KR20200041336A - 지방성 간 질환의 치료제 및 비만증의 치료제 - Google Patents

지방성 간 질환의 치료제 및 비만증의 치료제 Download PDF

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KR20200041336A
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도모이치로 아사노
유스케 나카쓰
히사나카 이토
다카요시 오카베
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고쿠리츠다이가쿠호진 히로시마다이가쿠
고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠
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Abstract

[과제] NASH나 NAFLD 등의 지방성 간 질환에 대한 신규 치료약을 개발하는 것을 목적으로 한다.
[해결 수단] 본 발명은, 하기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제를 제공한다. 또한, 본 발명은, 하기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 비만증의 치료제 또는 예방제를 제공한다.

Description

지방성 간 질환의 치료제 및 비만증의 치료제
본 발명은, Pin1의 기능을 저해하는 특정한 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제, 및 비만증의 치료제 또는 예방제에 관한 것이다.
지방성 간 질환은, 「지방간」이라고도 하며, 간장에 중성 지방이 과잉으로 축적한 병태이다. 지방성 간 질환은, 알코올의 과잉 섭취에 의한 알코올성 지방간이 전형적이지만, 간장애를 일으킬 만큼의 알코올 섭취 경력이 없음에도 불구하고, 알코올성 지방간과 유사한 지방 침착이 인정되는 비알코올성 지방성 간 질환(Non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD)이 최근 증가하고 있다. 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD) 중 경도의 병태인 단순성 지방간은, 간장 조직의 염증이나 섬유화를 수반하는 중증의 병태인 비알코올성 지방성 간염(NASH)으로 진전된다. NASH는, 치료하지 않고 방치하면, 최종적으로 간경변이나 간장암에 이르는 질환인 것이 밝혀져, 임상적으로도 중요시되고 있다.
그러나, NASH의 확립된 치료법은 없으며, 식사·운동 요법이 제일로 여겨지고 있다. NASH의 약물 요법으로서는, 간장 세포의 핵 내에 있는 담즙산 수용체인 파네소이드 X 수용체(FXR)의 리간드인 오베티콜산(6-에틸-케노데옥시콜산)에 효과가 인정되어(특허문헌 1), 현시점에서 임상 시험이 진행되고 있다. 선진국에서의 NASH 환자수의 증가는 현저하며, NASH는 최종적으로 간경변이나 간장암에 이르는 질환이므로, NASH나 그 전단계인 단순성 지방간을 포함하는 NAFLD에 대한 신규 치료약 개발이 강하게 요망되고 있다.
본 발명자들은 이전에, Pin1의 녹아웃 마우스가, NASH 발증이나 고지방식에 의한 비만에 저항성을 나타내는 것을 발견하였다(비특허문헌 1).
Pin1은, 단백질에서의 프롤린의 시스/트랜스 입체 구조 변화를 촉매하는 펩티딜프롤릴 시스-트랜스 이성화 효소(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase: PPIase)의 일종이며, 인산화한 세린 또는 트레오닌의 다음에 위치하는 프롤린에 특이적으로 작용하여 입체 구조를 변화시키는 활성을 가진다. 따라서, Pin1은, 단백질의 인산화를, 단백질의 구조 변화에 결부시키는 분자이며, 세포 내의 시그널 전달에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. Pin1에 대해서는, Pin1 저해제가 암 세포의 증식을 억제하는 것(비특허문헌 2 및 3)이 보고되어 있다.
Pin1을 저해하는 화합물로서는, 페닐알라닌올인산 에스테르 유도체, 인돌 또는 벤즈이미다졸알라닌 유도체, 프레데리카마이신 A 화합물, 페닐이미다졸 유도체, 나프틸 치환 아미노산 유도체, 글루타민산 또는 아스파라긴산 유도체 등이 보고되어 있다 (특허문헌 2∼5 및 비특허문헌 2∼5).
Juglone은, 하기 구조를 가지는 화합물이며, 다양한 효소를 저해하는 천연의 식물 생육 저해제이며, Pin1을 저해하는 활성도 가지지만, 간장의 섬유화나 염증을 억제하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 6∼8). 그러나, Juglone은 다야한 효소를 저해하므로(비특허문헌 6 등), 간장의 섬유화나 염증을 억제하는 메커니즘에 대해서는, 복수의 설이 있으며 충분히 규명되지 않고 있다.
Figure pct00001
국제공개 제2005/089316호 공보 국제공개 제2006/040646호 공보 국제공개 제2004/087720호 공보 국제공개 제2005/007123호 공보 국제공개 제2002/060436호 공보
Yusuke Nakatsu 외 20명 저, The Journal of Biological Chemistry지(J Biol Chem.), 2012년 12월 28일 발행(2012년 10월 29일 온라인판 발행), Vol.287, No.53, pp.44526∼44535 Andrew Potter 외 16명 저, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters지(Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2010년 11월 15일 발행(2010년 9월 17일 온라인판 발행), Vol.20, No.22, pp.6483∼6488 Andrew Potter 외 14명 저, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters지(Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2010년 1월 15일 발행(2009년 11월 22일 온라인판 발행), Vol.20, No.2, pp.586∼590 Liming Dong 외 11명 저, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters지(Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2010년 4월 1일 발행(2010년 2월 14일 온라인판 발행), Vol.20, No.7, pp.2210∼2214 Hidehiko Nakagawa외 6명 저, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters지(Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2015년 12월 1일 발행(2015년 10월 22일 온라인판 발행), Vol.25, pp.5619∼5624 De-Jiang Zhou 외 7명 저, Molecular Medicine Reports지(Mol Med Rep.), 2015년 9월 12일 발행(2015년 6월 24일 온라인판 발행), Vol.12, No.3, pp.4095∼4102 Jin Won Yang 외 7명 저, Journal of Hepatology지(J Hepatol.), 2014년 6월 발행, Vol.60, No.6, pp.1235∼1241 Xiaohui Peng 외 4명, Biochemical and Biophysical Research Communications지(Biochem Biophys Res Commun.), 2015년 7월 3일 발행(2015년 5월 9일 온라인판 발행), Vol.462, No.3, pp.245∼250
본 발명은, 상기한 종래의 상황을 감안하여, NASH나 NAFLD 등의 지방성 간 질환이나 비만증에 대한 신규 치료약을 개발하는 것을 목적으로 한다.
상기한 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 예의(銳意) 연구를 행한 결과, Juglone은 간장 조직의 염증을 억제하는 효과가 인정되지만 중증 부작용을 초래하는 것이 밝혀졌다. 그리고, Juglone과 같은 다양한 효소를 저해하는 화합물이 아닌, Pin1의 기능을 특이적으로 저해하는 특정한 구조를 가지는 화합물을 사용함으로써, 부작용을 저감하여 간장 조직에서의 염증과 섬유화를 억제할 수 있는 것을 발견하였고, 또한 지방의 축적을 억제할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제에 관한 하기 제1 발명과, 비만증의 치료제 또는 예방제에 관한 하기 제2 발명을 제공한다.
제1 발명은, 하기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
Figure pct00002
(식 중, m은 0∼2의 정수를 나타내고, n은 0∼1의 정수를 나타내고, 0≤m＋n≤2이며,
환 A는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 방향환 또는 복소환이며,
X는, 단결합, -NH-기, -NH-CO-기, -O-CO-기, -CH2-S-CH2-기, -CH2-S-(CH2)2-S-기, 또는 -NH-R4-기(R4는, 탄소수 1∼5의 알킬렌기, 또는 탄소수 2∼5의 알케닐렌기를 나타냄)이며,
Y는, 단결합, -NH-기, -CO-기, -SO2-기, -O-CO-기, -CO-NR5-기(R5는, 수소 원자, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타냄), -O-R6-기(R6는, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼5의 알킬렌기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2∼5의 알케닐렌기를 나타냄), -NR5-R6-기, -S-R6-기, -CO-R6-기, -SO2-R6-기, -NR5-CO-R6-기, -R6-NR5-CO-기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼6의 알킬렌기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2∼6의 알케닐렌기이며,
Z는, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아민이며,
상기 Z가 치환기를 가지고 있어도 되는 아민인 경우에는, 상기 X와 상기 Z는 환을 형성하고,
R1은, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화 수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기이며,
R2는, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 있어 복소환기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬기, 또는 하기 식(II)
Figure pct00003
(식 중, 환 B 및 환 C는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬기를 나타내고, R7은, 단결합, -O-기, -CO-기, -NH-기, -SO2-기, -CO-NH-기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼3의 알킬렌기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2∼3의 알케닐렌기, -S-R8-기(R8은, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼2의 알킬렌기를 나타냄), -CO-R8-기, -O-R8-기, -SO2-R8-기를 나타내고, 환 B, 환 C 또는 R7의 어느 하나가의 부위에서 Y와 연결됨)으로 표시되는 기이며,
R3는, 동일하거나 또는 각각 다른 0∼4 개의 치환기임).
제1 발명의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 지방성 간 질환이, 비알코올성 지방성 간염인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 m이 1이며, 상기 n이 0인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 X가, -NH-CO-기, 또는 -O-CO-기인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 환 A가, 벤젠환인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 R2가, 치환기를 가지고 있어도 되는 다환식의 아릴기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 다환식의 복소환기인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 Z가, 수소 원자인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 Y가, 단결합, -CH2-기, 또는 -CH2-O-기인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 R1이, 수소 원자인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제는, 다른 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효 성분을 더욱 포함할 수 있다.
또한, 상기 어느 하나의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제는, 다른 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용할 수 있다.
제1 발명은, 지방성 간 질환의 치료약 또는 예방약으로서의 사용을 위한, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이기도 하다.
제1 발명은, 지방성 간 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용을 제공하는 것이기도 하다.
또한, 제1 발명은, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여함으로써, 지방성 간 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이기도 하다.
제2 발명은, 하기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 비만증의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
Figure pct00004
(식 중, m은 0∼2의 정수를 나타내고, n은 0∼1의 정수를 나타내고, 0≤m＋n≤2이며,
환 A는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 방향환 또는 복소환이며,
X는, 단결합, -NH-기, -NH-CO-기, -O-CO-기, -CH2-S-CH2-기, -CH2-S-(CH2)2-S-기, 또는 -NH-R4-기(R4는, 탄소수 1∼5의 알킬렌기, 또는 탄소수 2∼5의 알케닐렌기를 나타냄)이며,
Y는, 단결합, -NH-기, -CO-기, -SO2-기, -O-CO-기, -CO-NR5-기(R5는, 수소 원자, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타냄), -O-R6-기(R6는, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼5의 알킬렌기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2∼5의 알케닐렌기를 나타냄), -NR5-R6-기, -S-R6-기, -CO-R6-기, -SO2-R6-기, -NR5-CO-R6-기, -R6-NR5-CO-기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼6의 알킬렌기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2∼6의 알케닐렌기이며,
Z는, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아민이며,
상기 Z가 치환기를 가지고 있어도 되는 아민인 경우에는, 상기 X와 상기 Z는 환을 형성하고,
R1은, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화 수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기이며,
R2는, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 있어 복소환기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬기, 또는 하기 식(II)
Figure pct00005
(식 중, 환 B 및 환 C는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬기를 나타내고, R7은, 단결합, -O-기, -CO-기, -NH-기, -SO2-기, -CO-NH-기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼3의 알킬렌기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2∼3의 알케닐렌기, -S-R8-기(R8은, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼2의 알킬렌기를 나타냄), -CO-R8-기, -O-R8-기, -SO2-R8-기를 나타내고, 환 B, 환 C 또는 R7의 어느 하나의 부위에서 Y와 연결됨)으로 표시되는 기이며,
R3는, 동일하거나 또는 각각 다른 0∼4 개의 치환기임).
제2 발명의 비만증 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 m이 1이며, 상기 n이 0인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 비만증의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 X가, -NH-CO-기, 또는 -O-CO-기인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 비만증의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 환 A가, 벤젠환인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 비만증의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 R2가, 치환기를 가지고 있어도 되는 다환식의 아릴기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 다환식의 복소환기인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 비만증의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 Z가, 수소 원자인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 비만증의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 Y가, 단결합, -CH2-기, 또는 -CH2-O-기인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 비만증의 치료제 또는 예방제에 있어서는, 상기 R1이, 수소 원자인 것이 바람직하다.
상기 어느 하나의 비만증의 치료제 또는 예방제는, 다른 비만증의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효 성분을 더욱 포함할 수 있다.
또한, 상기 어느 하나의 비만증의 치료제 또는 예방제는, 다른 비만증의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용할 수 있다.
제2 발명은, 비만증의 치료약 또는 예방약으로서의 사용을 위한, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이기도 하다.
제2 발명은, 비만증을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용을 제공하는 것이기도 하다.
또한, 제2 발명은, 상기 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여함으로써, 비만증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이기도 하다.
제1 발명의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제는, 간장에서의 염증이나 섬유화를 억제하고 또한 간장에서의 지방의 축적을 억제하므로, 지방성 간 질환을 치료하고, 또는 지방성 간 질환이 되는 것을 예방하는 효과를 얻을 수 있다.
제2 발명의 비만증 치료제 또는 예방제는, 지방의 축적을 억제함으로써, 비만증을 치료하고, 또는 비만증이 되는 것을 예방하는 효과를 얻을 수 있다.
도 1은 NASH 치료 실험에서의 마우스의 간 중량과, 혈중 ALT(GPT)의 농도와, 공복시 혈당의 농도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 1의 (A)는, 마우스의 간 중량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 도 1의 (B)는, 마우스의 혈중 ALT(GPT)의 농도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 도 1의 (C)는, 마우스의 공복시 혈당의 농도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 1의 (A)∼(C)에 있어서, 막대 그래프는, 각각 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, NASH 마우스, H-163을 복강내 투여한 NASH 마우스, H-163을 경구 투여한 NASH 마우스, H-144를 복강내 투여한 NASH 마우스, H-144를 경구 투여한 NASH 마우스, Juglone을 복강내 투여한 NASH 마우스, Juglone을 경구 투여한 NASH 마우스의 측정 결과를 나타낸다.
도 2는 NASH 치료 실험에 있어서, 마우스의 간장 조직의 절편을 현미경 관찰한 결과를 나타낸 도면을 대신하는 사진이다. 도 2의 (A)는, 통상식을 준 콘트롤 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 2의 (B)는, HFDT를 준 NASH 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 2의 (C)는, HFDT와 H-163을 준 NASH 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이다.
도 3은 NASH 치료 실험에 있어서, 마우스의 간장 조직의 절편을 Aza 염색하여 현미경 관찰한 결과를 나타낸 도면을 대신하는 사진이다. 도 3의 (A)는, 통상식을 준 콘트롤 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 3의 (B)는, MCDD를 준 NASH 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 3의 (C)는, MCDD와 H-163을 준 NASH 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 3의 (D)는, MCDD와 H-31을 준 NASH 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이다.
도 4는 NASH 치료 실험에 있어서, Collagen 1a 1 mRNA의 발현량과, Collagen 1a 2 mRNA의 발현량과, SMA mRNA의 발현량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 4의 (A)는, Collagen 1a 1 mRNA의 발현량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 도 4의 (B)는, Collagen 1a 2 mRNA의 발현량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 도 4의 (C)는, SMA mRNA의 발현량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 각각의 그래프에 있어서, 각 막대 그래프는, 좌측으로부터, 통상식을 준 콘트롤 마우스, MCDD를 준 NASH 마우스, MCDD와 H-31을 준 NASH 마우스, MCDD와 H-163을 준 NASH 마우스에 관한 각 mRNA의 발현량을 측정한 결과를 나타낸다.
1. 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제
1-1. 유효 성분의 화학 구조
본 발명의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제에 있어서 유효 성분이 되는 화합물은, 하기 식(I)으로 표시되는 화학 구조를 가지고, Pin1의 기능을 저해하는 활성을 가지는 화합물이다.
Figure pct00006
식(I) 중, m은 0∼2의 정수를 나타내고, n은 0∼1의 정수를 나타내지만, m과 n은 0≤m＋n≤2의 관계를 만족시키는 정수이다. 즉, (m, n)의 조합은, (0, 0), (0, 1), (1, 0), (1, 1), (2, 0)의 5종류이다.
본 발명에 있어서 유효 성분이 되는 화합물은, (m, n)의 5종류의 조합에 기초하여, 하기 식(III)∼식(VII)으로 표시되는 5종류의 화학 구조를 가질 수 있다.
Figure pct00007
식(III)은, 식(I)에 있어서, m=0 및 n=0인 경우의 식을 나타낸다.
식(IV)은, 식(I)에 있어서, m=0 및 n=1인 경우의 식을 나타낸다.
식(V)은, 식(I)에 있어서, m=1 및 n=0인 경우의 식을 나타낸다.
식(VI)은, 식(I)에 있어서, m=1 및 n=1인 경우의 식을 나타낸다.
식(VII)은, 식(I)에 있어서, m=2 및 n=0인 경우의 식을 나타낸다.
본 발명에 있어서 유효 성분이 되는 화합물은, m=1 및 n=0인, 식(V)으로 표시되는 화합물로 하는 것이 바람직하다.
상기 식(I)에 있어서, 환 A는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 방향환 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 복소환으로 한다.
본 발명에 있어서 「단환식의 방향 고리(방향 환」과는, 탄소와 수소로 이루어지는 불포화 유기 화합물이 1개의 환이 된 것이며, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 벤젠환, 시클로펜타디엔환 등으로 할 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서 「단환식의 복소환」과는, 탄소와 수소와 그 이외의 원자로 이루어지는 불포화 유기 화합물이 1개의 환이 된 것이며, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 피롤환, 이미다졸환, 피라졸환, 퓨란환, 티오펜환, 이소티아졸 환, 이소옥사졸환, 피리딘환, 피라진환, 피리미 환, 피리다진환, 피란환, 피롤린환 등으로 할 수 있다.
상기 환 A는, 인접하는 벤젠환과 축합환을 형성하여, 2환식의 축합환을 포함하는 기를 형성한다. 이와 같은 2환식의 축합환을 포함하는 기로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 각각 치환기를 가지고 있어도 되는, 나프틸기, 인데닐기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 이소인돌릴기, 3H-인돌릴기, 1H-인다졸릴기, 이소벤조퓨라닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 프탈라지닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 실로리닐기, 크로메닐기 등으로 할 수 있다. 2환식의 축합환을 포함하는 기로서는, 상기한 기 중, 치환기를 가지고 있어도 되는 나프틸기, 치환기를 가지고 있어도 되는 인돌릴기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는벤즈이미다졸릴기로 하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 치환기를 가지는 나프틸기로 하는 것이며, 이 경우에는, 환 A는 벤젠환이다.
본 발명에 있어서 유효 성분이 되는 화합물의 구조는, 크게 2개가 나누면, 벤젠환과 환 A을 포함하는 2환식의 축합환을 포함하는 기로 이루어지는 환형 부분과, 그것과 연결되는 쇄상 부분으로 이루어진다.
2환식의 축합환을 포함하는 기(환형 부분)를, 치환기를 가지고 있어도 되는 나프틸기로 하는 경우에는, 나프틸기의 1번 위치 또는 2번 위치의 개소에서 쇄상 부분과 연결시킬 수 있다. 바람직하게는, 나프틸기의 2번 위치의 개소에서 쇄상 부분과 연결시키는 것이다.
2환식의 축합환을 포함하는 기(환형 부분)를, 치환기를 가지고 있어도 되는 인돌릴기로 하는 경우에는, 인돌릴기의 1번 위치, 2번 위치 또는 3번 위치의 개소에서 쇄상 부분과 연결시킬 수 있다. 바람직하게는, 인돌릴기의 2번 위치 또는 3번 위치의 개소에서 쇄상 부분과 연결시키는 것이다.
2환식의 축합환을 포함하는 기(환형 부분)를, 치환기를 가지고 있어도 되는벤즈이미다졸릴기로 하는 경우에는, 벤즈이미다졸릴기의 1번 위치, 또는 2번 위치의 개소에서 쇄상 부분과 연결시킬 수 있다. 바람직하게는, 벤즈인돌릴의 2번 위치의 개소에서 쇄상 부분과 연결시키는 것이다.
2환식의 축합환을 포함하는 기(환형 부분)가 구체적인 화학 구조를 예시하면, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 하기와 같은 기로 할 수 있다.
Figure pct00008
상기 식(I)에 있어서, X는, 단결합, -NH-기, -NH-CO-기, -O-CO-기, -CH2-S-CH2-기, -CH2-S-(CH2)2-S-기, 또는 -NH-R4-기(R4는, 탄소수 1∼5의 알킬렌기, 또는 탄소수 2∼5의 알케닐렌기를 나타냄)이다.
이들은 모두 2가의 기이지만, 어느 한쪽이 Y와 연결되어 있어도 된다. 예를 들면, X가 -NH-CO-인 경우에는, CO-의 측에서 Y와 연결되어 있어도 되고, 또한, -NH의 측에서 Y와 연결되어 있어도 된다.
여기서, 본 발명에서의 「탄소수 1∼5의 알킬렌기」는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기, 펜타메틸렌기 등의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬렌기가 있다.
또한, 본 발명에서의 「탄소수 2∼5의 알케닐렌기」로서서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 비닐렌기, 1-프로페닐렌기, 1-메틸-1-프로페닐렌기, 2-메틸-1-프로페닐렌기, 2-부테닐렌기, 2-펜테닐렌기, 1,3-부타디에닐렌기, 3-디메틸-1-프로페닐렌기 등의 2중 결합을 1∼3 개 가지는 탄소수 2∼5의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알케닐렌기가 있다.
상기 식(I)에 있어서, Y는, 단결합, -NH-기, -CO-기, -SO2-기, -O-CO-기, -CO-NR5-기(R5는, 수소 원자, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타냄), -O-R6-기(R6는, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼5의 알킬렌기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2∼5의 알케닐렌기를 나타냄), -NR5-R6-기, -S-R6-기, -CO-R6-기, -SO2-R6-기, -NR5-CO-R6-기, -R6-NR5-CO-기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼6의 알킬렌기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2∼6의 알케닐렌기이다.
이들은 모두 2가의 기이지만, 어느 한쪽이 R2와 연결되어 있어도 된다. 예를 들면, Y가 -O-CO-기인 경우에는, CO-의 측에서 R2와 연결되어 있어도 되고, 또한, -O의 측에서 R2와 연결되어 있어도 된다.
본 발명에서의 「탄소수 1∼6의 알킬렌기」는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 3-메틸펜타메틸렌기 등의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬렌기가 있다.
또한, 본 발명에서의 「탄소수 2∼6의 알케닐렌기」로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 비닐렌기, 1-프로페닐렌기, 1-메틸-1-프로페닐렌기, 2-메틸-1-프로페닐렌기, 2-부테닐렌기, 2-펜테닐렌기, 1,3-부타디에닐렌기, 3-디메틸-1-프로페닐렌기, 1,4-헥사디에닐렌기, 4-메틸-3-펜테닐렌기 등의 2중 결합을 1∼3 개 가지는 탄소수 2∼6의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알케닐렌기가 있다.
상기 식(I)에 있어서, R1은, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화 수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기이다.
본 발명에 있어서 유효 성분이 되는 화합물은, R1이 수소 원자이며 카르복실기가 될 경우에, Pin1의 기능을 저해하는 활성을 가진다. 따라서, R1은, 수소 원자인 것이 바람직하다.
그러나, R1이, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화 수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기인 경우에는, 식(I)으로 표시되는 화합물은 R1의 부분에서 에스테르 결합을 형성하게 되므로, 가수분해하여 카르복실기로 변화할 수 있다. 따라서, R1이, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화 수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기라도, 본 발명에 있어서 유효 성분이 되는 화합물을 프로드러그로서 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식(I)의 R1 등에서 사용되는 「탄화 수소기」는, 탄소 원자와 수소 원자로 된 화합물의 기를 의미하고, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 지방족탄화 수소기, 단환식 포화탄화 수소기, 방향족 탄화 수소기로 할 수 있고, 탄소수 1 내지 16 개인 것이 바람직하다. 구체예로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 아랄킬기 등을 들 수 있다.
여기서, 「알킬기」로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등이 있다. 「알케닐기」로서는, 예를 들면, 비닐기, 1-프로페닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 부테닐기, 이소부테닐기 등이 있다. 「알키닐기」로서는, 예를 들면, 에티닐기, 프로파르길기, 1-프로피닐기 등이 있다. 「시클로알킬기」로서는, 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등이 있다. 「아릴기」로서는, 예를 들면, 페닐기, 인데닐기, 나프틸기, 플루오레닐기, 안트릴기, 비페닐레닐기, 페난트레닐기, as-인다세닐기, s-인다세닐기, 아세나프틸레닐기, 페날레닐기, 플루오란테닐기, 피레닐기, 나프타세닐기, 헥사세닐기 등이 있다. 「아랄킬기」로서는, 예를 들면, 벤질기, 스티릴기, 페네틸기 등이 있다.
본 발명에 있어서, 식(I)의 R1 등에서 사용되는 「복소환기」와는, 탄소 원자와 탄소 이외의 원자로 이루어지는 환식 화합물의 기를 일컫는다. 「복소환기」로서는, 방향족의 복소환기를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서의 「복소환기」로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택된 1종 또는 2종을 1 내지 4 개 헤테로 원자로서 포함하는, 5 내지 14 원환이며, 단환식 내지 5환식의 복소환기로 할 수 있다. 구체예로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 2- 또는 3-티에닐기, 2- 또는 3-퓨릴기, 1-, 2- 또는 3-피롤릴기, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐기, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴기, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴기, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴기, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴기, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴기, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐기, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 1H- 또는 2H-테트라졸릴기 등의 탄소 원자 이외에 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 포함하는 5원환기로 할 수 있다. 또한, 예를 들면, 2-, 3- 또는 4-피리딜기, N-옥시드-2-, 3- 또는 4-피리딜기, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐기, N-옥시드-2-, 4- 또는 5-피리미디닐기, 티오모르폴리닐기, 모르폴리닐기, 피페리디노기, 2-, 3- 또는 4-피페리딜기, 티오피라닐기, 1,4-옥사디닐기, 1,4-티아디닐기, 1,3-티아디닐기, 피페라지닐기, 트리아지닐기, 3- 또는 4-피리다지닐기, 피라지닐기, N-옥시드-3- 또는 4-피리다지닐기 등의 탄소 원자 이외에 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 포함하는 6원환기로 할 수 있다. 또한, 예를 들면, 인돌릴기, 벤조퓨릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 크산텐일기, 벤즈이미다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 프탈라지닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 인돌리디닐기, 퀴놀리지닐기, 1,8-나프티리디닐기, 디벤조퓨라닐기, 카르바졸릴기, 아크리디닐기, 페난트리딘일기, 페리미디닐기, 페나지닐기, 크로마닐기, 페노티아지닐기, 페녹사지닐기, 7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴기 등의 탄소 원자 이외에 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 포함하는 2환식 내지 4환식 축합환기로 할 수 있다.
상기 식(I)에 있어서, R2는, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬기, 또는 식(II)으로 표시되는 기이다.
여기서, 본 발명에서의 「아릴기」로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 페닐기, 인데닐기, 나프틸기, 플루오레닐기, 안트릴기, 비페닐레닐기, 페난트레닐기, as-인다세닐기, s-인다세닐기, 아세나프틸레닐기, 페날레닐기, 플루오란테닐기, 피레닐기, 나프타세닐기, 헥사세닐기 등으로 할 수 있다.
또한, 본 발명에서의 「시클로알킬기」로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등으로 할 수 있다.
상기 식(I)에서의 R2는, 식(II)으로 표시되는 기로 할 수 있으며, 식(II)의 구조는 하기와 같다.
Figure pct00009
식(II) 중, 환 B 및 환 C는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬기를 나타내고, R7은, 단결합, -O-기, -CO-기, -NH-기, -SO2-기, -CO-NH-기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼3의 알킬렌기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2∼3의 알케닐렌기, -S-R8-기(R8은, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼2의 알킬렌기를 나타냄), -CO-R8-기, -O-R8-기, -SO2-R8-기를 나타낸다.
여기서, 「탄소수 1∼2의 알킬렌기」은, 메틸렌기 또는 에틸렌기이며, 「탄소수 1∼3의 알킬렌기」는, 상기한 알킬렌기 뿐만 아니라, 예를 들면, 트리메틸렌기 등이 있다.
또한, 「탄소수 2∼3의 알케닐렌기」는, 예를 들면, 비닐렌기, 1-프로페닐렌기 등이다.
상기 식(I)에 있어서 R2가 식(II)으로 표시되는 기인 경우에는, 환 B, 환 C 또는 R7의 어느 하나의 부위에서 Y와 연결된다.
Y가 환 B와 연결되는 경우의 구조를 하기 식(VIII)으로 나타내고, Y가 환 C와 연결되는 경우의 구조를 하기 식(IX)으로 나타내고, Y가 R7과 연결되는 경우의 구조를 하기 식(X)으로 나타낸다.
Figure pct00010
상기 식(I)에서의 R2는, 활성이 높은 화합물로 하기 위해서는, 치환기를 가지고 있어도 되는 다환식의 아릴기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 다환식의 복소환기로 하는 것이 바람직하다.
상기 식(I)에 있어서, R3는, 동일하거나 또는 각각 다른 치환기이다.
본 발명에 있어서 「치환기」는, 할로겐 원자(예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등의 C1-6 알킬기), 시클로알킬기(예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 C3-6 시클로알킬기), 알키닐기(예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 프로파르길기 등의 C2-6 알키닐기), 알케닐기(예를 들면, 비닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 부테닐기, 이소부테닐기 등의 C2-6 알케닐기), 아랄킬기(예를 들면, 벤질기, α-메틸벤질기, 페네틸기 등의 C7-11 아랄킬기), 아릴기(예를 들면, 페닐기, 나프틸기 등의 C6-10 아릴기 등, 바람직하게는 페닐기), 알콕시기(예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시 등의 C1-6 알콕시기), 아릴옥시기(예를 들면, 페녹시 등의 C6-10 아릴옥시기), 알카노일기(예를 들면, 포르밀기나, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기 등의 C1-6 알킬-카르보닐기), 아릴카르보닐기(예를 들면, 벤조일기, 나프토일기 등의 C6-10 아릴-카르보닐기), 알카노일옥시기(예를 들면, 포르밀옥시기나, 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기 등의 C1-6 알킬-카르보닐옥시기), 아릴카르보닐옥시기(예를 들면, 벤조일옥시기, 나프토일옥시기 등의 C6-10 아릴-카르보닐옥시기), 카르복실기, 알콕시카르보닐기(예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐 등의 C1-6 알콕시-카르보닐기), 아랄킬옥시카르보닐기(예를 들면, 벤질옥시카르보닐기 등의 C7-11 아랄킬옥시카르보닐기), 카르바모일기, 할로게노알킬기(예를 들면, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 등의 모노-, 디- 또는 트리-할로게노-C1-4 알킬기), 옥소기, 아미디노기, 이미노기, 아미노기, 알킬아미노기(예를 들면, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기 등의 모노-C1-4 알킬아미노기), 디알킬아미노기(예를 들면, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디부틸아미노기, 메틸에틸아미노기 등의 디-C1-4 알킬아미노기), 알콕시카르보닐아미노기(예를 들면, 메톡시카르보닐아미노기, 이소프록시카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기 등의 C1-6 알콕시카르보닐아미노기), 환형 아미노기(탄소 원자와 1개의 질소 원자 이외에 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함해도 되는 3 내지 6 원의 환형 아미노기이며, 예를 들면, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸리디닐기, 피페리딜기, 모르폴리닐기, 디하이드로피리딜기, 피리딜기, N-메틸피페라지닐기, N-에틸피페라지닐기 등), 알킬렌디옥시기(예를 들면, 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 등의 C1-3 알킬렌디옥시기), 하이드록시기, 시아노기, 머캅토기, 술포기, 술피노기, 포스포노기, 술파모일기, 모노알킬술파모일기(예를 들면, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-이소프로필술파모일, N-부틸술파모일등의 모노-C1-6 알킬술파모일기), 디알킬술파모일기(예를 들면, N,N-디메틸술파모일기, N,N-디에틸술파모일기, N,N-디프로필술파모일기, N,N-디부틸술파모일기 등의 디-C1-6 알킬술파모일기), 알킬티오기(예를 들면, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기 등의 C1-6 알킬티오기), 아릴티오기(예를 들면, 페닐티오기, 나프틸티오기 등의 C6-10 아릴티오기), 알킬술피닐기(예를 들면, 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, 프로필술피닐기, 부틸술피닐기 등의 C1-6 알킬술피닐기), 알킬술포닐기(예를 들면, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 부틸술포닐기 등의 C1-6 알킬술포닐기), 또는 아릴술포닐기(예를 들면, 페닐술포닐기, 나프틸술포닐기 등의 C6-10 아릴술포닐기)이다.
치환기로서는, 상기한 치환기 중, 원자의 수가 1∼10인 저분자의 치환기로 하는 것이 바람직하고, 그러한 치환기로서는, 예를 들면, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기, 비닐기, 메톡시기, 에톡시기, 아세틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 클로로메틸기, 아미노기, 메틸아미노기, 하이드록시기, 술포기, 메틸티오기 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「치환기를 가지고 있어도 되는」이란, 상기와 같은 치환기를 가지거나, 또는 가지지 않는 것을 의미한다. 치환기를 가지는 경우에는, 2 이상의 치환기를 가질 수 있고, 이들은 동일하거나 또는 상이한 치환기이면 된다. 본 발명의 화합물에 있어서, 「치환기를 가지고 있어도 되는」 경우에는, 치환기의 수를 0∼3 개로 하는 것이 바람직하다.
상기 식(I)에 있어서, Z는, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아민이다.
여기서, 본 발명에서의 「치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기」는, 제1급 아미노기, 제2급 아미노기, 또는 제3급 아미노기이다. 제1급 아미노기는, -NH2기이다. 제2급 아미노기는, 치환기를 1개 가지는 아미노기이며, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 알콕시카르보닐아미노기 등으로 할 수 있다. 또한, 제3급 아미노기는, 동일하거나 또는 상이한 치환기를 2개 가지는 아미노기이며, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 디알킬아미노기, 디아릴아미노기 등으로 할 수 있다.
Z가 치환기를 가지고 있어도 되는 아민인 경우에는, X와 Z는 환을 형성한다. 환을 형성하는 것이란, Z가, -NH-, -N=, 또는 -NR-(R은 치환기를 나타냄)이며, X 내의 어느 하나의 원자와 연결하여 환을 형성하는 것을 일컫는다.
X와 Z가 형성하는 환은, 예를 들면, 이들로 한정되는 것은 아니지만, X가 -CH2-S-CH2-기 또는 -CH2-S-(CH2)2-S-기이며, Z가 -N=이며, Z가 X 내의 탄소 원자와 2중 결합에 의해 연결하여 형성하는, 디하이드로티아졸환으로 할 수 있다. 또한, X가 테트라메틸렌기이며, Z가 -NH-이며 X 내의 탄소 원자와 연결하여 형성하는 피페리딘환으로 할 수 있다.
상기 식(I)에 있어서, X가 -CH2-S-CH2-기이며, Z가 -N=이며, X와 Z가 디하이드로티아졸환을 형성하는 경우에는, 하기 식(XI)으로 표시할 수 있다.
Figure pct00011
(식 중, m, n, A, Y, R1, R2, 및 R3는, 상기한 것과 동일함).
상기 식(XI)으로 표시되는 화합물은, 특허문헌 2(국제공개 제2006/040646호 공보)에 있어서 다수 합성되고 있고, 이들 화합물은 Pin1을 저해하는 활성을 가지는 것이 확인되어 있다. 이들 화합물의 일부에 대하여 구체적인 화학 구조를 예시하면, 하기와 같다.
Figure pct00012
이들 화합물은, 식(XI)에서의 Y가, 모두 -O-CH2-기(-O-R6-기)인 화합물이다.
상기 식(I)에 있어서, X가 -CH2-S-(CH2)2-S-기이며, Z가 -N=기이며, X와 Z가 디하이드로티아졸환을 형성하는 경우에는, 하기 식(XII)으로 표시할 수 있다.
Figure pct00013
(식 중, m, n, A, Y, R1, R2, 및 R3는, 상기한 것과 동일함).
상기 식(XII)으로 표시되는 화합물은, 특허문헌 2(국제공개 제2006/040646호 공보)에 있어서 다수 합성되고 있고, 이들 화합물은 Pin1을 저해하는 활성을 가지는 것이 확인되어 있다. 이들 화합물의 일부에 대하여 구체적인 화학 구조를 예시하면, 하기와 같다.
Figure pct00014
이들 화합물은, 식(XII)에서의 Y가, 각각, 단결합, -CH2-CH2-기(알킬렌기), -CH2-CO-NH-기(-NR5-CO-R6-기)이다.
상기 식(I)으로 표시되는 화합물에 있어서, X는, -NH-CO-기로 할 수 있다. 이 경우에는, m=1 및 n=0으로 하고, 또한 Z를 수소 원자로 하면, 합성의 원료로 되는 아미노산의 유도체 등이 풍부하게 존재하므로 바람직하다.
이 경우에, 상기 식(I)은, 하기 식(XIII)으로 표시할 수 있다.
Figure pct00015
(식 중, A, Y, R1, R2, 및 R3는, 상기한 것과 동일하다. 또한, *는 부제 탄소 원자의 위치를 나타냄).
상기 식(XIII)으로 표시되는 화합물은, 특허문헌 2(국제공개 제2006/040646호 공보)에 있어서 다수 합성되고 있고, 이들 화합물은, Pin1을 저해하는 활성을 가지는 것이 확인되어 있다. 이들 화합물의 일부에 대하여 구체적인 화학 구조를 예시하면, 하기와 같다.
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
이들 화합물은, 식(XIII)에서의 Y가, 상단(上段)의 화합물에 대해서는 각각 좌측으로부터, -CH=CH-기(알케닐렌기), -CH2-CH2-CO-기(-CO-R6-기), -CH(CH3)-기(치환기를 가지는 알킬렌기)이다.
또한, 중단의 화합물에 대하여, Y는, 좌측으로부터 각각, -CH2-기(알킬렌기), -CH2-SO2-기(-SO2-R6-기), -CH2-S-기(-S-R6-기)dl다.
그리고, 하단의 화합물에 대하여, Y는, 각각, -CH(CH2CH(CH3)2)-NH-CO-기(-R6-NR5-CO-기), -CH(CH3)-O-기(-O-R6-기), -CH2-CH2-CO-N(CH3)-기(-NR5-CO-R6-기)이다.
상기 식(XIII)으로 표시되는 화합물은, 비특허문헌 3(Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2010, Vol.20, No.2, pp.586∼590)에 있어서도 다수 합성되어 있고, 이들 화합물은, Pin1을 저해하는 활성을 가지는 것이 확인되어 있다. 이들 화합물의 일부에 대하여 구체적인 화학 구조를 예시하면, 하기와 같다.
Figure pct00019
이들 화합물은, 식(XIII)에서의 Y가, 모두 단결합인 화합물이다. 이들 3개의 화합물 중 중앙의 화합물은, (R)-2-(5-(4-methoxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxamido)-3-(naphthalene-6-yl)propanoic acid로 명명되는 화합물이지만, 이하 「C1」이라고 한다.
상기 식(XIII)으로 표시되는 화합물로서는, 하기 실시예 1에서 본 발명자들이 새로이 합성한 화합물을 사용할 수 있다. 이들 화합물에 있어서는, R1이 수소 원자이며 카르복실기를 가지는 화합물이, Pin1의 기능을 저해하는 활성을 가진다. 그러나, R1이 메틸기 또는 벤질기인 화합물이라도, 가수분해에 의해 용이하게 카르복시산으로 변화되고, Pin1의 기능을 저해하는 활성을 가지는 화합물로 될 수 있다.
하기 실시예 1에서 합성한 화합물은, 식(XIII)에서의 Y가, 단결합, -CH2-기(알킬렌기), 또는 -NH-기이다.
상기 식(XIII)으로 표시되는 화합물은, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 아미노산의 유도체를 원료로 하여, 하기 반응식으로 나타내는 스킴에 의해 합성할 수 있다.
Figure pct00020
(식 중, R1, R2, R3, 및 Y는, 상기한 것과 동일한 것을 나타내고, Z는, 수산기 또는 염소 원자를 나타냄).
상기 스킴에 있어서, (1)의 반응은, R1을 가지는 알코올을, 아미노산 유도체의 카르복실기와 반응시켜 탈수 축합함으로써, 아미노산 유도체에 에스테르 결합을 통하여 R1을 연결하는 반응이다. 그리고, (2)의 반응은, R2 및 Y를 가지는 카르복시산 또는 산염화물과, (1)의 반응에 의해 생긴 화합물의 아미노기를 반응시켜 탈수 축합함으로써, 아미드 결합을 통하여 Y 및 R2를 연결하는 반응이다.
상기 스킴에 있어서, R1이 H인 화합물을 합성하는 경우에는, (1) 및 (2)의 반응을 행한 후에 가수분해 등에 의해 R1을 탈리함으로써, R1이 H인 화합물을 얻을 수 있고, 또한, R1이 수소 원자인 아미노산 유도체에, 직접 R2 및 Y를 가지는 카르복시산을 반응시켜, 탈수 축합함으로써, (1)의 반응을 행하지 않고, R1이 H인 화합물을 얻을 수 있다.
상기 식(I)으로 표시되는 화합물에 있어서, X는, -O-CO-기로 할 수 있다. 이 경우에는, m=1 및 n=0으로 하고, 또한 Z를 수소 원자로 하면, 합성의 원료가 되는 아미노산의 유도체 등이 풍부하게 존재하므로 바람직하다.
이 경우에, 상기 식(I)은, 하기 식(XIV)으로 표시할 수 있다.
Figure pct00021
(식 중, A, Y, R1, R2, 및 R3는, 상기한 것과 동일하다. 또한, *은 부제 탄소 원자의 위치를 나타냄).
상기 식(XIV)으로 표시되는 화합물은, 에스테르 결합을 가지므로, 분해되기 쉽고, 부작용이 적은 치료제 또는 예방제로 하는 것이 가능하다. 예를 들면, 소화관으로부터 흡수되어 문맥을 통하여 간장에 도달한 후에 분해되기 쉽고, 주로 간장에서 작용하는 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제로 되도록, 화학 구조를 설계하는 것도 가능하게 된다.
상기 식(XIV)으로 표시되는 화합물로서는, 하기 실시예 2에서 본 발명자들이 새로이 합성한 화합물을 사용할 수 있다. 이들 화합물에 있어서는, R1이 수소 원자이며 카르복실기를 가지는 화합물이, Pin1의 기능을 저해하는 활성을 가진다. 그러나, R1이 벤질기인 화합물이라도, 가수분해에 의해 용이하게 카르복시산으로 변화되고, Pin1의 기능을 저해하는 활성을 가지는 화합물이 될 수 있다.
하기 실시예 1에서 합성한 화합물은, 식(XIV)에서의 Y가, 단결합, -CH2-기(알킬렌기), -CH2-O-기(-O-R6-기), 또는 -CH(NHBoc)-CH2-기(치환기를 가지는 알킬렌기)이다.
상기 식(XIV)으로 표시되는 화합물은, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 아미노산의 유도체를 원료로 하여, 하기 반응식으로 나타내는 스킴에 의해 합성할 수 있다.
Figure pct00022
(식 중, A, Y, R1, R2, 및 R3는, 상기한 것과 동일한 것을 나타낸다.)
상기 스킴에 있어서, (1)의 반응은, 아미노산 유도체를 원료로서 사용하고, 그 아미노기를, 치환 반응에서, 수산기로 하는 반응이다. 또한, (2)의 반응은, R1을 가지는 알코올을, 하이드록시카르복시산 유도체의 카르복시산과 반응시켜 탈수 축합함으로써, 하이드록시카르복시산 유도체에 에스테르 결합을 통하여 R1을 연결하는 반응이다. 그리고, (3)의 반응은, R2 및 Y를 가지는 카르복시산과, (1)의 반응에 의해 생긴 수산기와 반응시켜 탈수 축합함으로써, 에스테르 결합을 통하여 Y 및 R2를 연결하는 반응이다.
상기 스킴에 있어서, R1이 H인 화합물을 합성하는 경우에는, (1)∼(3)의 반응을 행한 후에 가수분해 등에 의해 R1을 탈리함으로써, R1이 H인 화합물을 얻을 수 있고, 또한 하이드록시 카르복시산 유도체를 직접 R2 및 Y를 가지는 카르복시산과 탈수 축합함으로써, (2)의 반응을 행하지 않고, R1이 H인 화합물을 얻을 수 있다.
상기 식(I)으로 표시되는 화합물에 있어서, X는, -NH-기로 할 수 있다. 상기 식(I)에 있어서 X가 -NH-기인 화합물은, 특허문헌 2(국제공개 제2006/040646호 공보)에 있어서 다수 합성되고 있고, 이들 화합물은 Pin1을 저해하는 활성을 가지는 것이 확인되어 있다. 이들 화합물의 일부에 대하여 구체적인 화학 구조를 예시하면, 하기와 같다.
Figure pct00023
이들 화합물은, 식(I)에서의 Y가, 각각 좌측으로부터, 단결합, -CH2-기(알킬렌기), -CH2-CH2-기(알킬렌기)인 화합물이다.
상기 식(I)으로 표시되는 화합물에 있어서, X는, -NH-R4-기(R4는, 탄소수 1∼5의 알킬렌기, 또는 탄소수 2∼5의 알케닐렌기를 나타냄)로 할 수 있다.
상기 식(I)에 있어서 X가 -NH-R4-기인 화합물은, 특허문헌 2(국제공개 제2006/040646호 공보)에 있어서 다수 합성되어 있고, 이들 화합물은 Pin1을 저해하는 활성을 가지는 것이 확인되어 있다. 이들 화합물의 일부에 대하여 구체적인 화학 구조를 예시하면, 하기와 같다.
Figure pct00024
Figure pct00025
이들 화합물은, 식(I)에서의 X 및 Y가, 상단 좌측의 화합물은, X가 -NH-CH2-기(-NH-R4-기)이며, Y가 -CO-N(CH3)-C(CH3)2-CH2-기(-R6-NR5-CO-기)인 화합물이다. 상단 중앙의 화합물은, X가 -NH-(CH2)4-기(-NH-R4-기)이며, Y가 -O-CH2-기(-O-R6-기)인 화합물이다. 상단 우측의 화합물은, X가 -NH-(CH2)2-기이며, Y가 -O-CO-기인 화합물이다. 하단 좌측의 화합물은, X가 -NH-CH2-기(-NH-R4-기)이며, Y가 -CO-NH-CH2-기(-R6-NR5-CO-기)인 화합물이다. 하단 중앙의 화합물은, X가 -NH-(CH2)2-기(-NH-R4-기)이며, Y가 -CO-NH-기(-CO-NR5-기)인 화합물이다. 하단 우측의 화합물은, X가 -NH-CH2-기(-NH-R4-기)이며, Y가 -CO-NH-(CH2)2-기(-R6-NR5-CO-기)인 화합물이다.
상기 식(I)으로 표시되는 화합물에 있어서, X와 Y는, 양쪽 모두 단결합으로 할 수 있다.
상기 식(I)에 있어서 X와 Y가 모두 단결합인 화합물은, 특허문헌 2(국제공개 제2006/040646호 공보)에 있어서 다수 합성되어 있고, 이들 화합물은 Pin1을 저해하는 활성을 가지는 것이 확인되어 있다. 이들 화합물의 일부에 대하여 구체적인 화학 구조를 예시하면, 하기와 같다.
Figure pct00026
상기 식(I)에서의 R2는, 식(II)으로 표시되는 기로 할 수 있지만, 식(II)의 구조는 하기와 같다.
Figure pct00027
식(II) 중, 환 B 및 환 C는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬기를 나타내고, R7은, 단결합, -O-기, -CO-기, -NH-기, -SO2-기, -CO-NH-기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼3의 알킬렌기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2∼3의 알케닐렌기, -S-R8-기(R8은, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼2의 알킬렌기를 나타냄), -CO-R8-기, -O-R8-기, -SO2-R8-기를 나타낸다.
상기 식(I)에 있어서 R2가 식(II)으로 표시되는 기인 화합물은, 특허문헌 2(국제공개 제2006/040646호 공보)에 있어서 다수 합성되어 있고, 이들 화합물은 Pin1을 저해하는 활성을 가지는 것이 확인되어 있다. 이들 화합물의 일부에 대하여 구체적인 화학 구조를 예시하면, 하기와 같다.
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
이들 화합물에 있어서는, 식(II)의 2개의 환을 연결하는 R7이, 상단의 화합물에 대해서는, 각각 좌측으로부터, 단결합, -CO-기, -CO-NH-기이다.
또한, 중단의 화합물에 대해서는, R7은, 좌측으로부터 각각, -CH2-기(알킬렌기), -C=C-기(알케닐렌기), -CH2-S-기(-S-R8-기)이다.
그리고, 하단의 화합물에 대해서는, R7은, 좌측으로부터 각각, -O-CH2-기(-O-R8-기), -CH2-SO2-기(-SO2-R8-기)이다.
상기 식(I)에 있어서 R2가 식(II)으로 표시되는 기인 화합물은, 하기 실시예 1에서 본 발명자들이 새로이 합성한 화합물을 사용할 수도 있다.
하기 실시예 1에서 합성한 화합물은, R7이, -O-기, -CO-기, 또는 -NH-기이다.
상기 식(I)에 있어서 R2가 식(II)으로 표시되는 기인 화합물은, 하기 실시예 2에서 본 발명자들이 새로이 합성한 화합물을 사용할 수도 있다.
하기 실시예 2에서 합성한 화합물은, R7이, 단결합, -O-기, -CH2-기(알킬렌기), 또는 -CH(OH)-기(치환기를 가지는 알킬렌기)이다.
1-2. Pin1의 기능을 저해하는 활성
본 발명에 있어서 유효 성분이 되는 화합물은, 식(I)으로 표시되는 화학 구조를 가지고, Pin1의 기능을 저해하는 활성을 가지는 화합물이다.
여기서, Pin1의 기능을 저해하는 활성이란, Pin1의 이성화 효소 활성(이소메라제 활성)을 저해하는 것, 및/또는, Pin1이 IRS-1 등의 다른 단백질과 결합 또는 상호 작용하는 활성을 저해하는 것을 의미한다.
식(I)으로 표시되는 화학 구조를 가지는 화합물이, Juglone와 같이 다양한 효소를 저해하는 화합물이 아니라, Pin1에 대한 특이성을 가지는 것에 대해서는, 식(I)의 기본 골격을 가지는 화합물과 Pin1의 결합에 관한 X선 결정 분석의 결과 등에 의해서도 밝혀졌다(비특허문헌 3 등).
유효 성분이 되는 화합물이, Pin1의 기능을 저해하는 활성을 가지는지의 여부를 시험하기 위해서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, AMPK(AMP 활성화 프로테인키나제)의 인산화를 지표(指標)로 함으로써(Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266을 참조), 본 발명의 Pin1 저해제에 의한 Pin1의 기능을 저해하는 활성을 측정할 수 있다. 또한, 펩티드를 기질로 한 Pin1에 의한 이소메라제 활성을, 흡광도의 변화에 의해 검출함으로써(Hailong Zhao et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, Vol.24, pp.5911-5920 참조), 본 발명의 Pin1 저해제에 의한 Pin1의 기능을 저해하는 활성을 측정할 수도 있다. 혹은, 기질이 되는 펩티드와 경합하는 Pin1으로의 결합을 검출함으로써(Shuo Wei et al., Nature Medicine, Vol.21, No.5, pp.457-466, online methods 참조), 본 발명의 Pin1 저해제에 의한 Pin1의 기능을 저해하는 활성을 측정할 수도 있다.
1-3. 약학적으로 허용할 수 있는 염
본 발명의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제는, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유한다.
여기서, 「약학적으로 허용되는 염」은, 예를 들면, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 화합물 내에 산성의 관능기를 가지는 경우에는, 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염 등으로 할 수 있다. 또한, 화합물 내에 염기성의 관능기를 가지는 경우에는, 염산, 인산, 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산 등과의 염으로 할 수 있다.
1-4. 적용 질환
본 발명의 치료제 또는 예방제의 적용 질환인 「지방성 간 질환」이란, 「지방간」이라고도 하며, 간장에 중성 지방이 과잉으로 축적한 병태이다. 지방성 간 질환에는, 알코올성 지방간과, 비알코올성 지방성 간 질환(Non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD)이 포함된다. 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD)은, 간장애를 일으킬 만큼의 알코올 섭취 경력이 없음에도 불구하고, 알코올성 지방간과 유사한 지방 침착이 인정되는 메타볼릭 신드롬(Metabolic Syndrome)에 속하는 병태이다. 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD)에는, 경도의 병태인 단순성 지방간과, 간장 조직의 염증이나 섬유화를 수반하는 중증의 병태인 비알코올성 지방성 간염(NASH)이 포함된다.
본 발명에 있어서 유효 성분이 되는 화합물은, Pin1의 기능을 저해하는 것을 작용 기전으로 하고, 지방의 축적을 억제할 수 있으므로, 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제는, 지방성 간 질환인 것으로 진단된 환자뿐만 아니라, 지방성 간 질환의 가능성이 있는 환자나, 지방성 간 질환을 발증할 우려가 있는 환자에 대해서도, 치료제 또는 예방제로서 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제는, 간장의 염증이나 섬유화를 억제하므로, 특히, 비알코올성 지방성 간염(NASH)의 치료 또는 예방에 바람직하게 사용할 수 있다.
1-5. 제형
본 발명의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제는, 유효 성분이 되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 의약조성물로 할 수 있고, 예를 들면, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 정제(錠劑), 과립제, 캡슐제, 산제(散劑), 액제, 주사제, 좌제, 첩부제, 점안제, 흡입제으로 할 수 있다.
바람직한 제형으로서는, 예를 들면, 정제, 과립제, 캡슐제, 산제, 액제 등으로 하여 경구 투여할 수 있다. 또한, 부작용을 경감하기 위해 간장에 직접 작용시키는 관점에서, 주사제로서 튜브 등에 의해 간장에 직접 투여할 수도 있다.
본 발명의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제로 사용할 수 있는, 약학적으로 허용되는 담체로서는, 각종 무기 또는 유기 담체 물질을 사용할 수 있다. 의약조성물을, 정제, 과립제 등의 고형제로 하는 경우에는, 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제 등을 사용할 수 있고, 액제, 주사제 등의 액상(液狀) 제제로 하는 경우에는, 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 완충제 등을 사용할 수 있다.
또한, 필요에 따라, 항산화제, 방부제, 착색제 등의 첨가물을 사용할 수도 있다.
이들로 한정되는 것은 아니지만, 부형제로서는, 예를 들면, 유당, D-만니톨, 전분 등을 사용할 수 있고, 활택제로서는, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 탈크 등을 사용할 수 있고, 결합제로서는, 예를 들면, 결정 셀룰로오스, 젤라틴 등을 사용할 수 있고, 붕괴제로서는, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스 등을 사용할 수 있다.
또한, 용제로서는, 예를 들면, 증류수, 알코올, 프로필렌글리콜 등을 사용할 수 있고, 용해 보조제로서는, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올 등을 사용할 수 있고, 현탁화제로서는, 예를 들면, 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산 나트륨 등을 사용할 수 있고, 완충제로서는, 예를 들면, 인산염, 아세트산염 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제는, 하루에 환자의 체중 1kg당, 그 유효 성분으로 환산하여, 바람직하게는 0.01∼100 mg 투여하고, 보다 바람직하게는, 0.1∼10 mg 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제는, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 이외에, 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효 성분을 함유하고 있어도 된다.
이와 같은 유효 성분으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 비타민 E나, 본건 출원 시점에 있어서 임상 시험 단계에 있는 오베티콜산(6-에틸-케노데옥시콜산), elafibranor, selonsertib, saroglitazar, lanifibranor, semaglutide, pemafibrate 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제는, 다른 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다.
2. 비만증의 치료제 또는 예방제
본 발명의 비만증 치료제 또는 예방제는, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유한다.
식(I)으로 표시되는 화합물의 구조는, 상기 1-1.에 기재한 바와 같으며, 또한 그의 약학적으로 허용되는 염에 대해서는, 상기 1-3.에 기재한 바와 같다.
본 발명의 비만증 치료제 또는 예방제는, 지방의 축적을 억제함으로써, 비만증을 치료하고, 또는 비만증이 되는 것을 예방하는 효과를 얻을 수 있다. 이러한 약효는, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이, Pin1의 기능을 저해하는 작용 기전에 근거한다.
본 발명에 있어서, 「비만증」은, 내장 혹은 피하에 지방이 과잉으로 축적한 상태가 된 질환이며, 복부 CT 스캔에서의 지방의 면적 등으로부터 진단할 수 있다. 본 발명의 비만증 치료제 또는 예방제는, 비만증으로 진단된 환자뿐만 아니라, 비만증일 가능성이 있는 환자나, 비만증을 발증할 우려가 있는 환자에 대해서도, 치료제 또는 예방제로서 투여할 수 있다.
본 발명의 비만증 치료제 또는 예방제는, 상기 1-5.에 기재한 바와 같이, 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여, 각종 제형으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 비만증 치료제 또는 예방제는, 하루에 환자의 체중 1kg당, 그 유효 성분으로 환산하여, 바람직하게는 0.01∼100 mg 투여하고, 보다 바람직하게는, 0.1∼10 mg 투여한다.
본 발명의 비만증 치료제 또는 예방제는, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 이외에, 비만증의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효 성분을 함유하고 있어도 된다.
이와 같은 유효 성분으로서는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 세틸리스탯(cetilistat), 올리스탯(orlistat), 로카세린(lorcaserin) 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 비만증 치료제 또는 예방제는, 다른 비만증의 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
(아미드계 화합물의 합성)
(실시예 1-1) 중간체의 합성
본 발명에 있어서 유효 성분이 되는 화합물을 합성하기 위해 사용하는 중간체(H-34, H-47, 및 H-48)를 제조했다.
D-나프틸알라닌(5.0g, 23.2mmol)의 메탄올(100mL) 용액에, 염화티오닐 (4.9g, 3.0mL, 41mmol)을 실온에서 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 16시간 교반했다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔사에 톨루엔을 가하고 수회 감압 하 농축하여 염화티오닐를 제거하여, 하기 구조식으로 표시되는 H-34를 백색 분말로서 얻었다(6.2g, 23.2mmol, 100%).
Figure pct00031
H-34
H-34 염산염(400mg, 1.4mmol)의 디클로로메탄(3mL) 용액에, 0℃로 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(3mL)을 가하고, 동일 온도에서 트리포스겐(178mg, 0.6mmol)의 디클로로메탄(1mL) 용액을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15분간 교반했다. 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축하여, 하기 구조식으로 표시되는 H-48을 얻었다. 이것을 정제하지 않고, 다음 공정에 사용했다.
Figure pct00032
H-48
D-나프틸알라닌(3.0g, 13.9mmol), 벤질알코올(22.5g, 21mL, 209mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물(4.0g, 20.9mmol)의 벤젠(180mL) 용액을 환류하고, 공비(共沸)탈수를 행하면서 3일간 교반했다. 실온으로 냉각 후 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 탄산 수소 나트륨 용액으로 3회 세정했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축했다. 잔사에 1M 염산을 가하여, 얻어진 분말을 에테르로 현탁하고, 감압 하 여과했다. 고체를 수회 에테르로 세정하여, 하기 구조식으로 표시되는 H-47을 백색 분말로서 얻었다(4.59g, 13.5mmol, 97%).
Figure pct00033
H-47
(실시예 1-2) H-144의 합성
H-34 염산염(200mg, 0.753mmol)의 디클로로메탄(4mL) 용액에, 트리에틸아민(183mg, 0.25mL, 1.81mmol)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 9H-카르바졸-9-카르보닐클로라이드(207mg, 0.904mmol)를 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2일간 교반했다. 혼합물에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여(헥산:아세트산 에틸, 4:1), H-144를 백색 결정으로서 얻었다(210mg, 0.381mmol, 66%).
H-144에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.45(1H, dd, J=14.2, 6.5Hz), 3.61(1H, dd, J=14.2, 5.4Hz), 3.86(3H, s), 5.19(1H, ddd, J=7.4, 6.5, 5.4Hz), 6.24(1H, d, J=7.4Hz), 7.20-7.31(4H, m), 7.34(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 7.45-7.51(2H, m), 7.69(1H, s), 7.71-7.79(3H, m), 7.80-7.86(2H, m), 7.95-7.99(2H, m); HRESIMS calcd for C27H22N2O3Na [M＋Na]＋ 445.1528, found 445.1530.
확인된 H-144의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00034
H-144
(실시예 1-3) H-163의 합성
H-144(177mg, 0.42mmol)의 THF(5mL) 용액에, 수산화 리튬 수용액(1M, 1.7mL, 1.7mmol)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 2시간 교반했다. 혼합물에 1M 염산을 가하여 중화하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축하여, H-163을 황색 결정으로서 얻었다(158mg, 0.386mmol, 92%).
H-163에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ 3.28(1H, dd, J=13.7, 11.4Hz), 3.51(1H, dd, J=13.7, 4.5Hz), 4.80(1H, ddd, J=11.4, 8.2, 4.5Hz), 7.17(2H, t, J=7.4Hz), 7.24(2H, t, J=7.4Hz), 7.46-7.55(4H, m), 7.61(1H, d, J=8.7Hz), 7.86-7.96(4H, m), 8.09(2H, d, J=7.7Hz), 8.72(1H, d, J=8.2Hz); HRESIMS calcd for C26H20N2O3Na [M＋Na]＋ 431.1372, found 431.1369.
확인된 H-163의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00035
H-163
(실시예 1-4) Pin1을 저해하는 활성의 평가
합성한 화합물이 Pin1의 기능을 저해하는 활성을 평가하기 위하여, 본 발명자들이 이전에 개발한 방법(Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266)을 따라, Pin1에 의해 인산화가 억제되는 것이 밝혀져 있는 AMPK(AMP 활성 프로테인키나제)의 인산화의 정도를 지표로 하여, 세포를 사용한 어세이를 행하였다.
간결하게 설명하면, 콜라겐 코팅된 24 well 플레이트에 293T 세포를 파종했다. 48시간 후에 실시예에서 합성한 각 화합물(100μM)을 첨가하고, 30분 인큐베이터 내에서 정치(靜置)했다. 그 후, 10mM 2-DG를 첨가하고, 1시간 후에 머캅토에탄올과 SDS을 포함하는 버퍼로 샘플을 회수했다.
통상적인 방법에 따라, SDS-PAGE, 블로팅를 행한 후, 3% BSA로 1시간 블록킹을 행하였다. 그 후, 1차 항체로서 pAMPK antibody(Cell signaling 1: 2000, Can get signal solution1: Toyobo로 희석), 2차 항체로서 HRP-linked anti rabbit IgG(GE healthcare 1: 4000, Can get signal solution2: Toyobo로 희석)와 각각, 상온(常溫)에서 1시간 반응시켜, 검출했다.
Pin1의 기능을 저해하는 활성은, 공지의 Pin1 저해제인 C1에 의한 저해의 정도와 비교함으로써, 하기와 같이 평가했다.
(＋＋＋): C1보다 강하게 AMPK의 인산화를 촉진한다.
(＋＋): C1과 동일한 정도 AMPK의 인산화를 촉진한다.
(＋): AMPK의 인산화는 촉진하지만, C1보다 약하다.
(-): AMPK 인산화의 촉진이 거의 인정되지 않는다.
실시예 1-3에서 합성한 H-163을 이 방법에 의해 평가한 바, (＋＋): C1과 동일한 정도의 AMPK의 인산화를 촉진하는 결과였다.
H-144의 활성에 대해서는 미측정이지만, H-144는 H-163의 카르복시산에 메틸기가 결합한 에스테르체이며, 가수분해에 의해 용이하게 카르복시산으로 변화되고, 활성을 가지는 화합물로 될 수 있다.
(실시예 1-5) 그 외의 아미드계 화합물의 합성
실시예 1-1에서 합성한 중간체를 사용하여, 실시예 1-2 및 1-3과 동일한 합성 방법에 의해, 아미드계 화합물을 복수 합성했다. 그리고, 합성한 화합물에 대하여, 실시예 1-4와 동일한 평가 방법에 의해 Pin1을 저해하는 활성의 평가를 행하였다. 합성한 화합물의 화학 구조와, 활성의 평가 결과를 하기 표에 나타내었다.
[표 1]
Figure pct00036
[표 2]
Figure pct00037
[표 3]
Figure pct00038
[표 4]
Figure pct00039
[표 5]
Figure pct00040
[표 6]
Figure pct00041
[표 7]
Figure pct00042
H-53, H-91, H-129, H-138, H-143, H-144, H-156, H-287, 및 H-291의 활성에 대해서는 미측정이지만, 이들은 각각, H-62, H-103, H-161, H-158, H-162, H-163, H-164, H-334, 및 H-341의 카르복시산에 메틸기 또는 벤질기가 결합한 에스테르체이며, 가수분해에 의해 용이하게 카르복시산으로 변화되고, 활성을 가지는 화합물이 될 수 있다.
또한, H-85의 활성에 대해서는 미측정이지만, 이것은 H-109의 카르복시산에메틸기가 결합한 에스테르체이며, 가수분해에 의해 용이하게 카르복시산으로 변화되고, 활성을 가지는 화합물이 될 수 있다.
H-105에 대해서는, 세포 실험에서는 Pin1 저해 활성이 없는 결과였지만, H-109의 카르복시산에 벤질기가 결합한 에스테르체이며, 가수분해에 의해 용이하게 카르복시산으로 변화되고, 활성을 가지는 화합물이 될 수 있다.
[실시예 2]
(에스테르계 화합물의 합성)
(실시예 2-1) 중간체의 합성
본 발명에 있어서 유효 성분이 되는 화합물을 합성하기 위해 사용하는 중간체(H-26)를 제조했다.
D-나프틸알라닌(10.3g, 47.9mmol)의 물(40mL) 현탁액에 실온에서 1M 황산(60mL)과 아세톤(160mL)을 가하고, -5℃로 냉각 후, 아질산 나트륨(9.9g, 144mmol)의 물(40mL) 용액을 천천히 가하였다. -5℃로 30분간 교반 후, 실온에서 16시간 더 교반했다. 감압 하 아세톤을 증류 제거한 후, 혼합물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축하여, 하기 구조식으로 표시되는 화합물(H-18)을 얻었다. 이 화합물은 정제하지 않고, 다음 공정에 사용했다.
Figure pct00043
H-18
H-18의 조(粗)생성물, 벤질알코올(5.18g, 4.9mL, 47.9mmol)과 p-톨루엔술폰산 일수화물(912mg, 4.8mmol)의 벤젠(150mL) 용액을 환류하고, 공비탈수를 행하면서 8시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 혼합물에 포화 탄산 수소 나트륨 용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여(헥산:아세트산 에틸, 4:1), 하기 구조식으로 표시되는 화합물(H-26)을 백색 결정으로서 얻었다(11.7g, 38.3mmol, 80%). 결정을 에테르에 용해하고 정치하고, 결정 석출 후 여과하고 헥산:에테르(4:1) 혼합 용매로 결정을 세정했다.
H-26에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.16(1H, dd, J=13.7, 6.4Hz), 3.30(1H, dd, J=13.7, 4.6Hz), 4.59(1H, dd, J=6.4, 4.6Hz), 5.16(1H, d, J=12.3Hz), 5.21(1H, d, J=12.3Hz), 7.26-7.39 (6H, m), 7.42-7.49(2H, m), 7.62(1H, s), 7.71-7.76(2H, m), 7.78-7.83(1H, m); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 40.6, 67.4, 71.3, 125.5, 126.0, 126.9, 127.6, 127.7, 128.0, 128.2, 128.5, 128.6, 132.4, 133.4, 133.7, 134.9, 173.9; HRESIMS calcd for C20H18O3Na [M＋Na]＋ 329.1154, found 329.1151.
확인된 H-26의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00044
H-26
(실시예 2-2) H-31의 합성
H-26(150mg, 0.49mmol), 플루오렌-9-카르복시산(124mg, 0.588mmol), 4-디메틸아미노피리딘(6.0mg, 0.049mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(122mg, 0.64mmol)을 실온에서 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 8시간 교반했다. 혼합물에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 하 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여(헥산:아세트산 에틸, 6:1), H-22를 담황색 결정으로서 얻었다(191mg, 0.384mmol, 78%).
H-22에 대한 NMR 측정 스펙트럼과 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.26(1H, dd, J=14.2, 8.7Hz), 3.45(1H, dd, J=14.2, 4.1Hz), 4.85(1H, s), 5.12(1H, d, J=12.3Hz), 5.19(1H, d, J=12.3Hz), 5.44(1H, dd, J=8.7, 4.1Hz), 7.02(1H, td, J=7.3, 0.9Hz), 7.12-7.21(5H, m), 7.26-7.40(5H, m), 7.43-7.53(3H, m), 7.55(1H, s), 7.66-7.73 (4H, m), 7.80-7.85(1H, m); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 53.0, 67.2, 73.6, 119.86, 119.88, 125.5, 125.6, 125.7, 126.0, 127.2, 127.3, 127.6, 127.7, 128.0, 128.12, 128.16, 128.19, 128.3, 128.4, 128.5, 133.1, 133.3, 135.0, 140.0, 140.1, 141.3, 141.4, 169.1, 170.5; HRESIMS calcd for C34H26O4Na [M＋Na]＋ 521.1729, found 521.1732.
확인된 H-22의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00045
H-22
H-22(188mg, 0.377mmol)의 THF(6mL) 용액에 5% Pd/C(100mg)를 가하고, 수소 분위기 하 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 세라이트를 사용하여 여과하고, 아세트산 에틸로 잔사를 세정한 후 용액을 감압 하 농축하여, H-31을 백색 겔로서 얻었다(140mg, 0.343mmol, 91%)(>99% ee, AD-H column, 헥산:이소프로판올, 5:1).
H-31에 대한 비선광도, IR 스펙트럼, NMR 측정 스펙트럼 및 HR-ESI-MS에 의한 질량 분석의 결과는 하기와 같다.
[α]Ｄ25=-63.6(c 0.38, CHCl3); IR(KBr) 3449, 1760, 1719 cm－1; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.26(1H, dd, J=14.1, 9.6Hz), 3.42(1H, dd, J=14.1, 3.6Hz), 4.86(1H, s), 5.41(1H, dd, J=9.6, 3.7Hz), 6.92(1H, t, J=6.9Hz), 7.16(1H, d, J=7.3Hz), 7.18-7.24(2H, m), 7.32(1H, t, J=7.8Hz), 7.38(1H, t, J=7.7Hz), 7.46-7.52(3H, m), 7.59(1H, s), 7.68-7.76 (4H, m), 7.80-7.86(1H, m); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 37.1, 53.0, 73.2, 119.9, 125.5, 125.6, 125.8, 126.1, 127.1, 127.3, 127.6, 127.7, 128.1, 128.2, 128.3, 132.5, 133.0, 133.3, 139.9, 140.0, 141.3, 141.4, 170.6, 174.8; HRESIMS calcd for C27H20O4Na [M＋Na]＋ 431.1259, found 431.1264.
확인된 H-31의 화학 구조는 하기와 같다.
Figure pct00046
H-31
(실시예 2-3) 그 외의 에스테르계 화합물의 합성
실시예 2-1에서 합성한 중간체나 그 유도체를 사용하여, 실시예 2-2와 동일하 합성 방법에 의해, 에스테르계 화합물을 복수 합성했다. 그리고, 합성한 화합물에 대하여, 실시예 1-4와 동일한 평가 방법에 의해 Pin1을 저해하는 활성의 평가를 행하였다. 합성한 화합물의 화학 구조와, 활성의 평가 결과를 하기 표에 나타내었다.
[표 8]
Figure pct00047
[표 9]
Figure pct00048
[표 10]
Figure pct00049
[표 11]
Figure pct00050
[표 12]
Figure pct00051
[표 13]
Figure pct00052
[표 14]
Figure pct00053
[표 15]
Figure pct00054
[실시예 3]
NASH 치료 실험)
(실시예 3-1)
실시예에서 합성한 화합물에 의한 비알코올성 지방성 간염(NASH)의 치료 효과를 시험하기 위하여, NASH의 모델 마우스에 의한 동물 실험을 행하였다.
NASH의 모델 마우스(이하, 「NASH 마우스」라고 함)은, 동물 실험용 마우스(C57BL/6J)의 수컷의 개체에, 트랜스 지방산 함유 고지방식(HFDT)을 8주일 주는 것에 의해 제작했다. 8주일의 HFDT의 섭취 기간 중에, 실시예 1-2에서 합성한 화합물(H-144) 또는 실시예 1-3에서 합성한 화합물(H-163)을 2.5mg/Kg/day로 주 3회 복강내 투여한 군과, H-144 또는 H-163을 5.0mg/Kg/day로 주 3회 경구 투여한 군과, 공지의 Pin1 저해제인 Juglone을 2.5mg/Kg/day로 주 3회 복강내 투여한 군과, Juglone을 5.0mg/Kg/day로 주 3회 경구 투여한 군과, 아무 것도 투여하지 않는 군으로 나누어서 동물 실험을 행하였다. 또한, 콘트롤 마우스로 하기 위하여, 동물 실험용 마우스(C57BL/6J)의 수컷의 개체에, 통상식을 8주일 주었다.
이들 마우스의 간 중량의 변화와, 혈중 ALT(GPT)의 농도와, 공복시 혈당을 측정한 결과를, 각각, 도 1의 (A)∼(C)에 나타내었다.
도 1의 (A)는, 마우스의 간 중량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 각 막대 그래프는, 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, NASH 마우스, H-163을 복강내 투여한 NASH 마우스, H-163을 경구 투여한 NASH 마우스, H-144를 복강내 투여한 NASH 마우스, H-144를 경구 투여한 NASH 마우스, Juglone을 복강내 투여한 NASH 마우스, Juglone을 경구 투여한 NASH 마우스의 간 중량의 측정 결과를 나타낸다.
도 1의 (A)에 나타낸 바와 같이, NASH 마우스에서는, 간장에 지방이 축적되어 간 중량이 증가하였지만, H-163 및 H-144를 투여한 경우에는, 간 중량의 증가가 현저하게 억제되었다. 또한, Juglone을 경구 투여한 NASH 마우스는, 간 중량의 증가가 현저하게 억제되었지만, Juglone을 복강내 투여한 NASH 마우스는, 8주일 이내에 모두 사망했다. Juglone은 특이성이 낮은 Pin1 저해제이므로, 중증의 부작용이 생긴 것으로 여겨진다.
도 1의 (B)는, 혈중 ALT(GPT)의 농도(IU/ml)를 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 각 막대 그래프는, 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, NASH 마우스, H-163을 복강내 투여한 NASH 마우스, H-163을 경구 투여한 NASH 마우스, H-144를 복강내 투여한 NASH 마우스, H-144를 경구 투여한 NASH 마우스, Juglone을 복강내 투여한 NASH 마우스, Juglone을 경구 투여한 NASH 마우스의 혈중 ALT의 측정 결과를 나타낸다.
도 1의 (B)에 나타낸 바와 같이, Pin1 저해제를 주지 않는 NASH 마우스에서는, 간장의 염증을 나타내는 ALT의 수치가 상승하였지만, H-163 및 H-144를 투여한 경우에는, ALT의 수치가 감소하고, 간장의 염증 억제가 관찰되었다.
도 1의 (C)는, 공복시 혈당의 농도(mg/dl)를 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 각 막대 그래프는, 좌측으로부터, 콘트롤 마우스, NASH 마우스, H-163을 복강내 투여한 NASH 마우스, H-163을 경구 투여한 NASH 마우스, H-144를 복강내 투여한 NASH 마우스, H-144를 경구 투여한 NASH 마우스, Juglone을 복강내 투여한 NASH 마우스, Juglone을 경구 투여한 NASH 마우스의 공복시 혈당의 측정 결과를 나타낸다.
도 1의 (C)에 나타낸 바와 같이, Juglone을 복강내 투여한 NASH 마우스는, 8주일 이내에 모두 사망하고, Juglone을 경구 투여한 NASH 마우스는, 사망은 하지 않았지만 혈당값의 이상(異常) 상승이 관찰되었다. 한편, H-163 및 H-144를 투여한 NASH 마우스에서는, 공복시 혈당의 큰 이상은 관찰되지 않았다. Juglone은 특이성이 낮은 Pin1 저해제이므로, 중증의 부작용이 생기며, 여기에 대하여, 본 발명의 화합물은 부작용이 현저하게 작은 것이 확인되었다.
(실시예 3-2)
다음으로, 통상식을 준 콘트롤 마우스, HFDT를 준 NASH 마우스, HFDT와 H-163을 준 NASH 마우스에 대하여, 간장 조직의 절편을 현미경 관찰한 결과를 도 2에 나타낸다.
도 2의 (A)는, 통상식을 준 콘트롤 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 2의 (B)는, HFDT를 준 NASH 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 2의 (C)는, HFDT와 H-163을 준 NASH 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이다.
도 2의 (A)에 나타낸 바와 같이, 콘트롤 마우스에서는 간장 조직에 지방의 축적이 관찰되지 않았지만, 도 2의 (B)에 나타낸 바와 같이, HFDT를 준 NASH 마우스에서는, 간장 조직에 지방의 축적이 관찰되었다. 그러나, 도 2의 (C)에 나타낸 바와 같이, NASH 마우스라도, H-163을 투여함으로써 지방의 축적이 현저하게 억제되었다.
(실시예 3-3)
다음으로, NASH 마우스로서 메티오닌·콜린 결핍식(食)(MCDD)을 주는 것에 의해 간장에 지방을 축적시킨 NASH 마우스를 제작하고, 동물 실험을 행하였다.
NASH 마우스는, 동물 실험용 마우스(C57BL/6J)의 수컷의 개체에, 메티오닌·콜린 결핍식(MCDD)을 8주일 주는 것에 의해 제작했다. 8주일의 MCDD의 섭취 기간 중에, 실시예 1-3에서 합성한 화합물(H-163) 또는 실시예 2-2에서 합성한 화합물(H-31)을 2.5mg/kg/day로 주 3회 복강내 투여한 군과, 아무 것도 투여하지 않은 군으로 나누어서 동물 실험을 행하였다. 또한, 콘트롤 마우스로 하기 위하여, 동물 실험용 마우스(C57BL/6J)의 수컷의 개체에, 통상의 식사를 8주일 주었다.
이들 마우스의 간장 조직의 절편을 Aza 염색하여 현미경 관찰한 결과를 도 3에 나타낸다.
도 3의 (A)는, 콘트롤 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 3의 (B)는, MCDD를 준 NASH 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 3의 (C)는, MCDD와 H-163을 준 NASH 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이며, 도 3의 (D)은, MCDD와 H-31을 준 NASH 마우스의 간장 조직의 관찰 결과를 나타낸 사진이다.
도 3의 (A)에 나타낸 바와 같이, 콘트롤 마우스에서는 간장 조직에 지방의 축적은 관찰되지 않았지만, 도 3의 (B)에 나타낸 바와 같이, MCDD를 준 NASH 마우스에서는, 간장 조직에 지방의 축적이 관찰되었다. 또한, 도 3의 (C)에 나타낸 바와 같이, NASH 마우스라도, H-163을 투여함으로써 지방의 축적이 억제되었다. 그리고, 도 3의 (B)에 나타낸 바와 같이, H-163을 투여하지 않은 경우에는, 간장 조직의 섬유화가 Aza 염색에 의해 관찰되었다(화살표의 끝에 나타낸 착색된 부분). 한편, 도 3의 (C) 및 도 3의 (D)에 나타낸 바와 같이, H-163이나 H-31을 투여한 경우에는, 간장 조직의 섬유화가 현저하게 억제되어 있었다.
(실시예 3-4)
다음으로, 통상식을 준 콘트롤 마우스, MCDD를 준 NASH 마우스, MCDD와 H-31을 준 NASH 마우스, MCDD와 H-163을 준 NASH 마우스에 대하여, Collagen 1a 1 mRNA의 발현량과, Collagen 1a 2 mRNA의 발현량과, SMA mRNA의 발현량을 측정했다. 그 결과를 도 4에 나타낸다.
도 4의 (A)는, Collagen 1a 1 mRNA의 발현량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 도 4의 (B)는, Collagen 1a 2 mRNA의 발현량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이며, 도 4의 (C)는, SMA mRNA의 발현량을 측정한 결과 나타낸 그래프이다.
각각의 그래프에 있어서, 각 막대 그래프는, 좌측으로부터, 통상식을 준 콘트롤 마우스, MCDD를 준 NASH 마우스, MCDD와 H-31을 준 NASH 마우스, MCDD와 H-163을 준 NASH 마우스에 대하여, 각mRNA의 발현량을 측정한 결과를 나타낸다.
도 4의 (A)∼(C)에 나타낸 바와 같이, MCDD를 투여함으로써, 조직의 섬유화의 지표가 되는 Collagen 1a 1, Collagen 1a 2, 및 SMA의 발현량이 증대했다. 그러나, H-31이나 H-163을 투여함으로써, 이들 유전자의 발현량이 저하되어 있어, 섬유화가 억제되는 것이 밝혀졌다.
[산업상 이용가능성]
본 발명의 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제, 및 비만증의 치료제 또는 예방제는, 모두 의약 산업에 있어서 유용하다.

Claims (21)

  1. 하기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제:
    Figure pct00055

    (상기 식(I) 중에서, m은 0∼2의 정수를 나타내고, n은 0∼1의 정수를 나타내고, 0≤m＋n≤2이며,
    환 A는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 방향환 또는 복소환이며,
    X는, 단결합, -NH-기, -NH-CO-기, -O-CO-기, -CH2-S-CH2-기, -CH2-S-(CH2)2-S-기, 또는 -NH-R4-기(R4는, 탄소수 1∼5의 알킬렌기, 또는 탄소수 2∼5의 알케닐렌기를 나타냄)이며,
    Y는, 단결합, -NH-기, -CO-기, -SO2-기, -O-CO-기, -CO-NR5-기(R5는, 수소 원자, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타냄), -O-R6-기(R6는, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼5의 알킬렌기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2∼5의 알케닐렌기를 나타냄), -NR5-R6-기, -S-R6-기, -CO-R6-기, -SO2-R6-기, -NR5-CO-R6-기, -R6-NR5-CO-기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼6의 알킬렌기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2∼6의 알케닐렌기이며,
    Z는, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아민이며,
    상기 Z가 치환기를 가지고 있어도 되는 아민인 경우에는, 상기 X와 상기 Z는 환을 형성하고,
    R1은, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화 수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기이며,
    R2는, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 있어 복소환기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬기, 또는 하기 식(II)
    Figure pct00056

    (상기 식(II) 중에서, 환 B 및 환 C는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬기를 나타내고, R7은, 단결합, -O-기, -CO-기, -NH-기, -SO2-기, -CO-NH-기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼3의 알킬렌기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2∼3의 알케닐렌기, -S-R8-기(R8은, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼2의 알킬렌기를 나타냄), -CO-R8-기, -O-R8-기, -SO2-R8-기를 나타내고, 환 B, 환 C 또는 R7의 어느 하나의 부위에서 Y와 연결됨)으로 표시되는 기이며,
    R3는, 동일하거나 또는 각각 다른 0∼4 개의 치환기임).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 지방성 간 질환이 비알코올성 지방성 간염인, 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 m이 1이며, 상기 n이 0인, 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X가 -NH-CO-기 또는 -O-CO-기인, 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환 A가 벤젠환인, 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2가, 치환기를 가지고 있어도 되는 다환식의 아릴기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 다환식의 복소환기인, 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Z가 수소 원자인, 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Y가 단결합, -CH2-기 또는 -CH2-O-기인, 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1이 수소 원자인, 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 다른 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효 성분을 더 포함하는, 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용하여 지방성 간 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 지방성 간 질환의 치료제 또는 예방제.
  12. 하기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 비만증의 치료제 또는 예방제:
    Figure pct00057

    (상기 식(I) 중에서, m은 0∼2의 정수를 나타내고, n은 0∼1의 정수를 나타내고, 0≤m＋n≤2이며,
    환 A는, 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식의 방향환 또는 복소환이며,
    X는, 단결합, -NH-기, -NH-CO-기, -O-CO-기, -CH2-S-CH2-기, -CH2-S-(CH2)2-S-기, 또는 -NH-R4-기(R4는, 탄소수 1∼5의 알킬렌기, 또는 탄소수 2∼5의 알케닐렌기를 나타냄)이며,
    Y는, 단결합, -NH-기, -CO-기, -SO2-기, -O-CO-기, -CO-NR5-기(R5는, 수소 원자, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타냄), -O-R6-기(R6는, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼5의 알킬렌기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2∼5의 알케닐렌기를 나타냄), -NR5-R6-기, -S-R6-기, -CO-R6-기, -SO2-R6-기, -NR5-CO-R6-기, -R6-NR5-CO-기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼6의 알킬렌기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2∼6의 알케닐렌기이며,
    Z는, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아민이며,
    상기 Z가 치환기를 가지고 있어도 되는 아민인 경우에는, 상기 X와 상기 Z는, 환을 형성하고,
    R1은, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화 수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기이며,
    R2는, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 있어 복소환기, 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬기, 또는 하기 식(II)
    Figure pct00058

    (상기 식(II) 중에서, 환 B 및 환 C는, 각각, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬기를 나타내고, R7은, 단결합, -O-기, -CO-기, -NH-기, -SO2-기, -CO-NH-기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼3의 알킬렌기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2∼3의 알케닐렌기, -S-R8-기(R8은, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1∼2의 알킬렌기를 나타냄), -CO-R8-기, -O-R8-기, -SO2-R8-기를 나타내고, 환 B, 환 C 또는 R7 중 어느 하나의 부위에서 Y와 연결됨)으로 표시되는 기이며,
    R3는, 동일하거나 또는 각각 다른 0∼4 개의 치환기임).
  13. 제12항에 있어서,
    상기 m이 1이며, 상기 n이 0인, 비만증의 치료제 또는 예방제.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    상기 X가 -NH-CO-기 또는 -O-CO-기인, 비만증의 치료제 또는 예방제.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환 A가 벤젠환인, 비만증의 치료제 또는 예방제.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2가, 치환기를 가지고 있어도 되는 다환식의 아릴기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 다환식의 복소환기인, 비만증의 치료제 또는 예방제.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Z가 수소 원자인, 비만증의 치료제 또는 예방제.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Y가 단결합, -CH2-기 또는 -CH2-O-기인, 비만증의 치료제 또는 예방제.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1이 수소 원자인, 비만증의 치료제 또는 예방제.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    비만증의 치료제 또는 예방제로 분류되는 다른 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제의 유효 성분을 더 포함하는, 비만증의 치료제 또는 예방제.
  21. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    비만증의 치료제 또는 예방제로 분류되는 약제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용하여 비만증을 치료 또는 예방하기 위한, 비만증의 치료제 또는 예방제.
KR1020207006615A 2017-08-07 2018-08-06 지방성 간 질환의 치료제 및 비만증의 치료제 Withdrawn KR20200041336A (ko)

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