KR20200053558A - 관리 연속성 및 신원 연속성 생물학적 샘플 추적으로 환자-특이적 면역요법 절차를 수행하기 위한 방법 및 시스템 - Google Patents

관리 연속성 및 신원 연속성 생물학적 샘플 추적으로 환자-특이적 면역요법 절차를 수행하기 위한 방법 및 시스템 Download PDF

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Abstract

환자-특이적 면역요법 절차를 수행하기 위한 방법 및 기구가 기술된다. 환자에 대한 형질감염된 T 세포를 생성하라는 요청이 컴퓨팅 장치에 수신된다. 세포 주문 요청과 연관된 환자-특이적 식별자를 컴퓨팅 장치가 생성한다. 환자의 혈류 내로 주입하기 위한 형질감염된 T 세포를 생성시키는 프로세스를 컴퓨팅 장치가 개시하고, 이는 환자 혈액의 샘플에 백혈구성분채집술 절차를 수행하여 샘플로부터 T 세포를 수집하고, 수집된 T 세포를 용기로 옮기고, 용기를 환자-특이적 식별자로 표지하고, 수집된 T 세포를 제작 시설로 전송하고, 세포 변형 기술을 사용하여 수집된 T 세포로부터 형질감염된 T 세포를 생성시키고, 제작 시설로부터 형질감염된 T 세포를 수신하고, 형질감염된 T 세포를 환자의 혈류 내로 주입하는 것을 포함한다. 환자-특이적 식별자를 포함하는 각각의 단계에 대한 추적 이벤트를 컴퓨팅 장치가 기록하여, 환자의 T 세포의 관리 연속성(chain of custody)을 생성시킨다.

Description

관리 연속성 및 신원 연속성 생물학적 샘플 추적으로 환자-특이적 면역요법 절차를 수행하기 위한 방법 및 시스템
관련 출원
본 출원은 2017년 9월 15일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/559,330 및 2017년 10월 2일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/566,912를 우선권 주장하고, 이들 각각은 전문이 참조로 포함된다.
기술 분야
일반적으로 본 출원은 관리 연속성(chain-of-custody) 및 신원 연속성(chain-of-identity) 생물학적 샘플 추적으로 환자-특이적 면역요법 절차를 수행하기 위한, 컴퓨터 프로그램 제품을 포함하는 방법 및 기구에 관한 것이다.
배경
최근, 의료 기술의 진보는 다양한 형태의 암을 포함하여 여러 유형의 질병 및 질환을 치료하기 위한 면역요법의 신흥 용도에 이르렀다. 일반적으로, 면역요법은 면역 반응을 자극하거나 또는 억제하는 것에 의한 질환 치료이다. 종종, 변형된 버전의 환자 자신의 생물학적 물질, 예컨대 면역 세포가 면역 반응을 개시 및/또는 보충하기 위해 환자 내로 재도입된다.
예를 들어, 특히 종양학에서, 조작된 면역 세포가 치료적 처치에서 원하는 특성을 보유하는 것으로 나타났다. 조작된 면역 세포의 2가지 주요 유형은 키메라 항원 수용체 ("CAR" 또는 "CAR-T"로 명명됨) 및 T-세포 수용체 ("TCR")를 함유하는 것들이다. 이러한 조작된 세포는 이들이 표적 세포를 인식하고 사망시키는 능력을 유지하거나 또는 강화하면서 이들에게 항원 특이성을 부여하도록 조작된다. 키메라 항원 수용체는, 예를 들어, (i) 항원-특이적 성분 ("항원 결합 분자"), (ii) 세포외 도메인, (iii) 하나 이상의 공동자극 도메인, 및 (iv) 하나 이상의 활성화 도메인을 포함할 수 있다. 각각의 도메인은 이종성일 수 있고, 즉, 상이한 단백질 쇄로부터 유래되는 (또는 이에 상응하는) 서열로 구성될 수 있다.
면역요법을 받는 다수의 환자가 위독하기 때문에, 이같은 면역요법 절차의 효능에서의 결정적인 인자는 변형된 생물학적 물질을 치료 이익이 최대화될 수 있도록 가능한 한 빨리 환자에게 제공하는 능력이다. 또한, 다수의 유형의 면역요법이 특정 환자에 맞춰지기 때문에 (즉, 환자 자신의 세포를 사용함), 제작 지연, 물질을 잘못 표지하는 것, 및 환자를 잘못 식별하는 것을 피하기 위해 환자의 생물학적 물질이 면역요법 프로세스 전반에 걸쳐 - 추출에서 변형까지, 그 후 환자 내로 다시 주입할 때까지 - 정확하게 추적되는 것을 확실하게 하는 것이 중요하다. 그러나, 환자의 생물학적 물질을 자동으로 추적하고, 제작 프로세스 전반에 걸쳐 생물학적 물질이 특정 환자의 신원과 연결되는 것을 확실하게 하는 기술적 메커니즘이 일반적으로 기존의 면역요법 절차에서 결여된다.
따라서, 관리 연속성 및 신원 연속성 생물학적 샘플 추적으로 환자-특이적 면역요법 절차를 수행하기 위한 방법 및 시스템이 요구된다. 본원에 기술된 기술은 면역요법 절차 동안 환자-특이적 생물학적 샘플에 대한 연속적이고 자동적인 관리 연속성 및 신원 연속성을 제공하는 기존의 시스템에 비해 특정한 기술적 장점을 제공하여, 관심있는 당사자 - 예컨대 환자, 의사, 제조사 및 기타 의료인 -가 면역요법 절차의 현재 단계 및 절차 동안의 환자의 생물학적 샘플의 상태를 신속하게 이해하고 추적하는데 사용할 수 있는 컴퓨터화된 정보 포털을 생성시킨다. 이같은 진보된 추적은 생명을 위협하는 질병을 앓고 있는 환자에게 매우 심각할 수 있는 제작 프로세스 동안의 지연을 초래하는, 관리 연속성 및 신원 연속성을 유지하기 위한 기술적 해법이 없는 기존의 시스템에 비해 개선된 것이다.
본 발명은, 한 측면에서, 환자-특이적 면역요법 절차를 수행하기 위한 방법을 특색으로 한다. 환자에 대한 형질감염된 T 세포를 생성하라는 세포 주문 요청이 컴퓨팅 장치에 수신된다. 세포 주문 요청과 연관된 환자-특이적 식별자를 컴퓨팅 장치가 생성하고, 환자-특이적 식별자는 환자 신원 요소, 판매 주문 식별자, 및 세포 주문 로트 번호를 포함한다. 환자의 혈류 내로 주입하기 위한 형질감염된 T 세포를 생성시키는 프로세스를 컴퓨팅 장치가 개시하고, 이러한 프로세스는 환자 혈액의 샘플에 백혈구성분채집술 절차를 수행하여 샘플로부터 T 세포를 수집하고, 수집된 T 세포를 용기로 옮기고, 용기를 환자-특이적 식별자로 표지하고, 수집된 T 세포를 제작 시설로 전송하고, 세포 변형 기술을 사용하여 수집된 T 세포로부터 형질감염된 T 세포를 생성시키고, 제작 시설로부터 형질감염된 T 세포를 수신하고, 형질감염된 T 세포를 환자의 혈류 내로 주입하는 것을 포함한다. 프로세스 내의 각각의 단계에 대한 추적 이벤트를 컴퓨팅 장치가 기록하고, 각각의 추적 이벤트는 환자-특이적 식별자를 포함한다. 추적 이벤트는 프로세스 동안 환자의 T 세포의 관리 연속성을 포함한다.
본 발명은, 또 다른 측면에서, 면역요법 절차 동안 세포 주문을 추적하는 방법을 특색으로 한다. 환자에 대한 형질감염된 T 세포를 생성시키기 위한 세포 주문 요청을 컴퓨팅 장치가 수신한다. 세포 주문 요청과 연관된 환자-특이적 식별자를 컴퓨팅 장치가 생성시키고, 환자-특이적 식별자는 환자 신원 요소, 판매 주문 식별자, 및 세포 주문 로트 번호를 포함한다. 환자의 혈류 내로 주입하기 위한 형질감염된 T 세포를 생성시키는 프로세스를 컴퓨팅 장치가 모니터링하고, 이러한 프로세스는 환자 혈액의 샘플에 백혈구성분채집술 절차를 수행하여 샘플로부터 T 세포를 수집하였다는 지시를 수신하고, 수집된 T 세포가 용기로 옮겨졌다는 지시를 수신하고, 용기가 환자-특이적 식별자로 표지되었다는 지시를 수신하고, 수집된 T 세포가 제작 시설로 전송되었다는 지시를 수신하고, 세포 변형 기술을 사용하여 수집된 T 세포로부터 형질감염된 T 세포가 생성되었다는 지시를 수신하고, 제작 시설로부터 형질감염된 T 세포가 수신되었다는 지시를 수신하고, 형질감염된 T 세포가 환자의 혈류 내로 주입되었다는 지시를 수신하는 것을 포함한다. 지시가 수신되었을 때 컴퓨팅 장치가 추적 이벤트를 기록하고, 각각의 추적 이벤트는 환자-특이적 식별자를 포함한다. 프로세스 동안 추적 이벤트를 저장함으로써 컴퓨팅 장치가 환자의 T 세포의 관리 연속성을 유지한다.
본 발명은, 또 다른 측면에서, 환자-특이적 면역요법 절차를 수행하는 방법을 특색으로 한다. 환자에 대한 형질감염된 T 세포를 생성하라는 세포 주문 요청이 수신된다. 프로세서에서 실행되는 이벤트 추적 모듈이 세포 주문 요청과 연관된 환자-특이적 식별자를 생성시킨다. 환자의 혈류 내로 주입하기 위한 형질감염된 T 세포를 생성시키는 프로세스가 개시되고, 이는 환자 혈액의 샘플에 백혈구성분채집술 절차를 수행하여 샘플로부터 T 세포를 수집하고, 수집된 T 세포를 용기로 옮기고, 용기를 환자-특이적 식별자로 표지하고, 수집된 T 세포를 제작 시설로 전송하고, 세포 변형 기술을 사용하여 수집된 T 세포로부터 형질감염된 T 세포를 생성시키고, 제작 시설로부터 형질감염된 T 세포를 수신하고, 형질감염된 T 세포를 환자의 혈류 내로 주입하는 것을 포함한다. 이벤트 추적 모듈이, 백혈구성분채집술 절차의 지점에 위치하는 제1 클라이언트 장치로부터, 백혈구성분채집술 절차를 확인하고 환자-특이적 식별자를 함유하는 제1 추적 이벤트를 수신한다. 이벤트 추적 모듈이 환자-특이적 식별자에 관련된 데이터 구조 내에 제1 추적 이벤트를 통합하고, 여기서 데이터 구조가 데이터베이스에 저장되고, 통합 단계가 제1 추적 이벤트와 함께 제1 타임스탬프를 기록한다. 이벤트 추적 모듈이, 제작 시설에 위치하는 제2 클라이언트 장치로부터, 제작 시설에서의 수집된 T 세포의 수신을 확인하고 환자-특이적 식별자를 함유하는 제2 추적 이벤트를 수신한다. 이벤트 추적 모듈이 환자-특이적 식별자에 관련된 데이터 구조 내에 제2 추적 이벤트를 통합하고, 여기서 통합 단계가 제2 추적 이벤트와 함께 제2 타임스탬프를 기록한다.
본 발명은, 또 다른 측면에서, 환자-특이적 면역요법 절차를 수행하는 방법을 특색으로 한다. 프로세서에서 실행되는 추적 모듈이 환자에 대한 형질감염된 T 세포를 생성하라는 세포 주문 요청을 수신한다. 추적 모듈이 세포 주문 요청과 연관된 환자-특이적 식별자를 생성시키고, 환자-특이적 식별자는 환자 및 세포 주문 로트를 식별한다. 데이터베이스가 세포 주문을 추적하기 위한 데이터 기록을 생성시키고, 데이터 기록은 환자-특이적 식별자에 따라 데이터베이스에서 식별된다. 추적 모듈이 수집된 T 세포가 제작 시설로 운송될 준비가 되어 있다는 것을 지시하는 제1 추적 이벤트를 수신한다. 제1 추적 이벤트에 따라 환자-특이적 식별자에 상응하는 데이터 기록이 업데이트된다. 추적 모듈이, 제작 시설에 의해 수신된 용기를 기초로, 수집된 T 세포가 제작 시설에 의해 수신되었다는 것을 지시하는 제2 추적 이벤트를 수신한다. 제2 추적 이벤트에 따라 환자-특이적 식별자에 상응하는 데이터 기록이 업데이트된다. 추적 모듈이, 세포 변형 기술을 사용하여 수집된 T 세포로부터 형질감염된 T 세포를 생성한 제작 시설을 기초로, 형질감염된 T 세포가 생성되었다는 것을 지시하는 제3 추적 이벤트를 수신한다. 제3 추적 이벤트에 따라 환자-특이적 식별자에 상응하는 데이터 기록이 업데이트된다. 추적 모듈이, 제작 시설로부터 수신된 형질감염된 T 세포를 기초로, 형질감염된 T 세포가 수신되었다는 것을 지시하는 제4 추적 이벤트를 수신한다. 제4 추적 이벤트에 따라 환자-특이적 식별자에 상응하는 데이터 기록이 업데이트된다. 추적 모듈이, 환자의 혈류 내로 주입된 형질감염된 T 세포를 기초로, 형질감염된 T 세포가 환자의 혈류 내로 주입되었다는 것을 지시하는 제5 추적 이벤트를 수신한다. 제5 추적 이벤트에 따라 환자-특이적 식별자에 상응하는 데이터 기록이 업데이트되고, 여기서 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 추적 이벤트 각각이 환자-특이적 식별자, 타임스탬프 및 이벤트 식별자를 함유하고, 데이터 기록이 각각의 이벤트에 따라 업데이트될 때 환자-특이적 식별자에 상응하는 데이터 기록이 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 추적 이벤트를 정렬된 순서로 저장한다.
상기 측면 중 임의의 것이 하기 특색 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
일부 실시양태에서, 형질감염된 T 세포는 수집된 T 세포를 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 형질감염시킴으로써 생성되고, CAR은 표적 분자에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함한다. 바람직하게는, 항원 결합 분자는 단일쇄 가변 단편 (scFv)이다.
일부 실시양태에서, 표적 분자가 혈액 매개 암-연관 항원인 것이 구상된다. 본 발명의 혈액 매개 암-연관 항원은 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구 백혈병 (CMML), 소아 골수단핵구 백혈병, 비정형 만성 골수성 백혈병, 급성 전골수세포 백혈병 (APL), 급성 단모구 백혈병, 급성 적혈구 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 림프모구 백혈병, B-계통 급성 림프모구 백혈병, B-세포 만성 림프구 백혈병, B-세포 비-호지킨 림프종, 골수형성이상 증후군 (MDS), 골수증식 장애, 골수양 신생물, 골수양 육종), 및 모세포성 형질세포양 수지상 세포 신생물 (BPDCN)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 암과 연관된다.
일부 실시양태에서, 표적 분자는 바이러스 감염-연관 항원이다. 본 발명의 바이러스 감염은 HIV를 예를 들어 포함하는 임의의 바이러스에 의해 야기될 수 있다.
본 발명의 키메라 항원 수용체 (CAR)는 적어도 하나의 공동자극 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 공동자극 도메인은 CD28, OX-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, 프로그래밍 사망-1 (PD-1), 유도성 T 세포 공동자극물질 (ICOS), 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1 (CDl la/CD18), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD247, CD276 (B7-H3), LIGHT, (TNFSF14), NKG2C, Ig 알파 (CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 I 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구 활성화 분자 (SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, 톨(Toll) 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDl ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CDl la, LFA-1, ITGAM, CDl lb, ITGAX, CDl lc, ITGBl, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (택틸(Tactile)), CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Lyl08), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, 또는 이의 임의의 조합물의 신호전달 영역 또는 다른 적절한 부분을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게는, 공동자극 도메인은 CD28을 포함한다. 본 발명의 CD28 공동자극 도메인은, 예를 들어, 서열식별번호(SEQ ID NO): 2, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 6, 및 서열식별번호: 8로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다.
다른 실시양태에서, 공동자극 도메인은 CD8을 포함한다. 본 발명의 CD8 공동자극 도메인은, 예를 들어, 서열식별번호: 14를 포함한다.
본 발명의 키메라 항원 수용체 (CAR)는 적어도 하나의 활성화 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 활성화 도메인은, 예를 들어, CD3을 포함한다. 바람직하게는, CD3 활성화 도메인은 CD3 제타를 포함한다. 본 발명의 CD3 제타 활성화 도메인은, 예를 들어, 서열식별번호: 10을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 키메라 항원 수용체 (CAR)는 항-CD19 scFv, CD28, 및 CD3 제타 전체 또는 이의 일부분을 포함한다.
추가적인 바람직한 실시양태에서, 키메라 항원 수용체 (CAR)는 하기를 포함한다:
- 항-CD19 scFv, CD8, 및 4-1BB 전체 또는 이의 일부분;
- 항-BCMA scFv 및 CD8 전체 또는 이의 일부분;
- 항-CD19 scFv, CD28, 및 4-1BB 전체 또는 이의 일부분;
- 항-CD22 scFv 및 CD8 전체 또는 이의 일부분;
- 항-CD19 scFv, CD28, 및 EGFRt/19-28z/4-1BBL 전체 또는 이의 일부분;
- 항-MUC16 scFv, 및 CD28 전체 또는 이의 일부분;
- 항-CD171 전체 또는 이의 일부분;
- 항-CD123, 및 CD28 전체 또는 이의 일부분;
- 항-BCMA, CD8, 및 4-1BB 전체 또는 이의 일부분;
- 항-CD19 및 CD28 전체 또는 이의 일부분;
- 항-CD19 및 CD8 전체 또는 이의 일부분; 또는
- CD28 전체 또는 이의 일부분.
추가로 바람직한 실시양태에서, CAR은 리더 서열 (CSF2RA), 항-CD19 scFv, 위틀로(Whitlow) 링커, CD28 스페이서, CD28 공동자극 도메인, 및 CD3 제타를 포함한다. 이같은 CAR의 한 예가 서열식별번호: 146의 뉴클레오티드 서열 및 서열식별번호: 147의 아미노산 서열에 의해 코딩된다.
추가적인 바람직한 실시양태에서, CAR은 리더 서열 (CD8), 항-CD19 scFv, 위틀로 링커, CD28T 스페이서, CD28 공동자극 도메인, 및 CD3 제타를 포함한다. 이같은 CAR의 한 예가 서열식별번호: 148의 뉴클레오티드 서열 및 서열식별번호: 149의 아미노산 서열에 의해 코딩된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, CAR은 리더 서열 (CD8a), 항-CD19 scFv, 위틀로 링커, CD8a 스페이서 및 막횡단 도메인, CD28 공동자극 도메인, 및 CD3 제타를 포함한다. 이같은 CAR의 한 예가 서열식별번호: 150의 뉴클레오티드 서열 및 서열식별번호: 151의 아미노산 서열에 의해 코딩된다.
추가로 바람직한 실시양태에서, CAR은 리더 서열 (CD8), 항-CLL-1 scFv, G4S 링커, 미니스페이서(Minispacer), CD28T (CD28의 세포외 / 막횡단 영역), CD28 (CD28의 세포내 공동자극 영역), 및 CD3 제타를 포함한다. 이같은 CAR의 한 예가 서열식별번호: 154의 뉴클레오티드 서열 및 서열식별번호: 155의 아미노산 서열에 의해 코딩된다.
추가적인 바람직한 실시양태에서, CAR은 리더 서열 (CD8a), 항-BCMA scFv, 위틀로 링커, CD28T 스페이서, CD28 공동자극 도메인, 및 CD3 제타를 포함한다. 이같은 CAR의 한 예가 서열식별번호: 156의 뉴클레오티드 서열 및 서열식별번호: 157의 아미노산 서열에 의해 코딩된다.
일부 실시양태에서, 형질감염된 T 세포는 수집된 T 세포를 T 세포 수용체 (TCR)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 형질감염시킴으로써 생성된다. 본 발명의 TCR은 종양-연관 항원에 결합할 수 있다. 종양-연관 항원은 부신피질 암종, 항문암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 카르시노이드 암, 암종, 자궁경부암, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 간외 담관암, 두개외 배세포 암, 안암, 담낭암, 위암, 배세포 종양, 임신성 영양막 종양, 두경부암, 하인두암, 섬세포 암종, 신장암, 대장암, 후두암, 백혈병, 입술 및 구강 암, 간암, 폐암, 림프종, 악성 중피종, 메르켈 세포 암종, 균상식육종, 골수형성이상 증후군, 골수증식 장애, 비인두암, 신경모세포종, 구강암, 구인두암, 골육종, 난소 상피 암, 난소 배세포 암, 췌장암, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 뇌하수체암, 형질세포 신생물, 전립선암, 횡문근육종, 직장암, 신장세포암, 신우 및 요관의 전이성 세포 암, 침샘암, 세자리 증후군, 피부암, 소장암, 연조직 육종, 위암, 고환암, 흉선종, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 질암, 외음부암, 및 윌름 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 암과 연관된다.
특정 측면에서, 본 출원은 혈액암에 대한 표적 분자에 적절할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 백색 혈액 세포의 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 형질세포의 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병, 림프종 또는 골수종이다. 특정 실시양태에서, 암은 급성 림프모구 백혈병 (ALL) (비-T 세포 ALL 포함), 급성 림프양 백혈병 (ALL), 및 식혈세포성 림프조직구증 (HLH)), B 세포 전림프구성 백혈병, B-세포 급성 림프양 백혈병 ("BALL"), 모세포성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 만성 림프구 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 또는 급성 육아종 질환, 만성 또는 급성 백혈병, 광범위 거대 B 세포 림프종, 광범위 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 소포성 림프종, 소포성 림프종 (FL), 털모양세포 백혈병, 식혈세포 증후군 (대식세포 활성화 증후군 (MAS), 호지킨병, 대세포 육아종, 백혈구 부착 결핍, 악성 림프구증식 병태, MALT 림프종, 외투세포 림프종, 변연대 림프종, 미결정 유의성의 모노클로날 감마병증 (MGUS), 다발성 골수종, 골수형성이상 및 골수형성이상 증후군 (MDS), 급성 골수성 백혈병 (AML)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 골수 질환, 비-호지킨 림프종 (NHL), 형질세포 증식 장애 (예를 들어, 증상이 없는 골수종 (무증상 다발성 골수종 또는 무통성 골수종), 형질모세포 림프종, 형질세포양 수지상세포 신생물, 형질세포종 (예를 들어, 형질세포 질환; 고립 골수종; 고립 형질세포종; 골수외 형질세포종; 및 다발성 형질세포종), POEMS 증후군 (크로우-후카세 증후군; 타카츠키병; PEP 증후군), 원발성 종격 거대 B 세포 림프종 (PMBCL), 소세포- 또는 대세포-소포성 림프종, 지라 변연대 림프종 (SMZL), 전신성 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, T-세포 급성 림프양 백혈병 (TALL), T-세포 림프종, 변형 소포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 이의 조합이다.
추가적인 바람직한 실시양태에서, TCR은 AV38-2 가변 알파 쇄, BV7-2 가변 베타 쇄, 뮤린 불변 알파 도메인, 뮤린 불변 베타 도메인, TRAJ40, 퓨린(Furin)-SG SG-P2A, 및 TRBJ1-3을 포함한다. 이같은 TCR의 한 예가 서열식별번호: 152의 뉴클레오티드 서열 및 서열식별번호: 153의 아미노산 서열에 의해 코딩된다.
추가로 바람직한 실시양태에서, TCR은 TCR 베타 쇄 가변 영역, TCR 베타 쇄 불변 영역, P2A 펩티드 (퓨린 절단 부위 및 링커가 있음), TCR 알파 쇄 가변 영역, 및 TCR 알파 쇄 불변 영역을 포함한다. 이같은 TCR의 한 예가 서열식별번호: 158의 뉴클레오티드 서열 및 서열식별번호: 159의 아미노산 서열에 의해 코딩된다. 이같은 TCR의 또 다른 예가 서열식별번호: 160의 뉴클레오티드 서열 및 서열식별번호: 161의 아미노산 서열에 의해 코딩된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 TCR은 바이러스 감염-연관 항원에 결합한다. 본 발명의 바이러스 감염은 HIV를 예를 들어 포함하는 임의의 바이러스에 의해 야기될 수 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드는 벡터의 성분일 수 있다. 적절한 벡터는 레트로바이러스 벡터, DNA 벡터, 플라스미드, RNA 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노바이러스 연관 벡터, 렌티바이러스 벡터, 또는 이의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 본 발명의 렌티바이러스 벡터는 pGAR 및 이의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 형질감염된 T 세포를 생성시키는 프로세스를 개시하는 것은 원격 컴퓨팅 장치로부터 백혈구성분채집술 절차를 수행하기 위한 타임슬롯을 요청하고, 타임슬롯이 백혈구성분채집술 절차를 수행하는데 이용가능하다는 타임슬롯에 대한 요청에 응답하는 지시를 수신하고, 원격 컴퓨팅 장치로의 이용가능한 타임슬롯의 수용을 확인하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 형질감염된 T 세포를 생성시키는 프로세스를 개시하는 것은 형질감염된 T 세포가 생성된 후에 제1 장소로부터 운송되었다는 지시를 컴퓨팅 장치에 의해 수신하고, 형질감염된 T 세포가 주입되기 전에 제2 장소에서 수신되었다는 지시를 수신하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 형질감염된 T 세포가 운송되었다는 지시를 수신할 때 컴퓨팅 장치가 추적 이벤트를 기록하고, 형질감염된 T 세포가 제2 장소에서 수신되었다는 지시를 수신할 때 컴퓨팅 장치가 추적 이벤트를 기록한다.
일부 실시양태에서, 환자 신원 요소는 면역요법 절차와 연관된 제1 환자 ID 및 백혈구성분채집술 절차 또는 형질감염된 T 세포의 주입 중 하나 이상을 관리하는 시설과 연관된 제2 환자 ID를 포함한다. 일부 실시양태에서, 컴퓨팅 장치는 정렬된 순서로 추적 이벤트를 저장한다. 일부 실시양태에서, 정렬된 순서는 시간순으로 정렬된다.
본 발명의 다른 측면 및 장점이 본 발명의 원리를 단지 예로서 도해하는 첨부된 도면과 연계된 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도면의 간단한 설명
상기 기술된 본 발명의 장점이, 추가의 장점과 함께, 첨부된 도면과 연계된 하기의 설명을 참조로 더 양호하게 이해될 수 있다. 도면은 반드시 축적에 맞지는 않고, 그보다는 본 발명의 원리를 도해할 때 일반적으로 강조된다.
도 1a는 관리 연속성 및 신원 연속성 생물학적 샘플 추적으로 환자-특이적 면역요법 절차를 수행하기 위한 시스템의 블록도이다.
도 1b는 관리 연속성 및 신원 연속성 생물학적 샘플 추적으로 환자-특이적 면역요법 절차를 수행하기 위한 시스템의 상세한 블록도이다.
도 2는 관리 연속성 및 신원 연속성 생물학적 샘플 추적으로 환자-특이적 면역요법 절차를 수행하는 컴퓨터화 방법의 흐름도이다.
도 3a 및 3b는 환자-특이적 면역요법 절차 동안 환자-특이적 정보를 수신하기 위해 사용자 인터페이스 모듈에 의해 생성된 예시적인 스크린샷이다.
도 4a 내지 4d는 환자-특이적 면역요법 절차 동안 추출 및 주입 장소의 확인을 수신하고 예약 일정을 관리하기 위해 사용자 인터페이스 모듈에 의해 생성된 예시적인 스크린샷이다.
도 5a 및 5b는 환자-특이적 면역요법 절차 동안 생물학적 물질에 대한 관리 연속성을 디스플레이하기 위해 사용자 인터페이스 모듈에 의해 생성된 예시적인 스크린샷이다.
상세한 설명
도 1a는 관리 연속성 및 신원 연속성 생물학적 샘플 추적으로 환자-특이적 면역요법 절차를 수행하기 위한 시스템 (100)의 블록도이다. 도 1a의 시스템은 복수의 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102a-102d), 통신 네트워크 (104), 사용자 인터페이스 모듈 (108a), 이벤트 추적 모듈 (108b) 및 관리 연속성 모듈 (108c)이 있는 서버 컴퓨팅 장치 (106), 및 데이터베이스 (110)를 포함한다.
클라이언트 컴퓨팅 장치 (102a-102d)는 본원에 기술된 바와 같은 관리 연속성 및 신원 연속성 생물학적 샘플 추적으로 환자-특이적 면역요법 절차를 수행하는 프로세스에 관련된 입력값을 제공하고 출력값을 수신하도록 서버 컴퓨팅 장치 (106)과 통신하기 위해 통신 네트워크 (104)에 연결된다. 일부 실시양태에서, 각각의 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102a-102d)는 각각의 디스플레이 장치에 커플링될 수 있고, 이는, 예를 들어, 본원에 기술된 방법 및 시스템을 위한 입력값을 수신하고 본원에 기술된 방법 및 시스템으로부터 초래된 출력값을 나타내는 상세한 그래픽 사용자 인터페이스 (GUI)를 제공하기 위한 것이다. 예를 들어, 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102a-102d)는 서버 컴퓨팅 장치 (106)의 사용자 인터페이스 모듈 (108a)에 연결될 수 있고, 이는, 예를 들어, 본원에 기술된 방법과 연관된 기능성에 접속하도록 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102a-102c)의 사용자에게 웹-기반 포털을 제공한다.
예시적인 클라이언트 장치 (102a-102d)는 데스크탑 컴퓨터, 랩탑 컴퓨터, 태블릿, 모바일 장치, 스마트폰, 및 인터넷 기기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 도 1a의 시스템의 성분들에 연결될 수 있는 다른 유형의 컴퓨팅 장치가 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 사용될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 각각의 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102a-102d)가 상이한 사용자 유형과 연관될 수 있다는 것을 또한 이해하여야 한다 ― 예를 들어, 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102a)가 사용자 프로파일을 생성시키고 환자-특이적 면역요법 절차에 대한 업데이트를 수신하도록 도 1a의 시스템에 접속하는 환자와 연관될 수 있고; 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102b)가 환자를 치료 중이고 환자에 대한 면역요법 절차를 개시하도록 도 1a의 시스템에 접속하는 의사와 연관될 수 있고; 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102c)가 환자에게 면역요법 절차를 투여하는 병원 또는 다른 시설과 연관될 수 있으며; 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102d)가 면역요법 절차에서 사용하기 위한 환자-특이적 면역요법 절차 제품 (본원에 기술될 바와 같음)을 생성 중인 제작 시설과 연관될 수 있다.
통신 네트워크 (104)는 본원에 기술된 바와 같은 관리 연속성 및 신원 연속성 생물학적 샘플 추적으로 환자-특이적 면역요법 절차를 수행하는 프로세스를 수행하기 위해 시스템 (100)의 다른 성분들이 서로 통신할 수 있게 한다. 네트워크 (104)는 로컬 네트워크, 예컨대 LAN, 또는 광역 네트워크, 예컨대 인터넷 및/또는 셀룰러 네트워크일 수 있다. 일부 실시양태에서, 네트워크 (104)는 도 1a의 시스템의 성분들이 서로 통신할 수 있게 하는 여러개의 개별 네트워크 및/또는 서브네트워크 (예를 들어, 셀룰러 내지 인터넷)로 구성될 수 있다.
서버 컴퓨팅 장치 (106)는 프로세서 상에서 실행되고 서버 컴퓨팅 장치 (106)의 메모리 모듈과 상호작용하여 본원에 기술된 바와 같은 관리 연속성 및 신원 연속성 생물학적 샘플 추적으로 환자-특이적 면역요법 절차를 수행하기 위한 기능을 수행하는 특수 하드웨어 및/또는 소프트웨어 모듈을 포함하는 하드웨어 및 소프트웨어 모듈의 조합이다. 서버 컴퓨팅 장치 (106)는 서버 컴퓨팅 장치 (106)의 프로세서 상에서 실행되고/되거나 이와 상호작용하는 사용자 인터페이스 모듈 (108a), 이벤트 추적 모듈 (108b), 및 관리 연속성 모듈 (108c) (상기 언급된 바와 같음)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 사용자 인터페이스 모듈 (108a), 이벤트 추적 모듈 (108b), 및 관리 연속성 모듈 (108c)은 서버 컴퓨팅 장치 (106) 내의 하나 이상의 전용 프로세서 상으로 프로그래밍된 컴퓨터 소프트웨어 명령의 특수 세트이고, 특수 컴퓨터 소프트웨어 명령을 실행하기 위한 명확하게 지정된 메모리 위치 및/또는 레지스터를 포함할 수 있다. 도 1a에서 모듈 (108a-108c)이 동일한 서버 컴퓨팅 장치 (106) 내에서 실행되는 것으로 제시되지만, 일부 실시양태에서 모듈 (108a-108c)의 기능성이 복수의 서버 컴퓨팅 장치 사이에 분배될 수 있다. 도 1a에 나타난 바와 같이, 서버 컴퓨팅 장치 (106)는 기술된 기능을 수행할 목적으로 데이터를 교환하기 위해 모듈 (108a-108c)이 서로 통신하는 것을 가능하게 한다. 다양한 아키텍처, 리소스, 및 구성 (예를 들어, 클러스터 컴퓨팅, 가상 컴퓨팅, 클라우드 컴퓨팅)으로 배열된 임의의 개수의 컴퓨팅 장치가 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 사용될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 모듈 (108a-108c)의 예시적인 기능성이 하기에서 상세하게 기술된다.
데이터베이스 (110)는 서버 컴퓨팅 장치 (106)에 커플링된 컴퓨팅 장치 (또는, 일부 실시양태에서, 컴퓨팅 장치 세트)이고, 본원에 기술된 바와 같은 관리 연속성 및 신원 연속성 생물학적 샘플 추적으로 환자-특이적 면역요법 절차를 수행하는 프로세스에 관한 데이터의 특정 세그먼트를 수신, 생성 및 저장하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 데이터베이스 (110) 전체 또는 이의 일부분은 서버 컴퓨팅 장치 (106)와 통합될 수 있거나 또는 별개의 컴퓨팅 장치 또는 장치 상에 위치할 수 있다. 데이터베이스 (110)는, 하기에 더욱 상세하게 기술될 바와 같이, 도 1a의 시스템의 다른 성분에 의해 사용되는 데이터의 일부분을 저장하도록 구성된 하나 이상의 데이터베이스를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 데이터베이스 (110)는 엔터프라이즈 비즈니스 스위트, 예컨대 오라클(Oracle) E-비즈니스 스위트(E-Business Suite) (EBS)를 포함하고, 이는 물류, 공급망, 운송, CRM 및 다른 유형의 모듈을 포함하여, 다양한 기능성이 본원에 기술된 방법 및 시스템을 지원할 수 있게 하는 다양한 모듈을 포함한다.
도 1b는 관리 연속성 및 신원 연속성 생물학적 샘플 추적으로 환자-특이적 면역요법 절차 절차를 수행하기 위한 도 1a의 시스템의 상세한 블록도이다. 도 1b에 나타난 바와 같이, 서버 컴퓨팅 장치 (106)는 전체적인 하드웨어 아키텍처의 중심 성분으로, 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102a-102e) 및 데이터베이스 (110)와 인터페이스로 연결되고, 또한 일정관리 모듈 (114) 및 의사 마스터 데이터 피드 (116)와 인터페이스로 연결된다. 일부 실시양태에서, 서버 컴퓨팅 장치 (106) 및 상응하는 모듈 (108a-108c)은 본원에 기술된 특정 기능을 통합하도록 세일즈포스.컴, 인크(Salesforce.com, Inc.) (캘리포니아주 샌프란시스코)에서 입수가능한 세일즈포스(Salesforce) 플랫폼을 활용한다. 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102a-102e)는 면역요법 절차 동안 환자 등록을 수행하고 본원에 기술된 바와 같이 (예를 들어, 브라우저-기반 사용자 인터페이스를 통해) 관리 연속성 및 신원 연속성 추적을 모니터링하도록 서버 컴퓨팅 장치 (106)와 통신한다.
예를 들어, 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102a)는 면역요법 절차를 받고 있는 환자와 연관될 수 있고, 브라우저 소프트웨어 및 이메일 소프트웨어를 포함하여 환자가 추적을 모니터링하는 것 및 (예를 들어, 도큐사인(DocuSign) 또는 다른 유사한 기술을 통해) 면역요법 절차에 참여하는데 요구되는 서류에 전자 서명하는 것 양쪽 모두를 가능하게 할 수 있다. 유사하게, 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102b-102d)는 치료의가 면역요법 절차에 환자를 등록하고, 시스템으로 세포를 주문하고, 브라우저 소프트웨어를 사용하여 관리 연속성 및 신원 연속성 추적을 모니터링할 수 있는 상이한 병원들에 위치할 수 있다. 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102b-102d)는 (예를 들어, SAML 2.0 지원 SSO 또는 서버에 대한 특정한 사용자명/암호를 사용하여) 장치가 서버 컴퓨팅 장치 (106)를 인증할 수 있게 하는 싱글-사인-온(single-sign-on) (SSO) 모듈을 또한 포함한다. 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102e)는 서버 컴퓨팅 장치 (106)의 관리자가 서버와 통신하고, 시스템 내의 다른 참가자로부터 통신 예컨대 이메일을 수신하며, 브라우저 소프트웨어를 사용하여 관리 연속성 및 신원 연속성 추적을 모니터링하는 것을 가능하게 하도록 관리 또는 제작 장소에 위치할 수 있다.
상기 기술된 바와 같이, 서버 컴퓨팅 장치 (106)에 대한 데이터를 관리하고, 생물학적 샘플에 대한 관리 연속성 및 신원 연속성 추적 및 물류를 가능하게 하는 모듈을 포함하는 엔터프라이즈 비즈니스 스위트를 데이터베이스 (110)가 포함할 수 있다. 예를 들어, 데이터베이스 (110)는 요청 시 승인된 고객 장소를 서버 (106)에 전송할 수 있고, 서버 (106)로부터 세포 주문 입력 데이터를 수신할 수 있으며, 세포 주문 예약 및 성분채집술 로트 업데이트 정보를 서버 (106)에 제공할 수 있다.
일정관리 모듈 (114)은 서버 컴퓨팅 장치 (106) 내로 통합될 수 있거나 또는 별개의 컴퓨팅 장치에 있을 수 있다. 일정관리 모듈 (114)은 세포 주문 및 면역요법 절차에 관한 특정 정보 (예를 들어, 환자 ID, 성분채집술 장소, 주입 장소, 및 제품 코드)를 수신하고 캘린더링 및 일정관리 기능을 서버 (106)에 제공하도록 인증될 수 있고 서버 컴퓨팅 장치 (106)와 통신할 수 있다 (예를 들어, 치료의가 성분채집술 날짜/시간을 선택하는 것과 생물학적 샘플이 제작 프로세스를 거친 후에 이에 대한 예상되는 배달 날짜/시간을 제공하는 것을 가능하게 함). 또한, 서버 컴퓨팅 장치 (106)는 치료의에 관한 특정 정보를 수신하도록 의사 마스터 데이터 피드 (116) (예를 들어, 헤로쿠(Heroku)™ 어플리케이션과 통합된 비바(Veeva)™ CRM 플랫폼을 사용하여 제공됨)과 통신할 수 있다.
도 2는 도 1a의 시스템 및/또는 도 1b의 시스템을 사용하여, 관리 연속성 및 신원 연속성 생물학적 샘플 추적으로 환자-특이적 면역요법 절차를 수행하는 컴퓨터화 방법 (200)의 흐름도이다. 이해될 바와 같이, 본원에 기술된 방법 및 시스템은 환자-특이적 면역요법 절차를 수행하는 맥락에서 제시된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "환자-특이적 면역요법 절차"는 면역계의 분자 또는 세포 성분을 사용하여 암 세포, 병원성 세포 또는 기타 질환-야기 세포를 표적화 및/또는 파괴하는 임의의 절차를 의미한다. 면역요법 절차는 이러한 절차가 환자의 면역계의 성분을 사용하여 환자 자신의 암, 병리 또는 기타 질환을 치료하면 "환자-특이적"이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "환자" 및 "대상체"는 상호교환가능하게 사용되고, 인간 및 비-인간 동물, 뿐만 아니라 장애가 정식으로 진단된 이들, 장애가 정식으로 인식되지 않은 이들, 진찰을 받고 있는 이들, 장애가 발달될 위험이 있는 이들 등을 포함한다. 인간에 더하여, 본 발명의 범주 내의 동물 카테고리는, 예를 들어, 농업 동물, 가축, 실험실 동물 등을 포함한다. 농업 동물의 일부 예는 소, 돼지, 말, 염소 등을 포함한다. 가축의 일부 예는 개, 고양이 등을 포함한다. 실험실 동물의 일부 예는 래트, 마우스, 토끼, 기니피그 등을 포함한다.
용어 "백혈구성분채집술"은 혈액 샘플로부터의 백혈구의 선택적 분리 및 제거를 수반하는 특정 형태의 성분채집술을 지칭한다. 백혈구성분채집술 동안, 제거된 혈액은 T 세포를 포함하는 유핵 백색 혈액 세포를 적색 혈액 세포 및 혈장으로부터 분리하는 세포 분리 장치를 통과한다. 그 후, 분리된 T 세포가 본 발명의 세포 변형 기술에서 사용되기 위해 수집될 수 있다. 특정 실시양태에서, 적색 혈액 세포 및 혈장은 분리 프로세스의 일부분으로서 개체에 되돌려진다. 추가적인 실시양태에서, 적색 혈액 세포 및 혈장은 폐기되거나 또는 추가 분석용으로 보관된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "T 세포" 및 "T 림프구"는 상호교환가능하다. T 세포는 흉선에서의 발달 및 CD3 복합체의 단백질과 연관된 이종이량체성 수용체에 의해 정의되는 림프구의 부분집합이다. 본 발명의 T 세포는 나이브 T 세포, 세포독성 T 세포, 헬퍼 T 세포, 억제인자 T 세포, 조절 T 세포, 기억 T 세포, NKT 세포, γδ 세포, CD8αα 세포, 림포카인 활성화 세포, TCR-발현 세포, 이의 아유형, 및 키메라 수용체 쇄를 발현할 수 있는 임의의 다른 세포 유형을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
T 세포는 하나 이상의 원하는 표적에 대한 특이성을 보유하도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 신호전달 분자, 및/또는 하나 이상의 활성화 도메인, 예컨대 CD3 제타와 함께, 항원 결합 분자, 예컨대 항체의 하나 이상의 단일쇄 가변 단편 ("scFv")을 코딩하는 DNA 또는 다른 유전 물질이 T 세포에 형질도입될 수 있다. 표적화된 세포를 인식하고 파괴하는 CAR-T 세포의 능력에 더하여, 항원에 반응하여 증식하는 능력을 지속 및 유지하는 CAR-T 세포의 능력이 성공적인 T 세포 요법에 이롭다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "세포 변형 기술"은 형질감염 및 형질도입을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "형질감염" 및 이의 문법적 변형은 외래 또는 외인성 DNA를 세포 내로 도입하는 것을 지칭한다. 다수의 형질감염 기술이 관련 분야에 널리 공지되어 있고, 본원에서 개시된다. 예를 들어, 문헌 [Graham et al., 1973, Virology 52:456]; [Sambrook et al., 2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 상기 문헌]; [Davis et al., 1986, Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier]; [Chu et al., 1981, Gene 13:197]을 참조한다. 형질감염 기술은 인산칼슘-DNA 공동침전, DEAE-덱스트란-매개 형질감염, 양이온성 지질-매개 전달, 폴리브렌-매개 형질감염, 전기천공, 미세주사, 리포솜 융합, 리포펙션 (지질 형질감염), 중합체 형질감염, 나노입자, 폴리플렉스, 수용체-매개 유전자 전달, 폴리라이신, 히스톤, 키토산 및 펩티드에 의해 매개되는 전달, 원형질체 융합, 레트로바이러스 감염, 및 생물탄도 (예를 들어 유전자 총(Gene Gun))를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "형질도입" 및 이의 문법적 변형은 외래 DNA가 바이러스 벡터를 통해 세포 내로 도입되는 프로세스를 지칭한다. 문헌 [Jones et al., (1998).　Genetics: principles and analysis. Boston: Jones & Bartlett Publ]을 참조한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "주입하다" 및 이의 문법적 변형은 용액을 혈관을 통해 신체 내로 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 주입은 전혈 이외의 유체를 혈관 내로 치료적으로 도입하는 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 형질감염된 T 세포는 예를 들어, 정맥내, 근육내, 동맥내, 복막내 또는 피하로 환자의 혈류 내로 주입될 수 있다.
키메라 항원 수용체 (CAR 또는 CAR-T)는 유전자 조작 수용체이고, T 세포 수용체 (TCR)는 유전자 조작 수용체일 수 있다는 것이 이해될 것이다. 이러한 조작된 수용체는 관련 분야에 공지된 기술에 따라 T 세포를 포함하는 면역 세포 내로 쉽게 도입될 수 있고, 이에 의해 발현될 수 있다. CAR로, 단일 수용체가 특이적 항원을 인식하는 것 및 이러한 항원에 결합되었을 때 면역 세포를 활성화하여 이러한 항원을 보유하는 세포를 공격 및 파괴하는 것 양쪽 모두를 행하도록 프로그래밍될 수 있다. 이러한 항원이 종양 세포 상에 존재하는 경우, CAR을 발현하는 면역 세포가 종양 세포를 표적화하고 사망시킬 수 있다.
CAR은 표적화된 항원과 상호작용하는 항원 결합 분자를 혼입시키는 것에 의해 항원 (예컨대 세포-표면 항원)에 결합하도록 조작될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 "항원 결합 분자"는 특정한 표적 분자에 결합하는 임의의 단백질을 의미한다. 항원 결합 분자는 항체 및 이의 결합 부분, 예컨대 면역학적으로 기능성인 단편을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 펩티바디 (즉, 펩티드 결합 도메인을 포함하는 Fc 융합 분자)는 적절한 항원 결합 분자의 또 다른 예이다.
항원 결합 분자의 "면역학적으로 기능성인 단편" (또는 "단편")이라는 용어는 전장 쇄에 존재하는 아미노산 중 적어도 일부가 결여되지만 여전히 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 항체의 부분 (이러한 부분이 수득되었는지 또는 합성되었는지는 관계없음)을 포함하는 항원 결합 분자의 종이다. 표적 항원에 결합하고, 소정의 에피토프에 결합하는 것에 대해 무손상 항체를 포함하는 다른 항원 결합 분자와 경쟁할 수 있다는 점에서 이같은 단편은 생물학적으로 활성이다. 일부 실시양태에서, 단편은 중화 단편이다. 한 측면에서, 이같은 단편은 전장 경쇄 또는 중쇄에 존재하는 적어도 하나의 CDR을 유지할 것이고, 일부 실시양태에서, 단일 중쇄 및/또는 경쇄 또는 이의 일부분을 포함할 것이다. 이러한 단편은 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있거나, 또는 무손상 항체를 포함하는 항원 결합 분자의 효소에 의한 절단 또는 화학적 절단에 의해 생산될 수 있다.
면역학적으로 기능성인 면역글로불린 단편은 scFv 단편, Fab 단편 (Fab', F(ab')2 등), 하나 이상의 CDR, 디아바디 (동일한 쇄 상의 2개의 도메인 사이에 쌍을 형성하는 것을 허용하기에는 너무 짧은 짧은 펩티드 링커를 통해 연결된, 경쇄 가변 도메인과 동일한 폴리펩티드 상의 중쇄 가변 도메인), 도메인 항체, 및 단일쇄 항체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 단편은 인간, 마우스, 래트, 낙타류 또는 토끼를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 포유동물 공급원으로부터 유래될 수 있다. 관련 분야의 기술자가 이해할 바와 같이, 항원 결합 분자는 비-단백질 성분을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 종양 세포 상의 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 과다증식성 질환에서 수반되는 세포 상의 항원 또는 바이러스 또는 박테리아 항원에 결합한다. 추가 실시양태에서, 항원 결합 분자는 항체 또는 이의 단편 (이의 상보성 결정 영역 (CDR) 중 하나 이상을 포함함)이다. 추가 실시양태에서, 항원 결합 분자는 단일쇄 가변 단편 (scFv)이다.
바람직하게는, 항원 결합 분자는 이의 항체 단편이다. 더욱 바람직하게는, 항원 결합 분자는 하나 이상의 단일쇄 가변 단편 ("scFv")을 포함한다. scFv는 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역이 함께 연결되어 있는 단일쇄 항체 단편이다. 미국 특허 번호 7,741,465, 6,319,494, PCT 출원 WO88/01649, 및 미국 특허 번호 4,946,778 및 5,260,203 (이의 개시내용은 전문이 참조로 포함됨), 뿐만 아니라 문헌 [Eshhar et al., Cancer Immunol Immunotherapy (1997) 45: 131-136]을 참조한다. scFv는 표적 항원과 특이적으로 상호작용하는 모체 항체의 능력을 유지한다. scFv는 다른 CAR 성분과 함께 단일쇄의 일부로서 발현되도록 조작될 수 있기 때문에 키메라 항원 수용체에서 사용하기에 바람직하다 (동일 문헌). 문헌 [Krause et al., J. Exp. Med., Volume 188, No. 4, 1998 (619-626)]; [Finney et al., Journal of Immunology, 1998, 161: 2791-2797]을 또한 참조한다.
관심 항원을 인식하고 이에 결합할 수 있도록 항원 결합 분자가 전형적으로 CAR의 세포외 부분 내에 함유된다는 것이 이해될 것이다. 1개를 초과하는 관심 표적에 대한 특이성이 있는 이중특이적 및 다중특이적 CAR이 본 발명의 범주 내에서 구상된다.
특정 실시양태에서, 항원 결합 분자의 폴리펩티드 구조는 모노클로날 항체, 이중특이적 항체, 미니바디, 도메인 항체, 합성 항체 (때때로 본원에서 "항체 모방체"로 지칭됨), 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 항체 융합물 (때때로 본원에서 "항체 접합체"로 지칭됨), 및 이의 단편 각각을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항체를 기초로 한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아비머를 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
해리 상수 (Kd)가 ~1×10-7 M인 경우에 항원 결합 분자가 이의 표적 항원에 "특이적으로 결합한다"고 한다. 항원 결합 분자는 Kd가 1-5×10-9 M인 경우에 "높은 친화력"으로, Kd가 1-5×10-10 M인 경우에 "매우 높은 친화력"으로 항원에 특이적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 항원 결합 분자는 Kd가 10-9 M이다. 한 실시양태에서, 오프-속도는 <1×10-5이다.
관련 분야의 통상의 기술자는 본 발명의 표적 분자가 형질감염된 T 세포에 이에 대한 특이성이 전달되기를 원하는 임의의 분자일 수 있다는 것을 이해할 것이다. 용어 "표적 분자" 또는 "항원"은 항원 결합 분자에 의해 결합될 수 있는 분자 또는 분자의 일부분을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 표적은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 표적 분자는 혈액 매개 암-연관 항원을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 혈액 매개 암-연관 항원의 비제한적인 예는 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구 백혈병 (CMML), 소아 골수단핵구 백혈병, 비정형 만성 골수성 백혈병, 급성 전골수세포 백혈병 (APL), 급성 단모구 백혈병, 급성 적혈구 백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병, 림프모구 백혈병, B-계통 급성 림프모구 백혈병, B-세포 만성 림프구 백혈병, B-세포 비-호지킨 림프종, 골수형성이상 증후군 (MDS), 골수증식 장애, 골수양 신생물, 골수양 육종), 및 모세포성 형질세포양 수지상 세포 신생물 (BPDCN)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 암과 연관된 항원을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원은 종양-연관 표면 항원, 예컨대 5T4, 알파 태아단백질 (AFP), B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), BCMA, B-인간 융모 생식선자극호르몬, CA-125, 암배아 항원 (CEA), 암배아 항원 (CEA), CD123, CD133, CD138, CD19, CD20, CD22, CD23, CD24, CD25, CD30, CD33, CD34, CD4, CD40, CD44, CD56, CD8, CLL-1, c-Met, CMV-특이적 항원, CSPG4, CTLA-4, 디시알로강글리오시드 GD2, 관-상피 뮤신, EBV-특이적 항원, EGFR 변이체 III (EGFRvIII), ELF2M, 엔도글린, 에프린 B2, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 상피 세포 부착 분자 (EpCAM), 상피 종양 항원, ErbB2 (HER2/neu), 섬유모세포 연관 단백질 (fap), FLT3, 폴레이트 결합 단백질, GD2, GD3, 신경교종-연관 항원, 글리코스핑고지질, gp36, HBV-특이적 항원, HCV-특이적 항원, HER1-HER2, HER2-HER3 조합물, HERV-K, 고분자량-흑색종 연관 항원 (HMW-MAA), HIV-1 외피 당단백질 gp41, HPV-특이적 항원, 인간 텔로머라제 역전사효소, IGFI 수용체, IGF-II, IL-11R알파, IL-13R-a2, 인플루엔자 바이러스-특이적 항원; CD38, 인슐린 성장 인자 (IGFl)-1, 장 카르복실 에스테라제, 카파 쇄, LAGA-la, 람다 쇄, 라사 바이러스-특이적 항원, 렉틴-반응성 AFP, 계통-특이적 또는 조직 특이적 항원 예컨대 CD3, MAGE, MAGE-A1, 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자, 종양-특이적 펩티드 에피토프를 제시하는 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자, M-CSF, 흑색종-연관 항원, 메소텔린, 메소텔린, MN-CA IX, MUC-1, mut hsp72, 돌연변이된 p53, 돌연변이된 p53, 돌연변이된 ras, 호중구 엘라스타제, NKG2D, Nkp30, NY-ESO-1, p53, PAP, 프로스타제, 프로스타제 특이적 항원 (PSA), 전립선-암종 종양 항원-1 (PCTA-1), 전립선-특이적 항원, 프로스테인, PSMA, RAGE-1, ROR1, RU1, RU2 (AS), 표면 부착 분자, 서바이빙 및 텔로머라제, TAG-72, 피브로넥틴의 엑스트라 도메인 A (EDA) 및 엑스트라 도메인 B (EDB) 및 테나신-C의 Al 도메인 (TnC Al), 티로글로불린, 종양 기질 항원, 혈관 내피 성장 인자 수용체-2 (VEGFR2), 바이러스-특이적 표면 항원 예컨대 HIV-특이적 항원 (예컨대 HIV gpl20), 뿐만 아니라 이러한 표면 마커의 임의의 유도체 또는 변이체로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 표적 분자는 바이러스 감염-연관 항원을 포함한다. 본 발명의 바이러스 감염은 HIV를 예를 들어 포함하는 임의의 바이러스에 의해 야기될 수 있다.
가능한 표적 분자의 이러한 목록은 배타적이도록 의도되지 않고, 관련 분야의 통상의 기술자는 본 발명의 키메라 항원 수용체로 표적화하는데 유용할 다수의 추가적인 분자를 인지할 것이다.
키메라 항원 수용체에 공동자극 (신호전달) 도메인이 혼입되어 이의 효능을 증가시킬 수 있다. 미국 특허 번호 7,741,465, 및 6,319,494, 뿐만 아니라 문헌 [Krause et al.] 및 [Finney et al.] (상기 문헌), [Song et al., Blood 119:696-706 (2012)]; [Kalos et al., Sci Transl. Med. 3:95 (2011)]; [Porter et al., N. Engl. J. Med. 365:725-33 (2011)], 및 [Gross et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 56:59-83 (2016)]을 참조한다. 예를 들어, CD28은 T-세포 상에서 천연적으로 발견되는 공동자극 단백질이다. 다양한 공동자극 분자가 본원에서 기재되지만, 추가적인 공동자극 분자가 본 발명의 범주 내에 또한 포함된다는 것이 이해될 것이다.
CD28의 완전한 천연 아미노산 서열이 NCBI 참조 서열: NP_006130.1에서 기술된다. 완전한 천연 CD28 핵산 서열이 NCBI 참조 서열: NM_006139.1에서 기술된다.
특정한 CD28 도메인이 키메라 항원 수용체에서 사용되었다. 본 발명에 따라, "CD28T"로 명명된 신규 CD28 세포외 (힌지) 구축물이 CAR 구축물에서 사용될 때 특정한 이점을 뜻밖에 제공한다는 것이 발견되었다. 이러한 구축물은 세포외 CD28 서열로부터의 다중 아미노산의 절단 (제거)에도 불구하고 CD28-함유 CAR의 성질을 유지하는 (때로는 이를 초과하는) 능력을 나타낸다. 이러한 이점은 등가이거나 우월한 시토카인 생산, 등가이거나 우월한 세포용해 활성, 및/또는 등가이거나 우월한 CAR 발현 수준을 포함한다.
세포외 도메인, 및 CD28 막횡단 및 세포내 도메인을 포함하는 CD28T 분자의 뉴클레오티드 서열이 서열식별번호: 1에 기재된다:
Figure pct00001
Figure pct00002
상응하는 아미노산 서열이 서열식별번호: 2에 기재된다:
Figure pct00003
CD28T의 세포외 부분의 뉴클레오티드 서열이 서열식별번호: 3에 기재된다:
Figure pct00004
CD28T 세포외 도메인의 상응하는 아미노산 서열이 서열식별번호: 4에 기재된다:
Figure pct00005
CD28 막횡단 도메인의 뉴클레오티드 서열이 서열식별번호: 5에 기재된다:
Figure pct00006
CD28 막횡단 도메인의 아미노산 서열이 서열식별번호: 6에 기재된다:
Figure pct00007
CD28 세포내 신호전달 도메인의 뉴클레오티드 서열이 서열식별번호: 7에 기재된다:
Figure pct00008
Figure pct00009
CD28 세포내 신호전달 도메인의 아미노산 서열이 서열식별번호: 8에 기재된다:
Figure pct00010
본 발명에서 사용하기에 적절한 추가적인 CD28 서열은 서열식별번호: 11에 기재된 CD28 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
Figure pct00011
상응하는 아미노산 서열이 서열식별번호: 12에 기재된다:
Figure pct00012
본 발명이 적어도 하나의 서열식별번호: 1 또는 서열식별번호: 3의 단리된 핵산 서열을 포함하는 항원 결합 분자, CAR, TCR 등에 관한 것이라는 것이 이해될 것이다. 본 발명이 세포외 부분이 적어도 하나의 서열식별번호: 1 또는 서열식별번호: 3의 단리된 핵산 서열로 이루어지는 항원 결합 분자, CAR, TCR 등에 관한 것이라는 것이 추가로 이해될 것이다. 추가적으로, 본 발명이 세포외 부분이 적어도 하나의 서열식별번호: 1 또는 서열식별번호: 3의 단리된 핵산 서열로 본질적으로 이루어지는 항원 결합 분자, CAR, TCR 등에 관한 것이라는 것이 이해될 것이다.
본 발명이 적어도 하나의 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 분자, CAR, TCR 등에 관한 것이라는 것이 이해될 것이다. 본 발명이 세포외 부분이 적어도 하나의 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 4의 아미노산 서열로 이루어지는 항원 결합 분자, CAR, TCR 등에 관한 것이라는 것이 추가로 이해될 것이다. 본 발명이 세포외 부분이 적어도 하나의 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 4의 아미노산 서열로 본질적으로 이루어지는 항원 결합 분자, CAR, TCR 등에 관한 것이라는 것이 또한 이해될 것이다.
세포외 및/또는 막횡단 도메인의 또 다른 적절한 공급원은 CD8의 일부 또는 전체로부터 유래될 수 있다 (또는 이에 상응할 수 있다).
적절한 CD8 세포외 및 막횡단 도메인의 뉴클레오티드 서열이 서열식별번호: 13에 기재된다:
Figure pct00013
상응하는 아미노산 서열이 서열식별번호: 14에 기재된다:
Figure pct00014
구조적으로, 본원에 기술된 도메인이 면역 세포 또는 다른 세포에 관련된 위치에 상응한다는 것이 이해될 것이다. 따라서 이러한 도메인은 (i) "힌지" 또는 세포외 (EC) 도메인, (ii) 막횡단 (TM) 도메인, 및/또는 (iii) 세포내/세포질 도메인 (IC)의 일부분일 수 있다. 세포내 성분은, 부분적으로, 활성화 도메인 예컨대 CD3 패밀리의 구성원, 바람직하게는 CD3 제타의 일부분을 빈번하게 포함한다. 이러한 도메인은 항원 결합 분자가 이의 표적에 결합했을 때 T 세포를 활성화시킬 수 있다. 전형적으로 세포내 도메인이 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 공동자극 분자를 추가로 포함한다는 것이 이해될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "공동자극 분자"는 증식, 활성화, 분화 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 T 세포 반응을 매개하는 신호를 제공하는 분자를 지칭한다. 공동자극 분자는 본원에 기술된 바와 같은 활성화 분자가 제공하는 1차 신호에 추가하여 신호를 제공할 수 있다.
본 발명의 범주 내의 적절한 공동자극 도메인이 공동자극 분자, 예를 들어, CD28, CD28T, OX40, 4-1BB/CD137, CD2, CD3 (알파, 베타, 델타, 엡실론, 감마, 제타), CD4, CD5, CD7, CD9, CD16, CD22, CD27, CD30, CD 33, CD37, CD40, CD 45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, PD-1, ICOS, 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1 (CDl la/CD18), CD247, CD276 (B7-H3), LIGHT (종양 괴사 인자 수퍼패밀리 구성원 14; TNFSF14), NKG2C, Ig 알파 (CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 I 분자, TNF, TNFr, 인테그린, 신호전달 림프구 활성화 분자, BTLA, 톨 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDl-ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CDl-la, LFA-1, ITGAM, CDl-lb, ITGAX, CDl-lc, ITGBl, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (택틸), CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Lyl08), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83 리간드, 또는 이의 단편 또는 조합물로부터 유래될 수 있다 (또는 이에 상응할 수 있다)는 것이 이해될 것이다. 상기에 열거되지 않은 추가적인 공동자극 분자 또는 이의 단편이 본 발명의 범주 내라는 것이 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, 공동자극 도메인은 서열식별번호: 140에 기재된 4-1BB 핵산 서열 및 서열식별번호: 141에 기재된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열 전체 또는 이의 일부분을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 공동자극 도메인은 서열식별번호: 142에 기재된 바와 같은 OX40의 아미노산 서열 전체 또는 이의 일부분을 포함할 수 있다. 문헌 [Hombach et al., Oncoimmunology. 2012 Jul. 1; 1(4): 458-466]을 또한 참조한다. 또 다른 실시양태에서, 공동자극 도메인은 문헌 [Guedan et al., August 14, 2014; Blood: 124 (7)] 및 [Shen et al., Journal of Hematology & Oncology (2013) 6:33]에 기술된 바와 같은 ICOS 분자 전체 또는 이의 일부분을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 공동자극 도메인은 문헌 [Song et al., Oncoimmunology. 2012 Jul. 1;1(4): 547-549]에 기술된 바와 같은 CD27 전체 또는 이의 일부분을 포함할 수 있다.
본 발명의 조작된 T 세포는 항원 결합 분자 (예컨대 scFv), 세포외 도메인 ("힌지" 도메인을 포함할 수 있다), 막횡단 도메인, 및 세포내 도메인을 포함한다. 세포내 도메인은 적어도 부분적으로 활성화 도메인을 포함할 수 있고, 이는 바람직하게는 CD3 패밀리 구성원 예컨대 CD3 제타, CD3 엡실론, CD3 감마, 또는 이의 일부분으로 구성된다.
항원 결합 분자 (예를 들어, 하나 이상의 scFv)가 분자/구축물의 세포외 부분에 위치하도록 조작되어, 이의 표적 또는 표적들을 인식하여 결합할 수 있는 것이 추가로 이해될 것이다.
힌지 영역이 면역글로불린 패밀리의 구성원 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgE, IgM, 또는 이의 단편의 일부 또는 전체를 함유할 수 있는 것이 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, 세포외 도메인은 항원 결합 분자와 막횡단 도메인 사이에 위치한다.
본 발명에서 특히 사용되는 세포외 도메인은 CD28, OX-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, 프로그래밍 사망-1 (PD-1), 유도성 T 세포 공동자극물질 (ICOS), 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1, CDl-la/CD18), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD247, CD276 (B7-H3), LIGHT, (TNFSF14), NKG2C, Ig 알파 (CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 1 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구 활성화 분자 (SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, 톨 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDl ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CDl la, LFA-1, ITGAM, CDl lb, ITGAX, CDl lc, ITGBl, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (택틸), CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Lyl08), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, 또는 이의 임의의 조합의 일부 또는 전체로부터 유래될 수 있다 (즉, 이를 포함할 수 있다). 세포외 도메인은 천연 또는 합성 공급원으로부터 유래될 수 있다.
세포외 도메인은 때때로 "스페이서" 영역으로 지칭되는, 힌지 부분을 종종 포함한다. 본원에 기술된 분자의 일부분 또는 유도체를 포함하여 다양한 힌지가 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
CAR은 CAR의 세포외 도메인에 융합된 막횡단 도메인과 함께 디자인될 수 있다. 이는 유사하게 CAR의 세포내 도메인에 융합될 수 있다. 일부 경우에, 이같은 도메인들이 동일하거나 상이한 표면 막 단백질의 막횡단 도메인에 결합하는 것을 방지하여 수용체 복합체의 다른 구성원과의 상호작용을 최소화하기 위해 막횡단 도메인이 선택되거나 또는 아미노산 치환에 의해 변형될 수 있다.　 막횡단 도메인은 천연 또는 합성 공급원으로부터 유래될 수 있다. 공급원이 천연인 경우, 도메인은 임의의 막-결합 또는 막횡단 단백질로부터 유래될 수 있다. 본 발명에서 특히 사용되는 막횡단 영역은 CD28, CD28T, OX-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, 프로그래밍 사망-1 (PD-1), 유도성 T 세포 공동자극물질 (ICOS), 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1, CDl-la/CD18), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD247, CD276 (B7-H3), LIGHT, (TNFSF14), NKG2C, Ig 알파 (CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 1 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구 활성화 분자 (SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, 톨 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDl ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CDl la, LFA-1, ITGAM, CDl lb, ITGAX, CDl lc, ITGBl, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (택틸), CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Lyl08), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, 또는 이의 임의의 조합으로부터 유래될 수 있다 (이를 포함하거나 또는 이에 상응할 수 있다).
임의적으로, 짧은 링커가 CAR의 세포외, 막횡단, 및 세포내 도메인 중 임의의 것 또는 일부 사이에서 연결을 형성할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 CAR 내의 막횡단 도메인은 CD8 막횡단 도메인이다. 한 실시양태에서, CD8 막횡단 도메인은 서열식별번호: 13의 핵산 서열의 막횡단 부분을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CD8 막횡단 도메인은 서열식별번호: 14 내에 함유된 막횡단 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 CAR 내의 막횡단 도메인은 CD28 막횡단 도메인이다. 한 실시양태에서, CD28 막횡단 도메인은 서열식별번호: 5의 핵산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, CD28 막횡단 도메인은 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CD28 막횡단 도메인은 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함한다.　
본 발명의 조작된 T 세포의 세포내 (세포질) 도메인은 면역 세포의 정상적인 이펙터 기능 중 적어도 하나의 활성화를 제공할 수 있다. T 세포의 이펙터 기능은, 예를 들어, 시토카인 분비를 포함하는 세포용해 활성 또는 헬퍼 활성을 지칭할 수 있다.
적절한 세포내 분자는 CD28, CD28T, OX-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, 프로그래밍 사망-1 (PD-1), 유도성 T 세포 공동자극물질 (ICOS), 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1, CDl-la/CD18), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD247, CD276 (B7-H3), LIGHT, (TNFSF14), NKG2C, Ig 알파 (CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 1 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구 활성화 분자 (SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, 톨 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDl ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CDl la, LFA-1, ITGAM, CDl lb, ITGAX, CDl lc, ITGBl, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (택틸), CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Lyl08), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83에 특이적으로 결합하는 리간드, 또는 이의 임의의 조합으로부터 유래된 (또는 이에 상응하는) 신호전달 도메인을 포함하지만 (즉, 포함하지만), 이에 제한되지 않는다는 것이 이해될 것이다.
바람직한 실시양태에서, CAR의 세포내/세포질 도메인은 독자적으로 CD3 제타 도메인을 포함하도록 디자인될 수 있거나, 또는 본 발명의 CAR의 맥락에서 유용한 임의의 다른 원하는 세포내 도메인(들)과 조합될 수 있다. 예를 들어, CAR의 세포내 도메인은 CD3 제타 쇄 부분 및 공동자극 신호전달 분자의 부분을 포함할 수 있다. 본 발명의 CAR의 세포내 신호전달 부분 내의 세포내 신호전달 서열은 무작위 또는 특정 순서로 서로 연결될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 세포내 도메인은 CD3 제타의 활성화 도메인 및 CD28의 신호전달 도메인을 포함하도록 디자인된다. 또 다른 실시양태에서, 세포내 도메인은 CD3 제타의 활성화 도메인 및 4-1BB의 신호전달 도메인을 포함하도록 디자인된다.　 또 다른 실시양태에서, CAR 내의 세포내 도메인은 CD28 및 CD3 제타의 일부분을 포함하도록 디자인되고, 여기서 세포내 CD28은 서열식별번호: 7에 기재된 핵산 서열 및 서열식별번호: 8에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. CD3 제타 핵산 서열은 서열식별번호: 9에 기재되고, 아미노산 서열은 서열식별번호: 8에 기재된다.
본원에서 사용된 바와 같은 "활성화" 또는 "자극"은 활성화 분자가 이의 동족 리간드에 의해 결합함으로써 유도되는 1차 반응을 지칭하고, 여기서 결합은 신호 전달 이벤트를 매개한다.
"활성화 분자" 또는 "자극 분자"는 항원 제시 세포 상에 존재하는 동족 자극 리간드와 특이적으로 결합하는 T 세포 상의 분자, 예를 들어, TCR/CD3 복합체를 지칭한다. 적절한 활성화 분자가 본원에서 기술된다.
본 발명의 범주 내의 적절한 활성화 도메인이 활성화 / 자극 분자, 예를 들어, CD3 또는 CD3 제타로부터 유래될 수 있다 (또는 이에 상응할 수 있다)는 것이 이해될 것이다. CD3은 천연 T 세포 상의 T 세포 수용체의 요소이고, CAR 내의 중요한 세포내 활성화 요소인 것으로 나타났다.
바람직한 실시양태에서, CD3은 CD3 제타이고, 이의 뉴클레오티드 서열이 서열식별번호: 9에 기재된다:
Figure pct00015
세포내 CD3 제타의 상응하는 아미노산이 서열식별번호: 10에 기재된다:
Figure pct00016
본 발명에 따른 CAR의 한 바람직한 배향이 항원 결합 분자 (예컨대 scFv)를 세포외 및/또는 힌지 도메인, 공동자극 도메인, 및 활성화 도메인과 일렬로 포함하는 것이 이해될 것이다. 다중 도메인이 일렬로 사용될 수 있다는 것이 추가로 이해될 것이다.
본 발명에 따른 예시적인 CAR 구축물이 표 1에 기재된다:
<표 1>
Figure pct00017
용어 "벡터"는 숙주 세포 내로 단백질 코딩 정보를 전달하는데 사용되는 임의의 분자 또는 실체 (예를 들어, 핵산, 플라스미드, 박테리오파지 또는 바이러스)를 의미한다. 용어 "발현 벡터" 또는 "발현 구축물"은 숙주 세포의 형질전환에 적절하고 이에 작동가능하게 연결된 하나 이상의 이종성 코딩 영역의 발현을 (숙주 세포와 함께) 지시 및/또는 제어하는 핵산 서열을 함유하는 벡터를 지칭한다. 발현 구축물은 이에 작동가능하게 연결된 코딩 영역의 전사, 번역에 영향을 미치거나 이를 제어하고, 인트론이 존재하는 경우에는 RNA 스플라이싱에 영향을 미치는 서열을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.　
용어 "숙주 세포"는 핵산 서열로 형질전환되었거나 또는 형질전환될 수 있고, 이에 의해 관심 유전자를 발현하는 세포를 지칭한다. 이러한 용어는 관심 유전자가 존재하는 한, 자손이 원래의 모세포와 형태학 면에서 또는 유전적 구성 면에서 동일한지 여부와 관계 없이, 모세포의 자손을 포함한다.
용어 "형질전환"은 세포의 유전적 특성의 변화를 지칭하고, 세포는 새로운 DNA 또는 RNA를 함유하도록 변형되었을 때 형질전환된 것이다. 예를 들어, 세포는 형질감염, 형질도입 또는 다른 기술을 통해 새로운 유전 물질을 도입하는 것에 의해 이의 천연 상태로부터 유전적으로 변형된 경우에 형질전환된다. 형질감염 또는 형질도입 후, 형질전환 DNA는 세포의 염색체 내로 물리적으로 통합되는 것에 의해 세포의 것과 재조합될 수 있거나, 또는 복제되지 않으면서 에피솜 요소로서 일시적으로 유지될 수 있거나, 또는 플라스미드로서 독립적으로 복제될 수 있다. 형질전환 DNA가 세포 분열과 함께 복제되는 경우에 세포가 "안정적으로 형질전환된" 것으로 간주된다.　
추가로 본 발명은 본 발명의 키메라 항원 수용체 (CAR) 및 T 세포 수용체 (TCR)를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드, 뿐만 아니라 이러한 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터에 관한 것이다. 관련 분야에 공지되어 있는 임의의 벡터가 본 발명에 적절할 수 있다. 일부 실시양태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 벡터는 레트로바이러스 벡터 (예컨대 pMSVG1), DNA 벡터, 뮤린 백혈병 바이러스 벡터, SFG 벡터, 플라스미드, RNA 벡터, 아데노바이러스 벡터, 배큘로바이러스 벡터, 엡스타인 바 바이러스 벡터, 파포바바이러스 벡터, 우두 바이러스 벡터, 헤르페스 심플렉스 바이러스 벡터, 아데노바이러스 연관 벡터 (AAV), 렌티바이러스 벡터 (예컨대 pGAR), 또는 이의 임의의 유도체 또는 조합물이다.
pGAR 서열은 하기와 같다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
적절한 추가적인 예시적 벡터는, 예를 들어, pBABE-퓨로, pBABE-네오 대형TcDNA, pBABE-히그로-hTERT, pMKO.1 GFP, MSCV-IRES-GFP, pMSCV PIG (퓨로 IRES GFP 빈 플라스미드), pMSCV-loxp-dsRed-loxp-eGFP-퓨로-WPRE, MSCV IRES 루시퍼라제, pMIG, MDH1-PGK-GFP_2.0, TtRMPVIR, pMSCV-IRES-mCherry FP, pRetroX GFP T2A Cre, pRXTN, pLncEXP, 및 pLXIN-Luc를 포함한다.
추가 실시양태에서, 상이한 발현 벡터들의 혼합물이 면역 이펙터 세포의 도너 집단을 유전자 변형시키는데 사용될 수 있고, 여기서 각각의 벡터는 본원에 개시된 바와 같은 상이한 CAR을 코딩한다. 생성된 형질도입된 면역 이펙터 세포는 조작된 세포의 혼합 집단을 형성하고, 조작된 세포의 일부분은 1개를 초과하는 상이한 CAR을 발현한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, CAR은 항-CD19 scFv, CD28, 및 CD3 제타의 일부분 또는 전체를 포함한다.
수집된 T 세포를 T 세포 수용체 (TCR)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 형질감염시킴으로써 본 발명의 형질감염된 T 세포가 또한 생성될 수 있다. T 세포 수용체 (TCR)는 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자에 결합된 펩티드로서의 항원 단편을 인식하는 것을 담당하는 T 세포의 표면 상에서 발견되는 분자이다. TCR은 2개의 상이한 단백질 쇄로 구성된다 - 약 95%의 인간 TCR에서, TCR은 알파 (α) 및 베타 (β) 쇄로 이루어진다. 약 5%의 인간 T 세포에서, TCR은　감마 및 델타　(γ/δ) 쇄로 이루어진다. 각각의 쇄는 2개의 세포외 도메인인 가변 (V) 영역 및 불변 (C) 영역으로 구성되고, 양쪽 모두 면역글로불린 수퍼패밀리의 것이다. 다른 면역글로불린에서와 같이, TCR α-쇄 및 β-쇄 (또는 감마 및 델타　(γ/δ) 쇄) 각각의 가변 도메인은 3개의 초가변 또는 상보성 결정 영역　(CDR)을 갖는다. TCR이 항원성 펩티드 및 MHC (펩티드/MHC)와 맞물릴 때, T 세포가 활성화되어, 표적 세포를 공격 및 파괴하는 것을 가능하게 한다.
본 발명의 TCR은, 예를 들어, 종양-연관 항원에 결합할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "종양-연관 항원"은 부신피질 암종, 항문암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 카르시노이드 암, 암종, 자궁경부암, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 간외 담관암, 두개외 배세포 암, 안암, 담낭암, 위암, 배세포 종양, 임신성 영양막 종양, 두경부암, 하인두암, 섬세포 암종, 신장암, 대장암, 후두암, 백혈병, 입술 및 구강 암, 간암, 폐암, 림프종, 악성 중피종, 메르켈 세포 암종, 균상식육종, 골수형성이상 증후군, 골수증식 장애, 비인두암, 신경모세포종, 구강암, 구인두암, 골육종, 난소 상피 암, 난소 배세포 암, 췌장암, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 뇌하수체암, 형질세포 신생물, 전립선암, 횡문근육종, 직장암, 신장세포암, 신우 및 요관의 전이성 세포 암, 침샘암, 세자리 증후군, 피부암, 소장암, 연조직 육종, 위암, 고환암, 흉선종, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 질암, 외음부암, 및 윌름 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 암과 연관된 임의의 항원을 지칭한다.
특정 측면에서, 본 출원은 혈액암에 대한 표적 분자에 적절할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 백색 혈액 세포의 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 형질세포의 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병, 림프종 또는 골수종이다. 특정 실시양태에서, 암은 급성 림프모구 백혈병 (ALL) (비-T 세포 ALL 포함), 급성 림프양 백혈병 (ALL), 및 식혈세포성 림프조직구증 (HLH)), B 세포 전림프구성 백혈병, B-세포 급성 림프양 백혈병 ("BALL"), 모세포성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 만성 림프구 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 또는 급성 육아종 질환, 만성 또는 급성 백혈병, 광범위 거대 B 세포 림프종, 광범위 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 소포성 림프종, 소포성 림프종 (FL), 털모양세포 백혈병, 식혈세포 증후군 (대식세포 활성화 증후군 (MAS), 호지킨병, 대세포 육아종, 백혈구 부착 결핍, 악성 림프구증식 병태, MALT 림프종, 외투세포 림프종, 변연대 림프종, 미결정 유의성의 모노클로날 감마병증 (MGUS), 다발성 골수종, 골수형성이상 및 골수형성이상 증후군 (MDS), 급성 골수성 백혈병 (AML)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 골수 질환, 비-호지킨 림프종 (NHL), 형질세포 증식 장애 (예를 들어, 증상이 없는 골수종 (무증상 다발성 골수종 또는 무통성 골수종), 형질모세포 림프종, 형질세포양 수지상세포 신생물, 형질세포종 (예를 들어, 형질세포 질환; 고립 골수종; 고립 형질세포종; 골수외 형질세포종; 및 다발성 형질세포종), POEMS 증후군 (크로우-후카세 증후군; 타카츠키병; PEP 증후군), 원발성 종격 거대 B 세포 림프종 (PMBCL), 소세포- 또는 대세포-소포성 림프종, 지라 변연대 림프종 (SMZL), 전신성 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, T-세포 급성 림프양 백혈병 (TALL), T-세포 림프종, 변형 소포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 이의 조합이다.
일부 실시양태에서, 항원은 종양-연관 표면 항원, 예컨대 5T4, 알파 태아단백질 (AFP), B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), BCMA, B-인간 융모 생식선자극호르몬, CA-125, 암배아 항원 (CEA), 암배아 항원 (CEA), CD123, CD133, CD138, CD19, CD20, CD22, CD23, CD24, CD25, CD30, CD33, CD34, CD4, CD40, CD44, CD56, CD8, CLL-1, c-Met, CMV-특이적 항원, CSPG4, CTLA-4, 디시알로강글리오시드 GD2, 관-상피 뮤신, EBV-특이적 항원, EGFR 변이체 III (EGFRvIII), ELF2M, 엔도글린, 에프린 B2, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 상피 세포 부착 분자 (EpCAM), 상피 종양 항원, ErbB2 (HER2/neu), 섬유모세포 연관 단백질 (fap), FLT3, 폴레이트 결합 단백질, GD2, GD3, 신경교종-연관 항원, 글리코스핑고지질, gp36, HBV-특이적 항원, HCV-특이적 항원, HER1-HER2, HER2-HER3 조합물, HERV-K, 고분자량-흑색종 연관 항원 (HMW-MAA), HIV-1 외피 당단백질 gp41, HPV-특이적 항원, 인간 텔로머라제 역전사효소, IGFI 수용체, IGF-II, IL-11R알파, IL-13R-a2, 인플루엔자 바이러스-특이적 항원; CD38, 인슐린 성장 인자 (IGFl)-1, 장 카르복실 에스테라제, 카파 쇄, LAGA-la, 람다 쇄, 라사 바이러스-특이적 항원, 렉틴-반응성 AFP, 계통-특이적 또는 조직 특이적 항원 예컨대 CD3, MAGE, MAGE-A1, 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자, 종양-특이적 펩티드 에피토프를 제시하는 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자, M-CSF, 흑색종-연관 항원, 메소텔린, 메소텔린, MN-CA IX, MUC-1, mut hsp72, 돌연변이된 p53, 돌연변이된 p53, 돌연변이된 ras, 호중구 엘라스타제, NKG2D, Nkp30, NY-ESO-1, p53, PAP, 프로스타제, 프로스타제 특이적 항원 (PSA), 전립선-암종 종양 항원-1 (PCTA-1), 전립선-특이적 항원, 프로스테인, PSMA, RAGE-1, ROR1, RU1, RU2 (AS), 표면 부착 분자, 서바이빙 및 텔로머라제, TAG-72, 피브로넥틴의 엑스트라 도메인 A (EDA) 및 엑스트라 도메인 B (EDB) 및 테나신-C의 Al 도메인 (TnC Al), 티로글로불린, 종양 기질 항원, 혈관 내피 성장 인자 수용체-2 (VEGFR2), 바이러스-특이적 표면 항원 예컨대 HIV-특이적 항원 (예컨대 HIV gpl20), 뿐만 아니라 이러한 표면 마커의 임의의 유도체 또는 변이체로부터 선택된다.
본 발명의 TCR은 또한 바이러스 감염-연관 항원에 결합할 수 있다. 바이러스 감염-연관 항원은 HIV에 의해 야기되는 바이러스 감염을 예를 들어 포함하는 임의의 바이러스 감염과 연관된 항원을 포함한다.
본원에 기술된 환자-특이적 면역요법 절차를 개시하기 위해, 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102a)의 의사 또는 기타 의료인이 (예를 들어, 웹 포털, 웹사이트, 또는 기타 유사 플랫폼을 통해) 서버 컴퓨팅 장치 (106)의 사용자 인터페이스 모듈 (108a)에 접속한다. 의사가 환자를 등록하고 환자-특이적 면역요법 절차를 개시하기 위해, 사용자 인터페이스 모듈 (108a)이 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102a) 상에서 의사에게 제시하기 위한 사용자 인터페이스 스크린 및/또는 요소를 생성시킨다. 사용자 인터페이스 모듈 (108a)은 의사가 환자의 식별 정보 (예를 들어, 성명, 생일), 인구통계 (예를 들어, 성별), 및 의료 제공자 정보 (예를 들어, 의사 이름, 병원 이름)를 입력할 수 있게 하도록 UI 스크린을 생성시킬 수 있다. 사용자 인터페이스 모듈 (108a)은 의료 제공자-특이적 또는 병원-특이적 사용자 식별자 (예를 들어, 의료 기록 번호, 병원 환자 ID)의 입력을 위한 UI 요소를 또한 제공할 수 있다. 도 3a 및 3b는 새로운 환자를 시스템 내로 등록하는 것을 가능하게 하는 사용자 인터페이스 모듈 (108a)에 의해 생성된 예시적인 스크린샷이다; 도 3a는 환자 등록 데이터 입력 스크린을 도시하고, 도 3b는 환자 정보 리뷰 및 확인 스크린을 도시한다.
도 2로 돌아가면, 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102a)가 환자에 대한 형질감염된 T 세포를 생성시키는 요청을 생성시키고, 서버 컴퓨팅 장치 (106)가 요청을 수신한다 (202). 상기 기술된 바와 같이, 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102a)의 의사가 필요한 환자 정보를 제공하는 것에 의해 환자를 등록하기 위해 사용자 인터페이스 모듈 (108a)과 상호작용한다. 사용자 인터페이스 모듈 (108a)이 환자 정보가 충분히 입력되었고 정확하다는 확인을 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102a)로부터 수신하면, 사용자 인터페이스 모듈 (108a)이 데이터베이스 (110)에 데이터를 저장한다. 사용자 인터페이스 모듈 (108a)은 하기 기술된 샘플 추적 및 관리 연속성 / 신원 연속성 프로세스의 일부분으로서 사용될 환자-특이적 식별자를 또한 생성시킨다 (204). 한 실시양태에서, 환자-특이적 식별자는 환자 신원 요소 (예를 들어, 환자 ID 번호), 판매 주문 식별자, 및 세포 주문 로트 번호를 포함한다. 예를 들어, 사용자 인터페이스 모듈 (108a)은 환자 신원 요소, 판매 주문 번호, 및 세포 주문 로트 번호를 환자, 판매 주문 및 세포 로트 조합을 독특하게 식별하는 식별자 (예를 들어, 9자리 숫자 코드)로 색인화된 데이터베이스 표 내로 맵핑하는 것에 의해 환자-특이적 식별자를 생성시킬 수 있다.
다음으로, 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102a)의 의사가 사용자 인터페이스 모듈 (108a)과 상호작용하여 환자로부터 생물학적 물질을 수득하기 위한 예약 일정을 관리하고, 변경된 생물학적 물질을 다시 환자에게 신속하게 제공하는 것의 시간 민감성으로 인해, 제작 시설이 물질이 수득된 직후에 생물학적 물질을 프로세싱할 수 있다는 것을 확인한다. 사용자 인터페이스 모듈 (108a)은 추출 키트 (예를 들어, 백혈구성분채집술 키트)의 전달을 위한 물질 추출 장소 (예를 들어, 장소 이름, 주소, 연락처 정보)의 확인, 및 제작 시설로부터의 물질 (예를 들어, 형질감염된 T 세포)의 배달을 위한 변경된 물질 배달 및 치료 장소 (예를 들어, 장소 이름, 주소, 연락처 정보)의 확인을 요청한다. 도 4a-4d는 이러한 장소 및 예약 일정관리의 확인을 가능하게 하는 사용자 인터페이스 모듈 (108a)에 의해 생성된 예시적인 스크린샷이다; 도 4a는 전달 장소 확인 스크린을 도시하고, 도 4b는 물질 배달 장소 확인 스크린을 도시하고; 도 4c는 예약 스케줄러를 여는 스크린을 도시하며; 도 4d는 예약 스케줄러를 도시한다. 일부 실시양태에서, 사용자 인터페이스 모듈 (108a)은, 데이터베이스 (110)와 함께, 제작 시설의 원격 컴퓨팅 장치와 통신하여, 변형된 물질이 환자에게 신속하게 다시 돌아가도록 가장 효율적인 프로세싱 일정을 보장하기 위해 생물학적 물질 변형의 일정관리를 조정한다.
도 2로 돌아가면, 상기 기술된 바와 같이 세포 주문 프로세스가 완료되면, 추출 장소에서 생물학적 물질 추출 절차를 수행하고, 추출된 물질을 변형을 위해 제작 시설로 운송하고, 변형된 물질을 환자의 혈류 내로 다시 주입하기 위해 다시 배달 장소로 보내기 위한 프로세스 (206)가 개시된다. 먼저, 환자가 물질 추출 장소에 도착하고, 샘플로부터 T 세포를 수집하기 위해 환자 혈액의 샘플에 절차 (예를 들어, 백혈구성분채집술 절차)가 수행된다 (206a). 절차가 수행될 때, 추출 장소의 클라이언트 컴퓨팅 장치 (예를 들어, 장치 102b)가 서버 컴퓨팅 장치 (106)의 이벤트 추적 모듈 (108b)과 통신하여 추적 이벤트를 절차의 수행에 상응하는 모듈 (108b)에 전송한다. 예를 들어, 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102b)의 임상의가 사용자 인터페이스 내로 정보를 입력하는 것에 의해 추적 이벤트를 제출할 수 있다. 또 다른 예에서, 절차에 관한 정보가 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102b) (예를 들어, 바코드를 스캔하는 것)에 의해 포착될 때 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102b)가 (예를 들어, API를 통해) 추적 이벤트를 모듈 (108b)에 자동으로 전송할 수 있다.
추적 이벤트는 환자-특이적 식별자, 타임스탬프, 이벤트 ID (예를 들어, 물질 추출 절차가 수행되었음을 지시하는 것), 및 프로세스에 관련된 다른 정보 (예를 들어, 세포 주문 로트 번호, 판매 주문 번호, 장소 위치 등)를 포함할 수 있다. 이벤트 추적 모듈 (108b)은 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102b)로부터 수신된 정보를 기초로 데이터베이스 (110)에 추적 이벤트를 저장한다. 이것이 생물학적 물질 추출 및 변형 프로세스의 제1 단계이기 때문에, 이벤트 추적 모듈 (108b)은 추적 이벤트의 수신을 관리 연속성 모듈 (108c)에 통지한다. 관리 연속성 모듈 (108c)이 정렬된 순서로 추적 이벤트 (및 본원에 기술된 각각의 후속 추적 이벤트)를 통합하는 관리 연속성 데이터 구조를 (예를 들어, 데이터베이스 (110)에) 생성시키고, 이는 환자, 의사, 제조사, 및 다른 관계자가 생물학적 물질의 정확한 상태를 이해할 수 있게 하고 생물학적 물질이 상실하거나 잘못 취급하는 것을 방지하면서 항상 설명되는 것을 보장할 수 있게 한다. 한 예에서, 관리 연속성 데이터 구조는 예를 들어 추적 이벤트의 타임스탬프에 따라 각각의 추적 이벤트를 순차적인 방식으로 함께 연결하는 링크 목록일 수 있다.
다음으로, 수집된 T 세포가 용기 (예를 들어, 튜브, 바이알, 또는 다른 유형의 생물학적 물질 운반체)로 옮겨지고 (206b), 또 다른 추적 이벤트가 포착되며, 상기 기술된 관리 연속성 데이터 구조 내로의 통합을 위해 이벤트 추적 모듈 (108b)로 전송된다. 그 후, 용기가 환자-특이적 식별자로 표지되고 (206c), 또 다른 추적 이벤트가 포착되며, 관리 연속성 모듈 (108c)과의 통신을 위해 이벤트 추적 모듈 (108b)로 전송되어, 관리 연속성 데이터 구조 내로 통합된다. 예를 들어, 수집된 T 세포가 수용된 용기가 환자-특이적 식별자를 포함하는 바코드로 표지되고, 그 후 추출 장소에서 이를 스캐닝하며, 이는 수집된 T 세포가 제작 시설로 운송될 준비가 되어 있다는 것을 지시한다. 바코드를 스캐닝하면, 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102b)가 추적 이벤트를 생성시키고, 이벤트를 이벤트 추적 모듈 (108b)로 전송한다.
그 후, 추출 장소가 수집된 T 세포를 제작 시설로 전송하고 (206d), 이는 형질감염된 T 세포를 생성시키는 절차를 수행한다. 수집된 T 세포가 제작 시설로 운송될 때 및 수집된 T 세포가 제작 시설에서 수신될 때 양쪽 모두에, T 세포의 운송 및 수신을 기록하는데 사용된 장치 중 하나 이상이 이벤트 추적 모듈 (108b)과 통신하여, 관리 연속성 내로 통합하기 위해 관리 연속성 모듈 (108c)과의 통신을 위한 특정 활성과 연관된 추적 이벤트를 전송한다. 이러한 방식으로, 관리 연속성 모듈 (108c)이 자동으로, 그리고 연속적으로 관리 연속성 데이터 구조를 최신 정보로 업데이트하고, 이러한 정보가 사용자 인터페이스 모듈 (108a)에 의해 생성된 하나 이상의 스크린에 반영된다.
그 후, 제작 시설이 세포 변형 기술을 사용하여 수집된 T 세포로부터 형질감염된 T 세포를 생성시키고 (206e), 클라이언트 컴퓨팅 장치 (예를 들어, 장치 102c)가 사용 중인 특정 세포 변형 기술을 기초로 하나 이상의 추적 이벤트를 생성시킨다. 예를 들어, 세포 변형 기술은 여러 단계, 예컨대 (i) 변형 전의 수집된 T 세포의 품질 보증, (ii) T 세포의 변형; (ii) 형질감염된 T 세포의 출시 테스트, 및 (iv) 형질감염된 T 세포를 주입 장소로 다시 운송하기 위한 마무리를 포함할 수 있다. 각각의 이러한 단계에 대해, 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102c)가 추적 이벤트를 포착하고, 관리 연속성 모듈 (108c)에 의한 관리 연속성 데이터 구조 내로의 통합을 위해 추적 이벤트를 이벤트 추적 모듈 (108b)에 전송한다.
형질감염된 T 세포가 운송되면, 주입 장소가 형질감염된 T 세포를 수신하고 (206f), 클라이언트 컴퓨팅 장치 (예를 들어, 장치 102d)가 관리 연속성 모듈 (108c)에 의한 관리 연속성 데이터 구조 내로의 통합을 위해 이벤트 추적 모듈 (108b)로 전송하기 위한 추적 이벤트를 생성시킨다. 예를 들어, 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102d)가 운송 및/또는 형질감염된 T 세포와 연관된 바코드를 스캐닝하여, 자동으로 추적 이벤트를 생성시키고 이벤트를 서버 컴퓨팅 장치 (106)로 전송할 수 있다.
수신 후, 형질감염된 T 세포가 환자의 혈류 내로 주입되고 (206g), 이에 의해 프로세스가 완료된다. 동시에, 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102d)가 추적 이벤트를 생성시키고, 관리 연속성 모듈 (108c)에 의한 관리 연속성 데이터 구조 내로의 통합을 위해 이벤트를 이벤트 추적 모듈 (108b)에 전송한다.
도 5a 및 5b는 클라이언트 컴퓨팅 장치 (102a-102d)가 특정 환자, 생물학적 물질, 및 세포 변형 프로세스와 연관된 관리 연속성을 볼 수 있게 하기 위해 사용자 인터페이스 모듈 (108a)에 의해 생성된 예시적인 스크린샷이다. 도 5a에 나타난 바와 같이, 백혈구성분채집술 프로세스 (절차 일정을 관리하는 단계, 절차를 완료하는 단계, 및 추출된 T 세포가 운송 준비가 되게 하는 단계를 포함함) 동안의 생물학적 물질의 관리 연속성이 스크린 상부의 타임라인에서 포착되고, 여기서 백혈구성분채집술 프로세스의 각각의 단계가 타임라인 상의 지점과 연관되며, 전달 프로세스 동안의 생물학적 물질 (예를 들어, 추출 장소로부터 운송된 T 세포, 제작 시설로 배달된 T 세포)의 관리 연속성이 스크린의 하부의 타임라인에서 포착된다. 이벤트 추적 모듈 (108b) 및 관리 연속성 모듈 (108c)이 상기 기술된 바와 같이 추적 이벤트를 기록할 때, 사용자 인터페이스 모듈 (108a)이 관리 연속성 데이터 구조를 트래버싱하여 관리 연속성의 현재 상태를 스크린에 그래픽으로 나타낸다.
도 5b에 나타난 바와 같이, 제작 프로세스 (QA, 제작, 출시 테스트, 및 운송용 마무리를 포함함) 동안의 생물학적 물질의 관리 연속성이 스크린의 상부의 타임라인에서 제시되고, 최종 제품 배달 프로세스 (운송 및 주입 장소로의 배달을 포함함)동안의 생물학적 물질의 관리 연속성이 스크린의 중간에서 제시된다. 추가적으로, 치료 날짜를 포함하는 치료 상세사항이 스크린의 하부에 디스플레이된다. 또한, 관리 연속성이 특정 환자와 지속적으로 연관되고, 이에 의해 모든 제작 단계 동안 환자와 생물학적 물질 사이의 완전한 신원 연속성을 보장한다.
상기 기술된 기술은 디지털 및/또는 아날로그 전자 회로에서, 또는 컴퓨터 하드웨어, 펌웨어, 소프트웨어에서, 또는 이의 조합으로 구현될 수 있다. 구현은 데이터 프로세싱 기구, 예를 들어, 프로그래밍이 가능한 프로세서, 컴퓨터, 및/또는 다중 컴퓨터에 의해 실행하기 위한 또는 이의 운영을 제어하기 위한 컴퓨터 프로그램 제품, 즉, 기계-판독가능 저장 장치에 유형으로 구체화된 컴퓨터 프로그램으로서의 구현일 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 소스 코드, 컴파일드 코드, 인터프리티드 코드 및/또는 머신 코드를 포함하여 임의 형태의 컴퓨터 또는 프로그래밍 언어로 작성될 수 있고, 컴퓨터 프로그램은 독립형 프로그램으로서 또는 서브루틴, 요소 또는 컴퓨팅 환경에서 사용하기에 적절한 다른 유닛으로서를 포함하여 임의의 형태로 배치될 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 하나의 컴퓨터에서 또는 하나 이상의 장소의 다중 컴퓨터에서 실행되도록 배치될 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 클라우드 컴퓨팅 환경 (예를 들어, 아마존(Amazon)® AWS, 마이크로소프트® 애저(Microsoft® Azure), IBM®)에 배치될 수 있다.
입력 데이터를 운영하고/하거나 출력 데이터를 생성시킴으로써 본 발명의 기능을 수행하도록 컴퓨터 프로그램을 실행하는 하나 이상의 프로세서에 의해 방법 단계들이 수행될 수 있다. 또한 방법 단계가 특수 목적 논리 회로, 예를 들어, FPGA (필드 프로그래머블 게이트 어레이), FPAA (필드-프로그래머블 아날로그 어레이), CPLD (복합 프로그래머블 로직 장치), PSoC (프로그래머블 시스템-온-칩(Programmable System-on-Chip)), ASIP (어플리케이션-특이적 명령-세트 프로세서), 또는 ASIC (어플리케이션-특이적 집적 회로) 등에 의해 수행될 수 있거나, 또는 기구가 이러한 회로로서 구현될 수 있다. 서브루틴은 저장된 컴퓨터 프로그램 및/또는 프로세서, 및/또는 하나 이상의 기능을 구현하는 특수 회로의 일부분을 지칭할 수 있다.
컴퓨터 프로그램의 실행에 적절한 프로세서는, 예를 들어, 본원에 기술된 방법을 수행하도록 실행될 수 있는 명령으로 구체적으로 프로그래밍된 특수 목적의 마이크로프로세서를 포함한다. 일반적으로, 프로세서는 읽기 전용 메모리 또는 랜덤 액세스 메모리 또는 양쪽 모두로부터 명령 및 데이터를 수신한다. 컴퓨터의 필수 요소는 명령을 실행하기 위한 프로세서 및 명령 및/또는 데이터를 저장하기 위한 하나 이상의 메모리 장치이다. 메모리 장치, 예컨대 캐시는 데이터를 일시적으로 저장하는데 사용될 수 있다. 메모리 장치는 장기 데이터 저장에 또한 사용될 수 있다. 일반적으로, 컴퓨터는 데이터를 저장하기 위한 하나 이상의 대용량 저장 장치, 예를 들어, 자기, 광자기 디스크 또는 광 디스크를 또한 포함하거나, 또는 이들로부터 데이터를 수신하거나, 이들에게 데이터를 전송하거나, 또는 수신 및 전송 양쪽 모두를 행하도록 이들에게 작동적으로 커플링된다. 또한 컴퓨터는 네트워크로부터 명령 및/또는 데이터를 수신하고/하거나 네트워크에 명령 및/또는 데이터를 전송하기 위해 통신 네트워크에 작동적으로 커플링될 수 있다. 컴퓨터 프로그램 명령 및 데이터를 구체화하는데 적절한 컴퓨터-판독가능 저장 매체는 반도체 메모리 장치, 예를 들어, DRAM, SRAM, EPROM, EEPROM, 및 플래시 메모리 장치; 자기 디스크, 예를 들어, 내부 하드 디스크 또는 착탈식 디스크; 광자기 디스크; 및 광 디스크, 예를 들어, CD, DVD, HD-DVD, 및 블루레이 디스크를 예를 들어 포함하는, 모든 형태의 휘발성 및 비-휘발성 메모리를 포함한다. 프로세서 및 메모리는 특수 목적의 논리 회로에 의해 보충되고/되거나 이에 통합될 수 있다.
사용자와의 상호작용을 제공하기 위해, 상기 기술된 기술은 정보를 사용자에게 디스플레이하기 위한 디스플레이 장치, 예를 들어, CRT (음극선관), 플라즈마, 또는 LCD (액정 디스플레이) 모니터, 모바일 장치 디스플레이 또는 스크린, 홀로그래픽 장치 및/또는 프로젝터, 및 사용자가 이에 의해 컴퓨터에 입력을 제공할 수 있는 (예를 들어, 사용자 인터페이스 요소와 상호작용할 수 있는) 키보드 및 포인팅 장치, 예를 들어, 마우스, 트랙볼, 터치패드 또는 모션 센서와 통신하는 컴퓨팅 장치에서 구현될 수 있다. 다른 종류의 장치가 사용자와의 상호작용을 제공하는데 또한 사용될 수 있다; 예를 들어, 사용자에게 제공된 피드백이 임의 형태의 지각 피드백, 예를 들어, 시각적 피드백, 청각적 피드백, 또는 촉각적 피드백일 수 있고, 사용자로부터의 입력이 음향, 구술 및/또는 촉각 입력을 포함하는 임의의 형태로 수신될 수 있다.
상기 기술된 기술은 백-엔드 성분을 포함하는 분산 컴퓨팅 시스템에서 구현될 수 있다. 백-엔드 성분은, 예를 들어, 데이터 서버, 미들웨어 성분, 및/또는 어플리케이션 서버일 수 있다. 상기 기술된 기술은 프론트-엔드 성분을 포함하는 분산 컴퓨팅 시스템에서 구현될 수 있다. 프론트-엔드 성분은, 예를 들어, 그래픽 사용자 인터페이스, 사용자가 이를 통해 예시적인 구현과 상호작용할 수 있는 웹 브라우저, 및/또는 전송 장치를 위한 다른 그래픽 사용자 인터페이스가 있는 클라이언트 컴퓨터일 수 있다. 상기 기술된 기술은 이같은 백-엔드, 미들웨어 또는 프론트-엔드 성분의 임의의 조합을 포함하는 분산 컴퓨팅 시스템에서 구현될 수 있다.
컴퓨팅 시스템의 성분들은 전송 매체에 의해 상호연결될 수 있고, 이는 임의의 형태 또는 매체의 디지털 또는 아날로그 데이터 통신 (예를 들어, 통신 네트워크)을 포함할 수 있다. 전송 매체는 임의의 구성으로 하나 이상의 패킷-기반 네트워크 및/또는 하나 이상의 회로-기반 네트워크를 포함할 수 있다. 패킷-기반 네트워크는, 예를 들어, 인터넷, 캐리어 인터넷 프로토콜 (IP) 네트워크 (예를 들어, 로컬 네트워크 (LAN), 광역 네트워크 (WAN), 캠퍼스 네트워크 (CAN), 대도시 네트워크 (MAN), 가정 네트워크 (HAN)), 사설 IP 네트워크, IP 구내 교환 (IPBX), 무선 네트워크 (예를 들어, 무선 액세스 네트워크 (RAN), 블루투스, 근거리 무선 통신 (NFC) 네트워크, 와이-파이, 와이맥스(WiMAX), 일반 패킷 무선 서비스 (GPRS) 네트워크, 하이퍼LAN(HiperLAN)), 및/또는 기타 패킷-기반 네트워크를 포함할 수 있다. 회로-기반 네트워크는, 예를 들어, 공중 교환 전화 네트워크 (PSTN), 레거시 구내 교환 (PBX), 무선 네트워크 (예를 들어, RAN, 코드 분할 다중 접속 (CDMA) 네트워크, 시분할 다중 접속 (TDMA) 네트워크, 이동 통신용 글로벌 시스템 (GSM) 네트워크), 및/또는 기타 회로-기반 네트워크를 포함할 수 있다.
전송 매체를 통한 정보 전달은 하나 이상의 통신 프로토콜을 기초로 할 수 있다. 통신 프로토콜은, 예를 들어, 이더넷 프로토콜, 인터넷 프로토콜 (IP), 보이스 오버 IP (VOIP), 피어-투-피어 (P2P) 프로토콜, 하이퍼텍스트 전송 프로토콜 (HTTP), 세션 개시 프로토콜 (SIP), H.323, 매체 게이트웨이 제어 프로토콜 (MGCP), 시그널링 시스템 #7 (SS7), 이동 통신용 글로벌 시스템 (GSM) 프로토콜, 푸시-투-토크 (PTT) 프로토콜, PTT 오버 셀룰러 (POC) 프로토콜, 범용 이동 통신 시스템 (UMTS), 3GPP 롱 텀 에볼루션 (LTE) 및/또는 기타 통신 프로토콜을 포함할 수 있다.
컴퓨팅 시스템의 장치는, 예를 들어, 컴퓨터, 브라우저 장치가 있는 컴퓨터, 전화기, IP 전화, 모바일 장치 (예를 들어, 휴대폰, 개인 정보 단말기 (PDA) 장치, 스마트폰, 태블릿, 랩탑 컴퓨터, 전자 메일 장치), 및/또는 기타 통신 장치를 포함할 수 있다. 브라우저 장치는, 예를 들어, 월드와이드웹 브라우저 (예를 들어, 구글 인크(Google, Inc.)의 크롬(Chrome)™, 마이크로소프트 코포레이션(Microsoft Corporation)에서 입수가능한 마이크로소프트® 인터넷 익스플로러®(Microsoft® Internet Explorer®), 및/또는 모질라 코포레이션(Mozilla Corporation)에서 입수가능한 모질라® 파이어폭스(Mozilla® Firefox))가 있는 컴퓨터 (예를 들어, 데스크탑 컴퓨터 및/또는 랩탑 컴퓨터)를 포함한다. 모바일 컴퓨팅 장치는, 예를 들어, 리서치 인 모션(Research in Motion)으로부터의 블랙베리(Blackberry)®, 애플 코포레이션(Apple Corporation)으로부터의 아이폰(iPhone)®, 및/또는 안드로이드(Android)™-기반 장치를 포함한다. IP 전화는, 예를 들어, 시스코 시스템 인크(Cisco Systems, Inc.)로부터 입수가능한 시스코® 유니파이드 IP 폰(Cisco® Unified IP Phone) 7985G 및/또는 시스코® 유니파이드 와이어리스 폰(Cisco® Unified Wireless Phone) 7920을 포함한다.
추가적인 정의
용어 "폴리펩티드" 또는 "단백질"은 천연 서열의 하나 이상의 아미노산의 결실, 부가 및/또는 치환, 바람직하게는 서열 내의 8개 이하의 아미노산 치환을 포함하는, 단백질의 아미노산 서열을 갖는 거대분자를 지칭한다. 바람직하게는, 폴리펩티드 또는 단백질은 본원에서 정의된 바와 같이 단리된다. 용어 "폴리펩티드 단편"은 전장 천연 단백질과 비교하여 아미노-말단 결실, 카르복실-말단 결실, 및/또는 내부 결실이 있는 단리된 폴리펩티드를 지칭한다. 이같은 단편은 천연 단백질과 비교하여 변형된 아미노산을 또한 함유할 수 있다. 유용한 폴리펩티드 단편은 항원 결합 분자의 면역학적으로 기능성인 단편을 포함한다. 유용한 단편은 하나 이상의 CDR 영역, 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 도메인, 항체 쇄의 다른 부분의 일부분 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.　
용어 "항체"는 임의의 아이소타입의 무손상 면역글로불린, 또는 표적 항원 / 분자에 특이적으로 결합하는 것에 대해 무손상 항체와 경쟁할 수 있는 이의 단편을 지칭하고, 예를 들어, 키메라 항체, 인간화 항체, 완전 인간 항체, 및 이중특이적 항체를 포함한다. "항체"는 본원에서 정의된 바와 같은 항원 결합 분자의 종이다. 무손상 항체는 일반적으로 적어도 2개의 전장 중쇄 및 2개의 전장 경쇄를 포함할 것이지만, 일부 경우에는, 중쇄만 포함할 수 있는 낙타류에서 천연적으로 발생하는 항체와 같이 더 적은 쇄를 포함할 수 있다. 항체는 단일 공급원으로부터 단독으로 유래될 수 있거나, 또는 키메라일 수 있고, 즉 하기에 추가로 기술된 바와 같이 항체의 상이한 부분들이 2개의 상이한 항체로부터 유래될 수 있다. 항원 결합 분자, 항체, 또는 결합 단편은 하이브리도마에서, 재조합 DNA 기술에 의해, 또는 무손상 항체의 효소에 의한 절단 또는 화학적 절단에 의해 생산될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 용어 "항체"는, 2개의 전장 중쇄 및 2개의 전장 경쇄를 포함하는 항체에 더하여, 이의 유도체, 변이체, 단편 및 뮤테인을 포함하고, 이들의 예가 하기에서 기술된다. 또한, 명백하게 제외되지 않는 한, 항체는 모노클로날 항체, 이중특이적 항체, 미니바디, 도메인 항체, 합성 항체 (때때로 본원에서 "항체 모방체"로 지칭됨), 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 항체 융합물 (때때로 본원에서 "항체 접합체"로 지칭됨), 및 이의 단편을 각각 포함한다.
가변 영역은 비교적 보존된 프레임워크 영역 (FR)이 3개의 초가변 영역 (즉, "CDR")에 의해 연결되어 있는 동일한 일반 구조를 전형적으로 나타낸다. 각각의 쌍의 2개의 쇄로부터의 CDR이 전형적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되고, 이는 특이적 에피토프에 결합하는 것을 가능하게 할 수 있다. N-말단에서 C-말단으로, 경쇄 및 중쇄 가변 영역 양쪽 모두는 전형적으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4 도메인을 포함한다. 관례적으로, 중쇄 내의 CDR 영역은 전형적으로 HC CDR1, CDR2, 및 CDR3로 지칭된다. 경쇄 내의 CDR 영역은 전형적으로 LC CDR1, CDR2, 및 CDR3으로 지칭된다.　 각각의 도메인에 대한 아미노산의 할당은 전형적으로 카바트, 코티아 또는 AbM 정의의 정의에 따른다.　
용어 "카바트 번호매김" 및 유사 용어는 관련 분야에서 인정되고, 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 내의 아미노산 잔기의 번호를 매기는 시스템을 지칭한다. 특정 측면에서, 항체의 CDR은 카바트 번호매김 시스템에 따라 결정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Kabat EA & Wu TT (1971) Ann NY Acad Sci 190: 382-391] 및 [Kabat EA et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242]을 참조한다). 카바트 번호매김 시스템을 사용하면, 전형적으로 항체 중쇄 분자 내의 CDR은 35번 뒤에 1개 또는 2개의 추가적인 아미노산 (카바트 번호매김 체계에서 35A 및 35B로 지칭됨)을 임의적으로 포함할 수 있는 아미노산 위치 31 내지 35 (CDR1), 아미노산 위치 50 내지 65 (CDR2), 및 아미노산 위치 95 내지 102 (CDR3)에 존재한다. 카바트 번호매김 시스템을 사용하면, 전형적으로 항체 경쇄 분자 내의 CDR은 아미노산 위치 24 내지 34 (CDR1), 아미노산 위치 50 내지 56 (CDR2), 및 아미노산 위치 89 내지 97 (CDR3)에 존재한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 항체의 CDR은 카바트 번호매김 체계에 따라 결정되었다.
특정 측면에서, 항체의 CDR은 코티아 번호매김 체계에 따라 결정될 수 있고, 이는 면역글로불린 구조 루프의 위치를 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Chothia C & Lesk AM, (1987), J Mol Biol 196: 901-917]; [Al-Lazikani B et al., (1997) J Mol Biol 273: 927-948]; [Chothia C et al., (1992) J Mol Biol 227: 799-817]; [Tramontano A et al., (1990) J Mol Biol 215(1): 175-82]; 및 미국 특허 번호 7,709,226을 참조한다). 전형적으로, 카바트 번호매김 관례를 사용하는 경우, 코티아 CDR-H1 루프는 중쇄 아미노산 26 내지 32, 33, 또는 34에 존재하고, 코티아 CDR-H2 루프는 중쇄 아미노산 52 내지 56에 존재하며, 코티아 CDR-H3 루프는 중쇄 아미노산 95 내지 102에 존재하는 한편, 코티아 CDR-L1 루프는 경쇄 아미노산 24 내지 34에 존재하고, 코티아 CDR-L2 루프는 경쇄 아미노산 50 내지 56에 존재하며, 코티아 CDR-L3 루프는 경쇄 아미노산 89 내지 97에 존재한다. 카바트 번호매김 관례를 사용하여 번호를 매겼을 때의 코티아 CDR-H1 루프의 끝부분은 루프의 길이에 따라 H32 내지 H34 사이에서 변한다 (이는 카바트 번호매김 체계가 H35A 및 H35B에서 삽입을 두기 때문이다; 35A 또는 35B가 존재하지 않으면, 루프는 32에서 끝나고; 35A만 존재하면 루프는 33에서 끝나고; 35A 및 35B 양쪽 모두가 존재하면, 루프는 34에서 끝난다).
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 항체의 CDR은 코티아 번호매김 체계에 따라 결정되었다.
CDR의 다수의 정의가 통상적으로 사용된다: 카바트 번호매김, 코티아 번호매김, AbM 번호매김, 또는 접촉 번호매김. AbM 정의는 옥스포드 몰레큘러(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어가 사용하는 2개 사이의 절충안이다. 접촉 정의는 이용가능한 복합체 결정 구조의 분석을 기초로 한다.
<표 2>
CDR 번호매김
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본원에서 사용된 바와 같이, 항체와 관련하여 사용될 때의 용어 "중쇄"는 불변 도메인의 아미노산 서열을 기초로 하는 임의의 별개의 유형, 예를 들어, 알파 (α), 델타 (δ), 엡실론 (ε), 감마 (γ) 및 뮤 (μ)를 지칭할 수 있고, 이는 각각 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 클래스 (IgG의 서브클래스, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함함)의 항체를 생성시킨다.
본원에서 사용된 바와 같이, 항체와 관련하여 사용될 때의 용어 "경쇄"는 불변 도메인의 아미노산 서열을 기초로 임의의 별개의 유형, 예를 들어, 카파 (κ) 또는 람다 (λ)를 지칭할 수 있다. 경쇄 아미노산 서열는 관련 분야에 널리 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 경쇄는 인간 경쇄이다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 대략적으로 중쇄 내의 아미노-말단의 120 내지 130개의 아미노산 및 경쇄 내의 약 100 내지 110개의 아미노 말단 아미노산을 전형적으로 포함하는, 항체의 경쇄 및/또는 중쇄의 일부분을 지칭한다. 전형적으로 항체의 가변 영역이 특정 항체의 이의 표적에 대한 특이성을 결정한다.
가변성은 항체 또는 항원 결합 분자의 가변 도메인에 걸쳐 균일하게 분포되지 않는다; 이는 각각의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서브도메인에 집중된다. 이러한 서브도메인은 본원에서 추가로 기술된 바와 같은 "초가변 영역" 또는 "상보성 결정 영역" (CDR)으로 칭해진다. 가변 도메인의 더욱 보존된 (즉, 비-초가변성) 부분은 "프레임워크" 영역 (FRM 또는 FR)으로 칭해지고, 항원-결합 표면을 형성하도록 3차원 공간에서 6개의 CDR에 대한 스캐폴드를 제공한다. 천연 발생 중쇄 및 경쇄 각각의 가변 도메인은 주로 β-시트 형상을 채택하는 4개의 FRM 영역 (FR1, FR2, FR3, 및 FR4)을 포함하고, 이들은 루프 연결을 형성하고, 일부 경우에는 β-시트 구조의 일부를 형성하는 3개의 초가변 영역에 의해 연결된다. 각각의 쇄 내의 초가변 영역은 FRM에 의해 서로 근접하게 유지되고, 다른 쇄로부터의 초가변 영역과 함께, 본원에 추가로 기술된 항원-결합 부위의 형성에 기여한다 (문헌 [Kabat et al.] 참조).
전형적으로, CDR은 정규 구조로서 분류될 수 있는 루프 구조를 형성한다. 용어 "정규 구조"는 항원 결합 (CDR) 루프가 채택하는 주요 쇄 형상을 지칭한다. 비교 구조 연구로부터, 6개의 항원 결합 루프 중 5개는 제한된 레퍼토리의 이용가능한 형상만 있다는 것이 밝혀졌다. 각각의 정규 구조는 폴리펩티드 백본의 비틀림 각도를 특징으로 할 수 있다. 따라서, 항체들 사이의 상응하는 루프는, 루프의 대부분에서의 높은 아미노산 서열 가변성에도 불구하고, 매우 유사한 3차원 구조를 가질 수 있다 (Chothia and Lesk, J. MoI. Biol., 1987, 196: 901; Chothia et al., Nature, 1989, 342: 877; Martin and Thornton, J. MoI. Biol, 1996, 263: 800). 또한, 채택된 루프 구조와 이를 둘러싸는 아미노산 서열 사이의 관계가 있다. 특정 정규 클래스의 형상은 루프의 길이, 및 루프, 뿐만 아니라 보존된 프레임워크 (즉, 루프 외부) 내의 핵심 위치에 존재하는 아미노산 잔기에 의해 결정된다. 따라서, 이러한 핵심 아미노산 잔기의 존재를 기초로 특정 정규 클래스에 할당될 수 있다.
용어 "정규 구조"는, 예를 들어, 카바트 (본원에서의 문헌 [Kabat et al.])에 의해 분류된 바와 같이, 항체의 선형 서열에 관한 고려사항을 또한 포함할 수 있다. 카바트 번호매김 체계 (시스템)는 항체 가변 도메인의 아미노산 잔기에 일관된 방식으로 번호를 매기기 위한 널리 채택된 표준이고, 본원의 다른 곳에서 또한 언급된 바와 같이 본 발명에서 적용되는 바람직한 체계이다. 추가적인 구조 고려사항이 항체의 정규 구조를 결정하는데 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 카바트 번호매김에서 충분히 반영되지 않은 차이가 코티아 등의 번호매김 시스템에 의해 기술될 수 있고/있거나, 다른 기술, 예를 들어, 결정학 및 2차원 또는 3차원 컴퓨터 모델링에 의해 밝혀질 수 있다. 따라서, 소정의 항체 서열이 적합한 섀시 서열을 확인하는 것을 특히 허용하는 정규 클래스 내에 놓일 수 있다 (예를 들어, 라이브러리 내의 다양한 정규 구조를 포함하려는 요구를 기초로 함). 항체 아미노산 서열의 카바트 번호매김 및 코티아 등 (본원)이 기술한 바와 같은 구조적 고려사항 및 항체 구조의 정규 측면을 해석하기 위한 이들의 함의가 문헌에 기술되어 있다. 면역글로불린의 상이한 클래스들의 서브유닛 구조 및 3차원 형상이 관련 분야에 널리 공지되어 있다. 항체 구조의 리뷰를 위해, 문헌 [Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, eds. Harlow et al., 1988]을 참조한다.
경쇄의 CDR3, 및 특히 중쇄의 CDR3이 경쇄 및 중쇄 가변 영역 내의 항원 결합에서의 가장 중요한 결정인자를 구성할 수 있다. 일부 항체 구축물에서, 중쇄 CDR3이 항원과 항체 사이의 주요 접촉 영역을 구성하는 것으로 보인다. CDR3만 변하는 시험관내 선별 체계를 항체의 결합 성질을 변화시키거나 또는 어떤 잔기가 항원의 결합에 기여하는지를 결정하는데 사용할 수 있다. 따라서, 전형적으로 CDR3이 항체-결합 부위 내의 분자 다양성의 가장 큰 원천이다. H3은, 예를 들어, 2개의 아미노산 잔기만큼 짧거나 또는 26개 초과의 아미노산일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "불변 영역" 및 "불변 도메인"은 상호교환가능하고, 관련 분야에서 통상적인 의미를 갖는다. 불변 영역은 항체의 결합에서 직접적으로 수반되지는 않지만 다양한 이펙터 기능, 예컨대 Fc 수용체와의 상호작용을 나타낼 수 있는 항체 부분, 예를 들어, 경쇄 및/또는 중쇄의 카르복실 말단 부분이다. 일반적으로 면역글로불린 분자의 불변 영역은 면역글로불린 가변 도메인에 비해 아미노산 서열이 더욱 보존된다.
"Fc" 영역은 항체의 CH1 및 CH2 도메인을 포함하는 2개의 중쇄 단편을 포함한다. 2개의 중쇄 단편은 2개 이상의 디술피드 결합 및 CH3 도메인의 소수성 상호작용에 의해 함께 유지된다.　
"Fab 단편"은 1개의 경쇄, 및 1개의 중쇄의 CH1 및 가변 영역을 포함한다. Fab 분자의 중쇄는 또 다른 중쇄 분자와 디술피드 결합을 형성할 수 없다.　 "Fab'" 단편"은 1개의 경쇄, 및 VH 도메인 및 CH1 도메인을 함유하고 CH1 도메인과 CH2 도메인 사이의 영역을 또한 함유하는 1개의 중쇄의 일부분을 포함하여, F(ab')2 분자를 형성하도록 2개의 Fab' 단편의 2개의 중쇄 사이에 쇄간 디술피드 결합이 형성될 수 있다. "F(ab')2 단편"은 2개의 경쇄, 및 CH1 도메인과 CH2 도메인 사이의 불변 영역의 일부분을 함유하는 2개의 중쇄를 함유하여, 2개의 중쇄 사이에 쇄간 디술피드 결합이 형성된다. 따라서 F(ab')2 단편은 2개의 중쇄 사이의 디술피드 결합에 의해 함께 유지되는 2개의 Fab' 단편으로 구성된다.　
"Fv 영역"은 중쇄 및 경쇄 양쪽 모두로부터의 가변 영역을 포함하지만, 불변 영역이 결여된다.　
"2가 항원 결합 분자"는 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 일부 경우에, 2개의 결합 부위는 항원 특이성이 동일하다. 2가 항원 결합 분자는 이중특이적일 수 있다. "다중특이적 항원 결합 분자"는 1개를 초과하는 항원 또는 에피토프를 표적으로 하는 것이다. "이중특이적", "이중-특이적" 또는 "이관능성" 항원 결합 분자는 각각 2개의 상이한 항원 결합 부위가 있는 하이브리드 항원 결합 분자 또는 항체이다. 이중특이적 항원 결합 분자의 2개의 결합 부위는 동일한 단백질 표적 또는 상이한 단백질 표적 상에 존재할 수 있는 2개의 상이한 에피토프에 결합할 것이다.
일반적으로 "결합 친화력"은 분자 (예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 이의 결합 파트너 (예를 들어, 항원) 사이의 비-공유결합 상호작용의 총계 강도를 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같이, "결합 친화력"은 결합 쌍의 구성원 (예를 들어, 항체 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유의 결합 친화력을 지칭한다. 분자 X의 이의 파트너 Y에 대한 친화력은 일반적으로 해리 상수 (KD)에 의해 표현될 수 있다. 친화력은 평형 해리 상수 (KD) 및 평형 회합 상수 (KA)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 관련 분야에 공지되어 있는 다수의 방식으로 측정 및/또는 표현될 수 있다. KD는 koff/kon의 몫으로부터 계산되는 한편, KA는 kon/koff의 몫으로부터 계산된다. kon은 예를 들어 항체 대 항원의 회합 속도 상수를 지칭하고, koff는 예를 들어 항체 대 항원의 해리를 지칭한다. 관련 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 기술, 예컨대 BIAcore® 또는 KinExA에 의해 kon 및 koff를 결정할 수 있다.
용어 "중화"는 리간드에 결합하여 리간드의 생물학적 효과를 방지하거나 감소시키는 항원 결합 분자, scFv, 또는 항체를 각각 지칭한다. 이는, 예를 들어, 리간드 상의 결합 부위를 직접적으로 차단함으로써, 또는 리간드에 결합하고, 간접적인 수단 (예컨대 리간드에서의 구조 변경 또는 에너지 변경)을 통해 리간드가 결합하는 능력을 변경시킴으로서 행해질 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 용어는 자신이 결합된 단백질이 생물학적 기능을 수행하는 것을 방지하는 항원 결합 분자를 또한 나타낸다.
동일한 에피토프에 대해 경쟁하는 항원 결합 분자들의 맥락에서 사용될 때의 용어 "경쟁하다"는 테스트되는 항원 결합 분자 (예를 들어, 항체 또는 이의 면역학적으로 기능성인 단편)이 기준 항원 결합 분자가 항원에 특이적으로 결합하는 것을 방지하거나 억제하는 (예를 들어, 감소시키는) 검정법에 의해 결정된 바와 같은 항원 결합 분자들 사이의 경쟁을 의미한다. 수많은 유형의 경쟁적 결합 검정법, 예를 들어: 고체상 직접 또는 간접 방사선 면역검정법 (RIA), 고체상 직접 또는 간접 효소 면역검정법 (EIA), 샌드위치 경쟁 검정법 (Stahli et al., 1983, Methods in Enzymology 9:242-253); 고체상 직접 비오틴-아비딘 EIA (Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619), 고체상 직접 표지 검정법, 고체상 직접 표지 샌드위치 검정법 (Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press); 1-125 표지를 사용하는 고체상 직접 표지 RIA (Morel et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15); 고체상 직접 비오틴-아비딘 EIA (Cheung, et al., 1990, Virology 176:546-552); 및 직접 표지 RIA (Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82)가 하나의 항원 결합 분자가 또 다른 항원 결합 분자와 경쟁하는지를 결정하는데 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "에피토프"는 항체가 특이적으로 결합할 수 있는 항원의 국소 영역을 지칭한다. 에피토프는, 예를 들어, 폴리펩티드의 인접 아미노산일 수 있거나 (선형 또는 연속 에피토프), 또는 에피토프는, 예를 들어, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드들의 2개 이상의 비-인접 영역으로부터 모일 수 있다 (형상적, 비-선형, 불연속, 또는 비-인접 에피토프). 특정 실시양태에서, 항체가 결합하는 에피토프는, 예를 들어, NMR 분광법, X선 회절 결정학 연구, ELISA 검정법, 질량 분광법과 커플링된 수소/중수소 교환 (예를 들어, 액체 크로마토그래피 전기분무 질량 분광법), 어레이-기반 올리고-펩티드 스캐닝 검정법, 및/또는 돌연변이유발 맵핑 (예를 들어, 부위-지정 돌연변이유발 맵핑)에 의해 결정될 수 있다. X선 결정학의 경우, 관련 분야에 공지된 방법 중 임의의 것을 사용하여 결정화가 달성될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Giege R. et al., (1994) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50(Pt 4): 339-350]; [McPherson A (1990) Eur J Biochem 189: 1-23]; [Chayen NE (1997) Structure 5: 1269-1274]; [McPherson A (1976) J Biol Chem 251: 6300-6303]). 항체:항원 결정을 널리 공지되어 있는 X선 회절 기술을 사용하여 연구할 수 있고, 컴퓨터 소프트웨어 예컨대 X-PLOR (예일 유니버시티(Yale University), 1992; 몰레큘러 시뮬레이션스 인크(Molecular Simulations, Inc.)에 의해 배포됨; 예를 들어, 문헌 [Meth Enzymol (1985) volumes 114 & 115, eds Wyckoff HW et al.,]; U.S. 2004/0014194 참조), 및 BUSTER (Bricogne G (1993) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 49(Pt 1): 37-60; Bricogne G (1997) Meth Enzymol 276A: 361-423, ed Carter CW; Roversi P et al., (2000) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 56(Pt 10): 1316-1323)을 사용하여 정련할 수 있다. 관련 분야의 기술자에게 공지되어 있는 임의의 방법을 사용하여 돌연변이유발 맵핑 연구를 달성할 수 있다. 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 기술을 포함하여, 돌연변이유발 기술의 설명에 대해, 예를 들어, 문헌 [Champe M et al., (1995) J Biol Chem 270: 1388-1394] 및 [Cunningham BC & Wells JA (1989) Science 244: 1081-1085]을 참조한다.
용어 "유전자 조작된" 또는 "조작된"은 코딩 또는 비-코딩 영역 또는 이의 일부분을 결실시키는 것, 또는 코딩 영역 도는 이의 일부분을 삽입하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 세포의 게놈을 변형시키는 방법을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 변형되는 세포는 림프구, 예를 들어, T 세포이고, 이는 환자 또는 공여자로부터 수득될 수 있다. 세포의 게놈 내로 혼입되는 외인성 구축물, 예를 들어, 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 T 세포 수용체 (TCR)를 발현하도록 세포가 변형될 수 있다.
"면역 반응"은 침입 병원체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암성 또는 기타 비정상 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우의 정상 인간 세포 또는 조직을 선택적으로 표적화하고/하거나, 이에 결합하고/하거나, 이에 손상을 입히고/입히거나, 이를 파괴하고/하거나, 이를 척추동물의 신체로부터 제거하는 것을 초래하는 면역계의 세포 (예를 들어, T 림프구, B 림프구, 천연 킬러 (NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포 및 호중구) 및 이러한 세포 중 임의의 것 또는 간에 의해 생산된 가용성 거대분자 (Ab, 시토카인 및 보체를 포함함)의 작용을 지칭한다.
용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 강화하거나, 억제하거나 또는 다른 방식으로 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의한 질환을 앓거나, 또는 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환 재발의 위험이 있는 대상체의 치료를 지칭한다. 면역요법의 예는 T 세포 요법을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. T 세포 요법은 입양 T 세포 요법, 종양-침윤 림프구 (TIL) 면역요법, 자가 세포 요법, 조작된 자가 세포 요법 (eACT), 및 동종이형 T 세포 이식을 포함할 수 있다. 그러나, 관련 분야의 기술자는 본원에 개시된 컨디셔닝 방법이 임의의 이식된 T 세포 요법의 유효성을 강화할 것임을 인지할 것이다. T 세포 요법의 예가 미국 특허 공개 번호 2014/0154228 및 2002/0006409, 미국 특허 번호 5,728,388, 및 국제 공개 번호 WO 2008/081035에 기재되어 있다.
면역요법의 T 세포는 관련 분야에 공지되어 있는 임의의 공급원으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 조혈 줄기 세포 집단으로부터 시험관 내에서 T 세포가 분화될 수 있거나, 또는 대상체로부터 T 세포가 수득될 수 있다. T 세포는, 예를 들어, 말초혈 단핵 세포 (PBMC), 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출물, 비장 조직, 및 종양으로부터 수득될 수 있다. 추가적으로, T 세포는 관련 분야에서 입수가능한 하나 이상의 T 세포주로부터 유래될 수 있다. 숙련된 기술자에게 공지된 다수의 기술, 예컨대 FICOLL™ 분리 및/또는 성분채집술을 사용하여 대상체로부터 수집된 단위 혈액으로부터 T 세포를 또한 수득할 수 있다. T 세포 요법을 위해 T 세포를 단리하는 추가적인 방법이 미국 특허 공개 번호 2013/0287748에 개시되어 있고, 이는 전문이 본원에 참조로 포함된다.
입양 세포 전달로 또한 공지되어 있는, "eACT™"으로 약칭될 수 있는 "조작된 자가 세포 요법"이라는 용어는 환자 자신의 T 세포가 수집되고, 이어서 하나 이상의 특이적 종양 세포 또는 악성종양의 세포 표면에서 발현되는 하나 이상의 항원을 인식하고 표적화하도록 유전적으로 변경되는 프로세스이다. T 세포는, 예를 들어, 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 T 세포 수용체 (TCR)를 발현하도록 조작될 수 있다. CAR 양성 (+) T 세포는 적어도 하나의 공동자극 도메인 및 적어도 하나의 활성화 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 부분에 연결된 특정 종양 항원에 대한 특이성이 있는 세포외 단일쇄 가변 단편 (scFv)을 발현하도록 조작된다. 공동자극 도메인은, 예를 들어, CD28로부터 유래될 수 있고 (또는 이에 상응할 수 있고), 활성화 도메인은, 예를 들어, CD3-제타로부터 유래될 수 있다 (또는 이에 상응할 수 있다). 특정 실시양태에서, CAR은 2개, 3개, 4개 이상의 공동자극 도메인을 갖도록 디자인된다.
용어 "자가"는 추후에 물질이 재도입될 동일한 개체로부터 유래되는 임의의 물질을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 기술된 조작된 자가 세포 요법 (eACT™) 방법은 환자로부터 림프구를 수집한 후, 예를 들어 CAR 구축물을 발현하도록 이를 조작하고, 이어서 이를 동일한 환자에게 다시 투여하는 것을 수반한다.
용어 "동종이형"은 하나의 개체로부터 유래된 후 동일한 종의 또 다른 개체에게 도입되는 임의의 물질, 예를 들어, 동종이형 T 세포 이식을 지칭한다.
표준 기술이 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환 (예를 들어, 전기천공, 리포펙션)에 사용될 수 있다. 효소 반응 및 정제 기술은 제조사의 설명서에 따라 또는 관련 분야에서 통상적으로 달성되는 바와 같이 또는 본원에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 일반적으로 상기 기술 및 절차는 관련 분야에 널리 공지되어 있는 방법에 따라, 그리고 본 명세서의 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 더욱 구체적인 참고문헌에 기술된 바와 같이 수행된다. 예를 들어, 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))]을 참조하고, 이는 임의의 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.　
포함하다 (comprise, include), 및/또는 각각의 복수 형태는 개방형이고, 열거된 부분들을 포함하며, 열거되지 않은 추가적인 부분들을 포함할 수 있다. 및/또는은 개방형이고, 열거된 부분들 중 하나 이상 및 열거된 부분들의 조합을 포함한다.
본원에서 기술된 것이 예시적 및 설명적일 뿐이고, 청구된 발명을 제한하지 않는다는 것이 이해될 것이다. 본 출원에서, 단수형을 사용하는 것은 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한 복수형을 포함한다.
특허, 특허 출원, 기사, 서적, 및 논문을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 본 출원에서 인용된 모든 문서 또는 문서의 일부분은 임의의 목적을 위해 이에 의해 명확하게 전문이 참조로 포함된다. 본 개시내용에 따라 사용된 바와 같이, 하기의 용어는, 달리 지시되지 않는 한, 하기의 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
본 출원에서, "또는"을 사용하는 것은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는", 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다" 및 "포함된"을 사용하는 것은 제한적이지 않다. 또는, "요소" 또는 "성분"과 같은 용어는 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한 하나의 단위를 포함하는 요소 및 성분, 및 1개를 초과하는 하위단위를 포함하는 요소 및 성분 양쪽 모두를 포괄한다.
본원에서의 참고문헌의 인용은 이같은 참조문헌이 본 발명의 선행 기술이라는 것을 인정하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 참조로 포함된 참고문헌에서 제공된 정의 또는 용어 중 임의의 것이 본원에서 제공된 용어 및 논의와 상이한 경우에는, 본 발명의 용어 및 정의가 제어한다.
관련 분야의 기술자는 주제가 이의 취지 또는 본질적인 특성을 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태로 구현될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서 상기 실시양태는 모든 면에서 본원에 기술된 주제를 제한하기보다는 예시적인 것으로 간주되어야 한다.
하기 서열이 본 발명을 추가로 예시할 것이다:
CD28T DNA 세포외, 막횡단, 세포내
Figure pct00025
CD28T 세포외, 막횡단, 세포내 AA
Figure pct00026
CD28T DNA - 세포외
Figure pct00027
CD28T AA - 세포외
Figure pct00028
CD28 DNA 막횡단 도메인
Figure pct00029
CD28 AA 막횡단 도메인
Figure pct00030
CD28 DNA 세포내 도메인
Figure pct00031
CD28 AA 세포내 도메인
Figure pct00032
CD3 제타 DNA
Figure pct00033
CD3 제타 AA
Figure pct00034
CD28 DNA
Figure pct00035
CD28 AA
Figure pct00036
Figure pct00037
CD8 DNA 세포외 & 막횡단 도메인
Figure pct00038
Figure pct00039
CD8 AA 세포외 & 막횡단 도메인
Figure pct00040
클론 24C1 HC DNA
Figure pct00041
클론 24C1 HC AA (CDR - 밑줄)
Figure pct00042
클론 24C1 HC AA CDR1:
Figure pct00043
클론 24C1 HC AA CDR2:
Figure pct00044
클론 24C1 HC AA CDR3:
Figure pct00045
클론 24C1 LC DNA
Figure pct00046
Figure pct00047
클론 24C1 LC AA (CDR - 밑줄)
Figure pct00048
클론 24C1 LC CDR1 AA:
Figure pct00049
클론 24C1 LC CDR2 AA:
Figure pct00050
클론 24C1 LC CDR3 AA:
Figure pct00051
클론 24C1 CD28T CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00052
Figure pct00053
클론 24C1 CD28T CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
(신호 펩티드 - 볼드체)
Figure pct00054
클론 24C1 CD28T CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00055
Figure pct00056
클론 24C1 CD28T CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00057
Figure pct00058
클론 24C1 CD28 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00059
Figure pct00060
클론 24C1 CD28 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
(신호 펩티드 - 볼드체)
Figure pct00061
클론 24C1 CD28 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00062
Figure pct00063
클론 24C1 CD28 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00064
클론 24C1 CD8 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00065
Figure pct00066
클론 24C1 CD8 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
(신호 펩티드 - 볼드체)
Figure pct00067
클론 24C1 CD8 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00068
Figure pct00069
클론 24C1 CD8 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00070
클론 24C1 CD28T CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00071
Figure pct00072
클론 24C1 CD28T CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
(신호 펩티드 - 볼드체 )
Figure pct00073
Figure pct00074
클론 24C1 CD28T CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00075
Figure pct00076
클론 24C1 CD28T CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00077
클론 24C1 CD28 CD3 제타 CAR DNA AA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00078
Figure pct00079
클론 24C1 CD28 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
(신호 펩티드 - 볼드체 )
Figure pct00080
클론 24C1 CD28 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00081
Figure pct00082
클론 24C1 CD28 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00083
Figure pct00084
클론 24C1 CD8 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00085
Figure pct00086
클론 24C1 CD8 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
(신호 펩티드 - 볼드체 )
Figure pct00087
클론 24C1 CD8 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00088
Figure pct00089
클론 24C1 CD8 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00090
Figure pct00091
클론 24C8 중쇄 (HC) DNA
Figure pct00092
클론 24C8 AA HC (CDR- 밑줄)
Figure pct00093
클론 24C8 HC CDR1 AA:
Figure pct00094
클론 24C8 HC CDR2 AA:
Figure pct00095
클론 24C8 HC CDR3 AA:
Figure pct00096
클론 24C8 경쇄 (LC) DNA
Figure pct00097
클론 24C8 LC AA (CDR- 밑줄)
Figure pct00098
클론 24C8 LC CDR1 AA:
Figure pct00099
클론 24C8 LC CDR2 AA:
Figure pct00100
클론 24C8 LC CDR3 AA:
Figure pct00101
클론 24C8 CD28T CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00102
Figure pct00103
클론 24C8 CD28T CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
(신호 펩티드 - 볼드체 )
Figure pct00104
클론 24C8 CD28T CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00105
Figure pct00106
클론 24C8 CD28T CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00107
클론 24C8 CD28 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00108
Figure pct00109
클론 24C8 CD28 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
(신호 펩티드 - 볼드체 )
Figure pct00110
클론 24C8 CD28 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00111
Figure pct00112
클론 24C8 CD28 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00113
클론 24C8 CD8 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00114
Figure pct00115
클론 24C8 CD8 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
(신호 펩티드 - 볼드체 )
Figure pct00116
Figure pct00117
클론 24C8 CD8 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00118
Figure pct00119
클론 24C8 CD8 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00120
클론 20C5.1 HC DNA
Figure pct00121
클론 20C5.1 AA HC (CDR- 밑줄)
Figure pct00122
클론 20C5.1 HC AA CDR1:
Figure pct00123
클론 20C5.1 HC AA CDR2:
Figure pct00124
클론 20C5.1 HC AA CDR3:
Figure pct00125
클론 20C5.1 LC DNA
Figure pct00126
클론 20C5.1 AA LC (CDR- 밑줄)
Figure pct00127
클론 20C5.1 AA LC CDR1:
Figure pct00128
클론 20C5.1 AA LC CDR2:
Figure pct00129
클론 20C5.1 AA LC CDR3:
Figure pct00130
클론 20C5.1 CD28T CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00131
Figure pct00132
클론 20C5.1 CD28T CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
(신호 펩티드 - 볼드체 )
Figure pct00133
클론 20C5.1 CD28T CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00134
클론 20C5.1 CD28T CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00135
클론 20C5.1 CD28 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00136
Figure pct00137
클론 20C5.1 CD28 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
(신호 펩티드 - 볼드체 )
Figure pct00138
클론 20C5.1 CD28 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00139
Figure pct00140
클론 20C5.1 CD28 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00141
클론 20C5.1 CD8 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00142
Figure pct00143
클론 20C5.1 CD8 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
(신호 펩티드 - 볼드체 )
Figure pct00144
클론 20C5.1 CD8 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00145
Figure pct00146
클론 20C5.1 CD8 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00147
클론 20C5.2 HC DNA
Figure pct00148
클론 20C5.2 AA HC (CDR- 밑줄)
Figure pct00149
클론 20C5.2 HC AA CDR1:
Figure pct00150
클론 20C5.2 HC AA CDR2:
Figure pct00151
클론 20C5.2 HC AA CDR3:
Figure pct00152
클론 20C5.2 LC DNA
Figure pct00153
클론 20C5.2 AA LC (CDR- 밑줄)
Figure pct00154
클론 20C5.2 AA LC CDR1:
Figure pct00155
클론 20C5.2 AA LC CDR2:
Figure pct00156
클론 20C5.2 AA LC CDR3:
Figure pct00157
클론 20C5.2 CD28T CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00158
클론 20C5.2 CD28T CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
(신호 펩티드 - 볼드체 )
Figure pct00159
클론 20C5.2 CD28T CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00160
Figure pct00161
클론 20C5.2 CD28T CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00162
클론 20C5.2 CD28 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00163
Figure pct00164
클론 20C5.2 CD28 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
(신호 펩티드 - 볼드체 )
Figure pct00165
Figure pct00166
클론 20C5.2 CD28 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00167
Figure pct00168
클론 20C5.2 CD28 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00169
클론 20C5.2 CD8 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00170
Figure pct00171
클론 20C5.2 CD8 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
(신호 펩티드 - 볼드체 )
Figure pct00172
클론 20C5.2 CD8 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00173
Figure pct00174
클론 20C5.2 CD8 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00175
클론 20C5.2 CD28T CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00176
Figure pct00177
클론 20C5.2 CD28T CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
(신호 펩티드 - 볼드체 )
Figure pct00178
클론 20C5.2 CD28T CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00179
Figure pct00180
클론 20C5.2 CD28T CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00181
클론 20C5.2 CD28 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00182
클론 20C5.2 CD28 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
(신호 펩티드 - 볼드체 )
Figure pct00183
클론 20C5.2 CD28 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00184
Figure pct00185
클론 20C5.2 CD28 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00186
클론 20C5.2 CD8 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00187
Figure pct00188
클론 20C5.2 CD8 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
(신호 펩티드 - 볼드체)
Figure pct00189
Figure pct00190
클론 20C5.2 CD8 CD3 제타 CAR DNA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00191
Figure pct00192
클론 20C5.2 CD8 CD3 제타 CAR AA 중쇄 & 경쇄
Figure pct00193
CAR 신호 펩티드 DNA
Figure pct00194
CAR 신호 펩티드:
Figure pct00195
scFv G4S 링커 DNA
Figure pct00196
scFv G4s 링커:
Figure pct00197
scFv 위틀로 링커 DNA
Figure pct00198
scFv 위틀로 링커:
Figure pct00199
CD28 AA 세포외 도메인
Figure pct00200
Figure pct00201
4-1BB 핵산 서열 (세포내 도메인)
Figure pct00202
4-1BB AA (세포내 도메인)
Figure pct00203
OX40 AA
Figure pct00204
리더 서열 AA
Figure pct00205
추가적인 G4S 링커:
Figure pct00206
CD3 제타 변이체 AA
Figure pct00207
Axi Cel (KTE-C19) DNA (서열식별번호: 146)
Figure pct00208
Axi Cel (KTE-C19) AA (서열식별번호: 147)
Figure pct00209
Figure pct00210
인간화 항-CD19 CAR DNA (서열식별번호: 148)
Figure pct00211
Figure pct00212
인간화 항-CD19 CAR AA (서열식별번호: 149)
Figure pct00213
완전 인간 항-CD19 CAR DNA (서열식별번호: 150)
Figure pct00214
Figure pct00215
완전 인간 항-CD19 CAR AA (서열식별번호: 151)
Figure pct00216
MAGE A3/A6 TCR DNA (서열식별번호: 152)
Figure pct00217
Figure pct00218
MAGE A3/A6 TCR AA (서열식별번호: 153)
Figure pct00219
Figure pct00220
항-CLL-1 CAR DNA (서열식별번호: 154)
Figure pct00221
Figure pct00222
항-CLL-1 CAR AA (서열식별번호: 155)
Figure pct00223
항-BCMA CAR DNA (서열식별번호: 156)
Figure pct00224
Figure pct00225
항-BCMA CAR AA (서열식별번호: 157)
Figure pct00226
C185 E711-19 / HLA-A*02:01 특이적 TCR DNA (서열식별번호: 158)
Figure pct00227
Figure pct00228
C185 E711-19 / HLA-A*02:01 특이적 TCR AA (서열식별번호: 159)
Figure pct00229
E711-19 / HLA-A*02:01 특이적 TCR DNA (서열식별번호: 160)
Figure pct00230
Figure pct00231
E711-19 / HLA-A*02:01 특이적 TCR AA (서열식별번호: 161)
Figure pct00232
Figure pct00233
Axi Cel (KTE-C19) 리더 (CSF2RA) DNA (서열식별번호: 162)
Figure pct00234
Axi Cel (KTE-C19) 리더 (CSF2RA) AA (서열식별번호: 163)
Figure pct00235
Axi Cel (KTE-C19) scFv 중쇄 DNA (서열식별번호: 164)
Figure pct00236
Axi Cel (KTE-C19) scFv 중쇄 AA (서열식별번호: 165)
Figure pct00237
Axi Cel (KTE-C19) 링커 (위틀로) DNA (서열식별번호: 166)
Figure pct00238
Axi Cel (KTE-C19) 링커 (위틀로) AA (서열식별번호: 167)
Figure pct00239
Axi Cel (KTE-C19) scFv 경쇄 DNA (서열식별번호: 168)
Figure pct00240
Figure pct00241
Axi Cel (KTE-C19) scFv 경쇄 AA (서열식별번호: 169)
Figure pct00242
Axi Cel (KTE-C19) 미니스페이서 DNA (서열식별번호: 170)
Figure pct00243
Axi Cel (KTE-C19) 미니스페이서 AA (서열식별번호: 171)
Figure pct00244
Axi Cel (KTE-C19) CD28 스페이서 (CD28의 세포외 / TM 영역) DNA (서열식별번호: 172)
Figure pct00245
Axi Cel (KTE-C19) CD28 스페이서 (CD28의 세포외 / TM 영역) AA (서열식별번호: 173)
Figure pct00246
Axi Cel (KTE-C19) CD28 공동자극 (CD28의 세포내 영역) DNA (서열식별번호: 174)
Figure pct00247
Axi Cel (KTE-C19) CD28 공동자극 (CD28의 세포내 영역) AA (서열식별번호: 175)
Figure pct00248
Axi Cel (KTE-C19) CD3 제타 DNA (서열식별번호: 176)
Figure pct00249
Axi Cel (KTE-C19) CD3 제타 AA (서열식별번호: 177)
Figure pct00250
Axi Cel (KTE-C19) VL CDR1 (코티아) (서열식별번호: 178)
Figure pct00251
Axi Cel (KTE-C19) VL CDR2 (코티아) (서열식별번호: 179)
Figure pct00252
Axi Cel (KTE-C19) VL CDR3 (코티아) (서열식별번호: 180)
Figure pct00253
Axi Cel (KTE-C19) VH CDR1 (코티아) (서열식별번호: 181)
Figure pct00254
Axi Cel (KTE-C19) VH CDR2 (코티아) (서열식별번호: 182)
Figure pct00255
Axi Cel (KTE-C19) VH CDR3 (코티아) (서열식별번호: 183)
Figure pct00256
Axi Cel (KTE-C19) VL CDR1 (카바트) (서열식별번호: 184)
Figure pct00257
Axi Cel (KTE-C19) VL CDR2 (카바트) (서열식별번호: 185)
Figure pct00258
Axi Cel (KTE-C19) VL CDR3 (카바트) (서열식별번호: 186)
Figure pct00259
Axi Cel (KTE-C19) VH CDR1 (카바트) (서열식별번호: 187)
Figure pct00260
Axi Cel (KTE-C19) VH CDR2 (카바트) (서열식별번호: 188)
Figure pct00261
Axi Cel (KTE-C19) VH CDR3 (카바트) (서열식별번호: 189)
Figure pct00262
인간화 항-CD19 CAR CD8 리더 DNA (서열식별번호: 190)
Figure pct00263
인간화 항-CD19 CAR CD8 리더 AA (서열식별번호: 191)
Figure pct00264
인간화 항-CD19 CAR scFv 중쇄 DNA (서열식별번호: 192)
Figure pct00265
인간화 항-CD19 CAR scFv 중쇄 AA (서열식별번호: 193)
Figure pct00266
인간화 항-CD19 CAR 링커 (위틀로) DNA (서열식별번호: 194)
Figure pct00267
인간화 항-CD19 CAR 링커 (위틀로) AA (서열식별번호: 195)
Figure pct00268
인간화 항-CD19 CAR scFv 경쇄 DNA (서열식별번호: 196)
Figure pct00269
인간화 항-CD19 CAR scFv 경쇄 AA (서열식별번호: 197)
Figure pct00270
인간화 항-CD19 CAR 미니스페이서 DNA (서열식별번호: 198)
Figure pct00271
인간화 항-CD19 CAR 미니스페이서 AA (서열식별번호: 199)
Figure pct00272
인간화 항-CD19 CAR CD28T 스페이서 (CD28의 세포외 / TM 영역) DNA (서열식별번호: 200)
Figure pct00273
인간화 항-CD19 CAR CD28T 스페이서 (CD28의 세포외 / TM 영역) AA (서열식별번호: 201)
Figure pct00274
인간화 항-CD19 CAR CD28 공동자극 (CD28의 세포내 영역) DNA (서열식별번호: 202)
Figure pct00275
인간화 항-CD19 CAR 공동자극 (CD28의 세포내 영역) AA (서열식별번호: 203)
Figure pct00276
인간화 항-CD19 CAR CD3 제타 DNA (서열식별번호: 204)
Figure pct00277
인간화 항-CD19 CAR CD3 제타 AA (서열식별번호: 205)
Figure pct00278
Figure pct00279
인간화 항-CD19 CAR VL 완전 인간 항-CD19 CDR1 (코티아) (서열식별번호: 206)
Figure pct00280
인간화 항-CD19 CAR VL 완전 인간 항-CD19 CDR2 (코티아) (서열식별번호: 207)
Figure pct00281
인간화 항-CD19 CAR VL 완전 인간 항-CD19 CDR3 (코티아) (서열식별번호: 208)
Figure pct00282
인간화 항-CD19 CAR VH 완전 인간 항-CD19 CDR1 (코티아) (서열식별번호: 209)
Figure pct00283
인간화 항-CD19 CAR VH 완전 인간 항-CD19 CDR2 (코티아) (서열식별번호: 210)
Figure pct00284
인간화 항-CD19 CAR VH 완전 인간 항-CD19 CDR3 (코티아) (서열식별번호: 211)
Figure pct00285
인간화 항-CD19 CAR VL 완전 인간 항-CD19 CDR1 (카바트) (서열식별번호: 212)
Figure pct00286
인간화 항-CD19 CAR VL 완전 인간 항-CD19 CDR2 (카바트) (서열식별번호: 213)
Figure pct00287
인간화 항-CD19 CAR VL 완전 인간 항-CD19 CDR3 (카바트) (서열식별번호: 214)
Figure pct00288
인간화 항-CD19 CAR VH 완전 인간 항-CD19 CDR1 (카바트) (서열식별번호: 215)
Figure pct00289
인간화 항-CD19 CAR VH 완전 인간 항-CD19 CDR2 (카바트) (서열식별번호: 216)
Figure pct00290
인간화 항-CD19 CAR VH 완전 인간 항-CD19 CDR3 (카바트) (서열식별번호: 217)
Figure pct00291
완전 인간 항-CD19 CAR 리더 (CD8a) DNA (서열식별번호: 218)
Figure pct00292
완전 인간 항-CD19 CAR 리더 (CD8a) AA (서열식별번호: 219)
Figure pct00293
완전 인간 항-CD19 CAR scFv 경쇄 DNA (서열식별번호: 220)
Figure pct00294
완전 인간 항-CD19 CAR scFv 경쇄 AA (서열식별번호: 221)
Figure pct00295
완전 인간 항-CD19 CAR 링커 (위틀로) DNA (서열식별번호: 222)
Figure pct00296
완전 인간 항-CD19 CAR 링커 (위틀로) AA (서열식별번호: 223)
Figure pct00297
완전 인간 항-CD19 CAR scFv 중쇄 DNA (서열식별번호: 224)
Figure pct00298
완전 인간 항-CD19 CAR scFv 중쇄 AA (서열식별번호: 225)
Figure pct00299
완전 인간 항-CD19 CAR CD8a 스페이서 및 TM 영역 DNA (서열식별번호: 226)
Figure pct00300
완전 인간 항-CD19 CAR CD8a 스페이서 및 TM 영역 AA (서열식별번호: 227)
Figure pct00301
완전 인간 항-CD19 CAR CD28 공동자극 DNA (서열식별번호: 228)
Figure pct00302
완전 인간 항-CD19 CAR CD28 공동자극 AA (서열식별번호: 229)
Figure pct00303
완전 인간 항-CD19 CAR CD3 제타 DNA (서열식별번호: 230)
Figure pct00304
Figure pct00305
완전 인간 항-CD19 CAR CD3 제타 AA (서열식별번호: 231)
Figure pct00306
MAGE A3 / A6 TCR 구축물 - 가변 알파 쇄 - AV38-2 DNA (서열식별번호: 232)
Figure pct00307
MAGE A3 / A6 TCR 구축물 - 가변 알파 쇄 - AV38-2 AA (서열식별번호: 233)
Figure pct00308
MAGE A3 / A6 TCR 구축물 - TRAJ40 DNA (서열식별번호: 234)
Figure pct00309
MAGE A3 / A6 TCR 구축물 - 뮤린 불변 알파 - 뮤린 CA DNA (서열식별번호: 235)
Figure pct00310
Figure pct00311
MAGE A3 / A6 TCR 구축물 - 뮤린 불변 알파 - 뮤린 CA AA (서열식별번호: 236)
Figure pct00312
MAGE A3 / A6 TCR 구축물 - 퓨린-SG SG-P2A DNA (서열식별번호: 237)
Figure pct00313
MAGE A3 / A6 TCR 구축물 - 퓨린-SG SG-P2A AA (서열식별번호: 238)
Figure pct00314
MAGE A3 / A6 TCR 구축물 - 가변 베타 쇄 - BV7-2 DNA (서열식별번호: 239)
Figure pct00315
MAGE A3 / A6 TCR 구축물 - 가변 베타 쇄 - BV7-2 AA (서열식별번호: 240)
Figure pct00316
Figure pct00317
MAGE A3 / A6 TCR 구축물 - TRBJ1-3 DNA (서열식별번호: 241)
Figure pct00318
MAGE A3 / A6 TCR 구축물 - 뮤린 불변 베타 - 뮤린 CB1 DNA (서열식별번호: 242)
Figure pct00319
MAGE A3 / A6 TCR 구축물 - 뮤린 불변 베타 - 뮤린 CB1 AA (서열식별번호: 243)
Figure pct00320
MAGE A3 / A6 TCR Va CDR1 (서열식별번호: 244)
Figure pct00321
MAGE A3 / A6 TCR Va CDR2 (서열식별번호: 245)
Figure pct00322
MAGE A3 / A6 TCR Va CDR3 (서열식별번호: 246)
Figure pct00323
MAGE A3 / A6 TCR Vb CDR1 (서열식별번호: 247)
Figure pct00324
MAGE A3 / A6 TCR Vb CDR2 (서열식별번호: 248)
Figure pct00325
MAGE A3 / A6 TCR Vb CDR3 (서열식별번호: 249)
Figure pct00326
항-CLL-1 CAR CD8 리더 DNA (서열식별번호: 250)
Figure pct00327
항-CLL-1 CAR CD8 리더 AA (서열식별번호: 251)
Figure pct00328
항-CLL-1 CAR scFv 중쇄 DNA (서열식별번호: 252)
Figure pct00329
항-CLL-1 CAR scFv 중쇄 AA (서열식별번호: 253)
Figure pct00330
항-CLL-1 CAR G4S 링커 DNA (서열식별번호: 254)
Figure pct00331
항-CLL-1 CAR G4S 링커 AA (서열식별번호: 255)
Figure pct00332
항-CLL-1 CAR scFv 경쇄 DNA (서열식별번호: 256)
Figure pct00333
항-CLL-1 CAR scFv 경쇄 AA (서열식별번호: 257)
Figure pct00334
항-CLL-1 CAR 미니스페이서 DNA (서열식별번호: 258)
Figure pct00335
항-CLL-1 CAR 미니스페이서 AA (서열식별번호: 259)
Figure pct00336
항-CLL-1 CAR CD28T (CD28의 세포외 / TM 영역) DNA (서열식별번호: 260)
Figure pct00337
항-CLL-1 CAR CD28T (CD28의 세포외 / TM 영역) AA (서열식별번호: 261)
Figure pct00338
항-CLL-1 CAR CD28 (CD28의 세포내 공동자극 영역) DNA (서열식별번호: 262)
Figure pct00339
항-CLL-1 CAR CD28 (CD28의 세포내 공동자극 영역) AA (서열식별번호: 263)
Figure pct00340
항-CLL-1 CAR CD3 제타 DNA (서열식별번호: 264)
Figure pct00341
항-CLL-1 CAR CD3 제타 AA (서열식별번호: 265)
Figure pct00342
CLL scFv (24C1) VL CDR1 (서열식별번호: 266)
Figure pct00343
CLL scFv (24C1) VL CDR2 (서열식별번호: 267)
Figure pct00344
CLL scFv (24C1) VL CDR3 (서열식별번호: 268)
Figure pct00345
CLL scFv (24C1) VH CDR1 (서열식별번호: 269)
Figure pct00346
CLL scFv (24C1) VH CDR2 (서열식별번호: 270)
Figure pct00347
CLL scFv (24C1) VH CDR3 (서열식별번호: 271)
Figure pct00348
항-BCMA CAR 리더 (CD8a) DNA (서열식별번호: 272)
Figure pct00349
항-BCMA CAR 리더 (CD8a) AA (서열식별번호: 273)
Figure pct00350
항-BCMA CAR scFv 중쇄 DNA (서열식별번호: 274)
Figure pct00351
항-BCMA CAR scFv 중쇄 AA (서열식별번호: 275)
Figure pct00352
항-BCMA CAR 링커 (위틀로) DNA (서열식별번호: 276)
Figure pct00353
항-BCMA CAR 링커 (위틀로) AA (서열식별번호: 277)
Figure pct00354
항-BCMA CAR scFv 경쇄 DNA (서열식별번호: 278)
Figure pct00355
항-BCMA CAR scFv 경쇄 AA (서열식별번호: 279)
Figure pct00356
항-BCMA CAR 미니스페이서 DNA (서열식별번호: 280)
Figure pct00357
항-BCMA CAR 미니스페이서 AA (서열식별번호: 281)
Figure pct00358
항-BCMA CAR CD28T 스페이서 DNA (서열식별번호: 282)
Figure pct00359
항-BCMA CAR CD28T 스페이서 AA (서열식별번호: 283)
Figure pct00360
항-BCMA CAR CD28 공동자극 영역 DNA (서열식별번호: 284)
Figure pct00361
Figure pct00362
항-BCMA CAR CD28 공동자극 영역 AA (서열식별번호: 285)
Figure pct00363
항-BCMA CAR CD3 제타 DNA (서열식별번호: 286)
Figure pct00364
항-BCMA CAR CD3 제타 AA (서열식별번호: 287)
Figure pct00365
항-BCMA CAR VL CDR1 (서열식별번호: 288)
Figure pct00366
항-BCMA CAR VL CDR2 (서열식별번호: 289)
Figure pct00367
항-BCMA CAR VL CDR3 (서열식별번호: 290)
Figure pct00368
항-BCMA CAR VH CDR1 (서열식별번호: 291)
Figure pct00369
항-BCMA CAR VH CDR2 (서열식별번호: 292)
Figure pct00370
항-BCMA CAR VH CDR3 (서열식별번호: 293)
Figure pct00371
C185 E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - TCR 베타 쇄 가변 영역 DNA (서열식별번호: 294)
Figure pct00372
C185 E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - TCR 베타 쇄 가변 영역 AA (서열식별번호: 295)
Figure pct00373
C185 E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - TCR 베타 쇄 불변 영역 DNA (서열식별번호: 296)
Figure pct00374
C185 E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - TCR 베타 쇄 불변 영역 AA (서열식별번호: 297)
Figure pct00375
C185 E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - P2A 펩티드 (퓨린 절단 부위 및 링커가 있음) DNA (서열식별번호: 298)
Figure pct00376
C185 E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - P2A 펩티드 (퓨린 절단 부위 및 링커가 있음) AA (서열식별번호: 299)
Figure pct00377
C185 E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - TCR 알파 쇄 가변 영역 DNA (서열식별번호: 300)
Figure pct00378
C185 E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - TCR 알파 쇄 가변 영역 AA (서열식별번호: 301)
Figure pct00379
C185 E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - TCR 알파 쇄 불변 영역 DNA (서열식별번호: 302)
Figure pct00380
C185 E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - TCR 알파 쇄 불변 영역 AA (서열식별번호: 303)
Figure pct00381
C185 E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - 알파 CDR1 (서열식별번호: 304)
Figure pct00382
C185 E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - 알파 CDR2 (서열식별번호: 305)
Figure pct00383
C185 E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - 알파 CDR3 (서열식별번호: 306)
Figure pct00384
C185 E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - 베타 CDR1 (서열식별번호: 307)
Figure pct00385
C185 E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - 베타 CDR2 (서열식별번호: 308)
Figure pct00386
C185 E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - 베타 CDR3 (서열식별번호: 309)
Figure pct00387
E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - TCR 베타 쇄 가변 영역 DNA (서열식별번호: 310)
Figure pct00388
E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - TCR 베타 쇄 가변 영역 AA (서열식별번호: 311)
Figure pct00389
E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - TCR 베타 쇄 불변 영역 DNA (서열식별번호: 312)
Figure pct00390
E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - TCR 베타 쇄 불변 영역 AA (서열식별번호: 313)
Figure pct00391
E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - P2A (퓨린 절단 부위 및 링커가 있음) DNA (서열식별번호: 314)
Figure pct00392
E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - P2A (퓨린 절단 부위 및 링커가 있음) AA (서열식별번호: 315)
Figure pct00393
E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - TCR 알파 쇄 가변 영역 DNA (서열식별번호: 316)
Figure pct00394
E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - TCR 알파 쇄 가변 영역 AA (서열식별번호: 317)
Figure pct00395
E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - TCR 알파 쇄 불변 영역 DNA (서열식별번호: 318)
Figure pct00396
Figure pct00397
E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - TCR 알파 쇄 불변 영역 AA (서열식별번호: 319)
Figure pct00398
E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - 알파 CDR1 (서열식별번호: 320)
Figure pct00399
E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - 알파 CDR2 (서열식별번호: 321)
Figure pct00400
E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - 알파 CDR3 (서열식별번호: 322)
Figure pct00401
E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - 베타 CDR1 (서열식별번호: 323)
Figure pct00402
E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - 베타 CDR2 (서열식별번호: 324)
Figure pct00403
E711-19/HLA-A*02:01 특이적 TCR - 베타 CDR3 (서열식별번호: 325)
Figure pct00404
SEQUENCE LISTING <110> KITE PHARMA, INC. <120> METHODS AND SYSTEMS FOR PERFORMING A PATIENT-SPECIFIC IMMUNOTHERAPY PROCEDURE WITH CHAIN-OF-CUSTODY AND CHAIN-OF-IDENTITY BIOLOGICAL SAMPLE TRACKING <130> KPI-011WO <140> PCT/US2018/051298 <141> 2018-09-17 <150> 62/566,912 <151> 2017-10-02 <150> 62/559,330 <151> 2017-09-15 <160> 326 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 294 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 1 cttgataatg aaaagtcaaa cggaacaatc attcacgtga agggcaagca cctctgtccg 60 tcacccttgt tccctggtcc atccaagcca ttctgggtgt tggtcgtagt gggtggagtc 120 ctcgcttgtt actctctgct cgtcaccgtg gcttttataa tcttctgggt tagatccaaa 180 agaagccgcc tgctccatag cgattacatg aatatgactc cacgccgccc tggccccaca 240 aggaaacact accagcctta cgcaccacct agagatttcg ctgcctatcg gagc 294 <210> 2 <211> 98 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 221 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Arg 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 222 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 222 ggcagcacct ccggcagcgg caagcctggc tctggcgagg gctctaccaa gggc 54 <210> 223 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 223 Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr 1 5 10 15 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gttttcccag tcacgacgtt 600 gtaaaacgac ggccagtgaa ttgtaatacg actcactata gggcgacccg gggatggcgc 660 gccagtaatc aattacgggg tcattagttc atagcccata tatggagttc cgcgttacat 720 aacttacggt aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga cccccgccca ttgacgtcaa 780 taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt caatgggtgg 840 agtatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg ccaagtacgc 900 cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag tacatgacct 960 tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt catcgctatt accatgctga 1020 tgcggttttg gcagtacatc aatgggcgtg gatagcggtt tgactcacgg ggatttccaa 1080 gtctccaccc cattgacgtc aatgggagtt tgttttggca ccaaaatcaa cgggactttc 1140 caaaatgtcg taacaactcc gccccattga cgcaaatggg cggtaggcgt gtacggtggg 1200 aggtctatat aagcagagct ggtttagtga accggggtct ctctggttag accagatctg 1260 agcctgggag ctctctggct aactagggaa cccactgctt aagcctcaat aaagcttgcc 1320 ttgagtgctt caagtagtgt gtgcccgtct gttgtgtgac tctggtaact agagatccct 1380 cagacccttt tagtcagtgt ggaaaatctc tagcagtggc gcccgaacag ggacttgaaa 1440 gcgaaaggga aaccagagga gctctctcga cgcaggactc ggcttgctga agcgcgcacg 1500 gcaagaggcg aggggcggcg actggtgagt acgccaaaaa ttttgactag cggaggctag 1560 aaggagagag atgggtgcga gagcgtcagt attaagcggg ggagaattag atcgcgatgg 1620 gaaaaaattc ggttaaggcc agggggaaag aaaaaatata aattaaaaca tatagtatgg 1680 gcaagcaggg agctagaacg attcgcagtt aatcctggcc tgttagaaac atcagaaggc 1740 tgtagacaaa tactgggaca gctacaacca tcccttcaga caggatcaga agaacttaga 1800 tcattatata atacagtagc aaccctctat tgtgtgcatc aaaggataga gataaaagac 1860 accaaggaag ctttagacaa gatagaggaa gagcaaaaca aaagtaagac caccgcacag 1920 caagccgccg ctgatcttca gacctggagg aggagatatg agggacaatt ggagaagtga 1980 attatataaa tataaagtag taaaaattga accattagga gtagcaccca ccaaggcaaa 2040 gagaagagtg gtgcagagag aaaaaagagc agtgggaata ggagctttgt tccttgggtt 2100 cttgggagca gcaggaagca ctatgggcgc agcgtcaatg acgctgacgg tacaggccag 2160 acaattattg tctggtatag tgcagcagca gaacaatttg ctgagggcta ttgaggcgca 2220 acagcatctg ttgcaactca cagtctgggg catcaagcag ctccaggcaa gaatcctggc 2280 tgtggaaaga tacctaaagg atcaacagct cctggggatt tggggttgct ctggaaaact 2340 catttgcacc actgctgtgc cttggaatgc tagttggagt aataaatctc tggaacagat 2400 ttggaatcac acgacctgga tggagtggga cagagaaatt aacaattaca caagcttaat 2460 acactcctta attgaagaat cgcaaaacca gcaagaaaag aatgaacaag aattattgga 2520 attagataaa tgggcaagtt tgtggaattg gtttaacata acaaattggc tgtggtatat 2580 aaaattattc ataatgatag taggaggctt ggtaggttta agaatagttt ttgctgtact 2640 ttctatagtg aatagagtta ggcagggata ttcaccatta tcgtttcaga cccacctccc 2700 aaccccgagg ggacccgaca ggcccgaagg aatagaagaa gaaggtggag agagagacag 2760 agacagatcc attcgattag tgaacggatc tcgacggtat cggttaactt ttaaaagaaa 2820 aggggggatt ggggggtaca gtgcagggga aagaatagta gacataatag caacagacat 2880 acaaactaaa gaattacaaa aacaaattac aaaattcaaa attttatcgc gatcgcggaa 2940 tgaaagaccc cacctgtagg tttggcaagc tagcttaagt aacgccattt tgcaaggcat 3000 ggaaaataca taactgagaa tagagaagtt cagatcaagg ttaggaacag agagacagca 3060 gaatatgggc caaacaggat atctgtggta agcagttcct gccccggctc agggccaaga 3120 acagatggtc cccagatgcg gtcccgccct cagcagtttc tagagaacca tcagatgttt 3180 ccagggtgcc ccaaggacct gaaaatgacc ctgtgcctta tttgaactaa ccaatcagtt 3240 cgcttctcgc ttctgttcgc gcgcttctgc tccccgagct caataaaaga gcccacaacc 3300 cctcactcgg cgcgccagtc cttcgaagta gatctttgtc gatcctacca tccactcgac 3360 acacccgcca gcggccgctg ccaagcttcc gagctctcga attaattcac ggtacccacc 3420 atggcctagg gagactagtc gaatcgatat caacctctgg attacaaaat ttgtgaaaga 3480 ttgactggta ttcttaacta tgttgctcct tttacgctat gtggatacgc tgctttaatg 3540 cctttgtatc atgctattgc ttcccgtatg gctttcattt tctcctcctt gtataaatcc 3600 tggttgctgt ctctttatga ggagttgtgg cccgttgtca ggcaacgtgg cgtggtgtgc 3660 actgtgtttg ctgacgcaac ccccactggt tggggcattg ccaccacctg tcagctcctt 3720 tccgggactt tcgctttccc cctccctatt gccacggcgg aactcatcgc cgcctgcctt 3780 gcccgctgct ggacaggggc tcggctgttg ggcactgaca attccgtggt gttgtcgggg 3840 aagctgacgt ccttttcatg gctgctcgcc tgtgttgcca cctggattct gcgcgggacg 3900 tccttctgct acgtcccttc ggccctcaat ccagcggacc ttccttcccg cggcctgctg 3960 ccggctctgc ggcctcttcc gcgtcttcgc cttcgccctc agacgagtcg gatctccctt 4020 tgggccgcct ccccgcctgg ttaattaaag tacctttaag accaatgact tacaaggcag 4080 ctgtagatct tagccacttt ttaaaagaaa aggggggact ggaagggcga attcactccc 4140 aacgaagaca agatctgctt tttgcttgta ctgggtctct ctggttagac cagatctgag 4200 cctgggagct ctctggctaa ctagggaacc cactgcttaa gcctcaataa agcttgcctt 4260 gagtgcttca agtagtgtgt gcccgtctgt tgtgtgactc tggtaactag agatccctca 4320 gaccctttta gtcagtgtgg aaaatctcta gcaggcatgc cagacatgat aagatacatt 4380 gatgagtttg gacaaaccac aactagaatg cagtgaaaaa aatgctttat ttgtgaaatt 4440 tgtgatgcta ttgctttatt tgtaaccatt ataagctgca ataaacaagt taacaacaac 4500 aattgcattc attttatgtt tcaggttcag ggggaggtgt gggaggtttt ttggcgcgcc 4560 atcgtcgagg ttccctttag tgagggttaa ttgcgagctt ggcgtaatca tggtcatagc 4620 tgtttcctgt gtgaaattgt tatccgctca caattccaca caacatacga gccggaagca 4680 taaagtgtaa agcctggggt gcctaatgag tgagctaact cacattaatt gcgttgcgct 4740 cactgcccgc tttccagtcg ggaaacctgt cgtgccagct gcattaatga atcggccaac 4800 gcgcggggag aggcggtttg cgtattgggc gctcttccgc ttcctcgctc actgactcgc 4860 tgcgctcggt cgttcggctg cggcgagcgg tatcagctca ctcaaaggcg gtaatacggt 4920 tatccacaga atcaggggat aacgcaggaa agaacatgtg agcaaaaggc cagcaaaagg 4980 ccaggaaccg taaaaaggcc gcgttgctgg cgtttttcca taggctccgc ccccctgacg 5040 agcatcacaa aaatcgacgc tcaagtcaga ggtggcgaaa cccgacagga ctataaagat 5100 accaggcgtt tccccctgga agctccctcg tgcgctctcc tgttccgacc ctgccgctta 5160 ccggatacct gtccgccttt ctcccttcgg gaagcgtggc gctttctcat agctcacgct 5220 gtaggtatct cagttcggtg taggtcgttc gctccaagct gggctgtgtg cacgaacccc 5280 ccgttcagcc cgaccgctgc gccttatccg gtaactatcg tcttgagtcc aacccggtaa 5340 gacacgactt atcgccactg gcagcagcca ctggtaacag gattagcaga gcgaggtatg 5400 taggcggtgc tacagagttc ttgaagtggt ggcctaacta cggctacact agaagaacag 5460 tatttggtat ctgcgctctg ctgaagccag ttaccttcgg aaaaagagtt ggtagctctt 5520 gatccggcaa acaaaccacc gctggtagcg gtggtttttt tgtttgcaag cagcagatta 5580 cgcgcagaaa aaaaggatct caagaagatc ctttgatctt ttctacgggg tctgacgctc 5640 agtggaacga aaactcacgt taagggattt tggtcatgag attatcaaaa aggatcttca 5700 cctagatcct tttaaattaa aaatgaagtt ttaaatcaat ctaaagtata tatgagtaaa 5760 cttggtctga cagttaccaa tgcttaatca gtgaggcacc tatctcagcg atctgtctat 5820 ttcgttcatc catagttgcc tgactccccg tcgtgtagat aactacgata cgggagggct 5880 taccatctgg ccccagtgct gcaatgatac cgcgagaccc acgctcaccg gctccagatt 5940 tatcagcaat aaaccagcca gccggaaggg ccgagcgcag aagtggtcct gcaactttat 6000 ccgcctccat ccagtctatt aattgttgcc gggaagctag agtaagtagt tcgccagtta 6060 atagtttgcg caacgttgtt gccattgcta caggcatcgt ggtgtcacgc tcgtcgtttg 6120 gtatggcttc attcagctcc ggttcccaac gatcaaggcg agttacatga tcccccatgt 6180 tgtgcaaaaa agcggttagc tccttcggtc ctccgatcgt tgtcagaagt aagttggccg 6240 cagtgttatc actcatggtt atggcagcac tgcataattc tcttactgtc atgccatccg 6300 taagatgctt ttctgtgact ggtgagtact caaccaagtc attctgagaa tagtgtatgc 6360 ggcgaccgag ttgctcttgc ccggcgtcaa tacgggataa taccgcgcca catagcagaa 6420 ctttaaaagt gctcatcatt ggaaaacgtt cttcggggcg aaaactctca aggatcttac 6480 cgctgttgag atccagttcg atgtaaccca ctcgtgcacc caactgatct tcagcatctt 6540 ttactttcac cagcgtttct gggtgagcaa aaacaggaag gcaaaatgcc gcaaaaaagg 6600 gaataagggc gacacggaaa tgttgaatac tcatactctt cctttttcaa tattattgaa 6660 gcatttatca gggttattgt ctcatgagcg gatacatatt tgaatgtatt tagaaaaata 6720 aacaaatagg ggttccgcgc acatttcccc gaaaagtgcc ac 6762

Claims (32)

  1. 환자에 대한 형질감염된 T 세포를 생성하라는 세포 주문 요청을 컴퓨팅 장치에 의해 수신하는 단계;
    세포 주문 요청과 연관된 환자-특이적 식별자를 컴퓨팅 장치에 의해 생성하는 단계이며, 환자-특이적 식별자가 환자 신원 요소, 판매 주문 식별자, 및 세포 주문 로트 번호를 포함하는 것인 단계;
    환자의 혈류 내로 주입하기 위한 형질감염된 T 세포를 생성시키는 프로세스를 컴퓨팅 장치에 의해 개시하는 단계이며, 이러한 프로세스가
    환자 혈액의 샘플에 백혈구성분채집술 절차를 수행하여 샘플로부터 T 세포를 수집하고,
    수집된 T 세포를 용기로 옮기고,
    용기를 환자-특이적 식별자로 표지하고,
    수집된 T 세포를 제작 시설로 전송하고,
    세포 변형 기술을 사용하여 수집된 T 세포로부터 형질감염된 T 세포를 생성시키고,
    제작 시설로부터 형질감염된 T 세포를 수신하고,
    형질감염된 T 세포를 환자의 혈류 내로 주입하는 것
    을 포함하는 것인 단계
    를 포함하고,
    여기서 프로세스 내의 각각의 단계에 대한 추적 이벤트를 컴퓨팅 장치가 기록하고, 각각의 추적 이벤트가 환자-특이적 식별자를 포함하고,
    추적 이벤트가 프로세스 동안 환자의 T 세포의 관리 연속성(chain of custody)을 포함하는 것인,
    환자-특이적 면역요법 절차를 수행하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 형질감염된 T 세포가 수집된 T 세포를 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 형질감염시킴으로써 생성되고, CAR이 표적 분자에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 항원 결합 분자가 단일쇄 가변 단편인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 표적 분자가 혈액 매개 암-연관 항원인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 표적 분자가 바이러스 감염-연관 항원인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 키메라 항원 수용체 (CAR)가 적어도 하나의 공동자극 도메인을 추가로 포함하는 것인 방법.
  7. 제2항에 있어서, 키메라 항원 수용체 (CAR)가 적어도 하나의 활성화 도메인을 추가로 포함하는 것인 방법.
  8. 제2항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 벡터의 성분인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 형질감염된 T 세포가 수집된 T 세포를 T 세포 수용체 (TCR)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 형질감염시킴으로써 생성되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, TCR이 종양-연관 항원에 결합하는 것인 방법.
  11. 제9항에 있어서, TCR이 바이러스 감염-연관 항원에 결합하는 것인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 벡터의 성분인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 형질감염된 T 세포를 생성시키는 프로세스를 개시하는 단계가
    형질감염된 T 세포가 생성된 후에 제1 장소로부터 운송되었다는 지시를 컴퓨팅 장치에 의해 수신하고,
    형질감염된 T 세포가 주입되기 전에 제2 장소에서 수신되었다는 지시를 수신하는 것
    을 추가로 포함하고,
    형질감염된 T 세포가 운송되었다는 지시를 수신할 때 컴퓨팅 장치가 추적 이벤트를 기록하고,
    형질감염된 T 세포가 제2 장소에서 수신되었다는 지시를 수신할 때 컴퓨팅 장치가 추적 이벤트를 기록하는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 환자 신원 요소가 면역요법 절차와 연관된 제1 환자 ID 및 백혈구성분채집술 절차 또는 형질감염된 T 세포의 주입 중 하나 이상을 관리하는 시설과 연관된 제2 환자 ID를 포함하는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 컴퓨팅 장치가 정렬된 순서로 추적 이벤트를 저장하는 것인 방법.
  16. 환자에 대한 형질감염된 T 세포를 생성시키기 위한 세포 주문 요청을 컴퓨팅 장치에 의해 수신하는 단계;
    세포 주문 요청과 연관된 환자-특이적 식별자를 컴퓨팅 장치에 의해 생성하는 단계이며, 환자-특이적 식별자가 환자 신원 요소, 판매 주문 식별자, 및 세포 주문 로트 번호를 포함하는 것인 단계;
    환자의 혈류 내로 주입하기 위한 형질감염된 T 세포를 생성시키는 프로세스를 컴퓨팅 장치에 의해 모니터링하는 단계이며, 이러한 프로세스가
    환자 혈액의 샘플에 백혈구성분채집술 절차를 수행하여 샘플로부터 T 세포를 수집하였다는 지시를 수신하고,
    수집된 T 세포가 용기로 옮겨졌다는 지시를 수신하고,
    용기가 환자-특이적 식별자로 표지되었다는 지시를 수신하고,
    수집된 T 세포가 제작 시설로 전송되었다는 지시를 수신하고,
    세포 변형 기술을 사용하여 수집된 T 세포로부터 형질감염된 T 세포가 생성되었다는 지시를 수신하고,
    제작 시설로부터 형질감염된 T 세포가 수신되었다는 지시를 수신하고,
    형질감염된 T 세포가 환자의 혈류 내로 주입되었다는 지시를 수신하는 것
    을 포함하는 것인 단계;
    지시가 수신되었을 때 컴퓨팅 장치에 의해 추적 이벤트를 기록하는 단계이며, 각각의 추적 이벤트가 환자-특이적 식별자를 포함하는 것인 단계;
    프로세스 동안 추적 이벤트를 저장함으로써 환자의 T 세포의 관리 연속성을 컴퓨팅 장치에 의해 유지하는 단계
    를 포함하는, 면역요법 절차 동안 세포 주문을 추적하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 형질감염된 T 세포가 수집된 T 세포를 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 형질감염시킴으로써 생성되고, CAR이 표적 분자에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 항원 결합 분자가 단일쇄 가변 단편인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 표적 분자가 혈액 매개 암-연관 항원인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 표적 분자가 바이러스 감염-연관 항원인 방법.
  21. 제17항에 있어서, 키메라 항원 수용체 (CAR)가 적어도 하나의 공동자극 도메인을 추가로 포함하는 것인 방법.
  22. 제17항에 있어서, 키메라 항원 수용체 (CAR)가 적어도 하나의 활성화 도메인을 추가로 포함하는 것인 방법.
  23. 제17항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 벡터의 성분인 방법.
  24. 제16항에 있어서, 형질감염된 T 세포가 수집된 T 세포를 T 세포 수용체 (TCR)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 형질감염시킴으로써 생성되는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, TCR이 종양-연관 항원에 결합하는 것인 방법.
  26. 제24항에 있어서, TCR이 바이러스 감염-연관 항원에 결합하는 것인 방법.
  27. 제24항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 벡터의 성분인 방법.
  28. 제16항에 있어서, 형질감염된 T 세포를 생성시키는 프로세스를 개시하는 단계가
    형질감염된 T 세포가 생성된 후에 제1 장소로부터 운송되었다는 지시를 컴퓨팅 장치에 의해 수신하고,
    형질감염된 T 세포가 주입되기 전에 제2 장소에서 수신되었다는 지시를 수신하는 것
    을 추가로 포함하고,
    형질감염된 T 세포가 운송되었다는 지시를 수신할 때 컴퓨팅 장치가 추적 이벤트를 기록하고,
    형질감염된 T 세포가 제2 장소에서 수신되었다는 지시를 수신할 때 컴퓨팅 장치가 추적 이벤트를 기록하는 것인 방법.
  29. 제16항에 있어서, 환자 신원 요소가 면역요법 절차와 연관된 제1 환자 ID 및 백혈구성분채집술 절차 또는 형질감염된 T 세포의 주입 중 하나 이상을 관리하는 시설과 연관된 제2 환자 ID를 포함하는 것인 방법.
  30. 제16항에 있어서, 컴퓨팅 장치가 정렬된 순서로 추적 이벤트를 저장하는 것인 방법.
  31. 환자에 대한 형질감염된 T 세포를 생성하라는 세포 주문 요청을 수신하는 단계;
    세포 주문 요청과 연관된 환자-특이적 식별자를 프로세서에서 실행되는 이벤트 추적 모듈에 의해 생성시키는 단계;
    환자의 혈류 내로 주입하기 위한 형질감염된 T 세포를 생성시키는 프로세스를 개시시키는 단계이며, 이러한 프로세스가
    환자 혈액의 샘플에 백혈구성분채집술 절차를 수행하여 샘플로부터 T 세포를 수집하고,
    수집된 T 세포를 용기로 옮기고,
    용기를 환자-특이적 식별자로 표지하고,
    수집된 T 세포를 제작 시설로 전송하고,
    세포 변형 기술을 사용하여 수집된 T 세포로부터 형질감염된 T 세포를 생성시키고,
    제작 시설로부터 형질감염된 T 세포를 수신하고,
    형질감염된 T 세포를 환자의 혈류 내로 주입하는 것
    을 포함하는 것인 단계;
    백혈구성분채집술 절차의 지점에 위치하는 제1 클라이언트 장치로부터, 백혈구성분채집술 절차를 확인하고 환자-특이적 식별자를 함유하는 제1 추적 이벤트를 이벤트 추적 모듈에서 수신하는 단계;
    이벤트 추적 모듈에 의해, 환자-특이적 식별자에 관련된 데이터 구조 내에 제1 추적 이벤트를 통합하는 단계이며, 여기서 데이터 구조가 데이터베이스에 저장되고, 통합 단계가 제1 추적 이벤트와 함께 제1 타임스탬프를 기록하는 것인 단계;
    제작 시설에 위치하는 제2 클라이언트 장치로부터, 제작 시설에서의 수집된 T 세포의 수신을 확인하고 환자-특이적 식별자를 함유하는 제2 추적 이벤트를 이벤트 추적 모듈에서 수신하는 단계;
    이벤트 추적 모듈에 의해, 환자-특이적 식별자에 관련된 데이터 구조 내에 제2 추적 이벤트를 통합하는 단계이며, 여기서 통합 단계가 제2 추적 이벤트와 함께 제2 타임스탬프를 기록하는 것인 단계
    를 포함하는, 환자-특이적 면역요법 절차를 수행하는 방법.
  32. 환자에 대한 형질감염된 T 세포를 생성하라는 세포 주문 요청을 프로세서에서 실행되는 추적 모듈에 의해 수신하는 단계;
    세포 주문 요청과 연관된 환자-특이적 식별자를 추적 모듈에 의해 생성시키는 단계이며, 환자-특이적 식별자가 환자 및 세포 주문 로트를 식별하는 것인 단계;
    데이터베이스에서, 세포 주문을 추적하기 위한 데이터 기록을 생성시키는 단계이며, 데이터 기록이 환자-특이적 식별자에 따라 데이터베이스에서 식별되는 것인 단계;
    수집된 T 세포가 제작 시설로 운송될 준비가 되어 있다는 것을 지시하는 제1 추적 이벤트를 추적 모듈에 의해 수신하는 단계;
    제1 추적 이벤트에 따라 환자-특이적 식별자에 상응하는 데이터 기록을 업데이트하는 단계;
    제작 시설에 의해 수신된 용기를 기초로 하는 추적 모듈에 의해, 수집된 T 세포가 제작 시설에 의해 수신되었다는 것을 지시하는 제2 추적 이벤트를 수신하는 단계;
    제2 추적 이벤트에 따라 환자-특이적 식별자에 상응하는 데이터 기록을 업데이트하는 단계;
    세포 변형 기술을 사용하여 수집된 T 세포로부터 형질감염된 T 세포를 생성한 제작 시설을 기초로 하는 추적 모듈에 의해, 형질감염된 T 세포가 생성되었다는 것을 지시하는 제3 추적 이벤트를 수신하는 단계;,
    제3 추적 이벤트에 따라 환자-특이적 식별자에 상응하는 데이터 기록을 업데이트하는 단계;
    제작 시설로부터 수신된 형질감염된 T 세포를 기초로 하는 추적 모듈에 의해, 형질감염된 T 세포가 수신되었다는 것을 지시하는 제4 추적 이벤트를 수신하는 단계;
    제4 추적 이벤트에 따라 환자-특이적 식별자에 상응하는 데이터 기록을 업데이트하는 단계;
    환자의 혈류 내로 주입된 형질감염된 T 세포를 기초로 하는 추적 모듈에 의해, 형질감염된 T 세포가 환자의 혈류 내로 주입되었다는 것을 지시하는 제5 추적 이벤트를 수신하는 단계;
    제5 추적 이벤트에 따라 환자-특이적 식별자에 상응하는 데이터 기록을 업데이트하는 단계
    를 포함하고,
    여기서 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 추적 이벤트 각각이 환자-특이적 식별자, 타임스탬프 및 이벤트 식별자를 함유하고,
    데이터 기록이 각각의 이벤트에 따라 업데이트될 때 환자-특이적 식별자에 상응하는 데이터 기록이 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 추적 이벤트를 정렬된 순서로 저장하는 것인,
    환자-특이적 면역요법 절차를 수행하는 방법.
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