KR20200044044A - 항체-약물 콘주게이트의 제제 및 그 동결 건조 방법 - Google Patents

항체-약물 콘주게이트의 제제 및 그 동결 건조 방법 Download PDF

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Abstract

(ⅰ) 하기 식 (식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다) 으로 나타내는 약물 링커와 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 콘주게이트, (ⅱ) 히스티딘 완충제, (ⅲ) 수크로오스 또는 트레할로오스, 및, (ⅳ) 계면 활성제를 포함하는 의약 조성물, 그리고 그 의약 조성물의 동결 건조 방법.

Description

항체-약물 콘주게이트의 제제 및 그 동결 건조 방법
본 발명은, 특정한 항체-약물 콘주게이트의 제제 및 그 동결 건조 방법에 관한 것이다.
암세포 표면에 발현하며, 또한 세포에 내재화할 수 있는 항원에 결합하는 항체에, 세포 독성을 갖는 약물을 결합시킨 항체-약물 콘주게이트 (Antibody-Drug Conjugate ; ADC) 는, 암세포에 선택적으로 약물을 송달할 수 있음으로써, 암세포 내에 약물을 축적시키고, 암세포를 사멸시키는 것을 기대할 수 있다 (비특허문헌 1 ∼ 5).
항체-약물 콘주게이트의 하나로서, 항체와 토포이소머라아제 I 저해제인 엑사테칸을 구성 요소로 하는 항체-약물 콘주게이트가 알려져 있다 (특허문헌 1 ∼ 8, 비특허문헌 6, 7). 이들 항체-약물 콘주게이트는, 우수한 항종양 효과와 안전성을 갖는 점에서, 현재, 임상 시험이 진행중이다.
항체-약물 콘주게이트의 제제로는, 메이탄시노이드를 구성 요소로 하는 항체-약물 콘주게이트의 제제 (특허문헌 9 ∼ 12), 모노메틸오리스타틴 E 를 구성 요소로 하는 항체-약물 콘주게이트의 제제 (특허문헌 13 ∼ 15), 및 SN-38 을 구성 요소로 하는 항체-약물 콘주게이트의 제제 (특허문헌 16) 등이 알려져 있다.
국제 공개 제2014/057687호 국제 공개 제2014/061277호 국제 공개 제2015/098099호 국제 공개 제2015/115091호 국제 공개 제2015/146132호 국제 공개 제2015/155976호 국제 공개 제2015/155998호 국제 공개 제2018/135501호 국제 공개 제2004/004639호 국제 공개 제2004/110498호 국제 공개 제2007/019232호 국제 공개 제2015/059147호 국제 공개 제2010/081004호 국제 공개 제2014/143765호 국제 공개 제2015/157286호 국제 공개 제2014/092804호
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항체 제제에 있어서의 응집체의 형성 및 분해물의 생성은, 그 제제의 투여를 받는 환자에게 면역원성이나 정맥 장해를 주는 요인이 되는 등, 의료상, 바람직하지 않은 영향을 미친다. 따라서, 항체의 제제화에 있어서는, 응집체의 형성 및 분해물의 생성을 억제할 것이 요구되고 있고, 여러 가지 의약 조성물 (예를 들어, 수성 주사제 및 동결 건조 주사제 등) 이 검토되고 있다.
그러나, 항체-약물 콘주게이트의 제제화에 있어서는, 항체 부분뿐만 아니라 약물 링커 부분 특유의 물성도 고려해야 해서, 보다 복잡한 검토가 필요해진다.
또, 수크로오스나 트레할로오스를 함유하는 수용액으로부터 동결 건조 주사제를 조제하는 경우에는, (1) 1 차 건조시키는 프로세스가 장시간이 되는 점, (2) 동결 건조 케이크에 쉬링크가 생기기 쉬워지는 점 등의 문제점이 있다.
본 발명은, 특정한 항체-약물 콘주게이트에 있어서, 응집체의 형성 및 분해물의 생성을 억제한 의약 조성물 (특히 수성 주사제 및 동결 건조 주사제), 그리고 수용액으로부터 동결 건조 주사제로의 효율적인 동결 건조 방법을 제공하는 것이 주된 과제이다.
본 발명자들은, 특정한 항체-약물 콘주게이트에 있어서, 응집체의 형성 및 분해물의 생성을 억제한 의약 조성물 (특히 수성 주사제 및 동결 건조 주사제) 을 알아내었다. 또, 수용액으로부터 동결 건조 주사제로의 효율적인 동결 건조 방법을 알아내었다.
즉, 본 발명은,
[1]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 수크로오스 또는 트레할로오스, 및,
(ⅳ) 계면 활성제
를 포함하는, 의약 조성물 ;
(여기서, 그 항체-약물 콘주게이트는, 다음 식
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와, 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 콘주게이트이다).
[2]
계면 활성제가 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20 인, [1] 에 기재된 의약 조성물.
[3]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 3 ∼ 80 mmol 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 24 ∼ 320 mg 의 수크로오스 또는 트레할로오스, 및,
(ⅳ) 0.05 ∼ 1.6 mg 의 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20
을 포함하는, [1] 또는 [2] 에 기재된 의약 조성물.
[4]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 10 ∼ 40 mmol 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스 또는 100 mg 의 트레할로오스 수화물, 및,
(ⅳ) 0.2 ∼ 0.4 mg 의 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20
을 포함하는, [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[5]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 수크로오스, 및,
(ⅳ) 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20
을 포함하는, [1] 또는 [2] 에 기재된 의약 조성물.
[6]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 3 ∼ 80 mmol 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 24 ∼ 320 mg 의 수크로오스, 및,
(ⅳ) 0.05 ∼ 1.6 mg 의 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20
을 포함하는, [1], [2] 또는 [5] 에 기재된 의약 조성물.
[7]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 10 ∼ 40 mmol 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 및,
(ⅳ) 0.2 ∼ 0.4 mg 의 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20
을 포함하는, [1], [2], [5] 또는 [6] 에 기재된 의약 조성물.
[8]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 10 또는 25 mmol 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 및,
(ⅳ) 0.2 또는 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20
을 포함하는, [1] 내지 [7] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[9]
항체-약물 콘주게이트가 물에 20 mg/㎖ 의 농도로 용해되어 있는 상태에서의 pH 가 4.0 ∼ 7.0 인, [1] 내지 [8] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[10]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 2 내지 8 개의 범위인, [1] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[11]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 또는 항 GPR20 항체인, [1] 내지 [10] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[12]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체인, [11] 에 기재된 의약 조성물.
[13]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 서열 번호 1 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [12] 에 기재된 의약 조성물.
[14]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [12] 또는 [13] 에 기재된 의약 조성물.
[15]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 25 mmol 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 및,
(ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80
을 포함하고, 그 항체-약물 콘주게이트가 물에 20 mg/㎖ 의 농도로 용해되어 있는 상태에서의 pH 가 5.5 인, [12] 내지 [14] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[16]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 0.89 mg 의 L-히스티딘, 및 4.04 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, [12] 내지 [14] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[17]
(ⅰ) 100 mg 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 4.45 mg 의 L-히스티딘, 및 20.2 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 450 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 1.5 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, [12] 내지 [14] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[18]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 HER3 항체인, [11] 에 기재된 의약 조성물.
[19]
항 HER3 항체가, 서열 번호 3 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 4 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체인, [18] 에 기재된 의약 조성물.
[20]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [18] 또는 [19] 에 기재된 의약 조성물.
[21]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 25 mmol 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 및,
(ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 20
을 포함하고, 그 항체-약물 콘주게이트가 물에 20 mg/㎖ 의 농도로 용해되어 있는 상태에서의 pH 가 5.4 인, [18] 내지 [20] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[22]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 0.81 mg 의 L-히스티딘, 및 4.14 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 20 을 포함하는, [18] 내지 [20] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[23]
(ⅰ) 100 mg 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 4.06 mg 의 L-히스티딘, 및 20.7 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 450 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 1.5 mg 의 폴리소르베이트 20 을 포함하는, [18] 내지 [20] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[24]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 TROP2 항체인, [11] 에 기재된 의약 조성물.
[25]
항 TROP2 항체가, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체인, [24] 에 기재된 의약 조성물.
[26]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3 내지 5 개의 범위인, [24] 또는 [25] 에 기재된 의약 조성물.
[27]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 10 mmol 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 및,
(ⅳ) 0.2 또는 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80
을 포함하고, 그 항체-약물 콘주게이트가 물에 20 mg/㎖ 의 농도로 용해되어 있는 상태에서의 pH 가 6.0 인, [24] 내지 [26] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[28]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 0.78 mg 의 L-히스티딘, 및 1.05 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 0.2 또는 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, [24] 내지 [26] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[29]
(ⅰ) 100 mg 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 3.88 mg 의 L-히스티딘, 및 5.26 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 450 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 1.0 또는 1.5 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, [24] 내지 [26] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[30]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 B7-H3 항체인, [11] 에 기재된 의약 조성물.
[31]
항 B7-H3 항체가, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체인, [30] 에 기재된 의약 조성물.
[32]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3 내지 5 개의 범위인, [30] 또는 [31] 에 기재된 의약 조성물.
[33]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 10 mmol 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 및,
(ⅳ) 0.2 또는 0.3 mg 의 폴리소르베이트 20
을 포함하고, 그 항체-약물 콘주게이트가 물에 20 mg/㎖ 의 농도로 용해되어 있는 상태에서의 pH 가 5.9 인, [30] 내지 [32] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[34]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 0.65 mg 의 L-히스티딘, 및 1.22 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 0.2 또는 0.3 mg 의 폴리소르베이트 20 을 포함하는, [30] 내지 [32] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[35]
(ⅰ) 100 mg 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 3.23 mg 의 L-히스티딘, 및 6.12 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 450 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 1.0 또는 1.5 mg 의 폴리소르베이트 20 을 포함하는, [30] 내지 [32] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[36]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 GPR20 항체인, [11] 에 기재된 의약 조성물.
[37]
항 GPR20 항체가, 서열 번호 9 에 기재된 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체인, [36] 에 기재된 의약 조성물.
[38]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [36] 또는 [37] 에 기재된 의약 조성물.
[39]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 10 mmol 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 및,
(ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80
을 포함하고, 그 항체-약물 콘주게이트가 물에 20 mg/㎖ 의 농도로 용해되어 있는 상태에서의 pH 가 5.4 인, [36] 내지 [38] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[40]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 0.32 mg 의 L-히스티딘, 및 1.66 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, [36] 내지 [38] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[41]
(ⅰ) 100 mg 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 1.62 mg 의 L-히스티딘, 및 8.29 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 450 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 1.5 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, [36] 내지 [38] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[42]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 0.89 mg 의 L-히스티딘, 및 4.04 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, 의약 조성물 ;
(여기서, 그 항체-약물 콘주게이트는, 다음 식
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와, 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 콘주게이트이다).
[43]
(ⅰ) 100 mg 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 4.45 mg 의 L-히스티딘, 및 20.2 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 450 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 1.5 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, [42] 에 기재된 의약 조성물.
[44]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [42] 또는 [43] 에 기재된 의약 조성물.
[45]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체인, [42] 내지 [44] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[46]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [45] 에 기재된 의약 조성물.
[47]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [45] 에 기재된 의약 조성물.
[48]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 0.81 mg 의 L-히스티딘, 및 4.14 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 20 을 포함하는, 의약 조성물 ;
(여기서, 그 항체-약물 콘주게이트는, 다음 식
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와, 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 콘주게이트이다).
[49]
(ⅰ) 100 mg 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 4.06 mg 의 L-히스티딘, 및 20.7 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 450 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 1.5 mg 의 폴리소르베이트 20 을 포함하는, [48] 에 기재된 의약 조성물.
[50]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [48] 또는 [49] 에 기재된 의약 조성물.
[51]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 HER3 항체인, [48] 내지 [50] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[52]
항 HER3 항체가, 서열 번호 3 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 4 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [51] 에 기재된 의약 조성물.
[53]
항 HER3 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [52] 에 기재된 의약 조성물.
[54]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 0.78 mg 의 L-히스티딘, 및 1.05 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 0.2 또는 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, 의약 조성물 ;
(여기서, 그 항체-약물 콘주게이트는, 다음 식
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와, 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 콘주게이트이다).
[55]
(ⅰ) 100 mg 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 3.88 mg 의 L-히스티딘, 및 5.26 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 450 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 1.0 또는 1.5 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, [54] 에 기재된 의약 조성물.
[56]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3 내지 5 개의 범위인, [54] 또는 [55] 에 기재된 의약 조성물.
[57]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 TROP2 항체인, [54] 내지 [56] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[58]
항 TROP2 항체가, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [57] 에 기재된 의약 조성물.
[59]
항 TROP2 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [58] 에 기재된 의약 조성물.
[60]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 0.65 mg 의 L-히스티딘, 및 1.22 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 0.2 또는 0.3 mg 의 폴리소르베이트 20 을 포함하는, 의약 조성물 ;
(여기서, 그 항체-약물 콘주게이트는, 다음 식
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와, 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 콘주게이트이다).
[61]
(ⅰ) 100 mg 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 3.23 mg 의 L-히스티딘, 및 6.12 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 450 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 1.0 또는 1.5 mg 의 폴리소르베이트 20 을 포함하는, [60] 에 기재된 의약 조성물.
[62]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3 내지 5 개의 범위인, [60] 또는 [61] 에 기재된 의약 조성물.
[63]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 B7-H3 항체인, [60] 내지 [62] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[64]
항 B7-H3 항체가, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [63] 에 기재된 의약 조성물.
[65]
항 B7-H3 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [64] 에 기재된 의약 조성물.
[66]
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 0.32 mg 의 L-히스티딘, 및 1.66 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, 의약 조성물 ;
(여기서, 그 항체-약물 콘주게이트는, 다음 식
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와, 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 콘주게이트이다).
[67]
(ⅰ) 100 mg 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 1.62 mg 의 L-히스티딘, 및 8.29 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 450 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 1.5 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, [66] 에 기재된 의약 조성물.
[68]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [66] 또는 [67] 에 기재된 의약 조성물.
[69]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 GPR20 항체인, [66] 내지 [68] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[70]
항 GPR20 항체가, 서열 번호 9 에 기재된 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [69] 에 기재된 의약 조성물.
[71]
항 GPR20 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [70] 에 기재된 의약 조성물.
[72]
주사제인, [1] 내지 [71] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[73]
수성 주사제인, [72] 에 기재된 의약 조성물.
[74]
항체-약물 콘주게이트의 농도가 20 mg/㎖ 인, [73] 에 기재된 의약 조성물.
[75]
동결된, [73] 또는 [74] 에 기재된 의약 조성물.
[76]
동결 건조 주사제인, [72] 에 기재된 의약 조성물.
[77]
갈색 바이알에 격납된, [76] 에 기재된 의약 조성물.
[78]
암의 치료용인, [1] 내지 [77] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[79]
(1) 소정량의,
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 수크로오스 또는 트레할로오스, 및,
(ⅳ) 계면 활성제
를 포함하는 수용액을 조제하는 공정,
(2) 필요에 따라, 수용액의 pH 를 소정의 값으로 조정하는 공정, 이어서,
(3) 수용액을 동결 건조시키는 공정
을 포함하는, [76] 에 기재된 의약 조성물의 제조 방법.
[80]
수용액을 동결 건조시키는 공정이, 수용액의 공융점 부근의 선반 온도에서 어닐링하는 프로세스를 포함하는, [79] 에 기재된 제조 방법 ;
(여기서, 공융점 부근이란, 공융점보다 1.5 ℃ 낮은 온도부터, 공융점보다 1.5 ℃ 높은 온도의 범위를 나타낸다).
[81]
수용액을 동결 건조시키는 공정이, 수용액의 공융점과 동일한 선반 온도에서 어닐링하는 프로세스를 포함하는, [80] 에 기재된 제조 방법.
[82]
공융점보다 5 ℃ 낮은 선반 온도에서 어닐링을 실시한 경우와 비교하여, 1 차 건조시키는 프로세스의 시간이 단축되는 것을 특징으로 하는, [80] 또는 [81] 에 기재된 제조 방법.
[83]
공융점보다 5 ℃ 낮은 선반 온도에서 어닐링을 실시한 경우와 비교하여, 보다 쉬링크가 적은 동결 건조 케이크가 얻어지는 것을 특징으로 하는, [80] 내지 [82] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[84]
수용액을 동결 건조시키는 공정이, -4 ∼ -1 ℃ 의 선반 온도에서 어닐링하는 프로세스를 포함하는, [79] 에 기재된 제조 방법.
[85]
수용액을 동결 건조시키는 공정이, -4 ∼ -2 ℃ 의 선반 온도에서 어닐링하는 프로세스를 포함하는, [79] 에 기재된 제조 방법.
[86]
수용액을 동결 건조시키는 공정이, -2.5 ℃ 의 선반 온도에서 어닐링하는 프로세스를 포함하는, [79] 에 기재된 제조 방법.
[87]
수용액을 동결 건조시키는 공정이, -5 ∼ 5 ℃ 의 선반 온도 또한 5 ∼ 15 Pa 의 진공하에서 1 차 건조시키는 프로세스를 추가로 포함하는, [84] 내지 [86] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[88]
수용액을 동결 건조시키는 공정이, 0 ℃ 의 선반 온도 또한 10 Pa 의 진공하에서 1 차 건조시키는 프로세스를 추가로 포함하는, [84] 내지 [86] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[89]
수용액을 동결 건조시키는 공정이, 40 ∼ 50 ℃ 의 선반 온도 또한 5 ∼ 15 Pa 의 진공하에서 2 차 건조시키는 프로세스를 추가로 포함하는, [87] 또는 [88] 에 기재된 제조 방법.
[90]
수용액을 동결 건조시키는 공정이, 45 ℃ 의 선반 온도 또한 10 Pa 의 진공하에서 2 차 건조시키는 프로세스를 추가로 포함하는, [87] 또는 [88] 에 기재된 제조 방법.
[91]
[42] 또는 [43] 의 의약 조성물과, 주사 용수를 포함하는, 키트.
[92]
주사 용수가 앰플에 격납되어 있는, [91] 에 기재된 키트.
[93]
수크로오스 또는 트레할로오스를 함유하는 수용액의 공융점 부근의 선반 온도에서 어닐링하는 프로세스를 포함하는, 동결 건조 주사제의 제조 방법 ; (여기서, 공융점 부근이란, 공융점보다 1.5 ℃ 낮은 온도부터, 공융점보다 1.5 ℃ 높은 온도의 범위를 나타낸다).
[94]
수크로오스 또는 트레할로오스를 함유하는 수용액의 공융점과 동일한 선반 온도에서 어닐링하는 프로세스를 포함하는, 동결 건조 주사제의 제조 방법.
에 관한 것이다.
본 발명에 의해, 특정한 항체-약물 콘주게이트에 있어서, 응집체의 형성 및 분해물의 생성을 억제한 의약 조성물 (특히 수성 주사제 및 동결 건조 주사제), 그리고, 수용액으로부터 동결 건조 주사제로의 효율적인 동결 건조 방법을 제공할 수 있다.
도 1 은, 항 HER2 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 1) 을 나타낸 도면이다.
도 2 는, 항 HER2 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 2) 을 나타낸 도면이다.
도 3 은, 부형제 스크리닝에 관한 도면이다. 가로축에 각 처방에서의 시간 추이, 세로축에 응집체의 함유율을 나타내고 있다.
도 4 는, 완충제 스크리닝에 관한 도면이다. 가로축에 각 처방에서의 시간 추이, 세로축에 응집체의 함유율을 나타내고 있다.
도 5 는, pH 스크리닝에 관한 도면이다. 가로축에 각 처방에서의 시간 추이, 세로축에 응집체의 함유율을 나타내고 있다.
도 6 은, pH 스크리닝에 관한 도면이다. 가로축에 각 처방에서의 시간 추이, 세로축에 NPI 의 함유율을 나타내고 있다.
도 7 은, 계면 활성제 스크리닝에 관한 도면이다. 가로축에 각 처방에서의 시간 추이, 세로축에 10 ㎜ 미만의 불용성 미립자수의 함유율을 나타내고 있다. 여기서, 「PS」는 폴리소르베이트를 의미하고, 「PS20」은 폴리소르베이트 20 을 의미하고, 「PS80」은 폴리소르베이트 80 을 의미한다.
도 8 은, 바이알 검토에 관한 도면이다. 가로축에 광 조사량, 세로축에 응집체의 함유율을 나타내고 있다.
도 9 는, 바이알 검토에 관한 도면이다. 가로축에 광 조사량, 세로축에 IoP 의 함유율을 나타내고 있다.
도 10 은, 1 차 건조 프로세스에 있어서의 선반 온도와 고 (庫) 내 진공도를 변동시켰을 때의 수용액 (1) 의 제품 온도의 등고선도이다.
도 11 은, 1 차 건조 프로세스에 있어서의 선반 온도와 고 (庫) 내 진공도를 변동시켰을 때의 수용액 (1) 의 건조 시간의 등고선도이다.
도 12 는, 선반 온도를 -7 ℃ 내지 0.5 ℃ 의 범위에서 어닐링을 실시하고 동결 건조시킨 경우의 제품 온도 (어닐링시) 와 동결 건조 케이크의 형상을 나타낸 도면이다.
도 13 은, 캐필러리 시차 주사 열량계에 의한, 항체-약물 콘주게이트 (1) 의 열 변성을 나타낸 도면이다.
도 14 는, 항 HER3 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 3) 을 나타낸 도면이다.
도 15 는, 항 HER3 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 4) 을 나타낸 도면이다.
도 16 은, 항 TROP2 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 5) 을 나타낸 도면이다.
도 17 은, 항 TROP2 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 6) 을 나타낸 도면이다.
도 18 은, 항 B7-H3 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 7) 을 나타낸 도면이다.
도 19 는, 항 B7-H3 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 8) 을 나타낸 도면이다.
도 20 은, 항 GPR20 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 9) 을 나타낸 도면이다.
도 21 은, 항 GPR20 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 10) 을 나타낸 도면이다.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 바람직한 형태에 대하여 도면을 참조하면서 설명한다. 또한, 이하에 설명하는 실시형태는, 본 발명의 대표적인 실시형태의 일례를 나타낸 것으로, 이것에 의해 본 발명의 범위가 좁게 해석되는 경우는 없다.
[항체-약물 콘주게이트]
본 발명에 있어서 사용되는 항체-약물 콘주게이트는, 다음 식
[화학식 7]
Figure pct00007
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와, 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 콘주게이트이다.
본 발명에 있어서는, 항체-약물 콘주게이트 중, 링커 및 약물로 이루어지는 부분 구조를 「약물 링커」라고 한다. 이 약물 링커는 항체의 사슬 사이의 디술파이드 결합 부위 (2 지점의 중사슬-중사슬 사이, 및 2 지점의 중사슬-경사슬 사이) 에 있어서 생긴 티올기 (바꿔 말하면, 시스테인 잔기의 황 원자) 에 결합하고 있다.
본 발명의 약물 링커는, 토포이소머라아제 I 저해제인 엑사테칸 (IUPAC 명 : (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-1,2,3,9,12,15-헥사하이드로-9-하이드록시-4-메틸-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온, (화학명 : (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온으로서 나타낼 수도 있다)) 을 구성 요소로 하고 있다. 엑사테칸은, 다음 식
[화학식 8]
Figure pct00008
으로 나타내는, 항종양 효과를 갖는 캄프토테신 유도체이다.
본 발명에 있어서 사용되는 항체-약물 콘주게이트는, 다음 식으로 나타낼 수도 있다.
[화학식 9]
Figure pct00009
여기서, 약물 링커는 항체와 티오에테르 결합에 의해 결합하고 있다. 또, n 은 이른바 평균 약물 결합수 (DAR ; Drug-to-Antibody Ratio) 와 동일한 의미이고, 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수를 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘주게이트는, 암세포 내로 이행한 후에, 다음 식
[화학식 10]
Figure pct00010
으로 나타내는 토포이소머라아제 I 저해 작용을 갖는 화합물 (이하, 「화합물 (1)」이라고 한다.) 을 방출함으로써, 항종양 효과를 발휘한다.
화합물 (1) 은, 본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘주게이트의 링커 부분이 절단됨으로써 생긴다고 생각되는, 다음 식
[화학식 11]
Figure pct00011
으로 나타내는 화합물의 아미날 구조가 분해함으로써 생긴다고 생각된다.
본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘주게이트는, 바이스탠더 효과를 갖는 것도 알려져 있다 (Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046).
이 바이스탠더 효과는, 본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘주게이트가, 표적 발현 암세포에 내재화한 후, 방출된 화합물 (1) 이, 표적을 발현하고 있지 않은 근방의 암세포에 대해서도 항종양 효과를 미침으로써 발휘된다.
[항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체]
본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체는, 어느 종에서 유래해도 되지만, 바람직하게는, 인간, 래트, 마우스, 및 토끼에서 유래하는 항체이다. 항체가 인간 이외의 종에서 유래하는 경우에는, 주지의 기술을 사용하여, 키메라화 또는 인간화하는 것이 바람직하다. 본 발명의 항체는, 폴리클로날 항체여도 되고, 모노클로날 항체여도 되지만, 모노클로날 항체가 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체는, 바람직하게는 암세포를 표적으로 할 수 있는 성질을 갖는 것이고, 암세포를 인식할 수 있는 특성, 암세포에 결합할 수 있는 특성, 암세포 내에 받아들여져 내재화하는 특성, 및/또는 암세포에 대한 살세포 활성 등을 구비하고 있는 것이 바람직하다.
항체의 암세포에 대한 결합성은, 플로우 사이토메트리를 사용하여 확인할 수 있다. 암세포 내에 대한 항체의 받아들임은, (1) 치료 항체에 결합하는 2 차 항체 (형광 표지) 를 사용하여 세포 내에 받아들여진 항체를 형광 현미경으로 가시화하는 어세이 (Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761), (2) 치료 항체에 결합하는 2 차 항체 (형광 표지) 를 사용하여 세포 내에 받아들여진 형광량을 측정하는 어세이 (Molecular Biology of the Cell Vol.15, 5268-5282, December 2004), 또는 (3) 치료 항체에 결합하는 이뮤노톡신을 사용하여, 세포 내에 받아들여지면 독소가 방출되어 세포 증식이 억제된다고 하는 Mab-ZAP 어세이 (Bio Techniques 28 : 162-165, January 2000) 를 사용하여 확인할 수 있다. 이뮤노톡신으로는, 디프테리아 독소의 촉매 영역과 프로테인 G 의 리콤비넌트 복합 단백질도 사용 가능하다.
항체의 항종양 활성은, in vitro 에서는, 세포의 증식의 억제 활성을 측정함으로써 확인할 수 있다. 예를 들어, 항체의 표적 단백질을 과잉 발현하고 있는 암세포주를 배양하고, 배양계에 여러 가지 농도로 항체를 첨가하여, 포커스 형성, 콜로니 형성 및 스페로이드 증식에 대한 억제 활성을 측정할 수 있다. in vivo 에서는, 예를 들어, 표적 단백질을 고발현하고 있는 암세포주를 이식한 누드 마우스에 항체를 투여하고, 암세포의 변화를 측정함으로써, 항종양 활성을 확인할 수 있다.
항체 자체가 항종양 효과를 갖는 것은, 바람직하지만, 항체-약물 콘주게이트는 항종양 효과를 발휘하는 화합물을 결합시키고 있기 때문에, 항체 자체의 항종양 효과는 필수는 아니다. 항종양성 화합물의 세포 장해성을 암세포에 있어서 특이적·선택적으로 발휘시키는 목적에서는, 항체가 내재화하여 암세포 내로 이행하는 성질이 있는 것이 중요하고, 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체는, 공지된 수단에 의해 취득할 수 있다. 예를 들어, 이 분야에서 통상 실시되는 방법을 사용하여, 항원이 되는 폴리펩티드를 동물에 면역하고, 생체 내에 산생되는 항체를 채취, 정제함으로써 얻을 수 있다. 항원의 유래는 인간에 한정되지 않고, 마우스, 래트 등의 인간 이외의 동물에서 유래하는 항원을 동물에 면역할 수도 있다. 이 경우에는, 취득된 이종 항원에 결합하는 항체와 인간 항원의 교차성을 시험함으로써, 인간의 질환에 적용 가능한 항체를 선별할 수 있다.
또, 공지된 방법 (예를 들어, Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p.495-497 ; Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p.365-367, Plenum Press, N.Y. (1980)) 에 따라서, 항원에 대한 항체를 산생하는 항체 산생 세포와 미엘로마 세포를 융합시킴으로써 하이브리도마를 수립하고, 모노클로날 항체를 얻을 수도 있다.
또한, 항원은 항원 단백질을 코드하는 유전자를 유전자 조작에 의해 숙주 세포에 산생시킴으로써 얻을 수 있다. 구체적으로는, 항원 유전자를 발현 가능한 벡터를 제조하고, 이것을 숙주 세포에 도입하여 그 유전자를 발현시키고, 발현한 항원을 정제하면 된다. 상기의 유전자 조작에 의한 항원 발현 세포, 혹은 항원을 발현하고 있는 세포주를 동물에 면역하는 방법을 사용하는 것에 의해서도 항체를 취득할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체는, 인간에 대한 이종 항원성을 저하시키는 것 등을 목적으로 하여 인위적으로 개변한 유전자 재조합형 항체, 예를 들어, 키메라 (Chimeric) 항체, 인간화 (Humanized) 항체인 것이 바람직하고, 또는 인간 유래의 항체의 유전자 서열만을 갖는 항체, 즉 인간 항체인 것이 바람직하다. 이들 항체는, 이미 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
키메라 항체로는, 항체의 가변 영역과 정상 영역이 서로 이종인 항체, 예를 들어 마우스 또는 래트 유래 항체의 가변 영역을 인간 유래의 정상 영역에 접합한 키메라 항체를 들 수 있다 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, 6851-6855, (1984)).
인간화 항체로는, 이종 항체의 상보성 결정 영역 (CDR ; complementarity determining region) 만을 인간 유래의 항체에 짜넣은 항체 (Nature(1986) 321, p.522-525), CDR 이식법에 의해, 이종 항체의 CDR 의 서열에 더하여, 이종 항체의 일부의 프레임워크의 아미노산 잔기도 인간 항체에 이식한 항체 (국제 공개 제90/07861호), 유전자 변환 돌연변이 유발 (gene conversion mutagenesis) 스트래티지를 사용하여 인간화한 항체 (미국 특허 제5821337호) 를 들 수 있다.
인간 항체로는, 인간 항체의 중사슬과 경사슬의 유전자를 포함하는 인간 염색체 단편을 갖는 인간 항체 산생 마우스를 사용하여 작성한 항체 (Tomizuka, K. et al., Nature Genetics(1997) 16, p.133-143 ; Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res.(1998) 26, p.3447-3448 ; Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology : Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999 ; Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2000) 97, p.722-727 등을 참조.) 를 들 수 있다. 혹은, 인간 항체 라이브러리로부터 선별한 파지 디스플레이에 의해 취득한 항체 (Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002)43 (7), p.2301-2308 ; Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics(2002), 1(2), p.189-203 ; Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology(2002) 109(3), p.427-431 등 참조.) 도 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체에는, 항체의 수식체도 포함된다. 당해 수식체란, 본 발명에 관련된 항체에 화학적 또는 생물학적인 수식이 실시되어 이루어지는 것을 의미한다. 화학적인 수식체에는, 아미노산 골격에 대한 화학 부분의 결합, N-결합 또는 O-결합 탄수화물 사슬에 대한 화학 부분의 결합을 갖는 화학 수식체 등이 포함된다. 생물학적인 수식체에는, 번역 후 수식 (예를 들어, N-결합 또는 O-결합형 당사슬의 부가, N 말단 또는 C 말단의 프로세싱, 탈아미드화, 아스파르트산의 이성화, 메티오닌의 산화 등) 된 것, 원핵 생물 숙주 세포를 사용하여 발현시킴으로써 N 말에 메티오닌 잔기가 부가된 것 등이 포함된다. 또, 본 발명에 관련된 항체 또는 항원의 검출 또는 단리를 가능하게 하기 위해 표지된 것, 예를 들어, 효소 표지체, 형광 표지체, 어피니티 표지체도 이러한 수식체의 의미에 포함된다. 이와 같은 본 발명에 관련된 항체의 수식체는, 항체의 안정성 및 혈중 체류성의 개선, 항원성의 저감, 항체 또는 항원의 검출 또는 단리 등에 유용하다.
또, 본 발명에 관련된 항체에 결합하고 있는 당사슬 수식을 조절하는 것 (글리코실화, 탈푸코오스화 등) 에 의해, 항체 의존성 세포 상해 활성을 증강하는 것이 가능하다. 항체의 당사슬 수식의 조절 기술로는, 국제 공개 제99/54342호, 국제 공개 제00/61739호, 국제 공개 제02/31140호 등이 알려져 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 관련된 항체에는 당해 당사슬 수식이 조절된 항체도 포함된다.
또한, 포유류 배양 세포에서 생산되는 항체에서는, 그 중사슬의 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실하는 것이 알려져 있고 (Journal of Chromatography A,705 : 129-134(1995)), 또, 동 중사슬 카르복실 말단의 글리신, 리신의 2 아미노산 잔기가 결실하고, 새롭게 카르복실 말단에 위치하는 프롤린 잔기가 아미드화되는 것이 알려져 있다 (Analytical Biochemistry, 360 : 75-83(2007)). 그러나, 이들 중사슬 서열의 결실 및 수식은, 항체의 항원 결합능 및 이펙터 기능 (보체의 활성화나 항체 의존성 세포 장해 작용 등) 에는 영향을 미치지 않는다. 따라서, 본 발명에 관련된 항체에는, 당해 수식을 받은 항체 및 당해 항체의 기능성 단편도 포함되고, 중사슬 카르복실 말단에 있어서 1 또는 2 의 아미노산이 결실한 결실체, 및 아미드화된 당해 결실체 (예를 들어, 카르복실 말단 부위의 프롤린 잔기가 아미드화된 중사슬) 등도 포함된다. 단, 항원 결합능 및 이펙터 기능이 유지되고 있는 한, 본 발명에 관련된 항체의 중사슬의 카르복실 말단의 결실체는 상기의 종류에 한정되지 않는다. 본 발명에 관련된 항체를 구성하는 2 개의 중사슬은, 완전장 및 상기의 결실체로 이루어지는 군에서 선택되는 중사슬의 어느 1 종이어도 되고, 어느 2 종을 조합한 것이어도 된다. 각 결실체의 양비는 본 발명에 관련된 항체를 산생하는 포유류 배양 세포의 종류 및 배양 조건에 영향을 받을 수 있지만, 본 발명에 관련된 항체는, 바람직하게는 2 개의 중사슬의 쌍방에서 카르복실 말단의 1 개의 아미노산 잔기가 결실되어 있는 것을 들 수 있다.
본 발명에 관련된 항체의 아이소 타입으로는, 예를 들어 IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 IgG1 또는 IgG2 를 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체는, 특별히 제한은 없지만, 예를 들어, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 항 CD3 항체, 항 CD30 항체, 항 CD33 항체, 항 CD37 항체, 항 CD56 항체, 항 CD98 항체, 항 DR5 항체, 항 EGFR 항체, 항 EPHA2 항체, 항 FGFR2 항체, 항 FGFR4 항체, 항 FOLR1 항체, 항 VEGF 항체, 및 항 GPR20 항체를 들 수 있고, 바람직하게는, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 및 항 GPR20 항체를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 HER2 항체」란, HER2 (Human Epidermal Growth FactorReceptor Type 2 ; ErbB-2) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, HER2 와 결합함으로써 HER2 발현 세포에 내재화하는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 HER2 항체로는, 예를 들어, 트라스투주맙 (Trastuzumab) (미국 특허 제5821337호), 및 퍼투주맙 (Pertuzumab) (국제 공개 제01/00245호) 을 들 수 있고, 바람직하게는 트라스투주맙을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「트라스투주맙」은, 서열 번호 1 (도 1) 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 (도 2) 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 인간화 항 HER2 모노클로날 항체이다.
본 발명에 있어서, 「항 HER3 항체」란, HER3 (Human Epidermal Growth FactorReceptor Type 3 ; ErbB-3) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, HER3 발현 세포 표면 상의 HER3 과 결합하여 그 HER3 발현 세포에 내재화하는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 HER3 항체로는, 예를 들어, 파트리투맙 (Patritumab ; U3-1287), U1-59 (국제 공개 제2007/077028호), MM-121 (세리반투맙 (seribantumab)), 국제 공개 2008/100624호에 기재된 항 ERBB3 항체, RG-7116 (룸레투주맙 (Lumretuzumab)), 및 LJM-716 (엘젬투맙 (Elgemtumab)) 을 들 수 있고, 바람직하게는, 파트리투맙, 및 U1-59 를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 TROP2 항체」란, TROP2 (TACSTD2 : Tumor-associated calcium signal transducer 2 ; EGP-1) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, TROP2 와 결합함으로써 TROP2 발현 세포에 내재화하는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 TROP2 항체로는, 예를 들어, hTINA1-H1L1 (국제 공개 제2015/098099호) 을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 B7-H3 항체」란, B7-H3 (B cell antigen ＃7 homolog 3 ; PD-L3 ; CD276) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, B7-H3 과 결합함으로써 B7-H3 발현 세포에 내재화하는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 B7-H3 항체로는, 예를 들어, M30-H1-L4 (국제 공개 제2014/057687호) 를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 GPR20 항체」란, GPR20 (G Protein-coupled receptor 20) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, GPR20 과 결합함으로써 GPR20 발현 세포에 내재화하는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 GPR20 항체로는, 예를 들어, h046-H4e/L7 (국제 공개 제2018/135501호) 을 들 수 있다.
[항체-약물 콘주게이트의 제조에 사용되는 약물 링커 중간체]
본 발명의 항체-약물 콘주게이트의 제조에 사용되는 약물 링커 중간체는, 다음 식으로 나타낸다.
[화학식 12]
Figure pct00012
상기의 약물 링커 중간체는, 국제 공개 제2014/057687호, 국제 공개 제2015/098099호, 국제 공개 제2015/115091호, 및 국제 공개 제2015/155998호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
[항체와 약물 링커 중간체의 콘주게이션]
본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘주게이트는, 전술한 약물 링커 중간체와, 티올기 (또는 술프히드릴기라고도 한다) 를 갖는 항체를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
술프히드릴기를 갖는 항체는, 당업자에 주지된 방법으로 얻을 수 있다 (Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp.56-136, pp.456-493, Academic Press(1996)). 예를 들어, 트리스(2-카르복시에틸)포스핀염산염 (TCEP) 등의 환원제를, 항체 내 사슬 사이 디술파이드 1 개당에 대하여 0.3 내지 3 몰 당량 사용하고, 에틸렌디아민사아세트산 (EDTA) 등의 킬레이트제를 포함하는 완충액 중에서, 항체와 반응시킴으로써, 항체 내 사슬 사이 디술파이드가 부분적 혹은 완전하게 환원된 술프히드릴기를 갖는 항체를 얻을 수 있다.
또한, 술프히드릴기를 갖는 항체 1 개당, 2 내지 20 몰 당량의 약물 링커 중간체를 사용하여, 항체 1 개당 2 개 내지 8 개의 약물이 결합한 항체-약물 콘주게이트를 제조할 수 있다.
제조한 항체-약물 콘주게이트의 항체 1 분자당 평균 약물 결합수의 산출은, 예를 들어, 280 ㎚ 및 370 ㎚ 의 2 파장에 있어서의 항체-약물 콘주게이트와 그 콘주게이션 전구체의 UV 흡광도를 측정함으로써 산출하는 방법 (UV 법) 이나, 항체-약물 콘주게이트를 환원제로 처리하여 얻어진 각 프래그먼트를 HPLC 측정에 의해 정량하여 산출하는 방법 (HPLC 법) 에 의해 실시할 수 있다.
항체와 약물 링커 중간체의 콘주게이션, 및 항체-약물 콘주게이트의 항체 1 분자당 평균 약물 결합수의 산출은, 국제 공개 제2014/057687호, 국제 공개 제2015/098099호, 국제 공개 제2015/115091호, 국제 공개 제2015/155998호, 및 국제 공개 제2018/135501호 등의 기재를 참고로 실시할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 HER2 항체-약물 콘주게이트」란, 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가 항 HER2 항체인 항체-약물 콘주게이트를 나타낸다.
항 HER2 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 서열 번호 1 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체이다.
본 발명에 있어서 사용되는 항 HER2 항체-약물 콘주게이트의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 8 이고, 더욱더 바람직하게는 7 내지 8 이고, 더욱더 바람직하게는 7.5 내지 8 이고, 더욱더 바람직하게는 약 8 이다.
본 발명에 있어서 사용되는 항 HER2 항체-약물 콘주게이트는, 국제 공개 제2015/115091호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 HER3 항체-약물 콘주게이트」란, 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가 항 HER3 항체인 항체-약물 콘주게이트를 나타낸다.
항 HER3 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 3 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 4 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체이다.
본 발명에 있어서 사용되는 항 HER3 항체-약물 콘주게이트의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 8 이고, 더욱더 바람직하게는 7 내지 8 이고, 더욱더 바람직하게는 7.5 내지 8 이고, 더욱더 바람직하게는 약 8 이다.
본 발명에 있어서 사용되는 항 HER3 항체-약물 콘주게이트는, 국제 공개 제2015/155998호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 TROP2 항체-약물 콘주게이트」란, 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가 항 TROP2 항체인 항체-약물 콘주게이트를 나타낸다.
항 TROP2 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체이다.
본 발명에 있어서 사용되는 항 TROP2 항체-약물 콘주게이트의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 5 이고, 더욱더 바람직하게는 3.5 내지 4.5 이고, 더욱더 바람직하게는 약 4 이다.
본 발명에 있어서 사용되는 항 TROP2 항체-약물 콘주게이트는, 국제 공개 제2015/098099호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 B7-H3 항체-약물 콘주게이트」란, 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가 항 B7-H3 항체인 항체-약물 콘주게이트를 나타낸다.
항 B7-H3 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체이다.
본 발명에 있어서 사용되는 항 B7-H3 항체-약물 콘주게이트의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 5 이고, 더욱더 바람직하게는 3.5 내지 4.5 이고, 더욱더 바람직하게는 약 4 이다.
본 발명에 있어서 사용되는 항 B7-H3 항체-약물 콘주게이트는, 국제 공개 제2014/057687호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 GPR20 항체-약물 콘주게이트」란, 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가 항 GPR20 항체인 항체-약물 콘주게이트를 나타낸다.
항 GPR20 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 9 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체이다.
본 발명에 있어서 사용되는 항 GPR20 항체-약물 콘주게이트의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 8 이고, 더욱더 바람직하게는 7 내지 8 이고, 더욱더 바람직하게는 7.5 내지 8 이고, 더욱더 바람직하게는 약 8 이다.
본 발명에 있어서 사용되는 항 GPR20 항체-약물 콘주게이트는, 국제 공개 제2018/135501호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
[의약 조성물]
이하, 본 발명의 의약 조성물에 대하여 설명한다.
본 발명의 의약 조성물은,
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 수크로오스 또는 트레할로오스, 및,
(ⅳ) 계면 활성제
를 포함하는, 의약 조성물이다.
(여기서, 그 항체-약물 콘주게이트는, 다음 식
[화학식 13]
Figure pct00013
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와, 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 콘주게이트이다.)
본 발명에 있어서 「히스티딘 완충제」란, 히스티딘과 히스티딘의 염 (산 부가물) 의 혼합물이고, 바람직하게는, L-히스티딘과 L-히스티딘염산염 (및/또는 그 수화물) 의 혼합물이다. 본 발명에 있어서의 히스티딘 완충제가 용해되어 있는 물은, 히스티딘 완충액과 동일한 의미이다.
히스티딘 완충제의 양은, 바람직하게는, 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당 3 ∼ 80 mmol 이고, 보다 바람직하게는, 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당 10 ∼ 80 mmol 이고, 더욱더 바람직하게는, 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당 10 ∼ 40 mmol 이고, 더욱더 바람직하게는, 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당 10 ∼ 25 mmol 이고, 더욱더 바람직하게는, 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당 10 또는 25 mmol 이다.
또한, 본 발명의 의약 조성물이 물에 용해되어 있는 상태에서의 pH 는, 히스티딘 완충액에 있어서의 히스티딘과 히스티딘의 염의 함유율에 의존한다. 바꿔 말하면, 히스티딘과 히스티딘의 염의 함유율을 조정함으로써, 물에 용해되어 있는 상태에서 원하는 pH 를 나타내는 의약 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 항체-약물 콘주게이트가 물에 20 mg/㎖ 의 농도로 용해되어 있는 상태에서의 pH 가, 바람직하게는 4.0 ∼ 7.0 이고, 보다 바람직하게는 5.0 ∼ 6.0 이다. 또, 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체의 종류에 따라, 보다 바람직한 pH 를 선정할 수 있다.
수크로오스 또는 트레할로오스의 양은, 바람직하게는, 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당 24 ∼ 320 mg 이다. 수크로오스의 경우, 그 양은, 보다 바람직하게는 90 mg 이다. 트레할로오스의 경우에는, 트레할로오스 수화물로서 계산하면, 그 양은, 보다 바람직하게는 100 mg 이다. 또, 본 발명의 의약 조성물은, 수크로오스 및 트레할로오스 중, 수크로오스를 보다 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서 「계면 활성제」란, 친수성 기와 소수성 기를 갖고, 의약품 제제의 구성 성분의 하나로서 사용되는 물질을 나타낸다. 본 발명에 있어서의 계면 활성제는, 바람직하게는, 폴리소르베이트 (폴리소르베이트 80 (Tween 80), 폴리소르베이트 20 (Tween 20), 및 폴리소르베이트 60 (Tween 60) 을 포함한다), 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리옥시에틸렌피마자유, 또는 라우릴황산나트륨이고, 보다 바람직하게는, 폴리소르베이트 80, 또는 폴리소르베이트 20 이다.
폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20 의 양은, 바람직하게는, 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당 0.05 ∼ 1.6 mg 이고, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 1.6 mg 이고, 더욱더 바람직하게는 0.2 ∼ 0.4 mg 이고, 더욱더 바람직하게는 0.2 ∼ 0.3 mg 이고, 더욱더 바람직하게는 0.2 또는 0.3 mg 이다.
이상을 종합적으로 고려하면, 본 발명의 의약 조성물은, 바람직하게는,
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 3 ∼ 80 mmol 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 24 ∼ 320 mg 의 수크로오스 또는 트레할로오스, 및,
(ⅳ) 0.05 ∼ 1.6 mg 의 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20
을 포함하는, 의약 조성물이고,
보다 바람직하게는,
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 10 ∼ 40 mmol 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스 또는 100 mg 의 트레할로오스 수화물, 및,
(ⅳ) 0.2 ∼ 0.4 mg 의 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20
을 포함하는, 의약 조성물이고,
더욱더 바람직하게는,
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 10 또는 25 mmol 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 및,
(ⅳ) 0.2 또는 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20
을 포함하는, 의약 조성물이다.
상기의 의약 조성물은, 항체-약물 콘주게이트의 농도가 20 mg/㎖ 인 수용액으로서 나타내면, 이하와 같이 바꾸어 말할 수도 있다.
즉, 본 발명의 의약 조성물은, 바람직하게는,
(ⅰ) 20 mg/㎖ 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 수크로오스 또는 트레할로오스,
(ⅳ) 계면 활성제, 및,
(ｖ) 물
을 포함하는, 의약 조성물이고,
보다 바람직하게는,
(ⅰ) 20 mg/㎖ 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 3 ∼ 80 mM 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 2.4 ∼ 32 ％ 의 수크로오스 또는 트레할로오스,
(ⅳ) 0.005 ∼ 0.16 ％ 의 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20, 및,
(ｖ) 물
을 포함하는, 의약 조성물이고,
더욱더 바람직하게는,
(ⅰ) 20 mg/㎖ 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 10 ∼ 40 mM 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 9 ％ 의 수크로오스 또는 10 ％ 의 트레할로오스 수화물,
(ⅳ) 0.02 ∼ 0.04 ％ 의 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20, 및,
(ｖ) 물
을 포함하는, 의약 조성물이고,
더욱더 바람직하게는,
(ⅰ) 20 mg/㎖ 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 10 또는 25 mM 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 9 ％ 의 수크로오스, 및,
(ⅳ) 0.02 또는 0.03 ％ 의 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20, 및,
(ｖ) 물
을 포함하는, 의약 조성물이다.
또한, 본 발명에 있어서, 수크로오스 및 트레할로오스의 함량에 있어서의 「％」는, 물 1 ㎖ 에 대한 중량％ 를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 「9 ％ 의 수크로오스」는, 물 1 ㎖ 에 대하여 90 mg 의 수크로오스가 포함되어 있는 것을 의미하고, 「10 ％ 의 트레할로오스 수화물」은, 물 1 ㎖ 에 대하여 100 mg 의 트레할로오스 수화물이 포함되어 있는 것을 의미한다.
동일하게, 본 발명에 있어서, 폴리소르베이트 80 및 폴리소르베이트 20 의 함량에 있어서의 「％」도, 물 1 ㎖ 에 대한 중량％ 를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 「0.03 ％ 의 폴리소르베이트 80」은, 물 1 ㎖ 에 대하여 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80 이 포함되어 있는 것을 의미하고, 「0.03 ％ 의 폴리소르베이트 20」은, 물 1 ㎖ 에 대하여 0.3 mg 의 폴리소르베이트 20 이 포함되어 있는 것을 의미한다.
본 발명의 의약 조성물은, 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체의 종류에 따라, 보다 바람직한 처방을 선정할 수 있다.
예를 들어, 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체 (바람직하게는, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 서열 번호 1 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체) 인 경우에는, 본 발명의 의약 조성물은, 바람직하게는,
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 25 mmol 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 및,
(ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80
을 포함하는, 의약 조성물이다.
또한, 그 항체-약물 콘주게이트가 물에 20 mg/㎖ 의 농도로 용해되어 있는 상태에서의 상기 의약 조성물의 pH 는, 바람직하게는 5.3 ∼ 5.7 이고, 보다 바람직하게는 5.4 ∼ 5.6 이고, 더욱더 바람직하게는 5.5 이다.
또, 히스티딘 완충제를, L-히스티딘과 L-히스티딘염산염의 함유량으로서 나타내면, pH 가 5.5 일 때의 상기 의약 조성물은,
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 0.89 mg 의 L-히스티딘, 및 4.04 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, 의약 조성물로서 나타낼 수 있다.
또한, 항체-약물 콘주게이트를 100 mg 함유하는 단위 제제로서 나타내면, pH 가 5.5 일 때의 상기 의약 조성물은,
(ⅰ) 100 mg 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 4.45 mg 의 L-히스티딘, 및 20.2 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 450 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 1.5 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, 의약 조성물로서 나타낼 수 있다.
혹은, 항체-약물 콘주게이트의 농도가 20 mg/㎖ 인 수용액으로서 나타내면, 상기 의약 조성물은,
(ⅰ) 20 mg/㎖ 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 25 mM 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 9 ％ 의 수크로오스, 및,
(ⅳ) 0.03 ％ 의 폴리소르베이트 80, 및,
(ｖ) 물
을 포함하고, pH 가 5.5 인, 의약 조성물로서 나타낼 수 있다.
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 HER3 항체 (바람직하게는, 서열 번호 3 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 4 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체) 인 경우에는, 본 발명의 의약 조성물은, 바람직하게는,
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 25 mmol 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 및,
(ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 20
을 포함하는, 의약 조성물이다.
또한, 그 항체-약물 콘주게이트가 물에 20 mg/㎖ 의 농도로 용해되어 있는 상태에서의 상기 의약 조성물의 pH 는, 바람직하게는 5.2 ∼ 5.6 이고, 보다 바람직하게는 5.3 ∼ 5.5 이고, 더욱더 바람직하게는 5.4 이다.
또, 히스티딘 완충제를, L-히스티딘과 L-히스티딘염산염의 함유량으로서 나타내면, pH 가 5.4 일 때의 상기 의약 조성물은, 바람직하게는,
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 0.81 mg 의 L-히스티딘, 및 4.14 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 20 을 포함하는, 의약 조성물로서 나타낼 수 있다.
또한, 항체-약물 콘주게이트를 100 mg 함유하는 단위 제제로서 나타내면, pH 가 5.4 일 때의 상기 의약 조성물은,
(ⅰ) 100 mg 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 4.06 mg 의 L-히스티딘, 및 20.7 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 450 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 1.5 mg 의 폴리소르베이트 20 을 포함하는, 의약 조성물로서 나타낼 수 있다.
혹은, 항체-약물 콘주게이트의 농도가 20 mg/㎖ 인 수용액으로서 나타내면, 상기 의약 조성물은,
(ⅰ) 20 mg/㎖ 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 25 mM 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 9 ％ 의 수크로오스, 및,
(ⅳ) 0.03 ％ 의 폴리소르베이트 20, 및,
(ｖ) 물
을 포함하고, pH 가 5.4 인, 의약 조성물로서 나타낼 수 있다.
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 TROP2 항체 (바람직하게는, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체) 인 경우에는, 본 발명의 의약 조성물은, 바람직하게는,
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 10 mmol 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 및,
(ⅳ) 0.2 또는 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80
을 포함하는, 의약 조성물이다.
또한, 그 항체-약물 콘주게이트가 물에 20 mg/㎖ 의 농도로 용해되어 있는 상태에서의 상기 의약 조성물의 pH 는, 바람직하게는 5.8 ∼ 6.2 이고, 보다 바람직하게는 5.9 ∼ 6.1 이고, 더욱더 바람직하게는 6.0 이다.
또, 히스티딘 완충제를, L-히스티딘과 L-히스티딘염산염의 함유량으로서 나타내면, pH 가 6.0 일 때의 상기 의약 조성물은, 바람직하게는,
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 0.78 mg 의 L-히스티딘, 및 1.05 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 0.2 또는 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, 의약 조성물로서 나타낼 수 있다.
항체-약물 콘주게이트를 100 mg 함유하는 단위 제제로서 나타내면, pH 가 6.0 일 때의 상기 의약 조성물은,
(ⅰ) 100 mg 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 3.88 mg 의 L-히스티딘, 및 5.26 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 450 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 1.0 또는 1.5 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, 의약 조성물로서 나타낼 수 있다.
혹은, 항체-약물 콘주게이트의 농도가 20 mg/㎖ 인 수용액으로서 나타내면, 상기 의약 조성물은,
(ⅰ) 20 mg/㎖ 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 10 mM 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 9 ％ 의 수크로오스, 및,
(ⅳ) 0.02 또는 0.03 ％ 의 폴리소르베이트 80, 및,
(ｖ) 물
을 포함하고, pH 가 6.0 인, 의약 조성물로서 나타낼 수 있다.
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 B7-H3 항체 (바람직하게는, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체) 인 경우에는, 본 발명의 의약 조성물은, 바람직하게는,
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 10 mmol 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 및,
(ⅳ) 0.2 또는 0.3 mg 의 폴리소르베이트 20
을 포함하는, 의약 조성물이다.
또한, 그 항체-약물 콘주게이트가 물에 20 mg/㎖ 의 농도로 용해되어 있는 상태에서의 상기 의약 조성물의 pH 는, 바람직하게는 5.7 ∼ 6.1 이고, 보다 바람직하게는 5.8 ∼ 6.0 이고, 더욱더 바람직하게는 5.9 이다.
또, 히스티딘 완충제를, L-히스티딘과 L-히스티딘염산염의 함유량으로서 나타내면, pH 가 5.9 일 때의 상기 의약 조성물은, 바람직하게는,
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 0.65 mg 의 L-히스티딘, 및 1.22 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 0.2 또는 0.3 mg 의 폴리소르베이트 20 을 포함하는, 의약 조성물로서 나타낼 수 있다.
또한, 항체-약물 콘주게이트를 100 mg 함유하는 단위 제제로서 나타내면, pH 가 5.9 일 때의 상기 의약 조성물은,
(ⅰ) 100 mg 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 3.23 mg 의 L-히스티딘, 및 6.12 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 450 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 1.0 또는 1.5 mg 의 폴리소르베이트 20 을 포함하는, 의약 조성물로서 나타낼 수 있다.
혹은, 항체-약물 콘주게이트의 농도가 20 mg/㎖ 인 수용액으로서 나타내면, 상기 의약 조성물은,
(ⅰ) 20 mg/㎖ 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 10 mM 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 9 ％ 의 수크로오스, 및,
(ⅳ) 0.02 또는 0.03 ％ 의 폴리소르베이트 20, 및,
(ｖ) 물
을 포함하고, pH 가 5.9 인, 의약 조성물로서 나타낼 수 있다.
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 GPR20 항체 (바람직하게는, 서열 번호 9 에 기재된 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체) 인 경우에는, 본 발명의 의약 조성물은, 바람직하게는,
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 10 mmol 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 및,
(ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80
을 포함하는, 의약 조성물이다.
또한, 그 항체-약물 콘주게이트가 물에 20 mg/㎖ 의 농도로 용해되어 있는 상태에서의 상기 의약 조성물의 pH 는, 바람직하게는 5.2 ∼ 5.6 이고, 보다 바람직하게는 5.3 ∼ 5.5 이고, 더욱더 바람직하게는 5.4 이다.
또, 히스티딘 완충제를, L-히스티딘과 L-히스티딘염산염의 함유량으로서 나타내면, pH 가 5.4 일 때의 상기 의약 조성물은, 바람직하게는,
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
(ⅱ) 0.32 mg 의 L-히스티딘, 및 1.66 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, 의약 조성물로서 나타낼 수 있다.
또한, 항체-약물 콘주게이트를 100 mg 함유하는 단위 제제로서 나타내면, pH 가 5.4 일 때의 상기 의약 조성물은,
(ⅰ) 100 mg 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 1.62 mg 의 L-히스티딘, 및 8.29 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
(ⅲ) 450 mg 의 수크로오스, 그리고,
(ⅳ) 1.5 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, 의약 조성물로서 나타낼 수 있다.
혹은, 항체-약물 콘주게이트의 농도가 20 mg/㎖ 인 수용액으로서 나타내면, 상기 의약 조성물은,
(ⅰ) 20 mg/㎖ 의 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 10 mM 의 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 9 ％ 의 수크로오스, 및,
(ⅳ) 0.03 ％ 의 폴리소르베이트 80, 및,
(ｖ) 물
을 포함하고, pH 가 5.4 인, 의약 조성물로서 나타낼 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 바람직하게는, 주사제이고, 보다 바람직하게는, 수성 주사제, 또는 동결 건조 주사제이고, 더욱더 바람직하게는, 동결 건조 주사제이다.
본 발명에 있어서 「주사제」란, 주삿바늘을 사용하여, 생체 조직 (예를 들어, 정맥 내, 피내, 피하, 근육 내, 및 복강 내 등) 에 투여하기 위한 의약 조성물을 나타낸다. 본 발명의 주사제에는, 액상의 주사제뿐만 아니라, 용시 용해하여 액상으로 하여 사용하기 위한 고형상의 주사제도 포함된다. 액상의 주사제의 경우, 용매는 물이어도 되고, 물 이외의 용매여도 되고, 물과 물 이외의 용매의 혼합 용매여도 된다.
본 발명에 있어서 「수성 주사제」란, 액상의 주사제로서, 용매가 물 (바람직하게는 주사 용수) 인 의약 조성물을 나타낸다.
본 발명에 있어서 「동결 건조 주사제」란, 물 (바람직하게는 주사 용수) 로 용시 용해하여 사용할 수 있는 고형상의 주사제로서, 소정량의 의약 성분을 포함하는 수용액을 동결 건조시킴으로써 얻어지는 의약 조성물을 나타낸다.
본 발명의 의약 조성물이 수성 주사제인 경우, 항체-약물 콘주게이트의 농도는, 바람직하게는 5 ∼ 60 mg/㎖ 이고, 보다 바람직하게는 15 ∼ 40 mg/㎖ 이고, 더욱더 바람직하게는 20 mg/㎖ 이다.
본 발명의 의약 조성물이 수성 주사제인 경우, 본 발명의 의약 조성물은, 바람직하게는 동결된 상태로 보존할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물이 동결 건조 주사제인 경우, 본 발명의 의약 조성물은, 바람직하게는 갈색 바이알에 격납된 상태로 보존할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물이 동결 건조 주사제인 경우, 본 발명의 의약 조성물과 주사 용수를 포함하는 키트를, 바람직하게 사용할 수 있다. 여기서, 그 주사 용수는, 바람직하게는, 앰플에 격납된 상태로 보존할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘주게이트의 함량이 20 mg 인 경우의 동결 건조 주사제는, 주사 용수 1 ㎖ 를 사용하여 재용해함으로써, 바람직하게 사용할 수 있다. 또, 본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘주게이트의 함량이 100 mg 인 경우의 동결 건조 주사제는, 주사 용수 5 ㎖ 를 사용하여 재용해함으로써, 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물이 동결 건조 주사제인 경우, 본 발명의 의약 조성물의 제조 방법은, 바람직하게는,
(1) 소정량의,
(ⅰ) 항체-약물 콘주게이트,
(ⅱ) 히스티딘 완충제,
(ⅲ) 수크로오스 또는 트레할로오스, 및,
(ⅳ) 계면 활성제
를 포함하는 수용액을 조제하는 공정,
(2) 필요에 따라, 수용액의 pH 를 소정의 값으로 조정하는 공정, 이어서,
(3) 수용액을 동결 건조시키는 공정
을 포함하는, 제조 방법이다.
수용액을 동결 건조시키는 공정은, 바람직하게는, 수용액의 공융점 부근의 선반 온도에서 어닐링하는 프로세스를 포함한다. 여기서, 공융점 부근이란, 공융점보다 1.5 ℃ 낮은 온도부터, 공융점보다 1.5 ℃ 높은 온도의 범위를 나타낸다.
본 발명에 있어서 「어닐링」이란, 동결 유리 전이점 (Tg') 이상의 제품 온도에서 동결체 중의 빙정을 성장시키는 공정을 의미한다. 빙정이 커짐으로써, 건조시에 승화하는 물 (수증기) 의 지나는 길이 커진다. 이로써, 승화 저항이 감소하고, 동결 건조 케이크의 형상의 개선 및 건조 시간의 단축을 기대할 수 있다.
본 발명에 있어서 「선반 온도」란, 동결 건조를 실시하는 장치 내 (계 내) 의 온도를 의미한다.
본 발명에 있어서 「제품 온도」란, 동결 건조를 실시하는 대상물 (제품) 의 온도를 의미한다.
본 발명에 있어서 「동결 건조 케이크」란, 일련의 동결 건조 프로세스에 의해 얻어진 동결 건조체 (다공성 구조를 갖는 고체) 를 의미한다.
어닐링은, 전술한 바와 같이, 수용액의 공융점보다 1.5 ℃ 낮은 온도부터, 공융점보다 1.5 ℃ 높은 온도의 범위에서 바람직하게 실시할 수 있고, 보다 바람직하게는, 수용액의 공융점과 동일한 선반 온도에서 실시할 수 있다.
이들 제조 방법은, 바람직하게는, 공융점보다 5 ℃ 낮은 선반 온도에서 어닐링을 실시한 경우와 비교하여, 1 차 건조시키는 프로세스의 시간이 단축되는 것을 특징으로 한다. 또, 바람직하게는, 공융점보다 5 ℃ 낮은 선반 온도에서 어닐링을 실시한 경우와 비교하여, 보다 쉬링크가 적은 동결 건조 케이크가 얻어지는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 의약 조성물의 경우, 공융점은 약 -3 ℃ ∼ 약 -1 ℃ 의 범위가 되기 때문에, 어닐링은, 바람직하게는 -4.5 ℃ ∼ 0.5 ℃ 의 선반 온도에서 실시할 수 있고, 보다 바람직하게는 -4 ∼ -1 ℃ 의 선반 온도에서 실시할 수 있고, 더욱더 바람직하게는 -4 ∼ -2 ℃ 의 선반 온도에서 실시할 수 있고, 더욱더 바람직하게는 -3 ∼ -2 ℃ 의 선반 온도에서 실시할 수 있고, 더욱더 바람직하게는 -2.5 ℃ 의 선반 온도에서 실시할 수 있다.
어닐링을 실시한 후에는, 본 발명의 의약 조성물은, 1 차 건조 프로세스 및 2 차 건조 프로세스를 거쳐, 동결 건조 주사제로서 제조된다.
본 발명에 있어서 「1 차 건조 프로세스」란, 동결 건조 주사제의 제조 공정의 하나이고, 동결체 중의 자유수를 승화하기 위한 공정을 의미한다.
본 발명에 있어서 「2 차 건조 프로세스」란, 동결 건조 주사제의 제조 공정의 하나이고, 용질에 결합한 물 (결합수) 을 승화하기 위한 공정을 의미한다.
1 차 건조 프로세스는, 바람직하게는, -5 ∼ 5 ℃ 의 선반 온도 또한 5 ∼ 15 Pa 의 진공하에서 실시할 수 있고, 보다 바람직하게는, -4 ∼ 4 ℃ 의 선반 온도 또한 7 ∼ 13 Pa 의 진공하에서 실시할 수 있고, 더욱더 바람직하게는, -3 ∼ 3 ℃ 의 선반 온도 또한 8 ∼ 12 Pa 의 진공하에서 실시할 수 있고, 더욱더 바람직하게는, -2 ∼ 2 ℃ 의 선반 온도 또한 9 ∼ 11 Pa 의 진공하에서 실시할 수 있고, 더욱더 바람직하게는, -1 ∼ 1 ℃ 의 선반 온도 또한 9 ∼ 11 Pa 의 진공하에서 실시할 수 있고, 더욱더 바람직하게는, 0 ℃ 의 선반 온도 또한 약 10 Pa 의 진공하에서 실시할 수 있다.
2 차 건조 프로세스는, 바람직하게는, 40 ∼ 50 ℃ 의 선반 온도 또한 5 ∼ 15 Pa 의 진공하 또는 진공 없이 실시할 수 있고, 보다 바람직하게는, 42 ∼ 48 ℃ 의 선반 온도 또한 7 ∼ 13 Pa 의 진공하에서 실시할 수 있고, 더욱더 바람직하게는, 44 ∼ 46 ℃ 의 선반 온도 또한 9 ∼ 11 Pa 의 진공하에서 실시할 수 있고, 더욱더 바람직하게는, 45 ℃ 의 선반 온도 또한 10 Pa 의 진공하에서 실시할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 품질은, 예를 들어, 50 ℃ 하, 40 ℃/75 ％ RH 하, 25 ℃/60 ％ RH 하, 또는 5 ℃ 하와 같은 환경하에서, 1 개월간, 3 개월간, 6 개월간, 12 개월간, 18 개월간, 24 개월간, 또는 36 개월간에서의 보존 안정성을, 단백질 농도, 수분, 불용성 미립자, DAR, 단량체·응집체·단편체의 비율, NPI, IoP, 전하 이성체, 및 pH 를 지표로 평가함으로써 확인할 수 있다. 또, 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체의 종류에 따라, 항원에 대한 결합 활성 (Binding activity) 나 포텐시 (Potency) (Bioassay) 등을 지표로 품질 평가를 실시할 수도 있다. 또한, 약물 분포 (Drug distribution) 이나 rCE-SDS 를 지표로 한 품질 평가나, 성상 (외관) 관찰에 의한 품질 평가를 실시할 수도 있다. 수성 주사제의 경우에는, 삼투압비를 지표로 한 품질 평가를 실시할 수도 있고, 동결 건조 주사제의 경우에는, 재용해 시간을 지표로 한 품질 평가를 실시할 수도 있다. 이들 품질 평가에 의해, 기존의 의약 조성물에 대한 우위성을 확인할 수도 있다.
또, 본 발명의 동결 건조 방법은, 본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘주게이트를 포함하는 의약 조성물뿐만 아니라, 수크로오스 또는 트레할로오스를 함유하는 수용액에 대한 일반적인 적용이 기대된다.
따라서, 수크로오스 또는 트레할로오스를 함유하는 수용액의 공융점 부근의 선반 온도에서 어닐링하는 프로세스를 포함하는, 동결 건조 주사제의 제조 방법 (여기서, 공융점 부근이란, 공융점보다 1.5 ℃ 낮은 온도부터, 공융점보다 1.5 ℃ 높은 온도의 범위를 나타낸다.) 도, 본 발명의 범위에 포함된다.
또, 어닐링은, 바람직하게는, 수크로오스 또는 트레할로오스를 함유하는 수용액의 공융점과 동일한 선반 온도에서 실시할 수 있다.
이들 제조 방법은, 바람직하게는, 공융점보다 5 ℃ 낮은 선반 온도에서 어닐링을 실시한 경우와 비교하여, 1 차 건조시키는 프로세스의 시간이 단축되는 것을 특징으로 한다.
또, 이들 제조 방법은, 바람직하게는, 공융점보다 5 ℃ 낮은 선반 온도에서 어닐링을 실시한 경우와 비교하여, 보다 쉬링크가 적은 동결 건조 케이크가 얻어지는 것을 특징으로 한다.
[의약 조성물의 사용]
본 발명의 의약 조성물은, 환자에 대해서는 전신 요법으로서 적용하는 것 외에, 암조직에 국소적으로 적용하여 치료 효과를 기대할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 포유 동물에 대하여 바람직하게 사용할 수 있지만, 보다 바람직하게는 인간에 대하여 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있는 도입 경로로는, 예를 들어, 정맥 내, 피내, 피하, 근육 내, 및 복강 내의 경로를 들 수 있지만, 바람직하게는, 정맥 내이다.
본 발명의 의약 조성물이 수성 주사제인 경우, 바람직하게는, 적절한 희석액으로 희석한 후, 정맥 내에 점적 투여할 수 있다. 희석액으로는, 예를 들어, 포도당 용액 (바람직하게는 5 ％ 포도당 용액) 이나, 생리 식염액을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물이 동결 건조 주사제인 경우, 물 (바람직하게는, 주사 용수) 에 의해 용해한 후, 필요량을 적절한 희석액으로 희석한 후, 정맥 내에 점적 투여할 수 있다. 희석액으로는, 예를 들어, 포도당 용액 (바람직하게는 5 ％ 포도당 용액) 이나, 생리 식염액을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 본 발명의 항체-약물 콘주게이트의 항원에 대한 친화성, 즉, 항원에 대한 해리 정수 (Kd 값) 의 점에 있어서, 친화성이 높을 (Kd 값이 낮을) 수록, 소량의 투여량이어도 약효를 발휘시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물의 투여량은, 항원과의 친화성의 상황에 기초하여 설정할 수도 있다. 본 발명의 의약 조성물을 인간에 대하여 투여할 때에는, 예를 들어, 항체-약물 콘주게이트로서, 약 0.001 ∼ 100 mg/㎏ (여기서, 「mg/㎏」이란, 인간의 체중 1 ㎏ 당 항체-약물 콘주게이트의 투여량을 의미한다) 을 1 회 혹은 1 ∼ 180 일간에 1 회의 간격으로 복수 회 투여하면 되는데, 예를 들어, 본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘주게이트가 항 HER2 항체-약물 콘주게이트인 경우, 바람직하게는, 0.8 mg/㎏ ∼ 8 mg/㎏ 을 3 주에 1 회 투여하는 방법을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 0.8 mg/㎏, 1.6 mg/㎏, 3.2 mg/㎏, 5.4 mg/㎏, 6.4 mg/㎏, 7.4 mg/㎏, 또는 8 mg/㎏ 을 3 주에 1 회 투여하는 방법을 들 수 있고, 더욱더 바람직하게는, 5.4 mg/㎏, 6.4 mg/㎏, 7.4 mg/㎏, 또는 8 mg/㎏ 을 3 주에 1 회 투여하는 방법을 들 수 있고, 더욱더 바람직하게는, 5.4 mg/㎏, 또는 6.4 mg/㎏ 을 3 주에 1 회 투여하는 방법을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 암 치료를 위해 사용할 수 있고, 바람직하게는, 유암, 위암 (위선암이라고 하는 경우도 있다), 대장암 (결장직장암이라고 하는 경우도 있고, 결장암 및 직장암을 포함한다), 폐암 (소세포 폐암 및 비소세포 폐암을 포함한다), 식도암, 침샘암, 위식도 접합부 선암, 담관암, 페이젯병, 췌장암, 난소암, 자궁암 육종, 요로 상피암, 전립선암, 방광암, 위장 간질 종양, 소화관 간질 종양, 자궁경암, 편평 상피암, 복막암, 간장암, 간세포암, 결장암, 직장암, 자궁 내막암, 자궁암, 신장암, 외음부암, 갑상선암, 음경암, 백혈병, 악성 림프종, 형질 세포종, 골수종, 신경 상피 조직성 종양, 신경 초성 종양, 두경부암, 피부암, 인두암, 담낭암, 담관암, 중피종, 및 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 암 치료를 위해 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘주게이트가 항 ER2 항체-약물 콘주게이트인 경우, 보다 바람직하게는, 유암, 위암, 대장암, 비소세포 폐암, 식도암, 침샘암, 위식도 접합부 선암, 담관암, 페이젯병, 췌장암, 난소암, 및 자궁암 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 암 치료를 위해 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는, 유암, 위암, 대장암, 비소세포 폐암, 식도암, 침샘암, 위식도 접합부 선암, 담관암, 및 페이젯병으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 암 치료를 위해 사용할 수 있고, 더욱더 바람직하게는, 유암, 위암, 대장암, 또는 비소세포 폐암의 치료를 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 암 치료의 주요한 치료법인 약물 요법을 위한 약제로서 선택하여 사용할 수 있고, 그 결과로서, 암세포의 성장을 늦추고, 증식을 억제하고, 나아가서는 암세포를 파괴할 수 있다. 이들 작용에 의해, 암환자에 있어서, 암에 의한 증상으로부터의 해방이나, QOL 의 개선을 달성할 수 있고, 암환자의 생명을 유지하고 치료 효과가 달성된다. 암세포의 파괴에는 이르지 못하는 경우라도, 암세포의 증식의 억제나 컨트롤에 의해 암환자에 있어서 보다 높은 QOL 을 달성하면서 보다 장기의 생존을 달성시킬 수 있다.
이와 같은 약물 요법에 있어서의 약물 단독으로의 사용 외에, 본 발명의 의약 조성물은, 아쥬반트 요법에 있어서 다른 요법과 조합하여 사용할 수도 있고, 외과 수술이나, 방사선 요법, 호르몬 요법 등과 조합할 수 있다. 나아가서는 네오아쥬반트 요법에 있어서의 약물 요법으로서 사용할 수도 있다.
이상과 같은 치료적 사용 외에, 본 발명의 의약 조성물은, 미세한 전이 암세포의 증식을 억제하고, 나아가서는 파괴한다고 하는 예방 효과도 기대할 수 있다. 예를 들어, 전이 과정에서 체액 중에 있는 암세포를 억제하고 파괴하는 효과나, 어느 조직에 착상한 직후의 미세한 암세포에 대한 억제, 파괴 등의 효과를 기대할 수 있다. 따라서, 특히 외과적인 암의 제거 후에 있어서의 암 전이의 억제, 예방 효과를 기대할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 다른 암 치료제와 병용하여 투여할 수도 있고, 이로써 항종양 효과를 증강시킬 수 있다. 이와 같은 목적으로 사용되는 다른 암 치료제로서, 5-플루오로우라실 (5-FU), 퍼투주맙 (Pertuzumab), 트라스투주맙 (Trastuzumab), 파클리탁셀 (Paclitaxel), 카르보플라틴 (Carboplatin), 시스플라틴 (Cisplatin), 겜시타빈 (Gemcitabine), 카페시타빈 (Capecitabine), 이리노테칸 (Irinotecan) (CPT-11), 도세탁셀 (Docetaxel), 페메트렉시드 (Pemetrexed), 소라페닙 (Sorafenib), 빈블라스틴 (Vinblastin), 비노렐빈 (Vinorelbine), 에베롤림스 (Everolims), 타네스피마이신 (Tanespimycin), 베바시주맙 (Bevacizumab), 옥살리플라틴 (Oxaliplatin), 라파티닙 (Lapatinib), 트라스투주맙 엠탄신 (Trastuzumab emtansine) (T-DM1) 또는 국제 공개 제2003/038043호에 기재된 약제, 또한 LH-RH 아날로그 (류프로렐린 (Leuprorelin), 고세렐린 (Goserelin) 등), 에스트라무스틴·포스페이트 (Estramustine Phosphate), 에스트로겐 길항약 (타목시펜 (Tamoxifen), 랄록시펜 (Raloxifene) 등), 아로마타아제 저해제 (아나스트로졸 (Anastrozole), 레트로졸 (Letrozole), 엑세메스탄 (Exemestane) 등) 등을 들 수 있지만, 항종양 활성을 갖는 약제이면 한정되는 경우는 없다.
실시예
이하에 나타내는 예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다. 또, 이들은 어떠한 의미에 있어서도 한정적으로 해석되는 것은 아니다.
[실시예 1 : 항체-약물 콘주게이트 (1) 의 제조]
국제 공개 제2015/115091호에 기재된 제조 방법을 참고로, 인간화 항 HER2 항체 (트라스투주맙) 를 사용하여, 식
[화학식 14]
Figure pct00014
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와, 항 HER2 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 콘주게이트 (이하, 「항체-약물 콘주게이트 (1)」이라고 한다) 를 제조하였다. 항체-약물 콘주게이트 (1) 의 DAR 은, 7.8 이었다.
[실시예 2 : 항체-약물 콘주게이트 (1) 의 제제의 조제]
제제의 조제법 (1)
항체-약물 콘주게이트 (1) (20 mg/㎖), 10 mM 히스티딘 완충제, 11.1 ％ 트레할로오스 수화물, 및 0.02 ％ 폴리소르베이트 20 을 포함하는 수용액 (pH 5.8) 을 투석 카세트 (투석막, Slide-A-lyzer, MWCO 20,000) 에 주입하고, 투석 카세트에 주입한 시료량의 50 배 이상의 목적 처방의 부형제를 함유하는 완충액으로 투석을 실시하였다. 투석은 5 ℃ 에서 5 시간 이상을 2 회 실시하였다. 투석 후의 단백질 농도가 약 20 mg/㎖ 가 되도록 농축 또는 희석을 적절히 실시하였다. 이 용액을 0.22 ㎛ 필터를 사용하여 여과하였다. 여과한 액을 1 ㎖ 씩 유리 바이알에 충전하고, 고무 마개를 반타전하고, 표 1 의 조건에서 동결 건조를 실시하였다. 동결 건조 후, 고무 마개가 타전된 바이알에 캡을 권체하였다. 여과와 충전 조작은 클린 벤치 내에서 실시하였다.
Figure pct00015
제제의 조제법 (2)
항체-약물 콘주게이트 (1) (20 mg/㎖), 10 mM 히스티딘 완충제, 11.1 ％ 트레할로오스 수화물, 및 0.02 ％ 폴리소르베이트 20 을 포함하는 수용액 (pH 5.8) 을 UF 막 키트 (AMICON ULTRA-15, 30 kDa) 에 분주 (分注) 하고 3000 rpm, 5 ℃ 설정으로 원심을 실시하여 약 2 배로 농축하였다. 이 농축액에 함유하는 폴리소르베이트 20 을 소수성 흡착제 (엠버라이트 XAD7HP) 에 흡착시켜 제거하였다. 이 폴리소르베이트 20 을 제거한 약액을 투석 카세트 (투석막, Slide-A-lyzer, MWCO 20,000) 에 주입하고, 투석 카세트에 주입한 시료량의 50 배 이상의 목적 처방의 부형제를 함유하는 완충액으로 투석을 실시하였다. 투석은 5 ℃ 에서 5 시간 이상을 2 회 실시하였다. 투석 후의 단백질 농도가 약 20 mg/㎖ 가 되도록 농축 또는 희석을 적절히 실시한 후, 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80 을 첨가하고 혼합하였다. 이 용액을 0.22 ㎛ 필터를 사용하여 여과하였다. 여과한 액을 1 ㎖ 씩 유리 바이알에 충전하고, 고무 마개를 반타전하고, 표 2 의 조건에서 동결 건조를 실시하였다. 동결 건조 후, 고무 마개가 타전된 바이알에 캡을 권체하였다. 여과와 충전 조작은 클린 벤치 내에서 실시하였다.
Figure pct00016
[실시예 3 : 안정성 시험]
동결 건조 주사제를 40 ℃/75 ％ RH 로 3 개월간 보존하였다. 단백질 농도 (UV 법으로 측정), 수분 (칼피셔법으로 측정), 불용성 미립자 (Micro Flow Imaging 으로 측정), 약물 항체 비 (Drug Antibody Ratio (DAR)) (HPLC 법으로 측정), 단량체·응집체·단편체의 비율 (SE-HPLC (SEC) 로 측정), 비단백질 불순물 (Non Proteinous Impurity (NPI)) (HPLC 법으로 측정), 페이로드의 불순물 (Impurity of Payload (IoP)) (HPLC 법으로 측정), 전하 이성체 (CZE 로 측정), pH, 및 HER2 결합 활성 (ELISA 법으로 측정) 를 지표로, 안정성을 비교 평가하였다.
[실시예 4 : 부형제 스크리닝]
동결 건조 주사제의 부형제는 바이오 의약품에서 사용 실적이 있고, 삼투압이 거의 등장이 되는 농도인 10 ％ 트레할로오스 수화물, 9 ％ 수크로오스, 5 ％ 소르비톨로부터 선정하였다. 그 밖의 성분은 공통으로 항체-약물 콘주게이트 (1) (20 mg/㎖), 40 mM 히스티딘 완충제, 0.02 ％ 폴리소르베이트 20, pH 5.8 로 하였다.
결과를 표 3 에 나타낸다. 5 ％ 소르비톨보다 9 ％ 수크로오스 또는 10 ％ 트레할로오스 수화물을 사용한 경우에 응집체의 생성이 적은 것이 판명되었다. 특히 9 ％ 수크로오스를 사용한 경우에 응집체의 생성이 가장 적은 것이 판명되었다 (도 3).
Figure pct00017
[실시예 5 : 완충제 스크리닝]
동결 건조 주사제의 완충제는 바이오 의약품에서 사용 실적이 있고, pH 4 내지 pH 7 부근의 완충능을 가지는 히스티딘, 시트르산, 인산, 숙신산, 및 글루탐산으로부터 선정하였다. 이들 완충제의 농도는 일률적으로 25 mM 로 하였다. 그 밖의 성분은 공통으로 항체-약물 콘주게이트 (1) (20 mg/㎖), 10 ％ 트레할로오스 수화물, 0.02 ％ 폴리소르베이트 20, pH 5.8 로 하였다.
결과를 표 4 에 나타낸다. 완충제로서, 히스티딘을 사용한 경우에, 응집체의 생성이 가장 적은 것이 판명되었다 (도 4).
Figure pct00018
[실시예 6 : pH 스크리닝]
동결 건조 주사제의 재용해 후의 pH 는 완충제 스크리닝으로 선정한 히스티딘 완충제를 사용하고, 점적 정주한 경우에 생체 적합성이나 자극성 등의 안전성을 고려하여 pH 4 내지 pH 7 의 범위로부터 선정하였다. 그 밖의 성분은 공통으로 항체-약물 콘주게이트 (1) (20 mg/㎖), 9 ％ 수크로오스, 25 mM 히스티딘 완충제, 0.02 ％ 폴리소르베이트 20 으로 하였다. 시료 제조는 제제의 조제법 (1) 로 실시하였다.
결과를 표 5 에 나타낸다. pH 가 높아짐으로써 응집체가 증가하고 (도 5), pH 가 낮아짐으로써 NPI 가 증가하는 것이 판명되었다 (도 6). 따라서, pH 5.5 에서 응집체의 증가와 NPI 의 증가를 균형있게 억제할 수 있는 것이 판명되었다.
Figure pct00019
[실시예 7 : 완충제 농도 스크리닝]
동결 건조 주사제의 완충제로서 선정한 히스티딘 완충제의 농도는, 10 mM 내지 40 mM 의 범위로부터 선정하였다. 그 밖의 성분은 공통으로 항체-약물 콘주게이트 (1) (20 mg/㎖), 9 ％ 수크로오스, 0.02 ％ 폴리소르베이트 20, pH 5.5 로 하였다. 시료 제조는 제제의 조제법 (1) 로 실시하였다.
결과를 표 6 에 나타낸다. 히스티딘 완충제 농도가, 10 mM 내지 40 mM 인 경우에 있어서, 모두 동등한 안정성을 나타냈다.
Figure pct00020
[실시예 8 : 계면 활성제 스크리닝]
동결 건조 주사제의 경우, 계면 활성제는 동결시의 단백질 농축층의 계면 보호제나 동결 건조체의 재용해시에 발생하는 미세한 기포에 대한 계면 보호제로서의 역할이 기대되는 점에서, 계면 활성제로서, 0.02 ％ 내지 0.04 ％ 의 폴리소르베이트 20 (Tween 20) 및, 폴리소르베이트 80 (Tween 80) 에 대하여 검토하였다. 그 밖의 성분은 공통으로 항체-약물 콘주게이트 (1) (20 mg/㎖), 9 ％ 수크로오스, 25 mM 히스티딘 완충제, pH 5.5 로 하였다. 시료 제조는 제제의 조제법 (2) 로 실시하였다.
결과를 표 7 및 표 8 에 나타낸다 (여기서, 「PS」는 폴리소르베이트를 의미하고, 「PS20」은 폴리소르베이트 20 을 의미하고, 「PS80」은 폴리소르베이트 80 을 의미한다). 0.02 ％ 내지 0.04 ％ 의 폴리소르베이트 20 또는 80 을 사용함으로써 미립자수의 억제가 확인되고, 특히 0.02 ％ 내지 0.04 ％ 의 폴리소르베이트 80 을 사용한 경우에, 미립자수를 억제할 수 있는 것이 판명되었다 (도 7).
Figure pct00021
Figure pct00022
[실시예 9 : 바이알 검토]
갈색 유리 바이알, 및 투명 유리 바이알의 각각에, 동결 건조 주사제를 충전하고, 1,000 lx 의 백색 형광등 하에 광 폭로했을 때의 품질 변화를 비교 검토하였다. 동결 건조 주사제의 성분은, 항체-약물 콘주게이트 (1) (20 mg/㎖), 9 ％ 수크로오스, 25 mM 히스티딘 완충제, 0.02 ％ 폴리소르베이트 20 (pH 5.5) 으로 하고, 시료 제조는 제제의 조제법 (1) 로 실시하였다.
결과를 표 9 에 나타낸다. 투명 유리 바이알보다, 갈색 유리 바이알을 사용한 경우에, 응집체 (도 8) 및 IoP (도 9) 의 생성을 억제할 수 있는 것이 판명되었다.
Figure pct00023
[실시예 10 : 동결 건조 방법의 설정]
주사제의 동결 건조 방법을 설정하는 데 있어서 지표가 되는 중요한 물성은, 동결 건조시키는 약물 함유 수용액의 동결 유리 전이점 (Tg'), 동결 건조 중에 생성하는 다공성 구조를 갖는 케이크의 붕괴 온도 (Tc) 이고, 이 Tg' 또는 Tc 이하가 되는 제품 온도에서 건조시킴으로써 케이크상의 다공성 구조를 갖는 동결 건조체가 얻어진다. 건조 프로세스는, 일반적으로 동결체 중의 자유수를 승화하기 위한 1 차 건조 프로세스와 용질에 결합한 물 (결합수) 을 승화하기 위한 2 차 건조 프로세스로 구성되고, 1 차 건조 프로세스 중의 자유수는 Tg' 이하의 제품 온도에서 승화하는 것이 적당하고, Tc 이하의 제품 온도에서 승화하는 것도 가능하다.
항체-약물 콘주게이트 (1) (20 mg/㎖), 9 ％ 수크로오스, 25 mM 히스티딘 완충제, 0.03 ％ 폴리소르베이트 80 을 포함하고, pH 가 5.5 인 수용액 (이하, 「수용액 (1)」이라고 한다.) 의, Tg' 는 -31 ℃, Tc 는 -27 ℃ 이다.
수용액 (1) 5.2 ∼ 5.5 ㎖ 를 용량이 약 10 ㎖ 인 유리 바이알에 충전하고 동결 건조 방법의 검토를 실시하였다.
(1) 1 차 건조 프로세스 파라미터 검토
1 차 건조 프로세스에서 가장 중요한 파라미터는 선반 온도 및, 고 내 진공도이다. 동결 건조 케이크의 형상 (안정성) 이나 재용해성, 건조 시간은 전술한 파라미터의 영향을 크게 받는 점에서, 선반 온도를 -20 ℃ 내지 0 ℃ 의 범위 및, 고 내 진공도를 5 Pa 내지 15 Pa 의 범위에서 실험 계획법을 사용하여 검토하였다. 동결 건조는 표 9 의 파라미터로 실시하였다 (어닐링의 선반 온도는 -7 ℃).
Figure pct00024
도 10 은 1 차 건조 프로세스에 있어서의 선반 온도와 고 내 진공도를 변동시켰을 때의 수용액 (1) 의 제품 온도의 등고선도이다. 선반 온도가 낮고 고 내 진공도가 높은 조건에서 1 차 건조 중의 제품 온도는 낮아지고, 그 반대의 선반 온도가 높고 고 내 진공도가 낮은 조건에서 제품 온도는 높아지는, 일반적인 제품 온도 거동을 나타냈다. 선반 온도가 -20 ℃ 내지 0 ℃ 의 범위 및, 고 내 진공도가 5 Pa 내지 15 Pa 의 범위의 제품 온도는 Tc 이하를 나타냈지만, 삼각으로 둘러싼 부분 이외의 파라미터에서는 동결 건조 케이크의 다공성 구조에 부분적인 붕괴가 생기고, 동결 건조 케이크가 수축한 상태의 외관 (쉬링크) 이 되는 것이 분명해졌다.
도 11 은 1 차 건조 프로세스에 있어서의 선반 온도와 고 내 진공도를 변동시켰을 때의 수용액 (1) 의 건조 시간의 등고선도이다. 선반 온도가 낮고 고 내 진공도가 높은 조건에서 1 차 건조 시간은 길어지고, 그 반대의 선반 온도가 높고 고 내 진공도가 낮은 조건에서 건조 시간은 짧아지는, 일반적인 건조 속도 거동을 나타내고, 제품 온도와의 상관이 확인되었다. 제품 온도 등고선도의 삼각으로 둘러싼 부분의 파라미터 영역에서는, 양호한 형상의 동결 건조 케이크가 얻어지지만, 장시간의 1 차 건조 프로세스가 필요해지는 것이 분명해졌다.
동결 건조 케이크의 형상은 외관 품질의 관점에서는 쉬링크가 없는 상태가 요망되기 때문에, 본 검토의 결과로부터 1 차 건조 프로세스는 적어도 58 시간 필요한 것이 분명해졌다. 그 때문에, 총동결 건조 시간은, 동결 프로세스에 11 시간, 2 차 건조·출고 프로세스에 12 시간은 필요한 점에서, 81 시간이 된다. 요컨대 동결 건조의 프로세스 기간은 3 일간 이상이 되고, 이것에 동결 건조 개시일과 종료일을 더하면 제조 기간은 5 일간으로 예상되었다.
한편, 동결 건조는 생산 효율 및, 생산 비용의 관점에서 단시간 (단기간) 의 프로세스가 바람직하기 때문에, 장시간의 동결 건조 프로세스가 필요해지는 것이 과제가 되었다.
이 과제를 해결하기 위해 1 차 건조 프로세스 시간을 단축하더라도 쉬링크가 적은 동결 건조 케이크를 얻기 위해, 동결 건조 케이크의 다공성 구조의 개선을 기대할 수 있는 어닐링 스텝에 주목하여, 어닐링 파라미터의 검토를 실시하였다.
(2) 어닐링 파라미터 설정
어닐링 프로세스에서 중요한 파라미터는 선반 온도이고, 선반 온도를 변동시킴으로써 동결체의 제품 온도를 조절할 수 있다.
본 검토에서는 동결 건조 케이크의 다공성 구조는 빙정의 얼음이 승화함으로써 만들어지기 때문에, 어닐링의 선반 온도의 최적화를 실시하였다. 어닐링의 선반 온도는 공융점으로부터 안전 마진을 취한 온도로 설정하는 것이 일반적인 점에서, 공융점이 -2.5 ℃ 인 수용액 (1) 에서는 -7 ℃ 에서 실시하고 있었지만, 동결체 중의 빙정을 성장시켜 얼음의 승화 저항을 감소시키고, 건조가 순조롭게 진행됨으로써 동결 건조 케이크에 쉬링크가 생기기 어려운 비표면적이 작은 다공성 구조로 하기 위해 -7 ℃ 보다 높은 선반 온도를 시도하였다. 어닐링의 선반 온도의 범위는 -7 ℃ 부터 0.5 ℃ 까지로 하고, 비표면적이 작은 다공성 구조를 만듦으로써 동결 건조 케이크의 외관 품질의 개선을 검토하였다. 본 검토의 동결 건조는 표 11 의 파라미터로 실시하고, 1 차 건조 시간은 합계 약 42 시간으로 하였다.
Figure pct00025
선반 온도 -7 ℃ 내지 0.5 ℃ 의 범위에서 어닐링을 실시하고 동결 건조시킨 경우의 제품 온도 (어닐링시) 와 동결 건조 케이크의 형상을 도 12 에 나타낸다. 어닐링시의 제품 온도가 -7.0 ℃ 내지 -4.6 ℃ 의 범위에서는 바이알 바닥부로부터 측면 하부에 걸쳐 동결 건조 케이크에 현저한 쉬링크가 확인되고, -4.2 ℃ 내지 -3.4 ℃ 의 제품 온도 범위에서는 미소한 쉬링크가 확인되었지만, -2.6 ℃ 내지 -1.5 ℃ 의 제품 온도 범위에서는 쉬링크가 없는 동결 건조 케이크가 얻어졌다. 이들 결과로부터 공융점에 가까운 선반 온도에서 어닐링할수록 쉬링크는 감소하고, 공융점 부근에서는 쉬링크가 일어나지 않게 되는 것이 판명되었다. 또, 제품 온도가 공융점 이상의 -1.5 ℃ 까지 상승하였다고 해도 고체 상태가 유지되고 정상적인 형상의 동결 건조 케이크가 얻어지는 것이 분명해졌다.
어닐링은 현재까지 공융점보다 5 ℃ 정도 낮은 선반 온도에서 실시되는 것이 일반적이었지만, 본 검토에 의해, 공융점 부근에서 어닐링하는 편이 보다 우수한 외관의 동결 건조 케이크가 얻어지는 것을 알아내었다. 어닐링의 선반 온도는, 본 검토 결과를 기초로 공융점 부근의 -4 ℃ 내지 -2 ℃ 로 설정하였다.
또, 본 검토로부터, 공융점 부근에서 어닐링함으로써, 1 차 건조 프로세스의 시간을 40 시간 정도 단축할 수 있는 것이 판명되었다. 도 10 및, 도 11 의 결과를 기초로, 선반 온도 -5 ℃, 고 내 진공도 7 Pa 로 설정함으로써 제품 온도가 비교적 낮은 상태에서 건조가 가능하며 또한 건조 시간을 18 시간 정도 단축이 기대되는 조건이라고 생각된 점에서 1 차 건조 파라미터로서 설정하였다.
(3) 2 차 건조 프로세스 파라미터 설정
2 차 건조 프로세스는 용질에 결합한 물 (결합수) 을 건조시키기 위한 프로세스이고, 2 차 건조 후의 건조도가 동결 건조 주사제의 보존 안정성에 크게 영향을 미치는 것이 일반적으로 알려져 있다. 결합수는 높은 온도에서 건조시킬수록 낮게 할 수 있지만, 항체-약물 콘주게이트의 항체 부분은 열에 불안정한 것이 일반적이기 때문에, 캐필러리 시차 주사 열량계로 단백질의 열 변성 시작 (Onset) 을 측정하였다. 도 13 에 나타내는 바와 같이 항체-약물 콘주게이트 (1) 의 열 변성 Onset 는 52 ℃ 내지 53 ℃ 였던 점에서 2 차 건조의 선반 온도는 50 ℃ 이하에서 건조도 (잔존 수분) 를 평가하였다.
2 차 건조의 선반 온도는 30 ℃ 내지 50 ℃ 의 범위로 하고, 건조도의 평가를 실시하였다. 본 검토의 동결 건조는 표 12 의 파라미터로 실시하였다.
Figure pct00026
각 2 차 건조의 선반 온도와 동결 건조 주사제 중의 잔존 수분의 결과를 표 13 에 나타낸다. 동결 건조 주사제 중의 잔존 수분은 5 ％ 까지 안정성이 유지되는 것을 확인하고 있지만, 안정성의 보다 높은 레벨을 목표로 하기 때문에, 잔존 수분을 1 ％ 이하로 설정하였다. 잔존 수분은 1 차 건조 조건의 영향을 다소 받기는 하지만, 2 차 건조의 선반 온도가 40 ℃ 내지 50 ℃ 의 범위에서 잔존 수분량이 1 ％ 이하가 되는 것이 확인되었다. 열 변성 Onset 와 본 검토 결과를 기초로 40 ℃ 내지 50 ℃ 의 중간인 45 ℃ 를 2 차 건조의 선반 온도로 설정하였다.
Figure pct00027
(4) 정리
바이오 의약품 (단백질 의약품) 의 동결 건조 주사제의 부형제는, 단백질의 동결 보호 작용을 갖고, 보존 중의 메일라드 반응 리스크가 없는 수크로오스나 트레할로오스와 같은 비환원 이당류를 제제 처방에 선정하는 것이 일반적이다. 이들 당은 다른 당류보다 Tg' 나 Tc 가 낮기 때문에 선반 온도를 낮게 하여 제품 온도가 Tg' 나 Tc 를 초과하지 않도록 건조시킬 필요가 있고, 동결 건조 프로세스가 길어지는 과제나 동결 건조 케이크에 쉬링크가 생기기 쉽다고 하는 과제를 갖는다. 수용액 (1) 에 대해서도 예외는 아니었던 점에서, 이들 과제를 해결하기 위해 1 차 건조, 어닐링 프로세스 및 1 차 건조 프로세스의 검토를 실시하고, 그 결과를 기초로 표 14 와 같이 수용액 (1) 의 동결 건조 방법을 설정하였다. 이 동결 건조 방법의 특징은 어닐링 파라미터이고, 공융점 부근에서 어닐링함으로써 쉬링크를 현저하게 저감시킨 동결 건조 케이크를 단시간에 제조할 수 있는 것을 알아내었다.
Figure pct00028
본 동결 건조 방법으로 제조한 동결 건조 주사제에 대하여, 50 ℃ 하 1 개월간, 40 ℃/75 ％ RH 하 3 개월간, 25 ℃/60 ％ RH 하 3 개월간, 5 ℃ 하 3 개월간에서의 보존 안정성을, 단백질 농도, 수분, 불용성 미립자, DAR, 단량체·응집체·단편체의 비율, NPI, IoP, 전하 이성체, 및 pH 를 지표로 평가한 결과, 현저한 품질 변화는 확인되지 않는 것이 판명되었다.
[실시예 11 : 장기 보존 안정성의 평가]
실시예 10 에서 제조한 동결 건조 주사제에 대하여, 추가로, 40 ℃/75 ％ RH 하 6 개월간, 25 ℃/60 ％ RH 하 12 개월간, 5 ℃ 하 18 개월간에서의 보존 안정성을, 단백질 농도, 수분, 불용성 미립자, DAR, 단량체·응집체·단편체의 비율, NPI, IoP, 전하 이성체, 및 pH 를 지표로 평가하였다. 그 결과, 현저한 품질 변화는 확인되지 않는 것이 판명되었다.
[실시예 12 : 동결 건조 방법의 추가적인 검토]
(1) 어닐링 파라미터 설정
수용액 (1) 의 동결 건조 방법으로서, 동결체 중의 빙정을 성장시키기 위해, 선반 온도 -2.5 ℃ 를 120 분간 유지하여 어닐링을 실시하는 방법을 채용하고 있었지만, 120 분으로는 동결체의 상층부의 온도가 -2.5 ℃ 까지 상승되어 있지 않고 빙정 성장이 불충분하기 때문에 미소하지만 동결 건조 케이크에 쉬링크가 일어나는 것이 판명되었다. 어닐링 시간을 240 분간까지 연장하면 동결체의 상층부의 온도가 -2.5 ℃ 에 도달하는 것이 판명되었기 때문에 어닐링 시간을 4 시간으로 변경하기로 하였다. 4 시간으로 변경함으로써 빙정이 충분히 성장함으로써 물의 승화 속도가 빨라지고 1 차 건조 시간이 단축되는 것이 판명되었다.
(2) 1 차 건조 프로세스 파라미터 설정
-2.5 ℃ 에서 4 시간 어닐링을 실시하고, 1 차 건조 프로세스 파라미터에 대하여 선반 온도를 -10 ℃ 내지 15 ℃ 의 범위 및, 고 내 진공도를 4 Pa 내지 30 Pa 의 범위에서 검토하였다. 동결 건조는 표 15 의 파라미터로 실시하였다.
Figure pct00029
선반 온도가 -10 ℃ 내지 10 ℃ 의 범위 및, 고 내 진공도가 4 Pa 내지 30 Pa 의 범위의 제품 온도는 Tc 이하를 나타내고, 동건 케이크가 외관은 쉬링크나 콜랩스가 없는 케이크 형상이었다.
이 중, 선반 온도가 -5 ℃ 내지 5 ℃ 이며, 또한, 고 내 진공도가 5 Pa 내지 15 Pa 인 경우가 특히 안전한 범위라고 생각되고, 추가로 건조 시간을 감안하여, 이 범위의 중심 조건인 선반 온도가 0 ℃ 이며, 또한, 고 내 진공도가 10 Pa 인 경우를 바람직한 조건으로서 설정하였다.
(3) 정리
상기의 결과를 기초로 표 16 과 같이 수용액 (1) 의 동결 건조 방법을 설정하였다.
Figure pct00030
본 동결 건조 방법으로 제조한 동결 건조 주사제에 대하여, 40 ℃/75 ％ RH 하 3 개월간의 보존 안정성을, 단백질 농도, 수분, 불용성 미립자, DAR, 단량체·응집체·단편체의 비율, NPI, IoP, 전하 이성체, 및 pH 를 지표로 평가하였다. 개시 시점으로부터의 현저한 품질 변화는 확인되지 않았다.
[실시예 13 : 다른 처방과 동결 건조 조건의 검토]
(1) 제제의 조제
원약 (항체-약물 콘주게이트 (1) (20 mg/㎖), 25 mM 히스티딘, 9 ％ 수크로오스, pH 5.5) 을 UF 막 키트 (AMICON ULTRA-15, 30 kDa) 에 분주하고 3000 rpm, 5 ℃ 설정으로 원심을 실시하여 약 3 배로 농축하였다. 이 농축 원약을 투석 카세트 (투석막, Slide-A-lyzer, MWCO 20,000) 에 주입하고, 투석 카세트에 주입한 시료량의 50 배 이상의 목적 처방의 완충액으로 투석을 실시하였다. 투석은 5 ℃ 에서 5 시간 이상을 2 회 실시하였다. 투석 후의 단백질 농도가 약 5 mg/㎖ 또는 약 50 mg/㎖ 가 되도록 농축 또는 희석을 적절히 실시한 후, 폴리소르베이트 80 을 첨가하고 혼합하여, 항체-약물 콘주게이트 (1) (5 mg/㎖), 8 ％ 수크로오스, 20 mM 히스티딘 완충제, 및 0.04 ％ 폴리소르베이트 80 을 포함하고, pH 가 4.0 인 수용액 (이하, 「수용액 (2)」라고 한다.), 항체-약물 콘주게이트 (1) (50 mg/㎖), 6 ％ 수크로오스, 40 mM 히스티딘 완충제, 및 0.04 ％ 폴리소르베이트 80 을 포함하고, pH 가 7.0 인 수용액 (이하, 「수용액 (3)」이라고 한다.), 항체-약물 콘주게이트 (1) (5 mg/㎖), 8 ％ 트레할로오스 수화물, 20 mM 히스티딘 완충제, 및 0.04 ％ 폴리소르베이트 80 을 포함하고, pH 가 4.0 인 수용액 (이하, 「수용액 (4)」라고 한다.), 그리고, 항체-약물 콘주게이트 (1) (50 mg/㎖), 6 ％ 트레할로오스 수화물, 40 mM 히스티딘 완충제, 및 0.04 ％ 폴리소르베이트 80 을 포함하고, pH 가 7.0 인 수용액 (이하, 「수용액 (5)」라고 한다.) 을 조제하였다.
또한, 항체-약물 콘주게이트 (1) 20 mg 당의 양으로 환산하면, 수용액 (2) 는, 320 mg 의 수크로오스, 80 mM 의 히스티딘 완충제, 및 1.6 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하고, 수용액 (3) 은, 24 mg 의 수크로오스, 16 mM 의 히스티딘 완충제, 및 0.16 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하고, 수용액 (4) 는, 320 mg 의 트레할로오스 수화물, 80 mM 의 히스티딘 완충제, 및 1.6 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하고, 수용액 (5) 는, 24 mg 의 트레할로오스 수화물, 16 mM 의 히스티딘 완충제, 및 0.16 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하고 있다.
이들 용액을 0.22 ㎛ 필터를 사용하여 여과하였다. 여과한 액을 5 ㎖ 씩 갈색 유리 바이알에 충전하고, 동결 건조 제제의 경우에는 고무 마개를 반타전하고, 표 17 의 조건에서 동결 건조를 실시하였다. 동결 건조 후, 고무 마개가 타전된 바이알에 캡을 권체하였다.
Figure pct00031
(2) 안정성 시험
본 동결 건조 방법으로 제조한 동결 건조 주사제에 대하여, 40 ℃/75 ％ RH 하의 보존 안정성을, 단백질 농도, 수분, 불용성 미립자, DAR, 단량체·응집체·단편체의 비율, NPI, IoP, 전하 이성체, 및 pH 를 지표로 평가하였다.
[실시예 14 : 항체-약물 콘주게이트 (2) 의 제조와 처방의 검토]
국제 공개 제2015/155998호에 기재된 제조 방법을 참고로, 항 HER3 항체 (서열 번호 3 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 4 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체) 를 사용하여, 식
[화학식 15]
Figure pct00032
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와, 항 HER3 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 콘주게이트 (이하, 「항체-약물 콘주게이트 (2)」라고 한다) 를 제조하였다. 항체-약물 콘주게이트 (2) 의 DAR 은, 7.7 이었다.
항체-약물 콘주게이트 (2) 에 대하여, 실시예 2 ∼ 8 의 방법과 동일한 방법으로 처방의 스크리닝 (항체-약물 콘주게이트 (2) (20 mg/㎖), 9 ％ 수크로오스, 25 mM 히스티딘 완충제, 폴리소르베이트 20 (0.01 ∼ 0.1 ％), pH 4.9 ∼ 5.9) 을 실시하였다. 그 결과, 항체-약물 콘주게이트 (2) (20 mg/㎖), 9 ％ 수크로오스, 25 mM 히스티딘 완충제, 및 0.03 ％ 폴리소르베이트 20 을 포함하고, pH 가 5.4 인 수용액 (이하, 「수용액 (6)」이라고 한다.) 이 바람직한 처방인 것이 판명되었다.
[실시예 15 : 항체-약물 콘주게이트 (3) 의 제조와 처방의 검토]
국제 공개 제2015/098099호에 기재된 제조 방법을 참고로, 항 TROP2 항체 (서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체) 를 사용하여, 식
[화학식 16]
Figure pct00033
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와, 항 TROP2 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 콘주게이트 (이하, 「항체-약물 콘주게이트 (3)」이라고 한다) 를 제조하였다. 항체-약물 콘주게이트 (3) 의 DAR 은, 4.3 이었다.
항체-약물 콘주게이트 (3) 에 대하여, 실시예 2 ∼ 8 의 방법과 동일한 방법으로 처방의 스크리닝 (항체-약물 콘주게이트 (3) (20 mg/㎖), 수크로오스 (3 ∼ 9 ％), 히스티딘 완충제 (3 ∼ 15 mM), 폴리소르베이트 20 혹은 폴리소르베이트 80 (0.01 ∼ 0.1 ％), pH 5 ∼ 7, 혹은 항체-약물 콘주게이트 (3) (15 ∼ 40 mg/㎖), 9 ％ 수크로오스, 10 mM 히스티딘 완충제, 0.02 ％ 폴리소르베이트 80, pH 6.0) 을 실시하였다. 그 결과, 항체-약물 콘주게이트 (3) (20 mg/㎖), 9 ％ 수크로오스, 10 mM 히스티딘 완충제, 및 0.02 ％ 폴리소르베이트 80 을 포함하고, pH 가 6.0 인 수용액 (이하, 「수용액 (7)」이라고 한다.), 그리고, 항체-약물 콘주게이트 (3) (20 mg/㎖), 9 ％ 수크로오스, 10 mM 히스티딘 완충제, 및 0.03 ％ 폴리소르베이트 80 을 포함하고, pH 가 6.0 인 수용액 (이하, 「수용액 (8)」이라고 한다.) 이 바람직한 처방인 것이 판명되었다.
[실시예 16 : 항체-약물 콘주게이트 (4) 의 제조와 처방의 검토]
국제 공개 제2014/057687호에 기재된 제조 방법을 참고로, 항 B7-H3 항체 (서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체) 를 사용하여, 식
[화학식 17]
Figure pct00034
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와, 항 B7-H3 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 콘주게이트 (이하, 「항체-약물 콘주게이트 (4)」라고 한다) 를 제조하였다. 항체-약물 콘주게이트 (4) 의 DAR 은, 4.6 이었다.
항체-약물 콘주게이트 (4) 에 대하여, 실시예 2 ∼ 8 의 방법과 동일한 방법으로 처방의 스크리닝 (항체-약물 콘주게이트 (4) (20 mg/㎖), 9 ％ 수크로오스 혹은 10 ％ 트레할로오스 수화물, 10 mM 히스티딘 완충제 혹은 10 mM 숙신산 완충제, 폴리소르베이트 20 혹은 폴리소르베이트 80 (0.005 ∼ 0.04 ％), pH 5.2 ∼ 6.2, 혹은 항체-약물 콘주게이트 (4) (20 ∼ 60 mg/㎖), 9 ％ 수크로오스, 10 mM 히스티딘 완충제, 폴리소르베이트 20 (0.005 ∼ 0.04 ％), pH 5.2 ∼ 6.2) 을 실시하였다. 그 결과, 항체-약물 콘주게이트 (4) (20 mg/㎖), 9 ％ 수크로오스, 10 mM 히스티딘 완충제, 및 0.02 ％ 폴리소르베이트 20 을 포함하고, pH 가 5.9 인 수용액 (이하, 「수용액 (9)」라고 한다.), 그리고, 항체-약물 콘주게이트 (4) (20 mg/㎖), 9 ％ 수크로오스, 10 mM 히스티딘 완충제, 및 0.03 ％ 폴리소르베이트 20 을 포함하고, pH 가 5.9 인 수용액 (이하, 「수용액 (10)」이라고 한다.) 이 바람직한 처방인 것이 판명되었다.
[실시예 17 : 항체-약물 콘주게이트 (5) 의 제조와 처방의 검토]
국제 공개 제2018/135501호에 기재된 제조 방법을 참고로, 항 GPR20 항체 (서열 번호 9 에 기재된 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체) 를 사용하여, 식
[화학식 18]
Figure pct00035
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와, 항 GPR20 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 콘주게이트 (이하, 「항체-약물 콘주게이트 (5)」라고 한다) 를 제조하였다. 항체-약물 콘주게이트 (5) 의 DAR 은, 7.8 이었다.
항체-약물 콘주게이트 (5) 에 대하여, 실시예 2 ∼ 8 의 방법과 동일한 방법으로 처방의 스크리닝 (항체-약물 콘주게이트 (5) (20 ∼ 60 mg/㎖), 9 ％ 수크로오스, 10 mM 히스티딘 완충제, 폴리소르베이트 80 (0.01 ∼ 0.1 ％), pH 5.0 ∼ 6.5) 을 실시하였다. 그 결과, 항체-약물 콘주게이트 (5) (20 mg/㎖), 9 ％ 수크로오스, 10 mM 히스티딘 완충제, 및 0.03 ％ 폴리소르베이트 80 을 포함하고, pH 가 5.4 인 수용액 (이하, 「수용액 (11)」이라고 한다.) 이 바람직한 처방인 것이 판명되었다.
[실시예 18 : 동결 건조 주사제의 제조와 안정성 시험]
실시예 14 ∼ 17 에서 조정한 수용액 (6) ∼ (11) 을, 실시예 10 및 12 에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 각각 동결 건조시켜, 동결 건조 주사제를 제조하였다.
이들 동결 건조 주사제에 대하여, 40 ℃/75 ％ RH 에서 1 개월간 및 3 개월간의 보존 안정성을, 단백질 농도, 수분, 불용성 미립자, DAR, 단량체·응집체·단편체의 비율, NPI, IoP, 전하 이성체, 및 pH 를 지표로 평가하였다. 개시 시점으로부터의 현저한 품질 변화는 확인되지 않았다.
서열표 프리 텍스트
서열 번호 1 : 항 HER2 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 2 : 항 HER2 항체 경사슬의 아미노산 서열
서열 번호 3 : 항 HER3 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 4 : 항 HER3 항체 경사슬의 아미노산 서열
서열 번호 5 : 항 TROP2 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 6 : 항 TROP2 항체 경사슬의 아미노산 서열
서열 번호 7 : 항 B7-H3 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 8 : 항 B7-H3 항체 경사슬의 아미노산 서열
서열 번호 9 : 항 GPR20 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 10 : 항 GPR20 항체 경사슬의 아미노산 서열
SEQUENCE LISTING <110> DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED <120> ANTIBODY-DRUG CONJUGATE PREPARATION AND LYOPHILIZATION FOR SAME <130> DSPCT-FP1822 <150> JP2017-160071 <151> 2017-08-23 <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain of anti-HER2 antibody <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 2 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain of anti-HER2 antibody <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 3 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain of anti-HER3 antibody <400> 3 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Glu Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Lys Trp Thr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 4 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain of anti-HER3 antibody <400> 4 Asp Ile Glu Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 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Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain of anti-TROP2 antibody <400> 5 Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp 1 5 10 15 Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 20 25 30 Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 35 40 45 Thr Thr Ala Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Val Pro Lys Tyr Ala 65 70 75 80 Glu Asp Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Thr Ser 85 90 95 Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp 115 120 125 Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 130 135 140 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 145 150 155 160 Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 165 170 175 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 180 185 190 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 195 200 205 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 210 215 220 Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 245 250 255 Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 260 265 270 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 275 280 285 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 290 295 300 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 305 310 315 320 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 325 330 335 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 340 345 350 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 355 360 365 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 370 375 380 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 385 390 395 400 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 405 410 415 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 420 425 430 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 435 440 445 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 450 455 460 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 6 <211> 234 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain of anti-TROP2 antibody <400> 6 Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser 1 5 10 15 Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 20 25 30 Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp 35 40 45 Val Ser Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 50 55 60 Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser 65 70 75 80 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 85 90 95 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr 100 105 110 Ile Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 115 120 125 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 130 135 140 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 145 150 155 160 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 165 170 175 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 180 185 190 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 195 200 205 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 210 215 220 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 <210> 7 <211> 471 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain of anti-B7-H3 antibody <400> 7 Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp 1 5 10 15 Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 20 25 30 Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 35 40 45 Thr Asn Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Val Lys Tyr Asn 65 70 75 80 Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser 85 90 95 Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Pro Leu Tyr Tyr Phe 115 120 125 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 130 135 140 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 145 150 155 160 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 165 170 175 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 180 185 190 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 195 200 205 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 210 215 220 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 225 230 235 240 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 245 250 255 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 260 265 270 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 275 280 285 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 290 295 300 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 305 310 315 320 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 325 330 335 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 340 345 350 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 355 360 365 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 370 375 380 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 385 390 395 400 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 405 410 415 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 420 425 430 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 435 440 445 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 450 455 460 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 8 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain of anti-B7-H3 antibody <400> 8 Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser 1 5 10 15 Gly Ala Tyr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser 20 25 30 Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Arg 35 40 45 Leu Ile Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg 50 55 60 Pro Leu Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg 65 70 75 80 Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 85 90 95 Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser 100 105 110 Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 115 120 125 Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu 130 135 140 Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 145 150 155 160 Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly 165 170 175 Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 180 185 190 Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 195 200 205 Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val 210 215 220 Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 <210> 9 <211> 472 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain of anti-GPR20 antibody <400> 9 Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp 1 5 10 15 Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 20 25 30 Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 35 40 45 Thr Ser Tyr Tyr Ile Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 50 55 60 Lys Tyr Met Gly Phe Ile Asn Pro Gly Ser Gly His Thr Asn Tyr Asn 65 70 75 80 Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser 85 90 95 Thr Ala Thr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ala Gly Gly Phe Leu Arg Ile Ile Thr Lys 115 120 125 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 130 135 140 Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 145 150 155 160 Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 165 170 175 Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 180 185 190 His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 195 200 205 Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 210 215 220 Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val 225 230 235 240 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 245 250 255 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 260 265 270 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 275 280 285 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 290 295 300 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 305 310 315 320 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 325 330 335 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 340 345 350 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 355 360 365 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 370 375 380 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 385 390 395 400 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 405 410 415 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 420 425 430 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 435 440 445 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 450 455 460 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 10 <211> 234 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain of anti-GPR20 antibody <400> 10 Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser 1 5 10 15 Gly Ala Tyr Gly Asp Thr Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 20 25 30 Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser 35 40 45 Val Ser Thr Tyr Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Gln Pro 50 55 60 Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Gly Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser 65 70 75 80 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 85 90 95 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Asn 100 105 110 Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 115 120 125 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 130 135 140 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 145 150 155 160 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 165 170 175 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 180 185 190 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 195 200 205 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 210 215 220 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230

Claims (51)

  1. (ⅰ) 항체-약물 콘주게이트,
    (ⅱ) 히스티딘 완충제,
    (ⅲ) 수크로오스 또는 트레할로오스, 및,
    (ⅳ) 계면 활성제
    를 포함하는, 의약 조성물 ;
    (여기서, 그 항체-약물 콘주게이트는, 다음 식
    Figure pct00036

    (식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
    으로 나타내는 약물 링커와, 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 콘주게이트이다).
  2. 제 1 항에 있어서,
    계면 활성제가 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20 인, 의약 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    (ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
    (ⅱ) 3 ∼ 80 mmol 의 히스티딘 완충제,
    (ⅲ) 24 ∼ 320 mg 의 수크로오스 또는 트레할로오스, 및,
    (ⅳ) 0.05 ∼ 1.6 mg 의 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20
    을 포함하는, 의약 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
    (ⅱ) 10 ∼ 40 mmol 의 히스티딘 완충제,
    (ⅲ) 90 mg 의 수크로오스 또는 100 mg 의 트레할로오스 수화물, 및,
    (ⅳ) 0.2 ∼ 0.4 mg 의 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20
    을 포함하는, 의약 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
    (ⅱ) 10 또는 25 mmol 의 히스티딘 완충제,
    (ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 및,
    (ⅳ) 0.2 또는 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20
    을 포함하는, 의약 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 콘주게이트가 물에 20 mg/㎖ 의 농도로 용해되어 있는 상태에서의 pH 가 4.0 ∼ 7.0 인, 의약 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 또는 항 GPR20 항체인, 의약 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체인, 의약 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 서열 번호 1 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, 의약 조성물.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, 의약 조성물.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
    (ⅱ) 25 mmol 의 히스티딘 완충제,
    (ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 및,
    (ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80
    을 포함하고, 그 항체-약물 콘주게이트가 물에 20 mg/㎖ 의 농도로 용해되어 있는 상태에서의 pH 가 5.5 인, 의약 조성물.
  12. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
    (ⅱ) 0.89 mg 의 L-히스티딘, 및 4.04 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
    (ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 그리고,
    (ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, 의약 조성물.
  13. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (ⅰ) 100 mg 의 항체-약물 콘주게이트,
    (ⅱ) 4.45 mg 의 L-히스티딘, 및 20.2 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
    (ⅲ) 450 mg 의 수크로오스, 그리고,
    (ⅳ) 1.5 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, 의약 조성물.
  14. 제 7 항에 있어서,
    항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 HER3 항체인, 의약 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    항 HER3 항체가, 서열 번호 3 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 4 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체인, 의약 조성물.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
    항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, 의약 조성물.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
    (ⅱ) 25 mmol 의 히스티딘 완충제,
    (ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 및,
    (ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 20
    을 포함하고, 그 항체-약물 콘주게이트가 물에 20 mg/㎖ 의 농도로 용해되어 있는 상태에서의 pH 가 5.4 인, 의약 조성물.
  18. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
    (ⅱ) 0.81 mg 의 L-히스티딘, 및 4.14 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
    (ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 그리고,
    (ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 20 을 포함하는, 의약 조성물.
  19. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (ⅰ) 100 mg 의 항체-약물 콘주게이트,
    (ⅱ) 4.06 mg 의 L-히스티딘, 및 20.7 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
    (ⅲ) 450 mg 의 수크로오스, 그리고,
    (ⅳ) 1.5 mg 의 폴리소르베이트 20 을 포함하는, 의약 조성물.
  20. 제 7 항에 있어서,
    항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 TROP2 항체인, 의약 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    항 TROP2 항체가, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체인, 의약 조성물.
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3 내지 5 개의 범위인, 의약 조성물.
  23. 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
    (ⅱ) 10 mmol 의 히스티딘 완충제,
    (ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 및,
    (ⅳ) 0.2 또는 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80
    을 포함하고, 그 항체-약물 콘주게이트가 물에 20 mg/㎖ 의 농도로 용해되어 있는 상태에서의 pH 가 6.0 인, 의약 조성물.
  24. 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
    (ⅱ) 0.78 mg 의 L-히스티딘, 및 1.05 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
    (ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 그리고,
    (ⅳ) 0.2 또는 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, 의약 조성물.
  25. 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (ⅰ) 100 mg 의 항체-약물 콘주게이트,
    (ⅱ) 3.88 mg 의 L-히스티딘, 및 5.26 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
    (ⅲ) 450 mg 의 수크로오스, 그리고,
    (ⅳ) 1.0 또는 1.5 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, 의약 조성물.
  26. 제 7 항에 있어서,
    항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 B7-H3 항체인, 의약 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    항 B7-H3 항체가, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체인, 의약 조성물.
  28. 제 26 항 또는 제 27 항에 있어서,
    항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3 내지 5 개의 범위인, 의약 조성물.
  29. 제 26 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
    (ⅱ) 10 mmol 의 히스티딘 완충제,
    (ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 및,
    (ⅳ) 0.2 또는 0.3 mg 의 폴리소르베이트 20
    을 포함하고, 그 항체-약물 콘주게이트가 물에 20 mg/㎖ 의 농도로 용해되어 있는 상태에서의 pH 가 5.9 인, 의약 조성물.
  30. 제 26 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
    (ⅱ) 0.65 mg 의 L-히스티딘, 및 1.22 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
    (ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 그리고,
    (ⅳ) 0.2 또는 0.3 mg 의 폴리소르베이트 20 을 포함하는, 의약 조성물.
  31. 제 26 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (ⅰ) 100 mg 의 항체-약물 콘주게이트,
    (ⅱ) 3.23 mg 의 L-히스티딘, 및 6.12 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
    (ⅲ) 450 mg 의 수크로오스, 그리고,
    (ⅳ) 1.0 또는 1.5 mg 의 폴리소르베이트 20 을 포함하는, 의약 조성물.
  32. 제 7 항에 있어서,
    항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가, 항 GPR20 항체인, 의약 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    항 GPR20 항체가, 서열 번호 9 에 기재된 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체인, 의약 조성물.
  34. 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서,
    항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, 의약 조성물.
  35. 제 32 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
    (ⅱ) 10 mmol 의 히스티딘 완충제,
    (ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 및,
    (ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80
    을 포함하고, 그 항체-약물 콘주게이트가 물에 20 mg/㎖ 의 농도로 용해되어 있는 상태에서의 pH 가 5.4 인, 의약 조성물.
  36. 제 32 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (ⅰ) 항체-약물 콘주게이트 20 mg 당,
    (ⅱ) 0.32 mg 의 L-히스티딘, 및 1.66 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
    (ⅲ) 90 mg 의 수크로오스, 그리고,
    (ⅳ) 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, 의약 조성물.
  37. 제 32 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (ⅰ) 100 mg 의 항체-약물 콘주게이트,
    (ⅱ) 1.62 mg 의 L-히스티딘, 및 8.29 mg 의 L-히스티딘염산염 수화물,
    (ⅲ) 450 mg 의 수크로오스, 그리고,
    (ⅳ) 1.5 mg 의 폴리소르베이트 80 을 포함하는, 의약 조성물.
  38. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    주사제인, 의약 조성물.
  39. 제 38 항에 있어서,
    수성 주사제인, 의약 조성물.
  40. 제 39 항에 있어서,
    항체-약물 콘주게이트의 농도가 20 mg/㎖ 인, 의약 조성물.
  41. 제 39 항 또는 제 40 항에 있어서,
    동결된, 의약 조성물.
  42. 제 38 항에 있어서,
    동결 건조 주사제인, 의약 조성물.
  43. 제 42 항에 있어서,
    갈색 바이알에 격납된, 의약 조성물.
  44. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암의 치료용인, 의약 조성물.
  45. (1) 소정량의,
    (ⅰ) 항체-약물 콘주게이트,
    (ⅱ) 히스티딘 완충제,
    (ⅲ) 수크로오스 또는 트레할로오스, 및,
    (ⅳ) 계면 활성제
    를 포함하는 수용액을 조제하는 공정,
    (2) 필요에 따라, 수용액의 pH 를 소정의 값으로 조정하는 공정, 이어서,
    (3) 수용액을 동결 건조시키는 공정
    을 포함하는, 제 42 항에 기재된 의약 조성물의 제조 방법.
  46. 제 45 항에 있어서,
    수용액을 동결 건조시키는 공정이, 수용액의 공융점 부근의 선반 온도에서 어닐링하는 프로세스를 포함하는, 의약 조성물의 제조 방법 ;
    (여기서, 공융점 부근이란, 공융점보다 1.5 ℃ 낮은 온도부터, 공융점보다 1.5 ℃ 높은 온도의 범위를 나타낸다).
  47. 제 46 항에 있어서,
    공융점보다 5 ℃ 낮은 선반 온도에서 어닐링을 실시한 경우와 비교하여, 1 차 건조시키는 프로세스의 시간이 단축되는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물의 제조 방법.
  48. 제 46 항 또는 제 47 항에 있어서,
    공융점보다 5 ℃ 낮은 선반 온도에서 어닐링을 실시한 경우와 비교하여, 보다 쉬링크가 적은 동결 건조 케이크가 얻어지는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물의 제조 방법.
  49. 제 45 항에 있어서,
    수용액을 동결 건조시키는 공정이, -4 ∼ -1 ℃ 의 선반 온도에서 어닐링하는 프로세스를 포함하는, 의약 조성물의 제조 방법.
  50. 제 49 항에 있어서,
    수용액을 동결 건조시키는 공정이, -5 ∼ 5 ℃ 의 선반 온도 또한 5 ∼ 15 Pa 의 진공하에서 1 차 건조시키는 프로세스를 추가로 포함하는, 의약 조성물의 제조 방법.
  51. 제 50 항에 있어서,
    수용액을 동결 건조시키는 공정이, 40 ∼ 50 ℃ 의 선반 온도 또한 5 ∼ 15 Pa 의 진공하에서 2 차 건조시키는 프로세스를 추가로 포함하는, 의약 조성물의 제조 방법.
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