KR20200029023A

KR20200029023A - 측정 장치 및 측정 방법

Info

Publication number: KR20200029023A
Application number: KR1020207004599A
Authority: KR
Inventors: 료스케 가사하라; 유지 마츠우라
Original assignee: 가부시키가이샤 리코; 도호쿠 다이가쿠
Priority date: 2017-08-23
Filing date: 2018-08-07
Publication date: 2020-03-17
Also published as: CN111050645A; EP3672485A1; US20200170553A1; JP2019037752A; RU2739681C1; IL272735A

Abstract

측정 장치는, 중적외선 영역 내의 광을 출력하도록 구성되는 광원, 광원으로부터 출력되는 광을 측정 대상물에 조사하고, 측정 대상물에 의해 반사되는 반사광을 검출하도록 구성되는 검출기, 및 측정 대상물의 혈당치를 측정하도록 구성되는 혈당치 측정 디바이스를 포함한다. 글루코스의 복수의 흡수 피크 파수들 사이의 파수가 혈당치를 측정하기 위한 혈당치 측정 파수로서 사용된다.

Description

측정 장치 및 측정 방법

본 발명은 비침습적 혈당치 측정 기법(noninvasive blood glucose level measurement technique)에 관한 것이다.

최근에, 당뇨병 환자들이 전세계적으로 증가하고 있고, 혈액 샘플링을 요구하지 않는 비침습적 혈당 측정 기법들이 점점 더 요망되고 있다. 이와 관련하여, 라만 분광법(Raman spectroscopy) 및 근적외선(near-infrared) 또는 중적외선(mid-infrared) 영역 내의 방사선을 사용하는 기술들을 포함하는 다양한 방법들이 제안되었다. 글루코스가 강한 흡수를 나타내는 지문 영역에 대응하는 중적외선 영역 내의 방사선을 사용하는 방법들은 근적외선 영역 내의 방사선을 사용하는 방법들에 비해 측정 감도를 개선시키는 데 유리하다.

퀀텀 캐스케이드 레이저(quantum cascade laser)(QCL)와 같은 발광 디바이스는 중적외선 영역 내의 광을 방출하기 위한 광원으로서 사용될 수 있다. 그러나, 그러한 경우에, 레이저 광원들의 수는 사용된 파수(wavenumber)들의 수에 의해 결정된다. 따라서, 디바이스 소형화를 달성하기 위해, 혈당치들을 측정하기 위해 사용되는 중적외선 영역 내의 파수들의 수가 몇몇 파수들 이하로 감소되는 것이 바람직하다.

글루코스의 흡수 피크들에 대응하는 파수들(1035 cm^-1, 1080 cm^-1, 1110 cm^-1)을 사용함으로써 감쇠 전반사(attenuated total reflection)(ATR)에 의해 중적외선 영역 내의 방사선을 사용하여 글루코스 수치(glucose level)들을 정확하게 측정하기 위한 방법이 제안되었다(예를 들어, 특허 문헌 1 참조). 또한, 비침습적 혈당 측정을 위한 캘리브레이션 모델(calibration model)을 생성하기 위한 방법이 제안되었다(예를 들어, 특허 문헌 2 참조).

[PTL 1] 일본 특허 제5376439호 [PTL 2] 일본 특허 제4672147호

비침습적 혈당 측정 기법들의 실제 적용들을 전개시킴에 있어서, 다양한 조건들 및 환경 변화들에 대한 측정 강건성(measurement robustness) 및 측정 신뢰도가 특히 중요하다. 그러나, 글루코스 흡수 피크 파수들을 사용하는 측정 기법들의 경우, 다른 대사물질들의 영향들 및 측정 조건들의 변화들과 관련하여 강건성을 확보하는 것이 도전과제였다.

본 발명의 양태는 높은 측정 신뢰도 및 환경 강건성을 갖는 비침습적 혈당치 측정 장치 및 측정 방법을 제공하는 것에 관한 것이다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 측정 장치는, 중적외선 영역 내의 광을 출력하도록 구성되는 광원, 광원으로부터 출력되는 광을 측정 대상물에 조사하고, 측정 대상물에 의해 반사되는 반사광을 검출하도록 구성되는 검출기, 및 측정 대상물의 혈당치를 측정하도록 구성되는 혈당치 측정 디바이스를 포함한다. 글루코스의 복수의 흡수 피크 파수들 사이의 파수가 혈당치를 측정하기 위한 혈당치 측정 파수로서 사용된다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 높은 측정 신뢰도 및 환경 강건성을 갖는 혈당치 측정이 구현될 수도 있다.

도 1a는 본 발명의 양태를 구현하는 측정 장치의 개략도이다.
도 1b는 측정 장치에서 사용되는 ATR 프리즘의 개략도이다.
도 2a는 본 발명의 실시예에 따른 측정 장치의 개략도이다.
도 2b는 본 발명의 실시예에 따른 측정 장치에서 사용되는 ATR 프리즘의 개략도이다.
도 2c는 본 발명의 실시예에 따른 측정 장치에서 사용되는 중공 광섬유(hollow optical fiber)의 개략도이다.
도 3은 본 발명의 실시예에서 사용되는 데이터세트들을 표시하는 표이다.
도 4는 파수 선택 프로세스를 예시하는 흐름도이다.
도 5는 측정 직후 그리고 고정 기간의 경과 후의 혈당치들의 예시적인 보간들을 나타내는 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예에서 사용되는 일반적인 리브-원-아웃 교차 검증(leave-one-out cross validation) 및 시리즈 교차 검증(series cross validation)의 차이를 예시하는 비교도이다.
도 7a는 데이터세트 1의 흡수 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.
도 7b는 데이터세트 2의 흡수 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.
도 8a는 시리즈 교차 검증에서의 딜레이 및 파수들의 수에 대한 상관 계수 맵(correlation coefficient map)을 나타내는 그래프이다.
도 8b는 시리즈 교차 검증에서의 딜레이 및 성분들의 수에 대한 상관 계수 맵을 나타내는 그래프이다.
도 9는 파수 및 딜레이의 함수로서 선택되는 파수들의 수를 나타내는 히스토그램이다.
도 10은 선택된 파수들 및 글루코스 흡수 피크 파수들에 대한 시간 딜레이의 함수로서 상관 계수를 나타내는 그래프이다.
도 11a는 다중 선형 회귀 모델(multiple linear regression model)에서의 데이터세트 1에 대한 Clarke 에러 그리드(error grid)이다.
도 11b는 PLS 모델에서의 데이터세트 1에 대한 Clarke 에러 그리드이다.
도 12a는 다중 선형 회귀 모델에서의 데이터세트 2에 대한 Clarke 에러 그리드이다.
도 12b는 PLS 모델에서의 데이터세트 2에 대한 Clarke 에러 그리드이다.
도 13은 ATR 프리즘과 측정 표면 사이에 공간이 있는 경우를 예시하는 개략도이다.
도 14는 2개의 파수들이 선택되고 시간 딜레이가 0분일 때의 결정 계수의 매핑이다.
도 15는 2개의 파수들이 선택되고 시간 딜레이가 10분일 때의 결정 계수의 매핑이다.
도 16은 2개의 파수들이 선택되고 시간 딜레이가 20분일 때의 결정 계수의 매핑이다.
도 17은 2개의 파수들이 선택되고 시간 딜레이가 30분일 때의 결정 계수의 매핑이다.
도 18은 2개의 파수들이 선택되고 시간 딜레이가 40분일 때의 결정 계수의 매핑이다.
도 19는 보다 넓은 파수 범위에 걸쳐 2개의 파수들이 선택되고 시간 딜레이가 20분일 때의 결정 계수의 매핑이다.
도 20은 후보 파수들과 시간 딜레이의 조합의 함수로서의 결정 계수의 변화들을 나타내는 그래프이다.
도 21은 후보 파수들과 시간 딜레이의 조합의 함수로서의 결정 계수의 변화들을 나타내는 그래프이다.
도 22는 2개의 파수들이 후보 파수들로부터 선택될 때의 시간 딜레이의 함수로서 회귀 계수의 변화들을 나타내는 그래프이다.
도 23은 2개의 파수들이 후보 파수들로부터 선택될 때의 시간 딜레이의 함수로서 회귀 계수의 변화들을 나타내는 그래프이다.
도 24는 2개의 파수들이 후보 파수들로부터 선택될 때의 시간 딜레이의 함수로서 회귀 계수의 변화들을 나타내는 그래프이다.
도 25는 해당 경로(glycolysis pathway)의 일부분을 예시하는 도면이다.
도 26은 글루코스 수용액 및 전혈 샘플(whole blood sample)의 적외선 ATR 흡수 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.
도 27은 실시예에서 선택되는 파수들과 각각의 물질의 흡수 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.
도 28은 2개의 파수들이 선택될 때의 각각의 물질의 감도를 표시하는 그래프이다.
도 29는 2개의 파수들이 선택될 때의 각각의 물질의 감도를 표시하는 그래프이다.
도 30은 2개의 파수들이 선택될 때의 각각의 물질의 감도를 표시하는 그래프이다.
도 31은 파수 시프트에 따라 결정 계수가 조정될 때의 선택된 파수의 공차 평가(tolerance evaluation)를 나타내는 그래프이다.
도 32는 파수 시프트에 따라 결정 계수가 조정될 때의 선택된 파수의 공차 평가를 나타내는 그래프이다.
도 33은 파수 시프트에 따라 결정 계수가 조정될 때의 선택된 파수의 공차 평가를 나타내는 그래프이다.
도 34는 결정 계수가 고정될 때의 선택된 파수의 공차 평가를 나타내는 그래프이다.
도 35는 결정 계수가 고정될 때의 선택된 파수의 공차 평가를 나타내는 그래프이다.
도 36은 결정 계수가 고정될 때의 선택된 파수의 공차 평가를 나타내는 그래프이다.
도 37은 혈당치 측정의 이상 검출(abnormality detection)을 표시하는 그래프이다.
도 38은 실시예에서 사용되는 3개의 파수들로부터 하나의 파수가 배제될 때의 혈당치 회귀의 결정 계수를 표시하는 표이다.
도 39는 측정 장치의 변형된 예를 예시하는 도면이다.
도 40은 본 발명의 실시예에 따른 측정 장치를 사용하여 비침습적 캘리브레이션을 수행하는 정보 프로세싱 장치의 기능 블록도이다.
도 41은 예측 결과의 학습 및 평가 프로세스를 예시하는 흐름도이다.
도 42는 도 41의 프로세스에서 사용되는 트레이닝 데이터 및 테스트 데이터를 예시하는 도면이다.
도 43은 본 발명의 실시예에 따른 캘리브레이터(calibrator)에서 사용되는 네트워크 도면이다.
도 44는 도 43의 네트워크에서 구현되는 학습 프로세스를 예시하는 흐름도이다.
도 45는 모델 학습 프로세스에서 각각의 단계에 대한 손실의 변화들을 나타내는 그래프이다.
도 46a는 도메인 적응(domain adaptation)이 없는 데이터세트 2의 대표적인 시리즈의 데이터 분포를 나타내는 그래프이다.
도 46b는 도메인 적응을 이용하는 데이터세트 2의 대표적인 시리즈의 데이터 분포를 나타내는 그래프이다.
도 47a는 도메인 적응 없이 획득되는 예측 모델에 대한 Clarke 에러 그리드이다.
도 47b는 도메인 적응을 이용하여 획득되는 예측 모델에 대한 Clarke 에러 그리드이다.
도 48은 다양한 모델들에 대한 Clarke 에러 그리드의 영역 A 내의 데이터 포인트들의 비율과 상관 계수를 비교하는 표이다.
도 49는 데이터세트 1에 대한 상관 계수에 대한 노이즈의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 50은 데이터세트 2에 대한 상관 계수에 대한 노이즈의 영향을 나타내는 그래프이다.

다음에는, 본 발명의 실시예들이 첨부 도면들을 참조하여 설명될 것이다.

높은 신뢰도 및 강건성을 갖는 비침습적 혈당 측정을 구현하기 위해, 본 발명의 실시예들은 다음의 양태들에 관련된다:

(1) 중적외선 영역에서 비침습적 혈당 측정에 적합한 적은 수의 파수들을 발견하는 것, 및

(2) 광범위한 개인 차이들, 측정 환경 차이 등을 수용할 수 있는 강건한 예측 모델을 구축하는 것.

파수 선택에 관련된 제1 양태와 관련하여, 중적외선 분광계는 고비용이고 냉각을 요구한다. 따라서, 비용 및 디바이스 구성을 고려하여, QCL과 같은 레이저 광원이 사용되는 것이 바람직하고, 사용될 파수들의 수는 몇몇 파수들로 감소되는 것이 바람직하다. 파수 선택에서, 글루코스의 흡광도뿐만 아니라 동시에 측정될 수 있는 다른 물질들 및 신체 내의 대사 물질들을 고려하여, 혈당치 측정 정확도를 개선시킬 수 있는 파수가 선택된다.

본 발명의 실시예들에서, 일반적으로 사용되는 글루코스 흡수 피크 파수들을 사용하는 대신에, 글루코스 흡수 피크 파수 이외의 파수가 혈당치 측정 파수로서 사용된다. 예를 들어, 글루코스의 하나의 흡수 피크와 다른 흡수 피크 사이의 파수가 사용될 수도 있다. 예를 들어, k가 중적외선 영역 내의 파수를 표기한다고 가정하면, 하나 이상의 혈당치 측정 파수들은 1035 cm^-1<k<1080 cm^-1의 파수 범위 및/또는 1080 cm^-1<k<1100 cm^-1의 파수 범위로부터 선택될 수도 있다. 바람직하게는, 사용된 파수들의 수는 3 이하이다. 하나 이상의 혈당치 측정 파수들을 사용하는 것에 부가적으로, 예를 들어, 측정의 신뢰도를 추정하기 위해 혈당치 측정 파수들 이외의 파수가 사용될 수도 있다.

높은 환경 강건성을 갖는 예측 모델을 구축하는 것에 관련된 제2 양태와 관련하여, 식사 내용의 차이, 개별 환자들 사이의 물리적 차이들, 및 측정 시의 환경 변화들과 같은 많은 변동 요인들이 비침습적 혈당 측정의 정확도에 영향을 미친다. 그러한 요인들을 수용하는 강건한 예측 모델이 구축될 수 없는 한, 비침습적 혈당 측정 기법의 실제 적용이 어려울 수도 있다. 본 발명의 실시예들에서, 일반적으로 예측 모델에 대한 검증 방법으로서 사용되는 리브-원-아웃 교차 검증(LOOCV)을 사용하는 대신에, 더 엄격한 교차 검증이 사용되고, 여기서 동일한 기회에 수행된 식사 후 측정치들의 시리즈를 포함하는 데이터 군(data group)은 모델 추정 및 정확도 검증을 위해 동시에 사용되지 않는다(상이한 시리즈의 데이터 군들이 모델 추정 및 정확도 검증을 위해 사용된다). 본 발명의 실시예들에서 사용되는 그러한 교차 검증은 이하 "시리즈 교차 검증"이라고 지칭된다.

시리즈 교차 검증을 구현하는 예측 모델에 기초하여 중적외선 영역에서 파수를 선택함으로써, 특정 환경 또는 특정 데이터에 덜 의존적인 측정이 가능해질 수도 있다. 아래에 설명되는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 예측 모델을 사용함으로써, 중적외선 영역에서 3개의 파수들 또는 2개의 파수들을 사용하여 측정이 수행될 수도 있고, 측정의 정확도는, 예를 들어, 적어도 수십 개의 파수들을 사용하는 다파수 측정(multi-wavenumber measurement)을 수행하는 경우와 비교할 만할 수도 있다. 또한, 시리즈 교차 검증을 구현하는 예측 모델을 사용함으로써, 예를 들어, 상이한 날짜들/시간들, 상이한 계절들, 상이한 피실험자들, 상이한 식사들, 및 상이한 디바이스들에서 획득되는 데이터에 대한 캘리브레이션을 수행하는 일 없이 상관이 획득될 수 있다.

추가로, 도메인 적응에서 적대적 트레이닝(adversarial training)을 사용하는 뉴럴 네트워크(DANN: Domain Adversarial Neural Network)를 혈당 측정에 적용함으로써, 혈액 샘플링이 없는 캘리브레이션이 가능해질 수도 있다.

<장치 구성>

도 1a는 본 발명이 적용되는 측정 장치(1)의 개략도이다. 도 1a에서, 측정 장치(1)는, 다파장 광원(multi-wavelength light source)(11), ATR 프리즘(131)을 포함하는 광학 헤드(13), 검출기(12), 및 정보 프로세싱 장치(15)를 포함한다. 다파장 광원(11), 광학 헤드(13), 및 검출기(12)는 광섬유(14)에 의해 서로 연결된다. 다파장 광원(11)으로부터 방출되는 중적외광(mid-infrared light)은 광섬유(14) 및 광학 헤드(13)를 통해 측정 대상물(예를 들어, 피부, 입술 등과 같은 신체 표면) 상에 조사된다.

도 1b에 예시된 바와 같이, 광학 헤드(13)의 ATR 프리즘(131)은 측정될 샘플(20)과 접촉한 상태로 배치된다. ATR 프리즘(131)에서, 적외광은 측정 대상물의 적외선 흡수 스펙트럼에 대응하는 감쇠를 겪는다. 감쇠된 광이 검출기(12)에 의해 수신되고, 각각의 파수에 대한 세기가 측정된다. 측정 결과들이 정보 프로세싱 장치(15)에 입력된다. 정보 프로세싱 장치(15)는 측정 데이터를 분석하고 혈당치 및 측정 신뢰도를 출력한다.

적외선 감쇠 전반사(ATR) 방법은 강한 글루코스 흡수가 획득될 수 있는 중적외선 영역 내의 분광 검출에 효과적이다. 적외선 ATR 방법에서, 적외광은 높은 굴절률을 갖는 ATR 프리즘(131) 상에 입사되고, 프리즘과 외부(예를 들어, 샘플) 사이의 경계 표면에서 전반사가 발생할 때 발생하는 "침투된 필드(penetrated field)"가 사용된다. 측정될 샘플(20)이 ATR 프리즘(131)과 접촉하는 동안 측정이 수행되는 경우, 침투된 필드는 샘플(20)에 의해 흡수된다.

2 내지 12 ㎛의 넓은 파장 범위를 갖는 적외선 램프로부터의 광이 입사광으로서 사용될 때, 샘플(20)의 분자 진동 에너지에 따른 관련 파장에서의 광이 흡수되고, ATR 프리즘(131)을 통해 투과되는 광의 관련 파장에서의 광 흡수가 딥(dip)으로서 나타난다. 이 방법에서, ATR 프리즘(131)을 통해 투과되는 검출된 광은 실질적인 에너지 손실을 받지 않을 수도 있어서, 약한 파워를 갖는 램프 광을 사용하는 적외선 분광법에 특히 유리하다.

적외광이 사용될 때, ATR 프리즘(131)에서부터 샘플(20)까지의 광의 침투 깊이는 단지 약 몇 미크론들일 뿐이어서, 광은 약 수백 미크론들의 깊이들에 존재하는 모세 혈관들에 도달하지 못한다. 그러나, 혈관들 내의 혈장과 같은 성분들이 조직액(삽입액)으로서 피부 및 점막 세포들 내로 누출된다. 그러한 조직액에 존재하는 글루코스 성분을 검출함으로써, 혈당치가 측정될 수 있다.

간질액 내의 글루코스 성분들의 농도는 모세 혈관에 더 가까운 깊이들에서 증가하는 것으로 가정되고, 그에 따라, ATR 프리즘(131)은 측정 시에 일정한 압력으로 샘플에 대해 항상 가압된다. 이와 관련하여, 본 발명의 실시예들에서, 사다리꼴 단면을 갖는 다중 반사 ATR 프리즘이 사용된다.

도 2a는 본 발명의 실시예에 따른 측정 장치(2)의 개략도이다. 도 2a에서, 측정 장치(2)는, 푸리에 변환 적외선 분광법(Fourier transform infrared spectroscopy)(FTIR) 디바이스(21), ATR 프리즘(23)을 포함하는 ATR 프로브(28), 검출기(22), 및 정보 프로세싱 장치(25)를 포함한다. FTIR 디바이스(21)로부터 출력된 적외광은 축외 포물선 미러(off-axis parabolic mirror)(27)에 의해 중공 광섬유(24) 상에 입사되고, ATR 프리즘(23)에서 샘플(20)의 적외광 흡수 스펙트럼에 대응하는 감쇠를 겪는다. 중공 광섬유(24) 및 렌즈(26)를 통과한 감쇠된 광은 검출기(22)에 의해 검출된다. 검출 결과는 측정 데이터로서 정보 프로세싱 장치(25)에 입력된다.

정보 프로세싱 장치(25)는 혈당치 측정 디바이스(251) 및 신뢰도 추정 디바이스(252)를 포함한다. 혈당치 측정 디바이스(251)는 아래에 설명되는 바와 같은 예측 모델을 사용하여 측정 데이터(적외광 스펙트럼)에 기초하여 혈당치를 측정하고 혈당치 측정치를 출력한다. 혈당치 측정 디바이스(251)는 본 발명에 따른 혈당치 측정 디바이스의 예인 것에 주목한다. 신뢰도 추정 디바이스(252)는 아래에 설명되는 바와 같이, 예를 들어, 혈당치 측정을 위해 사용되는 파수와는 상이한 파수를 사용하여 측정 신뢰도를 계산하고, 계산된 측정 신뢰도를 출력한다.

측정 장치(2)는 혈당 측정을 위해 몇몇 파수들을 사용하고, 파수들은 글루코스의 하나의 흡수 피크와 다른 흡수 피크 사이의 범위로부터 선택된다. 예를 들어, 파수들 1050±6 cm^-1, 1070±6 cm^-1, 및 1100±6 cm^-1에 대한 흡수 스펙트럼이 사용될 수도 있다.

도 2b에 예시된 바와 같이, ATR 프리즘(23)은 사다리꼴 프리즘이다. 글루코스 검출 감도는 ATR 프리즘(23)에서의 다수의 반사들에 의해 향상될 수도 있다. 또한, ATR 프리즘(23)은 샘플(20)에 대해 가압하는 ATR 프리즘(23)의 압력 변화들로 인한 검출 값들의 변동들이 감소될 수도 있도록 샘플(20)과의 비교적 큰 접촉 영역을 확보할 수 있다. ATR 프리즘(23)의 바닥면은, 예를 들어, 24 mm의 길이 L을 가질 수도 있다. ATR 프리즘(23)은 다수의 반사들을 가능하게 하도록 비교적 얇게 배열되고, 예를 들어, 그의 두께 t는 1.6 mm, 2.4 mm 등으로 설정될 수도 있다.

프리즘의 잠재적인 재료들은, 인체에 독성이 없고 측정되고 있는 글루코스의 흡수 대역에 대응하는 10 ㎛의 파장 주위에서 높은 투과 특성들을 나타내는 재료들을 포함한다. 본 실시예에서는, 보다 큰 깊이들에서 검출을 가능하게 하도록 높은 침투도 및 낮은 굴절률(굴절률: 2.2)을 갖는 ZnS(황화 아연)로 이루어지는 프리즘이 사용된다. 통상적으로 적외선 재료로서 사용되는 ZnSe(셀렌화 아연)와는 달리, ZnS(황화 아연)는 발암 특성들이 없는 것으로 알려져 있고 무독성 염료(리소폰)로서 치과 재료들로도 또한 사용된다.

일반적인 ATR 측정 장치들에서, 프리즘은 다소 부피가 큰 하우징에 고정되어 측정될 영역이 통상적으로 손가락 끝 또는 팔뚝과 같은 피부 표면들로 제한된다. 그러나, 이들 피부 영역들은 약 20 ㎛의 두께를 갖는 두꺼운 각질층으로 덮여 있고, 그에 따라, 검출된 글루코스 성분 농도가 낮은 경향이 있다. 또한, 각질층의 측정은, 예를 들어, 땀 및 피지의 분비에 의해 영향을 받아서 측정 재현성이 제한된다. 이와 관련하여, 본 실시예에 따른 측정 장치(2)는, 적은 손실로 적외광을 투과시키는 것이 가능한 중공 광섬유(24), 및 중공 광섬유(24)의 끝에 부착되는 ATR 프리즘(23)을 갖는 ATR 프로브(28)를 사용한다. ATR 프로브(28)를 사용함으로써, 예를 들어, 피부 표면에 비교적 가깝게 위치된 모세 혈관들을 가지며 땀 및 피지의 영향들에 덜 민감한 귓볼(ear lobe), 또는 어떠한 각질층도 갖지 않는 구강 점막에서 측정들이 이루어질 수도 있다.

도 2c는 측정 장치(2)에서 사용되는 중공 광섬유(24)의 개략도이다. 글루코스 측정을 위해 사용되는 비교적 긴 파장을 갖는 중적외광은 유리에 의해 흡수되고 통상적인 석영 유리 광섬유를 통해 투과될 수 없다. 특수 재료들을 사용하는 적외선 투과를 위한 다양한 타입들의 광섬유들이 개발되었지만, 이들 재료들은 독성, 흡습성, 화학적 내구성 등에 의한 이슈들로 인해 의료 용도로는 적합하지 않았다. 다른 한편으로, 중공 광섬유(24)는, 유리 또는 플라스틱과 같은 무해한 재료로 이루어지는 튜브(243)의 내부 표면 주위에, 금속 박막(242) 및 유전체 박막(241)이 상기에 언급된 순서로 배열되어 있다. 금속 박막(242)은 은과 같은 낮은 독성을 갖는 재료로 이루어지고, 화학적 및 기계적 내구성을 제공하기 위해 유전체 박막(241)으로 코팅된다. 또한, 중공 광섬유(24)는 중적외광을 흡수하지 않는 공기에 의해 형성되는 코어(245)를 가지며, 이러한 방식으로, 중공 광섬유(24)는 넓은 파장 범위 내의 중적외광의 저손실 송신이 가능하다.

<실증 실험>

도 2의 측정 장치(2)를 사용하여, 구강 점막의 흡광도가 측정된다. 상술된 바와 같이, 측정 장치(2)는 독성이 거의 없이 중적외광을 입술들에 효율적으로 전파시키는 것이 가능한 중공 광섬유(24)를 송신선으로서 사용한다. FTIR 디바이스(21)로서 Bruker Corporation에 의해 제조된 "Tensor" 및 "Vertex"가 사용된다. ATR 프리즘(23)으로서, 1.6 mm의 두께(t)를 갖는 프리즘(1) 및 2.4 mm의 두께(t)를 갖는 프리즘(2)을 포함하는 2개의 타입들의 프리즘들이 사용된다. 프리즘들의 바닥 표면들의 길이 L은 양측 모두 24 mm이다. 더 얇은 프리즘(1)(t=1.6 mm)은 프리즘(2)(t=2.4 mm)에 비해 ATR 프리즘(23) 내측에서 더 많은 광 반사를 촉진시킬 수 있고 더 높은 감도를 갖는다.

기준으로서 사용될 혈액 내의 혈당치를 측정하기 위해, 상업적으로 입수가능한 혈당치 자가 측정 디바이스를 사용하여 혈액 샘플링이 수행된다. 자가 측정 디바이스들로서 Terumo Corporation에 의해 제조된 "Medisafe Mini(등록 상표)" 및 Johnson & Johnson Company에 의해 제조된 "One Touch UltraView(등록 상표)"가 사용된다. 이들 2개의 자가 측정 디바이스들 사이에는 동일한 혈액 샘플에 대해 표시되는 혈당치들의 편차들이 있기 때문에, "Medisafe Mini"의 측정 값이 "One Touch Ultra View"의 측정 값과 매칭되도록 일차식(linear expression)에 의해 보정된다.

데이터 취득을 위한 기본 측정 방법으로서, 식사 후에 측정이 시작되고, 식사 후 약 3시간 후에 혈당치가 안정화될 때까지 측정이 간헐적으로 계속된다. 약 3시간의 기간에 걸친 측정 동안, 상업적으로 입수가능한 측정 디바이스를 사용하는 혈액 샘플링에 의한 혈당치 측정 및 본 발명의 실시예에 따른 광학 비침습적 혈당치 측정이 수 회 내지 수십 회 수행되었고, 측정 결과들(혈액 내의 혈당치 및 스펙트럼 정보)이 기록된다. 동일한 측정 기회에 취득된 데이터의 시리즈가 이하 "데이터 시리즈"라고 지칭된다.

도 3은 측정에 의해 획득되는 데이터세트 1 및 데이터세트 2의 특성들을 표시하는 표이다. 특성들은 샘플들(데이터 포인트들)의 수, 피실험자들의 수, 데이터 시리즈의 수, 섭취된 항목, FTIR 디바이스(21)의 타입, ATR 프리즘(23)의 타입, 자가 측정 디바이스의 타입, 및 데이터 취득 기간을 포함한다.

데이터세트 1은, 측정들 전에 다양한 식사들을 섭취하도록 요구된 한 명의 건강한 성인에 대해 5개월의 기간에 걸쳐 수행된 측정들의 13회 시리즈로부터의 131개의 데이터 포인트들을 함유한다. 데이터세트 2는, 측정들 전에 다양한 식사들 또는 글루코스 드링크를 섭취하도록 요구된 (데이터세트 1의 피실험자와는 상이한) 5명의 건강한 성인들에 대해 15개월의 기간에 걸쳐 수행된 측정들의 18회 시리즈로부터의 414개의 데이터 포인트들을 함유한다. 글루코스 드링크는 150 ml의 물에 용해된 75 g의 글루코스를 함유하였다. 데이터세트 2는, 상이한 ATR 프리즘들 및 상이한 FTIR 디바이스들을 사용하여 취득되는 데이터를 포함한다.

데이터세트 1 및 데이터세트 2를 사용하여, 혈당치 측정에 사용될 중적외선 파수들이 검색되고 예측 모델이 검증을 위해 구성된다. 먼저, 한 명의 단일 피실험자로부터 획득되는 데이터세트 1에 대해 시리즈 교차 검증을 사용하여, 상관된 파수들이 추출되고 예측 모델이 구성된다. 다음으로, 데이터세트 1에 기초하여 생성된 모델을 사용하여, 데이터세트 2의 데이터에 대한 예측 결과들이 혈당치들과 상관되는지 여부에 대한 결정이 이루어진다. 데이터세트 2의 데이터는 데이터들이 취득된 계절, 피실험자들, 식사들, 및 사용된 측정 디바이스들의 관점에서 데이터세트 1의 데이터들과는 상이하다. 그에 따라, 데이터세트 1을 사용하여 구성된 예측 모델을 사용하여, 데이터세트 2와의 상관들이 발견되는 경우, 다양한 조건들과는 관계없이 강건한 혈당 측정이 달성될 수 있다고 결론내릴 수 있다.

PLS(Partial Least Square(부분 최소 제곱)) 회귀, SVM(Support Vector Machine(서포트 벡터 머신)), NN(Neural Network(뉴럴 네트워크)) 등은 측정된 스펙트럼 데이터를 혈당치들로 회귀시키는 모델들로서 알려져 있다. 실시예에서, 혈당치의 회귀 모델로서, 소수의 파라미터들 및 보다 적은 과적합(overfit)을 갖는 단순한 다중 선형 회귀(multiple linear regression)(MLR) 모델이 과적합으로 인한 강건성의 저하를 회피하기 위해 사용된다. 예측 모델은 식 (1)로 표현된다. 본 실시예에서, 단순한 다중 선형 회귀(MLR) 모델이 혈당치 회귀 모델로서 사용된다. MLR은 적은 수의 파라미터들을 가지며, 강건성의 저하를 초래할 수도 있는 특정 조건들 또는 데이터에 대한 과적합을 회피한다. 예측 모델은 다음의 식 (1)로 나타낸다.

상기 식 (1)에서, y는 예측된 혈당 농도를 나타내고, x는 측정된 흡광도 스펙트럼 데이터를 나타내며, A는 희소 계수들을 갖는 회귀 모델을 나타낸다.

예측 모델을 획득하기 위해 해결되어야 할 문제는 다음의 식 (2)로 나타낸다.

상기 식 (2)에서, L은 사용될 파수들의 수를 나타낸다. 모델 최적화 문제는 파수들의 수가 제한될 때 최소 제곱 오차(least-squares error)를 최소화하는 희소 회귀 모델 A를 발견하는 것이다.

본 실시예에서, 파수들의 수 L은 1 내지 3의 범위에 있다고 가정되고, 모델 최적화를 위해, 최소 제곱 오차가 시리즈 교차 검증의 각각의 시리즈에 대해 최소화되도록, L(파수들의 수)의 각각의 값에 대한 모든 파수들의 조합들에 대해 검색들이 이루어진다. 상기 방법은 아래에 상세히 설명된다는 것에 주목한다. 또한, 참고를 위해, 몇 개의 파수들을 사용하는 MLR 방법의 결과들은, 혈당치들에 대한 스펙트럼 분석 및 회귀 모델로서 일반적으로 사용되는, 더 많은 수의 파수들을 사용하는 PLS 회귀로부터 획득된 것들과 비교된다. 상기 비교는 또한 아래에 상세히 설명된다.

<파수 선택 프로세스>

도 4는 파수 선택 프로세스를 예시하는 흐름도이다. 먼저, 글루코스의 흡수 스펙트럼이 존재하는 980 cm^-1 내지 1200 cm^-1의 영역에 대응하는 FTIR 디바이스(21)에 의해 획득되는 흡광도 데이터 x의 일부분은 2 cm^-1마다 추출(보간)되어 스펙트럼 정보를 생성한다(단계 S11). 데이터세트들 1 및 2를 생성함에 있어서, 스펙트럼 데이터로부터 인지될 수 있는 바와 같이 명백하게 비정상 측정치들인 샘플들이 삭제된다는 것에 주목한다.

다음으로, 글루코스 측정 데이터의 시간 딜레이가 조정된다(단계 S12). 조직액 또는 세포내 대사계 내의 글루코스 수치가 혈관들 내의 혈당치의 값에 도달하는 데 많은 시간이 걸린다. 그에 따라, 회귀 정확도에 대한 이 딜레이의 영향은 대응하는 스펙트럼의 데이터 취득 시간에 대한 혈당치의 데이터 취득 시간을 0분에서부터 40분까지 2분의 증분들로 딜레이시킴으로써 검사된다. 구체적으로, 선형 보간은 각각의 시간들에서 혈당치들을 획득하기 위해 중적외광 스펙트럼 측정 시에 측정된 혈당치들에 적용된다.

식사 후 초기 혈당 측정 시간이 "0분"으로 설정된다고 가정하면, 공복 동안 혈당치가 변하지 않는 것으로 간주되기 때문에, "0분" 미만의 혈당치들이 "0분"에서의 혈당치로 보간된다.

도 5는 0분 및 5분의 시간 딜레이들에 대한 예시적인 혈당치 보간 결과를 예시한다. 도 5에서, 십자 마크(×)는 식사 후 자가 측정 디바이스에 의해 측정된 혈액 내의 혈당치를 표시하고, 실선은 선형적으로 보간된 혈당치를 표시하고, 원 마크(○)는 "0분"의 시간 딜레이를 갖는 중적외광 스펙트럼의 혈당치를 표시하며, 사각형 마크는 "5분"의 시간 딜레이를 갖는 중적외광 스펙트럼의 혈당치를 표시한다. 그러한 시간 딜레이 설정은 각각의 데이터 포인트에 대해 수행된다. 데이터세트 2의 경우, 2개의 타입들의 ATR 프리즘들(23)의 반사들의 수의 차이의 영향을 제거하기 위해, 글루코스에 대한 흡수 스펙트럼에서의 딥에 대응하는 파수 1000 cm^-1에 대해 스펙트럼이 정규화된다는 것에 주목한다.

다시 도 4를 참조하면, 데이터세트는 시리즈 교차 검증을 수행하기 위해 각각의 시리즈에 대해 분할된다(단계 S13). 시리즈 교차 검증에서는, 하나의 데이터 시리즈가 테스트 데이터로서 사용되고, 나머지 데이터 시리즈는 트레이닝 데이터로서 사용된다. 각각의 시리즈는, 동일한 기회에 취득된 다수의 데이터 포인트들을 포함한다.

통상적인 리브-원-아웃 교차 검증에서는, 데이터세트 내의 하나의 포인트가 테스트 데이터로서 사용되고, 나머지 포인트들은 예측 모델 생성을 위한 트레이닝 데이터로서 사용된다. 트레이닝 데이터를 사용하여 예측 모델이 생성되고, 테스트 데이터의 정밀도가 검증된다. 따라서, 하나의 시리즈가 특정 식사를 섭취한 후에 한 명의 피실험자의 혈당치의 변화에 관련된다고 가정하면, 트레이닝 데이터 및 테스트 데이터는 동일한 시리즈 내의 데이터를 함유할 것이다. 식사가 동일한 상황들에서 혈당치들을 예측하는 것은 쉽다. 그에 따라, 트레이닝 데이터와 동일한 시리즈의 측정 데이터 포인트들을 사용하는 리브-원-아웃 교차 검증에 의해 요구된 정확도가 획득되는 경우에도, 각각의 시리즈에서 상이한 식사가 섭취되는 본 실시예의 데이터세트와 같은 상이한 조건들(상이한 식사들) 하에서 취득된 데이터와 관련하여 정확도가 반드시 달성되지는 않을 수도 있다. 또한, 높은 상관을 갖는 파수가 리브-원-아웃 교차 검증을 사용하여 선택되는 경우에도, 파수가 일반적인 상황들에 반드시 적합하지는 않을 수도 있다.

그에 반해, 시리즈 교차 검증은, 모든 데이터 중에서 단지 하나의 시리즈만이 테스트 데이터로서 사용되고 나머지 시리즈 모두가 트레이닝 데이터로서 사용되는 방법이다. 시리즈 교차 검증을 사용하는 검증은 리브-원-아웃 교차 검증을 사용하는 검증보다 더 엄격하고, 그것은 실제 상황들에 더 가까운 결과들을 생성한다.

도 6은 리브-원-아웃 교차 검증 및 시리즈 교차 검증의 원리들을 비교하는 개략도이다. 도 6에서는, 리브-원-아웃 교차 검증이 상단에 예시되고, 시리즈 교차 검증이 하단에 예시된다. 포인트들은 샘플들을 표시하고 이들의 다양한 형상들이 상이한 시리즈를 표시한다. 리브-원-아웃 교차 검증에서는, 단지 하나의 데이터 포인트만이 테스트 데이터로서 사용되는 반면, 시리즈 교차 검증에서는, 주어진 시리즈에 포함된 모든 데이터 포인트들이 테스트 데이터로서 사용된다. 높은 정확도가 시리즈 교차 검증에서 달성되는 경우, 트레이닝 데이터에 대한 과적합은 일어나지 않을 것이고, 미지의 데이터가 존재하는 경우에도 예측 정확도가 보장될 가능성이 더 많을 것이다. 그러나, 시리즈 교차 검증이 리브-원-아웃 교차 검증보다 더 엄격하기 때문에, 테스트 결과들의 상관 값들(예를 들어, 상관 계수)이 더 낮을 가능성이 있을 것이다.

도 4를 다시 참조하면, 트레이닝 데이터를 사용하여, 다중 선형 회귀 모델에서 상관 계수를 최대화할 파수들의 조합을 발견하기 위해 파수들의 모든 조합들이 검색되고, 파수들의 조합을 사용하여 회귀 모델이 생성된다(단계 S14). 획득된 회귀 모델을 사용하여, 테스트 데이터가 예측된다(단계 S15). 다중 선형 회귀 모델 A를 사용하는 예측 모델 y는 상기 식 (1)로 나타낸다.

단계들 S13 내지 S15가 각각의 데이터 시리즈에 대해 반복된다. 모든 테스트 데이터가 예측될 때, 모든 데이터 시리즈의 예측 결과들을 조합함으로써 상관 계수가 계산되고 정확도 평가가 수행된다(단계 S16).

이 파장 선택 프로세스에서, 시리즈 교차 검증에서 양호한 검증 결과들을 제공하는 파수들이 선택되어, 다양한 측정 조건들 및 환경 조건들을 수용할 수 있는 강건한 예측 모델이 획득될 수 있다. 또한, 파수들의 수를 적은 수로 감소시킴으로써, 최소량의 데이터로 예측이 이루어질 수 있고, 일반화 성능이 개선될 수 있으며, 환경 강건성이 확보될 수 있다.

<실험 결과들>

도 7a 및 도 7b는 단계 S11에서 생성된 데이터세트 1 및 데이터세트 2의 흡수 스펙트럼 데이터를 각각 표시하는 그래프들이다. 수직축은 흡광도를 나타내고, 수평축은 파수를 나타낸다. 도 7a 및 도 7b에 도시된 스펙트럼 데이터는 정규화되지 않는다는 것에 주목한다. 도 7a 및 도 7b의 우측에서의 그라데이션 바(gradation bar)는 시간 딜레이가 0분일 때(즉, 식사 후 첫 측정 시)의 혈당치를 나타낸다. 데이터세트 1은 동일한 피실험자에 대해 동일한 디바이스를 사용하여 획득된 측정 데이터이기 때문에, 데이터세트 1의 스펙트럼 데이터는 일관성이 있다. 데이터세트 2는 다양한 조건들 하에서 획득된 측정 데이터를 포함하기 때문에, 데이터세트 2의 스펙트럼 데이터는 데이터세트 1의 스펙트럼 데이터보다 더 큰 변화를 갖는다. 그러나, 데이터세트 2의 스펙트럼 데이터는 특정 파수들에서의 피크들을 나타낸다. 파수 1000 cm^-1에서의 데이터세트 2의 스펙트럼 데이터에 딥이 나타나고 이 파수는 데이터세트 2의 정규화를 위해 사용된다는 것에 주목한다.

도 8a는 단계 S14에서 시리즈 교차 검증을 구현할 때 다중 선형 회귀 모델 A에서 시간 딜레이 및 피처(feature)들의 수(파수들의 수)에 대한 상관 계수 맵을 도시한다. 파수들의 수는 1 내지 3이다. 우측에서의 그라데이션 바는 상관 계수를 나타낸다. 상관 계수가 클수록, 그라데이션 컬러가 밝아진다. 도 8a로부터 인식될 수 있는 바와 같이, 시간 딜레이가 20 내지 30분이고 파수들의 수가 2 내지 3인 영역은 큰 상관 계수를 갖는다. 시간 딜레이가 26분이고 파수들의 수가 3일 때 상관 계수가 최대화된다. 이 때의 상관 계수는 0.49이다. 0분의 시간 딜레이에서의 큰 상관의 부존재는, 혈액 내의 혈당치의 변화가 적외선 스펙트럼에 반영되기까지 얼마간의 시간이 걸린다는 것을 표시한다는 것에 주목한다.

도 8b는 시리즈 교차 검증을 구현할 때 PLS 모델에서의 시간 딜레이 및 피처들의 수(성분들의 수)에 대한 상관 계수 맵을 도시한다. PLS 모델에서, 피처들의 수로서의 성분들의 수는 1 내지 10의 범위에 있도록 설정된다. 성분들의 수가 4 내지 7이고 시간 딜레이가 약 20분인 영역에서 상관 계수가 커진다는 것이 인식될 수 있다. 성분들의 수가 6이고 시간 딜레이가 20분일 때 상관 계수는 그의 최대 값에 도달하고, 이 때의 상관 계수는 0.51이다. PLS 모델의 하나의 성분은 모든 입력 파수들의 성분들(980 cm^-1 내지 1200 cm^-1의 영역에서 2 cm^-1마다 추출된 흡광도 데이터)을 포함한다는 것에 주목한다. 즉, 하나의 성분조차도 수백 개의 파수들의 정보를 함유한다.

상기 결과들로부터, 선택된 파수들의 수가 3개의 파수들로 감소될 때에도, PLS 모델에서 많은 수의 파수들을 선택하는 경우와 비교할 만한 상관이 획득될 수 있다는 것이 인식될 수 있다. PLS 모델에서는, 많은 수의 파수들이 사용되더라도, 최소 수와 최적의 파수가 선택될 수 없다. 본 실시예에 따른 중적외광을 사용하는 혈당치 측정에서, 단지 2개 내지 3개의 파수들만을 사용함으로써, 실질적으로 더 많은 수의 파수들을 사용할 때의 측정 정확도와 동일한 수준의 측정 정확도가 획득될 수 있다.

도 9는 다중 선형 회귀 모델 A에서 파수들의 수가 L = 3으로 설정되는(즉, 3개의 파수들이 선택되는) 경우에 각각의 데이터 시리즈에서의 상이한 시간 딜레이들에서 각각의 파수(또는 파장)가 선택되는 횟수를 도시하는 히스토그램이다. 데이터 시리즈는 시리즈 교차 검증을 위해 사용되는 각각의 시리즈의 데이터이다. 선택된 파수들의 변화가 거의 없고, 시간 딜레이가 20 내지 30분인 높은 상관 영역에서, 대략 1050 cm^-1(± 수 cm^-1), 대략 1070 cm^-1(± 수 cm^-1), 및 대략 1100 cm^-1(± 수 cm^-1)의 파수들이 선택된다는 것이 인식될 수 있다. 또한, 선택된 파수들은 시간 딜레이에 따라 변하고, 그에 의해 혈당치 중적외선 스펙트럼 측정에 적합한 파수는 신체 내의 대사와 연관된 변화들과 관련하여 변화한다는 것을 시사한다.

1050 cm^-1(± 수 cm^-1), 1070 cm^-1(± 수 cm^-1), 및 1100 cm^-1(± 수 cm^-1)의 파수들은 글루코스 지문 영역들에 있지만 이들은 글루코스 흡수 피크들에 대응하지 않는다는 것에 주목한다. 글루코스의 흡수 피크들이 단순히 생체내 측정을 위해 사용될 때, 다른 물질들의 간섭으로 인해 혈당치와의 상관을 획득하는 것이 어려울 수도 있다. 즉, 측정치는, 예를 들어, 신체 내의 다른 물질들의 흡수 및 글루코스의 대사물질들을 나타낼 가능성이 높다.

도 10은 선택된 파수들이 1050 cm^-1, 1070 cm^-1, 및 1100 cm^-1일 때 시리즈 교차 검증에서의 시간 딜레이에 대한 상관 계수의 변화들을 도시한다. 시간 딜레이가 20 내지 30분일 때 상관은 0.55 이상이고, 시간 딜레이가 26분일 때 상관은 그의 최대 값에 도달한다.

비교 목적들을 위해, 도 10의 파선은 선택된 파수들이 글루코스의 흡수 피크들에 대응하는 1036 cm^-1, 1080 cm^-1, 및 1110 cm^-1일 때 시간 딜레이에 대한 상관 계수의 변화들을 표시한다. 선택된 파수 1036 cm^-1과 관련하여, 글루코스의 흡수 피크는 실제로 1035 cm^-1이지만, 흡광도 데이터가 2 cm^-1마다 분석되기 때문에 편의상 1036 cm^-1이 선택된다는 것에 주목한다(도 4의 단계 S11 참조). 글루코스의 흡수 피크 파수들을 사용할 때, 상관 계수들은 본 실시예에서 선택된 파수들을 사용하여 획득된 상관 계수들보다 더 낮다. 이것은 생체내에서 측정된 흡수 스펙트럼들이 많은 간섭 물질들의 흡수 스펙트럼들과 중첩되기 때문일 수도 있다. 다양한 간섭 물질들의 존재를 고려하여, 본 실시예에서 선택된 파수들은, 단순히 글루코스의 흡수에 초점을 맞추고 글루코스의 흡수 피크 파수들을 사용하는 경우에 비해, 생체내 측정에 더 적합할 수도 있다. 생체내 측정에서, 글루코스의 흡수 피크 파수들을 사용할 때 높은 상관이 획득될 수 없다는 것이 인식될 수 있다.

도 11a 내지 도 12b는 도 4의 단계 S16의 정확도 평가 결과들을 나타낸다. 도 11a 및 도 11b는 데이터세트 1에 기초하는 예측 모델들의 평가 결과들을 나타낸다. 도 12a 및 도 12b는 데이터세트 2에 기초하는 예측 모델들의 평가 결과들을 나타낸다. 도 11a는 파수들 1050 cm^-1, 1070 cm^-1, 및 1100 cm^-1을 사용하여 다중 선형 회귀 모델에 대한 시리즈 교차 검증의 모든 시리즈를 조합한 Clarke 에러 그리드이다. 수평축은 기준 혈당치를 나타내고, 수직축은 예측된 혈당치를 나타낸다. 시간 딜레이는 26분으로 설정되는데, 이는 상관 계수를 최대화하는 시간 딜레이에 대응한다. 영역 A는 샘플들의 86.3%를 함유하는데, 이는 양호한 정확도가 획득된다는 것을 표시한다. 즉, 평가 결과들은 단지 3개의 파수들만을 사용하여 적외광 스펙트럼으로부터 혈당치가 정확하게 측정될 수 있다는 것을 표시한다.

도 11b는 비교로서 더 많은 수의 파수들을 사용하는 PLS 회귀 모델에 대한 시리즈 교차 검증의 모든 시리즈를 조합한 Clarke 에러 그리드이다. PLS 회귀 모델에서 가장 높은 상관 계수를 갖는 6개의 성분들이 사용되고 시간 딜레이가 20분이라고 가정된다. 다중 선형 회귀 모델에서 3개의 파수들을 사용하는 경우에서와 같이, 영역 A는 샘플들의 86.3%를 함유한다.

도 11a 및 도 11b로부터 인식될 수 있는 바와 같이, Clarke 에러 그리드들은, 본 실시예에 따른 3개의 파수들을 사용하는 다중 선형 회귀 방법이, 더 많은 수의 파수들을 사용하는 PLS 방법에서 달성된 것과 비교할 만한 측정 정확도를 달성할 수 있다는 것을 또한 표시한다.

도 12a는 데이터세트 1에 기초하여 획득된 다중 선형 회귀 모델을 사용하여 예측된 데이터세트 2의 정확도 평가 결과를 도시한다. 데이터세트 2에서는, 사용된 2개의 프리즘들 사이의 반사들의 수의 차이의 영향을 제거하기 위해 1000 cm^-1에서의 흡광도에 대해 스펙트럼 데이터가 정규화된다. 예측 모델은, 데이터세트 2를 프로세싱하기 위해 후속된 접근법과 유사하게, 1000 cm^-1로 정규화된 데이터세트 1의 모든 데이터를 사용하여, 1050 cm^-1, 1070 cm^-1, 및 1100 cm^-1의 파수들을 사용하여 생성된다. 획득된 예측 모델은 다음의 식 (3)으로 나타낼 수 있다.

상기 식 (3)에서, y는 예측된 혈당치를 나타내고 x(k)는 파수 k에서의 측정된 흡광도를 나타낸다. 도 12a에서, 3-파수 다중 선형 회귀 모델에 대한 상관 계수는 0.36이고, 데이터의 100%는 영역들 A 및 B 내에 있다.

도 12b는 비교로서 PLS 회귀를 사용하는 데이터세트 1에 기초하여 획득된 예측 모델을 사용하여 예측된 데이터세트 2에 대한 Clarke 에러 그리드이다. PLS 모델에 대한 상관 계수는 0.25이고 데이터의 98.8%는 영역들 A 및 B 내에 있다. 상기로부터 인식될 수 있는 바와 같이, PLS 회귀 모델에 비해 본 실시예에 따른 3-파수 다중 선형 회귀 모델에 의해 더 높은 상관 계수가 획득될 수 있다. 3-파장 다중 선형 회귀 모델의 평가 결과에서, 어떠한 상관도 없다는 귀무 가설에 대한 p-값은 3.7×10^-14인데, 이는 강한 상관이 있다는 것을 표시한다.

데이터세트 1 및 데이터세트 2의 조건들이 많은 점에서 상이하지만, 캘리브레이션 없이 데이터세트 2에 대한 상관이 획득될 수 있다. 이것은 본 실시예에 따른 3-파수 다중 선형 회귀 모델이 환경 요인들 및 피실험자들의 개인 차이들과 같은 조건들과는 관계없이 회귀에 의해 혈당치를 예측하기에 적합한 피처들을 추출하는 것이 가능하다는 것을 표시한다. 더 많은 수의 파수들을 사용하는 PLS 모델에 의해 획득된 것에 비해 3-파수 다중 선형 회귀 모델에 의해 데이터세트 2에 대한 더 높은 상관이 획득된다는 사실은, 파수들의 수를 감소시키는 것으로부터 발생되는 추정 모델의 개선된 일반화 성능에 기인할 수도 있다. 각각의 피실험자에 대해 캘리브레이션을 수행함으로써 정확도가 추가로 개선될 수도 있다는 것에 주목한다.

상기 실험 결과들은 본 실시예에서 비침습적 혈당 측정을 위한 적절한 파수들이 선택되고, 선택된 파수들 및 예측 모델이 혈당 측정에 대해 높은 강건성을 갖는다는 것을 실증한다.

<광학 시스템 모델>

다음에는, ATR 프리즘의 광학 시스템 모델이 분석될 것이다. 흡수 세기 A는 ATR 프리즘을 통해 측정된다. 흡수 세기 A는 다음의 식 (4)에 의해 정의된다.

상기 식 (4)에서, I는 샘플을 포함하는 ATR 프리즘의 투과된 광 세기를 나타내고, I₀은 ATR 백그라운드 노이즈 세기를 나타낸다.

<공간의 부존재 시의 반사>

먼저, ATR 프리즘과 매질 사이에 공간이 없을 때의 매질(예를 들어, 구강 점막)에 대한 광의 영향이 분석될 것이다. 다음의 설명에서, n1은 ATR 프리즘의 굴절률을 나타내고, n2는 매질의 굴절률을 나타낸다고 가정된다. ATR 프리즘 상에 입사되는 광은 매질의 표면 상에서 전반사된다.

단일 반사에 대한 모델 dp는 전반사 시에 소멸파의 침투 깊이를 나타내는 것으로 가정된다. 파장 λ 및 굴절률들 n1 및 n2를 사용하여, 모델 dp는 다음의 식 (5)로 나타낼 수 있다.

모델 dp를 사용하여, 흡수 세기 A는 다음의 식 (6)으로 나타낼 수도 있다.

상기 식 (6)에서 측정 값으로서 요망되는 값은 샘플 막 두께당 흡수 계수 α인 것에 주목한다.

상수 항 "a"는 다음의 식 (7)에 의해 정의된다.

흡수 세기 A는 다음의 식 (8)로 나타낼 수 있다.

N은 ATR 프리즘에서 발생하는 반사들의 수를 나타낸다고 가정하고, 흡수 세기 A가 대수(logarithmic)라는 사실을 고려하면, 다수의 반사들에 대한 흡수 세기 A_m은 다음의 식 (9)로 나타낼 수 있다.

<공간의 존재 시의 반사>

다음으로, ATR 프리즘과 매질 사이에 공간이 있는 경우의 반사가 고려될 것이다. 실제로, 타액과 같은 액체에 의해 형성된 공간 또는 공기 공간의 형태의 공간이 ATR 프리즘과 구강 점막 사이에 존재하고, 공간의 상태는 측정이 이루어질 때마다 변화되어 그에 의해 외부 교란(external disturbance)을 이룰 수도 있다. 이에 따라, ATR 프리즘과 매질 사이에 공간이 있을 때의 다중 반사 모델이 고려된다.

도 13은 ATR 프리즘과 측정 표면(예를 들어, 구강 점막) 사이에 공간이 있는 경우를 예시하는 개략도이다. 다음에는, n₀은 ATR 프리즘의 굴절률을 나타내고, n₁은 공간의 굴절률을 나타내고, n₂는 매질의 굴절률을 나타내고, z는 공간 폭을 나타내며, x는 반사 포지션을 나타낸다고 가정된다. ATR 프리즘과 매질 사이에 공간이 존재하는 경우의 다중 반사 모델은 다음의 식 (10)으로 나타낼 수 있다.

감쇠 항 "c"는 다음의 식 (11)에 의해 정의된다.

상기 식 (9)에 기초하여, 감쇠 항 "c"가 음(c<0)이라는 사실을 고려하여, ATR 프리즘과 매질 사이에 공간이 있는 경우의 흡수 세기 A_mz는 다음의 식 (12)로 나타낼 수 있다.

"ckz_n"은 제로(0)로 근사될 수 있기 때문에, "exp" 내측의 항에 대한 맥클로린 급수(Maclaurin series)는 다음과 같을 것이라는 것에 주목한다.

따라서, 흡수 세기 A_mz는 다음의 식 (13)으로 나타낼 수 있다.

공간 폭 "z_t"의 총 값은 다음의 식에 의해 정의된다.

이 경우에, 흡수 세기 A_mz는 다음의 식 (14)로 나타낼 수 있다.

공간의 영향은 항 (N+ckz_t)에 있고, 측정된 스펙트럼이 그에 의해 파수 k의 일차식의 형태로 승산된다.

측정 값으로서 요망되는 값은 매질의 막 두께당 흡수 계수 α인 것에 주목한다. 상기 식 (14)에 기초하여, α는 다음의 식 (15)로 나타낼 수 있다.

공간의 영향은 상기 식 (15)의 분모를 구성하는 항 (N+ckz_t)로 나타낸다는 것에 주목한다.

<공간 영향의 보정>

상기 식 (15)에서 흡수 계수 α가 일정하다고; 즉, 측정 대상물이 일정하다고 가정하면, 항 (N+ckz_t)의 변화가 보정될 수 있는 경우, 흡수 세기 A_mz도 또한 일정할 수도 있다. 이에 따라, 일차식 (N+ckz_t)는 흡수 계수 α가 변동하지 않는 파장 대역에서 계산되고, 그에 의해 흡수 세기 A_mz의 측정치는 상기 식 (15)에 의해 표시된 바와 같이 나뉘어진다. 또한, 흡수 계수 α가 변동하지 않는 영역을 소거하기 위해, 흡수 세기 A_mz는 대표적인 샘플 스펙트럼 A_mz'로 나뉘어진다. 대표적인 샘플 스펙트럼은 총 공간 폭 z_t가 0에 근접할 때(z_t

0)의 샘플에 대응하기 때문에, 가장 높은 흡광도를 갖는 샘플이 사용될 수도 있다. 상기 식 (14)에 기초하여, 보정 항 (N+ckz_t)가 다음과 같이 획득될 수도 있다.

N_ref는 프리즘 설계로부터 알려져 있고, 그에 따라, 일차식을 파수 k에 피팅시킴으로써 보정 항 (N+ckz_t)가 획득된다는 것에 주목한다.

더 단순하게는, 파수 k의 범위가 작은 범위인 경우, k는 상수로서 간주될 수도 있고 (N+ckz_t)는 파수 k와는 관계없이 상수로서 간주될 수도 있다. 이 경우에, 흡수 계수 α가 변동하지 않는 파수, 즉, 글루코스 등의 흡수가 거의 없는 것을 나타내는 파장에 대해, 측정된 흡수 스펙트럼이 단순히 정규화될 수도 있다.

<2-파수 회귀 모델에 대한 결정 계수 맵>

도 14 내지 도 18은 2개의 선택된 파수들을 사용하는 다중 선형 회귀 모델(2-파수 회귀 모델)을 사용하는 회귀를 위한 결정 계수의 맵들이고, 여기서 파수들의 수는 L=2로 설정되어 980 cm^-1 내지 1200 cm^-1의 파수 범위로부터 2개의 파수들을 선택하였고 시간 딜레이가 0분에서 40분으로 변화되었다. 결정 계수(R-제곱(R-squared)이라고도 또한 알려져 있음)는 상관 계수의 제곱으로 나타내고, 예측 정확도를 나타내는 인덱스이다. 본 예에서, 다중 선형 회귀 모델은 교차 검증 없이 모든 데이터를 사용하여 회귀를 수행하는 데 사용되었다. 도 14 내지 도 18에 도시된 그래프들에서, 결정 계수들은 우측 상단 절반부에 나타내고, 0(제로)이 좌측 하단 절반부에 삽입되는데, 이는 결과들이 우측 상단 절반부와 동일할 것이기 때문이라는 것에 주목한다. 또한, 최대 결정 계수를 갖는 영역은 그래프들 각각에서 사각형 마크(□)로 표시된다는 것에 주목한다.

도 14는 시간 딜레이가 0분일 때의 결정 계수의 맵이다. 인식될 수 있는 바와 같이, 시간 딜레이가 0분일 때의 맵은, 파수 1200 cm^-1 부근에 큰 결정 계수를 갖는 작은 영역을 포함한다. 도 15는 시간 딜레이가 10분일 때의 결정 계수의 맵이다. 인식될 수 있는 바와 같이, 시간 딜레이가 10분일 때의 맵은, 파수 1050 cm^-1 부근에 큰 결정 계수를 갖는 영역을 포함한다. 도 16 내지 도 18은 시간 딜레이가 각각 20분, 30분, 및 40분일 때의 결정 계수의 맵들이다. 시간 딜레이가 20분일 때(도 16)와 시간 딜레이가 30분일 때(도 17) 높은 상관들이 관찰될 수 있다. 시간 딜레이가 20분일 때, 결정 계수는 거의 파수들 1050 cm^-1 및 1070 cm^-1 주위에서 그의 최대 값에 도달한다. 부가적으로, 파수들 1070 cm^-1 및 1100 cm^-1 주위에서 그리고 파수들 1030 cm^-1 및 1070 cm^-1 주위에서 피크들이 관찰된다. 시간 딜레이가 30분일 때 유사한 경향이 맵에서 관찰된다.

도 19는 20분의 시간 딜레이를 갖는 동일한 예측 조건들 하에서 더 넓은 파수 범위(850 cm^-1 내지 1800 cm^-1)에 걸쳐 보이는 결정 계수의 맵이다. 파수 범위가 넓어질 때에도, 2개의 파수들이 선택될 때, 높은 상관 부분들이 글루코스의 흡수 스펙트럼이 존재하는 980 cm^-1 내지 1200 cm^-1의 파수 범위에 집중된다는 것이 인식될 수 있다.

<파수 조합>

레이저를 광원으로서 사용할 때, 사용되는 파수들의 수의 증가는 사용되는 레이저들의 수의 증가를 야기시킨다. 그에 따라, 너무 많은 파수들이 선택될 수 없다. 즉, 측정 디바이스의 사이즈를 감소시키고 비용을 낮추기 위해, 사용될 파수들의 수는 적은 수로 감소되는 것이 바람직하다. 상술된 결과들에 기초하여, 파수들 1050±6 cm^-1, 1070±6 cm^-1, 및 1100±6 cm^-1이 선택되는 것이 바람직하다. 혈액 샘플링에 의해 측정된 혈액 내의 혈당치와의 높은 상관을 갖는 스펙트럼 측정 데이터는, 혈액 샘플링에 의해 혈액 내의 혈당치를 측정한 지 20분 내지 30분 후에 획득된 스펙트럼 측정 데이터에 대응한다는 것에 주목한다. 다시 말해, 적외선 스펙트럼 측정 데이터로 표시되는 혈당치는 실제 스펙트럼 측정 시간보다 20분 내지 30분 더 앞서 혈액 내의 혈당치를 반영한다.

도 20 및 도 21은 시리즈 교차 검증에 의해 계수 검증을 수행함으로써 획득된 후보 파수들의 상이한 조합들에 대한 시간 딜레이에 따른 결정 계수의 변화들을 표시하는 그래프들이다. 도 20에서, 3-파수 모델에 대해 파수들 1050 cm^-1, 1072 cm^-1, 및 1098 cm^-1이 선택되고, 2-파수 모델에 대해 파수들 1050 cm^-1 및 1072 cm^-1이 선택된다. 도 21에서, 3-파수 모델에 대해 파수들 1072 cm^-1, 1098 cm^-1, 및 1050 cm^-1이 선택되고, 2-파수 모델에 대해 파수들 1072 cm^-1 및 1098 cm^-1이 선택된다.

도 20의 파수 조합들과 관련하여, 3-파수 모델에 대한 결정 계수는 시간 딜레이가 20분 내지 30분의 범위 내에 있을 때 0.3 이상이고, 2-파수 모델에 대한 결정 계수는 시간 딜레이가 20분 내지 30분의 범위 내에 있을 때 0.25 이상이다. 도 21의 파수 조합들과 관련하여, 3-파수 모델에 대한 결정 계수는 도 20의 경우에서와 같이 시간 딜레이가 20분 내지 30분의 범위 내에 있을 때 0.3 이상이다. 2-파수 모델에 대한 결정 계수는 시간 딜레이가 23분 내지 33분의 범위 내에 있을 때 가장 높지만, 상기 시간 딜레이 범위는 3-파수 모델에 대한 시간 딜레이 범위와 대부분 중첩된다.

도 22 내지 도 24는 후보 파수들로부터 특정 파수들이 선택될 때 시간 딜레이의 함수로서 회귀 계수들의 변화들을 표시하는 그래프들이다. 회귀 계수는 상기 식 (3)으로 나타낸 바와 같은 예측 모델의 각각의 항의 계수이다. 각각의 파수에 승산되는 회귀 계수는 시간 딜레이에 따라 변화된다. 상수 항은 일정하다. 도 22에서, 파수들 1072 cm^-1 및 1098 cm^-1이 사용된다. 도 23에서, 파수들 1050 cm^-1 및 1072 cm^-1이 사용된다. 도 24에서, 1050 cm^-1, 1072 cm^-1, 및 1098 cm^-1을 포함하는 3개의 파수들이 사용된다. 도 22 내지 도 24에서, 1072 cm^-1의 회귀 계수는 양의 값 범위에서 변화되고, 1050 cm^-1 및 1098 cm^-1의 회귀 계수들은 식 (3)의 예측 모델에 의해 표시된 바와 같이 음의 값 범위에서 변화된다.

도 22 내지 도 24에서, 회귀 계수들의 값들은 시리즈 교차 검증을 수행할 때 각각의 시리즈의 결과들에 대한 표준 편차들을 나타내는 에러 바(error bar)들과 함께 도시되어 있다. 인식될 수 있는 바와 같이, 표준 편차들은 시간 딜레이가 변화될 때에도 실질적으로 일정하여, 그에 의해 회귀 계수들이 안정적으로 획득된다는 것을 표시한다. 본 실시예에 따른 예측 모델을 사용함으로써, 고도로 신뢰성있는 회귀가 구현될 수도 있다.

<생체내 글루코스 측정>

도 25는 해당 경로의 일부분을 예시하는 개략도이다. 글루코스-6-포스페이트(G6P) 및 프럭토스-6-포스페이트(F6P)는 해당 경로의 가장 앞선 중간 대사물질들이다. 글루코스-1-포스페이트(G1P)는 세포들에 저장된 글리코겐의 분해 물질이다. 아래에 설명되는 바와 같이, 이들 물질들은 또한 글루코스의 흡수 스펙트럼과 동일한 파수 영역 내의 흡수 스펙트럼들을 가지며, 이들 물질들의 존재는 측정되는 흡수 스펙트럼에 영향을 미칠 가능성이 높다.

글루코스 대사는 생체 내측에서 관여되기 때문에, 글루코스 수용액 또는 전혈에서 글루코스를 측정하는 것에 비해 생체내 글루코스 측정이 어렵다. 글루코스 수용액의 흡수 스펙트럼은 어떠한 간섭 물질도 갖지 않기 때문에, 글루코스의 흡수 피크 파수에서 글루코스 수치가 쉽게 측정될 수도 있다. 전혈의 경우에, 스펙트럼은 다른 물질들의 흡수를 나타낼 수도 있지만, 물질들 그 자체는 많은 변화를 겪지 않으며 혈당치 측정이 가능하다.

도 26은 글루코스 수용액의 적외선 ATR 흡수 스펙트럼("GLU AQ."로 표기됨) 및 식사 전후의 전혈 샘플들의 흡수 차이 스펙트럼("ΔBLOOD"로 표기됨)을 도시한다. 전혈의 흡수 차이 스펙트럼에서, 900 cm^-1 내지 1200 cm^-1 파수 영역에서 글루코스 흡수와 유사한 흡수가 관찰될 수 있다.

도 27은 대사산물 물질들(G1P, G6P, 및 글리코겐)의 흡수 스펙트럼들과 함께 10 wt%에서의 글루코스의 흡수 스펙트럼을 도시한다. 도 27에서, 본 실시예에서 선택되는 파수들 1050 cm^-1, 1072 cm^-1, 1098 cm^-1은 수직선들로 표시된다는 것에 주목한다. 3개의 파장들 중에서, 1098 cm^-1은 G1P의 피크 파장에 대응하지만, 다른 2개의 선택된 파장들은 대사산물 물질들의 어떠한 피크들과도 중첩되지 않는다.

1035 cm^-1 내지 1110 cm^-1의 파수 범위, 또는 1080 cm^-1 내지 1110 cm^-1의 파수 범위와 같은, 글루코스의 하나의 흡수 피크와 다른 흡수 피크 사이의 파수 범위에서, 글루코스와 다른 대사산물 물질들의 흡수 스펙트럼들 사이의 차이들이 두드러지게 나타난다. 따라서, 글루코스의 하나의 흡수 피크와 다른 흡수 피크 사이의 파수 범위를 사용함으로써, 단지 글루코스의 흡수 스펙트럼만이 분리 및 추출될 수 있다.

도 28 내지 도 30은 특정 파수들이 선택될 때의 각각의 물질에 대한 감도를 도시하는 도면들이다. 감도는 식 (3)의 예측 모델의 회귀 계수들 및 각각의 물질의 흡수 스펙트럼으로부터 획득된다는 것에 주목한다. 도 28은 파수들 1072 cm^-1 및 1098 cm^-1을 선택하는 경우의 감도를 도시한다. 도 29는 파수들 1050 cm^-1 및 1072 cm^-1을 선택하는 경우의 감도를 도시한다. 도 30은 파수들 1050 cm^-1, 1072 cm^-1, 및 1098 cm^-1을 선택하는 경우의 감도를 도시한다.

도 28에서, 2개의 파수들의 회귀 계수들 양측 모두가 음이고, 그에 따라, 글루코스의 감도는 양의 값으로서 표시된다. 도 29 및 도 30에서, 음의 회귀 계수 및 양의 회귀 계수가 포함되고, 그에 따라, 글루코스의 감도는 음의 값으로서 표시된다.

도 28 및 도 30에서 사용되는 파수 1098 cm^-1은 G1P의 피크 파장에 대응하고, G1P가 어떻게든 적외광 측정 스펙트럼에 관련될 가능성이 높다. 추가로, 도 28 및 도 30에서는 G6P에 대한 감도가 또한 높고, 그에 따라, G6P가 또한 검출될 수도 있다.

<선택된 파수 공차 평가>

도 31 내지 도 36은 선택된 파수들의 공차 평가들을 도시하는 도면들이다. 도 31 내지 도 33은 파수가 시프트될 때마다 예측 모델(예를 들어, 식 (3) 참조)의 회귀 계수들이 조정될 때의 공차 평가들을 도시한다. 도 34 내지 도 36은 예측 모델의 회귀 계수들이 고정될 때의 공차 평가들을 도시한다. 시간 딜레이는 결정 계수가 최적화될 때에 대응하여 26분으로 설정되고, 나머지 2개의 파수들이 고정되는 동안 하나의 파수가 시프트될 때의 결정 계수를 결정함으로써 평가들이 수행된다. 파수는 ±10 cm^-1의 범위 내에서 2 cm^-1의 증분들로 시프트된다.

도 31 내지 도 33은 교차 시리즈 검증이 적용될 때; 즉, 파수가 시프트될 때마다 예측 모델의 회귀 계수가 조정될 때, 주어진 양의 파수 시프트에 응답하여 결정 계수가 감소되는 정도를 도시한다. 1050 cm^-1 대역에 대한 결정 계수를 표시하는 도 31과 관련하여, 결정 계수는 파수를 1050±6 cm^-1로 설정함으로써 0.25 이상일 수도 있고, 결정 계수는 파수를 1050±2 cm^-1로 설정함으로써 0.3 이상일 수도 있다.

1070 cm^-1 대역에 대한 결정 계수를 표시하는 도 32와 관련하여, 결정 계수는 파수를 1070±6 cm^-1로 설정함으로써 0.2 이상일 수도 있고, 결정 계수는 파수를 1070±4 cm^-1로 설정함으로써 0.25 이상일 수도 있다. 추가로, 결정 계수는 파수를 1071±2 cm^-1로 설정함으로써 0.3 이상일 수도 있다.

1100 cm^-1 대역에 대한 결정 계수를 표시하는 도 33과 관련하여, 1100 cm^-1 대역은 다른 2개의 파수들에 비해 더 큰 공차를 갖는 것으로 인식될 수 있다. 구체적으로는, 파수가 1100±4 cm^-1의 범위에 있을 때 결정 계수는 0.3 이상일 수도 있고, 파수가 1100±6 cm^-1의 범위에 있을 때에도 결정 계수는 0.29 이상으로 유지될 수도 있다. 도 33에서, 결정 계수는 1098 cm^-1의 파수에서 최적화되지 않는다는 것에 주목한다. 이것은 도 33의 데이터에 대한 최적의 파수와 시리즈 교차 검증의 결과로서 선택된 파수 스펙트럼의 모드 값으로부터 도출된 파수 사이의 약간의 불일치에 기인할 수도 있다. 그러나, 2 cm^-1의 에러는, 결정 계수의 변화에 실질적으로 영향을 미치지 않는 허용가능한 범위이다.

상기 결과들에 기초하여 그리고 측정 장치의 구성을 고려하여, 각각의 선택된 파수에 대한 공차 범위는 ±6 cm^-1로 설정되는 것이 바람직하다. 또한, 공차 범위를 ±4 cm^-1 또는 ±2 cm^-1로 적절하게 설정함으로써 측정 정확도가 추가로 개선될 수도 있다.

도 34 내지 도 36은 예측 모델의 회귀 계수들이 고정될 때 도 31 내지 도 33의 것들과 동일한 선택된 파수들에 대한 공차 평가들을 도시한다. 회귀 계수는, 예를 들어, 시리즈 교차 검증의 각각의 폴드(fold)의 평균 값으로 설정될 수도 있다. 본 평가에서는, 다음의 식이 예측 모델(회귀 식)로서 사용된다.

상기 식에 따르면, 1050 cm^-1의 회귀 계수는 -1160이고, 1072 cm^-1의 회귀 계수는 1970이며, 1098 cm^-1의 회귀 계수는 -978이다. 회귀 계수들이 상기 값들로 고정되면, 하나의 파수가 시프트되고 결정 계수가 평가된다.

1050 cm^-1 대역에 대한 결정 계수를 표시하는 도 34와 관련하여, 파수 편차(공차 범위)는 1050 cm^-1 대역에 대한 결정 계수를 0.3 이상으로 유지하기 위해 ±4 cm^-1로 한정되는 것이 바람직하다. 1070 cm^-1 대역에 대한 결정 계수를 표시하는 도 35와 관련하여, 파수 편차는 1070 cm^-1 대역에 대한 결정 계수를 0.3 이상으로 유지하기 위해 ±2 cm^-1로 한정되는 것이 바람직하다. 1100 cm^-1 대역에 대한 결정 계수를 표시하는 도 36과 관련하여, 파수 편차는 1100 cm^-1 대역에 대한 결정 계수를 0.35 이상으로 유지하기 위해 ±2 cm^-1로 한정되는 것이 바람직하다.

<신뢰도 출력>

도 37은 혈당치 측정의 이상 검출을 예시하는 그래프이다. 이상 검출은 정보 프로세싱 장치(25)의 신뢰도 추정 디바이스(252)가 측정의 신뢰도를 출력할 때 사용된다. 신뢰도를 출력할 때, 신뢰도 추정 디바이스(252)는, 예를 들어, 다층 뉴럴 네트워크의 스택형 오토인코더들(stacked autoencoders)(SAE)의 재구성 에러량에 기초하여 LOF(Local Outlier Factor(로컬 아웃라이어 팩터))를 계산한다. 도 37의 그래프는 측정을 위해 1150 cm^-1 및 1048 cm^-1을 포함하는 2개의 파수들을 사용할 때의 LOF 출력을 도시한다. 1048 cm^-1은 본 실시예에서 사용되는 혈당치 측정 파수에 대응하지만, 1150 cm^-1은 본 실시예에서 사용되는 혈당치 측정 파수들 중 어떠한 것에도 대응하지 않는다는 것에 주목한다.

도 37에서, 실선들은 정상 스펙트럼 데이터를 나타내고 파선들은 비정상 데이터를 나타낸다. 정상 스펙트럼 데이터는 유사한 스펙트럼 형상들을 가지며 특정 영역들에 집중되어 있다. 비정상 데이터는 위아래로 상당히 벗어난 피처 값들을 갖는다. 비정상 스펙트럼들은 정상 스펙트럼들로부터 명확하게 구별되고 분리될 수 있다. 신뢰도 계산을 위해 혈당치 측정 파수들 이외의 파수를 사용함으로써, 스펙트럼 이상이 정확하게 검출될 수 있고, 신뢰도 출력의 정확도가 개선될 수 있다. 신뢰도를 계산함으로써, 측정 샘플과 프리즘 사이의 부적절한 접촉으로 인해 측정 실패가 발생할 때, 예를 들어, 측정을 재실행하는 것과 같은 적절한 조치들이 요구되어 그에 의해 측정 정확도를 개선시킬 수도 있다.

신뢰도 추정 디바이스(252)가 측정 데이터가 비정상 데이터에 대응하는지 여부를 결정하게 함에 있어서, 예를 들어, 각각의 피실험자에 대한 정상 데이터가 학습을 위해 정의 및 사용될 수도 있다는 것에 주목한다. 이러한 방식으로, 개인 차이들을 고려하여 신뢰도가 계산 및 출력될 수도 있다.

또한, 신뢰도 계산을 위해 혈당치 측정 파수들 이외의 파수를 사용하는 경우에, 측정 장치에서 사용되는 레이저 광원들의 수가 증가되어야 할 수도 있다. 상기의 것을 고려하여, 예를 들어, 3개의 파수들 중에서 2개의 파수들이 혈당치 측정 파수들로서 사용될 수도 있고, 하나의 파수가 신뢰도 계산을 위한 파장으로서 사용될 수도 있다. 대안적으로, 예를 들어, 2개의 파수들 중 하나가 혈당치 측정 파수로서 사용될 수도 있고 2개의 파수들 중 다른 하나가 신뢰도 계산을 위한 파수로서 사용될 수도 있다.

로지스틱 회귀 분석(logistic regression analysis)에 기초하여, 파수들 1098 cm^-1 및 1150 cm^-1은 정상 데이터로부터 비정상 데이터를 구별하는 데 가장 적합한 2개의 파수들로서 선택될 수도 있다. 이 경우에, 비정상 데이터와 정상 데이터 사이를 구별하는 정확도는 81.8%이다. 파수 1098 cm^-1이 혈당치 측정 파수로서 사용될 수 있지만, 그것은 신뢰도 계산을 위한 파수로서 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 파수들 1048 cm^-1 및 1072 cm^-1 중 적어도 하나는 혈당치 측정을 위해 사용될 수도 있고, 파수 1098 cm^-1은 신뢰도 계산을 위해 사용될 수도 있다. 파수 1150 cm^-1은 신뢰도 계산을 위한 파수로서 독점적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 파수들의 다른 조합, 예를 들어, 1048 cm^-1 및 1150 cm^-1이 이상 검출을 위해 사용될 때, 비정상 데이터와 정상 데이터 사이를 구별하는 정확도는 77.2%인 것에 주목한다.

상술된 바와 같이, 파수들의 수가 감소될 때에도, 혈당치 측정을 위해 사용되는 파수들과는 상이한 파수를 사용하여 신뢰도를 계산함으로써, 신뢰도 추정 디바이스(252)에 의해 출력되는 신뢰도의 정확성이 개선될 수 있다.

도 38은 사용될 3개의 파수들 중 하나의 파수가 배제될 때의 혈당치 회귀를 위한 결정 계수를 표시하는 표이다. 본 예에서는, 파수 1로서의 1150 cm^-1, 파수 2로서의 1048 cm^-1, 그리고 파수 3으로서의 1098 cm^-1이 사용된다. 파수 1이 배제될 때, 결정 계수는 0.4이다. 파수 2가 배제될 때, 결정 계수는 0.33이다. 파수 3이 배제될 때, 결정 계수는 0.47이다. 인식될 수 있는 바와 같이, 파수 1 또는 파수 3이 혈당 측정으로부터 배제될 때에도 비교적 높은 결정 계수가 유지될 수 있다. 따라서, (혈당 측정으로부터 배제된) 이들 파수들이 신뢰도 계산을 위해 사용될 때에도, 혈당치 예측 정확도를 나타내는 결정 계수에 대한 배제의 영향은 비교적 작을 수도 있다. 다른 한편으로, 파수 2가 배제될 때, 결정 계수가 0.33으로 감소되는데, 이는 상관이 약해진다는 것을 표시한다.

상기로부터 인식될 수 있는 바와 같이, 파수 1은 신뢰도 계산을 위해 독점적으로 사용되어야 하고, 파수 2는 혈당치 측정을 위해 독점적으로 사용되어야 하며, 파수 3은 신뢰도 계산 및 혈당치 측정 양측 모두를 위해 사용될 수 있다.

도 38에 표시된 결과들은 다음과 같이 표현될 수도 있다.

신뢰도 추정을 위한 파수들의 데이터 군과 혈당치 측정 파수들의 데이터 군을 조합함으로써 혈당치를 예측(회귀)할 때, A가 혈당치 측정 파수들의 데이터 군에 포함된 하나의 파수에 관련된 데이터를 배제시킬 때의 예측 정확도를 표기하고, B가 신뢰도 추정을 위한 파수들의 데이터 군에 포함된 하나의 파수에 관련된 데이터를 배제할 때의 예측 정확도를 표기한다고 가정하면, 다음의 관계는: (B의 임의의 값)

(A의 최대 값)을 유지한다.

즉, 신뢰도 추정을 위한 파수에 관련된 데이터를 배제할 때의 예측 정확도는 항상, 혈당 측정 파수에 관련된 데이터를 배제할 때의 최대 예측 정확도 이상이다. 예를 들어, 도 38에 표시된 바와 같은 회귀를 위한 결정 계수들이 예측 정확도로서 사용될 수도 있다는 것에 주목한다. 본 실시예의 양태에 따르면, 3개의 파수들을 사용함으로써, 혈당치 및 신뢰도(정상 데이터/비정상 데이터 결정) 양측 모두가 정확하게 출력될 수 있다.

<변형 예>

도 39는 변형 예에 따른 측정 장치(3)의 구성을 예시하는 개략도이다. 측정 장치(3)는 제1 레이저 광원(31-1), 제2 레이저 광원(31-2), 제3 레이저 광원(31-3), ATR 프리즘(33), 제1 검출기(32-1), 제2 검출기(32-2), 제3 검출기(32-3), 및 정보 프로세싱 장치(35)를 포함한다. 측정 장치(3)는 또한 다이크로익 프리즘(dichroic prism)들(41 내지 44) 및 콜리메이터 렌즈(collimator lens)들(36 및 37)을 포함한다.

레이저 광원들(31-1 내지 31-3)로부터 출력되는 적외선 영역 내의 빔들이 다이크로익 프리즘들(41 및 42)에 의해 단일 광 경로로 조합되고, 콜리메이터 렌즈(36)에 의해 중공 광섬유(341) 상에 집광된다. 중공 광섬유(341)를 통해 전파되는 적외광이 ATR 프리즘(33)과 접촉하는 샘플 또는 신체 표면(구강 점막)의 적외광 흡수 스펙트럼에 따라 ATR 프리즘(33)에서 감쇠를 겪는다. 샘플의 혈당치 정보를 반송하는 반사광이 중공 광섬유(342)로부터 콜리메이터 렌즈(37) 상에 입사된다. ATR 프리즘(33) 및 중공 광섬유들(341 및 342)은 ATR 프로브(38)를 구성한다. 반사광은 콜리메이터 렌즈(36)에 의해 다이크로익 프리즘(43) 상으로 집광되고, 제1 파수의 광은 제1 검출기(32-1)에 의해 검출된다. 다이크로익 프리즘(43)을 통해 투과되는 광에 포함되는 제2 파수의 광이 다이크로익 프리즘(44)에 의해 반사되고 제2 검출기(32-2)에 의해 검출된다. 다이크로익 프리즘(44)을 통해 투과되는 광이 제3 검출기(32-3)에 의해 검출된다. 제1 검출기(32-1), 제2 검출기(32-2), 및 제3 검출기(32-3)의 검출 결과들이 정보 프로세싱 장치(35)에 입력된다. 정보 프로세싱 장치(35)의 혈당치 측정 디바이스(351)는 혈당치 측정 파수들로 획득된 측정 데이터를 사용하는 예측 모델에 기초하여 혈당치를 결정하고, 결정된 혈당치를 출력한다. 정보 프로세싱 장치(35)의 신뢰도 추정 디바이스(352)는 신뢰도 추정을 위한 파수로 획득된 데이터를 사용하여 측정 신뢰도를 추정하고, 추정된 신뢰도를 출력한다.

측정 장치(3)에 사용된 3개의 파수들 중에서, 글루코스의 흡수 피크들 사이에 있는 파수들에 대응하는 2개의 파수들이 혈당 측정 파수들로서 선택되고, 혈당치 측정 파수들과는 상이한 하나의 파수가 신뢰도 추정을 위한 파수로서 사용된다. 측정 장치(3)는 환경 조건들의 변화들 및 피실험자들 사이의 개인 차이들의 영향들이 없는 측정을 수행할 수 있고, 대사물질들 및 다른 물질들이 존재하는 생체 내의 혈당치를 정확하게 계산할 수 있다. 측정 장치(3)는 또한 측정 신뢰도를 정확하게 계산 및 출력할 수 있다.

본 발명의 실시예들은 혈당치 측정에 제한되지 않는다는 것에 주목한다. 측정 대상물은 글루코스에 제한되지 않고, 본 발명의 상술된 실시예에 따른 파수(파장) 선택 및 결정과 같은 기술적 개념들은 단백질들, 암 세포들 등과 같은 생체 내의 다른 성분들의 측정에도 또한 적용될 수 있다.

도 39의 변형 예에서 사용되는 다중화 요소/역다중화 요소는 다이크로익 프리즘에 제한되지 않는다. 예를 들어, 하프 미러들 또는 회절을 사용하는 분광 요소가 또한 사용될 수도 있다. 광원은 레이저 광원에 제한되지 않고; 예를 들어, 넓은 파장 범위의 광을 방출하는 광원과 분광기의 조합이 사용될 수도 있다. 레이저 광원을 사용하는 경우에, 상술된 바와 같이 다수의 레이저 출력들을 조합하는 대신에, 일부 실시예들에서, 복수의 레이저 광원들의 발광 시간이, 예를 들어, 시계열로 스위칭될 수도 있다. 이 경우에, 레이저 광원들의 수는 추가로 감소될 수도 있고, 예를 들어, 측정 장치는 광을 수신하기 위한 하나의 검출기를 가질 수도 있다.

도 39의 레이저 광원들의 수는 3개로 제한되지 않고, 예를 들어, 1048±6 cm^-1의 광을 출력하는 제1 레이저 광원 및 1098 cm^-1의 광을 출력하는 제2 레이저 광원이 혈당치를 결정하기 위해 2개의 파수들의 광을 방사하는 데 사용될 수도 있다. 대안적으로, 1048 cm^-1의 광이 혈당 측정을 위해 사용될 수도 있고 1098 cm^-1의 광이 신뢰도 추정을 위해 사용될 수도 있어서 측정의 신뢰도가 추정될 수도 있다.

또한, 예측 모델을 생성하기 위한 데이터세트를 정규화하는 데 사용되는 파수는 1000 cm^-1로 제한되지 않고 혈당 측정 파수들 이외의 중적외선 영역 내의 일부 다른 파수일 수도 있다는 것에 주목한다. 예를 들어, 1035 cm^-1 이하의 파수 또는 1110 cm^-1 이상의 파수가 정규화를 위해 사용될 수도 있다.

<DANN을 적용한 캘리브레이션>

다음에는, 캘리브레이션이 설명될 것이다. 일반적으로, 비침습적 혈당 측정 기술에서, 개인 차이들을 포함하는 다양한 조건들에 대한 강건성을 보장하기 위해 또는 혈액 샘플링에 의해 측정된 혈액 내의 혈당치와 비침습적 혈당 측정에 의해 획득된 측정 데이터 사이의 상관을 최대화하기 위해, 각각의 개인에 대해 또는 주기적 간격들로 캘리브레이션이 구현된다. 그러한 캘리브레이션 프로세스에서, 트레이닝 데이터를 획득하기 위해 혈액 내의 혈당치가 혈액 샘플링에 의해 측정되어야 한다. 다시 말해, 정확한 측정을 수행하기 위해 침습적 혈당 측정이 궁극적으로 요구된다. 상술된 특허 문헌 2의 기법은 또한 캘리브레이션 목적들을 위해 혈액 샘플링을 요구하는 문제를 해결하지 못한다는 것에 주목한다.

또한, 본 실시예에 따른 측정 장치를 사용하는 사용자들 간에 개인 차이들이 있고, 각각의 사용자에 대한 실제 혈당치와 비침습적으로 획득된 측정 데이터 사이의 상관을 최대화하기 위해, 캘리브레이션이 사용자 사이트에서 자동으로 수행되는 것이 바람직하다. 종래에는, 사용자의 혈액 내의 혈당치를 측정하고 측정치를 트레이닝 데이터로서 사용하기 위해 혈액 샘플링이 요구되었다. 그러나, 본 실시예에서, 캘리브레이션은 사용자의 혈액 내의 혈당치를 트레이닝 데이터로서 사용하기보다는 오히려 측정된 스펙트럼 데이터를 사용하여 수행된다.

도 40은 본 실시예에 따른 측정 장치에서 비침습적 캘리브레이션을 수행하는 정보 프로세싱 장치(45)의 기능 구성을 예시하는 블록도이다. 정보 프로세싱 장치(45)는 중적외광을 사용하여 획득되는 측정된 스펙트럼 데이터를 입력하는 측정 데이터 입력 유닛(451), 미리 수집된 트레이닝 데이터(453)를 저장하는 메모리(452), 및 측정 데이터 및 트레이닝 데이터(453)를 사용하여 혈당치 측정을 캘리브레이션하는 캘리브레이터(455)를 포함한다. 캘리브레이터(455)는 뉴럴 네트워크로서 적대적 학습을 수행하는 DANN(Domain Advisory Neural Network)을 사용하여 예측 모델을 생성하고, 예측 모델에 기초하여 혈당치를 출력한다. 이 예측 모델은 도메인 적응(DA) 기능을 갖는다.

측정 데이터는, 글루코스의 흡수 피크들을 배제하여 중적외선 영역으로부터 선택된 특정 파수(또는 파장)를 사용하여 내순(inner lip)과 같은 점막에서 광학적으로 측정된 스펙트럼 데이터이다. 측정 데이터의 캘리브레이션에서는, 혈당치들의 라벨링이 요구되지 않으며 혈액 샘플링이 요구되지 않는다. 스펙트럼 데이터에 기초하는 혈당치의 회귀(예측)를 위한 예측 모델은 도메인 적응(DA) 기능을 갖기 때문에, 라벨들 없이도 학습에 의해 캘리브레이션이 수행될 수 있다.

도메인 적응은, 특정 태스크에서의 학습 결과들을 다른 태스크들에 적용하는 것을 수반하는 전이 학습(transfer learning)의 한 형태이다. 평가를 위한 테스트 데이터 및 트레이닝 데이터("학습 데이터"라고도 또한 지칭됨)가 상이한 분포들을 가질 때, 티칭 라벨(teaching label)을 갖는 트레이닝 데이터는 트레이닝 데이터와는 상이한 분포를 갖는 테스트 데이터에 대한 예측들을 정확하게 행하는 데 사용된다.

캘리브레이터(455)는 입력된 측정된 스펙트럼 데이터를 평가를 위한 테스트 데이터로서 사용하고, 트레이닝 데이터로서의 사용을 위해 메모리(452)로부터 검색된 트레이닝 데이터(453)에 측정된 스펙트럼 데이터를 또한 포함시킨다.

다음에는, 도 3에 예시된 동일한 데이터세트 1 및 데이터세트 2를 사용하여 본 실시예에 따른 캘리브레이터(455)의 프로세싱 기능의 평가가 설명될 것이다.

데이터세트 1은 상이한 기회들에서 단일 피실험자로부터 획득된 데이터를 포함하는 데이터세트이고, 데이터세트 2는 복수의 기회들에서 (데이터세트 1의 피실험자와는 상이한) 5명의 피실험자들로부터 획득된 데이터를 포함하는 데이터세트이다.

도 41은 회귀 결과의 프리프로세싱(preprocessing), 학습, 및 평가에 관련된 캘리브레이터(455)의 프로세스 흐름을 예시하는 흐름도이다.

먼저, 파수들 1050 cm^-1, 1070 cm^-1, 및 1100 cm^-1은 혈당치의 회귀를 위한 작동 파수들로서 사용되고, 각각의 파수들에서의 흡광도 데이터는 1000 cm^-1에서의 흡광도에 대해 정규화되며, 정규화된 데이터는 피처 값들로서 사용된다(단계 S21).

간질액 및 세포내 대사계 내의 글루코스 수치가 혈관 내의 글루코스 수치에 도달하는 데 얼마간의 시간이 걸리기 때문에, 측정 데이터의 딜레이 시간이 상기 딜레이를 반영하도록 조정된다(단계 S22). 본 실시예에서, 상술된 바와 같이, 측정 데이터는 20분 내지 30분, 바람직하게는 26분만큼 딜레이된다(즉, 측정 데이터는 26분 전의 혈액 내의 혈당치를 나타내는 데이터로서 간주된다). 단계들 S21 및 S22는 프리프로세싱 프로세스 단계들에 대응한다는 것에 주목한다.

프리프로세싱을 겪은 데이터세트 1 및 데이터세트 2는 DANN 모델을 트레이닝시키는 데 사용된다. 구체적으로는, 데이터세트 1은 혈당치 라벨을 갖는 트레이닝 데이터로서 사용되고, 데이터세트 2의 각각의 데이터 시리즈는 라벨링되지 않은 테스트 데이터로서 사용되어 DANN 모델을 트레이닝시킨다(단계 S23). 그 후에, 획득된 모델을 사용하여 테스트 데이터가 예측된다(단계 S24). 단계들 S23 및 S24는 학습 프로세스 단계들에 대응한다는 것에 주목한다. 모든 데이터 시리즈의 학습이 완료될 때까지 단계들 S23 및 S24가 반복된다.

모든 데이터 시리즈에 대해 학습이 완료될 때, 모든 테스트 데이터의 결과들을 조합함으로써 정확도가 평가된다(단계 S25). 각각의 데이터 시리즈에 대해 시리즈 교차 검증을 구현함으로써 데이터세트 2의 모든 데이터에 대해 정확도 평가가 수행된다. 단계 S23은 평가 프로세스 단계에 대응한다는 것에 주목한다.

단계들 S23 및 S24의 학습 프로세스에서, 도메인 적응(DA)을 구현하기 위해, 테스트 데이터에 대응하는 데이터세트 2의 데이터는 또한 혈당치 라벨들이 없는 트레이닝 데이터로서 사용된다.

도 42는 트레이닝 데이터 및 테스트 데이터의 핸들링을 예시한다. 평가를 위한 테스트 데이터는 데이터세트 2의 하나의 시리즈의 데이터(비지도 데이터(unsupervised data))에 대응한다. 다른 한편으로, 트레이닝 데이터는 데이터세트 1의 모든 시리즈의 데이터(지도 데이터(supervised data)) 및 데이터세트 2의 하나의 시리즈의 데이터(비지도 데이터)를 포함한다.

도 42의 데이터 포인트들의 형상들의 차이들은 데이터 시리즈의 차이들을 나타낸다는 것에 주목한다. 트레이닝(또는 학습)을 위해, 혈당치 라벨들을 갖는 데이터를 포함하는 데이터세트 1의 모든 시리즈의 데이터, 및 라벨링되지 않은 데이터를 포함하는 데이터세트 2의 하나의 시리즈의 데이터가 사용된다. 평가를 위해, 트레이닝을 위해 사용되는 동일한 데이터세트 2의 하나의 시리즈의 데이터가 사용된다. 상기 프로세스들은 예측 정확도를 평가하기 위해 데이터세트 2의 모든 시리즈의 데이터에 대해 반복된다. 데이터세트 2의 데이터에는 트레이닝 동안 사용될 때에도 혈당치 티칭 데이터가 라벨링되지 않는다는 것에 주목한다. 그에 따라, 동일한 데이터세트 2의 시리즈의 데이터가 트레이닝 및 평가를 위해 사용되지만, 트레이닝 시에 혈당치의 참 값이 주어지지 않는다.

도 43은 캘리브레이터(455)에서 사용되는 네트워크의 구성을 예시한다. 1050 cm^-1, 1070 cm^-1, 및 1100 cm^-1에서의 흡광도가 네트워크에 입력된다. 네트워크는 회귀 네트워크 및 분류 네트워크를 포함한다. 도 43에서, L_x는 회귀 네트워크의 각각의 층을 표기하고, L_cx는 분류 네트워크의 각각의 층을 표기한다. 회귀 네트워크는 층 L₃에서 분기되어 분류 네트워크에 연결된다. w_x 및 w_cx 각각은 대응하는 층들에서의 네트워크들의 가중치들을 표기한다.

음의 영역에 ai=0.2의 구배(gradient)를 갖는 누출 정류 선형 유닛(Leaky Rectified Linear Unit)(ReLU)이 활성화 함수로서 사용된다. 유클리드 손실(Euclidean loss)이 회귀를 위한 손실 함수로서 사용되고 소프트맥스 크로스 엔트로피(Softmax Cross Entropy)가 분류를 위한 손실 함수로서 사용된다. 또한, 배치 정규화(batch normalization)가 각각의 층에 대해 사용된다. Adam(adaptive moment estimation)이 최적화 방법으로서 사용된다.

아래에 설명되는 바와 같이, 분류 네트워크는 가중치들 w_c3 내지 w_c5를 업데이트하여 데이터세트 1 및 데이터세트 2를 판별 또는 식별하기 때문에, 분류 네트워크는 "판별기"라고 또한 지칭될 수도 있다.

회귀 네트워크는 분류 네트워크(판별기)의 학습 결과에 기초하여 데이터세트 1 및 데이터세트 2가 구별될 수 없도록 예측 모델의 학습을 업데이트한다.

도 44는 도 43의 네트워크를 사용하는 학습 프로세스를 예시하는 흐름도이다. 도 44의 단계들 S32 및 S33에서 가중치들을 업데이트함으로써, 층 L₁에서의 데이터세트 1 및 데이터세트 2의 분포들을 층 L₃에 중첩시키면서, 높은 정확도를 갖는 회귀가 수행될 수 있다.

먼저, 단계 S31에서, 입력 데이터세트 1의 흡광도 데이터는 혈당치의 회귀를 수행하도록 네트워크를 트레이닝시키기 위한 트레이닝 데이터로서 사용된다. 이때에, 층들 L₁ 내지 L₄의 가중치들 w₁ 내지 w₄는 회귀 결과의 유클리드 손실을 사용하여 업데이트된다.

그 후에, 단계 S32에서, 데이터세트 1에 부가적으로, 데이터세트 2의 라벨 데이터가 없는 하나의 시리즈의 흡광도 데이터가 입력 데이터로서 부가되어, 데이터세트 1의 데이터와 데이터세트 2의 데이터 사이를 구별하도록 네트워크를 트레이닝시킨다. 트레이닝(학습)은 분류 네트워크 또는 판별기에서 수행된다. 데이터세트 2의 하나의 시리즈의 데이터는 적대적 데이터로서 사용된다. 적대적 데이터는, 원래의 트레이닝 데이터에 대한 것과는 상당히 상이한 예측들의 출력을 야기시키기 위해 트레이닝 데이터에 의도적인 노이즈로서 소량 부가되는 데이터이다. 원래의 트레이닝 데이터에 대한 예측과 유사한 적대적 데이터에 대한 예측을 출력하도록 네트워크를 트레이닝시킴으로써 예측 모델의 성능을 개선시키기 위한 기법이 적대적 학습이라고 지칭된다.

단계 S32와 동시에, 단계 S33에서, 데이터세트 1 및 데이터세트 2가 구별될 수 없도록 회귀 네트워크의 가중치들 w₁ 및 w₂가 업데이트된다. 이러한 방식으로, 혈당치의 회귀를 가능하게 하고 데이터세트 1과 데이터세트 2 사이의 구별을 가능하게 하지 않는 피처 값이 층 L₃의 출력에서 추출된다. 그 결과, 입력된 데이터세트 2의 하나의 시리즈의 데이터 및 데이터세트 1의 분포들의 편차를 보정하면서, 혈당치를 추정하기 위한 네트워크가 트레이닝된다.

도 44의 프로세스 흐름에서의 학습 방법 및 파라미터들은 다음과 같다. 최초의 1800 에포크(epoch)들 동안, 네트워크의 학습은, 가중치들 w₁ 내지 w₄를 학습하기 위해 데이터세트 1의 지도 데이터를 사용하여 단지 단계 S31만을 실행하는 것을 수반한다.

그 이후, 단계 S31에 부가적으로 단계들 S32 및 S33이 동시에 실행되어, 데이터세트 1에 부가적으로 데이터세트 2의 비지도 데이터를 사용하여 학습을 촉진시킨다. 단계 S33에서, 회귀 성능 및 도메인 적응의 균형을 맞추기 위해, 단계 S31에 대한 회귀 손실 값이 320 미만인 반복 프로세스만이 단지 수행되고, 단계들 S33 및 S32에 대한 손실들과의 균형을 달성하기 위해 단계 S33에 대한 손실 값에 350이 승산된다. 학습이 완료되기 전에 총 2600 에포크들이 실행된다.

도 45는 데이터세트 2의 대표적인 시리즈에서의 모델의 학습 프로세스의 각각의 단계에 대한 손실의 변화들을 나타내는 그래프이다. 실선은 도 44의 단계 S31에 대한 손실을 나타내고, 일점쇄선(long dashed short dashed line)은 단계 S32에 대한 손실을 나타내며, 점선은 단계 S33에 대한 손실을 나타낸다. 학습이 진행됨에 따라, 각각의 단계에 대한 손실이 감소된다는 것이 인식될 수 있다.

도 46a 및 도 46b는 도메인 적응(DA)이 없는 그리고 이를 이용하는 데이터세트 2의 대표적인 시리즈에 대한 데이터 분포들을 도시하는 그래프들이다. 도 46a는 (DA가 없는) 층 L₁에 입력된 입력 데이터의 분포를 나타낸다. 도 46b는 (DA를 이용하는) 층 L₃으로부터의 출력 데이터의 분포를 나타낸다. 미세한 점들은 데이터세트 1의 데이터 포인트들(지도 데이터)을 나타내고, 원 마크들은 데이터세트 2의 데이터 포인트들(비지도 데이터)을 나타낸다.

주성분 분석을 사용하여 3차원 데이터를 2차원으로 감소시킴으로써 도 46a 및 도 46b 양측 모두가 플로팅된다. 도 46a에 의해 나타낸 바와 같은 입력 스테이지에서, 데이터세트 1의 분포 및 데이터세트 2의 분포는 실질적으로 상이하다. 그러나, 층 L₃으로부터의 출력 데이터를 나타내는 도 46b에서, 데이터세트 1 및 데이터세트 2의 분포들은 서로 상당히 중첩된다. 이들 발견들로부터, 본 실시예에 따른 네트워크가 데이터세트 1과 데이터세트 2 사이의 차이들을 흡수할 수 있다는 것이 인식될 수 있다.

도 47a 및 도 47b는 도메인 적응(DA) 없이 그리고 이를 이용하여 획득되는 예측 모델들의 예측 정확도들을 도시하는 Clarke 에러 그리드들이다. 도 47a는 DA가 구현되지 않을 때의 데이터세트 2에 대한 Clarke 에러 그리드이고, 도 44의 단계 S31만을 단지 실행함으로써 데이터세트 1의 데이터로부터 획득되는 예측 모델의 예측 정확도를 나타낸다. 도 47b는 DA가 구현될 때의 데이터세트 2에 대한 Clarke 에러 플롯이고, 도 44의 단계들 S31 내지 S33을 실행함으로써 획득되는 예측 모델의 예측 정확도를 나타낸다.

DA 없이 획득된 예측 모델의 경우, 상관 계수는 0.38이고, 데이터 포인트들의 53.6%가 도 47a의 영역 A에 포함된다. DA를 이용하여 획득된 예측 모델의 경우, 상관 계수는 0.47이고, 데이터 포인트들의 63.8%가 도 47b의 영역들 A + B에 있다. 상기 비교로부터, 본 실시예에 따른 캘리브레이터(455)를 사용함으로써, 더 높은 상관 계수가 달성될 수 있고 에러들이 감소될 수 있다는 것이 인식될 수 있다. 즉, 도메인 적응을 구현함으로써, 혈액 샘플링을 요구하는 일 없이 예측 모델이 적절하게 캘리브레이션될 수 있다. 또한, 사용된 테스트 데이터는 식사들, 피실험자들, 측정 온도 등의 다양한 상황들의 데이터를 포함하고, 그러한 특정되지 않은 데이터와 관련하여 상관이 발견될 수 있다는 사실은, 높은 일반화 성능 및 강건한 측정이 달성될 수 있다는 것을 표시한다.

도 48은 캘리브레이터(455) 및 다양한 다른 모델들을 사용하여 DANN에 대한 Clarke 에러 그리드의 영역 A에 포함되는 데이터 포인트들의 비율과 상관 계수를 비교하는 표이다. 도 48의 표는 MLR(다중 선형 회귀) 모델 및 PLS(부분 최소 제곱)에 대한 도 11a 내지 도 12b에서 획득된 결과들을 반영한다는 것에 주목한다. 도 48은 또한 도메인 적응 및 적대적 업데이트를 구현하지 않는 뉴럴 네트워크(NN)의 결과들을 표시한다.

상기 4개의 모델들 모두는 혈액 샘플링에 의한 캘리브레이션이 수행되지 않는 공통 조건을 공유한다는 것에 주목한다. DANN 이외의 모델들에서는, 5-피실험자 데이터세트(데이터세트 2)의 각각의 시리즈에 대해 캘리브레이션이 수행되지 않는다. PLS 모델은 파수 선택 기능을 갖기 때문에, 그의 입력은 넓은 스펙트럼 흡광도 데이터(980 cm^-1로부터 1200 cm^-1까지 2 cm^-1마다 측정됨)인 것으로 가정된다. PLS 이외의 모델들에 대한 입력 파수들은 1050 cm^-1, 1070 cm^-1, 및 1100 cm^-이다.

스펙트럼 분석을 위해 일반적으로 사용되는 PLS는 캘리브레이션 없이 허용가능한 결과들을 제공하지 않는 것으로 나타났다. 이것은 입력 스펙트럼의 파수들의 수가 데이터의 수보다 더 많아서, 과적합의 영향에 의해 성능이 저하된다는 사실로 인한 것으로 생각된다. NN 모델은 비선형 성분들을 다룰 수 있기 때문에, 그것은 MLR보다 다소 더 정확하다. DANN은 테스트된 기법들 간에서 최상의 결과들을 나타낸다.

본 실시예에 따른 캘리브레이터(455)를 사용함으로써, 캘리브레이션을 위한 혈액 샘플링이 불필요해지고 캘리브레이션 수행과 연관된 장애들이 감소될 수 있다. 캘리브레이션이 측정 시에 사용자 사이트에서 자동으로 수행될 수도 있고, 측정 정확도가 개선될 수도 있다. 본 실시예에 따른 측정 장치가, 예를 들어, 가정 용도를 위한 단순한 모니터링 장치에 적용될 때에도, 측정 정확도가 실질적으로 개선될 수도 있다. 본 발명의 실시예들에 따른 측정 장치 및 캘리브레이션 방법은 혈당치 측정에 적용되는 것으로 제한되지 않고, 혈액 샘플링과 같은 침습적 절차들을 수반하는 각각의 개인에 대한 캘리브레이션을 일반적으로 요구하는 다른 다양한 측정들에 적용될 수도 있다.

<예측 모델에 대한 광원 노이즈의 영향>

다음에는, 예측 모델에 대한 광원 노이즈의 영향이 고려될 것이다. 예를 들어, 도 39에 예시된 바와 같이 복수의 레이저들이 광원들로서 사용될 때, 광원 노이즈의 영향이 고려되는 것이 바람직하다.

비침습적 혈당치 측정을 위해 선택적으로 사용되는 파수들은 1050±6 cm^-1, 1070±6 cm^-1, 및 1100±6 cm^-1 중 적어도 하나를 포함할 수도 있다. 예를 들어, 파수들 1050 cm^-1, 1070 cm^-1, 및 1100 cm^-1이 사용될 수도 있다. 상술된 실시예에서는 측정을 위해 사용될 파수들 이외의 파수가 정규화 파수로서 선택적으로 사용되지만, 다른 실시예들에서는, 측정을 위해 사용될 파장들 중 하나가 정규화를 위해 사용될 수도 있다는 것에 주목한다.

예측 모델들로서, 1050 cm^-1, 1070 cm^-1, 및 1100 cm^-1을 포함하는 3개의 파수들을 사용하는 선형 회귀 모델(모델 1); 및 정규화를 위해 상기 파수들 중 하나를 사용하는 정규화된 선형 회귀 모델(모델 2)이 사용된다. 본 예에서, 파수 1050 cm^-1은 정규화된 선형 회귀 모델에서 정규화를 위한 파장으로서 사용된다. 그러나, 상기 3개의 파수들 중 임의의 하나는 결과들의 실질적인 차이들을 생성하는 일 없이 정규화된 선형 회귀 모델의 분모(정규화를 위한 파수)로서 설정될 수도 있다.

퀀텀 캐스케이드 레이저(quantum cascade laser)(QCL)를 광원으로서 사용하는 경우에, QCL 제조의 양태들로 인한 파수 편차들을 고려하여, 상기의 선택된 파수 1100 cm^-1에 대한 광원으로서의 사용을 위해 1092 cm^-1의 실제 출력을 갖는 QCL이 고려된다. 즉, 다음의 설명에서, 1050 cm^-1, 1070 cm^-1, 및 1092 cm^-1을 포함하는 3개의 파수들을 사용하는 예측 모델들이 고려된다.

모델 1(선형 회귀 모델)은 다음의 식 (16)으로 나타낼 수 있다.

모델 2(정규화된 선형 회귀 모델)은 다음의 식 (17)로 나타낼 수 있다.

상기 식들 (16) 및 (17)에서, x(λ)는 파장 λ에서의 흡광도를 나타내고, y는 혈액 내의 혈당치의 예측된 값을 나타낸다. 모델 1과 모델 2 양측 모두에서, 예측 모델의 회귀 계수들을 획득하기 위해 도 3의 데이터세트 1의 모든 데이터가 학습된다.

노이즈 모델로서, "WDnoise"라고 지칭되는 파장 의존 노이즈(wavelength dependent noise)(또는 파수 의존 노이즈), 및 "WInoise"라고 지칭되는 파장 비의존 노이즈(wavelength independent noise)(또는 파수 비의존 노이즈)를 포함하는 2개의 타입들의 노이즈가 고려될 수도 있다. 노이즈 모델은 다음의 식 (18)로 나타낼 수 있다.

상기 식 (18)에서, x(λ)는 파장 λ에서 측정된 흡광도를 나타내고, x_N(λ)는 노이즈가 부가된 흡광도를 나타낸다. N_WI는 파장 비의존 노이즈(WInoise)의 양을 나타내고, N_WD(λ)는 파장 의존 노이즈(WDnoise)의 양을 나타낸다. 파장 의존 노이즈는 각각의 파장(파수)의 QCL의 파워 변동들, 파장 변동들, 편광 변동들로 인한 노이즈 및 수반되는 송신선 및 ATR 모드 변동들로 인한 노이즈를 나타낸다. 다른 한편으로, 파장 비의존 노이즈는, ATR 광학 요소와 측정될 샘플 사이의 접촉 상태의 변화들과 같은, 파장과는 관계없이 고려되는 요인들로 인한 노이즈를 나타낸다.

상기 노이즈 항들은 다음의 모델들에 의해 정의된다.

상기 모델들의 N(1, noise_WI ²) 및 N(1, noise_WD ²) 각각은 1의 평균 및 noiseWI 및 noiseWD의 표준 편차들을 갖는 정규 분포들을 나타낸다는 것에 주목한다.

평가 방법으로서, 정규 분포의 난수가 생성되고, 노이즈가 부가된 입력 신호가 식 (18)을 계산함으로써 시뮬레이션된다. 입력 신호를 사용하여, 각각의 모델을 사용하는 예측 결과의 상관 계수는 몬테 카를로 시뮬레이션(Monte Carlo simulation)에 의해 획득되고, 각각의 조건 하의 상관 계수는 성능 평가 값으로서 간주된다. 각각의 조건에 대한 반복 횟수는 10이고, 평균 값은 시뮬레이션 결과로서 간주된다.

파장 비의존 노이즈(WInoise) 및 파장 의존 노이즈(WDnoise)에 대해 그리고 모델 1 및 모델 2 각각에 대해 시뮬레이션들이 수행된다. 또한, 각각의 타입의 노이즈에 대해 그리고 데이터세트 1 및 데이터세트 2 각각에 대해 시뮬레이션들이 수행된다. 그러나, 데이터세트 1과 관련하여, 데이터세트 1은 파라미터 학습을 위해 또한 사용되기 때문에, 그것은 기준 값으로서 사용될 수도 있다.

도 49는 데이터세트 1에 대한 시뮬레이션 결과들을 도시하고 도 50은 데이터세트 2에 대한 시뮬레이션 결과들을 도시한다. 도 49 및 도 50에서, 수평축은 노이즈를 나타내고 수직축은 상관 계수를 나타낸다. 파장 비의존 노이즈(WInoise)와 관련하여, 모델 2가 정규화되기 때문에, 모델 2는 파장 비의존 노이즈의 양에 대해 둔감하다. 또한, 도 50의 데이터세트 2에 대한 시뮬레이션 결과들로부터 인식될 수 있는 바와 같이, 모델 2는 모델 1에 비해 일반화 성능의 관점에서 더 양호한 결과들을 나타낸다. 즉, 사용된 파수들(파장들) 간에서 하나의 파수(파장)를 사용하여 정규화되는 예측 모델 2를 사용함으로써, 미지의 데이터에 대한 성능이 향상될 수도 있다. 또한, 비정규화된 모델 1이 사용될 때에도, 파장 비의존 노이즈(WInoise)에 대한 감도가 파장 의존 노이즈(WDnoise)에 비해 적어도 1 자릿수 더 높다. 즉, 광원 노이즈가 파장 비의존 노이즈(WInoise)인 것으로 배열될 때, 측정 정확도가 개선될 수 있다.

데이터세트 1과 데이터세트 2 양측 모두가 개인 변동들, FTIR에 대한 측정 시간 변동들 등으로 인해 다양한 타입들의 노이즈(WDnoise 및 WInoise를 포함함)를 이미 갖고 있기 때문에, 도 49 및 도 50의 그래프들의 좌측에서의 상관 계수들이 포화된다는 것에 주목한다. 따라서, 시뮬레이션에 부가된 노이즈가 지배적으로 된 그래프들에서의 영역들, 즉, 상관 계수들이 감소되고 있는 그래프들의 우측에서의 영역들은, 노이즈의 양에 대한 정확도의 효과적인 예측 결과들을 구성한다.

파장 비의존 노이즈(WInoise)의 양에 대해, 도 50에 도시된 데이터세트 2에 대한 시뮬레이션 결과들은 0.3보다 더 큰 상관 계수 R(R>0.3)을 달성하기 위해, 허용된 변화량이 표준 편차에 의해 대략 0.5%인 것을 제안한다. 도 49에 도시된 데이터세트 1에 대한 시뮬레이션 결과들이 학습 데이터로서 사용된 기준 값들에 대응하지만, 결과들은 0.5보다 더 큰 상관 계수 R(R>0.5)을 달성하기 위해, 변화량이 표준 편차에 의해 대략 0.2%로 제어되어야 하는 것을 제안한다.

상기 시뮬레이션들에 기초하여, 0.3보다 더 큰 상관 계수 R(R>0.3)을 달성하기 위한 파장 비의존 노이즈의 허용된 변화량은 표준 편차에 의해 대략 0.5%이다. 0.5보다 더 큰 상관 계수 R(R>0.5)을 달성하기 위해, 변화량은 표준 편차에 의해 대략 0.2%로 제어되는 것이 바람직하다. 예측 모델에 대해, 일반 선형 회귀 모델보다는 오히려 정규화된 선형 회귀 모델이 그의 일반화 성능 및 파장 비의존 노이즈에 대한 둔감성의 관점에서 사용되는 것이 바람직하다.

본 발명은 예시적인 실시예들에 관련하여 설명되었지만, 본 발명은 이들 실시예들에 제한되지 않으며 본 발명의 범주로부터 벗어남이 없이 수많은 변화들 및 변형들이 이루어질 수도 있다.

본 출원은 2017년 8월 23일자로 출원된 일본 특허 출원 제2017-160481호 및 2018년 5월 23일자로 출원된 일본 특허 출원 제2018-099150호에 기초하고 이들의 우선권 날짜의 이익을 주장하며, 이 일본 특허 출원들의 전체 내용은 이로써 참조로 포함된다.

Claims

측정 장치에 있어서,
중적외선 영역(mid-infrared region) 내의 광을 출력하도록 구성되는 광원;
상기 광원으로부터 출력되는 광을 측정 대상물에 조사하고, 상기 측정 대상물에 의해 반사되는 반사광을 검출하도록 구성되는 검출기; 및
상기 측정 대상물의 혈당치(blood glucose level)를 측정하도록 구성되는 혈당치 측정 디바이스
를 포함하고;
글루코스(glucose)의 복수의 흡수 피크 파수(absorption peak wavenumber) 사이의 파수가 상기 혈당치를 측정하기 위한 혈당치 측정 파수로서 사용되는 것인, 측정 장치.
제1항에 있어서,
상기 혈당치 측정 파수는, 1035 cm^-1 내지 1080 cm^-1의 파수 및 1080 cm^-1 내지 1110 cm^-1의 파수를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 파수를 포함하는 것인, 측정 장치.
제2항에 있어서,
상기 혈당치 측정 파수는, 1050±6 cm^-1, 1070±6 cm^-1, 및 1100±6 cm^-1를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 파수를 포함하는 것인, 측정 장치.
제2항에 있어서,
상기 혈당치 측정 파수는, 글루코스 이외의 대사물질의 흡수 스펙트럼으로부터의, 글루코스의 흡수 스펙트럼의 분리를 가능하게 하는 파수인 것인, 측정 장치.
제1항에 있어서,
상기 혈당치 측정 디바이스는 정규화를 위한 파수에 대해 정규화된 데이터로부터 생성되는 예측 모델에 기초하여 상기 혈당치를 결정하고;
상기 정규화를 위한 파수는, 상기 혈당치 측정 파수로부터 선택되는 하나의 파수인 것인, 측정 장치.
제1항에 있어서,
측정의 신뢰도를 추정하도록 구성되는 신뢰도 추정 디바이스를 더 포함하고;
상기 광원은, 상기 혈당치 측정 파수와는 상이한, 신뢰도 추정을 위한 파수를 갖는 광을 출력하고;
상기 신뢰도 추정 디바이스는, 상기 혈당치 측정 파수를 사용하여 획득되는 제1 데이터 및 상기 신뢰도 추정을 위한 파수를 사용하여 획득되는 제2 데이터에 기초하여 상기 측정의 신뢰도를 추정하는 것인, 측정 장치.
제1항에 있어서,
상기 혈당치 측정 디바이스에 의해 측정된 혈당치를 캘리브레이션하도록 구성되는 캘리브레이터(calibrator); 및
혈당치 라벨 정보를 포함하는 제1 스펙트럼 데이터를 저장하는 메모리
를 더 포함하고,
상기 캘리브레이터는, 상기 혈당치 측정 파수에서 상기 혈당치 라벨 정보를 포함하지 않는 제2 스펙트럼 데이터를 취득하고, 상기 제1 스펙트럼 데이터와 상기 제2 스펙트럼 데이터를 조합하여 예측 모델을 생성하는 것인, 측정 장치.
제7항에 있어서,
상기 예측 모델은 도메인 적응 기능(domain adaptation function)을 포함하는 것인, 측정 장치.
제8항에 있어서,
상기 예측 모델은 상기 제1 스펙트럼 데이터와 상기 제2 스펙트럼 데이터 사이를 판별하는 판별기의 출력을 사용하여 생성되는 것인, 측정 장치.
제9항에 있어서,
상기 캘리브레이터는 상기 판별기의 출력에 기초하여 상기 제1 스펙트럼 데이터 및 상기 제2 스펙트럼 데이터가 판별될 수 없도록 상기 예측 모델의 학습을 업데이트하는 것인, 측정 장치.
측정 방법에 있어서,
광원으로부터 출력되는 중적외선 영역 내의 광을 측정 대상물에 조사하는 단계;
상기 측정 대상물에 의해 반사되는 반사광의 흡수 스펙트럼을 검출하는 단계; 및
상기 흡수 스펙트럼에 기초하여 상기 측정 대상물의 혈당치를 측정하는 단계
를 포함하고,
글루코스의 복수의 흡수 피크 파수 사이의 파수가 상기 혈당치를 측정하기 위한 혈당치 측정 파수로서 사용되는 것인, 측정 방법.
제11항에 있어서,
상기 혈당치 측정 파수는, 1035 cm^-1 내지 1080 cm^-1의 파수 및 1080 cm^-1 내지 1110 cm^-1의 파수를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 파수를 포함하는 것인, 측정 방법.
제12항에 있어서,
상기 혈당치 측정 파수는, 1050±6 cm^-1, 1070±6 cm^-1, 및 1100±6 cm^-1를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 파수를 포함하는 것인, 측정 방법.
제11항에 있어서,
혈당치 라벨 정보를 포함하는 제1 스펙트럼 데이터를 취득하는 단계;
상기 혈당치 측정 파수에서 상기 혈당치 라벨 정보를 포함하지 않는 제2 스펙트럼 데이터를 취득하는 단계; 및
상기 제1 스펙트럼 데이터와 상기 제2 스펙트럼 데이터를 조합하여, 측정된 스펙트럼 데이터를 상기 혈당치로 회귀시키기 위한 예측 모델을 생성하는 단계
를 더 포함하는, 측정 방법.
제14항에 있어서,
상기 혈당치 측정 파수로부터 선택되는 하나의 파수에 대응하는 정규화를 위한 파수에 대해 정규화된 데이터로부터 상기 예측 모델을 생성하는 단계; 및
상기 예측 모델에 기초하여 상기 혈당치를 결정하는 단계
를 더 포함하는, 측정 방법.