KR20200065056A - 트립톨라이드 유도체 및 이의 제조방법과 응용 - Google Patents

트립톨라이드 유도체 및 이의 제조방법과 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 트립톨라이드 유도체 및 이의 제조방법과 응용을 개시하였다. 상기 트립톨라이드 유도체의 구조는 일반식 I로 표시되고, 각각의 치환기는 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같다. 본 발명의 트립톨라이드 유도체는 보다 우수한 면역 억제 활성 및 항종양 활성을 가지며, 독성이 낮고 안전성이 높으며, 비교적 우수한 개발 및 응용전망을 갖는다.
Figure pct00033

I

Description

트립톨라이드 유도체 및 이의 제조방법과 응용
본 발명은 약물 화학 분야에 관한 것으로, 구체적으로, 항종양 활성, 면역 억제 활성을 갖는 트립톨라이드 유도체 및 이의 제조방법과 응용에 관한 것이다.
천연물은 줄곧 신규 항종양 약물 구조의 주요 원천이지만, 이러한 화합물은 종종 약동학 성질이 불량하여 임상에서 항종양 약물로 개발된 순수한 천연물이 거의 없다.
Figure pct00001
트립톨라이드
한약 식물인 뇌공등(Tripterygium wilfordii, TW)은 흔한 항종양 약물의 연구대상으로, 현재, 이에서 추출하여 얻은 화합물 트립톨라이드는 뇌공등의 중요한 유효성분이며, 연구에 따르면 이는 항염증, 항종양 및 면역 억제 활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 아울러, 연구에 따르면 트립톨라이드는 또한 더 큰 독성과 다양한 부작용이 있으며, 이는 트립톨라이드의 개발 이용에 심각한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 체내 실험에 따르면 트립톨라이드의 안전 범위는 매우 좁은 것으로 밝혀졌고, 트립톨라이드 유효량의 2배 또는 4배는 동물 죽음을 초래할 수 있으며, 심지어 연구에 따르면 이의 유효량은 치사량에 매우 근접한 것으로 보도되었다. 독물학 연구에 따르면 트립톨라이드의 부작용은 위장관, 신장, 심장, 간, 조혈계 및 생식계 등 다양한 조직기관과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 트립톨라이드의 구조적 변형에 의해 고효율 및 저독성의 트립톨라이드 유도체 얻음으로써 항종양 및 기타 생물학적 활성을 발휘하면서 독성을 방지할 수 있도록 하는 것이 과학연구에서의 중요한 연구 방향으로 되었다.
문헌 조사에 따르면, 현재, 트립톨라이드의 구조적 변형은 주로 C14 번의 히드록실기, C7/C8에폭시기, C12/C13 에폭시기, 및 불포화 락톤 고리에 집중되어 있는 것으로 밝혀졌다. 여기서, 불포화 락톤 고리의 구조적 변형은 주로 락톤 고리를 푸란 고리 또는 락탐으로 전환하거나, 또는, 락톤 고리를 열어 수용성을 증가시키는 목적을 달성하지만, 이 두 가지 전략은 유도체 활성의 저하 심지어는 소실을 초래한다.
본 발명의 목적은 구조가 새로운 트립톨라이드 유도체 및 이의 제조방법과 응용을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태에 있어서, 일반식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그를 제공하고,
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 C1-C6알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C6알케닐기, C3-C8시클로알케닐기, C2-C6알키닐기, C6-C10아릴기, C7-C15아릴알킬기 또는 4 ~ 8원 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된, 치환 또는 비치환된 기이며;
Y는 O, NH 또는 S이고;
R2는 C1-C6알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C6알케닐기, C3-C8시클로알케닐기, C2-C6알키닐기, C6-C10아릴기, C7-C15아릴알킬기, 4 ~ 8원 헤테로아릴기 또는 -C(=O)R4로 이루어진 군에서 선택된, 치환 또는 비치환된 기이며, R4는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C6알케닐기, C3-C8시클로알케닐기, C2-C6알키닐기, C6-C10아릴기, C7-C15아릴알킬기 또는 4 ~ 8원 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된, 치환 또는 비치환된 기이고;
Figure pct00003
는 이중 결합 또는 단일 결합을 표시하며, 이중 결합일 경우, R3은 O이고, 단일 결합일 경우, R3은 OR5, F 또는 SH이며, R5는 H, Boc, TBS, TES, CH2SCH3, CH2OCH3, -CH2OP(=O)(OH)2, -CH2OP(=O)(OBn)2, -OP(=O)(OH)2, -OP(=O)(OBn)2, -COOH, 단당, 엽산 및 엽산 유사체 또는 단일 클론 항체로부터 선택되고;
각각의 X는 독립적으로 H, OH 또는 할로겐이며;
각각의 상기 치환은 독립적으로 기의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 할로겐, -OH, NH2, CN, COOH, -OP(=O)(OH)2, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C8알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C8시클로알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C8알콕시기, 비치환 또는 할로겐화된 C2-C6알케닐기, 비치환 또는 할로겐화된 C2-C6알키닐기, 비치환 또는 할로겐화된 C2-C6아실기, 비치환 또는 할로겐화된 C2-C6아미도기, 비치환 또는 할로겐화된 5 ~ 8원 아릴기, 비치환 또는 할로겐화된 5 ~ 8원 헤테로아릴기, 비치환 또는 할로겐화된 4 ~ 8원 포화 헤테로고리 또는 탄소고리로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고, 상기 각각의 헤테로아릴기는 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에서 Boc는 tert-부톡시카르보닐기 (Tert-butoxycarbonyl)이고, TBS는 tert-부틸디메틸실릴기 (Tert-butyldimethylsilyl)이며, TES는 트리에틸실릴기 (Triethylsilyl)이다.
다른 바람직한 예에서, R3은 OH 또는 OBoc, OCH2OP(=O)(OH)2, -OCH2OP(=O)(OBn)2, OTBS, OTES, OCH2SCH3 및 OCH2OCH3이다. 또 다른 바람직한 예에서, R3은 OH이다. 또 다른 바람직한 예에서, R3은 β-OH이다. 또 다른 바람직한 예에서, R3은 OBoc, OCH2OP(=O)(OH)2 또는 -OCH2OP(=O)(OBn)2이다.
또 다른 바람직한 예에서, 최대 하나의 X는 OH이다.
또 다른 바람직한 예에서, 14번 탄소의 배열은 α-배열 또는 β-배열이다.
또 다른 바람직한 예에서, 각각의 X는 모두 H이다.
또 다른 바람직한 예에서, Y는 O이다.
또 다른 바람직한 예에서, R1은 C1-C4알킬기, C3-C6시클로알킬기, C6-C10아릴기 또는 4 ~ 8원 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된, 치환 또는 비치환된 기이고, 상기 치환은 기의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 할로겐, -OH, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C3 알콕시기로부터 선택되는 치환기에 치환되는 것을 지칭한다.
또 다른 바람직한 예에서, R1은 시클로헥실기, n-프로필기, n-부틸기, 페닐기, 2-푸릴기, P-메틸페닐기(P-methylphenyl), p-메톡시페닐기(p-methoxyphenyl) 또는 P-트리플루오로메틸페닐기(P-trifluoromethylphenyl)이다.
또 다른 바람직한 예에서, R2는 C1-C4알킬기, C7-C10아릴알킬기, 4 ~ 6원 헤테로아릴기 또는 -C(=O)R4로 이루어진 군에서 선택된, 치환 또는 비치환된 기이고, R4는 C1-C4알킬기, C3-C6시클로알킬기, C6-C10아릴기, C7-C15아릴알킬기 또는 4 ~ 8원 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된, 치환 또는 비치환된 기이며, 상기 치환은 기의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 할로겐, -OH, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C3알콕시기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭한다.
또 다른 바람직한 예에서, R2는 C1-C4알킬기, C7-C10아릴알킬기 또는 (CO)R4이다. 또 다른 바람직한 예에서, R2는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기이다. 또 다른 바람직한 예에서, R4는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기, C3-C6시클로알킬기, C6-C10아릴기 또는 4 ~ 8원 헤테로아릴기이다.
또 다른 바람직한 예에서, R4는 시클로헥실기, n-부틸기, n-프로필기, 페닐기, 2-푸릴기, P-메틸페닐기, P-트리플루오로메틸페닐기 또는 p-메톡시페닐기이다.
또 다른 바람직한 예에서, R1은 R2와 동일하거나 상이하다.
또 다른 바람직한 예에서, R1은 R4와 동일하거나 상이하다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은,
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이다.
본 발명의 제2 양태에 있어서, 제1 양태에 따른 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그; 및 불순물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물을 제공하고, 여기서,
조성물의 총 중량 대비, 상기 불순물의 함량은 0.1 ~ 2 wt%이고, 보다 바람직하게는 0.2 ~ 1 wt%이며, 더욱 바람직하게는 0.3 ~ 0.6 wt%이다.
또 다른 바람직한 예에서, 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그의 중량은 조성물 총 중량의 98 wt% ~ 99.9 wt%를 차지하고, 보다 바람직하게는 99 ~ 99.8 wt%를 차지하며, 더욱 바람직하게는 99.2 ~ 99.6 wt% 또는 99.3 ~ 99.5 wt%를 차지한다.
본 발명의 제3 양태에 있어서, 제1 양태에 따른 화합물의 제조방법을 제공하고,
R2가 -C(=O)R4이고 R1 = R4인 경우, 상기 제조방법은, 트립톨라이드와 아실화 시약에 의해 일반식 II 화합물을 얻으며, 일반식 II 화합물로부터 일반식 III 화합물을 유도하여 얻는 단계를 포함하고, 상기 아실화 시약은 R1COCl, R1COBr 또는 R1COOCOR1이며;
Figure pct00008
또는 R2가 -C(=O)R4이고 R1≠R4인 경우, 상기 제조방법은 트립톨라이드를 제1 아실화 시약 및 제2 아실화 시약과 각각 반응시켜 일반식 II 화합물을 얻으며, 일반식 II 화합물로부터 일반식 III 화합물을 유도하여 얻는 단계를 포함하고, 상기 제1 아실화 시약은 R1COCl, R1COBr 또는 R1COOCOR1이며, 상기 제2 아실화 시약은 R4COCl, R4COBr 및 R4COOCOR4이고;
각각의 식에서, R1, R4 및 R5는 제1 양태에 정의된 바와 같다.
전형적인 반응 단계는 하기와 같다.
Figure pct00009
본 발명의 제4 양태에 있어서, 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물을 제공한다.
본 발명의 제4 양태에 있어서, 제1양태에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그, 또는 제3 양태에 따른 약물 조성물의 용도를 제공하고,
a) 종양을 치료하기 위한 약물을 제조하고;
b) 세포 사멸을 유도하기 위한 약물을 제조하며; 및/또는
c) 면역 억제 약물을 제조한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 종양은 백혈병, 위장관 기질종양, 조직구 림프종, 비소세포 폐암,소세포 폐암, 췌장암, 폐 편평 상피세포암종, 폐선암, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피세포암, 자궁경부암, 난소암, 장암, 비인두암, 뇌암, 뼈암, 식도암, 흑색종, 신장암 및 구강암으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에서, 바람직하게 상기 종양은 췌장암, 전립선암, 난소암 또는 뇌암이다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술적 특징 및 이하(예를 들어, 실시예)에서 구체적으로 설명되는 기술적 특징은 서로 조합되어 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 형성할 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 동일하거나 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 임의의 대안적인 특징으로 대체될 수 있다. 편폭의 제한으로 인해 여기서 일일이 서술하지 않는다.
도 1은 시간에 따른 종양 보유 마우스의 체중 변화에 따른 결과도이다.
도 2는 체중 데이터의 도면이다.
본 발명의 발명자들은 광범위하고 집중적인 연구를 거쳐, 처음으로 C-19 이중 결합화를 통해 트립톨라이드에 수식 기을 도입하고, 추가적으로 유도화에 의해 일련의 새롭고 고활성(바람직한 면역 억제 활성 및 항종양 활성), 고안전성(낮은 독성)의 트립톨라이드 유도체를 얻으며, 비교적 우수한 개발 및 응용 전망을 갖는다. 이의 기초 상에서 본 발명을 완성하였다.
용어
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 과학 기술 용어는 청구 범위의 주제가 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개된 자료는 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.
상기 간단한 설명 및 하기의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며 본 발명의 주제를 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다. 본 발명에서, 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 단수형의 사용은 복수형을 포함한다. 본 명세서에서 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 본 명세서와 청구 범위에 사용된 단수 형태는 언급된 것들의 복수 형태를 포함하는 점에 꼭 유의해야 한다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, "또는”은 "및/또는”을 의미하는 것으로 사용된다는 점에 유의해야 한다. 이외에, 사용된 용어 "포함하는” 및 "포함되는", "함유하는”과 같은 다른 형태는 제한적인 것이 아니다.
참고 문헌에서 표준 화학 용어의 정의를 찾을 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 질량 분석법, NMR, IR 및 UV/VIS 분광법 및 약리학적 방법과 같은 본 분야의 기술적 범위 내의 통상적인 방법을 사용한다. 구체적으로 정의되지 않는 한, 분석 화학, 유기 합성 화학 및 약물과 약물 화학에 관련된 설명에 사용된 용어는 당업계에 공지된 것이다. 화학 합성, 화학 분석, 약물 제조, 제제와 전달 및 환자 치료에 표준기술을 사용할 수 있다. 예를 들어, 제조 업체가 키트에 대한 제조 업체의 사용 명세서를 사용하거나, 당업계에 공지된 방식 또는 본 발명의 설명에 따라 반응을 실시하거나 정제할 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에 인용되고 논의된 복수 개의 요약적이고 보다 구체적인 문헌에서의 설명에 따라, 본 당업계 이미 숙지된 통상적인 방법으로 상기 기술 및 방법을 실시할 수 있다. 본 명세서에서, 당업자에게 의해 기 및 이의 치환기를 선택하여 안정적인 구조 부분 및 화합물을 제공할 수 있다.
왼쪽으로부터 오른쪽으로 쓰여진 일반 화학식으로 치환기를 기술할 경우, 상기 치환기는 구조식이 오른쪽으로부터 왼쪽으로 쓰여질때 얻어진 화학적으로 동등한 치환기도 포함한다. 예를 들어, -CH2O-는 -OCH2-와 같다.
본 명세서에 사용된 장과 절은 단지 문장을 조직하는 것을 목적으로 하는 것이지 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다. 본 발명에 인용된 모든 문헌 또는 문헌 부분은 특허, 특허 출원, 문장, 서적, 조작 매뉴얼 및 논문을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 정의된 일부 화학 기의 앞에 단순화된 부호로 해당 기 내에 존재하는 총 탄소 원자수를 나타낸다. 예를 들어, C1-6알킬기는 총 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 하기에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 단순화된 부호에서의 총 탄소 원자수는 상기 기의 치환기에 존재할 수 있는 탄소를 포함하지 않는다.
전술한 내용 외에, 본 발명의 명세서 및 청구 범위에 사용될 경우, 달리 명시되지 않는 한, 이하 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다.
본 발명에서, 용어 "할로겐”은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
“히드록실기”는 -OH 기을 의미한다.
“히드록실알킬기”는 히드록실기(-OH)에 의해 치환된 하기에 정의된 알킬기를 의미한다.
“카르보닐기”는 -C(=O)- 기을 의미한다.
“니트로기”는 -NO2을 의미한다.
“시아노기”는 -CN을 의미한다.
“아미노기”는 -NH2을 의미한다.
“치환된 아미노기”는 모노알킬아미노기 (Monoalkylamino), 디알킬아미노기 (Dialkylamino), 알킬아미도기 (Alkylamido), 아르알킬아미노기 (Aralkylamino) 및 헤테로아르알킬아미노기 (Heteroaralkylamino)와 같은 하기에 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 알킬기, 알킬카르보닐기, 아르알킬기 및 헤테로아르알킬에 의해 치환된 아미노기를 의미한다.
“카복실기”는 -COOH를 의미한다.
본 발명에서, 기 또는 다른 기의 일부(예를 들어, 할로겐 치환에 사용되는 알킬기 등 기에서)로서, 용어 "알킬기”는 탄소 원자 및 수소 원자만으로 이루어지고 불포화 결합을 포함하지 않으며, 예를 들어 1개 내지 12개(바람직하게는 1개 내지 8개, 더 바람직하게는 1개 내지 6개)의 탄소 원자를 갖고 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬 기을 의미한다. 알킬기의 구현예는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 2-메틸부틸기, 2,2디메틸프로필기, n-헥실기, 헵틸기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 옥틸기, 노닐기 및 데실기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 기 또는 다른 기의 일부로서, 용어 "알케닐기”는 탄소 원자 및 수소 원자만으로 이루어지고 적어도 하나의 이중 결합을 포함하며, 예를 들어 2개 내지 14개(바람직하게는 2개 내지 10개, 더 바람직하게는 2개 내지 6개)의 탄소 원자를 갖고 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬 기을 의미한다. 예를 들어, 비닐기, 프로페닐기, 알릴기, 부트-1-에닐기 (But-1-enyl), 부트-2-에닐기 (But-2-enyl), 펜트-1-에닐기 (Pent-1-enyl) 및 펜트-1,4-디에닐기 (Pent-1,4-dienyl) 등을 포함하지만 이에 제한되는 않는다.
본 발명에서, 기 또는 다른 기의 일부로서, 용어 "알키닐기”는 탄소 원자 및 수소 원자만으로 이루어지고 적어도 하나의 삼중 결합 및 임의로 선택되는 하나 또는 복수 개의 이중 결합을 포함하며, 2개 내지 14개(바람직하게는 2개 내지 10개, 더 바람직하게는 2개 내지 6개)의 탄소 원자를 갖고 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬 기을 의미한다. 예를 들어, 에티닐기 (Ethynyl), 프로프-1-이닐기 (Prop-1-ynyl), 부트-1-이닐기 (But-1-ynyl) 및 펜트-1-엔-4-이닐기 (Pent-1-en-4-ynyl) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 기 또는 다른 기의 일부로서, 용어 "시클로알킬기”는 탄소 원자 및 수소 원자만으로 이루어진 안정적인 비방향족 모노시클로 또는 폴리시클로탄화수소기를 의미하고, 이는 축합 고리계, 브릿지(bridge) 고리계 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있으며, 3개 내지 15개의 탄소 원자를 갖고 바람직하게는 3개 내지 10개의 탄소원자를 가지며, 더 바람직하게는 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 이는 포화 또는 불포화이며 임의의 적합한 탄소 원자를 통하여 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로알킬기에서의 탄소 원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 시클로알킬기의 구현예는 시클로프로필기 (Cyclopropyl), 시클로부틸기 (Cyclobutyl), 시클로펜틸기 (Cyclopentyl), 시클로펜테닐기 (Cyclopentenyl), 시클로헥실기 (Cyclohexyl), 시클로헥세닐기 (Cyclohexenyl), 시클로헥사디에닐기 (Cyclohexadienyl), 시클로헵틸기 (Cycloheptyl), 시클로옥틸기 (Cyclooctyl), 1H-인데닐기 (1H-indenyl), 2,3-디히드로인데닐기 (2,3-dihydroindenyl), 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸기 (1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl), 5,6,7,8- 테트라히드로-나프틸기 (5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl), 8,9-디히드로-7H- 벤조시클로헵텐-6-일 (8,9-dihydro-7H-benzocycloheptene-6-yl), 6,7,8,9- 테트라히드로-5H-벤조시클로헵테닐기 (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptenyl), 5,6,7,8,9,10-헥사히드로- 벤조시클로옥테닐기 (5,6,7,8,9,10-hexahydro- benzocyclooctenyl), 플루오레닐기 (fluorenyl), 디시클로[2.2.1]헵틸기 (Dicyclo[2.2.1]heptyl), 7,7-디메틸-디시클로[2.2.1]헵틸기 (7,7-dimethyl-dicyclo [2.2.1]heptyl), 디시클로[2.2.1] 헵테닐기 (Dicyclo[2.2.1]heptenyl), 디시클로[2.2.2]옥틸기 (Dicyclo[2.2.2] octyl), 디시클로[3.1.1]헵틸기 (Dicyclo[3.1.1]heptyl), 디시클로[3.2.1]옥틸기 (Dicyclo[3.2.1]octyl), 디시클로[2.2.2]옥테닐기 (Dicyclo[2.2.2]octenyl), 디시클로[3.2.1]옥테닐기 (Dicyclo[3.2.1]octenyl), 아다만틸기 (Adamantyl), 옥타히드로-4,7-메틸렌-1H-인데닐기 (Octahydro-4,7-methylene-1H-indenyl) 및 옥타히드로-2,5-메틸렌-시클로펜타디에닐기(Octahydro-2,5-methylene-cyclopentadienyl) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 기 또는 다른 기의 일부로서, 용어 "헤테로시클릴기 (heterocyclyl)”는 2개 내지 14개의 탄소 원자 및 질소, 인(P), 산소 및 유황으로부터 선택되는 1개 내지 6개의 헤테로 원자로 이루어진 안정적인 3원 내지 20원 비방향족 고리형 기을 의미한다. 본 명세서에서 달리 명시하지 않는 한, 헤테로시클릴기 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리 또는 다중 고리의 고리계이고, 이는 축합 고리계, 브릿지 고리계 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있으며; 헤테로시클릴기에서의 질소, 탄소 또는 유황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 선택적으로 4차 암모늄화될 수 있으며; 헤테로시클릴기는 부분적 또는 완전히 포화될 수 있다. 헤테로시클릴기는 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통하여 단일 결합에 의해 나머지 분자에 연결될 수 있다. 축합 고리를 포함하는 헤테로시클릴기에서, 분자 나머지 부분과의 연결점이 비향족 고리 원자이면, 하나 또는 복수 개의 고리는 하기에 정의된 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 본 발명의 목적에 있어서,헤테로시클릴기는 바람직하게, 질소, 산소, 유황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 안정적인 4원 내지 11원 비방향족 단일 고리, 이중 고리, 브릿지 고리 또는 스피로 고리 기이고, 더 바람직하게는, 질소, 산소, 유황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 안정적인 4원 내지 8원의 비방향적 단일 고리, 이중 고리, 브릿지 고리 또는 스피로 고리 기이다. 헤테로시클릴기의 구현예는 피롤리디닐기 (Pyrrolidinyl), 모르폴리닐기 (Morpholinyl), 피페라지닐기 (Piperazinyl), 호모피페라지닐기 (Homopiperazinyl), 피페리디닐기 (Piperidinyl), 티오모르폴리닐기 (Thiomorpholinyl), 2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-일 (2,7-diaza- spiro[3.5]nonane-7-yl), 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일 (2-oxa-6-aza-spiro [3.3]heptane-6-yl), 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일 (2,5-diaza-bicyclo [2.2.1]heptane-2-yl), 아제티디닐기 (Azetidinyl), 피라닐기 (Pyranyl), 테트라히드로피라닐기 (Tetrahydropyranyl), 티에닐기 (Thienyl), 테트라히드로푸라닐기 (Tetrahydrofuranyl), 옥사지닐기 (Oxazinyl), 디옥솔릴기 (Dioxolyl), 테트라히드로이소퀴놀리닐기 (Tetrahydroisoquinolinyl), 데카히드로이소퀴놀리닐기 (Decahydroisoquinolinyl), 이미다졸리닐기 (Imidazolinyl), 이미다졸리디닐기 (Imidazolidinyl), 퀴나지닐기 (Quinazinyl), 티아졸리디닐기 (Thiazolidinyl), 이소티아졸리디닐기 (Isothiazolidinyl), 이속사졸리디닐기 (Isoxazolidinyl), 디히드로인돌릴기 (Dihydroindolyl), 옥타히드로인돌릴기 (Octahydroindolyl), 옥타히드로이소인돌릴기 (Octahydroisoindolyl), 피롤리디닐기 (Pyrrolidinyl), 피라졸리디닐기 (Pyrazolidinyl) 및 프탈이미도기 (Phthalimido) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 기 또는 다른 기의 일부로서, 용어 "아릴”은 6개 내지 18개의 탄소원자를 갖는(바람직하게는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 구비함) 공액 탄화수소 고리계 기을 의미한다. 본 발명의 목적에 있어서, 아릴기는 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리 또는 다중 고리 형태의 고리계일 수 있고, 또한, 아릴기가 방향족고리의 원자를 통하여 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결된다면, 상기에서 정의된 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기와 축합될 수 있다. 아릴기의 구현예는 페닐기 (Phenyl), 나프틸기 (Naphthyl), 안트릴기 (anthryl), 페난트릴기 (phenanthryl), 플루오레닐기 (fluorenyl), 2,3-디히드로-1H- 이소인돌릴기 (2,3-dihydro-1H-isoindolyl), 2-벤족사졸리논 (2-benzoxazolinone) 및 2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-1-7-일 (2H-1,4-benzoxazine-3(4H)-one-7-yl) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 용어 "아릴알킬기”는 상기에 정의된 아릴기에 의해 치환되는 상기에 정의된 알킬기를 의미한다.
본 발명에서, 기 또는 다른 기의 일부로서, 용어 "헤테로아릴기”는 고리 내에 1개 내지 15개의 탄소 원자(바람직하게는 1개 내지 10개 탄소원자를 구비함) 및 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 1개 내지 6개의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 16원의 공액 고리계 기을 의미한다. 본 명세서에서 달리 명시하지 않는 한, 헤테로아릴기는 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리 또는 다중 고리 형태의고리계일 수 있고, 방향족고리의 원자를 통하여 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결된다면, 상기에서 정의된 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기와 축합될 수 있다. 헤테로아릴기의 질소, 탄소 또는 유황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화될 수 있다. 본 발명의 목적에 있어서, 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하는 안정적인 5원 내지 12원의 방향족 기이고, 더 바람직하게는, 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 안정적인 5원 내지 10원의 방향족 기 또는 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 내지 6원의 방향족 기이다. 헤테로아릴기의 구현예는 티에닐기(Thienyl), 이미다졸릴기(Imidazolyl), 피라졸릴기(Pyrazolyl), 티아졸릴기 (Thiazolyl), 옥사졸릴기 (Oxazolyl), 옥사디아졸릴기 (Oxadiazolyl), 이속사졸릴기 (Isoxazolyl), 피리딜기(Pyridyl), 피리미디닐기 (Pyrimidinyl), 피라지닐기 (Pyrazinyl), 피리다지닐기 (Pyridazinyl), 벤즈이미다졸릴기 (Benzimidazolyl), 벤조피라졸릴기 (Benzopyrazolyl), 인돌릴기 (Indolyl), 푸릴기 (Furyl), 피롤릴기 (Pyrrolyl), 트리아졸릴기 (Triazolyl), 테트라졸릴기 (Tetrazolyl), 트리아지닐기 (Triazinyl), 인다지닐기 (Indazinyl), 이소인돌릴기 (Isoindolyl), 인다졸릴기 (Indazolyl), 이소인다졸릴기 (Isoindazolyl), 퓨리닐기 (Purinyl), 퀴놀리닐기 (Quinolinyl), 이소퀴놀리닐기 (Isoquinolinyl), 디아조나프틸기 (Diazonaphthyl), 나프티리디닐기 (Naphthyridinyl), 퀴녹살리닐기(Quinoxalinyl), 프테리디닐기(Pteridinyl), 카르바졸릴기 (Carbazolyl), 카볼리닐기 (Carbolinyl), 페난트리디닐기 (Phenanthridinyl), 페닌트롤리닐기(Phenanthrolinyl), 아크리디닐기(Acridinyl), 페나지닐기 (Phenazinyl), 이소티아졸릴기 (Isothiazolyl), 벤조티아졸릴기 (Benzothiazolyl), 벤조티에닐기 (Benzothienyl), 옥사트리아졸릴기 (Oxatriazolyl), 시놀리닐기(cinnolinyl), 퀴나졸리닐기 (Quinazolinyl), 티오페닐기 (Thiophenyl), 인도리지닐기 (Indolizinyl), o-디아자페난트릴기 (O-Diazaphenanthryl), 이속사졸릴기(Isoxazolyl), 페녹사지닐기 (Phenoxazinyl), 페노티아지닐기 (Phenothiazinyl), 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티에닐기 (4,5,6,7-tetrahydro benzo[b]thienyl), 나프토피리딜기 (Naphthopyridyl), [1,2,4]트리아졸로[4,3-b] 피리다진 ([1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine), [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 ([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine), [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘 ([1,2,4] triazolo[4,3-c]pyrimidine), [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 ([1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridine), 이미다조[1,2-a]피리딘 (Imidazo[1,2-a]pyridine), 이미다조 [1,2-b]피리다진 (Imidazo[1,2-b]pyridazine), 이미다조[1,2-a]피라진 (Imidazo [1,2-a]pyrazine) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 용어 "헤테로아릴알킬기”는 상기에 정의된 헤테로아릴기에 의해 치환되는 상기에서정의된 알킬기를 의미한다.
본 발명에서, "선택적” 또는 "선택적으로”는 후술되는 사건 또는 상황이 발생될 수 있거나 발생되지 않을 수도 있는 것을 나타내고, 상기 서술은 상기 사건 또는 상황이 발생되는 것과 발생되지 않는 것을 동시에 포함한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴기”는 아릴기가 치환 및 비치환된 상황을 나타내고, 상기 서술은 치환된 아릴기 및 비치환된 아릴기를 동시에 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "부분”, "구조 부분”, "화학 부분”, "기”, "화학 기”은 분자에서의 특정 단편 또는 작용기를 지칭한다. 화학 부분은 일반적으로 분자에 인터컬레이팅 또는 부착되는 화학 실체로 인식되고 있다.
“입체이성질체”는 동일한 원자로 이루어지고, 동일한 결합에 의해 결합되지만 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 유형의 입체이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 올레핀 이중 결합이 함유될 경우, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 E-기하 이성질체 및 Z-기하 이성질체를 포함하는 것으로 목적으로 한다.
“호변이성질체”는 양성자가 분자의 하나의 원자에서 동일한 분자의 다른 원자로 이동하여 형성된 이성질체를 지칭한다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 또는 복수 개의 키랄 탄소 원자를 포함할 수 있고, 또한 이로 인해 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 각각의 키랄 탄소 원자는 입체 화학에 의해 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 이성질체 및 이의 라세미체와 광학적 순수 형태를 포함하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 화합물의 제조는 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 원료 또는 중간체로 선택할 수 있다. 광학적 활성의 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약으로 제조하거나 결정화 및 키랄 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분해 될 수있다..
개별 이성질체를 제조/분리하는 통상적인 기술은 적합한 광학적 순수 전구체의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고성능 액체크로마토그래피법으로 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)를 분해하는 것을 포함한다..
본 발명에서, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염”은 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염 및 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염을 포함한다.
“약학적으로 허용 가능한 산 부가 염”은 다른 부작용이 없이 유리 염기의 생물학적 효과를 유지하는 무기산 또는 유기산과 형성된 염을 지칭한다. 무기산염은 염산염 (Hydrochloride), 히드로브로마이드 (Hydrobromide), 설페이트 (Sulfate), 니트레이트 (Nitrate) 및 포스페이트 (Phosphate) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 유기산염은 포르메이트 (Formate), 아세테이트 (Acetate), 2,2-디클로로아세테이트 (2,2-dichloroacetate), 트리플루오로아세테이트 (Trifluoroacetate), 프로피오네이트 (Propionate), 헥사노에이트 (Hexanoate), 카프릴레이트 (Caprylate), 데카노에이트 (Decanoate), 운데실라네이트 (Undecylenate), 글리콜레이트 (Glycolate), 글루코네이트 (Gluconate), 락테이트 (Lactate), 세바케이트 (Sebacate), 아디페이트 (Adipate), 글루타레이트 (Glutarate), 말로네이트 (Malonate), 옥살레이트 (Oxalate), 말레에이트 (Maleate), 숙시네이트 (Succinate), 푸마레이트 (Fumarate), 타르트레이트 (Tartrate), 시트레이트 (Citrate), 팔미테이트 (Palmitate), 스테아레이트 (Stearates), 올레에이트 (Oleate), 시나메이트 (Cinnamate), 라우레이트 (Laurate), 말레이트 (Malate), 글루타메이트 (Glutamate), 피로글루타메이트 (Pyroglutamate), 아스파테이트 (Aspartate), 벤조에이트 (Benzoate), 메실레이트 (Mesylate), 베실레이트 (Besylate), p-톨루엔설포네이트 (P-toluenesulfonate), 알기네이트 (Alginate), 아스코르베이트 (Ascorbate), 살리실레이트 (Salicylate), 4-아미노 살리실레이트 (4-aminosalicylate), 나프탈렌디설포네이트 (Naphthalene disulfonate) 등을 포함하지만 이제 제한되지는 않는다. 이러한 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
“약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염”은 다른 부작용이 없이 유리 산의 생물학적 효과를 유지할 수 있는 무기 염기 또는 유기 염기와 형성된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 철염, 아연염, 구리염, 망간염, 알루미늄염 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게, 무기염은 암모늄염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 1차 아민계, 2차 아민계, 3차 아민계, 및 천연적인 치환된 아민계, 환상 아민계 및 염기성 이온 교환 수지를 포함하는 암모니아, 이소프로필아민 (Isopropylamine), 트리메틸아민 (Trimethylamine), 디에틸아민 (Diethylamine), 트리에틸아민 (Triethylamine), 트리프로필아민 (Tripropylamine), 에탄올아민 (Ethanolamine), 디에탄올아민 (Diethanolamine), 트리에탄올아민 (Triethanolamine), 디메틸에탄올아민 (Dimethylethanolamine), 2-디메틸아미노에탄올 (2-dimethyl aminoethanol), 2-디에틸아미노에탄올 (2-diethylaminoethanol), 디시클로헥실아민 (Dicyclohexylamine), 라이신 (Lysine), 아르기닌 (Arginine), 히스티딘 (Histidine), 카페인 (caffeine), 프로카인 (Procaine), 콜린 (choline), 베타인 (Betaine), 에틸렌디아민 (Ethylenediamine), 글루코사민 (Glucosamine), 메틸글루코사민 (Methyl glucosamine), 테오브로민 (Theobromine), 퓨린 (Purine), 피페라진 (Piperazine), 피페리딘 (Piperidine), N-에틸피페리딘 (N-ethylpiperidine), 폴리아민수지 (Polyamine resin) 등과 같은 치환된 아민계를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 유기 염기로 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인을 포함한다. 이러한 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
“다형체”는 본 발명의 일부 화합물이 고체 상태에서 2개 또는 2개 이상의 상이한 분자 배열의 존재에 의해 생성된 상이한 고체 결정질상을 지칭한다. 본 발명의 일부 화합물은 하나의 결정질 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 다양한 결정질 형태 및 이들의 혼합물을 포함하는 것을 목적으로 한다.
통상적으로, 결정화 작용은 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본 발명에 사용되는 용어 "용매화물”은 하나 또는 복수 개의 본 발명의 화합물 분자와 하나 또는 복수 개의 용매 분자를 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우의 용매화물은 수화물이다. 또는, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴히드레이트(sesquihydrate), 삼수화물, 사수화물 등을 포함하는 수화물 뿐만 아니라, 이에 대응되는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물을 형성할 수 있지만, 일부 경우, 일정하지 않은 물 또는 물에 부분적으로 일정하지 않은 용매가 혼합된 혼합물만 남길 수 있다. 본 발명의 화합물은 용매에서 반응하거나 용매에서 침전하여 석출되거나 결정화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 상기 화합물의 프로드러그도 포함한다. 본 발명에서, 용어 "프로드러그"는 생리학적 조건 또는 용매 분해에 의해 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타낸다. 따라서, 용어 "프로드러그”는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 대사 전구체를 지칭한다. 필요한 개체에 투여될 때, 프로드러그는 활성이 없지만 체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환될 수 있다. 프로드러그는 일반적으로 체내에서 빠르게 전환되어, 예를 들어, 혈액에서의 가수 분해에 의해 본 발명의 모체 화합물을 생성한다. 프로드러그 화합물은 일반적으로 포유동물 생물체 내에서 용해도, 조직 상용성 또는 지속 방출의 장점을 제공한다. 프로드러그는 공지된 아미노기 보호기 및 카복실기 보호기를 포함한다.
본 발명에서, "약물 조성물”은 본 발명의 화합물과 생리 활성 화합물을 포유동물(예를 들어, 사람)에 전달하기 위한 당업계에서 통상적으로 허용 가능한 매질의 제제를 지칭한다. 상기 매질은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 약물 조성물의 목적은 생물체의 투여를 촉진시켜, 활성 성분의 흡수에 유리함으로써 생리 활성을 발휘한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한”은 상대적으로 독성이 없는 본 발명의 화합물의 생리 활성 또는 성질에 영향을 미치지 않는 물질(예를 들어, 담체 또는 희석제), 즉, 개체에 투여하여도 불량한 생물학적 반응을 일으키지 않거나 조성물에 포함된 임의의 성분과 바람직하지 않은 방식으로 상호 작용하지 않는 물질을 지칭한다.
본 발명에서, "약학적으로 허용 가능한 담체”는 관련 정부관리 기관에 의해 허용 가능한 인간 또는 가축용으로 허가된 좌제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미제, 계면 활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 사용되는 "종양” 및 "세포 증식 비정상 관련 질병”은 백혈병, 위장관 기질종양, 조직구 림프종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 췌장암, 폐 편평 상피세포암종, 폐선암, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피세포암, 자궁경부암, 난소암, 장암, 비인두암, 뇌암, 뼈암, 식도암, 흑색종, 신장암 및 구강암 등 질병 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "예방적”, "예방” 및 "방지”는 환자의 질병 또는 병증의 발생 또 악화시킬 가능성을 감소시키는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "치료” 및 다른 유사한 동의어는 하기와 같은 의미를 포함한다.
(i) 질병 또는 병증이 포유동물에서 나타나는 것을 예방하고, 특히, 이 유형의 포유동물이 상기 질병 또는 병증에 쉽게 걸리지만 아직 상기 질병 또는 병증에 걸렸다고 진단되지 않으며;
(ii) 질병 또는 병증을 억제하고, 즉, 이의 발전을 억제하며;
(iii) 질병 또는 병증을 완화하고, 즉, 상기 질병 또는 병증의 상태가 감퇴되며; 또는
(iv) 상기 질병 또는 병증이 초래하는 증상을 경감시킨다.
본 명세서에 사용되는 용어 "유효량”, "치료 유효량” 또는 "약학적 유효량”은 복용 후 치료되는 질병 또는 병증의 하나 또는 복수 개의 증상을 어느 정도 완화시키기에 충분한 적어도 하나의 약제 또는 화합물의 양을 지칭한다. 이 결과는 징후, 증상 또는 병인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료에 사용되는 "유효량”은 임상에서 현저한 병증 완화 효과를 제공하는데 필요한 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 조제량 상승 시험과 같은 기술을 사용하여 임의의 개체 병례에 적합한 유효량을 측정할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "복용”, "사용" 및 "투여” 등은 화합물 또는 조성물을 생물학적 작용이 일어나는 원하는 부위로 전달할 수 있는 방법을 지칭한다. 이러한 방법은 경구 경로, 십이지장 경로, 비경구 주사(정맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내, 동맥 내 주사 또는 주입 포함함), 국소 투여 및 직장 투여를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 당업자는 본 명세서에 기술된 화합물 및 방법에 사용될 수 있는 적용 기술에 익숙하다. 바람직한 실시수단에서, 본 명세서에 논의된 화합물 및 조성물은 경구에 의해 투여된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약물 조합”, "약물 연합사용”, "약물 병용”, "다른 치료 적용” 및 "다른 치료제 투여” 등은 하나 이상의 활성 성분을 혼합하거나 조합하여 획득한 약물 치료를 의미하고, 이는 활성 성분의 고정 및 비고정 조합을 포함한다. 용어 "고정 조합”은 단일 실체 또는 단일 약제 형태로 환자에게 적어도 하나의 본 명세서에 기술된 화합물 및 적어도 하나의 상승제를 동시에 투여하는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합”은 별도의 실체 형식으로 환자에게 적어도 하나의 본 명세서에 기술된 화합물 및 적어도 하나의 상승제를 동시 투여, 조합 사용 또는 변화 가능한 간격 시간 순서로 투여하는 것을 의미한다. 이들은 3가지 또는 그 이상의 활성 성분을 투여하는 것과 같은 칵테일 요법에도 응용된다.
당업자는 후술하는 방법에서 중간체 화합물의 작용기가 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있다는 것을 이해해야 한다. 이러한 작용기는 히드록실기, 아미노기, 머캅토기 (mercapto) 및 카복실기를 포함한다. 적합한 히드록실기 보호기는 트리알킬실릴기 (Trialkylsilyl) 또는 디아릴알킬실릴기 (Diarylalkylsilyl) (예를 들어, tert-부틸디메틸실릴기 (Tert-butyl dimethylsilyl), tert-부틸디페닐실릴기 (Tert-butyldiphenylsilyl) 또는 트리메틸실릴기 (Trimethylsilyl)), 테트라 히드로피라닐기 (Tetrahydropyranyl), 벤질기 등을 포함한다. 적합한 아미노기, 구아닐기 (guanyl) 및 구아니딜기 (guanidyl) 보호기는 tert-부톡시카르보닐기 (Tert-butoxycarbonyl), 벤질옥시카르보닐기 (Benzyloxycarbonyl) 등을 포함한다. 적합한 머캅토기 보호기는 -C(O)-R" (여기서 R"은 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기임), p-메톡시벤질기 (P-methoxybenzyl), 트리틸기 (trityl) 등을 포함한다. 적합한 카복실기 보호기는 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬에스테르 (Aralkyl ester)를 포함한다.
보호기는 당업자에게 공지된 본 명세서에 기술된 표준 기술에 따라 도입 및 제거될 수 있다. 보호기는 중합체 수지일 수 있다.
이하, 구체적 실시예에 결합하여 본 발명을 더 자세히 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 것이지 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 특정 조건이 명시되지 않은 실험 방법은 통상적인 조건(예를 들어, Sambrook 등, Molecular Cloning : Laboratory Manual (New York : Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)에 기술된 조건) 또는 제조업체가 건의하는 조건에 따라 수행된다. 달리 언급하지 않는 한, 백분율 및 부수는 중량 백분율 및 중량부수이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 용어는 당업자에게 숙지된 것과 동일한 의미를 갖는다. 이외에, 기재된 내용과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료는 모두 본 발명의 방법에 응용될 수 있다. 본 명세서에서 기술된 바람직한 실시방법 및 재료는 단지 시범하기 위한 것이다.
실시예 1: 화합물 CK21S-001의 제조
1.1 화합물 CK21S-001의 합성
Figure pct00010
질소 가스 보호 하에서, 화합물 트리톨라이드 (180 mg, 0.5 mmol)를 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 무수 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)(25 mL)을 첨가하며, 20 ℃로 온도를 낮추고, 이 온도에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘리튬 (Lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidine)의 테트라히드로푸란/톨루엔 용액(0.75 mL, 2.0 M, 1.5 mmol)을 천천히 적가하며, 온도를 유지하면서 30분 동안 교반한 후 벤조일클로라이드 (Benzoyl chloride)(0.105 mL, 0.75 mmol)를 천천히 적가하고, 적가 완료 후 계속 1시간 동안 교반하여 반응시킨 후 2-푸라닐클로라이드 (2-furanyl chloride)(0.105 mL, 0.75 mmol)를 적가하였다. -20 ℃의 온도 하에서 2시간 동안 교반하면서 반응시킨 후 탄산나트륨 수용액(10 %)을 첨가하여 반응을 퀀칭시키며, 에틸아세테이트 (Ethyl acetate)(25 mLХ3)로 추출하고, 유기상을 합병하며 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하여 농축시켰다. 조품은 실리카겔크로마토그래피 칼럼 (디클로로메탄 : 에틸아세테이트)으로 분리하여 정제하였고, 수집하여 목표 산물 (백색 고체, 255 mg, 산율 90 %)을 얻었으며, 상기 산물을 혼합 유기 용매에서 추가적으로 재결정하여 최종 산물(213 mg，산율 85 %, 순도는 99 % 보다 큼)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.54 (dd, J1 = 0.8 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 7.44~7.36 (m, 3H), 6.63 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.97~2.89 (m, 2H), 2.63~2.56 (m, 2H), 2.37~2.33 (m, 2H), 2.21 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.56 ~1.51 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.15~1.08 (m, 1H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 171.3, 167.9, 155.9, 151.4, 150.5, 148.2, 142.7, 142.3, 134.6, 132.4, 131.5, 129.9, 129.5, 129.1, 128.9, 128.6, 128.0, 121.5, 113.3, 112.6, 73.1, 60.0, 65.6, 65.4, 60.7, 56.9, 56.4, 56.3, 53.9, 40.8, 36.7, 35.9, 30.1, 29.1, 27.9, 24.6, 17.8, 17.7, 16.8, 14.8. C32H30O9 (M+)에 대한 MS 계산 값: 559.2, 실측 값 559.2.
1.2 화합물 CK21S-001-b의 합성
Figure pct00011
실온 하에서, CK21S-001 (558 mg，1 mmol)을 건조한 둥근 바닥 플라스크에 투입하고, 10 mL의 에틸아세테이트를 첨가하며, 용해된 후 N,N-디메틸피리딘(N, N-dimethylpyridine) (DMAP, 0.6 g, 5 mmol) 및 디-tert-부틸디카보네이트 (Di-tert-butyl dicarbonate)(0.65 g, 3 mmol)를 각각 첨가하고 실온에서 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 에틸아세테이트(150 mL)를 첨가하여 희석하였고, 유기상은 희염산(50 mL), 물(50 mL) 및 포화 염화나트륨(10 mL)으로 각각 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하며 감압하여 농축시켰다. 조품은 실리카겔크로마토그래피 칼럼(헥산 : 에틸아세테이트)으로 분리하여 정제하였고, 수집하여 목표 산물 (백색 고체, 0.6 g, 90 %, 순도가 98 % 보다 큼)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.75 (dd, J1 = 2.0Hz, J2 = 3.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J1 = 0.8 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 7.44~7.36 (m, 3H), 6.65 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.702 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.94 ~2.88 (m, 1H), 2.56 ~2.52 (m, 1H), 2.39~2.31 (m, 2H), 1.94~1.86 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.58~1.50 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.33~1.24 (m, 4 H), 1.13 (s, 3H), 1.15~1.08 (m, 1H), 0.96 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8Hz, 3H). C37H38O11 (M+)에 대한 MS 계산 값: 659.2, 실측 값 659.2.
실시예 2: 화합물 CK21S-002의 제조
2.1 화합물 CK21S-002의 합성
Figure pct00012
CK21S-001과 유사한 방법으로 CK21S-002를 얻었고 산율은 89 %이고 순도는 99 %보다 크다. 차이점은 P-메톡시벤조일클로라이드 (P-methoxybenzoyl chloride)로 실시예 1의 벤조일클로라이드 및 푸로일클로라이드 (furoyl chloride)를 대체하였고, 다른 조건은 동일하다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 3.2 Hz,1H), 3.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.84~2.78 (m, 1H), 2.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.59~2.53 (m, 2H), 2.35~2.32 (m, 2H), 2.19~2.12 (m, 1H), 1.92~1.85 (m, 1H), 1.53~1.50 (m, 1H),1.15 (s, 3H), 1.12~1.09 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81(d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 168.3, 164.6, 164.1, 160.7, 150.4, 141.2, 133.6, 132.7, 132.7, 129.8, 129.8, 127.7, 124.5, 120.2, 114.4, 114.4, 114.1, 114.1, 72.9, 65.9, 65.3, 60.8, 60.1, 56.5, 55.5, 55.4, 53.7, 40.7, 36.7, 29.3, 28.0, 24.6, 17.6, 17.5, 16.7, 15.0. C36H36O10 (M+)에 대한 MS 계산 값: 629.3, 실측 값 629.3.
2.2 화합물 CK21S-002-b의 합성
Figure pct00013
CK21S-001-b와 유사한 방법으로 제조하였고, CK21S-001-a에 의해 CK21S-002-b를 얻었으며 산율은 90 %이고 순도는 99 %보다 크다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.89 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.80~2.78 (m, 2H), 2.55~2.52 (m, 1H), 2.34~2.30 (m, 2H), 1.91~1.80 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.11 (s, 3H), 1.12~1.05 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H). C41H44O12 (M+)에 대한 MS 계산 값: 729.3, 실측 값 729.3.
실시예 3: 화합물 CK21S-003의 제조
3.1 화합물 CK21S-003의 합성
Figure pct00014
CK21S-001과 유사한 방법으로 CK21S-003을 얻었고, 산율은 90 %이고 순도는 99 %보다 크다. 차이점은 p-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 (P-trifluoromethylbenzoyl chloride)로 실시예 1의 벤조일클로라이드 및 푸로일클로라이드를 대체하였고, 다른 조건은 동일하다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 3.2 Hz,1H), 3.04 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.68~2.58 (m, 3H), 2.55 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.40~2.37 (m, 2H), 2.20~2.13 (m, 1H), 2.00~1.90 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.16~1.13 (m, 1H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.2Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 167.3, 163.3, 150.0, 143.2, 136.4, 136.1, 135.1, 131.6, 131.5, 131.3, 130.9, 130.4, 128.3, 126.3, 125.6, 73.0, 65.8, 65.5, 60.1, 60.1, 56.2, 54.0, 40.9, 36.8, 29.1, 28.0, 24.7, 17.7, 17.5, 16.7, 14.9. C36H30O8F6 (M+)에 대한 MS 계산 값: 705.2, 실측 값 705.2.
3.2 화합물 CK21S-003-b의 합성
Figure pct00015
CK21S-001-b와 유사한 방법으로 CK21S-003-b를 얻었고, 산율은 92 %이고 순도는 98 %보다 크다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 2.8Hz, 1H), 2.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.63~2.57 (m, 2H), 2.38~2.36 (m, 2H), 1.96~1.84 (m, 2H), 1.62~1.59 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.19~1.16 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 7.2 Hz, 3H). C41H38O10F6 (M+)에 대한 MS 계산 값: 805.2, 실측 값 805.2.
실시예 4: 화합물 CK21S-004의 제조
4.1 화합물 CK21S-004의 합성
Figure pct00016
CK21S-001과 유사한 방법으로 CK21S-004를 얻었고, 산율은 88 %, 순도는 99 %보다 크다. 차이점은 2-푸라닐클로라이드로 실시예 1의 벤조일클로라이드를 대체하였고, 다른 조건은 동일하다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.74~7.72 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.63 (q, 1H), 6.56 (q, 1H), 3.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 10 Hz,1H), 3.01(d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.04 ~2.97 (m, 1H), 3.62 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.54~2.50 (m, 1H), 2.40~2.32 (m, 1H), 2.23~2.16 (m, 1H), 1.96~1.87 (m, 1H), 1.57~1.50 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.13~1.10 (m, 1H), 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.823 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 167.4, 155.6, 150.0, 148.0, 145.1, 144.2, 142.6, 140.3, 128.7, 124.6, 121.6, 115.5, 113.0, 112.6, 73.2, 66.1, 65.4, 60.6, 60.2, 56.3, 54.0, 40.4, 36.7, 29.1, 28.0, 24.4, 17.8, 17.7, 16.8, 14.8. C30H28O10 (M+)에 대한 MS 계산 값: 549.18, 실측 값 549.17.
4.2 화합물 CK21S-004-b의 합성
Figure pct00017
CK21S-001-b와 유사한 방법으로 CK21S-004-b를 얻었고, 산율은 93 %, 순도는 99 %보다 크다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 0.8 Hz,1H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz,1H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 2.8 Hz,1H), 3.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.03~2.97 (m, 1H), 2.50~2.47 (m, 1H), 2.35~2.31 (m, 2H), 1.93~1.85 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.25 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.08~1.05 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H). C35H36O12 (M+)에 대한 MS 계산 값: 649.2, 실측 값 649.2.
실시예 5: 화합물 CK21S-005의 제조
5.1 화합물 CK21S-005의 합성
Figure pct00018
CK21S-001과 유사한 방법으로 CK21S-005를 얻었고, 산율은 80 %, 순도는 99 %보다 크다. 반응 조건은 동일하다.
1H NMR（400M, CDCl3）: δ 8.25 (dd, J =1.6 Hz, 8 Hz, 2H), 7.76 (dd, J =1.6 Hz, 8.4 Hz, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43~7.38 (m, 3H), 3.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.75~2.69 (m, 1H), 2.63~2.58 (m, 1H), 2.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 10Hz, 1H), 2.40~2.32 (m, 2H), 2.21~2.14 (m, 1H), 1.88 (dd, J =14.0 Hz, 13.2 Hz, 1H), 1.55~1.52 (m, 1H), 1.18~1.11 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.92 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 168.1, 164.5, 150.3, 142.2, 134.4, 133.5, 131.9, 130.5, 129.9,129.2, 128.9, 128.6, 128.1, 128.0, 72.8, 65.8, 65.3, 60.7, 60.0, 56.5, 53.7, 40.7, 36.7, 29.3, 27.9, 24.6, 17.8, 17.6, 16.7, 15.0. C34H32O8 (M+)에 대한 MS 계산 값: 569.2, 실측 값 569.2.
5.2 화합물 CK21S-005-b의 합성
Figure pct00019
CK21S-001-b와 유사한 방법으로 CK21S-005-b를 얻었고, 산율은 90 %, 순도는 99 % 보다 크다.
1H NMR（400M, CDCl3）: δ 8.26 (dd, J =1.6 Hz, 8 Hz, 2H), 7.76 (dd, J =1.6 Hz, 8.4 Hz, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44~7.38 (m, 3H), 4.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.75~2.68 (m, 1H), 2.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.58~2.54 (m, 1H), 2.33~2.27 (m, 2H), 1.91~1.81 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.11(s, 3H), 0.92 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 168.1, 164.5, 150.3, 142.2, 134.4, 133.5, 131.9, 130.5, 129.9,129.2, 128.9, 128.6, 128.1, 128.0, 82.9, 73.9, 63.4, 63.1, 61.6, 58.6, 55.2, 54.5, 40.8, 36.7, 29.3, 27.9, 24.6, 17.8, 17.7, 16.7, 15.5. C39H40O10 (M+)에 대한 MS 계산 값: 669.2, 실측 값 669.2.
실시예 6: 화합물 CK21S-006의 제조
Figure pct00020
Figure pct00021
CK21S-001과 유사한 방법으로 CK21S-006을 얻었고, 산율은 75 %, 순도는 95 %보다 크다. 차이점은 시클로헥산카르복실산클로라이드(Cyclohexanecarboxylic acid chloride)로 실시예 1의 푸로일클로라이드을 대체하였고, 다른 조건은 동일하다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.43~7.35(m, 2H), 3.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 2.8Hz, 1H), 3.42 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.0 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.62 ~ 2.55 (m, 2H), 2.37~2.32 (m, 2H), 2.28 (q, J = 6.8 Hz,1H), 2.22~2.16 (m, 2H), 1.97 (dd, J1=13.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 1.90~1.84 (m, 2H), 1.73 (d, J =11.6 Hz,1H), 1.63~1.53 (m, 2H), 1.39 ~1.24 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.17~1.12 (m, 1H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 7.2Hz, 3H). C34H38O8 (M+)에 대한 MS 계산 값: 575.2, 실측 값 575.2.
CK21S-001-b와 유사한 방법으로 CK21S-006-b를 얻었다.
실시예 7: 화합물 CK21S-007의 제조
Figure pct00022
CK21S-001과 유사한 방법으로 Triptonide에 의해 CK21S-007을 얻었고, 산율은 91 %, 순도는 98 %보다 크다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22~8.25 (m, 2H), 7.77~7.79 (m, 2H), 7.59~7.63 (m, 1H), 7.49~7.54 (m, 2H), 7.37~7.41 (m, 3H), 3.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.71(d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.79~2.85 (m, 1H), 2.56 ~ 2.61 (m, 2H), 2.33 ~ 2.45 (m, 2H), 2.20~2.29 (m, 1H), 1.88 (dd, J1 = 13.6 Hz, J2 = 14.8 Hz, 1H), 1.54~1.58 (m, 1H), 1.19~1.28 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H). C34H30O8 (M+)에 대한 MS 계산 값:567.2, 실측 값 567.2.
실시예 8: 화합물 CK21S-008의 제조
Figure pct00023
화합물 CK21S-005(57 mg, 0.1 mmol)를 건조된 3구 둥근 바닥 플라스크에 투입하고, 3 mL의 디클로로메탄을 첨가하여 용해하며, 온도를 0 ℃로 낮추고, DAST F 시약(0.3 ml, 2.289 mmol)을 추출하여 반응 체계에 적가하며, 충분히 교반하고, 체계가 천천히 약간의 노란색을 나타내며, 4시간 반응한 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응을 ?칭하였다. 에틸아세테이트를 첨가하여 희석하였다. 유기상은 물(10 mL), 포화 탄산나트륨(10 mL) 및 포화 염화나트륨(10 mL)으로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 감압하여 농축시켰다. 조품은 실리카겔크로마토그래피 칼럼(디클로로메탄: 에틸아세테이트)으로 분리하여 정제하였고, 수집하여 목표 산물 CK21S-008 (백색고체, 40 mg, 산율 70 %)을 얻었다.
1H NMR （400M, CDCl3）δ 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz,3H), 1.13 (s, 3H), 1.23-1.28 (m, 1H), 1.51-1.54 (m, 1H), 1.83 ~ 1.90 (m, 1H), 1.92 ~ 1.99 (m, 1H), 2.25-2.36 (m, 2H), 2.58 ~ 2.61 (m, 1H), 2.74 ~ 2.80 (m, 1H), 2.98 ~ 2.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 2.8 Hz,1H), 3.70 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.95 (d, 1H), 7.38 ~ 7.45 (m ,3H), 7.47 ~ 7.49 (m, 1H), 7.56 ~ 7.60 (m,2H), 7.67 ~ 7.70 (m,1H), 7.75 ~ 7.78 (m,2H), 8.23 ~ 8.25(m, 1H); 19F NMR（400M, CDCl3）δ 213.49. C34H31FO7 (M+)에 대한 MS 계산 값:571.2, 실측 값 571.3.
실시예 9: 화합물 CK21S-005-b'의 제조
Figure pct00024
CK21S-005를 원료로, 문헌(J. Med. Chem., 2015, 58, 9334)과 유사한 방법으로 CK21S-005-b'를 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.61(t, 2H), 7.43~7.38 (m, 3H), 4.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.21(s, 1H), 2.62~2.72 (m, 2H), 2.44 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.35~2.33 (m, 2H), 2.29~2.24 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.86 (t, 1H), 1.59~1.57 (m, 1H), 1.16~1.09 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.90 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 4.4 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 168.1, 164.5, 150.5, 142.2, 134.4, 133.5, 132.0, 130.5, 129.8, 129.3, 129.0, 128.6, 128.1, 128.0, 75.6, 64.1, 63.8, 60.8, 58.4, 54.9, 53.8, 40.7, 36.8, 29.6, 29.0, 26.1, 24.4, 17.7, 17.3, 16.7, 15.0, 14.8. C36H36O12 S(M+)에 대한 MS 계산 값: 628.2, 실측 값 628.2.
실시예 10: 화합물 CK21S-009의 제조
Figure pct00025
화합물 CK21S-005-b'를 추가적으로 유도하여 화합물 CK21S-009-b를 얻었고, 화합물CK21S-009-b는 벤질을 추가적으로 제거하여 화합물 CK21S-009를 얻었으며 구체적인 조작 방법은 하기와 같다.
실온 하에서, CK21S-005-b'(300 mg, 0.48 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 분자체(300 mg)를 첨가하며, 질소 가스로 치환하여 15 ~ 20 ℃의 온도 하에서 교반하였다. 이외에, 요오드석신이미드(NIS)(129 mg, 0.57 mmol), 디벤질포스페이트(Dibenzyl phosphate)(159 mg, 0.57 mmol)를 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시킨 후, 반응액에 천천히 적가하고, 적가 완료 후, 실온을 유지하면서 3시간 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 먼저 반응액을 여과하고, 디클로로메탄(120 mL)을 첨가하여 희석한 후, 0.1 M의 티오황산나트륨(10 mL)을 첨가하여 탈색하며, 포화 탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 유기상을 건조시키며, 농축하여 300 mg의 산물 CK21S-009-b를 얻으며, 칼럼 정제 없이 바로 다음 단계 반응을 진행하였다.
팔라듐-탄소 촉매(160 mg)를 테트라히드로푸란(12 mL)에 넣은 후, 온도를 0 ℃로 낮추어, 교반을 유지하고, 이외에, CK21S-009-b(300 mg)를 THF(12 mL)에 용해시킨 후, 상기 반응액에 천천히 첨가하며, 첨가 완료 후, 수소볼로 반응이 수고 분위기에 처하도록 수소 가스로 치환하여 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 여과하고, 소량의 탄산나트륨 수용액(50 mg의 Na2CO3, 4 mL)을 첨가하여 pH를 8 ~ 9로 조절하고, 소량의 물 및메탄올을 첨가하여 동결건조시키며, 동결건조 완료 후 제조 액체크로마토그래피로 정제하여 목표 산물(백색 고체, 80 mg, 순도는 99 %보다 큼)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.76~7.79 (m, 1H), 7.65~7.71(m, 4H), 7.42~7.51 (m, 3H), 7.27 (s, 2H), 4.89~4.97 (m, 2H), 3.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 2.8Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.73~2.82 (m, 2H), 2.31~2.40 (m, 2H), 2.22~2.26 (m, 2H), 1.81 (t, J = 14Hz, 1H), 1.23~1.30 (m, 1H), 1.10~1.11(m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 167.2, 164.3, 150.3, 141.9, 135.0, 131.9, 131.7, 130.0, 129.8, 129.4, 128.9, 128.7, 127.6, 126.9, 90.7, 75.7, 63.7, 62.9, 60.5, 59.8, 54.7, 53.3, 36.1, 28.6, 25.3, 23.8, 17.3, 17.2, 16.8, 15.0. 31P-NMR (400MHz, CDCl3): δ -2.1. C35H35O12 P(M-)에 대한 MS 계산 값: 677.2, 실측 값 627.2.
실시예 11: 소분자 화합물 CK21S-001, CK21S-001-b, CK21S-002, CK21S-002-b, CK21S-003, CK21S-003-b, CK21S-004, CK21S-004-b, CK21S-005, CK21S-005-b, CK21S-006, CK21S-006-b, CK21S-007, CK21S-008, CK21S-009 및 트립톨라이드 체외 항종양 활성 검출
종양 세포는 AsPC-1(사람 췌장암 세포), PC-3(사람 전립선암 세포) 및SK-OV-3(사람 난소암 세포)을 포함하고, 세포의 원천 및 배지는 하기 표 1과 같다.
종양 세포 정보 표
세포주 공급 업체 Cat# 종양 세포 유형 배지
AsPC-1 ATCC CRL-1682 사람 췌장암 세포 RPMI 1640 + 10% FBS + 1X PS
PC-3 ATCC CRL-1435 사람 전립선암 세포 F-12K+10%FBS+1X PS
SK-OV-3 ECACC 91091004 사람 난소암 세포 McCoy's 5a+10% FBS+1X PS
트립톨라이드를 양성 대조군으로하고; 실험 약물의 작업 농도는 1 μM, 0.33 μM, 0.11 μM, 0.037 μM, 0.012 μM, 0.004 μM, 1.4 nM 및 0.46 nM이다. 종양 세포를 재생시킨 후, 상응한 완전 배지로 재부유시켜, 5 %의 CO2에 넣어, 37 ℃의 온도 하에서 배양하였다. 대수 생장기의 종양 세포를 취하여 상응한 완전 배지로 세포 농도를 조절하고, 각각의 웰에 90 μL의 세포 현탁액을 첨가하되, 각 유형의 세포수는 하기 표 2와 같으며, 5 %의 CO2에 넣어, 37 ℃의 온도 하에서 하룻밤 배양한 후, 각 농도의 실험 약물을 첨가하여 계속하여 48시간 동안 배양하였다. 마지막으로, Promega CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit로 검출하였다.
세포 플레이팅 밀도
세포주 세포수/웰(96웰 플레이트)
AsPC-1 5000
PC-3 5000
SK-OV-3 3000
화합물 CK21S-001, CK21S-001-b, CK21S-002, CK21S-002-b, CK21S-003, CK21S-003-b, CK21S-004, CK21S-004-b, CK21S-005, CK21S-005-b, CK21S-006, CK21S-006-b, CK21S-007, CK21S-008, CK21S-009 및 트립톨라이드 체외 항종양 활성 IC50 값은 표 3을 참조하고, 화합물은 모두 체외 항종양 활성이 있으며, 이의 활성과 양성 대조군 트립톨라이드의 활성의 차이가 크지 않다.
체외 항종양 활성 IC50 (μM)
상대적 IC50 (μM) AsPC-1 PC-3 SK-OV-3
CK21S-001 0.028 0.022 0.042
CK21S-001-b 0.030 0.029 0.048
CK21S-002 0.071 0.056 0.070
CK21S-002-b 0.042 0.042 0.057
CK21S-003 0.014 0.018 0.028
CK21S-003-b 0.020 0.021 0.029
CK21S-004 0.038 0.023 0.118
CK21S-004-b 0.096 0.045 0.129
CK21S-005 0.040 0.030 0.041
CK21S-005-b 0.042 0.035 0.040
CK21S-006 0.035 0.031 0.041
CK21S-006-b 0.036 0.034 0.045
CK21S-007 0.049 0.043 0.050
CK21S-008 0.035 0.030 0.038
CK21S-009 0.030 0.027 0.032
트립톨라이드 0.014 0.014 0.016
실시예 12: 소분자 화합물 CK21S-001, CK21S-001-b, CK21S-002, CK21S-002-b, CK21S-003, CK21S-003-b, CK21S-004, CK21S-004-b, CK21S-005, CK21S-005-b, CK21S-006, CK21S-006-b, CK21S-007, CK21S-008, CK21S-009 및 트립톨라이드
체외 면역 억제 활성 검출마우스 비장 림프구 제조
BALB/c 마우스의 척추를 제거하여 희생시키고, 비장을 무균 조건에서 취하여 단일세포 현탁액을 제조하며, 필요한 농도로 조절하였다.
세포 증식 실험
통상적인 방법으로 4Х106개/ml의 비장 림프구 현탁액을 제조하고, 96웰 플레이트의 각 웰에 100 μL의 세포 를 첨가하며, 50 μL의 다양한 농도의 피시험 샘플을 첨가하면서 ConA(최종 농도는 5 μg/mL임)를 첨가하여 T림프구 활성화 증식을 유도하거나, 50μL의 LPS(최종 농도는 10 μg/mL임)를 첨가하여 B림프구 활성화 증식을 유도하되, 상응한 양성 대조군 및 비자극되적 백그라운드 대조군을 설정했다. 37 ℃ 및 5 %의 CO2의 인큐베이터에서 48시간 동안 배양하였다. 배양 완료 8시간 전에 0.25 μCi 의 3H-thymidine을 첨가하였다. 배양이 끝나면 배양 플레이트를 -20 ℃의 냉장고에 냉동 보관하여 측정하였다. 측정시 세포 수집기로 세포를 유리섬유막 상에 수집하고, 섬광 용액을 첨가한 후 세포 DNA에 포함된 3H-티미딘산 양을 Beta계수기카운터에서 판독하고, cpm 값으로 세포 증식의 상황을 나타내었다.
화합물 CK21S-001, CK21S-001-b, CK21S-002, CK21S-002-b, CK21S-003, CK21S-003-b, CK21S-004, CK21S-004-b, CK21S-005, CK21S-005-b 및 트립톨라이드 체외 면역 억제 활성IC50 값은 표 4와 같고, 화합물은 모두 체와 면역 억제 활성을 가지며, 활성 및 양성 대조군 트립톨라이드의 활성과 같다.
체외 면역 억제 활성 IC50 (μM)
IC50 (μM) LPS에 의해 유도된 마우스 ConA에 의해 유도된 마우스
B림프구 T림프구
CK21S-001 0.006 0.008
CK21S-001-b 0.010 0.011
CK21S-002 0.020 0.021
CK21S-002-b 0.010 0.012
CK21S-003 0.004 0.006
CK21S-003-b 0.005 0.006
CK21S-004 0.009 0.012
CK21S-004-b 0.025 0.030
CK21S-005 0.010 0.012
CK21S-005-b 0.009 0.011
CK21S-006 0.008 0.010
CK21S-006-b 0.015 0.016
CK21S-007 0.017 0.015
CK21S-008 0.009 0.010
CK21S-009 0.008 0.008
트립톨라이드 0.004 0.005
실시예 13: 소분자 화합물 CK21S-005 및 트립톨라이드의 체내 항종양 활성 검출
사람 췌장암 세포 AsPC-1을 피하접종법에 의해 수컷 누드 마우스의 오른쪽 복부측 피하에 접종하였다. 종양 보유 마우스를 5개 그룹으로 나누고, 각각 음성 대조군 (Control, n = 8, 블랭크 유제 (blank emulsion), i.p./i.v., qd); 트립톨라이드군 (트립톨라이드, n = 8, 0.25 mg/kg, i.v., qd); 양성 대조군(젬시타빈, n = 8, 50 mg/kg, i.p., tiw); CK21S-005 유제군(CK21S-005 유제, n = 8, 5 mg/kg, i.p./i.v., qd); CK21S-005 유제군(CK21S-005 유제, n = 8, 2.5 mg/kg, i.p./i.v., qd)이다. 실험이 끝날 때까지 그룹별로 마우스에게 투여하였다. 2주 투여 기간 동안, 시간에 따른 종양 사이즈 및 종양 보유 마우스 체중의 변화, 및 실험 종료시의 종양 중량을 모니터링하여 종양 성장에 대한 약물 CK21S-005의 억제 효과를 종합적으로 평가하였다.
여기서, 유제의 제조 방법은 하기와 같다. 처방량의 주사용 오일을 칭량하여 70 ~ 90 ℃까지 가열하고, 처방량의 원료를 칭량하여 오일상에 분산시며, 저단 및 교반에 의해 완전히 용해시켜 유상을 형성하고; 처방량의 주사용 물을 칭량하여 70 ℃까지 워터 배스(water bath)에서 가열하며, 처방량의 인지질, 공유화제, 글리세린 등을 첨가하여 전단에 의해 분산시켜 수상을 형성하고; 고속 전단 조건 하에서, 유상을 수상에 천천히 첨가하며, 3 ~ 15분 동안 균질하여 초유를 형성하고, 초유는 400 ~ 1000 bar의 압력 조건 하에서, 3 ~ 6회 동안 고압 균질화하여 눌러 균일하게 분포된 유제를 형성하며; 유제는 유리용기(예를 들어, 앰플)에 나누어 담은 후, 121 ℃의 조건 하에서, 15분 동안 습열 멸균하고, 멸균한 후의 샘플은 QC실험실에 보내어 검정하였다.
종양 체적 및 종양 중량 데이터(도 1 참조)에 따르면, 5 mg/kg(5 mpk로 표시)의 CK21S-005 유제, 2.5 mg/kg(2.5 mpk로 표시)의 CK21S-005 유제, 0.25 mg/kg의 트립톨라이드 유제의 정맥 또는 복강 내 투여는 췌장암 AsPC-1 종양 보유 마우스에 대해 유의한 억제 작용이 있고 양성 대조군 젬시타빈군 보다 유의하게 우수하였다.
마우스 체중 데이터(도 2 참조)에 따르면, 0.25 mg/kg의 CK21S-005 유제(2.5 mg/kg, 5 mg/kg), 트립톨라이드 유제 투여(정맥 또는 복강 약물 투여) 후, 마우스 체중은 유의하게 감소하였다. 트립톨라이드 유제(0.25 mg/kg)의 연속적인 정맥 내 투여 6일째부터 마우스는 점차적으로 죽었고, 꼬리에서 심각한 궤양이 나타났으며, 시체 해부에 의하면, 전체 폐에서 검은 괴사를 보였고, 5/8의 마우스가 죽었다. 상기 조제량에서의 트립톨라이드 유제의 독성이 크며, 이는 치사량에 해당된다. CK21S-005 유제군에서는 사망이 관찰되지 않았고, 8마리의 마우스는 모두 투여 종료될 때까지 생존했으며, 이로부터 CK21S-005의 안전성은 트립톨아이드보다 우수한 것을 알 수 있다.
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각각의 문헌이 별도로 인용된 것처럼 본 발명에 참조된다. 이외에, 본 발명의 상기 교시 내용을 열독한 후, 당업자는 본 발명을 다양하게 변경 또는 수정할 수 있으며, 이러한 등가 형태도 본 발명의 청구범위에 의해 정의된 범위 내에 속한다는 것을 이해해야 한다.

Claims (10)

  1. 일반식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그에 있어서,
    일반식 I:
    Figure pct00026

    상기 식에서,
    R1은 C1-C6알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C6알케닐기, C3-C8시클로알케닐기, C2-C6알키닐기, C6-C10아릴기, C7-C15아릴알킬기 또는 4 ~ 8원 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된, 치환 또는 비치환된 기이고;
    Y는 O, NH 또는 S이며;
    R2는 C1-C6알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C6알케닐기, C3-C8시클로알케닐기, C2-C6알키닐기, C6-C10아릴기, C7-C15아릴알킬기, 4 ~ 8원 헤테로아릴기 또는 -C(=O)R4로 이루어진 군에서 선택된, 치환 또는 비치환된 기이고, R4은 C1-C6알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C6알케닐기, C3-C8시클로알케닐기, C2-C6알키닐기, C6-C10아릴기, C7-C15아릴알킬기 또는 4 ~ 8원 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된, 치환 또는 비치환된 기이고;
    Figure pct00027
    는 이중 결합 또는 단일 결합을 표시하며, 이중 결합일 경우, R3은 O이고, 단일 결합일 경우, R3은 OR5, F 또는 SH이며, R5는 H, Boc, TBS, TES, CH2SCH3, CH2OCH3, -CH2OP(=O)(OH)2, -CH2OP(=O)(OBn)2, -OP(=O)(OH)2, -OP(=O)(OBn)2, -COOH, 단당, 엽산 및 엽산 유사체 또는 단일 클론 항체로부터 선택되고;
    각각의 X는 독립적으로 H, OH 또는 할로겐이며;
    각각의 상기 치환은 독립적으로 기의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 할로겐, -OH, NH2, CN, COOH, -OP(=O)(OH)2, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C8알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C8시클로알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C8알콕시기, 비치환 또는 할로겐화된 C2-C6알케닐기, 비치환 또는 할로겐화된 C2-C6알키닐기, 비치환 또는 할로겐화된 C2-C6아실기, 비치환 또는 할로겐화된 C2-C6아미도기, 비치환 또는 할로겐화된 5 ~ 8원 아릴기, 비치환 또는 할로겐화된 5 ~ 8원 헤테로아릴기, 비치환 또는 할로겐화된 4 ~ 8원 포화 헤테로고리 또는 탄소고리로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고; 상기 각각의 헤테로아릴기는 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하는 일반식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  2. 제1항에 있어서,
    각각의 X는 모두 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Y는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-C4알킬기, C3-C6시클로알킬기, C6-C10아릴기 또는 4 ~ 8원 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된, 치환 또는 비치환된 기이고, 상기 치환은 기의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 할로겐, -OH, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C3 알콕시기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R2는 C1-C4알킬기, C7-C10아릴알킬기, 4 ~ 6원 헤테로아릴기 또는 -C(=O)R4로 이루어진 군에서 선택된, 치환 또는 비치환된 기이고, R4는 C1-C4알킬기, C3-C6시클로알킬기, C6-C10아릴기, C7-C15아릴알킬기 또는 4 ~ 8원 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된, 치환 또는 비치환된 기이며, 상기 치환은 기의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 할로겐, -OH, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C3알콕시기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은,
    Figure pct00028

    Figure pct00029

    Figure pct00030
    또는
    Figure pct00031
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 따른 화합물의 제조방법에 있어서,
    R2가 -C(=O)R4이고 R1 = R4인 경우, 상기 제조방법은 트립톨라이드와 아실화 시약의 반응에 의해 일반식 II 화합물을 얻으며, 일반식 II 화합물로부터 일반식 III 화합물을 유도하여 얻는 단계를 포함하고, 상기 아실화 시약은 R1COCl, R1COBr 또는 R1COOCOR1이며;
    Figure pct00032

    또는, R2가 -C(=O)R4이고 R1≠R4인 경우, 상기 제조방법은 트립톨라이드를 제1 아실화 시약 및 제2 아실화 시약과 각각 반응시켜 일반식 II 화합물을 얻으며, 일반식 II 화합물로부터 일반식 III 화합물을 유도하여 얻는 단계를 포함하고, 상기 제1 아실화 시약은 R1COCl, R1COBr 또는 R1COOCOR1이며, 상기 제2 아실화 시약은 R4COCl, R4COBr 및 R4COOCOR4이고;
    각각의 식에서, R1, R4 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
  8. 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그; 및
    약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  9. 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그, 또는 제8항에 따른 약물 조성물의 용도에 있어서,
    a) 종양을 치료하기 위한 약물을 제조하고;
    b) 세포 사멸을 유도하기 위한 약물을 제조하며; 및/또는
    c) 면역 억제 약물을 제조하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그, 또는 약물 조성물의 용도.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 종양은 백혈병, 위장관 기질종양, 조직구 림프종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 췌장암, 폐 편평 상피세포암, 폐선암, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피세포암, 자궁경부암, 난소암, 장암, 비인두암, 뇌암, 뼈암, 식도암, 흑색종, 신장암 및 구강암으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112451484A (zh) * 2019-09-06 2021-03-09 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种ck21纳米制剂及其制备方法
CN111518157B (zh) * 2020-06-11 2021-02-23 山东大学 一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007526331A (ja) * 2004-03-02 2007-09-13 ファーマジェネシス， インコーポレイテッド 免疫調節剤および抗癌剤としてのトリプトライドラクトン環誘導体
WO2018019301A1 (zh) * 2016-07-29 2018-02-01 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种氟代雷公藤内酯醇衍生物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2427467T3 (en) * 2009-05-07 2015-11-09 Univ Minnesota Triptolid prodrugs
AU2017214572A1 (en) * 2016-02-04 2018-08-16 The Johns Hopkins University Glucose conjugates of triptolide, analogs and uses thereof
CN106928312A (zh) * 2017-03-28 2017-07-07 南方科技大学 一种雷公藤内酯醇衍生物、其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007526331A (ja) * 2004-03-02 2007-09-13 ファーマジェネシス， インコーポレイテッド 免疫調節剤および抗癌剤としてのトリプトライドラクトン環誘導体
WO2018019301A1 (zh) * 2016-07-29 2018-02-01 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种氟代雷公藤内酯醇衍生物

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