KR20200033751A - 콜린 알포세레이트를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 콜린 알포세레이트와, 서방화 기제 또는 코팅 기제를 포함하여 서방 또는 방습 효과를 확보할 수 있는 약학 조성물을 제공한다.

Description

콜린 알포세레이트를 포함하는 약학 조성물{Pharmaceutical Composition comprising Choline alfoscerate}
본 발명은 콜린 알포세레이트를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 콜린 알포세레이트와, 서방화 기제 또는 코팅 기제를 포함하여 서방 또는 방습 효과를 확보할 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
콜린 알포세레이트(Choline alfoscerate)는 손상된 뇌세포를 회복시키고, 아세틸콜린 분비량을 증가시키는 효과를 가진다. 콜린 알포세레이트는 혈액 내 장벽(BBB, Blood Brain Barrier) 통과율이 45%로 매우 높고, 혈액내장벽을 통과하여 콜린(Choline)과 알포세레이트(alfoscerate)로 분리된다. 이후 콜린은 아세틸콜린이 되어 뇌기능을 유지시키고, 알포세레이트는 자체가 Cell membrane 성분이어서 손상된 뇌세포를 회복시킬 수 있다. 현재 콜린 알포세레이트는 연질캡슐제의 형태로 제공되며, 성인에게 1회 400mg을 1일 2 내지 3회 경구투여한다.
상기 콜린 알포세레이트 연질캡슐제는 액상인 콜린 알포세레이트를 연질캡슐에 함유시킨 제형으로 활성성분이 시간 경과에 따라 수용성인 연질젤라틴 피막으로 이행할 가능성이 있고, 제조 시 별도의 연질캡슐 제조설비가 필요하다. 또한, 연질캡슐 제제의 미생물 변질가능성을 줄이기 위하여 보존제를 사용해야 하는 경우가 많고, 젤라틴 캡슐이 습기와 열에 약하여 보관 중에 붕해 지연 등이 발생할 우려가 있으며, 정제에 비하여 연질캡슐제의 크기가 커서 연하능력이 떨어지는 고연령층 환자의 경우 복용이 불편하다는 단점이 있다.
또한, 콜린 알포세레이트는 장기 보관 시 고흡습성 성질 때문에 액상으로 변하는 조해성(deliquescence)을 나타내는 문제가 있다. 이를 개선하기 위해 대한민국 등록특허 제 1499533 호는 콜로이드성 이산화규소에 흡착된 콜린 알포세레이트를 포함하는 제제를 개시하고 있으나, 액상인 콜린 알포세레이트를 고체상 형태로 제제화 시키기 위해 지나치게 많은 부형제를 사용하여 정제의 크기가 너무 커져 환자의 복약 순응도가 낮아지는 문제가 있다. 또한, 대한민국 등록특허 제 1257919 호는 수용성 기제로 콜린 알포세레이트를 입자 코팅하여 얻어진 피막화된 입자를 포함하는 약학 조성물을 개시하고 있으나, 콜린 알포세레이트를 단일 코팅하였기 때문에 장시간 보관 시 콜린 알포세레이트의 조해성이 나타나고, 수용성 기제를 50 중량부까지 코팅하므로, 고함량의 수용성 기제 함유로 인해 약물의 용출이 현저하게 느려져 약물의 약리효과를 얻지 못하는 단점이 있다. 뿐만 아니라, 상기 특허는 유동층 과립기를 사용하여 콜린 알포세레이트 포함한 약학 조성물을 제조하는 기술을 개시하고 있으나, 상기 기술은 유동층 과립기와 같은 특수설비를 사용해야 하므로, 제조공정이 복잡하고, 공정시간이 오래 걸릴 뿐만 아니라 제조비용이 상승되어 생산현장에서 적용하기가 곤란하다.
이에 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 서방 또는 방습 효과가 우수하고, 제제의 소형화로 복용 편의성이 개선된 콜린 알포세레이트를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 콜린 알포세레이트의 서방 또는 방습 효과의 개선과, 제제의 소형화 연구를 다각적으로 연구하였고, 그 결과 서방화 기제 간의 조합으로 서방 효과가 우수하고, 이중 코팅으로 방습 효과가 뛰어나며, 간단한 제조공정으로 소형화 제제를 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 구현예에서, 활성 성분으로서 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 기제로서 이온성 기제, 팽윤성 기제 및 소수성 기제에서 선택된 두 개 이상의 혼합 서방화 기제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 혼합 서방화 기제는 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 10 내지 30 중량부인 것을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 이온성 기제는 카르보머 및 알긴산 나트륨에서 선택된 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 팽윤성 기제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 카라기난에서 선택된 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 소수성 기제는 글리세릴베헤네이트, 경화피마자유, 경화식물유 및 스테아르산에서 선택된 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 약학 조성물은 제 1 코팅 기제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스에서 선택된 하나 이상과 규산칼슘, 메타알루민산마그네슘 및 콜로이드성이산화규소에서 선택된 하나 이상 및 제 2 코팅 기제로 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜공중합체, 히드록시프로필전분, 메타아크릴산디메틸아미노에틸ㆍ메타아크릴산메틸공중합체, 메타 아크릴산에틸ㆍ메타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸공중합체, 메타아크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트에서 선택된 하나 이상과 만니톨, 전호화전분, 에리트리톨, 이소말트, 자일리톨, 소르비톨 및 말티톨에서 선택된 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 제 1 코팅 기제는 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 0.5 내지 10.0 중량부인 것을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 제 1 코팅 기제는 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 1.0 내지 5.0 중량부인 것을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 제 2 코팅 기제는 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 1 내지 25 중량부인 것을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 제 2 코팅 기제는 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 3.0 내지 20.0 중량부인 것을 포함한다. 예를 들어, 알포세레이트 100 중량부 대비 5.0 내지 20.0 중량부 일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 제 2 코팅 기제 중 규산칼슘, 메타알루민산마그네슘 및 콜로이드성이산화규소에서 선택된 하나 이상 성분은 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 0.01 내지 0.80 중량부인 것을 포할 수 있다. 또한, 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 0.01 내지 0.5 중량부 일 수 있다. 예를 들어, 규산칼슘이 선택된 경우 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 0.01 내지 0.80 중량부인 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 회전속도 50 rpm에서 정제수를 용출액으로 하여 2시간 내에 30 내지 50%, 3시간 내에 50 내지 70%, 12시간 내에 85% 이상 용출되는 것을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 약학 조성물의 제형이 정제, 캡슐제, 과립제인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 구현예에서, 정제의 크기는 800 내지 1,000 mm3 인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학 조성물은 서방화 기제 간의 조합으로 서방화 효과가 우수하고, 이중 코팅으로 방습 효과가 뛰어나며, 약학 조성물 제조 시 별도의 특수 설비 없이 제제의 소형화를 가능케 하여 1일 1회 투여 가능한 콜린 알포세레이트 서방 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 5-8에서 제조한 정제와 비교예 1의 글리아티린 연질캡슐(구입처: 백제약품, 제조사: 종근당)의 크기를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 5-8에서 제조한 정제와 비교예 3 인 글리아타민 속방정 (구입처: 백제약품, 제조사: 대웅바이오)의 크기를 나타낸 것이다.
[약학 조성물]
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 활성 성분으로서 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 기제로서 이온성 기제, 팽윤성 기제 및 소수성 기제에서 선택된 두 개 이상의 서방화 기제를 포함한다.
콜린 알포세레이트
본 발명의 일 구현예에서, 콜린 알포세레이트는 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline, GPC)을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에서, 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이들의 약학적으로 허용 가능한 수화물, 용매화물, 이성질체, 다형체, 에스테르 또는 프로드러그 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 용매화물은 한 분자 이상의 용질, 즉 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 한 분자 이상의 용매에 의해 형성된 복합체 또는 집합체를 의미한다. 상기 용매화물은 통상적으로 고정된 몰 비의 용질 및 용매를 갖는 결정성 고체이다. 대표적인 용매로는, 물, 에탄올, 이소프로판올 등이 있다.
발명의 일 구현예에서, 이성질체는 분자식은 같으나 분자 내에 있는 구성원자의 연결방식이나 공간배열이 동일하지 않은 화합물을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에서, 다형체는 하나 이상의 결정 격자 배열로 결정화되는 물질을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에서, 에스테르는 유기 라디칼이 산의 수소 분자자리에 치환된 것을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에서, 프로드러그는 투여 후에 생체 내에서 목적으로 하는 화합물로 변화되는 화합물을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에서, 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 1일 투여량은 약리 효과가 충분히 발휘되고 부작용을 발생하지 않는 투여량, 생체 이용률 및 독성을 고려하여 결정할 수 있으며, 바람직하게는 400 내지 1200 mg으로 포함될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 콜린 알포세레이트는 600 mg일 수 있다. 상기 콜린 알포세레이트의 함량이 400 mg 미만이면 콜린 알포세레이트의 농도가 적어 충분한 약리 효과를 발휘할 수 없고, 1200 mg 초과하면 콜린 알포세레이트의 농도가 높아 과도한 약리 작용이 일어날 수 있다.
서방화 기제
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 콜린 알포세레이트의 서방 효과를 가지기 위해 서방화 기제를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 서방화 기제는 이온성 기제, 팽윤성 기제 및 소수성 기제에서 선택된 두 개 이상의 혼합 서방화 기제를 조합하여 사용한다. 상기 서방화 기제를 단독으로 사용할 경우, 즉 이온성 기제 단독 사용 시 초기 약물방출이 느리며, 12시간 내에 약물이 85%이상 용출되지 않는 문제가 있고, 팽윤성 기제 단독 사용 시 초기 약물방출이 빠르며, 이나정의 경도가 15kP 미만으로 물리적인 안정성이 낮고, 소수성 기제 단독 사용 시 초기 약물방출이 빠르며, 6시간에 이미 90% 이상의 약물이 다량 방출되어 긴 시간 동안 약물의 서방 효과를 발휘하지 못하는 문제가 발생된다.
본 발명의 일 구현예에서, 이온성 기제는 약물과 이온결합을 통하여 약물의 방출을 제어하는 약학적으로 허용 가능한 기제를 말하며, 카르보머 및 알긴산 나트륨에서 선택된 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 팽윤성 기제는 수용액에서 순간적으로 팽윤되어 공극 감소를 통하여 약물의 방출을 제어하는 약학적으로 허용 가능한 기제를 말하며, 히드록시프로펠메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 카라기난에서 선택된 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 소수성 기제는 수용액에 용해되지 않고, 공극 차단을 통하여 약물의 방출을 제어하는 약학적으로 허용 가능한 기제를 말하며, 글리세릴베헤네이트, 경화피마자유, 경화식물유 및 스테아르산에서 선택된 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 혼합 서방화 기제는 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 10 내지 30 중량부, 11 내지 30중량부, 12 내지 30 중량부, 13 내지 30중량부, 14 내지 30 중량부 또는 15 내지 30 중량부이다. 상기 혼합 서방화 기제가 10 내지 30 중량부인 경우, 서방화 기제 단독 성분을 대비 초기에 우수한 약물방출 조절 및 적절한 콜린 알포세레이트의 방출 속도로 최적의 혈중 농도에 도달하는 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 혼합 서방화 기제의 이온성 기제, 팽윤성 기제 또는 소수성 기제 중 2종 선택 시 (예를 들어 이온성 기제와 팽윤성 기제, 이온성 기제와 소수성 기제 및 팽윤성 기제와 소수성 기제) 2종 혼합비는 5 : 1 내지 1 : 5, 4 : 1 내지 1 : 4 중량비 또는 2 : 1 내지 1 : 2이며, 3종 선택 시(이온성 기제, 팽윤성 기재 및 소수성 기제) 3종 혼합비는 5 : 1 : 1 내지 1 : 5 : 1 내지 1 : 1 : 5 중량비, 3 : 1 : 1 내지 1 : 3 : 1 내지 1 : 1 : 3 중량비 또는 2 : 1 : 1 내지 1 : 2 : 1 내지 1 : 1 : 2 중량비이다.
이를 구체적으로 나타내면 다음과 같다.
상기 이온성 기제 : 팽윤성 기제는 1 : 0.2 내지 5 중량비, 1 : 0.3 내지 3 중량비 또는 1 : 0.5 내지 1 중량비, 상기 이온성 기제 : 소수성 기제는 1 : 0.2 내지 5 중량비, 1 : 0.25 내지 1 중량비 또는 1 : 0.3 내지 1 중량비, 상기 팽윤성 기제 : 소수성 기제= 1 : 0.2 내지 5 중량비, 1 : 0.25 내지 1 중량비 또는 1 : 0.3 내지 1 중량비, 상기 이온성 기제 : 팽윤성 기제 : 소수성 기제는 1 : 0.2 내지 5 : 0.2 내지 5 중량비, 1 : 1 : 0.2 내지 5 중량비 또는 1 : 0.2 내지 5 : 1 중량비이다.
상기 서방화 기제 2종 또는 3종 혼합 중량비 내에서 서방화 기제 단독 사용보다 우수한 약물방출 제어력을 가지며, 긴 시간 동안 최적의 서방화 효과를 가진다.
본 발명의 일 구현예에서, 서방화 기제는 이온성 기제, 팽윤성 기제 및 소수성 기제에서 선택된 두 개 이상의 혼합 서방화 기제를 사용함으로써, 15 내지 25 kP, 17 내지 23 kP 또는 19 내지 21 kP 경도를 확보하여 정제의 우수한 내마손도를 가지므로 안정적인 물리적 성질을 가진다.
부형제
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 장시간 보관 안정성 확보와 지속적인 서방화 효과를 갖기 위해 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에서 부형제는 활택제, 코팅제와는 구별되는 성분으로 이해된다.
본 발명의 일 구현예에서, 부형제는 무수인산칼슘, 인산칼슘일수화물, 인산칼슘이수화물, 이소말트, 젤라틴 및 옥수수 전분에서 선택된 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 부형제는 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 5 내지 30 중량부, 6 내지 28 중량부 또는 8 내지 25 중량부이다. 상기 중량부 범위내에서, 약리활성성분의 적절한 방출조절 및 제형의 제조가 용이할뿐만 아니라, 우수한 제형의 형태 유지를 가진다. 또한, 제제의 전체 질량이 크게 증가되지 않아, 환자 또는 노약자에게 연하곤란(dysphagia)의 문제가 발생되지 않는 효과가 있다.
코팅 기제
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 장시간 보관 시 발생되는 콜린 알포세레이트의 조해성 문제를 방지하기 위해 코팅 기제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 코팅 기제는 제 1 코팅 기제와 제 2 코팅 기제를 포함한다. 상기 제 1 코팅 기제 또는 제 2 코팅 기제를 모두 사용하는 경우, 본 발명에 따른 콜린 알포세레이트 제형은 조해성 문제가 없을 뿐만 아니라, 최종 제제 표면에 수분이 맺히는 현상 및 약물이 도출되는 현상이 발생되지 않는 제형적 우수한 효과를 나타낸다.
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 제 1 코팅 기제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스에서 선택된 하나 이상의 제 1 코팅 주성분과 규산칼슘, 메타알루민산마그네슘 및 콜로이드성이산화규소에서 선택된 하나 이상의 제 1 코팅 보조성분 및 제 2 코팅 기제로 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜공중합체, 히드록시프로필전분, 메타아크릴산디메틸아미노에틸ㆍ메타아크릴산메틸공중합체, 메타 아크릴산에틸ㆍ메타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸공중합체, 메타아크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트에서 선택된 하나 이상의 제 2 코팅 주성분과 만니톨, 전호화전분, 에리트리톨, 이소말트, 자일리톨, 소르비톨 및 말티톨에서 선택된 하나 이상의 제 2 코팅 보조성분을 포함한다. 상기 제 1 코팅 기제와 제 2 코팅 기제를 사용하여 이중 코팅을 함으로써, 콜린 알포세레이트의 조해성 문제를 방지하여 단독 코팅보다 최종 제제의 안정성 유지에 보다 효과적이다.
본 발명의 일 구현예에서, 제 1 코팅 기제에 제 1 코팅 보조성분을 포함하여 제형 내부에서 기인하는 수분을 흡착시키며, 약물 도출 방지 등의 성상 안정성을 도모한다.
본 발명의 일 구현예에서, 제 2 코팅 기제에 제 2 코팅 보조성분을 포함하여 외부에서 침투하는 수분을 막음으로써 방습력을 강화하는 장점을 가진다.
본 발명의 일 구현예에서, 제 1 코팅 기제는 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 0.5 내지 10 중량부, 1 내지 8 중량부 또는 1.5 내지 6 중량부이다.
본 발명의 일 구현예에서, 제 1 코팅 기제 중 규산칼슘, 메타알루민산마그네슘 및 콜로이드성이산화규소에서 선택된 하나 이상 성분은 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 0.01 내지 0.80 중량부인 것을 포할 수 있다. 또한, 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 0.01 내지 0.50 중량부 일 수 있다. 예를 들어, 규산칼슘이 선택된 경우 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 0.01 내지 0.8 중량부인 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 제 2 코팅 기제는 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 1 내지 25 중량부, 3 내지 20 중량부 또는 5 내지 18 중량부이다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 제 1 코팅 기제 및 제 2 코팅 기제의 범위 내에서, 콜린 알포세레이트의 조해성 문제가 발생되지 않고, 최종 제제 표면에 수분이 맺히는 현상 및 약물이 도출되는 현상이 발생되지 않는 우수한 제형이 구현된다.
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 물 용출액 및 회전속도 50rpm에서 2시간 내에 30 내지 50%, 3시간 내에 50 내지 70%, 12시간 내에 85% 이상 용출된다. 상기 범위 미만으로 용출되면 복용 초기 환자의 약효 발현 속도가 늦어지는 문제가 있으며, 상기 범위 초과로 용출되면 콜린 알포세레이트의 최고혈중농도 도달시간(Tmax)은 빨라지고 반감기가 짧아져서 1일 1회 용법으로 부적합하다.
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 정제, 캡슐제, 과립제 등으로 제형화 될 수 있다.
도 1과 도 2에서 보는 바와 같이, 현재 시판 중인 글리아티린 연질캡슐(비교예 1) 크기는 1,077 mm3, 글리아타민 속방정(비교예 3) 크기는 982 mm3 인 반면, 본 발명의 일 구현예에 따른 정제 크기는 800 내지 1,000 mm3, 850 내지 980 mm3, 900 내지 960 mm3이다. 즉, 일반적으로 사람의 식도 지름은 약 2 cm이고, 치매 환자의 다수는 65세 이상의 고연령층에 발생되므로 고령인 환자에게 정제 또는 캡슐의 크기가 클수록 연하곤란(dysphagia, 목 넘김 문제) 발생되는 문제가 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따른 정제는 상기 글리아타민 속방정 대비 서방화 기제가 추가적으로 포함되어 있고, 현재 판매 중인 제품의 콜린 알포세레이트(400 mg)보다 150% 중량 증가하였음에도 속방정 보다 소형화된 정제를 제공한다.
따라서, 본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 1일 1회 복용 가능한 서방화 제제이면서도 1일 2 내지 3회 복용해야 하는 글리아티린 연질캡슐(비교예 1)과 글리아타민 속방정(비교예 3) 보다 크기가 작은 소형화 제제를 제공함으로써, 환자의 복용 편의성을 도모할 수 있다.
[약학 조성물의 제조방법]
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물의 제조방법은 직접 타정법 또는 롤러 압착법을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 직접 타정법은 (a) 콜린 알포세레이트를 서방화 기제, 부형제 및 활택제와 혼합하는 단계, (b) (a) 단계에서 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 성형하는 단계, (c) (b) 단계에서 얻어진 나정을 코팅하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 롤러 압착법은 (a) 콜린 알포세레이트를 서방화 기제, 부형제, 활택제와 혼합하는 단계, (b) (a) 단계에서 얻어진 혼합물을 롤러압착하여 과립물을 만드는 단계, (c) (b) 단계에서 얻어진 과립물을 타정하여 정제를 성형하는 단계, (d) (c) 단계에서 얻어진 나정을 코팅하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물의 제조방법은 연질캡슐 충진기, 유동층 과립기 또는 고전단 과립기 등과 같은 특수 설비 없이 직접 타정법 또는 롤러 압착법과 같은 간단한 제조공정을 사용함으로써 생산 비용을 감소할 수 있어 상업생산에 적합하다.
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물의 제조방법은 직접 타정법 또는 롤러 압착법을 사용하여 압축성 및 경도가 우수한 제제를 제조할 수 있다. 또한, 상기 제조방법은 밀도가 높은 부형제를 사용하여 소형화된 제제를 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 소형화 서방 제제의 제조 및 평가
실시예 1-1
하기 표 1에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 따라 직접 타정법을 사용하여 나정을 제조하였다.
무수인산수소칼슘, 카르보머, 히드록시에틸셀룰로오스, 경화피마자유를 콜린 알포세레이트와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 40메쉬(mesh)체로 통과시킨 탈크와 스테아린산 마그네슘과 함께 활택한 후, 16mm x 8mm의 장방형펀치로 목표경도 15 내지 25kP로 타정하였다. 모든 공정은 상대습도 35% 이하로 제습된 실험실에서 진행하였다.
실시예 1-2
하기 표 1에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 따라 롤러 압착법을 사용하여 나정을 제조하였다.
무수인산수소칼슘, 카르보머, 히드록시에틸셀룰로오스, 경화피마자유를 콜린 알포세레이트와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 롤러압착기(서울하이테크, RC80)를 사용하여 롤러속도 1.5 내지 2.5rpm, 스크류속도 8 내지 10rpm 및 압력 8 내지 12MPa에서 혼합물을 압착하여 압착물을 제조하였다. 압착물을 20메쉬(mesh)에 통과시켜 평균 입자 직경이 100 내지 850μm인 과립체를 제조하였다. 이 과립체를 40메쉬(mesh)체로 통과시킨 탈크와 스테아린산 마그네슘과 함께 활택한 후16mm x 8mm의 장방형펀치로 목표경도 15 내지 25kP로 타정하였다. 모든 공정은 상대습도 35% 이하로 제습 된 실험실에서 진행하였다.
성분 (mg/정) 실시예
1-1 1-2
콜린 알포세레이트 600 600
무수인산수소칼슘 105 105
카르보머 (이온성 기제) 25 25
히드록시에틸셀룰로오스 (팽윤성 기제) 25 25
경화피마자유 (소수성 기제) 25 25
탈크 20 20
스테아린산 마그네슘 20 20
총중량 820 820
최대경도(kP) 23 25
나정 두께(mm) 6.40 6.35
흐름성 Good Good
실시예 1-1과 1-2를 비교한 결과 최대경도 및 두께는 실시예 1-2이 우수하였으며, 흐름성은 두 실시예 모두 우수하였다.
또한, 비교예 1인 글리아티린 연질캡슐(구입처: 백제약품, 제조사: 종근당, 콜릴알포세이트 400mg 함유)과 실시예 1-1 내지 1-2 나정의 부피를 비교했을 때 실시예 1-1과 1-2 나정은 상기 연질캡슐 보다 각각 23.96 %, 24.51 % 부피 감소된 것을 확인하였다.
구분 비교예 1 실시예 1-1 실시예 1-2
a(장축길이, mm) 14.9 16.0 16.0
b(단축길이, mm) 8.5 8.0 8.0
c(높이, mm) 8.5 6.40 6.35
V(부피, mm3) 1077 819 813
즉, 본 발명에 따른 제형은 현재 시판중인 콜린알포세레이트 연질갭슐에 비해, API 용량이 150% 중량 증가하였음에도 불구하고 부피가 상당히 감소하여, 연하 운동이 불편한 노인환자들에게 보다 편리한 복용감을 제공하는 우수한 점이 있다.
시험예 1.
시험법
비교용출시험은 대한약전 콜린 알포세레이트 연질캡슐 항의 함량 시험법에 따라 하기와 같이 수행하였다.
<용출시험 조건>
용출용액: 정제수
용출온도: 37℃
패들의 회전속도: 50rpm
<고성능 액체크로마토그래프(high performance liquid chromatography, HPLC) 분석조건>
컬럼: Kromasil NH2 Column
이동상: 60% ACN
검출기: 굴절률 검출기
유속: 1.5 ml/min
주입량: 50 ㎕
상기 용출시험 조건에서 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 120분, 180분, 360분, 720분에 용출액을 취하고 여과하여 검액으로 하였다.
별도로, 콜린 알포세레이트 표준품 33mg을 정밀하게 달아 100mL 용량플라스크에 넣은 후 이동상으로 섞은 액으로 표선을 맞춰 표준액으로 하였다. 그리고 검액과 표준액을 가지고 상기 HPLC 분석 조건으로 분석하였다.
상기 비교용출 시험결과는 하기 표 3과 같다.

시간		 용출율 (중량%)
실시예
1-1 1-2
30분 22 19
60분 31 29
120분 45 46
180분 62 63
360분 84 83
720분 100 100
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 직접 타정법과 롤러 압착법에 따른 용출율의 차이는 거의 없는 것으로 확인되었으며, 두 제조방법 모두 2시간 내에 30-50%, 3시간 내에 50-70%, 12시간 내에 85% 이상 용출되는 것을 만족하였다. 상기 표 1 내지 3의 결과로부터 대조약과 약동학적인 동등성 확보가 가능하고, 크기가 작은 서방 제제를 제조할 수 있음을 확인하였다.
실시예 2. 서방화 기제 단독 및 혼합 사용에 따른 서방 효과 평가
서방화 기제 단독 및 혼합 사용에 따른 서방화 효과 연구를 진행하였다.
실시예 2-1 내지 2-10 및 비교예 2-1 내지 2-3
하기 표 4 내지 5에 기재된 성분과 함량으로, 상기 실시예 1-2의 제조방법과 동일하게 나정을 제조하였다.
성분 (mg/정) 비교예 실시예
2-1 2-2 2-3 2-1 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6 2-7
콜린 알포세레이트 600 600 600 600 600 600 600 600 600 600
무수인산수소칼슘 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105
카르보머 (이온성 기제) 105 - - 52.5 - 52.5 84.0 84.0 - 21.0
히드록시에틸셀룰로오스 (팽윤성 기제) - 105 - 52.5 52.5 - 21.0 - 84.0 84.0
경화피마자유 (소수성 기제) - - 105 - 52.5 52.5 - 21.0 21.0 -
탈크 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30
스테아린산 마그네슘 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20
총중량 860 860 860 860 860 860 860 860 860 860
경도 (kP) 24.2 13.3 19.9 19.1 17.2 21.8 22.4 22.7 15.5 16.1
성분 (mg/정) 실시예
2-8 2-9 2-10 2-11 2-12 2-13 2-14 2-15 2-16
콜린 알포세레이트 600 600 600 600 600 600 600 600 600
무수인산수소칼슘 105 105 105 105 105 105 105 105 105
카르보머 (이온성 기제) 21.0 - 70 17.5 17.5 43.75 17.5 43.75 35
히드록시에틸셀룰로오스 (팽윤성 기제) - 21.0 17.5 17.5 70 43.75 43.75 17.5 35
경화피마자유 (소수성 기제) 84.0 84.0 17.5 70 17.5 17.5 43.75 43.75 35
탈크 30 30 30 30 30 30 30 30 30
스테아린산 마그네슘 20 20 20 20 20 20 20 20 20
총중량 860 860 860 860 860 860 860 860 860
경도 (kP) 20.2 19.4 22.5 19.5 16.8 19.4 18.5 21.1 18.9
(*경도가 15kP 미만이면 정제가 쉽게 깨지며, 경도가 25kP 초과면 타정시 크랙이 발생하는 문제가 있다.)
시험예 2.
시험예 1의 시험법에 따라 비교용출시험을 수행하였으며, 상기 비교예 2-1 내지 2-3, 실시예 2-1 내지 2-10의 비교용출 시험결과는 하기 표 6 및 7과 같다.

시간		 용출율 (중량%)
비교예 실시예
2-1 2-2 2-3 2-1 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6 2-7
30분 5 20 28 13 20 17 8 10 21 17
60분 12 28 37 20 30 25 18 19 30 25
120분 26 42 54 35 47 40 35 38 45 42
180분 39 55 72 54 63 57 53 51 59 54
360분 64 73 90 69 79 75 66 68 75 71
720분 82 87 100 87 97 94 86 87 91 88

시간		 용출율 (중량%)
실시예
2-8 2-9 2-10 2-11 2-12 2-13 2-14 2-15 2-16
30분 23 25 11 23 19 15 21 17 18
60분 32 34 20 31 27 23 29 25 26
120분 48 49 38 48 41 37 45 40 41
180분 65 66 51 64 55 52 60 57 56
360분 81 83 69 80 74 71 77 74 74
720분 101 102 87 99 89 88 94 93 92
이온성 기제를 전량 투입한 비교예 2-1의 용출은 초기 약물방출 느리고, 12시간 내 용출이 85% 이상이 되지 않으며, 팽윤성 기제를 전량 투입한 비교예 2-2의 용출은 초기 약물방출 빠르고, 낮은 경도 (15kP 미만)를 나타냈으며, 소수성 기제를 전량 투입한 비교예 2-3의 용출은 초기 약물방출 빠르며, 6시간 내에 약물이 90% 이상 용출되는 것을 확인하였다.
반면에, 상기 실시예 2-1 내지 2-16은 이온성, 팽윤성 및 소수성 기제에서 선택되는 2종 또는 3종의 혼합 서방화기제를 투입한 것으로, 초기 약물방출 제어 및 12시간 내 용출율이 85% 이상으로 만족스러운 용출결과와 더불어, 경도 15kP 이상으로 안정적인 물리적 성질을 보여주었다.
실시예 3: 혼합 서방화 기제 함량에 따른 서방 효과 평가
혼합 서방화 기제 함량에 따른 서방화 효과 연구를 진행하였다.
실시예 3-1 내지 3-4
하기 표 8에 기재된 성분과 함량으로, 상기 실시예 1-2의 제조방법과 동일하게 나정을 제조하였다.
성분 (mg/정) 실시예
3-1 3-2 3-3 3-4
콜린 알포세레이트 600 600 600 600
무수인산수소칼슘 105 105 105 105
카르보머 (이온성 기제) 30 40 50 60
히드록시에틸셀룰로오스 (팽윤성 기제) 30 40 50 60
경화피마자유 (소수성 기제) 30 40 50 60
탈크 20 20 20 20
스테아린산 마그네슘 20 20 20 20
총중량 820 880 760 820
시험예 3.
시험예 1의 시험법에 따라 비교용출시험을 수행하였으며, 상기 실시예 3-1 내지 3-4의 비교용출 시험결과는 하기 표 9와 같다.

시간		 용출율 (중량%)
실시예
3-1 3-2 3-3 3-4
30분 19 17 16 15
60분 28 25 23 22
120분 43 41 39 36
180분 59 55 53 51
360분 78 70 66 63
720분 98 90 88 86
상기 표 9에서 보는 바와 같이, 실시예 3-1 내지 3-4의 혼합 서방화 기제는 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 10 내지 30 중량부 내에서 2시간 내에 30-50%, 3시간 내에 50-70%, 12시간 내에 85% 이상 용출되는 서방 효과를 확인하였다.
실시예 4: 코팅정의 제조 및 방습 평가
본 발명에 따른 콜린 알포세레이트 코팅정의 방습 평가를 진행하였다.
하기 표 10에 기재된 성분과 함량으로, 이하의 방법에 따라 코팅정을 제조하였다.
80% 에탄올에 제 1 코팅 기제를 투입 교반시켜 제 1 코팅 분산액을 제조하고, 정제수에 제 2 코팅 기제를 투입하여 제 2 코팅 분산액을 제조하였다. 실시예 1-2에서 제조된 나정을 코팅기에 투입한 후, 급기온도 40 내지 50℃, 제품온도 33 내지 37℃, 분무속도 3rpm, 분무압력 3.2bar로 제 1 코팅 분산액을 분무하여 나정을 코팅하여 제 1 코팅정을 제조하였다. 제 1 코팅정을 급기온도 60℃로 10분간 건조시킨 후, 급기온도 50 내지 60℃, 제품온도 35 내지 40℃, 분무속도 3rpm, 분무압력 3.2bar로 제 2 코팅 분산액을 분무하여 제 2 코팅정을 코팅하였다. 코팅 완료 후, 급기온도 60℃로 2시간동안 경화(Cured) 시켰다.
구분 성분 (mg/정) 4-1 4-2 4-3 4-4
실시예 1-2 나정 820 820 820 820

제 1
코팅
기제		 오파드라이 03K19229* 16.0 16.0 13.3 13.3
규산칼슘 - - 2.7 2.7
에탄올 q.s q.s q.s q.s
정제수 q.s q.s q.s q.s
제 2
코팅
기제		 오파드라이 88A620001** 64.0 48.0 64.0 48.0
만니톨 - 16.0 - 16.0
정제수 q.s q.s q.s q.s
총중량 (mg/정) 900 900 900 900
*03K19229: 히드록시프로필메틸셀룰로오스 약 85% 포함 코팅 기제
**88A620001: 폴리비닐알코올 약 40% 포함 코팅 기제
시험예 4.
실시예 4-1 내지 4-4는 실온보관조건(25℃, 60%RH)에서 포장하지 않은 상태로 공기 중에 14일 동안 노출시켜 흡습도 시험을 수행하였으며, 그 결과는 표 11과 같으며, 실시예 4-4의 성상 관찰 결과는 표 12와 같다.

시간		 흡습도 (%)
실시예
4-1 4-2 4-3 4-4
3일 1.26 0.67 1.01 0.38
7일 4.52 1.96 3.46 0.92
14일 6.85 3.52 5.28 2.48
시간 실시예 4-4


14일
Figure pat00001
2주간 관찰 결과, 실시예 4-1 내지 4-4는 10%미만의 흡습도를 나타내었으며, 실시예 4-4는 3% 미만의 흡습도를 나타낼 뿐만 아니라, 14일차 성상 관찰 시, 정제 표면에 수분이 맺히는 현상 및 약물이 도출되는 현상이 전혀 발견되지 않았다.
실시예 5. 1차 및 2차 코팅기제의 다양한 함량 조합에 따른 이중 코팅된 코팅정 방습 평가
실시예 4의 결과로부터 최적의 방습력을 나타내는 방습코팅 조성을 최적화시키기 위하여, 코팅 기제의 다양한 함량 조합에 대한 연구를 진행하였다.
실시예 5-1 내지 5-9
하기 표 13에 기재된 성분과 함량으로, 상기 실시예 4의 제조방법과 동일하게 이중 코팅된 코팅정을 제조하였다.

구분		 성분(mg/정) 실시예
5-1 5-2 5-3 5-4 5-5 5-6 5-7 5-8 5-9
실시예 1-2 나정 820 820 820 820 820 820 820 820 820

제 1
코팅
기제		 오파드라이 03K19229 24.6 8.2 8.2 24.6 8.2 24.6 24.6 24.6 24.6
규산칼슘 1.64 1.64 4.92 4.92 4.92 4.92 1.64 1.64 4.92
에탄올 q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s
정제수 q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s
제 2
코팅
기제		 오파드라이 88A620001 73.8 73.8 73.8 73.8 73.8 24.6 24.6 73.8 73.8
만니톨 24.6 24.6 8.2 24.6 24.6 8.2 8.2 8.2 8.2
정제수 q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s
총중량 (mg/정) 944.64 928.24 915.12 947.92 931.52 882.32 879.04 928.24 931.52
시험예 5.
실시예 5-1 내지 5-9는 실온보관조건(25℃, 60%RH)에서 포장하지 않은 상태로 공기 중에 31일 동안 노출시켜 흡습도 시험을 수행하였으며, 흡습도 시험 및 성상 관찰 결과는 각각 하기 표 14, 내지 16과 같다.
이중코팅된 비교예 3인 대웅바이오 글리아타민 속방정(구입처: 백제약품, 관련 특허 KR1556568)과 함께 본 발명의 이중 코팅 코팅정 방습 평가를 비교하였다.

시간		 흡습도 (%)
비교예 실시예
3 5-1 5-2 5-3 5-4 5-5 5-6 5-7 5-8 5-9
14일 3.7 0.8 0.9 1.2 0.8 0.8 2.3 2.3 0.9 1.0
31일 7.0 1.7 2.1 3.4 1.7 1.7 4.8 6.9 2.0 2.2

시간		 성상
비교예 실시예
3 5-1 5-2 5-3 5-4 5-5 5-6 5-7 5-8 5-9
14일
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
31일
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021

시간		 성상
실시예
5-1 5-8

98일
Figure pat00022
Figure pat00023
다양한 혼합 중량비를 가진 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 규산칼슘을 포함하는 제 1 코팅 기제 및 폴리비닐알코올과 만니톨을 포함하는 제 2 코팅 기제로 이중 코팅된 실시예 5-15 내지 5-9를 31일 동안 관찰 결과, 비교적 낮은 흡습도와 우수한 성상을 확인하였다. 가장 낮은 흡습도 및 가장 우수한 성상은 상기 표 16에 보는 바와 같이, 98일 기준으로 실시예 5-1 및 실시예 5-8에서 관찰되었다.
반면에 비교예 3인 글리아타민 속방정은 이중코팅되어 있어도, 상기 표 14와 15에서 보는 바와 같이 31일에서 높은 흡습도와 정제의 모서리 부분이 벌어지는 불안정한 성상을 확인하였다.
시험예 6.
시험예 1의 시험법에 따라 비교용출시험을 수행하였으며, 실시예 5-1 및 실시예 5-8의 비교용출 시험결과는 하기 표 17과 같다.

시간		 용출율 (중량%)
실시예
5-1 5-8
30분 15 13
60분 25 24
120분 43 45
180분 60 62
360분 81 82
720분 97 100
상기 표 17에서 보는 바와 같이, 실시예 5-1 및 5-8 이중 코팅정의 용출율은 실시예 1-2 나정과 유사한 결과를 얻어 본 발명에 따른 이중 코팅된 콜린알포세레이트 서방정제는 성상 안정성을 확보한 동시에 정제의 소형화 및 콜린알포세레이트의 우수한 약물 방출 조절할 수 있는 것으로 확인하였다.

Claims (10)

  1. 활성성분으로서 콜린 알포세레이트(Choline alfoscerate) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    서방화 기제로서 이온성 기제, 팽윤성 기제 및 소수성 기제에서 선택된 두 개 이상의 혼합 서방화 기제를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 이온성 기제는 카르보머 및 알긴산 나트륨에서 선택된 하나 이상;
    상기 팽윤성 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 카라기난에서 선택된 하나 이상; 또는
    상기 소수성 기제는 글리세릴베헤네이트, 경화피마자유, 경화식물유 및 스테아르산에서 선택된 하나 이상을 포함하는 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 혼합 서방화 기제는 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 10 내지 30 중량부인 것을 포함하는 약학 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 혼합 서방화 기제는 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 11 내지 30 중량부인 것을 포함하는 약학 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 2중 코팅된 정제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 제 1 코팅 기제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스에서 선택된 하나 이상과 규산칼슘, 메타알루민산마그네슘 및 콜로이드성이산화규소에서 선택된 하나 이상; 및
    제 2 코팅 기제로 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜공중합체, 히드록시프로필전분, 메타아크릴산디메틸아미노에틸ㆍ메타아크릴산메틸공중합체, 메타 아크릴산에틸ㆍ메타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸공중합체, 메타아크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트에서 선택된 하나 이상과 만니톨, 전호화전분, 에리트리톨, 이소말트, 자일리톨, 소르비톨 및 말티톨에서 선택된 하나 이상을 포함하는 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 제 1 코팅 기제는 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 0.5 내지 10.0 중량부 또는
    상기 제 2 코팅 기제는 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 1 내지 25 중량부인 것을 포함하는 약학 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 제 1 코팅 기제 중 규산칼슘, 메타알루민산마그네슘 및 콜로이드성이산화규소에서 선택된 하나 이상 성분은 콜린 알포세레이트 100 중량부 대비 0.01 내지 0.80 중량부인 것을 포함하는 약학 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 회전속도 50 rpm에서 정제수를 용출액으로 하여 2시간 내에 30 내지 50%, 3시간 내에 50 내지 70%, 12시간 내에 85% 이상 용출되는 것을 포함하는 약학 조성물.
  10. 제 5 항에 있어서,
    상기 정제의 크기는 800 내지 1,000 mm3 인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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