KR20200052925A - 우르솔산 모르폴린 및 디에탄올아민 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 우르솔산의 디에탄올아민 및 모르폴린 염을 제공한다. 또한, 상기 염을 함유하는 조성물, 및 상기 염을 사용하는 방법이 제공된다.

Description

우르솔산 모르폴린 및 디에탄올아민 염
(관련 출원의 상호 참조)
본 출원은 미국 가출원 제62/558,004호(2017년 9월 13일에 출원된) 및 제62/649,938호(2018년 3월 29일에 출원된)의 이익을 주장한다. 각각의 우선권 출원의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명은 우수한 효능 및 특성을 보이는 우르솔산의 신규한 디에탄올아민 및 모르폴린 염을 제공한다. 또한, 상기 염을 포함하는 조성물, 및 상기 염을 적용하는 방법이 제공된다.
우르솔산은 펜타사이클릭 트리테르펜산(pentacyclic triterpene acid)이다. 우르솔산의 다양한 생물학적 효과는 WO 2011/146768 및 WO 2012/170546에서 논의되었다. 분자 수준에서, 우르솔산은 다른 효과들 중에서 STAT3 활성화 경로를 억제하고, 글루코코르티코이드 수용체(glucocorticoid receptor)를 통해 MMP(matrix metalloproteinase)-9 발현을 감소시키고, PTP(protein tyrosine phosphatase)를 억제하고, 인슐린 유사제(insulin mimetic)로 작용하고, PPARα를 활성화시키고, NF-kB 전사 인자를 억제하고, 호르몬-민감성 지질 분해 효소(hormone-sensitive lipase)를 전위시켜 지방 분해를 자극하고, 간의 폴리올 경로(hepatic polyol pathway)를 억제한다.
간단히, 본 발명은 신규한 우르솔산 디에탄올아민 및 모르폴린 염, 및 관련 조성물 및 방법을 제공한다. 상기 염은 우르솔산 그 자체 및 다른 우르솔산 염과 비교하여 골격근(skeletal muscle)에 영향을 미치는 것을 포함하는 우수한 특성을 보인다.
현재-개시된 우르솔산 염, 상기 염을 포함하는 조성물, 상기 염을 적용하는 방법의 특정 양태는 몇 개의 특징을 가지며, 이들 중 어느 하나가 단독으로 이들 바람직한 특성에 기여하지 않는다. 우르솔산 염, 상기 염을 포함하는 조성물, 및 하기 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 상기 염을 적용하는 방법의 범위를 제한하지 않고, 더욱 중요한 특징이 이제 간단히 논의될 것이다. 이 논의를 고려한 후, 특히 "발명의 상세한 설명"의 표제의 부분을 읽은 후, 본 명세서에 개시되는 다양한 양태의 특징이 본 기술 분야의 현재 상태에 비해 다수의 이점을 어떻게 제공하는지 이해할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 양태는, 예를 들어 본래의 우르솔산 및 다른 우르솔산 염에 비해, 예를 들어 골격근 비대를 자극하고, 순수 근육(lean muscle)을 증가시키고, 지방 질량을 감소시키고, 골격근 섬유 크기를 증가시키고, 지방 세포(adipocyte) 크기를 감소시키고, 비만 및/또는 혈당을 감소시키고, 당내성(glucose tolerance)을 개선하는 효과성을 포함하는 놀라운 우수한 특성을 제공한다.
제1 측면에서, 본 발명은 우르솔산 디에탄올아민 염 및 우르솔산 모르폴린 염으로부터 선택된 우르솔산 염을 제공한다.
제2 측면에서, 본 발명은 우르솔산 디에탄올아민 염 및 우르솔산 모르폴린 염으로부터 선택된 우르솔산 염, 및 추가 제제(further agent)를 포함하는 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 개체의,
(i) 골격근 질량을 증가시키고;
(ii) 골격근 위축증(skeletal muscle atrophy)을 치료하고;
(iii) 근육 감소증(sarcopenia)을 치료하고;
(iv) 악액질(cachexia)을 치료하고;
(v) 강도를 증가시키고;
(vi) 허약함을 치료하고;
(vii) 운동 능력을 증가시키고;
(viii) 피로를 치료하고;
(ix) 근육 성장을 증진시키고;
(x) 정상 근육 기능을 증진시키고;
(xi) 근육 기능을 개선하고;
(xii) 근육 건강을 증진시키고;
(xiii) 근육의 건강한 노화를 촉진시키고;
(xiv) 에너지 소비량을 증가시키고;
(xv) 골격근 대 지방의 비율을 증가시키고;
(xvi) 지방을 감소시키고;
(xvii) 비만을 치료하고;
(xviii) 당뇨병을 치료하고;
(xix) 혈당을 낮추고;
(xx) 당뇨 전단계(pre-diabete)를 치료하고;
(xxi) 대사증후군(metabolic syndrome)을 치료하고;
(xxii) 인슐린 내성(insulin resistance)을 치료하고;
(xxiii) 혈장 콜레스테롤을 감소시키고;
(xxiv) 과콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)을 치료하고;
(xxv) 혈장 트리글리세라이드(plasma triglyceride)를 감소시키고;
(xxvi) 과중성지방혈증(hypertriglyceridemia)을 치료하고;
(xxvii) 건강한 대사를 증진시키고;
(xxviii) 대사 건강을 증진시키고;
(xxix) 고혈압을 치료하고;
(xxx) 죽상동맥경화증(atherosclerosis)을 치료하고
(xxxi) 심근허혈(myocardial ischemia)을 치료하고;
(xxxii) 심근경색증(myocardial infarction)을 치료하고;
(xxxiii) 심근증(cardiomyopathy)을 치료하고;
(xxxiv) 부정맥(cardiac arrhythmia)을 치료하고;
(xxxv) 비알콜성지방간(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)을 치료하고;
(xxxvi) 간 섬유증(liver fibrosis)을 치료하고;
(xxxvii) 간 손상을 치료하고;
(xxxviii) 폐 손상을 치료하고;
(xxxix) 위궤양(gastric ulcer)을 치료하고;
(xl) 신장병증(nephropathy)을 치료하고;
(xli) 골 형성을 증진시키고;
(xlii) 정상 뼈 구조를 증진시키고;
(xliii) 뼈 건강을 증진시키고;
(xliv) 골다공증(osteoporosis)을 치료하고;
(xlv) 뇌경색(cerebral ischemia)을 치료하고;
(xlvi) 뇌출혈(cerebral hemorrhage)을 치료하고;
(xlvii) 뇌졸중을 치료하고;
(xlviii) 외상성 뇌손상(traumatic brain injury)을 치료하고;
(xlix) 치매를 치료하고;
(l) 알츠하이머병을 치료하고;
(li) 기억력 저하를 치료하고;
(lii) 인지 기능 장애를 치료하고;
(liii) 정상 인지 기능(normal cognitive function)을 증진시키고;
(liv) 불안을 치료하고;
(lv) 우울증을 치료하고;
(lvi) 감염을 감소시키고;
(lvii) 관절염을 치료하고;
(lviii) 피부 궤양을 치료하고;
(lix) 피부 상처를 치료하고;
(lx) 상처 치유를 증진시키고;
(lxi) 피부 건조함을 치료하고;
(lxii) 피부 거칠함을 치료하고;
(lxiii) 피부 반흔(skin scarring)을 치료하고;
(lxiv) 피부 주름을 치료하고;
(lxv) 원하지 않는 노화 효과를 감소시키고;
(lxvi) 암을 치료하고;
(lxvii) 종양 성장을 감소시키고;
(lxviii) 종양 전이를 치료하고;
(lxix) 종양 혈관형성(tumor angiogenesis)을 치료하고;
(lxx) 종양 세포의 세포자연사(tumor cell apoptosis)를 증가시키고;
(lxxi) 단백질 산화를 감소시키고;
(lxxii) 지질 산화를 감소시키고;
(lxxiii) DNA 산화를 감소시키고;
(lxxiv) RNA 산화를 감소시키고;
(lxxv) 세포 분자의 산화를 감소시키고;
(lxxvi) DNA 손상을 감소시키고;
(lxxvii) 세균 감염을 치료하고;
(lxxviii) 세균 성장을 감소시키고;
(lxxix) 진균 감염을 치료하고;
(lxxx) 진균 성장을 감소시키고;
(lxxxi) 바이러스 감염을 치료하고;
(lxxxii) 원생동물 감염(protozoal infection)을 치료하고;
(lxxxiii) 선충 감염(nematode infection)을 치료하고; 및
(lxxxiv) 활성화 전사 인자 4(ATF4)에 의해 매개된 질병 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 우르솔산 디에탄올아민 염 및 우르솔산 모르폴린 염으로부터 선택된 우르솔산 염, 또는 상기 우르솔산 염을 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 이러한 및 다른 특징 및 이점은 첨부되는 청구항 및 첨부 도면과 함께 본 발명의 다양한 양태의 이하 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 이하 도면과 참조하여 이후에 기재될 것이다:
도 1A 및 1B는 표준 식사(standard chow)(대조군) 또는 0.059% 우르솔산-모르폴린 염이 보충된 표준 식사에 대한 자유식 접근법(ad libitum access)의 7주 후의 각각 대조군 및 시험군 마우스로부터의 사두 골격근 섬유의 현미경 사진이다.
도 2A 및 2B는 표준 식사(대조군) 또는 0.059% 우르솔산-모르폴린 염이 보충된 표준 식사에 대한 자유식 접근법의 7주 후의 각각 대조군 및 시험군 마우스로부터의 복막뒤 지방 패드(retroperitoneal fat pad)의 지방 세포의 현미경 사진이다.
도 3은 고지방 식사(대조군) 또는 0.059% 우르솔산-모르폴린 염이 보충된 고지방 식사에 대한 자유식 접근법의 8주 후의 대조군 및 시험군 마우스로부터의 당내성 시험 결과를 나타내는 도표이다.
도 4는 당내성 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명의 측면 및 특정 특징, 이점, 및 이의 상세는 하기에 더욱 완전히 설명된다. 공지된 물질, 기기, 처리 기술 등의 설명은 본 발명을 불필요하게 불명료하게 하지 않기 위해 생략된다.
제1 측면에서, 본 발명은 우르솔산 디에탄올아민 염 및 우르솔산 모르폴린 염으로부터 선택되는 우르솔산 염을 제공한다.
본 발명의 우르솔산 염은 당 업계에 공지된 기술에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 출발 물질은 시판되거나, 당 업계에 알려진 시약 및 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 비제한적인 합성 양태가 본 명세서에 기재된다.
하기 화학식을 갖는 우르솔산은 시판되고, 사과, 바질, 빌베리, 크랜베리, 엘더 플라워, 페퍼민트, 로즈마리, 라벤더, 오레가노, 타임, 호손 및 자두를 포함하여 추출될 수 있는 다양한 식물 내에 존재한다.
[화학식]
Figure pct00001
일부 양태에서, 본 발명의 우르솔산은 하기 화학식 I의 우르솔산 디에탄올아민 염이다.
[화학식 I]
Figure pct00002
일부 양태에서, 본 발명의 우르솔산 염은 하기 화학식 II의 우르솔산 모르폴린 염이다.
[화학식 II]
Figure pct00003
제2 측면에서, 본 발명은 우르솔산 디에탄올아민 염 및 우르솔산 모르폴린 염으로부터 선택되는 우르솔산 염, 및 추가 제제를 포함하는 조성물을 제공한다.
추가 제제는 조성물에 존재하는 우르솔산 염 이외의 성분이다. 당업자는 조성물에 포함될 수 있는 다양한 유형의 추가 제제와 친숙하다. 예를 들어, 일부 비제한적인 양태에서, 추가 제제는 부형제(excipient), 바인더(binder), 희석제(diluent), 담체(carrier), 다른 전달 운반체(vehicle) 또는 시스템, 충전제(filler), 염, 완충제(buffer), 보존제(preservative), 산화 방지제(antioxidant), 안정화제(stabilizer), 감미제(sweetening agent), 또는 향미제(flavor agent)를 포함한다.
일부 양태에서, 추가 제제는 생리학적으로 허용 가능한 제제(physiologically acceptable agent)이다. 본 명세서에서 사용되는 생리학적으로 허용 가능한 제제는 투여량에서 의도된 개체에게 유의미한 독성을 나타내지 않는 제제이다. 용어 생리학적으로 허용 가능한 제제는 일반적으로 안전한 (GRAS) 물질로 간주된다. GRAS 물질은 21 CFR §182 및 21 CFR §184에서 연방 법규(CFR)의 코드로 미국 식품 의약국에 의해 나열된다. 21 CFR §182 및 21 CFR §184의 2017년 8월 버전은 본 명세서에 참조로 포함된다. 또한, 용어 생리학적으로 허용 가능한 제제는 약제학적으로 허용 가능한 제제를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)"은 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 개체(예를 들어, 인간 또는 다른 동물)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율과 어울리는 성분을 말한다.
일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약제학적 용도(즉, "약제학적 조성물"인)를 위해 제형된다. 약제학적 조성물은 제형의 다른 성분과 상용성이고, 약제에 일반적으로 사용되는 양으로 이의 수용자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능한" 약제적으로 허용 가능한 담체, 아쥬번트(adjuvant) 또는 운반체를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 아쥬번트 및 운반체는 이온 교환체(ion exchanger), 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민(human serum albumin), 완충 물질, 예를 들어 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트(potassium sorbate), 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 프로타민 설페이트(protamine sulfate), 디소듐 하이드로겐 포스페이트(disodium hydrogen phosphate), 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이달 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질(cellulose-based substance), 폴리에틸렌글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머(polyethylene-polyoxypropylene-block polymer), 폴리에틸렌 글리콜 및 라놀린(wool fat)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, 조성물은 약제학적 조성물, 뉴트라수티컬 조성물(nutraceutical composition), 식품 조성물, 또는 식이 보충제(dietary supplement)이다.
일부 양태에서, 조성물은 비-자연적으로 발생하는 경구 전달 운반체의 형태이거나 이를 포함한다. 이러한 전달 운반체는 식물 및 과일과 같은 자연 발생적인 운반체를 배제한다. 경구 전달 운반체는 캡슐, 환제(pill), 정제(tablet), 카세제(cachet), 시럽, 음식 및 음료가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, 조성물은 하나 이상의 정제; 당의정(caplet); 캡슐, 예를 들어 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카세제; 트로키제(troches); 로렌지(lozenges); 분산액(dispersion); 좌약(suppository); 연고; 습포제(cataplasm)(찜질제); 페이스트; 파우더; 드레싱; 크림; 고약(plaster); 용액; 패치; 에어로졸(예를 들어, 코 스프레이 또는 흡입기); 젤; 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르(elixir)를 포함하여 개체에 경구 또는 점막 투여에 적합한 액체 제형(dosage form); 환자에 비경구 투여에 적합한 액체 제형; 및 개체에 비경구 투여에 적합한 액체 제형을 제공하기 위해 재구성될 수 있는 멸균 고체(예를 들어, 결정질 또는 비결정질 고체)의 형태이다.
제3 측면에서, 본 발명은, 개체의
(i) 골격근 질량을 증가시키고;
(ii) 골격근 위축증을 치료하고;
(iii) 근육 감소증을 치료하고;
(iv) 악액질을 치료하고;
(v) 강도를 증가시키고;
(vi) 허약함을 치료하고;
(vii) 운동 능력을 증가시키고;
(viii) 피로를 치료하고;
(ix) 근육 성장을 증진시키고;
(x) 정상 근육 기능을 증진시키고;
(xi) 근육 기능을 개선하고;
(xii) 근육 건강을 증진시키고;
(xiii) 근육의 건강한 노화를 촉진시키고;
(xiv) 에너지 소비량을 증가시키고;
(xv) 골격근 대 지방의 비율을 증가시키고;
(xvi) 지방을 감소시키고;
(xvii) 비만을 치료하고;
(xviii) 당뇨병을 치료하고;
(xix) 혈당을 낮추고;
(xx) 당뇨 전단계를 치료하고;
(xxi) 대사증후군을 치료하고;
(xxii) 인슐린 내성을 치료하고;
(xxiii) 혈장 콜레스테롤을 감소시키고;
(xxiv) 과콜레스테롤혈증을 치료하고;
(xxv) 혈장 트리글리세라이드를 감소시키고;
(xxvi) 과중성지방혈증을 치료하고;
(xxvii) 건강한 대사를 증진시키고;
(xxviii) 대사 건강을 증진시키고;
(xxix) 고혈압을 치료하고;
(xxx) 죽상동맥경화증을 치료하고
(xxxi) 심근허혈을 치료하고;
(xxxii) 심근경색증을 치료하고;
(xxxiii) 심근증을 치료하고;
(xxxiv) 부정맥을 치료하고;
(xxxv) 비알콜성지방간(NAFLD)을 치료하고;
(xxxvi) 간 섬유증을 치료하고;
(xxxvii) 간 손상을 치료하고;
(xxxviii) 폐 손상을 치료하고;
(xxxix) 위궤양을 치료하고;
(xl) 신장병증을 치료하고;
(xli) 골 형성을 증진시키고;
(xlii) 정상 뼈 구조를 증진시키고;
(xliii) 뼈 건강을 증진시키고;
(xliv) 골다공증을 치료하고;
(xlv) 뇌경색을 치료하고;
(xlvi) 뇌출혈을 치료하고;
(xlvii) 뇌졸중을 치료하고;
(xlviii) 외상성 뇌손상을 치료하고;
(xlix) 치매를 치료하고;
(l) 알츠하이머병을 치료하고;
(li) 기억력 저하를 치료하고;
(lii) 인지 기능 장애를 치료하고;
(liii) 정상 인지 기능을 증진시키고;
(liv) 불안을 치료하고;
(lv) 우울증을 치료하고;
(lvi) 감염을 감소시키고;
(lvii) 관절염을 치료하고;
(lviii) 피부 궤양을 치료하고;
(lix) 피부 상처를 치료하고;
(lx) 상처 치유를 증진시키고;
(lxi) 피부 건조함을 치료하고;
(lxii) 피부 거칠함을 치료하고;
(lxiii) 피부 반흔을 치료하고;
(lxiv) 피부 주름을 치료하고;
(lxv) 원하지 않는 노화 효과를 감소시키고;
(lxvi) 암을 치료하고;
(lxvii) 종양 성장을 감소시키고;
(lxviii) 종양 전이를 치료하고;
(lxix) 종양 혈관형성을 치료하고;
(lxx) 종양 세포의 세포자연사를 증가시키고;
(lxxi) 단백질 산화를 감소시키고;
(lxxii) 지질 산화를 감소시키고;
(lxxiii) DNA 산화를 감소시키고;
(lxxiv) RNA 산화를 감소시키고;
(lxxv) 세포 분자의 산화를 감소시키고;
(lxxvi) DNA 손상을 감소시키고;
(lxxvii) 세균 감염을 치료하고;
(lxxviii) 세균 성장을 감소시키고;
(lxxix) 진균 감염을 치료하고;
(lxxx) 진균 성장을 감소시키고;
(lxxxi) 바이러스 감염을 치료하고;
(lxxxii) 원생동물 감염을 치료하고;
(lxxxiii) 선충 감염을 치료하고; 및
(lxxxiv) 활성화 전사 인자 4(ATF4)에 의해 매개된 질병 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 우르솔산 디에탄올아민 염 및 우르솔산 모르폴린 염으로부터 선택된 우르솔산 염, 또는 상기 우르솔산 염을 포함하는 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
상기 단락에 기재된 다양한 용도는 하기 참고 문헌에서 그 자체로 우르솔산과 관련하여 기술되며, 그 개시 내용은 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다:
1. Wozniak, L., Skapska, S., and Marszalek, K. (2015) Ursolic Acid--A Pentacyclic Triterpenoid with a Wide Spectrum of Pharmacological Activities. Molecules 20, 20614-20641
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일부 양태에서, 본 명세서에 기재되는 우르솔산 염은 특히 우르솔산 그 자체와 동일한 적응증(indication)에 유용하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "개체"는 투여의 표적인 동물을 말한다. 일부 양태에서, 개체는 인간이다. 다른 양태에서, 개체는 비-인간 동물이다. 일부 양태에서, 개체는 비-설치류 동물(non-rodent animal)이다. 일부 양태에서, 개체는 비-인간, 및/또는 비-설치류 동물이다. 일부 양태에서, 개체는 척추동물(vertebrate) 및/또는 양서류(amphibian)이다. 일부 양태에서, 개체는 인간, 비-인간 영장류, 말, 돼지, 개, 앵, 염소, 소. 고양이, 기니피그, 햄스터, 페럿, 어류, 또는 설치류이다. 일부 양태에서, 개체는 인간 또는 길들여진 동물(domesticated animal)이다. 일부 양태에서, 개체는 애완용 어류(domesticated fish), 애완용 갑각류(domesticated crustacean), 또는 애완용 연체동물(domesticated mollusk)과 같은 길들여진 동물이다. 일부 양태에서, 길들여진 동물은 가금류(poultry)이다. 일부 양태에서, 가금류는 닭, 칠면조, 오리, 및 거위로부터 선택된다. 일부 양태에서, 길들여진 동물은 가축(livestock)이다. 일부 양태에서, 가축 동물은 돼지, 소, 말, 염소, 들소, 및 양으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 가축 동물(domestic animal)은 설치류를 포함한다. 다른 양태에서, 가축 동물은 일부 또는 전체 설치류를 배제한다. 일부 양태에서, 가축 동물은 마우스 및 레트를 배제한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료(treatment)" 및 이의 다양한 형태(예를 들어, "치료하는(treating)")는 질병, 병리학적 상태, 또는 장애를 치료, 개선, 안정화 또는 미연에 방지하려는 의도로 환자/개체의 관리(예를 들어, 의료 관리)를 말한다. 이 용어는 질환 상태, 질환, 또는 장애, 질환 상태, 질환, 또는 장애의 징후 또는 질환 상태, 질환, 또는 장애를 향한 소인(predisposition)을 치료, 치유, 완화(alleviate), 덜어줌(relieve), 변경, 치료(remedy), 좋아짐(ameliorate), 개선 또는 영향을 주려는 목적으로 개체에 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 용어 "치료(treatment)" 및 이의 다양한 형태는 심미적 및 자가-개선 목적을 위한 용도를 포함한다. 예를 들어, 이러한 용도는 뉴트라슈티컬, 약용 식품(medicinal food), 에너지 바, 에너지 드링크, 보충제(예를 들어, 멀티비타민)에 개시된 화합물의 투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이 용어는 적극 치료(active treatment), 즉 질병, 병리적 상태, 또는 장애의 개선을 향해 구체적으로 지시되는 치료를 포함하고, 또한 원인 치료(causal treatment), 즉 관련 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 원인의 제거를 향해 지시되는 치료를 포함한다. 또한, 이 용어는 완화 치료(palliative treatment), 즉 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 치료보다는 증상의 완화를 위해 고안된 치료; 예방 치료(preventative treatment), 즉 관련 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 발생을 최소화하거나 부분적으로 또는 완전히 억제하는 치료; 및 보조 치료(supportive treatment), 즉 관련 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 개선을 향한 다른 특정 치료를 보충하기 위해 사용되는 치료를 포함한다. 다양한 양태에서, 용어는 개체에의 임의의 치료를 커버하고, (i) 질병에 걸리기 쉽지만 아직 진단을 받지 않은 개체에서 질병이 발생하는 것을 억제하는 것; (ii) 질병을 억제하는 것, 즉 그 진행을 저지하는 것; 또는 (iii) 질환을 완화시키는 것, 즉 질환의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 이 용어는 추가적으로 본 명세서에 개시된 질병 상태, 질환, 또는 장애의 발병, 재발 또는 강화를 미연에 방지하고, 질병 상태, 질환 또는 장애의 증상의 발생을 개선 및/또는 감소시키는 것을 포함한다.
본 발명의 우르솔산 염의 치료 방법 및 용도의 양태는 일반적으로 이를 필요로 하는 개체에 우르솔산 염의 유효량(예를 들어, 치료학적 유효량(therapeutically effective amount))을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 장애를 치료하기 위해 개체에 투여될 때 장애의 이러한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 포함하여, 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어 내기에 효과적인 양을 말한다. 유효량은 화합물, 장애, 및 이의 중증도, 및 치료할 개체의 연령, 중량 등에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 하나 이상의 투여량일 수 있다(예를 들어, 단일 투여 또는 다중 투여는 목적하는 치료 종료점을 달성하기 위해 필요할 수 있다). 유효량은 하나 이상의 다른 제제와 함께 목적한 또는 유리한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우, 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. 치료가 필요한 개체는 치료가 필요한 개체를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 "위험에 처한" 개체는 치료될 상태 또는 장애가 발생할 위험이 있는 대상이다. 이는, 예를 들어 상태 또는 장애의 발달과 관련이 있고 당 업계에 공지되어 있는 측정 가능한 파라미터인 하나 이상의 위험 인자에 의해 보여질 수 있다.
일부 양태에서, 개체는 본 발명의 염을 개체에 투여하기 전에 상태 또는 장애에 대한 치료가 필요한 것으로 확인되었거나, 상태 또는 장애로 진단되었다. 일부 양태에서, 개체는 본 발명의 염을 개체에 투여하기 전에 상태 또는 장애로 진단되지 않았다. 일부 양태에서, 개체는 암 또는 당뇨병으로 진단되지 않았다. 다른 양태에서, 개체는 암 또는 당뇨병과 같은 상태 또는 장애로 진단되었을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "진단된(diagnosed)"은 숙련자, 예를 들어 의사에 의해 신체 검사를 받고, 본 명세서에 개시된 본 발명의 우르솔산 염, 조성물 또는 방법/용도에 의해 진단 또는 치료될 수 있는 상태를 갖는 것으로 밝혀진 것을 의미한다. 예를 들어, "근 위축 장애(muscle atrophy disorder)로 진단된"은 숙련자, 예를 들어, 의사에 의해 신체 검사를 받고, 근육 건강을 증진시키고, 정상적인 근육 기능을 증진시킬 수 있거나/있고, 건강한 노화 근육을 증진할 수 있는 화합물 또는 조성물에 의해 진단 또는 치료될 수 있는 상태를 갖는 것으로 밝혀진 것을 의미한다. 다른 예로서, "근육 건강을 증진시킬 필요가 있는 것으로 진단된"은 숙련자, 예를 들어 의사에 의해 신체 검사를 받고, 근육 건강을 증진시키고, 정상 근육 기능을 증진시키거나/시키고, 건강한 노화 근육을 증진시키는 것이 개체에 유리할 수 있는 근 위축 또는 다른 질병을 특징으로 하는 상태를 갖는 것으로 밝혀진 것을 말한다. 이러한 진단은 본 명세서에 논의되는 바와 같이 근 위축 등과 같은 장애와 관련한 것일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 문구 "상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 확인된" 등은 장애의 치료 필요성에 기초한 개체의 선택을 말한다. 예를 들어, 개체는 숙련자에 의한 조기 진단에 기초하여 장애(예를 들어, 근 위축과 관련된 장애)의 치료가 필요하고 그 이후에 장애에 대한 치료를 받는 것으로 확인될 수 있다. 다른 예로서, 소비하려는 개체(예를 들어, 어류, 생산 가축 등)는 동물 당 얻어질 수 있는 고기 양을 증가시키기 위해, 예를 들어 근육량 증가를 위한 치료가 필요한 것으로 확인될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 우르솔산 염은, 그 안의 임의의 및 모든 범위 및 하위 범위(예를 들어, 0.001 내지 100 mg/kg, 0.01 내지 75 mg/kg, 0.05 내지 20 mg/kg, 0.1 내지 10 mg/kg, 등)를 포함하여, 개체 체중의 약 0.001 내지 약 500 mg/kg 범위의 투여량(예를 들어, 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.20, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.30, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34, 0.35, 0.36, 0.37, 0.38, 0.39, 0.40, 0.41, 0.42, 0.43, 0.44, 0.45, 0.46, 0.47, 0.48, 0.49, 0.50, 0.51, 0.52, 0.53, 0.54, 0.55, 0.56, 0.57, 0.58, 0.59, 0.60, 0.61, 0.62, 0.63, 0.64, 0.65, 0.66, 0.67, 0.68, 0.69, 0.70, 0.71, 0.72, 0.73, 0.74, 0.75, 0.76, 0.77, 0.78, 0.79, 0.80, 0.81, 0.82, 0.83, 0.84, 0.85, 0.86, 0.87, 0.88, 0.89, 0.90, 0.91, 0.92, 0.93, 0.94, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, 0.99, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 10.1, 10.2, 10.3, 10.4, 10.5, 10.6, 10.7, 10.8, 10.9, 11.0, 11.1, 11.2, 11.3, 11.4, 11.5, 11.6, 11.7, 11.8, 11.9, 12.0, 12.1, 12.2, 12.3, 12.4, 12.5, 12.6, 12.7, 12.8, 12.9, 13.0, 13.1, 13.2, 13.3, 13.4, 13.5, 13.6, 13.7, 13.8, 13.9, 14.0, 14.1, 14.2, 14.3, 14.4, 14.5, 14.6, 14.7, 14.8, 14.9, 15.0, 16.1, 16.2, 16.3, 16.4, 16.5, 16.6, 16.7, 16.8, 16.9, 17.0, 17.1, 17.2, 17.3, 17.4, 17.5, 17.6, 17.7, 17.8, 17.9, 18.0, 18.1, 18.2, 18.3, 18.4, 18.5, 18.6, 18.7, 18.8, 18.9, 19.0, 19.1, 19.2, 19.3, 19.4, 19.5, 19.6, 19.7, 19.8, 19.9, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 또는 500 mg/kg)으로 투여된다.
일부 양태에서, 본 발명의 우르솔산 염은, 그 안의 임의의 및 모든 범위 및 하위 범위(예를 들어, 20 내지 1900 mg, 50 내지 1800 mg, 75 내지 1700 mg, 100 내지 1600 mg, 등)를 포함하여, 1 내지 2,000 mg 양(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 1000, 1010, 1020, 1030, 1040, 1050, 1060, 1070, 1080, 1090, 1100, 1110, 1120, 1130, 1140, 1150, 1160, 1170, 1180, 1190, 1200, 1210, 1220, 1230, 1240, 1250, 1260, 1270, 1280, 1290, 1300, 1310, 1320, 1330, 1340, 1350, 1360, 1370, 1380, 1390, 1400, 1410, 1420, 1430, 1440, 1450, 1460, 1470, 1480, 1490, 1500, 1510, 1520, 1530, 1540, 1550, 1560, 1570, 1580, 1590, 1600, 1610, 1620, 1630, 1640, 1650, 1660, 1670, 1680, 1690, 1700, 1710, 1720, 1730, 1740, 1750, 1760, 1770, 1780, 1790, 1800, 1810, 1820, 1830, 1840, 1850, 1860, 1870, 1880, 1890, 1900, 1910, 1920, 1930, 1940, 1950, 1960, 1970, 1980, 1990, 또는 2000 mg)으로 투여된다. 따라서, 우르솔산 염이 조성물에 투여되는 일부 양태에서, 조성물은 이러한 화합물의 양을 함유할 것이다.
일부 양태에서, 우르솔산 염은 50 초과, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 또는 1500 mg인 양으로 투여된다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 기재된 특정 양태를 참조하여 설명될 것이지만, 이에 제한되지 않는다.
샘플 조제- 우르솔산 디에탄올아민 염
Figure pct00004
우르솔산(1.0450 g) 및 디에탄올아민(208.6 mg)을 THF:MeOH (10:1)에 용해시키고, 정치시킨 후, 농축 및 건조시켜 백색 고체의 우르솔산 디에탄올아민 염(965.0 mg)을 수득했다. 이 생성물을 하기 기재된 시험에서 우르솔산 디에탄올아민 염으로 사용했다.
샘플 조제- 우르솔산 모르폴린 염
Figure pct00005
우르솔산(1.0715 g)을 20 mL의 THF에 용해시켰다. 모르폴린(224 mg)을 첨가하고, 1.5시간 동안 교반했다. 8 mL의 헥산을 첨가하고, 균일한 용액이 흐려졌다. 염을 12시간 동안 실온에서 교반했다. 상당한 양의 염이 형성되지 않았다. 용액을 진공에서 농축시키고, 교반된 잔류물에서 백색 분말을 수득하고, 여과에 의해 분리하고 진공에서 건조시켜 우르솔산 모르폴린 염(867.1 mg)을 수득했다. 이 생성물을 하기 기재된 시험에서 우르솔산 모르폴린 염으로 사용했다.
우르솔산 및 이의 염의 비교 그립 강도(Grip Strength) 시험
8주령 수컷 C57BL/6 마우스의 체중-일치 집단(Weight-matched cohort)을 무작위 배정하여, 표준 식사(대조군) 또는 0.050% 우르솔산, 0.200% 우르솔산 또는 지시된 우르솔산 염: 우르솔산-에탄올아민 염; 이후 우르솔산-"트리스"염(ursolic acid-"tris" salt)이라고 하는 우르솔산 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염(ursolic acid-tris(hydroxymethyl)aminomethane salt); 우르솔산-리신 염(ursolic acid-lysine salt); 우르솔산-디에탄올아민 염; 우르솔산-모르폴린 염; 또는 우르솔산-피페라진 염(ursolic acid-piperazine salt) 중 하나가 보충된 표준 식사에 대한 자유식 접근법으로 주었다. 우르솔산-디에탄올아민 염 및 우르솔산-모르폴린 염을 상기 기재된 바와 같이 제조했다. 우르솔산은 시판되고, 상기 기술과 유사하고 당 업계에 공지된 기술에 따라 다른 우르솔산 염을 제조하기 위한 출발 물질로서 사용했다. 우르솔산 염의 용량은 0.050% 우르솔산(즉, 0.057% 우르솔산-에탄올아민 염, 0.063% 우르솔산-트리스 염, 0.066% 우르솔산-리신 염, 0.059% 우르솔산-모르폴린 염, 및 0.059% 우르솔산-피페라진 염) 또는 0.048% 우르솔산 (즉, 0.060% 우르솔산-디에탄올아민 염)에 몰-일치된다. 마우스에 6주 동안 이러한 식이를 섭취시킨 후, 생체 내(in vivo) 그립 강도를 측정했다. 결과를 하기 표 I에 제시했다. 데이터는 집단마다 12마리의 마우스로부터의 평균 ± SEM이다. ** 두네트의 사후 시험(Dunnett's post test)을 사용한 일원 분산 분석(one-way ANOVA)으로 P <0.01.
[표 I]
Figure pct00006
표 I의 데이터에 의해 입증된 바와 같이, 우르솔산의 모든 염이 통계적으로 유의미한 강도 개선을 나타내는 것은 아니다. 실제로, 많은 양이 동일한 용량에서 유리 산(free acid)보다 덜 효과적일 수 있다. 우르솔산-디에탄올아민 염 및 우르솔산-모르폴린 염은 천연 우르솔산 및 다른 우르솔산 염보다 예상외로 더 강력하고 효과적이었다.
우르솔산 -모르폴린 염- 그립 강도, 체중 및 체성분 , 및 골격근 섬유 시험
8주령 수컷 C57BL/6 마우스의 체중-일치 집단(Weight-matched cohort)을 무작위 배정하여, 표준 식사(대조군) 또는 0.059% 우르솔산-모르폴린 염이 보충된 표준 식사에 대한 자유식 접근법으로 주었다. 마우스에 7주 동안 이러한 식이를 섭취시킨 후, 생체 내 그립 강도를 측정하고, 마우스를 칭량하고, 체성분을 NMR로 분석하고, 골격근 섬유의 단면 직경의 조직학적 분석을 위해 대퇴 사두군(quadriceps muscle)을 해부했다. 결과를 표 II에 제시했다. 체중 데이터, 그립 강도 데이터, 및 NMR 데이터(제지방량(lean mass), 지방 질량, % 제지방 및 % 지방)는 집단마다 14-15마리 마우스의 평균 ± SEM이다. 근육 섬유 직경 데이터는 식이마다 > 4200 근육 섬유의 평균 ± SEM이다. *P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001.
[표 II]
Figure pct00007
표 II의 데이터는, 우르솔산 모르폴린 염이 골격근 비대를 자극하고, 제지방량을 증가시키고, 지방 질량을 감소시킴을 입증한다.
우르솔산 -모르폴린 염-골격근 섬유 크기 시험
8주령 수컷 C57BL/6 마우스의 체중-일치 집단(Weight-matched cohort)을 무작위 배정하여, 표준 식사(대조군) 또는 0.059% 우르솔산-모르폴린 염이 보충된 표준 식사에 대한 자유식 접근법으로 주었다. 마우스에 7주 동안 이러한 식이를 섭취시킨 후, 사두군을 해부하고, 고정하고, 단면으로 하고, 헤마톡실린(hematoxylin) 및 에오신(eosin)으로 염색하고, 현미경 사진을 찍었다. 도 1A는 대조군으로부터 사두근 근육 섬유의 현미경 사진이다. 도 1B는 우르솔산-모르폴린 염 군으로부터의 사두근 골격근 섬유의 현미경 사진이다. 도 1A 및 1B의 비교는 우르솔산-모르폴린 염이 골격근 섬유 크기를 증가시킴을 보여준다.
우르솔산 -모르폴린 염-지방 세포 크기 시험
8주령 수컷 C57BL/6 마우스의 체중-일치 집단(Weight-matched cohort)을 무작위 배정하여, 표준 식사(대조군) 또는 0.059% 우르솔산-모르폴린 염이 보충된 표준 식사에 대한 자유식 접근법으로 주었다. 마우스에 7주 동안 이러한 식이를 섭취시킨 후, 복막뒤 지방 패드를 해부하고, 고정하고, 단면으로 하고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하고, 현미경 사진을 찍었다. 도 2A는 대조군으로부터 복막뒤 지방 패드로부터의 지방 세포의 현미경 사진이다. 도 2B는 우르솔산-모르폴린 염 군으로부터의 복막뒤 지방 패드의 지방 세포의 현미경 사진이다. 도 2A 및 2B의 비교는 우르솔산-모르폴린 염이 지방 세포 크기를 감소시킴을 보여준다.
우르솔산 -모르폴린 염-비만 및 혈당 시험
8주령 수컷 C57BL/6 마우스의 체중-일치 집단(Weight-matched cohort)을 무작위 배정하여, 고지방 식사(대조군) 또는 0.059% 우르솔산-모르폴린 염이 보충된 고지방 식사에 대한 자유식 접근법으로 주었다. 이러한 식이를 시작하기 직전에, 마우스를 칭량하고, NMR에 의해 체성분 분석을 수행했다. 마우스에 9주 동안 이러한 식이를 섭취시킨 후, 체중 및 체성분을 재분석하고, 복막뒤 및 부고환 지방 패드를 해부하고, 칭량하고, 비-공복 혈당을 측정했다. 결과를 하기 표 III에 제시했다. 데이터는 집단마다 15마리의 마우스로부터 평균 ± SEM이다. *P < 0.05; **P < 0.01.
[표 III]
Figure pct00008
표 III의 데이터는 특히 우르솔산-모르폴린 염이 식이-유도된 비만 마우스에서 비만을 감소시킴을 입증한다.
우르솔산 -모르폴린 염- 당내성 시험
8주령 수컷 C57BL/6 마우스의 체중-일치 집단(Weight-matched cohort)을 무작위 배정하여, 고지방 식사(대조군) 또는 0.059% 우르솔산-모르폴린 염이 보충된 고지방 식사에 대한 자유식 접근법으로 주었다. 마우스에 8주 동안 이러한 식이를 섭취시킨 후, 6시간 동안 단식시킨 후 당내성 시험을 수행했다. 결과를 도 3에 나타냈는데, 이는 당내성 시험 결과를 나타내는 그래프이다. 데이터는 집단마다 15마리의 마우스로부터 평균 ± SEM이다. 도 3으로부터 입증되는 바와 같이, 우르솔산-모르폴린 염(31,383 ± 1,869)으로 치료된 마우스의 곡선(AUC) 아래의 면적은 대조군 마우스(37,122 ± 1,339; P < 0.01)의 AUC보다 현저히 낮고, 이는 우르솔산-모르폴린 염이 당내성이 개선(즉, 당내성이 감소)되는 것을 나타낸다.
우르솔산 - 디에탄올아민 염-체중 및 체성분 시험
8주령 수컷 C57BL/6 마우스의 체중-일치 집단(Weight-matched cohort)을 무작위 배정하여, 표준 식사(대조군), 0.060% 우르솔산-디에탄올아민 염이 보충된 표준 식사, 또는 0.018% 우르솔산-디에탄올아민 염이 보충된 표준 식사에 대한 자유식 접근법으로 주었다. 마우스에 7주 동안 이러한 식이를 섭취시킨 후, 마우스를 칭량하고, 체성분을 NMR로 분석했다. 결과를 하기 표 IV에 제시했다. 데이터는 집단마다 15마리의 마우스로부터 평균 ± SEM이다. *P < 0.05.
[표 IV]
Figure pct00009
표 IV 데이터는, 우르솔산-디에탄올아민 염이 제지방량을 증가시키고, 지방 질량을 감소시키는 것을 규명했다.
식이-유도된 비만에서 몰-일치된 용량의 우르솔산에 대한 우르솔산 -모르폴린 염의 직접 비교
8주령 수컷 C57BL/6 마우스의 체중-일치 집단(Weight-matched cohort)을 무작위 배정하여, 고지방 식사(대조군) 또는 0.050% 우르솔산-모르폴린 염이 보충된 고지방 식사 또는 몰-일치된 용량의 우르솔산-모르폴린 염(0.059%)으로 보충된 고지방 식사에 대한 자유식 접근법으로 주었다. 이러한 식이를 시작한 직후, 마우스를 칭량하고, NMR에 의해 체성분 분석을 수행했다. 마우스에 8주 동안 이러한 식이를 섭취시킨 후, 체중 및 체성분을 재분석하고, 복막뒤 및 부고환 지방 패드를 해부하고, 칭량하고, 골격근(전경골근(tibialis anterior), 비복근(gastrocnemius), 비장근(soleus), 사두근(quadriceps) 및 삼두근(triceps))을 해부하고, 칭량했다. 각각의 마우스에, 총 해부된 골격근 중량(양쪽의 전경골근, 비복근, 비장근, 사두근 및 삼두근이 합쳐진 중량)을 최종 체중으로 노멀라이징했다. 데이터는 집단마다 10마리의 마우스로부터 평균 ± SEM이다. 다른 글자는 통계적으로 유의미한 차이를 나타낸다(터키의 사후 시험(Tukey's post test)을 사용한 일원 분산 분석(one-way ANOVA)으로 P <0.05). 결과를 표 V에 요약했다.
[표 V]
Figure pct00010
비만-유도된 당내성에서 몰-일치된 용량의 우르솔산에 대한 우르솔산 -모르폴린 염의 직접 비교
8주령 수컷 C57BL/6 마우스의 체중-일치 집단(Weight-matched cohort)을 무작위 배정하여, 0.050% 우르솔산이 보충된 고지방 식사 또는 몰-일치된 용량의 우르솔산-모르폴린 염(0.059%)으로 보충된 고지방 식사에 대한 자유식 접근법으로 주었다. 마우스에 7주 동안 이러한 식이를 섭취시킨 후, 마우스를 6시간 동안 단식시킨 후 당내성 시험을 수행했다. 결과를 도 4에 나타냈고, 이는 당내성 시험 결과를 나타내는 그래프이다. 데이터는 집단마다 10마리의 마우스로부터 평균 ± SEM이다. 우르솔산-모르폴린 염(140.6 ± 7.8 mg/dL)으로 치료된 마우스의 공복 혈당은 우르솔산(166.3 ± 3.7; P < 0.01)으로 치료된 마우스의 공복 혈당보다 현저히 낮았다. 또한, 우르솔산-모르폴린 염(32,606 ± 2,471)으로 치료된 마우스의 곡선(AUC) 아래의 면적은 우르솔산(40,585 ± 1,357; P < 0.01)으로 치료된 마우스의 AUC보다 현저히 낮고, 이는 우르솔산-모르폴린 염이 몰-일치된 용량의 우르솔산에 비해 당내성이 현저히 감소되는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "comprise(포함하다)"(및 "comprises" 및 "comprising(포함하는)"과 같은 임의의 형태의 comprise), "have(갖다)(및 "has" 및 "having(갖는)"과 같은 임의의 형태의 have), "include(포함하다)"(및 "includes" 및 "including(포함하는)"과 같은 임의의 형태의 include), "contain(함유하다)(및 "contains" 및 "containing(함유하는)"과 같은 임의의 형태의 contain), 및 이의 임의의 다른 문법적 변이물은 끝이 개방된 연결 동사(open-ended linking verbs)라는 것을 이해할 것이다. 따라서, 하나 이상의 단계 또는 요소를 포함하는("comprises", "has", "includes" 또는 "contains") 방법 또는 물품은 하나 이상의 단계 또는 요소만을 갖는 것에 제한되지 않고 하나 이상의 단계 또는 요소를 갖는다. 마찬가지로, 하나 이상의 특징을 포함하는("comprises", "has", "includes" 또는 "contains") 방법의 단계 또는 물품의 요소는 하나 이상의 특징만을 갖는 것에 제한되지 않고 하나 이상의 특징을 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "comprising(포함하는)", "has(갖는)", "including(포함하는)" "containing(함유하는)", 및 이의 다른 문법적 변이물은 "consisting of(~로 이루어진)" 및 "consisting essentially of(~로 필수적으로 이루어진)"를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "consisting essentially of(~로 필수적으로 이루어진)"의 어구 또는 이의 문법적 변이물은 명시된 특징, 정수, 단계 또는 구성 요소를 지정하는 것으로 간주되지만, 하나 이상의 추가 특징, 정수, 단계, 구성 요소 또는 이들의 군의 추가를 배제하지 않지만, 이는 추가 특징, 정수, 단계, 구성 요소 또는 이들의 군이 청구된 조성물 또는 방법의 기본적이고 신규한 특징을 실질적으로 변경시키지 않는 경우에 한해서만 가능하다.
하나 이상의 범위가 이 명세서에 언급되는 경우, 각각의 범위는 본 명세서에서 완전히 설명되는 것과 같이 범위 내의 각각의 이산된 포인트를 포함하는 것으로 이해되는 정보를 나타내기 위해 약기된 포맷으로 의도된다.
본 발명의 몇몇 측면 및 양태가 본 명세서에 기재 및 설명되지만, 대안적인 측면 및 양태가 동일한 목적을 달성하기 위해 당업자에 의해 영향받을 수 있다. 따라서, 본 개시 내용 및 첨부되는 청구항은 본 발명의 진정한 사상 및 범위 내에 속하는 그러한 모든 추가적인 대안적 측면 및 양태를 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (15)

  1. 우르솔산 디에탄올아민 염(ursolic acid diethanolamine salt) 및 우르솔산 모르폴린 염(ursolic acid morpholine salt)으로부터 선택되는 우르솔산 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 염은 하기 화학식 I의 우르솔산 디에탄올아민 염인 것인, 우르솔산 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00011

  3. 제1항에 있어서,
    상기 염은 하기 화학식 II의 우르솔산 모르폴린 염인 것인, 우르솔산 염.
    [화학식 II]
    Figure pct00012
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 염, 및 추가 제제(further agent)를 포함하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 조성물은 25 내지 1,500 mg의 염을 포함하는 것인, 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 조성물은 50 내지 1,000 mg의 염을 포함하는 것인, 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 추가 제제는 생리학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를 포함하는 것인, 조성물.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 조성물은 약제학적 조성물, 뉴트라수티컬 조성물(nutraceutical composition), 식품 조성물, 또는 식이 보충제(dietary supplement)인 것인, 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 조성물은 25 내지 1,500 mg의 염을 포함하는 것인, 조성물.
  10. 개체의,
    (i) 골격근 질량을 증가시키고;
    (ii) 골격근 위축증(skeletal muscle atrophy)을 치료하고;
    (iii) 근육 감소증(sarcopenia)을 치료하고;
    (iv) 악액질(cachexia)을 치료하고;
    (v) 강도를 증가시키고;
    (vi) 허약함을 치료하고;
    (vii) 운동 능력을 증가시키고;
    (viii) 피로를 치료하고;
    (ix) 근육 성장을 증진시키고;
    (x) 정상 근육 기능을 증진시키고;
    (xi) 근육 기능을 개선하고;
    (xii) 근육 건강을 증진시키고;
    (xiii) 근육의 건강한 노화를 촉진시키고;
    (xiv) 에너지 소비량을 증가시키고;
    (xv) 골격근 대 지방의 비율을 증가시키고;
    (xvi) 지방을 감소시키고;
    (xvii) 비만을 치료하고;
    (xviii) 당뇨병을 치료하고;
    (xix) 혈당을 낮추고;
    (xx) 당뇨 전단계(pre-diabete)를 치료하고;
    (xxi) 대사증후군(metabolic syndrome)을 치료하고;
    (xxii) 인슐린 내성(insulin resistance)을 치료하고;
    (xxiii) 혈장 콜레스테롤을 감소시키고;
    (xxiv) 과콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)을 치료하고;
    (xxv) 혈장 트리글리세라이드(plasma triglyceride)를 감소시키고;
    (xxvi) 과중성지방혈증(hypertriglyceridemia)을 치료하고;
    (xxvii) 건강한 대사를 증진시키고;
    (xxviii) 대사 건강을 증진시키고;
    (xxix) 고혈압을 치료하고;
    (xxx) 죽상동맥경화증(atherosclerosis)을 치료하고;
    (xxxi) 심근허혈(myocardial ischemia)을 치료하고;
    (xxxii) 심근경색증(myocardial infarction)을 치료하고;
    (xxxiii) 심근증(cardiomyopathy)을 치료하고;
    (xxxiv) 부정맥(cardiac arrhythmia)을 치료하고;
    (xxxv) 비알콜성지방간(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)을 치료하고;
    (xxxvi) 간 섬유증(liver fibrosis)을 치료하고;
    (xxxvii) 간 손상을 치료하고;
    (xxxviii) 폐 손상을 치료하고;
    (xxxix) 위궤양(gastric ulcer)을 치료하고;
    (xl) 신장병증(nephropathy)을 치료하고;
    (xli) 뼈 형성을 증진시키고;
    (xlii) 정상 뼈 구조를 증진시키고;
    (xliii) 뼈 건강을 증진시키고;
    (xliv) 골다공증(osteoporosis)을 치료하고;
    (xlv) 뇌경색(cerebral ischemia)을 치료하고;
    (xlvi) 뇌출혈(cerebral hemorrhage)을 치료하고;
    (xlvii) 뇌졸중을 치료하고;
    (xlviii) 외상성 뇌손상(traumatic brain injury)을 치료하고;
    (xlix) 치매를 치료하고;
    (l) 알츠하이머병을 치료하고;
    (li) 기억력 저하를 치료하고;
    (lii) 인지 기능 장애를 치료하고;
    (liii) 정상 인지 기능(normal cognitive function)을 증진시키고;
    (liv) 불안을 치료하고;
    (lv) 우울증을 치료하고;
    (lvi) 감염을 감소시키고;
    (lvii) 관절염을 치료하고;
    (lviii) 피부 궤양을 치료하고;
    (lix) 피부 상처를 치료하고;
    (lx) 상처 치유를 증진시키고;
    (lxi) 피부 건조함을 치료하고;
    (lxii) 피부 거칠함을 치료하고;
    (lxiii) 피부 반흔(skin scarring)을 치료하고;
    (lxiv) 피부 주름을 치료하고;
    (lxv) 원하지 않는 노화 효과를 감소시키고;
    (lxvi) 암을 치료하고;
    (lxvii) 종양 성장을 감소시키고;
    (lxviii) 종양 전이를 치료하고;
    (lxix) 종양 혈관형성(tumor angiogenesis)을 치료하고;
    (lxx) 종양 세포의 세포자연사(tumor cell apoptosis)를 증가시키고;
    (lxxi) 단백질 산화를 감소시키고;
    (lxxii) 지질 산화를 감소시키고;
    (lxxiii) DNA 산화를 감소시키고;
    (lxxiv) RNA 산화를 감소시키고;
    (lxxv) 세포 분자의 산화를 감소시키고;
    (lxxvi) DNA 손상을 감소시키고;
    (lxxvii) 세균 감염을 치료하고;
    (lxxviii) 세균 성장을 감소시키고;
    (lxxix) 진균 감염을 치료하고;
    (lxxx) 진균 성장을 감소시키고;
    (lxxxi) 바이러스 감염을 치료하고;
    (lxxxii) 원생동물 감염(protozoal infection)을 치료하고;
    (lxxxiii) 선충 감염(nematode infection)을 치료하고; 및
    (lxxxiv) 활성화 전사 인자 4(ATF4)에 의해 매개된 질병 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
    상기 방법은, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 염의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 방법은 25 내지 1,500 mg의 염을 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 개체는 인간, 비인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니피그, 햄스터, 페럿, 어류, 새, 또는 설치류인 것인, 방법.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 개체는 당뇨병 또는 암으로 진단되지 않은 것인, 방법.
  14. 개체의,
    (i) 골격근 질량을 증가시키고;
    (ii) 골격근 위축증을 치료하고;
    (iii) 근육 감소증을 치료하고;
    (iv) 악액질을 치료하고;
    (v) 강도를 증가시키고;
    (vi) 허약함을 치료하고;
    (vii) 운동 능력을 증가시키고;
    (viii) 피로를 치료하고;
    (ix) 근육 성장을 증진시키고;
    (x) 정상 근육 기능을 증진시키고;
    (xi) 근육 기능을 개선하고;
    (xii) 근육 건강을 증진시키고;
    (xiii) 근육의 건강한 노화를 촉진시키고;
    (xiv) 에너지 소비량을 증가시키고;
    (xv) 골격근 대 지방의 비율을 증가시키고;
    (xvi) 지방을 감소시키고;
    (xvii) 비만을 치료하고;
    (xviii) 당뇨병을 치료하고;
    (xix) 혈당을 낮추고;
    (xx) 당뇨 전단계를 치료하고;
    (xxi) 대사증후군을 치료하고;
    (xxii) 인슐린 내성을 치료하고;
    (xxiii) 혈장 콜레스테롤을 감소시키고;
    (xxiv) 과콜레스테롤혈증을 치료하고;
    (xxv) 혈장 트리글리세라이드를 감소시키고;
    (xxvi) 과중성지방혈증을 치료하고;
    (xxvii) 건강한 대사를 증진시키고;
    (xxviii) 대사 건강을 증진시키고;
    (xxix) 고혈압을 치료하고;
    (xxx) 죽상동맥경화증을 치료하고
    (xxxi) 심근허혈을 치료하고;
    (xxxii) 심근경색증을 치료하고;
    (xxxiii) 심근증을 치료하고;
    (xxxiv) 부정맥을 치료하고;
    (xxxv) 비알콜성지방간(NAFLD)을 치료하고;
    (xxxvi) 간 섬유증을 치료하고;
    (xxxvii) 간 손상을 치료하고;
    (xxxviii) 폐 손상을 치료하고;
    (xxxix) 위궤양을 치료하고;
    (xl) 신장병증을 치료하고;
    (xli) 골 형성을 증진시키고;
    (xlii) 정상 뼈 구조를 증진시키고;
    (xliii) 뼈 건강을 증진시키고;
    (xliv) 골다공증을 치료하고;
    (xlv) 뇌경색을 치료하고;
    (xlvi) 뇌출혈을 치료하고;
    (xlvii) 뇌졸중을 치료하고;
    (xlviii) 외상성 뇌손상을 치료하고;
    (xlix) 치매를 치료하고;
    (l) 알츠하이머병을 치료하고;
    (li) 기억력 저하를 치료하고;
    (lii) 인지 기능 장애를 치료하고;
    (liii) 정상 인지 기능을 증진시키고;
    (liv) 불안을 치료하고;
    (lv) 우울증을 치료하고;
    (lvi) 감염을 감소시키고;
    (lvii) 관절염을 치료하고;
    (lviii) 피부 궤양을 치료하고;
    (lix) 피부 상처를 치료하고;
    (lx) 상처 치유를 증진시키고;
    (lxi) 피부 건조함을 치료하고;
    (lxii) 피부 거칠함을 치료하고;
    (lxiii) 피부 반흔을 치료하고;
    (lxiv) 피부 주름을 치료하고;
    (lxv) 원하지 않는 노화 효과를 감소시키고;
    (lxvi) 암을 치료하고;
    (lxvii) 종양 성장을 감소시키고;
    (lxviii) 종양 전이를 치료하고;
    (lxix) 종양 혈관형성을 치료하고;
    (lxx) 종양 세포의 세포자연사를 증가시키고;
    (lxxi) 단백질 산화를 감소시키고;
    (lxxii) 지질 산화를 감소시키고;
    (lxxiii) DNA 산화를 감소시키고;
    (lxxiv) RNA 산화를 감소시키고;
    (lxxv) 세포 분자의 산화를 감소시키고;
    (lxxvi) DNA 손상을 감소시키고;
    (lxxvii) 세균 감염을 치료하고;
    (lxxviii) 세균 성장을 감소시키고;
    (lxxix) 진균 감염을 치료하고;
    (lxxx) 진균 성장을 감소시키고;
    (lxxxi) 바이러스 감염을 치료하고;
    (lxxxii) 원생동물 감염을 치료하고;
    (lxxxiii) 선충 감염을 치료하고; 및
    (lxxxiv) 활성화 전사 인자 4(ATF4)에 의해 매개된 질병 상태, 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 염의 유효량의 용도.
  15. 개체의,
    (i) 골격근 질량을 증가시키고;
    (ii) 골격근 위축증을 치료하고;
    (iii) 근육 감소증을 치료하고;
    (iv) 악액질을 치료하고;
    (v) 강도를 증가시키고;
    (vi) 허약함을 치료하고;
    (vii) 운동 능력을 증가시키고;
    (viii) 피로를 치료하고;
    (ix) 근육 성장을 증진시키고;
    (x) 정상 근육 기능을 증진시키고;
    (xi) 근육 기능을 개선하고;
    (xii) 근육 건강을 증진시키고;
    (xiii) 근육의 건강한 노화를 촉진시키고;
    (xiv) 에너지 소비량을 증가시키고;
    (xv) 골격근 대 지방의 비율을 증가시키고;
    (xvi) 지방을 감소시키고;
    (xvii) 비만을 치료하고;
    (xviii) 당뇨병을 치료하고;
    (xix) 혈당을 낮추고;
    (xx) 당뇨 전단계를 치료하고;
    (xxi) 대사증후군을 치료하고;
    (xxii) 인슐린 내성을 치료하고;
    (xxiii) 혈장 콜레스테롤을 감소시키고;
    (xxiv) 과콜레스테롤혈증을 치료하고;
    (xxv) 혈장 트리글리세라이드를 감소시키고;
    (xxvi) 과중성지방혈증을 치료하고;
    (xxvii) 건강한 대사를 증진시키고;
    (xxviii) 대사 건강을 증진시키고;
    (xxix) 고혈압을 치료하고;
    (xxx) 죽상동맥경화증을 치료하고
    (xxxi) 심근허혈을 치료하고;
    (xxxii) 심근경색증을 치료하고;
    (xxxiii) 심근증을 치료하고;
    (xxxiv) 부정맥을 치료하고;
    (xxxv) 비알콜성지방간(NAFLD)을 치료하고;
    (xxxvi) 간 섬유증을 치료하고;
    (xxxvii) 간 손상을 치료하고;
    (xxxviii) 폐 손상을 치료하고;
    (xxxix) 위궤양을 치료하고;
    (xl) 신장병증을 치료하고;
    (xli) 골 형성을 증진시키고;
    (xlii) 정상 뼈 구조를 증진시키고;
    (xliii) 뼈 건강을 증진시키고;
    (xliv) 골다공증을 치료하고;
    (xlv) 뇌경색을 치료하고;
    (xlvi) 뇌출혈을 치료하고;
    (xlvii) 뇌졸중을 치료하고;
    (xlviii) 외상성 뇌손상을 치료하고;
    (xlix) 치매를 치료하고;
    (l) 알츠하이머병을 치료하고;
    (li) 기억력 저하를 치료하고;
    (lii) 인지 기능 장애를 치료하고;
    (liii) 정상 인지 기능을 증진시키고;
    (liv) 불안을 치료하고;
    (lv) 우울증을 치료하고;
    (lvi) 감염을 감소시키고;
    (lvii) 관절염을 치료하고;
    (lviii) 피부 궤양을 치료하고;
    (lix) 피부 상처를 치료하고;
    (lx) 상처 치유를 증진시키고;
    (lxi) 피부 건조함을 치료하고;
    (lxii) 피부 거칠함을 치료하고;
    (lxiii) 피부 반흔을 치료하고;
    (lxiv) 피부 주름을 치료하고;
    (lxv) 원하지 않는 노화 효과를 감소시키고;
    (lxvi) 암을 치료하고;
    (lxvii) 종양 성장을 감소시키고;
    (lxviii) 종양 전이를 치료하고;
    (lxix) 종양 혈관형성을 치료하고;
    (lxx) 종양 세포의 세포자연사를 증가시키고;
    (lxxi) 단백질 산화를 감소시키고;
    (lxxii) 지질 산화를 감소시키고;
    (lxxiii) DNA 산화를 감소시키고;
    (lxxiv) RNA 산화를 감소시키고;
    (lxxv) 세포 분자의 산화를 감소시키고;
    (lxxvi) DNA 손상을 감소시키고;
    (lxxvii) 세균 감염을 치료하고;
    (lxxviii) 세균 성장을 감소시키고;
    (lxxix) 진균 감염을 치료하고;
    (lxxx) 진균 성장을 감소시키고;
    (lxxxi) 바이러스 감염을 치료하고;
    (lxxxii) 원생동물 감염을 치료하고;
    (lxxxiii) 선충 감염을 치료하고; 및
    (lxxxiv) 활성화 전사 인자 4(ATF4)에 의해 매개된 질병 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 약품의 제조를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 염의 유효량의 용도.
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