KR20200046018A - 멜록시캄을 함유하는 주사용 약학 조성물 및 그 제조 방법 - Google Patents

멜록시캄을 함유하는 주사용 약학 조성물 및 그 제조 방법 Download PDF

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KR20200046018A
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퀴옹 선
하이시안 시
카이 리우
팅 리우
콩지안 시
신신 첸
푸주안 차이
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지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 멜록시캄(meloxicam)을 함유하는 주사용 약학 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 약학 조성물은 멜록시캄 나노입자, 표면 안정화제 및 침강 억제제를 포함한다. 약학 조성물은 양호한 안정성을 갖고, 쉽게 가라앉지 않으며, 산업상의 대규모 생산에 적용 가능하다.

Description

멜록시캄을 함유하는 주사용 약학 조성물 및 그 제조 방법
본 발명은 약학 제제 분야, 구체적으로는 멜록시캄을 포함하는 주사용 약학 조성물 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
멜록시캄(meloxicam)은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(osteoarthritis) 및 수술 후 통증을 치료하기 위해 매우 효과적인 비스테로이드성 항염증성 약물이다. 멜록시캄은 선택적으로 COX-2 동종효소(isoenzyme)를 억제하고, 강력한 항염증 및 진통 효과를 가지며, 낮은 위장 반응(gastrointestinal response)을 갖는다. 현재, 상업적으로 이용 가능한 제품은 멜록시캄 정제 및 멜록시캄 캡슐과 같은 경구 투여 형태, 및 근육내 주사용 멜록시캄 주사액을 포함한다. 경구 투여 형태의 단점은 원료 의약품(Active Pharmaceutical Ingredient, API)의 좋지 않은 습윤성과 낮은 용해도(pH 1.2와 4.0에서 용해도는 0.6 ㎍/mL에 불과함)로 인해 흡수가 느리므로 경구 투여 형태는 급성 류머티즘, 관절염 및 통증에 사용될 수 없다는 점이다. 근육내 주사는 약물 흡수를 개선하지만, 흡수율은 여전히 API의 용해도에 의해 제한되며, 이는 국소 조직 통증을 유발할 수 있다. 따라서, 용해도를 증가시키는 것이 생체 내(in vivo) 멜록시캄의 약동학적 파라미터(pharmacokinetic parameter)를 개선시키는 열쇠이다.
나노 결정(nanocrystal), 미셀(micelle), 포접 복합체(inclusion complex), 리포솜(liposome) 등과 같은, 멜록시캄의 용해도를 개선하는 많은 방법이 있다. 그 중에서, 멜록시캄 나노 결정은 명백한 임상적 이점을 가지고 있으며, 이들은 담체 물질을 필요로 하지 않고, 소량의 표면 안정화제만을 필요로 하므로, 부형제로 인해 발생하는 독성 문제(용혈(hemolysis), 알레르기 반응 등)를 피하며, 캡슐화 속도(encapsulation rate) 및 약물 로딩 용량(drug loading capacity)에 의해 제한되지 않으며, 고용량 및 고농도 제제의 요구를 충족시킬 수 있다. 통상적인 멜록시캄 제형과 비교하여, 나노 결정의 장점은 다음의 측면에도 반영된다.
1) 나노 결정은 빠르게 작용하며, 급성 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 약물의 빠른 효과에 대한 핵심은 나노 크기의 약물 입자가 높은 용해도, 빠른 용해 속도 및 짧은 피크 시간(단지 수십 분)을 갖는 반면, 기존 제형의 Tmax는 최대 5 - 10시간일 수 있다는 것이다.
2) 나노 결정 기술은 멜록시캄의 생체 이용률(bioavailability)을 현저하게 개선하고, AUC 및 Cmax는 각각 등가 용량(equivalent-dose) 정제의 1.2배 및 1.3배이다.
3) 나노 결정은 멜록시캄의 적응증(indication)을 확장한다. 기존의 투여 형태는 류마티스 관절염, 고통스러운 골관절염, 강직성 척추염(ankylosing spondylitis) 등을 치료하기 위해 주로 사용되는 반면, 멜록시캄 정맥내 주사는 수술후 급성 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
4) 나노 결정은 급성 통증에 사용될 수 없다는 기존 제형의 한계를 극복할 뿐만 아니라, 기존 제형의 장기 효과의 이점을 유지한다. 기존 제형의 평균 반감기는 20시간이다. 나노 결정 약물의 반감기는 12시간이지만, 15 mg 및 60 mg의 나노 결정 약물의 정맥내 주사 후 24시간 동안 효능이 유지될 수 있다.
5) 오피오이드 진통제(opioid analgesic)와 비교하여, 멜록시캄 정맥내 주사는 호흡 억제(respiratory depression), 구역(nausea)과 구토(vomiting), 과도한 진정 작용(excessive sedation) 및 정신적 의존(mental dependence) 등과 같은 심각한 부작용을 피할 수 있다. 한편, COX-2 선택적 억제제로서의 멜록시캄은 다른 비스테로이드성 항염증성 약물보다 부작용이 더 적다.
6) 나노 결정은 소화성 궤양(peptic ulcer)과 같은 부작용을 줄인다. 또한, 경구 제형은 또한 약 1.9% - 7.8%의 발생률(incidence)로 심각한 위장 반응을 유발할 수 있다. 나노 결정 약물은 주사 후 대식세포(macrophage)에 의해 삼켜져, 간, 비장 및 폐 조직에서 풍부해져서, 위장관(gastrointestinal tract) 및 혈소판과 같은 정상 조직에서 COX 수용체에 대한 유리 약물(free drug)의 결합을 피함으로써, 기존 제형의 부작용을 감소시킨다.
나노 결정은 현탁액이며, 여기에서 고체 입자는 나노미터 수준으로 있다. 이는 침강(sedimentation)이 일어나기 쉬운 열역학적으로 불안정한 시스템이어서, 주사를 할 수 없게 한다. CN101175481A는 주사용 타크롤리무스 나노입자 제형(tacrolimus nanoparticle formulation)을 개시하고 있으며, 여기에서 적어도 하나의 표면 안정화제가 첨가되어, 조성물이 생물학적 관련된 매질에 분산될 때 나노입자 크기가 기본적으로 유지되며 응집(aggregation)이 거의 일어나지 않는다.
US9345665는 나노 스케일의 멜록시캄 입자, 표면 안정화제 및 당 또는 완충제 등을 포함하는 멜록시캄 나노입자 주사액을 개시하고 있으며, 이는 나노입자 주사에서 생성된 침강을 감소시킬 수 있다. 그러나 주사액을 1 내지 3개월 동안 방치한 후에도 일부 불용성 입자가 여전히 존재하며, 이는 주사 안정성에 영향을 미칠 것이다.
따라서, 안정적인 품질로 임상에 사용하기 위한 멜록시캄 나노입자 주사액을 개발할 필요가 있다.
일 양상에서, 본 발명은 안정한 멜록시캄 나노입자 주사액(injection)을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 멜록시캄 나노입자 및 표면 안정화제를 포함하고, 침강 억제제(sedimentation inhibitor)를 추가로 포함하는 주사용 약학 조성물을 제공한다.
여기에서, 침강 억제제는 폴리올과 고분자 중합체로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 600, 폴리에틸렌 글리콜 4000), 알부민, 하이드록시에틸 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 및 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린 중 하나 이상, 바람직하게는 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 하이드록시에틸 전분 중 하나 이상, 및 더 바람직하게는 글리세롤일 수 있다. 침강 억제제는 저장 동안 시스템의 안정성을 개선하고 멜록시캄 입자의 응집과 침전(precipitation)을 방지하기 위해 주로 사용된다.
멜록시캄 대 침강 억제제의 중량비는 1:0.1 - 1:100, 바람직하게는 1:0.1 - 1:50, 더 바람직하게는 1:0.5 - 1:20, 및 가장 바람직하게는 1:0.5 - 1:10이다.
일부 구현예에서, 표면 안정화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 이온(zwitterionic) 화합물 또는 계면활성제일 수 있고, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 트윈(Tween) 80, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트, 레시틴, 데옥시콜산나트륨, 콜산나트륨, 도데실 설폰산나트륨 및 도데실 황산나트륨 중 하나 이상일 수 있다.
유용한 비이온성 표면 안정화제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머, 트윈-80, 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
유용한 음이온성 표면 안정화제는 디옥틸 설포숙신산나트륨(DOSS), 도데실 설폰산나트륨, 도데실 황산나트륨(SDS), 도큐세이트 나트륨(docusate sodium), 콜산나트륨 및 데옥시콜산나트륨을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
유용한 양이온성 표면 안정화제는 중합체, 생체 고분자(biopolymer), 폴리-N-메틸피리디늄, 황산 염화 피리디늄, 양이온성 인지질, 키토산, 폴리리신, 폴리비닐이미다졸, 폴리스티렌, 폴리메틸 메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드(PMMTMABr), 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드(HDMAB) 및 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 설페이트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
유용한 양쪽성 이온 표면 안정화제는 단백질, 인지질, 양쪽성 이온 중합체 및 양쪽성 이온 계면활성제 분자, 예컨대 포스파티딜콜린, 레시틴, 젤라틴 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
표면 안정화제는 글리세롤을 포함하지 않는다.
여기에서, 멜록시캄 대 표면 안정화제의 중량비는 1:0.01 - 1:100, 바람직하게는 1:0.01 - 1:50, 더 바람직하게는 1:0.05 - 1:5, 및 가장 바람직하게는 1:0.1 - 1:1일 수 있다.
일부 바람직한 구현예에서, 표면 안정화제는 제1 표면 안정화제 및 제2 표면 안정화제를 포함하고, 여기에서 제1 표면 안정화제는 비이온성 또는 양쪽성 이온 표면 안정화제일 수 있고, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 트윈 80, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트, 레시틴 등으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머 또는 트윈 80일 수 있으며; 제2 표면 안정화제는 음이온성 표면 안정화제일 수 있고, 데옥시콜산나트륨, 콜산나트륨, 도데실 설폰산나트륨 및 도데실 황산나트륨으로부터 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 데옥시콜산나트륨 또는 콜산나트륨일 수 있다.
여기에서, 멜록시캄 대 제1 표면 안정화제의 중량비는 1:0.01 - 1:100, 바람직하게는 1:0.01 - 1:50, 더 바람직하게는 1:0.05 - 1:5 및 가장 바람직하게는 1:0.1 - 1:1일 수 있다.
여기에서, 멜록시캄 대 제2 표면 안정화제의 중량비는 1:0.01 - 1:100, 바람직하게는 1:0.01 - 1:50, 더 바람직하게는 1:0.01 - 1:5 및 가장 바람직하게는 1:0.01 - 1:1일 수 있다.
일부 바람직한 구현예에서, 바람직한 조합은 폴리비닐피롤리돈인 제1 표면 안정화제, 데옥시콜산나트륨인 제2 표면 안정화제, 및 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 하이드록시에틸 전분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이며, 바람직하게는 글리세롤인 침강 억제제를 포함한다.
본 발명의 멜록시캄 나노입자의 평균 입자 크기는 2000 nm 미만이고, 예를 들어 1500 nm 미만, 바람직하게는 1000 nm 미만, 더 바람직하게는 500 nm 미만 및 가장 바람직하게는 200 nm 미만이다.
본 발명의 주사용 약학 조성물은 물, 식염수, 식물성 오일(예컨대, 홍화씨유) 및 유기 용매(예컨대, 에탄올, t-부탄올, 헥산 및 에틸렌 글리콜) 등으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 액체 매질을 또한 포함할 수 있고, 바람직하게는 물이다.
약학 조성물에서 멜록시캄은 10 - 100 mg/mL, 바람직하게는 10 - 50 mg/mL, 더 바람직하게는 15 - 35 mg/mL, 가장 바람직하게는 25 mg/mL의 양으로 존재한다.
약학 조성물에서, 침강 억제제의 양은 0.1 - 100 mg/mL, 바람직하게는 0.1 - 50 mg/mL, 더 바람직하게는 1 - 20 mg/mL이다.
약학 조성물에서, 제1 표면 안정화제의 양은 0.1 - 100 mg/mL, 바람직하게는 1 - 50 mg/mL 및 더 바람직하게는 1 - 20 mg/mL이고; 제2 표면 안정화제의 양은 0.1 - 100 mg/mL, 바람직하게는 1 - 50 mg/mL 및 더 바람직하게는 1 - 10 mg/mL이다.
다른 양상에서, 본 발명은 (1) 멜록시캄 나노입자, (2) 폴리비닐피롤리돈, (3) 데옥시콜산나트륨, (4) 침강 억제제 및 (5) 물을 포함하는 주사용 약학 조성물을 또한 제공하며, 여기에서
침강 억제제는 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 하이드록시에틸 전분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 글리세롤이며; 멜록시캄 나노입자의 평균 입자 크기는 500 nm 미만이고, 바람직하게는 200 nm 미만이며; 멜록시캄 대 침강 억제제의 중량비는 1:0.5 - 1:20이고, 바람직하게는 1:0.5 - 1:10이며; 멜록시캄 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1:0.05 - 1:5이고, 바람직하게는 1:0.1 - 1:1이며; 멜록시캄 대 데옥시콜산나트륨의 중량비는 1:0.05 - 1:5이고, 바람직하게는 1:0.1 - 1:1이다.
다른 양상에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 주사용 멜록시캄 약학 조성물을 제조하는 방법을 또한 제공한다:
1) 표면 안정화제, 멜록시캄 및 선택적 침강 억제제를 혼합하는 단계;
2) 상기 혼합된 시스템을 그라인딩(grinding)하여 분산액을 제조하는 단계; 및 선택적으로
3) 침강 억제제를 상기 분산액과 혼합하는 단계.
본 발명에 적합한 그라인딩 장치(grinding apparatus)는 분산 밀(disperse mill)(예컨대, 볼 밀(ball mill), 어트리션 밀(attrition mill) 및 진동 밀(vibration mill))과, 매질 밀(medium mill)(예컨대, 샌드 밀(sand mill) 및 비드 밀(bead mill))을 포함한다. 이들 분산 밀은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다.
멜록시캄 나노입자 주사 조성물에 표면 안정화제를 첨가하는 것이 제조 공정 동안 멜록시캄 나노입자의 분산성을 향상시킬 수 있지만, 나노입자 제형은 열역학적으로 불안정한 시스템인 현탁액이고, 오스트발트 숙성 현상(Ostwald ripening phenomenon)으로 인해 장기간의 저장 동안 응집과 침강이 일어날 것이며, 이는 나노입자 제형의 임상 적용을 방해한다. 본 발명에서, 조성물에 글리세롤과 같은 침강 억제제를 첨가하는 것은 용액의 밀도 또는 점도를 증가시켜 멜록시캄 입자의 침강을 억제할 수 있어서, 장기간의 저장 동안 멜록시캄 나노입자의 안정성을 향상시키고 그 임상 적용을 용이하게 한다.
본 출원의 명세서와 청구 범위에서, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 그러나 본 발명을 더 잘 이해하기 위해, 일부 관련 용어의 정의와 설명이 아래에 제공된다.
본 발명에서의 표현, 예를 들어 "2000 nm 미만의 평균 입자 크기"는 활성 물질 입자 중 적어도 50 중량%의 평균 입자 크기 값이 약 2000 nm 미만임을 의미한다.
본 발명의 입자의 평균 입자 크기는 당업자에게 잘 알려져 있는 통상적인 입자 크기 측정 기술에 의해 측정될 수 있다. 이러한 기술은 예를 들어, 침강 필드 유동 분류(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy), 광 산란 등을 포함한다.
본 발명에서 "중량 대 부피 비(weight-to-volume ratio)"라는 용어는 액체 시스템 100 mL 당 성분의 중량(g), 즉 g/100 mL를 나타낸다.
본 발명에서 "D10"이라는 용어는 샘플의 누적 입자 크기 분포 백분율이 10%에 도달할 때에 상응하는 입자 크기를 나타낸다. "D50"이라는 용어는 샘플의 누적 입자 크기 분포 백분율이 50%에 도달할 때에 상응하는 입자 크기를 나타낸다. "D90"이라는 용어는, 샘플의 누적 입자 크기 분포 백분율이 90%에 도달할 때에 상응하는 입자 크기를 나타낸다.
"선택적(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는 후에 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만, 반드시 일어날 필요는 없음을 의미하고, 이러한 설명은 사건 또는 상황이 일어나거나 또는 일어나지 않는 상황을 포함한다. 예를 들어, "선택적으로 침강 억제제를 포함한다(포함하는)"는 침강 억제제가 존재할 수 있지만, 반드시 존재할 필요는 없음을 의미하고, 이러한 설명은 침강 억제제가 존재하는 상황과 침강 억제제가 존재하지 않는 상황을 포함한다.
본 발명은 다음 실시예와 실험예에 의해 상세히 추가 기술된다. 이들 실시예와 실험예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
다음 실시예에서, 나노입자 주사액의 불용성 입자는 미국 약전(United States Pharmacopeia)(USP)<788>의 일반 규칙 하에 현미경 방법을 참조하여 측정되었다. 각 시험 샘플 용기는 입자 크기가 10 ㎛ 이상인 3,000개 이하의 입자와, 입자 크기가 25 ㎛ 이상인 300개 이하의 입자를 함유하였다.
나노입자 주사액의 불순물 양은 HPLC에 의해 측정되었다. 검출 조건: ODS-2 컬럼(5 ㎛, 4.6 × 150 mm), 이동상: 메탄올/물, 검출 파장: 260 nm와 350 nm.
실시예 1
폴리비닐피롤리돈을 제1 표면 안정화제로 사용하고, 데옥시콜산나트륨을 제2 표면 안정화제로 사용하고, 글리세롤을 침강 억제제로 사용하여 나노입자 주사액을 제조하였다. 구체적인 처방 성분과 이들의 투여량은 다음과 같다:
[표 1]
처방 성분과 투여량
Figure pct00001
제조 방법:
1) 처방된 양의 PVP-K17과 데옥시콜산나트륨을 총 중량의 50%의 물에 용해시키고;
2) 상기 시스템에 API 멜록시캄을 첨가하고, 잘 혼합하고;
3) 상기 혼합된 시스템을 그라인딩 비드(grinding bead)로 채워진 밀(mill)의 구멍(cavity)에 첨가하고, 6시간 동안 그라인딩하고; 그리고
4) 상기 그라인딩된 용액(grinded solution)에 침강 억제제를 첨가하고, 목표 중량으로 셋팅하였다.
상기 나노입자 주사액의 입자 크기, pH, 삼투압, 불용성 입자 및 관련 물질과 같은 지표를 결정하였다. 시험 결과는 다음과 같다:
[표 2]
입자 크기, pH, 삼투압 및 불용성 입자의 결과
Figure pct00002
[표 3]
관련 물질의 결과
Figure pct00003
결과는 침강 억제제로서 2.5%의 글리세롤을 사용하여 제조된 주사액이 적격한(qualified) 삼투압을 가지고, 주사액이 일정 시간 동안 40℃의 가속 조건하에 놓인 후에 pH, 입자 크기, 불용성 입자 및 관련 물질에 유의한 변화가 없음을 보여주었으며, 이는 샘플이 양호한 안정성을 가짐을 나타낸다.
실시예 2
PVP-K17을 제1 표면 안정화제로 사용하고, 콜산나트륨을 제2 표면 안정화제로 사용하고, 글리세롤을 침강 억제제로 사용하여 나노입자 주사액을 제조하였다. 구체적인 처방 성분과 이들의 투여량은 다음과 같다:
[표 4]
처방 성분과 투여량
Figure pct00004
제조 방법:
1) 처방된 양의 PVP-K17과 콜산나트륨을 총 중량의 50%의 물에 용해시키고;
2) 상기 시스템에 API 멜록시캄을 첨가하고, 잘 혼합하고;
3) 상기 혼합된 시스템을 그라인딩 비드로 채워진 밀의 구멍에 첨가하고, 8시간 동안 그라인딩하고; 그리고
4) 상기 그라인딩된 용액에 침강 억제제를 첨가하고, 목표 중량으로 셋팅하였다.
상기 나노입자 주사액의 입자 크기, pH, 삼투압, 불용성 입자 및 관련 물질과 같은 지표를 결정하였다. 시험 결과는 다음과 같다:
[표 5]
입자 크기, pH, 삼투압 및 불용성 입자의 결과
Figure pct00005
[표 6]
관련 물질의 결과
Figure pct00006
결과는 침강 억제제로서 5%의 글리세롤을 사용하여 제조된 주사액이 적격의 삼투압을 가지고, 주사액이 일정 시간 동안 40℃의 가속 조건하에 놓인 후에 pH, 입자 크기, 불용성 입자 및 관련 물질에 유의한 변화가 없음을 보여주었으며, 이는 샘플이 양호한 안정성을 가졌음을 나타낸다.
실시예 3
나노입자 조성물의 침강을 억제하는 상이한 침강 억제제의 능력을 외관을 관찰함으로써 결정하였다. 시험된 나노입자 조성물은 중량 대 부피 비로 2.5%의 멜록시캄, 0.5%의 PVP-K17 및 0.25%의 데옥시콜산나트륨뿐만 아니라, 상이한 유형 및 투여량의 침강 억제제를 포함하였다(표 7 참조). 나노입자 주사액을 실시예 1에서와 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다. 시험 결과는 아래 표 7에 나타내었다.
[표 7]
상이한 침강 억제제에 의한 침강의 억제
Figure pct00007
결과는 온도가 제품의 안정성에 어떤 영향을 미쳤음을 보여주었다. 온도가 더 높을수록, 시스템은 더 불안정하다. 또한, 글리세롤은 다른 침강 억제제보다 침전에 더 나은 억제 효과를 가졌다.
실시예 4
상이한 유형의 침강 억제제의 효과를 샘플에서 불용성 입자를 검출함으로써 결정하였다. 시험된 나노입자 조성물은 중량 대 부피 비로 2.5%의 멜록시캄, 0.5%의 PVP-K17 및 0.25%의 데옥시콜산나트륨뿐만 아니라, 상이한 유형 및 투여량의 침강 억제제를 포함하였다(표 8 참조). 샘플을 40℃에서 15일 및 1개월 동안 놓아둔 후의 불용성 입자의 시험 결과를 아래 표 8에 나타내었다.
[표 8]
상이한 침강 억제제가 제품의 불용성 입자에 미치는 영향
Figure pct00008
결과는 수크로오스, 덱스트란 40 또는 인산염 완충액을 침강 억제제로 사용하였을 때, 제품이 1개월 동안 가속 조건하에 놓인 후에 불용성 입자 및 침강이 증가함을 보여주었다. 글리세롤을 침강 억제제로 사용한 경우, 불용성 입자의 수는 적고, 나노입자 시스템은 안정성이 양호하였다.
실시예 5
상이한 침강 억제제가 제품의 안정성에 미치는 영향을 결정하였다. 시험된 나노입자 조성물은 중량 대 부피 비로 2.5%의 멜록시캄, 0.5%의 PVP-K17 및 0.25%의 데옥시콜산나트륨뿐만 아니라, 상이한 유형 및 투여량의 침강 억제제를 포함하였다(표 9 참조). 샘플을 40℃ 또는 60℃에서 10일 동안 놓아둔 후의 pH, 입자 크기 및 불용성 입자의 시험 결과를 아래 표 9에 나타내었다. 샘플을 실온(25℃)에서 1개월 동안 놓아둔 후의 외관 결과를 표 10에 나타내었다.
[표 9]
pH, 입자 크기 및 불용성 입자의 결과
Figure pct00009
[표 10]
실온에서 1개월 동안 놓아둔 후의 상이한 침강 억제제를 포함하는 샘플의 외관
Figure pct00010
결과는 1) 침강 억제제로서 5%의 글리세롤, 2.5%의 글리세롤 또는 2.5%의 만니톨을 사용한 경우, 샘플을 40℃ 또는 60℃에서 10일 동안 놓아둔 후 pH의 변화가 거의 없었고; 2) 5%의 글리세롤, 2.5%의 글리세롤 또는 2.5%의 만니톨을 포함하는 샘플의 경우, 샘플을 40℃에서 10일 동안 놓아둔 후 불용성 입자의 변화가 거의 없었고; 5%의 글리세롤 또는 2.5%의 만니톨을 포함하는 샘플의 경우, 샘플을 60℃에서 10일 동안 놓아둔 후 불용성 입자가 약간 증가하였지만, 2.5%의 글리세롤을 포함하는 샘플의 경우에는 유의한 변화가 없었으며; 3) 샘플을 실온에서 1개월 동안 놓아둔 후, 침강 억제제로서 2.5%의 만니톨을 갖는 샘플의 바닥에 편상 결정(flaky crystal)이 있었지만, 침강 억제제로서 글리세롤을 갖는 샘플의 외관은 양호하였다. 침강 억제제로서 글리세롤을 갖는 제품은 침강 억제제로서 2.5%의 만니톨을 갖는 제품보다 더 나은 안정성을 갖는다.
실시예 6
실시예 1에서 수득된 나노입자 주사액을 각각 (25℃±2℃, RH60±5%)와 (2-8℃)에 6개월 동안 놓아두고 그 안정성을 측정하였다. 결과를 표 11 및 12에 나타내었다.
[표 11]
가속 시험의 결과
Figure pct00011
[표 12]
장기 시험 결과
Figure pct00012
결과는 각 조건하에서 장기간 놓아둔 후 샘플의 특성, pH, 입자 크기 및 불순물의 양에 유의한 변화가 없었고, 샘플의 안정성이 양호함을 보여주었다.

Claims (13)

  1. 멜록시캄 나노입자(meloxicam nanoparticle) 및 표면 안정화제(surface stabilizer)를 포함하는 주사용 약학 조성물로서,
    약학 조성물은 침강 억제제(sedimentation inhibitor)를 추가로 포함하고,
    여기에서, 침강 억제제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 알부민, 하이드록시에틸 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 및 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 하이드록시에틸 전분 중 하나 이상, 및 더 바람직하게는 글리세롤인 것을 특징으로 하는, 주사용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    멜록시캄 대 침강 억제제의 중량비는 1:0.1 - 1:100, 바람직하게는 1:0.1 - 1:50, 더 바람직하게는 1:0.5 - 1:20, 및 가장 바람직하게는 1:0.5 - 1:10인 것을 특징으로 하는, 주사용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    표면 안정화제는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 트윈(Tween) 80, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트, 레시틴, 데옥시콜산나트륨, 콜산나트륨, 도데실 설폰산나트륨 및 도데실 황산나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 주사용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    멜록시캄 대 표면 안정화제의 중량비는 1:0.01 - 1:100, 바람직하게는 1:0.01 - 1:50, 더 바람직하게는 1:0.05 - 1:5, 및 가장 바람직하게는 1:0.1 - 1:1인 것을 특징으로 하는, 주사용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    표면 안정화제는 글리세롤을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 주사용 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    표면 안정화제는 제1 표면 안정화제 및 제2 표면 안정화제를 포함하고, 여기에서 제1 표면 안정화제는 비이온성 표면 안정화제 및 양쪽성 이온(zwitterionic) 표면 안정화제로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 트윈 80, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트 또는 레시틴, 및 더 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머 또는 트윈 80이며; 제2 표면 안정화제는 음이온성 표면 안정화제이고, 바람직하게는 데옥시콜산나트륨, 콜산나트륨, 도데실 설폰산나트륨 또는 도데실 황산나트륨, 및 더 바람직하게는 데옥시콜산나트륨 또는 콜산나트륨인 것을 특징으로 하는, 주사용 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    멜록시캄 대 제1 표면 안정화제의 중량비는 1:0.01 - 1:100, 바람직하게는 1:0.01 - 1:50, 더 바람직하게는 1:0.05 - 1:5, 및 가장 바람직하게는 1:0.1 - 1:1이고, 멜록시캄 대 제2 표면 안정화제의 중량비는 1:0.01 - 1:100, 바람직하게는 1:0.01 - 1:50, 더 바람직하게는 1:0.01 - 1:5, 및 가장 바람직하게는 1:0.01 - 1:1인 것을 특징으로 하는, 주사용 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    멜록시캄 나노입자의 평균 입자 크기는 2000 nm 미만, 바람직하게는 1000 nm 미만, 더 바람직하게는 500 nm 미만, 및 가장 바람직하게는 200 nm 미만인 것을 특징으로 하는, 주사용 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    약학 조성물은 물, 식염수, 홍화씨유, 에탄올, t-부탄올, 헥산 및 에틸렌 글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 액체 매질, 바람직하게는 물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 주사용 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    멜록시캄은 약학 조성물에 대한 활성 성분의 중량 대 부피 비(weight-to-volume ratio)를 기준으로 10 - 100 mg/mL, 바람직하게는 10 - 50 mg/mL, 더 바람직하게는 15 - 35 mg/mL, 및 가장 바람직하게는 25 mg/mL의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 주사용 약학 조성물.
  11. (1) 멜록시캄 나노입자, (2) 폴리비닐피롤리돈, (3) 데옥시콜산나트륨, (4) 침강 억제제 및 (5) 물을 포함하는 주사용 약학 조성물로서,
    여기에서 침강 억제제는 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 하이드록시에틸 전분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 글리세롤이며; 멜록시캄 나노입자의 평균 입자 크기는 500 nm 미만, 바람직하게는 200 nm 미만인, 주사용 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    멜록시캄 대 침강 억제제의 중량비는 1:0.5 - 1:20, 바람직하게는 1:0.5 - 1:10이며; 멜록시캄 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1:0.05 - 1:5, 바람직하게는 1:0.1 - 1:1이며; 멜록시캄 대 데옥시콜산나트륨의 중량비는 1:0.05 - 1:5, 바람직하게는 1:0.1 - 1:1인 것을 특징으로 하는, 주사용 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 주사용 약학 조성물을 제조하기 위한 방법으로서, 상기 방법은
    1) 표면 안정화제, 멜록시캄 및 선택적인 침강 억제제를 혼합하는 단계;
    2) 상기 혼합된 시스템을 그라인딩(grinding)하여 분산액을 제조하는 단계; 및 선택적으로
    3) 침강 억제제를 상기 분산액과 혼합하는 단계
    를 포함하는 방법.
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