KR20200057072A - 항-il12/il23 항체로 루푸스를 치료하는 안전하고 효과적인 방법 - Google Patents

항-il12/il23 항체로 루푸스를 치료하는 안전하고 효과적인 방법 Download PDF

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Abstract

항-IL-12/IL-23p40 항체 또는 항-IL-23 항체, 예를 들어 항-IL-12/IL-23p40 항체인 우스테키누맙의 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양을 투여함으로써 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법으로서, 상기 환자는 질병 활성에 있어서 유의한 개선을 달성하는, 방법.

Description

항-IL12/IL23 항체로 루푸스를 치료하는 안전하고 효과적인 방법
서열 목록
본 출원은 ASCII 서식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 2018년 9월 6일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 JBI5139WOPCTSEQLIST.txt이며, 크기가 13/382 바이트이다.
기술분야
본 발명은 인간 IL-12 및/또는 인간 IL-23 단백질에 결합하는 항체로 루푸스를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 항-IL-12/IL-23p40 항체 또는 항-IL-23 항체, 예를 들어 항-IL-12/IL-23p40 항체인 우스테키누맙, 및 상기 항체의 특정 약제학적 조성물의 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양을 투여함으로써 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법에 관한 것이다.
인터류킨 (IL)-12는 대략적인 분자량에 따라 p35 및 p40으로 명명된 2개의 이황화물-연결된 글리코실화 단백질 하위단위로 이루어진 분비형 이종이량체성 사이토카인이다. IL-12는 항원-제시 세포에 의해 주로 생성되며, T 세포 또는 자연 살해 (NK) 세포의 표면 상에서 발현되는 2-사슬 수용체 복합체에 결합함으로써 세포-매개 면역을 유도한다. IL-12 수용체 베타-1 (IL-12Rβ1) 사슬은 IL-12의 p40 하위단위에 결합하여, IL-12와 이의 수용체 사이의 주요 상호작용을 제공한다. 그러나, 세포내 신호전달 (예를 들어, STAT4 인산화) 및 수용체-보유 세포 (문헌[Presky et al, 1996])의 활성화를 부여하는 것은 제2 수용체 사슬 IL-12Rβ2의 IL-12p35 라이게이션이다. 항원 제시를 동반한 IL-12 신호전달은 인터페론 감마 (IFNγ) 생성을 특징으로 하는, 보조 T 1 (Th1) 표현형으로의 T 세포 분화를 일으키는 것으로 생각된다 (문헌[Trinchieri, 2003]). Th1 세포는 일부 세포내 병원체에 대한 면역을 촉진하고, 보체-고정(complement-fixing) 항체 동종형을 생성하며, 종양 면역감시(immunosurveillance)에 기여하는 것으로 여겨진다. 따라서, IL-12는 숙주 방어 면역 기전의 중요한 성분인 것으로 생각된다.
IL-12의 p40 단백질 하위단위는 또한 p19로 명명된 별개의 단백질 하위단위와 결합하여 신규한 사이토카인 IL-23을 형성할 수 있음이 밝혀졌다 (문헌[Oppman et al, 2000]). IL-23은 또한 2-사슬 수용체 복합체를 통해 신호를 전달한다. p40 하위단위는 IL-12와 IL-23 사이에 공유되므로, 결론적으로 IL-12Rβ1 사슬이 또한 IL-12와 IL-23 사이에 공유된다. 그러나, IL-23 특이적 세포내 신호전달(예를 들어, STAT3 인산화) 및 T 세포에 의한 후속 IL-17 생성을 부여하는 것은 IL-23 수용체 복합체 IL-23R의 제2 성분의 IL-23p19 라이게이션이다(문헌[Parham et al, 2002]; 문헌[Aggarwal et al. 2003]). 2개의 사이토카인 사이의 구조적 유사성에도 불구하고, IL-23의 생물학적 기능은 IL-12의 것과는 구별된다는 것이 최근의 연구에서 입증되었다(문헌[Langrish et al, 2005]).
항체에 의한 IL-12의 중화가 건선, 다발성 경화증(MS), 류마티스성 관절염, 염증성 장 질병, 인슐린-의존성(1형) 당뇨병, 및 포도막염의 동물 모델을 치료함에 있어서 효과적이므로, IL-12 및 Th1 세포 집단의 비정상적인 조절은 많은 면역-매개 질병과 관련되어 왔다(문헌[Leonard et al, 1995]; 문헌[Hong et al, 1999]; 문헌[Malfait et al, 1998]; 문헌[Davidson et al, 1998]). IL-12는 또한 전신 홍반성 루푸스의 2개의 독립적인 마우스 모델에서 SLE의 발병기전에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀져 있다(문헌[Kikawada et al. 2003]; 문헌[Dai et al. 2007]).
전신 홍반성 루푸스(SLE)는, 거의 모든 기관계에 영향을 줄 수 있고, 점점 심해졌다가 점점 약해지는(waxing and waning) 질병 과정을 따르는 미지의 병인의 복잡하고 만성인 이종성 자가면역 질병이다. 전신 홍반성 루푸스는 남성보다 여성에서 훨씬 더 종종 일어나서 일부 연구에서는 최대 9배 더 빈번하게 일어나며, 종종 15세 내지 45세 사이의 임신가능한 시기 동안 나타난다. 이 질병은 아프리카계 카리브해인, 아시아, 및 히스패닉계 인구에서 더 많이 보여진다. SLE에서는, 면역 시스템이 신체의 세포 및 조직을 공격하여, 그 결과 염증 및 조직 손상을 초래하고, 이것은 심장, 관절, 피부, 폐, 혈관, 간, 신장 및 신경계에 해를 미칠 수 있다. SLE로 진단된 대상체의 약 절반은 기관-위협성 질병을 나타내지만, 기관 침범을 나타내지 않는 대상체를 진단하는 데에는 수 년이 걸릴 수 있다. 새로 진단된 루푸스 환자의 주요 호소증상들 중 일부는 관절통(62%) 및 피부 증상(새로운 광과민증; 20%), 그리고 이에 뒤따르는 지속성 발열 및 권태이다.39 추정된 연간 루푸스 발생률은 100,000명당 사례가 1.8 내지 7.6건으로 다양하며, 전세계적 유병률은 100,000명당 사례가 14 내지 172건의 범위이다.39 경미한 질병을 가진 환자는 대부분 피부 발진 및 관절 통증을 가지며 덜 공격적인 요법을 필요로 하며; 계획(regimen)은 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 항말라리아제(예를 들어, 하이드록시클로로퀸, 클로로퀸, 또는 퀴나크린) 및/또는 저용량 코르티코스테로이드를 포함한다. 더 중증인 질병의 경우, 환자는 침범된 기관계에 따라 다양한 심각한 상태를 겪을 수 있는데, 이러한 상태에는 잠재적인 신부전을 동반하는 루푸스 신염, 심내막염 또는 심근염, 간질성 폐렴, 임신 합병증, 뇌졸중, 신경학적 합병증, 출혈 또는 감염의 위험과 관련된 혈관염 및 혈구감소증이 포함된다. 더 중증인 질병에 대한 일반적인 치료제는 면역조절제, 예컨대 메토트렉세이트(MTX), 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 고용량 코르티코스테로이드, 생물학적 B 세포 세포독성제 또는 B 세포 조절제, 및 다른 면역조절제를 포함한다. 심각한 SLE를 가진 환자는, 대체로 표준 치료 요법과 관련된 이 질병의 합병증, 및/또는 가속된 죽상경화증으로 인해 평균 수명(life expectancy)이 10 내지 30년만큼 단축된다. 게다가, SLE는 삶의 질, 작업 생산성, 및 건강관리 지출에 실질적인 영향을 미친다. SLE에 대한 기존의 요법은 일반적으로 세포독성 또는 면역조절이며, 현저한 안전성 위험을 가질 수 있다. SLE에 대한 더 새로운 치료제는 표준 치료 요법에 비해 단지 약간의 이익만을 제공하였다. 따라서, 높은 안전성 위험을 초래함이 없이 이 질병에서 유의한 이익을 제공할 수 있는 새로운 대안적인 치료제에 대한 충족되지 않은 큰 요구가 존재한다.
일반적인 실시 형태 및 바람직한 실시 형태는 본 명세서에 첨부된 독립항 및 종속항에 의해 각각 정의되어 있으며, 이들은 간략함을 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 발명의 다양한 태양의 다른 바람직한 실시 형태, 특징 및 이점이 첨부 도면과 관련하여 취해진 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 루푸스를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 상기 환자에게 정맥내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여하는 단계를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 루푸스를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 상기 환자에게 정맥내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 항-IL-12/23p40 항체이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 루푸스를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 상기 환자에게 정맥내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 항-IL-12/23p40이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 루푸스를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 상기 환자에게 정맥내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 항-IL-12/23p40 항체이며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 1, 서열 번호 2, 및 서열 번호 3의 중쇄 CDR 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 4, 서열 번호 5, 및 서열 번호 6의 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다(우스테키누맙(Janssen Biotech, Inc.의 Stelara®)에 상응함).
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 루푸스를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 상기 환자에게 정맥내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 항-IL-12/23p40 항체이며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 7의 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 8의 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 포함한다(우스테키누맙(Janssen Biotech, Inc.의 Stelara®)에 상응함).
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 루푸스를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 상기 환자에게 정맥내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 항-IL-12/23p40 항체인 우스테키누맙(Stelara®)이며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 10의 중쇄 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함한다(우스테키누맙(Janssen Biotech, Inc.의 Stelara®)에 상응함).
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 루푸스를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 방법에 사용하기 위한 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 방법은 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 정맥내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여하는 단계를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 루푸스를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 방법에 사용하기 위한 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 정맥내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 항-IL-12/23p40 항체이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 루푸스를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 방법에 사용하기 위한 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 정맥내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 항-IL-12/23p40 항체이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 루푸스를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 방법에 사용하기 위한 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 방법은 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 정맥내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 항-IL-12/23p40 항체이며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 1, 서열 번호 2, 및 서열 번호 3의 중쇄 CDR 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 4, 서열 번호 5, 및 서열 번호 6의 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 루푸스를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 방법에 사용하기 위한 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 방법은 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 정맥내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 항-IL-12/23p40 항체이며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 7의 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 8의 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 루푸스를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 방법에 사용하기 위한 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 방법은 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 정맥내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 항-IL-12/23p40 항체인 우스테키누맙(Stelara®)이며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 10의 중쇄 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 정맥내(IV) 투여를 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 10 mM L-히스티딘, 8.5% (w/v) 수크로스, 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L-메티오닌, 및 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염(탈수물)을 포함하는 용액(pH 6) 중에 항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함하며, 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체는 (i) 서열 번호 1, 서열 번호 2, 및 서열 번호 3의 중쇄 CDR 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 4, 서열 번호 5, 및 서열 번호 6의 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 피하(SC) 투여를 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 6.7 mM L-히스티딘, 7.6% (w/v) 수크로스, 0.004% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 용액(pH 6.0) 중에 항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함하며, 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체는 (i) 서열 번호 1, 서열 번호 2, 및 서열 번호 3의 중쇄 CDR 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 4, 서열 번호 5, 및 서열 번호 6의 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 정맥내(IV) 투여를 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 10 mM L-히스티딘, 8.5% (w/v) 수크로스, 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L-메티오닌, 및 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염(탈수물)을 포함하는 용액(pH 6) 중에 항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함하며, 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체는 (i) 서열 번호 7의 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 8의 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 피하(SC) 투여를 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 6.7 mM L-히스티딘, 7.6% (w/v) 수크로스, 0.004% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 용액(pH 6.0) 중에 항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함하며, 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체는 (i) 서열 번호 7의 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 8의 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 정맥내(IV) 투여를 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 10 mM L-히스티딘, 8.5% (w/v) 수크로스, 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L-메티오닌, 및 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염(탈수물)을 포함하는 용액(pH 6) 중에 항-IL-12/23p40 항체인 우스테키누맙(Stelara®)을 포함하며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 10의 중쇄 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 피하(SC) 투여를 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 6.7 mM L-히스티딘, 7.6% (w/v) 수크로스, 0.004% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 용액(pH 6.0) 중에 항-IL-12/23p40 항체인 우스테키누맙(Stelara®)을 포함하며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 10의 중쇄 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 루푸스를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-23 특이적 항체(IL-23p19 항체로도 지칭됨), 예를 들어 구셀쿠맙 및 리산키주맙(BI-655066), 틸드라키주맙(MK-322)을 피하 투여하는 단계를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 조성물은 약제학적 조성물을 포함하며, 상기 약제학적 조성물은 상기 약제학적 조성물의, 약 1.0 ㎍/ml 내지 약 1000 mg/ml 양으로 존재하는, 구체적으로는 50 mg 또는 100 mg의 항-IL-23 특이적 항체(바람직한 실시 형태에서, 항-IL-23 특이적 항체는 100 mg/mL의 구셀쿠맙임); 7.9% (w/v)의 수크로스, 4.0 mM의 히스티딘, 6.9 mM의 L-히스티딘 모노하이드로클로라이드 1수화물; 0.053% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하며; 희석제는 표준 상태에서의 물이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 조성물은 약제학적 조성물을 포함하며, 상기 약제학적 조성물은 상기 약제학적 조성물의, 100 mg/mL의 단리된 항-IL23 특이적 항체, 예를 들어 구셀쿠맙; 7.9% (w/v)의 수크로스, 4.0 mM의 히스티딘, 6.9 mM의 L-히스티딘 모노하이드로클로라이드 1수화물; 0.053% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하며; 희석제는 표준 상태에서의 물이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약제학적 조성물은 상기 약제학적 조성물의, 100 mg/mL의 단리된 항-IL-23 특이적 항체, 예를 들어 구셀쿠맙; 7.9% (w/v)의 수크로스, 4.0 mM의 히스티딘, 6.9 mM의 L-히스티딘 모노하이드로클로라이드 1수화물; 0.053% (w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하며; 희석제는 표준 상태에서의 물이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 상기 초기 IV 용량은 6.0 mg/㎏ ±1.5 mg/㎏이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 상기 초기 IV 용량은 체중이 35 ㎏ 이상 및 55 ㎏ 이하인 환자에 대해서는 260 mg이고, 체중이 55 ㎏ 초과 및 85 ㎏ 이하인 환자에 대해서는 390 mg이고, 체중이 85 ㎏ 초과인 환자에 대해서는 520 mg이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 상기 SC 용량은 90 mg이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 치료한지 12주째에 개선이 시작되고, 상기 항체에 의한 치료 주수 24까지 4 이상의 전신 홍반성 루푸스 질병 활성 지수 2000(SLEDAI-2K) 점수(SRI-4 반응)의 개선에 의해 결정되는 바와 같이 질병 활성에 있어서 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인되며, 이때, 상기 반응은 주수 48에 이르기까지 지속된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하며, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 치료한지 12주째에 개선이 시작되고, 상기 항체에 의한 치료 주수 24까지, 1 이상의 새로운 BILAG(British Isles Lupus Assessment Group, 영국 루푸스 평가 그룹) A 영역 점수 또는 2 이상의 새로운 BILAG B 영역 점수로 규정되는, 새로운 BILAG 플레어(flare)의 위험에 있어서 통계학적으로 유의한 감소를 갖는 것으로 확인된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하며, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 치료 시작 후 12주째에 개선이 시작되는 것으로 확인되고, 플라세보(placebo)로 치료된 환자와 대비하여, 상기 항체에 의해 치료받은 환자의 경우에 피부 홍반성 루푸스 질병 영역 및 중증도 지수(Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index, CLASI) 점수의 기저선으로부터 50% 개선을 갖는 환자의 비율에서 통계학적으로 유의한 증가가 존재한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 치료한지 12주째에 개선이 시작되고, 상기 항체에 의한 치료 주수 24까지 기저선 관절 질병 활성으로부터의 50% 개선에 의해 결정되는 바와 같이 질병 활성에 있어서 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 치료 연수 1년까지 지속된, 치료 주수 24까지 질병 활성에 있어서의 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인되며, 여기서 질병 활성은 4 이상의 전신 홍반성 루푸스 질병 활성 지수 2000(SLEDAI-2K) 점수(SRI-4 반응)의 기저선으로부터의 감소, 피부 홍반성 루푸스 질병 영역 및 중증도 지수(CLASI) 점수의 기저선으로부터 50% 개선을 갖는 환자의 비율, 및 기저선 관절 질병 활성으로부터의 50% 개선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기준에 의해 결정된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, IV 투여에 사용하기 위한 상기 항체는 10 mM L-히스티딘, 8.5% (w/v) 수크로스, 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L-메티오닌, 및 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염(탈수물)을 포함하는 용액(pH 6)을 포함하는 약제학적 조성물 중에 존재한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, SC 투여에 사용하기 위한 상기 항체는 6.7 mM L-히스티딘, 7.6% (w/v) 수크로스, 0.004% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 용액(pH 6)을 포함하는 약제학적 조성물 중에 존재한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하며, 상기 방법은 루푸스를 치료하기 위해 사용되는 하나 이상의 추가의 약물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하며, 상기 방법은 루푸스를 치료하기 위해 사용되는 하나 이상의 추가의 약물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 추가의 약물은 면역억제제, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 메토트렉세이트(MTX), 항-B-세포 표면 마커 항체, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 항말라리아제, 마이코페놀레이트 모페틸, 마이코페놀산, 아자티오프린, 6-메르캅토푸린, 벨리무맙, 항-CD20 항체, 리툭시맙, 코르티코스테로이드, 및 공동자극성 조절제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 상기 초기 IV 용량은 6.0 mg/㎏ ±1.5 mg/㎏이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되고, 상기 초기 IV 용량은 체중이 35 ㎏ 이상 및 55 ㎏ 이하인 환자에 대해서는 260 mg이고, 체중이 55 ㎏ 초과 및 85 ㎏ 이하인 환자에 대해서는 390 mg이고, 체중이 85 ㎏ 초과인 환자에 대해서는 520 mg이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 상기 SC 용량은 90 mg이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 치료한지 12주째에 개선이 시작되고, 상기 항체에 의한 치료 주수 24까지 4 이상의 전신 홍반성 루푸스 질병 활성 지수 2000(SLEDAI-2K) 점수(SRI-4 반응)의 기저선으로부터의 감소에 의해 결정되는 바와 같이 질병 활성에 있어서 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 치료한지 12주째에 개선이 시작되고, 상기 항체에 의한 치료 주수 24까지, 1 이상의 새로운 BILAG(영국 루푸스 평가 그룹) A 영역 점수 또는 2 이상의 새로운 BILAG B 영역 점수로 규정되는, 새로운 BILAG 플레어의 위험에 있어서 통계학적으로 유의한 감소를 갖는 것으로 확인된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 치료한지 12주째에 개선이 시작되는 것으로 확인되고, 플라세보로 치료된 환자와 대비하여, 상기 항체에 의해 치료받은 환자의 경우에 피부 홍반성 루푸스 질병 영역 및 중증도 지수(CLASI) 점수의 기저선으로부터 50% 개선을 갖는 환자의 비율에서 통계학적으로 유의한 증가가 존재한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 치료한지 12주째에 개선이 시작되고, 상기 항체에 의한 치료 주수 24까지 기저선 관절 질병 활성으로부터의 50% 개선에 의해 결정되는 바와 같이 질병 활성에 있어서 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 치료 연수 1년까지 지속된, 치료 주수 24까지 질병 활성에 있어서의 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인되며, 여기서 질병 활성은 4 이상의 전신 홍반성 루푸스 질병 활성 지수 2000(SLEDAI-2K) 점수(SRI-4 반응)의 기저선으로부터의 감소, 피부 홍반성 루푸스 질병 영역 및 중증도 지수(CLASI) 점수의 기저선으로부터 50% 개선을 갖는 환자의 비율, 및 기저선 관절 질병 활성으로부터의 50% 개선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기준에 의해 결정된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, IV 투여에 사용하기 위한 상기 항체는 10 mM L-히스티딘, 8.5% (w/v) 수크로스, 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L-메티오닌, 및 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염(탈수물)을 포함하는 용액(pH 6)을 포함하는 약제학적 조성물 중에 존재한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, SC 투여에 사용하기 위한 상기 항체는 6.7 mM L-히스티딘, 7.6% (w/v) 수크로스, 0.004% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 용액(pH 6)을 포함하는 약제학적 조성물 중에 존재한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 방법은 루푸스를 치료하기 위해 사용되는 하나 이상의 추가의 약물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 방법은 루푸스를 치료하기 위해 사용되는 하나 이상의 추가의 약물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 추가의 약물은 면역억제제, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 메토트렉세이트(MTX), 항-B-세포 표면 마커 항체, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 항말라리아제, 마이코페놀레이트 모페틸, 마이코페놀산, 아자티오프린, 6-메르캅토푸린, 벨리무맙, 항-CD20 항체, 리툭시맙, 코르티코스테로이드, 및 공동자극성 조절제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 항-IL-12/23p40 항체인 우스테키누맙(Stelara®)을 포함하며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 10의 중쇄 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 항-IL-12/23p40 항체인 우스테키누맙(Stelara®)을 포함하며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 10의 중쇄 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 항-IL-12/23p40 항체인 우스테키누맙(Stelara®)을 포함하며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 10의 중쇄 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 상기 초기 IV 용량은 6.0 mg/㎏ ±1.5 mg/㎏이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 항-IL-12/23p40 항체인 우스테키누맙(Stelara®)을 포함하며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 10의 중쇄 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 상기 초기 IV 용량은 체중이 35 ㎏ 이상 및 55 ㎏ 이하인 환자에 대해서는 260 mg이고, 체중이 55 ㎏ 초과 및 85 ㎏ 이하인 환자에 대해서는 390 mg이고, 체중이 85 ㎏ 초과인 환자에 대해서는 520 mg이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 항-IL-12/23p40 항체인 우스테키누맙(Stelara®)을 포함하며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 10의 중쇄 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 상기 SC 용량은 90 mg이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 항-IL-12/23p40 항체인 우스테키누맙(Stelara®)을 포함하며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 10의 중쇄 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 상기 항체에 의한 치료 주수 24까지 4 이상의 전신 홍반성 루푸스 질병 활성 지수 2000(Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000, SLEDAI-2K) 점수(SRI-4 반응)의 기저선으로부터의 감소에 의해 결정되는 바와 같이 질병 활성에 있어서 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 항-IL-12/23p40 항체인 우스테키누맙(Stelara®)을 포함하며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 10의 중쇄 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 상기 항체에 의한 치료 주수 24까지, 1 이상의 새로운 BILAG(영국 루푸스 평가 그룹) A 영역 점수 또는 2 이상의 새로운 BILAG B 영역 점수로 규정되는, 새로운 BILAG 플레어의 위험에 있어서 통계학적으로 유의한 감소를 갖는 것으로 확인된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 항-IL-12/23p40 항체인 우스테키누맙(Stelara®)을 포함하며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 10의 중쇄 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, 플라세보로 치료된 환자와 대비하여, 상기 항체에 의해 치료받은 환자의 경우에 피부 홍반성 루푸스 질병 영역 및 중증도 지수(CLASI) 점수의 기저선으로부터 50% 개선을 갖는 환자의 비율에서 통계학적으로 유의한 증가가 존재한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 항-IL-12/23p40 항체인 우스테키누맙(Stelara®)을 포함하며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 10의 중쇄 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되고, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 치료 연수 1년까지 지속된, 치료 주수 24까지 질병 활성에 있어서의 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인되며, 여기서 질병 활성은 4 이상의 전신 홍반성 루푸스 질병 활성 지수 2000(SLEDAI-2K) 점수(SRI-4 반응)의 기저선으로부터의 감소, 피부 홍반성 루푸스 질병 영역 및 중증도 지수(CLASI) 점수의 기저선으로부터 50% 개선을 갖는 환자의 비율, 및 기저선 관절 질병 활성으로부터의 50% 개선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기준에 의해 결정된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 항-IL-12/23p40 항체인 우스테키누맙(Stelara®)을 포함하며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 10의 중쇄 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, IV 투여에 사용하기 위한 상기 항체는 10 mM L-히스티딘, 8.5% (w/v) 수크로스, 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L-메티오닌, 및 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염(탈수물)을 포함하는 용액(pH 6)을 포함하는 약제학적 조성물 중에 존재한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 항-IL-12/23p40 항체인 우스테키누맙(Stelara®)을 포함하며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 10의 중쇄 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되며, SC 투여에 사용하기 위한 상기 항체는 6.7 mM L-히스티딘, 7.6% (w/v) 수크로스, 0.004% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 용액(pH 6)을 포함하는 약제학적 조성물 중에 존재한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 항-IL-12/23p40 항체인 우스테키누맙(Stelara®)을 포함하며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 10의 중쇄 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하며, 상기 방법은 루푸스를 치료하기 위해 사용되는 하나 이상의 추가의 약물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 항-IL-12/23p40 항체인 우스테키누맙(Stelara®)을 포함하며, 상기 항-IL-12/23p40 항체는 (i) 서열 번호 10의 중쇄 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하고, 상기 방법은 루푸스를 치료하기 위해 사용되는 하나 이상의 추가의 약물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 추가의 약물은 면역억제제, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 메토트렉세이트(MTX), 항-B-세포 표면 마커 항체, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 항말라리아제, 마이코페놀레이트 모페틸, 마이코페놀산, 아자티오프린, 6-메르캅토푸린, 벨리무맙, 항-CD20 항체, 리툭시맙, 코르티코스테로이드, 및 공동자극성 조절제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
도 1: 주요 연구(스크리닝부터 16주 안전성 추적관찰까지)의 개략적 개관을 나타낸 도면. 약어: DBL = 데이터베이스 잠금(database lock); FU = 추적관찰(Follow up); IV = 정맥내; PE = 1차 종점; PL = 플라세보; q8w = 매 8주마다; SC = 피하; SLE = 전신 홍반성 루푸스; SRI = SLEDAI-2K 반응 지수(SLEDAI-2K Responder Index); Wk = 주수(week).
도 2: 연구 연장을 포함하는 본 연구의 개략적 개관을 나타내는 도면. 약어: DBL = 데이터베이스 잠금; FU = 추적관찰; IV = 정맥내; PE = 1차 종점; PL = 플라세보; q8w = 매 8주마다; SC = 피하; SLE = 전신 홍반성 루푸스; SRI = SLEDAI-2K 반응 지수; Wk: 주수.
도 3: 주수 12부터 주수 24까지 BILAG 플레어 없는 시간의 카플란 마이어 도표(Kaplan Meier Plot of BILAG Flare Free Time)를 나타낸다. 전체 분석 세트. BILAG 플레어는 1 이상의 새로운 BILAG A 또는 2 이상의 새로운 BILAG B 점수(점수 < B로부터)로 정의된다. 카운트는 주어진 방문 시에 분석에 이용가능한 대상체를 포함한다. 치료 실패 기준을 충족시키는 대상체에 대한 값은 치료 실패 전방 시점으로부터의 누락으로 설정된다. *플라세보에 비하여 우스테키누맙에서의 더 큰 치료 효과에 대한 검사가 로그-순위 검정을 사용하여 수행됨.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 루푸스의 치료 방법은 단리된, 재조합 및/또는 합성 항-IL-12, IL-23 및 IL12/23p40 인간 항체, 및 진단 조성물 및 치료 조성물, 방법 및 장치를 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "항-IL-12 항체", "항-IL-23 항체", "항-IL-12/23p40 항체", "IL-12/23p40 항체", "항체 부분" 또는 "항체 단편" 및/또는 "항체 변이체" 등은 중쇄 또는 경쇄의 하나 이상의 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 이의 리간드 결합 부분, 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄 불변 영역, 프레임워크 영역 또는 이의 임의의 부분, 또는 IL-12 및/또는 IL-23 수용체 또는 결합 단백질의 하나 이상의 부분과 같으나 이에 한정되지 않는 면역글로불린 분자의 적어도 일부를 포함하는 분자를 함유하는 임의의 단백질 또는 펩티드를 포함하며, 이는 본 발명의 항체 내로 도입될 수 있다. 이러한 항체는 선택적으로 특정 리간드에 추가로 영향을 주는데, 비제한적인 예로서, 이러한 항체는 시험관내(in vitro)에서, 원위치(in situ)에서 및/또는 생체내(in vivo)에서 적어도 하나의 IL-12/23 활성 또는 결합, 또는 IL-12/23 수용체 활성 또는 결합을 조절, 감소, 증가, 길항작용, 효능화, 완화, 경감, 차단, 억제, 소실 및/또는 방해한다. 비제한적인 예로서, 본 발명의 적합한 항-IL-12/23p40 항체, 특정 부분 또는 변이체는 하나 이상의 IL-12/23 분자 또는 이의 특정 부분, 변이체 또는 도메인에 결합할 수 있다. 적합한 항-IL-12/23p40 항체, 특정 부분 또는 변이체는 또한 선택적으로 RNA, DNA 또는 단백질 합성, IL-12/23 방출, IL-12/23 수용체 신호전달, 막 IL-12/23 절단, IL-12/23 활성, IL-12/23 생성 및/또는 합성과 같으나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 IL-12/23 활성 또는 기능에 영향을 줄 수 있다.
용어 "항체"는 추가로 항체, 이의 분해 단편, 특정 부분 및 변이체를 포함하고자 하며, 항체 모방체(mimetic)를 포함하거나, 단일쇄 항체 및 이의 단편을 포함하는, 항체 또는 이의 특정 단편 또는 부분의 구조 및/또는 기능을 모방하는 항체의 부분을 포함한다. 기능성 단편은 포유류 IL-12/23에 결합하는 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, Fab (예를 들어, 파파인 분해에 의해), Fab' (예를 들어, 펩신 분해 및 부분적인 환원에 의해), 및 F(ab')2 (예를 들어, 펩신 분해에 의해), facb (예를 들어, 플라스민 분해에 의해), pFc' (예를 들어, 펩신 또는 플라스민 분해에 의해), Fd (예를 들어, 펩신 분해, 부분적인 환원 및 재응집에 의해), Fv 또는 scFv (예를 들어, 분자생물학 기술에 의해) 단편을 포함하지만 이에 한정되지 않는, IL-12/23 또는 이의 일부분에 결합할 수 있는 항체 단편이 본 발명에 포함된다 (예를 들어, 상기 문헌[Colligan, Immunology] 참조).
그러한 단편들은 당업계에 알려져 있는 바와 같은, 그리고/또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 효소적 절단, 합성 또는 재조합 기법에 의해 생산될 수 있다. 항체는 또한 하나 이상의 정지 코돈이 천연 정지 부위의 상류에 도입된 항체 유전자를 사용하여 다양한 절단된(truncated) 형태로 생성될 수 있다. 예를 들어, 중쇄의 CH1 도메인 및/또는 힌지 영역을 인코딩하는 DNA 서열을 포함하도록, F(ab')2 중쇄 부분을 인코딩하는 조합 유전자를 설계할 수 있다. 항체의 다양한 부분은 통상의 기술에 의해 화학적으로 함께 연결될 수 있거나, 유전 공학 기술을 사용하여 연속 단백질로서 제조될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 단백질의 실질적으로 모든 부분(예를 들어, CDR, 프레임워크, CL, CH 도메인(예를 들어 CH1, CH2, CH3), 힌지, (VL, VH))이, 단지 사소한 서열 변화 또는 변형만을 가지면서, 인간에서 실질적으로 비면역원성인 항체를 지칭한다. "인간 항체"는 또한 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열로부터 유래되거나 이와 거의 일치하는 항체일 수 있다. 인간 항체는 생식세포계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내에서의 랜덤 또는 부위-특이적 돌연변이 생성에 의해 또는 생체내에서의 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 종종, 이는 인간 항체가 인간에서 실질적으로 비면역원성임을 의미한다. 인간 항체는 이들의 아미노산 서열 유사성에 기초하여 그룹으로 분류된다. 따라서, 서열 유사성 검색을 사용하여, 유사한 선형 서열을 갖는 항체를 주형으로 선택하여 인간 항체를 생성할 수 있다. 유사하게, 영장류(원숭이, 개코원숭이, 침팬지 등), 설치류(마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 햄스터 등) 및 다른 포유동물에 지정된 항체는 그러한 종, 아속, 속, 아과, 및 과 특이적 항체를 지정한다. 추가로, 키메라 항체는 상기의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 변화 또는 변이는 선택적으로 그리고 바람직하게는, 변형되지 않은 항체에 비해 인간 또는 다른 종에서의 면역원성을 유지시키거나 감소시킨다. 따라서, 인간 항체는 키메라 또는 인간화 항체와 구별된다.
인간 항체는 기능적으로 재배열된 인간 면역글로불린 (예를 들어, 중쇄 및/또는 경쇄) 유전자를 발현할 수 있는 비인간 동물 또는 원핵 또는 진핵세포에 의해 생성될 수 있다는 점이 주목된다. 또한, 인간 항체가 단일쇄 항체일 때, 인간 항체는 천연 인간 항체에서는 발견되지 않는 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 예를 들어, Fv는 중쇄의 가변 영역 및 경쇄의 가변 영역을 연결시키는 링커 펩티드, 예를 들어 2 내지 약 8개의 글리신 또는 다른 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 그러한 링커 펩티드는 인간 기원인 것으로 간주된다.
본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 항-IL-12/23p40 항체 (또한 IL-12/23p40 항체로 명명함) (또는 IL-23에 대한 항체)는 선택적으로 IL-12/23p40에 대한 (또는 IL-23에 대한) 높은 친화도 결합 및 선택적으로 그리고 바람직하게는 낮은 독성을 특징으로 할 수 있다. 특히, 개별 성분, 예를 들어 가변 영역, 불변 영역 및 프레임워크가 개별적으로 및/또는 공동으로, 선택적으로 그리고 바람직하게는 낮은 면역원성을 갖는 본 발명의 항체, 특정 단편 또는 변이체가 본 발명에서 유용하다. 본 발명에서 사용할 수 있는 항체는 선택적으로 측정가능한 정도로 증상을 완화하고, 낮고/낮거나 허용가능한 독성을 보이면서 장기간 동안 환자를 치료할 수 있는 능력을 특징으로 한다. 낮거나 허용가능한 면역원성 및/또는 높은 친화도뿐만 아니라 다른 적합한 특성이 달성되는 치료 결과에 기여할 수 있다. 본 명세서에서 "낮은 면역원성"은 치료한 환자의 약 75% 미만, 또는 바람직하게는 약 50% 미만에서 유의한 HAHA, HACA, 또는 HAMA 반응을 야기하고/하거나 치료한 환자에서 낮은 역가(이중 항원 효소 면역검정으로 측정할 때, 약 300 미만, 바람직하게는 약 100 미만)를 야기하는 것으로서 정의된다 (전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Elliott et al., Lancet 344:1125-1127 (1994)]). "낮은 면역원성"은 또한 항-IL-12 항체로 치료한 환자에서 항-IL-12 항체에 대한 항체의 적정 수준의 발생률이 치료 기간 동안 권장 치료 과정에서 권장 용량으로 치료한 환자의 25% 미만, 바람직하게는 치료한 환자의 10% 미만으로 발생하는 것으로 정의될 수 있다.
용량, 투여 계획, 치료, 또는 방법과 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 " 임상적으로 입증된 효능" 및 "임상적으로 입증된 유효한"은 특정 용량, 투여량, 또는 치료 계획의 유효성을 지칭한다. 효능은 본 발명의 작용제에 반응하는 질병 경과의 변화에 기초하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항-IL12/23p40 또는 항-IL23 항체(예를 들어, 항-IL12/23p40 항체인 우스테키누맙)는 개선, 바람직하게는 치료되는 장애의 중증도를 반영하는 하나 이상의 지표의 지속적인 개선을 유도하기에 충분한 양으로 그리고 그러한 시간 동안 환자에게 투여된다. 치료의 양 및 시간이 충분한지 여부를 결정하기 위해 대상체의 병, 질병, 또는 질환의 정도를 반영하는 다양한 지표를 평가할 수 있다. 이러한 지표는, 예를 들어 문제의 장애의 질병 중증도, 증상, 또는 징후의 임상적으로 인정된 지표를 포함한다. 개선의 정도는 일반적으로 의사에 의해 결정되며, 의사는 징후, 증상, 생검체, 또는 다른 검사 결과에 기초하여 이러한 결정을 할 수 있고, 또한 의사는 대상체에게 제공되는 설문지, 예컨대 주어진 질병에 대해 개발된 삶의 질 설문지를 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항-IL12/23p40 또는 항-IL23 항체는 전신 홍반성 루푸스(SLE)와 관련된 환자의 상태의 개선을 달성하기 위해 투여될 수 있다. 개선은 질병 활성 지수의 개선에 의해, 임상 증상의 개선에 의해, 또는 질병 활성의 임의의 다른 척도에 의해 나타날 수 있다. 하나의 그러한 질병 지수는 전신 홍반성 루푸스 질병 활성 지수 2000(SLEDAI-2K) 점수이다. SLEDAI-2K는 전신 홍반성 루푸스(SLE)에 대한 확립된, 검증된 질병 활성 지수로서, 이는 9개의 기관계에서의 24가지 특징의 존재에 기초하고 이전 30일간 SLE 환자에서 질병 활성을 측정한다. 특징이 마지막 30일 이내에 존재하는 경우 점수화하고(이때 더 심각한 특징일수록 점수가 더 높음), 점수들을 가산하여 총 SLEDAI-2K 점수를 결정하는데, 이러한 점수는 0 내지 105의 범위이다. 전신 홍반성 루푸스(SLE) 질병 활성 평가를 위한 다른 질병 활성 지수는, 예를 들어 피부 홍반성 루푸스 질병 영역 및 중증도 지수(CLASI) 및 BILAG(영국 루푸스 평가 그룹) 지수를 포함한다. CLASI 지수는 2가지 점수로 이루어지는데; 첫 번째 것은 질병의 활성을 요약하고, 한편 두 번째 것은 질병에 의해 야기된 손상의 측정이다. 점수는 증상의 정도에 기초하여 단순 가산에 의해 계산된다. 더 높은 활성 및 손상 점수는 더 나쁜 질병 활성을 나타낸다. BILAG 지수는 9개의 기관계에 대한 97개의 질문으로 이루어진 질병 활성의 측정기준이며, 각각의 기관계는 항목의 존재에 따라 5가지 카테고리(A, B, C, D, E) 중 하나에 속한다. 점수가 높을수록 더 많은 질병 침범을 나타낸다.
본 발명의 항-IL12/23p40 또는 항-IL23 항체(예를 들어, 항-IL12/23p40 항체인 우스테키누맙)를 이용한 용량, 투여 계획, 치료, 또는 방법에 관련될 때, 용어 "임상적으로 입증된 안전한"은, 치료 표준 또는 다른 비교기준물과 대비하여, 치료-유발 유해 사건(AE 또는 TEAE로 지칭됨)의 허용가능한 빈도 및/또는 허용가능한 중증도를 갖는 유리한 위험:이익 비를 지칭한다. 유해 사건은 의약품을 투여한 환자에서의 바람직하지 않은 의료 사건이다. 특히, 본 발명의 항-IL12/23p40 또는 항-IL23 항체를 이용한 용량, 투여 계획, 또는 치료와 관련하여 "안전한"은, 속성이 항-IL12/23p40 또는 항-IL23 항체의 사용으로 인한 것일 가능성이 있거나, 개연성이 있거나, 가능성이 매우 높은 것으로 간주되는 경우에 항체의 투여와 관련된 유해 사건의 허용가능한 빈도 및/또는 허용가능한 중증도를 갖는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, (독립적으로 사용되거나 용어 "안전한" 및/또는 "유효한"을 수식하는 데 사용되는) 용어 "임상적으로 입증된"은 임상 시험에 의해 입증된 것임을 의미할 것인데, 여기서 임상 시험은 미국 식품 의약국(U.S. Food and Drug Administration), EMEA 또는 상응하는 국가 규제 기관의 승인 표준을 만족시켰다. 예를 들어, 임상 연구는 약물의 효과를 임상적으로 입증하는 데 사용되는 충분한 크기, 무작위배정, 이중-맹검 연구일 수 있다.
유용성
본 발명의 단리된 핵산은 적어도 하나의 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체 또는 이의 특정 변이체의 생성을 위해 사용될 수 있는데, 이는 면역 장애 또는 질병, 심혈관 장애 또는 질병, 감염성, 악성 및/또는 신경성 장애 또는 질병, 또는 다른 알려지거나 명시된 IL-12/23 관련 질환 중 적어도 하나로부터 선택되지만 이에 한정되지 않는, 하나 이상의 IL-12/23 질환을 진단하거나, 모니터링하거나, 조절하거나, 치료하거나, 경감하거나, 이의 발병의 예방을 돕거나, 이의 증상을 감소하기 위해 세포, 조직, 기관 또는 동물 (포유류 및 인간을 포함함)에서 측정하거나 작용하는 데 사용될 수 있다.
이러한 방법은 이러한 증상, 효과 또는 기전의 조절, 치료, 경감, 예방 또는 감소를 필요로 하는 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에게 적어도 하나의 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체를 포함하는 조성물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재되거나 관련 기술 분야에 알려진 바와 같이, 알려진 방법을 사용하여 수행하고 측정한 유효량은 단일 (예를 들어, 볼루스(bolus)), 다회 또는 연속 투여당 약 0.001 내지 500 mg/㎏의 양, 또는 단일, 다회 또는 연속 투여당 0.01 내지 5000 ㎍/ml 혈청 농도의 혈청 농도를 달성하는 양, 또는 그 안의 임의의 유효 범위 또는 값을 포함할 수 있다.
인용
구체적으로 지정되는지 여부에 관계 없이 본 명세서에서 인용된 모든 간행물 또는 특허는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되며, 이는 그들이 본 발명의 시점에서의 최신의 기술을 보여주고/주거나 본 발명의 설명 및 용이성을 제공하기 때문이다. 간행물은 임의의 학술 간행물 또는 특허 간행물, 또는 모든 기록 형식, 전자 형식 또는 인쇄 형식을 포함하는 임의의 매체 형식으로 이용가능한 또 다른 정보를 가리킨다. 하기 참고문헌은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다: 문헌[Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1987-2001)]; 문헌[Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor, NY (1989)]; 문헌[Harlow and Lane, antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989)]; 문헌[Colligan, et al., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001)]; 문헌[Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001)].
본 발명의 항체 - 생성 및 생산
본 발명의 방법에 사용되는 적어도 하나의 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23)은 본 기술 분야에 알려진 바와 같이, 세포주, 혼합 세포주, 불멸화(immortalized) 세포 또는 불멸화 세포의 클론 집단에 의해 선택적으로 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1987-2001)]; 문헌[Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor, NY (1989)]; 문헌[Harlow and Lane, antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989)]; 문헌[Colligan, et al., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001)]; 문헌[Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001)]을 참조하며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
바람직한 항-IL-12/23p40 항체는 서열 번호 7의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열 및 서열 번호 8의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 갖고, 서열 번호 1, 서열 번호 2 및 서열 번호 3의 중쇄 CDR 아미노산 서열; 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6의 경쇄 CDR 아미노산 서열을 갖는 우스테키누맙(Stelara®)이다. 바람직한 항-IL-23 항체는 구셀쿠맙(CNTO1959로도 지칭됨)이다. 다른 항-IL-23 항체는 그 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제7,935,344호에 기재되고 본 명세서에 열거된 서열을 갖는다.
단리된 IL-12/23p40 단백질, IL-23 단백질 및/또는 이의 일부분 (합성 펩티드와 같은 합성 분자를 포함함)과 같은 적절한 면역원성 항원에 대해 인간 IL-12/23p40 또는 IL-23 단백질, 또는 이의 단편에 특이적인 인간 항체를 발생시킬 수 있다. 다른 특이적 또는 일반적 포유류 항체를 유사하게 발생시킬 수 있다. 면역원성 항원의 제조 및 단일클론 항체 생성은 임의의 적합한 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
한 방법에서, 하이브리도마(hybridoma)는 적합한 불멸화 세포주 (예를 들어, Sp2/0, Sp2/0-AG14, NSO, NS1, NS2, AE-1, L.5, L243, P3X63Ag8.653, Sp2 SA3, Sp2 MAI, Sp2 SS1, Sp2 SA5, U937, MLA 144, ACT IV, MOLT4, DA-1, JURKAT, WEHI, K-562, COS, RAJI, NIH 3T3, HL-60, MLA 144, NAMALWA, NEURO 2A 등과 같으나 이에 한정되지 않는 골수종 세포주, 또는 이종골수종(heteromyeloma), 이의 융합 산물, 또는 이로부터 유도되는 임의의 세포 또는 융합 세포, 또는 본 기술 분야에 알려진 임의의 다른 적합한 세포±주) (예를 들어, www. atcc.org, www. lifetech.com. 등 참조)를, 내인성 또는 이종 핵산으로서, 재조합 또는 내인성 바이러스, 세균, 조류, 원핵생물, 양서류, 곤충, 파충류, 어류, 포유동물, 설치류, 말, 양(ovine), 염소, 양, 영장류, 진핵생물, 게놈 DNA, cDNA, rDNA, 미토콘드리아 DNA 또는 RNA, 엽록체 DNA 또는 RNA, hnRNA, mRNA, tRNA, 단일, 이중 또는 삼중 가닥, 혼성화된 것 등, 또는 이들의 임의의 조합으로서, 단리되거나 클로닝된 비장, 말초 혈액, 림프선, 편도선, 또는 다른 면역 세포 또는 B 세포 함유 세포, 또는 중쇄 또는 경쇄 불변 또는 가변 또는 프레임워크 또는 CDR 서열을 발현하는 임의의 다른 세포와 같으나 이에 한정되지 않는 항체 생성 세포와 융합시켜 생성된다. 예를 들어, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, 문헌[Ausubel, 상기 문헌] 및 문헌[Colligan, Immunology, 상기 문헌, 챕터 2]을 참조한다.
항체 생성 세포는 또한, 목적 항원으로 면역화된 인간 또는 다른 적합한 동물의 말초 혈액, 또는 바람직하게는 비장 또는 림프절로부터 얻을 수 있다. 임의의 다른 적합한 숙주 세포를 사용하여 본 발명의 항체, 이의 특정 단편 또는 변이체를 인코딩하는 이종 또는 내인성 핵산을 또한 발현할 수 있다. 융합된 세포 (하이브리도마) 또는 재조합 세포는 선택적 배양 조건 또는 다른 적합한 공지 방법을 사용하여 단리될 수 있고, 제한 희석 또는 세포 분류, 또는 다른 공지의 방법에 의해 클로닝될 수 있다. 원하는 특이성을 갖는 항체를 생성하는 세포를 적합한 검정 (예를 들어, ELISA)에 의해 선별할 수 있다.
필요한 특이성을 갖는 항체를 생성하거나 단리하는 다른 적합한 방법이 사용될 수 있으며, 이러한 방법에는 펩티드 또는 단백질 라이브러리(예를 들어, 박테리오파지, 리보솜, 올리고뉴클레오티드, RNA, cDNA 등의 디스플레이 라이브러리를 포함하지만 이로 한정되지 않으며; 이들은, 예를 들어 영국 캠브리지셔 소재의 Cambridge antibody Technologies; 독일 마르틴스레이드/플라네그 소재의 MorphoSys; 영국 스코틀랜드 아버딘 소재의 Biovation; 스웨덴 룬드 소재의 BioInvent; Dyax Corp., Enzon, Affymax/Biosite; 캘리포니아주 버클리 소재의 Xoma; Ixsys로부터 입수가능함, 예를 들어, EP 368,684호, PCT/GB91/01134호; PCT/GB92/01755호; PCT/GB92/002240호; PCT/GB92/00883호; PCT/GB93/00605호; US 08/350260(5/12/94)호; PCT/GB94/01422호; PCT/GB94/02662호; PCT/GB97/01835호 (CAT/MRC); WO90/14443호; WO90/14424호; WO90/14430호; PCT/US94/1234호; WO92/18619호; WO96/07754호 (Scripps); WO96/13583호, WO97/08320호(MorphoSys); WO95/16027호(BioInvent); WO88/06630호; WO90/3809호(Dyax); US 4,704,692호(Enzon); PCT/US91/02989호(Affymax); WO89/06283호; EP 371 998호; EP 550 400호 (Xoma); EP 229 046호; PCT/US91/07149호(Ixsys)를 참조함; 또는 추계적으로 생성된 펩티드 또는 단백질 - US 5723323, 5763192, 5814476, 5817483, 5824514, 5976862, WO 86/05803, EP 590 689(Ixsys, Applied Molecular Evolution(AME)의 전신, 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨))로부터 재조합 항체를 선택하는 방법, 또는 본 기술 분야에 알려지고/알려지거나 본 명세서에 기재된 바와 같이 인간 항체의 레퍼토리를 생성할 수 있는 유전자도입(transgenic) 동물(예를 들어, SCID 마우스, 문헌[Nguyen et al., Microbiol. Immunol. 41:901-907 (1997)]; 문헌[Sandhu et al., Crit. Rev. Biotechnol. 16:95-118 (1996)]; 문헌[Eren et al., Immunol. 93:154-161 (1998)], 관련 특허 및 출원과 더불어 각각 전체적으로 참고로 포함됨)의 면역화에 의존하는 방법을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 이러한 기술은 리보솜 디스플레이(문헌[Hanes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:4937-4942 (May 1997)]; 문헌[Hanes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:14130-14135 (Nov. 1998)]); 단일 세포 항체 생성 기술(예를 들어, 선택된 림프구 항체 방법("SLAM")(미국 특허 제5,627,052호, 문헌[Wen et al., J. Immunol. 17:887-892 (1987)]; 문헌[Babcook et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7843-7848 (1996)]); 겔 마이크로소적 및 유세포측정(문헌[Powell et al., Biotechnol. 8:333-337 (1990)]; 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 One Cell Systems; 문헌[Gray et al., J. Imm. Meth. 182:155-163 (1995)]; 문헌[Kenny et al., Bio/Technol. 13:787-790 (1995)]); B-세포 선택(문헌[Steenbakkers et al., Molec. Biol. Reports 19:125-134 (1994)]; 문헌[Jonak et al., Progress Biotech, Vol. 5, In Vitro Immunization in Hybridoma Technology, Borrebaeck, ed., Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, Netherlands (1988)])을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
또한, 비인간 또는 인간 항체를 유전자 조작하거나 인간화하는 방법이 사용될 수 있으며, 이는 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 일반적으로, 인간화되거나 유전자 조작된 항체는 마우스, 래트, 토끼, 비인간 영장류 또는 다른 포유동물과 같으나 이에 한정되지 않은 비인간 공급원으로부터의 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는다. 이러한 비인간 아미노산 잔기는 종종 "유입(import)" 잔기로 지칭되고, 전형적으로 공지의 인간 서열의 "유입" 가변, 불변 또는 기타 도메인으로부터 취한 잔기로 대체된다.
공지의 인간 Ig 서열은, 예를 들어 하기에 개시되어 있다:
www. ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi;
www. ncbi.nih.gov/igblast;
www. atcc.org/phage/hdb.html;
www. mrc-cpe.cam.ac.uk/ALIGNMENTS.php;
www. kabatdatabase.com/top.html; ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat;
www. sciquest.com;
www. abcam.com;
www. antibodyresource.com/onlinecomp.html;
www. public.iastate.edu/~pedro/research_tools.html;
www. whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.html;
www. hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab;
www. path.cam.ac.uk/~mrc7/mikeimages.html;
www. mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html;
www. immunologylink.com; pathbox.wustl.edu/~hcenter/index.html;
www. appliedbiosystems.com;
www. nal.usda.gov/awic/pubs/antibody;
www. m.ehime-u.ac.jp/~yasuhito/Elisa.html;
www. biodesign.com;
www. cancerresearchuk.org;
www. biotech.ufl.edu;
www. isac-net.org; baserv.uci.kun.nl/~jraats/links1.html;
www. recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu;
www. mrc-cpe.cam.ac.uk;
www. ibt.unam.mx/vir/V_mice.html;
www. bioinf.org.uk/abs; antibody.bath.ac.uk;
www. unizh.ch;
www. cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s;
www. nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html;
www. path.cam.ac.uk/~mrc7/humanisation/TAHHP.html;
www. ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html;
www. biosci.missouri.edu/smithgp/index.html;
www. jerini.de;
문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983)].
상기 각각은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.
이러한 유입된 서열은 면역원성을 감소시키거나, 결합, 친화도, 결합 속도(on-rate), 해리 속도(off-rate), 결합력(avidity), 특이성, 반감기, 또는 본 기술 분야에 알려진 임의의 다른 적합한 특성을 감소시키거나, 향상시키거나, 변형시키기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, CDR 잔기는 직접적이고 가장 실질적으로 항원 결합에 영향을 준다. 따라서, 가변 및 불변 영역의 비인간 서열은 인간 또는 다른 아미노산으로 대체될 수 있는 반면에, 비인간 또는 인간 CDR 서열의 일부 또는 전부가 유지된다.
항체는 또한 선택적으로 항원에 대한 높은 친화도와 다른 유리한 생물학적 특성을 유지하면서 인간화 또는 인간 항체로 유전자 조작될 수 있다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 인간화 (또는 인간) 항체는 선택적으로 모(parental) 서열 및 인간화 서열의 3차원 모델을 사용하여 모 서열 및 다양한 개념적(conceptual) 인간화 생성물을 분석하는 과정에 의해 제조될 수 있다. 3차원 면역글로불린 모델은 일반적으로 구매가능하며, 당업자에게 익숙하다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 입체형태 구조를 예시하고 디스플레이하는 컴퓨터 프로그램이 이용가능하다. 이들 디스플레이에 대한 조사는 후보 면역글로불린 서열의 기능에 있어서의 잔기의 가능성이 있는 역할의 분석, 즉 후보 면역글로불린이 그의 항원과 결합하는 능력에 영향을 주는 잔기의 분석을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, 프레임워크(FR) 잔기가 컨센서스 및 유입 서열로부터 선택 및 조합되어, 원하는 항체 특성, 예컨대 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화도가 달성되도록 할 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 사용되는 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체는 인간 생식세포계열 경쇄 프레임워크를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 경쇄 생식세포계열 서열은 A1, A10, A11, A14, A17, A18, A19, A2, A20, A23, A26, A27, A3, A30, A5, A7, B2, B3, L1, L10, L11, L12, L14, L15, L16, L18, L19, L2, L20, L22, L23, L24, L25, L4/18a, L5, L6, L8, L9, O1, O11, O12, O14, O18, O2, O4 및 O8을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인간 VK 서열로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 이러한 경쇄 인간 생식세포계열 프레임워크는 V1-11, V1-13, V1-16, V1-17, V1-18, V1-19, V1-2, V1-20, V1-22, V1-3, V1-4, V1-5, V1-7, V1-9, V2-1, V2-11, V2-13, V2-14, V2-15, V2-17, V2-19, V2-6, V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3-4, V4-1, V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1, V5-2, V5-4 및 V5-6으로부터 선택된다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체는 인간 생식세포계열 중쇄 프레임워크를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 이러한 중쇄 인간 생식세포계열 프레임워크는 VH1-18, VH1-2, VH1-24, VH1-3, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH1-8, VH2-26, VH2-5, VH2-70, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-4, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1 및 VH7-81로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역은 프레임워크 영역 또는 프레임워크 영역의 적어도 일부 (예를 들어, 2 또는 3개의 하위영역, 예컨대 FR2 및 FR3을 함유함)를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 적어도 FRL1, FRL2, FRL3 또는 FRL4는 완전 인간이다. 다른 실시 형태에서, 적어도 FRH1, FRH2, FRH3 또는 FRH4는 완전 인간이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 FRL1, FRL2, FRL3 또는 FRL4는 생식세포계열 서열 (예를 들어, 인간 생식세포계열)이거나, 특정 프레임워크에 대한 인간 공통 서열 (상술한 공지의 인간 Ig 서열의 공급원에서 용이하게 입수가능함)을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 적어도 FRH1, FRH2, FRH3 또는 FRH4는 생식세포계열 서열 (예를 들어, 인간 생식세포계열)이거나, 특정 프레임워크에 대한 인간 공통 서열을 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 프레임워크 영역은 완전 인간 프레임워크 영역이다.
각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Winter](문헌[Jones et al., Nature 321:522 (1986)]; 문헌[Riechmann et al., Nature 332:323 (1988)]; 문헌[Verhoeyen et al., Science 239:1534 (1988)]), 문헌[Sims et al., J. Immunol. 151: 2296 (1993)]; 문헌[Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901 (1987)], 문헌[Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:4285 (1992)]; 문헌[Presta et al., J. Immunol. 151:2623 (1993)], 미국 특허 제5723323호, 제5976862호, 제5824514호, 제5817483호, 제5814476호, 제5763192호, 제5723323호, 제5,766886호, 제5714352호, 제6204023호, 제6180370호, 제5693762호, 제5530101호, 제5585089호, 제5225539호; 제4816567호, PCT/: US98/16280, US96/18978, US91/09630, US91/05939, US94/01234, GB89/01334, GB91/01134, GB92/01755; WO90/14443, WO90/14424, WO90/14430, EP 229246, 그 안에 인용된 참고문헌에 기재된 것들과 같으나 이에 한정되지 않는 임의의 알려진 방법을 사용하여, 본 발명의 항체의 인간화 또는 유전자 조작을 수행할 수 있다.
소정 실시 형태에서, 항체는 변경된 (예를 들어, 돌연변이된) Fc 영역을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, Fc 영역을 변경하여 항체의 이펙터 기능을 감소시키거나 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 IgM, IgA, IgG, IgE 또는 다른 동종형으로부터 선택된 동종형이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 아미노산 변형을 IL-23 결합 분자의 Fc 영역의 C1q 결합 및/또는 보체 의존성 세포독성 기능을 변경하는 하나 이상의 추가의 아미노산 변형과 조합하는 데 유용할 수 있다. 특정 목적 출발 폴리펩티드는 C1q에 결합하여, 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 나타내는 것일 수 있다. 기존의 C1q 결합 활성, 선택적으로 CDC를 매개하는 능력을 추가로 가진 폴리펩티드는 변형되어, 이러한 활성의 하나 또는 둘 모두가 향상될 수 있다. C1q를 변경하고/하거나 이의 보체 의존성 세포독성 기능을 변형시키는 아미노산 변형이, 예를 들어 본 명세서에 참고로 포함되는, WO0042072에 기재되어 있다.
상기 개시된 바와 같이, 예를 들어 C1q 결합 및/또는 FcγR 결합을 변형시킴으로써, 보체 의존성 세포독성 (CDC) 활성 및/또는 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 활성을 변화시켜, 변경된 이펙터 기능을 갖는 본 발명의 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체의 Fc 영역이 고안될 수 있다. "이펙터 기능"은 (예를 들어, 대상체에서) 생물학적 활성을 활성화하거나 감소시키는 것을 담당한다. 이펙터 기능의 예는 C1q 결합; CDC; Fc 수용체 결합; ADCC; 식작용; 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체; BCR)의 하향 조절 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 이펙터 기능은 Fc 영역이 결합 도메인(예를 들어, 항체 가변 도메인)과의 조합될 것을 필요로 할 수 있으며, 다양한 검정(예를 들어, Fc 결합 검정, ADCC 검정, CDC 검정 등)을 사용하여 평가할 수 있다.
예를 들어, 개선된 C1q 결합 및 개선된 FcγIII 결합을 갖는 (예를 들어, 개선된 ADCC 활성 및 개선된 CDC 활성을 갖는) 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체의 변이체 Fc 영역이 생성될 수 있다. 대안적으로, 이펙터 기능이 감소되거나 제거되기를 원하는 경우, 변이체 Fc 영역을 감소된 CDC 활성 및/또는 감소된 ADCC 활성으로 유전자 조작할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 이러한 활성 중 하나만을 증가시킬 수 있고, 선택적으로, 다른 활성도 감소시킬 수 있다 (예를 들어, 개선된 ADCC 활성을 갖지만 감소된 CDC 활성을 가지거나, 그 반대의 경우인 Fc 영역 변이체를 생성하기 위해).
Fc 돌연변이는 또한 유전자 조작(engineer)에 도입되어, 이들과 신생아 Fc 수용체 (FcRn)의 상호작용을 변경하고, 이들의 약동학적 특성을 개선할 수 있다. FcRn에 대한 개선된 결합을 갖는 인간 Fc 변이체들의 수집이 기재되어 있다(문헌[Shields et al., (2001). High resolution mapping of the binding site on human IgG1 for FcγI, FcγII, FcγIII, and FcRn and design of IgG1 variants with improved binding to the Fcγ, J. Biol. Chem. 276:6591-6604]).
다른 유형의 아미노산 치환은 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체의 Fc 영역의 글리코실화 패턴을 변경하는 역할을 한다. Fc 영역의 글리코실화는 전형적으로 N-결합 또는 O-결합이다. N-결합은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 대한 탄수화물 모이어티의 부착을 지칭한다. O-결합 글리코실화는 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시라이신이 또한 사용될 수 있지만, 가장 일반적으로는 세린 또는 트레오닌인 하이드록시아미노산에 대한 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 자일로스 중 하나의 부착을 지칭한다. 아스파라긴 측쇄 펩티드 서열에 대한 탄수화물 모이어티의 효소적 부착을 위한 인식 서열은 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌이며, 이때 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산이다. 따라서, 폴리펩티드에서 이러한 펩티드 서열 중 하나의 존재는 잠재적인 글리코실화 부위를 생성한다.
예를 들어, 폴리펩티드에서 발견되는 하나 이상의 글리코실화 부위(들)를 제거하고/하거나 폴리펩티드에 존재하지 않는 하나 이상의 글리코실화 부위를 부가하여 글리코실화 패턴을 변경할 수 있다. 인간 IL-23 특이적 항체의 Fc 영역에 글리코실화 부위를 부가하는 것은, 그것이 상기 기재된 트라이펩티드 서열 중 하나 이상을 함유하도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 수행된다(N-결합 글리코실화 부위의 경우). 예시적인 글리코실화 변이체는 중쇄의 잔기 Asn 297의 아미노산 치환을 갖는다. (O-결합 글리코실화 부위의 경우) 변경은 원래 폴리펩티드의 서열에 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 부가에 의해 또는 이에 의한 치환에 의해 또한 이루어질 수 있다. 추가로, Asn 297의 Ala로의 변경은 글리코실화 부위 중 하나를 제거할 수 있다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체는 베타 (1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스페라아제 III (GnT III)를 발현하는 세포에서 발현되어, GnT III가 인간 항-IL-12/23p40(또는 항-IL-23)에 GlcNAc를 부가한다. 이러한 방식으로 항체를 생성하는 방법이 WO/9954342, WO/03011878, 특허 출원 공개 제20030003097A1호, 및 문헌[Umana et al., Nature Biotechnology, 17:176-180, Feb. 1999]에 제공되며; 이들 모두는 전체적으로 본 명세서에 참고로 구체적으로 포함된다.
또한 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체는 본 명세서에 기재되고/되거나 본 기술 분야에 알려진 바와 같이, 인간 항체의 레퍼토리를 생성할 수 있는 유전자도입 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 비인간 영장류 등)의 면역화에 의해 선택적으로 생성될 수 있다. 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체를 생성하는 세포는 본 명세서에 기재된 방법과 같은 적합한 방법을 사용하여 상기 동물로부터 단리되고, 불멸화될 수 있다.
인간 항원에 결합하는 인간 항체의 레퍼토리를 생성할 수 있는 유전자도입 마우스는 알려진 방법(비제한적인 예를 들어, 각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된, Lonberg 등에게 허여된 미국 특허 제5,770,428호, 제5,569,825호, 제5,545,806호, 제5,625,126호, 제5,625,825호, 제5,633,425호, 제5,661,016호, 및 제5,789,650호; Jakobovits 등의 WO 98/50433, Jakobovits 등의 WO 98/24893, Lonberg 등의 WO 98/24884, Lonberg 등의 WO 97/13852, Lonberg 등의 WO 94/25585, Kucherlapate 등의 WO 96/34096, Kucherlapate 등의 EP 0463 151 B1, Kucherlapate 등의 EP 0710 719 A1, Surani 등의 미국 특허 제5,545,807호, Bruggemann 등의 WO 90/04036, Bruggemann 등의 EP 0438 474 B1, Lonberg 등의 EP 0814 259 A2, Lonberg 등의 GB 2 272 440 A, 문헌[Lonberg et al. Nature 368:856-859 (1994)], 문헌[Taylor et al., Int. Immunol. 6(4)579-591 (1994)], 문헌[Green et al, Nature Genetics 7:13-21 (1994)], 문헌[Mendez et al., Nature Genetics 15:146-156 (1997)], 문헌[Taylor et al., Nucleic Acids Research 20(23):6287-6295 (1992)], 문헌[Tuaillon et al., Proc Natl Acad Sci USA 90(8)3720-3724 (1993)], 문헌[Lonberg et al., Int Rev Immunol 13(1):65-93 (1995)], 및 문헌[Fishwald et al., Nat Biotechnol 14(7):845-851(1996)])에 의해 생성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 마우스는 기능적으로 재배열되거나, 기능적으로 재배열될 수 있는 하나 이상의 인간 면역글로불린 유전자좌로부터의 DNA를 포함하는 하나 이상의 도입유전자(transgene)를 포함한다. 상기 마우스에서 내인성 면역글로불린 유전자좌는 파괴되거나 결실되어, 내인성 유전자에 의해 인코딩되는 항체를 생성하는 동물의 능력을 제거할 수 있다.
통상적으로 펩티드 디스플레이 라이브러리를 사용하여 유사한 단백질 또는 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 스크리닝할 수 있다. 이러한 방법은 원하는 기능 또는 구조를 갖는 개별 구성원에 대하여 거대 펩티드 집단을 스크리닝하는 것을 포함한다. 펩티드 디스플레이 라이브러리의 항체 스크리닝은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 디스플레이된 펩티드 서열의 길이는 3 내지 5000개 이상의 아미노산, 종종 5 내지 100개의 아미노산, 종종 약 8 내지 25개의 아미노산일 수 있다. 펩티드 라이브러리를 생성하기 위한 직접적인 화학적 합성 방법 외에도, 여러 가지 재조합 DNA 방법이 기재되어 있다. 하나의 유형은 박테리오파지 또는 세포의 표면 상에 펩티드 서열을 디스플레이하는 것을 포함한다. 각각의 박테리오파지 또는 세포는 특정 디스플레이된 펩티드 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 이러한 방법이 PCT 특허 공개 91/17271호, 91/18980호, 91/19818호 및 93/08278호에 기재되어 있다.
펩티드의 라이브러리를 생성하는 다른 시스템은 시험관내에서의 화학적 합성 및 재조합 방법 모두의 태양을 포함한다. PCT 특허 공개 92/05258호, 92/14843호 및 96/19256호를 참조한다. 또한 미국 특허 제5,658,754호; 및 제5,643,768호를 참조한다. 펩티드 디스플레이 라이브러리, 벡터 및 스크리닝 키트는 Invitrogen (캘리포니아주 칼스바드) 및 Cambridge antibody Technologies (영국 캠브리지셔)와 같은 공급원으로부터 시판된다. 예를 들어, Enzon에 양도된 미국 특허 제4704692호, 제4939666호, 제4946778호, 제5260203호, 제5455030호, 제5518889호, 제5534621호, 제5656730호, 제5763733호, 제5767260호 및 제5856456호; Dyax에 양도된 제5223409호, 제5403484호, 제5571698호, 제5837500호, Affymax에 양도된 제5427908호, 제5580717호; Cambridge antibody Technologies에 양도된 제5885793호; Genentech에 양도된 제5750373호, Xoma, Colligan에 양도된 제5618920호, 제5595898호, 제5576195호, 제5698435호, 제5693493호, 제5698417호, 상기 문헌; 문헌[Ausubel, 상기 문헌]; 또는 문헌[Sambrook, 상기 문헌]을 참조하며, 상기 특허 및 간행물 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
이들의 우유에 이러한 항체를 생성하는 유전자도입 동물 또는 포유류, 예를 들어 염소, 소, 말, 양 토끼 등을 제공하기 위해 적어도 하나의 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체를 인코딩하는 핵산을 사용하여 본 발명의 방법에 사용되는 항체를 또한 제조할 수 있다. 이러한 동물은 알려진 방법을 사용하여 제공할 수 있다. 비제한적인 예를 들어, 미국 특허 제5,827,690호; 제5,849,992호; 제4,873,316호; 제5,849,992호; 제5,994,616호; 제5,565,362호; 제5,304,489호 등을 참조하며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
추가로, 식물 부분, 또는 그로부터 배양된 세포에서 이러한 항체, 특정 부분 또는 변이체를 생성하는 유전자도입 식물 및 배양된 식물 세포 (담배 및 옥수수와 같으나 이에 한정되지 않음)를 제공하기 위해 적어도 하나의 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체를 인코딩하는 핵산을 사용하여 본 발명의 방법에 사용되는 항체를 제조할 수 있다. 비제한적인 예로서, 재조합 단백질을 발현하는 유전자도입 담배 잎이, 예를 들어 유도성 프로모터를 사용하여 다량의 재조합 단백질을 제공하는 데 성공적으로 사용되었다. 예를 들어, 문헌[Cramer et al., Curr. Top. Microbol. Immunol. 240:95-118 (1999)] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조한다. 또한, 유전자도입 옥수수는 다른 재조합 시스템에서 생성되거나, 천연 공급원으로부터 정제된 것과 동등한 생물학적 활성으로, 상업 생산 수준으로 포유류 단백질을 발현하는 데 사용되어 왔다. 예를 들어, 문헌[Hood et al., Adv. Exp. Med. Biol. 464:127-147 (1999)] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조한다. 항체는 또한 항체 단편, 예를 들어 단일쇄 항체 (scFv's)를 포함하는, 유전자도입 식물 종자, 예를 들어 담배 종자 및 감자 덩이줄기(potato tuber)로부터 다량으로 생성되었다. 예를 들어, 문헌[Conrad et al., Plant Mol. Biol. 38:101-109 (1998)] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조한다. 따라서, 본 발명의 항체는 또한 알려진 방법에 따라 유전자도입 식물을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Fischer et al., Biotechnol. Appl. Biochem. 30:99-108 (Oct., 1999)], 문헌[Ma et al., Trends Biotechnol. 13:522-7 (1995)]; 문헌[Ma et al., Plant Physiol. 109:341-6 (1995)]; 문헌[Whitelam et al., Biochem. Soc. Trans. 22:940-944 (1994)]; 및 그 안에 인용된 참고문헌을 또한 참조한다. 상기 참고문헌 각각은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.
본 발명의 방법에 사용되는 항체는 광범위한 친화도 (KD)로 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합할 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 인간 mAb는 고친화도로 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 선택적으로 결합할 수 있다. 예를 들어, 인간 mAb는 약 10-7 M 이하, 비제한적인 예로서 0.1 내지 9.9 (또는 상기 범위 내의 임의의 범위 또는 값) X 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13 또는 상기 범위 내의 임의의 범위 또는 값의 KD로 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합할 수 있다.
항원에 대한 항체의 친화도 또는 결합력은 임의의 적합한 방법을 사용하여 실험적으로 결정될 수 있다. (예를 들어, 문헌[Berzofsky, et al., "Antibody-Antigen Interactions," In Fundamental Immunology, Paul, W. E., Ed., Raven Press: New York, NY (1984)]; 문헌[Kuby, Janis Immunology, W. H. Freeman and Company: New York, NY (1992)]; 및 본 명세서에 기재된 방법을 참조한다). 특정 항체-항원 상호작용의 측정된 친화도는 상이한 조건(예를 들어, 염 농도, pH) 하에서 측정된다면 변동될 수 있다. 따라서, 친화도 및 기타 항원-결합 파라미터(예를 들어, KD, Ka, Kd)의 측정은 바람직하게는 항체 및 항원의 표준화된 용액, 및 표준화된 완충액, 예컨대 본 명세서에 기재된 완충액을 사용하여 행해진다.
핵산 분자
본 명세서에 제공된 정보를 사용하여, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 다른 서열 중에서 본 명세서에 기재된 경쇄 또는 중쇄 가변 또는 CDR 영역 중 하나 이상의 연속 아미노산의 70 내지 100% 이상을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 이의 특정 단편, 변이체, 또는 공통 서열, 또는 이들 서열 중 하나 이상을 포함하는 기탁된(deposited) 벡터, 하나 이상의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 인코딩하는 본 발명의 핵산 분자를, 본 명세서에 기재되거나 본 기술 분야에 알려진 방법을 사용하여 얻을 수 있다.
본 발명의 핵산 분자는 RNA 형태, 예를 들어 mRNA, hnRNA, tRNA 또는 임의의 다른 형태 또는 cDNA 및 클로닝에 의해 얻어지거나 합성에 의해 생성된 게놈 DNA 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는 DNA의 형태일 수 있다. DNA는 삼중가닥, 이중가닥 또는 단일가닥, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. DNA 또는 RNA의 적어도 한 가닥의 임의의 부분은 센스 가닥으로도 알려진 코딩 가닥일 수 있거나, 안티-센스 가닥으로도 언급되는 비코딩 가닥일 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 단리된 핵산 분자는, 선택적으로 하나 이상의 인트론을 갖는 개방 해독틀(ORF: open reading frame)을 포함하는 핵산 분자, 비제한적인 예를 들어, 하나 이상의 CDR의 하나 이상의 특정 부분, 예컨대 하나 이상의 중쇄 또는 경쇄의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3; 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 또는 가변 영역에 대한 코딩 서열을 포함하는 핵산 분자; 및 상기 기재된 것들과는 실질적으로 상이하지만 유전자 코드의 축퇴로 인해 본 명세서에 기재되고/되거나 본 기술 분야에 알려진 바와 같은 하나 이상의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 여전히 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함할 수 있다. 물론, 유전 코드는 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 방법에서 사용되는 특정 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 코딩하는 이러한 축퇴 핵산 변이체를 생성하는 것은 당업자에게 통상적일 것이다. 예를 들어, 문헌[Ausubel, et al. 상기 문헌]을 참조하며, 이러한 핵산 변이체는 본 발명에 포함된다. 단리된 핵산 분자의 비제한적인 예에는 각각 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 인코딩하는 핵산이 포함된다.
본 명세서에 나타낸 바와 같이 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 핵산 분자는, 그 자체로 항체 단편의 아미노산 서열을 인코딩하는 것들; 전체 항체 또는 이의 일부에 대한 코딩 서열; 항체, 단편, 또는 부분에 대한 코딩 서열뿐만 아니라, 추가의 서열, 예컨대 스플라이싱 및 폴리아데닐화 신호(예를 들어, mRNA의 리보솜 결합 및 안정성)를 포함하는, 전사, mRNA 프로세싱에서 역할을 담당하는 전사되고 번역되지 않는 서열과 같은 비-코딩 5' 및 3' 서열을 포함하지만 이에 한정되지 않는 추가의 비-코딩 서열과 함께, 하나 이상의 인트론과 같은, 전술한 추가의 코딩 서열이 있거나 없는, 하나 이상의 신호 리더 또는 융합 펩티드의 코딩 서열; 추가의 작용기를 제공하는 것들과 같은, 추가의 아미노산을 코딩하는 추가의 코딩 서열을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 따라서, 항체를 인코딩하는 서열은 항체 단편 또는 일부를 포함하는 융합된 항체의 정제를 용이하게 하는 펩티드를 인코딩하는 서열과 같은 마커 서열에 융합될 수 있다.
본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오티드에 선택적으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드
본 발명의 방법은 선택적인 혼성화 조건 하에서 본 명세서에 개시된 폴리뉴클레오티드에 혼성화하는 단리된 핵산을 사용한다. 따라서, 이러한 실시 형태의 폴리뉴클레오티드는 이러한 폴리뉴클레오티드를 포함하는 핵산을 단리하고/하거나, 검출하고/하거나, 정량화하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 기탁된 라이브러리에서 부분 또는 전장의 클론을 동정하거나, 단리하거나, 증폭하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 단리된 cDNA 서열 또는 게놈이거나, 그렇지 않으면 인간 또는 포유류의 핵산 라이브러리로부터의 cDNA에 상보성이다.
바람직하게는, cDNA 라이브러리는 적어도 80%의 전장 서열, 바람직하게는 적어도 85% 또는 90%의 전장 서열, 보다 바람직하게는 적어도 95%의 전장 서열을 포함한다. cDNA 라이브러리는 희귀 서열의 제시를 증가시키도록 정규화될 수 있다. 낮거나 중등의 엄격성 혼성화 조건은 전형적이지만 비배타적으로, 상보성 서열에 비해 감소된 서열 동일성을 갖는 서열과 함께 사용된다. 중등 및 높은 엄격성 조건은 동일성이 더 큰 서열에 대해 선택적으로 사용될 수 있다. 낮게 엄격한 조건은 약 70%의 서열 동일성을 갖는 서열의 선택적인 혼성화를 허용하고 동원성(orthologous) 또는 이원성(paralogous) 서열을 확인하는 데 사용될 수 있다.
선택적으로, 폴리뉴클레오티드는 항체의 적어도 일부를 인코딩할 것이다. 폴리뉴클레오티드는 본 발명의 항체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 선택적으로 혼성화하기 위해 사용될 수 있는 핵산 서열을 포함한다. 예를 들어, 각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Ausubel, 상기 문헌]; 문헌[Colligan, 상기 문헌]을 참조한다.
핵산의 작제
단리된 핵산은 본 기술 분야에 알려진 바와 같이, (a) 재조합 방법, (b) 합성 기술, (c) 정제 기술 및/또는 (d) 이들의 조합을 사용하여 제조될 수 있다.
핵산은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 외에도 서열을 편리하게 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 엔도뉴클레아제 제한 부위를 포함하는 다중-클로닝 부위는 폴리뉴클레오티드의 단리를 돕기 위해 핵산 내로 삽입될 수 있다. 또한, 번역가능한 서열은 본 발명의 번역된 폴리뉴클레오티드의 단리를 돕기 위해 삽입될 수 있다. 예를 들어, 헥사-히스티딘 마커 서열은 본 발명의 단백질을 정제하는 편리한 수단을 제공한다. 코딩 서열을 제외하는 본 발명의 핵산은 선택적으로, 본 발명의 폴리뉴클레오티드의 클로닝 및/또는 발현을 위한 벡터, 어댑터 또는 링커이다.
추가의 서열은 클로닝 및/또는 발현에서 이들의 기능을 최적화하거나, 폴리뉴클레오티드의 단리를 돕거나, 세포 내로의 폴리뉴클레오티드의 도입을 개선하기 위해 이러한 클로닝 및/또는 발현 서열에 부가될 수 있다. 클로닝 벡터, 발현 벡터, 어댑터 및 링커의 사용이 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. (예를 들어, 문헌[Ausubel, 상기 문헌]; 또는 문헌[Sambrook, 상기 문헌]을 참조한다)
핵산 작제를 위한 재조합 방법
RNA, cDNA, 게놈 DNA, 또는 이들의 임의의 조합과 같은 단리된 핵산 조성물을 본 기술 분야의 당업자에게 알려진 임의의 수의 클로닝 방법을 사용하여 생물학적 공급원으로부터 얻을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 엄격한 조건 하에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드에 선택적으로 혼성화하는 올리고뉴클레오티드 프로브는 cDNA 또는 게놈 DNA 라이브러리에서 원하는 서열을 확인하기 위해 사용된다. RNA의 단리 및 cDNA 및 게놈 라이브러리의 작제가 당업자에게 잘 알려져 있다. (예를 들어, 문헌[Ausubel, 상기 문헌]; 또는 문헌[Sambrook, 상기 문헌]을 참조한다)
핵산 스크리닝 및 단리 방법
cDNA 또는 게놈 라이브러리는 본 명세서에 개시된 것과 같이, 본 발명의 방법에 사용되는 폴리뉴클레오티드의 서열에 기초한 프로브를 사용하여 스크리닝될 수 있다. 프로브를 게놈 DNA 또는 cDNA 서열과 혼성화하여, 동일하거나 상이한 유기체 내의 상동 유전자를 단리하는 데 사용할 수 있다. 다양한 정도의 혼성화 엄격성이 검정에 사용될 수 있으며; 혼성화 배지 또는 세척 배지가 엄격할 수 있음을 당업자는 인정할 것이다. 혼성화 조건이 더 엄격해지면, 이중체(duplex)를 형성하기 위해 프로브와 표적 사이의 상보성 정도가 더 커야 한다. 엄격성 정도는 온도, 이온강도, pH 및 포름아미드와 같은 부분 변성 용매의 존재 중 하나 이상에 의해 제어될 수 있다. 예를 들어, 혼성화 엄격성은 예를 들어, 포름아미드 농도를 0% 내지 50%의 범위 내에서 조정하여, 반응 용액의 극성을 변경하여 편리하게 변동된다. 검출가능한 결합에 필요한 상보성 정도 (서열 동일성)는 혼성화 배지 및/또는 세척 배지의 엄격성에 따라 변동될 것이다. 상보성 정도는 최적으로 100%, 또는 70 내지 100%, 또는 상기 범위 내의 임의의 범위 또는 값일 것이다. 그러나, 프로브 및 프라이머에서의 작은 서열 변화는 혼성화 배지 및/또는 세척 배지의 엄격성을 감소시켜 보상될 수 있음을 이해해야 한다.
RNA 또는 DNA의 증폭 방법은 본 기술 분야에 잘 알려져 있고, 과도한 실험을 실시하지 않으면서, 본 명세서에 제시된 교시 및 지침을 기초로 하여 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
알려진 DNA 또는 RNA 증폭 방법은 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 및 관련 증폭 과정(예를 들어, Mullis 등의 미국 특허 제4,683,195호, 제4,683,202호, 제4,800,159호, 제4,965,188호; Tabor 등의 제4,795,699호 및 제4,921,794호; Innis의 제5,142,033호; Wilson 등의 제5,122,464호; Innis의 제5,091,310호; Gyllensten 등의 제5,066,584호; Gelfand 등의 제4,889,818호; Silver 등의 제4,994,370호; Biswas의 제4,766,067호; Ringold의 제4,656,134호 참조) 및 이중 가닥 DNA 합성을 위한 주형으로서 표적 서열에 대한 안티센스 RNA를 사용하는 RNA 매개 증폭(Malek 등의 미국 특허 제5,130,238호, 상표명 NASBA)을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 이들 참고문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. (예를 들어, 문헌[Ausubel, 상기 문헌]; 또는 문헌[Sambrook, 상기 문헌]을 참조한다)
예를 들어, 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 기술은 본 발명의 방법에 사용되는 폴리뉴클레오티드 서열 및 관련 유전자를 게놈 DNA 또는 cDNA 라이브러리로부터 직접 증폭하기 위해 사용될 수 있다. 또한, PCR 및 다른 시험관내 증폭 방법은, 예를 들어 발현되는 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 클로닝하고, 샘플 내의 원하는 mRNA의 존재를 검출하기 위한 프로브로서 사용하는 핵산을 제조하거나, 핵산 서열분석 또는 기타 목적에 유용할 수 있다. 시험관내 증폭 방법을 통해 당업자를 지도하기에 충분한 기술의 예는 문헌[Berger, 상기 문헌], 문헌[Sambrook, 상기 문헌], 및 문헌[Ausubel, 상기 문헌]뿐만 아니라 Mullis 등의 미국 특허 제4,683,202호(1987); 및 문헌[Innis, et al., PCR Protocols A Guide to Methods and Applications, Eds., Academic Press Inc., San Diego, CA (1990)]에서 확인된다. 게놈 PCR 증폭을 위한 시판용 키트가 본 기술 분야에 알려져 있다. 예를 들어, Advantage-GC Genomic PCR Kit (Clontech)를 참조한다. 추가로, 예를 들어, T4 유전자 32 단백질 (Boehringer Mannheim)은 긴 PCR 생성물의 수율을 개선하기 위해 사용될 수 있다.
핵산 작제를 위한 합성 방법
본 발명의 방법에 사용되는 단리된 핵산은 또한 알려진 방법에 의해 직접적인 화학적 합성으로 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌[Ausubel 등, 상기 문헌] 참조). 화학적 합성은 일반적으로 단일 가닥 올리고뉴클레오티드를 생성하는데, 이는 상보성 서열과의 혼성화에 의해 또는 단일 가닥을 주형으로서 사용하여 DNA 폴리머라제에 의한 중합에 의해 이중 가닥 DNA로 전환될 수 있다. 당업자라면 DNA의 화학적 합성이 약 100개 이상의 염기의 서열로 제한될 수 있는 반면, 더 긴 서열은 더 짧은 서열의 라이게이션에 의해 얻어질 수 있음을 인식할 것이다.
재조합 발현 카세트
본 발명은 핵산을 포함하는 재조합 발현 카세트를 사용한다. 본 발명의 방법에 사용되는 핵산 서열, 예를 들어 항체를 인코딩하는 cDNA 또는 게놈 서열이 적어도 하나의 원하는 숙주 세포 내로 도입될 수 있는 재조합 발현 카세트 작제에 사용될 수 있다. 재조합 발현 카세트는 전형적으로 원하는 숙주 세포 내에서 폴리뉴클레오티드의 전사를 유도하는 전사 개시 조절 서열에 작동가능하게 연결된 폴리뉴클레오티드를 포함할 것이다. 이종성 및 비이종성 (즉, 내인성) 프로모터 모두가 핵산의 발현을 유도하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 프로모터, 인핸서 또는 기타 요소로서 작용하는 단리된 핵산이 폴리뉴클레오티드의 발현을 상향조절하거나 하향조절하기 위해 본 발명의 폴리뉴클레오티드의 비이종성 형태의 적절한 위치 (상류, 하류 또는 인트론 내)에 도입될 수 있다. 예를 들어, 내인성 프로모터는 돌연변이, 결실 및/또는 치환에 의해 생체내에서 또는 시험관내에서 변경될 수 있다.
벡터 및 숙주 세포
본 발명은 또한, 본 기술 분야에 잘 알려진 바와 같이, 단리된 핵산 분자를 포함하는 벡터, 재조합 벡터로 유전자 조작된 숙주 세포, 및 재조합 기술에 의한 하나 이상의 항-IL-23 항체의 생성에 관한 것이다. 예를 들어, 각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Sambrook, et al., 상기 문헌]; 문헌[Ausubel, et al., 상기 문헌]을 참조한다.
폴리뉴클레오티드는 숙주 내에서의 증식을 위해 선택가능한 마커를 함유하는 벡터에 선택적으로 결합될 수 있다. 일반적으로, 플라스미드 벡터는 침전물, 예를 들어 인산칼슘 침전물 내에, 또는 하전된 지질과의 복합체 내에 도입된다. 벡터가 바이러스인 경우, 적합한 패키징(packaging) 세포주를 사용하여 시험관내에서 패키징된 후, 숙주 세포 내로 형질도입될 수 있다.
DNA 삽입물은 적합한 프로모터에 작동가능하게 연결되어야 한다. 발현 구조물은 전사 개시를 위한 부위, 종결을 위한 부위 및 전사된 영역에서 번역을 위한 리보솜 결합 부위를 추가로 함유할 것이다. 구조물에 의해 발현된 성숙 전사물의 코딩 부분은 바람직하게는 번역될 mRNA의 시작부에서 개시하는 번역 개시 코돈 및 그의 말단부에 적절하게 위치한 종료 코돈 (예를 들어, UAA, UGA 또는 UAG)을 포함할 것이며, 포유류 또는 진핵 세포 발현에는 UAA 및 UAG가 바람직하다.
발현 벡터는 바람직하게, 그러나 선택적으로 하나 이상의 선택가능한 마커를 포함할 것이다. 이러한 마커는, 예를 들어, 진핵 세포 배양을 위한 메토트렉세이트(MTX), 다이하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR, 미국 특허 제4,399,216호; 제4,634,665호; 제4,656,134호; 제4,956,288호; 제5,149,636호; 제5,179,017호), 암피실린, 네오마이신(G418), 마이코페놀산, 또는 글루타민 신테타제(GS, 미국 특허 제5,122,464호; 제5,770,359호; 제5,827,739호) 내성 및 E. 콜라이(E. coli) 및 다른 세균 또는 원핵세포에서의 배양을 위한 테트라사이클린 또는 암피실린 내성 유전자를 포함하지만 이에 한정되지 않는다(상기 특허는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨). 상술한 숙주 세포에 적절한 배양 배지 및 조건이 본 기술 분야에 알려져 있다. 적절한 벡터는 당업자에게 명백할 것이다. 숙주 세포 내로의 벡터 구조물의 도입은 인산칼슘 형질주입, DEAE-덱스트란 매개 형질주입, 양이온성 지질 매개 형질주입, 전기천공, 형질도입, 감염 또는 다른 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법은 문헌[Sambrook, 상기 문헌, 챕터 1-4 및 16-18]; 문헌[Ausubel, 상기 문헌, Chapters 1, 9, 13, 15, 16]과 같이 본 기술 분야에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 적어도 하나의 항체는 융합 단백질과 같은 변형된 형태로 발현될 수 있고, 분비 신호뿐만 아니라 추가의 이종성 기능 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 추가의 아미노산, 특히 하전된 아미노산의 영역이 정제 동안, 또는 후속 취급 및 저장 동안 숙주 세포에서의 안정성 및 지속성을 개선시키기 위해 항체의 N-말단에 부가될 수 있다. 또한, 펩티드 모이어티가 정제를 용이하게 하기 위해 본 발명의 항체에 부가될 수 있다. 이러한 영역은 항체 또는 적어도 하나의 이의 단편의 최종 제조 전에 제거될 수 있다. 이러한 방법은 많은 표준 실험실 매뉴얼, 예컨대 문헌[Sambrook, 상기 문헌, 챕터 17.29-17.42 및 18.1-18.74]; 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 16, 17, 및 18]에 기재되어 있다.
당업자는 본 발명의 방법에 사용되는 단백질을 인코딩하는 핵산의 발현에 이용가능한 많은 발현 시스템에 대해 잘 알고 있다. 대안적으로, 핵산은 항체를 인코딩하는 내인성 DNA를 함유하는 숙주 세포 내에서 (조작에 의해) 턴온(turn on)하여 숙주 세포 내에서 발현될 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, 미국 특허 제5,580,734호, 제5,641,670호, 제5,733,746호 및 제5,733,761호에 기재되어 있는 바와 같이 본 기술 분야에 알려져 있다.
항체, 이의 특정 부분 또는 변이체의 생성에 유용한 세포 배양물의 예는 포유류 세포이다. 포유류 세포 시스템은 종종 세포의 단일층 형태로 존재할 수 있지만, 포유류 세포 현탁액 또는 생물반응기도 사용될 수 있다. 온전한 글리코실화 단백질을 발현할 수 있는 다수의 적합한 숙주 세포주가 본 기술 분야에 개발되어 있고, COS-1(예를 들어, ATCC CRL 1650), COS-7(예를 들어, ATCC CRL1651), HEK293, BHK21(예를 들어, ATCC CRL-10), CHO(예를 들어, ATCC CRL 1610) 및 BSC-1(예를 들어, ATCC CRL-26) 세포주, Cos-7 세포, CHO 세포, hep G2 세포, P3X63Ag8.653, SP2/0-Ag14, 293 세포, HeLa 세포 등을 포함하며, 이들은, 예를 들어 미국 버지니아주 매나서스 소재의 American Type Culture Collection(www. atcc.org)으로부터 용이하게 입수가능하다. 바람직한 숙주 세포는 림프구 기원의 세포, 예를 들어 골수종 및 림프종 세포를 포함한다. 특히 바람직한 숙주 세포는 P3X63Ag8.653 세포 (ATCC 기탁 번호 CRL-1580) 및 SP2/0-Ag14 세포 (ATCC 기탁 번호 CRL-1851)이다. 특히 바람직한 실시 형태에서, 재조합 세포는 P3X63Ab8.653 또는 SP2/0-Ag14 세포이다.
이들 세포에 대한 발현 벡터는 하기 발현 제어 서열 중 하나 이상, 비제한적인 예로서 복제 기점; 프로모터(예를 들어, 후기 또는 초기 SV40 프로모터, CMV 프로모터(미국 특허 제5,168,062호; 제5,385,839호), HSV tk 프로모터, pgk(포스포글리세레이트 키나제) 프로모터, EF-1 알파 프로모터(미국 특허 제5,266,491호), 하나 이상의 인간 면역글로불린 프로모터; 인핸서, 및/또는 프로세싱 정보 부위, 예컨대 리보솜 결합 부위, RNA 스플라이스 부위, 폴리아데닐화 부위(예를 들어, SV40 라지 T Ag 폴리 A 부가 부위), 및 전사 종결자 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Ausubel et al., 상기 문헌]; 문헌[Sambrook, et al., 상기 문헌]을 참조한다. 본 발명의 핵산 또는 단백질 생성에 유용한 다른 세포가 알려져 있고/있거나, 예를 들어 세포주 및 하이브리도마의 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 카탈로그 (www.atcc.org) 또는 다른 공지의 또는 상업 공급원으로부터 이용가능하다.
진핵 숙주 세포가 사용될 경우, 폴리아데닐화 또는 전사 종결자 서열은 전형적으로 벡터에 통합된다. 종결자 서열의 예는 소 성장 호르몬 유전자로부터의 폴리아데닐화 서열이다. 전사물의 정확한 스플라이싱을 위한 서열도 포함될 수 있다. 스플라이싱 서열의 예는 SV40으로부터의 VP1 인트론이다 (문헌[Sprague, et al., J. Virol. 45:773-781 (1983)]). 추가로, 본 기술 분야에 알려진 바와 같이, 숙주 세포 내의 복제를 조절하는 유전자 서열은 벡터 내로 도입될 수 있다.
항체의 정제
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 단백질 A 정제, 황산암모늄 또는 에탄올 침전, 산 추출, 음이온 또는 양이온 교환 크로마토그래피, 포스포셀룰로스 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 및 렉틴 크로마토그래피를 포함하지만 이에 한정되지 않는 잘 알려진 방법에 의해 재조합 세포 배양물로부터 회수 및 정제될 수 있다. 고성능 액체 크로마토그래피 ("HPLC")도 정제를 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 각각이 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, 문헌[Colligan, Current Protocols in Immunology] 또는 문헌[Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001), 예를 들어, 챕터 1, 4, 6, 8, 9, 10]을 참조한다.
본 발명의 방법에 사용되는 항체는 천연 정제된 생성물, 화학적 합성 절차의 생성물, 및 예를 들어 효모, 고등 식물, 곤충 및 포유류 세포를 포함하는 진핵 숙주로부터 재조합 기술에 의해 생성된 생성물을 포함한다. 재조합 생성 절차에 사용된 숙주에 따라, 항체는 글리코실화되거나 비-글리코실화될 수 있고, 글리코실화가 바람직하다. 이러한 방법은 많은 표준 실험실 매뉴얼, 예컨대 문헌[Sambrook, 상기 문헌, 섹션 17.37-17.42]; 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 10, 12, 13, 16, 18, 및 20], 문헌[Colligan, Protein Science, 상기 문헌, 챕터 12-14]에 기재되어 있으며, 이들 모두는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체
본 발명에 따른 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 면역글로불린 분자의 적어도 일부, 비제한적인 예로서, 하나 이상의 리간드 결합 부분 (LBP), 비제한적인 예로서, 중쇄 또는 경쇄의 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 이의 리간드 결합 부분, 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 프레임워크 영역 (예를 들어, FR1, FR2, FR3, FR4 또는 이의 단편, 선택적으로 하나 이상의 치환, 삽입 또는 결실을 추가로 포함함), 중쇄 또는 경쇄 불변 영역 (예를 들어, 하나 이상의 CH1, 힌지1, 힌지2, 힌지3, 힌지4, CH2 또는 CH3, 또는 이의 단편을 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 치환, 삽입 또는 결실을 추가로 포함함), 또는 이의 임의의 부분을 포함하는 분자를 함유하는 임의의 단백질 또는 펩티드를 포함하며, 이는 항체 내로 도입될 수 있다. 항체는 인간, 마우스, 토끼, 래트, 설치류, 영장류, 또는 이의 임의의 조합 등과 같으나 이에 한정되지 않는 임의의 포유류를 포함하거나 이로부터 유래될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 단리된 항체는 임의의 적합한 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는, 본 명세서에 개시된 항체 아미노산 서열, 또는 임의의 단리되거나 제조된 항체를 포함한다. 바람직하게는, 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합하고, 이에 의해 부분적으로 또는 실질적으로 단백질의 하나 이상의 생물학적 활성을 중화시킨다. 하나 이상의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 단백질 또는 단편의 하나 이상의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 바람직하게는 실질적으로 중화시키는 항체, 이의 특정 부분, 또는 변이체는 단백질 또는 단편에 결합함으로써, IL-12 및/또는 IL-23 수용체에 대한 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23의 결합을 통해 또는 다른 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23-의존성 또는 매개 기전을 통해 매개되는 활성을 억제할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "중화 항체"는 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23-의존성 활성을 검정에 따라 약 20 내지 120%, 바람직하게는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100% 또는 그 이상으로 억제할 수 있는 항체를 말한다. IL-12/IL-23p40 또는 IL-23-의존성 활성을 억제하는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 능력은 바람직하게는 본 명세서에 기재되고/되거나 본 기술 분야에 알려진 바와 같이, 하나 이상의 적합한 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 단백질 또는 수용체 검정에 의해 평가된다. 인간 항체는 임의의 종류 (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD 등) 또는 동종형일 수 있고, 카파 또는 람다 경쇄를 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 인간 항체는 IgG 중쇄 또는 정의된 단편, 예를 들어, 동종형, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 중 하나 이상을 포함한다 (예를 들어, γ1, γ2, γ3, γ4). 이러한 유형의 항체는, 본 명세서에 기재되고/되거나 본 기술 분야에 알려진 바와 같이, 하나 이상의 인간 경쇄 (예를 들어, IgG, IgA 및 IgM) 도입유전자를 포함하는 유전자도입 마우스 또는 다른 유전자도입 비인간 포유류를 사용함으로써 제조될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 항-IL-23 인간 항체는 IgG1 중쇄 및 IgG1 경쇄를 포함한다.
항체는 하나 이상의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 단백질, 하위단위는, 단편, 부분, 또는 이들의 임의의 조합에 특이적인 하나 이상의 특정 에피토프에 결합한다. 하나 이상의 에피토프는 단백질의 적어도 하나의 부분을 포함하는 하나 이상의 항체 결합 영역을 포함하고, 에피토프는 바람직하게는 상기 단백질의 하나 이상의 세포외, 가용성, 친수성, 외부 또는 세포질 부분으로 이루어진다.
일반적으로, 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 적어도 하나의 중쇄 가변 영역의 적어도 하나의 인간 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2 및 CDR3) 또는 변이체 및 적어도 하나의 경쇄 가변 영역의 적어도 하나의 인간 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2 및 CDR3) 또는 변이체를 포함하는 항원-결합 영역을 포함할 것이다. CDR 서열은 인간 생식세포계열 서열로부터 유래되거나, 인간 생식세포계열 서열과 거의 일치할 수 있다 예를 들어, 원래 비인간 CDR로부터 유래된 합성 라이브러리로부터의 CDR을 사용할 수 있다. 이러한 CDR은 원래 비인간 서열로부터의 보존적 치환의 도입에 의해 형성될 수 있다. 다른 특정 실시 형태에서, 항체 또는 항원-결합 부분 또는 변이체는 상응하는 CDR 1, 2 및/또는 3의 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 경쇄 CDR(즉, CDR1, CDR2 및/또는 CDR3)의 적어도 일부분을 포함하는 항원-결합 영역을 가질 수 있다.
그러한 항체는, 종래의 기법을 사용하여 항체의 다양한 부분들(예를 들어, CDR, 프레임워크)을 함께 화학적으로 연결하거나, 재조합 DNA 기술의 종래 기법을 사용하여 항체를 인코딩하는 (하나 이상의) 핵산 분자를 제조하고 발현시키거나, 임의의 다른 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체는 정의된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 실시 형태에서, 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함한다. 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체는 또한 정의된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 또는 경쇄 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는 항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함한다. 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합하고 정의된 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체는 적합한 방법, 예컨대 파지 디스플레이(문헌[Katsube, Y., et al., Int J Mol. Med, 1(5):863-868 (1998)]) 또는 당업계에 공지되고/되거나 본 명세서에 기재된 바와 같은 유전자도입 동물을 사용하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 기능적으로 재배열된 인간 면역글로불린 중쇄 도입유전자 및 기능적으로 재배열될 수 있는 인간 면역글로불린 경쇄 유전자좌로부터의 DNA를 포함하는 도입유전자를 포함하는 유전자도입 마우스를 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 또는 이의 단편으로 면역화하여 항체의 생성을 유도할 수 있다. 필요한 경우, 항체 생성 세포가 단리될 수 있고, 하이브리도마 또는 다른 불멸화 항체-생성 세포는 본 명세서에 기재된 및/또는 본 기술 분야에 알려진 바와 같이 제조될 수 있다. 대안적으로, 항체, 특정 부분 또는 변이체는 적합한 숙주 세포에서 코딩 핵산 또는 이의 일부를 사용하여 발현될 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체, 항원-결합 단편, 면역글로불린 사슬 및 CDR에 관한 것이다. 바람직하게는, 이러한 항체 또는 항원-결합 단편 및 이러한 사슬 또는 CDR을 포함하는 항체는 고친화도(예를 들어, 약 10-9 M 이하의 KD)로 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합할 수 있다. 본 명세서에 기재된 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열은 보존적 아미노산 치환 및 아미노산 결실 및/또는 삽입을 포함하는 서열을 포함한다. 보존적 아미노산 치환은 제1 아미노산의 것과 유사한 화학적 및/또는 물리적 특성 (예를 들어, 전하, 구조, 극성, 소수성/친수성)을 갖는 제2 아미노산에 의한 제1 아미노산의 대체를 말한다. 보존적 치환은 하기 그룹의 하나의 아미노산의 다른 아미노산에 의한 대체를 제한 없이 포함한다: 라이신 (K), 아르기닌 (R) 및 히스티딘 (H); 아스파르테이트 (D) 및 글루타메이트 (E); 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q), 세린 (S), 트레오닌 (T), 티로신 (Y), K, R, H, D 및 E; 알라닌 (A), 발린 (V), 류신 (L), 아이소류신 (I), 프롤린 (P), 페닐알라닌 (F), 트립토판 (W), 메티오닌 (M), 시스테인 (C) 및 글리신 (G); F, W 및 Y; C, S 및 T.
아미노산 코드
본 발명의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 구성하는 아미노산은 종종 약어로 표시된다. 아미노산 표기는 본 기술 분야에서 잘 이해되는 바와 같이 아미노산을 이의 1-문자 코드, 이의 3-문자 코드, 명칭, 또는 3 뉴클레오티드 코돈(들)에 의해 지정함으로써 표시될 수 있다 (문헌[Alberts, B., et al., Molecular Biology of The Cell, Third Ed., Garland Publishing, Inc., New York, 1994] 참조):
Figure pct00001
서열
예시적인 항-IL-12/IL-23p40 항체 서열 - STELARA®(우스테퀴누맙)
항-IL-12/IL-23p40 항체 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1)의 아미노산 서열: (서열 번호 1)
TYWLG
항-IL-12/IL-23p40 항체 상보성 결정 영역 중쇄 2(CDRH2)의 아미노산 서열: (서열 번호 2)
IMSPVDSDIRYSPSFQG
항-IL-12/IL-23p40 항체 상보성 결정 영역 중쇄 3(CDRH3)의 아미노산 서열: (서열 번호 3)
RRPGQGYFDF
항-IL-12/IL-23p40 항체 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1)의 아미노산 서열: (서열 번호 4)
RASQGISSWLA
항-IL-12/IL-23p40 항체 상보성 결정 영역 경쇄 2(CDRL2)의 아미노산 서열: (서열 번호 5)
AASSLQS
항-IL-12/IL-23p40 항체 상보성 결정 영역 경쇄 3(CDRL3)의 아미노산 서열: (서열 번호 6)
QQYNIYPYT
항-IL-12/IL-23p40 항체 가변 중쇄 영역의 아미노산 서열(CDR은 밑줄 쳐져 있음): (서열 번호 7)
1 EVQLVQSGAE VKKPGESLKI SCKGSGYSFT TYWLGWVRQM PGKGLDWIGI MSPVDSDIRY
61 SPSFQGQVTM SVDKSITTAY LQWNSLKASD TAMYYCARRR PGQGYFDFWG QGTLVTVSS
항-IL-12/IL-23p40 항체 가변 경쇄 영역의 아미노산 서열(CDR은 밑줄 쳐져 있음): (서열 번호 8)
1 DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQGIS SWLAWYQQKP EKAPKSLIYA ASSLQSGVPS
61 RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YNIYPYTFGQ GTKLEIKR
항-IL-12/IL-23p40 항체 중쇄의 아미노산 서열(CDR은 밑줄 쳐져 있음): (서열 번호 10)
1 EVQLVQSGAE VKKPGESLKI SCKGSGYSFT TYWLGWVRQM PGKGLDWIGI MSPVDSDIRY
61 SPSFQGQVTM SVDKSITTAY LQWNSLKASD TAMYYCARRR PGQGYFDFWG QGTLVTVSSS
121 STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG
181 LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPELLGGP
241 SVFLFPPKPK DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
301 TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV YTLPPSRDEL
361 TKNQVSLTCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ
421 QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPGK
항-IL-12/IL-23p40 항체 경쇄의 아미노산 서열(CDR은 밑줄 쳐져 있음): (서열 번호 11)
1 DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQGIS SWLAWYQQKP EKAPKSLIYA ASSLQSGVPS
61 RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YNIYPYTFGQ GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP
121 SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT
181 LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC
아미노산 서열 IL-12
알파 및 베타 하위단위를 갖는 인간 인터류킨(IL)-12의 아미노산 서열: (서열 번호 9)
1 RNLPVATPDP GMFPCLHHSQ NLLRAVSNML QKARQTLEFY PCTSEEIDHE DITKDKTSTV
61 EACLPLELTK NESCLNSRET SFITNGSCLA SRKTSFMMAL CLSSIYEDLK MYQVEFKTMN
121 AKLLMDPKRQ IFLDQNMLAV IDELMQALNF NSETVPQKSS LEEPDFYKTK IKLCILLHAF
181 RIRAVTIDRV MSYLNASIWE LKKDVYVVEL DWYPDAPGEM VVLTCDTPEE DGITWTLDQS
241 SEVLGSGKTL TIQVKEFGDA GQYTCHKGGE VLSHSLLLLH KKEDGIWSTD ILKDQKEPKN
301 KTFLRCEAKN YSGRFTCWWL TTISTDLTFS VKSSRGSSDP QGVTCGAATL SAERVRGDNK
361 EYEYSVECQE DSACPAAEES LPIEVMVDAV HKLKYENYTS SFFIRDIIKP DPPKNLQLKP
421 LKNSRQVEVS WEYPDTWSTP HSYFSLTFCV QVQGKSKREK KDRVFTDKTS ATVICRKNAS
481 ISVRAQDRYY SSSWSEWASV PCS
본 발명의 방법에서 사용되는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 본 명세서에 특정된 바와 같이 천연 돌연변이 또는 인간에 의한 조작된 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함할 수 있다.
숙련자에 의해 생성되는 아미노산 치환의 수는 상기 기재된 것을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라진다. 일반적으로 말하면, 임의의 주어진 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체, 단편 또는 변이체에 대한 아미노산 치환, 삽입 또는 결실의 수는 본 명세서에 특정된 바와 같이 40, 30, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1개 이하, 예를 들어 1 내지 30개 또는 상기 범위 내의 임의의 범위 또는 값일 것이다.
기능에 필수적인 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체 내의 아미노산을 본 기술 분야에 알려진 방법, 예컨대 부위 지정 돌연변이유발 또는 알라닌-스캐닝 돌연변이유발(예를 들어, 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 8, 15]; 문헌[Cunningham and Wells, Science 244:1081-1085(1989)])에 의해 확인할 수 있다. 후자의 절차는 분자 내의 모든 잔기에 단일 알라닌 돌연변이를 도입한다. 이어서, 생성된 돌연변이 분자를 하나 이상의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 중화 활성과 같으나 이에 한정되지 않는 생물학적 활성에 대해 시험한다. 항체 결합에 결정적인 부위를 또한 결정화, 핵자기 공명 또는 광친화도 표지화 (문헌[Smith, et al., J. Mol. Biol. 224:899-904 (1992)] 및 문헌[de Vos, et al., Science 255:306-312 (1992)])와 같은 구조 분석에 의해 확인할 수 있다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 또는 11 중 적어도 하나의 연속 아미노산 중 5개 내지 전부로부터 선택되는 하나 이상의 부분, 서열 또는 조합을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 또는 특정 부분 또는 변이체는, 상기 서열 번호의 3 내지 5개 이상의 연속 아미노산; 상기 서열 번호의 5 내지 17개의 연속 아미노산, 상기 서열 번호의 5 내지 10개의 연속 아미노산, 상기 서열 번호의 5 내지11개의 연속 아미노산, 상기 서열 번호의 5 내지7개의 연속 아미노산; 상기 서열 번호의 5 내지 9개의 연속 아미노산으로부터 선택된 하나 이상의 부분, 서열, 또는 조합을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
선택적으로, 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 상기 서열 번호의 5, 17, 10, 11, 7, 9, 119, 108, 449, 또는 214개의 연속 아미노산의 70 내지 100% 중 하나 이상의 폴리펩티드를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 면역글로불린 사슬, 또는 이의 일부분(예를 들어 가변 영역, CDR)의 아미노산 서열은 상기 서열 번호 중 하나 이상의 상응하는 사슬의 아미노산 서열에 대해 약 70 내지 100%의 동일성(예를 들어, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값)을 갖는다. 예를 들어, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 상기 서열 번호의 서열과 비교될 수 있거나, 중쇄 CDR3의 아미노산 서열은 상기 서열 번호와 비교될 수 있다. 바람직하게는, 70 내지 100% 아미노산 동일성(즉, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값)은 당업계에 공지된 바와 같이 적합한 컴퓨터 알고리즘을 이용하여 결정된다.
본 기술 분야에 알려진 바와 같은 "동일성"은 서열을 비교하여 결정되는, 둘 이상의 폴리펩티드 서열 또는 둘 이상의 폴리뉴클레오티드 서열 사이의 관계이다. 본 기술 분야에서, "동일성"은 또한 이러한 서열의 스트링 사이의 매치에 의해 결정되는, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열 사이의 서열 관련도를 의미한다. "동일성" 및 "유사성"은 문헌[Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988]; 문헌[Biocomputing:Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993]; 문헌[Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994]; 문헌[Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987]; 및 문헌[Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991]; 및 문헌[Carillo, H., and Lipman, D., Siam J. Applied Math., 48:1073 (1988)]에 기재된 것들을 포함하지만 이에 한정되지 않는 알려진 방법에 의해 용이하게 계산할 수 있다. 또한, 동일성 백분율 값은 벡터 NTI 스윗 8.0(Vector NTI Suite 8.0) (미국 메릴랜드주 프레데릭 소재의 Informax)의 얼라인엑스(AlignX) 요소에 대한 디폴트 설정치를 이용하여 생성된 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 정렬로부터 얻을 수 있다.
동일성을 결정하는 바람직한 방법은 시험한 서열 사이에서 가장 큰 매치를 제공하도록 설계된다. 동일성 및 유사성을 결정하는 방법은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 프로그램에 코딩되어 있다. 2개의 서열 사이의 동일성 및 유사성을 결정하는 바람직한 컴퓨터 프로그램 방법은 GCG 프로그램 패키지(문헌[Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12(1): 387 (1984)]), BLASTP, BLASTN, 및 FASTA(문헌[Atschul, S. F. et al., J. Molec. Biol. 215:403-410 (1990)])를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. BLAST X 프로그램은 NCBI 및 다른 공급원으로부터 공개적으로 입수가능하다(문헌[BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBINLM NIH Bethesda, Md. 20894]: 문헌[Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)]). 또한, 잘 알려진 스미스 와트만(Smith Waterman) 알고리즘을 사용하여 동일성을 결정할 수 있다.
폴리펩티드 서열 비교에 바람직한 파라미터는 하기를 포함한다:
(1) 알고리즘: 문헌[Needleman and Wunsch, J. Mol Biol. 48:443-453 (1970)] 비교 매트릭스: 문헌[Hentikoff and Hentikoff, Proc. Natl. Acad. Sci, USA. 89:10915-10919 (1992)]으로부터의 BLOSSUM62.
갭 페널티: 12
갭 길이 페널티: 4
이들 파라미터에 유용한 프로그램은 미국 위스콘신주 매디슨 소재의 Genetics Computer Group으로부터의 "갭" 프로그램으로서 공개적으로 입수가능하다. 전술한 파라미터는 펩티드 서열 비교를 위한 디폴트 파라미터이다(말단 갭에 대한 페널티가 없음과 더불어).
폴리뉴클레오티드 비교에 바람직한 파라미터는 하기를 포함한다:
(1) 알고리즘: 문헌[Needleman and Wunsch, J.Mol Biol. 48:443-453 (1970)]
비교 매트릭스: 일치=+10, 불일치= 0
갭 페널티: 50
갭 길이 페널티: 3
미국 위스콘신주 매디슨 소재의 Genetics Computer Group으로부터의 "갭" 프로그램으로서 입수가능하다. 이들은 핵산 서열 비교를 위한 디폴트 파라미터이다.
예로서, 폴리뉴클레오티드 서열은 다른 서열과 동일할 수 있거나 (즉, 100% 동일), 참조 서열과 비교하여 소정 개수의 뉴클레오티드 변경을 포함할 수 있다. 이러한 변경은 하나 이상의 뉴클레오티드 결실, 전이 및 전환을 포함하는 치환, 또는 삽입으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 변경은 참조 뉴클레오티드 서열의 5' 또는 3' 말단 위치에서 발생하거나, 참조 서열 내의 하나 이상의 연속 그룹에서 또는 참조 서열 내의 뉴클레오티드 중에 개별적으로 산재된 이러한 말단 위치 사이의 임의의 위치에서 발생할 수 있다. 뉴클레오티드 변경의 수는 서열 내의 뉴클레오티드의 총수에 각각의 % 동일성의 수치 %를 곱하고(100으로 나눔), 그 곱을 서열 내의 뉴클레오티드의 총수로부터 감산함으로써, 또는 하기 식에 의해 결정된다:
n.sub.n.ltorsim.x.sub.n -(x.sub.n.y)
여기서, n.sub.n은 뉴클레오티드 변경의 수이고, x.sub.n은 서열 내의 뉴클레오티드의 총수이며, y는, 예를 들어, 70%에 대해 0.70, 80%에 대해 0.80, 85%에 대해 0.85, 90%에 대해 0.90, 95%에 대해 0.95 등이고, 여기서 x.sub.n과 y의 임의의 비-정수 곱은 x.sub.n으로부터 감산하기 전에 가장 가까운 정수로 내림한다.
상기 서열 번호를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열의 변경은 이 코딩 서열에서 넌센스, 미스센스, 또는 프레임시프트 돌연변이(frameshift mutation)를 생성함으로써 이러한 변경 후에 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 변경할 수 있다. 유사하게, 폴리펩티드 서열은 상기 서열 번호의 참조 서열과 동일할 수 있거나(즉, 100% 동일함), % 동일성이 100% 미만이도록 참조 서열에 비교하여 그것이 소정 정수 이하의 아미노산 변경을 포함할 수 있다. 이러한 변경은 하나 이상의 아미노산 결실, 보존적 및 비보존적 치환을 포함하는 치환, 또는 삽입으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 변경은 참조 폴리펩티드 서열의 아미노- 또는 카르복시 말단 위치에서 발생하거나, 참조 서열 내의 하나 이상의 연속 그룹에서 또는 참조 서열 내의 아미노산 사이에 개별적으로 산재된 말단 위치 사이의 임의의 위치에서 발생할 수 있다. 주어진 % 동일성에 대한 아미노산 변경의 수는 상기 서열 번호의 아미노산의 총수를 각각의 % 동일성의 수치 % (100으로 나눈 값)와 곱한 다음, 상기 서열 번호의 아미노산의 총수로부터 곱을 감산함으로써, 또는 하기 식에 의해 결정된다:
n.sub.a.ltorsim.x.sub.a-(x.sub.a.y)
여기서, n.sub.a는 아미노산 변경의 수이고, x.sub.a는 상기 서열 번호의 아미노산의 총수이며, y는 예를 들어, 70%에 대해서는 0.70, 80%에 대해서는 0.80, 85%에 대해서는 0.85 등이고, 정수가 아닌 x.sub.a 및 y의 곱은 x.sub.a로부터 감산하기 전에 가장 가까운 정수로 내림한다.
예시적인 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열 및 이의 일부분이 상기 서열 번호에 제공된다. 본 발명의 항체 또는 이의 특정 변이체는 본 발명의 항체로부터의 임의의 수의 연속 아미노산 잔기를 포함할 수 있으며, 그 수는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 내의 10 내지 100%의 연속 잔기의 수로 이루어진 정수의 군으로부터 선택된다. 선택적으로, 연속된 아미노산들의 이러한 하위서열(subsequence)은 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250개 또는 그 이상의 아미노산 길이 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값이다. 또한, 그러한 하위서열의 개수는 1 내지 20, 예컨대 적어도 2, 3, 4, 또는 5로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 정수일 수 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 생물학적으로 활성인 항체를 포함한다. 생물학적으로 활성인 항체는 천연(비-합성) 내인성이거나 관련되고 공지된 항체의 적어도 20%, 30%, 또는 40%, 바람직하게는 적어도 50%, 60%, 또는 70%, 가장 바람직하게는 적어도 80%, 90%, 또는 95% 내지 100%, 또는 그 이상 (제한 없이 최대 10배의 비활성도를 포함함)의 비활성도(specific activity)를 갖는다. 효소 활성 및 기질 특이성을 검정하는 방법 및 정량화하는 수단이 당업자에게 잘 알려져 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 유기 모이어티의 공유 부착에 의해 변형된, 본 명세서에 기재된 인간 항체 및 항원-결합 단편에 관한 것이다. 이러한 변형은 약동학적 특성이 개선된 (예를 들어, 생체내 혈청 반감기 증가) 항체 또는 항원-결합 단편을 생성할 수 있다. 유기 모이어티는 선형 또는 분지형 친수성 중합체기, 지방산기 또는 지방산 에스테르기일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 친수성 중합체기는 약 800 내지 약 120,000 달톤의 분자량을 가질 수 있으며, 폴리알칸 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG)), 탄수화물 중합체, 아미노산 중합체 또는 폴리비닐 피롤리돈일 수 있고, 지방산 또는 지방산 에스테르기는 약 8 내지 약 40개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
변형된 항체 및 항원-결합 단편은 항체에 직접 또는 간접적으로 공유결합된 하나 이상의 유기 모이어티를 포함할 수 있다. 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편에 결합되는 각각의 유기 모이어티는 독립적으로 친수성 중합체기, 지방산기 또는 지방산 에스테르기일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "지방산"은 모노-카르복실산 및 다이-카르복실산을 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때 용어 "친수성 중합체기"는 옥탄 중에서보다 물 중에서 더 가용성인 유기 중합체를 지칭한다. 예를 들어, 폴리라이신은 옥탄 중에서보다 물 중에서 더 가용성이다. 따라서, 폴리라이신의 공유 부착에 의해 변형된 항체가 본 발명에 포함된다. 본 발명의 항체의 변형에 적합한 친수성 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 폴리알칸 글리콜 (예를 들어, PEG, 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜 (mPEG), PPG 등), 탄수화물 (예를 들어, 덱스트란, 셀룰로스, 올리고당, 다당류 등), 친수성 아미노산의 중합체 (예를 들어, 폴리라이신, 폴리아르기닌, 폴리아스파르테이트 등), 폴리알칸 옥사이드 (예를 들어, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드 등) 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 항체를 변형시키는 친수성 중합체는 별개의 분자 실체(entity)로서 약 800 내지 약 150,000 달톤의 분자량을 갖는다. 예를 들어, PEG5000 및 PEG20,000 (이때, 아래첨자는 중합체의 평균 분자량 (달톤)임)이 사용될 수 있다. 친수성 중합체기는 1 내지 약 6개의 알킬, 지방산 또는 지방산 에스테르기로 치환될 수 있다. 지방산 또는 지방산 에스테르기로 치환된 친수성 중합체를 적합한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 아민기를 포함하는 중합체는 지방산 또는 지방산 에스테르의 카르복실레이트와 커플링될 수 있으며, 지방산 또는 지방산 에스테르 상의 활성화된 카르복실레이트 (예를 들어, N,N-카르보닐 다이이미다졸로 활성화됨)는 중합체 상의 하이드록실기와 커플링될 수 있다.
본 발명의 항체의 변형에 적합한 지방산과 지방산 에스테르는 포화될 수 있거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있다. 본 발명의 항체를 변형시키기에 적합한 지방산은, 예를 들어 n-도데카노에이트(C12, 라우레이트), n-테트라데카노에이트(C14, 미리스테이트), n-옥타데카노에이트(C18, 스테아레이트), n-에이코사노에이트(C20, 아라키데이트), n-도코사노에이트(C22, 베헤네이트), n-트라이아콘타노에이트(C30), n-테트라콘타노에이트(C40), 시스-Δ9-옥타데카노에이트(C18, 올레에이트), 모든 시스-Δ5,8,11,14-에이코사테트라에노에이트(C20, 아라키도네이트), 옥탄다이오산, 테트라데칸다이오산, 옥타데칸다이오산, 도코산다이오산 등을 포함된다. 적합한 지방산 에스테르에는 선형 또는 분지형 저급 알킬기 포함하는 다이카르복실산의 모노-에스테르가 포함된다. 저급 알킬기는 1 내지 약 12개, 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
변형된 인간 항체 및 항원-결합 단편은 적합한 방법을 사용하여, 예를 들어 하나 이상의 변형제와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "변형제"는 활성화기를 포함하는 적합한 유기기 (예를 들어, 친수성 중합체, 지방산, 지방산 에스테르)를 지칭한다. "활성화기"는 적절한 조건 하에 제2 화학기와 반응하여 변형제와 제2 화학기 사이의 공유 결합을 형성할 수 있는 화학 모이어티 또는 작용기이다. 예를 들어, 아민-반응성 활성화기에는 토실레이트, 메실레이트, 할로 (클로로, 브로모, 플루오로, 요오도), N-하이드록시석신이미딜 에스테르 (NHS) 등과 같은 친전자성 기가 포함된다. 티올과 반응할 수 있는 활성화기에는, 예를 들어 말레이미드, 요오도아세틸, 아크릴롤일, 피리딜 다이설파이드, 5-티올-2-니트로벤조산 티올 (TNB-티올) 등이 포함된다. 알데하이드 작용기는 아민- 또는 히드라지드-함유 분자와 커플링될 수 있고, 아지드기는 3가 인산기와 반응하여 포스포르아미데이트 또는 포스포르이미드 결합을 형성할 수 있다. 활성화기를 분자 내로 도입하기에 적합한 방법은 본 기술 분야에 알려져 있다 (예를 들어, 문헌[Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)]을 참조한다). 활성화기는 유기기 (예를 들어, 친수성 중합체, 지방산, 지방산 에스테르)에 직접 결합되거나, 링커 모이어티, 예를 들어 2가 C1 내지 C12 기 (이때, 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자에 의해 대체될 수 있음)를 통해 결합될 수 있다. 적합한 링커 모이어티에는, 예를 들어, 테트라에틸렌 글리콜, -(CH2)3-, -NH-(CH2)6-NH-, -(CH2)2-NH- 및 -CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH-가 포함된다. 예를 들어, 모노-Boc-알킬다이아민 (예를 들어, 모노-Boc-에틸렌다이아민, 모노-Boc-다이아미노헥산)을 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카르보다이이미드 (EDC)의 존재 하에 지방산과 반응시켜 유리 아민과 지방산 카르복실레이트 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 링커 모이어티를 포함하는 변형제를 제조할 수 있다. 기재된 바와 같이, 다른 카르복실레이트에 커플링될 수 있거나, 말레산 무수물과 반응시키고 생성되는 생성물을 환화하여 지방산의 활성화 말레이미도 유도체를 제조할 수 있는 1차 아민을 노출시키기 위해, 트라이플루오로아세트산 (TFA)으로 처리함으로써 생성물로부터 Boc 보호기를 제거할 수 있다. (예를 들어, 전체 교시 내용이 본 명세서에 참고로 포함되는, 국제특허 공개 WO 92/16221호 (Thompson 등)를 참조한다.)
변형된 항체는 인간 항체 또는 항원-결합 단편을 변형제와 반응시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 유기 모이어티는 아민-반응성 변형제, 예를 들어 PEG의 NHS 에스테르를 사용함으로써 부위 비특이적 방식으로 항체에 결합될 수 있다. 변형된 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 또한 항체 또는 항원-결합 단편의 이황화 결합 (예를 들어, 사슬내 이황화 결합)을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 환원된 항체 또는 항원-결합 단편을 티올-반응성 변형제와 반응시켜 본 발명의 변형된 항체를 제조할 수 있다. 본 발명의 항체의 특이적인 부위에 결합하는 유기 모이어티를 포함하는 변형된 인간 항체 및 항원-결합 단편은 적합한 방법, 예컨대 역 단백질 분해(reverse proteolysis)(문헌[Fisch et al., Bioconjugate Chem., 3:147-153 (1992)]; 문헌[Werlen et al., Bioconjugate Chem., 5:411-417 (1994)]; 문헌[Kumaran et al., Protein Sci. 6(10):2233-2241 (1997)]; 문헌[Itoh et al., Bioorg. Chem., 24(1): 59-68 (1996)]; 문헌[Capellas et al., Biotechnol. Bioeng., 56(4):456-463 (1997)]), 및 문헌[Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)]에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 본 명세서에 기재되고/되거나 본 기술 분야에 알려진 바와 같은 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상 또는 그 이상 포함하는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물을 사용하며, 이는 비-천연 발생 조성물, 혼합물 또는 형태로 제공된다. 이러한 조성물은 상기 서열 번호의 연속 아미노산의 70 내지 100%, 또는 이의 특정 단편, 도메인, 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 아미노산 서열의 1개 또는 2개 이상의 전장 C- 및/또는 N-말단 결실 변이체, 도메인, 단편, 또는 특정 변이체를 포함하는 비-천연 발생 조성물을 포함한다. 바람직한 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은 본 명세서에 기재된 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 서열의 하나 이상의 CDR 또는 LBP 함유 부분으로서 1개 또는 2개 이상의 전장, 단편, 도메인, 또는 변이체, 예를 들어, 상기 서열 번호의 70 내지 100%, 또는 이의 특정 단편, 도메인, 또는 변이체를 포함한다. 추가로 바람직한 조성물은, 예를 들어, 상기 서열 번호 등의 70 내지 100%, 또는 이의 특정 단편, 도메인, 또는 변이체 중 하나 이상의 40 내지 99%를 포함한다. 이러한 조성 비율은 본 기술 분야에 공지되거나 본 발명에 기재된 바와 같이, 액체 또는 무수 용액, 혼합물, 현탁액, 에멀젼, 입자, 분말 또는 콜로이드로서 중량, 부피, 농도, 몰농도, 몰랄 농도를 기준으로 한 것이다.
치료적으로 활성인 성분을 추가로 포함하는 항체 조성물
본 발명의 방법에 사용되는 항체 조성물은 선택적으로 항감염약, 심혈관 (CV)계 약물, 중추신경계 (CNS) 약물, 자율신경계 (ANS) 약물, 기도 약물, 위장 (GI)관 약물, 호르몬 약물, 체액 또는 전해질 균형을 위한 약물, 혈액 약물, 항신생물제, 면역조절 약물, 눈, 귀 또는 코 사용을 위한 약물, 국소 약물, 영양제 약물 등 중의 적어도 하나로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 단백질의 유효량을 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서에 제시된 각각에 대한 제형, 적응증, 용법, 및 투여를 포함하여, 이러한 약물은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001]; 문헌[Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ]; 문헌[Pharmcotherapy Handbook, Wells et al., ed., Appleton & Lange, Stamford, CT] 참조, 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨).
본 발명의 방법의 항체와 배합할 수 있는 약물의 예로서, 항-감염성 약물은 살아메바제 또는 적어도 하나의 항원충제, 구충제, 항진균제, 항말라리아제, 항결핵제 또는 적어도 하나의 항나병약, 아미노글리코시드, 페니실린, 세팔로스포린, 테트라사이클린, 설폰아미드, 플루오로퀴놀론, 항바이러스제, 마크롤리드 항감염제 및 기타 항감염제로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 호르몬 약물은 코르티코스테로이드, 안드로겐, 적어도 하나의 단백동화 스테로이드, 에스트로겐 또는 적어도 하나의 프로게스틴, 생식선자극호르몬, 항당뇨병 약물 또는 적어도 하나의 글루카곤, 갑상선 호르몬, 갑상선 호르몬 길항제, 뇌하수체 호르몬 및 부갑상선-유사 약물로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 세팔로스포린은 세파클로르, 세파드록실, 세파졸린 나트륨, 세프디니르, 세페피메 염산염, 세픽시메, 세프메타졸 나트륨, 세포니시드 나트륨, 세포페라존 나트륨, 세포탁심 나트륨, 세포테탄 이나트륨, 세폭시틴 나트륨, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심 나트륨, 세프트리악손 나트륨, 세푸록심 악세틸, 세푸록심 나트륨, 세팔렉신 염산염, 세팔렉신 1수화물, 세프라딘 및 로라카르베프로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
적어도 하나의 코리코스테로이드는 베타메타손, 베타메타손 아세테이트 또는 베타메타손 나트륨 인산염, 베타메타손 나트륨 인산염, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 나트륨 인산염, 플루드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 시피오네이트, 하이드로코르티손 나트륨 인산염, 하이드로코르티손 나트륨 석시네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 인산염, 프레드니솔론 테부테이트, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드 및 트리암시놀론 다이아세테이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 안드로겐 또는 단백동화 스테로이드는 다나졸, 플루옥시메스테론, 메틸테스토스테론, 난드롤론 데카노에이트, 난드롤론 펜프로피오네이트, 테스토스테론, 테스토스테론 시피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 프로피오네이트 및 테스토스테론 경피 시스템으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
적어도 하나의 면역억제제는 아자티오프린, 바실릭시맙, 사이클로스포린, 다클리주맙, 림프구 면역 글로불린, 뮤로모납-CD3, 미코페놀레이트 모페틸, 미코페놀레이트 모페틸 염산염, 시롤리무스, 6-메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 미조리빈, 및 타크롤리무스로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
적어도 하나의 국소 항-감염제는 아시클로비르, 암포테리신 B, 아젤라산 크림, 바시트라신, 부토코나졸 니트레이트, 클린다마이신 인산염, 글로트리마졸, 에코나졸 니트레이트, 에리트로마이신, 겐타마이신 설페이트, 케토코나졸, 마페니드 아세테이트, 메트로니다졸 (국소용), 미코나졸 니트레이트, 무피로신, 나프티핀 염산염, 네오마이신 설페이트, 니트로푸라존, 니스타틴, 실버 설파디아진, 테르비나핀 염산염, 테르코나졸, 테트라사이클린 염산염, 티오코나졸 및 톨나프테이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 옴약 또는 이살충제는 크로타미톤, 린단, 퍼메트린 및 피레트린으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 국소용 코르티코스테로이드는 베타메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 인산염, 디플로라손 다이아세테이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 할시오니드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 발레레이트, 모메타손 푸로에이트 및 트리암시놀론 아세토니드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. (예를 들어, 문헌[Nursing 2001 Drug Handbook, pp. 1098-1136]을 참조한다.)
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은 이러한 조절, 치료 또는 요법이 필요한 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에게 접촉되거나 투여되는 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 포함하고, 선택적으로 적어도 하나의 TNF 길항제 (TNF 화학물질 또는 단백질 길항제, TNF 단일클론 또는 다클론 항체 또는 단편, 가용성 TNF 수용체 (예를 들어, p55, p70 또는 p85) 또는 단편, 이의 융합 폴리펩티드, 또는 소분자 TNF 길항제, 예를 들어 TNF 결합 단백질 I 또는 II (TBP-I 또는 TBP-II), 네렐리몬맙, 인플릭시맙, 에테르나셉트, CDP-571, CDP-870, 아펠리모맙, 레네르셉트 등과 같으나 이에 한정되지 않음), 항류마티즘제 (예를 들어, 메토트렉세이트, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 아자티오프린, 에타네르셉트, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 레플루노마이드, 설파살진), 면역제, 면역글로불린, 면역억제제 (예를 들어, 바실릭시맙, 사이클로스포린, 다클리주맙), 사이토카인 또는 사이토카인 길항제로부터 선택되는 적어도 하나를 추가로 포함하는 적어도 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물의 임의의 적합하고 유효한 양을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 사이토카인의 비제한적인 예에는 IL-1 내지 IL-23 등 (예를 들어, IL-1, IL-2 등) 중 하나가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 투여량은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000)]; 문헌[PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000)]을 참조하며, 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명의 방법에 사용되는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 화합물, 조성물 또는 조합물은 희석제, 결합제, 안정화제, 완충제, 염, 친유성 용매, 방부제, 애쥬번트(adjuvant) 등과 같지만 이에 한정되지 않는 적어도 하나의 임의의 적합한 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 보조제가 바람직하다. 이러한 무균 용액의 제조 방법의 비제한적인 예는 문헌[Gennaro, Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990]과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 문헌에 기재된 바와 같이 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 본 기술 분야에 잘 알려지거나 본 명세서에 기재된 바와 같이 항-IL-23 항체, 단편, 또는 변이체 조성물의 투여 방식, 용해도, 및/또는 안정성에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 일상적으로 선택될 수 있다.
본 조성물에 유용한 약제학적 부형제 및 첨가제는 단백질, 펩티드, 아미노산, 지질, 및 탄수화물(예를 들어, 단당류, 이당류, 삼당류, 사당류, 및 올리고당류를 포함하는 당; 유도체화된 당, 예컨대 알디톨, 알돈산, 에스테르화된 당 등; 및 다당류 또는 당 중합체)을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 이는 단독으로 또는 조합하여 1 내지 99.99 중량% 또는 부피%를 차지하면서 개별적으로 또는 조합하여 존재할 수 있다. 예시적인 단백질 부형제는 혈청 알부민, 예컨대, 인간 혈청 알부민 (HSA), 재조합 인간 알부민 (rHA), 젤라틴, 카제인 등을 포함한다. 완충 용량에서도 기능할 수 있는 대표적인 아미노산/항체 성분은 알라닌, 글리신, 아르기닌, 베타인, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 라이신, 류신, 아이소류신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파탐 등을 포함한다. 바람직한 아미노산은 글리신이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 탄수화물 부형제는, 예를 들어, 프럭토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등과 같은 단당류; 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스 등과 같은 이당류; 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등과 같은 다당류; 및 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨 소르비톨(글루시톨), 미오이노시톨 등과 같은 알디톨을 포함한다. 본 발명에 사용하기 바람직한 탄수화물 부형제는 만니톨, 트레할로스 및 라피노스이다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은 완충제 또는 pH 조절제를 또한 포함할 수 있으며; 전형적으로, 완충제는 유기산 또는 유기 염기로부터 제조된 염이다. 대표적인 완충제는 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 탄산, 타르타르산, 석신산, 아세트산, 또는 프탈산의 염과 같은 유기산 염; 트리스, 트로메타민 염산염 또는 인산염 완충제를 포함한다. 본 발명의 조성물에서 사용하기 바람직한 완충제는 시트레이트와 같은 유기산 염이다.
추가로, 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은 폴리비닐피롤리돈, 피콜 (중합 당), 덱스트레이트 (예를 들어, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜, 향료, 항미생물제, 감미제, 항산화제, 대전방지제, 계면활성제 (예를 들어, "트윈(TWEEN) 20" 및 "트윈 80"과 같은 폴리소르베이트), 지질 (예를 들어, 인지질, 지방산), 스테로이드 (예를 들어, 콜레스테롤) 및 킬레이트제 (예를 들어, EDTA)와 같은 중합체 부형제/첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체, 부분, 또는 변이체 조성물에 사용하기에 적합한 이들 및 추가의 알려진 약제학적 부형제 및/또는 첨가제는, 예를 들어 문헌["Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19th ed., Williams & Williams, (1995)], 및 문헌["Physician's Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998)]에 열거된 바와 같이 본 기술 분야에 알려져 있으며, 이들의 개시 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 바람직한 담체 또는 부형제 물질은 탄수화물 (예를 들어, 당류 및 알디톨) 및 완충제 (예를 들어, 시트레이트) 또는 중합체 물질이다. 예시적인 담체 분자에는 뮤코다당류, 하이알루론산이 있으며, 이는 관절내 전달에 유용할 수 있다.
제형
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 안정적인 제형을 제공하며, 이는 바람직하게는 염수 또는 선택된 염을 포함하는 인산염 완충제뿐만 아니라, 보존된 용액 및 방부제를 함유하는 제형과, 약제학적 또는 수의학적 용도에 적합한 다용도의 보존된 제형을 포함하고, 약제학적으로 허용되는 제형 내에 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 포함한다. 보존된 제형은 하나 이상의 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 페닐머큐릭 니트라이트, 페녹시에탄올, 포름알데하이드, 클로로부탄올, 염화마그네슘 (예를 들어, 6수화물), 알킬파라벤 (메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 데하이드로아세트산나트륨 및 티메로살, 또는 수성 희석제 중의 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택적으로 선택되는 하나 이상의 공지의 방부제를 함유한다. 임의의 적합한 농도 또는 혼합물, 예를 들어 0.001 내지 5%, 또는 그 범위 내의 임의의 범위 또는 값, 예를 들어 0.001, 0.003, 0.005, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.05, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.3, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 또는 그 범위 내의 임의의 범위 또는 값 (이에 한정되지 않음)이 본 기술 분야에 알려진 바대로 사용될 수 있다. 비제한적인 예는 방부제를 포함하지 않거나, 0.1 내지 2%의 m-크레졸(예를 들어, 0.2, 0.3. 0.4, 0.5, 0.9, 1.0%), 0.1 내지 3%의 벤질 알코올(예를 들어, 0.5, 0.9, 1.1, 1.5, 1.9, 2.0, 2.5%), 0.001 내지 0.5%의 티메로살(예를 들어, 0.005, 0.01), 0.001 내지 2.0%의 페놀(예를 들어, 0.05, 0.25, 0.28, 0.5, 0.9, 1.0%), 0.0005 내지 1.0%의 알킬파라벤(들)(예를 들어, 0.00075, 0.0009, 0.001, 0.002, 0.005, 0.0075, 0.009, 0.01, 0.02, 0.05, 0.075, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 0.75, 0.9, 1.0%) 등을 포함한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은 포장 재료, 및 선택적으로 수성 희석제 중의 규정된 완충제 및/또는 방부제와 함께 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 용액을 포함하는 적어도 하나의 바이알을 포함하는 제조 물품을 사용하며, 상기 포장 재료는 이러한 용액이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72시간 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 유지될 수 있음을 표시하는 라벨을 포함한다. 본 발명은 포장 재료, 및 동결건조된 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 포함하는 제1 바이알, 및 규정된 완충제 또는 방부제의 수성 희석제를 포함하는 제2 바이알을 포함하는 제조 물품을 추가로 사용하고, 상기 포장 재료는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 수성 희석제 중에 재구성하여 24시간 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 유지될 수 있는 용액을 형성하도록 환자에게 지시하는 라벨을 포함한다.
본 발명에 따라 사용되는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 포유류 세포 또는 유전자도입 제제로부터의 것을 포함하는 재조합 수단에 의해 제조될 수 있거나, 본 명세서에 기재되거나 본 기술 분야에 알려진 바와 같은 다른 생물학적 공급원으로부터 정제될 수 있다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 범위는 재구성시에, 습윤/건조 시스템의 경우, 약 1.0 ㎍/ml 내지 약 1000 mg/ml 농도를 생성하는 양을 포함하지만, 더 낮거나 높은 농도가 사용가능하고 의도하는 전달 비히클에 좌우되는데, 예를 들어 용액 제형은 경피 패치, 폐, 경점막, 또는 삼투압 또는 마이크로 펌프 방법과는 상이할 것이다.
바람직하게는, 선택적으로 수성 희석제는 약제학적으로 허용되는 방부제를 추가로 포함한다. 바람직한 방부제는 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 알킬파라벤 (메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 데하이드로아세트산나트륨 및 티메로살, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다. 제형 내에 사용되는 방부제의 농도는 항-미생물 효과를 내기에 충분한 농도이다. 이러한 농도는 선택된 방부제에 좌우되며, 당업자에 의해 쉽게 결정된다.
다른 부형제, 예를 들어 등장화제, 완충제, 산화방지제 및 보존성 인핸서가 선택적으로 그리고 바람직하게 희석제에 첨가될 수 있다. 글리세린과 같은 등장화제는 공지의 농도에서 통상 사용된다. 생리학적으로 허용되는 완충제는 바람직하게는 향상된 pH 제어를 제공하기 위해 첨가된다. 제형은 약 pH 4 내지 약 pH 10과 같은 넓은 범위의 pH를 포함할 수 있고, 바람직한 범위는 약 pH 5 내지 약 pH 9이며, 가장 바람직한 범위는 약 6.0 내지 약 8.0이다. 바람직하게는 본 발명의 제형은 약 6.8 내지 약 7.8의 pH를 갖는다. 바람직한 완충제는 인산염 완충제, 가장 바람직하게는 인산나트륨, 특히 인산염 완충 식염수 (PBS)를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 가용화제, 예를 들어 트윈 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 트윈 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 트윈 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트), 플루로닉(Pluronic) F68 (폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 및 PEG (폴리에틸렌 글리콜) 또는 폴리소르베이트 20 또는 80 또는 폴록사머 184 또는 188, 플루로닉® 폴리올과 같은 비이온성 계면활성제, 다른 블록 공중합체, 및 EDTA 및 EGTA 같은 킬레이트제와 같은 다른 첨가제가 응집을 감소시키기 위해 제형 또는 조성물에 선택적으로 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제는 펌프 또는 플라스틱 용기가 제형을 투여하기 위해 사용될 경우에 특히 유용하다. 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 존재는 단백질 응집 성향을 완화시킨다.
제형은 수성 희석제 중의 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 알킬파라벤 (메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 데하이드로아세트산나트륨 및 티메로살 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방부제와 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 수성 희석제 중의 방부제와 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체를 혼합하는 단계를 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 실행한다. 적합한 제형을 제조하기 위해, 예를 들어 완충액 중의 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 측정된 양을 원하는 농도의 단백질 및 방부제를 제공하기에 충분한 양의 완충액 중의 원하는 방부제와 배합한다. 이러한 방법의 변형법이 당업자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어, 성분이 첨가되는 순서, 추가의 첨가제 사용 여부, 제형 제조 온도 및 pH는 모두 사용되는 농도 및 투여 수단에 대해 최적화될 수 있는 인자이다.
제형은 투명한 용액으로서, 또는 물, 방부제 및/또는 부형제, 바람직하게는 인산염 완충제 및/또는 염수 및 선택된 염을 수성 희석제 중에 함유하는 제2 바이알로 재구성되는, 동결건조된 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체의 바이알을 포함하는 이중 바이알로서 환자에게 제공될 수 있다. 단일 용액 바이알 또는 재구성이 필요한 이중 바이알은 수회 재사용될 수 있고, 환자 치료의 단일 또는 다수의 사이클에 충분하므로 현재 사용되는 것보다 더 편리한 치료 계획을 제공할 수 있다.
본 발명의 제조 물품은 즉시 내지 24시간 또는 그 이상의 범위의 기간에 걸쳐 투여하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명에서 청구되는 제조 물품은 환자에게 상당한 이점을 준다. 본 발명의 제형은 선택적으로 약 2℃ 내지 약 40℃의 온도에서 안전하게 보관되고 장기간 동안 단백질의 생물학적 활성을 유지할 수 있으며, 따라서 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 또는 96 시간 이상의 기간에 걸쳐 용액이 유지 및/또는 사용될 수 있음을 패키지 라벨에 표시하는 것이 가능하다. 보존된 희석제가 사용된 경우, 상기 라벨은 1 내지 12달, 반년, 1년 반 및/또는 2년의 사용을 포함할 수 있다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체의 용액은 수성 희석제에 적어도 하나의 항체를 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 혼합을 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 수행한다. 적합한 희석제를 제조하기 위하여, 예를 들어 물 또는 완충제 중의 측정된 양의 적어도 하나의 항체를, 원하는 농도의 단백질 및 선택적으로 방부제 또는 완충제를 제공하기에 충분한 양으로 배합한다. 이러한 방법의 변형법이 당업자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어, 성분이 첨가되는 순서, 추가의 첨가제 사용 여부, 제형 제조 온도 및 pH는 모두 사용되는 농도 및 투여 수단에 대해 최적화될 수 있는 인자이다.
청구되는 제품은 투명한 용액으로서, 또는 수성 희석제를 함유하는 제2 바이알을 이용하여 재구성되는, 동결건조된 하나 이상의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체의 바이알을 포함하는 이중 바이알로서 환자에게 제공될 수 있다. 단일 용액 바이알 또는 재구성이 필요한 이중 바이알은 수회 재사용될 수 있고, 환자 치료의 단일 또는 다수의 사이클에 충분하므로 현재 사용되는 것보다 더 편리한 치료 계획을 제공한다.
수성 희석제를 함유하는 제2 바이알을 이용하여 재구성되는, 동결건조된 하나 이상의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체의 바이알을 포함하는 이중 바이알, 또는 투명한 용액을 약국, 병원, 또는 다른 이러한 기관 및 시설에 제공함으로써, 청구되는 제품을 환자에게 간접적으로 제공할 수 있다. 이 경우 투명한 용액은 1리터 또는 그보다 훨씬 더 큰 크기일 수 있는데, 소량의 적어도 하나의 항체 용액을 1회 또는 다회 회수하여 소량의 바이알에 옮기고, 약국 또는 병원을 통해 고객 및/또는 환자에게 제공할 수 있는 큰 저장고를 제공한다.
단일 바이알 시스템을 포함하는 승인된 장치는 용액 전달을 위한 펜-주입기(pen-injector device), 예를 들어 BD Pens, BD Autojector, Humaject, NovoPen, B-D Pen, AutoPen 및 OptiPen, GenotropinPen, Genotronorm Pen, Humatro Pen, Reco-Pen, Roferon Pen, Biojector, Iject, J-tip Needle-Free Injector, Intraject, Medi-Ject, Smartject; 예를 들어, Becton Dickensen (미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재, www.bectondickenson.com), Disetronic (스위스 부르그도르프 소재, www.disetronic.com); Bioject (미국 오레곤주 포틀랜드 소재, www.bioject.com); National Medical Products, Weston Medical (영국 피터보로우 소재, www.weston-medical.com), Medi-Ject Corp (미국 미네소타주 미네아폴리스 소재, www.mediject.com)로부터 제조되거나 개발된 것, 및 유사하게 적합한 장치를 포함한다. 이중 바이알 시스템을 포함하는 승인된 장치는 HumatroPen®과 같은 재구성된 용액의 전달을 위한 카트리지에 동결건조된 약물을 재구성하기 위한 펜-인젝터 시스템을 포함한다. 적합한 다른 장치의 예에는 사전충전형 시린지, 자동 주사기, 니들이 없는 주사기 및 니들이 없는 IV 주입 세트가 포함된다.
상기 제품은 포장 재료를 포함할 수 있다. 포장 재료는 규제 당국이 요구하는 정보 이외에 제품을 사용할 수 있는 조건을 제공한다. 본 발명의 포장 재료는, 적용가능한 경우, 2개의 바이알, 습윤/건조 제품에 대하여 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 수성 희석제에 재구성하여 용액을 형성하고, 용액을 2 내지 24시간, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 사용하기 위한 설명서를 환자에게 제공한다. 단일 바이알, 용액 제품, 사전충전형 시린지, 또는 자동 주사기의 경우, 라벨은 상기 용액을 2 내지 24시간 이상의 기간에 걸쳐 사용할 수 있음을 나타낸다. 제품은 인간의 의약품 용도로 유용하다.
본 발명의 방법에 사용되는 제형은 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 및 선택된 완충제, 바람직하게는 염수 또는 선택된 염을 함유하는 인산염 완충제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 수성 희석제 중에 완충제와 항-IL-23 항체를 혼합하는 단계는 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 실행된다. 적합한 제형을 제조하기 위하여, 예를 들어 물 또는 완충제 중의 측정된 양의 적어도 하나의 항체를, 원하는 농도의 단백질 및 완충제를 제공하기 충분한 양의 수중의 원하는 완충제와 배합한다. 이러한 방법의 변형법이 당업자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어, 성분이 첨가되는 순서, 추가의 첨가제 사용 여부, 제형 제조 온도 및 pH는 모두 사용되는 농도 및 투여 수단에 대해 최적화될 수 있는 인자이다.
본 발명의 방법은 인간 또는 동물 환자에게 투여하기에 유용하고 허용가능한 다양한 제형을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 희석제로서 "표준 상태"에서의 물을 그리고 당업자에게 잘 알려진 통상의 방법을 사용하여 제조된다. 예를 들어, 완충 성분, 예컨대 히스티딘 및 히스티딘 모노하이드로클로라이드 수화물이 먼저 제공된 후, 적절한 비최종 부피의 "표준 상태"에서의 물 희석제, 수크로스 및 폴리소르베이트 80이 첨가될 수 있다. 이어서, 단리된 항체가 첨가될 수 있다. 마지막으로, 약제학적 조성물의 부피는 물을 희석제로 사용하여 "표준 상태" 조건 하에서 원하는 최종 부피로 조정된다. 약제학적 조성물의 제조에 적합한 다수의 다른 방법을 당업자는 인지할 것이다.
약제학적 조성물은 물의 단위 부피당 각 성분의 지시된 질량을 포함하거나, "표준 상태"에서 지시된 pH를 갖는 수용액 또는 현탁액일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "표준 상태"는 25℃ +/- 2℃의 온도 및 1 기압의 압력을 의미한다. 용어 "표준 상태"는 본 기술 분야에서 기술이 인정한 단일의 온도 또는 압력의 세트를 지칭하기 위해 사용되는 것이 아니라, 대신 기준 "표준 상태" 조건 하에서 특정 조성을 갖는 용액 또는 현탁액을 기술하기 위해 사용되는 온도 및 압력을 명시하는 기준 상태이다. 이는 용액의 부피가 부분적으로 온도와 압력의 함수이기 때문이다. 여기에 개시된 것과 동등한 약제학적 조성물이 다른 온도 및 압력에서 생성될 수 있음을 당업자는 인지할 것이다. 이러한 약제학적 조성물이 여기에 개시된 것과 동등한지 여부는 상기 정의된 "표준 상태" 조건 (예를 들어 25℃ +/- 2℃ 및 1 기압의 압력) 하에서 결정되어야 한다.
중요하게는, 이러한 약제학적 조성물은 약제학적 조성물 단위 부피당 "약" 소정 값 (예를 들어 "약 0.53 mg의 L-히스티딘")의 성분 질량을 함유할 수 있거나, 약 소정 값의 pH 값을 가질 수 있다. 단리된 항체가 약제학적 조성물에 존재하는 동안, 또는 단리된 항체가 약제학적 조성물로부터 제거된 후에(예를 들어, 희석에 의해), 약제학적 조성물에 존재하는 단리된 항체가 펩티드 사슬에 결합할 수 있는 경우, 약제학적 조성물에 존재하는 성분의 질량 또는 pH 값은 주어진 수치 값에 대해 "약"이다. 달리 말하면, 약제학적 조성물에 단리된 항체를 배치한 후 단리된 항체의 결합 활성이 유지되고 검출될 수 있는 경우, 성분의 질량 값 또는 pH 값과 같은 값은 주어진 수치 값에 대해 "약"이다.
경쟁 결합 분석을 수행하여, IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 mAb가 유사하거나 상이한 에피토프에 결합하는지 및/또는 서로 경쟁하는지를 확인할 수 있다. Ab를 ELISA 플레이트 상에 개별적으로 코팅한다. 경쟁 mAb를 첨가한 후, 비오틴화 hrIL-12 또는 IL-23을 첨가한다. 양성 대조군의 경우, 코팅을 위해 동일한 mAb를 경쟁 mAb로서 사용할 수 있다 ("자기-경쟁"). 스트렙타비딘을 사용하여 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 결합을 검출한다. 이러한 결과는 mAb가 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 상에서 유사하거나 부분적으로 중첩되는 에피토프를 인지하는지 여부를 보여준다.
본 발명의 방법의 일 태양은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여한다:
약제학적 조성물의 일 실시 형태에서, 단리된 항체 농도는 약제학적 조성물 1 ml 당 약 77 내지 약 104 mg이다. 약제학적 조성물의 다른 실시 형태에서, pH는 약 5.5 내지 약 6.5이다.
안정하거나 보존된 제형은 투명한 용액으로서, 또는 수성 희석제 중에 방부제 또는 완충제 및 부형제를 함유하는 제2 바이알을 이용하여 재구성되는, 동결건조된 하나 이상의 항-IL-23 항체의 바이알을 포함하는 이중 바이알로서 환자에게 제공될 수 있다. 단일 용액 바이알 또는 재구성이 필요한 이중 바이알은 수회 재사용될 수 있고, 환자 치료의 단일 또는 다수의 사이클에 충분하므로 현재 사용되는 것보다 더 편리한 치료 계획을 제공한다.
항-IL-23 항체를 안정화시키는 다른 제형 또는 방법은, 항체를 포함하는 동결건조된 분말의 투명한 용액 이외의 것을 유발할 수 있다. 투명하지 않은 용액 중에는 미립자 현탁액을 포함하는 제형이 있으며, 상기 미립자는 가변 치수의 구조 내에 항-IL-23 항체를 함유하는 조성물이고, 마이크로구체, 마이크로입자, 나노입자, 나노구체, 또는 리포좀으로서 다양하게 알려져 있다. 활성제를 함유하는 상대적으로 균질하고 본질적으로 구형인 이러한 미립자 제형은 미국 특허 제4,589,330호에 교시된 바와 같이, 활성제 및 중합체를 함유하는 수성 상과 비수성 상을 접촉시킨 후, 비수성 상을 증발시켜 수성 상으로부터 입자를 응결시켜 형성될 수 있다. 다공성 마이크로입자는 미국 특허 제4,818,542호에 교시된 바와 같이 연속 용매 중에 분산되어 있는 활성제 및 중합체를 포함하는 제1 상을 사용하고, 동결-건조 또는 희석-추출-침전에 의해 현탁액으로부터 상기 용매를 제거하여 제조될 수 있다. 이러한 제조에 바람직한 중합체는 천연 또는 합성 공중합체 또는 중합체이고, 이는 젤라틴 아가, 전분, 아라비노갈락탄, 알부민, 콜라겐, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜라이드-L(-) 락티드, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(엡실론-카프로락톤-코-락트산), 폴리(엡실론-카프로락톤-코-글리콜산), 폴리 (β-하이드록시 부티르산), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌, 폴리(알킬-2-시아노아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리아미드, 폴리(아미노산), 폴리(2-하이드록시에틸 DL-아스파르타미드), 폴리(에스테르 우레아), 폴리(L-페닐알라닌/에틸렌 글리콜/1,6-다이아이소시아나토헥산) 및 폴리(메틸 메타크릴레이트)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 중합체는 폴리에스테르, 예를 들어 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜라이드-L(-) 락티드, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(엡실론-카프로락톤-코-락트산) 및 폴리(엡실론-카프로락톤-코-글리콜산)이다. 중합체 및/또는 활성 물질의 용해에 유용한 용매는 물, 헥사플루오로아이소프로판올, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, 헥산, 벤젠 또는 헥사플루오로아세톤 세스퀴수화물을 포함한다. 제2 상과 함께 활성 물질을 함유하는 상을 분산시키는 방법은 노즐 내 오리피스를 통해 상기 제1 상에 압력을 가하여 소적 형성에 영향을 주는 단계를 포함할 수 있다.
건조 분말 제형은 동결건조 이외의 공정, 예를 들어, 결정질 조성물을 분무 건조시키거나 증발시키거나 침전에 의해 용매를 추출한 후, 수성 또는 비수성 용매를 제거하는 하나 이상의 단계에 의해 수득될 수 있다. 분무 건조된 항체 제제의 제조가 미국 특허 제6,019,968호에 교시되어 있다. 항체-기반 건조 분말 조성물은 흡입할 수 있는 건조 분말을 제공하기 위한 조건 하에서 용매 중의 항체 및 선택적으로 부형제의 용액 또는 슬러리를 분무 건조시켜 제조될 수 있다. 용매는 용이하게 건조될 수 있는 극성 화합물, 예를 들어 물 및 에탄올을 포함할 수 있다. 산소의 부재 하에, 예를 들어, 질소 블랭킷(nitrogen blanket) 하에 또는 건조 기체로서 질소를 사용하여 분무 건조법을 수행하여 항체 안전성을 증진시킬 수 있다. 상대적으로 건조한 다른 제형은 국제특허 공개 WO9916419호에 교시된 바와 같이 전형적으로 하이드로플루오로알칸 추진제를 포함하는 현탁 매질 중에 분산된 복수의 천공된 미세구조물의 분산물이다. 안정화된 분산물을 정량 흡입기를 사용하여 환자의 폐로 투여할 수 있다. 분무 건조된 약제의 상업적 제조에 유용한 장치는 부치 리미티드(Buchi Ltd.) 또는 니로 코포레이션(Niro Corp.)에 의해 제작된다.
본 명세서에 기재된 안정하거나 보존된 제형 또는 용액 중의 항-IL-23 항체는 SC 또는 IM 주사; 경피, 폐, 경점막, 임플란트, 삼투압 펌프, 카트리지, 마이크로펌프, 또는 본 기술 분야에 잘 알려진 바와 같이 당업자가 인정하는 다른 수단을 포함하는 다양한 전달 방법을 통해 본 발명에 따라 환자에게 투여될 수 있다.
치료적 응용
본 발명은 또한, 본 기술 분야에 알려지거나 본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 하나 이상의 IL-23 항체를 사용하여, 예를 들어 치료적 유효량의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체를 세포, 조직, 기관, 동물, 또는 환자에게 투여하거나 접촉시켜 세포, 조직, 기관, 동물, 또는 환자에서 루푸스를 조절 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 임의의 방법은 항-IL-23 항체를 포함하는 조성물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 이러한 조절, 치료, 또는 요법을 필요로 하는 세포, 조직, 기관, 동물, 또는 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 방법은 선택적으로 이러한 질병 또는 장애의 치료를 위한 병용 투여 또는 조합 요법을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 상기 하나 이상의 항-IL-23 항체, 이의 특정 부분 또는 변이체를 투여하는 단계는 하나 이상의 TNF 길항제(비제한적인 예를 들어, TNF 화학물질 또는 단백질 길항제, TNF 단일클론 또는 다중클론 항체 또는 단편, 가용성 TNF 수용체(예를 들어, p55, p70, 또는 p85) 또는 이의 단편, 융합 폴리펩티드, 또는 소분자 TNF 길항제, 예를 들어 TNF 결합 단백질 I 또는 II(TBP-I 또는 TBP-II), 네렐리몬맙, 인플릭시맙, 에테르나셉트(Enbrel™), 아달리물랍(Humira™), CDP-571, CDP-870, 아펠리모맙, 레네르셉트 등), 항류머티즘제(예를 들어, 메토트렉세이트, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 아자티오프린, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 레플루노마이드, 설파살진), 근육 이완제, 마약류(narcotic), 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근육 차단제, 항미생물제(예를 들어, 아미노글리코시드, 항진균제, 구충제, 항바이러스제, 카르바페넴, 세팔로스포린, 플루오르퀴놀론, 마크롤리드, 페니실린, 설폰아미드, 테트라사이클린, 다른 항미생물제), 건선치료제, 코르티코스테로이드, 단백동화 스테로이드, 당뇨병 관련 작용제, 미네랄, 영양제, 갑상선제, 비타민, 칼슘 관련 호르몬, 지사제, 진해제, 구토방지제, 항궤양제, 완하제, 항응고제, 에리트로포이에틴(예를 들어, 에포에틴 알파), 필그라스팀(예를 들어, G-CSF, Neupogen), 사르그라모스팀(GM-CSF, Leukine), 면역화, 면역글로불린, 면역억제제(예를 들어, 바실릭시맙, 사이클로스포린, 다클리주맙), 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 에스트로겐 수용체 조절제, 산동제, 조절마비제, 알킬화제, 항대사물질, 유사분열 억제제, 방사성 의약품, 항우울제, 항조병제, 항정신병약, 불안 완화제, 수면제, 교감신경흥분제, 흥분제, 도네페질, 타크린, 천식 약물, 베타 작용제, 흡입 스테로이드, 류코트리엔 억제제, 메틸잔틴, 크로몰린, 에피네프린 또는 유사체, 도르나제 알파(Pulmozyme), 사이토카인 또는 사이토카인 길항제로부터 선택되는 하나 이상을 투여하기 전에, 그와 동시에, 및/또는 그 후에 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 적합한 투여량은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000)]; 문헌[PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000)]; 문헌[Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001]; 문헌[Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ]을 참조하며, 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
치료적 치료
전형적으로, 항-IL-12/23p40 또는 항-IL-23 항체 조성물의 유효량 또는 유효 투여량을 투여하여 루푸스의 치료를 수행하며, 조성물에 함유된 활성제의 비활성도에 따라, 상기 유효량 또는 유효 투여량은 합계가 평균적으로 투여당 항-IL-12/23p40 또는 항-IL-23 항체 약 0.01 내지 500 밀리그램 이상/환자의 킬로그램, 바람직하게는 단일 또는 다중 투여당 항체 약 0.1 내지 100 밀리그램 이상/환자의 킬로그램이다. 대안적으로, 유효 혈청 농도는 단일 또는 다중 투여당 0.1 내지 5000 ㎍/ml 혈청 농도를 포함할 수 있다. 적합한 투여량이 임상의에게 알려져 있으며, 물론 특정 질병의 상태, 투여되는 조성물의 특정 활성 및 치료할 특정 환자에 따라 달라질 것이다. 일부의 경우, 요구되는 치료량을 달성하기 위해, 반복 투여, 즉 요구되는 일일 용량 또는 효과가 달성될 때까지 특정 모니터링 또는 계량 용량의 개별적인 투여를 반복하는 것이 필요할 수 있다.
바람직한 용량은 선택적으로 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 및/또는 100 내지 500 mg/㎏/투여, 또는 이의 임의의 범위, 값 또는 부분을 포함할 수 있거나, 단일 또는 다중 투여당 혈청 농도 0.1, 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.5, 1.9, 2.0, 2.5, 2.9, 3.0, 3.5, 3.9, 4.0, 4.5, 4.9, 5.0, 5.5, 5.9, 6.0, 6.5, 6.9, 7.0, 7.5, 7.9, 8.0, 8.5, 8.9, 9.0, 9.5, 9.9, 10, 10.5, 10.9, 11, 11.5, 11.9, 12, 12.5, 12.9, 13.0, 13.5, 13.9, 14, 14.5, 15, 15.5, 15.9, 16, 16.5, 16.9, 17, 17.5, 17.9, 18, 18.5, 18.9, 19, 19.5, 19.9, 20, 20.5, 20.9, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 96, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 및/또는 5000 ㎍/ml, 또는 이의 임의의 범위, 값 또는 부분의 혈청 농도를 달성하도록 하는 양을 포함할 수 있다.
대안적으로, 투여되는 투여량은 알려진 인자, 예컨대 특정 작용제의 약력학적 특징, 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 연령, 건강, 및 체중; 증상의 성질 및 정도, 병행 치료의 종류, 치료의 빈도, 및 원하는 효과에 따라 변동될 수 있다. 일반적으로, 활성 성분의 투여량은 체중 1 킬로그램당 약 0.1 내지 100 밀리그램일 수 있다. 통상적으로, 0.1 내지 50, 바람직하게는, 0.1 내지 10 밀리그램/킬로그램/투여 또는 지속 방출 형태가 원하는 결과를 얻는 데 효과적이다.
비제한적인 예로서, 인간 또는 동물의 치료는 본 발명의 적어도 하나의 항체 0.1 내지 100 mg/㎏, 예를 들어 1일당 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/㎏의 1회 또는 주기적 투여량으로서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40일 중 적어도 하나, 또는 대안적으로 또는 추가적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 또는 52주 중 적어도 하나, 또는 대안적으로 또는 추가적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20년 중 적어도 하나, 또는 이들의 임의의 조합에 단일, 주입 또는 반복 용량을 사용하여 제공될 수 있다.
체내 투여에 적합한 투여형(조성물)은 일반적으로 단위 또는 용기당 약 0.001 밀리그램 내지 약 500 밀리그램의 활성 성분을 함유한다. 이러한 약제학적 조성물에서, 활성 성분은 대체로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 99.999 중량%의 양으로 존재할 것이다.
비경구 투여의 경우, 항체는 약제학적으로 허용되는 비경구 비히클과 함께 또는 별도로 제공되는 용액, 현탁액, 에멀젼, 입자, 분말 또는 동결건조 분말로서 제형화될 수 있다. 이러한 비히클의 예는 물, 염수, 링거액, 덱스트로스 용액 및 1 내지 10% 인간 혈청 알부민이다. 리포솜 및 비수성 비히클, 예를 들어 고정유가 또한 사용될 수 있다. 비히클 또는 동결건조 분말은 등장성 (예를 들어, 염화나트륨, 만니톨) 및 화학적 안정성 (예를 들어, 완충제 및 방부제)을 유지하는 첨가제를 함유할 수 있다. 제형을 알려진 기술 또는 적합한 기술에 의해 살균시킨다.
적합한 약제학적 담체는 본 분야의 표준 참고문헌인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol]의 최신판에 기재되어 있다.
대안적 투여
알려지고 개발된 많은 방식이 본 발명에 따라 약제학적 유효량의 항-IL-23 항체의 투여에 사용될 수 있다. 폐 투여가 하기 설명에서 사용되며, 다른 투여 방식이 적합한 결과를 보이면서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 본 발명의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 흡입 또는 본 명세서에 기재되거나 본 기술 분야에 알려진 다른 방식에 의한 투여에 적합한 임의의 다양한 장치 및 방법을 사용하여, 용액, 에멀젼, 콜로이드 또는 현탁액, 또는 건조 분말로서 담체 중에 전달될 수 있다.
비경구 제형 및 투여
비경구 투여를 위한 제형은 통상적인 부형제로서 멸균수 또는 염수, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물 기원의 오일, 수소화 나프탈렌 등을 함유할 수 있다. 주사를 위한 수성 또는 유성 현탁액은 알려진 방법에 따라 적당한 유화제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 제조될 수 있다. 주사를 위한 약제는 용매 중의 수용액, 멸균 주사용 용액 또는 현탁액과 같은 비독성의 비경구 투여가능 희석제일 수 있다. 사용가능한 비히클 또는 용매로서, 물, 링거액, 등장성 염수 등이 허용되며; 통상의 용매 또는 현탁 용매로서, 멸균 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 천연 또는 합성 또는 반합성 지방 오일 또는 지방산; 천연 또는 합성 또는 반합성 모노- 또는 다이- 또는 트라이-글리세라이드를 포함하는 임의의 종류의 비휘발성 오일 및 지방산이 사용될 수 있다. 비경구적 투여는 본 기술 분야에 공지되어 있으며, 미국 특허 제5,851,198호에 기재된 기체 가압 무-바늘 주사 장치, 및 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,839,446호에 기재된 레이저 천공 장치와 같은 통상적인 주사 수단을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
대안적 전달
본 발명은 또한 비경구, 피하, 근내, 정맥내, 관절내, 기관지내, 복강내, 관절낭내, 연골내, 강내, 체강내, 소뇌내, 뇌실내, 결장내, 경부내, 위내, 간내, 심근내, 골내, 골반내, 심장주위내, 복막내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수내, 활막내, 흉부내, 자궁내, 방광내, 병변내, 볼루스, 질내, 직장내, 구강내, 설하, 비강내, 또는 경피 수단에 의한 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 투여에 관한 것이다. 항IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은, 특히 액체 용액 또는 현탁액 형태로 비경구(피하, 근육내, 또는 정맥내) 또는 임의의 다른 투여에 사용하기 위해; 특히 크림 및 좌약과 같으나 이에 한정되지 않는 반고체 형태로 질 또는 직장 투여에 사용하기 위해; 정제 또는 캡슐의 형태와 같으나 이에 한정되지 않는 구강 또는 설하; 또는, 분말, 점비제(nasal drop), 또는 에어로졸 또는 소정 작용제의 형태와 같으나 이에 한정되지 않는 비강내; 또는 피부 구조를 변형시키거나 경피 패치 내의 약물 농도를 증가시키기 위한 다이메틸 설폭사이드와 같은 화학적 인핸서를 갖거나(전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Junginger, et al. In "Drug Permeation Enhancement;"Hsieh, D. S., Eds., pp. 59-90 Marcel Dekker, Inc. New York 1994]), 단백질 및 펩티드를 함유하는 제형의 피부 상의 적용을 가능하게 하는 산화제(WO 98/53847), 또는 전기천공과 같이 일시적 수송 경로를 생성하거나 이온영동법과 같이 피부를 통해 하전된 약물의 이동성을 증가시키기 위한 전기장의 적용, 또는 음파영동과 같은 초음파의 적용(미국 특허 제4,309,989호 및 제4,767,402호)을 갖는, 겔, 연고, 로션, 현탁액, 또는 패치 전달 시스템과 같으나 이에 한정되지 않는 경피 투여를 위해 제조될 수 있다(상기 간행물 및 특허는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨).
본 발명을 일반적으로 설명하였지만, 본 발명은 예시를 위해 제공되고 본 발명을 제한하는 것으로서 간주되지 않는 하기 실시예를 참고하여 보다 쉽게 이해될 것이다. 본 발명의 추가의 세부사항이 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다. 본 명세서의 모든 인용문의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 명백히 포함된다.
실시예
활동성 전신 홍반성 루푸스를 가진 대상체에서의 우스테키누맙의 다시설, 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조, 개념 증명 연구
개요
STELARA®(우스테키누맙)는 인간 인터류킨(IL)-12 및 IL-23 사이토카인의 공유된 p40 하위단위에 고친화도로 특이적으로 결합하는 완전 인간 G1 카파 단일클론 항체이다. IL-12/23p40 하위단위에 대한 우스테키누맙의 결합은 자연 살해 세포 및 CD4+ T 세포의 표면 상의 IL-12Rβ1 수용체에 대한 IL-12 또는 IL-23 의 결합을 차단하여, IL-12- 및 IL-23-특이적 세포내 신호전달 및 후속 활성화 및 사이토카인 생성을 억제한다. IL-12 및 IL-23의 비정상적인 조절은 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 포함한 다수의 면역-매개 질병과 관련되어 있다. 따라서, IL-12 및 IL-23의 억제는 SLE의 치료에 효과적일 것이라는 잠재력을 갖는다.
목적 및 가설
1차 목적
1차 목적은 활성 SLE를 가진 대상체에 대한 질병 활성의 감소에 의해 측정되는 바와 같은 우스테키누맙의 효능을 평가하는 것이다.
2차 목적
2차 목적은 하기를 평가하는 것이다:
Figure pct00002
SLE를 갖는 대상체에서의 우스테키누맙의 안전성 및 내약성.
Figure pct00003
SLE를 가진 대상체에서의 건강-관련 삶의 질에 대한 우스테키누맙 투여의 효과.
Figure pct00004
SLE의 피부 징후에 대한 우스테키누맙의 효과.
Figure pct00005
SLE를 갖는 대상체에서의 우스테키누맙의 약동학적 특성 및 면역원성.
탐구 목적
탐구 목적은 하기를 평가하는 것이다:
Figure pct00006
우스테키누맙의 장기간 투여 동안의 안전성 및 효능.
Figure pct00007
우스테키누맙의 장기간 투여 동안의 코르티코스테로이드 투여의 감소.
Figure pct00008
SLE의 개선 및/또는 악화에 대한 더 큰 감도에 있어서의 잠재력을 갖는 임상 반응의 추가의 복합 임상 종점 또는 계산 방법.
Figure pct00009
루푸스 질병과 관련된 바이오마커(유전자적, 계통적, 및 피부-관련).
가설
가설은, 우스테키누맙에 의한 투여는, 주수 24에서의 전신 홍반성 루푸스 질병 활성 지수 2000(SLEDAI-2K) 반응 지수(SRI-4) 복합 측정기준에 의해 측정되는 바와 같이 플라세보에 비해 유의하게 월등하다는 것이다.
연구 설계의 개요
CNTO1275SLE2001은 활성 SLE를 가진 대상체에서 표준 치료 백그라운드에 추가된 우스테키누맙의 효능 및 안전성의 2a상, 개념 증명, 다시설, 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조 연구이다. 등록될 대상체는 통상적인 치료(예를 들어, 면역조절제, 항말라리아 약물, 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항염증 약물, 항고혈압 약물, 및/또는 국소 투약물)에도 불구하고, SLICC(Systemic Lupus International Collaborating Clinics, 전신 루푸스 국제 협력 클리닉) 기준 및 6 이상의 전신 홍반성 루푸스 질병 활성 지수 2000(SLEDAI-2K) 점수에 따르는 SLE를 가져야 한다. 게다가, 대상체는 스크리닝 동안 관찰될 때 적어도 1회의 양성 자가항체 검사결과(항핵 항체[ANA], 항-이중 가닥 데옥시리보핵산(항-dsDNA) 항체, 및/또는 항-스미스(Smith) 항체)를 가져야 할 뿐만 아니라, 의료 이력에 문서로 잘 기록된 양성 자가항체 검사결과를 가져야 한다. 대상체는 또한 스크리닝 동안 관찰될 때 1 이상의 BILAG A 및/또는 2 이상의 BILAG B 영역 점수를 보여주어야 한다. 게다가, 대상체는 무작위 배정 전에, 주수 0에서 4 이상의 임상 SLEDAI-2K 점수(실험실 결과는 제외함)를 가져야 한다.
대략 100명의 대상체가 3:2 비로 무작위 배정되어, 주수 24까지 우스테키누맙 또는 플라세보를 제공받을 것이다. 주수 0에서의 무작위 배정 후, 대상체는 대략 6 mg/㎏의 우스테키누맙의 초기 체중-범위 기반 IV 용량을 제공받은 후(우스테키누맙 260 mg[체중 35 ㎏ 이상 내지 55 ㎏ 이하]; 우스테키누맙 390 mg[체중 55 ㎏ 초과 및 85 ㎏ 이하]; 우스테키누맙 520 mg[체중 85 ㎏ 초과]), 90 mg SC를 매 8주마다(q8w) 투여할 것이다.
주수 24에서, 플라세보를 제공받은 대상체는 크로스-오버될 것이며, 모든 대상체는 주수 24, 32, 및 40에서 우스테키누맙 90 mg SC를 제공받은 후, 마지막 연구 작용제 SC 투여 후 16주(즉, 대략 5 반감기) 동안 맹검 방식으로 주수 56까지 안전성 추적관찰이 뒤따를 것이다.
SLE를 가진 대상체에서의 우스테키누맙의 효능 및 안전성의 평가를 위하여 (표준 치료 백그라운드 요법에 추가되는) 플라세보 비교기준물이 주수 24까지 사용될 것이다. 주수 24부터 주수 40까지, 플라세보군은 크로스-오버되어 우스테키누맙 90 mg SC q8w를 제공받을 것이다. 이러한 크로스-오버 설계는 플라세보 대상체가 연구 작용제를 제공받을 수 있게 하고 SLE를 가진 대상체에서 IV 부하 용량 없이 우스테키누맙 90 mg SC에 대한 경험을 제공할 것이다. 40주 투여 기간은 SLE 집단에서 우스테키누맙의 잠재적인 임상 반응의 장기간 안전성 및 시간 경과를 이해하는 데 유용할 것이다.
프로토콜에 정의된 바와 같이 동시 투약물(concomitant medication)을 안정하게 유지하기 위해 모든 합리적인 노력이 이루어져야 한다. 모든 동시 요법은 스크리닝으로의 진입에서 시작하여 연구 전체에 걸쳐 기록되어야 하며, 연구 전체에 걸쳐 어떠한 변화라도 기록되어야 한다.
피부 질병을 가진 모든 대상체는 피부 홍반성 루푸스 질병 영역 및 중증도 지수(CLASI) 점수화를 사용하여 평가될 것이다. 추가로, 피부 루푸스 하위연구 참여에 동의한 피부 질병을 가진 대상체는 활성 질병의 피부 병변 또는 영역의 피부 생검(선택적 동의) 및/또는 사진(선택적 동의)의 수집을 포함한 다른 평가를 가질 것이다. 주요 연구 또는 피부 루푸스 하위연구에 등록할 수 있는 피부 질병을 가진 대상체의 수에 대해서는 어떠한 제한도 없을 것이다.
대상체의 대략 1/3 및 2/3가 주수 24에 도달할 때 중간 분석(IA)이 수행될 것이다. 첫 번째 IA에서는, 단지 주목할 만한 효능의 평가만이 수행될 것이다. 두 번째 IA에서는, 주목할 만한 효능뿐만 아니라 치료 무익(treatment futility)에 대한 증거가 분석될 것이다. 주수 24에서 그리고 마지막의 대상체의 주수 56 방문 후에, 또는 주요 연구로부터의 최종 대상체의 주수 16 안전성 추적관찰 방문 후에 데이터베이스 잠금(DBL)이 일어날 것이다. 게다가, 독립적인 데이터 모니터링 위원회(DMC)가 대상체의 대략 1/3 및 2/3가 주수 24에 도달할 때뿐만 아니라 주수 24 DBL에서의 정식 검토를 포함하여 주기적으로 중간 안전성 데이터를 검토할 것이다. DMC는 연구가 무익 또는 안전성 문제로 인해 중단되어야 하는지 또는 데이터가 주목할 만한 효능을 입증하는 사전명시된 기준을 충족하는지를 스폰서 위원회에 권고할 것이다. 개요, DMC 역할 및 책임, 및 일반적 절차(커뮤니케이션을 포함함)의 내용은 DMC 차트에 규정되어 있을 것이다.
보정된 연구 설계는 주수 104까지 오픈-라벨 우스테키누맙 90 mg q8w SC 투여를 계속 제공할 것이다. 대상체는, 이들이 하기를 포함하는 연구 선정 기준(섹션 4.1.3)을 충족시키는 경우 주수 104까지 연구 치료를 계속하기에 적격할 것이다.
Figure pct00010
그들의 주수 40 방문 시에 또는 그 전에 연구 치료를 영구적으로 중단하지 않았어야 하고,
Figure pct00011
그들의 주수 40 방문 후 대략 8주(±주)째에 q8w 연구 치료를 계속할 수 있음,
또는
Figure pct00012
그들의 주수 40 방문 이래로 16주(±주) 이내에 연구 치료를 재개할 수 있음.
최종 대상체의 주수 56 방문 후에, 또는 주요 연구로부터의 마지막의 대상체의 주수 16 안전성 추적관찰 방문 후에 계획된 DBL에 더하여, (연구 연장 16주 안전성 추적관찰 방문 후의) 연구 연장의 종료 시점에 추가의 DBL이 있을 것이다.
대상체 집단
적격한 대상체에 대한 스크리닝은 무작위 배정 방문(주수 0) 전 6주 이내에 수행되어야 한다. 표적 연구 집단은 통상적인 치료(예를 들어, 면역조절제, 항말라리아 약물, 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항염증 약물, 항고혈압 약물, 및/또는 국소 투약물)에도 불구하고, SLICC 기준 및 6 이상의 SLEDAI-2K 점수에 따르는 SLE를 가진 대상체이다. 게다가, 대상체는 스크리닝 동안 관찰될 때 적어도 1회의 양성 자가항체 검사결과(ANA, 항-dsDNA 항체, 및/또는 항-스미스 항체)를 가져야 할 뿐만 아니라, 의료 이력에 문서로 잘 기록된 양성 자가항체 검사결과를 가져야 한다. 대상체는 또한 연구 작용제의 최초 투여 전 스크리닝 동안 관찰될 때 1 이상의 BILAG A 및/또는 2 이상의 BILAG B 영역 점수를 가져야 한다.
게다가, 연구 참여에 적격하기 위하여, 대상체는 (무작위 배정 전에) 주수 0에서 임상 특징에 대하여 4 이상의 임상 SLEDAI-2K 점수(실험실 결과는 제외함)를 가져야 하고, 스폰서 및/또는 스폰서-선택 독립적인 검토자(들)에 의한 스크리닝 루푸스 평가의 검토 및 판정 후에 연구 무작위 배정에 대한 승인을 받았어야 한다.
활성 피부 루푸스(원판상 홍반성 루푸스, 아급성 피부 홍반성 루푸스, 탈모증 또는 SLE 뺨 발진, 또는 홍반 및/또는 인설을 특징으로 하는 다른 SLE 피부 병변을 가진 대상체를 포함함)를 동반하는 주요 연구에 등록된 SLE 대상체는 CLASI 점수화를 사용하여 평가될 것이다. 게다가, 동의를 제공한 대상체는 피부 생검 및/또는 피부 사진의 조직구조를 평가하는 피부 루푸스 하위연구에 등록될 것이다. 피부 루푸스 하위연구에 참여하는 대상체는 생검을 채취하도록 요구되지 않고, 활성 질병의 확인된 병변 또는 영역에서의 변화를 기록하도록 단지 사진만을 허용할 수 있다.
투여량 및 투여
모든 대상체는 주수 0에서 연구 작용제(플라세보 또는 우스테키누맙)의 체중 범위-기반 IV 투여를 제공받고, 이어서 주수 8 및 16에서 플라세보 또는 우스테키누맙의 SC 투여를 제공받은 후, 모든 대상체는 주수 24, 32, 및 40에서 우스테키누맙 투여를 제공받을 것이다. 프로토콜에 정의된 바와 같이 동시 투약물을 적어도 주수 28까지 안정하게 유지하기 위해 모든 합리적인 노력이 이루어져야 하며, 주수 28을 넘어서 8주 안전성 추적관찰 또는 연구 연장까지 약간의 조정이 허용된다. 비정상적인 실험실 값, 부작용, 동시발생 질병, 또는 수술적 절차의 수행으로 인해 동시 투약물이 감소되거나 투약물이 일시적으로 중단될 수 있지만, 그러한 변화 및 그러한 투약물 변화의 이유는 대상체의 의료 기록에 명확하게 기록되어야 한다. 프로토콜에 따라 허용되는 바와 같이 무작위 배정 후 동시 투약물이 조정되었다면, 주수 12 방문까지 대상체를 다시 기저선(주수 0) 용량 수준으로 복귀시키기 위해 모든 노력이 이루어져야 하거나; 또는 증가된 투약물 사용은 대상체가 치료 실패로 간주되게 할 수 있다.
연구 연장에 등록된 대상체는 주수 104까지 매 8주마다 우스테키누맙 90 mg SC 투여를 계속 제공받을 것이다. 코르티코스테로이드를 제외하고, 동시 투약물은 연구 연장까지 안정한 용량으로 유지되어야 한다.
주수 0부터 주수 24까지(맹검 상태로의 연구 작용제 투여 단계)
군 1: 대상체는 주수 0에서 대략 6 mg/㎏의 우스테키누맙의 체중-범위 기반 IV 투여를 제공받은 후, 주수 8 및 16에서 우스테키누맙 90 mg SC 투여를 제공받을 것이다.
군 2: 대상체는 주수 0에서 플라세보의 체중-범위 기반 IV 투여를 제공받은 후, 주수 8 및 16에서 플라세보 SC 투여를 제공받을 것이다.
주수 24부터 주수 40까지(크로스-오버 투여 단계)
군 1: 대상체는 주수 24에서 우스테키누맙 90 mg SC 투여를 제공받은 후, 주수 40까지 q8w 투여를 제공받을 것이다.
군 2: 플라세보 투여군의 대상체는 주수 24에서 우스테키누맙 90 mg SC 투여로 크로스-오버한 후, 주수 40까지 q8w 투여를 제공받을 것이다.
주수 40 후 16주 안전성 추적관찰까지(안전성 추적관찰 단계)
군 1 및 군 2: 연구 연장에 참여하지 않는 대상체는 주수 44에서의 안전성 추적관찰 방문을 위하여 그리고 8주 및 16주 안전성 추적관찰을 위하여 복귀할 것으로 예상된다.
연구 연장(주수 48/주수 56부터 주수 120까지)
연구 연장 선정 기준(섹션 4.1.3)을 충족하는 대상체는 우스테키누맙 90 mg q8w에 노출된 루푸스 환자에서의 안전성 경험 및 효능의 유지를 연장시킬 목적으로 추가 1년의 오픈 라벨 우스테키누맙 투여를 제공받을 것이다. 주수 48 또는 주수 56에서 출발하는 연장된 연구에서 계속 투여를 제공받는 대상체는 주수 104까지 오픈-라벨 우스테키누맙 SC 투여를 제공받을 것이다. SLE에서의 우스테키누맙의 발현이 종료되면, 연구 연장은 또한 중단될 것이다.
효능 평가
본 연구의 1차 효능 종점은, 플라세보 치료와 대비하여, 우스테키누맙을 제공받은 대상체에 있어서의 주수 24에서의 복합 SRI-4 반응을 갖는 대상체의 비율을 비교하는 것이다.
효능 평가 및 환자 보고 삶의 질 측정기준은 하기를 포함한다:
Figure pct00013
SLEDAI-2K
Figure pct00014
S2K RI-50
Figure pct00015
BILAG
Figure pct00016
CLASI
Figure pct00017
의사의 질병 활성의 전반적 평가
Figure pct00018
환자의 질병 활성의 전반적 평가
Figure pct00019
단축형 36문항 설문지(Short-form 36 questionnaire)
Figure pct00020
피로 중증도 척도
Figure pct00021
환자의 통증 평가
약동학적 특성 및 면역원성 평가
우스테키누맙의 약동학적 특성뿐만 아니라, 우스테키누맙의 면역원성(우스테키누맙에 대한 항체)을 평가하기 위해 혈청 샘플이 사용될 것이다.
바이오마커 평가 및 혈청학적 마커
피부 생검, 혈액, 혈청 및 소변의 수집, 준비, 저장 및 수송은 실험실 매뉴얼(Laboratory Manual)에 상세히 기재되어 있다. 바이오마커는 염증 마커, 리보핵산(RNA), 세포 표면 마커, 자가항체, T 세포 및 B 세포 레퍼토리, 표적 특이적 마커, 및 루푸스의 발생 및 진행에 잠재적으로 관여하는 바이오마커의 다른 카테고리를 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
혈청 분석
혈청은 가용성 CD40 리간드(sCD154), 인터류킨(IL)-6, IL-12p40, IL-17, IL-21, IL-22, IL-23p19, C-X-C 모티프 케모카인 10(CXCL10), B 세포 활성화 인자(BAFF), 인터페론, 자가항체 및 다른 염증-관련 분자를 포함하지만 이로 한정되지 않는 특정 단백질의 수준에 대해 분석될 것이다.
피부 생검 분석
피부 생검은 세포, 분자, 및 유전자 발현 분석에 이용될 것이다.
전혈 유전자 발현 분석
RNA, 유세포측정, T 세포 및 B 세포 레퍼토리 및 후성유전학적 분석(예를 들어, 데옥시리보핵산[DNA] 메틸화)을 위하여 모든 대상체로부터 전혈이 수집될 것이다.
혈청학적 마커
자가항체(예를 들어, ANA, 항-dsDNA 등), 보체 C3 및 C4가 이벤트 표(표 1)에 기재된 바와 같이 수집될 것이다.
약물유전체학적(DNA) 평가
본 연구(CNTO1275SLE2001)에 관련된 연구를 위해 DNA 샘플이 사용될 것이다. 특정 게놈 검사가 동의한 대상체에 대해 착수될 것이다(본 연구의 이 부분에 참여하는 대상체는 별도의 사전동의서 용지에 서명해야 한다). 이 절차는 루푸스에서 역할을 할 수 있는 특정 표적 유전자에 대해 분석될 수 있는 혈액 샘플을 채취하는 것을 수반할 것이다. 임의의 게놈 평가는 유전자 검사에 대한 현재의 대상체 비밀보장 표준에 대한 엄격한 준수 하에 수행될 것이다. 유전체학 검사의 참여 거부가 임상 연구의 나머지 부분에의 참여에 대한 무자격을 초래하지는 않을 것이다.
피부 루푸스 하위연구
피부 질병을 가진 모든 대상체는 CLASI 점수화를 사용하여 평가될 것이다. 추가로, 피부 루푸스 하위연구 참여에 동의한 피부 질병을 가진 대상체는 활성 질병의 확인된 피부 병변 또는 영역의 피부 생검(선택적 동의) 및/또는 사진(선택적 동의)의 수집을 포함한 다른 평가를 가질 것이다. 주요 연구 또는 피부 루푸스 하위연구에 등록할 수 있는 피부 질병을 가진 대상체의 수에 대해서는 어떠한 제한도 없을 것이다.
동의를 제공한 대상체는 피부 생검 및/또는 피부 사진의 조직구조를 평가하는 피부 루푸스 하위연구에 등록될 것이다. 동의한 대상체로부터의 생검 샘플(2개의 샘플, 4 mm 크기)이 주수 0 및 주수 24에서의 투여 전에 활성 피부 질병의 단일 병변 또는 영역으로부터 수집될 것이다. 사진과 피부 생검은 상이한 활성 질병 영역을 표적으로 할 수 있지만, 추적관찰 사진 또는 생검은 주수 0에서 원래 평가된 것과 동일한 활성 질병 영역을 재평가해야 한다. 피부 루푸스 하위연구에 참여하는 대상체는 생검을 채취하도록 요구되지 않고, 활성 질병의 확인된 병변 또는 영역에서의 변화를 기록하도록 단지 사진만을 허용할 수 있다. 생검에 부적합한 것으로 여겨지는 피부 루푸스를 가진 대상체(예를 들어, 뺨 발진 또는 탈모증)가 또한 하위연구에 등록될 수 있고, 사진촬영에 의해 평가될 수 있다.
피부 생검 수집과는 무관하게, 피부 루푸스 하위연구에 참여하는 대상체는 활성 질병의 확인된 병변 또는 영역으로부터 수집될 사진에 대한 동의를 제공하도록 요청될 것이다. 사진은 탐구 목적만을 위한 것이다. 사진은 임상 반응의 정성적 평가를 돕기 위해 사용될 것이다. 본 연구에 관여하는 대상체의 비밀보장이 유지될 것이며; 구체적으로는, 본 연구에서의 대상체의 사진은 대상체의 얼굴 또는 신체의 충분한 부분을 차단하지 않고서 공개되거나 달리 일반에게 알리지 않을 것이며, 이에 따라 해당 개인은 식별될 수 없도록 한다.
안전성 평가
안전성 평가는 바이탈 사인, 전신 신체 검사 및 피부 평가, 유해 사건(AE), 심각한 AE, 동시 투약물 검토, 임신 검사, 주입 반응, 화학적 및 혈액학적 실험실 검사, 및 우스테키누맙에 대한 항체를 포함한다. 흉부 X-선 및 결핵, 인간 면역결핍 바이러스, B형 간염, 및 C형 간염 검사가 스크리닝 시에 요구될 것이다. 본 연구의 종료 시점에서 지속되는 임의의 임상적으로 유의한 비정상이 소산될 때까지 또는 임상적으로 안정한 종점에 도달할 때까지 연구자에 의해 추적될 것이다. 대상체 다이어리 카드는 본 연구의 주요 부분 동안 연구 방문간에 일어나는 투약물 변화를 포착하는 데 사용될 것이다. 연구 작용제의 최종 투여 후 최대 16주에 이르기까지 수집된 안전성 데이터가 평가될 것이다.
통계학적 방법
샘플 크기 결정
대략 100명의 대상체가 3:2 비로 무작위 배정되어, 주수 24까지 우스테키누맙 또는 플라세보를 제공받을 것이다. 우스테키누맙으로 치료된 대략 60명의 대상체 및 플라세보에 의한 대략 40명의 대상체는, 0.1의 알파 수준으로, 플라세보와 비교하여 반응률의 유의한 차이를 검출하기 위해(플라세보 및 우스테키누맙에서 각각 35% 및 60% 반응률을 가정하며, 이는 플라세보에 비하여 25% 절대 증가 또는 2.79의 승산비(odds ratio)로 환산됨) 대략 80%의 검정력(power)을 제공할 것으로 예측된다.
효능 분석
본 연구의 1차 종점은 주수 24에서의 SLE 질병 활성(SLE 반응 지수[SRI]-4 반응)의 복합 측정기준을 갖는 대상체의 비율이다. 1차 분석은 1차 종점에 기초할 것이며, 변형된 치료 의향(modified intent-to-treat, mITT) 집단에 대해 수행될 것인데, 이러한 집단은, 적어도 1회 용량의 연구 작용제를 제공받고, 투여 전에 적어도 1회의 측정을 가지며, 적어도 1회의 기저선후 SRI-4 측정을 갖는 모든 무작위 배정된 대상체를 포함한다.
대상체가 주수 24에서 적어도 1개의 SRI-4 요소에 대한 데이터를 갖는 경우, 누락된 SRI-4 요소를 귀속시키기 위해 마지막 관찰치 이월(last observation carried forward, LOCF) 절차가 사용될 것이다. 대상체가 주수 24에서 어떠한 SRI 요소에 대한 데이터도 갖지 않는 경우, 대상체는 SRI-4 반응을 달성하지 않은 것으로 간주될 것이다.
게다가, 다양한 치료 실패 기준들 중 임의의 것을 충족시키는, 예컨대 기저선에서보다 주수 24에서 더 높은 면역조절제 용량을 제공받거나, 또는 코르티코스테로이드에 의한 금지된 치료(용량 또는 시기)를 개시하였거나, 또는 효능의 결여로 인해 연구 작용제를 중단한 대상체는 1차 종점, 즉 주수 24에서의 SRI-4 반응을 달성하지 않는 것으로 간주될 것이다.
기저선 계층화 및 기저선 SLEDAI를 조정하는 로지스틱 회귀가 1차 종점을 분석하는 데 사용될 것이다. 기저선 SLEDAI 값은 주수 0 주입 전에 취해진 가장 가까운 비-누락 측정치로서 정의된다. 유의한 비정규성이 관찰되는 경우, 치료간 차이를 평가하기 위해 적절한 비모수적 검정이 사용될 것이다.
1차 분석이 0.1(양측(2-sided))의 유의성 수준으로 통계학적 유의성을 달성하고, 우스테키누맙이 플라세보 치료와 대비하여 양성 치료 효과를 나타내는 경우, 본 연구는 양성인 것으로 간주될 것이다.
안전성 분석
AE, SAE, 합리적으로 관련된 AE, 감염, 및 주입 반응의 발생률 및 유형의 분석에 의해 안전성이 평가될 것이다. 안전성 평가는 또한 실험실 파라미터의 분석 및 실험실 파라미터의 기저선으로부터의 변화(혈액학적 검사 및 화학적 검사) 및 비정상적인 실험실 파라미터의 발생률(혈액학적 검사 및 화학적 검사)을 포함할 것이다.
[표 1]
Figure pct00022
[표 1]
Figure pct00023
[표 1]
Figure pct00024
[표 2]
Figure pct00025
[표 2]
Figure pct00026
[표 2]
Figure pct00027
약어
ACE 안지오텐신-전환 효소
AE 유해 사건
ANA 항핵 항체
ANOVA 공분산분석
항-dsDNA 항-이중 가닥 데옥시리보핵산
항-HBc 전체 HBV 코어 항체 전체
항 HBs HBV 표면 항체
ARB 안지오텐신 II 수용체 차단제
AZ/6 MP 아자티오프린/6 메르캅토푸린
BAFF B 세포 활성화 인자, 이는 B 림프구 자극인자(BLyS)로도 알려짐
BCG 칼메트-게링 간균(Bacille Calmette-
Figure pct00028
)
β-hCG β 인간 융모성 성선자극호르몬
BICLA BILAG-기반 복합 루푸스 평가(BILAG-based Combined Lupus Assessment)
BILAG 영국 루푸스 평가 그룹
BLyS B 림프구 자극인자, 이는 B 세포 활성화 인자(BAFF)로도 알려짐
CLASI 피부 홍반성 루푸스 질병 영역 및 중증도 지수
CLE 피부 홍반성 루푸스
CNS 중추 신경계
COX-2 사이클로옥시게나제-2
CD 크론병
CTCAE 유해 사건에 대한 일반적 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events)
CXCL10 C-X-C 모티프 케모카인 10
DMC 데이터 모니터링 위원회(data monitoring committee)
DNA 데옥시리보핵산
eDC 전자 데이터 캡처(Electronic Data Capture)
EDTA 에틸렌다이아민테트라아세트산
ELISA 효소-결합 면역흡착 검정
FSS 피로 중증도 척도
FVP 최종 바이알 제품(Final Vialed Product)
GCP 의약품 임상 실무(Good Clinical Practice)
HBsAg HBV 표면 항원
HBV B형 간염 바이러스
HCV C형 간염 바이러스
HIV 인간 면역결핍 바이러스
IA 중간 분석
ICF 사전동의서 용지
ICH 국제의약품규제조화위원회(International Conference on Harmonisation)
IEC 독립적 윤리 위원회(Independent Ethics Committee)
Ig 면역글로불린
IL 인터류킨
IM 근육내
IP 시험용 제품(Investigative Product)
IRB 기관 감사 위원회(Institutional Review Board)
IV 정맥내
IWRS 대화형 웹 응답 시스템(interactive web response system)
JAK 야누스 키나제
mITT 변형된 치료 의향
MMF 마이코페놀레이트 모페틸
MPA 마이코페놀산
MTX 메토트렉세이트
NAb 중화 항체
NSAID 비스테로이드성 항염증 약물
PFS 사전충전형 시린지(prefilled syringe)
PGA 의사의 질병 활성의 전반적 평가(Physician's Global Assessment of Disease Activity)
PK 약동학적
PQC 제품 품질 불만(product quality complaint)
PRO 환자 보고 결과(patient reported outcome)
PsA 건선성 관절염
PtGA 환자의 질병 활성의 전반적 평가(Patient's Global Assessment of Disease Activity)
q8w 매 8주마다
RA 류마티스성 관절염
RNA 리보핵산
RNP 리보핵단백질
S2K RI-50 SLEDAI-2K 반응 지수
SAE 심각한 AE
SAP 통계학적 분석 계획(statistical analysis plan)
SC 피하
SF 단축형
SLE 전신 홍반성 루푸스
SLEDAI 전신 홍반성 루푸스 질병 활성 지수
SLEDAI-2K 전신 홍반성 루푸스 질병 활성 지수 2000
SLICC 전신 루푸스 국제 협력 클리닉
SRI-4 SLE 반응 지수
SSA 항-쇼그렌 증후군-관련 항원 A(anti-
Figure pct00029
's-syndrome-related antigen A)
SSB 항-쇼그렌 증후군-관련 항원 B
TB 결핵
Th T 헬퍼
TNF® 종양 괴사 인자 알파
ULN 정상 상한치(upper limit of normal)
VAS 시각 상사 척도(visual analogue scale)
WBC 백혈구
1. 서론
STELARA®(우스테키누맙)는 인간 인터류킨(IL)-12 및 IL-23 사이토카인의 공유된 p40 하위단위에 고친화도로 특이적으로 결합하는 완전 인간 G1 카파 단일클론 항체이다. IL-12/23p40 하위단위에 대한 우스테키누맙의 결합은 자연 살해 세포 및 CD4+ T 세포의 표면 상의 IL-12Rβ1 수용체에 대한 IL-12 또는 IL-23 의 결합을 차단하여, IL-12- 및 IL-23-특이적 세포내 신호전달 및 후속 활성화 및 사이토카인 생성을 억제한다. IL-12 및 IL-23의 비정상적인 조절은 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 포함한 다수의 면역-매개 질병과 관련되어 있다. 따라서, IL-12 및 IL-23의 억제는 SLE의 치료에 효과적일 것이라는 잠재력을 갖는다.
전신 홍반성 루푸스는, 거의 모든 기관계에 영향을 줄 수 있고, 점점 심해졌다가 점점 약해지는 질병 과정을 따르는 미지의 병인의 복잡하고 만성인 이종성 자가면역 질병이다. 전신 홍반성 루푸스는 남성보다 여성에서 훨씬 더 종종 일어나서 일부 연구에서는 최대 9배 더 빈번하게 일어나며, 종종 15세 내지 45세 사이의 임신가능한 시기 동안 나타난다. 이 질병은 아프리카계 카리브해인, 아시아, 및 히스패닉계 인구에서 더 많이 보여진다. SLE에서는, 면역 시스템이 신체의 세포 및 조직을 공격하여, 그 결과 염증 및 조직 손상을 초래하고, 이것은 심장, 관절, 피부, 폐, 혈관, 간, 신장 및 신경계에 해를 미칠 수 있다. SLE로 진단된 대상체의 약 절반은 기관-위협성 질병을 나타내지만, 기관 침범을 나타내지 않는 대상체를 진단하는 데에는 수 년이 걸릴 수 있다. 새로 진단된 루푸스 환자의 주요 호소증상들 중 일부는 관절통(62%) 및 피부 증상(새로운 광과민증; 20%), 그리고 이에 뒤따르는 지속성 발열 및 권태이다.39 추정된 연간 루푸스 발생률은 100,000명당 사례가 1.8 내지 7.6건으로 다양하며, 전세계적 유병률은 100,000명당 사례가 14 내지 172건의 범위이다.39 경미한 질병을 가진 환자는 대부분 피부 발진 및 관절 통증을 가지며 덜 공격적인 요법을 필요로 하며; 계획은 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 항말라리아제(예를 들어, 하이드록시클로로퀸, 클로로퀸, 또는 퀴나크린) 및/또는 저용량 코르티코스테로이드를 포함한다. 더 중증인 질병의 경우, 환자는 침범된 기관계에 따라 다양한 심각한 상태를 겪을 수 있는데, 이러한 상태에는 잠재적인 신부전을 동반하는 루푸스 신염, 심내막염 또는 심근염, 간질성 폐렴, 임신 합병증, 뇌졸중, 신경학적 합병증, 출혈 또는 감염의 위험과 관련된 혈관염 및 혈구감소증이 포함된다. 더 중증인 질병에 대한 일반적인 치료제는 면역조절제, 예컨대 메토트렉세이트(MTX), 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 고용량 코르티코스테로이드, 생물학적 B 세포 세포독성제 또는 B 세포 조절제, 및 다른 면역조절제를 포함한다. 심각한 SLE를 가진 환자는, 대체로 표준 치료 요법과 관련된 이 질병의 합병증, 및/또는 가속된 죽상경화증으로 인해 평균 수명이 10 내지 30년만큼 단축된다. 게다가, SLE는 삶의 질, 작업 생산성, 및 건강관리 지출에 실질적인 영향을 미친다. SLE에 대한 기존의 요법은 일반적으로 세포독성 또는 면역조절이며, 현저한 안전성 위험을 가질 수 있다. SLE에 대한 더 새로운 치료제는 표준 치료 요법에 비해 단지 약간의 이익만을 제공하였다. 따라서, 높은 안전성 위험을 초래함이 없이 이 질병에서 유의한 이익을 제공할 수 있는 새로운 대안적인 치료제에 대한 충족되지 않은 큰 요구가 존재한다.
루푸스를 가진 환자에 대한 장기간의 결과는 그들이 기관 침범을 갖는지의 여부, 소정의 실험실 측정기준(예컨대, 항-인지질 항체)의 존재, 인종, 성별, 동의 연령(age of consent), 건강 관리에 대한 접근, 치료 준수, 교육 및 다른 동반이환을 포함한 다양한 인자들에 좌우된다. SLE로 진단된 환자의 약 5%만이 치료 없이 자발성 관해를 보여줄 것이다. 다양한 새로운 치료제가 불응성 루푸스를 가진 대상체의 치료에 대해 평가되고 있지만, 지금까지 매우 적은 수가 이러한 질병을 가진 환자에 대해 현재 표준 치료로 고려되는 투약물을 뛰어넘는 주목할 만한 임상 효능을 입증해 왔다.
본 연구에서, 표적 집단은 통상적인 치료(예를 들어, 면역조절제, 항말라리아 약물, 코르티코스테로이드, NSAID, 항고혈압 약물, 및/또는 국소 투약물)에도 불구하고, SLICC 기준 및 6 이상의 전신 홍반성 루푸스 질병 활성 지수(SLEDAI)11 점수에 따르는 SLE를 갖는 대상체이다. 게다가, 대상체는 스크리닝 동안 관찰될 때 적어도 1회의 양성 자가항체 검사결과(항핵 항체[ANA], 항-이중 가닥 데옥시리보핵산[항-dsDNA] 항체, 및/또는 항-스미스 항체)를 가져야 할 뿐만 아니라, 의료 이력에 문서로 잘 기록된 양성 자가항체 검사결과를 가져야 한다. 대상체는 또한 스크리닝 동안 1 이상의 BILAG38 A 및/또는 2 이상의 BILAG B 영역 점수를 보여주어야 한다. 게다가, 대상체는 임상 특징에 대해 (무작위 배정 전에) 주수 0에서 4 이상의 SLEDAI 점수(실험실 결과는 제외시킴)를 가져야 한다. 이러한 질병 활성 수준은 전신 루푸스에 대한 실험 요법을 조사한 이전 연구와 일치한다.36
1.1. 배경
지금까지, 우스테키누맙은, 만성 중등도 내지 중도 판상형 건선 및/또는 활성 건선성 관절염을 가진 자들을 포함한 성인 환자의 치료를 위해, 북아메리카, 유럽, 남아메리카, 및 아시아-태평양 지역 내에 있는 국가들을 포함하여 전세계적으로 판매 승인을 받아 왔다. 우스테키누맙은 또한 크론병(CD)에 대한 3상 연구에서 평가되고 있는 중이다.
1.2. 연구를 위한 전체적인 이론적 근거
1.2.1. 전신 홍반성 루푸스에서의 항-IL-12/23p40 요법의 사용에 대한 과학적인 이론적 근거
전신 홍반성 루푸스는 파괴적 자가항체를 생성하는 조절이상 B 림프구를 나타내는 복합 면역-매개 염증성 장애이다. 그러나, SLE에 대한 B 세포 표적화된 요법(예를 들어, 벨리무맙)은 제한된 표준 치료 대조약을 넘어서 단지 약간의 임상 결과를 나타내었는데,22 이는 추가의 면역 경로가 SLE 발병기전에서 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. SLE에서의 만성 면역 활성화는 국부 염증에 그리고 조직 손상을 매개하는 과정에 능동적으로 기여하는 염증성 사이토카인의 증가된 생성으로 이어진다. 예를 들어, 많은 SLE 환자는 그들의 혈액 세포에서 관찰되는 특징적인 I형 인터페론 시그너처를 갖는다.2 인터페론 시그너처는 또한 루푸스 패밀리에서 더 빈번하게 일어나는 것으로 관찰되어 왔으며, SLE의 발생에 대한 위험 인자일 수 있다.23 몇몇 연구는 또한 환자의 혈청 및 조직 둘 모두에서 IL-12, IL-6, 및 IL-23의 상승을 보고해 왔는데,4,20,24,26,30,44 이는, SLE에서의 염증 환경이 T 헬퍼(Th)1 및 Th17 세포를 유도하기 쉽다는 것을 시사한다. 혈청 중 IL-17의 증가된 수준이 SLE 환자에서 관찰되어 왔지만,3,31,36,44,45,46 IL-17 수준과 질병 활성의 상관은 강하지 않다.37,46 SLE에서 IL-12/IL-23/Th17 경로와의 어떠한 직접적인 유전자적 연관이 확립되어 있지 않지만,18,28,29 SLE에서의 전 게놈 관련(genome-wide association) 연구는 백인 및 아시아인 집단 둘 모두에서 감수성 유전자로서, IL-12 신호전달을 매개하는 STAT4를 확인시켜 주었다.12,16 활성 SLE를 가진 환자에서는, p19, p40, 및 p35의 메신저 RNA 수준이 불활성 SLE 환자에서의 것과 비교하여 유의하게 더 높았다.14 우스테키누맙에 의한 IL-12/23p40의 표적화는 3개의 별개의 사례 보고에서 피부 루푸스의 현저한 개선과 관련된 것으로 밝혀졌다.5,6,43 종합하면, SLE 발병기전에서의 IL-12 및 IL-23 사이토카인 경로의 중요성을 입증할 축적된 증거가 있으며, 이는 이 질병에서 개입 요법으로서의 우스테키누맙의 추가의 임상 연구를 정당화한다.
게다가, 2개의 질병-관련 그룹, ALR(Alliance for Lupus Research) 및 LRI(Lupus Research Institute)는 구매가능한 루푸스 약물 후보들의 큰 세트의 과학적 검토를 독립적으로 의뢰하였는데, 약물 후보들로부터 우스테키누맙은 그의 분자 메커니즘에 기초하여 SLE에서 평가되도록 권고되었으며, 이는 활성 SLE를 가진 대상체에서 우스테키누맙의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 플라세보-대조 임상 연구에 대한 과학적인 이론적 근거를 추가로 뒷받침한다.
1.1.2.1. 전신 홍반성 루푸스의 활성 피부 징후를 가진 대상체의 하위군
우스테키누맙 치료에 반응하는 불응성 피부 루푸스를 가진 환자의 상기 언급된 사례 보고는 피부 병변에 대한 우스테키누맙의 효과의 평가를 촉구한다. SLE에서의 피부 징후의 비교적 일반적인 발생, 활성 질병의 확인된 병변 또는 영역의 반복된 펀치 생검 및/또는 사진의 실행가능성, 및 피부 홍반성 루푸스(CLE)-특이적 질병 평가 도구의 이용가능성을 고려하면, 이 환자 집단은 SLE에 대한 우스테키누맙의 효과 및 피부 질병의 증상에 관한 유용한 데이터를 제공할 수 있다. 피부 질병을 가진 모든 대상체는 CLASI 점수화를 사용하여 평가될 것이다. 추가로, 피부 루푸스 하위연구 참여에 동의한 피부 질병을 가진 대상체는 활성 질병의 확인된 병변 또는 영역의 피부 생검(선택적 동의) 및/또는 사진(선택적 동의)의 잠재적인 수집을 제공할 것이 요청될 것이다. 주요 연구 또는 피부 루푸스 하위연구 어느 것에 있어서도 피부 질병을 가진 것으로 등록된 대상체의 수는 사전명시되지 않는다.
1.3. 투여 계획에 대한 정당화
본 연구를 위한 투여 계획은 중등도 내지 중도로 활성인 CD를 가진 대상체의 치료에 있어서의 우스테키누맙의 사용에 의한 경험에 기초하여 선택하였다(C0743T26, CNTO1275CRD3001, 및 CNTO1275CRD3002). CD 및 SLE 둘 모두는 면역조절제, 예컨대 메토트렉세이트(MTX), 아자티오프린 및 코르티코스테로이드로 일반적으로 치료되는 면역-매개 염증성 질병이며, 이에 따라 이러한 적응증은 루푸스에서의 우스테키누맙의 위험 평가를 위한 유용한 모델로서의 역할을 한다. 투여에 대한 이론적 근거가 바뀌지는 않았지만, 추가의 안전성 및 효능 정보가 우스테키누맙 3상 CD(UNITI) 연구로부터 입수가능하게 되었으며, 이는, 추가 1년 동안 우스테키누맙 90 mg SC q8w에 의한 치료를 추가로 연장하기 위해 프로토콜을 보정하는 것을 뒷받침한다. UNITI CD 연구로부터의 이들 결과는 이 섹션에서 나중에 요약된다.
투여에 대한 이론적 근거가 바뀌지는 않았지만, 약간의 추가의 안전성 및 효능 정보가 우스테키누맙 3상 CD(UNITI) 연구로부터 입수가능하게 되었으며, 이는, 본 연구에 대해 계획된 치료 연장을 뒷받침한다. UNITI CD 연구로부터의 이들 결과는 이 섹션(섹션 1.3)에서 나중에 요약된다.
2b상 용량 범위 연구 C0743T26에서는, 6 mg/㎏의 단회 IV 우스테키누맙 용량이 CD를 가진 대상체에서 시험된 최고 부하 용량이었다. 본 연구에서는, 6 mg/㎏ IV 용량이 주수 8까지 임상 반응을 유도하는 데 효과적인 것으로 밝혀졌으며, 나머지 다른 치료군과 대체로 비견되는 안전성 프로파일로 우수한 내약성을 나타내었다. 우스테키누맙 CD 연구로부터의 결과는 또한 IV 부하 용량이 IL-12 및 IL-23 억제 후에 임상 반응의 신속한 개시를 제공할 수 있음을 시사한다. 3상 연구 CNTO1275CRD3001 및 CNTO1275CRD3002에서는, 체중-범위 투여 접근법(우스테키누맙 260 mg[체중 55 ㎏ 이하]; 우스테키누맙 390 mg[체중 55 ㎏ 초과 및 85 ㎏ 이하]; 우스테키누맙 520 mg[체중 85 ㎏ 초과])을 사용하여 6 mg/㎏의 IV 부하 용량을 근사화하였다. 체중-범위 기반 투여는 환자에 대한 완전한 바이알의 투여를 가능하게 하여, 용량 계산을 간소화하고 투여 시의 오류에 대한 잠재성을 감소시킨다. 이러한 체중 범위 투여는 6 mg/㎏의 체중-조정된 투여에 대해 관찰된 것과 유사한 약물 노출을 달성하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 연구에서는, 이전 연구로부터 획득된 데이터에 기초하여 증가된 안전성 위험에 대한 상당한 우려를 야기하지 않으면서 SLE의 질병 활성을 신속하게 감소시키는 약물의 능력을 평가하기 위해, 주수 0에서의 체중 범위에 기초한 IV 부하 용량의 전략이 평가될 것이다.
매 8주마다(q8w)의 90 mg SC의 우스테키누맙 유지 투여 계획을 CD를 가진 대상체에서 연구하였다(C0743T26). C0743T26 연구로부터의 결과는, 우스테키누맙 90 mg SC q8w가 임상 관해에서 대상체를 유지하는 데 안전하고 효과적이었음을 시사한다. q8w 투여 빈도는, 우스테키누맙에 의한 치료가 지속된 임상 반응을 제공할 수 있는지를 결정하기에 충분한 우스테키누맙 노출을 유지하도록 선택된다. 게다가, SC 투여는 IV 투여와 비교하여 더 편리한 것으로 여겨진다. 약물 제거 및 충분한 안전성 추적관찰을 위해 5 초과의 반감기를 허용하도록, 마지막 우스테키누맙 연구 용량 후 16주 추적관찰 기간을 선택하였다.
게다가, CD를 가진 대상체에서의 3상 3개의 연구가 또한 2011년에 개시되었으며, 이것은 추가의 안전성 및 효능 데이터를 최근에 제공한 바 있다: UNITI-1, UNITI 2, 및 IM-UNITI. UNITI-1 및 UNITI-2는 8주 유도 연구였으며, 설계에 있어서는 동일하였지만 별개의 환자 집단을 연구하였다. UNITI-1은 항-TNF 작용제에 실패하였거나 이에 대해 불내약성을 나타내던 대상체를 연구하였으며, 한편 UNITI-2는 TNF 길항제에 실패하지 않았지만 통상적인 면역조절제 또는 스테로이드 요법에 실패한 대상체를 연구하였다. IM-UNITI 연구는 UNITI-1 및 UNITI-2 연구 둘 모두로부터 등록된 환자에 대한 유지 치료를 평가하였다. UNITI 연구는 1,367명의 대상체를 플라세보, 130 mg IV 또는 대략 6 mg/㎏ IV 중 어느 하나에 무작위 배정하였다. 치료 주수 8 후에, UNITI-1 및 UNITI-2 연구 둘 모두에서의 대상체는 IM-UNITI에 들어갈 수 있었으며, 이것은 유도 반응자에서 플라세보와 대비하여 매 8주마다 또는 매 12주마다 90 mg의 2개의 유지 계획을 주로 평가하였다. IM-UNITI 연구는 장기간 연장 단계에서 여전히 진행 중이지만, 3개의 모든 연구의 주요 결과가 공개되었으며,7 그 결과는 활성 중등도 내지 중도 CD를 가진 환자에서 우스테키누맙의 승인을 지지하였다. 유도에 있어서의 승인된 용량은 대략 6 mg/㎏의 단회 IV 체중-기반 용량이고, 승인된 유지 용량은 승인 지역에 따라 매 8주마다 또는 매 12주마다 90 mg이다. 이들 연구의 결과는 유사한 용량이 평가되고 있다는 점에서 CNTO1275SLE2001 SLE 연구와 특히 관련이 있다. 게다가, SLE 집단과 유사하게, UNITI 연구에 등록된 CD 환자들 중 약 1/3은 동시 면역조절제(예를 들어, MTX, AZA, 6-MP)를 사용하였으며, 대략 46%가 동시 글루코코르티코이드였다. 이들 연구의 결과는 주요 간행물에 상세히 검토되어 있으며7 가장 중요한 부분은 하기에 제시되어 있다:
Figure pct00030
2개의 UNITI 유도 연구에서, 1차 종점 및 모든 주요 2차 종점은 6 mg/㎏ 용량을 포함하여 연구된 용량 둘 모두에 대해 충족되었다.
Figure pct00031
IM-UNITI 유지 연구에서, 매 8주마다 또는 매 12주마다 90 mg 계획 둘 모두는 플라세보에 비해 반응을 유지함에 있어서 또는 주수 44에서 플라세보와 대비하여 관해를 달성함에 있어서 월등하였다.
Figure pct00032
중요한 점은, 두 유지 용량 모두의 안전성 프로파일이 44주에 걸쳐 플라세보와 비견되었으며, 어떠한 새로운 안전성 신호도 확인되지 않았다는 것이다. 안전성 프로파일은 건선성 적응증에서 관찰된 것과 유사하였다.
요약하면, 이들 CD 연구는, 대략 6 mg/㎏의 체중-범위 기반 IV 부하 용량에 이어서 90 mg SC q8w를 후속하여 우스테키누맙의 높은 수준의 전신 노출을 보장하여 IL-12/23의 작용을 억제하는 것을 포함하는 이러한 개념 증명 SLE 연구를 위해 계획된 투여 계획을 뒷받침한다.
오픈 라벨 90 mg SC q8w 우스테키누맙 투여는 주수 24에서 출발하여 주수 40까지 대상체에게 제공될 것이다. 보정된 연구 설계에 따라, 대상체는 주수 40 방문 후 대략 8주(±주)째에 q8w 연구 치료를 계속할 수 있거나, 또는 16주(±주) 이내에 연구 치료를 재개할 수 있는데, 그 이유는, 그들의 주수 40 방문이, 주수 104까지의 계속된 90 mg SC q8w 우스테키누맙 치료, 이어서 추가의 16주 안전성 추적관찰 기간에 대한 자격이 될 것이기 때문이다.
2. 목적 및 가설
2.1. 목적
1차 목적
1차 목적은 활성 SLE를 가진 대상체에 대한 질병 활성의 감소에 의해 측정되는 바와 같은 우스테키누맙의 효능을 평가하는 것이다.
2차 목적
2차 목적은 하기를 평가하는 것이다:
Figure pct00033
SLE를 갖는 대상체에서의 우스테키누맙의 안전성 및 내약성.
Figure pct00034
SLE를 가진 대상체에서의 건강-관련 삶의 질에 대한 우스테키누맙 투여의 효과.
Figure pct00035
SLE의 피부 징후에 대한 우스테키누맙의 효과.
Figure pct00036
SLE를 갖는 대상체에서의 우스테키누맙의 약동학적 특성 및 면역원성.
탐구 목적
탐구 목적은 하기를 평가하는 것이다:
Figure pct00037
우스테키누맙의 장기간 투여 동안의 안전성 및 효능.
Figure pct00038
우스테키누맙의 장기간 투여 동안의 코르티코스테로이드 투여의 감소.
Figure pct00039
SLE의 개선 및/또는 악화에 대한 더 큰 감도에 있어서의 잠재력을 갖는 반응의 추가의 복합 임상 종점 또는 계산 방법.
Figure pct00040
루푸스 질병과 관련된 바이오마커(유전자적, 계통적, 및 피부-관련).
2.2. 가설
가설은, 우스테키누맙은, 주수 24에서의 전신 홍반성 루푸스 질병 활성 지수 2000(SLEDAI-2K) 반응 지수(SRI-4) 복합 측정기준에 의해 측정되는 바와 같이 플라세보에 비해 유의하게 월등하다는 것이다.
3. 연구 설계 및 이론적 근거
모든 효능 평가 및 종점, 및 복합 종점에 어떤 평가가 포함되는지를 기술한 완전한 목록이 부록 1에 제공된다. 주요 연구는 원래의 프로토콜로부터, 스크리닝부터 주요 연구 8주 및 16주 안전성 추적관찰 방문까지로 정의된다. 주요 연구 8주 및 16주 안전성 추적관찰 방문은 앞서 원래의 프로토콜에서 주수 48 및 주수 56 방문으로서 기재되었음에 유의한다. 그러나, 이러한 보정으로, 주수 48 및 주수 56 방문은 연구 연장에 참여하고 있는 대상체에 대한 치료 방문만을 기술하는 데 사용될 것이다. (선정 기준을 충족하는 대상체에게 적용가능한) 연구 연장은 주수 48 또는 주수 56 방문부터 연구 연장 16주 안전성 추적관찰 방문까지로 정의된다.
3.1. 연구 설계의 개요
CNTO1275SLE2001은 활성 SLE를 가진 대상체에서 표준 치료 백그라운드 요법에 추가된 우스테키누맙의 효능 및 안전성의 2a상, 개념 증명, 다시설, 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조 연구이다. 18세 연령과 75세 연령 사이의 대상체는 통상적인 치료(예를 들어, 면역조절제, 항말라리아 약물, 코르티코스테로이드, NSAID, 항고혈압 약물, 및/또는 국소 투약물)에도 불구하고, SLICC 기준 및 6 이상의 SLEDAI-2K 점수에 따르는 SLE를 가져야 한다. 게다가, 대상체는 스크리닝 동안 관찰될 때 적어도 1회의 양성 자가항체 검사결과(ANA, 항-dsDNA 항체, 및/또는 항-스미스 항체)를 가져야 할 뿐만 아니라, 그들의 의료 이력에 문서로 잘 기록된 양성 자가항체 검사결과를 가져야 한다. 대상체는 또한 스크리닝 동안 관찰될 때 1 이상의 BILAG A 및/또는 2 이상의 BILAG B 영역 점수를 보여주어야 한다. 게다가, 대상체는 무작위 배정 전에, 주수 0에서 4 이상의 임상 SLEDAI-2K 점수(실험실 결과는 제외함)를 가져야 한다.
대상체 무작위 배정은 피부 생검 수집에 대한 동의(예/아니오), 및 다른 특징(예를 들어, 루푸스 신염의 존재[예/아니오], 기저선 SLE 투약물 및 SLEDAI 점수), 현장/현지, 및 인종, 또는 섹션 8에 기재된 바와 같은 동시 투약물에 따라 계층화될 것이다.
대략 100명의 대상체가 3:2 비로 무작위 배정되어, 주수 24까지 우스테키누맙 또는 플라세보를 제공받을 것이다. 주수 0에서의 무작위 배정 후, 대상체는 대략 6 mg/㎏의 우스테키누맙의 초기 체중-범위 기반 IV 용량을 제공받은 후(우스테키누맙 260 mg[체중 35 ㎏ 이상 내지 55 ㎏ 이하]; 우스테키누맙 390 mg[체중 55 ㎏ 초과 및 85 ㎏ 이하]; 우스테키누맙 520 mg[체중 85 ㎏ 초과]), 90 mg SC를 q8w로 투여할 것이다(섹션 6). 주수 24에서, 플라세보를 제공받은 대상체는 크로스-오버될 것이며, 모든 대상체는 주수 24, 32, 및 40에서 우스테키누맙 90 mg SC를 제공받은 후, 마지막 연구 작용제 SC 투여 후 16주(즉, 대략 5 반감기) 동안 맹검 방식으로 주수 56까지 안전성 추적관찰이 뒤따를 것이다.
SLE를 가진 대상체에서의 우스테키누맙의 효능 및 안전성의 평가를 위하여 (표준 치료 백그라운드 요법에 추가되는) 플라세보 비교기준물이 주수 24까지 사용될 것이다. 주수 24부터 주수 40까지, 플라세보군은 우스테키누맙 90 mg SC q8w로 크로스-오버될 것이다. 이러한 크로스-오버 설계는 플라세보 대상체가 연구 작용제를 제공받을 수 있게 하고 SLE를 가진 대상체에서 IV 부하 용량 없이 우스테키누맙 90 mg SC에 대한 경험을 제공할 것이다. 40주 투여 기간은 SLE 집단에서 우스테키누맙의 잠재적인 임상 반응의 장기간 안전성 및 시간 경과를 이해하는 데 유용할 것이다.
프로토콜에 정의된 바와 같이 동시 투약물을 안정하게 유지하기 위해 모든 합리적인 노력이 이루어져야 한다. 모든 동시 요법은 스크리닝으로의 진입에서 시작하여 연구 전체에 걸쳐 기록되어야 하며, 연구 전체에 걸쳐 어떠한 변화라도 기록되어야 한다.
피부 질병을 가진 모든 대상체는 CLASI 점수화를 사용하여 평가될 것이다. 추가로, 피부 루푸스 하위연구 참여에 동의한 피부 질병을 가진 대상체는 활성 질병의 확인된 피부 병변 또는 영역의 피부 생검(선택적 동의) 및/또는 사진(선택적 동의)의 수집을 포함한 다른 평가를 가질 것이다. 주요 연구 또는 피부 루푸스 하위연구에 등록할 수 있는 피부 질병을 가진 대상체의 수에 대해서는 어떠한 제한도 없을 것이다.
대상체의 대략 1/3 및 2/3가 주수 24에 도달할 때 중간 분석(IA)이 수행될 것이다. 첫 번째 IA에서는, 단지 주목할 만한 효능에 대한 증거만이 평가될 것이다. 두 번째 IA에서는, 주목할 만한 효능뿐만 아니라 치료 무익에 대한 증거가 분석될 것이다. 지역들에 걸친 플라세보 효과의 변동은 중간 분석에 포함될 것이다. 주수 24에서 그리고 최종 대상체의 주수 56 방문 후에, 또는 주요 연구로부터의 마지막의 대상체의 16주 안전성 추적관찰 방문 후에 데이터베이스 잠금(DBL)이 일어날 것이다. 게다가, 독립적인 데이터 모니터링 위원회(DMC)가 대상체의 대략 1/3 및 2/3가 주수 24에 도달할 때뿐만 아니라 주수 24 DBL에서의 정식 검토를 포함하여 주기적으로 중간 안전성 데이터를 검토할 것이다. DMC는 연구가 무익 또는 안전성 문제로 인해 중단되어야 하는지 또는 데이터가 주목할 만한 효능을 입증하는 사전명시된 기준을 충족하는지를 스폰서 위원회에 권고할 것이다. 개요, DMC 역할 및 책임, 및 일반적 절차(커뮤니케이션을 포함함)의 내용은 DMC 차트에 규정되어 있을 것이다.
보정된 연구 설계는 주수 104까지 오픈-라벨 우스테키누맙 90 mg q8w SC 투여를 계속 제공할 것이다(연구 연장). 대상체는, 이들이 연구 선정 기준(섹션 4.13)을 충족시키는 경우 주수 104까지 연구 치료를 계속하기에 적격할 것이다:
Figure pct00041
그들의 주수 40 방문 시에 또는 그 전에 연구 치료를 영구적으로 중단하지 않았어야 하고,
Figure pct00042
그들의 주수 40 방문 후 대략 8주(±주)째에 q8w 연구 치료를 계속할 수 있음,
또는
Figure pct00043
그들의 주수 40 방문 이래로 16주(γ±주) 이내에 연구 치료를 재개할 수 있음.
마지막의 대상체의 주수 56 방문 후에, 또는 주요 연구로부터의 최종의 16주 안전성 추적관찰 방문 후에 계획된 DBL에 더하여, 연구 연장 16주 안전성 추적관찰 기간 후에 추가의 DBL이 있을 것이다.
주요 연구 설계의 다이어그램이 도 1에 제공되어 있으며, 연장된 연구의 다이어그램이 도 2에 제공되어 있다.
3.2. 연구 설계의 이론적 근거
맹검, 대조군, 연구 단계/기간, 치료군
적극적 치료의 부재 시에 일어날 수 있는 임상 종점에 있어서의 변화의 빈도 및 크기를 확립하기 위해 플라세보 대조군이 사용될 것이다. 치료군에 대상체를 배정함에 있어서 편향을 최소화하고, 알려진 및 알려지지 않은 대상체 속성(예를 들어, 인구통계학적 및 기저선 특성)이 치료군에 걸쳐 고르게 균형을 이룰 가능성을 증가시키고, 치료군에 걸쳐 통계학적 비교의 유효성을 향상시키기 위해 무작위 배정이 사용될 것이다. 데이터 수집 및 임상 종점의 평가 동안 잠재적 편향을 감소시키기 위해 맹검 치료가 사용될 것이다.
DNA 및 바이오마커 수집
유전자적 변화는 약물 분포 및 반응의 개인간 차이에 대한 중요한 기여 인자일 수 있고, 또한 질병 감수성 및 예후에 대한 마커로서의 역할을 할 수 있음이 인식된다. 약물유전체학적 연구는 임상 결과에서 개인간 변동성을 설명하는 데 도움을 줄 수 있고, 약물에 상이하게 반응하는 집단 하위군을 확인하는 데 도움을 줄 수 있다. 약물유전체학적 구성연구(pharmacogenomic component)의 목적은 데옥시리보핵산(DNA)을 수집하여 우스테키누맙의 약동학적 특성, 약력학적 특성, 효능, 안전성, 또는 내약성에 영향을 미칠 수 있는 유전자적 인자의 확인을 가능하게 하고, SLE와 관련된 유전자적 인자를 확인하는 데 있다.
우스테키누맙의 작용 기전을 평가하거나 임상 결과에서 개인간 변동성을 설명하는 데 도움을 주기 위해 바이오마커 샘플을 수집할 것이며, 이는 약물에 대해 상이하게 반응하는 집단 하위군을 확인하는 데 도움을 줄 수 있다. 바이오마커 분석의 목적은 우스테키누맙의 약력학적 특성을 평가하고 약물-임상 반응 관계를 평가하는 데 도움을 주기 위한 것이다.
DNA 및 바이오마커 샘플은 새로 떠오르는 문제의 처리에 도움을 주는 데 그리고 더 안전하고, 더 효과적이고, 궁극적으로 개별화된 요법의 개발을 가능하게 하는 데 사용할 수 있다.
4. 대상체 집단
표적 연구 집단은 통상적인 치료(예를 들어, 면역조절제, 항말라리아 약물, 코르티코스테로이드, NSAID, 항고혈압 약물, 및/또는 국소 투약물)에도 불구하고, SLICC 기준 및 6 이상의 SLEDAI-2K 점수에 따르는 SLE를 가진 대상체이다. 대상체는 스크리닝 동안 관찰될 때 1 이상의 BILAG A 및/또는 2 이상의 BILAG B 영역 점수를 가져야 한다. 게다가, 대상체는 스크리닝 동안 관찰될 때 적어도 1회의 양성 자가항체 검사결과(ANA, 항-dsDNA 항체, 및/또는 항-스미스 항체)를 가져야 할 뿐만 아니라, 그들의 의료 이력에 문서로 잘 기록된 양성 자가항체 검사결과를 가져야 하고, 이들은 주수 0에서 무작위 배정 전에 4 이상의 임상 SLEDAI-2K 점수(실험실 결과는 제외시킴)를 가져야 한다.
본 연구에서 대상체를 등록하기 위한 선정 및 제외 기준은 하기 2개의 하위섹션에 기재되어 있다. 선정 또는 제외 기준에 관하여 의문이 있는 경우, 연구자는 연구에 대상체를 등록하기 전에 적절한 스폰서 대표와 상의해야 한다.
활성 피부 루푸스(원판상 홍반성 루푸스, 아급성 피부 홍반성 루푸스, 또는 SLE 뺨 발진, 또는 홍반 및/또는 인설을 특징으로 하는 다른 SLE 피부 병변을 가진 대상체를 포함함)를 동반하는 주요 연구에 등록된 SLE를 가진 대상체는 CLASI 점수화를 사용하여 평가될 것이다. 게다가, 동의를 제공한 대상체는 피부 생검 및/또는 피부 사진의 조직구조를 평가하는 피부 루푸스 하위연구에 등록될 것이다. 동의한 대상체로부터의 생검 샘플(2개의 샘플, 4 mm 크기)이 주수 0 및 주수 24에서의 투여 전에 활성 피부 질병을 보여주는 병변으로부터 수집될 것이다. 피부 루푸스 하위연구에 참여하는 대상체는 생검을 채취하도록 요구되지 않고, 활성 질병의 확인된 피부 병변 또는 영역에서의 변화를 기록하도록 단지 사진만을 허용할 수 있다. 생검에 부적합한 것으로 여겨지는 피부 루푸스를 가진 대상체(예를 들어, 뺨 발진 또는 탈모증)가 또한 하위연구에 등록될 수 있고, 사진촬영에 의해 평가될 수 있다.
대상체가 스크리닝에 실패했고 연구자가 대상체를 재스크리닝하고자 하는 경우, 이것은 연구 스폰서 및/또는 그들의 지정자(designee)와 함께 논의되어야 한다. 대상체당 단지 1회의 재스크리닝이 허용된다(또한 섹션 9.1.2 참조).
연구 연장 집단은 주수 40 용량 전 또는 그 시점에서 연구 치료를 영구적으로 중단하지 않고, 연구자가 계속된 우스테키누맙 치료에 대해 잠재적 위험을 능가하는 잠재적 이익이 있는 것으로 판단하는 대상체로 구성될 것이다.
대상체 선택의 통계학적 고려사항의 논의에 대해서는, 섹션 11.2, 샘플 크기 결정을 참조한다.
4.1. 선정 기준
4.1.1. 모든 대상체에 적용할 수 있는 선정 기준
각각의 잠재적 대상체는 본 연구에 등록되기 위해 하기의 모든 기준을 만족시켜야 한다.
1. 대상체는 18세(또는 현지 요건에 따라 더 높음) 내지 75세 연령(종점 포함)이어야 하고, 체중이 적어도 35 ㎏이어야 한다.
2. 대상체는 최초의 용량 전에 최소 3개월 동안 SLE에 대한 SLICC 분류 기준을 충족시키는 의료 이력이 기록되어 있어야 한다(표 3).
본 연구에서의 등록에 적격한 대상체는 하기 중 하나 또는 둘 모두에 기초하여 SLE25에 대한 SLICC 분류 기준을 충족시킴으로써 SLE를 갖는 것으로 인정되어야 한다:
Figure pct00044
적어도 1개의 임상 기준 및 적어도 1개의 면역학적 기준을 갖는 4개의 기준을 충족시킴, 또는
Figure pct00045
면역학적 변수들 중 적어도 하나의 존재를 동반하면서 루푸스 신장염의 진단
[표 3]
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
소변 분석 - 신선한 단회뇨(spot urine)
Figure pct00050
소변 딥스틱을 사용한 소변검사. 소변 샘플은 중앙 실험실에서 추가로 분석될 것이다.
Figure pct00051
대상체로부터 수집된 단회뇨의 분취물을 사용하여 중앙 실험실에서 소변 단백질/크레아티닌 비9가 분석될 것이다.
Figure pct00052
소변 침전물 현미경 검사(단회뇨 샘플을 사용한 현지 실험실 평가)
- 적혈구
- WBC, 단, 요로 감염의 존재/부재의 언급
- 상피세포
- 결정
- 적혈구, WBC, 또는 헴(heme)-과립 원주
- 세균
Figure pct00053
단지 가임 여성에 대해서만 혈청 및 소변 임신 검사
Figure pct00054
바이러스 혈청학(HIV 항체, HBsAg, 항-HBs, 항-HBc 전체, 및 C형 간염 바이러스 항체)
바이탈 사인
체중 및 온도가 평가될 것이다. 혈압 및 심박수 측정이 평가될 것이다.
신체 검사
표 1, 그리고 연장 연구에 대해서는 표 2에 나타낸 바와 같이 치료전 및 본 연구 동안 전신 신체 검사가 수행될 것이다.
9.9. 샘플 수집 및 취급
샘플 수집의 실제 날짜 및 시간이 실험실 요청 용지에 기록되어야 한다.
모든 샘플 수집물의 시기 및 빈도에 대해서는 시간 및 이벤트 일정(표 1, 및 연장 연구에 대해서는 표 2)을 참조한다.
샘플의 수집, 취급, 및 수송에 대한 지시사항은 샘플 수집 및 취급을 위해 제공될 실험실 매뉴얼에서 찾아볼 수 있다.
10. 대상체 완료/탈퇴
10.1. 완료
연구 연장에 들어가지 않는 대상체는 그 또는 그녀가 주요 연구의 16주 안전성 추적관찰까지 평가를 완료한 경우 주요 연구를 완료한 것으로 간주될 것이다. 연구 연장에 등록된 대상체는 그 또는 그녀가 주요 연구의 8주 안전성 추적관찰 방문까지 평가를 완료한 경우 본 연구의 주요 부분을 완료한 것으로 간주될 것이다. (주요 연구로부터의) 주수 8 또는 주수 16 안전성 추적관찰 방문 전에 어떠한 이유로 연구 치료를 조기에 중단한 대상체는 본 연구의 주요 부분을 완료한 것으로 간주되지 않을 것이다. 연구 연장에 등록된 대상체는 그 또는 그녀가 주수 120까지 평가를 완료한 경우 연구 연장을 완료한 것으로 간주될 것이다.
연구 치료의 중단
대상체의 연구 치료가 (연구 연장에 참여하지 않은 대상체의 경우) 주수 40 전에 또는 주수 40에서, 또는 (연구 연장에 참여한 대상체의 경우) 주수 104 전에 중단되어야 하는 경우, 이는 본 연구로부터의 대상체의 자동 퇴출로 이어지지 않을 것이며, 연구 작용제의 마지막 투여 후 대략 8주째 및 16주째에 후에 추적관찰 평가가 얻어져야 한다.
하기 중 임의의 것이 발생되는 경우, 대상체의 연구 치료는 영구적으로 중단되어야 한다 :
1. 인공호흡기 지원을 필요로 하는 천명 및/또는 호흡곤란을 동반하는 기관지경련, 또는 수축기 혈압에서 40 mmHg 초과의 감소를 갖는 증후성 저혈압을 초래하는, 연구 작용제 주입 또는 주사와 일시적으로 관련된 AE.
2. 대상체는 연구 작용제의 투여에 대한 동의를 철회한다.
3. 연구 기간 이내 또는 마지막 연구 작용제 주사 후 16주 이내에의 임신 또는 임신 계획.
4. (섹션 4.3에 따른) 금지 투약물 또는 치료제의 개시.
5. 악성종양, 단, 재발 또는 잔존 질병의 증거 없이 치료된 2개 이하의 국부화된 기저 세포 피부 암은 제외.
6. 기회성 감염.
7. 연구자 또는 스폰서의 의료 모니터 요원이 그것이 대상체의 최상의 관심에 있는 것으로 간주한다.
8. 대상체는 하기 TB 기준에 따라 부적격한 것으로 간주된다:
Figure pct00055
활성 TB의 진단이 이루어진다.
Figure pct00056
대상체가 추적관찰 평가 질문 및/또는 신체 검사에 기초하여 활성 TB를 시사하는 증상을 갖거나, 활성 TB를 갖는 사람과 최근에 밀접한 접촉을 가진 적이 있으며, 추가의 평가를 계속 받을 수 없거나 받으려 하지 않는다.
Figure pct00057
- 계속된 스크리닝을 받은 대상체가 현재의 활성 TB의 증거를 갖는 흉부 방사선 사진 및/또는 양성 QuantiFERON®-TB Gold 검사 및/또는 QuantiFERON®-TB Gold가 승인/등록되어 있지 않은 국가에서의 양성 투베르쿨린 피부 검사 결과 및/또는 반복 검사 시에 중간 QuantiFERON®-TB Gold 검사 결과를 갖는다(활성 TB가 배제될 수 있고, 연구 작용제의 다음 투여 전에 또는 그와 동시에 잠복성 TB에 대한 적절한 치료가 개시되고 완료 시까지 계속될 수 있는 경우는 제외함).
Figure pct00058
잠복성 TB에 대한 치료를 받는 대상체가 이러한 치료를 조기에 중단하거나 이 요법을 준수하지 않는다.
9. 전체 임상 평가에 기초하여 기저선으로부터의 SLE 질병 활성의 상당한 악화 또는 주수 16에서 시작하여 2회 이상의 연속 방문에 대해 높은 질병 활성을 갖거나; 또는 대상체가 주수 16 후에 기존의 치료 계획에 새로운 면역조절제의 추가를 필요로 하는 경우.
게다가, 하기의 대상체에 대해 연구 작용제 치료의 영구적인 중단이 고려되어야 한다 :
Figure pct00059
그들의 면역조절제 용량의 (기저선 대비) 증가를 받아들인다.
Figure pct00060
심각한 또는 중증인 것으로 보고된 하기의 유해 사건들 중 임의의 것이 발생된다: 연구 작용제 주입 반응, 주사-부위 반응, 또는 감염.
10.3. 연구로부터의 탈퇴
대상체는 하기 이유 중 임의의 이유로 연구로부터 탈퇴될 것이다:
Figure pct00061
추적관찰 소실
Figure pct00062
동의 철회
Figure pct00063
사망
대상체가 추적관찰 소실인 경우, 연구 현장 직원은 대상체에게 연락하고 중단/탈퇴의 이유를 결정하기 위해 모든 합리적인 노력을 실행해야 한다. 추적관찰을 위해 취해진 조치는 문서로 기록되어야 한다.
대상체가 연구를 완료하기 전에 탈퇴하는 경우, 탈퇴의 이유가 문서로 기록되어야 한다. 탈퇴한 대상체에게 배정된 연구 약물은 다른 대상체에게 배정되지 않아도 된다. 본 연구로부터 탈퇴한 대상체는 대체되지 않을 것이다.
본 연구로부터 탈퇴한 대상체는 선택적인 연구 샘플에 관하여 하기의 선행사항을 가질 것이다:
Figure pct00064
수집된 샘플은 선택적인 연구 샘플에 대한 대상체의 원래의 사전동의서에 따라 보유되고 사용될 것이다.
Figure pct00065
대상체는 선택적인 연구 샘플에 대한 동의를 철회할 수 있으며, 이 경우에 샘플은 파괴될 것이고 추가의 검사는 행해지지 않을 것이다. 샘플 파괴 과정을 개시하기 위하여, 연구자는 스폰서 연구 현장 담당자(또는 적절한 지정자)에게 선택적인 연구 샘플에 대한 동의 철회를 통지하고 샘플 파괴를 요청해야 한다. 다시, 스폰서 연구 현장 담당자는 샘플 파괴를 실행하기 위해 바이오마커 대표에게 연락할 것이다. 요청되면, 연구자는 스폰서로부터 샘플이 파괴되었다는 확인서를 제공받을 것이다.
주요 연구에 남아 있는 동안 선택적인 연구 샘플로부터의 철회
대상체는 연구에 남아 있는 동안 선택적인 연구 샘플에 대한 동의를 철회할 수 있다. 그러한 경우에, 선택적인 연구 샘플은 파괴될 것이다. 샘플 파괴 과정은 상기 기재된 바와 같이 진행될 것이다.
향후 연구에서의 샘플 사용의 철회
대상체는 연구를 위한 샘플의 사용에 대한 동의를 철회할 수 있다(섹션 16.2.5 참조, 추가의 향후 연구를 위한 샘플의 장기간 보유). 그러한 경우에, 샘플은 그것이 임상 연구에 더 이상 필요하지 않게 된 후에 파괴될 것이다. 연구를 위한 샘플 보유의 세부사항은 주요 ICF 및 선택적인 연구 샘플에 대한 별도의 ICF에 제시되어 있다.
11. 통계학적 방법
통계학적 분석은 스폰서에 의해 또는 스폰서의 권한 하에 수행될 것이다. 효능 및 안전성 데이터를 분석하는 데 사용되는 통계학적 방법에 대한 전반적인 설명이 하기에 개략적으로 기술되어 있다. 특정 세부사항은 통계학적 분석 계획에서 제공될 것이다.
11.1. 대상체 정보
적어도 1회 용량의 연구 약물을 제공받은 모든 대상체에 대해, 이전 및 백그라운드 SLE 요법을 포함한, 인구통계학적 데이터 및 기저선 특성에 대해 기술 통계량(descriptive statistics)이 제공될 것이다. 무작위 배정되고 적어도 1회 용량의 연구 작용제를 제공받은 모든 대상체는 그들의 배정된 치료군에 따라 효능 분석에 포함될 것이다. 안전성 분석 집단은 적어도 1회 용량의 연구 작용제를 제공받은 대상체를 포함할 것이며, 제공받은 실제 연구 작용제에 따라 분석될 것이다.
11.2. 샘플 크기 결정
샘플 크기 계산은 1차 종점인 주수 24에서의 SRI-4 반응자의 비율에 기초한다. 우스테키누맙으로 치료된 대략 60명의 대상체 및 플라세보에 의한 대략 40명의 대상체는, 0.1의 알파 수준으로, 플라세보와 비교하여 반응률의 유의한 차이를 검출하기 위해(플라세보 및 우스테키누맙에서 각각 35% 및 60% 반응률을 가정하며, 이는 플라세보에 비하여 25% 절대 증가 또는 2.79의 승산비로 환산됨) 대략 80%의 검정력을 제공할 것으로 예측된다. 플라세보에 대한 35% 반응률의 가정은 유사한 SLE 집단을 치료한 이전 연구에 기초한다.36 최근의 연구는 소정의 지역에서 매우 높은 플라세보 반응률을 나타내었으며, 이에 따라 본 연구에 대한 검정력은 감소될 수 있다.14
α=0.1(양측)에서 유의한 치료 차이를 검출하기 위한 검정력이 다양한 가정 하에서 계산된다(표 4 참조).
[표 4]
Figure pct00066
11.3. 효능 분석
모든 효능 분석은 변형된 치료 의향(mITT) 분석 세트에 대해 수행될 것이다. mITT 분석 세트는, 무작위 배정되고 적어도 1회 용량의 연구 작용제를 제공받은 모든 대상체를 포함할 것이다. 효능 분석은 그들의 배정된 치료군에 따라 계산될 것이다.
11.3.1. 1차 종점 분석
본 연구의 1차 종점은 주수 24에서의 SLE 질병 활성(SLE-4 반응)의 복합 측정기준을 갖는 대상체의 비율이다(섹션 9.2.2.1). 1차 분석은 1차 종점에 기초할 것이며, mITT 집단에 대해 수행될 것인데, 이러한 집단은, 적어도 1회 용량의 연구 작용제를 제공받고, 투여 전에 적어도 1회의 측정을 가지며, 적어도 1회의 기저선후 SRI-4 측정을 갖는 모든 무작위 배정된 대상체를 포함한다.
대상체가 주수 24에서 적어도 1개의 SRI-4 요소에 대한 데이터를 갖는 경우, 누락된 SRI-4 요소를 귀속시키기 위해 마지막 관찰치 이월 절차가 사용될 것이다. 대상체가 주수 24에서 어떠한 SRI 요소에 대한 데이터도 갖지 않는 경우, 대상체는 SRI-4 반응을 달성하지 않은 것으로 간주될 것이다. 게다가, 하기 기준들 중 어느 하나를 충족시키는 대상체는 1차 종점, 즉 주수 24에서의 SRI-4 반응을 달성하지 않는 것으로 간주될 것이다(완전한 세부사항은 SAP에 제공되어 있을 것이다):
Figure pct00067
주수 12 방문과 주수 24 방문 사이에, 면역조절제의 용량이 기저선에서보다 더 높거나, 또는 새로운 면역조절제가 기존 치료 계획에 추가됨.
Figure pct00068
주수 12 전에 기존의 치료 계획에 새로운 면역조절제를 추가하고, 주수 12 후에 그 면역조절제를 여전히 제공받고 있는 대상체.
Figure pct00069
SLE를 위한 코르티코스테로이드 투여의 경구, IV 또는 IM 또는 다른 유형의 허용되지 않는 용량 또는 허용되지 않는 사용으로 치료를 개시하거나, 또는 주수 12 방문과 주수 24 방문 사이에 기준선을 초과하여 SLE를 위한 경구 코르티코스테로이드의 용량을 증가시킴.
Figure pct00070
ARB 또는 ACE 억제제 요법을 제공받지 않은 대상체가, 그 후 주수 12와 주수 24 사이에 새로운 ARB 또는 ACE 억제제 요법을 개시함. ARB 또는 ACE 억제제를 유사한 투약물 대신 사용한 대상체는 치료 실패로 간주되지 않을 것이다.
Figure pct00071
주수 24 이전에 SLE의 악화의 AE에 대한 효능의 결여로 인해 연구 작용제를 중단함.
다른 적응증을 위해 전신 코르티코스테로이드를 사용하는 대상체의 경우, 효능 측정치는, 치료 개시 후 2주의 기간 동안, 치료 개시 전 마지막 관찰치로부터 이월될 것이다. 2주 기간 후, 대상체의 계산된 값은 측정된 그대로의 값일 것이다.
대상체가 주수 16 후에 NSAID를 개시하거나, 또는 경막외, IV, IM, IA, 또는 병변내, 흡입된 코르티코스테로이드, 및 국소 투약물을 사용하는 것과 같은 다른 상황들이 1차 종점을 혼란스럽게 할 수 있다. 데이터 취급 규칙이 통계학적 분석 계획에 명시되어 있을 것이다.
기저선 계층화 및 기저선 SLEDAI를 조정하는 로지스틱 회귀가 1차 종점을 분석하는 데 사용될 것이다. 기저선 SLEDAI 값은 주수 0 주입 전에 취해진 가장 가까운 비-누락 측정치로서 정의된다. 유의한 비정규성이 관찰되는 경우, 치료간 차이를 평가하기 위해 적절한 비모수적 검정이 사용될 것이다.
1차 분석이 0.1(양측)의 유의성 수준으로 통계학적 유의성을 달성하고, 우스테키누맙이 플라세보 치료와 대비하여 양성 치료 효과를 나타내는 경우, 본 연구는 양성인 것으로 간주될 것이다.
1차 분석에 더하여, 상이한 데이터 취급 규칙에 의해 효과를 탐색하기 위해 감도 분석이 수행될 것이다. 필요한 것으로 간주되면, 1차 종점은 프로토콜 순응 집단(per protocol population)에 대해 분석될 것이다. 프로토콜 순응 집단에 대한 선정/제외 규칙의 세부사항은 SAP에 제공되어 있을 것이다.
지역에 기초한 하위군 분석이 수행될 것이다. 이는, 효능을 평가함에 있어서의 잠재적인 지역적 차이, 및 소정 지역에서의 높은 플라세보 반응률에 기인한다. 다른 선택된 기저선 특성들에 의한 1차 종점의 하위군 분석이 제시될 것이다. 세부사항은 SAP에 개략적으로 설명되어 있을 것이다.
11.3.2. 주요 2차 분석
Figure pct00072
주수 24에서 SLEDAI-2K의 기저선으로부터의 변화.
Figure pct00073
주수 24에서 PGA의 기저선으로부터의 변화.
Figure pct00074
주수 24에서 BICLA 반응을 갖는 대상체의 비율.
고정 인자로서의 치료군과 공변량으로서의 기저선 계층화(예를 들어, 지역)와 함께 공분산 분석 모델을 사용하여 연속 반응이 분석될 것이다. 정규성 가정이 위반될 때 비모수적 방법이 채택될 것이다.
11.3.3. 다른 계획된 효능 분석
섹션 9.2.3에 열거된 다른 효능 종점에 대해서는, 하기의 통계학적 방법이 적용될 것이다:
1차 효능 분석에서와 동일한 통계학적 방법을 사용하여 2진 데이터가 분석될 것이다. 고정 인자로서의 치료군과 공변량으로서의 기저선 계층화(예를 들어, 지역)와 함께 공분산 분석 모델을 사용하여 연속 반응이 분석될 것이다. 정규성 가정이 위반될 때 비모수적 방법이 채택될 것이다. 시간에 의해 정의된 종점들을 이벤트와 대비하여 나타내기 위해 로그-순위 검정이 사용될 것이다.
11.3.4. 연구 연장에서의 효능 분석
시간 경과에 따른 SRI-4, SLEDAI-2K, PGA, 코르티코스테로이드 투여의 감소, 및 플레어의 평가를 포함한 효능의 장기간 평가가 또한 연구 연장에 참여하는 대상체에 대해 수행될 것이다.
11.4. 중간 분석
대상체의 대략 1/3 및 2/3가 주수 24에 도달할 때 중간 분석(IA)이 수행될 것이다. 첫 번째 IA에서는, 단지 주목할 만한 효능에 대한 증거만이 평가될 것이다. 두 번째 IA에서는, 주목할 만한 효능뿐만 아니라 치료 무익에 대한 증거가 분석될 것이다. 지역들에 걸친 플라세보 효과의 변동은 중간 분석에 포함될 것이다. IA에 관한 세부사항은 IA 통계학적 분석 계획에 기재되어 있다.
11.5. 약동학적 분석
시간 경과에 따라 각각의 치료군에 대해 혈청 우스테키누맙 농도가 요약될 것이다. 산술 평균, 표준 편차, 중위값, 사분위수 범위, 최소값, 및 최대값을 포함한 기술 통계량이 각각의 샘플링 시점에서 계산될 것이다.
실현가능한 경우, 현재 연구에서 우스테키누맙의 체내동태(disposition) 특성을 특성화하기 위해 비선형 혼합 효과 모델링을 사용하는 집단 PK 분석이 사용될 수 있다. 집단 PK 파라미터 추정치에 대한 체중 및 우스테키누맙에 대한 항체 상황과 같은 중요한 변수들의 영향이 평가될 수 있다. 세부사항은 집단 PK 분석 계획에 제공되어 있을 것이며, 집단 PK 분석의 결과는 별도의 기술 보고서에 제시될 것이다.
11.6. 면역원성 분석
우스테키누맙에 대한 항체의 발생률 및 역가는, 우스테키누맙의 적어도 1회 투여를 제공받았고 우스테키누맙에 대한 항체의 검출에 적절한 샘플을 갖는 대상체(즉, 우스테키누맙의 최초 용량 후에 적어도 1개의 샘플을 얻은 대상체)에 대해 요약될 것이다.
우스테키누맙에 대한 NAb의 발생률은, 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성이고 NAb에 대해 평가가능한 샘플을 갖는 대상체에 대해 요약될 것이다.
11.7. 바이오마커 분석
치료 및 비치료된 SLE 대상체로부터의 하기 결과가 요약될 것이다:
Figure pct00075
개별 혈청 및 소변 마커의 농도.
Figure pct00076
RNA-서열분석 및 면역조직화학에 의한 피부 생검 조직에서의 선택된 바이오마커로부터의 결과.
Figure pct00077
전혈 유전자 발현 프로파일링, 유세포측정, T 세포 및 B 세포 레퍼토리, 및 후성유전학으로부터의 결과.
Figure pct00078
데이터의 평가 후에 추가의 탐구 분석이 수행될 수 있음.
다른 진행 중인 임상 연구로부터 수집된 샘플이 또한 바이오마커 데이터 분석에 포함될 수 있다. 바이오마커 분석의 결과는 별도의 보고서에 제시될 수 있다.
11.8. 약물유전체학적 분석
DNA 연구는 본 연구에 관한 하나 이상의 후보 유전자의 분석 또는 게놈 전체에 걸친 유전자 마커의 분석(적절한 경우)으로 이루어질 수 있다.
일단 다른 소스로부터 수집된 샘플을 포함한 전체 샘플 수가 적절하면, 게놈 분석의 결과는 별도의 보고서에 제시될 것이다.
11.9. 약동학적 및 약력학적 분석
데이터가 허용되는 경우, 혈청 우스테키누맙 농도와 효능 또는 약력학적 측정기준 사이의 관계가 그래프로 분석될 수 있다.
11.10. 안전성 분석
안전성 분석은 어느 연구 작용제든 적어도 1회 용량을 제공받은 대상체들의 집단에 기초할 것이며; 대상체들은, 이들이 실제로 제공받은 치료에 의해 요약될 것이다.
유해 사건(AE)
AE를 확인하는 데 사용되는 축어적 용어는 MedDRA(Medical Dictionary for Regulatory Activities, 국제 의학 용어 사전)를 사용하여 코딩될 것이다. 치료 단계 동안 개시된 것으로 보고된 모든 AE(즉, 치료-유발 AE, 및 기저선 이래로 악화된 AE)가 본 분석에 포함될 것이다. 각각의 AE에 대해, 주어진 사건의 적어도 1회 발생을 경험한 대상체의 백분율이 치료군에 의해 요약될 것이다. 일상적인 안전성 평가가 수행될 것이다. 유해 사건, 심각한 AE(SAE), 합리적으로 관련된 AE, 및 중증도에 의한 AE가 치료군에 의해 요약될 것이다.
감염, 주입 반응, 및 주사 부위 반응의 발생 및 유형이 본 연구를 위해 분석될 것이다. 주입 반응은 실험실 비정상 소견을 제외하고는, 연구 작용제의 주입 동안 또는 주입 후 1시간 이내에 발생하는 AE로서 정의된다.
사망하였거나, 유해 사건으로 인해 치료를 중단하였거나, 중증 또는 심각한 유해 사건을 경험한 대상자에게는 특별한 주의가 주어질 것이다(예를 들어, 적절한 경우, 요약, 목록, 및 서술적 준비가 제공될 수 있다).
임상 실험실 검사
실험실 데이터가 실험실 검사의 유형에 의해 요약될 것이다. 기준 범위 및 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Event, 유해 사건에 대한 공통 용어 기준)가 실험실 데이터의 요약에 사용될 것이다. 기저선에서 그리고 일정이 잡힌 매 시점에서마다, 각각의 실험실 분석물에 대해 기술 통계량이 계산될 것이다. 기저선 결과로부터의 변화는 치료전 vs 치료후 교차분석(pre-versus post-treatment cross-tabulation)(실험실 기준 범위에 기초하여 정상 범위 미만, 이내, 및 초과에 대한 부류를 가짐)으로 제시될 것이다. 기저선은 무작위 배정된 치료의 최초 용량 이전의 마지막 측정치로서 정의된다. 최대 CTCAE 등급에 의한 대상체의 수 및 백분율이 각각의 실험실 분석물에 대한 각각의 치료군에 대해 요약될 것이다. 실험실 파라미터 및 선택된 실험실 파라미터의 기저선으로부터의 변화(혈액학적 검사 및 화학적 검사), 및 CTCAE 독성 등급에 기초한 비정상적인 실험실 파라미터를 갖는 대상체의 수(혈액학적 검사 및 화학적 검사)가 치료군에 대해 요약될 것이다. SAE의 목록이 또한 제공될 것이다. 모든 안전성 분석은 어느 연구 작용제든 적어도 1회 용량을 제공받은 대상체들의 집단에 기초할 것이며; 대상체들은, 이들이 실제로 제공받은 치료에 의해 요약될 것이다.
소변 단백질 및 크레아티닌 측정치가 소변 단백질 대 크레아티닌 비를 계산하는 데 사용될 것이다. 기저선에서 그리고 일정이 잡힌 매 시점에서마다, 이들 비에 대해 기술 통계량이 계산될 것이다.
바이탈 사인
일정이 잡힌 각각의 시점에서의 바이탈 사인 측정치 및 기저선으로부터의 이들의 변화가 기술 통계량을 사용하여 요약될 것이다. 기저선은 무작위 배정된 치료의 최초 용량 이전의 마지막 측정치로서 정의된다.
11.11. 데이터 모니터링 위원회
지속적으로 데이터를 모니터링하여 본 연구에 등록된 대상체의 지속적인 안전성을 보장하고 중간 효능 분석을 수행하기 위해 독립적인 DMC가 설립될 것이다. 이 위원회는 대상체의 1/3 및 2/3가 주수 24에 도달할 때를 포함하여, 중간 데이터를 검토하기 위해 적어도 2회 미팅을 가질 것이다. 매 검토 시마다 그 후에, DMC는 본 연구가 안전성 문제로 인해 중단되어야 하는지의 여부를 스폰서 위원회에게 권장할 것이다. 첫 번째 IA에서, 스폰서는 또한 다음 시험으로 진행하기 위해 주목할 만한 효능에 대해 통지받을 것이다. 두 번째 IA에서, 스폰서는 주목할 만한 효능뿐만 아니라 무익에 대해서도 통지받을 것이다. 세부사항은 별도의 DMC 헌장 및 IA 통계학적 계획에 제공되어 있을 것이다.
DMC는 스폰서와는 독립적인 3 내지 6명의 구성원으로 이루어질 것이다. DMC는 관련 치료 영역의 적어도 1명의 의료 전문가와 적어도 1명의 통계 전문가로 이루어질 것이다. DMC의 책임, 권한, 및 절차는 그의 헌장에 문서로 기록되어 있을 것이다.
DMC는 본 연구에서 1차 종점의 평가 후에 더 이상의 활동은 없을 것이다.
12. 유해 사건 보고
임상 연구로부터의 안전성 정보의 시기적절하고 정확하고 완전한 보고 및 분석은 대상체, 연구자, 및 스폰서의 보호에 있어서 중요하며, 전세계적인 규제 기관에 의해 법으로 규정되어 있다. 스폰서는 안전성 정보의 적절한 보고를 보장하기 위하여 전세계적인 규제 요건에 부합하는 표준 운영 절차를 확립하였으며; 스폰서 또는 그의 계열사에 의해 수행된 모든 임상 연구는 이들 절차에 따라 수행될 것이다.
12.1. 정의
12.1.1. 유해 사건의 정의 및 분류
유해 사건
유해 사건은 의약품(시험용 또는 비시험용)을 투여한 임상 연구 대상체에서의 임의의 바람직하지 않은 의료 사건이다. 유해 사건은 치료와 반드시 인과 관계를 가져야 하는 것은 아니다. 따라서, 유해 사건은 의약품(시험용 또는 비시험용)에 관련되든 아니든 관계 없이, 그러한 의약품(시험용 또는 비시험용)의 사용과 일시적으로 관련된 임의의 불리하고 의도되지 않은 징후(이상 소견을 포함함), 증상, 또는 질병일 수 있다. (국제의약품규제조화위원회[ICH]에 따른 정의)
이는 발병 시 새로운 또는 기저선 조건으로부터 중증도 또는 빈도에 있어서 악화된 임의의 발생, 또는 실험실 검사 이상을 포함한 진단 절차들의 비정상적인 결과를 포함한다.
주: 스폰서는 ICF의 서명을 시작으로 유해 사건을 수집한다(마지막 유해 사건 기록의 시간에 대해서는, 섹션 12.3.1, 모든 유해 사건 참조).
심각한 유해 사건
ICH 및 EU 가이드라인(Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use)에 기초한 심각한 유해 사건은 임의의 용량에서 하기가 일어나는 임의의 바람직하지 않은 의료 사건이다:
Figure pct00079
사망에 이름
Figure pct00080
생명 위협이 있음
(대상체는 사건 시점에서 사망 위험이 있었다. 그것은, 사건이 더 심각하였다면 가설적으로 사망을 야기하였을 수 있는 사건을 지칭하지 않는다.)
Figure pct00081
입원환자로서의 입원 또는 기존 입원의 연장을 필요로 함
Figure pct00082
지속적 또는 유의한 불능/무능을 초래함
Figure pct00083
선천성 이상/출생 결함
Figure pct00084
의약품을 통한 임의의 감염성 인자의 의심되는 전파
Figure pct00085
의학적으로 중요함*
* 신속히 처리된 보고가 또한 다른 상황, 예컨대 즉각적으로 생명을 위협하지 않을 수 있거나 사망 또는 입원으로 이어지지 않을 수 있지만, 대상체를 위태롭게 할 수 있거나 상기 정의에 열거된 다른 결과들 중 하나를 예방하기 위하여 중재를 필요로 할 수 있는 중요한 의료 사건에서도 적절한지의 여부를 결정하는 데 있어서 의학적 및 과학적 판단이 행사되어야 한다. 이들은 통상 심각한 것으로 간주되어야 한다.
심각하고 예상되지 않은 유해 사건이 일어나고, 이에 대해 연구 약물과 사건(예를 들어, 아나필락시스로 인한 사망) 사이에 인과 관계를 시사하는 증거가 있다면, 사건은 심각하고 예상되지 않은 의심되는 유해 반응으로서 보고되어야 한다.
열거되지 않은(예상되지 않은) 유해 사건/RSI(Reference Safety Information, 안전성 정보와 관련된 참고 정보)
성질 또는 중증도가 적용가능한 제품 RSI와 일치하지 않는 경우 유해 사건은 열거되지 않은 것으로 간주된다.
약물의 사용과 관련된 유해 사건
속성이 정의에 따라 가능성 있음(possible), 상당히 가능성 있음(probable), 또는 매우 가능성 높음(very likely)인 경우, 유해 사건은 약물의 사용과 관련된 것으로 간주된다.
12.1.2. 속성 정의
관련 없음(Not Related)
약물의 사용과 관련되지 않은 유해 사건.
의심스러움(Doubtful)
대안적인 설명, 예를 들어 동시 약물(들), 동반 질병(들)이 더 가능성이 높을 것 같거나, 또는 인과 관계가 가능할 거 같지 않음을 시간 관계가 시사하는 유해 사건.
가능성 있음
약물의 사용에 기인할 수 있는 유해 사건. 대안적인 설명, 예를 들어 동시 약물(들), 동반 질병(들)이 결정적이지 않다. 시간 관계는 합리적이며; 따라서, 인과 관계는 배제될 수 없다.
상당히 가능성 있음
약물의 사용에 기인할 수 있는 유해 사건. 시간 관계가 시사적이다(예를 들어, 투여중단(dechallenge)에 의해 확인됨). 대안적인 설명, 예를 들어 동시 약물(들), 동반 질병(들)이 가능성이 더 적을 거 같다.
매우 가능성이 높음
가능성이 있는 유해 반응으로서 열거되고 대안적인 설명, 예를 들어 동시 약물(들), 동반 질병(들)에 의해 합리적으로 설명될 수 없는 유해 사건. 시간 관계가 매우 시사적이다(예를 들어, 그것은 투여중단 및 재투여(rechallenge)에 의해 확인됨).
12.1.3. 중증도 기준
중증도 등급의 평가는 하기의 일반적인 카테고리 디스크립터(categorical descriptor)를 사용하여 이루어질 것이다:
경도:
쉽게 참아내어서, 최소한의 불편함을 야기하고 일상 활동을 방해하지 않는, 증상의 인식.
중등도:
정상적인 활동의 방해를 야기하기에 충분한 불편함이 존재함.
중도:
상당한 기능 손상 또는 무능화를 야기하는 극심한 고통. 정상적인 일상 활동을 방해한다.
연구자는 대상체가 직접 경험하지 않은 사건(예를 들어, 실험실 비정상)의 중증도를 평가하는 데 있어서 임상적 판단을 사용해야 한다.
12.2. 특별한 보고 상황
신속히 처리된 보고 및/또는 안전성 평가를 필요로 할 수 있는 스폰서 연구 약물에 대한 관심 안전성 사건은 하기를 포함하지만 이로 한정되지 않는다:
Figure pct00086
스폰서 연구 약물의 과다용량
Figure pct00087
스폰서 연구 약물의 의심되는 남용/오용
Figure pct00088
스폰서 연구 약물에 대한 부주의한 또는 우발적인 노출
Figure pct00089
스폰서 제품에 영향을 주는 투약 오류(스폰서 연구 약물에 대한 대상체/환자 노출이 있거나 없음, 예를 들어 명칭 혼동).
Figure pct00090
특별 관심 유해 사건: 본 임상 시험에 참여하는 대상체에서 임의의 새로 확인된 악성종양, 기회성 감염(즉, 통상 병원성이 아니거나 면역적격성 숙주에서 침습성 감염을 야기하지 않는 유기체에 의한 감염), 또는 연구 작용제의 최초 투여 후 발생하는 활성 TB의 사례가 절차에 따라 연구자에 의해 보고되어야 한다. 연구자는 또한 활성 TB가 대부분의 국가에서 보고의무가 있는 질병으로 간주된다는 점을 숙고한다. 이들 사건은 SAE의 정의를 충족시키는 경우에만 심각한 것으로 간주되어야 한다.
특별 보고 상황이 또한 기록되어야 한다. 심각한 유해 사건의 기준을 충족시키는 임의의 특별 보고 상황이 기록되어야 한다.
12.3. 절차
12.3.1. 모든 유해 사건
심각하든 심각하지 않든 어느 것이든 모든 유해 사건 및 특별 보고 상황은 서명되고 날짜가 기입된 ICF가 획득된 시점으로부터 (안전성의 추적관찰을 위한 연락을 포함할 수 있는) 대상체의 마지막 연구-관련 절차의 완료 시까지 보고될 것이다. 연구 약물의 마지막 용량 후 16주 이내에 연구자에게 자발적으로 보고된 것들을 포함한 심각한 유해 사건은 심각한 유해 사건 용지(Serious Adverse Event Form)를 사용하여 보고되어야 한다. 스폰서는 이 프로토콜에 명시된 시간 프레임 외에 연구자에 의해 자발적으로 보고된 임의의 안전성 정보를 평가할 것이다.
심각한 유해 사건의 정의를 충족시키는 모든 사건은, 그들이 프로토콜-특정 평가인지의 여부에 관계없이, 심각한 유해 사건으로서 보고될 것이다.
심각성, 중증도, 또는 연구 약물과의 추정된 관계에 관계없이 모든 유해 사건은 근거 문서에 의학 용어를 사용하여 기록되어야 한다. 가능할 때는 언제든지, 징후 및 증상이 일반적인 병인에 기인할 때 진단이 주어져야 한다(예를 들어, 기침, 콧물, 재채기, 인후통, 및 두부 울혈(head congestion)은 "상기도 감염"으로서 보고되어야 한다). 연구자는 유해 사건과 연구 요법의 관계에 관하여 그들의 의견을 기록해야 한다. 유해 사건 관리에 필요한 모든 조치는 근거 문서에 기록되어야 하고 스폰서 지시에 따라 보고되어야 한다.
스폰서는 규제 기관에 대한 유해 사건의 적절한 보고에 대한 책임을 맡는다. 스폰서는 또한 연구 약물의 사용과 관련되고 열거되지 않은(예상되지 않은) 모든 심각한 유해 사건을 연구자(및 필요한 경우 연구 기관의 책임자)에게 보고할 것이다. 연구자(또는 필요한 경우 스폰서)는 달리 요구되지 않는 한 본 프로토콜을 승인한 적절한 독립적 윤리 위원회/기관 감사 위원회(IEC/IRB)에 보고해야 하고, IEC/IRB에 의해 문서로 이러한 사건을 기록되어야 한다.
대상체에게는 "지갑(연구) 카드"가 제공되어야 하며, 이들은 본 연구의 지속기간 동안 이 카드를 소지하도록 지시되어야 하며, 이 카드는 하기를 나타낸다:
Figure pct00091
연구 번호
Figure pct00092
현지 언어(들)로 된, 대상체가 임상 연구에 참여하고 있다는 진술
Figure pct00093
연구자의 이름 및 24시간 연락 전화 번호
Figure pct00094
현지 스폰서 이름 및 24시간 연락 전화 번호(의료 직원의 경우에만)
Figure pct00095
현장 번호
Figure pct00096
대상체 번호
Figure pct00097
맹검의 비상 해제를 행하는 데 필요한 임의의 다른 정보
12.3.2. 심각한 유해 사건
본 연구 동안 일어나는 모든 심각한 유해 사건은 본 사건에 대해 알게 된 후 24시간 이내에 연구-현장 직원에 의해 적절한 스폰서 연락 담당자에게 보고되어야 한다.
심각한 유해 사건에 관한 정보는 심각한 유해 사건 용지를 사용하여 스폰서에게 전달될 것이며, 이때 심각한 유해 사건 용지는 연구 현장의 의사에 의해 기입되고 서명되어야 하고, 24시간 이내에 스폰서에게 전달되어야 한다. 심각한 유해 사건의 초기 보고 및 추적관찰 보고는 팩시밀리(FX)로 이루어져야 한다.
본 연구의 종료 시점까지 소산되지 않거나, 또는 본 연구에의 대상체의 참여의 중단 시에 소산되지 않은 모든 심각한 유해 사건은 다음 중 임의의 것이 일어날 때까지 추적되어야 한다:
Figure pct00098
사건이 소산됨
Figure pct00099
사건이 안정화됨
Figure pct00100
사건이 기저선으로 복귀됨(기저선 값/상태가 이용가능한 경우)
Figure pct00101
사건은 연구 약물 이외의 작용제 또는 연구 수행과 관련없는 인자에 기인할 수 있음.
Figure pct00102
임의의 추가의 정보가 획득될 수 있을 것 같지 않게 됨(추가 정보의 제공에 대한 대상체 또는 건강 관리 전문가의 거절, 추적관찰 노력에 대한 상당한 주의(due diligence)의 입증 후 추적관찰 소실)
의약품에 의한 감염성 인자의 의심되는 전파가 심각한 유해 사건으로서 보고될 것이다. 연구에서 대상체의 참여 과정 동안 발생하는 입원(또는 입원 연장)을 필요로 하는 임의의 사건은 하기에 대한 입원을 제외하고는, 심각한 유해 사건으로서 보고되어야 한다:
Figure pct00103
급성 질병 또는 유해 사건을 치료하는 것으로 의도되지 않은 입원(예를 들어, 사회적 이유, 예컨대 장기간 보호 시설에서 계류 중인 배치)
Figure pct00104
본 연구에 들어가기 전에 계획된 수술 또는 시술(문서로 기록되어야 함).
연구 약물의 마지막 용량 후 16주 이내에 연구에서의 대상체의 사망의 원인은, 사건이 예상되었는지 또는 연구 약물과 관련되어 있는지의 여부와 관계없이, 심각한 유해 사건으로 간주된다.
12.3.3. 임신
임신의 모든 초기 보고는 사건에 대해 알게 된 후 24시간 이내에 연구-현장 직원에 의해 스폰서에게 적절한 임신 통지 용지를 사용하여 보고되어야 한다. 이것은 가정용 일반의약품의 임신 양성 검사결과의 대상체 보고를 포함한다. 비정상적인 임신 결과(예를 들어, 자연 유산, 사산, 및 선천성 이상)는 심각한 유해 사건으로 간주되며, 심각한 유해 사건 용지를 사용하여 보고되어야 한다. 본 연구 동안 임신이 되는 임의의 대상체는 추가의 연구 치료를 중단해야 하고, 마지막 연구 용량 후 4개월 동안 추적되어야 한다.
정자에 대한 연구 약물의 효과는 알려져 있지 않기 때문에, 본 연구에 포함된 남성 대상체의 파트너의 임신은 사건에 대해 알게 된 후 24시간 이내에 연구-현장 직원에 의해 적절한 임신 통지 용지를 사용하여 보고될 것이다.
임신 결과 및 영아의 임의의 산후 후유증에 관한 추적관찰 정보가 요구될 것이다.
13. 제품 품질 불만 처리
제품 품질 불만(PQC)은 제조, 라벨링(labeling), 또는 포장과 관련된 제품 결함의 어떠한 불신으로, 즉, 그의 라벨링 또는 포장 완전성을 포함한 제품의 정체, 품질, 내구성, 또는 신뢰성에 대한 어떠한 불만족으로 정의된다. PQC는 제품의 안전성 및 효능에 영향을 줄 수 있다. 연구로부터의 PQC 정보의 시기적절하고 정확하고 완전한 보고 및 분석은 대상체, 연구자, 및 스폰서의 보호에 있어서 중요하며, 전세계적인 규제 기관에 의해 법으로 규정되어 있다. 스폰서는 PQC 정보의 적절한 보고를 보장하기 위하여 전세계적인 규제 요건에 부합하는 절차를 확립하였으며; 스폰서 또는 그의 계열사에 의해 수행된 모든 연구는 이들 절차에 따라 수행될 것이다.
13.1. 절차
모든 초기 PQC는 사건의 인식 후 24시간 이내에 연구-현장 직원에 의해 스폰서에게 보고되어야 한다.
결함이 심각한 유해 사건과 조합되면, 연구-현장 직원은 심각한 유해 사건 보고 타임라인에 따라 PQC를 스폰서에게 보고해야 한다(섹션 12.3.2, 심각한 유해 사건 참조). 의심되는 제품의 샘플은 스폰서에 의해 요청되는 경우 추가의 연구를 위해 유지되어야 한다.
14. 연구 약물 정보
14.1. 연구 약물의 물리적 설명
14.1.1. IV 투여
우스테키누맙 5 mg/mL FVP(IV)가 1회 용량 강도를 갖는 30 mL 바이알 내의 일회용 멸균 용액(즉, 26 mL 공칭 부피 중 130 mg)으로서 공급된다. 우스테키누맙에 더하여, 상기 용액은 10 mM L-히스티딘, 8.5% (w/v) 수크로스, 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L-메티오닌, 및 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염 2수화물(pH 6.0에서)을 함유한다. 방부제는 존재하지 않는다.
FVP(IV)에 대한 플라세보가 26 mL 공칭 부피를 갖는 30 mL 바이알 내의 일회용 멸균 용액으로서 공급된다. 플라세보의 조성은 10 mM L-히스티딘, 8.5% (w/v) 수크로스, 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L-메티오닌, 및 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염 2수화물(pH 6.0에서)이다. 방부제는 존재하지 않는다.
14.1.2. SC 투여
우스테키누맙은 또한 SC 투여를 위해 1 mL 공칭 부피 중의 90 mg의 강도로 일회용 라텍스-무함유 PFS로서 공급될 것이다. PFS 내의 우스테키누맙 용액 매 1 mL마다 90 mg 우스테키누맙과 함께, 6.7 mM L-히스티딘, 7.6% (w/v) 수크로스, 0.004% (w/v) 폴리소르베이트 80(pH 6.0에서)의 공칭 부형제 농도를 함유한다. 방부제는 존재하지 않는다. PFS 상의 바늘 커버는 건조 천연 고무(라텍스의 유도체)를 함유하며, 이는 라텍스에 민감한 개인에서 알레르기 반응을 야기할 수 있다.
플라세보 투여는 각각의 우스테키누맙 투여와 동일한 외관을 가질 것이다. 액체 플라세보가 또한 1 mL PFS 내에 공급될 것이며, 조성물 10 mM L-히스티딘, 8.5% (w/v) 수크로스, 0.004% (w/v) 폴리소르베이트 80(pH 6.0에서)을 가질 것이다. 방부제는 존재하지 않는다. PFS 상의 바늘 커버는 건조 천연 고무(라텍스의 유도체)를 함유하며, 이는 라텍스에 민감한 개인에서 알레르기 반응을 야기할 수 있다.
결론
전신 홍반성 루푸스를 가진 환자에서의 우스테키누맙의 안전성 및 효능: 2상, 무작위 배정, 플라세보-대조 연구의 결과
배경/목적:
IL-12/23 경로는 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 발병기전에 관여되어 왔다. 항-IL-12/IL-23p40 항체 우스테키누맙은 건선, 건선성 관절염, 및 크론병의 치료에 사용된다. 여기서, 우스테키누맙의 안전성 및 효능을 활성 SLE를 가진 환자에서 평가하였다.
방법:
통상적인 요법에도 불구하고 SLICC 기준에 의해 혈청양성(ANA, 항-dsDNA, 및/또는 항-스미스 항체) SLE 및 및 활성 질병(SLEDAI-2K ≥ 6 및 ≥ 1 BILAG A 및/또는 ≥ 2 BILAG B 점수)을 가진 102명의 성인에서 2상, 플라세보-대조 연구를 수행하였다. 환자(n=102)를 무작위 배정(3:2)하여 주수 0에서 약 6 mg/㎏의 우스테키누맙을 정맥내 투여하거나 플라세보를 투여하고, 이어서 우스테키누맙 90 mg q8w 또는 플라세보를 피하(SC) 주사하였으며(둘 모두는 표준 치료에 추가됨); 피부 생검(예/아니오), 질병 특징(예를 들어, LN의 존재, 기저선 동시 SLE 투약물, SLEDAI 점수), 현장/현지, 및 인종을 위한 계층화 인자가 동의되었다. 주수 24에서, 플라세보 환자는 우스테키누맙(90 mg SC q8w)으로 크로스 오버되었다. 1차 종점은 주수 24에서의 SLE 반응 지수(SRI-4) 반응이었다. 주수 24에서의 주요 2차 종점은 SLEDAI-2K의 기저선으로부터의 변화, 의사의 전반적 평가(PGA)의 기저선으로부터의 변화, 및 BICLA 반응을 갖는 환자의 비율을 포함하였다. 종점 분석은 1회 이상 용량의 연구 작용제를 제공받았고, 투여 전 1회 이상의 측정을 가졌으며, 기저선후 1회 이상의 측정을 가진 모든 환자를 포함하였다. 주수 24와 주수 48 사이에, SLE 질병 활성 측정기준에 걸쳐 변형된 치료 의향(mITT) 분석을 수행하여 우스테키누맙에 의한 반응의 유지를 평가하였다. 플라세보로부터 SC 우스테키누맙으로 크로스 오버하는 대상체를 또한 질병 활성 측정기준에 걸쳐 드 노보(de novo) 임상 반응에 대해 평가하였다. 주수 56까지 안전성을 평가하였다. 누락된 데이터 및 치료 실패를 갖는 환자를 무반응자로서 귀속시켰다.
결과:
환자 인구통계학적 및 질병 특성을 치료군간에 잘 균형을 이루게 하였다(여성=91%; 평균 연령=41세(18 내지 66세); 평균 SLEDAI-2K=10.9). 주수 24에서, 우스테키누맙군의 환자의 61.7%가 SRI-4 반응을 가졌는데, 이는, 플라세보군에서의 33.3%와 대비되며(p=0.0057), 이때 치료 효과는 주수 12에서 시작하여 우스테키누맙이 유리하다. 우스테키누맙군의 환자는 플라세보와 대비하여 SLEDAI-2K 및 PGA에 있어서 주수 0부터 주수 24까지 더 큰 중위값 개선을 가졌다(표 5). 더욱이, 우스테키누맙군에서 주수 24부터 1년까지 SLEDAI-2K(주수 24에서의 65% vs. 1년째에 66.7%), PGA(주수 24에서의 67.9% vs. 1년째에 75%), 및 활성 관절(주수 24에서의 86.5% vs. 1년째에 86.5%) 반응률이 또한 지속되었다(표 6). CLASI 반응률은 주수 28까지 평탄하였으며(주수 24에서의 53.1% vs. 주수 28에서의 67.7%), 우스테키누맙군(68.6%)에서 1년까지 유지되었다(표 6). 주수 24에서 BICLA 복합 반응을 달성하는 환자들의 비율에 있어서 어떠한 차이도 관찰되지 않았지만, BICLA 무반응자들 중에서 BILAG 악화가 없는 환자의 비율에서 주목할 만한 차이가 관찰되었다. 새로운 BILAG 플레어(1 이상의 새로운 BILAG A 또는 2 이상의 새로운 BILAG B)의 위험은 플라세보 대비 우스테키누맙군에서 유의하게 더 낮았다(HR 0.12 [95% CI 0.01-0.94]; p=0.0119). 우스테키누맙은 또한 플라세보와 대비하여 근골격계 및 피부점막 질병 특징에 있어서 개선을 입증하였다. 항-dsDNA 및 C3 수준의 개선이 또한 우스테키누맙에 대해 주수 24까지 언급되었다. 주수 24까지, 우스테키누맙 환자의 78% 및 플라세보 환자의 67%가 1건 이상의 유해 사건을 가졌다(표 5). 주수 24에서 SC 우스테키누맙으로 크로스 오버된 플라세보 환자(n=33) 중에서, 54.5%가 1년째에 SRI-4 반응을 달성하였다. 주수 24에서 SC 우스테키누맙으로 크로스 오버된 플라세보 환자는 또한 하기를 포함한 다수의 효능 측정기준에 걸쳐 더 큰 반응률을 입증하였다: 기저선 SLEDAI-2K로부터 4점 이상의 개선을 갖는 환자의 비율(24주째에서 46% vs. 1년째에 55%), 기저선 PGA로부터 30% 이상의 개선을 갖는 환자의 비율(24주째에서 56% vs. 1년째에 77%), 기저선에서의 활성 관절 수에 있어서 50% 이상의 개선을 갖는 환자의 비율(주수 24에서 61% vs. 1년째에 82%), 및 기저선 CLASI 활성 점수로부터 50% 이상의 개선을 갖는 환자의 비율(주수 24에서 35% vs. 1년째에 47%). 우스테키누맙-노출된 환자 중에서, 1년까지 81.7%는 1건 이상의 TEAE를 가졌고, 15.1%는 1건 이상의 SAE를 가졌고, 7.5%는 1건 이상의 심각한 감염을 가졌다(표 7). 본 연구에서 사망, 악성종양, 기회성 감염, 또는 결핵 사례는 관찰되지 않았다. 우스테키누맙 안전성 프로파일은 다른 질병에서의 이전의 연구와 일치하였다.
결론:
우스테키누맙은 24주째에서 플라세보와 대비하여 활성 SLE에서 많은 임상 및 실험실 파라미터에 있어서 유의하게 더 우수한 효능을 그리고 비견되는 안전성을 나타내었다. 우스테키누맙은 또한 1년까지 전신 및 기관-특이적 SLE 활성 측정기준에서 지속적인 임상 이득을 제공하였다. 질병 활성 측정기준에 걸쳐 반응률의 드 노보 증가가 주수 24에서 플라세보로부터 SC 우스테키누맙으로 크로스 오버한 환자에서 관찰되었다. 우스테키누맙의 안전성 프로파일은 또한 다른 적응증과 일치하였다. 따라서, 우스테키누맙은 SLE 치료에 대한 신규한 작용 기전을 갖는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 요법이다.
[표 5]
Figure pct00105
[표 6]
Figure pct00106
[표 7]
Figure pct00107
[표 8]
Figure pct00108
부록 2: QuantiFERON ® -TB Gold 검사
QuantiFERON®-TB Gold 검사는 TB 스크리닝을 위한 인터페론-γIFN-γ 기반 혈액 검정 중 하나이다(문헌[Cellestis, 2009]). 이것은, 표준 포맷에서 최근에 확인된 M. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis)-특이적 항원 ESAT-6 및 CFP-10뿐만 아니라 인-튜브(In-Tube) 포맷에서의 TB7.7(p4)을 이용하여, 감염된 개체에서 시험관내 세포-매개 면역 반응을 검출한다. QuantiFERON®-TB Gold 검정은 합성 M. 투베르쿨로시스-특이적 항원으로 자극될 때 감작된 T 세포에 의해 생성되는 IFN-®의 양을 측정한다. M. 투베르쿨로시스-감염된 사람에서, 감작된 T 림프구는 M. 투베르쿨로시스-특이적 항원에 의한 자극에 반응하여 IFN-γ 분비할 것이며, 이에 따라 QuantiFERON®-TB Gold 검사는 양성일 것이다. 이 검사에 사용되는 항원은 M. 투베르쿨로시스에 특이적이고 BCG에서는 발견되지 않기 때문에, 이 검사는 투베르쿨린 피부 검사와는 달리, BCG 백신접종에 의해 혼란스럽게 되지 않는다. 그러나, 3개의 미코박테리움 종, M. 칸사시이(M. kansasii), M. 마리눔(M. marinum), 및 M. 스줄가이(M. szulgai)와의 약간의 교차-반응성이 존재한다. 따라서, 양성 검사결과는 M. 투베르쿨로시스 감염의 부재 하에서, 이들 3개의 미코박테리움 종 중 하나에 의한 감염의 결과일 수 있다.
활성 TB를 가진 대상체에서의 QuantiFERON®-TB Gold 검사(표준 포맷)의 연구에서, 감도는 대략 89%인 것으로 밝혀져 있다(문헌[Mori et al, 2004]). 건강한 BCG-백신접종된 개체에서의 이 검사의 특이성은 98%보다 큰 것으로 입증되어 있다. 대조적으로, 투베르쿨린 피부 검사의 감도 및 특이성은 활성 TB를 가진 일본인 환자 및 건강한 BCG-백신접종된 청소년의 연구에서 단지 각각 약 66% 및 35%인 것으로 기재되어 있다. 그러나, 투베르쿨린 피부 검사의 감도 및 특이성은 연구되는 집단에 의존하며, 투베르쿨린 피부 검사는 BCG-백신접종되지 않은 건강한 청소년에서 가장 잘 수행된다.
면역억제된 집단에서 QuantiFERON®-TB Gold 검정의 성능을 조사하는 제한된 수의 공개된 연구로부터의 데이터는, QuantiFERON®-TB Gold 검사의 감도가 면역억제된 환자에서도 투베르쿨린 피부 검사보다 더 우수함을 시사한다(문헌[Ferrara et al, 2005]; 문헌[Kobashi et al, 2007]; 문헌[Matulis et al, 2008]). IFN-γ기반 검사가 잠복성 감염을 검출하는 능력은 골드 스탠다드(gold standard) 진단 검사의 부족으로 인해 연구가 더 어려워졌지만; 몇몇 TB 돌발(outbreak) 연구는 이들 검사가, 접촉자가 지수 TB 사례를 가졌다는 노출 정도로 투베르쿨린 피부 검사보다 더 우수한 상관관계를 나타내었음을 입증해 왔다(문헌[Brock et al, 2004]; 문헌[Ewer et al, 2003]). 게다가, TB 접촉자 추적 연구는 양성 QuantiFERON®-TB Gold 검사 결과를 가졌고 잠복성 TB 감염에 대해 치료되지 않은 환자들이 종단적 추적관찰 동안, 양성 투베르쿨린 피부 검사 및 음성 QuantiFERON®-TB Gold 검사 결과를 갖는 환자들보다 활성 TB를 발생시킬 가능성이 훨씬 더 높다는 것을 보여주었다(문헌[Higuchi et al, 2007]; 문헌[Diel et al, 2008]).
활성 또는 잠복성 M. 투베르쿨로시스 감염에 대한 새로운 IFN-γ기반 혈액 검사의 성능이 면역억제된 집단에서 잘 검증되어 있지 않지만, 전문가들은 이들 새로운 검사가 투베르쿨린 피부 검사보다 더 높지 않으면 적어도 그 정도의 감도를 나타내고, 투베르쿨린 피부 검사보다 명확히 더 특이적일 것으로 여기고 있다(문헌[Barnes, 2004];
문헌[personal communication, April, 2008 TB Advisory Board]).
QuantiFERON ® -TB Gold 인 튜브(In Tube) 검사의 수행
QuantiFERON®-TB Gold 검사 인-튜브 포맷이 본 연구를 위해 제공될 것이다. 인-튜브 포맷은 1개의 추가의 M. 투베르쿨로시스-특이적 항원, TB7.7(p4)을 함유하는데, 이 항원은 이 검사의 특이성을 증가시키는 것으로 여겨진다.
인-튜브 포맷을 사용하여 이 검사를 수행하기 위하여, 이미 M. 투베르쿨로시스-특이적 항원이 들어 있는 공급된 튜브 내로 표준 정맥천자를 통해 혈액을 채취한다. 대상체당 대략 3개의 튜브가 필요할 것이며, 각각은 1 mL의 혈액을 필요로 한다. 1개의 튜브에는 M. 투베르쿨로시스-특이적 항원이 들어 있으며, 나머지 튜브에는 양성 및 음성 대조군 시약이 들어 있다. 혈액과 항원의 완전한 혼합이 인큐베이션 전에 필요하다. 이어서, 혈액을 37℃에서 16 내지 24시간 동안 인큐베이션하고, 이후에 튜브를 2000 내지 3000 g로 대략 15분 동안 원심분리한다. 원심분리 후에, 각각의 튜브로부터 혈장을 수집하고, 동결시키고, 드라이 아이스 상에 놓아서 중앙 실험실로 운송한다. 중앙 실험실에서는 분광광도법 및 컴퓨터 소프트웨어 분석을 사용하여 ELISA를 수행하여 혈장 중에 존재하는 IFN-γ 양을 정량화할 것이다.
중앙 실험실은 각각의 대상체에 대한 결과를 분석하고 보고할 것이며, 현장에 그 결과가 통지될 것이다. 불명확한 결과를 갖는 대상체는 이 검사가 반복되어야 한다.
현지 가이드라인에 대한 준수
잠복성 TB에 대한 허용가능한 항-결핵 치료 계획을 위하여, 면역손상된 환자에 대한 현지 국가 가이드라인을 참고해야 한다. 면역손상된 환자에 대한 현지 국가 가이드라인이 존재하지 않는다면, 미국 가이드라인을 따라야 한다.
QuantiFERON®-TB Gold 검사가 승인/등록된 것으로 간주되어 있지 않은 국가에서는, 투베르쿨린 피부 검사가 추가로 요구된다.
참고문헌
Barnes PF. Diagnosing latent tuberculosis infection: Turning glitter to gold [editorial]. Amer J Respir Crit Care Med. 2004;170:5-6.
Brock I, Weldingh K, Lillebaek T, et al. Comparison of tuberculin skin test and new specific blood test in tuberculosis contacts. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:65-69.
Cellestis. QuantiFERON-TB Gold clinicians guide and QuantiFERON-TB Gold In-Tube Method package insert. Downloaded from www. cellestis.com, February 2009.
Diel R, Loddenkemper R, Meywald-Walter K, Niemann S, Nienhaus A. Predictive value of a whole blood IFN-λ assay for the development of active tuberculosis disease after recent infection with mycobacterium tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:1164-1170.
Ewer K, Deeks J, Alvarez L, et al. Comparison of T-cell-based assay with tuberculin skin test for diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection in a school tuberculosis outbreak. Lancet. 2003;361:1168-73.
Ferrara G, Losi M, Meacci M, et al. Routine hospital use of a new commercial whole blood interferon-γassay for the diagnosis of tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172:631-635.
Higuchi K, Nobuyuki H, Mori T, Sekiya Y. Use of QuantiFERON-TB Gold to investigate tuberculosis contacts in a high school. Respirology. 2007;12:88-92.
Kobashi Y, Mouri K, Obase Y, et al. Clinical evaluation of QuantiFERON-TB-2G test for immunocompromised patients. Eur Respir J. 2007; 30:945-950.
Matulis G,
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Mori T, Sakatani M, Yamagishi F, et al. Specific detection of tuberculosis infection: An interferon-γbased assay using new antigens. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:59-64.
부록 3: 투베르쿨린 피부 검사
망투(Mantoux) 투베르쿨린 피부 검사의 실시
망투 투베르쿨린 피부 검사(문헌[CDC, 2000])는 미코박테리움 투베르쿨로시스로 감염된 사람을 확인하는 표준 방법이다. 다수의 천자 검사(Tine 및 Heaf)는 사람의 감염 여부를 결정하는 데 사용되어서는 안 되는데, 그 이유는, 피내 주사되는 투베르쿨린의 양이 정확하게 제어될 수 없기 때문이다. 투베르쿨린 피부 검사는 임신 과정 전체에 걸쳐 안전하고 또한 신뢰할 수 있다. 망투 투베르쿨린 검사는 0.1 mL의 투베르쿨린을 전완의 내측 표면 내로 피내 주사함으로써 수행된다. 이 검사는 세계보건기구(World Health Organization)에 의해 권장되는 바와 같이, 5 투베르쿨린 단위(TU)의 표준 정제된 단백질 유도체(PPD) S 또는 2 TU의 PPD RT 23, SSI(Statens Seruminstitut) 중 어느 하나와 적어도 동일한 강도를 갖는 투베르쿨린을 사용하여 수행되어야 한다. 1 TU 또는 250 TU의 PPD 강도는 허용가능하지 않다(문헌[Menzies, 2000]). 바늘 베벨이 위를 향하는 상태로 일회용 투베르쿨린 시린지를 사용하여, 피부 표면 바로 아래에 주사가 이루어져야 한다. 이는 직경이 6 mm 내지 10 mm인 피부의 별개의 창백한 융기(팽진(wheal))를 생성하여야 한다. 바늘-스틱 상해를 방지하기 위하여, 바늘은 뚜껑을 다시 덮거나, 의도적으로 구부리거나 부수거나, 일회용 시린지로부터 제거하거나, 또는 달리 손으로 조작해서는 안 된다. 사용된 후, 일회용 바늘 및 시린지는 처분용 내천공성 용기 내에 넣어져야 한다. 감염 제어를 위한 보편적 예방대책(예를 들어, 장갑의 사용)에 관한 기관 가이드라인을 따라야 한다. 훈련된 건강 관리 종사자, 바람직하게는 연구자는 주사 후 48 내지 72시간째에 망투 검사에 대한 반응을 판독해야 한다. 대상체가 결코 그 스스로 투베르쿨린 피부 검사 결과를 판독할 수 있게 해서는 안 된다. 만일 대상체가 일정이 잡힌 판독 날짜에 대해 나타나지 못하는 경우, 검사 후 최대 1주까지 양성 반응이 여전히 측정가능할 수 있다. 그러나, 72시간 이내에 복귀하지 못하는 대상체가 음성 검사결과를 갖는 경우, 투베르쿨린 검사가 반복되어야 한다. 주사 부위 주위의 경결(induration) 영역(촉진가능한 융기된 단단해진 영역)이 투베르쿨린에 대한 반응이다. 표준화를 위해, 경결의 직경은 전완의 장축에 대해 횡방향으로(수직으로) 측정되어야 한다. 홍반(발적)은 측정되지 않아야 한다. 모든 반응은 밀리미터로 기록되어야 하며, 심지어 음성으로 분류된 것들도 그러하다.
투베르쿨린 피부 검사 결과의 해석
미국 및 많은 다른 국가에서, 투베르쿨린 피부 검사에 대한 양성의 가장 보존적인 정의는 면역손상된 환자를 위해 마련된 것이며, 본 연구에서 이러한 정의는 대상체가 기저선에서 면역손상되지 않을 수 있더라도 잠복성 TB를 검출할 가능성을 최대화하기 위한 것으로 적용되어야 한다.
미국 및 캐나다에서, 피내 투베르쿨린 피부 검사에 반응하여 나타나는 5 mm 이상의 경결은 잠복성 또는 활성 TB에 대한 양성 결과 및 증거인 것으로 간주된다.
미국과 캐나다 이외의 국가에서는, 투베르쿨린 피부 검사 결과의 해석을 위하여 면역손상된 환자에 대한 국가별 가이드라인(country-specific guideline)을 참고해야 한다. 면역손상된 환자에 대한 현지 국가 가이드라인이 존재하지 않는다면, 미국 가이드라인을 따라야 한다.
잠복성 결핵의 치료
잠복성 TB에 대한 허용가능한 항-결핵 치료 계획을 위하여, 면역손상된 환자에 대한 현지 국가 가이드라인을 참고해야 한다. 면역손상된 환자에 대한 현지 국가 가이드라인이 존재하지 않는다면, 미국 가이드라인을 따라야 한다.
참고문헌
Centers for Disease Control and Prevention. Core curriculum on tuberculosis: What the clinician should know (Fourth Edition). Atlanta, GA: Department of Health and Human Services; Centers for Disease Control and Prevention; National Center for HIV, STD, and TB Prevention; Division of Tuberculosis Elimination; 2000:25-86.
Menzies RI. Tuberculin skin testing. In: Reichman LB, Hershfield ES (eds). Tuberculosis, a comprehensive international approach. 2nd ed. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2000:279-322.
부록 4: HBV 스크리닝 및 모니터링
대상체는 B형 간염 바이러스(HBV)에 대한 스크리닝을 거쳐야 한다. 최소한 이는 HBsAg(HBV 표면 항원), 항-HBs(HBV 표면 항체), 및 항-HBc 전체(HBV 코어 항체 전체)에 대한 검사를 포함한다.
1) 모든 HBV 스크리닝 검사에 대해 음성반응을 나타낸(즉, HBsAg-, 항-HBc-, 및 항-HBS-) 대상체는 본 연구에 적격하다 .
2) 표면 항원에 대해서는 음성반응을 나타내고(HBsAg-), 코어 항체에 대해서는 양성반응을 나타내고(항-HBc+) 그리고 표면 항체에 대해서는 양성반응을 나타낸(항-HBs+) 대상체는 본 연구에 적격하다 .
3) 단지 표면 항체에 대해서만 양성반응을 나타낸(항-HBs+) 대상체는 본 연구에 적격하다 .
4) 표면 항원에 대해 양성반응을 나타낸(HBsAg+) 대상체는 다른 B형 간염 검사의 결과와 무관하게 본 연구에 적격하지 않다.
5) 단지 코어 항체에 대해서만 양성반응을 나타낸(항-HBc+) 대상체는 B형 간염 바이러스 데옥시리보핵산의 존재에 대하여 추가의 검사(HBV DNA 검사)를 거쳐야 한다. HBV DNA 검사가 양성인 경우, 대상체는 본 연구에 적격하지 않다 . HBV DNA 검사가 음성인 경우, 대상체는 본 연구에 적격하다 . HBV DNA 검사가 수행될 수 없는 경우, 대상체는 본 연구에 대해 적격하지 않다.
HBV 검사 결과로 인해 본 연구에 적격하지 않은 대상체의 경우, B형 간염 바이러스 감염의 치료에 있어서 전문성이 있는 의사와의 상담이 권장된다.
Figure pct00110
본 발명의 추가의 실시 형태
본 명세서의 어딘가 다른 곳에 있는 본 개시내용에 따른 본 발명의 특정의 추가 실시 형태들이 하기에 나열되어 있다. 본 명세서에 개시된 본 발명과 관련된 것으로서 기재된 상기에 나열된 본 발명의 실시 형태들로부터의 특징은 또한 이들 추가의 넘버링된 실시 형태들 각각 하나하나와 관련된다.
1. 정맥내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여되는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 루푸스, 예컨대 SLE를 갖는 대상체 또는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한, 항-IL-12 및/또는 IL-23 항체, 또는 항-IL-12/23p40 항체.
2. 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 SLE를 갖는 대상체 또는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 항-IL-12/IL-23p40 항체로서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함하며,
(i) 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(ii) 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(iii) 상기 중쇄는 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄는 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는, 항-IL-121/IL-23p40 항체.
3. 실시 형태 2에 있어서, 초기 투여는 주수 0에서 정맥내(IV) 용량이고, 이후에 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 초기 SC 투여 용량 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되는, 용도.
4. 실시 형태 3에 있어서, 상기 초기 IV 용량은 6.0 mg/㎏ ± 1.5 mg/㎏이고, 상기 SC 용량은 90 mg인, 용도.
5. 실시 형태 4에 있어서, 상기 초기 IV 용량은 체중이 35 ㎏ 이상 및 55 ㎏ 이하인 환자에 대해서는 260 mg이고, 체중이 55 ㎏ 초과 및 85 ㎏ 이하인 환자에 대해서는 390 mg이고, 체중이 85 ㎏ 초과인 환자에 대해서는 520 mg인, 용도.
6. 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 상기 항체에 의한 치료 주수 24까지 4 이상의 전신 홍반성 루푸스 질병 활성 지수 2000(SLEDAI-2K) 점수(SRI-4 반응)의 기저선으로부터의 감소에 의해 결정되는 바와 같이 질병 활성에 있어서 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인되는, 용도.
7. 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 상기 항체에 의한 치료 주수 24까지, 1 이상의 새로운 BILAG(영국 루푸스 평가 그룹) A 영역 점수 또는 2 이상의 새로운 BILAG B 영역 점수로 규정되는, 새로운 BILAG 플레어의 위험에 있어서 통계학적으로 유의한 감소를 갖는 것으로 확인되는, 용도.
8. 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나에 있어서, 플라세보로 치료된 환자와 대비하여, 상기 항체에 의해 치료받은 환자의 경우에 피부 홍반성 루푸스 질병 영역 및 중증도 지수(CLASI) 점수의 기저선으로부터 50% 개선을 갖는 환자의 비율에서 통계학적으로 유의한 증가가 존재하는, 용도.
9. 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 상기 항체에 의한 치료 주수 24까지 기저선 관절 질병 활성으로부터의 50% 개선에 의해 결정되는 바와 같이 질병 활성에 있어서 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인되는, 용도.
10. 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 치료 연수 1년까지 지속된, 치료 주수 24까지 질병 활성에 있어서의 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인되며, 여기서 질병 활성은 4 이상의 전신 홍반성 루푸스 질병 활성 지수 2000(SLEDAI-2K) 점수(SRI-4 반응)의 기저선으로부터의 감소, 피부 홍반성 루푸스 질병 영역 및 중증도 지수(CLASI) 점수의 기저선으로부터 50% 개선을 갖는 환자의 비율, 및 기저선 관절 질병 활성으로부터의 50% 개선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기준에 의해 결정되는, 용도.
11. 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나에 있어서, IV 투여에 사용하기 위한 상기 항체는 10 mM L-히스티딘, 8.5% (w/v) 수크로스, 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L-메티오닌, 및 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염(탈수물)을 포함하는 용액(pH 6)을 포함하는 약제학적 조성물 중에 존재하는, 용도.
12. 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나에 있어서, SC 투여에 사용하기 위한 상기 항체는 6.7 mM L-히스티딘, 7.6% (w/v) 수크로스, 0.004% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 용액(pH 6)을 포함하는 약제학적 조성물 중에 존재하는, 용도.
13. 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 용도는 루푸스를 치료하기 위해 사용되는 하나 이상의 추가의 약물을 추가로 포함하는, 용도.
14. 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 추가의 약물은 면역억제제, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 메토트렉세이트(MTX), 항-B-세포 표면 마커 항체, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 항말라리아제, 마이코페놀레이트 모페틸, 마이코페놀산, 아자티오프린, 6-메르캅토푸린, 벨리무맙, 항-CD20 항체, 리툭시맙, 코르티코스테로이드, 및 공동자극성 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
SEQUENCE LISTING <110> JANSSEN BIOTECH, INC. ROSE, SHAWN WAGNER, CARRIE <120> SAFE AND EFFECTIVE METHOD OF TREATING LUPUS WITH ANTI-IL12/IL23 ANTIBODY <130> JBI5139WOPCT <140> To Be Assigned <141> 2018-09-24 <150> 62/562701 <151> 2017-09-25 <150> 62/585858 <151> 2017-11-14 <150> 62/730748 <151> 2018-09-13 <160> 11 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Thr Tyr Trp Leu Gly 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Ile Met Ser Pro Val Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Arg Arg Pro Gly Gln Gly Tyr Phe Asp Phe 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Gln Gln Tyr Asn Ile Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 7 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 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Claims (27)

  1. 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법으로서,
    항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항체는 주수(week) 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 초기 IV 용량은 6.0 mg/㎏ ±1.5 mg/㎏이고, 상기 SC 용량은 90 mg인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 초기 IV 용량은 체중이 35 ㎏ 이상 및 55 ㎏ 이하인 환자에 대해서는 260 mg이고, 체중이 55 ㎏ 초과 및 85 ㎏ 이하인 환자에 대해서는 390 mg이고, 체중이 85 ㎏ 초과인 환자에 대해서는 520 mg인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 상기 항체에 의한 치료 주수 24까지 4 이상의 전신 홍반성 루푸스 질병 활성 지수 2000(Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000, SLEDAI-2K) 점수(SRI-4 반응)의 기저선으로부터의 감소에 의해 결정되는 바와 같이 질병 활성에 있어서 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 상기 항체에 의한 치료 주수 24까지, 1 이상의 새로운 BILAG(British Isles Lupus Assessment Group, 영국 루푸스 평가 그룹) A 영역 점수 또는 2 이상의 새로운 BILAG B 영역 점수로 규정되는, 새로운 BILAG 플레어(flare)의 위험에 있어서 통계학적으로 유의한 감소를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 플라세보(placebo)로 치료된 환자와 대비하여, 상기 항체에 의해 치료받은 환자의 경우에 피부 홍반성 루푸스 질병 영역 및 중증도 지수(Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index, CLASI) 점수의 기저선으로부터 50% 개선을 갖는 환자의 비율에서 통계학적으로 유의한 증가가 존재하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 상기 항체에 의한 치료 주수 24까지 기저선 관절 질병 활성으로부터의 50% 개선에 의해 결정되는 바와 같이 질병 활성에 있어서 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 치료 연수 1년까지 지속된, 치료 주수 24까지 질병 활성에 있어서의 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인되며, 여기서 질병 활성은 4 이상의 전신 홍반성 루푸스 질병 활성 지수 2000(SLEDAI-2K) 점수(SRI-4 반응)의 기저선으로부터의 감소, 피부 홍반성 루푸스 질병 영역 및 중증도 지수(CLASI) 점수의 기저선으로부터 50% 개선을 갖는 환자의 비율, 및 기저선 관절 질병 활성으로부터의 50% 개선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기준에 의해 결정되는, 방법.
  10. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, IV 투여에 사용하기 위한 상기 항체는 10 mM L-히스티딘, 8.5% (w/v) 수크로스, 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L-메티오닌, 및 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염(탈수물)을 포함하는 용액(pH 6)을 포함하는 약제학적 조성물 중에 존재하는, 방법.
  11. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, SC 투여에 사용하기 위한 상기 항체는 6.7 mM L-히스티딘, 7.6% (w/v) 수크로스, 0.004% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 용액(pH 6)을 포함하는 약제학적 조성물 중에 존재하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 루푸스를 치료하기 위해 사용되는 하나 이상의 추가의 약물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 추가의 약물은 면역억제제, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 메토트렉세이트(MTX), 항-B-세포 표면 마커 항체, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 항말라리아제, 마이코페놀레이트 모페틸, 마이코페놀산, 아자티오프린, 6-메르캅토푸린, 벨리무맙, 항-CD20 항체, 리툭시맙, 코르티코스테로이드, 및 공동자극성 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  14. 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법으로서,
    항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 초기 IV 용량은 6.0 mg/㎏ ±1.5 mg/㎏이고, 상기 SC 용량은 90 mg인, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 초기 IV 용량은 체중이 35 ㎏ 이상 및 55 ㎏ 이하인 환자에 대해서는 260 mg이고, 체중이 55 ㎏ 초과 및 85 ㎏ 이하인 환자에 대해서는 390 mg이고, 체중이 85 ㎏ 초과인 환자에 대해서는 520 mg인, 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 상기 항체에 의한 치료 주수 24까지 4 이상의 전신 홍반성 루푸스 질병 활성 지수 2000(SLEDAI-2K) 점수(SRI-4 반응)의 기저선으로부터의 감소에 의해 결정되는 바와 같이 질병 활성에 있어서 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인되는, 방법.
  19. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 상기 항체에 의한 치료 주수 24까지, 1 이상의 새로운 BILAG(영국 루푸스 평가 그룹) A 영역 점수 또는 2 이상의 새로운 BILAG B 영역 점수로 규정되는, 새로운 BILAG 플레어의 위험에 있어서 통계학적으로 유의한 감소를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
  20. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 플라세보로 치료된 환자와 대비하여, 상기 항체에 의해 치료받은 환자의 경우에 피부 홍반성 루푸스 질병 영역 및 중증도 지수(CLASI) 점수의 기저선으로부터 50% 개선을 갖는 환자의 비율에서 통계학적으로 유의한 증가가 존재하는, 방법.
  21. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 상기 항체에 의한 치료 주수 24까지 기저선 관절 질병 활성으로부터의 50% 개선에 의해 결정되는 바와 같이 질병 활성에 있어서 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인되는, 방법.
  22. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 치료 연수 1년까지 지속된, 치료 주수 24까지 질병 활성에 있어서의 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인되며, 여기서 질병 활성은 4 이상의 전신 홍반성 루푸스 질병 활성 지수 2000(SLEDAI-2K) 점수(SRI-4 반응)의 기저선으로부터의 감소, 피부 홍반성 루푸스 질병 영역 및 중증도 지수(CLASI) 점수의 기저선으로부터 50% 개선을 갖는 환자의 비율, 및 기저선 관절 질병 활성으로부터의 50% 개선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기준에 의해 결정되는, 방법.
  23. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, IV 투여에 사용하기 위한 상기 항체는 10 mM L-히스티딘, 8.5% (w/v) 수크로스, 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L-메티오닌, 및 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염(탈수물)을 포함하는 용액(pH 6)을 포함하는 약제학적 조성물 중에 존재하는, 방법.
  24. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, SC 투여에 사용하기 위한 상기 항체는 6.7 mM L-히스티딘, 7.6% (w/v) 수크로스, 0.004% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 용액(pH 6)을 포함하는 약제학적 조성물 중에 존재하는, 방법.
  25. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 루푸스를 치료하기 위해 사용되는 하나 이상의 추가의 약물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 추가의 약물은 면역억제제, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 메토트렉세이트(MTX), 항-B-세포 표면 마커 항체, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 항말라리아제, 마이코페놀레이트 모페틸, 마이코페놀산, 아자티오프린, 6-메르캅토푸린, 벨리무맙, 항-CD20 항체, 리툭시맙, 코르티코스테로이드, 및 공동자극성 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  27. 환자에서 활동성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 치료하는 방법으로서,
    항-IL-12/IL-23p40 항체를 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 서열 번호 10의 아미노산 서열의 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열의 경쇄를 포함하며, 상기 항체는 주수 0에서 초기 정맥내(IV) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) 피하(SC) 용량으로 투여되거나, 또는 상기 항체는 초기 피하(SC) 용량으로 투여된 후, 매 8주마다(q8w) SC 용량으로 투여되는, 방법.
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