 또 다른 측면은 통증의 예방을 위한 약제의 제조에서의, 하기 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로그러그, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체 또는 이성질체의 용도에 관한 것이다:
본 개시내용의 또 다른 측면은 하기 화합물 1, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
임의의 상기 측면의 하나 이상의 실시양태에서, 통증은 염증에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 통증은 염증 반응의 개시에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 통증은 통각과민과 연관된다.
하나 이상의 실시양태에서, 화합물 1은 혈뇌 장벽을 통과하지 않는다. 하나 이상의 실시양태에서, 화합물 1은 중추 신경계에 영향을 미치지 않는다. 하나 이상의 실시양태에서, 화합물 1은 카파 오피오이드 수용체를 활성화시킨다. 하나 이상의 실시양태에서, 화합물 1은 델타 오피오이드 수용체를 활성화시킨다. 하나 이상의 실시양태에서, 화합물 1은 카파 및 델타 오피오이드 수용체를 활성화시킨다. 하나 이상의 실시양태에서, 화합물 1은 mu 수용체를 유의미하게 활성화시키지 않는다.
하나 이상의 실시양태에서, 통증은 만성 통증 또는 아급성 통증이다. 하나 이상의 실시양태에서, 만성 통증은 관절염 통증, 요통, 신경병증성 통증, 내장 통증, 암으로 인한 통증, 손상으로 인한 통증, 관절 염증으로 인한 통증, 등 질환으로 인한 통증, 또는 경부 통증이다. 하나 이상의 실시양태에서, 암으로 인한 통증은 복강내 복부 및 골반 장기 또는 골 암을 포함하는 암에 의해 유발된다. 하나 이상의 실시양태에서, 손상으로 인한 통증은 뼈, 인대, 또는 힘줄 손상에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 통증은 과민성 대장 증후군 또는 간질성 방광염으로 인한 것이다. 일부 실시양태에서, 통증은 염증성 관절염으로 인한 것이다.
하나 이상의 실시양태에서, 화합물 1은 중추 신경계 작용성 오피오이드와 유사하거나 더 큰 정도로 통증을 감소시킨다. 하나 이상의 실시양태에서, 중추 신경계 작용성 오피오이드는 mu 수용체를 활성화시킨다. 하나 이상의 실시양태에서, 중추 신경계 작용성 오피오이드는 모르핀이다.
하나 이상의 실시양태에서, 화합물 1의 투여는 임의의 중추 신경계 부작용을 야기하지 않는다. 하나 이상의 실시양태에서, 중추 신경계 부작용은 중독, 진정, 손상된 정신활동, 졸음, 호흡 억제, 구역질, 변비, 불쾌감, 또는 발작이다. 하나 이상의 실시양태에서, 화합물 1의 투여는 중독을 야기하지 않는다.
하나 이상의 실시양태에서, 화합물 1은 카파 및 델타 오피오이드 수용체의 상승작용적 활성화를 야기한다. 하나 이상의 실시양태에서, 상승작용은 카파 효과를 강화하는 델타 효과로부터 야기된다. 하나 이상의 실시양태에서, 화합물 1의 투여는 통증(예를 들면, 염증성 통증)의 치료에 대하여 카파 수용체 작용제와 유사하거나 더 우수하다. 하나 이상의 실시양태에서, 화합물 1의 투여는 통각과민의 치료에 대하여 카파 수용체 작용제와 유사하거나 더 우수하다. 하나 이상의 실시양태에서, 화합물 1의 투여는 카파 수용체 작용제와 비교하여 감소된 소변 배출량을 야기한다.
도 1a은 염증이 발생하지 않은 조직의 기준선 생화학적 상태를 도시하는 그래픽이다.
도 1b는 염증에 대한 조직에서의 생화학적 반응을 도시하는 그래픽이다.
도 2a는 실시예 1에 기재된 바와 같은 비히클 또는 약물의 각각의 용량을 제공받은 마우스에 의해 나타난 통증 행동의 선 그래프이다.
도 2b는 실시예 1에 기재된 바와 같은 비히클 또는 약물의 각각의 용량을 제공받은 마우스에 의해 나타난 통증 행동의 막대 그래프이다.
도 3은 실시예 1에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 ICI204448의 각각의 용량을 제공받은 마우스의 소변 배출량을 도시하는 막대 그래프이다.
도 4는 실시예 2에서 다양한 시점에서 손상된 래트의 동측성 및 대측성 다리 사이의 관절 압축 역치를 비교한 막대 그래프이다.
도 5는 실시예 2에서 CFA 유도된 기계적인 통각과민에 대한 화합물 1의 효과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 6은 실시예 3에서 다양한 시점에서 손상된 래트의 동측성 및 대측성 다리 사이의 발 압축 역치를 비교한 막대 그래프이다.
도 7은 실시예 3에서 SNL 유도된 기계적인 통각과민에 대한 화합물 1의 효과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 8은 실시예 4에서 다양한 시점에서 골암의 발달 후 치료되지 않은 래트에 대하여 손상된 다리의 체중 부하(weight-bearing)의 퍼센트를 도시하는 막대 그래프이다.
도 9는 손상된 다리에 의한 체중 부하의 퍼센트에 의해 측정된 바와 같은 골암 통증에 대한 화합물 1의 효과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 1b는 염증에 대한 조직에서의 생화학적 반응을 도시하는 그래픽이다.
도 2a는 실시예 1에 기재된 바와 같은 비히클 또는 약물의 각각의 용량을 제공받은 마우스에 의해 나타난 통증 행동의 선 그래프이다.
도 2b는 실시예 1에 기재된 바와 같은 비히클 또는 약물의 각각의 용량을 제공받은 마우스에 의해 나타난 통증 행동의 막대 그래프이다.
도 3은 실시예 1에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 ICI204448의 각각의 용량을 제공받은 마우스의 소변 배출량을 도시하는 막대 그래프이다.
도 4는 실시예 2에서 다양한 시점에서 손상된 래트의 동측성 및 대측성 다리 사이의 관절 압축 역치를 비교한 막대 그래프이다.
도 5는 실시예 2에서 CFA 유도된 기계적인 통각과민에 대한 화합물 1의 효과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 6은 실시예 3에서 다양한 시점에서 손상된 래트의 동측성 및 대측성 다리 사이의 발 압축 역치를 비교한 막대 그래프이다.
도 7은 실시예 3에서 SNL 유도된 기계적인 통각과민에 대한 화합물 1의 효과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 8은 실시예 4에서 다양한 시점에서 골암의 발달 후 치료되지 않은 래트에 대하여 손상된 다리의 체중 부하(weight-bearing)의 퍼센트를 도시하는 막대 그래프이다.
도 9는 손상된 다리에 의한 체중 부하의 퍼센트에 의해 측정된 바와 같은 골암 통증에 대한 화합물 1의 효과를 보여주는 막대 그래프이다.
개시내용에 관한 상세한 설명
오피오이드 진통제는 이용 가능한 가장 중요하고 강력한 진통제 중 하나이다. 많은 기존의 제제는 이들의 활성에 있어서 중추 신경계(즉, 뇌 및 척수)에서 mu 오피오이드 수용체에 의존한다. 유감스럽게도, 중추 신경계에서 mu 오피오이드 아고니즘은 생명을 위협하는 호흡 억제 및 중독을 포함하는 오피오이드 무통증과 연관된 일부 심각한 역효과의 원인이 될 수 있다. 추가로, mu 오피오이드 아고니즘은 손상된 정신활동, 졸음, 구역질 및 변비를 포함하는 다른 골치 아픈 부작용의 원인이 될 수 있다.
말초 조직에서, mu 수용체는 통증 경로에 훨씬 덜 관련될 수 있다. 상이한 유형의 오피오이드 수용체, 즉, 카파 및 델타 오피오이드 수용체는 말초 감각 신경 뿐만 아니라 중추 신경계에서 자주 나타날 수 있다. 이들은 또한 중추 신경계에서 이들의 활성으로 인하여 불쾌감 및 발작을 포함한 다른 원치 않는 역효과와 연관될 수 있다.
말초 신경계에 대한 mu 오피오이드제의 제한(즉, 오피오이드제가 중추 신경계로 들어가지 않게 하여 거기서 mu 수용체와의 상호작용을 피하는 것)은 중독 가능성 및 호흡 억제를 포함한 중요한 역효과를 피하는 것을 도울 수 있다. 그러나, mu 오피오이드 수용체는 말초 통증 경로에서 중요한 역할을 하지 않기 때문에, 말초에서 mu 오피오이드 아고니즘의 효과는 무통증에 대하여 최소한의 영향을 미칠 수 있다.
말초 제한된 카파 오피오이드 작용제(예를 들면, ICI204448)는 때때로 상대적으로 보통의 무통증을 제공할 수 있다. 카파 수용체는 카파 및 델타 수용체의 이종이량체화를 통해 일반적으로 정지 델타 오피오이드 수용체의 영향하에 상당한 정도까지 있다. 그러나, 염증의 존재하에, 델타 수용체는 격리되지 않고, 이는 이것이 무통증 그 자체에 참여할 뿐만 아니라 알로스테릭 조절을 통해 카파 수용체의 활성을 증진시키게 한다. 이론에 의해 구속하고자 하는 것은 아니지만, 염증의 존재하에, 말초에서 카파 및 델타 활성 둘 다를 갖는 것은 진통제 효과를 강화시킬 수 있다.
본 개시내용은 최소한의 mu 효과를 갖지만 카파 및 델타 효과 둘 다를 갖는 이중 작용성의 말초 제한된 오피오이드(즉, 하기 화합물 1)를 교시한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 순수한 카파 작용제 제제(예를 들면, ICI204448) 및/또는 순수한 mu 작용제 제제(예를 들면, 모르핀 또는 헤로인)와 같은 다른 진통제와 비교하여 유의미하게 개선된 무통증을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 염증의 존재하에 증가된 진통제 효과를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 중독에 대한 제한된 가능성(예를 들면, 중독에 대한 가능성 없음)을 갖는다. 일부 실시양태에서 화합물 1은 졸음, 호흡 억제, 발작, 불쾌감, 또는 변비에 대하여 제한된 가능성(예를 들면, 가능성 없음)을 갖는다.
본 개시내용 전반에서, 다양한 특허, 특허 출원 및 문헌이 참조된다. 이들 특허, 특허 출원 및 문헌은 그 전문이 본 개시내용의 일자로 당해 당업자에게 공지된 바와 같은 최신 기술을 더 완전하게 기재하기 위하여 참조로서 본 개시내용에 포함된다. 특허, 특허 출원 및 문헌과 본 개시내용 사이의 임의의 모순이 존재하는 예에서는 본 개시내용이 지배할 것이다.
정의
편의상, 명세서, 실시예 및 청구범위에서 사용된 특정한 용어는 여기에 수집된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속한 분야의 당업자에게 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 달리 기재되지 않는 한, 본 개시내용에 제공된 군 또는 용어에 대하여 제공된 초기 정의는 본 개시내용 전반에서 개별적으로 또는 또 다른 군의 부분으로서 그 군 또는 용어에 적용된다.
"염증 반응"(또는 염증성 캐스케이드)은 케모카인 및 염증성 펩타이드, 예를 들면, 브래디키닌의 동화를 포함하는 손상에 대한 선천적 면역 반응을 지칭한다.
"VGCC"는 전압 개폐 칼슘 채널을 지칭한다.
"B2R"은 정상 조직에 본질적으로 존재하는 브래디키닌 수용체 B2를 지칭한다.
"DPDPE"는 (D-Pen2,D-Pen5)-엔케팔린, 선택적 델타 오피오이드 작용제를 지칭한다.
"통각과민"은 고통스러운 자극에 대하여 증가된 민감성을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "DOR"은 델타 오피오이드 수용체를 지칭한다. 용어 "KOR"은 카파 오피오이드 수용체를 지칭하고, "MOR"은 mu 오피오이드 수용체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "GRK2"는 G 단백질 결합 수용체 키나제-2를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "BK"는 브래디키닌을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "PKC"는 단백질 키나제 C를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "RKIP"는 Raf 키나제 억제 단백질을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "CFA"는 완전 프로인트 애쥬번트(Complete Freund's Adjuvant)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "JCT"는 관절 압축 역치를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "SEM"은 평균의 표준 오차를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "IP"는 복강내 투여를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "PO"는 "경구(per os)" 또는 구강에 의한 투여를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "ANOVA"는 분산 분석을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "IACUC"는 동물 실험 윤리 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "SNL"은 척수 신경 결찰을 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 담체"는 제한 없이 미국 식품 의약품 관리국에 의해 인간 또는 가축에서 사용이 허용되는 것으로 승인된 임의의 애쥬번트, 담체, 부형제, 유동화제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증강제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장제, 용매, 또는 유화제를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 성질을 유지하고, 생물학적이지 않거나 그렇지 않으면 바람직하지 않고, 무기산, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 젠티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 프로피온산, 파이로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등에 의해 형성되는 염을 지칭한다.
"약제학적 조성물"은 본 발명의 화합물 및 포유동물, 예를 들면, 인간에게 생물학적 활성 화합물을 전달하기 위하여 당해 분야에 일반적으로 허용되는 매질의 제제를 지칭한다. 이러한 매질은 이의 모든 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 화합물로 "치료가 필요한" 대상 또는 환자는 본 개시내용의 화합물로 치료되어 유리한 치료적 결과를 달성할 수 있는 질병 및/또는 병태를 갖는 환자를 포함한다. 유리한 결과는 자체 보고된 통증의 감소를 포함하는 객관적인 반응 또는 주관적인 반응을 포함한다. 예를 들면, 치료가 필요한 환자는 통증 및/또는 통각과민을 겪는다. 일부 경우에 환자는, 예를 들면, 관절염 또는 다른 염증에 의해 유발될 수 있는 아급성(예를 들면, 만성) 통증을 겪는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본원에 개시된 화합물의 "유효량"(또는 "치료적 유효량")은 치료의 부재와 비교하여 화합물로 치료 중인 병태의 유리한 임상 결과(예를 들면, 통증 감소)를 야기하는 양이다. 투여된 화합물 또는 화합물들의 양은 질병 또는 병태의 정도, 중증도, 및 유형, 원하는 요법의 양, 및 약제학적 제제의 방출 특성에 따라 좌우될 것이다. 이는 또한 대상의 건강, 크기, 체중, 연령, 성별 및 약물에 대한 내성에 따라 좌우될 것이다. 전형적으로, 화합물은 원하는 치료적 효과를 달성하는데 충분한 시간 기간 동안 투여된다.
용어 "치료", "치료하다", 및 "치료하는"은 환자가 겪고 있는 통증을 감소시키거나 진정시키거나 제거하려는 의도로 "통증"을 갖는 환자에서의 개입의 모든 영역을 포함하는 것을 의미한다. 치료는 환자의 병태(예를 들면, 통증)의 치유, 개선, 적어도 부분적인 완화일 수 있다.
"예방" 또는 "방지"는 질병 또는 병태의 예상되거나 예측된 증상을 이들이 대상에 의해 나타나기 전에 감소시키는 것을 포함한다. 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같이, 통증(예를 들면, 염증성 통증)은 화합물 1에 의한 치료에 의해 통증의 위험성이 있는 대상(예를 들면, 염증 상태가 있는 대상)에서 예방되거나 방지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아직 통증을 갖지 않은 대상에서 화합물 1에 의한 치료는 대상이 통증을 경험하는 것을 예방할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 사용되는 바와 같이, 통증의 개시는 대상이 통증을 유발할 수 있는 사례(예를 들면, 수술)를 겪기 전에 화합물 1로 대상을 치료함으로써 예방될 수 있다. 예를 들면, 본원에서 사용되는 바와 같이, 통증의 악화(예를 들면, 대상에 의해 자체 보고된 바와 같은 더 강한 통증)는 대상이 통증을 유발할 수 있는 사례(예를 들면, 수술)를 겪기 전에 화합물 1로 대상을 치료함으로써 예방될 수 있다.
본원에서 정의되는 바와 같은 "암"은 주위 조직에 침입하고, 전이되고(다른 장기에 퍼지고), 치료되지 않는 경우에는 결국 환자의 사망을 야기할 수 있는 신성장을 지칭한다. "암"은 고형 종양 또는 액형 종양일 수 있다.
화합물 1
본원에서 사용되는 바와 같이, 화합물 1은 4-(((2S,5S,8S)-2-이소부틸-8-이소프로필-1-펜에틸-2,3,5,6,8,9-헥사하이드로-1H-디이미다조[1,2-d:2',1'-g][1,4]디아제핀-5-일)메틸)페놀로 이해된다. 화합물 1은 카파 및 델타 수용체에 대하여 작용제 활성을 갖는 말초 제한된 오피오이드이고, 화합물 1의 구조는 하기에 제공된다:
ICI204448
ICI204448은 말초 제한된 선택적 카파 오피오이드 작용제이다. 이의 효과는 하기 실시예 1에서 평가된다. 이는 하기 구조를 갖는다:
셀레콕시브
셀레콕시브는 하기 화학식의 COX-2 선택적 비스테로이드성 항염증성 약물이다:
가바펜틴
가바펜틴은 신경병증성 통증을 치료하는데 사용되는 약물이다. 이는 하기 구조를 갖는다:
화합물 1의 작용의 제안된 메커니즘
도 1은 화합물 1에 대한 작용의 제안된 메커니즘을 도시한다. 이론에 의해 구속하고자 하는 것은 아니지만, 도 1a는 염증이 발생하지 않은 조직에 대한 제안된 자연 상태를 보여준다. 도 1a에 도시된 바와 같이, G 단백질 결합 수용체 키나제-2(GRK2)는 델타 오피오이드 수용체(DOR)에 결합하여 DOR을 불활성화시킬 수 있다. 따라서, DOR은 염증이 발생하지 않은 상태에서 통증의 감각에 영향을 미치지 않는다.
도 1b는 염증이 발생한 조직의 제안된 상태를 도시한다. 이론에 의해 구속하고자 하는 것은 아니지만, 염증이 발생한 상태에서 전염증성 브래디키닌(BK)은 DOR로부터 Raf 키나제 억제 단백질(RKIP) 상으로의 GRK2 이동을 자극할 수 있다. 이러한 일련의 사건은 DOR의 활성화를 허용할 수 있다. 특히, BK의 결합과 연관된 단백질 키나제 C(PKC)-의존성 RKIP 인산화는 GRK2 격리를 유도할 수 있고, 이는 감각 뉴론에서 DOR의 기능성을 회복시킨다. 그 다음, 활성 DOR은 대상에서, 예를 들면, 염증이 발생한 상태에서 통증의 감각을 감소시키는데 참여할 수 있게 된다(Brackley et al., Cell Rep. 2016; 16(10):2 686-2698).
추가로, 활성 DOR은 카파 오피오이드 수용체(KOR)의 활성을 알로스테릭 강화시킬 수 있고, 이는 말초 감각 뉴런에 본질적으로 존재하고 대상에서(예를 들면, 염증이 발생한 상태에서) 통증의 감각을 감소시키는데 상승작용적으로 참여할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 예를 들면, 염증성 자극에 대한 GRK2 격리는 DOR 및 KOR을 더 효과적으로 만들 수 있고, 이는 염증이 발생한 대상에서 통증의 감각을 감소시키는 기회를 제공한다.
예를 들면, 이론에 의해 구속하고자 하는 것은 아니지만, DOR 및 KOR은 말초 감각 뉴런에서 이종이량체(즉, DOR-KOR 이종이량체)를 형성할 수 있다. 이론에 의해 구속하고자 하는 것은 아니지만, DOR-KOR 이종이량체에서 알로스테릭 상호작용은 염증의 존재하에 고통스러운 자극에 대한 민감성을 조절할 수 있다. 통증의 동물 모델에서 이들 이종이량체의 활성은 말초 감각 뉴런에서 증명되었다(Berg et al., Mol Pharmacol. 2012; 81(2): 264-72). 카파 및 델타 성분 사이의 알로스테릭 상호작용은 델타 작용제에 의해 카파 매개된 무통증의 강화에 기여하는 것으로 생각된다. 말초 감각 뉴런에서 DOR-KOR 헤테로머에 대한 증거는 DOR과 KOR의 공동면역침전을 포함하고; DOR-KOR 헤테로머 선택적 항체는 생체내 DPDPE(델타 작용제)의 통각억제 효과를 증가시켰고; DOR-KOR 헤테로머 작용제 6-GNTI는 시험관내 아데닐릴 사이클라제 활성 뿐만 아니라 생체내 PGE2 자극된 열 이질통증을 억제하였다. 따라서, 이론에 의해 구속하고자 하는 것은 아니지만, DOR-KOR 헤테로머는 일차 감각 뉴런에 존재할 수 있고, KOR 활성제는, 예를 들면, DOR-KOR 헤테로머의 프로모터 사이의 알로스테릭 상호작용을 통해 DOR 작용제 반응의 조절제로서 작용할 수 있다.
이론에 의해 구속하고자 하는 것은 아니지만, 화합물 1은 혈뇌 장벽(BBB)을 통과하지 않기 때문에, 화합물 1은 전통적인 오피오이드와 동일한 단점을 겪지 않는다고 제안된다. 특히, 화합물 1은 BBB를 통과하지 않고, 따라서 mu 오피오이드 수용체와 유의미하게 상호작용하지 않기 때문에, 화합물 1은 중독 및 기타 CNS 연관된 부작용, 예를 들면, 변비, 손상된 정신활동, 졸음 등을 야기하는 경향이 적다. 따라서, 일부 실시양태에서, 화합물 1은 전통적인 오피오이드와 동일한 단점을 겪지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 중추 신경계 부작용, 예를 들면, 중독을 야기하지 않는다.
추가로, 이론에 의해 구속하고자 하는 것은 아니지만, 화합물 1은 통증, 예를 들면, 염증성 및/또는 만성 통증을 치료하는데 효과적이다. 상기 기재된 바와 같이, 화합물 1은 카파 및 델타 오피오이드 수용체 둘 다에 효과적인 작용제이다. 이러한 이중 활성은 전통적인 오피오이드와 연관된 해로운 중추 신경계 효과 없이, 환자에 대하여 높은 수준의 통증 완화를 야기할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 화합물 1은 전통적인 오피오이드 진통제보다 더 안전하게 환자에게 투여된다.
설치류에서 통증의 포르말린 모델
이론에 의해 구속하고자 하는 것은 아니지만, 실시예 1에 기재된 바와 같이, 마우스에서 통증 평가를 위한 표준 모델에서 마우스를 포르말린으로 처리하였다. 이론에 의해 구속하고자 하는 것은 아니지만, 마우스에서 포르말린 시험은 2 단계로 통증을 평가한다. 단계 1은 마우스의 뒷발에 주사 후 약 5-10분 동안 지속될 수 있다. 단계 1은 포르말린(자극성 성분) 주사 직후 급성 통증에 대한 마우스의 반응을 평가할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서 포르말린 모델의 단계 1은 통각수용기의 자극에 의해 유발된 통증을 평가할 수 있다(즉, 단계 1은 침해수용 또는 급성 통증을 평가할 수 있다).
이론에 의해 구속하고자 하는 것은 아니지만, 포르말린 모델의 단계 2는 포르말린의 초기 주사 후 약 20분에 시작될 수 있다. 단계 2는 염증 과정에 의해 개시된 통각과민을 나타내고 평가할 수 있다. 예를 들면, 염증 반응은 통각수용기의 후속적인 민감화에 의한 조직 손상에 의해 촉발될 수 있다. 이러한 민감화 과정은 발달하는데 약 20분이 걸릴 수 있고, 그 다음, 주사 후 약 60분 또는 그 이상 지속될 수 있다. 따라서, 단계 2는 염증성 통증 및 이에 대한 반응을 측정한다.
하기 실시예 1에 기재된 바와 같이, 마우스를 통증에 대한 포르말린 모델에서 시험하였고, 후속적으로 (i) 불활성 비히클; (ii) 저용량의 말초 제한된 카파 오피오이드 작용제(즉, ICI204448); (iii) 고용량의 말초 제한된 카파 오피오이드 작용제(즉, ICI204448); (iv) 저용량의 화합물 1; 및 (v) 고용량의 화합물 1로 처리하였다. 불활성 비히클 및 ICI204448과 비교하여, 화합물 1은 약 20-25분, 25-30분, 및 30-35분(즉, 단계 2 동안)에 포르말린으로 처리된 마우스에서 통증을 감소시켰다.
실시예 1에 기재되고 도 2에 도시된 바와 같이, 포르말린 모델의 단계 2에서 고용량의 말초 제한된 카파 오피오이드 수용체 작용제(즉, ICI204448)와 동일한 효과를 생성하기 위하여 매우 적은 용량의 화합물 1만이 필요하였다. 게다가, 고용량의 화합물 1은 마우스에서 단계 2 통각과민 통증 반응의 완전한 제거를 생성하는 것으로 나타났다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 대상에게 화합물 1의 유효량을 투여하는 것에 의한 통증(예를 들면, 염증 또는 염증 반응의 개시에 의해 유발된 통증)의 치료를 교시한다. 일부 실시양태에서, 통증의 감소 크기는 중추 신경계 작용성 오피오이드(예를 들면, 모르핀)에 의해 유발된 통증의 감소와 실질적으로 유사하다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 통각과민을 감소시키는데 효과적이다(예를 들면, 카파 오피오이드 수용체 단독보다 더 효과적이다). 일부 실시양태에서, 화합물 1은 카파 및 델타 오피오이드 수용체를 동시에 활성화시켜 순수한 카파 작용제(예를 들면, ICI204448)와 같은 다른 약물에서 관찰된 것보다 낮은 용량으로 통증에서 상승작용적 감소를 야기할 수 있다. 예를 들면, 심지어 화합물 1이 몰 기준으로 ICI204448의 양의 10% 미만의 용량으로 투여된 경우에도, 화합물 1은 30-35분에 통증(즉, 침해수용) 행동에 대하여 소비된 시간을 감소시키는데 적어도 ICI204448만큼 효과적이었다고 확인되었다(도 2a 및 2b).
실시예 1 및 도 3에 기재된 바와 같이, 화합물 1로 처리된 마우스는 포르말린 시험 후 6시간 수집 기간 동안 카파 작용제 ICI204448로 처리된 마우스보다 더 적은 소변을 생성하는 것으로 확인되었다. 따라서, 일부 실시양태에서, 화합물 1에 의한 처리는 다른 말초 제한된 카파 오피오이드 작용제(예를 들면, ICI204448)와 비교하여 이뇨를 야기할 가능성이 더 적을 수 있다.
추가로, 실시예 1에 기재된 바와 같이, 동물들을 포르말린 주사 전에 화합물 1로 처리하였다. 도 2a 및 2b에 도시된 바와 같이, 고용량의 화합물 1로 처리된 동물들은 20-25분, 25-30분, 또는 30-35분에 임의의 후속적인 통증 행동을 나타내지 않았다. 따라서, 실시예 1은 화합물 1이 손상(예를 들면, 염증을 유발할 가능성이 있는 손상) 전에 투여될 수 있고, 통증(예를 들면, 염증으로 인한 통증)의 감각을 예방할 수 있다는 것을 제시한다. 따라서, 일부 실시양태에서 화합물 1은 통증(예를 들면, 염증으로 인한 통증)을 예방하는데 사용될 수 있다.
래트에서 통증의 관절염 모델
하기 실시예 2는 래트에서 류마티스성 관절염의 모델에서 화합물 1의 단일 복강내(IP) 주사의 효능을 평가하였다. 실시예 2에서 증명되는 바와 같이, 화합물 1의 단일 복강내 용량은 시간 및 용량 의존성 방식으로 래트에서 CFA 유도된 류마티스성 관절염으로 인한 확립된 기계적 통각과민을 유의미하게 감소시켰다.
이론에 의해 구속하고자 하는 것은 아니지만, 실시예 2에 기재된 바와 같이, 래트에 완전 프로인트 애쥬번트(CFA)를 투여하여 관절염 유사 반응을 생성하였다. 2 주 후, 염증 반응이 발달하면, 래트를 불활성 비히클, 화합물 1, 또는 셀레콕시브(사이클로-옥시제나제-2(COX-2) 항염증성 약물)로 처리하였다. 관절 압축 역치(JCT)를 통증 역치에 대한 대용물로서 비히클, 화합물 1 또는 셀레콕시브에 의한 처리 전후에 측정하엿다.
도 4는 비히클이 투여된 래트에 있어서 손상된(즉, 동측성) 대 손상되지 않은(즉, 대측성) 다리에 대한 JCT 사이의 대조를 보여준다. 도 4는 화합물 1 또는 셀레콕시브를 제공받지 않은 래트에 있어서, 손상된 다리에 대한 JCT는 손상되지 않은 다리에 대한 JCT의 약 3분의 2였다는 것을 증명하고, 이는 손상된 다리가 손상되지 않은 다리보다 더 고통스러웠다는 것을 제시한다.
도 5는 비히클, 화합물 1, 또는 셀레콕시브의 투여 후 1, 2 및 4시간에 JCT를 비교한다. 도 5에 도시된 바와 같이, 화합물 1의 모든 세 가지 용량(즉, 1, 5 및 10 mg/kg)은 JCT에서 유의미한 증가를 야기하였고, 이는 래트에서 통증 감각의 감소를 제시한다. 결과는 화합물 1이 투여 후 손상된 다리에서 기계적 통각과민을 역전시킬 수 있었다는 것을 증명한다.
따라서, 실시예 2는 지배적인 염증성 성분을 갖는 만성 통증 상태의 예시적인 모델이다. 화합물 1로부터의 말초 제한된 델타 및 말초 제한된 카파 아고니즘의 조합은 항염증성 약물에 의해 나타나는 것보다 더 큰 통증 행동의 쇠약을 야기하였다. 특히, 류마티스성 관절염 모델에서의 반응은 셀레콕시브와 유사하거나 더 우수하였다.
래트에서 신경병증성 통증 모델
하기 실시예 3은 래트에서 신경병증성 통증에 대한 척수 신경 결찰(SNL) 모델에서 화합물 1 및 비교예, 가바펜틴의 단일 복강내 주사의 효능을 평가하였다. 실시예 3에서 증명된 바와 같이, 화합물 1의 복강내 주사는 래트에서 SNL 유도된 신경병증성 통증과 연관된 기계적 통각과민에 대한 시간 및 용량 의존성 진통제 효과를 생성하였다.
이론에 의해 구속하고자 하는 것은 아니지만, 실시예 3에 기재된 바와 같이, 래트에 척수 신경 결찰을 수행하여 신경병증성 유형의 반응을 생성하였다. 15 일 후, 신경병증성 반응이 발달하면, 래트를 불활성 비히클, 화합물 1, 또는 가바펜틴으로 처리하였다. 통증 역치에 대한 대용물로서 비히클, 화합물 1 또는 가바펜틴에 의한 처리 전후에 발 압축 역치를 측정하였다. 상기 관절염 통증 모델에 요약된 관절 압축 역치와 동일한 기술 및 장치를 사용하여 발 압축 역치를 측정하였지만, 발목 대신에 발에 대하여 평가하였다.
도 6은 비히클이 투여된 래트에 있어서 손상된(즉, 동측성) 대 손상되지 않은(즉, 대측성) 다리에 대한 발 압축 역치 사이의 대조를 보여준다. 도 4는 화합물 1 또는 가바펜틴을 제공받지 않은 래트에 있어서, 손상된 다리에 대한 발 압축 역치는 손상되지 않은 다리의 발 압축 역치의 약 2분의 1이었다는 것을 증명하고, 이는 손상된 다리가 손상되지 않은 다리보다 더 고통스럽다는 것을 제시한다.
도 7은 비히클, 화합물 1, 또는 가바펜틴의 투여 후 1, 2, 및 4시간에 발 압축 역치를 비교한다. 도 7에 도시된 바와 같이, 화합물 1의 5 mg 및 10 mg 용량은 2 및 4시간의 시점에서 발 압축 역치에서 유의미한 증가를 야기하였고, 이는 손상된 다리에서 통증 감각의 감소를 제시한다.
따라서, 실시예 3은 상대적인 mu 오피오이드 내성 및 유의미한 염증 반응을 특징으로 하는 만성 신경병증성 통증 상태에서, 화합물 1의 중간 용량이 가바펜틴만큼 효과적이거나 더 우수하다는 것을 제시한다. 따라서, 일부 실시양태에서 본 개시내용은 화합물 1의 투여를 포함하는 신경병증성(예를 들면, 만성 신경병증성) 통증의 치료를 제공한다.
래트에서 통증의 골암 모델
이론에 의해 구속하고자 하는 것은 아니지만, 하기 실시예 4는 래트에서 골용해성 암 통증의 MRMT-1 모델에서 화합물 1의 단일 복강내 주사, 및 비교예, 피하 모르핀의 효능을 평가하였다. 실시예 4에 도시된 바와 같이, 10 mg/kg(IP)으로 투여된 화합물 1은 모르핀과 비교하여 더 느리게 개시되고 MRMT-1 접종에 의해 유도된 골용해성 골암 통증에 대한 유의미한 효과를 가졌다.
실시예 4에 기재된 바와 같이, 래트에 MRMT-1 암 세포를 주사하여 뒷다리 중 하나에 골암을 유도하였다. 21 일 후, 골암의 발달 후, 래트를 평가하여 각각의 다리에서 통증에 대한 대용물로서 각각의 뒷다리(즉, 손상된 뒷다리 대 손상되지 않은 뒷다리)의 체중 부하의 퍼센트를 측정하였다.
도 8은 손상 전, 비히클 주사 전, 및 비히클 주사 후 1, 2 및 4시간의 시점에 비히클이 투여된 래트에 대한 퍼센트 체중 부하 점수를 나타낸다. 도 8은 부분적으로 모든 래트가 골암 증상을 나타내지 않았다는 사실로 인하여, 투여 전 기준선 측정과 1 및 2시간 시점 사이의 실질적인 가변성이 존재하였다는 것을 보여준다. 이러한 가변성의 결과로, 그리고 신뢰할 수 있는 데이터 세트를 수득하기 위하여, 각각 10 마리의 래트를 갖는 5개의 그룹의 원래 제안된 그룹화는 각각 13 마리의 래트를 갖는 3개의 그룹을 위하여 재고되었다. 3개의 평가된 그룹은 그룹 1(비히클로 처리); 그룹 4(10 mg/kg 화합물 1로 처리); 및 그룹 5(6 mg/kg 모르핀으로 처리)이었다. 원래 각각 1 및 5 mg/kg의 화합물 1의 효과를 평가하기 위하여 제안되었던 그룹 2 및 3은 평가하지 않았다.
도 9는 비히클, 화합물 1, 또는 모르핀의 투여 후 1, 2 및 4시간에 래트에 대한 퍼센트 체중 부하 점수를 보여준다. 도 9에 도시된 바와 같이, 화합물 1은 모르핀과 비교하여 더 느린 개시와 함께, MRMT-1 암 세포에 의해 유도된 골용해성 골암 통증에 대한 유의미한 효과를 가졌다.
오피오이드에 대한 상대적인 내성에도 불구하고, 골암 통증은 전형적으로 강한 mu 오피오이드 처리에만 반응한다. 존재하는 동안, 염증의 정도는 상기 언급된 만성 통증 병태에서만큼 확연하지 않다. 화합물 1은 단일 용량 연구에서 골암 통증과 연관된 통증 행동에서 지연된 감소를 생성하였다. 이론에 의해 구속하고자 하는 것은 아니지만, 만성적인 투여는 만성 통증(예를 들면, 골암과 같은 암으로 인한 통증)을 해결하는데 유용할 수 있다.
통증 징후
따라서, 일부 실시양태에서, 화합물 1은 통증의 치료에 사용될 수 있다. 통증은 염증성 통증, 또는 대상에서 염증 반응의 개시에 의해 유발된 통증일 수 있다. 일부 실시양태에서, 통증은 자가면역 질환 또는 기타 염증성 질환으로 인한 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 통증은 관절염으로 인한 것일 수 있다. 예를 들면, 통증은 류마티스성 관절염, 골관절염(예를 들면, 활액막염이 있는 골관절염), 외상후 관절염, 또는 염증성 관절염으로 인한 것일 수 있다.
일부 실시양태에서, 통증은 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 복막염, 늑막염 통증, 골반염, 섬유근육통, 또는 간질성 방광염으로 인한 것이다.
일부 실시양태에서, 통증은 신경병증성 통증이다. 예를 들면, 통증은 복합 부위 통증 증후군, 신경근염, 또는 염증성 신경염으로 인한 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 통증은 신경통(예를 들면, 대상포진후 신경통)으로 인한 것이다.
일부 실시양태에서, 통증은 암으로 인한 것일 수 있다. 암은 원발성 암 또는 전이성 암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 통증은 흉부 장기, 복강내 장기, 복부 장기, 골반 장기, 또는 골 암을 포함하는 암으로 인한 것이다. 통증은 암종증으로 인한 것일 수 있다. 통증은 흉강내 공간 및/또는 흉강내 염증(예를 들면, 흉막염)의 전염 과정으로 인한 것일 수 있다. 통증은 복강내 염증 과정으로 인한 것일 수 있다. 예를 들면, 통증은 췌장(예를 들면, 췌장염), 간, 장, 비장, 또는 방광(예를 들면, 골반 염증성 질병 및/또는 간질성 방광염)을 포함하는 복강내 염증 과정으로 인한 것일 수 있다.
일부 실시양태에서, 통증은 손상(예를 들면, 조직 손상)으로 인한 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 통증은 관절 손상, 윤활낭 손상, 근육 손상, 골 손상, 인대 손상, 또는 힘줄 손상으로 인한 것이다.
일부 실시양태에서, 통증은 관절염 통증, 요통(예를 들면, 등 질환으로 인한 통증), 신경병증성 통증, 내장 통증, 또는 경부 통증이다. 일부 실시양태에서, 등(예를 들면, 허리) 및/또는 경부 통증은 신경근병증이 있거나 없을 수 있다. 통증은 근골격 손상, 건염, 및/또는 근막 통증 증후군으로 인한 것일 수 있다. 통증은 만성 통증 또는 아급성 통증일 수 있다.
일부 실시양태에서, 통증은 만성 염증성 통증 상태(예를 들면, 통각과민이 있는 만성 염증성 통증 상태)로 인한 것이다. 일부 실시양태에서, 통증은 급성 및/또는 아급성 통증 상태(예를 들면, 통각과민이 있는 급성 및/또는 아급성 통증 상태)로 인한 것이다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 통증은 수술후 및/또는 외상후 통증(예를 들면, 화상 통증)으로 인한 것일 수 있다.
약제학적 조성물 및 치료 방법
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물 1, 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 약제학적 조성물 또는 제제는 예를 들면, 통증(예를 들면, 염증성 통증) 또는 통각과민의 치료를 위하여 본 개시내용에 따라 사용될 수 있다.
따라서 본 개시내용의 치료 방법에서 사용되는 화합물 1 뿐만 아니라 이를 포함하는 약제학적 조성물은 단독으로, 또는 다른 유리한 화합물의 투여 또는 사용을 포함하는 치료 프로토콜 또는 계획의 부분으로서(예를 들면, 조합 요법의 부분으로서) 투여될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 1의 약제학적 조성물의 사용에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐제, 카세제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분(즉, 화합물 1)을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토스이다. 정제, 산제, 카세제 및 캡슐제는 경구 투여에 적합한 고체 제형으로서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 다양한 조성물의 제조 방법은 본원에 그 전문이 참조로서 포함되는 문헌[A. Gennaro(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa]에서 찾을 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 예를 들면, 비경구 주사를 위한 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 용액, 현탁액 및 에멀젼을 위한 감미제 및 유백제의 첨가. 액체 형태 제제는 또한 비강내 투여를 위한 용액을 포함할 수 있다.
액체, 특히 주사 가능한 조성물은, 예를 들면, 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 개시된 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등에 용해되거나 이와 혼합되어 주사 가능한 등장성 용액 또는 현탁액을 형성한다. 단백질, 예를 들면, 알부민, 킬로미크론 입자, 또는 혈청 단백질은 개시된 화합물을 용해시키는데 사용될 수 있다.
비경구 주사 가능한 투여는 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 및 주입을 위하여 사용된다. 주사 가능 물질은 액체 용액 또는 현탁액 또는 주사 전에 액체 중에 용해되는데 적합한 고체 형태로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 제제가 또한 사용될 수 있다. 이들 제제는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있고, 이는 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 불활성 압축 기체, 예를 들면, 질소와 조합될 수 있다. 또한 경구 또는 비경구 투여를 위하여 액체 형태 제제로 사용 직전에 전환되는 것이 의도되는 고체 형태 제제의 사용이 또한 고려된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
투여량
화합물 1 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여의 양 및 빈도는 환자의 연령, 병태 및 크기 뿐만 아니라 치료되는 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 화합물 1의 효과적인 투여량은, 지시된 효과를 위하여 사용되는 경우, 병태를 치료하는데 필요한 바에 따라 화합물 1 약 0.5 mg 내지 약 5000 mg의 범위이다. 생체내 또는 시험관내 사용을 위한 조성물은 화합물 1 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000 mg, 또는, 용량 목록에서 하나의 양 내지 또 다른 양의 범위를 함유할 수 있다. 경구 투여를 위하여 전형적으로 권고되는 일일 투여량 계획은 단일 용량으로, 또는 2 내지 4개의 분리된 용량으로 약 1 mg/일 내지 약 500 mg/일 또는 1 mg/일 내지 200 mg/일의 범위일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 일일 용량 계획은 150 mg이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일 동안 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 1주, 2주, 3주, 또는 4주 동안 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상 동안 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 무기한으로 투여될 수 있다(예를 들면, 만성 투여).
추가의 치료제와 함께 또는 없이 화합물 1은 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 캡슐제, 현탁제, 정제, 필제, 당제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제 등으로 경구적으로(예를 들면, 식이) 투여될 수 있다. 조성물의 캡슐화(예를 들면, 경질 젤라틴 또는 사이클로덱스트란의 코팅 내) 방법은 당해 분야에 공지되어 있다(Baker, et al., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986, which is hereby incorporated by reference in its entirety). 화합물 1은 약제학적 조성물의 부분으로서 허용되는 약제학적 담체와 함께 대상에게 투여될 수 있다. 약제학적 조성물의 제제는 선택된 투여 경로에 따라 다양할 것이다. 적합한 약제학적 담체는 화합물과 상호작용하지 않는 불활성 성분을 함유할 수 있다. 담체는 생체적합성, 즉, 비독성, 비염증성, 비면역원성일 수 있고, 투여 부위에 다른 원치않는 반응이 없을 수 있다. 추가로, 화합물 1은 비경구적으로, 피하로, 근육내로 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 화합물 1은 복강내로 투여될 수 있다.
예시적인 약제학적 조성물은 화합물 1 및 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, a) 희석제, 예를 들면, 정제수, 트리글리세라이드 오일, 예를 들면, 식물성 경화유 또는 부분 경화유, 또는 이의 혼합물, 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 홍화유, 어유, 예를 들면, EPA 또는 DHA, 또는 이의 에스테르 또는 트리글리세라이드 또는 이의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 활택제, 예를 들면, 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 또한 정제의 경우; c) 결합제, 예를 들면, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 탄산마그네슘, 천연 당, 예를 들면, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 필요한 경우; d) 붕해제, 예를 들면, 전분, 아가, 메틸 셀룰로스, 벤토나이트, 잔탄 검, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제; f) 유화제 또는 분산제, 예를 들면, 트윈(Tween) 80, 라브라솔(Labrasol), HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팍, 라브라필, 페세올, 트랜스쿠톨, 캡뮬 MCM, 캡뮬 PG-12, 캡텍스 355, 겔루시어, 비타민 E TGPS 또는 기타 허용되는 유화제; 및/또는 g) 화합물의 흡수를 강화시키는 제제, 예를 들면, 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-사이클로덱스트린, PEG400, PEG200를 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐제이다.
고정된 용량으로서 제제화되는 경우, 이러한 약제학적 조성물은 화합물 1을 본원에 기재되거나 당해 분야의 당업자에게 공지된 바와 같은 투여량 범위로 사용한다.
화합물 1은 약제학적 조성물에서의 사용을 의도하기 때문에, 당업자는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들면, 적어도 60%의 순도, 적어도 75%의 순도, 적어도 85%의 순도, 적어도 98%의 순도, 및 적어도 99%의 순도(w/w)로 제공될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 약제학적 제제는 단위 제형일 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 본원에 기재된 원하는 목적(예를 들면, 통증 감소)을 달성하기 위하여 화합물 1의 적절한 용량, 예를 들면, 유효량을 함유하는 적절한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
실시예
개시내용은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되고, 이는 본 개시내용을 본원에 기재된 범위 또는 취지 또는 특정한 과정으로 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 실시예는 특정한 실시양태를 설명하기 위하여 제공되고, 이에 의한 개시내용의 범위에 대한 제한은 의도되지 않는다는 것이 이해된다. 수단은 이의 다양한 다른 실시양태, 변형, 및 등가물을 가질 수 있고, 이는 본 개시내용의 취지 및/또는 첨부된 청구범위를 벗어나지 않고 당해 분야의 당업자에게 그 자체로 제시될 수 있다는 것이 추가로 이해된다.
실시예 1 - 마우스에서 통증의 포르말린 모델
본 연구의 목적은 포르말린에 의해 유발된 자발적 침해수용 행동에 대한 화합물 1 및 말초 제한된 카파 작용제(ICI204448)의 효과를 평가하는 것이었다. 연구는 포르말린에 의해 유도된 침해수용 행동의 비디오 녹화 및, 그 다음, 컴퓨터를 사용한 오프라인 점수화에 의해 수행되었다.
포르말린의 피하 발바닥 주사는 설치류에서 2 단계 침해방어 행동 반응을 유발한다. 초기 단계(단계 1)는 약 5-10 분 동안 지속되고, 그 후, 간기가 임의의 인식할 수 있는 침해수용 반응 없이 간기가 발생하고, 그 후, 뒤따른 후기 단계(단계 2) 침해수용 반응은 포르말린 주사 후 약 20-60분 동안 계속된다. 따라서, 포르말린 모델의 단계 2는 계속 존재하고 지속되는 통증의 모델이고, 신규한 진통제 화합물의 신속한 스크리닝에 널리 사용된다. 모델은 통각의 염증성, 신경성 및 중심 메커니즘을 포함하고, 특히 후기 단계(단계 2)는 중심 민감화의 약력학적 대용으로 간주된다.
본 연구에서, 화합물 1 및 ICI204448의 효과는 초기 단계(단계 1)에 대하여 0-5분 및 포르말린에 의해 유도된 침해수용 행동의 후기 단계(단계 2)에 대하여 20-35분 동안 평가되었다.
방법
IACUC 승인 및 순응 후, 20-30g의 C57BL6 마우스(Charles River Canada Inc.)를 표 1에 제공된 바와 같이 그룹당 8 마리의 마우스를 갖는 그룹으로 무작위 할당하였다:
표 1: 연구 설계
모든 동물을 포르말린 주사 직전에 약 15분 동안 관찰 챔버에 순응시켰다. 모든 동물에 신선하게 제조된 포르말린 용액(인산염 완충 식염수; PBS 중의 5%)의 30 μL 주사를 왼쪽 뒷발에 발바닥내(i.pl.) 주사하였다. 동물에 상기 표 1에 기재된 바와 같은 포르말린 주사 전 30 분에 비히클, ICI204448 또는 화합물 1을 복강내(IP) 투여하였다.
포르말린 주사 후, 모든 동물을 즉시 관찰 챔버로 되돌려보내고, 마우스에서 포르말린-유발 자발적 침해수용 행동을 상업적인 캠코더를 사용하여 0-40분 동안 계속 기록하였다. 카메라를 포르말린 주사하기 적어도 5분 전에 켜고 적절하게 기능하는지 확인하였다.
기록된 비디오 파일로부터의 점수화는 설치류에서 이러한 침해수용 행동을 점수화하는데 적합한 맹검 관찰자가 컴퓨터를 사용하여 오프라인에서 수행하였다. 후속적인 침해수용 행동: 포르말린이 주사된 발의 물기 및 핥기에 대하여 5분 빈에서 소비된 총(누적) 시간을 스톱워치로 기록하였다.
ICI204448 또는 화합물 1의 효과는 하기 시간 기간 동안 평가하였다: 초기 단계(단계 1)에 대하여 0-5분 및 후기 단계(단계 2)에 대하여 20-35분.
비히클, 고용량 및 저용량의 말초 제한된 카파 오피오이드 작용제(ICI204448) 및 고용량 및 저용량의 말초 제한된 화합물 1의 전처리 후 마우스의 뒷발에 포르말린을 주사하였다. 통증을 주사 후 35분 동안 측정하였다. 추가로, 마우스의 각각의 그룹에서 신진대사 우리를 사용하여 소변 배출량을 측정하였다. 총 소변 부피를 6시간 동안 수집하였다.
결과
도 2a 및 2b는 비히클 또는 약물의 각각의 용량을 제공받은 마우스에 의해 나타난 통증 반응의 선 그래프 및 막대 그래프를 각각 보여준다. 도 2a 및 2b에 도시된 바와 같이, 불활성 비히클 및 ICI204448과 비교하여, 화합물 1은 약 20-25분, 25-30분, 및 30-35분(즉, 단계 2)에 포르말린에 의래 처리된 마우스에서 통증 행동을 감소시켰다. 추가로, 고용량의 ICI204448과 동일한 효과를 생성하기 위하여 매우 적은 용량의 화합물 1(1 mg/kg)만이 필요하였다. 게다가, 고용량의 화합물 1(10 mg/kg)은 마우스에서 통증 반응의 완전한 제거를 생성하는 것으로 나타났다. 용량의 함수로서 p 값의 비교는 하기 표 2에 제공된다.
표 2. 용량에 따른 p 값의 비교
도 3은 ICI204448을 화합물 1과 비교하는 마우스의 소변 배출량을 도시하는 막대 그래프를 보여준다. 6시간 동안 수집된 소변(mL)인 도 3에 도시된 이뇨 결과를 마우스 중량에 대하여 정규화하였다(체중 100 g당 mL). 고용량 화합물 1과 저용량 ICI204448을 비교한 p 값은 p=0.57이었다. 고용량 화합물 1과 고용량 ICI204448을 비교한 p 값은 p=0.042이었다. 화합물 1의 경향은 이뇨 효과를 제시하지 않았다. 카파 작용제에 대하여 수집된 정규화된 소변 부피는 전체 카파 효과를 조사하는 사전 연구와 일치하는 것으로 확인되었다(예를 들면, 문헌[Barber et al., Br. J. Pharmacol.,(1994) 111, 843-851] 참조).
실시예 2 - 래트에서 통증의 관절염 모델
본 연구는 래트에서 류마티스성 관절염 통증의 CFA(완전 프로인트 애쥬번트) 모델에서 통각과민 침해수용 행동에 대한 화합물 1의 단일 복강내 주사의 효능을 평가하였다.
래트와 인간의 말초 및 중추 신경계의 많은 유사성으로 인하여 통증 연구를 위한 신뢰할 만한 동물 모델로 래트를 사용하였다. 이들 유사성은 두 종 모두에서 고통스러운 상태에 대한 행동 반응의 관점 및 다양한 치료제(즉, 아편제 및 비스테로이드성 항염증성 약물)의 통증 완화 효과의 관점 둘 다에서 자명하다.
방법
동물 선택
통계적 검증력 계산기(Massachusetts General Hospital on-line power calculator, http://hedwig.mgh.harvard.edu/sample_size/size.html)를 사용하여 해석 가능하고 재현 가능한 결과를 보장하는 적절한 그룹 크기를 결정하였다. 사전 연구로부터의 데이터를 계산기에 입력하고, 그룹 크기를 80%의 검증력을 갖는 68 g의 관절 압축 역치 차이 및 51 g의 표준 편차를 기반으로 그룹 크기를 계산하였다. 이들 파라미터는 10의 그룹 크기 계산을 야기하였다.
총 55 마리의 래트를 CFA로 처리하여 적어도 50 마리의 래트(즉, 5개의 그룹 각각에 있어서 10 마리의 래트)가 포함 기준을 만족하도록 보장하였다. 발목 관절 내로의 CFA의 낭내 주사는 래트의 약 90%에서 기계적 통각과민을 특징으로 할 수 있는 강한 통증 상태를 야기한다는 것은 확립되어 있다(즉, CFA 주사를 겪은 래트의 10%는 기계적 통각과민에 대한 연구 포함 기준을 만족하지 않는다). 따라서, 50 마리의 래트가 포함 기준을 만족하는 것을 보장하기 위하여, 검증력 분석에 의해 제시된 바와 같이 55 마리의 동물에게 CFA를 주사하였다.
동물 시험
IACUC 승인 및 순응 후, 55 마리의 숫컷, 스프래그 다우리(Sprague-Dawley) 래트에서 왼쪽 뒷다리의 경족근골 관절 내로의 100% 완전 프로인트 애쥬번트(CFA)의 50 μL 낭내 주사에 의해 염증성 관절염 통증을 유도하였다. 관절 압축 역치(JCT)를 통해 기계적 통각과민을 평가하였다. 연구 물질 투여 전에, CFA 주사 전 및 CFA 후 14일에 JCT를 측정하였다. 그 시간에, 포함 기준을 만족하는 50 마리의 동물을 그룹당 10 마리의 동물을 갖는 5개의 그룹으로 무작위 할당하였다(표 3). 관절염 통증에 대한 모델로서 타당성을 추가로 확인하기 위하여, 항염증성 사이클로옥시제나제-2 억제제인 셀레콕시브를 활성 대조군으로서 사용하였다.
표 3. 연구 설계
동물에게 시험 또는 대조군 화합물의 단일 용량을 제0일(즉, CFA 투여 후 14일)에 투여하고, 화합물 투여 후 1, 2, 및 4시간에 역치를 측정하였다. 시험 화합물 처리된 동물에서의 JCT를 비히클 처리된 동물에서의 JCT와 비교하여 시험 화합물의 진통제 효능을 측정하였다. 모든 행동 평가는 맹검 관찰자에 의해 수행되었다.
디지털 랜달 셀리토(Randall-Selitto) 장치(dRS; IITC Life Sciencesⓒ; 미국 캘리포니아주 우드랜드 힐스 소재; 문헌[Randall, L. O., and J. J. Selitto. "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue." Arch. Int. Pharmcodyn. 11 (1957): 409-19] 참조)를 사용하여 기계적 통각과민을 측정하였다. 시험 전 최소 15분 동안 동물이 실험실에 순응하도록 하였다. 뒷다리가 시험에 이용 가능하도록 하기 위하여, 동물을 매다는 구속 슬링에 동물을 두었다. 무딘 팁으로 발목 관절에 자극을 적용하고, 약 10초 동안 자극을 점진적으로 적용하였다. 관절 압축 역치 값을 처음 관찰된 침해방어 행동(발성, 몸부림, 또는 위축)시 기록하였다. 각각의 시점에서 관절마다 하나의 판독을 수득하고, 500 그램의 최대 자극 컷오프를 사용하여 동물에 대한 손상을 방지하였다. 평균 및 평균의 표준 오차(SEM)를 각각의 시점에서 각각의 처리 그룹에 대하여 동측성 및 대측성 관절에 대하여 측정하였다.
제0일에 투여 전 기준선 평가 후, 손상 전 기준선으로부터 투여 전 기준선까지 관절 압축 역치(JCT)의 적어도 25% 감소를 나타낸 동물만이 연구에 포함되었다. 모든 시험은 맹검 방식으로 수행되었고, 연구에 포함된 모든 실험은 이들이 시험하는 임의의 동물의 그룹 할당을 알지 못했다. 동측성 JCT의 그룹 평균이 대략 동일하도록, 동물을 제0일 투여 전 JCT를 기준으로 처리 그룹에 할당하였다. 동측성 JCT로 순위를 매기고, 처리는 연구에서 처리 그룹의 총 숫자에 따라 계층화된 하위그룹 내에서 무작위로 할당하였다. 주사된 시험 또는 대조군 물질의 부피는 5 mL/kg이었다. 정해진 동물 세트에 걸친 처리 분포를 예측할 수 없도록, 동물 수를 기반으로 한 순서로 동물에 투여하였다.
결과
기계적 통각과민 발달:
CFA 유도된 류마티스성 관절염 통증으로 인한 기계적 통각과민의 발달을 확인하기 위하여, 동측성 및 대측성 관절 압축 역치(JCT)를 CFA 주사 전, 투여 전 제0일, 및 투여 후 1, 2, 및 4시간에 평가하였다. 하기 도 4 및 표 4에 나타낸 각각의 시점에서 독립적인 t-시험을 사용하여 동측성 JCT를 대측성 JCT와 비교하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 동측성 JCT는 모든 CFA 후 시점에서 유의미하게 낮았고, 이는 CFA 주사로 인한 지속적인 기계적 통각과민을 나타낸다.
도 4는 비히클 처리된 동물에서 동측성 및 대측성 관절 압축 역치(JCT)에 대한 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM) 값을 나타낸다. 모든 동물은 복강내 주사로 5 mL/kg 비히클([1 부] 에탄올: [1 부] 트윈 80: [8 부] 정상 0.9% 식염수)을 제공받았다(n = 10). 동측성 JCT는 모든 CFA 후 시점에서 유의미하게 낮았고, 이는 CFA 주사로 인한 지속적인 기계적 통각과민을 나타낸다(투여 전 기준선 및 1-시간, p<0.001; 2-시간 및 4-시간, p<0.0001, 대측성과 비교).
CFA 주사로 인한 기계적 통각과민의 발달을 추가로 확인하기 위하여, 반복 측정된 일방향 ANOVA를 시험된 모든 시점에 있어서 동측성 JCT에 대하여 수행하였다(표 4). 모든 CFA 후 JCT는 CFA 전보다 유의미하게 높았고, 이는 CFA 주사로 인한 유의미하고 지속적인 기계적 통각과민을 나타낸다.
표 4. 기계적 통각과민의 발달 - 통계표
시험 물질 평가:
CFA 주사 후 15일인 제0일에, 기계적 통각과민을 투여 전 기준선(시험 및 대조군 물질 투여 전) 및 시험 및 대조군의 투여 후 1, 2, 및 4 시간에 평가하였다. 동물에 비히클, 또는 화합물 1의 복강내 주사, 또는 셀레콕시브의 경구 섭식 용량을 제공하였다. 모든 세 가지 용량의 화합물 1(1, 5, 및 10 mg/kg)은 2-시간 및 4-시간 시점에서 기계적 통각과민을 유의미하게 역전시켰고, 10 mg/kg 용량은 도 5에 나타낸 바와 같이 시험된 모든 세 가지 시점(투여 후 1, 2, 및 4 시간)에서 기계적 통각과민을 유의미하게 역전시켰다.
도 5는 비히클(5 mL/kg, IP), 화합물 1(1, 5, 또는 10 mg/kg, 복강내(IP)), 또는 셀레콕시브(30 mg/kg, 경구(PO))로 처리된 동물에서 CFA 주사 후 동측성 발 압축 역치에 대한 평균 ± SEM을 보여준다. 각각의 그룹에서 10 마리의 래트를 평가하였다. 화합물 1(10 mg/kg)은 모든 시점에서 비히클과 비교하여 발 압축 역치를 유의미하게 증가시켰고(p<0.001, 일방향 ANOVA), 화합물 1의 다른 용량(1 mg/kg 및 5 mg/kg)은 2-시간 및 4-시간 시점 둘 다에서 발 압축 역치를 유의미하게 개선시켰다(p<0.01, 일방향 ANOVA). 셀레콕시브는 1-시간에서 역치를 유의미하게 개선키시지 않았지만, 2-시간 및 4-시간 시점에서 비히클과 비교하여 개선을 나타냈다(p<0.001, t 시험).
도 5에 도시된 바와 같이, 화합물 1의 복강내 투여는 CFA 유도된 기계적인 통각과민을 유의미하게 역전시켰다. 1 mg/kg 및 5 mg/kg에서, 화합물 1은 2- 및 4-시간 시점에서 JCT를 유의미하게 증가시켰다. 10 mg/kg에서, 화합물 1은 시험된 모든 세 가지 투여 후 시점(1-, 2-, 및 4-시간)에서 JCT를 유의미하게 증가시켰다. 기계적 통각과민의 역전은 활성 대조군인 셀레콕시브와 유사하였다.
실시예 3 - 래트에서 신경병증성 통증 모델
본 연구는 래트에서 신경병증성 통증에 대한 척수 신경 결찰(SNL) 모델에서 화합물 1 및 비교예, 가바펜틴의 단일 복강내 주사의 효능을 평가하였다. 래트와 인간의 말초 및 중추 신경계의 많은 유사성으로 인하여 통증 연구를 위한 신뢰할 만한 동물 모델로 래트를 사용하였다. 이들 유사성은 두 종 모두에서 고통스러운 상태에 대한 행동 반응의 관점 및 다양한 치료제(즉, 아편제 및 비스테로이드성 항염증성 약물)의 통증 완화 효과의 관점 둘 다에서 자명하다.
방법
동물 선택
통계적 검증력 계산기(Massachusetts General Hospital on-line power calculator, http://hedwig.mgh.harvard.edu/sample_size/size.html)를 사용하여 해석 가능하고 재현 가능한 결과를 보장하는 적절한 그룹 크기를 결정하였다. 사전 연구로부터의 데이터를 계산기에 입력하고, 그룹 크기를 80%의 검증력을 갖는 4.5 그램의 역치 차이를 기반으로 그룹 크기를 계산하였다(평균 대조군 = 3.42, 평균 처리군 = 7.92, 표준 편차 = 2.1). 이들 입력 데이터는 10의 그룹 크기 계산을 야기하였다.
총 55 마리의 래트를 사용하여 적어도 50 마리의 래트(즉, 5개의 그룹 각각에 있어서 10 마리의 래트)가 포함 기준을 만족하도록 보장하였다. 래트의 약 90%에서 L5 및 L6 척수 신경의 결찰이 촉각 이질통증 및 기계적 통각과민을 특징으로 하는, 강한 통증 상태를 야기한다는 것은 확립되어 있다(즉, SNL 수술을 겪은 래트의 ~10%는 기계적 민감성에 대한 연구 포함 기준을 만족하지 않는다). 따라서, 50 마리의 래트가 포함 기준을 만족하는 것을 보장하기 위하여(검증력 분석에 의해 나타난 바와 같이), 55 마리의 동물에 대하여 수술을 수행하였다.
동물 시험
IACUC 승인 및 순응 후, 55 마리의 숫컷, 스프래그 다우리 래트에서 척수 신경 결찰(SNL)로도 알려진 과정인 5번 및 6번 요추 척수 신경(L5 및 L6)의 수술적 결찰로 신경병증을 유도하였다. 디지털 랜달 셀리토 장치를 사용하여 발 압축 역치를 통해 기계적 민감성을 평가하였다. 수술 전, 및 수술 후 15일, 연구 물질 투여 전에 역치를 측정하였다. 그 시간에, 포함 기준을 만족하는 50 마리의 동물을 그룹당 10 마리의 동물을 갖는 5개의 그룹으로 할당하였다(표 5). 신경병증성 통증을 위한 모델로서 타당성을 추가로 확인하기 위하여, 가바펜틴을 활성 대조군으로서 사용하였다.
표 5. 연구 설계
동물에게 시험 또는 대조군 화합물의 단일 용량을 제0일(즉, CFA 투여 후 15일)에 투여하고, 화합물 투여 후 1, 2, 및 4시간에 역치를 측정하였다. 시험 화합물 처리된 동물에서의 반응 역치를 비히클 처리된 동물에서의 반응 역치와 비교하여 시험 화합물의 진통제 효능을 측정하였다. 모든 행동 평가는 맹검 관찰자에 의해 수행되었다.
디지털 랜달 셀리토 장치(dRS; IITC Life Sciencesⓒ; 미국 캘리포니아주 우드랜드 힐스 소재)(문헌[Randall, L. O., and J. J. Selitto. "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue." Arch. Int. Pharmcodyn. 11 (1957): 409-19] 참조)를 사용하여 기계적 통각과민을 측정하였다. 시험 전 최소 15분 동안 동물이 실험실에 순응하도록 하였다. 뒷다리가 시험에 이용 가능하도록 하기 위하여, 동물을 매다는 구속 슬링에 동물을 두었다. 원추형 팁으로 뒷발의 발바닥 표면에 자극을 적용하고, 약 10초 동안 자극을 점진적으로 적용하였다. 발 압축 역치 값을 처음 관찰된 침해방어 행동(발성, 몸부림, 또는 위축)시 기록하였다. 각각의 시점에서 발마다 하나의 판독을 수득하고, 300 그램의 최대 자극 컷오프를 사용하여 동물에 대한 손상을 방지하였다. 평균 및 평균의 표준 오차(SEM)를 각각의 시점에서 각각의 처리 그룹에 대하여 동측성 및 대측성 발에 대하여 측정하였다.
제0일에 처리 전 기준선 평가 후, 손상 전 기준선으로부터 투여 전 기준선까지 역치의 적어도 25% 감소 또는 대측성/동측성 역치의 1.5 비를 나타낸 동물만이 연구에 포함되었다. 모든 시험은 맹검 방식으로 수행되었고, 연구에 포함된 모든 실험은 이들이 시험하는 임의의 동물의 그룹 할당을 알지 못했다.
동측성 발 압축 역치의 그룹 평균이 대략 동일하도록, 제0일 투여 전 dRS 발 압축 역치를 기준으로 동물을 처리 그룹에 할당하였다. 동물을 동측성 발 압축 역치 측정에 의해 최저부터 최고 순으로 순위를 매기고, 처리는 연구에서 처리 그룹의 총 숫자에 따라 계층화된 하위그룹 내에서 무작위로 할당하였다.
주사된 시험 또는 대조군 물질의 부피는 5 mL/kg이었다. 정해진 동물 세트에 걸친 처리 분포를 예측할 수 없도록, 동물 수를 기반으로 한 순서로 동물에 투여하였다.
결과
통각과민 발달:
SNL 수술로 인한 기계적 통각과민의 발달을 확인하기 위하여, 동측성 및 대측성 발 압축 역치를 SNL 수술 전, SNL 수술 후 제0일 투여 전, 및 제0일에 투여 후 1, 2, 및 4 시간에 평가하였다. 각각의 시점에서 독립적인 t-시험을 사용하여 독립적인 동측성 발 압축 역치를 대측성 발 압축 역치와 비교하였다. 도 6 및 표 6에 나타낸 바와 같이 동측성 발 압축 역치는 모든 SNL 후 시점에서 유의미하게 낮았고, 이는 SNL 수술로 인한 지속적인 기계적 통각과민을 나타낸다.
도 6은 비히클 처리된 동물에서 SNL 수술 후 동측성 및 대측성 발 압축 역치에 대한 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM) 값을 보여준다. 모든 동물에 복강내 주사를 통하여 비히클([1 부] 에탄올: [1 부] 트윈 80: [8 부] 정상 0.9% 식염수 - 5 mL/kg)을 제공하였다(n = 10). 유의미하게 감소된 동측성 발 압축 역치는 수술 후 모든 시점에 대하여 기재되었다: 투여 전 기준선(p<0.001), 1-시간(p<0.0001), 2-시간(p<0.001) 및 4-시간(p<0.0001), 대측성과 비교.
SNL로 인한 기계적 통각과민의 발달을 추가로 확인하기 위하여, 반복 측정된 일방향 ANOVA를 시험된 모든 시점에 걸쳐 동측성 발 압축 역치(PCT)에 대하여 수행하였다(표 6). 모든 SNL 후 PCT는 SNL 전보다 유의미하게 높았고, 이는 SNL로 인한 유의미하고 지속적인 기계적 통각과민을 나타낸다.
표 6. 통각과민의 발달 - 통계표
시험 물질 평가:
SNL 수술 후 15일, 연구 제0일에, 기계적 통각과민을 투여 전 기준선(시험 및 대조군 물질 투여 전), 및 시험 및 대조군 물질의 투여 후 1, 2, 및 4 시간에 평가하였다. 비히클([1 부] 에탄올, [1 부] 트윈 80, [8 부] 정상 0.9% 식염수), 화합물 1, 또는 가바펜틴의 복강내 주사를 동물에게 제공하였다. 화합물 1의 1 mg/kg 용량은 시험된 어느 시점에서도 기계적 통각과민을 유의미하게 역전시키지 않았다. 화합물 1의 5 mg/kg 및 10 mg/kg 용량은 1-시간 투여 전 시점에서 기계적 통각과민을 유의미하게 역전시키지 않았지만, 도 7에 도시된 바와 같이 2- 및 4-시간 투여 후 시점에서 기계적 통각과민을 유의미하게 역전시켰다.
도 7은 비히클, 가바펜틴, 및 화합물 1 처리된 동물에서 SNL 수술 후 동측성 발 압축 역치에 대한 평균 ± 평균의 오차(SEM)를 보여준다. 모든 동물에게 복강내 주사를 통해 비히클([1 부] 에탄올, [1 부] 트윈 80, [8 부] 정상 0.9% 식염수 - 5 mL/kg), 화합물 1(1, 5, 또는 10 mg/kg) 또는 가바펜틴(100 mg/kg)을 제공하였다(n = 10/그룹).
본 연구에서 평가된 시험 화합물인 화합물 1은 1 mg/kg, 5 mg/kg, 및 10 mg/kg의 용량으로 투여되었다. 1 mg/kg 용량은 시험된 어떠한 시점에서도 SNL 유도된 기계적인 통각과민을 유의미하게 역전시키지 않았다. 5 mg/kg 및 10 mg/kg 용량은 1-시간 투여 후 시점에서 SNL 유도된 기계적인 통각과민을 유의미하게 역전시키지 않았지만, 2-시간(일방향 ANOVA에 의해 비히클과 비교하여 p<0.05)) 및 4-시간(일방향 ANOVA에 의해 비히클과 비교하여 p<0.001) 투여 후 시점에서 SNL 유도된 기계적인 통각과민을 유의미하게 역전시켰다. 가바펜틴은 1, 2, 및 4-시간(t 시험에 의해 비히클에 비교하여 p<0.01)에서 SNL 유도된 기계적인 통각과민을 유의미하게 역전시켰다. 5 mg/kg 및 10 mg/kg의 화합물 1에 의한 기계적 통각과민의 역전은 활성 대조군인 가바펜틴과 유의미하게 상이하지 않았다.
실시예 4 - 래트에서 통증의 골암 모델
본 연구에서, MRMT-1 모델에서 유도된 골용해성 골암 통증에 대한 시험 물질 화합물 1의 효과를 암컷, 스프래그 다우리 래트에서 연구하였다. 이러한 연구는 래트에서 골용해성 암 통증의 MRMT-1 암 세포 모델에서 화합물 1의 단일 복강내 주사 및 비교예, 피하 모르핀의 효능을 평가하였다. 래트와 인간의 말초 및 중추 신경계의 많은 유사성으로 인하여 통증 연구를 위한 신뢰할 만한 동물 모델로 래트를 사용하였다. 이들 유사성은 두 종 모두에서 고통스러운 상태에 대한 행동 반응의 관점 및 다양한 치료제(즉, 오피오이드, 비스테로이드성 항염증성 약물, 항경련제 및 항우울제)의 관점 둘 다에서 자명하다. 래트는 인간에서 치료제의 효능의 예측 가능성을 결정하는데 가장 우수한 종 중 하나이다.
방법
동물 선택
통계적 검증력 계산기(Massachusetts General Hospital on-line power calculator, http://hedwig.mgh.harvard.edu/sample_size/size.html)를 사용하여 90%의 검증력 및 9의 표준 편차를 갖는 체중 부하 점수(WBS)에 의해 측정된 14%의 역치 차이를 기준으로 적절한 그룹 크기를 결정하였다(정량 측정에 의한 평행 연구). 이들 파라미터 및 이전 연구로부터의 입력 데이터는 그룹당 10 마리의 동물의 그룹 크기 계산을 야기하였다.
원래, 5개의 실험 그룹이 하기와 같이 제안되었다: 그룹 1(비히클); 그룹 2(1 mg/kg 화합물 1); 그룹 3(5 mg/kg 화합물 1); 그룹 4(10 mg/kg 화합물 1); 및 그룹 5(모르핀). 그러나, 암 모델은 처음에 오직 40 마리의 동물에서만 성공적으로 유도되었고, 이는 그룹당 오직 8 마리의 동물을 야기하였다. 게다가, 비히클 그룹에서 상당한 가변성으로 인하여, 임시 평가에서 양성 대조군(모르핀)은 어떠한 시점에서도 통증 행동을 유의미하게 감소시키지 않았다. 따라서, 재현 가능한 결과를 보장하기 위하여, 실험을 재설계하였다. 14의 그룹 크기를 수득하는 새로운 검증력 분석을 수행하여 90%의 검증력에서 9 단위의 표준 편차를 갖는 11.5 단위(퍼센트 WBS)의 검출을 가능하게 하였다. IACUC는 각각의 3개의 그룹(비히클(그룹 1), 화합물 1[10 mg/kg](그룹 4) 및 모르핀(그룹 5)에서 추가 6 마리의 동물을 승인하였다. 추가 18 마리의 동물 중 오직 15 마리만이 그룹당 13 마리의 동물을 갖는 성공적인 모델 발달을 야기하는 병태를 발달시켰다.
동물 시험
골용해성 골암은 경골의 척수내 공간으로의 3000개의 유선 암종 세포(MRMT-1)의 주사에 의해 생성되었다. 동물에게 제0일에 비히클 또는 화합물 1(10 mg/kg)을 복강내로 제공하였다. 모르핀(6 mg/kg)은 본 연구에서 양성 대조군의 역할을 하였고, 피하 주사를 통해 투여되었다. 골암 통증은 접종 전(연구 제-21일), 및 투여 전(BL), 제0일 투여 후 1, 2, 및 4 시간에 뒷다리 퍼센트 체중 부하 점수(퍼센트 WBS)를 측정하여 평가하였다.
뒷다리 체중 부하 점수(WBS)는 린튼 인카파시턴스 테스터(Linton Incapacitance Tester, Stoelting Co. ⓒ; Wood Dale, IL; 문헌[Medhurst, S. J., K. Walker, M. Bowes, B. L. Kidd, M. Glatt, M. Muller, M. Hattenberger, J. Vaxelaire, T. O'Reilly, G. Wotherspoon, J. Winter, J. Green, and L. Urban. "A Rat Model of Bone Cancer Pain." Pain 96 (2002): 129-40] 참조)를 사용하여 측정한다. 시험 전 최소 15분 동안 동물을 시험실에 순응하도록 하였다. 동물들을 아크릴 시험 챔버에 넣었다. 시험 챔버의 정확한 위치에 있는 경우, 힘 평가를 수득하고, 평가는 3초 간격에 걸쳐 각각의 뒷발에 의해 개별적으로 행사된 평균 힘을 측정한다. 동물마다 3개의 힘 평가를 각각의 시점에서 수득한다. 손상된 다리에 대한 퍼센트 WBS는 하기 식을 사용하여 각각의 힘 평가에 대하여 계산된다:
3개의 %WBS 값의 평균은 그 시점에 대한 %WBS로 수득된다. 평균 및 평균의 표준 오차(SEM)는 각각의 시점에서 각각의 처리 그룹에 대하여 결정된다.
성공 기준
모델 생성: %WBS에서의 유의미한 감소.
모델 민감성: 모르핀에 의한 %WBS의 유의미한 역전.
포함: 40 이하의 손상 후 %WBS를 나타내는 동물만이 연구에 포함되었다.
맹검: 모든 시험은 맹검 방식으로 수행되었고, 연구에 포함된 모든 실험은 이들이 시험하는 임의의 동물의 그룹 할당을 알지 못한다.
그룹 할당: 그룹 평균을 대략 동일하게 하기 위하여, 제0일 투여 전 퍼센트 WBS를 기준으로 동물을 처리 그룹에 할당하였다. 동물을 퍼센트 WBS에 의해 최저부터 최고 순으로 순위를 매기고, 처리는 연구에서 처리 그룹의 총 숫자에 따라 계층화된 하위그룹 내에서 무작위로 할당하였다.
투여: 주사된 시험 또는 음성 대조군 물질의 부피는 복강내 주사를 통해 5 mL/kg 또는 모르핀의 경우, 피하 주사를 통해 2 mL/kg이었다. 정해진 동물 세트에 걸친 처리 분포를 예측할 수 없도록, 동물 수를 기반으로 한 순서로 동물에 투여하였다(표 7).
표 7. 연구 설계
결과
약리학적 평가 기간 전반에서 체중 부하 비대칭의 존재를 평가하기 위하여, 비히클 그룹에서 제0일에 처리 전 기준선으로부터의 뒷다리 체중 부하 점수를 독립적인 양측 t-시험을 사용하여 접종 전 기준선과 비교하였다.
제0일(BL)에 투여 전 평균 뒷다리 체중 부하 점수는, 오직 투여 전 기준선에서, 도 8에 도시된 바와 같이 접종 전 기준선보다 유의미하게 낮았고, 이는 유의미한 체중 부하 비대칭의 존재를 나타낸다. 후기 시점에서 비히클 그룹에서 가변성이 기재되었다.
도 8은 약리학적 평가 기간 동안 비히클 처리된 동물에서 퍼센트 WBS에 대한 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM) 값을 보여준다. 모든 동물에게 복강내 주사를 통해 비히클(5 mL/kg)을 제공하였다(n = 13). 체중 부하에서 유의미한 비대칭은 투여 전 시점에서 기재되었다(손상 전과 비교하여 p < 0.0001, 독립적인 양측 t-시험).
MRMT-1 암 세포에 의한 접종은, 확립되면, 비히클 그룹에서 접종 전 및 투여 전 퍼센트 WBS 사이의 퍼센트 WBS의 유의미한 차이에 의해 증명된 강하고 일정한 뒷다리 체중 부하 비대칭을 생성하였다.
모르핀(6 mg/kg)의 피하 투여는 투여 전 기준선과 비교하여 1 및 2 시간에 뒷다리 체중 부하 비대칭의 시간 의존성 역전을 생성하였다.
화합물 1(10 mg/kg)의 복강내 투여는 도 9에 도시된 바와 같이 투여 전 기준선과 비교하여 4 시간에 뒷다리 체중 부하 비대칭의 유의미한 역전을 생성하였다.
도 9는 비히클, 모르핀, 및 화합물 1 처리된 동물에서 골암 발달 후, 체중 부하 점수(%)에 대한 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM) 값을 보여준다. 모든 동물에게 복강내 주사를 통하여 비히클([1 부] 에탄올, [1 부] 트윈 80, [8 부] 정상 0.9% 식염수 - 5 mL/kg), 또는 화합물 1(10 mg/kg), 또는 피하로 모르핀(6 mg/kg)을 제공하였다(n = 13/그룹)
모르핀은 오직 1-시간(p = 0.02)에서만 비히클과 비교하여 체중 부하 비대칭에서 유의미한 변화를 생성하였다. 그러나, 투여 전 기준선과 비교하여, 모르핀은 1-시간(p<0.01) 및 2-시간 시점(p<0.01)에서 체중 부하를 유의미하게 개선시켰다. 모르핀은 4-시간(p=ns)에 유의미한 개선을 생성하지 않았다. 화합물 1(10 mg/kg)은 투여 전 BL(p<0.001)(양측 t-시험)과 비교하여 4-시간에 체중 부하에서 유의미한 개선을 생성하였다.
등가물
본 발명이 상기 기재된 특정한 실시양태와 함께 설명되어 있지만, 이의 많은 대체예, 변경예 및 다른 변형예가 당해 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 모든 이러한 대체예, 변경예 및 변형예는 본 발명의 기술적 사상 및 영역에 속하는 것이 의도된다.
Claims (25)
- 염증에 의해 유발된 통증의 치료가 필요한 대상에서 그 통증을 치료하는 방법으로서, 대상에게 하기 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로그러그, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체 또는 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
- 제1항에 있어서, 통증이 염증 반응의 개시에 의해 유발되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 통증이 통각과민과 연관되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 통증이 만성 통증 또는 아급성 통증인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 통증이 관절염 통증, 요통, 신경병증성 통증, 내장 통증, 암으로 인한 통증, 손상으로 인한 통증, 관절 염증으로 인한 통증, 등 질환으로 인한 통증, 또는 경부 통증인 방법.
- 제5항에 있어서, 암으로 인한 통증이 복강내 복부 및 골반 장기 또는 골 암 또는 골 전이를 포함하는 암에 의해 유발되는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 손상으로 인한 통증이 뼈, 인대, 또는 힘줄 손상에 의해 유발되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 중추 신경계 작용성 오피오이드와 유사한 정도로 통증을 감소시키는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 중추 신경계 작용성 오피오이드가 mu 수용체를 활성화시키는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 중추 신경계 작용성 오피오이드가 모르핀인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1의 투여가 임의의 중추 신경계 부작용을 야기하지 않는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 중추 신경계 부작용이 중독, 변비, 진정, 손상된 정신활동, 졸음, 호흡 억제, 구역질, 불쾌감, 또는 발작인 방법.
- 제12항에 있어서, 화합물 1의 투여가 변비를 야기하지 않는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 화합물 1의 투여가 중독을 야기하지 않는 것인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 카파 및 델타 오피오이드 수용체의 상승작용적 활성화를 야기하는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 상승작용이 델타 수용체 활성에 의한 카파 수용체의 알로스테릭 조절로부터 야기되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1의 투여가 급성 통증의 치료에 대하여 카파 수용체 작용제와 유사하거나 더 우수한 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1의 투여가 통각과민의 치료에 대하여 카파 수용체 작용제와 유사하거나 더 우수한 것인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1의 투여가 카파 수용체 작용제와 비교하여 감소된 소변 배출량을 야기하는 것인 방법.
- 염증 또는 염증 반응의 개시에 의해 유발된 통증의 치료를 위한, 하기 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로그러그, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체 또는 이성질체의 용도:
- 염증 또는 염증 반응의 개시에 의해 유발된 통증의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 하기 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로그러그, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체 또는 이성질체의 용도:
- 염증 또는 염증 반응의 개시에 의해 유발된 통증의 예방이 필요한 대상에서 그 통증을 예방하는 방법으로서, 대상에게 하기 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로그러그, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체 또는 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
- 염증 또는 염증 반응의 개시에 의해 유발된 통증의 예방을 위한, 하기 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로그러그, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체 또는 이성질체의 용도:
- 염증 또는 염증 반응의 개시에 의해 유발된 통증의 예방을 위한 약제의 제조에서의, 하기 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로그러그, 용매화물, 수화물, 호변 이성질체 또는 이성질체의 용도:
- 하기 화합물 1, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물:
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762529285P | 2017-07-06 | 2017-07-06 | |
| US62/529,285 | 2017-07-06 | ||
| PCT/US2018/038936 WO2019010014A1 (en) | 2017-07-06 | 2018-06-22 | OPIOID KAPPA AND DELTA AGONIST WITH DOUBLE ACTION LIMITED TO PERIPHERY FOR ANALGESIA IN PAIN CONDITIONS INVOLVING INFLAMMATORY RESPONSE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200026962A true KR20200026962A (ko) | 2020-03-11 |
Family
ID=64950308
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207003510A Ceased KR20200026962A (ko) | 2017-07-06 | 2018-06-22 | 염증 반응을 포함하는 통증 상태에서 무통증을 위한 말초 제한된 이중 작용성 카파 및 델타 오피오이드 작용제 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11185551B2 (ko) |
| EP (1) | EP3649132B1 (ko) |
| JP (1) | JP7233741B2 (ko) |
| KR (1) | KR20200026962A (ko) |
| CN (2) | CN111278831A (ko) |
| AU (1) | AU2018297214B2 (ko) |
| CA (1) | CA3067398A1 (ko) |
| IL (1) | IL271772A (ko) |
| SG (1) | SG11201912036XA (ko) |
| WO (1) | WO2019010014A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2024520752A (ja) * | 2021-06-07 | 2024-05-24 | ユーダブリューエム・リサーチ・ファウンデーション，インコーポレーテッド | 炎症状態の治療における置換５－（４－メチル－６－フェニル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾールの使用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996019233A2 (en) * | 1994-12-12 | 1996-06-27 | Omeros Medical Systems, Inc. | Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm |
| AU2002310441A1 (en) * | 2001-06-14 | 2003-01-02 | The Regents Of The University Of California | A novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy |
| US20050152905A1 (en) * | 2002-08-22 | 2005-07-14 | Omoigui Osemwota S. | Method of biochemical treatment of persistent pain |
| CA2937656A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-08-06 | Cadila Healtchare Limited | Novel heterobicyclic compounds as kappa opioid agonists |
-
2018
- 2018-06-22 CA CA3067398A patent/CA3067398A1/en active Pending
- 2018-06-22 KR KR1020207003510A patent/KR20200026962A/ko not_active Ceased
- 2018-06-22 EP EP18828790.8A patent/EP3649132B1/en active Active
- 2018-06-22 WO PCT/US2018/038936 patent/WO2019010014A1/en not_active Ceased
- 2018-06-22 JP JP2020522278A patent/JP7233741B2/ja active Active
- 2018-06-22 US US16/066,184 patent/US11185551B2/en active Active
- 2018-06-22 CN CN201880057624.3A patent/CN111278831A/zh active Pending
- 2018-06-22 AU AU2018297214A patent/AU2018297214B2/en active Active
- 2018-06-22 SG SG11201912036XA patent/SG11201912036XA/en unknown
- 2018-06-22 CN CN202310638988.3A patent/CN116440140A/zh active Pending
-
2019
- 2019-12-30 IL IL271772A patent/IL271772A/en unknown
-
2021
- 2021-10-25 US US17/509,158 patent/US20220288089A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7233741B2 (ja) | 2023-03-07 |
| AU2018297214B2 (en) | 2022-09-01 |
| CN116440140A (zh) | 2023-07-18 |
| IL271772A (en) | 2020-02-27 |
| EP3649132B1 (en) | 2023-12-27 |
| JP2020525548A (ja) | 2020-08-27 |
| CN111278831A (zh) | 2020-06-12 |
| US11185551B2 (en) | 2021-11-30 |
| SG11201912036XA (en) | 2020-01-30 |
| EP3649132A4 (en) | 2021-04-07 |
| AU2018297214A1 (en) | 2020-01-16 |
| WO2019010014A1 (en) | 2019-01-10 |
| CA3067398A1 (en) | 2019-01-10 |
| US20210161912A1 (en) | 2021-06-03 |
| EP3649132A1 (en) | 2020-05-13 |
| US20220288089A1 (en) | 2022-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sikiric et al. | Brain-gut axis and pentadecapeptide BPC 157: Theoretical and practical implications | |
| Sanger et al. | Treatment of nausea and vomiting: gaps in our knowledge | |
| Thomas | Opioid-induced bowel dysfunction | |
| Kanoski et al. | The role of nausea in food intake and body weight suppression by peripheral GLP-1 receptor agonists, exendin-4 and liraglutide | |
| JP4817495B2 (ja) | 外因性カンナビノイドでの痛みの制御 | |
| Rudd et al. | Anti-emetic activity of ghrelin in ferrets exposed to the cytotoxic anti-cancer agent cisplatin | |
| Sun et al. | Lappaconitine, a C18-diterpenoid alkaloid, exhibits antihypersensitivity in chronic pain through stimulation of spinal dynorphin A expression | |
| US20170042878A1 (en) | Compositions comprising scopolamine and ketamine in the treatment of depression | |
| EP2311446A1 (en) | Compositions comprising Tramadol and Celecoxib in the treatment of pain | |
| CN111902140A (zh) | 用于预防或治疗瘙痒的含有作为活性成分的hdac6抑制剂的药物组合物 | |
| US20250241996A1 (en) | Combinatorial, and rotational combinatorial therapies | |
| Kim et al. | Anti-nociceptive effects of dual neuropeptide antagonist therapy in mouse model of neuropathic and inflammatory pain | |
| WO2016042501A1 (en) | Trpa1 antagonist for the treatment of pain associated to diabetic neuropathic pain | |
| Folkesson et al. | Low dose of donepezil improves gabapentin analgesia in the rat spared nerve injury model of neuropathic pain: single and multiple dosing studies | |
| US20220288089A1 (en) | Peripherally-restricted dual-acting kappa and delta opioid agonist for analgesia in pain states involving the inflammatory response | |
| JP2009534360A (ja) | アルファ−ケトグルタレートを含む組成物およびその筋性能を調節するための使用 | |
| US12377111B2 (en) | Composition, comprising thiamine derivative, for prevention or treatment of hypercortisolemia | |
| US20060084659A1 (en) | Augmentation of psychotherapy with cannabinoid reuptake inhibitors | |
| Taheri et al. | Comparing the use of memantine with dextromethorphan and placebo to reduce pain before orthopedic surgery | |
| CN112972440B (zh) | 麝香酮在制备防治抑郁症的药物中的用途 | |
| WO2017180064A1 (en) | A drug for the effective control of acute and/or chronic pain and a method for its administration | |
| Sharma et al. | Role of testosterone in swimming exercise-induced analgesia in rats | |
| Chen et al. | Effect of excitatory amino acid receptor agonists on penile erection after administration into paraventricular nucleus of hypothalamus in the rat | |
| RU2797615C2 (ru) | Способы применения феноксипропиламинового соединения для лечения боли | |
| WO2025117962A1 (en) | Compositions and methods for treating glucose-dependent insulinotropic peptide-dependent cushing's syndrome |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20200205 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20210616 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20230528 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E601 | Decision to refuse application | ||
| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20230828 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20230528 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |