KR20200044899A - 암의 치료 및 진단을 위한 tim-3 길항제 - Google Patents

암의 치료 및 진단을 위한 tim-3 길항제 Download PDF

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안케 클리펠
로렌스 셀린 메나드
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Abstract

암을 앓고 있는 대상체에게 TIM3 효능제 (예를 들어, 항-TIM3 항체)를 단독으로 또는 또 다른 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 길항제)와 함께 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 TIM3 양성 세포 (예를 들어, 종양 침윤 염증 세포 상) 또는 말초 혈액 내의 가용성 TIM3의 높은 빈도를 갖는 것으로 확인되는 것인, 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 암을 앓고 있는 대상체의 특정 세포 집단 내의 TIM3 (및 임의로 PD-1) 양성 세포 및/또는 말초 혈액 내의 가용성 TIM3의 빈도를 측정하는 단계를 포함하며, 여기서 TIM3 (및 임의로 PD-1) 양성 세포의 높은 빈도 및/또는 대상체의 가용성 TIM3의 말초 혈액 역가는 치료에 대한 반응을 나타내는 것인, 암을 앓고 있는 대상체에서 TIM3 길항제를 포함하는 치료의 효능을 평가하는 방법이 제공된다.

Description

암의 치료 및 진단을 위한 TIM-3 길항제
EFS-웹을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원과 함께 출원된 ASCII 텍스트 파일 (파일명: 3338.093PC01_SequenceListing_ST25.txt; 크기: 717,820 바이트; 및 생성일: 2018년 8월 24일)의 전자적으로 제출된 서열 목록의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
A형 간염 바이러스 세포 수용체 2 (HAVCR2)로도 공지된 T-세포 이뮤노글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3 (TIM3)은 면역 반응의 주요 조절제로서 기능하는 유형-I 막횡단 단백질이다. TIM3은 활성화된 IFN-γ 생산 T 세포 (예를 들어, 유형 1 헬퍼 CD4+ T 세포 및 세포독성 CD8+ T 세포) 상에서 처음 확인되었고, 그의 리간드 (즉, 포스파티딜세린, 갈렉틴-9, HMGB1, CEACAM-1 및 ILT4) 중 하나에 결합한 후 T 세포 사멸 또는 소진을 유도하는 것으로 제시되었다. 보다 최근의 연구는 TIM3 발현이 또한 많은 선천성 면역 세포 (예를 들어, 대식세포, 단핵구, 수지상 세포, 비만 세포 및 자연 킬러 세포)의 활성을 조절하는데 있어서 중요하다는 것을 나타냈다. 문헌 [Han G et al., Front Immunol. 4: 449 (2013)]을 참조한다.
많은 억제 수용체 (예를 들어, PD-1 및 CTLA-4)와 마찬가지로, TIM3 발현은 암 (예를 들어, 흑색종, 폐암, 간암, 난소암 등)을 포함한 많은 유형의 만성 질환과 연관되었다. 진행성 흑색종, 비소세포 폐암 또는 여포성 B-세포 비-호지킨 림프종을 갖는 환자로부터의 종양 침윤 림프구 (TIL) 및 일부 종양에서 높은 TIM3 발현이 검출되었다. 그리고 TIM3+ T 세포의 존재는 폐암 진행의 유효 지시자로서, 보다 높은 발현이 불량한 예후와 연관된 것으로 기재되었다. 문헌 [Anderson AC. Cancer Immunol Res. 2: 393-8 (2014)]을 참조한다. 연구는 또한 TIM3과 억제 수용체 PD-1 사이의 밀접한 관계를 제시하였다. 예를 들어, 많은 종양-특이적 T 세포는 PD-1 및 TIM3 둘 다를 발현하고, 이들 T 세포는 PD-1만 또는 TIM3만을 발현하는 T 세포와 비교하여 더 기능장애성인 것으로 제시되었다. 문헌 [Fourcade J et al., J Exp Med. 207: 2175-2186 (2010)]을 참조한다.
여러 면역 체크포인트 경로 억제제 (예를 들어, 예르보이(YERVOY) 및 옵디보(OPDIVO))의 최근 개발은 암을 포함한 많은 유형의 질환을 치료하기 위한 새로운 면역요법 접근법을 제공하기 시작하였다. 이러한 억제제는 유망한 결과를 나타냈지만, 다수의 환자 집단은 이러한 치료에 반응하지 않는다. 문헌 [Sharma P et al., Cell 168: 707-723 (2017)]을 참조한다. 따라서, 효능을 증진시키고 유해 효과를 최소화하기 위해 한정된 하위집단 및 궁극적으로는 개별 환자에 대해 치료 요법을 조정하는 것이 여전히 필요하다.
암을 갖는 대상체에서 가용성 TIM-3의 혈청 역가를 결정하는 단계를 포함하며, (i) 가용성 TIM-3의 혈청 역가가 건강한 대조군 대상체에서의 것보다 더 높은 경우 또는 (ii) 가용성 TIM-3의 혈청 역가가 적어도 2100, 2200, 2300, 2400 또는 2500 pg/ml (예를 들어, 실시예에 기재된 방법에서 결정됨)인 경우에, 대상체는 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것인, 암을 갖는 대상체가 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 것인지 여부를 결정하는 시험관내 방법이 본원에 제공된다.
TIM-3 양성인 CD8+ TIL의 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, 백분율이 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%보다 더 높은 경우에, 암을 갖는 대상체는 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것인, 암을 갖는 대상체가 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 것인지 여부를 결정하는 시험관내 방법이 본원에 제공된다.
TIM-3 양성인 나이브 TIL, 중심 기억 (CM) TIL, 이펙터 기억 (EM) TIL 및 이펙터 TIL의 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, TIM-3에 대해 양성인 EM TIL 및/또는 이펙터 TIL의 백분율이 TIM-3에 대해 양성인 나이브 TIL 및/또는 CM TIL의 백분율보다 더 높은 경우에, 암을 갖는 대상체는 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것인, 암을 갖는 대상체가 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 것인지 여부를 결정하는 시험관내 방법이 본원에 제공된다.
암을 갖는 대상체의 TIL에서 TIM-3 양성인 수지상 세포, 대식세포 및 자연 킬러 (NK) 세포의 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, 백분율이 대조군 대상체 (예를 들어, TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응하지 않는 상응하는 암 환자)에서의 것보다 더 높은 경우에, 대상체는 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것인, 암을 갖는 대상체가 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 것인지 여부를 결정하는 시험관내 방법이 본원에 제공된다.
암을 갖는 대상체에서 PD-1 양성 종양 침윤 림프구 (TIL)의 빈도 및 TIM-3 양성 TIL의 빈도를 결정하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체의 CD8+ TIL의 적어도 5% 상에서의 PD-1 및 TIM-3의 공동-발현은 대상체가 PD-1/PD-L1 축 길항제와 TIM3 길항제의 조합물을 사용한 치료에 반응할 가능성이 있음을 나타내는 것인, 암을 갖는 대상체가 PD-1/PD-L1 축 길항제와 TIM-3 길항제의 조합물을 사용한 치료에 반응할 것인지 여부를 결정하는 시험관내 방법이 본원에 제공된다.
또한, 암을 갖는 대상체의 치료에 사용하기 위한 TIM-3 길항제이며, 여기서 치료는 (1) (a) 대상체에서 가용성 TIM-3의 혈청 역가를 결정하는 단계, 및 (b) (i) 가용성 TIM-3의 혈청 역가가 건강한 대조군 대상체에서의 것보다 더 높은 경우 또는 (ii) 가용성 TIM-3의 혈청 역가가 적어도 2100, 2200, 2300, 2400 또는 2500 pg/ml (예를 들어, 실시예에 기재된 방법에서 결정됨)인 경우에, 대상체에게 TIM-3 길항제를 투여하는 단계; (2) (a) 대상체에서 TIM-3 양성인 CD8+ TIL의 백분율을 결정하는 단계, 및 (b) 백분율이 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%보다 더 높은 경우에, 대상체에게 TIM-3 길항제를 투여하는 단계; (3) (a) TIM-3 양성인 나이브 TIL, 중심 기억 (CM) TIL, 이펙터 기억 (EM) TIL 및 이펙터 TIL의 백분율을 결정하는 단계, 및 (b) TIM-3에 대해 양성인 EM TIL 및/또는 이펙터 TIL의 백분율이 TIM-3에 대해 양성인 나이브 TIL 및/또는 CM TIL의 백분율보다 더 높은 경우에, 대상체에게 TIM-3 길항제를 투여하는 단계; 또는 (4) (a) 대상체의 TIL에서 TIM-3 양성인 수지상 세포, 대식세포 및 자연 킬러 (NK) 세포의 백분율을 결정하는 단계, 및 (b) 백분율이 대조군 대상체 (예를 들어, TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응하지 않는 상응하는 암 환자)에서의 것보다 더 높은 경우에, 대상체에게 TIM-3 길항제를 투여하는 단계를 포함하는 것인 TIM-3 길항제가 본원에 제공된다.
본 개시내용은 추가로 암을 갖는 대상체의 치료에 사용하기 위한 PD-1/PD-L1 축 길항제 및 TIM-3 길항제를 포함하는 조합 요법이며, 여기서 치료는 (i) 대상체에서 PD-1 양성 종양 침윤 림프구 (TIL)의 빈도 및 TIM-3 양성 TIL의 빈도를 결정하는 단계, 및 (ii) CD8+ TIL의 적어도 5%가 PD-1 및 TIM-3을 공동-발현하는 경우에, 조합 요법을 투여하는 단계를 포함하는 것인 조합 요법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 암을 갖는 대상체의 치료 (예를 들어, 단독요법 또는 조합 요법)에 사용하기 위한 TIM-3 길항제는 항-TIM3 항체이다.
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 (i) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (ii) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서
(a) 중쇄 CDR1은 서열식별번호: 23-27로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 중쇄 CDR2는 서열식별번호: 28-38로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
(c) 중쇄 CDR3은 서열식별번호: 39-49로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
(d) 경쇄 CDR1은 서열식별번호: 50 및 51로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
(e) 경쇄 CDR2는 서열식별번호: 52 및 53으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
(f) 경쇄 CDR3은 서열식별번호: 54-57로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, TIL은 CD4+ TIL이다.
일부 실시양태에서, TIL은 CD8+ TIL이다.
일부 실시양태에서, PD-1/PD-L1 축 길항제는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MEDI0608, AMP-224, PDR001, BGB-A317 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, MSB0010718C 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 결장암, 신장암 또는 폐암을 포함한다.
실시양태
실시양태 1. 암을 갖는 대상체에서 가용성 TIM-3의 혈청 역가를 결정하는 단계를 포함하며, 가용성 TIM-3의 혈청 역가가 대조군 대상체에서의 것보다 더 높은 경우에, 대상체는 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것인, 암을 갖는 대상체가 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 것인지 여부를 결정하는 방법.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 가용성 TIM-3의 혈청 역가가 대조군 대상체에서보다 대상체에서 적어도 10% 더 높은 경우에, 대상체가 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것인 방법.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 가용성 TIM-3의 혈청 역가가 대조군 대상체에서의 것보다 대상체에서 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% (2배) 더 높은 경우에, 대상체가 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것인 방법.
실시양태 4. 실시양태 1-3 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 2100, 2200, 2300, 2400 또는 2500pg/ml의 가용성 TIM-3의 혈청 역가 (예를 들어, 실시예에 기재된 방법에서 결정됨)를 갖는 경우에, 대상체가 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것인 방법.
실시양태 5. 실시양태 1-4 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 3000 pg/ml의 가용성 TIM-3의 혈청 역가 (예를 들어, 실시예에 기재된 방법에서 결정됨)를 갖는 경우에, 대상체가 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것인 방법.
실시양태 6. 실시양태 1-5 중 어느 하나에 있어서, 대조군 대상체에서의 가용성 TIM-3의 혈청 역가보다 더 높은 혈청 역가를 갖는 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 7. 암을 갖고 대조군 대상체에서의 가용성 TIM-3의 혈청 역가보다 더 높은 혈청 역가를 갖는 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
실시양태 8. 실시양태 7에 있어서, 대상체가 대조군 대상체에서보다 대상체에서 적어도 10% 더 높은 가용성 TIM-3의 혈청 역가를 갖는 것인 방법.
실시양태 9. 실시양태 7에 있어서, 대상체가 대조군 대상체에서의 가용성 TIM-3의 혈청 역가보다 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% (2배) 더 높은 혈청 역가를 갖는 것인 방법.
실시양태 10. 실시양태 7-9 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 2500pg/ml의 가용성 TIM-3의 혈청 역가 (예를 들어, 실시예에 기재된 방법에서 결정됨)를 갖는 것인 방법.
실시양태 11. 실시양태 7-10 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 3000 pg/ml의 가용성 TIM-3의 혈청 역가 (예를 들어, 실시예에 기재된 방법에서 결정됨)를 갖는 것인 방법.
실시양태 12. 실시양태 7 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 투여 전에 가용성 TIM-3의 혈청 역가를 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 13. 암을 갖는 대상체에서 가용성 TIM-3의 혈청 역가를 결정하는 단계, 및 가용성 TIM-3의 혈청 역가가 대조군 대상체에서의 것보다 더 높은 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 TIM-3 길항제로 치료하는 방법.
실시양태 14. 실시양태 13에 있어서, 대상체가 대조군 대상체에서보다 대상체에서 적어도 10% 더 높은 가용성 TIM-3의 혈청 역가를 갖는 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 것인 방법.
실시양태 15. 실시양태 13 또는 14에 있어서, 대상체가 대조군 대상체에서의 가용성 TIM-3의 혈청 역가보다 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% (2배) 더 높은 혈청 역가를 갖는 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 것인 방법.
실시양태 16. 실시양태 13-15 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 2100, 2200, 2300, 2400 또는 2500pg/ml의 가용성 TIM-3의 혈청 역가 (예를 들어, 실시예에 기재된 방법에서 결정됨)를 갖는 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 것인 방법.
실시양태 17. 실시양태 13-16 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 3000 pg/ml의 가용성 TIM-3의 혈청 역가 (예를 들어, 실시예에 기재된 방법에서 결정됨)를 갖는 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 것인 방법.
실시양태 18. 실시양태 1-17 중 어느 하나에 있어서, 가용성 TIM-3이 차등 스플라이싱된 가용성 TIM-3 및/또는 유출된(shed) TIM-3인 방법.
실시양태 19. 실시양태 1-18 중 어느 하나에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
실시양태 20. 실시양태 1-19 중 어느 하나에 있어서, 암이 결장암, 신장암 또는 폐암인 방법.
실시양태 21. 실시양태 1-20 중 어느 하나에 있어서, 대조군 대상체에서의 가용성 TIM-3의 혈청 역가가 적어도 10, 50 또는 100명의 대상체에서의 가용성 TIM-3의 평균 역가인 방법.
실시양태 22. 실시양태 1-21 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 길항제가 TIM-3 항체인 방법.
실시양태 23. 실시양태 22에 있어서, TIM-3 항체가 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서
(a) 중쇄 CDR1은 서열식별번호: 23-27로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 중쇄 CDR2는 서열식별번호: 28-38로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
(c) 중쇄 CDR3은 서열식별번호: 39-49로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
(d) 경쇄 CDR1은 서열식별번호: 50 및 51로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
(e) 경쇄 CDR2는 서열식별번호: 52 및 53으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
(f) 경쇄 CDR3은 서열식별번호: 54-57로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 24. 암을 갖는 대상체의 PD-1 양성 종양 침윤 림프구 (TIL)의 빈도 및 TIM-3 양성 TIL의 빈도를 결정하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체의 CD8+ TIL의 적어도 5% 상에서의 PD-1 및 TIM-3의 공동-발현은 대상체가 PD-1/PD-L1 축 길항제와 TIM3 길항제의 조합물을 사용한 치료에 반응할 가능성이 있음을 나타내는 것인, 암을 갖는 대상체가 PD-1/PD-L1 축 길항제와 TIM-3 길항제의 조합물을 사용한 치료에 반응할 것인지 여부를 결정하는 방법.
실시양태 25. 실시양태 24에 있어서, 대상체의 CD8+ TIL의 적어도 10%, 20%, 30% 또는 40% 상에서의 PD-1 및 TIM-3의 공동-발현이 대상체가 PD-1/PD-L1 축 길항제와 TIM3 길항제의 조합물을 사용한 치료에 반응할 가능성이 있음을 나타내는 것인 방법.
실시양태 26. 실시양태 24 또는 25에 있어서, CD8+ TIL의 적어도 5% 상에서 PD-1 및 TIM-3을 공동-발현하는 대상체에게 PD-1/PD-L1 축 길항제와 TIM3 길항제의 조합물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 27. CD8+ TIL의 적어도 5% 상에서의 PD-1 및 TIM-3의 공동-발현을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 PD-1/PD-L1 축 길항제와 TIM-3 길항제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 PD-1/PD-L1 축 길항제와 TIM-3 길항제의 조합물로 치료하는 방법.
실시양태 28. 실시양태 27에 있어서, 대상체가 CD8+ TIL의 적어도 10%, 20%, 30%, 40% 상에서의 PD-1 및 TIM-3의 공동-발현을 갖는 것인 방법.
실시양태 29. 암을 갖는 대상체의 PD-1 양성 종양 침윤 림프구 (TIL)의 빈도 및 TIM-3 양성 TIL의 빈도를 결정하는 단계, 및 PD-1 및 TIM-3이 대상체의 CD8+ TIL의 적어도 5% 상에서 공동-발현되는 경우에는, 대상체에게 PD-1/PD-L1 축 길항제와 TIM-3 길항제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 PD-1/PD-L1 축 길항제와 TIM-3 길항제의 조합물로 치료하는 방법.
실시양태 30. 실시양태 29에 있어서, PD-1 및 TIM-3이 대상체의 CD8+ TIL의 적어도 10%, 20%, 30%, 40% 상에서 공동-발현되는 경우에, 대상체에게 PD-1/PD-L1 축 길항제와 TIM-3 길항제의 조합물을 투여하는 것인 방법.
실시양태 31. TIM-3 양성인 CD8+ TIL의 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, 백분율이 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%보다 더 높은 경우에, 암을 갖는 대상체는 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것인, 암을 갖는 대상체가 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 것인지 여부를 결정하는 방법.
실시양태 32. 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%보다 더 높은 CD8+ TIL의 백분율을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 TIM-3 길항제로 치료하는 방법.
실시양태 33. TIM-3 양성인 CD8+ TIL의 백분율을 결정하는 단계, 및 백분율이 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%보다 더 높은 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 TIM-3 길항제로 치료하는 방법.
실시양태 34. TIM-3 양성인 나이브, CM, EM 및 Teff TIL의 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, TIM-3에 대해 양성인 TIL 이펙터 기억 ("EM") T 세포 및/또는 이펙터 T ("Teff") 세포의 백분율이 TIM-3에 대해 양성인 TIL 나이브 T 세포 및/또는 중심 기억 T 세포 ("CM T 세포")의 백분율보다 더 높은 경우에, 암을 갖는 대상체는 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것인, 암을 갖는 대상체가 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는지 여부를 결정하는 방법.
실시양태 35. 실시양태 34에 있어서, TIL이 CD4+ TIL인 방법.
실시양태 36. 실시양태 34에 있어서, TIL이 CD8+ TIL인 방법.
실시양태 37. 실시양태 34에 있어서, 빈도가 CD4+ 및 CD8 T 세포에서 측정되고, 보다 높은 백분율이 CD4+ 및 CD8+ TIL 세포 둘 다에서 관찰되는 경우에는, 대상체는 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것인 방법.
실시양태 38. TIM-3에 대해 양성인 TIL 이펙터 기억 ("EM") T 세포 및/또는 이펙터 T ("Teff") 세포의 백분율이 TIM-3에 대해 양성인 TIL 나이브 T 세포 및/또는 중심 기억 T 세포 ("CM T 세포")의 백분율보다 더 높은 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 TIM-3 길항제로 치료하는 방법.
실시양태 39. TIM-3에 대해 양성인 CD4+ TIL 이펙터 기억 ("EM") T 세포 및/또는 CD4+ 이펙터 T ("Teff") 세포의 백분율이 TIM-3에 대해 양성인 CD4+ TIL 나이브 T 세포 및/또는 CD4+ 중심 기억 T 세포 ("CM T 세포")의 백분율보다 더 높은 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 TIM-3 길항제로 치료하는 방법.
실시양태 40. TIM-3에 대해 양성인 CD8+ TIL 이펙터 기억 ("EM") T 세포 및/또는 CD8+ 이펙터 T ("Teff") 세포의 백분율이 TIM-3에 대해 양성인 CD8+ TIL 나이브 T 세포 및/또는 CD8+ 중심 기억 T 세포 ("CM T 세포")의 백분율보다 더 높은 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 TIM-3 길항제로 치료하는 방법.
실시양태 41. (i) TIM-3에 대해 양성인 CD4+ TIL 이펙터 기억 ("EM") T 세포 및/또는 CD4+ 이펙터 T ("Teff") 세포의 백분율이 TIM-3에 대해 양성인 CD4+ TIL 나이브 T 세포 및/또는 CD4+ 중심 기억 T 세포 ("CM T 세포")의 백분율보다 더 높고; (ii) TIM-3에 대해 양성인 CD8+ TIL 이펙터 기억 ("EM") T 세포 및/또는 CD8+ 이펙터 T ("Teff") 세포의 백분율이 TIM-3에 대해 양성인 CD8+ TIL 나이브 T 세포 및/또는 CD8+ 중심 기억 T 세포 ("CM T 세포")의 백분율보다 더 높은 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 TIM-3 길항제로 치료하는 방법.
실시양태 42. TIM-3 양성인 나이브, CM, EM 및 Teff TIL의 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, TIM-3에 대해 양성인 TIL 이펙터 기억 ("EM") T 세포 및/또는 이펙터 T ("Teff") 세포의 백분율이 TIM-3에 대해 양성인 TIL 나이브 T 세포 및/또는 중심 기억 T 세포 ("CM T 세포")의 백분율보다 더 높은 경우에, 암을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 TIM-3 길항제로 치료하는 방법.
실시양태 43. 실시양태 42에 있어서, TIL이 CD4+ TIL인 방법.
실시양태 44. 실시양태 42에 있어서, TIL이 CD8+ TIL인 방법.
실시양태 45. 실시양태 42에 있어서, 빈도가 CD4+ 및 CD8 T 세포에서 측정되고, 보다 높은 백분율이 CD4+ 및 CD8+ TIL 세포 둘 다에서 관찰되는 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 것인 방법.
실시양태 46. 실시양태 34-45 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 양성 세포 수준의 차이가 적어도 50%인 방법.
실시양태 47. 실시양태 34-46 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 양성 세포 수준의 차이가 적어도 100%인 방법.
실시양태 48. 실시양태 34-47 중 어느 하나에 있어서, 나이브 T 세포가 CCR7+CD45RO-이고, Teff 세포가 CCR7-CD45RO-이고, CM T 세포가 CCR7+CD45RO+이고, EM T 세포가 CCR7-CD45RO+인 방법.
실시양태 49. 암을 갖는 대상체의 TIL에서 TIM-3 양성인 수지상 세포, 대식세포 및 자연 킬러 (NK) 세포의 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, 백분율이 대조군 대상체에서의 것보다 더 높은 경우에, 대상체는 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것인, 암을 갖는 대상체가 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 것인지 여부를 결정하는 방법.
실시양태 50. 암을 갖는 대상체의 TIL에서 TIM-3 양성인 수지상 세포, 대식세포 및 NK 세포의 백분율이 대조군 대상체에서의 것보다 더 높은 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 TIM-3 길항제로 치료하는 방법.
실시양태 51. 암을 갖는 대상체에서 대상체의 TIL에서 TIM-3 양성인 수지상 세포, 대식세포 및 NK 세포의 백분율을 결정하는 단계, 및 백분율이 대조군 대상체에서의 것보다 더 높은 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 TIM-3 길항제로 치료하는 방법.
실시양태 52. 실시양태 24-51 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 길항제가 TIM-3 항체인 방법.
실시양태 53. 실시양태 52에 있어서, TIM-3 항체가 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서
(a) 중쇄 CDR1은 서열식별번호: 23-27로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 중쇄 CDR2는 서열식별번호: 28-38로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
(c) 중쇄 CDR3은 서열식별번호: 39-49로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
(d) 경쇄 CDR1은 서열식별번호: 50 및 51로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
(e) 경쇄 CDR2는 서열식별번호: 52 및 53으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
(f) 경쇄 CDR3은 서열식별번호: 54-57로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 54. 실시양태 52에 있어서, VH가 서열식별번호: 1-18로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 19-22로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 55. 실시양태 24 내지 30 중 어느 하나에 있어서, PD-1/PD-L1 축 길항제가 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 또는 그의 임의의 조합인 방법.
실시양태 56. 실시양태 55에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MEDI0608, AMP-224, PDR001, BGB-A317 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
실시양태 57. 실시양태 55에 있어서, 항-PD-L1 항체가 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, MSB0010718C 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
실시양태 58. 암을 갖는 대상체에게 TIM-3 길항제를 포함하는 치료를 투여한 후 대상체에서 가용성 TIM-3의 혈청 역가를 결정하는 단계를 포함하며, 혈청 역가가 대조군 대상체의 것과 대등한 경우에, 치료는 대상체에서 효과적인 치료일 가능성이 있는 것인, 암을 갖는 대상체에서 TIM-3 길항제를 포함하는 치료의 효능을 평가하는 방법.
실시양태 59. 실시양태 58에 있어서, 효과적인 치료가 종양 크기를 치료 전 종양 크기와 비교하여 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 약 50% 감소시키는 것인 방법.
실시양태 60. 실시양태 58 또는 59에 있어서, 효과적인 치료가 대상체의 전체 생존을 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 19개월, 적어도 약 20개월, 적어도 약 21개월, 적어도 약 22개월, 적어도 약 23개월, 적어도 약 24개월, 적어도 약 25개월, 적어도 약 26개월, 적어도 약 27개월, 적어도 약 28개월, 적어도 약 29개월, 적어도 약 30개월, 적어도 약 3년, 적어도 약 3.5년, 적어도 약 4년, 적어도 약 4.5년, 적어도 약 5년 또는 적어도 약 10년 효과적으로 증가시키는 것인 방법.
실시양태 61. 실시양태 58 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 효과적인 치료가 대상체의 무진행 생존 기간을 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 15개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년 증가시키는 것인 방법.
실시양태 62. 실시양태 58 내지 61 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 길항제가 TIM-3 항체인 방법.
실시양태 63. 실시양태 62에 있어서, TIM-3 항체가 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서
(a) 중쇄 CDR1은 서열식별번호: 23-27로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 중쇄 CDR2는 서열식별번호: 28-38로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
(c) 중쇄 CDR3은 서열식별번호: 39-49로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
(d) 경쇄 CDR1은 서열식별번호: 50 및 51로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
(e) 경쇄 CDR2는 서열식별번호: 52 및 53으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
(f) 경쇄 CDR3은 서열식별번호: 54-57로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 64. 실시양태 23 또는 53에 있어서, TIM-3 항체가 하기를 포함하고:
(a1) 각각 서열식별번호: 23, 28, 39를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 50, 52, 54를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3;
(a2) 각각 서열식별번호: 23, 35, 39를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 50, 52, 54를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3;
(a3) 각각 서열식별번호: 23, 36, 39를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 50, 52, 54를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3;
(a4) 각각 서열식별번호: 23, 37, 39를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 50, 52, 54를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3;
(a5) 각각 서열식별번호: 23, 28, 46을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 50, 52, 54를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3;
(a6) 각각 서열식별번호: 23, 28, 47을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 50, 52, 54를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3;
(a7) 각각 서열식별번호: 23, 28, 48을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 50, 52, 54를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3;
(a8) 각각 서열식별번호: 23, 28, 49를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 50, 52, 54를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3;
(a9) 각각 서열식별번호: 23, 35, 46을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 50, 52, 54를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3;
(a10) 각각 서열식별번호: 23, 35, 48을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열식별번호: 50, 52, 54를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3;
(b1) 각각 서열식별번호: 24, 29, 40을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 50, 52, 55를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3;
(b2) 각각 서열식별번호: 24, 38, 40을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 50, 52, 55를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3;
(c) 각각 서열식별번호: 25, 30, 41을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 50, 52, 55를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3;
(d) 각각 서열식별번호: 26, 31, 42를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 50, 52, 54를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3;
(e) 각각 서열식별번호: 27, 32, 43을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 50, 52, 55를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3;
(f) 각각 서열식별번호: 27, 32, 43을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 50, 52, 57을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3;
(g1) 각각 서열식별번호: 27, 32, 43을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 51, 53, 56을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3;
(g2) 각각 서열식별번호: 27, 32, 43을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 50, 52, 57을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3;
(g3) 각각 서열식별번호: 27, 32, 43을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 50, 52, 55를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3;
(h) 각각 서열식별번호: 27, 33, 44를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 50, 52, 54를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3; 또는
(i) 각각 서열식별번호: 27, 34, 45를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열식별번호: 50, 52, 55를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3;
여기서 항체는 인간 TIM3에 특이적으로 결합하는 것인 방법.
실시양태 65. 실시양태 23 또는 53에 있어서, TIM-3 항체가 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 여기서 VH 및 VL은 하기:
(a) 각각 서열식별번호: 1 및 19를 포함하는 VH 및 VL;
(b) 각각 서열식별번호: 2 및 20을 포함하는 VH 및 VL;
(c) 각각 서열식별번호: 3 및 20을 포함하는 VH 및 VL;
(d) 각각 서열식별번호: 4 및 19를 포함하는 VH 및 VL;
(e) 각각 서열식별번호: 5 및 20을 포함하는 VH 및 VL;
(f) 각각 서열식별번호: 5 및 21을 포함하는 VH 및 VL;
(g) 각각 서열식별번호: 5 및 22를 포함하는 VH 및 VL;
(h) 각각 서열식별번호: 6 및 19를 포함하는 VH 및 VL;
(i) 각각 서열식별번호: 7 및 20을 포함하는 VH 및 VL;
(j) 각각 서열식별번호: 17 및 22를 포함하는 VH 및 VL;
(k) 각각 서열식별번호: 16 및 20을 포함하는 VH 및 VL;
(l) 각각 서열식별번호: 8 및 19를 포함하는 VH 및 VL;
(m) 각각 서열식별번호: 9 및 19를 포함하는 VH 및 VL;
(n) 각각 서열식별번호: 10 및 19를 포함하는 VH 및 VL;
(o) 각각 서열식별번호: 11 및 19를 포함하는 VH 및 VL;
(p) 각각 서열식별번호: 12 및 19를 포함하는 VH 및 VL;
(q) 각각 서열식별번호: 13 및 19를 포함하는 VH 및 VL;
(r) 각각 서열식별번호: 14 및 19를 포함하는 VH 및 VL;
(s) 각각 서열식별번호: 15 및 19를 포함하는 VH 및 VL; 및
(t) 각각 서열식별번호: 18 및 19를 포함하는 VH 및 VL
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 66. 실시양태 23 또는 53에 있어서, TIM-3 항체가 하기를 포함하고:
(a1) 각각 서열식별번호: 136 (또는 137) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a2) 각각 서열식별번호: 68 (또는 75) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a3) 각각 서열식별번호: 82 (또는 89) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a4) 각각 서열식별번호: 138 (또는 139) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a5) 각각 서열식별번호: 96 (또는 106) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a6) 각각 서열식별번호: 116 (또는 126) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a7) 각각 서열식별번호: 140 (또는 141) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a8) 각각 서열식별번호: 97 (또는 107) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a9) 각각 서열식별번호: 117 (또는 127) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a10) 각각 서열식별번호: 142 (또는 143) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a11) 각각 서열식별번호: 98 (또는 108) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a12) 각각 서열식별번호: 118 (또는 128) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a13) 각각 서열식별번호: 144 (또는 145) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a14) 각각 서열식별번호: 99 (또는 109) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a15) 각각 서열식별번호: 119 (또는 129) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a16) 각각 서열식별번호: 146 (또는 147) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a17) 각각 서열식별번호: 100 (또는 110) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a18) 각각 서열식별번호: 120 (또는 130) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a19) 각각 서열식별번호: 148 (또는 149) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a20) 각각 서열식별번호: 101 (또는 111) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a21) 각각 서열식별번호: 121 (또는 131) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a22) 각각 서열식별번호: 150 (또는 151) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a23) 각각 서열식별번호: 102 (또는 112) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a24) 각각 서열식별번호: 122 (또는 132) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a25) 각각 서열식별번호: 152 (또는 153) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a26) 각각 서열식별번호: 103 (또는 113) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a27) 각각 서열식별번호: 123 (또는 133) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a28) 각각 서열식별번호: 154 (또는 155) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a29) 각각 서열식별번호: 184 (또는 185) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a30) 각각 서열식별번호: 186 (또는 187) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a31) 각각 서열식별번호: 188 (또는 189) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(b1) 각각 서열식별번호: 156 (또는 157) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(b2) 각각 서열식별번호: 69 (또는 76) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(b3) 각각 서열식별번호: 83 (또는 90) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(b4) 각각 서열식별번호: 158 (또는 159) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(b5) 각각 서열식별번호: 104 (또는 114) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(b6) 각각 서열식별번호: 124 (또는 134) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(b7) 각각 서열식별번호: 160 (또는 161) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(c1) 각각 서열식별번호: 162 (또는 163) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(c2) 각각 서열식별번호: 70 (또는 77) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(c3) 각각 서열식별번호: 84 (또는 91) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(c4) 각각 서열식별번호: 164 (또는 165) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(d1) 각각 서열식별번호: 166 (또는 167) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(d2) 각각 서열식별번호: 71 (또는 78) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(d3) 각각 서열식별번호: 85 (또는 92) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(d4) 각각 서열식별번호: 168 (또는 169) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(e1.1) 각각 서열식별번호: 170 (또는 171) 및 192를 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(e1.2) 각각 서열식별번호: 170 (또는 171) 및 193을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(e1.3) 각각 서열식별번호: 170 (또는 171) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(e2) 각각 서열식별번호: 72 (또는 79) 및 193을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(e3) 각각 서열식별번호: 86 (또는 93) 및 193을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(e4) 각각 서열식별번호: 172 (또는 173) 및 193을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(e5) 각각 서열식별번호: 105 (또는 115) 및 193을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(e6) 각각 서열식별번호: 125 (또는 135) 및 193을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(e7) 각각 서열식별번호: 174 (또는 175) 및 193을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(f1) 각각 서열식별번호: 176 (또는 177) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(f2) 각각 서열식별번호: 73 (또는 80) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(f3) 각각 서열식별번호: 87 (또는 94) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(f4) 각각 서열식별번호: 178 (또는 179) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(g1) 각각 서열식별번호: 180 (또는 181) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(g2) 각각 서열식별번호: 74 (또는 81) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(g3) 각각 서열식별번호: 88 (또는 95) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열; 또는
(g4) 각각 서열식별번호: 182 (또는 183) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
여기서 항체는 인간 TIM3에 특이적으로 결합하는 것인 방법.
실시양태 67. 암을 갖고 대조군 대상체에서의 가용성 TIM-3의 혈청 역가보다 더 높은 혈청 역가를 갖는 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 TIM-3 길항제는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체이고, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 23, 35 및 46을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 50, 52 및 54를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하거나; (ii) 중쇄는 서열식별번호: 18을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 19를 포함하는 VL을 포함하거나; 또는 (iii) 중쇄는 서열식별번호: 186 또는 187을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 190을 포함하는 것인, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
실시양태 68. 실시양태 67에 있어서, 대상체가 대조군 대상체에서보다 대상체에서 적어도 10% 더 높은 가용성 TIM-3의 혈청 역가를 갖는 것인 방법.
실시양태 69. 실시양태 67에 있어서, 대상체가 대조군 대상체에서의 가용성 TIM-3의 혈청 역가보다 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% (2배) 더 높은 혈청 역가를 갖는 것인 방법.
실시양태 70. 실시양태 67-69 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 2100, 2200, 2300, 2400 또는 2500pg/ml의 가용성 TIM-3의 혈청 역가 (예를 들어, 실시예에 기재된 방법에서 결정됨)를 갖는 것인 방법.
실시양태 71. 실시양태 67-70 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 3000 pg/ml의 가용성 TIM-3의 혈청 역가 (예를 들어, 실시예에 기재된 방법에서 결정됨)를 갖는 것인 방법.
실시양태 72. 실시양태 67 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 투여 전에 가용성 TIM-3의 혈청 역가를 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 73. 암을 갖는 대상체에서 가용성 TIM-3의 혈청 역가를 결정하는 단계, 및 가용성 TIM-3의 혈청 역가가 대조군 대상체에서의 것보다 더 높은 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 TIM-3 길항제는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체이고, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 23, 35 및 46을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 50, 52 및 54를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하거나; (ii) 중쇄는 서열식별번호: 18을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 19를 포함하는 VL을 포함하거나; 또는 (iii) 중쇄는 서열식별번호: 186 또는 187을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 190을 포함하는 것인, 암을 갖는 대상체를 TIM-3 길항제로 치료하는 방법.
실시양태 74. 실시양태 73에 있어서, 대상체가 대조군 대상체에서보다 대상체에서 적어도 10% 더 높은 가용성 TIM-3의 혈청 역가를 갖는 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 것인 방법.
실시양태 75. 실시양태 73 또는 74에 있어서, 대상체가 대조군 대상체에서의 가용성 TIM-3의 혈청 역가보다 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% (2배) 더 높은 혈청 역가를 갖는 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 것인 방법.
실시양태 76. 실시양태 73-75 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 2500pg/ml의 가용성 TIM-3의 혈청 역가 (예를 들어, 실시예에 기재된 방법에서 결정됨)를 갖는 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 것인 방법.
실시양태 77. 실시양태 73-76 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 3000 pg/ml의 가용성 TIM-3의 혈청 역가 (예를 들어, 실시예에 기재된 방법에서 결정됨)를 갖는 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 것인 방법.
실시양태 78. 실시양태 67-77 중 어느 하나에 있어서, 가용성 TIM-3이 차등 스플라이싱된 가용성 TIM-3 및/또는 유출된 TIM-3인 방법.
실시양태 79. 실시양태 67-78 중 어느 하나에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
실시양태 80. 실시양태 67-79 중 어느 하나에 있어서, 암이 결장암, 신장암 또는 폐암인 방법.
실시양태 81. 실시양태 67-80 중 어느 하나에 있어서, 대조군 대상체에서의 가용성 TIM-3의 혈청 역가가 적어도 10, 50 또는 100명의 대상체에서의 가용성 TIM-3의 평균 역가인 방법.
실시양태 82. 실시양태 67-81 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 길항제가 TIM-3 항체인 방법.
실시양태 83. CD8+ TIL의 적어도 5% 상에서의 PD-1 및 TIM-3의 공동-발현을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 PD-1/PD-L1 축 길항제와 TIM-3 길항제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 TIM-3 길항제는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체이고, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 23, 35 및 46을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 50, 52 및 54를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하거나; (ii) 중쇄는 서열식별번호 18을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 19를 포함하는 VL을 포함하거나; 또는 (iii) 중쇄는 서열식별번호: 186 또는 187을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 190을 포함하고, 여기서 PD-1 길항제는 니볼루맙인, 암을 갖는 대상체를 PD-1/PD-L1 축 길항제와 TIM-3 길항제의 조합물로 치료하는 방법.
실시양태 84. 실시양태 83에 있어서, 대상체가 CD8+ TIL의 적어도 10%, 20%, 30%, 40% 상에서의 PD-1 및 TIM-3의 공동-발현을 갖는 것인 방법.
실시양태 85. 암을 갖는 대상체의 PD-1 양성 종양 침윤 림프구 (TIL)의 빈도 및 TIM-3 양성 TIL의 빈도를 결정하는 단계, 및 PD-1 및 TIM-3이 대상체의 CD8+ TIL의 적어도 5% 상에서 공동-발현되는 경우에는, 대상체에게 PD-1/PD-L1 축 길항제와 TIM-3 길항제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 TIM-3 길항제는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체이고, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 23, 35 및 46을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 50, 52 및 54를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하거나; (ii) 중쇄는 서열식별번호 18을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 19를 포함하는 VL을 포함하거나; 또는 (iii) 중쇄는 서열식별번호: 186 또는 187을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 190을 포함하고, 여기서 PD-1 길항제는 니볼루맙인, 암을 갖는 대상체를 PD-1/PD-L1 축 길항제와 TIM-3 길항제의 조합물로 치료하는 방법.
실시양태 86. 실시양태 85에 있어서, PD-1 및 TIM-3이 대상체의 CD8+ TIL의 적어도 10%, 20%, 30%, 40% 상에서 공동-발현되는 경우에, 대상체에게 PD-1/PD-L1 축 길항제와 TIM-3 길항제의 조합물을 투여하는 것인 방법.
실시양태 87. 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%보다 더 높은 CD8+ TIL의 백분율을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 TIM-3 길항제는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체이고, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 23, 35 및 46을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 50, 52 및 54를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하거나; (ii) 중쇄는 서열식별번호: 18을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 19를 포함하는 VL을 포함하거나; 또는 (iii) 중쇄는 서열식별번호: 186 또는 187을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 190을 포함하는 것인, 암을 갖는 대상체를 TIM-3 길항제로 치료하는 방법.
실시양태 88. TIM-3 양성인 CD8+ TIL의 백분율을 결정하는 단계, 및 백분율이 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%보다 더 높은 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 TIM-3 길항제는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체이고, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 23, 35 및 46을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 50, 52 및 54를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하거나; (ii) 중쇄는 서열식별번호: 18을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 19를 포함하는 VL을 포함하거나; 또는 (iii) 중쇄는 서열식별번호: 186 또는 187을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 190을 포함하는 것인, 암을 갖는 대상체를 TIM-3 길항제로 치료하는 방법.
실시양태 89. 암을 갖는 대상체의 TIL에서 TIM-3 양성인 수지상 세포, 대식세포 및 NK 세포의 백분율이 대조군 대상체에서의 것보다 더 높은 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 TIM-3 길항제는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체이고, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 23, 35 및 46을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 50, 52 및 54를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하거나; (ii) 중쇄는 서열식별번호: 18을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 19를 포함하는 VL을 포함하거나; 또는 (iii) 중쇄는 서열식별번호: 186 또는 187을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 190을 포함하는 것인, 암을 갖는 대상체를 TIM-3 길항제로 치료하는 방법.
실시양태 90. 암을 갖는 대상체에서 대상체의 TIL에서 TIM-3 양성인 수지상 세포, 대식세포 및 NK 세포의 백분율을 결정하는 단계, 및 백분율이 대조군 대상체에서의 것보다 더 높은 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 TIM-3 길항제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 TIM-3 길항제는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체이고, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 23, 35 및 46을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 50, 52 및 54를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하거나; (ii) 중쇄는 서열식별번호: 18을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 19를 포함하는 VL을 포함하거나; 또는 (iii) 중쇄는 서열식별번호: 186 또는 187을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 190을 포함하는 것인, 암을 갖는 대상체를 TIM-3 길항제로 치료하는 방법.
도 1a 및 1b는 건강한 인간 대상체 ("정상") 및 암 환자 (즉, 결장, 신장 또는 폐)로부터의 말초 혈액 내의 TIM3+ CD4+ T 세포 (도 1a) 및 TIM3+ CD8+ T 세포 (도 1b)의 빈도를 보여준다. 빈도는 총 CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포의 백분율로서 제시된다. 각각의 원은 개별 환자를 나타내고, 각각의 군에 대한 평균은 수평선에 의해 제시된다.
도 2a 내지 2e는 상이한 암 환자 (즉, 결장, 신장 또는 폐)로부터 단리된 종양 침윤 림프구 (TIL)에서 TIM3 및/또는 PD-1을 발현하는 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포의 빈도를 보여준다. TIM3+ CD4+ 및 TIM3+ CD8+ T 세포의 빈도는 각각 도 2a 및 2b에 제시된다. 도 2a 및 2b에서, TIM3+ 세포의 빈도는 각각 TIL 내의 총 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 백분율로서 제시된다. TIL에서 PD-1을 또한 발현하는 TIM3+ CD4+ 및 TIM3+ CD8+ T 세포의 빈도가 각각 도 2c 및 2d에 제시된다. 도 2c 및 2d에서, PD-1+ 세포의 빈도는 각각 TIL 내의 TIM3+ CD4+ 및 TIM3+ CD8+ T 세포의 백분율로서 제시된다. 도 2e는 TIM3+ CD8+ T 세포의 낮은 빈도 (<8%) (좌측 칼럼) 및 TIM3+ CD8+ T 세포의 높은 빈도 (우측 칼럼)를 갖는 모든 암 환자로부터의 TIL에서의 CD8+ T 세포 상의 PD-1 발현의 비교를 보여준다. PD-1 양성 발현의 빈도는 TIM3+ CD8+ T 세포의 백분율로서 제시된다. 제시된 P 값은 만 휘트니 검정을 사용하여 계산하였다.
도 3a 내지 3c는 상이한 암 환자: 신장, 폐, 결장, 간, 난소, 위, 자궁 또는 위장암 환자로부터의 TIL에서 TIM3을 발현하는 상이한 T 세포 하위세트의 빈도를 보여준다. 도 3a는 다음 상이한 CD4+ 및 CD8+ T 세포 하위세트를 확인하기 위한 게이팅 전략을 제공한다: 나이브 (CCR7+ CD45RO-), 중심 기억 (CCR7+ CD45RO+), 이펙터 기억 (CCR7- CD45RO+), 및 이펙터 (CCR7- CD45RO-). 도 3b는 상이한 암 환자로부터의 TIL (n = 27)에서 TIM3을 발현하는 상이한 CD4+ (상부 패널) 및 CD8+ (하부 패널) T 세포 하위세트의 빈도를 보여준다. 제시된 빈도는 상기 기재된 CD4+ 또는 CD8+ T 세포 하위세트 내의 TIM3+ 세포의 백분율이다. 도 3c는 TIL과 매칭되는 혈액 사이에서의 상이한 CD4+ 및 CD8+ T 세포 하위세트 내의 TIM3+ 세포의 빈도의 비교를 보여준다.
도 4a 및 4b는 상이한 암 환자 (즉, 신장, 결장, 자궁 또는 폐)로부터의 TIL에서 TIM3 및/또는 PD-1을 발현하는 CD8+ T 세포의 빈도를 보여준다. 도 4a는 (i) 단지 PD-1만을 발현하는 (보다 밝은 회색 음영), (ii) 단지 TIM3만을 발현하는 (보다 진한 회색 음영), 및 (ii) PD-1 및 TIM3 둘 다를 발현하는 (흑색) CD8+ T 세포의 빈도를 보여준다. x-축은 개별 암 환자를 나타낸다. 도 4b는 (i) 단지 PD-1만 발현하는 (각각의 패널에서 상부 좌측 4분면), (ii) 단지 TIM3만 발현하는 (각각의 패널에서 하부 우측 4분면), 및 (ii) PD-1 및 TIM3 둘 다를 발현하는 (각각의 패널에서 상부 우측 4분면) CD8+ (좌측 패널) 및 CD4+ (우측 패널) T 세포의 빈도의 유동 세포측정 분석을 보여준다.
도 5a 및 5b는 TIM3을 발현하는 상이한 암 환자로부터의 TIL 내의 상이한 골수 세포 (도 5a) 및 NK 세포 (도 5b)의 빈도를 보여준다. 도 5a에서, (i) TIM3+ CD15+ 과립구, (ii) TIM3+ 형질세포양 수지상 세포 (pDC), (iii) TIM3+ 골수 수지상 세포 (mDC), 및 (iv) 10명의 암 환자로부터의 TIL 내의 TIM3+ 단핵구/대식세포 (CD14+ CD64+)의 빈도가 제시된다. 도 5b에서, 10명의 암 환자로부터의 TIL 내의 TIM3+ CD16- CD56++ 및 CD16+ CD56+ CD3- NK 세포의 빈도가 제시된다.
도 6a 및 6b는 건강한 인간 대상체 ("정상") 및 암 환자 (결장, 신장 및 폐)로부터의 혈청 내의 가용성 TIM3 단백질의 수준을 보여준다. 도 6a는 각각의 공여자에 대한 데이터를 보여준다. 도 6b는 박스 플롯과 동일한 데이터를 보여준다. 상이한 환자로부터의 혈청을 사용하여 ELISA에 의해 TIM3 단백질 수준을 측정하였다 (n = 20). 데이터 포인트 위의 "****"는 정상과 암 환자 사이의 통계적으로 유의한 차이 (p < 0.0001)를 나타낸다. 데이터 포인트 위의 "**"는 정상과 암 환자 사이의 통계적으로 유의한 차이 (p < 0.01)를 나타낸다. p 값은 만 휘트니 검정을 사용하여 계산하였다.
정의
본 기재내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 추가의 정의는 상세한 설명 전반에 걸쳐 제시된다.
단수 개체의 용어가 그러한 개체 중 1개 이상을 지칭한다는 것이 주목되어야 하며; 예를 들어, "뉴클레오티드 서열"은 1개 이상의 뉴클레오티드 서열을 나타내는 것으로 이해된다. 이에 따라, 단수 용어 "1개 이상" 및 "적어도 1개"는 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
추가로, 본원에서 사용된 경우의 "및/또는"은 각각의 2개의 명시된 특색 또는 성분을 함께 또는 따로따로 구체적으로 개시하는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A" (단독), 및 "B" (단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 각각의 하기 측면을 포괄하는 것으로 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
측면이 언어 "포함하는"을 사용하여 본원에 기재된 경우에, "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"과 관련하여 기재된 다른 유사한 측면이 또한 제공되는 것으로 이해된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌 [the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; 및 the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]은 통상의 기술자에게 본 개시내용에 사용된 많은 용어에 대한 일반 사전을 제공한다.
단위, 접두어 및 기호는 시스템 인터내셔날 드 유니테스 (SI) 허용 형태로 나타내어진다. 수치 범위는 범위를 정의하는 수를 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3' 배향으로 좌측에서 우측으로 표기된다. 아미노산 서열은 아미노에서 카르복시 배향으로 좌측에서 우측으로 표기된다. 본원에 제공된 표제는 본 개시내용의 다양한 측면을 제한하는 것이 아니며, 이는 본 명세서를 전체로서 참조할 수 있다. 따라서, 바로 하기에 정의되는 용어는 본 명세서를 그 전문을 참조하여 보다 충분히 정의된다.
용어 "약"은 대략적으로, 대략, 부근 또는 영역 내의 것을 의미하는 것으로 본원에 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우에, 이는 기재된 수치 값 초과 및 미만으로 경계를 확장함으로써 그 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 수치 값을 기재된 값 초과 및 미만으로, 예를 들어 10 퍼센트 위 또는 아래 (더 높거나 또는 더 낮은)의 변동치만큼 변경할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "T-세포 이뮤노글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3", "TIM3" 또는 "TIM-3"은 단백질의 T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인 (TIM) 패밀리의 구성원인 수용체를 지칭한다. TIM3에 대한 주요 리간드는 포스파티딜세린 (TIM3-L)을 포함한다. TIM3은 또한 A형 간염 바이러스 세포 수용체 2 (HAVCR2), T-세포 이뮤노글로불린 뮤신 수용체 3, TIM-3, TIMD3, TIMD-3, 신장 손상 분자-3, KIM-3 및 CD366으로 지칭된다. 용어 "TIM3"은 세포에 의해 자연 발현되는 TIM3의 임의의 변이체 또는 이소형을 포함한다. 따라서, 본원에 기재된 항체는 인간 이외의 종으로부터의 TIM3 (예를 들어, 시노몰구스 TIM3)과 교차-반응할 수 있다. 대안적으로, 항체는 인간 TIM3에 대해 특이적일 수 있고, 다른 종과는 어떤 교차-반응성도 나타내지 않는다. TIM3 또는 그의 임의의 변이체 및 이소형은 이들을 자연 발현시키는 세포 또는 조직으로부터 단리될 수 있거나 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 기술 및/또는 본원에 기재된 것을 사용하여 재조합적으로 생산될 수 있다.
인간 TIM3의 2종의 이소형이 확인되었다. 이소형 1 (수탁 번호 NP_116171; 서열식별번호: 194)은 301개의 아미노산으로 이루어지고, 정규 서열을 나타낸다. 이소형 2 (수탁 번호 AAH20843; 서열식별번호: 195)는 142개의 아미노산으로 이루어지고, 가용성이다. 그것은 TIM3의 막횡단 도메인, 세포질 도메인 및 세포외 도메인의 일부를 코딩하는 아미노산 잔기 143-301이 결여되어 있다. 아미노산 잔기 132-142는 또한 상기 기재된 정규 서열과 상이하다.
2종의 공지된 인간 TIM3 이소형의 아미노산 서열이 하기에 제공된다.
(A) 인간 TIM3 이소형 1 (수탁 번호 NP_116171; 서열식별번호: 194; 이는 수탁 번호 NM_032782.4; 서열식별번호: 196을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩됨):
Figure pct00001
(B) 인간 TIM3 이소형 2 (수탁 번호 AAH20843; 서열식별번호: 195; 이는 수탁 번호 BC020843.1; 서열식별번호: 197을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩됨):
Figure pct00002
이소형 1 및 2의 신호 서열은 아미노산 1-21에 상응한다 (밑줄). 따라서, 성숙 이소형 1 및 2는 각각 아미노산 22 내지 301 또는 142로 이루어진다. 성숙 인간 TIM3의 세포외 도메인은 서열식별번호: 194의 아미노산 22-202로 이루어지고, 하기 아미노산 서열을 갖는다:
Figure pct00003
(서열식별번호: 198).
시노몰구스 TIM3 단백질은 하기 아미노산 서열 (신호 서열을 포함함)로 이루어진다:
Figure pct00004
(서열식별번호: 199).
용어 "TIM3 길항제" 또는 "TIM3에 대한 길항제"는 각각 인간 TIM3 단백질 또는 그의 리간드 또는 인간 TIM3 또는 그의 리간드를 코딩하는 핵산에 결합하여 인간 TIM3 활성을 저해 또는 억제하는 모든 길항제를 지칭한다. 이러한 길항제는 펩티드, 핵산 또는 화합물일 수 있다. 보다 구체적으로, 길항제는 인간 TIM3을 표적화하는 안티센스-올리고뉴클레오티드, siRNA, shRNA, miRNA, dsRNA, 압타머, PNA (펩티드 핵산), 또는 이들을 포함하는 벡터일 수 있다. 일부 실시양태에서, 길항제는 인간 TIM3에 특이적으로 결합하여 인간 TIM3 활성을 저해 또는 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분일 수 있다.
용어 "항체" 또는 "항체들"은 특정 실시양태에서 디술피드 결합에 의해 서로 연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 단백질을 지칭한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약기됨) 및 중쇄 불변 영역 (본원에서 CH로 약기됨)으로 구성된다. 특정 항체, 예를 들어 자연 발생 IgG 항체에서, 중쇄 불변 영역은 힌지 및 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 특정 항체, 예를 들어 자연 발생 IgG 항체에서, 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약기됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인 (본원에서 CL로 약기됨)으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 중쇄는 C-말단 리신을 가질 수 있거나 또는 없다. 본원에 달리 명시되지 않는 한, 가변 영역 내의 아미노산은 카바트 넘버링 시스템을 사용하여 넘버링되고, 불변 영역 내의 것은 EU 시스템을 사용하여 넘버링된다.
본원에 사용된 "IgG 항체", 예를 들어 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 항체는, 특정 실시양태에서, 자연 발생 IgG 항체의 구조를 가지며, 즉, 동일한 하위부류의 자연 발생 IgG 항체와 동일한 수의 중쇄 및 경쇄 및 디술피드 결합을 갖는다. 예를 들어, 항-TIM3 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체는 2개의 중쇄 (HC) 및 2개의 경쇄 (LC)로 이루어지며, 여기서 2개의 중쇄 및 경쇄는 각각 자연 발생 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 항체에서 발생하는 동일한 수 및 위치의 디술피드 가교에 의해 연결된다 (항체가 돌연변이되어 디술피드 가교가 변형되지 않는 한).
이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 통상적으로 공지된 이소형으로부터의 것일 수 있다. IgG 이소형은 특정 종에서 하위부류로 분리된다: 인간에서 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4, 및 마우스에서 IgG1, IgG2a, IgG2b 및 IgG3. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TIM3 항체는 IgG1 하위유형의 것이다. 이뮤노글로불린, 예를 들어 IgG1은 최대 수개의 아미노산이 서로 상이한 여러 동종이형으로 존재한다. "항체"는 예로서, 자연 발생 및 비-자연 발생 항체 둘 다; 모노클로날 및 폴리클로날 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 및 비인간 항체; 및 완전 합성 항체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 항체의 "항원-결합 부분" (또한 "항원-결합 단편"으로 불림)은 항원 (예를 들어, 인간 TIM3)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것이 제시되었다. 항체, 예를 들어 본원에 기재된 항-TIM3 항체의 용어 "항원-결합 부분" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, LC 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fab 단편 (파파인 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 1가 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 F(ab')2 단편 (펩신 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편 (Ward et al., Nature 341:544-546 (1989)); (vi) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR) 및 (vii) 합성 링커에 의해 임의로 연결될 수 있는 2개 이상의 단리된 CDR의 조합을 포함한다. 추가로, Fv 단편의 2개의 도메인인 VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한 단일 단백질 쇄 (단일 쇄 Fv (scFv)로 공지됨; 예를 들어, 문헌 [Bird et al., Science 242:423-426 (1988); and Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883 (1988)] 참조)로 제조될 수 있게 하는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수도 있다. 이러한 단일 쇄 항체도 또한 용어 항체의 "항원-결합 부분" 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다. 항원-결합 부분은 재조합 DNA 기술에 의해, 또는 무손상 이뮤노글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생산될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 동종인 항체의 집단으로부터의 항체를 지칭하며, 즉, 집단을 구성하는 개별 항체는 모노클로날 항체의 생산 동안 발생할 수 있는 가능한 변이체 (이러한 변이체는 일반적으로 소량으로 존재함)를 제외하고는, 실질적으로 유사하고, 동일한 에피토프(들)에 결합한다 (예를 들어, 항체는 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타냄). 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동종인 항체의 집단으로부터 수득됨에 따른 항체의 특징을 나타내고, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산이 요구되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 용어 "인간 모노클로날 항체"는 단일 결합 특이성을 나타내고 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 임의적인 불변 영역을 갖는 실질적으로 동종인 항체의 집단으로부터의 항체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 인간 모노클로날 항체는, 불멸화 세포에 융합된 인간 중쇄 트랜스진 및 경쇄 트랜스진을 포함하는 게놈을 갖는 트랜스제닉 비-인간 동물, 예를 들어 트랜스제닉 마우스로부터 수득된 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생산된다.
본원에 사용된 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 인간 항체, 예컨대 (a) 인간 이뮤노글로불린 유전자에 대해 트랜스제닉 또는 트랜스크로모소말인 동물 (예를 들어, 마우스) 또는 그로부터 제조된 하이브리도마로부터 단리된 항체, (b) 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포, 예를 들어 트랜스펙토마로부터 단리된 항체, (c) 재조합, 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 및 (d) 인간 이뮤노글로불린 유전자 서열을 다른 DNA 서열로 스플라이싱하는 것을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체를 포함한다. 이러한 재조합 인간 항체는, 배선 유전자에 의해 코딩되지만, 예를 들어 항체 성숙 동안 발생하는 후속 재배열 및 돌연변이를 포함하는 특정한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열을 이용하는 가변 및 불변 영역을 포함한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 (예를 들어, 문헌 [Lonberg (2005) Nature Biotech. 23(9): 1117- 1125] 참조), 가변 영역은 외래 항원에 특이적인 항체를 형성하기 위해 재배열되는 다양한 유전자에 의해 코딩되는 항원 결합 도메인을 함유한다. 재배열 이외에도, 가변 영역은 외래 항원에 대한 항체의 친화도를 증가시키기 위해 다중 단일 아미노산 변화 (체세포 돌연변이 또는 과다돌연변이로 지칭됨)에 의해 추가로 변형될 수 있다. 불변 영역은 항원에 대해 추가로 반응하여 변화할 것이다 (즉, 이소형 스위치). 따라서, 항원에 반응하여 경쇄 및 중쇄 이뮤노글로불린 폴리펩티드를 코딩하는 재배열되고 체세포 돌연변이된 핵산 분자는, 원래의 핵산 분자와 서열 동일성을 갖지 않을 수 있지만, 그 대신 실질적으로 동일하거나 유사할 것이다 (즉, 적어도 80% 동일성을 가짐).
"인간" 항체 (HuMAb)는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 추가로, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역은 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본원에 기재된 항-TIM3 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 용어 "인간" 항체 및 "완전 인간" 항체는 동의어로 사용된다.
"인간화" 항체는 비-인간 항체의 CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 지칭한다. 인간화 형태의 항체의 일부 실시양태에서, CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체된 반면에, 1개 이상의 CDR 영역 내의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산은 변화되지 않는다. 아미노산의 작은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은, 이들이 특정한 항원에 결합하는 항체의 능력을 제거하지 않는 한, 허용가능하다. "인간화" 항체는 원래 항체의 것과 유사한 항원 특이성을 보유한다.
"키메라 항체"는, 가변 영역은 한 종으로부터 유래되고, 불변 영역은 또 다른 종으로부터 유래된 항체, 예컨대 가변 영역은 마우스 항체로부터 유래되고, 불변 영역은 인간 항체로부터 유래된 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE 항체)를 지칭한다.
"동종이형"은 소수의 아미노산이 상이한, 특정 이소형 군 내의 자연 발생 변이체를 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Jefferis et al. (2009) mAbs 1:1] 참조). 본원에 기재된 항-TIM3 항체는 임의의 동종이형의 항체일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "IgG1f," "IgG1.1f" 또는 "IgG1.3f" 이소형으로 지칭되는 항체는 각각 동종이형 "f"의, 즉 예를 들어 서열식별번호: 123에 제시된 바와 같이, 카바트에서와 같은 EU 인덱스에 따라 214R, 356E 및 358M을 갖는, IgG1, 무이펙터 IgG1.1 항체 및 무이펙터 IgG1.3 항체이다.
어구 "항원을 인식하는 항체" 및 "항원에 특이적인 항체"는 본원에서 용어 "항원에 특이적으로 결합하는 항체"와 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 "단리된 항체"는 실질적으로 다른 단백질 및 세포 물질이 없는 항체를 지칭하도록 의도된다.
"Fc 수용체" 또는 "FcR"은 이뮤노글로불린의 Fc 영역에 결합하는 수용체이다. IgG 항체에 결합하는 FcR은 이들 수용체의 대립유전자 변이체 및 대안적으로 스플라이싱된 형태를 포함한, FcγR 패밀리의 수용체를 포함한다. FcγR 패밀리는 3종의 활성화 (마우스에서 FcγRI, FcγRIII 및 FcγRIV; 인간에서 FcγRIA, FcγRIIA 및 FcγRIIIA) 및 1종의 억제 (FcγRIIB) 수용체로 이루어진다. 인간 FcγR의 다양한 특성은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 대다수의 선천성 이펙터 세포 유형은 1종 이상의 활성화 FcγR 및 억제 FcγRIIB를 공동발현하고, 반면에 자연 킬러 (NK) 세포는 1종의 활성화 Fc 수용체 (마우스에서 FcγRIII 및 인간에서 FcγRIIIA)를 선택적으로 발현하지만 마우스 및 인간에서 억제 FcγRIIB는 발현하지 않는다. 인간 IgG1은 대부분의 인간 Fc 수용체에 결합하고, 그것이 결합하는 활성화 Fc 수용체의 유형과 관련하여 뮤린 IgG2a와 동등한 것으로 간주된다.
"Fc 영역" (단편 결정화가능 영역) 또는 "Fc 도메인" 또는 "Fc"는, 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 상에 위치하는 Fc 수용체 또는 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)에 대한 결합을 포함한, 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개하는 항체의 중쇄의 C-말단 영역을 지칭한다. 따라서, Fc 영역은 제1 불변 영역 이뮤노글로불린 도메인 (예를 들어, CH1 또는 CL)을 제외한 항체의 불변 영역을 포함한다. IgG, IgA 및 IgD 항체 이소형에서, Fc 영역은 항체의 2개의 중쇄의 제2 (CH2) 및 제3 (CH3) 불변 도메인으로부터 유래된, 2개의 동일한 단백질 단편을 포함하고; IgM 및 IgE Fc 영역은 각각의 폴리펩티드 쇄에 3개의 중쇄 불변 도메인 (CH 도메인 2-4)을 포함한다. IgG의 경우, Fc 영역은 이뮤노글로불린 도메인 CH2 및 CH3 및 CH1과 CH2 도메인 사이의 힌지를 포함한다. 이뮤노글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계의 정의가 본원에 정의된 바와 같이 달라질 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 IgG1의 경우 아미노산 잔기 D221, IgG2의 경우 V222, IgG3의 경우 L221 및 IgG4의 경우 P224로부터 중쇄의 카르복시-말단까지의 스트레치로 정의되며, 여기서 넘버링은 카바트에서와 같은 EU 인덱스에 따른다. 인간 IgG Fc 영역의 CH2 도메인은 아미노산 237으로부터 아미노산 340까지에 이르고, CH3 도메인은 Fc 영역에서 CH2 도메인의 C-말단에 위치하며, 즉, 그것은 IgG의 아미노산 341로부터 아미노산 447 또는 446 (C-말단 리신 잔기가 부재하는 경우) 또는 445 (C-말단 글리신 및 리신 잔기가 부재하는 경우)까지에 이른다. 본원에 사용된 Fc 영역은 임의의 동종이형 변이체를 포함한 천연 서열 Fc, 또는 변이체 Fc (예를 들어, 비-자연 발생 Fc)일 수 있다. Fc는 또한 단리 상태의 또는 Fc-포함 단백질 폴리펩티드, 예컨대 "Fc 융합 단백질" (예를 들어, 항체 또는 이뮤노어드헤신)로도 지칭되는 "Fc 영역을 포함하는 결합 단백질"의 맥락에서의 이러한 영역을 지칭할 수 있다.
"천연 서열 Fc 영역" 또는 "천연 서열 Fc"는 자연에서 발견되는 Fc 영역의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 천연 서열 인간 Fc 영역은 천연 서열 인간 IgG1 Fc 영역; 천연 서열 인간 IgG2 Fc 영역; 천연 서열 인간 IgG3 Fc 영역; 및 천연 서열 인간 IgG4 Fc 영역, 뿐만 아니라 그의 자연 발생 변이체를 포함한다. 천연 서열 Fc는 Fc의 다양한 동종이형을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Jefferis et al. (2009) mAbs 1: 1] 참조).
대상에 적용될 때의 본원에 사용된 용어 "자연 발생"은 대상이 자연에서 발견될 수 있다는 사실을 지칭한다. 예를 들어, 자연에서 공급원으로부터 단리될 수 있고 실험실에서 인간에 의해 의도적으로 변형되지 않은 유기체 (바이러스 포함)에 존재하는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열은 자연 발생이다.
"폴리펩티드"는 쇄의 길이에 대한 상한치 없이, 적어도 2개의 연속적으로 연결된 아미노산 잔기를 포함하는 쇄를 지칭한다. 단백질 내의 1개 이상의 아미노산 잔기는 변형, 예컨대, 비제한적으로, 글리코실화, 인산화 또는 디술피드 결합 형성을 함유할 수 있다. "단백질"은 1개 이상의 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기를 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 치환시키는 것을 지칭한다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 관련 기술분야에서 정의되었다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지형 측쇄 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체에서의 예측되는 비필수 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 패밀리로부터의 또 다른 아미노산 잔기로 대체된다. 항원 결합을 제거하지 않는 뉴클레오티드 및 아미노산 보존적 치환을 확인하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Brummell et al., Biochem. 32: 1180-1187 (1993); Kobayashi et al., Protein Eng. 12(10):879-884 (1999); 및 Burks et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:412-417 (1997)] 참조).
폴리펩티드의 경우, 용어 "실질적 상동성"은 2개의 폴리펩티드 또는 그의 지정된 서열이 최적으로 정렬되고 비교된 경우에, 적절한 아미노산 삽입 또는 결실에 의해 적어도 약 80%의 아미노산, 적어도 약 90% 내지 95%, 또는 적어도 약 98% 내지 99.5%의 아미노산에서 동일한 것을 나타낸다.
2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려한, 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다 (즉, % 상동성 = 동일한 위치의 #/위치의 총 # x 100). 2개의 서열 사이의 서열 비교 및 퍼센트 동일성의 결정은 하기 비제한적 예에 기재된 바와 같이 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "벡터"는 그에 연결된 또 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 지칭하는 것으로 의도된다. 벡터의 한 유형은 "플라스미드"이며, 이는 추가의 DNA 절편이 라이게이션될 수 있는 환형의 이중 가닥 DNA 루프를 지칭한다. 또 다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터이며, 여기서 추가의 DNA 절편은 바이러스 게놈 내로 라이게이션될 수 있다. 특정 벡터는 그것이 도입되는 숙주 세포에서 자율 복제될 수 있다 (예를 들어, 박테리아 복제 기점을 갖는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터). 다른 벡터 (예를 들어, 비-에피솜 포유동물 벡터)는 숙주 세포 내로의 도입시 숙주 세포의 게놈 내로 통합될 수 있고, 이에 의해 숙주 게놈과 함께 복제된다. 더욱이, 특정 벡터는 작동가능하게 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "재조합 발현 벡터" (또는 간단히 "발현 벡터")로 지칭된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에서 유용성을 갖는 발현 벡터는 종종 플라스미드 형태이다. 본 명세서에서, 플라스미드가 가장 통상적으로 사용되는 형태의 벡터이므로, "플라스미드" 및 "벡터"는 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 그러나, 동등한 기능을 수행하는 다른 형태의 발현 벡터, 예컨대 바이러스 벡터 (예를 들어, 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-연관 바이러스)가 또한 포함된다.
"면역 반응"은 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같고, 일반적으로 외래 작용제 또는 비정상적, 예를 들어 암성 세포에 대한 척추동물 내에서의 생물학적 반응을 지칭하며, 이 반응은 이들 작용제 및 그에 의해 유발되는 질환에 대해 유기체를 보호한다. 면역 반응은 침입 병원체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암성 또는 다른 비정상 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우에는 정상 인간 세포 또는 조직의 선택적 표적화, 그에 대한 결합, 그에 대한 손상, 그의 파괴 및/또는 그의 척추동물 신체로부터의 제거를 일으키는, 면역계 세포의 1종 이상의 세포 (예를 들어, T 림프구, B 림프구, 자연 킬러 (NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포 또는 호중구) 및 이들 세포 중 임의의 것 또는 간에 의해 생산된 가용성 거대분자 (항체, 시토카인 및 보체 포함)의 작용에 의해 매개된다. 면역 반응은, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 이펙터 T 세포, Th 세포, CD4+ 세포, CD8+ T 세포 또는 Treg 세포의 활성화 또는 억제, 또는 면역계의 임의의 다른 세포, 예를 들어 NK 세포의 활성화 또는 억제를 포함한다.
"면역조정제" 또는 "면역조절제"는 작용제, 예를 들어 면역 반응의 조정, 조절 또는 변형에 수반될 수 있는 신호전달 경로의 성분을 표적화하는 작용제를 지칭한다. 면역 반응의 "조정", "조절" 또는 "변형"은 면역계 세포에서의 또는 이러한 세포 (예를 들어, 이펙터 T 세포, 예컨대 Th1 세포)의 활성에서의 임의의 변경을 지칭한다. 이러한 조정은 다양한 세포 유형의 수의 증가 또는 감소, 이들 세포의 활성의 증가 또는 감소, 또는 면역계 내에서 발생할 수 있는 임의의 다른 변화에 의해 나타날 수 있는 면역계의 자극 또는 억제를 포함한다. 억제 및 자극 면역조정제 둘 다가 확인되었고, 이들 중 일부는 종양 미세환경에서 증진된 기능을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 T 세포의 표면 상의의 분자를 표적화한다. "면역조정 표적" 또는 "면역조절 표적"은 물질, 작용제, 모이어티, 화합물 또는 분자에 의한 결합에 대해 표적화되고, 그러한 결합에 의해 활성이 변경되는 분자, 예를 들어 세포 표면 분자이다. 면역조정 표적은, 예를 들어 세포 표면 상의 수용체 ("면역조정 수용체") 및 수용체 리간드 ("면역조정 리간드")를 포함한다.
"면역요법"은 면역계 또는 면역 반응을 유도, 증진, 억제, 또는 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의해 질환을 앓거나, 질환에 걸릴 위험이 있거나, 질환의 재발을 겪는 대상체를 치료하는 것을 지칭한다.
"면역자극 요법" 또는 "면역자극성 요법"은, 예를 들어 암을 치료하기 위해, 대상체에서 면역 반응의 증가 (유도 또는 증진)를 일으키는 요법을 지칭한다.
"T 이펙터" ("Teff") 세포는 세포용해 활성을 갖는 T 세포 (예를 들어, CD4+ 및 CD8+ T 세포), 뿐만 아니라 시토카인을 분비하여 다른 면역 세포를 활성화시키고 지시하는 T 헬퍼 (Th) 세포, 예를 들어 Th1 세포를 지칭하지만, 조절 T 세포 (Treg 세포)는 포함하지 않는다. 본원에 기재된 특정 항-TIM3 항체는 Teff 세포, 예를 들어 CD4+ 및 CD8+ Teff 세포 및 Th1 세포를 활성화시킨다.
면역 반응 또는 면역계를 자극하는 증가된 능력은 T 세포 공동-자극 수용체의 증진된 효능제 활성 및/또는 억제 수용체의 증진된 길항제 활성으로부터 생성될 수 있다. 면역 반응 또는 면역계를 자극하는 증가된 능력은 면역 반응을 측정하는 검정, 예를 들어 시토카인 또는 케모카인 방출, 세포용해 활성 (표적 세포 상에서 직접적으로 또는 CD107a 또는 그랜자임을 검출하는 것을 통해 간접적으로 결정됨) 및 증식의 변화를 측정하는 검정에서 EC50의 배수 증가 또는 활성의 최대 수준에 의해 반영될 수 있다. 면역 반응 또는 면역계 활성을 자극하는 능력은 적어도 10%, 30%, 50%, 75%, 2배, 3배, 5배 또는 그 초과로 증진될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "연결된"은 2개 이상의 분자의 회합을 지칭한다. 연결은 공유 또는 비-공유일 수 있다. 연결은 또한 유전자적일 수 있다 (즉, 재조합적으로 융합됨). 이러한 연결은 관련 기술분야에서 인식되는 매우 다양한 기술, 예컨대 화학적 접합 및 재조합 단백질 생산을 사용하여 달성될 수 있다.
본원에 사용된 "투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 대상체에게 치료제를 포함하는 조성물을 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본원에 기재된 항-TIM3 항체에 대한 다양한 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 비제한적으로, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 대안적으로, 본원에 기재된 항체는 비-비경구 경로, 예컨대 국소, 표피 또는 점막 투여 경로를 통해, 예를 들어 비강내로, 경구로, 질내로, 직장으로, 설하로 또는 국소로 투여될 수 있다. 또한, 투여는, 예를 들어 1회, 복수회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "T 세포-매개 반응"은 이펙터 T 세포 (예를 들어, CD8+ 세포) 및 헬퍼 T 세포 (예를 들어, CD4+ 세포)를 포함한 T 세포에 의해 매개되는 반응을 지칭한다. T 세포 매개 반응은, 예를 들어 T 세포 세포독성 및 증식을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "세포독성 T 림프구 (CTL) 반응"은 세포독성 T 세포에 의해 유도되는 면역 반응을 지칭한다. CTL 반응은 주로 CD8+ T 세포에 의해 매개된다.
본원에 사용된 용어 "억제하다" 또는 "차단하다" (예를 들어, 세포 상의 TIM3에 대한 TIM3 리간드 ("TIM3-L")의 결합의 억제/차단을 지칭함)는 상호교환가능하게 사용되고, 부분 및 완전 억제/차단 둘 다를 포괄한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 TIM3에 대한 TIM3-L의 결합을, 예를 들어 본원에 추가로 기재된 바와 같이 결정시, 적어도 약 50%, 예를 들어 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 억제한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 TIM3에 대한 TIM3-L의 결합을, 예를 들어 본원에 추가로 기재된 바와 같이 결정시, 50% 이하, 예를 들어 약 40%, 30%, 20%, 10%, 5% 또는 1% 억제한다.
본원에 사용된 어구 "종양의 성장을 억제하다"는 종양의 성장의 임의의 측정가능한 감소, 예를 들어 종양의 성장의 적어도 약 10%, 예를 들어 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 99% 또는 100%의 억제를 포함한다.
본원에 사용된 "암"은 신체 내 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 질환의 광범위한 군을 지칭한다. 비조절된 세포 분열은 이웃 조직을 침습하는 악성 종양 또는 세포의 형성을 일으킬 수 있고, 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이될 수 있다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "종양"은 과도한 세포 성장 또는 증식으로부터 생성되는, 전암성 병변을 포함한 양성 (비-암성) 또는 악성 (암성)의 임의의 조직 덩어리를 지칭한다.
"종양-침윤 염증 세포"는 전형적으로 대상체 내의 염증 반응에 참여하고 종양 조직에 침윤하는 임의의 유형의 세포이다. 이러한 세포는 종양-침윤 림프구 (TIL), 대식세포, 단핵구, 호산구, 조직구 및 수지상 세포를 포함한다.
본원에 사용된 "TIL" 또는 "종양 침윤 림프구"는 종양 침윤 림프구 및 다른 비-림프구성 단핵 면역 세포를 지칭한다.
"TIM3 길항제를 사용한 치료에 반응하는" 암 환자는 종양의 크기 (예를 들어, 보다 작은 종양 크기 또는 치료 후 종양 부재), 종양의 성장 속도 (예를 들어, 보다 느린 성장 또는 치료 후 정지된 성장), 종양 세포 수 (예를 들어, 치료 후 감소된 종양 세포 수), 면역계의 활성 (예를 들어, 외래 항원에 대한 보다 높은 활성 및/또는 감소된 T 세포 소진), 또는 그의 임의의 조합에 입증된 바와 같이, 암에서의 개선을 나타내는 환자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전, 완화, 호전, 억제, 저속화 또는 예방하거나 또는 전체 생존을 증진시킬 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정 또는 대상체에 대한 활성제의 투여를 지칭한다. 치료는 질환을 갖는 대상체 또는 질환을 갖지 않는 대상체 (예를 들어, 예방용)에 대한 것일 수 있다.
"프로그램화된 사멸-1 (PD-1)"은 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. PD-1은 생체내에서 이전에 활성화된 T 세포 상에서 우세하게 발현되고, 2종의 리간드, PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "PD-1"은 인간 PD-1 (hPD-1), hPD-1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-1 서열은 진뱅크 수탁 번호 U64863 하에 찾아볼 수 있다.
"프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1)"은 PD-1에의 결합시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는, PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 것은 PD-L2임). 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L1 서열은 진뱅크 수탁 번호 Q9NZQ7 하에 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "PD-1/PD-L1 축 길항제"는 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 억제하는 작용제이다. 본원에 사용된 PD-1/PD-L1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제 및 PD-L1 결합 길항제를 포함한다.
용어 "이펙터 기억 TIL" 및 "이펙터 기억 T 세포"는 본 개시내용에서 CCR7- CD45RO+를 특징으로 하는 T 림프구를 지칭한다.
용어 "중심 기억 TIL" 및 "중심 기억 T 세포"는 본 개시내용에서 CCR7+ CD45RO+를 특징으로 하는 T 림프구를 지칭한다.
용어 "나이브 TIL" 및 "나이브 T 세포"는 본 개시내용에서 CCR7+ CD45RO-를 특징으로 하는 T 림프구를 지칭한다.
용어 "이펙터 TIL" 및 "이펙터 T 세포"는 본 개시내용에서 CCR7- CD45RO-를 특징으로 하는 T 림프구를 지칭한다.
"혈액 악성종양"은 림프종, 백혈병, 골수종 또는 림프성 악성종양, 뿐만 아니라 비장 및 림프절의 암을 포함한다. 예시적인 림프종은 B 세포 림프종 (B-세포 혈액암) 및 T 세포 림프종 둘 다를 포함한다. B-세포 림프종은 호지킨 림프종 및 대부분의 비-호지킨 림프종 둘 다를 포함한다. B 세포 림프종의 비제한적 예는 미만성 대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 점막-연관 림프 조직 림프종, 소세포 림프구성 림프종 (만성 림프구성 백혈병과 중첩됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 버킷 림프종, 종격동 대 B 세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 혈관내 대 B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 림프종성 육아종증을 포함한다. T 세포 림프종의 비제한적 예는 결절외 T 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 및 혈관면역모세포성 T 세포 림프종을 포함한다. 혈액 악성종양은 또한 백혈병, 예컨대 속발성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 및 급성 림프모구성 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 혈액 악성종양은 추가로 골수종, 예컨대 다발성 골수종 및 무증상 다발성 골수종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 혈액 및/또는 B 세포- 또는 T-세포-연관 암은 용어 혈액 악성종양에 포괄된다.
용어 "유효 용량" 또는 "유효 투여량"은 목적하는 효과를 달성하거나 또는 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양으로 정의된다. 약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 증상-부재 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 약물의 치료 유효량 또는 투여량은 "예방 유효량" 또는 "예방 유효 투여량"을 포함하며, 이는 질환이 발생할 위험 또는 질환의 재발을 겪을 위험이 있는 대상체에게 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 투여되는 경우에, 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하거나 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측해주는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 치료제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
예로서, 항암제는 대상체에서 암 퇴행을 촉진하는 약물이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 약물은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는 것"은 유효량의 약물을 단독으로 또는 항신생물제와 조합하여 투여하여 환자에서 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 1종의 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 증상-부재 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지, 또는 달리 질환 증상의 호전을 일으키는 것을 의미한다. 추가로, 치료와 관련한 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로부터 생성되는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성의 수준, 또는 다른 유해 생리학적 효과 (유해 효과)를 지칭한다.
종양의 치료에 대한 예로서, 치료 유효량 또는 투여량의 약물은 세포 성장 또는 종양 성장을 비치료된 대상체에 비해 적어도 약 20%, 적어도 약 40%, 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 80% 억제한다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량 또는 투여량의 약물은 세포 성장 또는 종양 성장을 완전히 억제하며, 즉, 세포 성장 또는 종양 성장을 100% 억제한다. 종양 성장을 억제하는 화합물의 능력은 하기 기재된 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 세포 성장을 억제하는 화합물의 능력을 검사함으로써 평가될 수 있고, 이러한 억제는 숙련된 진료의에게 공지된 검정에 의해 시험관내에서 측정될 수 있다. 본원에 기재된 다른 실시양태에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 적어도 약 40일, 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되고 계속될 수 있다.
용어 "환자"는 인간 (또는 인간 대상체)을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 대상체를 지칭한다. 대상체는 암을 갖는 대상체일 수 있다.
본원에 지칭된 용어 "체중 기준" 용량 또는 투여는 환자에게 투여되는 용량이 환자의 체중을 기준으로 하여 계산된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 60 kg의 체중을 갖는 환자가 3 mg/kg의 항-TIM3 항체를 요구하는 경우에, 투여를 위해 항-TIM3 항체의 적절한 양 (즉, 180 mg)을 계산하고 사용할 수 있다.
본 개시내용의 방법과 관련하여 용어 "고정 용량"의 사용은 단일 조성물 중에 2종 이상의 상이한 항체 (예를 들어, 항-TIM3 항체 및 제2 항체, 예를 들어 PD-1 또는 PD-L1 항체)가 서로 특정한 (고정된) 비로 조성물 중에 존재한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 중량 (예를 들어, mg)을 기준으로 한다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 농도 (예를 들어, mg/ml)를 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, 2종의 항체 (예를 들어, 항-TIM3 및 항-PD1 또는 항-PD-L1)의 비는 적어도 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1의 제1 항체 (예를 들어, 항-TIM3 항체) (mg) 대 제2 항체 (mg)이다. 예를 들어, 항-TIM3 항체 및 PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙의 2:1 비는 바이알 또는 주사가 약 480 mg의 항-TIM3 항체 및 240 mg의 항-PD-1 항체, 또는 약 2 mg/ml의 항-TIM3 항체 및 1 mg/ml의 항-PD-1 항체를 함유할 수 있다는 것을 의미할 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 투여량과 관련하여 용어 "균일 용량"의 사용은 환자의 체중 또는 체표면적 (BSA)과 무관하게 환자에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되는 것이 아니라, 작용제 (예를 들어, 항-TIM3 항체)의 절대량으로서 제공된다. 예를 들어, 60 kg 인간 및 100 kg 인간은 동일한 용량의 항체 (예를 들어, 480 mg의 항-TIM3 항체)를 받을 것이다.
본원에 사용된 용어 "ug" 및 "uM"은 각각 "μg" 및 "μM"과 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 기재된 다양한 측면이 하기 서브섹션에서 추가로 상세하게 기재된다.
본 개시내용의 방법
본 개시내용은 항-TIM3 길항제 (예를 들어, 항-TIM3 항체)를 단독으로 또는 또 다른 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)와 함께 사용한 치료에 적합한 대상체 (예를 들어, 인간 암 환자)를 확인하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 대상체의 혈청 내의 가용성 TIM3의 농도 ("혈청 TIM3 농도")를 측정 또는 결정하는 단계, 및 농도를 대조군 대상체 (예를 들어, 건강한 환자)의 혈청 TIM3 농도와 비교하는 단계를 포함한다. 대상체의 혈청 TIM3 농도가 대조군 대상체의 것보다 더 높은 경우에는, 대상체는 항-TIM3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있다. 일부 실시양태에서, 항-TIM3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 대상체는 대조군 대상체에서 관찰된 농도보다 적어도 10% 더 높은 혈청 TIM3 농도를 갖는다. 다른 실시양태에서, 대상체의 혈청 TIM3 농도는 대조군 대상체의 것보다 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% (2배) 더 높다. 다른 실시양태에서, 대상체의 혈청 TIM3 농도는 적어도 2500 pg/mL 또는 적어도 3000 pg/mL이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 대상체에서 TIM3 양성인 종양 침윤 림프구 (TIL)의 백분율을 측정 또는 결정하는 단계를 포함한다. 다른 실시양태에서, 대상체에서 TIL의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%가 TIM3 양성인 경우에, 대상체는 TIM3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 대상체에서 TIM3 양성인 CD8+ 종양 침윤 림프구 (TIL)의 백분율을 측정 또는 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 CD8+ TIL의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%가 TIM3 양성인 경우에, 대상체는 TIM3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 대상체에서 TIM3 양성인 CD4+ 종양 침윤 림프구 (TIL)의 백분율을 측정 또는 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 CD4+ TIL의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%가 TIM3 양성인 경우에, 대상체는 TIM3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 대상체에서 TIM3 양성인 CD4+ 및 CD8+ 종양 침윤 림프구 (TIL)의 백분율을 측정 또는 결정하는 단계를 포함한다. 다른 실시양태에서, 대상체에서 CD4+ 및/또는 CD8+ TIL의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%가 TIM3 양성인 경우에, 대상체는 TIM3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 TIM3 양성인 나이브 (CCR7+ CD45RO-), 중심 기억 (CM) (CCR7+ CD45RO+), 이펙터 기억 (EM) (CCR7- CDRO+), 및 이펙터 (Teff) (CCR7- CD45RO-) TIL의 백분율을 측정 또는 결정하는 단계를 포함한다. TIM3 양성 EM 및/또는 Teff TIL의 백분율이 TIM3 양성 나이브 또는 CM TIL의 백분율보다 더 높은 경우에는, 대상체는 TIM3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있다. 일부 실시양태에서, TIL은 CD4+ TIL이다. 다른 실시양태에서, TIL은 CD8+ TIL이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 TIM3 길항제와 PD-1 길항제의 조합물을 사용한 치료에 적합한 대상체 (예를 들어, 인간 암 환자)를 확인하는 것을 가능하게 한다. 이러한 대상체는 대상체에서 PD-1 양성 및 TIM3 양성인 종양 침윤 림프구 (TIL)의 백분율을 측정 또는 결정함으로써 확인될 수 있으며, 여기서 TIL의 적어도 5%가 PD-1 및 TIM3 둘 다에 대해 양성인 경우에, 대상체는 TIM3 길항제 및 PD-1 길항제 둘 다를 포함하는 치료에 반응할 가능성이 있다. 일부 실시양태에서, TIL의 적어도 10%, 20%, 30% 또는 40% 상에서의 PD-1 및 TIM3 둘 다의 공동-발현은 대상체가 TIM-3 길항제 및 PD-1 길항제 둘 다를 포함하는 치료에 반응할 가능성이 있음을 나타낸다. 일부 실시양태에서, TIL은 CD4+ TIL이다. 다른 실시양태에서, TIL은 CD8+ TIL이다. 특정 실시양태에서, CD4+ 및 CD8+ TIL 둘 다의 적어도 5%, 10%, 20%, 30% 또는 40%가 PD-1 및 TIM3 둘 다에 대해 양성인 경우에, 대상체는 TIM3 길항제 및 PD-1 길항제 둘 다를 포함하는 치료에 반응할 가능성이 있다.
본 개시내용은 또한 TIM3 길항제 (예를 들어, 항-TIM3 항체)를 사용한 치료에 적합한 대상체 (예를 들어, 인간 암 환자)에게 치료 유효량의 TIM3 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, TIM3 길항제를 사용한 치료에 적합한 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. TIM3 길항제를 사용한 치료에 적합한 대상체는 상기 기재된 임의의 방법에 의해 확인될 수 있다. 대상체는 TIM3 길항제를 단독으로 또는 또 다른 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)와 함께 사용한 치료에 적합할 수 있다.
일부 실시양태에서, TIM3 길항제를 사용한 치료에 적합한 대상체의 혈청 내의 가용성 TIM3의 농도 ("혈청 TIM3 농도")는 대조군 대상체 (예를 들어, 건강한 환자)의 혈청에서 관찰된 가용성 TIM3의 농도보다 더 높다. 일부 실시양태에서, 대상체의 혈청 TIM3 농도는 대조군 대상체에서 관찰된 것보다 적어도 10% 더 높다. 다른 실시양태에서, 대상체의 혈청 TIM3 농도는 대조군 대상체의 것보다 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% (2배) 더 높다. 특정 실시양태에서, 대상체의 혈청 TIM3 농도는 적어도 2500 pg/mL 또는 적어도 3000 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 혈청 TIM3 농도는 투여 전에 측정 또는 결정되고, 대상체의 혈청 TIM3 농도가 대조군 대상체의 것보다 더 높은 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 TIM3 길항제가 투여된다.
일부 실시양태에서, TIM3 길항제를 사용한 치료에 적합한 대상체는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70% TIM3 양성인 CD8+ TIL을 갖는다. 일부 실시양태에서, TIM3 양성 CD8+ TIL의 백분율은 투여 전에 결정되고, 백분율이 총 CD8+ TIL의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%보다 더 높은 경우에는, 대상체에게 치료 유효량의 TIM3 길항제가 투여된다.
일부 실시양태에서, TIM3 길항제를 사용한 치료에 적합한 대상체는 TIM3 양성인 나이브 TIL, 중심 기억 (CM) TIL, 이펙터 기억 (EM) TIL 및 이펙터 (Teff) TIL의 백분율을 측정 또는 결정함으로써 확인될 수 있다. TIM3 양성 EM 및/또는 Teff TIL의 백분율이 TIM3 양성 나이브 또는 CM TIL의 백분율보다 더 높은 경우에는, 대상체에게 치료 유효량의 TIM3 길항제가 투여된다. 일부 실시양태에서, TIL은 CD4+ TIL이다. 다른 실시양태에서, TIL은 CD8+ TIL이다. 특정 실시양태에서, TIM3 양성 나이브, CM, EM, Teff TIL의 백분율은 투여 전에 결정되고, TIM3 양성 EM 및/또는 Teff TIL의 백분율이 나이브 및/또는 CM TIL의 백분율보다 더 높은 경우에는, 대상체에게 치료 유효량의 TIM3 길항제가 투여된다.
또한, TIM3 길항제와 PD-1 길항제의 조합물을 사용한 치료에 적합한 대상체에게 치료 유효량의 PD-1 길항제와 TIM3 길항제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, TIM3 길항제와 PD-1 길항제의 조합물을 사용한 치료에 적합한 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 대상체의 CD8+ TIL의 적어도 5%가 PD1 및 TIM3 둘 다의 발현에 대해 양성인 경우, 대상체에게 PD1 길항제와 TIM3 길항제의 조합물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 PD-1 및 TIM3 둘 다를 발현하는 CD8+ TIL의 백분율은 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%이다. 구체적 실시양태에서, 대상체에서 PD-1 및 TIM3 둘 다를 발현하는 CD8+ TIL의 백분율은 PD-1 길항제와 TIM3 길항제의 조합물을 투여하기 전에 결정된다.
한 실시양태에서, 대상체의 CD4+ TIL의 적어도 5%가 PD-1 및 TIM3 둘 다의 발현에 대해 양성인 경우, 대상체에게 TIM3 길항제와 PD-1 길항제의 조합물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 PD-1 및 TIM3 둘 다를 발현하는 CD4+ TIL의 백분율은 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%이다. 특정 실시양태에서, 대상체에서 PD-1 및 TIM3 둘 다를 발현하는 CD4+ TIL의 백분율은 PD-1 길항제와 TIM3 길항제의 조합물을 투여하기 전에 결정된다.
일부 실시양태에서, 대상체의 CD8+ 및 CD4+ TIL의 적어도 5%가 PD-1 및 TIM3 둘 다의 발현에 대해 양성인 경우, 대상체에게 TIM3 길항제와 PD-1 길항제의 조합물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 PD-1 및 TIM3 둘 다를 발현하는 CD8+ 및 CD4+ TIL의 백분율은 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%이다. 특정 실시양태에서, 대상체에서 PD-1 및 TIM3 둘 다를 발현하는 CD4+ 및 CD8+ TIL의 백분율은 PD-1 길항제와 TIM3 길항제의 조합물을 투여하기 전에 결정된다.
일부 실시양태에서, TIM3 길항제는 치료 유효량의 PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)는 약 80 mg 내지 약 1280 mg 범위의 균일 용량 또는 약 1 mg/kg 내지 약 12 mg/kg 범위의 체중-기준 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, TIM3 길항제와 조합되어 사용되는 PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)는 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 또는 약 1200 mg의 균일 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, TIM3 길항제와 조합되어 사용되는 PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)는 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 11 mg/kg, 또는 약 12 mg/kg의 체중-기준 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, TIM3 길항제 (예를 들어, 항-TIM3 항체)와의 조합 요법을 위한 PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)는 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주 또는 약 6주의 투여 간격으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)에 대한 투여 간격은 약 2주이다. 일부 실시양태에서, PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)에 대한 투여 간격은 약 3주이다. 일부 실시양태에서, PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)에 대한 투여 간격은 약 4주이다.
일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 약 10 mg/kg의 체중-기준 용량으로 약 2주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 약 240 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 약 480 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 약 2 mg/kg의 체중 기준 용량으로 약 3주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 약 1200 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 약 200 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 투여된다.
본 개시내용은 TIM3 길항제를 포함하는 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간 암 환자)에서 가용성 TIM3의 혈청 역가를 결정 또는 측정하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체에서 가용성 TIM3의 혈청 역가는 치료에 대한 대상체의 반응 (예를 들어, 질환 정상화, 예를 들어, 면역 감시의 회복)을 나타내는 것인, 상기 대상체에서 TIM3 길항제를 포함하는 치료의 효능을 평가하는 방법을 추가로 제공한다. 한 실시양태에서, 가용성 TIM3의 정상 혈청 역가 (예를 들어, 대조군 대상체, 예를 들어, 건강한 환자에서 관찰된 수준과 대등한 역가)는 치료가 대상체에서 효과적이라는 것을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 치료 전 대상체에서의 가용성 TIM3의 혈청 역가와 가용성 TIM3의 정상 혈청 역가 (예를 들어, 대조군 대상체, 예를 들어, 건강한 환자에서 관찰된 수준과 대등한 역가) 사이에 있는 혈청 역가는 치료가 대상체에서 효과적이라는 것을 나타낸다.
본 개시내용은 TIM3 길항제를 포함하는 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간 암 환자)에서 가용성 TIM3의 혈청 역가를 결정 또는 측정하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체에서 가용성 TIM3의 혈청 역가는 치료에 대한 대상체의 반응을 나타내는 것인, 상기 대상체에서 TIM3 길항제를 포함하는 치료의 효능을 평가하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암을 갖는 대상체에게 TIIM3 길항제의 제1 용량이 투여되고, 대상체의 말초 혈액에서 가용성 TIM3의 수준이 측정되며, 여기서 가용성 TIM3의 수준의 감소는 대상체가 TIM3 길항제에 반응한다는 것 및 추가 용량이 대상체에게 투여될 수 있다는 것을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 암을 갖는 대상체에게 TIIM3 길항제의 2회 이상의 용량이 투여되고, 대상체의 말초 혈액에서 가용성 TIM3의 수준이 측정되며, 여기서 가용성 TIM3의 수준의 감소는 대상체가 TIM3 길항제에 반응한다는 것 및 추가 용량이 대상체에게 투여될 수 있다는 것을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 암을 갖는 대상체에게 1, 2회 또는 그 초과의 용량의 TIM3 길항제가 투여되고, 대상체의 말초 혈액에서 상이한 시간에 가용성 TIM3의 수준이 측정되며, 여기서 대상체에게 투여되는 TIM3의 용량은 대상체의 말초 혈액 내의 가용성 TIM3의 감소 수준을 기초로 조정된다. 예를 들어, 가용성 TIM3의 수준이 소정 용량의 TIM3 길항제의 투여 후 유의하게 감소되지 않은 경우에, 더 높은 용량이 투여될 수 있다. 따라서, 일반적으로, 가용성 TIM3 혈액 수준은 TIM3 길항제로 치료될 대상체에 대한 예측 또는 계층화 마커로서 사용될 수 있다. TIM3 길항제를 사용한 추가 치료가 필요하다는 것을 나타내는 가용성 TIM3의 감소는 가용성 TIM3의 적어도 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 50%, 75%, 90% 또는 100%의 감소일 수 있다. 특정 실시양태에서, TIM3 길항제를 사용한 추가 치료가 필요하다는 것을 나타내는 가용성 TIM3의 감소는 가용성 TIM3 이소형의 적어도 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 50%, 75%, 90% 또는 100%의 감소이다. 특정 실시양태에서, TIM3 길항제를 사용한 추가 치료가 필요하다는 것을 나타내는 가용성 TIM3의 감소는 세포 표면으로부터 유출된 TIM3의 적어도 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 50%, 75%, 90% 또는 100%의 감소이다. 특정 실시양태에서, TIM3 길항제를 사용한 추가 치료가 필요하다는 것을 나타내는 가용성 TIM3의 감소는 가용성 TIM3 이소형 및/또는 세포 표면으로부터 유출된 TIM3 (임의의 비로)의 적어도 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 50%, 75%, 90% 또는 100%의 감소이다.
일부 실시양태에서, 효과적인 치료는 암을 치료 (예를 들어, 종양 크기를 감소시키거나 유지)하고/거나 암과 연관된 증상을 감소시키거나 완화시킨다. 특정 실시양태에서, 효과적인 치료는 종양 크기를 치료 전 종양 크기와 비교하여 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 약 50% 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 효과적인 치료는 대상체의 생존 기간, 예를 들어 대상체의 전체 생존을 효과적으로 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 효과적인 치료는 대상체의 전체 생존을 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 19개월, 적어도 약 20개월, 적어도 약 21개월, 적어도 약 22개월, 적어도 약 23개월, 적어도 약 24개월, 적어도 약 25개월, 적어도 약 26개월, 적어도 약 27개월, 적어도 약 28개월, 적어도 약 29개월, 적어도 약 30개월, 적어도 약 3년, 적어도 약 3.5년, 적어도 약 4년, 적어도 약 4.5년, 적어도 약 5년 또는 적어도 약 10년 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 효과적인 치료는 대상체의 무진행 생존 기간을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 효과적인 치료는 대상체의 무진행 생존 기간을 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 15개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년 증가시킨다.
다른 실시양태에서, 예를 들어 TIL에서 TIM3+ 골수 또는 TIM3+ NK 세포 하위세트의 빈도가 결정된다. 예를 들어, TIM3+ 세포의 빈도는 암을 갖는 대상체 내 pDC, mDC 또는 CD14+ 골수 세포 또는 CD16-CD56+ 또는 CD16+CD56+ NK 세포에서 결정될 수 있으며, 여기서 이들 유형의 세포 중 1개 이상에서의 TIM3+ 세포의 빈도는 TIM-3 길항제에 대한 반응을 예측한다.
TIM3 발현 및 세포 집단 중 TIM3 양성 세포의 빈도의 측정
본 개시내용은 대상체로부터 수득된 조직 샘플에서 TIM3 발현을 측정 또는 결정하는 단계를 포함하는, TIM3 길항제를 단독으로 또는 또 다른 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 길항제)와 조합하여 사용한 치료에 적합한 대상체 (예를 들어, 인간 암 환자)를 확인하는 방법을 제공한다. TIM3 발현을 측정 또는 결정하는 방법은 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법으로 달성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체로부터 수득된 조직 샘플은 임의의 임상적으로 관련된 조직 샘플, 예컨대 종양 생검, 핵 생검 조직 샘플, 미세 바늘 흡인물, 또는 체액, 예컨대 혈액, 혈장, 혈청, 림프, 복수액, 낭액 또는 소변 샘플을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조직 샘플은 전이로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 조직 샘플은 대상체로부터 다중 시점, 예를 들어 치료 전, 치료 동안 및/또는 치료 후에 채취된다. 일부 실시양태에서, 조직 샘플은 대상체 내의 상이한 위치로부터 채취되며, 예를 들어 원발성 종양으로부터의 샘플 및 원위 위치의 전이로부터의 샘플이 있다.
일부 실시양태에서, TIM3 발현의 결정은 대상체로부터 조직 샘플을 수득하지 않고 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, TIM3 길항제를 사용한 치료에 적합한 대상체를 확인하는 것은 (i) 임의로 대상체로부터 수득된 조직 샘플을 제공하는 단계이며, 여기서 조직 샘플은 종양 세포 및/또는 종양-침윤 염증 세포 (예를 들어, TIL)를 포함하는 것인 단계; 및 (ii) 대조군 대상체 (예를 들어, 건강한 환자)에서 발현된 수준을 고려하여 조직 샘플에서 TIM3을 발현하는 세포의 백분율을 측정 또는 결정하는 단계를 포함한다.
조직 샘플에서 TIM3 발현을 결정 또는 측정하는 단계를 포함하는 본원에 기재된 임의의 방법에서, 환자로부터 조직 샘플을 수득하는 것을 포함하는 단계는 임의적인 단계인 것으로 이해되어야 한다. 즉, 특정 실시양태에서, 방법은 이러한 단계를 포함하고, 반면 다른 실시양태에서는, 이러한 단계가 포함되지 않는다. 또한, 특정 실시양태에서, TIM3 발현을 측정 또는 결정하는 단계는 TIM3 발현을 검정하는 변형 방법 (예를 들어, 유동 세포측정법)에 의해 수행되는 것으로 이해되어야 한다. 다른 실시양태에서, 변형 단계는 포함되지 않고, TIM3 발현은, 예를 들어 실험실로부터의 시험 결과 보고서를 검토함으로써 결정된다. 특정 실시양태에서, TIM3 발현 결과를 결정 또는 측정하는 것을 포함하는 방법의 단계는, TIM3 길항제를 단독으로 또는 또 다른 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, TIM3 길항제)와 함께 사용한 치료에 적합한 후보를 선택하는데 사용하기 위해 의사 또는 다른 건강관리 제공자에게 제공될 수 있는 중간 결과를 제공한다. 특정 실시양태에서, 중간 결과를 제공하는 단계는 의료 진료의 또는 의료 진료의의 지시 하에 활동하는 사람에 의해 수행된다. 다른 실시양태에서, 이들 단계는 독립적인 실험실에 의해 수행되거나 또는 독립적인 사람, 예컨대 실험실 기술자에 의해 수행된다.
일부 실시양태에서, TIM3을 발현하는 세포의 비율은 TIM3 RNA의 존재를 검출하는 검정을 수행함으로써 평가된다. 추가 실시양태에서, TIM3 RNA의 존재는 RT-PCR, 계내 혼성화 또는 RNase 보호에 의해 검출된다. 일부 실시양태에서, TIM3 RNA의 존재는 RT-PCR 기반 검정에 의해 검출된다. 다른 실시양태에서, RT-PCR 기반 검정을 점수화하는 것은 미리 결정된 수준 (예를 들어, 대조군 대상체에서 관찰된 수준)에 비해 조직 샘플 내의 TIM3 RNA 발현의 수준을 측정 또는 결정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, TIM3을 발현하는 세포의 비율은 TIM3 단백질의 존재를 검출하는 검정을 수행함으로써 평가된다. 추가 실시양태에서, TIM3 폴리펩티드의 존재는 IHC (면역조직화학), 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA), 생체내 영상화 또는 유동 세포측정법에 의해 검출된다. 일부 실시양태에서, TIM3 발현은 IHC에 의해 검정된다. 다른 실시양태에서, TIM3의 세포 표면 발현은, 예를 들어 IHC 또는 생체내 영상화를 사용하여 검정된다.
일부 실시양태에서, 조직 샘플에서 TIM3을 발현하는 세포의 비율 (또는 빈도)은 유동 세포측정법에 의해 평가된다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법에 의해 검정된 문제 샘플은 종양 침윤 면역 세포 (예를 들어, TIL)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법에 의해 검정된 조직 샘플은 말초 혈액 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법은 멀티플렉스 검정이다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법을 점수화하는 것은 TIM3, CD4, CD8, CCR7, CD45RO 및 그의 임의의 조합을 포함하는 마커의 발현을 검출하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법을 점수화하는 것은 조직 샘플에서 TIM3을 발현하는 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법을 점수화하는 것은 조직 샘플에서 TIM3을 발현하고 (i) CCR7+ CD45RO- ("나이브 T 세포"), (ii) CCR7- CD45RO- ("Teff 세포"), (iii) CCR7+ CD45RO+ ("CM 세포"), 또는 (iv) CCR7- CD45RO+ ("EM 세포")인 CD8+ 및 CD4+ T 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 가용성 TIM3은 대상체의 말초 혈액에서 측정된다. 가용성 TIM3에 결합하는 임의의 작용제 (예를 들어, 실시예에 추가로 기재된 바와 같은 인간 TIM3의 세포외 도메인에 결합하는 작용제)가 가용성 TIM3의 수준을 결정하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 가용성 TIM3 이소형 및 TIM3 양성 세포로부터 유출된 TIM3 둘 다의 수준이 측정된다. 일부 실시양태에서, 이들 형태의 가용성 TIM3 중 어느 하나의 수준이 측정된다. 일부 실시양태에서, 각각의 이들 형태의 가용성 TIM3의 수준이 개별적으로 측정된다.
PD-1 발현 및 세포 집단 중 PD1 양성 세포의 빈도의 측정
특정 실시양태에서, TIM3 길항제 및 PD-1 길항제 둘 다를 포함하는 치료에 적합한 대상체 (예를 들어, 인간 암 환자)를 확인하는 것은 대상체로부터 수득된 조직 샘플에서 PD-1 발현을 측정 또는 결정하는 단계를 포함한다. PD-1 발현을 측정 또는 결정하는 방법은 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체로부터 수득된 조직 샘플은 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포를 포함하는 임의의 임상적으로 관련된 조직 샘플, 예컨대 종양 생검, 핵 생검 조직 샘플, 미세 바늘 흡인물 또는 체액, 예컨대 혈액, 혈장, 혈청, 림프, 복수액, 낭액 또는 소변 샘플을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조직 샘플은 전이로부터의 것이다. 특정 실시양태에서, 조직 샘플은 대상체로부터 다중 시점, 예를 들어 치료 전, 치료 동안 및/또는 치료 후에 채취된다. 다른 실시양태에서, 조직 샘플은 대상체 내의 상이한 위치로부터 채취되며, 예를 들어 원발성 종양으로부터의 샘플 및 원위 위치의 전이로부터의 샘플이 있다.
일부 실시양태에서, PD-1 발현의 결정은 대상체로부터 조직 샘플을 수득하지 않고 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, TIM3 길항제와 PD-1 길항제의 조합물을 사용한 치료에 적합한 대상체를 확인하는 것은 (i) 임의로 대상체로부터 수득된 조직 샘플을 제공하는 단계이며, 여기서 조직 샘플은 CD4+ 및/또는 CD8+ 종양 침윤 림프구 (TIL)를 포함하는 것인 단계; 및 (ii) 대조군 대상체 (예를 들어, 건강한 인간 대상체)로부터의 조직 샘플에서 관찰된 빈도를 고려하여 조직 샘플 내의 PD-1+ CD4+ 및/또는 CD8+ TIL의 빈도를 측정 또는 결정하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체로부터 수득된 조직 샘플은 임의의 임상적으로 관련된 조직 샘플, 예컨대 종양 생검, 핵 생검 조직 샘플, 미세 바늘 흡인물, 또는 체액, 예컨대 혈액, 혈장, 혈청, 림프, 복수액, 낭액 또는 소변 샘플을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조직 샘플은 전이로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 조직 샘플은 대상체로부터 다중 시점, 예를 들어 치료 전, 치료 동안 및/또는 치료 후에 채취된다. 일부 실시양태에서, 조직 샘플은 대상체 내의 상이한 위치로부터 채취되며, 예를 들어 원발성 종양으로부터의 샘플 및 원위 위치의 전이로부터의 샘플이 있다.
조직 샘플에서 PD-1 발현을 결정 또는 측정하는 단계를 포함하는 본원에 기재된 임의의 방법에서, 환자로부터 조직 샘플을 수득하는 것을 포함하는 단계는 임의적인 단계인 것으로 이해되어야 한다. 즉, 특정 실시양태에서, 방법은 이러한 단계를 포함하고, 반면 다른 실시양태에서는, 이러한 단계가 포함되지 않는다. 또한, 특정 실시양태에서, PD-1 발현을 측정 또는 결정하는 단계는 PD-1 발현을 검정하는 변형 방법 (예를 들어, 유동 세포측정법)에 의해 수행되는 것으로 이해되어야 한다. 다른 실시양태에서, 변형 단계는 포함되지 않고, PD-1 발현은, 예를 들어 실험실로부터의 시험 결과 보고서를 검토함으로써 결정된다. 특정 실시양태에서, PD-1 발현 결과를 결정 또는 측정하는 것을 포함하는 방법의 단계는, TIM3 길항제와 PD-1 길항제의 조합을 사용한 치료에 적합한 후보를 선택하는데 사용하기 위해 의사 또는 다른 건강관리 제공자에게 제공될 수 있는 중간 결과를 제공한다. 특정 실시양태에서, 중간 결과를 제공하는 단계는 의료 진료의 또는 의료 진료의의 지시 하에 활동하는 사람에 의해 수행된다. 다른 실시양태에서, 이들 단계는 독립적인 실험실에 의해 수행되거나 또는 독립적인 사람, 예컨대 실험실 기술자에 의해 수행된다.
일부 실시양태에서, PD-1+ CD4+ 및/또는 PD-1+ CD8+ TIL의 빈도는 PD-1 RNA의 존재를 검출하는 검정을 수행함으로써 평가된다. 추가 실시양태에서, PD-1 RNA의 존재는 RT-PCR, 계내 혼성화 또는 RNase 보호에 의해 검출된다. 일부 실시양태에서, PD-1 RNA의 존재는 RT-PCR 기반 검정에 의해 검출된다. 다른 실시양태에서, RT-PCR 기반 검정을 점수화하는 것은 미리 결정된 빈도 (예를 들어, 대조군 대상체에서 관찰된 빈도)에 비해 조직 샘플 내의 PD1+ CD4+ 및/또는 PD-1+ CD8+ TIL의 빈도를 측정 또는 결정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1+ CD4+ 및/또는 PD-1+ CD8+ TIL의 빈도는 PD-1 단백질의 존재를 검출하기 위한 검정을 수행함으로써 평가된다. 추가 실시양태에서, PD-1 단백질의 존재는 IHC (면역조직화학), 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA), 생체내 영상화 또는 유동 세포측정법에 의해 검출된다. 일부 실시양태에서, PD-1 발현은 IHC에 의해 검정된다. 다른 실시양태에서, PD-1의 세포 표면 발현은, 예를 들어 IHC 또는 생체내 영상화를 사용하여 검정된다.
일부 실시양태에서, 조직 샘플에서 PD-1을 발현하는 CD4+ 및/또는 CD8+ 세포의 비율 (또는 빈도)은 유동 세포측정법에 의해 평가된다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법에 의해 검정된 조직 샘플은 종양 침윤 면역 세포 (예를 들어, TIL)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법에 의해 검정된 조직 샘플은 말초 혈액 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법은 멀티플렉스 검정이다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법을 점수화하는 것은 PD-1, CD4, CD8, CCR7, CD45RO 및 그의 임의의 조합을 포함하는 마커의 발현을 검출하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법을 점수화하는 것은 조직 샘플에서 PD-1을 발현하는 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법을 점수화하는 것은 조직 샘플에서 PD-1을 발현하고 (i) CCR7+ CD45RO- ("나이브 T 세포"), (ii) CCR7- CD45RO- ("Teff 세포"), (iii) CCR7+ CD45RO+ ("CM 세포"), 또는 (iv) CCR7- CD45RO+ ("EM 세포")인 CD8+ 및 CD4+ T 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다.
(i) 암을 갖는 대상체가 면역요법제, 예컨대 TIM3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는지 여부 또는 (ii) 암을 갖는 대상체가 대상체에게 투여된 면역요법제, 예컨대 TIM3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는지 여부를 결정하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 특정 세포 집단 중 TIM3 양성 세포의 빈도를 결정하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 암 대상체에서의 소정 세포 집단 내의 TIM3 양성 세포의 빈도를 결정하는 단계를 포함하며, 여기서 암 대상체에서의 소정 세포 집단의 TIM3 양성 세포의 빈도가 대조군 대상체에서의 것에 비해 더 높은 것은 대상체가 면역요법제, 예컨대 TIM3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있음을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 방법은 면역요법제, 예컨대 TIM3 길항제의 1회 이상의 투여를 받은 암 대상체에서의 소정 세포 집단 내의 TIM3 양성 세포의 빈도를 결정하는 단계를 포함하며, 여기서 면역요법제의 투여 후 암 대상체에서의 소정 세포 집단의 TIM3 양성 세포의 빈도가 면역요법제의 투여 전 또는 이전 용량의 면역요법제의 투여 전의 것에 비해 더 낮은 것은 대상체가 면역요법제, 예컨대 TIM3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있음을 나타낸다. 상기 방법은 하기 세포 집단: 종양 침윤 세포, 예컨대 종양 침윤 림프구 및 비-림프구 종양 침윤 세포 내의 TIM3 양성 세포의 빈도를 측정하는 단계 (예를 들어, 유동 세포측정법에 의해)를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 방법은 CD8+ TIL 세포; CD4+ 이펙터 기억 TIL 세포 (CD4+ EM 세포; CD4+ CCR7-CD45RO+ TIL 세포); CD8+ 이펙터 기억 TIL 세포 (CD8+ EM 세포; CD8+CCR7-CD45RO+ TIL 세포); CD4+ 이펙터 TIL 세포 (CD4+ Teff 세포; CD4+CCR7-CD45RO- T 세포); CD8+ 이펙터 TIL 세포 (CD8+Teff 세포; CD8+CCR7-CD45RO- T 세포); 종양 침윤 골수 세포, 예를 들어, pDC, mDC 및 CD14+ 골수 세포; 종양 침윤 NK 세포, 예를 들어, CD16-CD56++ NK 세포 및 CD16+CD56+ NK 세포 내의 TIM3 양성 세포의 빈도를 측정하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태는 이들 세포 집단 중 1개 초과, 예를 들어 이들 세포 집단 중 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과 또는 모두에서 TIM3 양성 세포의 빈도를 측정하는 단계를 포함하며, 여기서 세포 집단 중 1개 이상 내의 TIM3 양성 세포의 더 높은 빈도는 대상체가 면역요법제, 예를 들어 TIM3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있음을 나타내거나, 또는 여기서 면역요법제, 예컨대 TIM3 길항제의 용량을 받은 대상체에서의 세포 집단 중 1개 이상 내의 TIM3 양성 세포의 빈도가 면역요법제를 받기 전의 빈도에 비해 더 낮은 것은 대상체가 면역요법제를 사용한 치료에 반응하고 있음을 나타낸다.
또한, 암을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 면역요법제, 예컨대 TIM3 길항제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 면역요법 약물을 투여하기 전에, 대상체는 1개 이상의 소정 세포 집단 내의 TIM3 양성 세포의 빈도가 대조군 대상체에서의 것에 비해 더 높았고, 여기서 1개 이상의 소정 세포 집단은 CD8+ TIL 세포; CD4+ 이펙터 기억 TIL 세포 (CD4+ EM 세포; CD4+ CCR7-CD45RO+ TIL 세포); CD8+ 이펙터 기억 TIL 세포 (CD8+ EM 세포; CD8+CCR7-CD45RO+ TIL 세포); CD4+ 이펙터 TIL 세포 (CD4+ Teff 세포; CD4+CCR7-CD45RO- T 세포); CD8+ 이펙터 TIL 세포 (CD8+Teff 세포; CD8+CCR7-CD45RO- T 세포); 종양 침윤 골수 세포, 예를 들어, pDC, mDC 및 CD14+ 골수 세포; 종양 침윤 NK 세포, 예를 들어, CD16-CD56++ NK 세포 및 CD16+CD56+ NK 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 대상체를 면역요법제, 예컨대 TIM3 길항제로 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 암을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 면역요법제, 예컨대 TIM3 길항제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 면역요법제, 예컨대 TIM3 길항제의 제1 (또는 제1 소수) 용량(들)을 투여한 후에, 대상체는 1개 이상의 소정 세포 집단 내의 TIM3 양성 세포의 빈도가 면역요법제, 예컨대 TIM3 길항제의 제1 (또는 제1 소수) 용량(들)을 투여하기 전의 것에 비해 더 낮았고, 여기서 1개 이상의 소정 세포 집단은 CD8+ TIL 세포; CD4+ 이펙터 기억 TIL 세포 (CD4+ EM 세포; CD4+ CCR7-CD45RO+ TIL 세포); CD8+ 이펙터 기억 TIL 세포 (CD8+ EM 세포; CD8+CCR7-CD45RO+ TIL 세포); CD4+ 이펙터 TIL 세포 (CD4+ Teff 세포; CD4+CCR7-CD45RO- T 세포); CD8+ 이펙터 TIL 세포 (CD8+Teff 세포; CD8+CCR7-CD45RO- T 세포); 종양 침윤 골수 세포, 예를 들어, pDC, mDC 및 CD14+ 골수 세포; 종양 침윤 NK 세포, 예를 들어, CD16-CD56++ NK 세포 및 CD16+CD56+ NK 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 대상체를 면역요법제, 예컨대 TIM3 길항제로 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
추가로, 먼저 대상체가, 예를 들어 본원 (예를 들어, 상기 단락)에 기재된 바와 같이 면역요법제, 예컨대 TIM3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는지 여부를 결정하는 단계, 및 그렇다면, 치료 유효량의 면역요법제, 예컨대 TIM3 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체를 면역요법제, 예컨대 TIM3 길항제로 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
TIM3 길항제
한 측면에서, 본 개시내용은 암의 치료를 위해 TIM3 길항제를 사용하는 방법을 특색으로 한다. 본원에 사용된 바와 같이, TIM3 길항제는 항-TIM3 항체 및 그의 항원 결합 부분, 및 가용성 TIM3 폴리펩티드 (예를 들어, TIM3 리간드에 결합할 수 있는 TIM3-Fc 융합 단백질)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 TIM3 길항제는 TIM3의 리간드에 결합하고 TIM3과의 상호작용을 억제하는 작용제를 포함한다.
항-TIM3 항체
본 개시내용의 특정 측면은 치료 유효량의 항-TIM3 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 본 개시내용에서 사용하기에 적합한 항-TIM3 항체 (또는 그로부터 유래된 VH/VL 도메인)가 생성될 수 있다. 대안적으로, 관련 기술분야에 인식된 항-TIM3 항체가 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 하기 기능적 특성 중 1개 이상을 나타낸다:
(a) 가용성 및/또는 막 결합된 인간 TIM3에 결합함;
(b) 가용성 및/또는 막 결합된 시노 TIM3에 결합함;
(c) 면역 반응을 유도하거나 자극함;
(d) T 세포 활성화, 예를 들어 Th1 세포 활성화를 유도하거나 자극함 (예를 들어, 증진된 시토카인 분비 및/또는 증식에 의해 입증된 바와 같이);
(e) 예를 들어 공동배양 검정에서 T 세포 증식 (예를 들어, CD4+, CD8+ T 세포, Th1 세포 또는 TIL)을 유도하거나 자극함;
(f) T 세포, 예를 들어 Th1 세포 또는 종양 침윤 림프구 (TIL), 예컨대 인간 신장, 폐, 췌장 또는 유방암 종양으로부터의 TIL에 의해 생산된 IFN-γ 생산을 유도하거나 자극함;
(g) 인간 TIM3의 PtdSer에 대한 결합을 차단하거나 억제함;
(h) 세포 상의 TIM3에 결합할 때 세포 표면 TIM3을 내재화하거나 하향조절하지 않음;
(i) 인간 TIM3 세포외 도메인 (i) CPVFECG (서열식별번호: 200); (ii) RIQIPGIMND (서열식별번호: 202); (iii) CPVFECG 및 RIQIPGIMND (각각 서열식별번호: 200 및 202); 또는 (iv) WTSRYWLNGDFR (서열식별번호: 201)에 결합함;
(j) 본원에 기재된 TIM3에 결합하는 항체 (예를 들어, 13A3, 3G4, 17C3, 17C8, 9F6 또는 TIM3.2 내지 TIM3.18 중 임의의 것)의 인간 TIM3에의 결합과 경쟁하거나 또는 그를 교차-차단함;
(k) 인간 TIM3에 결합하나, 서열식별번호: 194에 넘버링된 바와 같은 하기 아미노산 잔기: L48, C58, P59, V60, F61, E62, C63, G64, W78, S80, R81, W83, L84, G86, D87, R89, D104, R111, Q113, G116, M118 및 D120 중 1개 이상의 아미노산 치환을 갖는 인간 TIM3에는 결합하지 않음; 및
(l) HDX-MS에 의해 결정시, 인간 TIM3 영역 49VPVCWGKGACPVFE62 (서열식별번호: 204) 및 111RIQIPGIMNDEKFNLKL127 (서열식별번호: 205)에 결합함;
(m) X선 결정학에 의해 결정시, 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역이 인간 TIM3의 하기 아미노산: P50, V51, C52, P59, V60, F61, E62, C63, G64, N65, V66, V67, L68, R69, D71, E72, D74, R111, Q113, G116, I117, M118, D120 및 임의로 T70 및/또는 I112 중 적어도 5, 10, 15, 20개 또는 모두와 상호작용함; 및/또는
(n) 13A3 또는 TIM3.18.IgG1.3의 인간 TIM3에의 결합과 경쟁하거나 또는 그를 교차-차단함.
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 인간 TIM3에 높은 친화도로, 예를 들어 10-7 M 이하, 10-8 M 이하, 10-9 M 이하, 10-10 M 이하, 10-11 M 이하, 10-12 M 이하, 10-12 M 내지 10-7 M, 10-11 M 내지 10-7 M, 10-10 M 내지 10-7 M, 또는 10-9 M 내지 10-7 M의 KD로 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 가용성 인간 TIM3에, 예를 들어 비아코어(BIACORE)™에 의해 결정시, 10-7 M 이하, 10-8 M 이하, 10-9 M (1 nM) 이하, 10-10 M 이하, 10-12 M 내지 10-7 M, 10-11 M 내지 10-7 M, 10-10 M 내지 10-7 M, 10-9 M 내지 10-7 M, 또는 10-8 M 내지 10-7 M의 KD로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는, 예컨대 활성화된 인간 CD4+ 및 CD8+ TIL 상의 결합된 (예를 들어, 세포 막 결합된) 인간 TIM3에, 예를 들어 유동 세포측정법 및 스캐차드 플롯에 의해 결정시, 10-7 M 이하, 10-8 M 이하, 10-9 M (1 nM) 이하, 5x10-10 M 이하, 10-10 M 이하, 10-12 M 내지 10-7 M, 10-11 M 내지 10-8 M, 10-10 M 내지 10-8 M, 10-9 M 내지 10-8 M, 10-11 M 내지 10-9 M, 또는 10-10 M 내지 10-9 M의 KD로 결합한다. 다른 실시양태에서, 항-TIM3 항체는, 예컨대 활성화된 인간 CD4+ 및 CD8+ TIL 상의 결합된 (예를 들어, 세포 막 결합된) 인간 TIM3에, 예를 들어 유동 세포측정법에 의해 결정시, 10 ug/mL 이하, 5 ug/mL 이하, 1 ug/mL 이하, 0.9 ug/mL 이하, 0.8 ug/mL 이하, 0.7 ug/mL 이하, 0.6 ug/mL 이하, 0.5 ug/mL 이하, 0.4 ug/mL 이하, 0.3 ug/mL 이하, 0.2 ug/mL 이하, 0.1 ug/mL 이하, 0.05 ug/mL 이하, 또는 0.01 ug/mL 이하의 EC50으로 결합한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 적합한 항-TIM3 항체는 시노 TIM3에, 예를 들어 10-7 M 이하, 10-8 M 이하, 10-9 M 이하, 10-10 M 이하, 10-11 M 이하, 10-12 M 이하, 10-12 M 내지 10-7 M, 10-11 M 내지 10-7 M, 10-10 M 내지 10-7 M, 또는 10-9 M 내지 10-7 M의 KD로 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 가용성 시노 TIM3에, 예를 들어 비아코어™에 의해 결정시, 10-7 M 이하, 10-8 M 이하, 10-9 M (1 nM) 이하, 10-10 M 이하, 10-12 M 내지 10-7 M, 10-11 M 내지 10-7 M, 10-10 M 내지 10-7 M, 10-9 M 내지 10-7 M, 또는 10-8 M 내지 10-7 M의 KD로 결합한다. 다른 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 막 결합된 시노몰구스 TIM3에, 예를 들어 유동 세포측정법에 의해 측정시, 예를 들어 100 nM 이하, 10 nM 이하, 100 nM 내지 0.01 nM, 100 nM 내지 0.1 nM, 100 nM 내지 1 nM, 또는 10 nM 내지 1 nM의 EC50으로 결합할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는, 예컨대 활성화된 인간 CD4+ 및 CD8+ TIL 상의 결합된 (예를 들어, 세포 막 결합된) 시노 TIM3에, 예를 들어 유동 세포측정법 및 스캐차드 플롯에 의해 결정시, 10-7 M 이하, 10-8 M 이하, 10-9 M (1 nM) 이하, 5x10-10 M 이하, 10-10 M 이하, 10-12 M 내지 10-7 M, 10-11 M 내지 10-8 M, 10-10 M 내지 10-8 M, 10-9 M 내지 10-8 M, 10-11 M 내지 10-9 M, 또는 10-10 M 내지 10-9 M의 KD로 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는, 예를 들어 종양에서, 예를 들어 T 세포를 활성화시킴으로써, 면역 반응을 자극하거나 증진시킨다. 예를 들어, 항-TIM3 항체는, 예를 들어 증진된 시토카인 (예를 들어, IFN-γ) 분비 및/또는 증진된 증식에 의해 입증된 바와 같이 세포를 활성화시키거나 공동자극할 수 있으며, 이는 TIM3 매개된 T 세포 억제 활성의 억제로부터 생성될 수 있다. 특정 실시양태에서, TIM3 항체에 의한 T 세포 활성화 또는 공동-자극은 CD3 자극의 존재 하에 발생한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 IFN-γ 분비를, 예를 들어 1차 인간 T 세포 및/또는 인간 TIM3을 발현하는 T 세포, 예컨대 종양 침윤 림프구 (TIL) 상에서 측정시, 50%, 100% (즉, 2배), 3배, 4배, 5배 또는 그 초과, 임의로 최대 10배, 30배, 100배까지의 배율로 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 TIM3을 발현하는 세포, 예를 들어 CHO 세포 또는 인간 활성화된 T 세포 상의 인간 TIM3에 대한 포스파티딜세린의 결합을, 예를 들어 10 μg/ml 이하, 1 μg/ml 이하, 0.01 μg/ml 내지 10 μg/ml, 0.1 μg/ml 내지 10 μg/ml, 또는 0.1 μg/ml 내지 1 μg/ml의 EC50으로 억제한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 적합한 항-TIM3 항체는 인간 TIM3의 세포외 부분, 예를 들어 세포외 영역의 Ig 유사 도메인, 즉, 서열식별번호: 194의 아미노산 22 내지 202에 있는 에피토프, 예를 들어 입체형태적 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 인간 TIM3 세포외 도메인 (서열식별번호: 194)의 아미노산 22 내지 120 또는 성숙 인간 TIM3 (서열식별번호: 198)의 1-99 내에 위치하는 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 성숙 인간 TIM3의 아미노산 잔기 37-43 (CPVFECG, 서열식별번호: 200)에 상응하는, 서열식별번호: 194를 갖는 인간 TIM3의 아미노산 58-64로 이루어진 영역에 또는 그 내의 에피토프에 결합한다. 다른 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 성숙 인간 TIM3의 아미노산 잔기 90-99 (RIQIPGIMND, 서열식별번호: 202)에 상응하는, 서열식별번호: 194를 갖는 인간 TIM3의 아미노산 111-120으로 이루어진 영역에 또는 그 내의 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 서열식별번호: 194를 갖는 인간 TIM3의 아미노산 58-64 (CPVFECG, 서열식별번호: 200)로 이루어진 영역에 또는 그 내의 에피토프에 결합하고, 서열식별번호: 194를 갖는 인간 TIM3의 아미노산 111-120 (RIQIPGIMND, 서열식별번호: 202)으로 이루어진 영역에 또는 그 내의 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 성숙 인간 TIM3의 아미노산 잔기 57-83 (WTSRYWLNGDFR, 서열식별번호: 201)에 상응하는, 서열식별번호: 194를 갖는 인간 TIM3의 아미노산 78-89로 이루어진 영역에 또는 그 내의 에피토프에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 13A3의 것과 실질적으로 동일한 에피토프, 즉, 서열식별번호: 194의 아미노산 잔기 C58, P59, F61, E62, C63, R111 및 D120 중 1개 이상을 포함하는 에피토프 (또는 인간 TIM3의 영역)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 잔기 C58, P59, F61, E62, C63, D104, R111, Q113 및 D120 중 1개 이상을 포함하는 에피토프 (또는 인간 TIM3의 영역)에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 잔기 C58, P59, F61, E62, C63, R111 및 D120 중 1개 이상이, 예를 들어 비-보존적 아미노산 치환으로 또 다른 아미노산으로 변화된 인간 TIM3 단백질에 유의하게 결합하지 않거나 또는 단지 유의하게 감소된 결합 친화도로 결합한다. 다른 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 잔기 C58, P59, F61, E62, C63, D104, R111, Q113 및 D120 중 1개 이상이, 예를 들어 비-보존적 아미노산 치환으로 또 다른 아미노산으로 변화된 인간 TIM3 단백질에 유의하게 결합하지 않거나 또는 단지 유의하게 감소된 결합 친화도로 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 3G4의 것과 실질적으로 동일한 에피토프, 즉, 서열식별번호: 194의 아미노산 잔기 C58, P59, V60, F61, E62, C63, G116 및 M118 중 1개 이상을 포함하는 에피토프 (또는 인간 TIM3의 영역)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 잔기 C58, P59, V60, F61, E62, C63, D104, G116 및 M118 중 1개 이상을 포함하는 에피토프 (또는 인간 TIM3의 영역)에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 잔기 C58, P59, V60, F61, E62, C63, G116 및 M118 중 1개 이상이, 예를 들어 비-보존적 아미노산 치환으로 또 다른 아미노산으로 변화된 인간 TIM3 단백질에 유의하게 결합하지 않거나 또는 단지 유의하게 감소된 결합 친화도로 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 잔기 C58, P59, V60, F61, E62, C63, D104, G116 및 M118 중 1개 이상이, 예를 들어 비-보존적 아미노산 치환으로 또 다른 아미노산으로 변화된 인간 TIM3 단백질에 유의하게 결합하지 않거나 또는 단지 유의하게 감소된 결합 친화도로 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 17C3의 것과 실질적으로 동일한 에피토프, 즉, 서열식별번호: 194의 아미노산 잔기 C58, P59, V60, F61, E62, C63, G64 및 G116 중 1개 이상을 포함하는 에피토프 (또는 인간 TIM3의 영역)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 잔기 C58, P59, V60, F61, E62, C63, G64, D104 및 G116 중 1개 이상을 포함하는 에피토프 (또는 인간 TIM3의 영역)에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 잔기 C58, P59, V60, F61, E62, C63, G64 및 G116 중 1개 이상이, 예를 들어 비-보존적 아미노산 치환으로 또 다른 아미노산으로 변화된 인간 TIM3 단백질에 유의하게 결합하지 않거나 또는 단지 유의하게 감소된 결합 친화도로 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 잔기 C58, P59, V60, F61, E62, C63, G64, D104 및 G116 중 1개 이상이, 예를 들어 비-보존적 아미노산 치환으로 또 다른 아미노산으로 변화된 인간 TIM3 단백질에 유의하게 결합하지 않거나 또는 단지 유의하게 감소된 결합 친화도로 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 8B9의 것과 실질적으로 동일한 에피토프, 즉, 서열식별번호: 194의 아미노산 잔기 L48, W78, S80, R81, W83, G86, D87 및 R89 중 1개 이상을 포함하는 에피토프 (또는 인간 TIM3의 영역)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 잔기 L48, W78, S80, R81, W83, L84, G86, D87 및 R89 중 1개 이상을 포함하는 에피토프 (또는 인간 TIM3의 영역)에 결합한다. 다른 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 잔기 L48, W78, S80, R81, W83, G86, D87, R89 및 D104 중 1개 이상을 포함하는 에피토프 (또는 인간 TIM3의 영역)에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 잔기 L48, W78, S80, R81, W83, G86, D87 및 R89 중 1개 이상이, 예를 들어 비-보존적 아미노산 치환으로 또 다른 아미노산으로 변화된 인간 TIM3 단백질에 유의하게 결합하지 않거나 또는 단지 유의하게 감소된 결합 친화도로 결합한다. 다른 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 잔기 L48, W78, S80, R81, W83, L84, G86, D87 및 R89 중 1개 이상이, 예를 들어 비-보존적 아미노산 치환으로 또 다른 아미노산으로 변화된 인간 TIM3 단백질에 유의하게 결합하지 않거나 또는 단지 유의하게 감소된 결합 친화도로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 잔기 L48, W78, S80, R81, W83, G86, D87, R89 및 D104 중 1개 이상이, 예를 들어 비-보존적 아미노산 치환으로 또 다른 아미노산으로 변화된 인간 TIM3 단백질에 유의하게 결합하지 않거나 또는 단지 유의하게 감소된 결합 친화도로 결합한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용에서 사용하기에 적합한 항-TIM3 항체는 본원에 기재된 CDR 또는 가변 영역, 예를 들어 항체 13A3, 3G4, 17C3, 17C8, 9F6, 8B9, 8C4 및 TIM3.2 내지 TIM3.18 중 임의의 것의 CDR 또는 가변 영역을 포함하는 항-TIM3 항체와 인간 TIM3에의 결합에 대해 경쟁한다 (또는 그의 결합을 억제한다). 특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 항체 13A3, 3G4, 17C3, 17C8, 9F6, 8B9, 8C4 또는 TIM3.2 내지 TIM3.18 중 임의의 것의 인간 TIM3에 대한 결합을 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 억제한다. 일부 실시양태에서, 13A3, 3G4, 17C3, 17C8, 9F6, 8B9, 8C4 또는 TIM3.2 내지 TIM3.18 중 임의의 것은 항-TIM3 항체의 인간 TIM3에 대한 결합을 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 억제한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 13A3, 3G4, 17C3, 17C8, 9F6, 8B9, 8C4 또는 TIM3.2 내지 TIM3.18 중 임의의 것의 인간 TIM3에 대한 결합을 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 억제하고, 13A3, 3G4, 17C3, 17C8, 9F6, 8B9, 8C4 또는 TIM3.2 내지 TIM3.18 중 임의의 것은 항-TIM3 항체의 인간 TIM3에 대한 결합을 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 억제한다 (예를 들어, 양 방향으로 경쟁함).
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항-TIM3 항체는 하기 특색 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 또는 모두를 갖는다:
(1) 예를 들어 비아코어에 의해 측정시, 예를 들어 10 nM 이하 (예를 들어, 0.01 nM 내지 10 nM)의 KD로 가용성 인간 TIM3에 결합함;
(2) 예를 들어 비아코어에 의해 측정시, 예를 들어 100 nM 이하 (예를 들어, 0.01 nM 내지 100 nM)의 KD로 가용성 시노몰구스 TIM3에 결합함;
(3) 예를 들어 유동 세포측정법에 의해 측정시, 예를 들어 1 μg/mL 이하 (예를 들어, 0.01 μg/mL 내지 1 μg/mL)의 EC50으로 막 결합된 인간 TIM3에 결합함;
(4) 예를 들어 스캐차드 분석에 의해 측정시, 예를 들어 1nM 이하 (예를 들어, 0.01 nM 내지 10 nM)의 KD로 막 결합된 인간 TIM3에 결합함;
(5) 예를 들어 유동 세포측정법에 의해 측정시, 예를 들어 20 μg/mL 이하 (예를 들어, 0.01 μg/mL 내지 20 μg/mL)의 EC50으로 막 결합된 시노몰구스 TIM3에 결합함;
(6) 예를 들어 스캐차드 분석에 의해 측정시, 예를 들어 1nM 이하 (예를 들어, 0.01 nM 내지 10 nM)의 KD로 막 결합된 시노몰구스 TIM3에 결합함;
(7) (i) TIM-3 발현 T 세포 (예를 들어, Th1 세포 또는 TIL)에서의 증가된 IFN-γ 생산 및/또는 (ii) TIM3-발현 T 세포 (예를 들어, Th1 세포 또는 TIL)의 증진된 증식에 의해 입증된 바와 같이, T 세포 활성화를 유도하거나 증진시킴 (예를 들어 TIM3의 억제 효과를 차단하거나 감소시킴으로써);
(8) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T 세포 증식을 자극함;
(9) TIM3에 대한 포스파티딜세린의 결합을 억제함;
(10) 세포 상의 TIM3에 결합할 때 세포 표면 TIM3을 내재화하거나 하향조절하지 않음;
(11) 인간 TIM3 세포외 도메인 (서열식별번호: 198)의 하기 영역: (a) CPVFECG (서열식별번호: 200); (b) RIQIPGIMND (서열식별번호: 202); (c) CPVFECG 및 RIQIPGIMND (각각 서열식별번호: 200 및 202); 및 (d) WTSRYWLNGDFR (서열식별번호: 201) 중 1개에 결합함;
(12) 야생형 인간 TIM3에 대한 결합에 비해 아미노산 L48, C58, P59, V60, F61, E62, C63, G64, W78, S80, R81, W83, L84, G86, D87, R89, D104, R111, Q113, G116, M118 및 D120 (서열식별번호: 194에서 넘버링된 바와 같음) 중 1개 이상이 또 다른 아미노산으로 치환된 인간 TIM3에 대해 감소된 결합을 가짐;
(13) 13A3, 3G4, 17C3, 17C8, 9F6, 8B9, 8C4, 또는 TIM3.7, TIM3.8, TIM3.10, TIM3.11, TIM3.12, TIM3.13, TIM3.14, TIM3.15, TIM3.16, TIM3.18 중 어느 1종의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 항체와 인간 TIM3에의 결합에 대해 어느 한 방향으로 또는 양 방향으로 경쟁함;
(14) HDX-MS에 의해 결정시, 인간 TIM3 영역 49VPVCWGKGACPVFE62 (서열식별번호: 204) 및 111RIQIPGIMNDEKFNLKL127 (서열식별번호: 205)에 결합함;
(15) X선 결정학에 의해 결정시 (서열식별번호: 194에 따른 넘버링), 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역이 인간 TIM3의 하기 아미노산: P50, V51, C52, P59, V60, F61, E62, C63, G64, N65, V66, V67, L68, R69, D71, E72, D74, R111, Q113, G116, I117, M118, D120 및 임의로 T70 및/또는 I112 중 적어도 5, 10, 15, 20개 또는 모두와 상호작용함; 및/또는
(16) (a) 야생형 인간 TIM3에 대한 결합에 비해 아미노산 C58, P59, F61, E62, C63, R111, D120 및 임의로 D104 및 Q113 (서열식별번호: 194에 따른 넘버링) 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개가 또 다른 아미노산으로 치환된 인간 TIM3에 대해 감소된 결합을 가짐; (b) HDX-MS에 의해 결정시, 49VPVCWGKGACPVFE62 (서열식별번호: 204), 111RIQIPGIMNDEKFNLKL127 (서열식별번호: 205) 및 119NDEKFNLKL127 (서열식별번호: 210)에 결합함; 및/또는 (c) 13A3 또는 TIM3.18.IgG1.3의 인간 TIM3에의 결합과 경쟁하거나 또는 그를 교차-차단함.
따라서, 관련 기술분야에 공지되고 본원에 기재된 방법론에 따라 결정된 바와 같은 이들 기능적 특성 (예를 들어, 생화학적, 면역화학적, 세포적, 생리학적 또는 다른 생물학적 활성 등) 중 1개 이상을 나타내는 항체는, 항체의 부재 하에 (예를 들어, 또는 비관련 특이성의 대조군 항체가 존재하는 경우에) 관찰되는 것에 비해 특정한 활성에 있어서의 통계적으로 유의한 차이를 나타내는 것으로 이해될 것이다. 일부 실시양태에서, 소정 검정에서의 측정된 파라미터 (예를 들어, T 세포 증식, 시토카인 생산)의 항-TIM3 항체-유도된 증가는 측정된 파라미터의 적어도 10%, 예를 들어 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 100% (즉, 2배), 3배, 5배 또는 10배의 통계적으로 유의한 증가를 가져오고, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 항체의 부재 하에 수행된 동일한 검정에 비해 측정된 파라미터를, 예를 들어 92%, 94%, 95%, 97%, 98%, 99%, 100% (즉, 2배), 3배, 5배 또는 10배 초과로 증가시킬 수 있다. 반대로, 소정 검정에서의 측정된 파라미터 (예를 들어, 종양 부피, 인간 TIM3에 대한 TIM3-L 결합)의 항-TIM3 항체-유도된 감소는 측정된 파라미터의 적어도 10%, 예를 들어 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%의 통계적으로 유의한 감소를 가져오고, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 항체의 부재 하에 수행된 동일한 검정에 비해 측정된 파라미터를, 예를 들어 92%, 94%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 초과로 감소시킬 수 있다.
예를 들어 ELISA, 웨스턴 블롯 및 RIA를 포함한, 다양한 종의 TIM3에 대한 항체의 결합 능력을 평가하기 위한 표준 검정이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 항체의 결합 동역학 (예를 들어, 결합 친화도)은 또한 관련 기술분야에 공지된 표준 검정, 예컨대 비아코어 분석에 의해 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 적합한 항-TIM3 항체는 천연 항체가 아니거나 또는 자연-발생 항체가 아니다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는, 예컨대 더 많은, 더 적은 또는 상이한 유형의 번역후 변형을 가짐으로써 자연 발생 항체의 것과 상이한 번역후 변형을 갖는다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 CHO-OKT3-CD32:T 세포 공동-배양 실험에서의 항-TIM3 항체의 가교 (여기서 이러한 항체가 항-TIM3 단독을 넘어 활성을 증진시키지는 않음)에서 결정된 바와 같이, 항-TIM3 항체는 효능제 활성을 갖지 않는다. 특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 효능제 활성을 촉진하지 않고 TIM3과 그의 리간드와의 상호작용을 차단한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 LPS로 처리된 단핵구 또는 수지상 세포로부터 IL-12 생산을 증진시킨다.
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 조합 처리에 의해 PD-1 및 TIM3을 공동-발현하는 종양 침윤 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 되살리고, 따라서 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 고갈을 피한다.
예시적인 항-TIM3 항체
본 개시내용에 적합한 특정한 항-TIM3 항체는 항체 13A3, 3G4, 17C3, 17C8, 9F6, 8B9, 8C4 또는 TIM3.2 내지 TIM3.18 중 어느 1종의 CDR 및/또는 가변 영역 서열을 갖는 항체, 예를 들어 모노클로날, 재조합 및/또는 인간 항체, 뿐만 아니라 그의 가변 영역 또는 CDR 서열에 대해 적어도 80% 동일성 (예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99% 동일성)을 갖는 항체이다. 13A3, 8B9, 8C4, 17C3, 9F6, 3G4 및 17C8의 VH 아미노산 서열은 각각 서열식별번호: 1-7에 제시된다. 13A3, 8B9 및 9F6의 VH 아미노산 서열은 서열식별번호: 8-18에 제시된 변이체이다. 13A3, 17C3 및 3G4의 VL 아미노산 서열은 서열식별번호: 19에 제시된다. 8B9, 8C4 및 17C8의 VL 아미노산 서열은 서열식별번호: 20에 제시된다. 9F6 또는 그의 변이체의 VL 아미노산 서열은 서열식별번호: 20, 21 또는 22에 제시된다. 13A3 및 8B9 변이체의 VL 아미노산 서열은 각각 서열식별번호: 19 및 서열식별번호: 20에 제시된다.
따라서, 일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역은 서열식별번호: 1-18로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄 가변 영역은 서열식별번호: 19-22로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 하기를 포함한다:
(a) 각각 서열식별번호: 1 및 19를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(b) 각각 서열식별번호: 2 및 20을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(c) 각각 서열식별번호: 3 및 20을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(d) 각각 서열식별번호: 4 및 19를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(e) 각각 서열식별번호: 5 및 20을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(f) 각각 서열식별번호: 5 및 21을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(g) 각각 서열식별번호: 5 및 22를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(h) 각각 서열식별번호: 6 및 19를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(i) 각각 서열식별번호: 7 및 20을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(j) 각각 서열식별번호: 17 및 22를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(k) 각각 서열식별번호: 16 및 20을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(l) 각각 서열식별번호: 8 및 19를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(m) 각각 서열식별번호: 9 및 19를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(n) 각각 서열식별번호: 10 및 19를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(o) 각각 서열식별번호: 11 및 19를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(p) 각각 서열식별번호: 12 및 19를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(q) 각각 서열식별번호: 13 및 19를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(r) 각각 서열식별번호: 14 및 19를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(s) 각각 서열식별번호: 15 및 19를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; 또는
(t) 각각 서열식별번호: 18 및 19를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열.
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 13A3, 8B9, 8C4, 17C3, 9F6, 3G4 및 17C8 또는 TIM3.2 내지 TIM3.18 중 어느 1종 또는 그의 조합의 중쇄 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. 13A3, 8B9, 8C4 및 17C3의 VH CDR1의 아미노산 서열은 각각 서열식별번호: 23-26에 제시된다. 9F6, 3G4 및 17C8의 VH CDR1의 아미노산 서열은 서열식별번호: 27에 제시된다. 돌연변이된 13A3 항체 (즉, TIM3.10-TIM3.18)의 VH CDR1의 아미노산 서열은 비돌연변이된 13A3 항체의 것, 즉, 서열식별번호: 23과 동일하다. 돌연변이된 8B9 항체 (즉, TIM3.8)의 VH CDR1의 아미노산 서열은 비돌연변이된 8B9 항체의 것, 즉, 서열식별번호: 24와 동일하다. 돌연변이된 9F6 항체 (즉, TIM3.7)의 VH CDR1의 아미노산 서열은 비돌연변이된 9F6 항체의 것, 즉, 서열식별번호: 27과 동일하다. 13A3, 8B9, 8C4, 17C3, 9F6, 3G4 및 17C8의 VH CDR2의 아미노산 서열은 각각 서열식별번호: 28-34에 제시된다. 돌연변이된 13A3 항체 TIM3.10, TIM3.17 및 TIM3.18의 VH CDR2의 아미노산 서열은 서열식별번호: 35에 제시된다. 돌연변이된 13A3 항체 TIM3.11 및 TIM3.12의 VH CDR2의 아미노산 서열은 각각 서열식별번호: 36 및 37에 제시된다. 돌연변이된 13A3 항체 TIM3.13 및 TIM3.16의 VH CDR2의 아미노산 서열은 비돌연변이된 13A3 항체의 것, 즉, 서열식별번호: 28이다. 돌연변이된 8B9 항체 (즉, TIM3.8)의 VH CDR2의 아미노산 서열은 서열식별번호: 38에 제시된다. 돌연변이된 9F6 항체 (즉, TIM3.7)의 VH CDR2의 아미노산 서열은 비돌연변이된 9F6 항체의 것, 즉, 서열식별번호: 32와 동일하다. 13A3, 8B9, 8C4, 17C3, 9F6, 3G4 및 17C8의 VH CDR3의 아미노산 서열은 각각 서열식별번호: 39-45에 제시된다.
돌연변이된 13A3 항체 (즉, TIM3.10 내지 TIM3.12)의 VH CDR3의 아미노산 서열은 비돌연변이된 13A3 항체의 것, 즉, 서열식별번호: 39와 동일하다. 돌연변이된 13A3 항체 TIM3.13 및 TIM3.18의 VH CDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 46에 제시된다. 돌연변이된 13A3 항체 TIM3.15 및 TIM3.17의 VH CDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 48에 제시된다. 돌연변이된 13A3 항체 TIM3.14 및 TIM3.16의 VH CDR3의 아미노산 서열은 각각 서열식별번호: 47 및 49에 제시된다. 돌연변이된 8B9 항체 (즉, TIM3.8)의 VH CDR3의 아미노산 서열은 비돌연변이된 8B9 항체의 것, 즉, 서열식별번호: 40이다. 돌연변이된 9F6 항체 (즉, TIM3.7)의 VH CDR3의 아미노산 서열은 비돌연변이된 9F6 항체의 것, 즉, 서열식별번호: 43과 동일하다.
13A3, 8B9, 8C4, 17C3, 3G4 및 17C8의 VL CDR1의 아미노산 서열은 서열식별번호: 50에 제시된다. 9F6의 VL CDR1의 아미노산 서열은 서열식별번호: 50 및 51에 제시된다. 13A3, 8B9, 8C4, 17C3, 3G4 및 17C8의 VL CDR2의 아미노산 서열은 서열식별번호: 52에 제시된다. 9F6의 VL CDR2의 아미노산 서열은 서열식별번호: 52 및 53에 제시된다. 13A3, 17C3 및 3G4의 VL CDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 54에 제시된다. 8B9, 8C4 및 17C8의 VL CDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 55에 제시된다. 9F6의 VL CDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 55-57에 제시된다. 돌연변이된 항체 13A3, 8B9 및 9F6의 VL CDR의 아미노산 서열은 상응하는 비돌연변이된 항체의 것이다.
CDR 영역은 카바트 시스템을 사용하여 서술된다 (Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242). 카바트 시스템은 최초 서열분석된 인간 IgG1의 순차적 넘버링을 기반으로 하는, EU 인덱스 또는 EU 넘버링 시스템으로 불리는 스킴에 대한 가장 통상적인 넘버링 시스템이다 (the EU antibody; Edelman et al. 1969). 본원에 개시된 카바트 넘버링 스킴을 기반으로, 항체 넘버링은 관련 기술분야에 공지된 다른 시스템, 예를 들어 코티아, IMGT, 마르틴 (향상된 코티아) 또는 AHo 넘버링 스킴으로 전환될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 하기를 포함하고:
(a) 서열식별번호: 23-27로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
(b) 서열식별번호: 28-38로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
(c) 서열식별번호: 39-49로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
(d) 서열식별번호: 50 및 51로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
(e) 서열식별번호: 52 및 53으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 또는
(f) 서열식별번호: 54-57로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
여기서 항체는 인간 TIM3에 특이적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역은 하기를 포함하고:
(a) 서열식별번호: 23, 28 및 39;
(b) 서열식별번호: 24, 29 및 40;
(c) 서열식별번호: 25, 30 및 41;
(d) 서열식별번호: 26, 31 및 42;
(e) 서열식별번호: 27, 32 및 43;
(f) 서열식별번호: 27, 33 및 44;
(g) 서열식별번호: 27, 34 및 45;
(h) 서열식별번호: 23, 35 및 39;
(i) 서열식별번호: 23, 36 및 39;
(j) 서열식별번호: 23, 37 및 39;
(k) 서열식별번호: 23, 28 및 46;
(l) 서열식별번호: 23, 28 및 47;
(m) 서열식별번호: 23, 28 및 48;
(n) 서열식별번호: 23, 28 및 49;
(o) 서열식별번호: 23, 35 및 46; 또는
(p) 서열식별번호: 23, 35 및 48;
여기서 항체는 인간 TIM3에 특이적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-인간 TIM3 항체는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역은 하기를 포함하고:
(a) 서열식별번호: 50, 52 및 54;
(b) 서열식별번호: 50, 52 및 55;
(c) 서열식별번호: 51, 53 및 56; 또는
(d) 서열식별번호: 50, 52 및 57;
여기서 항체는 인간 TIM3에 특이적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서
(a1) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 23, 28 및 39를 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 50, 52 및 54를 포함하거나;
(a2) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 23, 35 및 39를 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 50, 52 및 54를 포함하거나;
(a3) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 23, 36 및 39를 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 50, 52 및 54를 포함하거나;
(a4) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 23, 37 및 39를 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 50, 52 및 54를 포함하거나;
(a5) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 23, 28 및 46을 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 50, 52 및 54를 포함하거나;
(a6) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 23, 28 및 47을 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 50, 52 및 54를 포함하거나;
(a7) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 23, 28 및 48을 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 50, 52 및 54를 포함하거나;
(a8) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 23, 28 및 49를 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 50, 52 및 54를 포함하거나;
(a9) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 23, 35 및 46을 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 50, 52 및 54를 포함하거나;
(a10) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 23, 35 및 48을 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 50, 52 및 54를 포함하거나;
(b1) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 24, 29 및 40을 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 50, 52 및 55를 포함하거나;
(b2) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 24, 38 및 40을 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 50, 52 및 55를 포함하거나;
(c) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 25, 30 및 41을 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 50, 52 및 55를 포함하거나;
(d) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 26, 31 및 42를 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 50, 52 및 54를 포함하거나;
(e) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 27, 32 및 43을 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 50, 52 및 55를 포함하거나;
(f) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 27, 32 및 43을 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 50, 52 및 57을 포함하거나;
(g1) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 27, 32 및 43을 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 51, 53 및 56을 포함하거나;
(g2) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 27, 32 및 43을 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 50, 52 및 57을 포함하거나;
(g3) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 27, 32 및 43을 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 50, 52 및 55를 포함하거나;
(h) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 27, 33 및 44를 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 50, 52 및 54를 포함하거나;
(i) 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 27, 34 및 45를 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열식별번호: 50, 52 및 55를 포함하고;
여기서 항체는 인간 TIM3에 특이적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 유용한 항-TIM3 항체는 13A3, 3G4, 17C3, 17C8, 9F6, 8B9, 8C4 또는 TIM3.2 내지 TIM3.18 중 임의의 것의 상응하는 CDR과 1, 2, 3, 4, 5, 1-2, 1-3, 1-4 또는 1-5개의 아미노산 변화 (즉, 아미노산 치환, 부가 또는 결실)로 상이한 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및/또는 VL CDR3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용에 유용한 항-TIM3 항체는 13A3, 3G4, 17C3, 17C8, 9F6, 8B9, 8C4 또는 TIM3.2 내지 TIM3.18 중 임의의 것에서의 상응하는 서열에 비해 각각의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR에 1-5개의 아미노산 변화를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 13A3, 3G4, 17C3, 17C8, 9F6, 8B9, 8C4 또는 TIM3.2 내지 TIM3.18 중 임의의 것에서의 CDR에 비해 모든 CDR에 걸쳐 총 1-5개의 아미노산 변화를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 13A3의 것으로 이루어진 VH 및 VL CDR을 포함하며, 여기서 1개 이상의 CDR에서의 아미노산 중 1개 이상은 본원에 개시된 다른 항-TIM3 항체 중 하나의 것이다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 SRSYYWG (서열식별번호: 23)에 비해 1개 이상의 아미노산 변형을 포함하는 VH CDR1을 포함하고, 예를 들어 하기 축중성 서열을 포함할 수 있다: X1X2X3X4YX5X6 (서열식별번호: 211), 여기서 X1은 임의의 아미노산, 예를 들어 S 또는 부재하고; X2는 임의의 아미노산, 예를 들어 R 또는 부재하고; X3은 임의의 아미노산, 예를 들어 S, R 또는 D이고; X4는 임의의 아미노산, 예를 들어 Y 또는 H이고; X5는 임의의 아미노산, 예를 들어 W 또는 M이고; X6은 임의의 아미노산, 예를 들어 G, N, S 또는 H이다.
특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 SIYYSGFTYYNPSLKS (서열식별번호: 28)에 비해 1개 이상의 아미노산 변형을 포함하는 VH CDR2를 포함하고, 예를 들어 하기 축중성 서열을 포함할 수 있다: X1IX2X3X4GX5X6X7X8YX9X10X11X12X13X14 (서열식별번호: 212), 여기서 X1은 임의의 아미노산, 예를 들어 S, Y, I 또는 F이고; X2는 임의의 아미노산, 예를 들어 Y, H, N 또는 S이고; X3은 임의의 아미노산, 예를 들어 Y, P, G, T 또는 S이고; X4는 임의의 아미노산, 예를 들어 S, T, R 또는 G이고; X5는 임의의 아미노산, 예를 들어 F, S 또는 D이고; X6은 임의의 아미노산, 예를 들어 S, T 또는 I이고; X7은 임의의 아미노산, 예를 들어 I 또는 부재하고; X8은 임의의 아미노산, 예를 들어 Y, N 또는 I이고; X9는 임의의 아미노산, 예를 들어 N, Q, S 또는 A이고; X10은 임의의 아미노산, 예를 들어 P, S, Q 또는 D이고; X11은 임의의 아미노산, 예를 들어 S 또는 K이고; X12는 임의의 아미노산, 예를 들어 L, F 또는 V이고; X13은 임의의 아미노산, 예를 들어 K 또는 Q이고; X14는 임의의 아미노산, 예를 들어 S 또는 G이다.
특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 GGPYGDYAHWFDP (서열식별번호: 39)에 비해 1개 이상의 아미노산 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, 예를 들어 하기 축중성 서열을 포함할 수 있다: X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10YGX11X12X13X14X15X16X17X18 (서열식별번호: 213), 여기서 X1은 임의의 아미노산, 예를 들어 D, E 또는 부재하고; X2는 임의의 아미노산, 예를 들어 F, G 또는 부재하고; X3은 임의의 아미노산, 예를 들어 Y 또는 부재하고; X4는 임의의 아미노산, 예를 들어 G, S 또는 부재하고; X5는 임의의 아미노산, 예를 들어 G, T 또는 S이고; X6은 임의의 아미노산, 예를 들어 G 또는 S이고; X7은 임의의 아미노산, 예를 들어 N, W 또는 부재하고; X8은 임의의 아미노산, 예를 들어 Y, S, E 또는 부재하고; X9는 임의의 아미노산, 예를 들어 Y 또는 부재하고; X10은 임의의 아미노산, 예를 들어 P 또는 Y이고; X11은 임의의 아미노산, 예를 들어 D 또는 부재하고; X12는 임의의 아미노산, 예를 들어 Y 또는 부재하고; X13은 임의의 아미노산, 예를 들어 A 또는 부재하고; X14는 임의의 아미노산, 예를 들어 H 또는 부재하고; X15는 임의의 아미노산, 예를 들어 W 또는 부재하고; X16은 임의의 아미노산, 예를 들어 F 또는 M이고; X17은 임의의 아미노산, 예를 들어 D 또는 E이고; X18은 임의의 아미노산, 예를 들어 P, I, V, Y 또는 L이다.
본 개시내용에 적합한 항-TIM3 항체의 VH 도메인 또는 그의 1개 이상의 CDR은 중쇄, 예를 들어 전장 중쇄를 형성하기 위해 불변 도메인에 연결될 수 있다. 유사하게, 본원에 기재된 VL 도메인, 또는 그의 1개 이상의 CDR은 경쇄, 예를 들어 전장 경쇄를 형성하기 위해 불변 도메인에 연결될 수 있다. 전장 중쇄 (임의로 C-말단 리신 (K) 잔기 또는 C-말단 글리신 및 리신 (GK) 잔기가 결여됨) 및 전장 경쇄는 조합되어 전장 항체를 형성한다.
항-TIM3 항체의 VH 도메인은, 예를 들어 본원에 추가로 기재된 바와 같이 자연-발생이거나 또는 변형된 인간 IgG, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 불변 도메인에 융합될 수 있다. 예를 들어, VH 도메인은 인간 IgG, 예를 들어 IgG1 불변 영역, 예컨대 하기 야생형 인간 IgG1 불변 도메인 아미노산 서열:
Figure pct00005
(서열식별번호: 58)
또는 하기 아미노산 서열을 갖는 서열식별번호: 58의 동종이형 변이체의 것:
Figure pct00006
(서열식별번호: 59; 동종이형 특이적 아미노산 잔기는 볼드체 및 밑줄표시됨)
에 융합된 본원에 기재된 임의의 VH 도메인의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항-TIM3 항체의 VH 도메인은 무이펙터 불변 영역, 예를 들어 하기 무이펙터 인간 IgG1 불변 도메인 아미노산 서열에 융합된 본원에 기재된 임의의 VH 도메인의 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00007
(서열식별번호: 60; 밑줄표시된 치환 L234A, L235E, G237A, A330S 및 P331S를 포함하는 "IgG1.1f"); 또는
Figure pct00008
(서열식별번호: 61; 밑줄표시된 치환 L234A, L235E 및 G237A를 포함하는 "IgG1.3f")
예를 들어, IgG1의 동종이형 변이체는 K97R, D239E 및/또는 L241M (상기 밑줄표시 및 볼드체) 및 서열식별번호: 59-61에서의 것에 따른 넘버링을 포함한다. 전장 중쇄 영역, 예를 들어 8C4 (서열식별번호: 70) 내에서 EU 넘버링에 따라, 이들 아미노산 치환은 K214R, D356E 및 L358M으로 넘버링된다. 일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체의 불변 영역은 서열식별번호: 59-61에서 넘버링된 바와 같은 아미노산 L117, A118, G120, A213 및 P214 (상기 밑줄), 또는 EU 넘버링에 따른 L234, A235, G237, A330 및 P331에서 1개 이상의 돌연변이 또는 치환을 포함한다. 추가 실시양태에서, 항-TIM3 항체의 불변 영역은 서열식별번호: 58의 아미노산 L117A, A118E, G120A, A213S 및 P214S, 또는 EU 넘버링에 따른 L234A, L235E, G237A, A330S 및 P331S에서 1개 이상의 돌연변이 또는 치환을 포함한다. 항-TIM3 항체의 불변 영역은 또한 서열식별번호: 58의 L117A, A118E 및 G120A, 또는 EU 넘버링에 따른 L234A, L235E 및 G237A에서 1개 이상의 돌연변이 또는 치환을 포함할 수 있다.
대안적으로, 항-TIM3 항체의 VH 도메인은 인간 IgG4 불변 영역, 예를 들어 하기 인간 IgG4 아미노산 서열 또는 그의 변이체에 융합된 본원에 기재된 임의의 VH 도메인의 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00009
(서열식별번호: 63, S228P를 포함함).
항-TIM3 항체의 VL 도메인은 인간 카파 또는 람다 경쇄의 불변 도메인에 융합될 수 있다. 예를 들어, 항-TIM3 항체의 VL 도메인은 하기 인간 IgG1 카파 경쇄 아미노산 서열에 융합된 본원에 기재된 임의의 VL 도메인의 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00010
(서열식별번호: 64)
특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체의 중쇄 불변 영역은 C-말단에 리신 또는 또 다른 아미노산을 포함하며, 예를 들어 중쇄에 하기 마지막 아미노산: LSPGK (서열식별번호: 65)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 C-말단에 1개 이상의 아미노산이 결여되어 있고, 예를 들어 C-말단 서열 LSPG (서열식별번호: 66) 또는 LSP (서열식별번호: 67)를 갖는다.
예시적인 항-TIM3 항체의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 중쇄의 경우 서열식별번호: 68-189 및 경쇄의 경우 서열식별번호: 190-193에 상응한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 적합한 항-TIM3 항체는 하기를 포함하고:
(a1) 각각 서열식별번호: 136 (또는 137) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a2) 각각 서열식별번호: 68 (또는 75) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a3) 각각 서열식별번호: 82 (또는 89) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a4) 각각 서열식별번호: 138 (또는 139) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a5) 각각 서열식별번호: 96 (또는 106) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a6) 각각 서열식별번호: 116 (또는 126) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a7) 각각 서열식별번호: 140 (또는 141) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a8) 각각 서열식별번호: 97 (또는 107) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a9) 각각 서열식별번호: 117 (또는 127) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a10) 각각 서열식별번호: 142 (또는 143) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a11) 각각 서열식별번호: 98 (또는 108) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a12) 각각 서열식별번호: 118 (또는 128) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a13) 각각 서열식별번호: 144 (또는 145) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a14) 각각 서열식별번호: 99 (또는 109) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a15) 각각 서열식별번호: 119 (또는 129) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a16) 각각 서열식별번호: 146 (또는 147) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a17) 각각 서열식별번호: 100 (또는 110) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a18) 각각 서열식별번호: 120 (또는 130) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a19) 각각 서열식별번호: 148 (또는 149) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a20) 각각 서열식별번호: 101 (또는 111) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a21) 각각 서열식별번호: 121 (또는 131) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a22) 각각 서열식별번호: 150 (또는 151) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a23) 각각 서열식별번호: 102 (또는 112) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a24) 각각 서열식별번호: 122 (또는 132) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a25) 각각 서열식별번호: 152 (또는 153) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a26) 각각 서열식별번호: 103 (또는 113) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a27) 각각 서열식별번호: 123 (또는 133) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a28) 각각 서열식별번호: 154 (또는 155) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a29) 각각 서열식별번호: 184 (또는 185) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a30) 각각 서열식별번호: 186 (또는 187) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(a31) 각각 서열식별번호: 188 (또는 189) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(b1) 각각 서열식별번호: 156 (또는 157) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(b2) 각각 서열식별번호: 69 (또는 76) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(b3) 각각 서열식별번호: 83 (또는 90) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(b4) 각각 서열식별번호: 158 (또는 159) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(b5) 각각 서열식별번호: 104 (또는 114) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(b6) 각각 서열식별번호: 124 (또는 134) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(b7) 각각 서열식별번호: 160 (또는 161) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(c1) 각각 서열식별번호: 162 (또는 163) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(c2) 각각 서열식별번호: 70 (또는 77) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(c3) 각각 서열식별번호: 84 (또는 91) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(c4) 각각 서열식별번호: 164 (또는 165) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(d1) 각각 서열식별번호: 166 (또는 167) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(d2) 각각 서열식별번호: 71 (또는 78) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(d3) 각각 서열식별번호: 85 (또는 92) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(d4) 각각 서열식별번호: 168 (또는 169) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(e1.1) 각각 서열식별번호: 170 (또는 171) 및 192를 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(e1.2) 각각 서열식별번호: 170 (또는 171) 및 193을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(e1.3) 각각 서열식별번호: 170 (또는 171) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(e2) 각각 서열식별번호: 72 (또는 79) 및 193을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(e3) 각각 서열식별번호: 86 (또는 93) 및 193을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(e4) 각각 서열식별번호: 172 (또는 173) 및 193을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(e5) 각각 서열식별번호: 105 (또는 115) 및 193을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(e6) 각각 서열식별번호: 125 (또는 135) 및 193을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(e7) 각각 서열식별번호: 174 (또는 175) 및 193을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(f1) 각각 서열식별번호: 176 (또는 177) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(f2) 각각 서열식별번호: 73 (또는 80) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(f3) 각각 서열식별번호: 87 (또는 94) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(f4) 각각 서열식별번호: 178 (또는 179) 및 190을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(g1) 각각 서열식별번호: 180 (또는 181) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(g2) 각각 서열식별번호: 74 (또는 81) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
(g3) 각각 서열식별번호: 88 (또는 95) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열; 또는
(g4) 각각 서열식별번호: 182 (또는 183) 및 191을 포함하는 중쇄 및 경쇄 서열;
여기서 항체는 인간 TIM3에 특이적으로 결합한다.
본원 (예를 들어, 상기 단락에) 개시된 TIM3 항체의 중쇄 서열을 코딩하는 핵산 서열은 서열식별번호: 214-241, 247-291, 294-297로서 제공된다. 본원 (예를 들어, 상기 단락에) 개시된 TIM3 항체의 경쇄 서열을 코딩하는 핵산 서열은 서열식별번호: 242-246 및 299로서 제공된다.
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 본원, 예를 들어 상기 단락에 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합을 포함하며, 여기서 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하고, 2개의 중쇄를 함께 연결하는 적어도 1개의 디술피드 결합을 추가로 포함할 수 있다. 항체는 또한 각각의 중쇄에 각각의 경쇄를 연결하는 디술피드 결합을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 입체형태적 에피토프에 결합한다. 다른 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 성숙 인간 TIM3 세포외 도메인 (서열식별번호: 198)의 아미노산 잔기 1-99 또는 서열식별번호: 194를 갖는 인간 TIM3의 아미노산 22 내지 120에 상응하는, 성숙 인간 TIM3 세포외 도메인 (서열식별번호: 198)의 하기 영역 내의 아미노산 잔기에 결합한다:
Figure pct00011
(서열식별번호: 203).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TIM3 항체는 성숙 인간 TIM3 세포외 도메인 (서열식별번호: 198)의 아미노산 잔기 37-43에 상응하는, 성숙 인간 TIM3 세포외 도메인 (서열식별번호: 198)의 하기 영역 내의 아미노산 잔기에 결합한다: CPVFECG (서열식별번호: 200).
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 성숙 인간 TIM3 세포외 도메인 (서열식별번호: 198)의 아미노산 잔기 57-83에 상응하는, 성숙 인간 TIM3 세포외 도메인 (서열식별번호: 198)의 하기 영역 내의 아미노산 잔기에 결합한다: WTSRYWLNGDFR (서열식별번호: 201).
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 성숙 인간 TIM3 세포외 도메인 (서열식별번호: 198)의 아미노산 잔기 90-99에 상응하는, 성숙 인간 TIM3 세포외 도메인 (서열식별번호: 198)의 하기 영역 내의 아미노산 잔기에 결합한다: RIQIPGIMND (서열식별번호: 202).
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 항체 13A3, 3G4, 17C3, 17C8, 9F6, 8B9, 8C4 및 TIM3.2 내지 TIM3.18 중 1종 이상의 것과 동일한, 야생형 및 돌연변이된 인간 TIM3에 대한 결합 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 성숙 인간 TIM3 세포외 도메인 (서열식별번호: 198)의 하기 영역 내의 아미노산 잔기에 결합한다: CPVFECG (서열식별번호: 200), WTSRYWLNGDFRKGDVSLTIENVTLAD (서열식별번호: 201) 및/또는 RIQIPGIMND (서열식별번호: 202).
특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 HDX-MS에 의해 결정시, (1) 49VPVCWGKGACPVFE62 (서열식별번호: 204) 및 111RIQIPGIMNDEKFNLKL127 (서열식별번호: 205) 또는 (2) 40YTPAAPGNLVPVCWGKGACPVFE62 (서열식별번호: 206), 66VVLRTDERDVNY77 (서열식별번호: 207), 78WTSRYWLNGDFRKGDVSL95 (서열식별번호: 208), 110CRIQIPGIMNDEKFNLKL127 (서열식별번호: 209) 및 119NDEKFNLKL127 (서열식별번호: 210)에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 HDX-MS에 의해 결정시, hTIM3의 아미노산 잔기 40-62 및 111-127의 영역과 상호작용하지만, 다른 영역, 예컨대 아미노산 잔기 Y40에 N-말단인 영역, 아미노산 잔기 E62와 R111 사이에 위치하는 영역, 및 아미노산 잔기 L127에 C-말단인 영역과는 유의하게 상호작용하지 않는다.
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 야생형 인간 TIM3에 대한 결합에 비해 아미노산 L48, C58, P59, V60, F61, E62, C63, G64, W78, S80, R81, W83, L84, G86, D87, R89, D104, R111, Q113, G116, M118 및 D120 (서열식별번호: 194에서 넘버링된 바와 같음) 중 1개 이상이 또 다른 아미노산으로 치환된 인간 TIM3에 대해 감소된 결합을 갖고, 항체는 HDX-MS에 의해 결정시, (1) 49VPVCWGKGACPVFE62 (서열식별번호: 204) 및 111RIQIPGIMNDEKFNLKL127 (서열식별번호: 205) 또는 (2) 40YTPAAPGNLVPVCWGKGACPVFE62 (서열식별번호: 206), 66VVLRTDERDVNY77 (서열식별번호: 207), 78WTSRYWLNGDFRKGDVSL95 (서열식별번호: 208), 110CRIQIPGIMNDEKFNLKL127 (서열식별번호: 209), 및 119NDEKFNLKL127 (서열식별번호: 210)에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 TIM3.18.IgG1.3 또는 13A3의 것과 유사한, 야생형 및 돌연변이된 인간 TIM3에 대한 결합 패턴을 가지며, 즉, 항체는:
(i) HDX-MS에 의해 결정시, (1) 49VPVCWGKGACPVFE62 (서열식별번호: 204), 111RIQIPGIMNDEKFNLKL127 (서열식별번호: 205) 및 119NDEKFNLKL127 (서열식별번호: 210)에 결합하지만, 예를 들어 (a) 아미노산 잔기 49의 N-말단에 위치하는 서열을 갖는 펩티드; (b) 아미노산 잔기 62와 111 사이에 위치하는 서열을 갖는 펩티드 (예를 들어, 78WTSRYWLNGDFRKGDVSL95 (서열식별번호: 208)); (c) 아미노산 잔기 127의 C-말단에 위치하는 서열을 갖는 펩티드에는 유의하게 결합하지 않고/거나;
(ii) 인간 TIM3에 결합하는데 실패하거나, 또는 예를 들어 효모 표면 디스플레이 방법을 사용하여 결정시, 하기 아미노산 돌연변이 C58, P59, F61, E62, C63, R111, D120 및 임의로 D104 및 Q113 (서열식별번호: 194에 따른 넘버링) 중 1개 이상을 갖는 인간 TIM3에 대해 유의하게 감소된 결합을 갖고/거나;
(iii) X선 결정학에 의해 결정시, 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역이 인간 TIM3의 하기 아미노산: P50, V51, C52, P59, V60, F61, E62, C63, G64, N65, V66, V67, L68, R69, D71, E72, D74, R111, Q113, G116, I117, M118, D120 및 임의로 T70 및/또는 I112 (서열식별번호: 194에 따른 넘버링) 중 적어도 5, 10, 15, 20개 또는 모두와 상호작용한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 68-189로 이루어진 군으로부터 선택되고, 경쇄는 서열식별번호: 190-193으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 추가로 논의된 바와 같이, 본원에 기재된 항-TIM3 항체의 중쇄 불변 영역은 임의의 이소형, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 것, 또는 그의 조합 및/또는 그의 변형일 수 있다. 항-TIM3 항체는 이펙터 기능을 가질 수 있거나, 또는 감소된 이펙터 기능을 가질 수 있거나, 또는 이펙터 기능을 전혀 갖지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 항체에 증진된 특성을 제공하는 변형된 중쇄 불변 영역을 포함한다.
본원에 기재된 방법에 사용될 수 있는 추가의 TIM3 길항제는 MBG-453, TSR-022, TRL-6061, BGBA425, LY-3321367 및 임의의 다른 TIM3 억제제, 예를 들어 항체, 펩티드, 소분자 및 이중특이적 분자, 예컨대 이중특이적 항체 (예를 들어, 항-TIM3/항-PD-1 이중특이적 분자)를 포함한다. TIM-3 길항제는, 예를 들어 WO 2011/155607, WO 2011/159877, WO 2013/006490, CN 2010/4592388, WO 2015/109931, WO 2015/117002, WO 2016/068803, WO 2016/068802, WO 2016/071448, WO 2016/111947, WO 2016/144803, WO 2016/161270, WO 2017/019897, US 2017/0029485, WO 2017/031242, WO 2017/055399, WO 2017/055404, WO 2017/079112, WO 2017/079115, WO 2017/079116, PCT 출원 번호 PCT/US2017/041946, 및/또는 CN 2010/6632675에 기재되어 있다.
PD-1 길항제
한 측면에서, 본 개시내용은 TIM3 길항제를 PD-1 길항제와 조합하여 사용하는 방법을 특색으로 한다. 본원에 사용된 PD-1 길항제는 PD-1 결합제, PD-L1 결합제 및 PD-L2 결합제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. PD-1 결합제는 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. PD-L1 및 PD-L2 결합제는 PD-L1 및/또는 PD-L2에 특이적으로 결합하는 항체, 뿐만 아니라 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하는 가용성 PD-1 폴리펩티드를 포함한다.
항-PD-1 항체
본 개시내용의 특정 측면은 치료 유효량의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 높은 친화도로 PD-1에 특이적으로 결합하는 인간 항체 (HuMab)가 미국 특허 번호 8,008,449에 개시되었다. 다른 항-PD-1 mAb가, 예를 들어 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493에 기재되었다. 미국 특허 번호 8,008,449에 개시된 각각의 항-PD-1 HuMAb는 다음 특징들 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정시, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합함; (b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않음; (c) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (e) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합함; (g) PD-1에 대한 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 억제함; (h) 항원-특이적 기억 반응을 자극함; (i) 항체 반응을 자극함; 및 (j) 생체내 종양 세포 성장을 억제함. 본 발명에서 사용가능한 항-PD-1 Ab는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 실시양태에서는 적어도 5개를 나타내는 mAb를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO)®)이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 (키트루다(KEYTRUDA)®)이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙 ("옵디보®"로도 공지됨; 이전에 5C4, BMS-936558, MDX-1106 또는 ONO-4538로 지정됨)은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지함으로써 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; 문헌 [Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56]).
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙 ("키트루다®", 람브롤리주맙 및 MK-3475로도 공지됨)은 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1)에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 항체이다. 펨브롤리주맙은, 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되어 있으며; 또한 www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (마지막 접근: 2014년 12월 14일)를 참조한다. 펨브롤리주맙은 재발성 또는 불응성 흑색종의 치료를 위해 FDA에 의해 승인받았다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 MEDI0608과 교차-경쟁한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 MEDI0608과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MEDI0608과 동일한 CDR을 갖는다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 모노클로날 항체인 MEDI0608 (이전에 AMP-514)이다. MEDI0608은, 예를 들어 미국 특허 번호 8,609,089B2에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, PD-1 길항제는 B7-DC Fc 융합 단백질인 AMP-224이다. AMP-224는 미국 공개 번호 2013/0017199 및 worldwideweb.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595 (마지막 접근 2015년 7월 8일)에 논의되어 있다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간화 모노클로날 항체인 BGB-A317이다. BGB-A317은 미국 공개 번호 2015/0079109에 기재되어 있다.
개시된 방법에서 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하는 단리된 Ab를 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105; WO 2013/173223 참조). Ab가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 Ab가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 이러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 Ab의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 Ab는 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 결합함으로써 니볼루맙의 경우와 매우 유사한 기능적 특성을 가질 것으로 예상된다. 교차-경쟁 Ab는 표준 PD-1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 니볼루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 실시양태에서, 인간 PD-1에의 결합에 대해 인간 PD-1 항체인 니볼루맙과 교차-경쟁하거나 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 또는 인간화 또는 인간 Ab이다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
또한 개시된 본 발명의 방법에서 사용가능한 항-PD-1 Ab는 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다. 용어 항체의 "항원-결합 부분" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 및 (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편을 포함한다.
개시된 방법 또는 조성물에서 사용하기에 적합한 항-PD-1 항체는, PD-1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 임의의 조성물 또는 방법에서, 항-PD-1"항체"는 PD-1 수용체에 결합하며, 리간드 결합을 억제하고 면역계를 상향-조절하는데 있어서 전체 항체의 경우와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분이다. 특정 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 다른 실시양태에서, 항체는 인간 항체이다. IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소형의 Ab가 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분의 IgG4 중쇄 불변 영역의 서열은 힌지 영역 내의 세린 잔기를, IgG1 이소형 항체 내의 상응하는 위치에서 통상적으로 발견되는 프롤린 잔기로 대체한 S228P 돌연변이를 함유한다. 니볼루맙에 존재하는 이 돌연변이는 내인성 IgG4 항체와의 Fab 아암 교환을 방지하는 반면, 야생형 IgG4 항체와 연관된 Fc 수용체를 활성화시키는데 있어서 낮은 친화도를 유지한다 (Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56). 또 다른 실시양태에서, 항체는 인간 카파 또는 람다 불변 영역인 경쇄 불변 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 mAb 또는 그의 항원-결합 부분이다. 항-PD-1 항체의 투여를 포함하는 본원에 기재된 임의의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 미국 특허 번호 8,008,449에 기재된 인간 항체 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 및 5F4로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MEDI0608 (이전에 AMP-514), AMP-224, PDR001 또는 BGB-A317이다.
항-PD-L1 항체
특정 실시양태에서, 방법에 사용된 항-PD-1 항체는 또 다른 PD-1 또는 항-PD-L1 길항제로 대체될 수 있다. 예를 들어, 항-PD-L1 항체가 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 방지함으로써, PD-1의 신호전달 경로에 유사한 효과를 발휘하기 때문에, 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 방법에서 항-PD-1 항체의 사용을 대체할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 특정 측면은 치료 유효량의 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법에 유용한 항-PD-L1 항체는 BMS-936559이다 (이전에 12A4 또는 MDX-1105) (예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743; WO 2013/173223 참조). 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A (RG7446으로도 공지됨) (예를 들어, 문헌 [Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract]; 미국 특허 번호 8,217,149), MEDI4736 (두르발루맙 (임핀지(IMFINZI)®)로도 불림; 문헌 [Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands] 참조)이다. 특정 실시양태에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 상기-참조 PD-L1 항체와 교차-경쟁하거나 또는 그와 인간 PD-L1의 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 mAb이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 인간 PD-L1에의 결합에 대해 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736 또는 MSB0010718C와 경쟁한다. 인간 대상체에 대한 투여를 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체일 수 있거나, 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 mAb는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다. 미국 특허 번호 8,779,108 또는 US 2014/0356353 (2014년 5월 6일에 출원됨), 또는 MSB0010718C (또한 아벨루맙 (바벤시오(BAVENCIO)®)으로 불림; US 2014/0341917 참조)를 참조한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A (아테졸리주맙 (테센트릭(TECENTRIQ)®))이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736 (두르발루맙 (임핀지®))이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MSB0010718C (아벨루맙 (바벤시오®))이다.
제약 조성물
인간 환자에게 투여하기에 적합한 제약 조성물은 전형적으로 비경구 투여를 위해, 예를 들어 액체 담체 중에 제제화되거나, 또는 정맥내 투여를 위한 액체 용액 또는 현탁액으로의 재구성에 적합하다.
일반적으로, 이러한 조성물은 전형적으로 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 동물, 특히 인간에서의 사용에 대해 정부 규제 기관에 의해 승인되었거나 또는 미국 약전 또는 또 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거되어 있음을 의미한다. 용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 아주반트, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물, 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것들을 포함한 오일, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일, 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 리시놀레에이트 등일 수 있다. 물 또는 수성 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 담체로서, 특히 주사용액 (예를 들어, TIM3 길항제 및/또는 PD-1 길항제를 포함함)을 위해 사용될 수 있다. 비경구 투여를 위한 액체 조성물은 주사 또는 연속 주입에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사 또는 주입에 의한 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내, 척수강내 및 피하를 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM3 길항제 및 PD-1 길항제는 정맥내로 (예를 들어, 개별 제제로 또는 함께 (동일한 제제 또는 개별 제제로)) 투여된다.
환자 집단
본원에 개시된 면역요법제, 예를 들어 TIM3 길항제 (예를 들어, 항-TIM3 항체)를 단독으로 또는 또 다른 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)와 함께 사용하여 인간 환자에서 암을 치료하는 임상 방법이 본원에 제공된다.
본 발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 암의 예는 간암, 간세포성 암종 (HCC), 골암, 췌장암, 피부암, 구강암, 두경부암, 유방암, 폐암, 소세포 폐암, NSCLC, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 신암, 자궁암, 난소암, 결장직장암, 결장암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 두경부 편평 세포 암종 (SCCHN), 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 혈액 악성종양, 예컨대 예를 들어 다발성 골수종, B-세포 림프종, 호지킨 림프종/원발성 종격 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 급성 골수성 림프종, 만성 골수 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 여포성 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 림프모구성 백혈병, 균상 식육종, 역형성 대세포 림프종, T-세포 림프종 및 전구체 T-림프모구성 림프종, 및 상기 암의 임의의 조합을 포함한다. 본 발명은 또한 전이성 암의 치료에 적용가능하다.
일부 실시양태에서, 대상체는 면역 체크포인트 억제제를 사용한 치료에 불응성인 암을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)를 사용한 치료에 불응성인 암을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 다른 실시양태에서, 암은 결장암, 신장암 또는 폐암이다.
대상체는 치료 전, 그 동안 또는 그 후에 상기 기재된 임상 속성들 중 1개 이상에 대해 시험되거나 선택될 수 있다.
면역요법
한 측면에서, 본원에 제공된 면역요법은 암을 갖는 대상체를 치료하기 위해 TIM3 길항제 (예를 들어, 항-TIM3 항체)를 단독으로 또는 또 다른 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 길항제, 예를 들어 항-PD-1 항체)와 함께 투여하는 것을 포함한다. 특정한 실시양태에서, TIM3 길항제는 본원에 기재된 항-TIM3 항체이다. 특정 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-PD-1 항체 니볼루맙이다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 최적의 목적하는 반응 (예를 들어, 유효 반응)을 제공하기 위해 조정된다.
본원에 사용된 보조 또는 조합 투여 (공-투여)는 동일한 또는 상이한 투여 형태의 화합물의 동시 투여 또는 화합물의 개별 투여 (예를 들어, 순차적 투여)를 포함한다. 따라서, 예를 들어, TIM3 길항제 및 PD-1 길항제는 단일 제제로 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, TIM3 길항제 및 PD-1 길항제는 개별 투여를 위해 제제화될 수 있고, 공동으로 또는 순차적으로 투여된다 (예를 들어, 하나의 항체는 제2 항체의 투여 전 약 30분 이내에 투여됨).
예를 들어, TIM3 길항제가 먼저 투여되고, 이어서 (예를 들어, 즉시 이어서) PD-1 길항제가 투여될 수 있거나, 또는 그 반대의 경우일 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 TIM3 길항제의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 TIM3 길항제의 투여 후에 투여된다. 다른 실시양태에서, TIM3 길항제 및 PD-1 길항제는 공동으로 투여된다. 이러한 공동 또는 순차적 투여는 바람직하게는 치료된 대상체에 두 길항제가 동시에 존재하도록 한다.
하기 실시예는 예시로서 비제한적으로 제공된다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌의 내용은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
실시예
실시예 1: 암 환자로부터의 CD4 및 CD8 T 림프구 상의 TIM3 발현 수준의 분석
TIM3 길항제를 사용한 치료에 적합한 대상체 (예를 들어, 인간 암 환자)를 확인하기 위해 TIM3 발현을 사용하는 것의 적합성 평가를 시작하기 위해서, 폐암, 신장암 또는 결장암을 갖는 환자로부터 신선한 종양 조직 및 매칭되는 말초 혈액 샘플을 수득하고 (컨버산트바이오(ConversantBio), MT 그룹, 베나로야), 분석을 위한 실험실로 수송하였다. 종양 조직 및 혈액 샘플을 각각 하이포써모졸 FRS (바이오라이프 솔루션즈(Biolife Solutions)) 및 ACD 용액 A (비디 바이오사이언시스(BD Biosciences)) 중에서 4℃에서 밤새 수송하였다. 샘플을 수집 후 24시간 이내에 가공 및 분석하였다.
면역표현형결정을 위한 조직 가공
종양 조직을 칭량하고, 밀테니(Miltenyi) 해리 키트 (밀테니, 카탈로그 130-095-929)를 사용하여 해리시켰다. 말초 혈액 세포를 적혈구 (RBC) 용해 완충제 (바이오레전드(BioLegend), 카탈로그 420301)로 처리하였다. 이어서, 세포 현탁액 (종양 조직 또는 말초 혈액으로부터)을 HBSS (Ca 없음, Mg 없음) 중에서 2회 세척하고, NIR 생존율 염료 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies)의 일부인 몰레큘라 프로브스(Molecular Probes), 카탈로그 L34976)로 염색하고, 둘베코 포스페이트-완충 염수 (dPBS) 중 인간 AB 혈청으로 차단하고, 암흑 하에 얼음 상에서 45분 동안 인큐베이션하기 위해 항체 칵테일 (하기 표 1 참조)을 함유하는 웰에 첨가하였다. 이어서, 세포를 dPBS/BSA/Na 아지드로 2회 세척하고, 고정시키고, FoxP3 완충제 키트 (바이오레전드, 카탈로그 421403)를 사용하여 투과화시켰다. 형광 마이너스 원 (FMO) 대조군을 모든 항체에 대해 제조하고, 양성 세포 집단을 결정하는데 사용하였다. 포르테사(Fortessa) 유동 세포측정기 (비디 바이오사이언시스) 상에서 샘플을 획득하고, 플로우조 소프트웨어(FlowJo Software) (트리스타(TreeStar))를 사용하여 데이터를 분석하였다.
유동 세포측정 분석을 위한 항체 염색
표 1 (하기)에 제시된 바와 같이, 다수의 마커의 발현을 조사하기 위해 15-색 패널을 고안하였으며; CD8+ 및 CD4+ T 세포 상의 TIM3 발현에 초점을 맞추었다.
표 1: T 세포 하위세트에 대한 면역형광 염색에 사용된 항체
Figure pct00012
표 2 (하기) 및 도 1a 및 1b에 제시된 바와 같이, 건강한 대상체 및 암 환자 둘 다의 전혈에서 매우 소수의 CD4+ 및 CD8+ T 세포가 TIM3을 발현하였다. TIM3+ CD4+의 빈도는 전혈과 비교하여 TIL에서 약간 더 높았으며, 종양 유형에 걸쳐 주요 차이는 없었다 (도 2a 및 2b 참조). CD4+ T 세포와 비교하여, 더 큰 백분율의 CD8+ T 세포가 TIM3+였으며, 평균 빈도는 종양 유형에 따라 9.9 내지 21% 범위였다. RCC 및 더 낮은 정도로 CRC는 일반적으로 폐암 환자보다 더 높은 빈도의 TIM3+ CD8 T 세포를 나타냈다. 표 3 (하기) 및 도 2a 및 2b를 참조한다.
표 2: 건강한 공여자 및 암을 갖는 환자로부터의 말초 혈액 샘플 내의 TIM3+ CD4+ 및 TIM3+CD8+ T 세포의 평균 빈도 ± SD
Figure pct00013
약어: N: 샘플 수; SD: 표준 편차; RCC: 신세포 암종; CRC; 결장직장 암종
TIM3 발현 이외에, PD-1 발현을 또한 상기 기재된 TIL에서 평가하였다. 표 3 (하기) 및 도 2c 및 2d에 제시된 바와 같이, TIM3+ 세포에 의한 PD-1의 공동-발현은 환자에 따라 매우 다양하였으며, 더 높은 빈도의 TIM3+ CD8+ T 세포 (즉, 적어도 8%, 모든 3종의 암 유형에 걸친 중앙 % TIM3+ CD8+ T 세포를 나타냄)를 갖는 환자는 더 낮은 빈도의 TIM3+ CD8+ T 세포를 갖는 환자와 비교하여 PD-1과의 더 높은 공동-발현을 나타냈다 (도 2e 참조, 만 휘트니에 의해 p < 0.0001).
표 3: 암을 갖는 환자로부터의 TIL 내의 TIM3+ 및 PD-1+ TIM3+ CD4+ 및 CD8+ T 세포의 평균 빈도 ± SD
Figure pct00014
약어: SD: 표준 편차; TIL: 종양-침윤 림프구; RCC: 신세포 암종; CRC: 결장직장 암종; N: 샘플 수
실시예 2: 상이한 T 세포 하위세트 내의 TIM3 발현의 분석
상이한 T 세포 하위세트 상의 TIM3 발현을 평가하기 위해, 다양한 암 유형 (MT 군, CINJ): 신세포 암종 (n = 16), 결장직장암 (n = 2), 간암 (n = 2), 자궁암 (n = 3), 폐암 (n = 1), 난소암 (n = 1), 위암 (n = 1) 및 위장암 (n = 1)을 갖는 환자로부터 신선한 종양 조직 및 매칭되는 말초 혈액 샘플을 수득하였다. 샘플을 각각 하이포써모졸 FRS (바이오라이프 솔루션즈) 및 헤파린 (비디 바이오사이언시스) 중에서 4℃에서 밤새 분석을 위한 실험실로 수송하였다. 모든 샘플을 수집 24시간 이내에 가공 및 염색하였다.
면역표현형결정을 위한 조직 가공
종양 조직을 칭량하고, 콜라게나제 I, II, IV 및 DNAse I의 마일드 칵테일을 사용하여 해리시키고, 이어서 피콜(Ficoll) 분리하였다. 침강 완충제 (밀테니 바이오테크)를 사용하여 적혈구로부터 말초 백혈구를 분리하였다. 세포 현탁액 (종양 조직 또는 말초 혈액로부터)을 칼슘 및 마그네슘이 없는 포스페이트-완충 염수 (PBS) 중에서 2회 세척하고, 근적외선 (NIR) 생존율 염료 (라이프 테크놀로지스의 일부인 몰레큘라 프로브스, 카탈로그 L34976)로 염색하였다. Fc 수용체를 'FACS 완충제' (0.5% 태아 소 혈청 및 0.1% 아지드화나트륨을 함유하는 PBS) 중 인간 감마 글로불린 (잭슨 이뮤노리서치(Jackson Immunoresearch)) 또는 마우스 IgG 혈청 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich))으로 차단한 다음, 샘플을 암흑 하에 4℃에서 45분 동안 항체의 다양한 칵테일 (표 1, 2, 3, 4 참조)로 염색하였다. 이어서, 세포를 FACS 완충제로 2회 세척하고, FACS 용해 용액 (비디 바이오사이언시스, cat#349202)으로 고정시켰다. 형광 마이너스 원 (FMO) 대조군을 항체의 하위세트에 대해 제조하고, 양성 세포 집단을 결정하는데 사용하였다. 포르테사 유동 세포측정기 (비디 바이오사이언시스) 상에서 샘플을 획득하고, 플로우조 소프트웨어 (트리스타)를 사용하여 데이터를 분석하였다.
유동 세포측정 분석을 위한 항체 염색
상이한 T 세포 하위세트 상의 TIM3 발현을 평가하기 위해, 상기로부터의 가공된 세포를 표 4 (하기)에 제공된 항체 칵테일로 염색하였다. 게이팅 전략의 대표적인 예가 도 3a에 제시된다: CCR7+ CD45RO- ("나이브"), CCR7+ CD45RO+ ("중심 기억"), CCR7- CD45RO+ ("이펙터 기억"), 및 CCR7- CD45RO- ("이펙터"). TIL 내의 이들 하위세트의 중앙 빈도가 표 5 (하기)에 제공된다.
표 4: T 세포 하위세트 내의 TIM3 발현 분석을 위한 항체 패널
Figure pct00015
도 3b에 제시된 바와 같이, TIM3+ 세포의 빈도는 T 세포 하위세트 및 개별 환자 둘 다에 따라 달라졌으며, 일반적으로 TIM3을 발현하는 이펙터 기억 및 이펙터 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 백분율이 더 큰 경향이 있었다. 일부 환자에서 TIM3을 발현하는 이펙터 및 이펙터 기억 T 세포의 백분율이 더 크다는 사실은 TIM3 억제에 의한 T 세포 반응의 재활성화에 대한 잠재력을 시사한다. 추가로, 데이터는, 암을 갖는 대상체의 TIL 내의 TIM-3+ 이펙터 및/또는 TIM3+ 이펙터 기억 T 세포의 더 큰 빈도는 대상체가 TIM-3 길항제, 예컨대 항-TIM-3 항체를 사용한 암 요법에 반응할 것임을 나타낸다는 것을 시사한다.
전혈에서 TIM3+ T 세포의 매우 낮은 빈도 때문에, TIL 내의 TIM3+ T 세포의 빈도와 상응하는 전혈 내의 TIM3+ T 세포의 빈도 사이에 유의한 상관관계가 없는 것처럼 보였다 (도 3c 참조).
표 5: CD4 및 CD8 T 세포 하위세트의 빈도 중앙값
Figure pct00016
상기에 추가로, 상기 암 환자의 TIL에서 PD-1 공동-발현을 또한 평가하였다. 실시예 1에서 관찰된 바와 같이, 대부분의 TIM3+ CD8+ TIL은 대부분의 분석된 샘플에서 또한 PD-1 양성이었다 (도 4a 및 4b 참조). 매우 소수의 CD8+ TIL이 TIM3+ PD-1-이었고, 샘플의 약 절반에서, 대다수의 PD1+ CD8+ TIL이 TIM3 발현에 대해 또한 양성이었다. 이러한 결과는, 실시예 1로부터의 결과와 함께, 예를 들어 TIM-3+PD-1+인 대상체에서 암을 치료하기 위한 TIM3 길항제와 PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙)의 조합물의 용도를 지지한다.
실시예 3: 상이한 면역 세포 하위세트 내의 TIM3 발현의 분석
T 세포는 TIM3을 발현하는 유일한 면역 세포가 아니기 때문에, 실시예 2에 기재된 샘플의 하위세트 내의 TIL로부터 단리된 골수 및 NK 세포 둘 다를 TIM3 발현에 대해 또한 평가하였다. 이들 면역 세포 하위세트를 확인하기 위해 사용된 항체 칵테일은 표 6 및 7 (하기)에 제공된다.
표 6: 골수 세포 하위세트 내의 TIM3 발현 분석을 위한 항체 패널
Figure pct00017
표 7: NK 세포 내의 TIM3 발현 분석을 위한 항체 패널
Figure pct00018
도 5a에 제시된 바와 같이, 매우 적은 CD15+ 과립구가 TIM3을 발현하였다. 대조적으로, TIM3을 발현하는 형질세포양 수지상 세포 (pDC), 골수 수지상 세포 (mDC) 및 CD14+ CD64+ 단핵구/대식세포의 빈도는 환자에 걸쳐 다양하였으며, 빈도는 높게는 80% 이상에 도달하였다. TIM3+ CD16- CD56+ 및 CD16+CD56+ NK 세포 하위세트의 빈도도 또한 환자에 걸쳐 다양하였으며, 15% 내지 95% 범위였다 (도 5b).
실시예 4: 혈청 내의 가용성 TIM3 발현의 분석
건강한 대상체 및 암 환자의 혈청 내의 가용성 TIM3 발현을 비교하기 위해, 20명의 정상적인 건강한 지원자, 20명의 결장암 환자, 20명의 신장암 환자 및 20명의 폐암 환자로부터의 동결된 혈청 샘플을 얼음 상에서 해동시키고, 가용성 Tim-3에 대한 1:4 희석물에서 상업적으로 입수가능한 ELISA 키트 (퀀티킨(Quantikine) ELISA, cat# DTIM30, 알앤디 시스템즈(R&D Systems))를 사용하여 시험하였다.
도 6a 및 6b에 제시된 바와 같이, 암 환자에서의 가용성 TIM3 발현 (TIM3의 가용성 이소형 및 세포 막으로부터 유출된 TIM3 둘 다 포함)은 건강한 공여자에서 관찰된 것보다 유의하게 더 높았다 (결장 및 폐 vs. 정상 p < 0.0001; 신장 vs. 정상, p < 0.01, 만 휘트니 검정). 이러한 결과는 가용성 TIM3 수준이 정상 대조군과 비교하여 암 환자의 혈청에서 증가된다는 것을 나타낸다. 따라서, 가용성 TIM-3이 계층화 마커로서 사용될 수 있다. 추가의 분석은 가용성 TIM3 발현과 상응하는 TIL 하위세트 상에서의 TIM3 발현 수준 사이의 상관관계를 결정할 것이다.
표 8.
Figure pct00019
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본 PCT 출원은 2017년 8월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 62/551,137의 우선권 이익을 주장하며, 상기 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY <120> TIM-3 ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT AND DIAGNOSIS OF CANCERS <130> 3338.093PC01/ELE/C-K/DKC <150> 62/551,137 <151> 2017-08-28 <160> 299 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH <400> 1 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Arg 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Phe Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Thr Gly Gly Pro Tyr Gly Asp Tyr Ala His Trp Phe Asp Pro 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH <400> 2 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro 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Gly Pro Tyr Gly Asp Tyr Ala His Trp Phe Asp Leu 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 195 200 205 Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys 210 215 220 Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala 225 230 235 240 Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 245 250 255 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 260 265 270 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 275 280 285 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 290 295 300 Thr Tyr Arg Val Val 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ggaacctcgt gcccgtctgc tggggcaaag 420 gagcctgtcc tgtgtttgaa tgtggcaacg tggtgctcag gactgatgaa agggatgtga 480 attattggac atccagatac tggctaaatg gggatttccg caaaggagat gtgtccctga 540 ccatagagaa tgtgactcta gcagacagtg ggatctactg ctgccggatc caaatcccag 600 gcataatgaa tgatgaaaaa tttaacctga agttggtcat caaaccagcc aaggtcaccc 660 ctgcaccgac tcggcagaga gacttcactg cagcctttcc aaggatgctt accaccaggg 720 gacatggccc agcagagaca cagacactgg ggagcctccc tgatataaat ctaacacaaa 780 tatccacatt ggccaatgag ttacgggact ctagattggc caatgactta cgggactctg 840 gagcaaccat cagaataggc atctacatcg gagcagggat ctgtgctggg ctggctctgg 900 ctcttatctt cggcgcttta attttcaaat ggtattctca tagcaaagag aagatacaga 960 atttaagcct catctctttg gccaacctcc ctccctcagg attggcaaat gcagtagcag 1020 agggaattcg ctcagaagaa aacatctata ccattgaaga gaacgtatat gaagtggagg 1080 agcccaatga gtattattgc tatgtcagca gcaggcagca accctcacaa cctttgggtt 1140 gtcgctttgc aatgccatag atccaaccac cttatttttg agcttggtgt tttgtctttt 1200 tcagaaacta tgagctgtgt cacctgactg gttttggagg ttctgtccac tgctatggag 1260 cagagttttc ccattttcag aagataatga ctcacatggg aattgaactg ggacctgcac 1320 tgaacttaaa caggcatgtc attgcctctg tatttaagcc aacagagtta cccaacccag 1380 agactgttaa tcatggatgt tagagctcaa acgggctttt atatacacta ggaattcttg 1440 acgtggggtc tctggagctc caggaaattc gggcacatca tatgtccatg aaacttcaga 1500 taaactaggg aaaactgggt gctgaggtga aagcataact tttttggcac agaaagtcta 1560 aaggggccac tgattttcaa agagatctgt gatccctttt tgttttttgt ttttgagatg 1620 gagtcttgct ctgttgccca ggctggagtg caatggcaca atctcggctc actgcaagct 1680 ccgcctcctg ggttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc tgagtggctg ggattacagg 1740 catgcaccac catgcccagc taatttgttg tatttttagt agagacaggg tttcaccatg 1800 ttggccagtg tggtctcaaa ctcctgacct catgatttgc ctgcctcggc ctcccaaagc 1860 actgggatta caggcgtgag ccaccacatc cagccagtga tccttaaaag attaagagat 1920 gactggacca ggtctacctt gatcttgaag attcccttgg aatgttgaga tttaggctta 1980 tttgagcact gcctgcccaa ctgtcagtgc cagtgcatag cccttctttt gtctccctta 2040 tgaagactgc cctgcagggc tgagatgtgg caggagctcc cagggaaaaa cgaagtgcat 2100 ttgattggtg tgtattggcc aagttttgct tgttgtgtgc ttgaaagaaa atatctctga 2160 ccaacttctg tattcgtgga ccaaactgaa gctatatttt tcacagaaga agaagcagtg 2220 acggggacac aaattctgtt gcctggtgga aagaaggcaa aggccttcag caatctatat 2280 taccagcgct ggatcctttg acagagagtg gtccctaaac ttaaatttca agacggtata 2340 ggcttgatct gtcttgctta ttgttgcccc ctgcgcctag cacaattctg acacacaatt 2400 ggaacttact aaaaattttt ttttactgtt aaaaaaaaaa aaaaaaaa 2448 <210> 197 <211> 1012 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 197 actgctcatg tgattgtgga gtagacagtt ggaagaagta cccagtccat ttggagagtt 60 aaaactgtgc ctaacagagg tgtcctctga cttttcttct gcaagctcca tgttttcaca 120 tcttcccttt gactgtgtcc tgctgctgct gctgctacta cttacaaggt cctcagaagt 180 ggaatacaga gcggaggtcg gtcagaatgc ctatctgccc tgcttctaca ccccagccgc 240 cccagggaac ctcgtgcccg tctgctgggg caaaggagcc tgtcctgtgt ttgaatgtgg 300 caacgtggtg ctcaggactg atgaaaggga tgtgaattat tggacatcca gatactggct 360 aaatggggat ttccgcaaag gagatgtgtc cctgaccata gagaatgtga ctctagcaga 420 cagtgggatc tactgctgcc ggatccaaat cccaggcata atgaatgatg aaaaatttaa 480 cctgaagttg gtcatcaaac caggtgagtg gacatttgca tgccatcttt atgaataaga 540 tttatctgtg gatcatatta aaggtactga ttgttctcat ctctgacttc cctaattata 600 gccctggagg agggccacta agacctaaag tttaacaggc cccattggtg atgctcagtg 660 atatttaaca ccttctctct gttttaaaac tcatgggtgt gcctgggcgt ggtggctcgc 720 gcctctggtc ccagcacttt gggaggctga ggccggtgga tcatgaggtc aggaattcga 780 gaccagcctg gccaacatgg taaaaccttg tctccactaa aaatacaaaa aattagccag 840 gcatggttac gggagcctgt aattctagct acttgggggg ctgaagcagg agaatcactt 900 gaacctggaa gtcggaggtt gcggtaagcc aagatctcgc cattgtactc cagcctggct 960 gacaagagtg aaactctgtc ccaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aa 1012 <210> 198 <211> 181 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 198 Ser Glu Val Glu Tyr Arg Ala Glu Val Gly Gln Asn Ala Tyr Leu Pro 1 5 10 15 Cys Phe Tyr Thr Pro Ala Ala Pro Gly Asn Leu Val Pro Val Cys Trp 20 25 30 Gly Lys Gly Ala Cys Pro Val Phe Glu Cys Gly Asn Val Val Leu Arg 35 40 45 Thr Asp Glu Arg Asp Val Asn Tyr Trp Thr 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(6)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 211 Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa 1 5 <210> 212 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> X1IX2X3X4GX5X6X7X8YX9X10X11X12X13X14 (VH CDR2 degenerate) <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (3)..(5) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (7)..(10) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (12)..(17) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 212 Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa <210> 213 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> X1X2X3X4X5X6YGX7X8X9X10YGX11X12DX13X14X15X16X17X18 (VH CDR3 degenerate) <220> <221> misc_feature <222> (1)..(10) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (13)..(20) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 213 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa 20 <210> 214 <211> 1362 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.1f HC <400> 214 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagaagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gttcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgttg acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattattg tgcgacaggg 300 gggccctacg gtgactacgc ccactggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagccca 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360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaag ccgaaggggc cccgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccaagc agcatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct 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acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 720 gaaggggccc cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccaagcag catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggtaaat ga 1362 <210> 218 <211> 1362 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.1f HC <400> 218 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcattc attagtggtg gtggtagtac catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcgctgttt 240 ctgcaaatga acagcctgag agtcgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggc 300 tatagcagtg gctggtacta ctacggtatg gacgtctggg gccaagggac cgcggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 720 gaaggggccc cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccaagcag catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggtaaat ga 1362 <210> 219 <211> 1365 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.1f HC <400> 219 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcattc attagtacta gtggtagtat catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaaggg 300 tatagcagca gctggtccta ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct cagctagcac caagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 420 agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 600 ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 agagttgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa 720 gccgaagggg ccccgtcagt cttcctcttc cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc 780 tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc 840 aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag 900 gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg 960 ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc tccaacaaag ccctcccaag cagcatcgag 1020 aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca 1080 tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtc agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat 1140 cccagcgaca tcgccgtgga 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ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatactggg 300 tactacggta tggacatctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc agctagcacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaag ccgaaggggc cccgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccaagc agcatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga 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ccccgggttg a 1341 <210> 224 <211> 1359 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.1f HC (no C-terminal K) <400> 224 caggtgcagt tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg catctggata cactttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta ggggtgatag cataatctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatttc 300 tatggttcgg gaaactacta ctacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 720 gaaggggccc cgtcagtctt cctcttcccc 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tcccaagcag catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggttga 1359 <210> 226 <211> 1362 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.1f HC (no C-terminal K) <400> 226 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcattc attagtacta gtggtagtat catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaaggg 300 tatagcagca gctggtccta ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct cagctagcac caagggccca tcggtcttcc 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caccgtggac 1260 aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac 1320 aaccactaca cgcagaagag cctctccctg tccccgggtt ga 1362 <210> 227 <211> 1359 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.1f HC (no C-terminal K) <400> 227 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcattc attagtagta gtggtagtat catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggg 300 tatagcagtg gctgggagta ctacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 720 gaaggggccc cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccaagcag catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggttga 1359 <210> 228 <211> 1362 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC <400> 228 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 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acaagaccac gcctcccgtg ctggactccg 1200 acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg cagcagggga 1260 acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg cagaagagcc 1320 tctccctgtc cccgggtaaa tga 1343 <210> 230 <211> 1344 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC <400> 230 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt cgttactact ggagctggat ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atccattaca ctgggagcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagct ctgtgaccgc agcggacacg gccgtgtatt actgtgcgac agatacgggc 300 tactacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc agctagcacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 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ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggtaaat ga 1362 <210> 233 <211> 1365 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC <400> 233 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcattc attagtacta gtggtagtat catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaaggg 300 tatagcagca gctggtccta ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct cagctagcac caagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 420 agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 600 ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 agagttgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa 720 gccgaagggg ccccgtcagt cttcctcttc cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc 780 tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc 840 aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag 900 gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg 960 ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag 1020 aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca 1080 tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtc agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat 1140 cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc 1200 acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc ttcttcctct atagcaagct caccgtggac 1260 aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac 1320 aaccactaca cgcagaagag cctctccctg tccccgggta aatga 1365 <210> 234 <211> 1362 <212> DNA <213> artificial 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ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta tagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1320 ctctccctgt ccccgggttg a 1341 <210> 238 <211> 1359 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC (no C-terminal K) <400> 238 caggtgcagt tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg catctggata cactttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta ggggtgatag cataatctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatttc 300 tatggttcgg gaaactacta ctacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 720 gaaggggccc cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggttga 1359 <210> 239 <211> 1359 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC (no C-terminal K) <400> 239 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcattc attagtggtg gtggtagtac catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcgctgttt 240 ctgcaaatga acagcctgag agtcgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggc 300 tatagcagtg gctggtacta ctacggtatg gacgtctggg gccaagggac cgcggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg 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aacaaagccc tcccaagcag catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggtaaat ga 1362 <210> 248 <211> 1362 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.1f HC <400> 248 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagaagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gttcacctac 180 tactcaccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgttg acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattattg tgcgacaggg 300 gggccctacg gtgactacgc ccactggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc 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acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 720 gaaggggccc cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccaagcag catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggttga 1359 <210> 260 <211> 1359 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.1f HC (no C-terminal K) <400> 260 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc 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tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccaagcag catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggttga 1359 <210> 261 <211> 1359 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.1f HC (no C-terminal K) <400> 261 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagaagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gttcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgttg acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattattg tgcgacaggg 300 gggccctacg gtgactacgc ccactggttc gacgtatggg 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tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggttga 1359 <210> 265 <211> 1341 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.1f HC (no C-terminal K) <400> 265 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt cgtcactact ggaactggat ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atccattaca gtggaagcac caactacaat 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatactggg 300 tactacggta tggacatctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc agctagcacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga 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1341 <210> 266 <211> 1359 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.1f HC (no C-terminal K) <400> 266 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcattc attagtggtg gtggtagtac catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcgctgttt 240 ctgcaaatga acagcctgag agtcgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggc 300 tatagcagtg gctggtacta ctacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 720 gaaggggccc cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccaagcag catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggttga 1359 <210> 267 <211> 1362 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC <400> 267 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagaagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gttcacctac 180 taccaaccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgttg acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattattg tgcgacaggg 300 gggccctacg gtgactacgc ccactggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 720 gaaggggccc cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggtaaat ga 1362 <210> 268 <211> 1362 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC <400> 268 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagaagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gttcacctac 180 tactcaccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgttg acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattattg tgcgacaggg 300 gggccctacg gtgactacgc ccactggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 720 gaaggggccc cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggtaaat ga 1362 <210> 269 <211> 1362 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC <400> 269 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagaagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gttcacctac 180 tacgcaccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgttg acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattattg tgcgacaggg 300 gggccctacg gtgactacgc ccactggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 720 gaaggggccc cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggtaaat ga 1362 <210> 270 <211> 1362 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC <400> 270 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagaagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gttcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgttg acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattattg tgcgacaggg 300 gggccctacg gtgactacgc ccactggttc gaaccctggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 720 gaaggggccc cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggtaaat ga 1362 <210> 271 <211> 1362 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC <400> 271 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagaagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gttcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgttg acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattattg tgcgacaggg 300 gggccctacg gtgactacgc ccactggttc gacgtatggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 720 gaaggggccc cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggtaaat ga 1362 <210> 272 <211> 1362 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC <400> 272 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagaagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gttcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgttg acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattattg tgcgacaggg 300 gggccctacg gtgactacgc ccactggttc gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 720 gaaggggccc cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggtaaat ga 1362 <210> 273 <211> 1362 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC <400> 273 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga 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gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggtaaat ga 1362 <210> 274 <211> 1362 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC <400> 274 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagaagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gttcacctac 180 taccaaccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgttg acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattattg tgcgacaggg 300 gggccctacg gtgactacgc ccactggttc gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 720 gaaggggccc cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggtaaat ga 1362 <210> 275 <211> 1344 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC <400> 275 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt cgtcactact ggaactggat ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atccattaca gtggaagcac caactacaat 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatactggg 300 tactacggta tggacatctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc agctagcacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaag ccgaaggggc cccgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta tagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1320 ctctccctgt ccccgggtaa atga 1344 <210> 276 <211> 1362 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> 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ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggtaaat ga 1362 <210> 277 <211> 1359 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC (no C-terminal K) <400> 277 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagaagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gttcacctac 180 taccaaccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgttg acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattattg tgcgacaggg 300 gggccctacg gtgactacgc ccactggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 720 gaaggggccc cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggttga 1359 <210> 278 <211> 1359 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC (no C-terminal K) <400> 278 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagaagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gttcacctac 180 tactcaccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgttg acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattattg tgcgacaggg 300 gggccctacg gtgactacgc ccactggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt 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cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggttga 1359 <210> 280 <211> 1359 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC (no C-terminal K) <400> 280 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagaagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct 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aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggttga 1359 <210> 281 <211> 1359 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC (no C-terminal K) <400> 281 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagaagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gttcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgttg acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattattg tgcgacaggg 300 gggccctacg gtgactacgc ccactggttc gacgtatggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 720 gaaggggccc cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata 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tgcgacaggg 300 gggccctacg gtgactacgc ccactggttc gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 720 gaaggggccc cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggttga 1359 <210> 285 <211> 1341 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC (no C-terminal K) <400> 285 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt cgtcactact ggaactggat ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atccattaca gtggaagcac caactacaat 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatactggg 300 tactacggta tggacatctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc agctagcacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 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tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggttga 1359 <210> 289 <211> 1362 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC <400> 289 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagaagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gttcacctac 180 taccaaccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgttg acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattattg tgcgacaggg 300 gggccctacg gtgactacgc ccactggttc gaaccctggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 720 gaaggggccc cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggtaaat ga 1362 <210> 290 <211> 1359 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC (no C-terminal K) <400> 290 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagaagtt actactgggg 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aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggttga 1359 <210> 291 <211> 1359 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f (T168C) (no C-terminal K) <400> 291 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagaagtt actactgggg ctggattcgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gttcacctac 180 taccaaccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgttg acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattattg tgcgacaggg 300 gggccctacg gtgactacgc ccactggttc gaaccctggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 720 gaaggggccc cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 355 360 365 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 370 375 380 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 385 390 395 400 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 405 410 415 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 420 425 430 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 435 440 445 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 450 455 460 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 293 <211> 469 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC (no C-terminal K) with signal peptide <400> 293 Met Arg Ala Trp Ile Phe Phe Leu Leu Cys Leu Ala Gly Arg Ala Leu 1 5 10 15 Ala Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser 20 25 30 Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser 35 40 45 Arg Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Phe 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Val Val Asp 275 280 285 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 290 295 300 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 305 310 315 320 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 325 330 335 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 340 345 350 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 355 360 365 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 370 375 380 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 385 390 395 400 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 405 410 415 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 420 425 430 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 435 440 445 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 450 455 460 Ser Leu Ser Pro Gly 465 <210> 294 <211> 1413 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC with signal peptide <400> 294 atgagggctt ggatcttctt tctgctctgc ctggccggga gagcgctcgc acagctgcag 60 ctgcaggagt cgggcccagg actggtgaag ccttcggaga ccctgtccct cacctgcact 120 gtctctggtg gctccatcag cagtagaagt tactactggg gctggatccg ccagccccca 180 gggaaggggc tggagtggat tgggagtatc tattatagtg ggttcaccta ctaccaaccg 240 tccctcaaga gtcgagtcac catatccgtt gacacgtcca agaaccagtt ctccctgaag 300 ctgagctctg tgaccgccgc agacacggct gtgtattatt gtgcgacagg ggggccctac 360 ggtgactacg cccactggtt cgaaccctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 420 gctagcacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 480 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 540 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 600 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 660 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 720 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaagc cgaaggggcc 780 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 840 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 900 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 960 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 1020 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1080 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1140 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1200 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1260 ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1320 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1380 cagaagagcc tctccctgtc cccgggtaaa tga 1413 <210> 295 <211> 1410 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC (no C-terminal K) with signal peptide <400> 295 atgagggctt ggatcttctt tctgctctgc ctggccggga gagcgctcgc acagctgcag 60 ctgcaggagt cgggcccagg actggtgaag ccttcggaga ccctgtccct cacctgcact 120 gtctctggtg gctccatcag cagtagaagt tactactggg gctggatccg ccagccccca 180 gggaaggggc tggagtggat tgggagtatc tattatagtg ggttcaccta ctaccaaccg 240 tccctcaaga gtcgagtcac catatccgtt gacacgtcca agaaccagtt ctccctgaag 300 ctgagctctg tgaccgccgc agacacggct gtgtattatt gtgcgacagg ggggccctac 360 ggtgactacg cccactggtt cgaaccctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 420 gctagcacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 480 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 540 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 600 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 660 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 720 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaagc cgaaggggcc 780 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 840 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 900 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 960 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 1020 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1080 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1140 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1200 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1260 ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1320 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1380 cagaagagcc tctccctgtc cccgggttga 1410 <210> 296 <211> 1413 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC (T168C) with signal sequence <400> 296 atgagggctt ggatcttctt tctgctctgc ctggccggga gagcgctcgc acagctgcag 60 ctgcaggagt cgggcccagg actggtgaag ccttcggaga ccctgtccct cacctgcact 120 gtctctggtg gctccatcag cagtagaagt tactactggg gctggattcg ccagccccca 180 gggaaggggc tggagtggat tgggagtatc tattatagtg ggttcaccta ctaccaaccg 240 tccctcaaga gtcgagtcac catatccgtt gacacgtcca agaaccagtt ctccctgaag 300 ctgagctctg tgaccgccgc agacacggct gtgtattatt gtgcgacagg ggggccctac 360 ggtgactacg cccactggtt cgaaccctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 420 gctagcacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 480 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 540 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 600 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 660 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 720 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaagc cgaaggggcc 780 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 840 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 900 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 960 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 1020 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1080 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1140 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1200 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1260 ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1320 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1380 cagaagagcc tctccctgtc cccgggtaaa tga 1413 <210> 297 <211> 1410 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> IgG1.3f HC (T168C) (no C-terminal K) with signal sequence <400> 297 atgagggctt ggatcttctt tctgctctgc ctggccggga gagcgctcgc acagctgcag 60 ctgcaggagt cgggcccagg actggtgaag ccttcggaga ccctgtccct cacctgcact 120 gtctctggtg gctccatcag cagtagaagt tactactggg gctggattcg ccagccccca 180 gggaaggggc tggagtggat tgggagtatc tattatagtg ggttcaccta ctaccaaccg 240 tccctcaaga gtcgagtcac catatccgtt gacacgtcca agaaccagtt ctccctgaag 300 ctgagctctg tgaccgccgc agacacggct gtgtattatt gtgcgacagg ggggccctac 360 ggtgactacg cccactggtt cgaaccctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 420 gctagcacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 480 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 540 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 600 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 660 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 720 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaagc cgaaggggcc 780 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 840 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 900 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 960 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 1020 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1080 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1140 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1200 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1260 ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1320 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1380 cagaagagcc tctccctgtc cccgggttga 1410 <210> 298 <211> 232 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> LC with signal sequence <400> 298 Met Arg Ala Trp Ile Phe Phe Leu Leu Cys Leu Ala Gly Arg Ala Leu 1 5 10 15 Ala Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro 20 25 30 Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser 35 40 45 Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu 50 55 60 Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe 65 70 75 80 Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu 85 90 95 Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser 100 105 110 Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val 115 120 125 Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 130 135 140 Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 145 150 155 160 Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 165 170 175 Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 180 185 190 Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 195 200 205 Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 210 215 220 Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 <210> 299 <211> 699 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> LC with signal sequence <400> 299 atgagggctt ggatcttctt tctgctctgc ctggccgggc gcgccttggc cgaaattgtg 60 ttgacgcagt ctccaggcac cctgtctttg tctccagggg aaagagccac cctctcctgc 120 agggccagtc agagtgttag cagcagctac ttagcctggt accagcagaa acctggccag 180 gctcccaggc tcctcatcta tggtgcatcc agcagggcca ctggcatccc agacaggttc 240 agtggcagtg ggtctgggac agacttcact ctcaccatca gcagactgga gcctgaagat 300 tttgcagtgt attactgtca gcagtatggt agctcaccga tcaccttcgg ccaagggaca 360 cgactggaga ttaaacgtac ggtggctgca ccatctgtct tcatcttccc gccatctgat 420 gagcagttga aatctggaac tgcctctgtt gtgtgcctgc tgaataactt ctatcccaga 480 gaggccaaag tacagtggaa ggtggataac gccctccaat cgggtaactc ccaggagagt 540 gtcacagagc aggacagcaa ggacagcacc tacagcctca gcagcaccct gacgctgagc 600 aaagcagact acgagaaaca caaagtctac gcctgcgaag tcacccatca gggcctgagc 660 tcgcccgtca caaagagctt caacagggga gagtgttag 699

Claims (15)

  1. 암을 갖는 대상체에서 가용성 TIM-3의 혈청 역가를 결정하는 단계를 포함하며, (i) 가용성 TIM-3의 혈청 역가가 건강한 대조군 대상체에서의 것보다 더 높은 경우 또는 (ii) 가용성 TIM-3의 혈청 역가가 적어도 2100, 2200, 2300, 2400 또는 2500 pg/ml (예를 들어, 실시예에 기재된 방법에서 결정됨)인 경우에, 대상체는 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것인, 암을 갖는 대상체가 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 것인지 여부를 결정하는 시험관내 방법.
  2. TIM-3 양성인 CD8+ TIL의 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, 백분율이 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%보다 더 높은 경우에, 암을 갖는 대상체는 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것인, 암을 갖는 대상체가 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는지 여부를 결정하는 시험관내 방법.
  3. TIM-3 양성인 나이브 TIL, 중심 기억 (CM) TIL, 이펙터 기억 (EM) TIL 및 이펙터 TIL의 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, TIM-3에 대해 양성인 EM TIL 및/또는 이펙터 TIL의 백분율이 TIM-3에 대해 양성인 나이브 TIL 및/또는 CM TIL의 백분율보다 더 높은 경우에, 암을 갖는 대상체는 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것인, 암을 갖는 대상체가 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 것인지 여부를 결정하는 시험관내 방법.
  4. 암을 갖는 대상체의 TIL에서 TIM-3 양성인 수지상 세포, 대식세포 및 자연 킬러 (NK) 세포의 백분율을 결정하는 단계를 포함하며, 백분율이 대조군 대상체 (예를 들어, TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응하지 않는 상응하는 암 환자)에서의 것보다 더 높은 경우에, 대상체는 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것인, 암을 갖는 대상체가 TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응할 것인지 여부를 결정하는 시험관내 방법.
  5. 암을 갖는 대상체에서의 PD-1 양성 종양 침윤 림프구 (TIL)의 빈도 및 TIM-3 양성 TIL의 빈도를 결정하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체의 CD8+ TIL의 적어도 5% 상에서의 PD-1 및 TIM-3의 공동-발현은 대상체가 PD-1/PD-L1 축 길항제와 TIM3 길항제의 조합물을 사용한 치료에 반응할 가능성이 있음을 나타내는 것인, 암을 갖는 대상체가 PD-1/PD-L1 축 길항제와 TIM-3 길항제의 조합물을 사용한 치료에 반응할 것인지 여부를 결정하는 시험관내 방법.
  6. 암을 갖는 대상체의 치료에 사용하기 위한 TIM-3 길항제이며, 여기서 치료는
    (1) (a) 대상체에서 가용성 TIM-3의 혈청 역가를 결정하는 단계, 및 (b) (i) 가용성 TIM-3의 혈청 역가가 건강한 대조군 대상체에서의 것보다 더 높은 경우 또는 (ii) 가용성 TIM-3의 혈청 역가가 적어도 2100, 2200, 2300, 2400 또는 2500 pg/ml (예를 들어, 실시예에 기재된 방법에서 결정됨)인 경우에, 대상체에게 TIM-3 길항제를 투여하는 단계;
    (2) (a) 대상체에서 TIM-3 양성인 CD8+ TIL의 백분율을 결정하는 단계, 및 (b) 백분율이 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%보다 더 높은 경우에, 대상체에게 TIM-3 길항제를 투여하는 단계;
    (3) (a) TIM-3 양성인 나이브 TIL, 중심 기억 (CM) TIL, 이펙터 기억 (EM) TIL 및 이펙터 TIL의 백분율을 결정하는 단계, 및 (b) TIM-3에 대해 양성인 EM TIL 및/또는 이펙터 TIL의 백분율이 TIM-3에 대해 양성인 나이브 TIL 및/또는 CM TIL의 백분율보다 더 높은 경우에, 대상체에게 TIM-3 길항제를 투여하는 단계; 또는
    (4) (a) 대상체의 TIL에서 TIM-3 양성인 수지상 세포, 대식세포 및 자연 킬러 (NK) 세포의 백분율을 결정하는 단계, 및 (b) 백분율이 대조군 대상체 (예를 들어, TIM-3 길항제를 사용한 치료에 반응하지 않는 상응하는 암 환자)에서의 것보다 더 높은 경우에, 대상체에게 TIM-3 길항제를 투여하는 단계
    를 포함하는 것인, 암을 갖는 대상체의 치료에 사용하기 위한 TIM-3 길항제.
  7. 암을 갖는 대상체의 치료에 사용하기 위한 PD-1/PD-L1 축 길항제 및 TIM-3 길항제를 포함하는 조합 요법이며, 여기서 치료는 (i) 대상체에서 PD-1 양성 종양 침윤 림프구 (TIL)의 빈도 및 TIM-3 양성 TIL의 빈도를 결정하는 단계, 및 (ii) CD8+ TIL의 적어도 5%가 PD-1 및 TIM-3을 공동-발현하는 경우에, 조합 요법을 투여하는 단계를 포함하는 것인, 암을 갖는 대상체의 치료에 사용하기 위한 PD-1/PD-L1 축 길항제 및 TIM-3 길항제를 포함하는 조합 요법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 길항제가 항-TIM3 항체인 시험관내 방법, TIM-3 길항제 또는 조합 요법.
  9. 제8항에 있어서, 항-TIM3 항체가 (i) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (ii) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서
    (a) 중쇄 CDR1은 서열식별번호: 23-27로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
    (b) 중쇄 CDR2는 서열식별번호: 28-38로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
    (c) 중쇄 CDR3은 서열식별번호: 39-49로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
    (d) 경쇄 CDR1은 서열식별번호: 50 및 51로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
    (e) 경쇄 CDR2는 서열식별번호: 52 및 53으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
    (f) 경쇄 CDR3은 서열식별번호: 54-57로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인
    시험관내 방법, TIM-3 길항제 또는 조합 요법.
  10. 제3항 또는 제6항에 있어서, TIL이 CD4+ TIL인 시험관내 방법 또는 TIM-3 길항제.
  11. 제3항 또는 제6항에 있어서, TIL이 CD8+ TIL인 시험관내 방법 또는 TIM-3 길항제.
  12. 제5항 또는 제7항에 있어서, PD-1/PD-L1 축 길항제가 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 것인 시험관내 방법 또는 조합 요법.
  13. 제12항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MEDI0608, AMP-224, PDR001, BGB-A317 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 시험관내 방법 또는 조합 요법.
  14. 제12항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, MSB0010718C 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 시험관내 방법 또는 조합 요법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 결장암, 신장암 또는 폐암을 포함하는 것인 시험관내 방법, TIM-3 길항제 또는 조합 요법.
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