KR20200038457A - 아졸로 치환된 피리딘 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 20-HETE를 산생하는 효소를 저해하는 작용을 갖는 하기 식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
(상기 식 [I] 중,
하기 식 [II]로 표시되는 구조는,
하기 식군 [III]으로 표시되는 구조 중 어느 것
을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸 등을 나타내고,
R5는 하기 식군 [IV]로 표시되는 구조 중 어느 것을 나타낸다:
(상기 식 [I] 중,
하기 식 [II]로 표시되는 구조는,
하기 식군 [III]으로 표시되는 구조 중 어느 것
을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸 등을 나타내고,
R5는 하기 식군 [IV]로 표시되는 구조 중 어느 것을 나타낸다:
Description
본 발명은, 20-히드록시에이코사테트라엔산(20-Hydroxyeicosatetraenoic acid, 이하, 「20-HETE」라고 기재하기도 한다.)을 산생하는 효소의 저해 물질에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 20-HETE를 산생하는 효소의 저해 물질인 아졸로 치환된 피리딘 화합물에 관한 것이다.
아라키돈산으로부터 산생되는 생리 활성 물질로서, 시클로옥시게나아제에 의해 산생되는 프로스타글란딘류 및 리폭시게나아제에 의해 산생되는 류코트리엔류에 더하여, 근년에는 시토크롬 P450에 속하는 효소에 의해 아라키돈산으로부터 산생되는 20-HETE가 생체 내에서 다채로운 작용을 하고 있는 것이 밝혀졌다. 지금까지20-HETE는, 뇌 혈관이나 신장 등의 주요 장기에 있어서 혈관 긴장성을 조절하는 것이나 세포 증식을 야기하는 것이 밝혀져 있고, 생체 내에서 중요한 생리 작용을 하고 있음과 함께 각종 뇌혈관 질환, 신질환, 순환기 질환 등의 병태에 깊이 관여하고 있는 것이 시사되었다(비특허문헌 1 내지 3). 또한, 근년에는 다발성 낭포신의 병태 형성에 20-HETE가 관여하고 있는 것이 밝혀져 왔다. 다발성 낭포신은, 상염색체 우성 다발성 낭포신 및 상염색체 열성 다발성 낭포신으로 분류되고, 신장에 다수의 낭포를 형성하여 신기능에 장애를 초래하는 유전성 낭포성 신질환이다. 다발성 낭포신을 발병하는 병태 동물에 대하여, 20-HETE 저해약은 세포내 증식 시그널을 억제함과 함께 신낭포 개선 효과를 발휘하는 것이 시사되었다(비특허문헌 4). 또한, 상염색체 우성 다발성 낭포신 환자에 있어서는, 신용적 증대 및 신기능 저하와 혈장 중 20-HETE 농도 상승에 상관 관계가 확인되었으며, 다발성 낭포신의 병태 진행에 20-HETE가 관련되어 있는 것이 시사되었다(비특허문헌 5).
20-HETE를 산생하는 효소의 저해 물질로서는, 히드록시포름아미딘 유도체(특허문헌 1)나 페닐아졸 골격을 갖는 화합물인 헤테로환 유도체(특허문헌 2)나 페닐아졸 화합물(특허문헌 3) 등이 보고되었다. 특허문헌 2에서는, 피리딘의 3 위치에 피라졸릴 등의 헤테로아릴이 치환된, 헤테로아릴로 치환된 피리딘 화합물의 개시가 있지만, 피리딘의 2 위치에 피라졸릴 등의 아졸이 치환된, 본 발명의 화합물인 아졸로 치환된 피리딘 화합물의 개시는 아직 없다.
Journal of Vascular Research, 제32권, 79 페이지, 1995년
The American Journal of Physiology, 제277권, R607 페이지, 1999년
Physiological Reviews, 제82권, 131 페이지, 2002년
American Journal of Physiology Renal Physiology, 제296권, F575 페이지, 2009년
Journal of Lipid Research, 제55권, 1139 페이지, 2013년
본 발명의 목적은, 20-HETE를 산생하는 효소를 저해하는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 달성하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 하기 식 [I]로 표시되는 화합물(이하, 화합물 [I]이라고 기재하기도 한다.)이, 20-HETE를 산생하는 효소를 저해하는 작용을 갖는 것을 발견하였다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
즉, 본 발명의 양태는 이하와 같다.
(1) 본 발명의 하나의 양태는,
하기 식 [I]
{상기 식 [I] 중,
하기 식 [II]로 표시되는 구조는, 하기 식군 [III]으로 표시되는 구조 중 어느 것
을 나타내고;
R1은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸 또는 디플루오로메틸을 나타내고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸을 나타내고;
R5는 하기 식군 [IV]로 표시되는 구조 중 어느 것
을 나타내고;
(A)
R5가 상기 식 [IV-1]로 표시되는 구조일 때,
R51은 하기 식군 [V]로 표시되는 구조 중 어느 것
을 나타내고;
W1은 C4-10알칸디일을 나타내고;
(B)
R5가 상기 식 [IV-2]로 표시되는 구조일 때,
R52는 카르복시를 나타내고;
L은 하기 식군 [VI]으로 표시되는 구조 중 어느 것
을 나타내고,
여기서, 환 D는
(i) C3-6시클로알칸,
(ii) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환,
(iii) 황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환(해당 황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환의 황 원자는, 1 내지 2개의 옥소로 치환되어도 된다.),
(iv) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환의 질소 원자는, 1개의 C1-4알킬카르보닐로 치환되어도 된다.)
을 나타내고;
Y는 식 -CH2-, 식 -CMe2-, 식 -O-, 식 -NHCO-, 식 -NMeCO-, 식 -CONH- 또는 식 -CONMe-를 나타내고;
W2는 C2-10알칸디일을 나타내고,
여기서, W2가 나타내는 C2-10알칸디일을 구성하는 탄소 원자 중 1개는 산소 원자로 치환되어도 되고;
(C)
R5가 상기 식 [IV-3]으로 표시되는 구조일 때,
R53은 카르복시, 카르복시메틸 또는 카르복시메톡시를 나타내고,
여기서, R53이 나타내는 카르복시메틸의 메틸렌 부분 및 카르복시메톡시의 메톡시의 메틸렌 부분은, 하기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
구조군 α는 하기 식군 [VII]로 표시되는 구조 중 어느 것
을 나타내고,
여기서, 환 D'는
(i) C3-6시클로알칸,
(ii) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환,
(iii) 황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환(해당 황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환의 황 원자는, 1 내지 2개의 옥소로 치환되어도 된다.),
(iv) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환의 질소 원자는, 1개의 C1-4알킬카르보닐로 치환되어도 된다.)
을 나타내고;
환 B는 하기 식군 [VIII]로 표시되는 구조 중 어느 것
을 나타내고;
W3은 C4-8알칸디일, 식 -O-W31- 또는 식 -SO2-W33-를 나타내고,
여기서, W31은 C3-7알칸디일을 나타내고,
W33은 C3-7알칸디일을 나타내고;
(D)
R5가 상기 식 [IV-4]로 표시되는 구조일 때,
환 C는
(a) C3-6시클로알킬,
(b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(c) 페닐,
(d) 피리딜,
(e) 피라졸릴,
(f) 트리아졸릴,
(g) 테트라히드로나프틸,
(h) 크로마닐,
(j) 인다졸릴,
(k) 테트라히드로이소퀴놀릴,
(m) 2-옥소테트라히드로이소퀴놀릴,
(n) 하기 식 [IX-1]로 표시되는 구조,
(p) 하기 식 [IX-2]로 표시되는 구조,
(q) 하기 식 [IX-3]으로 표시되는 구조, 또는
(r) 하기 식 [IX-4]로 표시되는 구조
를 나타내고;
여기서,
(a) 환 C가 C3-6시클로알킬일 때,
R54는
(i) 카르복시,
(ii) C1-4알킬술포닐아미노,
(iii) C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노 및
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬
로 이루어지는 군에서 선택되고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(b) 환 C가 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴일 때,
R54는
(i) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐,
(ii) 술파모일로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐,
(iii) C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐,
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐메틸카르보닐,
(v) 술파모일로 치환되어 있는 페닐카르보닐,
(vi) 옥소로 치환되어 있는 디히드로피리디닐카르보닐,
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐,
(viii) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐,
(ix) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [X-1]로 표시되는 구조,
(x) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [X-2]로 표시되는 구조, 및
(xi) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [X-3]으로 표시되는 구조
로 이루어지는 군에서 선택되고,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐, 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐, 및 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(c) 환 C가 페닐일 때,
R54는
(i) 카르복시,
(ii) 카르바모일,
(iii) 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
(iv) 모노C1-4알킬아미노술포닐(해당 모노C1-4알킬아미노술포닐의 C1-4알킬은 1개의 인돌릴로 치환되어도 된다.),
(v) 디(C1-4알킬)아미노술포닐(해당 디(C1-4알킬)아미노술포닐의 하나의 C1-4알킬은 1개의 페닐로 치환되어도 되고,
여기서, 해당 페닐은 1개의 모노C1-4알킬아미노술포닐로 치환되어도 된다.),
(vi) 페닐아미노술포닐(해당 페닐아미노술포닐의 페닐은 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(vii) C1-4알킬술포닐아미노,
(viii) C1-4알킬술포닐아미노카르보닐,
(ix) C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노카르보닐,
(x) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xi) 메틸술포닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xii) 트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xiii) 메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xiv) 모노C1-4알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 모노C1-4알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은, 히드록시, C1-4알콕시, 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴, 디(C1-4알킬)아미노, 및 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.),
(xv) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 디(C1-4알킬)아미노카르보닐의 하나의 C1-4알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
(xvi) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시크릴아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xvii) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 히드록시 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 된다.),
(xviii) 카르복시로 치환되어 있는 할로C1-4알킬,
(xix) 카르복시로 치환되어 있는 C2-4알케닐,
(xx) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2-4알케닐,
(xxi) 카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
(xxii) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
(xxiii) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(xxiv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐,
(xxv) 카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
(xxvi) 카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxvii) 카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴(해당 카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxviii) 카르복시로 치환되어 있는 피리미디닐,
(xxix) 카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
(xxx) 카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐(해당 카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxi) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은, 페닐 및 벤질로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
또한, 여기서 해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐C1-4알킬아미노카르보닐,
(xxxiii) 하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐,
(xxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxv) 카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬아미노카르보닐,
(xxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(xxxvii) 카르복시메틸로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시메틸로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxviii) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-1]로 표시되는 구조,
(xxxix) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
(xxxx) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-3]으로 표시되는 구조,
(xxxxi) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-4]로 표시되는 구조,
(xxxxii) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-5]로 표시되는 구조,
(xxxxiii) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-6]으로 표시되는 구조,
(xxxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxxv) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxxvii) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(xxxxviii) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxxix) 히드록시,
(xxxxx) C1-4알킬술포닐옥시,
(xxxxxi) 히드록시로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xxxxxii) 히드록시로 치환되어 있는 할로C1-4알킬,
(xxxxxiii) 히드록시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐,
(xxxxxiv) 히드록시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬(해당 히드록시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬의 C3-6시클로알킬은, 카르복시 및 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 및
(xxxxxv) 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴의 질소 원자는, C1-4알킬카르보닐, C1-4알콕시카르보닐 및 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.)
로 이루어지는 군에서 선택되고;
이 때, R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 메톡시 또는 메틸술포닐이며;
(d) 환 C가 피리딜일 때,
R54는
(i) 카르복시,
(ii) 카르바모일,
(iii) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시,
(v) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐, 및
(vi) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)
로 이루어지는 군에서 선택되고,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬, 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시, 및 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(e) 환 C가 피라졸릴일 때,
R54는 카르복시이며;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(f) 환 C가 트리아졸릴일 때,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬이며,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(g) 환 C가 테트라히드로나프틸일 때,
R54는 카르복시이며;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(h) 환 C가 크로마닐일 때,
R54는 카르복시이며;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(j) 환 C가 인다졸릴일 때,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬이며,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(k) 환 C가 테트라히드로이소퀴놀릴일 때,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐이며,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(m) 환 C가 2-옥소테트라히드로이소퀴놀릴일 때,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬이며,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(n) 환 C가 상기 식 [IX-1]로 표시되는 구조일 때,
R54는
(i) 카르복시,
(ii) C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬 및
(iii) C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬
로 이루어지는 군에서 선택되고,
여기서, R54가 (ii) C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬이며, 해당 C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬의 C1-4알킬술포닐아미노의 C1-4알킬이, 1개의 카르복시로 치환되어 있을 때, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐아미노의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(p) 환 C가 상기 식 [IX-2]로 표시되는 구조일 때,
R54는
(i) 카르복시, 및
(ii) 카르복시로 치환된 C1-4알킬
로 이루어지는 군에서 선택되고,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(q) 환 C가 상기 식 [IX-3]으로 표시되는 구조일 때,
R54는 카르복시이며;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(r) 환 C가 상기 식 [IX-4]로 표시되는 구조일 때,
R54는 카르복시이며;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
W4는 단결합, C1-3알칸디일 또는 식 -O-CH2CH2-
를 나타낸다.}
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(2) 본 발명의 다른 양태로서는,
상기 식 [I]에 있어서의 R5에 대하여,
(A)
R5가 상기 식 [IV-1]로 표시되는 구조일 때,
R51은 하기 식군 [V"]로 표시되는 구조 중 어느 것
이고,
W1은 C4-10알칸디일이며;
(B)
R5가 상기 식 [IV-2]로 표시되는 구조일 때,
R52는 카르복시이며,
L은 하기 식군 [VI']로 표시되는 구조 중 어느 것
이고,
이 때, 환 D는
·C3-6시클로알칸,
·산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환, 또는
·질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환의 질소 원자는, C1-4알킬카르보닐로 치환되어도 된다.)
이고;
Y는 식 -CH2-, 식 -CMe2-, 식 -O-, 식 -NHCO-, 식 -CONH- 또는 식 -CONMe-이며,
W2는 C2-8알칸디일이며,
여기서, W2가 나타내는 C2-8알칸디일을 구성하는 탄소 원자 중 1개는 산소 원자로 치환되어도 되고;
(C)
R5가 상기 식 [IV-3]으로 표시되는 구조일 때,
R53은 카르복시, 카르복시메틸 또는 카르복시메톡시이며,
여기서, R53이 나타내는 카르복시메틸의 메틸렌 부분 및 카르복시메톡시의 메톡시의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어도 되고;
환 B는 하기 식군 [VIII]로 표시되는 구조 중 어느 것
이고,
W3은 C4-8알칸디일 또는 식 -SO2-W33-이며,
W33은 C3-7알칸디일이며;
(D)
R5가 상기 식 [IV-4]로 표시되는 구조일 때,
환 C는
(a) C3-6시클로알킬,
(b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(c) 페닐,
(d) 피리딜,
(e) 피라졸릴,
(g) 테트라히드로나프틸,
(h) 크로마닐,
(j) 인다졸릴,
(n) 하기 식 [IX-1]로 표시되는 구조,
(p) 하기 식 [IX-2]로 표시되는 구조,
(q) 하기 식 [IX-3]으로 표시되는 구조, 또는
(r) 하기 식 [IX-4]로 표시되는 구조
이고,
여기서,
(a) 환 C가 C3-6시클로알킬일 때,
R54는
(i) 카르복시, 또는
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬
이고,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(b) 환 C가 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴일 때,
R54는
(i) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 C5시클로알칸디일로 치환되어도 된다.),
(ii) 술파모일로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐,
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐메틸카르보닐,
(v) 술파모일로 치환되어 있는 페닐카르보닐,
(vi) 옥소로 치환되어 있는 디히드로피리디닐카르보닐,
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐,
(viii) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.), 및
(x) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [X-2]로 표시되는 구조
이고,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(c) 환 C가 페닐일 때,
R54는
(i) 카르복시,
(ii) 카르바모일,
(iii) 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
(iv) 모노C1-4알킬아미노술포닐,
(v) 디(C1-4알킬)아미노술포닐(해당 디(C1-4알킬)아미노술포닐의 하나의 C1-4알킬은 1개의 페닐로 치환되어 있으며,
여기서, 해당 페닐은 1개의 모노C1-4알킬아미노술포닐로 치환되어도 된다.),
(vi) 페닐아미노술포닐(해당 페닐아미노술포닐의 페닐은 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(vii) C1-4알킬술포닐아미노,
(viii) C1-4알킬술포닐아미노카르보닐,
(ix) C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노카르보닐,
(x) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 에탄-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 시클로프로판-1,1-디일, 테트라히드로피란-4,4-디일 및 피페리딘-4,4-디일(해당 피페리딘-4,4-디일의 질소 원자는, 메틸카르보닐로 치환되어 있다.) 로 이루어지는 군에서 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xi) 메틸술포닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xii) 트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xiii) 메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xiv) 모노C1-4알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 모노C1-4알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은, 히드록시, C1-4알콕시, 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴, 디(C1-4알킬)아미노, 및 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.),
(xv) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 디(C1-4알킬)아미노카르보닐의 하나의 C1-4알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
(xvi) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시크릴아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xvii) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 히드록시 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 된다.),
(xviii) 카르복시로 치환되어 있는 할로C1-4알킬,
(xix) 카르복시로 치환되어 있는 C2-4알케닐,
(xx) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2-4알케닐,
(xxi) 카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
(xxii) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
(xxiii) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(xxiv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐,
(xxv) 카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
(xxvi) 카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxvii) 카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxviii) 카르복시로 치환되어 있는 피리미디닐,
(xxix) 카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
(xxx) 카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐,
(xxxi) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은, 페닐 및 벤질로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
또한, 여기서 해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 에탄-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 시클로프로판-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일 및 테트라히드로피란-4,4-디일로 이루어지는 군에서 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐C1-4알킬아미노카르보닐,
(xxxiii) 하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐,
(xxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxv) 카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬아미노카르보닐,
(xxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(xxxvii) 카르복시메틸로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐,
(xxxviii) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-1]로 표시되는 구조,
(xxxix) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
(xxxx) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-3]으로 표시되는 구조,
(xxxxiii) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-6]으로 표시되는 구조,
(xxxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxv) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxvii) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(xxxxviii) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxix) 히드록시,
(xxxxx) C1-4알킬술포닐옥시,
(xxxxxi) 히드록시로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xxxxxii) 히드록시로 치환되어 있는 할로C1-4알킬,
(xxxxxiii) 히드록시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐,
(xxxxxiv) 히드록시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬(해당 히드록시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬의 C3-6시클로알킬은, 카르복시 및 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 또는
(xxxxxv) 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴의 질소 원자는, C1-4알킬카르보닐, C1-4알콕시카르보닐 및 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.)
이고,
이 때, R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 메톡시 또는 메틸술포닐이며;
(d) 환 C가 피리딜일 때,
R54는
(i) 카르복시,
(ii) 카르바모일,
(iii) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(v) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.), 또는
(vi) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)
이고,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(e) 환 C가 피라졸릴일 때,
R54는 카르복시이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(g) 환 C가 테트라히드로나프틸일 때,
R54는 카르복시이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(h) 환 C가 크로마닐일 때,
R54는 카르복시이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(j) 환 C가 인다졸릴일 때,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(n) 환 C가 상기 식 [IX-1]로 표시되는 구조일 때,
R54는
(i) 카르복시,
(ii) C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬, 또는
(iii) C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬
이고,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(p) 환 C가 상기 식 [IX-2]로 표시되는 구조일 때,
R54는
(i) 카르복시, 및
(ii) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬
로 이루어지는 군에서 선택되고,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(q) 환 C가 상기 식 [IX-3]으로 표시되는 구조일 때,
R54는 카르복시이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(r) 환 C가 상기 식 [IX-4]로 표시되는 구조일 때,
R54는 카르복시이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
W4는 C1-3알칸디일 또는 식 -O-CH2CH2-
인, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(3) 본 발명의 다른 양태로서는,
상기 식 [I]에 있어서의 R5에 대하여,
(A)
R5가 상기 식 [IV-1]로 표시되는 구조일 때,
R51은 하기 식군 [V"']로 표시되는 구조 중 어느 것
이고,
W1은 부탄-1,4-디일 또는 펜탄-1,5-디일이며;
(B)
R5가 상기 식 [IV-2]로 표시되는 구조일 때,
R52는 카르복시이며,
L은 하기 식 [VI-1], 식 [VI-4], 식 [VI-8], 식 [VI-9], 식 [VI-10] 또는 식 [VI-12]로 표시되는 구조
이고,
Y는 식 -CH2-, 식 -CMe2-, 식 -O-, 식 -NHCO- 또는 식 -CONMe-이며,
W2는 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 헥산-1,6-디일, 헵탄-1,7-디일 또는 식 -O-(CH2)6-이며;
(C)
R5가 상기 식 [IV-3]으로 표시되는 구조일 때,
R53은 카르복시, 카르복시메틸(해당 카르복시메틸의 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.) 또는 카르복시메톡시(해당 카르복시메톡시의 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.)이고;
환 B는 하기 식 [VIII-1], 식 [VIII-8], 식 [VIII-9], 식 [VIII-11], 식 [VIII-12], 식 [VIII-14], 식 [VIII-13] 또는 식 [VIII-7]로 표시되는 구조
이고,
W3은 부탄-1,4-디일 또는 헥산-1,6-디일이며;
(D)
R5가 상기 식 [IV-4]로 표시되는 구조일 때,
환 C는
(a) C3-6시클로알킬,
(b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(c) 페닐,
(d) 피리딜,
(g) 테트라히드로나프틸,
(h) 크로마닐,
(j) 인다졸릴,
(p) 하기 식 [IX-2]로 표시되는 구조,
(q) 하기 식 [IX-3]으로 표시되는 구조, 또는
(r) 하기 식 [IX-4]로 표시되는 구조
이고,
여기서,
(a) 환 C가 C3-6시클로알킬일 때,
환 C는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로헥실이며;
R54는
(i) 카르복시, 또는
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 메틸 또는 카르복시로 치환되어 있는 에틸
이고,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(b) 환 C가 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴일 때,
환 C는 피페리딘-3-일이며;
R54는
(i) 카르복시로 치환되어 있는 에틸카르보닐, 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어 있다.), 또는
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐
이고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(c) 환 C가 페닐일 때,
R54는
(i) 카르복시,
(ii) 카르바모일,
(iii) n-프로필아미노카르보닐,
(iv) 메틸아미노술포닐,
(v) 디메틸아미노술포닐(해당 디메틸아미노술포닐의 하나의 메틸은 1개의 페닐로 치환되어 있으며, 여기서 해당 페닐은 1개의 메틸아미노술포닐로 치환되어 있다.),
(vii) 이소프로필술포닐아미노,
(viii) 메틸술포닐아미노카르보닐,
(x) 카르복시로 치환되어 있는 메틸(해당 카르복시로 치환되어 있는 메틸의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 에탄-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 시클로프로판-1,1-디일, 테트라히드로피란-4,4-디일 또는 피페리딘-4,4-디일로 치환되어도 되고, 여기서 해당 피페리딘-4,4-디일의 질소 원자는 1개의 메틸카르보닐로 치환되어 있다.), 카르복시로 치환되어 있는 에틸, 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필, 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸,
(xi) 메틸술포닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 메틸, 메틸술포닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
(xii) 트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 메틸,
(xiv) 메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 메틸은, 테트라히드로푸라닐로 치환되어도 된다.), 에틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 에틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 에틸아미노카르보닐의 에틸은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.), n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 n-프로필은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 이소프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 이소프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 이소프로필은, 1개의 히드록시로 치환되어 있다.),
(xv) 디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
(xvi) 옥세타닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
(xvii) 아제티디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 아제티디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 아제티디닐은, 히드록시 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 된다.), 피롤리디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
(xviii) 카르복시로 치환되어 있는 할로메틸,
(xix) 카르복시로 치환되어 있는 에테닐,
(xxi) 카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필, 카르복시로 치환되어 있는 시클로헥실,
(xxii) 디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 시클로프로필,
(xxiii) 카르복시로 치환되어 있는 피페리디닐,
(xxiv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐,
(xxv) 카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
(xxvi) 카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxvii) 카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxviii) 카르복시로 치환되어 있는 피리미디닐,
(xxix) 카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
(xxx) 카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐,
(xxxi) 카르복시로 치환되어 있는 메틸아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 메틸아미노카르보닐의 메틸은, 1개의 벤질로 치환되어도 되고, 또한 해당 카르복시로 치환되어 있는 메틸아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 에탄-1,1-디일로 치환되어도 된다.), 카르복시로 치환되어 있는 에틸아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 에틸아미노카르보닐의 에틸은, 1개의 페닐로 치환되어도 되고, 또한 해당 카르복시로 치환되어 있는 에틸아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일, 시클로프로판-1,1-디일 및 시클로펜탄-1,1-디일로 이루어지는 군에서 선택되는 구조로 치환되어도 된다.), 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐메틸아미노카르보닐,
(xxxiii) 하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조로 치환되어 있는 모노메틸아미노카르보닐,
(xxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 에틸(메틸)아미노카르보닐,
(xxxv) 카르복시로 치환되어 있는 시클로부틸아미노카르보닐,
(xxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐카르보닐의 피롤리디닐은, 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.), 카르복시로 치환되어 있는 피페리디닐카르보닐,
(xxxviii) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-1]로 표시되는 구조,
(xxxix) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
(xxxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 에틸술포닐, 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸술포닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxxv) 카르복시로 치환되어 있는 모노n-프로필아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노n-프로필아미노술포닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필(메틸)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필(메틸)아미노술포닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxxvii) 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐술포닐의 피롤리디닐은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 카르복시로 치환되어 있는 피페리디닐술포닐, 카르복시로 치환되어 있는 모르폴리닐술포닐,
(xxxxviii) 카르복시로 치환되어 있는 메톡시(해당 카르복시로 치환되어 있는 메톡시의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxix) 히드록시,
(xxxxxi) 히드록시로 치환되어 있는 이소프로필,
(xxxxxii) 히드록시로 치환되어 있는 할로에틸, 히드록시로 치환되어 있는 할로n-프로필, 히드록시로 치환되어 있는 할로이소프로필,
(xxxxxiii) 히드록시로 치환되어 있는 에틸술포닐, 히드록시로 치환되어 있는 이소부틸술포닐, 또는
(xxxxxiv) 히드록시로 치환되어 있는 시클로부틸(해당 히드록시로 치환되어 있는 시클로부틸의 시클로부틸은, 1개의 카르복시로 치환되어도 된다.), 히드록시로 치환되어 있는 시클로펜틸
이고,
이 때, R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 메톡시 또는 메틸술포닐이며;
(d) 환 C가 피리딜일 때,
환 C는 피리딘-2-일 또는 피리딘-4-일이며;
R54는
(i) 카르복시,
(iii) 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 에톡시(해당 카르복시로 치환되어 있는 에톡시의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.), 또는
(v) 카르복시로 치환되어 있는 모노n-프로필아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노n-프로필아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.)
이고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(g) 환 C가 테트라히드로나프틸일 때,
환 C는 하기 식 [XII-1], 식 [XII-2] 또는 식 [XII-3]으로 표시되는 구조
이고;
R54는 카르복시이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(h) 환 C가 크로마닐일 때,
환 C는 하기 식 [XIII-1] 또는 식 [XIII-2]로 표시되는 구조
이고;
R54는 카르복시이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(j) 환 C가 인다졸릴일 때,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 메틸이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(p) 환 C가 상기 식 [IX-2]로 표시되는 구조일 때,
R54는
(i) 카르복시, 또는
(ii) 카르복시로 치환되어 있는 에틸
이고,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(q) 환 C가 상기 식 [IX-3]으로 표시되는 구조일 때,
R54는 카르복시이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(r) 환 C가 상기 식 [IX-4]로 표시되는 구조일 때,
R54는 카르복시이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
W4는 메탄디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일 또는 식 -O-CH2CH2-
인, (1) 또는 (2)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(4) 본 발명의 다른 양태로서는,
하기 식 [II]로 표시되는 구조가,
하기 식 [III-1]로 나타나는 구조
인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(5) 본 발명의 다른 양태로서는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며,
R3이 수소 원자이며,
R4가 수소 원자이며;
여기서,
(B)
R5가 하기 식 [IV-2]로 표시되는 구조
일 때,
R52는 카르복시이며,
L은 하기 식 [VI-4] 또는 식 [VI-7]로 표시되는 구조
이고,
이 때, 환 D는 (ii) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환이며,
Y는 식 -CH2- 또는 식 -O-이며,
W2는 C7-8알칸디일이며,
여기서, W2가 나타내는 C7-8알칸디일을 구성하는 탄소 원자 중 1개는 산소 원자로 치환되어도 되고;
(C)
R5가 하기 식 [IV-3]으로 표시되는 구조
일 때,
R53은 카르복시이며,
환 B는 하기 식 [VIII-7]로 표시되는 구조
이고,
W3은 헥산-1,6-디일이며;
(D)
R5가 하기 식 [IV-4]로 표시되는 구조
일 때,
환 C는 (c) 페닐, (d) 피리딜, (g) 테트라히드로나프틸, 또는 (h) 크로마닐이며,
W4는 메탄디일이며;
(c)
환 C가 페닐일 때,
R54는 (xxi) 카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬, 또는 (xxxxvii) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)이고,
이 때, R61은 수소 원자이며, R62는 수소 원자이며;
(d)
환 C가 피리딜일 때,
R54는 (iv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시이며,
이 때, R61은 수소 원자이며, R62는 수소 원자이며;
(g)
환 C가 테트라히드로나프틸일 때,
R54는 카르복시이며,
이 때, R61은 수소 원자이며, R62는 수소 원자이며;
(h)
환 C가 크로마닐일 때,
R54는 카르복시이며,
이 때, R61은 수소 원자이며, R62는 수소 원자
인, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(6) 본 발명의 다른 양태로서는,
식 [I]이 하기 식 [I-D']이며:
상기 식 [I-D'] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬이며,
이 때, R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메틸술포닐이며;
W4가 C1-3알칸디일인,
(1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(7) 본 발명의 다른 양태로서는,
식 [I]이 하기 식 [I-D']이며:
상기 식 [I-D'] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필이며,
이 때,
R61은 벤젠환의 -W4-에 대하여 오르토 위치에 치환되어 있는 불소 원자이며,
R62는 수소 원자이며;
W4가 메탄디일 또는 에탄-1,2-디일인,
(6)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(8) 본 발명의 다른 양태로서는,
식 [I]이 하기 식 [I-D']이며:
상기 식 [I-D'] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
R54는 벤젠환의 -W4-에 대하여 메타 위치에 치환되어 있는, 카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필이며,
이 때,
R61은 벤젠환의 -W4-에 대하여 오르토 위치에 치환되어 있는 불소 원자이며,
R62는 수소 원자이며;
W4가 메탄디일 또는 에탄-1,2-디일인,
(7)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(9) 본 발명의 다른 양태로서는,
식 [I]이 하기 식 [I-D']이며:
상기 식 [I-D'] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
R54는 벤젠환의 -W4-에 대하여 메타 위치에 치환되어 있는, 카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필이며,
이 때, R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자이며;
W4가 에탄-1,2-디일인,
(6)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(10) 본 발명의 다른 양태로서는,
식 [I]이 하기 식 [I-D']이며:
상기 식 [I-D'] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
R54는 벤젠환의 -W4-에 대하여 메타 위치에 치환되어 있는, 카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필이며,
이 때,
R61은 불소 원자이며,
R62는 수소 원자이며;
W4가 에탄-1,2-디일인,
(9)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(11) 본 발명의 다른 양태로서는,
식 [I]이 하기 식 [I-D']이며:
상기 식 [I-D'] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필이며,
이 때, R61 및 R62는 동일하게 수소 원자이며;
W4가 에탄-1,2-디일인,
(6)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(12) 본 발명의 다른 양태로서는,
식 [I]이 하기 식 [I-B]이며:
상기 식 [I-B] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
L이 하기 식 [VI-1], 식 [VI-4] 또는 식 [VI-7]로 표시되는 구조
이고,
여기서, 환 D는
(i) C3-6시클로알칸,
(ii) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환, 또는
(iv) 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환(해당 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환의 질소 원자는, 1개의 C1-4알킬카르보닐로 치환되어도 된다.)
이고;
Y가 식 -CH2-, 식 -O- 또는 식 -CONMe-이며;
W2가 C2-10알칸디일인 경우이며,
여기서, W2가 나타내는 C2-10알칸디일을 구성하는 탄소 원자 중 1개는 산소 원자로 치환되어도 되는,
(1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(13) 본 발명의 다른 양태로서는,
식 [I]이 하기 식 [I-B]이며:
상기 식 [I-B] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
L이 하기 식 [VI-7]로 표시되는 구조
이고,
여기서, 환 D는
(i) C4시클로알칸, 또는
(ii) 산소 원자를 포함하는 4원의 포화 헤테로환
이고;
Y가 식 -CH2- 또는 식 -O-이며;
W2가 헵탄-1,7-디일인,
(12)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(14) 본 발명의 다른 양태로서는,
식 [I]이 하기 식 [I-B]이며:
상기 식 [I-B] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
L은 식 [VI-7]로 표시되는 구조
이고,
여기서, 환 D는
(i) C4시클로알칸,
(ii) 산소 원자를 포함하는 4원의 포화 헤테로환, 또는
(iii) 황 원자를 포함하는 4원의 포화 헤테로환(해당 황 원자를 포함하는 4원의 포화 헤테로환의 황 원자는, 2개의 옥소로 치환되어 있다.)
이고,
Y는 식 -CH2- 또는 식 -O-이며,
W2는 헵탄-1,7-디일인,
(1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(15) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(16) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(17) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(18) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(19) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(20) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(21) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(22) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(23) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(24) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(25) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(26) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(27) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(28) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(29) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(30) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(31) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(32) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(33) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(34) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(35) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(36) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(37) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(38) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(39) 본 발명의 다른 양태로서는,
이하에 나타내는, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
(40) 본 발명의 다른 양태로서는,
(1) 내지 (39) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
(41) 본 발명의 다른 양태로서는,
(1) 내지 (39) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 20-HETE 산생 효소 저해제를 제공하는 것이다.
(42) 본 발명의 다른 양태로서는,
(1) 내지 (39) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 낭포신의 예방 또는 개선제를 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물(이하, 「본 발명 화합물」이라고 기재하기도 한다.)은, 20-HETE를 산생하는 효소를 저해하는 작용을 갖는다.
본 발명은, 20-HETE 산생하는 효소를 저해하는 작용을 갖는 상기 식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
이하에, 본 발명의 화합물에 대하여 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 예시된 것에 한정되지 않는다.
본 명세서에 있어서는, 「카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분」이란, 카르복시의 α 위치의 탄소 원자와 동일한 의미이다. 또한, 동일하게 「카르복시메틸의 메틸렌 부분」, 「카르복시메톡시의 메틸렌 부분」이란, 각각 카르복시메틸의 메틸의 탄소 원자, 카르복시메톡시의 메톡시의 탄소 원자와 동일한 의미이다.
「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 나타낸다.
「C1-4알킬」이란, 탄소 원자를 1 내지 4개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬을 나타낸다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸을 들 수 있다.
「할로C1-4알킬」이란, 할로겐 원자로 치환되어 있는, 탄소 원자를 1 내지 4개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬을 나타낸다. 할로겐 원자의 바람직한 치환수는 1 내지 5개이며, 바람직한 할로겐 원자는 불소 원자이다. 예를 들어, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-플루오로-2-메틸프로필, 2,2-디플루오로프로필, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일, 1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸 등을 들 수 있다.
「C2-4알케닐」이란, 탄소 원자를 2 내지 4개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알케닐을 나타낸다. 예를 들어, 에테닐, (E)-프로프-1-엔-1-일, (Z)-프로프-1-엔-1-일, 프로프-2-엔-1-일, (Z)-부트-2-엔-1-일 등을 들 수 있다.
「C3-6시클로알칸」이란, 탄소 원자를 3 내지 6개 갖는 탄화수소의 환을 나타낸다. 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산을 들 수 있다.
「C3-6시클로알킬」이란, 탄소 원자를 3 내지 6개 갖는 환상의 알킬을 나타낸다. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 들 수 있다.
「아릴」이란, 탄소 원자를 6 내지 14개 갖는 단환식 방향족 탄화수소기 또는 축합 다환식 방향족 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴 등을 들 수 있다.
또한, 아릴에 있어서 부분적으로 포화된 기도 「아릴」에 포함된다. 「아릴에 있어서의 부분적으로 포화된 기」란, 탄소 원자를 6 내지 14개 갖는 단환식 방향족 탄화수소기 또는 축합 다환식 방향족 탄화수소기에 있어서, 부분적으로 포화된 축합 다환식 복소환기를 나타낸다. 예를 들어, 디히드로인데닐 등을 들 수 있다.
「포화 헤테로환」이란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하게 또는 상이하게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 3 내지 8원의 단환식 포화 복소환기를 나타낸다. 예를 들어, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 옥세판, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 티에탄, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피란, 피페라진, 피라졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 티오모르폴린, 1,3-옥사지난, 이소티아졸리딘 등을 들 수 있다.
「포화 헤테로시클릴」이란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하게 또는 상이하게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 3 내지 8원의 단환식 포화 복소환기를 나타낸다. 예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 티에타닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 1,3-옥사지나닐, 이소티아졸리디닐 등을 들 수 있다.
「산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환」이란, 1개의 산소 원자와 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 단환식 포화 복소환을 나타낸다. 예를 들어, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 등을 들 수 있다.
「산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴」이란, 1개의 산소 원자와 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 단환식 포화 복소환기를 나타낸다. 예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 등을 들 수 있다.
「황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환」이란, 1개의 황 원자와 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 단환식 포화 복소환을 나타낸다. 예를 들어, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란 등을 들 수 있다.
「황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴」이란, 1개의 황 원자와 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 단환식 포화 복소환기를 나타낸다. 예를 들어, 티에타닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 들 수 있다.
「질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환」이란, 1개의 질소 원자와 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고, 또한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 헤테로 원자를 포함해도 되는 4 내지 6원의 단환식 포화 복소환을 나타낸다. 예를 들어, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 등을 들 수 있다.
「질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴」이란, 1개의 질소 원자와 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고, 또한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 헤테로 원자를 포함해도 되는 4 내지 6원의 단환식 포화 복소환기를 나타낸다. 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 등을 들 수 있다.
「헤테로아릴」이란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하게 또는 상이하게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 5 내지 7원의 단환식 방향족 복소환기 또는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하게 또는 상이하게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 13개의 탄소 원자를 포함하는 9 내지 14개의 원자로 구성되는 축합 다환식 방향족 복소환기를 나타낸다. 예를 들어, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살릴 등을 들 수 있다.
또한, 헤테로아릴에 있어서 부분적으로 포화된 기도 「헤테로아릴」에 포함된다. 「헤테로아릴에 있어서의 부분적으로 포화된 기」란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하게 또는 상이하게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 5 내지 7원의 부분적으로 포화된 단환식 복소환기 또는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하게 또는 상이하게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 13개의 탄소 원자를 포함하는 9 내지 14개의 원자로 구성되는 부분적으로 포화된 축합 다환식 복소환기를 나타낸다. 예를 들어, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 디히드로피리디닐, 디히드로벤조푸라닐, 크로마닐, 디히드로피라노피리디닐, 디히드로프로필리디닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤조디옥시닐, 테트라히드로트리아졸로아제피닐 등을 들 수 있다.
「C1-4알콕시」란, 탄소 원자를 1 내지 4개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알콕시를 나타낸다. 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시를 들 수 있다.
「모노C1-4알킬아미노」란, 상술한 「C1-4알킬」을 치환기로서 1개 갖는 아미노를 나타낸다. 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노를 들 수 있다.
「디(C1-4알킬)아미노」란, 상술한 「C1-4알킬」을 치환기로서 동일하게 또는 상이하게 하여 2개 갖는 아미노를 나타낸다. 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디(n-프로필)아미노, 디(이소프로필)아미노, 에틸메틸아미노, 메틸(n-프로필)아미노 등을 들 수 있다.
「C1-4알킬카르보닐」이란, 상술한 「C1-4알킬」과 카르보닐이 결합된 기를 나타낸다. 아세틸, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐을 들 수 있다.
「포화 헤테로시클릴카르보닐」이란, 상술한 「포화 헤테로시클릴」과 카르보닐이 결합된 기를 나타낸다. 예를 들어, 옥세타닐카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐, 테트라히드로피라닐카르보닐, 옥세파닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 아제파닐카르보닐, 테트라히드로티오피라닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 티오모르폴리닐카르보닐, 이소티아졸리디닐카르보닐 등을 들 수 있다.
「산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐」이란, 상술한 「산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴」과 카르보닐이 결합된 기를 나타낸다.
예를 들어, 옥세타닐카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐, 테트라히드로피라닐카르보닐 등을 들 수 있다.
「질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐」이란, 상술한 「질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴」과 카르보닐이 결합된 기를 나타낸다. 예를 들어, 아제티디닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 아제파닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 티오모르폴리닐카르보닐, 이소티아졸리디닐카르보닐 등을 들 수 있다.
「C1-4알킬술포닐」이란, 상술한 「C1-4알킬」과 술포닐이 결합된 기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐을 들 수 있다.
「C1-4알킬술포닐옥시」란, 상술한 「C1-4알킬술포닐」과 산소 원자가 결합된 기를 나타낸다. 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, n-프로필술포닐옥시, 이소프로필술포닐옥시, n-부틸술포닐옥시, 이소부틸술포닐옥시, sec-부틸술포닐옥시, tert-부틸술포닐옥시를 들 수 있다.
「포화 헤테로시클릴술포닐」이란, 상술한 「포화 헤테로시클릴」과 술포닐이 결합된 기를 나타낸다. 예를 들어, 아제티디닐술포닐, 피롤리디닐술포닐, 피페리디닐술포닐, 모르폴리닐술포닐 등을 들 수 있다.
「질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐」이란, 상술한 「질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴」과 술포닐이 결합된 기를 나타낸다. 예를 들어, 아제티디닐술포닐, 피롤리디닐술포닐, 피페리디닐술포닐, 모르폴리닐술포닐, 피페라지닐술포닐, 티오모르폴리닐술포닐, 이소티아졸리디닐술포닐 등을 들 수 있다.
「C1-4알킬술포닐아미노」란, 상술한 「C1-4알킬술포닐」을 치환기로서 1개 갖는 아미노를 나타낸다. 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, n-프로필술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노, n-부틸술포닐아미노, 이소부틸술포닐아미노, sec-부틸술포닐아미노, tert-부틸술포닐아미노를 들 수 있다.
「C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노」란, 상술한 「C1-4알킬술포닐」과 전술한 「C1-4알킬」을 치환기로서 각각 1개씩 갖는 아미노를 나타낸다. 예를 들어, 메틸술포닐(메틸)아미노, 메틸술포닐(에틸)아미노, 에틸술포닐(메틸)아미노, n-프로필술포닐(메틸)아미노, 이소프로필술포닐(메틸)아미노, n-부틸술포닐(메틸)아미노, 이소부틸술포닐(메틸)아미노, sec-부틸술포닐(메틸)아미노, tert-부틸술포닐(메틸)아미노를 들 수 있다.
「C1-4알킬술포닐아미노카르보닐」이란, 상술한 「C1-4알킬술포닐아미노」와 카르보닐이 결합된 기를 나타낸다. 메틸술포닐아미노카르보닐, 에틸술포닐아미노카르보닐, n-프로필술포닐아미노카르보닐, 이소프로필술포닐아미노카르보닐, n-부틸술포닐아미노카르보닐, 이소부틸술포닐아미노카르보닐, sec-부틸술포닐아미노카르보닐, tert-부틸술포닐아미노카르보닐을 들 수 있다.
「C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노카르보닐」이란, 상술한 「C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노」와 카르보닐이 결합된 기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐, 메틸술포닐(에틸)아미노카르보닐, 에틸술포닐(메틸)아미노카르보닐, n-프로필술포닐(메틸)아미노카르보닐, 이소프로필술포닐(메틸)아미노카르보닐, n-부틸술포닐(메틸)아미노카르보닐, 이소부틸술포닐(메틸)아미노카르보닐, sec-부틸술포닐(메틸)아미노카르보닐, tert-부틸술포닐(메틸)아미노카르보닐을 들 수 있다.
「C1-4알콕시카르보닐」이란, 상술한 「C1-4알콕시」와 카르보닐이 결합된 기를 나타낸다. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐을 들 수 있다.
「모노C1-4알킬아미노카르보닐」이란, 상술한 「모노C1-4알킬아미노」와 카르보닐이 결합된 기를 나타낸다. 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐, 이소부틸아미노카르보닐, sec-부틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐을 들 수 있다.
「디(C1-4알킬)아미노카르보닐」이란, 상술한 「디(C1-4알킬)아미노」와 카르보닐이 결합된 기를 나타낸다. 예를 들어, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디(n-프로필)아미노카르보닐, 디(이소프로필)아미노카르보닐, 에틸메틸아미노카르보닐, 메틸(n-프로필)아미노카르보닐 등을 들 수 있다.
「C3-6시클로알킬아미노카르보닐」이란, 상술한 「C3-6시클로알킬」을 치환기로서 1개 갖는 아미노와 카르보닐이 결합된 기를 나타낸다. 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 시클로헥실아미노카르보닐을 들 수 있다.
「포화 헤테로시크릴아미노카르보닐」이란, 상술한 「포화 헤테로시클릴」을 치환기로서 1개 갖는 아미노와 카르보닐이 결합된 기를 나타낸다. 예를 들어, 옥세타닐아미노카르보닐, 테트라히드로푸라닐아미노카르보닐, 테트라히드로피라닐아미노카르보닐, 옥세파닐아미노카르보닐, 아제티디닐아미노카르보닐, 피롤리디닐아미노카르보닐, 피페리디닐아미노카르보닐, 아제파닐아미노카르보닐, 테트라히드로티오피라닐아미노카르보닐, 모르폴리닐아미노카르보닐, 피페라지닐아미노카르보닐, 티오모르폴리닐아미노카르보닐 등을 들 수 있다.
「산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시크릴아미노카르보닐」이란, 상술한 「산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴」을 치환기로서 1개 갖는 아미노와 카르보닐이 결합된 기를 나타낸다. 예를 들어, 옥세타닐아미노카르보닐, 테트라히드로푸라닐아미노카르보닐, 테트라히드로피라닐아미노카르보닐 등을 들 수 있다.
「모노C1-4알킬아미노술포닐」이란, 상술한 「모노C1-4알킬아미노」와 술포닐이 결합된 기를 나타낸다. 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, n-프로필아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, n-부틸아미노술포닐, 이소부틸아미노술포닐, sec-부틸아미노술포닐, tert-부틸아미노술포닐을 들 수 있다.
「디(C1-4알킬)아미노술포닐」이란, 상술한 「디(C1-4알킬)아미노」와 술포닐이 결합된 기를 나타낸다. 예를 들어, 디메틸아미노술포닐, 디에틸아미노술포닐, 디(n-프로필)아미노술포닐, 디(이소프로필)아미노술포닐, 에틸메틸아미노술포닐, 메틸(n-프로필)아미노술포닐 등을 들 수 있다.
「옥소」란, 산소 원자가 이중 결합을 통해 치환되는 치환기(=O)를 나타낸다. 따라서, 옥소가 탄소 원자로 치환된 경우에는 당해 탄소 원자와 일체가 되어 카르보닐을 형성하고, 하나의 옥소가 하나의 황 원자로 치환된 경우에는 당해 황 원자와 일체가 되어 술피닐을 형성하고, 2개의 옥소가 하나의 황 원자로 치환된 경우에는 당해 황 원자와 일체가 되어 술포닐을 형성한다.
본 발명에 있어서 옥소가 포화 헤테로시클릴에 치환된 경우의 옥소가 치환된 포화 헤테로시클릴의 구체적인 예로서는, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오페닐, 1-옥시도테트라히드로-2H-티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피라닐, 1,1-디옥시도이소티아졸리디닐, 2-옥소-1,3-옥사졸리디닐, 2-옥소-1,3-옥사디나닐, 6-옥소-1,6-디히드로피리디닐, 6-옥소-1,1-디히드로피리다지닐, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴-7-일 등을 들 수 있다.
「C1-3알칸디일」이란, 탄소 원자를 1 내지 3개 갖는 알킬로부터 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가의 탄화수소기를 나타낸다. 메탄디일, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,1-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-2,2-디일을 들 수 있다.
「C2-6알칸디일」이란, 탄소 원자를 2 내지 6개 갖는 알킬로부터 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가의 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 헥산-1,6-디일 등을 들 수 있다.
「C3-7알칸디일」이란, 탄소 원자를 3 내지 7개 갖는 알킬로부터 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가의 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 헥산-1,6-디일, 헵탄-1,7-디일 등을 들 수 있다.
「C4-5알칸디일」이란, 탄소 원자를 4 또는 5개 갖는 알킬로부터 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가의 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일 등을 들 수 있다.
「C4-8알칸디일」이란, 탄소 원자를 4 내지 8개 갖는 알킬로부터 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가의 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 헥산-1,6-디일, 헵탄-1,7-디일, 옥탄-1,8-디일, 3,3-디메틸-프로판-1,3-디일 등을 들 수 있다.
「C4-10알칸디일」이란, 탄소 원자를 4 내지 10개 갖는 알킬로부터 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가의 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 헥산-1,6-디일, 헵탄-1,7-디일, 옥탄-1,8-디일, 노난-1,9-디일, 데칸-1,10-디일, 3,3-디메틸-프로판-1,3-디일, 8,8-디메틸-옥탄-1,8-디일 등을 들 수 있다.
「C5-10알칸디일」이란, 탄소 원자를 5 내지 10개 갖는 알킬로부터 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가의 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 펜탄-1,5-디일, 헥산-1,6-디일, 헵탄-1,7-디일, 옥탄-1,8-디일, 노난-1,9-디일, 데칸-1,10-디일, 3,3-디메틸-프로판-1,3-디일, 8,8-디메틸-옥탄-1,8-디일 등을 들 수 있다.
「벤질계 보호기」란, 페닐이 치환되어 있어도 되는 벤질, 또는 메틸렌이 치환되어 있어도 되는 벤질이며, 관능기를 보호하는 기를 나타낸다. 예를 들어, 벤질이나 4-메톡시벤질 등을 들 수 있다.
또한, 벤질계 보호기에 의해 보호되는 관능기로서는, 예를 들어 히드록시, 카르복시 등을 들 수 있다.
또한, 히드록시를 보호하는 경우에는, 해당 기를 「벤질에테르계 보호기」라고 칭하기도 한다. 동일하게, 카르복시를 보호하는 경우에는, 해당 기를 「벤질에스테르계 보호기」라고 칭하기도 한다.
「아세탈계 보호기」란, 히드록시와 일체가 되어 아세탈 구조를 형성하고, 관능기를 보호하는 기를 나타낸다. 예를 들어, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐을 들 수 있다.
또한, 아세탈계 보호기에 의해 보호되는 관능기로서는, 예를 들어 히드록시 등을 들 수 있다.
「실릴계 보호기」란, 알킬 및 아릴로부터 선택되는 3개의 기로 치환되어 있는 실릴이며, 관능기를 보호하는 기를 나타낸다. 예를 들어, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 등을 들 수 있다.
또한, 실릴계 보호기에 의해 보호되는 관능기로서는, 예를 들어 히드록시 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 하나의 바람직한 양태는, 이하와 같다.
하기 식 [II]로 표시되는 구조 중,
바람직한 구조는 하기 식군 [III]으로 표시되는 구조 중 어느 것
이고,
보다 바람직한 구조는 하기 식 [III-1]로 표시되는 구조
이다.
바람직한 R1은 수소 원자, 염소 원자 또는 메틸이며,
보다 바람직한 R1은 수소 원자 또는 염소 원자이며,
더욱 바람직한 R1은 수소 원자이다.
바람직한 R2는 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸이며,
보다 바람직한 R2는 수소 원자 또는 불소 원자이며,
더욱 바람직한 R2는 수소 원자이다.
바람직한 R3은 수소 원자이다.
바람직한 R4는 수소 원자이다.
바람직한 R5는 이하와 같다.
(A)
R5가 식 [IV-1]로 표시되는 구조일 때,
바람직한 R51은 하기 식군 [Ｖ']로 표시되는 구조 중 어느 것
이고;
바람직한 W1은 C4-10알칸디일이며;
(B)
R5가 식 [IV-2]로 표시되는 구조일 때,
바람직한 R52는 카르복시이며;
바람직한 L은 하기 식군 [VI']로 표시되는 구조 중 어느 것
이고,
여기서, 바람직한 환 D는
(i) C3-6시클로알칸,
(ii) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환, 또는
(iv) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환의 질소 원자는, 1개의 C1-4알킬카르보닐로 치환되어도 된다.)
이고;
바람직한 Y는 식 -CH2-, 식 -CMe2-, 식 -O-, 식 -NHCO-, 식 -CONH- 또는 식 -CONMe-이며;
바람직한 W2는 C2-8알칸디일이며,
여기서, W2가 나타내는 C2-8알칸디일을 구성하는 탄소 원자 중 1개는 산소 원자로 치환되어도 되고;
(C)
R5가 식 [IV-3]으로 표시되는 구조일 때,
바람직한 R53은 카르복시, 카르복시메틸 또는 카르복시메톡시이며,
여기서, R53이 나타내는 카르복시메틸의 메틸렌 부분 및 카르복시메톡시의 메톡시의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어도 되고;
바람직한 환 B는 하기 식군 [VIII]로 표시되는 구조 중 어느 것
이고;
바람직한 W3은 C4-8알칸디일 또는 식 -SO2-W33-이며;
여기서, 바람직한 W33은 C3-7알칸디일이며;
(D)
R5가 식 [IV-4]로 표시되는 구조일 때,
바람직한 환 C는
(a) C3-6시클로알킬,
(b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(c) 페닐,
(d) 피리딜,
(e) 피라졸릴,
(g) 테트라히드로나프틸,
(h) 크로마닐,
(j) 인다졸릴,
(k) 테트라히드로이소퀴놀릴,
(m) 2-옥소테트라히드로이소퀴놀릴,
(n) 하기 식 [IX-1]로 표시되는 구조,
(p) 하기 식 [IX-2]로 표시되는 구조,
(q) 하기 식 [IX-3]으로 표시되는 구조, 또는
(r) 하기 식 [IX-4]로 표시되는 구조
이고;
여기서,
(a) 환 C가 C3-6시클로알킬일 때,
바람직한 R54는
(i) 카르복시, 또는
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬
이고;
이 때, 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(b) 환 C가 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴일 때,
바람직한 R54는
(i) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일 또는 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어도 된다.),
(ii) 술파모일로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐,
(iii) C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐,
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐메틸카르보닐,
(v) 술파모일로 치환되어 있는 페닐카르보닐,
(vi) 옥소로 치환되어 있는 디히드로피리디닐카르보닐,
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐,
(viii) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.), 또는
(x) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [X-2]로 표시되는 구조
이고;
이 때, 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(c) 환 C가 페닐일 때,
바람직한 R54는
(i) 카르복시,
(ii) 카르바모일,
(iii) 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
(iv) 모노C1-4알킬아미노술포닐(해당 모노C1-4알킬아미노술포닐의 C1-4알킬은 1개의 인돌릴로 치환되어도 된다.),
(v) 디(C1-4알킬)아미노술포닐(해당 디(C1-4알킬)아미노술포닐의 하나의 C1-4알킬은 1개의 페닐로 치환되어도 되고,
여기서, 해당 페닐은 1개의 모노C1-4알킬아미노술포닐로 치환되어도 된다.),
(vi) 페닐아미노술포닐(해당 페닐아미노술포닐의 페닐은 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(vii) C1-4알킬술포닐아미노,
(viii) C1-4알킬술포닐아미노카르보닐,
(ix) C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노카르보닐,
(x) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 에탄-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 시클로프로판-1,1-디일, 테트라히드로피란-4,4-디일 및 피페리딘-4,4-디일(해당 피페리딘-4,4-디일의 질소 원자는, 메틸카르보닐로 치환되어 있다.) 로 이루어지는 군에서 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xi) 메틸술포닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xii) 트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xiii) 메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xiv) 모노C1-4알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 모노C1-4알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은, 히드록시, C1-4알콕시, 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴, 디(C1-4알킬)아미노, 및 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.),
(xv) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 디(C1-4알킬)아미노카르보닐의 하나의 C1-4알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
(xvi) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시크릴아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xvii) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 히드록시 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 된다.),
(xviii) 카르복시로 치환되어 있는 할로C1-4알킬,
(xix) 카르복시로 치환되어 있는 C2-4알케닐,
(xx) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2-4알케닐,
(xxi) 카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
(xxii) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
(xxiii) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(xxiv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐,
(xxv) 카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
(xxvi) 카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxvii) 카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxviii) 카르복시로 치환되어 있는 피리미디닐,
(xxix) 카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
(xxx) 카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐,
(xxxi) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은, 페닐 및 벤질로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
또한, 여기서 해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 에탄-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 시클로프로판-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일 및 테트라히드로피란-4,4-디일로 이루어지는 군에서 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐C1-4알킬아미노카르보닐,
(xxxiii) 하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐,
(xxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxv) 카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬아미노카르보닐,
(xxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(xxxvii) 카르복시메틸로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐,
(xxxviii) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-1]로 표시되는 구조,
(xxxix) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
(xxxx) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-3]으로 표시되는 구조,
(xxxxiii) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-6]으로 표시되는 구조,
(xxxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxv) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxvii) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(xxxxviii) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxix) 히드록시,
(xxxxx) C1-4알킬술포닐옥시,
(xxxxxi) 히드록시로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xxxxxii) 히드록시로 치환되어 있는 할로C1-4알킬,
(xxxxxiii) 히드록시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐,
(xxxxxiv) 히드록시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬(해당 히드록시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬의 C3-6시클로알킬은, 카르복시 및 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 또는
(xxxxxv) 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴의 질소 원자는, C1-4알킬카르보닐, C1-4알콕시카르보닐 및 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.)
이고;
이 때, 바람직한 R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 메톡시 또는 메틸술포닐이며;
(d) 환 C가 피리딜일 때,
바람직한 R54는
(i) 카르복시,
(ii) 카르바모일,
(iii) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(v) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.), 또는
(vi) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)
이고;
이 때, 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(e) 환 C가 피라졸릴일 때,
바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(g) 환 C가 테트라히드로나프틸일 때,
바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(h) 환 C가 크로마닐일 때,
R54는 카르복시이며;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(j) 환 C가 인다졸릴일 때,
바람직한 R54는 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬이며;
이 때, 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(k) 환 C가 테트라히드로이소퀴놀릴일 때,
바람직한 R54는 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐이며,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 되고;
이 때, 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(m) 환 C가 2-옥소테트라히드로이소퀴놀릴일 때,
바람직한 R54는 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬이며,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 되고;
이 때, 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(n) 환 C가 상기 식 [IX-1]로 표시되는 구조일 때,
바람직한 R54는
(i) 카르복시,
(ii) C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬, 또는
(iii) C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬
이고;
이 때, 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(p) 환 C가 상기 식 [IX-2]로 표시되는 구조일 때,
바람직한 R54는
(i) 카르복시, 또는
(ii) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬
이고;
이 때, 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(q) 환 C가 상기 식 [IX-3]으로 표시되는 구조일 때,
바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(r) 환 C가 상기 식 [IX-4]로 표시되는 구조일 때,
바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
바람직한 W4는 C1-3알칸디일 또는 식 -O-CH2CH2-
이다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 양태는, 이하와 같다.
상기 식 [I]에 있어서,
R1, R2, R3, R4 및 환 A의 바람직한 양태는, 상기한 바와 같다.
다른 바람직한 R5는 이하와 같다.
(A)
R5가 식 [IV-1]로 표시되는 구조일 때,
다른 바람직한 R51은 하기 식군 [V"]로 표시되는 구조 중 어느 것
이고;
다른 바람직한 W1은 C4-10알칸디일이며;
(B)
R5가 식 [IV-2]로 표시되는 구조일 때,
다른 바람직한 R52는 카르복시이며;
다른 바람직한 L은 하기 식군 [VI']로 표시되는 구조 중 어느 것
이고,
여기서, 기타의 바람직한 환 D는
(i) C3-6시클로알칸,
(ii) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환, 또는
(iv) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환의 질소 원자는, 1개의 C1-4알킬카르보닐로 치환되어도 된다.)
이고;
다른 바람직한 Y는 식 -CH2-, 식 -CMe2-, 식 -O-, 식 -NHCO-, 식 -CONH- 또는 식 -CONMe-이며;
다른 바람직한 W2는 C2-8알칸디일이며,
여기서, W2가 나타내는 C2-8알칸디일을 구성하는 탄소 원자 중 1개는 산소 원자로 치환되어도 되고;
(C)
R5가 식 [IV-3]으로 표시되는 구조일 때,
다른 바람직한 R53은 카르복시, 카르복시메틸 또는 카르복시메톡시이며,
여기서, R53이 나타내는 카르복시메틸의 메틸렌 부분 및 카르복시메톡시의 메톡시의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어도 되고;
다른 바람직한 환 B는 하기 식군 [VIII]로 표시되는 구조 중 어느 것
이고;
다른 바람직한 W3은 C4-8알칸디일 또는 식 -SO2-W33-이며;
여기서, 기타의 바람직한 W33은 C3-7알칸디일이며;
(D)
R5가 식 [IV-4]로 표시되는 구조일 때,
다른 바람직한 환 C는
(a) C3-6시클로알킬,
(b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(c) 페닐,
(d) 피리딜,
(e) 피라졸릴,
(g) 테트라히드로나프틸,
(h) 크로마닐,
(j) 인다졸릴,
(n) 하기 식 [IX-1]로 표시되는 구조,
(p) 하기 식 [IX-2]로 표시되는 구조,
(q) 하기 식 [IX-3]으로 표시되는 구조, 또는
(r) 하기 식 [IX-4]로 표시되는 구조
이고;
여기서,
(a) 환 C가 C3-6시클로알킬일 때,
다른 바람직한 R54는
(i) 카르복시, 또는
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬
이고;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(b) 환 C가 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴일 때,
다른 바람직한 R54는
(i) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어도 된다.),
(ii) 술파모일로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐,
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐메틸카르보닐,
(v) 술파모일로 치환되어 있는 페닐카르보닐,
(vi) 옥소로 치환되어 있는 디히드로피리디닐카르보닐,
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐,
(viii) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.), 또는
(x) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [X-2]로 표시되는 구조
이고;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(c) 환 C가 페닐일 때,
다른 바람직한 R54는
(i) 카르복시,
(ii) 카르바모일,
(iii) 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
(iv) 모노C1-4알킬아미노술포닐,
(v) 디(C1-4알킬)아미노술포닐(해당 디(C1-4알킬)아미노술포닐의 하나의 C1-4알킬은 1개의 페닐로 치환되어도 되고,
여기서, 해당 페닐은 1개의 모노C1-4알킬아미노술포닐로 치환되어도 된다.),
(vi) 페닐아미노술포닐(해당 페닐아미노술포닐의 페닐은 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(vii) C1-4알킬술포닐아미노,
(viii) C1-4알킬술포닐아미노카르보닐,
(ix) C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노카르보닐,
(x) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 에탄-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 시클로프로판-1,1-디일, 테트라히드로피란-4,4-디일 및 피페리딘-4,4-디일(해당 피페리딘-4,4-디일의 질소 원자는, 메틸카르보닐로 치환되어 있다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xi) 메틸술포닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xii) 트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xiii) 메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xiv) 모노C1-4알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 모노C1-4알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은, 히드록시, C1-4알콕시, 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴, 디(C1-4알킬)아미노, 및 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.),
(xv) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 디(C1-4알킬)아미노카르보닐의 하나의 C1-4알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
(xvi) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시크릴아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xvii) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 히드록시 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 된다.),
(xviii) 카르복시로 치환되어 있는 할로C1-4알킬,
(xix) 카르복시로 치환되어 있는 C2-4알케닐,
(xx) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2-4알케닐,
(xxi) 카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
(xxii) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
(xxiii) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(xxiv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐,
(xxv) 카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
(xxvi) 카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxvii) 카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxviii) 카르복시로 치환되어 있는 피리미디닐,
(xxix) 카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
(xxx) 카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐,
(xxxi) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은, 페닐 및 벤질로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
또한, 여기서 해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 에탄-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 시클로프로판-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일 및 테트라히드로피란-4,4-디일로 이루어지는 군에서 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐C1-4알킬아미노카르보닐,
(xxxiii) 하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐,
(xxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxv) 카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬아미노카르보닐,
(xxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(xxxvii) 카르복시메틸로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐,
(xxxviii) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-1]로 표시되는 구조,
(xxxix) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
(xxxx) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-3]으로 표시되는 구조,
(xxxxiii) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-6]으로 표시되는 구조,
(xxxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxv) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxvii) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(xxxxviii) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxix) 히드록시,
(xxxxx) C1-4알킬술포닐옥시,
(xxxxxi) 히드록시로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xxxxxii) 히드록시로 치환되어 있는 할로C1-4알킬,
(xxxxxiii) 히드록시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐,
(xxxxxiv) 히드록시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬(해당 히드록시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬의 C3-6시클로알킬은, 카르복시 및 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 또는
(xxxxxv) 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴의 질소 원자는, C1-4알킬카르보닐, C1-4알콕시카르보닐 및 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.)
이고;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 메톡시 또는 메틸술포닐이며;
(d) 환 C가 피리딜일 때,
다른 바람직한 R54는
(i) 카르복시,
(ii) 카르바모일,
(iii) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(v) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.), 또는
(vi) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)
이고;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(e) 환 C가 피라졸릴일 때,
다른 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(g) 환 C가 테트라히드로나프틸일 때,
다른 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(h) 환 C가 크로마닐일 때,
다른 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(j) 환 C가 인다졸릴일 때,
다른 바람직한 R54는 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬이며;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(n) 환 C가 상기 식 [IX-1]로 표시되는 구조일 때,
다른 바람직한 R54는
(i) 카르복시,
(ii) C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬, 또는
(iii) C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬
이고;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(p) 환 C가 상기 식 [IX-2]로 표시되는 구조일 때,
다른 바람직한 R54는
(i) 카르복시, 또는
(ii) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬
이고;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(q) 환 C가 상기 식 [IX-3]으로 표시되는 구조일 때,
다른 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(r) 환 C가 상기 식 [IX-4]로 표시되는 구조일 때,
다른 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
다른 바람직한 W4는 C1-3알칸디일 또는 식 -O-CH2CH2-
이다.
이 때, 보다 바람직한 R5는,
(A)
R5가 식 [IV-1]로 표시되는 구조일 때,
보다 바람직한 R51은 하기 식군 [V"]로 표시되는 구조 중 어느 것
이고;
보다 바람직한 W1은 C4-5알칸디일이며;
(B)
R5가 식 [IV-2]로 표시되는 구조일 때,
보다 바람직한 R52는 카르복시이며;
보다 바람직한 L은 하기 식군 [VI']로 표시되는 구조 중 어느 것
이고;
여기서, 보다 바람직한 환 D는
(i) C4-6시클로알칸,
(ii) 산소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환, 또는
(iv) 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로환(해당 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로환의 질소 원자는 C1알킬카르보닐로 치환되어 있다.)
이고;
보다 바람직한 Y는 식 -CH2-, 식 -CMe2-, 식 -O-, 식 -NHCO-, 식 -CONH- 또는 식 -CONMe-이며;
보다 바람직한 W2는 C2-8알칸디일이며,
여기서, W2가 나타내는 C2-8알칸디일을 구성하는 탄소 원자 중 1개는 산소 원자로 치환되어도 되고;
(C)
R5가 식 [IV-3]으로 표시되는 구조일 때,
보다 바람직한 R53은 카르복시, 카르복시메틸(해당 카르복시메틸의 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.) 또는 카르복시메톡시(해당 카르복시메톡시의 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.)이고;
보다 바람직한 환 B는 하기 식군 [VIII]로 표시되는 구조 중 어느 것
이고;
보다 바람직한 W3은 C4-6알칸디일 또는 식 -SO2-W33-이며,
여기서, 보다 바람직한 W33은 C4알칸디일이며;
(D)
R5가 식 [IV-4]로 표시되는 구조일 때,
보다 바람직한 환 C는
(a) C3-6시클로알킬,
(b) 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로시클릴,
(c) 페닐,
(d) 피리딜,
(e) 피라졸릴,
(g) 테트라히드로나프틸,
(h) 크로마닐,
(j) 인다졸릴,
(n) 하기 식 [IX-1]로 표시되는 구조,
(p) 하기 식 [IX-2]로 표시되는 구조,
(q) 하기 식 [IX-3]으로 표시되는 구조, 또는
(r) 하기 식 [IX-4]로 표시되는 구조
이고;
여기서,
(a) 환 C가 C3-6시클로알킬일 때,
보다 바람직한 환 C는 C3-6시클로알킬이며;
보다 바람직한 R54는
(i) 카르복시, 또는
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-2알킬
이고;
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(b) 환 C가 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴일 때,
보다 바람직한 환 C는 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로시클릴이며;
보다 바람직한 R54는
(i) 카르복시로 치환되어 있는 C2-4알킬카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C2-4알킬카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어도 된다.),
(ii) 술파모일로 치환되어 있는 C3알킬카르보닐,
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐메틸카르보닐,
(v) 술파모일로 치환되어 있는 페닐카르보닐,
(vi) 옥소로 치환되어 있는 디히드로피리디닐카르보닐,
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐,
(viii) 카르복시로 치환되어 있는 모노C3알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C3알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.), 또는
(x) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [X-2]로 표시되는 구조
이고;
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(c) 환 C가 페닐일 때,
보다 바람직한 R54는
(i) 카르복시,
(ii) 카르바모일,
(iii) 모노C1-3알킬아미노카르보닐(해당 모노C1-3알킬아미노카르보닐의 C1-3알킬은 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
(iv) 모노C1알킬아미노술포닐,
(v) 디(C1알킬)아미노술포닐(해당 디(C1알킬)아미노술포닐의 하나의 C1알킬은 1개의 페닐로 치환되어 있으며,
여기서, 해당 페닐은 1개의 모노C1알킬아미노술포닐로 치환되어 있다.),
(vi) 페닐아미노술포닐(해당 페닐아미노술포닐의 페닐은 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.),
(vii) C3알킬술포닐아미노,
(viii) C1알킬술포닐아미노카르보닐,
(ix) C1알킬술포닐(C1알킬)아미노카르보닐,
(x) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 에탄-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 시클로프로판-1,1-디일, 테트라히드로피란-4,4-디일 또는 피페리딘-4,4-디일로 치환되어도 되고,
여기서, 해당 피페리딘-4,4-디일의 질소 원자는 1개의 메틸카르보닐로 치환되어 있다.),
(xi) 메틸술포닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-2알킬,
(xii) 트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 C1알킬,
(xiii) 메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-2알킬,
(xiv) 모노C1-3알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-2알킬(해당 모노C1-3알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-2알킬의 모노C1-3알킬아미노카르보닐의 C1-3알킬은, 히드록시, C1알콕시, 산소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴, 디(C1알킬)아미노, 및 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.),
(xv) 디(C1-2알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-2알킬(해당 디(C1-2알킬)아미노카르보닐의 디(C1-2알킬)아미노의 하나의 C1-2알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
(xvi) 산소 원자를 포함하는 4원의 포화 헤테로시크릴아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2알킬,
(xvii) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C2알킬(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C2알킬의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 히드록시 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 된다.),
(xviii) 카르복시로 치환되어 있는 할로C1알킬,
(xix) 카르복시로 치환되어 있는 C2알케닐,
(xx) 디(C1알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2알케닐,
(xxi) 카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
(xxii) 디(C1알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C3시클로알킬,
(xxiii) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로시클릴,
(xxiv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐,
(xxv) 카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
(xxvi) 카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxvii) 카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxviii) 카르복시로 치환되어 있는 피리미디닐,
(xxix) 카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
(xxx) 카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐,
(xxxi) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-3알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-3알킬아미노카르보닐의 C1-3알킬은, 페닐 및 벤질로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
또한, 여기서 해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-3알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 에탄-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 시클로프로판-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일 및 테트라히드로피란-4,4-디일로 이루어지는 군에서 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐C1알킬아미노카르보닐,
(xxxiii) 하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조로 치환되어 있는 모노C1알킬아미노카르보닐,
(xxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-3알킬)아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-3알킬)아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxv) 카르복시로 치환되어 있는 C4-6시클로알킬아미노카르보닐,
(xxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(xxxvii) 카르복시메틸로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐,
(xxxviii) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-1]로 표시되는 구조,
(xxxix) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
(xxxx) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-3]으로 표시되는 구조,
(xxxxiii) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-6]으로 표시되는 구조,
(xxxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 C2-4알킬술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C2-4알킬술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxv) 카르복시로 치환되어 있는 모노C3알킬아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C3알킬아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-3알킬)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-3알킬)아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxxvii) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(xxxxviii) 카르복시로 치환되어 있는 C1알콕시(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1알콕시의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxix) 히드록시,
(xxxxx) C1알킬술포닐옥시,
(xxxxxi) 히드록시로 치환되어 있는 C1-3알킬,
(xxxxxii) 히드록시로 치환되어 있는 할로C2-3알킬,
(xxxxxiii) 히드록시로 치환되어 있는 C2-4알킬술포닐,
(xxxxxiv) 히드록시로 치환되어 있는 C4-5시클로알킬(해당 히드록시로 치환되어 있는 C4-5시클로알킬의 C4-5시클로알킬은, 카르복시 및 디(C1알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 또는
(xxxxxv) 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴의 질소 원자는, C1알킬카르보닐, C1알콕시카르보닐 및 디(C1알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.)
이고,
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 메톡시 또는 메틸술포닐이며;
(d) 환 C가 피리딜일 때,
보다 바람직한 R54는
(i) 카르복시,
(ii) 카르바모일,
(iii) 카르복시로 치환되어 있는 C1-3알킬(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-3알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 C2알콕시(해당 카르복시로 치환되어 있는 C2알콕시의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(v) 카르복시로 치환되어 있는 모노C3알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C3알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.), 또는
(vi) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.)
이고,
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(e) 환 C가 피라졸릴일 때,
보다 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(g) 환 C가 테트라히드로나프틸일 때,
보다 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(h) 환 C가 크로마닐일 때,
보다 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(j) 환 C가 인다졸릴일 때,
보다 바람직한 R54는 카르복시로 치환되어 있는 C1알킬이며;
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(n) 환 C가 상기 식 [IX-1]로 표시되는 구조일 때,
보다 바람직한 R54는
(i) 카르복시,
(ii) C1알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1알킬, 또는
(iii) C1알킬술포닐(C1알킬)아미노로 치환되어 있는 C1알킬
이고;
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(p) 환 C가 상기 식 [IX-2]로 표시되는 구조일 때,
보다 바람직한 R54는
(i) 카르복시, 또는
(ii) 카르복시로 치환되어 있는 C2알킬
이고;
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(q) 환 C가 상기 식 [IX-3]으로 표시되는 구조일 때,
보다 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(r) 환 C가 상기 식 [IX-4]로 표시되는 구조일 때,
보다 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
보다 바람직한 W4는 C1-3알칸디일 또는 식 -O-CH2CH2-
이다.
이 때, 하나의 더욱 바람직한 R5는 이하와 같다.
(A)
R5가 식 [IV-1]로 표시되는 구조일 때,
더욱 바람직한 R51은 하기 식군 [V"']로 표시되는 구조 중 어느 것
이고;
더욱 바람직한 W1은 부탄-1,4-디일 또는 펜탄-1,5-디일이며;
(B)
R5가 식 [IV-2]로 표시되는 구조일 때,
더욱 바람직한 R52는 카르복시이며;
더욱 바람직한 L은 하기 식 [VI-1], 식 [VI-4], 식 [VI-8], 식 [VI-9], 식 [VI-10] 또는 식 [VI-12]로 표시되는 구조
이고;
더욱 바람직한 Y는 식 -CH2-, 식 -CMe2-, 식 -O-, 식 -NHCO- 또는 식 -CONMe-이며;
더욱 바람직한 W2는 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 헥산-1,6-디일, 헵탄-1,7-디일 또는 식 -O-(CH2)6-이며;
(C)
R5가 식 [IV-3]으로 표시되는 구조일 때,
더욱 바람직한 R53은 카르복시, 카르복시메틸(해당 카르복시메틸의 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.) 또는 카르복시메톡시(해당 카르복시메톡시의 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.)이고;
더욱 바람직한 환 B는 하기 식 [VIII-1], 식 [VIII-8], 식 [VIII-9], 식 [VIII-11], 식 [VIII-12], 식 [VIII-14], 식 [VIII-13] 또는 식 [VIII-7]로 표시되는 구조
이고;
더욱 바람직한 W3은 부탄-1,4-디일 또는 헥산-1,6-디일이며;
(D)
R5가 식 [IV-4]로 표시되는 구조일 때,
더욱 바람직한 환 C는
(a) C3-6시클로알킬,
(b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(c) 페닐,
(d) 피리딜,
(g) 테트라히드로나프틸,
(h) 크로마닐,
(j) 인다졸릴,
(p) 하기 식 [IX-2]로 표시되는 구조,
(q) 하기 식 [IX-3]으로 표시되는 구조, 또는
(r) 하기 식 [IX-4]로 표시되는 구조
이고;
여기서,
(a) 환 C가 C3-6시클로알킬일 때,
더욱 바람직한 환 C는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로헥실이며;
더욱 바람직한 R54는
(i) 카르복시,
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 메틸 또는 카르복시로 치환되어 있는 에틸
이고;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(b) 환 C가 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴일 때,
더욱 바람직한 환 C는 피페리딘-3-일이며;
더욱 바람직한 R54는
(i) 카르복시로 치환되어 있는 에틸카르보닐, 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어 있다.), 또는
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐
이고;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(c) 환 C가 페닐일 때,
더욱 바람직한 R54는
(i) 카르복시,
(ii) 카르바모일,
(iii) n-프로필아미노카르보닐,
(iv) 메틸아미노술포닐,
(v) 디메틸아미노술포닐(해당 디메틸아미노술포닐의 하나의 메틸은 1개의 페닐로 치환되어 있으며,
여기서, 해당 페닐은 1개의 메틸아미노술포닐로 치환되어 있다.),
(vii) 이소프로필술포닐아미노,
(viii) 메틸술포닐아미노카르보닐,
(x) 카르복시로 치환되어 있는 메틸(해당 카르복시로 치환되어 있는 메틸의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 에탄-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 시클로프로판-1,1-디일, 테트라히드로피란-4,4-디일 또는 피페리딘-4,4-디일로 치환되어도 되고,
여기서, 해당 피페리딘-4,4-디일의 질소 원자는 1개의 메틸카르보닐로 치환되어 있다.), 카르복시로 치환되어 있는 에틸, 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필, 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸,
(xi) 메틸술포닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 메틸, 메틸술포닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
(xii) 트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 메틸,
(xiv) 메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 메틸은, 테트라히드로푸라닐로 치환되어도 된다.), 에틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 에틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 에틸아미노카르보닐의 에틸은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.), n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 n-프로필은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 이소프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 이소프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 이소프로필은, 1개의 히드록시로 치환되어 있다.),
(xv) 디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
(xvi) 옥세타닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
(xvii) 아제티디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 아제티디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 아제티디닐은, 히드록시 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 된다.), 피롤리디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
(xviii) 카르복시로 치환되어 있는 할로메틸,
(xix) 카르복시로 치환되어 있는 에테닐,
(xxi) 카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필, 카르복시로 치환되어 있는 시클로헥실,
(xxii) 디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 시클로프로필,
(xxiii) 카르복시로 치환되어 있는 피페리디닐,
(xxiv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐,
(xxv) 카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
(xxvi) 카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxvii) 카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxviii) 카르복시로 치환되어 있는 피리미디닐,
(xxix) 카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
(xxx) 카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐,
(xxxi) 카르복시로 치환되어 있는 메틸아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 메틸아미노카르보닐의 메틸은, 1개의 벤질로 치환되어도 되고, 또한 해당 카르복시로 치환되어 있는 메틸아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 에탄-1,1-디일로 치환되어도 된다.), 카르복시로 치환되어 있는 에틸아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 에틸아미노카르보닐의 에틸은, 1개의 페닐로 치환되어도 되고, 또한 해당 카르복시로 치환되어 있는 에틸아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일, 시클로프로판-1,1-디일 및 시클로펜탄-1,1-디일로 이루어지는 군에서 선택되는 구조로 치환되어도 된다.), 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐메틸아미노카르보닐,
(xxxiii) 하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조로 치환되어 있는 모노메틸아미노카르보닐,
(xxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 에틸(메틸)아미노카르보닐,
(xxxv) 카르복시로 치환되어 있는 시클로부틸아미노카르보닐,
(xxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐카르보닐의 피롤리디닐은, 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.), 카르복시로 치환되어 있는 피페리디닐카르보닐,
(xxxviii) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-1]로 표시되는 구조,
(xxxix) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
(xxxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 에틸술포닐, 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸술포닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxxv) 카르복시로 치환되어 있는 모노n-프로필아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노n-프로필아미노술포닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필(메틸)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필(메틸)아미노술포닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxxvii) 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐술포닐의 피롤리디닐은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 카르복시로 치환되어 있는 피페리디닐술포닐, 카르복시로 치환되어 있는 모르폴리닐술포닐,
(xxxxviii) 카르복시로 치환되어 있는 메톡시(해당 카르복시로 치환되어 있는 메톡시의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxix) 히드록시,
(xxxxxi) 히드록시로 치환되어 있는 이소프로필,
(xxxxxii) 히드록시로 치환되어 있는 할로에틸, 히드록시로 치환되어 있는 할로n-프로필, 히드록시로 치환되어 있는 할로이소프로필,
(xxxxxiii) 히드록시로 치환되어 있는 에틸술포닐, 히드록시로 치환되어 있는 이소부틸술포닐, 또는
(xxxxxiv) 히드록시로 치환되어 있는 시클로부틸(해당 히드록시로 치환되어 있는 시클로부틸의 시클로부틸은, 1개의 카르복시로 치환되어도 된다.), 히드록시로 치환되어 있는 시클로펜틸
이고;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 메톡시 또는 메틸술포닐이며;
(d) 환 C가 피리딜일 때,
더욱 바람직한 환 C는 피리딘-2-일 또는 피리딘-4-일이며;
더욱 바람직한 R54는
(i) 카르복시,
(iii) 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 에톡시(해당 카르복시로 치환되어 있는 에톡시의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.), 또는
(v) 카르복시로 치환되어 있는 모노n-프로필아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노n-프로필아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.)
이고;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(g) 환 C가 테트라히드로나프틸일 때,
더욱 바람직한 환 C는 하기 식 [XII-1], 식 [XII-2] 또는 식 [XII-3]으로 표시되는 구조
이고;
더욱 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(h) 환 C가 크로마닐일 때,
더욱 바람직한 환 C는 하기 식 [XIII-1] 또는 식 [XIII-2]로 표시되는 구조
이고;
더욱 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(j) 환 C가 인다졸릴일 때,
더욱 바람직한 R54는 카르복시로 치환되어 있는 메틸이며;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(p) 환 C가 상기 식 [IX-2]로 표시되는 구조일 때,
더욱 바람직한 R54는
(i) 카르복시, 또는
(ii) 카르복시로 치환되어 있는 에틸
이고;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(q) 환 C가 상기 식 [IX-3]으로 표시되는 구조일 때,
더욱 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(r) 환 C가 상기 식 [IX-4]로 표시되는 구조일 때,
더욱 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
더욱 바람직한 W4는 메탄디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일 또는 식 -O-CH2CH2-
이다.
이 때, 그 밖의 더욱 바람직한 R5는 이하와 같다.
(A)
R5가 식 [IV-1]로 표시되는 구조일 때,
더욱 바람직한 R51은 하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조
이고;
더욱 바람직한 W1은 부탄-1,4-디일이며;
(B)
R5가 식 [IV-2]로 표시되는 구조일 때,
더욱 바람직한 R52는 카르복시이며;
더욱 바람직한 L은 하기 식 [VI-1], 식 [VI-4], 식 [VI-8], 식 [VI-9] 또는 식 [VI-10]으로 표시되는 구조
이고;
더욱 바람직한 Y는 식 -CH2-, 식 -O- 또는 식 -CONMe-이며;
더욱 바람직한 W2는 펜탄-1,5-디일, 헥산-1,6-디일, 헵탄-1,7-디일 또는 식 -O-(CH2)6-이며;
(C)
R5가 식 [IV-3]으로 표시되는 구조일 때,
더욱 바람직한 R53은 카르복시이며;
더욱 바람직한 환 B는 하기 식 [VIII-1], 식 [VIII-8], 식 [VIII-9] 또는 식 [VIII-7]로 표시되는 구조
이고;
더욱 바람직한 W3은 부탄-1,4-디일 또는 헥산-1,6-디일이며;
(D)
R5가 식 [IV-4]로 표시되는 구조일 때,
더욱 바람직한 환 C는
(a) C3-6시클로알킬,
(b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(c) 페닐,
(d) 피리딜,
(g) 테트라히드로나프틸, 또는
(h) 크로마닐
이고;
여기서,
(a) 환 C가 C3-6시클로알킬일 때,
더욱 바람직한 환 C는 시클로헥실이며;
더욱 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(b) 환 C가 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴일 때,
더욱 바람직한 환 C는 피페리딘-3-일이며;
더욱 바람직한 R54는
(i) 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어 있다.), 또는
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐
이고;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(c) 환 C가 페닐일 때,
더욱 바람직한 R54는
(i) 카르복시,
(ii) 카르바모일,
(iii) n-프로필아미노카르보닐,
(iv) 메틸아미노술포닐,
(v) 디메틸아미노술포닐(해당 디메틸아미노술포닐의 하나의 메틸은 1개의 페닐로 치환되어 있으며,
여기서, 해당 페닐은 1개의 메틸아미노술포닐로 치환되어 있다.),
(vii) 이소프로필술포닐아미노,
(x) 카르복시로 치환되어 있는 메틸, 카르복시로 치환되어 있는 에틸, 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필,
(xii) 트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 메틸,
(xiv) 메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 메틸은, 1개의 테트라히드로푸라닐로 치환되어도 된다.), 에틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 에틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 에틸아미노카르보닐의 에틸은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.), n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 n-프로필은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 이소프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 이소프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 이소프로필은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.),
(xv) 디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
(xvi) 옥세타닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬에틸,
(xvii) 아제티디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 아제티디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 아제티디닐은, 1개의 히드록시 또는 1 내지 2개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 피롤리디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
(xix) 카르복시로 치환되어 있는 에테닐,
(xxi) 카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필, 카르복시로 치환되어 있는 시클로헥실,
(xxii) 디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 시클로프로필,
(xxiv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐,
(xxv) 카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
(xxvi) 카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxvii) 카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxix) 카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
(xxx) 카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐,
(xxxi) 카르복시로 치환되어 있는 에틸아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 에틸아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어 있다.), 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐메틸아미노카르보닐,
(xxxiii) 하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조로 치환되어 있는 메틸아미노카르보닐,
(xxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐카르보닐의 피롤리디닐은, 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.),
(xxxix) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
(xxxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸술포닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필(메틸)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필(메틸)아미노술포닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxxvii) 카르복시로 치환되어 있는 피페리디닐술포닐, 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐술포닐의 피롤리디닐은, 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.),
(xxxxix) 히드록시,
(xxxxxi) 히드록시로 치환되어 있는 이소프로필,
(xxxxxii) 히드록시로 치환되어 있는 할로에틸, 히드록시로 치환되어 있는 할로n-프로필, 히드록시로 치환되어 있는 할로이소프로필,
(xxxxxiii) 히드록시로 치환되어 있는 에틸술포닐, 히드록시로 치환되어 있는 이소부틸술포닐, 또는
(xxxxxiv) 히드록시로 치환되어 있는 시클로부틸(해당 히드록시로 치환되어 있는 시클로부틸의 시클로부틸은, 1개의 카르복시로 치환되어도 된다.), 히드록시로 치환되어 있는 시클로펜틸
이고;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸술포닐이며;
(d) 환 C가 피리딜일 때,
더욱 바람직한 환 C는 피리딘-4-일이며;
더욱 바람직한 R54는 카르복시로 치환되어 있는 에톡시(해당 카르복시로 치환되어 있는 에톡시의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.)이고;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(g) 환 C가 테트라히드로나프틸일 때,
더욱 바람직한 환 C는 하기 식 [XII-1] 또는 식 [XII-2]로 표시되는 구조
이고;
더욱 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(h) 환 C가 크로마닐일 때,
더욱 바람직한 환 C는 하기 식 [XIII-1] 또는 식 [XIII-2]로 표시되는 구조
이고;
더욱 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
더욱 바람직한 W4는 메탄디일, 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일
이다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 양태는, 이하와 같다.
상기 식 [I]에 있어서,
R1, R2, R3, R4 및 환 A의 바람직한 양태는, 상기한 바와 같다.
다른 바람직한 R5는 이하와 같다.
(A)
R5가 식 [IV-1]로 표시되는 구조일 때,
다른 바람직한 R51은 하기 식군 [V-b]로 표시되는 구조 중 어느 것
이고;
다른 바람직한 W1은 C4-10알칸디일이며;
(B)
R5가 식 [IV-2]로 표시되는 구조일 때,
다른 바람직한 R52는 카르복시이며;
다른 바람직한 L은 하기 식군 [VI-b]로 표시되는 구조 중 어느 것
이고,
여기서, 기타의 바람직한 환 D는
(i) C5-6시클로알칸,
(ii) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환, 또는
(iv) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환의 질소 원자는, 1개의 C1-4알킬카르보닐로 치환되어도 된다.)
이고;
다른 바람직한 Y는 식 -CH2-, 식 -O-, 식 -CONH- 또는 식 -CONMe-이며;
다른 바람직한 W2는 C5-8알칸디일이며,
여기서, W2가 나타내는 C5-8알칸디일을 구성하는 탄소 원자 중 1개는 산소 원자로 치환되어도 되고;
(C)
R5가 식 [IV-3]으로 표시되는 구조일 때,
다른 바람직한 R53은 카르복시 또는 카르복시메톡시이며;
다른 바람직한 환 B는 하기 식군 [VIII"]로 표시되는 구조 중 어느 것
이고;
다른 바람직한 W3은 C4-8알칸디일이며;
(D)
R5가 식 [IV-4]로 표시되는 구조일 때,
다른 바람직한 환 C는
(a) C3-6시클로알킬,
(b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(c) 페닐,
(d) 피리딜,
(g) 테트라히드로나프틸,
(h) 크로마닐,
(k) 테트라히드로이소퀴놀릴,
(m) 2-옥소테트라히드로이소퀴놀릴, 또는
(n) 하기 식 [IX-1]로 표시되는 구조
이고;
여기서,
(a) 환 C가 C3-6시클로알킬일 때,
다른 바람직한 R54는
(i) 카르복시이며;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(b) 환 C가 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴일 때,
다른 바람직한 R54는
(i) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일 또는 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어도 된다.),
(ii) 술파모일로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐,
(iii) C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐,
(v) 술파모일로 치환되어 있는 페닐카르보닐,
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐, 또는
(x) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [X-2]로 표시되는 구조
이고;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(c) 환 C가 페닐일 때,
다른 바람직한 R54는
(i) 카르복시,
(ii) 카르바모일,
(iii) 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
(iv) 모노C1-4알킬아미노술포닐(해당 모노C1-4알킬아미노술포닐의 C1-4알킬은 1개의 인돌릴로 치환되어도 된다.),
(v) 디(C1-4알킬)아미노술포닐(해당 디(C1-4알킬)아미노술포닐의 하나의 C1-4알킬은 1개의 페닐로 치환되어도 되고,
여기서, 해당 페닐은 1개의 모노C1-4알킬아미노술포닐로 치환되어도 된다.),
(vi) 페닐아미노술포닐(해당 페닐아미노술포닐의 페닐은 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(vii) C1-4알킬술포닐아미노,
(ix) C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노카르보닐,
(x) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xii) 트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xiii) 메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xiv) 모노C1-4알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 모노C1-4알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은, 히드록시, C1-4알콕시, 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴, 디(C1-4알킬)아미노, 및 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.),
(xv) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 디(C1-4알킬)아미노카르보닐의 하나의 C1-4알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
(xvi) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시크릴아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xvii) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 히드록시 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 된다.),
(xix) 카르복시로 치환되어 있는 C2-4알케닐,
(xx) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2-4알케닐,
(xxi) 카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
(xxii) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
(xxiv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐,
(xxv) 카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
(xxvi) 카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxvii) 카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxix) 카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
(xxx) 카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐,
(xxxi) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은, 벤질로 치환되어도 되고,
또한, 여기서 해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일 및 시클로펜탄-1,1-디일로 이루어지는 군에서 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐C1-4알킬아미노카르보닐,
(xxxiii) 하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐,
(xxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(xxxix) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
(xxxx) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-3]으로 표시되는 구조,
(xxxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxvii) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(xxxxix) 히드록시,
(xxxxx) C1-4알킬술포닐옥시,
(xxxxxi) 히드록시로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xxxxxii) 히드록시로 치환되어 있는 할로C1-4알킬,
(xxxxxiii) 히드록시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐,
(xxxxxiv) 히드록시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬(해당 히드록시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬의 C3-6시클로알킬은, 카르복시 및 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 또는
(xxxxxv) 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴의 질소 원자는, C1-4알킬카르보닐, C1-4알콕시카르보닐 및 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.)
이고;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메틸술포닐이며;
(d) 환 C가 피리딜일 때,
다른 바람직한 R54는
(ii) 카르바모일,
(iii) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(v) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.), 또는
(vi) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)
이고;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(g) 환 C가 테트라히드로나프틸일 때,
다른 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(h) 환 C가 크로마닐일 때,
다른 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(k) 환 C가 테트라히드로이소퀴놀릴일 때,
다른 바람직한 R54는 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐이며,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 되고;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(m) 환 C가 2-옥소테트라히드로이소퀴놀릴일 때,
다른 바람직한 R54는 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬이며,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 되고;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(n) 환 C가 상기 식 [IX-1]로 표시되는 구조일 때,
다른 바람직한 R54는
(ii) C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬, 또는
(iii) C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬
이고;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
다른 바람직한 W4는 C1-3알칸디일
이다.
이 때, 보다 바람직한 R5는,
(A)
R5가 식 [IV-1]로 표시되는 구조일 때,
보다 바람직한 R51은 하기 식군 [V-b]로 표시되는 구조 중 어느 것
이고;
보다 바람직한 W1은 C4-6알칸디일이며;
(B)
R5가 식 [IV-2]로 표시되는 구조일 때,
보다 바람직한 R52는 카르복시이며;
보다 바람직한 L은 하기 식군 [VI-b]로 표시되는 구조 중 어느 것
이고;
여기서, 보다 바람직한 환 D는
(i) C5-6시클로알칸,
(ii) 산소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환, 또는
(iv) 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환(해당 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환의 질소 원자는, 1개의 C1알킬카르보닐로 치환되어 있다.)
이고,
보다 바람직한 Y는 식 -CH2-, 식 -O-, 식 -CONH- 또는 식 -CONMe-이며;
보다 바람직한 W2는 C5-8알칸디일이며,
여기서, W2가 나타내는 C5-8알칸디일을 구성하는 탄소 원자 중 1개는 산소 원자로 치환되어도 되고;
(C)
R5가 식 [IV-3]으로 표시되는 구조일 때,
보다 바람직한 R53은 카르복시이며;
보다 바람직한 환 B는 하기 식군 [VIII-b]로 표시되는 구조 중 어느 것
이고;
보다 바람직한 W3은 C4-6알칸디일이며;
(D)
R5가 식 [IV-4]로 표시되는 구조일 때,
보다 바람직한 환 C는
(a) C3-6시클로알킬,
(b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(c) 페닐,
(d) 피리딜,
(g) 테트라히드로나프틸,
(h) 크로마닐,
(k) 테트라히드로이소퀴놀릴,
(m) 2-옥소테트라히드로이소퀴놀릴, 또는
(n) 하기 식 [IX-1]로 표시되는 구조
이고;
여기서,
(a) 환 C가 C3-6시클로알킬일 때,
보다 바람직한 환 C는 C6시클로알킬이며;
보다 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(b) 환 C가 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴일 때,
보다 바람직한 환 C는 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로시클릴이며;
보다 바람직한 R54는
(i) 카르복시로 치환되어 있는 C2-4알킬카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C2-4알킬카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-1,1-디일 및 시클로펜탄-1,1-디일로 이루어지는 군에서 선택되는 구조로 치환되어 있다.),
(ii) 술파모일로 치환되어 있는 C3알킬카르보닐,
(iii) C2알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1알킬카르보닐,
(v) 술파모일로 치환되어 있는 페닐카르보닐,
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐, 또는
(x) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [X-2]로 표시되는 구조
이고;
이 때, 다른 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(c) 환 C가 페닐일 때,
보다 바람직한 R54는
(i) 카르복시,
(ii) 카르바모일,
(iii) 모노C1-3알킬아미노카르보닐(해당 모노C1-3알킬아미노카르보닐의 C1-3알킬은 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
(iv) 모노C1-2알킬아미노술포닐(해당 모노C1-2알킬아미노술포닐의 C1-2알킬은 1개의 인돌릴로 치환되어 있어도 된다.),
(iv) 모노C2알킬아미노술포닐(해당 모노C2알킬아미노술포닐의 C2알킬은 1개의 인돌릴로 치환되어 있다.),
(v) 디(C1알킬)아미노술포닐(해당 디(C1알킬)아미노술포닐의 하나의 C1알킬은 1개의 페닐로 치환되어 있으며,
여기서, 해당 페닐은 1개의 모노C1알킬아미노술포닐로 치환되어 있다.),
(vi) 페닐아미노술포닐(해당 페닐아미노술포닐의 페닐은 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.),
(vii) C3알킬술포닐아미노,
(ix) C1알킬술포닐(C1알킬)아미노카르보닐,
(x) 카르복시로 치환되어 있는 C1-3알킬,
(xii) 트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 C1알킬,
(xiii) 메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-2알킬,
(xiv) 모노C1-3알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-2알킬(해당 모노C1-3알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-2알킬의 모노C1-3알킬아미노카르보닐의 C1-3알킬은, 히드록시, C1알콕시, 산소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴, 디(C1알킬)아미노, 및 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.),
(xv) 디(C1-2알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-2알킬(해당 디(C1-2알킬)아미노카르보닐의 하나의 C1-2알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
(xvi) 산소 원자를 포함하는 4원의 포화 헤테로시크릴아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2알킬,
(xvii) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C2알킬(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C2알킬의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 히드록시 또는 1 내지 2개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(xix) 카르복시로 치환되어 있는 C2알케닐,
(xx) 디(C1알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2알케닐,
(xxi) 카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
(xxii) 디(C1알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C3시클로알킬,
(xxiv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐,
(xxv) 카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
(xxvi) 카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxvii) 카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxix) 카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
(xxx) 카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐,
(xxxi) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-3알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-3알킬아미노카르보닐의 C1-3알킬은 1개의 벤질로 치환되어도 되고,
또한, 여기서 해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-3알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일 및 시클로펜탄-1,1-디일로 이루어지는 군에서 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐C1알킬아미노카르보닐,
(xxxiii) 하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조로 치환되어 있는 모노C1알킬아미노카르보닐,
(xxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-3알킬)아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-3알킬)아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.),
(xxxix) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
(xxxx) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-3]으로 표시되는 구조,
(xxxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 C4알킬술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C4알킬술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-3알킬)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-3알킬)아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxxvii) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(xxxxix) 히드록시,
(xxxxx) C1알킬술포닐옥시,
(xxxxxi) 히드록시로 치환되어 있는 C1-3알킬,
(xxxxxii) 히드록시로 치환되어 있는 할로C2-3알킬,
(xxxxxiii) 히드록시로 치환되어 있는 C2-4알킬술포닐,
(xxxxxiv) 히드록시로 치환되어 있는 C4-5시클로알킬(해당 히드록시로 치환되어 있는 C4-5시클로알킬의 C4-5시클로알킬은, 카르복시 및 디(C1알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 또는
(xxxxxv) 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴의 질소 원자는, C1알킬카르보닐, C1알콕시카르보닐 및 디(C1알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.)
이고;
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메틸술포닐이며;
(d) 환 C가 피리딜일 때,
보다 바람직한 R54는
(ii) 카르바모일,
(iii) 카르복시로 치환되어 있는 C1알킬,
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 C2알콕시(해당 카르복시로 치환되어 있는 C2알콕시의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(v) 카르복시로 치환되어 있는 모노C3알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C3알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.), 또는
(vi) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.)
이고;
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(g) 환 C가 테트라히드로나프틸일 때,
보다 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(h) 환 C가 크로마닐일 때,
보다 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(k) 환 C가 테트라히드로이소퀴놀릴일 때,
보다 바람직한 R54는 카르복시로 치환되어 있는 C1알킬카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1알킬카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.)
이고;
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(m) 환 C가 2-옥소테트라히드로이소퀴놀릴일 때,
보다 바람직한 R54는 카르복시로 치환되어 있는 C3알킬(해당 카르복시로 치환되어 있는 C3알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.);
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(n) 환 C가 상기 식 [IX-1]로 표시되는 구조일 때,
보다 바람직한 R54는
(ii) C1알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1알킬, 또는
(iii) C1알킬술포닐(C1알킬)아미노로 치환되어 있는 C1알킬
이고;
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
보다 바람직한 W4는 C1-3알칸디일
이다.
이 때, 하나의 더욱 바람직한 R5는 이하와 같다.
(A)
R5가 식 [IV-1]로 표시되는 구조일 때,
더욱 바람직한 R51은 하기 식 [V-2]로 표시되는 구조
이고;
더욱 바람직한 W1은 헥산-1,6-디일이며;
(B)
R5가 식 [IV-2]로 표시되는 구조일 때,
더욱 바람직한 R52는 카르복시이며;
더욱 바람직한 L은 하기 식 [VI-1], 식 [VI-4], 식 [VI-8], 식 [VI-10] 또는 식 [VI-11]로 표시되는 구조
이고;
더욱 바람직한 Y는 식 -CH2- 또는 식 -O-이며;
더욱 바람직한 W2는 헥산-1,6-디일, 헵탄-1,7-디일 또는 옥탄-1,8-디일이며;
(C)
R5가 식 [IV-3]으로 표시되는 구조일 때,
더욱 바람직한 R53은 카르복시이며;
더욱 바람직한 환 B는 하기 식 [VIII-10]으로 표시되는 구조
이고;
더욱 바람직한 W3은 부탄-1,4-디일이며;
(D)
R5가 식 [IV-4]로 표시되는 구조일 때,
더욱 바람직한 환 C는
(b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(c) 페닐,
(d) 피리딜,
(g) 테트라히드로나프틸,
(h) 크로마닐,
(k) 테트라히드로이소퀴놀릴,
(m) 2-옥소테트라히드로이소퀴놀릴, 또는
(n) 하기 식 [IX-1]로 표시되는 구조
이고;
여기서,
(b) 환 C가 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴일 때,
더욱 바람직한 환 C는 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일이며;
더욱 바람직한 R54는
(i) 카르복시로 치환되어 있는 에틸카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 에틸카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.), 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어 있다.), 또는
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐
이고;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(c) 환 C가 페닐일 때,
더욱 바람직한 R54는
(ii) 카르바모일,
(iii) 메틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐,
(iv) 에틸아미노술포닐(해당 에틸아미노술포닐의 에틸은 1개의 인돌릴로 치환되어 있다.),
(v) 디메틸아미노술포닐(해당 디메틸아미노술포닐의 하나의 메틸은 1개의 페닐로 치환되어 있으며,
여기서, 해당 페닐은 1개의 메틸아미노술포닐로 치환되어 있다.),
(vi) 페닐아미노술포닐(해당 페닐아미노술포닐의 페닐은 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.),
(ix) 메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐,
(x) 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필,
(xii) 트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 메틸,
(xiii) 메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
(xiv) 메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 메틸, n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 메틸, 메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 메틸은, 테트라히드로푸라닐 및 피페리디닐카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 에틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 에틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 에틸아미노카르보닐의 에틸은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.), n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 n-프로필은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있어도 된다.), 이소프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 이소프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 이소프로필은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.),
(xv) 디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸, 에틸(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 에틸(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 에틸(메틸)아미노카르보닐의 에틸은, 1개의 히드록시로 치환되어 있다.),
(xvi) 옥세타닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
(xvii) 아제티디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 아제티디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 아제티디닐은, 1개의 히드록시 또는 1 내지 2개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 피롤리디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸, 피페리디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸, 모르폴리닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
(xix) 카르복시로 치환되어 있는 에테닐,
(xx) 디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에테닐,
(xxii) 디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 시클로프로필,
(xxiv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐,
(xxv) 카르복시로 치환되어 있는 피리딘-3-일, 카르복시로 치환되어 있는 피리딘-4-일,
(xxxix) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
(xxxx) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-3]으로 표시되는 구조,
(xxxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸술포닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxxvii) 카르복시로 치환되어 있는 피페리디닐술포닐,
(xxxxix) 히드록시,
(xxxxx) 메틸술포닐옥시,
(xxxxxi) 히드록시로 치환되어 있는 메틸,
(xxxxxii) 히드록시로 치환되어 있는 할로에틸, 히드록시로 치환되어 있는 할로n-프로필,
(xxxxxiii) 히드록시로 치환되어 있는 이소부틸술포닐,
(xxxxxiv) 히드록시로 치환되어 있는 시클로부틸(해당 히드록시로 치환되어 있는 시클로부틸의 시클로부틸은, 1개의 디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있다.), 히드록시로 치환되어 있는 시클로펜틸, 또는
(xxxxxv) 히드록시로 치환되어 있는 아제티디닐(해당 히드록시로 치환되어 있는 아제티디닐의 질소 원자는, 1개의 메틸카르보닐로 치환되어 있다.), 히드록시로 치환되어 있는 피페리디닐(해당 히드록시로 치환되어 있는 피페리디닐의 질소 원자는, 메틸카르보닐, 메톡시카르보닐 및 디메틸아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.)
이고;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메틸술포닐이며;
(d) 환 C가 피리딜일 때,
더욱 바람직한 환 C는 피리딘-4-일이며;
더욱 바람직한 R54는
(ii) 카르바모일, 또는
(v) 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.)
이고;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(g) 환 C가 테트라히드로나프틸일 때,
더욱 바람직한 환 C는 하기 식 [XII-1] 또는 식 [XII-2]로 표시되는 구조
이고;
보다 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(h) 환 C가 크로마닐일 때,
더욱 바람직한 환 C는 하기 식 [XIII-1]로 표시되는 구조
이고;
더욱 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 보다 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(k) 환 C가 테트라히드로이소퀴놀릴일 때,
더욱 바람직한 환 C는 하기 식 [XIV-1]로 표시되는 구조
이고;
더욱 바람직한 R54는 카르복시로 치환되어 있는 메틸카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 메틸카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.)
이고;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(m) 환 C가 2-옥소테트라히드로이소퀴놀릴일 때,
더욱 바람직한 환 C는 하기 식 [XV-1]로 표시되는 구조
이고;
더욱 바람직한 R54는 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.)
이고;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(n) 환 C가 상기 식 [IX-1]로 표시되는 구조일 때,
더욱 바람직한 R54는
(ii) 메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 메틸, 또는
(iii) 메틸술포닐(메틸)아미노로 치환되어 있는 메틸
이고;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
더욱 바람직한 W4는 메탄디일, 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일
이다.
이 때, 그 밖의 더욱 바람직한 R5는 이하와 같다.
(B)
R5가 식 [IV-2]로 표시되는 구조일 때,
더욱 바람직한 R52는 카르복시이며;
더욱 바람직한 L은 하기 식 [VI-1], 식 [VI-4], 식 [VI-8], 식 [VI-10] 또는 식 [VI-11]로 표시되는 구조
이고;
더욱 바람직한 Y는 식 -CH2- 또는 식 -O-이며;
더욱 바람직한 W2는 헥산-1,6-디일, 헵탄-1,7-디일 또는 옥탄-1,8-디일이며;
(C)
R5가 식 [IV-3]으로 표시되는 구조일 때,
더욱 바람직한 R53은 카르복시이며;
더욱 바람직한 환 B는 하기 식 [VIII-10]으로 표시되는 구조
이고;
더욱 바람직한 W3은 부탄-1,4-디일이며;
(D)
R5가 식 [IV-4]로 표시되는 구조일 때,
더욱 바람직한 환 C는
(b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(c) 페닐,
(d) 피리딜,
(g) 테트라히드로나프틸,
(h) 크로마닐, 또는
(n) 하기 식 [IX-1]로 표시되는 구조
이고,
여기서,
(b) 환 C가 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴일 때,
더욱 바람직한 환 C는 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일이며;
더욱 바람직한 R54는
(i) 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어 있다.), 또는
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐
이고;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(c) 환 C가 페닐일 때,
더욱 바람직한 R54는
(ii) 카르바모일,
(iii) 메틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐,
(v) 디메틸아미노술포닐(해당 디메틸아미노술포닐의 하나의 메틸은 1개의 페닐로 치환되어 있으며,
여기서, 해당 페닐은 1개의 메틸아미노술포닐로 치환되어 있다.),
(vi) 페닐아미노술포닐(해당 페닐아미노술포닐의 페닐은 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.),
(ix) 메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐,
(x) 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필,
(xii) 트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 메틸,
(xiii) 메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
(xiv) 메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 메틸, n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 메틸, 메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 메틸은, 테트라히드로푸라닐 및 피페리디닐카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 에틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 에틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 에틸아미노카르보닐의 에틸은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.), n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 n-프로필은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 이소프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 이소프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 이소프로필은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.),
(xv) 디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸, 에틸(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 에틸(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 에틸(메틸)아미노카르보닐의 에틸은, 1개의 히드록시로 치환되어 있다.),
(xvi) 옥세타닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
(xvii) 아제티디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 아제티디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 아제티디닐은, 1개의 히드록시 또는 1 내지 2개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 피롤리디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸, 피페리디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸, 모르폴리닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
(xix) 카르복시로 치환되어 있는 에테닐,
(xx) 디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에테닐,
(xxii) 디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 시클로프로필,
(xxiv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐,
(xxv) 카르복시로 치환되어 있는 피리딘-3-일, 피리딘-4-일,
(xxxix) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
(xxxx) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-3]으로 표시되는 구조,
(xxxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸술포닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxxvii) 카르복시로 치환되어 있는 피페리디닐술포닐,
(xxxxix) 히드록시,
(xxxxx) 메틸술포닐옥시,
(xxxxxi) 히드록시로 치환되어 있는 메틸,
(xxxxxii) 히드록시로 치환되어 있는 할로에틸, 히드록시로 치환되어 있는 할로n-프로필,
(xxxxxiii) 히드록시로 치환되어 있는 이소부틸술포닐,
(xxxxxiv) 히드록시로 치환되어 있는 시클로부틸(해당 히드록시로 치환되어 있는 시클로부틸의 시클로부틸은, 1개의 디메틸아미노로 치환되어 있다.), 히드록시로 치환되어 있는 시클로펜틸, 또는
(xxxxxv) 히드록시로 치환되어 있는 아제티디닐(해당 히드록시로 치환되어 있는 아제티디닐의 질소 원자는, 1개의 메틸카르보닐로 치환되어 있다.), 히드록시로 치환되어 있는 피페리디닐(해당 히드록시로 치환되어 있는 피페리디닐의 질소 원자는, 메틸카르보닐, 메톡시카르보닐 및 디메틸카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.)
이고;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메틸술포닐이며;
(d) 환 C가 피리딜일 때,
더욱 바람직한 환 C는 피리딘-4-일이며;
더욱 바람직한 R54는 카르바모일이며;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(g) 환 C가 테트라히드로나프틸일 때,
더욱 바람직한 환 C는 하기 식 [XII-1] 또는 식 [XII-2]로 표시되는 구조
이고;
더욱 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(h) 환 C가 크로마닐일 때,
더욱 바람직한 환 C는 하기 식 [XIII-1]로 표시되는 구조
더욱 바람직한 R54는 카르복시이며;
이 때, 더욱 바람직한 R61 및 R62는 수소 원자이며;
(n) 환 C가 상기 식 [IX-1]로 표시되는 구조일 때,
더욱 바람직한 R54는
(ii) 메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 메틸, 또는
(iii) 메틸술포닐(메틸)아미노로 치환되어 있는 메틸
이고;
더욱 바람직한 W4는 메탄디일, 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일
이다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 양태는, 이하와 같다.
상기 식 [I]에 있어서,
R1, R2, R3, R4 및 환 A의 바람직한 양태는, 상기한 바와 같다.
다른 바람직한 R5는 이하와 같다.
(A)
R5가 식 [IV-1]로 표시되는 구조일 때,
다른 바람직한 R5는, R51이 하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조
이고;
W1이 C4-10알칸디일인 경우이며;
이 때, 보다 바람직한 R5는,
R51이 하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조
이고;
W1이 C4알칸디일인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 R5는
R51이 하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조
이고;
W1이 부탄-1,4-디일
인 경우이다.
(B)
R5가 식 [IV-2]로 표시되는 구조일 때,
다른 바람직한 R5는
R52가 카르복시이며;
L이 하기 식 [VI-1], 식 [VI-4] 또는 식 [VI-7]로 표시되는 구조
이고,
여기서, 환 D는
(i) C3-6시클로알칸,
(ii) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환, 또는
(iv) 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환(해당 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환의 질소 원자는, 1개의 C1-4알킬카르보닐로 치환되어도 된다.)
이고;
Y가 식 -CH2-, 식 -O- 또는 식 -CONMe-이며;
W2가 C2-10알칸디일인 경우이며,
여기서, W2가 나타내는 C2-10알칸디일을 구성하는 탄소 원자 중 1개는 산소 원자로 치환되어도 되고;
이 때, 보다 바람직한 R5는,
R52가 카르복시이며;
L이 하기 식 [VI-1], 하기 식 [VI-4] 또는 하기 식 [VI-7]로 표시되는 구조
이고,
여기서, 환 D는
·C5-6시클로알칸,
·산소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환, 또는
·질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환(해당 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환의 질소 원자는, 1개의 C1알킬카르보닐로 치환되어 있다.)
이고;
Y가 식 -CH2-, 식 -O- 또는 식 -CONMe-이며;
W2가 C5-8알칸디일인 경우이며,
여기서, W2가 나타내는 C5-8알칸디일을 구성하는 탄소 원자 중 1개는 산소 원자로 치환되어도 되고;
이 때, 더욱 바람직한 R5는
R52가 카르복시이며,
L이 하기 식 [VI-1], 식 [VI-4], 식 [VI-8], 식 [VI-9], 식 [VI-10] 또는 식 [VI-11]로 표시되는 구조
이고;
Y는 식 -CH2-, 식 -O- 또는 식 -CONMe-이며;
W2는 펜탄-1,5-디일, 헥산-1,6-디일, 헵탄-1,7-디일, 옥탄-1,8-디일 또는 식 -O-(CH2)6-인 경우이며;
(C)
R5가 식 [IV-3]으로 표시되는 구조일 때,
다른 바람직한 R5는
R53이 카르복시이며;
환 B가 하기 식 [VIII-1], 식 [VIII-2], 식 [VIII-4] 또는 식 [VIII-7]로 표시되는 구조
이고;
W3이 C3-7알칸디일인 경우이며;
이 때, 보다 바람직한 R5는,
R53이 카르복시이며;
환 B가 하기 식 [VIII-1], 식 [VIII-2], 식 [VIII-4] 또는 식 [VIII-7]로 표시되는 구조
이고;
W3이 C4-6알칸디일이며;
이 때, 더욱 바람직한 R5는
R53이 카르복시이며;
환 B가 하기 식 [VIII-1], 식 [VIII-8], 식 [VIII-9], 식 [VIII-10] 또는 식 [VIII-7]로 표시되는 구조
이고;
W3이 부탄-1,4-디일 또는 헥산-1,6-디일
인 경우이며;
(D)
R5가 식 [IV-4]로 표시되는 구조일 때,
다른 바람직한 환 C는
(a) C3-6시클로알킬,
(b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(c) 페닐,
(d) 피리딜,
(g) 테트라히드로나프틸,
(h) 크로마닐, 또는
(n) 하기 식 [IX-1]로 표시되는 구조
이고;
여기서,
환 C가 (a) C3-6시클로알킬일 때,
다른 바람직한 R5는
R54가 카르복시이며;
R61이 수소 원자이며;
R62가 수소 원자이며;
W4가 C1-3알칸디일인 경우이며;
이 때, 보다 바람직한 R5는,
환 C가 C6시클로알킬이며,
R54가 카르복시이며,
R61이 수소 원자이며;
R62가 수소 원자이며;
W4가 C3알칸디일인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 R5는
환 C가 시클로헥실이며,
R54가 카르복시이며,
R61이 수소 원자이며;
R62가 수소 원자이며;
W4가 프로판-1,3-디일인 경우이며;
환 C가 (b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴일 때,
다른 바람직한 R5는,
R54가
·카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐(카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어도 된다.), 또는
·카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐
이고,
R61이 수소 원자이며;
R62가 수소 원자이며;
W4가 C1-3알칸디일인 경우이며;
이 때, 보다 바람직한 R5는,
환 C가 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴이며;
R54가
(i) 카르복시로 치환되어 있는 C4알킬카르보닐(카르복시로 치환되어 있는 C4알킬카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어도 된다.), 또는
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐
이고;
R61이 수소 원자이며;
R62가 수소 원자이며;
W4가 C1알칸디일인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 R5는,
환 C가 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일이며;
R54가
(i) 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어 있다.), 또는
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐
이고;
R61이 수소 원자이며;
R62가 수소 원자이며;
W4가 메탄디일인 경우이며;
환 C가 (c) 페닐일 때,
다른 바람직한 R5는,
R54는
·카르복시,
·카르바모일,
·모노C1-4알킬아미노카르보닐,
·모노C1-4알킬아미노술포닐,
·디(C1-4알킬)아미노술포닐(해당 디(C1-4알킬)아미노술포닐의 하나의 C1-4알킬은 1개의 페닐로 치환되어도 되고,
여기서, 해당 페닐은 1개의 모노C1-4알킬아미노술포닐로 치환되어 있다.),
·페닐아미노술포닐(해당 페닐아미노술포닐의 페닐은 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
·C1-4알킬술포닐아미노,
·C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬,
·트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬,
·메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
·모노C1-4알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 모노C1-4알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은, 히드록시, C1-4알콕시, 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴, 및 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.),
·디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 디(C1-4알킬)아미노카르보닐의 하나의 C1-4알킬은 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
·산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시크릴아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
·질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 히드록시 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 C2-4알케닐,
·디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2-4알케닐,
·카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
·디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
·카르복시로 치환되어 있는 페닐,
·카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
·카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
·카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴,
·카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
·카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐,
·카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일 또는 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 페닐C1-4알킬아미노카르보닐,
·하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-3]으로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
·히드록시,
·C1-4알킬술포닐옥시,
·히드록시로 치환되어 있는 C1-4알킬,
·히드록시로 치환되어 있는 할로C1-4알킬,
·히드록시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐,
·히드록시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬(해당 히드록시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬의 C3-6시클로알킬은, 카르복시 및 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 또는
·히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴의 질소 원자는, C1-4알킬카르보닐, C1-4알콕시카르보닐 및 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.)
이고;
R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메틸술포닐이며;
W4는 C1-3알칸디일인 경우이며;
이 때, 보다 바람직한 R5는,
R54가
·카르복시,
·카르바모일,
·모노C1-3알킬아미노카르보닐(해당 모노C1-3알킬아미노카르보닐의 C1-3알킬은 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
·모노C1알킬아미노술포닐,
·디(C1알킬)아미노술포닐(해당 디(C1알킬)아미노술포닐의 하나의 C1알킬은 1개의 페닐로 치환되어 있으며,
여기서, 해당 페닐은 1개의 C1알킬아미노술포닐로 치환되어 있다.),
·페닐아미노술포닐(해당 페닐아미노술포닐의 페닐은 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.),
·C3알킬술포닐아미노,
·C1알킬술포닐(C1알킬)아미노카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 C1-3알킬,
·트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 C1알킬,
·메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2알킬,
·모노C1-3알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-2알킬(해당 모노C1-3알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-2알킬의 모노C1-3알킬아미노카르보닐의 C1-3알킬은, 히드록시, C1알콕시, 산소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴, 디(C1알킬)아미노, 및 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.),
·디(C1알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-2알킬,
·산소 원자를 포함하는 4원의 포화 헤테로시크릴아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2알킬,
·질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C2알킬(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C2알킬의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 히드록시 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 C2알케닐,
·디(C1알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2알케닐,
·카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
·디(C1알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C3시클로알킬,
·카르복시로 치환되어 있는 페닐,
·카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
·카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
·카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴,
·카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
·카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐,
·카르복시로 치환되어 있는 C2-3알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C2-3알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일 또는 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 페닐C1알킬아미노카르보닐,
·하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조로 치환되어 있는 C1알킬아미노카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.),
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-3]으로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 C4알킬술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C4알킬술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
·카르복시로 치환되어 있는 디(C1-3알킬)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-3알킬)아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
·히드록시,
·C1술포닐옥시,
·히드록시로 치환되어 있는 C1-3알킬,
·히드록시로 치환되어 있는 할로C2-3알킬,
·히드록시로 치환되어 있는 C2-4알킬술포닐,
·히드록시로 치환되어 있는 C4-5시클로알킬(해당 히드록시로 치환되어 있는 C4-5시클로알킬의 C4-5시클로알킬은, 카르복시 및 디(C1알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 또는
·히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴의 질소 원자는, C1알킬카르보닐, C1알콕시카르보닐 및 디(C1알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.)
이고,
이 때, R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메틸술포닐이며;
W4는 C1-3알칸디일인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 R5는,
R54가
·카르복시,
·카르바모일,
·메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐(해당 에틸아미노카르보닐의 에틸은, 1개의 히드록시로 치환되어 있다.), n-프로필아미노카르보닐,
·메틸아미노술포닐,
·디메틸아미노술포닐(해당 디메틸아미노술포닐의 하나의 메틸은 1개의 페닐로 치환되어 있으며,
여기서, 해당 페닐은 1개의 메틸아미노술포닐로 치환되어 있다.),
·페닐아미노술포닐(해당 페닐아미노술포닐의 페닐은 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.),
·이소프로필술포닐아미노,
·메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 메틸, 카르복시로 치환되어 있는 에틸, 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필,
·트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 메틸,
·메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
·메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 메틸, 프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 메틸, 메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 메틸은, 테트라히드로푸라닐 및 피롤리디닐카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 에틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 에틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 에틸아미노카르보닐의 에틸은, 히드록시, 메톡시 및 디메틸아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.), n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 n-프로필은, 히드록시, 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.),
·디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 메틸, 디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
·옥세타닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
·아제티디닐카르복시로 치환되어 있는 에틸(해당 아제티디닐카르복시로 치환되어 있는 에틸의 아제티디닐은, 1개의 히드록시 또는 1 내지 2개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 피롤리디닐카르복시로 치환되어 있는 에틸, 피페리디닐카르복시로 치환되어 있는 에틸, 모르폴리닐카르복시로 치환되어 있는 에틸,
·카르복시로 치환되어 있는 C2알케닐,
·디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에테닐,
·카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필, 카르복시로 치환되어 있는 시클로헥실,
·디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 시클로프로필,
·카르복시로 치환되어 있는 페닐,
·카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
·카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
·카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴,
·카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
·카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐,
·카르복시로 치환되어 있는 에틸아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 에틸아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어 있다.), 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
·2-카르복시페닐메틸아미노카르보닐, 3-카르복시페닐메틸아미노카르보닐, 4-카르복시페닐메틸아미노카르보닐,
·하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조로 치환되어 있는 메틸아미노카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐카르보닐의 피롤리디닐은, 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.),
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-3]으로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 n-부틸술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸술포닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
·카르복시로 치환되어 있는 n-프로필(메틸)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필(메틸)아미노술포닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
·카르복시로 치환되어 있는 피페리디닐술포닐, 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐술포닐의 피롤리디닐은, 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.),
·히드록시,
·메틸술포닐옥시,
·히드록시로 치환되어 있는 메틸, 히드록시로 치환되어 있는 이소프로필,
·히드록시로 치환되어 있는 할로에틸, 히드록시로 치환되어 있는 할로n-프로필,
·히드록시로 치환되어 있는 에틸술포닐, 히드록시로 치환되어 있는 이소부틸술포닐,
·히드록시로 치환되어 있는 시클로부틸(해당 히드록시로 치환되어 있는 시클로부틸의 시클로부틸은, 카르복시 및 디메틸아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 히드록시로 치환되어 있는 시클로펜틸,
·히드록시로 치환되어 있는 아제티디닐(해당 히드록시로 치환되어 있는 아제티디닐의 질소 원자는, 1개의 메틸카르보닐로 치환되어 있다.), 및 히드록시로 치환되어 있는 피페리디닐(해당 히드록시로 치환되어 있는 피페리디닐의 질소 원자는, 메틸카르보닐, 메톡시카르보닐 및 디메틸아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.)
이고,
이 때, R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메틸술포닐이며;
W4가 메탄디일, 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일인 경우이며;
환 C가 (d) 피리딜일 때,
다른 바람직한 R5는,
R54가
·카르바모일, 또는
·카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.)
이고;
R61이 수소 원자이며;
R62가 수소 원자이며;
W4가 C1-3알칸디일인 경우이며;
이 때, 보다 바람직한 R5는,
R54가
(ii) 카르바모일, 또는
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 C2알콕시(해당 카르복시로 치환되어 있는 C2알콕시의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.)
이고;
R61이 수소 원자이며;
R62가 수소 원자이며;
W4는 C1알칸디일인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 R5는,
환 C가 피리딘-4-일이며,
R54가
(ii) 카르바모일, 또는
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 에톡시(해당 카르복시로 치환되어 있는 에톡시의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.)
이고;
R61이 수소 원자이며;
R62가 수소 원자이며;
W4가 메탄디일인 경우이며;
환 C가 (g) 테트라히드로나프틸일 때,
다른 바람직한 R5는,
R54는 카르복시이며;
R61이 수소 원자이며;
R62가 수소 원자이며;
W4가 C1-3알칸디일인 경우이며;
이 때, 보다 바람직한 R5는,
R54는 카르복시이며,
R61이 수소 원자이며;
R62가 수소 원자이며;
W4는 C1알칸디일인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 R5는,
환 C가 하기 식 [XII-1] 또는 식 [XII-2]로 표시되는 구조
이고;
R54가 카르복시이며;
R61이 수소 원자이며;
R62가 수소 원자이며;
W4가 메탄디일인 경우이며;
환 C가 (h) 크로마닐일 때,
다른 바람직한 R5는,
R54가 카르복시이며;
R61이 수소 원자이며;
R62가 수소 원자이며;
W4가 C1-3알칸디일인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 R5는,
R54가 카르복시이며;
R61이 수소 원자이며;
R62가 수소 원자이며;
W4가 C1알칸디일인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 R5는,
환 C가 하기 식 [XIII-1] 또는 식 [XIII-2]로 표시되는 구조
이고;
R54가 카르복시이며;
R61이 수소 원자이며;
R62가 수소 원자이며;
W4가 메탄디일인 경우이며;
환 C가 (n) 하기 식 [IX-1]로 표시되는 구조
일 때,
다른 바람직한 R5는,
R54는
·C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬, 또는
·C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬
이고;
R61이 수소 원자이며;
R62가 수소 원자이며;
W4가 C1-3알칸디일인 경우이며;
이 때, 보다 바람직한 R5는,
환 C가 상기 식 [IX-1]로 표시되는 구조이며,
R54는
(ii) C1알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1알킬, 또는
(iii) C1알킬술포닐(C1알킬)아미노로 치환되어 있는 C1알킬
이고;
R61이 수소 원자이며;
R62가 수소 원자이며;
W4가 C1알칸디일인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 R5는,
환 C는 상기 식 [IX-1]로 표시되는 구조이며,
R54는
(ii) 메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 메틸, 또는
(iii) 메틸술포닐(메틸)아미노로 치환되어 있는 메틸
이고;
R61이 수소 원자이며;
R62가 수소 원자이며;
W4가 메탄디일
인 경우이다.
또한, 상술한 「바람직한 양태」에는, 이하에 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
상술한 「바람직한 양태」에는, 추가로 이하에 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염도 포함된다:
본 발명의 화합물의 하나의 바람직한 양태는, 하기 식 [I-A]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
여기서, R1, R2, R51 및 W1의 바람직한 양태는, 상기에 기재한 바와 같다.
상기 식 [I-A]에 있어서, 하나의 보다 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
R51이 하기 식 [V-6] 또는 식 [V-8]로 표시되는 구조
이고;
W1이 C4알칸디일
인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
R51이 하기 식 [V-6] 또는 식 [V-8]로 표시되는 구조
이고;
W1이 부탄-1,4-디일
인 경우이다.
상기 식 [I-A]에 있어서, 그 밖의 보다 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
R51이 하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조
이고;
W1이 C4알칸디일
인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
R51이 하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조
이고;
W1이 부탄-1,4-디일
인 경우이며;
이 때, 특히 바람직한 양태는,
식 [I-A]로 표시되는 화합물이 이하인 경우이다:
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 양태는, 하기 식 [I-B]로 나타나는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
여기서, R1, R2, L, Y 및 W2의 바람직한 양태는, 상기에 기재한 바와 같다.
상기 식 [I-B]에 있어서, 하나의 보다 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
L이 하기 식 [VI-1], 식 [VI-4] 또는 식 [VI-7]로 표시되는 구조
이고,
여기서, 환 D는
(i) C5-6시클로알칸,
(ii) 산소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환, 또는
(iv) 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환(해당 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환의 질소 원자는, 1개의 C1알킬카르보닐로 치환되어 있다.)
이고;
Y가 식 -CH2-, 식 -O-, 식 -CONH- 또는 식 -CONMe-이며;
W2가 C5-8알칸디일인 경우이며,
여기서, W2가 나타내는 C5-8알칸디일을 구성하는 탄소 원자 중 1개는 산소 원자로 치환되어도 되고;
이 때, 더욱 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
L이 하기 식 [VI-1], 식 [VI-4], 식 [VI-8], 식 [VI-9], 식 [VI-10] 또는 식 [VI-11]로 표시되는 구조
이고;
Y가 식 -CH2-, 식 -O-, 식 -CONH- 또는 식 -CONMe-이며;
W2가 펜탄-1,5-디일, 헥산-1,6-디일, 헵탄-1,7-디일, 옥탄-1,8-디일 또는 식 -O-(CH2)6-
인 경우이다.
상기 식 [I-B]에 있어서, 그 밖의 보다 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
L이 하기 식 [VI-1], 식 [VI-4] 또는 식 [VI-7]로 표시되는 구조
이고,
여기서, 환 D는
(i) C5-6시클로알칸,
(ii) 산소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환, 또는
(iv) 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환(해당 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환의 질소 원자는, 1개의 C1알킬카르보닐로 치환되어 있다.)
이고;
Y가 식 -CH2-, 식 -O- 또는 식 -CONMe-이며;
W2가 C5-8알칸디일이며,
여기서, W2가 나타내는 C5-8알칸디일을 구성하는 탄소 원자 중 1개는 산소 원자로 치환되어도 되고;
이 때, 더욱 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
L이 하기 식 [VI-1], 식 [VI-4], 식 [VI-8], 식 [VI-9], 식 [VI-10] 또는 식 [VI-11]로 표시되는 구조
이고;
Y가 식 -CH2-, 식 -O- 또는 식 -CONMe-이며;
W2가 펜탄-1,5-디일, 헥산-1,6-디일, 헵탄-1,7-디일, 옥탄-1,8-디일 또는 식 -O-(CH2)6-인 경우이며;
이 때, 특히 바람직한 양태는,
식 [I-B]로 표시되는 화합물이 이하의 어느 것인 경우이다:
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 양태는, 하기 식 [I-C]로 나타나는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
여기서, R1, R2, R53, 환 B 및 W3의 바람직한 양태는, 상기에 기재한 바와 같다.
상기 식 [I-C]에 있어서, 하나의 보다 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
환 B가 하기 식 [VIII-1], 식 [VIII-2], 식 [VIII-4] 또는 식 [VIII-7]로 표시되는 구조
이고;
R53이 카르복시이며;
W3이 C4-6알칸디일
인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
환 B가 하기 식 [VIII-1], 식 [VIII-8], 식 [VIII-9], 식 [VIII-10] 또는 식 [VIII-7]로 표시되는 구조
이고;
R53이 카르복시이며;
W3이 부탄-1,4-디일 또는 헥산-1,6-디일
인 경우이다.
상기 식 [I-C]에 있어서, 보다 바람직한 다른 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
환 B가 하기 식 [VIII-1], 식 [VIII-2], 식 [VIII-4] 또는 식 [VIII-7]로 표시되는 구조
이고;
R53이 카르복시이며;
W3이 C4-6알칸디일
인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
환 B가 하기 식 [VIII-1], 식 [VIII-8], 식 [VIII-9], 하기 식 [VIII-10] 또는 식 [VIII-7]로 표시되는 구조
이고;
R53이 카르복시이며;
W3이 부탄-1,4-디일 또는 헥산-1,6-디일
인 경우이며;
이 때, 특히 바람직한 양태는,
식 [I-C]로 표시되는 화합물이 이하의 어느 것인 경우이다:
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 양태는, 하기 식 [I-D]로 나타나는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
여기서, R1, R2, R54, 환 C 및 W4의 바람직한 양태는, 상기에 기재한 바와 같다.
상기 식 [I-D]에 있어서,
(a) 환 C가 C3-6시클로알킬일 때, 하나의 보다 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
환 C가 C6시클로알킬이며;
R54가 카르복시이며;
W4가 C3알칸디일
인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
환 C가 시클로헥실이며;
R54가 카르복시이며;
W4가 프로판-1,3-디일
인 경우이다.
상기 식 [I-D]에 있어서,
(a) 환 C가 C3-6시클로알킬일 때, 보다 바람직한 다른 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
환 C가 C6시클로알킬이며;
R54가 카르복시이며;
W4가 C3알칸디일이며;
이 때, 더욱 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
환 C가 시클로헥실이며;
R54가 카르복시이며;
W4가 프로판-1,3-디일이며;
이 때, 특히 바람직한 양태는,
식 [I-D]로 표시되는 화합물이 이하인 경우이다:
상기 식 [I-D]에 있어서,
(b) 환 C가 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴일 때, 하나의 보다 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
환 C가 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로시클릴이며;
R54가
(i) 카르복시로 치환되어 있는 C4알킬카르보닐(카르복시로 치환되어 있는 C4알킬카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 C5알칸디일로 치환되어 있다.),
(ii) 술파모일로 치환되어 있는 C3알킬카르보닐,
(v) 술파모일로 치환되어 있는 페닐카르보닐,
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐, 또는
(x) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [X-2]로 표시되는 구조
이고;
W4가 C1알칸디일
인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
환 C가 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일이며;
R54가
(i) 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어도 된다.),
(ii) 술파모일로 치환되어 있는 n-프로필카르보닐,
(v) 술파모일로 치환되어 있는 페닐카르보닐,
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐, 또는
(x) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [X-2]로 표시되는 구조
이고;
W4가 메탄디일
인 경우이다.
상기 식 [I-D]에 있어서,
(b) 환 C가 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴일 때, 보다 바람직한 다른 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
환 C가 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로시클릴이며;
R54가
(i) 카르복시로 치환되어 있는 C4알킬카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C4알킬카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어 있다.), 또는
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐,
이고;
W4가 C1알칸디일인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
환 C가 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일이며;
R54가
(i) 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어 있다.), 또는
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐
이고;
W4가 메탄디일인 경우이며;
이 때, 특히 바람직한 양태는,
식 [I-D]로 표시되는 화합물이 이하의 어느 것인 경우이다:
상기 식 [I-D]에 있어서,
(d) 환 C가 피리딜일 때, 하나의 보다 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
R54가
(ii) 카르바모일,
(iii) 카르복시로 치환되어 있는 C1알킬,
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 C2알콕시(해당 카르복시로 치환되어 있는 C2알콕시의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.), 또는
(vi) 카르복시로 치환되어 있는 5원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 5원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 5원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.)
이고;
W4가 C1알칸디일
인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 양태는,
R1은 수소 원자이며;
R2는 수소 원자이며;
R54가
(ii) 카르바모일,
(iii) 카르복시로 치환되어 있는 메틸,
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 에톡시(해당 카르복시로 치환되어 있는 에톡시의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(vi) 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.), 또는
·카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐카르보닐의 피롤리디닐은, 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.)
이고;
W4가 메탄디일
인 경우이다.
상기 식 [I-D]에 있어서,
(d) 환 C가 피리딜일 때, 보다 바람직한 다른 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
R54가
(ii) 카르바모일, 또는
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 C2알콕시(해당 카르복시로 치환되어 있는 C2알콕시의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.)
이고;
W4가 C1알칸디일
인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
환 C가 피리딘-4-일이며;
R54가
(ii) 카르바모일, 또는
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 에톡시(해당 카르복시로 치환되어 있는 에톡시의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.)
이고;
W4가 메탄디일
인 경우이며;
이 때, 특히 바람직한 양태는,
식 [I-D]로 표시되는 화합물이 이하의 어느 것인 경우이다:
상기 식 [I-D]에 있어서,
(g) 환 C가 테트라히드로나프틸일 때, 하나의 보다 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
R54가 카르복시이며;
W4가 C1알칸디일
인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
환 C가 하기 식 [XII-1] 또는 식 [XII-2]로 표시되는 구조
이고;
R54가 카르복시이며;
W4가 메탄디일
인 경우이다.
상기 식 [I-D]에 있어서,
(g) 환 C가 테트라히드로나프틸일 때, 보다 바람직한 다른 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
R54가 카르복시이며;
W4가 C1알칸디일
인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
환 C가 하기 식 [XII-1] 또는 식 [XII-2]로 표시되는 구조
이고;
R54가 카르복시이며;
W4가 메탄디일
인 경우이며;
이 때, 특히 바람직한 양태는,
식 [I-D]로 표시되는 화합물이 이하의 어느 것인 경우이다:
상기 식 [I-D]에 있어서,
(h) 환 C가 크로마닐일 때, 하나의 보다 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
R54가 카르복시이며;
W4가 C1알칸디일
인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
환 C가 하기 식 [XIII-1] 또는 식 [XIII-2]로 표시되는 구조
이고;
R54가 카르복시이며;
W4가 메탄디일
인 경우이다.
상기 식 [I-D]에 있어서,
(h) 환 C가 크로마닐일 때, 보다 바람직한 다른 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
R54가 카르복시이며;
W4가 C1알칸디일인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
환 C가 하기 식 [XIII-1] 또는 식 [XIII-2]로 표시되는 구조
이고;
R54가 카르복시인 경우이며;
W4가 메탄디일이며;
이 때, 특히 바람직한 양태는,
식 [I-D]로 표시되는 화합물이 이하의 어느 것인 경우이다:
상기 식 [I-D]에 있어서,
(n) 환 C가 하기 식 [IX-1]로 표시되는 구조
일 때, 하나의 보다 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
R54가
(ii) C1알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1알킬, 또는
(iii) C1알킬술포닐(C1알킬)아미노로 치환되어 있는 C1알킬
이고;
W4가 C1알칸디일인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
R54가
(ii) 메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 메틸, 또는
(iii) 메틸술포닐(메틸)아미노로 치환되어 있는 메틸
이고;
W4가 메탄디일
인 경우이다.
상기 식 [I-D]에 있어서,
(n) 환 C가 하기 식 [IX-1]로 표시되는 구조
일 때, 보다 바람직한 다른 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
R54가
(ii) C1알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1알킬, 또는
(iii) C1알킬술포닐(C1알킬)아미노로 치환되어 있는 C1알킬
이고;
W4가 C1알칸디일인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
R54가
(ii) 메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 메틸, 또는
(iii) 메틸술포닐(메틸)아미노로 치환되어 있는 메틸
이고;
W4가 메탄디일인 경우이며;
이 때, 특히 바람직한 양태는,
식 [I-D]로 표시되는 화합물이 이하의 어느 것인 경우이다:
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 양태는, 하기 식 [I-D']로 나타나는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
여기서, R1, R2, R54, R61, R62 및 W4의 바람직한 양태는, 상기에 기재한 바와 같다.
상기 식 [I-D']에 있어서,
하나의 보다 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며,
R2가 수소 원자이며,
R54가
·카르복시,
·카르바모일,
·모노C1-3알킬아미노카르보닐(해당 모노C1-3알킬아미노카르보닐의 C1-3알킬은 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
·C1알킬아미노술포닐,
·디(C1알킬)아미노술포닐(해당 디(C1알킬)아미노술포닐의 하나의 C1알킬은 1개의 페닐로 치환되어 있으며,
여기서, 해당 페닐은 1개의 C1알킬아미노술포닐로 치환되어 있다.),
·페닐아미노술포닐(해당 페닐아미노술포닐의 페닐은 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
·C3알킬술포닐아미노,
·C1알킬술포닐(C1알킬)아미노카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 C1-3알킬,
·트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 C1알킬,
·메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-2알킬,
·모노C1-3알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-2알킬(해당 모노C1-3알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-2알킬의 모노C1-3알킬아미노카르보닐의 C1-3알킬은, 히드록시, C1알콕시, 산소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴, 디(C1알킬)아미노, 및 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.),
·디(C1-2알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-2알킬(해당 디(C1-2알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-2알킬의 디(C1-2알킬)아미노의 하나의 C1-2알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
·산소 원자를 포함하는 4원의 포화 헤테로시크릴아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2알킬,
·질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C2알킬(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C2알킬의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 히드록시 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 C2알케닐,
·디(C1알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2알케닐,
·카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
·디(C1알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C3시클로알킬,
·카르복시로 치환되어 있는 페닐,
·카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
·카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
·카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴,
·카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
·카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐,
·카르복시로 치환되어 있는 모노C1-3알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-3알킬아미노카르보닐의 C1-3알킬은 1개의 벤질로 치환되어도 되고,
또한, 여기서 해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-3알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일 또는 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 페닐C1알킬아미노카르보닐,
·하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조로 치환되어 있는 C1알킬아미노카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 디(C1-3알킬)아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-3알킬)아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-3]으로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 C4알킬술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C4알킬술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 디(C1-3알킬)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-3알킬)아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
·히드록시,
·C1술포닐옥시,
·히드록시로 치환되어 있는 C1-3알킬,
·히드록시로 치환되어 있는 할로C2-3알킬,
·히드록시로 치환되어 있는 C2-4알킬술포닐,
·히드록시로 치환되어 있는 C4-5시클로알킬(해당 히드록시로 치환되어 있는 C4-5시클로알킬의 C4-5시클로알킬은, 카르복시 및 디(C1알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 또는
·히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴의 질소 원자는, C1알킬카르보닐, C1알콕시카르보닐 및 디(C1알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.)
이고,
이 때, R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메틸술포닐이며;
W4가 C1-3알칸디일인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며,
R2가 수소 원자이며,
R54가
·카르복시,
·카르바모일,
·메틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐,
·메틸아미노술포닐,
·디메틸아미노술포닐(해당 디메틸아미노술포닐의 하나의 메틸은 1개의 페닐로 치환되어 있으며,
여기서, 해당 페닐은 1개의 메틸아미노술포닐로 치환되어 있다.),
·페닐아미노술포닐(해당 페닐아미노술포닐의 페닐은 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
·페닐아미노술포닐(해당 페닐아미노술포닐의 페닐은 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
·이소프로필술포닐아미노,
·메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 메틸, 카르복시로 치환되어 있는 에틸, 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필,
·트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 메틸,
·메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 메틸, 메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
·메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 메틸, 메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 메틸은, 테트라히드로푸라닐 및 피롤리디닐카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 에틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 에틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 에틸아미노카르보닐의 에틸은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.), n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 메틸, n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 n-프로필은, 히드록시, 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.), n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 n-프로필,
·디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸, 에틸(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 에틸(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 에틸(메틸)아미노카르보닐의 에틸은, 1개의 히드록시로 치환되어 있다.),
·옥세타닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
·아제티디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸, 아제티디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 아제티디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 아제티디닐은, 1개의 히드록시 또는 1 내지 2개의 불소 원자로 치환되어 있다.), 피롤리디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸, 피페리디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸, 모르폴리닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
·카르복시로 치환되어 있는 에테닐,
·디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에테닐,
·카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필, 카르복시로 치환되어 있는 시클로헥실,
·디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 시클로프로필,
·카르복시로 치환되어 있는 페닐,
·카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
·카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
·카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴,
·카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
·카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐,
·카르복시로 치환되어 있는 메틸아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 메틸아미노카르보닐의 메틸은, 1개의 벤질로 치환되어도 된다.), 카르복시로 치환되어 있는 에틸아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 에틸아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어도 된다.), 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 페닐메틸아미노카르보닐,
·하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조로 치환되어 있는 메틸아미노카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 n-프로필(메틸)아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필(메틸)아미노카르보닐의 n-프로필의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐카르보닐의 피롤리디닐은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-3]으로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 n-부틸술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸술포닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 n-프로필(메틸)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필(메틸)아미노술포닐의 n-프로필의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 피페리디닐술포닐, 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐술포닐의 피롤리디닐은, 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.),
·히드록시,
·메틸술포닐옥시,
·히드록시로 치환되어 있는 메틸, 히드록시로 치환되어 있는 이소프로필,
·히드록시로 치환되어 있는 할로메틸, 히드록시로 치환되어 있는 할로에틸,
·히드록시로 치환되어 있는 에틸술포닐, 히드록시로 치환되어 있는 이소부틸,
·히드록시로 치환되어 있는 시클로부틸(해당 히드록시로 치환되어 있는 시클로부틸의 시클로부틸은, 카르복시 및 디메틸아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 히드록시로 치환되어 있는 시클로펜틸, 및
·히드록시로 치환되어 있는 아제티디닐(해당 히드록시로 치환되어 있는 아제티디닐의 질소 원자는, 1개의 메틸카르보닐로 치환되어 있다.), 히드록시로 치환되어 있는 피페리디닐(해당 히드록시로 치환되어 있는 피페리디닐의 질소 원자는, 메틸카르보닐, 메톡시카르보닐 및 디메틸아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.)
이고,
이 때, R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메틸술포닐이며;
W4가 메탄디일, 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일인 경우이며;
상기 식 [I-D']에 있어서,
보다 바람직한 다른 양태는,
R1이 수소 원자이며,
R2가 수소 원자이며,
R54가
·카르복시,
·카르바모일,
·모노C1-3알킬아미노카르보닐(해당 모노C1-3알킬아미노카르보닐의 C1-3알킬은 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
·C1알킬아미노술포닐,
·디(C1알킬)아미노술포닐(해당 디(C1알킬)아미노술포닐의 하나의 C1알킬은 1개의 페닐로 치환되어 있으며,
여기서, 해당 페닐은 1개의 C1알킬아미노술포닐로 치환되어 있다.),
·페닐아미노술포닐(해당 페닐아미노술포닐의 페닐은 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.),
·C3알킬술포닐아미노,
·C1알킬술포닐(C1알킬)아미노카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 C1-3알킬,
·트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 C1알킬,
·메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2알킬,
·모노C1-3알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-2알킬(해당 모노C1-3알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-2알킬의 모노C1-3알킬아미노카르보닐의 C1-3알킬은, 히드록시, C1알콕시, 산소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴, 디(C1알킬)아미노, 및 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.),
·디(C1알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-2알킬,
·산소 원자를 포함하는 4원의 포화 헤테로시크릴아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2알킬,
·질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C2알킬(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 히드록시 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 C2알케닐,
·디(C1알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2알케닐,
·카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
·디(C1알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C3시클로알킬,
·카르복시로 치환되어 있는 페닐,
·카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
·카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
·카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴,
·카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
·카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐,
·카르복시로 치환되어 있는 C2-3알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C2-3알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일 또는 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 페닐C1알킬아미노카르보닐,
·하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조로 치환되어 있는 C1알킬아미노카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.),
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-3]으로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 C4알킬술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C4알킬술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
·카르복시로 치환되어 있는 디(C1-3알킬)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-3알킬)아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
·히드록시,
·C1술포닐옥시,
·히드록시로 치환되어 있는 C1-3알킬,
·히드록시로 치환되어 있는 할로C2-3알킬,
·히드록시로 치환되어 있는 C2-4알킬술포닐,
·히드록시로 치환되어 있는 C4-5시클로알킬(해당 히드록시로 치환되어 있는 C4-5시클로알킬의 C4-5시클로알킬은, 카르복시 및 디(C1알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 또는
·히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴의 질소 원자는, C1알킬카르보닐, C1알콕시카르보닐 및 디(C1알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.)
이고,
이 때, R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메틸술포닐이며;
W4는 C1-3알칸디일인 경우이며;
이 때, 더욱 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며,
R2가 수소 원자이며,
R54가
·카르복시,
·카르바모일,
·메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐(해당 에틸아미노카르보닐의 에틸은 1개의 히드록시로 치환되어 있다.), n-프로필아미노카르보닐,
·메틸아미노술포닐,
·디메틸아미노술포닐(해당 디메틸아미노술포닐의 하나의 메틸은 1개의 페닐로 치환되어 있으며,
여기서, 해당 페닐은 1개의 메틸아미노술포닐로 치환되어 있다.),
·페닐아미노술포닐(해당 페닐아미노술포닐의 페닐은 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.),
·이소프로필술포닐아미노,
·메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 메틸, 카르복시로 치환되어 있는 에틸, 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필,
·트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 메틸,
·메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
·메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 메틸, 프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 메틸, 메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 메틸은, 테트라히드로푸라닐 및 피롤리디닐카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 에틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 에틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 에틸아미노카르보닐의 에틸은, 히드록시, 메톡시 및 디메틸아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.), n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 n-프로필은, 히드록시, 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.),
·디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 메틸, 디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
·옥세타닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
·아제티디닐카르복시로 치환되어 있는 에틸(해당 아제티디닐카르복시로 치환되어 있는 에틸의 아제티디닐은, 1개의 히드록시 또는 1 내지 2개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 피롤리디닐카르복시로 치환되어 있는 에틸, 피페리디닐카르복시로 치환되어 있는 에틸, 모르폴리닐카르복시로 치환되어 있는 에틸,
·카르복시로 치환되어 있는 에테닐,
·디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에테닐,
·카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필, 카르복시로 치환되어 있는 시클로헥실,
·디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 시클로프로필,
·카르복시로 치환되어 있는 페닐,
·카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
·카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
·카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴,
·카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
·카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐,
·카르복시로 치환되어 있는 에틸아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 에틸아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어 있다.), 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
·2-카르복시페닐메틸아미노카르보닐, 3-카르복시페닐메틸아미노카르보닐, 4-카르복시페닐메틸아미노카르보닐,
·하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조로 치환되어 있는 메틸아미노카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐카르보닐의 피롤리디닐은, 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.),
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-3]으로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 n-부틸술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸술포닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
·카르복시로 치환되어 있는 n-프로필(메틸)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필(메틸)아미노술포닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 피페리디닐술포닐, 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐술포닐의 피롤리디닐은, 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.),
·히드록시,
·메틸술포닐옥시,
·히드록시로 치환되어 있는 메틸, 히드록시로 치환되어 있는 이소프로필,
·히드록시로 치환되어 있는 할로에틸, 히드록시로 치환되어 있는 할로n-프로필,
·히드록시로 치환되어 있는 에틸술포닐, 히드록시로 치환되어 있는 이소부틸술포닐,
·히드록시로 치환되어 있는 시클로부틸(해당 히드록시로 치환되어 있는 시클로부틸의 시클로부틸은, 카르복시 및 디메틸아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 히드록시로 치환되어 있는 시클로펜틸,
·히드록시로 치환되어 있는 아제티디닐(해당 히드록시로 치환되어 있는 아제티디닐의 질소 원자는, 1개의 메틸카르보닐로 치환되어 있다.), 및 히드록시로 치환되어 있는 피페리디닐(해당 히드록시로 치환되어 있는 피페리디닐의 질소 원자는, 메틸카르보닐, 메톡시카르보닐 및 디메틸아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.)
이고,
이 때, R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메틸술포닐이며;
W4가 메탄디일, 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일인 경우이며;
이 때, 특히 바람직한 양태는,
식 [I-D]로 표시되는 화합물이 이하의 어느 것인 경우이다:
또한, 상술한 「바람직한 양태」에는, 이하에 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염도 포함된다:
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 양태는, 하기 식 [I-E]로 나타나는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
여기서, R1, R2 및 R5의 바람직한 양태는, 상기에 기재한 바와 같다.
상기 식 [I-E]에 있어서, 하나의 보다 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며;
(B)
R5가 하기 식 [IV-2]로 표시되는 구조
일 때,
L은 하기 식 [VI-4] 또는 식 [VI-7]로 표시되는 구조
이고,
여기서, 환 D는 (ii) 산소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환이며;
R52는 카르복시이며;
Y는 식 -CH2- 또는 식 -O-이며;
W2는 C7-8알칸디일인 경우이며,
여기서, W2가 나타내는 C7-8알칸디일을 구성하는 탄소 원자 중 1개는 산소 원자로 치환되어도 되고;
(C)
R5가 하기 식 [IV-3]으로 표시되는 구조
일 때,
환 B는 하기 식 [VIII-7]로 표시되는 구조
이고;
R53은 카르복시이며;
W3은 C6알칸디일인 경우이며;
(D)
R5가 하기 식 [IV-4]로 표시되는 구조
일 때,
환 C는
(c) 페닐,
(d) 피리딜,
(g) 테트라히드로나프틸, 또는
(h) 크로마닐
이고;
여기서,
(c)
환 C가 페닐일 때,
R54는
(xxi) 카르복시로 치환되어 있는 C3시클로알킬, 또는
(xxxxvii) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)이고;
R61은 수소 원자이며;
R62는 수소 원자이며;
W4는 C1알칸디일인 경우이며;
(d)
환 C가 피리딜일 때,
R54는 (iv) 카르복시로 치환되어 있는 C2알콕시(해당 카르복시로 치환되어 있는 C2알콕시의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.)이고;
R61은 수소 원자이며;
R62는 수소 원자이며;
W4는 C1알칸디일인 경우이며;
(g)
환 C가 테트라히드로나프틸일 때,
R54는 카르복시이며;
R61은 수소 원자이며;
R62는 수소 원자이며;
W4는 C1알칸디일인 경우이며;
(h)
환 C가 크로마닐일 때,
R54는 카르복시이며,
R61은 수소 원자이며;
R62는 수소 원자이며;
W4는 C1알칸디일
인 경우이며;
상기 식 [I-E]에 있어서, 더욱 바람직한 양태는,
R1이 수소 원자이며,
R2가 수소 원자이며;
(B)
R5가 하기 식 [IV-2]로 표시되는 구조
일 때,
L은 하기 식 [VI-4] 또는 식 [VI-10]으로 표시되는 구조
이고;
R52는 카르복시이며;
Y는 식 -CH2- 또는 식 -O-이며;
W2는 헵탄-1,7-디일, 옥탄-1,8-디일 또는 식 -O-(CH2)6-인 경우이며;
(C)
R5가 하기 식 [IV-3]으로 표시되는 구조
일 때,
환 B는 하기 식 [VIII-7]로 표시되는 구조
이고,
R53은 카르복시이며,
W3은 헥산-1,6-디일인 경우이며;
(D)
R5가 하기 식 [IV-4]로 표시되는 구조
일 때,
환 C는
(c) 페닐,
(d) 피리딜,
(g) 테트라히드로나프틸, 또는
(h) 크로마닐이며,
(c)
환 C가 페닐일 때,
R54는
(xxi) 카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필, 또는
(xxxxvii) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 카르복시로 치환되어 있는 피페리디닐술포닐, 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐술포닐의 피롤리디닐은, 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.)이고;
R61은 수소 원자이며;
R62는 수소 원자이며;
W4는 메탄디일인 경우이며;
(d)
환 C가 피리딜일 때,
환 C는 피리딘-4-일이며;
R54는 (iv) 카르복시로 치환되어 있는 에톡시(해당 카르복시로 치환되어 있는 에톡시의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.)이고;
R61은 수소 원자이며;
R62는 수소 원자이며;
W4는 메탄디일인 경우이며;
(g)
환 C가 테트라히드로나프틸일 때,
환 C는 하기 식 [XII-1] 또는 식 [XII-2]로 표시되는 구조
이고;
R54는 카르복시이며;
R61은 수소 원자이며;
R62는 수소 원자이며;
W4는 메탄디일인 경우이며;
(h)
환 C가 크로마닐일 때,
환 C는 하기 식 [XIII-1] 또는 식 [XIII-2]로 표시되는 구조
이고;
R54는 카르복시이며,
R61은 수소 원자이며;
R62는 수소 원자이며;
W4는 메탄디일
인 경우이다.
상기 식 [I-E]에 있어서, 하나의 특히 바람직한 양태는,
식 [I-E]로 표시되는 화합물이 이하의 어느 것인 경우이다:
상기 식 [I-E]에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는,
식 [I-E]로 표시되는 화합물이 이하인 경우이다:
상기 식 [I-E]에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는,
식 [I-E]로 표시되는 화합물이 이하인 경우이다:
상기 식 [I-E]에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는,
식 [I-E]로 표시되는 화합물이 이하인 경우이다:
상기 식 [I-E]에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는,
식 [I-E]로 표시되는 화합물이 이하인 경우이다:
상기 식 [I-E]에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는,
식 [I-E]로 표시되는 화합물이 이하인 경우이다:
상기 식 [I-E]에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는,
식 [I-E]로 표시되는 화합물이 이하인 경우이다:
상기 식 [I-E]에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는,
식 [I-E]로 표시되는 화합물이 이하인 경우이다:
상기 식 [I-E]에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는,
식 [I-E]로 표시되는 화합물이 이하인 경우이다:
상기 식 [I-E]에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는,
식 [I-E]로 표시되는 화합물이 이하인 경우이다:
상기 식 [I-E]에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는,
식 [I-E]로 표시되는 화합물이 이하인 경우이다:
상기 식 [I-E]에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는,
식 [I-E]로 표시되는 화합물이 이하인 경우이다:
상기 식 [I-E]에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는,
식 [I-E]로 표시되는 화합물이 이하인 경우이다:
상기 식 [I-E]에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는,
식 [I-E]로 표시되는 화합물이 이하인 경우이다:
본 발명의 화합물 식 [I-D']로 나타나는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 다른 바람직한 양태는, 하기 (101) 내지 (106)이다.
(101) 식 [I]이 하기 식 [I-D']이며:
상기 식 [I-D'] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬이며,
이 때, R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메틸술포닐이며;
W4가 C1-3알칸디일인
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(102) 식 [I]이 하기 식 [I-D']이며:
상기 식 [I-D'] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필이며,
이 때,
R61은 벤젠환의 -W4-에 대하여 오르토 위치에 치환되어 있는 불소 원자이며,
R62는 수소 원자이며;
W4가 메탄디일 또는 에탄-1,2-디일인
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(103) 식 [I]이 하기 식 [I-D']이며:
상기 식 [I-D'] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
R54는 벤젠환의 -W4-에 대하여 메타 위치에 치환되어 있는, 카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필이며,
이 때,
R61은 벤젠환의 -W4-에 대하여 오르토 위치에 치환되어 있는 불소 원자이며,
R62는 수소 원자이며;
W4가 메탄디일 또는 에탄-1,2-디일인
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(104) 식 [I]이 하기 식 [I-D']이며:
상기 식 [I-D'] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
R54는 벤젠환의 -W4-에 대하여 메타 위치에 치환되어 있는, 카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필이며,
이 때, R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자이며;
W4가 에탄-1,2-디일인
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(105) 식 [I]이 하기 식 [I-D']이며:
상기 식 [I-D'] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
R54는 벤젠환의 -W4-에 대하여 메타 위치에 치환되어 있는, 카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필이며,
이 때,
R61은 불소 원자이며,
R62는 수소 원자이며;
W4가 에탄-1,2-디일인
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(106) 식 [I]이 하기 식 [I-D']이며:
상기 식 [I-D'] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필이며,
이 때, R61 및 R62는 동일하게 수소 원자이며;
W4가 에탄-1,2-디일인
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 화합물의 식 [I-B]로 나타나는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 다른 바람직한 양태는, 하기 (201) 내지 (203)이다.
(201) 식 [I]이 하기 식 [I-B]이며:
상기 식 [I-B] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
L이 하기 식 [VI-1], 식 [VI-4] 또는 식 [VI-7]로 표시되는 구조
이고,
여기서, 환 D는
(i) C3-6시클로알칸,
(ii) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환, 또는
(iv) 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환(해당 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환의 질소 원자는, 1개의 C1-4알킬카르보닐로 치환되어도 된다.)
이고;
Y가 식 -CH2-, 식 -O- 또는 식 -CONMe-이며;
W2가 C2-10알칸디일인 경우이며,
여기서, W2가 나타내는 C2-10알칸디일을 구성하는 탄소 원자 중 1개는 산소 원자로 치환되어도 되는,
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(202) 식 [I]이 하기 식 [I-B]이며:
상기 식 [I-B] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
L이 하기 식 [VI-7]로 표시되는 구조
이고,
여기서, 환 D는
(i) C4시클로알칸, 또는
(ii) 산소 원자를 포함하는 4원의 포화 헤테로환
이고;
Y가 식 -CH2- 또는 식 -O-이며;
W2가 헵탄-1,7-디일인
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(203) 식 [I]이 하기 식 [I-B]이며:
상기 식 [I-B] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
L은 식 [VI-7]로 표시되는 구조
이고,
여기서, 환 D는
(i) C4시클로알칸,
(ii) 산소 원자를 포함하는 4원의 포화 헤테로환, 또는
(iii) 황 원자를 포함하는 4원의 포화 헤테로환(해당 황 원자를 포함하는 4원의 포화 헤테로환의 황 원자는, 2개의 옥소로 치환되어 있다.)
이고,
Y는 식 -CH2- 또는 식 -O-이며,
W2는 헵탄-1,7-디일인
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 화합물은, 피라졸릴 등의 아졸로 치환된 피리딘을 기본 골격으로서 갖는 화합물이며, 그의 제약학적으로 허용되는 염이여도 된다.
본 발명의 화합물에는 호변 이성체도 포함된다. 호변 이성체의 예로서, 하기 식 [II]로 표시되는 구조가, 하기 식 [III-1]의 구조
인 화합물(이하, 화합물 [I-1]이라고 기재한다.) 및 그의 호변 이성체(이하, 화합물 [I-1-α]라고 기재한다.)를 이하에 나타낸다.
제약학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염, 황산염, 질산염과 같은 무기산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염과 같은 술폰산염, 옥살산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말레산염, 숙신산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 만델산염, 아스코르브산염, 락트산염, 글루콘산염, 말산염과 같은 유기산염 등의 산부가염, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염 또는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 무기염 또는 암모늄염, 트리에틸아민염, 디이소프로필아민염, 시클로헥실아민염과 같은 유기 염기와의 염을 들 수 있다. 또한, 염에는, 함수염이 포함된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 갖는 것이 있고, 그 경우 각종의 광학 이성체가 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물은, (R) 및 (S)의 각각의 광학 활성체로서, 및 라세미체 또는 (RS) 혼합물로서 존재할 수 있다. 또한, 비대칭 중심을 2개 이상 갖는 화합물의 경우에는, 추가로 각각의 광학 이성에 의한 디아스테레오머도 존재한다. 본 발명의 화합물은 이들 모든 형태를, 임의의 비율로 포함하는 혼합물도 포함한다. 예를 들어, 디아스테레오머는 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어 분별 결정법 등에 의해 분리할 수 있고, 또한 광학 활성체는 이 목적을 위해 잘 알려진 유기 화학적 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에는, cis체, trans체 등의 기하 이성체가 존재하는 경우가 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 호변 이성을 갖고, 각종 호변 이성체가 존재한다. 본 발명의 화합물은, 그들의 이성체, 및 그들의 이성체를 임의의 비율로 포함한 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 수화물 또는 용매화물을 형성하는 경우, 그들도 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 범위 내에 포함된다.
20-HETE 산생 효소란, 아라키돈산의 ω 위치 수산화를 촉매하고, 아라키돈산을 기질로 하여 20-HETE를 산생하는 시토크롬 P450 4A11, 4F2이다.
그런데, 전술한 바와 같이, 20-HETE는 생체 내에서 다채로운 작용을 하고 있으며, 다발성 낭포신의 병태 형성이나, 각종 뇌혈관 질환, 신질환, 순환기 질환 등의 병태에 관여하고 있다.
따라서, 20-HETE를 산생하는 효소를 저해함으로써, 다발성 낭포신, 다발성 낭포신에 관련되는 질환, 다발성 낭포신에 관련되는 증상을 예방 또는 개선할 수 있다. 또한, 고혈압, 뇌혈관 질환, 허혈성 심질환, 만성 신부전, 동맥 경화, 지방간, 암을 예방 또는 개선할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 20-HETE를 산생하는 효소를 저해하는 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 20-HETE 산생 효소 저해제 또는 다발성 낭포신의 예방 또는 개선제의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 고혈압, 뇌혈관 질환, 허혈성 심질환, 만성 신부전, 동맥 경화, 지방간, 암의 예방 또는 개선제의 유효 성분으로서 사용할 수도 있다.
여기서, 「다발성 낭포신」에는, 유전자 변이에 의해 양측 신장에 다수의 낭포가 진행성으로 발생 및 증대되는 「상염색체 우성 다발성 낭포신」과 「상염색체 열성 다발성 낭포신」이 포함된다. 「다발성 낭포신에 관련된 질환」에는, 만성 신부전, 고혈압, 혈관 장애, 간장 및 췌장의 낭포, 요로 감염증, 간담도계 감염증, 요로 결석 등을 들 수 있다. 또한, 「다발성 낭포신에 관련된 증상」으로서는, 동통, 혈뇨, 복부 팽만이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물의 20-HETE를 산생하는 효소를 저해하는 작용을 평가하기 위해서는, 예를 들어 후술하는 본 명세서의 시험예에 기재된 방법 등 공지된 방법을 따라서 행할 수 있다.
본 발명에 따른 의약에 대하여, 함유하는 본 발명의 화합물인 20-HETE를 산생하는 효소를 저해하는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 단독으로 또는 약학적 혹은 약제학적으로 허용되는 첨가제와 함께 투여할 수 있다.
첨가제로서는, 상용되는 부형제 또는 희석제, 그리고, 필요에 따라서 일반적으로 사용되는 결합제, 붕괴제, 윤활제, 피복제, 당의제, pH 조정제, 용해제 또는 수성 또는 비수성 용매를 사용할 수 있다. 구체적으로는 물, 유당, 덱스트로오스, 프럭토스, 자당, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 전분, 옥수수 전분, 껌, 젤라틴, 알기네이트, 규산칼슘, 인산칼슘, 셀룰로오스, 물 시럽, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알킬파라히드록시벤조에이트, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 글리세린, 참기름, 올리브유, 대두유 카카오버터, 에틸렌글리콜, 저점도 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L), 미결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC-Na) 등이나 기타 상용되는 것을 들 수 있다.
본 발명에 따른 의약은, 고체 조성물, 액체 조성물 및 그 밖의 조성물 중 어느 형태여도 되고, 필요에 따라서 최적의 것이 선택된다.
본 발명에 따른 의약은, 본 발명의 화합물에 전술한 첨가제를 첨가하고, 상용되는 제제 기술에 의해, 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분제, 산제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제 등으로 조제할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 의약은, 본 발명의 화합물과, α, β 혹은 γ-시클로덱스트린 또는 메틸화시클로덱스트린 등으로 포접 화합물을 형성시켜 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 의약은, 본 발명의 화합물과 병용 가능한 화합물에 대하여, 단일 제제(배합제) 또는 각각 제제화하여 얻어지는 2종 이상의 제제(병용제)로 할 수 있다.
이들 화합물을 각각 제제화하여 2종 이상의 제제로 하는 경우에는, 개개의 제제를 동시 또는 일정한 시간 간격을 두고 투여하는 것이 가능하다. 이 경우, 어느 쪽을 먼저 투여해도 상관없다. 당해 2종 이상의 제제는 1일에 각각 상이한 횟수로 투여할 수도 있다. 또한, 당해 2종 이상의 제제는 다른 경로로 투여할 수도 있다.
이들 화합물을 각각 제제화하여 2종의 제제로 하는 경우에는, 동시에 또는 매우 짧은 간격으로 투여하는 경우도 있으며, 예를 들어 시판되고 있는 의약의 첨부 문서나 판매 팸플릿 등의 문서에, 각각을 병용하는 취지를 기재하는 것이 바람직하다.
또한, 이들 유효 성분을 각각 제제화하여 2종의 제제를 포함하는 키트의 형태로 하는 것도 바람직하다.
본 발명의 화합물을 20-HETE 산생 효소 저해제 등으로서 사용하는 경우에는, 본 발명의 화합물을 그대로 경구 투여해도 된다. 또한, 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 제로서 경구 투여해도 된다.
본 발명의 화합물을 다발성 낭포신의 예방 또는 개선제 등으로서 사용하는 경우에는, 본 발명의 화합물을 그대로 경구 투여해도 된다. 또한, 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 제로서 경구 투여해도 된다.
본 발명의 화합물 투여량은, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상 등에 따라서도 상이하지만, 예를 들어 성인의 환자에게 경구 투여하는 경우, 통상 1회 양으로서 0.1mg 내지 1000mg, 바람직하게는 1mg 내지 200mg이며, 이 양을, 1일에 1회 내지 3회, 또는 2일 내지 3일에 1회 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 제제의 제조예를 이하에 나타낸다.
제제예 1
이하의 성분을 함유하는 과립제를 제조한다.
성분: 식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 유당, 옥수수 전분, HPC-L.
식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 유당을 체에 통과시킨다. 옥수수 전분을 체에 통과시킨다. 이들을 혼합기에서 혼합한다. 혼합말에 HPC-L 수용액을 첨가하고, 반죽, 조립(압출 조립)한 후, 건조시킨다. 얻어진 건조 과립을 진동체로 체질하여 과립제를 얻는다.
제제예 2
이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 산제를 제조한다.
성분: 식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 유당, 옥수수 전분, 스테아르산마그네슘.
식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 유당을 체에 통과시킨다. 옥수수 전분을 체에 통과시킨다. 이들과 스테아르산마그네슘을 혼합기에서 혼합하고, 산제를 얻는다. 얻어진 산제는 캡슐에 충전할 수 있다.
제제예 3
이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 과립제를 제조한다.
성분: 식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 유당, 옥수수 전분, HPC-L.
식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 유당을 체에 통과시킨다. 옥수수 전분을 체에 통과시킨다. 이들을 혼합기에서 혼합한다. 혼합말에 HPC-L 수용액을 첨가하고, 반죽, 조립한 후, 건조시킨다. 얻어진 건조 과립을 진동체로 체질하여 정립하고, 과립을 얻는다. 얻어진 과립은 캡슐에 충전할 수 있다.
제제예 4
이하의 성분을 함유하는 정제를 제조한다.
성분: 식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 유당, 미결정 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, CMC-Na.
식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 유당과 미결정 셀룰로오스, CMC-Na를 체에 통과시키고, 혼합한다. 혼합말에 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 제제용 혼합말을 얻는다. 본 혼합말을 직타(直打)하여 정제를 얻는다.
이하, 본 발명에 따른 화합물 [I]의 제조 방법을 상세하게 설명하지만, 제조 방법은 예시된 것에 특별히 한정되지 않는다. 또한, 반응에 사용하는 용매에 있어서도, 각 반응을 저해하지 않는 용매이면 되고, 특별히 하기 기재에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물 [I]은 자체 공지된 방법, 예를 들어 이하에 나타내는 제조법 1 내지 44, 또는 이들에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 [I]의 제조에 있어서는, 각 제조법에 있어서의 각각의 공정의 순서를, 적절히 교체하는 것이 가능하다.
또한, 이하의 각 제조 방법에 있어서, 원료 화합물은 염으로서 사용해도 되고, 염으로서는, 예를 들어 상술한 「제약학적으로 허용되는 염」을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 중, 하기 식 [II]로 표시되는 구조가 하기 식 [III-1]로 표시되는 구조인 화합물(이하, 화합물 [I-1]이라고 기재하기도 한다.)의 제조 방법을 제조법 1 내지 35에, 하기 식 [III-2]로 표시되는 구조인 화합물(이하, 화합물 [I-2]라고 기재하기도 한다.)의 제조 방법을 제조법 36 내지 38에, 하기 식 [III-3]으로 표시되는 구조인 화합물(이하, 화합물 [I-3]이라고 기재하기도 한다.)의 제조 방법을 제조법 39 내지 41에, 하기 식 [III-4] 또는 식 [III-5]로 표시되는 구조인 화합물(이하, 각각 화합물 [I-4], 화합물 [I-5]라고 기재하기도 한다.)의 제조 방법을 제조법 42 내지 44에 나타낸다.
본 발명의 화합물 [I-1]의 제조 중간체인 화합물 [1-e]는, 예를 들어 하기 제조법 1 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 1:
[반응식 중,
R1, R2, R3 및 R4는 상기한 정의와 동일하고,
XA는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내고,
G는 보론 산기 또는 보론산에스테르기를 나타낸다.
또한, Pro1은 히드록시의 보호기,
예를 들어, (i) 벤질, 4-메톡시벤질 등(히드록시와 일체가 되어 벤질에테르 구조를 형성하는 보호기. 본 명세서에서는 「벤질에테르계 보호기」라고 칭하기도 한다.);
(ii) 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐 등(히드록시와 일체가 되어 아세탈 구조를 형성하는 보호기. 본 명세서에서는 「아세탈계 보호기」라고 칭하기도 한다.);
(iii) 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 등(히드록시와 일체가 되어 실릴에테르 구조를 형성하는 보호기. 본 명세서에서는 「실릴에테르계 보호기」라고 칭하기도 한다.)을 나타내고,
Pro2는 피라졸릴로 대표되는 아졸의 보호기. 예를 들어, 테트라히드로피라닐, 트리페닐메틸 등을 나타낸다.]
[공정 1-1]
본 공정은, 화합물 [1-a]의 히드록시를 보호기 Pro1에 의해 보호함으로써, 화합물 [1-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis, 제4판, 2007년, G. M. Wuts, T. W. Greene편)에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 1-2]
본 공정은, 화합물 [1-b]와 화합물 [1-c]를 반응시킴으로써, 화합물 [1-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 소위 스즈키-미야우라 커플링 반응이며, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하, 문헌(Tetrahedron Letters, 제20권, 3437 페이지, 1979년; Chemical reviews, 제95권, 2457 페이지, 1995년)에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 화합물 [1-c]의 양은 화합물 [1-b] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
팔라듐 촉매로서는, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 등을 들 수 있다. 사용되는 팔라듐 촉매의 양은 화합물 [1-b] 1당량에 대하여 통상 0.001 내지 0.5당량이며, 바람직하게는 0.001 내지 0.3당량이다.
염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염 또는 그의 수용액, 불화칼륨, 불화세슘, 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은 화합물 [1-b] 1당량에 대하여 통상 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
반응 용매로서는, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 에탄올, 물 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
이들 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있고, 또한 마이크로파 조사 하에서도 행할 수 있다.
또한, 전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물 [I']에 호변 이성체가 포함되는 것과 동일하게, 피라졸릴의 보호기 Pro2로 치환된 화합물 [1-d] 등에도 이성체가 포함되는 경우가 있다. 이성체의 예로서, 화합물 [1-d] 및 그의 이성체 [1-d-α]를 이하에 나타낸다.
[공정 1-3]
본 공정은, 화합물 [1-d]의 히드록시의 보호기 Pro1을 탈보호함으로써, 화합물 [1-e]를 제조하는 방법이다.
(i) Pro1이 벤질, 4-메톡시벤질 등의 벤질에테르계 보호기인 경우, 본 반응은 금속 촉매 및 수소원의 존재 하, 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행할 수 있다.
본 반응에 사용되는 금속 촉매로서는, 예를 들어 팔라듐 탄소, 수산화팔라듐 탄소 등을 들 수 있다. 사용되는 금속 촉매의 양은 화합물 [1-d] 1당량에 대하여 0.001 내지 1당량이며, 바람직하게는 0.01 내지 0.5당량이다.
본 반응에 사용되는 수소압은 상압 내지 10 기압이며, 바람직하게는 상압 내지 4 기압이다.
본 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸 등을 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
(ii) Pro1이 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐 등의 아세탈계 보호기인 경우, 본 반응은 산 존재 하, 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행할 수 있다.
본 반응에 사용되는 산으로서는, 예를 들어 염산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 사용되는 산의 양은 화합물 [1-d] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 물, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
(iii) Pro1이 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 등의 실릴에테르계 보호기인 경우, 본 반응은 산 존재 하, 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행할 수 있다.
본 반응에 사용되는 산으로서는, 예를 들어 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 사용되는 산의 양은 화합물 [1-d] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 물 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
또한, 본 반응은 불화물 이온 존재 하, 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행할 수도 있다.
본 반응에 사용되는 불화물 이온원으로서는, 예를 들어 불화칼륨, 테트라부틸암모늄플루오라이드 등을 들 수 있다. 사용되는 불화물 이온원의 양은 화합물 [1-d] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [1-e]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 1에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-a], [1-c]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체인 화합물 [1-e] 중, R1이 염소 원자 또는 브롬 원자인 화합물 [2-b]는, 예를 들어 하기 제조법 2 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 2:
[반응식 중,
R2, R3, R4 및 Pro2는 상기한 정의와 동일하고,
XA'는 염소 원자, 브롬 원자를 나타낸다.]
[공정 2-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]의 R1이 수소 원자인 화합물 [2-a]와 할로겐화제를 반응시킴으로써 화합물 [2-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응에 있어서 사용되는 할로겐화제로서는, 예를 들어 N-클로로숙신이미드(NCS) 또는 N-브로모숙신이미드(NBS) 등을 들 수 있다. 사용되는 시약의 양은 화합물 [2-a] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 1.1당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소, 아세토니트릴, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 물 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 0℃ 내지 환류 온도에서 1 내지 48시간으로 행할 수 있다.
또한, 본 반응은 무보호의 기질, 즉 Pro2가 수소 원자인 경우도 동일하게 실시할 수 있다.
또한, 상기 제조법 2에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [2-a]는, 전술한 제조법 1 또는 이들에 준하는 방법 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체인 화합물 [1-e] 중, R1이 디플루오로메틸인 화합물 [3-e]는, 예를 들어 하기 제조법 3 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 3:
[반응식 중,
R2, R3, R4, Pro1 및 Pro2는 상기한 정의와 동일하다.]
[공정 3-1]
본 공정은, 화합물 [1-d]의 R1이 수소 원자인 화합물 [3-a]를 위치 선택적으로 브롬화시킴으로써, 화합물 [3-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 2의 공정 2-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 3-2]
본 공정은, 화합물 [3-b]를 알킬리튬 화합물과 반응시킨 후에, 생성되는 반응 중간체와 포름아미드 화합물과 반응시킴으로써, 화합물 [3-c]를 제조하는 방법이다.
화합물 [3-b]와의 반응에 있어서 사용되는 알킬리튬 화합물로서는 n-부틸리튬을 들 수 있다. 사용되는 알킬리튬 화합물의 양은 화합물 [3-b] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 크실렌 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 -80℃ 내지 -50℃에서 0.1 내지 1시간으로 행할 수 있다.
생성되는 반응 중간체와의 반응에 있어서 사용되는 포름아미드 화합물로서는, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N-메톡시-N-메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 사용되는 포름아미드 화합물의 양은 화합물 [3-b] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응은, 통상 -80℃ 내지 실온에서 0.1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
[공정 3-3]
본 공정은, 화합물 [3-c]의 포르밀을 디플루오로메틸로 변환함으로써 화합물 [3-d]를 제조하는 방법이다.
화합물 [3-c]와의 반응에 있어서 사용되는 불소화 시약으로서는, 예를 들어 테트라플루오로황(IV), (N,N-디에틸아미노)황트리플루오라이드(DAST), 비스(2-메톡시에틸)아미노황트리플루오라이드(BAST)를 들 수 있다. 사용되는 불소화 시약의 양은 화합물 [3-c] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 크실렌 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
[공정 3-4]
본 공정은, 화합물 [3-d]의 보호기 Pro1을 탈보호함으로써, 화합물 [3-e]를 제조하는 방법이다.
본 공정은 제조법 1의 공정 1-3 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [3-e]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 3에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [3-a]는, 전술한 제조법 1의 공정 1-1 및 1-2 또는 이것에 준하는 방법에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, R5로 표시되는 구조가 하기 식 [IV-1]로 표시되는 구조인 화합물의 제조 중간체인 화합물 [4-c]는, 예를 들어 하기 제조법 4 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 4:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro2, R51 및 W1은 상기한 정의와 동일하고,
LG1은 히드록시 또는 탈리기를 나타낸다.
LG1로 표시되는 「탈리기」는, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자; 메탄술포닐옥시 등의 C1-4알킬술포닐옥시; 또는 p-톨루엔술포닐옥시 등의 아릴술포닐옥시를 나타낸다.]
[공정 4-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [4-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [4-b]를 제조하는 방법이다.
(i) 화합물 [4-a]의 LG1이 히드록시인 경우, 본 반응은 공지된 방법, 소위 미츠노부 반응(Synthesis, 1 페이지, 1981년)을 사용하여 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 화합물 [4-a]의 양은 화합물 [1-e] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 아조 화합물로서는, 예를 들어 아조디카르복실산비스(2-메톡시에틸), 아조디카르복실산디이소프로필, 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등을 들 수 있다. 사용되는 아조 화합물의 양은 화합물 [1-e] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 포스핀 화합물로서는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다. 사용되는 포스핀 화합물의 양은 화합물 [1-e] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
또한, 본 반응은 Tetrahedron Letters, 제36권, 2531 페이지, 1995년 또는 Tetrahedron Letters, 제37권, 2463 페이지, 1996년에 기재된 방법을 사용하여 행할 수도 있다.
본 반응에 사용되는 시약으로서는, 예를 들어 시아노메틸렌트리메틸포스포란 또는 시아노메틸렌트리부틸포스포란 등을 들 수 있다. 사용되는 시약의 양은 화합물 [1-e] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매는, 전술한 미츠노부 반응과 동일한 것을 들 수 있다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
(ii) 화합물 [4-a]의 LG1이 탈리기인 경우, 본 반응은 염기의 존재 하에 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 화합물 [4-a]의 양은 화합물 [1-e] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[4,3,0]운데크-7-엔 등의 아민, 수소화나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, tert-부톡시칼륨 등의 알콕시 알칼리 금속 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은 화합물 [1-e] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
또한, 화합물 [4-a]의 LG1이 히드록시인 경우, 본 반응은 히드록시를 탈리기로 변환한 후에 행할 수도 있다.
히드록시의 탈리기로의 변환에는, 관용의 방법을 사용하여 행할 수 있다. 예를 들어, 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 (a) 할로겐화 시약, 또는 (b) 염기의 존재 하, 술폰산에스테르화 시약을 반응시켜, LG1이 탈리기인 화합물 [4-a]를 제조할 수 있다.
본 반응에 사용되는 (a) 할로겐화 시약으로서는, 예를 들어 염화티오닐, 염화포스포릴, N-클로로숙신이미드, 브롬, N-브로모숙신이미드 등을 들 수 있다. 사용되는 할로겐화 시약의 양은, 본 히드록시를 갖는 화합물 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
또한, 본 반응에 사용되는 (b) 술폰산에스테르화 시약으로서는, 예를 들어 메탄술폰산클로라이드, 트리플루오로메탄술폰산클로라이드, p-톨루엔술폰산클로라이드 등을 들 수 있다. 사용되는 술폰산에스테르화 시약의 양은, 본 히드록시를 갖는 화합물 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 사용되는 염기로서는, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은, 사용하는 술폰산에스테르화 시약 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
[공정 4-2]
본 공정은, 화합물 [4-b]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [4-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응에 있어서 사용되는 산으로서는, 예를 들어 염산이나 포름산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 사용되는 산의 양은 화합물 [4-b] 1당량에 대하여 1당량 내지 용매량이며, 바람직하게는 1 내지 10당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 아세트산에틸, 1,4-디옥산 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 0℃ 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [4-c]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 4에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e] 및 [4-a]는, 전술한 제조법 1 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, R5로 표시되는 구조가 하기 식 [IV-2]로 표시되는 구조이며, R52가 카르복시인 화합물 [5-e]는, 예를 들어 하기 제조법 5 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 5:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro2, L, Y, W2, LG1은 상기한 정의와 동일하고,
Pro3은 메틸, 에틸, 2-프로필 등의 1 내지 2급 알킬; 벤질, 4-메톡시벤질 등의 벤질계 보호기; 또는 tert-부틸을 나타낸다.]
[공정 5-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [5-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [5-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이하, 화합물 [5-e]를 제조하는 데 있어서, 몇 가지 합성 경로가 존재한다. 그 공정 5-2 내지 5-6에 대하여 순차로 기재한다.
화합물 [5-b]의 Pro3이 (i) 메틸, 에틸, 2-프로필 등의 1 내지 2급 알킬일 때, 또는 (ii) 벤질, 4-메톡시벤질 등의 벤질계 보호기일 때, 공정 5-2 및 5-3에 기재된 방법에 의해, 화합물 [5-c]를 경유하여 화합물 [5-e]를 제조할 수 있다.
[공정 5-2]
본 공정은 화합물 [5-b]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [5-c]를 제조하는 방법이다.
(i) 화합물 [5-b]의 Pro3이 메틸, 에틸, 2-프로필 등의 1 내지 2급 알킬일 때, 본 반응은 염기성 조건 하에서 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 수산화나트륨이나 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은 화합물 [5-b] 1당량에 대하여 1 내지 100당량이며, 바람직하게는 1 내지 10당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 물 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 0℃ 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
(ii) 화합물 [5-b]의 Pro3이 벤질, 4-메톡시벤질 등의 벤질계 보호기인 경우, 본 반응은 (i)에 기재된 방법 혹은 제조법 1의 공정 1-3(i)에 기재된 방법, 또는 이들에 준한 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 5-3]
본 공정은, 화합물 [5-c]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [5-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
화합물 [5-b]의 Pro3이 (i) 메틸, 에틸, 2-프로필 등의 1 내지 2급 알킬일 때, (ii) 벤질, 4-메톡시벤질 등의 보호기일 때, 또는 (iii) tert-부틸일 때, 공정 5-4 및 5-5에 의해, 화합물 [5-d]를 경유하여 화합물 [5-e]를 제조할 수 있다.
[공정 5-4]
본 공정은, 화합물 [5-b]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [5-d]를 제조하는 방법이다.
(i) 화합물 [5-b]의 Pro3이 메틸, 에틸, 2-프로필 등의 1 내지 2급 알킬, 또는 (ii) 벤질, 4-메톡시벤질 등의 벤질계 보호기일 때, 본 반응은 제조법 4의 공정 4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
(iii) 화합물 [5-b]의 Pro3이 tert-부틸일 때, 본 반응은 비교적 온화한 산성 조건 하에서 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 산으로서는, 예를 들어 염산이나 포름산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 사용되는 산의 양은 화합물 [5-b] 1당량에 대하여 1당량 내지 용매량이며, 바람직하게는 1 내지 10당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 아세트산에틸, 1,4-디옥산 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 0℃ 내지 실온에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
[공정 5-5]
본 공정은 화합물 [5-d]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [5-e]를 제조하는 방법이다.
(i) 화합물 [5-d]의 Pro3이 메틸, 에틸, 2-프로필 등의 1 내지 2급 알킬일 때, 본 반응은 제조법 5의 공정 5-2(i)에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
(ii) 화합물 [5-d]의 Pro3이 벤질, 4-메톡시벤질 등의 벤질계 보호기일 때, 본 반응은 (i)에 기재된 방법 혹은 제조법 1의 공정 1-3에 기재된 방법, 또는 이들에 준한 방법에 의해 행할 수 있다.
(iii) 화합물 [5-d]의 Pro3이 tert-부틸일 때, 본 반응은 산성 조건 하에서 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 산으로서는, 예를 들어 염산이나 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 사용되는 산의 양은 화합물 [5-d] 1당량에 대하여 1당량 내지 용매량이며, 바람직하게는 1 내지 10당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 아세트산에틸, 1,4-디옥산 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 50℃ 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
화합물 [5-b]의 Pro3이 4-메톡시벤질 또는 tert-부틸일 때, 공정 5-6에 의해 화합물 [5-e]를 제조할 수 있다.
[공정 5-6]
본 공정은 화합물 [5-b]의 보호기 Pro2 및 Pro3을 산성 조건 하에 탈보호하고, 화합물 [5-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5(iii)에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [5-e]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 5에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e] 및 [5-a]는, 전술한 제조법 1 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
또한, 화합물 [5-e]는, 예를 들어 하기 제조법 6 또는 이것에 준하는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
제조법 6:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, XA, Pro2, Pro3, W2, Y, L, LG1 및 G는 상기한 정의와 동일하다.]
[공정 6-1]
본 공정은, 화합물 [1-a]와 화합물 [5-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [6-a]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 6-2]
본 공정은, 화합물 [6-a]와 화합물 [1-c]를 반응시킴으로써, 화합물 [5-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 1의 공정 1-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [5-b]는, 제조법 5의 공정 5-2 내지 5-6에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해, 화합물 [5-e]로 유도할 수 있다.
또한, 상기 제조법 6에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-a], [5-a], [1-c]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [5-e]에 있어서, Y가 식 -O-인 화합물 [7-f]는, 예를 들어 하기 제조법 7 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 7:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro2, Pro3, LG1, W2 및 L은 상기한 정의와 동일하고,
LG2는 LG1과 독립적으로, 히드록시; 또는 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자; 메탄술포닐옥시 등의 C1-4알킬술포닐옥시; 또는 p-톨루엔술포닐옥시 등의 아릴술포닐옥시 등의 탈리기를 나타낸다.]
[공정 7-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [7-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [7-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 7-2]
본 공정은 화합물 [7-b]와 화합물 [7-c]를 반응시킴으로써, 화합물 [7-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1(ii)에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 7-3]
본 공정은, 화합물 [7-d]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [7-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2 혹은 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 7-4]
본 공정은 화합물 [7-e]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [7-f]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 공정 7-3과 7-4는 순서를 바꾸어 실시해도 된다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [7-f]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 7에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e], [7-a] 및 [7-c]는, 전술한 제조법 1 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [5-e]에 있어서, Y가 식 -NHCO-인 화합물 [8-g]는, 예를 들어 하기 제조법 8 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 8:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro2, Pro3, LG1, W2 및 L은 상기한 정의와 동일하고,
Pro3'는 메틸, 에틸, 이소프로필 등의 1 내지 2급 알킬; 또는 벤질, 4-메톡시벤질 등의 벤질계 보호기를 나타낸다.]
[공정 8-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [8-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [8-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 8-2]
본 공정은 화합물 [8-b]의 Pro3'를 염기성 조건 하에 제거하고, 화합물 [8-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-2(i)에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 8-3]
본 공정은 화합물 [8-c]와 화합물 [8-d]를 반응시킴으로써, 화합물 [8-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은 소위 축합 반응이며, 본 반응은 공지된 방법, 예를 들어 염기 및 첨가제의 존재 하 또는 비존재 하, 축합제를 사용하여 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 화합물 [8-d]의 양은 화합물 [8-c] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
축합제로서는, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HATU), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HBTU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(EDCI), 디시클로헥실카르보디이미드(CDI), (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄헥사플루오로인산염(PyBOP), 무수 프로필포스폰산(T3P), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드(DMT-MM) 등을 들 수 있다. 사용되는 축합제의 양은 화합물 [8-c] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 첨가제로서는, 예를 들어 N-히드록시벤조트리아졸 1수화물(HOBt), N-히드록시숙신이미드 등을 들 수 있다. 사용되는 첨가제의 양은 화합물 [8-c] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 2당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등의 제3급 지방족 아민, 피리딘 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은 화합물 [8-c] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 2당량이다.
본 반응에 사용되는 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 물 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 0℃ 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
[공정 8-4]
본 공정은, 화합물 [8-e]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [8-f]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2 혹은 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 8-5]
본 공정은 화합물 [8-f]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [8-g]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 공정 8-4와 8-5는 순서를 바꾸어 실시해도 된다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [8-g]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 8에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e], [8-a] 및 [8-d]는, 전술한 제조법 1 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, R5로 표시되는 구조가 하기 식 [IV-3]으로 표시되는 구조이며, R53이 식 HOC(=O)-L1-인 화합물 [9-e]는, 예를 들어 하기 제조법 9 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 9:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro2, Pro3, LG1, 환 B, W3은 상기한 정의와 동일하고,
L1은 단결합, 식 -CH2- 또는 식 -CH2O-(또한, 이들 식 중, 메탄디일은 식군 [VII]로 표시되는 구조 중 어느 것으로 치환되어도 됨)를 나타낸다.]
[공정 9-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [9-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [9-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이하, 화합물 [9-e]를 제조하는 데 있어서, 몇 가지 합성 경로가 존재한다. 그 공정 9-2 내지 9-6에 대하여 순차로 기재한다.
화합물 [9-b]의 Pro3이 (i) 메틸, 에틸, 2-프로필 등의 1 내지 2급 알킬일 때, 또는 (ii) 벤질, 4-메톡시벤질 등의 벤질계 보호기일 때는, 공정 9-2 및 9-3에 기재된 방법에 의해, 화합물 [9-c]를 경유하여 화합물 [9-e]를 제조할 수 있다.
[공정 9-2]
본 공정은 화합물 [9-b]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [9-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 9-3]
본 공정은, 화합물 [9-c]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [9-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
화합물 [9-b]의 Pro3이 (i) 메틸, 에틸, 2-프로필 등의 1 내지 2급 알킬일 때, (ii) 벤질, 4-메톡시벤질 등의 벤질계 보호기일 때, 또는 (iii) tert-부틸일 때는, 공정 9-4 및 9-5에 기재된 방법에 의해, 화합물 [9-d]를 경유하여 화합물 [9-e]를 제조할 수 있다.
[공정 9-4]
본 공정은, 화합물 [9-b]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [9-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 9-5]
본 공정은 화합물 [9-d]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [9-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
화합물 [9-b]의 Pro3이 4-메톡시벤질 또는 tert-부틸일 때, 공정 9-6에 기재된 방법에 의해 화합물 [9-e]를 제조할 수 있다.
[공정 9-6]
본 공정은 화합물 [9-b]의 보호기 Pro2 및 Pro3을 산성 조건 하에 탈보호하고, 화합물 [9-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5 (iii)에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [9-e]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 9에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e] 및 [9-a]는, 전술한 제조법 1 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
또한, 화합물 [9-b]는, 예를 들어 하기 제조법 10 또는 이것에 준하는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
제조법 10:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, XA, Pro2, Pro3, W3, 환 B, L1, LG1 및 G는 상기한 정의와 동일하다.]
[공정 10-1]
본 공정은, 화합물 [1-a]와 화합물 [9-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [10-a]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 10-2]
본 공정은, 화합물 [10-a]와 화합물 [1-c]를 반응시킴으로써, 화합물 [9-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 1의 공정 1-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [9-b]는, 제조법 9의 공정 9-2 내지 9-6에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해, 화합물 [9-e]로 유도할 수 있다.
또한, 상기 제조법 10에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-a], [9-a], [1-c]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [11-g]는, 예를 들어 하기 제조법 11 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 11:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro2, Pro3, LG1은 상기한 정의와 동일하고,
W31은 C2-6알칸디일을 나타내고,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
XB는 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.]
[공정 11-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [11-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [11-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 11-2]
본 공정은, 화합물 [11-b]와 화합물 [11-c]를 반응시킴으로써, 화합물 [11-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 소위 소노가시라 반응("Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis", Chapter III. 2. 8., pp493-535)이며, 팔라듐 촉매, 구리(I)염 및 염기 존재 하, 문헌 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
본 반응에 사용하는 화합물 [11-c]의 양은 화합물 [11-b] 1당량에 대하여 통상 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 2당량이다.
본 반응에 사용하는 팔라듐 촉매로서는, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 등을 들 수 있다. 사용되는 팔라듐 촉매의 양은 화합물 [11-b] 1당량에 대하여 통상 0.001 내지 0.5당량이며, 바람직하게는 0.005 내지 0.3당량이다.
본 반응에 사용하는 구리(I)염으로서는 요오드화구리(I) 등을 들 수 있다. 사용되는 구리염(I)의 양은 화합물 [11-b] 1당량에 대하여 통상 0.01 내지 1당량이며, 바람직하게는 0.02 내지 0.3당량이다.
본 반응에 사용하는 염기로서는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 아민을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은 화합물 [11-b] 1당량에 대하여 통상 2당량 내지 용매량이며, 바람직하게는 2 내지 5당량이다.
본 반응에 사용되는 반응 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
이들 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있고, 또한 마이크로파 조사 하에서도 행할 수 있다.
[공정 11-3]
본 공정은, 화합물 [11-d]의 알킨을 접촉 수소화함으로써, 화합물 [11-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 금속 촉매 및 수소원의 존재 하, 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행할 수 있다.
본 반응에 사용되는 금속 촉매로서는, 예를 들어 팔라듐 탄소, 수산화팔라듐 탄소, 팔라듐(에틸렌디아민 착체) 탄소, 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)클로라이드 등을 들 수 있다. 사용되는 금속 촉매의 양은 화합물 [11-d] 1당량에 대하여 0.001 내지 1당량이며, 바람직하게는 0.01 내지 0.5당량이다.
본 반응에 사용되는 수소압은 상압 내지 10 기압이며, 바람직하게는 상압 내지 4 기압이다.
본 반응에 사용되는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 아세트산에틸 등을 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
[공정 11-4]
본 공정은, 화합물 [11-e]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [11-f]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2 혹은 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 11-5]
본 공정은 화합물 [11-f]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [11-g]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 공정 11-4와 11-5는 순서를 바꾸어 실시해도 된다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [11-g]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 11에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e], [11-a] 및 [11-c]는, 전술한 제조법 1 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [12-f]는, 예를 들어 하기 제조법 12 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 12:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro2, Pro3, LG1은 상기한 정의와 동일하고,
R7, R8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸을 나타내고,
또한 R7 및 R8은 인접하는 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알칸, 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환, 황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환(해당 황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환의 황 원자는, 1 내지 2개의 옥소로 치환되어도 된다.), 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환의 질소 원자는, 1개의 C1-4알킬카르보닐로 치환되어도 된다.)를 형성해도 되고,
W32는 C4-8알칸디일을 나타낸다.]
[공정 12-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [12-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [12-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 12-2]
본 공정은, 화합물 [12-b]와 화합물 [12-c]를 반응시킴으로써, 화합물 [12-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은 소위 Huisgen 환화 반응(Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1963, 2, 565.)이며, 첨가제의 존재 하 또는 비존재 하, 구리 촉매를 사용하고, 문헌 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
본 반응에 사용하는 화합물 [12-c]의 양은 화합물 [12-b]에 대하여 통상 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 2당량이다.
본 반응에 사용하는 구리 촉매로서는, 예를 들어 황산구리, 요오드화구리, 아세트산구리, 트리플루오로메탄술폰산구리-벤젠 착체 등을 들 수 있다. 사용되는 구리 촉매의 양은 화합물 [12-b] 1당량에 대하여 통상 0.01 내지 0.5당량이며, 바람직하게는 0.05 내지 0.2당량이다.
본 반응에 사용하는 첨가제로서는 아스코르브산나트륨 등을 들 수 있다. 사용되는 첨가제의 양은 화합물 [12-b] 1당량에 대하여 통상 0.02 내지 1당량이며, 바람직하게는 0.1 내지 0.4당량이다.
본 반응에 사용되는 반응 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, 메탄올, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 물 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
이들 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
[공정 12-3]
본 공정은, 화합물 [12-d]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [12-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2 혹은 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 12-4]
본 공정은 화합물 [12-e]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [12-f]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 공정 12-3과 12-4는 순서를 바꾸어 실시해도 된다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [12-f]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 12에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e], [12-a] 및 [12-c]는, 전술한 제조법 1 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1]인 화합물 [13-f]는, 예를 들어 하기 제조법 13 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 13:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro2, Pro3, LG1, LG2, W3, L1은 상기한 정의와 동일하고,
환 B1은 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴을 나타낸다.]
[공정 13-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [13-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [13-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 13-2]
본 공정은, 화합물 [13-b]와 화합물 [13-c]를 반응시킴으로써, 화합물 [13-d]를 제조하는 방법이다.
화합물 [13-b]의 LG2가 탈리기인 경우, 본 반응은 염기의 존재 하에서 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 화합물 [13-c]의 양은 화합물 [13-b] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[4,3,0]운데크-7-엔 등의 아민, 수소화나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, tert-부톡시칼륨 등의 알콕시 알칼리 금속 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은 화합물 [13-b] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
또한, 화합물 [13-b]의 LG2가 히드록시인 경우, 본 반응은 히드록시를 탈리기로 변환한 후에 행할 수도 있다.
히드록시의 탈리기로의 변환에는, 관용의 방법을 사용하여 행할 수 있다. 예를 들어, 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 (a) 할로겐화 시약, 또는 (b) 염기의 존재 하, 술폰산에스테르화 시약을 반응시켜, LG2가 탈리기인 화합물 [13-b]를 제조할 수 있다.
본 반응에 사용되는 (a) 할로겐화 시약으로서는, 예를 들어 염화티오닐, 염화포스포릴, N-클로로숙신이미드, 브롬, N-브로모숙신이미드 등을 들 수 있다. 사용되는 할로겐화 시약의 양은, 본 히드록시를 갖는 화합물 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
또한, 본 반응에 사용되는 (b) 술폰산에스테르화 시약으로서는, 예를 들어 메탄술폰산클로라이드, 트리플루오로메탄술폰산클로라이드, p-톨루엔술폰산클로라이드 등을 들 수 있다. 사용되는 술폰산에스테르화 시약의 양은, 본 히드록시를 갖는 화합물 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 사용되는 염기로서는, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은, 사용하는 술폰산에스테르화 시약 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
[공정 13-3]
본 공정은, 화합물 [13-d]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [13-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2 혹은 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 13-4]
본 공정은 화합물 [13-e]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [13-f]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 공정 13-3과 13-4는 순서를 바꾸어 실시해도 된다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [13-f]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 13에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e], [13-a], [13-c]는, 전술한 제조법 1 또는 이들에 준하는 방법 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, R5로 표시되는 구조가 하기 식 [IV-4]로 표시되는 구조이며, R54가 식 HOC(=O)-R54'-인 화합물 [14-e]는, 예를 들어 하기 제조법 14 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 14:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro2, Pro3, LG1, 환 C, W4, R61, R62는 상기한 정의와 동일하고,
하기 식 [IV-4']로 표시되는 기는, R54로부터 선택되는 이하의 기를 나타내고;
여기서,
(a) 환 C가 C3-6시클로알킬일 때,
상기 식 [IV-4']로 표시되는 기는,
·카르복시, 또는
·카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬
이고;
(b) 환 C가 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴일 때,
상기 식 [IV-4']로 표시되는 기는,
·카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 페닐메틸카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐,
·카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [X-1]로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [X-2]로 표시되는 구조, 또는
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [X-3]으로 표시되는 구조
이고,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐, 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐, 및 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
(c) 환 C가 페닐일 때,
상기 식 [IV-4']로 표시되는 기는,
·카르복시,
·카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 할로C1-4알킬,
·카르복시로 치환되어 있는 C2-4알케닐,
·카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
·카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
·카르복시로 치환되어 있는 페닐,
·카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
·카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
·카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴(해당 카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 피리미디닐,
·카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
·카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐(해당 카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은, 페닐 및 벤질로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
또한, 여기서 해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 페닐C1-4알킬아미노카르보닐
·카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬아미노카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
·카르복시메틸로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시메틸로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-1]로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-3]으로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-4]로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-5]로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-6]으로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.), 또는
·히드록시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬(해당 히드록시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬의 C3-6시클로알킬은 1개의 카르복시로 치환되어 있다.)
이고;
(d) 환 C가 피리딜일 때,
상기 식 [IV-4']로 표시되는 기는,
(i) 카르복시,
(iii) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시,
(v) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐, 또는
(vi) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)
이고,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬, 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시, 및 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
(e) 환 C가 피라졸릴일 때,
상기 식 [IV-4']로 표시되는 기는 카르복시이며;
(f) 환 C가 트리아졸릴일 때,
상기 식 [IV-4']로 표시되는 기는, 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬이며,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
(g) 환 C가 테트라히드로나프틸일 때,
상기 식 [IV-4']로 표시되는 기는 카르복시이며;
(h) 환 C가 크로마닐일 때,
상기 식 [IV-4']로 표시되는 기는 카르복시이며;
(j) 환 C가 인다졸릴일 때,
상기 식 [IV-4']로 표시되는 기는, 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬이며,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
(k) 환 C가 테트라히드로이소퀴놀릴일 때,
상기 식 [IV-4']로 표시되는 기는, 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐이며,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
(m) 환 C가 2-옥소테트라히드로이소퀴놀릴일 때,
상기 식 [IV-4']로 표시되는 기는, 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬이며,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
(n) 환 C가 상기 식 [IX-1]로 표시되는 기일 때,
상기 식 [IV-4']로 표시되는 기는,
·카르복시, 또는
·C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬
(해당 C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬의 C1-4알킬술포닐아미노의 C1-4알킬은, 1개의 카르복시로 치환되어 있다.),
이고,
여기서, 상기 식 [IV-4']로 표시되는 기가 (ii) C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬이며, 해당 C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬의 C1-4알킬술포닐아미노의 C1-4알킬이, 1개의 카르복시로 치환되어 있을 때, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐아미노의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고,;
(p) 환 C가 상기 식 [IX-2]로 표시되는 기일 때,
상기 식 [IV-4']로 표시되는 기는 카르복시이며;
(q) 환 C가 상기 식 [IX-3]으로 표시되는 기일 때,
상기 식 [IV-4']로 표시되는 기는,
·카르복시, 또는
·카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬
이고,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
(r) 환 C가 상기 식 [IX-4]로 표시되는 기일 때,
상기 식 [IV-4']로 표시되는 기는 카르복시이다.]
[공정 14-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [14-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [14-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이하, 화합물 [14-e]를 제조하는 데 있어서, 몇 가지 합성 경로가 존재한다. 그 공정 14-2 내지 14-6에 대하여 순차로 기재한다.
화합물 [14-b]의 Pro3이 (i) 메틸, 에틸, 2-프로필 등의 1 내지 2급 알킬일 때, 또는 (ii) 벤질, 4-메톡시벤질 등의 보호기일 때는, 공정 14-2 및 14-3에 기재된 방법에 의해, 화합물 [14-c]를 경유하여 화합물 [14-e]를 제조할 수 있다.
[공정 14-2]
본 공정은 화합물 [14-b]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [14-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 14-3]
본 공정은, 화합물 [14-c]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [14-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
화합물 [14-b]의 Pro3이 (i) 메틸, 에틸, 2-프로필 등의 1 내지 2급 알킬일 때, (ii) 벤질, 4-메톡시벤질 등의 보호기일 때, 또는 (iii) tert-부틸일 때, 공정 14-4 및 14-5에 의해, 화합물 [14-d]를 경유하여 화합물 [14-e]를 제조할 수 있다.
[공정 14-4]
본 공정은, 화합물 [14-b]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [14-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 14-5]
본 공정은 화합물 [14-d]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [14-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
화합물 [14-b]의 Pro3이 4-메톡시벤질 또는 tert-부틸일 때, 공정 14-6에 의해 화합물 [14-e]를 제조할 수 있다.
[공정 14-6]
본 공정은 화합물 [14-b]의 보호기 Pro2 및 Pro3을 산성 조건 하에 탈보호하고, 화합물 [14-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5(iii)에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [14-e]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 14에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e] 및 [14-a]는, 전술한 제조법 1 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
또한, 화합물 [14-b]는, 예를 들어 하기 제조법 15 또는 이것에 준하는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
제조법 15:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, R54', R61, R62, XA, Pro2, Pro3, W4, 환 C, LG1 및 G는 상기한 정의와 동일하다.]
[공정 15-1]
본 공정은, 화합물 [1-a]와 화합물 [14-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [15-a]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 15-2]
본 공정은, 화합물 [15-a]와 화합물 [1-c]를 반응시킴으로써, 화합물 [14-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 1의 공정 1-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [14-b]는, 제조법 14의 공정 14-2 내지 14-6에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해, 화합물 [14-e]로 유도할 수 있다.
또한, 상기 제조법 15에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-a], [14-a], [1-c]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [16-f]는, 예를 들어 하기 제조법 16 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 16:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro2, Pro3, LG1, Ar 및 XB는 상기한 정의와 동일하다.]
[공정 16-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [16-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [16-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 16-2]
본 공정은, 화합물 [16-b]와 화합물 [11-c]를 반응시킴으로써, 화합물 [16-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 11의 공정 11-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 16-3]
본 공정은, 화합물 [16-c]의 알킨을 접촉 수소화함으로써, 화합물 [16-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 11의 공정 11-3에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 16-4]
본 공정은, 화합물 [16-d]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [16-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2 혹은 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 16-5]
본 공정은 화합물 [16-e]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [16-f]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 공정 16-4와 16-5는 순서를 바꾸어 실시해도 된다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [16-f]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 16에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e], [11-c] 및 [16-a]는, 전술한 제조법 1 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [17-g]는, 예를 들어 하기 제조법 17 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 17:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro2, Pro3, W4, LG1 및 Pro3은 상기한 정의와 동일하고,
XC는 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고,
L2는 단결합 또는 메탄디일을 나타낸다.]
[공정 17-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [17-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [17-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 17-2]
본 공정은, 화합물 [17-b]와 화합물 [17-c]를 반응시킴으로써, 화합물 [17-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 소위 Heck 반응이며, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하, 문헌(Angewandte Chemie International Edition in English, 제33권, 2379 페이지, 1995년)에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
본 반응에 사용되는 화합물 [17-c]의 양은 화합물 [17-b] 1당량에 대하여 통상 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 1.5당량이다.
본 반응에 사용하는 팔라듐 촉매로서는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 등을 들 수 있다. 본 반응에 사용하는 팔라듐 촉매의 양은 화합물 [17-b] 1당량에 대하여 통상 0.01 내지 0.2당량이며, 바람직하게는 0.01 내지 0.1당량이다.
본 반응에 사용되는 염기로서는, 트리에틸아민, N-에틸-N,N-디이소프로필아민, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 칼륨t-부톡시드, 아세트산칼륨 등이 사용된다. 본 반응에 사용하는 염기의 양은 화합물 [17-b] 1당량에 대하여 통상 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 사용되는 용매로서는, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
이들 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있고, 또한 마이크로파 조사 하에서도 행할 수 있다.
[공정 17-3]
본 공정은, 화합물 [17-d]의 알켄을 접촉 수소화함으로써, 화합물 [17-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 11의 공정 11-3에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 17-4]
본 공정은, 화합물 [17-e]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [17-f]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2 혹은 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 17-5]
본 공정은 화합물 [17-f]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [17-g]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 공정 17-4와 17-5는 순서를 바꾸어 실시해도 된다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [17-g]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 17에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e], [17-a] 및 [17-c]는, 전술한 제조법 1 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [18-d]는, 예를 들어 하기 제조법 18 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 18:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro2, Pro3, W4, XC, Ar 및 G는 상기한 정의와 동일하다.]
[공정 18-1]
본 공정은, 화합물 [17-b]와 화합물 [18-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [18-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 1의 공정 1-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 18-2]
본 공정은, 화합물 [18-b]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [18-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2 혹은 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 18-3]
본 공정은 화합물 [18-c]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [18-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 공정 18-2와 18-3은 순서를 바꾸어 실시해도 된다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [18-d]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 18에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [17-b] 및 [18-a]는, 전술한 제조법 17 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [19-d]는, 예를 들어 하기 제조법 19 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 19:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro2, Pro3, W4 및 XC는 상기한 정의와 동일하고,
R7', R8'는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸을 나타내고,
또한 R7' 및 R8'는 인접하는 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알칸, 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환, 또는 황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환(해당 황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환의 황 원자는, 1 내지 2개의 옥소로 치환되어도 된다.)을 형성해도 되고,
M은 리튬, 아연 등의 금속을 나타낸다.]
[공정 19-1]
본 공정은, 화합물 [17-b]와 화합물 [19-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [19-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은 (i) 실릴에놀에테르에 금속 불화물을 작용시키거나, 또는 (ii) 에스테르에 금속 아미드를 작용시켜 발생하는 화합물 [19-a]를, 팔라듐 촉매 존재 하에서 화합물 [17-b]와 반응시킴으로써 행할 수 있다.
(i) 실릴에놀에테르에 금속 불화물을 작용시켜 화합물 [19-a]를 발생시킬 때, 본 반응에 있어서 사용되는 실릴에놀에테르의 양은 화합물 [17-b] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 2당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 금속 불화물로서는, 예를 들어 불화세슘, 불화아연 등을 들 수 있다. 사용되는 금속 불화물의 양은 화합물 [17-b] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 2당량이다.
(ii) 에스테르에 금속 아미드를 작용시켜 화합물 [19-a]를 발생시킬 때, 본 반응에 있어서 사용되는 에스테르의 양은 화합물 [17-b] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 2당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 금속 아미드로서는, 예를 들어 리튬디이소프로필아미드(LDA), 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(LHMDS) 등을 들 수 있다. 사용되는 금속 아미드의 양은 화합물 [17-b] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 2당량이다.
본 반응에 사용되는 반응 용매로서는, 예를 들어 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
이들 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있고, 또한 마이크로파 조사 하에서도 행할 수 있다.
[공정 19-2]
본 공정은, 화합물 [19-b]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [19-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2 혹은 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 19-3]
본 공정은 화합물 [19-c]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [19-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 공정 19-2와 19-3은 순서를 바꾸어 실시해도 된다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [19-d]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 19에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [17-b], 화합물 [19-a]의 발생에 사용되는 실릴에놀에테르 및 에스테르는, 전술한 제조법 17 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [20-f]는, 예를 들어 하기 제조법 20 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 20:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro2, Pro3, W4, XC 및 M은 상기한 정의와 동일하고,
환 D는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴을 나타내고,
R9는 C1-4알킬카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 모노C1-4알킬아미노카르보닐 또는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐을 나타내고,
Pro4는 아미노의 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 나타낸다.]
[공정 20-1]
본 공정은, 화합물 [17-b]와 화합물 [20-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [20-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 19의 공정 19-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 20-2]
본 공정은, 화합물 [20-b]의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴 중의 질소 원자의 보호기 Pro4를 탈보호함으로써, 화합물 [20-c]를 제조하는 방법이다.
(i) 보호기 Pro4가 tert-부톡시카르보닐인 경우, 본 반응은 산 존재 하, 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 시약으로서는, 예를 들어 염산 등의 무기산이나 트리플루오로아세트산 등의 유기산을 들 수 있다. 사용되는 시약의 양은 화합물 [20-b] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸 등을 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
또한 본 반응은 루이스산 존재 하, 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행할 수도 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 시약으로서는, 예를 들어 트리플루오로메탄술폰산트리메틸실릴, 트리플루오로메탄술폰산tert-부틸디메틸실릴 등을 들 수 있다. 사용되는 시약의 양은 화합물 [20-b] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응의 첨가제로서 2,6-루티딘 등을 사용할 수 있다. 그의 사용량은 화합물 [20-b] 1당량에 대하여 1 내지 10당량이며, 바람직하게는 2 내지 5당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔 등을 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 -80℃ 내지 실온에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
(ii) 보호기 Pro4가 벤질옥시카르보닐인 경우, 본 공정은, 금속 및 수소원의 존재 하, 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 금속으로서는 팔라듐 등을 들 수 있다. 사용되는 금속의 양은 화합물 [20-b] 1당량에 대하여 0.1 내지 1당량이며, 바람직하게는 0.1 내지 0.5당량이다.
본 반응에 사용되는 수소압은 상압 내지 10 기압이며, 바람직하게는 상압 내지 4 기압이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 아세트산에틸 등을 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
[공정 20-3]
본 공정은, 화합물 [20-c]와, R9에 대응하는 카르복실산, 산할로겐화물, 산 무수물, 활성 에스테르, 이소시아네이트 또는 아민을 반응시킴으로써, 화합물 [20-d]를 제조하는 방법이다.
(i) 본 반응에 있어서 사용되는 시약이 카르복실산인 경우, 본 반응은 제조법 8의 공정 8-3에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
(ii) 본 공정에서 사용되는 시약이 산염화물, 산 무수물 또는 숙신이미드에스테르 등의 활성 에스테르인 경우, 본 반응은 공지된 방법, 예를 들어 염기의 존재 하에서 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 산클로라이드의 양은 화합물 [20-c] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은 화합물 [20-c] 1당량에 대하여 통상 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 0℃ 내지 실온에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
(iii) 본 공정에서 사용되는 시약이 이소시아네이트인 경우, 본 반응은 염기 존재 하 또는 비존재 하, 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 이소시아네이트의 양은 화합물 [20-c] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은 화합물 [20-c] 1당량에 대하여 통상 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 0℃ 내지 실온에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
(iv) 본 공정에서 사용되는 시약이 아민을 반응시키는 경우, 본 반응은 염기 존재 하, 4-니트로페닐클로로포르메이트, 디시클로헥실카르보디이미드(CDI), 트리포스겐 등을 작용시켜, 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 아민의 양은 화합물 [20-c] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은 화합물 [20-c] 1당량에 대하여 통상 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 4-니트로페닐클로로포르메이트 또는 디시클로헥실카르보디이미드(CDI)의 양은 화합물 [20-c] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세토니트릴 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 0℃ 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
[공정 20-4]
본 공정은, 화합물 [20-d]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [20-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2 혹은 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 20-5]
본 공정은 화합물 [20-e]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [20-f]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 공정 20-4와 20-5는 순서를 바꾸어 실시해도 된다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [20-f]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 20에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [17-b], 화합물 [20-a]의 발생에 사용되는 실릴에놀에테르 및 에스테르는, 전술한 제조법 17 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [21-d]는, 예를 들어 하기 제조법 21 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 21:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro2, Pro3, W4 및 XC는 상기한 정의와 동일하고,
환 E는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴 또는 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴을 나타낸다.]
[공정 21-1]
본 공정은 화합물 [17-b]와 화합물 [21-a]를 반응시켜, 화합물 [21-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은 소위 Ullmann형의 커플링 반응이며, 구리염, 배위자 및 염기의 존재 하, 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 구리염으로서는, 예를 들어 요오드화구리(I), 브롬화구리(I), 염화구리(I), 산화구리(I), 트리플루오로메탄술폰산구리(I)-벤젠 착체 등을 들 수 있다. 사용되는 구리염의 양은 화합물 [17-b] 1당량에 대하여 0.1 내지 2당량이며, 바람직하게는 0.1 내지 0.5당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 배위자로서는, 예를 들어 2-이소부티릴시클로헥사논, L-프롤린, 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 등을 들 수 있다. 사용되는 배위자의 양은 화합물 [17-b] 1당량에 대하여 0.1 내지 2당량이며, 바람직하게는 0.1 내지 0.5당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 인산칼륨, 탄산세슘, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은 화합물 [17-b] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 2당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
[공정 21-2]
본 공정은, 화합물 [21-b]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [21-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2 혹은 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 21-3]
본 공정은 화합물 [21-c]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [21-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 공정 21-2와 21-3은 순서를 바꾸어 실시해도 된다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [21-d]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 21에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [17-b] 및 화합물 [21-a]는, 전술한 제조법 17 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [22-e]는, 예를 들어 하기 제조법 22 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 22:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, R7, R8, Pro2, Pro3 및 LG1은 상기한 정의와 동일하고,
W41은 C1-3알칸디일을 나타낸다.]
[공정 22-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [22-a]를 반응시켜, 화합물 [22-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 22-2]
본 공정은, 화합물 [22-b]와 화합물 [12-c]를 반응시켜, 화합물 [22-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 12의 공정 12-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 22-3]
본 공정은, 화합물 [22-c]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [22-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2 혹은 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 22-4]
본 공정은 화합물 [22-d]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [22-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 공정 22-3과 22-4는 순서를 바꾸어 실시해도 된다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [22-e]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 22에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e], 화합물 [22-a] 및 화합물 [12-c]는, 전술한 제조법 1 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [23-e]는, 예를 들어 하기 제조법 23 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 23:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, W4, LG1, Pro2 및 Pro3은 상기한 정의와 동일하다.]
[공정 23-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [23-a]를 반응시켜, 화합물 [23-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 23-2]
본 공정은, 요오드화트리메틸술폭소늄과 염기를 반응시킨 후, 화합물 [23-b]를 반응시킴으로써, 화합물 [23-c]를 제조하는 방법이다.
요오드화트리메틸술폭소늄과 염기의 반응은, 공지된 방법, 예를 들어 WO2002/002522 등에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 요오드화트리메틸술폭소늄의 양은 화합물 [23-b] 1당량에 대하여 통상 1 내지 10당량이며, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 수소화나트륨, 칼륨tert-부톡시드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은 화합물 [23-b] 1당량에 대하여 통상 1 내지 10당량이며, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, ΝN-디메틸포름아미드, ΝN-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등을 들 수 있고, 이들 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 0℃ 내지 환류 온도에서 0.5 내지 72시간으로 행할 수 있다.
[공정 23-3]
본 공정은, 화합물 [23-c]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [23-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2 혹은 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 23-4]
본 공정은 화합물 [23-d]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [23-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 공정 23-3과 23-4는 순서를 바꾸어 실시해도 된다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [23-e]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 23에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e] 및 화합물 [23-a]는, 전술한 제조법 1 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [24-e]는, 예를 들어 하기 제조법 24 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 24:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro2, W4 및 LG1은 상기한 정의와 동일하고,
R10은 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고,
R11은 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 아릴을 나타내고,
R12는 수소 원자, C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 아릴을 나타낸다.]
[공정 24-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [24-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [24-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 24-2]
본 공정은, 화합물 [24-b]를 알킬리튬 화합물과 반응시킨 후에 생성되는 반응 중간체와, 화합물 [24-c]로 표시되는 카르보닐 화합물을 반응시킴으로써, 화합물 [24-d]를 제조하는 방법이다.
화합물 [24-b]와의 반응에 있어서 사용되는 알킬리튬 화합물로서는, 예를 들어 n-부틸리튬을 들 수 있다. 사용되는 알킬리튬 화합물의 양은 화합물 [24-b] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 크실렌 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 -80℃ 내지 -50℃에서 0.1 내지 1시간으로 행할 수 있다.
생성되는 반응 중간체와의 반응에 있어서 사용되는 화합물 [24-c]의 양은 화합물 [24-b] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응은, 통상 -80℃ 내지 실온에서 0.1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
[공정 24-3]
본 공정은, 화합물 [24-d]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [24-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [24-e]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 24에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e], [24-a], [24-c]는, 전술한 제조법 1 또는 이들에 준하는 방법 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [25-f]는, 예를 들어 하기 제조법 25 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 25:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, R9, R10, Pro2, Pro4 및 W4는 상기한 정의와 동일하고,
환 D'는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은 질소 원자에 인접하지 않는 탄소 원자에 있어서 1개의 옥소로 치환되어 있다.)을 나타내고,
Pro5는 히드록시의 보호기, 예를 들어 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 등의 실릴계 보호기 등을 나타낸다.]
[공정 25-1]
본 공정은, 화합물 [24-b]를 알킬리튬 화합물과 반응시킨 후에 생성되는 반응 중간체와, 화합물 [25-a]로 표시되는 카르보닐 화합물을 반응시킴으로써, 화합물 [25-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 24의 공정 24-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 25-2]
본 공정은, 화합물 [25-b]의 히드록시를 보호기 Pro5로 보호함으로써, 화합물 [25-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응에 사용되는 시약으로서는, 트리메틸실릴클로라이드, 트리메틸실릴트리플레이트 등을 들 수 있다. 사용되는 시약의 양은 화합물 [25-b] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 사용되는 염기로서는, 이미다졸, 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-루티딘 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은 화합물 [25-b] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 사용되는 용매로서는, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 0℃ 내지 실온에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
[공정 25-3]
본 공정은, 화합물 [25-c]의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴 중의 질소 원자의 보호기 Pro4를 탈보호함으로써, 화합물 [25-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 20의 공정 20-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 25-4]
본 공정은, 화합물 [25-d]와, R9에 대응하는 카르복실산, 산할로겐화물, 산 무수물, 활성 에스테르, 이소시아네이트 또는 아민을 반응시킴으로써, 화합물 [25-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 20의 공정 20-3에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 25-5]
본 공정은, 화합물 [25-e]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [25-f]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [25-f]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 25에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [24-b] 및 [25-a]는, 전술한 제조법 24 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [26-d]는, 예를 들어 하기 제조법 26 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 26:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, R10, Pro2, Pro3 및 W4는 상기한 정의와 동일하다.]
[공정 26-1]
본 공정은, 화합물 [24-b]를 알킬리튬 화합물과 반응시킨 후에 생성되는 반응 중간체와, 화합물 [26-a]로 표시되는 카르보닐 화합물을 반응시킴으로써, 화합물 [26-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 24의 공정 24-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 26-2]
본 공정은, 화합물 [26-b]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [26-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2 혹은 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 26-3]
본 공정은 화합물 [26-c]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [26-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 공정 26-2와 26-3은 순서를 바꾸어 실시해도 된다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [26-d]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 26에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [24-b] 및 화합물 [26-a]는, 전술한 제조법 24 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [27-c]는, 예를 들어 하기 제조법 27 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 27:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro2, W4 및 XC는 상기한 정의와 동일하다.]
[공정 27-1]
본 공정은, 화합물 [17-b]를 팔라듐 촉매 존재 하, 이아황산칼륨 및 포름산나트륨과 반응시킴으로써 생성하는 술핀산나트륨 중간체에 대하여, 에폭시드인 화합물 [27-a]를 반응시킴으로써 화합물 [27-b]를 제조하는 방법이다.
(i) 본 반응에 있어서, 술핀산나트륨 중간체의 조제는, 공지된 방법, 예를 들어 Organic Letters, 2013, 15, 6226 등에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 팔라듐 촉매로서는, 아세트산팔라듐(II) 등을 들 수 있고, 화합물 [17-b] 1당량에 대하여 0.01 내지 0.1당량이며, 바람직하게는 0.03 내지 0.07당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 50 내지 100℃에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있고, 또한 마이크로파 조사 하에서도 행할 수 있다.
(ii) 생성된 술핀산나트륨 중간체와 에폭시드 [27-a]의 반응은, 공지된 방법, 예를 들어 The Journal of Organic Chemistry, 1985, 50, 1327, Tetrahedron Letters, 2009, 50, 5009 등에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 에폭시드의 양은 화합물 [17-b] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 물, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 실온 내지 100℃에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
[공정 27-2]
본 공정은, 화합물 [27-b]를 산성 조건 하에 반응시켜, 피라졸릴의 보호기 Pro2를 탈보호함으로써, 화합물 [27-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [27-c]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 27에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [17-b], [27-a]는, 전술한 제조법 17 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [28-d]는, 예를 들어 하기 제조법 27 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 28:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro2, W4 및 XC는 상기한 정의와 동일하고,
n은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R13, R14는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸을 나타낸다.]
[공정 28-1]
본 공정은, 화합물 [17-b]를 팔라듐 촉매 존재 하, 이아황산칼륨 및 포름산나트륨과 반응시킴으로써 생성하는 술핀산나트륨 중간체에 대하여, 브롬화알킬인 화합물 [28-a]를 반응시킴으로써 화합물 [28-b]를 제조하는 방법이다.
(i) 본 반응에 있어서, 술핀산나트륨 중간체의 조제는, 제조법 27의 공정 27-1(i)에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
(ii) 생성된 술핀산나트륨 중간체와 브롬화알킬 [28-a]의 반응은, 반응을 저해하지 않는 용매 중, 이들을 혼합함으로써 행할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 실온 내지 100℃에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
[공정 28-2]
본 공정은, 화합물 [28-b]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [28-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2 혹은 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 28-3]
본 공정은 화합물 [28-c]의 2-술포닐시클로알카논을 개환하고, 화합물 [28-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은 소위 레트로알돌 반응과 유사한 것이며, 염기 존재 하, 가열 조건에서 행할 수 있다.
본 반응에 사용하는 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다. 사용하는 염기의 양은 화합물 [28-c] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 물, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 50℃ 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [28-d]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 28에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [17-b] 및 화합물 [28-a]는, 전술한 제조법 17 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [29-f] 및 [29-j]는, 예를 들어 하기 제조법 29 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 29:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro2, Pro3', LG1, W4 및 환 D는 상기한 정의와 동일하고,
하기 식 [IV-4"-1]로 표시되는 기는,
R54로부터 선택되는 이하의 기
·카르바모일,
·모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
·모노C1-4알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 모노C1-4알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은, 히드록시, C1-4알콕시, 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴, 디(C1-4알킬)아미노, 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.),
·디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2-4알케닐,
·디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
·C1-4알킬술포닐아미노카르보닐,
·C1-4알킬술포닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
·C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노카르보닐,
·C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
·디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 디(C1-4알킬)아미노카르보닐의 하나의 C1-4알킬은 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), 또는
·산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시크릴아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬
을 나타내고;
하기 식 [IV-4"-2]로 표시되는 기는,
R54로부터 선택되는 이하의 기
·질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 히드록시, 불소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 된다.),
·산소 원자 및 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬
을 나타내고;
R5A는,
·단결합,
·C1-4알킬,
·할로C1-4알킬,
·C2-4알케닐, 또는
·C3-6시클로알킬(해당 C3-6시클로알킬은 1개의 히드록시로 치환되어 있어도 된다)
을 나타내고,
환 C1은 페닐(해당 페닐은 1개의 불소 원자로 치환되어 있어도 된다) 또는 피리딜을 나타내고,
R15는 수소 원자, C1-4알킬(해당 C1-4알킬은 히드록시, C1-4알콕시, 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴, 디(C1-4알킬)아미노, 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), C1-4알킬술포닐 또는 옥세타닐을 나타내고,
R16은 수소 원자 또는 C1-4알킬을 나타내고,
R17은 수소 원자, 불소 원자 또는 히드록시
를 나타낸다.]
[공정 29-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [29-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [29-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 29-2]
본 공정은 화합물 [29-b]의 Pro3'를 염기성 조건 하에 제거하고, 화합물 [29-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 29-3]
본 공정은, 화합물 [29-c]와 화합물 [29-d]를 반응시킴으로써, 화합물 [29-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은 제조법 8의 공정 8-3에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 29-4]
본 공정은, 화합물 [29-e]를 산성 조건 하에 반응시켜, 피라졸릴의 보호기 Pro2를 탈보호함으로써, 화합물 [29-f]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 29-5]
본 공정은, 화합물 [29-c]와 화합물 [29-g]를 반응시킴으로써, 화합물 [29-h]를 제조하는 방법이다.
본 반응은 제조법 8의 공정 8-3에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 29-6]
본 공정은, 화합물 [29-h]를 산성 조건 하에 반응시켜, 피라졸릴의 보호기 Pro2를 탈보호함으로써, 화합물 [29-j]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [29-f] 및 [29-j]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 29에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e], [29-a], [29-d] 및 [29-g]는, 전술한 제조법 1 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [30-g] 및 [30-m]은, 예를 들어 하기 제조법 30 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 30:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, W4, Pro2, Pro3, Pro3', LG1 및 L2는 상기한 정의와 동일하고,
하기 식 [IV-4"-3]으로 표시되는 기는,
R54로부터 선택되는 이하의 기
·카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은 1개의 페닐로 치환되어도 되고, 또한 해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
·카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 페닐메틸아미노카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬아미노카르보닐, 또는
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [VIII-7]로 표시되는 구조
를 나타내고,
하기 식 [IV-4"-4]로 표시되는 기는,
R54로부터 선택되는 이하의 기
·카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
·카르복시메틸로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐,
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-1]로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-3]으로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-4]로 표시되는 구조,
·카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-5]로 표시되는 구조
를 나타내고;
R5B는
C1-4알킬(해당 C1-4알킬은 1개의 페닐로 치환되어 있어도 되고, 또한 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.), C3-6시클로알킬, 페닐메틸, 하기 식 [VIII-7]로 표시되는 구조
를 나타내고;
환 C2는 페닐 또는 피리딜을 나타내고,
R18은 수소 원자 또는 C1-4알킬을 나타내고,
환 F는,
질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 헤테로시클릴은 1개의 불소 원자로 치환되어 있어도 된다),
상기 식 [XI-1]로 표시되는 구조,
상기 [XI-2]로 표시되는 구조,
상기 [XI-3]으로 표시되는 구조,
상기 [XI-4]로 표시되는 구조, 또는
상기 [XI-5]로 표시되는 구조
를 나타낸다.]
[공정 30-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [30-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [30-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 30-2]
본 공정은 화합물 [30-b]의 Pro3'를 염기성 조건 하에 제거하고, 화합물 [30-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 30-3]
본 공정은, 화합물 [30-c]와 화합물 [30-d]를 반응시킴으로써, 화합물 [30-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은 제조법 8의 공정 8-3에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 30-4]
본 공정은, 화합물 [30-e]를 산성 조건 하에 반응시켜, 피라졸릴의 보호기 Pro2를 탈보호함으로써, 화합물 [30-f]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2 혹은 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 30-5]
본 공정은 화합물 [30-f]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [30-g]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 30-6]
본 공정은, 화합물 [30-c]와 화합물 [30-h]를 반응시킴으로써, 화합물 [30-j]를 제조하는 방법이다.
본 반응은 제조법 8의 공정 8-3에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 30-7]
본 공정은, 화합물 [30-j]를 산성 조건 하에 반응시켜, 피라졸릴의 보호기 Pro2를 탈보호함으로써, 화합물 [30-k]을 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2 혹은 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 30-8]
본 공정은 화합물 [30-k]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [30-m]을 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 공정 30-4와 30-5 및 30-7과 30-8은 순서를 바꾸어 실시해도 된다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [30-g] 및 [30-m]은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 30에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e], [30-a], [30-d] 및 [30-h]는, 전술한 제조법 1 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [31-f]는, 예를 들어 하기 제조법 31 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 31:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, W4, Pro2, Pro4 및 LG1은 상기한 정의와 동일하고,
m은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R19는 술파모일로 치환되어 있는 C1-4알킬, C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬, 술파모일로 치환되어 있는 페닐 또는 옥소로 치환되어 있는 디히드로피리딘
을 나타낸다.]
[공정 31-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [31-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [31-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 31-2]
본 공정은, 화합물 [31-b]의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴 중의 질소 원자의 보호기 Pro4를 탈보호함으로써, 화합물 [31-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 20의 공정 20-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 31-3]
본 공정은, 화합물 [31-c]와 화합물 [31-d]를 반응시킴으로써, 화합물 [31-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은 제조법 8의 공정 8-3에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 31-4]
본 공정은, 화합물 [31-e]를 산성 조건 하에 반응시켜, 피라졸릴의 보호기 Pro2를 탈보호함으로써, 화합물 [31-f]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [31-f]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 31에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e], [31-a] 및 [31-d]는, 전술한 제조법 1 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [32-d]는, 예를 들어 하기 제조법 32 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 32:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, W4, Pro2, Pro3 및 m은 상기한 정의와 동일하고,
R5C는 C1-4알칸디일, 식 -(C1-4알칸)-NH-, 식 -(C6H4)-CH2-, 하기 식 [X-1'], 식 [X-2'] 또는 식 [X-3']로 표시되는 구조
를 나타낸다.]
[공정 32-1]
본 공정은, 화합물 [31-c]와, 화합물 [32-a] 또는 대응하는 알킬아민(또한, 해당 알킬아민의 알킬은 알콕시카르보닐로 치환되어 있다.)을 반응시킴으로써, 화합물 [32-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은 제조법 20의 공정 20-3에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 32-2]
본 공정은, 화합물 [32-b]를 산성 조건 하에 반응시켜, 피라졸릴의 보호기 Pro2를 탈보호함으로써, 화합물 [32-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2 혹은 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 32-3]
본 공정은 화합물 [32-c]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [32-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 공정 32-2와 32-3은 순서를 바꾸어 실시해도 된다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [32-d]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 32에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [31-c] 및 [32-a]는, 전술한 제조법 31 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [33-e]는, 예를 들어 하기 제조법 33 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 33:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, W4, LG1, Pro2 및 Pro3은 상기한 정의와 동일하고,
R20은 수소 원자 또는 메틸을 나타낸다.]
[공정 33-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [33-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [33-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 33-2]
본 공정은, 화합물 [33-b]의 에스테르의 카르보닐 α 위치를 메틸화함으로써, 화합물 [33-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 요오드화메틸과 수소화나트륨을 사용함으로써 행할 수 있고, 상기 시약을 (i) 소과잉량 사용한 경우에는 R20이 수소 원자인 모노메틸체가 주생성물로서 얻어지고, (ii) 대과잉량 사용한 경우에는 R20이 메틸인 디메틸체가 주생성물로서 얻어진다.
(i) 모노메틸체를 주생성물로서 얻는 경우, 본 반응에 있어서 사용되는 요오드화메틸의 양은 화합물 [33-b] 1당량에 대하여 1 내지 1.5당량이며, 바람직하게는 1 내지 1.1당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 수소화나트륨의 양은 화합물 [33-b] 1당량에 대하여 1 내지 2당량이며, 바람직하게는 1 내지 1.2당량이다.
(ii) 디메틸체를 주생성물로서 얻는 경우, 본 반응에 있어서 사용되는 요오드화메틸의 양은 화합물 [33-b] 1당량에 대하여 2 내지 5당량이며, 바람직하게는 2 내지 4당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 수소화나트륨의 양은 화합물 [33-b] 1당량에 대하여 2 내지 5당량이며, 바람직하게는 2 내지 4.2당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은, 통상 0℃ 내지 실온에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
[공정 33-3]
본 공정은, 화합물 [33-c]를 산성 조건 하에 반응시켜, 피라졸릴의 보호기 Pro2를 탈보호함으로써, 화합물 [33-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2 혹은 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 33-4]
본 공정은 화합물 [33-d]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [33-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 공정 33-3과 33-4는 순서를 바꾸어 실시해도 된다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [33-e]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 33에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e] 및 [33-a]는, 전술한 제조법 1 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [34-e]는, 예를 들어 하기 제조법 34 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 34:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, W4, LG1 및 Pro2는 상기한 정의와 동일하고,
R61'는 수소 원자, 불소 원자, 메틸술포닐 또는 메틸을 나타내고,
R62'는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고,
R21은 수소 원자 또는 C1-4알킬술포닐을 나타내고,
Pro6은 히드록시의 보호기, 예를 들어 아세틸; 또는 벤질, 4-메톡시벤질 등의 벤질계 보호기를 나타낸다.]
[공정 34-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [34-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [34-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 34-2]
본 공정은, 화합물 [34-b]의 히드록시의 보호기 Pro6을 탈보호함으로써 화합물 [34-c]를 제조하는 방법이다.
(i) 보호기 Pro6이 아세틸 등인 경우, 본 반응은 제조법 5의 공정 5-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
(ii) 보호기 Pro6이 벤질, 4-메톡시벤질 등의 벤질계 보호기인 경우, 본 반응은 제조법 1의 공정 1-3에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 34-3]
본 공정은, 화합물 [34-c]와 대응하는 술폰산클로라이드를 반응시킴으로써, 화합물 [34-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응에 있어서 사용되는 술폰산클로라이드의 양은 화합물 [34-c] 1당량에 대하여 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은 화합물 [34-c] 1당량에 대하여 통상 1 내지 5당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
본 반응은 통상 0℃ 내지 실온에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있다.
[공정 34-4]
본 공정은, 화합물 [34-d]를 산성 조건 하에 반응시켜, 피라졸릴의 보호기 Pro2를 탈보호함으로써, 화합물 [34-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 34-5]
본 공정은, R21이 수소 원자인 화합물 [34-e]를, 화합물 [34-c]로부터 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, R21이 수소 원자인 화합물 [34-e]를 제조할 때, 상기 공정 34-2와 34-5는 순서를 바꾸어 실시해도 된다.
[공정 34-6]
본 공정은, R21이 수소 원자인 화합물 [34-e]를, Pro6이 4-메톡시벤질인 화합물 [34-c]로부터 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2 혹은 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [34-e]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 34에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e] 및 [34-a]는, 전술한 제조법 1 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-1] 중, 화합물 [35-g]는, 예를 들어 하기 제조법 35 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 35:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, W4, LG1, Pro2 및 Pro4는 상기한 정의와 동일하고,
L3은 단결합 또는 C1-4알킬을 나타내고,
환 C3은 페닐, C3-6시클로알킬 또는 하기 식 [IX-1]로 표시되는 구조를 나타내고,
R22는 C1-4알킬술포닐을 나타내고,
R23은 수소 원자 또는 C1-4알킬을 나타내고,
LG3은 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자; 메탄술포닐옥시 등의 C1-4알킬술포닐옥시; 및 p-톨루엔술포닐옥시 등의 아릴술포닐옥시로 이루어지는 군에서 선택되는 탈리기를 나타낸다.]
[공정 35-1]
본 공정은, 화합물 [1-e]와 화합물 [35-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [35-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 35-2]
본 공정은, 화합물 [35-b]의 아미노의 보호기 Pro4를 탈보호함으로써, 화합물 [35-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 20의 공정 20-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 35-3]
본 공정은, 화합물 [35-c]와 대응하는 술폰산클로라이드를 반응시킴으로써, 화합물 [35-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 34의 공정 34-3에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 35-4]
본 공정은, 화합물 [35-d]와 화합물 [35-e]를 반응시킴으로써, 화합물 [35-f]를 제조하는 방법이다.
본 반응은 제조법 7의 공정 7-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 35-5]
본 공정은, 화합물 [34-f]를 산성 조건 하에 반응시켜, 피라졸릴의 보호기 Pro2를 탈보호함으로써, 화합물 [35-g]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 35-6]
본 공정은, R23이 수소 원자인 화합물 [35-g]를, 화합물 [35-d]로부터 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [35-g]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 35에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [1-e] 및 [35-a]는, 전술한 제조법 1 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-2] 중, R5로 표시되는 구조가 하기 식 [IV-2]로 표시되는 구조이며, R52가 카르복시인 화합물 [36-e]는, 예를 들어 하기 제조법 36 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 36:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, XA, Pro2, Pro3, W2, Y, L 및 G는 상기한 정의와 동일하다.]
[공정 36-1]
본 공정은, 화합물 [6-a]와 화합물 [36-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [36-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 1의 공정 1-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이하, 화합물 [36-e]를 제조하는 데 있어서, 몇 가지 합성 경로가 존재한다. 그 공정 36-2 내지 36-6에 대하여 순차로 기재한다.
화합물 [36-b]의 Pro3이 (i) 메틸, 에틸, 2-프로필 등의 1 내지 2급 알킬일 때, 또는 (ii) 벤질, 4-메톡시벤질 등의 벤질계 보호기일 때는, 공정 36-2 및 36-3에 기재된 방법에 의해, 화합물 [36-c]를 경유하여 화합물 [36-e]를 제조할 수 있다.
[공정 36-2]
본 공정은 화합물 [36-b]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [36-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은 제조법 5의 공정 5-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 36-3]
본 공정은, 화합물 [36-c]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [36-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
화합물 [36-b]의 Pro3이 (i) 메틸, 에틸, 2-프로필 등의 1 내지 2급 알킬일 때, (ii) 벤질, 4-메톡시벤질 등의 벤질계 보호기일 때, 또는 (iii) tert-부틸일 때는, 공정 36-4 및 36-5에 기재된 방법에 의해, 화합물 [36-d]를 경유하여 화합물 [36-e]를 제조할 수 있다.
[공정 36-4]
본 공정은, 화합물 [36-b]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [36-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 36-5]
본 공정은 화합물 [36-d]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [36-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
화합물 [36-b]의 Pro3이 4-메톡시벤질 또는 tert-부틸일 때, 공정 36-6에 기재된 방법에 의해 화합물 [36-e]를 제조할 수 있다.
[공정 36-6]
본 공정은 화합물 [36-b]의 보호기 Pro2 및 Pro3을 산성 조건 하에 탈보호하고, 화합물 [36-e]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5(iii)에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [36-e]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 36에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [6-a] 및 [36-a]는, 전술한 제조법 6 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-2] 중, R5로 표시되는 구조가 하기 식 [IV-3]으로 표시되는 구조이며, R53이 식 HOC(=O)-L1-인 화합물 [37-d]는, 예를 들어 하기 제조법 37 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 37:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, XA, Pro2, Pro3, W3, 환 B, L1 및 G는 상기한 정의와 동일하다.]
[공정 37-1]
본 공정은, 화합물 [10-a]와 화합물 [36-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [37-a]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 1의 공정 1-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이하, 화합물 [37-d]를 제조하는 데 있어서, 몇 가지 합성 경로가 존재한다. 그 공정 37-2 내지 37-6에 대하여 순차로 기재한다.
화합물 [37-a]의 Pro3이 (i) 메틸, 에틸, 2-프로필 등의 1 내지 2급 알킬일 때, 또는 (ii) 벤질, 4-메톡시벤질 등의 벤질계 보호기일 때는, 공정 37-2 및 37-3에 기재된 방법에 의해, 화합물 [37-b]를 경유하여 화합물 [37-d]를 제조할 수 있다.
[공정 37-2]
본 공정은 화합물 [37-a]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [37-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 37-3]
본 공정은, 화합물 [37-b]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [37-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
화합물 [37-a]의 Pro3이 (i) 메틸, 에틸, 2-프로필 등의 1 내지 2급 알킬일 때, (ii) 벤질, 4-메톡시벤질 등의 벤질계 보호기일 때, 또는 (iii) tert-부틸일 때는, 공정 37-4 및 37-5에 기재된 방법에 의해, 화합물 [37-c]를 경유하여 화합물 [37-d]를 제조할 수 있다.
[공정 37-4]
본 공정은, 화합물 [37-a]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [37-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 37-5]
본 공정은 화합물 [37-c]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [37-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
화합물 [37-a]의 Pro3이 4-메톡시벤질 또는 tert-부틸일 때는, 공정 37-6에 기재된 방법에 의해 화합물 [37-d]를 제조할 수 있다.
[공정 37-6]
본 공정은 화합물 [37-a]의 보호기 Pro2 및 Pro3을 산성 조건 하에 탈보호하고, 화합물 [37-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5(iii)에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [37-d]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 37에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [10-a] 및 [36-a]는, 전술한 제조법 10 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-2] 중, R5로 표시되는 구조가 하기 식 [IV-4]로 표시되는 구조이며, R54가 식 HOC(=O)-R54'-인 화합물 [38-d]는, 예를 들어 하기 제조법 38 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 38:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, XA, R54', R61, R62, Pro2, Pro3, W4, 환 C 및 G는 상기한 정의와 동일하다.]
[공정 38-1]
본 공정은, 화합물 [15-a]와 화합물 [36-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [38-a]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 1의 공정 1-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이하, 화합물 [38-d]를 제조하는 데 있어서, 몇 가지 합성 경로가 존재한다. 그 공정 38-2 내지 38-6에 대하여 순차로 기재한다.
화합물 [38-a]의 Pro3이 (i) 메틸, 에틸, 2-프로필 등의 1 내지 2급 알킬일 때, 또는 (ii) 벤질, 4-메톡시벤질 등의 벤질계 보호기일 때는, 공정 38-2 및 38-3에 기재된 방법에 의해, 화합물 [38-b]를 경유하여 화합물 [38-d]를 제조할 수 있다.
[공정 38-2]
본 공정은 화합물 [38-a]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [38-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 38-3]
본 공정은, 화합물 [38-b]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [38-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 4의 공정 4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
화합물 [38-a]의 Pro3이 (i) 메틸, 에틸, 2-프로필 등의 1 내지 2급 알킬일 때, (ii) 벤질, 4-메톡시벤질 등의 벤질계 보호기일 때, 또는 (iii) tert-부틸일 때는, 공정 38-4 및 38-5에 기재된 방법에 의해, 화합물 [38-c]를 경유하여 화합물 [38-d]를 제조할 수 있다.
[공정 38-4]
본 공정은, 화합물 [38-a]의 피라졸릴의 보호기 Pro2를 산성 조건 하에서 탈보호함으로써, 화합물 [38-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-4에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 38-5]
본 공정은 화합물 [38-c]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [38-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
화합물 [38-a]의 Pro3이 4-메톡시벤질 또는 tert-부틸일 때, 공정 38-6에 의해 화합물 [38-d]를 제조할 수 있다.
[공정 38-6]
본 공정은 화합물 [38-a]의 보호기 Pro2 및 Pro3을 산성 조건 하에 탈보호하고, 화합물 [38-d]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5(iii)에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [38-d]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 38에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [15-a] 및 [36-a]는, 전술한 제조법 15 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-3] 중, R5로 표시되는 구조가 하기 식 [IV-2]로 표시되는 구조이며, R52가 카르복시인 화합물 [39-c]는, 예를 들어 하기 제조법 39 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 39:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, XA, Pro3, W2, Y 및 L은 상기한 정의와 동일하다.]
[공정 39-1]
본 공정은, 화합물 [6-a]와 화합물 [39-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [39-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은 소위 Stille-Kelly 반응을 분자간 헤테로 커플링에 응용한 것이며, 팔라듐 촉매와 유기 디스타난 존재 하에 행할 수 있다.
본 반응에 사용되는 촉매의 종류 및 양으로서는, 제조법 1의 공정 1-2와 동일하거나 또는 이것에 준한다.
본 반응에 사용되는 유기 디스타난으로서는, 비스(트리메틸스타난) 및 비스(트리부틸스타난) 등을 들 수 있다. 사용되는 유기 디스타난의 양은 화합물 [6-a]에 대하여 1 내지 3당량이며, 바람직하게는 1 내지 1.5당량이다.
본 반응에 사용되는 반응 용매로서는, 톨루엔, 크실렌, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
이들 반응은, 통상 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있고, 또한 마이크로파 조사 하에서도 행할 수 있다.
[공정 39-2]
본 공정은 화합물 [39-b]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [39-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [39-c]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 39에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [6-a] 및 [39-a]는, 전술한 제조법 6 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-3] 중, R5로 표시되는 구조가 하기 식 [IV-3]으로 표시되는 구조이며, R53이 식 HOC(=O)-L1-인 화합물 [40-b]는, 예를 들어 하기 제조법 40 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 40:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, XA, Pro3, W3, 환 B 및 L1은 상기한 정의와 동일하다.]
[공정 40-1]
본 공정은, 화합물 [10-a]와 화합물 [39-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [40-a]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 39의 공정 39-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 40-2]
본 공정은 화합물 [40-a]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [40-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [40-b]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 40에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [10-a] 및 [39-a]는, 전술한 제조법 10 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-3] 중, R5로 표시되는 구조가 하기 식 [IV-4]로 표시되는 구조이며, R54가 식 HOC(=O)-R54'-인 화합물 [41-b]는, 예를 들어 하기 제조법 41 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 41:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, XA, R54', R61, R62, Pro3, W4 및 환 C는 상기한 정의와 동일하다.]
[공정 41-1]
본 공정은, 화합물 [15-a]와 화합물 [39-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [41-a]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 39의 공정 39-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 41-2]
본 공정은 화합물 [41-a]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [41-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [41-b]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 41에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [15-a] 및 [39-a]는, 전술한 제조법 15 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-4] 또는 [I-5] 중, R5로 표시되는 구조가 하기 식 [IV-2]로 표시되는 구조이며, R52가 카르복시인 화합물 [42-c]는, 예를 들어 하기 제조법 42 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 42:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro3, W2, Y 및 L은 상기한 정의와 동일하고,
Q1은 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다.]
[공정 42-1]
본 공정은, 화합물 [6-a]와 화합물 [42-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [42-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은 소위 Heck형의 반응이며, 팔라듐 촉매와 염기의 존재 하에 행할 수 있다.
본 반응에 사용되는 팔라듐 촉매의 종류 및 양으로서는, 제조법 17의 공정 17-2와 동일하거나 또는 이것에 준한다.
본 반응에 사용되는 염기로서는, 아세트산칼륨, 아세트산테트라부틸암모늄, 피발산세슘 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은 화합물 [6-a]에 대하여 1 내지 3당량이며, 바람직하게는 1 내지 1.5당량이다.
본 반응에 사용되는 반응 용매로서는, 톨루엔, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 물 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 들 수 있고, 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
이들 반응은, 환류 온도에서 1 내지 24시간으로 행할 수 있고, 또한 마이크로파 조사 하에서도 행할 수 있다.
[공정 42-2]
본 공정은 화합물 [42-b]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [42-c]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [42-c]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 42에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [6-a] 및 [42-a]는, 전술한 제조법 6 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-4] 또는 [I-5] 중, R5로 표시되는 구조가 하기 식 [IV-3]으로 표시되는 구조이며, R53이 식 HOC(=O)-L1-인 화합물 [43-b]는, 예를 들어 하기 제조법 43 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 43:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, Pro3, XA, W3, 환 B, L1 및 Q1은 상기한 정의와 동일하다.]
[공정 43-1]
본 공정은, 화합물 [10-a]와 화합물 [42-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [43-a]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 42의 공정 42-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 43-2]
본 공정은 화합물 [43-a]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [43-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [43-b]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 43에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [10-a] 및 [42-a]는, 전술한 제조법 10 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I-4] 또는 [I-5] 중, R5로 표시되는 구조가 하기 식 [IV-4]로 표시되는 구조이며, R54가 식 HOC(=O)-R54'-인 화합물 [44-b]는, 예를 들어 하기 제조법 44 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 44:
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4, R54', R61, R62, Pro3, XA, W4, 환 C 및 Q1은 상기한 정의와 동일하다.]
[공정 44-1]
본 공정은, 화합물 [15-a]와 화합물 [42-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [44-a]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 42의 공정 42-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
[공정 44-2]
본 공정은 화합물 [44-a]의 보호기 Pro3을 탈보호하고, 화합물 [44-b]를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 제조법 5의 공정 5-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [44-b]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 상기 제조법 44에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [15-a] 및 [42-a]는, 전술한 제조법 15 혹은 이것에 준하는 방법, 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명은 이하의 참고예, 실시예 및 시험예에 의해 더욱 상세하게 설명되지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것이 아니고, 또한 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 된다.
이하의 참고예 및 실시예에 있어서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에는, 팩드 칼럼(그레이스사제 Reveleris(등록 상표) Flash Cartridges Silica, 또는 바이오타지사제 Biotage(등록 상표) SNAP Cartridge HP-Sphere)을 사용하였다. NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에는, 팩드 칼럼(그레이스사제 Reveleris(등록 상표) Flash Cartridges Amino, 또는 바이오타지사제 Biotage(등록 상표) SNAP Cartridge KP-NH)를 사용하였다. 분취 박층 크로마토그래피에는, 머크사제 PLC 플레이트 20×20cm 실리카겔 60F254, 2mm를 사용하였다. 용출 용매의 비는 특별히 언급이 없는 한 용량비를 나타낸다. 상 분리기는 바이오타지사제 ISOLUTE(등록 상표) Phase Separator를 사용하였다.
본 명세서 중에서 사용되고 있는 약어는 하기 의미를 나타낸다.
s: 싱글렛(singlet)
d: 더블렛(doublet)
t: 트리플렛(triplet)
q: 콰르텟(quartet)
quin: 퀸텟(quintet)
sxt: 섹텟(sextet)
spt: 셉텟(septet)
dd: 더블 더블렛(double doublet)
dt: 더블 트리플렛(double triplet)
td: 트리플 더블렛(triple doublet)
tt: 트리플 트리플렛(triple triplet)
qd: 쿼터 더블렛(quarter doublet)
m: 멀티플렛(multiplet)
br: 브로드(broad)
J: 커플링 상수(coupling constant)
Hz: 헤르츠(Hertz)
CHLOROFORM-d: 중클로로포름
DMSO-d6: 중디메틸술폭시드
MeOH-d4: 중메탄올
ACETONE-d6: 중아세톤
D2O: 중수
THP: 테트라히드로피라닐
TMS: 트리메틸실릴
Rf: 지연 계수(retardation factor)
1H-NMR(프로톤 핵자기 공명 스펙트럼)은, 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하여 하기 푸리에 변환형 NMR로 측정하고, 전체 δ값을 ppm으로 나타냈다.
200MHz: Gemini2000(Agilent Technologies)
300MHz: Inova300(Agilent Technologies)
400MHz: AVANCE III HD400(Bruker)
500MHz: JNM-ECA500(JEOL)
600MHz: JNM-ECA600(JEOL)
해석에는 ACD/Spectrus Processor 2015 ACD/Labs 2015 Release(File Version S30S41, Build 76327, 28 Feb 2015)(상품명) 등을 사용하였다. 히드록시나 아미노, 아미드, 피라졸 등의 프로톤이 매우 완만한 피크에 대하여는 기재하지 않은 것도 있다.
또한, 화합물의 해석에 있어서, 물 또는 용매의 피크와 겹쳐서 동정되지 않은 프로톤이 존재하는 경우도 있다.
MS(매스스펙트럼)는 이하의 장치에서 측정하였다.
Platform LC(Waters)
LCMS-2010EV(Shimadzu)
LCMS-IT-TOF(Shimadzu)
Agilent 6130(Agilent)
Agilent 6150(Agilent)
이온화법으로서는, ESI(Electrospray Ionization, 일렉트로 스프레이 이온화)법, EI(Electron Ionization, 전자 이온화법), 또는 ESI 및 APCI(Atmospheric Pressure ChemicalIonization, 대기압 화학 이온화)법과의 듀얼 이온화법을 사용하였다. 데이터는 실측값(found)을 기재하였다. 통상, 분자 이온 피크가 관측되지만, tert-부톡시카르보닐(-Boc)을 갖는 화합물의 경우, 프래그먼트 이온으로서, tert-부톡시카르보닐 또는 tert-부틸이 탈리된 피크가 관측되는 경우도 있다. 또한, 테트라히드로피라닐(THP)을 갖는 화합물의 경우, 프래그먼트 이온으로서, 테트라히드로피라닐이 탈리된 피크가 관측되는 것도 있다. 또한, 히드록시(-OH)를 갖는 화합물의 경우, 프래그먼트 피크로서 H2O나 OH 라디칼이 탈리된 피크가 관측되는 것도 있다. 염의 경우에는, 통상적으로 프리체의 분자 이온 피크 또는 프래그먼트 이온 피크가 관측된다.
실시예, 참고예에 있어서의 LC-MS는 이하의 조건에 의해 측정하였다.
HPLC: Agilent 1290 Infinity
MS: Agilent 6130 또는 6150
[HPLC 조건]
칼럼: Acquity UPLC CSH C18, 1.7㎛, 2.1xХ50mm(WATERS)
용매: A액; 0.1％ 포름산 함유수, B액; 0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴
(방법 A)
구배: 0.00분(A액/B액=80/20), 1.20분(A액/B액=1/99), 1.40분(A액/B액=1/99), 1.41분(A액/B액=80/20), 1.50분(A액/B액=80/20)
(방법 B)
구배: 0.00분(A액/B액=95/5), 0.80분(A액/B액=60/40), 1.08분(A액/B액=1/99), 1.38분(A액/B액=1/99), 1.41분(A액/B액=95/5), 1.50분(A액/B액=80/20)
(방법 C)
구배: 0.00분(A액/B액=70/30), 0.80분(A액/B액=1/99), 1.40분(A액/B액=1/99), 1.42분(A액/B액=70/30), 1.50분(A액/B액=70/30)
주입량: 0.5μL, 유속: 0.8mL/min
검출법: UV210nm, 254nm
증발 광 산란 검출기(ELSD)가 부속되는 경우 Agilent 385-ELSD
MS 조건
이온화법: ESI 또는 ESI/APCI 멀티 모드
실시예, 참고예에 있어서의 분취 HPLC에 의한 정제는 이하의 조건에 의해 행하였다.
기기: 길슨사 고처리량 정제 시스템
칼럼: Triart C18, 5㎛, 30×50mm(YMC) 또는 X-Bridge Prep C18 5um OBD, 30x50(Waters)
용매: A액; 0.1％ 포름산 함유수, B액; 0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴, 또는 A액; 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유수, B액; 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴
(방법 A)
구배: 0.00분(A액/B액=90/10), 2.00분(A액/B액=90/10), 11.0분(A액/B액=20/80), 12.0분(A액/B액=5/95), 13.52분(A액/B액=5/95), 15.0분(A액/B액=90/10)
(방법 B)
구배: 0.00분(A액/B액=95/5), 3.00분(A액/B액=95/5), 8.53분(A액/B액=80/20), 10.0분(A액/B액=80/20), 11.0분(A액/B액=50/50), 12.02분(A액/B액=5/95), 13.5분(A액/B액=5/95), 13.65분(A액/B액=95/5), 15.0분(A액/B액=95/5)
(방법 C)
구배: 0.00분(A액/B액=80/20), 2.00분(A액/B액=80/20), 10.0분(A액/B액=5/95), 11.5분(A액/B액=1/99), 13.5분(A액/B액=1/99), 13.55분(A액/B액=80/20), 15.0분(A액/B액=5/95), 15.0분(A액/B액=95/5)
유속: 40mL/min
검출법: UV210nm, UV254nm
ELSD가 부속되는 경우 SofTA MODEL 300S ELSD
실시예, 참고예에 있어서의 분취 LC-MS에 의한 정제는 이하의 조건에 의해 행하였다.
HPLC: Agilent 1260 Infinity
[HPLC 조건]
칼럼: X-SELECT CSH C18, 5㎛, OBD, 30x50(Waters)
용매: A액; 0.1％ 포름산 함유수, B액; 0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴, 또는 A액; 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유수, B액; 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴
(방법 A)
구배: 0.00분(A액/B액=90/10), 0.50분(A액/B액=90/10), 7.50분(A액/B액=20/80), 7.95분(A액/B액=20/80), 8.00분(A액/B액=5/95), 9.00분(A액/B액=5/95), 9.05분(A액/B액=90/10), 10.0분(A액/B액=90/10)
(방법 B)
구배: 0.00분(A액/B액=95/5), 0.50분(A액/B액=95/5), 7.50분(A액/B액=50/50), 7.95분(A액/B액=50/50), 8.00분(A액/B액=5/95), 9.00분(A액/B액=5/95), 9.05분(A액/B액=95/5), 10.00분(A액/B액=95/5)
(방법 C)
구배: 0.00분(A액/B액=80/20), 0.50분(A액/B액=80/20), 7.00분(A액/B액=5/95), 7.45분(A액/B액=5/95), 7.50분(A액/B액=1/99), 9.00분(A액/B액=1/99), 9.20분(A액/B액=80/20), 10.0분(A액/B액=80/20)
유속: 50mL/min
검출법: UV210nm, UV254nm
MS: Agilent 6130
ELSD가 부속되는 경우 Agilent 385 ELSD
MS 조건
이온화법: ESI 또는 ESI/APCI 멀티 모드
실시예, 참고예에 있어서의 키랄 HPLC 분석은 이하의 조건에 의해 실시하였다.
HPLC: Agilent 1260 Infinity 또는 1100 Series
[HPLC 조건]
[표 1-1]
검출법: UV210nm, 254nm
실시예, 참고예에 있어서의 키랄 HPLC 분취는 이하의 조건에 의해 실시하였다.
HPLC: 길슨사 고처리량 정제 시스템 또는 Waters사 분취 LC 시스템
[HPLC 조건]
[표 1-2]
검출법: UV210nm, 254nm
실시예, 참고예에 있어서의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 분석은 이하의 조건에 의해 실시하였다.
SFC: WATERS사제 UPC2
[SFC 조건]
[표 1-3]
검출법: UV210nm, 254nm
실시예, 참고예에 있어서의 키랄 SFC 분취는 이하의 조건에 의해 실시하였다.
SFC: WATERS사제 SFC30
[SFC 조건]
[표 1-4]
검출법: UV210nm, 254nm
선광도 측정 장치는 Rudolph Research Analytical사제 Autopol V를 사용하고, 광원으로서 나트륨 D선(589nm)을 사용하였다.
마이크로웨이브 반응 장치는 Biotage사 Initiator 또는 Anton-Paar사 MONOWAVE 300을 사용하였다.
화합물명은 Openeye사제, PipelinePilot9.5의 컴포넌트, Molecular to Chemical Name(version 1)에 의해 명명하였다.
참고예 및 실시예의 화합물에 있어서의 비대칭 탄소에 대하여, 본 명세서에서 나타나 있는 입체 구조는 절대 배치를 나타낸다. 비대칭 탄소에 대하여, 절대 배치의 표기가 이루어져 있는 화합물은, 광학 활성체이다.
본 발명은 이하의 참고예, 실시예, 시험예 및 제제예에 의해 더욱 상세하게 설명되지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니고, 또한 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 된다.
참고예 1-1
6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디놀
(1) 시판되는 2-브로모-5-히드록시피리딘(13.00g)의 아세톤(250mL) 용액에 빙냉 하에 탄산칼륨(20.65g) 및 벤질브로마이드(10.6mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거 후, 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 상 분리기로 유기층을 분리하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 4:1)로 정제하고, 2-브로모-5-(벤질옥시)피리딘(16.71g)을 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(10.00g), 1-(2-테트라히드로피라닐)1H-피라졸-5-보론산피나콜에스테르(15.80g), 탄산나트륨(12.04g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II)디클로로메탄 착체(1.55g)에 1,2-디메톡시에탄(120mL) 및 물(60mL)을 첨가하고, 질소 분위기 하에 100℃에서 7시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 셀라이트(등록 상표)를 통과시켜 불용물을 제거하여 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 상 분리기로 유기층을 분리하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 1:1)로 정제하고, 2-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-5-페닐메톡시피리딘(11.04g)을 엷은 주황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(11.04g)의 에탄올(40mL) 및 아세트산에틸(40mL) 용액에 팔라듐 탄소(1.10g)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(등록 상표) 여과 후, 여액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=92:8)로 정제하고, 디에틸에테르, 헥산을 첨가하여 분말화 후에 여과 취출하고, 표제 화합물(6.18g)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43-1.70(m, 3H)1.83-1.91(m, 1H)1.94-2.03(m, 1H)2.30-2.42(m, 1H)3.41-3.54(m, 1H)3.81-3.88(m, 1H)6.11-6.17(m, 1H)6.56-6.60(m, 1H)7.24-7.29(m, 1H)7.48-7.59(m, 2H)8.20-8.24(m, 1H)10.21(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 246[M+H]+.
이하의 참고예 1-2 내지 1-3은 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 1-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 1-5에 나타낸다.
[표 1-5]
참고예 2-1
6-[4-(디플루오로메틸)-2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디놀
(1) 참고예 1-1-(2)에서 얻어진 화합물(700mg)의 클로로포름(10mL) 용액에, 실온 하에 N-브로모숙신이미드(557mg)를 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 주입하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 분리하여 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3)로 정제하고, 2-[4-브로모-2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-5-페닐메톡시피리딘(710mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(710mg)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(1.60mol/L n-헥산 용액, 1.18mL)을 적하하여 45분간 교반하였다. 반응 용액에 N,N-디메틸포름아미드(0.15mL)을 적하하였다. 서서히 실온까지 승온하여 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 분리하여 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:1)로 정제하고, 1-(2-옥사닐)-5-(5-페닐메톡시-2-피리디닐)-4-피라졸카르복스알데히드를 포함하는 혼합물(630mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(622mg)의 클로로포름(10mL) 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노황트리플루오라이드(BAST)(491μL) 및 에탄올(7μL)을 첨가하고, 실온에서 1시간, 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 적하하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 분리하여 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 13:7)로 정제하고, 2-[4-(디플루오로메틸)-2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-5-페닐메톡시피리딘(196mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(196mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(149mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50-1.80(m, 3H)1.89-2.15(m, 2H)2.44-2.55(m, 1H)3.47-3.58(m, 1H)4.00-4.09(m, 1H)5.41-5.52(m, 1H)6.50-6.83(m, 1H)7.28-7.33(m, 1H)7.49-7.55(m, 1H)7.83(s, 1H)8.36-8.42(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 296[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 294[M-H]-.
참고예 3-1
6-[4-클로로-2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디놀
참고예 1-1에서 얻어진 화합물(300mg)의 클로로포름(6.2mL) 용액에, N-클로로숙신이미드(109mg)를 첨가하여 70℃에서 6시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1 내지 1:1)로 정제하고, 표제 화합물(217mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.47-1.74(m, 4H)1.93-2.14(m, 2H)2.37-2.51(m, 1H)3.48(td, J=11.3, 2.4Hz, 1H)3.93-4.00(m, 1H)5.75(dd, J=9.8, 2.4Hz, 1H)7.24-7.30(m, 1H)7.59(d, J=8.4Hz, 2H)8.35(d, J=2.8Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 280[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 278[M-H]-.
참고예 4-1
2-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-5-(4-피페리디닐메톡시)피리딘
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(1.00g)의 테트라히드로푸란(40mL) 용액에, 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실산(페닐메틸)(1.11g), 트리부틸포스핀(1.50mL) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(1.04g)을 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과 분별하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 아세트산에틸만)로 정제하고, 4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-1-피페리딘카르복실산(페닐메틸)(1.01g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.01g)의 메탄올(15mL) 용액에 팔라듐 탄소(200mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 30분 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(등록 상표) 여과 후, 여액을 농축하여 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1 내지 아세트산에틸만 내지 클로로포름:메탄올=19:1 내지 9:1)로 정제하고, 표제 화합물(561mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23-1.38(m, 3H)1.51-1.80(m, 3H)1.82-1.87(m, 2H)1.93-2.04(m, 2H)2.06-2.12(m, 1H)2.49-2.57(m, 1H)2.67(td, J=12.2, 2.5Hz, 2H)3.12-3.17(m, 2H)3.59(td, J=11.6, 2.5Hz, 1H)3.89(d, J=6.6Hz, 2H)4.02-4.07(m, 1H)6.08(dd, J=9.9, 2.5Hz, 1H)6.49(d, J=1.7Hz, 1H)7.23-7.27(m, 1H)7.53(d, J=8.7Hz, 1H)7.59(d, J=1.7Hz, 1H)8.36(d, J=2.9Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 343[M+H]+.
이하의 참고예 4-2 내지 4-4는 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 4-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 2-1에 나타낸다.
[표 2-1]
참고예 5-1
5-[[(3R)-3-피페리디닐]메톡시]-2-(1H-피라졸-5-일)피리딘
참고예 4-2에서 얻어진 화합물(2.00g)의 메탄올(20mL) 용액에, 물(4mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 잔사를 포화 탄산수소나트륨으로 중화하고, 다시 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1 내지 아세트산에틸만 내지 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하고, 표제 화합물(625mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15-1.25(m, 1H)1.30-1.42(m, 1H)1.53-1.61(m, 1H)1.76-1.89(m, 2H)2.07(brs, 1H)2.33(dd, J=11.8, 9.7Hz, 1H)2.41-2.47(m, 1H)2.82(dt, J=11.9, 3.6Hz, 1H)3.02(dd, J=11.8, 2.7Hz, 1H)3.91(d, J=6.6Hz, 2H)6.72(d, J=2.1Hz, 1H)7.37-7.47(m, 1H)7.60-7.76(m, 1H)7.78-7.88(m, 1H)8.26(d, J=2.9Hz, 1H)12.94(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 259[M+H]+.
참고예 6-1
5-[(3-브로모페닐)메톡시]-2-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]피리딘
참고예 1-1에서 얻어진 화합물(3.00g)의 톨루엔(31mL) 용액에, 3-브로모벤질알코올(2.73g) 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란(9.63mL)을 첨가하고, 100℃에서 1시간 반 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 아세트산에틸만)로 정제하고, 표제 화합물(4.70g)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.51-1.83(m, 3H)1.97-2.13(m, 2H)2.45-2.61(m, 1H)3.52-3.68(m, 1H)3.97-4.08(m, 1H)5.13(s, 2H)5.99-6.21(m, 1H)6.50(d, J=1.9Hz, 1H)7.23-7.42(m, 3H)7.47-7.52(m, 1H)7.52-7.57(m, 1H)7.59(d, J=1.9Hz, 1H)7.60-7.65(m, 1H)8.41-8.46(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 414[M+H]+.
참고예 6-2
5-[3-(3-브로모페닐)프로폭시]-2-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]피리딘
참고예 1-1에서 얻어진 화합물(500mg), 3-(3-브로모페닐)-1-프로판올(515mg) 및 트리페닐포스핀(762mg)을 테트라히드로푸란(6.45mL)에 용해시켰다. 빙냉 하에 이 용액에 아조디카르복실산비스(2-메톡시에틸)(680mg)을 첨가하고, 플라스크 내의 기체를 질소로 치환한 후, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 7:13)로 정제하고, 표제 화합물(636mg)을 포함하는 혼합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50-1.60(m, 1H)1.61-1.81(m, 2H)1.97-2.21(m, 4H)2.48-2.60(m, 1H)2.78-2.88(m, 2H)3.55-3.65(m, 1H)4.01-4.09(m, 3H)6.09(dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H)6.50(s, 1H)7.13-7.25(m, 4H)7.28-7.39(m, 2H)7.50-7.55(m, 1H)7.57-7.61(m, 1H)8.37(d, J=2.9Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 442[M+H]+.
이하의 참고예 6-2 내지 6-7은 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 참고예 6-2에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 3-1에 나타낸다.
[표 3-1]
참고예 7-1
[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]메탄아민
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(421mg) 및 1-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-3-카르복실산메틸(295mg)을 사용하고, 참고예 6-1에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-[[[6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]옥시]메틸]비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸(684mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(684mg)의 메탄올(10mL) 용액에, 수소화붕소리튬(148mg)을 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 리튬보로히드라이드(74.0mg)를 추가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기로 유기층을 분리 후, 감압 하에 농축함으로써 [3-[[[6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]옥시]메틸]비시클로[1.1.1]펜탄-1-일]메탄올(495mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(395mg)의 아세트산에틸(2mL) 용액에 트리에틸아민(201μL) 및 메탄술폰산클로라이드(94.8μL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 불순물을 여과 분리 후, 여액을 농축함으로써 메탄술폰산[3-[[[6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]옥시]메틸]비시클로[1.1.1]펜탄-1-일]메틸(481mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
(4)) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(481mg)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 아지드화나트륨(216mg)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 여액을 감압 하에 농축함으로써 5-[[3-(아지도메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일]메톡시]-2-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘(422mg)을 갈색 유상 물질로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(422mg)의 메탄올(6mL) 용액에 팔라듐 탄소(42.2mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록 상표) 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하고, 표제 화합물(358mg)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49-1.58(m, 1H)1.62-1.80(m, 7H)1.87-2.25(m, 3H)2.47-2.60(m, 1H)2.72-2.79(m, 2H)3.54-3.63(m, 1H)4.02-4.09(m, 3H)6.05-6.10(m, 1H)6.49(d, J=1.8Hz, 1H)7.24(dd, J=8.7, 3.0Hz, 1H)7.52(d, J=8.7Hz, 1H)7.59(d, J=1.8Hz, 1H)8.37(d, J=3.0Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 355[M+H]+.
참고예 8-1
5-[(3-브로모-4-플루오로페닐)메톡시]-2-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]피리딘
참고예 1-1에서 얻어진 화합물(872mg)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에, 탄산칼륨(983mg), 3-브로모-4-플루오로벤질브로마이드(1.00g) 및 요오드화나트륨(53.3mg)을 첨가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=7:3)로 정제하고, 표제 화합물(1.51g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.51-1.57(m, 1H)1.64-1.79(m, 2H)1.99-2.05(m, 1H)2.07-2.12(m, 1H)2.50-2.57(m, 1H)3.57-3.62(m, 1H)4.02-4.06(m, 1H)5.10(s, 2H)6.08-6.11(m, 1H)6.51(d, J=1.7Hz, 1H)7.14-7.20(m, 1H)7.31(dd, J=8.7, 2.9Hz, 1H)7.34-7.39(m, 1H)7.56(d, J=8.7Hz, 1H)7.59(d, J=1.7Hz, 1H)7.65-7.70(m, 1H)8.43(d, J=2.9Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 432[M+H]+.
참고예 8-2
5-[(4-요오도페닐)메톡시]-2-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]피리딘
참고예 1-1에서 얻어진 화합물(500mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1.41mL) 용액에, 4-요오도벤질브로마이드(150mg) 및 탄산칼륨(87.5mg)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 물에 주입하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기를 사용하여 수층과 분리한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 내지 2:3)로 정제하고, 표제 화합물(195mg)을 담황색 껌상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50-1.60(m, 1H)1.61-1.80(m, 2H)1.96-2.14(m, 2H)2.47-2.60(m, 1H)3.55-3.64(m, 1H)4.00-4.08(m, 1H)5.11(s, 2H)6.09(dd, J=10.1, 2.4Hz, 1H)6.50(d, J=1.8Hz, 1H)7.16-7.24(m, 2H)7.28-7.34(m, 1H)7.50-7.64(m, 2H)7.75(d, J=8.3Hz, 2H)8.42(d, J=2.7Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 462[M+H]+.
이하의 참고예 8-3은 3-요오도벤질브로마이드를 사용하여 참고예 8-2에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 4-1에 나타낸다.
[표 4-1]
참고예 9-1
트리메틸-[[4[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐][옥시메틸]페닐]-4-피페리디닐]옥시]실란
(1) 참고예 6-1에서 얻어진 화합물(421mg)과 분자체 4Å(200mg)의 테트라히드로푸란(5mL) 현탁액에, -78℃ 하에 n-부틸리튬(2.6mol/L n-헥산 용액, 508μL)을 적하하고, 10분간 교반하였다. -78℃ 하에 1-(tert-부톡시카르바모일)-4-피페리돈(405mg)을 일거에 첨가하고, 서서히 승온하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 여액을 감압 하에 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 1:9)로 정제하고, 4-히드록시-4-{3-[({6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]페닐}피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(402mg)을 황색 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(348mg)의 클로로포름(6mL) 용액에, 빙냉 하에 2,6-루티딘(754μL) 및 트리플루오로메탄술폰산트리메틸실릴(470μL)을 첨가하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 상 분리기로 유기층을 분리하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=3:2)로 정제하고, 표제 화합물(200mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.12(s, 9H)1.50-2.11(m, 9H)2.50-2.56(m, 1H)2.90-2.97(m, 2H)3.09-3.15(m, 2H)3.56-3.61(m, 1H)4.02-4.06(m, 1H)5.17(s, 2H)6.09(dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H)6.48-6.50(m, 1H)7.28-7.44(m, 4H)7.49-7.59(m, 3H)8.45(d, J=2.9Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 507[M+H]+.
이하의 참고예 9-2는 참고예 6-1에서 얻어진 화합물을 사용하고, 참고예 9-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 5-1에 나타낸다.
[표 5-1]
참고예 10-1
3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]벤조산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(1.14g)과 시판되고 있는 (3-브로모메틸)벤조산메틸(1.17g)을 사용하고, 참고예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]벤조산메틸(1.83g)을 무색 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.83g)의 메탄올(10mL) 및 테트라히드로푸란(10mL) 용액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(5.6mL)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 상 분리기로 분리하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1 내지 아세트산에틸만 내지 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하고, 표제 화합물(1.70g)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.51-1.60(m, 1H)1.61-1.82(m, 2H)1.97-2.15(m, 2H)2.47-2.61(m, 1H)3.55-3.66(m, 1H)4.01-4.09(m, 1H)5.23(s, 2H)6.07(dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H)6.51(d, J=1.7Hz, 1H)7.35(dd, J=8.7, 3.1Hz, 1H)7.52-7.63(m, 3H)7.72(d, J=7.7Hz, 1H)8.11(d, J=7.7Hz, 1H)8.21(s, 1H)8.48(d, J=2.8Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 380[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 378[M-H]-.
이하의 참고예 10-2 내지 10-3은 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 10-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 6-1에 나타낸다.
[표 6-1]
참고예 11-1
2-[3-(브로모메틸)페닐]아세트산에틸
m-톨루일아세트산에틸(5.00g)의 아세토니트릴(15mL) 용액에 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(46mg)을 첨가하여 90℃에서 가열 교반하였다. 반응 용액에, 별도로 조제한 N-브로모숙신이미드(5.24g) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(46mg)의 아세토니트릴(40mL) 용액을 적하하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔사에 디에틸에테르를 첨가하였다. 석출물을 여과 분별하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 표제 화합물(2.30g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(200MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26(t, J=7.2Hz, 3H)3.61(s, 2H)4.16(q, J=7.2Hz, 2H)4.48(s, 2H)7.19-7.38(m, 4H).
MS ESI/APCI Multi posi: 257[M+H]+.
참고예 11-2
5-(브로모메틸)-2-플루오로벤조산에틸
2-플루오로-5-메틸벤조산에틸(243mg)의 사염화탄소(6.7mL) 용액에, N-브로모숙신이미드(261mg) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(22mg)을 첨가하고, 외온 65℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=49:1 내지 17:3)로 정제하고, 표제 화합물(208mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36-1.46(m, 3H)4.34-4.45(m, 2H)4.48(s, 2H)7.07-7.16(m, 1H)7.48-7.58(m, 1H)7.92-7.98(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 283[M+Na]+.
이하의 참고예 11-3은 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 11-2에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 7-1에 나타낸다.
[표 7-1]
참고예 12-1
1-[3-(브로모메틸)페닐]-1-시클로프로판카르복실산메틸
(1) 시판되는 1-(3-메틸페닐)-1-시클로프로판카르복실산(150mg)의 톨루엔:메탄올(1:1, 1.70mL) 용액을 질소 분위기 하에서 빙냉하여 트리메틸실릴디아조메탄(2.0mol/L 디에틸에테르 용액, 1.10mL)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 빙냉 하에 아세트산을 첨가하여 반응을 정지하고, 감압 농축시킴으로써 1-(3-메틸페닐)-1-시클로프로판카르복실산메틸(160mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(160mg)의 사염화탄소(1.7mL) 용액에 N-브로모숙신이미드(180mg) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(126mg)을 첨가하여 질소 분위기 하에 80℃에서 4시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1 내지 1:1)에 의해 정제하고, 표제 화합물(74mg)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18-1.25(m, 2H)1.60-1.67(m, 2H)3.63(s, 3H)4.49(s, 2H)7.23-7.38(m, 4H).
참고예 13-1
[2-(3-브로모메틸)페닐]-5-피리미딘카르복실산메틸
(1) 2-클로로-5-피리미딘카르복실산메틸(170mg), (3-메틸페닐)보론산(174mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물(80mg) 및 탄산칼륨(272mg)의 1,4-디옥산:물(5:1, 6mL) 용액을 외온 90℃에서 5시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 희석하여 셀라이트(등록 상표) 여과를 행하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하고, 2-(3-메틸페닐)-5-피리미딘카르복실산메틸(100mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(100mg)을 사용하고, 참고예 12-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(70mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.07(s, 3H)4.61(s, 2H)7.44-7.60(m, 2H)7.87(d, J=4.9Hz, 1H)8.47(d, J=7.6Hz, 1H)8.55(s, 1H)9.04(d, J=4.9Hz, 1H).
MS ESI posi: 307[M+H]+.
참고예 13-2
2-[3-(브로모메틸)페닐]-4-피리미딘카르복실산메틸
(1) 2-클로로-4-피리미딘카르복실산메틸(150mg), (3-메틸페닐)보론산(122mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물(56mg) 및 탄산칼륨(191mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3.5mL) 용액을 외온 90℃에서 2시간 가열 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 희석하여 셀라이트(등록 상표) 여과를 행하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제를 행하고, 5-(3-메틸페닐)-2-피리미딘카르복실산메틸(135mg)을 담적색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(130mg)을 사용하고, 참고예 12-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(106mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.07(s, 3H)4.61(s, 2H)7.44-7.62(m, 2H)7.87(d, J=4.9Hz, 1H)8.47(d, J=7.8Hz, 1H)8.54-8.57(m, 1H)9.04(d, J=5.0Hz, 1H).
MS ESI posi: 307[M+H]+.
이하의 참고예 13-3은 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 13-2에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 8-1에 나타낸다.
[표 8-1]
참고예 14-1
2-[[4-(브로모메틸)-2-피리디닐]옥시]-2-메틸프로판산에틸
(1) 4-메틸-2-피리디놀(300mg) 및 2-히드록시-2-메틸프로판산에틸(550μL)을 사용하고, 참고예 6-2에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 2-메틸-2-[(4-메틸-2-피리디닐)옥시]프로판산에틸(409mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(409mg)의 사염화탄소(15mL) 용액에 N-브로모숙신이미드(652mg) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(30mg)을 첨가하여 80℃에서 9시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 분리하여 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(957μL) 및 아인산디에틸(709μL)을 첨가하여 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 분리하여 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하였다. 감압 건조하여 표제 화합물(395mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12(t, J=7.1Hz, 3H)1.66(s, 6H)4.14(q, J=7.1Hz, 2H)4.32(s, 2H)6.75(s, 1H)6.84(d, J=5.3Hz, 1H)8.00(d, J=5.3Hz, 1H).
MS ESI posi: 302[M+H]+.
이하의 참고예 14-2는 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 14-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 9-1에 나타낸다.
[표 9-1]
참고예 15-1
2-[3-(2-히드록시에틸)페닐]아세트산메틸
(1) 2-[3-(카르복시메틸)페닐]아세트산(1.00g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에 질소 분위기 하에, 빙냉하여 보란-테트라히드로푸란 착체(0.90mol/L 테트라히드로푸란 용액, 6.0mL)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 인산이수소나트륨 수용액(15mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시켜 수층과 분리한 후, 감압 하에 농축하여 2-[3-(2-히드록시에틸)페닐]아세트산을 조생성물로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 조생성물을 사용하고, 참고예 12-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1 내지 1:1)에 의해 정제하고, 표제 화합물(130mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.86(t, J=6.4Hz, 2H)3.62(s, 2H)3.70(s, 3H)3.86(t, J=6.4Hz, 2H)7.12-7.19(m, 3H)7.26-7.32(m, 1H).
이하의 참고예 15-2는 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 15-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 10-1에 나타낸다.
[표 10-1]
참고예 16-1
3-[[(3R)-3-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]술포닐]벤조산메틸
(1) 시판되는 [(3R)-3-피페리디닐]메탄올(55mg)의 클로로포름(4.5mL) 용액에, 빙냉 하에 트리에틸아민(0.13mL) 및 3-클로로술포닐벤조산(100mg)을 첨가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 포화 인산이수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시켜 수층과 분리하고, 감압 농축시킴으로써 3-[[(3R)-3-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]술포닐]벤조산을 조생성물로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 조생성물을 사용하고, 참고예 12-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(30mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.00-1.14(m, 1H)1.61-1.82(m, 4H)1.84-1.96(m, 1H)2.35(t, J=10.5Hz, 1H)2.44-2.57(m, 1H)3.49-3.62(m, 3H)3.62-3.77(m, 1H)3.97(s, 3H)7.63(t, J=7.8Hz, 1H)7.95(d, J=7.8Hz, 1H)8.26(d, J=7.8Hz, 1H)8.41(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 314[M+H]+, 336[M+Na]+.
참고예 17-1
4-[[3-(브로모메틸)페닐]술포닐아미노]-2,2-디메틸부탄산메틸
4-아미노-2,2-디메틸부탄산메틸염산염(50mg)의 클로로포름(2.8mL) 용액에 질소 분위기 하에, 트리에틸아민(0.08mL) 및 3-(브로모메틸)벤젠술폰산클로라이드(78mg)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 클로로포름으로 반응 혼합물을 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시켜 수층과 분리한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 2:3)에 의해 정제하고, 표제 화합물(64mg)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.15(s, 6H)1.74(t, J=7.4Hz, 2H)2.97-3.03(m, 2H)3.66(s, 3H)4.51(s, 2H)4.53-4.60(m, 1H)7.48-7.55(m, 1H)7.61(d, J=7.8Hz, 1H)7.78(d, J=7.8Hz, 1H)7.87(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 378[M+H]+, 400[M+Na]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 376[M-H]-.
이하의 참고예 17-2 내지 17-4는 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 17-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조, MS 데이터를 표 11-1에 나타낸다.
[표 11-1]
참고예 17-5
1-[3-(브로모메틸)페닐]술포닐-4-피페리딘카르복실산에틸
4-피페리딘카르복실산에틸(245mg)의 클로로포름(3mL) 용액에 3-(브로모메틸)벤젠술폰산클로라이드(400mg)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 2mol/L 염산을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 분리하여 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 포함하는 혼합물(573mg)을 얻었다.
MS ESI posi: 390[M+H]+.
이하의 참고예 17-6은 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 17-5에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조, MS 데이터를 표 11-2에 나타낸다.
[표 11-2]
참고예 18-1
4-[[3-(브로모메틸)페닐]술포닐-메틸아미노]-2,2-디메틸부탄산메틸
(1) 2,2-디메틸-4-[[(2-메틸프로판-2-일)옥시-옥소메틸]아미노]부탄산(300mg)의 테트라히드로푸란(4.3mL) 용액에 질소 분위기 하에, 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 156mg)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 요오드화메틸(0.24mL)을 첨가하여 실온에서 22시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 1:4)에 의해 정제하고, 2,2-디메틸-4-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시-옥소메틸]아미노]부탄산(185mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물(185mg)의 메탄올(1.5mL) 용액에 2mol/L 염화수소-메탄올 용액(1.9mL)을 첨가하여 70℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 감압 농축시킴으로써 2,2-디메틸-4-(메틸아미노)부탄산메틸염산염(137mg)을 무색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물(60mg) 및 3-(브로모메틸)벤젠술폰산클로라이드를 사용하고, 참고예 16-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(63mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21(s, 6H)1.77-1.84(m, 2H)2.73(s, 3H)3.01-3.07(m, 2H)3.67(s, 3H)4.63(s, 2H)7.52(t, J=7.9Hz, 1H)7.59-7.63(m, 1H)7.68-7.76(m, 1H)7.80(s, 1H).
참고예 19-1
2-[3-(2-브로모에톡시)페닐]아세트산메틸
2-(3-히드록시페닐)아세트산메틸(1.12g)의 N,N-디메틸포름아미드(6.61mL) 용액에, 1,2-디브로모에탄(8.54mL) 및 탄산세슘(3.23g)을 첨가하고, 외온 90℃에서 6시간 반, 120℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 물에 주입하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 2회 세정하고, 상 분리기를 사용하여 수층과 분리한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=7:3)로 정제하고, 표제 화합물(811mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.58-3.66(m, 4H)3.70(s, 3H)4.26-4.32(m, 2H)6.79-6.93(m, 3H)7.22-7.27(m, 1H).
참고예 19-2
2-[3-(히드록시메틸)페녹시]아세트산tert-부틸
3-(히드록시메틸)페놀(2.50g)의 아세톤(100mL) 용액에 탄산칼륨(5.57g) 및 2-브로모아세트산tert-부틸(3.93mL)을 첨가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하였다. 감압 건조하여 표제 화합물(3.36g)을 엷은 주황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49(s, 9H)4.52(s, 2H)4.67(d, J=6.1Hz, 2H)6.80-6.85(m, 1H)6.91-7.00(m, 2H)7.24-7.30(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 261[M+Na]+.
참고예 19-3
2-[3-(히드록시메틸)페녹시]-2-메틸프로판산에틸
3-(히드록시메틸)페놀(550mg)의 아세토니트릴(5mL) 용액에 2-브로모-2-메틸프로판산에틸(1.04g) 및 탄산세슘(2.17g)을 첨가하고, 85℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 2mol/L 염산에 주입하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 분리하여 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 3:2)로 정제하였다. 감압 건조하여 표제 화합물(642mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25(t, J=7.1Hz, 3H)1.60(s, 6H)4.24(q, J=7.1Hz, 2H)4.64(s, 2H)6.72-6.78(m, 1H)6.88(s, 1H)6.99(d, J=7.5Hz, 1H)7.19-7.25(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 261[M+Na]+.
참고예 20-1
8-히드록시옥탄산메틸
8-히드록시옥탄산(719mg)을 사용하고, 참고예 12-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(694mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28-1.42(m, 6H)1.49-1.69(m, 4H)2.25-2.36(m, 2H)3.57-3.71(m, 5H).
MS ESI/APCI Multi posi: 175[M+H]+, 197[M+Na]+.
이하의 참고예 20-2는 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 20-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 12-1에 나타낸다.
[표 12-1]
참고예 21-1
5-히드록시펜탄산tert-부틸
(1) 옥산-2,6-디온(6.85g), N-히드록시숙신이미드(2.07g) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.73g)의 톨루엔(30mL) 용액에, tert-부탄올(5.78g) 및 트리에틸아민(2.51mL)을 첨가하고, 17시간 가열 환류하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 10％ 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 순차로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 고체를 여과 분별한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, -20℃에서 교반하면서 석유 에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 분별하였다. 여액을 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:디에틸에테르=7:3)로 정제하고, 5-[(2-메틸프로판-2-일)옥시]-5-옥소펜탄산(2.88g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.44)을 사용하고, 참고예 15-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(1.32g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45(s, 9H)1.57-1.71(m, 4H)2.26(t, J=7.0Hz, 2H)3.65(t, J=6.1Hz, 2H).
MS ESI posi: 197[M+Na]+.
참고예 22-1
4-히드록시-4-옥산카르복실산tert-부틸
(1) 테트라히드로피란-4-카르복실산(5g)의 tert-부탄올(38mL) 용액에, Boc2O(13mL) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(1.4g)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하고, 4-옥산카르복실산tert-부틸(6.65g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 질소 분위기 하에, 디이소프로필아민(6.8mL)의 테트라히드로푸란(70mL) 용액에 -60℃ 이하의 온도에서 n-부틸리튬(1.6mol/L n-헥산 용액, 18mL)을 적하하고, 동온에서 40분 교반하였다. 계속해서 상기 (1)에서 얻어진 화합물(5g)의 테트라히드로푸란(19mL) 용액을 적하하고, 동온에서 40분 교반한 후, 아인산트리에틸(14mL)을 적하하고, 산소 가스를 -60℃ 이하의 온도에서 1.5시간, 실온에서 1.5시간 통기하였다. 빙냉 하에 황산수소칼륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=17:3 내지 1:1)로 정제하고, 표제 화합물(3.75g)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39-1.61(m, 11H)2.00-2.19(m, 2H)3.16(s, 1H)3.72-3.91(m, 4H).
MS ESI/APCI Multi posi: 225[M+Na]+.
참고예 23-1
아세트산5-(히드록시메틸)-2-메틸페닐
(1) 시판되는 3-히드록시-4-메틸벤조산(500mg)의 피리딘(2.00mL) 용액에 무수 아세트산(2.00mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 2mol/L 염산으로 2회, 이어서 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산:클로로포름 혼합액으로부터 재결정하고, 3-아세틸옥시-4-메틸벤조산(313mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(300mg)을 사용하고, 참고예 15-1-(1)에 기재된 방법으로 합성을 행하고, 표제 화합물(235mg)을 얻었다.
1H NMR(600MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.17(s, 3H)2.32(s, 3H)4.64(s, 2H)7.02(d, J=1.4Hz, 1H)7.13(dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H)7.21(d, J=7.8Hz, 1H).
이하의 참고예 23-2 및 23-3은 시판되고 있는 대응하는 벤조산을 사용하여 참고예 23-1에 기재된 방법으로 합성하였다. 그들의 구조 및 NMR 데이터를 표 13-1에 나타낸다.
[표 13-1]
참고예 24-1
2-(2-페닐메톡시페닐)에탄올
(1) 시판되는 2-(2-히드록시페닐)아세트산(500mg)의 에탄올(3mL) 현탁액에 수산화칼륨(477mg)을 첨가하고, 실온에서 10분 교반하였다. 이 용액에 벤질브로마이드(468μL)를 첨가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하고, 2mol/L 염산으로 pH를 2로 한 후, 추가로 물로 희석하여 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분별한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 내지 19:1)로 정제하고, 2-(2-페닐메톡시페닐)아세트산(313mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(310mg)을 사용하고, 참고예 15-1-(1)에 기재된 방법으로 합성을 행하고, 표제 화합물(250mg)을 무색 유상 화합물로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.96(t, J=6.3Hz, 2H)3.86(t, J=6.3Hz, 2H)5.09(s, 2H)6.90-6.96(m, 2H)7.18-7.23(m, 2H)7.31-7.35(m, 1H)7.36-7.44(m, 4H).
이하의 참고예 24-2는 시판되고 있는 대응하는 페닐아세트산을 사용하여 참고예 24-1에 기재된 방법으로 합성하였다. 그들의 구조 및 NMR 데이터를 표 14-1에 나타낸다.
[표 14-1]
참고예 25-1
3-[3-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]-1-프로판올
(1) 3-(3-히드록시페닐)프로판산메틸(588mg)의 아세톤(10.3mL) 용액에 탄산칼륨(641mg)을 첨가하였다. 혼합물을 빙냉하고, 여기에 4-메톡시벤질클로라이드(501μL)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 외온 60℃까지 승온한 후, 여기에 탄산칼륨(641mg) 및 4-메톡시벤질클로라이드(501μL)를 첨가하고, 3.5시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 불용물을 여과 분별하여 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 3-[3-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]프로판산메틸(756mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(756mg)의 테트라히드로푸란(6.22mL) 용액에, 수소화붕소리튬(3mol/L 테트라히드로푸란 용액, 1.66mL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물에 수소화붕소리튬(3mol/L 테트라히드로푸란 용액, 1.66mL)을 추가한 후, 외온 60℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 물로 희석하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기를 사용하여 수층과 분리한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 1:4)로 정제하고, 표제 화합물(680mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.85-1.93(m, 2H)2.66-2.71(m, 2H)3.67(t, J=6.4Hz, 2H)3.82(s, 3H)4.98(s, 2H)6.78-6.85(m, 3H)6.89-6.95(m, 2H)7.17-7.23(m, 1H)7.36(d, J=8.7Hz, 2H).
참고예 26-1
3-(클로로메틸)-N-메틸벤젠술폰아미드
(1) 시판되는 3-클로로술포닐벤조산(2.01g)의 클로로포름(30mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.38mL) 및 메틸아민(9.8mol/L 메탄올 용액, 980μL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(2.38mL) 및 메틸아민(9.8mol/L 메탄올 용액, 980μL)을 추가하고, 2시간 교반하였다. 빙냉 하에 물 및 2mol/L 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 건조제를 여과 분별하고, 여액을 감압 하에 농축함으로써 3-(메틸술파모일)벤조산(1.54g)을 황색 분말로서 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.54g)을 사용하여 참고예 15-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-(히드록시메틸)-N-메틸벤젠-1-술폰아미드(1.53g)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(1.53g)의 클로로포름(20mL) 용액에 염화티오닐(778μL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 염화티오닐(778μL)을 추가하고, 실온에서 1시간, 50℃에서 2시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=7:3)로 정제하고, 표제 화합물(769mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.67-2.71(m, 3H)4.44(brs, 1H)4.63(s, 2H)7.48-7.59(m, 1H)7.59-7.69(m, 1H)7.78-7.86(m, 1H)7.86-7.94(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 242[M+Na]+.
참고예 27-1
2-[3-(히드록시메틸)페닐]벤조산메틸
(1) 2-(3-메톡시카르보닐페닐)벤조산(535mg)을 사용하고, 참고예 25-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[3-(히드록시메틸)페닐]벤조산을 포함하는 혼합물(361mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(361mg)의 아세톤(5.22mL) 용액에, 탄산칼륨(433mg) 및 요오드화메틸(143μL)을 첨가하고, 외온 60℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 탄산칼륨(433mg) 및 요오드화메틸(143μL)을 추가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔사를 디에틸에테르와 물로 분배하였다. 수층을 디에틸에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 1mol/L 수산화칼륨 수용액 및 포화 식염수로 순차로 세정하고, 상 분리기를 사용하여 수층과 분리한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 내지 3:2)로 정제하고, 표제 화합물을 포함하는 혼합물(141mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26(t, J =5.9Hz, 1H)3.65(s, 3H)4.74(d, J=5.9Hz, 2H)7.22-7.26(m, 1H)7.32-7.44(m, 5H)7.50-7.56(m, 1H)7.81-7.86(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 225[M-OH]+.
참고예 28-1
5-(히드록시메틸)-2-메톡시벤조산메틸
5-포르밀-2-메톡시벤조산메틸(860mg)의 메탄올 용액(18mL)에 빙냉 하에 수소화붕소나트륨(184mg)을 첨가하고, 동온에서 2.5시간 교반하였다. 여기에 물 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 감압 하에서 메탄올을 증류 제거하였다. 얻어진 수층을 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1 내지 1:4)로 정제하고, 표제 화합물(870mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60-1.69(m, 1H)3.89(s, 3H)3.91(s, 3H)4.60-4.69(m, 2H)6.94-7.02(m, 1H)7.43-7.52(m, 1H)7.75-7.84(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 197[M+H]+.
참고예 29-1
4-(8-히드록시옥틸)-4-옥산카르복실산tert-부틸
(1) 질소 분위기 하에, 디이소프로필아민(300μL)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액에 빙냉 하에 n-부틸리튬(2.67mol/L n-헥산 용액, 790μL)을 적하하고, 동온에서 30분 교반하였다. 참고예 22-1-(1)에서 얻어진 화합물(300mg)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액을 -60℃ 이하의 온도에서 적하하고, 동온에서 45분 교반하였다. 계속해서 동온에서 2-(8-브로모옥톡시)옥산(620mg)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액을 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 빙냉 하에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=49:1 내지 3:1)로 정제하고, 4-[8-(2-옥사닐옥시)옥틸]-4-옥산카르복실산tert-부틸(314mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(311mg)의 메탄올(3.9mL) 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물(15mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1 내지 1:1)로 정제하고, 표제 화합물(237mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13-1.63(m, 25H)1.95-2.06(m, 2H)3.39-3.51(m, 2H)3.58-3.69(m, 2H)3.76-3.86(m, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 337[M+Na]+.
참고예 30-1
1-아세틸-4-(6-히드록시헥실)-4-피페리딘카르복실산tert-부틸
(1) 1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시-옥소메틸]-4-피페리딘카르복실산(5.0g)의 t-부탄올(22mL) 용액에 Boc2O(6.0mL) 및 4-디메틸아미노피리딘(799mg)을 첨가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(10mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 헥산으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시켜 수층과 분리한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=9:1)에 의해 정제하여 피페리딘-1,4-디카르복실산디tert-부틸(5.6g)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물(571mg) 및 2-(6-브로모헥사옥시)옥산(530mg)을 사용하고, 참고예 29-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 4-[6-(2-옥사닐옥시)헥실]피페리딘-1,4-디카르복실산디tert-부틸(362mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물(362mg)의 1,4-디옥산(3.8mL) 용액에 빙냉 하에 4mol/L 염화수소-1,4-디옥산 용액(1.9mL)을 첨가하여 실온에서 4.5시간 교반하였다. 트리에틸아민(2.0mL)을 첨가하여 반응을 정지하였다. 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 클로로포름(7.7mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.22mL) 및 무수 아세트산(0.11mL)을 첨가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(8mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시켜 수층과 분리한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(1.5mL)에 용해시키고, 빙냉 하에 물(0.50mL) 및 트리플루오로아세트산(0.25mL)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(5mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시켜 수층과 분리한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 1:9 내지 클로로포름:메탄올=17:3)에 의해 정제하여 표제 화합물(70mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 328[M+H]+, 350[M+Na]+.
이하의 참고예 30-2는 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 30-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 15-1에 나타낸다.
[표 15-1]
참고예 31-1
4-(6-히드록시헥실)-1,1-디옥소-4-티안카르복실산tert-부틸
(1) 4-티안카르복실산(1.0g)을 사용하고, 참고예 30-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 4-티안카르복실산tert-부틸(1.53g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물(400mg)을 사용하고, 참고예 29-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[6-(2-옥사닐옥시)헥실]-4-티안카르복실산tert-부틸(463mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물(463mg)의 클로로포름(6.0mL) 용액에 빙냉 하에 메타클로로과벤조산(650mg)을 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 포화 티오황산나트륨 수용액:포화 탄산수소나트륨 수용액(1:1) 혼합액을 첨가하여 반응을 정지하고, 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시켜 수층과 분리한 후, 감압 하에 농축하여 4-[6-(2-옥사닐옥시)헥실]-1,1-디옥소-4-티안카르복실산tert-부틸을 조생성물로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻은 조생성물의 메탄올(1.5mL) 용액에 빙냉 하에 물(0.5mL) 및 트리플루오로아세트산(0.25mL)을 첨가하여 실온에서 4.5시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(5mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시켜 수층과 분리한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물(372mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.19-1.40(m, 5H)1.48(s, 9H)1.50-1.63(m, 6H)1.92-2.07(m, 2H)2.40-2.49(m, 2H)2.88-3.14(m, 4H)3.64(t, J=6.5Hz, 2H).
MS ESI posi: 357[M+Na]+.
참고예 32-1
9-히드록시-2,2-디메틸노난산에틸
(1) 7-브로모-1-헵탄올(1.5g)의 클로로포름(15mL) 용액에 3,4-디히드로-2H-피란(840μL), p-톨루엔술폰산 1수화물(150mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=49:1 내지 9:1)로 정제하고, 2-(7-브로모헵톡시)옥산(1.1g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(865mg) 및 이소부티르산에틸(345μL)을 사용하고, 참고예 29-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2,2-디메틸-9-(2-옥사닐옥시)노난산에틸(722mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물의 에탄올(23mL) 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물(87mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=17:3 내지 3:2)로 정제하고, 표제 화합물(469mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10-1.67(m, 21H)3.60-3.68(m, 2H)4.05-4.17(m, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 231[M+H]+.
참고예 33-1
6-히드록시-2,2-디메틸헥산산에틸
(1) 2-(4-브로모부톡시)옥산(735mg)을 사용하고, 참고예 32-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2,2-디메틸-6-(2-옥사닐옥시)헥산산에틸(411mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(411mg)을 사용하고, 참고예 32-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(266mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17(s, 6H)1.20-1.61(m, 10H)3.60-3.69(m, 2H)4.12(q, J=7.1Hz, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 189[M+H]+.
이하의 참고예 33-2 내지 33-3은 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 33-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 16-1에 나타낸다.
[표 16-1]
참고예 33-4
1-(4-히드록시부틸)-1-시클로펜탄카르복실산메틸
(1) 시클로펜탄카르복실산메틸(200mg) 및 2-(4-브로모부톡시)옥산(389mg)을 사용하고, 참고예 29-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 1-[4-(2-옥사닐옥시)부틸]-1-시클로펜탄카르복실산메틸(250mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 31-1-(4)에 기재된 방법에 준하여, 빙냉 하에 합성을 행하고, 표제 화합물(152mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21-1.33(m, 2H)1.40-1.58(m, 4H)1.59-1.69(m, 6H)2.05-2.15(m, 2H)3.63(t, J=6.5Hz, 2H)3.67(s, 3H).
이하의 참고예 33-5 내지 33-8은 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 33-4에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 16-2에 나타낸다.
[표 16-2]
참고예 34-1
7-히드록시-2,2-디메틸헵탄산에틸
(1) 2-메틸프로판산에틸(0.12mL) 및 5-브로모펜톡시메틸벤젠(120mg)을 사용하고, 참고예 29-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 2,2-디메틸-7-페닐메톡시헵탄산에틸(72mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물(72mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(35mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.16(s, 6H)1.20-1.40(m, 7H)1.48-1.63(m, 4H)3.63(q, J=6.2Hz, 2H)4.11(q, J=7.2Hz, 2H).
이하의 참고예 34-2 내지 34-4는 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 34-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 17-1에 나타낸다.
[표 17-1]
참고예 35-1
1-아세틸-4-(7-히드록시헵틸)-4-피페리딘카르복실산tert-부틸
(1) 참고예 30-1-(1)에서 얻어진 화합물(570mg) 및 참고예 32-1-(1)에서 얻어진 화합물(560mg)을 사용하고, 참고예 31-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 4-[7-(2-옥사닐옥시)헵틸]피페리딘-1,4-디카르복실산디tert-부틸(557mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물(557mg)을 사용하고, 참고예 30-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(231mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.21-1.67(m, 24H)2.00-2.18(m, 5H)2.73(t, J=11.7Hz, 1H)3.17(t, J=11.7Hz, 1H)3.56-3.73(m, 3H)4.29-4.41(m, 1H).
MS ESI posi: 342[M+H]+.
참고예 36-1
1-(7-히드록시헵톡시)-1-시클로펜탄카르복실산(페닐메틸)
(1) 1-히드록시-1-시클로펜탄카르복실산(1g)을 사용하고, 참고예 8-2에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 1-히드록시-1-시클로펜탄카르복실산(페닐메틸)(888mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 참고예 32-1-(1)에서 얻어진 화합물(916mg)의 아세톤(6.6mL) 용액에 요오드화나트륨(983mg)을 첨가하고, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 디에틸에테르로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 순차로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=49:1 내지 91:9)로 정제하고, 2-(7-요오도헵톡시)옥산(953mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(682mg)의 N,N-디메틸포름아미드(9mL) 용액에 빙냉 하에 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 124mg)을 첨가하고, 실온에서 45분 교반하였다. 상기 (2)에서 얻어진 화합물(841mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1.3mL) 용액을 빙냉 하에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 빙냉 하에 물을 첨가하고, n-헥산:아세트산에틸 혼합액으로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=49:1 내지 17:3)로 정제하고, 1-[7-(2-옥사닐옥시)헵톡시]-1-시클로펜탄카르복실산(페닐메틸)(140mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(135mg)을 사용하고, 참고예 29-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(96mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09-1.62(m, 10H)1.63-1.84(m, 4H)1.88-2.09(m, 4H)3.23-3.36(m, 2H)3.56-3.69(m, 2H)5.18(s, 2H)7.28-7.43(m, 5H).
MS ESI/APCI Multi posi: 357[M+Na]+.
참고예 37-1
3-(6-히드록시헥사옥시)-2,2-디메틸프로판산메틸
(1) 3-히드록시-2,2-디메틸프로판산메틸(490μL) 및 6-브로모헥사옥시메틸벤젠(800mg)을 사용하고, 참고예 36-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2,2-디메틸-3-(6-페닐메톡시핵사옥시)프로판산메틸(252mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(250mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(142mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18(s, 6H)1.30-1.64(m, 8H)3.30-3.48(m, 4H)3.57-3.75(m, 5H).
MS ESI/APCI Multi posi: 255[M+Na]+.
참고예 38-1
2-[3-(4-히드록시부톡시)프로폭시]-2-메틸프로판산에틸
(1) 프로판-1,3-디올(3.7mL) 및 2-(4-브로모부톡시)옥산(1.5g)을 사용하고, 참고예 36-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-[4-(2-옥사닐옥시)부톡시]-1-프로판올(870mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(870mg) 및 p-톨루엔술폰산클로라이드(928mg)의 톨루엔(18mL) 용액에, 빙냉 하에 트리에틸아민(1mL) 및 트리메틸아민염산염(36mg)을 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액, 물로 유기층을 세정한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제를 행하고, 4-메틸벤젠술폰산3-[4-(2-옥사닐옥시)부톡시]프로필(1.4g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 2-히드록시-2-메틸프로판산에틸(616mg)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에, 빙냉 하에 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 124mg)을 첨가하여 동온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합액에 대하여 상기 (2)에서 얻어진 화합물(600mg)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액을 천천히 적하한 후, 35℃에서 7시간 및 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액에 의해 세정하였다. 유기층을 모아서 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)에 의해 정제하고, 2-메틸-2-[4-[4-(2-옥사닐옥시)부톡시]부톡시]프로판산에틸을 포함하는 혼합물(60mg)을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 혼합물(130mg)의 에탄올(0.5mL) 용액에 2mol/L 염산(0.16mL)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 감압 하에서 농축시킴으로써, 표제 화합물(100mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28(t, J=7.2Hz, 3H)1.41(s, 6H)1.61-1.73(m, 4H)1.84(t, J=6.4Hz, 2H)2.23-2.36(m, 1H)3.40-3.49(m, 4H)3.54(t, J=6.4Hz, 2H)3.59-3.72(m, 2H)4.19(q, J=7.1Hz, 2H).
이하의 참고예 38-2는 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 38-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조 및 NMR 데이터를 표 18-1에 나타낸다.
[표 18-1]
참고예 38-3
1-[2-(4-히드록시부톡시)에톡시]-1-시클로펜탄카르복실산(페닐메틸)
(1) 에탄-1,2-디올(6.0mL)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(21mL)에 빙냉 하에 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 1.93g)을 첨가하고, 동온에서 30분 교반하고, 계속해서 2-(4-브로모부톡시)옥산(1.94mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 빙냉 하에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차로 세정하고, 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1 내지 1:9)로 정제하고, 2-[4-(2-옥사닐옥시)부톡시]에탄올(1.76g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.8g)의 톨루엔 용액(40mL)에 트리에틸아민(2.3mL), 트리메틸아민염산염(77mg) 및 p-톨루엔술폰산클로라이드(2.0g)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 빙냉 하에 반응액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 내지 7:3)로 정제하고, 4-메틸벤젠술폰산2-[4-(2-옥사닐옥시)부톡시]에틸(2.4g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(202mg) 및 참고예 36-1-(1)에서 얻어진 화합물(100mg)을 사용하고, 참고예 36-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 1-[2-[4-(2-옥사닐옥시)부톡시]에톡시]-1-시클로펜탄카르복실산(페닐메틸)을 포함하는 조생성물(81mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(275mg)을 사용하고, 참고예 29-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(180mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37-2.17(m, 12H)3.41-3.72(m, 8H)5.11-5.24(m, 2H)7.22-7.46(m, 5H).
MS ESI/APCI Multi posi: 359[M+Na]+.
참고예 38-4
2-[2-(4-히드록시부톡시)에톡시]-2-메틸프로판산에틸
(1) 참고예 38-3-(2)에서 얻어진 화합물(500mg) 및 2-히드록시-2-메틸프로판산에틸(540μL)을 사용하고, 참고예 36-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-메틸-2-[2-[4-(2-옥사닐옥시)부톡시]에톡시]프로판산에틸(372mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(372mg)을 사용하고, 참고예 29-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(48mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28(t, J=7.1Hz, 3H)1.43(s, 6H)1.49-1.79(m, 4H)3.44-3.79(m, 8H)4.19(q, J=7.1Hz, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 271[M+Na]+.
참고예 39-1
2-[6-(히드록시메틸)-2-피리디닐]아세트산에틸
(1) [6-(브로모메틸)-2-피리디닐]메탄올(544mg)의 에탄올:물(2:1, 8.07mL) 용액에, 시안화칼륨(354mg)을 첨가하여 3시간 가열 환류하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올에 현탁하여 불용물을 여과 분별한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름: 아세트산에틸=19:1 내지 3:2)로 정제하고, 2-[6-(히드록시메틸)-2-피리디닐]아세토니트릴(309mg)을 담회색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(309mg)의 에탄올(1.42mL) 용액에, 물(1.42mL) 및 수산화칼륨(654mg)을 첨가하고, 3시간 반 가열 환류하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 농염산으로 산성(약 pH 2)으로 하고, 휘발 성분을 감압 하에 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올에 현탁하여 불용물을 여과 분리, 얻어진 여액을 감압 하에 농축하고, 2-[6-(히드록시메틸)-2-피리디닐]아세트산을 포함하는 혼합물(430mg)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물(430mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3.97mL) 용액에, 탄산세슘(969mg) 및 요오드화에틸(174μL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기를 사용하여 수층과 분리한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 2:3)로 정제하고, 표제 화합물(326mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27(t, J=7.2Hz, 3H)3.75-3.82(m, 1H)3.85(s, 2H)4.19(q, J=7.2Hz, 2H)4.74(d, J=3.2Hz, 2H)7.13(d, J=7.8Hz, 1H)7.21(d, J=7.8Hz, 1H)7.66(dd, J=7.8Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 196[M+H]+.
참고예 40-1
2-(2-히드록시에틸)벤조산프로판-2-일
(1) 시판되는 2-(2-브로모페닐)에탄올(1.0g)의 N,N-디메틸포름아미드(8.3mL) 용액에 이미다졸(677mg) 및 tert-부틸디메틸클로로실란(825mg)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(10mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=99:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 2-(2-브로모페닐)에톡시-tert-부틸-디메틸실란(1.2g)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(300mg)의 테트라히드로푸란(12mL) 용액을 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(1.6mol/L n-헥산 용액, 0.80mL)을 첨가하여 -78℃에서 30분 교반하였다. 클로로포름산이소프로필(0.34mL)을 첨가하여 -78℃에서 1.5시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(10mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=99:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]벤조산프로판-2-일(229mg)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(229mg)의 테트라히드로푸란(14mL) 용액을 빙냉하고, 아세트산(0.22mL) 및 테트라부틸암모늄플루오라이드(1.0mol/L 테트라히드로푸란 용액, 0.78mL)를 첨가하여 실온에서 22시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(10mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(121mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.38(d, J=6.3Hz, 6H)3.19(t, J=6.3Hz, 2H)3.91(t, J=6.3Hz, 2H)5.24(spt, J=6.3Hz, 1H)7.20-7.33(m, 2H)7.42-7.48(m, 1H)7.85(d, J=7.9Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 209[M+H]+.
이하의 참고예 40-2는 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 40-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조 및 NMR 데이터를 표 19-1에 나타낸다.
[표 19-1]
참고예 41-1
(E)-3-[2-(2-히드록시에틸)페닐]-2-프로펜산(페닐메틸)
시판되고 있는 2-(2-브로모페닐)에탄올(200mg) 및 시판되고 있는 2-프로펜산(페닐메틸)(0.17mL)의 N,N-디메틸포름아미드(5.0mL) 용액에 질소 분위기 하에, 트리에틸아민(0.17mL), 트리(o-톨루일)포스핀(60mg) 및 아세트산팔라듐(II)(22mg)을 첨가하여 60℃에서 1.5시간 및 80℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각시켜 반응 혼합물을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1 내지 1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물(180mg)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 3.04(t, J=6.7Hz, 2H)3.83(t, J=6.7Hz, 2H)5.26(s, 2H)6.43(d, J=15.8Hz, 1H)7.23-7.45(m, 8H)7.59(d, J=7.6Hz, 1H)8.07(d, J=15.8Hz, 1H).
이하의 참고예 41-2 내지 41-3은 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 41-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 20-1에 나타낸다.
[표 20-1]
참고예 42-1
(E)-3-[3-(메틸술포닐옥시메틸)페닐]-2-프로펜산에틸
(1) 3-브로모벤질알코올(10.0g)의 아세토니트릴(100mL) 용액에 트리에틸아민(15mL), 아크릴산에틸(17mL), 아세트산팔라듐(II)(360mg) 및 트리(o-톨루일)포스핀(1.95g)을 첨가하여 95℃로 가열하여 3시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 분별하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 1:1)로 정제하고, (E)-3-[3-(히드록시메틸)페닐]-2-프로펜산에틸(11.41g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.50g), 트리에틸아민(1.11mL) 및 아세트산에틸(10mL) 혼합액에, 빙냉 하에 메탄술폰산클로라이드(619μL)를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 석출물을 여과 분별하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 표제 화합물(2.68g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(200MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30-1.40(m, 3H)2.97(s, 3H)4.27(q, J=7.3Hz, 2H)5.25(s, 2H)6.47(d, J=16.0Hz, 1H)7.39-7.47(m, 2H)7.51-7.60(m, 2H)7.68(d, J=16.0Hz, 1H).
참고예 43-1
3-[3-(메틸술포닐옥시메틸)페닐]프로판산에틸
(1) 참고예 42-1-(1)에서 얻어진 화합물(1.00g)의 에탄올(10mL) 용액에 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)클로라이드(449mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 감압 하에 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:2)로 정제하고, 3-[3-(히드록시메틸)페닐]프로판산에틸(1.24g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.01g), 트리에틸아민(1.01mL) 및 아세트산에틸(15mL) 혼합액에, 빙냉 하에 메탄술폰산클로라이드(413μL)를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 석출물을 여과 분별하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 표제 화합물(2.00g)을 적갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(200MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24(t, J=7.2Hz, 3H)2.57-2.68(m, 2H)2.90-3.03(m, 5H)4.13(q, J=7.2Hz, 2H)5.22(s, 2H)7.19-7.36(m, 4H).
참고예 44-1
3-[4-(히드록시메틸)페닐]프로판산에틸
(1) 시판되는 (4-요오도페닐)메탄올(520mg) 및 시판되고 있는 아크릴산에틸(0.29mL)을 사용하고, 참고예 41-1에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, (E)-3-[4-(히드록시메틸)페닐]-2-프로펜산에틸(630mg)을 조생성물로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 조생성물(200mg)을 사용하고, 참고예 43-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(104mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.24(t, J=7.2Hz, 3H)2.61(t, J=7.8Hz, 2H)2.88(s, 1H)2.95(t, J=7.8Hz, 2H)4.13(q, J=7.2Hz, 2H)4.66(s, 2H)7.20(d, J=8.0Hz, 2H)7.29(d, J=8.0Hz, 2H).
이하의 참고예 44-2는 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 44-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조 및 NMR 데이터를 표 21-1에 나타낸다.
[표 21-1]
참고예 44-3
4-[2-(히드록시메틸)페닐]부탄산메틸
(1) (2-요오도페닐)메탄올(200mg) 및 3-부텐산메틸(0.11mL)의 아세토니트릴(4.3mL) 용액에 질소 분위기 하에, 트리에틸아민(0.14mL), 트리(o-톨루일)포스핀(52mg) 및 아세트산팔라듐(II)(19mg)을 첨가하여 60℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각시켜 반응 혼합물을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사에 포화 염화암모늄 수용액(8mL)을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 (E)-4-[2-(히드록시메틸)페닐]-3-부텐산메틸(56mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(56mg)을 사용하고, 참고예 43-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(47mg)을 엷은 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.85-2.06(m, 2H)2.40(t, J=7.2Hz, 2H)2.68-2.80(m, 2H)3.66(s, 3H)4.65-4.82(m, 2H)7.17-7.41(m, 4H).
이하의 참고예 44-4는 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 44-3에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조 및 NMR 데이터를 표 21-2에 나타낸다.
[표 21-2]
참고예 44-5
3-[3-(2-히드록시에틸)페닐]프로판산에틸
(1) 시판되는 2-(3-브로모페닐)에탄올(300mg) 및 시판되고 있는 아크릴산에틸(0.18mL)을 사용하고, 참고예 41-1에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, (E)-3-[3-(2-히드록시에틸)페닐]-2-프로펜산에틸(236mg)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물(236mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(214mg)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.15-1.31(m, 5H)2.55-2.69(m, 3H)2.80-3.00(m, 3H)4.13(q, J=7.1Hz, 2H)6.95-7.40(m, 4H).
이하의 참고예 44-6은 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 44-5에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조 및 NMR 데이터를 표 21-3에 나타낸다.
[표 21-3]
참고예 45-1
3-[3,4-디플루오로-5-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]-1-프로판올
(1) 5-브로모-2,3-디플루오로페놀(588mg)을 사용하고, 참고예 25-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 5-브로모-1,2-디플루오로-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]벤젠(464mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(200mg), 아세트산팔라듐(II)(6.82mg) 및 트리스(o-톨루일)포스핀(18.5mg)을 내압관에 칭량하고, N,N-디메틸포름아미드(1.22mL)에 용해시키고, 용기 내의 기체를 질소로 치환한 후 밀폐하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민(119μL) 및 아크릴산에틸(132μL)을 시린지로 첨가하고, 외온 90℃에서 철야 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용기의 봉함을 열고, 아세트산팔라듐(II)(13.6mg), 트리스(o-톨루일)포스핀(37.0mg), 트리에틸아민(119μL) 및 아크릴산에틸(132μL)을 첨가하고, 용기 내의 기체를 질소로 치환한 후 밀폐하였다. 외온 120℃에서 2.5시간 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 물에 주입하고, 생성된 침전을 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 클로로포름에 용해시켰다. 상 분리기를 사용하여 수층과 분리한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하였다. 얻어진 조생성물을 n-헥산:아세트산에틸(1:2) 혼합액에 용해시키고, 불용물을 여과 분별하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, (E)-3-[3,4-디플루오로-5-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]-2-프로펜산에틸(184mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(84.0mg)의 테트라히드로푸란:메탄올=1:1 용액(1.58mL)에, 팔라듐 탄소-에틸렌디아민 복합체(8.40mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 철야 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 3-[3,4-디플루오로-5-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]프로판산에틸(35.9mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(35.9mg)을 사용하고, 참고예 25-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(30.5mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.78-1.87(m, 2H)2.58-2.67(m, 2H)3.59-3.67(m, 2H)3.82(s, 3H)5.06(s, 2H)6.58-6.65(m, 2H)6.89-6.94(m, 2H)7.31-7.39(m, 2H).
참고예 46-1
2-(3-히드록시프로필)벤조산에틸
(1) 2-요오도벤조산에틸(1.0g) 및 2-프로핀-1-올(0.25mL)의 아세토니트릴(7.2mL) 용액에 질소 분위기 하에, 트리에틸아민(1.51mL), 요오드화구리(I)(55mg) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(140mg)를 첨가하여 60℃에서 4시간 교반하였다. 실온으로 냉각시켜 반응 혼합물을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사에 포화 염화암모늄 수용액(8mL)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 2-(3-히드록시프로프-1-인일)벤조산에틸(732mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물(732mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(387mg)을 엷은 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.39(t, J=7.2Hz, 3H)1.86-1.97(m, 2H)2.25(t, J=5.9Hz, 1H)3.06(t, J=7.4Hz, 2H)3.56-3.70(m, 2H)4.36(q, J=7.2Hz, 2H)7.22-7.32(m, 2H)7.37-7.50(m, 1H)7.87(dd, J=7.8, 1.3Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 209[M+H]+.
이하의 참고예 46-2 내지 46-5는 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 46-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 22-1에 나타낸다.
[표 22-1]
참고예 46-6
4-[6-(히드록시메틸)-2-피리디닐]-2,2-디메틸부탄산(페닐메틸)
(1) (6-브로모-2-피리디닐)메탄올(195mg) 및 2,2-디메틸-3-부틴산(페닐메틸)(0.19mL)의 N,N-디메틸포름아미드(4.9mL) 용액에 질소 분위기 하에, 트리에틸아민(0.69mL), 요오드화구리(I)(9.4mg) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(35mg)를 첨가하여 60℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 되돌려 포화 염화암모늄 수용액(8mL)을 첨가하고, 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:2 내지 1:9)에 의해 정제하여 4-[6-(히드록시메틸)-2-피리디닐]-2,2-디메틸-3-부틴산(페닐메틸)(206mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(206mg)의 에탄올(6.7mL) 용액에 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)클로라이드(50mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 14시간, 80℃에서 22시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 1:4)로 정제하고, 표제 화합물(80mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.29(s, 6H)1.91-2.05(m, 2H)2.62-2.74(m, 2H)4.70(s, 2H)5.13(s, 2H)6.82-7.10(m, 2H)7.29-7.40(m, 4H)7.42-7.72(m, 2H).
MS ESI posi: 314[M+H]+.
참고예 47-1
4-[4-(히드록시메틸)-2-피리디닐]-2,2-디메틸부탄산(페닐메틸)
(1) (2-브로모-4-피리디닐)메탄올(784mg)의 클로로포름(8.2mL) 용액에 p-톨루엔술폰산피리디늄(103mg) 및 3,4-디히드로-2H-피란(0.74mL)을 첨가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=3:2)로 정제하고, 2-브로모-4-(2-옥사닐옥시메틸)피리딘(1.1g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물(283mg) 및 시판되고 있는 2,2-디메틸-3-부틴산(페닐메틸)(0.19mL)을 사용하고, 참고예 46-6-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 2,2-디메틸-4-[4-(2-옥사닐옥시메틸)-2-피리디닐]-3-부틴산(페닐메틸)(250mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물(250mg)을 사용하고, 참고예 43-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 2,2-디메틸-4-[4-(2-옥사닐옥시메틸)-2-피리디닐]부탄산(페닐메틸)(152mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물(152mg)의 1,4-디옥산(1.9mL) 용액에 4mol/L 염화수소-1,4-디옥산 용액(0.96mL)을 첨가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(5mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물(61mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.28(s, 6H)1.95-2.02(m, 2H)2.67-2.75(m, 2H)4.68(s, 2H)5.12(s, 2H)7.03(s, 1H)7.08(d, J=5.0Hz, 1H)7.26-7.56(m, 5H)8.46(d, J=5.0Hz, 1H).
MS ESI posi: 314[M+H]+.
참고예 48-1
6-[3-(히드록시메틸)페닐]-2-피리딘카르복실산에틸
6-브로모-2-피리딘카르복실산에틸(600mg) 및 [3-(히드록시메틸)페닐]보론산(515mg)을 사용하고, 참고예 13-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(680mg)을 담적색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.44(t, J=7.0Hz, 3H)1.70-1.79(m, 1H)4.47(q, J=7.0Hz, 2H)4.78(d, J=6.2Hz, 2H)7.41-7.50(m, 2H)7.84-7.91(m, 2H)7.95(d, J=7.4Hz, 1H)8.03(dd, J=7.0, 1.2Hz, 1H)8.06(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 258[M+H]+.
이하의 참고예 48-2 내지 48-6은 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 48-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 23-1에 나타낸다.
[표 23-1]
참고예 49-1
2-[4-[3-(히드록시메틸)페닐]-1-피라졸릴]아세트산tert-부틸
(1) 4-브로모-1H-피라졸(2g)의 N,N-디메틸포름아미드(40mL) 용액에 탄산세슘(5.3g)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에, 빙냉 하에 2-브로모아세트산tert-부틸(3.2g)을 천천히 가하여, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세정하고, 감압 하에서 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하고, 2-(4-브로모-1-피라졸릴)아세트산tert-부틸(3.2g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 합성한 화합물(300mg) 및 [3-(히드록시메틸)페닐]보론산(227mg)을 사용하고, 참고예 13-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(260mg)을 다갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49(s, 9H)1.60-1.67(m, 1H)4.72(d, J=6.0Hz, 2H)4.84(s, 2H)7.20-7.25(m, 1H)7.32-7.39(m, 1H)7.40-7.45(m, 1H)7.51(s, 1H)7.74(s, 1H)7.84(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 289[M+H]+.
참고예 49-2
2-[5-[3-(히드록시메틸)페닐]-2-옥소-1-피리디닐]아세트산프로판-2-일
(1) 5-브로모-1H-피리딘-2-온(1.50g)의 N,N-디메틸포름아미드(8.6mL) 용액에 탄산칼륨(1.3g) 및 브로모아세트산이소프로필(1.2mL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(10mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 3:7)에 의해 정제하여 2-(5-브로모-2-옥소-1-피리디닐)아세트산프로판-2-일(1.2g)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물(100mg) 및 시판되고 있는 [3-(히드록시메틸)페닐]보론산(58mg)의 디메톡시에탄:물(4:1, 4.5mL) 용액에 질소 분위기 하에서 탄산칼륨(100mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(42mg)을 첨가하여 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액에 포화 염화암모늄 수용액(5mL)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 1:9)에 의해 정제하여 표제 화합물(73mg)을 갈색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.29(d, J=6.3Hz, 6H)1.86(t, J=5.7Hz, 1H)4.68(s, 2H)4.75(d, J=5.7Hz, 2H)5.11(spt, J=6.3Hz, 1H)6.67(d, J=9.4Hz, 1H)7.29-7.50(m, 5H)7.62-7.74(m, 1H).
MS ESI posi: 302[M+H]+.
참고예 49-3
2-[4-[3-(히드록시메틸)페닐]-2-옥소-1-피리디닐]아세트산프로판-2-일
(1) 4-요오도-1H-피리딘-2-온(1.0g)을 사용하여 참고예 49-2-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 2-(4-요오도-2-옥소-1-피리디닐)아세트산프로판-2-일(1.2g)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물(150mg) 및 [3-(히드록시메틸)페닐]보론산(75mg)을 사용하여 참고예 49-2-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(93mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.29(d, J=6.3Hz, 6H)1.94(t, J=5.8Hz, 1H)4.65(s, 2H)4.77(d, J=5.8Hz, 2H)5.12(spt, J=6.3Hz, 1H)6.48(dd, J=7.1, 2.0Hz, 1H)6.78(d, J=1.8Hz, 1H)7.28(s, 1H)7.42-7.54(m, 3H)7.59(s, 1H).
MS ESI posi: 302[M+H]+.
참고예 50-1
2-[4-(4-히드록시부틸)-1-피라졸릴]아세트산tert-부틸
(1) 참고예 49-1-(1)에서 합성한 화합물(500mg) 및 tert-부틸-디메틸-[(E)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-3-에녹시]실란(777mg)을 사용하고, 참고예 13-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[4-[(E)-4-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시부트-1-에닐]-1-피라졸릴]아세트산tert-부틸(520mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(200mg)의 아세트산에틸(5.5mL) 용액에 수산화팔라듐 탄소(115mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 4시간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하여 셀라이트(등록 상표) 여과를 행한 후, 감압 하에서 농축시킴으로써 2-[4-[4-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시부틸]-1-피라졸릴]아세트산tert-부틸을 포함하는 혼합물을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물의 테트라히드로푸란(2mL) 용액에 대하여, 테트라부틸암모늄플루오라이드(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 0.54mL)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제를 행하고, 표제 화합물(95mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.47(s, 9H)1.60-1.70(m, 5H)2.46-2.58(m, 2H)3.60-3.75(m, 2H)4.72-4.77(m, 2H)7.24(s, 1H)7.37(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 255[M+H]+.
이하의 참고예 50-2는 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 50-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 24-1에 나타낸다.
[표 24-1]
참고예 51-1
2-[4-(4-히드록시부틸)-1-피라졸릴]-2-메틸프로판산에틸
(1) 3-브로모-1H-피라졸(500mg) 및 2-브로모-2-메틸프로판산에틸(796mg)을 사용하고, 참고예 49-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-(4-브로모-1-피라졸릴)-2-메틸프로판산에틸(839mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(100mg)을 사용하고, 참고예 50-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[3-[(E)-4-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시부트-1-에닐]-1-피라졸릴]-2-메틸프로판산에틸(95mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(90mg)을 사용하고, 참고예 50-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[3-[4-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시부틸]-1-피라졸릴]-2-메틸프로판산에틸을 포함하는 혼합물을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 혼합부를 사용하여 참고예 50-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(47mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21(t, J=7.2Hz, 3H)1.60-1.68(m, 4H)1.83(s, 6H)2.51(t, J=7.0Hz, 2H)3.64-3.71(m, 2H)4.16(q, J=7.2Hz, 2H)7.34(s, 1H)7.38(s, 1H).
이하의 참고예 51-2는 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 51-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조 및 NMR 데이터를 표 25-1에 나타낸다.
[표 25-1]
참고예 52-1
4-[7-(히드록시메틸)-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2-일]-2,2-디메틸부탄산메틸
(1) 7-브로모-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온(216mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 용액에 대하여, 빙냉 하에 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 50mg)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 대하여, 4-브로모-2,2-디메틸부탄산메틸(250mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 용액을 첨가하여 90℃에서 2.5시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 모은 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 감압 하에서 농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 내지 13:7)로 정제를 행하고, 4-(7-브로모-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2-일)-2,2-디메틸부탄산메틸(163mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물(160mg) 및 비닐트리플루오로붕산칼륨(109mg)을 사용하고, 참고예 13-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-(7-에테닐-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2-일)-2,2-디메틸부탄산메틸(110mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물(105mg) 및 N-메틸모르폴린-N-옥시드(102mg)를 tert-부틸알코올(1.7mL), 테트라히드로푸란(1.7mL) 및 물(0.35mL)에 용해시키고, 4％ 사산화오스뮴 수용액(45μL)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 4-[7-(1,2-디히드록시에틸)-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2-일]-2,2-디메틸부탄산메틸을 포함하는 혼합물(110mg)을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻은 혼합물(110mg)의 테트라히드로푸란(1.6mL) 용액에 과요오드산나트륨(77mg)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 4-(7-포르밀-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2-일)-2,2-디메틸부탄산메틸을 포함하는 혼합물을 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻은 혼합물의 메탄올(1.6mL) 용액에 -20℃에서 수소화붕소나트륨(15mg)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 감압 하에서 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하고, 표제 화합물(80mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27(s, 6H)1.62-1.72(m, 1H)1.81-1.93(m, 2H)2.98(t, J=6.6Hz, 2H)3.50-3.61(m, 4H)3.67(s, 3H)4.68-4.74(m, 2H)7.18(d, J=7.7Hz, 1H)7.45(d, J=7.7Hz, 1H)8.03(s, 1H).
MS ESI posi: 306[M+H]+.
참고예 53-1
7-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복실산에틸
(1) 시판되는 7-히드록시-4-옥소-1-벤조피란-2-카르복실산에틸(3.27g)의 아세트산(30mL) 용액에 팔라듐 탄소(981mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하(50psi)에 30℃에서 12시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(등록 상표) 여과 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차로 세정하였다. 유기층을 상 분리기로 분리하여 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 디에틸에테르 및 n-헥산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 7-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복실산에틸(2.91g)을 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.00g)의 클로로포름(15mL) 용액에, 피리딘(730μL)을 첨가하고, 빙냉 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(910μL)을 적하하였다. 실온으로 승온하고, 1시간 교반하였다. 반응액에 빙냉 하에 1mol/L 염산(20mL) 및 물(5mL)을 첨가하여 교반하였다. 분액 깔때기로 유기층을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 상 분리기를 통과시킨 후 감압 하에 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 1:1)로 정제하고, 7-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복실산에틸(1.61g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(400mg) 및 비닐트리플루오로붕산칼륨(272mg)을 사용하고, 참고예 13-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 7-에테닐-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복실산에틸(212mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(212mg) 및 N-메틸모르폴린-N-옥시드(267mg)를, tert-부틸알코올(4.6mL), 테트라히드로푸란(4.6mL) 및 물(0.91mL)에 용해시키고, 4％ 사산화오스뮴 수용액(118μL)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반한 후, 60℃에서 20분 교반하였다. 반응 용액에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 상 분리기를 통과시킨 후 감압 하에 농축하고, 7-(1,2-디히드록시에틸)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복실산에틸을 포함하는 혼합물(271mg)을 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻은 화합물(271mg)을 사용하고, 참고예 52-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 7-포르밀-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복실산에틸을 포함하는 혼합물(217mg)을 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻은 혼합물의 에탄올(4.6mL) 용액에, 빙냉 하에 수소화붕소나트륨(46mg)을 첨가하여 동온에서 30분간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 분리하여 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(170mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29(t, J=7.1Hz, 3H)2.13-2.33(m, 2H)2.68-2.88(m, 2H)4.25(q, J=7.1Hz, 2H)4.62(d, J=6.0Hz, 2H)4.69-4.76(m, 1H)6.88(d, J=7.7Hz, 1H)6.94(s, 1H)7.02(d, J=7.7Hz, 1H).
MS ESI posi: 259[M+Na]+.
참고예 54-1
3-[3-(히드록시메틸)페닐]-1-시클로헥산카르복실산에틸
(1) 3-옥소-1-시클로헥산카르복실산에틸(500μL)과 2,4,6-트리-tert-부틸피리딘(905mg)의 클로로포름(6.36mL) 용액에, 빙냉 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(562μL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 1mol/L 염산 및 포화 식염수로 순차로 세정하였다. 상 분리기를 사용하여 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=93:7)로 정제하고, 3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-1-시클로헥사-3-엔카르복실산에틸(529mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(136mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물(18.4mg) 및 불화칼륨(91.5mg)을 3구 플라스크에 칭량하고, 용기를 밀폐한 후, 용기 내의 기체를 질소 치환하였다. 이 혼합물에 [3-(히드록시메틸)페닐]보론산(88.9mg)의 테트라히드로푸란(2.93mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차로 세정하였다. 상 분리기를 사용하여 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=7:3)로 정제하고, 3-[3-(히드록시메틸)페닐]-1-시클로헥사-3-엔카르복실산에틸(92.1mg)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(87.9mg)을 사용하고, 참고예 45-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(73.6mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20-1.34(m, 3H)1.41-1.77(m, 5H)1.83-2.34(m, 4H)2.41-2.84(m, 2H)4.08-4.24(m, 2H)4.65-4.73(m, 2H)7.14-7.32(m, 4H).
참고예 54-2
4-[3-(히드록시메틸)페닐]-1-시클로헥산카르복실산에틸
(1) 4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-1-시클로헥사-3-엔카르복실산에틸(131mg)을 사용하고, 참고예 54-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[3-(히드록시메틸)페닐]-1-시클로헥사-3-엔카르복실산에틸(77.5mg)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(92.2mg)을 사용하고, 참고예 45-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(85.1mg)을 백색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23-1.32(m, 3H)1.42-1.83(m, 6H)1.93-2.15(m, 2H)2.21-2.72(m, 3H)4.11-4.24(m, 2H)4.64-4.71(m, 2H)7.11-7.33(m, 4H).
MS ESI/APCI Multi posi: 245[M-OH]+.
참고예 55-1
(3-메틸술포닐-5-페닐메톡시페닐)메탄올
(1) 3-브로모-5-(히드록시메틸)페놀(1.20g)의 아세톤(20mL) 용액에 탄산칼륨(1.63g) 및 벤질브로마이드(842μL)를 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 2:3)로 정제하였다. 감압 건조해 (3-브로모-5-페닐메톡시페닐)메탄올(1.71g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(200mg), 요오드화구리(I)(26mg), L-프롤린(31mg), 수산화나트륨(11mg) 및 메탄술핀산나트륨(139mg) 및 디메틸술폭시드(3mL)를 혼합하고, 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 50분 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 분리하여 감압 하에 농축하였다. 감압 건조하여 표제 화합물(210mg)을 엷은 주황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.03(s, 3H)4.74-4.78(m, 2H)5.13(s, 2H)7.28(s, 1H)7.32-7.45(m, 6H)7.53(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi nega: 201[M-Bn]-.
참고예 56-1
[4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸술포닐페닐]메탄올
(1) 3-브로모-4-히드록시벤조산(2.00g)의 N,N-디메틸포름아미드(18mL) 용액에 빙냉 하에 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 811mg)을 첨가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 동온에서 4-메톡시벤질클로라이드(2.61mL)를 천천히 첨가하고, 실온에서 65시간 교반하였다. 빙냉 하에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 물 및 포화 식염수로 순차로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 디에틸에테르:n-헥산 혼합액으로부터 재결정하고, 3-브로모-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]벤조산(4-메톡시페닐)메틸(3.10g)을 무색 분말로서 얻었다.
(2) 마이크로웨이브 반응용 시험관 내에서, 상기 (1)에서 얻어진 화합물(100mg)의 디메틸술폭시드(2mL) 용액에 메탄술핀산나트륨(66.9mg), 트리플루오로메탄술폰산구리(I)벤젠 착체(33.0mg), N,N'-디메틸에틸렌디아민(14.1μL)을 첨가하여 밀봉하였다. 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 1시간 교반하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 물 및 포화 식염수로 순차로 세정하고, 상 분리기로 유기층을 분리 후, 농축하였다. 분취 박층 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1, Rf=0.4)로 정제하고, 4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸술포닐벤조산(4-메톡시페닐)메틸(20.1mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(416mg)의 테트라히드로푸란(9mL) 용액에 수소화붕소리튬(59.5mg) 및 메탄올(1mL)을 첨가하고, 60℃에서 30분간 교반하였다. 빙냉 하에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 기포가 생기지 않게 될 때까지 교반하였다. 클로로포름을 첨가하고, 상 분리기로 유기층을 분리 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 아세트산에틸만)로 정제함으로써, 표제 화합물(239mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.17(s, 3H)3.82(s, 3H)4.69(s, 2H)5.19(s, 2H)6.93(d, J=8.6Hz, 2H)7.10(d, J=8.6Hz, 1H)7.42(d, J=8.6Hz, 2H)7.59(dd, J=8.6, 2.1Hz, 1H)7.98(d, J=2.1Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 345[M+Na]+.
참고예 57-1
2-[3-(4-히드록시부틸술포닐)페닐]-2-메틸프로판산메틸
(1) 2-(3-요오도페닐)아세트산메틸(210mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.48mL) 용액에, 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 119mg)을 첨가하고, 실온에서 5분 교반하였다. 이 혼합물에 요오드화메틸(162μL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 119mg)과 요오드화메틸(162μL)을 추가하고, 추가로 2시간 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄 수용액으로 정지하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하고, 2-(3-요오도페닐)-2-메틸프로판산메틸(156mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 마이크로웨이브 반응용 시험관 내에서, 상기 (1)에서 얻어진 화합물(156mg), 이아황산칼륨(205mg), 브롬화테트라부틸암모늄(164mg), 포름산나트륨(69.1mg), 아세트산팔라듐(II)(5.18mg), 트리페닐포스핀(18.2mg), 1,10-페난트롤린(12.5mg) 및 디메틸술폭시드(2.31mL)를 혼합하고, 20분간 질소 가스를 통기하였다. 시험관을 밀봉한 후, 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 30분간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 시험관을 개봉하여 혼합물에 2-(4-브로모부톡시)옥산(93.3μL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 이 혼합물을 물에 주입하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기를 사용하여 유기층을 분리한 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=1:3)로 정제하고, 2-메틸-2-[3-[4-(2-옥사닐옥시)부틸술포닐]페닐]프로판산메틸(103mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(103mg)의 메탄올(1.21mL) 용액에, p-톨루엔술폰산피리디늄(6.07mg)을 첨가하고, 3시간 가열 환류하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기를 사용하여 유기층을 분리한 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 3:7)로 정제하고, 표제 화합물(68.4mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60-1.69(m, 8H)1.81-1.90(m, 2H)3.09-3.21(m, 2H)3.61-3.72(m, 5H)7.50-7.56(m, 1H)7.61-7.65(m, 1H)7.78-7.82(m, 1H)7.87-7.91(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 315[M+H]+.
참고예 58-1
[3-[2-(2-옥사닐옥시)에틸술포닐]페닐]메탄올
(1) 3-요오도벤조산에틸(1g) 및 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란(604μL)을 사용하고, 참고예 57-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-[2-(2-옥사닐옥시)에틸술포닐]벤조산에틸(643mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(643mg)을 사용하고, 참고예 25-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(353mg)을 포함하는 조생성물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23-1.65(m, 5H)1.88-2.03(m, 1H)3.08-3.17(m, 2H)3.41-3.50(m, 1H)3.68-3.84(m, 2H)4.01-4.16(m, 1H)4.46-4.51(m, 1H)4.77-4.84(m, 2H)7.51-7.60(m, 1H)7.62-7.69(m, 1H)7.80-7.87(m, 1H)7.90-7.96(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 323[M+Na]+.
참고예 59-1
7-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산에틸
(1) 마이크로웨이브 반응 용기에 있어서, 7-브로모-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온(1.8g)의 N,N-디메틸포름아미드(16mL) 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(920mg) 및 시안화아연(2.4g)을 첨가하고, 시험관 내의 기체를 질소로 치환한 후 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분간 교반하였다. 추가로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(460mg)을 첨가하고, 시험관 내의 기체를 질소로 치환한 후 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분간 교반하였다. 별도의 용기에 있어서 동일한 조작을 행하고, 이들에서 얻어진 반응액을 합하였다. 여기에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차로 세정하고, 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1 내지 2:3)로 정제하고, 8-옥소-6,7-디히드로-5H-나프탈렌-2-카르보니트릴을 포함하는 조생성물(2.2g)을 담황색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 조생성물(547mg)의 탄산디에틸(3.9mL) 현탁액에 실온에서 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 192mg)을 첨가하고, 가열 환류 하에서 3시간 교반하였다. 빙냉 하에 1mol/L 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차로 세정하고, 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 3:1)로 정제하고, 얻어진 조생성물을 n-헥산:아세트산에틸 혼합액으로부터 재결정하고, 7-시아노-1-옥소-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-2-카르복실산에틸(442mg)을 담갈색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(315mg)의 트리플루오로아세트산(4.3mL) 용액에 실온에서 트리에틸실란(1.25mL)을 첨가하고, 3일간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 13:7)로 정제하고, 7-시아노-1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산에틸(258mg)을 무색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(156mg)의 톨루엔(1.3mL) 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물(12mg)을 첨가하고, 가열 환류 하에서 10시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 7:3)로 정제하고, 7-시아노-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복실산에틸(82mg)을 무색 분말로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(467mg) 및 아세트산에틸(21mL)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산에틸을 포함하는 조생성물(459mg)을 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물(459mg)에 피리딘(5.2mL), 아세트산(5.2mL), 레이니 니켈(물 현탁액, 5mL) 및 인산이수소나트륨(1.5g)을 첨가하고, 수소 분위기 하에 50℃에서 1.5시간, 80℃에서 1.5시간 및 100℃에서 30분 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 에탄올로 세정하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 톨루엔으로 공비하였다. 잔사를 n-헥산:아세트산에틸 혼합액으로 희석하고, 1mol/L 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 3:1)로 정제하고, 7-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산에틸을 포함하는 조생성물(396mg)을 얻었다.
(7) 상기 (6)에서 얻어진 화합물(387mg)을 사용하고, 참고예 53-1-(6)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(218mg)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23-1.34(m, 3H)1.77-1.93(m, 1H)2.15-2.25(m, 1H)2.65-2.93(m, 3H)2.95-3.07(m, 2H)4.13-4.25(m, 2H)4.57-4.69(m, 2H)7.03-7.16(m, 3H).
MS ESI/APCI Multi posi: 257[M+Na]+.
참고예 60-1
6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산에틸
(1) 시판되는 6-브로모-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(500mg)에 2mol/L 염화수소-에탄올 용액(9.7mL)을 첨가하여 75℃에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 6-브로모-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산에틸(510mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(510mg)을 사용하고, 참고예 59-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 6-시아노-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산에틸(147mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(147mg)을 사용하고, 참고예 59-1-(6)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 6-포르밀-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산에틸(86mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(82mg)을 사용하고, 참고예 53-1-(6)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(81mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29(t, J=7.2Hz, 3H)2.94-3.15(m, 3H)4.07-4.25(m, 3H)4.39-4.48(m, 1H)4.58(s, 2H)6.76-6.87(m, 1H)7.03-7.16(m, 2H).
MS ESI posi: 219[M-OH]+.
이하의 참고예 60-2는 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 60-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 26-1에 나타낸다.
[표 26-1]
참고예 61-1
7-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
참고예 59-1-(5)에서 얻어진 화합물(66mg)을 사용하고, 참고예 25-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(29mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32-1.59(m, 2H)1.90-2.12(m, 2H)2.45-2.60(m, 1H)2.76-3.01(m, 3H)3.56-3.73(m, 2H)7.05-7.21(m, 1H)7.31-7.46(m, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 210[M+Na]+.
참고예 62-1
8-(2-히드록시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
(1) 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 120mg)의 테트라히드로푸란(10mL) 현탁액에 빙냉 하에 포스포노아세트산트리에틸(590μL)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 적하하였다. 동온에서 30분 교반하고, 이어서 참고예 59-1-(1)에서 얻어진 화합물(423mg)의 테트라히드로푸란(7mL) 용액을 적하하고, 실온에서 2시간, 가열 환류 하에서 14시간 교반하였다. 반응액에 빙냉 하에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=17:3 내지 3:2)로 정제하고, (2E)-2-(7-시아노-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-일리덴)아세트산에틸(402mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(397mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-(7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트산에틸(304mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(304mg)을 사용하고, 참고예 25-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(180mg)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.19-1.45(m, 1H)1.65-2.01(m, 6H)2.71-2.90(m, 2H)2.96-3.06(m, 1H)3.72-3.83(m, 2H)7.10-7.19(m, 1H)7.33-7.40(m, 1H)7.49(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 224[M+Na]+.
참고예 63-1
3-(3-메톡시카르보닐-1-비시클로[1.1.1]펜타닐)프로판산
(1) 1-(히드록시메틸)-3-비시클로[1.1.1]펜탄카르복실산메틸(500mg)의 클로로포름(13mL) 용액을 질소 분위기 하에 빙냉하고, 데스-마틴 퍼요오디난(1.63g)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 포화 티오황산나트륨 수용액:포화 탄산수소나트륨 수용액:물(1:1:1)의 혼합 용액(10mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시켜 수층과 분리한 후, 감압 하에 농축하여 1-포르밀-3-비시클로[1.1.1]펜탄카르복실산메틸을 조생성물로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 조생성물의 테트라히드로푸란(5.3mL) 용액에 벤질(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(2.03g)를 첨가하여 실온에서 19시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 3:7)로 정제함으로써 1-[(E)-3-옥소-3-페닐메톡시프로프-1-에닐]-3-비시클로[1.1.1]펜탄카르복실산메틸(400mg)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물(400mg)을 사용하여 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(38mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.84(t, J=7.6Hz, 2H)1.93(s, 6H)2.34(t, J=7.6Hz, 2H)3.66(s, 3H).
MS ESI posi: 199[M+H]+.
MS ESI nega: 197[M-H]-.
참고예 64-1
3-(2-히드록시에틸)-1-시클로부탄카르복실산에틸
(1) 3-옥소-1-시클로부탄카르복실산에틸(500mg)을 사용하고, 참고예 63-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 3-(2-옥소-2-페닐메톡시에틸리덴)-1-시클로부탄카르복실산에틸(882mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물(223mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 2-(3-에톡시카르보닐시클로부틸)아세트산(150mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물(85mg)의 테트라히드로푸란(1.1mL) 용액에 빙냉 하에 4-메틸모르폴린(0.10mL) 및 클로로포름산이소부틸(0.12mL)을 첨가하여 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 테트라히드로푸란(0.91mL)으로 씻었다. 여액에 빙냉 하에 수소화붕소나트륨(35mg)의 물(1.0mL) 용액을 첨가하여 실온에서 30분 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(5mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 반응 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(86mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.18-1.33(m, 3H)1.64-1.78(m, 2H)1.87-2.00(m, 2H)2.26-2.53(m, 2H)2.67-2.76(m, 1H)2.93-3.12(m, 1H)3.56-3.80(m, 2H)4.08-4.18(m, 2H).
참고예 65-1
3-[2-(3-히드록시프로필)페닐]프로판산에틸
(1) 참고예 44-2에서 합성한 화합물(224mg)을 사용하고, 참고예 63-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 3-(2-포르밀페닐)프로판산에틸(293mg)을 엷은 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 합성한 화합물(293mg)을 사용하고, 참고예 63-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 3-[2-[(E)-3-옥소-3-페닐메톡시프로프-1-에닐]페닐]프로판산에틸(319mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 합성한 화합물(319mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 3-[2-(3-에톡시-3-옥소프로필)페닐]프로판산(158mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 합성한 화합물(158mg)을 사용하고, 참고예 15-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(130mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.25(t, J=7.1Hz, 3H)1.83-1.92(m, 1H)2.56-2.78(m, 4H)2.94-3.03(m, 3H)3.72(t, J=6.4Hz, 2H)4.14(q, J=7.1Hz, 2H)7.13-7.20(m, 4H).
MS ESI/APCI Multi posi: 237[M+H]+.
이하의 참고예 65-2는 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 65-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조 및 NMR 데이터를 표 27-1에 나타낸다.
[표 27-1]
참고예 65-3
1-(3-히드록시프로필)-4-비시클로[2.2.2]옥탄카르복실산메틸
(1) 1-(히드록시메틸)-4-비시클로[2.2.2]옥탄카르복실산메틸(200mg)을 사용하고, 참고예 63-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 1-포르밀-4-비시클로[2.2.2]옥탄카르복실산메틸(182mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 디메틸포스포노아세트산벤질(359mg)의 테트라히드로푸란(9.3mL) 용액에 질소 분위기 하에, -20℃에서 n-부틸리튬(1.6mol/L n-헥산 용액, 0.87mL)을 첨가하여 동온에서 교반하였다. 반응액에 상기 (1)에서 합성한 화합물(182mg)을 첨가하여 실온으로 승온하고, 5시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(10mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 1-[(E)-3-옥소-3-페닐메톡시프로프-1-에닐]-4-비시클로[2.2.2]옥탄카르복실산메틸(184mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 합성한 화합물(168mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 3-(4-메톡시카르보닐-1-비시클로[2.2.2]옥타닐)프로판산(131mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 합성한 화합물(131mg)을 사용하고, 참고예 15-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(83mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.11-1.18(m, 2H)1.30-1.51(m, 9H)1.72-1.83(m, 6H)3.55-3.70(m, 5H).
참고예 66-1
trans-2-(3-히드록시프로필)-1-시클로프로판카르복실산에틸
(1) trans-2-에톡시카르보닐-1-시클로프로판카르복실산(100mg)을 사용하고, 참고예 15-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, trans-2-(히드록시메틸)-1-시클로프로판카르복실산에틸(62mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물(63mg)을 사용하고, 참고예 63-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, trans-2-포르밀-1-시클로프로판카르복실산에틸(57mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 합성한 화합물(57mg)을 사용하고, 참고예 63-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, trans-2-[(E)-3-옥소-3-페닐메톡시프로프-1-에닐]-1-시클로프로판카르복실산에틸(75mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 합성한 화합물(75mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, trans-3-(2-에톡시카르보닐시클로프로필)프로판산(45mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 합성한 화합물(45mg)을 사용하고, 참고예 15-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(20mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 0.67-0.75(m, 1H)1.14-1.31(m, 5H)1.32-1.48(m, 4H)1.64-1.73(m, 2H)3.68(t, J=6.5Hz, 2H)4.12(q, J=7.1Hz, 2H).
이하의 참고예 66-2는 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 66-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조 및 NMR 데이터를 표 28-1에 나타낸다.
[표 28-1]
참고예 67-1
2-[3-(4-히드록시부틸)페녹시]-2-메틸프로판산에틸
(1) 3-(2-히드록시에틸)페놀(300mg)의 아세토니트릴(4.3mL) 용액에 탄산칼륨(330mg) 및 2-브로모-2-메틸프로판산에틸(0.36mL)을 첨가하여 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 2시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 3:7)에 의해 정제하여 2-[3-(2-히드록시에틸)페녹시]-2-메틸프로판산에틸(137mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물(137mg)을 사용하고, 참고예 63-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 2-메틸-2-[3-(2-옥소에틸)페녹시]프로판산에틸을 조생성물로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 합성한 조생성물을 사용하고, 참고예 63-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 2-메틸-2-[3-[(E)-4-옥소-4-페닐메톡시부트-2-에닐]페녹시]프로판산에틸(140mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 합성한 화합물(140mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 4-[3-(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시페닐]부탄산을 조생성물로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 합성한 조생성물을 사용하고, 참고예 15-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(53mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.20-1.30(m, 4H)1.55-1.72(m, 10H)2.59(t, J=7.5Hz, 2H)3.60-3.70(m, 2H)4.23(q, J=7.1Hz, 2H)6.62-6.72(m, 2H)6.81(d, J=7.5Hz, 1H)7.08-7.17(m, 1H).
MS ESI posi: 303[M+Na]+.
참고예 68-1
(E)-3-[3-(히드록시메틸)시클로헥실]-2-프로펜산(페닐메틸)
(1) 3-(히드록시메틸)-1-시클로헥산카르복실산메틸(267mg)의 클로로포름(1.1mL) 용액에 트리에틸아민(0.47mL), tert-부틸디페닐클로로실란(648mg), 4-디메틸아미노피리딘(102mg)을 첨가하여 실온에서 21시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(5mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 3-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]-1-시클로헥산카르복실산메틸(543mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물(543mg)을 사용하고, 참고예 25-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, [3-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥실]메탄올(555mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물(506mg)을 사용하고, 참고예 63-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 3-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]-1-시클로헥산카르복스알데히드를 조생성물로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 합성한 조생성물을 사용하고, 참고예 63-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, (E)-3-[3-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥실]-2-프로펜산(페닐메틸)(243mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻은 화합물(243mg)을 사용하고, 참고예 50-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(108mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 0.78-0.96(m, 2H)1.00-1.15(m, 1H)1.22-1.41(m, 2H)1.50-1.64(m, 1H)1.72-1.94(m, 4H)2.11-2.25(m, 1H)3.39-3.55(m, 2H)5.17(s, 2H)5.83(d, J=15.9Hz, 1H)6.96(dd, J=15.9, 6.7Hz, 1H)7.26-7.48(m, 5H).
참고예 68-2
(E)-3-[1-(히드록시메틸)-4-비시클로[2.2.2]옥타닐]-2-프로펜산(페닐메틸)
(1) 1-(히드록시메틸)-4-비시클로[2.2.2]옥탄카르복실산메틸(500mg)을 사용하여 참고예 68-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 1-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]-4-비시클로[2.2.2]옥탄카르복실산메틸을 조생성물로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 조생성물을 사용하고, 참고예 25-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, [4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]-1-비시클로[2.2.2]옥타닐]메탄올(500mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물(500mg)을 사용하고, 참고예 63-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 1-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]-4-비시클로[2.2.2]옥탄카르복스알데히드(373mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물(200mg)을 사용하고, 참고예 65-3-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, (E)-3-[1-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]-4-비시클로[2.2.2]옥타닐]-2-프로펜산(페닐메틸)(216mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻은 화합물(216mg)을 사용하고, 참고예 40-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(30mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.40-1.70(m, 6H)3.29(s, 2H)5.17(s, 2H)5.72(d, J=15.9Hz, 1H)6.92(d, J=15.9Hz, 1H)7.29-7.45(m, 5H).
참고예 69-1
3-[4-플루오로-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]-1-프로판올
(1) 4-플루오로-3-히드록시벤조산메틸(2.17g)을 사용하고, 참고예 25-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-플루오로-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]벤조산메틸(3.28g)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.31g)을 사용하고, 참고예 25-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, [4-플루오로-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]메탄올(1.16g)을 무색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(1.16g)의 클로로포름(11.1mL) 용액에, 탄산수소나트륨(1.86g) 및 데스-마틴 퍼요오디난(2.81g)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 1시간 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차로 세정하고, 상 분리기에 통과시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=97:3 내지 7:3)로 정제하고, 4-플루오로-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]벤즈알데히드(522mg)를 담황색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(522mg)의 아세토니트릴(9.93mL) 용액에, 빙냉 하에 포스포노아세트산트리에틸(591μL) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(444μL)을 첨가한 후, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 주입하고, n-헥산:아세트산에틸(2:1) 혼합액으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기에 통과시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, (E)-3-[4-플루오로-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]-2-프로펜산에틸(597mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(200mg)을 사용하고, 참고예 45-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-[4-플루오로-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]프로판산에틸(159mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(6) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(159mg)을 사용하고, 참고예 25-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(121mg)을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.79-1.88(m, 2H)2.61-2.67(m, 2H)3.63(t, J=6.4Hz, 2H)3.81(s, 3H)5.05(s, 2H)6.69-6.74(m, 1H)6.82-6.86(m, 1H)6.88-6.93(m, 2H)6.95-7.01(m, 1H)7.34-7.38(m, 2H).
참고예 70-1
2-[4-(3-히드록시프로필)페닐]아세트산메틸
(1) 2-[4-(히드록시메틸)페닐]아세트산(5.12g)을 사용하고, 참고예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[4-(히드록시메틸)페닐]아세트산(페닐메틸)(7.31g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(7.31g)의 디이소프로필에테르(55.8mL) 용액에, 산화망간(IV)(24.3g)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하여 n-헥산:아세트산에틸(1:1) 혼합액으로 세정하였다. 여액과 세정액을 합하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 2-(4-포르밀페닐)아세트산(페닐메틸)(6.47g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(6.47g)의 테트라히드로푸란(47.6mL) 용액에, 빙냉 하에 디에틸포스포노아세트산메틸(4.82mL) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(4.26μL)을 첨가하고, 실온에서 철야, 이어서 외온 50℃에서 1시간 교반하였다. 이 혼합물에 디에틸포스포노아세트산메틸(1.32mL) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.42μL)을 첨가하고, 동온에서 추가로 2.5시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 물, 1mol/L 염산 및 포화 식염수로 순차로 세정하였다. 상 분리기를 사용하여 유기층을 분리한 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 4:1)로 정제하고, (E)-3-[4-(2-옥소-2-페닐메톡시에틸)페닐]-2-프로펜산메틸(4.92g)을 무색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(4.92g)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[4-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐]아세트산을 포함하는 혼합물(3.15g)을 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 혼합물(3.15g)을 사용하고, 참고예 25-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[4-(3-히드록시프로필)페닐]아세트산을 포함하는 혼합물(1.95g)을 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 혼합물(1.95g)의 메탄올(33.5mL)에, 빙냉 하에 농황산(10mL)을 천천히 첨가하고, 3.5시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸과 물로 분배하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차로 세정하고, 상 분리기에 통과시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 3:7)로 정제하고, 표제 화합물(1.41g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.84-1.93(m, 2H)2.66-2.73(m, 2H)3.60(s, 2H)3.65-3.71(m, 5H)7.13-7.23(m, 4H).
참고예 71-1
3-[4-(3-히드록시프로필)페닐]프로판산메틸
(1) (E)-3-(4-포르밀페닐)-2-프로펜산(1.05g)을 사용하고, 참고예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, (E)-3-(4-포르밀페닐)-2-프로펜산(페닐메틸)(1.26g)을 담회색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.26g)을 사용하고, 참고예 70-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, (E)-3-[4-[(E)-3-옥소-3-페닐메톡시프로프-1-에닐]페닐]-2-프로펜산메틸(964mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(964mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-[4-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐]프로판산을 포함하는 혼합물(661mg)을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 혼합물(661mg)을 사용하고, 참고예 25-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-[4-(3-히드록시프로필)페닐]프로판산을 포함하는 혼합물(465mg)을 얻었다.
(5) 상기 (3)에서 얻어진 혼합물(465mg)을 사용하고, 참고예 70-1-(6)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(340mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.83-1.93(m, 2H)2.58-2.73(m, 4H)2.88-2.97(m, 2H)3.63-3.72(m, 5H)7.07-7.17(m, 4H).
참고예 72-1
4-(히드록시메틸)-1-아다만탄카르복실산(페닐메틸)
(1) 4-옥소-1-아다만탄카르복실산(260mg)의 클로로포름(4.5mL) 용액에 4-디메틸아미노피리딘(14mg), 트리에틸아민(0.12mL) 및 클로로포름산벤질(0.12mL)을 첨가하여 실온에서 2시간, 60℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 되돌리고, 포화 염화암모늄 수용액(7mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시켜 수층과 분리한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=2:1)에 의해 정제하여 4-옥소-1-아다만탄카르복실산(페닐메틸)(90mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) (메톡시메틸)트리페닐포스포늄클로라이드(213mg)의 테트라히드로푸란(3.5mL) 용액에 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(1.6mol/L n-헥산 용액, 0.37mL)을 첨가하여 -78℃에서 30분 교반하였다. 상기 (1)에서 얻은 화합물(100mg)을 첨가하여 실온에서 14시간, 60℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 되돌리고, 포화 염화암모늄 수용액(5mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 4-(메톡시메틸리덴)-1-아다만탄카르복실산(페닐메틸)(40mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(40mg)의 아세톤(1.3mL) 용액에 빙냉 하에 물(0.06mL) 및 농염산(0.01mL)을 첨가하여 빙냉한 채 4시간, 실온으로 승온하여 30분간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(5mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 반응 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하여 4-포르밀-1-아다만탄카르복실산(페닐메틸)을 조생성물로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻은 조생성물의 테트라히드로푸란(0.8mL) 및 메탄올(0.8mL) 용액에 빙냉 하에 수소화붕소나트륨(5mg)을 첨가하여 동온에서 10분간 교반하였다. 물(5mL)을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1 내지 1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물(32mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.68-2.09(m, 15H)3.69-3.78(m, 2H)5.08-5.13(m, 2H)7.29-7.44(m, 5H).
참고예 73-1
1-(6-히드록시헥실)-3-비시클로[1.1.1]펜탄카르복실산메틸
(1) 1-페닐-5-테트라졸티올(1g)의 N,N-디메틸포름아미드(11mL) 용액에 탄산칼륨(1.6g) 및 벤질5-브로모아밀에테르(1.28mL)를 실온에서 첨가하고, 동온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=17:3 내지 3:2)로 정제하고, 1-페닐-5-(5-페닐메톡시펜틸티오)테트라졸(1.80g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.8g) 및 탄산수소나트륨을 사용하고, 참고예 31-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 1-페닐-5-(5-페닐메톡시펜틸술포닐)테트라졸(1.11g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 질소 분위기 하에, 상기 (2)에서 얻어진 화합물(590mg)의 테트라히드로푸란(3.4mL) 용액에 -60℃ 이하의 온도에서 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드(1.14mol/L 테트라히드로푸란 용액, 1.34mL)를 적하하고, 동온에서 30분 교반하였다. 계속해서 참고예 63-1-(1)에서 얻어진 화합물(196mg)의 테트라히드로푸란(2.0mL) 용액을 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 빙냉 하에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분별하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 내지 3:1)로 정제하고, 1-[(E)-6-페닐메톡시헥사-1-에닐]-3-비시클로[1.1.1]펜탄카르복실산메틸(198mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(196mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(140mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10-1.67(m, 10H)1.89(s, 6H)3.56-3.73(m, 5H).
MS ESI/APCI Multi posi: 249[M+Na]+.
참고예 74-1
1-(3-히드록시프로필)-5-비시클로[3.1.1]헵탄카르복실산에틸
(1) 질소 분위기 하에, 디이소프로필아민(1.6mL)의 테트라히드로푸란(34mL) 용액에 빙냉 하에 n-부틸리튬(2.67mol/L n-헥산 용액, 4.3mL)을 적하하고, 동온에서 30분 교반하였다. 계속해서 시클로헥산-1,3-디카르복실산디에틸(2g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 -60℃ 이하의 온도에서 적하하고, 동온에서 45분 교반한 후, 디요오도메탄(920μL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 빙냉 하에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=49:1 내지 17:3)로 정제하고, 1-(요오도메틸)시클로헥산-1,3-디카르복실산디에틸을 포함하는 조생성물(2.27g)을 무색 유상 물질로서 얻었다. 질소 분위기 하에, 디이소프로필아민(1.2mL)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에 빙냉 하에 n-부틸리튬(2.67mol/L n-헥산 용액, 3mL)을 적하하고, 동온에서 30분 교반하였다. 계속해서 상기에서 얻어진 조생성물(2.27g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 -60℃ 이하의 온도에서 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 빙냉 하에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=49:1 내지 17:3)로 정제하고, 비시클로[3.1.1]헵탄-1,5-디카르복실산디에틸을 포함하는 조생성물(665mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 조생성물(665mg)의 테트라히드로푸란 용액(5.5mL)에 빙냉 하에 수산화칼륨(2.5mol/L 테트라히드로푸란 용액, 1.22mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 디에틸에테르로 세정하고, 수층을 2mol/L 염산으로 중화하였다. 계속해서 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 내지 47:3)로 정제하고, 5-에톡시카르보닐-1-비시클로[3.1.1]헵탄카르복실산(322mg)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(320mg)을 사용하고, 참고예 15-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 1-(히드록시메틸)-5-비시클로[3.1.1]헵탄카르복실산에틸(250mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(250mg)을 사용하고, 참고예 63-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 1-포르밀-5-비시클로[3.1.1]헵탄카르복실산에틸(219mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 57mg)의 N,N-디메틸포름아미드(6mL) 현탁액에, 빙냉 하에 디메틸포스포노아세트산벤질(300μL)을 첨가하고, 동온에서 30분 교반하였다. 계속해서 상기 (4)에서 얻어진 화합물(215mg)의 N,N-디메틸포름아미드(6mL) 용액을 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 빙냉 하에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기에 통과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=49:1 내지 17:3)로 정제하고, 1-[(E)-3-옥소-3-페닐메톡시프로프-1-에닐]-5-비시클로[3.1.1]헵탄카르복실산에틸(304mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물(304mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-(5-에톡시카르보닐-1-비시클로[3.1.1]헵타닐])프로판산을 포함하는 조생성물(224mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(7) 상기 (6)에서 얻어진 화합물(220mg)을 사용하고, 참고예 15-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(207mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17-1.30(m, 4H)1.32-1.41(m, 2H)1.42-1.54(m, 2H)1.57-1.68(m, 4H)1.77-1.99(m, 6H)3.56-3.68(m, 2H)4.10(q, J=7.1Hz, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 227[M+H]+.
참고예 75-1
6-히드록시-3,3-디메틸헥산산에틸
(1) 3-메틸-2-부텐-1-올(3.0g)의 오르토아세트산트리메틸(42mL) 용액에 프로피온산(260μL)을 첨가하고, 딘스타크 장치에 의해 발생하는 물을 제거하면서, 가열 환류 하에 6시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 디에틸에테르로 희석하고, 1mol/L 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 여액을 감압 하에 농축하고, 3,3-디메틸-4-펜텐산에틸을 포함하는 조생성물(5.45g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.5g)의 메탄올(70mL) 용액에 -60℃ 이하의 온도에서 오존을 1시간 통기하였다. 계속해서 산소를 1시간 통기하고, 디메틸술피드(3.5mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 물을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 여액을 감압 하에 농축하고, 3,3-디메틸-4-옥소부탄산에틸을 포함하는 조생성물(1.16g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 디에틸포스포노아세트산tert-부틸(2.07mL)의 테트라히드로푸란(27mL) 용액에 실온에서 염화리튬(342mg) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(1.2mL)을 첨가하고, 잠시 동안 교반하였다. 계속해서 상기 (2)에서 얻어진 화합물(1.16g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 빙냉 하에 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=97:3 내지 4:1)로 정제하고, (E)-4,4-디메틸-2-헥센이산O1-tert-부틸O6-에틸을 포함하는 조생성물(970mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(970mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3,3-디메틸헥산이산O6-tert-부틸O1-에틸(247mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(243mg)의 1,4-디옥산(1.9mL) 용액에 4mol/L 염화수소-1,4-디옥산 용액(1.9mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반, 이어서 가열 환류 하에 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사의 클로로포름(4.7mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1.5mL)을 첨가하고, 가열 환류 하에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 톨루엔으로 공비하고, 6-에톡시-4,4-디메틸-6-옥소헥산산을 포함하는 조생성물(215mg)을 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물(215mg)을 사용하고, 참고예 15-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(180mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.01(s, 6H)1.20-1.29(m, 3H)1.31-1.44(m, 3H)1.51-1.64(m, 2H)2.21(s, 2H)3.57-3.70(m, 2H)4.12(q, J=7.2Hz, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 189[M+H]+.
참고예 76-1
3,3-디메틸-4-펜텐-1-올
수소화알루미늄리튬(292mg)의 테트라히드로푸란(33mL) 현탁액에 빙냉 하에 참고예 75-1-(1)에서 얻어진 화합물(1g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 황산나트륨 10수화물을 빙냉 하에 첨가하고, 실온에서 잠시 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트(등록 상표)로 여과 분별한 후, 여액을 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 포함하는 조생성물(560mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04(s, 6H)1.57-1.79(m, 3H)3.61-3.69(m, 2H)4.90-5.01(m, 2H)5.78-5.92(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 115[M+H]+.
참고예 77-1
4-[1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시-옥소메틸]시클로펜틸]부탄산
(1) 시클로펜탄카르복실산(3.67g)을 사용하여 참고예 22-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 시클로펜탄카르복실산tert-부틸(5.60g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물(930mg) 및 2-(4-브로모부톡시)옥산(1.0g)을 사용하고, 참고예 29-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 1-[4-(2-옥사닐옥시)부틸]-1-시클로펜탄카르복실산tert-부틸(1.2g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물(1.2g)을 사용하고, 참고예 29-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 1-(4-히드록시부틸)-1-시클로펜탄카르복실산tert-부틸(570mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물(100mg)의 아세토니트릴:인산 버퍼(pH 7.0)(1:1, 2.8mL) 용액에 빙냉 하에 2-히드록시-2-아자아다만탄(6mg), 아염소산나트륨(140mg) 및 차아염소산나트륨 5수화물(20mg)을 첨가하여 실온에서 4.5시간 교반하였다. 포화 티오황산나트륨 수용액(5mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(64mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38-1.48(m, 11H)1.55-1.66(m, 8H)2.01-2.14(m, 2H)2.34(t, J=6.2Hz, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 279[M+Na]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 255[M-H]-.
참고예 77-2
1-[4-[(3R)-3-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]-4-옥소부틸]-1-시클로펜탄카르복실산tert-부틸
참고예 77-1에서 얻어진 화합물(85mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(173μL)의 N,N-디메틸포름아미드(3.3mL) 용액에, 빙냉 하에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HATU)(151mg)을 첨가하고, 동온에서 잠시 동안 교반하였다. 여기에 (3R)-3-피페리딘메탄올(46mg)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차로 세정하고, 상 분리기에 통과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 내지 47:3)에 의해 정제하고, 표제 화합물(110mg)을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI/APCI Multi posi: 354[M+H]+.
참고예 77-3
1-[3-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페리디닐]-3-옥소프로필]-1-시클로펜탄카르복실산tert-부틸
(1) 참고예 77-1-(1)에서 얻은 화합물(500mg) 및 3-브로모프로폭시메틸벤젠(740mg)을 사용하고, 참고예 29-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 1-(3-페닐메톡시프로필)-1-시클로펜탄카르복실산tert-부틸(386mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 1-(3-히드록시프로필)-1-시클로펜탄카르복실산tert-부틸(265mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물(265mg)을 사용하고, 참고예 77-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 3-[1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시-옥소메틸]시클로펜틸]프로판산(240mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물(70mg) 및 2-(4-피페리딜)에탄올(45mg)을 사용하고, 참고예 77-2에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(89mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.96-1.34(m, 2H)1.36-1.56(m, 13H)1.60-1.90(m, 10H)2.02-2.14(m, 2H)2.25-2.36(m, 2H)2.55-2.67(m, 1H)3.09(td, J=13.0, 2.6Hz, 1H)3.62(t, J=6.5Hz, 2H)3.87-3.94(m, 1H)4.46-4.53(m, 1H).
MS ESI posi: 354[M+H]+.
참고예 78-1
1-[(6-히드록시헥실아미노)-옥소메틸]-1-시클로펜탄카르복실산tert-부틸
(1) 프로판이산O3-tert-부틸O1-(페닐메틸)(2.0g)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에 질소 분위기 하에, 빙냉하면서 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 639mg)을 첨가하여 동온에서 1시간 교반하였다. 1,4-디브로모부탄(1.05mL)을 첨가하여 65℃에서 4.5시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(15mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 시클로펜탄-1,1-디카르복실산O1'-tert-부틸O1-(페닐메틸)(975mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물(622mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시-옥소메틸]-1-시클로펜탄카르복실산(392mg)을 주황색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물(60mg) 및 6-아미노-1-헥산올(43mg)을 사용하고, 참고예 77-2에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(69mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.28-1.76(m, 24H)2.04-2.20(m, 4H)3.22-3.28(m, 2H)3.63(t, J=6.5Hz, 2H).
MS ESI posi: 336[M+H]+.
참고예 78-2
1-[[6-히드록시헥실(메틸)아미노]-옥소메틸]-1-시클로펜탄카르복실산tert-부틸
참고예 78-1-(2)에서 얻은 화합물(60mg) 및 6-(메틸아미노)-1-헥산올(55mg)을 사용하고, 참고예 77-2에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(92mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.27-1.50(m, 13H)1.52-1.71(m, 8H)2.04-2.15(m, 2H)2.17-2.27(m, 2H)2.85(s, 3H)3.36(t, J=7.2Hz, 2H)3.63(t, J=6.4Hz, 2H).
MS ESI posi: 350[M+Na]+.
참고예 79-1
4-[3-(3-히드록시프로필)-1-피페리디닐]-2,2-디메틸-4-옥소부탄산메틸
(1) 3-[1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시-옥소메틸]-3-피페리디닐]프로판산(382mg)을 사용하고, 참고예 15-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 3-(3-히드록시프로필)-1-피페리딘카르복실산tert-부틸(320mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (2)에서 얻은 화합물(320mg)의 1,4-디옥산(1.3mL) 용액에 4mol/L 염화수소-1,4-디옥산 용액(3.3mL)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 3-(3-피페리디닐)-1-프로판올염산염(210mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물(70mg) 및 4-메톡시-3,3-디메틸-4-옥소부탄산(68mg)을 사용하고, 참고예 77-2에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(30mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.24(s, 6H)1.13-1.80(m, 15H)1.83-1.97(m, 1H)2.59-2.82(m, 3H)2.94-3.15(m, 1H)3.54(dt, J=13.6, 6.6Hz, 2H)3.64(s, 3H)3.76-3.87(m, 1H)4.16-4.32(m, 1H).
MS ESI posi: 286[M+H]+.
참고예 80-1
4-[(3S)-3-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]-4-옥소부탄산(페닐메틸)
4-옥소-4-페닐메톡시부탄산(100mg) 및 [(3S)-3-피페리디닐]메탄올염산염(73mg)의 클로로포름(4.8mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.17mL) 및 브로모트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로인산염(223mg)을 첨가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(5mL)을 첨가하여 반응을 정지하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 상 분리기에 통과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(200mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI/APCI Multi posi: 306[M+H]+.
참고예 80-2
4-[(3R)-3-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]-4-옥소부탄산(페닐메틸)
4-옥소-4-페닐메톡시부탄산(190mg) 및 [(3R)-3-피페리디닐]메탄올(100mg)의 클로로포름(8.7mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.18mL), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드염산염(200mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(173mg)을 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(8mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(164mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI/APCI Multi posi: 306[M+H]+.
참고예 80-3
4-[4-(3-히드록시프로필)-1-피페리디닐]-2,2-디메틸-4-옥소부탄산메틸
4-메톡시-3,3-디메틸-4-옥소부탄산(94mg)의 N,N-디메틸포름아미드(5.6mL) 용액에 질소 분위기 하에서 빙냉하면서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.58mL), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HATU)(233mg) 및 3-(4-피페리디닐)-1-프로판올염산염(100mg)을 첨가하여 실온에서 13시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(8mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1 내지 1:4 내지 클로로포름:메탄올=9:1 내지 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물(122mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.95-1.18(m, 2H)1.23(s, 6H)1.27-1.37(m, 2H)1.46-1.63(m, 3H)1.68-1.83(m, 2H)2.52-2.62(m, 1H)2.68(s, 2H)2.98-3.07(m, 1H)3.54(t, J=6.5Hz, 2H)3.64(s, 3H)3.88-3.96(m, 1H)4.32-4.48(m, 1H).
MS ESI posi: 286[M+H]+, 308[M+Na]+.
이하의 참고예 80-4는 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고예 80-3에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조, MS 데이터를 표 29-1에 나타낸다.
[표 29-1]
참고예 81-1
2-[[6-(히드록시메틸)-2-피리디닐]옥시]-2-메틸프로판산에틸
(1) 6-메틸-2-피리디놀(300mg) 및 2-히드록시-2-메틸프로판산에틸(550μL)을 사용하고, 참고예 6-2에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-메틸-2-[(6-메틸-2-피리디닐)옥시]프로판산에틸(365mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(365mg)을 사용하고, 참고예 31-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-메틸-2-[(6-메틸-1-옥시드-2-피리딘-1-이우밀)옥시]프로판산에틸(146mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(146mg)의 무수 아세트산(610μL) 용액을 가열 환류 하에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하고, 2-[[6-(아세틸옥시메틸)-2-피리디닐]옥시]-2-메틸프로판산에틸을 포함하는 조생성물(170mg)을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(171mg)의 에탄올:물(5:1, 7.3mL) 용액에 빙냉 하에 탄산칼륨(93mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:1)로 정제하고, 표제 화합물(105mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13(t, J=7.1Hz, 3H)1.67(s, 6H)3.14-3.22(m, 1H)4.15(q, J=7.1Hz, 2H)4.55-4.67(m, 2H)6.60-6.68(m, 1H)6.70-6.78(m, 1H)7.49-7.61(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 240[M+H]+.
참고예 82-1
5-히드록시-1-펜탄술폰아미드
(1) 5-페닐메톡시-1-펜탄올(2.0g)을 사용하고, 참고예 38-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-메틸벤젠술폰산5-페닐메톡시펜틸을 포함하는 조생성물(4.03g)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(4.03g)의 에탄올(50mL) 용액에 티오우레아(723mg)를 첨가하고, 60℃에서 1.5시간, 이어서 가열 환류 하에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 아세트산에틸을 첨가하여 현탁 교반하였다. 고체를 여과 취출하고, 카르바미미드티오산5-페닐메톡시펜틸을 포함하는 조생성물(2.0g)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(2.0g)에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(9.5mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 2mol/L 염산을 첨가하여 중화하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하여 감압 하에 농축하고, 5-페닐메톡시-1-펜탄티올을 포함하는 조생성물(790mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(790mg)의 클로로포름(32mL) 용액에, N-클로로숙신이미드(4.2g) 및 물(16mL)을 순차로 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차로 세정하였다. 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 내지 3:1)로 정제하고, 5-페닐메톡시-1-펜탄술포닐클로라이드(553mg)를 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(553mg)의 클로로포름(5mL) 용액에 25％ 암모니아수(2mL)를 실온에서 첨가하고, 동온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:2 내지 1:3)로 정제하고, 5-페닐메톡시-1-펜탄술폰아미드(342mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물(342mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물을 포함하는 조생성물(245mg)을 흑색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI/APCI Multi posi: 190[M+Na]+.
참고예 83-1
5-브로모-2,2-디메틸-1-시클로펜타논
2,2-디메틸-1-시클로펜타논(500mg)의 테트라히드로푸란(45mL) 용액에 빙냉 하에 트리메틸페닐암모늄트리브로마이드(1.84g)를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=49:1 내지 17:3)로 정제하고, 표제 화합물(592mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS EI posi: 190[M]+.
참고예 84-1
2-아지드-2-메틸프로판산에틸
2-브로모-2-메틸프로판산에틸(1g)의 N,N-디메틸포름아미드(17mL) 용액에 대하여, 아지드화나트륨(0.5g)을 첨가하여 실온에서 25시간 교반하였다. 반응 용액을 디에틸에테르로 희석하고, 유기층을 물로 5회 세정하였다. 감압 하에서 농축시킴으로써, 표제 화합물(710mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32(t, J=7.1Hz, 3H)1.47(s, 6H)4.24(q, J=7.1Hz, 2H).
참고예 85-1
2-[3-[(6-브로모-3-피리디닐)옥시메틸]페닐]아세트산에틸
2-브로모-4-히드록시피리딘(160mg) 및 2-[3-(브로모메틸)페닐]아세트산에틸(497mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(302mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25(t, J=7.1Hz, 3H)3.63(s, 2H)4.15(q, J=7.1Hz, 2H)5.08(s, 2H)7.15(dd, J=8.7, 3.1Hz, 1H)7.26-7.38(m, 5H)8.13(d, J=3.1Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 350[M+H]+.
참고예 86-1
1-[(6-브로모-3-피리디닐)옥시메틸]-4-비시클로[2.2.2]옥탄카르복실산메틸
2-브로모-4-히드록시피리딘(184mg) 및 1-(히드록시메틸)-4-비시클로[2.2.2]옥탄카르복실산메틸(200mg)을 사용하고, 참고예 6-1에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 표제 화합물(174mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.55-1.62(m, 6H)1.80-1.88(m, 6H)3.59(s, 2H)3.66(s, 3H)7.07(dd, J=8.7, 3.1Hz, 1H)7.34(d, J=8.7Hz, 1H)8.03(d, J=3.1Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 354[M+H]+.
참고예 87-1
(2R)-2-메톡시-1-프로판아민
(1) (2R)-1-아미노프로판-2-올(3.00g) 및 Boc2O(9.59g)의 테트라히드로푸란(50mL) 용액에 트리에틸아민(8.35mL)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 20％ 시트르산 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 상 분리기에 통과시켰다. 여액을 감압 하에 농축하고, N-[(2R)-2-히드록시프로필]카르밤산tert-부틸(8.30g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(4.00g)의 테트라히드로푸란(50mL) 용액에 빙냉 하에 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 1.10g) 및 요오드화메틸(1.56mL)을 첨가하여 동온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 상 분리기에 통과시켰다. 여액을 감압 하에 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:1)로 정제하고, N-[(2R)-2-메톡시프로필]카르밤산tert-부틸(700mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(700mg)의 아세트산에틸(5mL) 용액에 4mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(5mL)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔사에 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름:메탄올(9:1) 혼합액으로 추출하였다. 상 분리기로 유기층을 분리하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 표제 화합물(435mg)을 담황색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21(d, J=6.2Hz, 3H)2.88-2.93(m, 1H)3.11-3.16(m, 1H)3.40(s, 3H)3.72-3.78(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 90[M+H]+.
참고예 88-1
2-아미노-1-(1-피롤리디닐)에타논
(1) N-(tert-부톡시카르보닐)글리신(1.00g)의 아세트산에틸(20mL) 용액에 피롤리딘(614μL), N,N-디이소프로필에틸아민(1.46mL) 및 무수 프로필포스폰산-아세트산에틸 용액(5.04mL)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 용액에 0.5mol/L 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 0.5mol/L 염산, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 및 물로 순차로 세정하고, 상 분리기에 통과시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, N-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]카르밤산tert-부틸(1.00g)을 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.00g)의 아세트산에틸(5mL) 용액에 4mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(5mL)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔사에 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름:메탄올(9:1) 용액으로 추출하였다. 상 분리기로 유기층을 분리하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 표제 화합물(98mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.81-1.91(m, 2H)1.92-2.01(m, 2H)3.33(t, J=6.8Hz, 2H)3.37(s, 2H)3.50(t, J=6.8Hz, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 129[M+H]+.
참고예 89-1
2-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]벤조산
(1) 참고예 1-1에서 얻은 화합물(50mg) 및 2-(클로로메틸)벤조산메틸(41mg)을 사용하고, 참고예 8-2에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 2-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]벤조산메틸(74mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물의 테트라히드로푸란(1.9mL) 용액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(0.41mL)을 첨가하여 65℃에서 5시간 교반하였다. 실온으로 되돌리고, 메탄올(1.5mL), 물(0.5mL) 및 트리플루오로아세트산(0.25mL)을 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 메탄올에 용해시켜 재결정하고, 디에틸에테르로 씻어 여과 취출함으로써 표제 화합물(14mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.55(s, 2H)6.72-6.77(m, 1H)7.45-7.54(m, 2H)7.59-7.71(m, 3H)7.84-7.91(m, 1H)7.94(d, J=7.5Hz, 1H)8.31-8.35(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 296[M+H]+.
참고예 90-1
7-(브로모메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-카르복실산에틸(광학 활성체)
(1) 참고예 53-1(540mg)을 키랄 칼럼을 구비한 분취 HPLC를 사용하고, 광학 이성체를 분리하였다. 유지 시간이 짧은 성분으로서 참고예 90-1-(1)-1(236mg)을 무색 유상 물질로서, 유지 시간이 긴 성분으로서 참고예 90-1-(1)-2(233mg)를 무색 유상 물질로서 각각 얻었다.
(2) 빙냉 하에 트리페닐포스핀(224mg) 및 사브롬화탄소(354mg)의 클로로포름(2mL) 용액에, 상기에서 얻어진 참고예 90-1-(1)-1(101mg)의 클로로포름(2mL) 용액을 첨가한 후 승온하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 트리페닐포스핀(224mg) 및 사브롬화탄소(354mg)를 빙냉 하에 첨가하고, 동온에서 15분 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 유기층을 상 분리기로 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 표제 화합물(123mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29(t, J=7.0Hz, 3H)2.12-2.33(m, 2H)2.68-2.88(m, 2H)4.26(q, J=7.0Hz, 2H)4.42(s, 2H)4.69-4.75(m, 1H)6.87-6.93(m, 1H)6.95-7.03(m, 2H).
MS ESI posi: 321[M+Na]+.
참고예 90-2
7-(브로모메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-카르복실산에틸(광학 활성체, 참고예 90-1의 에난티오머)
참고예 90-1-(1)-2(70mg)를 사용하고, 참고예 90-1-(2)에 기재된 방법으로 반응을 행하고, 표제 화합물(68mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 321[M+Na]+.
참고예 91-1
(3R)-1-[3-(히드록시메틸)페닐]술포닐피페리딘-3-카르복실산에틸
(1) (3R)-피페리딘카르복실산에틸(5.06g) 및 3-(카르복시)벤젠술폰산염화물(6.50g)을 사용하고, 참고예 5-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-[(3R)-3-에톡시카르보닐피페리딘-1-일]술포닐벤조산(8.34g)을 담황색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.34g)을 사용하고, 참고예 15-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(1.02g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26(t, J=6.9Hz, 3H)1.33-1.46(m, 1H)1.59-1.72(m, 1H)1.75-1.89(m, 2H)1.93-2.06(m, 1H)2.34-2.44(m, 1H)2.51-2.67(m, 2H)3.58-3.68(m, 1H)3.79-3.89(m, 1H)4.14(q, J=6.9Hz, 2H)4.80(d, J=5.9Hz, 2H)7.49-7.57(m, 1H)7.59-7.64(m, 1H)7.67-7.72(m, 1H)7.77(s, 1H).
MS ESI posi: 328[M+H]+, 350[M+Na]+.
이하의 참고예 91-2는 (3S)-피페리딘카르복실산에틸을 사용하고, 참고예 91-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 29-2에 나타낸다.
[표 29-2]
참고예 92-1
2-[[3-(클로로메틸)페닐]술포닐아미노]-2-메틸프로판산에틸
질소 분위기 하에, 2-아미노-2-메틸프로판산에틸염산염(75mg)의 클로로포름(3.0mL) 용액에 2,6-디메틸피리딘(172μL)을 첨가하고, 혼합물을 빙냉하였다. 여기에 3-(브로모메틸)벤젠술폰산염화물(100mg)을 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하고, 표제 화합물(99mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20-1.29(m, 3H)1.46(s, 6H)4.08-4.16(m, 2H)4.62(s, 2H)5.39(s, 1H)7.46-7.54(m, 1H)7.56-7.60(m, 1H)7.79-7.89(m, 1H)7.89-7.92(m, 1H).
MS ESI nega: 318[M-H]-.
이하의 참고예 92-2 내지 92-3은 3-(브로모메틸)벤젠술폰산염화물과 시판되고 있는 아민염산염을 사용하고, 참고예 16-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 29-3에 나타낸다.
[표 29-3]
참고예 93-1
3-[[3-(브로모메틸)페닐]술포닐-메틸아미노]-2,2-디메틸프로판산에틸
(1) 2-아미노-2-메틸프로판산에틸염산염(200mg)을 사용하고, 참고예 87-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2,2-디메틸-3-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]프로판산에틸(257mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(251mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 용액에, 산화은(I)(711mg) 및 요오드화메틸(190μL)을 첨가하고, 90℃에서 3시간 교반하였다. 산화은(I)(356mg) 및 요오드화메틸(95μL)을 추가하고, 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 고체를 아세트산에틸로 세정하였다. 여액 및 세정액을 합하여 감압 하에 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액으로 2회 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 분별하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하고, 2,2-디메틸-3-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]프로판산에틸(154mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(154mg)을 사용하고, 참고예 79-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2,2-디메틸-3-(메틸아미노)프로판산에틸염산염(115mg)을 회백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(32mg)을 사용하고, 참고예 16-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(40mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 392[M+H]+, 414[M+Na]+.
참고예 94-1
2-[3-(2-히드록시에틸)페녹시]-2-메틸프로판산에틸
3-(2-히드록시에틸)페놀(300mg) 및 2-브로모-2-메틸프로판산에틸(356μL)을 사용하고, 참고예 67-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(137mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25(t, J=7.1Hz, 3H)1.57-1.62(m, 1H)1.60(s, 6H)2.78-2.85(m, 2H)3.79-3.88(m, 2H)4.23(q, J=7.1Hz, 2H)6.66-6.72(m, 1H)6.73-6.77(m, 1H)6.80-6.90(m, 1H)7.14-7.20(m, 1H).
MS ESI posi: 253[M+H]+, 275[M+Na]+.
이하의 참고예 94-2는 4-(2-히드록시에틸)페놀을 사용하고, 참고예 94-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 29-4에 나타낸다.
[표 29-4]
참고예 95-1
3-[3-(2-히드록시에틸)페닐]시클로부탄-1-카르복실산에틸
(1) 2-(3-브로모페닐)에탄올(1.0g)을 사용하고, 참고예 32-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-[2-(3-브로모페닐)에톡시]옥산(1.3g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(620mg) 및 3-옥소시클로부탄카르복실산에틸(300mg)을 사용하고, 참고예 9-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-히드록시-3-[3-[2-(옥산-2-일옥시)에틸]페닐]시클로부탄-1-카르복실산에틸(250mg)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(250mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(100mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27(t, J=7.1Hz, 3H)1.37(t, J=5.9Hz, 1H)2.34-2.49(m, 2H)2.54-2.68(m, 2H)2.86(t, J=6.4Hz, 2H)3.03-3.17(m, 1H)3.37-3.51(m, 1H)3.87(td, J=6.4, 5.9Hz, 2H)4.15(q, J=7.1Hz, 2H)7.02-7.16(m, 3H)7.22-7.31(m, 1H).
MS ESI posi: 271[M+Na]+, 231[M-OH]+.
참고예 95-2
3-[4-(2-히드록시에틸)페닐]시클로부탄-1-카르복실산에틸
2-(4-브로모페닐)에탄올을 사용하고, 참고예 95-1에 기재된 방법으로 합성을 행하고, 표제 화합물의 시스 이성체인 참고예 95-2-1(56mg)을 무색 유상 물질로서, 트랜스 이성체인 참고예 95-2-2(59mg)을 무색 유상 물질로서 각각 얻었다.
참고예 95-2-1
시스체
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88-0.93(m, 1H)1.27(t, J=7.1Hz, 3H)2.33-2.47(m, 2H)2.52-2.66(m, 2H)2.85(t, J=6.5Hz, 2H)3.03-3.16(m, 1H)3.34-3.52(m, 1H)3.78-3.91(m, 2H)4.15(q, J=7.1Hz, 2H)7.15-7.23(m, 4H).
MS ESI posi: 249[M+H]+.
참고예 95-2-2
트랜스체
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.87-0.95(m, 1H)1.33-1.40(m, 3H)2.26-2.43(m, 2H)2.49-2.71(m, 2H)2.83-2.88(m, 2H)3.08-3.20(m, 1H)3.36-3.47(m, 1H)3.81-3.91(m, 2H)4.10-4.19(m, 2H)7.04-7.22(m, 4H).
이하의 참고예 96-1 및 96-2는 대응하는 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 참고예 30-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 29-5에 나타낸다.
[표 29-5]
이하의 참고예 97-1은 대응하는 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 참고예 31-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 화합물의 구조, MS 데이터를 표 29-6에 나타낸다.
[표 29-6]
참고예 98-1
3-(8-히드록시옥틸)-1,1-디옥소티에탄-3-카르보니트릴
(1) 2-(8-브로모옥톡시)옥산(2.0g)의 N,N-디메틸포름아미드(27mL) 용액에, 시아노아세트산메틸(1.22mL) 및 탄산칼륨(2.83g)을 첨가하고, 75℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 7:3)로 정제하고, 2-시아노-10-(옥산-2-일옥시)데칸산메틸(1.40g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.40g)의 아세토니트릴(15mL) 용액에, 37％ 포르말린(1.52mL) 및 트리에틸아민(63μL)을 첨가하고, 65℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하여, 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 9:11)로 정제하고, 2-시아노-2-(히드록시메틸)-10-(옥산-2-일옥시)데칸산메틸(1.5g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(1.5g)을 사용하고, 참고예 25-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2,2-비스(히드록시메틸)-10-(옥산-2-일옥시)데칸니트릴(1.09g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(546mg)의 아세트산에틸(8.7mL) 용액에, 빙냉 하에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.2mL) 및 메탄술폰산클로라이드(410μL)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉 하에 포화 중조수를 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 상 분리기에 통과시켜 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 3:7)로 정제하고, 메탄술폰산[2-시아노-2-(메틸술포닐옥시메틸)-10-(옥산-2-일옥시)데실](750mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(750mg)의 N,N-디메틸포름아미드(16mL) 용액에, 황화나트륨 9수화물(1.92g) 및 요오드화테트라부틸암모늄(118mg)을 첨가하고, 질소 분위기 하에 50℃에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차로 세정하고, 상 분리기에 통과시켜 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 내지 4:1)로 정제하고, 3-[8-(옥산-2-일옥시)옥틸]티에탄-3-카르보니트릴(36mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물(36mg)을 사용하고, 참고예 31-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-[8-(옥산-2-일옥시)옥틸]-1,1-디옥소티에탄-3-카르보니트릴(28mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(7) 상기 (6)에서 얻어진 화합물(28mg)을 사용하고, 참고예 31-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(16mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18-1.61(m, 13H)2.00-2.06(m, 2H)3.62-3.69(m, 2H)4.09-4.15(m, 2H)4.57-4.63(m, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 282[M+Na]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 294[M+Cl]-.
참고예 99-1
3-(8-히드록시옥틸)옥솔란-3-카르복실산tert-부틸
(1) 질소 분위기 하에, 3-테트라히드로푸란카르복실산tert-부틸(5.00g) 및 2-(8-브로모옥톡시)옥산(8.51g)의 테트라히드로푸란(97mL) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 헥사메틸디실라잔칼륨(0.5mol/L 톨루엔 용액, 90mL)을 적하하였다. 혼합물을 실온까지 승온하면서 4시간 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 내지 3:2)로 정제하고, 3-[8-(옥산-2-일옥시)옥틸]옥솔란-3-카르복실산tert-부틸을 포함하는 혼합물(750mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(750mg)을 사용하고, 참고예 31-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(500mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11-1.40(m, 12H)1.45(s, 9H)1.42-1.48(m, 1H)1.65-1.77(m, 2H)2.35-2.46(m, 2H)3.51(d, J=8.7Hz, 1H)3.64(t, J=6.6Hz, 2H)3.77-3.91(m, 2H)4.07(d, J=8.7Hz, 1H).
MS ESI posi: 323[M+H]+.
이하의 참고예 99-2는 2-테트라히드로푸란카르복실산을 사용하고, 참고예 29-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 또한, 이하의 참고예 99-3은 옥세탄-2-카르복실산메틸을 사용하고, 참고예 99-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 29-7에 나타낸다.
[표 29-7]
참고예 100-1
3-[4-(히드록시메틸)페닐]-2,2-디메틸프로판산에틸
(1) 4-(브로모메틸)벤조산(1.0g)을 사용하고, 참고예 15-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, [4-(브로모메틸)페닐]메탄올(931mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(931mg)을 사용하고, 참고예 32-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-[[4-(브로모메틸)페닐]메톡시]옥산(1.14g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(300mg)을 사용하고, 참고예 29-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2,2-디메틸-3-[4-(옥산-2-일옥시메틸)페닐]프로판산에틸(300mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(300mg)을 사용하고, 참고예 38-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(164mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17(s, 6H)1.24(t, J=7.1Hz, 3H)1.59(t, J=5.8Hz, 1H)2.85(s, 2H)4.12(q, J=7.1Hz, 2H)4.66(d, J=5.8Hz, 2H)7.11(d, J=7.9Hz, 2H)7.26(d, J=7.9Hz, 2H).
MS ESI posi: 259[M+Na]+, 219[M-OH]+.
참고예 101-1
3-[[4-(2-히드록시에틸)페닐]메틸]옥세탄-3-카르복실산메틸
(1) 2-[4-(브로모메틸)페닐]아세트산(2.34g)을 사용하고, 참고예 15-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-[4-(브로모메틸)페닐]에탄올(2.17g)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(2.17g)을 사용하고, 참고예 32-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-[2-[4-(브로모메틸)페닐]에톡시]옥산(2.53g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(349mg) 및 옥세탄-3-카르복실산메틸(100μL)을 사용하고, 참고예 29-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-[[4-[2-(옥산-2-일옥시)에틸]페닐]메틸]옥세탄-3-카르복실산메틸(104mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(104mg)을 사용하고, 참고예 57-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(72.8mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.83(t, J=6.4Hz, 2H)3.33(s, 2H)3.72(s, 3H)3.80-3.89(m, 2H)4.59(d, J=6.4Hz, 2H)4.90(d, J=6.4Hz, 2H)7.05(d, J=7.7Hz, 2H)7.14(d, J=7.7Hz, 2H).
MS ESI posi: 251[M+H]+, 273[M+Na]+.
참고예 101-2
1-[[4-(2-히드록시에틸)페닐]메틸]시클로프로판-1-카르복실산에틸
(1) 참고예 101-1-(2)에서 얻어진 화합물(488mg) 및 시클로프로판카르보니트릴(100μL)을 사용하고, 참고예 29-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 1-[[4-[2-(옥산-2-일옥시)에틸]페닐]메틸]시클로프로판-1-카르보니트릴(172mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(172mg)을 사용하고, 참고예 39-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 1-[[4-[2-(옥산-2-일옥시)에틸]페닐]메틸]시클로프로판-1-카르복실산을 포함하는 혼합물(165mg)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물(165mg)을 사용하고, 참고예 60-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(45.5mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.77-0.82(m, 2H)1.18(t, J=7.1Hz, 3H)1.24-1.29(m, 2H)2.84(t, J=6.4Hz, 2H)2.95(s, 2H)3.80-3.89(m, 2H)4.08(q, J=7.1Hz, 2H)7.10-7.15(m, 2H)7.17-7.21(m, 2H).
MS ESI posi: 249[M+H]+, 271[M+Na]+.
참고예 102-1
3-[[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]메틸]옥세탄-3-카르복실산메틸
(1) 3-브로모-2-플루오로벤조산(10.4g)을 사용하고, 참고예 18-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-브로모-2-플루오로벤조산메틸(11.0g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(11.0g)을 사용하고, 참고예 52-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-에테닐-2-플루오로벤조산메틸(7.0g)을 주황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(7.0g)을 사용하고, 참고예 52-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-(1,2-디히드록시에틸)-2-플루오로벤조산메틸(7.3g)을 무색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(3.8g)의 1,4-디옥산(59mL) 용액에, 물(30mL) 및 과요오드산나트륨(7.6g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 빙냉하고, 수소화붕소나트륨(1.0g)을 첨가하고, 동일 온도에서 15분 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 1:1)로 정제하고, 2-플루오로-3-(히드록시메틸)벤조산메틸(3.3g)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(3.3g)을 사용하고, 참고예 32-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-플루오로-3-(옥산-2-일옥시메틸)벤조산메틸(4.2g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물(4.2g)을 사용하고, 참고예 25-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, [2-플루오로-3-(옥산-2-일옥시메틸)페닐]메탄올(3.3g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(7) 상기 (6)에서 얻어진 화합물(3.3g)을 사용하고, 참고예 90-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-[[3-(브로모메틸)-2-플루오로페닐]메톡시]옥산(1.2g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(8) 상기 (7)에서 얻어진 화합물(649mg) 및 옥세탄-3-카르복실산메틸(200mg)을 사용하고, 참고예 29-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-[[2-플루오로-3-(옥산-2-일옥시메틸)페닐]메틸]옥세탄-3-카르복실산메틸(161mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(9) 상기 (8)에서 얻어진 화합물(161mg)을 사용하고, 참고예 31-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(100mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.38(s, 2H)3.71(s, 3H)4.62(d, J=6.4Hz, 2H)4.75(d, J=5.9Hz, 2H)4.90(d, J=6.4Hz, 2H)6.97-7.12(m, 2H)7.29-7.37(m, 1H).
MS ESI posi: 277[M+Na]+.
이하의 참고예 102-2는 참고예 102-1-(7)에서 얻어진 화합물 및 시클로프로판카르복실산tert-부틸을 사용하고, 참고예 29-1-(1) 및 참고예 31-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 29-8에 나타낸다.
[표 29-8]
참고예 102-3
3-[[2-플루오로-3-(2-히드록시에틸)페닐]메틸]옥세탄-3-카르복실산메틸
(1) 참고예 102-1-(3)에서 얻어진 화합물(3.5g)의 아세톤(16mL) 용액에, 2,2-디메톡시프로판(16mL) 및 p-톨루엔술폰산피리디늄(410mg)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-플루오로벤조산메틸(4.2g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(4.2g)을 사용하고, 참고예 25-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, [3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-플루오로페닐]메탄올(3.6g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(3.6g)을 사용하고, 참고예 90-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 4-[3-(브로모메틸)-2-플루오로페닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란(2.5g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(747mg) 및 옥세탄-3-카르복실산메틸(300mg)을 사용하고, 참고예 29-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-[[2-플루오로-3-[2-(옥산-2-일옥시)에틸]페닐]메틸]옥세탄-3-카르복실산메틸(170mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(170mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(57mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.90(t, J=6.4Hz, 2H)3.36(s, 2H)3.72(s, 3H)3.85(q, J=6.4Hz, 2H)4.61(d, J=6.4Hz, 2H)4.89(d, J=6.4Hz, 2H)6.93-7.04(m, 2H)7.11-7.18(m, 1H).
MS ESI posi: 269[M+H]+, 291[M+Na]+.
이하의 참고예 102-4는 참고예 102-2-(3)에서 얻어진 화합물 및 시클로프로판카르복실산tert-부틸을 사용하고, 참고예 29-1-(1) 및 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 29-9에 나타낸다.
[표 29-9]
이하의 참고예 103-1은 참고예 32-1-(1)에서 얻어진 화합물 및 2-히드록시프로피온산메틸을 사용하고, 참고예 38-4에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 29-10에 나타낸다.
[표 29-10]
참고예 104-1
2-(7-히드록시헵톡시)아세트산에틸
(1) 헵탄-1,7-디올(25g)의 톨루엔(378mL) 현탁액에, 빙냉 하에 트리에틸아민(52.7mL), N,N-디메틸아미노피리딘(1.85g) 및 염화p-톨루엔술폰산(37.9g)을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물에, 빙냉 하에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:2 내지 1:3)로 정제하고, 4-메틸벤젠술폰산7-히드록시헵틸(31.4g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(31.4g)을 사용하고, 참고예 32-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 4-메틸벤젠술폰산7-(옥산-2-일옥시)헵틸(35.8g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(200mg)을 사용하고, 참고예 36-1-(3)에 기재된 반응을 70℃에서 행하고, 2-[7-(옥산-2-일옥시)헵톡시]아세트산에틸(46mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(120mg)을 사용하고, 참고예 31-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(65mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25-1.31(m, 3H)1.32-1.45(m, 6H)1.56-1.69(m, 4H)3.52(t, J=6.6Hz, 2H)3.59-3.68(m, 2H)4.06(s, 2H)4.22(q, J=7.1Hz, 2H).
참고예 104-2
2-(7-히드록시헵톡시)부탄산에틸
(1) 참고예 104-1-(3)에서 얻어진 화합물(200mg)의 테트라히드로푸란(2.2mL) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 헥사메틸디실라잔리튬(1.3mol/L 테트라히드로푸란 용액, 0.61mL)을 첨가하고, 동일 온도에서 30분 교반한 후, 요오드화에틸(63.5μL)을 적하하였다. 적하 종료 후, 혼합물을 천천히 실온까지 승온하면서, 15시간 교반하였다. 이 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=49:1 내지 4:1)로 정제하고, 2-[7-(옥산-2-일옥시)헵톡시]부탄산에틸을 포함하는 혼합물(100mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(100mg)을 사용하고, 참고예 31-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(55mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97(t, J=7.5Hz, 3H)1.29(t, J=7.2Hz, 3H)1.32-1.42(m, 6H)1.57-1.68(m, 4H)1.68-1.81(m, 2H)3.26-3.37(m, 1H)3.50-3.70(m, 3H)3.73(dd, J=7.3, 5.4Hz, 1H)4.18-4.28(m, 2H).
MS ESI posi: 247[M+H]+.
이하의 참고예 104-3 내지 104-5는 참고예 104-1-(2)에서 얻어진 화합물 및 대응하는 시판되고 있는 알코올을 사용하고, 참고예 104-1-(3) 및 (4)에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 또한, 이하의 참고예 104-6은 대응하는 시판되고 있는 디올을 사용하고, 참고예 104-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 29-11에 나타낸다.
[표 29-11]
참고예 105-1
3-(7-히드록시헵톡시)옥세탄-3-카르복실산메틸
(1) 헵탄-1,7-디올(10.0g)을 사용하고, 참고예 32-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 7-(옥산-2-일옥시)헵탄-1-올(8g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(7.0g)의 클로로포름(50mL) 용액에, 반응 용기를 수욕에서 냉각시키면서 아세트산로듐(II)(71.5mg)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 교반한 후, 디아조말론산디메틸(5.1g)의 클로로포름(20mL) 용액을 5분에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 혼합물을 실온에서 2일간 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 진탕하고, 상 분리기를 사용하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 하에 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 내지 3:2)로 정제하고, 2-[7-(옥산-2-일옥시)헵톡시]프로판이산디메틸(11.5g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(10g) 및 탄산수소나트륨(243mg)의 메탄올(29mL)/물(14mL) 용액에, 빙냉 하에 포르말린(37％, 2.4mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 트리에틸아민(4.0mL)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=23:2 내지 1:2)로 정제하고, 2-(히드록시메틸)-2-[7-(옥산-2-일옥시)헵톡시]프로판이산디메틸(5.6g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(5.6g) 및 tert-부틸디페닐클로로실란(6.1g)을 사용하고, 참고예 40-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]-2-[7-(옥산-2-일옥시)헵톡시]프로판이산디메틸(10g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(5.0g)을 사용하고, 참고예 25-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]-2-[7-(옥산-2-일옥시)헵톡시]프로판-1,3-디올(3.5g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물(1.0g)의 테트라히드로푸란(7.2mL) 용액에, 빙냉 하에 n-부틸리튬(1.6mol/L 헥산 용액, 1.2mL)을 천천히 첨가하고, 동일 온도에서 20분 교반하였다. 이 혼합물에 염화p-톨루엔술폰산(380mg)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액을 첨가하고, 1시간 교반하였다. 또한 n-부틸리튬(1.6mol/L 헥산 용액, 1.2mL)을 첨가하고, 빙냉 하에 40분, 실온에서 10분, 70℃에서 8시간, 이어서 실온에서 2일간 교반하였다. 이 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 내지 3:2)로 정제하고, tert-부틸-[[3-[7-(옥산-2-일옥시)헵톡시]옥세탄-3-일]메톡시]-디페닐실란(630mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(7) 상기 (6)에서 얻어진 화합물(630mg)을 사용하고, 참고예 50-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, [3-[7-(옥산-2-일옥시)헵톡시]옥세탄-3-일]메탄올(360mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(8) 상기 (7)에서 얻어진 화합물(360mg)을 사용하고, 참고예 77-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-[7-(옥산-2-일옥시)헵톡시]옥세탄-3-카르복실산(315mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
(9) 상기 (8)에서 얻어진 화합물(310mg)을 사용하고, 참고예 12-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-[7-(옥산-2-일옥시)헵톡시]옥세탄-3-카르복실산메틸을 포함하는 혼합물을 얻었다.
(10) 상기 (9)에서 얻어진 혼합물을 사용하고, 참고예 31-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(130mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29-1.75(m, 10H)3.37(t, J=6.5Hz, 2H)3.65(t, J=6.5Hz, 2H)3.85(s, 3H)4.69(d, J=6.9Hz, 2H)4.86(d, J=6.9Hz, 2H).
이하의 참고예 106-1은 대응하는 시판되고 있는 알코올을 사용하고, 참고예 41-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 29-12에 나타낸다.
[표 29-12]
참고예 107-1
(E)-3-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]프로프-2-엔산2-메틸프로필
(1) 3-브로모-2-플루오로벤조산(1.0g)을 사용하고, 참고예 15-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, (3-브로모-2-플루오로페닐)메탄올을 포함하는 혼합물(1.07g)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(1.07g)을 사용하고, 참고예 41-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(640mg)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.99(d, J=6.7Hz, 6H)1.77-1.83(m, 1H)1.94-2.09(m, 1H)4.00(d, J=6.7Hz, 2H)4.76-4.83(m, 2H)6.55(d, J=16.2Hz, 1H)7.14-7.21(m, 1H)7.44-7.54(m, 2H)7.83(d, J=16.2Hz, 1H).
MS ESI posi: 253[M+H]+, 275[M+Na]+.
이하의 참고예 107-2는 시판되고 있는 4-브로모-3-플루오로페닐아세트산을 사용하고, 참고예 107-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 29-13에 나타낸다.
[표 29-13]
참고예 108-1
2-[4-(히드록시메틸)페닐]시클로프로판-1-카르복실산에틸
(1) 참고예 44-1-(1)에서 얻어진 화합물(4.85g)을 사용하고, 참고예 32-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, (E)-3-[4-(옥산-2-일옥시메틸)페닐]프로프-2-엔산에틸(7.49g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 트리메틸술폭소늄요오다이드(4.5g)의 디메틸술폭시드(17mL) 현탁액을 빙냉하고, 여기에 질소 분위기 하에 수소화나트륨(60％ 광물유 분산, 0.83g)을 첨가하고, 실온에서 15분 교반하였다. 여기에 빙냉 하에 상기 (1)에서 얻어진 화합물(5.0g)의 디메틸술폭시드(15mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 빙냉 하에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시켜 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 내지 4:1)로 정제하고, 2-[4-(옥산-2-일옥시메틸)페닐]시클로프로판-1-카르복실산에틸(3.2g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(3.2g)을 사용하고, 참고예 38-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(2.05g)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28(t, J=7.1Hz, 3H)1.56-1.65(m, 2H)1.83-1.93(m, 1H)2.47-2.56(m, 1H)4.17(q, J=7.1Hz, 2H)4.66(d, J=5.4Hz, 2H)7.10(d, J=7.9Hz, 2H)7.27(d, J=7.9Hz, 2H).
MS ESI posi: 203[M-OH]+.
참고예 109-1
2-[3-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐]시클로프로판-1-카르복실산에틸
(1) 4-브로모-2-플루오로벤질알코올(3.7g)을 사용하고, 참고예 41-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, (E)-3-[3-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐]프로프-2-엔산에틸(4.0g)을 황색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(4.0g)을 사용하고, 참고예 108-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(1.3g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28(t, J=7.1Hz, 3H)1.58-1.64(m, 1H)1.67-1.74(m, 1H)1.84-1.93(m, 1H)2.45-2.54(m, 1H)4.17(q, J=7.1Hz, 2H)4.72(d, J=6.0Hz, 2H)6.74-6.82(m, 1H)6.84-6.93(m, 1H)7.29-7.35(m, 1H).
MS ESI posi: 221[M-OH]+.
참고예 109-2
2-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]시클로프로판-1-카르복실산에틸(광학 활성체)
(1) 참고예 107-1-(1)에서 얻어진 화합물(2.45g)을 사용하고, 참고예 109-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물의 라세미체(360mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 라세미체(115mg)를 키랄 칼럼을 구비한 SFC로 광학 분할하였다. 유지 시간이 짧은 성분인 참고예 109-2-1(43mg)을 무색 고체로서 얻었다. 또한, 유지 시간이 긴 성분인 참고예 109-2-2(43mg)를 무색 고체로서 얻었다.
참고예 109-2-1(유지 시간이 짧은 이성체, 유지 시간: 5.27min)
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29(t, J=7.1Hz, 3H)1.32-1.38(m, 1H)1.57-1.64(m, 1H)1.71-1.78(m, 1H)1.87-1.97(m, 1H)2.62-2.71(m, 1H)4.19(q, J=7.1Hz, 2H)4.76(d, J=4.8Hz, 2H)6.87-6.95(m, 1H)7.02-7.10(m, 1H)7.27-7.32(m, 1H).
MS ESI posi: 239[M+H]+, 261[M+Na]+.
참고예 109-2-2(유지 시간이 긴 이성체, 유지 시간: 6.29min)
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29(t, J=7.1Hz, 3H)1.32-1.38(m, 1H)1.57-1.64(m, 1H)1.71-1.78(m, 1H)1.87-1.97(m, 1H)2.62-2.71(m, 1H)4.19(q, J=7.1Hz, 2H)4.76(d, J=4.8Hz, 2H)6.87-6.95(m, 1H)7.02-7.10(m, 1H)7.27-7.32(m, 1H).
MS ESI posi: 239[M+H]+, 261[M+Na]+, 221[M-OH]+.
참고예 110-1
2-[3-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐]시클로프로판-1-카르복실산에틸
(1) 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산(3.0g)을 사용하고, 참고예 107-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, (E)-3-[3-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐]프로프-2-엔산에틸(2.7g)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.0g)을 사용하고, 참고예 108-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(150mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23-1.39(m, 5H)1.56-1.63(m, 1H)1.82-1.91(m, 1H)2.43-2.53(m, 1H)2.88(t, J=6.5Hz, 2H)3.84(td, J=6.5, 6.1Hz, 2H)4.17(q, J=7.1Hz, 2H)6.77(d, J=10.9Hz, 1H)6.85(d, J=7.9Hz, 1H)7.10-7.19(m, 1H).
MS ESI posi: 253[M+H]+.
이하의 참고예 110-2 내지 110 내지 3은 대응하는 시판되고 있는 카르복실산을 사용하고, 참고예 110-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 29-14에 나타낸다.
[표 29-14]
참고예 110-4
참고예 110-1을 키랄 칼럼을 구비한 HPLC를 사용하여 광학 분할하였다.
참고예 110-4-1(유지 시간이 짧은 이성체, 유지 시간: 4.58min)
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23-1.39(m, 5H)1.56-1.63(m, 1H)1.82-1.91(m, 1H)2.43-2.53(m, 1H)2.88(t, J=6.5Hz, 2H)3.84(td, J=6.5, 6.1Hz, 2H)4.17(q, J=7.1Hz, 2H)6.77(d, J=10.9Hz, 1H)6.85(d, J=7.9Hz, 1H)7.10-7.19(m, 1H).
MS ESI posi: 253[M+H]+.
참고예 110-4-2(유지 시간이 긴 이성체, 유지 시간: 5.40min)
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23-1.39(m, 5H)1.56-1.63(m, 1H)1.82-1.91(m, 1H)2.43-2.53(m, 1H)2.88(t, J=6.5Hz, 2H)3.84(td, J=6.5, 6.1Hz, 2H)4.17(q, J=7.1Hz, 2H)6.77(d, J=10.9Hz, 1H)6.85(d, J=7.9Hz, 1H)7.10-7.19(m, 1H).
MS ESI posi: 253[M+H]+.
참고예 110-5
참고예 110-3을 키랄 칼럼을 구비한 HPLC를 사용하여 광학 분할하였다.
참고예 110-5-1(유지 시간이 짧은 이성체, 유지 시간: 4.62min)
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24-1.40(m, 5H)1.56-1.63(m, 1H)1.86-1.97(m, 1H)2.61-2.72(m, 1H)2.92(t, J=6.5Hz, 2H)3.83-3.91(m, 2H)4.18(q, J=7.2Hz, 2H)6.79-6.88(m, 1H)6.95-7.04(m, 1H)7.05-7.13(m, 1H).
MS ESI posi: 253[M+H]+, 275[M+Na]+.
참고예 110-5-2(유지 시간이 긴 이성체, 유지 시간: 6.37min)
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24-1.42(m, 5H)1.56-1.64(m, 1H)1.87-1.96(m, 1H)2.62-2.72(m, 1H)2.92(t, J=6.5Hz, 2H)3.83-3.92(m, 2H)4.18(q, J=7.2Hz, 2H)6.79-6.88(m, 1H)6.96-7.03(m, 1H)7.05-7.13(m, 1H).
MS ESI posi: 253[M+H]+, 275[M+Na]+.
참고예 111-1
시스-2-[4-플루오로-3-(2-히드록시에틸)페닐]시클로프로판-1-카르복실산에틸
(1) 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)아세트산(6.0g)을 사용하고, 참고예 15-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)에탄올(6.0g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(6.0g)을 사용하고, 참고예 40-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)에톡시-tert-부틸-디메틸실란(8.6g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(3.5g)을 사용하고, 참고예 52-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, tert-부틸-[2-(5-에테닐-2-플루오로페닐)에톡시]-디메틸실란(1.8g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(1.8g)의 테트라히드로푸란(22mL) 용액에, 아세트산팔라듐(II)(0.15g)을 첨가하여 교반하고, 질소 분위기 하에서 디아조아세트산에틸(15％ 톨루엔 용액, 8.3mL)의 디에틸에테르(5mL) 용액을 25분 정도에 걸쳐 천천히 적하하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 후, 아세트산팔라듐(II)(0.15g)을 추가하고, 디아조아세트산에틸(15％ 톨루엔 용액, 8.3mL)의 디에틸에테르(5mL) 용액을 적하하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하고, 2-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-플루오로페닐]시클로프로판-1-카르복실산에틸을 포함하는 혼합물(1.82g)을 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 혼합물(1.82g)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에, 물(3.0mL) 및 아세트산(5.0mL)을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 10％ 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성으로 하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 1:4)로 반복 정제하고, 표제 화합물(497mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다. 또한, 트랜스 이성체인 참고예 111-1-2(505mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.03(t, J=7.1Hz, 3H)1.22-1.39(m, 2H)1.61-1.70(m, 1H)2.00-2.11(m, 1H)2.47-2.58(m, 1H)2.81-2.94(m, 2H)3.76-3.97(m, 4H)6.89-6.97(m, 1H)7.08-7.17(m, 2H).
MS ESI posi: 253[M+H]+, 275[M+Na]+.
참고예 111-2
트랜스-2-[4-플루오로-3-(2-히드록시에틸)페닐]시클로프로판-1-카르복실산에틸(광학 활성체)
참고예 111-1-2를 키랄 칼럼을 구비한 HPLC를 사용하여 광학 분할하였다.
참고예 111-2-1(유지 시간이 짧은 이성체, 유지 시간: 6.06min)
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21-1.32(m, 4H)1.53-1.61(m, 1H)1.75-1.92(m, 1H)2.43-2.54(m, 1H)2.88(t, J=6.5Hz, 2H)3.86(t, J=6.5Hz, 2H)4.17(q, J=7.1Hz, 2H)6.90-7.02(m, 3H).
MS ESI posi: 253[M+H]+, 275[M+Na]+.
참고예 111-2-2(유지 시간이 긴 이성체, 유지 시간: 6.81min)
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21-1.32(m, 4H)1.53-1.61(m, 1H)1.75-1.92(m, 1H)2.43-2.54(m, 1H)2.88(t, J=6.5Hz, 2H)3.86(t, J=6.5Hz, 2H)4.17(q, J=7.1Hz, 2H)6.90-7.02(m, 3H).
MS ESI posi: 253[M+H]+, 275[M+Na]+.
참고예 111-3
시스-2-[3-플루오로-5-(2-히드록시에틸)페닐]시클로프로판-1-카르복실산에틸
2-(3-브로모-5-플루오로페닐)아세트산(4.12g)을 사용하고, 참고예 111-1에 기재된 방법과 동일하게 하여 합성을 행하고, 표제 화합물(565mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다. 또한, 트랜스 이성체인 참고예 111-3-2(610mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04(t, J=7.1Hz, 3H)1.29-1.40(m, 1H)1.63-1.73(m, 1H)1.99-2.18(m, 1H)2.47-2.60(m, 1H)2.82(t, J=6.3Hz, 2H)3.75-3.99(m, 4H)6.73-6.95(m, 3H).
MS ESI posi: 253[M+H]+, 275[M+Na]+.
참고예 111-4
트랜스-2-[3-플루오로-5-(2-히드록시에틸)페닐]시클로프로판-1-카르복실산에틸(광학 활성체)
참고예 111-3-2를 키랄 칼럼을 구비한 HPLC를 사용하여 광학 분할하였다.
참고예 111-4-1(유지 시간이 짧은 이성체, 유지 시간: 4.51min)
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28(t, J=6.9Hz, 3H)1.49-1.70(m, 2H)1.84-1.93(m, 1H)2.44-2.52(m, 1H)2.83(t, J=6.4Hz, 2H)3.86(t, J=6.4Hz, 2H)4.17(q, J=6.9Hz, 2H)6.58-6.67(m, 1H)6.71-6.86(m, 2H).
MS ESI posi: 253[M+H]+, 275[M+Na]+.
참고예 111-4-2(유지 시간이 긴 이성체, 유지 시간: 5.42min)
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28(t, J=6.9Hz, 3H)1.49-1.70(m, 2H)1.84-1.93(m, 1H)2.44-2.52(m, 1H)2.83(t, J=6.4Hz, 2H)3.86(t, J=6.4Hz, 2H)4.17(q, J=6.9Hz, 2H)6.58-6.67(m, 1H)6.71-6.86(m, 2H).
MS ESI posi: 253[M+H]+, 275[M+Na]+.
참고예 112-1
6-(5-히드록시펜틸)피리딘-2-카르복실산에틸
(1) 6-브로모피리딘-2-카르복실산에틸(800mg)을 사용하고, 참고예 46-1-(1)에 기재된 반응을 테트라히드로푸란 용매 중, 실온에서 실시하고, 6-(5-히드록시펜트-1-인일)피리딘-2-카르복실산에틸(280mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(280mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(130mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37-1.50(m, 5H)1.60-1.69(m, 2H)1.73-1.87(m, 2H)2.92(t, J=7.8Hz, 2H)3.66(t, J=6.5Hz, 2H)4.47(q, J=7.1Hz, 2H)7.33(d, J=7.8Hz, 1H)7.73(dd, J=7.8, 7.7Hz, 1H)7.93(d, J=7.7Hz, 1H).
MS ESI posi: 238[M+H]+.
이하의 참고예 112-2 내지 112-3은 대응하는 시판되고 있는 브롬화아릴을 사용하고, 참고예 112-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 29-15에 나타낸다.
[표 29-15]
참고예 113-1
7-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-카르복실산에틸
(1) 참고예 53-1에서 얻어진 화합물(1.00g)을 사용하고, 참고예 63-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 7-포르밀-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-카르복실산에틸(962mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 아르곤 분위기 하에, (메톡시메틸)트리페닐포스포늄클로라이드(1.01g)의 톨루엔(6.5mL) 용액에 tert-부톡시칼륨(330mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응 용액에, 빙냉 하에 상기 (1)에서 얻어진 화합물(459mg)의 톨루엔(4.0mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 다시 반응계를 빙냉하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하고, 7-[(E)-2-메톡시에테닐]-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-카르복실산에틸(230mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(230mg)의 아세토니트릴(8.0mL) 용액에, 물(1.0mL) 및 농염산(220μL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 남은 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 분리하여 감압 하에 농축시킴으로써, 7-(2-옥소에틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-카르복실산에틸을 포함하는 혼합물(241mg)을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 혼합물(241mg)을 사용하고, 참고예 53-1-(6)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(131mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30(t, J=7.1Hz, 3H)2.10-2.33(m, 2H)2.66-2.90(m, 4H)3.71-3.98(m, 2H)4.20-4.40(m, 2H)4.66-4.74(m, 1H)6.74(d, J=7.8Hz, 1H)6.82(s, 1H)6.98(d, J=7.8Hz, 1H).
MS ESI posi: 251[M+H]+, 273[M+Na]+.
참고예 114-1
6-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-카르복실산에틸
(1) 참고예 60-2-(1)에서 얻어진 화합물(513mg)을 사용하고, 참고예 52-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 6-에테닐-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-카르복실산에틸(343mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(343mg)을 사용하고, 참고예 52-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 6-(1,2-디히드록시에틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-카르복실산에틸(370mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(370mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(91mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23-1.33(m, 4H)2.12-2.33(m, 2H)2.66-2.91(m, 4H)3.75-3.90(m, 2H)4.20-4.33(m, 1H)4.64-4.74(m, 1H)6.84-6.92(m, 2H)6.98(d, J=8.1Hz, 1H).
MS ESI posi: 251[M+H]+, 273[M+Na]+.
참고예 115-1
8-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-카르복실산메틸
(1) 8-브로모-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-카르복실산(850mg)을 사용하고, 참고예 12-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 8-브로모-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-카르복실산메틸(700mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(300mg)을 사용하고, 참고예 52-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 8-에테닐-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-카르복실산메틸(215mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(210mg)을 아세톤(971μL), 아세토니트릴(971μL) 및 물(971μL)에 용해시켰다. 이 혼합물에, 빙냉 하에 사산화오스뮴(마이크로캡슐 담지, 10％ 오스뮴, 124mg) 및 4-메틸모르폴린-N-옥시드(137mg)를 첨가하고, 실온에서 14시간, 60℃에서 1시간 반 교반하였다. 혼합물에 4-메틸모르폴린-N-옥시드(114mg)를 첨가하고, 실온에서 1시간, 80℃에서 3시간 반 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 촉매를 여과 분별하여 아세트산에틸로 세정하였다. 여액 및 세정액을 합하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=22:3 내지 아세트산에틸만)로 정제하고, 8-(1,2-디히드록시에틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-카르복실산메틸을 포함하는 혼합물(30mg)을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 혼합물(30mg)을 사용하고, 참고예 45-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(15mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.87(t, J=6.4Hz, 2H)2.98-3.17(m, 3H)3.75(s, 3H)3.80-3.88(m, 2H)4.07-4.18(m, 1H)4.44-4.51(m, 1H)6.79-6.88(m, 1H)6.95-7.06(m, 2H).
MS ESI posi: 237[M+H]+, 259[M+Na]+, 219[M-OH]+.
참고예 116-1
7-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-카르복실산에틸
(1) 질소 분위기 하에, 7-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조푸란-4-온(950mg)의 테트라히드로푸란(13.9mL) 용액에, -78℃에서 헥사메틸디실라잔리튬(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 4.60mL)을 첨가하고, 동일 온도에서 30분 교반하였다. 여기에 시아노포름산에틸(455μL)을 첨가하고, 빙냉 하에 2시간 교반하였다. 다시 -78℃로 냉각시키고, 헥사메틸디실라잔리튬(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 4.60mL)을 첨가하여 빙냉 하에 2시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 2:3)로 정제하고, 7-브로모-4-옥소-2,3-디히드로크로멘-3-카르복실산에틸(630mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(630mg)을 사용하고, 참고예 53-1-(6)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 7-브로모-4-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-카르복실산에틸(330mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(3) 질소 분위기 하에, 상기 (2)에서 얻어진 화합물(330mg)의 클로로포름(11mL) 용액을 빙냉하고, 여기에 디페닐비스[1-페닐-1-(트리플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로에톡시]황(IV)(1.11g)을 첨가하고, 실온에서 5시간 반 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 2:3)로 정제하고, 7-브로모-2H-크로멘-3-카르복실산에틸(293mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(4) 마이크로웨이브 반응 시험관에서, 상기 (3)에서 얻어진 화합물(293mg), N-포르밀사카린(328mg), 탄산나트륨(165mg), 트리에틸실란(215μL), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(66.2mg) 및 아세트산팔라듐(II)(23.2mg)을 N,N-디메틸포름아미드(2.59mL) 중에서 혼합하고, 용기 내의 대기를 질소로 치환하여 밀봉하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 110℃에서 2시간 반 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 주입하여 아세트산에틸:톨루엔=1:1 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 3:2)로 정제하고, 7-포르밀-2H-크로멘-3-카르복실산에틸(50mg)을 황색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(50mg)을 사용하고, 참고예 54-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(28mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29(t, J=7.1Hz, 3H)2.94-3.12(m, 3H)4.08-4.15(m, 1H)4.20(q, J=7.1Hz, 2H)4.38-4.49(m, 1H)4.61(s, 2H)6.80-6.92(m, 2H)7.05-7.11(m, 1H).
MS ESI posi: 259[M+Na]+, 219[M-OH]+.
참고예 117-1
7-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-카르복실산에틸
(1) 7-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조푸란-4-온(2.5g)을 사용하고, 참고예 52-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 7-에테닐-2,3-디히드로크로멘-4-온(1.64g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.64g)을 사용하고, 참고예 52-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 7-(1,2-디히드록시에틸)-2,3-디히드로크로멘-4-온(2.18g)을 무색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(2.18g)을 사용하고, 참고예 102-2-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,3-디히드로크로멘-4-온(1.83g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(1.83g)을 사용하고, 참고예 116-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-4-옥소-2,3-디히드로크로멘-3-카르복실산에틸(1.55g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(1.55g)을 사용하고, 참고예 53-1-(6)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-4-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-카르복실산에틸(1.05g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물(120mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(92mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29(t, J=7.1Hz, 3H)1.37(t, J=5.9Hz, 1H)2.79(t, J=6.5Hz, 2H)2.95-3.09(m, 3H)3.84(td, J=6.5, 5.9Hz, 2H)4.05-4.15(m, 1H)4.20(q, J=7.1Hz, 2H)4.38-4.48(m, 1H)6.68-6.78(m, 2H)7.03(d, J=7.7Hz, 1H).
MS ESI posi: 251[M+H]+, 233[M-OH]+.
이하의 참고예 117-2는 대응하는 시판되고 있는 브로모-3,4-디히드로-2H-벤조푸라논을 사용하고, 참고예 117-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 29-16에 나타낸다.
[표 29-16]
참고예 118-1
5-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-카르복실산에틸
(1) 1-(2,6-디히드록시페닐)에타논(5.3g)을 사용하고, 참고예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 1-[2,6-비스(페닐메톡시)페닐]에타논(9.9g)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(8.2g) 및 2-옥소아세트산에틸(47％ 톨루엔 용액, 6.4mL)을 사용하고, 참고예 29-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 4-[2,6-비스(페닐메톡시)페닐]-2-히드록시-4-옥소부탄산에틸(8.5g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(3.0g)을 사용하고, 참고예 28-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 4-[2,6-비스(페닐메톡시)페닐]-2,4-디히드록시부탄산에틸(1.61g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(1.61g)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 4-(2,6-디히드록시페닐)-2-히드록시부탄산에틸(382mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(340mg)을 사용하고, 참고예 6-2에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 5-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-카르복실산에틸(293mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물(293mg)을 사용하고, 참고예 53-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-카르복실산에틸(364mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(7) 상기 (6)에서 얻어진 화합물(364mg)을 사용하고, 참고예 102-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 5-에테닐-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-카르복실산에틸(167mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(8) 상기 (7)에서 얻어진 화합물(167mg)을 사용하고, 참고예 52-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 5-(1,2-디히드록시에틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-카르복실산에틸(163mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(9) 상기 (8)에서 얻어진 화합물(163mg)을 사용하고, 참고예 102-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(136mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30(t, J=7.1Hz, 3H)2.15-2.26(m, 1H)2.26-2.39(m, 1H)2.74-2.93(m, 2H)4.26(q, J=7.1Hz, 2H)4.64(s, 2H)4.69(dd, J=7.6, 3.5Hz, 1H)6.90-6.98(m, 2H)7.09-7.18(m, 1H).
MS ESI posi: 259[M+Na]+, 219[M-OH]+.
참고예 119-1
3-[5-(브로모메틸)피리딘-2-일]옥시-2,2-디메틸프로판산메틸
(1) 3-히드록시-2,2-디메틸프로판산메틸(1.40mL) 및 5-메틸피리딘-2-올(1.0g)을 사용하고, 참고예 6-2에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2,2-디메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)옥시프로판산메틸(1.08g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.08g)을 사용하고, 참고예 12-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물을 포함하는 혼합물(1.36g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30(s, 6H)3.69(s, 3H)4.33(s, 2H)4.45(s, 2H)6.70-6.76(m, 1H)7.58-7.66(m, 1H)8.10-8.16(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 302[M+H]+, 324[M+Na]+.
이하의 참고예 119-2는 대응하는 시판되고 있는 알코올 및 수산화아릴을 사용하고, 참고예 119-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 화합물의 구조, MS 데이터를 표 29-17에 나타낸다.
[표 29-17]
참고예 120-1
3-[4-(2-히드록시에틸)피리딘-2-일]옥시-2,2-디메틸프로판산메틸
(1) 3-히드록시-2,2-디메틸프로판산메틸(1.6g) 및 4-브로모피리딘-2-올(2.0g)을 사용하고, 참고예 6-2에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-(4-브로모피리딘-2-일)옥시-2,2-디메틸프로판산메틸(2.2g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(450mg) 및 알릴보론산피나콜에스테르(394mg)를 사용하고, 참고예 13-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2,2-디메틸-3-(4-프로프-2-에닐피리딘-2-일)옥시프로판산메틸(358mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(358mg)을 사용하고, 참고예 52-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-[4-(2,3-디히드록시프로필)피리딘-2-일]옥시-2,2-디메틸프로판산메틸(263mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(100mg)을 사용하고, 참고예 102-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(59mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31(s, 6H)1.44(t, J=5.5Hz, 1H)2.81(t, J=6.4Hz, 2H)3.69(s, 3H)3.89(td, J=6.4, 5.5Hz, 2H)4.31(s, 2H)6.63(s, 1H)6.76(d, J=5.2Hz, 1H)8.05(d, J=5.2Hz, 1H).
MS ESI posi: 254[M+H]+.
이하의 참고예 120-2 내지 120-6은 대응하는 시판되고 있는 알코올 및 수산화아릴을 사용하고, 참고예 120-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 29-18에 나타낸다.
[표 29-18]
참고예 121-1
3-[4-(3-히드록시프로필)피리딘-2-일]옥시-2,2-디메틸프로판산메틸
참고예 120-1-(1)에서 얻어진 화합물(177mg)의 테트라히드로푸란(1.4mL) 용액에, 빙냉 하에 9-보라비시클로[3.3.1]노난(0.5mol/L 테트라히드로푸란 용액, 2.2mL)을 첨가하고, 빙욕을 빼고 밤새 교반하였다. 빙냉 하에서 과붕산나트륨4수화물(440mg)을 첨가하고, 빙욕은 빼고 5시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 분리하여 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=13:7 내지 1:3)로 정제하고, 표제 화합물(123mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30(s, 6H)1.81-1.94(m, 2H)2.60-2.70(m, 2H)3.56-3.79(m, 5H)4.30(s, 2H)6.59(s, 1H)6.67-6.78(m, 1H)7.97-8.07(m, 1H).
MS ESI posi: 268[M+H]+.
이하의 참고예 121-2 내지 121-6은 대응하는 참고예 120-2 내지 120-6의 합성 중간체를 사용하고, 참고예 121-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 29-19에 나타낸다.
[표 29-19]
참고예 122-1
3-[5-(2-히드록시에틸)피리딘-2-일]-2,2-디메틸프로판산메틸
(1) 5-브로모피리딘-2-카르브알데히드(3.0g)의 톨루엔(16mL) 용액에, 에틸렌글리콜(1.4mL) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물(307mg)을 첨가하고, 8시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 상 분리기에 통과시켜 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 11:9)로 정제하고, 5-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘(3.38g)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.69g), 알릴트리부틸주석(2.73mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.27g) 및 1,4-디옥산(15mL)을 마이크로웨이브 반응 시험관 중에서 혼합하고, 용기를 밀폐하였다. 이 시험관을 2개 제작하였다. 이들 혼합물을 각각 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 30분 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후 셀라이트 여과하였다. 얻어진 여액을 합하여 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=13:7 내지 7:13)로 정제하고, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-5-프로프-2-에닐피리딘(2.45g)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(2.45g)을 사용하고, 참고예 52-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-[6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일]프로판-1,2-디올을 포함하는 혼합물(1.56g)을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(1.56g)을 사용하고, 참고예 102-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-[6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일]에탄올(968mg)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(968mg)을 사용하고, 참고예 40-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, tert-부틸-[2-[6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일]에톡시]-디메틸실란(1.55g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물(1.55g)의 테트라히드로푸란(44mL) 용액에, 빙냉 하에 2mol/L 염산(8.8mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간, 60℃에서 8시간 교반하였다. 혼합물을 빙냉시킨 후에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 여기에 식염을 포화할 때까지 첨가한 후 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분별하여 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 클로로포름(18mL)에 용해시키고, 빙냉 하에 여기에 이미다졸(900mg) 및 tert-부틸디메틸클로로실란(1.0g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 상 분리기로 분리하여 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=17:3 내지 3:2)로 정제하고, 5-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피리딘-2-카르브알데히드(891mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(7) 상기 (6)에서 얻어진 화합물(891mg), 디메틸케텐메틸트리메틸실릴아세탈(1.0mL), 염화리튬(28mg), 1-메틸이미다졸(28μL) 및 N,N-디메틸포름아미드(11mL)를 마이크로웨이브 반응 용기 중에서 혼합하고, 용기를 밀폐하였다. 이 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 30분 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가한 후 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차로 세정하고, 상 분리기에 통과시켜 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(34mL)에 용해시키고, 나트륨메톡시드(406mg)를 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:1)로 정제하고, 3-[5-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피리딘-2-일]-3-히드록시-2,2-디메틸프로판산메틸(479mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(8) 상기 (7)에서 얻어진 혼합물(479mg)을 사용하고, 참고예 42-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-[5-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피리딘-2-일]-2,2-디메틸-3-메틸술포닐옥시프로판산메틸(302mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(9) 상기 (8)에서 얻어진 화합물(302mg)을 사용하고, 참고예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-[5-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피리딘-2-일]-2,2-디메틸프로판산메틸을 포함하는 혼합물(277mg)을 얻었다.
(10) 상기 (9)에서 얻어진 혼합물(277mg)을 사용하고, 참고예 50-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(41mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23(s, 6H)2.77-2.88(m, 2H)3.03(s, 2H)3.68(s, 3H)3.80-3.92(m, 2H)7.00-7.07(m, 1H)7.40-7.50(m, 1H)8.34-8.42(m, 1H).
MS ESI posi: 238[M+H]+.
실시예 1-1
4-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]벤조산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(50mg)의 톨루엔(1.5mL) 용액에, 4-(히드록시메틸)벤조산메틸(37mg) 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란(0.12mL)을 첨가하고, 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1 내지 1:2)로 정제하고, 4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]벤조산메틸(69mg)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(69mg)의 테트라히드로푸란(1.8mL) 용액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(0.39mL)을 첨가하고, 외온 60℃에서 2시간 교반하고, 4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]벤조산을 포함하는 용액을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 용액에, 물(0.50mL), 메탄올(1.50mL) 및 트리플루오로아세트산(0.25mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 잔사를 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(18mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.31(s, 2H)6.73(d, J=2.1Hz, 1H)7.51-7.63(m, 3H)7.68(brs, 1H)7.86(d, J=8.7Hz, 1H)7.98(d, J=8.2Hz, 2H)8.37(d, J=2.9Hz, 1H)12.87-13.11(m, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 296[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 294[M-H]-.
이하의 실시예 1-2 내지 1-10은 참고예 20-2, 40-1 내지 2, 44-1 내지 2, 46-1 내지 3에서 얻어진 화합물, 또는 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 30-1 내지 표 30-2에 나타낸다.
[표 30-1]
[표 30-2]
또한, 이하의 실시예 1-11 내지 1-39는, 참고예 1 또는 3에서 얻어진 화합물 및 참고예 15-1 내지 2, 16-1, 33-4 내지 6, 44-3 내지 6, 46-4 내지 6, 47-1, 49-2, 64-1, 65-1 내지 3, 66-1 내지 2, 67-1, 79-1, 80-1 내지 3에서 얻어진 화합물, 또는 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1-(1) 및 (2)에 기재된 방법에 따라서, 또한 실시예 1-1-(3)에 기재된 반응을 빙냉 하에 실시하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 30-3 내지 표 30-7에 나타낸다.
[표 30-3]
[표 30-4]
[표 30-5]
[표 30-6]
[표 30-7]
실시예 1-40
4-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-2-피리딘카르복실산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(80mg) 및 4-(히드록시메틸)-2-피리딘카르복실산메틸(65mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-2-피리딘카르복실산메틸을 포함하는 조생성물(185mg)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(185mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법을 실온에서 실시하고, 4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-2-피리딘카르복실산을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(8mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.40(s, 2H)6.71-6.78(m, 1H)7.52-7.61(m, 1H)7.66-7.75(m, 2H)7.84-7.93(m, 1H)8.08-8.17(m, 1H)8.36-8.44(m, 1H)8.68-8.77(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 297[M+H]+.
실시예 1-41
4-[[6-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-2-피리딘카르복실산
(1) 참고예 3-1에서 얻어진 화합물(70mg)을 사용하고, 실시예 1-40-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[[6-[4-클로로-1-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-2-피리딘카르복실산메틸을 포함하는 조생성물(145mg)을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(145mg)을 사용하고, 실시예 1-40-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[[6-[4-클로로-1-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-2-피리딘카르복실산을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(5mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.42(s, 2H)7.52-8.03(m, 4H)8.07-8.19(m, 1H)8.43-8.55(m, 1H)8.66-8.76(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 331[M+H]+.
이하의 실시예 1-42는 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1-(1) 및 1-40-(2)에 기재된 방법에 준하여, 또한 1-1-(3)에 기재된 방법에 있어서, 빙냉 하에 반응을 실시하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 30-8에 나타낸다.
[표 30-8]
실시예 1-43
2,2-디메틸-7-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]헵탄산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(40mg) 및 참고예 34-1에서 얻어진 화합물(35mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2,2-디메틸-7-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]헵탄산에틸(47mg)을 엷은 차색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(47mg)의 에탄올(1.5mL) 용액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(230μL)을 첨가하고, 90℃에서 10시간 교반하고, 2,2-디메틸-7-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]헵탄산을 포함하는 용액을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 용액을 빙냉하고, 메탄올(1.50mL), 트리플루오로아세트산(0.25mL) 및 물(0.50mL)을 첨가하여 빙냉 하에 0.5시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 잔사를 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(20mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07(s, 6H)1.18-1.34(m, 2H)1.34-1.54(m, 4H)1.68-1.80(m, 2H)4.05(t, J=6.4Hz, 2H)6.72(d, J=2.0Hz, 1H)7.38-7.48(m, 1H)7.63-7.76(m, 1H)7.78-7.91(m, 1H)8.21-8.32(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 318[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 316[M-H]-.
이하의 실시예 1-44 내지 45는 참고예 33-7 및 34-4에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 1-43에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 30-9에 나타낸다.
[표 30-9]
실시예 1-46
1-[6-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]헥실]-1-시클로펜탄카르복실산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(43mg) 및 참고예 34-3에서 얻어진 화합물(40mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 1-[6-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]헥실]-1-시클로펜탄카르복실산메틸(67mg)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(67mg)의 에탄올(1.50mL) 용액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(0.31mL)을 첨가하고, 90℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 부탄올(2.00mL)을 첨가하여 100℃에서 21시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 감압 하에 농축시킴으로써 1-[6-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]헥실]-1-시클로펜탄카르복실산을 조생성물로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 조생성물의 메탄올(1.50mL) 용액에, 빙냉 하에 트리플루오로아세트산(0.25mL) 및 물(0.50mL)을 첨가하고, 빙냉한 채 1시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 잔사를 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(17mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16-1.25(m, 2H)1.27-1.43(m, 6H)1.49-1.61(m, 6H)1.62-1.76(m, 2H)1.94-2.05(m, 2H)4.05(t, J=6.4Hz, 2H)6.72(d, J=1.8Hz, 1H)7.43(dd, J=8.6, 2.5Hz, 1H)7.60-7.77(m, 1H)7.84(d, J=8.6Hz, 1H)8.26(d, J=2.5Hz, 1H)12.53(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 358[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 356[M-H]-.
실시예 1-47
6-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]헥산산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(50mg) 및 6-히드록시헥산산에틸(40mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 6-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]헥산산에틸을 포함하는 조생성물(68mg)을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(68mg)의 메탄올(1mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(0.25mL) 및 물(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에 의해 유기층을 분리한 후, 감압 하에 농축하고, 6-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]헥산산에틸을 포함하는 조생성물을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(50mg)의 메탄올(0.83mL) 현탁액에, 6mol/L 수산화나트륨 수용액(0.068mL)을 첨가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(13mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36-1.50(m, 2H)1.51-1.64(m, 2H)1.67-1.82(m, 2H)2.13-2.30(m, 2H)3.97-4.14(m, 2H)6.67-6.77(m, 1H)7.36-7.50(m, 1H)7.60-7.75(m, 1H)7.79-7.90(m, 1H)8.21-8.32(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 276[M+H]+.
이하의 실시예 1-48 내지 1-56은 참고예 20-1, 59-1, 73-1, 74-1에서 얻어진 화합물, 또는 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 1-47에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 30-10 내지 30-11에 나타낸다.
[표 30-10]
[표 30-11]
실시예 1-57
2,2-디메틸-3-[6-[[6-(1H-피라졸-5-)-3-피리디닐]옥시]헥사옥시]프로판산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(50mg) 및 참고예 37-1에서 얻어진 화합물(57mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2,2-디메틸-3-[6-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]헥사옥시]프로판산메틸을 포함하는 조생성물(100mg)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(100mg)의 메탄올(2mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(0.5mL) 및 물(1mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에 의해 유기층을 분리한 후, 감압 하에 농축하고, 2,2-디메틸-3-[6-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]헥사옥시]프로판산메틸을 포함하는 조생성물을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(87mg)의 메탄올(2mL) 용액에, 2mol/L 수산화나트륨 수용액(0.26mL)을 첨가하고, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(23mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07(s, 6H)1.25-1.58(m, 6H)1.66-1.82(m, 2H)3.29-3.47(m, 4H)3.98-4.14(m, 2H)6.67-6.78(m, 1H)7.36-7.49(m, 1H)7.62-7.73(m, 1H)7.79-7.89(m, 1H)8.23-8.32(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 362[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 360[M-H]-.
이하의 실시예 1-58 내지 1-60은 참고예 33-1, 49-3 및 75-1에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 1-57에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 30-12에 나타낸다.
[표 30-12]
실시예 1-61
2,2-디메틸-8-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]옥탄산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(50mg) 및 참고예 34-2에서 얻어진 화합물(53mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2,2-디메틸-8-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]옥탄산에틸을 포함하는 조생성물(100mg)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(100mg)의 에탄올(1mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(0.25mL) 및 물(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에 의해 유기층을 분리한 후, 감압 하에 농축하고, 2,2-디메틸-8-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]옥탄산에틸을 포함하는 조생성물을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(94mg)의 에탄올(1mL) 용액에, 3mol/L 수산화나트륨 수용액(0.14mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새, 가열 환류 하에서 3시간 교반하였다. 추가로 3mol/L 수산화나트륨 수용액(0.14mL)을 첨가하고, 가열 환류 하에서 6시간 교반하였다. 반응액을 분취 HPLC로 정제하고, 얻어진 유상 물질을 디에틸에테르로 고화하고, 표제 화합물(33mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07(s, 6H)1.16-1.52(m, 8H)1.65-1.79(m, 2H)4.06(t, J=6.5Hz, 2H)6.67-6.77(m, 1H)7.38-7.48(m, 1H)7.61-7.73(m, 1H)7.79-7.88(m, 1H)8.23-8.30(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 332[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 330[M-H]-.
이하의 실시예 1-62 및 1-63은 참고예 32-1 및 33-3에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 1-61에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 30-13에 나타낸다.
[표 30-13]
실시예 1-64
2,2-디에틸-6-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]헥산산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(50mg) 및 참고예 33-2에서 얻어진 화합물(53mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2,2-디에틸-6-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]헥산산에틸을 포함하는 조생성물(107mg)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(107mg)을 사용하고, 실시예 1-61-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2,2-디에틸-6-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]헥산산에틸을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(83mg)의 에탄올(1mL) 용액에, 3mol/L 수산화나트륨 수용액(0.27mL)을 첨가하고, 70℃에서 6시간 교반 후, 추가로 3mol/L 수산화나트륨 수용액(0.14mL)을 첨가하고, 70℃에서 2시간, 90℃에서 2시간, 가열 환류 하에서 3시간 교반하였다. 또한 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하고, 130℃에서 15분, 150℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 분취 HPLC로 정제하고, 얻어진 유상 물질을 디에틸에테르로 고화하고, 표제 화합물(21mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74(t, J=7.4Hz, 6H)1.19-1.37(m, 2H)1.40-1.59(m, 6H)1.64-1.81(m, 2H)4.07(t, J=6.4Hz, 2H)6.66-6.76(m, 1H)7.37-7.48(m, 1H)7.59-7.74(m, 1H)7.79-7.89(m, 1H)8.22-8.31(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 332[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 330[M-H]-.
실시예 1-65
2-메톡시-5-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]벤조산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(100mg) 및 참고예 28-1에서 얻어진 화합물(88mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-메톡시-5-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]벤조산메틸을 포함하는 조생성물(155mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(155mg)의 메탄올(3.6mL) 용액에, 농염산(0.03mL)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하고, 2-메톡시-5-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]벤조산메틸을 포함하는 용액을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 용액에, 2mol/L 수산화나트륨 수용액(0.89mL)을 첨가하고, 60℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 분취 HPLC로 정제하였다. 얻어진 유상 물질을 아세토니트릴로 고화하고, 표제 화합물(68mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.83(s, 3H)5.17(s, 2H)6.66-6.80(m, 1H)7.11-7.20(m, 1H)7.49-7.55(m, 1H)7.58-7.64(m, 1H)7.64-7.71(m, 1H)7.72-7.77(m, 1H)7.82-7.90(m, 1H)8.31-8.38(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 326[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 324[M-H]-.
이하의 실시예 1-66 내지 1-70은 참고예 38-4, 53-1, 60-1 내지 2 또는 81-1에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 1-65에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 30-14에 나타낸다.
[표 30-14]
실시예 2-1
trans-4-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-1-아다만탄카르복실산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(27mg) 및 참고예 72-1에서 얻어진 화합물(32mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-1-아다만탄카르복실산(페닐메틸)(41mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(41mg)을 사용하고, 실시예 1-46-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 분취 HPLC로 정제하고, 실시예 2-1-(2)-1(트랜스체)(10mg)을 고극성 화합물로서 얻었다. 또한, 실시예 2-1-(2)-2(시스체)(10mg)를 저극성 화합물로서 얻었다.
(3) 실시예 2-1-(2)-1(10mg)의 에탄올(1.1mL) 용액에 질소 분위기 하에서 팔라듐 탄소(110mg)를 첨가한 후, 수소 분위기 하로 하여 실온에서 20시간 교반하였다. 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(5.6mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40-1.51(m, 2H)1.77-1.96(m, 9H)1.98-2.07(m, 2H)2.08-2.15(m, 1H)4.19(d, J=7.3Hz, 2H)6.73(d, J=2.0Hz, 1H)7.50(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H)7.62-7.75(m, 1H)7.84(d, J=8.7Hz, 1H)8.31(d, J=2.7Hz, 1H)12.67(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 354[M+H]+.
실시예 2-2
cis-4-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-1-아다만탄카르복실산
실시예 2-1-(2)-2(10mg)를 사용하고, 실시예 2-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(5.3mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55-1.65(m, 2H)1.68-1.82(m, 6H)1.88-2.07(m, 5H)2.07-2.17(m, 1H)4.12(d, J=7.2Hz, 2H)6.73(d, J=2.1Hz, 1H)7.50(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H)7.60-7.76(m, 1H)7.84(d, J=8.7Hz, 1H)8.30(d, J=2.7Hz, 1H)12.68(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 354[M+H]+.
이하의 실시예 2-3 및 2-4는 참고예 36-1 또는 38-3에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 2-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 31-1에 나타낸다.
[표 31-1]
실시예 2-5
3-[2-[2-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]에틸]페닐]프로판산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(43mg) 및 참고예 41-1에서 얻어진 화합물(50mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, (E)-3-[2-[2-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]에틸]페닐]-2-프로펜산(페닐메틸)(106mg)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(106mg)의 에탄올(1.1mL) 용액에, 질소 분위기 하에 팔라듐 탄소(110mg)를 첨가한 후, 수소 분위기 하로 하여 실온에서 20시간 교반하였다. 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 (3-[2-[2-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]에틸]페닐]프로판산을 조생성물로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 조생성물을 사용하고, 실시예 1-46-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(30mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52-2.57(m, 2H)2.84-3.00(m, 2H)3.11(t, J=6.9Hz, 2H)4.29(t, J=7.0Hz, 2H)6.72(d, J=2.0Hz, 1H)7.12-7.26(m, 3H)7.26-7.37(m, 1H)7.46(dd, J=8.7, 2.6Hz, 1H)7.56-7.73(m, 1H)7.84(d, J=8.7Hz, 1H)8.28(d, J=2.6Hz, 1H)12.62(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 338[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 336[M-H]-.
실시예 2-6
cis-3-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]시클로헥실]프로판산(라세미체)
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(45mg) 및 참고예 68-1에서 얻어진 화합물(50mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, cis-(E)-3-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]시클로헥실]-2-프로펜산(페닐메틸)(라세미체)(103mg)을 엷은 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(103mg)을 사용하고, 실시예 2-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(17mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.62-0.76(m, 1H)0.76-0.89(m, 1H)0.89-1.05(m, 1H)1.19-1.36(m, 2H)1.40-1.50(m, 2H)1.67-1.92(m, 5H)2.23(t, J=7.6Hz, 2H)3.88(d, J=6.0Hz, 2H)6.72(d, J=2.0Hz, 1H)7.44(d, J=8.5Hz, 1H)7.61-7.78(m, 1H)7.83(d, J=8.5Hz, 1H)8.27(d, J=2.4Hz, 1H)12.59(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 330[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 328[M-H]-.
이하의 실시예 2-7은 참고예 68-2에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 2-6에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 31-2에 나타낸다.
[표 31-2]
실시예 3-1
4-[8-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]옥틸]-4-옥산카르복실산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(100mg) 및 참고예 29-1에서 얻어진 화합물(154mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[8-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]옥틸]-4-옥산카르복실산tert-부틸을 포함하는 조생성물(272mg)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(272mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[8-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]옥틸]-4-옥산카르복실산tert-부틸을 포함하는 조생성물(279mg)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(279mg)을 4mol/L 염화수소-1,4-디옥산 용액(1.6mL)에 용해시키고, 70℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(143mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09-1.54(m, 14H)1.65-1.80(m, 2H)1.83-1.95(m, 2H)3.23-3.37(m, 2H)3.60-3.77(m, 2H)4.06(t, J=6.5Hz, 2H)6.66-6.77(m, 1H)7.37-7.48(m, 1H)7.63-7.72(m, 1H)7.79-7.89(m, 1H)8.22-8.31(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 402[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 400[M-H]-.
이하의 실시예 3-2 내지 3-4는 참고예 77-2 내지 3 또는 80-4에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 3-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 32-1에 나타낸다.
[표 32-1]
또한, 이하의 실시예 3-5 내지 3-8은 참고예 30-1 내지 2, 31-1 또는 35-1에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 3-1-(1)에 기재된 방법에 준하여, 이어서 실시예 1-1-(3)에 기재된 반응을 빙냉 하에 실시하고, 마지막으로 실시예 3-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 32-2에 나타낸다.
[표 32-2]
또한, 이하의 실시예 3-9 및 3-10은 참고예 78-1 내지 2에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 3-1-(1) 및 3-1-(3)에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 32-3에 나타낸다.
[표 32-3]
또한, 이하의 실시예 3-11은 참고예 58-1에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 3-1-(1)에 기재된 방법에 따라서, 또한 실시예 3-1-(2)에 기재된 방법으로, 반응 온도를 60℃로 하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 32-4에 나타낸다.
[표 32-4]
실시예 4-1
4-[3-[2-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]에틸]페닐]부탄산
(1) 참고예 41-2에서 얻어진 화합물(170mg)을 사용하고, 실시예 2-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[3-(2-히드록시에틸)페닐]부탄산메틸을 포함하는 조생성물(171mg)을 얻었다.
(2) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(70mg) 및 상기 (1)에서 얻어진 화합물(75mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[3-[2-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]에틸]페닐]부탄산메틸(89mg)을 엷은 황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(89mg)의 메탄올(1.0mL) 용액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(0.42mL)을 첨가하고, 외온 65℃에서 5시간 교반하고, 4-[3-[2-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]에틸]페닐]부탄산을 포함하는 용액을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 1-43-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(31mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76-1.83(m, 2H)2.22(t, J=7.3Hz, 2H)2.57(t, J=7.7Hz, 2H)3.04(t, J=6.9Hz, 2H)4.29(t, J=6.9Hz, 2H)6.72(d, J=2.1Hz, 1H)7.06(d, J=7.5Hz, 1H)7.14-7.19(m, 2H)7.20-7.26(m, 1H)7.46(dd, J=8.7, 2.8Hz, 1H)7.63-7.71(m, 1H)7.83(d, J=8.7Hz, 1H)8.27(d, J=2.8Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 352[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 350[M-H]-.
이하의 실시예 4-2는 참고예 41-3에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 4-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 33-1에 나타낸다.
[표 33-1]
실시예 5-1
7-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(44mg) 및 참고예 61-1에서 얻어진 화합물(28mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 7-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴(47mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(47mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 7-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴(41mg)을 포함하는 조생성물을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(41mg)의 에탄올(0.1mL) 용액에 6mol/L 수산화나트륨 수용액(0.08mL)을 첨가하고, 가열 환류 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(4mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44-1.68(m, 1H)2.01-2.14(m, 1H)2.19-2.33(m, 1H)2.58-2.72(m, 1H)2.74-3.08(m, 3H)3.97-4.16(m, 2H)6.64-6.79(m, 1H)7.10-7.27(m, 1H)7.43-7.57(m, 1H)7.58-7.77(m, 3H)7.79-7.93(m, 1H)8.27-8.37(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 350[M+H]+.
이하의 실시예 5-2는 참고예 62-1에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 5-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 34-1에 나타낸다.
[표 34-1]
실시예 6-1
1-아세틸-4-[8-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]옥틸]-4-피페리딘카르복실산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(19mg) 및 참고예 33-8에서 얻어진 화합물(31mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[8-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]옥틸]피페리딘-1,4-디카르복실산O4-tert-부틸O1-(페닐메틸)(40mg)을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(39mg)을 사용하고, 실시예 2-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[8-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]옥틸]-4-피페리딘카르복실산tert-부틸을 포함하는 조생성물(38mg)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(38mg)의 클로로포름(0.6mL) 용액에 트리에틸아민(18μL) 및 무수 아세트산(6.0μL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하고, 1-아세틸-4-[8-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]옥틸]-4-피페리딘카르복실산tert-부틸을 포함하는 조생성물(42mg)을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(42mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 1-아세틸-4-[8-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]옥틸]-4-피페리딘카르복실산tert-부틸을 포함하는 조생성물(30mg)로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(30mg)을 사용하고, 실시예 3-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(20mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03-1.53(m, 14H)1.64-1.81(m, 2H)1.86-2.05(m, 5H)2.59-2.74(m, 1H)2.94-3.15(m, 1H)3.54-3.73(m, 1H)3.98-4.15(m, 3H)6.68-6.76(m, 1H)7.35-7.51(m, 1H)7.59-7.76(m, 1H)7.79-7.88(m, 1H)8.23-8.29(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 443[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 441[M-H]-.
실시예 7-1
4,4-디메틸-6-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]헥산산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(300mg) 및 참고예 76-1에서 얻어진 화합물(168mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 5-(3,3-디메틸펜트-4-에녹시)-2-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]피리딘(295mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(295mg)의 아세톤:물(25:6, 3.1mL) 용액에, 실온에서 2,6-디메틸피리딘(200μL), 4-메틸모르폴린N-옥시드(213mg) 및 4％ 사산화오스뮴 수용액(1.1mL)을 순차로 첨가하고, 동온에서 밤새 교반하였다. 계속해서 요오도벤젠디아세테이트(450mg)를 첨가하고, 동온에서 30분 교반하였다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 잠시 동안 교반한 후, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1 내지 1:3)로 정제하고, 2,2-디메틸-4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]부타날(178mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(178mg)의 테트라히드로푸란(2.6mL) 용액에, 벤질(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(255mg)를 첨가하고, 실온에서 3시간, 50℃에서 2시간 및 가열 환류 하에서 13시간 교반하였다. 빙냉 하에 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=13:7 내지 7:13)로 정제하고, (E)-4,4-디메틸-6-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]-2-헥센산(페닐메틸)(195mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(195mg)을 사용하고, 실시예 2-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4,4-디메틸-6-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]헥산산을 포함하는 조생성물(170mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(170mg)의 4mol/L 염화수소-1,4-디옥산 용액(1.6mL)을 실온에서 5시간 교반하였다. 빙냉 하에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 반응액을 감압 하에 농축하였다. 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(28mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93(s, 6H)1.45-1.59(m, 2H)1.62-1.75(m, 2H)2.13-2.27(m, 2H)4.11(t, J=7.1Hz, 2H)6.68-6.78(m, 1H)7.38-7.51(m, 1H)7.62-7.73(m, 1H)7.80-7.88(m, 1H)8.22-8.30(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 304[M+H]+.
실시예 8-1
cis-4-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-1-시클로헥산카르복실산
(1) 질소 기류 하에, 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(73.0mg), 참고예 54-2에서 얻어진 화합물(83.0mg) 및 트리페닐포스핀(148mg)의 테트라히드로푸란(1.41mL) 용액을 빙냉하고, 여기에 아조디카르복실산비스(2-메톡시에틸)(132mg)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=3:2)로 정제하고, 4-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-1-시클로헥산카르복실산에틸(33.6mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(32.6mg)을 사용하고, 실시예 1-65-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-1-시클로헥산카르복실산에틸을 포함하는 용액을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하고, 고극성 화합물로서 표제 화합물(3.25mg)을 무색 고체로서 얻었다. 또한, 이 때 저극성 화합물로서 실시예 8-2(8.28mg)를 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26-1.64(m, 4H)1.79-2.05(m, 4H)2.25-2.35(m, 2H)5.18(s, 2H)6.73(d, J=2.0Hz, 1H)7.12-7.42(m, 4H)7.49-7.56(m, 1H)7.59-7.77(m, 1H)7.85(d, J=8.9Hz, 1H)8.35(d, J=2.8Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 378[M+H]+.
실시예 8-2
trans-4-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-1-시클로헥산카르복실산
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46-1.79(m, 6H)1.98-2.19(m, 2H)2.58-2.75(m, 2H)5.18(s, 2H)6.73(d, J=2.1Hz, 1H)7.16(d, J=7.2Hz, 1H)7.23-7.37(m, 3H)7.52(dd, J=8.7, 2.9Hz, 1H)7.59-7.76(m, 1H)7.85(d, J=8.7Hz, 1H)8.34(d, J=2.9Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 378[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 376[M-H]-.
이하의 실시예 8-3 내지 8-6은 참고예 27-1, 52-1, 54-1 또는 57-1에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 8-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 35-1에 나타낸다.
[표 35-1]
또한, 이하의 실시예 8-7 내지 8-17은 참고예 39-1, 48-3 내지 4, 50-1 내지 2, 51-1 내지 2, 70-1, 71-1에서 얻어진 화합물, 또는 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 8-1-(1) 및 8-1-(2)에 기재된 방법에 따라서, 또한 실시예 8-1-(3)에 기재된 반응을 실온에서 실시하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 35-2 내지 표 35-3에 나타낸다.
[표 35-2]
[표 35-3]
또한, 이하의 실시예 8-18은, 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 8-1-(1)에 기재된 반응을 실온으로부터 60℃까지 승온하고, 이어서 실시예 8-1-(2) 및 (3)에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 이 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 35-4에 나타낸다.
[표 35-4]
실시예 9-1
trans-3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-1-시클로헥산카르복실산(라세미체)
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(123mg) 및 trans-3-(히드록시메틸)-1-시클로헥산카르복실산에틸을 사용하고, 실시예 8-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, trans-3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-1-시클로헥산카르복실산에틸(77mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(77mg)을 사용하고, 실시예 1-61-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, trans-3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-1-시클로헥산카르복실산에틸(43mg)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(43mg)의 에탄올(1.3mL) 현탁액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(290μL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 이 반응액을 분취 HPLC에 의해 정제하고, 얻어진 조생성물을 디에틸에테르로부터 고화시키고, 표제 화합물(11mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96-2.73(m, 9H)3.31-3.45(m, 1H)3.88-4.00(m, 2H)6.70-6.74(m, 1H)7.39-7.48(m, 1H)7.61-7.72(m, 1H)7.80-7.87(m, 1H)8.24-8.31(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 302[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 300[M-H]-.
이하의 실시예 9-2 내지 9-3은 참고예 38-1 내지 2에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 9-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 36-1에 나타낸다.
[표 36-1]
실시예 9-4
2-[4-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-6-피리디닐]옥시메틸]페닐]-1-피라졸릴]아세트산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(213mg) 및 참고예 49-1에서 얻어진 화합물(250mg)을 사용하고, 실시예 8-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[4-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-1-피라졸릴]아세트산tert-부틸을 포함하는 혼합물(620mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(340mg)의 테트라히드로푸란(5.0mL) 용액에 2mol/L 염산(5.0mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간, 외온 75℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(5.0mL)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축하여 얻어진 잔사(140.0mg)의 메탄올(1.7mL) 용액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(0.7mL)을 첨가하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 10％ 황산수소칼륨 수용액에 의해 중화한 후, 생성된 고체를 여과 취출하여 물로 세정하였다. 얻어진 고체를 에탄올(3.0mL)에 현탁하여 교반한 후 여과 취출하고, 에탄올로 세정하였다. 가열 건조를 행함으로써, 표제 화합물(110mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.96(s, 2H)5.23(s, 2H)6.73(d, J=1.7Hz, 1H)7.28-7.33(m, 1H)7.40(t, J=7.6Hz, 1H)7.50-7.59(m, 2H)7.62-7.76(m, 2H)7.84-7.89(m, 1H)7.92(s, 1H)8.18(s, 1H)8.38(d, J=2.8Hz, 1H)13.06(brs, 1H).
MS ESI posi: 376[M+H]+.
MS ESI nega: 374[M-H]-.
실시예 10-1
5-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]펜탄산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(105mg) 및 참고예 21-1에서 얻어진 화합물(87.6mg)을 사용하고, 실시예 8-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 5-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]펜탄산tert-부틸(87.9mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(87.9mg)의 테트라히드로푸란:물(2:1, 1.5mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(2.00mL)을 첨가하고, 실온에서 철야, 외온 60℃에서 5.5시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC-MS로 정제하고, 표제 화합물(16.9mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57-1.82(m, 4H)2.19-2.33(m, 2H)4.08(t, J=6.3Hz, 2H)6.72(d, J=2.1Hz, 1H)7.43(dd, J=8.7, 2.9Hz, 1H)7.59-7.78(m, 1H)7.84(d, J=8.7Hz, 1H)8.27(d, J=2.9Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 262[M+H]+.
실시예 10-2
2-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페녹시]아세트산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(150mg)의 테트라히드로푸란(5.0mL) 용액에 참고예 19-2에서 얻어진 화합물(219mg), 트리페닐포스핀(321mg) 및 아조디카르복실산디이소프로필(40％ 톨루엔 용액, 0.64mL)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:1)로 정제하고, 2-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페녹시]아세트산tert-부틸(290mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(285mg)의 테트라히드로푸란(5.0mL) 용액에, 2mol/L 염산(5.0mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간, 외온 70℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 적하하여 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 잔사를 분취 HPLC로 정제하였다. 얻어진 조생성물에 에탄올:디에틸에테르(1:1) 혼합액을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하였다. 감압 건조하여 표제 화합물(32.7mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.68(s, 2H)5.18(s, 2H)6.70-6.75(m, 1H)6.85-6.91(m, 1H)7.01-7.11(m, 2H)7.28-7.35(m, 1H)7.48-7.56(m, 1H)7.68(s, 1H)7.82-7.88(m, 1H)8.35(d, J=2.8Hz, 1H)13.01(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 326[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 324[M-H]-.
실시예 11-1
2,3-디플루오로-5-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]프로필]페놀
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(20.0mg) 및 참고예 45-1에서 얻어진 화합물(30.0mg)을 사용하고, 실시예 8-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 5-[3-[3,4-디플루오로-5-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]프로폭시]-2-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]피리딘(15.3mg)을 무색 껌상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(15.3mg)을 2mol/L 염화수소-메탄올 용액(2mL)에 용해시키고, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 분취 HPLC-MS로 정제하고, 표제 화합물(3.57mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94-2.05(m, 2H)2.59-2.72(m, 2H)4.00-4.10(m, 2H)6.57-6.79(m, 3H)7.39-7.58(m, 1H)7.68-7.96(m, 2H)8.24-8.53(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 332[M+H]+.
이하의 실시예 11-2 내지 11-3은 참고예 25-1 또는 69-1에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 11-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 37-1에 나타낸다.
[표 37-1]
실시예 11-4
5-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]-1-펜탄술폰아미드
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(50mg) 및 참고예 82-1에서 얻어진 화합물(51mg)을 사용하고, 실시예 10-2-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 5-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]-1-펜탄술폰아미드(40mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(40mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(12mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46-1.64(m, 2H)1.68-1.90(m, 4H)2.88-3.11(m, 2H)3.92-4.20(m, 2H)6.59-6.85(m, 3H)7.31-8.03(m, 3H)8.14-8.36(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 311[M+H]+.
실시예 12-1
2-메틸-5-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페놀
(1) 참고예 23-1에서 얻어진 화합물(115mg)을 사용하고, 실시예 10-2-(1)에 기재된 방법으로 합성을 행하고, 아세트산[2-메틸-5-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]을 포함하는 혼합물(135mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(130mg)의 메탄올(1mL) 및 테트라히드로푸란(1mL)의 현탁액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(2mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 pH를 7로 하고, 물로 희석한 후에 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리, 여액을 감압 하에 농축하고, 2-메틸-5-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페놀을 포함하는 혼합물(111mg)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(22mg)의 메탄올(1mL) 용액에 2mol/L 염산(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. LC-MS로 반응의 종료를 확인한 후, 트리에틸아민(140μL)을 첨가하여 pH를 8로 하였다. 이 혼합물을 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(15mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10(s, 3H)5.09(s, 2H)6.71(brs, 1H)6.76-6.80(m, 1H)6.85(s, 1H)7.06(d, J=7.8Hz, 1H)7.41-7.91(m, 3H)8.31(s, 1H)9.30-9.42(m, 1H)12.78-13.37(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 282[M+H]+.
이하의 실시예 12-2 내지 13-3은 참고예 23-2 내지 3에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 12-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 38-1에 나타낸다.
[표 38-1]
실시예 13-1
3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페놀
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(70mg)을 사용하고, 실시예 10-2-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-5-[(3-페닐메톡시페닐)메톡시]피리딘(110mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(110mg)을 사용하고, 실시예 12-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 5-[(3-페닐메톡시페닐)메톡시]-2-(1H-피라졸-5-일)피리딘을 포함하는 혼합물을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물의 에탄올(3mL) 용액에, 수산화팔라듐 탄소(20mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제한 후, 얻어진 조생성물을 클로로포름:헥산 혼합액으로부터 재결정하고, 표제 화합물(15mg)을 무색 분말로서 얻었다.
MS ESI/APCI Multi posi: 268[M+H]+.
이하의 실시예 13-2 내지 13-3은 참고예 24-1 내지 2에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 13-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조 및 MS 데이터를 표 39-1에 나타낸다.
[표 39-1]
실시예 14-1
3-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]술포닐프로판산
(1) 3-머캅토벤조산(500mg)의 테트라히드로푸란(6.5mL) 용액에 트리에틸아민(0.9mL) 및 2-프로펜산에틸(0.43mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 내지 91:9)로 정제하고, 3-[(3-에톡시-3-옥소프로필)티오]벤조산(785mg)을 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(250mg)의 에탄올(6.6mL) 및 물(1.3mL) 용액에 옥손(등록 상표)(1.5g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=49:1 내지 9:1)로 정제하고, 3-(3-에톡시-3-옥소프로필)술포닐벤조산(234mg)을 무색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(232mg)의 테트라히드로푸란(8.1mL) 용액에, 빙냉 하에 보란-테트라히드로푸란 착체(0.9mol/L 테트라히드로푸란 용액, 1.0mL)를 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 또한 빙냉 하에 보란-테트라히드로푸란 착체(0.9mol/L 테트라히드로푸란 용액, 1.0mL)를 적하하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 빙냉 하에 물 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 내지 91:9)로 정제하고, 3-[3-(히드록시메틸)페닐]술포닐프로판산에틸(203mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(65mg) 및 상기 (3)에서 얻어진 화합물(108mg)을 사용하고, 실시예 8-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]술포닐프로판산에틸을 포함하는 조생성물(207mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(207mg)을 사용하고, 실시예 1-61-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]술포닐프로판산에틸(105mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물(105mg)을 사용하고, 실시예 1-47-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]벤젠술핀산(55mg)을 무색 분말로서 얻었다.
(7) 상기 (6)에서 얻어진 화합물(25mg)의 에탄올(0.2mL) 및 물(0.2mL) 용액에, 실온에서 아크릴산(20μL)을 첨가하고, 동온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 분취용 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(4mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.53(t, J=7.3Hz, 2H)5.35(s, 2H)6.71-6.77(m, 1H)7.52-7.60(m, 1H)7.63-7.79(m, 2H)7.82-7.93(m, 3H)7.99-8.07(m, 1H)8.33-8.44(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 388[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 386[M-H]-.
실시예 15-1
2-메틸-2-[7-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]헵톡시]프로판산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(100mg) 및 6-브로모-1-헥산올(0.08mL)을 사용하고, 실시예 8-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 5-(6-브로모헥사옥시)-2-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]피리딘(125mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 15mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL) 현탁액에 빙냉 하에 2-히드록시-2-메틸프로판산(0.05mL)을 첨가하고, 빙욕을 빼고 30분 교반하였다. 여기에 상기 (1)에서 얻어진 화합물(116mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1.3mL) 용액을 첨가하고, 90℃에서 2시간 교반하였다. 빙냉 하에 물을 첨가하여 n-헥산:아세트산에틸 혼합액으로 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차로 세정하였다. 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:1)로 정제하고, 2-메틸-2-[7-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]헵톡시]프로판산에틸을 포함하는 조생성물(39mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(39mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-메틸-2-[7-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]헵톡시]프로판산에틸을 포함하는 조생성물(37mg)을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(37mg)을 사용하고, 실시예 1-43-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(21mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17-1.56(m, 14H)1.66-1.80(m, 2H)3.24-3.45(m, 2H)4.06(t, J=6.5Hz, 2H)6.67-6.76(m, 1H)7.38-7.49(m, 1H)7.59-7.74(m, 1H)7.79-7.88(m, 1H)8.23-8.31(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 362[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 360[M-H]-.
실시예 15-2
1-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]프로필]-4-피라졸카르복실산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(300mg) 및 3-브로모-1-프로판올(289mg)을 사용하고, 실시예 8-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 5-(3-브로모프로폭시)-2-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]피리딘(400mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(400mg)의 아세톤(5.5mL) 용액에 탄산칼륨(1.5g) 및 1H-피라졸-4-카르복실산에틸(153mg)을 첨가하여 외온 60℃에서 6.5시간, 추가로 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 아세톤으로 희석한 후, 셀라이트(등록 상표)를 사용하여 여과하여 무기염을 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)에 의해 정제하고, 1-[3-[[6-[2-(2--옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]프로필]-4-피라졸카르복실산에틸(420mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(130mg)의 에탄올(3mL) 용액에 2mol/L 염산(0.3mL)을 첨가하여 실온에서 30분 교반함으로써, 1-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시}프로필]-4-피라졸카르복실산에틸을 포함하는 용액을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 1-43-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(67mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.26(s, 2H)5.31(s, 2H)6.72(d, J=2.0Hz, 1H)7.45-7.62(m, 2H)7.65-7.70(m, 2H)7.82-7.92(m, 2H)8.11(s, 1H)8.37(d, J=2.7Hz, 1H)12.92-13.14(m, 1H).
MS ESI posi: 350[M+H]+.
MS ESI nega: 348[M-H]-.
이하의 실시예 15-3은 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 15-2에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 그 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 40-1에 나타낸다.
[표 40-1]
실시예 16-1
2-[5-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-1-인다졸릴]아세트산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(100mg) 및 1H-인다졸-5-일메탄올(66mg)을 사용하고, 실시예 8-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 5-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-1H-인다졸(100mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(100mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3.0mL) 용액에, 빙냉 하에 탄산세슘(130mg) 및 2-브로모아세트산tert-부틸(62mg)을 천천히 첨가한 후, 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하고, 2-[5-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-1-인다졸릴]아세트산tert-부틸(90mg)을 엷은 황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(90mg)을 사용하고, 실시예 12-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[5-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-1-인다졸릴]아세트산tert-부틸을 포함하는 용액을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 9-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(20mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.26(s, 2H)5.31(s, 2H)6.72(d, J=2.0Hz, 1H)7.45-7.62(m, 2H)7.65-7.70(m, 2H)7.82-7.92(m, 2H)8.11(s, 1H)8.37(d, J=2.7Hz, 1H)12.92-13.14(m, 1H).
MS ESI posi: 350[M+H]+.
MS ESI nega: 348[M-H]-.
실시예 17-1
2,2-디메틸-3-옥소-3-[7-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]프로판산
(1) 수소화리튬알루미늄(185mg)의 테트라히드로푸란(6.49mL) 현탁액에, 빙냉 하에 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복실산메틸염산염(443mg)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 녹색의 현탁액을 실온에서 철야 교반한 후, 빙냉 하에 물(185μL), 15％ 수산화나트륨 수용액(185μL) 및 물(555μL)을 이 순서로 첨가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 생성된 침전을 여과 분별하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 여액 및 세정액을 합하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올에 용해시켜 다시 감압 하에 농축하고, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메탄올 에탄올 부가물(341mg)을 미황색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(341mg) 및 무수 트리플루오로아세트산(460μL)을 사용하고, 실시예 6-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2,2,2-트리플루오로-1-[7-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논(118mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(88.5mg) 및 상기 (2)에서 얻어진 화합물(118mg)을 사용하고, 실시예 8-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2,2,2-트리플루오로-1-[7-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논(158mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(158mg)의 메탄올(2.98mL) 용액에, 탄산칼륨(82.3mg)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 클로로포름으로 희석, 불용물을 여과 분별하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸과 물로 분배하고, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기에 의해 수층과 분리하고, 감압 하에 농축하고, 7-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 포함하는 혼합물(126mg)을 얻었다.
(5) 디메틸말로닐디클로라이드(91.2μL)의 클로로포름(460μL) 용액에, 빙냉 하에 상기 (4)에서 얻어진 혼합물(61.0mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(240μL)의 클로로포름(920μL) 용액을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 이 혼합물에 10％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 3.5시간 격렬하게 교반한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기를 사용하여 수층과 분리한 후, 감압 하에 농축하고, 2,2-디메틸-3-[7-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3-옥소프로판산을 포함하는 혼합물을 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 혼합물의 테트라히드로푸란(1.00mL) 용액에, 물(500μL) 및 아세트산(2.00mL)을 첨가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 잔사를 분취 HPLC에 의해 정제하고, 얻어진 조생성물을 아세토니트릴로부터 고화시키고, 표제 화합물(14.3mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32(s, 6H)2.60-2.94(m, 2H)3.37-3.87(m, 2H)4.21-4.71(m, 2H)5.16(s, 2H)6.73(d, J=1.8Hz, 1H)7.13-7.37(m, 3H)7.52(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H)7.67(s, 1H)7.85(d, J=8.7Hz, 1H)8.34(d, J=2.7Hz, 1H)12.98(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 421[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 419[M-H]-.
실시예 18-1
6-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-2-피리딘카르복실산
(1) 참고예 48-1에서 얻어진 화합물(120mg)의 아세트산에틸(2mL) 용액에 트리에틸아민(75μL) 및 메탄술폰산클로라이드(37μL)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 셀라이트(등록 상표) 여과를 행하고, 얻어진 용액을 농축시킴으로써 6-[3-(메틸술포닐옥시메틸)페닐]-2-피리딘카르복실산에틸을 포함하는 혼합물을 얻었다.
(2) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(100mg) 및 상기 (1)에서 얻어진 혼합물의 아세톤(5mL) 용액에 대하여, 탄산칼륨(113mg)을 첨가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 혼합물을 아세톤으로 희석하여, 셀라이트(등록 상표)를 사용하여 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸)에 의해 정제하고, 6-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-2-피리딘카르복실산에틸(185mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(185mg)을 사용하고, 실시예 15-2-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 6-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-2-피리딘카르복실산에틸(111mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(110mg)을 사용하고, 실시예 12-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(40mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.33(s, 2H)6.73(d, J=2.1Hz, 1H)7.47-7.63(m, 3H)7.68(s, 1H)7.87(d, J=8.7Hz, 1H)7.98-8.04(m, 1H)8.05-8.12(m, 1H)8.13-8.19(m, 1H)8.23(d, J=7.7Hz, 1H)8.30-8.36(m, 1H)8.40(d, J=2.8Hz, 1H)12.41-13.63(m, 1H).
MS ESI posi: 373[M+H]+.
MS ESI nega: 371[M-H]-.
이하의 실시예 18-2 내지 18-5는 참고예 19-3, 48-2 또는 48-5 내지 6에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 18-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 41-1에 나타낸다.
[표 41-1]
또한, 이하의 실시예 18-6은, 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 18-1-(1)에 기재된 방법에 따라서, 이어서 실시예 18-1-(2)에 기재된 반응을 N,N-디메틸포름아미드 중 60℃에서 실시하고, 또한 실시예 18-1-(3) 및 (4)에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 이 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 41-2에 나타낸다.
[표 41-2]
실시예 19-1
N-[6-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]헥실]메탄술폰아미드
(1) 6-아미노-1-헥산올(200mg)의 클로로포름(5.0mL) 현탁액에 트리에틸아민(595μL)을 첨가하여 빙냉시킨 후, 메탄술폰산클로라이드(279μL)를 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 0.5mol/L 염산을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 분리하여 감압 하에 농축하였다. 감압 건조하여 메탄술폰산6-(메탄술폰아미드)헥실을 포함하는 혼합물(348mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(348mg)의 아세토니트릴(10mL) 용액에 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(200mg) 및 탄산세슘(531mg)을 첨가하여 80℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 셀라이트(등록 상표)로 여과하여 불용물을 제거하였다. 여액을 농축하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하였다. 감압 건조하여 N-[6-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]헥실]메탄술폰아미드(118mg)를 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(118mg)을 사용하고, 실시예 12-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(72mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32-1.54(m, 6H)1.69-1.79(m, 2H)2.87(s, 3H)2.90-2.97(m, 2H)4.02-4.11(m, 2H)6.72(s, 1H)6.89-6.96(m, 1H)7.36-7.55(m, 1H)7.71-7.93(m, 2H)8.27(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 339[M+H]+.
실시예 20-1
2-메틸술포닐-4-[[6-(1-H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페놀
(1) 참고예 56-1에서 얻어진 화합물(99.4mg)을 사용하고, 실시예 18-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 메탄술폰산[4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸술포닐페닐]메틸을 포함하는 혼합물을 엷은 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(75.6mg) 및 상기 (1)에서 얻어진 혼합물의 N,N-디메틸포름아미드(1.5mL) 용액에 탄산칼륨(85.1mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=1:4)에 의해 정제 후, 감압 하에 건조시킴으로써, 5-[[4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸술포닐페닐]메톡시]-2-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]피리딘(148mg)을 무색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(164mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 5-[[4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸술포닐페닐]메톡시]-2-(1-H-피라졸-5-일)피리딘(58.4mg)을 무색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(58.4mg)을 사용하고, 실시예 2-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(7.52mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.25(s, 3H)5.14-5.22(m, 2H)6.71-6.75(m, 1H)7.04-7.09(m, 1H)7.47-7.89(m, 5H)8.31-8.37(m, 1H)10.75-11.56(m, 1H)12.79-13.52(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 346[M+H]+.
이하의 실시예 20-2는 참고예 55-1에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 20-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 42-1에 나타낸다.
[표 42-1]
실시예 21-1
2-[4-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]아세트산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(50mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL) 용액에, 빙냉 하에 탄산칼륨(34mg)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반한 후, 2-[4-(브로모메틸)페닐]아세트산메틸(52mg)을 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 빙냉 하에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸(5.0mL)로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하여 상 분리기를 통해 탈수하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1 내지 아세트산에틸:메탄올=10:1)에 의해 정제하고, 2-[4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]아세트산메틸(94mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(94mg)의 메탄올(1.0mL) 및 테트라히드로푸란(1.0mL) 용액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(0.30mL)을 첨가하고, 외온 60℃에서 2시간 교반하고, 2-[4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]아세트산을 포함하는 용액을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 1-43-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(13mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.58(s, 2H)5.19(s, 2H)6.72(d, J=2.2Hz, 1H)7.29(d, J=8.1Hz, 2H)7.42(d, J=8.1Hz, 2H)7.52(dd, J=8.7, 2.9Hz, 1H)7.60-7.74(m, 1H)7.85(d, J=8.7Hz, 1H)8.34(d, J=2.9Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 310[M+H]+.
이하의 실시예 21-2는 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 21-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 43-1에 나타낸다.
[표 43-1]
또한, 이하의 실시예 21-3 내지 21-5는 참고예 12-1, 17-1 또는 18-1에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 21-1-(1) 및 (2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 이어서 실시예 21-1-(3)에 기재된 반응을 빙냉 하에 실시하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 43-2에 나타낸다.
[표 43-2]
실시예 22-1
(2E)-3-[3-[[[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시]메틸]페닐]-2-프로펜산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(1.30g)의 N,N-디메틸포름아미드(15mL) 용액에 탄산칼륨(1.47g) 및 참고예 42-1에서 얻어진 화합물(1.96g)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 분별하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 1:1)로 정제하고, (E)-3-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-2-프로펜산에틸(2.23g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(552mg)의 에탄올(6mL) 용액에 물(3mL) 및 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하고, (E)-3-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-2-프로펜산에틸(423mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(423mg)의 테트라히드로푸란(5mL) 및 메탄올(5mL) 용액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(5mL)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 용액에 1mol/L 황산수소칼륨 수용액 및 물을 첨가하여 교반 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 표제 화합물(323mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.24(s, 2H)6.56(d, J=15.9Hz, 1H)6.72-6.74(m, 1H)7.44-7.49(m, 1H)7.51-7.56(m, 2H)7.61(d, J=15.9Hz, 1H)7.64-7.71(m, 2H)7.81(s, 1H)7.84-7.89(m, 1H)8.36-8.38(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 322[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 320[M-H]-.
이하의 실시예 22-2 내지 4는 참고예 11-1, 43-1에서 얻어진 화합물, 또는 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 22-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 44-1에 나타낸다.
[표 44-1]
실시예 22-5
2-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-5-피리미딘카르복실산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(70mg) 및 참고예 13-1에서 얻어진 화합물(85mg)을 사용하고, 실시예 18-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-5-피리미딘카르복실산메틸(65mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(65mg)을 사용하고, 실시예 12-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-5-피리미딘카르복실산메틸을 포함하는 용액을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(26mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.36(s, 2H)6.73(d, J=2.0Hz, 1H)7.51-7.77(m, 4H)7.87(d, J=8.8Hz, 1H)7.93(d, J=4.9Hz, 1H)8.40(d, J=2.9Hz, 1H)8.45(d, J=7.7Hz, 1H)8.58(s, 1H)9.16(d, J=4.9Hz, 1H)13.16-14.01(m, 1H).
MS ESI posi: 374[M+H]+.
MS ESI nega: 372[M-H]-.
이하의 실시예 22-6 내지 12는 참고예 13-2 내지 3 또는 17-2 내지 6에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 22-5에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 44-2 내지 표 44-3에 나타낸다.
[표 44-2]
[표 44-3]
실시예 22-13
2-메틸-2-[[4-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-2-피리디닐]옥시]프로판산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(240mg) 및 참고예 14-1에서 얻어진 화합물(395mg)을 사용하고, 실시예 18-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-메틸-2-[[4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-2-피리디닐]옥시]프로판산에틸을 포함하는 혼합물(502mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(502mg)을 사용하고, 실시예 12-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-메틸-2-[[4-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-2-피리디닐]옥시]프로판산에틸을 포함하는 용액을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(315mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58(s, 6H)5.24(s, 2H)6.71-6.76(m, 1H)6.85(s, 1H)6.98-7.03(m, 1H)7.49-7.55(m, 1H)7.64-7.72(m, 1H)7.84-7.90(m, 1H)8.06(d, J=5.3Hz, 1H)8.37(d, J=2.6Hz, 1H).
MS ESI posi: 355[M+H]+.
MS ESI nega: 353[M-H]-.
이하의 실시예 22-14 내지 16은 참고예 11-2 내지 3 또는 14-2에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 22-13에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 44-4에 나타낸다.
[표 44-4]
실시예 22-17
2-메톡시-4-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]벤조산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(50.0mg) 및 4-(브로모메틸)-2-메톡시벤조산메틸(64.0mg)을 사용하고, 실시예 18-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-메톡시-4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]벤조산메틸(79.8mg)을 담황색 껌상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(79.8mg)을 사용하고, 실시예 11-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-메톡시-4-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]벤조산메틸염산염을 포함하는 혼합물(55.8mg)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물(55.8mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(44.2mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.84(s, 3H)5.30(s, 2H)6.83(d, J=2.1Hz, 1H)7.10(d, J=7.9Hz, 1H)7.25(s, 1H)7.63-7.79(m, 3H)7.98(d, J=8.8Hz, 1H)8.40(d, J=2.8Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 326[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 324[M-H]-.
이하의 실시예 22-18은, 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 22-17에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 44-5에 나타낸다.
[표 44-5]
실시예 22-19
2-[3-[2-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]에톡시]페닐]아세트산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(282mg) 및 참고예 19-1에서 얻어진 화합물(457mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3.64mL) 용액에 탄산세슘(534mg)을 첨가하고, 외온 100℃에서 1.5시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 순차로 세정하였다. 유기층을 상 분리기로 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 내지 2:3)로 정제하고, 2-[3-[2-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]에톡시]페닐]아세트산메틸(541mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(149mg)을 사용하고, 실시예 1-65-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[3-[2-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]에톡시]페닐]아세트산메틸을 포함하는 용액을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 9-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(50.2mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.52(s, 2H)4.27-4.52(m, 4H)6.74(d, J=2.1Hz, 1H)6.82-6.93(m, 3H)7.17-7.28(m, 1H)7.51(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H)7.60-7.78(m, 1H)7.87(d, J=8.8Hz, 1H)8.34(d, J=2.8Hz, 1H)12.68(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 340[M+H]+.
실시예 22-20
7-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]헵탄산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(50mg) 및 7-브로모헵탄산에틸(52μL)을 사용하고, 실시예 19-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 7-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]헵탄산에틸(84mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(84mg)을 사용하고, 실시예 1-43-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 7-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]헵탄산에틸을 포함하는 조생성물(54mg)을 무색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(54mg)을 사용하고, 실시예 1-47-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(18mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27-1.61(m, 6H)1.67-1.81(m, 2H)2.20(t, J=7.3Hz, 2H)4.06(t, J=6.5Hz, 2H)6.63-6.76(m, 1H)7.36-7.48(m, 1H)7.58-7.73(m, 1H)7.77-7.90(m, 1H)8.23-8.33(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 290[M+H]+.
실시예 23-1
N-메틸-3-[[6-(1-H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]벤젠술폰아미드
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(254mg) 및 참고예 26-1에서 얻어진 화합물(273mg)의 N,N-디메틸포름아미드(4mL) 용액에 탄산칼륨(284mg) 및 요오드화나트륨(18.6mg)을 첨가하고, 50℃에서 2시간 교반하였다. 탄산칼륨(142mg)을 추가하고, 50℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=13:1)로 정제하고, N-메틸-3-[[[6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]옥시]메틸]벤젠-1-술폰아미드(193mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다. 또한 벤질화가 2단계 진행된 화합물 N-메틸-N-[[3-(메틸술파모일)페닐]메틸]-3-[[[6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]옥시]메틸]벤젠-1-술폰아미드(115mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 N-메틸-3-[[[6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]옥시]메틸]벤젠-1-술폰아미드(45.0mg)를 사용하고, 실시예 10-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물을 무색 분말(25.4mg)로서 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42(s, 3H)5.34(s, 2H)6.74(d, J=2.0Hz, 1H)7.24-8.12(m, 7H)8.38(d, J=2.5Hz, 1H)12.86(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 345[M+H]+.
실시예 23-2
N-메틸-3-[[메틸-[3-[[6-(1-H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]술포닐아미노]메틸]벤젠술폰아미드
실시예 23-1-(1)에서 얻어진 N-메틸-N-[[3-(메틸술파모일)페닐]메틸}-3-[[[6-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-3-일]옥시]메틸]벤젠-1-술폰아미드(63.4mg)를 사용하고, 실시예 10-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(42.1mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.59(s, 3H)2.66(d, J=5.2Hz, 3H)3.98-4.19(m, 2H)5.17(d, J=5.2Hz, 1H)5.24-5.31(m, 2H)6.71(d, J=2.0Hz, 1H)7.33(brs, 1H)7.47-7.83(m, 9H)7.86-7.91(m, 1H)8.34(d, J=2.5Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 528[M+H]+.
이하의 실시예 23-3 내지 23-6은, 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 23-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조 및 MS 데이터를 표 45-1에 나타낸다.
[표 45-1]
실시예 24-1
2-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]프로판산나트륨
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(500mg) 및 2-[3-(브로모메틸)페닐]아세트산메틸(568mg)을 사용하고, 실시예 18-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]아세트산메틸(567mg)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(85.9mg)의 N,N-디메틸포름아미드(989μL) 용액에, 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 8.70mg)을 첨가하고, 실온에서 5분 교반하였다. 이 혼합물에 요오드화메틸(12.3μL)을 첨가하고, 또한 5시간 교반하였다. 10％ 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기를 사용하여 수층과 분리한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하고, 2-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]프로판산메틸을 포함하는 혼합물(67.1mg)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물(67.1mg)을 사용하고, 실시예 11-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]프로판산메틸을 포함하는 혼합물(54.4mg)을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 혼합물(54.4mg)을 사용하고, 실시예 16-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]프로판산(31.4mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(31.4mg)의 아세톤(1.09mL) 용액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(109μL)을 첨가하고, 실온에서 10분 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에탄올에 현탁시키고, 1시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 석출물을 여과 취출함으로써 표제 화합물(22.6mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, D2O) δ ppm 1.41(d, J=7.1Hz, 3H)3.61-3.73(m, 1H)5.08-5.33(m, 2H)6.71-6.88(m, 1H)7.28-7.63(m, 5H)7.69-7.90(m, 2H)8.20-8.38(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 324[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 322[M-H]-.
실시예 24-2
2-메틸-2-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]프로판산나트륨
(1) 실시예 24-1-(1)에서 얻어진 화합물(83.2mg)의 N,N-디메틸포름아미드(958μL) 용액에 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 19.9mg)을 첨가하고, 실온에서 5분 교반하였다. 요오드화메틸(26.2μL)을 첨가하고, 또한 5시간 교반하였다. 이 혼합물에 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 19.9mg) 및 요오드화메틸(26.2μL)을 추가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 10％ 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기를 사용하여 수층과 분리한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=3:2)로 정제하고, 2-메틸-2-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]프로판산메틸(46.1mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(46.1mg)을 사용하고, 실시예 11-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-메틸-2-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]프로판산메틸을 포함하는 혼합물(38.2mg)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물(38.2mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-메틸-2-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]프로판산을 포함하는 혼합물(38.8mg)을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 혼합물(38.8mg)을 사용하고, 실시예 24-1-(5)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(25.6mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, D2O) δ ppm 1.48(s, 6H)5.15-5.29(m, 2H)6.75-6.85(m, 1H)7.29-7.62(m, 5H)7.71-7.89(m, 2H)8.22-8.37(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 338[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 336[M-H]-.
이하의 실시예 24-3은, 실시예 22-19-(1)에서 얻어진 화합물 및 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 24-2에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 46-1에 나타낸다.
[표 46-1]
실시예 25-1
2-메틸-4-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]벤조산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(50.0mg) 및 2-브로모-4-(브로모메틸)벤조산메틸(92.9mg)을 사용하고, 실시예 18-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-브로모-4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]벤조산메틸(92.2mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(92.2mg), 메틸트리플루오로보레이트칼륨 (56.2mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물(15.1mg) 및 탄산칼륨(191mg)을 내압관 중에서 혼합하고, N,N-디메틸포름아미드(1.84mL)를 첨가하였다. 관을 봉하고, 외온 100℃에서 철야 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 주입하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 고체를 여과 분별한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 3:7)로 정제하고, 2-메틸-4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]벤조산메틸(37.3mg)을 무색 껌상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(37.3g)을 사용하고, 실시예 11-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-메틸-4-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]벤조산메틸을 포함하는 혼합물을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 혼합물을 사용하고, 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(18.5mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54(s, 3H)5.25(s, 2H)6.73(d, J=2.2Hz, 1H)7.31-7.43(m, 2H)7.52(dd, J=8.7, 2.9Hz, 1H)7.62-7.76(m, 1H)7.79-7.91(m, 2H)8.36(d, J=2.9Hz, 1H)12.92(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 310[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 308[M-H]-.
실시예 26-1
trans-2-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-1-시클로프로판카르복실산
(1) 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 122mg)의 디메틸술폭시드(10mL) 현탁액에 트리메틸술폭소늄요오다이드(321mg)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 실시예 22-1-(1)에서 얻어진 화합물(529mg)의 디메틸술폭시드(10mL) 용액을 적하하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물에 2mol/L 황산수소칼륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 상 분리기에 통과시켜 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하고, 2-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-1-시클로프로판카르복실산(293mg)을 담황색 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(293mg)의 메탄올(4mL) 용액에, 물(2mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(106mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38-1.42(m, 1H)1.68-1.72(m, 1H)1.95-1.98(m, 1H)2.61-2.64(m, 1H)5.14(s, 2H)6.72-6.73(m, 1H)7.06-7.08(m, 1H)7.22(s, 1H)7.24-7.33(m, 3H)7.61-7.66(m, 2H)8.36-8.38(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 336[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 334[M-H]-.
실시예 26-2
trans-2-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-1-시클로프로판카르복실산(광학 활성체)
(1) 실시예 26-1-(1)에 있어서, 반응 정지를 빙냉 하에 물로 행함으로써, 2-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-1-시클로프로판카르복실산에틸을 포함하는 조생성물(244mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(244mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-1-시클로프로판카르복실산에틸(107mg)을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물을, 키랄 칼럼을 구비한 분취 HPLC로 정제하고, 유지 시간이 짧은 성분으로서 실시예 26-2-(3)-1(29mg)을 얻었다. 또한, 유지 시간이 긴 성분으로서 실시예 26-2-(3)-2(30mg)를 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 실시예 26-2-(3)-1(29mg)을 사용하고, 실시예 9-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(22mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23-1.48(m, 2H)1.75-1.87(m, 1H)5.17(s, 2H)6.70-6.74(m, 1H)7.09-7.17(m, 1H)7.26-7.34(m, 3H)7.48-7.57(m, 1H)7.63-7.72(m, 1H)7.81-7.89(m, 1H)8.32-8.37(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 336[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 334[M-H]-.
[α]D 25=-121(c=0.112, MeOH)
실시예 26-3
trans-2-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-1-시클로프로판카르복실산(광학 활성체, 실시예 26-2의 거울상체)
실시예 26-2-(3)-2(30mg)를 사용하고, 실시예 9-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(24mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23-1.48(m, 2H)1.75-1.87(m, 1H)5.17(s, 2H)6.70-6.74(m, 1H)7.09-7.17(m, 1H)7.26-7.34(m, 3H)7.48-7.57(m, 1H)7.63-7.72(m, 1H)7.81-7.89(m, 1H)8.32-8.37(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 336[M+H]+.
[α]D 25=+101(c=0.115, MeOH)
실시예 27-1
2-[3-[[6-(1-H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-2-프로판올
(1) 참고예 6-1에서 얻어진 화합물(421mg)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액에, -78℃ 하에서 n-부틸리튬(2.6mol/L n-헥산 용액, 204μL)을 적하하고, 1시간 교반하였다. -78℃ 하에 아세톤(71.1μL)을 천천히 첨가하고, 서서히 승온하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 여액을 감압 하에 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 2:3)로 정제하고, 2-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-2-프로판올(98.5mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(87.6mg)을 사용하고, 실시예 10-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(48.8mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60(s, 6H)1.71-1.90(m, 1H)5.15(s, 2H)6.59-6.73(m, 1H)7.25-7.53(m, 4H)7.54-7.72(m, 3H)8.37(dd, J=3.0, 0.6Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 310[M+H]+.
이하의 실시예 27-2 내지 27-5는 참고예 6-1 또는 8-1에서 얻어진 화합물 및 시판되고 있는 케톤을 사용하여, 실시예 27-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 47-1에 나타낸다.
[표 47-1]
실시예 28-1
3-히드록시-3-[3-[[6-(1-H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-1-시클로부탄카르복실산
(1) 참고예 6-1에서 얻어진 화합물 및 3-옥소시클로부틸카르복실산에틸(301mg)을 사용하고, 실시예 27-1에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-히드록시-3-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-1-시클로부탄카르복실산에틸(105mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(105mg)을 사용하고, 실시예 10-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-히드록시-3-[3-[[6-(1-H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-1-시클로부탄카르복실산에틸(69.0mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(69.0mg)을 사용하고, 실시예 9-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(37.6mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.44-2.54(m, 2H)2.58-2.65(m, 2H)2.68-2.77(m, 1H)5.23(s, 2H)5.59-5.96(m, 1H)6.73(d, J=2.1Hz, 1H)7.33-7.43(m, 2H)7.48-7.51(m, 1H)7.54(dd, J=8.5, 2.8Hz, 1H)7.61-7.66(m, 1H)7.68(s, 1H)7.77-7.95(m, 1H)8.36(d, J=2.8Hz, 1H)11.77-13.39(m, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 366[M+H]+.
이하의 실시예 28-2는 참고예 8-1에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 28-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 48-1에 나타낸다.
[표 48-1]
실시예 29-1
6-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]프로필]-2-피리딘카르복실산
(1) 질소 분위기 하에, 참고예 6-4에서 얻어진 화합물(150mg), 6-브로모-2-피리딘카르복실산에틸(150mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(38mg), 요오드화구리(I)(13mg) 및 트리에틸아민(370μL)의 아세토니트릴(2.6mL) 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 내지 47:3)로 정제하고, 6-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]프로프-1-인일]-2-피리딘카르복실산에틸(93mg)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(93mg)을 사용하고, 실시예 2-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 6-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]프로필]-2-피리딘카르복실산에틸(56mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(56mg)을 사용하고, 실시예 1-65-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 6-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]프로필]-2-피리딘카르복실산에틸을 포함하는 용액을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(27mg)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13-2.25(m, 2H)2.93-3.04(m, 2H)4.10-4.20(m, 2H)6.69-6.75(m, 1H)7.42-7.50(m, 1H)7.51-7.58(m, 1H)7.64-7.71(m, 1H)7.80-7.94(m, 3H)8.24-8.31(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 325[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 323[M-H]-.
실시예 29-2
2-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]프로필]-4-피리딘카르복실산
(1) 참고예 6-4에서 얻어진 화합물(130mg), 2-브로모-4-피리딘카르복실산메틸(90mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(29mg), 요오드화구리(I)(8mg), 트리에틸아민(1.4mL) 및 테트라히드로푸란(1.4mL)의 혼합물을 외온 70℃에서 3시간 교반하였다. 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 2-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]프로프-1-인일]-4-피리딘카르복실산메틸(115mg)을 암황색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(115mg)을 사용하고, 실시예 13-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]프로필]-4-피리딘카르복실산메틸을 포함하는 혼합물을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물을 사용하고, 실시예 12-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]프로필]-4-피리딘카르복실산메틸(40mg)을 황색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(37mg)을 사용하고, 실시예 12-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(20mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.11-2.24(m, 2H)3.00(t, J=7.7Hz, 2H)4.13(t, J=6.3Hz, 2H)6.72(s, 1H)7.38-7.48(m, 1H)7.57-7.89(m, 4H)8.26(s, 1H)8.62-8.70(m, 1H).
MS ESI posi: 325[M+H]+.
MS ESI nega: 323[M-H]-.
이하의 실시예 29-3 내지 29-5는 참고예 6-5에서 얻어진 화합물 및 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 29-2에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 49-1에 나타낸다.
[표 49-1]
실시예 30-1
4-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]부탄산
(1) 참고예 8-3에서 얻어진 화합물(80.3mg), 아세트산팔라듐(II)(3.65mg) 및 트리(o-톨루일)포스핀(9.91mg)을 3구 플라스크에서 혼합하였다. 플라스크 내의 기체를 질소로 치환한 후, 아세토니트릴(1.63mL), 트리에틸아민(27.2μL) 및 3-부텐산메틸(20.8μL)을 첨가하고, 외온 60℃에서 5시간 교반하였다. 이 혼합물에 3-부텐산메틸(20.8μL)을 추가하고, 또한 철야 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 주입하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 2회 세정하고, 상 분리기를 사용하여 수층을 분리한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 내지 1:1)로 정제하고, (E)-4-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-3-부텐산메틸(37.8mg)을 황색 껌상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(37.8mg)의 메탄올(3.00mL) 용액에, 팔라듐 탄소-에틸렌디아민 복합체(15mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 철야 교반하였다. 원료의 잔존이 확인되었기 때문에, 촉매를 여과 분별하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 여액과 세정액을 합하여 농축하였다. 잔사를 메탄올(3.00mL)에 용해시키고, 팔라듐 탄소-에틸렌디아민 복합체(15mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 5시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하여 아세트산에틸로 세정하고, 여액과 세정액을 합하여 농축시킴으로써, 4-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]부탄산메틸을 포함하는 혼합물(28.4mg)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물(28.4mg)을 사용하고, 실시예 1-65-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]부탄산메틸을 포함하는 용액을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 16-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(13.5mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75-1.85(m, 2H)2.22(t, J=7.4Hz, 2H)2.56-2.65(m, 2H)5.19(s, 2H)6.73(d, J=2.1Hz, 1H)7.18(d, J=6.6Hz, 1H)7.26-7.41(m, 3H)7.52(dd, J=8.9, 2.8Hz, 1H)7.62-7.78(m, 1H)7.85(d, J=8.9Hz, 1H)8.35(d, J=2.8Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 338[M+H]+.
이하의 실시예 30-2는 참고예 8-2에서 얻어진 화합물 및 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 30-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 50-1에 나타낸다.
[표 50-1]
실시예 30-3
3-[3-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]프로필]페닐]프로판산
(1) 참고예 6-2에서 얻어진 화합물(140mg), 아세트산팔라듐(II)(4.37mg), 트리(o-톨루일)포스핀(11.8mg), N,N-디메틸포름아미드(1.95mL), 트리에틸아민(40.7μL) 및 아크릴산에틸(52.7μL)을 내압관에서 혼합하였다. 용기 내의 기체를 질소로 치환한 후 봉하고, 외온 100℃에서 철야 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물에 아세트산팔라듐(II)(4.37mg), 트리(o-톨루일)포스핀(11.8mg) 및 아크릴산에틸(52.7μL)을 첨가하고, 용기 내의 기체를 질소로 치환한 후 봉하고, 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 주입하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 고체를 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=17:3 내지 3:2)로 정제하고, (E)-3-[3-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]프로필]페닐]-2-프로펜산에틸(56.0mg)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(56.0mg)을 사용하고, 실시예 30-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-[3-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]프로필]페닐]프로판산에틸을 포함하는 혼합물(55.4mg)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물(55.4mg)을 사용하고, 실시예 1-65-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-[3-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]프로필]페닐]프로판산에틸을 포함하는 용액을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 16-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(23.7mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98-2.09(m, 2H)2.67-2.83(m, 4H)4.08(t, J=6.4Hz, 2H)6.73(d, J=2.1Hz, 1H)7.00-7.13(m, 3H)7.15-7.24(m, 1H)7.44(dd, J=8.7, 2.9Hz, 1H)7.67(s, 1H)7.84(d, J=8.7Hz, 1H)8.29(d, J=2.9Hz, 1H)12.59(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 352[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 350[M-H]-.
이하의 실시예 30-4 내지 5는 참고예 6-2 또는 6-3에서 얻어진 화합물 및 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 30-3에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 50-2에 나타낸다.
[표 50-2]
실시예 31-1
3-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]벤조산
마이크로웨이브 반응 용기에 있어서, 참고예 8-3에서 얻어진 화합물(87.1mg)의 에틸렌글리콜(2.00mL) 용액에, 3-보론벤조산(38.1mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물(14.4mg) 및 탄산나트륨(37.4mg)을 첨가하고, 용기를 밀폐한 후, 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 40분 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물에 3-보론벤조산(38.1mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물(14.4mg) 및 탄산나트륨(37.4mg)을 추가하고, 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 40분 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 10％ 황산수소칼륨 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 6회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기를 사용하여 수층과 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(8.1mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.32(s, 2H)6.73(d, J=2.0Hz, 1H)7.42-8.00(m, 10H)8.21(s, 1H)8.39(d, J=2.7Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 372[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 370[M-H]-.
이하의 실시예 31-2는 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 31-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 51-1에 나타낸다.
[표 51-1]
실시예 31-3
5-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-2-피리딘카르복실산
(1) 참고예 8-3에서 얻어진 화합물(105mg), (6-메톡시카르보닐-3-피리디닐)보론산(58mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물(17mg) 및 탄산칼륨(59mg)을 1,4-디옥산:물(4:1, 2.5mL)에 용해시키고, 외온 90℃에서 3.5시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸로 희석하여 셀라이트(등록 상표)로 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1 내지 10:1)에 의해 정제하고, 5-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-2-피리딘카르복실산메틸(80mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(80mg)을 사용하고, 실시예 1-65-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 5-[3-[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-2-피리딘카르복실산메틸을 포함하는 용액을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 9-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(15mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, METHANOL-d4) δ ppm 5.35(s, 2H)6.77-6.86(m, 1H)7.56-7.96(m, 7H)8.22-8.32(m, 2H)8.35-8.39(m, 1H)8.92-8.99(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 373[M+H]+.
이하의 실시예 31-4는 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 31-3에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 51-2에 나타낸다.
[표 51-2]
실시예 32-1
2-[3-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]프로필]페닐]아세트산
(1) 참고예 6-2에서 얻어진 화합물(140mg), 비스[트리(tert-부틸)포스핀]팔라듐(0)(9.95mg), 불화아연(12.1mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(1.95mL)를 혼합하였다. 이 혼합물에 질소를 10분간 통기한 후, tert-부틸-(1-메톡시에테녹시)-디메틸실란(84.9μL)을 첨가하고, 외온 100℃에서 철야 교반하였다. 비스[트리(tert-부틸)포스핀]팔라듐(0)(9.95mg), 불화아연(12.1mg) 및 tert-부틸-(1-메톡시에테녹시)-디메틸실란(84.9μL)을 추가하고, 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물에 6mol/L 염산(64.9μL)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 또한 6mol/L 염산(1mL) 및 메탄올(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 고체를 여과 분별한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하고, 2-[3-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]프로필]페닐]아세트산메틸을 포함하는 혼합물(52.4mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(52.4mg)을 사용하고, 실시예 16-1-(4)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(6.1mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.06-2.20(m, 2H)2.82(t, J=7.6Hz, 2H)3.56(s, 2H)4.08(t, J=6.2Hz, 2H)6.79(d, J=2.1Hz, 1H)7.08-7.27(m, 4H)7.41(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H)7.66-7.68(m, 1H)7.83(d, J=8.8Hz, 1H)8.23(d, J=2.8Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 338[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 336[M-H]-.
이하의 실시예 32-2는 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 32-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 52-1에 나타낸다.
[표 52-1]
실시예 33-1
1-아세틸-4-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-4-피페리딘카르복실산
(1) 디시클로헥실아민(216mg)의 톨루엔(2.37mL) 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(1.6mol/L n-헥산 용액, 0.74mL)을 첨가한 후, 30분에 걸쳐 0℃로 하고, 또한 0℃에서 15분간 교반하였다. 다시 -78℃로 냉각시키고, 피페리딘-1,4-디카르복실산O1-tert-부틸O4-에틸(306mg)을 첨가하고, 천천히 실온까지 승온하면서 30분간 교반하였다. 반응 용액에, 참고예 8-3에서 얻어진 화합물(500mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(45mg) 및 트리(tert-부틸)포스핀(20mg)의 톨루엔(2mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 또한 외온 90℃에서 7시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기를 사용하여 수층을 제거하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하고, 4-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]피페리딘-1,4-디카르복실산O1-tert-부틸O4-에틸(231mg)을 어두운 주황색의 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(112mg)의 에탄올(1mL) 용액에 4mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(3mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르(약 5mL)로 희석하고, 생성된 침전물을 여과 취출하였다. 얻어진 고체 물질을 물에 녹이고, 포화수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 모은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기를 사용하여 수층을 제거한 후, 감압 하에 농축하고, 4-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-4-피페리딘카르복실산에틸을 포함하는 혼합물(75mg)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물(75mg)의 클로로포름(0.9mL) 용액에 빙냉 하에 무수 아세트산(20mg)을 첨가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 10분간 교반한 후, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기를 사용하여 수층을 제거한 후, 감압 하에 농축하고, 1-아세틸-4-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-4-피페리딘카르복실산에틸을 포함하는 혼합물(95mg)을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 혼합물(95mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(28mg)을 엷은 황색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59-1.89(m, 2H)2.00(s, 3H)2.32-2.43(m, 2H)2.75-2.90(m, 1H)3.13-3.27(m, 1H)3.66-3.81(m, 1H)4.11-4.26(m, 1H)5.21(s, 2H)6.73(d, J=2.1Hz, 1H)7.39(s, 3H)7.47-7.59(m, 2H)7.68(s, 1H)7.86(d, J=8.9Hz, 1H)8.35(d, J=2.8Hz, 1H)12.91(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 421[M+H]+.
실시예 33-2
4-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-4-옥산카르복실산
(1) 참고예 8-3에서 얻어진 화합물(200mg) 및 4-옥산카르복실산메틸(68.6mg)을 사용하고, 실시예 33-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-4-옥산카르복실산메틸(64.1mg)을 엷은 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(64.1mg)을 사용하고, 실시예 1-65-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-4-옥산카르복실산메틸을 포함하는 용액을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(23.6mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75-1.93(m, 2H)2.32-2.43(m, 2H)3.40-3.54(m, 2H)3.77-3.93(m, 2H)5.22(s, 2H)6.73(d, J=2.1Hz, 1H)7.30-7.76(m, 6H)7.86(d, J=8.7Hz, 1H)8.35(d, J=2.8Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 380[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 378[M-H]-.
실시예 34-1
1-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-4-피페리딘카르복실산
(1) 참고예 8-3에서 얻어진 화합물(119mg), 4-피페리딘카르복실산에틸(59mg), 요오드화구리(I)(5mg), L-프롤린(6mg) 및 탄산칼륨(69mg)의 디메틸술폭시드(250μL) 현탁액을 외온 60℃에서 16시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기로 수층을 제거한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 3:2)로 정제하고, 1-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-4-피페리딘카르복실산에틸(53mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(52mg)을 사용하고, 실시예 1-65-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 1-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-4-피페리딘카르복실산에틸을 포함하는 용액을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 용액을 사용하고, 실시예 9-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(27mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56-1.71(m, 2H)1.84-1.95(m, 2H)2.33-2.44(m, 1H)2.71-2.82(m, 2H)3.60-3.71(m, 2H)5.14(s, 2H)6.72(d, J=2.1Hz, 1H)6.82-6.93(m, 2H)7.05(s, 1H)7.17-7.26(m, 1H)7.51(dd, J=8.7, 2.9Hz, 1H)7.67(s, 1H)7.84(d, J=8.7Hz, 1H)8.34(d, J=2.9Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 379[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 377[M-H]-.
이하의 실시예 34-2는 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 34-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 53-1에 나타낸다.
[표 53-1]
실시예 34-3
1-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-4-피라졸카르복실산
(1) 참고예 8-3에서 얻어진 화합물(435mg), 1H-피라졸-4-카르복실산에틸(120mg), 요오드화구리(I)(33mg), trans-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(37mg) 및 탄산칼륨(178mg)을 N,N-디메틸포름아미드:물(17:2, 9.5mL)에 용해시키고, 외온 150℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하고, 1-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-4-피라졸카르복실산에틸(235mg)을 엷은 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(230mg)을 사용하고, 실시예 15-2-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 1-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-4-피라졸카르복실산에틸을 포함하는 용액을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 9-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(40mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.31(s, 2H)6.73(d, J=2.0Hz, 1H)7.45-7.51(m, 1H)7.53-7.58(m, 2H)7.61-7.76(m, 1H)7.80-7.96(m, 2H)8.08(d, J=5.1Hz, 2H)8.39(d, J=2.3Hz, 1H)9.04(s, 1H)12.66-13.07(m, 1H).
MS ESI posi: 362[M+H]+.
MS ESI nega: 360[M-H]-.
실시예 35-1
2-[4-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]프로필]-1-트리아졸릴]아세트산
(1) 참고예 6-6에서 얻어진 화합물(150mg), 2-아지드아세트산에틸(68mg), L-아스코르브산나트륨(38mg) 및 황산구리(II)(15mg)의 tert-부탄올:물(1:1, 4.8mL) 용액을 실온에서 6시간 교반하였다. 포화 식염수를 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하고, 2-[4-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]프로필]-1-트리아졸릴]아세트산에틸을 포함하는 혼합물(230mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(230mg)을 사용하고, 실시예 15-2-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[4-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]프로필]-1-트리아졸릴]아세트산에틸을 포함하는 용액을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 9-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(47mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03-2.19(m, 2H)2.82(t, J=7.5Hz, 2H)4.13(t, J=6.2Hz, 2H)5.21(s, 2H)6.73(d, J=1.6Hz, 1H)7.44(dd, J=8.6, 2.8Hz, 1H)7.62-7.73(m, 1H)7.81-7.87(m, 1H)7.90(s, 1H)8.29(d, J=2.8Hz, 1H)12.95-13.36(m, 1H).
MS ESI posi: 329[M+H]+.
MS ESI nega: 327[M-H]-.
이하의 실시예 35-2 내지 35-3은 참고예 6-7에서 얻어진 화합물 및 참고예 84-1에서 얻어진 화합물, 또는 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 35-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 54-1에 나타낸다.
[표 54-1]
실시예 36-1
2-메틸-1-[3-[[6-(1-H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]술포닐-2-프로판올
(1) 마이크로웨이브 반응용 시험관 내에서, 참고예 6-1에서 얻어진 화합물(300mg)의 디메틸술폭시드(4mL) 용액에, 이아황산칼륨(322mg), 브롬화테트라부틸암모늄(257mg), 포름산나트륨(108mg), 아세트산팔라듐(II)(16.3mg), 트리페닐포스핀(57.0mg) 및 1,10-페난트롤린(39.2mg)을 첨가하고, 10분간 질소 가스를 통기하였다. 시험관을 밀봉한 후, 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 15분 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 시험관을 개봉하여 혼합물에 이소부틸렌옥시드(97.3μL)를 첨가하고, 시험관을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사 하에, 140℃에서 15분, 90℃에서 5시간 교반한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 여액을 감압 하에 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하고, 2-메틸-1-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]술포닐-2-프로판올을 황색 유상 물질(59.0mg)로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(59.0mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(9.8mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41-1.51(m, 6H)3.33(s, 2H)3.62(brs, 1H)5.23(s, 2H)6.72(s, 1H)7.34(dd, J=8.7, 2.9Hz, 1H)7.60-7.67(m, 2H)7.70(d, J=8.7Hz, 1H)7.73-7.80(m, 1H)7.85-7.97(m, 1H)7.99-8.08(m, 1H)8.37(d, J=2.9Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 388[M+H]+.
실시예 37-1
2,2-디메틸-5-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]술포닐펜탄산
(1) 참고예 8-3에서 얻어진 화합물(311mg)을 사용하고, 실시예 36-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 술핀산나트륨 중간체를 포함하는 현탁액을 얻었다. 이 현탁액에 대하여, 참고예 83-1에서 합성한 화합물(160mg)의 디메틸술폭시드(1mL) 용액을 첨가하여 실온에서 13시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 내지 1:3)로 정제하고, 2,2-디메틸-5-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]술포닐-1-시클로펜타논(175mg)을 엷은 황색 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(175mg)을 사용하고, 실시예 1-65-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2,2-디메틸-5-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]술포닐-1-시클로펜타논을 포함하는 용액을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(88mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02(s, 6H)1.41-1.59(m, 4H)3.20-3.38(m, 2H)5.38(s, 2H)6.79-6.89(m, 1H)7.60-8.07(m, 7H)8.41(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 444[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 442[M-H]-.
실시예 38-1
3-[3-[[5-플루오로-6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]프로판산
(1) 2-클로로-3-플루오로-5-히드록시피리딘(420mg)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 탄산칼륨(787mg) 및 참고예 43-1에서 얻어진 화합물(897mg)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 분별하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:1)로 정제하고, 3-[3-[(6-클로로-5-플루오로-3-피리디닐)옥시메틸]페닐]프로판산에틸(937mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(549mg)의 1,4-디옥산(10mL) 용액에 1-(2-옥사닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(678mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물(133mg) 및 2mol/L 탄산세슘 수용액(2.4mL)을 첨가하고, 100℃ 가열 하에 5시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:1)로 정제하고, 3-[3-[[5-플루오로-6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]프로판산에틸(693mg)을 주황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(693mg)의 에탄올(12mL) 용액에 물(6mL) 및 트리플루오로아세트산(3mL)을 첨가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하고, 3-[3-[[5-플루오로-6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]프로판산에틸(379mg)을 엷은 자색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(379mg)의 테트라히드로푸란:메탄올(1:1, 6mL) 용액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(3mL)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 용액에 1mol/L 황산수소칼륨 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하고, 표제 화합물(300mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55(t, J=7.6Hz, 2H)2.85(t, J=7.6Hz, 2H)5.21(s, 2H)6.68-6.70(m, 1H)7.22-7.25(m, 1H)7.30-7.37(m, 3H)7.58-7.74(m, 2H)8.29-8.32(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 342[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 340[M-H]-.
실시예 38-2
2-[3-[[6-(1H-피라졸-4-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]아세트산
(1) 참고예 85-1에서 얻어진 화합물(302mg), 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1-(2-옥사닐)피라졸(296mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(100mg) 및 2mol/L 탄산나트륨 수용액(1.3mL)의 에탄올:톨루엔(1:2, 4.3mL) 현탁액을 외온 85℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기에 의해 탈수한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 내지 7:13)로 정제하고, 2-[3-[[6-[1-(2-옥사닐)-4-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]아세트산에틸(463mg)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(108mg)을 사용하고, 실시예 11-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2-[3-[[6-(1H-피라졸-4-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]아세트산메틸(50mg)을 엷은 차색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(49mg)을 사용하고, 실시예 9-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(22mg)을 엷은 적색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.56(s, 2H)5.16(s, 2H)7.18-7.38(m, 4H)7.45(dd, J=8.7, 2.9Hz, 1H)7.62(d, J=8.7Hz, 1H)7.92-8.20(m, 2H)8.29(d, J=2.9Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 310[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 308[M-H]-.
실시예 38-3
1-[[6-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-4-비시클로[2.2.2]옥탄카르복실산
(1) 참고예 86-1에서 얻어진 화합물(47mg) 및 4-메틸-1-(2-옥사닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(47mg)의 에탄올:톨루엔(1:1, 2.6mL) 용액에 질소 분위기 하에, 물(0.5mL), 탄산나트륨(42mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2mg)을 첨가하여 90℃에서 4시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 반응을 정지하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 합하여 상 분리기를 통해 수층을 제거하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1 내지 1:2)에 의해 정제하여 1-[[6-[4-메틸-2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-4-비시클로[2.2.2]옥탄카르복실산메틸(63mg)을 엷은 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(63mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 1-[[6-[4-메틸-2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-4-비시클로[2.2.2]옥탄카르복실산을 포함하는 용액을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 1-43-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(14mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47-1.61(m, 6H)1.65-1.80(m, 6H)2.28(s, 3H)3.72(s, 2H)7.38-7.50(m, 2H)7.74(d, J=8.8Hz, 1H)8.29(d, J=2.9Hz, 1H)12.44(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 342[M+H]+.
실시예 39-1
2-[3-[[6-(5-이소티아졸릴)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]아세트산
(1) 마이크로웨이브 반응용 시험관 내에서, 참고예 85-1에서 얻어진 화합물(100mg) 및 시판되고 있는 5-브로모이소티아졸(73.2mg)의 1,4-디옥산(10mL) 용액에, 헥사메틸이주석(107mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(34.3mg)을 첨가하고, 감압 탈기 후, 질소 분위기 하로 하고, 밀봉하였다. 마이크로웨이브 조사 하에, 140℃에서 1시간, 160℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제 후, 감압 하에 건조시킴으로써, 2-[3-[[6-(5-이소티아졸릴)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]아세트산메틸(29.6mg)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(29.6mg)을 사용하고, 실시예 12-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(8.64mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.59(s, 2H)5.24(s, 2H)7.23-7.28(m, 1H)7.33-7.40(m, 3H)7.63(dd, J=8.7, 2.9Hz, 1H)7.89(d, J=1.8Hz, 1H)8.01(d, J=8.7Hz, 1H)8.40(d, J=2.9Hz, 1H)8.58(d, J=1.8Hz, 1H)12.40(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 327[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 325[M-H]-.
이하의 실시예 39-2는 참고예 86-1에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 39-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 55-1에 나타낸다.
[표 55-1]
실시예 40-1
2-[3-[[6-(5-옥사졸릴)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]아세트산
(1) 마이크로웨이브 반응용 시험관 내에서, 참고예 85-1에서 얻어진 화합물(150mg) 및 옥사졸(46.2mg)의 N,N-디메틸아세트아미드(2mL) 용액에, 아세트산테트라-n-부틸암모늄(269mg) 및 아세트산팔라듐(44.6mg)을 첨가하고, 감압 탈기 후, 질소 분위기 하로 하고, 밀봉하였다. 마이크로웨이브 조사 하에, 100℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=2:3)에 의해 정제 후, 감압 하에 건조시킴으로써, 2-[3-[[6-(5-옥사졸릴)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]아세트산메틸(11.4mg)을 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(11.4mg)을 사용하고, 실시예 9-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(3.45mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.52(s, 2H)5.21(s, 2H)7.22-7.26(m, 1H)7.30-7.39(m, 3H)7.60(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H)7.64(s, 1H)7.73(d, J=8.8Hz, 1H)8.42(d, J=2.8Hz, 1H)8.45-8.47(m, 1H)12.02-12.77(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 311[M+H]+.
이하의 실시예 40-2는 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 40-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 56-1에 나타낸다.
[표 56-1]
실시예 41-1
3-[옥소-[(3R)-3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-1-피페리디닐]메틸]벤젠술폰아미드
참고예 5-1에서 얻어진 화합물(20mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(40μL), 3-술파모일벤조산(19mg) 및 프로필포스폰산 무수물(환상 삼량체)(48％ N,N-디메틸포름아미드 용액, 약 1.6mol/L, 96μL)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 분취 HPLC-MS에 의해 정제하고, 표제 화합물(6.8mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6, 100℃) δ ppm 0.90-0.99(m, 2H)1.68-1.76(m, 1H)1.87-1.96(m, 1H)2.01-2.12(m, 1H)2.89-3.20(m, 2H)3.77-4.17(m, 3H)6.70(s, 1H)7.11-7.24(m, 1H)7.33-7.41(m, 1H)7.53-7.63(m, 3H)7.76-7.92(m, 3H)8.19-8.25(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 442[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 440[M-H]-.
이하의 실시예 41-2 내지 41-6은, 시판되고 있는 카르복실산을 사용하고, 실시예 41-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, MS 데이터를 표 57-1에 나타낸다.
[표 57-1]
실시예 42-1
N-메틸-3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]벤즈아미드
실시예 22-2에서 얻어진 화합물(50mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(115μL), 메틸아민염산염(23mg) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HATU)(128mg)을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제 후, 얻어진 조생성물을 n-헥산:디에틸에테르(1:1) 혼합액으로부터 분말화하고, 표제 화합물(23mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.79(d, J=4.5Hz, 3H)5.27(s, 2H)6.71-6.75(m, 1H)7.46-7.98(m, 6H)8.33-8.40(m, 1H)8.43-8.52(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 309[M+H]+.
이하의 실시예 42-2 내지 42-24는, 실시예 22-1 내지 4, 24-1 내지 2, 28-1 또는 38-1에서 얻어진 화합물 및 시판되고 있는 아민을 사용하고, 실시예 42-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 58-1 내지 58-4에 나타낸다.
[표 58-1]
[표 58-2]
[표 58-3]
[표 58-4]
실시예 43-1
1-(3-플루오로-1-아제티디닐)-3-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-1-프로파논
실시예 22-4에서 얻어진 화합물(50mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 용액에, 3-플루오로아제티딘염산염(35mg), N,N-디이소프로필에틸아민(105μL) 및 무수 프로필포스폰산(48％ N,N-디메틸포름아미드 용액, 193μL)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하고, 표제 화합물(18mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32-2.45(m, 2H)2.78-2.83(m, 2H)3.79-3.89(m, 1H)4.04-4.18(m, 2H)4.29-4.36(m, 1H)5.17(s, 2H)5.26-5.40(m, 1H)6.73(s, 1H)7.19-7.23(m, 1H)7.28-7.36(m, 3H)7.44-7.61(m, 1H)7.67-7.97(m, 2H)8.30-8.39(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 381[M+H]+.
이하의 실시예 43-2 내지 43-16은, 실시예 22-4 또는 26-1에서 얻어진 화합물 및 참고예 87-1, 88-1에서 얻어진 화합물, 또는 시판되고 있는 아민을 사용하여, 실시예 43-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 59-1 내지 표 59-3에 나타낸다.
[표 59-1]
[표 59-2]
[표 59-3]
실시예 44-1
N-메틸술포닐-3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]벤즈아미드
실시예 22-2에서 얻어진 화합물(50mg)의 클로로포름(2mL) 용액에 메탄술폰아미드(24mg), 4-디메틸아미노피리딘(31mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(49mg)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하였다. 얻어진 화합물을 n-헥산:디에틸에테르(1:1) 혼합액으로부터 고화시키고, 표제 화합물(21mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.34-3.38(m, 3H)5.29(s, 2H)6.72-6.74(m, 1H)7.50-7.59(m, 2H)7.71-7.78(m, 1H)7.82-7.95(m, 2H)8.07(s, 1H)8.36-8.39(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 373[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 371[M-H]-.
이하의 실시예 44-2 내지 44-6은, 실시예 22-2 내지 4에서 얻어진 화합물 및 시판되고 있는 술폰아미드를 사용하여, 실시예 44-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 60-1에 나타낸다.
[표 60-1]
실시예 44-7
4-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-2-피리딘카르복사미드
실시예 1-40에서 얻어진 화합물(47mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1.6mL) 현탁액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(61mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(43mg), 트리에틸아민(88μL) 및 염화암모늄(17mg)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(15mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, METHANOL-d4) δ ppm 5.37(s, 2H)6.78-6.83(m, 1H)7.51-7.58(m, 1H)7.63-7.69(m, 2H)7.84-7.91(m, 1H)8.20-8.25(m, 1H)8.35-8.40(m, 1H)8.62-8.68(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 296[M+H]+.
실시예 45-1
3-[[옥소-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]메틸]아미노]프로판산
(1) 참고예 10-1에서 얻어진 화합물(50.0mg)을 사용하고, 실시예 42-1에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-[[[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-옥소메틸]아미노]프로판산에틸(69.0mg)을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(69.0mg)을 사용하고, 실시예 1-65-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-[[옥소-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]메틸]아미노]프로판산에틸을 포함하는 용액을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 9-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(35.0mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.44-2.57(m, 2H)3.41-3.51(m, 2H)5.26(s, 2H)6.73(d, J=2.0Hz, 1H)7.46-7.57(m, 2H)7.60-7.74(m, 2H)7.78-7.90(m, 2H)7.96(s, 1H)8.37(d, J=2.9Hz, 1H)8.55-8.63(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 367[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 365[M-H]-.
이하의 실시예 45-2 내지 45-47은 참고예 10-1 내지 3 또는 실시예 1-40-(2)에서 얻어진 화합물, 및 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 45-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 61-1 내지 표 61-8에 나타낸다.
[표 61-1]
[표 61-2]
[표 61-3]
[표 61-4]
[표 61-5]
[표 61-6]
[표 61-7]
[표 61-8]
실시예 46-1
2,2-디메틸-4-옥소-4-[4 [[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-1-피페리디닐]부탄산
(1) 참고예 4-1에서 얻어진 화합물(100mg) 및 4-메톡시-3,3-디메틸-4-옥소부탄산(70mg)을 사용하고, 실시예 42-1에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2,2-디메틸-4-[4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-1-피페리디닐]-4-옥소부탄산메틸(100mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(100mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2,2-디메틸-4-[4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-1-피페리디닐]-4-옥소부탄산을 포함하는 혼합물을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물을 사용하고, 실시예 1-43-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(35mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96-1.20(m, 6H)2.23(s, 6H)2.65-2.71(m, 1H)2.72-3.13(m, 2H)3.75-4.58(m, 4H)6.68-6.77(m, 1H)7.41-8.30(m, 5H).
MS ESI posi: 387[M+H]+.
이하의 실시예 46-2 내지 46-5는 참고예 4-2에서 얻어진 화합물 및 참고예 63-1에서 얻어진 화합물, 또는 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 46-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 62-1에 나타낸다.
[표 62-1]
실시예 47-1
1-[4-옥소-4-[4-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-1-피페리디닐]부틸]-1-시클로펜탄카르복실산
(1) 참고예 77-1에서 얻어진 화합물(64mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.5mL) 용액에 빙냉 하에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.26mL), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HATU)(104mg) 및 참고예 4-1에서 얻어진 화합물(164mg)을 첨가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸(5.0mL)로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하여 상 분리기를 통과시키고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 3:7)에 의해 정제하고, 1-[4-[4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-1-피페리디닐]-4-옥소부틸]-1-시클로펜탄카르복실산tert-부틸(120mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(120mg)의 메탄올(1.5mL) 용액에, 빙냉 하에 트리플루오로아세트산(0.25mL) 및 물(0.50mL)을 첨가하고, 동온에서 0.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 1-[4-옥소-4-[4-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-1-피페리디닐]부틸]-1-시클로펜탄카르복실산tert-부틸을 조생성물로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 조생성물의 1,4-디옥산(2.1mL) 용액에 4mol/L 염화수소-1,4-디옥산 용액(1.0mL)을 첨가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 분취 HPLC를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물(32mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09-1.30(m, 2H)1.33-1.45(m, 5H)1.50-1.60(m, 6H)1.72-1.85(m, 2H)1.96-2.07(m, 3H)2.23-2.30(m, 2H)2.96-3.06(m, 1H)3.83-3.90(m, 1H)3.95(d, J=6.5Hz, 2H)4.37-4.45(m, 1H)6.72(d, J=2.1Hz, 1H)7.40-7.47(m, 1H)7.61-7.75(m, 1H)7.80-7.90(m, 1H)8.28(d, J=2.7Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 441[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 439[M-H]-.
실시예 48-1
4-옥소-4-[4-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-1-피페리디닐]부탄산
(1) 참고예 4-1에서 얻어진 화합물(50mg) 및 4-옥소-4-페닐메톡시부탄산(30mg)의 클로로포름(1.5mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.30mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(34mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(29mg)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(5mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 클로로포름(5mL)로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하여 상 분리기를 통과시키고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1 내지 1:3 내지 아세트산에틸:메탄올=10:1)에 의해 정제하고, 4-[4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-1-피페리디닐]-4-옥소부탄산(페닐메틸)(70mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(70mg)을 사용하고, 실시예 2-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-1-피페리디닐]-4-옥소부탄산의 조생성물을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 조생성물을 사용하고, 실시예 1-43-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(20mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06-1.32(m, 2H)1.70-1.87(m, 2H)1.94-2.12(m, 1H)2.29-2.46(m, 2H)2.53-2.68(m, 3H)2.94-3.12(m, 1H)3.88-4.03(m, 3H)4.35-4.45(m, 1H)6.73(d, J=2.1Hz, 1H)7.45(dd, J=8.7, 2.8Hz, 1H)7.60-7.72(m, 1H)7.84(d, J=8.7Hz, 1H)8.28(d, J=2.8Hz, 1H)12.62(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 359[M+H]+.
실시예 49-1
3-[[옥소-[4-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-2-피리디닐]메틸]아미노]프로판산
(1) 실시예 1-40-(2)에서 얻어진 화합물(24mg)과 3-아미노프로판산메틸염산염(10mg)을 사용하고, 실시예 48-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-[[[4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-2-피리디닐]-옥소메틸]아미노]프로판산메틸(10mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(10mg)의 메탄올(0.80mL) 용액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(0.50mL)을 첨가하고, 외온 65℃에서 2시간 교반하고, 3-[[[4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-2-피리디닐]-옥소메틸]아미노]프로판산을 포함하는 용액을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 용액을 사용하여, 실시예 1-43-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(5mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56-2.59(m, 2H)3.48-3.54(m, 2H)5.41(s, 2H)6.74(d, J=2.1Hz, 1H)7.50-7.59(m, 1H)7.64-7.77(m, 2H)7.83-7.92(m, 1H)8.12(s, 1H)8.39(d, J=2.7Hz, 1H)8.66(d, J=4.9Hz, 1H)8.81-8.90(m, 1H)12.87(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 368[M+H]+.
실시예 50-1
1-[[1-옥소-7-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]헵틸]아미노]-1-시클로펜탄카르복실산
(1) 1-[[(2-메틸프로판-2-일)옥시-옥소메틸]아미노]-1-시클로펜탄카르복실산(500mg)의 N,N-디메틸포름아미드(11mL) 용액에, 탄산세슘(782mg) 및 벤질브로마이드(0.285mL)를 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(10mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸:톨루엔 혼합액(1:1, 10mL)으로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하여 상 분리기를 통과시키고, 감압 농축시킴으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1 내지 1:1)에 의해 정제하고, 1-[[(2-메틸프로판-2-일)옥시-옥소메틸]아미노]-1-시클로펜탄카르본(페닐메틸)(802mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(300mg)의 클로로포름(3.1mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(1.0mL)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 빙냉 하에 포화 탄산칼륨 수용액(10mL)을 첨가하여 pH를 9.5로 조정함으로써 반응을 정지하였다. 아세트산에틸(5mL)로 3회 추출하고, 얻어진 유기층을 합하여 상 분리기를 통과시키고, 감압 농축시킴으로써 1-아미노-1-시클로펜탄카르복실산(페닐메틸)(262mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 실시예 22-20-(1)에서 얻어진 화합물(254mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 7-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]헵탄산(200mg)을 무색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(93mg) 및 상기 (3)에서 얻어진 화합물(150mg)을 사용하고, 실시예 48-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 1-[[7-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]-1-옥소헵틸]아미노]-1-시클로펜탄카르복실산(페닐메틸)(200mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(100mg)을 사용하고, 실시예 2-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 1-[[7-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]-1-옥소헵틸]아미노]-1-시클로펜탄카르복실산을 조생성물로서 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 조생성물을 사용하고, 실시예 1-43-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(23mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29-1.35(m, 2H)1.37-1.47(m, 2H)1.47-1.55(m, 2H)1.55-1.67(m, 2H)1.68-1.77(m, 3H)1.78-1.89(m, 3H)1.96-2.03(m, 2H)2.04-2.08(m, 2H)4.06(t, J=6.4Hz, 2H)6.72(d, J=2.1Hz, 1H)7.43(dd, J=8.7, 2.8Hz, 1H)7.61-7.73(m, 1H)7.80-7.88(m, 1H)8.00(s, 1H)8.27(d, J=2.8Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 401[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 399[M-H]-.
실시예 51-1
4-히드록시-4-[3-[[6-(1-H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-1-피페리딘카르복실산메틸
(1) 참고예 9-1에서 얻어진 화합물(33.9mg) 및 클로로포름산메틸을 사용하고, 실시예 17-1-(5)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-4-트리메틸실릴옥시-1-피페리딘카르복실산메틸을 포함하는 혼합물을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물을 사용하고, 실시예 10-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(2.5mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23-1.29(m, 2H)1.74-1.78(m, 2H)1.95-2.11(m, 1H)3.23-3.41(m, 2H)3.73(s, 3H)3.99-4.22(m, 2H)5.16(s, 2H)6.77(brs, 1H)7.35-7.48(m, 4H)7.56-7.62(m, 1H)7.62-7.66(m, 1H)7.67-7.75(m, 1H)8.34-8.41(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 409[M+H]+.
이하의 실시예 51-2는 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 51-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 63-1에 나타낸다.
[표 63-1]
실시예 52-1
1-[4-히드록시-4-[3-[[6-(1-H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-1-피페리디닐]에타논
(1) 참고예 9-1에서 얻어진 화합물(34.8mg)을 사용하고, 실시예 6-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 1-[4-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-4-트리메틸실릴옥시-1-피페리디닐]에타논을 포함하는 혼합물을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물을 사용하고, 실시예 10-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(4.5mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.76-1.88(m, 2H)1.93-2.01(m, 1H)2.01-2.07(m, 1H)2.14(s, 3H)3.06-3.14(m, 1H)3.56-3.68(m, 1H)3.68-3.80(m, 1H)4.56-4.66(m, 1H)5.16(s, 2H)6.72(brs, 1H)7.31-7.48(m, 4H)7.56-7.74(m, 3H)8.30-8.42(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 393[M+H]+.
이하의 실시예 52-2는 참고예 9-2에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 52-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 64-1에 나타낸다.
[표 64-1]
실시예 53-1
3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]벤즈아미드
(1) 참고예 10-1에서 얻어진 화합물(365mg)을 사용하고, 실시예 44-7에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]벤즈아미드(258mg)를 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(258mg)을 사용하고, 실시예 12-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(225mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.33(s, 2H)6.92(d, J=2.1Hz, 1H)7.42(brs, 1H)7.50(t, J=7.6Hz, 1H)7.64(d, J=7.8Hz, 1H)7.79-7.84(m, 2H)7.85-7.89(m, 1H)8.00-8.04(m, 2H)8.06(d, J=8.7Hz, 1H)8.42(d, J=2.9Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 295[M+H]+.
이하의 실시예 53-2는, 실시예 1-41-(2)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 53-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 65-1에 나타낸다.
[표 65-1]
실시예 54-1
N-메틸술포닐-6-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]헥산아미드
(1) 실시예 1-47-(1)에서 얻어진 화합물(237mg)을 사용하고, 실시예 9-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 6-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]헥산산(220mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(220mg) 및 메탄술폰아미드(117mg)를 사용하고, 실시예 44-1에 기재된 방법에 준하여 합성하고, N-메틸술포닐-6-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]헥산아미드(60mg)를 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(60mg)을 사용하고, 실시예 12-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(33mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38-1.48(m, 2H)1.54-1.64(m, 2H)1.70-1.79(m, 2H)2.25-2.31(m, 2H)3.20(s, 3H)4.03-4.10(m, 2H)6.70-6.75(m, 1H)7.37-7.50(m, 1H)7.63-7.95(m, 2H)8.21-8.34(m, 1H)11.66(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 353[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 351[M-H]-.
실시예 55-1
2,2-디메틸-4-[[옥소-[(3R)-3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-1-피페리디닐]메틸]아미노]부탄산
(1) 4-아미노-2,2-디메틸부탄산메틸염산염(35mg)의 클로로포름(2mL) 현탁액에 트리에틸아민(81μL)을 첨가하고, 빙냉시킨 후 트리포스겐(23mg)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 빙냉 하에 반응액에 트리에틸아민(54μL) 및 참고예 4-2에서 얻어진 화합물(66mg)의 클로로포름(2mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 10％ 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분리하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기로 분리하여 감압 하에 농축하고, 2,2-디메틸-4-[[[(3R)-3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-1-피페리디닐]-옥소메틸]아미노]부탄산메틸을 포함하는 혼합물(67mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(67mg)을 메탄올(5mL)에 용해시키고, 2mol/L 염산(0.13mL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(0.52mL)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 수산화나트륨(10mg)을 첨가하여 65℃에서 5시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하여 희석하고, 10％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하여 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 추출하고, 유기층을 상 분리기로 분리하여 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하였다. 감압 건조하여 표제 화합물(34mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08(s, 6H)1.22-1.40(m, 2H)1.57-1.64(m, 3H)1.80-1.90(m, 2H)2.58-2.64(m, 1H)2.70-2.77(m, 1H)2.94-3.03(m, 2H)3.73-3.79(m, 1H)3.90-3.96(m, 2H)3.98-4.03(m, 1H)6.33-6.47(m, 1H)6.73(d, J=2.1Hz, 1H)7.43-7.48(m, 1H)7.62-7.74(m, 1H)7.82-7.88(m, 1H)8.29(d, J=2.9Hz, 1H).
MS ESI posi: 416[M+H]+.
MS ESI nega: 414[M-H]-.
실시예 56-1
N-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-2-프로판술폰아미드
(1) 실시예 10-2-(1)에 기재된 방법에 준하여, 대응하는 시판되고 있는 알코올을 사용하여 합성하고, N-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]카르밤산tert-부틸(202mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(161mg)을 트리플루오로아세트산(2mL)에 용해시키고, 이 혼합물에 물(0.5mL)을 첨가하여 실온에서 8시간 교반하였다. LC-MS로 반응의 종료를 확인한 후, 혼합물에 질소 가스를 분사하여 휘발물을 제거하였다. 잔사를 메탄올에 용해시켜 감압 하에 농축하는 조작을 2회 행하고, 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 클로로포름:메탄올:헥산 혼합액으로부터 재결정하고, 3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]아닐린(35mg)을 무색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(35mg)의 클로로포름(1mL) 현탁액에, 이소프로필술폰산클로라이드(22μL), N,N-디이소프로필에틸아민(47μL) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물에 이소프로필술폰산클로라이드(73μL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(118μL)을 첨가하고, 실온에서 3일간 더 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 건조제를 여과 분별한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물을 무색 유상 물질(7.5mg)로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20(s, 3H)1.22(s, 3H)3.15-3.23(m, 1H)5.23(s, 2H)6.79(d, J=2.0Hz, 1H)7.16-7.22(m, 2H)7.32-7.37(m, 2H)7.61(dd, J=8.7, 2.9Hz, 1H)7.73(d, J=2.0Hz, 1H)7.93(d, J=8.7Hz, 1H)8.35(d, J=2.9Hz, 1H)9.82(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 373[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 371[M-H]-.
실시예 57-1
메탄술폰산[2-메틸-5-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]
실시예 12-1-(2)에서 얻어진 화합물(30mg)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액에, 트리에틸아민(57.2μL) 및 메탄술폰산클로라이드(25.4μL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 혼합물에 메탄올(1mL) 및 2mol/L 염산(1mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 트리에틸아민(2mL)을 첨가한 후, 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=97:3 내지 9:1)로 정제하고, 얻어진 조생성물을 클로로포름:헥산 혼합액으로부터 재결정하고, 표제 화합물(22mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.38(s, 3H)3.21(s, 3H)5.13(s, 2H)6.69(s, 1H)7.28-7.34(m, 3H)7.39(s, 1H)7.62(d, J=2.1Hz, 1H)7.63-7.69(m, 1H)8.34(d, J=2.9Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 360[M+H]+.
이하의 실시예 57-2 내지 57-3은 참고예 4-3 또는 4-4에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 57-1에 기재된 방법에 준하여 따라서 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 66-1에 나타낸다.
[표 66-1]
실시예 58-1
N-[[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]메틸]메탄술폰아미드
(1) 참고예 7-1에서 얻어진 화합물(181mg) 및 메탄술폰산클로라이드를 사용하고, 실시예 17-1-(5)의 방법에 준하여 합성을 행하고, N-[[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]메틸]메탄술폰아미드(103mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(35.6mg)을 사용하여 실시예 10-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(17.0mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.81(s, 6H)2.96(s, 3H)3.26(d, J=6.2Hz, 2H)4.07(s, 2H)4.12-4.20(m, 1H)6.64-6.72(m, 1H)7.20-7.25(m, 1H)7.57-7.69(m, 2H)8.21-8.32(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 349[M+H]+.
실시예 58-2
N-메틸-N-[[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]메틸]메탄술폰아미드
(1) 실시예 58-1-(1)에서 얻어진 화합물(67.0mg) 및 요오드화메틸을 사용하고, 실시예 20-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, N-메틸-N-[[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]메틸]메탄술폰아미드(102mg)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(69.2mg)을 사용하고, 실시예 10-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(25.7mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.85(s, 6H)2.80(s, 3H)2.90(s, 3H)3.25(s, 2H)4.07(s, 2H)6.68(d, J=2.0Hz, 1H)7.22(dd, J=8.8, 2.9Hz, 1H)7.62(d, J=2.0Hz, 1H)7.65(d, J=8.8Hz, 1H)8.27(d, J=2.9Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 363[M+H]+.
실시예 59-1
1,1,1-트리플루오로-3-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]-2-프로판올
(1) 실시예 24-1-(1)에서 얻어진 화합물(202mg)의 테트라히드로푸란(2.3mL) 용액에 수소화붕소리튬(20mg)을 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기에 의해 분리한 후, 감압 하에서 농축하고, 2-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]에탄올(183mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(183mg) 및 탄산수소나트륨(180mg)의 클로로포름(2.2mL) 현탁액에 대하여, 데스-마틴 퍼요오디난(273mg)을 첨가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 대하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 교반한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 모은 유기층을 다시 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차로 세정하고, 상 분리기에 의해 수층을 제거하였다. 감압 하에서 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 3:7)에 의해 정제하고, 2-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]아세트알데히드(117mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(61mg) 및 불화세슘(47mg)의 테트라히드로푸란(1.5mL) 현탁액에 대하여, (트리플루오로메틸)트리메틸실란(66mg)을 첨가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응 혼합물에 4mol/L 염산(5mL)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 1mol/L 수산화나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액에 의해 반응액을 염기성으로 한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기에 의해 수층을 제거하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(24mg)을 박황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.70-2.78(m, 1H)2.92-3.00(m, 1H)4.09-4.26(m, 1H)5.18(s, 2H)6.23(d, J=7.0Hz, 1H)6.73(s, 1H)7.24-7.62(m, 5H)7.72-7.92(m, 2H)8.31-8.41(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 364[M+H]+.
실시예 59-2
2,2-디플루오로-1-[4-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]에탄올
(1) 실시예 1-1-(1)에서 얻어진 화합물(567mg)을 사용하고, 실시예 59-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, [4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]메탄올(400mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(400mg)을 사용하고, 실시예 59-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]벤즈알데히드(358mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(205mg) 및 불화세슘(135mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1.3mL) 현탁액에 대하여, 빙냉 하에 (디플루오로메틸)트리메틸실란(135mg)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물에 불화세슘(135mg) 및 (디플루오로메틸)트리메틸실란(135mg)을 추가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 테트라부틸암모늄플루오라이드(1.2g)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하고, n-헥산:아세트산에틸(1:1) 혼합액으로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기에 의해 수층을 제거한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 3:7)에 의해 정제하고, 2,2-디플루오로-1-[4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]에탄올(158mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(46mg)을 사용하고, 실시예 11-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(19mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.68-4.85(m, 1H)5.22(s, 2H)5.83-6.26(m, 2H)6.72(s, 1H)7.37-7.59(m, 5H)7.69-7.95(m, 2H)8.34(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 332[M+H]+.
이하의 실시예 59-3은 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 실시예 59-2에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 이들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 67-1에 나타낸다.
[표 67-1]
실시예 60-1
2,2-디플루오로-2-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]아세트산
(1) 참고예 8-3에서 얻어진 화합물(569mg) 및 2-브로모-2,2-디플루오로아세트산에틸(302mg)의 디메틸술폭시드(4.5mL) 용액에, 아르곤 분위기 하에서 구리(287mg)를 가하여 외온 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기에 의해 수층을 분리하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 2:3)로 정제하고, 2,2-디플루오로-2-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]아세트산에틸(564mg)을 엷은 차색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(42mg)을 사용하고, 실시예 11-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 2,2-디플루오로-2-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]아세트산메틸(24mg)을 엷은 황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(24mg)을 사용하고, 실시예 9-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(7.4mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.30(s, 2H)6.74(d, J=2.1Hz, 1H)7.47-7.78(m, 6H)7.87(d, J=8.6Hz, 1H)8.37(d, J=2.8Hz, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 346[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 344[M-H]-.
실시예 60-2
2,2-디플루오로-2-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]에탄올
(1) 실시예 60-1-(1)에서 얻어진 화합물(521mg)의 에탄올(3mL) 용액에, 빙냉 하에 수소화붕소나트륨(35mg)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기에 의해 수층을 제거한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:4)로 정제하고, 2,2-디플루오로-2-[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]에탄올(301mg)을 엷은 차색의 껌상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(41mg)을 사용하고, 실시예 11-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(23mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.79-3.94(m, 2H)5.28(s, 2H)5.64(t, J=6.3Hz, 1H)6.73(s, 1H)7.43-7.68(m, 5H)7.71-7.96(m, 2H)8.36(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 332[M+H]+.
실시예 61-1
1-메틸술포닐-3-[4-[[6-(1-H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]부틸]요소
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(300mg) 및 N-(4-히드록시부틸)카르밤산(페닐메틸)(382mg)을 사용하고, 실시예 8-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, N-[4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]부틸]카르밤산(페닐메틸)(662mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(662mg)을 사용하고, 실시예 2-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]-1-부탄아민(400mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(46.0mg)의 클로로포름(2mL) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(23.5mg)을 첨가하고, 1시간 반 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄술폰아미드(15.2mg), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(26.5mg)을 첨가하고, 실온에서 65시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축함으로써, 1-메틸술포닐-3-[4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]부틸]요소를 포함하는 혼합물을 엷은 황색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 혼합물을 사용하고, 실시예 10-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(21.3mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49-1.83(m, 4H)3.09-3.15(m, 2H)3.20(s, 3H)4.04-4.13(m, 2H)6.35-6.62(m, 1H)6.70-6.75(m, 1H)7.28-7.98(m, 3H)8.24-8.32(m, 1H)9.89-10.31(m, 1H)12.70-13.59(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 354[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 352[M-H]-.
실시예 61-2
1-[4-[[6-(1-H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]부틸]이미다졸리딘-2,4-디온
(1) 실시예 61-1-(2)에서 얻어진 화합물(71.7mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 용액에 N-(2-클로로-1-옥소에틸)카르밤산에틸(37.5mg)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 감압 건조 후, 메탄올 및 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(5.48mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55-1.84(m, 4H)3.23-3.31(m, 2H)3.95(s, 2H)4.03-4.16(m, 2H)6.65-6.77(m, 1H)7.29-7.95(m, 3H)8.23-8.33(m, 1H)10.42-10.91(m, 1H)12.63-13.65(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 316[M+H]+.
실시예 62-1
2-(1H-피라졸-5-일)-5-[5-(1H-테트라졸-5-일)펜톡시]피리딘
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(150mg) 및 5-클로로-1-펜탄올(190μL)을 사용하고, 실시예 10-2-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 5-(5-클로로펜톡시)-2-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]피리딘(365mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(365mg)의 디메틸술폭시드(2.1mL) 용액에 시안화칼륨(213mg)을 첨가하고, 100℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차로 세정하고, 무수 황산마그네슘을 첨가하였다. 건조제를 여과 분별하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:3 내지 아세트산에틸만)로 정제하고, 6-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]헥산니트릴(312mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(150mg), 아지드화나트륨(93mg) 및 트리메틸아민염산염(126mg)의 톨루엔(1.5mL) 현탁액을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 고체를 여과 분별하고, 여액을 감압 하에 농축하고, 2-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-5-[5-(1H-테트라졸-5-일)펜톡시]피리딘을 포함하는 조생성물(232mg)을 담갈색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(232mg)을 사용하고, 실시예 10-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(37mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.47-1.66(m, 2H)1.79-1.97(m, 4H)2.94-3.06(m, 2H)4.03-4.16(m, 2H)6.72-6.85(m, 1H)7.37-7.49(m, 1H)7.58-7.71(m, 1H)7.78-7.89(m, 1H)8.18-8.28(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 300[M+H]+.
실시예 62-2
3-[5-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]펜틸]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
(1) 실시예 62-1-(2)에서 얻어진 화합물(155mg)의 에탄올:물(4:1, 2.87mL) 용액에 탄산나트륨(145mg) 및 히드록실아민염산염(95mg)을 첨가하고, 75℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=49:1 내지 9:1)로 정제하고, N'-히드록시-6-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]헥산이미드아미드(102mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(102mg)의 테트라히드로푸란(2.7mL) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(53mg) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(45μL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=49:1 내지 9:1)로 정제하고, 3-[5-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]펜틸]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(90mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(87mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(22mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40-1.56(m, 2H)1.58-1.85(m, 4H)4.07(t, J=6.4Hz, 2H)6.67-6.78(m, 1H)7.35-7.51(m, 1H)7.56-7.97(m, 2H)8.23-8.32(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 316[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 314[M-H]-.
실시예 63-1
5-[4-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]부틸]옥사졸리딘-2,4-디온
(1) 데스-마틴 퍼요오디난(5.2g)의 클로로포름 현탁액(41mL)에, 빙냉 하에 5-벤질옥시-1-펜탄올(2.0g)의 클로로포름(10mL) 용액을 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 빙냉 하에 포화 티오황산나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 잠시 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=17:3 내지 7:3)로 정제하고, 5-페닐메톡시펜타날(1.67g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.67g)의 아세토니트릴(17mL) 용액에 시아노포름산에틸(1.0mL) 및 4-디메틸아미노피리딘(106mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분별하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 내지 4:1)로 정제하고, 탄산(1-시아노-5-페닐메톡시펜틸)에틸(2.33g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(2.33g)에 2mol/L 염화수소-이소프로필알코올 용액(8mL) 및 농염산(8mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 빙냉 하에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분별하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 1:9)로 정제하고, 탄산(1-아미노-1-옥소-6-페닐메톡시헥산-2-일)에틸(184mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(184mg)을 사용하고, 실시예 2-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 탄산(1-아미노-6-히드록시-1-옥소헥산-2-일)에틸(75mg)을 무색 분말로서 얻었다.
(5) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(163mg) 및 상기 (4)에서 얻어진 화합물(73mg)을 사용하고, 실시예 10-2-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 탄산[1-아미노-6-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]-1-옥소헥산-2-일]에틸(103mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물(103mg)의 아세토니트릴(2.3mL) 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(38μL)을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=49:1 내지 91:9)로 정제하고, 5-[4-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]부틸]옥사졸리딘-2,4-디온(108mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(7) 상기 (6)에서 얻어진 화합물(108mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(48mg)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41-1.66(m, 2H)1.70-2.01(m, 4H)4.09(t, J=6.3Hz, 2H)4.89-5.04(m, 1H)6.63-6.80(m, 1H)7.36-7.50(m, 1H)7.52-7.96(m, 2H)8.21-8.35(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 317[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 315[M-H]-.
실시예 64-1
5-[4-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]부틸]-3-이속사졸롤
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(300mg) 및 5-브로모펜탄산에틸(232μL)을 사용하고, 실시예 19-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 5-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]펜탄산에틸(459mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(459mg)을 사용하고, 실시예 1-47-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 5-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]펜탄산(483mg)을 무색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(483mg) 및 멜드람산(213mg)을 사용하고, 실시예 44-1에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 5-[1-히드록시-5-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]펜틸이덴]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(462mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(462mg)의 톨루엔(9.8mL) 용액에 N,O-비스(tert-부톡시카르보닐)히드록실아민(229mg)을 첨가하고, 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 탄산tert-부틸[[(2-메틸프로판-2-일)옥시-옥소메틸]-[7-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]-1,3-디옥소헵틸]아미노]를 포함하는 조생성물을 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물의 메탄올(2.0mL) 용액에, 빙냉 하에서 6mol/L 염산(3.3mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 세정하였다. 수층을 감압 하에 농축하고, 잔사에 클로로포름:메탄올 혼합액을 첨가하여, 현탁 교반하고, 고체를 여과 분별하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하고, 표제 화합물(83mg)을 황색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67-1.88(m, 4H)2.63-2.76(m, 2H)3.98-4.19(m, 2H)5.80(s, 1H)6.63-6.81(m, 1H)7.31-7.52(m, 1H)7.56-7.98(m, 2H)8.19-8.36(m, 1H)11.02(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 301[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 299[M-H]-.
실시예 65-1
1,1,1-트리플루오로-N-[[3-[[6-(1-H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]메틸]메탄술폰아미드
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(200mg) 및 3-(브로모메틸)벤조니트릴(175mg)을 사용하고, 실시예 18-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]벤조니트릴(276mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(276mg)의 테트라히드로푸란(8mL) 용액에 빙냉 하에 수소화알루미늄리튬(58.1mg)을 천천히 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 빙냉시킨 후, 황산나트륨 10수화물을 천천히 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔사를 아세트산에틸로 세정한 후, 여액 및 세정액을 합하여 농축하였다. 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=19:1), 이어서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=4:1)에 의해 정제 후, 감압 하에 건조시킴으로써, [3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]메탄아민을 포함하는 혼합물(98.1mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물(98.1mg)의 클로로포름(2mL) 용액에 트리에틸아민(62.6μL)을 첨가하였다. -50℃로 냉각시킨 후 트리플루오로메탄술폰산 무수물(56.6μL)을 첨가하고, -50 내지 -30℃에서 2시간 교반하였다. -30℃ 하에 물을 첨가하고, 천천히 실온까지 승온하고, 감압 하에 농축함으로써, 1,1,1-트리플루오로-N-[[3-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]페닐]메틸]메탄술폰아미드를 포함하는 혼합물을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 혼합물을 사용하고, 실시예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(51.8mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.49(s, 2H)5.15(s, 2H)6.67-6.69(m, 1H)7.28-7.36(m, 2H)7.42-7.46(m, 3H)7.59-7.65(m, 2H)8.31-8.33(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 413[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 411[M-H]-.
실시예 66-1
3-[[6-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시메틸]-5-메틸술포닐페놀
실시예 20-2에서 얻어진 화합물(50mg)의 클로로포름:N,N-디메틸포름아미드(1:1, 3.0mL) 현탁액에, N-클로로숙신이미드(21mg)를 첨가하고, 60℃에서 5시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하였다. 목적물을 포함하는 프랙션을 감압 하에 농축하고, 잔사에 디에틸에테르를 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하였다. 감압 건조하여 표제 화합물(16mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20(s, 3H)5.30(s, 2H)7.18-7.21(m, 1H)7.23-7.26(m, 1H)7.47(s, 1H)7.53-7.73(m, 2H)7.80-8.11(m, 1H)8.39-8.53(m, 1H)10.42(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 380[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 378[M-H]-.
실시예 67-1
4-[[6-[4-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-3-피리디닐]옥시메틸]-2-피리딘카르복사미드
(1) 시판되는 4-(히드록시메틸)-2-피리딘카르복실산메틸(37mg)을 사용하고, 실시예 18-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-(메틸술포닐옥시메틸)-2-피리딘카르복실산메틸을 조생성물로서 얻었다.
(2) 참고예 2-1에서 얻어진 화합물(35mg) 및 상기 (1)에서 얻어진 조생성물을 사용하고, 실시예 21-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[[6-[4-(디플루오로메틸)-2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-2-피리딘카르복실산메틸(35mg)을 무색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(35mg)을 사용하고, 실시예 12-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[[6-[4-(디플루오로메틸)-2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-2-피리딘카르복실산의 조생성물을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 조생성물의 N,N-디메틸포름아미드(0.80mL) 용액에 염화암모늄(8mg), 트리에틸아민(0.06mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(47mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(31mg)을 첨가하여 실온에서 13시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(3mL)으로 반응을 정지하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸(10mL)로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 탈수하였다. 여과하여 얻어진 용액을 감압 농축시킴으로써 4-[[6-[4-(디플루오로메틸)-2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시메틸]-2-피리딘카르복사미드(30mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(30mg)을 사용하고, 실시예 1-43-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(5mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.12-3.19(m, 1H)5.42(s, 2H)7.55-7.62(m, 1H)7.63-7.71(m, 2H)7.88-7.98(m, 1H)8.04-8.17(m, 3H)8.39-8.48(m, 1H)8.61-8.70(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 346[M+H]+.
실시예 68-1
4-[8-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]옥톡시]-4-옥산카르복실산
(1) 참고예 1-1에서 얻어진 화합물(2.0g) 및 8-브로모-1-옥탄올(1.9mL)을 사용하고, 실시예 20-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 8-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]-1-옥탄올(3.6g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.0g)의 톨루엔(14mL) 용액에 트리에틸아민(750μL), 트리메틸아민염산염(26mg) 및 p-톨루엔술폰산클로라이드(664mg)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 빙냉 하에 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=13:7 내지 7:3)로 정제하고, 4-메틸벤젠술폰산8-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]옥틸(1.38g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 참고예 22-1에서 얻어진 화합물(774mg)의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액(1.6mL)에, 빙냉 하에 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 139mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 여기에, 상기 (2)에서 얻어진 화합물(673mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 용액을 빙냉 하에 첨가하고, 90℃에서 3시간 교반하였다. 빙냉 하에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차로 세정하고, 상 분리기에 의해 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:1)로 정제하고, 4-[8-[[6-[2-(2-옥사닐)-3-피라졸릴]-3-피리디닐]옥시]옥톡시]-4-옥산카르복실산tert-부틸(410mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(410mg)을 사용하고, 실시예 1-65-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 4-[8-[[6-(1H-피라졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]옥톡시]-4-옥산카르복실산tert-부틸을 포함하는 조생성물(398mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(398mg)을 사용하고, 실시예 3-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물(68mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17-1.58(m, 10H)1.62-1.98(m, 6H)3.51-3.68(m, 4H)3.99-4.14(m, 2H)6.66-6.77(m, 1H)7.37-7.48(m, 1H)7.61-7.72(m, 1H)7.79-7.89(m, 1H)8.22-8.31(m, 1H).
MS ESI posi: 418[M+H]+.
MS ESI nega: 416[M-H]-.
실시예 1-56, 1-68, 1-70, 22-9 및 22-11은, 키랄 칼럼을 구비한 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 장치에 의해 각 이성체의 분리가 보였다. 그 조건을 실시예 69에 나타낸다.
실시예 69-1
SFC 장치를 사용하고, 실시예 1-56을 이하의 조건에서 분석한 결과, 광학 이성체의 분리가 보였다.
칼럼: CHIRALCEL ODH, 5㎛, 4.6×250mm(다이셀)
용매: A액; 메탄올, B액; 이산화탄소
용출 조건: A액/B액=40/60
유속: 3.0mL/min, 온도: 40℃
분석시간: 10min
실시예 69-1-1(유지 시간이 짧은 이성체, 유지 시간: 3.24min)
실시예 69-1-2(유지 시간이 긴 이성체, 유지 시간: 3.92min)
또한, 실시예 69-1-1 및 69-1-2는 이하에 기재된 방법에 의해 얻었다.
(1) 참고예 1-1 및 59-1을 사용하고, 실시예 1-47-(1) 및 (2)에 기재된 방법에 의해 얻어지는 화합물을, 키랄 칼럼을 구비한 SFC 장치를 사용하여 광학 분할하였다. 유지 시간이 짧은 성분을 실시예 69-1-(1)-1로서, 유지 시간이 긴 성분을 실시예 69-1-(1)-2로서 얻었다.
(2) 실시예 69-1-(1)-1(40mg)의 에탄올(530μL) 용액에, 빙냉 하에 0.6mol/L 수산화리튬 수용액(530μL)을 첨가하고, 동일 온도에서 15분 및 실온에서 5분 교반하였다. 테트라히드로푸란(530μL)을 첨가하여 석출물을 용해시키고, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 빙냉 하에 10％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세정하고, 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC에 의해 정제하고, 실시예 69-1-1(10mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66-1.83(m, 1H)2.01-2.15(m, 1H)2.63-3.01(m, 5H)5.13(s, 2H)6.72(s, 1H)7.09(d, J=7.8Hz, 1H)7.15-7.27(m, 2H)7.46-7.56(m, 1H)7.67(s, 1H)7.84(d, J=8.7Hz, 1H)8.33(s, 1H).
MS ESI posi: 350[M+H]+.
MS ESI nega: 348[M-H]-.
동일하게 하여, 실시예 69-1-(1)-2(65mg)를 사용하고, 실시예 69-1-2(25mg)를 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66-1.81(m, 1H)2.01-2.14(m, 1H)2.63-3.01(m, 5H)5.13(s, 2H)6.72(s, 1H)7.09(d, J=7.8Hz, 1H)7.14-7.27(m, 2H)7.42-7.55(m, 1H)7.68(s, 1H)7.85(d, J=8.8Hz, 1H)8.33(s, 1H)12.11-13.21(m, 2H).
MS ESI posi: 350[M+H]+.
MS ESI nega: 348[M-H]-.
실시예 69-2
SFC 장치를 사용하고, 실시예 1-68을 이하의 조건에서 분석한 결과, 광학 이성체의 분리가 보였다.
칼럼: CHIRALCEL OD3, 3㎛, 4.6×250mm(다이셀)
용매: A액; 에탄올, B액; 이산화탄소
용출 조건: A액/B액=25/75
유속: 3.0mL/min, 온도: 40℃
분석시간: 15min
실시예 69-2-1(유지 시간이 짧은 이성체, 유지 시간: 11.32min)
실시예 69-2-2(유지 시간이 긴 이성체, 유지 시간: 12.50min)
또한, 실시예 69-2-1 및 69-2-2는 이하에 기재된 방법에 의해 얻었다.
(1) 참고예 1-1 및 60-1을 사용하고, 실시예 1-47-(1) 및 (2)에 기재된 방법에 의해 얻어지는 화합물을, 키랄 칼럼을 구비한 HPLC 장치를 사용하여 광학 분할하였다. 유지 시간이 짧은 성분을 실시예 69-2-(1)-1로서, 유지 시간이 긴 성분을 실시예 69-2-(1)-2로서 얻었다.
(2) 실시예 69-2-(1)-2를 사용하고, 실시예 69-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 실시예 69-2-1을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.73-2.90(m, 2H)3.74-3.90(m, 1H)4.24-4.44(m, 1H)5.05(s, 2H)6.63-6.84(m, 2H)7.07-7.29(m, 2H)7.40-8.04(m, 3H)8.24-8.45(m, 1H).
MS ESI posi: 352[M+H]+.
MS ESI nega: 350[M-H]-.
동일하게 하여, 실시예 69-2-(1)-1을 사용하고, 실시예 69-2-2를 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.79-2.93(m, 2H)3.87-4.02(m, 1H)4.23-4.38(m, 1H)5.06(s, 2H)6.65-6.82(m, 2H)7.07-7.27(m, 2H)7.45-7.55(m, 1H)7.58-7.74(m, 1H)7.85(m, J=8.3Hz, 1H)8.26-8.38(m, 1H).
MS ESI posi: 352[M+H]+.
MS ESI nega: 350[M-H]-.
실시예 69-3
SFC 장치를 사용하고, 실시예 1-70을 이하의 조건에서 분석한 결과, 광학 이성체의 분리가 보였다.
칼럼: CHIRALPAK AY-H, 5㎛, 4.6×250mm(다이셀)
용매: A액; 메탄올, B액; 이산화탄소
용출 조건: A액/B액=50/50
유속: 3.0mL/min, 온도: 40℃
분석시간: 10min
실시예 69-3-1(유지 시간이 짧은 이성체, 유지 시간: 2.96min)
실시예 69-3-2(유지 시간이 긴 이성체, 유지 시간: 4.57min)
또한, 하기 조건에 의해 양쪽 이성체를 분취하였다.
칼럼: CHIRALPAK AY-H, 5㎛, 20×250mm(다이셀)
용매: A액; 메탄올, B액; 이산화탄소
용출 조건: A액/B액=40/60
유속: 30mL/min, 온도: 40℃
분석시간: 27min
실시예 69-4
SFC 장치를 사용하고, 실시예 22-9를 이하의 조건에서 분석한 결과, 광학 이성체의 분리가 보였다.
칼럼: CHIRALPAK AY-H, 5㎛, 4.6×250mm(다이셀)
용매: A액; 메탄올, B액; 이산화탄소
용출 조건: A액/B액=40/60
유속: 3.0mL/min, 온도: 40℃
분석시간: 10min
실시예 69-4-1(유지 시간이 짧은 이성체, 유지 시간: 3.29min)
실시예 69-4-2(유지 시간이 긴 이성체, 유지 시간: 4.93min)
또한, 실시예 69-4-1은 이하에 기재된 방법에 의해 얻었다.
(1) 참고예 91-2에서 얻어진 화합물(349mg)을 사용하고, 실시예 18-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, (3S)-1-[3-(메틸술포닐옥시메틸)페닐]술포닐피페리딘-3-카르복실산에틸을 포함하는 혼합물(438mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(432mg)을 사용하고, 실시예 18-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, (3S)-1-[3-[[6-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘-3-일]옥시메틸]페닐]술포닐피페리딘-3-카르복실산에틸(494mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(494mg)을 사용하고, 실시예 12-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, (3S)-1-[3-[[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시메틸]페닐]술포닐피페리딘-3-카르복실산에틸(353mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(133mg)의 테트라히드로푸란(3.0mL) 용액에, 빙냉 하에 1mol/L 수산화리튬 수용액(0.6mL)을 적하하고, 동일 온도에서 1시간 및 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 0.5mol/L 황산수소칼륨 수용액으로 pH를 2 내지 3으로 조정하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출 및 통기 건조시키고, 실시예 69-4-1(65.7mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23-1.53(m, 3H)1.59-1.79(m, 3H)2.29-2.41(m, 2H)3.45-3.53(m, 1H)5.38(s, 2H)6.73(s, 1H)7.50-7.57(m, 1H)7.64-7.75(m, 3H)7.79-7.90(m, 3H)8.34-8.40(m, 1H).
MS ESI posi: 443[M+H]+.
MS ESI nega: 441[M-H]-.
또한, 실시예 69-4-2는 참고예 91-1을 사용하고, 상기 (1) 내지 (4)에 기재된 방법으로 반응을 행하고, 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23-1.53(m, 3H)1.59-1.79(m, 3H)2.29-2.41(m, 2H)3.45-3.53(m, 1H)5.38(s, 2H)6.73(s, 1H)7.50-7.57(m, 1H)7.64-7.75(m, 3H)7.79-7.90(m, 3H)8.34-8.40(m, 1H).
MS ESI posi: 443[M+H]+.
MS ESI nega: 441[M-H]-.
실시예 69-5
SFC 장치를 사용하고, 실시예 22-11을 이하의 조건에서 분석한 결과, 광학 이성체의 분리가 보였다.
칼럼: CHIRALPAK AD-H, 5㎛, 4.6×250mm(다이셀)
용매: A액; 메탄올, B액; 이산화탄소
용출 조건: A액/B액=60/40
유속: 3.0mL/min, 온도: 40℃
분석시간: 10min
실시예 69-5-1(유지 시간이 짧은 이성체, 유지 시간: 2.72min)
실시예 69-5-2(유지 시간이 긴 이성체, 유지 시간: 6.56min)
또한, 상기 조건을 분취 칼럼에 적응함으로써, 양쪽 이성체를 분취할 수 있다.
실시예 70-1
(E)-3-[2-플루오로-3-[[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시메틸]페닐]프로프-2-엔산
(1) 참고예 107-1에서 얻어진 화합물(640mg)을 사용하고, 실시예 8-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, (E)-3-[2-플루오로-3-[[6-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘-3-일]옥시메틸]페닐]프로프-2-엔산2-메틸프로필(988mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(70mg)을 사용하고, 실시예 12-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, (E)-3-[2-플루오로-3-[[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시메틸]페닐]프로프-2-엔산2-메틸프로필을 포함하는 용액을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 9-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(15mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.30(s, 2H)6.56-6.82(m, 2H)7.24-7.37(m, 1H)7.52-7.74(m, 4H)7.80-7.97(m, 2H)8.28-8.44(m, 1H).
MS ESI posi: 340[M+H]+.
실시예 70-2
3-[2-플루오로-3-[[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시메틸]페닐]프로판산
(1) 실시예 70-1-(1)에서 얻어진 화합물(230mg)을 사용하고, 실시예 2-1-(3)에 기재된 반응을 60℃에서 실시함으로써 3-[2-플루오로-3-[[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시메틸]페닐]프로판산2-메틸프로필(34mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(30mg)을 사용하고, 실시예 9-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(12mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.88(t, J=7.5Hz, 2H)5.24(s, 2H)6.69-6.78(m, 1H)7.11-7.21(m, 1H)7.34(t, J=7.3Hz, 1H)7.43(t, J=7.0Hz, 1H)7.56(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H)7.63-7.74(m, 1H)7.87(d, J=8.4Hz, 1H)8.36(d, J=2.6Hz, 1H).
MS ESI posi: 342[M+H]+.
MS ESI nega: 340[M-H]-.
실시예 70-3
2-[2-플루오로-3-[[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시메틸]페닐]시클로프로판-1-카르복실산
(1) 실시예 70-1-(1)에서 얻어진 화합물(200mg)을 사용하고, 실시예 26-2-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-[2-플루오로-3-[[6-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘-3-일]옥시메틸]페닐]시클로프로판-1-카르복실산2-메틸프로필(128mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(128mg)을 사용하고, 실시예 12-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-[2-플루오로-3-[[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시메틸]페닐]시클로프로판-1-카르복실산2-메틸프로필을 포함하는 용액을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 9-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(21mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36-1.50(m, 2H)1.78-1.93(m, 1H)5.25(s, 2H)6.74(d, J=2.1Hz, 1H)7.09-7.21(m, 2H)7.38-7.46(m, 1H)7.56(dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H)7.61-7.77(m, 1H)7.87(d, J=8.6Hz, 1H)8.37(d, J=2.2Hz, 1H).
MS ESI posi: 354[M+H]+.
MS ESI nega: 352[M-H]-.
이하의 실시예 70-4 및 70-5는 참고예 44-5-(1) 또는 107-2에서 얻어진 화합물을 사용하고, 또한 실시예 70-6은 참고예 44-6의 합성 중간체를 사용하고, 실시예 70-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 67-2에 나타낸다.
[표 67-2]
이하의 실시예 70-7 내지 70-9는 실시예 70-4 내지 70-6의 합성 중간체를 사용하고, 실시예 70-3에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 67-3에 나타낸다.
[표 67-3]
실시예 70-10
실시예 70-9는, 키랄 칼럼을 구비한 HPLC에 의해 광학 이성체의 분리가 보였다.
실시예 70-10-1(유지 시간이 짧은 이성체, 유지 시간: 6.11min)
실시예 70-10-2(유지 시간이 긴 이성체, 유지 시간: 11.48min)
또한, 양쪽 이성체의 분리는 SFC에 의해 실시하였다.
실시예 70-11
2-[2-플루오로-4-[[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시메틸]페닐]시클로프로판-1-카르복실산
(1) 참고예 106-1에서 얻어진 화합물(400mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, (E)-3-[2-플루오로-4-[[6-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘-3-일]옥시메틸]페닐]프로프-2-엔산에틸(701mg)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(701mg)을 사용하고, 실시예 26-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-[2-플루오로-4-[[6-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘-3-일]옥시메틸]페닐]시클로프로판-1-카르복실산에틸(428mg)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(428mg)을 사용하고, 실시예 12-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-[2-플루오로-4-[[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시메틸]페닐]시클로프로판-1-카르복실산에틸을 포함하는 용액을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(20mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34-1.46(m, 2H)1.77-1.87(m, 1H)5.20(s, 2H)6.66-6.82(m, 1H)7.08-7.33(m, 3H)7.46-7.58(m, 1H)7.59-7.75(m, 1H)7.79-7.92(m, 1H)8.29-8.39(m, 1H).
MS ESI posi: 354[M+H]+.
MS ESI nega: 352[M-H]-.
실시예 71-1
2-[7-[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시헵톡시]부탄산
(1) 참고예 104-2에서 얻어진 화합물(45mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-[7-[6-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘-3-일]옥시헵톡시]부탄산에틸(90mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(85mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-[7-[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시헵톡시]부탄산에틸을 포함하는 혼합물을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물을 사용하고, 실시예 9-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(30mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87(t, J=7.4Hz, 3H)1.21-1.91(m, 12H)3.20-3.30(m, 1H)3.46-3.55(m, 1H)3.62-3.69(m, 1H)4.06(t, J=6.5Hz, 2H)6.66-6.75(m, 1H)7.43(dd, J=8.7, 2.8Hz, 1H)7.67(s, 1H)7.84(d, J=8.7Hz, 1H)8.20-8.30(m, 1H)12.55-13.07(m, 2H).
MS ESI posi: 362[M+H]+.
MS ESI nega: 360[M-H]-.
실시예 71-2
실시예 71-1은, 키랄 칼럼을 구비한 HPLC에 의해 광학 이성체의 분리가 보였다.
실시예 71-2-1(유지 시간이 짧은 이성체, 유지 시간: 3.17min)
실시예 71-2-2(유지 시간이 긴 이성체, 유지 시간: 5.49min)
또한, 양쪽 이성체의 분리도 HPLC에 의해 실시하였다.
이하의 실시예 71-3 내지 71-6은 참고예 103-1, 104-1, 104-5 또는 105-1에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 71-1에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 67-4에 나타낸다.
[표 67-4]
실시예 71-7
6-[2-[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시에틸]-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-카르복실산
(1) 참고예 114-1에서 얻어진 화합물(90mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 6-[2-[6-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘-3-일]옥시에틸]-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-카르복실산에틸(158mg)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(158mg)을 사용하고, 실시예 12-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 6-[2-[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시에틸]-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-카르복실산에틸을 포함하는 용액을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 용액을 사용하고, 실시예 9-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(65mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97-2.21(m, 2H)2.54-2.70(m, 1H)2.71-2.85(m, 1H)2.95(t, J=6.9Hz, 2H)4.24(t, J=6.9Hz, 2H)4.72-4.78(m, 1H)6.70-6.78(m, 2H)7.00-7.08(m, 2H)7.46(dd, J=8.9, 2.6Hz, 1H)7.65-7.71(m, 1H)7.84(d, J=8.9Hz, 1H)8.27(d, J=2.6Hz, 1H)12.89-13.12(m, 2H).
MS ESI posi: 366[M+H]+.
MS ESI nega: 364[M-H]-.
실시예 71-8
실시예 71-7은, 키랄 칼럼을 구비한 SFC에 의해 광학 이성체의 분리가 보였다.
실시예 71-8-1(유지 시간이 짧은 이성체, 유지 시간: 5.84min)
실시예 71-8-2(유지 시간이 긴 이성체, 유지 시간: 7.47min)
또한, 양쪽 이성체의 분리도 SFC에 의해 실시하였다.
이하의 실시예 71-9 내지 71-20은, 참고예 95-1, 95-2-1, 95-2-2, 108-1, 110-1, 110-4, 112-1, 112-3, 115-1, 117-1 내지 2 또는 118-1에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 71-7에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 67-5 내지 표 67-6에 나타낸다.
또한, 실시예 71-17, 71-18은 광학 활성의 화합물이다.
[표 67-5]
[표 67-6]
실시예 71-21
7-[2-[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시에틸]-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-카르복실산
(1) 참고예 113-1에서 얻어진 화합물(130mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 7-[2-[6-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘-3-일]옥시에틸]-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-카르복실산에틸을 포함하는 혼합물(201mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(200mg)을 사용하고, 실시예 12-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 7-[2-[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시에틸]-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-카르복실산에틸(71mg)을 황색 고점성 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(70mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(45mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97-2.19(m, 2H)2.54-2.82(m, 2H)2.98(t, J=6.7Hz, 2H)4.27(t, J=6.7Hz, 2H)4.69-4.79(m, 1H)6.72(d, J=2.0Hz, 1H)6.76-6.84(m, 2H)6.98(d, J=7.8Hz, 1H)7.46(dd, J=8.7, 2.9Hz, 1H)7.62-7.74(m, 1H)7.84(d, J=8.7Hz, 1H)8.27(d, J=2.9Hz, 1H)12.90-13.15(m, 2H).
MS ESI posi: 366[M+H]+.
MS ESI nega: 364[M-H]-.
실시예 71-22
실시예 71-21은, 키랄 칼럼을 구비한 SFC에 의해 광학 이성체의 분리가 보였다.
실시예 71-22-1(유지 시간이 짧은 이성체, 유지 시간: 3.20min)
실시예 71-22-2(유지 시간이 긴 이성체, 유지 시간: 5.20min)
또한, 양쪽 이성체의 분리도 SFC에 의해 실시하였다.
이하의 실시예 71-23 내지 71-44는 참고예 94-1 내지 2, 96-2, 100-1, 102-1, 102-3, 109-1, 112-2, 116-1, 120-1 내지 6, 121-1 내지 6, 또는 122-1에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 71-21에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 67-7 내지 표 67-9에 나타낸다.
[표 67-7]
[표 67-8]
[표 67-9]
실시예 71-45
2-[2-플루오로-3-[[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시메틸]페닐]시클로프로판-1-카르복실산(광학 활성체)
(1) 참고예 109-2-1에서 얻어진 화합물(43mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-[2-플루오로-3-[[6-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘-3-일]옥시메틸]페닐]시클로프로판-1-카르복실산에틸(76mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(76mg)의 테트라히드로푸란(3.27mL) 용액에, 빙냉 하에 2mol/L 염산(245μL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 반 교반하였다. 혼합물에 1mol/L 수산화리튬 수용액(980μL)을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 혼합물에 10％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC에 의해 정제하고, 표제 화합물(19mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38-1.49(m, 2H)1.81-1.90(m, 1H)5.25(s, 2H)6.74(s, 1H)7.10-7.20(m, 2H)7.39-7.47(m, 1H)7.56(dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H)7.68(s, 1H)7.87(d, J=8.6Hz, 1H)8.37(d, J=2.2Hz, 1H).
MS ESI posi: 354[M+H]+.
MS ESI nega: 352[M-H]-.
유지 시간: 4.17min(SFC)
이하의 실시예 71-46은 참고예 109-2-2에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 71-45에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 67-10에 나타낸다.
또한, 실시예 71-46은 광학 활성의 화합물이다. 실시예 71-46은 광학 활성의 원료인 참고예 109-2-2로부터 합성하고 있으며, 합성 도중에서의 이성화는 보이지 않았다.
[표 67-10]
이하의 실시예 72-1 내지 72-9는 참고예 96-1, 97-1, 99-1 내지 3, 102-2, 102-4, 104-4 또는 104-6에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 3-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 67-11 내지 표 67-12에 나타낸다.
[표 67-11]
[표 67-12]
실시예 73-1
1,1-디옥소-3-[8-[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시옥틸]티에탄-3-카르복실산
(1) 참고예 98-1에서 얻어진 화합물(15mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-[8-[6-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘-3-일]옥시옥틸]-1,1-디옥소티에탄-3-카르보니트릴(31mg)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(31mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 1,1-디옥소-3-[8-[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시옥틸]티에탄-3-카르보니트릴을 포함하는 혼합물(28mg)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물(28mg)을 6mol/L 염산(1.2mL)에 현탁시키고, 용기를 밀폐한 후 100℃에서 16시간 교반하였다. 혼합물에 6mol/L 염산(0.6mL)을 첨가하고, 6시간 가열 환류하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 분취 HPLC로 정제하였다. 목적물을 포함하는 프랙션을 모아서 감압 하에 농축하고, 잔사를 디에틸에테르로부터 고화함으로써 표제 화합물(15mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03-1.53(m, 10H)1.63-1.80(m, 2H)1.83-1.99(m, 2H)3.96-4.20(m, 4H)4.34-4.48(m, 2H)6.66-6.78(m, 1H)7.35-7.49(m, 1H)7.59-7.74(m, 1H)7.77-7.91(m, 1H)8.22-8.31(m, 1H).
MS ESI posi: 422[M+H]+.
MS ESI nega: 420[M-H]-.
이하의 실시예 74-1은 참고예 101-2에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 8-1에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 67-13에 나타낸다.
[표 67-13]
이하의 실시예 74-2 내지 74-11은 참고예 110-2 내지 3, 110-5 또는 111에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 8-7에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 67-14 내지 표 67-15에 나타낸다.
또한, 실시예 74-7, 74-8, 74-10 및 74-11은 광학 활성의 화합물이다. 이들 화합물은, 광학 활성의 참고예 111-2-1, 111-2-2, 111-4-1 및 111-4-2로부터 합성하고 있으며, 합성 도중에서의 광학 순도의 저하는 확인되지 않았다.
[표 67-14]
[표 67-15]
실시예 74-12
3-[[4-[2-[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시에틸]페닐]메틸]옥세탄-3-카르복실산
(1) 참고예 101-1에서 얻어진 화합물(41.9mg)을 사용하고, 실시예 8-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-[[4-[2-[6-[2-(옥산-2-일)피라졸-3-일]피리딘-3-일]옥시에틸]페닐]메틸]옥세탄-3-카르복실산메틸(49.8mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(49.8mg)의 메탄올(953μL) 용액에 피리디늄p-톨루엔술폰산(71.8mg)을 첨가하고, 실온에서 18시간 반 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축시킴으로써, 3-[[4-[2-[6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]옥시에틸]페닐]메틸]옥세탄-3-카르복실산메틸을 포함하는 혼합물(41.7mg)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물(41.7mg)을 사용하고, 실시예 9-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(17.3mg)을 무색 고점성 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.02(t, J=6.7Hz, 2H)3.21(s, 2H)4.28(t, J=6.7Hz, 2H)4.43-4.52(m, 2H)4.68(d, J=6.0Hz, 2H)6.72(s, 1H)7.08-7.15(m, 2H)7.21-7.28(m, 2H)7.40-7.49(m, 1H)7.60-7.74(m, 1H)7.79-7.89(m, 1H)8.27(s, 1H).
MS ESI posi: 380[M+H]+.
MS ESI nega: 378[M-H]-.
이하의 실시예 75-1 내지 75-6은 참고예 92-1 내지 3, 93-1 또는 119-1 내지 2에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 22-13에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 67-16에 나타낸다.
[표 67-16]
이하의 실시예 75-7 내지 75-8은 참고예 3-1 및 참고예 90-1 내지 2에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 22-13-(1) 및 실시예 71-45-(2)에 기재된 방법에 준하여 합성하였다. 그들 화합물의 구조, NMR 데이터, MS 데이터를 표 67-17에 나타낸다.
또한, 실시예 75-7, 75-8은 광학 활성의 화합물이다.
[표 67-17]
실시예 76-1
2-메틸-2-[7-[6-(1,3-옥사졸-5-일)피리딘-3-일]옥시헵톡시]프로판산
(1) 참고예 104-3에서 얻어진 화합물(700mg) 및 6-메틸피리딘-3-올(334mg)을 사용하고, 실시예 1-1-(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-메틸-2-[7-(6-메틸피리딘-3-일)옥시헵톡시]프로판산tert-부틸(810mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(810mg)의 클로로포름(13mL) 용액에, 빙냉 하에 메타클로로과벤조산(734mg)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 빙냉 하에 포화수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시켜 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 내지 91:9)로 정제하고, 2-메틸-2-[7-(6-메틸-1-옥시도피리딘-1-이움-3-일)옥시헵톡시]프로판산tert-부틸(838mg)을 담갈색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(838mg)의 무수 아세트산(2.2mL) 용액을 120℃에서 1시간 반 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 포화 중조수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시켜 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메탄올(22mL)에 용해시키고, 물(4.4mL) 및 탄산칼륨(607mg)을 첨가하고, 70℃에서 1시간 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 남은 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 분리하여 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 내지 91:9)로 정제하여, 2-[7-[6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]옥시헵톡시]-2-메틸프로판산tert-부틸(645mg)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(645mg)의 클로로포름(9mL) 용액에 이산화망간(2.2g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록 상표)로 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 7:3)로 정제하고, 2-[7-(6-포르밀피리딘-3-일)옥시헵톡시]-2-메틸프로판산tert-부틸(497mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(497mg)의 메탄올(8.5mL) 용액에, 탄산칼륨(280mg) 및 1-(이소시아노메틸술포닐)-4-메틸벤젠(396mg)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=13:7 내지 7:13)로 정제하고, 2-메틸-2-[7-[6-(1,3-옥사졸-5-일)피리딘-3-일]옥시헵톡시]프로판산tert-부틸(419mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물(419mg)을 사용하고, 실시예 3-1-(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(255mg)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00-1.84(m, 10H)1.29(s, 6H)3.27-3.31(m, 2H)3.95-4.21(m, 2H)7.51(m, 1H)7.62(s, 1H)7.71(m, 1H)8.34(m, 1H)8.45(s, 1H)12.49(brs, 1H).
MS ESI posi: 363[M+H]+.
MS ESI nega: 361[M-H]-.
본 발명의 화합물의 20-HETE 산생 효소의 저해 작용을, 이하의 시험예 1에 기재된 방법에 의해 측정하였다.
시험예 1
(1) 본 발명의 각 화합물의, 20-HETE 산생 효소(CYP4F2 및 CYP4A11)의 저해 시험
CYP4F2 저해 시험에서는 인간 CYP4F2를 발현시킨 대장균 막 분획(100μg/mL 단백질)에, 각 화합물을 포함하는 반응액[최종 농도 50mM KPO4(pH 7.4), 2.5μM 루시페린 유도체 및 1mM NADPH]을 첨가 후, CYP4A11 저해 시험에서는 인간 CYP4A11을 발현시킨 대장균 막 분획(100μg/mL 단백질)에, 각 화합물을 포함하는 반응액[최종 농도 100mM Tris-HCl(pH 7.5), 60μM 루시페린 유도체, 1.3mM NADP+, 3.3mM 글루코오스 6-포스페이트, 3.3mM MgCl2 및 0.4U/mL 글루코오스 6-포스페이트 데히드로게나제]을 첨가 후, 실온에서 60분간 정치하여, 효소 반응을 행하였다. 반응 후에 루시페린 검출 시약을 첨가하고, 플레이트 리더를 사용하여 발광값을 측정하였다. 그 값을 사용하여 20-HETE 산생 효소 저해율(％)을 하기 식에 따라서 산출하고, 각 화합물의 50％ 저해 농도(IC50값)를 산출하였다.
20-HETE 산생 효소 저해율(％)=[1-(A-B)/(C-B)]*100
A: 화합물 첨가 시의 발광값
B: 화합물 및 효소 비첨가 시의 발광값
C: 화합물 비첨가 시의 발광값
(2) 결과
본 발명의 각 화합물의 CYP4F2 및 CYP4A11에 대한 저해 활성을 이하의 표 68-1 내지 표 68-7에 나타낸다.
[표 68-1]
[표 68-2]
[표 68-3]
[표 68-4]
[표 68-5]
[표 68-6]
[표 68-7]
(3) WO03/022821에서 개시되어 있는 화합물 A 및 화합물 B의, 20-HETE 산생 효소(CYP4F2 및 CYP4A11)의 저해 시험
WO03/022821에서 인간 신장 마이크로솜을 사용한 20-HETE 산생 효소의 저해 활성이 개시되어 있는, 하기 화합물 A(실시예 402) 및 화합물 B(실시예 754)에 대하여, 본 시험예 1에 기재된 방법에 의해, CYP4F2 및 CYP4A11에 대한 50％ 저해 농도(IC50값)를 산출하였다.
또한, WO03/022821에서 개시되어 있는 화합물 A 및 화합물 B는 이하이다.
(4) 결과
화합물 A 및 화합물 B의 CYP4F2 및 CYP4A11에 대한 저해 활성을, 이하의 표 68-8에 나타낸다.
[표 68-8]
또한, 본 발명의 화합물 20-HETE를 산생하는 효소를 저해하는 작용을, 이하의 시험예 2에 기재된 방법에 의해서도 측정하였다.
시험예 2
(1) 본 발명의 각 화합물의, 인간 신장 마이크로솜을 사용한 20-HETE 산생 효소의 저해 시험
인간 신장 마이크로솜(250μg/mL 단백질)에, 각 화합물을 포함하는 반응액[최종 농도 100mM KPO4(pH 7.4), 20μM 아라키돈산, 4mM NADPH]을 첨가 후, 37℃에서 45분간 정치하여, 20-HETE 산생 반응을 행하였다. 포름산을 첨가하여 반응을 정지한 후, 9배량의 아세토니트릴을 첨가하고, 원심(1000rpm, 4℃, 10분)에 의해 단백질 제거를 행하였다. 그 후, 액체 크로마토그래프-탠덤형 질량 분석 장치(LC-MS/MS)를 사용하여 20-HETE의 피크 면적값을 측정하고, 그 값을 사용하여 20-HETE 산생 효소 저해율(％)을 하기 식에 따라서 산출하고, 각 화합물의 50％ 저해 농도(IC50값)를 산출하였다.
20-HETE 산생 효소 저해율(％)=[1-(A-B)/(C-B)]*100
A: 화합물 첨가 시의 20-HETE의 피크 면적값/내부 표준 물질의 피크 면적값
B: 화합물 및 NADPH 비첨가 시의 20-HETE의 피크 면적값/내부 표준 물질의 피크 면적값
C: 화합물 비첨가 시의 20-HETE의 피크 면적값/내부 표준 물질의 피크 면적값
(2) 결과
본 발명의 각 화합물의 20-HETE 산생 효소에 대한 저해 활성을, 이하의 표 69-1 내지 표 69-2에 나타낸다.
[표 69-1]
[표 69-2]
(3) WO03/022821에서 개시되어 있는 화합물 A 및 화합물 B의, 인간 신장 마이크로솜을 사용한 20-HETE 산생 효소의 저해 시험
WO03/022821에서 개시되어 있는, 상기 화합물 A 및 화합물 B에 대하여, 본 시험예 2에 기재된 방법에 의해, 20-HETE 산생 효소에 대한 50％ 저해 농도(IC50값)를 산출하였다.
(4) 결과
화합물 A 및 화합물 B의 20-HETE 산생 효소에 대한 저해 활성을, 이하의 표 69-3에 나타낸다.
[표 69-3]
(5) WO03/022821에서 개시되어 있는 상기 화합물 A 및 화합물 B, 그리고 본 발명 화합물의, 20-HETE 산생 효소에 대한 저해 활성의 비교
상기 화합물 A 및 화합물 B에 비해, 본 발명 화합물의 실시예의 15 화합물(실시예 1-53, 실시예 1-56, 실시예 1-57, 실시예 1-68, 실시예 1-70, 실시예 3-1, 실시예 5-1, 실시예 15-1, 실시예 22-9, 실시예 22-11, 실시예 22-14, 실시예 26-2, 실시예 26-3 및 실시예 68-1)은, 20-HETE 산생 효소에 대하여 강한 저해 활성을 갖고 있다.
여기서, WO03/022821에서 개시되어 있는, 인간 신장 마이크로솜을 사용한 20-HETE 산생 효소 저해 시험과 전술한 시험예 2에 대하여, 이하 설명한다.
WO03/022821에 개시되어 있는 시험에서는, 기질로서 아라키돈산의 방사성 표지체를 사용하고, 라디오 HPLC를 사용하여 생성하는 20-HETE의 양을 측정하고 있다. 이 때, 기질인 아라키돈산의 농도는 0.01μM이다.
한편, 상술한 바와 같이, 시험예 2에서는, 20-HETE 산생 반응의 기질로서 비방사성의 아라키돈산을 사용하고, LC-MS/MS를 사용하여 생성하는 20-HETE의 양을 측정하였다. 이 때, 기질인 아라키돈산의 농도는 20μM이다.
그런데, 근년, IC50값을 산출할 때의 기질 농도는 Km값으로 설정하는 것이 권장되고 있다(Assay Guidance Manual, Sittampalam 등(URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK53196/)). 이에 따라서, 상술한 시험예 2에서는, 인간 신장 마이크로솜을 사용하여 Km값을 산출하고, 산출한 Km값, 20μM을 기질인 아라키돈산의 농도로 설정하였다.
이상으로부터, 전술한 시험예 2의 시험 조건은, 현재의 과학 수준에서 감안하면 WO03/022821에 개시되어 있는 시험의 조건과 비교하여 보다 적절한 조건이라고 생각되고, 그 시험의 조건에서 산출된 IC50값은 WO03/022821에 개시된 값보다도 타당하다고 생각된다.
시험예 3 본 발명의 각 화합물의, CYP 선택성 시험
(1) 본 발명의 각 화합물의, CYP4F22 선택성 시험
인간 CYP4F22를 발현시킨 세포막 분획(30μg/mL 단백질)에, 각 화합물을 포함하는 반응액[최종 농도 100mM KPO4(pH 7.4), 14μM 루시페린 유도체 및 1mM NADPH]을 첨가 후, 실온에서 50분간 정치하여, 효소 반응을 행하였다. 반응 후에 루시페린 검출 시약을 첨가하고, 플레이트 리더를 사용하여 발광값을 측정하였다. 그 값을 사용하여 CYP4F22의 효소 반응 저해율(％)을 하기 식에 따라서 산출하고, 각 화합물의 50％ 저해 농도(IC50값)를 산출하였다.
CYP4F22 효소 저해율(％)=[1-(A-B)/(C-B)]*100
A: 화합물 첨가 시의 발광값
B: 화합물 및 효소 비첨가 시의 발광값
C: 화합물 비첨가 시의 발광값
(2) 결과
본 발명의 각 화합물의 CYP4F22에 대한 저해 활성을, 이하의 표 70-1에 나타낸다.
[표 70-1]
(3) 본 발명의 각 화합물의, CYP4V2 선택성 시험
인간 CYP4V2를 발현시킨 세포막 분획(38μg/mL 단백질)에, 각 화합물을 포함하는 반응액[최종 농도 100mM KPO4(pH 7.4), 7μM 루시페린 유도체 및 1mM NADPH]을 첨가 후, 실온에서 40분간 정치하여, 효소 반응을 행하였다. 반응 후에 루시페린 검출 시약을 첨가하고, 플레이트 리더를 사용하여 발광값을 측정하였다. 그 값을 사용하여 CYP4V2의 효소 반응 저해율(％)을 하기 식에 따라서 산출하고, 각 화합물의 50％ 저해 농도(IC50값)를 산출하였다.
CYP4V2 효소 저해율(％)=[1-(A-B)/(C-B)]*100
A: 화합물 첨가 시의 발광값
B: 화합물 및 효소 비첨가 시의 발광값
C: 화합물 비첨가 시의 발광값
(4) 결과
본 발명의 각 화합물의 CYP4V2에 대한 저해 활성을, 이하의 표 71-1에 나타낸다.
[표 71-1]
또한, 동일한 방법으로, 각 화합물의 90％ 저해 농도(IC90값)도 산출할 수 있다. 경우에 따라서는, 90％ 저해 농도를 지표로 한 쪽이 바람직한 경우가 있다.
시험예 4
(1) 본 발명의 각 화합물의, 체내 안정성의 평가 시험
각 화합물을 10％ HP-β-CD 수용액에 용해시키고(0.5mg/mL), 래트(Sprague-Dawley(SD), 수컷, 7주령, 절식, 투여량: 0.5mg/kg)에 정맥내 투여 하였다. 각 채혈 시간에 꼬리 정맥으로부터 채혈하고, 원심 분리에 의해 혈장을 채취하였다. 혈장 중의 각 화합물의 정량 분석은 LC-MS/MS를 사용하여 실시하였다. 혈장 중 반감기(t1/2eff)는 Phoenix WinNonlin(Certara)을 사용하고, 논컴파트먼트 해석에 의해 산출한 클리어런스(CL) 및 분포 용적(Vdss)으로부터 하기 식에 따라서 산출하였다.
t1/2eff=LN(2)/(CL/Vdss)
(2) 결과
본 발명의 각 화합물의 반감기 t1/2를, 이하의 표 72-1에 나타낸다.
[표 72-1]
그런데, 본 발명의 각 화합물은, 20-HETE 산생 효소(CYP4F2 및 CYP4A11)와 같은 패밀리인 CYP4F22, CYP4V2에 대하여 높은 선택성을 갖는 것도 존재한다.
이들 화합물은, 강력한 약효를 가지면서 또한 부작용 리스크가 작은 의약품으로서 제공되는 것이, 기대된다.
또한, 본 발명의 각 화합물의 유효성은, 마우스나 래트 등의 모델 동물을 사용하여 확인할 수 있다. 예를 들어, 신장 중의 20-HETE 산생량의 억제나, 다발성 낭포신의 개선을 확인함으로써 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 우수한 20-HETE를 산생하는 효소를 저해하는 작용을 갖고, 본 발명에 의해 다발성 낭포신에서 유래하는 질병 등의 예방 또는 치료에 유효한 의약품을 제공하는 것이 가능해지고, 환자의 부담을 경감시키고, 의약품 산업의 발달에 기여하는 것이 기대된다.
Claims (19)
- 하기 식 [I]
{상기 식 [I] 중,
하기 식 [II]로 표시되는 구조는, 하기 식군 [III]으로 표시되는 구조 중 어느 것
을 나타내고;
R1은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸 또는 디플루오로메틸을 나타내고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸을 나타내고;
R5는 하기 식군 [IV]로 표시되는 구조 중 어느 것
을 나타내고;
(A)
R5가 상기 식 [IV-1]로 표시되는 구조일 때,
R51은 하기 식군 [V]로 표시되는 구조 중 어느 것
을 나타내고;
W1은 C4-10알칸디일을 나타내고;
(B)
R5가 상기 식 [IV-2]로 표시되는 구조일 때,
R52는 카르복시를 나타내고;
L은 하기 식군 [VI]으로 표시되는 구조 중 어느 것
을 나타내고,
여기서, 환 D는
(i) C3-6시클로알칸,
(ii) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환,
(iii) 황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환(해당 황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환의 황 원자는, 1 내지 2개의 옥소로 치환되어도 된다.),
(iv) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환의 질소 원자는, 1개의 C1-4알킬카르보닐로 치환되어도 된다.)
을 나타내고;
Y는 식 -CH2-, 식 -CMe2-, 식 -O-, 식 -NHCO-, 식 -NMeCO-, 식 -CONH- 또는 식 -CONMe-를 나타내고;
W2는 C2-10알칸디일을 나타내고,
여기서, W2가 나타내는 C2-10알칸디일을 구성하는 탄소 원자 중 1개는 산소 원자로 치환되어도 되고;
(C)
R5가 상기 식 [IV-3]으로 표시되는 구조일 때,
R53은 카르복시, 카르복시메틸 또는 카르복시메톡시를 나타내고,
여기서, R53이 나타내는 카르복시메틸의 메틸렌 부분 및 카르복시메톡시의 메틸렌 부분은, 하기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
구조군 α는 하기 식군 [VII]로 표시되는 구조 중 어느 것
을 나타내고,
여기서, 환 D'는
(i) C3-6시클로알칸,
(ii) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환,
(iii) 황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환(해당 황 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환의 황 원자는, 1 내지 2개의 옥소로 치환되어도 된다.),
(iv) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환의 질소 원자는, 1개의 C1-4알킬카르보닐로 치환되어도 된다.)
을 나타내고;
환 B는 하기 식군 [VIII]로 표시되는 구조 중 어느 것
을 나타내고;
W3은 C4-8알칸디일, 식 -O-W31- 또는 식 -SO2-W33-를 나타내고,
여기서, W31은 C3-7알칸디일을 나타내고,
W33은 C3-7알칸디일을 나타내고;
(D)
R5가 상기 식 [IV-4]로 표시되는 구조일 때,
환 C는
(a) C3-6시클로알킬
(b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(c) 페닐,
(d) 피리딜,
(e) 피라졸릴,
(f) 트리아졸릴,
(g) 테트라히드로나프틸,
(h) 크로마닐,
(j) 인다졸릴,
(k) 테트라히드로이소퀴놀릴,
(m) 2-옥소테트라히드로이소퀴놀릴,
(n) 하기 식 [IX-1]로 표시되는 구조,
(p) 하기 식 [IX-2]로 표시되는 구조,
(q) 하기 식 [IX-3]으로 표시되는 구조, 또는
(r) 하기 식 [IX-4]로 표시되는 구조
를 나타내고;
여기서,
(a) 환 C가 C3-6시클로알킬일 때,
R54는
(i) 카르복시,
(ii) C1-4알킬술포닐아미노,
(iii) C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노 및
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬
로 이루어지는 군에서 선택되고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(b) 환 C가 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴일 때,
R54는
(i) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐,
(ii) 술파모일로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐,
(iii) C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐,
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐메틸카르보닐,
(v) 술파모일로 치환되어 있는 페닐카르보닐,
(vi) 옥소로 치환되어 있는 디히드로피리디닐카르보닐,
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐,
(viii) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐,
(ix) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [X-1]로 표시되는 구조,
(x) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [X-2]로 표시되는 구조, 및
(xi) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [X-3]으로 표시되는 구조
로 이루어지는 군에서 선택되고,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐, 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐, 및 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(c) 환 C가 페닐일 때,
R54는
(i) 카르복시,
(ii) 카르바모일,
(iii) 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
(iv) 모노C1-4알킬아미노술포닐(해당 모노C1-4알킬아미노술포닐의 C1-4알킬은 1개의 인돌릴로 치환되어도 된다.),
(v) 디(C1-4알킬)아미노술포닐(해당 디(C1-4알킬)아미노술포닐의 하나의 C1-4알킬은 1개의 페닐로 치환되어도 되고,
여기서, 해당 페닐은 1개의 모노C1-4알킬아미노술포닐로 치환되어도 된다.),
(vi) 페닐아미노술포닐(해당 페닐아미노술포닐의 페닐은 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(vii) C1-4알킬술포닐아미노,
(viii) C1-4알킬술포닐아미노카르보닐,
(ix) C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노카르보닐,
(x) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xi) 메틸술포닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xii) 트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xiii) 메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xiv) 모노C1-4알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 모노C1-4알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은, 히드록시, C1-4알콕시, 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴, 디(C1-4알킬)아미노, 및 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.),
(xv) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 디(C1-4알킬)아미노카르보닐의 하나의 C1-4알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
(xvi) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시크릴아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xvii) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 히드록시 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 된다.),
(xviii) 카르복시로 치환되어 있는 할로C1-4알킬,
(xix) 카르복시로 치환되어 있는 C2-4알케닐,
(xx) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2-4알케닐,
(xxi) 카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
(xxii) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
(xxiii) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(xxiv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐,
(xxv) 카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
(xxvi) 카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxvii) 카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴(해당 카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxviii) 카르복시로 치환되어 있는 피리미디닐,
(xxix) 카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
(xxx) 카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐(해당 카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxi) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은, 페닐 및 벤질로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
또한, 여기서 해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐C1-4알킬아미노카르보닐,
(xxxiii) 하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐,
(xxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxv) 카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬아미노카르보닐,
(xxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(xxxvii) 카르복시메틸로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시메틸로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxviii) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-1]로 표시되는 구조,
(xxxix) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
(xxxx) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-3]으로 표시되는 구조,
(xxxxi) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-4]로 표시되는 구조,
(xxxxii) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-5]로 표시되는 구조,
(xxxxiii) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-6]으로 표시되는 구조,
(xxxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxxv) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxxvii) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(xxxxviii) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxxix) 히드록시,
(xxxxx) C1-4알킬술포닐옥시,
(xxxxxi) 히드록시로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xxxxxii) 히드록시로 치환되어 있는 할로C1-4알킬,
(xxxxxiii) 히드록시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐,
(xxxxxiv) 히드록시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬(해당 히드록시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬의 C3-6시클로알킬은, 카르복시 및 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 및
(xxxxxv) 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴의 질소 원자는, C1-4알킬카르보닐, C1-4알콕시카르보닐 및 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.)
로 이루어지는 군에서 선택되고;
이 때, R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 메톡시 또는 메틸술포닐이며;
(d) 환 C가 피리딜일 때,
R54는
(i) 카르복시,
(ii) 카르바모일
(iii) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시,
(v) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐, 및
(vi) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)
로 이루어지는 군에서 선택되고,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬, 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시, 및 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(e) 환 C가 피라졸릴일 때,
R54는 카르복시이며;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(f) 환 C가 트리아졸릴일 때,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬이며,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(g) 환 C가 테트라히드로나프틸일 때,
R54는 카르복시이며;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(h) 환 C가 크로마닐일 때,
R54는 카르복시이며;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(j) 환 C가 인다졸릴일 때,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬이며,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(k) 환 C가 테트라히드로이소퀴놀릴일 때,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐이며,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(m) 환 C가 2-옥소테트라히드로이소퀴놀릴일 때,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬이며,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(n) 환 C가 상기 식 [IX-1]로 표시되는 구조일 때,
R54는
(i) 카르복시,
(ii) C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬, 및
(iii) C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬
로 이루어지는 군에서 선택되고,
여기서, R54가 (ii) C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬이며, 해당 C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬의 C1-4알킬술포닐아미노의 C1-4알킬이, 1개의 카르복시로 치환되어 있을 때, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐아미노의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(p) 환 C가 상기 식 [IX-2]로 표시되는 구조일 때,
R54는
(i) 카르복시, 및
(ii) 카르복시로 치환된 C1-4알킬
로 이루어지는 군에서 선택되고,
여기서, 해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 상기 구조군 α로부터 선택되는 구조로 치환되어도 되고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(q) 환 C가 상기 식 [IX-3]으로 표시되는 구조일 때,
R54는 카르복시이며;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(r) 환 C가 상기 식 [IX-4]로 표시되는 구조일 때,
R54는 카르복시이며;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
W4는 단결합, C1-3알칸디일 또는 식 -O-CH2CH2-
를 나타낸다.}
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, 상기 식 [I]에 있어서의 R5에 대하여,
(A)
R5가 상기 식 [IV-1]로 표시되는 구조일 때,
R51은 하기 식군 [V"]로 표시되는 구조 중 어느 것
이고,
W1은 C4-10알칸디일이며;
(B)
R5가 상기 식 [IV-2]로 표시되는 구조일 때,
R52는 카르복시이며,
L은 하기 식군 [VI']로 표시되는 구조 중 어느 것
이고,
이 때, 환 D는
·C3-6시클로알칸,
·산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환, 또는
·질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환의 질소 원자는, C1-4알킬카르보닐로 치환되어도 된다.)
이고;
Y는 식 -CH2-, 식 -CMe2-, 식 -O-, 식 -NHCO-, 식 -CONH- 또는 식 -CONMe-이며,
W2는 C2-8알칸디일이며,
여기서, W2가 나타내는 C2-8알칸디일을 구성하는 탄소 원자 중 1개는 산소 원자로 치환되어도 되고;
(C)
R5가 상기 식 [IV-3]으로 표시되는 구조일 때,
R53은 카르복시, 카르복시메틸 또는 카르복시메톡시이며,
여기서, R53이 나타내는 카르복시메틸의 메틸렌 부분 및 카르복시메톡시의 메톡시의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어도 되고;
환 B는 하기 식군 [VIII]로 표시되는 구조 중 어느 것
이고,
W3은 C4-8알칸디일 또는 식 -SO2-W33-이며,
W33은 C3-7알칸디일이며;
(D)
R5가 상기 식 [IV-4]로 표시되는 구조일 때,
환 C는
(a) C3-6시클로알킬,
(b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(c) 페닐,
(d) 피리딜,
(e) 피라졸릴,
(g) 테트라히드로나프틸,
(h) 크로마닐,
(j) 인다졸릴,
(n) 하기 식 [IX-1]로 표시되는 구조,
(p) 하기 식 [IX-2]로 표시되는 구조,
(q) 하기 식 [IX-3]으로 표시되는 구조, 또는
(r) 하기 식 [IX-4]로 표시되는 구조
이고,
여기서,
(a) 환 C가 C3-6시클로알킬일 때,
R54는
(i) 카르복시, 또는
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬
이고,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(b) 환 C가 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴일 때,
R54는
(i) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 C5시클로알칸디일로 치환되어도 된다.),
(ii) 술파모일로 치환되어 있는 C1-4알킬카르보닐,
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐메틸카르보닐,
(v) 술파모일로 치환되어 있는 페닐카르보닐,
(vi) 옥소로 치환되어 있는 디히드로피리디닐카르보닐,
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐,
(viii) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.), 및
(x) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [X-2]로 표시되는 구조
이고,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(c) 환 C가 페닐일 때,
R54는
(i) 카르복시,
(ii) 카르바모일,
(iii) 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
(iv) 모노C1-4알킬아미노술포닐,
(v) 디(C1-4알킬)아미노술포닐(해당 디(C1-4알킬)아미노술포닐의 하나의 C1-4알킬은 1개의 페닐로 치환되어 있으며,
여기서, 해당 페닐은 1개의 모노C1-4알킬아미노술포닐로 치환되어도 된다.),
(vi) 페닐아미노술포닐(해당 페닐아미노술포닐의 페닐은 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(vii) C1-4알킬술포닐아미노,
(viii) C1-4알킬술포닐아미노카르보닐,
(ix) C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노카르보닐,
(x) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 에탄-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 시클로프로판-1,1-디일, 테트라히드로피란-4,4-디일 및 피페리딘-4,4-디일(해당 피페리딘-4,4-디일의 질소 원자는 메틸카르보닐로 치환되어 있다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xi) 메틸술포닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xii) 트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xiii) 메틸술포닐(메틸)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xiv) 모노C1-4알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 모노C1-4알킬아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은, 히드록시, C1-4알콕시, 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴, 디(C1-4알킬)아미노, 및 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.),
(xv) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 디(C1-4알킬)아미노카르보닐의 하나의 C1-4알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.),
(xvi) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시크릴아미노카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xvii) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐로 치환되어 있는 C1-4알킬의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 히드록시 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 된다.),
(xviii) 카르복시로 치환되어 있는 할로C1-4알킬,
(xix) 카르복시로 치환되어 있는 C2-4알케닐,
(xx) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C2-4알케닐,
(xxi) 카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
(xxii) 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬,
(xxiii) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(xxiv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐,
(xxv) 카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
(xxvi) 카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxvii) 카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxviii) 카르복시로 치환되어 있는 피리미디닐,
(xxix) 카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
(xxx) 카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐,
(xxxi) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 C1-4알킬은, 페닐 및 벤질로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
또한, 여기서 해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 에탄-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 시클로프로판-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일 및 테트라히드로피란-4,4-디일로 이루어지는 군에서 선택되는 구조로 치환되어도 된다.),
(xxxii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐C1-4알킬아미노카르보닐,
(xxxiii) 하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐,
(xxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxv) 카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬아미노카르보닐,
(xxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(xxxvii) 카르복시메틸로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐,
(xxxviii) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-1]로 표시되는 구조,
(xxxix) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
(xxxx) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-3]으로 표시되는 구조,
(xxxxiii) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-6]으로 표시되는 구조,
(xxxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxv) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 디(C1-4알킬)아미노술포닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxvii) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.),
(xxxxviii) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxix) 히드록시,
(xxxxx) C1-4알킬술포닐옥시,
(xxxxxi) 히드록시로 치환되어 있는 C1-4알킬,
(xxxxxii) 히드록시로 치환되어 있는 할로C1-4알킬,
(xxxxxiii) 히드록시로 치환되어 있는 C1-4알킬술포닐,
(xxxxxiv) 히드록시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬(해당 히드록시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬의 C3-6시클로알킬은, 카르복시 및 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 또는
(xxxxxv) 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 히드록시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴의 질소 원자는, C1-4알킬카르보닐, C1-4알콕시카르보닐 및 디(C1-4알킬)아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.)
이고,
이 때, R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 메톡시 또는 메틸술포닐이며;
(d) 환 C가 피리딜일 때,
R54는
(i) 카르복시,
(ii) 카르바모일,
(iii) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시(해당 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(v) 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노C1-4알킬아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치가 메틸렌 부분인 경우에는, 해당 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.), 또는
(vi) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴카르보닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)
이고,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(e) 환 C가 피라졸릴일 때,
R54는 카르복시이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(g) 환 C가 테트라히드로나프틸일 때,
R54는 카르복시이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(h) 환 C가 크로마닐일 때,
R54는 카르복시이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(j) 환 C가 인다졸릴일 때,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(n) 환 C가 상기 식 [IX-1]로 표시되는 구조일 때,
R54는
(i) 카르복시,
(ii) C1-4알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬, 또는
(iii) C1-4알킬술포닐(C1-4알킬)아미노로 치환되어 있는 C1-4알킬
이고,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(p) 환 C가 상기 식 [IX-2]로 표시되는 구조일 때,
R54는
(i) 카르복시, 및
(ii) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알킬
로 이루어지는 군에서 선택되고,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(q) 환 C가 상기 식 [IX-3]으로 표시되는 구조일 때,
R54는 카르복시이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(r) 환 C가 상기 식 [IX-4]로 표시되는 구조일 때,
R54는 카르복시이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
W4는 C1-3알칸디일 또는 식 -O-CH2CH2-
인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 식 [I]에 있어서의 R5에 대하여,
(A)
R5가 상기 식 [IV-1]로 표시되는 구조일 때,
R51은 하기 식군 [V"']로 표시되는 구조 중 어느 것
이고,
W1은 부탄-1,4-디일 또는 펜탄-1,5-디일이며;
(B)
R5가 상기 식 [IV-2]로 표시되는 구조일 때,
R52는 카르복시이며,
L은 하기 식 [VI-1], 식 [VI-4], 식 [VI-8], 식 [VI-9], 식 [VI-10] 또는 식 [VI-12]로 표시되는 구조
이고,
Y는 식 -CH2-, 식 -CMe2-, 식 -O-, 식 -NHCO- 또는 식 -CONMe-이며,
W2는 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 헥산-1,6-디일, 헵탄-1,7-디일 또는 식 -O-(CH2)6-이며;
(C)
R5가 상기 식 [IV-3]으로 표시되는 구조일 때,
R53은 카르복시, 카르복시메틸(해당 카르복시메틸의 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.) 또는 카르복시메톡시(해당 카르복시메톡시의 메틸렌 부분은 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.)이고;
환 B는 하기 식 [VIII-1], 식 [VIII-8], 식 [VIII-9], 식 [VIII-11], 식 [VIII-12], 식 [VIII-14], 식 [VIII-13] 또는 식 [VIII-7]로 표시되는 구조
이고,
W3은 부탄-1,4-디일 또는 헥산-1,6-디일이며;
(D)
R5가 상기 식 [IV-4]로 표시되는 구조일 때,
환 C는
(a) C3-6시클로알킬,
(b) 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴,
(c) 페닐,
(d) 피리딜,
(g) 테트라히드로나프틸,
(h) 크로마닐,
(j) 인다졸릴,
(p) 하기 식 [IX-2]로 표시되는 구조,
(q) 하기 식 [IX-3]으로 표시되는 구조, 또는
(r) 하기 식 [IX-4]로 표시되는 구조
이고,
여기서,
(a) 환 C가 C3-6시클로알킬일 때,
환 C는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로헥실이며;
R54는
(i) 카르복시, 또는
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 메틸 또는 카르복시로 치환되어 있는 에틸
이고,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(b) 환 C가 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴일 때,
환 C는 피페리딘-3-일이며;
R54는
(i) 카르복시로 치환되어 있는 에틸카르보닐, 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 시클로펜탄-1,1-디일로 치환되어 있다.), 또는
(vii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐술포닐
이고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(c) 환 C가 페닐일 때,
R54는
(i) 카르복시,
(ii) 카르바모일,
(iii) n-프로필아미노카르보닐,
(iv) 메틸아미노술포닐,
(v) 디메틸아미노술포닐(해당 디메틸아미노술포닐의 하나의 메틸은 1개의 페닐로 치환되어 있으며, 여기서 해당 페닐은 1개의 메틸아미노술포닐로 치환되어 있다.),
(vii) 이소프로필술포닐아미노,
(viii) 메틸술포닐아미노카르보닐,
(x) 카르복시로 치환되어 있는 메틸(해당 카르복시로 치환되어 있는 메틸의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 에탄-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 시클로프로판-1,1-디일, 테트라히드로피란-4,4-디일 또는 피페리딘-4,4-디일로 치환되어도 되고, 여기서 해당 피페리딘-4,4-디일의 질소 원자는 1개의 메틸카르보닐로 치환되어 있다.), 카르복시로 치환되어 있는 에틸, 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필, 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸,
(xi) 메틸술포닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 메틸, 메틸술포닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
(xii) 트리플루오로메틸술포닐아미노로 치환되어 있는 메틸,
(xiv) 메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 메틸은, 테트라히드로푸라닐로 치환되어도 된다.), 에틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 에틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 에틸아미노카르보닐의 에틸은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.), n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 n-프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 n-프로필은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 이소프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 이소프로필아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 이소프로필은, 1개의 히드록시로 치환되어 있다.),
(xv) 디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
(xvi) 옥세타닐아미노카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
(xvii) 아제티디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸(해당 아제티디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸의 아제티디닐은, 히드록시 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 된다.), 피롤리디닐카르보닐로 치환되어 있는 에틸,
(xviii) 카르복시로 치환되어 있는 할로메틸,
(xix) 카르복시로 치환되어 있는 에테닐,
(xxi) 카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필, 카르복시로 치환되어 있는 시클로헥실,
(xxii) 디메틸아미노카르보닐로 치환되어 있는 시클로프로필,
(xxiii) 카르복시로 치환되어 있는 피페리디닐,
(xxiv) 카르복시로 치환되어 있는 페닐,
(xxv) 카르복시로 치환되어 있는 피리딜,
(xxvi) 카르복시로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxvii) 카르복시메틸로 치환되어 있는 피라졸릴,
(xxviii) 카르복시로 치환되어 있는 피리미디닐,
(xxix) 카르복시로 치환되어 있는 피라지닐,
(xxx) 카르복시메틸로 치환되어 있는 2-옥소디히드로피리디닐,
(xxxi) 카르복시로 치환되어 있는 메틸아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 메틸아미노카르보닐의 메틸은, 1개의 벤질로 치환되어도 되고, 또한 해당 카르복시로 치환되어 있는 메틸아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 에탄-1,1-디일로 치환되어도 된다.), 카르복시로 치환되어 있는 에틸아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 에틸아미노카르보닐의 에틸은, 1개의 페닐로 치환되어도 되고, 또한 해당 카르복시로 치환되어 있는 에틸아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일, 시클로프로판-1,1-디일 및 시클로펜탄-1,1-디일로 이루어지는 군에서 선택되는 구조로 치환되어도 된다.), 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxii) 카르복시로 치환되어 있는 페닐메틸아미노카르보닐,
(xxxiii) 하기 식 [V-6]으로 표시되는 구조로 치환되어 있는 모노메틸아미노카르보닐,
(xxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 에틸(메틸)아미노카르보닐,
(xxxv) 카르복시로 치환되어 있는 시클로부틸아미노카르보닐,
(xxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐카르보닐의 피롤리디닐은, 1개의 불소 원자로 치환되어 있다.), 카르복시로 치환되어 있는 피페리디닐카르보닐,
(xxxviii) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-1]로 표시되는 구조,
(xxxix) 카르복시로 치환되어 있는 하기 식 [XI-2]로 표시되는 구조,
(xxxxiv) 카르복시로 치환되어 있는 에틸술포닐, 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-부틸술포닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxxv) 카르복시로 치환되어 있는 모노n-프로필아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노n-프로필아미노술포닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxxvi) 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필(메틸)아미노술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필(메틸)아미노술포닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(xxxxvii) 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 피롤리디닐술포닐의 피롤리디닐은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 카르복시로 치환되어 있는 피페리디닐술포닐, 카르복시로 치환되어 있는 모르폴리닐술포닐,
(xxxxviii) 카르복시로 치환되어 있는 메톡시(해당 카르복시로 치환되어 있는 메톡시의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어도 된다.),
(xxxxix) 히드록시,
(xxxxxi) 히드록시로 치환되어 있는 이소프로필,
(xxxxxii) 히드록시로 치환되어 있는 할로에틸, 히드록시로 치환되어 있는 할로n-프로필, 히드록시로 치환되어 있는 할로이소프로필,
(xxxxxiii) 히드록시로 치환되어 있는 에틸술포닐, 히드록시로 치환되어 있는 이소부틸술포닐, 또는
(xxxxxiv) 히드록시로 치환되어 있는 시클로부틸(해당 히드록시로 치환되어 있는 시클로부틸의 시클로부틸은, 1개의 카르복시로 치환되어도 된다.), 히드록시로 치환되어 있는 시클로펜틸
이고,
이 때, R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 메톡시 또는 메틸술포닐이며;
(d) 환 C가 피리딜일 때,
환 C는 피리딘-2-일 또는 피리딘-4-일이며;
R54는
(i) 카르복시,
(iii) 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필(해당 카르복시로 치환되어 있는 n-프로필의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.),
(iv) 카르복시로 치환되어 있는 에톡시(해당 카르복시로 치환되어 있는 에톡시의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.), 또는
(v) 카르복시로 치환되어 있는 모노n-프로필아미노카르보닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 모노n-프로필아미노카르보닐의 카르복시의 α 위치의 메틸렌 부분은, 프로판-2,2-디일로 치환되어 있다.)
이고;
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(g) 환 C가 테트라히드로나프틸일 때,
환 C는 하기 식 [XII-1], 식 [XII-2] 또는 식 [XII-3]으로 표시되는 구조
이고;
R54는 카르복시이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(h) 환 C가 크로마닐일 때,
환 C는 하기 식 [XIII-1] 또는 식 [XIII-2]로 표시되는 구조
이고;
R54는 카르복시이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(j) 환 C가 인다졸릴일 때,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 메틸이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(p) 환 C가 상기 식 [IX-2]로 표시되는 구조일 때,
R54는
(i) 카르복시, 또는
(ii) 카르복시로 치환되어 있는 에틸
이고,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(q) 환 C가 상기 식 [IX-3]으로 표시되는 구조일 때,
R54는 카르복시이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
(r) 환 C가 상기 식 [IX-4]로 표시되는 구조일 때,
R54는 카르복시이며,
이 때, R61 및 R62는 수소 원자이며;
W4는 메탄디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일 또는 식 -O-CH2CH2-
인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식 [II]로 표시되는 구조가,
하기 식 [III-1]로 나타나는 구조
인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, R1이 수소 원자이며;
R2가 수소 원자이며,
R3이 수소 원자이며,
R4가 수소 원자이며;
여기서,
(B)
R5가 하기 식 [IV-2]로 표시되는 구조
일 때,
R52는 카르복시이며,
L은 하기 식 [VI-4] 또는 식 [VI-7]로 표시되는 구조
이고,
이 때, 환 D는 (ii) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환이며,
Y는 식 -CH2- 또는 식 -O-이며,
W2는 C7-8알칸디일이며,
여기서, W2가 나타내는 C7-8알칸디일을 구성하는 탄소 원자 중 1개는 산소 원자로 치환되어도 되고;
(C)
R5가 하기 식 [IV-3]으로 표시되는 구조
일 때,
R53은 카르복시이며,
환 B는 하기 식 [VIII-7]로 표시되는 구조
이고,
W3은 헥산-1,6-디일이며;
(D)
R5가 하기 식 [IV-4]로 표시되는 구조
일 때,
환 C는 (c) 페닐, (d) 피리딜, (g) 테트라히드로나프틸, 또는 (h) 크로마닐이며,
W4는 메탄디일이며;
(c)
환 C가 페닐일 때,
R54는 (xxi) 카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬, 또는 (xxxxvii) 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐(해당 카르복시로 치환되어 있는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴술포닐의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)이고,
이 때, R61은 수소 원자이며, R62는 수소 원자이며;
(d)
환 C가 피리딜일 때,
R54는 (iv) 카르복시로 치환되어 있는 C1-4알콕시이며,
이 때, R61은 수소 원자이며, R62는 수소 원자이며;
(g)
환 C가 테트라히드로나프틸일 때,
R54는 카르복시이며,
이 때, R61은 수소 원자이며, R62는 수소 원자이며;
(h)
환 C가 크로마닐일 때,
R54는 카르복시이며,
이 때, R61은 수소 원자이며, R62는 수소 원자
인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, 식 [I]이 하기 식 [I-D']이며:
상기 식 [I-D'] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 C3-6시클로알킬이며,
이 때, R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메틸술포닐이며;
W4가 C1-3알칸디일인
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제6항에 있어서, 식 [I]이 하기 식 [I-D']이며:
상기 식 [I-D'] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필이며,
이 때,
R61은 벤젠환의 -W4-에 대하여 오르토 위치에 치환되어 있는 불소 원자이며,
R62는 수소 원자이며;
W4가 메탄디일 또는 에탄-1,2-디일인
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제7항에 있어서, 식 [I]이 하기 식 [I-D']이며:
상기 식 [I-D'] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
R54는 벤젠환의 -W4-에 대하여 메타 위치에 치환되어 있는, 카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필이며,
이 때,
R61은 벤젠환의 -W4-에 대하여 오르토 위치에 치환되어 있는 불소 원자이며,
R62는 수소 원자이며;
W4가 메탄디일 또는 에탄-1,2-디일인
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제6항에 있어서, 식 [I]이 하기 식 [I-D']이며:
상기 식 [I-D'] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
R54는 벤젠환의 -W4-에 대하여 메타 위치에 치환되어 있는, 카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필이며,
이 때, R61 및 R62는 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자이며;
W4가 에탄-1,2-디일인
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제9항에 있어서, 식 [I]이 하기 식 [I-D']이며:
상기 식 [I-D'] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
R54는 벤젠환의 -W4-에 대하여 메타 위치에 치환되어 있는, 카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필이며,
이 때,
R61은 불소 원자이며,
R62는 수소 원자이며;
W4가 에탄-1,2-디일인
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제6항에 있어서, 식 [I]이 하기 식 [I-D']이며:
상기 식 [I-D'] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
R54는 카르복시로 치환되어 있는 시클로프로필이며,
이 때, R61 및 R62는 동일하게 수소 원자이며;
W4가 에탄-1,2-디일인
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, 식 [I]이 하기 식 [I-B]이며:
상기 식 [I-B] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
L이 하기 식 [VI-1], 식 [VI-4] 또는 식 [VI-7]로 표시되는 구조
이고,
여기서, 환 D는
(i) C3-6시클로알칸,
(ii) 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환, 또는
(iv) 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환(해당 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환의 질소 원자는, 1개의 C1-4알킬카르보닐로 치환되어도 된다.)
이고;
Y가 식 -CH2-, 식 -O- 또는 식 -CONMe-이며;
W2가 C2-10알칸디일인 경우이며,
여기서, W2가 나타내는 C2-10알칸디일을 구성하는 탄소 원자 중 1개는 산소 원자로 치환되어도 되는
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제12항에 있어서, 식 [I]이 하기 식 [I-B]이며:
상기 식 [I-B] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
L이 하기 식 [VI-7]로 표시되는 구조
이고,
여기서, 환 D는
(i) C4시클로알칸, 또는
(ii) 산소 원자를 포함하는 4원의 포화 헤테로환
이고;
Y가 식 -CH2- 또는 식 -O-이며;
W2가 헵탄-1,7-디일인
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, 식 [I]이 하기 식 [I-B]이며:
상기 식 [I-B] 중,
R1은 수소 원자이며,
R2는 수소 원자이며,
L은 식 [VI-7]로 표시되는 구조
이고,
여기서, 환 D는
(i) C4시클로알칸,
(ii) 산소 원자를 포함하는 4원의 포화 헤테로환, 또는
(iii) 황 원자를 포함하는 4원의 포화 헤테로환(해당 황 원자를 포함하는 4원의 포화 헤테로환의 황 원자는, 2개의 옥소로 치환되어 있다.)
이고,
Y는 식 -CH2- 또는 식 -O-이며,
W2는 헵탄-1,7-디일인
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 이하에 나타내는 어느 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
- 제1항에 있어서, 이하에 나타내는 어느 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 20-HETE 산생 효소 저해제.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 낭포신의 예방 또는 개선제.
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