KR20200043485A - 펜타사이클릭트리테르펜계 화합물 및 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 용도 - Google Patents
펜타사이클릭트리테르펜계 화합물 및 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200043485A KR20200043485A KR1020207010183A KR20207010183A KR20200043485A KR 20200043485 A KR20200043485 A KR 20200043485A KR 1020207010183 A KR1020207010183 A KR 1020207010183A KR 20207010183 A KR20207010183 A KR 20207010183A KR 20200043485 A KR20200043485 A KR 20200043485A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- compound
- hydrogen
- pharmaceutically acceptable
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 93
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 13
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 title description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 triterpenes compound Chemical class 0.000 abstract description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 17
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 102100025353 G-protein coupled bile acid receptor 1 Human genes 0.000 description 10
- 101000857733 Homo sapiens G-protein coupled bile acid receptor 1 Proteins 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 9
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 8
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 8
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 6
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 6
- 241000220259 Raphanus Species 0.000 description 6
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 229940121360 farnesoid X receptor (fxr) agonists Drugs 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 3
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 3
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 3
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 3
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 3
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical group NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- NPBCMXATLRCCLF-IRRLEISYSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 NPBCMXATLRCCLF-IRRLEISYSA-N 0.000 description 2
- NVUJWPQINQUNNM-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1.C1=CC=C2NC=NC2=C1 NVUJWPQINQUNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 3beta-hydroxyolean-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical group [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WDXRGPWQVHZTQJ-AUKWTSKRSA-N Guggulsterone Natural products C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=O)/C(=C/C)[C@@]1(C)CC2 WDXRGPWQVHZTQJ-AUKWTSKRSA-N 0.000 description 2
- WDXRGPWQVHZTQJ-NRJJLHBYSA-N Guggulsterone E Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=O)C(=CC)[C@@]1(C)CC2 WDXRGPWQVHZTQJ-NRJJLHBYSA-N 0.000 description 2
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 229950000700 guggulsterone Drugs 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 2
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CN OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDXRGPWQVHZTQJ-UHFFFAOYSA-N trans-guggulsterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CC(=O)C(=CC)C1(C)CC2 WDXRGPWQVHZTQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- SXFBQAMLJMDXOD-UHFFFAOYSA-N (+)-hydrogentartrate bitartrate salt Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O SXFBQAMLJMDXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYVXUGGBVATGA-HSHFZTNMSA-N (2r)-2-aminopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H](N)C(O)=O ILYVXUGGBVATGA-HSHFZTNMSA-N 0.000 description 1
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASUWVVNWALEEM-UHFFFAOYSA-M 1-methoxy-5-methylphenazin-5-ium;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2N=C3C(OC)=CC=CC3=[N+](C)C2=C1 MASUWVVNWALEEM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[g]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYHBVEQMSCUSKN-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-chloro-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)Cl.NCC(O)=O DYHBVEQMSCUSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000231 Choloylglycine hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108091006149 Electron carriers Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N Epioleonolsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4CCC3C21C JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091006065 Gs proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N Oleanolic acid Natural products CC1(C)CC2C3=CCC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC4(C)C3(C)CCC2(C1)C(=O)O YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N Oleanolinsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N dihydro-benzofuran Natural products C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000695 excitation spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000897 modulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940100243 oleanolic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GWBIYORWNUYYMZ-UHFFFAOYSA-N platycodin D Natural products CC1OC(OC2C(O)C(O)COC2OC(=O)C34CCC(C)(C)CC3C5=CCC6C7(C)CC(O)C(OC8CC(CO)C(O)C(O)C8O)C(CO)(CO)C7CCC6(C)C5(C)CC4O)C(O)C(O)C1OC9OCC(O)C(OC%10OCC(O)(CO)C%10O)C9O GWBIYORWNUYYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYBWUNOAQPMRBA-NDTOZIJESA-N platycodin D Chemical group O([C@H]1[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@H]5CC(C)(C)CC[C@@]5([C@@H](C[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(CO)CO)O)C(=O)O[C@@H]1OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@H]1O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@](O)(CO)CO2)O)[C@H](O)CO1)O)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CYBWUNOAQPMRBA-NDTOZIJESA-N 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N prosapogenin PS-A Natural products C12CC(C)(C)CCC2(C(O)=O)CCC(C2(CCC3C4(C)C)C)(C)C1=CCC2C3(C)CCC4OC1OCC(O)C(O)C1O HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- KBKGVINMNSFFOO-UHFFFAOYSA-N silver hydrochloride Chemical compound Cl.[Ag] KBKGVINMNSFFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003883 substance clean up Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- XSOLDPYUICCHJX-UZUDEGBHSA-N tauro-beta-muricholic acid Chemical compound C([C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 XSOLDPYUICCHJX-UZUDEGBHSA-N 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229930187906 tuberatolide Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은 일반식 I로 표시되는 펜타사이클릭트리테르펜계 (Pentacyclic triterpenes) 화합물 및 이의 제조 방법을 제공하고, 상기 화합물은 FXR 수용체를 효과적으로 길항할 수 있다.
일반식 I:
일반식 I:
Description
본 발명은 파네소이드 유도체 X 수용체(The farnesoid X receptor, FXR) 길항제에 관한 것으로, 구체적으로, 펜타사이클릭트리테르펜계 화합물 및 이의 제조 방법, 및 상기 화합물을 포함하는 약물 조성물, FXR 길항제를 제조하는 과정에서의 용도, 및 담즙울혈(cholestasis), 고혈지, 당뇨병 약물을 제조하는 용도에 관한 것이다.
FXR은 핵 수용체 슈퍼 패밀리의 맴버로, 간, 장, 신장, 부신 및 지방 조직에서 고발현된다. 내인성 담즙산의 주요 조절 인자로서, FXR은 담즙산 합성 및 이의 간장 순환 과정에서 관건적인 역할을 한다. FXR은 간장 대사 축의 복잡한 조절 네트워크를 통해 체내 트리글리세리드, 저밀도 지단백질, 고밀도 지단백질 및 혈당의 수준을 조절하고, 이외에, FXR은 간 손상과 염증, 간암 및 장내 균종 조절 등 과정에 관여한다.
FXR은 담즙산 대사 장애, 지방 대사 장애 및 당 대사 이상 등과 같은 많은 대사 질환에 관여하므로, FXR 조절제는 담즙울혈, 고혈지 및 당뇨병 등 일련의 대사성 질환을 치료하는 약물로 개발될 것으로 전망된다. 예를 들어, FXR 강력 작용제인 오베티콜릭산(obeticholic acid)은 원발성 담즙성 경변증을 치료하는 3기 임상에서 성공하여 상장 승인을 받았다. 이외에, 오베티콜릭산은 비알코올성 지방간염(NASH) 적응증이 수반되는 당뇨병 분야에서 임상연구가 진행되고 있다. 현재, FXR 길항제에 관한 보고가 많고, 일부 화합물은 체내 약력학적 실험에서 혈지 저하, 혈당감소 또는 담즙산 울혈 개선에 일정한 작용을 나타낸다. 연구에 의하면, 장내 특이적 FXR 유전자 녹아웃 마우스는 인슐린 내성과 비만에 쉽게 걸리지 않으며, 이 과제팀은 FXR을 길항할 수 있는 담즙산 유도체 T-β-MCA를 발견하였고, 이는 일련의 대사 기능 개선과 관련이 있지만, 상기 화합물은 장내 세균에 의해 분비되는 담즙산염 가수 분해 효소 BSH에 의해 신속하게 분해될 수 있다. 최근 담즙산 유도체 Gly-MCA도 문헌에 보고되었고, 이는 장내 FXR을 선택적으로 닫을 수 있어, 마우스의 지방간을 예방 및 역전시킬 수 있으며, 인슐린 및 혈당에 대한 고지방식이 사육 마우스의 민감도가 증가하고 BSH에 의해 분해되지 않는다. FXR 길항제의 개발은 비만, 고혈지, 2형 당뇨병 및 지방간 등과 같은 일부 대사성 질환의 치료에 새로운 아이디어를 제공할 수 있다.
현 단계에서 보고된 FXR 길항제는 주로 천연물 길항제 및 합성 소분자 길항제 등 두 가지 유형을 포함한다. 천연물 구굴스테론(Guggulsterone, GS)은 최초로 보고된 FXR 길항제이지만, 선택성이 비교적 차하여 많은 핵 수용체에 대해 모두 작용이 있다. 2007년 Carter 등이 발견한 피토스테로(phytosterol)인 Stigmasterol Acetate 및 최씨(Choi)가 2011년에 보고한 일련의 해양 천연물인 Tuberatolides는 모두 FXR을 길항할 수 있지만, 화합물 천연 내원이 제한되고 합성 난이도가 비교적 크므로, 이 유형의 화합물의 구조적 최적화에 대한 보고는 없다. 최초의 비스테로이드성 FXR 소분자 길항제는 Kainuma팀에 의해 2007년에 보고되었고, FXR 작용제 GW4064로부터 개조되었다. 다른 유형의 대표적인 소분자 길항제는 2012년 Li Jian 과제팀에 의해 발견된 피라졸론계(pyrazolones) 화합물이고, 상기 화합물은 콜레스테롤 사육 마우스의 체내 약력학 실험에서 사용량 의존적으로 트리글리세리드 및 콜레스테롤의 수준을 감소시킬 수 있다. 천연물 소분자 FXR 길항제이든 합성 소분자 FXR 길항제이든, 보편적으로 활성이 비교적 약한 결함이 존재하고, 종류가 비교적 적다. 이들 대부분은 모두 천연물이고, 구조가 복잡하며, 후속 개발에 불리하다.
현재, 펜타사이클릭트리테르펜계 화합물을 FXR 길항제로 사용한다는 보고가 거의 없고, 최초로 보고된 펜타사이클릭트리테르펜계 FXR 길항제는 플라티코딘D(Platycodin D)이며, 그 후, 올레오놀산(oleanolic acid)도 미약한 FXR 길항 활성을 구비한다는 것을 발견하였다. 최근에 Fang Wei-shuo 과제팀은 올레오놀산을 개조 시작점으로 3-beta-올레오놀산(3-beta-oleanolic acid) 유도체를 합성하였고, FXR 길항 활성은 제고되었지만, 지금까지 베툴린산(betulinic acid) 유도체가 FXR 길항제에 사용되는 보고가 없다.
본 발명의 목적은 FXR 길항제로 사용되는 펜타사이클릭트리테르펜계 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 일반식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
일반식 I: 
R1은 수소, 히드록실기, 할로겐 또는 C1-C6알킬기이며;
R2는 수소, 히드록실기, 할로겐, C1-C6알콕시기, 3원 내지 10원 시클로알콕시기, =O, =N-OH, R-C(=O)-O-이고; R은 치환 또는 비치환된 C1-C8알킬기, C3-C10시클로알킬기, C6-C10아릴기, 5원 내지 7원 헤테로아릴기, RaNH- 또는 RaO-이며; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C8알킬기, C3-C10시클로알킬기, C6-C10아릴기 및 5원 내지 7원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬기이며;
R5는 수소, 히드록실기, 히드록시메틸기, 포르밀기, 
로부터 선택되고; X는 NH, O 또는 S이며, Rb는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬기이고;
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 히드록실기 또는 C1-C6알킬기이며;
Z는 -(CH2)-n이고, n은 1, 2 또는 3이며;
각각의 *는 독립적으로 R 배열, S 배열 또는 라세미를 나타내며;
상기 치환은 기의 수소가 히드록실기, 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 카복실기(-COOH), 설폰산기(-SO2OH)로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭한다.
다른 바람직한 예에서, R1은 수소 또는 히드록실기이다.
또 다른 바람직한 예에서, R1은 수소이다.
또 다른 바람직한 예에서, R2는 히드록실기, R-C(=O)-O-이고, R은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, C3-C8시클로알킬기, C6-C10아릴기, 5원 내지 7원 헤테로아릴기, RaNH- 또는 RaO-이며; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬기이고;
상기 치환은 기의 수소가 할로겐, C1-C6알킬기 및 C1-C6알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭한다.
또 다른 바람직한 예에서, R2는 α 배열로 고리와 연결된다.
또 다른 바람직한 예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C4알킬기이다.
또 다른 바람직한 예에서，R3 및 R4는 동시에 메틸기이다.
또 다른 바람직한 예에서, R5는 히드록시메틸기, 포르밀기, 
로부터 선택되고; X는 NH 또는 O이며, Rb는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬기이고;
상기 치환은 기의 수소가 C1-C4알킬기, 카복실기(-COOH), 설폰산기(-SO2OH)로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭한다.
또 다른 바람직한 예에서, R5는 
, 
, 
, 
또는 
이다.
또 다른 바람직한 예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸기 또는 에틸기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기 또는 이소부틸기이다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은,
또는 
이다.
본 발명의 제2 양태는 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공하고, 상기 방법은
을 원료로, 3 번 히드록실기에 에스터기를 도입하고, 수소화하여 17번 카복실기의 벤질 보호기를 제거한 후, 카복실기에 아미노산 기를 도입하여 제1 양태에 따른 화합물을 얻으며, 각각의 치환기는 제1 양태에 정의된 바와 같다.
바람직한 일 실시형태에 따르면, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기와 같은 반응 경로를 통해 제조되고,
식 H1 화합물은 염화아실(acyl chloride), 산무수물, 클로로포름산염(chloroformate) 또는 이소시아네이트(isocyanate)와 반응하여 식 H2 화합물을 얻으며,
식 H2 화합물은 벤질 보호기를 제거하여 식 H3 화합물을 얻고,
식 H3 화합물은 아미노산 또는 클로로포름산염과 반응하여 식 H4 화합물을 얻으며,
여기서, R10은 치환 또는 비치환된 C1-C8알킬기, C3-C10시클로알킬기, C6-C10아릴기, 5원 내지 7원 헤테로아릴기, RaNH- 또는 RaO-이고; 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C8알킬기, C3-C10시클로알킬기, C6-C10아릴기, 5원 내지 7원 헤테로아릴기로부터 선택되며; R11은 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬기로부터 선택된다.
치환의 정의는 상술된 바와 같다.
본 발명의 제3 양태는 약물 조성물을 제공하고, 상기 약물 조성물은 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 제4 양태는 (i) 파네소이드 유도체 X 수용체(FXR) 길항제를 제조하거나 (ii) 대사성 질환을 치료하는 약물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제9항에 따른 약물 조성물의 용도를 제공한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 대사성 질환은 고혈지, 담즙산울혈, 당뇨병, 비만, 비알코올성 지방간염, 담즙성 경변증으로부터 선택된다.
고혈지를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제9항에 따른 약물 조성물을 이를 필요되는 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 신규 펜타사이클릭트리테르펜계 화합물은 FXR을 효과적으로 길항할 수 있고, 마이크로몰 농도에서 FXR을 길항할 수 있으며, TGR5 수용체에 대해 작용 효과가 없고, 기존의 일부 천연 유래 FXR 길항제에 비해 더욱 풍부한 천연 공급원과 더욱 간단한 합성 방법이 있다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술적 특징 및 이하(예를 들어, 실시예)에서 구체적으로 설명되는 기술적 특징은 서로 조합되어 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 형성할 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 동일하거나 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 임의의 대안적인 특징으로 대체될 수 있다. 편폭의 제한으로 인해 여기서 일일이 서술하지 않는다.
본 발명의 발명자들은 광범위하고 집중적인 연구를 거쳐, 처음으로 펜타사이클릭트리테르펜계 화합물을 연구 개발하였고, 이의 주요 특징은 3번 히드록실기를 역전 및 이의 17번 카복실기에 글리신 또는 타우린 등 기를 도입하여, FXR 길항 활성은 현저하게 증가시키는 것이다. 발명자는 이러한 구조가 활성에 미치는 영향 규율을 연구 개발하여, 일련의 성능이 우수한 화합물을 얻었으며, 기존의 일부 천연 유래의 FXR 길항제에 비해 공급원이 더욱 풍부할 뿐만 아니라 합성이 간단하여 상기 표적에 작용하는 대사성 질환을 치료하는 신규 약물이 될 것으로 전망된다. 이의 기초 상에서 본 발명을 완성하였다.
용어
본 발명에서, 상기의 알킬기는 바람직하게 지방족 알킬기이고, 직쇄 알킬기이거나 분지쇄 알킬기일 수 있으며, 비제한적으로 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기 등을 포함하고; "C1-C8"과 같은 서술은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자를 구비하는 상응한 기를 포함하는 것을 의미하며, 예를 들어, "C1-C8알킬기”는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자를 구비하는 알킬기를 지칭하고, "C2-C10알케닐기”는 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 탄소 원자를 구비하는 알케닐기 지칭한다.
본 발명에서, 상기 알케닐기는 바람직하게 비닐기(Vinyl group), 프로페닐기(propenyl group), 부테닐기(butenyl group), 스티릴기(styryl group), 신나밀기(cinnamyl group) 또는 유사 기다.
본 발명에서, 할로겐은 바람직하게 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명에서, 알콕시기는 -O-(알킬기)를 의미하고, 여기서, 알킬기의 정의는 상술된 바와 같다. "C1-6알콕시기”는 1 ~ 6개의 탄소를 함유하는 알킬옥시기(Alkyloxy group)를 의미하고, 비제한적인 실시예는 메톡시기(Methoxy, 에톡시기(ethoxy group), 프로폭시기(propoxy group), 부톡시기(butoxy group) 등을 포함한다.
본 발명에서, 상기 시클로알킬기는 포화 또는 부분 포화 모노시클로(Monocyclo) 또는 폴리시클로(polycyclo) 시클릭탄화수소(Cyclic hydrocarbon) 치환기일 수 있고, 여기서, 3개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며, 바람직하게 3개 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 더욱 바람직하게, 시클로알킬기(Cycloalkyl group)는 3개 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 모노시클로인 시클로알킬기의 비제한적 실시예는 시클로프로필기(Cyclopropyl group), 시클로부틸기(cyclobutyl group), 시클로펜테닐기(cyclopentenyl group), 시클로헥실기(cyclohexyl group), 시클로옥틸기(cyclooctyl group) 등을 포함하고, 폴리시클로인 시클로알킬기는 스피로 고리계, 축합 고리계 및 브릿지 고리계의 시클로알킬기를 포함한다.
본 발명에서, 시클로알콕시기는 -O-(시클로알킬기)를 의미하고, 여기서, 시클로알킬기의 정의는 상술된 바와 같다.
상기 아릴기는 6원 내지 10원 풀-탄소 모노시클로 또는 축합 폴리시클로(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 의미하고, 상기 기는 공액 ð전자 체계를 구비하며, 예를 들어, 페닐기 및 나프틸기이다. 상기 아릴기 고리는 헤테로시클로기(Heterocyclo group), 헤테로아릴기(Heteroaryl group) 또는 시클로알킬기(Cycloalkyl group)와 고리 축합 될수 있고, 비제한적인 실시예는 벤조이미다졸(Benzoimidazole), 벤조티아졸(benzothiazole), 벤조옥사졸(benzoxazole), 벤조이속사졸(benzoisoxazole), 벤조피라졸(benzopyrazole), 퀴놀린(quinoline), 벤조인돌(benzoindole), 벤조디히드로푸란(benzodihydrofuran)을 포함한다.
상기 헤테로아릴기는 1개 내지 4개의 헤테로 원자, 5개 내지 14개의 시클로 원자를 포함하는 헤테로방향족 체계를 의미하고, 여기서, 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 바람직하게, 헤테로아릴기는 5원 또는 6원이고, 예를 들어, 푸릴기 (furyl group), 티에닐기(thienyl group), 피리딜기 (pyridyl group), 피롤릴기 (pyrrolyl group), N-알킬피롤릴기 (N-alkyl pyrrolyl group), 피리미디닐기 (pyrimidinyl group), 피라지닐기 (pyrazinyl group), 이미다졸릴기 (imidazolyl group), 테트라졸릴기(tetrazolyl group) 등이다. 상기 헤테로아릴기는 아릴기, 헤테로시클로기 또는 시클로알킬기의 고리에 축합될 수 있고, 여기서, 모 구조에 연결된 고리는 헤테로아릴기 고리이다.
본 발명에서 달리 명시되지 않는 한, 
는 연결 부위를 나타낸다.
달리 설명하지 않는 한, 본 발명에 기술된 구조식은 모든 호변이성질체, 광학 이성질체 및 입체 이성질체 형식(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 기하 이성질체 또는 형태 이성질체)을 포함하고, 예를 들어, 비대칭 중심의 R배열, S배열, 이중 결합의 (Z) 이성질체, (E) 이성질체, (Z) 형태 이성질체 및 (E) 형태 이성질체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체, 호변 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 기하 이성질체 또는 형태 이성질체 또는 호변 이성질체의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
용어 "호변 이성질체”는 상이한 에너지를 갖는 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 초과하여 호변될 수 있는 것을 나타낸다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(즉, 프로토트로피 (prototropy))는 1H-인다졸 (1H-indazole)과 2H-인다졸 (2H-indazole), 1H-벤조[d]이미다졸 (1H-benzo[d]imidazole)과 3H-벤조[d]이미다졸(3H-benzo[d]imidazole)과 같은 양성자 이전을 통한 호변을 포함하고, 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재구성을 통한 호변을 포함한다.
본 발명에서, 달리 제한되지 않는 한, 바람직하게, 상기의 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산염, 유기산염, 알킬설포네이트(Alkyl sulfonate)와 아릴설포네이트(Aryl sulfonate)를 포함하고, 상기 무기산염은 염산염(Hydrochloride), 히드로브로마이드(Hydrobromide), 니트레이트(Nitrate), 설페이트(Sulfate), 및 포스페이트(Phosphate) 등을 포함하며, 상기 유기산염은 포르메이트(Formate), 아세테이트 (Acetate), 프로피오네이트 (Propionate), 벤조에이트(Benzoate), 말레에이트 (Maleate), 푸마레이트(Fumarate), 숙시네이트(Succinate), 타르트레이트(Tartrate) 및 시트레이트(Citrate) 등을 포함하고, 상기 알킬설포네이트는 메틸설포네이트 (methyl sulfonate) 및 에틸설포네이트 (Ethyl sulfonate) 등을 포함하며, 상기 아릴설포네이트는 베실레이트 (Besylate) 및 p-톨루엔설포네이트(P-toluenesulfonate) 등을 포함한다.
제조방법
본 발명의 펜타사이클릭트리테르펜계 화합물은 하기와 같은 경로를 통해 제조될 수 있다.
제1 경로:
제2 경로:
제3 경로:
제4 경로:
이하, 구체적인 실시예에 결부하여 본 발명을 더 자세히 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 것이지 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건이 명시되지 않은 실험 방법은 통상적인 조건(예를 들어, Sambrook 등, Molecular Cloning : Laboratory Manual (New York : Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)에 기술된 조건) 또는 제조업체가 건의하는 조건에 따라 수행된다. 달리 언급되지 않는 한, 백분율 및 부수는 중량 백분율 및 중량 부수이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 용어는 당업자에게 숙지된 것과 동일한 의미를 갖는다. 이외에, 기재된 내용과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료는 모두 본 발명의 방법에 응용될 수 있다. 본 명세서에서 기술된 바람직한 실시 방법 및 재료는 단지 예시적인 것이다.
하기 제조 실시예에서, NMR은 Varian에서 생산한 Mercury-Vx 300M 기기로 측정하고, NMR 보정(calibrate)은 δ H 7.26 ppm(CDCl3), 2.50 ppm(DMSO-d 6 )이며, 질량 분석은 Agilent 1200 Quadrupole LC/MS 액체 크로마토그래피 질량분석기 또는 SHIMADZU GCMS-QP5050A로 측정하고, 시약은 주로 상하이화학시약회사에서 제공하며, TLC 박막 크로마토그래피 실리카 겔 플레이트는 산둥옌타이후이유실리카겔개발유한회사에서 생산하였고, 모델은 HSGF 254이며, 화합물 정제에 사용되는 순상 칼럼 크로마토그래피 실리카 겔은 산둥칭다오해양화공장 분공장에서 생상하였고, 모델은 zcx-11이며, 200 ~ 300 메쉬이다.
본 발명에서, 약어에 대응되는 명칭은 하기와 같다.
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine), DCM: 디클로로메탄(Dichloromethane), DMF: N,N-디메틸포름아미드(N, N-dimethylformamide), TFA: 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetate).
실시예1
(1) 실온 하에서 원료 베툴린산 S1(1.2 g, 2.63 mmol)을 메탄올(50 mL)에 용해시키고, 질소 가스를 바꾼 후, 신속하게 10 %의 Pd/C를 첨가하며, 다시 질소 가스를 바꾼 후 수소 가스를 바꾸고, 실온에서 교반하였다. 24 시간 후 TLC 측정 결과 반응이 완료었다. 질소를 바꾼 후 Pd/C를 여과하여 제거하고, 반응액을 스핀 건조시킨 후 석유에테르/에틸아세테이트가 10:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 1.04 g(2.27 mmol)의 화합물S2를 얻었으며, 백색 고체이고, 몰 수율은 86 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.13 (t, 1H, J = 9.0, 6.9 Hz), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.98-1.78 (m, 4H), 1.64-0.96 (m, 다른 지방고리 양성자), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
(2) 실온 하에서 상기 단계의 산물인 S2(1.04 g, 2.27 mmol)를 DMF(20 mL)에 용해시키고, 무수 탄산칼륨(0.626 g, 4.54 mmol)을 첨가하며, 교반하면서 염화벤질(benzyl chloride)(0.313 mL, 2.72 mmol)을 천천히 적가하였다. 적가 완료 후 반응액을 50 ℃로 이동시켜 3시간 동안 교반하고, TLC 모니터링 결과 반응이 완전히 진행된 것으로 나타났다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 50 mL의 탈이온수를 첨가하여 희석하며, 에틸아세테이트(2Х50 mL)로 추출하고, 합병된 유기층을 각각 탈이온수 및 포화 식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 증류하여 1.21 g(2.20 mmol)의 원하는 백색 고체 화합물 S3을 얻었으며, 바로 다음 단계의 반응에 사용되고, 몰 수율은 97 %이다.
(3) 아이스워터배스(ice-water bath) 하에서 S3(1.21 g，2.20 mmol)을 DMF(30 mL)에 용해시키고, Dess-Martin 산화제(1.87 g, 4.40 mmol)를 차수를 나누어 첨가하며, 실온까지 천천히 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시킨 후 스핀 건조하고, 석유에테르/에틸아세테이트가 10:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 0.983 g(1.80 mmol)의 화합물 S4를 얻었으며, 백색 고체이고, 몰 수율은 82 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.30 (m, 5H), 5.16-5.05 (m, 2H), 2.55-2.34 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 3H), 1.95-1.12 (m, 다른 지방고리 양성자), 1.06 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.79-0.73 (m, 6H).
(4) 상기 단계의 산물인 S4(0.983 g, 1.80 mmol) 및 S-(-)-2-메틸옥사졸보란(S-(-)-2-methyloxazoleborane)(100 mg, 0.36 mmol)을 100 mL의 건조된 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 새로운 나트륨 와이어로 처리된 THF(70 mL)를 첨가하였다. 실온 하에서 10 M의 보란-테트라히드로푸란(Borane-tetrahydrofuran) 용액(0.32 mL)을 천천히 적가하고, 적가 속도를 제어하여 10분 내에 적가 완료하며, 실온 하에서 10분간 교반하고, TLC 모니터링 결과 이미 완전히 반응된 것으로 나타났다. 플라스크를 아이스워터배스로 옮기고, 메탄올을 천천히 적가하여 반응을 퀀칭(Quenching)하며, 기포가 더 이상 형성되지 않으면 용매를 스핀 건조하고, 석유에테르/에틸아세테이트가 10:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 827 mg (1.51 mmol)의 화합물 S5를 얻었으며, 백색 고체이고, 몰 수율은 84 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.30 (m, 5H), 5.15-5.06 (m, 2H), 3.38 (t, 1H, J = 3.0 Hz), 2.55-2.34 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 3H), 1.95-1.12 (m, 다른 지방고리 양성자), 0.94 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.85-0.82 (m, 9H), 0.75-0.73 (m, 6H).
(5) 화합물 S5(110 mg，0.20 mmol) 및 촉매 량의 DMAP(2.4 mg, 0.02 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(Triethylamine)(83 μL，0.60 mmol)을 첨가하며, 아이스워터배스 하에서 부티르산무수물(Butyric anhydride)(98 μL，0.60 mmol)을 적가하고, 실온에서 12 시간 반응시키며, TLC 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 농축하여 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트를 첨가하여 희석하고, 각각 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 유기상을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축시키고, 석유에테르/에틸아세테이트가 10:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 111 mg (0.18 mmol)의 산물 S9를 얻었으며, 몰 수율은 90 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.30 (m, 5H), 5.15-5.06 (m, 2H), 4.62 (t, 1H, J = 3.0 Hz), 2.34-2.16 (m, 4H), 1.93-1.04 (m, 다른 지방고리 양성자), 0.97 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 0.87-0.86 (m, 3H), 0.84-0.82 (m, 6H), 0.76-0.73 (m, 6H).
(6) 상기 단계의 산물인 S9(111 mg, 0.18 mmol)를 메탄올(10 mL) 및 소량의 에틸아세테이트에 용해시키고, 질소 가스를 바꾼 후, 신속하게 10 %의 Pd/C를 첨가하며, 다시 질소 가스를 바꾼 후 수소 가스를 바꾸고, 실온 하에서 교반하였다. 1 시간 후 TCL 측정 결과 반응이 완료되었다. 질소 가스를 바꾼 후 Pd/C를 여과하여 제거하고, 반응액을 스핀 건조시킨 후 석유에테르/에틸아세테이트가 9:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 79 mg(0.15 mmol)의 화합물 S10을 얻었으며, 백색 고체이고, 몰 수율은 83 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.61 (s, 1H), 2.30 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.28-2.15 (m, 4H), 1.98-1.15 (m, 다른 지방고리 양성자), 0.94 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.90 (t, 3H, J = 6.0 Hz), 0.85 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
(7) 상기 단계의 산물인 S10(79 mg, 0.15 mmol) 및 촉매 량의 DMF(2 μL, 0.02 mmol)을 2 mL의 건조한 DMF에 용해시키고, 0 ℃의 온도 하에서 염화옥살릴(Oxalyl chloride)(125 μL, 1.5 mmol)을 첨가하며, 10 분 후 실온까지 되돌린 후 3 시간 동안 교반하였다. 직접 DMF를 스핀하여 제거하고 오일 펌프로 완전히 제거한 후, 다음 단계의 반응에 사용하였다. 글리신tert-부틸에스테르히드로클로라이드(Glycine tert-butyl hydrochloride)(51 mg, 0.30 mmol) 및 촉매 량의 DMAP(3.7 mg, 0.03 mmol)를 1 mL의 DMF에 용해시키고, 0 ℃의 온도 하에서 트리에틸아민(103 μL, 0.75 mmol)을 적가한 후 새로 제조된 염화아실의 1 mL의 DMF 용액을 첨가하며, 10 분 후 실온까지 되돌리고, 실온에서 12 시간 반응시키며, TLC 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 농축하고 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트를 첨가하여 희석하며, 각각 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하며, 석유에테르/에틸아세테이트가 8:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 83 mg(0.13 mmol)의 산물을 얻었으며, 몰 수율은 87 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.02 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 4.62 (t, 1H, J = 3.0 Hz), 3.91-3.88 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.31 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.91-1.04 (m, 다른 지방고리 양성자), 1.47 (s, 9H), 1.04-0.95 (m, 6H), 0.92 (s, 3H), 0.86-0.82 (m, 12H), 0.74 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
(8) 상기 단계의 83 mg(0.13 mmol)의 산물을 3 mL의 DMF에 용해시키고, 0.2 mL의 TFA를 첨가하며, 실온 하에서 1시간 동안 교반하고, TLC 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 직접 스핀 건조시키고, DMF/메탄올이 20:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물 C4(59 mg, 0.10 mmol)를 얻었으며, 몰 수율은 77 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.16 (s, 1H), 4.63 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 4.07 (s, 2H), 2.41-2.21 (m, 4H), 2.05-1.04 (m, 다른 지방고리 양성자), 1.00-0.95 (m, 6H), 0.92 (s, 3H), 0.87-0.83 (m, 12H), 0.75 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
실시예 1과 동일한 방법 및 다른 산 무수물 또는 염화아실로 하기의 화합물을 합성하였다.
실시예 2
화합물 C4(42 mg, 0.07 mmol)를 메탄올 및 물(4:1)의 혼합 용매에 용해시키고, 0 ℃의 온도 하에서 수산화나트륨(28 mg, 0.7 mmol)을 첨가하며, 10분 후 실온으로 되돌린 후, 12시간 동안 교반하였다. TLC 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 메탄올을 스핀하여 제거하고, 희염산을 첨가하여 pH 값을 중성으로 조절하며, 에틸아세테이트를 첨가하여 희석하고, 각각 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 유기상을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하며, DMF/메탄올이 10:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 21 mg(0.04 mmol)의 산물 C1을 얻었고, 몰 수율은 57 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.13-6.10 (m, 1H), 4.04 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 3.40 (t, 1H, J = 3.0 Hz), 2.43-1.12 (m, 다른 지방고리 양성자), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.87-0.82 (m, 9H), 0.75 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
실시예 3
(1) 화합물 S3(148 mg，0.27 mmol) 및 촉매 량의 DMAP(3.7 mg, 0.03 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(112 μL，0.81 mmol)을 첨가하며, 아이스워터배스 하에서 부티르산무수물(132 μL, 0.81 mmol)을 적가하고, 실온에서 12시간 동안 반응시키며, TLC 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 농축하고 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트를 첨가하여 희석하고, 각각 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 유기상을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하며, 석유에테르/에틸아세테이트가 10:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 산물 S6을 142 mg(0.23 mmol) 얻었고, 몰 수율은 85 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.30 (m, 5H), 5.15-5.05 (m, 2H), 4.50-4.45 (m, 1H), 2.34-2.14 (m, 4H), 1.86-1.09 (m, 다른 지방고리 양성자), 0.99-0.92 (m, 6H), 0.85-0.79 (m, 9H), 0.75-0.73 (m, 6H).
(2) 상기 단계의 산물인 S6(142 mg, 0.23 mmol)을 메탄올(15 mL) 및 소량의 에틸아세테이트에 용해시키고, 질소 가스를 바꾼 후, 신속하게 10 %의 Pd/C를 첨가하며, 다시 질소 가스를 바꾼 후 수소 가스를 바꾸고, 실온 하에서 1 시간 교반하였다. 1 시간 후 TLC 측정 결과 반응이 완료되었다고. 질소 가스를 바꾼 후 Pd/C를 여과하여 제거하고, 반응액을 스핀 건조시킨 후 석유에테르/에틸아세테이트가 8:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 101 mg(0.19 mmol)의 화합물 S7을 얻었으며, 백색 고체이고, 몰 수율은 83 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.48 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 2.28 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.30-2.15 (m, 4H), 1.90-1.07 (m, other aliphatic ring protons), 0.94 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.90 (t, 3H, J = 6.0 Hz), 0.85 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
(3) 상기 단계의 산물인 S7(101 mg, 0.19 mmol) 및 촉매 량의 DMF(2 μL, 0.02 mmol)를 2 mL의 건조 DMF에 용해시키고, 0 ℃의 온도 하에서 염화옥살릴(158 μL, 1.9 mmol)을 첨가하며, 10 분 후 실온까지 되돌린 후 3 시간 동안 교반하였다. DMF를 직접 스핀시켜 제거하고 오일 펌프로 완전히 제거한 후, 다음 단계의 반응에 사용하였다. 글리신tert-부틸에스테르히드로클로라이드(65 mg, 0.38 mmol) 및 촉매 량의 DMAP(3.7 mg, 0.03 mmol)를 1 mL의 DMF에 용해시키고, 0 ℃의 온도 하에서 트리에틸아민(130 μL, 0.95 mmol)을 적가한 후, 새로 제조된 염화아실의 DMF 용액을 1 mL 적가하며, 10 분 후 실온으로 되돌리고, 실온에서 12시간 동안 반응시키며, TLC 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 농축하고 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트를 첨가하여 희석하며, 각각 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축하며, 석유에테르/에틸아세테이트가 8:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 105 mg(0.17 mmol)의 산물 S8을 얻었고, 몰 수율은 89 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.01 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 4.51-4.45 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 3H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.81-1.11 (m, 다른 지방고리 양성자), 1.47 (s, 9H), 0.97-0.91 (m, 9H), 0.86-0.83 (m, 12H), 0.74 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
(4) 105 mg(0.17 mmol)의 상기 단계의 산물인 S8을 5 mL의 DMF에 용해시키고, 0.2 mL의 TFA를 첨가하며, 실온 하에서 1시간 동안 교반하고, TLC 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 직접 스핀 건조하고, DMF/메탄올이 20:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 산물 C12(82 mg, 0.14 mmol)를 얻었으며, 몰 수율은 82 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.15-6.11 (m, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.05 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 2.38-2.25 (m, 4H), 2.02-1.12 (m, 다른 지방고리 양성자), 0.97-0.90 (m, 9H), 0.86-0.83 (m, 12H), 0.75 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
실시예 4
(1) 상기 단계의 산물인 S10(50 mg, 0.095 mmol) 및 촉매 량의 DMF(1 μL, 0.01 mmol)를 1 mL의 건조 DMF에 용해시키고, 0 ℃의 온도 하에서 염화옥살릴(125 μL, 0.95 mmol)을 첨가하며, 10 분 후 실온으로 되돌린 후 3 시간 동안 교반하였다. DMF를 직접 스핀시켜 제거하고 오일 펌프로 완전히 제거한 후, 다음 단계의 반응에 사용하였다. 글리신tert-부틸에스테르히드로클로라이드(36 mg, 0.19 mmol) 및 촉매 량의 DMAP(2.4 mg, 0.02 mmol)를 1 mL의 DMF에 용해시키고, 0 ℃의 온도 하에서 트리에틸아민(67 μL, 0.48 mmol)을 적가한 후, 새로 제조된 염화아실의 DMF 용액을 1 mL 적가하며, 10 분 후 실온으로 되돌리고, 실온에서 12시간 동안 반응시키며, TLC 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 농축하여 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트를 첨가하여 희석하고, 각각 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 유기상을 세척하며, 황산나트륨으로 건조하여 농축하고, 석유에테르/에틸아세테이트가 15:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 47 mg(0.072 mmol)의 산물을 얻었고, 몰 수율은 76 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.18 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.62 (t, 1H, J = 3.0 Hz), 4.48-4.38 (m, 1H), 2.44-2.27 (m, 4H), 2.01-1.03 (m, 다른 지방고리 양성자), 0.99-0.92 (m, 9H), 0.86-0.82 (m, 12H), 0.74 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
(2) 47 mg(0.072 mmol)의 상기 단계의 산물을 2 mL의 DMF에 용해시키고, 0.2 mL의 TFA를 첨가하며, 실온 하에서 1 시간 동안 교반하고, TLC결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 직접 스핀 건조하고, DMF/메탄올이 20:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물 C18(36 mg, 0.060 mmol)을 얻었으며, 몰 수율은 83 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.06 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.63 (s, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 2.41-2.28 (m, 4H), 2.00-1.08 (m, 다른 지방고리 양성자), 1.00-0.93 (m, 9H), 0.88-0.83 (m, 12H), 0.75 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
실시예 4와 동일한 방법으로 D-알라닌히드로클로라이드(D-alanine hydrochloride)을 사용하여 화합물 C19를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.06 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.63 (t, 1H, J = 3.0 Hz), 4.55-4.46 (m, 1H), 2.43-2.24 (m, 4H), 2.03-1.05 (m, 다른 지방고리 양성자), 1.00-0.92 (m, 9H), 0.87-0.83 (m, 12H), 0.75 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
실시예 5
화합물 S10(50 mg, 0.095 mmol) 및 촉매 량의 DMF(1 μL, 0.01 mmol)를 2 mL의 건조한 DMF에 용해시키고, 0 ℃의 온도 하에서 염화옥살릴(80 μL, 0.95 mmol)을 첨가하며, 10 분 후 실온으로 되돌린 후 3시간 동안 교반하였다. DMF를 직접 스핀시켜 제거하고 오일펌프로 완전히 제거한 후, 다음 단계의 반응에 사용하였다. 새로 제조된 염화아실 및 트리에틸아민(263 μL, 1.9 mmol)을 디옥산(3 mL)에 용해시킨 후, 0 ℃의 온도 하에서 1 mL 의 타우린(Taurine)(36 mg, 0.285 mmol) 및 트리에틸아민(263 μL, 1.9 mmol) 수용액을 적가하고, 10 분 후 실온까지 되돌리며, 실온에서 3시간 동안 반응시키고, TLC 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 희염산을 첨가하여 pH 값을 산성으로 조절하고, 에틸아세테이트를 첨가하여 희석하며, 각각 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축하며, DMF/메탄올이 10:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 16 mg(0.025 mmol)의 산물 C20을 얻었고, 몰 수율은 27 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 (br s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.20-3.03 (m, 4H), 2.33-2.28 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 4H), 1.44-1.07 (m, 다른 지방고리 양성자), 0.99-0.89 (m, 9H), 0.87-0.81 (m, 12H), 0.73-0.72 (m, 3H).
실시예 6
(1) 화합물 S10(100 mg, 0.189 mmol)을 슈퍼 드라이(Super Dry) DMF(3 mL)에 용해시키고, 무수 탄산칼륨(65.3 mg, 0.473 mmol)을 첨가하며, 교반하면서 벤질브로모아세테이트(Benzyl bromoacetate)(0.148 mL, 0.945 mmol)을 천천히 적가하고, 적가 완료 후 실온에서 3시간 동안 교반하며, TLC 모니터링 결과 완전히 반응된 것으로 나타났다. 30 mL의 탈이온수를 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트(2Х30 mL)로 추출하며, 합병된 유기층을 각각 탈이온수 및 포화 식염수로 세척하고, 황산나트륨을 거쳐 건조하여 농축시키며, 석유에테르/에틸아세테이트가 30:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 124 mg(0.183 mmol)의 산물 S13을 얻었고, 몰 수율은 97 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.34 (m, 5H), 5.24-5.13 (m, 2H), 4.63-4.62 (m, 3H), 2.32 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 3H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.61-1.04 (m, 다른 지방고리 양성자), 1.00-0.92 (m, 9H), 0.87-0.83 (m, 9H), 0.75 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
(2) 상기 단계의 산물인 S13(124 mg, 0.183 mmol)을 메탄올(15 mL) 및 소량의 에틸아세테이트에 용해시키고, 질소 가스를 바꾼 후, 신속하게 10 %의 Pd/C를 첨가하며, 다시 질소 가스를 바꾼 후 수소 가스를 바꾸고, 실온 하에서 교반하였다. 1 시간 후 TLC 측정 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 질소 가스를 바꾼 후 Pd/C를 여과하여 제거하고, 반응액을 스핀 건조시킨 후 DMF/메탄올이 20:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 80 mg(0.137 mmol)의 화합물 C21을 얻었으며, 백색 고체이고, 몰 수율은 75 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.66-4.58 (m, 3H), 2.32 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.24-2.17 (m, 3H), 1.94-1.77 (m, 4H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.61-1.04 (m, 다른 지방고리 양성자), 1.00-0.92 (m, 9H), 0.87-0.82 (m, 9H), 0.75 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
실시예 7
(1) 화합물 S5(100 mg, 0.182 mmol), 에틸이소시아네트(150 μL, 1.82 mmol), 트리에틸아민(505 μL, 3.64 mmol) 및 DMAP(1.22 mg, 0.01 mmol)를 3 mL의 톨루엔에 용해시키고, 120 ℃의 조건에서 튜브로 실링하여 2일간 반응시키며, TLC 모니터링 결과 완전히 반응된 것으로 나타났다. 30 mL의 탈이온수를 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트(2Х30 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 각각 탈이온수 및 포화 식염수로 세척하고, 황산나트륨을 거쳐 건조하여 농축시키며, 석유에테르/에틸아세테이트가 15:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 85 mg(0.137 mmol)의 산물 S14를 얻었고, 몰 수율은 75 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.26 (m, 5H), 5.15-5.06 (m, 2H), 4.64 (br s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.31-2.15 (m, 4H), 1.85-1.77 (m, 4H), 1.68-1.01 (m, 다른 지방고리 양성자), 0.96 (s, 3H), 0.86-0.82 (m, 12H), 0.75-0.73 (m, 6H).
(2) 상기 단계의 산물인 S14(85 mg, 0.137 mmol)를 메탄올(15 mL) 및 소량의 에틸아세테이트에 용해시키고, 질소 가스를 바꾼 후, 신속하게 10 %의 Pd(OH)2/C를 첨가하며, 다시 질소 가스를 바꾼 후 수소 가스를 바꾸고, 실온 하에서 교반하였다. 1 시간 후 TLC 측정 결과 반응이 완료되었다. 질소 가스를 바꾼 후 Pd(OH)2/C를 여과시키고, 반응액을 스핀 건조시킨 후 석유에테르/에틸아세테이트가 8:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 61 mg(0.115 mmol)의 화합물 S15를 얻었으며, 백색 고체이고, 몰 수율은 84 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.67 (br s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 4H), 1.91-1.78 (m, 4H), 1.68-1.06 (m, 다른 지방고리 양성자), 0.99 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.86-0.85 (m, 12H), 0.75 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
(3) 상기 단계의 산물인 S15(61 mg, 0.115 mmol) 및 촉매 량의 DMF(1 μL, 0.01 mmol)를 2 mL의 건조 DMF에 용해시키고, 0 ℃의 온도 하에서 염화옥살릴(96 μL, 1.15 mmol)을 첨가하며, 10 분 후 실온으로 되돌린 후 3시간 동안 교반하였다. DMF를 직접 스핀시켜 제거하고 오일 펌프로 완전히 제거한 후, 다음 단계의 반응에 사용하였다. 글리신tert-벤질에스테르히드로클로라이드(47 mg, 0.23 mmol), 촉매 량의 DMAP(2.4 mg, 0.02 mmol)를 1 mL의 DMF에 용해시키고, 0 ℃의 온도 하에서 트리에틸아민(80 μL, 0.58 mmol)을 적가한 후, 새로 제조된 염화아실의 1 mL의 DMF 용액을 적가하며, 10 분 후 실온으로 되돌리고, 실온에서 12시간 동안 반응시키며, TLC 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 농축하여 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트를 첨가하여 희석하고, 각각 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 유기상을 세척하며, 무수 황산나트륨을 거쳐 건조하여 농축시키고, 석유에테르/에틸아세테이트가 8:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물 52 mg(0.077 mmol)의 S16을 얻었으며, 몰 수율은 67 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.34 (m, 5H), 6.07 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 5.22-5.13 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.46-2.23 (m, 3H), 2.03-1.04 (m, 다른 지방고리 양성자), 0.97 (s, 3H), 0.90 (s, 1H), 0.85-0.83 (m, 9H), 0.74 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
(4) 상기 단계의 산물인 S16을 메탄올(10 mL) 및 소량의 에틸아세테이트에 52 mg(0.077 mmol) 용해시키고, 질소 가스를 바꾼 후, 신속하게 10 %의 Pd/C를 첨가하며, 다시 질소 가스를 바꾼 후 수로 가스를 바꾸고, 실온 하에서 교반하였다. 1 시간 후 TLC 측정 결과 반응이 완료되었다. 질소 가스를 바꾼 후 Pd/C를 여과하여 제거하고, 반응액을 스핀 건조시킨 후 DMF/메탄올이 20:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 C22(38 mg, 0.065 mmol)를 얻었으며, 몰 수율은 84 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.17 (s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.44-2.27 (m, 3H), 2.04-1.05 (m, 다른 지방고리 양성자), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.86-0.84 (m, 9H), 0.74 (d, 3H, J = 6.6 Hz)
실시예 8
(1) 화합물 S5(130 mg, 0.237 mmol)를 3 mL의 피리딘(Pyridine)에 용해시키고, -20 ℃의 온도 하에서 에틸클로로포르메이트(Ethyl chloroformate)(113 μL, 1.19 mmol)을 첨가하며, 10 분 후 실온으로 되돌린 후 교반하며, 2 시간 후 TLC 측정 결과 반응이 완료되었다. 30 mL의 탈이온수를 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트(2Х30 mL)로 추출하며, 합병된 유기층을 각각 희염산, 탈이온수 및 포화 식염수로 세척하고, 황산나트륨을 거쳐 건조하여 농축시키며, 석유에테르/에틸아세테이트가 10:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 97 mg(0.156 mmol)의 산물 S17을 얻었고, 몰 수율은 66 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.30 (m, 5H), 5.15-5.06 (m, 2H), 4.46 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.30-2.14 (m, 4H), 1.96-1.02 (m, 다른 지방고리 양성자), 0.95 (s, 3H), 0.90-0.83 (m, 15H), 0.75-0.73 (m, 6H).
(2) 화합물 S17(97 mg, 0.156 mmol)을 메탄올(20 mL) 및 소량의 에틸아세테이트에 용해시키고, 질소 가스를 바꾼 후, 신속하게 10 %의 Pd(OH)2/C를 첨가하며, 다시 질소 가스를 바꾼 후 수소 가스를 바꾸고, 실온 하에서 교반하였다. 1 시간 후 TLC 측정 결과 반응이 완료되었다. 질소 가스를 바꾼 후 Pd(OH)2/C를 여과시키고, 반응액을 스핀 건조시킨 후 석유에테르/에틸아세테이트가 8:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 48 mg(0.091 mmol)의 화합물 S18을 얻었으며, 백색 고체이고, 몰 수율은 58 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.47 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 4.20 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.28-2.14 (m, 4H), 1.91-1.14 (m, 다른 지방고리 양성자), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.88-0.84 (m, 9H), 0.75 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
(3) 상기 단계의 산물인 S18(48 mg, 0.091 mmol) 및 촉매 량의 DMF(1 μL, 0.01 mmol)을 2 mL의 건조한 DMF에 용해시키고, 0 ℃의 온도 하에서 염화옥살릴(76 μL, 0.91 mmol)을 첨가하며, 10 분 후 실온으로 되돌리고 3시간 동안 교반하였다. DMF를 직접 스핀시켜 제거하고 오일 펌프로 완전히 제거한 후, 다음 단계의 반응에 사용하였다. 글리신tert-벤질에스테르히드로클로라이드(37 mg, 0.18 mmol), 촉매 량의 DMAP(2.4 mg, 0.02 mmol)를 1 mL의 DMF에 용해시키고, 0 ℃의 온도 하에서 트리에틸아민(64 μL, 0.46 mmol)을 적가한 후, 새로 제조된 염화아실의 1 mL의 DMF 용액을 적가하며, 10 분 후 실온으로 되돌리고, 실온에서 12시간 동안 반응시키며, TLC 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 농축하여 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트를 첨가하여 희석하고, 각각 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 유기상을 세척하며, 무수 황산나트륨을 거쳐 건조하여 농축시키고, 석유에테르/에틸아세테이트가 8:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 49 mg(0.072 mmol)의 산물 S19를 얻었으며, 몰 수율은 79 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.35 (m, 5H), 6.04 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 5.22-5.14 (m, 2H), 4.47 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.05 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.02-1.10 (m, 다른 지방고리 양성자), 0.97 (s, 3H), 0.90-0.83 (m, 15H), 0.74 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
(4) 상기 단계의 산물인 S19를 메탄올(10 mL) 및 소량의 에틸아세테이트에 49 mg (0.072 mmol) 용해시키고, 질소 가스를 바꾼 후, 신속하게 10 %의 Pd/C를 첨가하며, 다시 질소 가스를 바꾼 후 수소 가스를 바꾸고, 실온 하에서 교반하였다. 1 시간 후 TLC 측정 결과 반응이 완료되었다. 질소 가스를 바꾼 후 Pd/C를 여과하여 제거하고, 반응액을 스핀 건조시킨 후 DMF/메탄올이 20:1인 용리제 체계로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 화합물 C23(35 mg, 0.060 mmol)을 얻었으며, 몰 수율은 83 %이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.15 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 4.46 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.05-4.03 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.02-1.12 (m, 다른 지방고리 양성자), 0.97 (s, 3H), 0.91-0.84 (m, 12H), 0.74 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
실시예 9: FXR 길항제 시험
1. 실험 목적
리포터 유전자 실험으로 FXR에 대한 화합물의 길항 활성을 측정하였다.
2. 실험 원리
FXR은 담즙산에 의해 활성화된 핵 수용체이고, 체내 당대사 및 지방대사 등에 대해 조절 작용이 있다. FXR이 활성화된 후, 일련의 유전자의 발현을 개시하여 외부 자극에 응답할 수 있다. 루시페라제(Luciferase) 리포터 유전자 시스템은 파이어플라이 루시페라제(Firefly Luciferase) 활성을 검출하기 위한 리포팅 체계(reporting system)이다. 루시페라제는 형광 기질 루시페린(Luciferin)의 산화에 촉매 작용을 하는 동시에 생물학적 형광을 방출할 수 있고, 형광 강도를 검출함으로써 루시페라제 발현량을 추정할 수 있다. 본 실험에서, 테스트될 화합물은 FXR을 표적으로 할 수 있고, GW4064는 이미 알려진 FXR 작용제로서, FXR 리간드 도메인에 결합한 후 일련의 유전자의 발현을 개시한다. 따라서, 리포터 유전자 실험을 활용하여, LBD(hFXR)-pbind 및 PGL4.31-Luc 2가지 유형의 플라스미드를 HEK293 세포에 공동으로 형질 전환하여, 세포가 FXR 리간드 도메인을 발현하도록 하였다. 각각 2가지 유형의 테스트될 화합물을 제공하고 블랭크(blank) 대조군을 설정하며, 작용제를 더 첨가하고, 만약 화합물이 FXR에 대해 친화력이 있으면, FXR 리간드 도메인에 결합하기 위한 작용제와 경쟁하여 pGL4.31-Luc의 루시페라제 발현에 영향을 미친다. Envision2101 다기능 마이크로 플레이트 리더로 화학 발광기기의 값을 측정하였고, 형광 강도에 근거하여 FXR 활성에 대한 테스트될 화합물의 영향을 판단하였다.
3. 실험 샘플
시험하기 전, 화합물을 DMSO에 용해시켜 모액을 조제하고, 사용시 배양액으로 원하는 농도로 희석하였다.
4. 실험 방법
2 μg의 키메라 플라스미드 LBD(hFXR)-pbind 및 2 μg의 루시페라제 리포터 플라스미드(reporter plasmid)를 2Х106의 HEK293 세포에 공동으로 형질 감염하고, 백색 불투명한 96웰 플레이트에 접종하며, 24시간 후 배양액을 버리고, 테스트될 화합물(1 %의 DMSO를 함유한 무 혈청 배양액으로 희석함)을 첨가하여 1시간 동안 인큐베이션한 후, FXR 작용제 GW4064(300 nM)를 첨가하여 6시간 동안 자극하며, 마지막으로 루시페라제 기질을 첨가하여 진탕 용해시키고, Envision 2104 다기능 마이크로 플레이트 리더로 발광 값을 측정하였다.
5. 실험 결과: (C1 등 6개의 화합물을 예로 들었지만, 이러한 화합물에 제한되지는 않음)
| 화합물 번호 | FXR(IC50/μM) |
| C1 | 13.95 |
| C2 | 6.31 |
| C3 | 3.89 |
| C4 | 2.05 |
| C12 | 8.27 |
| C16 | 5.67 |
주: IC50은 FXR 길항 활성에 대한 샘플 약물의 평가이고, 반수 50 % 유효 농도이다.
6. 결과 및 토론
이러한 화합물은 FXR 리간드 도메인을 발현하는 HEK293 세포에서 FXR 작용제 GW4064와 경쟁할 수 있고, FXR에 대한 GW4064의 활성 작용을 길항하며, 이의 활성은 조제량 의존 관계를 나타내며, IC50 값은 표 1과 같다. 결과적으로 이러한 화합물이 FXR의 길항제라는 것을 설명한다.
실시예 10: TGR5 작용 시험 실시예
1. 실험 목적
TGR5를 순간적으로 형질전환시킨 HEK293 세포용 화합물로 자극한 후, 균질 시간 분해 형광(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence, HTRF)으로 이러한 화합물이 TGR5에 작용하는지 여부를 검출하였다.
2. 실험 원리
TGR5는 담즙산 막 수용체이자 GPCR 패밀리의 멤버로서, 담즙산, 지방류 및당류의 대사에 대해 조절 작용이 있다. TGR5 및 Gs 단백질에 커플링되고, 활성화된 후 아데닐릴시클라제(adenylyl cyclase)를 추가로 활성화시켜, 2차 전달자(second messenger) cAMP를 생성한다. HTRF는 cAMP 함량을 측정하는 방법으로써, 이는 형광공명에너지전달(Fluorescence Resonance Energy Transfer, FRET) 및 시분해형광(Time Resolved Fluorescence, TRF) 2가지 유형의 기술을 결합하였다. Eu를 함유한 크립테이트(cryptate)는 형광 공여체로서, 이의 방출 스펙트럼 및 형광 수용체 여기 스펙트럼은 부분적으로 중첩되고, FRET에 의해 수용체를 유도하여 형광을 생성하지만, Eu의 형광 수명은 길며, TRF에 의해 형광 백그라운드에서 수용체에서 방출되는 형광 신호를 구분할 수 있다. 형광 공여체를 cAMP 특이성 항체와 결합시키고, 동시에 형광 수여체로 cAMP를 표지하며, 이 둘은 항원 항체 특이적 식별 반응을 통해 서로 근접하여 FRET를 생성하지만, 세포에서 생성된 cAMP 항체 결합 부위에 대하여 표지된 cAMP와 경쟁하여 형광 강도를 감소시켰다. 본 실험은 TGR5 작용제 INT777을 양성 대조로 하여, TGR5에 대한 화합물의 작용을 탐구하였다.
3. 실험 샘플
시험 전, 화합물을 DMSO에 용해시켜 모액을 조제하고, 사용시, 배양액을 사용하여 원하는 농도로 희석하였다.
4. 실험 방법
4.1. 테스트될 화합물을 1xPBS로 최종 농도의 2배로 조제조하였다. 여기서, 최종 농도는 100 μM, 10 μM, 1 μM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 0.1 nM 및 DMSO(각각의 웰에 모두 1 %의 DMSO를 함유)이다.
4.2. 세포 처리:
4.2.1. 판크레아틴(pancreatin)으로 세포를 소화한 후, 무 혈청 배양액으로 부유시켰다.
4.2.2. 세포 밀도를 측정하는 동시에 무 혈청 배양액에 IBMX(최종 농도가 500 μM임)를 첨가하고, 세포 수는 웰당 2000/5 μl이다.
4.2.3. 5 μl의 테스트될 화합물을 및 IBMX가 함유된 5 μl의 세포 현탁액을 첨가하여 혼합하고, 은박지로 384 웰 플레이트를 완전 실링하며, 실온 암흑 조건에서 30 분 이하 반응시켰다.
4.3. 검출 기질 배합
4.3.1. 1 μl의 cAMP-d2를 cAMP & cGMP 접합체 및 용해 완충액(conjugates & lysis buffer)으로 20 μl까지 희석시킨다.
4.3.2. 1 μl의 항-cAMP-크립테이트(anti-cAMP-Cryptate)를 cAMP & cGMP 접합체 및 용해 완충액으로 20 μl까지 희석시킨다.
4.3.3. 30분 후, 5 μl(1.3.1) + 5 μl(1.3.2)를 첨가하고, 은박지로 384 웰 플레이트를 완전 실링하여 실온 암흑 조건에서 60분 동안 반응시킨다.
4.4. 60 분 후, Envision2101 다기능 마이크로 플레이트 리더(PerkinElmer) 리딩하였다.
5. 실험 결과
(C1 등 6개의 화합물을 예로 들었지만, 이러한 화합물에 제한되지는 않음)
| 화합물 번호 | FXR(IC50/μM) |
| INT777 | 50.46 |
| C1 | NR |
| C2 | NR |
| C3 | NR |
| C4 | NR |
| C12 | NR |
| C16 | NR |
주: IC50은 FXR 길항 활성에 대한 샘플 약물의 평가이고, 반수 50 % 유효 농도이다. NR은 100 μM의 농도 하에서 활성이 없는 것을 나타낸다.
6. 결과 및 토론
이러한 화합물은 TGR5를 발현하는 HEK293 세포에서 세포 내의 cAMP 누적을 향상시킬 수 없고, 표 2와 같이, 화합물은 FXR의 길항 작용에 대해 선택성이 있는 것을 나타낸다.
실시예 11: CCK-8 시험 실시예
1. 실험 목적
CCK-8 실험으로 화합물의 세포 독성을 평가하였다.
2. 실험 원리
CCK-8는 산화환원반응의 지시약이고, 전자 담체 1-Methoxy PMS가 존재하는 조건에서, 살아 있는 세포의 탈수소효소를 이용하여 테트라졸륨염 WST-8을 촉매하여 포르마잔 염료를 생성하며, 포르마잔 염료의 생성량은 살아 있는 세포의 수량과 선형관계를 이루며, 마이크로 플레이트 리더로 450 nm 파장의 광 흡수 값을 측정하였고, 살아 있는세포 수량을 간접적으로 반영할 수 있다. 따라서 이러한 방법은 일부 생물학적 활성 요소의 활성 검사, 대규모의 항종양 약물 선별, 세포 증식 시험, 세포 독성 시험 및 감수성 시험 등에 사용된다. 이 실험으로 화합물의 세포 독성을 평가하였다.
3. 실험 샘플
시험 전, 화합물을 DMSO에 용해시켜 모액을 조제하고, 사용시 배양액을 사용하여 원하는 농도로 희석한다.
4. 실험 방법
먼저 2 μg의 키메라 플라스미드 LBD(hFXR)-pbind 및 2 μg의 루시페라제 보고 플라스미드를 2Х106 HEK293 세포에 공동으로 형질 감염시키고, 투명 96 웰 플레이트에 접종하며, 24시간 후 배양액을 버리고, 테스트될 화합물(1 %의 DMSO를 함유한 무 혈청 배양액으로 희석함)을 첨가하여 1시간 동안 인큐베이션한 후, FXR 작용제 GW4064(300 nM)를 첨가하여 4시간 동안 자극하며, 각각의 웰에 10 μl의 CCK-8 검출 시약을 첨가하고, 2시간 후 Flextation 기기로 450 nm 및 650 nm(참조 파장으로서)의 흡광도를 측정하였다.
5. 실험결과: (C1 등 6개의 화합물을 예로 들었지만, 이러한 화합물에 제한되지는 않음)
| 화합물 번호 | CCK-8 Assay (30 μM) | CCK-8 Assay (100 μM) |
| C1 | 무 | 무 |
| C2 | 무 | 무 |
| C3 | 무 | 무 |
| C4 | 무 | 무 |
| C12 | 무 | 무 |
| C16 | 무 | 무 |
6. 결과 및 토론
표 3의 실험 결과에 의하면, 이러한 화합물은 30 μM 및 100 μM 농도 하에서 HEK293 세포에 대해 모두 현저한 독성이 없는 것으로 나타났다.
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각각의 문헌이 별도로 인용된 것처럼 본 발명에 참조된다. 이외에, 본 발명의 상기 교시 내용을 열독한 후, 당업자는 본 발명을 다양하게 변경 또는 수정할 수 있으며, 이러한 등가 형태도 본 발명의 청구범위에 의해 정의된 범위 내에 속한다는 것을 이해해야 한다.
Claims (10)
- 일반식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
일반식 I:
R1은 수소, 히드록실기, 할로겐 또는 C1-C6알킬기이고;
R2는 수소, 히드록실기, 할로겐, C1-C6알콕시기, 3원 내지 10원 시클로알콕시기, =O, =N-OH, R-C(=O)-O-이며; R은 치환 또는 비치환된 C1-C8알킬기, C3-C10시클로알킬기, C6-C10아릴기, 5원 내지 7원 헤테로아릴기, RaNH- 또는 RaO-이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C8알킬기, C3-C10시클로알킬기, C6-C10아릴기 및 5원 내지 7원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬기이고;
R5는 수소, 히드록실기, 히드록시메틸기, 포르밀기,로부터 선택되며; X는 NH, O 또는 S이고, Rb는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬기이며;
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 히드록실기 또는 C1-C6알킬기이고;
Z는 -(CH2)-n이며, n은 1, 2 또는 3이고;
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며;
각각의 *는 독립적으로 R 배열, S 배열 또는 라세미를 나타내고;
상기 치환은 기의 수소가 히드록실기, 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 카복실기(-COOH), 설폰산기(-SO2OH)로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 치환됨을 지칭하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
R1은 수소 또는 히드록실기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
R2는 히드록실기, R-C(=O)-O-이고; R은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, C3-C8시클로알킬기, C6-C10아릴기, 5원 내지 7원 헤테로아릴기, RaNH- 또는 RaO-이며; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬기이고;
상기 치환은 기의 수소가 할로겐, C1-C6알킬기 및 C1-C6알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 치환됨을 지칭하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C4알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
R5는 히드록시메틸기, 포르밀기,로부터 선택되고; X는 NH 또는 O이며, Rb는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬기이고;
상기 치환은 기의 수소가 C1-C4알킬기, 카복실기(-COOH), 설폰산기(-SO2OH)로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 치환됨을 지칭하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸기 또는 에틸기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기 또는 이소부틸기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
상기 화합물은,
또는인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 있어서,
상기 방법은을 원료로, 3 번 히드록실기에 에스터기를 도입하고, 수소화하여 17번 카복실기의 벤질 보호기를 제거한 후, 카복실기에 아미노산 기를 도입하여 제1항에 따른 화합물을 얻으며, 식에서, 각각의 치환기는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
- 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물. - (i) 파네소이드 유도체 X 수용체(FXR) 길항제를 제조하거나; 또는
(ii) 대사성 질환을 치료하는 약물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제9항에 따른 약물 조성물의 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710841681.8A CN109517022B (zh) | 2017-09-18 | 2017-09-18 | 五环三萜类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
| CN201710841681.8 | 2017-09-18 | ||
| PCT/CN2018/106012 WO2019052560A1 (zh) | 2017-09-18 | 2018-09-17 | 五环三萜类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200043485A true KR20200043485A (ko) | 2020-04-27 |
| KR102402502B1 KR102402502B1 (ko) | 2022-05-26 |
Family
ID=65722441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207010183A Active KR102402502B1 (ko) | 2017-09-18 | 2018-09-17 | 펜타사이클릭트리테르펜계 화합물 및 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 용도 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11192916B2 (ko) |
| EP (1) | EP3686212B1 (ko) |
| JP (1) | JP7029542B2 (ko) |
| KR (1) | KR102402502B1 (ko) |
| CN (1) | CN109517022B (ko) |
| WO (1) | WO2019052560A1 (ko) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110563792A (zh) * | 2019-09-09 | 2019-12-13 | 南开大学 | G蛋白偶联胆汁酸受体激动剂及其应用 |
| CN112694514B (zh) * | 2019-10-23 | 2022-09-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 五环三萜类tgr5受体激动剂、其制备方法和用途 |
| CN111777657B (zh) * | 2020-07-21 | 2021-08-10 | 丽水市中医院 | 一种皂苷化合物及其制备方法与应用 |
| CN115873061A (zh) * | 2021-09-28 | 2023-03-31 | 中国医学科学院药物研究所 | 齐墩果酸12-o-取代乙酸酯化合物及其制备方法及用途 |
| CN115873060A (zh) * | 2021-09-28 | 2023-03-31 | 中国医学科学院药物研究所 | 12-o-苯甲酸酯齐墩果酸类化合物及其制备与用途 |
| CN117143170A (zh) * | 2022-05-23 | 2023-12-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 肠道靶向五环三萜类tgr5受体激动剂及其制备方法和用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104910239A (zh) * | 2014-03-14 | 2015-09-16 | 中国科学院上海药物研究所 | 五环三萜类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0943620B1 (en) * | 1998-03-18 | 2005-11-16 | Dabur Pharma Ltd. | Betulinic acid derivatives for inhibiting cancer growth |
| ATE267837T1 (de) | 1999-09-09 | 2004-06-15 | Dabur Res Foundation | Betulinsäure-derivate mit antiangiogener wirkung, verfahren zur herstellung solcher derivate und deren verwendung für die behandlung tumorassoziierter angiogenese |
| WO2005022167A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | The University Of North Carolina At Greensboro | Compounds that act to modulate insect growth and methods and systems for identifying such compounds |
| CN101337984A (zh) * | 2008-08-13 | 2009-01-07 | 中国药科大学 | 熊果烷型五环三萜氨基酸衍生物、其制备方法及其医药用途 |
| CN101519423B (zh) | 2009-03-17 | 2011-07-06 | 严洁 | 白桦酸类似物、其制备方法和用途 |
| RU2430105C1 (ru) * | 2010-03-30 | 2011-09-27 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (статус государственного учреждения) | Калиевая соль карбоксиметилового эфира 3-окси-урсан-12-ен-28-овой кислоты, обладающая гепатопротекторной, антиоксидантной и противовоспалительной активностью |
| ES2552657T3 (es) | 2010-05-26 | 2015-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias |
| WO2014071506A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Bioniche Life Sciences Inc. | Compounds for reducing glucocorticoids, and methods of treatment thereof |
| US9637516B2 (en) | 2012-12-31 | 2017-05-02 | Hetero Research Foundation | Betulinic acid proline derivatives as HIV inhibitors |
| CN104725456A (zh) * | 2013-12-24 | 2015-06-24 | 中国药科大学 | 五环三萜类胆固醇酯转运蛋白抑制剂、其药物组合物及医药用途 |
| CN104910238B (zh) | 2014-03-14 | 2017-08-11 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类五环三萜类化合物及其在制备治疗阿尔兹海默病的药物中的用途 |
| WO2016086453A1 (zh) | 2014-12-04 | 2016-06-09 | 中国药科大学 | 五环三萜类胆固醇酯转运蛋白抑制剂、其药物组合物及医药用途 |
| CN104877000A (zh) * | 2015-06-25 | 2015-09-02 | 广西壮族自治区中国科学院广西植物研究所 | 乌苏酸衍生物及其制备方法和应用 |
| WO2017017630A1 (en) | 2015-07-28 | 2017-02-02 | Hetero Research Foundation | Novel betulinic substituted amide derivatives as hiv inhibitors |
| FR3042413B1 (fr) | 2015-10-20 | 2019-07-12 | Valbiotis | Composition comprenant un melange de molecules extraites de chrysanthellum indicum et de cynara scolymus et utilisation pour agir sur le metabolisme glucidique et/ou lipidique |
-
2017
- 2017-09-18 CN CN201710841681.8A patent/CN109517022B/zh active Active
-
2018
- 2018-09-17 KR KR1020207010183A patent/KR102402502B1/ko active Active
- 2018-09-17 WO PCT/CN2018/106012 patent/WO2019052560A1/zh not_active Ceased
- 2018-09-17 JP JP2020537276A patent/JP7029542B2/ja active Active
- 2018-09-17 US US16/648,123 patent/US11192916B2/en active Active
- 2018-09-17 EP EP18856706.9A patent/EP3686212B1/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104910239A (zh) * | 2014-03-14 | 2015-09-16 | 中国科学院上海药物研究所 | 五环三萜类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3686212A1 (en) | 2020-07-29 |
| CN109517022A (zh) | 2019-03-26 |
| EP3686212A4 (en) | 2021-06-09 |
| EP3686212B1 (en) | 2023-11-01 |
| US11192916B2 (en) | 2021-12-07 |
| CN109517022B (zh) | 2022-09-13 |
| JP7029542B2 (ja) | 2022-03-03 |
| WO2019052560A1 (zh) | 2019-03-21 |
| KR102402502B1 (ko) | 2022-05-26 |
| JP2020534358A (ja) | 2020-11-26 |
| US20200231623A1 (en) | 2020-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102402502B1 (ko) | 펜타사이클릭트리테르펜계 화합물 및 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 용도 | |
| CN110003301A (zh) | 用于治疗和/或预防fxr和tgr5/gpbar1介导的疾病的胆烷衍生物 | |
| DE69523622T2 (de) | Diastereomerenreine 3-oxo und 3-thioxo-4-aza-androstanderivate und ihre verwendung als antiandrogene | |
| CN104910239B (zh) | 五环三萜类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| JP6842474B2 (ja) | ステロイド系化合物、当該化合物を含む組成物及びその使用 | |
| Gaši et al. | Synthesis and biological evaluation of some 17-picolyl and 17-picolinylidene androst-5-ene derivatives | |
| Qian et al. | Discovery of novel cholic acid derivatives as highly potent agonists for G protein-coupled bile acid receptor | |
| Huang et al. | Straightforward synthesis of steroidal selenocyanates through oxidative umpolung selenocyanation of steroids and their antitumor activity | |
| Wankhede et al. | Synthesis of novel isoxazole-linked steroidal glycoconjugates—an application of a novel steroidal nitrile oxide | |
| Fousteris et al. | 20-Aminosteroids as a novel class of selective and complete androgen receptor antagonists and inhibitors of prostate cancer cell growth | |
| Li et al. | Hyperxylones A and B, two polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols with a benzoyl substituted bicyclo [3.2. 1] octane core from Hypericum beanii | |
| Regalado et al. | Acanthifoliosides, minor steroidal saponins from the Caribbean sponge Pandaros acanthifolium | |
| Tan et al. | Oldhamine A, a novel alkaloid from Daphniphyllum oldhami | |
| CN116514893B (zh) | 甾类化合物、其制备方法和应用 | |
| Niu et al. | Development of triphenylamine-based fluorescent probe with a large Stokes’ shift suitable for locating mitochondria | |
| KR20250116731A (ko) | 갑상선 호르몬 β 수용체 작용제, 그 결정형, 제조 방법 및 용도 | |
| EP3245184A1 (en) | Dehydroabietic acid (dhaa) derivatives for use as ion channel openers | |
| Ledneczki et al. | Discovery of novel steroid-based histamine H3 receptor antagonists/inverse agonists | |
| Pandya et al. | Synthesis of sterically encumbered 11β-aminoprogesterone derivatives and evaluation as 11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors and mineralocorticoid receptor antagonists | |
| Del Fueyo et al. | C (16)-C (22) oxygen-bridged analogues of ceDAF-12 and LXR ligands | |
| US11059853B2 (en) | Crystalline or amorphous form of steroid derivative FXR agonist, preparation method therefor and use thereof | |
| CN116768773B (zh) | 一种胆固醇衍生物及其制备方法和应用 | |
| Hasan et al. | Syntheses and CD studies of 5α‐cholesteno [3, 2‐d]‐,‐[2, 3‐d]‐and‐[3, 4‐d] pyrimidines | |
| CN120554435A (zh) | 一种侧链含嘧啶结构的甾体类化合物及其制备方法和应用 | |
| RU2800751C2 (ru) | Кристаллическая или аморфная форма агонистов fxr, представляющих собой производные стероидов, способ их получения и их применение |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20200408 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20200408 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20211117 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20220519 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20220523 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20220524 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration |