KR20200029509A - Fxr 작용제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 의약제제의 기술 분야에 속하며, 특별히 화합물 제제(I), 약학적으로 허용된 염, 에스테르 또는 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체와 관련되었고, 여기서 R1, X1, X2, M, Ar, 링 A, 링 B, L은 명세서에 정의된 것과 같다. 본 발명은 또한 화합물 제조 방법, 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 화합물, 염, 에스테르 입체이성질체, 화합물, 약학적으로 허용된 염, 에스테르 또는 화합물, 염 또는 에스테르 입체이성질체를 함유한 약학적 구성 성분 및 약학적 제제, FXR 매개 질병 치료 및/또는 예방을 위한 약물 제조에서 화합물, 약학적으로 허용된 염, 에스테르 또는 화합물, 염 또는 에스테르 입체이성질체의 사용과 관련이 있다.

Description

FXR 작용제
본 발명은 의학발명 분야에 속하며, 특히 FXR 작용제, FXR 작용제 제조 방법, FXR 작용제를 포함한 의약품 제제 및 FXR 작용제의 사용과 관련된다.
파네소이드 X 수용체(Farnesoid X receptor, FXR)는 리간드 활성화 전사 인자의 핵 수용체 계열이며, 전형적인 핵 수용체 구조를 갖는데, 여기에는 고도로 보존된 아미노 말단 DNA 결합 도메인(DBD), 카복실 말단 리간드 결합 도메인(LBD), 아미노 말단 리간드 독립 전사 활성 기능 도메인(AF1), 카복실 말단 리간드 의존 전사 활성 기능 도메인(AF2), 경첩부위가 있다. FXR과 레티노이드 X 수용체(RXR)는 이종이량체를 형성할 수 있다. FXR의 LBD 부위에 리간드 결합 후, FXR 구조가 변할 수 있고, FXR의 DNA 결합 도메인은 보조억제제(예: NCOR)를 방출하고 보조활성제를 모으기 위해 표적 유전자 프로모터의 FXR 반응 요소(IR-1)에 결합함으로써 전사 조절 역할을 수행한다.
FXR은 지방조직, 간, 위장, 신장과 같은 다양한 조직 및 기관에서 발현되지만, 간에서 제일 많이 발현된다. FXR의 신호 경로는 BSEP, SHP, CYP7A1, FGFR4, OSTα/β, SREBP-1C와 같은 다중 하위단계 유전자 발현을 조절해 중성지방, 콜레스테롤, 혈당, 에너지 안전성 대사에 작용하는 콜산 대사 같은 다양한 대사 경로를 조절하므로, FXR은 암, 비알코올성 지방간질환(NAFLD), 대사 장애, 염증, 기타 질병을 치료하는 기능을 가지고 있다. FXR은 콜산 항상성의 주요 조절자로서 합성, 결합, 수송의 억제를 통해 콜산 대사를 조절한다.
키노디옥시콜산(CDCA), 디옥시콜산(DCA), 리토콜산(LCA), 타우린, 글리신 결합체와 같은 일부 자연 콜산 화합물은 FXR을 활성화시킬 수 있다. 자연 화합물을 제외하고, 현재 전 세계에서 개발되는 FXR 작용제는 두 가지 주요 범주로 나눌 수 있다. 한 범주는 원발성 담관성 간경변 및 비알코올성 지방간 질환 치료를 위해 2016년 5월에 승인되어 임상 3상이 진행중인 인터셉트(Intercept)의 오베티콜산(OCA)으로 대표되는 스테로이드로 구성된다. 하지만, 스테로이드 임상시험에서 소양증 및 기타 부작용이 관찰되었다. 다른 범주는 GW4604(WO2000/037077)와 같이 초기 개발 화합물을 포함하는 새로운 분자체이다. GW4604는 강한 작용 활성을 보이지만, 광 기능성 및 낮은 생체이용률을 나타낸다. 길리드(Gilead)가 페넥스(Phenex)의 PX-104(WO2011020615A1)을 인수하고 임상 2상이 진행중이다.
Figure pct00001
또한, 구조는 알 수 없는 상태이지만 길리드가 개발한 GS-9674 및 노바티스(Novartis)가 개발한 LJN-452에 대해 임상 2상이 진행 중이며, 원발성 담관성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 비알코올성 지방간 질환을 표적으로 한다.
FXR 작용제(특허출원서 WO2012087519A1 참조) 범주는 툴리 외(Tully et al)에 의해 발표되었고, 특히 화합물 30-70이 발표되었다.
Figure pct00002
현재, 높은 효율성, 낮은 독성, 우수한 안정성을 가진 새로운 FXR 작용제를 개발하여 약물의 다양화를 이루는 것이 임상적으로 중요하게 요구되고 있다.
본 발명은 FXR를 효율적으로 자극할 수 있고, BSEP 및 SHP 유전자 발현을 증가시키며, 동시에 효율적으로 CYP7A1 유전자를 억제하는 새로운 분자체 화합물에 관련된다.
본 발명의 한 측면으로는 FXR 작용제에 대한 화합물을 제공한다.
본 발명은 일반식 화합물(I), 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 제공한다.
Figure pct00003
여기서,
R1은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 3-8원 시클로알킬, 3-8원 시클로알킬 C1-6 알킬, 3-8원 시클로알킬 C1-6 알콕시, 3-8원 헤테로시클릴, 3-8원 헤테로시클릴 C1-6 알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴 C1-6 알콕시로 구성된 작용기에서 선택된다.
X1 및 X2는 N, NR2, O, S 또는 CR3R4로 구성된 작용기에서 각각 독립적으로 선택되고, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬아미노로 구성된 작용기에서 각각 독립적으로 선택된다.
M은 C1-6 알킬렌의 하나 이상의 무작위 탄소 원자가 이종 원자 또는 작용기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌에서 선택되며, 이종 원자 또는 작용기는 N, NH, O, CO, S, SO 또는 SO2로 구성된 작용기에서 선택된다.
링 A는 7원에 연결된 시클릴 또는 7원에 연결된 헤테로시클릴에서 선택된다.
링 B는 하나 이상의 Q1으로 선택적으로 치환된 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-14원 헤테로시클릴, 3-8원 시클로알킬로 구성된 작용기에서 선택된다.
각 Q1은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬설피닐, 3-8원 시클로알킬, 3-8원 시클로알킬 C1-6 알킬, 3-8원 시클로알킬 C1-6 알콕시, 3-8원 헤테로시클릴, 3-8원 헤테로시클릴 C1-6 알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴 C1-6 알콕시로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택된다.
L은 없거나 C1-6 알킬렌으로, C1-6 알킬렌의 하나 이상의 무작위 탄소 원자가 이종원자 또는 작용기에 의해 선택적으로 치환되며, 이종원자 또는 작용기는 N, NH, O, CO, S, SO 또는 SO2로 구성된 작용기에서 선택된다.
Ar은 6-10원 아릴, 6-10원 아릴 C1-6 알킬, 6-10원 아릴 C1-6 알콕시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 5-10원 헤테로아릴 C1-6 알콕시, 3-8원 시클로알킬, 하나 이상의 Q2로 선택적으로 치환된 3-8원 헤테로시클릴로 구성된 작용기에서 선택된다.
각 Q2는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬설피닐, 3-8원 시클로알킬, 3-8원 시클로알킬 C1-6 알킬, 3-8원 시클로알킬 C1-6 알콕시, 3-8원 헤테로시클릴, 3-8원 헤테로시클릴 C1-6 알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴 C1-6 알콕시로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, R1은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알콕시, 3-6원 단헤테로시클릴, 3-6원 단헤테로시클릴 C1-4 알킬 또는 3-6원 단헤테로시클릴 C1-4 알콕시로 구성된 작용기에서 선택된다.
일부 실시예에서, X1 및 X2는 N, NR2, O, S 또는 CR3R4로 구성된 작용기에서 각각 독립적으로 선택되고, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알킬아미노로 구성된 작용기에서 각각 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, M은 C1-4 알킬렌으로, 하나 이상의 무작위 탄소 원자가 이종원자 또는 작용기로 선택적으로 치환되며, 이종원자 또는 작용기는 N, NH, O, CO, S, SO 또는 SO2로 구성된 작용기에서 선택된다.
일부 실시예에서, 링 A는 7원에 연결된 시클릴 또는 7원 질소에 연결된 헤테로시클릴에서 선택된다.
일부 실시예에서, 링 B는 1-2개의 Q1으로 치환되고 1-3 이종원자 또는 작용기를 포함한 8-10원에 결합된 헤테로아릴 및 7-14원에 결합된 헤테로시클릴에서 선택되며, 이종원자 또는 작용기는 N, NH, O, S, SO 또는 SO2로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, Q1은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬설피닐, 3-6원　시클로알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알콕시, 3-6원 단헤테로시클릴, 3-6원 단헤테로시클릴 C1-4 알킬, 또는 3-6원 단헤테로시클릴 C1-4 알콕시로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, L은 없거나 C1-4 알킬렌으로, 하나 이상의 무작위 탄소 원자가 이종원자 또는 작용기로 선택적으로 치환되며, 이종원자 또는 작용기는 NH, O, CO, S, SO 또는 SO2로 구성된 작용기에서 선택된다.
일부 실시예에서, Ar은 6-8원 모노시클로아릴, 8-10원에 결합된 아릴, 6-8원 모노시클로아릴 C1-4 알킬, 8-10원에 결합된 아릴 C1-4 알킬, 6-8원 모노시클로아릴 C1-4 알콕시, 8-10원에 결합된 아릴 C1-4 알콕시, 5-7원 모노시클로헤테로아릴, 8-10원에 결합된 헤테로아릴, 5-7원 모노시클로헤테로아릴 C1-4 알킬, 8-10원에 결합된 헤테로아릴 C1-4 알킬, 5-7원 모노시클로헤테로아릴 C1-4 알콕시, 8-10원에 결합된 헤테로아릴 C1-4 알콕시, 3-8원 시클로알킬, 1이 3 Q2로 선택적으로 치환된 3-8원 헤테로시클릴로 구성된 작용기에서 선택된다.
일부 실시예에서, 각 Q2는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬설피닐, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알콕시, 3-6원 단헤테로시클릴, 3-6원 단헤테로시클릴 C1-4 알킬 또는 3-6원 단헤테로시클릴 C1-4 알콕시로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택된다.
본 발명은 일반식 화합물(II), 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 추가로 제공한다.
Figure pct00004
여기서,
R1, X1, X2, Q1, Ar는 앞에서 언급한 실시예 중 하나에 설명되었다.
일부 실시예에서, 일반식 화합물(I) 또는 (II), 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 제공한다. 여기서,
R1은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 3-4원 시클로알킬, 3-4원 시클로알킬 C1-4 알킬, 3-4원 시클로알킬 C1-4 알콕시, 3-4원 단헤테로시클릴, 3-4원 단헤테로시클릴 C1-4 알킬 또는 3-4원 단헤테로시클릴 C1-4 알콕시로 구성된 작용기에서 선택된다.
일부　실시　예에서,　일반식　화합물(I) 또는　(II),　이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 제공한다. 여기서,
R1은 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸라미노, 에틸라미노, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸메톡시, 에폭시에틸, 에폭시에틸메틸, 아자시클로프로필, 아자시클로프로필메틸, 옥사시클로부틸 또는 아자시클로부틸로 구성된 작용기에서 선택된다.
일부 실시예에서, 일반식 화합물(I) 또는 (II), 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 제공한다. 여기서,
R1은 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸메톡시, 에폭시에틸, 에폭시에틸메틸, 아자시클로프로필, 아자시클로프로필메틸, 옥사시클로부틸 또는 아자시클로부틸로 구성된 작용기에서 선택되며
R1은 시클로프로필 또는 시클로부틸에서 우선적으로 선택된다.
일부 실시예에서, 일반식 화합물(I) 또는 (II), 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 제공한다. 여기서,
X1 및 X2는 N, NR2, O 또는 S로 구성된 작용기에서 각각 독립적으로 선택되고, R2는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 트리플로로메틸로 구성된 작용기에서 선택된다.
X1 및 X2는 N, NH, O, S로 구성된 작용기에서 우선적으로 각각 독립적으로 선택되고
X1 및 X2는 둘다 더 우선적으로 O이다.
일부 실시예에서, 일반식 화합물(I), 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 제공한다. 여기서,
M은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-O- 또는 -CH2-NH-CO-로 구성된 작용기에서 선택되고
M은 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-로 구성된 작용기에서 우선적으로 선택된다.
일부 실시예에서, 일반식 화합물(I), 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 제공한다. 여기서,
링 A는 7원 포화 연결 시클릴 또는 7원 포화 질소 연결 헤테로시클릴에서 선택되고, 링 A가 포화 질소 연결 헤테로시클릴이면 L 또는 질소 링 원자로 링 B에 먼저 결합한다.
일부 실시예에서, 일반식 화합물(I), 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 제공한다. 여기서,
링 A는 7원 포화 연결 시클릴 또는 하나의 질소 원자 및 0-1개의 추가 이종원자 또는 작용기를 포함하는 7원 포화 연결 헤테로시클릴에서 선택되고, 이종원자 또는 작용기는 N, NH, O, S, CO, SO 또는 SO2로 구성된 작용기에서 선택되며, 링 A가 하나의 질소 원자 및 0-1개의 추가 이종원자 또는 작용기를 포함하는 7원 포화 연결 헤테로시클릴이면, 링 A는 L 또는 질소 링 원자에 의해 링 B에 우선적으로 결합한다.
링 A는 우선적으로 다음 작용기
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
및
Figure pct00033
중에서 선택되며, 링 A가 이 작용기 중에서 포화 질소 헤테로시클릴로부터 선택되면, 링 A는 L 또는 링 질소 원자에 의해 링 B에 우선적으로 결합한다.
링 A는 우선적으로 다음 작용기
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
중에서 선택되며, 링 A는 L 또는 링 질소 원자에 의해 링 B에 우선적으로 결합하며,
링 A는 우선적으로 다음 작용기
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
중에서 선택되며, 링 A는 L 또는 링 질소 원자에 의해 링 B에 우선적으로 결합한다.
일부 실시예에서, 일반식 화합물(I), 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 제공한다. 여기서,
링 B는 1-2개의 이종원자 또는 작용기를 포함하는 9-10원 결합 헤테로아릴이며, 1-2개의 Q1으로 선택적으로 치환되고, 이종원자 또는 작용기는 N, NH, O, S, SO 또는 SO2로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택된다.
각 Q1은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알콕시, 3-6원 모노시클로알킬, 3-6원 모노헤테로시클릴 C1-4 알킬 또는 3-6원 모노헤테로시클릴 C1-4 알콕시로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택된다.
L은 없거나 C1-2 알킬렌으로, 하나 이상의 무작위 탄소 원자가 이종원자 또는 작용기로 선택적으로 치환되었으며, 이종원자 또는 작용기는 NH, O, S 또는 CO로 구성된 작용기에서 선택된다.
일부 실시예에서, 일반식 화합물(I), 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 제공한다. 여기서,
링 B는 1개의 Q1으로 선택적으로 치환된 다음 작용기
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
및
Figure pct00061
중에서 선택되고, 링 B는 L 또는 링 탄소 원자에 의해 링 A에 우선적으로 결합하며,
링 B는 1개의 Q1으로 선택적으로 치환된 다음 작용기
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
중에서 먼저 선택되며, 링 B는 L 또는 링 탄소원자에 의해 링 A에 우선적으로 결합한다.
Q1은 불소, 염소, 브로민, 히드록실, 아미노, 시이노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디프루오르에틸, 1,2-디프루오르에틸, 2,2-디프루오르에틸, 2,2,2-트리프루오르에틸, 3,3,3-트리플루오르프로필, 1-트리플루오르메틸에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸, 시클로헥실, 에폭시에틸, 에폭시에틸메틸, 아자시클로프로필, 아자시클로프로필메틸, 옥사시클로부틸, 아자시클로부틸, 테트라히드로푸릴, 피롤리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐 또는 모포리닐로 구성된 작용기에서 선택된다.
Q1은 수소, 불소, 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 프리플루오르메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 구성된 작용기에서 먼저 선택된다.
Q1은 일반식에서 카르복실의 메타 위치를 우선적으로 차지하고,
L은 없다.
일부 실시예에서, 일반식 화합물(II), 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 제공한다. 여기서,
Q1은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알콕시, 3-6원 모노시클로알킬, 3-6원 단헤테로시클릴 C1-4 알킬 또는 3-6원 단헤테로시클릴 C1-4 알콕시로 구성된 작용기에서 선택된다.
Q1은 수소, 불소, 염소, 브로민, 히드록실, 아미노, 시이노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디프루오르에틸, 1,2-디프루오르에틸, 2,2-디프루오르에틸, 2,2,2-트리프루오르에틸, 3,3,3-트리플루오르프로필, 1-트리플루오르메틸에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸, 시클로헥실, 에폭시에틸, 에폭시에틸메틸, 아자시클로프로필, 아자시클로프로필메틸, 옥사시클로부틸, 아자시클로부틸, 테트라히드로푸릴, 피롤리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐 또는 모포리닐로 구성된 작용기에서 우선적으로 선택된다.
Q1은 수소, 불소, 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 프리플루오르메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 구성된 작용기에서 가장 우선적으로 선택된다.
Q1은 일반식에서 카복실의 메타 위치를 우선적으로 차지한다.
일부 실시예에서, 일반식 화합물(I) 또는 일반식 화합물(II), 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 제공한다. 여기서,
Ar은 페닐, 페닐 C1-4 알킬, 페닐 C1-4 알콕시, 5-6원 모노시클로헤테로아릴, 5-6원 모노시클로헤테로아릴 C1-4 알킬, 1-2개의 Q2로 선택적으로 치환된 5-6원 모노시클로헤테로아릴 C1-4 알콕시로 구성된 작용기에서 선택되고,
각 Q2는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬아미노로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택되며,
Ar은 페닐, 페닐메틸, 페닐에틸, 푸릴, 피릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 1-2개의 Q2로 선택적으로 치환된 피리미디닐로 구성된 작용기에서 먼저 선택되고, 각 Q2는 불소, 염소, 브로민, 히드록실, 아미노, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오르메틸, 트리플루오르에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 메톡시메틸, 메톡시에틸 또는 에톡시메틸로 구성된 작용기에서 우선적으로 선택된다.
일부 실시예에서, 일반식 화합물(I) 또는 일반식 화합물(II), 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 제공한다. 여기서,
Ar은 페닐 및 1-2개의 Q2로 선택적으로 치환된 6원 모노시클로헤테로아릴 중에서 선택되고,
Ar은 페닐, 피리딜, 1-2개의 Q2로 선택적으로 치환된 피리미딜로 구성된 작용기에서 우선적으로 선택되며, 여기서 각 Q2는 불소, 염소, 브로민, 히드록실, 아미노, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오르메틸, 트리플루오르에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 메톡시메틸, 메톡시에틸 또는 에톡시메틸로 구성된 작용기에서 우선적으로 선택되고,
각 Q2는 불소, 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오르메틸, 메톡시 또는 에톡시로 구성된 작용기에서 먼저 선택된다.
일부 실시예에서, 일반식 화합물(II), 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 제공한다. 여기서,
R1은 시클로프로필 또는 시클로부틸에서 선택되며,
X1 및 X2 모두 O이다.
Ar은 페닐, 피리딜, 1-2개의 Q2로 선택적으로 치환된 피리미디닐로 구성된 작용기에서 선택되며, 여기서 각 Q2는 불소, 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시로 구성된 작용기 중에서 선택되고,
Q1은 수소, 불소, 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 프리플루오르메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 구성된 작용기에서 선택된다.
일부 실시예에서, 일반식 화합물(II), 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 제공한다. 여기서,
R1은 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸메톡시, 에폭시에틸, 에폭시에틸메틸, 아자시클로프로필, 아자시클로프로필메틸, 옥사시클로부틸 또는 아자시클로부틸로 구성된 작용기에서 선택되며,
X1 및 X2는 N, NH, O, S로 구성된 작용기에서 각각 독립적으로 선택된다.
Q1은 불소, 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 프리플루오르메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 구성된 작용기에서 선택된다.
Ar은 페닐 및 1-2개의 Q2로 선택적으로 치환된 피리미디닐로 구성된 작용기에서 선택되고, 각 Q2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 에톡시 또는 트리플루오르메톡시로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, 일반식(II) 화합물, 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 제공한다. 여기서,
R1은 시클로프로필이며,
X1 및 X2 모두 O이다.
Ar은 1-2개의 Q2로 선택적으로 치환된 페닐이며, 각 Q2는 염소, 메톡시, 트리플루오르메톡시로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택되고,
Q 1은 수소, 불소, 메틸, 메톡시로 구성된 작용기에서 선택된다.
일부 실시예에서, 일반식 화합물(I), 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 제공한다. 여기서,
R1은 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸메톡시, 에폭시에틸, 에폭시에틸메틸, 아자시클로프로필, 아자시클로프로필메틸, 옥사시클로부틸 또는 아자시클로부틸로 구성된 작용기에서 선택되며,
X1 및 X2는 N, NH, O, S로 구성된 작용기에서 각각 독립적으로 선택된다.
M은 -CH2-이며,
링 A는
Figure pct00065
이고,
링 B는 다음의 작용기
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
중에서 선택된다.
L은 없다.
Ar은 페닐, 피리딘, 1-2개의 Q2로 선택적으로 치환된 피리미디닐로 구성된 작용기에서 선택되고, 각 Q2는 불소, 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 트리플루오르메틸 또는 트리플루오르메톡시로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, 일반식 화합물(I), 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 제공한다. 여기서,
R1은 시클로프로필이며,
X1 및 X2 모두 O이다.
M은 -CH2-이며,
링 A는
Figure pct00069
이고,
링 B는
Figure pct00070
이며,
L은 없다.
Ar은 1-2개의 Q2로 선택적으로 치환된 페닐이며, 각 Q2는 염소 및 메톡시로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택된다.
앞서 언급한 실시예 및 실시예에 포함된 요소 중에서 어떤 조합도 완성될 수 있으며, 모든 결과적인 기술적 해결책이 여기에 나열되어 있고, 이는 본 발명의 기술적 해결책에 속한다.
본 발명의 일부 화합물은 다음과 같다.
Figure pct00071
다른 측면에서, 본 발명은 일반식 화합물(I)을 포함한 약학적 조성, 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체와 관련이 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 운반체 및/또는 희석제뿐만 아니라 일반식 화합물(I), 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 포함하는 약학적 제제 성분과 관련되어 있고, 이 약학적 제제는 약학적으로 허용되는 모든 투여량 형태가 될 수 있다. 약학적 제제는 필요에 따라 환자에게 경구, 비경구, 직장 또는 호흡기를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 약학적 제제는 전통적인 고형 제제인 정제, 캡슐, 알, 과립으로 제조되거나 경구 액상 제제인 경구 용액, 경구 액상, 시럽으로 제조될 수 있다. 약학적 제제가 경구 제제로 제조되면 적당한 필러, 바인더, 분해제, 윤활제 등을 추가할 수 있다. 비경구 투여를 위한 약학적 제제는 주사와 주사용 멸균 파우더 및 농축 용액을 포함한 주사 제제로 제조될 수 있다. 주사 제제는 의학 분야에 알려진 전통적인 방법으로 제조될 수 있으며, 제조 시 첨가물을 추가하지 않거나 약물의 특성에 따라 적당한 첨가물이 추가될 수 있다. 직장 투여를 위한 약학적 제제는 좌약 등으로 제조될 수 있다. 호흡기 투여를 위한 약학적 제제는 흡입제 또는 스프레이 등으로 제조될 수 있다.
다른 측면에서 본 발명은 시험대상자에서 FXR 매개 질병 및 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 의약품 제조 시에 일반식(I) 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체의 사용에 더 관련이 있다.
본 발명은 시험대상자에서 FXR 매개 질병 및 관련 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 추가로 제공하고, 이 방법은 본 발명 또는 본 발명의 약학적 조성에서 해당 화합물, 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 치료 및/또는 예방 유효량으로 필요에 따라 인간에게 투여하는 것으로 구성된다.
여기에 사용된 용어 "유효량"은 원하는 결과를 얻기 위한 충분한 또는 최소한의 양을 의미한다. 예를 들어, 질병에 예방 효과가 있는 유효량은 질병 발생을 예방, 중지 또는 지연시키기에 충분한 양을 의미하고, 질병에 대한 약학적 유효량은 질병을 앓는 환자에서 질병 및 합병증 치료에 충분한 또는 최소한의 양을 의미한다. 의료 전문가만이 이러한 유효량을 결정할 수 있다. 예를 들어, 치료에 대한 유효량은 치료할 질병의 중증도, 환자의 전체적인 면역 상태, 환자 프로필(나이, 체중, 성별), 약물 투여 방법, 병행되는 기타 요법 등에 따라 달라진다.
다른 측면에서 본 발명은 시험대상자에서 FXR 매개 질병 및 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 일반식(I) 화합물, 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체의 사용과도 관련이 있다.
본 발명에서 FXR 매개 질병 및 관련 질병에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
(1) 동맥경화 같은 지질 또는 지질단백질 대사 장애, 담즙산 대사 장애, 원발성 경화성 담관염, 콜레스테롤 결석, 섬유증 관련 질병, 지방간(알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간 질환 등), 간경변(원발성 담즙성 간경변, 원발성 담낭성 간경변 등), 간염(만성 간염, 비바이러스성 간염, 알코올성 지방간염, 비알코올성 지방 간염 등), 간부전, 담즙 정체(양성 간내 담즙 정체, 진행성 가족성 간내 담즙 정체, 간외 담즙 정체 등), 담석증, 심근 경색증, 뇌졸증, 혈전 등, 급성 간부전, 담석증 및/또는 염증성 장 질환.
(2) 당뇨성신장질환, 당뇨성신경병증, 당뇨성망막병증 및 임상적으로 명백한 만성 당뇨병에서 관찰된 다른 결과를 포함하는 I 형 또는 II 형 당뇨병의 임상적 합병증.
(3) 간암, 결장 선종, 용종증, 결장 선암, 유방암, 췌장암, 식도암 및 다른 형태의 위장 및 간 신생물 질환의 다른 형태와 같은 비악성 과증식성 질환 및 악성 과증식성 질환을 포함한 과증식성 질환.
본 발명에서 시험대상자 또는 환자는 모든 동물일 수 있는데, 소, 말, 멧돼지, 개, 고양이, 설치류 및 영장류와 같은 포유류가 선호된다. 특히, 시험대상자로 인간이 선호된다.
본 발명은 또한 세포에서 FXR 자극, BSEP 및 SHP 발현 증가 및/또는 CYP7A1 발현 억제에 사용되는 키트를 제공한다. 이 키트는 본 발명 화합물, 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 제공하며 사용설명서가 선택으로 포함된다.
본 발명은 또한 세포에서 FXR 자극, BSEP 및 SHP 발현 증가 및/또는 CYP7A1 발현 억제를 위한 제제 제조시에 본 발명 화합물, 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체의 사용을 제공한다. 일부 실시예에서, 이러한 제제는 체내 또는 체외 투여용으로 사용된다. 예를 들어, 이 제제는 시험대상자(예: 소, 말, 멧돼지, 개, 고양이 및 설치류 같은 포유류와 인간과 같은 영장류 포함)의 체내에 투여하거나 체외 세포(예: 세포주 또는 시험대상자 유래 세포)에 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 세포에서 FXR 자극, BSEP 및 SHP 발현 증가 및/또는 CYP7A1 발현 억제에 대한 방법을 제공하고, 그 방법은 본 발명 화합물, 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체의 유효량을 세포에 투여하는 것으로 구성된다. 일부 실시예에서, 그 방법은 체내에 적용되는데, 예를 들어, 세포는 시험대상자(예: 소, 말, 멧돼지, 개, 고양이 및 설치류 같은 포유류와 인간과 같은 영장류 포함)의 체내 세포이거나 또는 그 방법은 체외에 적용되는데, 예를 들어, 세포는 체외 세포(예: 세포주 또는 시험대상자 유래 세포)이다.
본 발명은 또한 세포에서 FXR 자극, BSEP 및 SHP 발현 증가 및/또는 CYP7A1 발현 억제에 사용되는 본 발명 화합물, 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체를 제공한다.
일부 실시예에서, 세포는 간(예: 시험대상자 유래 간세포)에서 유래한 세포이다. 일부 실시예에서, 세포는 간암 세포 또는 간세포이다. 일부 실시예에서, 세포는 HepG2 세포 또는 AML12 세포이다.
본 출원에 설명된 발명 내용에서, 모든 화합물은 그 화학 구조식에 따라 명명되며, 화합물 이름이 동일 화합물의 화학 구조식과 일치하지 않으면, 해당 화학 구조식 또는 화학식이 우선한다.
용어의 정의
달리 명시되지 않는 한, 본 출원에서 사용된 과학 및 기술 용어는 일반적으로 해당 분야 종사자가 이해하는 용어이다. 하지만, 일부 관련 용어에 대한 정의 및 설명이 본 발명의 이해를 돕기 위해 아래에 제공된다. 또한, 본 출원에서 제공된 용어의 정의 및 설명이 해당 분야 종사자가 이해하는 의미와 일치하지 않으면, 본 출원에서 제공된 용어의 정의 및 설명이 우선한다.
본 발명에서 기술한 "할로-"는 "할로겐 원자"로의 치환을 나타내고, 본 발명에서 설명한 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브로민 및 요오드 원자로 구성된다.
본 발명에서 기술한 "C1-6 알킬"은 예를 들어 "C1-5 알킬", "C1-4 알킬", "C1-3 알킬", "C1-2 알킬", "C2-4 알킬", "C2-3 알킬" and "C3-4 알킬"을 포함하는 1-6개 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이에 국한되지는 않지만, 특정 예시로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, neo-펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1,2-디메틸프로필 등을 포함한다. 본 발명에서 기술한 "C1-4 알킬"은 C1-6 알킬에 대한 1-4개 탄소 원자를 포함한 특정 예시를 나타낸다.
본 발명에서 기술한 "할로 C1-6 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬로부터 파생된 작용기를 나타내고, "할로겐 원자" 및 "C1-6 알킬"은 위에서 정의한 것과 같다. 본 발명에서 기술한 "할로 C1-4 알킬"은 할로 C1-6 알킬에 대한 1-4개 탄소 원자를 포함하는 특정 예시를 나타낸다.
본 발명에서 기술한 "히드록시 C1-6 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 히드록실기로 치환된 C1-6 알킬로부터 파생된 작용기를 나타내고, "C1-6 알킬"은 위에서 정의한 것과 같다. 본 발명에서 기술한 "할로 C1-4 알킬"은 히드록시 C1-6 알킬에 대한 탄소 원자 1-4개를 포함하는 특정 예시를 나타낸다.
본 발명에서 기술한 "아미노 C1-6 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 아미노 작용기로 치환된 C1-6 알킬로부터 파생된 작용기를 나타내고, "C1-6 알킬"은 위에서 정의한 것과 같다. 본 발명에서 기술한 "아미노 C1-4 알킬"은 아미노 C1-6 알킬에 대한 탄소 원자 1-4개를 포함하는 특정 예시를 나타낸다.
본 발명에서 기술한 "C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬설피닐"는 그 안에 C1-6 알킬-O-, C1-6 알킬-NH-, C1-6 알킬-C(O)-, C1-6 알킬-S(O)2-, C1-6 알킬-S(O)-를 가지는 작용기를 나타내고, 여기서 "C1-6 알킬"은 위에서 정의한 것과 같다. 본 발명에서 기술한 "C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬설피닌"은 위 예시의 알킬 작용기에서 탄소 원자 1-4개를 포함한 특정 예시를 나타낸다.
본 발명에서 기술한 "C1-6 알콕시 C1-6 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 C1-6 알콕시 작용기로 치환된 C1-6 알킬로부터 파생된 작용기를 나타내고, "C1-6 알킬"은 위에서 정의한 것과 같다. 본 발명에서 기술한 "C1-4 알콕시 C1-4 알킬"은 C1-6 알콕시 C1-6 알킬의 각 작용기에 탄소 원자 1-4개를 포함하는 특정 예시를 나타낸다.
본 발명에서 기술한 "CR3R4"는 메틸렌 작용기에서 두 개의 수소 원자가 각각 R3 및 R4로 치환되서 형성된 작용기를 나타내며, 특정 연결 방식은
Figure pct00072
와 같다.
본 발명에서 기술한 "C1-6 알킬렌"은 "C1-5 알킬렌", "C1-4 알킬렌", "C1-3 알킬렌" 및 "C1-2 알킬렌"을 포함해 탄소 원자 1-6개를 포함한 선형 알케인 작용기로부터 서로 다른 탄소 원자에서 두 개의 수소 원자를 제거하여 파생된 작용기를 나타내고, 국한되지는 않지만 특정 예시로서 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, 등이 포함된다.
본 발명에서 기술한 "C1-6 알킬렌에서 하나 이상의 어떤 탄소 원자가 이종원자 또는 작용기로 선택적으로 치환됨"은 "C1-6 알킬렌"에서 한 개 이상의 탄소 원자가 한 개 이상의 이종원자 또는 작용기로 선택적으로 치환될 수 있다는 것을 의미하며, 다시 말해, C1-6 알킬렌의 탄소 원자는 어떤 이종원자 또는 작용기로 치환되지 않으며, C1-6 알킬렌의 탄소 원자 한 개는 이종원자 또는 작용기로 치환될 수 있거나, C1-6 알킬렌의 어떤 탄소 원자 두 개는 같거나 다른 두 개의 이종원자 또는 작용기로 치환되거나, C1-6 알킬렌의 어떤 다중 탄소 원자는 같거나 다른 해당 다중 이종원자 또는 작용기로 치환될 수 있다. 이종원자 또는 작용기는 N, NH, O, CO, S, SO 또는 SO2로 구성된 작용기 중에서 선택된다.
본 발명에서 기술한 "3-8원 시클로알킬"은 예를 들어 "3-6원 시클로알킬", "3-5원 시클로알킬", "3-4원 시클로알킬", "4-5원 시클로알킬", "4-6원 시클로알킬", "4-7원 시클로알킬", "4-8원 시클로알킬" 등을 포함하는 3-8개 탄소 원자를 포함하는 단시클릭 포화 알킬 작용기를 나타낸다. 이에 대한 특정 예시에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 포함되며, 여기에 국한되지는 않는다. "3-6원 시클로알킬"은 3-6개 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 알킬을 나타낸다. "3-4원 시클로알킬"은 3-4개 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 알킬을 나타낸다.
본 발명에서 기술한 "3-14원 헤테로시클릴"은 포화 또는 부분 포화되고 3-14개 링 원자와 최소 한 개 이상의 이종원자(예: 1, 2, 3, 4 또는 5 이종원자)를 포함하는 단시클릭 화합물 또는 접합된 화합물에서 한 개의 수소 원자를 제거함으로써 얻어진 작용기를 나타낸다.
"결합된 링"은 서로 두 개의 인접 원자를 공유한 두 개 이상의 시클릭 구조로 형성된 작용기를 나타낸다. "3-14원 헤테로시클릴"은 예를 들어, "3-12원 헤테로시클릴", "3-10원 헤테로시클릴", "3-8원 헤테로시클릴", "3-7원 헤테로시클릴", "3-6원 헤테로시클릴", "3-4원 단헤테로시클릴", "4-7원 단헤테로시클릴", "4-6원 단헤테로시클릴", "5-6원 단헤테로시클릴", "7-10원 결합 헤테로시클릴", "7-14원 결합 헤테로시클릴"을 포함한다. "3-14원 부분 포화 헤테로시클릴"은 이중 결합 및 이종원자를 갖는 시클릭 작용기를 나타낸다. "3-14원 포화 헤테로시클릴"은 이종원자 및 불포화 결합을 갖는 시클릭 작용기를 나타낸다. 특정 예시에는 에폭시에틸, 아자시클로프로필, 디아자시클로프로필, 옥사시클로부틸, 아자시클로부틸, 1,4-디옥사시클로헥실, 1,3-디옥사시클로헥실, 1,3-디옥사시클로펜틸, 테트라히드로퓨릴, 테트라히드로티에놀, 피롤리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피레라지닐, 모폴리닐, 벤조디히드로퓨릴, 벤조디히드로피라닐, 벤조1,4-디옥사시클로헥세닐, 번조1,3-디옥사시클로헥세닐, 벤조테트라히드로피리딜, 벤조디히드로옥사지닐, 벤조테트라히드로피라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로키나졸리닐, 1,2,3,4-테트라히드로시놀리닐 또는 테트라히드로나프틸이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. "3-6원 헤테로시클릴"은 3-14원 헤테로시클릴에 대해 3-6개 링 원자를 갖는 특정 예시를 나타낸다. "3-4원 단헤테로시클릴"은 3-14원 헤테로시클릴에 대해 3-4개 링 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴의 특정 예시를 나타낸다.
본 발명에서 기술한 "3-8원 시클로알킬 C1-6 알킬" 및 "3-8원 시클로알킬 C1-6 알콕시"는 C1-6 알킬 작용기 및 C1-6 알콕시 작용기에서 수소 원자를 3-8원 시클로알킬 작용기로 치환해서 얻은 작용기를 나타낸다. "3-8원 시클로알킬", "C1-6 알킬" 및 "C1-6 알콕시"는 위에서 정의한 것과 같다.
본 발명에서 기술한 "3-8원 헤테로시클릴 C1-6 알킬" 및 "3-8원 헤테로시클릴 C1-6 알콕시"는 C1-6 알킬 작용기 및 C1-6 알콕시 작용기에서 수소 원자를 3-8원 헤테로시클릴 작용기로 치환해서 얻은 작용기를 나타낸다. "3-8원 헤테로시클릴", "C1-6 알킬", "C1-6 알콕시"는 위에서 정의한 것과 같다.
본 발명에서 기술한 "3-6원 시클로알킬 C1-4 알킬", "3-4원 시클로알킬 C1-4 알킬", "3-6원 모노헤테로시클릴 C1-4 알킬", "3-4원 모노헤테로시클릴 C1-4 알킬"은 C1-4 알킬 작용기에서 수소 원자를 각각 3-6원 시클로알킬 작용기, 3-4원 시클로알킬 작용기, 3-6원 모노헤테로시클릴 작용기, 3-4원 모노헤테로시클릴 작용기로 치환해서 얻은 작용기를 나타낸다. "3-6원 시클로알킬", "3-4원 시클로알킬", "3-6원 모노헤테로시클릴", "3-4원 모노헤테로시클릴", "C1-4 알킬"은 위에서 정의한 것과 같다.
본 발명에서 기술한 "3-6원 시클로알킬 C1-4 알킬", "3-4원 시클로알킬 C1-4 알킬", "3-6원 모노헤테로시클릴 C1-4 알콕시", "3-4원 모노헤테로시클릴 C1-4 알콕시"는 C1-4 알콕시 작용기에서 수소 원자를 각각 3-6원 시클로알킬 작용기, 3-4원 시클로알킬 작용기, 3-6원 모노헤테로시클릴 작용기, 3-4원 모노헤테로시클릴 작용기로 치환해서 얻은 작용기를 나타낸다. "3-6원 시클로알킬", "3-4원 시클로알킬", "3-6원 모노헤테로시클릴", "3-4원 모노헤테로시클릴", "C1-4 알킬"은 위에서 정의한 것과 같다.
본 발명에서 기술한 "6-10원 아릴"은 6-10개 탄소 링 원자를 갖는 방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 작용기를 나타낸다. 예를 들어, "6-10원 아릴"은 "6-8원 모노시클로아릴", "6-7원 모노시클로아릴", "8-10원 결합 아릴" 등을 포함한다. 국한되지는 않지만 특정 예시로 페닐, 시클로옥탄테트라에닐, 나프틸 등이 포함된다. "6-8원 모노시클로아릴"은 6-10원 아릴에 대해 6-8개 링 탄소 원자를 갖는 모노시클로 작용기의 특정 예시를 나타낸다. "6-7원 모노시클로아릴"은 6-10원 아릴에 대해 6-7개 링 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 작용기의 특정 예시를 나타낸다. "8-10원 결합 아릴"은 6-10원 아릴에 대해 8-10개 링 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴의 특정 예시를 나타낸다.
본 발명에서 기술한 "5-10원 헤테로아릴"은 5-10개 링 원 원자를 포함한 방형족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 작용기를 나타내는데, 여기서 링 원자 한 개는 최소 이종원자이고, 이 이종원자는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자이다. "5-10원 이종아릴"은 예를 들어, "5-7원 모노시클로헤테로아릴", "5-6원 모노시클로헤테로아릴", "6원 모노시클로헤테로아릴", "7-10원 결합 헤테로아릴", "8-10원 결합 헤테로아릴", "9-10원 결합 헤테로아릴"을 포함한다. 국한되지는 않지만 특정 예시로 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조퓨릴, 벤조이소퓨릴, 벤조티에놀, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등이 포함된다. "5-6원 모노시클로헤테로아릴"은 5-10원 헤테로아릴에 대한 5-6개 링 원자를 갖는 모노시클릭 작용기의 특정 예시를 나타낸다. "7-10원 결합 헤테로아릴", "8-10원 결합 헤테로아릴", "9-10원 결합 헤테로아릴"은 5-10원 헤테로아릴 각각에 대해 7-10개 링 원자, 8-10개 링 원자, 9-10개 링 원자를 갖는 폴리시클릭 작용기의 특정 예시로 나타낸다.
본 발명에 기술된 "6-10원 아릴 C1-6 알킬" 및 "5-10원 헤테로아릴 C1-6 알킬"은 C1-6 알킬 작용기에서 수소 원자를 각각 6-10원 아릴 작용기 및 5-10원 헤테로아릴 작용기로 치환해서 얻은 작용기를 나타낸다. "6-10원 아릴", "5-10원 헤테로아릴", "C1-6 알킬"은 위에서 기술한 것과 같다.
본 발명에 기술한 "6-10원 아릴 C1-6 알킬" 및 "5-10원 헤테로아릴 C1-6 알콕시"는 C1-6 알콕시 작용기에서 수소 원자를 각각 6-10원 아릴 작용기 및 5-10원 헤테로아릴 작용기로 치환해서 얻은 작용기를 나타낸다. "6-10원 아릴", "5-10원 헤테로아릴", "C1-6 알콕시"는 위에서 기술한 것과 같다.
본 발명에서 기술한 "6-8원 모노시클로아릴 C1-4 알킬", "8-10원 결합 아릴 C1-4 알킬", "6원 모노시클로아릴 C1-4 알킬", "5-7원 모노시클로헤테로아릴 C1-4 알킬", "8-10원 결합 헤테로아릴 C1-4 알킬"은 C1-4 알킬 작용기에서 수소 원자를 각각 6-8원 모노시클로 작용기, 8-10원 결합 아릴 작용기, 6원 모노시클로아릴 작용기, 5-7원 모노시클로헤테로아릴, 8-10원 결합 헤테로아릴 작용기로 치환해서 얻은 작용기를 나타낸다. "6-8원 모노시클로아릴", "8-10원 결합 아릴", "6원 모노시클로아릴", "5-7원 모노시클로헤테로아릴", "8-10원 결합 헤테로아릴", "C1-4 알킬"은 위에서 정의한 것과 같다.
본 발명에서 기술한 "6-8원 모노시클로아릴 C1-4 알콕시", "8-10원 결합 아릴 C1-4 알콕시", "6원 모노시클로아릴 C1-4 알콕시", "5-7원 모노시클로헤테로아릴 C1-4 알콕시", "8-10원 결합 헤테로아릴 C1-4 알콕시"는 C1-4 알콕시 작용기에서 수소 원자를 각각 6-8원 모노시클로 작용기, 8-10원 결합 아릴 작용기, 6원 모노시클로아릴 작용기, 5-7원 모노시클로헤테로아릴, 8-10원 결합 헤테로아릴 작용기로 치환해서 얻은 작용기를 나타낸다. "6-8원 모노시클로아릴", "8-10원 결합 아릴", "6원 모노시클로아릴", "5-7원 모노시클로헤테로아릴", "8-10원 결합 헤테로아릴", "C1-4 알콕시"는 위에서 정의한 것과 같다.
본 발명에서 기술한 "L은 없다”는 L이 없을 때 화학 결합을 통해 링 A 및 링 B가 직접적으로 연결된 것을 의미한다.
본 발명의 구조식 또는 작용기에서 파선 결합은 존재 또는 부재를 나타내는데, 예를 들어,
Figure pct00073
작용기의 경우,
Figure pct00074
와
Figure pct00075
을 둘러싼다.
본 발명에서 기술한 "7원 연결 시클릴"은 7개 링 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 포화 시클릭 구조를 나타낸다. 예를 들어, "7원 연결 시클릴"은 "7원 포화 연결 시클릴"을 포함하며, 국한되지는 않지만 특정 예시로
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
등을 포함한다. "7원 포화 연결 시클릴"은 7원 연결 시클릴에 대한 포화 연결 시클릴의 특정 예시를 나타낸다.
본 발명에서 기술한 "7원 연결 헤테로시클릴"은 7개 링 원자(여기서 링 원자의 최소 한 개는 N, NH, O, S, CO, SO, SO2와 같은 이종원자 또는 작용기임)를 갖는 포화 또는 부분 포화 시클릴 구조를 나타내며, 두 개의 비인접 링 원자를 공유한 두 개 이상의 시클릴 구조로 형성되고, 이종원자 또는 작용기 번호로 1, 2, 3, 4 또는 5가 선호되며, 더 특정하게는 1 또는 2가 더 선호된다. 예를 들어, "7원 연결 헤테로시클릴"은 "7원 포화 연결 헤테로시클릴", "7원 포화 질소 연결 헤테로시클릴" 등을 포함한다. 국한되지는 않지만 특정 예시로
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
등을 포함한다. "7원 포화 질소 연결 헤테로시클릴"은 7원 연결 헤테로시클릴에 대해 최소 한 개의 질소 원자를 갖는 포화 연결 시클릴의 특정 예시를 나타낸다.
본 발명 화합물의 구조식에 나타난 "시스-" 또는 "트랜스-"는 링 A에 연결된 주 연결(최소 탄소 원자를 갖는 연결) 및 구조에서 해당 치환기 사이에 위치 관계를 의미한다. 화합물1을 예로 들면, 화합물1은 시스 구조이며 다음과 같이 특정 구조식을 가지고 있다.
Figure pct00097
여기서 구조식은 화합물1이 각각 다음과 같은 구조식으로 두 개의 거울상 이성질체를 갖는 라세미 화합물임을 의미한다.
Figure pct00098
및
Figure pct00099
.
본 발명 화합물의 구조 이름에서 "(1RS, 4RS, 5SR)"은 화합물이 두 개의 거울상 이성질체를 갖는 라세미 화합물임을 나타내고, 여기서 두 개의 거울상 이성질체에 대한 절대 배열은 각각 "1R, 4R, 5S" 및 "1S, 4S, 5R"이다.
본 발명에서 기술한 "선택적으로"는 존재하거나 존재하지 않을 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 발명에서 기술한 "링 B는 하나 이상의 Q1으로 선택적으로 치환된 ...에서 선택된다"는 링 B가 어떤 Q1으로도 치환되지 않은 사례와, 링 B가 하나 이상의 Q1으로 치환된 사례를 포함한다.
본 발명에서 기술한 "부분 포화"는 연관 작용기가 최소 한 개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 다는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 다음 공정 경로로 구성되지만 이에 국한되지 않는 화합물 제제(I)에 대한 제조 방법을 제공한다.
각 약어는 다음과 같이 정의된다.
DMA: N,N-디메틸아세트아미드; THF: 테트라히드로퓨란; DCM: 디클로로메탄; TFA: 트리플루오르아세트산; EA: 에틸 아세테이트; PE: 페트롤리움 에테르; MeOH: 메탄올.
Figure pct00100
여기서 R1, X1, X2, L, M, 링 A, 링 B, Ar은 위에서 기술한 것과 같고, X3 및 X4는 각각 Cl 또는 Br을 나타낸다.
구체적인 실험 절차는 다음과 같다.
(1) 중간체1 제조
원료 2, 칼륨 터트-부톡사이드, 18-크라운-6, KI를 유기 용매에 첨가하고, 그 다음 원료 1을 첨가한다. 혼합 용액을 25-60°C에서 반응시킨다. 반응이 완료되면, 반응액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체1을 얻는다. 유기 용매로 테트라히드로퓨란이 선호된다.
(2) 중간체2 제조
산성 물질을 갖는 중간체1을 용액에 천천히 첨가 및 반응시켰다. 반응이 완료 후, 알칼리 용액을 사용하여 반응액의 pH를 7-8로 맞췄다. 반응액을 탈수 및 농축시켜 중간체2를 얻었다. 산성 물질을 함유한 용액으로 에탄올에 용해된 염산 및 디클로로메탄에 용해된 트리플루오로아세트산이 선호된다. 알칼리성 용액으로 포화 중탄산나트륨 용액이 선호된다.
(3) 중간체4 제조
마이크로웨이브 반응 또는 가열 반응을 위해 중간체2, 중간체3, 탄산세슘을 유기 용매에 첨가한다. 반응이 완료되면, 반응액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체4를 얻는다. 유기 용매로 DMA가 선호된다.
(4) 화합물 제제(I) 제조
중간체4를 유기 용매에 첨가하고, 알칼리 물질을 함유하는 수용액을 첨가하여 가열 반응을 일으킨다. 반응이 완료되면, 산성 물질 용액으로 반응 용액의 pH를 4-6에 맞춘다. 반응액을 탈수 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 제제(I)를 얻는다. 유기 용매로 메탄올과 테트라히드로퓨란 혼합액이 선호된다. 알칼리성 물질로 수산화리튬, 수산화나트륨 등이 선호된다. 산성 용액으로 염산이 선호된다.
본 발명의 원료1 및 원료2는 직접 제조하거나 구입할 수 있다.
본 발명에서 화합물 제제(I)의 "약학적으로 허용되는 염"은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속이 결합한 산성 작용기로 얻은 염, 암모늄염, 질소 유기 염기가 결합한 산성 작용기로 얻은 염 같은 적합한 무기 또는 유기 양이온(알칼리)이 결합한 화합물 제제(I)의 산성 작용기로 얻은 염, 및 무기산 및 유기 카복실산을 포함하는 적합한 무기 또는 유기 음이온(산)이 결합한 화합물 제제(I)의 알칼리 작용기(예: -NH2)로 얻은 염을 나타낸다.
본 발명에서 화합물 제제(I)의 "에스테르"는 화합물 제제(I)에 카복실 작용기가 있을 때 화합물 제제(I)와 알코올 사이에 에스테르화 반응으로 형성된 에스테르를 나타내고, 화합물 제제(I)에 히드록실기가 있을 때 화합물 제제(I)와 유기산, 무기산 또는 유기산 염 등 사이에 에스테르 반응으로 형성된 에스테르를 나타낸다. 산 또는 염기가 있을 때, 에스테르는 가수분해되어 상응하는 산 또는 알코올을 생산할 수 있다. 알킬아실옥살알킬 에스테르, 알콕시카보닐옥살킬 에스테르, 알콕시메틸 에스테르, 알킬아실아미노메틸 에스테르, 시클로알콕시알킬 에스테르, 시클로알콕시아실로시알킬 에스테르는 일반식 화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 염으로 사용될 수 있다.
"입체 이성질성"은 배열 이성질성 및 구성 이성질성으로 나뉘고 구성 이성질성은 시스-트랜스 이성질성 및 광학 이성질성으로 더 나눌 수 있다. 배열 이성질성은 특정 배열을 갖는 유기 분자의 원자 또는 라디칼이 탄소-탄소 단일 결합 회전 또는 뒤틀림으로 인해 서로 다른 방식으로 공간적으로 배열되는 현상을 나타내며, 이는 시클로헥산 구조에서 나타나는 의자 배열 및 보트 배열과 같이 알칸 및 시클로알칸 화합물의 일반적인 구조이다. "시스-트랜스 이성질체"는 화합물이 자유롭게 회전할 수 없는 작용기(예: C=C 이중 결합, C≡C 삼중 결합, C=N 이중 결합, N=N 이중 결합 또는 알리시클릭 링)을 가질 때 시스 및 트랜스 이성질체를 형성하는 것을 나타낸다. 국제적으로 통일된 "서열 규칙"에 따르면, 화합물에 있는 두 개의 상위 작용기가 ð 결합 또는 알리시클릭 링과 같은 면에 있을 경우 화합물을 시스 이성질체로 정의하고, 화합물에 있는 두 개의 상위 작용기가 ð 결합 또는 알리시클릭 링과 다른 면에 있을 경우 트랜스 이성질체라고 정의한다. 본 발명에서 구체적으로 화합물이 연결 시클릴 또는 연결 헤테로시클릴을 가질 때, 시스 형태 또는 트랜스 형태는 연결 시클릴 또는 연결 헤테로시클릴과 X2에 부착된 작용기의 주 연결은 연결 시클릴 또는 연결 헤테로시클릴의 같은 방향 또는 다른 방향을 의미한다. "광학 이성질체"는 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 갖기 때문에 본 발명 화합물이 라세미 또는 라세믹 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 또는 단일 부분입체이성질체 혼합물일 수 있음을 의미한다. 본 발명 화합물이 비대칭 중심을 갖고 각 비대칭 중심은 두 개의 광학 이성질체가 될 수 있기 때문에, 본 발명의 범위는 모든 가능한 광학 이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 순수한 또는 부분적으로 순수한 화합물을 포함한다. 본 발명 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 하나 이상의 이중 결합 이동에 의한 서로 다른 수소 연결점을 갖는다. 예를 들어, 케톤 및 그 에놀릭 형태는 케토-에놀 호변이성질성으로 알려진 서로간의 호변이성질체이다. 본 발명 화합물에 모든 호변이성질체 및 그 혼합물이 포함된다. 본 발명의 범위에는 일반식 화합물 (I) 또는 (II)와 그 혼합물의 모든 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미 화합물, 메소머, 시스-트랜스 이성질체, 호변이성질체, 기하 이성질체 및 에피머가 포함된다.
본 발명은 또한 다음 실시예와 관련이 있다.
실시예 1: 일반식 화합물(I), 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체,
Figure pct00101
여기서,
R1은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 3-8원 시클로알킬, 3-8원 시클로알킬 C1-6 알킬, 3-8원 시클로알킬 C1-6 알콕시, 3-8원 헤테로시클릴, 3-8원 헤테로시클릴 C1-6 알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴 C1-6 알콕시로 구성된 작용기에서 선택된다.
X1 및 X2는 N, NR2, O, S 또는 CR3R4로 구성된 작용기에서 각각 독립적으로 선택되고, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬아미노로 구성된 작용기에서 각각 독립적으로 선택된다.
M은 C1-6 알킬렌으로, 여기서 C1-6 알킬렌의 어떤 하나의 탄소 원자는 이종원자 또는 작용기로 선택적으로 치환되고, 이종원자 또는 작용기는 N, NH, O, CO, S, SO 또는 SO2로 구성된 작용기에서 선택된다.
링 A는 7원에 연결된 시클릴 또는 7원에 연결된 헤테로시클릴에서 선택된다.
링 B는 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-14원 헤테로시클릴, 하나 이상의 Q1으로 선택적으로 치환된 3-8원 시클로알킬로 구성된 작용기에서 선택된다.
각 Q1은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬설피닐, 3-8원 시클로알킬, 3-8원 시클로알킬 C1-6 알킬, 3-8원 시클로알킬 C1-6 알콕시, 3-8원 헤테로시클릴, 3-8원 헤테로시클릴 C1-6 알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴 C1-6 알콕시로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택된다.
L은 없거나 C1-6 알킬렌으로, 여기서 C1-6 알킬렌의 어떤 하나의 탄소 원자는 이종원자 또는 작용기로 선택적으로 치환되고, 이종원자 또는 작용기는 N, NH, O, CO, S, SO 또는 SO2로 구성된 작용기에서 선택된다.
Ar은 6-10원 아릴, 6-10원 아릴 C1-6 알킬, 6-10원 아릴 C1-6 알콕시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 5-10원 헤테로아릴 C1-6 알콕시, 3-8원 시클로알킬, 하나 이상의 Q2로 선택적으로 치환된 3-8원 헤테로시클릴로 구성된 작용기에서 선택되며,
각 Q2는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬설피닐, 3-8원 시클로알킬, 3-8원 시클로알킬 C1-6 알킬, 3-8원 시클로알킬 C1-6 알콕시, 3-8원 헤테로시클릴, 3-8원 헤테로시클릴 C1-6 알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴 C1-6 알콕시로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택된다.
실시예 2: 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 실시예 1 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체, 여기서,
R1은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록실 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알콕시, 3-6원 모노헤테로시클릴, 3-6원 모노헤테로시클릴 C1-4 알킬 또는 3-6원 모노헤테로시클릴 C1-4 알콕시로 구성된 작용기에서 선택된다.
X1 및 X2는 N, NR2, O, S 또는 CR3R4로 구성된 작용기에서 각각 독립적으로 선택되고, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알킬아미노로 구성된 작용기에서 각각 독립적으로 선택된다.
M은 C1-4 알킬렌으로, 여기서 C1-4 알킬렌의 어떤 하나의 탄소 원자는 이종원자 또는 작용기로 선택적으로 치환되고, 이종원자 또는 작용기는 N, NH, O, CO, S, SO 또는 SO2로 구성된 작용기에서 선택된다.
링 A는 7원에 연결된 시클릴 또는 7원 질소에 연결된 헤테로시클릴에서 선택된다.
링 B는 1-3개 이종원자 또는 작용기를 갖는 8-10원 결합 헤테로아릴 및 7-14원 결합 헤테로시클릴에서 선택되고, 1-2개의 Q1으로 선택적으로 치환되며, 이종원자 또는 작용기는 N, NH, O, S, SO 또는 SO2로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택된다.
각 Q1은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬설피닐, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알콕시, 3-6원 모노헤테로시클릴, 3-6원 모노헤테로시클릴 C1-4 알킬 또는 3-6원 모노헤테로시클릴 C1-4 알콕시로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택된다.
L은 없거나 C1-4 알킬렌으로, 여기서 C1-4 알킬렌의 어떤 하나의 탄소 원자는 이종원자 또는 작용기로 선택적으로 치환되고, 이종원자 또는 작용기는 NH, O, CO, S, SO 또는 SO2로 구성된 작용기에서 선택된다.
Ar은 6-8원 모노시클로아릴, 8-10원에 결합된 아릴, 6-8원 모노시클로아릴 C1-4 알킬, 8-10원에 결합된 아릴 C1-4 알킬, 6-8원 모노시클로아릴 C1-4 알콕시, 8-10원에 결합된 아릴 C1-4 알콕시, 5-7원 모노시클로헤테로아릴, 8-10원에 결합된 헤테로아릴, 5-7원 모노시클로헤테로아릴 C1-4 알킬l, 8-10원에 결합된 헤테로아릴 C1-4 알킬, 5-7원 모노시클로헤테로아릴 C1-4 알콕시, 8-10원에 결합된 헤테로아릴 C1-4 알콕시, 3-8원 시클로알킬, 1-3개의 Q2로 선택적으로 치환된 3-8원 헤테로시클릴로 구성된 작용기에서 선택된다.
각 Q2는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록실 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬설피닐, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알콕시, 3-6원 모노헤테로시클릴, 3-6원 모노헤테로시클릴 C1-4 알킬 또는 3-6원 모노헤테로시클릴 C1-4 알콕시로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택된다.
실시예 3: 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 실시예 1 또는 2 중 어느 하나의 화합물, 염 또는 에스테르 입체이성질체, 여기서,
M은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-O-, -CH2-NH-CO-로 구성된 작용기에서 선택된다.
링 A는 7원 포화 연결 시클릴 또는 7원 포화 질소 연결 헤테로시클릴에서 선택되고, 링 A가 7원 포화 질소 연결 헤테로시클릴이면 질소 링 원자로 L 또는 링 B에 먼저 결합한다.
실시예 4: 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 실시예 1 또는 3 중 어느 하나의 화합물, 염 또는 에스테르 입체이성질체, 여기서,
R1은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 3-4원 시클로알킬, 3-4원 시클로알킬 C1-4 알킬, 3-4원 시클로알킬 C1-4 알콕시, 3-4원 모노헤테로시클릴, 3-4원 모노헤테로시클릴 C1-4 알킬 또는 3-4원 모노헤테로시클릴 C1-4 알콕시로 구성된 작용기에서 선택된다.
링 A는 다음 작용기
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
및
Figure pct00130
중 선택된다.
실시예 5: 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 실시예 1 또는 4 중 어느 하나의 화합물, 염 또는 에스테르 입체이성질체, 여기서,
링 B는 1-2개 이종원자 또는 작용기를 갖는 9-10원 결합 헤테로아릴에서 선택되고, 1-2개의 Q1으로 선택적으로 치환되며, 이종원자 또는 작용기는 N, NH, O, S, SO 또는 SO2로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택된다. 링 B는 링 탄소 원자로 L 또는 링 A에 우선적으로 결합한다.
각 Q1은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알콕시, 3-6원 모노시클로알킬, 3-6원 모노헤테로시클릴 C1-4 알킬 또는 3-6원 모노헤테로시클릴 C1-4 알콕시로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택된다.
L은 없거나 C1-2 알킬렌으로, 여기서 C1-2 알킬렌의 하나 이상의 어떤 탄소 원자가 이종원자 또는 작용기로 선택적으로 치환되며, 이종원자 또는 작용기는 NH, O, S 또는 CO로 구성된 작용기에서 선택된다.
실시예 6: 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 실시예 1 또는 5 중 어느 하나의 화합물, 염 또는 에스테르 입체이성질체, 여기서,
Ar은 페닐, 페닐 C1-4 알킬, 페닐 C1-4 알콕시, 5-6원 모노시클로헤테로아릴, 5-6원 모노클로헤테로아릴 C1-4 알킬, 5-6원 모노클로헤테로아릴 C1-4 알킬, 1-2개의 Q2로 선택적으로 치환된 5-6원 모노시클로헤테로아릴 C1-4 알콕시로 구성된 작용기에서 선택되고, 각 Q2는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록실 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬아미노로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택된다.
실시예 7: 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 실시예 1 또는 6 중 어느 하나의 화합물, 염 또는 에스테르 입체이성질체, 여기서,
R1은 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸라미노, 에틸라미노, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸메톡시, 에폭시에틸, 에폭시에틸메틸, 아자시클로프로필, 아자시클로프로필메틸, 옥사시클로부틸 또는 아자시클로부틸로 구성된 작용기에서 선택된다.
X1 및 X2는 N, NH, O, S로 구성된 작용기에서 각각 독립적으로 선택된다.
M은 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-에서 선택된다.
링 A는 다음 작용기
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
및
Figure pct00145
중에서 선택된다.
링 B는 1개의 Q1으로 선택적으로 치환된 다음 작용기
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
및
Figure pct00155
중에서 선택된다.
Q1은 불소, 염소, 브로민, 히드록실, 아미노, 시이노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디프루오르에틸, 1,2-디프루오르에틸, 2,2-디프루오르에틸, 2,2,2-트리프루오르에틸, 3,3,3-트리플루오르프로필, 1-트리플루오르메틸에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸, 시클로헥실, 에폭시에틸, 에폭시에틸메틸, 아자시클로프로필, 아자시클로프로필메틸, 옥사시클로부틸, 아자시클로부틸, 테트라히드로푸릴, 피롤리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐 또는 모포리닐로 구성된 작용기에서 선택된다.
L은 없다.
Ar은 페닐, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐메톡시, 퓨릴, 피릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 1-2개의 Q2로 선택적으로 치환된 피리미디닐로 구성된 작용기에서 선택되며, 각 Q2는 불소, 염소, 브로민, 히드록실, 아미노, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 메톡시메틸, 메톡시에틸 또는 에톡시메틸로 구성된 작용기에서 선택된다.
실시예 8: 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 실시예 7의 화합물, 염 또는 에스테르 입체이성질체, 여기서,
R1은 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸메톡시, 에폭시에틸, 에폭시에틸메틸, 아자시클로프로필, 아자시클로프로필메틸, 옥사시클로부틸 또는 아자시클로부틸로 구성된 작용기에서 선택되며,
링 A는
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
로 구성된 작용기에서 선택된다.
링 B는 1개의 Q1으로 선택적으로 치환된 다음 작용기
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
중에서 선택된다.
Q1은 불소, 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 프리플루오르메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 구성된 작용기에서 선택된다.
Ar은 페닐, 피리딜, 1-2개의 Q2로 선택적으로 치환된 피리미디닐로 구성된 작용기에서 선택된다. 각 Q2는 불소, 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시로 구성된 작용기에서 독립적으로 선택된다.
실시예 9: 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 실시예 1-8 중 어느 하나의 화합물, 염 또는 에스테르 입체이성질체로, 일반식(II)으로 나타낸 다음과 같은 구조,
Figure pct00162
를 갖는다.
실시예 10: 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 실시예 1의 화합물, 염 또는 에스테르 입체이성질체, 여기서 화합물은
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
및
Figure pct00171
중에서 선택된다.
실시예 11: 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 실시예 1-10 중 어느 하나의 화합물, 염 또는 에스테르 이성질체를 포함하는 약학적 제제, 여기서 약학적 제제는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 운반체 및/또는 희석제를 가지며 약학적으로 허용되는 모든 용량 형태가 될 수 있다.
실시예 12: 화합물, 약학적으로 허용된 염, 에스테르 또는 실시예 1-10 중 어느 하나의 화합물, 염 또는 에스테르 입체이성질체를 FXR 매개 질병 예방 및/또는 치료를 위한 약제 제조에 사용, 여기서 이러한 질병은 동맥경화, 담즙산 대사 장애, 원발성 경화성 담관염, 콜레스테롤 결석, 섬유증 관련 질병, 지방간, 간경변, 간염, 간부전, 담즙 정체, 담석증, 심근경색, 뇌졸증, 현전, 제I형 또는 제II형 당뇨병의 임상적 합병증, 과증식성 질환 및 염증성 장 질환으로 구성된다.
실시예 13: 실시예 12의 사용, 여기서 질병은 알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간 질환, 원발성 담도성 간경변, 원발성 담관성 간경변, 만성 간염, 비바이러스성 간염, 알코올성 지방간염, 비알코올성 지방간염, 양성 간내 담즙 정체, 진행성 가족성 간내 담즙 정체, 약물 유발 담즙 정체, 임신 답즙 정체, 위장 영양 관련 담즙 정체, 간 외 담즙 정체, 고콜레스테롤혈증, 신생아 황달, 각질, 당뇨병성 신장 질환, 당뇨병성 신경 질환, 당뇨병성 망막 질환, 임상적으로 명백한 만성 당뇨병의 관찰된 다른 결과, 간세포 암종, 대장 선종, 용종증, 대장암, 유방암, 췌장암, 식도암, 다른 형태의 위장 및 간 신생 질환에서 선택된다.
본 발명 화합물은 다음과 같은 하나 이상의 장점을 가진다.
(1) 본 발명 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이러한 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체는 뛰어난 FXR 자극 활성을 갖고 무알코올 지방간 질환, 원발성 담도성 간경변, 지방대사 장애, 당뇨병 합병증, 악성 종양 관련 질병의 치료 및/예방에 안전하게 사용될 수 있다.
(2) 본 발명 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이러한 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체는 우수한 대사 안정성, 장기간의 효과, 높은 생체 이용율을 보인다.
(3) 본 발명 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이러한 화합물, 염 또는 에스테르의 입체이성질체는 낮은 독성, 우수한 약물 내성, 높은 안정성을 보인다.
실험 계획
본 발명 화합물의 유익한 활성과 유익한 효과를 보여주기 위해 본 발명의 일부 화합물에 대한 예시적인 실험 계획을 아래에 제공했다. 하지만, 아래의 실험 계획은 본 발명의 범위를 제한하기보다는 본 발명에 대한 예시일 뿐이다. 명세서의 지침에 따라, 해당 분야 종사자는 본 발명의 개념과 범위안에서 본 발명의 기술적 해결책을 적절하게 수정 또는 변경할 수 있다.
실험 예시1: HepG2 세포에서 BSEP mRNA의 상대적 발현에 미치는 본 발명 화합물의 영향
1. 검사 시료: 본 발명 화합물(화학명 및 제조 방법은 각 화합물의 제조 예시 참조), 화합물 PX-104 및 화합물 30-70(구조에 대해서는 본 발명의 배경을 참조하고 제조 방법은 특허 출원 WO2011020615A1 및 WO2012087519A1 참조)
PBS는 인산염 완충 용액을 나타낸다.
2. 실험 방법:
(1) 세포 플레이팅, 화합물 첨가, 세포 수집
세포를 판크레아틴으로 유리시키고 수집한 다음, 세포 수를 측정했다. 측정 결과에 따라 세포를 7.5
Figure pct00172
105 cells/mL 농도로 재부유시켰다. 세포 상층액 2mL를 6-웰 세포배양 플레이트의 각 웰에 접종한 다음, 배양 플레이트를 인큐베이터에 넣고 37°C, 5% CO2 조건에서 24시간 동안 배양했다.
검사 화합물을 0.3mM 및 3mM DMSO에 희석시키고, 이전 단계에서 희석된 각 저장 용액 5μL를 배지 5mL에 각각 첨가했다. 얻어진 실험 용액 농도는 각각 0.3μM 및 3μM이었다. 대조군에서는 저장 용액 대신 동일 양의 DMSO를 사용하여 배지를 만들었다. 인큐베이터에서 배양 플레이트를 꺼낸 다음, 배양 플레이트에서 배지를 제거하고, 실험 용액 및 대조군 배지를 각각 첨가했다. 배양 플레이트를 다시 인큐베이터에 넣고 37°C, 5% CO2 조건에서 24시간 동안 배양했다
24시간 처리 후, 세포배양 플레이트를 인큐베이터에서 꺼낸 다음 배지를 제거하고 세포를 사전 냉각시킨(4°C) PBS로 3번 세척했다. (37°C로 예열된) 판크레아틴 200μL를 각 웰에 첨가하고, 판크레아틴이 플레이트 바닥에 고르게 접촉할 수 있도록 플레이트를 부드럽게 흔들었다. 배양 플레이트를 인큐베이터에 다시 넣고, 세포가 플레이트 바닥에서 분리될 때까지 플레이트를 배양했다. 분리를 종결하기 위해 배지 1mL를 첨가했다. 피펫으로 용액을 여러 번 부드럽게 피펫팅한 다음, 각 웰의 용액을 RNA 가수분해효소가 없는 1.5mL 원심분리기 튜브에 넣고 200Хg에서 5분 동안 원심분리하고, 상층액을 제거해서 세포 시료를 수집했다.
(2) 세포 시료에서 RNA 추출 및 정제
세포 용해: 새로운 RNA 용해 버퍼(1mL의 용해 버퍼에 10μL의 2-머캅토에탄올 첨가)를 준비한 다음, 각 세포 시료에 600μL의 용해 버퍼를 첨가하고, 1-2분 동안 강하게 보텍싱해서 세포를 완전히 용해시켰다. 세포 용해물을 12,000Хg에서 5분 동안 원심분리한 다음, 상층액을 RNA 가수분해효소가 없는 1.5mL 원심분리기 튜브로 옮겼다.
RNA 추출 및 정제: 같은 양의 70% 에탄올을 각 세포 용해물에 첨가하고, 원심분리기 튜브를 강하게 흔들어 버퍼를 완전히 섞어준다. 에탄올 첨가로 형성되는 미립자 침전물을 가능한 고르게 분산시키고, 흡착 컬럼을 수집 튜브에 넣은 다음 혼합물을 흡착 컬럼으로 옮겼다. 매번 700μL를 옮긴 다음, 용액을 상온에서 12,000Хg로 15초 동안 원심분리했다. 수집 튜브에 있는 용액을 버리고, 흡착 컬럼을 다시 수집 튜브에 넣은 다음, 남아있는 모든 혼합물을 흡착 컬럼으로 옮겼다. 용리액 I 700μL를 흡착 컬럼에 첨가하고, 용액을 상온에서 12,000Хg로 15초 동안 원심분리했다. 흡착 컬럼을 수집 튜브에 다시 넣은 다음, 용리액 II 500μL를 흡착 컬럼에 첨가하고, 용액을 상온에서 12,000Хg로 15초 동안 원심분리했다. 수집 튜브에 있는 용액을 버리고, 흡착 컬럼을 수집 튜브에 다시 넣은 다음, 용리액 II 500μL를 흡착 컬럼에 첨가하고, 용액을 상온에서 12,000Хg로 1-2분 동안 원심분리했다. 흡착 컬럼을 RNA 수집 튜브에 넣은 다음, 50μL RNA 가수분해효소가 없는 물을 흡착 컬럼의 중앙에 첨가하고, 용액을 상온에서 1분 동안 배양한 다음, 상온에서 14,000Хg로 2분 동안 원심분리해서 RNA를 수집 튜브로 용리시켰다.
추출한 RNA의 농도와 질량을 측정했다. RNA를 -80°C에 보관했다.
(3) RNA를 cDNA로 역전사
두 번째 단계에서 추출한 RNA를 70°C에서 5분 동안 배양해서 RNA를 변성시겼다. 처리한 시료를 얼음에 보관했다.
RNA 가수분해효소가 없는 물로 RNA 시료를 200ng/μL로 희석시키고, 다음 표에 따라 10μL 역전사 용액을 준비해서 변성된 RNA 10μL와 혼합했다. 역전사 반응에서 RNA 총량은 2μg이었다. 실험 과정에서 모든 시약을 얼음에 보관했다.
Figure pct00173
G-Storm GS1 유전자 증폭장치에서 역전사 반응을 실행했다. 다음과 같이 역전사 과정을 설정했다: 25°C, 10분→37°C, 120분→85°C, 5분→4°C, ∞. -20°C에 역전사 시료(cDNA)를 보관했다.
(4) 시료에 대한 qPCR 실험
qPCR 증폭 효율성에 따라, 시료에 대한 qPCR 실험을 위해 적절한 cDNA 농도를 선택했다. 세 번째 단계의 역전사 반응에서 얻은 10μL cDNA 시료를 60μL 가수분해효소가 없는 물로 7배 희석시켰다.
다음 표에 따라 80μL 반응 혼합물을 준비한 다음, 20μL 반응 혼합물을 96-웰 PCR 반응 플레이트로 옮겨, cDNA 시료를 3회 복제하였다(각 반응 웰에 7μL 100ng을 첨가).
ABI7500 실시간 정량 PCR 증폭기로 qPCR을 실행하고, 다음과 같이 절차를 설정했다: 50°C, 2분→95°C, 10분→95°C, 15초→60°C, 60초, 여기서 40사이클은 95°C, 15초와 60°C, 60초 사이로 설정했다.
Figure pct00174
ABI7500 실시간 정량 PCR 증폭기로 qPCR을 실행하고, 다음과 같이 절차를 설정했다: 50°C, 2분→95°C, 10분→95°C, 15초→60°C, 60초, 여기서 40사이클은 95°C, 15초와 60°C, 60초 사이로 설정했다.
(5) 실험 결과 및 결론:
본 발명 화합물을 처리한 HepG2 세포에서 BSEP mRNA의 상대적인 발현 분석 결과
검사 시료 PX-104 화합물30-70 화합물2 화합물2-1
% 0.3μM 60 105 145 166
% 3μM 100 146 179 185
본 발명 화합물을 처리한 HepG2 세포에서 BSEP mRNA의 상대적인 발현 분석 결과
검사 시료 PX-104 화합물1 화합물5 화합물4
% 0.3μM 45 121 103 97
% 3μM 100 102 123 96
참고: 표 1 및 표 2의 상대적인 발현 데이터는 PX-104 3μM에서의 발현을 100%로 보여주고, 여기서 화합물 농도에서의 상대적인 발현(%)은 PX-104 3μM에서의 발현에 대한 화합물 농도에서의 발현 비율로 보여진다.
본 발명 화합물이 HepG2 세포에서 BSEP mRNA에 대해 우수한 자극 효과를 보인다는 것을 표 1 및 표 2의 통계 결과로 알 수 있다. BSEP는 FXR의 직접적인 하위단계 유전자로 간에서 담즙산의 배출을 조절한다. BSEP는 화합물의 FXR 자극 활성 예비 스크리닝에 대한 우수한 지표로서 무알코올 지방간 질환 치료에 매우 중요하다.
실험 예시2: 서로 다른 종에서 본 발명 화합물의 간 마이크로솜 안정성에 대한 실험
검사 시료: 본 발명의 자체 제조 화합물1, 2, 4, 5(화학명 및 제조 방법은 각 화합물에 대한 제조 예시 참조).
실험 재료:
다음과 같은 배치 번호로 XenoTech에서 구매한 SD 쥐 및 인간 간 마이크로솜: 1410271(SD 쥐) 및 1410013(인간), 여기서 마이크로솜 단백질 농도는 양쪽 모두 20mg·mL-1였다.
Roche(배치 번호: 524F0231)에서 β-NADPH 실험 프로모터를 구매했다. 인산염 버퍼 용액(pH 7.4)은 실험실에서 만들었다.
검사 시료 용액 제조:
적절한 양의 검사 시료 파우더 양을 정확히 측정하여, 적절한 양의 디메틸설폭사드(DMSO)에 용해시켜 1mM 농도로 만든 다음, 50μM 실험 용액을 만들기 위해 메탄올로 20배 희석시켰다.
실험 방법:
간 마이크로솜 대사 안정성 실험을 위한 배양 시스템 조성
필요한 재료 초기 농도 비율(%) 최종 농도
인산염 버퍼 용액 100mM 50 50mM
무수염화마그네슘 20mM 5 1mM
간 마이크로솜 20mg 단백질/mL 2.5 0.5mg 단백질/mL
물이 추가로 필요 - 30.5 -
검사 시료 50μM 2 1μM
β-NADPH 10mM 10 1mM
실험 실행 단계:
(1) 상기 "간 마이크로솜 대사 안정성 실험에 대한 배양 시스템 조성"에 대해 표 3 비율에 따라 각 화합물당, PBS(100mM) 6mL, MgCl2 용액(20mM) 0.6mL, 물 3.66mL를 혼합하여 배약 시스템에 대한 용액 1을 만들었다(마이크로솜, 검사 시료, β-NADPH 미함유).
(2) 냉동고(-80°C)에서 간 마이크로솜(20mg 단백질/mL)을 꺼낸 다음, 온도 조절식 항온 수조 오실레이터(37°C)에서 3분 동안 예비 배양시켰다.
(3) 각 화합물에 배양 시스템 혼합액 1 1.88mL를 마이크로솜 55μL와 함께 첨가해 배양 시스템 혼합액 2를 얻었다(검사 시료 및 β-NADPH).
(4) 시료 그룹(마이크로솜 및 β-NADPH 함유): 배양 시스템 혼합액 2 616μL를 검사 시료 실험 용액(50μM 농도) 14μL 및 β-NADPH 실험 용액(10mM) 70μL와 함께 첨가했다. 혼합액을 잘 섞은 다음, 반복하여 한 회 더 제조하였다. 샘플링 시간은 0, 5, 10, 20, 30, 60분이었다.
(5) 대조 그룹(마이크로솜 및 β-NADPH 대신 물 함유): 배양 시스템 혼합 용액2 264μL를 검사 시료 실험 용액(50μM) 6μL 및 물 30μL와 함께 첨가했다. 혼합액을 잘 섞은 다음, 반복하여 한 회 더 제조하였다. 샘플링 시간은 0 및 60분이었다.
(6) 미리 설정한 각 시점에 시료 50μL를 채취해 종료 시료 튜브(냉 종료 물질 300μL 함유)에 첨가한 다음, 볼텍싱해서 반응을 종료시켰다.
(7) 볼텍싱 10분 후, 용액을 5분 동안(12,000rpm) 원심분리시켰다.
(8) 상층액 100μL에 물 100μL를 첨가하고, 혼합액을 완전히 볼텍싱 다음, 용액을 LC-MS/MS로 분석하였다.
결과 분석:
다음 식에 따라 잔류량의 백분율을 계산하였다.
Figure pct00175
실험 결과:
본 발명 화합물에 대한 체외 간 마이크로솜 대사 안정성
종 60분 배양 후 잔류량(%)
화합물1 화합물2 화합물4 화합물5 화합물8 화합물 2-1 화합물
30-70
인간 간 마이크로솜 49 55 54 31 96 69 20
쥐 간 마이크로솜 53 94 69 49 73 77 --
실험 결론:
본 발명 화합물은 우수한 간 마이크로솜 대사 안정성을 가지고 있어 체내에서 개선된 약리학적 효과를 촉진시킬 뿐만 아니라 임상 시험 값이 높고 약물성이 우수하다.
실험 예시3: HepG2 세포에서 BSEP mRNA, SHP mRNA, CYP7A1 mRNA의 상대적 발현에 미치는 본 발명 화합물의 영향
1. 검사 시료: 본 발명 화합물(화학명 및 제조 방법은 각 화합물에 대한 제조 예시 참조).
HepG2 세포: 인간 간암 세포;
BSEP: 담즙염 배출 펌프;
SHP: 소형 이종이량체 파트너;
CYP7A1: 콜레스테롤 7-알파 수산화 효소;
대조군: 다음과 같은 구조를 갖는 화합물1-1B, 이전 방법에 따라 제조(자세한 정보는 특허 출원 WO2012087519A1 참조)
Figure pct00176
2. 실험 방법:
(1) 세포 배양, 화합물 처리, 세포 수집
세포를 판크레아틴으로 유리시키고 수집한 다음, 세포 수를 측정했다. 측정 결과에 따라 세포를 7.5
Figure pct00177
105 cells/mL 농도로 재부유시켰다. 세포 상층액 2mL를 6-웰 세포배양 플레이트의 각 웰에 접종한 다음, 배양 플레이트를 인큐베이터에 넣고 37°C, 5% CO2 조건에서 24시간 동안 배양했다.
DMSO를 이용해 화합물을 3000, 1000, 200, 8, 1.6, 0.32, 0.0128, 0.00256, 0.000512μM으로 희석시켰다. 배지를 사용해 이전 단계에서 얻은 서로 다른 농도의 화합물 용액을 1000배 더 희석시켜 실험 용액을 만든 다음 DMSO 0.1%가 들어있는 배지를 대조군으로 사용했다. 인큐베이터에서 배양 플레이트를 꺼내서 배지를 제거하고 실험 용액 및 대조 배지를 첨가했다. 배양 플레이트를 인큐베이터에 다시 넣고 37°C, 5% CO2 조건에서 24시간 동안 배양했다.
24시간 처리 후, 세포배양 플레이트를 인큐베이터에서 꺼낸 다음 배지를 제거하고 세포를 사전 냉각한(4°C) PBS(인산염 버퍼 용액)로 3번 세척했다. (37°C로 예열된) 판크레아틴 200μL를 각 웰에 첨가하고, 판크레아틴이 플레이트 바닥에 고르게 접촉할 수 있도록 플레이트를 부드럽게 흔들었다. 배양 플레이트를 인큐베이터에 다시 넣고, 세포가 플레이트 바닥에서 분리될 때까지 플레이트를 배양했다. 분리를 종결하기 위해 배지 1mL를 첨가했다. 피펫으로 용액을 여러 번 부드럽게 피펫팅한 다음, 각 웰의 용액을 RNA 가수분해효소가 없는 1.5mL 원심분리기 튜브에 넣고 200Хg에서 5분 동안 원심분리하고, 상층액을 제거해서 세포 시료를 수집했다.
(2) 세포 RNA 시료에서 추출 및 정제
세포 용해: 새로운 RNA 용해 버퍼(1mL의 용해 버퍼에 10μL의 2-머캅토에탄올 첨가)를 준비한 다음, 각 세포 시료에 600μL의 용해 버퍼를 첨가하고, 1-2분 동안 강하게 보텍싱해서 세포를 완전히 용해시켰다. 세포 용해물을 12,000Хg에서 5분 동안 원심분리한 다음, 상층액을 RNA 가수분해효소가 없는 1.5mL 원심분리기 튜브로 옮겼다.
RNA 추출 및 정제: 같은 양의 70% 에탄올을 각 세포 용해물에 첨가하고, 원심분리기 튜브를 강하게 흔들어 버퍼를 완전히 섞어준다. 에탄올 첨가로 형성되는 미립자 침전물을 가능한 고르게 분산시키고, 흡착 컬럼을 수집 튜브에 넣은 다음, 혼합물을 흡착 컬럼으로 옮겼다. 매번 700μL를 옮긴 다음, 용액을 상온에서 12,000Хg로 15초 동안 원심분리했다. 수집 튜브에 있는 용액을 버리고, 흡착 컬럼을 다시 수집 튜브에 넣은 다음, 남아있는 모든 혼합물을 흡착 컬럼으로 옮겼다. 용리액 I 700μL를 흡착 컬럼에 첨가하고, 용액을 상온에서 12,000Хg로 15초 동안 원심분리했다. 흡착 컬럼을 수집 튜브에 다시 넣은 다음, 용리액 II 500μL를 흡착 컬럼에 첨가하고, 용액을 상온에서 12,000Хg로 15초 동안 원심분리했다. 수집 튜브에 있는 용액을 버리고, 흡착 컬럼을 수집 튜브에 다시 넣은 다음, 용리액 II 500μL를 흡착 컬럼에 첨가하고, 용액을 상온에서 12,000Хg로 1-2분 동안 원심분리했다. 흡착 컬럼을 RNA 수집 튜브에 넣은 다음, 50μL RNA 가수분해효소가 없는 물을 흡착 컬럼의 중앙에 첨가하고, 용액을 상온에서 1분 동안 배양한 다음, 상온에서 14,000Хg로 2분 동안 원심분리해서 RNA를 수집 튜브로 용리시켰다.
추출한 RNA의 농도 및 질량을 측정했다. RNA를 -80°C에 보관했다.
(3) RNA를 cDNA로 역전사
마지막 단계에서 추출한 RNA를 70°C에서 5분 동안 배양해서 RNA를 변성시겼다. 처리한 시료를 얼음에 보관했다. RNA 가수분해효소가 없는 물로 RNA 시료를 200ng/μL로 희석시키고, 다음 표에 따라 10μL 역전사 용액을 준비해서 변성된 RNA 10μL와 혼합했다. 역전사 반응에서 RNA 총량은 2μg이었다. 실험 과정에서 모든 시약을 얼음에 보관했다.
Figure pct00178
G-Storm GS1 유전자 증폭장치에서 역전사 반응을 실행했다. 다음과 같이 역전사 과정을 설정했다: 25°C, 10분→37°C, 120분→85°C, 5분→4°C, ∞. -20°C에 역전사 시료(cDNA)를 보관했다.
(4) 시료에 대한 qPCR 실험
qPCR 증폭 효율성에 따라, 시료에 대한 qPCR 실험을 위해 적절한 cDNA 농도를 선택했다. 세 번째 단계의 역전사 반응에서 얻은 10μL cDNA 시료를 60μL 가수분해효소가 없는 물로 7배 희석시켰다.
다음 표에 따라 80μL 반응 혼합물을 준비한 다음, 20μL 반응 혼합물을 96-웰 PCR 반응 플레이트로 옮겨, cDNA 시료를 3회 복제하였다(각 반응 웰에 7μL 100ng을 첨가).
Figure pct00179
ABI7500 실시간 정량 PCR 증폭기로 qPCR을 실행하고, 다음과 같이 절차를 설정했다. 50°C, 2분→95°C, 10분→95°C, 15초→60°C, 60초, 여기서 40사이클은 95°C, 15초와 60°C, 60초 사이로 설정했다.
3. 실험 결과:
Figure pct00180
참고: EC50는 중간 유효 농도를 나타내고, IC50는 중간 억제 농도를 나타낸다.
4. 실험 결론:
본 발명 화합물이 HepG2 세포에서 BSEP mRNA 및 SHP mRNA에 대해 우수한 자극 효과를 갖는다는 것을 실험 결과를 통해 알 수 있으며 해당 EC50 값도 대조 화합물 1-1B에 비해 통계적으로 유의미한 수준으로 작다. 본 발명 화합물은 CYP7A1 mRNA에 대해 우수한 억제 효과를 가지며 해당 IC50 값도 대조 화합물 1-1B에 비해 통계적으로 유의미한 수준으로 작았다. BSEP 및 SHP가 FXR의 직접적인 하위단계 유전자로, 이들의 발현 자극 효과가 FXR 자극 활성을 직접적으로 반영했다. CYP7A1은 FXR의 두 번째 하위단계 유전자로, 이 유전자의 발현 자극 효과가 FXR 자극 활성을 반영했다. BSEP, SHP, CYP7A1은 화합물의 FXR 자극 활성 예비 스크리닝에 대한 우수한 지표이다.
실험 예시4: AML12 세포에서 SHP mRNA의 상대적 발현에 미치는 본 발명 화합물의 영향
1.검사 시료: 본 발명 화합물(화학명 및 제조 방법은 각 화합물에 대한 제조 예시 참조).
AML12 세포: 생쥐 간암 세포;
대조군: 다음과 같은 구조를 갖는 화합물1-1B, 이전 방법에 따라 제조(자세한 정보는 특허 출원 WO2012087519A1 참조)
Figure pct00181
2. 실험 방법:
(1)세포 배양, 화합물 처리, 세포 수집
세포를 판크레아틴으로 유리시키고 수집한 다음, 세포 수를 측정했다. 측정 결과에 따라 세포를 7.5Х104 cells/mL 농도로 재부유시켰다. 세포 상층액 2mL를 12-웰 세포배양 플레이트의 각 웰에 접종한 다음, 배양 플레이트를 인큐베이터에 넣고 37°C, 5% CO2 조건에서 24시간 동안 배양했다.
DMSO를 이용해 화합물을 1000, 200, 8, 1.6, 0.32, 0.128, 0.0256, 0.00512μM으로 희석시켰다. 배지를 사용해 이전 단계에서 얻은 서로 다른 농도의 화합물 용액을 1000배 더 희석시켜 실험 용액을 만든 다음 DMSO 0.1%가 들어있는 배지를 대조군으로 사용했다. 인큐베이터에서 배양 플레이트를 꺼내서 배지를 제거하고 실험 용액 및 대조 배지를 첨가했다. 배양 플레이트를 인큐베이터에 다시 넣고 37°C, 5% CO2 조건에서 24시간 동안 배양했다.
24시간 처리 후, 세포배양 플레이트를 인큐베이터에서 꺼낸 다음 배지를 제거하고 세포를 사전 냉각시킨(4°C) PBS(인산염 버퍼 용액)로 3번 세척했다. (37°C로 예열된) 판크레아틴 200μL를 각 웰에 첨가하고, 판크레아틴이 플레이트 바닥에 고르게 접촉할 수 있도록 플레이트를 부드럽게 흔들었다. 배양 플레이트를 인큐베이터에 다시 넣고, 세포가 플레이트 바닥에서 분리될 때까지 플레이트를 배양했다. 분리를 종결하기 위해 배지 1mL를 첨가했다. 피펫으로 용액을 여러 번 부드럽게 피펫팅한 다음, 각 웰의 용액을 RNA 가수분해효소가 없는 1.5mL 원심분리기 튜브에 넣고 200Хg에서 5분 동안 원심분리하고, 상층액을 제거해서 세포 시료를 수집했다.
(2) 세포 RNA 시료에서 추출 및 정제
세포 용해: 새로운 RNA 용해 버퍼(1mL의 용해 버퍼에 10μL의 2-머캅토에탄올 첨가)를 준비한 다음, 각 세포 시료에 600μL의 용해 버퍼를 첨가하고, 1-2분 동안 강하게 보텍싱해서 세포를 완전히 용해시켰다. 세포 용해물을 12,000Хg에서 5분 동안 원심분리한 다음, 상층액을 RNA 가수분해효소가 없는 1.5mL 원심분리기 튜브로 옮겼다.
RNA 추출 및 정제: 같은 양의 70% 에탄올을 각 세포 용해물에 첨가하고, 원심분리기 튜브를 강하게 흔들어 버퍼를 완전히 섞어준다. 에탄올 첨가로 형성되는 미립자 침전물을 가능한 고르게 분산시키고, 흡착 컬럼을 수집 튜브에 넣은 다음 혼합물을 흡착 컬럼으로 옮겼다. 매번 700μL를 옮긴 다음, 용액을 상온에서 12,000Хg로 15초 동안 원심분리했다. 수집 튜브에 있는 용액을 버리고, 흡착 컬럼을 다시 수집 튜브에 넣은 다음, 남아있는 모든 혼합물을 흡착 컬럼으로 옮겼다. 용리액 I 700μL를 흡착 컬럼에 첨가하고, 용액을 상온에서 12,000Хg로 15초 동안 원심분리했다. 흡착 컬럼을 수집 튜브에 다시 넣은 다음, 용리액 II 500μL를 흡착 컬럼에 첨가하고, 용액을 상온에서 12,000Хg로 15초 동안 원심분리했다. 수집 튜브에 있는 용액을 버리고, 흡착 컬럼을 수집 튜브에 다시 넣은 다음, 용리액 II 500μL를 흡착 컬럼에 첨가하고, 용액을 상온에서 12,000Хg로 1-2분 동안 원심분리했다. 흡착 컬럼을 RNA 수집 튜브에 넣은 다음, 50μL RNA 가수분해효소가 없는 물을 흡착 컬럼의 중앙에 첨가하고, 용액을 상온에서 1분 동안 배양한 다음, 상온에서 14,000Хg로 2분 동안 원심분리해서 RNA를 수집 튜브로 용리시켰다.
추출한 RNA의 농도 및 질량을 측정했다. RNA를 -80°C에 보관했다.
(3) RNA를 cDNA로 역전사
마지막 단계에서 추출한 RNA를 70°C에서 5분 동안 배양해서 RNA를 변성시겼다. 처리한 시료를 얼음에 보관했다. RNA 가수분해효소가 없는 물로 RNA 시료를 100ng/μL로 희석시키고, 다음 표에 따라 10μL 역전사 용액을 준비해서 변성된 RNA 10μL와 혼합했다. 역전사 반응에서 RNA 총량은 1μg이었다. 실험 과정에서 모든 시약을 얼음에 보관했다.
Figure pct00182
G-Storm GS1 유전자 증폭장치에서 역전사 반응을 실행했다. 다음과 같이 역전사 과정을 설정했다: 25°C, 10분→37°C, 120분→85°C, 5분→4°C, ∞. -20°C에 역전사 시료(cDNA)를 보관했다.
(4) 시료에 대한 qPCR 실험
qPCR 증폭 효율성에 따라, 시료에 대한 qPCR 실험을 위해 적절한 cDNA 농도를 선택했다. 다음 표에 따라 세 번째 단계에서 역전사로 얻은 cDNA 시료를 넣고 반응액 20μL를 만든 다음, 각 반응 웰에 cDNA 4μL가 들어가도록 96-웰 PCR 반응 플레이트에 첨가했다.
Figure pct00183
ABI7500 실시간 정량 PCR 증폭기로 qPCR을 실행하고, 다음과 같이 절차를 설정했다: 50°C, 2분→95°C, 10분→95°C, 15초→60°C, 60초, 여기서 45사이클은 95°C, 15초와 60°C, 60초 사이로 설정했다.
3. 실험 결과:
AML12 세포에서 SHP mRNA의 상대적 발현에 미치는 본 발명 화합물의 영향을 알아보는 EC50 검사 결과
Figure pct00184
4. 실험 결론:
본 발명 화합물이 AML12 세포에서 SHP mRN에 대해 우수한 자극 효과를 갖는다는 것을 실험 결과를 통해 알 수 있으며, 해당 EC50 값도 대조 화합물 1-1B에 비해 통계적으로 유의미한 수준으로 작다. SHP가 FXR의 직접적인 하위단계 유전자로, SHP mRNA 발현이 FXR 자극 활성을 직접적으로 반영한다. SHP는 화합물의 FXR 자극 활성 예비 스크리닝에 우수한 지표로서, FXR 작용제가 무알코올 지방간 질환 치료에 선호될 것이라고 예상된다.
실험 예시5: 고지방 유도 NAFLD 생쥐에 미치는 본 발명 화합물의 영향
1. 실험 방법
1.1 동물 모델
NAFLD/NASH (무알코올 지방간 질환/무알코올 지방간염) 생쥐 모델 제작: 6주 지난 C57BL/6J 수컷 생쥐에게 고지방 사료를 먹인 다음, 매주 생쥐의 몸무게를 계측하여 기록했다. 8주 동안 고지방 사료를 먹인 후, 성공적으로 모델이 만들어졌는지 확인하기 위해 몸무게를 계측했다.
1.2 그룹내 투여 및 종점 처리
몸무게(일반적으로 40g이 스크리닝 임계점으로 간주됨)에 따라 성공적으로 제작된 생쥐를 공백 대조군, 모델 대조군, 화합물 2-1(1mg/kg)군으로 나누었으며, 여기서 모든 군의 평균 몸무게는 일정했고, 통계적으로 유의미한 어떤 차이도 없었다. 3주 동안 매일 하루에 한 번 생쥐에 투여(QD)(8# 위내 주사기)하였다.
마지막 투여 24시간 후 안각 내부에서 혈액을 채취한 다음, 1-2시간 동안 상온에 보관하고, 4,000rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. 혈청을 수집한 다음, 생쥐를 안락사시켰다. 죽은 생쥐에서 대간엽 및 소간엽을 잘라내어 10% 중성 포르말린에 보관하고, 나머지는 -80°C에 냉동시켰다. 자세한 투여 방법, 투여 용량, 투여 경로는 아래 표에 나와있다.
고지방 유도 NAFLD/NASH 생쥐에게 미치는 본 발명 화합물의 영향에 대한 실험에서 이용된 투여 경로, 용량, 방법
Figure pct00185
*: 2% HPC + 0.1% 폴리솔베이트 80으로 검사 화합물을 대체하였다.
2 실험 평가 지수
2.1 실험 관찰 지수
1) 몸무게: 실험 시작부터 매주 한 번 몸무게를 계측하였다. 투여 후 매주 한 번 몸무게를 계측하였다.
2) 간에 대한 형태적 및 병리적 분석: 간 조직을 분리, 수집, 촬영했다. 간 무게를 계측하고 간 무게/몸무게 비율을 계산하였다. 조직을 슬라이스로 만들고 H&E(NAFLD 점수, NAS)로 염색하였다.
3) 간의 생화학적 지수 분석: 조직 세포 중성지방 검사 키트(Applygen Technologies Inc. E1013 구매) 매뉴얼에 따라 간에서 TG를 추출하고 분석하였다.
4) 혈청의 생화학적 지수 분석: 혈청의 LDL을 완전 자동 생화학 분석기(Hitachi 7180 모델: X594)로 분석하였다.
2.2 통계 처리
데이터는 평균±S.E.M.으로 나타냈으며, 통계 소프트웨어 SPSS 16.0을 사용해 통계 데이터에 대한 일원배치 분산분석(ANOVA)에 이어 LSD 또는 독립표본 t-검정을 실행하였다. 통계적 유의성이 검정되었고, p<0.05를 통계적으로 유의하다고 정의하였다.
3 실험 결과
고지방 유도 NAFLD/NASH 생쥐에게 미치는 본 발명 화합물의 영향에 대한 실험 결과
Figure pct00186
*: 모델 군에 대한 실험군의 증가 또는 감소 비율, 여기서 마이너스 값은 감소를 위미하며 플러스 값은 증가를 의미한다.
LDL은 저밀도지질단백질을 나타내며, TG는 중성지방을 나타낸다. p 값은 통계적 유의성을 나타내며, 여기서 p1 < 0.01 및 p2 < 0.001이다.
4 결론
본 발명 화합물 2-1은 투여량에서 생쥐의 NAFLD 증상에 대해 우수한 개선 효과를 보였다. 간 무게의 증가는 FXR 작용제에 의한 일반적인 부작용이다. 본 발명 화합물은 실험동물에서 간 무게/몸무게의 비율이 현저하게 증가하지 않았다는 것을 실험 결과를 통해 알 수 있는데, 이것은 현저한 부작용을 보이지 않았기 때문이므로 본 발명 화합물은 매우 안전하다.
본 발명에 대한 상기 내용은 예시 형태의 상세한 설명으로 아래에 자세히 설명했다. 하지만, 본 발명의 상기 주제에 대한 범위는 다음 예시에 국한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 상기 내용을 기반으로 개발된 모든 기술은 본 발명의 범위안에 속한다.
예시1: 2-((1 RS , 4 RS , 5 SR )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카복실레이트 (화합물1) 제조
Figure pct00187
1. 터트- 부틸 (1 RS , 4 RS , 5 SR )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)
이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 제조
Figure pct00188
THF(15mL), 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소사졸(1.20g, 4.0mmol)에 터트-부틸 (1RS, 4RS, 5SR)-5-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산(700mg, 3.3mol), 칼륨 터트-부톡시드(560mg, 5.0mmol), 18-크라운-6 (1.32g, 5.0mmol), KI (830mg, 5.0mmol)을 첨가하고, 혼합액을 6시간 동안 50°C에서 반응시킨다. 추출을 위해 물(100mL) 및 아세트산에틸(100mL)을 첨가하고, 유기상을 농축한 다음, 발명 화합물(1.38g, 수율 87.3%)을 얻기 위해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르: 아세트산에틸 = 8:1)로 정제했다.
2. 4-((((1 RS , 4 RS , 5 SR )-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-yl)옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소사졸 제조
Figure pct00189
DCM(15mL)에 터트-부틸(1RS, 4RS, 5SR)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소사졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(1.18g, 2.5mmol)을 첨가하고, 여기에 TFA(8mL)를 첨가했다. 혼합액을 냉각 항온 수조에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액의 pH를 냉각 항온 수조에서 포화 중탄산나트륨 용액을 이용해 8로 맞추고, 추출을 위해 물(100mL) 및 DCM(100mL)을 첨가했다. 무수황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축하여 발명 화합물(900mg, 수율 96.4%)을 얻었다.
3. 메틸 2-아미노-4-메톡시벤조[ d ]티아졸-6-카복실레이트 제조
Figure pct00190
빙초산(10mL)에 메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트 (1.81g, 10.0mmol), KSCN (3.88g, 40.0mmol)을 첨가하고, 15분 뒤에 브로민(1.60g, 10.0mmol)을 첨가했다. 혼합액을 25°C에서 16시간 반응시켰다. 수산화암모늄으로 반응액의 pH를 8로 맞췄다. 흡입 여과 후, 고체를 건조시켜 원료 표제 화합물(2.40g)을 얻었으며, 이 화합물을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용할 수 있었다.
4. 메틸 2-브로모-4-메톡시벤조[ d ]티아졸-6-카복실레이트 제조
Figure pct00191
아세토니트릴(20mL)에 원료 메틸 2-아미노-4-메톡시벤도[d]티아졸-6-카복실레이트(2.40g, 10.0mmol) 및 브롬화구리(3.35g, 15.0mmol)를 첨가했다. 0°C에서 터트-부틸 니트리트(1.55g, 15.0mmol)를 방울로 첨가하고, 첨가 완료 후 혼합액을 교반한 다음, 25°C에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 추출을 위해 물(100mL) 및 아세트산에틸(100mL)을 첨가하고, 유기상을 농축한 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸 = 10: 1)로 정제해 표제 화합물(1.21mg, 수율: 40.1%)을 얻었다.
5. 메틸 2-((1 RS , 4 RS , 5 SR )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-4-메톡시벤조[ d ]티아졸-6-카복실레이트 제조
Figure pct00192
DMA(2mL)에 메틸 2-브로모-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카복실레이트 (157mg, 0.52mmol), 4-((((1RS, 4RS, 5SR)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-yl)옥시)메틸)-5-시클로프로필l-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸(100mg, 0.26mmol), 탄산세슘(254mg, 0.78mol)을 첨가하고, 혼합액을 110°C에서 16시간 동안 반응시켰다. 추출을 위해 물(50mL) 및 아세트산에틸(50mL)을 첨가하고, 유기상을 농축한 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸 = 5: 1)로 정제해 표제 화합물(80mg, 수율: 50.4%)을 얻었다.
6. 2-((1 RS , 4 RS , 5 SR )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-4-메톡시벤조[ d ]티아졸-6-카복실레이트 제조
Figure pct00193
THF(1.5mL)와 메탄올(1.5mL)의 혼합액에 메틸 2-((1RS, 4RS, 5SR)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(80mg, 0.13mmol)를 용해시킨 다음, 2M 수산화리튬(0.65mL)을 첨가했다. 혼합액을 교반하고, 40°C에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액의 pH를 1M 염산으로 6에 맞춘 다음, 추출을 위해 아세트산에틸(30mL)을 첨가했다. 유기상을 농축한 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 15:1)로 정제해 표제 화합물(40mg, 수율: 51.3%)을 얻었다.
분자식: C28H25Cl2N3O5S 분자량: 585.1
LC-MS(m/z): 586.2(M+H+)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 7.95 (s, 1H), 7.72-7.52 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.28-1.02 (m, 4H), 0.90-0.80 (m, 2H)
예시2: 2-((1 RS , 4 RS , 5 SR )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-메톡시벤조[ d ]티아졸-6-카복실레이트(화합물 2) 제조
Figure pct00194
1. 터트 -부틸(1 RS , 4 RS , 5 SR )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 제조
Figure pct00195
THF(20mL)에 터트-부틸(1RS, 4RS, 5SR)-5-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(213mg, 1.0mmol), 칼륨 터트-부톡시드(168mg, 1.5mmol), 18-크라운-6(396mg, 1.5mmol)을 첨가하고, 25분 후에, 4-(브로모메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸(416mg, 1.2mmol)을 첨가했다. 혼합액을 25°C에서 16시간 동안 반응시켰다. 추출을 위해 물(100mL) 및 아세트산에틸(100mL)을 첨가하고, 유기상을 농축한 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸 = 3:1)로 정제해 표제 화합물(367mg, 수율: 76.7%)을 얻었다.
2. 4-((((1 RS , 4 RS , 5 SR )-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-yl)옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소사졸 제조
Figure pct00196
DCM(10mL)에 터트-부틸(1RS, 4RS, 5SR)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(360mg, 0.75mmol)를 첨가한 다음, TFA(3mL)를 첨가했다. 혼합액을 냉각 항온 수조에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액의 pH를 냉각 항온 수조에서 포화 중탄산나트륨 용액을 이용해 8로 맞추고, 추출을 위해 물(100mL) 및 DCM(100mL)을 첨가했다. 무수황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축하여 표제 화합물(280mg, 수율: 98.3%)를 얻었다.
3. 메틸 2-((1 RS , 4 RS , 5 SR )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)벤조[ d ]티아졸-6-카복실레이트 제조
Figure pct00197
DMA(6mL)에 4-((((1RS, 4RS, 5SR)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-yl)옥시)메틸)-
5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸(280mg, 0.74mmol), 메틸 2-브로모벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(403mg, 1.48mmol), 탄산세슘(724mg, 2.22mmol)을 첨가한 다음, 혼합액을 100°C 마이크로웨이브에서 1시간 동안 반응시켰다. 추출을 위해 물(100mL) 및 아세트산에틸(100mL)을 첨가하고, 유기상을 농축한 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸 = 10:1)로 정제해 표제 화합물(305mg, 수율: 72.6%)을 얻었다.
4. 2-((1 RS , 4 RS , 5 SR )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-메톡시벤조[ d ]티아졸-6-카복실레이트 제조
Figure pct00198
메탄올(6mL), THF (6mL), 물(3mL) 혼합액에 메틸 2-((1RS, 4RS, 5SR)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-메톡시벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(300mg, 0.53mmol), 수산화리튬(111mg, 2.64mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반한 다음, 55°C에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액의 pH를 1M 염산을 이용해 2로 맞추고, 추출을 위해 물(100mL) 및 아세트산에틸(100mL)을 첨가했다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액(100mL)으로 세척하고, 농축한 후, 역상 전처리 크로마토그래피(메탄올/물 =70%)로 정제해 표제 화합물(78mg, 수율: 26.7%)을 얻었다.
분자식: C27H23Cl2N3O4S 분자량: 555.1
LC-MS(m/z): 556.2(M+H+)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 8.31 (s, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.75-7.55 (m, 3H), 7.56-7.35 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.10-1.99 (m,1H), 1.98-1.85 (m, 1H) , 1.65-1.54 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 1H) , 1.20-1.10 (m, 2H) , 1.10-1.05 (m, 2H).
예시2-1: 2-((1 S ,　4 S ,　5 R )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-벤조[ d ]티아졸-6-카복실산(화합물 2-1) 제조
Figure pct00199
1. 터트 -부틸(1S, 4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-en-2-카복실레이트
Figure pct00200
THF(80mL)에 (1S, 4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-en-3-one(3.0g, 27.5mmol)을 용해시키고, 0°C에서 LiAlH4(1.36g, 35.8mmol)을 첨가했다. 반응액을 25°C에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 온도를 높여 60°C에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응을 멈추기 위해 0°C에서 물(2mL)을 첨가했다. 반응액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 아세트산에틸(50mL)로 필터 케이크를 세척한 다음, 여과물을 50mL로 농축했다. 농축 여과물에 Boc2O(9.0g, 41.2mmol)을 첨가하고, 혼합액을 25°C에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸 = 10:1)로 정제해 생성물(3.0mg, 2단계 수율: 55.9%)을 얻었다.
2. 터트 -부틸(1 S , 4 S, 5 R )-5-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 제조
Figure pct00201
THF(20mL)에 터트-부틸(1S, 4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-en-2-카복실레이트(1.5g, 7.68mmol), NaBH4(0.24g, 6.3mmol)를 첨가한 다음, 혼합액을 25°C 질소 분위기에서 30분 동안 반응시켰다. THF(2mL)의 황산디메틸(0.57mL, 6.3mmol) 용액을 첨가하고, 혼합액을 35°C에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 0°C로 냉각시키고, 반응을 멈추기 위해 물(5mL)을 첨가했다. H2O2(0.96mL, 30%) 및 1M 수산화나트륨 수용액(15mL, 15mmol)을 방울로 첨가하고, 혼합액을 25°C에서 1시간 동안 반응시켰다. 추출을 위해 아세트산에틸(100mL)을 첨가한 다음, 유기층을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸 = 2:1)로 정제해 생성물(700mg, 수율: 42.7%)을 얻었다.
3. 터트 -부틸(1 S , 4 S , 5 R )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 제조
Figure pct00202
터트-부틸(1S, 4S, 5R)-5-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(0.2g, 0.94mmol)을 THF (30mL)에 용해시키고, 터트-부톡시드(158mg, 1.4mmol), 18-크라운-6-에테르(248mg, 0.94mmol)을 첨가한 다음, 혼합액을 25°C에서 30분 동안 반응시켰다. 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸(427mg, 1.4mmol), KI(232.4mg, 1.4mmol)을 첨가하고, 혼합액을 40°C에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산 에틸 = 2:1)로 정제해 생성물(300mg, 수율: 66.6%)을 얻었다.
4. 4-((((1 RS , 4 RS , 5 SR )-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-yl)옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸 트리플루오로아세테이트 제조
Figure pct00203
DCM(8mL)에 터트-부틸(1S, 4S, 5R)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(0.25g, 0.52mmol)을 첨가하고, TFA(2mL)을 첨가한 다음, 혼합액을 25°C에서 2시간 동안 반응시켰다. 정제없이 다음 단계에서 직접 사용할 수 있는 원료 반응물(400mg)을 얻기 위해 반응액을 농축시켰다.
5. 메틸 2-((1 S , 4 S , 5 R )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-4-벤조[ d ]티아졸-6-카복실레이트 제조
Figure pct00204
디메틸아디페이트(8mL)에 4-((((1S, 4S, 5R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-yl)옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸(400mg, 조 생성물), 메틸 2-브로모벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(212mg, 0.78mmol), 탄산세슘(508mg, 1.56mmol)을 첨가한 다음, 혼합액을 120°C 마이크로웨이브에서 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 물(20mL)에 붓고, 여과했다. 필터 케이크를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 정제해 생성물(200mg, 2단계 수율: 67.4%)을 얻었다.
6. 2-((1 S , 4 S , 5 R )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸- 4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-벤조[ d ]티아졸-6-카복실산 제조
Figure pct00205
메탄올(8mL), 테르라히드로퓨란(8mL), 물(8mL) 혼합 용매에 메틸 2-((1S, 4S, 5R)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(200mg, 0.35mmol), 수산화리튬(103mg, 2.45mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40°C에서 2시간 동안 교반했다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 물(20mL)을 첨가했다. 용액의 pH를 1M 희석 염산을 이용해 2로 맞춘 다음, 추출을 위해 아세트산에틸(50mLx2)을 첨가했다. 유기상을 조합하여 농축했고 C18 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:물 = 0%-70%)로 정제해 생성물(70mg, 수율: 35.9%)을 얻었다.
분자식: C27H23Cl2N3O4S 분자량: 555.1
LC-MS(m/z): 556.1(M+H+)
Figure pct00206
= -84.97(C=1.0, CH3OH)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) d: 8.34 (s, 1H), 8.05 (dd, J=1.6Hz, J=8.4Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.32-7.45 (m, 3H), 4.26-4.33 (m, 2H), 3.61 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.10-2.15 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 1.65-1.69 (m, 2H), 1.44 (d, J=13.6Hz, 1H), 1.26-1.30 (m, 2H), 1.11-1.17 (m, 2H).
예시2-2: 2-((1 R , 4 R , 5 S )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-벤조[ d ]티아졸-6-카복실산(화합물 2-2) 제조
Figure pct00207
1. (1 R , 4 S )-2-아자비시클로[2.2.1]헵-5-ene 제조
Figure pct00208
무수 THF(100mL)에 (1R, 4S)-2-아자비시클로[2.2.1]hept-5-en-3-one(5.0g, 45.8mmol)을 첨가하고, 0°C에서 배치에 수소화알루미늄리튬(2.26g, 59.5mol)을 첨가했다. 혼합액을 25°C에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 60°C로 가열하고 4시간 동안 반응시켰다. 0°C에서 물로 반응을 멈추고, 추출을 위해 EA(100mL) 및 염화나트륨 수용액(80mL)을 첨가한다. 정제없이 다음 단계에서 직접 사용할 수 있도록 원료 생성물을 얻기 위해 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨다.
2. 터트 -부틸(1 S , 4 S )-2-아자비시클로[2.2.1]헵-5-ene-2-카복실레이트 제조
Figure pct00209
THF(100mL)을 (1S, 4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵-5-ene(4.35g, 45.8mmol)에 첨가한 다음, (Boc)2O(15.0g, 68.7mmol)을 첨가하고, 혼합액을 25°C에서 1시간 동안 반응시킨다. 시스템을 직접 탈수-건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EA = 10:1)로 정제해 생성물(7.0g, 2단계 수율: 78.4%)을 얻었다.
3. 터트 -부틸(1 R , 4 R , 5 S )-5-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 제조
Figure pct00210
THF(9mL)에 터트-부틸(1R, 4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵-5-ene-2-카복실레이트(1.5g, 7.68mmol), 수소화붕소나트륨(0.24g, 6.30mmol)을 첨가한 다음, 혼합액을 23°C 질소 분위기에서 30분 동안 교반 및 반응시켰다. THF(2mL)의 디메틸황산염 용액(0.57mL, 6.30mmol)을 35°C에서 첨가하고, 혼합액을 35°C에서 4시간 동안 격렬하게 교반하며 반응시켰다. 혼합액을 0°C로 냉각시키고, 물(5.0mL)로 반응을 중지시켰다. 1M NaOH(15mL) 및 과산화수소(물에 30wt%, 0.96mL)를 차례대로 첨가하고, 혼합액을 23°C에서 1시간 동안 반응시켰다. 추출을 위해 EA(100mL) 및 물(50mL)을 첨가했다. 유기상을 탈수-건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA = 2:1)로 정제해 생성물(600mg, 수율: 36.7%)을 얻었다.
4. 터트 -부틸(1 R , 4 R , 5 S )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 제조
Figure pct00211
THF(80mL)에 터트-부틸(1R, 4R, 5S)-5-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]햅탄-2-카복실레이트(600mg, 2.8mmol), 18-크라운-6-에테르(739mg, 2.8mmol), 칼륨 터트-부톡시드(627mg, 5.6mmol)를 첨가하고, 혼합액을 25°C에서 30분 동안 반응시켰다. 4-(chloromethyl)-5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazole(1.28g, 4.2mmol) 및 요오드화 칼륨(697mg, 4.2mmol)을 첨가한 다음, 혼합액을 50°C에서 4시간 동안 반응시키고 추출을 위해 EA(100 mL) 및 물(50mL)을 첨가하였다. 유기상을 탈수-건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(PE: EA = 2:1)로 정제해 생성물(700mg, 수율: 52.2%)을 얻었다.
5. 4-((((1R, 4R, 5S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-yl)옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸 제조
Figure pct00212
0°C에서 4M HCl을 함유한 에탄올(6mL)에 터트-부틸(1R, 4R, 5S)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(700mg, 1.46mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합액을 0°C에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액의 pH를 0°C에서 포화 중탄산나트륨 용액을 이용해 8로 맞추고, 시스템에서 유기 용매를 탈수-건조 방식으로 증류했다. 추출을 위해 아세트산에틸(100mL) 및 물(50mL)을 첨가했다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조, 여과 및 탈수하여 생성물(400mg, 수율: 72.3%)을 얻었다.
6. 메틸 2-((1 R , 4 R , 5 S )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]벤조[ d ]티아졸-6-카복실레이트 제조
Figure pct00213
DMA(10mL)에 4-((((1R, 4R, 5S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-yl)옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸(400mg, 1.06mmol), 메틸 2-브로모벤조[d]티아졸-6-포름메이트(431mg, 1.58mmol), 탄산세슘(691mg, 2.12mmol)을 첨가하고, 혼합액을 110°C 마이크로웨이브에서 30분 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 25°C로 냉각했다. 추출을 위해 아세트산 에틸(100mL) 및 물(50mL)을 첨가했다. 유기상을 탈수-건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EA = 5:1)로 정제해 생성물(450mg, 수율: 74.5%)을 얻었다.
7. 2-((1 R , 4 R , 5 S )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-벤조[ d ]티아졸-6-카복실산 제조
Figure pct00214
메탄올(5mL) 및 THF(5mL) 혼합액에 메틸 2-((1R, 4R, 5S)-5-((5-시클로프로필-3-
(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(450mg, 0.79mmol)을 첨가하고, 혼합액에 수산화리튬(133mg, 3.2mmol) 수용액을 첨가한 다음, 시스템을 50°C로 가열하고 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 25°C로 냉각시키고, 시스템의 pH를 1N HCl을 이용해 4로 맞췄다. 용매를 탈수-건조 방식으로 증류했다. 추출을 위해 아세트산에틸(100mL) 및 염화나트륨 수용액(50mL)을 첨가했다. 유기상을 탈수-건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH = 40:1)로 정제해 생성물(390mg, 수율: 89.1%)을 얻었다.
분자식: C27H23Cl2N3O4S 분자량: 555.1
LC-MS(m/z): 556.1(M+H+)
Figure pct00215
= +76.2(C=1.0, CH3OH)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.25(s, 1H), 8.08-8.04(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.47-7.34(m, 3H), 4.35-4.28(m, 2H), 3.71-3.68(m, 2H), 2.68(s, 1H), 2.15-2.08(m, 2H), 1.85-1.70(m, 2H), 1.55-1.48(m, 1H), 1.30-1.21(m, 3H), 1.20-1.09(m, 2H).
예시3: 2-((1 RS , 4 RS , 5 RS )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-벤조[ d ]티아졸-6-카복실산(화합물 3) 제조
Figure pct00216
터트 -부틸(1 RS , 4 RS , 5 RS )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 제조
Figure pct00217
THF(30mL)에 터트-부틸(1RS, 4RS, 5RS)-5-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(0.25g, 1.17mmol)을 용해시키고, 칼륨 터트-부톡시드(196mg, 1.75mmol) 및 18-크라운-6(310mg, 1.17mmol)을 첨가한 다음, 혼합액을 25°C에서 30분 동안 반응시켰다. 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸(530mg, 1.75mmol), KI(290mg, 1.75mmol)을 첨가하고, 혼합액을 30°C에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 원료 반응물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸 = 3:1)로 정제해 표적 반응물(450mg, 수율: 80%)을 얻었다.
2. 4-((((1 RS , 4 RS , 5 RS )-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-yl)옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸 트리플루오로아세테이트 제조
Figure pct00218
디클로로메탄(10mL)에 터트-부틸(1RS, 4RS, 5RS)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(0.4g, 0.83mmol)을 첨가하고, 트리플루오로아세트산(4mL)을 첨가한 다음, 혼합액을 25°C에서 2시간 동안 반응시켰다. 다음 단계에서 직접 사용할 수 있는 원료 반응물(500mg)을 얻기 위해 반응액을 농축시켰다.
3. 메틸 2-((1 RS , 4 RS , 5 RS )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)벤조[ d ]티아졸-6-카복실레이트 제조
Figure pct00219
DMA(6mL)에 4-((((1RS, 4RS, 5RS)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-yl)옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸 트리플루오로아세테이트(500mg, 원료 생성물), 메틸 2-브로모벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(338mg, 1.24mmol), 탄산세슘(811mg, 2.49mmol)을 첨가하고, 혼합액을 120°C 마이크로웨이브에서 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 물(20mL)에 붓고, 여과했다. 필터 케이크를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 정제해 표적 생성물(400mg, 2단계 수율: 84.5%)을 얻었다.
4. 2-((1 RS , 4 RS , 5 RS )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-메톡시벤조[ d ]티아졸-6-카복실레이트 제조
Figure pct00220
메탄올(10mL), 테르라히드로퓨란(10mL), 물(10mL)의 혼합 용매에 메틸 2-((1RS, 4RS, 5SR)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(200mg, 0.35mmol), 수산화리튬(80mg, 1.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40°C에서 2시간 동안 교반했다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 물(10mL)을 첨가했다. 용액의 pH를 1M 희석 염산을 이용해 2로 맞춘 다음, 추출을 위해 아세트산에틸(100mLx2)를 첨가했다. 유기상을 조합하고 농축하였으며, 잔여물은 C18 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:물 = 0%-70%)로 정제해 표적 반응물(50mg, 수율: 25.7%)을 얻었다.
분자식: C27H23Cl2N3O4S 분자량: 555.1
LC-MS(m/z): 556.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) d: 8.39 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H), 4.22-4.33 (m, 2H), 4.00-4.03 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H), 1.86-1.99 (m, 2H), 1.62 (d, J=10.0Hz, 1H), 1.20-1.47 (m, 4H), 1.07-1.12 (m, 2H).
예시4: 2-((1 RS , 4 RS , 5 SR )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-4-플루오로벤조[ d ]티아졸-6-카복실산(화합물 4) 제조
Figure pct00221
1. 메틸 4-아미노-3-플루오로벤조 제조
Figure pct00222
메탄올(200mL)에 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트(1.99g, 10.0mol)을 첨가하고, Pd/C(200mg)을 첨가한 다음, 혼합 용액을 16시간 동안 수소화 처리했다. 용액을 흡입 여과 후, 농축하여 표적 화합물(1.68g, 수율: 99.4%)을 얻었다.
2. 메틸 2-아미노-4-플루오로벤조[ d ]티아졸-6-카복실레이트 제조
Figure pct00223
빙초산(20mL)에 메틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트(1.68g, 9.9mmol), KSCN (3.84g, 39.6mmol)을 첨가하고, 15분 뒤에 브로민(1.58g, 9.9mmol)을 첨가했다. 혼합액을 25°C에서 16시간 동안 반응시켰다. 물(100mL)을 첨가하고, 반응액의 pH를 수산화암모늄을 이용해 8로 맞췄다. 흡입 여과 후, 고체를 건조시켜 원료 발명 화합물(2.30g)을 얻었으며, 이 화합물을 다음 단계에서 직접 사용할 수 있었다.
3. 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조[ d ]티아졸-6-카복실레이트 제조
Figure pct00224
아세토니트릴(20mL)에 원료 메틸 2-아미노-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(2.30g, 9.9mmol) 및 브롬화구리(3.31g, 14.9mmol)를 첨가했다. 0°C에서 터트-부틸 니트리트(1.53g, 14.9mmol)를 방울로 첨가하고, 첨가 완료 후 혼합액을 교반한 다음, 25°C에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 직접 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산 에틸 = 10:1)로 정제해 표제 화합물(480mg, 2단계 총 수율: 16.7%)을 얻었다.
4. 메틸 2-((1 RS , 4 RS , 5 SR )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-4-플루오로벤조[ d ]티아졸-6-카복실레이트 제조
Figure pct00225
DMA(2mL)에 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카복실레이트 (151mg, 0.52mmol), 4-((((1RS, 4RS, 5SR)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-yl)옥시)메틸)-5-시클로프로필l-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸(100mg, 0.26mmol), 탄산세슘(254mg, 0.78mmol)을 첨가하고, 혼합액을 110°C에서 16시간 동안 반응시켰다. 추출을 위해 물(50mL) 및 아세트산에틸 (50mL)을 첨가하고, 유기상을 농축한 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산 에틸 = 8:1)로 정제해 표제 화합물(50mg, 수율: 32.3%)을 얻었다.
5. 2-((1 RS , 4 RS , 5 SR )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-4-플루오로벤조[ d ]티아졸-6-카복실산 제조
Figure pct00226
THF(2mL) 및 메탄올(2mL) 혼합액에 메틸 2-((1RS, 4RS, 5SR)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(50mg, 0.09mmol)를 용해시킨 다음, 1M 수산화리튬(0.9mL)을 첨가했다. 혼합액을 40°C에서 1시간 동안 교반 및 반응시켰다. 1M 염산을 이용해 반응액의 pH를 4로 맞췄다. 추출을 위해 아세트산에틸 (30mL)을 첨가한 다음, 유기상을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 15:1)로 정제해 표제 화합물(30mg, 수율: 61.5%)을 얻었다.
분자식: C27H22Cl2 FN 3O4S 분자량: 573.1
LC-MS(m/z): 574.1(M+H+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d: 8.18 (s, 1H), 7.76-7.48 (m, 4H), 4.32-4.20 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 1H),3.45-3.40 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.53-1.42 (m,1H), 1.20-1.13 (m, 2H), 1.13-1.09 (m, 2H), 0.90-0.78 (m, 2H).
예시5: 2-((1 RS , 4 RS , 5 SR )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-4-메톡시벤조[ d ]티아졸-6-카복실산(화합물 5) 제조
Figure pct00227
1. 메틸 2-아미노-4-메틸벤조[ d ]티아졸-6-카복실레이트 제조
Figure pct00228
0°C에서 빙초산(200mL)에 메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트(33.0g, 0.2mol), KSCN (68.0g, 0.7mol)을 첨가한 다음, 0°C에서 브로민(31.9g, 0.2mol)을 천천히 방울로 첨가한다. 방울 첨가 종료 후, 반응액을 25°C로 가열하고 10시간 동안 반응시킨다. 반응액을 얼음물에 붓고, 용액의 pH를 수산화암모늄을 이용해 8로 맞춘다. 고체가 침전되고, 감소된 압력에서 여과 및 건조시킨다. 얻어진 고체를 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다.
2. 메틸 2-브로모-4-메틸벤조[ d ]티아졸-6-카복실레이트 제조
Figure pct00229
0°C에서 아세토니트릴(300mL)에 메틸 2-아미노-4-메틸벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(44.5g, 0.20mol), 및 브롬화구리(75.9g, 0.34mol)을 용해시키고, 터트-부틸니트리트(24.7g, 0.24mol)를 방울로 천천히 첨가한다. 방울 첨가 종료 후, 혼합액을 25°C에서 3시간 동안 교반 및 반응시킨다. 반응액을 얼음물에 부으면, 고체가 침전되고, 감소된 압력에서 여과시킨다. 혼합 용매로 필터 케이크를 세척하고(PE:EA = 5:1, 600mL), 여과액을 농축해 표적 생성물(34.3g, 2단계 수율: 60.0%)을 얻었다.
3. 4-((((1 RS , 4 RS , 5 SR )-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-yl)옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소사졸 제조
Figure pct00230
디클로로메탄(20mL)에 터트-부틸(1RS, 4RS, 5SR)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(200mg, 0.42mmol)을 첨가하고, 여기에 트리플루오로아세트산(10mL)을 첨가했다. 혼합액을 25 °C에서 2시간 동안 반응시킨 다음, 반응액을 농축하고, 다음 단계에서 직접 사용했다.
4. 메틸 2-((1 RS , 4 RS , 5 SR )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-4-메틸벤조[ d ]티아졸-6-카복실레이트 제조
Figure pct00231
아세토니트릴(30mL)에 메틸 2-브로모-4-메틸벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(120mg, 0.42mmol), 4-((((1RS, 4RS, 5SR)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-yl)옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸(160mg, 0.42mmol), 탄산세슘(410mg, 1.26mmol)을 첨가하고, 혼합액을 90°C에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응액을 냉각시키고 여과시킨 다음, 여과물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EA = 3:1)로 정제해 표제 화합물(45mg, 2단계 수율: 18.4%)을 얻었다.
5. 2-((1 RS , 4 RS , 5 SR )-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-4-메틸벤조[ d ]티아졸-6-카복실산 제조
Figure pct00232
메탄올(8mL), THF(8mL), 물(4mL) 혼합액에 메틸 2-((1RS, 4RS, 5SR)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-메틸벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(45mg, 0.077mmol), 수산화리튬(16mg, 0.38mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25°C에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응액의 pH를 희석 염산을 이용해 5로 맞추고, 결과 용액을 농축하여 표적 화합물(34mg, 수율: 77.4%)을 얻었다.
분자식: C28H25Cl2N3O4S 분자량: 569.1 LC-MS(m/z): 570.2(M+H+)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.19 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56-7.50 (m,3H), 4.36 (s, 2H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.17-3.08 (m,1H), 2.69-2.62 (m,1H), 2.55 (s, 3H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.75-1.68 (m,1H), 1.49-1.46 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.18-1.21 (m, 2H)
예시6: 2-((1 RS , 4 SR , 6 RS )-6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-벤조[ d ]티아졸-6-카복실산(화합물 6) 제조
1. 터트 -부틸(1 RS , 4 RS, 6 RS )-6-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄--2-카복실레이트 제조
Figure pct00233
디클로로메탄(20mL)에 (1RS, 4SR, 6RS)-2-아자비시클로[2.2.1]헵단-6-ol 염산염(0.5g, 3.3mmol)을 용해시키고, 디-터트-부틸 중탄산염(0.73g, 3.3mmol) 및 트리에틸라민(0.37g, 3.7mmol)을 첨가했다. 혼합물을 25°C에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 용매를 탈수-건조 방식으로 증류하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산 에틸 = 2:1)로 정제해 표적 화합물(0.65g, 수율: 91.5%)을 얻었다.
2. 터트 -부틸(1 RS , 4 SR , 6 RS )-6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 제조
Figure pct00234
테트라히드로퓨란(10mL)에 터트-부틸(1RS, 4SR, 6RS)-6-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(0.1g, 0.47mmol), 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로프로필)이소자졸(0.21g, 0.69mmol), 칼륨 터트-부톡시드(79mg, 0.70mmol), 18-크라운-6(0.15g, 0.57mmol), 요오드화 칼륨(0.12g, 0.72mmol)을 용해시키고, 혼합액을 60°C로 가열한 다음 3시간 동안 교반하며 반응시켰다. 추출을 위해 물(20mL) 및 아세트산에틸(20mL)을 첨가한 다음, 아세트산에틸(20mL x 3)로 수상을 추출했다. 유기상을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과했다. 여과물을 농축하고, 얻은 원료 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산 에틸 = 5:1)로 정제해 화합물(0.2g, 수율: 90.9%)을 얻었다.
3. 4-((((1 RS , 4 RS , 6 RS )-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-yl)옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸 제조
Figure pct00235
디클로로메탄(2mL)에 터트-부틸(1RS, 4SR, 6RS)-6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(0.20g, 0.42mmol)을 용해시킨 다음, 혼합물을 0°C로 냉각시킨 후, 에탄올에 용해된 염산(2mL)을 첨가했다. 얻은 혼합물을 3시간 동안 반응시키고, 반응계의 pH를 중탄산나트륨으로 7-8로 맞춘 다음, 반응액을 디클로로메탄(10mL x 2)으로 추출했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 다음 단계에 직접 사용할 수 있는 원료 화합물(0.158g, yield: 100%)을 얻기 위해 농축시켰다.
4. 메틸 2-((1 RS , 4 SR , 6 RS )-6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)벤조[ d ]티아졸-6-카복실레이트 제조
Figure pct00236
N,N-디메틸아세타미드(3mL)에 4-((((1RS, 4SR, 6RS)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-yl)옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸(0.158g, 0.42mmol)을 용해시킨 다음, 메틸 2-브로모벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(0.23g, 0.84mmol), 탄산세슘(0.41g, 1.3mmol)을 첨가했다. 혼합액을 마이크로웨이브에서 100°C까지 가열하고, 30분 동안 반응시켰다. 물(30mL)을 첨가한 다음, 아세트산에틸(20mL x 2)로 용액을 추출했다. 유기상을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과했다. 여과물을 농축하고, 얻은 원료 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산 에틸 = 2:1)로 정제해 화합물(0.15g, 수율: 62.5%)을 얻었다.
5. 2-((1 RS , 4 SR , 6 RS )-6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸- 4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-벤조[ d ]티아졸-6-카복실산 제조
Figure pct00237
테트라히드로퓨란(2mL) 및 메탄올(2mL) 혼합액에 메틸 2-((1RS, 4SR, 6RS)-6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(0.15g, 0.26mmol)을 용해시키고, 물(1mL)에 용해된 수산화나트륨(52mg, 1.3mmol) 용액을 첨가했다. 혼합액을 60°C에서 3시간 동안 교반 및 반응시켰다. 1N 염산을 이용해 반응액의 pH를 3-4로 맞췄다. 물(10mL)을 첨가한 다음, 아세트산에틸(10mL x 2)로 용액을 추출했다. 유기상을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과했다. 여과물을 농축하고, 얻은 원료 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 정제해 화합물(0.11g, 수율: 73.3%)을 얻었다.
분자식: C27H23Cl2N3O4S 분자량: 555.1
LC-MS(m/z): 556.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz, MeOD) δ: 8.33 (s, 1H), 7.98 (dd, J 1=8.8Hz, J 2=1.6Hz, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 2H), 4.38-4.47 (m, 2H), 3.57-3.58 (m, 1H), 3.42-3.44 (m, 1H), 2.95-3.01 (m, 1H), 2.62-2.65 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 1.75-1.79 (m, 1H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.33-1.36 (m, 1H), 1.07-1.19 (m, 4H)
예시7: 2-((1 RS , 4 SR , 6 SR )-6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-벤조[ d ]티아졸-6-카복실산(화합물 7) 제조
Figure pct00238
1. 터트 -부틸 (1 RS , 4 SR , 6 SR )-6-((4-니트로벤조일)옥시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 제조
Figure pct00239
테트라히드로퓨란(10mL)에 터트-부틸(1RS, 4SR, 6RS)-6-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(0.2g, 0.94mmol), p-니트로벤조산 (0.172g, 1.03mmol), 디에틸아보디카복실레이트(0.24g, 1.38mmol), 트리페닐포스핀(0.37g, 1.41mmol)을 용해시킨 다음, 혼합액을 25°C에서 3시간 동안 반응시켰다. 용매를 탈수-건조 방식으로 증류하고, 얻은 원료 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 아세트산 에틸 = 5:1)로 정제해 표적 생성물(0.32g, 수율: 94.1%)을 얻었다.
2. 터트 -부틸(1 RS , 4 SR, 6 SR )-6-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 제조
Figure pct00240
테트라히드로퓨란(30mL) 및 물(3mL) 혼합액에 터트-부틸(1RS, 4SR, 6SR)-6-((4-니트로벤조일)옥시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(0.32g, 0.88mmol), 수산화칼륨(0.5g, 8.9mmol)을 용해시킨 다음, 혼합액을 25°C에서 16시간 동안 교반 및 반응시켰다. 용매를 탈수-건조 방식으로 증류하고, 얻은 원료 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산 에틸 = 2:1)로 정제해 표적 생성물(0.13g, 수율: 68.4%)을 얻었다.
3. 터트 -부틸(1 RS , 4 SR , 6 SR )-6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 제조
Figure pct00241
테트라히드로퓨란(20mL)에 터트-부틸(1RS, 4SR, 6SR)-6-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(0.13g, 0.61mmol), 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로프로필)이소자졸(0.28g, 0.92mmol), 칼륨 터트-부톡시드(0.1g, 0.89mmol), 18-크라운-6(0.2g, 0.76mmol), 요오드화 칼륨(0.15g, 0.90mmol)을 용해시키고, 혼합액을 60°C로 가열한 다음, 3시간 동안 교반하며 반응시켰다. 추출을 위해 물(20mL) 및 아세트산에틸(20mL)을 첨가한 다음, 아세트산에틸(20mL x 3)로 수상을 추출했다. 유기상을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과했다. 여과물을 농축하고, 얻은 원료 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산 에틸 = 5:1)로 정제해 표적 생성물(0.25g, 수율: 86.2%)을 얻었다.
4. 4-((((1 RS , 4 SR , 6 SR )-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-yl)옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸 제조
Figure pct00242
디클로로메탄(2mL)에 터트-부틸(1RS, 4SR, 6SR)-6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(0.25g, 0.52mmol)을 용해시킨 다음, 혼합물을 0°C로 냉각시킨 후, 에탄올에 용해된 염산(2mL)을 첨가했다. 얻은 혼합물을 3시간 동안 반응시키고, 반응계의 pH를 중탄산나트륨을 이용해 7-8로 맞춘 다음, 반응액을 디클로로메탄(10mL x 2)으로 추출했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여과물을 농축했다. 잔여물은 다음 단계에서 직접 사용할 수 있었다.
5. 메틸 2-((1 RS , 4 SR , 6 SR )-6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)벤조[ d ]티아졸-6-카복실레이트 제조
Figure pct00243
N,N-디메틸아세타미드(3mL)에 4-((((1RS, 4SR, 6RS)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-yl)옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸(이전 단계에서 원료 생성물, 0.52mmol)을 용해시킨 다음, 메틸 2-브로모벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(0.28g, 1.0mmol), 탄산세슘(0.51g, 1.6mmol)을 첨가했다. 혼합액을 마이크로웨이브에서 100°C까지 가열하고, 30분 동안 반응시켰다. 물(30mL)을 첨가한 다음, 아세트산에틸(20mL x 2)로 용액을 추출했다. 유기상을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과했다. 여과물을 농축하고, 얻은 원료 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산 에틸 = 2:1)로 정제해 표적 생성물(0.24g, 수율: 80.0%)을 얻었다.
6. 2-((1 RS , 4 SR , 6 SR )-6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-벤조[ d ]티아졸-6-카복실산 제조
Figure pct00244
테트라히드로퓨랸(2mL) 및 메탄올(2mL) 혼합액에 메틸 2-((1RS, 4SR, 6SR)-6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-벤조[d]티아졸-6-카복실산(0.24g, 0.42mmol)을 용해시킨 다음, 물(1mL)에 용해된 수산화나트륨 용액(80mg, 2.0mmol)을 첨가했다. 혼합액을 60°C에서 3시간 동안 교반 및 반응시켰다. 1N 염산을 이용해 반응액의 pH를 3-4로 맞춘 다음, 물(10mL)을 첨가했다. 아세트산 에틸(10mL x 2)로 용액을 추출했다. 유기상을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과했다. 여과물을 농축하고, 얻은 원료 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 정제해 표적 생성물(0.13g, 수율: 56.5%)을 얻었다.
분자식: C27H23Cl2N3O4S 분자량: 555.1
LC-MS(m/z): 556.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz, MeOD) δ: 8.33 (s, 1H), 7.98 (dd, J 1=8.8Hz, J 2=1.6Hz, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 2H), 4.39-4.47 (m, 2H), 3.57-3.59 (m, 1H), 3.43-3.45 (m, 1H), 2.95-3.01 (m, 1H), 2.62-2.65 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 1.75-1.79 (m, 1H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.33-1.36 (m, 1H), 1.07-1.20 (m, 4H)
예시8: 2-((1 S , 4 S , 5 R )-5-((5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시)페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-4-플루오로벤조[ d ]티아졸-6-포믹산(화합물8) 제조
Figure pct00245
1. 메틸 4-아미노-3-플루오로벤조 제조
Figure pct00246
MeOH(50mL)에 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트(3.0g, 15.1mmol)를 용해시키고, N2 분위기에서 Pd/C(1.2g)을 첨가했다. 혼합액을 25°C에서 3시간 동안 수소화시킨 다음, 셀라이트를 통해 Pd/C을 여과시키고, 생성물을 얻기 위해 잔여물(2.5g, 수율: 98.0%)을 농축했다.
2. 메틸 2-아미노-4-플루오로벤조[ d ]티아졸-6-포르메이트 제조
Figure pct00247
빙초산(50mL)에 메틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트(2.5g, 14.8mmol), KSCN (5.7g, 59.1mmol)을 첨가하고, 용액을 15분 동안 교반했다. 브로민(2.4g, 14.9mmol)을 방울로 첨가한 다음, 혼합액을 25°C에서 16시간 동안 계속해서 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 물(50mL)로 여과물을 희석시켰다. 여과물의 pH를 수산화암모늄을 이용해 8로 맞췄다. 얻은 용액을 여과하고, 필터 케이크를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산 에틸 = 5:1)로 정제해 생성물(200mg, 수율: 6.0%)을 얻었다.
3. 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조[ d ]티아졸-6-포르메이트 제조
Figure pct00248
아테토니트릴(10mL)에 메틸 2-아미노-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-포르메이트(200mg, 0.88mmol), CuBr2(395mg, 1.77mmol)을 용해시킨 다음, 0°C에서 터트-부틸 니트리트(182mg, 1.77mmol)를 방울로 첨가했다. 첨가 완료 후, 혼합액을 25°C에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 EA(50mL)에 희석시키고, 물(50mL x 3)로 세척한 다음, 건조 및 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산 에틸 = 5:1)로 정제해 생성물(230mg, 수율: 89.7%)을 얻었다.
4. ( E )-2-트리플루오로메톡시벤잘독시미 제조
Figure pct00249
물(60mL)에 염화수소산염(5.88g, 84.7mmol)을 용해시킨 다음, 용액을 0°C에서 교반했다. 물(60mL)에 NaOH(3.5g, 87.6mmol)을 용해시키고, 반응 플라스크에 방울로 첨가했다. 무수에탄올(60mL)에 2-트리플루오로메톡시벤즈알데히드(14g, 73.6mmol)를 용해시킨 다음, 반응 플라스크에 방울로 첨가했다. 첨가 종료 후, 혼합액을 25°C에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물(300mL)에 희석시킨 다음, 아세트산에틸(500mL x 3)로 추출했다. 유기상을 합치고, 원료 생성물(15.4g)을 얻기 위해 건조 및 농축시켰다.
5. N -히드록시-2-(트리플루오로메톡시)벤지미도일 염화물 제조
Figure pct00250
DMF (150mL)에 (E)-2-트리플루오로메톡시벤즈알도시미(15.4g, 원료 생성물)을 용해시킨 다음, 25°C보다 낮은 온도에서 배치로 NCS(11.23g, 84.1mmol)를 첨가했다. 첨가 종료 후, 혼합액을 25°C에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물(150mL)에 희석시킨 다음, 아세트산에틸(500mL x 3)로 추출했다. 유기상을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음, 원료 생성물(16.6g)을 얻기 위해 농축시켰다.
6. 메틸 5-시크로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소자졸-4-포르메이트 제조
Figure pct00251
THF(100mL)에 탄산칼륨(10.44g, 75.52mmol)를 첨가한 다음, 반응계에 THF(50mL)에 용해된 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로피오네이트(10.44g, 73.4mmol) 용액을 첨가했다. 해당 반응계는 -10°C에서 30분 동안 교반되었다. -5°C에서 반응계에 THF(50mL)에 용해된 N-히드록시-2-(트리플루오로메톡시)벤지미도일 염화물(16.6g, 원료 생성물) 용액을 첨가한 다음, 반응계를 35°C에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물(200mL)로 희석시키고, 아세트산에틸(500mL x 3)로 추출했다. 유기상을 건조 및 농축시킨 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산 에틸 = 5:1)로 정제해 생성물(11.3g, 수율: 47.1%)을 얻었다.
7. (5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소자졸-4-yl)-메탄올 제조
Figure pct00252
무수 THF(50mL)에 메틸 5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소자졸-4-포르메이트(2.4g, 7.33mmol)을 용해시킨 다음, 0°C에서 DIBAL-H(1.5M 메틸벤젠 용액, 15mL)을 첨가했다. 첨가 종료 후, 혼합액을 25° C에서 2시간 동안 반응시켰다. 0°C에서 반응을 멈추기 위해 반응계에 MeOH(2mL)을 첨가하고, 물(50mL) 및 아세트산 에틸(100mL)을 첨가했다. 얻은 용액을 셀라이트로 여과시킨 다음, 중력으로 분리하고, 수상을 아세트산에틸(100mL x 2)로 추출했다. 유기상을 건조 및 농축시킨 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸 = 5:1)로 정제해 생성물(1.0g, 수율: 45.6%)을 얻었다.
8. 4-(브로모에틸)-5-시크로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소자졸 제조
Figure pct00253
디클로로메탄(20mL)에 (5-시크로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소자졸-4-yl)-메탄올(1g, 3.34mmol)을 용해시킨 다음, 트리페닐포스핀(1.31g, 5.01mmol)을 첨가했다. 0°C에서 사브롬화탄소(1.66g, 5.07mmol)를 첨가하고, 첨가 완료 후, 혼합액을 25°C에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산 에틸 = 10:1)로 정제해 생성물(860mg, 수율: 72.0%)을 얻었다.
9. 터트 -부틸(1 S , 4 S , 5 R )-5-((5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시)페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-포르메이트 제조
Figure pct00254
THF (20mL)에 터트-부틸(1S, 4S, 5R)-5-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-포르메이트(0.15g, 0.7mmol), 칼륨 터트-부톡시드(118mg, 1.05mmol), 18-크라운-6(93mg, 0.35mmol)을 용해시킨 다음, 혼합액을 25°C에서 5분 동안 반응시켰다. 4-(bromomethyl)-5-cyclopropyl-3-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)isoxazole (280mg, 0.77mmol)을 첨가한 다음, 얻은 용액을 25°C에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산 에틸 = 10:1)로 정제해 생성물(200mg, 수율: 57.7%)을 얻었다.
10. 4-((((1 S , 4 S , 5 R )-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-yl)옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시)페닐)이소자졸 트리플루오로아세테이트 제조
Figure pct00255
DCM (10mL)에 터트-부틸(1S, 4S, 5R)-5-((5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시)페닐)이소자졸-4yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-포르메이트(0.2g, 0.4mmol)를 첨가한 다음, TFA(4mL)을 첨가했다. 혼합액을 25°C에서 2시간 동안 반응시킨 다음, 원료 생성물을 얻기 위해 반응액(300mg)을 농축했다.
11. 메틸 2-((1 S , 4 S , 5 R )-5-((5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시)페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-4-플루오로벤조[ d ]티아졸-6-포르메이트 제조
Figure pct00256
DMA (6mL)에 4-((((1S, 4S, 5R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-yl)옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소자졸 트리플루오로아세테이트(300mg, 조 생성물), 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-포르메이트(256mg, 0.88mmol), 탄산세슘(600mg, 1.84mmol)를 첨가한 다음, 혼합액을 110°C 마이크로웨이브에서 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 물(30mL)에 붓고, 여과했다. 필터 케이크를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산 에틸 = 2:1)로 정제해 생성물(200mg, 2단계 수율: 82.8%)을 얻었다.
12. 2-((1 S , 4 S , 5 R )-5-((5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시)페닐)이소자졸-4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-4-플루오로벤조[ d ]티아졸-6-포믹산 제조
Figure pct00257
메탄올(10mL), 테르라히드로퓨란(10mL), 물(10mL) 혼합액에 메틸 2-((1S, 4S, 5R)-5-((5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시)이소자졸- 4-yl)메톡시)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-yl)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-포르메이트(200mg, 0.33mmol), 수산화리튬(70mg, 1.65mmol)을 용해시킨 다음, 혼합물을 25°C에서 4.6시간 동안 교반했다. 반응액을 농축하고, 수상의 pH를 희석 염산(1M)을 이용해 2로 맞춘 다음, 수상을 아세트산에틸(50mL x 3)로 추출했다. 유기상을 합치고 농축시켰다. 잔여물을 TLC(디클로로메탄:메탄올= 10:1)로 정제해 생성물(120mg, 수율: 61.7%)을 얻었다.
분자식: C28H23F4N3O5S 분자량: 589.56
LC-MS(M/e): 590.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) d: 8.09 (s, 1H), 7.72 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.35-7.38 (m, 2H), 4.29-4.35 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.47-1.50 (m, 1H), 1.21 (s, 2H), 1.10 (m, 2H).

Claims (16)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 또는 상기 화합물, 상기 염 또는 상기 에스테르의 입체이성질체,
    Figure pct00258

    여기서,
    R1은 할로겐(halogen), 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 시아노(cyano), C1-6 알킬(C1-6 alkyl), 할로 C1-6 알킬(haloC1-6 alkyl), 히드록시 C1-6 알킬(hydroxyC1-6 alkyl), 아미노 C1-6 알킬(aminoC1-6 alkyl), C1-6 알콕시(C1-6 alkoxy), C1-6 알킬아미노(C1-6 alkylamino), C1-6 알킬카보닐(C1-6 alkylcarbonyl), C1-6 알콕시 C1-6 알킬(C1-6 alkoxy C1-6 alkyl), 3-8원 시클로알킬(3-8 membered cycloalkyl), 3-8원 시클로알킬 C1-6 알킬(3-8 membered cycloalkyl C1-6 alkyl), 3-8원 시클로알킬 C1-6 알콕시(3-8 membered cycloalkyl C1-6 alkoxy), 3-8원 헤테로시클릴(3-8 membered heterocyclyl), 3-8원 헤테로시클릴 C1-6 알킬(3-8 membered heterocyclyl C1-6 alkyl) 및 3-8원 헤테로시클릴 C1-6 알콕시(3-8 membered heterocyclyl C1-6 alkoxy)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X1 및 X2는 N, NR2, O, S 및 CR3R4로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    M은 하나 이상의 무작위 탄소 원자가 이종원자 또는 작용기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌(C1-6 alkylene)이며, 상기 이종원자 또는 작용기는 N, NH, O, CO, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    링 A는 7원 다리걸친 시클릴(7-membered bridged cyclyl) 또는 7원 다리걸친 헤테로시클릴(7-membered bridged heterocyclyl)에서 선택되며;
    링 B는 하나 이상의 Q1으로 선택적으로 치환된 6-10원 아릴(6-10 membered aryl), 5-10원 헤테로아릴, 3-14원 헤테로시클릴 및3-8원 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 Q1은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬설포닐(C1-6 alkylsulfonyl), C1-6 알킬설피닐(C1-6 alkylsulfinyl), 3-8원 시클로알킬(3-8 membered cycloalkyl), 3-8원 시클로알킬 C1-6 알킬(3-8 membered cycloalkyl C1-6 alkyl), 3-8원 시클로알킬 C1-6 알콕시(3-8 membered cycloalkyl C1-6 alkoxy), 3-8원 헤테로시클릴(3-8 membered heterocyclyl), 3-8원 헤테로시클릴 C1-6 알킬(3-8 membered heterocyclyl C1-6 alkyl) 및 3-8원 헤테로시클릴 C1-6 알콕시(3-8 membered heterocyclyl C1-6 alkoxy)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    L은 없거나 C1-6 알킬렌으로, 상기 C1-6 알킬렌의 하나 이상의 무작위 탄소 원자가 이종원자 또는 작용기로 선택적으로 치환되었으며, 상기 이종원자 또는 작용기는 N, NH, O, CO, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ar은 하나 이상의 Q2로 선택적으로 치환된 6-10원 아릴(6-10 membered aryl), 6-10원 아릴 C1-6 알킬(6-10 membered aryl C1-6 alkyl), 6-10원 아릴 C1-6 알콕시(6-10 membered aryl C1-6 alkoxy), 5-10원 헤테로아릴(5-10 membered heteroaryl), 5-10원 헤테로아릴 C1-6 알킬(5-10 membered heteroaryl C1-6 alkyl), 5-10원 헤테로아릴 C1-6 알콕시(5-10 membered heteroaryl C1-6 alkoxy), 3-8원 시클로알킬(3-8 membered cycloalkyl) 및 3-8원 헤테로시클릴(3-8 membered heterocyclyl)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각 Q2는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬설피닐, 3-8원 시클로알킬, 3-8원 시클로알킬 C1-6 알킬, 3-8원 시클로알킬 C1-6 알콕시, 3-8원 헤테로시클릴, 3-8 원 헤테로시클릴 C1-6 알킬 및 3-8원 헤테로시클릴 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록실 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알콕시, 3-6원 모노헤테로시클릴(3-6 membered monoheterocyclyl), 3-6원 모노헤테로시클릴 C1-4 알킬(3-6 membered monoheterocyclyl C1-4 alkyl) 및 3-6원 모노헤테로시클릴 C1-4 알콕시(3-6 membered monoheterocyclyl C1-4 alkoxy)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    바람직하게는, X1 및 X2는 N, NR2, O, S 또는 CR3R4로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R2, R3, R4는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    바람직하게는, M은 하나 이상의 무작위 탄소 원자가 이종원자 또는 작용기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌이며, 이종원자 또는 작용기는 N, NH, O, CO, S, SO 및SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    바람직하게는, 링 A는 7원 다리걸친 시클릴 또는 7원 질소 다리걸친 헤테로시클릴(7-membered nitrogenous bridged heterocyclyl)로부터 선택되고;
    바람직하게는, 링 B는 1-2개의 Q1으로 선택적으로 치환되고 1-3 이종원자 또는 작용기를 갖는 8-10원 융합된 헤테로아릴(8-10 membered fused heteroaryl) 및 7-14원 융합된 헤테로시클릴(7-14 membered fused heterocyclyl)로부터 선택되며, 이종원자 또는 작용기는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는, 각 Q1은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬설피닐, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알콕시, 3-6원 모노헤테로시클릴, 3-6원 모노헤테로시클릴 C1-4 알킬 및 3-6원 모노헤테로시클릴 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는, L은 없거나 C1-4 알킬렌으로, 상기 C1-4 알킬렌의 하나 이상의 무작위 탄소 원자는 이종원자 또는 작용기로 선택적으로 치환되고, 상기 이종원자 또는 작용기는 NH, O, CO, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    바람직하게는, Ar은 1-3의 Q2로 선택적으로 치환된 6-8원 모노시클로아릴(6-8 membered monocycloaryl), 8-10원 융합된 아릴(8-10 membered fused aryl), 6-8원 모노시클로아릴 C1-4 알킬(6-8 membered monocycloaryl C1-4 alkyl), 8-10원 융합된 아릴 C1-4 알킬(8-10 membered fused aryl C1-4 alkyl), 6-8원 모노시클로아릴 C1-4 알콕시(6-8 membered monocycloaryl C1-4 alkoxy), 8-10원 융합된 아릴 C1-4 알콕시(8-10 membered fused aryl C1-4 alkoxy), 5-7원 모노시클로헤테로아릴(5-7 membered monocycloheteroaryl), 8-10원 융합된 헤테로아릴(8-10 membered fused heteroaryl), 5-7원 모노시클로헤테로아릴 C1-4 알킬(5-7 membered monocycloheteroaryl C1-4 alkyl), 8-10원 융합된 헤테로아릴 C1-4 알킬(8-10 membered fused heteroaryl C1-4 alkyl), 5-7원 모노시클로헤테로아릴 C1-4 알콕시(5-7 membered monocycloheteroaryl C1-4 alkoxy), 8-10원 융합된 헤테로아릴 C1-4 알콕시(8-10 membered fused heteroaryl C1-4 alkoxy), 3-8원 시클로알킬(3-8 membered cycloalkyl) 및 3-8원 헤테로시클릴(3-8 membered heterocyclyl)로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 및
    바람직하게는, 각 Q2는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록실 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬설피닐, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알콕시, 3-6원 모노헤테로시클릴, 3-6 원 모노헤테로시클릴 C1-4 알킬 및 3-6원 모노헤테로시클릴 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 또는 상기 화합물, 상기 염 또는 상기 에스테르의 입체이성질체.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, M은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-O-, -CH2-NH-CO-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    바람직하게는, 링 A는 7원 포화 다리걸친 시클릴(7 membered saturated bridged cyclyl) 또는 7원 포화 질소 다리걸친 헤테로시클릴(7 membered saturated nitrogenous bridged heterocyclyl)로부터 선택되고, 링 A가 포화 질소 다리걸친 헤테로시클릴이면, 바람직하게는 링 A는 링 질소 원자에 의해 L 또는 링 B에 결합하고;
    바람직하게는, X1 및 X2는 N, NR2, O 및 S로 이루어지는군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R2는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 트리플루오메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 또는 상기 화합물, 상기 염 또는 상기 에스테르의 입체이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 3-4원 시클로알킬, 3-4원 시클로알킬 C1-4 알킬, 3-4원 시클로알킬 C1-4 알콕시, 3-4원 모노헤테로시클릴, 3-4원 모노헤테로시클릴 C1-4 알킬 및 3-4원 모노헤테로시클릴 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    및 바람직하게는, 링 A는 하기 군으로부터 선택되는 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 또는 상기 화합물, 상기 염 또는 상기 에스테르의 입체이성질체:
    Figure pct00259
    ,
    Figure pct00260
    ,
    Figure pct00261
    ,
    Figure pct00262
    ,
    Figure pct00263
    ,
    Figure pct00264
    ,
    Figure pct00265
    ,
    Figure pct00266
    ,
    Figure pct00267
    ,
    Figure pct00268
    ,
    Figure pct00269
    ,
    Figure pct00270
    ,
    Figure pct00271
    ,
    Figure pct00272
    ,
    Figure pct00273
    ,
    Figure pct00274
    ,
    Figure pct00275
    ,
    Figure pct00276
    ,
    Figure pct00277
    ,
    Figure pct00278
    ,
    Figure pct00279
    ,
    Figure pct00280
    ,
    Figure pct00281
    ,
    Figure pct00282
    ,
    Figure pct00283
    ,
    Figure pct00284
    ,
    Figure pct00285
    ,
    Figure pct00286
    및
    Figure pct00287
    .
  5. 제1항 내지 제4항에 있어서, 링 B는 1-2개 이종원자 또는 작용기를 가지는 9-10원 결합 헤테로아릴으로부터 선택되고, 1-2의 Q1으로 선택적으로 치환되며, 상기 이종원자 또는 작용기는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며; 바람직하게는 링 B는 링 탄소 원자에 의해 L 또는 링 A에 결합하고;
    바람직하게는, 각 Q1은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬 C1-4 알콕시, 3-6원 모노시클로알킬, 3-6원 모노헤테로시클릴 C1-4 알킬 및 3-6원 모노헤테로시클릴 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    및 바람직하게는, L은 없거나 C1-2 알킬렌으로, 상기 C1-2 알킬렌의 하나 이상의 무작위 탄소 원자가 이종원자 또는 작용기로 선택적으로 치환되었으며, 이종원자 또는 작용기는 NH, O, S, 및 CO로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 또는 상기 화합물, 상기 염 또는 상기 에스테르의 입체이성질체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 1-2의 Q2로 선택적으로 치환된 페닐(phenyl), 페닐 C1-4 알킬(phenylC1-4 alkyl), 페닐 C1-4 알콕시(phenylC1-4 alkoxy), 5-6원 모노시클로헤테로아릴(5-6 membered monocycloheteroaryl), 5-6원 모노클로헤테로아릴 C1-4 알킬(5-6 membered monocycloheteroaryl C1-4 alkyl), 및 5-6원 모노시클로헤테로아릴 C1-4 알콕시(5-6 membered monocycloheteroaryl C1-4 alkoxy)로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 및 각 Q2는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 히드록실 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬 및 C1-4 알킬아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 또는 상기 화합물, 상기 염 또는 상기 에스테르의 입체이성질체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 트리플루오로에틸(trifluoroethyl), 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy), 메틸아미노(methylamino), 에틸아미노(ethylamino), 메톡시메틸(methoxymethyl), 메톡시에틸(methoxyethyl), 에톡시메틸(ethoxymethyl), 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로프로필메틸(cyclopropylmethyl), 시클로프로필에틸(cyclopropylethyl), 시클로프로필메톡시(cyclopropylmethoxy), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로부틸메틸(cyclobutylmethyl), 시클로부틸에틸(cyclobutylethyl), 시클로부틸메톡시(cyclobutylmethoxy), 에폭시에틸(epoxyethyl), 에폭시에틸메틸(epoxyethylmethyl), 아자시클로프로필(azacyclopropyl), 아자시클로프로필메틸(azacyclopropylmethyl), 옥사시클로부틸(oxacyclobutyl) 및 아자시클로부틸(azacyclobutyl)로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    X1 및 X2는 N, NH, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    M은 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-로부터 선택되며;
    링 A는 하기 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00288
    ,
    Figure pct00289
    ,
    Figure pct00290
    ,
    Figure pct00291
    ,
    Figure pct00292
    ,
    Figure pct00293
    ,
    Figure pct00294
    ,
    Figure pct00295
    ,
    Figure pct00296
    ,
    Figure pct00297
    ,
    Figure pct00298
    ,
    Figure pct00299
    ,
    Figure pct00300
    ,
    Figure pct00301
    및
    Figure pct00302
    ;
    링 B는 1개의 Q1으로 선택적으로 치환된 하기 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00303
    ,
    Figure pct00304
    ,
    Figure pct00305
    ,
    Figure pct00306
    ,
    Figure pct00307
    ,
    Figure pct00308
    ,
    Figure pct00309
    ,
    Figure pct00310
    ,
    Figure pct00311
    및
    Figure pct00312
    ;
    Q1은 불소(fluorine), 염소(chlorine), 브로민(bromine), 히드록실, 아미노, 시아노(cyano), 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 플루오로메틸(fluoromethyl), 디플루오로메틸(difluoromethyl), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 1-플루오로에틸(1-fluoroethyl), 2-플루오로에틸(2-fluoroethyl), 1,1-디프루오로에틸(1,1-difluoroethyl), 1,2-디플루오로에틸(1,2-difluoroethyl), 2,2-디플루오로에틸(2,2-difluoroethyl), 2,2,2-트리플루오로에틸(2,2,2-trifluoroethyl), 3,3,3-트리플루오로프로필(3,3,3-trifluoropropyl), 1-트리플루오로메틸에틸(1-trifluoromethylethyl), 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy), 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로프로필메틸(cyclopropylmethyl), 시클로프로필에틸(cyclopropylethyl), 시클로프로필메톡시(cyclopropylmethoxy), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로부틸메틸(cyclobutylmethyl), 시클로부틸에틸(cyclobutylethyl), 시클로부틸메톡시(cyclobutylmethoxy), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 에폭시에틸(epoxyethyl), 에폭시에틸메틸(epoxyethylmethyl), 아자시클로프로필(azacyclopropyl), 아자시클로프로필메틸(azacyclopropylmethyl), 옥사시클로부틸(oxacyclobutyl), 아자시클로부틸(azacyclobutyl), 테트라히드로푸릴(tetrahydrofuryl), 피롤리딜(pyrrolidyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라히드로피리디닐(tetrahydropyridinyl), 피페라지닐(piperazinyl) 및 모포리닐(morpholinyl)로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    L은 없고;
    Ar은 1-2개의 Q2로 선택적으로 치환된 페닐, 페닐메틸(phenylmethyl), 페닐에틸(phenylethyl), 페닐메톡시(phenylmethoxy), 퓨릴(furyl), 피릴(pyrryl), 티에닐(thienyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피리딜(pyridyl), 피리미디닐(pyrimidinyl)로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 및 각 Q2는 불소, 염소, 브로민, 히드록실, 아미노, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 에톡시메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 또는 상기 화합물, 상기 염 또는 상기 에스테르의 입체이성질체.
  8. 제7항에 있어서, R1은 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸메톡시, 에폭시에틸, 에폭시에틸메틸, 아자시클로프로필, 아자시클로프로필메틸, 옥사시클로부틸(oxacyclobutyl) 및 아자시클로부틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    링 A는
    Figure pct00313
    ,
    Figure pct00314
    및
    Figure pct00315
    로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    링 B는 1개의 Q1으로 선택적으로 치환된 하기 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00316
    ,
    Figure pct00317
    및
    Figure pct00318
    ;
    Q1은 불소, 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 프리플루오르메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    Ar은 1-2 개의 Q2로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 각 Q2는 불소, 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시 및 에톡시에서 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는 X1 및 X2 모두 O인 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 또는 상기 화합물, 상기 염 또는 상기 에스테르의 입체이성질체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 또는 상기 화합물, 상기 염 또는 상기 에스테르의 입체이성질체는 일반식 (II)로 나타내는 하기의 구조를 갖는 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 또는 상기 화합물, 상기 염 또는 상기 에스테르의 입체이성질체:
    Figure pct00319
    .
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택되는 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 또는 상기 화합물, 상기 염 또는 상기 에스테르의 입체이성질체:
    Figure pct00320
    ,
    Figure pct00321
    ,
    Figure pct00322
    ,
    Figure pct00323
    ,
    Figure pct00324
    ,
    Figure pct00325
    ,
    Figure pct00326
    ,
    Figure pct00327
    및
    Figure pct00328
    .
    .
  11. 하기 일반식 (II)로의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 또는 상기 화합물, 상기 염 또는 상기 에스테르의 입체이성질체,
    Figure pct00329

    여기서 X1, X2, R1, Q1, Ar는 청구항 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 것이고, 및
    Q2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 에톡시 및 트리플루오로에톡시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  12. 제11항에 있어서,
    R1은 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸메톡시, 에폭시에틸, 에폭시에틸메틸, 아자시클로프로필, 아자시클로프로필메틸, 옥사시클로부틸 및 아자시클로부틸로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    X1 및 X2는 N, NH, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    Q1은 불소, 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    Ar은 1-2개의 Q2로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 각 Q2는 메틸, 에틸, 이소프로필, 에폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    바람직하게는, R1은 시클로프로필 및 시클로부틸로부터 선택되며; 및
    바람직하게는, Ar은 1-2개의 Q2로 선택적으로 치환된 페닐인 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 또는 상기 화합물, 상기 염 또는 상기 에스테르의 입체이성질체.
  13. 제12항에 있어서,
    Figure pct00330
    인 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 또는 상기 화합물, 상기 염 또는 상기 에스테르의 입체이성질체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 또는 상기 화합물, 상기 염 또는 상기 에스테르의 입체이성질체를 함유하는 약학적 제제(formulation) 상기 약학적 제제는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 함유하고, 약학적으로 허용되는 모든 용량 형태가 될 수 있다.
  15. FXR 매개 질병 예방 및/또는 치료를 위한 약물 제조에서 제 1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 또는 상기 화합물, 상기 염 또는 상기 에스테르의 입체이성질체의 용도,
    바람직하게는, 상기 질병은 동맥경화, 답즙산 대사 이상, 원발성 경화성 담관염, 콜레스테롤 결석, 섬유증 관련 질병, 지방간, 간경변, 간염, 간부전, 담즙증, 담석증, 심근 경색, 뇌졸중, 혈전, I형 또는 II형 당뇨병의 임상 합병증, 과다증식성 질환 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다.
  16. 제15항에 있어서, 상기 질병은 알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간 질환, 원발성 담도성 간경변, 원발성 담관성 간경변, 만성 간염, 비바이러스성 간염, 알코올성 지방간염, 비알코올성 지방간염, 양성 간내 담즙정체, 진행성 가족성 간내 담즙정체, 약물 유발 담즙정체, 임신 답즙정체, 위장 영양 관련 담즙정체, 간외 담즙정체, 고콜레스테롤혈증, 신생아 황달, 각질, 당뇨병성 신장 질환, 당뇨병성 신경 질환, 당뇨병성 망막 질환, 임상적으로 명백한 만성 당뇨병의 관찰된 다른 결과, 간세포 암종, 대장 선종, 용종증, 대장암, 유방암, 췌장암, 식도암, 및 위장 및 간 신생 질환의 다른 형태(other forms)으로부터 선택되는 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 또는 상기 화합물, 상기 염 또는 상기 에스테르의 입체이성질체의 용도.
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