KR20200027994A - Pde7 억제제로서 치환된 벤즈옥사졸 및 벤조푸란 화합물 - Google Patents

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Abstract

식 (I)의 치환된 벤즈옥사졸 및 벤조푸란 화학 독립체 및 이러한 화학 독립체를 포함하는 조성물; 그들을 제조하는 과정; 및 대사 및 반응 동력학 연구; 검출 및 영상 기술; 방사성 처리를 포함한 광범위한 방법; 및 신경학적, 인지적, 면역학적, 및 염증성 장애, 뿐만 아니라 PDE7 또는 사이클릭 뉴클레오티드 신호전달을 수반하는 다른 상태 및 질환을 포함한 하나 이상의 장애의 치료에서 그들의 용도:
Figure pct00655
,
여기서,V, W, X, Y, Z, 및 m은 본원에 기재된 임의의 값을 갖는다.

Description

PDE7 억제제로서 치환된 벤즈옥사졸 및 벤조푸란 화합물
본 개시내용은 특정 치환된 벤즈옥사졸 및 벤조푸란 화합물, 및 관련된 화학 독립체; 그들을 함유하는 조성물; 그들을 제조하는 과정; 및 신경가소성의 향상, 및 신경학적, 인지적, 알레르기성, 면역학적, 염증성 장애, 및 PDE7 또는 사이클릭 뉴클레오티드 신호전달을 수반하는 다른 상태 및 질환의 치료를 포함한, 다양한 방법 및 요법에서 그들의 용도에 관한 것이다.
사이클릭 뉴클레오티드인 아데노신 및 구아노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트(cAMP 및 cGMP)는 신경전달물질 및 호르몬에 의해 촉발되는 것들과 같은 다양한 형질도입 경로에 의해 활성화된 세포 신호전달 캐스케이드에서 보편적인 2차 메신저이다. 예를 들어, Kelly and Brandon, 2009, Prog. Brain Res. 179, 67-73; Schmidt, 2010, Curr. Top. Med. Chem. 10, 222-230 참조. 일단 생성되면, cAMP 및 cGMP는 cAMP 의존성 단백질 키나제(PKA), cGMP 의존성 단백질 키나제(PKG), 및 다른 단백질과 같은 다양한 3차 효과기를 통해 그들의 신호를 전송한다. 결국, 이러한 효과기는 효소 및 전사 인자와 같은 다운스트림 캐스케이드에서 추가 표적을 조정하여, 궁극적으로 뉴런 가소성, 근수축, 감각 변환, 세포 분열, 및 염증을 포함한 수많은 생리학적 과정에 영향을 미치는 세포 변화를 초래한다.
사이클릭 뉴클레오티드 수준은 cAMP 및 cGMP를 그들의 불활성 비-사이클릭 형태인 5'-AMP 및 5'-GMP로 가수분해하는 세포내 효소의 슈퍼패밀리인 포스포디에스테라제(PDE)의 작용을 포함하여 엄격한 조절 제어를 받는다. 예를 들어, Bender and Beavo, 2006, Pharmacol. Rev. 58, 488-520 참조. 포유류의 PDE는 구조적, 생화학적, 및 약제학적 특성에 기초하여 11개 패밀리인 PDE1-11로 나눠질 수 있다. 일부는 cAMP-선택적 가수분해효소(PDE4, 7, 및 8)이고, 일부는 cGMP-선택적 가수분해효소(PDE5, 6, 및 9)이며, 일부는 cAMP 및 cGMP 둘 다를 가수분해시킨다(PDE1, 2, 3, 10, 및 11). cAMP 및 cGMP 수준을 조절함으로써, PDE는 사이클릭 뉴클레오티드 캐스케이드를 조정하는데 있어서 주요한 역할을 하고, 그들은 상이한 조직 분포 및 기능적 특성으로 인해 발생하는 다양한 질환 및 장애를 치료하는 바람직한 표적이 된다. 예를 들어, Keravis and Lugnier, 2001, Br. J. Pharmacol. 165, 1288-1305 참조. 예를 들어, 사이클릭 뉴클레오티드 농도의 변화는 인지적 기능과 관련된 생화학적 및 생리학적 과정에 영향을 줄 수 있다(Kelly and Brandon, 2009, Prog. Brain Res. 179, 67-73; Schmidt, 2010, Curr. Top. Med. Chem. 10, 222-230; Perez-Gonzalez et al., 2013, Neurobiol. Aging. 34, 2133-2145; Lipina et al., 2013, Neuropharmacology 64, 295-214; Morales-Garcia et al., 2016, Stem Cells. 35, 458-472).
PDE7 패밀리는 구체적으로 cAMP를 가수분해시키고, cAMP PDE4 패밀리의 특이적 억제제인 롤리프람에 둔감하고, 다수의 이소형을 발생시키고 신체 전반에 걸쳐 중첩하지만 뚜렷한 발현 패턴을 나타내는 2개의 유전자, PDE7A 및 PDE7B를 포함한다. 예를 들어, Jankowska et al., 2017, Curr. Med. Chem. 24, 1-28 참조. 뇌에서, PDE7은 뉴런 및 비-뉴런 세포에서 발현되며, 해마, 대뇌 피질, 기저핵, 중뇌, 및 측두엽을 포함한 다수의 영역에서 상승된 수준으로 관찰된다. 뇌 외부에서, PDE7은 골격근, 심장, 신장, 췌장, 폐, 및 기관지, 뿐만 아니라 면역계(림프구에서 발견되고 활성화된 T-세포에서 상승되는 경우)를 포함한 수많은 영역에서 발현된다.
이러한 발현 패턴은 PDE7을 수많은 생물학적 과정에 연루시킨다. PDE7 억제는 생체내 및 시험관내에서 다양한 손상에 따른 염증 반응을 감소시킬 수 있으며, 이는 신경퇴행성, 외상성, 및 면역학적 장애를 포함한 CNS 및 말초 장애를 치료하기 위한 치료적 접근법을 시사한다. 더욱이, cAMP 수준을 조정함으로써, PDE7은 PKA의 cAMP 활성화를 수반하는 근본적인 기억 형성과 같은 인지적 과정을 조절할 수 있으며, 이는 결국 cAMP 반응 요소-결합 단백질(CREB)을 인산화시킬 수 있다. 인산화된 CREB는 특이적 DNA 유전자좌에 결합하고 뉴런 가소성 및 기억 형성에 수반된 다수의 유전자의 전사를 개시하는 활성화된 전사 인자이다.
이들 및 다른 연구는 수많은 장애를 치료하고 인지와 같은 생리학적 과정을 조정하기 위한 표적으로서 PDE7에 대한 관심을 강조한다. 효과적인 효능, 노출, 선택성, 및 안전성과 같은 바람직한 약제학적 및 치료적 특성이 있는 PDE7 억제제에 대한 실질적인 요구가 있다. 본 발명은 강력하고 선택적이고 내성 좋은 PDE7 억제제로서 치환된 벤즈옥사졸 및 벤조푸란 화학 독립체를 개시함으로써 당업계에서 이들 및 다른 요구를 해결한다.
본 개시내용은 치환된 벤즈옥사졸 및 벤조푸란 화학 독립체, 이러한 독립체를 포함하는 조성물, 그들을 제조하는 과정, 및 포스포디에스테라제 7(PDE7)과 관련된 신경학적 및 말초 장애의 치료를 포함한 다양한 방법에서 그들의 용도에 관한 것이다.
일부 구현예는 식 (I)의 화학 독립체, 및 보다 구체적으로, 식 (I)의 화합물, 또는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
,
여기서, V, W, X, Y, Z, 및 m 은 본원에 기재된 임의의 값을 갖는다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화학 독립체는 식 (Ia)의 화학 독립체, 또는 보다 구체적으로, 식 (Ia)의 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00002
, 여기서 W, X, Y, 및 Z는 본원에 기재된 임의의 값을 갖는다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화학 독립체는 식 (Ib)의 화학 독립체, 또는 보다 구체적으로, 식 (Ib)의 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00003
, 여기서 W, L 1 , L 2 , X, Y, 및 Z는 본원에 기재된 임의의 값을 갖는다.
일부 구현예는 식 (II)의 화학 독립체, 또는 보다 구체적으로, 식 (II)의 화합물, 또는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00004
,
여기서 V, W, Y, 및 Z는 본원에 기재된 임의의 값을 갖는다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화학 독립체는 식 (IIa) 또는 식 (IIb)의 화학 독립체, 또는 보다 구체적으로, 식 (IIa) 또는 식 (IIb)의 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00005
,
여기서 W 및 Y는 본원에 기재된 임의의 값을 갖는다.
일부 구현예는 식 (III)의 화학 독립체, 또는 보다 구체적으로, 식 (III)의 화합물, 또는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00006
,
여기서 V, W, Y, 및 Z는 본원에 기재된 임의의 값을 갖는다.
일부 구현예에서, 식 (III)의 화학 독립체는 식 (IIIa) 또는 식 (IIIb)의 화학 독립체, 또는 보다 구체적으로, 식 (IIIa) 또는 식 (IIIb)의 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00007
,
여기서 W 및 Y는 본원에 기재된 임의의 값을 갖는다.
특정 구현예에서, 화학 독립체는 본원에 기재되거나 예시된 임의의 종으로부터 선택되고, 보다 특히, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 화학 독립체, 및 이러한 독립체를 포함한 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 광범위한 방법에 사용된다. 일부 구현예에서, 방법은 대사 및 반응 동력학 연구, 검출 및 영상 기술, 및 방사성 처리를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 PDE7을 억제하고, PDE7에 의해 매개된 장애를 치료하고, 뉴런 가소성을 향상시키고, 신경보호를 부여하고, 염증을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 신경학적 장애, 특히 CNS 장애, 및 보다 특히, 정신적 및 정신의학적 장애, 인지적 장애, 이동 장애, 및 신경퇴행성 장애를 치료하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 감염성 질환, 혈액학적 장애, 심혈관 질환, 위장관 장애, 피부과적 장애, 면역학적 및 염증성 장애, 및 생식 장애를 포함한 말초 장애를 치료하는 것에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 화학 독립체, 및 이러한 독립체를 포함한 조성물은 뇌졸중후 재활 또는 외상후 뇌 손상 (TBI) 재활 동안 훈련을 포함한 인지적 및 운동 훈련의 효율을 증가시키고; 비-인간 동물 훈련 프로토콜의 효율을 증가시키는 증강제로서 유용하다.
본 개시내용은 또한 본원에 참조로 포함된 본 명세서에 첨부된 독립 청구항 및 종속 청구항에 의해 각각 정의된 일반적이고 구체적인 구현예에 관한 것이다. 본 개시내용의 추가 구현예, 특성, 및 이점은 하기 상세한 설명 및 예시적인 구현예의 실시를 통해 명백해질 것이다.
구현예는 실시예를 포함한 하기 설명을 참조함으로써 보다 완전히 이해될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 또는 동등한 방법 및 물질이 본 구현예의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 본원에 기재된다. 또한, 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시적이며 제한하려는 것은 아니다.
간결성을 위해, 본원에 언급된 특허 출원, 특허 및 다른 인용물을 포함한 모든 간행물은 그의 전문이 참조로 포함된다. 그러나, 임의의 이러한 간행물의 인용은 본 구현예에 대한 선행 기술이라는 인정으로 해석되어서는 안된다.
용어 및 정의
본 명세서의 섹션에서 제공되는 표제 및 부제의 사용은 단지 참조의 편의를 위한 것이고 본원의 다양한 구현예를 제한하지 않으며, 이는 본 명세서의 전체를 참조하여 해석되어야 한다.
일반론
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정된 특정한 값에 대해 허용가능한 범위 이내를 의미하며, 그 값이 측정되거나 또는 결정되는 방법, 예를 들어, 측정 시스템 또는 기술의 한계에 따라 부분적으로 의존할 수 있다. 예를 들어, "약"은 주어진 값의 양쪽에서 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 또는 최대 1% 이하의 범위를 의미할 수 있다. 보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에 주어진 정량적 표현 중 일부는 용어 "약"으로 한정되지는 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든 아니든, 본원에 주어진 모든 양은 실제 주어진 값 및 이러한 주어진 값에 대해 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가물 및 근사치를 포함하여 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론될 수 있는 이러한 주어진 값의 근사치 둘 다를 지칭하는 것으로 이해된다. 따라서, 수치값이 "약" 또는 "대략"으로 시작된 본 발명의 임의의 구현예에 대해, 개시내용은 정확한 값이 인용되는 구현예를 포함한다. 반대로, 수치값이 "약" 또는 "대략"으로 시작되지 않는 본 발명의 임의의 구현예에 대해, 개시내용은 값이 "약" 또는 "대략"으로 시작된 구현예를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 단수형 용어는, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 다를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 단수형(및 적절한 경우 그의 문법적 변형)은 하나 이상을 지칭한다. 또한, 구현예의 항목, 요소 또는 구성요소가 단수형으로 기재되거나 또는 청구될 수 있지만, 단수형에 대한 제한이 명시적으로 언급되지 않는 한, 복수형은 그의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 그들의 개방적이고 비-제한적인 의미로 본원에 사용된다. 본 문서에 사용되는 다른 용어 및 어구, 및 그의 변형은, 달리 언급되지 않는 한, 제한하려는 것이 아니라 개방형으로 고려되어야 한다. 전술한 예로서, 용어 "예"는 논의중인 항목의 예시적인 예를 제공하기 위해 사용되고, 그의 완전하거나 또는 제한하는 목록은 아니며; "통상적인", "정상적인", "알려진"과 같은 형용사, 및 유사한 의미의 용어는 주어진 기간으로 또는 주어진 시간만큼 이용가능한 항목으로 기재된 항목을 제한하는 것으로 해석되어서는 안되지만, 대신에 현재 또는 미래의 임의의 시점에 이용가능하거나 또는 알려질 수 있는 통상적인, 또는 정상적인 기술을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 마찬가지로, 본 문서가 당업자에게 명백하거나 또는 알려질 수 있는 기술을 지칭하는 경우, 이러한 기술은 현재 또는 미래의 임의의 시점에 당업자에게 명백하거나 또는 알려진 것들을 포함한다.
본 문서를 읽은 후 당업자에게 명백해지는 바와 같이, 예시된 구현예 및 그들의 다양한 대안은 예시된 예에 한정되지 않고 구현될 수 있다.
화학 용어
용어 "알킬"은 완전히 포화된 지방족 탄화수소 기(즉, 이중 또는 삼중 결합손(bonds)을 함유하지 않음)를 지칭한다. 알킬 모이어티는 쇄 내에 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄- 또는 분지-쇄 알킬 기일 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸(Me, 이는 또한 기호, "
Figure pct00008
"에 의해 구조적으로 도시될 수 있음), 에틸(Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 및 이소헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 알킬 기는 히드록실, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 아미노알킬, 및 시아노를 포함하나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 아사이클릭 지방족 모이어티를 지칭한다. 용어 알케닐은, 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 상기 알케닐 모이어티의 E 및 Z 이성질체를 포함한 모든 가능한 기하 이성질체를 포함한다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1,4-부타디에닐 등을 포함한다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 임의적으로 치환된 불포화된 아사이클릭 지방족 모이어티를 지칭한다. 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소를 할로겐으로 치환하는 쇄 내에 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄- 또는 분지-쇄 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, 및 -CH2CF2CF3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시"는 알킬 기를 분자의 나머지에 연결하는 산소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 포함한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 및 펜톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "아미노알킬", "티오알킬", 및 "술포닐알킬"은 알콕시의 말단 산소 원자를 각각 NH(또는 NR), S, 및 SO2로 대체한 알콕시와 유사하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같이 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬, 페닐, 5-, 6-, 9-, 또는 10-원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소를 할로겐으로 치환한 알콕시 기를 지칭한다. 할로알콕시 기의 예는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CH2Cl, -OCH2CF2CF3, 및 -OCH(CH3)CHF2를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아미노 기"는 -NH2 기를 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아릴"은 고리 당 3 내지 15개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 또는 융합된 또는 스피로 폴리사이클릭, 방향족 카보사이클(모두 탄소인 고리 원자를 갖는 고리 구조)을 지칭한다(아릴 기 내의 탄소 원자는 sp2 혼성화됨). 아릴 기의 예시적인 예는 하기 모이어티를 포함한다:
Figure pct00009
등.
용어 "페닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
Figure pct00010
.
용어 "아릴옥시"는 식 -O-R을 갖는 기를 지칭하며, 여기서 R은 아릴 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 완전히 포화된 또는 부분적으로 포화된 카보사이클, 예컨대 카보사이클 당 3 내지 15개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 융합된 폴리사이클릭, 가교된 모노사이클릭, 가교된 폴리사이클릭, 스피로사이클릭, 또는 스피로 폴리사이클릭 카보사이클을 지칭한다. 용어 사이클로알킬이 모노사이클릭, 융합된 폴리사이클릭, 가교된 폴리사이클릭, 스피로사이클릭, 및 스피로 폴리사이클릭과 같은 특이적 특징화에 의해 한정되는 경우, 이러한 용어 사이클로알킬은 그렇게 특징화된 카보사이클만을 지칭한다. 사이클로알킬 기의 예시적인 예는 적절히 결합된 모이어티 형태의 하기 독립체를 포함한다:
Figure pct00011
"헤테로사이클로알킬"은 완전히 포화되거나 또는 부분적으로 포화되고 고리 골격 내의 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자인 모노사이클릭, 또는 융합된, 가교된, 또는 스피로 폴리사이클릭 고리 구조를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬은 고리 시스템 내의 적어도 하나의 고리가 방향족이 아니면, 임의의 포화도를 가질 수 있다. 헤테로원자(들)는 고리 시스템 내의 비-방향족 또는 방향족 고리에 존재할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 3 내지 20개 고리 원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하여 고리 골격을 구성하는 원자의 수)을 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 경우 용어 "헤테로사이클로알킬"의 존재를 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기는 "3-15 원 헤테로사이클로알킬", "4-10 원 헤테로사이클로알킬", "3-15 원 C2-14헤테로사이클로알킬", "5-9 원 C4-8헤테로사이클로알킬", "5-10 원 C4-9헤테로사이클로알킬", "5-원 C3-4헤테로사이클로알킬", "6-원 C4-5헤테로사이클로알킬", "7-원 C5-6헤테로사이클로알킬", 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 질소, 산소, 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 고리 또는 고리 시스템일 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 질소, 산소, 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 5-원 고리일 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 질소, 산소, 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 6-원 고리일 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 질소, 산소, 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 비사이클릭 9-원 고리일 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 질소, 산소, 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 비사이클릭 10-원 고리일 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 치환될 수 있다. 적절히 결합된 모이어티 형태의 예시적인 비치환된 헤테로사이클로알킬 독립체는 하기를 포함한다:
Figure pct00012
Figure pct00013
.
적절히 결합된 모이어티 형태의 예시적인 탄소 또는 황 옥소-치환된 헤테로사이클로알킬 독립체는 하기를 포함한다:
Figure pct00014
.
용어 "헤테로아릴"은 고리 골격 내의 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 모노사이클릭, 융합된 비사이클릭, 또는 융합된 폴리사이클릭 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴이 고리 시스템인 경우 고리 시스템 내의 각각의 고리는 완전히 불포화된다. 헤테로아릴 기는 5-18 고리 원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하여 고리 골격을 구성하는 원자의 수)을 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 경우 용어 "헤테로아릴"의 존재를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 10 고리 원 또는 5 내지 7 고리 원을 갖는다. 헤테로아릴 기는 "5-9 원 헤테로아릴", "5-10 원 헤테로아릴", "5-9 원 C4-8헤테로아릴", "5-10 원 C4-9헤테로아릴", 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 고리 또는 고리 시스템일 수 있다. 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 5-원 고리일 수 있다. 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 6-원 고리일 수 있다. 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 비사이클릭 9-원 고리일 수 있다. 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 비사이클릭 10-원 고리일 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 헤테로아릴이 평형 조건 하에 우세한 형태인 경우 헤테로사이클로알킬의 호변이성질체일 수 있다. 헤테로아릴 기의 예시적인 예는 적절히 결합된 모이어티 형태의 하기 독립체를 포함한다:
Figure pct00015
당업자는 상기 나열되거나 또는 예시된 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴 기의 종이 완전하지 않고, 이러한 정의된 용어의 범위 내의 추가의 종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로원자"는, 예를 들어, O(산소), S(황), 또는 N(질소)를 지칭한다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 이후에 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 또는 발생하지 않을 수 있으며, 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우 또는 상황을 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의적으로 치환된 알킬"은 하기 정의된 바와 같은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포함한다. 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 이러한 기가 입체적으로 비현실적이고, 합성적으로 실현불가능하고/하거나 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하려는 것은 아님이 당업자에 의해 이해될 것이다.
용어 "치환된"은 명시된 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환기를 보유하는 것을 의미한다. 치환된 기는 하나 이상의 수소 원자가 또 다른 원자 또는 기로 교환된 비치환된 모 기로부터 유도되거나 또는 하나 이상의 원자 또는 기가 탄소, 질소, 또는 황에 부가된 비치환된 모 기로부터 유도된다. 용어 "치환된"이 구조적 시스템을 기재하기 위해 사용되는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 치환은 시스템 상의 임의의 원자가-허용된 위치에서 발생하는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 명시된 기가 치환기를 보유하지 않는 것을 의미한다.
본 명세서에 주어진 임의의 식은 구조식 뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 일반 식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 혼합물은 상기 식의 범위 내에서 고려된다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 식은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 하나 이상의 회전장애이성질체(atropisomeric) 형태, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 더욱이, 특정 구조는 기하 이성질체 (즉, 시스 및 트랜스 이성질체)로서, 호변이성질체로서, 또는 회전장애이성질체로서 존재할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "호변이성질체"는 인접한 단일 및 이중 결합 사이의 양성자의 이동을 지칭한다. 호변이성화(tautomerization) 과정은 가역적이다. 본 명세서에 기재된 화합물은 화합물의 물리적 특성 내에 있는 임의의 가능한 호변이성화를 겪을 수 있다. 하기는 본 명세서에 기재된 화합물에서 일어날 수 있는 호변이성체화의 일례이다:
Figure pct00016
기호
Figure pct00017
및
Figure pct00018
는 본 명세서에 도시된 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다. 유사하게, 기호
Figure pct00019
및
Figure pct00020
는 본 명세서에 도시된 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너의 비-중첩성(non-superimposability) 성질을 갖는 분자를 지칭한다.
"입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간에서 원자 또는 기의 배열과 관련하여 상이한 화합물이다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄성 중심이 있는 입체이성질체이고, 그 분자들은 서로 거울상이 아니다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 성질, 예를 들어, 융점, 비등점, 분광 특성, 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동, 분할제의 존재하의 결정화, 또는, 예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼을 사용한 크로마토그래피와 같은 고 분해능 분석 절차 하에서 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인, 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라고 하며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 하기를 따른다: S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill　Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. and Wilen, S.,　Stereochemistry of Organic Compounds　(1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재하며, 즉, 평면-편광된 빛의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재할 때, 접두어 D 및 L 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배치를 나타내기 위해 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전의 부호를 나타내기 위해 사용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두어로 (+) 또는 d가 붙은 화합물은 우선성이다.
"라세미 혼합물" 또는 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상이성질체 종의 등몰량 (또는 50:50) 혼합물이다. 라세미 혼합물은 화학 반응 또는 공정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다.
치환체가 디-라디칼 (즉, 분자의 나머지 부분에 2개의 부착점이 있음)로 묘사된 모든 경우, 달리 명시하지 않는 한 치환체는 임의의 방향 배열로 부착될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, -AE- 또는
Figure pct00021
로 묘사된 치환체는 A가 분자의 가장 오른쪽 부착점에 부착되는 경우뿐만 아니라 A가 분자의 가장 왼쪽 부착점에 부착되도록 배향된 치환체를 포함한다.
화학 독립체
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "화학 독립체"는 집합적으로 화합물과 함께 약제학적으로 허용가능한 염, 킬레이트, 용매화물, 이형태체, 결정질 형태/다형체, 호변이성질체, 전구약물, 대사물, 및 그의 혼합물을 포함한 화합물의 모든 약제학적으로 허용가능한 형태를 지칭한다. 일부 구현예에서, 화학 독립체는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
킬레이트
용어 "킬레이트"는 2개(또는 그 이상)의 지점에서 화합물의 금속 이온으로의 배위에 의해 형성된 화학 독립체를 지칭한다.
용매화물
추가적으로, 본원에 주어진 임의의 식은 또한, 형태가 명시적으로 열거되지 않더라도, 본원의 화합물의 수화물 및 용매화물, 및 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 의도된다. 일부 구현예는 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물의 용매화물, 및 본원에 기재된 방법에서 이러한 용매화물의 용도를 제공한다. 식 (I), (II), 또는 (III)의 특정 화합물, 또는 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 용매화물로서 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 물이고 용매화물은 수화물이다.
보다 특히, 용매화물은 구현예의 화합물과 용액 또는 고체 또는 결정질 형태의 하나 이상의 용매의 상호작용 또는 복합체로부터 형성된 것들을 포함한다. 이러한 용매 분자는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 것들이며, 이는 수용체, 예를 들어, 물, 에탄올, 에틸렌 글리콜 등에 무해한 것으로 알려져 있다. 다른 용매는 메탄올, 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, (S)-프로필렌 글리콜, (R)-프로필렌 글리콜, 1,4-부틴-디올 등과 같은 보다 바람직한 용매화물의 제조에서 중간체 용매화물로서 사용될 수 있다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 회합된 화합물의 분자를 포함한다.
이형태체 및 결정질 형태/다형체
일부 구현예는 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물의 이형태체 및 결정질 형태, 및 본 개시내용의 방법에서 그들의 용도를 제공한다. 이형태체는 형태 이성질체인 구조이다.
형태 이성은 동일한 구조 식을 갖지만 회전 결합에 대한 상이한 형태(이형태체)의 원자를 갖는 분자의 현상이다.
다형체는 하나 초과의 형태로 존재할 수 있는 특정 화학식의 고체 물질이며, 여기서 각각의 형태는 다른 형태(들)와 상이하다. 특정 구현예에서, 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물은 결정질 형태로 수득된다. 또한, 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 특정 결정질 형태는 공-결정으로 수득될 수 있다. 여전히 다른 구현예에서, 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물은 여러 다형체 형태 중 하나로, 결정질 형태의 혼합물로, 다형체 형태로, 또는 무정형 형태로 수득될 수 있다.
화합물
본원에 사용되는 바와 같이, "화합물"은 (a) 이러한 화합물의 실제로 언급된 형태; 및 (b) 화합물이 명명될 때 고려되는 매질에서 이러한 화합물의 임의의 형태 중 임의의 하나를 지칭한다. 예를 들어, 본원에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은, 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol), 및 R-COO-(sol) 중 임의의 하나에 대한 언급을 포함한다. 이 예에서, R-COOH(s)는, 예를 들어 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제에 존재할 수 있는 고체 화합물을 지칭하고; R-COOH(sol)는 용매 중에서 해리되지 않은 형태의 화합물을 지칭하고; R-COO-(sol)는 수성 환경에서 해리된 형태의 화합물과 같이, 이러한 해리된 형태가 R-COOH로부터, 그의 염으로부터, 또는 고려되는 매질에서 해리시 R-COO-를 생산하는 임의의 다른 독립체로부터 유도되든, 용매에서 해리된 형태의 화합물을 지칭한다.
또 다른 예에서, "식 R-COOH의 화합물에 독립체를 노출시키는"과 같은 표현은 이러한 독립체를 이러한 노출이 발생하는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 노출시키는 것을 지칭한다. 여전히 또 다른 예에서, "독립체를 식 R-COOH의 화합물과 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 이러한 독립체를 이러한 반응이 발생하는 매질에 존재하는 화학적으로 관련된 형태(또는 형태들)로, (b) 이러한 반응이 발생하는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태(또는 형태들)와 반응시키는 것을 지칭한다. 이와 관련하여, 이러한 독립체가 예를 들어 수성 환경에 있는 경우, 화합물 R-COOH가 동일한 이러한 매질에 존재하고, 따라서 독립체가 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO-(aq)와 같은 종에 노출되는 것으로 이해되며, 여기서 첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 통상적인 의미에 따라 "수성"을 의미한다. 카복실산 작용기는 이러한 명명법 예에서 선택되었지만; 이 선택은 제한하려는 것이 아니라 단지 예시일 뿐이다. 유사한 예가 히드록실, 염기성 질소 원, 예컨대 아민에서의 것들, 및 화합물을 함유하는 매질에서 알려진 방식에 따라 상호작용하거나 또는 변형되는 임의의 다른 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 작용기의 측면에서 제공될 수 있음이 이해된다. 이러한 상호작용 및 변형은 해리, 회합, 호변이성질체화, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 주어진 매질에서 이러한 상호작용 및 변형은 임의의 당업자에 의해 알려져 있기 때문에 이와 관련하여 추가의 예는 본원에 제공되지 않는다.
본원에 주어진 임의의 식을 언급하는 경우, 명시된 변수에 대해 가능한 종의 목록으로부터 특정한 모이어티의 선택은 다른 곳에서 나타나는 변수에 대해 동일한 종의 선택을 정의하려는 것은 아니다. 다시 말해서, 변수가 1회 초과로 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터 종의 선택은 달리 언급되지 않는 한 식의 다른 곳에서 동일한 변수에 대해 종의 선택과 무관하다.
염
구현예는 식 (I), (II), 또는 (III)로 나타내는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그와 같은 염을 사용한 방법을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 무독성의 생물학적으로 허용되거나, 또는 그렇지 않으면 대상체에게 투여하는데 생물학적으로 적합한 식 (I), (II), 또는 (III)로 나타내는 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로 하기를 참고한다: G.S. Paulekuhn et al., 2007, J. Med. Chem. 50, 6665-6672;Berge et al., 1977, J. Pharm. Sci.66, 1-19; Stahl and Wermuth (eds), Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use: 2nd Revised Edition, Wiley-VCS, Zurich, Switzerland (2011). 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 약리학적으로 효과적이고, 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직과의 접촉에 적합한 것이다. 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 두 가지 유형의 작용기를 가질 수 있고, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염 염기, 및 무기 및 유기 산, 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예는 하기를 포함한다: 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 보레이트, 니트레이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글라이콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 베실레이트, 메실레이트 및 만델레이트.
식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물이 염기성 질소를 함유하는 경우, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 유리 염기의 하기에 의한 처리에 의해 제조될 수 있다: 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산, 등, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글라이콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜 산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시 산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루타르산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 본 명세서의 예로서 주어진 것과 같은 산의 임의의 양립가능한 혼합물, 및 이러한 기술에서 통상적인 수준의 기술에 비추어 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물.
식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물이 산, 예컨대 카복실산 또는 설폰산인 경우, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 유리 산의 하기에 의한 처리에 의해 제조될 수 있다: 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리토 금속 하이드록사이드, 본 명세서의 예로서 주어진 것과 같은 염기의 임의의 양립가능한 혼합물, 및 이러한 기술에서 통상적인 수준의 기술에 비추어 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이들의 혼합물. 적합한 염의 예시적인 예는 하기를 포함한다: 아미노산, 예컨대 N-메틸-O-글루카민, 라이신, 콜린, 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 카보네이트, 바이카보네이트, 1차, 2차, 및 3차 아민, 및 사이클릭 아민, 예컨대 트로메타민, 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도된 무기 염.
전구약물
일부 구현예는 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물의 전구약물, 및 본 개시내용의 방법, 특히 치료 방법에서 이러한 약제학적으로 허용가능한 전구약물의 용도를 제공한다.
용어 "전구약물"은 초기에 불활성 또는 부분적으로 불활성이고, 대상체에 투여 후 용매화분해 또는 효소적 절단과 같은 화학적 또는 생리학적 과정을 통해, 또는 생리학적 조건 하에 생체내에서 화합물을 생산하는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다(예를 들어, 전구약물은 생리학적 pH가 되었을 때 식 (I), (II), 또는 (III)의 활성 약제학적 화합물로 전환됨).
"약제학적으로 허용가능한 전구약물"은 바람직하게는 비독성이고, 생물학적으로 허용되고, 달리 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 전구약물이다. 전구약물은 일부 경우에, 모 약물보다 투여하기가 용이하기 때문에 종종 유용하다. 그들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있지만 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제제에 대한 예시적인 절차는, 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기재되어 있다.
예시적인 전구약물은 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물의 유리 아미노, 히드록시, 또는 카복실산 기에 공유 결합된, 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2, 3, 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄를 갖는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기의 예는 세 개의 글자 기호로 통상적으로 지정된 20개의 자연 발생 아미노산, 뿐만 아니라 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다.
전구약물은 당업계에 알려져 있거나 또는 이용가능한 통상의 기술을 사용하여 결정될 수 있다(예를 들어, Bundgaard (ed.), 1985, Design of Prodrug, Elsevier; Krogsgaard-Larsen et al., (eds.), 1991, Design and Application of Prodrugs, Harwood Academic Publishers). 전구약물은, 예를 들어, 식 (I), (II), 또는 (III)의 구조의 유리 카복실 기를, 아미드 또는 알킬 에스테르로 유도체화함으로써 생성될 수 있다. 아미드의 예는 암모니아, 1차 C1-6알킬 아민 및 2차 디(C1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것들을 포함한다. 2차 아민은 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 모이어티를 포함한다. 아미드의 예는 암모니아, C1-3알킬 1차 아민, 및 디(C1-2알킬)아민으로부터 유도된 것들을 포함한다. 에스테르의 예는 C1-6알킬, C1-6사이클로알킬, 페닐, 및 페닐(C1-6알킬) 에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르를 포함한다. 전구약물은 또한 Fleisher et al., 1996, Adv. Drug Delivery Rev. 19, 115-130에 요약된 것들과 같은 절차에 따라, 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트, 및 프로포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함한 기를 사용하여 유리 히드록시 기를 유도체화함으로써 제조될 수 있다.
히드록시 및 아미노 기의 카바메이트 유도체는 또한 전구약물을 생산할 수 있다. 히드록시 기의 카보네이트 유도체, 술포네이트 에스테르, 및 술페이트 에스테르는 또한 전구약물을 제공할 수 있다. 히드록시 기의 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르(여기서 아실 기는 하나 이상의 에테르, 아민, 또는 카복실산 작용기로 임의적으로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 여기서 아실 기는 상기 기재된 바와 같은 아미노산 에스테르임)로의 유도체화는 또한 전구약물을 생산하는데 유용하다. 이러한 유형의 전구약물은 Robinson et al., 1996, J. Med. Chem. 39, 10-18에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로 유도체화될 수 있다. 모든 이러한 전구약물 모이어티는 에테르, 아민, 및 카복실산 작용기를 포함한 기를 포함할 수 있다.
호변이성질체
일부 구현예는 본원에 추가로 정의된 바와 같은 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물의 호변이성질체를 제공하며, 이는 또한 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있다.
대사물
일부 구현예는 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물의 약제학적으로 활성 대사물을 제공하며, 이는 또한 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있다. "약제학적으로 활성 대사물"은 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 그의 염에 대한 체내에서의 대사작용의 약제학적으로 활성 산물을 의미한다. 바람직하게는, 대사물은 체외에서 단리된 형태이다.
화합물의 활성 대사물은 당업계에 알려져 있거나 또는 이용가능한 통상의 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 단리된 대사물은 효소적으로 및 합성적으로 생성될 수 있다(예를 들어, Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem. 40, 2011-2016; Shan et al., 1997, J. Pharm. Sci. 86, 765-767; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res. 34, 220-230; 및 Bodor, 1984, Adv Drug Res. 13, 224-231).
동위원소
동위원소는 기재된 화합물에 존재할 수 있다. 본원에 구체적으로 또는 일반적으로 기재된 화합물에 존재하는 각각의 화학 원소는 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 본원에 주어진 임의의 식은 또한 화합물의 표지되지 않은 형태 뿐만 아니라 동위원소-표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소-표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본원에 주어진 식으로 도시된 구조를 갖는다. 구현예의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I를 포함한다.
조성물
약제학적 조성물의 경우와 같이 용어 "조성물"은 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)(약제학적으로 허용가능한 부형제)을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라, 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 복합체화, 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터, 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다. 따라서, 본 구현예의 약제학적 조성물은 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하여 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
본 개시내용의 조성물과 관련하여 사용되는 바와 같이 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 생리학적으로 허용되고 동물(예를 들어, 인간)에게 투여될 때 전형적으로 유해 반응을 생성하지 않는 이러한 조성물의 분자 독립체 및 다른 성분을 지칭한다. 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 또한 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 또는 미국 약전 또는 동물(예를 들어 포유동물), 보다 특히 인간에서 사용하기 위해 일반적으로 인정되는 다른 약전에 열거된 것을 의미할 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 약리적 조성물에 부가되거나 그렇지 않으면 제제의 투여를 용이하게 하는 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되는 불활성 물질과 같이, 무독성이고, 생물학적으로 허용되며, 그렇지 않으면 대상체에게 투여하는데 생물학적으로 적합하고, 이와 양립가능한 물질을 지칭한다. 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당류 및 전분의 유형, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합한 약제학적 담체는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)]에 기재된 것을 포함한다.
용어 "담체"는 본 화합물과 함께 투여되는 보조제, 비히클, 또는 부형제를 지칭한다. 구현예에서, 담체는 고형 담체이다. 적합한 약제학적 담체는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)]에 기재된 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "복용 형태"는 용량이 대상체 또는 환자에게 투여되는 형태이다. 약물은 일반적으로 비의료 제제를 포함하는 제형의 일부로서 투여된다. 복용 형태는 독특한 물리적 및 약제학적 특성을 갖는다. 복용 형태는, 예를 들면, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. "복용 형태"는 예를 들면, 캡슐, 정제, 당의정, 겔 당의정 (gelcap), 시럽, 액체 조성물, 분말, 농축 분말, 액체와 혼합된 농축 분말, 씹을 수 있는 형태, 삼킬 수 있는 형태, 용해될 수 있는 형태, 발포제, 과립화된 형태, 및 경구 액체 용액을 포함할 수 있다. 특정한 구현예에서, 복용 형태는 고체 복용 형태, 및 더 구체적으로, 정제 또는 캡슐을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "불활성"은 기재된 조성물 중 임의의 불활성 성분을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이 "불활성 성분"의 정의는 21 C.F.R. 201.3(b)(8)에서 정의된 바와 같이 U.S. 식품의약품안전청의 정의를 따르며, 이는 활성 성분 이외의 의약품의 임의의 성분이다.
본원에 사용 된 바와 같이, "경구 투여에 적합하다"는 것은 조성물이 대상체에 경구 투여될 때 임의의 부작용 또는 유해한 효과를 일으키지 않는 방식으로 제조되고 제공되는 우수한 제조 관리기준 (GMP)하에 제조된 멸균된 약제학적 제품을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 본원에 개시된 모든 조성물은 경구 투여에 적합하다.
방법 및 용도
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "장애"는 "질환" 또는 "병태"와 상호교환적으로 사용된다. 예를 들면, CNS 장애는 또한 CNS 질환 또는 CNS 병태를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "인지 손상"은 "인지 기능장애" 또는 "인지 결손"과 상호교환적으로 사용되며, 이들 모두는 동일한 치료적 징후를 포함하는 것으로 간주된다.
용어들 "치료하는", "치료", 및 "치료하다"는 대상체에서 질환-상태를 위한 치료 방법을 포함하며, 이는 하기를 포함한다: (i) 특히, 대상체가 질환-상태에 취약하지만 상기 질환-상태를 갖는 것으로 아직 진단받지 않았을 때 질환-상태가 일어나는 것을 방지하는 것; (ii) 질환-상태를 억제하는 것, 예를 들면, 그의 발전 (진행)을 정지시키거나 또는 그의 개시를 지연시키는 것; 및 (iii) 질환-상태를 경감시키는 것, 예를 들면, 원하는 종료점에 도달할 때까지 질환 상태의 퇴행을 야기하는 것. 치료는 또한 질환의 증상을 완화하는 것 (예를 들면, 통증, 불편, 또는 결손을 감소시키는 것)을 포함하고, 여기서 상기 완화는 질환에 직접적으로 영향을 미치는 것이거나 (예를 들면, 질환의 원인, 전염, 또는 표출에 영향을 미치는 것) 또는 질환에 직접적으로 영향을 미치지 않는 것일 수 있다.
본 개시내용에서 사용된 바와 같이, 용어 "효과적인 양"은 "치료적으로 효과적인 양"과 상호교환가능하며, 본원에 개시된 특정한 질환, 병태, 또는 장애를 치료하는데 효과적인 화합물 또는 조성물의 양 또는 용량을 의미하고, 따라서 "치료하는"은 원하는 예방, 억제, 경감, 또는 개선 효과를 야기하는 것을 포함한다. 본 구현예에 따른 치료 방법에서, 본 구현예에 따른 적어도 하나의 화합물의 "효과적인 양"이 대상체 (예를 들면, 포유동물)에게 투여된다. "효과적인 양"은 또한 PDE7 또는 관련된 신호전달 경로의 활성을 조절하는데 효과적인 화합물 또는 조성물의 양 또는 용량을 의미한다. "효과적인 양"은 화합물, 질환, 원하는 치료의 유형, 및 그것의 중증도, 및 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용 된 용어 "PDE7"은 두 유전자, PDE7A 및 PDE7B 중 하나 또는 둘 모두의 전 사체에 의해 코딩 된 모든 번역 산물을 지칭한다. 다양한 종의 PDE7을 암호화하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어, GenBank 저 수탁 번호 AB057409, U77880, AB038040, L12052, AK035385, AY007702에서 찾을 수 있다.
용어 "동물"은 "대상체"와 상호교환가능하며 척추동물, 특히, 포유동물, 및 더 상세하게는, 인간일 수 있고, 임상시험 또는 스크리닝 또는 활성 실험의 맥락에서 실험실 동물 또는 환자를 포함한다. 따라서, 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 이해될 수 있는 바와 같이, 본 구현예의 조성물 및 방법은 임의의 척추동물, 특히 포유동물, 및 더 상세하게는, 인간에게 투여하는데 특히 적합하다.
본원에서 사용된 바와 같이, "대조군 동물" 또는 "정상 동물"은 동물에서 전사-의존적 기억 형성을 유도하는데 충분한 조건하에 훈련받은 동물과 동일한 종이거나, 그렇지 않으면 상기 동물과 대등한 (예를 들면, 유사한 연령, 성별) 동물이다.
"향상시키다", "향상시키는", 또는 "향상"은 정상 대비, 생화학적 또는 생리적 작용 또는 효과를 강화시키거나, 증가시키거나, 개선하거나, 또는 더 크게 또는 더 좋게 만드는 능력을 의미한다. 예를 들면, 장기 기억 형성을 향상시키는 것은 동물 또는 대조군의 정상적인 장기 기억 형성 대비하여 (또는 "비교하여") 동물에서의 장기 기억 형성을 강화시키거나 증가시키는 능력을 지칭한다. 그 결과, 장기 기억 획득은 더 빠르거나 더 좋게 유지된다. 인지 과제의 수행을 향상시키는 것은 동물 또는 대조군에 의한 인지 과제의 정상 수행 대비 상기 동물에 의한 특정 인지 과제의 수행을 강화시키거나 개선하는 능력을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "훈련 프로토콜", 또는 "훈련"은 "인지 훈련" 또는 "운동 훈련" 중 하나를 지칭한다.
본 명세서의 구현예가 참조될 것이며, 이의 예가 첨부된 실시예에 의해 예시되고 이와 함께 기재되어 있다. 특정 구현예가 본원에 기재되어 있음에도 불구하고, 상기 기재된 구현예는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아닌 것으로 이해된다. 이에 반해, 본 개시내용은 첨부된 청구항들에 의해 정의된 바와 같은 본 발명에 포함될 수 있는 대안, 변형, 및 등가물을 포함하고자 하는 것이다.
화학 독립체
일부 구현예는, 예를 들어, PDE7 효소적 활성의 억제제로서 유용한 특정 치환된 벤즈옥사졸 및 벤조푸란 화학 독립체를 제공한다.
일부 구현예에서, 화학 독립체는 본원에 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 킬레이트, 용매화물, 이형태체, 결정질 형태/다형체, 염, 호변이성질체, 및 그의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학 독립체는 본원에 개시된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
식 (I)
일부 구현예는 식 (I)의 화학 독립체, 또는, 보다 구체적으로, 식 (I)의 화합물, 또는 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00022
, 여기서,
X는 -CH 또는 -N이고;
Y는 -H, 할로, 및 -C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Z는 -H, 할로, 및 -C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
V는 결합, -(CH2)m-, -(CH2)mO(CH2)n-, -(CH2)mO(CH2)nC(O)-, -(CH2)mN[(CH2)nR1A]-, -(CH2)mC(O)O-, -(CH2)mC(O)-, -(CH2)mC(O)N[(CH2)nR1A]-, -L1-L2-, -L1-L2-L3-, -L1-L2-L3-L4-, 및 -L1-L5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 m 은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
L1은 -C(O)(CH2)m-, -[C(R1A)2]m- 또는 -(CH2)m-이고;
L2는 -N[(CH2)nR1A]- 또는 -N((CH2)nR1A)(CH2)p-이고;
L3은 -(CH2)m-C3-7사이클로알킬, -[C((CH2)nR1B)2]m[C((CH2)nR1C)2]n-, -[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-, -[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-, -[(CH2)mC(O)N((CH2)nR1B)(CH2)p]-, -(CH2)mC(O)-, -[C(R1A)2]m- 및 -[(CH2)pO]-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L4는 -(CH2)mC(O)-, -(CH2)mO-, -C1-6알킬, -C3-7사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 3-10 원 헤테로사이클로알킬 및 -CH(OH)-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 -C1-6알킬, -C3-7사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1 내지 4개의 R2A로 각각 임의적으로 치환되고;
L5는 -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1B]-, -C(O)(CH2)m, -CH(OH)-, 및 -(CH2)mC(O)O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1A는 -H, -OH, -CN, 할로, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C1-6할로알킬, 및 -C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C1-6할로알킬, 및 -C1-6알콕시는 1 내지 4개의 R2A로 각각 임의적으로 치환되고;
각각의 R1B는 -H, -OH, -CN, 할로, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬 및 -C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C1-6할로알킬, 및 -C3-7사이클로알킬은 1 내지 4개의 R2A로 각각 임의적으로 치환되고;
각각의 R1C는 -H, -OH, -CN, 할로, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C1-6할로알킬, 및 -C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C1-6할로알킬, 및 -C1-6알콕시는 1 내지 4개의 R2A로 각각 임의적으로 치환되고;
W는 -H, 할로, -OH, -CN, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -SO2C1-6알킬, -(CH2)mR1A, -(CH2)mN(R1B)2, -(CH2)mO(CH2)nR1A, -(CH2)mS(CH2)nR1A, -(CH2)mC(O)C1-6알킬, -(CH2)mC(O)헤테로사이클로알킬, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OC1-6알킬, -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)N(C1-4알킬)2, 및 -(CH2)mC(O)NH(C1-4알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, 및 -C3-7사이클로알킬은 1 내지 5개의 R3A로 각각 임의적으로 치환되고;
각각의 R2A는 할로, -CN, =O, -OH, -SO2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -(CH2)mN(C1-4알킬)2, -OCH2(CH2)mR2AA, -CH2(CH2)mR2AA, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C(O)C(CH3)3, -OC3-7사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)R2AA, -NHC(O)R2AA, -C(O)NH(C1-4알킬), -C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -N(R2AA)2, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, 및 -CH2CF2C3-7사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, 및 -C3-7사이클로알킬은 -CN, =O, -OH, -SO2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -N(C1-4알킬)2, -NH(C1-4알킬), -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C(O)C(CH3)3, -OC3-7사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, 및 -C(CH3)2OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고;
각각의 R3A는 할로, -CN, =O, -OH, -SO2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -(CH2)mN(C1-4알킬)2, -OCH2(CH2)mR3AA, -CH2(CH2)mR3AA, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C(O)C(CH3)3, -OC3-7사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)R3AA, -NHC(O)R3AA, -C(O)NH(C1-4알킬), -C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -N(R3AA)2, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, 및 -CH2CF2C3-7사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬 및 -C3-7사이클로알킬은 -CN, =O, -OH, -SO2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -N(C1-4알킬)2, -NH(C1-4알킬), -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C(O)C(CH3)3, -OC3-7사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, 및 -C(CH3)2OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고;
각각의 R2AA는 -H, -OH, -SO2C1-6알킬, -할로, -CN, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, -N(C1-4알킬)2, -NH(C1-4알킬), -NH2, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)N(C1-4알킬)2, 및 -C(O)아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3AA는 -H, -OH, -SO2C1-6알킬, 할로, -CN, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, -N(C1-4알킬)2, -NH(C1-4알킬), -NH2, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)N(C1-4알킬)2, 및 -C(O)아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, V는 결합, -(CH2)m-, -(CH2)mO(CH2)n-, -(CH2)mO(CH2)nC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -(CH2)mC(O)O-, 및 -(CH2)mC(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; m 은 1, 2 또는 3이다.
일부 구현예에서, V는
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][C(R1B)2]m[C(R1C)2]n-,
-[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][C(R1B)2]m[C(R1C)2]n-, 및
-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][C(R1B)2]m[C(R1C)2]n-으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, V는
-C(O)(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-,
-[C(R1A)2]mN((CH2)nR1A)(CH2)p[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-, 및
-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, V는
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-,
-[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-, 및
-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, V는
-C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A(CH2)pO-,
-[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][(CH2)pO]-, 및
-[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][(CH2)pO]-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, V는 -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][N[(CH2)mR1A](CH2)n]CH(OH)-, -[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][N[(CH2)mR1A](CH2)n]CH(OH)-, -[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][N[(CH2)mRa](CH2)n]CH(OH)-, -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]CH(OH)-, -[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]CH(OH)-, -[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]CH(OH)-, -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A[(CH2)pO]CH(OH)-, -[C(R1A 2]mN[(CH2)nR1A][(CH2)pO]CH(OH)-, 및 -[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][(CH2)pO]CH(OH)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, V는 -CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -CH2C(O)-, -CH2OCH2-, 및 -CH2C(O)O-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, V는 -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A]CH2CF2CH(OH)-, -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A]CH2CH(OH)CH2-, -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A]CH2CH2CH(OH)-, -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A]CH2CH(OH)-, -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][(CH2)mC(O)]-, -(CH2)mN[(CH2)nR1A][(CH2)nN((CH2)nR1A)(CH2)n]-, -(CH2)mN[(CH2)nR1A](CH2)n(CF2)n-, 및 -(CH2)mN[(CH2)nR1A](CH2)n(CF2)nCH(OH)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, V는 -C(O)N[(CH2)nR1A]CH2CF2CH(OH)-, -C(O)N[(CH2)nR1A]CH2CH(OH)CH2-, -C(O)N[(CH2)nR1A]CH2CH2CH(OH)-, -C(O)N[(CH2)nR1A]CH2CH(OH)-, -C(O)N[(CH2)nR1A][(CH2)mC(O)]-, -CH2N[(CH2)nR1A][(CH2)nN((CH2)nR1A)(CH2)n]-, -CH2N[(CH2)nR1A](CH2)n(CF2)n-, 및 -CH2N[(CH2)nR1A](CH2)n(CF2)nCH(OH)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, V는 -CH2-, -CH2C(O)-, -CH2OCH2-, 및 -CH2C(O)O-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, V는 -CH2-, -C(O)NR1A-, -C(O)NR1ACH2-, -C(O)NR1ACH2CF2CH2-, -N[CH2CH2R1A]CH2CH2-, -C(O)NR1ACH2CH2NR1ACH2-, -CH2NR1ACH2-, -CH2NR1ACH2CH2-, -CH2NR1ACH2CF2-, -C(O)-, -CH2NR1A-, -CH2NR1ACH(CH3)-, -CH2NR1ACH2CH(OH)-, -CH2NR1ACH2C(O)-, -CH2NR1ACH2CH2C(O)-, -CH2NR1ACH(CH3)C(O)-, -CH2NR1ACH2CH2O-, -C(O)NR1ACH2CH2-, -C(O)NR1AC(CH3)2CH2-, -C(O)N[CH2R1A]CH2CH2-, -C(O)N[CH2R1A]CH2-, -C(O)NR1ACH2C(CH3)2-, -C(O)NR1ACH2CH2CH2-, -CH2OCH2C(O)-, -C(O)NR1ACH2CH2CH2CH2-, -C(O)NR1ACH(R1A)CH2-, -C(O)NR1ACH2CH2O-, -C(O)NR1ACH2CH(OH)CH2-, -C(O)NR1ACH2CH2CH(OH)-, -C(O)NR1ACH2CH2C(O)-, -C(O)NR1ACH2CH(OH)-, -C(O)NR1A[CH2C(O)O]-, -CH2OCH2CH2C(O)-, -C(O)NR1ACH2CH2C(O)NR1ACH2-, -CH2NR1A[(CH2)nN((CH2)nR1A)(CH2)n]-, -CH2NR1ACH2CH2CH2-, -CH2N[CH2R1A)]CH2CH2-, -C(O)NR1ACH2CF2-, -C(O)NR1ACH2C(O)-, -C(O)NR1ACH(CH2OH)CH2-, -C(O)N[CH2R1A]CH2CH2CH2-, -C(O)N[CH2R1A]CH2CH2O-, -CH2NR1ACH2CH2CH2NR1A-, -CH2NR1AC(CH3)2CH2CH2O-, -CH2NR1ACH2C(O)O-, -CH2NR1ACH2CH2NR1AC(O)-, 및 -CH2NR1A(CH2)m(CF2)nCH(OH)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 식 (I)의 화학 독립체는 식 (Ia)의 화학 독립체이고, 보다 특히, 식 (Ia)의 화합물, 또는 식 (Ia)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00023
, 여기서 W, X, Y, 및 Z는 본원에 기재된 임의의 값을 갖는다.
식 (Ia)의 화학 독립체의 특정 구현예에서,
W는 -H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -(CH2)mR1A, -(CH2)mN(R1B)2, -(CH2)mO(CH2)nR1A, -(CH2)mS(CH2)nR1A, -CH2C(O)C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4알킬), 및 -C(O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬 및 -C3-7사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3A로 각각 임의적으로 치환되고;
각각의 R1A는 -H, -OH, -CN, 할로, -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C1-6할로알킬, 및 -C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C1-6할로알킬, 및 -C1-6알콕시는 1 내지 3개의 R2A로 각각 임의적으로 치환된다.
특정 구현예에서, 식 (I)의 화학 독립체는 식 (Ib)의 화학 독립체이고, 보다 특히, 식 (Ib)의 화합물, 또는 식 (Ib)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00024
, 여기서 W, X, Y, Z, L 2 , 및 L 1 은 본원에 기재된 임의의 값을 갖는다.
식 (Ib)의 화학 독립체의 특정 구현예에서,
L 1 은 -C(O)(CH2)m-, -[C(R1A)2]m-, 또는 -(CH2)m-이고;
L 2 는 -N[(CH2)nR1A]- 또는 -N((CH2)nR1A)(CH2)p-이고;
W는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -(CH2)mR1A, -(CH2)mN(R1B)2, -(CH2)mO(CH2)nR1A, -(CH2)mS(CH2)nR1A, -C(O)C1-6알킬, -C(O)헤테로사이클로알킬, -(CH2)mC(O)OC1-6알킬, 및 -C(O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, 및 -C3-7사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3A로 각각 임의적으로 치환되고;
각각의 R1A는 -H, -OH, -CN, 할로, -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C1-6할로알킬, 및 -C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, 및 -C1-6할로알킬은 1 내지 3개의 R2A로 각각 임의적으로 치환되고;
각각의 R3A는 할로, -CN, =O, -OH, -SO2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -(CH2)mN(C1-4알킬)2, -OCH2(CH2)mR3AA, -CH2(CH2)mR3AA, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C(O)C(CH3)3, -OC3-7사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)R3AA, -NHC(O)R3AA, -C(O)NH(C1-4알킬), -C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -N(R3AA)2, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, 및 -CH2CF2C3-7사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, 및 -C3-7사이클로알킬은 -CN, =O, 할로, -OH, -SO2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -N(C1-4알킬)2, -NH(C1-4알킬), -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C(O)C(CH3)3, -OC3-7사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, 및 -C(CH3)2OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고;
각각의 R3AA는 -H, -OH, -SO2C1-6알킬, 할로, -CN, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, -N(C1-4알킬)2, -NH(C1-4알킬), -NH2, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)N(C1-4알킬)2, 및 -C(O)아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 개시된 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화학 독립체의 일부 구현예에서: 각각의 R3A는 할로, -CN, =O, -OH, -SO2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 4-12 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -OCH2(CH2)mR3AA, -CH2(CH2)mR3AA, -C(O)C1-6알킬, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)R3AA, -NHC(O)R3AA, -C(O)NH(C1-4알킬), -C(O)N(C1-4알킬)2, 및 -N(R3AA)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 4-12 원 헤테로사이클로알킬 및 -C3-7사이클로알킬은 -CN, -OH 및 -C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고;
각각의 R3AA는 -H, -OH, -N(C1-4알킬)2, -NH2, 헤테로아릴, -C3-7사이클로알킬, -및 -C(O)OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 개시된 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화학 독립체의 일부 구현예에서: 각각의 R3A는 할로, -CN, -OH, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 4-12 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -C(O)NH(C1-4알킬), 및 -C(O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 4-12 원 헤테로사이클로알킬 및 -C3-7사이클로알킬은 -CN, -OH 및 -C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된다.
본원에 개시된 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화학 독립체의 일부 구현예에서: W, R1B, R1C, R3A 및 R3AA 중 적어도 하나는 4-12 원 C3-11헤테로사이클로알킬 또는 5-10 원 C4-9헤테로아릴이다.
본원에 개시된 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화학 독립체의 일부 구현예에서: W, R1B, R1C, R3A 및 R3AA 중 적어도 하나는 4-12 원 C3-11헤테로사이클로알킬이다.
본원에 개시된 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화학 독립체의 일부 구현예에서: Y는 클로로이다.
본원에 개시된 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화학 독립체의 일부 구현예에서: 각각의 Z는 H 또는 플루오로이다.
본원에 개시된 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화학 독립체의 일부 구현예에서: 각각의 Z는 H이다.
본원에 개시된 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화학 독립체의 일부 구현예에서: W는, 1 내지 3개의 R3A로 각각 임의적으로 치환된, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리딜, 페닐, 티에닐, 이미다졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴, 피롤릴, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피리딘], 사이클로펜틸, 6',7'-디히드로-5'H-스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피리딘]-1-일, 3,4-디히드로스피로[2-벤조피란-1,4'-피페리딘]-1'-일, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-일, 2-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일, 2-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일, 6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일, 6-아자스피로[3.5]노난-6-일, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-9-일, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐, 1,3-디히드로-2-벤조푸라닐, 비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일, 아제파닐, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피페라진-2-일, 3,4-디히드로스피로[1-벤조피란-2,3'-피롤리디닐, 2,9-디아자스피로[5.5]운데카닐, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일, 2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제피닐, 5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일, 5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 1,3-벤조디아졸-2-일, 비사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 2H-1,3-벤조디옥소릴, 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일, 5H,6H,7H,8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 1,4-디아제판-1-일, 옥세파닐, 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화학 독립체의 일부 구현예에서: 각각의 R1A는 독립적으로 -H, -OH, 플루오로, 또는 메틸이다.
본원에 개시된 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화학 독립체의 일부 구현예에서: 각각의 R1B는 독립적으로 -H, -OH, 플루오로, 또는 메틸이다.
본원에 개시된 식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화학 독립체의 일부 구현예에서: 각각의 R1C는 독립적으로 -H, -OH, 플루오로, 또는 메틸이다.
식 (II) 및 식 (III)
일부 구현예는 식 (II)의 화학 독립체, 또는, 보다 구체적으로, 식 (II)의 화합물, 또는 식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00025
, 여기서: V, W, Y 및 Z는 본원에 기재된 임의의 값을 갖는다.
일부 구현예는 식 (III)의 화학 독립체, 또는, 보다 구체적으로, 식 (III)의 화합물, 또는 식 (III)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00026
, 여기서: V, W, Y 및 Z는 본원에 기재된 임의의 값을 갖는다.
식 (II) 또는 (III)의 일부 구현예에서,
Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 및 -C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 -H, -F, 및 -C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V는 결합, -CH2-, -C(O)-, 및 -NRa-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 Ra는 -H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, 또는 -CH2CH2OC1-6알킬이고;
W는 -H, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -CH2OC1-5알킬, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C3-7사이클로알킬, -C(O)OC1-4알킬, -C3-7사이클로알킬(상기 -C3-7사이클로알킬은 하나 이상의 -할로 또는 -C1-6알킬로 임의적으로 치환됨), -C1-6아릴, -C1-6헤테로아릴(상기 아릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 치환됨), -OH, -OC1-6알킬, -OCH2CH2OCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -O테트라히드로피라닐, -O피페리디닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및 -N(Rb)2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 각각의 Rb는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc, 및 -(CH2)n-Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3이고,
여기서 Rd는, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 모르폴린, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, -C3-7사이클로알킬, -C3-7할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고,
여기서 n은 0, 1, 2 또는 3이거나;
또는, 대안적으로, 2개의 Rb는 함께 O(산소), N(질소) 및 S(황)으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리는 1 내지 4개의 Rb1로 임의적으로 치환되며, 여기서 각각의 Rb1은 -할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤, 및 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 (II) 또는 (III)의 화합물의 일부 구현예에서, W는 -N(Rb)2이며,
여기서 각각의 Rb는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc, 및 -(CH2)n-Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3이고,
여기서 Rd는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[1.1.1]펜탄, 비사이클로[3.1.0]헥산, -C3-7할로사이클로알킬, 옥세탄, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세판, 모르폴린, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 테트라히드로-2H-티오피란-1,1-디옥시드, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 1,3-디히드로이소벤조푸란, 벤조푸란, 인돌린, 벤조디옥신, 벤조디옥솔, 페닐, 벤질, -CH2CH2페닐, -CH2CH2CH2페닐, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 티오펜, 피롤로피리딘, 또는 벤즈이미다졸이며, 상기 Rd는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 사이클로프로필, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3이거나;
또는, 대안적으로, 2개의 Rb는 함께, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬- C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤, 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페라진, 피페라지논, 피페리딘, 피페리디논, 아제판, 모르폴린, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-온, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, -2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-1-온, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 옥사아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 디아제판, 2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리다진-1(2H)-온, 아자스피로[2.5]옥탄, 아자비사이클로[3.1.0]헥산, 아자비사이클로[4.1.0]헵탄, 디아자스피로[5.5]운데칸, 테트라히드로이미다조피라진, 디히드로피롤로피리딘, 스피로[크로만-2,3'-피롤리딘]-4-온, 스피로[이소크로만-1,4'-피페리딘], 6',7'-디히드로-5'H-스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피리딘], 및 5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피리딘])으로 이루어진 군으로부터 선택된, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성한다.
특정 구현예에서, 식 (II)의 화학 독립체는 식 (IIa)의 화학 독립체, 또는, 보다 구체적으로, 식 (IIa)의 화합물, 또는 식 (IIa)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00027
, 여기서:
W 및 Y는 본원에 기재된 임의의 값을 갖는다.
특정 구현예에서, 식 (II)의 화학 독립체는 식 (IIa)의 화학 독립체, 또는, 보다 구체적으로, 식 (IIb)의 화합물, 또는 식 (IIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00028
, 여기서:
W 및 Y는 본원에 기재된 임의의 값을 갖는다.
식 (IIa) 또는 (IIb)의 화학 독립체의 일부 구현예에서,
Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 -N(Rb)2이며,
여기서 각각의 Rb는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc, 및 -(CH2)n-Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3이고,
여기서 Rd는, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 모르폴린, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, -C3-7사이클로알킬, -C3-7할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고,
여기서 n은 0, 1, 2 또는 3이거나;
또는, 대안적으로, 2개의 Rb는 함께 O(산소), N(질소) 및 S(황)으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤, 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환된다.
특정 구현예에서, 식 (III)의 화학 독립체는 식 (IIIa)의 화학 독립체, 또는, 보다 구체적으로, 식 (IIIa)의 화합물, 또는 식 (IIIa)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00029
, 여기서:
W 및 Y는 본원에 기재된 임의의 값을 갖는다.
식 (IIIa)의 화학 독립체의 일부 구현예에서,
Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 -N(Rb)2이며,
여기서 각각의 Rb는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc, 및 -(CH2)n-Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3이고,
여기서 Rd는, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, -C3-7사이클로알킬, -C3-7할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고,
여기서 n은 0, 1, 2 또는 3이거나;
또는, 대안적으로, 2개의 Rb는 함께 O(산소), N(질소) 및 S(황)으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환된다.
특정 구현예에서, 식 (III)의 화학 독립체는 식 (IIIb)의 화학 독립체, 또는, 보다 구체적으로, 식 (IIIb)의 화합물, 또는 식 (IIIb)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00030
, 여기서: W 및 Y는 본원에 기재된 임의의 값을 갖는다.
식 (IIIb)의 화학 독립체의 일부 구현예에서,
Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 -C1-6아릴, -C1-6헤테로아릴(상기 아릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 치환됨), 또는 -N(Rb)2이며,
여기서 각각의 Rb는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc, 및 -(CH2)n-Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3이고,
여기서 Rd는, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, -C3-7사이클로알킬, -C3-7할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고,
여기서 n은 0, 1, 2 또는 3이거나;
또는, 대안적으로, 2개의 Rb는 함께 O(산소), N(질소) 및 S(황)으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환된다.
식 (II), (III), (IIa), (IIb), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화학 독립체의 일부 구현예에서, W는, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐,티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤, 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페라진, 피페라지논, 피페리딘, 피페리디논, 아제판, 모르폴린, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-온, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-1-온, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 옥사아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 디아제판, 2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리다진-1(2H)-온, 아자스피로[2.5]옥탄, 아자비사이클로[3.1.0]헥산, 아자비사이클로[4.1.0]헵탄, 디아자스피로[5.5]운데칸, 테트라히드로이미다조피라진, 디히드로피롤로피리딘, 스피로[크로만-2,3'-피롤리딘]-4-온, 스피로[이소크로만-1,4'-피페리딘], 6',7'-디히드로-5'H-스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피리딘], 및 5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피리딘]으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 (II), (III), (IIa), (IIb), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화학 독립체의 일부 구현예에서, W는 -할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 또는 -C3-7사이클로알킬이며; 상기 -C3-7사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 -C1-6알킬로 임의적으로 치환된다.
식 (II), (III), (IIa), (IIb), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화학 독립체의 일부 구현예에서, W는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -CH2OC1-5알킬, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C3-7사이클로알킬, -C(O)OC1-4알킬, -C3-7사이클로알킬(상기 -C3-7사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 -C1-6알킬로 임의적으로 치환됨), -C1-6아릴, -C1-6헤테로아릴(상기 아릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 치환됨), -OH, -OC1-6알킬, -OCH2CH2OCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -O-테트라히드로피라닐, -O-피페리디닐, 및 -N(Rb)2이며, 여기서 각각의 Rb는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc(여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3임), 및 -(CH2)n-Rd(여기서 Rd는, -할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, -C3-7사이클로알킬, -C3-7할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, 대안적으로, 2개의 Rb는 함께 O(산소), N(질소) 및 S(황)으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환된다.
식 (II), (III), (IIa), (IIb), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화학 독립체의 일부 구현예에서, W는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -CH2OC1-5알킬, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C3-7사이클로알킬, -C(O)OC1-4알킬, -C3-7사이클로알킬(상기 C3-7사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 -C1-6알킬로 임의적으로 치환됨), -C1-6아릴, -C1-6헤테로아릴(상기 아릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 치환됨), -OH, -OC1-6알킬, -OCH2CH2OCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -O-테트라히드로피라닐, -O피페리디닐, 및 -N(Rb)2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Rb는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)피페리딘, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc(여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3임), 및 -(CH2)n-Rd(여기서 Rd는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[1.1.1]펜탄, 비사이클로[3.1.0]헥산, -C3-7할로사이클로알킬, 옥세탄, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세판, 모르폴린, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 테트라히드로-2H-티오피란-1,1-디옥시드, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 1,3-디히드로이소벤조푸란, 벤조푸란, 인돌린, 벤조디옥신, 벤조디옥솔, 페닐, 벤질, -CH2CH2페닐, -CH2CH2CH2페닐, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 티오펜, 피롤로피리딘, 또는 벤즈이미다졸이며, 상기 Rd는 -F, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 사이클로프로필, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 모르폴린, 피롤리디논, 히드록시피페리딘, 페닐, 벤질, 이미다졸, 또는 피리딘으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, 대안적으로, 2개의 Rb는 함께 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페라진, 피페라지논, 피페리딘, 피페리디논, 아제판, 모르폴린, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-온, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-1-온, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 옥사아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 디아제판, 2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리다진-1(2H)-온, 아자스피로[2.5]옥탄, 아자비사이클로[3.1.0]헥산, 아자비사이클로[4.1.0]헵탄, 디아자스피로[5.5]운데칸, 테트라히드로이미다조피라진, 디히드로피롤로피리딘, 스피로[크로만-2,3'-피롤리딘]-4-온, 스피로[이소크로만-1,4'-피페리딘], 6',7'-디히드로-5'H-스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피리딘], 및 5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피리딘]으로 이루어진 군으로부터 선택된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환된다.
식 (II), (III), (IIa), (IIb), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화학 독립체의 일부 구현예에서, W는 -N(Rb)2이며, 여기서 2개의 Rb는 함께 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페라진, 피페라지논, 피페리딘, 피페리디논, 아제판, 모르폴린, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-온, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-1-온, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 옥사아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 디아제판, 2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리다진-1(2H)-온, 아자스피로[2.5]옥탄, 아자비사이클로[3.1.0]헥산, 아자비사이클로[4.1.0]헵탄, 디아자스피로[5.5]운데칸, 테트라히드로이미다조피라진, 디히드로피롤로피리딘, 스피로[크로만-2,3'-피롤리딘]-4-온, 스피로[이소크로만-1,4'-피페리딘], 6',7'-디히드로-5'H-스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피리딘], 및 5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피리딘]으로 이루어진 군으로부터 선택된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, -티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환된다.
식 (II), (III), (IIa), (IIb), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화학 독립체의 일부 구현예에서, W는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C3-7사이클로알킬, 및 -CH2CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 (II) 또는 (III)의 화학 독립체의 일부 구현예에서, V는 결합이고, W는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 또는 -C3-7사이클로알킬이며, 상기 -C3-7사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 -C1-6알킬로 임의적으로 치환된다.
식 (II) 또는 (III)의 화학 독립체의 일부 구현예에서, V는 -CH2,이고, W는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -CH2OC1-5알킬, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C3-7사이클로알킬, -C(O)OC1-4알킬, -C3-7사이클로알킬(상기 -C3-7사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 -C1-6알킬로 임의적으로 치환됨), -C1-6아릴, -C1-6헤테로아릴(상기 아릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 치환됨), -OH, -OC1-6알킬, -OCH2CH2OCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -O-테트라히드로피라닐, -O피페리디닐, 및 -N(Rb)2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Rb는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc(여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3임), -(CH2)n-Rd(여기서 Rd는, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 모르폴린, 페닐, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, -C3-7사이클로알킬, -C3-7할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, 대안적으로, 2개의 Rb는 함께 O(산소), N(질소) 및 S(황)으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환된다.
식 (II) 또는 (III)의 화학 독립체의 일부 구현예에서, W는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -CH2OC1-5알킬, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C3-7사이클로알킬, -C(O)OC1-4알킬, -C3-7사이클로알킬(상기 -C3-7사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 -C1-6알킬로 임의적으로 치환됨), 임의적으로 치환된 -C1-6아릴, 임의적으로 치환된 -C1-6헤테로아릴, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2CH2OCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -O-테트라히드로피라닐, -O피페리디닐, 및 -N(Rb)2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Rb는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)피페리딘, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc(여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3임), 및 -(CH2)n-Rd(여기서 Rd는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[1.1.1]펜탄, 비사이클로[3.1.0]헥산, -C3-7할로사이클로알킬, 옥세탄, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세판, 모르폴린, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 테트라히드로-2H-티오피란-1,1-디옥시드, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 1,3-디히드로이소벤조푸란, 벤조푸란, 인돌린, 벤조디옥신, 벤조디옥솔, 페닐, 벤질, -CH2CH2페닐, -CH2CH2CH2페닐, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 티오펜, 피롤로피리딘, 벤즈이미다졸이며, 상기 Rd는 -F, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 사이클로프로필, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, 또는 -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 모르폴린, 페닐, 피롤리디논, 히드록시피페리딘, 벤질, 이미다졸, 또는 피리딘으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, 대안적으로, 2개의 Rb는 함께 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페라진, 피페라지논, 피페리딘, 피페리디논, 아제판, 모르폴린, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-온, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-1-온, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤, -옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 옥사아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 디아제판, 2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리다진-1(2H)-온, 아자스피로[2.5]옥탄, 아자비사이클로[3.1.0]헥산, 아자비사이클로[4.1.0]헵탄, 디아자스피로[5.5]운데칸, 테트라히드로이미다조피라진, 디히드로피롤로피리딘, 스피로[크로만-2,3'-피롤리딘]-4-온, 스피로[이소크로만-1,4'-피페리딘], 6',7'-디히드로-5'H-스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피리딘], 및 5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피리딘]으로 이루어진 군으로부터 선택된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환된다.
식 (II) 또는 (III)의 화학 독립체의 일부 구현예에서, W는 -N(Rb)2이며, 여기서 각각의 Rb는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)피페리딘, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc(여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3임), 및 -(CH2)n-Rd(여기서 Rd는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[1.1.1]펜탄, 비사이클로[3.1.0]헥산, -C3-7할로사이클로알킬, 옥세탄, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세판, 모르폴린, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 테트라히드로-2H-티오피란-1,1-디옥시드, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 1,3-디히드로이소벤조푸란, 벤조푸란, 인돌린, 벤조디옥신, 벤조디옥솔, 페닐, 벤질, -CH2CH2페닐, -CH2CH2CH2페닐, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 티오펜, 피롤로피리딘, 또는 벤즈이미다졸이며, 상기 Rd는 -F, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 사이클로프로필, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 모르폴린, 피롤리디논, 히드록시피페리딘, 페닐, 벤질, 이미다졸, 또는 피리딘으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 (II) 또는 (III)의 화학 독립체의 일부 구현예에서, W는 N(Rb)2이며, 여기서 2개의 Rb는 함께 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페라진, 피페라지논, 피페리딘, 피페리디논, 아제판, 모르폴린, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-온, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-1-온, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 옥사아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, -디아제판, 2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리다진-1(2H)-온, 아자스피로[2.5]옥탄, 아자비사이클로[3.1.0]헥산, 아자비사이클로[4.1.0]헵탄, 디아자스피로[5.5]운데칸, 테트라히드로이미다조피라진, 디히드로피롤로피리딘, 스피로[크로만-2,3'-피롤리딘]-4-온, 스피로[이소크로만-1,4'-피페리딘], 6',7'-디히드로-5'H-스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피리딘], 및 5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피리딘]으로 이루어진 군으로부터 선택된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환된다.
식 (II) 또는 (III)의 화학 독립체의 일부 구현예에서, W는 -할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -CH2OC1-5알킬, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C3-7사이클로알킬, -C(O)OC1-4알킬, -C3-7사이클로알킬(상기 -C3-7사이클로알킬은 하나 이상의 -할로 또는 -C1-6알킬로 임의적으로 치환됨), 임의적으로 치환된 -C1-6아릴, 임의적으로 치환된-C1-6헤테로아릴, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2CH2OCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -O-테트라히드로피라닐, -O피페리디닐, 및 -N(Rb)2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Rb는 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc(여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3임), 및 -(CH2)n-Rd(여기서 Rd는, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, 또는 -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, -C3-7사이클로알킬, -C3-7할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, 대안적으로, 2개의 Rb는 함께 O(산소), N(질소) 및 S(황)으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환된다.
식 (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), 및 (IIIb)의 화합물의 일부 구현예에서,
Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 -H, -F 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m 은 0, 1 또는 2이고;
V는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
W는 -N(Rb)2이며, 여기서 각각의 Rb는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc(여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3임), 및 -(CH2)n-Rd(여기서 Rd는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[1.1.1]펜탄, 비사이클로[3.1.0]헥산, -C3-7할로사이클로알킬, 옥세탄, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세판, 모르폴린, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 테트라히드로-2H-티오피란-1,1-디옥시드, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 1,3-디히드로이소벤조푸란, 벤조푸란, 인돌린, 벤조디옥신, 벤조디옥솔, 페닐, 벤질, -CH2CH2페닐, -CH2CH2CH2페닐, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 티오펜, 피롤로피리딘, 벤즈이미다졸이며, 상기 Rd는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 사이클로프로필, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, 대안적으로, 2개의 Rb는 함께 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페라진, 피페라지논, 피페리딘, 피페리디논, 아제판, 모르폴린, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-온, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸,2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-1-온, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 옥사아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 디아제판, 2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리다진-1(2H)-온, 아자스피로[2.5]옥탄, 아자비사이클로[3.1.0]헥산, 아자비사이클로[4.1.0]헵탄, 디아자스피로[5.5]운데칸, 테트라히드로이미다조피라진, 디히드로피롤로피리딘, 스피로[크로만-2,3'-피롤리딘]-4-온, 스피로[이소크로만-1,4'-피페리딘], 6',7'-디히드로-5'H-스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피리딘], 및 5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피리딘])으로 이루어진 군으로부터 선택된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤, 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환된다.
식 (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIc), 및 (IIId)의 화합물의 일부 구현예에서,
Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 원이고;
Z는 -H, -F 및-CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 원이고;
m 은 0, 1 또는 2이고;
V는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
W는 -N(Rb)2이며, 여기서 각각의 Rb는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc(여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3임), 및 -(CH2)n-Rd(여기서 Rd는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[1.1.1]펜탄, 비사이클로[3.1.0]헥산, -C3-7할로사이클로알킬, 옥세탄, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세판, 모르폴린, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 테트라히드로-2H-티오피란-1,1-디옥시드, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 1,3-디히드로이소벤조푸란, 벤조푸란, 인돌린, 벤조디옥신, 벤조디옥솔, 페닐, 벤질, -CH2CH2페닐, -CH2CH2CH2페닐, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 티오펜, 피롤로피리딘, 또는 벤즈이미다졸이며, 상기 Rd는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 사이클로프로필, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), 및 (IIIb)의 화합물의 일부 구현예에서,
Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 -H, -F 및-CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m 은 0, 1 또는 2이고;
V는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
W는 -N(Rb)2이며, 여기서 2개의 Rb는 함께 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페라진, 피페라지논, 피페리딘, 피페리디논, 아제판, 모르폴린, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-온, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-1-온, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 옥사아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 디아제판, 2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리다진-1(2H)-온, 아자스피로[2.5]옥탄, 아자비사이클로[3.1.0]헥산, 아자비사이클로[4.1.0]헵탄, 디아자스피로[5.5]운데칸, 테트라히드로이미다조피라진, 디히드로피롤로피리딘, 스피로[크로만-2,3'-피롤리딘]-4-온, 스피로[이소크로만-1,4'-피페리딘], 6',7'-디히드로-5'H-스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피리딘], 및 5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피리딘]으로 이루어진 군으로부터 선택된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환된다.
특정 구현예에서, X는 -CH이다.
특정 구현예에서, X은 -N이다.
식 (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), 및 (IIIb)의 화합물의 특정 구현예에서, Y는 -F, -Cl, 또는 -Br이다.
특정 구현예에서, Y는 -H 또는 -CH3이다.
특정 구현예에서, Z는 -H이다.
특정 구현예에서, Z는 -F 또는 -CH3이다.
특정 구현예에서, m 은 1이다.
특정 구현예에서, V는 -CH2-이다.
특정 구현예에서, V는 -C(O)-이다.
특정 구현예에서, W는 -N(Rb)2이며, 여기서 각각의 Rb는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc(여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3임), 및 -(CH2)n-Rd(여기서 Rd는, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, -C3-7사이클로알킬, -C3-7할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, 대안적으로, 2개의 Rb는 함께 O(산소), N(질소) 및 S(황)으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예는 실시예 1-583의 하나 이상의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 킬레이트, 용매화물, 이형태체, 결정질 형태/다형체, 염, 전구약물, 및 약제학적으로 활성 대사물을 포함한 그의 모든 약제학적으로 허용가능한 형태를 제공한다. 일부 구현예는 실시예 1-583의 하나 이상의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 일부 구현예는 실시예 1-583의 하나 이상의 화합물을 제공한다.
동위원소-표지된 화합물
본 개시내용의 화합물(및 이러한 화합물의 모든 형태)은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체되는 경우 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 동위원소는 11C, 13C,14C,36Cl,18F,2H, 3H,123I,125I, 13N,15N, 15O, 17O, 18O,31P, 32P, 35S, 및 99mTc를 포함한 탄소, 염소, 불소, 수소, 요오드, 질소, 산소, 인, 황, 및 테크네튬의 동위원소일 수 있다.
상기 언급된 동위원소 또는 다른 원자의 동위원소를 함유하는 본 개시내용의 화합물(및 약제학적으로 허용가능한 염과 같은 이러한 화합물의 모든 형태)는 본 발명의 범위 내에 있다. 본 구현예의 동위원소-표지된 화합물은 약물 및 기질 조직 분포 및 표적 점유 검정에 유용하다. 예를 들어, 동위원소 표지된 화합물은 본원에 추가로 논의되는 바와 같은 SPECT(단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영) 및 PET(양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하다. 또한, 동위원소 표지된 화합물은 약물의 흡수, 분포, 대사 및/또는 배출(ADME) 특성을 개선시키는데 유용하다. 예를 들어, 하나 이상의 수소 원자를 중수소(2H)로 대체하는 것은 약물의 대사를 변형시키고, 생체내 대사 클리어런스를 감소시키거나, 반감기를 연장시키거나, Cmax를 감소시키거나 또는 잠재적으로 독성 대사물의 수준을 감소시킴으로써 대사 프로파일을 개선시킬 수 있다.
조성물
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화학 독립체, 보다 구체적으로, 화합물 및 그의 약제학적 허용되는 염은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 함께 사용되어 제약 조성물을 제제화한다.
일부 구현예에서, 제약 조성물은 (a) 유효량의 본 개시 내용의 하나 이상의 화학 독립체; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 본 명세서에 개시된 임의의 구현예 및 예의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 특정한 구현예에서, 약제학적 조성물은 실시예 1-583 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
제형 및 투여
본 구현예에 따른 화합물을 투여하는데 적합한 다양한 제형을 제조하는 절차를 기재하고 있는 수많은 표준 참조문헌이 이용가능하다. 잠재적인 제형 및 제제의 예는 예들 들면, 하기에서 포함되어 있다: Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (현재 판); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) 현재 판 (Marcel Dekker, Inc.에 의해 공개됨), 뿐만 아니라 Remington's Pharmaceutical Sciences (Osol, ed.), 1980, 1553-1593.
임의의 적합한 투여 경로는 동물, 특히 인간에게 효과적인 복용량의 본 구현예의 화합물을 제공하기 위해 이용될 수 있다. 예들 들면, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 코, 등이 이용될 수 있다. 복용 형태는 정제, 트로키, 분산물, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸, 등을 포함한다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있고, 물질 예컨대 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 폴리머, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물, 등을 포함한다. 사용된 특정한 담체, 희석제, 또는 부형제는, 본 구현예의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 의존할 것이다. 용매는 동물에게 투여하기에 안전한(GRAS) 것으로 당해 분야의 숙련가에에 인식된 용매를 기반으로 일반적으로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비독성 수성 용매 예컨대 물 및 물에서 가용성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, PEG400, PEG300), 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 제형은 하나 이상의 완충제, 안정제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명제, 활윤제, 가공 조제, 착색제, 감미제, 방향제, 풍미제, 및 약물 (즉, 본 구현예의 화합물 또는 그것의 약제학적 조성물) 또는 의약품 (즉, 약제)의 제조에서 보조제의 명쾌한 제시를 제공하는 다른 공지된 첨가제를 또한 포함할 수 있다.
제형은 종래의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예들 들면, 벌크단위 약물질 (즉, 본 구현예의 화합물 또는 안정화된 형태의 화합물 (예를 들면, 사이클로덱스트린 유도체와의 착물 또는 다른 공지된 착화 제제))은 상기에서 기재된 부형제 중 하나 이상의 존재에서 적합한 용매에서 용해된다. 본 구현예의 화합물은 약물의 쉽게 통제가능 및 적절한 복용량을 제공하기 위해 약제학적 복용 형태로 전형적으로 제형화된다.
적용하기 위한 약제학적 조성물 (또는 제형)은 약물을 투여하기 위해 사용된 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배용 물품은 적절한 형태로 약제학적 제형을 넣어둔 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있고 재료 예컨대 병 (플라스틱 및 유리), 샤세트, 앰플제, 플라스틱 백, 금속 실린더, 등을 포함한다. 용기는 패키지의 내용물의 대한 무분별한 접근을 예방하기 위해 쉽게 조작할 수 없는 조립을 또한 포함할 수 있다. 또한, 용기 위에는 용기의 내용물을 기재하고 있는 라벨이 부착되어 있다. 표지는 적절한 경고를 또한 포함할 수 있다.
복용 형태
본 화합물은 전신으로 투여될 수 있고, 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 비히클 예컨대 불활성 희석제 또는 동화할 수 있는 식용 담체와 함께 경구로 투여될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 구현예의 화학 독립체는 경구 투여용으로 적합하다. 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 내에 봉입될 수 있고, 정제로 압축될 수 있거나, 환자의 다이어트의 음식과 함께 직접적으로 편입될 수 있다. 경구 치료적 투여에 대해, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합될 수 있고 섭취가능 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 등의 형태로 사용될 수 있다. 그와 같은 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 변할 수 있고, 편리하게 주어진 단위 복용 형태의 중량의 약 1% 내지 약 65% 또는 약 2% 내지 약 60%일 수 있다. 그와 같은 치료적으로 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은, 효과적인 복용량 수준이 수득될 수 있을 정도이다.
정제, 트로키, 알약, 캡슐, 등은 하기: 결합제 예컨대 트라가칸쓰검(gum tragacanth), 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 디칼슘 포스페이트; 붕해제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 또한 함유할 수 있고; 그리고 감미제 예컨대 수크로오스, 푸룩토오스, 락토오스 또는, 아스파르탐, 또는 풍미제 예컨대 박하, 윈터그린의 오일, 또는 체리 풍미제가 부가될 수 있다. 단위 복용 형태가 캡슐일 때, 상기 유형의 물질에 추가하여, 액체 담체, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질은 코팅물로서 또는 다르게는 물리적 형태의 고형 단위 복용 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제, 알약, 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락, 또는 당, 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로오스 또는 푸룩토오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 풍미제 예컨대 체리 또는 오렌지 풍미제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 복용 형태를 제조하는데 사용된 임의의 물질은 이용된 양에서 약제학적으로 허용가능하고 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 지속-방출 제제 및 디바이스로 편입될 수 있다.
활성 화합물은 정맥내로 또는 복강내로 주입 또는 주사에 의해 또한 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그것의 염의 용액은 비독성 계면활성제와 임의로 혼합될 물에서 제조될 수 있다. 분산물은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 이들의 혼합물에서 그리고 오일에서 또한 제조될 수 있다. 보관 및 사용의 통상적인 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 예방하기 위해 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 약제학적 복용 형태는 리포좀에서 임의로 캡슐화된 멸균된 주사가능 또는 불용성 용액 또는 분산물의 즉석 제조를 위해 적응된 활성 성분을 포함하는 멸균된 수용액 또는 분산물 또는 멸균된 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 최종적인 복용 형태는 멸균되고, 유체이고, 제조 및 보관의 조건 하에서 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은, 예들 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (예들 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 적합한 이들의 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산매일 수 있다. 적절한 유체성은, 예들 들면, 리포좀의 형성에 의해, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균제, 예들 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살, 등에 의해 얻을 수 있다. 많은 사례에서, 등장제, 예들 들면, 당, 완충제, 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능 조성물의 장기적인 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예들 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물의 사용에 의해 얻을 수 있다.
멸균된 주사가능 용액은 요구되는 바와 같이 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에서 필요한 양으로 활성 화합물을 편입하고, 그 다음 필터 멸균하여 전형적으로 제조된다. 멸균된 주사가능 용액의 제조를 위한 멸균된 분말의 경우에, 공통의 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이고, 이 기술은 활성 성분의 분말에 더하여 이전에 멸균된-여과된 용액에 존재하는 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 얻는다.
국소 투여에 대해, 본 화합물은 순수한 형태로, 즉, 액체일 때 도포될 수 있다. 그러나, 고체 또는 액체일 수 있는 피부과로 허용가능한 담체와 함께 조성물 또는 제형으로서 피부에 도포하는 것이 일반적으로 요망될 것이다.
유용한 고형 담체는 미분된 고형물 예컨대 탈크, 점토, 미세결정성 셀룰로오스, 실리카, 알루미나, 등을 포함한다. 유용한 액체 담체는 include 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 블렌드를 포함하고, 여기서 본 화합물은 효과적인 수준, 임의로 비독성 계면활성제의 도움으로 효과적인 수준으로 용해 또는 분산될 수 있다. 아쥬반트 예컨대 방향제 및 추가의 항미생물제는 주어진 용도에 대한 특성을 최적화하기 위해 부가될 수 있다. 그 결과로 생긴 액체 조성물은, 붕대 및 다른 드레싱을 스며들게 하기 위해 사용되거나, 펌프-형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 환부 상에 분무된 흡수 패드로부터 도포될 수 있다.
증점제 예컨대 합성 폴리머, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알코올, 개질된 셀룰로오스 또는 개질된 미네랄 물질은, 사용자의 피부에 직접적으로 도포하기 위해 퍼짐가능한 페이스트, 겔, 연고, 비누, 등을 형성하기 위해 액체 담체와 함께 또한 이용될 수 있다.
투여량
본 개시내용의 화학 독립체 및 화합물(활성제)의 유용한 투여량은 동물 모델에서 그들의 시험관내 활성 및 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스, 및 다른 동물에서의 유효 투여량을 인간에게 외삽하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 활성제의 유용한 투여량은 동물 모델에서 그들의 시험관내 활성, 및 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스, 및 다른 동물에서의 유효 투여량을 인간에게 외삽하는 방법은 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 미국특허번호 4,938,949).
본 발명의 활성제의 유효량 또는 용량은 모델링, 용량 상승 연구 또는 임상 시험과 같은 통상의 방법에 의해, 통상의 요인, 예를 들어, 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 제제의 약동학, 질환, 장애, 또는 상태의 중증도 및 경과, 대상체의 이전 또는 진행중인 요법, 대상체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 병용 약물, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 예시적인 용량은 하루에 0.0001 내지 200 mg의 활성제, 하루에 0.001 내지 200 mg, 하루에 0.05 내지 100 mg, 하루에 0.1 내지 10 mg, 하루에 1 내지 200 mg, 또는 하루에 5 내지 50 mg의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 바람직한 용량은 단위 투여 형태로; 예를 들어, 단위 투여 형태 당 0.01 내지 1000 mg, 0.1 내지 200 mg, 0.5 내지 100 mg, 또는 1 내지 50 mg의 활성 성분을 함유하는 조성물로 제시될 수 있다.
다른 구현예에서, 바람직한 용량은 적절한 간격으로, 예를 들어, 하루에 2, 3, 4, 또는 그 이상의 하위-용량으로 투여되는 분할 용량으로 제시될 수 있다. (예를 들어, BID, TID, QID). 하위-용량 자체는 예를 들어 본 발명의 조성물 및 방법에 따라 사용되는 다수의 일시적으로 구별된 투여로 추가로 나눠질 수 있다.
방법 및 용도
동위원소-표지된 화합물의 용도
일부 구현예에서, 본 개시내용은 (i) 대사성 연구(예를 들어,14C 사용), 반응 동력학 연구(예를 들어 2H 또는 3H 사용); (ii) 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 검출 또는 영상 기술[예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)]; 또는 (iii) 환자의 방사성 처리에서 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 화학 독립체를 사용하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 화학 독립체는 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 18F 또는 11C로 표지된 화합물은 PET에 특히 바람직할 수 있고, 123I 표지된 화합물은 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 식 (I)의 화합물을 중수소(즉, 2H)와 같은 중질 동위원소로 추가 치환하여 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 초래하는 특정 치료적 이점을 수득할 수 있다.
치료 방법
일반론
본 개시내용의 화학 독립체 및 조성물은 본원의 화학 독립체 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 다양한 치료 방법(또는 이러한 방법에 사용하기 위한 약제의 제조)에 유용하다. 구체적 양태에서, 화학 독립체는 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 이러한 치료 방법은 신경학적 장애, 신경퇴행성 장애, 면역학적 및 염증성 장애, 및 수많은 말초 장애와 관련된 인지적 또는 운동 결손을 포함하여, 본원에 추가로 기재된 바와 같은, 광범위한 적응증에 관한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원의 화학 독립체 및 조성물은 PDE7을 본원에 개시된 구현예 중 임의의 하나의 유효량의 화학독립체 또는 조성물에 노출시키는 단계를 포함하는, PDE7 활성을 억제시키는 방법에 유용하다. 일부 구현예에서, PDE7은 동물에 존재하고, 보다 특히, 인간 대상체에 존재한다.
일부 구현예에서, 본원의 화학 독립체 및 조성물은 본원의 구현예 중 임의의 하나의 유효량의 화학 독립체 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, PDE7 활성에 의해 매개된 장애를 앓고 있거나 또는 진단된 대상체를 치료하는 방법에 유용하다. 일 양태에서, 대상체는 PDE7 활성에 의해 매개된 장애로 진단된다. 또 다른 양태에서, 대상체는 PDE7 활성에 의해 매개된 장애를 앓고 있다.
일부 구현예에서, 본원의 화학 독립체 및 조성물은 수많은 CNS 장애에서 손상되고 건강한 동물에서 증강될 수 있는 뇌의 필수적인 특성인 뉴런 가소성을 향상시키는 방법에 유용하다. 메커니즘에 의해 제한되지 않으면서, 이러한 화학 독립체는 세포에서 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 반응 요소 결합 단백질(CREB) 경로 기능을 향상시켜, 시냅스 가소성에 수반되는 다수의 유전자의 전사를 조정할 수 있다(예를 들어, Tully et al., 2003, Nat. Rev. Drug Discov. 2, 267-277; Alberini, 2009, Physiol. Rev. 89, 121-145 참조). 따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 본원의 구현예 중 임의의 하나의 유효량의 화학 독립체 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 뉴런 가소성을 향상시키는 방법을 제공한다. 구체적 구현예에서, 본 개시내용의 화학 독립체는 본원에 개시된 구현예 중 임의의 하나의 유효량의 화학 독랍체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인지적 또는 운동 기능을 향상시키는 방법에 유용하다.
일부 구현예에서, 본원의 화학 독립체 및 조성물은 신경보호제로서 사용된다. 따라서, 본 개시내용은 식 (I)의 유효량의 화학 독립체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경보호를 부여하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원의 화학 독립체 및 조성물은 신경학적 및 말초 장애의 치료를 포함하여, 항염증제로서 사용된다. 따라서, 본 개시내용은 식 (I)의 유효량의 화학 독립체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증을 치료 또는 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화학 독립체 및 조성물은 뇌 내 표적화된 "영역"(또는 "기능")의 기능적 재조직을 용이하게 하는 훈련 프로토콜의 효율을 증가시키는 "제제"(또는 "증강제")로서 사용된다.
일부 구현예에서, 화학 독립체 및 조성물은 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 다른 요법 또는 다른 활성제와 조합하여 사용된다.
신경학적 장애
일부 구현예에서 본 개시내용은 본원에 기재된 화학 독립체 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경학적 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 신경학적 장애의 병리학과 관련된("으로 인한") 인지적 손상("인지적 결손") 또는 운동 손상("운동 결손")을 포함한, 신경학적 장애와 관련된 신경학적 손상("신경학적 결손")에 관한 것이다.
인지적 손상은 예를 들어, 주의력(예를 들어, 지속적인 주의력, 분리 주의력, 선택적 주의력, 처리 속도); 실행 기능(예를 들어, 계획, 결정, 및 작업 기억); 기억(예를 들어, 즉시 기억; 자유 회상, 단서 회상, 및 재인 기억을 포함한 최근 기억; 및 일화, 의미, 및 자서전적 기억과 같은 외현적 기억(서술 기억), 및 암묵적 기억(절차 기억)으로 나눠질 수 있는 장기 기억); 이름짓기, 단어 회상, 유창성, 문법, 및 구문을 포함한 표현 언어; 말하기 또는 쓰기 이해(예를 들어, 실어증); 지각적-운동 기능(예를 들어, 시각적 지각, 시각적-구성, 지각적-운동 습관, 및 영적 인식 하에 포함되는 능력); 및 사회적 인지(예를 들어, 감정 인식, 마음 이론)의 결손으로 나타날 수 있다. 특정 구현예에서, 인지적 결손은 기억의 결손 및 보다 특히, 장기 기억의 결손이다.
운동 손상은, 예를 들어, 허약 또는 마비, 상지 및 하지 기능의 결손, 균형 또는 협응 문제, 총체적 운동 기술의 손상, 및 소근육 운동 기술의 결손으로서 나타날 수 있다.
신경학적 장애(또는 상태 또는 질환)는 신체 내 신경계의 임의의 장애이다. 신경학적 장애는 영향을 받은 1차 위치, 수반된 기능장애의 1차 유형, 및 원인의 1차 유형에 따라 분류될 수 있다. 광범위한 구분은 뇌 및 척수 내의 신경을 포함하는 중추신경계(CNS)의 장애와, 뇌 및 척수 외부의 신경을 포함하는 말초신경계(PNS)의 장애 사이에 있다.
많은 CNS 장애는 본원에 논의된 것들을 포함하여, 화학 독립체 및 조성물로 치료할 수 있다. 용어 "신경발달 장애", "조현병증 스펙트럼 및 다른 정신 장애", "양극성 및 관련 장애", "우울 장애", "불안 장애", "강박성 및 관련 장애", "해리 장애", "파괴, 충동-통제, 및 품행 장애", "외상- 및 스트레스인자-관련 장애", "섭식 및 식이 장애", "수면", "성적 장애", "물질-관련 및 중독성 장애", "인격 장애", "신경퇴행성 장애", "신경인지적 장애", "섬망", "치매", "나이 관련 인지적 결손", 및 "외상"은 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-5; 5th ed., 2013, American Psychiatric Association)에 기재된 바와 같은 이러한 CNS 상태 및 장애(및 관련 CNS 상태 및 장애)의 진단 및 분류를 포함한다. 당업자는 이러한 CNS 장애에 대해 대체 명명법 및 분류 시스템이 있고, 이들 시스템이 의학적 및 과학적 진보에 따라 진화한다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 이 단락에서 이러한 용어는 다른 진단 공급원에 기재되어 있는 유사 장애를 포함하도록 의도된다.
정신적 및 정신의학적 장애:
특정 구현예에서, 본원의 화학 독립체 및 조성물은 정신적 또는 정신의학적 장애, 및 보다 특히, 이러한 장애의 병리학과 관련된 인지적 손상을 치료하는데 유용하다. 정신적 및 정신의학적 장애는 당업계에 널리 알려져 있으며, 하기 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
· 신경발달(또는 "발달" 장애), 예컨대 지적 장애(예를 들어, 루스빈스타인-테이비 증후군, 다운 증후군); 의사소통 장애; 자폐증 스펙트럼 장애; 주의력 결*?*/과잉행동 장애; 특정 학습, 언어, 또는 읽기(예를 들어, 난독증) 장애; 운동 장애; 태아 알콜 스펙트럼 장애(FASD); 및 다른 신경발달 장애;
정신분열증 스펙트럼 및 다른 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 분열형 (인격) 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 분열정동 장애, 물질/약물 유도된 정신병적 장애, 또 다른 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 긴장증, 또 다른 정신 장애와 관련된 긴장증 (긴장증 지정자(specifier)), 또 다른 의학적 상태로 인한 긴장성 장애, 상세불명 긴장증, 정신분열형 장애, 및 다른 정신분열증 스펙트럼 및 정신병적 장애;
양극성 및 관련된 장애, 예컨대 양극성 I 및 II 장애, 순환성 장애, 및 다른 양극성 및 관련된 장애;
우울 장애, 예컨대 주요 우울 장애, 지속적 우울 장애 (기분저하증), 경증, 중등도 또는 중증 유형의 주요 우울병 에피소드, 멜랑코리성 특징(melancholic feature)을 갖는 우울병 에피소드, 긴장성 특징을 갖는 우울병 에피소드, 계절성 우울증 (계절성 정동 장애), 파괴적 기분조절곤란 장애, 월경전 불쾌 장애, 물질/약물 유도된 우울 장애, 또 다른 의학적 상태로 인한 우울 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애, 및 다른 우울 장애;
불안 장애, 예컨대 특정 공포증, 광장공포증, 사회적 불안 장애 (사회적 공포증), 공황 발작, 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 및 다른 불안 장애;
강박 및 관련된 장애, 예컨대 강박 장애 (OCD), 신체 이형 장애, 저장 장애, 발모광 (털뽑기 장애(hair-pulling disorder)), 표피박리 (피부 뜯기) 장애, 물질/약물 유도된 강박 및 관련된 장애, 또 다른 의학적 상태로 인한 강박 및 관련된 장애, 및 다른 특정된 강박 및 관련된 장애 및 상세불명 강박 및 관련된 장애 (예를 들어, 신체-집중된 반복 행동 장애, 강박적 질투), 및 다른 강박 및 관련된 장애;
해리 장애, 예컨대 해리성 동일성 장애, 해리성 기억상실증, 이인증/비현실감 장애, 해리성 아형(dissociative subtype) (다른 장애 동반), 및 다른 해리 장애;
분열성, 충동조절, 및 품행 장애, 예컨대 품행 장애, 반사회 인격 장애, 방화벽, 병적도벽, 및 다른 분열성, 충동조절, 및 품행 장애;
외상- 및 스트레스원-관련된(trauma- and stressor-related) 장애, 예컨대 반응성 애착 장애, 탈억제 사회 관여 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 적응 장애, 및 다른 외상- 및 스트레스원-관련된 장애;
급식 및 섭식 장애, 예컨대 이식증, 반추 장애, 회피적/제한적 음식 섭취 장애, 식욕부진, 폭식증, 폭식 장애, 및 다른 급식 및 섭식 장애;
수명 장애, 예컨대 수면-각성 장애, 불면 장애, 수면과다 장애, 기면증, 호흡-관련 수면 장애, 수면무호흡증, 일주기 리듬 수면-각성 장애, 비급속 안구 운동 (NREM) 수면 각성 장애, 악몽 장애, 급속 안구 운동 (REM) 수면 행동 장애, 하지불안 증후군, 및 물질/약물 유도된 수면 장애, 사건수면, 및 다른 수면-각성 장애;
성적 장애, 예컨대 흥분 장애, 욕구 장애, 기능 장애, 물질- 및 약물-유도된 기능이상, 발기 부전 및 다른 성적 장애;
물질-관련된 및 중독성 장애, 예컨대 알코올, 약물, 자극제, 오피오이드, 담배, 및 비-물질-관련된 중독 장애를 포함하는 것들; 및 다른 물질-관련된 및 중독성 장애;
인격 장애, 예컨대 반사회 인격 장애, 경계선 인격 장애, 연극성 인격 장애, 자기애성 인격 장애, 회피성 인격 장애, 의존성 인격 장애, 강박성 인격 장애, 편집성 인격 장애, 분열성 인격 장애, 분열형 인격 장애, 또 다른 의학적 상태로 인한 인격 변환, 및 다른 인격 장애; 및
신체 증상 및 관련된 장애, 예컨대 신체 증상 장애, 질병 불안 장애 (건강염려증), 인위성 장애, 타인에게 부여된 인위성 장애, 통증 장애, 전환 장애, 및 다른 신체 증상 및 관련된 장애.
조현병:
구체적 구현예에서, 정신적 또는 정신의학적 장애는 조현병증 스펙트럼 또는 정신 장애이고, 특히, 조현병이다. 조현병은 음성, 양성, 또는 인지적 증상을 포함할 수 있는 증상의 조합을 특징으로 하는 파괴적인 신경학적 장애이다. 음성 증상은 둔마된 정동(정서적 반응의 부족 또는 저하), 무언증(말하기의 부족 또는 저하), 무욕증(동기부여의 부족 또는 저하), 쾌감 상실(보통 즐겁게 여긴 활동에서 즐거움을 경험하는 능력 없음), 및 무사회성(사회적 상호작용으로 끌어들이는 동기부여의 부족, 또는 단독 활동에 대한 선호)을 포함할 수 있다. 양성 증상은 편집증, 환각, 및 망상을 포함한다. 인지적 증상은 주의력, 기억, 추론, 및 처리 속도와 같은 이러한 기능의 손상을 포함할 수 있다. 예를 들어, Keefe and Harvey, 2012, Handb. Exp. Pharamacol. 213, 11-23 참조. PDE7 억제제는 작업 기억, 단기 기억, 공간 기억, 및 단서 기억의 결손과 같은 조현병과 관련된 다양한 인지적 기능을 개선시키는 것으로 제시된 바 있다. (예를 들어, Lipan et al., 2013, Neuropharmacology. 64, 205-214.)
따라서, 본 발명은 본원의 유효량의 화학 독립체 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 조현병을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 치료는 조현병의 양성 증상에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 치료는 조현병의 음성 증상에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 치료는 조현병과 관련된 인지적 손상(CIAS)에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 치료는 또한 인지적 훈련 프로토콜을 포함한다.
중독성 장애:
구체적 구현예에서, 본 개시내용은 본원의 유효량의 화학 독립체 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 중독성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 대상체는 알콜, 니코틴, 마리화나, 마리화나 유도체, 오피오이드 작용제(예컨대 모르핀, 메타돈, 펜타닐, 수펜타닐, 또는 헤로인), 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 및 코카인 또는 암페타민과 같은 정신자극제로 이루어진 군으로부터 선택된 중독제에 중독된다. 또 다른 양태에서, 중독은 강박성 장애와 관련된다. 또 다른 양태에서, 장애는 폭식, 병적 도박, 음란물 중독, 성적 탐닉, 충동적 소비, 거식증, 과식증, 도벽, 방화벽, 발모벽, 강박성 과다 운동, 또는 강박성 과로와 같은 1차 충동-통제 장애와 관련된다.
인지적 장애:
구체적 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화학 독립체 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인지적 장애, 및 보다 특히, 장애와 관련된 신경학적 손상을 치료하는 방법을 제공한다. "인지적 장애"(또는 "신경인지적 장애")는 1차 임상 특성이 인지가 손상된 것, 즉, 출생 또는 매우 초기 생애 이후에 1차 인지적 결손이 존재하지 않고 따라서 이전에 획득된 기능화 수준으로부터 저하를 나타내는 장애이다. 이러한 장애는 하기 중 하나 이상을 포함한다:
· 물질-중독(또는 금단) 섬망, 약물-유도 섬망, 및 다른 형태의 섬망과 같은 섬망;
· HIV 감염, 또는 전염성 뇌병증과 같은 후천성 질환; 또는 알츠하이머병, 파킨슨병(특히 파킨슨병 치매(PDD)), 헌팅턴병, 루이소체병, 픽병, 프리온병(예를 들어, 트로이츠펠트 야곱병), 근위축성 측색 경화증(ALS), 다발성 경화증(MS), 전측두엽 변성(FTLD), 및 피질기저 퇴행과 같은 신경퇴행성 또는 진행성 신경계 질환으로 인한 치매 및 다른 인지적 손상; 혈관 질환("혈관병")으로 인한 치매; 자가면역질환; 및 다른 치매 및 신경퇴행성 질환.
· 나이-관련 기억 손상(AMI)으로도 지칭되는 나이-관련 기억 손상(AAMI)을 포함한 나이-관련 인지적 저하(예를 들어, Crook et al., 1986, Devel. Neuropsychol. 2, 261-276 참조); 및 경도 인지적 손상(MCI)의 경우와 같이, 인지적 저하의 초기 단계에서 환자에게 영향을 미치는 인지적 저하(예를 들어, Arnaiz and Almkvist, 2003, Acta Neurol. Scand. Suppl. 179, 34-41 참조);
· 뇌졸중(예를 들어, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중) 또는 허혈과 같은 혈관병; 뇌 및 심근을 포함한 경색; 당뇨병 또는 관절경화증으로 인한 미세혈관 또는 대혈관 질환; 경막하 혈종 및 뇌 종양을 포함한 뇌 외상과 같은 외상성 뇌 손상(TBI); 두부 외상(폐쇄성 및 관통성); 두부 손상; 시상 또는 측두엽에 영향을 미치는 뇌 종양을 포함한 신경계 암과 같은 종양; 저산소증, 및 바이러스, 진균, 또는 박테리아 감염(예를 들어, 뇌염, 또는 수막염); 흥분성독성; 및 발작을 포함한, 외상-의존성 기능 상실; 및
· 화학요법으로 인한 인지적 손상, 예컨대 화학요법후 인지적 손상(PCCI); 화학요법-유도된 인지적 기능장애 또는 손상; 화학 뇌; 또는 화학 안개.
이러한 인지적 장애는 인지적 손상 외에도 신경학적 손상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 두부 외상, 및 두부 손상과 같은 외상-의존성 기능 상실은 다수의 신경학적 기능의 손상, 예컨대 운동 기능의 손상을 포함할 수 있다.
나이 관련 인지적 저하:
구체적 구현예에서, 인지적 장애는 나이-관련 인지적 저하이다.
일 양태에서, 나이-관련 인지적 저하는 나이-관련 기억 손상(AAMI)이다. AAMI는 정상적인 노화와 관련된 다양한 인지적 능력, 특히 기억 능력의 저하이다. 예를 들어, AAMI 대상체는 사건 또는 사실에 대한 새로운 기억을 암호화하는 능력, 뿐만 아니라 작업 기억의 저하를 나타낸다(Hedden and Gabrieli, 2004, Nat. Rev. Neurosci. 5, 87-96). 또한, AAMI 대상체는, 동일 연령 대조군과 비교할 때, 전두엽 기능과 관련된 실행 기능의 시험에서 손상된 것으로 나타났다. 이들 및 다른 연구는 노인층의 기억 상실에서 전두엽 기능장애에 대한 중요한 역할을 시사한다. (Nilsson, 2003, Acta Scand. Suppl. 179, 7-13). 일반적으로, AAMI 진단은 치매의 진단을 보장하기에 충분하게 손상된 인지적 저하 없이 주관적이으로 및 객관적으로 입증된 기억 상실이 있는 사람을 식별한다. 예를 들어, NIH 실무진은 주관적인 기억 저하, 기억 상실의 객관적인 증거, 충분한 지적 기능의 증거의 존재, 및 치매(또는 다른 기억에 영향을 미치는 질환)의 부재를 포함하여, 50세 이상의 사람에서 AAMI의 진단에 대한 다수의 기준을 확립하였다(Crook et al., 1986, Devel. Neuropsychol. 2, 261-276). AAMI가 있는 개인은 AAMI 기준을 충족하지 않는 개인보다 치매의 발달 위험이 3배 더 큰 것으로 나타났다(Goldman and Morris, 2002, Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 75, 72-79).
또 다른 양태에서, 나이-관련 인지적 저하는 경도 인지적 손상이며, 이는 개인의 기억 저하가 해당 연령 그룹에 대해 정상으로 고려되는 수준 미만일 때 진단될 수 있다. 다시 말해서, MCI는 사람들이 기억 문제에 대해 평균 연령보다 더 자주 직면하는 상태이다. 증상은 종종 물품을 제자리에 두지 않는 것, 사건이나 약속을 잊어버리는 것, 바람직한 단어를 생각하는데 어려움이 있는 것을 포함한다(예를 들어, Arnaiz and Almkvist, Acta Neurol. Scand. Suppl. 2003, 179, 34-41). MCI는 정상적인 노화 및 알츠하이머병(AD)의 인지적 변화 사이의 과도기 상태를 나타낼 수 있다. 경도 인지적 손상을 경험하는 많은 사람들은 알츠하이머병이 발병할 위험이 높다. MCI로 진단받은 65세 이상의 사람들 중 약 12%가 1년 이내에 알츠하이머병이 발병하고 있으며, 약 40%는 3년 이내에 알츠하이머병이 발병한다. 이는 65세 이상의 사람들 중 약 1% 만이 매년 알츠하이머병이 발병하는 일반적인 인구보다 훨씬 더 높은 비율이다. 따라서, MCI가 있는 사람들은 알츠하이머병이 발병할 위험이 높은 것으로 간주된다. 그러나, MCI가 있는 일부 환자는 결코 AD로 진행되지 않는다.
따라서, 본 개시내용은 본원에 개시된 유효량의 화학 독립체 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 나이-관련 인지적 저하, 및 보다 특히, 나이-관련 기억 손상 또는 경도 인지적 손상을 치료하는 방법을 포함한다.
외상-의존성 기능 상실:
구체적 구현예에서, 인지적 장애는 외상-의존성 기능 상실, 및 보다 특히, 뇌졸중 또는 TBI이다. 따라서, 본 개시내용은 본원에 개시된 유효량의 화학 독립체 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 외상-의존성 기능 상실, 및 보다 특히, 뇌졸중 또는 TBI를 치료하는 방법을 포함한다.
이동 장애:
특정 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화학 독립체 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이동 및 운동 손상, 및 보다 특히, 이러한 장애의 병리학과 관련된 이동 또는 운동 장애를 치료하는 방법을 제공한다. PDE7B는 기저핵의 선조 뉴런에서 고도로 발현되며, 여기서 도파민성 신경전달을 조정하는 것으로 나타난다. 1차 선조 뉴런에서, PDE7B는 cAMP/PKA/CREB 경로를 통한 도파민 수용체 자극에 의해 전사적으로 활성화된다. 선조체에서 도파민성 신경전달의 상실은 파킨슨병 및 헌팅턴병과 같은 이동 장애로 이어지는 신경퇴행성 질환의 주요 원인이다. 예를 들어, Sasaki et al., 2004, J. Neurochem. 89, 474-483; Morales-Garcia et al., 2014, Neurobiol. Aging. 36, 1160-1173; Banerjee et al., 2012, Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, 6286-6291 참조.
이동 장애는 기저핵 장애, 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨증, 도파민-반응성 근긴장이상증, 할러보르덴-스파츠 증후군(HSS), 하지 불안 증후군, 윌슨병, 샤이-드레거 증후군, 주기성 사지 이동 장애(PLMD), 수면중 주기성 사지 이동(PLMS), 투렛 증후군, 하지 불안 증후군(RLS); 헌팅턴병과 같은 무도병; 간대성 근경련(전신성 간대성 근경련 및 국소성 간대성 근경련 포함); 틱증(단순 틱증, 복합 틱증 및 증후성 틱증 포함); 및 과다운동, 저운동, 및 운동이상 장애; 약물, 선조 기능저하와 관련된 질환에 의해 유도된 이동 장애; 및 다른 이동 및 운동 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
구체적 구현예에서, 운동이상 장애는 약물-유도된 운동이상증이다. 보다 특히, 운동이상 장애는 레보도파 유도된 운동이상증(LID) 또는 지발성 운동이상증(TD)이며, 이는 약물-유도된 운동이상증의 가장 흔한 형태를 나타낸다. 예를 들어, 직접 선조체흑질 경로에서 초민감화된 도파민 D1 수용체의 통제되지 않은 자극은 LID를 매개하는 것으로 생각된다. 또한, 도파민 D2 길항제(예를 들어, 신경이완제)에 의한 기저핵 내 도파민 D2 수용체의 장기 차단은 도파민 수용체 및 TD의 상보적인 초민감성을 생성할 수 있다. 따라서, 구체적 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 임의의 구현예의 유효량의 화학 독립체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, LID(또응 TD)를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 이동 장애는 기저핵 장애이다.
다른 구현예에서, 이동 장애는 파킨슨병 또는 피질기저 퇴행과 같은 운동병 및 무운동 경축 증후군; 투렛 증후군, 간질, 근육 경련, 및 근육 강직 또는 약화와 관련된 장애; 휴식 떨림, 체위성 떨림 및 기도 떨림과 같은 떨림을 포함한 운동이상증을 포함한다.
구체적 구현예에서, 이동 장애는 본원에 추가로 논의되는 바와 같은 파킨슨병 또는 헌팅턴병이다.
일부 구현예에서, 방법은 이동 또는 운동 장애의 병리학과 관련된 특정 이동 이상에 관한 것이다. 이동 이상은 떨림, 휴식 떨림, 강직성, 운동완만증, 및 불충분한 기립성 반사운동을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
신경퇴행성 장애:
구체적 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화학 독립체 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 장애, 및 보다 특히 신경퇴행성 장애의 병리학과 관련된 신경학적 손상을 치료하는 방법을 제공한다.
신경퇴행성 장애는 1차 신경계 질환 또는 1차 신경계 손상으로 인해 발생할 수 있다. 만성 신경염증은 신경퇴행성 장애의 특징이고, 동물 및 세포 모델에서, PDE7 억제는 신경염증 및 이러한 장애의 다른 특징을 치료하는 데 유익할 것으로 예상되는 신경보호 및 항염증 효과를 나타낸다.
따라서, 일부 구현예에서, 치료 방법은 1차 신경계 질환으로 인해 발생하는 신경퇴행성 장애에 관한 것이다. 이러한 질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 루이소체병, 픽병, 프리온병(예를 들어, 트로이츠펠트 야곱병), 근위축성 측색 경화증(ALS), 다발성 경화증(MS), 전측두엽 변성(FTLD), 및 피질기저 퇴행을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다른 구현예에서, 치료 방법은 1차 신경계 손상으로 인해 발생하는 신경퇴행성 장애에 관한 것이다. 이러한 1차 손상은 출혈성 뇌졸중 및 허혈성 뇌졸중을 포함한 뇌졸중; 스포츠에 참여하여 야기된 것들을 포함한, 폐쇄성 두부 손상 및 무딘 외상, 및 총상과 같은 관통성 외상을 포함할 수 있는 외상성 뇌 손상(TBI); 척수 손상; 녹내장, 뇌 허혈, 또는 종양 절제와 같은 수술에 의해 야기된 손상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
파킨슨병:
구체적 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화학 독립체 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 파킨슨병을 치료하는 방법을 제공한다. 파킨슨병, 특발성 파키슨증, 또는 1차 파킨슨증으로도 알려진 파킨슨병(PD)은 전세계 5 백만 명이 넘는 사람들에게 영향을 미치는 것으로 추정되는 CNS의 퇴행성 장애이다. 이는 떨림, 경직, 이동 둔화(운동완만증) 및 균형 장애를 특징으로 하는, 서서히 진행되는 신경학적 상태이다. PDE7 억제제는 운동 기능을 개선시키고 PD의 동물 모델에서 신경발생을 촉진시키며, 시험관내 및 생체내에서 도파민성 뉴런의 신경보호 효과를 입증하여, L-DOPA와의 조합시 상승 효과를 나타낼 수 있다. Morales-Garcia et al., 2012, PLoS One. 6, e17240; Morales-Garcia et al., 2014, ACS Chem. Neurosci. 19, 194-204; Morales-Garcia et al., 2015, Neurobiol. Aging. 36, 1160-1173.
파킨슨병은 운동 특징에 의해 정의되었지만, 인지적 손상 및 치매와 같은 비-운동 특징이 점점 인식되고 있다. 예를 들어, MCI는 비-치매성 PD 환자의 상당한 부분(20%-50% 범위로 추정됨)에서 흔하다. 진단 기준은 완전히 균일하지 않지만, MCI가 있는 PD 환자(PD-MCI 환자)는 전형적으로 실행 기능, 주의력, 및 시공간적 기능과 같은 인지적 영역에서 비-기억상실형 결손을 나타낸다. PD-MCI의 인지적 표현형은 불균일하지만, 일부 환자는 기억상실형 결손을 나타낸다. 특정 PD-MCI 환자는 치매 발병 위험이 높을 수 있다. (예를 들어, Goldman and Litvan, 2011, Minerva Med. 102, 441-459).
알츠하이머병:
구체적 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 유효량의 화학 독립체 또는 조성물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병(AD)을 치료하는 방법을 제공한다. 알츠하이머병은 기억 및 다른 인지적 기능의 점진적인 상실을 수반하는 신경퇴행성 장애이다. AD의 발병기전은 널리 알려져 있지 않지만, 그의 병인은 β-아밀로이드(또는 노인성) 플라크의 존재; 신경전달의 결손; 특히 피질 및 해마에서 뉴런 상실; 신경원섬유 엉킴; 및 필라멘트 형태의 미세관 관련 단백질 타우의 과인산화 및 뉴런내 침착; 응집된 타우 필라멘트의 뉴런내 침착과 관련된다. cAMP 및 CREB 신호전달에 영향을 미치는 PDE7 매개된 경로는 AD 변인에 연루되어 있다. 예를 들어, Perez-Torreset al., 2003, Exp. Neurol. 182, 322-334; Perez-Gonzales et al., 2013, Neurobiol. Aging 34, 2133-2145 참조.
헌팅턴병:
구체적 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 유효량의 화학 독립체 또는 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 헌팅턴병(또는 "헌팅턴 무도병")을 치료하는 방법을 제공한다. 헌팅턴병은 두 가지 형태가 있다: 가장 흔한 형태이며 보통 30대 및 40대 중반의 대상체에서 시작하는 성인 발병 헌팅턴병, 및 소수의 사례를 차지하며 아동기 또는 청소년기에 시작하는 초기 발병 헌팅턴병. 헌팅턴병의 증상은 행동 변화, 이상 및 비정상 이동, 및 치매 악화를 포함한다(예를 들어, Dumas et al., 2013, Front. Biosci.(Schol. Ed) 5, 1-18). 헌팅턴병(HD, 또는 헌팅턴 무도병)은 병리학이 이동 및 협응을 담당하는 기저핵에서 선조 뉴런의 퇴행을 포함하는 유전적 장애이다. PDE7 변이체는 cAMP/PKA/CREB 경로를 통해 작용하는 도파민 수용체 작용제에 반응하여 선조 뉴런에서 상향조절된다. 헌팅턴병의 진단에 대한 상세한 설정 기준은 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-5; 5th ed., 2013, American Psychiatric Association)에 제시되어 있다.
다발성 경화증:
구체적 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 유효량의 화학 독립체 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 경화증(MS)을 치료하는 방법을 제공한다. MS는 정상적인 신경전달을 손상시키는 탈수초화 및 축색돌기 손상과 관련된 복합 CNS 질환이며, 감각 기능 및 운동 협응의 결*?*으로 이어진다. MS 병인은 완전히 이해되지 않았지만 신경염증성 및 신경퇴행성 구성요소를 포함하는 자가면역 질환으로 간주된다(Kipp et al., 2012, CNS Neurol. Disord. Drug Targets 11, 506-617).
뇌 또는 척수의 임의의 부분의 신경이 손상될 수 있기 때문에, 다발성 경화증이 있는 환자는 신체의 많은 부분에서 다양한 증상을 보일 수 있다. 증후성 에피소드는 빈도 및 중증도로 달라질 수 있고 전형적으로 증상이 감소되거나 또는 없는 기간(차도)으로 대체될 수 있다. MS와 관련된 근육 증상은 균형 상실; 근육 경련; 임의의 부위에서 무감각, 따끔거림, 또는 비정상적인 감각; 팔 또는 다리를 움직이는 문제; 보행 문제; 협응 및 작은 이동을 하는 문제; 하나 이상의 팔 또는 다리의 떨림; 및 하나 이상의 팔 또는 다리의 약화를 포함한다. PDE7 억제는 1차 진행성 다발성 경화증의 동물 모델에서 염증 반응을 조정하고 증상을 감소시키는데 일반적인 역할을 하는 것으로 나타난 바 있다(Mestre et al., 2015, Br. J. Pharmacol. 172, 4277-4290; Redondo et al., 2012, J. Med. Chem. 55, 3274-84; Gonzalez-Garcia et al., 2013, Brit. J. Pharm. 170, 602-613; Redondoet al., 2012, ACS Chemical Neuroscience 3, 793-803; Medina-Rodriguez et al., 2017, Sci Rep. 7, 43545; Medina-Rodr
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guez et al., 2013, Cell Mol. Life Sci. 70, 3449-3462).
척수 손상:
구체적 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 유효량의 화학 독립체 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 척수 손상(SCI)을 치료하는 방법을 제공한다. 과도한 염증 반응은 1차 손상 후 뉴런의 지속적인 사멸로 이어지는 2차 손상 과정에서 중요한 역할을 한다. 이러한 신경염증 반응은 cAMP 수준에 의해 조정되어 cAMP PDE, 및 보다 특히, 백혈구 및 뇌에서 발현되는 PDE7의 역할을 강조한다. 예를 들어, Paterniti et al., 2011, PLoS One 6, e15937 참조.
증강 훈련
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화학 독립체, 및 그의 조성물은 신경학적 기능을 향상시키거나 또는 신경학적 장애와 관련된 신경학적 손상을 치료하기 위한 훈련 프로토콜의 효율을 증가시키는 방법에서 증강제로서 사용된다. 이러한 방법은 "증강 훈련"으로 알려져 있으며, 보다 특히, 인지적 손상의 경우, "증강 인지적 훈련", 및 운동 손상의 경우, "증강 운동 훈련"으로 알려져 있다. 증강제는 인지적 또는 운동 기능을 회복시키는(또는 향상시키는) 방법이 개선된 성능 또는 기능적 이득을 초래하는 시간을 단축시킴으로써 작용할 수 있다. 따라서 이러한 증강 훈련은 서술 기억, 소근육 운동 기술의 수행, 특별한 보행 기능, 언어 획득, 실행 기능 등을 기본으로 하는 것과 같은 특정한 뇌 기능을 위한 특별한 훈련 프로토콜; 및 본 개시내용의 증강제의 일반적인 투여를 포함한다
훈련(또는 "훈련 프로토콜")은 일반적으로 바람직한 이익을 획득하기 위해, 예를 들어, 뇌졸중 후 운동 결손 또는 언어 결손을 회복시키기 위해 많은 기간을 필요로 한다. 이는 비용이 많이 들고 시간이 오래 걸려서 대상체 준수 및 시간이 지남에 따라 지속되는 실제 이익의 실현을 방해할 수 있다. 이러한 훈련 프로토콜의 효율은 훈련 프로토콜과 함께 특정 제제(증강제로서 알려짐)를 투여함으로써 개선될 수 있다(예를 들어, U.S. 7,868,015; U.S. 7,947,731; U.S. 2008-0188525 참조). 훈련 프로토콜(또는 "훈련")과 조합하여 투여되는 경우, 증강제는 뇌의 표적화된 영역(또는 "기능")에서 기능적 재구성을 향상시킨다.
훈련 프로토콜에 의해 표적화될 수 있는 인지적 영역(또는 "기능")은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 주의력(예를 들어, 지속적인 주의력, 분리 주의력, 선택적 주의력, 처리 속도); 실행 기능(예를 들어, 계획, 결정, 및 작업 기억); 학습 및 기억(예를 들어, 즉시 기억; 자유 회상, 단서 회상, 및 재인 기억을 포함한 최근 기억; 및 일화, 의미, 및 자서전적 기억과 같은 외현적 기억(서술 기억), 및 암묵적 기억(절차 기억)으로 나눠질 수 있는 장기 기억); 언어(예를 들어, 이름짓기, 단어 회상, 유창성, 문법, 및 구문을 포함한 표현 언어; 및 수용 언어); 지각적-운동 기능(예를 들어, 시각적 지각, 시각적-구성, 지각적-운동 습관, 및 영적 인식 하에 포함되는 능력); 및 사회적 인지(예를 들어, 감정 인식, 마음 이론). 구체적 구현예에서, 인지적 기능은 학습 및 기억, 및 보다 특히 장기 기억이다.
훈련 프로토콜에 의해 표적화될 수 있는 운동 영역(또는 기능)은 전신 제어, 협응, 자세, 및 균형에 수반되는 것들; 양측성 협응; 상지 및 하지 협응; 근력 및 민첩성; 보행 및 이동; 운동 계획 및 통합; 손의 협응 및 재주; 총체적 및 소근육 운동 기술; 및 눈과 손의 협응을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
훈련 프로토콜:
훈련 프로토콜(또는 "모듈")은 인지적 훈련 및 운동 훈련 프로토콜을 포함한다. 훈련 프로토콜은 당업계에 널리 알려져 있으며, 전형적으로 과정-특이적 또는 기술-기반일 수 있는 일련의 별개의 연습을 포함한다: 예를 들어, Kim et al., 2014, J. Phys. Ther. Sci. 26, 1-6; Allen et al., 2012, Parkinson's Dis. 2012, 1-15; Jaeggi et al., 2011, Proc. Natl. Acad. Sci. USA108, 10081-10086; Chein et al., 2010, Psychon. Bull. Rev. 17, 193-199; Klingberg, 2010, Trends Cogn. Sci. 14, 317-324; Owen et al., 2010, Nature 465, 775-778; Tsao et al., 2010, J. Pain 11, 1120-1128; Lustig et al., 2009, Neuropsychol. Rev. 19, 504-522; Park and Reuter-Lorenz, 2009, Ann. Rev. Psych. 60, 173-196; Oujamaa et al., 2009, Ann. Phys. Rehabil. Med. 52, 269-293; Frazzitta et al., 2009, Mov. Disord. 8, 1139-1143; Jaeggi et al., 2008, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 6829-6833; Volpe et al.,2008, Neurorehabil. Neural Repair 22, 305-310; Fischer et al., 2007, Top. Stroke Rehab. 14, 1-12; Jonsdottir et al., 2007, Neurorehabil. NeuralRepair 21, 191-194; Stewart et al., 2006, J. Neurol. Sci. 244, 89-95; Krakauer, 2006, Curr. Opin. Neurol. 19, 84-90; Belleville et al., 2006, Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 22, 486-499; Klingberg et al., 2005, J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry 44, 177-186; Dean et al., 2000, Arch. Phys. Med. Rehabil. 81, 409-417; Whitall et al., 2000, Stroke 31, 2390-2395; Hummelsheim and Eickhof, 1999, Scand. J. Rehabil. Med. 31, 250-256; Merzenich et al., 1996, Science 271, 77-81; Merzenich et al., 1996, Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 61, 1-8; Rider and Abdulahad, 1991, Percept. Mot. Skills 73, 219-224 참조.
과정-특이적 훈련은 주의력, 기억, 언어, 실행 기능, 또는 운동 기능과 같은 특정 영역을 개선시키는데 중점을 둔다. 여기서 훈련의 목표는 동일한 인지적 또는 운동 기능 또는 영역을 기반으로 훈련된 활동에서 훈련되지 않은 활동으로 이동하는 일반적인 개선을 수득하는 것이다.
기술-기반 훈련은 새로운 언어 학습, 악기 연주, 기억 개선, 또는 소근육 운동 기술 학습과 같은 특정 활동 또는 능력의 수행을 개선시키는 것을 목표로 한다. 이러한 프로토콜 내의 상이한 연습은 기술의 기본이 되는 하나 이상의 영역 내의 핵심 구성요소에 중점을 둘 것이다. 기억을 증가시키기 위한 모듈은 예를 들어, 기억 처리, 예를 들어, 사실의 인식 및 사용, 명시적 지식 규칙의 획득 및 이해에 수반되는 특정 영역에 관한 과제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 수많은 연습은 단일 훈련 기간의 일부로서 실행된다. 일 양태에서, 훈련 프로토콜은 별개의 간격으로 각각 분리된 다수의 훈련 기간을 포함한다. 또 다른 양태에서, 수행을 개선시키기에 충분한 훈련 기간의 수는 훈련 단독으로 생성된 것과 비교하여 감소된다.
추가 양태에서, 증강제는 PDE7 억제제이고, 보다 특히, 본 개시내용의 화학 독립체이며, 훈련과 함께 투여된다. 어구 "과 함께"는 증강제가 훈련 동안 CREB 경로 기능을 향상시킨다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 결손은 운동 결손이다. 다른 구현예에서, 결손은 인지적 결손이다. 여전히 다른 구현예에서, 결손은 인지적 및 운동 결손 둘 다를 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 화합물은 각각의 훈련 기간 전 및 동안 투여된다. 일 양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 비-인간이고, 보다 특히, 영장류 또는 개이다.
일 양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 조성물은 뇌에서 인지적 기능을 조정하도록 의도된 임의의 정신치료적 접근법과 함께 증강제로서 사용되어, 그에 의해 이익을 획득하는데 필요한 기간의 수를 감소시킴으로써 이러한 요법의 효율을 향상시킬 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 신경학적 장애를 치료하기 위한 증강 훈련 방법에서 본원의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공하며, 상기 방법은 (a) 신경학적 장애와 관련된 신경학적 손상의 치료를 필요로 하는 동물에게 상기 신경학적 손상과 관련된 결손이 있는 동물의 신경학적 기능에서의 성능을 개선시키기에 충분한 조건 하에 훈련을 제공하는 단계; (b) 상기 훈련과 함께, 화합물 또는 조성물을 동물에게 투여하는 단계; (c) 상기 제공하는 및 투여하는 단계를 1회 이상 반복하는 단계; 및 (d) 훈련 단독에 의해 발생된 성능의 개선에 비해, 성능의 개선을 발생시키기에 충분한 훈련 기간(training sessions)의 수를 감소시키는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 증강 훈련은 증강 인지적 훈련이다. 일부 양태에서, 신경학적 손상은 인지적 손상이다. 일부 양태에서, 신경학적 손상은 운동 손상이다. 구체적 양태에서, 신경학적 장애는 뇌졸중 또는 외상성 뇌 손상이다. 일부 양태에서, 증강 훈련은 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 뇌졸중후 재활 동안 뇌졸중 환자에게 제공된다.
동물 기술 프로토콜:
일부 구현예에서, 본 발명의 화학 독립체는 동물에서 인지적 및 운동 기술에 관한 훈련 프로토콜의 효율을 향상시키는데 사용된다. 이러한 증강 훈련(증강제 및 훈련)은 인지적 또는 운동 기술을 획득하고/하거나, 비-인간 동물에서 훈련 단독에 의해 가능할 수 있는 것 이상의 기능 또는 인지적 능력을 향상시키는데 필요한 시간을 감소시킨다.
특정한 구현예에서, 동물은 비-인간 동물이고, 보다 특히, 개, 소형 말, 및 꼬리감는 원숭이를 포함하나 이에 제한되지는 않는 범주의 서비스 동물이다. 서비스 동물은 공공 서비스 또는 민간 서비스에 수반될 수 있고, 훈련 프로토콜은 이들 목적과 적절하게 일치할 것이다. 예를 들어, 공공 서비스에 관한 훈련 프로토콜은 공공 질서 유지, 수색 및 구조, 및 밀수품 검출을 포함하고, 민간 서비스에 관한 훈련 프로토콜은 민간 경비, 장애 지원, 건강 관리, 정신과 지원, 및 해충 방제를 포함한다.
훈련 프로토콜은 서비스 동물에 의한 특정 밀수품 범주의 검출과 같은 단일 기술에 관한 것일 수 있다. 다른 구현예에서, 훈련 프로토콜은 서비스 동물의 수색 및 구조 훈련의 기본이 되는 것들과 같은 복잡한 기술 세트에 관한 것일 수 있으며; 따라서 복잡한 기술 세트의 경우, 훈련은 하나 초과의 과제를 포함할 것이다.
따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 (a) PDE7 억제제를 이를 필요로 하는 비-인간 동물에게 투여하는 단계; (b) 상기 동물에게 하나 이상의 기술의 성능을 개선시키기에 충분한 조건 하에 훈련을 제공하는 단계; 및 (c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하여, 그에 의해 성능을 개선시키기에 충분한 훈련의 양을 훈련 단독에 의해 생성된 것과 비교하여 감소시키는 단계를 포함하는, 비-인간 동물에게 하나 이상의 기술을 가르치는 방법을 제공한다.
뇌졸중
특정 구현예에서, 본 개시내용의 화학 독립체 및 조성물은 외상-의존성 기능 상실, 및 보다 특히, 뇌졸중을 치료하는 방법에 유용하다. 뇌졸중은 성인에서 심각한 장기 장애의 주요 원인이며, 전세계 두번째 주요 사망 원인이다(예를 들어, Go et al., 2014, Circulation 129, e28-e92.). 뇌졸중은 두 가지 주요 유형을 포함한다: 1) 뇌에 공급하는 혈관이 혈전 형성에 의해 막힐 때 발생하는 허혈성 뇌졸중(모든 뇌졸중의 85%) 및 2) 혈관이 뇌 내에서 파열될 때 발생하는 출혈성 뇌졸중(모든 뇌졸중의 13 - 15%). 뇌졸중 치료는 뇌졸중의 급성기 동안 의료적 개입 및 뇌졸중의 뇌졸중후기 동안 기능 회복에 관한 후속 재활 요법을 포함하는 시간 연속체이다.
급성 치료:
뇌졸중의 발병 후 치료는 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중에 의해 촉발된 초기 손상을 직접적으로 표적한다. 허혈성 뇌졸중에 대한 급성 치료 옵션은 혈전을 용해시키기 위한 정맥내 재조합 조직 플라스노미겐 활성인자(r-tPA)를 사용한 약물요법, 또는 혈전을 물리적으로 제거하기 위한 혈관내 절차 또는 기계적 혈전제거술의 사용을 포함한다. 출혈성 뇌졸중에 대한 급성 치료 옵션은 전형적으로 파열을 물리적으로 회복시키기 위한 혈관내 또는 외과적 절차를 수반한다.
PDE7 억제는 경색 크기, 뿐만 아니라 동물 뇌졸중 모델에서 행동 손상을 감소시키는 것으로 나타난 바 있으며, 보다 일반적으로, PDE7 억제제는 신경퇴행에 대한 KA 모델에서 신경교 세포 활성화 및 뉴런 세포 사멸을 예방할 수 있다(Redondo et al., 2012, Eur. J. Med. Chem. 47, 175-185; Susin et al., 2012, J. Neurochem. 122, 1193-1202). 따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화학 독립체 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 급성 단계 동안 뇌졸중을 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 일부 구현예에서, 대상체는 급성 단계 뇌졸중 환자이고, 본원의 PDE7 억제제는 1차 뇌졸중 손상으로 인한 신경염증성 및 신경퇴행성 사건을 치료하기 위해 투여된다. 일 양태에서, 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중이다. 또 다른 양태에서, 뇌졸중은 출혈성 뇌졸중이다.
뇌졸중후 재활:
뇌졸중의 급성기 후 - 및 전형적으로 환자가 의학적으로 안정화된 후 - 뇌졸중 치료의 중점은 재활에 의한 기능 복구로 옮겨간다. 뇌졸중의 중증도 및 위치 뿐만 아니라 급성 개입의 시기 및 효과에 따라, 뇌졸중후 증상이 지속될 수 있고 운동 결손(예를 들어, 편측부전마비, 운동불능), 말하기 손상(예를 들어, 실어증), 시각적 손상(예를 들어, 시야 상실), 정서적 및 행동적 변화(예를 들어, 우울증, 불안), 및 정신적 및 인지적 변화(예를 들어, 혼란, 무관심, 인지적 손상)를 포함할 수 있다(Winstein et al., 2016, Stroke 47, e98-e169). 재활(또한 "뇌졸중 재활" 또는 "뇌졸중후 재활"로도 지칭됨)은 초기 뇌졸중 손상 후 지속되는 인지적 및 운동 결손과 같은 뇌졸중후 결손에 관한 것이다. 목표는 영구적인 조직 상실을 보상하기 위해 가능한 한 신경학적 기능, 예를 들어, 신체적, 지적, 심리학적, 및 사회적 기능을 복구시키고 회복시키는 것이다(예를 들어, 1995 Clinical Guideline by the Department of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation).
뇌졸중 재활은 전형적으로 의료 전문가 팀에 의해 편성된 포괄적인 프로그램이며, 이는 직업, 말하기, 및 물리 치료사를 포함할 수 있다. 팀에서 물리 치료사는 예를 들어, 발병된 사지에서 움직임 및 힘의 범위를 유지 및 복구시키고, 보행시 이동성을 최대화하고, 손재주를 개선시키며, 다른 운동 및 감각운동 기능을 재활시키는 데 중점을 둘 수 있다. 정신 건강 전문가는 인지적 기술 상실의 치료에 수반될 수 있다. 재활 서비스는 재활 병원, 장기 요양 시설, 외래 환자 클리닉, 또는 가정과 같은 다수의 환경에서 발생할 수 있다.
뇌졸중에 의해 영향을 받은 신경학적 기능(및 이는 재활 동안 표적화될 수 있음)은 인지적 및 운동 기능의 손상을 포함한다. 인지적 기능 손상은 예를 들어, 말하기 또는 쓰기 이해의 결손(실어증); 올바른 단어를 알고 있지만 명확하게 말하는데 어려움이 있는 경우(조음장애); 뿐만 아니라 주의력, 추론, 계획, 실행, 및 학습 및 기억과 같은 다른 인지적 기능의 결손으로 나타날 수 있다. 운동 기능 손상은 예를 들어, 전체 또는 단지 팔 또는 다리에 영향을 줄 수 있는 신체 한쪽의 약화(편측부전마비) 또는 마비(반신마비); 균형 또는 협응 문제; 걸음걸이 및 보행 속도와 같은 총체적 운동 기술의 결손; 소근육 운동 기술 또는 손재주의 결손; 및 상지 및 하지 기능의 결손으로 나타날 수 있다.
미국에서는 매년 700,000 명이 넘는 사람들이 뇌졸중을 앓고 있으며, 이들 중 2/3이 생존하고 재활을 필요로 한다. 불행하게도, 회복은 일반적으로 단지 부분적이며 상당한 결손이 많은 환자에서 지속된다(예를 들어, Gordon et al., 2004, Stroke 35, 1230-1240). 예를 들어, 표준 재활 후, 환자의 대략 30% 내지 60%가 마비된/불수인 팔을 기능적으로 사용하지 않고 방치하고(Gowland, 1982, Physiother. Can. 34, 77-84; Kwakkel et al., Age Ageing 25, 479-489), 집중적인 재활 노력에도 불구하고, 단지 대략 5% 내지 20%만이 팔의 완전한 기능적 회복에 도달한다(Nakayama et al., 1994, Arch. Phys. Med. Rehabil. 75, 394-398).
본원에 논의된 바와 같이, 본 개시내용의 화학 독립체, 및 그의 조성물은 뇌졸중과 같은 외상성 사건으로 인한 손상을 포함하는 신경학적 손상을 치료하기 위한 훈련 프로토콜의 효율을 증가시키기 위해 증강제로서 사용된다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 (a) 뇌졸중으로부터 대상체의 회복 동안 본원에 개시된 PDE7 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계; (b) 상기 대상체에게 결손으로 인한 손상이 있는 신경학적 기능의 성능을 개선시키기에 충분한 조건 하에 훈련을 제공하는 단계; 및 (c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하는 단계를 포함하는, 뇌졸중후 재활 동안 신경학적 결손을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 투여는 급성 단계 동안 시작할 수 있다. 다른 구현예에서, PDE7 억제제는 단지 급성 단계 후, 즉, 뇌졸중후 재활 동안 투여되며, 이는 아급성 및 만성 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 급성 단계 및 뇌졸중후 단계 동안 발생한다. 일부 구현예에서, PDE7 억제제는 만성적으로 투여되며, 이는 뇌졸중의 급성 단계가 종료되고 환자가 의학적으로 안정화된 후 장기 사용을 위해 지시됨을 의미한다.
다른 구현예에서, 대상체는 뇌졸중후 환자이고, PDE7 억제제는 손상된 신경학적 기능으로 인해 발생하는 뇌졸중 결손(또는 "뇌졸중후 결손")을 치료하기 위해 뇌졸중 재활 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 결손은 상지 또는 하지 운동 결손을 포함한 운동 결손이다. 다른 구현예에서, 결손은 실어증, 운동불능, 및 정신적 및 인지적 변화와 같은 인지적 결손, 특히, 기억 형성의 결손, 및 보다 구체적으로, 장기 기억 형성의 결손이다. 여전히 다른 구현예에서, 결은 인지적 및 운동 결손을 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 훈련은 신경학적 *?*기능에 관한 수많은 과제를 포함한다. 구체적 양태에서, 훈련 양의 감소는 훈련 기간의 수의 감소이다.
추가 구현예에서, 투여 단계 (a)는 훈련 단계 (b)와 함께 한다. 일 양태에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 양태에서, 대상체는 뉴런 줄기 세포 조작을 겪었다. 다른 양태에서, 화합물은 각각의 훈련 기간 전 및 동안 투여된다.
외상성 뇌 손상
일부 구현예에서, 화학 독립체 및 조성물은 외상성 뇌 손상(TBI)을 치료하는 방법에 유용하고, 보다 구체적인 구현예에서, 초기 외상 후 TBI의 재활 동안 운동 또는 인지적 손상을 치료하는 방법에 유용하다.
두개내 손상으로도 알려진 TBI는 외부 힘이 뇌를 손상시킬 때 발생한다. TBI는 중증도, 메커니즘(폐쇄성 또는 관통성 두부 손상), 또는 다른 특징(예를 들어, 특정 위치 또는 광범위한 영역에 걸쳐 발생함)에 기초하여 분류될 수 있다. TBI는 신체적, 인지적, 사회적, 정서적, 및 행동적 증상을 유발할 수 있다. 원인은 추락, 차량 충돌, 총상, 및 폭발을 포함한다. 결과는 완전 회복에서 영구적인 장애 또는 사망에 이를 수 있다.
뇌졸중 치료와 마찬가지로, TBI 사례는 상처 자체에 관한 급성(또는 아급성) 치료 및 기능 복구에 관한 후속 재활 요법을 포함하는 시간 연속체이다.
따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화학 독립체 및 조성물은 TBI의 급성(또는 아급성) 단계 동안 유용하며, 이 기간 동안 그들의 투여는 1차 손상 후 신경염증성 및 신경퇴행성 사건을 치료할 수 있다.
일부 구현예는 손상된 신경학적 기능으로 인해 발생하는 TBI 결손(또는 "TBI후 결손")을 치료하기 위해 TBI 재활 동안 개시된 PDE7 억제제의 용도를 제공한다. 일부 구현예는 (a) TBI로부터 대상체의 회복 동안 PDE7 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계; (b) 상기 대상체에게 결손으로 인한 손상이 있는 신경학적 기능의 성능을 개선시키기에 충분한 조건 하에 훈련을 제공하는 단계; 및 (c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하여, 그에 의해 성능을 개선시키기에 충분한 훈련의 양을 훈련 단독에 의해 생성된 것과 비교하여 감소시키는 단계를 포함하는, TBI후 재활 동안 신경학적 결손을 치료하는 방법을 제공한다.
일 양태에서, PDE7 억제제는 본 개시내용의 화학 독립체이고, 보다 구체적으로, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 결손은 운동 결손이다. 다른 구현예에서, 결손은 인지적 결손, 특히, 기억 형성의 결손, 및 보다 구체적으로, 장기 기억 형성의 결손이다. 여전히 다른 구현예에서, 결손은 인지적 및 운동 결손을 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 훈련은 신경학적 기능에 관한 수많은 과제를 포함한다. 구체적 양태에서, 훈련 양의 감소는 훈련 기간의 수의 감소이다.
추가 구현예에서, 투여 단계 (a)는 훈련 단계 (b)와 함께 한다. 일 양태에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 양태에서, 대상체는 뉴런 줄기 세포 조작을 겪었다. 다른 양태에서, 화합물은 각각의 훈련 기간 전 및 동안 투여된다.
말초 장애
일부 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 유효량의 화학 독립체 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 말초 장애(즉, 1차 신경학적 장애 이외의 장애)를 치료하는 방법을 제공한다. PDE7을 수반하는 말초 장애는 수많은 생물학적 연구 및 심장, 난소, 뇌하수체, 신장, 간, 소장, 흉선, 골격근, 결장, 방광, 자궁, 전립선, 위, 부신, 갑상선과 같은 말초 조직, 뿐만 아니라 T-세포, B-세포, 폐 비만 세포, 및 기관지 상피 세포에서 PDE7 아형의 발현에 기초한 광범위한 질환을 포함한다. 예를 들어, Michaeli et al.,1993, Biol. Chem. 268, 12925-12932; Gardner et al., 2000, Biochem. Biophys. Res. Commun. 272, 186-192; Hetman et al., 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 472-476; Glavas et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 6319-6324; Bloom et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 14188-14192; Smith et al., 2003, Cell. Mol. Physiol. 284, L279-L289; Smith et al., 2004, Mol. Pharmacol. 66, 1679-1689; Reyes-Irisarri et al., 2005, Neuroscience 132, 1173-1185; Pekkinen et al., 2008, Bone 43, 84-91; Fortin et al., 2009, Respir. Res. 10, 39-49; Goto et al., 2009, Int. Immunopharmacol. 9, 1347-1351; Dong et al., 2010, Biochem. Pharmacol. 79, 321-329; Goto et al., 2010, Eur. J. Pharmacol. 633, 93-97; Johansson et al., 2012, Neurosci. Lett. 525, 1-6; Fang et al., 2013, Leuk. Res. 37, 536-540; Brooks et al., 2014, PLoS One. 9, e107397; Dong et al., 2015, Breast Cancer Res. Treat. 152, 17-28; Yamamoto et al., 2015, International Journal of Oncology, 46, 325-334; Jankowskaet al., 2017, Curr. Med. Chem. 24, 1-28 참조.
일부 구현예에서, 말초 장애는 감염성 질환이며, 이는 박테리아, 진균, 원생동물, 및 바이러스 감염을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 말초 장애는 암 또는 혈액학적 장애이며, 이는 빈혈, 골수증식성 장애, 출혈성 장애, 백혈구감소증, 호산구성 장애, 만성 림프성 백혈병(CLL)과 같은 백혈병, 외투 세포 림프종과 같은 림프종, 형질 세포 질환, 유방암, 자궁내막암, 및 교아종을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 말초 장애는 심혈관 질환이며, 이는 울혈성 심부전, 심근 경색, 허혈성 질환, 심방성 및 심실성 부정맥, 폐동맥 고혈압, 고혈압성 혈관병, 및 죽상동맥경화증을 포함할 수 있다. 말초 장애는 또한 편두통 장애와 같은 적당한 혈관 구성요소를 갖는 장애를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 말초 장애는 위장관 장애이며, 이는 식도, 위, 십이지장, 췌장, 장, 및 간의 질환을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 말초 장애는 피부과적 장애이며, 이는 건선, 피부염, 농가진, 모낭염, 흑색종, 및 피부암을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 말초 장애는 신부전과 같은 신장 질환이다.
일부 구현예에서, 말초 장애는 염증성 장애 및 면역학적 장애(이는 자가면역 및 알레르기 질환을 포함할 수 있음)를 포함한다. 이러한 면역학적 또는 염증성 장애는 알레르기성 비염; 아토피성 피부염(또는 습진); 포진성 피부염; 셀리악병; 건선과 같은 피부 장애; 결막염; 근육통성 뇌척수염(ME); 만성 피로 증후군(CFS); 뇌척수염; 전신 홍반성 루프스(SLE 또는 루프스); 염증성 장 질환(IBD); 크론병; 궤양성 대장염; 류마티스성 관절염, 골관절염, 및 건선성 관절염과 같은 관절염 질환; 기관지 천식, 만성 기관지염, 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)과 같은 호흡기 및 폐 질환; 간염; 췌장염; 패혈증; 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염; 및 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다른 구현예에서, 말초 장애는 생식 장애(예를 들어, WO0183772) 또는 골감소증과 같은 골 장애, 및 보다 특히, 골다공증이다(Ahlstr
Figure pct00032
m et al., 2005, Cell. Mol. Biol. Lett. 10, 305-319).
일부 구현예에서, 말초 장애는 염증과 관련된다. cAMP 수준이 증가하면 염증 및 면역학적 과정을 촉진시킬 수 있고, PDE7은 전염증성 및 면역 세포에서 광범위한 발현을 나타내며, T-세포 증식의 활성에 수반된다. 예를 들어, Li et al., 1999, Science 283, 848-851; Leeet al., 2002, Cell Signal. 14, 277-284; Smith et al., 2003, Am. J. Physiol Lung Cell. Mol. Physiol. 284, L279-L289 참조. 따라서, 본 개시내용은 본원의 유효량의 화학 독립체 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증을 감소시키는 방법을 제공한다.
치료 병합
본 개시내용의 화학 독립체 및 조성물은 단일요법으로 또는 병합 요법의 일부로 투여될 수 있다. "단일요법"은 적어도 치료적으로 효과적인 화학 독립체 또는 그의 조성물의 전달에 기초한 치료 양생법을 지칭한다.
병합 요법에서, 본 발명의 하나 이상의 화학 독립체 또는 조성물은 당업계에 알려진 하나 이상의 추가 제제(또는 요법)와 공동-투여되거나 또는 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 투여는 동시적, 순차적일 수 있거나, 또는 시차를 둘 수 있다.
일부 구현예에서, 조합물은 보조(또는 부속) 요법의 일부로 투여되며, 여기서 1차 제제의 효과를 보조하거나 또는 최대화하기 위해 1차 제제 이외에도 하나의 제제가 주어진다.
구체적 구현예에서, 조합물은 조현병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 불안 및 우울 장애, 또는 뇌졸중을 치료하기 위해 투여된다.
조현병을 치료하기 위한 예시적인 제제는 클로자핀, 아리피프라졸, 브렉스피프라졸, 카리프라진, 루라시돈, 팔리페리돈, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 올란자핀, 지프라시돈, 및 일로페리돈을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
파킨슨병을 치료하기 위한 예시적인 제제는 도파민 제제, 도파민 작용제, 또는 COMT 제제(카테콜-메틸 전이효소의 작용을 억제하는 약물)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
알츠하이머병을 치료하기 위한 예시적인 제제는 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 마리화나-유사 칸나비노이드, 및 메만틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
헌팅턴병(또는 다른 운동 장애)을 치료하기 위한 예시적인 제제는 테트라베나진, 뿐만 아니라 할로페리돌, 클로르프로마진, 리스페리돈, 및 쿠에티아핀과 같은 항정신성 약물, 및 레베티라세탐 및 클로나제팜과 같은 항간질성 약물을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않으며, 이는 무도병 또는 관련 운동 장애를 치료하는데 이익일 수 있다.
불안 또는 우울증을 치료하기 위한 예시적인 제제는 벤조디아제핀 및 다른 항불안제; 세르트랄린, 플루옥세틴, 시타로프람, 에스시타로프람, 파록세틴, 플루복사민, 및 트라조돈과 같은 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI); 데스벤라팍신, 두록세틴, 레보밀나시프란, 및 벤라팍신과 같은 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI); 아미트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 데시프라민, 도세핀, 이미프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸리, 및 트리미프라민과 같은 트리사이클릭 항우울제(TCA); 이소카르복사지드, 페넬진, 셀레길린, 및 트라닐사이프로민과 같은 모노아민 산화효소 억제제(MAOI); 및 마프로틸린, 부프로피온, 빌라조돈, 네파조돈, 트라조돈, 보르티옥세틴, 및 미르타자핀과 같은 다른 부류의 약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
뇌졸중을 치료하기 위한 예시적인 제제는 혈전용해제(예를 들어, 스트렙토키나제, 아실화 플라스미노겐-스트렙토키나제 활성인자 복합체(APSAC), 우로키나제, 단일-쇄 우로키나제-플라스미노겐 활성인자(scu-PA), 항염증제, 트롬빈-유사 효소, 조직 플라스미노겐 활성인자(t-PA); 항응고제(예를 들어, 와파린 또는 헤파린); 항혈소판 약물(예를 들어, 아스피린); 당단백질 IIb/IIIa 억제제; 글리코사미노글리칸; 쿠마린; GCSF; 멜라토닌; 세포자멸사 억제제(예를 들어, 카스파제 억제제), 산화방지제(예를 들어, NXY-059); 및 신경보호제(예를 들어, NMDA 수용체 길항제 또는 칸나비노이드 길항제)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
추가 활성제의 상기 목록은 완전히 포함하기 보다는 예시적인 것을 의미한다. 상기 목록에 포함되지 않은 추가 활성제는 본원에 기재된 말초 장애를 치료하기 위해 알려진 것들과 같은 식(I)의 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 추가 활성제는 그의 승인된 처방 정보에 따라 투여될 것이지만, 일부 구현예에서 추가 활성제는 전형적으로 처방된 용량보다 적게 투여될 수 있다.
실시예
본 개시내용은 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 예시될 것이다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것으로 이해되며, 하나 이상의 구현예의 범위를 제한하는 것 및 첨부된 청구범위에 의해 정의된 것으로 해석되지 않아야 한다.
제조 실시예
예시적인 화합물은 이제 하기의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응식 및 이후 구체적인 실시예를 참조하여 기재될 것이다.
당업자는 본원의 다양한 화합물을 수득하기 위해, 궁극적으로 바람직한 치환기가 적절한 경우 바람직한 생성물을 수득하기 위해 보호를 갖거나 또는 갖지 않는 반응식을 통해 수행되도록 출발 물질이 적절하게 선택될 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 바람직한 치환기 대신에, 반응식을 통해 전달되고 적절한 경우 바람직한 치환기로 대체될 수 있는 적합한 기를 이용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 변수는 식 (I)을 참조하여 상기 정의된 바와 같다. 반응은 -100℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 이용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 정상 환류 온도를 초과하여 밀봉된 압력 용기에서 수행될 수 있다.
약어
본 명세서는 하기 표에 나열된 의미를 갖는 수많은 약어를 포함한다:
표 1
Figure pct00033
Figure pct00034
합성 반응식
반응식 A
Figure pct00035
당업자에게 알려진 산성 조건 하에, 식 (III)의 치환된 3-히드록시페닐 우레아를 상응하는 치환된 3-히드록시페닐 아닐린 및 시아산칼륨으로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 식 (II)의 화합물(여기서 Y는 -H, -F, -Cl, -Br 또는 -C1-4알킬임)을, 아세트산과 같은 산의 존재 하에 물과 같은 용매 중에서 실온 내지 60℃의 온도, 때때로 40℃에서 시안산칼륨으로 처리하여 식 (III)의 화합물을 제공한다. 이후에 당업자에게 알려진 조건 하에, 가열하면서, 이튼 시약의 존재 하에 사이클로헥사논으로 처리하여 식 (VIII)의 히드록시-1'H-스피로[사이클로알칸-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온을 제공한다. 예를 들어, 식 (III)의 화합물을 40℃ 내지 100℃의 온도에서 치환된 사이클로헥사논 및 이튼 시약으로 처리하여 식 (VIII)의 화합물(여기서 Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -C1-4알킬이고, Z는 -H, -F, 또는 -C1-4알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)을 제공한다. 이후에 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 질화시켜 식 (IX)의 치환된 니트로페놀을 제공한다. 예를 들어, 식 (VIII)의 화합물을 트리플루오로아세트산, 황산 등과 같은 산의 존재 하에 질산으로 질화시켜 식 (IX)의 화합물(여기서 Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -C1-4알킬이고, Z는 -H, -F, 또는 -C1-4알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)을 제공한다.
대안적으로, 식 (IX)의 화합물을 식 (V)의 메틸 에테르로 시작하는 유사한 합성 경로를 사용하여 합성할 수 있다. 식 (V)의 치환된 3-메톡시아닐린을 시아산칼륨 및 아세트산으로 처리한 후, 상기 기재된 조건 하에, 가열하면서, 이튼 시약의 존재 하에 사이클로헥사논으로 처리하여 식 (VII)의 트리사이클릭 화합물(여기서 Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -C1-4알킬이고, Z는 -H, -F, 또는 -C1-4알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)을 제공할 수 있다. 다음으로, 메틸 에테르 및 질화를 임의의 순서로 탈보호하여 식 (IX)의 니트로페놀을 제공한다. 일 구현예에서, 메틸 에테르의 초기 탈보호, 이어서 트리플루오로아세트산 또는 황산과 같은 또 다른 강산의 존재 하에 질산을 사용하여 질화시켜 식 (IX)의 니트로페놀 화합물을 제공한다. 예를 들어, 식 (VII)의 화합물을 디클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 환류 근처 또는 환류 온도에서 아세트산과 같은 또 다른 산의 존재 하에 HBr(48%)로 처리하여 식 (VIII)의 히드록시-1'H-스피로[사이클로알칸-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온을 제공한다. 대안적으로, 식 (VII)의 화합물을 디클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 붕소 트리브로마이드로 처리하여 식 (VIII)의 히드록시-1'H-스피로[사이클로알칸-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(여기서 Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -C1-4알킬이고, Z는 -H, -F, 또는 -C1-4알킬이고, 및 m은 0, 1 또는 2임)을 또한 제공한다. 이후에 상기 기재된 바와 같이 질산으로 처리하여 식 (IX)의 화합물(여기서 Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -C1-4알킬이고, Z는 -H, -F, 또는 -C1-4알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 질화 이어서 메틸 에테르의 절단은 화합물을 질산으로 처리 이어서 DMA 등과 같은 용매 중에서 LiCl을 첨가하여 식 (IX)의 화합물을 제공함으로써 달성된다. 예를 들어, 식 (VII)의 화합물을 0℃ 내지 10℃의 온도에서 1 시간 동안 질산으로 처리, 이어서 DMA 등과 같은 용매 중에서 LiCl로 처리하고 40℃ 내지 80℃, 이상적으로 70℃의 온도에서 밤새도록 가열하여 식 (IX)의 니트로페놀을 제공한다.
반응식 B
Figure pct00036
반응식 B에 따르면, 식 (XII)의 화합물을 식 (IX)의 화합물로부터 3 또는 4 단계로 제조할 수 있다. 당업자에게 알려진 다양한 조건 하에, 식 (IX)의 화합물을 환원시켜 식 (X)의 6'-아미노-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로알칸-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온을 제공한다. 예를 들어, 아세톤 및 물과 같은 용매 혼합물 중에서 산성 조건 하에 예컨대, 염화암모늄과 같은 산의 존재 하에 Zn과 같은 환원제를 이용하여 식 (X)의 아미노페놀 화합물을 제공한다. 또한, 테트라히드로푸란 및 물 또는 DMA 및 물, 바람직하게는 DMA 및 물과 같은 용매 혼합물 중에서 산성 조건 하에, 예컨대 유사 아세트산의 존재 하에 Zn과 같은 환원제를 이용하여 식 (X)의 아미노페놀 화합물을 제공한다. 대안적으로, 식 (IX)의 화합물을 실온에서 테트라히드로푸란 등과 같은 용매 중에서 수소 기체의 존재 하에 백금(IV) 산화물 등과 같은 촉매로 처리, 이어서 황산으로 처리하여 식 (X)의 화합물의 헤미 술페이트 염(여기서 Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -C1-4알킬이고, Z는 -H, -F, 또는 -C1-4알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)을 제공한다.
식 (X)의 화합물을 수 시간 동안 아세트산과 같은 산의 존재 하에 메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트로 처리, 이어서 메탄올과 같은 용매 중에서 탄산칼륨을 첨가하고, 40℃ 내지 60℃, 때때로 50℃의 온도로 수 시간 동안 가열하여 식 (XI)의 에스테르를 제공한다. 대안적으로, 식 (X)의 화합물을 60℃ 내지 80℃의 온도에서 에탄올과 같은 용매 중에서 p-톨루엔술폰산과 같은 산의 존재 하에 메틸 2,2,2-트리메톡시아세테이트로 처리하여 식 (XI)의 에스테르를 제공할 수 있다. 에스테르의 카복실산으로의 가수분해는 염기성 또는 산성 조건 하에 달성된다. 예를 들어, 식 (XI)의 에스테르를 가열하거나 가열하지 않으면서 수 시간 동안 테트라히드로푸란 및 물과 같은 용매 혼합물 중에서 수산화리튬으로 처리하여 식 (XII)의 2-카복실산 벤즈옥사졸(여기서 Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -C1-4알킬이고, Z는 -H, -F, 또는 -C1-4알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)을 제공한다.
반응식 C
Figure pct00037
식 (XIII)의 화합물을 식 (IX)의 화합물로부터 2 단계로 제조한다. 식 (IX)의 니트로페놀을 환원시켜 식 (X)의 아미노페놀을 제공하는 것은 반응식 B에 이전에 기재된 여러 방법 중 하나를 사용하여 달성된다. 이후에 식 (X)의 아미노페놀을 60℃ 내지 80℃의 온도에서 에탄올과 같은 용매 중에서 에틸 2-클로로아세트이미데이트와 같은 클로로아세트이미데이트로 처리하여 식 (XIII)의 2-(클로로메틸)벤즈옥사졸(여기서 Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -C1-4알킬이고, Z는 -H, -F, 또는 -C1-4알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)을 제공한다. 대안적으로, 식 (X)의 아미노페놀을 40℃ 내지 80℃, 때때로 50℃의 온도에서 DMSO 등과 같은 용매 중에서 2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄으로 처리하여 식 (XIII)의 2-(클로로메틸)벤즈옥사졸을 제공한다.
반응식 D
Figure pct00038
반응식 D에 따르면, 식 (XVI)의 벤조푸란-2-카복실산 화합물을 식 (VIII)의 페놀로부터 3 단계로 합성할 수 있다. 식 (VIII)의 페놀을 80℃ 내지 110℃, 때때로 100℃의 온도에서 TFA와 같은 산의 존재 하에 메텐아민으로 처리, 이어서 HCl 및 물을 첨가하고, 80℃ 내지 110℃, 때때로 100℃의 온도에서 추가로 가열하여 식 (XIV)의 알데히드를 제공한다. 식 (XV)의 에스테르의 형성은 당업자에게 알려진 조건 하에 80℃ 내지 140℃, 때때로 125℃의 온도에서 DMF 또는 DMA 등과 같은 용매 중에서 K2CO3 또는 Cs2CO3 등과 같은 염기의 존재 하에 에틸 브로모아세테이트로 추가로 처리함으로써 달성된다. 에스테르 중간체를 실온 내지 60℃의 온도에서 디옥산과 같은 용매 중에서 NaOH 또는 LiOH 등과 같은 염기의 존재 하에 가수분해시켜 식 (XVI)의 카복실산 화합물(여기서 Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -C1-4알킬이고, Z는 -H, -F, 또는 -C1-4알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)을 제공한다.
식 (XVIII)의 2-(클로로메틸)벤조푸란을 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 식 (XV)의 에스테르 화합물로부터 2 단계로 제조한다. 식 (XV)의 화합물을 당업자에게 알려진 조건 하에 예컨대, -78℃ 내지 0℃, 때때로 -78℃의 온도에서 THF와 같은 용매 중에서 LAH, DIBAL, NaBH4 등, 바람직하게는 LAH와 같은 환원제를 이용하여 환원시켜 식 (XVII)의 히드록시메틸 화합물을 제공한다. 이후에 당업자에게 알려진 조건 하에 용매가 있거나 없이 0℃에서 염화티오닐 등을 사용하는 염소화와 같이 할로겐화시켜 식 (XVIII)의 2-(클로로메틸)벤조푸란(여기서 Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -C1-4알킬이고, Z는 -H, -F, 또는 -C1-4알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)을 제공한다.
반응식 E
Figure pct00039
식 (XIX)의 화합물을 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 아민 또는 알콜의 존재 하에 친핵체 치환시켜 각각 식(XX)의 2-치환된 메탄아민 화합물 또는 식 (XXI)의 치환된 에테르 화합물을 제공한다. 예를 들어, 식 (XIX)의 2-(클로로메틸)벤즈옥사졸을 실온 내지 40℃의 온도에서 디클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 아민으로 처리하여 식 (XX)의 2-치환된 메탄아민 화합물(여기서 X는 -C 또는 -N이고, Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -C1-4알킬이고, Z는 -H, -F, 또는 -C1-4알킬이고, m은 0, 1 또는 2이고, R1 및 R2는 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc, 또는 -(CH2)n-Rd이거나, 또는 R1 및 R2 둘 다는 함께 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하고; n은 0, 1, 2, 또는 3이며; Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3이고; Rd는 -C3-7사이클로알킬, -C3-7할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴임)을 제공한다.
대안적으로, 식 (XIX)의 화합물을 수 시간 동안 60℃ 내지 110℃, 때때로 90℃의 온도에서 DNSO 등과 같은 용매 중에서 DIEA 등과 같은 염기의 존재 하에 아민으로 처리하여 식 (XX)의 2-치환된 메탄아민 화합물을 제공한다. 또한, 수 시간 동안 50℃ 내지 120℃, 때때로 80℃의 온도에서 DMA 또는 DMF 등과 같은 용매 중에서 K3PO4 등과 같은 염기의 존재 하에 아민, 또는 아민의 염산염으로 처리하여 또한 식 (XX)의 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 식 (XIX)의 2-(클로로메틸)벤즈옥사졸을 실온 내지 80℃의 온도에서 DMF 또는 DMA와 같은 용매 중에서 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 염기의 존재 하에 알콜로 처리하여 식 (XXI)의 화합물(여기서 X는 -C 또는 -N이고, Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -C1-4알킬이고, Z는 -H, -F, 또는 -C1-4알킬이고, R3은 -H, -C1-6알킬, -CH2CH2OCH3, -CH2C(O)N(CH3)2, 테트라히드로피라닐, 또는 피페리디닐이고, m은 0, 1 또는 2임)을 제공한다.
유사하게는, 식 (XIX)의 화합물을 당업자에게 알려진 조건 하에 디에틸말로네이트와 같은 디에스테르의 존재 하에 친핵체 치환 반응시켜 식 (XXII)의 유사체를 제공한다. 예를 들어, 식 (XIX)의 화합물을 80℃ 내지 140℃, 때때로 120℃의 온도에서 p-톨루엔술폰산과 같은 산의 존재 하에 디에틸말로네이트로 처리하여 식 (XXII)의 에틸 에스테르(여기서 X는 -C 또는 -N이고, Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -C1-4알킬이고, Z는 -H, -F, 또는 -C1-4알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)를 제공한다.
반응식 F
Figure pct00040
식 (XXIII)의 카복실산을 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 염기의 존재 하에 아미드 커플링 반응에서 아민으로 처리하여 식 (XXIV)의 아미드를 제공한다. 예를 들어, 식 (XXIII)의 화합물을 DMF 또는 DMA와 같은 용매 중에서 N,N-디이소프로필에틸 아민 등과 같은 염기의 존재 하에 아민, 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 등과 같은 커플링제로 처리하여 식 (XXIV)의 유사체(여기서 X는 -C 또는 -N이고, Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -C1-4알킬이고, Z는 -H, -F, 또는 -C1-4알킬이고, m은 0, 1 또는 2이고, R4 및 R5는 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc, 또는 -(CH2)n-Rd이거나, 또는 R4 및 R5 둘 다는 함께 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하고; n은 0, 1, 2 또는 3이며; Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3이고; Rd는 -C3-7사이클로알킬, -C3-7할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴임)를 제공한다.
대안적으로, 식 (XXIII)의 카복실산 화합물을 당업자에게 알려진 조건 하에 산염화물로 전환시키고, 이어서 아민으로 처리하여 식 (XXIV)의 아미드를 제공한다. 예를 들어, 식 (XXIII)의 화합물을 순수 또는 디클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 염화티오닐 또는 염화옥살릴 등과 같은 염소화제로 처리하여 염화아실 중간체를 제공한다. 이후에 DMF 또는 DMA 등과 같은 용매 중에서 DIEA 등과 같은 염기의 존재 하에 아민을 첨가하여 식 (XXIV)의 아미드를 제공한다.
반응식 G
Figure pct00041
벤즈옥사졸의 2-위치에서 다양한 치환을 갖는 다수의 벤즈옥사졸은 반응식 G에 따라 식 (X)의 아미노페놀 화합물로부터 합성적으로 접근가능하다. 일 구현예에서, 식 (XXV)의 화합물(여기서 R6은 -H, -C1-6알킬, -C3-7사이클로알킬, 또는 -C1-6알킬-O-C1-6알킬이며, 모두 임의적으로 치환됨)은 식 (X)의 화합물을 상응하는 트리메톡시알칸으로 처리함으로써 합성될 수 있다. 예를 들어, 식 (X)의 화합물을 실온 내지 100℃의 온도에서 THF 등과 같은 용매가 있거나 없이 p-톨루엔술폰산과 같은 산의 존재 하에 1,1,1-트리메톡시프로판으로 처리하여 식 (XXV)의 화합물(여기서 R6은 -에틸이고, Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -C1-4알킬이고, Z는 -H, -F, 또는 -C1-4알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)을 제공한다. 유사한 방식으로, 식 (X)의 화합물을 실온에서 용매가 있거나 없이 p-톨루엔술폰산과 같은 산의 존재 하에 1,1,1-트리에톡시-3-메톡시프로판으로 처리하여 식 (XXV)의 화합물(여기서 R6은 -CH2CH2OCH3이고, Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -C1-4알킬이고, Z는 -H, -F, 또는 -C1-4알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)을 제공한다. 식 (XXV)의 다른 유사체(여기서 R6은 -H, -알킬, -C3-7사이클로알킬, 또는 -C1-6알킬-O-C1-6알킬임)는 적절한 출발 물질 치환을 사용하여 유사한 방식으로 합성될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 식 (XXVI)의 에테르를 식 (X)의 화합물로부터 1 단계로 제조한다. 식 (X)의 아미노페놀 화합물을 80℃ 내지 120℃, 때때로 110℃의 온도에서 에탄올과 같은 용매 중에서 에틸 2-알콕시아세트이미데이트로 처리하여 식 (XXVI)의 유사체(여기서 R7은 -알킬 또는 -C3-7사이클로알킬이고, Y는 -H, -Cl, -Br, 또는 -CH3이고, Z는 -H, -F, 또는 -CH3이고, m은 0, 1 또는 2임)를 제공한다. 예를 들어, 아미노페놀을 에탄올 중 에틸 2-메톡시아세트이미데이트로 처리하여 식 (XXVI)의 유사체(여기서 R7은 메틸임)을 수득한다. 또한, 식 (XXVI)의 메틸 에테르를 절단시켜 식 (XXVII)의 메틸 알콜을 제공한다. 예를 들어, 식 (XXVI)의 메틸 에테르 화합물을 붕소 트리브로마이드로 처리하여 식 (XXVII)의 알콜(여기서 Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -C1-4알킬이고, Z는 -H, -F, 또는 -C1-4알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)을 제공한다.
식 (XXVIII)의 2-아미노벤즈옥사졸 화합물은 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 아미노 페놀 화합물로부터 합성적으로 접근가능하다. 식 (X)의 아미노 페놀 화합물을 (1H-이미다졸-1-일)(1H-피라졸-1-일)메탄이민으로 처리하여 식 (XXVIII)의 아미노벤즈옥사졸(여기서 Y는 -H, -Cl, -Br, 또는 -CH3이고, Z는 -H, -F, 또는 -CH3이고, m은 0, 1 또는 2임)을 제공한다. 아미노벤즈옥사졸 유사체의 아실화는 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 무수물, 카복실산 또는 산염화물과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 식 (XXVIII)의 아미노벤즈옥사졸 화합물을 실온 내지 80℃, 바람직하게는 80℃의 온도에서 트리메틸아민 등과 같은 염기의 존재 하에 디클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 무수 아세트산으로 처리하여 식 (XXIX)의 화합물(여기서 R8은 메틸이고, Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -C1-4알킬이고, Z는 -H, -F, 또는 -C1-4알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)을 제공한다. 식 (XXIX)의 추가 유사체(여기서 R8은 -C1-6알킬 또는 -C3-8사이클로알킬임)는 적절한 출발 물질 치환을 사용하여 합성될 수 있다. 유사하게는, 식 (XXVIII)의 화합물을 당업자에게 알려진 조건 하에 DMF 또는 DMA와 같은 적절한 용매 중에서 HATU 등과 같은 커플링제, 및 DIEA 등과 같은 염기의 존재 하에 카복실산으로 처리하여 식 (XXIX)의 화합물을 또한 제공한다. 추가적으로, 식 (XXVIII)의 아미노벤즈옥사졸을 당업자에게 알려진 조건 하에 DCM과 같은 용매 중에서 염기의 존재 하에 산염화물로 처리하여 식 (XXIX)의 화합물을 또한 제공한다.
또한, 식 (XXVIII)의 아미노벤즈옥사졸 화합물을 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 알킬화할 수 있다. 실온 내지 100℃, 때때로 60℃의 온도에서 DMF, DMA 등과 같은 용매 중에서 염기성 조건 하에 브롬화알킬 또는 염화알킬과 같은 할로겐화알킬로 처리하여 모노알킬화 또는 비스알킬화 화합물을 제공한다. 예를 들어, 100℃에서 DMF 중에서 탄산세슘, 탄산칼륨 등과 같은 염기의 존재 하에 브롬화알킬로 처리하여 식 (XXX)의 화합물(여기서 R9는 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C3-7사이클로알킬, 또는 -C1-6알킬-O-C1-6알킬이고, Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -C1-4알킬이고, Z는 -H, -F, 또는 -C1-4알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)을 제공한다.
반응식 H
Figure pct00042
반응식 H에 따르면, 식 (XIV)의 화합물을 O-알킬화 이어서 후속 환화하여 푸란 고리를 형성함으로써 식 (XXXI)의 2-치환된 벤조푸란(여기서 R10은 아릴 또는 헤테로아릴 고리임)으로 전환할 수 있다. 식 (XIV)의 알데히드를 당업자에게 알려진 조건 하에 수 시간의 기간 동안 80℃ 내지 150℃, 때때로 135℃의 온도에서 DMF 또는 DMA 등과 같은 용매 중에서 K2CO3 또는 Cs2CO3 등과 같은 염기의 존재 하에 치환된 브로모아세테이트로 처리하여 식 (XXXI)의 벤조푸란(여기서 R10은 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -C1-4알킬이고, Z는 -H, -F, 또는 -C1-4알킬이고, m은 0, 1 또는 2임)을 제공한다.
실시예
화학:
하기 실시예에 기재된 화합물, 및 상응하는 분석적 데이터를 수득하는데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험적 및 분석적 프로토콜을 따랐다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물은 질소 대기 하에 실온(rt)에서 자기적으로 교반하였다. 용액이 "건조된" 경우, 일반적으로 Na2SO4 또는 MgSO4와 같은 건조제 상에서 건조시켰다. 혼합물, 용액, 및 추출물이 "농축된" 경우, 전형적으로 감압 하에 회전 증발기에서 농축시켰다.
마이크로파 조사 조건 하에서의 반응은 Activent 마이크로파 반응 장치가 장착된 CEM Discover-SP, 모델 번호 909150, 또는 Biotage Initiator, 모델 번호 355302에서 수행하였다.
정상 플래시 칼럼 크로마토그래피(FCC)는 지시된 용매로 용리하여 포장되거나 또는 사전포장된 카트리지를 사용하여 실리카(SiO2) 상에서 수행하였다.
질량 스펙트럼(m/z)은 전기분무 이온화(ESI) 또는 대기압 화학적 이온화(APCI)를 사용하여 기록하였다. LC/MS는 Waters 2695 Separations Unit, 2487 Dual Absorbance Detector, ESI Probe가 장착된 Micromass ZQ, 또는 PDA eλ 및 SQ 검출기가 장착된 Waters AcquityTM Ultra 성능 LC(UPLC) 상에서 수득하였다.
분석용 LC-MS는 Acquity UPLC BEH C18 칼럼(1.7 μm, 2.1 x 50 mm) 및 용매 시스템 A: H2O 중 0.1% HCOOH 및 B: ACN 중 0.1% HCOOH가 장착된 Waters Acquity UPLC-MS 기기 상에서 수행하였다. 칼럼 온도는 45℃였다. 모든 화합물은 동일한 용리 구배, 즉, 1 mL/min의 유속으로 0.75 분 내에 5% 내지 95% 용매 B를 사용하여 실행하였다.
분석용 SFC-MS는 Acquity UPC2 BEH 2-에틸피리딘 칼럼(1.7 μm, 2.1 x50 mm) 및 용매 시스템 A: CO2 및 B: MeOH 중 0.1% NH4OH가 장착된 Waters UPC2-MS 기기 상에서 수행하였다. 칼럼 온도는 55℃였다. 모든 화합물은 동일한 용리 구배, 즉, 2.5 mL/min의 유속으로 0.75 분 내에 3% 내지 35% 용매 B를 사용하여 실행하였다.
분취용 HPLC를 Waters SunFireTM OBD(5 μm, 30 x 100 mm) C18 칼럼과 2개의 상에 대한 개질제로서 첨가된 물 중 10-100% 아세토니트릴 및 0.05% 트리플루오로아세트산의 15 분 구배를 사용하여 Shimadzu SIL-10AP 시스템 상에서 수행하였다. 용리 프로파일은 254 및 220 nm에서 UV에 의해 모니터링하였다.
일부 화합물은 XBridge Prep C18 OBD 칼럼(5 μm, 19x50 mm) 및 용매 시스템: H2O:AcCN 및 H2O 중 2% TFA가 장착된 Waters Fractionlynx 시스템을 사용하여 정제하였다. 특정 용리 구배는 분석용 UPLC-MS로 수득된 체류 시간을 기준으로 하였지만, 일반적으로 H2O 및 ACN의 모든 용리 구배는 40 mL/min의 유속으로 5.9 분 실행 시간에 걸쳐 실행하였다. 오토블렌드 방법을 사용하여 각각의 실행에 걸쳐 0.1% TFA의 농도를 보장하였다.
일부 화합물은 XBridge Prep C18 OBD 칼럼(5 μm, 30x100 mm) 및 용매 시스템: H2O:AcCN 및 H2O 중 2% TFA가 장착된 Waters Fractionlynx 시스템을 사용하여 정제하였다. 특정 용리 구배는 분석용 UPLC-MS로 수득된 체류 시간을 기준으로 하였지만, 일반적으로 H2O 및 ACN의 모든 용리 구배는 60 mL/min의 유속으로 9 분 실행 시간에 걸쳐 실행하였다. 오토블렌드 방법을 사용하여 각각의 실행에 걸쳐 0.1% TFA의 농도를 보장하였다.
분취용 SFC-MS는 Viridis 2-에틸피리딘 OBD 칼럼(5 μm, 30 x 100 mm) 및 용매 시스템: 공-용매로서 CO2:MeOH와 MeOH 중 0.2% NH4OH가 장착된 Waters Prep100 SFC-MS 시스템을 사용하여 수행하였다. 특정 용리 구배는 분석용 UPC2-MS로 수득된 체류 시간을 기준으로 하였지만, 일반적으로 CO2 및 MeOH의 모든 용리 구배는 100 mL/min의 유속 및 55℃의 칼럼 온도에서 3.6 분 실행 시간에 걸쳐 실행하였다. 오토블렌드 방법을 사용하여 각각의 실행에 걸쳐 0.2% NH4OH의 농도를 보장하였다.
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Varian 400 MHz 또는 Bruker 400 MHz NMR로 수득하였다. 샘플은 중수소화 아세톤((CD3)2CO), 클로로포름(CDCl3), 메탄올-d 4 (CD3OD), 또는 디메틸 술폭시드-d 6(DMSO-d6)로 분석하였다. CDCl3 샘플의 경우, 1H에 대한 7.26의 잔류 중심 공명 피크를 1H NMR 스펙트럼에 대한 화학 이동 지정으로 사용하였다. CD3OD의 경우, 1H에 대한 3.31의 잔류 중심 공명 피크를 화학 이동 지정으로 사용하였고, DMSO-d6의 경우, 1H에 대한 2.50 ppm의 잔류 중심 공명 피크를 화학 이동 지정으로 사용하였다. 하기 1H NMR 데이터의 형식은 다음과 같다: 주요 피크의 지정을 위한 통상적인 약어: 예를 들어 s, 일중항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; p, 오중항; m, 다중항; br, 광범위를 사용하여 테트라메틸실란 기준의 다운필드로의 화학 이동(ppm)(다중도, 결합 상수 J(Hz), 통합).
화학명은 ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA), ChemDraw Professional 15.1(CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) 또는 ChemAxon을 사용하여 생성하였다.
중간체 1. 8'-클로로-5'-히드록시-6'-니트로-1' H -스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온.
Figure pct00043
단계 1. (2-클로로-5-메톡시-페닐) 우레아. 물(850 mL) 중 시아산칼륨(124 g, 1.52 mol)의 용액을 30℃에서 물(100 mL) 및 AcOH(800 mL) 중 2-클로로-5-메톡시-아닐린(200 g, 1.27 mol)의 용액에 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 중간 프릿을 사용하여 여과하고 물로 헹궜다. 생성된 고체를 60℃의 진공 오븐에서 48 시간 동안 건조시켜 표제 화합물(240 g, 95%)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 3.71 (s, 3H). [M+H]= 201.1.
단계 2. 8-클로로-5-메톡시-스피로[1,3-디히드로퀴나졸린-4,1'-사이클로헥산]-2-온. 이튼 시약(2.0 L; 메탄술폰산 중 P2O5의 7% w/w 용액) 중 (2-클로로-5-메톡시-페닐) 우레아(155 g, 125 mmol)의 용액을 60℃에서 가열하였다. 사이클로헥사논(160 mL, 155 mmol)을 1 시간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 80℃로 2 시간 동안 가열하였다. 이어서 용액을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 냉수(2.0 L)에 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 여과하고, 수성 층을 DCM(2Х1.0 L)으로 추출하였다. 고체를 DCM(1.0 L) 중에서 용해시키고, 조합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 상기 물질에, 2-프로판올(1.5 L)을 첨가하고, 현탁액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 2-프로판올(2×150 mL)로 세척하고, 이어서 50℃의 진공 오븐에서 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물(158 g, 73%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.42 (td, J = 13.5, 4.5 Hz, 2H), 1.80 (qt, J = 13.6, 3.4 Hz, 2H), 1.60 (t, J = 15.8 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.19 (qt, J = 13.1, 3.6 Hz, 1H). [M+H]= 281.2.
단계 3. 8-클로로-5-히드록시-스피로[1,3-디히드로퀴나졸린-4,1'-사이클로헥산]-2-온. 8-클로로-5-메톡시-스피로[1,3-디히드로퀴나졸린-4,1'-사이클로헥산]-2-온(153 g, 545 mmol)을 실온에서 브롬화수소산(48%, 1.2 L) 및 빙하 AcOH(1.5 L)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 가열하고 94 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100℃로 냉각시키고, 물(1.2 L)을 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 교반된 반응 혼합물을 냉수조 이어서 빙조에서 ~5℃까지 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 냉수(2Х200 mL)로 세척하고, 2 시간 동안 공기 건조시키고(~149 g), 이어서 40℃의 진공 오븐에서 18 시간 동안 건조시켜 아세트산 용매화물(~130 g)을 수득하였다. 상기 물질에 아세톤(320 mL)을 첨가하고, 현탁액을 5 시간 동안 교반하였다(기계적 교반기). 고체를 여과하고, 차가운 아세톤(120 mL)으로 세척하고, 이어서 60℃의 진공 오븐에서 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물(105 g, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 1H). [M+H]= 267.1.
단계 4. 8'-클로로-5'-히드록시-6'-니트로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온. 질산(70%, 9.23 mL, 155 mmol)을 0℃에서 TFA(350 mL) 중 8-클로로-5-히드록시스피로[벤조[d][1,3]옥사진-4,1'-사이클로헥산]-2(1H)-온(32.0 g, 119 mmol)의 현탁액에 60 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 동안, 온도를 0℃ 내지 4℃로 유지하였다. 혼합물을 30 분에 걸쳐 10℃로 가온시키고, 이어서 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 빙수(2000 mL)에 서서히 붓고, 현탁액을 여과하였다. 고체를 물로 헹구고, 50℃의 진공 오븐에서 48 시간 동안 건조시켜 표제 화합물(33.2 g, 88%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.75 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.59 (br, 1H), 2.52 (td, J = 13.9, 4.7 Hz, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.38 (tdd, J = 16.9, 10.3, 6.6 Hz, 1H). [M+H2O]= 330.1.
대안적인 경로:
단계 1. 1-(2-클로로-5-메톡시페닐)우레아. 탈이온수(7L, 7V), 2-클로로-5-메톡시아닐린 염화수소(1000 g, 5.15 mol) 및 아세트산(4L, 4V)을 질소 하에 건조된 20 L 유리 용기에 첨가하였다. 혼합물을 원재료가 완전히 용해될 때까지 30℃로 가온시켰다. 물(2L, 2V) 중 시아산칼륨(627g, 7.73 mol)의 용액을 반응 온도를 35℃ 미만으로 유지하기에 충분한 속도로 2 시간에 걸쳐 용기에 서서히 적가하였다. 첨가 후, 내부 온도를 38-40℃로 서서히 증가시키고, 이어서 생성된 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열하였다. HPLC 검정은 출발 물질의 대략 2.4%가 남아있음을 보여주었다. 반응 혼합물을 20℃ 미만으로 서서히 냉각시키고, 1 시간 동안 계속 교반하고, 이어서 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 주말에 걸쳐 진공 하에 55℃에서 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체 분말(943 g, 91%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 3.71 (s, 3H). [M+H] = 201.1.
단계 2. 8'-클로로-5'-메톡시-6'-니트로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온. 1-(2-클로로-5-메톡시페닐)우레아(943g)를 이튼 시약(12.7 L, 7.00%w/w) 중에서 용해시키고, 1 시간에 걸쳐 70℃의 내부 온도로 가열하였다. 이어서 내부 온도를 68-72℃로 유지하면서 사이클로헥사논(691 g, 7.04 mol)을 ~1 시간에 걸쳐 적하 깔때기를 통해 적가하고, 이어서 반응물을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. HPLC 분석은 비-단리된 중간체 8'-클로로-5'-메톡시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온으로의 완전 전환을 보여주었다. 반응물을 1.5 시간에 걸쳐 0-5℃로 냉각시켰다. 이어서 질산(1013.2 g, 16.08 mol)을 추가 깔때기에 채우고, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 질산을 조심스럽게 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 자연스럽게 서서히 가온시키고, 밤새도록 교반하였다. HPLC 분석은 표제 화합물로의 완전 전환을 보여주었다. 이어서 탈이온수(17 L)를 적하 깔때기를 사용하여 적가하고, 내부 온도를 20℃에서 유지하고, 밤새도록 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 고체를 반응기에 채우고 3 시간 동안 물(10 V) 중에서 재슬러리화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과에 의해 수집된 생성된 고체를 주말에 걸쳐 진공 하에 45℃에서 건조시켜 표제 화합물을 갈색 분말(1654 g)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 4H), 1.65 (d, J =12.0 Hz, 1H), 1.52 (d, J=13.7 Hz, 2H), 1.30 - 1.17 (m, 1H). [M+H] = 326.2.
단계 3. 8'-클로로-5'-히드록시-6'-니트로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온. 디메틸 아세트아미드(7.5 L, 4.5 V) 및 8'-클로로-5'-메톡시-6'-니트로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(1654 g, 5.07 mol)을 질소 하에 건조된 30 L 유리 용기에 첨가하고, 이어서 염화리튬(646g, 15.23 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 70℃의 내부 온도로 가열하고, 이어서 해당 온도에서 밤새도록 교반하였다. 반응을 HPLC에 의해 완료된 것으로 결정하고, 25℃로 냉각시키고, 여과하고 이어서 내부 온도를 10℃로 유지하기 위해 적하 깔때기를 사용하여 물(13 L, 8 V)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 밤새도록 교반하였다. 염수(1.5 L)를 교반하면서 반응 혼합물에 채워 생성물 침전을 보조하고, 혼합물을 10℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고, 이어서 고체를 반응기에 직접 다시 채우고 1 시간 동안 20℃에서 에탄올(1 V) 및 아세트산(2 V) 중에서 재슬러리화하였다. 현탁액을 여과하고 에탄올로 세척하여 황색 고체를 생성하였으며, 이를 50℃의 진공 오븐에서 밤새도록 건조시켜 1280 g(80% 수율, UPLC에 의해 94.0% 순도)의 생성물을 수득하였다. 고체를 분말로 분쇄하고, 8 시간 동안 20℃에서 에탄올(3 V) 중에서 재슬러리화하였다. 혼합물을 여과하고 에탄올로 세척하여 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 50℃에서 진공 하에 밤새도록(8-10 시간) 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 분말(1060 g)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.95 (br s, 1H), 11.47 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 2.60 (dt, J=4.5, 13.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.66 (d, J=12.2 Hz, 3H), 1.50 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 1H). [M+H] = 312.2.
중간체 2. 6'-아미노-8'-클로로-5'-히드록시-1' H -스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온.
Figure pct00044
6'-아미노-8'-클로로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온. 아세톤(1.0 L) 및 물(222 mL) 중 8-클로로-5-히드록시-6-니트로스피로[벤조[d][1,3]옥사진-4,1'-사이클로헥산]-2(1H)-온(35.0 g, 0.112 mol) 및 NH4Cl(59.9 g, 1.10 mol)의 현탁액에 빙수조를 사용하여 내부 온도를 20℃ 내지 25℃로 유지하면서 아연 분진(36.6 g, 0.560 mol)을 30 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여과액을 감압 하에 ~250 mL로 농축하고, EtOAc(500 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(×2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(18.3 g, 58%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.92 (br, 2H), 2.42 (td, J = 13.8, 4.6 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 4H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 1H). [M+H] = 283.2.
대안적인 경로:
6'-아미노-8'-클로로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온 헤미 술페이트. 교반 막대, J-KEM 내부 온도 프로브, N2 유입구 및 격막이 장착된 2-L 3-목 둥근 바닥 플라스크에서, 8'-클로로-5'-히드록시-6'-니트로-2',3'-디히드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'-온(40 g, 128 mmol)을 테트라히드로푸란(1.20 L) 및 물(20 mL) 중에서 용해시키고, 이어서 백금(IV) 산화물(583 mg, 2.57 mmol)을 첨가하고, 이어서 용기를 진공처리하고 N2(×3)로 재충전하였다. 이어서 반응물을 수소 풍선(1 atm)으로 채우고, 실온에서 격렬하게 교반하였다. 반응물은 황갈색 현탁액이었으며 이는 짙은 녹색의 얇은 현탁액-용액으로 서서히 변하였다. 내부 온도가 여전히 20℃ 미만이었으므로, 온도는 H2를 첨가한 후에만 약간 증가하였다. 밤새도록 교반한 후, LCMS 분석은 바람직한 생성물로의 ~80% 전환을 보여주었다(UV 254 nm). 반응 용기를 진공처리하고 신선한 H2 풍선으로 재충전하고 교반하도록 하였다. 5 시간 후, LCMS 분석은 ~90% 전환을 보여주었다. 또 다른 H2 풍선을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 호박색 현탁액을 LCMS에 의해 분석하여 바람직한 생성물로의 98% 초과 전환을 보여주었다(UV + ELSD). 이어서 반응 혼합물을 DMSO(200 mL)로 희석하고, 셀라이트의 단단하게 포장된 패드를 통해 여과하고 EtOH(7.5 V, 300 mL)로 헹궜다. 짙은 보라색 여과액을 N2 하에 3-L 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, EtOH로 헹구고 황산(7.52 mL, 141 mmol)으로 채웠다. 몇 분 내에, 연한색 고체가 형성되었다. 다른 부분의 EtOH(2.5 V, 100 mL)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 수 시간 동안 신속하게 교반하고, 이어서 빙수조에서 냉각시켰다. 고체를 여과로 수집하고 에탄올(2 × 400 mL)로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 진공 오븐(35℃)에서 밤새도록 건조시켜 표제 화합물의 헤미 술페이트 염을 회백색 분말(34.1 g, 78%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.82 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 3H), 1.79 (q, J=13.6 Hz, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 3H), 1.48 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.21 (q, J=13.1 Hz, 1H). [M+H] = 282.3.
중간체 3. 메틸 5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-2'-카복실레이트.
Figure pct00045
실온에서 AcOH(800 mL) 중 6-아미노-8-클로로-5-히드록시스피로[벤조[d][1,3]옥사진-4,1'-사이클로헥산]-2(1H)-온(중간체 1, 11.0 g, 38.9 mmol)의 용액에 메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트(5.06 mL, 40.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 이어서 물(1.0 L)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물(400 mL)로 헹구고, 감압 하에 건조시켰다. 물질을 MeOH(1.1 L) 중에서 용해시키고, K2CO3(6.45 g, 46.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 52℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 용매를 ~ 300 mL의 부피로 감압 하에 농축시켰다. 물(700 mL)을 첨가하고, 수성 층을 DCM(3 × 400 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 100% DCM(2% AcOH) 내지 DCM 중 7 % EtOAc(2% AcOH))로 정제하였다. 이어서 유기 용매 함유 생성물을 에테르/헥산(100 mL / 600 mL)의 혼합물로 분쇄하고, 생성된 고체를 여과하고, 헥산으로 헹구고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물(중간체 3 및 실시예 1, 2.70 g, 20%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.61 (br, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H). [M+H]= 351.2.
중간체 4. 5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-2'-카복실산.
Figure pct00046
LiOH(581 mg, 6.93 mmol)를 THF(71 mL) 및 물(18 mL) 중 메틸 5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린]-2'-카복실레이트(중간체 3, 2.43 g, 6.93 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 물(500 mL)을 첨가하고, pH를 농축 HCl을 첨가함으로써 pH를 ~3으로 조정하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물(500 mL)로 헹구고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물(중간체 4 및 실시예 2, 1.80 g, 75% 순도에서 보정된 58% 수율)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 4H). 1.81 - 1.63 (m, 5H), 1.41 - 1.33 (m, 1H).
중간체 5. 5'-클로로-2'-(클로로메틸)-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00047
에탄올(20.7 mL) 중 6'-아미노-8'-클로로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(중간체 1, 2.07 g, 7.35 mmol) 및 에틸 2-클로로에탄카복스이미데이트(1.39 g, 8.82 mmol)의 용액을 80℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 i-PrOH/DCM(1:3)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 농축시켜 표제 화합물을 짙은 갈색 고체(2.32 g, 92.8%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 - 8.39 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.88 (br s, 4H), 1.78 -1.67 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.40 - 1.17 (m, 1H). [M+H]= 340.1.
중간체 6. 6'-아미노-8'-플루오로-5'-히드록시-1' H -스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3' H )-온.
Figure pct00048
단계 1. 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐) 우레아. 2-플루오로-5-메톡시아닐린(2.32 g, 16.4 mmol)을 아세트산(11.6 mL) 및 물(1.16 mL) 중에서 용해시키고, 이어서 물(1 mL) 중 시아산칼륨(1.33 g, 16.4 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. [M+H]= 185.1.
단계 2. 8'-플루오로-5'-메톡시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온. 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)우레아(520 mg, 2.82 mmol)를 이튼 시약(11.2 mL, 7.70 %w/w, 5.36 mmol)에 첨가하고, 60℃로 가열하고, 이어서 사이클로헥사논(585 μL, 5.65 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 80℃로 가온시키고, 이어서 80℃에서 2 시간 동안 체류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기물을 농축시켜 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. [M+H]= 265.0.
단계 3. 8'-플루오로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온. 아세트산(1.50 mL) 중 8'-플루오로-5'-메톡시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(650 mg, 2.46 mmol)의 현탁액에 브롬화수소(48%, 0.90 mL)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 환류(~145℃)에서 4 일 동안 교반하였다. 반응물을 100℃로 냉각시키고, H2O를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 진공 여과하여 표제 화합물을 회색 분말로서 제공하였고, 이를 H2O로 세척하고, 이어서 진공 하에 밤새도록 건조시켰다. [M+H]= 251.0.
단계 4. 8'-플루오로-5'-히드록시-6'-니트로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온. 황산(1.80 mL) 중 8'-플루오로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(450 mg, 1.80 mmol)의 용액에 0℃에서 질산(180 μL, 4.05 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하고, 이어서 LCMS는 반응이 완전히 진행되었음을 보여주었다. 얼음을 반응 혼합물에 첨가하였다. 얼음이 녹은 후, EtOAc를 첨가하고, 고체를 여과로 수집하고 EtOAc(249 mg)로 세척하였다. 여과액을 분별 깔때기로 옮기고, 2개 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(×2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 플래시 크로마토그래피(0% 내지 50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 이전에 단리된 고체(354 mg, 66.7%)와 조합하였다. [M+H]= 296.0.
단계 5. 6'-아미노-8'-플루오로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온. 8'-플루오로-5'-히드록시-6'-니트로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(249 mg, 0.84 mmol)을 테트라히드로푸란(3.49 mL), 물(0.35 mL) 및 아세트산(1.49 mL)의 혼합물 중에서 현탁하고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 아연(221 mg, 3.37 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였고, 이때 LC/MS에 의한 분석은 반응이 완료에 도달했음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 단리된 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 분별 깔때기로 옮기고, EtOAc로 추출하고, 이어서 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 짙은 갈색 고체로서 수득하였고, 이를 먼저 단리된 고체와 조합하였다. [M+H]= 266.0.
중간체 7. 2'-(클로로메틸)-5'-플루오로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00049
에탄올(1.50 mL) 중 6'-아미노-8'-플루오로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(중간체 5, 150 mg, 0.57 mmol) 및 에틸 2-클로로아세트이미데이트(107 mg, 0.68 mmol)의 용액을 80℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 짙은 갈색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 이후 반응에서 사용하였다. [M+H]= 324.0
중간체 8. 2'-(클로로메틸)-5'-플루오로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00050
적절한 출발 물질 치환으로, 중간체 8을 중간체 5와 유사한 방식으로 합성하였다. [M+H] = 324.0.
중간체 9. 6'-아미노-8'-클로로-4,4-디플루오로-5'-히드록시-1' H -스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3' H )-온.
Figure pct00051
단계 1. 1-(2-클로로-5-히드록시페닐) 우레아. 3-아미노-4-클로로페놀(10.0 g, 69.7 mmol)을 아세트산(40.0 mL) 및 물(10.0 mL) 중에서 용해시키고, 물(40.0 mL) 중 시아산칼륨(6.78 g, 83.6 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 이어서 여과 케이크를 물 및 소량의 DCM로 세척하고, 이어서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체(8.4 g, 64%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.50 - 6.28 (m, 3H). [M+H]= 187.4.
단계 2. 8'-클로로-4,4-디플루오로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온. 1-(2-클로로-5-히드록시페닐) 우레아(1.74 g, 9.32 mmol)를 이튼 시약(메탄술폰산 중 7.7 wt. % 디포스포옥시단, 6.8 mL, 17.7 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하고, 이어서 4,4-디플루오로사이클로헥사논(2.50 g, 18.6 mmol)을 서서히 첨가하고, LC/MS에 의해 측정시 반응이 완료에 도달할 때까지 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 얼음을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기물을 농축시켜 조 혼합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(0% 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(1.2 g, 42.5%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.43 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.05 (br s, 1H), 3.02 (dt, J=5.7, 13.3 Hz, 2H), 2.21 -2.10 (m, 4H), 1.92 (d, J=15.3 Hz, 2H).
단계 3. 8'-클로로-4,4-디플루오로-5'-히드록시-6'-니트로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온. 0℃에서 TFA(44.8 mL) 중 8'-클로로-4,4-디플루오로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(6.40 g, 21.1 mmol)의 용액에 질산(2.13 mL, 47.6 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하고, 이어서 5℃로 냉각시키고, 물을 적가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. [M+H]= 348.1.
단계 4. 6'-아미노-8'-클로로-4,4-디플루오로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온. 0℃에서 테트라히드로푸란(7.79 mL), 물(0.78 mL) 및 아세트산(3.34 mL) 중 8'-클로로-4,4-디플루오로-5'-히드록시-6'-니트로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(556 mg, 1.60 mmol)의 현탁액에 아연(418 mg, 6.40 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하고, 이어서 LC/MS에 의해 모니터링하여 반응이 완료되었음을 결정하였다. i-PrOH 및 DCM(1:3)의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 조합된 유기물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 짙은 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 3H), 2.47 - 2.27 (m, 4H), 1.88 (br s, 2H), 1.67 (d, J = 12.0 Hz, 2H). [M+H]= 318.0.
중간체 10. 메틸 5'-클로로-4,4-디플루오로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-2'-카복실레이트(XXVII 및 실시예 9).
Figure pct00052
6'-아미노-8'-클로로-4,4-디플루오로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(1.00 g, 3.15 mmol), 4-메틸벤젠술폰산(27.1 mg, 0.16 mmol) 및 메틸 2,2,2-트리메톡시아세테이트(4.58 mL, 31.5 mmol)를 조합하고, 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, i-PrOH/DCM(1:3)의 혼합물로 희석하고, NaHCO3 및 염수의 포화 용액으로 세척하고, 이어서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 이후 반응에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.34 - 1.76 (m, 6H). [M+H]= 386.0.
중간체 11. 5'-클로로-4,4-디플루오로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-2'-카복실산.
Figure pct00053
메틸 5'-클로로-4,4-디플루오로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린]-2'-카복실레이트(1.16 g, 3.00 mmol) 및 수산화리튬(0.22 g, 9.0 mmol)의 혼합물을 테트라히드로푸란(18.5 mL) 및 물(4.63 mL) 중에서 현탁하고, 이어서 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 2N HCl을 사용하여 산성화하고, EtOAc(Х2)로 세척하고, 이어서 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 짙은 갈색 고체(221 mg)로서 수득하였다. [M+H]= 372.0.
중간체 12. 5'-클로로-2'-(클로로메틸)-4,4-디플루오로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00054
적절한 출발 물질 치환으로, 중간체 12를 중간체 5와 유사한 방식으로 합성하였다. [M+H] = 376.4.
중간체 13. 6'-아미노-8'-클로로-5'-히드록시-4,4-디메틸-1' H -스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3' H )-온.
Figure pct00055
적절한 출발 물질 치환으로, 중간체 13을 중간체 9에 따라 합성하였다. [M+H] = 310.1.
중간체 14. 에틸 5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복실레이트.
Figure pct00056
단계 1. 8'-클로로-5'-히드록시-2'-옥소-2',3'-디히드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-6'-카브알데히드. 헥사민(20.3 g, 144 mmol)을 TFA(140 mL) 중 8'-클로로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(35.0 g, 131 mmol)의 현탁액에 부분씩 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 물(700 mL)을 첨가한 후 농축 HCl(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고 45 분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과로 수집하고, 물(2×300 mL)로 세척하고, 이어서 45℃의 진공 오븐에서 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물(38 g, 98%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.22 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.62 (br, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.60 (br, 1H), 2.69 (td, J = 13.6, 4.3 Hz, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 1H). [M+H] = 295.2.
단계 2. 에틸 5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복실레이트. 에틸 브로모아세테이트(19.1 mL, 173 mmol)를 DMF(1.0 L) 중 8'-클로로-5'-히드록시-2'-옥소-2',3'-디히드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-6'-카브알데히드(30.0 g, 102 mmol) 및 K2CO3(49.2 g, 356 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 100℃로 가열하고, 이어서 90 분 동안 125℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(6.0 L)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 헹구고, 이어서 60℃의 진공 오븐에서 18 시간 동안 건조시켰다. 물질을 DCM(1.5 L) 중에서 용해시키고, 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔(100% 헥산(2% AcOH 함유) 내지 헥산(2% AcOH 함유) 중 20% EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(20 g, 54%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.45 (br, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.38 (br, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 2.53 (td, J = 13.6, 4.4 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.71 (m, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 4H). [M+H] = 363.0.
중간체 15. 5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복실산.
Figure pct00057
디옥산(600 mL) 중 에틸 5'-클로로-7'-옥소-7',8'- 디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복실레이트(중간체 14, 16.0 g, 44.1 mmol)의 용액에 NaOH(132 mL, 132 mmol)의 1M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 40℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 이어서 지속적인 pH 2를 수득할 때까지 농축 HCl을 적가하여 산성화하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물(14 g, 95%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (br, 1H), 8.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.35 (td, J = 13.3, 4.1 Hz, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.26 (tdd, J = 12.9, 9.2, 3.6 Hz, 1H). [M+H] = 335.0.
중간체 16. 5'-클로로-2'-(히드록시메틸)-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'(8' H ) 온.
Figure pct00058
0℃에서 THF(1.0 L) 중 에틸 5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복실레이트(중간체 14, 37.6 g, 104 mmol)의 용액에 LiAlH4(THF 중 2M, 104 mL, 207 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 2M HCl 용액을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 생성된 고체를 여과하고, 고체를 물로 헹구고, 55℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 표제 화합물(29 g, 87%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (br, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.23 br, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (td, J = 13.2, 4.1 Hz, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 4H), 1.68 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 1H). [M+H] = 321.2.
중간체 17. 5'-클로로-2'-(클로로메틸)-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00059
5'-클로로-2'-(히드록시메틸)-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'(8'H)-온(29.0 g, 90.4 mmol)을 0℃에서 염화티오닐(500 mL)에 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하고, 이어서 가열 없이 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔(헥산(1% AcOH 함유) 내지 헥산(1% AcOH 함유) 중 20% EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 생성된 물질을 헥산(500 mL) 중에서 분쇄하고, 여과하고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물(7.9 g, 26%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.75 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.28 (dd, J = 14.8, 11.0 Hz, 1H). [M+H] = 339.1.
실시예 1. 메틸 5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-2'-카복실레이트.
Figure pct00060
실시예 1의 구조는 중간체 3과 동일하다. 실시예 1의 합성은 중간체 3에 대해 기재된 것이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.61 (br, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H). [M+H]= 351.2.
실시예 2. 5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-2'-카복실산.
Figure pct00061
실시예 2의 구조는 중간체 4와 동일하다. 실시예 2의 합성은 중간체 4에 대해 기재된 것이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 4H), 1.81 - 1.63 (m, 5H), 1.41 - 1.33 (m, 1H).
실시예 3. 5'-클로로-2'-(클로로메틸)-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00062
실시예 3의 구조는 중간체 5와 동일하다. 실시예 3의 합성은 중간체 5에 대해 기재된 것이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 - 8.39 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.88 (br s, 4H), 1.78 -1.67 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.40 - 1.17 (m, 1H). [M+H]= 340.1.
실시예 4. 5'-클로로-2'-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온
Figure pct00063
디클로로메탄(2.50 mL) 중 5'-클로로-2'-(클로로메틸)-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린]-7'(8'H)-온(중간체 5, 250 mg, 0.73 mmol)의 용액에 2-메톡시에탄아민(0.32 mL, 3.67 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(1 mL)로 희석하고, 여과하고 분취용 HPLC(5-95% ACN-H2O)로 정제하였다. 바람직한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다. 생성물을 ISCO 아민 칼럼을 사용하여 플래시 크로마토그래피(0% 내지 5% MeOH/EtOAc)로 다시 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(54.2 mg, 19.5%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.02 - 2.91 (m,2H), 2.34 - 2.21 (m, 3H), 2.01 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 1H). [M+H]= 379.1.
실시예 5. 5'-클로로-2'-((2-메톡시에톡시)메틸)-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온
Figure pct00064
DMF(0.99 ml) 중 칼륨 tert-부톡시드(19.8 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 메톡시에탄올(13.9 μL, 0.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 DMF 중 5'-클로로-2'-(클로로메틸)-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린]-7'(8'H)-온(중간체 5, 30 mg, 0.09 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 1 시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH(1 mL)로 희석하고, 여과하고 분취용 HPLC(H2O 중 5-95% ACN)로 정제하였다. 바람직한 분획을 동결건조시켜 표제 생성물을 회색 분말(4.0 mg, 12%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.85 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 1.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 13.9 Hz, 1H). [M+H]= 380.1.
실시예 6. 에틸 2-(5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-2'-일)아세테이트.
Figure pct00065
5'-클로로-2'-(클로로메틸)-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린]-7'(8'H)-온(중간체 5, 30 mg, 0.11 mmol), p-톨루엔술폰산(1.83 mg, 0.01 mmol), 및 디에틸 말로네이트(80.8 μL, 0.53 mmol)를 함께 혼합하고, 이어서 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 희석하고, 여과하고 분취용 HPLC(H2O 중 5-95% ACN)로 정제하였다. 바람직한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 4H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.33 - 1.14 (m, 4H). [M+H]= 378.1.
실시예 7. 5'-클로로-2'-(4-메톡시피페리딘-1-카보닐)-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00066
N,N-디메틸포름아미드(3.50 mL) 중 5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린]-2'-카복실산(중간체 4, 175 mg, 0.52 mmol) 및 4-메톡시피페리딘(90 mg, 0.78 mmol)의 혼합물에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(297 mg, 0.78 mmol)를 첨가한 후 N,N-디이소프로필에틸아민(273 μL, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가한 후 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. SFC 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(225 mg, 44.8%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.67 (br s, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m,1H), 3.59 (tt, J = 3.4, 6.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.37 (tt, J = 3.7, 13.3 Hz, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 4H), 1.87 - 1.74 (m, 4H), 1.69 - 1.41 (m, 4H). [M+H] = 433.6.
실시예 8. 5'-플루오로-2'-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00067
N,N-디메틸포름아미드(0.45 ml) 중 2'-(클로로메틸)-5'-플루오로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린]-7'(8'H)-온(중간체 8, 25 mg, 0.08 mmol)의 용액에 3-메톡시아제티딘(19.1 mg, 0.15 mmol)을 첨가한 후 트리에틸아민(38 μL, 0.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 분취용 HPLC(H2O 중 5-95% ACN)로 정제하였다. 바람직한 분획을 동결건조시켜 원하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 EtOAc 중에서 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 이어서 농축시켜 표제 화합물을 유리 염기(7.44 mg, 25.7%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.87 (dd, J = 6.2, 8.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 5.9, 8.1 Hz, 2H), 2.29 (dt, J = 4.1, 13.5 Hz, 2H), 2.02 (br s, 2H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.63 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 1.47 - 1.34 (m, 1H). [M+H] = 375.1.
실시예 9. 메틸 5'-클로로-4,4-디플루오로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-2'-카복실레이트.
Figure pct00068
6'-아미노-8'-클로로-4,4-디플루오로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(중간체 9, 1.00 g, 3.15 mmol), 4-메틸벤젠술폰산(27.1 mg, 0.16 mmol) 및 메틸 2,2,2-트리메톡시아세테이트(4.58 mL, 31.5 mmol)를 조합하고, 이어서 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, i-PrOH/DCM(1:3)으로 희석하고, NaHCO3 및 염수의 포화 용액으로 세척하고, 이어서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.34 - 1.76 (m, 6H). [M+H] = 386.0.
실시예 10. 5'-클로로-4,4-디플루오로-2'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00069
DMF(0.60 mL, 20 V) 중 5'-클로로-2'-(클로로메틸)-4,4-디플루오로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린]-7'(8'H)-온(중간체 12, 30 mg, 0.08 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진(16 mg, 0.16 mmol)을 첨가한 후 트리에틸아민(28 μL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 이어서 MeOH로 희석하고, 여과하고 분취용 HPLC(5-95% ACN-H2O)로 정제하였다. 바람직한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 TFA 염(5.3 mg, 10%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.40 (d, J = 13.0 Hz, 4H), 3.19 - 2.99 (m, 5H), 2.79 (br s, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.00 (d, J = 8.1 Hz, 4H). [M+H] = 440.3.
실시예 11. 5'-클로로-4,4-디플루오로-2'-메틸-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00070
6'-아미노-8'-클로로-4,4-디플루오로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(중간체9, 30 mg, 0.09 mmol), 4-메틸벤젠술폰산(0.81 mg, 0.005 mmol) 및 1,1,1-트리에톡시에탄(0.30 mL, 1.64 mmol, 10 V)을 조합하고, 140℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 분취용 HPLC(5-95% ACN-H2O)로 정제하였다. 바람직한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체(1.8 mg, 5.6%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 5H), 2.28 - 2.09 (m, 6H).
실시예 12. 5-클로로-2,4',4'-트리메틸-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00071
6'-아미노-8'-클로로-5'-히드록시-4,4-디메틸-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(중간체 13, 70 mg, 0.23 mmol), 4-메틸벤젠술폰산(2.0 mg, 0.01 mmol) 및 1,1,1-트리에톡시에탄(0.70 ml, 1.64 mmol, 10 V)을 함께 혼합하고, 이어서 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 분취용 HPLC(H2O 중 5-95% ACN)로 정제하였다. 바람직한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체(5.5 mg, 7.3%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.33 (br s, 1H), 6.47 (br s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.61 (dt, J = 3.4, 14.2 Hz, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). [M+H] = 334.1.
실시예 13. 5'-클로로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00072
6'-아미노-8'-클로로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(중간체 2, 32.0 mg, 0.11 mmol), 4-메틸벤젠술폰산(0.98 mg, 0.01 mmol) 및 트리에톡시메탄(0.32 mL, 1.91 mmol)을 조합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 분취용 HPLC(5-95% ACN-H2O)로 정제하였다. 바람직한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 회백색 분말(7.5 mg, 23%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 6.37 (br s, 1H), 2.34 (dt, J = 4.3, 13.6 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.53 (m, 2H), 1.44 (q, J = 13.2 Hz, 1H). [M+H] = 292.0.
실시예 14. 5'-클로로-2'-메틸-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00073
6'-아미노-8'-클로로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(중간체 2, 21.4 mg, 0.08 mmol), 4-메틸벤젠술폰산(0.65 mg, 0.004 mmol) 및 1,1,1-트리에톡시에탄(214 μL, 1.17 mmol)을 함께 혼합하고, 이어서 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 분취용 HPLC(5-95% ACN-H2O)로 정제하였다. 바람직한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 회백색 분말(3.8 mg, 16.4%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 5.61 (br s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.30 (dt, J = 4.1, 13.3 Hz, 2H), 2.02 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 17.5 Hz, 3H), 1.56 (br s, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 2H). [M+H] = 306.1.
실시예 15. 5'-클로로-2'-에틸-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00074
6'-아미노-8'-클로로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(중간체 2, 30 mg, 0.11 mmol), 4-메틸벤젠술폰산(0.92 mg, 0.01 mmol) 및 1,1,1-트리에톡시프로판(0.30 ml, 1.5 mmol)을 조합하고 100℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 MeOH(1 mL)로 희석하고, 여과하고 분취용 HPLC(5-95% ACN-H2O)로 정제하였다. 바람직한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 분말(4.2 mg, 12%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 5.59 (br s, 1H), 2.99 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.02 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.57 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 5H). [M+H] = 320.2.
실시예 16. 5'-클로로-2'-프로필-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00075
6'-아미노-8'-클로로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(중간체 2, 30 mg, 0.11 mmol), 4-메틸벤젠술폰산(0.92 mg, 0.01 mmol) 및 1,1,1-트리에톡시부탄(0.30 mL,1.4 mmol)을 함께 혼합하고 100℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 조 물질을 MeOH(1 mL)로 희석하고, 여과하고 분취용 HPLC(5-95% ACN-H2O)로 정제하였다. 바람직한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 회백색 분말(7.4 mg, 21%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 (dt, J = 4.0, 13.5 Hz, 2H), 2.10 - 1.75 (m, 8H), 1.54 - 1.26 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H). [M+H] = 334.2.
실시예 17. 5'-클로로-2'-이소프로필-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00076
에탄올(300 μL) 중 6'-아미노-8'-클로로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(중간체 2, 30 mg, 0.11 mmol) 및 메틸 2-메틸프로판카복스이미데이트(17 mg, 0.13 mmol)의 용액을 90℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 조 물질을 MeOH(1 mL)로 희석하고, 여과하고 분취용 HPLC(5-95% ACN-H2O)로 정제하였다. 바람직한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 분말(9.1 mg, 26%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 6.10 (br s, 1H), 3.27 (td, J = 7.0, 13.9 Hz, 1H), 2.30 (dt, J = 4.1, 13.5Hz, 2H), 2.04 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 3H), 1.73 - 1.56 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.45 - 1.38 (m, 1H). [M+H] = 334.2.
실시예 18. 5'-클로로-2'-사이클로프로필-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00077
에탄올(0.32 mL) 중 6'-아미노-8'-클로로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(중간체 2, 32 mg, 0.11 mmol), 4-메틸벤젠술폰산(1.9 mg, 0.01 mmol) 및 (트리에톡시메틸)사이클로프로판(25 μL, 0.12 mmol)의 용액을 90℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 조 물질을 DMSO로 희석하고, 여과하고 분취용 HPLC(5-95% ACN-H2O)로 정제하였다. 바람직한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 분말(5.1 mg, 14%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 6.18 (br s, 1H), 2.39 - 2.16 (m, 2H), 2.03 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.94- 1.74 (m, 3H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.41 (q, J = 13.1 Hz, 1H), 1.30 - 1.11 (m, 5H). [M+H] = 332.1.
실시예 19. 5'-클로로-2'-(메톡시메틸)-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00078
에탄올(300 μL) 중 6'-아미노-8'-클로로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(중간체 2, 30 mg, 0.11 mmol) 및 에틸 2-메톡시아세트이미데이트(24 mg, 0.16 mmol)의 현탁액을 110℃에서 30 분 동안 마이크로파 처리하였다. 조 물질을 MeOH(1 mL)로 희석하고, 여과하고 분취용 HPLC(5-95% ACN-H2O)로 정제하였다. 바람직한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 분말(4.8 mg, 13.2%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.41 - 2.23 (m, 2H), 2.04 (d,J = 13.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 4H), 1.51 - 1.37 (m, 2H). [M+H] = 336.1.
실시예 20. 5'-클로로-2'-(히드록시메틸)-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00079
1N 붕소 트리브로마이드(2.03 mL, 2.03 mmol)의 용액 중 5'-클로로-2'-(메톡시메틸)-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린]-7'(8'H)-온(34 mg, 0.10 mmol)을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 분취용 HPLC(5-95% ACN-H2O)로 정제하였다. 바람직한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 분말(13 mg, 40%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 4H), 1.75 - 1.42 (m, 4H), 1.36 - 1.17 (m, 1H). [M+H] = 322.1.
실시예 21. 5'-클로로-2'-(2-메톡시에틸)-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00080
6'-아미노-8'-클로로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(중간체 2, 60 mg, 0.21 mmol), 4-메틸벤젠술폰산(1.8 mg, 0.01 mmol) 및 1,1,1-트리에톡시-3-메톡시프로판(0.51 mL, 2.2 mmol)을 조합하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 분취용 HPLC(5-95% ACN-H2O)로 정제하였다. 바람직한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 회백색 분말(20 mg, 27%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.21 (br s, 1H), 5.81 (br s, 1H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.23 (t, J = 6.5 Hz,2H), 2.30 (dt, J = 4.1, 13.6 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 3H), 1.62 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 1.42 (q, J = 12.8 Hz, 1H). [M+H] = 350.1.
실시예 22. 5'-클로로-2'-(2-히드록시에틸)-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00081
1N 붕소 트리브로마이드(0.42 mL, 0.42 mmol) 중 5'-클로로-2'-(2-메톡시에틸)-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린]-7'(8'H)-온(15 mg, 0.04 mmol)을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 MeOH 중에서 용해시키고, 여과하고 분취용 HPLC(5-95% ACN-H2O)로 정제하였다. 바람직한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 분말(2.9 mg, 21%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 5.88 (br s, 1H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.40 -2.22 (m, 2H), 2.03 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.63 (q, J = 13.5 Hz, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 1H). [M+H] = 336.1.
실시예 23. N -(5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-2'-일)아세트아미드.
Figure pct00082
단계 1. 6'-아미노-8'-클로로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(중간체 2, 300 mg, 1.06 mmol) 및 디(1H-이미다졸-1-일)메탄이민(309 mg, 1.92 mmol)을 건조 테트라히드로푸란(9.0 mL) 중에서 용해시키고 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, 여과하고, 이어서 유기 층을 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(20% 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 2'-아미노-5'-클로로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린]-7'(8'H)-온을 연갈색 고체(139 mg, 42.5%)로서 수득하였다. [M+H] = 307.1.
단계 2. 무수 아세트산(26 μL, 0.27 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(336 μL) 중 2'-아미노-5'-클로로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린]-7'(8'H)-온(17 mg, 0.05 mmol)의 상기 용액에 첨가한 후 트리에틸아민(23 μL, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 투명하게 되었고, 이어서 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 80℃에서 3 일 동안 가열하였다. 반응 완료시, 조 물질을 MeOH(1 mL)로 희석하고, 이어서 여과하고 분취용 HPLC(5-95% ACN-H2O)로 정제하였다. 바람직한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 분말(8.8 mg, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 5H), 1.94 - 1.77 (m, 4H), 1.70 (d, J = 13.2Hz, 1H), 1.54 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 13.4 Hz, 1H). [M+H] = 335.1.
실시예 24. 2'-(비스(2-메톡시에틸)아미노)-5'-클로로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00083
DMF(400 μL) 중 2'-아미노-5'-클로로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린]-7'(8'H)-온(20 mg, 0.07 mmol) 및 탄산세슘(53 mg, 0.16 mmol)의 용액에 2-브로모에틸 메틸 에테르(7.4 μL, 0.08 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 60℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH(1 mL)로 희석하고, 여과하고 분취용 HPLC(5-95% ACN-H2O)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 연갈색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 3.71 - 3.62 (m, 4H), 3.38 (s, 6H), 2.30 -2.14 (m, 2H), 2.02 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.70 (m, 3H), 1.59 (q, J = 13.8 Hz, 2H), 1.43 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 423.1.
실시예 25. 5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00084
6'-아미노-8'-클로로-5'-히드록시-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(중간체 2, 35 mg, 0.12 mmol), 4-메틸벤젠술폰산(1.1 mg, 0.01 mmol) 및 트리메톡시아세트아미드(56 mg, 0.37 mmol)을 함께 혼합하고, 100℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 물질을 MeOH로 희석하고, 이어서 여과하고 분취용 HPLC(5-95% ACN-H2O)로 정제하였다. 바람직한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 회백색 분말(4.1 mg, 10%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.15 - 6.88 (m, 1H), 6.07 - 5.53 (m, 2H), 2.56 - 2.23 (m, 2H), 2.05 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 12.5 Hz, 4H), 1.71 - 1.38 (m, 2H). [M+H] = 335.1.
실시예 26. 5'-클로로-2'-(히드록시메틸)-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'(8' H ) 온.
Figure pct00085
실시예 26의 구조는 중간체 16과 동일하다. 실시예 26의 합성은 중간체 16에 대해 기재된 것이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (br, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.23 (br, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (td, J = 13.2, 4.1 Hz, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 4H), 1.68 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 1H). [M+H] = 321.2.
실시예 27. 5'-클로로-2'-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-카보닐)-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00086
DMF(5 mL) 중 5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복실산(중간체 15, 50 mg, 0.15 mmol) 및 1-(2-플루오로에틸) 피페라진 염산염의 혼합물에 DMF(1 mL) 중 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.08 mL, 0.45 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 68 mg, 0.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 침전물은 2상 혼합물 중에서 형성되었으며, 이를 여과하고, H2O로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(19 mg, 28%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.67 - 4.47 (m, 2H), 3.70 (br s, 4H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 4H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.72 (d, J =12.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J=14.2 Hz, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 1H). [M+H] = 449.0.
실시예 28. N -(2-(벤질(메틸)아미노)에틸)-5'-클로로- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00087
N,N-디메틸아세트아미드(0.1 mL) 중 5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복실산(중간체 15, 34 mg, 0.10 mol)의 현탁액에 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HATU, 0.2 mL의 N,N-디메틸아세트아미드 중 0.5 M 용액, 0.1 mmol)의 용액을 첨가한 후 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(35 μL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 N,N-디메틸아세트아미드(0.12 mL) 중 N 1-벤질-N 1,N 2-디메틸에탄-1,2-디아민(21 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 밀봉된 반응물을 270 rpm으로 실온에서 16 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸아세트아미드(0.3 mL)로 희석하고, 여과하고, 여과 프릿을 추가 N,N-디메틸아세트아미드(0.1 mL)로 헹궜다. 여과된 조 생성물 용액을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 49%)을 수득하였다. [M+H] = 495.5.
실시예 29. 5'-클로로-2'-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00088
DMF(5 mL) 중 5'-클로로-2'-(클로로메틸)-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'(8'H)-온(중간체 17, 30 mg, 0.09 mmol)의 용액에 1-이소프로필피페라진(22 mg, 0.18 mmol)을 첨가한 후 N,N'-디이소프로필 에틸아민(0.05 mL, 0.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(15 mL)로 희석하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 H2O로 세척하고, Na2SO4로 희석하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체(22 mg, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.44 (br s, 10H), 1.91 - 1.80 (m, 5H), 1.69 (br s, 1H), 1.56 (br s, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H). [M+H] = 431.0.
실시예 30. 5'-클로로-2'-((((4-이소프로필-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'(8' H )-온.
Figure pct00089
N,N-디메틸아세트아미드(0.2 mL) 중 1-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸메탄아민(30.8 mg, 0.2 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(52 μL, 0.30 mmol)의 용액에 N,N-디메틸아세트아미드(0.4 mL) 중 5'-클로로-2'-(클로로메틸)-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'(8'H)-온(중간체 17, 34 mg, 0.10 mol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 진탕시켰다. 60℃에서 16 시간 동안 진탕 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 프릿을 추가 N,N-디메틸아세트아미드(0.2 mL)로 헹궜다. 여과된 조 생성물 용액을 분취용 SFC-MS로 정제하여 표제 화합물(24 mg, 42%)을 수득하였다. [M+H] = 457.2.
적절한 출발 물질 치환으로, 실시예 31. - 실시예 175를 실시예 4와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 31. 5-클로로-2-[(디메틸아미노)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00090
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 2.03 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 3H), 1.62 (q, J=13.6 Hz, 2H), 1.51 - 1.36 (m, 1H). [M+H] = 349.3.
실시예 32. 5-클로로-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00091
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 3.18 (br s, 2H), 3.02 (br s, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.25 (dt, J = 4.0, 13.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 3H), 1.65 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 1.41 (q, J = 12.8 Hz, 1H). [M+H] = 404.2.
실시예 33. 5-클로로-2-(모르폴린-4-일메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00092
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 4H), 3.29 - 3.18 (m, 4H), 2.25 (dt, J = 4.3, 13.8 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.90 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 3H), 1.63 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 1H). [M+H] = 391.2.
실시예 34. 5-클로로-2-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00093
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.79 (br s, 3H), 4.17 - 3.59 (m, 3H), 3.20 - 2.95 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.80 (m, 7H), 1.72 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 1.38 - 1.21 (m, 1H). [M+H] = 405.3.
실시예 35. 5-클로로-2-[(메틸아미노)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00094
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 335.2.
실시예 36. 5-클로로-2-[(사이클로프로필아미노)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00095
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.83 (td, J = 3.5, 7.2 Hz, 2H), 2.25 (dt, J = 4.2, 13.2 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.95 - 1.72 (m, 3H), 1.64 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 1.48 - 1.28 (m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 2H), 0.90 - 0.76 (m, 2H). [M+H] = 361.3.
실시예 37. 5-클로로-2-(피페라진-1-일메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00096
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.13 (br s, 4H), 2.86 - 2.76 (m, 4H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.33 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 390.3.
실시예 38. 5-클로로-2-(피롤리딘-1-일메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00097
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 5.73 (br s, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.80 (br s, 4H), 2.31 (dt, J = 4.0, 13.5 Hz, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 7H), 1.63 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 1.51 - 1.33 (m, 1H). [M+H] = 375.2.
실시예 39. 5-클로로-2-{[(프로판-2-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00098
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.98 (td, J = 6.2, 12.4 Hz, 1H), 2.28 (dt, J = 4.3, 13.5 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H). [M+H] = 362.0.
실시예 40. 5-클로로-2-[(에틸아미노)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00099
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.18 (m, 4H). [M+H] = 349.2.
실시예 41. 5-클로로-2-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00100
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (br s, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 4H), 1.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 13.1 Hz, 1H). [M+H] = 365.2.
실시예 42. 5-클로로-2-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00101
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.61 (br s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.85 (br s, 4H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.17 - 1.95 (m, 4H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.71 - 1.53 (m, 3H), 1.47 - 1.32 (m, 1H). [M+H] = 425.1.
실시예 43. 5-클로로-2-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00102
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.20 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 2.38 (dt, J = 4.3, 13.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.46 (m, 7H), 1.40 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 403.1.
실시예 44. 5-클로로-2-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00103
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 5.59 (br s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 3.00 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.28 (dt, J = 3.9, 13.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.95 - 1.74 (m, 4H), 1.61 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H). [M+H] = 379.1.
실시예 45. 5-클로로-2-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00104
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.89 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 2.27 (dt, J = 4.2, 13.5 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 3H), 1.72 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 1H). [M+H] = 397.0.
실시예 46. 5-클로로-2-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00105
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.20 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 - 2.22 (m, 4H), 2.04 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.31 (m, 1H). [M+H] = 411.1.
실시예 47. 2-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-5-클로로-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00106
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.90 (br s, 2H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 4H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.66 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 1H). [M+H] = 432.2.
실시예 48. 5-클로로-2-[(4-프로파노일피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00107
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.90 (br s, 2H), 3.75 (br s, 2H), 3.09 (d, J = 17.1 Hz, 4H), 2.28 - 2.18 (m, 4H), 2.05 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.65 (q, J = 13.5 Hz, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H). [M+H] = 446.3.
실시예 49. 5-클로로-2-{2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00108
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 3H), 2.14 - 1.95 (m, 6H), 1.94 - 1.75 (m, 6H), 1.70 - 1.32 (m, 5H). [M+H] = 445.3.
실시예 50. 5-클로로-2-{[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00109
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.64 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 4.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.58 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.20 (br s, 5H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.05 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 2H), 1.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 - 1.32 (m, 1H). [M+H] = 446.3.
실시예 51. 2-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}아미노)- N , N -디메틸아세트아미드.
Figure pct00110
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.93 (d, J = 13.9 Hz, 6H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 12.8 Hz, 1H). [M+H] = 406.2.
실시예 52. tert -부틸 2-[({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}아미노)메틸]피페리딘-1-카복실레이트.
Figure pct00111
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.71 - 4.42 (m, 2H), 3.95 (br s, 1H), 3.79 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 2.7, 12.6 Hz, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.39 - 2.16 (m, 2H), 2.03 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.61 (m, 10H), 1.53 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 11H). [M+H] = 518.3.
실시예 53. 5-클로로-2-({[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00112
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.20 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.29 (dt, J = 4.2, 13.5 Hz, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 3H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.51 - 1.31 (m, 1H). [M+H] = 448.1.
실시예 54. 5-클로로-2-{[(피페리딘-2-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00113
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.74 - 5.48 (m, 2H), 4.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.45 (m, 4H), 3.30 - 3.11 (m, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.37 - 2.11 (m, 3H), 2.06 - 1.27 (m, 4H). [M+H] = 418.1.
실시예 55. 5-클로로-2-({[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00114
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 3H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 2.02 - 1.79 (m, 4H), 1.71 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.39 (m, 9H), 1.32 (d, J = 13.1 Hz, 1H). [M+H] = 446.4.
실시예 56. 2-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}아미노)- N -에틸- N -메틸아세트아미드.
Figure pct00115
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.27 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 15.4 Hz, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.42 - 1.28 (m, 2H), 1.17 - 0.98 (m, 3H). [M+H] = 420.1.
실시예 57. 5-클로로-2-[(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00116
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 4H), 2.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.86 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 1.71 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.33 - 1.18 (m, 1H). [M+H] = 418.1.
실시예 58. 5-클로로-2-[(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00117
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 6H), 2.91 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.86 (d, J = 11.5 Hz, 4H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.35 - 1.16 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H). [M+H] = 432.2.
실시예 59. 5-클로로-2-{[(피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00118
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.78 (m, 4H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.41 (m, 3H), 1.40 - 1.17 (m, 1H). [M+H] = 412.1.
실시예 60. 5-클로로-2-{[(피리미딘-2-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00119
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 13.6 Hz, 1H). [M+H] = 413.1.
실시예 61. 5-클로로-2-({[(5-메톡시피리딘-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00120
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 4H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 12.6 Hz, 1H). [M+H] = 442.1.
실시예 62. 5-클로로-2-[(2,4-디메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00121
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.89 - 2.74 (m, 4H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 1.85 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 1.75 - 1.49 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.12 (m, 1H). [M+H] = 432.1.
실시예 63. 에틸 1-{5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}피페리딘-4-카복실레이트.
Figure pct00122
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 4.09 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.12 - 2.61 (m, 4H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 2.02 - 1.78 (m, 6H), 1.77 - 1.37 (m, 6H), 1.28 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H). [M+H] = 461.2.
실시예 64. 5-클로로-2-({1-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00123
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.72 (br s, 2H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.34 - 2.14 (m, 5H), 2.08 - 1.80 (m, 9H), 1.72 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.41 - 1.18 (m, 1H). [M+H] = 459.2.
실시예 65. 2-[(4-아세틸피페리딘-1-일)메틸]-5-클로로-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00124
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.74 (br s, 2H), 3.13 (br s, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 1H), 2.27 - 2.00 (m, 8H), 1.97 - 1.80 (m, 5H), 1.77 - 1.48 (m, 5H), 1.39 - 1.18 (m, 2H). [M+H] = 431.1.
실시예 66. 메틸 1-{5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}피페리딘-4-카복실레이트.
Figure pct00125
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.68 (br s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.20 - 2.96 (m, 1H), 2.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.29 - 1.99 (m, 5H), 1.96 - 1.66 (m, 8H), 1.56 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.42 - 1.19 (m, 2H). [M+H] = 447.2.
실시예 67. 5-클로로-2-({[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00126
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 4.5, 8.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.02 - 1.79 (m, 4H), 1.70 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 1H). [M+H] = 430.1.
실시예 68. 5-클로로-2-{[3-(2-메틸프로폭시)아제티딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00127
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 3.13 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 (dt, J = 4.2, 13.5 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 4H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.49 - 1.33 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 7H). [M+H] = 433.1.
실시예 69. 5-클로로-2-[(4-에톡시피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00128
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (td, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.31 (dt, J = 4.2, 13.6 Hz, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 3.0, 14.0 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 18.0 Hz, 3H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 433.2.
실시예 70. 5-클로로-2-{[4-(사이클로프로필메톡시)피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00129
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.36 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.30 (dt, J = 4.1, 13.5 Hz, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 3.7, 13.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.48 - 1.32 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 1H), 0.60 - 0.49 (m, 2H), 0.25 - 0.16 (m, 2H). [M+H] = 459.2.
실시예 71. 5-클로로-2-{[4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00130
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.98 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 3H), 2.29 (dt, J = 4.1, 13.5 Hz, 2H), 2.14 - 1.98 (m, 4H), 1.91 - 1.73 (m, 6H), 1.69 - 1.54 (m, 1H), 1.48 - 1.32 (m, 1H). [M+H] = 473.1.
실시예 72. 5-클로로-2-{[4-(프로판-2-일옥시)피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00131
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 1H), 3.40 (td, J = 4.3, 8.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.31 (dt, J = 4.2, 13.5 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 5H), 1.73 - 1.51 (m, 4H), 1.42 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 6H). [M+H] = 447.2.
실시예 73. 5-클로로-2-[(3-플루오로아제티딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00132
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 5.64 (br s, 1H), 5.34 - 5.09 (m, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 4H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 2.29 (dt, J = 4.2, 13.5 Hz, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 3H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.49 - 1.32 (m, 1H). [M+H] = 379.0.
실시예 74. 5-클로로-2-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00133
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.29 (dt, J = 4.0, 13.5 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 3H), 1.49 - 1.32 (m, 1H). [M+H] = 391.1.
실시예 75. 5-클로로-2-{[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00134
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.30 (dt, J = 4.1, 13.5 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 1H). [M+H] = 405.1.
실시예 76. 5-클로로-2-{7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00135
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.12 (s, 4H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 2.57 - 2.53 (m, 5H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.56 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 13.0 Hz, 1H). [M+H] = 431.2.
실시예 77. 5-클로로-2-[(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00136
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.73 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 2.31 (dt, J = 4.2, 13.4 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 5H), 1.72 - 1.53 (m, 4H), 1.42 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H). [M+H] = 433.2.
실시예 78. 5-클로로-2-({3-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00137
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.79 (br s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.45 - 3.04 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.08 - 1.81 (m, 8H), 1.72 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.39 - 1.23 (m, 3H). [M+H] = 459.2.
실시예 79. 2-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}(메틸)아미노)- N , N -디메틸아세트아미드.
Figure pct00138
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.67 (br s, 2H), 4.31 (br s, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.10 (dq, J = 4.8, 7.3 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 12.3 Hz, 1H). [M+H] = 420.1.
실시예 80. 5-클로로-2-({[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00139
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 13.0 Hz, 1H). [M+H] = 426.1.
실시예 81. 5-클로로-2-{[메틸(옥산-4-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00140
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.67 (br s, 2H), 3.85 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 3.02 (br s, 2H), 2.88 - 2.69 (m, 1H), 2.27 - 2.03 (m, 3H), 1.98 - 1.80 (m, 5H), 1.76 - 1.63 (m, 3H), 1.55 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.37 - 1.11 (m, 4H). [M+H] = 433.2.
실시예 82. 5-클로로-2-({메틸[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00141
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.24 (s, 5H), 1.95 - 1.79 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.40 - 1.18 (m, 4H). [M+H] = 419.1.
실시예 83. 5-클로로-2-({[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00142
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.66 - 4.48 (m, 4H), 4.07 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.05 (m, 2H), 2.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.38 - 1.22 (m, 1H). [M+H] = 409.1.
실시예 84. 5-클로로-2-{[(옥산-4-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00143
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.82 (dd, J = 3.3, 11.0 Hz, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 2.49 (br s, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 1.99 - 1.77 (m, 4H), 1.75 - 1.44 (m, 7H), 1.39 - 1.21 (m, 1H), 1.19 - 1.02 (m, 2H). [M+H] = 419.2.
실시예 85. 5-클로로-2-{2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00144
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.25 (s, 4H), 3.87 (s, 2H), 2.47 (br s, 3H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.62 (m, 10H), 1.55 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 1H). [M+H] = 431.2.
실시예 86. 5-클로로-2-({[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00145
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (br s, 2H), 2.80 (br s, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 4H). [M+H] = 405.1.
실시예 87. 5-클로로-2-{2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00146
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.04 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 1.3, 9.9 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.42 - 1.18 (m, 2H). [M+H] = 403.1.
실시예 88. 5-클로로-2-{[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00147
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.47 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 13.1 Hz, 1H). [M+H] = 417.0.
실시예 89. 5-클로로-2-{[(옥세탄-3-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00148
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 4.92 - 4.89 (m, 2H), 4.76 - 4.65 (m, 2H), 4.54 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.23 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.02 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H). [M+H] = 391.1.
실시예 90. 5-클로로-2-[(4-옥소피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00149
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.37 (br s, 2H), 3.20 (br s, 4H), 3.10 (dq, J = 4.9, 7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 1.86 (d, J = 11.0 Hz, 5H), 1.71 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 1H). [M+H] = 403.1.
실시예 91. 5-클로로-2-({[(2-메톡시페닐)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00150
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 1.99 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 3H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.41 (d, J = 13.0 Hz, 1H). [M+H] = 441.2.
실시예 92. 5-클로로-2-({[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00151
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 - 6.42 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 6H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.22 (dt, J = 4.2, 13.4 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 3H), 1.62 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 1H). [M+H] = 471.2.
실시예 93. 5-클로로-2-{[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00152
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 3H), 2.01 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 1H). [M+H] = 432.2.
실시예 94. 5-클로로-2-[(3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00153
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.94 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 3.05 - 2.78 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 2.04 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 3H), 1.72 - 1.50 (m, 3H), 1.47 (s, 6H). [M+H] = 432.2.
실시예 95. 5-클로로-2-{[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00154
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.58 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 3.1, 13.4 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 4.3, 13.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 3.17 (dq, J = 4.6, 7.3 Hz, 2H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 2.09 - 1.78 (m, 7H), 1.66 - 1.41 (m, 5H). [M+H] = 419.2.
실시예 96. 5-클로로-2-({[1-(히드록시메틸)사이클로펜틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00155
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.59 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.08 - 1.49 (m, 16H). [M+H] = 419.16.
실시예 97. 5-클로로-2-{[(2 R )-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00156
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.07 - 3.84 (m, 4H), 3.47 (td, J = 7.7, 11.2 Hz, 1H), 3.17 (dq, J = 4.7, 7.3 Hz, 1H), 2.33 - 2.13 (m, 5H), 2.06 - 1.75 (m, 6H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 1H). [M+H] = 405.1.
실시예 98. 5-클로로-2-[(2-메틸피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00157
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.88 - 4.58 (m, 2H), 3.71 - 3.07 (m, 4H), 2.22 (dd, J = 4.0, 10.8 Hz, 2H), 2.11 - 1.75 (m, 9H), 1.71 - 1.39 (m, 7H). [M+H] = 403.
실시예 99. 5-클로로-2-{[2-(2-메틸프로필)모르폴린-4-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00158
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 5.93 (br s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.09 - 3.80 (m, 3H), 3.36 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 2.04 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.93 - 1.74 (m, 3H), 1.62 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 1H), 0.93 (t, J = 6.3 Hz, 6H). [M+H] = 447.3.
실시예 100. 5-클로로-2-{[(2-사이클로부틸-2,2-디플루오로에틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00159
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.97 - 2.78 (m, 1H), 2.38 - 1.59 (m, 16H), 1.51 - 1.38 (m, 1H). [M+H] = 439.2.
실시예 101. 5-클로로-2-[(3-에틸모르폴린-4-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00160
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 2H), 4.11 - 3.93 (m, 3H), 3.77 (dd, J = 9.2, 12.7 Hz, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.66 (q, J = 14.3 Hz, 2H), 1.47 - 1.30 (m, 3H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H). [M+H] = 419.2.
실시예 102. 5-클로로-2-{[(2-사이클로헥실-2-히드록시에틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00161
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.61 (br s, 1H), 3.28 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 4H), 1.72 (d, J = 15.8 Hz, 3H), 1.66 - 1.52 (m, 4H), 1.39 - 1.27 (m, 2H), 1.23 - 1.08 (m, 4H), 1.07 - 0.93 (m, 2H). [M+H] = 447.3.
실시예 103. 5-클로로-2-{6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-9-일메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00162
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.95 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.27 (br s, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.75 (m, 5H), 1.73 - 1.61 (m, 6H), 1.53 - 1.40 (m, 1H). [M+H] = 445.1.
실시예 104. 5-클로로-2-({[1-(옥산-2-일)에틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00163
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.93 - 4.68 (m, 1H), 4.60 - 4.42 (m, 1H), 4.01 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 2H), 3.28 - 3.11 (m, 1H), 2.24 (dt, J = 3.7, 13.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 1.69 - 1.52 (m, 6H), 1.46 - 1.31 (m, 5H). [M+H] = 433.2.
실시예 105. 5-클로로-2-{[(옥산-2-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00164
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 1H), 4.01 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 2.01 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 4H), 1.69 - 1.52 (m, 7H), 1.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H). [M+H] = 419.2.
실시예 106. 5-클로로-2-{[(3-메틸-2-옥소부틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00165
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.70 (br s, 1H), 3.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (dq, J = 4.9, 7.3 Hz, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 1.88 (d, J = 11.9 Hz, 4H), 1.74 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 7H). [M+H] = 405.2.
실시예 107. 5-클로로-2-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00166
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.33 (br s, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 5H), 2.04 - 1.73 (m, 8H), 1.70 - 1.48 (m, 3H), 1.40 (br s, 1H). [M+H] = 439.2.
실시예 108. 5-클로로-2-({[(1 R ,4 R )-4-메톡시사이클로헥실]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00167
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.58 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 4H), 3.28 - 3.06 (m, 1H), 2.31 - 2.07 (m, 6H), 1.98 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.87 - 1.49 (m, 7H), 1.31 - 1.18 (m, 3H). [M+H] = 433.2.
실시예 109. 5-클로로-2-[(1 R ,4 R )-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00168
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.08 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.17 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 3.8, 13.5 Hz, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 3H), 1.90 - 1.76 (m, 4H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.42 (q, J = 12.9 Hz, 1H). [M+H] = 403.1.
실시예 110. 5-클로로-2-[(1 S ,4 S )-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00169
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 - 10.61 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.96 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 4.79 - 4.51 (m, 2H), 4.44 - 3.94 (m, 1H), 3.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 2.46 (br s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.12 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 403.4.
실시예 111. 5-클로로-2-[(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00170
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.30 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 2.01 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 16.6 Hz, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 5H), 1.49 - 1.33 (m, 1H). [M+H] = 405.2.
실시예 112. 5-클로로-2-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00171
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.59 (br s, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 5H), 2.29 - 2.00 (m, 8H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 1H). [M+H] = 418.0.
실시예 113. 5-클로로-2-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00172
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.11 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 8H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.03 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 5H), 1.70 - 1.54 (m, 6H), 1.47 - 1.36 (m, 1H). [M+H] = 432.2.
실시예 114. 5-클로로-2-({5-메틸-옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00173
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.53 - 4.28 (m, 2H), 4.04 - 3.72 (m, 3H), 3.41 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.96 (br s, 3H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 3H), 1.65 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 11.6 Hz, 1H). [M+H] = 430.2.
실시예 115. 5-클로로-2-{[(2 R )-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00174
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.97 - 4.81 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.76 - 3.44 (m, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 3H), 2.37 - 2.18 (m, 4H), 2.16 - 1.75 (m, 7H), 1.64 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 1H). [M+H] = 419.2.
실시예 116. 5-클로로-2-{[3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00175
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.84 - 3.53 (m, 7H), 2.79 (br s, 1H), 2.41 - 2.20 (m, 3H), 2.15 - 1.98 (m, 3H), 1.81 (d, J = 17.2 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 1H). [M+H] = 405.2.
실시예 117. 5-클로로-2-{[(3 R )-3-메톡시피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00176
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.61 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.75 - 3.56 (m, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 4H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 2.24 (dt, J = 4.0, 13.4 Hz, 2H), 2.17 - 1.98 (m, 4H), 1.94 - 1.76 (m, 4H), 1.62 (q, J = 13.3 Hz, 3H), 1.52 - 1.36 (m, 1H). [M+H] = 419.2.
실시예 118. 5-클로로-2-{[(3 S )-3-메톡시피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00177
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.61 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 4H), 3.25 - 3.04 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 1.98 (m, 4H), 1.96 - 1.76 (m, 4H), 1.69 - 1.55 (m, 3H), 1.52 - 1.37 (m, 1H). [M+H] = 419.2.
실시예 119. 5-클로로-2-{[(3 R )-3-에톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00178
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 2H), 4.24 (br s, 1H), 3.84 (dd, J = 4.6, 12.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 4H), 2.31 - 2.19 (m, 4H), 2.02 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 3H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 419.6.
실시예 120. 5-클로로-2-{[(3 R )-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00179
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.89 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.13 (m, 1H), 3.04 - 2.86 (m, 1H), 2.60 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.02 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 6H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 8H). [M+H] = 433.6.
실시예 121. 5-클로로-2-{[(3 R )-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00180
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.94 - 3.61 (m, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.35 (dt, J = 4.6, 13.3 Hz, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 1H). [M+H] = 391.5.
실시예 122. 5-클로로-2-({[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00181
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.28 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 13.1 Hz, 1H). [M+H] = 406.4.
실시예 123. 3-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}(메틸)아미노)- N , N -디메틸프로판아미드.
Figure pct00182
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 6H), 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 12.6 Hz, 1H). [M+H] = 434.3.
실시예 124. 5-클로로-2-({메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00183
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 6H), 3.38 - 3.23 (m, 4H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 13.1 Hz, 1H). [M+H] = 448.4.
실시예 125. 5-클로로-2-[(3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00184
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.17 (br s, 1H), 3.62 - 3.40 (m, 6H), 2.33 - 2.03 (m, 4H), 1.98 - 1.81 (m, 5H), 1.71 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.41 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 405.3.
실시예 126. 5-클로로-2-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00185
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 2H), 3.32 - 3.02 (m, 6H), 2.86 (br s, 4H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 13.0 Hz, 1H). [M+H] = 472.3.
실시예 127. 메틸 2-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}(메틸)아미노)아세테이트.
Figure pct00186
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.69 (br s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 407.3.
실시예 128. 2-[(8 aR )-옥타히드로피롤로[1,2- a ]피페라진-2-일메틸]-5-클로로-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00187
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 1H), 3.44 - 3.17 (m, 4H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 2.86 - 2.57 (m, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 3H), 2.00 (br s, 2H), 1.86 (d, J = 10.9 Hz, 5H), 1.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 1.26 (q, J = 13.0 Hz, 1H). [M+H] = 430.4.
실시예 129. 5-클로로-2-{[메틸(옥산-4-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00188
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.79 (br s, 2H), 4.00 (dd, J = 3.2, 11.4 Hz, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.29 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.90 (br s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.02 (br s, 2H), 1.88 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 1.71 (br s, 3H), 1.55 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.31 - 1.15 (m, 1H). [M+H] = 419.3.
실시예 130. 메틸 1-{5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}피페리딘-3-카복실레이트.
Figure pct00189
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.61 (br s, 2H), 3.64 (s, 5H), 3.08 (br s, 1H), 2.88 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.03 - 1.82 (m, 6H), 1.72 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 447.4.
실시예 131. 메틸 2-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}아미노)아세테이트.
Figure pct00190
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 12.7 Hz, 1H). [M+H] = 393.2.
실시예 132. 5-클로로-2-{[(3 S )-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00191
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.98 - 2.76 (m, 3H), 2.31 (dt, J = 4.0, 13.5 Hz, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.74 (m, 6H), 1.71 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 1H). [M+H] = 405.4.
실시예 133. 5-클로로-2-{[(옥산-3-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00192
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.82 (br s, 2H), 4.15 (br s, 1H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 3.45 (br s, 4H), 2.36 - 2.01 (m, 5H), 1.97 - 1.81 (m, 5H), 1.72 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.39 - 1.19 (m, 1H). [M+H] = 405.3.
실시예 134. 5-클로로-2-{[(3 R )-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00193
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.71 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 2.6, 11.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 7.4, 11.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.26 (m, 5H), 2.27 - 2.09 (m, 3H), 1.95 - 1.69 (m, 6H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 1H). [M+H] = 405.3.
실시예 135. 5-클로로-2-{[(3 S )-3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00194
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.00 (br s, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 5H), 2.96 (br s, 1H), 2.81 (br s, 2H), 2.64 - 2.48 (m, 2H), 2.31 (dt, J = 4.0, 13.5 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.91 - 1.76 (m, 3H), 1.62 (q, J = 13.5 Hz, 3H), 1.50 - 1.35 (m, 1H). [M+H] = 419.3.
실시예 136. 5-클로로-2-{[(3 R )-3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00195
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.44 - 3.30 (m, 6H), 3.26 (s, 3H), 2.68 (br s, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 4H), 1.72 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.36 - 1.19 (m, 1H). [M+H] = 419.3.
실시예 137. 메틸 (3 R )-1-{5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}피페리딘-3-카복실레이트.
Figure pct00196
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.64 (br s, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.24 - 2.77 (m, 4H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 6H), 1.72 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 1.37 - 1.19 (m, 1H). [M+H] = 447.3.
실시예 138. 5-클로로-2-({[2-(트리플루오로메톡시)에틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00197
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.42 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.39 - 1.21 (m, 1H). [M+H] = 433.2.
실시예 139. 5-클로로-2-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00198
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.48 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.59 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.35 - 1.14 (m, 4H). [M+H] = 418.3.
실시예 140. 5-클로로-2-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00199
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 7H), 2.32 - 2.12 (m, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.35 - 1.18 (m, 1H). [M+H] = 418.4.
실시예 141. 2-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}아미노)- N , N -디에틸아세트아미드.
Figure pct00200
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 4H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 2.01 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.33 (br s, 1H), 1.17 - 1.12 (m, 3H), 1.09 - 1.04 (m, 3H). [M+H] = 434.4.
실시예 142. (2 S )-2-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}아미노)- N , N -디메틸프로판아미드.
Figure pct00201
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.67 - 4.45 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 - 1.25 (m, 1H). [M+H] = 420.3.
실시예 143. (2 R )-2-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}아미노)- N , N -디메틸프로판아미드.
Figure pct00202
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.68 - 4.45 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 - 1.25 (m, 1H). [M+H] = 420.3.
실시예 144. 5-클로로-2-({[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00203
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 9H), 1.71 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.40 - 1.23 (m, 3H). [M+H] = 432.3.
실시예 145. 5-클로로-2-{[(옥산-4-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00204
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 4.02 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.42 (dt, J = 1.9, 11.6 Hz, 2H), 2.91 (br s, 1H), 2.28 (dt, J = 4.1, 13.5 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 6H), 1.68 - 1.52 (m, 4H), 1.48 - 1.34 (m, 1H). [M+H] = 405.3.
실시예 146. 5-클로로-2-[({3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}아미노)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00205
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.61 (br s, 2H), 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 2.56 (br s, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.10 (br s, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.31 (q, J = 13.0 Hz, 1H). [M+H] = 403.3.
실시예 147. 5-클로로-2-{[(옥세판-4-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00206
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.72 (br s, 2H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 4H), 1.99 - 1.50 (m, 11H), 1.42 - 1.20 (m, 2H). [M+H] = 419.3.
실시예 148. 5-클로로-2-{[(옥솔란-3-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00207
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.64 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 5.7, 8.9 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (td, J = 6.9, 14.1 Hz, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.77 - 1.49 (m, 4H), 1.39 - 1.25 (m, 1H). [M+H] = 405.2.
실시예 149. 5-클로로-2-{[(3,3-디플루오로-2-히드록시프로필)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00208
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 - 9.39 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 6.21 - 5.85 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.44 - 1.23 (m, 2H). [M+H] = 415.2.
실시예 150. 5-클로로-2-{[(4-사이클로프로필옥산-4-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00209
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.75 (br s, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.55 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 1.87 (d, J = 12.1 Hz, 6H), 1.71 (br s, 3H), 1.56 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 1H), 1.12 (br s, 1H), 0.71 (br s, 4H). [M+H] = 445.3.
실시예 151. 5-클로로-2-{[(2,6-디메틸옥산-4-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00210
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 5.9, 10.9 Hz, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 2.28 - 1.83 (m, 8H), 1.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.39 - 1.19 (m, 2H), 1.18 - 1.05 (m, 6H). [M+H] = 433.3.
실시예 152. 5-클로로-2-({[(3 S )-옥산-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00211
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 2.4, 11.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 2.28 - 2.07 (m, 3H), 1.96 - 1.65 (m, 7H), 1.61 - 1.46 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 2H). [M+H] = 405.4.
실시예 153. 5-클로로-2-({[(3 S )-옥솔란-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00212
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 6.1, 10.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 2.37 - 2.14 (m, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.72 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 1H). [M+H] = 391.2.
실시예 154. 5-클로로-2-{[(3-메틸옥솔란-3-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00213
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.73 (br s, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.02 (ddd, J = 5.1, 8.3, 13.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 4H), 1.72 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 5H), 1.39 - 1.24 (m, 1H). [M+H] = 405.3.
실시예 155. 5-클로로-2-({[(3 R )-옥솔란-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00214
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 6.1, 10.5 Hz, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 2.36 - 2.16 (m, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.39 - 1.23 (m, 1H). [M+H] = 391.2.
실시예 156. 5-클로로-2-{[4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00215
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 3H), 3.49 - 3.43 (m, 8H), 3.24 (s, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 3H), 1.97 - 1.81 (m, 6H), 1.72 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.40 - 1.22 (m, 1H). [M+H] = 463.4.
실시예 157. 2-[(8 aS )-옥타히드로피롤로[1,2- a ]피페라진-2-일메틸]-5-클로로-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00216
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 3H), 3.18 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.12 - 2.87 (m, 2H), 2.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 3H), 2.00 (br s, 2H), 1.86 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 1.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 1.35 - 1.18 (m, 1H). [M+H] = 430.4.
실시예 158. 메틸 (3 R )-1-{5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}피롤리딘-3-카복실레이트.
Figure pct00217
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.82 (br s, 2H), 3.67 (s, 7H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 2.34 (br s, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 13.0 Hz, 1H). [M+H] = 433.3.
실시예 159. 5-클로로-2-{[4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00218
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.46 - 6.06 (m, 1H), 4.42 (br s, 2H), 3.27 - 2.85 (m, 10H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 1H). [M+H] = 454.3.
실시예 160. 5-클로로-2-({[(3-메틸옥솔란-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00219
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.87 - 3.71 (m, 3H), 3.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.18 (br s, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 5H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.56 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.18 (s, 3H). [M+H] = 419.3.
실시예 161. 5-클로로-2-({[(3 R )-옥산-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00220
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.72 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 2.8, 11.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 3H), 3.50 (br s, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 3H), 1.98 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 4H), 1.82 - 1.67 (m, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 3H), 1.39 - 1.27 (m, 1H). [M+H] = 405.3.
실시예 162. 5-클로로-2-({[(3 R )-옥솔란-3-일메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00221
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.18 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.85 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 1.76 - 1.48 (m, 4H), 1.40 - 1.23 (m, 1H). [M+H] = 405.3.
실시예 163. 5-클로로-2-{[(3-플루오로옥산-4-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00222
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.17 - 4.97 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.09 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 4.1, 11.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 2H), 3.59 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.08 - 1.81 (m, 6H), 1.72 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 423.3.
실시예 164. 5-클로로-2-{[(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00223
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 3.92 - 3.29 (m, 6H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H). [M+H] = 415.2.
실시예 165. 5-클로로-2-{[(2,2-디플루오로사이클로펜틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00224
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.42 (br s, 2H), 3.90 - 3.53 (m, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 5H), 1.96 - 1.77 (m, 5H), 1.75 - 1.62 (m, 3H), 1.55 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 12.4 Hz, 1H). [M+H] = 425.3.
실시예 166. 5-클로로-2-({[4-(메톡시메틸)옥산-4-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00225
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.61 (br s, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 4H), 3.51 - 3.42 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 1.99 - 1.77 (m, 8H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H). [M+H] = 449.4.
실시예 167. 5-클로로-2-({[(3 S )-옥솔란-3-일메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00226
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.77 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 5.7, 8.7 Hz, 1H), 2.80 (dq, J = 7.3, 11.4 Hz, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.28 (dt, J = 4.1, 13.5 Hz, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 4H), 1.89 - 1.75 (m, 3H), 1.69 - 1.56 (m, 3H), 1.49 - 1.35 (m, 1H). [M+H] = 405.2.
실시예 168. 5-클로로-4',4'-디플루오로-2-[(1 S ,4 S )-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00227
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.06 - 4.82 (m, 2H), 4.70 (br s, 2H), 4.09 (br s, 2H), 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.33 (s, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 6H). [M+H] = 439.2.
실시예 169. 5-클로로-4',4'-디플루오로-2-({[(3 S )-옥솔란-3-일메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00228
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.66 (br s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 6H), 1.69 - 1.59 (m, 1H). [M+H] = 441.2.
실시예 170. 5-클로로-2-{[(1,3-옥사졸-2-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00229
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 2H). [M+H] = 402.3.
실시예 171. 5-클로로-2-{[(1,3-옥사졸-5-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00230
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 5H), 1.71 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 1H). [M+H] = 402.1.
실시예 172. 5-클로로-2-({[2-(1,2-옥사졸-3-일)에틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00231
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (br s, 1H), 8.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.14 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 4H), 1.70 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H). [M+H] = 416.1.
실시예 173. 5-클로로-2-{[(1,3-옥사졸-4-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00232
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 - 9.84 (m, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H). [M+H] = 402.1.
실시예 174. 5-클로로-2-({[(1-메틸-1 H -피라졸-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00233
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 1H). [M+H] = 415.1.
실시예 175. 5-클로로-2-{[(1,2-옥사졸-5-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00234
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.46 (d, J = 12.1 Hz, 4H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.41 - 1.24 (m, 2H). [M+H] = 402.1.
적절한 출발 물질 치환으로, 실시예 176. - 실시예 178.을 실시예 5와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 176. 2-{5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메톡시}- N , N -디메틸아세트아미드.
Figure pct00235
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.01 (d, J = 8.6 Hz, 6H), 2.31 (dt, J = 4.3, 13.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.55 (m, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 1H). [M+H] = 407.2.
실시예 177. 5-클로로-2-[(옥산-4-일옥시)메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00236
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 6.31 - 6.19 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.00 (td, J = 4.5, 11.7 Hz, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.48 (ddd, J = 2.7, 9.4, 11.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.09 - 1.77 (m, 4H), 1.76 - 1.57 (m, 6H), 1.50 - 1.36 (m, 2H). [M+H] = 406.2.
실시예 178. 5-클로로-2-{[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00237
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 - 7.69 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 3.59 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.09 (br s, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 3H), 2.44 - 2.21 (m, 4H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.89 - 1.71 (m, 6H), 1.52 - 1.35 (m, 1H). [M+H] = 419.2.
적절한 출발 물질 치환으로, 실시예 179. - 실시예 221.을 실시예 7과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 179. 5-클로로- N -[2-(디메틸아미노)에틸]-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드.
Figure pct00238
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 - 7.82 (m, 1H), 3.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.41 (dt, J = 5.1, 12.9 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.66 (m, 5H), 1.61 - 1.44 (m, 1H). [M+H] = 406.2.
실시예 180. 5-클로로-2-(모르폴린-4-카보닐)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00239
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 3.95 - 3.77 (m, 6H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.06 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.74 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.35 (m, 1H). [M+H] = 405.2.
실시예 181. 5-클로로- N , N -디메틸-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드.
Figure pct00240
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 12.3 Hz, 1H). [M+H] = 363.1.
실시예 182. 5-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00241
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.69 (br s, 2H), 2.41 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 2.25 - 2.13 (m, 5H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 1H). [M+H] = 418.5.
실시예 183. 5-클로로- N -(2-메톡시에틸)-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드.
Figure pct00242
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 3.71 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.39 (dt, J = 3.9, 13.3 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 1.69 - 1.46 (m, 3H). [M+H] = 393.1.
실시예 184. 5-클로로-2-[(1 S ,4 S )-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카보닐]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00243
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 5.98 - 5.14 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.21 - 3.91 (m, 3H), 3.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 14.7 Hz, 4H), 1.82 (d, J = 16.5 Hz, 3H), 1.64 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 1.51 (br s, 1H). [M+H] = 417.1.
실시예 185. 5-클로로- N -(2-메톡시에틸)-N-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드.
Figure pct00244
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.25 (br s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.08 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.64 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.60 - 3.22 (m, 6H), 2.38 (dt, J = 4.0, 13.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.71 - 1.44 (m, 4H). [M+H] = 407.2.
실시예 186. 5-클로로- N -메틸- N -(옥산-4-일메틸)-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드.
Figure pct00245
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.71 (br s, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 3H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.22 (s, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.19 - 1.98 (m, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.56 (m, 4H), 1.54 - 1.28 (m, 3H). [M+H] = 447.6.
실시예 187. 5-클로로-2-[(3 R )-3-에톡시피롤리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00246
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.36 - 4.09 (m, 3H), 3.95 - 3.72 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.29 - 1.99 (m, 4H), 1.90 - 1.76 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.51 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.24 (dt, J = 5.7, 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 433.6.
실시예 188. 2-{1-5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일- N -메틸포름아미도}- N , N -디메틸아세트아미드.
Figure pct00247
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 - 7.68 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.38 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 3H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (t, J = 13.1 Hz, 1H). [M+H] = 434.2.
실시예 189. 3-{1-5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일- N -메틸포름아미도}- N , N -디메틸프로판아미드.
Figure pct00248
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 5.97 (br s, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.91 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 3.09 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.99 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 2.05 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 1H). [M+H] = 448.3.
실시예 190. 5-클로로-2-[(2 S )-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00249
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 5.20 - 4.48 (m, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 1H), 3.89 - 3.60 (m, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 3H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 2.22 - 1.95 (m, 6H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 1H). [M+H] = 432.0.
실시예 191. 메틸 2-{1-5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일- N -메틸포름아미도}아세테이트.
Figure pct00250
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 6.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.40 (dt, J = 4.2, 13.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 1H). [M+H] = 421.2.
실시예 192. 5-클로로- N -메틸- N -[2-(메틸아미노)에틸]-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드.
Figure pct00251
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.34 - 3.18 (m, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 1H). [M+H] = 406.2.
실시예 193. 5-클로로- N -[2-(디메틸아미노)에틸]- N -메틸-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드.
Figure pct00252
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 4.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.91 - 2.87 (m, 6H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 4H), 1.72 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.34 - 1.16 (m, 3H). [M+H] = 420.3.
실시예 194. 5-클로로-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00253
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.25 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.78 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 2.28 - 2.06 (m, 4H), 1.88 (d, J = 12.6 Hz, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 3H), 1.56 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 12.5 Hz, 1H). [M+H] = 446.3.
실시예 195. 5-클로로-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카보닐]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00254
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.29 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 4H), 1.71 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 13.0 Hz, 1H). [M+H] = 486.3.
실시예 196. 5-클로로-2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카보닐]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00255
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.20 (br s, 2H), 3.91 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.68 (br s, 6H), 2.37 (dt, J = 4.0, 13.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 1.68 - 1.40 (m, 3H). [M+H] = 462.3.
실시예 197. 2-[(8 aR )-옥타히드로피롤로[1,2- a ]피페라진-2-카보닐]-5-클로로-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00256
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.97 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.69 - 4.41 (m, 2H), 3.16 - 2.92 (m, 3H), 2.73 - 2.59 (m, 1H), 2.29 - 2.05 (m, 4H), 2.03 - 1.81 (m, 6H), 1.71 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.46 - 1.14 (m, 2H). [M+H] = 444.4.
실시예 198. 5-클로로- N -메틸- N -(옥산-4-일)-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드.
Figure pct00257
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.91 - 4.68 (m, 1H), 4.11 (dt, J = 4.3, 11.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.45 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.37 - 3.08 (m, 3H), 2.39 (tt, J = 4.5, 13.4 Hz, 2H), 2.11 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.74 (m, 5H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (dtd, J = 4.2, 8.6, 16.9 Hz, 1H). [M+H] = 433.2.
실시예 199. 5-클로로-2-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00258
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.99 - 3.69 (m, 2H), 3.39 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.51 - 2.34 (m, 3H), 2.32 - 1.98 (m, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 3H), 1.70 - 1.45 (m, 3H). [M+H] = 419.2.
실시예 200. 5-클로로-2-[(3 R )-3-메톡시피페리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00259
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.03 - 3.71 (m, 4H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.33 - 3.08 (m, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.98 - 1.62 (m, 8H), 1.61 - 1.41 (m, 3H), 1.26 (d, J = 13.4 Hz, 1H). [M+H] = 433.2.
실시예 201. 5-클로로- N -(옥산-3-일)-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드.
Figure pct00260
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 1.87 (d, J = 12.1 Hz, 5H), 1.71 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 1.64 - 1.50 (m, 3H), 1.38 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 419.2.
실시예 202. 5-클로로-2-[(3 S )-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00261
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.97 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 4.00 - 3.84 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.27 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 9.9 Hz, 1H). [M+H] = 419.2.
실시예 203. 5-클로로-2-[(3 R )-3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00262
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.98 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.53 (td, J = 8.1, 12.7 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.27 (d, J = 12.1 Hz, 1H). [M+H] = 433.2.
실시예 204. 5-클로로-2-[(3 S )-3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00263
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.98 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.27 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 12.5 Hz, 1H). [M+H] = 433.2.
실시예 205. 5-클로로-7-옥소- N -[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드.
Figure pct00264
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.24 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.88 (d, J = 12.1 Hz, 4H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.37 - 1.19 (m, 1H). [M+H] = 447.1.
실시예 206. 5-클로로-2-[(3 R )-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00265
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 6.20 (br s, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 4.02 - 3.68 (m, 2H), 3.39 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.47 - 2.20 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 3H), 1.53 - 1.41 (m, 1H). [M+H] = 419.2.
실시예 207. 5-클로로-2-(4-에틸피페라진-1-카보닐)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00266
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.59 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.61 (br s, 4H), 3.23 - 3.06 (m, 4H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 4H). [M+H] = 432.3.
실시예 208. 5-클로로-2-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-카보닐]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00267
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.25 - 4.09 (m, 2H), 3.89 (br s, 2H), 2.88 - 2.57 (m, 5H), 2.37 (dt, J = 3.9, 13.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.61 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 6H). [M+H] = 446.0.
실시예 209. 5-클로로-2-[4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-카보닐]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00268
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.20 - 5.80 (m, 1H), 5.69 (br s, 1H), 4.23 (br s, 2H), 3.91 (br s, 2H), 2.96 - 2.73 (m, 6H), 2.37 (dt, J = 4.0, 13.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.41 (m, 4H). [M+H] = 468.3.
실시예 210. 2-[(8 aS )-옥타히드로피롤로[1,2- a ]피페라진-2-카보닐]-5-클로로-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00269
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.29 - 4.67 (m, 1H), 4.60 - 4.38 (m, 1H), 4.25 - 3.89 (m, 3H), 3.41 - 3.12 (m, 3H), 3.02 (br s, 1H), 2.27 - 1.78 (m, 10H), 1.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 1H). [M+H] = 444.4.
실시예 211. 5-클로로-2-(피페라진-1-카보닐)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00270
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.27 (br s, 2H), 3.89 (br s, 2H), 3.27 (br s, 4H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 1.88 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 1.72 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.25 (d, J = 12.5 Hz, 1H). [M+H] = 404.3.
실시예 212. 5-클로로-7-옥소- N -[(3 R )-옥솔란-3-일메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드.
Figure pct00271
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.97 (dt, J = 5.4, 8.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 5.1, 8.9 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (td, J = 6.5, 13.1 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 3.9, 13.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 3H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H). [M+H] = 419.2.
실시예 213. 5-클로로-2-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-카보닐]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00272
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.69 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 2.83 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.37 (dt, J = 4.0, 13.4 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H). [M+H] = 450.3.
실시예 214. 5-클로로- N -(2,2-디플루오로사이클로펜틸)-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드.
Figure pct00273
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 1H), 2.27 - 2.05 (m, 5H), 2.02 - 1.79 (m, 6H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.58 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.38 - 1.22 (m, 1H). [M+H] = 439.2.
실시예 215. 5-클로로- N -[4-(메톡시메틸)옥산-4-일]-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드.
Figure pct00274
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.34 - 2.16 (m, 4H), 1.87 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 1.75 - 1.53 (m, 5H), 1.27 (d, J = 12.5 Hz, 1H). [M+H] = 463.3.
실시예 216. 5-클로로- N -(3-플루오로옥산-4-일)-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드.
Figure pct00275
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (br s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 4.84 - 4.63 (m, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 1H), 4.26 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 1H), 3.77 - 3.47 (m, 2H), 2.51 - 2.34 (m, 2H), 2.12 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 4H), 1.69 - 1.39 (m, 4H), 1.21 - 1.21 (m, 1H). [M+H] = 437.2.
실시예 217. 5-클로로- N -(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드.
Figure pct00276
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.70 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.01 (dt, J = 6.7, 12.7 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.38 (dt, J = 4.0, 13.4 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 3H), 1.72 - 1.47 (m, 3H). [M+H] = 429.1.
실시예 218. 5-클로로-7-옥소- N -[(3 S )-옥솔란-3-일메틸]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드.
Figure pct00277
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.81 - 3.58 (m, 4H), 3.33 - 3.23 (m, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 2.01 - 1.80 (m, 5H), 1.77 - 1.51 (m, 4H), 1.39 - 1.22 (m, 1H). [M+H] = 419.2.
실시예 219. 5-클로로-7-옥소- N -[(3 S )-옥솔란-3-일]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드.
Figure pct00278
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.18 (br s, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.77 (m, 4H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 3H), 1.89 - 1.76 (m, 4H), 1.71 - 1.49 (m, 3H). [M+H] = 405.1.
실시예 220. 5-클로로-7-옥소- N -[(3 R )-옥솔란-3-일]-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드.
Figure pct00279
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 5.95 (br s, 1H), 4.82 - 4.68 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 4H), 2.06 (br s, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.71 - 1.42 (m, 4H). [M+H] = 405.1.
실시예 221. 2-[(8 aS )-옥타히드로피롤로[1,2- a ]피페라진-2-카보닐]-5-클로로-4',4'-디플루오로-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00280
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 3.93 - 3.42 (m, 5H), 3.22 - 3.02 (m, 2H), 2.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.47 - 1.99 (m, 12H). [M+H] = 480.2.
적절한 출발 물질 치환으로, 실시예 222. - 실시예 225.를 실시예 8과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 222. 2-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-5-플루오로-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00281
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.35 (br s, 2H), 3.17 - 3.00 (m, 4H), 2.24 - 2.06 (m, 6H), 1.98 - 1.79 (m, 4H), 1.71 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 12.8 Hz, 1H). [M+H] = 409.1.
실시예 223. 5-플루오로-2-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00282
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.11 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.41 - 1.25 (m, 1H). [M+H] = 363.1.
실시예 224. 2-({5-플루오로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}(메틸)아미노)- N , N -디메틸아세트아미드.
Figure pct00283
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.67 (br s, 2H), 4.32 (br s, 2H), 2.90 (d, J = 19.3 Hz, 9H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 13.2 Hz, 1H). [M+H] = 404.4.
실시예 225. 2-({5-플루오로-7-옥소-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}아미노)- N , N -디메틸아세트아미드.
Figure pct00284
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.92 - 2.89 (m, 3H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 12.7 Hz, 1H). [M+H] = 390.2.
적절한 출발 물질 치환으로, 실시예 226. - 실시예 229.를 실시예 10과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 226. 5-클로로-4',4'-디플루오로-2-({[(3 S )-옥산-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00285
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 - 9.44 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.70 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.69 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 7.6, 11.7 Hz, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 4H), 2.12 (br s, 1H), 2.01 (d, J = 9.5 Hz, 4H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 1H). [M+H] = 441.3.
실시예 227. 5-클로로-4',4'-디플루오로-2-({[(3 R )-옥솔란-3-일메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00286
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 5.7, 9.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 3H), 2.49 - 2.06 (m, 8H), 1.77 (dd, J = 6.7, 12.8 Hz, 1H). [M+H] = 441.1.
실시예 228. 5-클로로-4',4'-디플루오로-2-({[(3 S )-옥솔란-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00287
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.06 (br s, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 6.1, 10.5 Hz, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 3H), 2.36 - 2.19 (m, 1H), 2.14 - 1.90 (m, 6H). [M+H] = 427.2.
실시예 229. 5-클로로-4',4'-디플루오로-2-({[(3 R )-옥산-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6 H -스피로[[1,3]옥사졸로[5,4- f ]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
Figure pct00288
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.70 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.39 (m, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 4H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.02 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 4.2, 8.9 Hz, 1H). [M+H] = 441.2.
적절한 출발 물질 치환으로, 실시예 230. - 실시예 239.를 실시예 27과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 230. 5'-클로로-2'-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00289
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.70 (br s, 4H), 2.41 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.24 - 2.21 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 1H). [M+H] = 417.2.
실시예 231. 5'-클로로-2'-(4-에틸피페라진-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00290
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.70 (br s, 4H), 2.48 - 2.44 (m, 4H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.72 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H). [M+H] = 431.1.
실시예 232. 5'-클로로- N -(2-메톡시에틸)-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00291
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 - 8.31 (m, 1H), 8.46 - 8.31 (m, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.36 (br s, 2H), 3.90 - 3.61 (m, 3H), 3.57 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.26 (br s, 3H), 3.03 (br s, 2H), 2.33 (br s, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 5H), 1.71 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 10.1 Hz, 1H). [M+H] = 406.1.
실시예 233. 5'-클로로-2'-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00292
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.68 (br s, 4H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 6H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 13.3 Hz, 1H). [M+H] = 461.2.
실시예 234. 5'-클로로-2'-(피페리딘-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00293
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.66 (br s, 4H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.74 - 1.52 (m, 9H), 1.33 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 402.2.
실시예 235. 2'-(아제티딘-1-카보닐)-5'-클로로-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00294
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 4.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 4H). [M+H] = 374.0.
실시예 236. 5'-클로로-2'-(피롤리딘-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00295
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 6H), 1.72 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 13.1 Hz, 1H). [M+H] = 388.0.
실시예 237. 5'-클로로-2'-(모르폴린-4-카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00296
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 3.70 (br s, 8H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 4H), 1.72 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.31 - 1.19 (m, 1H). [M+H] = 404.0.
실시예 238. 5'-클로로-2'-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00297
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 3.71 (br s, 4H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 2.74 (br s, 4H), 2.32 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 1.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 11.7 Hz, 1H). [M+H] = 485.0.
실시예 239. 5'-클로로-2'-[4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00298
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.35 - 6.00 (m, 1H), 3.71 (br s, 4H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 3H), 2.82 (dt, J = 4.2, 15.7 Hz, 3H), 2.67 - 2.62 (m, 4H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.72 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H). [M+H] = 467.0.
적절한 출발 물질 치환으로, 실시예 240. - 실시예 244.를 실시예 29와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 240. 5'-클로로-2'-[(1 S ,4 S )-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00299
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.94 - 1.65 (m, 7H), 1.63 - 1.50 (m, 3H), 1.25 (d, J = 13.4 Hz, 1H). [M+H] = 402.1.
실시예 241. 5'-클로로-2'-(피페리딘-1-일메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00300
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.46 (br s, 4H), 2.36 (dd, J = 10.0, 13.9 Hz, 3H), 1.93 - 1.77 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 5H), 1.35 (br s, 2H), 1.25 (d, J = 12.5 Hz, 1H). [M+H] = 388.2.
실시예 242. 5'-클로로-2'-(모르폴린-4-일메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00301
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 4H), 2.48 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 1.71 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 1H). [M+H] = 390.1.
실시예 243. 5'-클로로-2'-(피롤리딘-1-일메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00302
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.58 (br s, 4H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 5H), 1.70 (t, J = 3.4 Hz, 4H), 1.54 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.24 (br s, 1H). [M+H] = 373.9.
실시예 244. 5'-클로로-2'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00303
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.94 - 1.78 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 1H). [M+H] = 403.0.
적절한 출발 물질 치환으로, 실시예 245. - 실시예 466.을 실시예 28과 유사하 방식으로 제조하였다.
실시예 245. 5'-클로로- N -에틸-7'-옥소- N -(프로판-2-일)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00304
[M+H] = 404.4.
실시예 246. 5'-클로로-7'-옥소- N -[2-(프로판-2-일옥시)에틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00305
[M+H] = 420.4.
실시예 247. 5'-클로로-2'-(4-메톡시피페리딘-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00306
[M+H] = 432.6.
실시예 248. 5'-클로로- N -[(4-플루오로페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00307
[M+H] = 442.4.
실시예 249. 5'-클로로-N-(2-메톡시에틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00308
[M+H] = 392.4.
실시예 250. 5'-클로로- N -메틸- N -(2-메틸프로필)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00309
[M+H] = 404.4.
실시예 251. 5'-클로로- N -사이클로펜틸- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00310
[M+H] = 416.4.
실시예 252. 5'-클로로- N -(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00311
[M+H] = 420.4.
실시예 253. 5'-클로로- N -(1-메틸피페리딘-4-일)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00312
[M+H] = 431.4.
실시예 254. 5'-클로로- N -[(2-플루오로페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00313
[M+H] = 442.4.
실시예 255. 5'-클로로-2'-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00314
[M+H] = 447.4.
실시예 256. 5'-클로로- N -(3-히드록시프로필)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00315
[M+H] = 392.4.
실시예 257. 5'-클로로- N -(4-히드록시부틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00316
[M+H] = 406.3.
실시예 258. 5'-클로로-N-(2-히드록시에틸)-7'-옥소- N -프로필-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00317
[M+H] = 420.4.
실시예 259. 5'-클로로-7'-옥소- N -[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00318
[M+H] = 431.4.
실시예 260. 5'-클로로- N -[2-(디메틸아미노)에틸]- N -에틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00319
[M+H] = 433.5.
실시예 261. 5'-클로로- N -[3-(1 H -이미다졸-1-일)프로필]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00320
[M+H] = 442.4.
실시예 262. 5'-클로로- N -(2-히드록시에틸)- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00321
[M+H] = 392.4.
실시예 263. 5'-클로로- N -(2-히드록시부틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00322
[M+H] = 406.5.
실시예 264. 5'-클로로- N -[3-(디메틸아미노)프로필]- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00323
[M+H] = 433.5.
실시예 265. 2'-[(8 aS )-옥타히드로피롤로[1,2- a ]피페라진-2-카보닐]-5'-클로로-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00324
[M+H] = 443.4.
실시예 266. 5'-클로로- N -메틸-7'-옥소- N -[2-(피리딘-2-일)에틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00325
[M+H] = 453.4.
실시예 267. 5'-클로로- N -(2-시아노에틸)- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00326
[M+H] = 401.4.
실시예 268. 5'-클로로- N -(2-에톡시에틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00327
[M+H] = 406.4.
실시예 269. 5'-클로로-7'-옥소- N -(옥솔란-2-일메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00328
[M+H] = 418.4.
실시예 270. 5'-클로로- N -(2-메톡시에틸)-7'-옥소- N -(프로판-2-일)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00329
[M+H] = 434.5.
실시예 271. 5'-클로로-7'-옥소- N -[2-(티오펜-2-일)에틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00330
[M+H] = 444.4.
실시예 272. 5'-클로로- N -사이클로펜틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00331
[M+H] = 402.3.
실시예 273. 5'-클로로- N -에틸-N-(2-히드록시에틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00332
[M+H] = 406.4.
실시예 274. 5'-클로로-2'-(3-히드록시피페리딘-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00333
[M+H] = 418.4.
실시예 275. 5'-클로로-7'-옥소- N -[2-(1 H -피롤-1-일)에틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00334
[M+H] = 427.4.
실시예 276. 5'-클로로- N -메틸- N -(1-메틸피롤리딘-3-일)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00335
[M+H] = 431.4.
실시예 277. 5'-클로로- N -(3-히드록시-3-페닐프로필)- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00336
[M+H] = 482.5.
실시예 278. 5'-클로로-2'-[3-(히드록시메틸)-3-(2-메틸프로필)피페리딘-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00337
[M+H] = 488.5.
실시예 279. 5'-클로로- N -[(2,3-디메톡시페닐)메틸]- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00338
[M+H] = 498.4.
실시예 280. 5'-클로로-2'-[2-(트리플루오로메틸)-5 H ,6 H ,7 H ,8 H -이미다조[1,2- a ]피라진-7-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00339
[M+H] = 508.4.
실시예 281. 5'-클로로- N -[3-(모르폴린-4-일)프로필]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00340
[M+H] = 461.5.
실시예 282. 5'-클로로- N -[(2-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00341
[M+H] = 468.5.
실시예 283. 5'-클로로-2'-[3-(1 H -이미다졸-1-일메틸)피페리딘-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00342
[M+H] = 482.5.
실시예 284. 에틸 2-[4-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일}카보닐)피페라진-1-일]아세테이트.
Figure pct00343
[M+H] = 489.5.
실시예 285. 5'-클로로- N -[(2,4-디메톡시페닐)메틸]- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00344
[M+H] = 498.4.
실시예 286. 5'-클로로- N -[(3-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00345
[M+H] = 468.5.
실시예 287. 5'-클로로- N -(2,2-디메틸옥산-4-일)- N -에틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00346
[M+H] = 474.5.
실시예 288. 5'-클로로- N -메틸- N -[(1-메틸-1 H -1,3-벤조디아졸-2-일)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00347
[M+H] = 492.5.
실시예 289. 5'-클로로- N -[(3,5-디메톡시페닐)메틸]- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00348
[M+H] = 498.5.
실시예 290. 5'-클로로-2'-{5 H ,6 H ,7 H ,8 H -이미다조[1,2- a ]피라진-7-카보닐}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00349
[M+H] = 440.4.
실시예 291. 5'-클로로-2'-[2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00350
[M+H] = 465.5.
실시예 292. 5'-클로로- N -(2-히드록시-2-페닐에틸)- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00351
[M+H] = 468.4.
실시예 293. 5'-클로로- N -[2-(2,3-디히드로-1 H -인돌-1-일)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00352
[M+H] = 479.5.
실시예 294. 5'-클로로- N -[(2,3-디메톡시페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00353
[M+H] = 484.5.
실시예 295. 5'-클로로- N -메틸- N -[(5-메틸-1 H -1,3-벤조디아졸-2-일)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00354
[M+H] = 492.5.
실시예 296. 5'-클로로- N -메틸-7'-옥소- N -[3-(트리메틸-1 H -피라졸-4-일)프로필]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00355
[M+H] = 498.5.
실시예 297. 5'-클로로-2'-{옥타히드로피롤로[1,2- a ]피페라진-2-카보닐}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00356
[M+H] = 443.5.
실시예 298. 5'-클로로- N -(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00357
[M+H] = 482.4.
실시예 299. 5'-클로로- N -[(5-사이클로프로필-1 H -피라졸-3-일)메틸]- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00358
[M+H] = 468.5.
실시예 300. 5'-클로로- N -[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00359
[M+H] = 484.4.
실시예 301. N -(1-벤질피롤리딘-3-일)-5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00360
[M+H] = 493.5.
실시예 302. 5'-클로로- N -[(2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00361
[M+H] = 490.3.
실시예 303. 5'-클로로- N -{[4-(디메틸아미노)페닐]메틸}-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00362
[M+H] = 467.4.
실시예 304. 5'-클로로- N -[(1-메틸-1 H -이미다졸-2-일)메틸]-7'-옥소- N -(프로판-2-일)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00363
[M+H] = 470.5.
실시예 305. 5'-클로로-2'-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00364
[M+H] = 480.4.
실시예 306. N -[(5- tert -부틸-1 H -피라졸-3-일)메틸]-5'-클로로- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00365
[M+H] = 484.5.
실시예 307. 2'-(4-벤질피페라진-1-카보닐)-5'-클로로-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00366
[M+H] = 493.5.
실시예 308. 5'-클로로- N -[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00367
[M+H] = 445.5.
실시예 309. 5'-클로로-2'-(3-메톡시피페리딘-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00368
[M+H] = 432.4.
실시예 310. 5'-클로로- N -메틸-7'-옥소- N -[(트리메틸-1 H -피라졸-4-일)메틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00369
[M+H] = 470.5.
실시예 311. 5'-클로로-2'-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00370
[M+H] = 480.5.
실시예 312. 5'-클로로- N -[3-(3,5-디메틸-1 H -피라졸-1-일)프로필]- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00371
[M+H] = 484.5.
실시예 313. 5'-클로로-2'-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00372
[M+H] = 493.5.
실시예 314. 5'-클로로-2'-[3-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00373
[M+H] = 445.5.
실시예 315. 5'-클로로- N -[2-(모르폴린-4-일)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00374
[M+H] = 447.4.
실시예 316. 5'-클로로-7'-옥소- N -[2-(피리딘-3-일옥시)에틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00375
[M+H] = 455.4.
실시예 317. 5'-클로로- N -[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00376
[M+H] = 472.4.
실시예 318. 1-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일}카보닐)아제티딘-3-카보니트릴.
Figure pct00377
[M+H] = 399.3.
실시예 319. 5'-클로로-2'-{3-페닐-5 H ,6 H ,7 H ,8 H -이미다조[1,2- a ]피라진-7-카보닐}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00378
[M+H] = 516.4.
실시예 320. 5'-클로로-7'-옥소- N -[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00379
[M+H] = 445.4.
실시예 321. 5'-클로로-7'-옥소- N -(2,2,6,6-테트라메틸옥산-4-일)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00380
[M+H] = 474.5.
실시예 322. 2'-[(1 R ,5 S )-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐]-5'-클로로-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00381
[M+H] = 400.3.
실시예 323. 5'-클로로- N -[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00382
[M+H] = 472.4.
실시예 324. 5'-클로로-7'-옥소- N -[2-(1 H -피라졸-1-일)에틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00383
[M+H] = 428.4.
실시예 325. 5'-클로로- N -[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00384
[M+H] = 509.5.
실시예 326. 5'-클로로- N -(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00385
[M+H] = 432.5.
실시예 327. 5'-클로로- N -(푸란-2-일메틸)- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00386
[M+H] = 428.4.
실시예 328. 5'-클로로-2'-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페리딘-1-카보닐}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00387
[M+H] = 473.5.
실시예 329. 5'-클로로-2'-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00388
[M+H] = 514.4.
실시예 330. 5'-클로로- N -[(2-메톡시페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00389
[M+H] = 454.5.
실시예 331. 5'-클로로- N -(2-히드록시-2-메틸프로필)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00390
[M+H] = 406.4.
실시예 332. 5'-클로로- N -[(4-시아노페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00391
[M+H] = 449.4.
실시예 333. 5'-클로로-2'-[3-옥소-4-(프로판-2-일)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00392
[M+H] = 459.4.
실시예 334. 5'-클로로- N -{[5-(di플루오로메톡시)피리딘-2-일]메틸}-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00393
[M+H] = 491.4.
실시예 335. 5'-클로로-2'-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00394
[M+H] = 459.5.
실시예 336. 5'-클로로- N -[(1 R ,5 S )-6,6-디플루오로비사이클로[3.1.0]헥산-3-일]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00395
[M+H] = 450.5.
실시예 337. N -[2-(2 H -1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00396
[M+H] = 482.4.
실시예 338. 5'-클로로- N -[(4-에틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00397
[M+H] = 457.4.
실시예 339. 5'-클로로- N -[(4-시아노-3-플루오로페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00398
[M+H] = 467.4.
실시예 340. 2-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일포름아미도}- N , N -디에틸아세트아미드.
Figure pct00399
[M+H] = 447.4.
실시예 341. 5'-클로로-2'-({6'-메틸-5',6'-디히드로-4' H -스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3- c ]피리딘]-1-일}카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00400
[M+H] = 539.5.
실시예 342. 5'-클로로- N -[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00401
[M+H] = 439.4.
실시예 343. 5'-클로로-7'-옥소- N -[(트리메틸-1 H -이미다졸-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00402
[M+H] = 456.5.
실시예 344. 5'-클로로- N -[(5-메틸피리딘-3-일)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00403
[M+H] = 439.4.
실시예 345. 5'-클로로- N -메틸-7'-옥소- N -[(5-페닐-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00404
[M+H] = 505.5.
실시예 346. 2'-{6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카보닐}-5'-클로로-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00405
[M+H] = 428.4.
실시예 347. 5'-클로로- N -[2-(옥산-4-일)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00406
[M+H] = 446.5.
실시예 348. 5'-클로로-2'-({6',7'-디히드로-5' H -스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피리딘]-1-일}카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00407
[M+H] = 525.4.
실시예 349. 5'-클로로- N -(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00408
[M+H] = 420.5.
실시예 350. 5'-클로로-7'-옥소- N -[1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00409
[M+H] = 494.5.
실시예 351. 5'-클로로-2'-({3,4-디히드로스피로[2-벤조피란-1,4'-피페리딘]-1'-일}카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00410
[M+H] = 520.4.
실시예 352. 5'-클로로-7'-옥소- N -(2-페녹시에틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00411
[M+H] = 454.4.
실시예 353. 3-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일포름아미도}- N , N -디메틸프로판아미드.
Figure pct00412
[M+H] = 433.4.
실시예 354. 5'-클로로- N -[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00413
[M+H] = 418.4.
실시예 355. 5'-클로로- N -[(3-플루오로피리딘-4-일)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00414
[M+H] = 443.4.
실시예 356. 5'-클로로- N -(사이클로부틸메틸)-7'-옥소- N -(옥솔란-2-일메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00415
[M+H] = 486.5.
실시예 357. 5'-클로로-2'-[4-(푸란-2-일메틸)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00416
[M+H] = 483.4.
실시예 358. 5'-클로로- N -[(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00417
[M+H] = 428.4.
실시예 359. 5'-클로로-7'-옥소- N -[1-(피리딘-2-일)사이클로프로필]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00418
[M+H] = 451.4.
실시예 360. 5'-클로로- N -(4-메틸옥산-4-일)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00419
[M+H] = 432.4.
실시예 361. 5'-클로로- N -{[1-(에톡시메틸)사이클로프로필]메틸}-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00420
[M+H] = 446.5.
실시예 362. 2'-(4-벤조일피페라진-1-카보닐)-5'-클로로-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00421
[M+H] = 507.4.
실시예 363. 2'-(4-{비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일}피페라진-1-카보닐)-5'-클로로-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00422
[M+H] = 497.5.
실시예 364. 5'-클로로- N -[(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00423
[M+H] = 428.4.
실시예 365. 5'-클로로-7'-옥소- N -[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00424
[M+H] = 459.4.
실시예 366. 5'-클로로-2'-(3-히드록시아제티딘-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00425
[M+H] = 390.4.
실시예 367. 5'-클로로-7'-옥소- N -{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00426
[M+H] = 493.4.
실시예 368. 5'-클로로- N -[1-(옥산-4-일)사이클로프로필]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00427
[M+H] = 458.4.
실시예 369. 5'-클로로- N -메틸-7'-옥소- N -(프로프-2-인-1-일)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00428
[M+H] = 386.4.
실시예 370. 5'-클로로- N , N -디에틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00429
[M+H] = 390.4.
실시예 371. 5'-클로로- N -(1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00430
[M+H] = 445.4.
실시예 372. 5'-클로로-2'-[(1 R ,5 S ,6 S )-6-(피리딘-2-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00431
[M+H] = 477.5.
실시예 373. 5'-클로로- N -[(6-플루오로피리딘-2-일)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00432
[M+H] = 443.4.
실시예 374. 5'-클로로- N -에틸- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00433
[M+H] = 376.4.
실시예 375. 5'-클로로-2'-{6,6-디메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00434
[M+H] = 428.5.
실시예 376. 5'-클로로-2'-{7,7-디플루오로-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카보닐}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00435
[M+H] = 450.4.
실시예 377. 5'-클로로-2'-{6,6-디플루오로-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00436
[M+H] = 436.4.
실시예 378. 5'-클로로-7'-옥소- N -(2,2,2-트리플루오로에틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00437
[M+H] = 416.3.
실시예 379. 5'-클로로-7'-옥소- N -[(5-옥소피롤리딘-2-일)메틸]- N -(프로판-2-일)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00438
[M+H] = 473.5.
실시예 380. 5'-클로로- N -[2-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00439
[M+H] = 480.4.
실시예 381. 5'-클로로- N -(4,4-디플루오로사이클로헥실)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00440
[M+H] = 452.4.
실시예 382. N -{비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00441
[M+H] = 400.4.
실시예 383. 5'-클로로- N -[(1 S ,3 R )-3-플루오로사이클로펜틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00442
[M+H] = 420.3.
실시예 384. 5'-클로로- N -메틸-7'-옥소- N -(프로프-2-엔-1-일)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00443
[M+H] = 388.4.
실시예 385. 5'-클로로-7'-옥소- N -(프로프-2-인-1-일)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00444
[M+H] = 372.3.
실시예 386. 5'-클로로-2'-{2-에틸-1-옥소-1 H ,2 H ,5 H ,6 H ,7 H ,8 H -피리도[3,4-d]피리다진-6-카보닐}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00445
[M+H] = 496.4.
실시예 387. 5'-클로로- N -(1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일메틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00446
[M+H] = 466.4.
실시예 388. 5'-클로로- N -[4-(메톡시메틸)옥산-4-일]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00447
[M+H] = 462.4.
실시예 389. 5'-클로로- N -사이클로부틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00448
[M+H] = 388.3.
실시예 390. 5'-클로로-2'-{9-프로파노일-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-카보닐}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00449
[M+H] = 527.5.
실시예 391. 5'-클로로- N -메틸-7'-옥소- N -(프로판-2-일)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00450
[M+H] = 390.4.
실시예 392. 5'-클로로-2'-[(1 R ,5 S ,6 S )-6-(2-메톡시페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00451
[M+H] = 506.4.
실시예 393. N -부틸-5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00452
[M+H] = 390.5.
실시예 394. 5'-클로로-2'-{8-에톡시-2 H ,3 H ,4 H ,5 H -피리도[3,2- f ][1,4]옥사제핀-4-카보닐}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00453
[M+H] = 511.4.
실시예 395. 5'-클로로-7'-옥소- N -[2-(티오펜-3-일)에틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00454
[M+H] = 444.4.
실시예 396. 5'-클로로- N -(2-사이클로부틸-2,2-디플루오로에틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00455
[M+H] = 452.4.
실시예 397. 5'-클로로- N -메틸-7'-옥소- N -프로필-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00456
[M+H] = 390.5.
실시예 398. (2 R )-1-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일}카보닐)피롤리딘-2-카복실산.
Figure pct00457
[M+H] = 432.4.
실시예 399. 5'-클로로-2'-[(1 R ,6 R )-7,7-디플루오로-6-메틸-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00458
[M+H] = 464.4.
실시예 400. 5'-클로로- N -메틸-7'-옥소- N -{[4-(프로판-2-일)-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00459
[M+H] = 471.4.
실시예 401. 5'-클로로-2'-({4-옥소-3,4-디히드로스피로[1-벤조피란-2,3'-피롤리딘]-1'-일}카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00460
[M+H] = 520.6.
실시예 402. 5'-클로로- N -사이클로프로필-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00461
[M+H] = 374.4.
실시예 403. 5'-클로로- N -에틸-7'-옥소- N -프로필-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00462
[M+H] = 404.5.
실시예 404. 5'-클로로-7'-옥소- N -프로필-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00463
[M+H] = 376.4.
실시예 405. 5'-클로로- N -메틸-7'-옥소- N -(티오펜-3-일메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00464
[M+H] = 444.4.
실시예 406. 1-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일}카보닐)피페리딘-4-카보니트릴.
Figure pct00465
[M+H] = 427.5.
실시예 407. 5'-클로로-2'-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00466
[M+H] = 431.4.
실시예 408. N -벤질-5'-클로로- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00467
[M+H] = 438.5.
실시예 409. 5'-클로로- N -메틸-7'-옥소- N -(티오펜-2-일메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00468
[M+H] = 444.5.
실시예 410. 5'-클로로- N -[(3-메톡시페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00469
[M+H] = 454.4.
실시예 411. 5'-클로로-2'-(3-히드록시피롤리딘-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00470
[M+H] = 404.4.
실시예 412. 5'-클로로-7'-옥소- N , N -비스(프로판-2-일)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00471
[M+H] = 418.4.
실시예 413. 5'-클로로- N -[2-(푸란-2-일)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00472
[M+H] = 428.4.
실시예 414. 5'-클로로-2'-[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00473
[M+H] = 432.4.
실시예 415. 5'-클로로-2'-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00474
[M+H] = 445.5.
실시예 416. 5'-클로로-2'-[2-(푸란-2-일)피롤리딘-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00475
[M+H] = 454.4.
실시예 417. 5'-클로로- N -(3-메틸부틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00476
[M+H] = 404.4.
실시예 418. 5'-클로로- N -(2-시아노에틸)- N -에틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00477
[M+H] = 415.4.
실시예 419. 5'-클로로- N -메틸-7'-옥소- N -(피리딘-2-일메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00478
[M+H] = 439.4.
실시예 420. 5'-클로로-7'-옥소- N -[3-(피롤리딘-1-일)프로필]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00479
[M+H] = 445.5.
실시예 421. 5'-클로로-7'-옥소- N -(펜탄-3-일)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00480
[M+H] = 404.4.
실시예 422. 2'-(아제판-1-카보닐)-5'-클로로-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00481
[M+H] = 416.4.
실시예 423. 5'-클로로- N -[2-(1 H -이미다졸-1-일)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00482
[M+H] = 428.4.
실시예 424. 5'-클로로-2'-[(2 R ,6 S )-2,6-디메틸모르폴린-4-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00483
[M+H] = 432.5.
실시예 425. 5'-클로로- N -메틸-7'-옥소- N -(피리딘-3-일메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00484
[M+H] = 439.4.
실시예 426. 5'-클로로- N -메틸- N -(1-메틸피페리딘-4-일)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00485
[M+H] = 445.5.
실시예 427. 5'-클로로- N -[(3-에틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00486
[M+H] = 457.4.
실시예 428. 5'-클로로- N -(3-메틸부탄-2-일)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00487
[M+H] = 404.4.
실시예 429. 5'-클로로-2'-(3-메틸피페리딘-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00488
[M+H] = 416.4.
실시예 430. 5'-클로로- N -[2-(디메틸아미노)에틸]- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00489
[M+H] = 419.4.
실시예 431. 5'-클로로-2'-(2,2-디메틸모르폴린-4-카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00490
[M+H] = 432.5.
실시예 432. 5'-클로로- N -[(3-히드록시페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00491
[M+H] = 440.5.
실시예 433. 5'-클로로-2'-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00492
[M+H] = 445.5.
실시예 434. 5'-클로로-7'-옥소- N -[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00493
[M+H] = 459.4.
실시예 435. 5'-클로로-2'-(4-메틸피페리딘-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00494
[M+H] = 416.4.
실시예 436. 5'-클로로-7'-옥소- N -(티오펜-3-일메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00495
[M+H] = 430.3.
실시예 437. 5'-클로로- N -[(3-플루오로페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00496
[M+H] = 442.4.
실시예 438. N -벤질-5'-클로로- N -(2-히드록시에틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00497
[M+H] = 468.4.
실시예 439. 5'-클로로- N -[2-(3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)에틸]- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00498
[M+H] = 470.5.
실시예 440. 5'-클로로-2'-(4-사이클로헥실피페라진-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00499
[M+H] = 485.5.
실시예 441. 5'-클로로-2'-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00500
[M+H] = 494.5.
실시예 442. 5'-클로로-2'-[4-(옥솔란-2-카보닐)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00501
[M+H] = 501.4.
실시예 443. 5'-클로로-2'-{4-[(디메틸아미노)메틸]피페리딘-1-카보닐}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00502
[M+H] = 459.5.
실시예 444. 1-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일}카보닐)- N -메틸피페리딘-4-카복스아미드.
Figure pct00503
[M+H] = 459.5.
실시예 445. 5'-클로로- N -[2-(4-메톡시페닐)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00504
[M+H] = 468.4.
실시예 446. 5'-클로로- N -[2-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸]- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00505
[M+H] = 471.5.
실시예 447. 5'-클로로-2'-[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00506
[M+H] = 486.4.
실시예 448. 5'-클로로- N -{[4-(1 H -이미다졸-1-일)페닐]메틸}- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00507
[M+H] = 504.4.
실시예 449. 2'-(4- tert -부틸피페라진-1-카보닐)-5'-클로로-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00508
[M+H] = 459.5.
실시예 450. 5'-클로로- N -[2-(3-메톡시페닐)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00509
[M+H] = 468.5.
실시예 451. 5'-클로로-2'-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00510
[M+H] = 471.5.
실시예 452. 5'-클로로- N -(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00511
[M+H] = 482.4.
실시예 453. 5'-클로로-2'-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00512
[M+H] = 487.5.
실시예 454. 5'-클로로-2'-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00513
[M+H] = 509.4.
실시예 455. 5'-클로로-7'-옥소- N -[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00514
[M+H] = 459.5.
실시예 456. 5'-클로로- N -(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00515
[M+H] = 468.4.
실시예 457. N -(2 H -1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-5'-클로로- N -메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00516
[M+H] = 482.4.
실시예 458. 메틸 3-[1-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일}카보닐)피페리딘-2-일]프로파노에이트.
Figure pct00517
[M+H] = 488.5.
실시예 459. 5'-클로로-2'-(4-사이클로펜틸피페라진-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00518
[M+H] = 471.5.
실시예 460. 5'-클로로-2'-[4-(2-메틸프로파노일)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00519
[M+H] = 473.5.
실시예 461. N -벤질-5'-클로로- N -(3-히드록시프로필)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00520
[M+H] = 482.4.
실시예 462. 5'-클로로- N -(2-메톡시에틸)-7'-옥소- N -(티오펜-2-일메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00521
[M+H] = 488.5.
실시예 463. 5'-클로로- N -[2-(디메틸아미노)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00522
[M+H] = 405.4.
실시예 464. 5'-클로로-2'-{5 H ,6 H ,7 H -피롤로[3,4- b ]피리딘-6-카보닐}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00523
[M+H] = 437.4.
실시예 465. 5'-클로로- N -사이클로헥실- N -(2-히드록시에틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00524
[M+H] = 460.5.
실시예 466. 5'-클로로- N -[2-(디메틸-1,3-티아졸-2-일)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-카복스아미드.
Figure pct00525
[M+H] = 473.4.
적절한 출발 물질 치환으로, 실시예 467. - 실시예 572.를 실시예 30과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 467. 5'-클로로-2'-({[(3 R ,4 R )-3-메톡시옥산-4-일]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00526
[M+H] = 434.2.
실시예 468. 5'-클로로-2'-{[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00527
[M+H] = 432.2.
실시예 469. 5'-클로로-2'-[(3-옥소피페라진-1-일)메틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00528
[M+H] = 403.2.
실시예 470. 5'-클로로-2'-({[(1-메틸-1 H -피라졸-3-일)메틸]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00529
[M+H] = 414.1.
실시예 471. 5'-클로로-2'-{[(2-메톡시에틸)(프로판-2-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00530
[M+H] = 420.2.
실시예 472. 1-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일메틸}피페리딘-4-카보니트릴.
Figure pct00531
[M+H] = 413.2.
실시예 473. 5'-클로로-2'-{[(2-히드록시에틸)(프로판-2-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00532
[M+H] = 406.2.
실시예 474. 5'-클로로-2'-{[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00533
[M+H] = 466.2.
실시예 475. 5'-클로로-2'-({[2-(1 H -피라졸-1-일)에틸]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00534
[M+H] = 414.3.
실시예 476. 5'-클로로-2'-{[(옥산-4-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00535
[M+H] = 404.2.
실시예 477. 2'-[(8 aS )-옥타히드로피롤로[1,2- a ]피페라진-2-일메틸]-5'-클로로-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00536
[M+H] = 429.2.
실시예 478. 5'-클로로-2'-{[(옥솔란-2-일메틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00537
[M+H] = 404.1.
실시예 479. 3-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일메틸}(에틸)아미노)프로판니트릴.
Figure pct00538
[M+H] = 401.2.
실시예 480. 5'-클로로-2'-{[(피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00539
[M+H] = 411.2.
실시예 481. 5'-클로로-2'-{[2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00540
[M+H] = 404.2.
실시예 482. 5'-클로로-2'-{[(2-메탄술포닐에틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00541
[M+H] = 426.2.
실시예 483. 2'-{[벤질(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-5'-클로로-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00542
[M+H] = 454.2.
실시예 484. 5'-클로로-2'-{[(푸란-2-일메틸)(메틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00543
[M+H] = 414.2.
실시예 485. 5'-클로로-2'-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00544
[M+H] = 418.1.
실시예 486. 2'-[(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-5'-클로로-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00545
[M+H] = 445.2.
실시예 487. 5'-클로로-2'-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00546
[M+H] = 433.2.
실시예 488. 5'-클로로-2'-({4-[(디메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00547
[M+H] = 445.2.
실시예 489. 5'-클로로-2'-{[4-(옥솔란-2-카보닐)피페라진-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00548
[M+H] = 487.2.
실시예 490. 5'-클로로-2'-({[(5-옥소피롤리딘-2-일)메틸](프로판-2-일)아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00549
[M+H] = 459.2.
실시예 491. 5'-클로로-2'-{5 H ,6 H ,7 H ,8 H -이미다조[1,2- a ]피라진-7-일메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00550
[M+H] = 426.2.
실시예 492. 5'-클로로-2'-({[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00551
[M+H] = 445.2.
실시예 493. 1-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일메틸}- N -메틸피페리딘-4-카복스아미드.
Figure pct00552
[M+H] = 445.4.
실시예 494. 5'-클로로-2'-{[(3-히드록시프로필)(메틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00553
[M+H] = 392.2.
실시예 495. 5'-클로로-2'-[(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)메틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00554
[M+H] = 480.2.
실시예 496. 1-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일메틸}피페리딘-3-카복스아미드.
Figure pct00555
[M+H] = 431.1.
실시예 497. 3-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일메틸}(메틸)아미노)- N -메틸프로판아미드.
Figure pct00556
[M+H] = 419.2.
실시예 498. 5'-클로로-2'-{[(1 R ,5 S ,6 S )-6-(히드록시메틸)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00557
[M+H] = 416.2.
실시예 499. 5'-클로로-2'-{[에틸(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00558
[M+H] = 392.2.
실시예 500. 5'-클로로-2'-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00559
[M+H] = 378.2.
실시예 501. 5'-클로로-2'-[(3-히드록시피페리딘-1-일)메틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00560
[M+H] = 404.2.
실시예 502. 5'-클로로-2'-{[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00561
[M+H] = 432.2.
실시예 503. 5'-클로로-2'-{[(2 R ,6 S )-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00562
[M+H] = 418.3.
실시예 504. 5'-클로로-2'-({[(4-에틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)메틸](메틸)아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00563
[M+H] = 443.2.
실시예 505. 5'-클로로-2'-{2-옥사-6-아자스피로[3.5]노난-6-일메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00564
[M+H] = 430.2.
실시예 506. 5'-클로로-2'-{[에틸(프로판-2-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00565
[M+H] = 390.3.
실시예 507. 5'-클로로-2'-({[(5-사이클로프로필-1 H -피라졸-3-일)메틸](메틸)아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00566
[M+H] = 454.2.
실시예 508. 5'-클로로-2'-({[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00567
[M+H] = 419.3.
실시예 509. 5'-클로로-2'-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00568
[M+H] = 417.2.
실시예 510. 2-(4-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일메틸}피페라진-1-일)피리딘-3-카보니트릴.
Figure pct00569
[M+H] = 491.2.
실시예 511. 5'-클로로-2'-{[3-(1 H -이미다졸-1-일메틸)피페리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00570
[M+H] = 468.2.
실시예 512. 5'-클로로-2'-{[4-히드록시-4-(티오펜-2-일)피페리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00571
[M+H] = 486.2.
실시예 513. 5'-클로로-2'-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00572
[M+H] = 447.2.
실시예 514. 5'-클로로-2'-{[메틸(피리딘-3-일메틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00573
[M+H] = 425.2.
실시예 515. 4-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일메틸}-티오모르폴린-1,1-디온.
Figure pct00574
[M+H] = 438.1.
실시예 516. 5'-클로로-2'-{[(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00575
[M+H] = 406.2.
실시예 517. 4-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일메틸}피페라진-1-카브알데히드.
Figure pct00576
[M+H] = 417.2.
실시예 518. 5'-클로로-2'-{[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00577
[M+H] = 473.2.
실시예 519. 4-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일메틸}- N , N -디메틸피페라진-1-카복스아미드.
Figure pct00578
[M+H] = 460.2.
실시예 520. 5'-클로로-2'-[({[4-(프로판-2-일)-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00579
[M+H] = 443.1.
실시예 521. 5'-클로로-2'-{[3-(트리플루오로메틸)-5 H ,6 H ,7 H ,8 H -[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00580
[M+H] = 495.1.
실시예 522. 1-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일메틸}아제티딘-3-카보니트릴.
Figure pct00581
[M+H] = 385.1.
실시예 523. 4-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일메틸}아미노)-티안-1,1-디온.
Figure pct00582
[M+H] = 452.1.
실시예 524. 5'-클로로-2'-[(4-메탄술포닐피페라진-1-일)메틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00583
[M+H] = 466.8.
실시예 525. 에틸 7-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일메틸}-5 H ,6 H ,7 H ,8 H -이미다조[1,2- a ]피라진-2-카복실레이트.
Figure pct00584
[M+H] = 498.2.
실시예 526. 2'-{6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일메틸}-5'-클로로-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00585
[M+H] = 414.2.
실시예 527. 5'-클로로-2'-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00586
[M+H] = 402.2.
실시예 528. 5'-클로로-2'-{옥타히드로피롤로[1,2- a ]피페라진-2-일메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00587
[M+H] = 429.3.
실시예 529. 5'-클로로-2'-{[4-(푸란-2-일메틸)피페라진-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00588
[M+H] = 469.2.
실시예 530. 5'-클로로-2'-{[메틸(프로판-2-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00589
[M+H] = 376.5.
실시예 531. 3-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일메틸}아미노)-티올란-1,1-디온.
Figure pct00590
[M+H] = 438.1.
실시예 532. 5'-클로로-2'-{[4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00591
[M+H] = 480.5.
실시예 533. 5'-클로로-2'-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00592
[M+H] = 417.2.
실시예 534. 5'-클로로-2'-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00593
[M+H] = 431.2.
실시예 535. 5'-클로로-2'-({메틸[(트리메틸-1 H -피라졸-4-일)메틸]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00594
[M+H] = 456.2.
실시예 536. 5'-클로로-2'-{[3-옥소-4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00595
[M+H] = 445.2.
실시예 537. 5'-클로로-2'-{[(2,2-디메틸옥산-4-일)(에틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00596
[M+H] = 460.2.
실시예 538. 5'-클로로-2'-{[4-(피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00597
[M+H] = 486.2.
실시예 539. 5'-클로로-2'-{[(1,3-옥사졸-5-일메틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00598
[M+H] = 401.1.
실시예 540. 5'-클로로-2'-[(프로필아미노)메틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00599
[M+H] = 362.2.
실시예 541. 5'-클로로-2'-({[(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)메틸]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00600
[M+H] = 414.2.
실시예 542. 5'-클로로-2'-{[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00601
[M+H] = 445.2.
실시예 543. 5'-클로로-2'-({메틸[2-(피리딘-2-일)에틸]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00602
[M+H] = 439.2.
실시예 544. 5'-클로로-2'-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00603
[M+H] = 392.2.
실시예 545. 5'-클로로-2'-{5 H ,6 H ,7 H -피롤로[3,4- b ]피리딘-6-일메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00604
[M+H] = 423.2.
실시예 546. 5'-클로로-2'-({[2-(3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)에틸](메틸)아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00605
[M+H] = 456.2.
실시예 547. 5'-클로로-2'-({[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00606
[M+H] = 419.2.
실시예 548. 5'-클로로-2'-[(3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00607
[M+H] = 390.5.
실시예 549. 5'-클로로-2'-[({[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00608
[M+H] = 496.2.
실시예 550. 5'-클로로-2'-{[메틸(프로필)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00609
[M+H] = 376.1.
실시예 551. 5'-클로로-2'-({[3-(3,5-디메틸-1 H -피라졸-1-일)프로필](메틸)아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00610
[M+H] = 470.2.
실시예 552. 5'-클로로-2'-[(2,2-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00611
[M+H] = 418.2.
실시예 553. 5'-클로로-2'-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00612
[M+H] = 417.2.
실시예 554. 5'-클로로-2'-({[(3-에틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸](메틸)아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00613
[M+H] = 443.2.
실시예 555. 5'-클로로-2'-{[메틸(피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00614
[M+H] = 425.2.
실시예 556. 1-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일메틸}피페리딘-4-카복스아미드.
Figure pct00615
[M+H] = 431.2.
실시예 557. 5'-클로로-2'-({[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00616
[M+H] = 431.2.
실시예 558. 5'-클로로-2'-[({[1-(에톡시메틸)사이클로프로필]메틸}아미노)메틸]-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00617
[M+H] = 432.2.
실시예 559. 5'-클로로-2'-({[2-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸](메틸)아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00618
[M+H] = 457.6.
실시예 560. N -(1-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일메틸}피페리딘-4-일)아세트아미드.
Figure pct00619
[M+H] = 445.2.
실시예 561. 5'-클로로-2'-{[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00620
[M+H] = 418.2.
실시예 562. 5'-클로로-2'-{[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00621
[M+H] = 431.2.
실시예 563. 5'-클로로-2'-({6,6-디메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00622
[M+H] = 414.2.
실시예 564. 5'-클로로-2'-({[(1-메틸-1 H -이미다졸-2-일)메틸]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00623
[M+H] = 414.2.
실시예 565. 5'-클로로-2'-{[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00624
[M+H] = 418.2.
실시예 566. 5'-클로로-2'-{[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00625
[M+H] = 406.2.
실시예 567. 에틸 2-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일메틸}(메틸)아미노)아세테이트.
Figure pct00626
[M+H] = 420.3.
실시예 568. 2'-[(3-아미노피롤리딘-1-일)메틸]-5'-클로로-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00627
[M+H] = 389.2.
실시예 569. N -[2-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-2'-일메틸}아미노)에틸]아세트아미드.
Figure pct00628
[M+H] = 405.2.
실시예 570. 5'-클로로-2'-{[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00629
[M+H] = 418.2.
실시예 571. 5'-클로로-2'-{[(피페리딘-3-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00630
[M+H] = 403.2.
실시예 572. 5'-클로로-2'-{[(피롤리딘-3-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00631
[M+H] = 389.2.
실시예 573. 2'-벤조일-5'-클로로-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00632
25 mL 바이알에 DMF(10 mL) 중 8'-클로로-5'-히드록시-2'-옥소-2',3'-디히드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-6'-카브알데히드(150 mg, 0.51 mmol) 및 2-브로모-1-페닐에탄온(152 mg, 0.76 mmol)을 첨가한 후, 탄산칼륨(211 mg, 1.53 mmol)을 일부에 첨가하고, 이어서 반응물을 100℃에서 대략 30 분 동안, 이어서 135℃에서 추가 90 분 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 H2O(50 mL)로 희석하고, EtOAc(2 Х 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 H2O(2 × 25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄/EtOAc(~10:1)로 세척하고, 여과하고 건조시켜 표제 생성물을 연갈색 고체(85 mg, 42.3%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.00 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 1.88 (br s, 3H), 1.74 (br s, 1H), 1.56 (d, J =12.3 Hz, 2H), 1.25 (br s, 1H), 0.86 (t, J =6.7 Hz, 1H). [M+H] = 394.9.
실시예 574. 5'-클로로-2'-(피리딘-4-카보닐)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00633
적절한 출발 물질 치환으로, 표제 화합물을 실시예 573과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J =5.9 Hz, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 4H), 1.72 (d, J =11.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J =14.5 Hz, 2H), 1.24 (br s, 1H). [M+H] = 395.9.
실시예 575. 2'-아세틸-5'-클로로-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00634
적절한 출발 물질 치환으로, 표제 화합물을 실시예 573과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 2.54 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 4H), 1.74 (br s, 1H), 1.58 (br s, 2H), 1.29 (d, J = 13.9 Hz, 1H). [M+H] = 333.0.
적절한 출발 물질 치환으로, 실시예 576 - 실시예 583을 실시예 29와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 576. 5'-클로로-2'-({[(3 S ,4 R )-3-메톡시옥산-4-일]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00635
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 4H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.32 (m, 4H), 2.01 - 1.80 (m, 6H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.70 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 2H). [M+H] = 433.9.
실시예 577. 5'-클로로-2'-{[(3-플루오로옥산-4-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00636
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.81 - 4.60 (m, 1H), 4.00 - 3.81 (m, 4H), 3.46 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 1H), 2.34 (t, J = 13.0 Hz, 3H), 1.94 - 1.80 (m, 4H), 1.67 (br s, 2H), 1.54 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 13.4 Hz, 1H). [M+H] = 421.9.
실시예 578. 5'-클로로-2'-({[(3 R )-옥솔란-3-일]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00637
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.79 - 3.61 (m, 4H), 3.44 (dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 3.36 (br s, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.81 (t, J = 12.6 Hz, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.54 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 1H). [M+H] = 390.5.
실시예 579. 5'-클로로-2'-({[(3 S )-옥솔란-3-일]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00638
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.79 - 3.61 (m, 4H), 3.44 (dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 3.36 (br s, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.81 (t, J = 12.6 Hz, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.54 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 1H). [M+H] = 390.5.
실시예 580. 5'-클로로-2'-({[(3 R ,4 S )-3-메톡시옥산-4-일]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00639
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 3H), 3.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 5H), 1.72 (br s, 1H), 1.53 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 2H). [M+H] = 433.9.
실시예 581. 5'-클로로-2'-({[(3 S ,4 R )-3-메톡시옥산-4-일]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00640
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 3H), 3.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 5H), 1.72 (br s, 1H), 1.53 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 2H). [M+H] = 433.9.
실시예 582. 5'-클로로-2'-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00641
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 - 8.07 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 4H), 1.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 1H). [M+H] = 378.5.
실시예 583. 5'-클로로-2'-{[(옥세탄-3-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6' H -스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3- f ]퀴나졸린]-7'-온.
Figure pct00642
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.94 (br s, 2H), 3.78 (br s, 2H), 3.06 (br s, 1H), 2.37 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.72 (br s, 1H), 1.56 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 12.7 Hz, 1H). [M+H] = 376.5.
약제학적 실시예
본 개시내용은 하기 약제학적 실시예에 의해 추가로 예시될 것이다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것으로 이해되며 본원에 개시된 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
효소적 검정
PDE7 억제는 PDE7B를 사용하여 IMAP TR-FRET 검정에 의해 결정되었다. IMAP TR-FRET PDE 검정은 효소의 농도, FAM-cAMP 기질, 환원제, DMSO 내성, 및 배양 시간에 대해 최적화되었다.
먼저, 10 mM DMSO 스톡 중 PDE7 억제제 화합물을 100% DMSO 중에서 연속 희석하였다. 다음으로, 고체 백색 1536 웰 플레이트(Corning)의 각각의 웰에 1 mM DTT(Sigma Aldrich.)를 함유하는 2.5 μL IMAP BSA 반응 완충액(Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 중 12.8 pg의 N-말단 절두된 재조합 인간 PDE7B 효소(91-450aa, prep #DBVC-D04614, 구조적 생물학에 의해 자체 제작됨)를 분배하였다. 간단한 원심분리 후, Kalypsys 1536 Pintool을 사용하여 1 mM 스톡으로부터 옮겨서 DMSO 중 30 nL의 연속 희석된 화합물을 첨가하였다. 플레이트를 5 분 동안 실온에서 배양한 후 50 nM의 최종 농도를 위해 1.5 μL의 134 nM 5-카복시 플루오로세인(FAM)-표지된 cAMP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 분배하였다. 간단한 원심분리 후, 플레이트를 15 분 동안 실온에서 배양하였다. 5 μL IMAP 결합 시약/Tb 복합체(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 각각의 웰에 첨가하여 검정을 종료시켰다.
플레이트를 1 시간 동안 실온에서 배양하고, Viewlux 다중모드 플레이트 판독기(Perkin Elmer)에서 판독하였다. DUG11 필터를 사용하여 여기하고 490/10 nm 및 520/10 nm 필터를 사용하여 측정하도록 기기를 설정하였다. 수용체 및 공여체의 비를 계산하였다.
데이터 분석
IC50 계산을 위해, 일련의 화합물 농도에 대한 % 효능의 값을 식 Y=B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×힐 경사)(여기서 Y = 퍼센트 활성, B = 최소 퍼센트 효능, T = 최대 퍼센트 효능, X = 화합물의 로그, 및 힐 경사 = 경사 인자 또는 힐 계수)로 생성된 S자형 용량-반응 곡선의 비선형 회귀 분석을 사용하여 플롯팅하였다. IC50 값을 절반 최대 퍼센트 효능을 야기하는 농도에 의해 결정하였다.
결과
표 2는 본원에 개시된 화합물에 대해 PDE7b 활성과 관련하여 절반 최대 몰 억제 농도(pIC50)의 음의 로그를 나타낸다.
표 1
Figure pct00643
Figure pct00644
화합물의 PDE7 선택성
검정 조건
본 발명의 화합물의 선택성을 재조합 인간 PDE의 패널 및 시험관내 효소적 검정(BPS Bioscience)을 사용하여 결정하였다. 각각의 시험 화합물의 일련의 희석액을 검정 완충액 중 10% DMSO로 제조하고, DMSO의 최종 농도가 모든 반응물에서 1%가 되도록 5 μL의 희석액을 50 μL 반응물에 첨가하였다.
효소적 반응을 PDE 검정 완충액, 100nM FAM-cAMP, 또는 100nM FAM-cGMP, 재조합 PDE 효소 및 시험 화합물을 함유하는 50 μL 혼합물 중에서 60 분 동안 실온에서 수행하였다.
효소적 반응 후, 100 μL의 결합 용액(결합제와 결합제 희석액의 1:100 희석)을 각각의 반응물에 첨가하고, 반응을 60 분 동안 실온에서 수행하였다.
형광 강도를 Tecan Infinite M1000 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 485 nm의 여기 및 528 nm의 방출에서 측정하였다.
데이터 분석
PDE 활성 검정을 각각의 농도에서 중복하여 수행하였다. 형광 강도는 Tecan Magellan6 소프트웨어를 사용하여 형광 편광으로 전환된다. 형광 편광 데이터를 컴퓨터 소프트웨어, GraphPad Prism을 사용하여 분석하였다. 각각의 데이터 세트에서 화합물의 부재 하에 형광 편광(FPt)을 100% 활성으로 정의하였다. PDE 및 화합물의 부재 하에, 각각의 데이터 세트에서 형광 편광(FPb)의 값을 0% 활성으로 정의하였다. 화합물의 존재 하에 퍼센트 활성을 하기 식에 따라 계산하였다: % 활성 = (FP-FPb)/(FPt-FPb)×100%, 여기서 FP = 화합물의 존재 하에 형광 편광.
IC50 계산을 위해, 일련의 화합물 농도에 대한 % 활성의 값을 식 Y=B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×힐 경사)(여기서 Y=퍼센트 활성, B=최소 퍼센트 활성, T=최대 퍼센트 활성, X= 화합물의 로그 및 힐 경사=경사 인자 또는 힐 계수)로 생성된 S자형 용량-반응 곡선의 비선형 회귀 분석을 사용하여 플롯팅하였다. IC50 값을 절반 최대 퍼센트 활성을 야기하는 농도에 의해 결정하였다.
결과
본 발명의 예시적인 화합물은 전부는 아니지만 많은 다른 PDE 패밀리로부터의 이소형에 대한 PDE7 효소에 대해 선택성을 나타냈다.
생물학적 실시예
본 개시내용은 하기 생물학적 실시예에 의해 추가로 예시될 것이다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것으로 이해되며, 본원에 개시된 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
생물학적 실시예 1
기억 형성에서 PDE7B의 shRNA 매개된 녹다운의 효과
동물의 기억 형성에서 PDE7의 역할을 RNA 간섭에 의해 평가하였다.
절차
shRNA
Neuro2a 세포에서 PDE7B를 녹다운하는 능력에 대해 여러 shRNA를 스크리닝하여, PDE7B를 효율적으로 감소시킨 shRNA PDE7b-28을 식별하였다. 이 shRNA를 마우스 뇌에서 생체내 발현을 위해 AAV5에 넣었다. PDE7B 또는 대조군을 표적화하는 shRNA를 U6 프로모터로부터 발현시켰고, GFP 리포터 유전자(AAV5에 의한 생체내 형질도입을 모니터링하기 위함)를 동일한 AAV5 바이러스에 함유된 CBA(병아리 베타-액틴) 프로모터로부터 발현시켰다. GFP를 표적화하는 shRNA를 기억 형성에서 바이러스 형질도입 및 shRNA 발현의 비특이적 효과를 제어하는데 사용하였다.
대상체
어린 성체(13-15 주령) B6129SF1/Tac(Taconic Farms) 수컷 마우스를 맥락적 조건화에 활용하였다. 도착 하자마자, 마우스를 표준 실험실 케이지에서 집단 거주시키고(4마리 마우스), 12:12 시간 명암 주기로 유지시켰다. 실험은 항상 명 시기의 주기 동안 수행하였다.
바이러스 주사 후, 실험 기간 동안 집단 거주를 유지시켰다. 마우스는 훈련 또는 시험되는 경우를 제외하고는 음식 및 물을 임의로 받았다. 그들은 국립보건원(NIH) 지침과 일치하는 표준 조건 하에 유지 및 사육되고, 국제 동물 관리 및 사용 위원회의 승인을 받았다.
동물 수술
바이러스 주사를 위해, 마우스를 케타민/자일라진 마취제로 마취시키고, 열 블랭킷을 사용하여 수술 내내 심부 체온을 유지시키고, 안과 연고를 도포하였다. 브레그마 및 람다는 동일 평면에 수평이었으며, 중간선의 각 면에서 2mm 떨어진 2개 지점이 있었다. HC 주사를 위해, 주촉성 좌표 AP = -1.5mm, 측면 = ±1.5mm에 구멍을 뚫었고, 주사 캐뉼라를 두개골의 표면 아래 1.75 mm 낮추었다. 1 μL의 바이러스를 0.5 μL/min의 속도로 양방향으로 주사하고, 1 분 후 캐뉼라를 -1.5 mm까지 올리고, 또 다른 1 μL를 주사하였다. 추가 1 분 후, 캐뉼라를 제거하였다. 주사 후, 얇은 층의 골 왁스를 도포하여 주사 부위로부터 유출 및 조직 건조를 제한하였다. 피부를 두피 위에서 닫고, 수술후 관리를 제공하고, 마우스를 실험 전에 10-21 일 동안 회복시켰다.
공포 조건화
이론적 근거
맥락적 공포 조건화는 동물이 이전에 발 충격과 같은 혐오 자극(비조건화 자극, US)과 쌍을 이룬 훈련 환경(조건화 자극, CS)을 인식하는 것을 배우는 연상 학습의 한 형태이다. 나중에 동일한 맥락에 노출될 때, 조건화 동물은 동결 행동을 포함한 다양한 조건부 공포 반응을 나타낸다. 예를 들어, Fanselow, Behav. Neurosci. 1984, 98, 269-277; Fanselow, Behav. Neurosci. 1984, 98, 79-95; Phillips and LeDoux, Behav. Neurosci. 1992, 106, 274-285 참조.
맥락적 조건화는 공포-동기화 학습을 매개하는 신경 기질을 조사하는데 사용된 바 있다. 예를 들어, Phillips and LeDoux, 1992, Behav. Neurosci. 106, 274-285; Kim et al., 1993, Behav. Neurosci. 107, 1093-1098 참조. 마우스 및 래트에서의 이전 연구는 맥락적 조건화 훈련 동안 해마와 비-해마 시스템 사이의 기능적 상호작용에 대한 증거를 제공하였다. 예를 들어, Maren et al., 1997, Behav. Brain Res. 88, 261-274; Maren et al., 1997, Neurobiol. Learn. Mem. 67, 142-149; Frankland et al., 1998, Behav. Neurosci. 112, 863-874 참조. 구체적으로, 해마의 훈련후 병변(훈련전 병변은 아님)은 맥락적 공포가 크게 감소되었으며, 이는 1) 해마가 맥락적 기억에 필수적이지만 맥락적 학습 자체에는 그렇지 않고, 2) 훈련 동안 해마의 부재 하에, 비-해마 시스템이 맥락적 조건화를 지원할 수 있음을 시사한다.
맥락적 조건화는 해마-의존성 학습 및 기억에 대한 다양한 돌연변이, 및 마우스에서의 계통 차이의 영향을 연구하는데 광범위하게 사용된 바 있다. 예를 들어, Bourtchouladze et al., 1994, Cell 79, 59-68; Bourtchouladze et al., 1998, Learn Mem. 5, 365-374; Kogan et al., 1997, Curr. Biol. 7, 1-11; Silva et al., 1996, Current Biology 6, 1509-1518; Abel et al., 1997, Cell 88, 615-626; Giese et al., 1998. Science 279, 870-873; Logue et al., 1997, Neuroscience 80, 1075-1086; Chenet al., 1996, Behav. Neurosci. 110, 1177-1180; Nguyen et al., 2000, Learn Mem. 7, 170-179 참조.
확고한 학습은 몇 분의 훈련 기간으로 촉발될 수 있기 때문에, 맥락적 조건화는 단기- 및 장기 기억의 일시적으로 별개의 과정에 대한 생물학을 연구하는데 특히 유용한 바 있다. 예를 들어, Kim et al., Behav. Neurosci. 1993, 107, 1093-1098; Abel et al., Cell 1997, 88, 615-626; Bourtchouladze et al., Cell 1994, 79, 59-68; Bourtchouladze et al., Learn. Mem. 1998, 5, 365-374 참조. 이와 같이, 맥락적 조건화는 해마-의존성 기억 형성에서 다양한 신규 유전자의 역할을 평가하는 훌륭한 모델을 제공한다.
프로토콜
이전의 조사는 2Х CS-US 쌍으로의 훈련이 마우스에서 준최대(약한) 기억을 유도한다는 것을 확립하였다. 예를 들어, U.S. 2009/0053140(siRNA); Peters et al., 2009, Genes Brain Behav. 8, 320-329; Tully et al., 2003, Nat. Rev. Drug Discov. 2, 267-77; Bourtchouladze et al., 1998, Learn. Mem. 5, 365-374 참조.
자동화 공포 조건화 시스템(Coulbourn Instruments)을 맥락적 조건화를 위해 사용하였다. 마우스를 조건화 챔버에 놓고 2 분 동안 탐구하도록 하였다. 총 2회 발 충격을 1 분의 시행 간 간격으로 전달하였다(0.2 mA, 2 초 지속). 마지막 발 충격 후 30초 동안 동결반응을 점수화하였다(즉시 동결반응). 이어서 마우스를 그들의 거주 케이지로 돌려보냈다. 마우스를 그들이 훈련된 챔버에 재노출시킴으로써 24 시간(LTM) 후 기억을 시험하였다. 맥락적 기억을 평가하기 위해, 동결반응 행동을 3 분 동안 점수화하였다.
통계 분석
모든 행동 실험을 균형잡힌 방식으로 설계하고 수행하였다: 첫째, 각각의 실험 조건(예를 들어, 특정 shRNA로의 주사)에 대해 유사한 수의 실험 및 대조군 마우스를 사용하였다. 둘째, 각각의 실험 조건을 수회 반복하고 반복 일을 추가하여 최종 대상체의 수를 생성하였다. 셋째, 각각의 기간을 비디오 녹화하고 자동적으로 점수화하였다. 실험자는 훈련 및 시험 동안 대상체의 치료에 대해 알지 못했다(블라인드).
데이터를 ANOVA에 의해 분석한 후 JMP 소프트웨어를 사용하여 대비 분석으로 분석하였다. 지시된 경우를 제외하고, 본문 및 도면의 모든 값은 평균 + SEM으로 표시된다.
결과
맥락적 기억
약한(준최대) 맥락적 기억을 유도하기 위해 2 CS-US 쌍으로의 맥락적 공포 조건화에서 시험했을 때, AAV5에 넣은 shRNA pde7b-28가 주사된 마우스는 GFP 대조군 shRNA-주사된 마우스에 비해, 훈련 후 24 시간에 상당히 더 많은 동결반응 행동을 나타냈다.
이 결과는 PDE7B가 인간 뿐만 아니라 마우스에서 기억 형성에 중추적인 측두엽 구조인 해마에서 기억 형성의 음의 조절인자임을 나타낸다. 중요하게는, PDE7B-28 shRNA는 '기능 획득" - 즉, 맥락적 기억 형성의 향상을 유도하였다. 따라서 이들 결과는 PDE7이 인지, 및 구체적으로 기억 향상을 위한 유효한 표적임을 나타낸다. PDE7 억제에 의한 기억 및 뇌 가소성의 증대는 본원에 개시된 신경학적장애의 치료를 포함하여 정신적 및 정신의학적 장애, 인지적 장애, 이동 장애, 및 신경퇴행성 장애와 같은 다양한 상태에 유익할 수 있다.
생물학적 실시예 2
기억에서 예시적인 화합물의 효과
연구는 여기서 래트의 기억에서 본 개시내용의 예시적인 화합물의 효과를 평가하였다.
방법
대상체
수컷, 롱 에반스 래트(350-380 g, Envigo Inc., 또는 Taconic Biosciences, Inc.)를 래트 개체 인식 및 맥락적 공포 조건화 과제에 사용하였다. 래트를 2개 그룹으로 표준 케이지에서 거주시키고 12:12 시간 명암 주기로 유지하였다. 실험은 명 시기의 주기 동안 수행하였다. 동물은 훈련 및 시험 동안을 제외하고는 음식 및 물을 임의로 받았다. 모든 절차는 국립보건원(NIH) 지침과 일치하고 Dart Neuroscience LLC 국제 동물 관리 및 사용 위원회의 승인을 받았다.
약물 투여
PDE7 억제제를 10% NMP, 50% PEG400 및 40% H2O를 함유하는 비히클에 투여하고 HCl을 사용하여 pH 2.7로 조정하였다. 훈련 60 분 전에 동물에게 경구로 투여하였다.
맥락적 공포 조건화
프로토콜
자동화 공포 조건화 시스템(Med Associates Inc.)을 사용하여 맥락적 조건화를 수행하였다. 래트를 조건화 챔버에 놓고 2 분 동안 탐구하도록 하였다. 총 2회 발 충격을 1 분의 충격 간 간격으로 전달하였다(0.4 mA, 2 초 지속; "약한 훈련"). 5회 발 충격 그룹(0.4 mA, 2 초 지속, "강한 훈련")을 양성 대조군으로 사용하였다. 최종 발 충격 후, 래트를 30 초 동안 챔버에서 유지한 후 그들의 거주 케이지로 내보냈다. 약한 훈련 조건은 대조군 래트에서 준최대, 또는 약한 기억을 생성하여, 그에 의해 본 개시내용의 PDE7 억제제가 기억 형성을 향상시킬 수 있는지를 평가하도록 한다.
래트를 훈련 맥락으로 다시 배치하고 발 충격의 부재 하에 챔버에 3 분 재노출하는 동안 퍼센트 동결반응 시간을 측정함으로써 훈련 24 시간 후 기억을 평가하였다.
개체 인식 기억
이론적 근거
신규 개체 인식(NOR)은 인식 학습 및 기억의 검정이며, 이는 친숙한 것과 비교하여 신규 개체를 조사하기 위해 설치류의 자발적 선호의 이점을 취한다.
NOR 시험은 고처리량 스크리닝으로부터 유도된 신규 화합물의 잠재적인 인지적-향상 특성을 평가하기 위해 광범위하게 이용된 바 있다. 개체 인식은 부정 강화(즉, 발 충격)로 인해 발생하지 않는 윤리적으로 관련된 기억 과제이다. 이 과제는 친숙한 개체보다 그들의 환경에서 신규 개체를 탐구하는 설치류의 자연스러운 호기심에 의존한다. (Antunes and Bial, 2012, Cogn. Process. 13, 93-110). 개체가 "친숙한" 것이 되기 위해, 동물은 그 개체에 대해 전에 주의를 기울이고 해당 경험을 기억해야만 한다. 따라서, 더 나은 기억을 가진 동물은 그들에게 친숙한 개체보다 새로운 개체에 주의를 기울이고 탐구할 것이다. 시험 동안, 동물은 훈련 개체 및 두번째 신규 개체를 제시받는다. 훈련 개체의 기억은 동물에게 개체를 친숙하게 만들어 주고, 이어서 친숙한 개체보다 새로운 신규 개체를 탐구하는 데 더 많은 시간을 보낸다. Bourtchouladze et al.,2003, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 10518-10522 참조.
연구는 NOR 절차가 해마 및 후각주위 피질을 포함한 여러 뇌 영역을 수반한다는 것을 나타낸다. 인간에서의 최근 신경영상 연구는 또한 개체 인식 기억이 전전두엽 피질(PFC)에 의존한다는 것을 입증하였다. Delbert et al., 1999, Neurology 52, 1413-1417 참조. 이러한 발견과 일치하게, PFC 병변이 있는 래트는 친숙한 개체 및 신규 물체를 구별할 필요가 있을 때 불량한 작업 기억을 나타낸다. Mitchell, 1998, Behav. Brain Res. 97, 107-113 참조. 원숭이 및 설치류에 대한 다른 연구는 해마가 신규 개체 인식에 중요하다는 것을 시사한다. 예를 들어, Teng et al., 2000, J. Neurosci 20, 3853-3863; Cohen et al., 2015, Beh. Brain Res. 285, 105-117; Clark et al., 2000, J. Neurosci, 20, 8853-8860; Broadbent et al., 2010, Learning Mem. 17, 5-11 참조. 따라서, 개체 인식은 해마 및 피질의 기능과 관련된 기억 과제에 대한 약물-화합물 효과를 평가하기 위한 훌륭한 행동 모델을 제공한다.
프로토콜
래트에 대한 표준 신규 개체 인식 시스템(Stoelting Co.)을 사용하여, Bevins and Besheer, 2006, Nat. Protocol. 1, 1306-1311에 기재된 것과 유사하게 신규 개체 인식 과제를 수행하였다. 개체를 시험 아레나의 중앙 위치에 배치하였고, 시험을 저조도에서 수행하였고, 자동화 Ethovision 동물 추적 소프트웨어를 사용하여 개체를 탐구하는 시간을 평가하였다.
연속 3일 동안, 래트를 다루기 및 빈 훈련 아레나에 7 분 동안 길들였다. 다음날, 래트를 훈련 60 분 전에 비히클 또는 약물로 처리하고 이어서 아레나에 배치하고 2개의 회색 블록 또는 2개의 백색 공(폭/직경 ~4 cm)을 3 분 동안 탐구하도록 하였다. 대략 훈련 24 시간 후, 래트를 이제 1개의 친숙한 개체 및 1개의 신규 개체(백색 공은 회색 블록으로 대체하고 반대로도 함)를 함유하는 아레나에 다시 배치하고, 각각의 개체를 탐구하는데 소모된 시간을 측정하였다. 변별도 지수((TN - TF)/(TN+TF)*100; 그룹간 비교)를 계산하여 기억을 점수화하였다.
통계 분석
모든 행동 실험을 균형잡힌 방식으로 설계하고 수행하였다: (i) 각각의 실험 조건(예를 들어, 특이적 용량-효과)에 대해 동일한 수의 실험 및 대조군 래트를 사용하고; (ii) 각각의 실험 조건을 수회 반복하고, (iii) 신규 개체의 위치를 동물 및 처리 그룹에 걸쳐 균형잡았다. 각각의 실험에서, 실험자는 훈련 및 시험 동안 대상체의 처리를 알지 못했다(블라인드). 훈련 및 시험 단계 동안 적어도 5 초 동안 개체를 탐구하지 않았던 동물은 분석에서 제외하였다. 데이터를 JMP 소프트웨어를 사용하여 ANOVA로 분석한 후, 처리군과 비히클을 비교하는 대비 분석으로 분석하였다.
결과
본 개시내용의 예시적인 화합물은 개체 인식 검정에서 24 시간 기억을 유의하게 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 대조군 실험은 화합물 투여가 이동된 누적 거리 또는 총 탐구 시간에 유의하게 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 유의한 효과는 약물에 따라 0.3 mg/kg 또는 1.0 mg에서 보여졌다.
본 개시내용의 예시적인 화합물은 또한 공포 조건화 검정에서 맥락적 기억을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 유의한 효과는 화합물에 따라 0.1-3.0 mg/kg 범위의 여러 농도에서 보여졌다.
생물학적 실시예 3
래트 뇌졸중 모델에서 향상된 감각운동 수행
뇌졸중 후 감각운동 회복을 향상시키는 본 개시내용의 화합물의 효능은 뇌피질 허혈 및 운동 손상에 기초하여 널리 확립된 설치류 뇌졸중 모델을 포함한 다양한 동물 모델에서 시험될 수 있다. (예를 들어, Berry et al., 2005, Restor. Neuro. Neurosci. 23, 251-256; Iaci et al., 2013, Stroke 44, 1942-1950; Iaci et al., 2016, J. Neurosci. Res. 94, 253-265).
따라서 초점 뇌경색을 유도하기 위해 수술 하루 전에 감각운동 기능의 맹검 평가를 수행함으로써 래트에서 운동 수행의 기준 수준을 확립하였다. 수술은 Tamura et al., 1986, No To Shinkei. 38, 747-751의 방법의 변형을 사용하여 영구 중뇌 동맥 폐색(pMCAO)을 통해 수행하였다. 수술 후, 동물을 치료 조건에 걸쳐 동등한 손상 수준을 보장하는 방식으로 동물을 대조군(비히클 단독) 또는 실험군(상이한 약물 용량에 상응)으로 배정하였다. 표준 병변 재구성 방법을 사용하여 수술 경색으로 인해 발생하는 병변 부피를 측정하였다.
수술 후 24 시간에 약물(또는 비히클 단독)의 매일 투여를 시작하였다. 하기 감각운동 과제에서 1, 3, 7, 및 14일에 투약 1 시간 후 동물을 시험하였다:
1. 앞다리 및 뒷다리 배치: 앞다리 배치 시험은 수염, 시각, 촉각, 또는 고유감각 자극에 반응하여 앞다리를 탁자 위에 배치하는 래트의 능력을 점수화하였다. 뒷다리 배치 시험은 촉각 및 고유감각 자극에 반응하여 뒷다리를 탁자 위에 배치하는 래티의 능력을 점수화하였다. 동시에, 이러한 시험은 감각운동 시스템의 기능 및 회복을 반영한다. 각각의 감각 입력 방식(반점 지정 가능)에 대해 별도의 하위점수를 수득하고, 합하여 총 점수를 수득하였다(앞다리 배치 시험의 경우: 0=정상, 12=최대로 손상됨; 뒷다리-배치 시험의 경우: 0=정상; 6=최대로 손상됨). 시험은 수술 1 일 전(-1 일) 및 이어서 pMCAO 후 1, 3, 7, 및 14 일에 수행하였다.
2. 신체 스윙 시험: 각각의 래트를 꼬리 맨 아래 부분에서
Figure pct00645
1 인치 수직 축(왼쪽 또는 오른쪽으로 10°이하로 정의됨)을 따라 잡고 탁자 표면 위로 1 인치 들어올렸다. 래트가 머리를 수직 축에서 벗어나 한쪽으로 움직일 때마다 스윙을 기록하였다. 래트는 다음 스윙이 계산되는 동안 수직 위치로 돌아와야 했다. 총 30번의 스윙을 계산하였다. 이 시험은 선조 기능의 대칭성을 반영하고, 정상 래트는 전형적으로 양쪽으로 동일한 수의 스윙을 갖는다. 초점 허혈증 후, 래트는 반대쪽(왼쪽)으로 스윙하는 경향이 있다.
약물 처리된 동물 및 비히클 처리된 동물에서의 감각운동 회복의 속도 및 수준을 비교함으로써 각각의 화합물의 효능을 평가하였다. 비히클 단독과 비교하여, 본 개시내용의 예시적인 화합물은 용량 의존성 방식으로 운동 회복을 향상시킬 수 있다.
생물학적 실시예 4
뇌졸중후 인간 대상체에서 향상된 운동 재활
무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 6 주 연구는 표준 뇌졸중 재활 결과 측정을 사용하여 허혈성 뇌졸중 후 상지 운동 결손에 대한 재활 요법을 진행중인 뇌졸중후 대상체에서 운동 회복 및 기능에 대한 본 개시내용의 조성물의 효과를 평가한다.
허혈성 사건 이후의 시간에 기초하여 대략 동일한 수의 뇌졸중후 대상체를 2개 그룹으로 등록한다: 그룹 1, 아급성: 뇌졸중후 2 내지 6 주; 및 그룹 2, 만성: 뇌졸중후 6 주 초과. 아급성 및 만성 뇌졸중 환자를 무작위화하여 (상지 재활 요법에 더하여) 활성 성분 또는 위약을 받도록 하며, 연속 4 주 동안 매일 거의 동일한 시간에 아침에 매일 1회 복용하게 한다. 또한 PK-관련 평가를 위한 혈액 샘플을 연구 경과에 걸쳐 명시된 시간에 뇌졸중 대상체로부터 수집한다.
투여 전에, 다수의 기능 시험에서 기준 수행에 대해 대상체를 평가하며, 이는 FMA-UE, AMAT-9, 뇌졸중 충격 척도(SIS, 손 영역), 악력, 집게 손가락 탭핑, 체성감각 유발 전위검사(SSEP), 및 9 개 구멍 뚫기 시험을 포함할 수 있다. 이후에 1, 2, 3, 4, 및 6 주에 기능 과제의 수행에 대해 대상체를 평가한다.
활성 성분을 받은 대상체와 1, 2, 3, 및 4 주에 위약을 받은 대상체에서 상지 운동 기능 뿐만 아니라 다른 운동 및 기능 측정에서의 개선 정도를 비교함으로써 약물 효능을 평가한다. 6 주 후속 지점에서 운동 및 기능 데이터를 분석함으로써 임의의 개선의 지속성을 결정한다. 비히클 단독과 비교하여, 본 개시내용의 조성물은 아급성 및 만성 뇌졸중 환자에서 운동 회복을 유의하게 향상시키며, 회복은 42 일에 지속된다.

Claims (78)

  1. 하기 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00646
    ,
    여기서,
    X는 -CH 또는 -N이고;
    Y는 -H, 할로, 및 -C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 Z는 -H, -할로, 및 -C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    V는 결합, -(CH2)m-, -(CH2)mO(CH2)n-, -(CH2)mO(CH2)nC(O)-, -(CH2)mN[(CH2)nR1A]-, -(CH2)mC(O)O-, -(CH2)mC(O)-, -(CH2)mC(O)N[(CH2)nR1A]-, -L1-L2-, -L1-L2-L3-, -L1-L2-L3-L4-, 및 -L1-L5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    L1은 -C(O)(CH2)m-, -[C(R1A)2]m- 또는 -(CH2)m-이고;
    L2는 -N[(CH2)nR1A]- 또는 -N((CH2)nR1A)(CH2)p-이고;
    L3은 -(CH2)m-C3-7사이클로알킬, -[C((CH2)nR1B)2]m[C((CH2)nR1C)2]n-, -[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-, -[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-, -[(CH2)mC(O)N((CH2)nR1B)(CH2)p]-, -(CH2)mC(O)-, -[C(R1A)2]m- 및 -[(CH2)pO]-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L4는 -(CH2)mC(O)-, -(CH2)mO-, -C1-6알킬, -C3-7사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 3-10 원(membered) 헤테로사이클로알킬, 및 -CH(OH)-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 -C1-6알킬, -C3-7사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 1 내지 4개의 R2A로 각각 임의적으로 치환되고;
    L5는 -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1B]-, -C(O)(CH2)m-, -CH(OH)- 및 -(CH2)mC(O)O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R1A는 -H, -OH, -CN, 할로, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C1-6할로알킬, 및 -C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C1-6할로알킬, 및 -C1-6알콕시는 1 내지 4개의 R2A로 각각 임의적으로 치환되고;
    각각의 R1B는 -H, -OH, -CN, 할로, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C1-6할로알킬, 및 -C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C1-6할로알킬, 및 -C1-6알콕시는 1 내지 4개의 R2A로 각각 임의적으로 치환되고;
    각각의 R1C는 -H, -OH, -CN, 할로, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C1-6할로알킬, 및 -C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C1-6할로알킬, 및 -C1-6알콕시는 1 내지 4개의 R2A로 각각 임의적으로 치환되고;
    W는 -H, -할로, -OH, -CN, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -SO2C1-6알킬, -(CH2)mR1A, -(CH2)mN(R1B)2, -(CH2)mO(CH2)nR1A, -(CH2)mS(CH2)nR1A, -(CH2)mC(O)C1-6알킬, -(CH2)mC(O)헤테로사이클로알킬, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OC1-6알킬, -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)N(C1-4알킬)2, 및 -(CH2)mC(O)NH(C1-4알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, 및 -C3-7사이클로알킬은 1 내지 5개의 R3A로 각각 임의적으로 치환되고;
    각각의 R2A는 할로, -CN, =O, -OH, -SO2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -(CH2)mN(C1-4알킬)2, -OCH2(CH2)mR2AA, -CH2(CH2)mR2AA, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C(O)C(CH3)3, -OC3-7사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)R2AA, -NHC(O)R2AA, -C(O)NH(C1-4알킬), -C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -N(R2AA)2, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, 및 -CH2CF2C3-7사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, 및 -C3-7사이클로알킬은 -CN, =O, -OH, -SO2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -N(C1-4알킬)2, -NH(C1-4알킬), -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C(O)C(CH3)3, -OC3-7사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, 및 -C(CH3)2OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고;
    각각의 R3A는 할로, -CN, =O, -OH, -SO2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -(CH2)mN(C1-4알킬)2, -OCH2(CH2)mR3AA, -CH2(CH2)mR3AA, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C(O)C(CH3)3, -OC3-7사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)R3AA, -NHC(O)R3AA, -C(O)NH(C1-4알킬), -C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -N(R3AA)2, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, 및 -CH2CF2C3-7사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, 및 -C3-7사이클로알킬은 -CN, =O, -OH, -SO2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -N(C1-4알킬)2, -NH(C1-4알킬), -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C(O)C(CH3)3, -OC3-7사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, 및 -C(CH3)2OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고;
    각각의 R2AA는 -H, -OH, -SO2C1-6알킬, 할로, -CN, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, -N(C1-4알킬)2, -NH(C1-4알킬), -NH2, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)N(C1-4알킬)2, 및 -C(O)아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R3AA는 -H, -OH, -SO2C1-6알킬, 할로, -CN, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, -N(C1-4알킬)2, -NH(C1-4알킬), -NH2, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)N(C1-4알킬)2, 및 -C(O)아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 V가 결합, -(CH2)m-, -(CH2)mO(CH2)n-, -(CH2)mO(CH2)nC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -(CH2)mC(O)O-, 및 -(CH2)mC(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; m이 1, 2 또는 3인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 V가
    -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][C(R1B)2]m[C(R1C)2]n-,
    -[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][C(R1B)2]m[C(R1C)2]n-, 및
    -[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][C(R1B)2]m[C(R1C)2]n-으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 V가
    -C(O)(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-,
    -[C(R1A)2]mN((CH2)nR1A)(CH2)p[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-, 및
    -[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p[N[(CH2)mR1A](CH2)n]-으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 V가
    -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-,
    -[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-, 및
    -[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]-로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 V가
    -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A(CH2)pO-, -[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][(CH2)pO]-, 및
    -[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][(CH2)pO]-로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 V가
    -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][N[(CH2)mR1A](CH2)n]CH(OH)-,
    -[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][N[(CH2)mR1A](CH2)n]CH(OH)-,
    -[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][N[(CH2)mRa](CH2)n]CH(OH)-,
    -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]CH(OH)-,
    -[C(R1A)2]mN[(CH2)nR1A][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]CH(OH)-,
    -[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p]CH(OH)-,
    -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A[(CH2)pO]CH(OH)-,
    -[C(R1A 2]mN[(CH2)nR1A][(CH2)pO]CH(OH)-, 및
    -[(CH2)mN((CH2)nR1A)(CH2)p][(CH2)pO]CH(OH)-로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 V가 -CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -CH2C(O)-, -CH2OCH2-, 및 -CH2C(O)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, 상기 V가 -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A]CH2CF2CH(OH)-, -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A]CH2CH(OH)CH2-, -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A]CH2CH2CH(OH)-, -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A]CH2CH(OH)-, -C(O)(CH2)mN[(CH2)nR1A][(CH2)mC(O)]-, -(CH2)mN[(CH2)nR1A][(CH2)nN((CH2)nR1A)(CH2)n]-, -(CH2)mN[(CH2)nR1A](CH2)n(CF2)n- 및 -(CH2)mN[(CH2)nR1A](CH2)n(CF2)nCH(OH)-로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 상기 V가 -C(O)N[(CH2)nR1A]CH2CF2CH(OH)-, -C(O)N[(CH2)nR1A]CH2CH(OH)CH2-, -C(O)N[(CH2)nR1A]CH2CH2CH(OH)-, -C(O)N[(CH2)nR1A]CH2CH(OH)-, -C(O)N[(CH2)nR1A][(CH2)nC(O)]-, -CH2N[(CH2)nR1A][(CH2)nN((CH2)nR1A)(CH2)n]-, -CH2N[(CH2)nR1A](CH2)n(CF2)n-, 및 -CH2N[(CH2)nR1A](CH2)n(CF2)nCH(OH)-로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, 상기 V가 -CH2-, -CH2C(O)-, -CH2OCH2-, 및 -CH2C(O)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, 상기 V가 -CH2-, -C(O)NR1A-, -C(O)NR1ACH2-, -C(O)NR1ACH2CF2CH2-, -N[CH2CH2R1A]CH2CH2-, -C(O)NR1ACH2CH2NR1ACH2-, -CH2NR1ACH2-, -CH2NR1ACH2CH2-, -CH2NR1ACH2CF2-, -C(O)-, -CH2NR1A-, -CH2NR1ACH(CH3)-, -CH2NR1ACH2CH(OH)-, -CH2NR1ACH2C(O)-, -CH2NR1ACH2CH2C(O)-, -CH2NR1ACH(CH3)C(O)-, -CH2NR1ACH2CH2O-, -C(O)NR1ACH2CH2-, -C(O)NR1AC(CH3)2CH2-, -C(O)N[CH2R1A]CH2CH2-, -C(O)N[CH2R1A]CH2-, -C(O)NR1ACH2C(CH3)2-, -C(O)NR1ACH2CH2CH2-, -CH2OCH2C(O)-, -C(O)NR1ACH2CH2CH2CH2-, -C(O)NR1ACH(R1A)CH2-, -C(O)NR1ACH2CH2O-, -C(O)NR1ACH2CH(OH)CH2-, -C(O)NR1ACH2CH2CH(OH)-, -C(O)NR1ACH2CH2C(O)-, -C(O)NR1ACH2CH(OH)-, -C(O)NR1ACH2CH2C(O)-, -C(O)NR1A[CH2C(O)O]-, -CH2OCH2CH2C(O)-, -C(O)NR1ACH2CH2C(O)NR1ACH2-, -CH2NR1A[(CH2)nN((CH2)nR1A)(CH2)n]-, -CH2NR1ACH2CH2CH2-, -CH2N[CH2R1A)]CH2CH2-, -C(O)NR1ACH2CF2-, -C(O)NR1ACH2C(O)-, -C(O)NR1ACH(CH2OH)CH2-, -C(O)N[CH2R1A]CH2CH2CH2-, -C(O)N[CH2R1A]CH2CH2O-, -CH2NR1ACH2CH2CH2NR1A-, -CH2NR1AC(CH3)2CH2CH2O-, -CH2NR1ACH2C(O)O-, -CH2NR1ACH2CH2NR1AC(O)-, 및 -CH2NR1A(CH2)m(CF2)nCH(OH)-로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물이 하기 식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00647
    ,
    여기서,
    W는 -H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -(CH2)mR1A, -(CH2)mN(R1B)2, -(CH2)mO(CH2)nR1A, -(CH2)mS(CH2)nR1A, -CH2C(O)C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4알킬), 및 -C(O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬 및 -C3-7사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3A로 각각 임의적으로 치환되고;
    각각의 R1A는 -H, -OH, -CN, 할로, -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C1-6할로알킬, 및 -C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C1-6할로알킬, 및 -C1-6알콕시는 각각 1 내지 3개의 R2A로 임의적으로 치환된다.
  14. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물이 하기 식 (Ib)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00648
    ,
    여기서,
    L1은 -C(O)(CH2)m-, -[C(R1A)2]m-, 또는 -(CH2)m-이고;
    L2는 -N[(CH2)nR1A]- 또는 -N((CH2)nR1A)(CH2)p-이고;
    W는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -(CH2)mR1A, -(CH2)mN(R1B)2, -(CH2)mO(CH2)nR1A, -(CH2)mS(CH2)nR1A, -C(O)C1-6알킬, -C(O)헤테로사이클로알킬, -(CH2)mC(O)OC1-6알킬, 및 -C(O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬 및 -C3-7사이클로알킬은 1 내지 3개의 R3A로 각각 임의적으로 치환되고;
    각각의 R1A는 -H, -OH, -CN, 할로, -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C1-6할로알킬, 및 -C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 -C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C1-6할로알킬, 및 -C1-6알콕시는 1 내지 3개의 R2A로 각각 임의적으로 치환되고;
    각각의 R3A는 할로, -CN, =O, -OH, -SO2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -(CH2)mN(C1-4알킬)2, -OCH2(CH2)mR3AA, -CH2(CH2)mR3AA, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C(O)C(CH3)3, -OC3-7사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)R3AA, -NHC(O)R3AA, -C(O)NH(C1-4알킬), -C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -N(R3AA)2, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, 및 -CH2CF2C3-7사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬 및 -C3-7사이클로알킬은 -CN, =O, 할로, -OH, -SO2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -N(C1-4알킬)2, -NH(C1-4알킬), -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C(O)C(CH3)3, -OC3-7사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, 및 -C(CH3)2OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고;
    각각의 R3AA는 -H, -OH, -SO2C1-6알킬, 할로, -CN, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, -N(C1-4알킬)2, -NH(C1-4알킬), -NH2, 아릴, 헤테로아릴, 3-15 원 헤테로사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)N(C1-4알킬)2, 및 -C(O)아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 R3A가 할로, -CN, =O, -OH, -SO2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 4-12 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -OCH2(CH2)mR3AA, -CH2(CH2)mR3AA, -C(O)C1-6알킬, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)R3AA, -NHC(O)R3AA, -C(O)NH(C1-4알킬), -C(O)N(C1-4알킬)2, 및 -N(R3AA)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 4-12 원 헤테로사이클로알킬 및 -C3-7사이클로알킬이 -CN, -OH 및 -C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고; 각각의 R3AA가 -H, -OH, -N(C1-4알킬)2, -NH2, 헤테로아릴, -C3-7사이클로알킬, 및 -C(O)OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 R3A가 할로, -CN, -OH, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 4-12 원 헤테로사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -C(O)NH(C1-4알킬), 및 -C(O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 4-12 원 헤테로사이클로알킬 및 -C3-7사이클로알킬이 -CN, -OH 및 -C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의적으로 치환되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 W, R1B, R1C, R3A 및 R3AA 중 적어도 하나가 4-12 원 C3-11헤테로사이클로알킬 또는 5-10 원 C4-9헤테로아릴인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 W, R1B, R1C, R3A 및 R3AA 중 적어도 하나가 4-12 원 C3-11헤테로사이클로알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y가 클로로인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 Z가 H 또는 플루오로인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 Z가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 W가, 1 내지 3개의 R3A로 각각 임의적으로 치환된, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리딜, 페닐, 티에닐, 이미다졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴, 피롤릴, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피리딘], 사이클로펜틸, 6',7'-디히드로-5'H-스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피리딘]-1-일, 3,4-디히드로스피로[2-벤조피란-1,4'-피페리딘]-1'-일, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-일, 2-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일, 2-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일, 6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일, 6-아자스피로[3.5]노난-6-일, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-9-일, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐,1,3-디히드로-2-벤조푸라닐, 비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일, 아제파닐, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피페라진-2-일, 3,4-디히드로스피로[1-벤조피란-2,3'-피롤리디닐, 2,9-디아자스피로[5.5]운데카닐, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일, 2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제피닐, 5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일, 5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 1,3-벤조디아졸-2-일, 비사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 2H-1,3-벤조디옥소릴, 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일, 5H,6H,7H,8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 1,4-디아제판-1-일, 옥세파닐, 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 R1A가 독립적으로 -H, -OH, 플루오로, 또는 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 R1B가 독립적으로 -H, -OH, 플루오로, 또는 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 R1C가 독립적으로 -H, -OH, 플루오로, 또는 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  26. 하기 식 (II)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00649
    ,
    여기서,
    Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 및 -C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 -H, -F, 및 -C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    V는 결합, -CH2-, -C(O)-, 및 -NRa-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 Ra는 -H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, 또는 -CH2CH2OC1-6알킬이고;
    W는 -H, -할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -CH2OC1-5알킬, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C3-7사이클로알킬, -C(O)OC1-4알킬, -C3-7사이클로알킬(상기 -C3-7사이클로알킬은 하나 이상의 -할로 또는 -C1-6알킬로 임의적으로 치환됨), -C1-6아릴, -C1-6헤테로아릴(상기 아릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 치환됨), -OH, -OC1-6알킬, -OCH2CH2OCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -O-테트라히드로피라닐, -O피페리디닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및 -N(Rb)2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서 각각의 Rb는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc, 및 -(CH2)n-Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3이고,
    여기서 Rd는, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, -C3-7사이클로알킬, -C3-7할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 n은 0, 1, 2 또는 3이거나;
    또는, 대안적으로, 2개의 Rb는 함께 O(산소), N(질소) 및 S(황)으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리는 1 내지 4개의 Rb1로 임의적으로 치환되며, 여기서 각각의 Rb1은 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤, 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  27. 하기 식 (III)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00650
    ,
    여기서,
    Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 및 -C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 -H, -F 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    V는 결합, -CH2-, -C(O)-, 및 -NRa-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 Ra는 -H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, 및 -CH2CH2OC1-6알킬이고;
    W는 -H, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -CH2OC1-5알킬, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C3-7사이클로알킬, -C(O)OC1-4알킬, -C3-7사이클로알킬(상기 -C3-7사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 -C1-6알킬로 임의적으로 치환됨), -C1-6아릴, -C1-6헤테로아릴(상기 아릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 치환됨), -OH, -OC1-6알킬, -OCH2CH2OCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -O-테트라히드로피라닐, -O피페리디닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및 -N(Rb)2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서 각각의 Rb는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc, 및 -(CH2)n-Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3이고,
    여기서 Rd는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[1.1.1]펜탄, 비사이클로[3.1.0]헥산, -C3-7할로사이클로알킬, 옥세탄, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세판, 모르폴린, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 테트라히드로-2H-티오피란-1,1-디옥시드, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 테트라히드로티오펜1,1-디옥시드, 1,3-디히드로이소벤조푸란, 벤조푸란, 인돌린, 벤조디옥신, 벤조디옥솔, 페닐, 벤질, -CH2CH2페닐, -CH2CH2CH2페닐, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 티오펜, 피롤로피리딘, 또는 벤즈이미다졸이며, 상기 Rd는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -사이클로프로필, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되고,
    여기서 n은 0, 1, 2 또는 3이거나;
    또는, 대안적으로, 2개의 Rb는 함께, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페라진, 피페라지논, 피페리딘, 피페리디논, 아제판, 모르폴린, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-온, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-1-온, -6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 옥사아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 디아제판, 2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리다진-1(2H)-온, 아자스피로[2.5]옥탄, 아자비사이클로[3.1.0]헥산, 아자비사이클로[4.1.0]헵탄, 디아자스피로[5.5]운데칸, 테트라히드로이미다조피라진, 디히드로피롤로피리딘, 스피로[크로만-2,3'-피롤리딘]-4-온, 스피로[이소크로만-1,4'-피페리딘], 6',7'-디히드로-5'H-스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피리딘], 및 5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피리딘])으로 이루어진 군으로부터 선택된, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성한다.
  28. 제26항에 있어서, 하기 식 (IIa)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00651
    ,
    여기서,
    Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는 -N(Rb)2이며,
    여기서 각각의 Rb는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc 및 -(CH2)n-Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3이고,
    여기서 Rd는, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 모르폴린, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, -C3-7사이클로알킬, -C3-7할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 -헤테로아릴이고,
    여기서 n은 0, 1, 2 또는 3이거나;
    또는, 대안적으로, 2개의 Rb는 함께 O(산소), N(질소) 및 S(황)으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환된다.
  29. 제26항에 있어서, 하기 식 (IIb)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00652
    ,
    여기서,
    Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는 -N(Rb)2이며,
    여기서 각각의 Rb는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc 및 -(CH2)n-Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3이고,
    여기서 Rd는, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 모르폴린, 아릴, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, -C3-7사이클로알킬, -C3-7할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 n은 0, 1, 2 또는 3이거나;
    또는, 대안적으로, 2개의 Rb는 함께 O(산소), N(질소) 및 S(황)으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환된다.
  30. 제27항에 있어서, 식 (IIIa)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00653
    ,
    여기서,
    Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는 -N(Rb)2이며,
    여기서 각각의 Rb는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc, 및 -(CH2)n-Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3이고,
    여기서 Rd는, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, -C3-7사이클로알킬, -C3-7할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴고,
    여기서 n은 0, 1, 2 또는 3이거나;
    또는, 대안적으로, 2개의 Rb는 함께 O(산소), N(질소) 및 S(황)으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환된다.
  31. 제27항에 있어서, 식 (IIIb)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00654
    ,
    여기서,
    Y는 -H, -F, -Cl, -Br, 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는 -C1-6아릴, -C1-6헤테로아릴(상기 아릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 치환됨), 또는 -N(Rb)2이며,
    여기서 각각의 Rb는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc, 및 -(CH2)n-Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3이고,
    여기서 Rd는, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 모르폴린, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, -C3-7사이클로알킬, -C3-7할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 n은 0, 1, 2 또는 3이거나;
    또는, 대안적으로, 2개의 Rb는 함께 O(산소), N(질소) 및 S(황)으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리는 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환된다.
  32. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 W가, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페라진, 피페라지논, 피페리딘, 피페리디논, 아제판, 모르폴린, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-온, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, -2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-1-온, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 옥사아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 디아제판, 2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리다진-1(2H)-온, 아자스피로[2.5]옥탄, 아자비사이클로[3.1.0]헥산, 아자비사이클로[4.1.0]헵탄, 디아자스피로[5.5]운데칸, 테트라히드로이미다조피라진, 디히드로피롤로피리딘, 스피로[크로만-2,3'-피롤리딘]-4-온, 스피로[이소크로만-1,4'-피페리딘], 6',7'-디히드로-5'H-스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피리딘], 및 5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피리딘]으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  33. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 W가 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬 또는 -C3-7사이클로알킬이며; 상기 -C3-7사이클로알킬이 하나 이상의 할로 또는 -C1-6알킬로 임의적으로 치환되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  34. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 W가 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -CH2OC1-5알킬, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C3-7사이클로알킬, -C(O)OC1-4알킬, -C3-7사이클로알킬(상기 -C3-7사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 -C1-6알킬로 임의적으로 치환됨), 임의적으로 치환된 -C1-6아릴, 임의적으로 치환된-C1-6헤테로아릴, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2CH2OCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -O-테트라히드로피라닐, -O피페리디닐, 및 -N(Rb)2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Rb가 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc(여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3임) 및 -(CH2)n-Rd(여기서 Rd는, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, -C3-7사이클로알킬, -C3-7할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는, 대안적으로, 2개의 Rb가 함께 O(산소), N(질소) 및 S(황)으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리가 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  35. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 W가 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -CH2OC1-5알킬, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C3-7사이클로알킬, -C(O)OC1-4알킬, -C3-7사이클로알킬(상기 -C3-7사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 -C1-6알킬로 임의적으로 치환됨), -C1-6아릴, -C1-6헤테로아릴(상기 아릴 또는 헤테로아릴 임의적으로 치환됨), -OH, -OC1-6알킬, -OCH2CH2OCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -O-테트라히드로피라닐, -O피페리디닐, 및 -N(Rb)2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Rb가 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)피페리딘, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc(여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3임), 및 -(CH2)n-Rd(여기서 Rd는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[1.1.1]펜탄, 비사이클로[3.1.0]헥산, -C3-7할로사이클로알킬, 옥세탄, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세판, 모르폴린, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 테트라히드로-2H-티오피란-1,1-디옥시드, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 1,3-디히드로이소벤조푸란, 벤조푸란, 인돌린, 벤조디옥신, 벤조디옥솔, 페닐, 벤질, -CH2CH2페닐, -CH2CH2CH2페닐, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 티오펜, 피롤로피리딘, 벤즈이미다졸이며, 상기 Rd는 -F, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 사이클로프로필, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 모르폴린, 페닐, 피롤리디논, 히드록시피페리딘, 벤질, 이미다졸, 피리딘으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, 대안적으로, 2개의 Rb가 함께 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페라진, 피페라지논, 피페리딘, 피페리디논, 아제판, 모르폴린, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-온, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-1-온, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 옥사아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 디아제판, 2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리다진-1(2H)-온, 아자스피로[2.5]옥탄, 아자비사이클로[3.1.0]헥산, 아자비사이클로[4.1.0]헵탄, 디아자스피로[5.5]운데칸, 테트라히드로이미다조피라진, 디히드로피롤로피리딘, 스피로[크로만-2,3'-피롤리딘]-4-온, 스피로[이소크로만-1,4'-피페리딘], 6',7'-디히드로-5'H-스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피리딘], 및 5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피리딘]으로 이루어진 군으로부터 선택된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리가 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  36. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 W가 -N(Rb)2이며, 여기서 각각의 Rb가 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)피페리딘, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc(여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3임), 및 -(CH2)n-Rd(여기서 Rd는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[1.1.1]펜탄, 비사이클로[3.1.0]헥산), -C3-7할로사이클로알킬, 옥세탄, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세판, 모르폴린, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 테트라히드로-2H-티오피란-1,1-디옥시드, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 1,3-디히드로이소벤조푸란, 벤조푸란, 인돌린, 벤조디옥신, 벤조디옥솔, 페닐, 벤질, -CH2CH2페닐, -CH2CH2CH2페닐, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 티오펜, 피롤로피리딘, 벤즈이미다졸이며, 상기 Rd는 -F, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 사이클로프로필, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, 또는 -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 모르폴린, 페닐, 피롤리디논, 히드록시피페리딘, 벤질, 이미다졸, 피리딘으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  37. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 W가 -N(Rb)2이며, 여기서 2개의 Rb가 함께 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페라진, 피페라지논, 피페리딘, 피페리디논, 아제판, 모르폴린, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-온, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, -2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-1-온, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 옥사아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 디아제판, 2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리다진-1(2H)-온, 아자스피로[2.5]옥탄, 아자비사이클로[3.1.0]헥산, 아자비사이클로[4.1.0]헵탄, 디아자스피로[5.5]운데칸, 테트라히드로이미다조피라진, 디히드로피롤로피리딘, 스피로[크로만-2,3'-피롤리딘]-4-온, 스피로[이소크로만-1,4'-피페리딘], 6',7'-디히드로-5'H-스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피리딘], 및 5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피리딘]으로 이루어진 군으로부터 선택된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리가 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  38. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 W가 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C3-7사이클로알킬, 및 -CH2CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  39. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 V가 결합이고, W가 할로, -C1-3알킬, -C1-3할로알킬 또는 -C3-5사이클로알킬이며, 상기 -C3-5사이클로알킬이 하나 이상의 할로 또는 -C1-3알킬로 임의적으로 치환되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  40. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 V가 -CH2-이고, W가 -N(Rb)2이며, 여기서 각각의 Rb가 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc(여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3임), 및 -(CH2)n-Rd(여기서 Rd는, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, -C3-7사이클로알킬, -C3-7할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, 대안적으로, 2개의 Rb가 함께 O(산소), N(질소) 및 S(황)으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리가 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  41. 제40항에 있어서, 상기 W가 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -CH2OC1-5알킬, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C3-7사이클로알킬, -C(O)OC1-4알킬, -C3-7사이클로알킬(상기 -C3-7사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 -C1-6알킬로 임의적으로 치환됨), 임의적으로 치환된 -C1-6아릴, 임의적으로 치환된 -C1-6헤테로아릴, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2CH2OCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -O-테트라히드로피라닐, -O피페리디닐, 및 -N(Rb)2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Rb가 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)피페리딘, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc(여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3임), 및 -(CH2)n-Rd(여기서 Rd는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[1.1.1]펜탄, 비사이클로[3.1.0]헥산, -C3-7할로사이클로알킬, 옥세탄, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세판, 모르폴린, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 테트라히드로-2H-티오피란-1,1-디옥시드, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 1,3-디히드로이소벤조푸란, 벤조푸란, 인돌린, 벤조디옥신, 벤조디옥솔, 페닐, 벤질, -CH2CH2페닐, -CH2CH2CH2페닐, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 티오펜, 피롤로피리딘, 벤즈이미다졸이며, 상기 Rd는 -F, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 사이클로프로필, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 모르폴린, 페닐, 피롤리디논, 히드록시피페리딘, 페닐, 벤질, 이미다졸, 피리딘으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, 대안적으로, 2개의 Rb가 함께 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페라진, 피페라지논, 피페리딘, 피페리디논, 아제판, 모르폴린, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-온, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-1-온, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 옥사아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 디아제판, 2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리다진-1(2H)-온, 아자스피로[2.5]옥탄, 아자비사이클로[3.1.0]헥산, 아자비사이클로[4.1.0]헵탄, 디아자스피로[5.5]운데칸, 테트라히드로이미다조피라진, 디히드로피롤로피리딘, 스피로[크로만-2,3'-피롤리딘]-4-온, 스피로[이소크로만-1,4'-피페리딘], 6',7'-디히드로-5'H-스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피리딘], 5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피리딘]으로 이루어진 군으로부터 선택된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리가 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 및 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  42. 제40항에 있어서, 상기 W가 -N(Rb)2이며, 여기서 각각의 Rb가 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)피페리딘, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc(여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3임), 및 -(CH2)n-Rd(여기서 Rd는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[1.1.1]펜탄, 비사이클로[3.1.0]헥산, -C3-7할로사이클로알킬, 옥세탄, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세판, 모르폴린, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 테트라히드로-2H-티오피란-1,1-디옥시드, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 1,3-디히드로이소벤조푸란, 벤조푸란, 인돌린, 벤조디옥신, 벤조디옥솔, 페닐, 벤질, -CH2CH2페닐, -CH2CH2CH2페닐, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 티오펜, 피롤로피리딘, 벤즈이미다졸이며, 상기 Rd는 -F, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 사이클로프로필, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 모르폴린, 피롤리디논, 히드록시피페리딘, 페닐, 벤질, 이미다졸, 또는 피리딘으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  43. 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 W가 -N(Rb)2이며, 여기서 2개의 Rb가 함께 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페라진, 피페라지논, 피페리딘, 피페리디논, 아제판, 모르폴린, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-온, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-1-온, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 옥사아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 디아제판, 2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리다진-1(2H)-온, 아자스피로[2.5]옥탄, 아자비사이클로[3.1.0]헥산, 아자비사이클로[4.1.0]헵탄, 디아자스피로[5.5]운데칸, 테트라히드로이미다조피라진, 디히드로피롤로피리딘, 스피로[크로만-2,3'-피롤리딘]-4-온, 스피로[이소크로만-1,4'-피페리딘], 6',7'-디히드로-5'H-스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피리딘], 및 5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피리딘]으로 이루어진 군으로부터 선택된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리가 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤, 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  44. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 W가 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -CH2OC1-5알킬, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C3-7사이클로알킬, -C(O)OC1-4알킬, -C3-7사이클로알킬(상기 -C3-7사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 -C1-6알킬로 임의적으로 치환됨), 임의적으로 치환된 -C1-6아릴, 임의적으로 치환된-C1-6헤테로아릴, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2CH2OCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -O-테트라히드로피라닐, -O피페리디닐, 및 -N(Rb)2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Rb가 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)헤테로사이클로알킬, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc(여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3임), 및 -(CH2)n-Rd(여기서 Rd는, 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C3-7사이클로알킬, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 각각 임의적으로 치환된, -C3-7사이클로알킬, -C3-7할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, 대안적으로, 2개의 Rb가 함께 O(산소), N(질소) 및 S(황)으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리가 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤, 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  45. 제44항에 있어서, 상기 W가 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -CH2OC1-5알킬, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C3-7사이클로알킬, -C(O)OC1-4알킬, -C3-7사이클로알킬(상기 -C3-7사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 -C1-6알킬로 임의적으로 치환됨), 임의적으로 치환된 -C1-6아릴, 임의적으로 치환된 -C1-6헤테로아릴, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2CH2OCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -O-테트라히드로피라닐, -O피페리디닐, 및 -N(Rb)2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Rb가 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)피페리딘, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc(여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3임), 및 -(CH2)n-Rd(여기서 Rd는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[1.1.1]펜탄, 비사이클로[3.1.0]헥산), -C3-7할로사이클로알킬, 옥세탄, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세판, 모르폴린, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 테트라히드로-2H-티오피란-1,1-디옥시드, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 1,3-디히드로이소벤조푸란, 벤조푸란, 인돌린, 벤조디옥신, 벤조디옥솔, 페닐, 벤질, -CH2CH2페닐, -CH2CH2CH2페닐, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 티오펜, 피롤로피리딘, 벤즈이미다졸이며, 상기 Rd는 -F, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 사이클로프로필, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 모르폴린, 피롤리디논, 히드록시피페리딘, 페닐, 벤질, 이미다졸, 또는 피리딘으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, 대안적으로, 2개의 Rb가 함께 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페라진, 피페라지논, 피페리딘, 피페리디논, 아제판, 모르폴린, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-온, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-1-온, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 옥사아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 디아제판, 2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리다진-1(2H)-온, 아자스피로[2.5]옥탄, 아자비사이클로[3.1.0]헥산, 아자비사이클로[4.1.0]헵탄, 디아자스피로[5.5]운데칸, 테트라히드로이미다조피라진, 디히드로피롤로피리딘, 스피로[크로만-2,3'-피롤리딘]-4-온, 스피로[이소크로만-1,4'-피페리딘], 6',7'-디히드로-5'H-스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피리딘], 5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피리딘]으로 이루어진 군으로부터 선택된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리가 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 및 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  46. 제44항에 있어서, 상기 W가 -N(Rb)2이며, 여기서 각각의 Rb가 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-OH, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬OH, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, -CH2-알케닐, -CH2-알키닐, -CH2C3-7사이클로알킬, -CH2C(O)C(CH3)3, -CH2C(O)C1-6알킬, -CH2C(O)피페리딘, -CH2C(O)OC1-6알킬, -CH2C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CH(OH)C3-7사이클로알킬, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)C(O)N(C1-4알킬)2, -CH2CF2C3-7사이클로알킬, -CH2CH2-Rc(여기서 Rc는 -C2-6알키닐, -C3-7사이클로알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -OC(CH3)2, -O-C1-6할로알킬, -O페닐, -O피리딜, -CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 또는 -SO2CH3임), 및 -(CH2)n-Rd(여기서 Rd는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[1.1.1]펜탄, 비사이클로[3.1.0]헥산, -C3-7할로사이클로알킬, 옥세탄, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세판, 모르폴린, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 테트라히드로-2H-티오피란-1,1-디옥시드, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 1,3-디히드로이소벤조푸란, 벤조푸란, 인돌린, 벤조디옥신, 벤조디옥솔, 페닐, 벤질, -CH2CH2페닐, -CH2CH2CH2페닐, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 티오펜, 피롤로피리딘, 벤즈이미다졸이며, 상기 Rd는 -F, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 사이클로프로필, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -O-페닐, -O-피리딜, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH3)벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 모르폴린, 피롤리디논, 히드록시피페리딘, 페닐, 벤질, 이미다졸, 또는 피리딘으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  47. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 W가 -N(Rb)2이며, 여기서 각각의 Rb가 함께 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페라진, 피페라지논, 피페리딘, 피페리디논, 아제판, 모르폴린, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-온, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-1-온, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 옥사아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 디아제판, 2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리다진-1(2H)-온, 아자스피로[2.5]옥탄, 아자비사이클로[3.1.0]헥산, 아자비사이클로[4.1.0]헵탄, 디아자스피로[5.5]운데칸, 테트라히드로이미다조피라진, 디히드로피롤로피리딘, 스피로[크로만-2,3'-피롤리딘]-4-온, 스피로[이소크로만-1,4'-피페리딘], 6',7'-디히드로-5'H-스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피리딘], 및 5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피리딘]으로 이루어진 군으로부터 선택된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 형성하며, 상기 4-15-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리가 할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-C3-7사이클로알킬, -C3-7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]헵탄, -C1-6알킬-OH, -C(CH3)2OH, -CH2OC1-6알킬, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2OC1-6알킬, -CH2CH2OC1-6할로알킬, -CH2CH2C(O)OCH3, -OH, -OC1-6알킬, -OCH2-C3-7사이클로알킬, -OCH2CH2OCH3, =O, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C1-6알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CN, -NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, 옥세탄, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 티아졸, 피리딜, 페닐, 티오펜, -CH2이미다졸, -CH2푸란, -CH2-티오펜, -CH2피리딜, 벤질, -C(O)-테트라히드로푸란, -C(O)피롤 또는 -C(O)페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  48. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    메틸 5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복실레이트;
    5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복실산;
    5-클로로-2-(클로로메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    에틸 2-{5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}아세테이트;
    5-클로로-2-(4-메톡시피페리딘-1-카보닐)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-플루오로-2-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    메틸 5-클로로-4',4'-디플루오로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복실레이트;
    5-클로로-4',4'-디플루오로-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-4',4'-디플루오로-2-메틸-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2,4',4'-트리메틸-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-메틸-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-에틸-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-프로필-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-(프로판-2-일)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-사이클로프로필-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-(메톡시메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-(히드록시메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-(2-메톡시에틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-(2-히드록시에틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    N-{5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}아세트아미드;
    2-[비스(2-메톡시에틸)아미노]-5-클로로-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-2-[(디메틸아미노)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-(모르폴린-4-일메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(메틸아미노)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(사이클로프로필아미노)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-(피페라진-1-일메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-(피롤리딘-1-일메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(프로판-2-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(에틸아미노)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-5-클로로-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(4-프로파노일피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}아미노)-N,N-디메틸아세트아미드;
    tert-부틸 2-[({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}아미노)메틸]피페리딘-1-카복실레이트;
    5-클로로-2-({[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(피페리딘-2-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}아미노)-N-에틸-N-메틸아세트아미드;
    5-클로로-2-[(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(피리미딘-2-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(5-메톡시피리딘-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(2,4-디메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    에틸 1-{5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}피페리딘-4-카복실레이트;
    5-클로로-2-({1-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-[(4-아세틸피페리딘-1-일)메틸]-5-클로로-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    메틸 1-{5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}피페리딘-4-카복실레이트;
    5-클로로-2-({[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[3-(2-메틸프로폭시)아제티딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(4-에톡시피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[4-(사이클로프로필메톡시)피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[4-(프로판-2-일옥시)피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3-플루오로아제티딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({3-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드;
    5-클로로-2-({[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[메틸(옥산-4-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({메틸[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(옥산-4-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(옥세탄-3-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(4-옥소피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(2-메톡시페닐)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[1-(히드록시메틸)사이클로펜틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(2-메틸피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[2-(2-메틸프로필)모르폴린-4-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2-사이클로부틸-2,2-디플루오로에틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3-에틸모르폴린-4-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2-사이클로헥실-2-히드록시에틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-9-일메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[1-(옥산-2-일)에틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(옥산-2-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3-메틸-2-옥소부틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({5-메틸-옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3R)-3-메톡시피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3S)-3-메톡시피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3R)-3-에톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3R)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    3-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}(메틸)아미노)-N,N-디메틸프로판아미드;
    5-클로로-2-({메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    메틸 2-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}(메틸)아미노)아세테이트;
    2-[(8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피페라진-2-일메틸]-5-클로로-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[메틸(옥산-4-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    메틸 1-{5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}피페리딘-3-카복실레이트;
    메틸 2-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}아미노)아세테이트;
    5-클로로-2-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(옥산-3-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3S)-3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3R)-3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    메틸 (3R)-1-{5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}피페리딘-3-카복실레이트;
    5-클로로-2-({[2-(트리플루오로메톡시)에틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}아미노)-N,N-디에틸아세트아미드;
    (2S)-2-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}아미노)-N,N-디메틸프로판아미드;
    (2R)-2-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}아미노)-N,N-디메틸프로판아미드;
    5-클로로-2-({[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(옥산-4-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[({3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}아미노)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(옥세판-4-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(옥솔란-3-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3,3-디플루오로-2-히드록시프로필)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(4-사이클로프로필옥산-4-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2,6-디메틸옥산-4-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(3S)-옥산-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(3S)-옥솔란-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3-메틸옥솔란-3-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(3R)-옥솔란-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-[(8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피페라진-2-일메틸]-5-클로로-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    메틸 (3R)-1-{5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}피롤리딘-3-카복실레이트;
    5-클로로-2-{[4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(3-메틸옥솔란-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(3R)-옥산-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(3R)-옥솔란-3-일메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3-플루오로옥산-4-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2,2-디플루오로사이클로펜틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[4-(메톡시메틸)옥산-4-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(3S)-옥솔란-3-일메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-4',4'-디플루오로-2-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-4',4'-디플루오로-2-({[(3S)-옥솔란-3-일메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(1,3-옥사졸-2-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(1,3-옥사졸-5-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[2-(1,2-옥사졸-3-일)에틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(1,3-옥사졸-4-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(1,2-옥사졸-5-일메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-{5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메톡시}-N,N-디메틸아세트아미드;
    5-클로로-2-[(옥산-4-일옥시)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-2-(모르폴린-4-카보닐)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-N,N-디메틸-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-N-(2-메톡시에틸)-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-2-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-N-메틸-N-(옥산-4-일메틸)-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-2-[(3R)-3-에톡시피롤리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-{1-5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일-N-메틸포름아미도}-N,N-디메틸아세트아미드;
    3-{1-5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일-N-메틸포름아미도}-N,N-디메틸프로판아미드;
    5-클로로-2-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    메틸 2-{1-5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일-N-메틸포름아미도}아세테이트;
    5-클로로-N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-[(8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피페라진-2-카보닐]-5-클로로-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-N-메틸-N-(옥산-4-일)-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-2-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3R)-3-메톡시피페리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-N-(옥산-3-일)-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3R)-3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3S)-3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-7-옥소-N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-2-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-(4-에틸피페라진-1-카보닐)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-[(8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피페라진-2-카보닐]-5-클로로-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-(피페라진-1-카보닐)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-7-옥소-N-[(3R)-옥솔란-3-일메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-2-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-N-(2,2-디플루오로사이클로펜틸)-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-N-[4-(메톡시메틸)옥산-4-일]-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-N-(3-플루오로옥산-4-일)-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-N-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-7-옥소-N-[(3S)-옥솔란-3-일메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-7-옥소-N-[(3S)-옥솔란-3-일]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-7-옥소-N-[(3R)-옥솔란-3-일]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    2-[(8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피페라진-2-카보닐]-5-클로로-4',4'-디플루오로-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-5-플루오로-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-플루오로-2-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-({5-플루오로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드;
    2-({5-플루오로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일메틸}아미노)-N,N-디메틸아세트아미드;
    5-클로로-4',4'-디플루오로-2-({[(3S)-옥산-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-4',4'-디플루오로-2-({[(3R)-옥솔란-3-일메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-4',4'-디플루오로-2-({[(3S)-옥솔란-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-4',4'-디플루오로-2-({[(3R)-옥산-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
  49. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    메틸 5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복실레이트;
    5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-2-(모르폴린-4-카보닐)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복실산;
    5-클로로-N,N-디메틸-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-(4-메톡시피페리딘-1-카보닐)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-N-(2-메톡시에틸)-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-2-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-N-메틸-N-(옥산-4-일메틸)-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-2-[(3R)-3-에톡시피롤리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-{1-5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일-N-메틸포름아미도}-N,N-디메틸아세트아미드;
    3-{1-5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일-N-메틸포름아미도}-N,N-디메틸프로판아미드;
    5-클로로-2-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    메틸 2-{1-5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일-N-메틸포름아미도}아세테이트;
    5-클로로-N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-[(8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피페라진-2-카보닐]-5-클로로-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-N-메틸-N-(옥산-4-일)-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-2-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3R)-3-메톡시피페리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-N-(옥산-3-일)-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3R)-3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3S)-3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-7-옥소-N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-2-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-(4-에틸피페라진-1-카보닐)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-[(8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피페라진-2-카보닐]-5-클로로-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-(피페라진-1-카보닐)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-7-옥소-N-[(3R)-옥솔란-3-일메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-2-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-카보닐]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-N-(2,2-디플루오로사이클로펜틸)-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-N-[4-(메톡시메틸)옥산-4-일]-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-N-(3-플루오로옥산-4-일)-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-N-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-7-옥소-N-[(3S)-옥솔란-3-일메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-7-옥소-N-[(3S)-옥솔란-3-일]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    5-클로로-7-옥소-N-[(3R)-옥솔란-3-일]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복스아미드;
    메틸 5-클로로-4',4'-디플루오로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-카복실레이트;
    2-[(8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피페라진-2-카보닐]-5-클로로-4',4'-디플루오로-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
  50. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    5-클로로-2-메틸-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-(클로로메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-(메톡시메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-(히드록시메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-프로필-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-에틸-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(디메틸아미노)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(모르폴린-4-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(메틸아미노)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(사이클로프로필아미노)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(피롤리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-(2-메톡시에틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-(2-히드록시에틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(프로판-2-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(에틸아미노)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-5-클로로-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(4-프로파노일피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-[({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}메틸)아미노]-N,N-디메틸아세트아미드;
    tert-부틸 2-{[({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}메틸)아미노]메틸}피페리딘-1-카복실레이트;
    5-클로로-2-({[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(피페리딘-2-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-[({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}메틸)아미노]-N-에틸-N-메틸아세트아미드;
    5-클로로-2-[(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(피리딘-2-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(피리미딘-2-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(5-메톡시피리딘-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(2,4-디메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    에틸 1-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}메틸)피페리딘-4-카복실레이트;
    5-클로로-2-({1-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-[(4-아세틸피페리딘-1-일)메틸]-5-클로로-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    메틸 1-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}메틸)피페리딘-4-카복실레이트;
    5-클로로-2-({[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[3-(2-메틸프로폭시)아제티딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(4-에톡시피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[4-(사이클로프로필메톡시)피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[4-(프로판-2-일옥시)피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3-플루오로아제티딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({3-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-[({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}메틸)(메틸)아미노]-N,N-디메틸아세트아미드;
    5-클로로-2-({[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({메틸[(옥산-4-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({메틸[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(옥산-4-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(옥세탄-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(4-옥소피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(2-메톡시페닐)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[1-(히드록시메틸)사이클로펜틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(2-메틸피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[2-(2-메틸프로필)모르폴린-4-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2-사이클로부틸-2,2-디플루오로에틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3-에틸모르폴린-4-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2-사이클로헥실-2-히드록시에틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-9-일}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[1-(옥산-2-일)에틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(옥산-2-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    에틸 2-{5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}아세테이트;
    2-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-5-플루오로-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-플루오로-2-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3-메틸-2-옥소부틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-플루오로-2-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(1R,4R)-4-메톡시사이클로헥실]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({5-메틸-옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3R)-3-메톡시피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3S)-3-메톡시피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3R)-3-에톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3R)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    3-[({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}메틸)(메틸)아미노]-N,N-디메틸프로판아미드;
    5-클로로-2-({메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온
    5-클로로-2-[(3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    메틸 2-[({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}메틸)(메틸)아미노]아세테이트;
    2-{[(8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]메틸}-5-클로로-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[메틸(옥산-4-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    메틸 1-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}메틸)피페리딘-3-카복실레이트;
    메틸 2-[({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}메틸)아미노]아세테이트;
    5-클로로-2-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(옥산-3-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3S)-3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3R)-3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    메틸 (3R)-1-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}메틸)피페리딘-3-카복실레이트;
    2-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}메톡시)-N,N-디메틸아세트아미드;
    5-클로로-2-[(옥산-4-일옥시)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[2-(트리플루오로메톡시)에틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-[({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}메틸)아미노]-N,N-디에틸아세트아미드;
    (2S)-2-[({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}메틸)아미노]-N,N-디메틸프로판아미드;
    (2R)-2-[({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}메틸)아미노]-N,N-디메틸프로판아미드;
    5-클로로-2-({[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(옥산-4-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[({3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}아미노)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(옥세판-4-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(옥솔란-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3,3-디플루오로-2-히드록시프로필)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(4-사이클로프로필옥산-4-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2,6-디메틸옥산-4-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(3S)-옥산-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(3S)-옥솔란-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3-메틸옥솔란-3-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(3R)-옥솔란-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-{[(8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]메틸}-5-클로로-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    메틸 (3R)-1-({5-클로로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}메틸)피롤리딘-3-카복실레이트;
    5-클로로-2-{[4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(3-메틸옥솔란-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(3R)-옥산-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[({[(3R)-옥솔란-3-일]메틸}아미노)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(3-플루오로옥산-4-일)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(2,2-디플루오로사이클로펜틸)아미노]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[4-(메톡시메틸)옥산-4-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-[({[(3S)-옥솔란-3-일]메틸}아미노)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(1,3-옥사졸-2-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-4',4'-디플루오로-2-메틸-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-{[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    2-[({5-플루오로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}메틸)(메틸)아미노]-N,N-디메틸아세트아미드;
    2-[({5-플루오로-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-2-일}메틸)아미노]-N,N-디메틸아세트아미드;
    5-클로로-4',4'-디플루오로-2-{[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-4',4'-디플루오로-2-[({[(3S)-옥솔란-3-일]메틸}아미노)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2,4',4'-트리메틸-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-4',4'-디플루오로-2-({[(3S)-옥산-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-4',4'-디플루오로-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-4',4'-디플루오로-2-[({[(3R)-옥솔란-3-일]메틸}아미노)메틸]-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-4',4'-디플루오로-2-({[(3S)-옥솔란-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-4',4'-디플루오로-2-({[(3R)-옥산-3-일]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(1,3-옥사졸-5-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[2-(1,2-옥사졸-3-일)에틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(1,3-옥사졸-4-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온;
    5-클로로-2-({[(1,2-옥사졸-5-일)메틸]아미노}메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[[1,3]옥사졸로[5,4-f]퀴나졸린-9,1'-사이클로헥산]-7-온.
  51. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    5'-클로로-2'-(히드록시메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1 9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    N-{2-[벤질(메틸)아미노]에틸}-5'-클로로-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-{[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1 9'-푸로[2 3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[메틸({[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸})아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-(4-에틸피페라진-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-(피페리딘-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    2'-(아제티딘-1-카보닐)-5'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-(피롤리딘-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-(모르폴린-4-카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-(피페리딘-1-일메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-(모르폴린-4-일메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-(피롤리딘-1-일메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-에틸-7'-옥소-N-(프로판-2-일)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-7'-옥소-N-[2-(프로판-2-일옥시)에틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-(4-메톡시피페리딘-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(2-메톡시에틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-메틸-N-(2-메틸프로필)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-사이클로펜틸-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[(2-플루오로페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-(3-히드록시프로필)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(4-히드록시부틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(2-히드록시에틸)-7'-옥소-N-프로필-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-7'-옥소-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(2-히드록시부틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    2'-[(8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피페라진-2-카보닐]-5'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-메틸-7'-옥소-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(2-시아노에틸)-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(2-에톡시에틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-7'-옥소-N-(옥솔란-2-일메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(2-메톡시에틸)-7'-옥소-N-(프로판-2-일)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-7'-옥소-N-[2-(티오펜-2-일)에틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-사이클로펜틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-(3-히드록시피페리딘-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-7'-옥소-N-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(3-히드록시-3-페닐프로필)-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-[3-(히드록시메틸)-3-(2-메틸프로필)피페리딘-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-[(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-[2-(트리플루오로메틸)-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[(2-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)피페리딘-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    에틸 2-[4-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일}카보닐)피페라진-1-일]아세테이트;
    5'-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[(3-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(2,2-디메틸옥산-4-일)-N-에틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-메틸-N-[(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[(3,5-디메톡시페닐)메틸]-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-{5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-카보닐}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-(2-히드록시-2-페닐에틸)-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[(2,3-디메톡시페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-메틸-N-[(5-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-메틸-7'-옥소-N-[3-(트리메틸-1H-피라졸-4-일)프로필]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-{옥타히드로피롤로[1,2-a]피페라진-2-카보닐}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)메틸]-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[(2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-{[4-(디메틸아미노)페닐]메틸}-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-7'-옥소-N-(프로판-2-일)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    N-[(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-5'-클로로-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    2'-(4-벤질피페라진-1-카보닐)-5'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-(3-메톡시피페리딘-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-메틸-7'-옥소-N-[(트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로필]-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[3-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-7'-옥소-N-[2-(피리딘-3-일옥시)에틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    1-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일}카보닐)아제티딘-3-카보니트릴;
    5'-클로로-2'-{3-페닐-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-카보닐}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-7'-옥소-N-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-7'-옥소-N-(2,2,6,6-테트라메틸옥산-4-일)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    2'-[(1R,5S)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐]-5'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-7'-옥소-N-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(푸란-2-일메틸)-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페리딘-1-카보닐}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-[(2-메톡시페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[(4-시아노페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-[3-옥소-4-(프로판-2-일)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-{[5-(di플루오로메톡시)피리딘-2-일]메틸}-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-[(1R,5S)-6,6-디플루오로비사이클로[3.1.0]헥산-3-일]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    N-[2-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[(4-시아노-3-플루오로페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    2-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일포름아미도}-N,N-디에틸아세트아미드;
    5'-클로로-2'-({6'-메틸-5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-티에노[2,3-c]피리딘]-1-일}카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-7'-옥소-N-[(트리메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[(5-메틸피리딘-3-일)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-메틸-7'-옥소-N-[(5-페닐-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    2'-{6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카보닐}-5'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-[2-(옥산-4-일)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-({6',7'-디히드로-5'H-스피로[피페리딘-4,4'-티에노[3,2-c]피리딘]-1-일}카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-7'-옥소-N-[1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-({3,4-디히드로스피로[2-벤조피란-1,4'-피페리딘]-1'-일}카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-7'-옥소-N-(2-페녹시에틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    3-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일포름아미도}-N,N-디메틸프로판아미드;
    5'-클로로-N-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[(3-플루오로피리딘-4-일)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(사이클로부틸메틸)-7'-옥소-N-(옥솔란-2-일메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-[4-(푸란-2-일메틸)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-7'-옥소-N-[1-(피리딘-2-일)사이클로프로필]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(4-메틸옥산-4-일)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-{[1-(에톡시메틸)사이클로프로필]메틸}-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    2'-(4-벤조일피페라진-1-카보닐)-5'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    2'-(4-{비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일}피페라진-1-카보닐)-5'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-7'-옥소-N-[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-(3-히드록시아제티딘-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-7'-옥소-N-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[1-(옥산-4-일)사이클로프로필]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-메틸-7'-옥소-N-(프로프-2-인-1-일)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N,N-디에틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-[(1R,5S,6S)-6-(피리딘-2-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-[(6-플루오로피리딘-2-일)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-에틸-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-{6,6-디메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{7,7-디플루오로-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카보닐}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{6,6-디플루오로-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-7'-옥소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-7'-옥소-N-[(5-옥소피롤리딘-2-일)메틸]-N-(프로판-2-일)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[2-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    N-{비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-메틸-7'-옥소-N-(프로프-2-엔-1-일)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-7'-옥소-N-(프로프-2-인-1-일)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-{2-에틸-1-옥소-1H,2H,5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리다진-6-카보닐}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-(1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일메틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[4-(메톡시메틸)옥산-4-일]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-사이클로부틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-{9-프로파노일-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-카보닐}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-메틸-7'-옥소-N-(프로판-2-일)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-[(1R,5S,6S)-6-(2-메톡시페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    N-부틸-5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-{8-에톡시-2H,3H,4H,5H-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4-카보닐}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-7'-옥소-N-[2-(티오펜-3-일)에틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(2-사이클로부틸-2,2-디플루오로에틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-메틸-7'-옥소-N-프로필-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    (2R)-1-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일}카보닐)피롤리딘-2-카복실산;
    5'-클로로-2'-[(1R,6R)-7,7-디플루오로-6-메틸-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-메틸-7'-옥소-N-{[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-({4-옥소-3,4-디히드로스피로[1-벤조피란-2,3'-피롤리딘]-1'-일}카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-사이클로프로필-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-에틸-7'-옥소-N-프로필-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-7'-옥소-N-프로필-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-메틸-7'-옥소-N-(티오펜-3-일메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    1-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일}카보닐)피페리딘-4-카보니트릴;
    5'-클로로-2'-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    N-벤질-5'-클로로-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-메틸-7'-옥소-N-(티오펜-2-일메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[(3-메톡시페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-(3-히드록시피롤리딘-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-7'-옥소-N,N-비스(프로판-2-일)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[2-(푸란-2-일)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[2-(푸란-2-일)피롤리딘-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-(3-메틸부틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(2-시아노에틸)-N-에틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-메틸-7'-옥소-N-(피리딘-2-일메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-7'-옥소-N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-7'-옥소-N-(펜탄-3-일)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    2'-(아제판-1-카보닐)-5'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-메틸-7'-옥소-N-(피리딘-3-일메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[(3-에틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(3-메틸부탄-2-일)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-(3-메틸피페리딘-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-(2,2-디메틸모르폴린-4-카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-[(3-히드록시페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-7'-옥소-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-(4-메틸피페리딘-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-7'-옥소-N-(티오펜-3-일메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[(3-플루오로페닐)메틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    N-벤질-5'-클로로-N-(2-히드록시에틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-(4-사이클로헥실피페라진-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[4-(옥솔란-2-카보닐)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{4-[(디메틸아미노)메틸]피페리딘-1-카보닐}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    1-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일}카보닐)-N-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[2-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸]-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-{[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸}-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    2'-(4-tert-부틸피페라진-1-카보닐)-5'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-7'-옥소-N-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    N-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-5'-클로로-N-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    메틸 3-[1-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일}카보닐)피페리딘-2-일]프로파노에이트;
    5'-클로로-2'-(4-사이클로펜틸피페라진-1-카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[4-(2-메틸프로파노일)피페라진-1-카보닐]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    N-벤질-5'-클로로-N-(3-히드록시프로필)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-(2-메톡시에틸)-7'-옥소-N-(티오펜-2-일메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-{5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-N-사이클로헥실-N-(2-히드록시에틸)-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-N-[2-(디메틸-1,3-티아졸-2-일)에틸]-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-({[(3R,4R)-3-메톡시옥산-4-일]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[(3-옥소피페라진-1-일)메틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[(2-메톡시에틸)(프로판-2-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    1-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일메틸}피페리딘-4-카보니트릴;
    5'-클로로-2'-{[(2-히드록시에틸)(프로판-2-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({[2-(1H-피라졸-1-일)에틸]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[(옥산-4-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    2'-[(8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피페라진-2-일메틸]-5'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[(옥솔란-2-일메틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    3-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일메틸}(에틸)아미노)프로판니트릴;
    5'-클로로-2'-{[(피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[(2-메탄술포닐에틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    2'-{[벤질(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-5'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[(푸란-2-일메틸)(메틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    2'-[(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-5'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({4-[(디메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[4-(옥솔란-2-카보닐)피페라진-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({[(5-옥소피롤리딘-2-일)메틸](프로판-2-일)아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    1-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일메틸}-N-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-{[(3-히드록시프로필)(메틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)메틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    1-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일메틸}피페리딘-3-카복스아미드;
    3-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일메틸}(메틸)아미노)-N-메틸프로판아미드;
    5'-클로로-2'-{[(1R,5S,6S)-6-(히드록시메틸)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[에틸(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[(3-히드록시피페리딘-1-일)메틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({[(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸](메틸)아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{2-옥사-6-아자스피로[3.5]노난-6-일메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[에틸(프로판-2-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({[(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)메틸](메틸)아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    2-(4-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일메틸}피페라진-1-일)피리딘-3-카보니트릴;
    5'-클로로-2'-{[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)피페리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[4-히드록시-4-(티오펜-2-일)피페리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[메틸(피리딘-3-일메틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    4-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일메틸}-티오모르폴린-1,1-디온;
    5'-클로로-2'-{[(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    4-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일메틸}피페라진-1-카브알데히드;
    5'-클로로-2'-{[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    4-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일메틸}-N,N-디메틸피페라진-1-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-[({[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}아미노)메틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[3-(트리플루오로메틸)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    1-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일메틸}아제티딘-3-카보니트릴;
    4-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일메틸}아미노)-티안-1,1-디온;
    5'-클로로-2'-[(4-메탄술포닐피페라진-1-일)메틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    에틸 7-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일메틸}-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실레이트;
    2'-{6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일메틸}-5'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{옥타히드로피롤로[1,2-a]피페라진-2-일메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[4-(푸란-2-일메틸)피페라진-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[메틸(프로판-2-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    3-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일메틸}아미노)-티올란-1,1-디온;
    5'-클로로-2'-{[4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({메틸[(트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[3-옥소-4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[(2,2-디메틸옥산-4-일)(에틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[4-(피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[(1,3-옥사졸-5-일메틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[(프로필아미노)메틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({메틸[2-(피리딘-2-일)에틸]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸](메틸)아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[(3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[({[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[메틸(프로필)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로필](메틸)아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[(2,2-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({[(3-에틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸](메틸)아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[메틸(피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    1-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일메틸}피페리딘-4-카복스아미드;
    5'-클로로-2'-({[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-[({[1-(에톡시메틸)사이클로프로필]메틸}아미노)메틸]-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({[2-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸](메틸)아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    N-(1-{5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일메틸}피페리딘-4-일)아세트아미드;
    5'-클로로-2'-{[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({6,6-디메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    에틸 2-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일메틸}(메틸)아미노)아세테이트;
    2'-[(3-아미노피롤리딘-1-일)메틸]-5'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    N-[2-({5'-클로로-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-2'-일메틸}아미노)에틸]아세트아미드;
    5'-클로로-2'-{[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[(피페리딘-3-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[(피롤리딘-3-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    2'-벤조일-5'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-(피리딘-4-카보닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    2'-아세틸-5'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({[(3S,4R)-3-메톡시옥산-4-일]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[(3-플루오로옥산-4-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({[(3R)-옥솔란-3-일]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({[(3S)-옥솔란-3-일]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({[(3R,4S)-3-메톡시옥산-4-일]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-({[(3S,4R)-3-메톡시옥산-4-일]아미노}메틸)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온;
    5'-클로로-2'-{[(옥세탄-3-일)아미노]메틸}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[사이클로헥산-1,9'-푸로[2,3-f]퀴나졸린]-7'-온.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  53. 대상체에서 신경학적 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 조성물의 용도.
  54. 제53항에 있어서, 상기 신경학적 장애가 중추신경계(CNS) 장애인, 용도.
  55. 제54항에 있어서, 상기 CNS 장애가 정신적 및 정신의학적 장애, 중독성 장애, 인지적 장애, 이동 장애, 및 신경퇴행성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  56. 제55항에 있어서, 상기 정신적 및 정신의학적 장애가 조현병증 스펙트럼 장애, 정신 장애, 및 조현병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  57. 제55항에 있어서, 상기 인지적 장애가 나이-관련 인지적 저하 및 외상-의존성 기능 상실로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  58. 제57항에 있어서, 상기 외상-의존성 기능 상실이 뇌졸중인, 용도.
  59. 제58항에 있어서, 상기 뇌졸중이 허혈성 뇌졸중인, 용도.
  60. 제58항에 있어서, 상기 뇌졸중이 출혈성 뇌졸중인, 용도.
  61. 제58항에 있어서, 상기 대상체가 급성 또는 아급성 뇌졸중 환자인, 용도.
  62. 제58항에 있어서, 상기 대상체가 뇌졸중후 환자인, 용도.
  63. 제58항에 있어서, 상기 대상체가 뇌졸중후 재활을 겪고 있는, 용도.
  64. 제57항에 있어서, 상기 나이-관련 인지적 저하가 나이-관련 기억 손상(AAMI) 또는 경도 인지적 손상(MCI)인, 용도.
  65. 제55항에 있어서, 상기 이동 장애가 기저핵 장애, 파킨슨병, 헌팅턴병, 과다운동 장애, 저운동 장애, 및 운동이상 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  66. 제65항에 있어서, 상기 이동 장애가 파킨슨병인, 용도.
  67. 제55항에 있어서, 상기 신경퇴행성 장애가 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 및 척수 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  68. 제67항에 있어서, 상기 신경퇴행성 장애가 파킨슨병인, 용도.
  69. 신경학적 장애를 치료하기 위한 증강 훈련 방법으로서,
    (a) 신경학적 장애와 관련된 신경학적 손상의 치료를 필요로 하는 동물에게 상기 신경학적 손상과 관련된 결손이 있는 상기 동물의 신경학적 기능에서의 성능을 개선시키기에 충분한 조건 하에 훈련을 제공하는 단계;
    (b) 상기 훈련과 함께, 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 조성물을 상기 동물에게 투여하는 단계;
    (c) 상기 제공하는 및 투여하는 단계를 1회 이상 반복하는 단계; 및
    (d) 훈련 단독에 의해 발생된 성능의 개선에 비해, 성능의 개선을 발생시키기에 충분한 훈련 기간(training sessions)의 수를 감소시키는 단계
    를 포함하는, 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 증강 훈련이 증강 인지적 훈련이고, 신경학적 손상이 인지적 손상인, 방법.
  71. 제69항에 있어서, 상기 증강 훈련이 증강 운동 훈련이고, 신경학적 손상이 운동 손상인, 방법.
  72. 제69항에 있어서, 상기 신경학적 장애가 뇌졸중 또는 외상성 뇌 손상(TBI)인, 방법.
  73. 제69항에 있어서, 상기 신경학적 장애가 뇌졸중이고, 증강 훈련이 뇌졸중후 재활 동안 제공되는, 방법.
  74. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 말초 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 조성물.
  75. 제74항에 있어서, 상기 말초 장애가 감염성 질환, 암 또는 혈액학적 질환, 심혈관 질환, 위장관 장애, 피부과적 장애, 신장 질환, 염증성 또는 면역학적 장애, 또는 생식 장애인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 조성물.
  76. 제75항에 있어서, 상기 염증성 또는 면역학적 장애가 알레르기성 비염; 아토피성 피부염(또는 습진); 포진성 피부염; 셀리악병; 건선과 같은 피부 장애; 결막염; 근육통성 뇌척수염(ME); 만성 피로 증후군(CFS); 뇌척수염; 전신 홍반성 루프스(SLE 또는 루푸스); 염증성 장 질환(IBD); 크론병; 궤양성 대장염; 류마티스성 관절염, 골관절염, 및 건선성 관절염과 같은 관절염 질환; 기관지 천식, 만성 기관지염, 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)과 같은 호흡기 및 폐 질환; 간염; 췌장염; 패혈증; 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염; 및 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 조성물.
  77. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, PDE7에 의해 매개되는 이상 또는 조절장애 신호전달 경로를 포함하는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 조성물.
  78. 제77항에 있어서, 상기 PDE7에 의해 매개되는 신호전달 경로가 cAMP, cAMP-의존성 단백질 키나제(PKA), 또는 전사 인자, cAMP-반응성 요소-결합 단백질(CREB)을 수반하는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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EP3999183A4 (en) * 2019-07-17 2023-11-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. COMPOUNDS HAVING KDM5 INHIBITANT ACTION AND THEIR PHARMACEUTICAL USES
CN112574202B (zh) * 2020-12-11 2021-11-09 台州学院 一种螺喹唑啉-2-酮类衍生物及其制备方法和应用
US20260048059A1 (en) * 2022-08-18 2026-02-19 Klaus Wirth Use of substituted benzoxazole and benzofuran compounds for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intoleranc

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020193365A1 (en) * 2001-05-07 2002-12-19 Wyeth Azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene as 5-HT1A antagonists
KR20030086315A (ko) * 2001-03-21 2003-11-07 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 신규 스피로트리시클릭 유도체 및 포스포디에스테라제-7억제제로서의 그의 용도
KR20080059338A (ko) * 2005-12-02 2008-06-26 화이자 리미티드 Ｐｄｅ７ 억제제로서 스피로시클릭 퀴나졸린 유도체

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
US7491742B2 (en) 1999-10-21 2009-02-17 Merck Patent Gmbh Imidazole derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors
DE19953025A1 (de) 1999-11-04 2001-05-10 Merck Patent Gmbh Pyrrolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer
DE19953024A1 (de) 1999-11-04 2001-05-10 Merck Patent Gmbh Isoxazolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer
DE19953414A1 (de) 1999-11-06 2001-05-10 Merck Patent Gmbh Imidazopyridinderivate als Phospodiesterase VII-Hemmer
DE19954707A1 (de) 1999-11-13 2001-05-17 Merck Patent Gmbh Imidazolverbindungen als Phosphodiesterase VII-Hemmer
WO2001083772A1 (en) 2000-04-28 2001-11-08 Merck Patent Gmbh Splice variant of camp phosphodiesterase type 7 (pde7a3)
GB0015095D0 (en) 2000-06-20 2000-08-09 Celltech Chiroscience Ltd Chemical compounds
KR100821410B1 (ko) 2000-07-11 2008-04-10 에이엠알 테크놀로지, 인크. 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도
US9931318B2 (en) 2003-04-08 2018-04-03 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Phosphodiesterase 4 inhibitors for cognitive and motor rehabilitation
US7868015B2 (en) 2000-08-10 2011-01-11 Cold Spring Harbor Laboratory Phosphodiesesterase 4 inhibitors for the treatment of a cognitive deficit
EP2316531A1 (en) 2000-08-10 2011-05-04 Cold Spring Harbor Laboratory Augmented cognitive training
EP1400244A1 (en) 2002-09-17 2004-03-24 Warner-Lambert Company LLC New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2006004040A1 (ja) 2004-07-01 2006-01-12 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. Ｐｄｅ７阻害作用を有するチエノピラゾール誘導体
CA2599662A1 (en) 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
BRPI0811623A2 (pt) 2007-05-15 2014-11-11 Helicon Therapeutics Inc Métodos para identificar genes envolvidos na formação de memória usando pequeno rna interferente (sirna)
US20100216823A1 (en) 2007-05-24 2010-08-26 Pfizer Inc. Spirocyclic Derivatives
WO2019014305A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Dart Neuroscience, Llc SUBSTITUTED BENZOXAZOLE AND BENZOFURAN COMPOUNDS AS PDE7 INHIBITORS

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030086315A (ko) * 2001-03-21 2003-11-07 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 신규 스피로트리시클릭 유도체 및 포스포디에스테라제-7억제제로서의 그의 용도
US20020193365A1 (en) * 2001-05-07 2002-12-19 Wyeth Azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene as 5-HT1A antagonists
KR20080059338A (ko) * 2005-12-02 2008-06-26 화이자 리미티드 Ｐｄｅ７ 억제제로서 스피로시클릭 퀴나졸린 유도체

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2004，Vol.14, No.18，4627-4631쪽 *

Also Published As

Publication number Publication date
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