KR20200053502A - 자궁내막증, 자궁섬유증, 다낭난소증후군 또는 샘근육증을 치료하기 위한 고체형 약제학적 제형 - Google Patents

Abstract

본 개시내용은 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 길항제를 포함하는 약학적 조성물 및 이러한 조성물을 제조하는 방법 및 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 약학적 조성물로부터 GnRH 길항제의 방출을 촉진하는 방법에 관한 것이다.

Description

자궁내막증, 자궁 섬유양, 다낭성 난소 증후군 및 선근증 치료용 고형 약학적 제제

관련 출원

본원은 2017년 8월 18일에 출원된 가출원 제62/547,410호, 2018년 4월 19일에 출원된 가출원 제62/660,104호, 및 2018년 7월 23일에 출원된 정규 출원 제PCT/US2018/043321호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 출원의 전체 내용은 모든 목적을 위해 원용에 의해 본원에 편입된다.

기술분야

본 발명은 엘라골릭스 또는 엘라골릭스 나트륨 또는 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 조성물, 및 이러한 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.

자궁내막증은 자궁강에서 정상적으로 발견되는 조직 (즉, 자궁내막)이 자궁 밖에서 발견되고, 일반적으로 골반의 복막 내벽에 이식되는 질환이다. 자궁내막증은 가임기 여성 10명 중 약 1명으로 추정되는 여성에게 영향을 미치며 통증, 불임 및 성기능 장애를 일으킬 수 있다. 자궁강 외부의 자궁내막 조직의 성장은 에스트로겐-의존성인 것으로 여겨진다.

자궁 섬유양 (평활근종)은 양성 종양이며 가임기 여성에서 널리 퍼져 있다. 자궁 섬유양과 관련된 증상은, 가장 흔하게는, 월경 과다 또는 장기간의 월경, 골반 압박 및 골반 장기 압박, 요통 및 생식기 부작용을 포함한다. 월경 과다 (HMB; 월경주기 당 80 mL 초과로 정의되는 월경 과다) (문헌 [The Menorrhagia Research Group. Quantification of menstrual blood loss. The Obstetrician & Gynaecologist. 2004; 6:88-92])은 불편하고, 철 결핍성 빈혈을 유발할 수 있으며, 이는 자궁 절제술을 포함할 수 있는 외과 수술의 주요 원인이다. 다른 증상, 특히 압박 증상은 종양의 크기, 개수 및 위치에 주로 의존한다.

발병기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 자궁 섬유양의 성장은 에스트로겐과 프로게스토겐 모두에 크게 의존하는 것으로 알려져 있다. 섬유양은 호르몬 생성 감소로 인해 폐경 후 수축하는 경향이 있다.

선근증은 자궁 내벽 (자궁내막)이 자궁의 근육 벽 (자궁 근층)을 뚫는 병태이다. 선근증은 월경통, 복압 감소 및 월경 기간 전 팽창을 유발할 수 있으며 월경 과다를 초래할 수 있다. 병태는 자궁 전체에 걸쳐 있거나 한 지점에 국한될 수 있다. 선근증은 흔한 병태이다. 이는, 아이를 낳은 여성과 중년 여성에서 가장 흔히 진단된다. 일부 연구는 또한 사전 자궁 수술을 받은 여성은 선근증에 걸릴 위험이 있음을 암시하고 있다. 월경 과다와 월경간 출혈이 가장 흔한 질환이며, 그 다음으로 흔한 질환은 통증, 특히 월경통, 방광 및 직장 압박이다. 수술 (근종 절제술 또는 자궁 절제술)만이 치유력이 있는 것으로 간주된다.

다낭성 난소 증후군 (PCOS)은 가임기 여성들에게 자주 발생하는 호르몬 장애이다. PCOS에 걸린 여성은 월경 기간이 드물거나 장기간이거나, 과도한 남성 호르몬 (안드로겐) 수치를 보일 수 있다. 난소가 수많은 작은 체액 더미 (여포)를 발달시킬 수 있으며 난자를 정기적으로 방출하지 못할 수 있다.

따라서, 자궁내막증, 자궁 섬유양, PCOS 및 선근증에 대한, 특히 자궁내막증, 자궁 섬유양, PCOS 또는 선근증과 관련된 통증 및 자궁내막증, 자궁 섬유양, PCOS 또는 선근증과 관련된 월경 과다의 관리를 위한, 새로운 경구 투여 치료제에 대한 필요가 당업계에 존재하는 실정이다. 더욱이, 이러한 치료제, 특히 비펩티드 GnRH 길항제를 포함하는 경구 생체이용가능한 제형을 개발할 필요가 당업계에 남아있다.

본 개시내용은 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)-부티르산 (화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 약학적 조성물; 이러한 조성물을 사용하는 방법; 및 이러한 조성물에서 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 높은 약물 로드를 달성하는 방법에 관한 것이다.

본원은 높은 약물 로드의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 이러한 조성물은 용융 가공에 의해 제조된다. 통상적인 용융 가공은 적어도 10% (w/w)의 결합제를 포함하는 조성물을 사용한다. 따라서, 통상적인 용융 가공은 조성물에 포함될 수 있는 API 및/또는 추가적인 부형제의 양을 제한한다. 본원에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트는 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 혼화성이라는 것이 밝혀졌다. PEG와 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트의 혼화성은, 통상적인 용융-가공된 제제보다 더 적은 중합체, 예를 들어 PEG를 사용하여 제제를 가공할 수 있도록 하는 하나의 인자이다. 따라서, 특정 측면에서, 본원은 활성 약학적 성분 (API), 바람직하게는 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트 및 약 10% (w/w) 미만의 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를 포함하는 고-약물-로드 조성물을 제공한다. 다른 측면에서, 본원은, 결합제와 혼화성인 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트를 고체 매트릭스 내에 포함하는 단일상 시스템을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본원은, 고체 매트릭스 내에 분자적으로 분산된 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트 및 상기 고체 매트릭스와 혼합된 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트 입자 또는 클러스터 (cluster)를 포함하는 다중상 시스템을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본원은, 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트를 포함하는 고체 매트릭스 내에 분자적으로 분산된 결합제 및 상기 고체 매트릭스와 혼합된 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트 입자 또는 클러스터를 포함하는 다중상 시스템을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본원은, 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트를 포함하는 고체 매트릭스 내에 분산된 결합제 및 상기 고체 매트릭스와 혼합된 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트 입자 또는 클러스터를 포함하는 다중상 시스템에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본원은, 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트를 포함하는 고체 매트릭스 내에 분산된 결합제 및 상기 고체 매트릭스와 혼합된 하나 이상의 부형제를 포함하는 다중상 시스템을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본원은, 고체 매트릭스 내에 분산된 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트와 혼합된 결합제를 포함하는 다중상 시스템을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본원은, 하나 이상의 부형제를 포함하는 고체 매트릭스 내에 분산된 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트와 혼합된 결합제를 포함하는 다중상 시스템을 제공한다.

본원은 활성 약학적 성분 (API), 바람직하게는 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트, 보다 바람직하게는 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트를 포함하는 고-약물-로드 조성물을 제공한다. 전형적으로, 높은 약물 로드는, 특히 화합물이 낮은 압축성을 갖는 경우에, 큰 제형을 요구할 수 있다. 이러한 큰 제형은 (예를 들어, 연하 곤란으로 인한) 불량한 환자 순응도와 관련이 있다. 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트의 물리적 특성, 예를 들어 부피 밀도 및 입자 크기는 배치 (batch)마다 다를 수 있다. 부피 밀도가 낮은 API는 유동 특성이 좋지 않아 배합 및 압축에 어려움이 있다. 유동 특성이 불량한 API를 사용하는 공지된 기술 (예를 들어 건식 과립화 또는 롤러 압밀)은 종종 제형의 압축성을 손상시킨다. 따라서, 특정 측면에서, 본원은, 높은 약물 로드를 갖지만 적합한 제형 (예를 들어, 총 중량이 약 2 g 미만, 바람직하게는 약 1.6 g 미만인 정제)을 달성하기에 충분한 압축성을 유지하는 고형 약학적 조성물 및 이러한 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

일 측면에서, 상기 개시된 고형 약학적 조성물은 고체 매트릭스, 예를 들어 고체 분산체 내에 분자적으로 분산된 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

일 측면에서, 상기 개시된 고형 약학적 조성물은 고체 매트릭스 내에 분산된 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

특정 구현예에서, 화합물 A의 상기 염은 모노나트륨 염 (나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트)이다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트이다.

특정 구현예에서, 상기 고체 매트릭스, 예를 들어 고체 분산체는 적어도 하나의 추가적인 부형제, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를 추가로 포함한다.

특정 구현예에서, 상기 고체 매트릭스, 예를 들어 고체 분산체는 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 폴리알킬렌글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 PEG 3350이다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 용융 과립화에 의해 제조된다. 특정 구현예에서, 용융 압출에 의해 제조된 생성물, 예를 들어 압출물은 과립으로 절단되거나 밀링된다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 붕해제를 추가로 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 붕해제는 가교 중합체이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 붕해제는 크로스포비돈이다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 활택제를 추가로 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 pH 개질제, 또는 이의 특성, 예를 들어 pH 개질제를 추가로 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 pH 개질제는 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄) 또는 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 나트륨 아세테이트, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 인산칼륨, 마그네슘 아세테이트, 중탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 인산마그네슘 등), 또는 아미노산 염기 또는 중합체성 약염기 (예를 들어, 알라닌, 라이신, 아르기닌, 아미노 메타크릴레이트 공중합체 등)를 비롯한 pKa ≥ 6인 약염기이다.

이러한 일부 구현예에서, 상기 pH 개질제는 탄산나트륨, 예를 들어 탄산나트륨 일수화물 또는 탄산나트륨 무수물이다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를 포함하는 고체 매트릭스, 예를 들어 고체 분산체를 포함하고; 상기 고형 약학적 조성물은 상기 고체 매트릭스, 예를 들어 고체 분산체와 혼합된 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 2상 시스템을 포함하며, 여기서 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 고체 매트릭스, 예를 들어 상기 고체 분산체 내의 결합제와 혼화성이고, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 고체 분산체와 혼합된다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 2상 시스템을 포함하며, 여기서 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트는 고체 매트릭스, 예를 들어 고체 분산체 내에 분자적으로 분산되고, 추가적인 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트는 상기 고체 매트릭스와 혼합된다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 2상 시스템을 포함하며, 여기서 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트는 상기 고체 매트릭스, 예를 들어 고체 분산체 내에 분자적으로 분산되고, 추가적인 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트는 상기 고체 매트릭스와 혼합된다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 약 100 mg 내지 약 400 mg의 양의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약 1 중량% 내지 약 20 중량% 바람직하게는 약 2 중량% 내지 약 10 중량%, 더욱 바람직하게는 약 4% 내지 약 6%의 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예를 들어 PEG 3350이다.

본 개시내용은 또한 소정량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제, 및 선택적으로, 붕해제 및/또는 활택제를 포함하는 고형 약학적 조성물에 관한 것이다.

특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 고형 약학적 조성물의 약 20 중량% 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 35 중량% 내지 약 80 중량%, 바람직하게는 약 50 중량% 내지 약 70 중량%, 더욱 바람직하게는 약 55% 내지 약 60%의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다.

특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 175 mg 내지 약 225 mg, 대안적으로 약 190 mg 내지 약 210 mg, 및 바람직하게는 약 200 mg이다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 275 mg 내지 약 325 mg, 대안적으로 약 290 mg 내지 약 310 mg, 및 바람직하게는 약 300 mg이다.

특정 구현예에서, 화합물 A의 상기 염은 모노나트륨 염 (나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트)이다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트이다.

특정 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 혼화성이다.

특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양의 적어도 제1 부분은 고체 매트릭스 내의 결합제와 혼화성이며, 여기서 상기 고체 매트릭스는 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양의 제2 부분은 상기 고체 매트릭스와 혼합된다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 상기 고체 매트릭스 내에 분자적으로 분산된 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양의 적어도 제1 부분 및 상기 고체 매트릭스와 혼합된 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양의 제2 부분을 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 상기 고체 매트릭스 내에 분자적으로 분산된 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트 및 상기 고체 매트릭스와 혼합된 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 상기 고체 매트릭스 내에 분자적으로 분산된 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트 및 상기 고체 매트릭스와 혼합된 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트를 포함한다.

특정 구현예에서, 상기 고체 매트릭스는 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 상기 고체 매트릭스 내에 존재한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예를 들어 PEG 3350이다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 붕해제를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 붕해제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 2 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 붕해제는 크로스포비돈이다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 활택제를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 활택제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로, 대안적으로 상기 고형 약학적 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 pH 개질제를 추가로 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 pH 개질제는 상기 고체 매트릭스와 혼합된다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 pH 개질제는 화합물 A 또는 이의 염 대 상기 pH 개질제의 중량비가 약 1:1 내지 약 10:1이 되도록 하는 양으로 존재한다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 10:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 8:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 6:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 4:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 1:1이다.

이러한 일부 구현예에서, 상기 pH 개질제는 탄산나트륨, 예를 들어 탄산나트륨 일수화물이다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 활택제 및/또는 윤활제를 추가로 포함한다.

본 개시내용은 또한 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 비정질 고체 분산체와 같은 고체 매트릭스 내에 존재하는 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제, 및 선택적으로, 붕해제, 및/또는 활택제를 포함하는 고형 약학적 조성물에 관한 것이다.

특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 고형 약학적 조성물의 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 상기 고체 매트릭스, 예를 들어 비정질 고체 분산체 내에 존재한다.

특정 구현예에서, 화합물 A의 상기 염은 모노나트륨 염 (나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트)이다.

특정 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 상기 고체 매트릭스, 예를 들어 비정질 고체 분산체 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예를 들어 PEG 3350이다.

특정 구현예에서, 상기 붕해제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 2 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 붕해제는 크로스포비돈이다.

특정 구현예에서, 상기 활택제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로, 대안적으로 상기 고형 약학적 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 용융 가공, 예를 들어 용용 압출 또는 용융 과립화에 의해 제조된다. 특정 구현예에서, 용융 압출에 의해 제조된 압출물은 과립으로 절단되거나 밀링된다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 pH 개질제를 추가로 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 pH 개질제는 상기 고체 매트릭스, 예를 들어 비정질 고체 분산체와 혼합된다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 pH 개질제는 화합물 A 또는 이의 염 대 상기 pH 개질제의 중량비가 약 1:1 내지 약 10:1이 되도록 하는 양으로 존재한다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 10:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 8:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 6:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 4:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 1:1이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 pH 개질제는 탄산나트륨, 예를 들어 탄산나트륨 일수화물이다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 윤활제를 추가로 포함한다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 과립내 부분 및 과립외 부분을 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 과립내 부분은 상기 고체 매트릭스, 예를 들어 비정질 고체 분산체를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 과립외 부분은 윤활제를 포함한다.

본 개시내용은 또한 (a) 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, (b) 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제, 및 선택적으로, (c) pH 개질제, (d) 붕해제, 및/또는 (e) 활택제의 용융-가공된 혼합물을 포함하는 고형 약학적 조성물에 관한 것이다.

특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 용융-가공된 혼합물의 총 중량의 약 20 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 용융-가공된 혼합물의 총 중량의 약 35 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 용융-가공된 혼합물의 총 중량의 약 50 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 용융-가공된 혼합물의 총 중량의 약 55 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재한다.

특정 구현예에서, 화합물 A의 상기 염은 모노나트륨 염 (나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트)이다.

특정 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 상기 용융-가공된 혼합물의 총 중량의 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예를 들어 PEG 3350이다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 (a) 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (b) 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제, 및 선택적으로, (c) pH 개질제, (d) 붕해제, 및/또는 (e) 활택제의 용융-가공된 혼합물을 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 pH 개질제는 화합물 A 또는 이의 염 대 상기 pH 개질제의 중량비가 약 1:1 내지 약 10:1이 되도록 하는 양으로 존재한다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 10:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 8:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 6:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 4:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 1:1이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 pH 개질제는 탄산나트륨, 예를 들어 탄산나트륨 일수화물이다.

특정 구현예에서, 상기 붕해제는 상기 용융-가공된 혼합물의 총 중량의 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 붕해제는 크로스포비돈이다.

특정 구현예에서, 상기 활택제는 상기 용융-가공된 혼합물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로, 대안적으로 상기 용융-가공된 혼합물의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 존재한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.

특정 구현예에서, 상기 용융-가공된 혼합물은 용융 압출 또는 용융 과립화에 의해 제조된다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 용융-가공된 혼합물은 용융 압출에 의해 제조된다. 이러한 일부 구현예에서, 용융 압출에 의해 제조된 압출물은 과립으로 절단되거나 밀링된다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 용융-가공된 혼합물은 용융 과립화에 의해 제조된다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 활택제 및/또는 윤활제를 추가로 포함한다.

본 개시내용은 또한, 고체 매트릭스 내에 분산된 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고체 분산체에 관한 것이며, 여기서 상기 고체 분산체는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 고체 분산체는 본질적으로 비결정성, 예를 들어 비정질 형태이다.

특정 구현예에서, 화합물 A의 상기 염은 모노나트륨 염 (나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트)이다.

특정 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 폴록사머 188과 같은 폴록사머, 히드록시프로필셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체, 또는 PEG 3350과 같은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 글리세롤 모노스테아레이트 또는 스테아르산이다.

특정 구현예에서, 상기 고체 분산체 내에서의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제의 중량비는 약 1:1 내지 약 15:1, 대안적으로 약 3:1 내지 약 12:1이다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제의 중량비는 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1, 약 10:1, 약 11:1, 또는 약 12:1이다. 이러한 일부 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제의 중량비는 약 12:1이다.

특정 구현예에서, 상기 고체 분산체는 용융 가공, 예를 들어 용용 압출 또는 용융 과립화에 의해 제조된다. 특정 구현예에서, 용융 압출에 의해 제조된 압출물은 과립으로 절단되거나 밀링된다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 부형제, 예를 들어 pH 개질제 및/또는 붕해제가 상기 용융 과립화에 포함된다.

본 개시내용은 또한 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를 포함하는 고체 매트릭스, 예를 들어 비정질 고체 분산체에 관한 것이다.

특정 구현예에서, 화합물 A의 상기 염은 모노나트륨 염 (나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트)이다.

특정 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 폴록사머 188과 같은 폴록사머, 히드록시프로필셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체, 또는 PEG 3350과 같은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이다.

특정 구현예에서, 상기 고체 매트릭스, 예를 들어 비정질 고체 분산체 내에서의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제의 중량비는 약 1:1 내지 약 15:1, 대안적으로 약 3:1 내지 약 12:1이다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제의 중량비는 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1, 약 10:1, 약 11:1, 또는 약 12:1이다. 이러한 일부 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제의 중량비는 약 12:1이다.

특정 구현예에서, 상기 고체 매트릭스, 예를 들어 비정질 고체 분산체는 용융 가공, 예를 들어 용용 압출 또는 용융 과립화에 의해 제조된다. 특정 구현예에서, 용융 압출에 의해 제조된 압출물은 과립으로 절단되거나 밀링된다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 부형제, 예를 들어 pH 개질제 및/또는 붕해제가 상기 용융 과립화에 포함된다.

본 개시내용은 또한 과립을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 상기 과립은 (i) 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를 포함하는 고체 분산체, 및 (ii) 상기 고체 분산체 외부의 하나 이상의 추가적인 성분을 포함한다.

특정 구현예에서, 화합물 A의 상기 염은 모노나트륨 염 (나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트)이다.

특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 약학적 조성물의 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 상기 과립 내에 존재한다.

특정 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 상기 약학적 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 상기 과립 내에 존재한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 폴록사머 188과 같은 폴록사머, 히드록시프로필셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체, 또는 PEG 3350과 같은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이다.

특정 구현예에서, 상기 고체 분산체 외부의 하나 이상의 추가적인 성분은 pH 개질제를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 pH 개질제는 상기 과립 내에 존재하며, 여기서 화합물 A 또는 이의 염 대 상기 pH 개질제의 중량비는 약 1:1 내지 약 10:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 10:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 8:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 6:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 4:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 1:1이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 pH 개질제는 탄산나트륨, 예를 들어 탄산나트륨 일수화물이다.

특정 구현예에서, 상기 고체 분산체 외부의 하나 이상의 추가적인 성분은 붕해제를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 붕해제는 상기 약학적 조성물의 약 2 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 상기 과립 내에 존재한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 붕해제는 크로스포비돈이다.

특정 구현예에서, 상기 고체 분산체 외부의 하나 이상의 추가적인 성분은 활택제를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 활택제는 상기 약학적 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로, 대안적으로 상기 약학적 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 상기 과립 내에 존재한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.

특정 구현예에서, 상기 과립은 용융 가공, 예를 들어 용융 과립화에 의해 제조된다.

본 개시내용은 또한, 경구 제형에서 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 높은 약물 로드를 달성하는 방법에 관한 것이다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 고체 매트릭스, 예를 들어 비정질 고체 분산체 내에 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 단계를 포함한다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를, 예를 들어 용융 과립화 또는 용융 압출에 의해, 용융 가공하는 단계를 포함한다.

본 개시내용은 또한 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 자궁내막증을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 상기 대상체에게 본 개시내용의 고형 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 잠재적 부작용을 감소시키거나 완화시키기 위한 호르몬을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 에스트로겐, 프로게스토겐, 예를 들어 프로게스틴, 또는 이들의 조합의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 치료는 일반적으로 "추가 (add-back)" 요법으로 지칭된다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 추가 요법은 에스트라디올 및 노르에티스테론 전구약물, 예를 들어 노르에신드론 아세테이트를 포함한다.

본 개시내용은 또한 자궁내막증의 치료에 사용하기 위한 고형 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 개시내용은 또한 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 자궁 섬유양을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 상기 대상체에게 본 개시내용의 고형 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 잠재적 부작용을 감소시키거나 완화시키기 위한 호르몬을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 에스트로겐, 프로게스틴 또는 이들의 조합의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 치료는 일반적으로 "추가 (add-back)" 요법으로 지칭된다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 추가 요법은 에스트라디올 및 노르에티스테론 전구약물, 예를 들어 노르에신드론 아세테이트를 포함한다.

본 개시내용은 또한 자궁 섬유양의 치료에 사용하기 위한 고형 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 이들 및 다른 목적은 다음 단락들에서 기술된다. 이들 목적은 본 발명의 범위를 좁히는 것으로 간주되지 않아야 한다.

도 1은 용융 가공 공정 흐름도이다.
도 2는 제제 F2에 대한 시험관내 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 3. 연구 EM-I에서의 평균 월경곤란 통증 점수의 기준치로부터의 평균 변화와 확장 연구 EM-III에서의 12개월 동안의 반응의 유지.
도 4. 연구 EM-I에서의 평균 NMPP 점수의 기준치로부터의 평균 변화와 확장 연구 EM-III에서의 12개월 동안의 반응의 유지.
도 5. 연구 EM-I에서의 평균 성교통증 점수의 기준치로부터의 평균 변화와 확장 연구 EM-III에서의 12개월 동안의 반응의 유지.
도 6: 엘라골릭스 150 mg QD 및 200 mg BID에 대한 기준치, 6개월째 및 12개월째에서의 요추 BMD Z-점수 상자 그림.
도 7은 기준치로부터의 평균 백분율 변화로서의 구제 오피오이드 환제 (rescue opioid pill) 수치 결과를 도시한다. 위약에 대비한 유의성은 ANCOVA 모델로부터 P<.05 (*) 및 P<.001 (***)에 대해 표시된다. 개월 = 35일 간격.
도 8은 기준치 Promis 피로 SF-6a T-점수 (Promis Fatigue SF-6a T-Score)가 평균적으로 집단 표준 [평균=50; SD=10]보다 1 SD 초과로 높았음을 도시한다. **는 P<0.01을 나타내고; **는 주요 인자로서의 치료를 포함하는 피로에 대한 ANOVA 모델로부터의 위약에 대비한 엘라골릭스 요법의 통계적 유의성을 나타낸다. 최대 SF-6a T-점수 = 76.8.
도 9는 엘라골릭스가 자궁내막증 환자에서 기준치로부터 피로 점수를 감소시켰음을 도시한다. 주요 인자로서의 치료 및 공변량으로서의 기준치 피로를 포함하는 피로에 대한 ANCOVA 모델로부터의 위약에 대비한 통계적 유의성인 P<0.05, < 0.01, <0.001 (*,**,***)을 도시하였으며, 이는 각각의 치료군과 위약을 비교하였다.
도 10은 제제 #1 내지 5에 대한 안정성 결과를 제공한다. 분해 생성물인 락탐이 제제의 pH 변화에 가장 민감하기 때문에 안정성 성능의 지표로 사용되었다. 제제 #1 내지 5의 안정성 연구 결과
도 11은 제제 A 및 B에 대한 안정성 결과를 제공한다. 분해 생성물인 락탐이 제제의 pH 변화에 가장 민감하기 때문에 안정성 성능의 지표로 사용되었다.

발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 부분은 단지 당업자에게 본 발명, 이의 원리 및 이의 실제적인 적용을 충분히 이해시켜, 당업자가 많은 형태로 본 발명을 조정 및 적용할 수 있도록 하기 위한 것이며, 이는 이들이 특정 용도의 요구 사항에 가장 적합할 수 있기 때문이다. 이 설명 및 구체적인 실시예들은 단지 예시의 목적을 위한 것이다. 그러므로, 본 발명은 본 특허 출원에 기술된 구현예들로 제한되지 않으며 다양하게 변형될 수 있다.

A. 정의

본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어들은 하기의 표시된 의미를 갖는다:

본원에서, 용어 "API"는 "활성 약학적 성분"을 의미한다. 본원에 개시된 바람직한 API는 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)-부티르산 (화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트이다.

본원에서, 용어 "고체 매트릭스"는 API와 하나 이상의 용융성 결합제의 분자 혼합물을 지칭한다. 일 구현예에서, 상기 고체 매트릭스는 비정질 및 결정질 고체 분산체일 수 있다. API는 상기 매트릭스 내에 비정질 클러스터 또는 및/또는 결정질 입자로서 분산될 수 있고/거나, API는 상기 매트릭스 전체에 분자적으로 분산되고/거나 분산될 수 있다. 분자 배열에 따라 다양한 유형의 고체 분산체가 구별될 수 있다. 이들 상이한 유형의 고체 분산체는 (1) 공융 혼합물; (2) 연속 고용체, 불연속 고용체, 치환형 고용체 및 침입형 고용체를 비롯한, 매트릭스가 결정질 상태인 고용체; 및 (3) 매트릭스가 비정질 상태이고 API가 매트릭스 전체에 분자적으로 분산된 유리 용액을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서, 용어 "분자적으로 분산된"은 중합체와 화합물 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 염)의 무작위 분포를 지칭한다. 특정 구현예에서, 화합물은 상기 화합물이 비정질 형태로 고정화되도록, 중합체에 의해 형성된 매트릭스 내에 고체 상태로 분산될 수 있다.

본원에서, 용어 "약학적 조성물"은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 선택적으로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 의미한다.

용어 "약학적으로 허용가능한"은, 수식되는 명사가 인간에 사용하기 위한 약학적 제품 또는 인간에 사용하기 위한 약학적 제품의 일부로서 사용하기에 적합함을 의미하기 위해 형용사로 사용된다.

용어 "대상체"는 인간 및 다른 영장류뿐만 아니라 다른 포유 동물을 포함한다. 용어 대상체는 예를 들어 건강한 폐경전 여성뿐만 아니라, 예를 들어 자궁내막증 또는 자궁 섬유양에 걸린 여성 환자를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 성인 인간 여성이다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 자궁내막증에 걸린 여성, 전형적으로 폐경전 여성이다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 자궁 섬유양에 걸린 여성, 전형적으로 폐경전 여성이다.

용어 "치료적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비로 병태, 장애 또는 질환을 치료하기에 충분한 API 또는 약학적 조성물의 양을 의미한다.

용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 병태, 장애 또는 질환 및/또는 이의 징후 및 수반하는 증상을 완화 또는 제거하는 방법을 지칭한다.

B. 약물 물질

본원에 개시된 약학적 조성물은 적어도 하나의 다음의 활성 약학적 성분을 포함한다: 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)-부티르산 (화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

화합물 A는 하기 화학식을 갖는다:

화합물 A는 경구 활성 비펩티드 GnRH 길항제이며, 다른 GnRH 작용제 및 주사용 (펩티드) GnRH 길항제와 상이하다. 화합물 A는 여성에서 뇌하수체 및 난소 호르몬의 투여량-의존적 억제를 일으킨다. 화합물 A 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 유사한 화합물을 제조하는 방법은 WO2001/055119, WO 2005/007165, 및 PCT 출원 제WO2017/221144호에 기술되어 있으며, 이들의 내용은 원용에 의해 본원에 편입된다. 상기 약물 물질의 중수소화 버전이 또한 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다. 상기 약물 물질의 중수소화 버전은 특허 출원 제CN108129400 A호에 기술되어 있으며, 이의 내용은 원용에 의해 본원에 편입된다. 엘라골릭스 및 엘라골릭스 나트륨은 상기 약물 물질을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 구체적으로 지시되지 않는 한, 엘라골릭스는 그 범위 내에 엘라골릭스 나트륨을 고려한다.

특정 구현예에서, 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)-부티르산은 양쪽이온성 형태로 존재한다. 예를 들어, 카르복실산 및 3차 아민 둘 모두가 이온화되므로, 분자는 전체 전하를 갖지는 않지만 전하 분리를 포함한다. 이러한 양쪽이온성 형태는 용어 "화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염"의 범위 내에 포함된다.

산 해리 상수는 전위차 적정법에 의해 측정되었다. 엘라골릭스의 pKa 값은 4.0 (A) 및 7.9 (B)이다. pKa 값 및 분자 구조에 기초하여, 엘라골릭스의 경우 상이한 pH에서 존재할 수 있는 3종이 존재한다. 첫번째는 XH2+이며, 여기서 카르복실산은 이온화되지 않지만 2차 아민은 이온화되며; 분자는 +1의 전체 전하를 가지며, 4.0 미만의 pH에서 주요 종이다. 두번째는 XH이며, 여기서 카르복실산 및 3차 아민 둘 모두가 이온화된다. 상기 분자는 본질적으로 양쪽이온성이며; 즉, 상기 분자는 전체 전하를 갖지 않고 전하 분리를 가지며; 이는 4.0 내지 7.9의 pH에서 엘라골릭스의 주요 종이다. 세번째는 X-이며, 여기서 카르복실산은 이온화되지만 3차 아민은 이온화되지 않는다. 상기 분자는 -1의 전체 전하를 가지며; 이는 약 7.9의 pH에서 엘라골릭스의 주요 종이다.

화합물 A는 약학적 조성물 내에 산 또는 염기 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 유리 아미노 화합물의 산 부가염은 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 유기 및 무기산으로부터 형성될 수 있다. 적합한 유기산은 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 메탄술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산 및 벤젠술폰산을 포함한다. 적합한 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산을 포함한다. 적합한 염기 부가염은 카르복실레이트 음이온으로 형성된 염을 포함하고, 유기 및 무기 양이온, 예를 들어 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 바륨 및 칼슘)으로부터 선택된 것들뿐만 아니라 암모늄 이온 및 이의 치환된 유도체 (예를 들어, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-히드록시에틸암모늄 등)으로 형성된 염을 포함한다. 따라서, 용어 화합물 A의 "약학적으로 허용가능한 염"은 임의의 모든 허용가능한 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다.

특정 구현예에서, 화합물 A는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 화합물 A의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 A의 나트륨 염이다. 화합물 A의 모노나트륨 염은 C₃₂H₂₉F₅N₃O₅Na의 분자식을 가지며, 이는 약 653.6 (염) 및 약 631.6 (유리 형태)의 분자량에 상응한다. 화합물 A의 모노나트륨 염은 하기 화학식을 갖는다:

특정 구현예에서, 상기 모노나트륨 염은 비정질 고형물 형태이다. 특정 구현예에서, 상기 모노나트륨 염은 결정질 또는 부분 결정질 형태이다.

본원에서, 화합물 A의 특정 약학적으로 허용가능한 염에 대한 구체적인 언급이 없는 경우, 임의의 투여량은, 밀리그램 또는 중량% 또는 다른 성분과의 비로 표현되는지 여부에 관계없이, 화합물 A 유리 형태의 양을 지칭하는 것으로 간주되어야 한다.

특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 45 mg 내지 약 450 mg의 화합물 A의 양으로 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 50 mg 내지 약 400 mg이다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 100 mg 내지 약 350 mg이다. 이러한 다른 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 190 mg 내지 약 210 mg, 바람직하게는 약 200 mg이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 290 mg 내지 약 310 mg, 바람직하게는 약 300 mg이다.

특정 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 높은 약물 로드를 제공한다. 예를 들어, 상기 조성물이 정제인 구현예에서, 상기 정제는 적어도 20%의 약물 물질, 적어도 25%의 약물 물질, 적어도 30%의 약물 물질, 적어도 35%의 약물 물질, 적어도 40%의 약물 물질, 적어도 45%의 약물 물질, 적어도 50%의 약물 물질, 적어도 55%의 약물 물질, 또는 적어도 60%의 약물 물질을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 정제는 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 또는 약 65%의 약물 물질을 포함할 수 있다. 다른 예로서, 상기 조성물이 정제인 구현예에서, 상기 조성물은 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트, 예를 들어 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 또는 적어도 60%의 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트를 포함한다. 대안적으로, 상기 정제는 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 또는 약 65%의 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트를 포함할 수 있다.

C. 약학적 조성물

화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 약학적 조성물은 자궁내막증 또는 자궁 섬유양을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 기술된 고형 약학적 조성물 또는 제형은 바람직하게는 경구 제형이며, 이는 인간에게 투여될 수 있다. 고형 경구 제형은 예를 들어, 예를 들어 캡슐제, 과립제, 펠릿, 환제, 분말 및/또는 정제 형태일 수 있다.

본 개시내용은, 특히 경구 제형에서 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 높은 약물 로드를 제공하기 위한 기능성 부형제 및 약학적 조성물을 제공한다.

특정 구현예에서, 상기 개시된 고형 약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 용융성 중합체, 용융성 글리세리드 유도체, 용융성 폴리올, 용융성 다당류, 용융성 셀룰로스 유도체, 용융성 포비돈, 용융성 양친매성 물질 또는 이들의 조합을 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 선택적인 가소제를 추가로 포함한다.

특정 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 용융성 중합체를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 친수성 용융성 중합체를 포함한다. 예를 들어, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 또는 폴록사머일 수 있다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 PEG 3350을 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 폴록사머 188을 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 중합체는 친수성 중합체를 포함한다. 예를 들어, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체 일 수 있다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 용융성 중합체는 N-비닐락탐, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트 중합체, 또는 이들의 조합의 공중합체로부터 선택될 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 용융성 글리세리드 유도체, 예를 들어 폴리옥실글리세리드, 베헤노일 폴리옥실-8 글리세리드 또는 글리세릴 모노스테아레이트를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 용융성 폴리올, 예를 들어 말티톨 또는 이소말트를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 용융성 다당류, 예를 들어 말토덱스트린을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 용융성 셀룰로스 유도체, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로스를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 용융성 포비돈, 예를 들어 코포비돈을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 용융성 양친매성 물질, 예를 들어 d-α 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트를 포함한다.

특정 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 2 중량% 내지 약 10 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 3 중량% 내지 약 8 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 4 중량% 내지 약 6 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 약 5 중량%의 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를 포함한다.

특정 구현예에서, 상기 용융성 결합제는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예를 들어 PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, 또는 PEG 8000이다. 특정 구현예에서, 상기 용융성 결합제는 PEG 3350이다. 특정 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 상기 고형 약학적 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 상기 고형 약학적 조성물의 약 2 중량% 내지 약 10 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 상기 고형 약학적 조성물의 약 3 중량% 내지 약 8 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 상기 고형 약학적 조성물의 약 4 중량% 내지 약 6 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 약 4.8 중량%의 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 PEG 3350을 포함한다.

특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제의 중량비는 약 1:1 내지 약 15:1, 대안적으로 약 3:1 내지 약 12:1이다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제의 중량비는 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1, 약 10:1, 약 11:1, 또는 약 12:1이다. 이러한 일부 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제의 중량비는 약 12:1이다.

특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제, 및 선택적으로, 하나 이상의 추가적인 부형제가, 바람직하게는 용융 가공에 의해, 혼합된다. 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제, 및 상기 선택적인 추가적인 부형제 간에 가능한 상호작용에는 적어도 2가지 유형이 존재한다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는, API가 상기 결합제와 혼화성인 단일상 시스템을 형성한다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는, API-결합제가 상기 매트릭스 내의 다른 부형제와 물리적으로 혼합되는 다중상 시스템을 형성한다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 다음 성분을 포함한다: 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제, 및 선택적으로, 하나 이상의 추가적인 부형제. 특정 구현예에서, 상기 조성물의 둘 이상의 성분이 서로 혼화성이다. 이러한 일부 구현예에서, 혼화성은 성분의 특성 및/또는 가공 조건 (예를 들어, 용융 시간 및/또는 용융 온도)에 따라 결정된다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 조성물의 둘 이상의 성분이 서로 완전히 혼화성이다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트 및 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 서로 완전히 혼화성이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 혼화성 성분들은 조합되어 단일상 시스템을 형성할 수 있다. 이러한 다른 구현예에서, 상기 조성물의 둘 이상의 성분은 서로 단지 부분적으로 혼화성이거나 비혼화성이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 부분적으로 혼화성이거나 비혼화성인 성분들은 조합되어 다중상 시스템을 형성할 수 있다. 다중상 시스템은 예를 들어 2개의 별개의 상에 의해 특징지어질 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트 및 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 단지 부분적으로 혼화성이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 다중상 시스템은 매트릭스 내에 분자적으로 분산된 API 및 상기 매트릭스와 혼합된, 별개의 상 내의 API를 포함한다. 다른 예로서, 특정 구현예에서, 탄산나트륨과 같은 pH 개질제, 및 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 비혼화성이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 다중상 시스템은 매트릭스 내에 분자적으로 분산된 API 및 상기 매트릭스와 혼합된, 별개의 상 내의 pH 개질제를 포함한다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 고체 분산체를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 고체 분산체는 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 고체 분산체는 비정질 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 고체 분산체는 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 고체 분산체는 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 PEG 3350이다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 상기 고체 분산체와 혼합된 약물 입자를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은, 용융성 결합제 내에 분자적으로 분산된 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 고체 분산체뿐만 아니라 상기 고체 분산체와 혼합된 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 다중상 시스템, 예를 들어 2상 시스템을 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 다중상 시스템은 용융성 결합제 매트릭스 내의 분자 분산체 API 및 상기 용융성 결합제 매트릭스와 혼합된, 별개의 상 내의 API 둘 모두를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 용융성 결합제 매트릭스 내에 분자적으로 분산된다. 특정 구현예에서, 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트는 용융성 결합제 매트릭스 내에 분자적으로 분산된다. 특정 구현예에서, 용융성 결합제는 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고체 매트릭스 내에 분자적으로 분산된다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 부형제가 또한 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다 (예를 들어, 상기 용융성 결합제 매트릭스와 혼합됨). 특정 구현예에서, 용융성 결합제는 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고체 매트릭스 내에 분자적으로 분산된다.

경구 고형 제형을 통해 투여되는 약물은 전신 흡수가 일어날 수 있기 전에 생체내에서 용해되어야 한다. 상기 약물 물질의 물리화학적 특성을 비롯한, 약물 용해에 영향을 미치는 많은 요인이 존재한다.

특정 구현예에서, 용해는 37℃ 및 50 rpm의 패들 속도에서 900 mL의 pH 6.8의 인산나트륨 중에서 USP 장치 II를 사용하여 평가된다. 특정 구현예에서, 용해는 37℃ 및 50 rpm의 패들 속도에서 900 mL의 pH 1.2의 염산 중에서 USP 장치 II를 사용하여 평가된다. 분석 마무리는 자외선 (UV) 검출을 갖는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 시스템에 의해 구성될 수 있다.

본원에 기술된 고형 약학적 조성물은 전형적으로, 고형 경구 제형이며, 바람직하게는 정제, 보다 바람직하게는 즉시 방출 정제 형태이다. 특정 구현예에서, 상기 즉시 방출 정제는 37℃ 및 50 rpm의 패들 속도에서 900 mL의 pH 6.8의 인산나트륨 중에서 USP 장치 II를 사용하여 측정하였을 때, 적어도 약 50%의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 45분 내에 방출한다. 특정 구현예에서, 상기 즉시 방출 정제는 37℃ 및 50 rpm의 패들 속도에서 900 mL의 pH 6.8의 인산나트륨 중에서 USP 장치 II를 사용하여 측정하였을 때, 적어도 약 80%의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 60분 내에 방출한다. 특정 구현예에서, 37℃에서 900 mL의 0.1N의 HCl 중에서 USP 장치 II를 사용하여 측정하였을 때, pH는 1.2이다.

본원에 기술된 고형 경구 제형은 전형적으로 정제 형태이다. 특정 약동학적 파라미터를 갖는 정제를 제공하는 것이 본 발명에 의해 제공되는 특별한 이점이다. 약동학적 파라미터는 T_max, C_max 및 AUC와 같은 임의의 적합한 약동학적 파라미터를 지칭한다. 파라미터는 FDA, EMA, MHLW 또는 WHO와 같은 제약 규제 기관이 허용할 수 있는 표준 및 관행에 따라 측정되어야 한다. 그 값은 정제 섭취 후 적절한 간격으로, 예를 들어 섭취 후 매 시간마다, 또는 점점 드물어지는 샘플링 간격, 예를 들어 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 및 24시간마다 수행된 측정을 기반으로 할 수 있다. 약동학적 파라미터는 단일 투여량의 약물 이후, 또는 정상 상태에서, 바람직하게는 단일 투여량 이후 평가될 수 있다. 특정 구현예에서, 약동학적 파라미터는 단일 투여량의 상기 약학적 조성물 이후에 측정된다. 특정 구현예에서, 약동학적 파라미터는 다중 투여 요법에서 측정된다. 예를 들어, 약동학적 파라미터는 몇 번의 투여 간격 후에, 예를 들어 정상 상태에서 측정될 수 있다. 상기 약동학적 파라미터는 공복 또는 급식 조건, 바람직하게는 공복 조건에서 평가될 수 있다.

C_max는 피크 농도, 특히 약물의 최대 관찰된 혈장/혈청 농도를 지칭한다. T_max는 피크 농도에 도달하는 시간을 지칭한다. AUC_t는 혈장 농도-시간 곡선하의 면적을 지칭하며, 여기서 t는 연구에서의 마지막 측정가능한 혈장 농도의 시간이다. AUC_∞는 단일 투여량 후 시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선하의 면적을 지칭한다.

일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 고형 경구 제형 (특히 정제)이 제공되며, 여기서, 인간 대상체의 집단에서의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 로그-변환된 C_max, 로그-변환된 AUC_t 및/또는 로그-변환된 AUC_∞의 90% 신뢰 구간이 기준 정제의 로그-변환된 Cmax, 로그-변환된 AUCt 및/또는 로그-변환된 AUC∞의 80-125% 범위 내에 완전히 속하며, 상기 기준 정제는 약 200 mg의 화합물 A와 동등한 양의, 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트; 폴리에틸렌 글리콜 3350; 탄산나트륨 일수화물; 크로스포비돈; 콜로이드성 이산화규소; 마그네슘 스테아레이트; 및 선택적인 필름 코팅을 포함한다.

일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 고형 경구 제형 (특히 정제)이 제공되며, 여기서, 인간 대상체의 집단에서의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 로그-변환된 C_max, 로그-변환된 AUC_t 및/또는 로그-변환된 AUC_∞의 90% 신뢰 구간이 기준 정제의 로그-변환된 Cmax, 로그-변환된 AUCt 및/또는 로그-변환된 AUC∞의 80-125% 범위 내에 완전히 속하며, 상기 기준 정제는 약 300 mg의 화합물 A와 동등한 양의, 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트; 폴리에틸렌 글리콜 3350; 탄산나트륨 일수화물; 크로스포비돈; 콜로이드성 이산화규소; 마그네슘 스테아레이트; 및 선택적인 필름 코팅을 포함한다.

일부 구현예에서, 고형 경구 제형 (특히 정제)이 본원에 기술된 바와 같이 제공되며, 여기서 상기 제형은 약 300 mg의 화합물 A와 동등한 양의, 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트를 포함하고, 상기 제형은, 인간 대상체의 집단에 단일 투여량으로 투여되는 경우, 인간 대상체의 상기 집단에 대해 약 1490 ng/mL 내지 약 2340 ng/mL의 평균 C_max, 약 3770 ngㆍhr/mL 내지 약 5900 ngㆍhr/mL의 평균 AUC_t, 및/또는 약 3780 ngㆍhr/mL 내지 약 5910 ngㆍhr/mL의 평균 AUC_∞를 제공한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 고형 경구 제형은 공복 조건하에 투여된다.

특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 약학적 조성물의 투여는, 자궁내막증 또는 자궁 섬유양에 걸린 여성 환자에서 황체 형성 호르몬 (LH) 및/또는 여포-자극 호르몬 (FSH) 수준의 신속한 억제를 초래한다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 약학적 조성물의 투여는, 자궁내막증 또는 자궁 섬유양에 걸린 여성 환자에서 에스트라디올 수준의 부분적 또는 실질적으로 완전한 억제를 초래한다. 이러한 일부 구현예에서, 에스트라디올 수준은 약 50 pg/mL 미만이다. 이러한 일부 구현예에서, 에스트라디올 수준은 약 20 pg/mL 내지 약 50 pg/mL이다. 이러한 일부 구현예에서, 에스트라디올 수준은 약 20 pg/mL 미만이다. 이러한 일부 구현예에서, 에스트라디올 수준은 약 12 pg/mL 미만 (예를 들어, 정량 하한치 미만)이다.

상기 고형 약학적 조성물은 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제 및 윤활제로서 기능하는 부형제와 같은 다른 부형제를 포함할 수 있다. 따라서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 약학적 조성물은, 추가로, 선택적으로, 하나 이상의 통상적인 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.

특정 구현예에서, 상기 개시된 고형 약학적 조성물은 충전제로서 기능하는 적어도 하나의 부형제를 포함한다. 충전제는 덱스트로스, 이소말트, 만니톨, 소르비톨, 락토스 및 수크로스와 같은 폴리올; 천연 또는 전호화 감자 또는 옥수수 전분; 미정질 셀룰로스 (예를 들어, Avicel®); 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 충전제의 예는 만니톨, 예를 들어 분무 건조된 만니톨 (예를 들어, Pearlitol® 100SD, Pearlitol® 200SD); 전호화 전분, 예를 들어 Starch 1500®; 미정질 셀룰로스, 예를 들어 Avicel®; 락토스 일수화물, 예를 들어 Foremost® 316 Fast Flo®; 이소말툴로스 유도체의 혼합물, 예를 들어 galenIQ™ 720; 및 다른 적합한 충전제 및 이들의 조합을 포함한다.

특정 구현예에서, 충전제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 5 중량% 내지 약 70 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 상기 충전제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 10 중량% 내지 약 60 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 상기 충전제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 20 중량% 내지 약 50 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 상기 충전제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 30 중량% 내지 약 45 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다.

특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 상기 고형 약학적 조성물은 pH 개질제를 포함한다.

특정 구현예에서, 상기 pH 개질제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 3 중량% 내지 약 50 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 pH 개질제는 화합물 A 또는 이의 염 대 상기 pH 개질제의 중량비가 약 1:1 내지 약 10:1이 되도록 하는 양으로 존재한다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 10:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 8:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 6:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 4:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 1:1이다.

특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 상기 pH 개질제의 중량비는 약 1:1 내지 약 10:1이다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 상기 pH 개질제의 중량비는 약 2:1 내지 약 3:1이다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 상기 pH 개질제의 중량비는 약 2:1이다.

특정 구현예에서, 상기 pH 개질제는 나트륨 아세테이트, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 인산칼륨, 마그네슘 아세테이트, 중탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 인산마그네슘, 또는 이들의 조합을 포함한다.

특정 구현예에서, 상기 pH 개질제는 탄산나트륨, 예를 들어 탄산나트륨 일수화물 또는 탄산나트륨 무수물이다.

특정 구현예에서, 탄산나트륨은 상기 고형 약학적 조성물의 약 3 중량% 내지 약 50 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 탄산나트륨은, 화합물 A 또는 이의 염 대 탄산나트륨의 중량비가 약 1:1 내지 약 10:1이 되도록 하는 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 10:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 8:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 6:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 4:1이다. 대안적으로, 상기 비는 약 2:1 내지 약 1:1이다.

본원에서, 탄산나트륨의 특정 수화물 (또는 무수물) 형태에 대한 구체적인 언급이 없는 경우, 임의의 투여량은, 밀리그램 또는 중량% 또는 다른 성분과의 비로 표현되는지 여부에 관계없이, 탄산나트륨 일수화물의 양을 지칭하는 것으로 간주되어야 한다.

특정 구현예에서, 상기 pH 개질제는 pKa ≥ 6인 약염기, 예를 들어, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 pH 개질제는 중합체성 염기, 예를 들어 폴리(메트)아크릴레이트 중합체 (Eudragit E 100, Eudragit E 12, Eudragit E 5, Eudragit E PO) 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 pH 개질제는 이온 교환 수지, 예를 들어 Amberlite IRA96RF, Amberlite IRA 67, 또는 이들의 조합을 포함한다.

특정 구현예에서, 상기 개시된 고형 약학적 조성물은 활택제로서 기능하는 적어도 하나의 부형제를 포함한다. 활택제는 예를 들어, 고분산 실리카 (Aerosil®)를 비롯한 콜로이드성 이산화규소 또는 임의의 다른 적합한 활택제, 예를 들어 동물성 또는 식물성 지방 또는 왁스를 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 활택제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 활택제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 활택제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 0.3 중량% 내지 약 3 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 활택제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 1 중량% 내지 약 3 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 활택제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 1 중량% 내지 약 2 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 약 1.6 중량%의 활택제를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.

특정 구현예에서, 활택제는 상기 고형 약학적 조성물의 과립내 부분에 포함된다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물의 과립내 부분은 전체 약학적 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% (w/w)의 양으로 활택제를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물의 과립내 부분은 전체 약학적 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량% (w/w)의 양으로 활택제를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물의 과립내 부분은 전체 약학적 조성물의 중량을 기준으로 약 1 중량% (w/w)의 활택제를 포함한다.

특정 구현예에서, 활택제는 상기 고형 약학적 조성물의 과립외 부분에 포함된다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물의 과립외 부분은 전체 약학적 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% (w/w)의 양으로 활택제를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물의 과립외 부분은 전체 약학적 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량% (w/w)의 양으로 활택제를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물의 과립외 부분은 전체 약학적 조성물의 중량을 기준으로 약 0.6 중량% (w/w)의 활택제를 포함한다.

특정 구현예에서, 활택제는 상기 고형 약학적 조성물의 과립내 부분 및 과립외 부분 모두에 포함된다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물의 과립내 부분은 전체 약학적 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% (w/w)의 양으로 활택제를 포함하고, 상기 고형 약학적 조성물의 과립외 부분은 전체 약학적 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% (w/w)의 양으로 활택제를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물의 과립내 부분은 전체 약학적 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량% (w/w)의 양으로 활택제를 포함하고, 상기 고형 약학적 조성물의 과립외 부분은 전체 약학적 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량% (w/w)의 양으로 활택제를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물의 과립내 부분은 전체 약학적 조성물의 중량을 기준으로 약 1 중량% (w/w)의 양으로 활택제를 포함하고, 상기 고형 약학적 조성물의 과립외 부분은 전체 약학적 조성물의 중량을 기준으로 약 0.6 중량% (w/w)의 양으로 활택제를 포함한다. 특정 구현예에서, 콜로이드성 이산화규소가 상기 제제의 중량 당 약 1.6 중량% 수준으로 활택제로서 사용되며, 이 중 약 1%가 과립내로 첨가되고 약 0.6%가 과립외로 첨가된다.

특정 구현예에서, 상기 개시된 고형 약학적 조성물은 충전제로서 기능하는 적어도 하나의 윤활제를 포함한다. 윤활제는 예를 들어 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 활석 또는 임의의 다른 적합한 윤활제를 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 윤활제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 윤활제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 0.3 중량% 내지 약 3 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 윤활제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 약 1 중량%의 윤활제를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.

특정 구현예에서, 윤활제는 상기 고형 약학적 조성물의 과립외 부분에 포함된다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물의 과립외 부분은 전체 약학적 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% (w/w)의 양으로 윤활제를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물의 과립외 부분은 전체 약학적 조성물의 중량을 기준으로 약 0.3 중량% 내지 약 3 중량% (w/w)의 양으로 윤활제를 포함한다. 특정 구현예에서, 마그네슘 스테아레이트가 윤활제로서 사용되고 상기 마그네슘 스테아레이트는 상기 과립외 부분에 존재한다.

특정 구현예에서, 상기 개시된 고형 약학적 조성물은 충전제로서 기능하는 적어도 하나의 붕해제를 포함한다. 붕해제는 예를 들어 가교 중합체, 예를 들어 가교 개질 전분, 크로스포비돈으로도 알려진 가교 폴리비닐피롤리돈, 및 크로스카멜로스로도 알려진 가교 카르복시메틸 셀룰로스를 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 붕해제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 붕해제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 2 중량% 내지 약 8 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 붕해제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 4 중량% 내지 약 6 중량% (w/w)의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 약 4.7 중량%의 붕해제를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 약 4.8 중량%의 붕해제를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 붕해제는 크로스포비돈이다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 정제이며, 이는 필름 코트와 같은 임의의 적합한 코팅으로 코팅될 수 있다. 필름 코트는 예를 들어 정제 연하의 용이성에 기여하기 위해 사용될 수 있다. 필름 코트는 또한 맛을 개선하고 우아한 외관을 제공하기 위해 사용될 수도 있다. 상기 필름 코트는 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 예를 들어 Opadry® II 및 Kollicoat® IR를 포함할 수 있다. 상기 필름 코트는 또한 접착 방지제로서 활석을 포함할 수 있다. 상기 필름 코트는 상기 정제의 중량의 약 5 중량% 미만을 차지할 수 있다.

적어도 하나의 측면에서, 본 개시내용은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약리학적으로 효과적이고 물리적으로 허용가능한 단일 안정한 고형 경구 제형으로 제공하는 것에 관한 것이다. 본원에 개시된 고형 경구 제형은 인간 대상체에서 약학적 용도로 사용되도록 의도된다. 따라서, 이들은 치료적으로 효과적일뿐만 아니라, 경구 인간 투여에 적합한 크기 및 중량을 가져야 한다 (예를 들어, 총 중량이 약 1.6 g 미만이어야 한다). 포유 동물에 의한 이러한 제형의 섭취를 촉진하기 위해, 상기 제형은 원형 또는 장방형과 같은 적절한 형태로 형성될 수 있다.

본 개시내용은 고체 분산체 내에 제제화된 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 고체 분산체는 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물 A의 상기 염은 모노나트륨 염 (나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트)이다. 이러한 일부 구현예에서, 화합물 A의 상기 염은 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트이다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 고체 매트릭스, 예를 들어 비정질 고체 분산체를 포함하는 제형이며, 여기서 상기 고체 매트릭스, 예를 들어 상기 비정질 고체 분산체는 (i) 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 A의 모노나트륨 염 (나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트)이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 PEG 3350이다. 특정 구현예에서, 상기 고체 매트릭스 또는 상기 비정질 고체 분산체는 활택제를 추가로 포함한다. 상기 활택제 및 상기 붕해제는 다중상 매트릭스 내에 물리적으로 혼합될 수 있다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 활택제는 이산화규소이다. 특정 구현예에서, 상기 고체 매트릭스, 예를 들어 상기 비정질 고체 분산체는 붕해제를 추가로 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 붕해제는 크로스포비돈이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 고형 약학적 조성물은 (i) 소정량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를 포함하는 정제이다.. 이러한 일부 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 200 mg이다. 이러한 일부 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 300 mg이다. 이러한 일부 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 A의 모노나트륨 염이다 (예를 들어, 상기 정제 내에 약 207 mg 또는 약 310 mg의 양으로 존재함). 높은 약물 로딩은 이 약물 물질에 대한 특별한 도전 요소이며, 이는 제제화 동안의 고유한 도전 요소이다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 고체 매트릭스, 예를 들어 비정질 고체 분산체를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양의 적어도 일부는 상기 고체 매트릭스, 예를 들어 비정질 고체 분산체 내에 분자적으로 분산된다. 이러한 일부 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양의 적어도 일부는 상기 고체 매트릭스, 예를 들어 비정질 고체 분산체와 혼합된다. 이러한 일부 구현예에서, pH 개질제는 상기 고체 매트릭스, 예를 들어 비정질 고체 분산체와 혼합된다. 특정 구현예에서, 상기 고체 매트릭스, 예를 들어 상기 비정질 고체 분산체는 활택제를 추가로 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 활택제는 이산화규소이다. 특정 구현예에서, 상기 고체 매트릭스, 예를 들어 상기 비정질 고체 분산체는 붕해제를 추가로 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 붕해제는 크로스포비돈이다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 A의 모노나트륨 염 (나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트)이다. 특정 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 PEG 3350이다.

예를 들어, 표 1 및 표 2에 제시된 바와 같이, 상기 개시된 고형 약학적 조성물은 하나 이상의 충전제, 붕해제, 활택제 및/또는 윤활제를 상기 활성 제제 및 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제와 조합하여 포함할 수 있다.

하기 표 1 및 표 2에 언급된 화합물 A는 화합물 A 나트륨 염이고, 상응하는 중량%는 이 염 형태에 기초하여 제공된 것이다.

^a 과립내 성분의 중량을 기준으로 제공된 백분율. 반올림으로 인해 총 백분율이 100%가 아닐 수 있다.

^b 미코팅 정제 중량을 기준으로 제공된 백분율. 반올림으로 인해 총 백분율이 100%가 아닐 수 있다.

^a 과립내 성분의 중량을 기준으로 제공된 백분율. 반올림으로 인해 총 백분율이 100%가 아닐 수 있다.

^b 미코팅 정제 중량을 기준으로 제공된 백분율. 반올림으로 인해 총 백분율이 100%가 아닐 수 있다.

하기 표들에 언급된 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양 (mg)은 화합물 A 유리 형태의 양 (mg) (즉, 약학적으로 허용가능한 염의 경우, 유리 형태 당량)을 지칭한다.

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 하기를 포함한다:

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 하기를 포함한다:

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 하기를 포함한다:

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 하기를 포함한다:

특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 하기를 포함한다:

D. 제조 방법

상기 개시된 고형 약학적 조성물은 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 고형 약학적 조성물은 용융 가공, 예를 들어 용융 과립화에 의해 제조된다. 용융 가공은, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 부형제, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를 혼합 및 가열하여 균질한 성형가능한 덩어리를 수득한 다음, 용융물이 고형화될 때까지 이를 냉각시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 용융물은 고형화 이전 (예를 들어, 고온 절단 (hot-cut)) 또는 이후에 (예를 들어, 저온 절단 (cold-cut)) 조각으로 밀링되거나 절단될 수 있다.

"용융" 또는 "용융성"은, 하나의 성분이 다른 성분 또는 성분들 내에 내장, 바람직하게는 균질하게 내장될 수 있는 액체 또는 고무 상태로의 전이를 의미한다. 용융은 일반적으로 결합제(들)의 연화점 초과로 가열하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 활성 성분은 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제와 혼화성이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 활성 성분은 상기 용융성 결합제 내에 분자적으로 분산된다. 특정 구현예에서, 상기 활성 성분은 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제와 단지 부분적으로 혼화성이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 활성 성분은 상기 용융성 결합제 내에 분자적으로 분산되거나, 또는 상기 용융성 결합제 내에 부분적으로 분자적으로 분산되고/거나 또한 상기 용융성 결합제와 혼합된다.

특정 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 부형제는 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제와 혼화성이다. 이러한 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 부형제는 상기 용융성 결합제와 혼합된다. 일 구현예에서, 상기 추가적인 부형제는 상기 용융성 결합제와 분자적으로 분산될 수 있다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 부형제는 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제와 단지 부분적으로 혼화성이거나 비혼화성이다. 이러한 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 부형제는 상기 용융성 결합제와 혼합된다.

상기 용융 및/또는 혼합은 이러한 목적에 통상적인 장치, 예를 들어 고전단 혼합기, 압출기, 사출 성형기, 분무 응결기 (spray congealer) 및 3D 프린터에서 수행될 수 있다. 특히 적합한 장치는 압출기 또는 혼련기이다. 적합한 압출기는 일축 압출기, 치합형 압출기(intermeshing screw extruder) 또는 다축 압출기, 바람직하게는, 동시회전되거나 역회전될 수 있고, 선택적으로, 혼련 디스크가 장착되어 있는 이축 압출기를 포함한다. 작업 온도는 압출기의 종류 및 사용되는 압출기 내의 배열의 종류에 의해 결정됨이 이해될 것이다. 압출기에서 성분들을 용융, 혼합 및 용해시키는데 필요한 에너지의 일부는 가열 소자에 의해 제공될 수 있다. 그러나, 압출기에서의 물질의 마찰 및 전단이 또한 상당량의 에너지를 혼합물에 제공하고 성분들의 균질 용융물의 형성을 도울 수 있다.

상기 용융물의 제조는 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 상기 성분들의 혼합은 상기 용융물의 형성 이전, 도중 또는 이후에 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 성분들이 먼저 혼합된 다음 용융되거나, 또는 동시에 혼합 및 용융될 수 있다. 상기 활성 성분(들)을 효율적으로 분산시키기 위해 상기 용융물을 균질화할 수도 있다. 또한, 상기 중합체(들)를 먼저 용융시킨 다음 활성 성분(들) 내에 혼합하고 균질화하는 것이 편리할 수 있다. 또한, 다양한 첨가제, 예를 들어 pH 개질제, 활택제, 붕해제 및/또는 충전제가 상기 용융물에 포함될 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 고형화된 용융-가공된 생성물은 추가로, 과립으로 밀링, 분쇄 또는 다른 방법으로 축소된다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 용융-가공된 생성물뿐만 아니라 각각의 제조된 과립은 상기 활성 성분 및 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를 포함하는 고체 분산체를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 용융-가공된 생성물뿐만 아니라 각각의 제조된 과립은 상기 활성 성분 및 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를 포함하는 고체 분산체를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 용융-가공된 생성물뿐만 아니라 각각의 제조된 과립은 상기 활성 성분 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예를 들어 PEG 3350를 포함하는 고체 분산체를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 용융-가공된 생성물뿐만 아니라 각각의 제조된 과립은 상기 활성 성분, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제, 및 붕해제를 포함하는 고체 분산체를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 용융-가공된 생성물뿐만 아니라 각각의 제조된 과립은 상기 활성 성분, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예를 들어 PEG 3350, 및 붕해제를 포함하는 고체 분산체를 포함한다.

특정 구현예에서, 용융-가공된 생성물은, 과립으로 밀링 또는 분쇄되기 전에, 다른 부형제(들) 또는 첨가제(들)와 배합된다. 특정 구현예에서, 용융-가공된 생성물은, 과립으로 밀링 또는 분쇄된 후, 다른 부형제(들) 또는 첨가제(들)와 배합된다. 예를 들어, 용융-가공된 생성물을 밀링한 다음 활택제 및/또는 윤활제와 배합할 수 있다.

일례에서, API, 폴리에틸렌 글리콜, pH 개질제, 붕해제 및 윤활제를 배합한 후 용융 가공을 수행한다. 이와 같이 생성된 생성물은 밀링될 수 있고, 선택적으로, 추가적인 부형제(들)와 배합될 수 있다.

비정질 고체 분산체와 같은 고체 매트릭스는 다양한 기술, 예를 들어 비제한적으로, 용융 가공, 분무 건조, 유동층 과립화 공침, 동결 건조 또는 기타 용매 증발 기술에 의해 제조될 수 있으며, 용융 가공이 바람직하다.

본원에 개시된 바와 같이, 고-약물-로드 제제의 개발에 대한 하나의 장애물은 충분한 압축성을 갖는 제제를 수득하는 것이었다. 특정 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 용융 가공에 의해 제조된 정제이다. 이러한 일부 구현예에서, 용융 가공은 최종 제제의 압축성을 손상시키지 않으면서 API의 유동 특성을 수용한다.

E. 사용 방법

적어도 하나의 측면에서, 본 발명은 자궁내막증을 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 자궁내막증을 치료하는 상기 방법은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 약 150 mg의 투여량으로 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 조성물은 1일 1회 ("QD") 투여된다. 특정 구현예에서, 자궁내막증을 치료하는 상기 방법은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 약 200 mg의 투여량으로 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 조성물은 1일 2회 ("BID") 투여된다. 특정 구현예에서, 자궁내막증을 치료하는 상기 방법은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 약 300 mg의 투여량으로 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 조성물은 1일 2회 ("BID") 투여된다. 특정 구현예에서, 자궁내막증을 치료하는 상기 방법은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 약 600 mg의 투여량으로 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 조성물은 1일 1회 ("QD") 투여된다.

적어도 하나의 측면에서, 본 발명은 자궁 섬유양을 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 자궁 섬유양을 치료하는 상기 방법은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 약 150 mg의 투여량으로 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 조성물은 QD 투여된다. 특정 구현예에서, 자궁 섬유양을 치료하는 상기 방법은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 약 200 mg의 투여량으로 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 조성물은 BID 투여된다. 특정 구현예에서, 자궁 섬유양을 치료하는 상기 방법은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 약 300 mg의 투여량으로 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 조성물은 BID 투여된다. 특정 구현예에서, 자궁 섬유양을 치료하는 상기 방법은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 약 600 mg의 투여량으로 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 조성물은 QD 투여된다.

특정 구현예에서, 상기 방법들 중 임의의 것은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 잠재적 부작용을 감소시키거나 완화시키기 위한 호르몬을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 에스트로겐, 프로게스틴 또는 이들의 조합의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 치료는 일반적으로 "추가 (add-back)" 요법으로 지칭된다.

이러한 일부 구현예에서, 상기 추가 요법은 프로게스틴과 같은 프로게스토겐을 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 추가 요법은 에스트로겐을 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 추가 요법은 프로게스틴 및 에스트로겐을 포함한다.

상기 에스트로겐 및/또는 프로게스토겐은 경구, 경피 또는 질내 투여될 수 있다. 상기 추가 요법에 사용하기에 적합한 프로게스토겐은 예를 들어 프로게스테론, 노르에신드론, 노르에신드론 아세테이트, 노르게스티메이트, 드로스피레논 및 메드록시프로게스토겐을 포함한다. 상기 추가 요법에 사용하기에 적합한 에스트로겐은 예를 들어 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 및 공액 에스트로겐을 포함한다. 에스트로겐 및 프로게스토겐을 포함하는 복합 경구 제제는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 Activella®, Angeliq®, FemHRT®, Jenteli™, Mimvey™, Prefest™, Premphase®, 및 Prempro®를 포함한다.

특정 구현예에서, 상기 에스트로겐은 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 또는 공액 에스트로겐이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 에스트로겐은 에스트라디올이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 에스트라디올은 1일 1회 투여된다. 이러한 일부 구현예에서, 에스트라디올의 투여량은 0.5 mg이다. 이러한 다른 구현예에서, 에스트라디올의 투여량은 1.0 mg이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 에티닐 에스트라디올은 1일 1회 투여된다. 이러한 일부 구현예에서, 에티닐 에스트라디올의 투여량은 2.5 mg이다. 이러한 다른 구현예에서, 에티닐 에스트라디올의 투여량은 5.0 mg이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 에스트로겐은 공액 에스트로겐이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 공액 에스트로겐은 1일 1회 투여된다. 이러한 일부 구현예에서, 공액 에스트로겐의 투여량은 0.3 mg이다. 이러한 다른 구현예에서, 공액 에스트로겐의 투여량은 0.45 mg 또는 0.625 mg이다.

특정 구현예에서, 상기 프로게스토겐은 프로게스테론, 노르에신드론, 노르에신드론 아세테이트, 노르게스티메이트, 메드록시프로게스테론 또는 드로스피레논이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 프로게스토겐은 경구 프로게스토겐이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 경구 프로게스테론은 주기적으로 (28-30일 주기의 마지막 12일 동안) 사용된다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 경구 프로게스테론의 투여량은 100 또는 200 mg이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 프로게스토겐은 노르에신드론 또는 노르에신드론 아세테이트이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 노르에신드론 또는 노르에신드론 아세테이트는 1일 1회 투여된다. 이러한 일부 구현예에서, 노르에신드론 또는 노르에신드론 아세테이트의 투여량은 0.1 mg이다. 이러한 일부 구현예에서, 노르에신드론 또는 노르에신드론 아세테이트의 투여량은 0.5 mg이다. 이러한 일부 구현예에서, 노르에신드론 또는 노르에신드론 아세테이트의 투여량은 1.0 mg이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 프로게스토겐은 노르게스티메이트이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 노르게스티메이트는 1일 1회 투여된다. 이러한 일부 구현예에서, 노르게스티메이트의 투여량은 0.09 mg이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 프로게스토겐은 메드록시프로게스테론이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 메드록시프로게스테론은 1일 1회 투여된다. 이러한 일부 구현예에서, 메드록시프로게스테론의 투여량은 1.5 mg이다. 이러한 일부 구현예에서, 메드록시프로게스테론의 투여량은 2.5 mg 또는 5 mg이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 프로게스토겐은 드로스피레논이다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 드로스피레논은 1일 1회 투여된다. 이러한 일부 구현예에서, 드로스피레논의 투여량은 0.25 mg이다. 이러한 일부 구현예에서, 드로스피레논의 투여량은 0.5 mg이다.

특정 구현예에서, 상기 추가 요법은 노르에티스테론 전구약물, 예를 들어 노르에신드론 아세테이트를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 추가 요법은 에스트라디올을 추가로 포함한다. 따라서, 이러한 일부 구현예에서, 상기 추가 요법은 에스트라디올 및 노르에신드론 아세테이트를 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, 에스트라디올 및 노르에신드론 아세테이트는 1일 1회 경구 투여된다. 이러한 일부 구현예에서, 에스트라디올은 1일 당 약 0.5 mg의 양으로 투여되고 노르에신드론 아세테이트는 1일 당 약 0.1 mg의 양으로 투여된다. 이러한 다른 구현예에서, 에스트라디올은 1일 당 약 1.0 mg의 양으로 투여되고 노르에신드론 아세테이트는 1일 당 약 0.5 mg의 양으로 투여된다. 대안적으로, 특정 구현예에서, 에스트라디올이 연속적으로 투여되고, 노르에신드론 아세테이트가 월경주기의 마지막 12-14일 동안 1일 1회 투여된다.

특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량은 1일 2회 투여된다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 추가 요법은 1일 1회 투여된다. 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 상기 추가 요법의 투여 이전, 직전, 동안, 직후, 또는 이후에 수행될 수 있다.

특정 구현예에서, 소정 투여량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어, 300 mg)이 추가 요법, 예를 들어 에스트로겐과 프로게스토겐 (예를 들어, 에스트라디올 및 노르에신드론 아세테이트)의 조합과 함께 아침에 투여되고, 소정 투여량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어, 300 mg)이 추가 요법 없이 저녁에 투여된다.

특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 추가 요법과 함께 포장된다. 예를 들어, 블리스터 팩 (blister pack)은 소정 투여량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 소정 투여량의 상기 추가 요법을 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 추가 요법과의 고정 투여량 조합 내에 존재한다. 예를 들어, 캡슐제는 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 캐플릿 (caplet) 또는 정제, 및 상기 추가 요법, 예를 들어 에스트로겐 및 프로게스토겐의 조합 (예를 들어, 에스트라디올 및 노르에신드론 아세테이트)을 포함하는 캐플릿 또는 정제를 포함할 수 있다. 이러한 일부 구현예에서, 상기 캡슐제는 300 mg의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 1 mg의 에스트라디올, 및 0.5 mg의 노르에신드론 아세테이트를 포함한다.

본원에 기술된 약학적 조성물, 방법 및 용도는 본 발명의 범위를 제한하지 않는 예시로서 포함된 하기의 예시적인 구현예 및 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 것이다.

F. 실시예

하기 실시예들은 제제 개발 동안 발생한 특정 도전 요소들을 나타내며 이러한 도전 요소들을 극복한 제제들을 기술한다.

실시예 1: 제제 F1 및 F2

표 3은 상기 개시된 제제들의 성분들 및 제제 내의 이들의 중량% (w/w)의 추가적인 비제한적인 예를 제시한다. 하기 표에 언급된 화합물 A는 화합물 A 나트륨 염이고, 상응하는 중량%는 이 염 형태를 기준으로 제공된 것이다.

a미코팅 정제 중량을 기준으로 제공된 백분율. 반올림으로 인해 총 백분율이 100%가 아닐 수 있다.

37℃ 및 50 rpm의 패들 속도에서 900 mL의 pH 6.8의 인산나트륨 중에서 USP 장치 II를 사용하여, 제제 F2에 대해 용해를 시험하였다. 제제 F2 정제의 용해 프로파일을 도 2에 도시하였다.

실시예 2: 화학적 안정성에 대한 겔화 방지제의 효과 연구

상기 제제들 내의 화합물 A의 화학적 안정성에 대한 겔화 방지제 (pH 개질제)의 효과를 조사하기 위해, 화합물 A 및 겔화 방지제인 탄산나트륨을 상이한 비로 포함하는 제제들을 하기와 같이 제조하였다:

95 g의 화합물 A, 9.5 g의 탄산나트륨 무수물, 7.66 g의 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 7.66 g의 크로스포비돈을 칭량하고 예비 배합하였다. 이어서, 30 메쉬 스크린을 통해 체질한 후 1.6 g의 이산화규소를 분말 혼합물에 첨가하고 추가로 5분 동안 배합하였다. Thermo Scientific™ Pharma 11 이축 압출기에서 200 - 600 mg/hr 및 123 - 124℃에서 400 rpm의 스크류 속도로 분말 배합물을 용융 과립화하였다. 임팩트 전방 및 0.033" 원형 스크린을 갖는 Fitzmill을 사용하여 5000 rpm에서 황백색의 불투명한 압출물을 밀링함으로써 과립을 수득하였다. 밀링된 과립을 표 x에 표시된 나머지 체질된 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트 및 상이한 양의 탄산나트륨과 혼합하여 제제 #1 내지 4에 대한 분말 배합물을 각각 제조하였다. Carver 프레스를 사용하여 1000 - 1400 lbs의 압축력으로 각각의 개별 최종 배합물을 정제로 압축하였다. 제조된 최종 정제 제제는 각각 4:1, 6:1, 8:1 및 10: 1 w/w 비의 화합물 A 및 탄산나트륨을 포함한다. Micro 27 PH 이축 압출기에서 파일럿 규모로 동일한 공정 단계를 사용하여, 2:1 w/w 비의 화합물 A 및 탄산나트륨을 갖는 대조군 제제 (#5)의 정제를 제조하였다.

제제 #1 내지 5의 정제를 스크류 캡이 있는 유리 섬광 바이알에 넣고, 상승된 온도 및 습도, 즉, 각각 50℃/75% RH 또는 40℃/75% RH를 갖는 가속화 시험 조건 및 스트레스하에 저장하였다. 2:1 w/w 비의 화합물 A 및 탄산나트륨 무수물을 포함하는 제제 #5는, 적절한 겔화 방지 특성 및 허용가능한 장기 안정성을 제공하는 것으로 나타났기 때문에, 대조군으로서 사용되었다. 정제 샘플을 미리 결정된 시간 간격으로 취하여 함량, 분해 생성물 및 수분 함량에 대해 분석하였다. 안정성 결과를 도 10에 제공하였다. 분해 생성물인 락탐이 제제의 pH 변화에 가장 민감하기 때문에 안정성 성능의 지표로 사용되었다. 상기 연구는, 수분 함량이 더 높음에도 불구하고 모든 시험 정제 제제가 대조군 제제와 유사한 허용가능한 안정성을 가짐을 입증하였다. 화합물 A의 10%만큼 낮은 겔화 방지제 (탄산나트륨) 수준에서, 분석 결과 및 락탐 분해 생성물 수준은 각각 제품 사양 한계인 90-110% 및 0.5% 내에 속한다. 화합물 A의 하나의 분해 생성물은 화합물 B이며, 이는 락탐 모이어티를 갖는다. 락탐 모이어티는 많은 기술을 사용하여 측정될 수 있다. 일 구현예에서, 락탐 모이어티는 275 nm에서의 자외선 (UV) 검출과 함께 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 측정된다. HPLC 시스템은 1.1 mL/분의 유속을 갖는 C8 컬럼으로 구성된다. 컬럼 온도는 분석 내내 50℃로 유지된다. 이동상 A 및 B 모두가 적용되며, 여기서 이동상 A는 pH 5.3의 100:0.1:0.06 (v/v)의 물:트리에틸아민:아세트산의 비를 갖는 트리에틸아민/아세트산 완충 용액이고, 이동상 B는 아세토니트릴이다. 희석제는 50:50 (v/v) 비의 트리에틸아민/아세트산 완충 용액 및 아세토니트릴이다. 검출 한계 표준은 약 0.06 μg 엘라골릭스 유리 형태/mL의 정확히 공지된 농도로 희석제 중에 제조된다. 락탐 모이어티에 대한 전형적인 상대 체류 시간 (RRT)은 대략 1.48이고 정규화 계수 (NF)는 1.08이다.

실시예 3: 상이한 겔화 방지제 (pH 개질제)를 포함하는 제제의 안정성 연구

제제 내의 화합물 A의 화학적 안정성에 대한 상이한 겔화 방지제 (pH 개질제)의 효과를 조사하기 위해, 화합물 A 및 대안적인 겔화 방지제인 아르기닌 및 Eudragit E PO를 상이한 비로 포함하는 제제들을 하기와 같이 제조하였다:

9.3 g의 화합물 A, 0.75 g의 폴리에틸렌 글리콜 3350, 0.75 g의 크로스포비돈 및 2.325 g의 아르기닌 (제제 A) 또는 4.65 g의 Eudragit E PO (제제 B)를 칭량하고 예비 배합하였다. 이어서, 30 메쉬 스크린을 통해 체질한 후 0.09 g의 이산화규소를 분말 혼합물에 첨가하고 10분 동안 배합하였다. 0.15 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 추가로 1분 동안 배합하였다. Carver 프레스를 사용하여 2000 lbs의 압축력으로 각각의 분말 배합물을 정제로 압축하였다. 제제 A 및 B의 최종 정제는 각각 4:1 및 2:1 w/w 비의 화합물 A 및 아르기닌 및 Eudragit E를 포함한다. 제제 C는 겔화 방지제를 포함하지 않는다.

제제 A 및 B의 정제를 스크류 캡이 있는 유리 섬광 바이알에 넣고, 상승된 온도 및 습도, 즉, 각각 50℃/75% RH 또는 40℃/75% RH를 갖는 가속화 시험 조건 및 스트레스하에 저장하였다. pH 개질제를 포함하지 않은 제제 C를 대조군으로 사용하였다. 정제 샘플을 미리 결정된 시간 간격으로 취하여 함량, 분해 생성물 및 수분 함량에 대해 분석하였다. 안정성 결과를 도 11에 제공하였다. 분해 생성물인 락탐이 제제의 pH 변화에 가장 민감하기 때문에 안정성 성능의 지표로 사용되었다.

상기 연구는 제제 A 및 B 둘 모두가 대조군 제제와 유사한 허용가능한 안정성을 가짐을 입증하였다. 아르기닌 또는 Eudragit E를 pH 개질제로 사용하는 경우, 분석 결과, 정제 수분 및 락탐 분해 생성물 수준의 변화는 대조군 제제의 것과 유사하다. 락탐 수준은 제품 사양 한계인 0.5% 이내였다.

실시예 4: F2의 약동학적 파라미터

공복 조건하에서 단일 투여량의, F2, 에스트라디올 (E2), 및 노르에신드론 아세테이트 (NETA)의 고정 투여량 조합의 생체이용률을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 300 mg F2 정제 및 1mg/0.5mg E2/NETA 정제를 포함하는 단일 캡슐을 36명의 건강한 폐경후 성인 여성에게 투여하였다. 약동학적 파라미터를 표 4에 제시하였다. C_max, AUC_t, 및 AUC_∞에 대한 데이터는 평균 (CV %)으로 표시하였고; T_max에 대한 데이터는 중앙값 (최소-최대)으로 표시하였고; T_1/2에 대한 데이터는 조화 평균 (의사 (pseudo)-sd)으로 표시하였다.

실시예 A-1: 자궁 섬유양 및 비우세 선근증에 걸린 여성의 하위 군에서의 엘라골릭스의 효능 및 안전성

선근증은 자궁 근육 조직 내에서의 양성 자궁내막 조직 성장의 에스트로겐-의존성 질환이며, 월경 과다 (HMB) 및 월경곤란과 관련이 있다. 선근증은, 일반적으로 자궁 안을 막처럼 싸고 있는 자궁내막 조직이 자궁의 근육 벽 내부에 존재하고 그 내부로 성장하는 경우 발생한다. 변위된 자궁내막 조직은 각각의 월경주기 동안, 정상적인 경우처럼 계속 작용한다 (두꺼워지고, 분해되고, 출혈한다). 자궁이 확장되고, 고통스럽고 과다한 월경이 발생할 수 있다. 증상은, 아이를 낳은 후 가임기 후반에 시작되는 경우가 가장 흔하다. 선근증의 원인은 알려지지 않았지만, 이 질환은 폐경 후 전형적으로 사라진다. 선근증으로 심한 불편을 겪는 여성의 경우, 특정 치료가 도움이 될 수 있지만 자궁 절제술이 유일한 치유법이다. 때때로, 선근종은 무증상 (징후이나 증상이 나타나지 않음)이거나 단지 약간만 불편하다. 다른 경우에서, 선근증은, 월경 과다 또는 장기간의 월경, 월경 동안의 중증 경련, 또는 예리한, 칼로 찌르는 듯한 골반통 (월경곤란), 월경 동안 지속되며 나이가 들수록 악화되는 월경통, 성교 중 통증 및 월경 중 혈전을 초래할 수 있다.

UF 및 선근증에 걸린 여성의 하위 군에서 엘라골릭스의 효능과 안전성에 대한 분석을 수행하였다.

환자 및 방법: HMB (≥80mL/개월) 및 UF에 걸린 폐경전 여성에서 엘라골릭스 (코호트 1, 300 mg 1일 2회 [BID] 및 코호트 2, 600 mg 1일 1회 [QD]), 0.5 mg의 에스트라디올 (E2)/0.1 mg의 노르에신드론 아세테이트 (NETA)와 병용된 엘라골릭스, 및 1.0 mg의 E2/0.5 mg의 NETA와 병용된 엘라골릭스의 안전성 및 효능을 평가하는, 6개월, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 2-코호트, 2b상 임상 시험을 수행하였다. 이 임상 시험에서 연구된 엘라골릭스는 화합물 A의 나트륨 염을 포함하였다.

모든 대상체들은 초음파로 평가되었고, 자원한 하위 집합은 MRI에 의해 또한 평가되었다. 우세 병태로서의 확산성 또는 분절형 선근증 (초음파/MRI를 통해 자궁근층의 >50%)의 증거가 있는 경우, 그 여성은 연구에서 제외되었다. 효능 및 안전성은, 기준치에서 비우세 선근증 (초음파/MRI)이 확인된 여성들의 하위 군에서 사후 평가되었다. 위생 용품 (알칼리성 헤마틴)으로부터 월경 혈액 손실 (MBL)을 정량화하였다. 복합 1차 종료점은 치료의 마지막 28일 동안 <80mL MBL 및 기준치로부터의 HMB의 ≥50% 감소를 나타낸 여성의 비율이었다. 부작용 (AE)을 기록하였다.

결과: 연구에서 치료받은 567명의 여성 중 86명의 여성 (15%; 코호트 1, n=32; 코호트 2, n = 54)에서 선근증이 확인되었다 (초음파 및/또는 MRI). 선근증이 확인된 여성의 대다수 (72%)는 흑인이었고 87%가 기준치에서 ≥25 BMI를 가졌다. 치료의 마지막 28일 동안 <80mL 월경 혈액 손실 (MBL) 및 기준치로부터의 HMB의 ≥50% 감소를 나타낸 코호트 1 내의 여성의 비율은, 위약 (n=10)의 경우 40%, 엘라골릭스 300 mg BID (n=5)의 경우 80%, 0.5 mg E2/0.1mg NETA와 병용된 엘라골릭스 300 mg BID (n=12)의 경우 83%, 1.0 mg E2/0.5 mg NETA와 병용된 엘라골릭스 300 mg BID (n=5)의 경우 100%였고; 코호트 2에서는, 위약 (n=16)의 경우 13%, 엘라골릭스 600 mg QD (n=13)의 경우 92%, 0.5 mg E2/0.1 mg NETA와 병용된 엘라골릭스 600 mg QD (n=14)의 경우 93%, 1.0 mg E2/0.5mg NETA와 병용된 엘라골릭스 600 mg QD (n=9)의 경우 89%였다. 연구 약물과 관련이 있거나 관련이 없는 적어도 하나의 AE가, 코호트 1에서는 위약군 (n = 10)의 90% 및 엘라골릭스-치료된 군 (n = 22)의 77%에서 보고되었고, 코호트 2에서는 위약군 (n=16)의 88%및 엘라골릭스-치료된 군 (n=38)의 67%에서 보고되었다.

실시예 A-2: 증상성 선근증에 걸린 여성에서의 엘라골릭스의 안전성과 효능

E2/NETA (에스트라디올 1 mg/노르에신드론 아세테이트 0.5 mg QD)와 병용된 엘라골릭스 300 mg BID의 안전성, 효능 및 내약성을, 증상성 선근증에 걸린 18-51세의 폐경전 여성에서 위약에 대비하여, 임상 시험에서 평가한다.

추가 요법과 병용된 엘라골릭스 300 mg BID 등가물은 증상성 선근증에 걸린 여성에서 월경 과다 (HMB) 및 골반통을 감소시킬 것으로 예상된다. 다른 투여량의, 전술된 바와 같은 추가 요법 및 엘라골릭스가 증상성 선근증의 치료에 사용될 수도 있다.

엘라골릭스가 효과적이고 안전한 것으로 밝혀질 수 있는 평가의 다양한 측면은 하기를 포함할 수 있다:

(a) 6개월째에 기준치로부터의 월경 혈액 손실 (MBL)의 > 50% 감소와 함께 월경 과다가 < 80 ml/mo로 감소됨;

(b) 3개월째에 골반통에 있어 임상적으로 의미있는 감소 (기준치로부터 > 30% 감소로 정의됨). 이 평가는 진통제와 같은 다른 공동약제도 고려함;

(c) 3개월째에 기준치로부터의 MBL의 > 50% 감소와 함께 월경 과다가 < 80 ml/mo로 감소됨;

(d) 12개월째에 기준치로부터의 MBL의 > 50% 감소와 함께 월경 과다가 < 80 ml/mo로 감소됨;

(e) 6개월째에 골반통에 있어 임상적으로 의미있는 감소 (기준치로부터 > 30% 감소로 정의됨). 이 평가는 진통제와 같은 다른 공동약제도 고려함;

(f) 위약에 대비한, 기준치로부터의 MBL 부피 평균 변화;

(g) 무월경 +/-점상 출혈에 의해 정의된 출혈 억제;

(h) 월경 기간 내내 지속되는 월경통의 억제;

(i) 성교 중 통증 감소; 또는

(j) 월경 기간의 혈전의 감소.

안전성 평가는 신체 검사, 활력 징후, 자궁내막 평가 (자궁내막 두께 및 생검), 골반 초음파 [TAU (경복부 초음파)/TVU (경질 초음파)], 임상 실험실 시험 및 부작용 모니터링을 포함할 수 있다.

실시예 A-3: 자궁내막증 관련 병태에서의 엘라골릭스의 안전성 및 효능.

(I) 엘라골릭스는 뇌하수체에서 GnRH 수용체에 경쟁적으로 결합함으로써 내인성 GnRH 신호전달을 차단하는, 경구 투여, 속효성, 선별적 비펩티드 소분자 GnRH 수용체 길항제이다. 엘라골릭스의 투여는 황체 형성 호르몬 (LH) 및 여포-자극 호르몬 (FSH) 수준의 투여량-의존적 억제를 초래하여, 난소 성호르몬인 에스트라디올 및 프로게스테론의 혈중 농도를 감소시킨다. LH 및 FSH 억제는 투여 이후 수 시간 내에 시작되며, 엘라골릭스의 중단시 쉽게 가역적이다.

(a) 약력학: 배란 및 에스트라디올에 대한 효과

건강한 여성에서의 3-월경주기 연구 동안, 엘라골릭스 150 mg QD 및 200 mg BID는 각각 약 50% 및 32%의 배란률을 초래하였다. 자궁내막증에 걸린 여성의 3상 연구에서, 엘라골릭스 150 mg QD의 경우 에스트라디올이 약 50 pg/mL 로 부분 억제되는 것이 관찰된 반면, 엘라골릭스 200 mg BID로 치료한 후에는 에스트라디올이 약 12 pg/mL 로 거의 완전히 억제되는 것이 관찰되었다.

(b) QT 간격에 대한 엘라골릭스의 효과

엘라골릭스는 QTc 간격을 연장시키지 않는다. QTc 간격에 대한 엘라골릭스 (최대 1200 mg)의 효과를 활성 대조 (목시플록사신 400mg) QT 정밀 평가 연구에서 평가하였다. 엘라골릭스 치료 농도의 17 내지 23배 (각각 200 mg BID 및 150 mg QD 요법에 비해)에서 엘라골릭스는 QTc 간격을 연장시키지 않았다.

(II) 건강한 대상체에서의 엘라골릭스의 약동학적 특성을 표 A-1에 제공하였다. 정상 상태 약동학적 파라미터를 표 A-2에 제시하였다.

(III) 특정 집단에서의 약동학

(a) 신장 장애

엘라골릭스 노출 (Cmax 및 AUC)은 신장 장애에 의해 변경되지 않는다. 평균 노출은, 정상 신장 기능을 가진 여성에 비해, 중등도 내지 중증 또는 말기 신장 질환에 걸린 여성 (투석 여성 포함)에 대해 유사하다.

(b) 간 장애

엘라골릭스 노출 (Cmax 및 AUC)은 정상적인 간 기능을 가진 여성과 가벼운 간 장애에 걸린 여성 사이에서 유사하다. 중등도 및 중증 간 장애에 걸린 여성의 엘라골릭스 노출은 각각 정상적인 간 기능을 가진 여성의 노출의 약 3배 및 7배이다.

(IV) 약물 상호작용 연구

약물 상호작용 연구는 엘라골릭스 및 공동 투여될 가능성이 있는 다른 약물 및 약동학적 상호작용에 대한 프로브로서 일반적으로 사용되는 약물을 사용하여 수행하였다. 표 A-3 및 A-4는 잠재적으로 임상적으로 관련된 변화를 나타낸 다른 약물과 엘라골릭스가 공동 투여된 경우의 약동학적 효과를 요약한다.

(V) 약물 상호작용

(a) 엘라골릭스가 다른 약물에 영향을 미칠 가능성

엘라골릭스는 시토크롬 P450 (CYP) 3A 효소의 약한 정도 내지 중간 정도의 유도 인자이다. 엘라골릭스와의 공동 투여는 CYP3A의 기질인 약물의 혈장 농도를 감소시킬 수 있다.

엘라골릭스는 200 mg BID 이상, 예를 들어 300 mg BID 또는 400 mg QD 또는 600 mg QD에서 유출 수송체 P-당단백질 (P-gp)의 억제제이다. 엘라골릭스 200 mg BID와의 공동 투여는 P-gp의 기질인 약물의 혈장 농도를 감소시킬 수 있다.

(b) 다른 약물이 엘라골릭스에 영향을 미칠 가능성

엘라골릭스는 CYP3A, P-gp 및 유기 음이온 수송 폴리펩티드 (OATP)1B1의 기질이다. 엘라골릭스가 CYP3A 또는 P-gp를 억제하는 약물과 공동 투여되는 경우 임상적으로 의미있는 상호작용이 예상되지 않는다.

CYP3A를 유도하는 약물과 엘라골릭스의 공동 투여는 엘라골릭스 혈장 농도를 감소시킬 수 있다.

OATP1B1를 억제하는 약물과 엘라골릭스의 공동 투여는 엘라골릭스 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 엘라골릭스 200 mg BID 요법에서는 강력한 OATP1B1 억제제를 사용하지 않는 것이 권장된다.

(c) 확립된 기타 잠재적 약물 상호작용

표 A-5는 병용제의 농도에 대한 엘라골릭스의 공동 투여의 효과 및 엘라골릭스에 대한 병용제의 효과를 제공한다.

(d) 엘라골릭스와의 임상적으로 유의한 상호작용이 관찰되지 않은 약물

엘라골릭스가 다음 약물과 공동 투여시 투여량 조절은 필요하지 않다: 케토코나졸, 플루코나졸, 세르트랄린, 및 노르에신드론 또는 기타 프로게스틴-단독 피임제.

(VI) 비임상 독성

(a) 발암

2년 발암성 연구 (마우스와 랫트에서 실시)는, 마우스에서는 어떤 투여량에서도 종양이 증가하지 않았지만, 래트에서는 고투여량에서 갑상선 (수컷 및 암컷)과 간 (수컷 단독) 종양의 증가가 발생했음을 나타내었다 (여성에서의 200mg BID에 대해 13배 안전 여유도). 랫트 종양은 종 특이적이고 인간과의 관련성은 무시해도 될 정도인 것으로 식별되었다. 이 결론은 갑상선 및 간 종양이 래트에 특이적일 수 있고 고투여량에서 간 약물 대사 효소의 유도를 통해 발생했을 가능성을 뒷받침하기 위해 수행된 후속 갑상선 및 간 효과-관련 조사 연구를 기반으로 한 것이다.

(b) 돌연변이 유발

시험관내 및 생체내 시험 시스템을 사용하여 엘라골릭스로 돌연변이 유발성 연구를 수행하였다. 이들 연구는 돌연변이 유발 또는 염색체 이상 유발 가능성에 대한 증거를 제공하지 않았다.

(c) 생식력 손상

생식력 및 생식 기관에 대한 영향은, GnRH 수용체 결합 친화도에 있어서의 종 차이에 대해 조절된 경우, 래트의 경우 MRHD에서의 AUC보다 적은 혈장 농도를 달성하였고 원숭이에서 약 0.28배 내지 9.9배를 달성한, 래트 및 원숭이를 사용한 연구에서 평가되었다. 래트에서, 생식력 연구 (투여량 50, 150, 300 mg/kg/일)에서는 영향이 없었지만, 반복-투여량 연구 (600, 800 mg/kg/일)에서 퇴축 및 난소의 황체 감소가 관찰되었다. 원숭이 반복-투여량 연구 (75, 150, 300 및 600 mg/kg/일)에서, 모든 투여량에서 생식 기관 (자궁 경부, 자궁 및 질)의 가역적 위축이 관찰되었다. 인간에서의 엘라골릭스의 약리학적 작용에 근거할 때, 여성에서 생식력에 대한 가역적 영향이 예상될 수 있다.

(VII) 임상 연구

자궁내막증과 관련 통증의 관리에 대한 엘라골릭스 150 mg QD 및 200 mg BID BID의 효능은, 1686년 폐경전 여성에서의 2개의 국제 이중 맹검, 위약 대조 연구 (연구 EM-I 및 EM-II), 및 2개의 비대조 맹검 확장 연구 (연구 EM-III 및 EM-IV)에서 증명되었다. 각각의 위약 대조 연구는 6개월의 치료에 걸쳐 자궁내막증-관련 통증의 감소를 평가하였다. 연구 EM-I 및 EM-II를 완료한 여성의 75% 초과가 추가적인 6개월의 치료 기간에 대한 확장 연구에 등록하였다. 최대 12개월의 후치료 (post-treatment) 동안 대상체를 관찰하였다. 도 3 내지 도 7 참조.

(a) 통증 감소

공동-1차 효능 종료점은 위약과 비교하여 3개월째에 월경과 무관한 월경곤란 및 골반통 (비월경 골반통 [NMPP]으로도 알려짐)에 대한 반응자의 비율이었다. 1차 분석은, 환자에게 이전 24시간 동안 이들의 통증과 그 통증이 일상 활동에 미치는 영향을 평가하도록 요청한 일일 일기를 사용하여, 이들 종료점을 독립적으로 평가하였다. 일일 자궁내막증 통증 영향 척도 (Daily Endometriosis Pain Impact Scale)는 환자가 보고한 통증 수준 (없음, 경증, 중등도 또는 중증 (각각 0 내지 3의 점수와 상관됨))으로 구성되었으며 각각의 점수에 대한 기능적 성분을 포함하였다.

자궁내막증-관련 통증을 위한 진통제 사용이 증가하지 않으면서 월경곤란 및/또는 NMPP에 있어서의 임상적으로 의미있는 감소를 경험한 경우, 그 여성은 반응자로 정의되었다.

3개월째에, 위약에 대비해 투여량-의존적 방식으로, 더 높은 비율의, 엘라골릭스 150 mg QD 또는 200 mg BID로 치료된 여성이 월경곤란 및 NMPP에 대한 반응자였다. 6개월 동안 효능의 지속성이 관찰되었다 [표 A-6 참조].

성교통증은 일일 자궁내막증 통증 영향 척도를 사용하여 2차 종료점으로서 평가되었다.

3개월째 내지 6개월째에, 위약에 대비해, 더 높은 비율의, 엘라골릭스 200 mg BID로 치료된 여성이 성교통증에 있어서의 임상적으로 의미있는 감소를 보고하였다.

두 엘라골릭스 치료군 모두 1달째에서 시작하여 6개월째까지, 위약에 비해 통계적으로 유의하게 큰, 기준치로부터의 월경곤란 점수 감소를 나타내었다.

이들 연구에 참여한 여성들은, 숫자 등급 척도 (Numeric Rating Scale (NRS))를 사용하여 0 (통증 없음)에서 10 (최악의 고통)까지의 척도에 대해, 매일 자궁내막증 통증을 자체적으로 평가하였다. 3개월째 및 6개월째에, 엘라골릭스 150 mg QD 및 200 mg BID을 복용한 여성은 위약에 대비하여 NRS 점수에 있어 통계적으로 매우 유의한 (p <0.001) 감소를 나타내었다.

대조 연구 EM-I 및 EM-II에서 원래 엘라골릭스를 투여받은 환자들의 투여량이 유지된, 2개의 맹검 확장 연구인 EM-III 및 EM-IV에서, 총 12개월 동안 월경곤란, NMPP 및 성교통증 개선의 지속성이 유지됨이 입증되었다. 연구 EM-IV에서, 엘라골릭스를 음식과 함께 또는 음식 없이 섭취하였을 때 효능이 유지되었다.

연구 EM-II로부터의 효능 종료점에 대한 결과는 연구 EM-I에서 관찰된 것과 일치하였다.

(b) 진통제 사용 감소

이들 연구에서, 엘라골릭스 200 mg BID를 복용한 여성은, 기준치에서의 필요한 양과 비교하여, 자궁내막증-관련 통증을 치료하는데 사용되는 오피오이드 (아세트아미노펜 함유 하이드로코돈) 또는 나프록센 구제 약물의 양을 감소시켰다. 또한, 위약을 복용한 여성에 비해 엘라골릭스 200 mg BID를 복용한 여성의 경우 오피오이드 또는 나프록센 구제 약물을 사용한 일수의 월별 백분율이 유의하게 감소하였다. 엘라골릭스 150 mg QD를 복용한 여성의 경우 이러한 효과가 덜 일관되게 관찰되었다. 도 7 참조. 위약과 비교하여, 200 mg BID 엘라골릭스군은 3개월째부터 6개월째에 평균 일일 오피오이드 환제의 백분율 변화에 있어 기준치로부터 유의한 감소를 나타내었다. 통증 감소는, 처방약 오피오이드 또는 처방되거나 처방전 없이 구할 수 있는 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예를 들어 나프록센 또는 아세트아미노펜과 같은 진통제의 감소에 의해 반영될 수 있다. 1일 1회 또는 1일 2회 150 mg은 진통제의 복용을 줄이고 통증의 감소를 나타낼 것으로 예상되며, 마찬가지로, 1일 1회 또는 1일 2회 복용에 관계없이 300 mg의 투여량은 진통제의 복용을 줄이고 통증의 감소를 나타낼 것으로 예상된다. 위약과 비교하여, 2개의 3상 시험에서의 구제 진통제 사용의 통합 분석에서, (1) 엘라골릭스 150 QD 및 200 BID 투여량 모두 구제 오피오이드 약물이 복용된 일수의 백분율의 유의한 감소를 나타내었고; (2) 200 mg BID 엘라골릭스 투여량은 일일 환제 수치의 평균 백분율의 유의한 감소를 나타내었으며; (3) 각각의 엘라골릭스군에서 더 적은 여성이 증가된 오피오이드 투여량을 나타내었고, 더 많은 여성이 감소되거나 안정된 오피오이드 투여량을 나타내었다.

EM-1과 EM-2에서, 59% 및 60%의 환자가 기준치 통증에 대해 오피오이드 구제 진통제를 사용하였다. 기준치에서 사용된 오피오이드 구제 진통제는 주로 하기와 같았다:

5/300-325 mg 및 30/300-500 mg의 강도의 하이드로코돈/아세트아미노펜 (HC/APAP) 및 코데인/APAP. EM-1에서, 기준치 오피오이드 복용 환자 모두 중에서, 98% 및 2%가 각각 HC/APAP 및 코데인/APAP를 복용하였다. EM-2에서, 기준치 오피오이드 복용 환자 모두 중에서, 50%가 HC/APAP를 복용하였고, 16%가 코데인/APAP를 복용하였고, 3%가 코데인을 복용하였고, 32%가 트라마돌/APAP를 복용하였다.

(c) 출혈 패턴에 대한 효과

월경 출혈 패턴에 대한 효과

월경 출혈에 대한 엘라골릭스의 효과는, 대상체들이 월경 출혈의 흐름 (이전 24시간 동안 존재한 경우)을 점상 출혈, 적음, 중간 또는 과다로 분류한 전자 일일 일기를 사용하여, 최대 12개월 동안 평가되었다. 엘라골릭스는 월경 출혈을 보고한 대상체에서 출혈 및 점상 출혈의 평균 일수 및 출혈 강도의 투여량-의존적 감소를 초래하였다.

엘라골릭스는 또한 치료 기간 동안 무월경 여성 (56일 간격에서 출혈이나 점상 출혈이 없는 것으로 정의됨)의 백분율의 투여량-의존적 증가를 나타내었다. 첫 6개월 치료 동안 무월경 발생률은 엘라골릭스 150 mg 1일 1회의 경우 6-17%, 엘라골릭스 200 mg 1일 2회의 경우 13-52%, 위약의 경우 1% 미만이었다. 그 이후의 6개월 치료 동안 무월경 발생률은 엘라골릭스 150 mg 1일 1회의 경우 11-15%, 엘라골릭스 200 mg 1일 2회의 경우 46-57%이었다.

엘라골릭스 150 mg 1일 1회로 6개월간 치료한 후, 치료 중지 후 월경 재개는 1, 2, 6개월 내에 각각 59%, 87% 및 95%의 여성에서 보고되었다. 엘라골릭스 200 mg 1일 2회로 6개월간 치료한 후, 치료 중지 후 월경 재개는 1, 2, 6개월 내에 각각 60%, 88% 및 97%의 여성에서 보고되었다.

엘라골릭스 150 mg 1일 1회로 12개월간 치료한 후, 치료 중지 후 월경 재개는 1, 2, 6개월 내에 각각 77%, 95% 및 98%의 여성에서 보고되었다. 엘라골릭스 200 mg 1일 2회로 12개월간 치료한 후, 치료 중지 후 월경 재개는 1, 2, 6개월 내에 각각 55%, 91% 및 96%의 여성에서 보고되었다.

(VII) 수유

위험 요약: 유생산에 대한 엘라골릭스의 영향, 모유 내의 이의 존재 여부, 또는 모유 영양아에 대한 이의 영향을 평가하기 위한 인간 연구는 수행된 적이 없다. 엘라골릭스와 이의 대사 산물이 인간 모유에 존재하는지, 인간 모유 생산에 영향을 미치거나 모유 영양아에 영향을 미치는지 여부는 알려져 있지 않다.

(a) 래트에서 엘라골릭스는 젖을 통해 최소한 분비된다.

모유 수유의 발달상 및 건강상 이익은, 엘라골릭스에 대한 어머니의 임상적 필요성 및 엘라골릭스로 인한 모유 영양아에 대한 잠재적인 부작용과 함께 고려되어야 한다.

(b) 데이터: 동물 데이터

임신한 랫트에 임신 및 수유 기간 내내 엘라골릭스를 함유한 음식을 제공하여 매일 400 mg/kg의 엘라골릭스 투여량을 달성하였다. 수유 동안, 어미와 새끼를 제한적 급식군과 비제한적 급식군으로 나누어 엘라골릭스가 모유에서 분비되는지 여부를 측정하였다. 출산일 후 10일째 및 20일째에 제한적 급식군의 새끼의 엘라골릭스 혈장 농도는 측정할 수 없을 정도였다. 비제한적 급식군의 새끼에서, 엘라골릭스 혈장 농도는 측정가능하였고 모체 혈장 농도의 약 1%였다. 수유를 통한 노출의 대리물로서 새끼의 혈장 농도를 사용하는 경우, 엘라골릭스는 모유에 최소한 분비되는 것으로 간주된다.

(IX) 부작용

(a) 임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건 하에서 수행되기 때문에, 약물의 임상 시험에서 관찰된 부작용 비율은 다른 약물의 임상 시험에서의 비율과 직접적으로 비교될 수 없으며, 임상 실무에서 관찰된 비율을 반영하지 않을 수 있다.

엘라골릭스의 안전성은, 총 952명의 여성이 150 mg QD 또는 200 mg BID로 치료된, 2개의 6개월 위약 대조 임상 시험 (연구 EM-I 및 연구 EM-II)에서 평가되었다. 집단 연령 범위는 18-49세였다. 6개월의 치료를 완료하고 자격 기준을 충족한 여성은 2개의 맹검 6개월 확장 연구에서, 최대 12개월의 전체 치료 기간 동안, 치료를 계속하였다.

(b) 연구 중단을 유발하는 부작용 (>1%)

상기 2개의 대조 연구 (EM-I 및 EM-II)에서, 엘라골릭스 150 mg QD로 치료받은 환자의 5.5%와 엘라골릭스 200 mg BID로 치료받은 환자의 9.6%가 부작용으로 인해 치료를 중단하였다. 두 제형에 대한 중단은 가장 흔하게는 안면 홍조 (0.8% 및 2.5%) 및 메스꺼움 (0.8% 및 1.5%)으로 인한 것이었다. 안면 홍조 및 메스꺼움으로 인한 중단의 대부분은 치료 후 첫 2개월 이내에 발생하였다. 대조 연구에서 6개월 동안 엘라골릭스 150 mg QD를 투여받은 후 확장 연구 동안 안면 홍조로 인해 엘라골릭스 150 mg QD를 중단한 여성은 없었다.

(c) 일반적인 부작용:

상기 2개의 위약 대조 연구에서 엘라골릭스 투여군 중 어느 하나에서 위약보다 높은 빈도로 ≥ 5%의 여성에서 보고된 부작용을 하기 표 A-7에 나타내었다.

확장 연구들에서, 부작용 프로파일은 표 A-7에 나타난 바와 같이 위약 대조 연구에서 나타난 것과 유사하였다.

(d) 덜 일반적인 부작용:

EM-I 및 EM-II에서, 엘라골릭스 투여군 중 어느 하나에서 위약보다 높은 빈도로 ≥ 3% 및 < 5%에서 보고된 부작용은 하기를 포함하였다:

a) 조사: 체중 증가;

b) 정신 장애: 우울증, 과민성, 성욕 감소, 기분의 두드러진 변화;

c) 위장 장애: 설사, 복통, 변비;

d) 신경계 장애: 현기증; 또는

e) 피부 및 피하 조직 장애: 식은땀.

안면 홍조 사건은 투여량-의존적이었고, 대부분 경증 내지 중등도로 평가되었다. 다른 모든 부작용은 두 투여량의 엘라골릭스 간에 유사하였다. 저투여량 호르몬 추가 요법의 추가는 안면 홍조와 같은 에스트로겐 감소와 관련된 증상의 발생을 감소시킬 수 있다.

(e) 골밀도의 변화

위약 대조 및 확장 임상 연구에서, BMD는 DXA에 의해 측정되었다. 이들 연구로부터의 요추 BMD 데이터를 표 A-8에 제시하였다. 다른 해부학적 부위 (대퇴경부, 전고관절)에서 관찰된 BMD 변화는 일반적으로 요추보다 작았다.

12개월의 엘라골릭스 치료 후, 일일 150 mg 투여량을 복용한 환자 중에 정상 하한치인 -2.0 미만의 Z-점수를 가진 환자는 없었으며, 200 mg BID 투여량을 복용한 환자의 1% 미만이 정상 하한치인 -2.0 미만의 Z-점수를 가졌다. 엘라골릭스 치료군 모두에서, 후치료 6개월째 및 12개월째에 3개의 DXA 부위, 즉 요추, 전고관절 및 대퇴경부에서 BMD의 점진적 회복이 있었다.

노출-반응 모델링으로부터의 추가 분석은 엘라골릭스 150mg QD의 경우, 12개월째 및 24개월째에서 예측 평균 (95% CI) Z-점수는 각각 0.23 (0.01 - 0.45) 및 0.18 (-0.04 - 0.40)임을 나타내었다. 상기 모델은, 엘라골릭스 150 mg QD로 3개월 동안 치료를 시작한 다음 200 mg BID로 투여량을 증가시키는 대상체에서, 6개월째 및 12개월째에서의 예측 평균 (95% CI) Z-점수는 각각 0.23 (-0.01 - 0.47) 및 0.11 (-0.13 - 0.36)임을 예측하였다.

(f) 치료 중 실험실 값의 변화

(i) 지질

엘라골릭스 치료 동안 총 콜레스테롤, 저밀도 지질단백질 콜레스테롤 (LDL-C), 고밀도 지질단백질 콜레스테롤 (HDL-C) 및 트리글리세리드의 투여량-의존적 증가가 주목되었지만, 이들 값은 일반적으로 정상 범위 내에서 유지되었다.

지질 증가는 일반적으로 엘라골릭스 요법 시작 후 1 내지 2개월 이내에 발생하였으며 이후 12개월 동안 안정적으로 유지되었다. 치료 중단 후 1개월째에, 증가된 지질 수준이 기준치로 돌아왔다.

사전 치료 기준치로부터의 LDL-C의 평균 증가는 150 mg QD의 경우 5.25 mg/dL이고 200 mg BID의 경우 13.10 mg/dL이었다. 사전 치료 기준치로부터의 HDL-C의 평균 증가는 150 mg QD의 경우 2.24 mg/dL이고 200 mg BID의 경우 4.16 mg/dL이었다. 6개월의 엘라골릭스 치료 이후, 사전 치료 기준치로부터의 트리글리세리드의 평균 증가는 150 mg QD의 경우 0.42 mg/dL이고 200 mg BID의 경우 11.08 mg/dL이었다.

LDL-C 및 HDL-C 둘 모두의 증가로 인해 지질 비의 변화는 최소였다.

지질 프로파일은 현재 통용되는 임상 실무 지침에 따라 평가 및 관리되어야 한다.

(ii) 자궁내막 안전

자궁내막 생검은 6개월째 및 12개월째에 연구 EM-1 및 이의 확장 시험에서의 대상체에서 수행되었다. 결과는 증식 및 분비 생검 패턴의 투여량-의존적 감소 및 휴지기/최소 자극된 생검 패턴의 증가를 나타내었다. 기준치 이후의 비정상적인 생검 결과, 예를 들어 자궁내막 증식증 또는 암은 존재하지 않았다.

경질 초음파에 따르면, 건강한 여성에서의 3-월경주기 연구 동안, 엘라골릭스 150 mg QD 및 200 mg BID는 사전 치료 값과 비교하여 평균 자궁내막 두께의 투여량-의존적 감소를 초래하였다.

(X) 골밀도의 감소

엘라골릭스는 혈청 에스트라디올 수준을 투여량-의존적 방식으로 감소시키며, 이는 또한 골밀도 (BMD)의 투여량-의존적 감소와 관련될 수 있다. 치료 중단 후 6개월째와 12개월째에 BMD가 점진적으로 회복된다 [부작용 (6.1) 참조].

12개월 연속 사용 후에, 이중 에너지 X-선 흡수 계측법 (DXA)에 의해 BMD를 평가한다. BMD가 연령대에 적합한 범위가 될 때까지 BMD Z-점수가 -2.0보다 낮으면 엘라골릭스를 중단한다.

엘라골릭스의 사용이 12개월 초과 동안 지속되는 경우, 임상적으로 지시된 바와 같이 BMD를 평가하는 것이 권장된다. 폐경전 여성에서의 골밀도의 손실은, 지속적인 장기 사용을 위해 엘라골릭스를 투여받는 여성을 위한 이익/위험 평가에서 고려되어야 한다.

골밀도가 낮을 위험이 큰 환자의 경우 매년보다 더 자주 BMD를 평가하는 것을 고려해야 한다. 위험 요인은 다음을 포함한다: 엘라골릭스 200 mg 1일 2회 복용, 엘라골릭스로 치료받은 사전 과정 이후 -2.0 미만의 Z-점수, GnRH 작용제의 사전 사용, 대사성 뼈 질환, 만성 알코올 및/또는 담배 사용, 거식증, 골다공증의 강력한 가족력, 또는 항경련제 또는 코르티코스테로이드와 같은 골 부피를 감소시킬 수 있는 약물의 만성 사용.

칼슘과 비타민 D가 엘라골릭스를 사용하는 여성의 BMD 손실을 줄일 수 있는지 여부를 다루는 연구가 존재하지는 않지만, 모든 환자는 적절한 칼슘과 비타민 D 섭취를 해야 한다.

GnRH 유사체 또는 엘라골릭스를 사용한 임상 연구 (다른 집단에서)는 저투여량 호르몬 추가 요법 (에스트로겐/프로게스틴 또는 노르에신드론 아세테이트)의 사용이 이들 제제 단독 사용시 발생하는 골밀도 손실을 감소시키는데 효과적일 수 있음을 시사한다.

(XI) 투여량 및 투여

(a) 투여 정보

엘라골릭스는, 음식과 함께 또는 음식 없이 경구 복용할 수 있는 150 mg 정제 (1일 1회, QD) 또는 200 mg 정제 (1일 2회, BID), 150 mg BID, 300 mg BID 또는 400 mg QD 또는 600 mg QD로 사용가능하다.

(b) 투여 권장 사항

증상의 중증도와 치료 목표에 따라 최저 유효 투여량을 사용한다 [임상 연구 (VII) 참조]. 엘라골릭스를 사용한 치료는 환자의 월경주기 도중 아무때나 시작할 수 있다.

경증 간 장애 (Child-Pugh A)에 걸린 여성에서, 엘라골릭스의 투여량 조절이 요구되지 않는다.

정상 간 기능을 갖는 여성과 비교했을 때, 중등도의 간 장애에 걸린 여성은 엘라골릭스 노출이 약 3배 더 높았고 중증 간 장애에 걸린 여성은 엘라골릭스 노출이 약 7배 더 높았다. 이렇게 노출이 증가하고 골손실의 위험이 있는 관계로, 중등도 간 장애 (Child-Pugh B)에 걸린 여성의 경우, 엘라골릭스 150 mg 1일 1회, 및 치료 기간을 6개월로 제한하는 것이 권장된다. 중등도 간 장애에 걸린 여성의 경우 엘라골릭스 200 mg 1일 2회 사용은 권장되지 않는다. 엘라골릭스는 중증 간 장애 (Child-Pugh C)를 가진 여성에게는 사용이 금지된다.

각각의 정제는 150 mg의 엘라골릭스와 동등한 155.2 mg의 엘라골릭스 나트륨을 포함한다. 각각의 정제는 200 mg의 엘라골릭스와 동등한 207.0 mg의 엘라골릭스 나트륨을 포함한다.

(c) 신장 장애

임의의 정도의 신장 장애 또는 말기 신장 질환에 걸린 여성 (투석 여성 포함)에서 엘라골릭스의 투여량 조절이 요구되지 않는다 [특정 집단에서의 사용 및 임상 약리학 참조].

(d) 간 장애

경증 간 장애 (Child-Pugh A)에 걸린 여성에서, 엘라골릭스의 투여량 조절이 요구되지 않는다. 중등도 간 장애 (Child-Pugh B)에 걸린 여성에서는 엘라골릭스 150 mg QD 요법이 권장되며; 200 mg BID 요법은 권장되지 않는다.

엘라골릭스는 중증 간 장애 (Child-Pugh C)를 가진 여성에게는 사용이 금지된다.

간 트랜스아미나제 상승

임상 시험에서, 기준 범위의 상한치의 적어도 3배의, 혈청 알라닌 아미노트랜스페라제 (ALT)의 투여량-의존적 상승이 엘라골릭스 사용과 함께 발생하였다. 최저 유효 투여량의 엘라골릭스 사용이 권장된다. 또한, 황달과 같은 간 손상을 반영할 수 있는 증상 또는 징후가 있는 경우, 환자는 즉시 치료를 받아야 한다. 지속적인 치료의 이점이 위험을 능가하는지 여부를 결정하기 위해, 간 검사에서의 상승에 대해 환자를 즉시 평가한다.

위약 대조 임상 시험 (연구 EM-1 및 EM-2)에서, ORILISSA를 사용한 치료 동안, 기준 범위의 상한치의 적어도 3배의, 혈청 ALT의 투여량-의존적 무증상 상승이 발생하였다 (150 mg 1일 1회 - 1/450, 0.2%; 200 mg 1일 2회 - 5/443, 1.1%; 위약 - 1/696, 0.1%). 확장 시험에서 유사한 증가가 관찰되었다 (연구 EM-3 및 EM-4).

(e) 자살성 사고, 자살 행동 및 기분 장애 악화

엘라골릭스를 사용하는 대상체는 위약에 비해 우울증 및 기분 변화의 발생률이 더 높았고, 자살경향성 또는 우울증 병력이 있는 엘라골릭스 사용자 대상체는 이러한 병력이 없는 사용자 대상체에 비해 우울증 발생률이 더 높았다. 우울 증상이 있는 환자는 지속적인 치료의 위험이 이점을 능가하는지 여부를 평가해야 한다. 우울증, 불안 또는 기타 기분 변화가 새로 생기거나 악화되는 환자는 정신 건강 전문가에게 적절히 문의해야 한다. 자살성 사고 및 자살 행동이 있는 환자는 즉시 치료를 받아야 한다. 이러한 사건이 발생하는 경우, 엘라골릭스 지속의 이점과 위험을 재평가해야 하며, 선택적으로, 우울증, 불안, 기분 변화 또는 자살성 사고가 악화되거나 심각해지는 경우 엘라골릭스를 중단해야 한다.

위약 대조 시험 (연구 EM-1 및 EM-2)에서, 엘라골릭스는 부정적인 기분 변화, 특히 우울증 병력이 있는 여성에서의 부정적인 기분 변화와 관련이 있었다.

실시예 A-4. 엘라골릭스는 중등도 내지 중증의 자궁내막증 통증이 있는 환자에서 피로를 감소시킨다.

통증 및 다른 증상의 임상적으로 의미있는 감소에 대한 엘라골릭스의 효과를 평가하기 위해 III상 연구를 수행하였다. 제공된 데이터는 중등도 내지 중증의 자궁내막증-관련 통증이 있는 여성의 피로에 대한 엘라골릭스의 영향을 조사하였다. 3개의 코호트에 대한 연구에서, 제1 코호트는 위약을 투여받은 여성을 포함하였고, 제2 코호트는 150 mg의 엘라골릭스를 1일 1회 투여받은 여성을 포함하였고, 제3 코호트는 200 mg의 엘라골릭스를 1일 2회 투여받은 여성을 포함하였다. 300 mg 1일 1회 또는 1일 2회 및 600 mg 1일 1회 또는 유사한 투여량은 유사하게, 감소된 피로를 나타낼 것으로 예상된다. 피로는, 환자 보고 성과 측정 정보 시스템 (Patient Reported Outcome Measurement Information System (PROMIS®))의 Fatigue Short Form (SF) 6a를 사용하여 평가하였다. 6가지 항목은, 경증의 주관적인 피곤함에서 압도적이고 지속적인 소진감에 이르기까지, 정상적으로 일상 활동과 기능을 수행하는 능력을 저하시킬 수 있는, 다양한 자기 보고 (self-reported) 증상을 평가하였다. 그 영역은, 피로 경험 (빈도, 지속 시간 및 강도) 및 피로가 신체적, 정신적, 사회적 활동에 미치는 영향으로 나뉘어졌다. 모든 항목은 이전 7일 동안의 피로를 평가하였다. 각각의 질문에 대한 답변은 다음과 같은 5-항목 리커트 (Likert) 척도로 작성되었다: 1: "전혀 없음"; 2: "조금"; 3: "다소"; 4: "꽤 많음"; 5: "아주 많음." 설문지는 기준치 및 1, 3, 6개월째에 운영되었다. 점수가 낮을수록 적은 피로를 나타낸다. 사후, 피로 SF-6a 미가공 점수를 T-점수로 변환하였다. T-점수는, 일반 집단이 50의 평균 및 10의 표준 편차 (SD)를 갖도록 미가공 점수를 표준화된 점수로 다시 표시한다.

분석: 기준치로부터의 PROMIS 피로 SF-6a T-점수의 변화를 각각의 활성 치료제 (엘라골릭스 150 mg QD 및 200 mg BID)와 위약 간에 비교하였다. 일원 공분산 분석 (ANCOVA)을 사용하였다. ANCOVA는 주요 효과로서의 치료에 대해 제어되었다. 공변량으로서 포함된 기준치 피로 SF-6a T-점수.

자궁내막증-관련 통증이 있는 여성의 피로는 충족되지 않은 의학적 요구로 남아 있다. 기준치에서, 이 연구의 여성은 일반 집단의 여성보다 평균적으로 1SD 더 악화된 피로 수준을 나타내었다. 위약과 비교하여, 엘라골릭스는 자궁내막증과 관련된 중등도 내지 중증의 통증이 있는 여성에서 투여량-의존적 방식으로 피로를 개선하였다. 도 8 참조. 3개월째 및 6개월째에 두 투여량의 엘라골릭스에서 관찰된 PROMIS 피로 SF-6a T-점수에 있어서의 위약에 대비한 통계적으로 유의한 감소. 엘라골릭스 200 mg을 사용하여 피로가 통계적으로 유의하게 감소한 것 또한 이미 1개월째에 관찰되었다. 도 9 참조. 전술된 엘라골릭스의 모든 치료 투여량은 중등도 내지 중증 자궁내막증을 앓는 여성에서 피로를 감소시킬 것으로 예상된다.

실시예 5: 엘라골릭스 나트륨 용액의 겔 형성 및 pH

1.23 그램의 엘라골릭스 나트륨을 시험관 내의 2 mL의 정제수에 첨가하였다. 엘라골릭스 나트륨이 용해 과정에서 겔을 형성하기 시작한 것이 관찰되었다. 지속적인 용해를 촉진하기 위해, 용액을 교반하고 스패츌라를 사용하여 연속적으로 겔을 분산시켰다. 용해되지 않은 고형물이 존재하는 상태에서 보정된 pH 측정기를 사용하여 용액 pH를 측정하였다. 용액의 pH 값은 20℃에서 9.80이었다.

전술된 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 수반된 실시예는 단지 예시적인 것이며, 첨부된 청구범위 및 이의 등가물에 의해서만 정의되는 본 발명의 범위에 대한 제한으로 간주되지 않아야 한다는 점이 이해된다. 개시된 구현예들에 대한 다양한 변화 및 변형이 당업자에게 자명할 것이다. 화학 구조, 치환기, 유도체, 중간체, 합성, 제제, 또는 방법과 관련된 것들을 비제한적으로 포함하는, 이러한 변화 및 변형, 또는 본 발명의 용도에 대한 이러한 변화 및 변형의 임의의 조합이 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않으면서 수행될 수 있다.

상기 인용된 모든 참고 문헌 (특허 및 비특허)은 원용에 의해 본 특허 출원에 편입된다. 이들 참고 문헌에 대한 논의는 단지 저자의 주장을 요약하기 위한 것이다. 임의의 참고 문헌 (또는 임의의 참고 문헌의 일부)이 관련 선행 기술 (또는 선행 기술)임을 인정하는 것은 아니다. 출원인은 인용된 참고 문헌의 정확성과 적절성에 이의를 제기할 권리를 갖는다.

Claims (62)

1. 고형 약학적 조성물로서, 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)-부티르산 (화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제를 포함하는, 고형 약학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제가 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필셀룰로스, d-α 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 및 폴록사머로 구성된 군으로부터 선택되는, 고형 약학적 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제가 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)-부티르산 (화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 혼화성인, 고형 약학적 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로, 바람직하게는 상기 고형 약학적 조성물의 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는, 고형 약학적 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고형 약학적 조성물이 붕해제를 추가로 포함하는, 고형 약학적 조성물.
6. 제5항에 있어서, 상기 붕해제가 가교 개질 전분, 가교 폴리비닐피롤리돈, 및 가교 카르복시메틸 셀룰로스로 구성된 군으로부터 선택되는, 고형 약학적 조성물.
7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 붕해제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 2 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로, 바람직하게는 상기 고형 약학적 조성물의 약 3 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로, 보다 바람직하게는 상기 고형 약학적 조성물의 약 4 중량% 내지 약 6 중량%의 양으로 존재하는, 고형 약학적 조성물.
8. 제1항에 있어서, 상기 고형 약학적 조성물이 활택제를 추가로 포함하는, 고형 약학적 조성물.
9. 제8항에 있어서, 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소인, 고형 약학적 조성물.
10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 활택제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로, 바람직하게는 상기 고형 약학적 조성물의 약 0.2 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 존재하는, 고형 약학적 조성물.
11. 제1항에 있어서, 상기 고형 약학적 조성물이 pH 개질제를 추가로 포함하는, 고형 약학적 조성물.
12. 제11항에 있어서, 상기 pH 개질제는 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물, pKa 6인 약염기, 중합체성 염기, 양이온성 수지, 또는 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 바람직하게는 탄산나트륨인, 고형 약학적 조성물.
13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 염 대 상기 pH 개질제의 중량비는 약 1:1 내지 약 10:1, 예를 들어 약 2:1 내지 약 10:1 또는 약 2:1 내지 약 8:1, 또는 약 2:1 내지 약 6:1, 또는 약 2:1 내지 약 4:1, 또는 약 2:1 내지 약 1:1인, 고형 약학적 조성물.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 고형 약학적 조성물의 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로, 바람직하게는 상기 고형 약학적 조성물의 약 50 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재하는, 고형 약학적 조성물.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고형 약학적 조성물은, 37℃ 및 50 rpm의 패들 속도에서 900 mL의 pH 6.8의 인산나트륨 중에서 USP 장치 II를 사용하여 측정하였을 때, 적어도 약 80%의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약 60분 내에 방출하는, 고형 약학적 조성물.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 화합물 A의 염을 포함하는, 고형 약학적 조성물.
17. 제16항에 있어서, 화합물 A의 상기 염이 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트인, 고형 약학적 조성물.
18. 제16항에 있어서, 화합물 A의 상기 염이 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트인, 고형 약학적 조성물.
19. 고형 약학적 조성물로서, 약 200 mg의 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)-부티르산 (화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고; 상기 폴리에틸렌 글리콜은 약 2% 내지 약 20%의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재하는, 고형 약학적 조성물.
20. 고형 약학적 조성물로서, 약 300 mg의 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)-부티르산 (화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고; 상기 폴리에틸렌 글리콜은 약 2% 내지 약 20%의 양으로 상기 고형 약학적 조성물 내에 존재하는, 고형 약학적 조성물.
21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 3350인, 약학적 조성물.
22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, pH 개질제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
23. 제22항에 있어서, 상기 pH 개질제는 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 바람직하게는 탄산나트륨인, 약학적 조성물.
24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 화합물 A의 염을 포함하는, 약학적 조성물.
25. 제24항에 있어서, 화합물 A의 상기 염이 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트인, 약학적 조성물.
26. 제24항에 있어서, 화합물 A의 상기 염이 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트인, 약학적 조성물.
27. 고형 약학적 조성물로서,
    고체 매트릭스, 예를 들어 비정질 고체 분산체 내의 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)-부티르산 (화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제;
    pH 개질제;
    붕해제; 및
    활택제를 포함하고;
    상기 pH 개질제, 상기 붕해제 및 상기 활택제는 상기 고체 분산체 외부에 존재하는, 고형 약학적 조성물.
28. 제27항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제가 폴리에틸렌 글리콜 3350, 히드록시프로필셀룰로스, 및 폴록사머 188로 구성된 군으로부터 선택되는, 고형 약학적 조성물.
29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 용융성 결합제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로, 바람직하게는 상기 고형 약학적 조성물의 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는, 고형 약학적 조성물.
30. 제27항에 있어서, 상기 붕해제가 가교 개질 전분, 가교 폴리비닐피롤리돈, 및 가교 카르복시메틸 셀룰로스로 구성된 군으로부터 선택되는, 고형 약학적 조성물.
31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로, 바람직하게는 상기 고형 약학적 조성물의 약 3 중량% 내지 약 6 중량%의 양으로 존재하는, 고형 약학적 조성물.
32. 제27항에 있어서, 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소인, 고형 약학적 조성물.
33. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활택제는 상기 고형 약학적 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로, 바람직하게는 상기 고형 약학적 조성물의 약 1 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 존재하는, 고형 약학적 조성물.
34. 제27항에 있어서, 상기 고형 약학적 조성물이 pH 개질제를 추가로 포함하는, 고형 약학적 조성물.
35. 제34항에 있어서, 상기 pH 개질제는 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 바람직하게는 탄산나트륨인, 고형 약학적 조성물.
36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 염 대 상기 pH 개질제의 중량비는 약 1:1 내지 약 10:1, 예를 들어 약 2:1 내지 약 10:1 또는 약 2:1 내지 약 8:1, 또는 약 2:1 내지 약 6:1, 또는 약 2:1 내지 약 4:1, 또는 약 2:1 내지 약 1:1인, 고형 약학적 조성물.
37. 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 화합물 A의 염을 포함하는, 약학적 조성물.
38. 제37항에 있어서, 화합물 A의 상기 염이 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트인, 약학적 조성물.
39. 제37항에 있어서, 화합물 A의 상기 염이 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트인, 약학적 조성물.
40. 고형 약학적 조성물로서,
    (a) 약 55 중량% 내지 약 60 중량%의 비정질 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트;
    (b) 약 4 중량% 내지 약 6 중량%의 약학적으로 허용가능한 친수성 용융성 중합체;
    (c) 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 pH 개질제;
    (d) 약 4 중량% 내지 약 6 중량%의 붕해제;
    (e) 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%의 활택제; 및
    (f) 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%의 윤활제를 포함하는, 고형 약학적 조성물.
41. 제40항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 친수성 용융성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 3350인, 고형 약학적 조성물.
42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 pH 개질제는 탄산나트륨, 바람직하게는 탄산나트륨 일수화물인, 고형 약학적 조성물.
43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스포비돈인, 고형 약학적 조성물.
44. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소인, 고형 약학적 조성물.
45. 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트인, 고형 약학적 조성물.
46. 자궁내막증을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 고형 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
47. 자궁 섬유양을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 고형 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
48. 자궁내막증 또는 자궁 섬유양에 걸린 여성 환자에서 에스트라디올의 부분적 또는 실질적으로 완전한 억제를 제공하는 방법으로서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 고형 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
49. 제48항에 있어서, 상기 여성 환자에서의 에스트라디올 수준은 약 50 pg/mL 미만인, 방법.
50. 제48항에 있어서, 상기 여성 환자에서의 에스트라디올 수준은 약 20 pg/mL 미만인, 방법.
51. 비우세 선근증 또는 증상성 선근증을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
52. 제51항에 있어서, 화합물 A가 300 mg 1일 2회 또는 600 mg 1일 1회로 투여되는, 방법.
53. 제51항에 있어서, 상기 비우세 선근증 또는 증상성 선근증 치료가 하기를 포함하는, 방법:
    (a) 6개월째에 기준치로부터의 월경 혈액 손실 (MBL)의 > 50% 감소와 함께 월경 과다가 < 80 ml/mo로 감소됨;
    (b) 3개월째에 골반통에 있어 임상적으로 의미있는 감소 (기준치로부터 > 30% 감소로 정의됨);
    (c) 3개월째에 기준치로부터의 MBL의 > 50% 감소와 함께 월경 과다가 < 80 ml/mo로 감소됨;
    (d) 12개월째에 기준치로부터의 MBL의 > 50% 감소와 함께 월경 과다가 < 80 ml/mo로 감소됨;
    (e) 6개월째에 골반통에 있어 임상적으로 의미있는 감소 (기준치로부터 > 30% 감소로 정의됨);
    (f) 위약에 대비한, 기준치로부터의 MBL 부피 평균 감소;
    (g) 무월경 +/-점상 출혈에 의해 정의된 출혈 억제;
    (h) 월경 기간 내내 지속되는 월경통의 억제;
    (i) 성교 중 통증 감소; 또는
    (j) 월경 기간의 혈전의 감소.
54. 증상성 선근증에 걸린 여성에서 월경 과다 및 골반통을 치료하는 방법으로서, 약 300 mg 당량의 화합물 A를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물이,
    (g) 약 33.2 중량%의 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트;
    (h) 약 16.7 중량%의 알칼리 금속 염; 및
    (i) 약 51.1 중량%의 하나 이상의 부형제를 포함하며, 상기 부형제가 결합제, 수용성 충전제, 윤활제 및 필름-코팅을 포함하는, 방법.
55. 제54항에 있어서,
    (a) 약 33.2 중량%의 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트;
    (b) 약 2.9 중량%의 결합제;
    (c) 약 16.7 중량%의 알칼리 금속 염;
    (d) 약 41.6 중량%의 수용성 충전제;
    (e) 약 1.8 중량%의 윤활제; 및
    (f) 약 3.8 중량%의 필름-코팅을 포함하는, 방법.
56. 제54항에 있어서, 상기 치료는 에스트라디올, 노르에신드론 아세테이트, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 추가 요법을 추가로 포함하는, 방법.
57. 제56항에 있어서, 상기 추가 요법이 1 mg의 에스트라디올, 0.5 mg의 노르에신드론 아세테이트 또는 이들의 조합을 포함하고 상기 추가 요법은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 투여되는, 방법.
58. 제54항에 있어서, 상기 증상성 선근증 치료가 하기를 포함하는, 방법:
    (a) 6개월째에 기준치로부터의 월경 혈액 손실 (MBL)의 > 50% 감소와 함께 월경 과다가 < 80 ml/mo로 감소됨;
    (b) 3개월째에 골반통에 있어 임상적으로 의미있는 감소 (기준치로부터 > 30% 감소로 정의됨);
    (c) 3개월째에 기준치로부터의 MBL의 > 50% 감소와 함께 월경 과다가 < 80 ml/mo로 감소됨;
    (d) 12개월째에 기준치로부터의 MBL의 > 50% 감소와 함께 월경 과다가 < 80 ml/mo로 감소됨;
    (e) 6개월째에 골반통에 있어 임상적으로 의미있는 감소 (기준치로부터 > 30% 감소로 정의됨);
    (f) 위약에 대비한, 기준치로부터의 MBL 부피 평균 감소;
    (g) 무월경 +/-점상 출혈에 의해 정의된 출혈 억제;
    (h) 월경 기간 내내 지속되는 월경통의 억제;
    (i) 성교 중 통증 감소; 또는
    (j) 월경 기간의 혈전의 감소.
59. 비우세 선근증에 걸린 여성에서 월경 과다 및 골반통을 치료하는 방법으로서, 약 300 mg 당량의 화합물 A를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물이,
    a) 약 33.2 중량%의 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트;
    b) 약 16.7 중량%의 알칼리 금속 염; 및
    c) 약 51.1 중량%의 하나 이상의 부형제를 포함하며, 상기 부형제가 결합제, 수용성 충전제, 윤활제 및 필름-코팅을 포함하는, 방법.
    d) 제85항에 있어서,
    e) 약 33.2 중량%의 나트륨 4-((R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-1-페닐-에틸아미노)부타노에이트;
    f) 약 2.9 중량%의 결합제;
    g) 약 16.7 중량%의 알칼리 금속 염;
    h) 약 41.6 중량%의 수용성 충전제;
    i) 약 1.8 중량%의 윤활제; 및
    j) 약 3.8 중량%의 필름-코팅을 포함하는, 방법.
60. 제59항에 있어서, 상기 치료는 에스트라디올, 노르에신드론 아세테이트, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 추가 요법을 추가로 포함하는, 방법.
61. 제59항에 있어서, 상기 추가 요법이 1 mg의 에스트라디올, 0.5 mg의 노르에신드론 아세테이트 또는 이들의 조합을 포함하고 상기 추가 요법은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 투여되는, 방법.
62. 제59항에 있어서, 상기 비우세 선근증 치료가 하기를 포함하는, 방법:
    (a) 6개월째에 기준치로부터의 월경 혈액 손실 (MBL)의 > 50% 감소와 함께 월경 과다가 < 80 ml/mo로 감소됨;
    (b) 3개월째에 골반통에 있어 임상적으로 의미있는 감소 (기준치로부터 > 30% 감소로 정의됨);
    (c) 3개월째에 기준치로부터의 MBL의 > 50% 감소와 함께 월경 과다가 < 80 ml/mo로 감소됨;
    (d) 12개월째에 기준치로부터의 MBL의 > 50% 감소와 함께 월경 과다가 < 80 ml/mo로 감소됨;
    (e) 6개월째에 골반통에 있어 임상적으로 의미있는 감소 (기준치로부터 > 30% 감소로 정의됨);
    (f) 위약에 대비한, 기준치로부터의 MBL 부피 평균 감소;
    (g) 무월경 +/-점상 출혈에 의해 정의된 출혈 억제;
    (h) 월경 기간 내내 지속되는 월경통의 억제;
    (i) 성교 중 통증 감소; 또는
    (j) 월경 기간의 혈전의 감소.

Images