KR20200065026A - P53 암-특이적 돌연변이에 대한 항원 특이성을 갖는 t 세포를 단리하는 방법 - Google Patents

P53 암-특이적 돌연변이에 대한 항원 특이성을 갖는 t 세포를 단리하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하도록 환자의 자가유래 APC를 유도하는 단계; 환자의 자가유래 T 세포를, 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하는 자가유래 APC와 공-배양하는 단계; 및 자가유래 T 세포를 선택하는 단계를 포함하는, 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포를 단리하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 세포 집단를 제조하는 관련 방법, 세포 집단, 약학 조성물 및 암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

Description

P53 암-특이적 돌연변이에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포를 단리하는 방법
관련 출원에 대한 상호참조
본원은 2017년 9월 29일자 출원된 미국 가출원 제62/565,464호(이의 전문은 본원에 참조로 혼입됨)를 우선권 주장한다.
연방정부가 지원한 연구 또는 개발에 관한 언급
본 발명은 미국 국립 의료원 국립 암 협회에 의해 프로젝트 번호 ZIABC010984 하에 정부 지원을 받았다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 가진다.
전자 제출된 자료의 참조에 의한 혼입
본원과 동시에 제출되고 다음과 같이 확인된 컴퓨터-판독가능한 뉴클레오티드/아미노산 서열 목록이 전체적으로 본원에 참조로 혼입된다: 2018년 9월 7일자로 생성되어 2018년 9월 7일자 "740175_ST25.txt"로 명명된 687,616 바이트 ASCII(텍스트) 파일.
입양 세포 요법(ACT)은 일부 암 환자에서 양성 임상 응답을 생성할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 암 및 다른 질병의 광범위한 치료를 위한 ACT의 성공적인 사용에 대한 장애물이 존재한다. 예를 들어, 암 항원을 특이적으로 인식할 수 있는 T 세포는 환자로부터 동정되고/거나 단리되기 어려울 수 있다. 따라서, 암-반응성 T 세포를 수득하는 개선된 방법에 대한 요구가 존재한다.
본 발명의 양태는 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포를 단리하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 환자의 자가유래 항원 제시 세포(APC)를 하나 이상의 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하도록 유도하는 단계; 환자의 자가유래 T 세포를, 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하는 자가유래 APC와 공-배양하는 단계; 및 (a) 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하는 자가유래 APC와 공-배양되고, (b) 환자에 의해 발현된 주조직적합성 복합체(MHC) 분자의 맥락에서 제시된 돌연변이된 p53 아미노산 서열의 항원 특이성을 갖는 자가유래 T 세포를 선택하여, 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 단리된 T 세포를 제공하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포 수용체(TCR) 또는 이의 항원-결합 부분을 단리하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포를 본원에 기술된 임의의 방법에 따라 단리하는 단계; 및 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 선택된 자가유래 T 세포로부터 단리하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 발현하는 세포 집단의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 본원에 기술된 임의의 방법에 따라 단리하는 단계; 및 단리된 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에 도입하여 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 발현하는 세포를 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포의 집단의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 T 세포를 본원에 기술된 임의의 방법에 따라 단리하는 단계; 및 선택된 자가유래 T 세포의 수를 확대하여 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포의 집단을 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태는 관련 세포 집단, 약학 조성물, 및 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
도 1은 효과기 세포 및 표적 세포의 공-배양 후 측정된 2 x 104 효과기 세포 당 IFN-γ 양성 스팟을 나타내는 그래프이다. 효과기 세포는 TIL 단편 F12, 환자 4141로부터의 주입 백 TIL(Rx1), p53-R175H-특이적 TCR-형질도입된 세포, 또는 환자 4196으로부터의 모의 형질도입된 T 세포였다. 표적 세포는 (1) 무관(IRR; 좌측으로 빗금쳐진 회색 막대), WT p53(p53wt-TMG; 우측으로 빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-mut-TMG; 회색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO; 좌측으로 빗금쳐진 흑색 막대), 또는 WT p53-R175 서열(LP-p53-wt-R175; 우측으로 빗금쳐진 흑색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R175H(LP-p53-mut-R175H; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 HLA-A*02:01 APC(환자 4141에 대해 자가유래)였다. T 세포 단독(표적 부재; 백색 막대)은 음성 대조군이고, 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA) 및 이오노마이신(Iono)은 양성 대조군(격자 막대)였다.
도 2는 환자 4130으로부터의 TIL 단편(F14, F20 또는 F24)과, (1) 무관(IRR; 백색 막대), WT p53(p53-WT; 수평 흑색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 회색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO; 좌측으로 빗금쳐진 흑색 막대), 또는 WT p53-R273 서열(LP-p53-R273-WT; 좌측으로 빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R273H(LP-p53-R273H-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 3은 환자 4259로부터의 TIL 단편(F1-6, F9, F13-23, n=18)과, 무관(IRR; 백색 막대), WT p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ 양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 4는 환자 4259로부터의 TIL 단편(F1-F6, F9, F13-F23, n=18)과, 무관(IRR; 백색 막대), WT p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 5는 환자 4259로부터의 TIL 단편(F1-F6, F9, F13-F23, n=18)과, 무관(IRR; 백색 막대), WT p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD8+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 6은 환자 4259로부터의 TIL 단편(F1-F6, F9, F13-23, n=18)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-Y220 서열(LP-p53-Y220-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-Y220C(LP-p53-Y220C-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ 양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 7은 환자 4259로부터의 TIL 단편(F1-F6, F9, F13-F23, n=18)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-Y220 서열(LP-p53-Y220-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-Y220C(LP-p53-Y220C-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 8은 환자 4259로부터의 TIL 단편(F1-F6, F9, F13-F23, n=18)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-Y220 서열(LP-p53-Y220-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-Y220C(LP-p53-Y220C-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD8+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 9는 환자 4127로부터의 TIL과, (1) 무관(IRR; 좌측으로 빗금쳐진 백색 막대), WT p53(p53-WT; 좌측으로 빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 회색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO; 우측으로 빗금쳐진 백색 막대), 또는 WT p53-G245 서열(LP-p53-wt-G245; 우측으로 빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-G245S(LP-p53-mut-G245S; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 동종이계(DRB3*01:01:01 또는 DRB3*02:02:01) APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ 양성 스팟(spot)의 수를 나타내는 그래프이다.
도 10은 4127-TCR1을 발현하는 T 세포와, (1) 무관(IRR; 좌측으로 빗금쳐진 백색 막대), WT p53(p53-WT; 좌측으로 빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 회색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO; 우측으로 빗금쳐진 백색 막대), 또는 WT p53-G245 서열(LP-p53-wt-G245; 우측으로 빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-G245S(LP-p53-mut-G245S; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 동종이계(DRB3*01:01:01 또는 DRB3*02:02:01) APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ 양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 11은 환자 4273으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 무관(IRR; 백색 막대) WT p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC(TMG)의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 12는 환자 4273 TIL 단편 F1 내지 F24(n=24)와, 무관(IRR; 백색 막대) WT p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 13은 환자 4273으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W(LP-p53-R248W-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 14는 환자 4273으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W(LP-p53-R248W-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 15는 환자 4149로부터의 자가유래 PBL(4149-TCRa2b1 또는 4149-TCRa2b2로 트랜스포징됨)과, (1) 무관(IRR; 우측으로 빗금쳐진 흑색 막대), WT p53(p53-wt-TMG; 좌측으로 빗금쳐진 흑색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-mut-TMG; 회색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-Y220 서열(LP-p53-Y220-WT; 수평으로 빗금쳐진 흑색 막대) 또는 돌연변이된 p53-Y220C(LP-p53-Y220C-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다. 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA) 및 이오노마이신(Iono)은 양성 대조군(회색 막대)였다.
도 16은 TCR로 트랜스포징된 환자 4149로부터의 자가유래 PBL(4149-TCRa2b1 또는 4149-TCRa2b2)과, (1) 무관(IRR; 우측으로 빗금쳐진 흑색 막대), WT p53(p53-wt-TMG; 좌측으로 빗금쳐진 흑색 막대), 또는 돌연변이된 p53(p53-mut-TMG; 회색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-Y220 서열(LP-p53-Y220-WT; 수평으로 빗금쳐진 흑색 막대) 또는 돌연변이된 p53-Y220C(LP-p53-Y220C-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다. PMA 및 Iono는 양성 대조군(회색 막대)였다.
도 17은 환자 4149로부터의 TIL과, 표 10의 하나의 펩티드로 펄스화된 자가유래 DC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+ T 세포의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 18은 4149-TCRa2b2 트랜스포징된 T 세포와, 개별적인 HLA 대립유전자 +/- TMG로 공-형질감염된 COS7 세포의 공-배양 후 IFN-γ 분비(pg/mL)를 나타내는 그래프이다. TMG로 형질감염된 세포는 p53Y220C 15-량체 펩티드로 펄스화되었다. 펄스화된 표적 세포는 흑색 막대로 표시된다. TMG로 형질감염된 표적 세포는 백색 막대로 표시된다.
도 19는 환자 4213으로부터의 TIL 단편(F2 및 F24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 돌연변이된 p53-R248Q(LP-p53-R248Q-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD8+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 20은 환자 4213으로부터의 CD4+ T 세포와, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 돌연변이된 p53-R248Q(LP-p53-R248Q-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다. IFN-γ의 분비는 백색 막대로 제시된다. 4-1BB의 발현은 흑색 막색로 제시된다.
도 21은 환자 4268로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 무관(IRR; 백색 막대), WT p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 22는 환자 4268로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248Q(LP-p53-R248Q-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 23은 환자 4268로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248Q(LP-p53-R248Q-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 24는 환자 4268로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248Q(LP-p53-R248Q-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD8+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 25는 환자 4266으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 무관(IRR; 백색 막대), WT p53(p53-WT; 회색 막대), 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 26은 환자 4266으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 무관(IRR; 백색 막대), WT p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD8+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 27은 환자 4266으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W(LP-p53-R248W-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 28은 환자 4266으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(LP-p53-R248-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W(LP-p53-R248W-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD8+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 29는 환자 4266으로부터의 TIL과, 환자 4266으로부터의 개별적인 HLA 대립유전자로 공-형질감염되고 펩티드 부재(백색 막대), DMSO(펩티드 비히클; 회색 막대), WT p53-R248 펩티드(빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W 펩티드(흑색 막대)로 펄스화된 COS7 세포의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD8+의 %)을 나타내는 그래프이다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 30은 T 세포 발현 모의군(TCR 부재), 4266-TCR1, 4266-TCR2, 4266-TCR3 또는 4266-TCR4와, 펩티드 비히클(DMSO; 회색 막대), 또는 WT p53-R248 서열(빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W(흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD8+의 %)을 나타내는 그래프이다. 매질 단독(백색 막대), 및 PMA 및 이오노마이신(격자 막대)은 각각 음성 및 양성 대조군였다.
도 31은 T 세포 발현 모의군(TCR 부재) 또는 p53-R248W-특이적 TCR(4266-TCR2, 4266-TCR3 또는 4266-TCR4)과, 환자 4266로부터 절제된 이종이식된 종양 단편으로부터 확립되고 면역무방비 마우스를 통해 연속적으로 계대배양된 종양 세포(TC) 라인(TC#4266)의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD8+의 %)을 나타내는 그래프이다. TC#4266 세포는 단독(흑색 막대)으로, 또는 W6/32 pan-HLA 클래스-I 특이적 차단 항체(우측으로 빗금쳐진 회색 막대), IVA12 pan-HLA 클래스-II 특이적 차단 항체(회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W 펩티드(좌측으로 빗금쳐진 회색 막대)와 함께 항온처리되었다. 매질 단독(TC 부재; 백색 막대), 및 PMA 및 이오노마이신(회색 격자 막대)은 각각 음성 및 양성 대조군였다.
도 32는 9개의 p53 스플라이스 변이체의 아미노산 서열의 배열을 도시한다: SP|P04637|P53_HUMAN(서열번호 1); SP|P04637-2|P53_HUMAN(서열번호 535); SP|P04637-3|P53_HUMAN(서열번호 536); SP|P04637-4|P53_HUMAN(서열번호 537); SP|P04637-5|P53_HUMAN(서열번호 538); SP|P04637-6|P53_HUMAN(서열번호 539); SP|P04637-7|P53_HUMAN(서열번호 540); SP|P04637-8|P53_HUMAN(서열번호 541); 및 SP|P04637-9|P53_HUMAN(서열번호 542).
도 33은 환자 4273으로부터의 TIL과, 무관 돌연변이를 코딩하는 TMG(회색 막대), WT p53 서열(빗금쳐진 회색 막대) 또는 p53-R248W를 포함하는 돌연변이된 p53 서열(흑색 막대)로 형질감염된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD8+의 %)을 나타내는 그래프이다. 매질 단독(백색 막대), 및 PMA 및 이오노마이신(격자 막대)은 각각 음성 및 양성 대조군였다.
도 34는 환자 4273으로부터의 TIL과, p53-R248W 네오에피토프로부터의 WT(백색 원) 또는 돌연변이(흑색 사각형)에 상응하는 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다. DMSO는 펩티드 비히클였다.
도 35는 환자 4273으로부터의 TIL과, 14개 아미노산이 중첩되는 p53-R248W 네오에피토프로부터의 15개 아미노산 펩티드(굵은 글씨의 아미노산 치환)로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다. DMSO는 펩티드 비히클이고, 매질 단독(T 세포 단독), 및 PMA 및 이오노마이신은 대조군였다. 25개 아미노산 펩티드(wt p53-R248 및 돌연변이된 p53-R248W)는 15개 아미노산 펩티드에 대한 대조군였다. 상기 펩티드는 다음과 같다: YMCNSSCMGGMN W RP(서열번호 592); MCNSSCMGGMN W RPI(서열번호 593); CNSSCMGGMN W RPIL(서열번호 594); NSSCMGGMN W RPILT(서열번호 595); SSCMGGMN W RPILTI(서열번호 596); SCMGGMN W RPILTII(서열번호 597); CMGGMN W RPILTIIT(서열번호 598); MGGMN W RPILTIITL(서열번호 599); GGMN W RPILTIITLE(서열번호 600); GMN W RPILTIITLED(서열번호 601); 및 MNWRPILTIITLEDS(서열번호 602).
도 36은 환자 4273으로부터의 TIL과, 환자 4273으로부터의 개별적인 HLA 대립유전자, 및 각각 p53-R248W 신생항원이 존재하거나 부재하는 WT(백색 막대) 또는 돌연변이(흑색 막대) TP53 TMG로 공-형질감염된 COS7 세포의 공-배양 후 분비된 IFN-γ의 농도(pg/mL)를 나타내는 그래프이다.
도 37은 T 세포 발현 모의군(TCR 부재) 또는 4273-TCR1a2와, WT p53-R248 서열(빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R248W(흑색 막대) 서열로 구성된 펩티드 비히클(DMSO; 회색 막대), 또는 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 세포 당 IFN-γ 스팟의 수를 나타내는 그래프이다. 매질 단독(백색 막대), 및 PMA 및 이오노마이신(격자 막대)은 각각 음성 및 양성 대조군였다.
도 38은 환자 4252로부터의 TIL 단편 F1, F3, F7 또는 F19와, (1) 무관(IRR; 좌측으로 빗금쳐진 회색 막대), WT p53(p53wt-TMG; 우측으로 빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-mut-TMG; 회색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO; 좌측으로 빗금쳐진 흑색 막대), 또는 WT p53-R175 서열(LP-p53-wt-R175; 우측으로 빗금쳐진 흑색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R175H(LP-p53-mut-R175H; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC(미숙 DC)의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다. T 세포 단독(표적 부재; 백색 막대)은 음성 대조군이고, PMA 및 Iono는 양성 대조군(격자 막대)였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다. 스튜던트의 t-검정은 라인으로 표시된 군 사이에서 수행되었다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.
도 39는 환자 4270으로부터의 TIL 단편 F13 또는 F16과, (1) 무관(IRR; 좌측으로 빗금쳐진 회색 막대), WT p53(p53wt-TMG; 우측으로 빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-mut-TMG; 회색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO; 좌측으로 빗금쳐진 흑색 막대), 또는 WT p53-R282 서열(LP-p53-wt-R282; 우측으로 빗금쳐진 흑색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R282W (LP-p53-mut-R282W; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC(미숙 DC)의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 세포 당 IFN-γ 스팟의 수를 나타내는 그래프이다. T 세포 단독(표적 부재; 백색 막대)은 음성 대조군이고, PMA 및 Iono는 양성 대조군(격자 막대)였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 40은 환자 4285로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=18)과, 무관(IRR; 백색 막대), WT p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 세포 당 IFN-γ 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 41은 환자 4285로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=18)과, WT p53-R175 서열(LP-p53-R175-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R175H(LP-p53-R175H-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 세포 당 IFN-γ 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 42는 환자 4285로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=18)과, 무관(IRR; 백색 막대) WT p53(p53-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53(p53-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 43은 환자 4285로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=18)과, 펩티드 비히클(DMSO; 백색 막대), 또는 WT p53-R175 서열(LP-p53-R175-WT; 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R175H(LP-p53-R175H-MUT; 흑색 막대) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 44는 서열결정된 141개의 상피 종양의 표시된 p53 코돈에 위치하는 각각의 미스센스 p53 돌연변이의 전체 돌연변이 빈도(%)를 나타내는 그래프이다.
도 45는 환자 4141로부터의 TIL(단편 배양 12)과, 무관 돌연변이를 코딩하는 TMG(TMG-IRR), WT p53 서열(TP53-wt-TMG) 또는 R175H를 포함하는 돌연변이된 p53 서열(TP53-mut-TMG)로 형질감염된 자가유래 APC의 공-배양 후 측정된 4-1BB 양성 세포의 백분율(CD8+의 %)(우측 y-축; 흑색 막대) 및 IFN-γ(2 x 104개 세포 당 스팟)(좌측 y-축; 빗금쳐진 막대)를 나타내는 그래프이다. 매질 단독, 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다.
도 46은 환자 4141로부터의 TIL(단편 배양 12)과, 표시된 HLA 대립유전자, 및 기타 유전자 부재(HLA 단독; 백색 막대), WT TP53 TMG(빗금쳐진 회색 막대), 또는 p53-R175H 서열을 함유하는 돌연변이(흑색 막대) TP53 TMG로 공-형질감염된 COS7 세포의 공-배양 후 측정된 2 x 104개 효과기 세포 당 IFN-γ-양성 스팟의 수를 나타내는 그래프이다.
도 47은 T 세포 발현 모의군(TCR 부재) 또는 4141-TCR1a2와 T2 종양 세포(HLA-A*02:01을 발현함)의 공-배양 후 측정된 IFN-γ(pg/mL)의 농도를 나타내는 그래프이다. T2 세포는 WT p53-R175 펩티드(빗금쳐진 회색 막대) 또는 돌연변이된 p53-R175H 펩티드(흑색 막대)로 구성된 펩티드 비히클(DMSO; 회색 막대), 또는 정제된(HPLC에 의해 >95%) 펩티드로 펄스화되었다. 매질 단독(백색 막대), 및 PMA 및 이오노마이신(격자 막대)은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)였다.
도 48은 4141-TCR1a2를 발현하는 T 세포와 Saos2 세포(p53-NULL 및 HLA-A*02:01+)(비-조작되거나(백색 막대), 전장 p53-R175H 단백질을 과발현하도록 조작됨(흑색 막대))의 공-배양 후 하나의 표시된 마커의 발현에 대해 양성인 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)였다. 스튜던트의 양방 t-검정은 톨계적인 분석을 위해 2개의 세포주 사이의 각각의 사이토킨에 대해 수행되었다(***p<0.001).
도 49는 TIL(환자 4259로부터의 단편 배양 6)과, (1) 무관(TMG-IRR), WT p53(TMG-p53-WT) 또는 돌연변이된 p53(TMG-p53-MUT) 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-Y220 서열(LP-p53-Y220-WT) 또는 돌연변이된 p53-Y220C(LP-p53-Y220C-MUT) 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB 양성 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 50은 환자 4259로부터의 TIL 단편 배양 6과, 37℃에서 2시간 동안 WT p53 서열(백색 원) 또는 돌연변이된 p53-Y220C(흑색 사각형)에 상응하는 감소하는 농도의 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB 양성 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 51은 환자 4259로부터의 TIL과, DMSO, WT p53-Y220 펩티드 또는 돌연변이된 p53-Y220C 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 CD4+4-1BB 양성 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 52는 환자 4259로부터의 TIL 단편 배양 6과, 환자 4259로부터의 표시된 HLA 대립유전자로 공-형질감염되고 DMSO(백색 막대) 또는 p53-Y220C 펩티드(흑색 막대)로 펄스화된 COS7 세포의 공-배양 후 검출된 4-1BB 양성 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 53은 TC#4259 표적 세포(p53-Y220C 및 HLA-DRB1*04:01:01을 내인성 발현함)와, 효과기 T 세포(105개) 발현 모의군(TCR 부재; 백색 막대) 또는 p53-Y220C-특이적 TCR(4259-F6-TCR; 흑색 막대)의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율을 나타내는 그래프이다. TC#4259 세포는 단독으로, 또는 W6/32 pan-HLA 클래스-I 특이적 차단 항체, IVA12 pan-HLA 클래스-II 특이적 차단 항체 또는 돌연변이된 p53-Y220C 펩티드와 항온처리되었다. 매질 단독(TC 부재), 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 데이터는 평균 ± SEM(n=3)이다. 스튜던트의 양방 t-검정은 통계학적 분석을 위해 표시된 군 사이에 수행되었다(**p<0.01 및 ***p<0.001).
도 54는 TIL 단편 배양 4285-F6, 4285-F9 및 4285-F10과, 표시된 HLA 대립유전자로 형질감염되고 DMSO(펩티드 비히클; 회색 및 흑색 빗금쳐진 막대) 또는 돌연변이된 p53-R175H 펩티드(회색, 격자 및 흑색 막대)로 펄스화된 COS7 세포의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다.
도 55는 4285-TCR1로 트랜스포징된 T 세포와, WT(백색 원 및 사각형) 또는 돌연변이(흑색 원 및 사각형) p53-R175H 서열에 상응하는 감소하는 농도의 25개 또는 15개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC의 공-배양 후 검출된 4-1BB+ 세포의 백분율(CD4+의 %)을 나타내는 그래프이다.
종양 단백질 P53("TP53" 또는 "p53"으로도 지칭됨)은, 예를 들어, 세포 분열을 조절함으로써 종양 억제자로서 작용한다. p53 단백질은 세포의 핵에 위치하고, 이때 DNA에 직접 결합한다. DNA가 손상될 때, p53 단백질은 DNA가 수리되거나 손상된 세포자멸을 겪을지 여부를 결정하는 데 관여한다. DNA가 손상될 수 있는 경우, p53은 다른 유전자를 활성화시켜 손상을 수리한다. DNA가 수리될 수 없는 경우, p53 단백질은 세포가 분할하는 것을 예방하고 세포자멸하도록 신호를 준다. 돌연변이된 또는 손상된 DNA를 갖는 세포가 분할하는 것을 중단시킴으로써, p53은 종양의 발생을 예방하도록 돕는다. 야생형(WT) 전장 p53은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함한다.
p53 단백질의 돌연변이는 p53 단백질의 종양 억제자 기능을 감소시키거나 제거할 수 있다. 다르게는 또는 추가적으로, p53 돌연변이는 우세한 음성 방식으로 야생형 p53과 간섭함으로써, 기능획득(gain-of-function) 돌연변이일 수 있다. 돌연변이된 p53 단백질은 임의의 다양한 인간 암, 예컨대, 예를 들어, 담관암종, 흑색종, 결장암, 직장암, 난소암, 자궁내막암, 비소세포 폐암(NSCLC), 교모세포종, 자궁경부암, 두경부암, 유방암, 췌장암 또는 방광암에서 발현될 수 있다.
본 발명의 양태는 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포를 단리하는 방법을 제공한다. p53의 돌연변이는 전장 WT p53의 아미노산 서열(서열번호 1)을 참고하여 본원에 정의된다. 따라서, p53의 돌연변이는 특정 위치에 존재하는 아미노산 잔기, 이어서 위치 수, 이어서 잔사가 논의 중인 특정 돌연변이에서 대체된 아미노산을 참고하여, 본원에 기술된다. 예를 들어, 위치가 서열번호 1에 의해 정의될 때, 용어 "R175"는 서열번호 1의 위치 175에 존재하는 아르기닌을 지칭하고, "R175H"는 서열번호 1의 위치 175에 존재하는 아르기닌이 히스티딘에 의해 대체됨을 나타내고, "G245S"는 서열번호 1의 위치 245에 존재하는 글리신이 세린으로 대체됨을 나타낸다. P53은 9개의 스플라이스 변이체를 갖는다. 본원에 기술된 p53 돌연변이는 9개의 모든 p53 스플라이스 변이체에 걸쳐 보전된다. 9개의 p53 스플라이스 변이체의 배열은 도 32에 도시된다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 단리된 T 세포는 9개의 p53 스플라이스 변이체 중 어느 하나에 의해 코딩된 본원에 기술된 임의의 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대해 항원 특이성을 가질 수 있다. 위치가 서열번호 1에 의해 정의될 때, p53의 특정 스플라이스 변이체의 아미노산 서열의 실제 위치는 서열번호 1의 상응하는 위치를 기준으로 정의되고, 서열번호 1에 의해 정의된 위치는 특정 스플라이스 변이체의 실제 위치와 상이할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 돌연변이는 서열번호 1의 393개 아미노산 서열의 표시된 위치에 상응하는 p53의 특정 스플라이스 변이체의 아미노산 서열에서 아미노산 잔사의 대체를 지칭하고, 스플라이스 변이체의 실제 위치가 상이할 수 있음이 이해될 수 있다.
본 발명의 양태는 많은 장점 중 임의의 하나 이상을 제공할 수 있다. 돌연변이된 p53은 암 세포에 의해 발현되고, 정상적인 비암성 세포에 의해서는 발현되지 않는다. 특정 이론 또는 기전에 얽매이지 않고, 본 발명의 방법에 의해 단리된 T 세포는 정상적인 비-암성 세포들의 파괴를 최소화하거나 제거하면서 암 세포의 파괴를 유리하게 표적화함으로써 독성을 감소시키는 것으로, 예를 들어, 독성을 최소화시키거나 제거함으로써 독성을 감소시키는 것으로 생각된다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 단리된 T 세포는 유리하게, 예를 들어, 화학요법, 수술 또는 방사선과 같은 다른 유형의 치료에 반응하지 않는 돌연변이된 p53-양성 암을 성공적으로 치료하거나 예방할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 단리된 T 세포는 돌연변이된 p53에 대한 고친화적 인식을 제공할 수 있고, 이것은 조작되지 않은 종양 세포(예를 들어, 인터페론(IFN)-γ로 치료되지 않거나, 돌연변이된 p53 및 적용가능한 HLA 분자 중 하나 또는 둘 다를 코딩하는 벡터로 형질감염되지 않거나, G12D 돌연변이를 갖는 p53 펩티드로 펄스화되지 않거나, 이들의 조합이 수행되지 않은 종양 세포)를 인식하는 능력을 제공할 수 있다. 모든 종양의 거의 절반은 p53에서 돌연변이를 갖고, 이들 중 거의 절반은 미스센스 돌연변이일 것이고, 미스센스 돌연변이의 약 30%는 하기 "핫스팟(hot-spot)" 잔기에서 발생한다: R175H, Y220C, G245D, G245S, R248L, R248Q, R248W, R249S, R273C, R273L, R273H 및 R282W. 또한, p53의 동일한 "핫스팟" 돌연변이(예컨대 R175H, Y220C, G245D, G245S, R248L, R248Q, R248W, R249S, R273H, R273C, R273L 또는 R282W)는 친족이 아닌 인간의 종양에서 빈번하게 발생한다(점증적으로 p53 미스센스 돌연변이의 약 30%). 따라서, 본 발명의 방법에 의해 단리된 T 세포는 면역요법에 의해 치료될 수 있는 환자의 수를 증가시킬 수 있다.
본 발명의 방법은 암 돌연변이-반응성 T 세포를 단리하는 전통적인 방법과 비교하여 더욱 빠르고, 더욱 집중적이고, 더욱 특이적일 수 있다. 이러한 전통적인 방법은, 예를 들어, 제US 2017/0218042호 및 제US 2017/0224800호에 기술된 바와 같이, 환자에 의해 발현된 암-특이적 돌연변이(예컨대, 신생항원)를 함유하는 유전자를 동정하고, 이어서 환자의 자가유래 T 세포를, 동정된 유전자에 의해 코딩된 암-특이적 돌연변이를 포함하는 펩티드를 제시하는 환자의 자가유래 항원 제시 세포와 공-배양함을 포함한다(이하, "전통적인 선별 방법"). 본 발명의 방법에 의해, p53 돌연변이가 환자의 종양에서 동정되면, 환자의 T 세포가 환자의 종양의 다른 돌연변이의 지식과 독립적으로 시험될 수 있도록 환자를 선별하기 전에, p53 돌연변이를 포함하는 펩티드 및 탄뎀 미니유전자(tandem minigene, TMG)가 생성되고, 저장되고, 검증될 수 있다. 이것은 말기의 병든 환자를 평가할 때 특히 이로울 수 있는 방법을 수행하도록 요구되는 시간을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법의 지속시간은 전통적인 선별 방법보다, 예컨대 약 3 내지 약 6주 짧을 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 다른 경쟁 돌연변이의 부재 하에 p53 돌연변이 응답의 고도로 집중된 연구를 제공할 수 있다. 특정 이론 또는 기전에 얽매이려는 것은 아니지만, 환자 돌연변이-유도된 TMG 내의 펩티드 또는 경쟁 펩티드의 풀(pool)(p53 이외의 단백질에서 돌연변이를 가짐)이 돌연변이된 p53 펩티드와 간섭할 수 있고 T 세포 응답을 마스킹할 수 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 방법이 단지 하나의 유전자 p53의 돌연변이에 집중하므로, 본 발명의 방법은 p53 돌연변이-특이적 T 세포 및 TCR을 동정하려는 시도에서 전통적인 선별 방법과 비교하여 증가된 속도 및 효율을 제공할 수 있고, 펩티드 풀 또는 TMG에서 신생항원을 분석하여 어떠한 신생항원이 T 세포 응답을 생성하는지 결정함을 포함한다. 본 발명의 방법은, 이롭게도, 자가유래 또는 동종이계 요법에 유용한 T 세포 및/또는 TCR을 생성한다. p53 돌연변이에 집중함으로써, 저 빈도 응답을 동정하는 것이 가능할 수 있고, 이것은 전통적인 선별 방법의 높은 처리량에서 희석될 수 있고, 그렇지 않으면, 수 백개의 신생항원 중 여러 더즌(dozen)을 선별하는 복잡성에서 손실될 T 세포 및 TCR의 동정을 가능하게 할 수 있다. 본 발명의 방법은 환자가 상응하는 돌연변이 또는 심지어 종양을 갖는지 여부의 지식과 독립적으로 환자에서 T 세포 응답을 시험하는 데 유용할 수 있다. 본 발명의 방법은 정의된 HLA 1배체형 및 예측된 p53 돌연변이 결합을 갖는 환자의 선별, 비제한적으로 이러한 유형의 코호트의 선별에 유용할 수 있다.
암-특이적 p53 돌연변이는 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 코딩하는 p53 유전자의 임의의 돌연변이(또한 "비-침묵 돌연변이"로 지칭됨)일 수 있고, 암 세포에서 발현되지만, 정상 비암성 세포에서는 발현되지 않는다. 암-특이적 p53 돌연변이의 비제한적인 예는 미스센스, 넌센스, 삽입, 결실, 중복, 구조이동 및 반복 확대 돌연변이를 포함한다. 바람직한 양태에서, p53 돌연변이는 미스센스 돌연변이이다.
본 발명의 양태에서, 돌연변이된 p53 아미노산 서열은 서열번호 1의 위치 175, 220, 245, 248, 249, 273 또는 282에서 돌연변이를 갖는 인간 p53 아미노산 서열을 포함한다. p53 돌연변이는 임의의 미스센스 돌연변이일 수 있다. 따라서, 서열번호 1의 위치 175, 220, 245, 248, 249, 273 또는 282에서의 돌연변이는 논의 중인 특정 위치에 존재하는 천연(WT) 아미노산 잔사 이외의 임의의 아미노산 잔사에 의한 서열번호 1의 위치 175, 220, 245, 248, 249, 273 또는 282에 존재하는 천연(WT) 아미노산 잔사의 치환일 수 있다. 본 발명의 양태에서, 돌연변이된 p53 아미노산 서열은 하기 인간 p53 돌연변이 중 하나를 갖는 인간 p53 아미노산 서열을 포함한다: R175H, Y220C, G245D, G245S, R248L, R248Q, R248W, R249S, R273H, R273C, R273L 또는 R282W. 예를 들어, 돌연변이된 p53 아미노산 서열은 서열번호 2 내지 13으로 이루어진 군으로부터 선택되는 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
상기 방법은 환자의 자가유래 항원 제시 세포(APC)를, 하나 이상의 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하도록 유도함을 포함할 수 있다. APC는 이들의 세포 표면 상에서 주조직적합성 복합체(MHC) 분자와 회합되는 단백질의 펩티드 단편을 제시하는 임의의 세포를 포함할 수 있다. APC는, 예를 들어, 대식세포, DC, 랑게르한스 세포, B-림프구 및 T 세포 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게는, APC는 DC이다. 환자로부터의 자가유래 APC를 사용함으로써, 본 발명의 방법은, 이롭게도, 환자에 의해 발현된 MHC 분자의 맥락에서 제시된 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포를 동정할 수 있다. MHC 분자는 환자에 의해 발현된 임의의 MHC 분자, 예컨대, 비제한적으로, MHC 클래스 I, MHC 클래스 II, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DM, HLA-DO, HLA-DP, HLA-DQ 및 HLA-DR 분자일 수 있다. 본 발명의 방법은, 소수의 MHC 클래스 I 대립유전자를 선택하는 경우에만 유용할 수 있고, p53 돌연변이-반응성 T 세포(예컨대, MHC 사량체의 불완전한 세트)를 선택하는 시약의 제한된 이용가능성에 의해 제한될 수 있는, 예를 들어, MHC 분자 또는 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 동정하는 에피토프 예측 알고리즘을 사용하지 않고, 이롭게도, 환자에 의해 발현된 임의의 MHC 분자의 맥락에서 제시된 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 동정할 수 있다. 따라서, 본 발명의 양태에서, 본 발명의 방법은 이롭게도 APC를 환자에 의해 발현된 임의의 MHC 분자의 맥락에서 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하도록 유도하고, 임의의 특정 MHC 분자로 제한되지 않는다. 바람직하게는, 자가유래 APC는 항원-음성 자가유래 APC이다.
환자의 자가유래 APC를, 하나 이상의 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하도록 유도하는 것은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 양태에서, 환자의 자가유래 APC를, 하나 이상의 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하도록 유도하는 것은 자가유래 APC를 1개 이하의 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 펩티드의 풀(풀 내의 각각의 펩티드는 상이한 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 포함함)로 펄스화시킴을 포함한다. 이에 관하여, 자가유래 APC는 APC가 펩티드를 내면화시키고, 세포 막 상에서 MHC 분자에 결합된 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 나타내는 방식으로, 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 펩티드의 풀과 함께 배양될 수 있다. APC를 펄스화시키는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예컨대 문헌[Solheim (Ed.), Antigen Processing and Presentation Protocols (Methods in Molecular Biology), Human Press, (2010)]에 기술된다. APC를 펄스화시키는 데 사용된 펩티드는 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산을 포함할 수 있다. 펩티드는 돌연변이된 아미노산의 각각의 카복실 측면 및 아미노 측면 상의 p53 유전자에 의해 코딩된 내인성 p53 단백질로부터의 임의의 적합한 수의 연속 아미노산을 추가로 포함할 수 있다. 돌연변이의 각각의 측면을 플랭킹(flanking)하는 내인성 p53 단백질로부터의 연속 아미노산의 수는 제한되지 않고, 예를 들어, 약 4개, 약 5개, 약 6개, 약 7개, 약 8개, 약 9개, 약 10개, 약 11개, 약 12개, 약 13개, 약 14개, 약 15개, 약 16개, 약 17개, 약 18개, 약 19개, 약 20개, 또는 임의의 2개의 상기 값에 의해 한정된 범위일 수 있다. 바람직하게는, 펩티드는 돌연변이된 아미노산의 각각의 측면 상의 내인성 p53 단백질로부터의 약 12개의 연속 아미노산을 포함한다. 한 양태에서, 펩티드 또는 펩티드의 풀은 하나 이상의 서열번호 2 내지 13의 돌연변이된 p53 펩티드를 포함한다(표 1).
본 발명의 양태에서, 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하도록 환자의 자가유래 APC를 유도하는 것은 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 APC에 도입함을 포함한다. 뉴클레오티드 서열은 APC가 세포 막 상에서 MHC 분자에 결합된 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 발현하고 나타내도록 APC에 도입된다. 돌연변이된 p53 아미노산을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 RNA 또는 DNA일 수 있다. 뉴클레오티드 서열을 APC에 도입하는 것은, 예컨대 상기 솔하임(Solheim) 등의 문헌에 기술된 바와 같이 당업계에 공지된 임의의 다양한 상이한 방식으로 수행될 수 있다. 뉴클레오티드 서열을 APC에 도입하는 데 유용한 기술의 비제한적인 예는 형질전환, 형질도입, 형질감염 및 전기천공을 포함한다. 한 양태에서, 상기 방법은 각각 상이한 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 코딩하는 1개 초과의 뉴클레오티드 서열을 제조하고, 뉴클레오티드 서열을 자가유래 APC의 상이한 집단에 도입함을 포함할 수 있다. 이에 관하여, 각각 상이한 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 발현하고 나타내는 자가유래 APC의 다수의 집단이 수득될 수 있다.
한 양태에서, 상기 방법은 1개 초과의 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 도입함을 포함할 수 있다. 이에 관하여, 본 발명의 양태에서, 자가유래 APC에 도입된 뉴클레오티드 서열은 탄뎀 미니유전자(TMG) 구축물이고, 이때 각각의 미니유전자는 p53 유전자를 포함하고, 각각의 p53 유전자는 상이한 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 코딩하는 암-특이적 p53 돌연변이를 포함한다. 각각의 미니유전자는 본 발명의 다른 양상에 관하여 본원에 기술된 바와 같이, 내인성 p53 단백질로부터의 임의의 적합한 수의 연속 아미노산에 의해 p53 돌연변이의 각각의 측면 상에 플랭킹된 하나의 p53 돌연변이를 코딩할 수 있다. 구축물 내의 미니유전자의 수는 비제한적이고, 예를 들어, 약 5개, 약 10개, 약 11개, 약 12개, 약 13개, 약 14개, 약 15개, 약 20개, 약 25개 이상, 또는 임의의 2개의 상기 값에 의해 한정된 범위를 포함할 수 있다. 본 발명의 양태에서, TMG 구축물은 하나 이상의 서열번호 2 내지 13의 돌연변이된 p53 펩티드를 코딩한다. 예를 들어, TMG 구축물은 서열번호 14의 아미노산 서열을 코딩할 수 있다. APC는 TMG 구축물에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 발현하고, 세포 막 상에서 MHC 분자에 결합된 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 나타낸다. 한 양태에서, 상기 방법은 1개 초과의 TMG 구축물(각각이 구축물은 상이한 세트의 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 코딩함)을 제조하고, 각각의 TMG 구축물을 자가유래 APC의 상이한 집단에 도입함을 포함할 수 있다. 이에 관하여, 각각의 집단이 상이한 TMG 구축물에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 발현하고 나타내는, 자가유래 APC의 다수의 집단이 수득될 수 있다.
상기 방법은 환자의 자가유래 T 세포를, 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하는 자가유래 APC와 배양함을 포함할 수 있다. T 세포는 환자의 다수의 공급원, 예컨대 비제한적으로 종양, 혈액, 골수, 림프절, 흉선, 또는 다른 조직 또는 유체로부터 수득될 수 있다. T 세포는 임의의 유형의 T 세포를 포함할 수 있고, 비제한적으로, CD4+/CD8+ 이중 양성 T 세포, CD4+ 헬퍼 T 세포, 예컨대 Th1 및Th2 세포, CD8+ T 세포(예컨대, 세포독성 T 세포), 종양 침윤 세포(예컨대, 종양 침윤 림프구(TIL)), 말초 혈액 T 세포, 기억 T 세포, 천연 T 세포 등을 비롯한 임의의 발전 단계에 존재할 수 있다. T 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 CD4+ 및 CD8+ T 세포 둘 다일 수 있다. 상기 방법은 자가유래 T 세포가 APC에 의해 제시된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 특이적으로 결합하고 면역학적으로 인식하는 방식으로, T 세포가 APC에 의해 제시된 돌연변이된 p53 아미노산 서열과 만나도록 하는 자가유래 T 세포 및 자가유래 APC의 공-배양을 포함할 수 있다. 본 발명의 양태에서, 자가유래 T 세포는 자가유래 APC와 직접 접촉하며 공-배양되었다.
상기 방법은 (a) 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하는 자가유래 APC와 공-배양되고, (b) 환자에 의해 발현된 MHC 분자의 맥락에서 제시된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 자가유래 T 세포의 선택을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "항원 특이성"은 자가유래 T 세포가 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 특이적으로 결합하고 면역학적으로 인식할 수 있음을 의미한다. 선택은 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포를 동정하고, 이를 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖지 않는 T 세포로부터 분리함을 포함할 수 있다. 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 자가유래 T 세포의 선택은 임의의 적합한 방식으로 수행될 수 있다. 본 발명의 양태에서, 상기 방법은 자가유래 T 세포를 선택하기 전에, 자가유래 T 세포의 수를, 예컨대 T 세포 성장 인자, 예컨대 인터류킨(IL)-2 또는 IL-15와의 공-배양에 의해, 또는 본 발명의 다른 양상에 관해 본원에 기술된 바와 같이 확대시킴을 포함한다. 본 발명의 양태에서, 상기 방법은 자가유래 T 세포를 선택하기 전에, 자가유래 T 세포의 수를 T 세포 성장 인자, 예컨대 IL-2 또는 IL-15로 확대시킴을 포함하지 않는다.
예를 들어, 자가유래 T 세포와 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하는 APC의 공-배양 시, 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포는 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포를 동정하는 데 사용될 수 있는 임의의 하나 이상의 다양한 T 세포 활성화 마커를 발현할 수 있다. 이러한 T 세포 활성화 마커는, 비제한적으로, 프로그래밍된 세포 사멸 1(PD-1), 림프구-활성화 유전자 3(LAG-3), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 3(TIM-3), 4-1BB, OX40 및 CD107a를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 양태에서, 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 자가유래 T 세포를 선택하는 것은 PD-1, LAG-3, TIM-3, 4-1BB, OX40 및 CD107a 중 임의의 하나 이상을 발현하는 T 세포의 선택을 포함한다. 하나 이상의 T 세포 활성화 마커를 발현하는 세포는, 예를 들어, 문헌[Turcotte et al., Clin. Cancer Res., 20(2): 331-43 (2013)] 및 문헌[Gros et al., J. Clin. Invest., 124(5): 2246-59 (2014)]에 기술된 형광-활성화된 세포 분류(FACS) 또는 자기-활성화된 세포 분류(MACS)와 같은 당업계에 공지된 임의의 다양한 기술을 사용하여, 마커의 발현을 기준으로 분류될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 자가유래 T 세포를 선택하는 것은 (i) 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하는 APC와 공-배양 시, 음성 대조군에 의해 분비된 하나 이상의 사이토킨의 양과 비교하여, 더 큰 양의 하나 이상의 사이토킨을 분비하거나, (ii) 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하는 APC와 공-배양 시, 하나 이상의 사이토킨을 분비하는 음성 대조군 T 세포의 수와 비교하여, 2배 이상의 수로 T 세포가 하나 이상의 사이토킨을 분비하는 T 세포를 선택함을 포함한다. 하나 이상의 사이토킨은 T 세포에 의한 이의 분비가 T 세포 활성화(예컨대, T 세포에 의해 발현된 T 세포 수용체(TCR)가 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 특이적으로 결합하고 면역학적으로 인식함)의 특징인 임의의 사이토킨을 포함할 수 있다. 이의 분비가 T 세포 활성화의 특징인, 사이토킨의 비제한적인 예는 IFN-γ, IL-2, 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α), 과립구/단핵구 콜로니 자극 인자(GM-CSF), IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-17 및 IL-22를 포함한다.
예를 들어, 자가유래 T 세포는, (a) 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 포함하는 소정 농도의 펩티드(예컨대, 약 0.05 ng/mL 내지 약 10 μg/mL, 예컨대 0.05 ng/mL, 0.1 ng/mL, 0.5 ng/mL, 1 ng/mL, 5 ng/mL, 100 ng/mL, 1 μg/mL, 5 μg/mL 또는 10 μg/mL)로 펄스화된 항원-음성 APC, 또는 (b) 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 APC와 공-배양 시, 음성 대조군에 의해 분비된 IFN-γ와 비교하여 2배 이상의 IFN-γ를 T 세포가 분비하는 경우, 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 음성 대조군은, 예를 들어, (a) 동일한 농도의 무관 펩티드(예컨대, 야생형 아미노산 서열, 또는 돌연변이된 p53 아미노산 서열과 상이한 서열을 갖는 일부 다른 펩티드)로 펄스화된 항원-음성 APC, 또는 (b) 무관 펩티드 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 APC와 공-배양된 자가유래 T 세포(예컨대, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 유도됨)일 수 있다. 자가유래 T 세포는 또한, 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 포함하는 더 높은 농도의 펩티드로 펄스화된 항원-음성 APC와 공-배양 시, 음성 대조군, 예를 들어, 전술된 음성 대조군과 비교하여 더 큰 양의 IFN-γ를 T 세포가 분리하는 경우, 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 "항원 특이성"을 가질 수 있다. IFN-γ 분비는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, 효소-연결된 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 측정될 수 있다.
다르게는 또는 추가로, (a) 소정 농도의 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 포함하는 펩티드로 펄스화된 항원-음성 APC, 또는 (b) 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 APC와 공-배양 시, IFN-γ를 분비하는 음성 대조군 T 세포의 수와 비교하여 2배 이상 많은 수의 T 세포가 IFN-γ를 분비하는 경우, 자가유래 T 세포는 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 펩티드 및 음성 대조군의 농도는 본 발명의 다른 양상과 관련하여 본원에서 기술되는 바와 같을 수 있다. IFN-γ를 분비하는 세포의 수는, 예를 들어, ELISOT와 같이 당업계에 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다.
다르게는 또는 추가적으로, 자가유래 T 세포는 표적 세포가 동일한 표적 세포와 공-배양된 음성 대조군 T 세포에 대한 ELISPOT에 의해 검출되는 스팟의 수와 비교하여 2배 이상의 스팟이 (a) 저농도의 돌연변이된 p53 펩티드로 펄스화된 항원-음성, 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포, 또는 (b) 돌연변이된 p53을 코딩하는 뉴클레오티드 서열이, 돌연변이된 p53을 발현하도록 도입된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포와 공-배양 시 T 세포에 대한 ELISPOT에 의해 검출되는 경우, 돌연변이된 p53에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 펩티드 및 음성 대조군의 농도는 본 발명의 다른 양상에 관해 본원에 기술될 수 있다.
다르게는 또는 추가적으로, 자가유래 T 세포는 약 50개 초과의 스팟이 (a) 저농도의 돌연변이된 p53 펩티드로 펄스화된 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포, 또는 (b) 돌연변이된 p53을 코딩하는 뉴클레오티드 서열이, 표적 세포가 돌연변이된 p53을 발현하도록 도입되는 항원-음성 적용가능한 HLA 분자 양성 표적 세포와 공-배양 시 TCR을 발현하는 T 세포에 대한 ELISPOT에 의해 검출되는 경우, 돌연변이된 p53에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 펩티드의 농도는 본 발명의 다른 양상에 관해 본원에 기술될 수 있다.
돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포가 (1) 본원에 기술된 임의의 하나 이상의 T 세포 활성화 마커를 발현하고, (2) 더 많은 양의 본원에 기술된 하나 이상의 사이토킨을 분비할 수 있지만, 본 발명의 양태에서, 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포는 더 많은 양의 하나 이상의 사이토킨을 분비하지 않으면서 임의의 하나 이상의 T 세포 활성화 마커를 발현할 수 있거나, 임의의 하나 이상의 T 세포 활성화 마커를 발현하지 않으면서 더 큰 양의 하나 이상의 사이토킨을 분비할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 자가유래 T 세포를 선택하는 것은 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 자가유래 T 세포를 선택적으로 성장시킴을 포함한다. 이에 관하여, 상기 방법은 자가유래 T 세포를 자가유래 APC와, 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포의 성장을 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖지 않는 T 세포의 성장보다 선호하도록 하는 방식으로, 공-배양함을 포함할 수 있다. 따라서, 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포를, 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖지 않는 T 세포와 비교하여 더 높은 비율로 갖는 T 세포의 집단이 제공된다.
본 발명의 양태에서, 상기 방법은 환자로부터의 종양의 다수의 단편을 수득하고, 다수의 단편 각각으로부터의 자가유래 T 세포를, 본 발명의 다른 양상에 관하여 본원에 기술된 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하는 자가유래 APC와 개별적으로 공-배양하고, 본 발명의 다른 양상에 관하여 본원에 기술된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성에 대해 다수의 단편 각각으로부터의 T 세포를 개별적으로 평가함을 포함한다.
T 세포가 다수의 돌연변이된 p53 아미노산 서열(예컨대, TMG 구축물에 의해 코딩된 다수의 돌연변이된 p53 아미노산 서열, 또는 자가유래 APC 상으로 펄스화된 펩티드의 풀 내의 다수의 돌연변이된 p53 아미노산 서열)을 발현하는 자가유래 APC와 공-배양되는 본 발명의 양태에서, 자가유래 T 세포의 선택은 다수의 돌연변이된 p53 아미노산 서열 각각에 대한 항원 특이성에 대해 자가유래 T 세포를 개별적으로 평가함을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은, 본 발명의 다른 양상에 관하여 본원에 기술된 바와 같이(예를 들어, 구축물에 의해 코딩된 상이한 돌연변이된 p53 아미노산 서열(또는 풀 내에 포함됨)을 각각 제시하는 별개의 APC 집단을 제공함으로써), 환자의 자가유래 APC를, 구축물에 의해 코딩된 각각의 돌연변이된 p53 아미노산 서열(또는 풀 내에 포함됨)을 제시하도록 개별적으로 유도함을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은, 본 발명의 다른 양상에 관하여 본원에 기술된 바와 같이, 환자의 자가유래 T 세포를, 각각 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하는 자가유래 APC의 상이한 집단과 개별적으로 공-배양함을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은, 본 발명의 다른 양상에 관하여 본원에 기술된 바와 같이, (a) 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하는 자가유래 APC와 공-배양되고, (b) 환자에 의해 발현된 MHC 분자의 맥락에서 제시된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 자가유래 T 세포를 개별적으로 선택함을 추가로 포함할 수 있다. 이에 관하여, 상기 방법은 다수의 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 코딩하는 TMG 구축물에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열(또는 풀 내에 포함됨)이 자가유래 T 세포에 의해(예컨대, 제거 과정에 의해) 면역학적으로 인식되는 것을 측정함을 포함할 수 있다.
본 발명의 양태에서, 상기 방법은 선택된 자가유래 T 세포의 수를 확대하여 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포의 집단을 수득함을 추가로 포함한다. 선택된 세포의 수의 확대은, 예를 들어, 미국 특허공보 제8,034,334호; 미국 특허공보 제8,383,099호; 미국 특허출원공보 제2012/0244133호; 문헌[Dudley et al., J. Immunother., 26:332-342 (2003)]; 및 문헌[Riddell et al., J. Immunol. Methods, 128:189-201 (1990)]에 기술된 바와 같이 당업계에 공지되어 있는 많은 방법 중 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 한 양태에서, T 세포의 수의 증식은 OKT3 항체, IL-2, 및 공여자(feeder) PBMC(예를 들어, 방사선조사된 동종이계 PBMC)와 함께 T 세포를 배양함으로써 수행된다. 이에 관하여, 본 발명의 방법은, 이롭게도, 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 다수의 T 세포를 생성할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 단리된 T 세포는 입양 세포 요법을 위한 세포를 제조하는 데 유용할 수 있다. 이에 관하여, 본 발명의 양태는 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포의 집단의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 T 세포를 본 발명의 다른 양상에 관하여 본원에 기술된 바와 같이 단리하는 단계; 및 선택된 자가유래 T 세포의 수를 확대하여 암-특이적 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포의 집단을 수득하는 단계를 포함한다. 선택된 세포의 수를 확대하는 것은 본 발명의 다른 양상에 관하여 본원에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포 수용체(TCR) 또는 이의 항원-결합 부분을 단리하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포를 본 발명의 다른 양상에 관하여 본원에 기술된 바와 같이 단리하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 방법은 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 선택된 T 세포로부터 단리하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 이때 TCR 또는 이의 항원-결합 부분은 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는다. 본 발명의 양태에서, TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 단리하기 전에, 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 선택된 T 세포의 수는 확대될 수 있다. 선택된 세포의 수를 확대하는 것은 본 발명의 다른 양상에 관하여 본원에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 선택된 T 세포의 수는 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 단리하기 전에 확대되지 않는다. 예를 들어, TCR 또는 이의 항원-결합 부분은 단일 세포로부터 단리될 수 있다.
TCR의 "항원-결합 부분"은, 본원에 사용된 바와 같이, 항원-결합 부분이 본 발명의 다른 양상에 관하여 본원에 기술된 바와 같이 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 특이적으로 결합되는 한, TCR의 일부인, 연속 아미노산을 포함하는 임의의 부분을 지칭한다. 용어 "항원-결합 부분"은 상기 기능성 부분이 이의 일부인 TCR(모 TCR)의 생물 활성을 유지하는, TCR의 임의의 부분 또는 단편을 말한다. 상기 항원-결합 부분은, 예를 들어, 모 TCR과 비교하여 유사한 정도로, 동일한 정도로 또는 더 높은 정도로, 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 특이적으로 결합하거나, 암을 검출, 치료 또는 예방하는 능력을 유지하는, TCR의 상기 부분을 포함한다. 모 TCR과 관련하여, 기능성 부분은, 예를 들어, 모 TCR의 약 10%, 약 25%, 약 30%, 약 50%, 약 68%, 약 80%, 약 90%, 약 95% 이상을 차지할 수 있다.
항원-결합 부분은 TCR의 α 및 β 쇄 중 하나 또는 둘 다의 항원-결합 부분, 예컨대 TCR의 α 쇄 및/또는 β 쇄의 가변 영역의 상보성 결정 영역(CDR)1, CDR2 및 CDR3 중 하나 이상을 포함하는 부분을 포함할 수 있다. 본 발명의 양태에서, 항원-결합 부분은 α 쇄의 CDR1(CDR1α), α 쇄의 CDR2(CDR2α), α 쇄의 CDR3(CDR3α), β 쇄의 CDR1(CDR1β), β 쇄의 CDR2(CDR2β), β 쇄의 CDR3(CDR3β), 또는 이들의 임의의 조합의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 항원-결합 부분은 CDR1α, CDR2α 및 CDR3α의 아미노산 서열; CDR1β, CDR2β 및 CDR3β의 아미노산 서열; 또는 TCR의 CDR1α, CDR2α, CDR3α, CDR1β, CDR2β 및 CDR3β 모두의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 양태에서, 항원-결합 부분은, 예를 들어, 상기 제시된 CDR 영역의 조합을 포함하는 TCR의 가변 영역을 포함할 수 있다. 이에 관하여, 항원-결합 부분은 α 쇄의 가변 영역의 아미노산 서열(Vα), β 쇄의 가변 영역의 아미노산 서열(Vβ), 또는 TCR의 Vα 및 Vβ 둘 다의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 양태에서, 항원-결합 부분은 가변 영역 및 불변 영역의 조합을 포함할 수 있다. 이에 관하여, 항원-결합 부분은 TCR의 α 또는 β 쇄, 또는 α 및 β 쇄 둘 다의 전장을 포함할 수 있다.
TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 선택된 T 세포로부터 단리하는 것은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 확립된 분자 클로닝 기술 및 시약, 예를 들어, TCR-α 및 -β 쇄 불변 프라이머를 사용하는 cDNA 단부의 5' 급속 증폭(RACE) 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)에 의해 RNA를 선택된 T 세포로부터 단리하고, TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 서열결정함을 포함할 수 있다. 다르게는 또는 추가적으로, TCR 핵산 서열을 단리하는 데 유용한 기술 및 시스템은, 예를 들어, 단일 세포 역 전사 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR), 바이오인포매틱 재구축, 제한 희석 클로닝, 플루다임 시스템(플루다임 코포레이션(Fluidigm Corporation), 미국 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 소재), 빈도 짝짓기에 의한 TCR α 및 TCR β 쇄의 심층 서열결정, 어댑티브 바이오테크놀로지스(Adaptive Biotechnologis, 미국 워싱턴주 시애틀 소재)로부터의 TCR α 및 β 쇄 쌍을 동정하는 페어세크(PAIRSEQ) 방법, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 양태에서, 상기 방법은, 예컨대 문헌[Green et al. (Eds.), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; 4th Ed. (2012)]에 기술된 확립된 분자 클로닝 기술을 사용하여 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 재조합 발현 벡터 내로 클로닝함을 포함할 수 있다. 본 발명의 목적에 있어서, 용어 "재조합 발현 벡터"는, 구조물이 mRNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 벡터가 세포내에서 발현된 mRNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 갖기에 충분한 조건 하에서 세포와 접촉하는 경우, 숙주 세포에 의한 mRNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드의 발현을 허용하는 유전자-변형된 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 구조물을 의미한다. 벡터는 전체로서는 천연이 아닐 수 있다. 그러나, 상기 벡터의 일부는 천연일 수 있다. 재조합 발현 벡터는, 단일-가닥 또는 이중-가닥이고 합성되거나 부분적으로 천연 공급원으로부터 수득될 수 있고 천연, 비-천연 또는 변이된 뉴클레오티드를 함유할 수 있는, DNA(예컨대, 상보적 DCA(cDNA)) 및 RNA를 포함하지만 이로 한정되지는 않는 임의의 유형의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 재조합 발현 벡터는 천연, 비-천연 뉴클레오티드간 결합, 또는 두 유형 모두의 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게, 비-천연 또는 변이된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드간 결합은 벡터의 전사 또는 복제를 방해하지 않는다.
재조합 발현 벡터는 임의의 적합한 재조합 발현 벡터일 수 있고, 임의의 적합한 숙주 세포를 형질전환시키거나 형질감염시키는 데 사용될 수 있다. 적합한 벡터로는 플라스미드 및 바이러스와 같은, 증식 및 팽창성장을 위해 또는 발현을 위해 또는 둘 다를 위해 설계된 벡터가 포함된다. 벡터는 트랜스포손/트랜스포사제, pUC 시리즈(퍼멘타스 라이프 사이언시즈(Fermentas Life Sciences)), pBluescript 시리즈(스트라타진(Stratagene), 미국 캘리포니아주 라졸라 소재), pET 시리즈(노바겐(Novagen), 미국 위스콘신주 매디슨 소재), pGEX 시리즈(파마시아 바이오테크(Pharmacia Biotech), 스웨덴 웁살라 소재), 및 pEX 시리즈(클론테크(Clontech), 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 박테리오파지 벡터, 예를 들어, λGT10, λGT11, λZapII(스트라타진), λEMBL4 및 λNM1149도 또한 사용될 수 있다. 식물 발현 벡터의 예로는 pBI01, pBI101.2, pBI101.3, pBI121 및 pBIN19(클론테크)가 포함된다. 동물 발현 벡터의 예로는 pEUK-Cl, pMAM 및 pMAMneo(클론테크)가 포함된다. 바람직하게, 재조합 발현 벡터는 바이러스 벡터, 예를 들어, 레트로바이러스 벡터이다.
본 발명의 방법에 의해 단리된 TCR 또는 이의 항원-결합 부분은 입양 세포 요법을 위한 세포를 제조하는 데 유용할 수 있다. 이에 관하여, 본 발명의 양태는 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 발현하는 세포 집단의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 본 발명의 다른 양상에 관하여 본원에 기술된 바와 같이 단리하는 단계; 및 단리된 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 숙주 세포에 도입하여 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 발현하는 세포를 수득하는 단계를 포함한다.
단리된 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열(예컨대, 재조합 발현 벡터)을 숙주 세포에 도입하는 것은, 예컨대 상기 그린(Green) 등의 문헌에 기술된 바와 같이 당업계에 공지된 임의의 다양한 상이한 방식으로 수행될 수 있다. 뉴클레오티드 서열을 숙주 세포에 도입하는 데 유용한 기술의 비제한적인 예는 형질전환, 형질도입, 형질감염, 전좌 및 전기천공을 포함한다.
TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 도입되는 숙주 세포는 재조합 발현 벡터를 함유할 수 있는 임의의 유형의 세포일 수 있다. 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어, 식물, 동물, 진균 또는 조류(algae)일 수 있거나, 원핵 세포, 예를 들어, 세균 또는 원생동물일 수 있다. 숙주 세포는 배양된 세포이거나 1차 세포일 수 있다. 즉, 유기체, 예를 들어, 인간으로부터 직접 단리될 수 있다. 숙주 세포는 부착 세포 또는 현탁된 세포, 즉, 현탁액 중에서 성장하는 세포일 수 있다. 적합한 숙주 세포는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, DH5α 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) 세포, 차이니즈 햄스터 난소 세포, 원숭이 VERO 세포, COS 세포, HEK293 세포 등을 포함한다. 재조합 발현 벡터를 증식시키거나 복제할 목적을 위해, 숙주 세포는 바람직하게는 원핵 세포, 예를 들어, DH5α 세포이다. TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 생성할 목적을 위해, 숙주 세포는 바람직하게는 포유동물 세포이다. 가장 바람직하게, 숙주 세포는 인간 세포이다. 숙주 세포는 임의의 세포 유형일 수 있고, 임의의 유형의 조직으로부터 유래할 수 있고, 임의의 발달 단계의 세포일 수 있지만, 숙주 세포는 바람직하게는 PBL 또는 PBMC이다. 보다 바람직하게, 숙주 세포는 T 세포이다.
본 발명의 양태에서, PBMC는 T 세포를 포함한다. T 세포는 임의의 유형의 T 세포일 수 있다. 특정 이론 또는 기전에 얽매이려는 것은 아니지만, 덜 분화된 "젊은" T 세포가 더 분화된 "늙은" T 세포와 비교하여 더 큰 생체내 지속성, 증식 및 항종양 활성 중 임의의 하나 이상과 연관될 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 방법은, 이롭게도, 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 동정하고 단리하고, TCR 또는 이의 항원-결합 부분을, "늙은" T 세포(예컨대, 환자의 종양 내의 효과기 세포)와 비교하여 더 큰 생체내 지속성, 증식 및 항종양 활성 중 임의의 하나 이상을 제공할 수 있는 "젊은" T 세포에 도입할 수 있다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 방법은 재발(또한, "핫스팟"으로 지칭됨) 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 동정하고 단리한다. 이에 관하여, 상기 방법은 단리된 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 환자에 대해 동종이계인 숙주 세포에 도입함을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 단리된 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을, 종양이 동일한 MHC 분자의 맥락에서 동일한 p53 돌연변이를 발현하는 다른 환자로부터의 숙주 세포에 도입함을 포함할 수 있다.
본 발명의 양태에서, 상기 방법은 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 발현하는 숙주 세포의 수를 확대시킴을 추가로 포함할 수 있다. 숙주 세포의 수는, 예를 들어, 본 발명의 다른 양상에 관하여 본원에 기술된 바와 같이 확대될 수 있다. 이에 관하여, 본 발명의 방법은, 이롭게도, 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 다수의 T 세포를 생성할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 다른 양상에 관하여 본원에 기술된 임의의 방법에 따라 제조된 단리된 세포 집단을 제공한다. 세포 집단은, 하나 이상의 다른 세포, 예컨대 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖지 않는 PBMC, 또는 T 세포가 아닌 세포, 예컨대 B 세포, 대식세포, 호중구, 적혈구, 간세포, 내피 세포, 상피 세포, 근육 세포, 뇌 세포 등 이외에, T 세포 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포를 포함하는 이종 집단일 수 있다. 다르게는, 세포 집단은 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포를 주로 포함하는(예컨대, 본질적으로 이루어진) 실질적인 동종 집단일 수 있다. 상기 집단은 또한 집단의 모든 세포가 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖도록, 집단의 모든 세포가 단일 T 세포의 클론인, 클론 세포 집단일 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 세포 집단은, 본원에 기술된 바와 같이, T 세포 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포를 포함하는 클론 집단이다. 본 발명의 양태에서, 세포 집단의 약 1% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100%, 또는 임의의 2개의 상기 값에 의해 한정된 범위는 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포를 포함한다. 특정 이론 또는 기전에 얽매이려는 것은 아니지만, 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 높은 비율의 T 세포를 포함하는 세포 집단이 이롭게도 T 세포의 기능, 예컨대 암 세포의 파괴를 표적으로 하고/거나 암을 치료 또는 예방하는 T 세포의 능력을 방해할 수 있는 무관 세포를 더 낮은 비율로 가질 수 있는 것으로 여겨진다.
본 발명의 세포 집단은 약학 조성물과 같은 조성물로 제형화될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명은 본 발명의 임의의 세포 집단 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 다르게는, 본 발명의 약학 조성물은 또 다른 약학적으로 활성인 약제 또는 약물, 예를 들어, 화학요법제, 예를 들어, 아스파라기나제, 부설판, 카보플라틴, 시스플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 플루오로우라실, 겜시타빈, 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 리툭시맙, 빈블라스틴, 빈크리스틴 등과 함께 본 발명의 세포 집단을 포함할 수 있다.
바람직하게, 담체는 약학적으로 허용되는 담체이다. 약학 조성물과 관련하여, 담체는 고려 중인 특정한 본 발명의 세포 집단에 통상적으로 사용되는 임의의 담체일 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 담체는 당업자에게 주지되어 있고, 대중이 용이하게 이용가능하다. 약학적으로 허용되는 담체는 사용 조건 하에서 해로운 부작용 또는 독성을 갖지 않는 물질인 것이 바람직하다.
담체의 선택은 부분적으로, 특정한 본 발명의 세포 집단에 의해서 뿐만 아니라, 본 발명의 세포 집단을 투여하기 위해 사용되는 특정 방법에 의해서 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물의 다양한 적절한 제형이 존재한다. 적절한 제형은 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 종양내, 척추강내 또는 복강내 투여를 위한 임의의 제형을 포함할 수 있다. 본 발명의 세포 집단을 투여하기 위해 1개 초과의 많은 경로가 이용될 수 있고, 특정한 경우에, 특정한 경로가 또 다른 경로보다 더 즉각적이고 더 효과적인 반응을 제공할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 세포 집단은 주사에 의해, 예를 들어, 정맥내로 투여된다. 본 발명의 세포 집단이 투여되는 경우, 주사용 세포를 위한 약학적으로 허용되는 담체는, 예를 들어, 생리 식염수(물 중 약 0.90%(w/v)의 NaCl, 물 중 약 300 mOsm/L NaCl, 또는 물 1 L 당 약 9.0 g NaCl), 노르모솔(NORMOSOL) R 전해질 용액(애보트(Abbott), 미국 일리노이주 시카고 소재), 플라스마-라이트 A(PLASMA-LYTE A)(박스터(Baxter), 미국 일리노이주 디어필드 소재), 물 중 약 5% 덱스트로스, 또는 링거스(Ringer's) 락테이트와 같은 임의의 등장성 담체를 포함할 수 있다. 한 양태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 인간 혈청 알부민으로 보충된다.
본 발명의 세포 집단 및 약학 조성물이 암의 치료 또는 예방 방법에 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 특정 이론 또는 기전에 얽매이려는 것은 아니지만, 본 발명의 T 세포는 세포에 의해 발현된 TCR이 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 발현하는 표적 세포에 대한 면역 응답을 매개할 수 있도록, 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 특이적으로 결합하는 것으로 여겨진다. 이에 관하여, 본 발명의 양태는 본원에 기술된 임의의 약학 조성물 또는 세포 집단을 포유동물에서 암의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
용어 "치료하다" 및 "예방하다", 및 이로부터 파생된 단어는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 반드시 100% 또는 완전한 치료 또는 예방을 의미하지는 않는다. 더 정확히 말하면, 당업자가 잠재적인 이점 또는 치료 효과를 갖는 것으로 인지하는 다양한 정도의 치료 또는 예방이 존재한다. 이와 관련하여, 본 발명의 방법은 포유동물에서 암의 다양한 임의 수준의 치료 또는 예방을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 제공되는 치료 또는 예방은 치료되거나 예방되는 암의 하나 이상의 병태 또는 증상의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다. 예를 들어, 치료 또는 예방은 종양의 관해를 촉진하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 목적에 있어서, "예방"은 암, 또는 이의 증상 또는 병태의 개시를 지연시키는 것을 포함할 수 있다. 다르게는 또는 추가로, "예방"은 암, 또는 이의 증상 또는 병태의 재발을 예방하거나 지연시키는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 목적을 위하여, 투여되는 본 발명의 세포 집단 또는 약학 조성물의 양 또는 용량(예컨대, 본 발명의 세포 집단이 투여될 때, 세포의 수)은 포유동물에서 합리적인 시기에 걸쳐, 예컨대 치료적 또는 예방적 응답을 발휘하기에 충분하여야 한다. 예를 들어, 본 발명의 세포 집단 또는 약학 조성물의 용량은, 투여 시간으로부터 약 2시간 이상, 예를 들어, 12 내지 24시간 이상의 기간 동안 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 결합하거나, 암을 검출, 치료 또는 예방하기에 충분해야 한다. 특정 양태에서, 상기 기간은 훨씬 더 길 수 있다. 용량은, 특정한 본 발명의 세포 집단 또는 약학 조성물의 효능 및 포유동물(예컨대, 인간)의 병태뿐만 아니라, 치료될 포유동물(예컨대, 인간)의 체중에 의해 결정될 것이다.
투여되는 용량을 결정하기 위한 많은 분석법이 당업계에 공지되어 있다. 본 발명의 목적에 있어서, 각각에 상이한 용량의 T 세포가 제공되는 일군의 포유동물들 중에서 한 포유동물에게 상기 T 세포의 제공 용량을 투여시 표적 세포가 용해되거나 T 세포에 의해 IFN-γ가 분비되는 정도를 비교하는 것을 포함하는 분석법을 이용하여 포유동물에게 투여될 출발 용량을 결정할 수 있다. 특정 용량의 투여시 표적 세포가 용해되거나 IFN-γ가 분비되는 정도는 당업계에 공지된 방법에 의해 분석될 수 있다.
본 발명의 세포 집단 또는 약학 조성물의 용량은 특정한 본 발명의 TCR 물질의 투여에 수반될 수 있는 임의의 불리한 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 또한 결정될 것이다. 전형적으로, 주치의가, 연령, 체중, 일반 건강상태, 식단, 성별, 투여될 본 발명의 세포 집단 또는 약학 조성물, 투여 경로, 및 치료되는 병태의 중증도와 같은 다양한 요인을 고려하여, 각 개개 환자를 치료하는 본 발명의 TCR 물질의 투여량을 결정할 것이다.
본 발명의 세포 집단이 투여되는 양태에서, 주입 당 투여된 세포의 수는, 예를 들어, 1 x 106 내지 100 x 109개 세포의 범위에서 변할 수 있지만; 이러한 예시적인 범위보다 적거나 많은 양도 본 발명의 범주에 속한다. 예를 들어, 본 발명의 숙주 세포의 일일 용량은 약 1 x 106 내지 약 150 x 109개 세포(예컨대, 약 5 x 106개 세포, 약 25 x 106개 세포, 약 500 x 106개 세포, 약 1 x 109개 세포, 약 5 x 109개 세포, 약 20 x 109개 세포, 약 30 x 109개 세포, 약 40 x 109개 세포, 약 60 x 109개 세포, 약 80 x 109개 세포, 약 100 x 109개 세포, 약 120 x 109개 세포, 약 130 x 109개 세포, 약 150 x 109개 세포, 또는 임의의 2개의 상기 값에 의해 한정된 범위), 바람직하게는 약 10 x 106 내지 약 130 x 109개 세포(예컨대, 약 20 x 106개 세포, 약 30 x 106개 세포, 약 40 x 106개 세포, 약 60 x 106개 세포, 약 70 x 106개 세포, 약 80 x 106개 세포, 약 90 x 106개 세포, 약 10 x 109개 세포, 약 25 x 109개 세포, 약 50 x 109개 세포, 약 75 x 109개 세포, 약 90 x 109개 세포, 약 100 x 109개 세포, 약 110 x 109개 세포, 약 120 x 109개 세포, 약 130 x 109개 세포, 또는 임의의 2개의 상기 값에 의해 한정된 범위), 더욱 바람직하게는 약 100 x 106 내지 약 130 x 109개 세포(예컨대, 약 120 x 106개 세포, 약 250 x 106개 세포, 약 350 x 106개 세포, 약 450 x 106개 세포, 약 650 x 106개 세포, 약 800 x 106개 세포, 약 900 x 106개 세포, 약 3 x 109개 세포, 약 30 x 109개 세포, 약 45 x 109개 세포, 약 50 x 109개 세포, 약 75 x 109개 세포, 약 90 x 109개 세포, 약 100 x 109개 세포, 약 110 x 109개 세포, 약 120 x 109개 세포, 약 130 x 109개 세포, 또는 임의의 2개의 상기 값에 의해 한정된 범위)일 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 세포 집단이 투여되는 경우, 상기 세포는 포유동물에 대해 동종이계 또는 자가유래인 세포일 수 있다. 바람직하게는, 상기 세포는 포유동물에 대해 자가유래이다.
본 발명의 다른 양태는 포유동물에서 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기술된 임의의 단리된 세포 집단 또는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 방법과 관련하여, 암은, 급성 림프구성 암, 급성 골수성 백혈병, 포상횡문근육종, 뼈암, 뇌암, 유방암, 항문, 항문관 또는 항문직장의 암, 눈의 암, 간내 담관의 암, 관절의 암, 목, 담낭 또는 흉막의 암, 코, 비강 또는 중이의 암, 구강암, 질암, 외음부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 암, 결장암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 자궁경부암, 위장 유암종, 신경교종, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 하인두암, 콩팥암, 후두암, 간암, 폐암, 악성 중피종, 흑색종, 다발성 골수종, 비인두암, 비-호지킨 림프종, 구강인두암, 난소암, 음경암, 췌장암, 복막, 장막 및 장간막 암, 인두암, 전립선암, 직장암, 신장암, 피부암, 소장암, 연조직암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 요관암 및 방광암 중 임의의 암을 포함한 임의의 암일 수 있다. 바람직한 양태에서, 암은 돌연변이된 p53을 발현하는 암이다. 암은 서열번호 1의 위치 175, 220, 245, 248, 249, 273 및 282 중 하나 이상의 위치에서 돌연변이를 갖는 p53을 발현할 수 있다. 암은 하기 인간 p53 돌연변이 중 임의의 하나 이상을 갖는 p53을 발현할 수 있다: R175H, Y220C, G245D, G245S, R248L, R248Q, R248W, R249S, R273H, R273C, R273L 및 R282W. 바람직하게는, 암은 상피암 또는 담관암종, 흑색종, 결장암, 직장암, 난소암, 자궁내막암, 비소세포 폐암(NSCLC), 교모세포종, 자궁경부암, 두경부암, 유방암, 췌장암 또는 방광암이다.
본 발명의 방법에서 언급된 포유동물은 임의의 포유동물일 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "포유동물"은 마우스 및 햄스터와 같은 설치목의 포유동물, 및 토끼와 같은 중치목의 포유동물을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 임의의 포유동물을 말한다. 포유동물은 고양이과(고양이) 및 개과(개)를 포함한 식육목의 포유동물인 것이 바람직하다. 바람직하게는, 포유동물은 소과(소) 및 돼지과(돼지)를 포함한 우제목, 또는 말과(말)를 포함한 기제목의 포유동물이다. 바람직하게는, 포유동물은 영장목, 세보이드(Ceboid) 또는 시모이드(Simoid)(원숭이), 또는 진원류목(인간 및 유인원)의 포유동물인 것이 가장 바람직하다. 더욱 바람직한 포유동물은 인간이다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 예시하지만, 어떤 식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해해서는 안됨은 당연하다.
실시예
표 1 내지 3에 제시된 아미노산 서열을 하기 실시예에 기술된 실험에 사용하였다.
[표 1]
Figure pct00001
표 1의 펩티드의 야생형 버전은 표 2에 제시된다.
[표 2]
Figure pct00002
[표 3]
Figure pct00003
실시예 1
본 실시예는 자가유래 T 세포 내에서 돌연변이된 p53을 발현하도록 유도된 자가유래 APC의 공-배양에 의한 환자 4141에서의 항-돌연변이된 p53 T 세포의 동정을 나타낸다("p53 핫스팟 돌연변이 보편적 선별"). 본 실시예는 또한 환자 4141로부터의 TCR의 단리 및 특이적 반응성을 나타낸다.
실험을 환자 4141에 대한 도 1 및 45 내지 48에 기술된 바와 같이 수행하였다. 환자 4141로부터의 TIL 단편 F12 및 주입 백 TIL(Rx1), 및 환자 4196로부터의 p53-R175H-특이적 TCR 또는 모의 형질도입된 T 세포를 효과기로서 사용하였다. T 세포 효과기 및 HLA-A*02:01 APC(환자 4141에 대해 자가유래)의 공-배양물을 (1) 무관, WT p53 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 TMG로 전기천공하거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-R175 서열 또는 돌연변이된 p53-R175H 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화시켰다. T 세포 단독(표적 부재)은 음성 대조군이고, PMA 및 Iono는 양성 대조군(격자 막대)였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 1에 제시된다.
자가유래 APC를 무관 돌연변이를 코딩하는 TMG, WT p53 서열, 또는 R175H를 포함하는 돌연변이된 p53 서열로 형질감염시켰다. 매질 단독, 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 다음 날, 환자 4141로부터의 TIL(단편 배양 12)을 밤새 37℃에서 TMG-형질감염된 APC와 공-배양하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT로 평가하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포) → CD4-CD8+를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 45에 제시된다.
COS7 세포(2.5 x 104개/웰)를 평저 96 웰 플레이트의 웰 상에서 평판배양하였다. 다음 날, 세포를 환자 4141로부터의 개별적인 HLA 대립유전자, 및 기타 유전자 부재, WT TP53 TMG, 또는 p53-R175H 서열을 함유하는 돌연변이된 TP53 TMG로 공-형질감염시켰다. 환자 4141로부터의 p53-R175H에 대한 특이성을 갖는 TIL(단편 배양 12)을 다음 날 형질감염된 COS7 세포와 공-배양하고, 밤새 37℃에서 항온처리하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT로 평가하였다. 결과는 도 46에 제시된다.
T 세포 발현 모의군(TCR 부재) 또는 4141-TCR1a2를 T2 종양 세포(HLA-A*02:01을 발현함)와 공-배양하였다. T2 세포를 2시간 동안 37℃에서 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-R175 펩티드 HMTEVVRRC(서열번호 532) 또는 돌연변이된 p53-R175H 펩티드 HMTEVVRHC(서열번호 530)로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 펩티드로 펄스화시켰다. 매질 단독, 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISA로 평가하였다. 결과는 도 47에 제시된다.
4141-TCR1a2를 발현하는 T 세포를 밤새 37℃에서 Saos2 세포(p53-NULL 및 HLA-A*02:01+)와 공-배양하고, 이것은 비-조작되거나 전장 p53-R175H 단백질을 과발현하도록 조작되었다. 분비의 억제제(모넨신 및 브레펠딘 A)를 첨가하여 T 세포 내에서 사이토킨을 포획하도록 공-배양하였다. 6시간의 공-배양 후, 세포를 고정하고, 투과시키고, 이어서 IL-2, CD107a, IFN-γ 및 종양 괴사 인자-α(TNFα)에 대해 염색하였다. 유세포분석을 사용하여 림프구 게이트를 기준으로 공-배양물을 분석하였다. 결과는 도 48에 제시된다.
환자 4141로부터 단리된 TCR 4141-TCR1a2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 467)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 468)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 469)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 470)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 471)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 472)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 473)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 474)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 475)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 476)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 후술된 바와 같이 동정되었다. TCR을 후술된 바와 같이 단리하였다.
TCR 명칭: 4141-TCR1a2
p53 돌연변이의 인식: R175H
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4141 주입 백 TIL을 p53mutTMG와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: α 쇄에 대한 단일 세포 RT-PCR 및 이어서 TA TOPO 클로닝 키트(써모 피셔 사이언티픽, 미국 매사추세츠주 왈탐 소재)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MASIRAVFIFLWLQLDLVNGENVEQHPSTLSVQEGDSAVIKCTYSDSASNYFPWYKQELGKGPQLIIDIRSNVGEKKDQRIAVTLNKTAKHFSLHITETQPEDSAVYFCAASKSAIMVVLQTSSSLELALCLLSSQVNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHPQLLGYVVLCLLGAGPLEAQVTQNPRYLITVTGKKLTVTCSQNMNHEYMSWYRQDPGLGLRQIYYSMNVEVTDKGDVPEGYKVSRKEKRNFPLILESPSPNQTSLYFCASSIQQGADTQYFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 587)
환자 4141로부터의 4141-TCR1a2에 대한 통계는 하기 표 4에 제시된다.
[표 4]
Figure pct00004
실시예 2
본 실시예는 자가유래 T 세포 내에서 돌연변이된 p53을 발현하도록 유도된 자가유래 APC의 공-배양에 의한 환자 4130에서의 항-돌연변이된 p53 T 세포의 동정을 나타낸다("p53 핫스팟 돌연변이 보편적 선별").
실험을 환자 4130에 대해 도 2에 기술된 바와 같이 수행하였다. 환자 4130으로부터의 TIL 단편(F14, F20 및 F24)을 무관, WT p53 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-R273 서열 또는 돌연변이된 p53-R273H 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 2에 제시된다.
실시예 3
본 실시예는 자가유래 T 세포 내에서 돌연변이된 p53을 발현하도록 유도된 자가유래 APC의 공-배양에 의한 환자 4259에서의 항-돌연변이된 p53 T 세포의 동정을 나타낸다("p53 핫스팟 돌연변이 보편적 선별"). 본 실시예는 또한 환자 4259로부터 단리된 TCR의 단리 및 특이적 반응성을 나타낸다.
실험을 환자 4259에 대해 도 3 내지 8 및 49 내지 53에 기술된 바와 같이 수행하였다. 환자 4259로부터의 TIL 단편(n=18)을 무관, WT p53 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 3에 제시된다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 4 및 5에 제시된다.
환자 4259로부터의 TIL 단편(n=18)을 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-Y220 서열 또는 돌연변이된 p53-Y220C 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 6에 제시된다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 7 및 8에 제시된다.
환자 4259로부터의 TIL 단편 배양 6을 (1) 무관, WT p53 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-Y220 서열 또는 돌연변이된 p53-Y220C 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 49에 제시된다.
자가유래 APC를 WT p53-Y220 또는 돌연변이된 p53-Y220C 서열에 상응하는 감소하는 농도의 25개 아미노산 펩티드로 2시간 동안 37℃에서 펄스화시켰다. 환자 4259로부터의 TIL 단편 배양 6을 펩티드-펄스화된 APC와 공-배양하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포) 게이팅 후 유세포분석에 의해 검정하였다. 결과는 도 50에 제시된다.
자가유래 항원 제시 세포를 DMSO, WT p53-Y220 펩티드 RNTFRHSVVVPYE(서열번호 533) 또는 돌연변이된 p53-Y220C 펩티드 RNTFRHSVVVPCE(서열번호 534)로 2시간 동안 37℃에서 펄스화시켰다. 과량의 펩티드를 세척하였다. p53-Y220C에 대한 특이성을 갖는 환자 4259로부터의 TIL(단편 배양 6)을 밤새 37℃에서 펩티드-펄스화된 APC와 공-배양하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 51에 제시된다.
COS7 세포(2.5 x 104개/웰)를 평저 96 웰 플레이트의 웰 상에서 평판배양하였다. 다음 날, 세포를 환자 4259로부터의 개별적인 HLA 대립유전자로 공-형질감염시켰다. 다음 날, DMSO 또는 p53-Y220C 펩티드 RNTFRHSVVVPCE(서열번호 534)를 2시간 동안 형질감염된 COS7 세포 상에서 펄스화시켰다. 과량의 펩티드를 세척하였다. 환자 4259로부터의 TIL 단편 배양 6을 첨가하였다(105개 세포/웰). 공-배양을 밤새 37℃에서 항온처리하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 → CD3+(T 세포) → CD8-CD4+ 게이팅 후 유세포분석에 의해 검정하였다. 결과는 도 52에 제시된다.
환자 4259에 대해 자가유래 APC를 WT p53-Y220 또는 돌연변이된 p53-Y220C 서열에 상응하는 25개 아미노산 펩티드로 2시간 동안 37℃에서 펄스화시켰다. 과량의 펩티드를 세척하였다. 4259-F6-TCR을 발현하는 T 세포를 밤새 37℃에서 펩티드-펄스화된 APC와 공-배양하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 도입된 TCR을 마우스 TCRβ(mTCR)로 측정하였다. 결과는 표 5에 제시된다.
[표 5]
Figure pct00005
종양 세포(TC) 라인을 환자 4259로부터 절제되고, 이어서 면역무방비 마우스를 통해 연속적으로 계대배양된 이종이식된 종양 단편으로부터 확립하였다(TC#4259). TC#4259를 T 세포(105개) 발현 모의군(TCR 부재) 또는 p53-Y220C-특이적 TCR(4259-F6-TCR)과 밤새 37℃에서 공-배양하였다. TC#4259 세포를 단독으로, 또는 W6/32 pan-HLA 클래스-I 특이적 차단 항체, IVA12 pan-HLA 클래스-II 특이적 차단 항체 또는 돌연변이된 p53-Y220C 펩티드 RNTFRHSVVVPCE(서열번호 534)와 함께 2시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 항체를 5 μg/mL 최종 농도로 공-배양물에서 유지하였다. 펩티드를 10 μg/mL로 항온처리하고, 과량의 펩티드를 항원처리 후 세척하였다. 매질 단독(TC 부재), 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 53에 제시된다.
환자 4259로부터 단리된 TCR 4259-F6-TCR의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 477)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 478)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 479)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 480)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 481)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 482)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 483)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 484)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 485)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 486)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 후술된 바와 같이 동정되었다. TCR을 후술된 바와 같이 단리하였다.
TCR 명칭: 4259-F6-TCR
p53 돌연변이의 인식: Y220C
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4259-F6을 p53-Y220C 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 81.1%(44 쌍 중 36회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MASLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQNSGPLSVPEGAIASLNCTYSDRGSQSFFWYRQYSGKSPELIMFIYSNGDKEDGRFTAQLNKASQYVSLLIRDSQPSDSATYLCAWNSGGSNYKLTFGKGTLLTVNPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHLGLLCCGAFSLLWAGPVNAGVTQTPKFRVLKTGQSMTLLCAQDMNHEYMYWYRQDPGMGLRLIHYSVGEGTTAKGEVPDGYNVSRLKKQNFLLGLESAAPSQTSVYFCASSYSQAWGQPQHFGDGTRLSILEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 588)
환자 4259로부터의 4259-F6-TCR에 대한 통계는 하기 표 6에 제시된다.
[표 6]
Figure pct00006
실시예 4
본 실시예는 자가유래 T 세포 내에서 돌연변이된 p53을 발현하도록 유도된 자가유래 APC의 공-배양에 의한 환자 4127에서의 항-돌연변이된 p53 T 세포의 동정을 나타낸다("p53 핫스팟 돌연변이 보편적 선별").
실험을 환자 4127에 대해 도 9 및 10에 기술된 바와 같이 수행하였다. 환자 4127로부터의 TIL을 (1) 무관, WT p53 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-G245 서열 또는 돌연변이된 p53-G245S 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 동종이계(DRB3*01:01:01 또는 DRB3*02:02:01) APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 9에 제시된다.
p53-G245S에 특이적인 4127-TCR1을 발현하는 T 세포를 (1) 무관, WT p53 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-G245 서열 또는 돌연변이된 p53-G245S 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 동종이계(DRB3*01:01:01 또는 DRB3*02:02:01) APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 10에 제시된다.
실시예 5
27명의 환자로부터의 T 세포를, (i) 환자의 자가유래 항원 제시 세포(APC)를 하나 이상의 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하도록 유도하고; (ii) 환자의 자가유래 T 세포를, 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하는 자가유래 APC와 공-배양하고; (iii)(a) 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하는 자가유래 APC와 공-배양된 자가유래 T 세포를 선택함으로써, 선별하였다. 선별 방법을 사용하는 T 세포에 의한 p53 "핫스팟" 돌연변이에 대한 응답의 요약은 표 7에 제공된다.
[표 7]
Figure pct00007
실시예 6
본 실시예는 자가유래 T 세포 내에서 돌연변이된 p53을 발현하도록 유도된 자가유래 APC를 공-배양함에 의한 환자 4273에서 항-돌연변이된 p53 T 세포의 동정을 나타낸다("p53 핫스팟 돌연변이 보편적 선별"). 본 실시예는 또한 환자 4273으로부터의 2개의 항-돌연변이된 p53 TCR의 단리를 나타낸다.
실험을 환자 4273에 대해 도 11 내지 14 및 33 내지 37에 기술된 바와 같이 수행하였다. 환자 4273으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)을 무관, WT p53 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 11에 제시된다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 12에 제시된다.
환자 4273으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)을 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-R248 서열 또는 돌연변이된 p53-R248W 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 13에 제시된다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 14에 제시된다.
환자 4273의 경우, F15는 가장 반응성인 단편이고, LP 및 TMG에 대한 F15에 의한 응답은 필적할 만하고, 주로 CD4 T 세포에 의한다. 따라서, 4273-F15를 R248W LP로 펄스화된 APC와 공-배양하고, 다음 날, CD4+41BB+ T 세포를 웰 당 하나의 세포로 96 웰 PCR 플레이트의 웰에 단일 세포로서 분류하였다. PCR 플레이트는 각각의 웰에 RT-PCR 용액을 가지고, 동일한 용액에서 TCR α 및 β CDR3 영역을 증폭시켰다. 이어서, 플레이트의 웰을 2개의 96 웰 PCR 플레이트로 나누고, 제2 PCR 라운드를 수행하여 CDR3 α 또는 CDR3 β를 별개 반응으로서 증폭시켰다. 각각의 웰로부터의 PCR 생성물(각각의 웰에 매핑된 총 192개의 PCR 생성물 - α 또는 β)을 상거(Sanger) 서열결정에 의해 서열결정하였다. 뉴클레오티드 서열을 IMGT/V-QUEST(imgt.org/IMGT_vquest/vquest?livret=0&Option=humanTcR), IgBlast (ncbi.nlm.nih.gov/igblast/igblast.cgi?CMD=Web&SEARCH_TYPE=TCR&LINK_LOC=igtab)에 입력하고, 엑스퍼시(Expasy)(web.expasy.org/translate/)로 번역하였다. 가변 계열을 결정하고, 번역된 서열로부터의 CDR3 및 연접부(J 또는 DJ)에 융합하였다. 가변 서열을 뮤린 불변 서열에 융합하고, 재구축된 TCRα 및 TCRβ를 퓨린-플렉서블-P2A(RAKR-SGSG-ATNFSLLKQAGDVEENPGP)(서열번호 26)로 연결하였다. 이어서, 서열을 새로운 DNA로 합성하고, 발현 벡터[γ-레트로바이러스 또는 슬리핑 뷰티(Sleeping Beauty, SB) 트랜스포손(유니버시티 오브 미네소타(University of Minnesota), 미국 미네소타주 미니애폴리스 소재)]로 클로닝하였다. 이어서, T 세포는 표준 바이러스 형질도입 또는 비-바이러스 전좌 프로토콜을 사용하여 TCR을 발현하도록 되고, 뮤린화된 TCR을 발현하는 T 세포(마우스 TCR β 불변 쇄에 의해 검출됨)를 추정 펩티드에 대해 시험하였다.
자가유래 APC를 무관 돌연변이를 코딩하는 TMG, WT p53 서열, 또는 p53-R248W를 포함하는 돌연변이된 p53 서열로 형질감염시켰다. 매질 단독, 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 환자 4273으로부터의 TIL(단편 배양 8 및 15)을 밤새 37℃에서 TMG 형질감염된 APC와 공-배양하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 33에 제시된다.
자가유래 APC를 WT 또는 돌연변이된 p53-R248W 네오에피토프에 상응하는 25개 아미노산 펩티드로 2시간 동안 37℃에서 펄스화시켰다. p53-R248W에 대한 특이성을 갖는 환자 4273으로부터의 TIL(단편 배양 15)을 밤새 37℃에서 펩티드-펄스화된 APC와 공-배양하였다. DMSO는 펩티드 비히클였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 34에 제시된다.
자가유래 APC를 14개 아미노산이 중첩되는 p53-R248W 네오에피토프로부터의 15개 아미노산 펩티드로 펄스화시켰다. p53-R248W에 대한 특이성을 갖는 환자 4273으로부터의 TIL(단편 배양 15)을 밤새 37℃에서 펩티드-펄스화된 APC와 공-배양하였다. DMSO는 펩티드 비히클이고, 매질 단독(T 세포 단독), 및 PMA 및 이오노마이신은 대조군였다. 25개 아미노산 펩티드(wt p53-R248 및 돌연변이된 p53-R248W)는 15개 아미노산 펩티드에 대한 추가적인 대조군였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포) → CD4+CD8-를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 35에 제시된다.
COS7 세포(2.5 x 104개/웰)를 평저 96 웰 플레이트의 웰 상에서 평판배양하였다. 다음 날, 세포를 환자 4273으로부터의 개별적인 HLA 대립유전자, 및 각각 p53-R248W 신생항원을 갖거나 갖지 않는 WT 또는 돌연변이된 TP53 TMG로 공-형질감염시켰다. 다음 날, 환자 4273으로부터의 p53-R248W에 대한 특이성을 갖는 TIL(단편 배양 15)을 형질감염된 COS7 세포와 밤새 37℃에서 공-배양하였다. IFN-γ의 분비를 ELISA로 평가하였다. 결과는 도 36에 제시된다.
T 세포 발현 모의군(TCR 부재) 또는 4273-TCR1a2를 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-R248 서열 또는 돌연변이된 p53-R248W 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 매질 단독, 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT로 평가하였다. 결과는 도 37에 제시된다.
환자 4273으로부터 단리된 TCR 4273-TP53-R248W-TCR1a1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 437)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 438)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 439)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 440)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 441)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 442)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 443)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 444)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 445)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 446)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
TCR 명칭: 4273-TP53-R248W-TCR1a1
p53 돌연변이의 인식: R248W
방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
MASLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQNSGPLSVPEGAIASLNCTYSDRGSQSFFWYRQYSGKSPELIMFIYSNGDKEDGRFTAQLNKASQYVSLLIRDSQPSDSATYLCAVTLCGGYNKLIFGAGTRLAVHPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHNQVLCCVVLCFLGANTVDGGITQSPKYLFRKEGQNVTLSCEQNLNHDAMYWYRQDPGQGLRLIYYSQIVNDFQKGDIVEGYSVSREKKESFPLTVTSAQKNPTAFYLCASSSRDYEQYFGPGTRLTVTEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 563)
환자 4273으로부터 단리된 TCR 4273-TP53-R248W-TCR1a2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 447)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 448)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 449)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 450)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 451)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 452)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 453)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 454)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 455)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 456)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
TCR 명칭: 4273-TP53-R248W-TCR1a2
p53 돌연변이의 인식: R248W
방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
MASLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQNSGPLSVPEGAIASLNCTYSDRGSQSFFWYRQYSGKSPELIMFIYSNGDKEDGRFTAQLNKASQYVSLLIRDSQPSDSATYLCAVTLSGGYNKLIFGAGTRLAVHPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHNQVLCCVVLCFLGANTVDGGITQSPKYLFRKEGQNVTLSCEQNLNHDAMYWYRQDPGQGLRLIYYSQIVNDFQKGDIVEGYSVSREKKESFPLTVTSAQKNPTAFYLCASSSRDYEQYFGPGTRLTVTEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 564)
환자 4273의 TCR에 대한 통계는 하기 표 8에 제시된다. 표 19에서, 96 전체 웰은 돌연변이된 p53 단백질(TMG 또는 펩티드)과의 공-배양 후 41BB+ T 세포로 분류되었다. 77개의 웰은 80.2%의 짝짓기 빈도의 경우 생산적인 쌍을 갖는다((1) 서열을 갖고, (2) 서열 내에 정지 코돈을 갖지 않음을 의미함). 이들 쌍 중에서 43개는 4273-TP53-R248W-TCR1a1을 생성하기 위한 CDR3A/CDR3B 조합였다(생산적인 쌍의 55.8%). 이들 쌍 중에서 30개는 4273-TP53-R248W-TCR1a2를 생성하기 위한 CDR3A/CDR3B 조합였다(생산적인 쌍의 39%). 전체적으로, 4273-TP53-R248W-TCR1a1에 대한 CDR3A 및 CDR3B는 96개의 웰 중에서 각각 50회 및 83회 발견되었다. 전체적으로, 4273-TP53-R248W-TCR1a2에 대한 CDR3A 및 CDR3B는 96개의 웰 중에서 각각 33회 및 83회 발견되었다.
[표 8]
Figure pct00008
실시예 7
본 실시예는 환자 4149에서 항-돌연변이된 p53 T 세포의 동정을 나타낸다. 본 실시예는 또한 환자 4149로부터의 하나의 항-돌연변이된 p53 TCR의 단리를 나타낸다.
실험을 환자 4149에 대해 도 15 내지 18에 기술된 바와 같이 수행하였다. TCR은 트랜 방법을 사용하여 밝혀졌다. 이어서, TCR을 사용하여 "p53 핫스팟 돌연변이 보편적 선별" 방법을 확인하였다.
TCR(4149-TCRa2b1 또는 4149-TCRa2b2)을 환자 4149로부터의 자가유래 PBL로 트랜스포징하고, (1) 무관, WT p53 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 TMG로 전기천공되거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-Y220 서열 또는 돌연변이된 p53-Y220C 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. PMA 및 이오노마이신의 조합은 양성 대조군였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 15에 제시된다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포) → CD4+ mTCR+(TCR 트랜스포징된 T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 16에 제시된다.
TCRAD 심층 서열결정 및 TCRB 심층 서열결정에 의한 CD4+4-1BB+ 세포의 백분율이 또한 수행되었다. 결과는 표 9에 제시된다.
[표 9]
Figure pct00009
4149-F11에 의해 인식된 추정 p53Y220C 최소 에피토프의 매핑: 자가유래 DC 세포를 펩티드로 펄스화시키고(10 μg/mL), 밤새 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자(GM-CSF) 및 IL-4에 방치하였다. TIL을 500 CU/mL IL-2에서 2 내지 3일 동안 방치하였다. 2 x 104개 TIL 및 105개 표적 세포를 37℃에서 밤새 공-배양하였다. IFN-γ를 ELISPOT으로 측정하였다. 결과는 표 10에 제시된다. 4-1BB 발현을 게이트 림프구\PI(neg)CD3+\CD3+CD4+에 의한 FACS로 측정하였다. 결과는 도 17에 제시된다.
[표 10]
Figure pct00010
COS7 세포(2.5 x 104개/웰)를 평저 96 웰 플레이트의 웰 상에서 평판배양하였다. 20시간 후, 세포를 TMG가 존재하거나 부재하는 개별적인 HLA 대립유전자로 공-형질감염시켰다. 20시간 후, 자가유래 DC 세포를 TMG로 동시에 형질감염시켰다. 모든 HLA 클래스-II 대립유전자를 TMG가 존재하거나 부재하는 하나의 세트의 웰로 공-형질감염시켰다. TMG로 형질감염된 세포를 37℃에서 2 내지 3시간 동안 10 μg/mL의 p53-Y220C 15-량체 펩티드로 펄스화시켰다. 세척 후, 4149-TCRa2b2-트랜스포징된 T 세포(105개)를 제2 REP의 +14일에 웰에 첨가하고, 37℃에서 밤새 공-배양하였다. IFN-γ 분비를 ELISA로 측정하였다. 결과는 도 18에 제시된다. NetMHCIIpan에 의한 예측(표 11): cbs.dtu.dk/services/NetMHCIIpan/.
[표 11]
Figure pct00011
DRB3*02 발현을 NCI HLA 데이터베이스에서 DRB_ 유형의 환자 3,719명 중 1,367명(37%) 및 NCI-SB에서 자궁내막 및 난소 암 환자 9명 중 5명(56%)에서 검출하였다. DRB3*02 대립유전자의 보고된 빈도는 매우 높다.
환자 4149로부터 단리된 TCR 4149TCRa2b2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 57)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 58)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 59)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 60)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 61)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 62)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 63)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 64)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 65)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 66)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 이 환자에 대한 p53 반응성 세포는 미국 특허출원공보 제2017/0224800호에 기술된 방법에 의해 동정되었다("트랜 방법").
TCR 명칭: 4149TCRa2b2
p53 돌연변이의 인식: Y220C
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별을 검증하는 데 사용됨(후자가 제공됨)
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4149-F11 TIL 단편을 p53-Y220C 긴 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 빈도 짝짓기. CD4+41BB+ 분류된 T 세포를 REP에서 확대시키고, 생성된 T 세포 배양물에 어댑티브 바이오테크놀로지스(Adaptive Biotechnologies)에 의한 TCRAD(α) 및 TCRB(β) 심층 서열결정을 수행하였다. 상부 2개의 TCR α를 4개의 전체 TCR의 매트릭스에서 상부 2개의 TCR β와 짝짓기하였다. 제2 TCR α 및 제2 TCR β는 반응성 TCR이었고, 이에 따라 TCRa2b2로 명명되었다.
모든 TCR 중 TCR의 존재도: 다음과 같다
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MASAPISMLAMLFTLSGLRAQSVAQPEDQVNVAEGNPLTVKCTYSVSGNPYLFWYVQYPNRGLQFLLKYITGDNLVKGSYGFEAEFNKSQTSFHLKKPSALVSDSALYFCAVRVWDYKLSFGAGTTVTVRANIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHNQVLCCVVLCFLGANTVDGGITQSPKYLFRKEGQNVTLSCEQNLNHDAMYWYRQDPGQGLRLIYYSQIVNDFQKGDIAEGYSVSREKKESFPLTVTSAQKNPTAFYLCASSISAGGDGYTFGSGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 565)
환자 4149의 TCR 4149TCRa2b2에 대한 통계는 하기 표 12에 제시된다.
[표 12]
Figure pct00012
실시예 8
본 실시예는 자가유래 T 세포 내에서 돌연변이된 p53을 발현하도록 유도된 자가유래 APC의 공-배양에 의한 환자 4213에서 항-돌연변이된 p53 T 세포의 동정을 나타낸다("p53 핫스팟 돌연변이 보편적 선별"). 본 실시예는 또한 환자 4213로부터 12개의 항-돌연변이된 p53 TCR의 단리를 나타낸다.
실험을 환자 4213에 대해 도 19 및 20에 기술된 바와 같이 수행하였다.
환자 4213으로부터의 TIL 단편(F2 및 F24)을 펩티드 비히클(DMSO), 또는 돌연변이된 p53-R248Q 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 19에 제시된다. CD8+4-1BB+ T 세포를 분류된 96 웰 플레이트의 웰로 분류하였다. TCR은 단일 세포 RT-PCR을 사용하여 동정되었다.
CD4+ T 세포는 환자 4213의 말초 혈액 림프구로부터 유래하였다. CD4+ T 세포 배양물을 펩티드 비히클(DMSO), 또는 돌연변이된 p53-R248Q 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT로 평가하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 20에 제시된다. CD4+41BB+ T 세포를 96 웰 플레이트의 웰로 분류하였다. TCR은 단일 세포 RT-PCR을 사용하여 동정되었다.
환자 4213으로부터 단리된 4213-F2-TCR1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 317)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 318)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 319)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 320)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 321)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 322)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 323)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 324)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 325)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 326)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-F2-TCR1
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4213-F2를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 8.3%(24 쌍 중에서 2회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAMLLGASVLILWLQPDWVNSQQKNDDQQVKQNSPSLSVQEGRISILNCDYTNSMFDYFLWYKKYPAEGPTFLISISSIKDKNEDGRFTVFLNKSAKHLSLHIVPSQPGDSAVYFCAANTGNQFYFGTGTSLTVIPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSHLAGEFYNEQFFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 566)
환자 4213의 TCR 4213-F2-TCR1에 대한 통계는 하기 표 13에 제시된다.
[표 13]
Figure pct00013
환자 4213으로부터 단리된 4213-F2-TCR2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 327)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 328)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 329)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 330)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 331)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 332)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 333)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 334)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 335)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 336)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-F2-TCR2
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4213-F2를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 12.5%(24 쌍 중에서 3회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAGAFLLYVSMKMGGTAGQSLEQPSEVTAVEGAIVQINCTYQTSGFYGLSWYQQHDGGAPTFLSYNALDGLEETGRFSSFLSRSDSYGYLLLQELQMKDSASYFCAFAYGQNFVFGPGTRLSVLPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHFRLLCCVAFCLLGAGPVDSGVTQTPKHLITATGQRVTLRCSPRSGDLSVYWYQQSLDQGLQFLIQYYNGEERAKGNILERFSAQQFPDLHSELNLSSLELGDSALYFCASSPLGDSGNTIYFGEGSWLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 567)
환자 4213의 TCR 4213-F2-TCR2에 대한 통계는 하기 표 14에 제시된다.
[표 14]
Figure pct00014
환자 4213으로부터 단리된 4213-F2-TCR3의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 337)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 338)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 339)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 340)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 341)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 342)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 343)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 344)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 345)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 346)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-F2-TCR3
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4213-F2를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 70.8%(24 쌍 중에서 17회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MATLLGVSLVILWLQLARVNSQQGEEDPQALSIQEGENATMNCSYKTSINNLQWYRQNSGRGLVHLILIRSNEREKHSGRLRVTLDTSKKSSSLLITASRAADTASYFCATDAWNNDMRFGAGTRLTVKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHIGLLCCVAFSLLWASPVNAGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHNSMYWYRQDPGMGLRLIYYSASEGTTDKGEVPNGYNVSRLNKREFSLRLESAAPSQTSVYFCASSESQGNTEAFFGQGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 568)
환자 4213의 TCR 4213-F2-TCR3에 대한 통계는 하기 표 15에 제시된다.
[표 15]
Figure pct00015
환자 4213으로부터 단리된 4213-F24-TCRa1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 347)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 348)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 349)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 350)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 351)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 352)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 353)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 354)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 355)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 356)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-F24-TCRa1
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4213-F24를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 15.9%(44 쌍 중에서 7회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAKHLTTFLVILWLYFYRGNGKNQVEQSPQSLIILEGKNCTLQCNYTVSPFSNLRWYKQDTGRGPVSLTIMTFSENTKSNGRYTATLDADTKQSSLHITASQLSDSASYICVVSSYKIIFGTGTRLHVFPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLFWVAFCLLGAYHTGAGVSQSPSNKVTEKGKDVELRCDPISGHTALYWYRQRLGQGLEFLIYFQGNSAPDKSGLPSDRFSAERTGESVSTLTIQRTQQEDSAVYLCASSPIQGENSPLHFGNGTRLTVTEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 569)
환자 4213의 TCR 4213-F24-TCRa1에 대한 통계는 하기 표 16에 제시된다.
[표 16]
Figure pct00016
환자 4213으로부터 단리된 4213-F24-TCRa2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 357)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 358)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 359)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 360)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 361)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 362)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 363)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 364)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 365)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 366)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-F24-TCRa2
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4213-F24를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 84.1%(44 쌍 중에서 37회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAKHLTTFLVILWLYFYRGNGKNQVEQSPQSLIILEGKNCTLQCNYTVSPFSNLRWYKQDTGRGPVSLTIMTFSENTKSNGRYTATLDADTKQSSLHITASQLSDSASYICVVSSYKLIFGTGTRLQVFPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLFWVAFCLLGAYHTGAGVSQSPSNKVTEKGKDVELRCDPISGHTALYWYRQRLGQGLEFLIYFQGNSAPDKSGLPSDRFSAERTGESVSTLTIQRTQQEDSAVYLCASSPIQGENSPLHFGNGTRLTVTEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 570)
환자 4213의 TCR 4213-F24-TCRa2에 대한 통계는 하기 표 17에 제시된다.
[표 17]
Figure pct00017
환자 4213으로부터 단리된 4213-PBL-TCR1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 367)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 368)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 369)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 370)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 371)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 372)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 373)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 374)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 375)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 376)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-PBL-TCR1
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: R248Q 긴 펩티드에 의해 시험관내 감작화된 후 CD4+ 기억 T 세포를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 9.5%(63 쌍 중에서 6회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MALLLVPAFQVIFTLGGTRAQSVTQLDSQVPVFEEAPVELRCNYSSSVSVYLFWYVQYPNQGLQLLLKYLSGSTLVESINGFEAEFNKSQTSFHLRKPSVHISDTAEYFCAVSKGTGAQKLVFGQGTRLTINPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHNQVLCCVVLCFLGANTVDGGITQSPKYLFRKEGQNVTLSCEQNLNHDAMYWYRQDPGQGLRLIYYSQIVNDFQKGDIAEGYSVSREKKESFPLIVTSAQKNPTASYLCASEAFFGQGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 571)
환자 4213의 TCR 4213-PBL-TCR1에 대한 통계는 하기 표 18에 제시된다.
[표 18]
Figure pct00018
환자 4213으로부터 단리된 4213-PBL-TCR2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 377)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 378)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 379)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 380)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 381)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 382)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 383)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 384)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 385)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 386)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-PBL-TCR2
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: R248Q 긴 펩티드에 의한 시험관내 감작 후 CD4+ 기억 T 세포를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류하였다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 7.9%(63 쌍 중에서 5회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MALVTSITVLLSLGIMGDAKTTQPNSMESNEEEPVHLPCNHSTISGTDYIHWYRQLPSQGPEYVIHGLTSNVNNRMASLAIAEDRKSSTLILHRATLRDAAVYYCILASGAGSYQLTFGKGTKLSVIPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHCRLLCCVVFCLLQAGPLDTAVSQTPKYLVTQMGNDKSIKCEQNLGHDTMYWYKQDSKKFLKIMFSYNNKELIINETVPNRFSPKSPDKAHLNLHINSLELGDSAVYFCASRTIGYNTEAFFGQGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 572)
환자 4213의 TCR 4213-PBL-TCR2에 대한 통계는 하기 표 19에 제시된다.
[표 19]
Figure pct00019
환자 4213으로부터 단리된 4213-PBL-TCR3의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 387)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 388)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 389)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 390)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 391)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 392)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 393)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 394)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 395)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 396)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-PBL-TCR3
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: R248Q 긴 펩티드에 의한 감작화 후 CD4+ 기억 T 세포를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류하였다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 6.3%(63 쌍 중에서 4회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAKIRQFLLAILWLQLSCVSAAKNEVEQSPQNLTAQEGEFITINCSYSVGISALHWLQQHPGGGIVSLFMLSSGKKKHGRLIATINIQEKHSSLHITASHPRDSAVYICAALSYNTDKLIFGTGTRLQVFPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLCWAALCLLGADHTGAGVSQTPSNKVTEKGKYVELRCDPISGHTALYWYRQSLGQGPEFLIYFQGTGAADDSGLPNDRFFAVRPEGSVSTLKIQRTERGDSAVYLCASSLSGLLQETQYFGPGTRLLVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 573)
환자 4213의 TCR 4213-PBL-TCR3에 대한 통계는 하기 표 20에 제시된다.
[표 20]
Figure pct00020
환자 4213으로부터 단리된 4213-PBL-TCR4a1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 397)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 398)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 399)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 400)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 401)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 402)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 403)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 404)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 405)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 406)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-PBL-TCR4a1
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: R248Q 긴 펩티드에 의한 감작화 후 CD4+ 기억 T 세포를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류하였다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 3.2%(63 쌍 중에서 2회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAYSPGLVSLILLLLGRTRGNSVTQMEGPVTLSEEAFLTINCTYTATGYPSLFWYVQYPGEGLQLLLKATKADDKGSNKGFEATYRKETTSFHLEKGSVQVSDSAVYFCALSHTGSSNTGKLIFGQGTRLQVKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSTGGGRHQPQHFGDGTRLSILEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 574)
환자 4213의 TCR 4213-PBL-TCR4a1에 대한 통계는 하기 표 21에 제시된다.
[표 21]
Figure pct00021
환자 4213으로부터 단리된 4213-PBL-TCR4a2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 407)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 408)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 409)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 410)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 411)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 412)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 413)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 414)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 415)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 416)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-PBL-TCR4a2
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: R248Q 긴 펩티드에 의한 감작화 후 CD4+ 기억 T 세포를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류하였다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 3.2%(63 쌍 중에서 2회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAYSPGLVSLILLLLGRTRGNSVTQMEGPVTLSEEAFLTINCTYTATGYPSLFWYVQYPGEGLQLLLKATKADDKGSNKGFEATYRKETTSFHLEKGSVQVSDSAVYFCALSQTGSSKTGKLIFGQGTRLQVKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSTGGGRHQPQHFGDGTRLSILEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 575)
환자 4213의 TCR 4213-PBL-TCR4a2에 대한 통계는 하기 표 22에 제시된다.
[표 22]
Figure pct00022
환자 4213으로부터 단리된 4213-PBL-TCR4a3의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 417)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 418)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 419)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 420)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 421)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 422)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 423)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 424)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 425)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 426)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-PBL-TCR4a3
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: R248Q 긴 펩티드에 의한 감작화 후 CD4+ 기억 T 세포를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류하였다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 4.8%(63 쌍 중에서 3회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAYSPGLVSLILLLLGRTRGNSVTQMEGPVTLSEEAFLTINCTYTATGYPSLFWYVQYPGEGLQLLLKATKADDKGSNKGFEATYRKETTSFHLEKGSVQVSDSAVYFCALSQTGSSNTGKLIFGQGTRLQVKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSTGGGRHQPQHFGDGTRLSILEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 576)
환자 4213의 TCR 4213-PBL-TCR4a3에 대한 통계는 하기 표 23에 제시된다.
[표 23]
Figure pct00023
환자 4213으로부터 단리된 4213-PBL-TCR4a4의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 427)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 428)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 429)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 430)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 431)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 432)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 433)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 434)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 435)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 436)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4213-PBL-TCR4a4
p53 돌연변이의 인식: R248Q
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: R248Q 긴 펩티드에 의한 감작화 후 CD4+ 기억 T 세포를 R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류하였다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 3.2%(63 쌍 중에서 2회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAYSPGLVSLILLLLGRTRGNSVTQMEGPVTLSEEAFLTINCTYTATGYPSLFWYVQYPGEGLQLLLKATKADDKGSNKGFEATYRKETTSFHLEKGSVQVSDSAVYFCALSTTGSSNTGKLIFGQGTTLQVKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSTGGGRHQPQHFGDGTRLSILEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 577)
환자 4213의 TCR 4213-PBL-TCR4a4에 대한 통계는 하기 표 24에 제시된다.
[표 24]
Figure pct00024
실시예 9
본 실시예는 자가유래 T 세포 내에서 돌연변이된 p53을 발현하도록 유도된 자가유래 APC의 공-배양에 의한 환자 4268에서 항-돌연변이된 p53 T 세포의 동정을 나타낸다("p53 핫스팟 돌연변이 보편적 선별"). 본 실시예는 또한 환자 4268로부터의 5개의 항-돌연변이된 p53 TCR의 단리를 나타낸다.
실험을 환자 4268에 대해 도 21 내지 24에 기술된 바와 같이 수행하였다.
환자 4268로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)을 무관, WT p53 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 21에 제시된다.
환자 4268로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)을 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-R248 서열 또는 돌연변이된 p53-R248Q 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 22에 제시된다.
환자 4268로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)을 펩티드 비히클(DMSO), 또는 wt p53-R248 서열 또는 돌연변이된 p53-R248Q 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 23 및 24에 제시된다. TIL 단편 F18 및 F19는 CD4+41BB+ T 세포의 분류 후 TCR의 공급원였다. TIL 단편 F7, F8 및 F15는 CD8+4-1BB+ T 세포의 분류 후 TCR의 공급원였다.
환자 4268로부터 단리된 4268-TCR1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 137)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 138)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 139)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 140)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 141)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 142)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 143)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 144)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 145)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 146)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4268-TCR1
p53 돌연변이의 인식: R248Q
방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4268-F7 및 4268-F8을 p53-R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 78.7%(61 쌍 중에서 48회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MASLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQNSGPLSVPEGAIASLNCTYSDRGSQSFFWYRQYSGKSPELIMFIYSNGDKEDGRFTAQLNKASQYVSLLIRDSQPSDSATYLCAVSWYSTLTFGKGTMLLVSPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLFFYVALCLLWAGHRDAGITQSPRYKITETGRQVTLMCHQTWSHSYMFWYRQDLGHGLRLIYYSAAADITDKGEVPDGYVVSRSKTENFPLTLESATRSQTSVYFCASSGSRTDTQYFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS(서열번호 578)
환자 4268의 TCR 4268-TCR1에 대한 통계는 하기 표 25에 제시된다.
[표 25]
Figure pct00025
환자 4268로부터 단리된 4268-TCR2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 147)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 148)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 149)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 150)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 151)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 152)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 153)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 154)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 155)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 156)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4268-TCR2
p53 돌연변이의 인식: R248Q
방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4268-F7 및 4268-F8을 p53-R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 6.6%(61 쌍 중에서 4회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MALKFSVSILWIQLAWVSTQLLEQSPQFLSIQEGENLTVYCNSSSVFSSLQWYRQEPGEGPVLLVTVVTGGEVKKLKRLTFQFGDARKDSSLHITAAQPGDTGLYLCAGEFAGNQFYFGTGTSLTVIPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHCRLLCCAVLCLLGAVPIDTEVTQTPKHLVMGMTNKKSLKCEQHMGHRAMYWYKQKAKKPPELMFVYSYEKLSINESVPSRFSPECPNSSLLNLHLHALQPEDSALYLCASSQVGLTYEQYFGPGTRLTVTEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS(서열번호 579)
환자 4268의 TCR 4268-TCR2에 대한 통계는 하기 표 26에 제시된다.
[표 26]
Figure pct00026
환자 4268로부터 단리된 4268-TCR3의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 157)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 158)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 159)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 160)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 161)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 162)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 163)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 164)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 165)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 166)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4268-TCR3
p53 돌연변이의 인식: R248Q
방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4268-F15를 p53-R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 88.6%(35 쌍 중에서 31회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MASAPISMLAMLFTLSGLRAQSVAQPEDQVNVAEGNPLTVKCTYSVSGNPYLFWYVQYPNRGLQFLLKYITGDNLVKGSYGFEAEFNKSQTSFHLKKPSALVSDSALYFCAVRDNSGGSNYKLTFGKGTLLTVNPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSLGQGQTQYFGPGTRLLVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 580)
환자 4268의 TCR 4268-TCR3에 대한 통계는 하기 표 27에 제시된다.
[표 27]
Figure pct00027
환자 4268로부터 단리된 4268-TCR4의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 167)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 168)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 169)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 170)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 171)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 172)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 173)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 174)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 175)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 176)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4268-TCR4
p53 돌연변이의 인식: R248Q
방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4268-F18을 p53-R248Q 긴 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 95.2%(42 쌍 중에서 40회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MALLLVPAFQVIFTLGGTRAQSVTQLDSQVPVFEEAPVELRCNYSSSVSVYLFWYVQYPNQGLQLLLKYLSGSTLVESINGFEAEFNKSQTSFHLRKPSVHISDTAEYFCAVRGSSGTYKYIFGTGTRLKVLANIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHIRLLCRVAFCFLAVGLVDVKVTQSSRYLVKRTGEKVFLECVQDMDHENMFWYRQDPGLGLRLIYFSYDVKMKEKGDIPEGYSVSREKKERFSLILESASTNQTSMYLCASKGDQNTEAFFGQGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 581)
환자 4268의 TCR 4268-TCR4에 대한 통계는 하기 표 28에 제시된다.
[표 28]
Figure pct00028
환자 4268로부터 단리된 4268-TCR5의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 177)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 178)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 179)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 180)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 181)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 182)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 183)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 184)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 185)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 186)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4268-TCR5
p53 돌연변이의 인식: R248Q
방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4268-F19를 p53-mut-TMG와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 11.8%(17 쌍 중에서 2회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAGVFLLYVSMKMGGTTGQNIDQPTEMTATEGAIVQINCTYQTSGFNGLFWYQQHAGEAPTFLSYNVLDGLEEKGRFSSFLSRSKGYSYLLLKELQMKDSASYLCAVRDLQTGANNLFFGTGTRLTVIPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHIRLLCRVAFCFLAVGLVDVKVTQSSRYLVKRTGEKVFLECVQDMDHENMFWYRQDPGLGLRLIYFSYDVKMKEKGDIPEGYSVSREKKERFSLILESASTNQTSMYLCASSLTFGTTEAFFGQGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 582)
환자 4268의 TCR 4268-TCR5에 대한 통계는 하기 표 29에 제시된다.
[표 29]
Figure pct00029
실시예 10
본 실시예는 자가유래 T 세포 내에서 돌연변이된 p53을 발현하도록 유도된 자가유래 APC의 공-배양에 의해 환자 4266에서 항-돌연변이된 p53 T 세포의 동정을 나타낸다("p53 핫스팟 돌연변이 보편적 선별"). 본 실시예는 또한 환자 4266으로부터 4개 항-돌연변이된 p53 TCR의 단리를 나타낸다.
실험을 환자 4266에 대해 도 25 내지 31에 기술된 바와 같이 수행하였다.
환자 4266으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)을 무관, WT p53 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 25에 제시된다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 26에 제시된다.
환자 4266으로부터의 TIL 단편(F1 내지 F24, n=24)을 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-R248 서열 또는 돌연변이된 p53-R248W 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 27에 제시된다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 28에 제시된다.
COS7 세포(2.5 x 104개/웰)를 평저 96 웰 플레이트의 웰 상에서 평판배양하였다. 다음 날, 세포를 환자 4266으로부터의 개별적인 HLA 대립유전자로 공-형질감염시켰다. 다음 날 세포를 펩티드 부재, DMSO, WT p53-R248 펩티드 SSCMGGMNRR(서열번호 590) 또는 돌연변이된 p53-R248W 펩티드 SSCMGGMNWR(서열번호 591)로 2시간 동안 37℃에서 1 μg/mL로 펄스화시켰다. 환자 4266으로부터의 TIL 배양물(105개)을 웰에 첨가하고, 밤새 37℃에서 공-배양하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포) → CD4-CD8+를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 29에 제시된다.
4266-TIL로부터 동정된 p53-R248W에 대한 추정 특이성을 갖는 T 세포 발현 모의군(TCR 부재), 4266-TCR1, 4266-TCR2, 4266-TCR3 또는 4266-TCR4를 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-R248 서열 또는 돌연변이된 p53-R248W 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 매질 단독, 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포) → CD4-CD8+를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 30에 제시된다.
종양 세포(TC) 라인은 환자 4266으로부터 절제되고 면역무방비 마우스를 통해 연속 계대배양된 이종이식된 종양 단편으로부터 확립되었다(TC#4266). TC#4266을 T 세포(105개) 발현 모의군(TCR 부재) 또는 p53-R248W-특이적 TCR(4266-TCR2, 4266-TCR3 또는 4266-TCR4)과 밤새 37℃에서 공-배양하였다. TC#4266 세포를 단독으로, 또는 W6/32 pan-HLA 클래스-I 특이적 차단 항체, IVA12 pan-HLA 클래스-II 특이적 차단 항체 또는 돌연변이된 p53-R248W 펩티드 SSCMGGMNWR(서열번호 591)과 2시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 항체는 5 μg/mL 최종 농도로 공-배양물에 유지되었다. 펩티드를 1 μg/mL로 항온처리하고, 과량의 펩티드를 항원처리 후 세척하였다. 매질 단독(TC 부재), 및 PMA 및 이오노마이신은 각각 음성 및 양성 대조군였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포) → CD4-CD8+를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 31에 제시된다.
환자 4266으로부터 단리된 4266-TCR1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 97)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 98)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 99)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 100)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 101)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 102)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 103)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 104)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 105)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 106)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4266-TCR1
p53 돌연변이의 인식: R248W
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4266-F1, 4266-F3, 4266-F5 및 4266-F6을 p53mutTMG 또는 R248W 긴 펩티드와 공-배양하고(공-배양물 둘 다 동일한 TCR을 검출하였음), CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 17.0%(53 쌍 중에서 9회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MALLLVPAFQVIFTLGGTRAQSVTQLDSQVPVFEEAPVELRCNYSSSVSVYLFWYVQYPNQGLQLLLKYLSGSTLVESINGFEAEFNKSQTSFHLRKPSVHISDTAEYFCAVSDLVRDDKIIFGKGTRLHILPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHIGLLCCVAFSLLWASPVNAGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHNSMYWYRQDPGMGLRLIYYSASEGTTDKGEVPNGYNVSRLNKREFSLRLESAAPSQTSVYFCASIGGFEAFFGQGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 583)
환자 4266의 TCR 4266-TCR1에 대한 통계는 하기 표 30에 제시된다.
[표 30]
Figure pct00030
환자 4266으로부터 단리된 4266-TCR2의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 107)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 108)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 109)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 110)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 111)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 112)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 113)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 114)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 115)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 116)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4266-TCR2
p53 돌연변이의 인식: R248W
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4266-F1, 4266-F3, 4266-F5 및 4266-F6을 p53mutTMG 또는 R248W 긴 펩티드와 공-배양하고(공-배양물 둘 다 동일한 TCR을 검출하였음), CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 24.5%(53 쌍 중에서 13회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAGVFLLYVSMKMGGTTGQNIDQPTEMTATEGAIVQINCTYQTSGFNGLFWYQQHAGEAPTFLSYNVLDGLEEKGRFSSFLSRSKGYSYLLLKELQMKDSASYLCAVYTGGFKTIFGAGTRLFVKANIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASNLGGGSTDTQYFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 584)
환자 4266의 TCR 4266-TCR2에 대한 통계는 하기 표 31에 제시된다.
[표 31]
Figure pct00031
환자 4266으로부터 단리된 4266-TCR3의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 117)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 118)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 119)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 120)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 121)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 122)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 123)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 124)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 125)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 126)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4266-TCR3
p53 돌연변이의 인식: R248W
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4266-F1, 4266-F3, 4266-F5 및 4266-F6을 p53mutTMG 또는 R248W 긴 펩티드와 공-배양하고(공-배양물 둘 다 동일한 TCR을 검출하였음), CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 34.0%(53 쌍 중에서 18회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAGVFLLYVSMKMGGTTGQNIDQPTEMTATEGAIVQINCTYQTSGFNGLFWYQQHAGEAPTFLSYNVLDGLEEKGRFSSFLSRSKGYSYLLLKELQMKDSASYLCAFYYGGSQGNLIFGKGTKLSVKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLCWVVLGFLGTDHTGAGVSQSPRYKVAKRGQDVALRCDPISGHVSLFWYQQALGQGPEFLTYFQNEAQLDKSGLPSDRFFAERPEGSVSTLKIQRTQQEDSAVYLCASSFGSGSTDTQYFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 585)
환자 4266의 TCR 4266-TCR3에 대한 통계는 하기 표 32에 제시된다.
[표 32]
Figure pct00032
환자 4266으로부터 단리된 4266-TCR4의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 127)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 128)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 129)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 130)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 131)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 132)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 133)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 134)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 135)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 136)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 하기 제시된 선별 방법을 사용하여 동정되었다. 상기 방법을 사용하여 하기 제시된 TCR을 단리하였다.
TCR 명칭: 4266-TCR4
p53 돌연변이의 인식: R248W
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4266-F1, 4266-F3, 4266-F5 및 4266-F6을 p53mutTMG 또는 R248W 긴 펩티드와 공-배양하고(공-배양물 둘 다 동일한 TCR을 검출하였음), CD8+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 9.4%(53 쌍 중에서 5회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAGVFLLYVSMKMGGTTGQNIDQPTEMTATEGAIVQINCTYQTSGFNGLFWYQQHAGEAPTFLSYNVLDGLEEKGRFSSFLSRSKGYSYLLLKELQMKDSASYLCAVYPGGSQGNLIFGKGTKLSVKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSLGTGSTDTQYFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 586)
환자 4266의 TCR 4266-TCR4에 대한 통계는 하기 표 33에 제시된다.
[표 33]
Figure pct00033
실시예 11
본 실시예는 자가유래 T 세포 내에서 돌연변이된 p53을 발현하도록 유도된 자가유래 APC의 공-배양에 의한 환자 4252에서의 항-돌연변이된 p53 T 세포의 동정을 나타낸다("p53 핫스팟 돌연변이 보편적 선별").
환자 4252의 TIL 단편 F1, F3, F7 및 F19를 효과기로서 사용하였다. T 세포 효과기 및 자가유래 APC(미숙 DC)의 공-배양물을 (1) 무관, WT p53 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 TMG로 전기천공하거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-R175 서열 또는 돌연변이된 p53-R175H 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화시켰다. T 세포 단독(표적 부재)은 음성 대조군이고, PMA 및 Iono는 양성 대조군였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. CD3+CD8-CD4+ T 세포 상의 4-1BB의 발현을 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 38에 제시된다.
실시예 12
본 실시예는 자가유래 T 세포 내에서 돌연변이된 p53을 발현하도록 유도된 자가유래 APC의 공-배양에 의한 환자 4270에서의 항-돌연변이된 p53 T 세포의 동정을 나타낸다("p53 핫스팟 돌연변이 보편적 선별").
환자 4270의 TIL 단편 F13 및 F16을 효과기로서 사용하였다. T 세포 효과기 및 자가유래 APC(미숙 DC)의 공-배양물을 (1) 무관, WT p53 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 TMG로 전기천공하거나, (2) 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-R282 서열 또는 돌연변이된 p53-R282W 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화시켰다. T 세포 단독은 음성 대조군이고, PMA 및 Iono는 양성 대조군였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 39에 제시된다.
실시예 13
본 실시예는 자가유래 T 세포 내에서 돌연변이된 p53을 발현하도록 유도된 자가유래 APC의 공-배양에 의한 환자 4285에서의 항-돌연변이된 p53 T 세포의 동정을 나타낸다("p53 핫스팟 돌연변이 보편적 선별").
환자 4285로부터의 TIL 단편(F1 내지 F22 및 F24, n=18)을 무관, WT p53 또는 돌연변이된 p53 서열로 구성된 TMG로 전기천공된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 40에 제시된다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 42에 제시된다.
환자 4285로부터의 TIL 단편(F1 내지 F22 및 F24, n=18)을 펩티드 비히클(DMSO), 또는 WT p53-R175 서열 또는 돌연변이된 p53-R175H 서열로 구성된 정제된(HPLC에 의해 >95%) 25개 아미노산 펩티드로 펄스화된 자가유래 APC와 공-배양하였다. 공-배양을 밤새 37℃에서 수행하였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 41에 제시된다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 세포(PI 음성) → CD3+(T 세포)를 위한 게이팅 후 유세포분석에 의해 평가하였다. 결과는 도 43에 제시된다.
자가유래 APC를 14개 아미노산이 중첩되는 p53-R175H 서열로부터의 15개 아미노산 펩티드(표 34에서 밑줄친 아미노산 치환)로 펄스화시켰다. p53-R175H에 대한 특이성을 갖는 환자 4285로부터의 TIL(단편 배양 10, 6 및 9)을 밤새 37℃에서 펩티드-펄스화된 APC와 공-배양하였다. DMSO는 펩티드 비히클였다. IFN-γ의 분비를 ELISPOT 검정을 사용하여 평가하였다. 결과는 표 34에 제시된다.
[표 34]
Figure pct00034
COS7 세포(2.5 x 104개/웰)를 평저 96 웰 플레이트의 웰 상에서 평판배양하였다. 다음 날, 세포를 환자 4285로부터의 개별적인 HLA 대립유전자로 공-형질감염시켰다. 다음 날, 세포를 DMSO 또는 돌연변이된 p53-R175H 펩티드 YKQSQHMTEVVRHCPHHERCSDSDG(서열번호 2)로 2시간 동안 37℃에서 10 μg/mL로 펄스화시켰다. 환자 4285로부터의 p53-R175H에 대한 특이성을 갖는 선택된 TIL 단편 배양(4285-F6, 4285-F9 및 4285-F10)을 형질감염된 COS7 세포와 밤새 37℃에서 공-배양하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 → CD3+(T 세포) → CD8-CD4+ 게이팅 후 유세포분석에 의해 검정하였다. 결과는 도 54에 제시된다.
자가유래 APC를 WT 또는 돌연변이된 p53-R175H 서열에 상응하는 감소하는 농도의 25 또는 15개 아미노산 펩티드로 2시간 동안 37℃에서 펄스화시켰다. 환자 4285로부터의 4285-TCR1로 트랜스포징된 T 세포를 밤새 37℃에서 펩티드-펄스화된 APC와 공-배양하였다. 4-1BB의 발현을 림프구 → 생 → CD3+(T 세포) → CD8-CD4+ 게이팅 후 유세포분석에 의해 검정하였다. 결과는 도 55에 제시된다.
환자 4285로부터 단리된 4285-TCR1의 서열은 하기 제시된다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 밑줄친 영역은 CDR1α(서열번호 487)이고, 두 번째 밑줄친 영역은 CDR2α(서열번호 488)이고, 세 번째 밑줄친 영역은 CDR3α(서열번호 489)이고, 네 번째 밑줄친 영역은 CDR1β(서열번호 490)이고, 다섯 번째 밑줄친 영역은 CDR2β(서열번호 491)이고, 여섯 번째 밑줄친 영역은 CDR3β(서열번호 492)이다. 굵은 글씨체의 영역은 연결기(서열번호 26)이다. 아미노 말단으로부터 출발하여, 첫 번째 이탤릭체의 영역은 α 쇄 불변 영역(서열번호 23)이고, 두 번째 이탤릭체의 영역은 β 쇄 불변 영역(서열번호 25)이다. α 쇄 가변 영역(서열번호 493)은 아미노 말단으로부터 출발하여 α 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. β 쇄 가변 영역(서열번호 494)은 연결기 직후에 출발하여 β 쇄 불변 영역의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 α 쇄(서열번호 495)는 아미노 말단으로부터 출발하여 연결기의 출발 직전에 종결되는 서열을 포함한다. 전장 β 쇄(서열번호 496)는 연결기 직후에 출발하여 카복실 말단으로 종결되는 서열을 포함한다.
암 반응성 T 세포는 후술된 바와 같이 동정되었다. TCR을 후술된 바와 같이 단리하였다.
TCR 명칭: 4285-TCR1
p53 돌연변이의 인식: R175H
선별 방법: p53 "핫스팟" 돌연변이 보편적 선별
TCR을 동정하기 위한 공-배양: 4285-F6을 p53-R175H 펩티드와 공-배양하고, CD4+41BB+ T 세포를 분류한다
TCR을 동정하기 위한 방법: 단일 세포 RT-PCR
모든 짝지어진 TCR 중 TCR의 존재도: 81.8%(44 쌍 중 36회 관찰됨)
TCR 배향: α-β
발현 벡터: SB 트랜스포손
MAKNPLAAPLLILWFHLDCVSSILNVEQSPQSLHVQEGDSTNFTCSFPSSNFYALHWYRWETAKSPEALFVMTLNGDEKKKGRISATLNTKEGYSYLYIKGSQPEDSATYLCALITGGGNKLTFGTGTQLKVELNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKCVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLLVIVLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMHLGLLCCGAFSLLWAGPVNAGVTQTPKFRVLKTGQSMTLLCAQDMNHEYMYWYRQDPGMGLRLIHYSVGEGTTAKGEVPDGYNVSRLKKQNFLLGLESAAPSQTSVYFCASRLQGWNSPLHFGNGTRLTVTEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS (서열번호 589)
환자 4285로부터의 4285-TCR1에 대한 통계는 표 35에 제시된다.
[표 35]
Figure pct00035
실시예 14
본 실시예는 T 세포에 의한 p53 "핫스팟" 돌연변이에 대한 응답의 요약을 나타낸다.
T 세포에 의한 p53 "핫스팟" 돌연변이에 대한 응답의 요약은 표 36에 제공된다. 표 36의 번호 1 내지 15는 후행 연구였다. 표 36의 번호 16 내지 33은 선행 연구였다.
[표 36]
Figure pct00036
Figure pct00037
n/a = 적용가능하지 않음; N = 음성; Y = 확인된 반응성; TBS = 선별됨.
실시예 15
본 실시예는 p53 돌연변이-반응성 TIL에 의한 환자의 치료를 나타낸다.
p53 돌연변이-반응성 TIL에 의한 환자의 치료의 요약은 표 37에 제공된다.
[표 37]
Figure pct00038
NT = 치료되지 않음; TBS = 선별됨; N.R. = 응답 없음; P.R. = 부분적인 응답; ** 아직 치료되지 않은 환자.
실시예 16
본 실시예는 서열결정된 모든 종양의 각각의 미스센스 p53 돌연변이의 전반적인 빈도를 나타낸다.
샘플을 다음과 같이 획득하였다: 종양 및 PBL을 141명의 암 환자로부터 수집하였다. TIL을 종양으로부터 성장시켰다. 종양 샘플은 엑솜 및 전사체 서열결정을 거쳤다. Tp53 돌연변이를 동정하였다. 150개의 종양 중에서, 30%는 WT p53을 발현하고, 70%는 돌연변이된 p53을 발현하였다. 돌연변이된 p53을 발현한 122개의 종양 샘플 중에서, 73%는 미스센스 돌연변이를 발현하고, 13%는 스탐-게인(stop-gain) 돌연변이를 발현하고, 11%는 구조이동 돌연변이를 발현하고, 3%는 인델(indel) 돌연변이를 발현하였다.
서열결정된 모든 종양에서 각각의 미스센스 p53 돌연변이의 전반적인 빈도는 도 44에 제시된다.
실시예 17
본 실시예는 실시예 1 내지 15의 TCR의 반응성의 요약을 나타낸다.
표 38의 TCR을 단리하고, T 세포에서 발현시키고, 관련 항원에 대해 시험하였다. 결과의 요약은 표 38에 제시된다.
[표 38]
Figure pct00039
본원에 인용된 공개공보, 특허출원 및 특허를 포함하여 모든 참조문헌은, 각각의 참조문헌이 참고로 도입된 것으로 개별적으로 및 구체적으로 지적되고 본원에 전체적으로 나타낸 바와 동일한 정도로 본원에 참고로 도입된다.
본 발명을 기술하는 맥락에서(특히 하기 특허청구범위의 맥락에서) 단수형 용어, "적어도 하나" 및 유사한 지시대상의 사용은, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 하나 이상의 대상의 목록이 뒤따르는 용어 "적어도 하나"의 사용(예를 들어, "적어도 하나의 A 및 B")은, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 열거된 대상으로부터 선택된 하나의 대상(A 또는 B) 또는 열거된 대상 2개 이상의 임의의 조합(A 및 B)을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 용어 "이루어진", "갖는", "포함하는" 및 "함유하는"은, 달리 언급되지 않는 한, 제약을 두지 않는(open-ended) 용어(즉, "포함하지만, 그로 한정되지는 않는"을 의미)로서 이해해야 한다. 본원에서 값들의 범위의 인용은, 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 언급하는 약칭 방법으로서 이용되는 것 뿐이고, 각각의 별개의 값은 본원에서 개별적으로 인용되는 것처럼 명세서에 혼입된다. 본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 모든 예, 또는 예시적 용어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하기 위한 것이며 달리 주장되지 않는 한 본 발명의 범위에 제한을 두는 것이 아니다. 명세서의 어떤 용어도 임의의 비-청구된 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 지시하는 것으로 이해해서는 안된다.
본 발명을 실시하기 위해 본 발명자들에게 공지된 가장 우수한 방식을 포함하여 본 발명의 바람직한 양태가 본원에 기술되어 있다. 상기 바람직한 양태의 변화가 상기 설명을 읽을 때 당업계에 통상의 기술을 가진 자에게 명백해 질 수 있다. 본 발명자들은 당업자가 상기 변화를 적절하게 이용할 것으로 예상하고, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 구체적으로 기술된 바와 달리 실시될 것을 바란다. 따라서, 본 발명은 준거법에 의해 허용될 때 본원에 첨부된 특허청구범위에 인용된 대상의 모든 변경 및 등가물을 포함한다. 또한, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변화안에서 전술한 요소의 임의의 조합이 본 발명에 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> THE UNITED STATES OF AMERICA, AS REPRESENTED BY THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES <120> METHODS OF ISOLATING T CELLS HAVING ANTIGENIC SPECIFICITY FOR A P53 CANCER-SPECIFIC MUTATION <130> 740175 <140> PCT/US2018/051280 <141> 2018-09-17 <150> US 62/565,464 <151> 2017-09-29 <160> 602 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 393 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Pro Ser Val Glu Pro Pro Leu Ser Gln 1 5 10 15 Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro Glu Asn Asn Val Leu 20 25 30 Ser Pro Leu Pro Ser Gln Ala Met Asp Asp Leu Met Leu Ser Pro Asp 35 40 45 Asp Ile Glu Gln Trp Phe Thr Glu Asp Pro Gly Pro Asp Glu Ala Pro 50 55 60 Arg Met Pro Glu Ala Ala Pro Pro Val Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro 65 70 75 80 Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ser Trp Pro Leu Ser Ser Ser 85 90 95 Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Arg Leu Gly 100 105 110 Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr Cys Thr Tyr Ser Pro 115 120 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335 Arg Phe Glu Met Phe Arg Glu Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu Lys Asp 340 345 350 Ala Gln Ala Gly Lys Glu Pro Gly Gly Ser Arg Ala His Ser Ser His 355 360 365 Leu Lys Ser Lys Lys Gly Gln Ser Thr Ser Arg His Lys Lys Leu Met 370 375 380 Phe Lys Thr Glu Gly Pro Asp Ser Asp 385 390 <210> 2 <211> 25 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg His Cys Pro His 1 5 10 15 His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly 20 25 <210> 3 <211> 25 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val His Val Cys Ala 1 5 10 15 Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu 20 25 <210> 4 <211> 25 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Leu Arg Pro Ile 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser 20 25 <210> 5 <211> 25 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Phe Glu Val Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Trp Arg Thr Glu 1 5 10 15 Glu Glu Asn Leu Arg Lys Lys Gly Glu 20 25 <210> 6 <211> 25 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Cys Val Cys Ala 1 5 10 15 Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu 20 25 <210> 7 <211> 25 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Ser Met Asn Arg 1 5 10 15 Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu 20 25 <210> 8 <211> 25 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Gln Arg Pro Ile 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser 20 25 <210> 9 <211> 25 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Asp Met Asn Arg 1 5 10 15 Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu 20 25 <210> 10 <211> 25 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Leu Val Cys Ala 1 5 10 15 Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu 20 25 <210> 11 <211> 25 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser 20 25 <210> 12 <211> 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120 125 Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile 130 135 140 Leu Thr Ile Ile Thr Leu Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly 145 150 155 160 Met Asn Gln Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser His 165 170 175 Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Asp Met Asn Arg Arg 180 185 190 Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn 195 200 205 Ser Phe Glu Val Leu Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr 210 215 220 Glu Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro 225 230 235 240 Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Asp Arg Asn Thr Phe Arg 245 250 255 His Ser Val Val Val Pro Cys Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys 260 265 270 Thr Thr Ile Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Ser 275 280 285 Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser 290 295 300 <210> 15 <211> 25 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys Pro His 1 5 10 15 His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp 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Gly Met Asn Arg Arg 180 185 190 Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn 195 200 205 Ser Phe Glu Val Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr 210 215 220 Glu Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg Pro 225 230 235 240 Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Asp Arg Asn Thr Phe Arg 245 250 255 His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys 260 265 270 Thr Thr Ile Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg 275 280 285 Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser 290 295 300 <210> 23 <211> 137 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 23 Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg 1 5 10 15 Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile 20 25 30 Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys 35 40 45 Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala 50 55 60 Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr 65 70 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Thr Gln Asn Ile Ser 530 535 540 Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr 545 550 555 560 Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly 565 570 575 Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala 580 585 590 Met Val Lys Arg Lys Asn Ser 595 <210> 586 <211> 599 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 586 Met Ala Gly Val Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr 1 5 10 15 Thr Gly Gln Asn Ile Asp Gln Pro Thr Glu Met Thr Ala Thr Glu Gly 20 25 30 Ala Ile Val Gln Ile Asn Cys Thr Tyr Gln Thr Ser Gly Phe Asn Gly 35 40 45 Leu Phe Trp Tyr Gln Gln His Ala Gly Glu Ala Pro Thr Phe Leu Ser 50 55 60 Tyr Asn Val Leu Asp Gly Leu Glu Glu Lys Gly Arg Phe Ser Ser Phe 65 70 75 80 Leu Ser Arg Ser Lys Gly Tyr Ser Tyr Leu Leu Leu Lys Glu Leu Gln 85 90 95 Met Lys Asp Ser Ala Ser Tyr Leu Cys Ala Val Tyr Pro Gly Gly Ser 100 105 110 Gln Gly Asn Leu Ile Phe Gly Lys Gly Thr Lys Leu Ser Val Lys Pro 115 120 125 Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg 130 135 140 Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile 145 150 155 160 Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys 165 170 175 Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala 180 185 190 Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr 195 200 205 Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr 210 215 220 Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu 225 230 235 240 Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu 245 250 255 Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser 260 265 270 Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu 275 280 285 Asn Pro Gly Pro Met His Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys 290 295 300 Leu Leu Gly Ala Glu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg 305 310 315 320 Tyr Lys Ile Ile Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro 325 330 335 Ile Ser Gly His Ala 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Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr 545 550 555 560 Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly 565 570 575 Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala 580 585 590 Met Val Lys Arg Lys Asn Ser 595 <210> 587 <211> 606 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 587 Met Ala Ser Ile Arg Ala Val Phe Ile Phe Leu Trp Leu Gln Leu Asp 1 5 10 15 Leu Val Asn Gly Glu Asn Val Glu Gln His Pro Ser Thr Leu Ser Val 20 25 30 Gln Glu Gly Asp Ser Ala Val Ile Lys Cys Thr Tyr Ser Asp Ser Ala 35 40 45 Ser Asn Tyr Phe Pro Trp Tyr Lys Gln Glu Leu Gly Lys Gly Pro Gln 50 55 60 Leu Ile Ile Asp Ile Arg Ser Asn Val Gly Glu Lys Lys Asp Gln Arg 65 70 75 80 Ile Ala Val Thr Leu Asn Lys Thr Ala Lys His Phe Ser Leu His Ile 85 90 95 Thr Glu Thr Gln Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ala Ser 100 105 110 Lys Ser Ala Ile Met Val Val Leu Gln Thr Ser Ser Ser Leu Glu Leu 115 120 125 Ala Leu Cys Leu Leu Ser Ser Gln Val Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro 130 135 140 Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys 145 150 155 160 Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu 165 170 175 Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met 180 185 190 Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe 195 200 205 Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser 210 215 220 Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp 225 230 235 240 Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu 245 250 255 Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp 260 265 270 Ser Ser Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu 275 280 285 Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met His Pro 290 295 300 Gln Leu Leu Gly Tyr Val Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala Gly Pro Leu 305 310 315 320 Glu Ala Gln Val Thr Gln Asn Pro Arg Tyr Leu Ile Thr Val Thr Gly 325 330 335 Lys Lys Leu Thr Val Thr Cys Ser Gln Asn Met Asn His Glu Tyr Met 340 345 350 Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Gln Ile Tyr Tyr 355 360 365 Ser Met Asn Val Glu Val Thr Asp Lys Gly Asp Val Pro Glu Gly Tyr 370 375 380 Lys Val Ser Arg Lys Glu Lys Arg Asn Phe Pro Leu Ile Leu Glu Ser 385 390 395 400 Pro Ser Pro Asn Gln Thr Ser Leu Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Ile Gln 405 410 415 Gln Gly Ala Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 420 425 430 Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu 435 440 445 Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys 450 455 460 Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val 465 470 475 480 Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala Tyr 485 490 495 Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser 500 505 510 Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln 515 520 525 Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys 530 535 540 Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys 545 550 555 560 Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile 565 570 575 Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val 580 585 590 Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser 595 600 605 <210> 588 <211> 603 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 588 Met Ala Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ser 1 5 10 15 Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asn Ser Gly Pro Leu 20 25 30 Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Ala Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser Asp 35 40 45 Arg Gly Ser Gln Ser Phe Phe Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Gly Lys Ser 50 55 60 Pro Glu Leu Ile Met Phe Ile Tyr Ser Asn Gly Asp Lys Glu Asp Gly 65 70 75 80 Arg Phe Thr Ala Gln Leu Asn Lys Ala Ser Gln Tyr Val Ser Leu Leu 85 90 95 Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Trp 100 105 110 Asn Ser Gly Gly Ser Asn Tyr Lys Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Leu 115 120 125 Leu Thr Val Asn Pro Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln 130 135 140 Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp 145 150 155 160 Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe 165 170 175 Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser 180 185 190 Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp 195 200 205 Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys 210 215 220 Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn 225 230 235 240 Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val 245 250 255 Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser Arg Ala 260 265 270 Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala 275 280 285 Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met His Leu Gly Leu Leu Cys 290 295 300 Cys Gly Ala Phe Ser Leu Leu Trp Ala Gly Pro Val Asn Ala Gly Val 305 310 315 320 Thr Gln Thr Pro Lys Phe Arg Val Leu Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr 325 330 335 Leu Leu Cys Ala Gln Asp Met Asn His Glu Tyr Met Tyr Trp Tyr Arg 340 345 350 Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu Ile His Tyr Ser Val Gly Glu 355 360 365 Gly Thr Thr Ala Lys Gly Glu Val Pro Asp Gly Tyr Asn Val Ser Arg 370 375 380 Leu Lys Lys Gln Asn Phe Leu Leu Gly Leu Glu Ser Ala Ala Pro Ser 385 390 395 400 Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Tyr Ser Gln Ala Trp Gly 405 410 415 Gln Pro Gln His Phe Gly Asp Gly Thr Arg Leu Ser Ile Leu Glu Asp 420 425 430 Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys 435 440 445 Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg 450 455 460 Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys 465 470 475 480 Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser 485 490 495 Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe 500 505 510 Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly 515 520 525 Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr 530 535 540 Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr 545 550 555 560 Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu 565 570 575 Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu 580 585 590 Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser 595 600 <210> 589 <211> 603 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 589 Met Ala Lys Asn Pro Leu Ala Ala Pro Leu Leu Ile Leu Trp Phe His 1 5 10 15 Leu Asp Cys Val Ser Ser Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser 20 25 30 Leu His Val Gln Glu Gly Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro 35 40 45 Ser Ser Asn Phe Tyr Ala Leu His Trp Tyr Arg Trp Glu Thr Ala Lys 50 55 60 Ser Pro Glu Ala Leu Phe Val Met Thr Leu Asn Gly Asp Glu Lys Lys 65 70 75 80 Lys Gly Arg Ile Ser Ala Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr 85 90 95 Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys 100 105 110 Ala Leu Ile Thr Gly Gly Gly Asn Lys Leu Thr Phe Gly Thr Gly Thr 115 120 125 Gln Leu Lys Val Glu Leu Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr 130 135 140 Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr 145 150 155 160 Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr 165 170 175 Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys 180 185 190 Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln 195 200 205 Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro 210 215 220 Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu 225 230 235 240 Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys 245 250 255 Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser Arg 260 265 270 Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln 275 280 285 Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met His Leu Gly Leu Leu 290 295 300 Cys Cys Gly Ala Phe Ser Leu Leu Trp Ala Gly Pro Val Asn Ala Gly 305 310 315 320 Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Arg Val Leu Lys Thr Gly Gln Ser Met 325 330 335 Thr Leu Leu Cys Ala Gln Asp Met Asn His Glu Tyr Met Tyr Trp Tyr 340 345 350 Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu Ile His Tyr Ser Val Gly 355 360 365 Glu Gly Thr Thr Ala Lys Gly Glu Val Pro Asp Gly Tyr Asn Val Ser 370 375 380 Arg Leu Lys Lys Gln Asn Phe Leu Leu Gly Leu Glu Ser Ala Ala Pro 385 390 395 400 Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser Arg Leu Gln Gly Trp Asn 405 410 415 Ser Pro Leu His Phe Gly Asn Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr Glu Asp 420 425 430 Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys 435 440 445 Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg 450 455 460 Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys 465 470 475 480 Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser 485 490 495 Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe 500 505 510 Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly 515 520 525 Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr 530 535 540 Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr 545 550 555 560 Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu 565 570 575 Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu 580 585 590 Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser 595 600 <210> 590 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 590 Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg 1 5 10 <210> 591 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 591 Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg 1 5 10 <210> 592 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 592 Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro 1 5 10 15 <210> 593 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 593 Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile 1 5 10 15 <210> 594 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 594 Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu 1 5 10 15 <210> 595 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 595 Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr 1 5 10 15 <210> 596 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 596 Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile 1 5 10 15 <210> 597 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 597 Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile 1 5 10 15 <210> 598 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 598 Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr 1 5 10 15 <210> 599 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 599 Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu 1 5 10 15 <210> 600 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 600 Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu 1 5 10 15 <210> 601 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 601 Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp 1 5 10 15 <210> 602 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 602 Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser 1 5 10 15

Claims (22)

  1. 하나 이상의 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하도록 환자의 자가유래 항원 제시 세포(APC)를 유도하는 단계;
    환자의 자가유래 T 세포를, 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하는 자가유래 APC와 공-배양하는 단계; 및
    (a) 돌변이된 p53 아미노산 서열을 제시하는 자가유래 APC와 공-배양되고, (b) 환자에 의해 발현된 주조직적합성 복합체(MHC) 분자의 맥락에서 제시된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 자가유래 T 세포를 선택하여, 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 단리된 T 세포를 제공하는 단계
    를 포함하는, 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포를 단리하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하도록 환자의 자가유래 APC를 유도하는 것이 APC를, 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 또는 풀(pool) 내의 각각의 펩티드가 상이한 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 포함하는 펩티드의 풀로 펄스화시킴을 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    펩티드 또는 펩티드의 풀이 서열번호 2 내지 13의 하나 이상의 돌연변이된 p53 펩티드를 포함하는, 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하도록 환자의 자가유래 APC를 유도하는 것이 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 APC에 도입함을 포함하는, 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    자가유래 APC에 도입된 뉴클레오티드 서열이 탄뎀 미니유전자(TMG) 구축물이고, 이때 각각의 미니유전자가 p53 유전자를 포함하고, 각각의 p53 유전자가 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 코딩하는 암-특이적 p53 돌연변이를 포함하고, TMG 구축물 내의 각각의 p53 유전자가 상이한 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 코딩하는, 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    TMG 구축물이 서열번호 2 내지 13의 하나 이상의 돌연변이된 p53 펩티드를 코딩하는, 방법.
  7. 제5항에 있어서,
    TMG 구축물이 서열번호 14의 아미노산 서열을 코딩하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 자가유래 T 세포를 선택하는 것이 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 자가유래 T 세포를 선택적으로 성장시킴을 포함하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 자가유래 T 세포를 선택하는 것이 프로그래밍된 세포 사멸 1(PD-1), 림프구-활성화 유전자 3(LAG-3), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 3(TIM-3), 4-1BB, OX40 및 CD107a 중 임의의 하나 이상을 발현하는 T 세포를 선택함을 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 자가유래 T 세포를 선택하는 것이 (i) 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하는 APC와 공-배양 시, 음성 대조군에 의해 분비된 하나 이상의 사이토킨의 양과 비교하여 더 큰 양의 하나 이상의 사이토킨을 분비하거나, (ii) 돌연변이된 p53 아미노산 서열을 제시하는 APC와 공-배양 시, 하나 이상의 사이토킨을 분비하는 음성 대조군 T 세포의 수와 비교하여 2배 이상 많은 수의 T 세포가 하나 이상의 사이토킨을 분비하는, T 세포를 선택함을 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    하나 이상의 사이토킨이 인터페론(IFN)-γ, 인터류킨(IL)-2, 종양 괴사 인자 α(TNF-α), 과립구/단핵구 콜로니 자극 인자(GM-CSF), IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-17 및 IL-22를 포함하는, 방법.
  12. 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포를 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 단리하는 단계; 및
    암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포 수용체(TCR) 또는 이의 항원-결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 선택된 자가유래 T 세포로부터 단리하는 단계
    를 포함하는, 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 단리하는 방법.
  13. TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 제12항에 따른 방법에 따라 단리하는 단계; 및
    단리된 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에 도입하여 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 발현하는 세포를 수득하는 단계
    를 포함하는, 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 TCR 또는 이의 항원-결합 부분을 발현하는 세포 집단의 제조 방법.
  14. T 세포를 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 단리하는 단계; 및
    선택된 자가유래 T 세포의 수를 확대시켜, 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포의 집단을 수득하는 단계
    를 포함하는, 암-특이적 p53 돌연변이에 의해 코딩된 돌연변이된 p53 아미노산 서열에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포의 집단의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    세포의 수를 확대시키는 것이 선택된 세포를 공여자(feeder) PBMC, 인터류킨(IL)-2 및 OKT3 항체와 배양함을 포함하는, 제조 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법에 따라 제조된 단리된 세포 집단.
  17. 제16항에 따른 단리된 세포 집단 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  18. 환자에서 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제16항에 따른 단리된 세포 집단 또는 제17항에 따른 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    암이 상피암인, 단리된 세포 집단 또는 약학 조성물.
  20. 제18항에 있어서,
    암이 담관암종, 흑색종, 결장암, 직장암, 난소암, 자궁내막암, 비소세포 폐암(NSCLC), 교모세포종, 자궁경부암, 두경부암, 유방암, 췌장암 또는 방광암인, 단리된 세포 집단 또는 약학 조성물.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    단리된 세포 집단이 환자에 대해 자가유래인, 단리된 세포 집단, 또는 단리된 세포 집단을 포함하는 약학 조성물.
  22. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    단리된 세포 집단이 환자에 대해 동종이계인, 단리된 세포 집단, 또는 단리된 세포 집단을 포함하는 약학 조성물.
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