KR20200055116A - Pi3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
Pi3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200055116A KR20200055116A KR1020207012298A KR20207012298A KR20200055116A KR 20200055116 A KR20200055116 A KR 20200055116A KR 1020207012298 A KR1020207012298 A KR 1020207012298A KR 20207012298 A KR20207012298 A KR 20207012298A KR 20200055116 A KR20200055116 A KR 20200055116A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cancer
- pharmaceutical composition
- treatment
- immune checkpoint
- prevention
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 101
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 75
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 74
- 229940116355 PI3 kinase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 63
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 63
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- BYTRPZLYYIPRLJ-UHFFFAOYSA-N 8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound C1=NC=C2C(O)=CC=NC2=N1 BYTRPZLYYIPRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 17
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 17
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 11
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 10
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- HIXUFHUKIOTXLJ-ZDUSSCGKSA-N 4-[[(1S)-1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenylisoquinolin-3-yl)ethyl]amino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound ClC1=C(N(C(C2=C(C=CC=C12)Cl)=O)C1=CC=CC=C1)[C@H](C)NC=1C2=C(N=CN=1)NC=CC2=O HIXUFHUKIOTXLJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- HIXUFHUKIOTXLJ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenylisoquinolin-3-yl)ethylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound ClC1=C(N(C(C2=C(C=CC=C12)Cl)=O)C1=CC=CC=C1)C(C)NC=1C2=C(N=CN=1)NC=CC2=O HIXUFHUKIOTXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- -1 for example Chemical group 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 4
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- NKHZUONRUSRBEB-UHFFFAOYSA-N 4,8-dichloro-2-phenylisoquinolin-1-one Chemical compound ClC1=CN(C(C2=C(C=CC=C12)Cl)=O)C1=CC=CC=C1 NKHZUONRUSRBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- BBNIKVWDDWNWQF-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(N(C(C2=C(C=CC=C12)Cl)=O)C1=CC=CC=C1)C(C)NC=1C2=C(N=CN1)NC=CC2=O.N2=CN=CC1=C2NC=CC1=O Chemical compound ClC1=C(N(C(C2=C(C=CC=C12)Cl)=O)C1=CC=CC=C1)C(C)NC=1C2=C(N=CN1)NC=CC2=O.N2=CN=CC1=C2NC=CC1=O BBNIKVWDDWNWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBNIKVWDDWNWQF-ZOWNYOTGSA-N ClC1=C(N(C(C2=C(C=CC=C12)Cl)=O)C1=CC=CC=C1)[C@H](C)NC=1C2=C(N=CN1)NC=CC2=O.N2=CN=CC1=C2NC=CC1=O Chemical compound ClC1=C(N(C(C2=C(C=CC=C12)Cl)=O)C1=CC=CC=C1)[C@H](C)NC=1C2=C(N=CN1)NC=CC2=O.N2=CN=CC1=C2NC=CC1=O BBNIKVWDDWNWQF-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 244000017020 Ipomoea batatas Species 0.000 description 1
- 235000002678 Ipomoea batatas Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 201000004962 larynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화학식 1의 화합물 또는 세포독성 항암제를 단독으로 투여한 경우와 비교하여 우수한 암 치료 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 조성물은 암의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 적용될 수 있다.
Description
관련 출원과의 상호 인용
본 출원은 2018년 01월 10일자 한국 특허 출원 제10-2018-0003401호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다.
본 발명은 PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
면역요법은 최근 면역학 분야의 발전으로 인체 면역 체계에 대한 많은 이해가 이루어짐에 따라 개발된 새로운 종양 치료법으로서, 환자 자신의 면역 체계를 이용하여 부작용이 적으면서 장기간의 항-종양 면역을 획득할 수 있는 장점이 있다.
면역요법의 목표는 종양세포 또는 종양항원을 인식하여 종양세포를 제거할 수 있는 종양-특이 세포살해 T 림프구(cytotoxic T lymphocytes, CTL)를 생성시키는 데 있다. 즉, 종양항원 펩티드가 주조직적합체(major histocompatibility complex, MHC)에 탑재되어 종양세포 자체 또는 항원제시세포에 의해 T 림프구에 제시되어 T 림프구를 활성화시키고 CTL로의 분화 및 CTL의 증가를 유도한다.
다만, 대부분의 인체 종양은 개체의 면역 감시를 피해 치료에 어려움이 있는데, 그 원인으로 1) 종양항원은 대부분 태생기 동안 표현되거나, 정상세포에서 발현되기도 하는 자가 항원의 일부이거나, 면역 유발 정도가 매우 약해 항원으로 인지되지 못하고, 2) 종양세포에 의한 MHC 발현이 저조하거나, 종양항원이 종양세포 내에서 불완전하게 처리되어 아예 제시되지 못하고, 3) 대부분의 종양세포는 항원제시에 필수적인 보조자극 분자를 표현하지 못하며, 4) 종양이 분비하는 억제성 사이토카인에 의해 면역 감시를 피해갈 수 있음을 들 수 있다.
한편, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3 kinase; PI3K)는 단백질 대신 지질 분자를 인산화하는 지질 키나아제(lipid kinase)이며, 세포생존(cell survival), 신호전달(signal transduction), 세포막 투과조절(control of membrane trafficking)등에서 중요한 역할을 한다. 이들 조절에 문제가 생기면, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 등이 발생한다.
암의 발명을 개시 또는 촉진시키는 개별적 또는 종합적으로 작용할 수 있는 다양한 원인 인자에 기인하여 암은 전 세계적으로 건강에 위협이 될 수 있다. 따라서, 암을 예방 및 치료의 향상을 위하여 보다 효과적인 접근법 특히 병용 접근법의 개발이 중요하다.
이에 본 발명자들은 PI3 키나아제 억제제와 함께 면역 요법을 이용한 면역 치료제의 장점을 최대한 살릴 수 있는 신규의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하기 위하여 다양한 연구를 시도하였다.
본 발명의 목적은 PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 면역관문 억제제의 유효량과 함께 투여되는 것인, PI3 키나아제 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 필요로 하는 개체에게 PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
마지막으로, 본 발명의 목적은 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 개발하였으며, 상기 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 PI3 키나아제 억제제와 면역관문 억제제를 병용함으로써 이들의 병용에 따른 상승 보완 효과로 인하여 암의 예방 또는 치료 활성이 우수해짐을 확인하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 PI3 키나아제 억제제와 면역관문 억제제를 병용함으로써, 이들의 병용에 따른 상승 보완 효과로 인하여 암의 예방 및 치료 활성이 현저해진다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 1]
화학식 1에 있어서,
R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고,
R2는 페닐기 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기; 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐기이다.
본 발명에 있어서, 작용기의 「탄소수 x」의 표시에서 x는 탄소의 개수를 나타내고, 탄소수 x 내지 y는 탄소수가 x 이상 y 이하를 갖는 작용기를 의미하는 것으로 한다.
본 발명에 있어서, 용어 「알킬기」는 직쇄(linear) 포화탄화수소기 또는 분지쇄(branched) 포화탄화수소기를 의미하며, 이때 알킬기는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸 또는 펜틸 등을 포함한다.
본 발명에 있어서, 용어 「치환기로 치환」은, 수소원자가 비-수소원자인 치환기로 대체된 것이다. 이때, 원자가(valence) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다. 또한, 명시적으로 "비치환된"이라고 기재되지 않는 한, 모든 작용기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에 있어서, 용어 「할로겐」은 할로겐족 원소를 나타내며, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 일 수 있다.
[화학식 2]
화학식 2에 있어서, R1 내지 R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 R1은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 R1은 메틸기이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, R2는 페닐기 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기; 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 R2는 페닐기이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, R3는 수소; 또는 할로겐기이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, R3는 할로겐기이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 R3는 염소이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, R4는 수소; 또는 할로겐기이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, R4은 할로겐기이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 R4은 염소이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 (4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one), 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 더욱 구체적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 ((S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one)이며, 하기 화학식 3으로 표시된다.
[화학식 3]
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 예컨대, 국제 특허공개공보 WO 2016/204429호에 개시된 제법에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「약학적으로 허용되는」 이란, 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말하며, 용어 「염」이란, 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염을 의미한다. 따라서, 약학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 또는 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 또는 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산 또는, 바닐릭산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 또는 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 PI3 키나아제 억제제에 대하여 선택적으로 억제할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「면역관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)」는 면역계 내 임의의 성분의 억제를 방지하는 임의의 핵산 또는 단백질, 예컨대 MHC 부류 제시, T 세포 제시 및/또는 분화, B 세포 제시 및/또는 분화, 및 사이토카인, 케모카인 또는 면역 세포 증식 및/또는 분화를 위한 신호전달을 지칭하며, 면역억제력이 높은 암에서 면역반응의 진행을 막는 면역관문을 차단하여 암의 면역 회피를 억제함으로서 암을 치료할 수 있다.
본 발명의 면역관문 억제제는 면역학 분야의 발전으로 인체 면역 체계에 대한 많은 이해가 이루어진 결과에 따라 개발된 새로운 종양 치료제로서 항암 전략에 많이 사용되고 있다. 상기 면역관문 억제제를 사용하여 항암 효과를 나타내기 위해 대표적으로 주목 받고 있는 기전으로 CTLA-4에 의한 T 림프구 억제 기전과 기활성화된 T 림프구를 억제하는 PD-1/PD-L1 기전이 있다. 그러나, 현재의 면역관문 억제제는 치료 효율이 낮고 효과가 미비하다는 등의 한계가 보고되고 있다.
그러나, 본 발명의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 다른 치료기전의 항암제인 PI3 키나아제 억제제와 상기 면역관문 억제제를 병용 투여하여 단독으로 사용하는 경우에 비하여 현저한 상승 보완 효과로 인하여 면역 요법을 통해 암의 예방 및 치료에 도움을 준다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 면역관문 억제제는 항체, 융합 단백질, 압타머 또는 이의 면역관문 단백질-결합 단편일 수 있다. 예를 들어, 면역관문 억제제는 항-면역관문 단백질 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 특정 예에서, 항-CTLA4 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 항-PD-L1 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 및 항-PD-1 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편 중에서 선택된다. 예를 들어, 면역관문 억제제는 이필리무맙(Ipilimumab), 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 아테졸리주맙(atezolizumab), 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 니볼루맙(Nivolumab), 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 및 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편 중에서 선택될 수 있으며, 면역관문 억제제로 사용될 수 있는 항체 또는 다른 형태의 면역관문 억제제라면 제한 없이 사용될 수 있다.
상기 면역관문 억제제는 PI3 키나아제 억제제 이외의 다른 치료법과의 병용 투여에 따른 암의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 면역관문 억제제는 항-CTLA4 항체, 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체로부터 선택되는 어느 하나 이상이 바람직하다. 상기 항체는 예컨대, 통상의 항체 제조 업체 등으로부터 구입하여 사용하거나 알려진 항체의 제조방법에 따라 제조하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, PI3 키나아제 억제제와 면역관문 억제제의 함량비는 1:1 ~ 50:1 일 수 있으며 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 전술한 PI3 키나아제 억제제인 화학식 1로 표시되는 화합물과 면역관문 억제제를 병용함으로써, 이들의 병용에 따른 상승 보완 효과로 인하여 암의 예방 및 치료 활성이 현저해진다.
본 발명의 구체적인 구현예에서, 상기 PI3 키나아제 억제제인 화학식 1로 표시되는 화합물과 항-PD-1 항체를 병용 투여시 단독 투여에 비해 상승된 암 치료 효과를 나타냄을 확인하였고 (도 1 및 도 2), 본 발명의 약학적 조성물은 암의 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「암」이란, 의학적으로 세포의 정상적인 분열, 분화 또는 사멸의 조절 기능에 문제가 발생하여 비정상적으로 과다 증식하여 주위 조직 또는 장기에 침윤하여 덩어리를 형성하고 기존의 구조를 파괴하거나 변형시키는 모든 상태를 의미한다. 암은 크게, 발생한 부위에 존재하는 원발암과 발생 부위로부터 신체의 다른 부위로 퍼져나간 전이암으로 구분된다.
상기 암은 예를 들어, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 이필리무맙 등의 면역관문 억제제가 면역항암제로서 사용되는 인체의 각종 암, 부인과 종양, 내분비계 암, 중추신경계 종양, 수뇨관 암 등이 있으며, 구체적으로는 폐암, 비-소세포 폐암(NSCL), 기관지 폐포 세포 폐암, 위암, 위장관암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 내궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두암, 소장암, 갑상선암, 부감상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 다발성 골수종, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상종양, 림프종, 방광암, 신장암, 신장세포 암종, 신장 골반 암종, 축수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 아데노마를 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 구체적으로는, 본 발명에 있어서 암은 비소세포폐암, 방광암, 두경부암 또는 림프종 일 수 있고. 예를 들어, 림프종은 비호지킨림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 엡스타인바 관련 림프종(Epstein-Barr related lymphoma), 호지킨림프종, 림프구성 백혈병(lymphoblastic leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「예방」은, 질병, 장애 또는 질환의 발병의 지연을 의미한다. 질병, 장애 또는 질환의 발병이 예정된 기간 동안 지연된 경우 예방은 완전한 것으로 간주될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「치료」란, 특정 질병, 장애 및/또는 질환의 발병을 부분적으로 또는 완전히 경감, 개선, 완화, 저해 또는 지연시키며, 중증도를 감소시키거나, 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생을 감소시키는 것을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「담체」란, 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물을 의미하고, 용어 「약학적으로 허용되는」 이란, 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 제한되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 액제, 현탁제, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 엑스제, 에멀젼, 시럽제, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥 내, 복강 내, 피하, 피내, 근육 내, 척추, 척추강 또는 직장 내 국소 투여 또는 주입 등을 포함한 다양한 경로를 통해 비경구 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「액제」는, 의약품을 물 또는 유기 용매에 용해한 물약 상태로 먹는 약을 의미한다. 상기 액제는 현탁제 또는 고형제에 비하여 장관에서의 전신 순환계로의 약물 흡수가 보다 효과적인 이점을 지니며, 상기 액제는 의약품 외에도 부가적인 용질도 포함할 수 있으며, 색깔, 냄새, 감미 혹은 안정성을 주는 첨가제도 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「현탁제」는, 알기네이트 함유 조성물의 요망되는 용해도 및/또는 분산도를 제공할 수 있는, 즉, 실질적으로 투명하며 침강 및 덩어리가 없는 수성 제제를 제공할 수 있는 어떠한 작용제를 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 「산제」는, 잘게 분할된 약물, 화학물질 또는 양자의 건조상태의 혼합물을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 「과립제」는, 의약용 또는 의약품의 혼합물을 입상으로 한 것으로, 보통 4.76 내지 20 ㎜의 체를 통과하는 범위의 것을 말한다. 과립은 일반적으로 분말, 또는 분말 혼합물을 적셔서 그 덩어리를 필요로 하는 과립의 크기에 따라 적당한 메쉬 사이즈의 체 또는 과립기를 통과시킴으로써 생성한다. 과립제 역시 산제와 마찬가지로, 입자 상태이기 때문에 약물이 혀에 닿는 정도가 커서, 쓴맛을 가지는 약물을 과립제 형태로 사용할 경우에는, 환자, 특히 어린이나 노약자에게는 불편함을 야기할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「정제」는, 분말상의 의약품을 작은 원판 모양으로 압축하여 복용하기 쉽게 만든 것을 의미한다. 정제는 나정, 필름 코팅정, 당의정, 다층정, 유핵정, 내핵정, 구강붕해정, 츄어블정, 발포정, 분산정, 용해정 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「캡슐제」는, 의약품을 액상, 현탁상, 물상, 분말상, 과립상, 미니정제 또는 펠렛 등의 형태로 캡슐에 충전하거나 캡슐기제로 피포 성형하여 만든 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 「환제」는, 결합제 및 기타 부형제와 혼합된 복합입자를 포함하는 작고 둥근 고체 투여형을 포괄하는 의미이다.
본 발명에 있어서, 용어 「엑스제」는, 식물성 또는 동물성 생약 중의 약효성분을 적당한 침출제를 사용해서 침출하고 용매를 증발시켜 규정된 농도로까지 농축하고 주성분함량의 규정이 있는 것에서는 부형제를 가해 함량을 조절해서 만든 반고형 또는 고형의 제제를 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 「시럽제」는, 설탕 또는 설탕대용제의 농조한 수제를 의미한다. 본 발명에서 상기 시럽제는, 불쾌한 맛, 예컨대 쓴맛이 있는 의약품을 액제로 하여 복용하기 쉽게 한 것으로, 특히 어린이들이 복용하기에 적합한 제형이다. 본 발명에서 상기 시럽제는 정제수 및 추출물 외에 사당 또는 감미와 점성을 주기 위하여 쓰이는 사당의 대용약품, 항균성 보존제, 착미제 향료(flavor), 또는 착색제 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 시럽제에 포함될 수 있는 감미제의 예로는 백당, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 아스파탐, 스테비오사이드, 과당, 유당, 수크랄로스, 사카린 또는 멘톨 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「주사제」는, 보통 약품의 용액 또는 현탄액, 혹은 사용할 때 녹여 쓰는 약품으로, 피부 내 또는 피부 혹은 점막을 통하여 체내에 적용하는 무균의 제제를 의미하며, 특히 주사제 투여 경로로는 피하 주사, 근육 주사 중 어느 투여 형태도 가능하고, 투여 형태는 각각의 약리활성 물질의 특성에 의해서 선택된다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여용일 수 있다. 본 발명에 있어서, 용어 「경구 투여」는, 활성물질이 소화되도록 제조된 물질, 즉 흡수를 위한 위장기관으로 투여되는 것을 의미한다. 상기 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 정제, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭실제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다. 나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어 「부형제」는, 치료제가 아닌, 어느 물질을 의미하며, 치료제의 전달을 위한 담체 또는 매체로 이용되거나 또는 약학적 조성물에 추가되는 것을 의미한다. 이에 의해, 취급 및 저장 특성을 개선하거나 또는 조성물의 단위 투여량 형성을 허용 및 촉진시키게 된다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 비경구 투여용일 수 있다. 본 발명에 있어서, 용어 「비경구 투여」는, 정맥 내, 복강 내, 피하, 피내, 근육 내, 척추, 척추강 또는 직장 내 국소 투여 또는 주입하는 것을 의미한다. 비경구 투여는 좌약기제, 피하주사제, 정맥 주사제, 근육 내 주사제 또는 흉부 내 주사제를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이 체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여 시간, 투여 방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 및 약물 형태에 따라 그 범위가 다양할 수 있으며 이 분야 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예컨대, 약 0.1 내지 10,000 mg/kg의 범위일 수 있으나 이제 제한되지 않으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 2종의 별개의 제제를 포함하는 것일 수 있으며, 1개의 제제로 구성될 수도 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 액제, 현탁제, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 엑스제, 에멀젼, 시럽제, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여되거나, 정맥 내, 복강 내, 피하, 피내, 근육 내, 척추, 척추강 또는 직장 내 국소 투여 또는 주입 등을 포함한 다양한 경로를 통해 비경구 투여 될 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 투여 기간 또는 간격, 배설율, 체질 특이성, 제제의 성질, 질환의 중증 등에 따라 그 범위가 다양할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 PI3 키나아제 억제제는 비경구 또는 경구 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여될 수 있다. 경구 투여에 대한 내용은 상기와 동일하다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 면역관문 억제제는 비경구 또는 경구 투여될 수 있으며, 바람직하게는 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여에 대한 내용은 상기와 동일하다.
암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 면역관문 억제제의 유효량과 함께 투여되는 것인, PI3 키나아제 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 면역관문 억제제는 PI3 키나아제 억제제와 동시에 투여되거나, 개별적으로 각각 투여될 수 있고, 상기 유효량은 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에서 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화합물은 상기 약학적 조성물의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 동일할 수 있으며, 구체적으로는 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물일 수 있고, 면역관문 억제제는 상기 기재된 내용과 동일하게 적용 가능하다.
암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물
본 발명은 PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물에서 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화합물은 상기 약학적 조성물의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 동일할 수 있으며, 구체적으로는 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물일 수 있고, 면역관문 억제제는 상기 기재된 내용과 동일하게 적용 가능하다.
암의 예방 또는 치료방법
본 발명은 필요로 하는 개체에게 PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 용어 「개체」란, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트, 마우스 등의 포유 동물을 의미하며, 특히 인간을 포함한다. 상기 예방 또는 치료 방법은 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함한다.
본 발명에 있어서, 용어 「치료학적으로 유효한 양」이란, 암의 예방 또는 치료에 유효한 본 발명의 PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제의 양을 나타낸다.
본 발명의 예방 또는 치료방법에서, PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제는 임의의 순서로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 본 발명의 예방 또는 치료방법에서 PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제가 동시에 투여될 경우, 하나의 제제로 제형화되어 투여될 수도 있고, PI3 키나아제 억제제를 포함하는 제제, 및 면역관문 억제제를 포함하는 제제가 각각 별개의 제제로 제형화되어 동시에 투여될 수도 있다.
본 발명의 예방 또는 치료방법은 PI3 키나아제 억제제와 면역관문 억제제를 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 예방 또는 치료방법은 PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제와 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제와 함께 시너지 효과 또는 상가적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 암의 예방 또는 치료방법에서 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화합물은 상기 약학적 조성물의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 동일할 수 있으며, 구체적으로는 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물일 수 있고, 면역관문 억제제는 상기 기재된 내용과 동일하게 적용 가능하다.
암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도
본 발명의 목적은 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 약제의 제조를 위한 본 발명의 PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 약학적 조성물은 허용되는 담체 등을 혼합할 수 있으며, 다른 작용제들을 추가로 더 포함할 수도 있다.
본 발명의 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도에서 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화합물은 상기 약학적 조성물의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 동일할 수 있으며, 구체적으로는 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물일 수 있고, 면역관문 억제제는 상기 기재된 내용과 동일하게 적용 가능하다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명에 따른 조성물은 PI3 키나아제 억제제를 단독으로 투여한 경우와 비교하여, PI3 키나아제 억제제와 면역관문 억제제의 병용 투여 시 암의 예방 또는 치료 활성이 우수하다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 암의 예방 또는 개선에 유용하게 적용될 수 있다.
도 1은 4T1 마우스 유래 유방암 세포에 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 (“PI3K inhibitor”로 표시) 및 면역관문 억제제 (항 PD-1)의 단독 또는 병용 투여에 따른 종양 세포의 부피를 나타낸 도이다.
도 2는 CT26 마우스 유래 대장암 세포에 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 (“PI3K inhibitor”로 표시) 및 면역관문 억제제 (항 PD-1)의 단독 또는 병용 투여에 따른 종양 세포의 부피를 나타낸 도이다.
도 2는 CT26 마우스 유래 대장암 세포에 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 (“PI3K inhibitor”로 표시) 및 면역관문 억제제 (항 PD-1)의 단독 또는 병용 투여에 따른 종양 세포의 부피를 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온의 제조
상기 하기 화학식 3으로 표시되는 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 (4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin -3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one)은 국제 공개특허공보 WO2016/204429의 실시예 10에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
[화학식 3]
실시예 2.
in vivo
시험
4T1 마우스 유래 유방암 세포를 0.25% Trypsin을 사용하여 수거하여 사용하였으며, 시험 동물로는 Balb-c/cAnNCrljOri 6주령 암컷을 오리엔트바이오 (Charles river, Japan)로부터 공급받아 2주간의 순화과정을 거쳐 시험에 공여하였다. 온도 23.0 ± 1.0℃, 상대습도 50.0 ± 5.0 %, 조명주기 12시간, 자유로운 시험동물용 쥐 사료와 음용수 섭취의 환경에서 사육하면서 시험에 사용하였다. 또한, 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제로는 상기 실시예 1에 따른 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온을 사용하였다.
세포를 PBS에 5 × 104/100 μL로 계수하여 Balb/c 마우스의 복부 부위에 1 mL 주사기를 이용하여 SC (subcutaneous)로 이식하였다. 이식 후 비히클(vehicle, PBS) + IgG 아이소타입 (Isotype) 10 mg/kg 군, 항 PD-1 10 mg/kg 군, 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 50 mg/kg 군, 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 50 mg/kg 군, 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 50 mg/kg + 항 PD-1 10 mg/kg 군을 투여하였다.
화학식 1의 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온은 세포 이식 12시간, 1시간 전, 이식 후 7시간 후부터 매일 50 mg/kg (DMSO:PEG 400:water 1:5:4)로 투여 종료 시점 까지 경구 투여 하였고, 항 PD-1과 Isotype (IgG 2A, BioXcell)은 이식 후 1일 뒤부터 10 mg/kg (saline), 3일 간격으로 투여종료 시점 까지 복강 투여 하였다.
체중 및 종양의 크기는 투여 개시일 이후 종양크기 측정이 가능한 시점부터 종료일까지 주 3회 측정하였으며, 종양의 부피는 장축, 단축의 순으로 버니어 캘리퍼를 이용해 소수점 둘째 자리까지 적용하여 계산하였다. 계산식으로는 하기 [식 1]을 사용하였다.
[식 1]
도 1은 4T1 마우스 유래 유방암 세포에 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 및 항 PD-1의 단독 또는 병용 투여에 따른 종양 세포의 부피를 나타낸 도이다.
이하 도 1에서는 상기 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온는 "PI3K inhibitor"로 표시하였다.
상기 도 1을 참조하면 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 및 항 PD-1을 단독으로 투여하는 경우에 비하여, PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 및 항 PD-1을 병용 투여하는 경우에 통계적으로 유의한 종양 부피가 관찰되는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 항 PD-1을 단독으로 투여하는 경우, 27일 이후 나타나는 반동(rebound) 현상이 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온과 면역관문 억제제 (항 PD-1)의 병용 투여군에서는 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
하기 표 1은 도 1의 데이터를 수치로 기재한 것이다.
[표 1]
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 대조군 대비 종양 억제율이 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제 군은 45.0%, 항 PD-1 군은 37.2%, 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제와 항 PD-1의 병용 투여 군은 58.9%로 각각 나타남을 알 수 있었다.
상기 실험 결과를 통하여, PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온과 면역관문 억제제 (항 PD-1)의 병용 투여가 암 치료에 시너지 효과를 가지면서 현저히 우수한 항암 효과를 보이는 것을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 암의 예방 또는 개선에 유용하게 적용될 수 있으며, 본 발명에 따른 치료방법 또한 암의 예방 또는 치료에 효과적으로 적용될 수 있다.
실시예 3.
in vivo
시험
CT26 마우스 유래 대장암 세포를 0.25% Trypsin을 사용하여 수거하여 사용하였으며, 시험 동물로는 Balb-c/cAnNCrljOri 6주령 암컷을 오리엔트바이오(Charles river, Japan)로부터 공급받아 2주간의 순화과정을 거쳐 시험에 공여하였다. 온도 23.0 ± 1.0℃, 상대습도 50.0 ± 5.0 %, 조명주기 12시간, 자유로운 시험동물용 쥐 사료와 음용수 섭취의 환경에서 사육하면서 시험에 사용하였다. 또한, 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제로는 상기 실시예 1에 따른 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온을 사용하였다.
세포를 PBS에 5 × 105/100 μL로 계수하여 마우스의 복부 부위에 1 mL 주사기를 이용하여 SC (subcutaneous)로 이식하였다. 이식 후 비히클(vehicle, PBS) + IgG 아이소타입 (Isotype) 10 mg/kg 군, 항 PD-1 10 mg/kg 군, 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 50 mg/kg 군, 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 50 mg/kg 군, 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 50 mg/kg + 항 PD-1 10 mg/kg 군으로 투여하였다.
화학식 1의 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온은 세포 이식 12시간, 1시간 전, 이식 후 7시간 후부터 매일 50 mg/kg (DMSO:PEG 400:water 1:5:4)로 투여 종료 시점 까지 경구 투여 하였고, 항 PD-1과 Isotype (IgG 2A, BioXcell)은 이식 후 1일 뒤부터 10 mg/kg (saline), 3일 간격으로 투여종료 시점 까지 복강 투여 하였다.
체중 및 종양의 크기는 투여 개시일 이후 종양크기 측정이 가능한 시점부터 종료일까지 주 3회 측정하였으며, 종양의 부피는 장축, 단축의 순으로 버니어 캘리퍼를 이용해 소수점 둘째 자리까지 적용하여 상기 식 1을 통해 계산하였다.
도 2는 CT26 마우스 유래 대장암 세포에 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 및 항 PD-1의 단독 또는 병용 투여에 따른 종양 세포의 부피를 나타낸 도이다.
이하 도 2에서는 상기 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온는 "PI3K inhibitor"로 표시하였다.
상기 도 2를 참조하면, 면역관문 억제제 (항 PD-1)를 단독으로 투여하는 경우에 비하여, PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 및 면역관문 억제제 (항 PD-1)를 병용 투여하는 경우에 통계적으로 유의한 종양 부피가 관찰되는 것을 확인할 수 있었다.
하기 표 2는 도 2의 데이터를 수치로 기재한 것이다.
[표 2]
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 대조군 대비 종양 억제율이 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제 군은 54.4%, 항 PD-1 군은 43.4%, 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제와 항 PD-1의 병용 투여 군은 70.9%로 각각 나타남을 알 수 있었다.
상기 실험 결과를 통하여, PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온과 면역관문 억제제 (항 PD-1)의 병용 투여가 암 치료에 시너지 효과를 가지면서 현저히 우수한 항암 효과를 보이는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 암의 예방 또는 개선에 유용하게 적용될 수 있으며, 본 발명에 따른 치료방법 또한 암의 예방 또는 치료에 효과적으로 적용될 수 있다.
본 발명은 PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 조성물은 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화학식 1의 화합물 또는 면역관문 억제제를 단독으로 투여한 경우와 비교하여, 암의 예방 또는 치료 활성이 우수하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 암의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 적용될 수 있다.
Claims (19)
- PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 PI3 키나아제 억제제는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
화학식 1에 있어서,
R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고,
R2는 페닐기 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기; 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐기이다. - 제2항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 2]
화학식 2에 있어서, R1 내지 R4는 화학식 1에서 정의한 바와 동일하다. - 제2항에 있어서,
R3는 수소 또는 할로겐기인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제2항에 있어서,
R4는 수소; 또는 할로겐기인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 (4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one), 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 ((S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 면역관문 억제제는 항체, 융합 단백질, 압타머 및 이의 면역관문 단백질-결합 단편으로부터 선택되는 1 이상인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 면역관문 억제제는 항-CTLA4 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 항-PD-L1 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 및 항-PD-1 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편으로부터 선택되는 1 이상인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 면역관문 억제제는 항-PD-1 항체인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 PI3 키나아제 억제제는 경구 투여되는 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 면역관문 억제제는 비경구 투여되는 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 조성물은 액제, 현탁제, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 엑스제, 에멀젼, 시럽제, 에어로졸 또는 주사제 중 어느 하나인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 암은 폐암, 비-소세포 폐암(NSCL), 기관지 폐포 세포 폐암, 위암, 위장관암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 내궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두암, 소장암, 갑상선암, 부감상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 다발성 골수종, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상종양, 림프종, 방광암, 신장암, 신장세포 암종, 신장 골반 암종, 축수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 아데노마 중 어느 하나인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 암은 비소세포폐암, 방광암, 두경부암 또는 림프종인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 면역관문 억제제의 유효량과 함께 투여되는 것인, PI3 키나아제 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물.
- 필요로 하는 개체에게 PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료방법.
- 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 PI3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20180003401 | 2018-01-10 | ||
| KR1020180003401 | 2018-01-10 | ||
| PCT/KR2019/000420 WO2019139388A1 (ko) | 2018-01-10 | 2019-01-10 | Pi3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200055116A true KR20200055116A (ko) | 2020-05-20 |
Family
ID=67219813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207012298A Ceased KR20200055116A (ko) | 2018-01-10 | 2019-01-10 | Pi3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20200055116A (ko) |
| TW (1) | TW201938168A (ko) |
| WO (1) | WO2019139388A1 (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022010322A1 (ko) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | (주)나디안바이오 | 나프토퀴논계 화합물 및 면역관문 억제제를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR20230017753A (ko) | 2021-07-28 | 2023-02-06 | 성균관대학교산학협력단 | 엑소좀 분비 억제제와 면역관문 억제제를 이용한 병용 치료 요법 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115671289B (zh) * | 2021-07-27 | 2024-04-26 | 广州嘉越医药科技有限公司 | 药物组合及其应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016204429A1 (ko) | 2015-06-18 | 2016-12-22 | 한국화학연구원 | 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG10201808053XA (en) * | 2014-03-19 | 2018-10-30 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders |
| WO2016061142A1 (en) * | 2014-10-14 | 2016-04-21 | Novartis Ag | Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof |
| KR101845931B1 (ko) * | 2015-06-18 | 2018-04-05 | 한국화학연구원 | 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| HK1254954A1 (zh) * | 2015-06-29 | 2019-08-02 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Lpt-723和免疫检查点抑制剂组合物及其治疗方法 |
| KR101767260B1 (ko) * | 2015-12-22 | 2017-08-10 | 한국화학연구원 | 피리미도 옥사진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
-
2019
- 2019-01-10 WO PCT/KR2019/000420 patent/WO2019139388A1/ko not_active Ceased
- 2019-01-10 TW TW108101074A patent/TW201938168A/zh unknown
- 2019-01-10 KR KR1020207012298A patent/KR20200055116A/ko not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016204429A1 (ko) | 2015-06-18 | 2016-12-22 | 한국화학연구원 | 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022010322A1 (ko) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | (주)나디안바이오 | 나프토퀴논계 화합물 및 면역관문 억제제를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR20220007554A (ko) | 2020-07-10 | 2022-01-18 | (주)나디안바이오 | 나프토퀴논계 화합물 및 면역관문 억제제를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR20230065960A (ko) | 2020-07-10 | 2023-05-12 | (주)나디안바이오 | 나프토퀴논계 화합물 및 면역관문 억제제를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR20230017753A (ko) | 2021-07-28 | 2023-02-06 | 성균관대학교산학협력단 | 엑소좀 분비 억제제와 면역관문 억제제를 이용한 병용 치료 요법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019139388A1 (ko) | 2019-07-18 |
| TW201938168A (zh) | 2019-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2981830T3 (es) | Uso de riluzol, profármacos de riluzol o análogos de riluzol con inmunoterapias para tratar cánceres | |
| KR102783581B1 (ko) | 치료용 조성물, 병용 및 적용과 관련된 사용방법 | |
| JP2024045336A (ja) | インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼを阻害するための医薬組成物と方法、及びその適応 | |
| EP3704108B1 (en) | Irak4 inhibitor in combination with a bcl-2 inhibitor for use in treating cancer | |
| ES2751300T3 (es) | Formulación sublingual de riluzol | |
| US20240066040A1 (en) | Ep4 inhibitors and use thereof | |
| JP2023542093A (ja) | 抗腫瘍治療におけるチアウラニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせの使用 | |
| CA3018145A1 (en) | Method of treating triple negative breast cancer | |
| CN118974089A (zh) | 基于pd-1抑制剂和sik3抑制剂的组合疗法 | |
| WO2018072743A1 (zh) | Pd-1抗体与ido抑制剂联合在制备抗肿瘤的药物中的用途 | |
| CN118574617A (zh) | 使用ptpn11抑制剂和kras g12c抑制剂的组合疗法 | |
| TW201938168A (zh) | 預防或治療癌症之包含pi3激酶抑制劑與免疫檢查點抑制劑的醫藥組成物 | |
| EP3236961B1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer | |
| TW202227090A (zh) | 四環喹諾酮類似物及其鹽類的藥物組合物 | |
| KR102363043B1 (ko) | Pi3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| EP4342492A1 (en) | Pharmaceutical combination and use thereof | |
| WO2025068461A1 (en) | Guanfacine derivatives and their use in treating cancer | |
| KR102101029B1 (ko) | 혈관차단제 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| HK40075828B (en) | Use of riluzole, riluzole prodrugs or riluzole analogs with immunotherapies to treat cancers | |
| HK40075828A (en) | Use of riluzole, riluzole prodrugs or riluzole analogs with immunotherapies to treat cancers | |
| HK40039448A (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer | |
| HK40033357A (en) | Methods of inhibiting tumor metastasis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20200427 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PA0201 | Request for examination | ||
| PG1501 | Laying open of application | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20210928 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E601 | Decision to refuse application | ||
| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20220408 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20210928 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |