KR20200067073A - 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 2,4 치환된 퀴놀린 화합물 - Google Patents

치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 2,4 치환된 퀴놀린 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 2,4 치환된 퀴놀린 화합물에 관한 것으로, 트리브로모플루오로메탄(Tribromofluoromethane, CBr3F)과 치환된 또는 비치환된 2-알키닐 아닐린(2-alkynyl anilines) 화합물을 아민 염기성 용액 내에서 반응시켜 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물을 제조하고, 상기 제조된 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물을 빌딩블록(buliding block)으로 이용하여 2,4 치환된 퀴놀린 화합물을 제공한다.

Description

치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 2,4 치환된 퀴놀린 화합물{SUBSTITUTED OR UNSUBSTITUTED 4-BROMO-2-FLUOROQUINOLINE, METHOD OF THE SAME AND 2,4 SUBSTITUTED QUINOLINE COMPOUNDS CONTAINING THEM}
본 발명은 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 2,4 치환된 퀴놀린 화합물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 트리브로모플루오로메탄과 치환된 또는 비치환된 2-알키닐 아닐린 화합물을 반응시켜 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린을 제조하고, 빌딩 블록(buidling block)으로서 이를 사용하여 제조된 2,4 치환된 퀴놀린 화합물에 관한 것이다.
할로젠(Halogen)은 주기율표의 17족에 속하는 원소들로, 요오드(Iodine, I), 브로민(Bromine, Br), 염소(Chlorine, Cl), 플루오린(Fluorine, F) 등이 있다. 할로젠 원소는 비금속성 및 반응성이 크기 때문에 주로 다른 원소와 화합물의 상태로 존재한다. 구체적으로는, 할로젠은 화합물의 합성 반응 내에서 할로젠 각각의 원소마다 반응성 및 선택성과 같은 특성이 매우 다르기 때문에 여러 개의 할로젠을 가지는 화합물은 여러 반응을 선택적으로 가능하게 한다. 이러한 이유로 유기 화합물을 합성하는 유기 반응에서 할로젠은 전구 물질로 가장 널리 사용된다.
한편, 천연물, 의약품 등에 사용되는 화합물은 여러 단계의 과정이 거쳐 합성된다. 예를 들어. 의약품의 중요한 원료인 퀴놀린을 구성 성분으로 가지는 약품을 합성할 때, 퀴놀린 자체를 합성하는 과정을 비롯하여 다른 여러 반응 공정을 이용하여 합성된다. 이러한 반응 과정을 거쳐 합성된 화합물은 그 과정이 매우 어렵고 복잡하여 반응 조건을 단순하고 실용성을 실현하기 위한 많은 연구가 진행 중이다.
이와 같이, 고도로 기능화된 복합 약품 등을 제조하기 위한 가장 효율적인 방법으로는 빌딩 블록(buidling block)을 사용하는 것이다. 빌딩 블록에서 여러 개의 할로젠의 이용은 여러 반응을 선택적으로 가능하게 할 수 있으므로, 유용한 빌딩 블록으로 사용할 수 있다. 하지만, 현재 여러 개의 할로젠을 도입하는 것과 동시에 헤테로 고리를 합성하는 것과 같은 다중성 빌딩 블록의 합성 방법에 대해서는 보고되지 않았다. 이와 같이 다중성 빌딩 블록의 합성은 여전히 어려운 과제로 남아 있어, 실용적으로 사용하기 위해서는 많은 연구 및 개발이 필요한 상황이다.
본 발명의 일 목적은 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 다중성 빌딩 블록으로써 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린을 이용하여 제조된, 2,4 치환된 퀴놀린 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적을 위한 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린의 제조 방법은 트리브로모플루오로메탄과 치환된 또는 비치환된 2-알키닐 아닐린 화합물을 반응시킴을 포함한다.
일 실시예에서, 상기 반응은 아민 염기성 용액 내에 이뤄질 수 있다.
일 실시예에서, 상기 반응은 광을 조사하면서 이뤄질 수 있다.
일 실시예에서, 상기 아민 염기성 용액은 NMM, DABCO, DBU, TEA, TMEDA, 및 N-벤질메틸아민(N-benzylmethylamine) 중 어느 하나 이상의 용액일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 용액의 용매는 DMF, DMSO, THF, 1,4-디옥산(1,4-dioxane), NMP, MeCN, 벤젠(benzene), H2O 및 DCE 중 어느 하나 이상일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 용액의 용매는 염소계 용매일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 반응은 무산소 분위기에서 수행할 수 있다.
일 실시예에서, 치환 또는 비치환된 2-알키닐 아닐린 화합물은 아래 화학식 1일 수 있다.
<화학식 1>
Figure pat00001
상기 식에서, R1 및 R2은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 치환된 또는 비치환된 알킬기(alkyl), 치환된 또는 비치환된 아릴기(Aryl), 치환된 또는 비치환된 알케닐 또는 치환된 또는 비치환된 알콕시이다.
본 발명의 다른 목적을 위한 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물은 아래 화학식 2이다.
<화학식 2>
Figure pat00002
상기 식에서, R1 및 R2은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 치환된 또는 비치환된 알킬기(alkyl), 치환된 또는 비치환된 아릴기(Aryl), 치환된 또는 비치환된 알케닐 또는 치환된 또는 비치환된 알콕시이다.
일 실시예에서, 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물은 아래 화학식일 수 있다.
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
Figure pat00023
Figure pat00024
본 발명의 또 다른 목적을 위한 2,4 치환된 퀴놀린 화합물은 빌딩 블록(buidling block)으로서 제9항의 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린을 이용한다.
본 발명의 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린의 제조 방법에 따르면, 트리브로모플루오로메탄과 치환된 또는 비치환된 2-알키닐 아닐린 화합물을 아민염기성 용액, 용매 및 광이 조사된 조건 하에서 반응시켜 여러 개의 할로젠을 가지는 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린을 제조할 수 있다. 또한 형성된 상기 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린을 빌딩 블록으로써 사용하여 2,4 치환된 퀴놀린 화합물를 제조할 수 있다
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명은 트리브로모플루오로메탄(Tribromofluoromethane, CBr3F)과 치환된 또는 비치환된 2-알키닐 아닐린(2-alkynyl anilines) 화합물을 이용하여, 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물 제조한다.
상기 트리브로모플루오로메탄(CBr3F)은 Br 및 F의 공급원으로써, 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물 제조에 사용할 수 있다.
상기 치환된 또는 비치환된 2-알키닐 아닐린(2-alkynyl anilines) 화합물은 하기의 화학식 1로 나타낸다.
<화학식 1>
Figure pat00025
상기 반응식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 치환된 또는 비치환된 알킬기(alkyl), 치환된 또는 비치환된 아릴기(Aryl), 치환된 또는 비치환된 알케닐 또는 치환된 또는 비치환된 알콕시이다.
본 발명의 치환 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물은 하기의 화학식 2로 나타낸다.
<화학식 2>
Figure pat00026
본 발명의 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물은 트리브로모플루오로메탄(Tribromofluoromethane, CBr3F)과 치환된 또는 비치환된 2-알키닐 아닐린(2-alkynyl anilines) 화합물을 이용하여 하기의 반응식 1로 나타내는 반응을 통하여 제조한다.
<반응식 1>
Figure pat00027
상기 반응식 1에서, R1 및 R2은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 치환된 또는 비치환된 알킬기(alkyl), 치환된 또는 비치환된 아릴기(Aryl), 치환된 또는 비치환된 알케닐 또는 치환된 또는 비치환된 알콕시이다.
일 실시예에서, 상기 치환 또는 비치환된 2-알키닐 아닐린 화합물 대신 화학식 3으로 나타내는 2-에티닐 아닐린(ethynyl aniline) 화합물을 사용할 수 있다.
<화학식 3>
Figure pat00028
상기 반응식 1로 나타내는 상기 반응은 아민 염기성 용액 내에서 이루어 질 수 있으며, 상기 아민 염기성 용액은 N-메틸모르폴린(N-methylmorpholine, NMM), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄( 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane, DABCO) 1,8-디아자바이사이클로운데크-7-엔(1,8-diazabicycloundec-7-ene, DBU), 테트라메틸에틸렌디아민(Tetramethylethylenediamine, TMEDA), 트릴에틸아민(Triethylamine, TEA) 및 N-벤질메틸아민(N-benzylmethylamine) 중 어느 하나 이상의 용액임일 수 있고, 바람직하게는, 아민 염기성 용액으로 N-메틸모르폴린(NMM)를 이용할 수 있다.
상기 아민 염기성 용액의 용매는 디메틸포름아미드(dimethylformamide, DMF), 디메틸설폭사이드(Dimethyl sulfoxide, DMSO), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 메틸피롤리돈(N-Methyl-2-pyrrolidone, NMP), 아세토니트릴(Acetonitrile, MeCN), 벤젠(benzene), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF), 물(H2O) 및 디클로로에탄(dichloroethane, DCE) 중 어느 하나 이상의 용매일 수 있다. 상기 용액의 용매는 염소계 용매일 수 있다. 바람직하게는, 상기 용액의 용매는 디클로로에탄(DCE)일 수 있다.
또한, 상기 반응은 광을 조사하면서 이루어질 수 있다.
또한, 상기 반응은 무산소 분위기에서에서 수행될 수 있다.
이하, 본 발명의 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 제조 방법을 다음의 반응 조건의 최적화 평가를 통해 상세히 설명한다.
반응 조건의 최적화 평가
반응 조건의 최적화 평가를 하기 위하여, 반응물로, 0.3 mmol의 트리브로모플루오로메탄(tribromofluoromethane, CBr3F)및 0.1 mmol의 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline)을 이용하여 반응시켜 치환 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린(4-bromo-2-fluoroquinoline)을 수득하였다.
상기 반응은 다음과 같이 반응식 2로 나타낸다.
<반응식 2>
Figure pat00029
상기 반응을 형성하기 위하여, 상기 반응물들의 혼합물에 0.2 mol의 용매(solvent)및 염기(base)성 용액(3 당량)을 첨가하고, 백색 LED (18W, EvoluChem company)를 아르곤(argon) 분위기 하에서 15시간 동안 반응시켰고, 상기 반응으로 인하여 치환 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린(4-bromo-2-fluoroquinoline) 샘플 1 내지 20을 얻었다. 상기 샘플 1 내지 샘플 20의 제조에서 이용된 반응 조건들의 상세한 내용은 표 1에 나타냈다.
상기 반응에 따른 샘플 1 내지 20의 수율을 가스 크로마토그래피(gas chromatography)를 이용하여 측정하였고, 그 결과를 표 1에 나타냈다.
Figure pat00030
상기 표 1를 참조하면, 샘플 1 내지 샘플 3을 비교하여, 염기성 용액을 첨가를 제외하고 제조된 샘플 2 및 광을 조사하지 않는 분위기 하에서 제조된 샘플 3은 0%의 수율을 나타내 치환 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린을 제조하기 위한 반응이 이루어지지 않은 것을 확인할 수 있는 반면, 염기성 용액 및 백색 LED (18W)의 조건 하에서 제조된 샘플 1의 경우에는 수율 62%인 것을 확인할 수 있어 본 발명의 치환 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린이 합성된 것으로 볼 수 있다.
샘플 4 내지 샘플 8을 통해서, 다양한 아민 염기성 용액의 존재하여 수행된 반응은 치환 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린을 제조할 수 있음을 확인할 수 있다. 이와 비교하여, 아스코르브산나트륨 및 탄산칼륨의 존재 하에서 수행된 샘플 8 및 샘플 9는 0%의 수율을 나타내는 것을 확인할 수 있으며, 이를 통해서, 본 발명에 따른 치환 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린을 제조하기 위한 반응에서 아민 염기가 반드시 필요하다는 것을 확인할 수 있다.
샘플 11 내지 샘플 18의 결과를 보면, 반응에서 사용할 수 있는 용매는 디메틸포름아미드(dimethylformamide, DMF), 디메틸설폭사이드(Dimethyl sulfoxide, DMSO), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 메틸피롤리돈(N-Methyl-2-pyrrolidone, NMP), 아세토니트릴(Acetonitrile, MeCN), 벤젠(benzene), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF), 물(H2O) 및 디클로로에탄(dichloroethane, DCE) 중 어느 하나 이상의 용매에서 이용할 수 있음을 확인할 수 있고, 특히, 용매로 디클로로에탄을 사용하여 제조된 샘플 18은 85%의 수율을 나타내어, 샘플들 중 가장 높은 수율을 나타내는 것을 확인할 수 있다. 이는, 샘플 18이 제조되는 반응에서, 용매로 사용된 디클로로에탄의 염소가 CBr2F 라디칼 생성 속도에 영향을 주어 반응 효율이 높아진 것으로 예상할 수 있다.
샘플 18과 비교하여 샘플 19의 결과를 확인해보면, 디클로로에탄을 사용하여 샘플 18과 같이 높은 수율을 예상할 수 있었으나, 85%의 수율을 나타내는 샘플 18과 달리 샘플 19는 공기 중에서 반응이 수행되어 29%의 수율을 나타내어, 샘플 19보다 적은 수율을 나타냈다. 이를 통해서, 산소의 존재는 반응에 영향을 주어 수율을 현저하게 감소시키는 것으로 볼 수 있다.
샘플 20의 반응 조건을 확인해보면, 샘플 20은 365 nm의 수은 램프(Hg lamp)(600W) 조사 하에서 수행되어 제조되었다. 특히, 샘플 20은 수은 램프의 사용으로 반응 시간이 15시간에서 2시간으로 단축되어, 매우 빠른 반응 시간을 나타냄을 확인할 수 있다.
실시예 1 : 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물의 제조
자석 교반 막대가 구비(magnetic stir bar)된 개폐식 튜브(resealable tube)에 0.5 mmol의 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 57.5μL, 1.5 mmol의 4-메틸모르폴린(NMM) 165μL 및 1.5 M의 디클로로에탄(dichloroethane, DCE)을 혼합하여 제1 혼합물을 제조한 후, 아르곤 가스를 상기 혼합물을 통해 10분동안 버블링(bubbling)시키고, 1.5 mmol의 트리브로모플루오로메탄(tribromofluoromethane, CBr3F) 23.9μL을 조심스럽게 첨가하여 제2 혼합물을 제조하였다. 이어서, 제2 혼합물이 담긴 상기 튜브를 실리콘 격벽 나사 캡으로 밀봉하고, 실온에서 백색 LED (18W, EvoluChem company)하에 16시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 진행은 박층 크로마토그래피(Thin Layer Chromatography.TLC) 및 가스 크로마토그래피(gas chromatography)로 모니터링 하였다. 상기 반응 종료 후, 상기 제2 혼합물을 에틸아세테이트(Ethyl acetate, EA) 및 물로 희석시키고, 수성상(aqueous phase)은 에틸 아세테이트로 한층 더 추출되었다. 이어서, 결합된 유기층들은 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 헥산/EA(hexane/EA) (8/1)로 플래시 칼럼 크로마토그래피(flash column chromatography)로 정제하여 78%의 수율로 순수한 0.39 mmol의 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 87.8 mg 을 제조하였다. 실시예 1에 따라 제조된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린은 하기의 화학식 4로 나타낸다.
<화학식 4>
Figure pat00031
실시예 2 내지 실시예 21의 제조: 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물들의 제조
2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 2-에티닐-4-메틸아닐린(2-ethynyl-4-methylaniline)을 이용하고, 백색 LED (18W, EvoluChem company) 대신, 365 nm(18W, EvoluChem compan)를 이용한 것을 제외하고, 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 2에 따른 4-브로모-2-플루오로-6-메틸퀴놀린(4-bromo-2-fluoro-6-methylquinoline)을 얻었다. 상기 4-브로모-2-플루오로-6-메틸퀴놀린(4-bromo-2-fluoro-6-methylquinoline)은 화학식 5로 나타낸다.
<화학식 5>
Figure pat00032
또한, 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 2-에티닐-5-메틸아닐린(2-ethynyl-5-methylaniline)을 이용한 것을 제외하고 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 3에 따른 4-브로모-2-플루오로-7-메틸퀴놀린(4-bromo-2-fluoro-7-methylquinoline)을 얻었다. 상기 4??브로모-2-플루오로-7-메틸퀴놀린(4-bromo-2-fluoro-7-methylquinoline)을 하기의 화학식 6으로 나타낸다.
<화학식 6>
Figure pat00033
또한, 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 4-부틸-2-에티닐아닐린 (4-butyl-2-ethynylaniline)을 이용하고, 백색 LED (18W, EvoluChem company) 대신, 365 nm(18W, EvoluChem compan)를 이용한 것을 제외하고 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 4에 따른 4-브로모-2-플루오로-7-메틸퀴놀린(4-bromo-2-fluoro-6-butylquinoline)을 얻었다. 상기 4-브로모-2-플루오로-7-메틸퀴놀린(4-bromo-2-fluoro-6-butylquinoline)을 하기의 화학식 7로 나타낸다.
<화학식 7>
Figure pat00034
또한, 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 2-에티닐-4,6-디메틸아닐린(2-ethynyl-4,6-dimethylaniline)을 이용하고, 백색 LED (18W, EvoluChem company) 대신, 365 nm(18W, EvoluChem compan)를 이용한 것을 제외하고 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 5에 따른 4-브로모-2-플루오로-6,8-디메틸퀴놀린(4-bromo-2-fluoro-6,8-dimethylquinoline)을 얻었다. 상기 4-브로모-2-플루오로-6,8-디메틸퀴놀린(4-bromo-2-fluoro-6,8-dimethylquinoline)은 하기의 화학식 8로 나타낸다.
<화학식 8>
Figure pat00035
또한, 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 2-에티닐-4-메톡시아닐린(2-ethynyl-4-methoxyaniline)을 이용하고, 백색 LED (18W, EvoluChem company) 대신, 365 nm(18W, EvoluChem compan)를 이용한 것을 제외하고 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 6에 따른 4-브로모-2-플루오로-6-메톡시퀴놀린(4-bromo-2-fluoro-6-methoxyquinoline)을 얻었다. 상기 4-브로모-2-플루오로-6-메톡시퀴놀린(4-bromo-2-fluoro-6-methoxyquinoline)은 하기의 화학식 9로 나타낸다.
<화학식 9>
Figure pat00036
또한, 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 2-에티닐-5-메톡시아닐린(2-ethynyl-5-methoxyaniline)을 이용하고, 백색 LED (18W, EvoluChem company) 대신, 365 nm(18W, EvoluChem compan)를 이용한 것을 제외하고 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 7에 따른 4-브로모-2-플로오로-7-메톡시퀴놀린(4-bromo-2-fluoro-7-methoxyquinoline)을 얻었다. 상기 4-브로모-2-플로오로-7-메톡시퀴놀린(4-bromo-2-fluoro-7-methoxyquinoline)은 하기의 화학식 10으로 나타낸다.
<화학식 10>
Figure pat00037
또한, 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 메틸 4-아미노-5-에티닐벤조에이트(methyl 4-amino-3-ethynylbenzoate)을 이용하고, 백색 LED (18W, EvoluChem company) 대신, 365 nm(18W, EvoluChem compan)를 이용한 것을 제외하고 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 8에 따른 4-브로모-6-카보메톡시-2-플루오로퀴놀린(4-bromo-6-carbomethoxy-2-fluoroquinoline)을 얻었다. 상기 4-브로모-6-카보메톡시-2-플루오로퀴놀린(4-bromo-6-carbomethoxy-2-fluoroquinoline)은 하기의 화학식 11로 나타낸다.
<화학식 11>
Figure pat00038
또한, 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 4-아미노-5-에티닐벤조니트릴(4-amino-3-ethynylbenzonitrile)을 이용하고, 백색 LED (18W, EvoluChem company) 대신, 365 nm(18W, EvoluChem compan)를 이용한 것을 제외하고 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 9에 따른 4-브로모-6-시아노-2-플루오로퀴놀린(4-bromo-6-cyano-2-fluoroquinoline)을 얻었다. 상기 4-브로모-6-시아노-2-플루오로퀴놀린(4-bromo-6-cyano-2-fluoroquinoline)는 하기의 화학식 12로 나타낸다.
<화학식 12>
Figure pat00039
또한, 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 2-브로모-6-에티닐-4-메틸아닐린(2-bromo-6-ethynyl-4-methylaniline)을 이용하고, 백색 LED (18W, EvoluChem company) 대신, 365 nm(18W, EvoluChem compan)를 이용한 것을 제외하고 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 10에 따른 4,8-디브로모-2-플루오로-6-메틸퀴놀린(4,8-dibromo-2-fluoro-6-methylquinoline)을 얻었다. 상기 4,8-디브로모-2-플루오로-6-메틸퀴놀린(4,8-dibromo-2-fluoro-6-methylquinoline)은 하기의 화학식 13으로 나타낸다.
<화학식 13>
Figure pat00040
또한, 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 4-브로모-2-에티닐아닐린(4-bromo-2-ethynylaniline)을 이용하고, 백색 LED (18W, EvoluChem company) 대신, 365 nm(18W, EvoluChem compan)를 이용한 것을 제외하고 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 11에 따른 4,6-디보로모-2-플루오로퀴놀린(4,6-dibromo-2-fluoroquinoline)을 얻었다. 상기 4,6-디보로모-2-플루오로퀴놀린(4,6-dibromo-2-fluoroquinoline)은 하기의 화학식 14로 나타낸다.
<화학식 14>
Figure pat00041
또한, 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 5-브로모-2-에티닐아닐린(5-bromo-2-ethynylaniline)을 이용하고, 백색 LED (18W, EvoluChem company) 대신, 365 nm(18W, EvoluChem compan)를 이용한 것을 제외하고 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 12에 따른 4,7-디브로모-2-플루오로퀴놀린(4,7-dibromo-2-fluoroquinoline)을 얻었다. 상기 4,7-디브로모-2-플루오로퀴놀린(4,7-dibromo-2-fluoroquinoline)은 하기의 화학식 15로 나타낸다.
<화학식 15>
Figure pat00042
또한, 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 4-클로로-2-에티닐아닐린(4-chloro-2-ethynylaniline)을 이용하고, 백색 LED (18W, EvoluChem company) 대신, 365 nm(18W, EvoluChem compan)를 이용한 것을 제외하고 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 13에 따른 4-브로모-6-클로로-2-플루오로퀴놀린(4-bromo-6-chloro-2-fluoroquinoline)을 얻었다. 상기 4-브로모-6-클로로-2-플루오로퀴놀린(4-bromo-6-chloro-2-fluoroquinoline)은 하기의 화학식 16으로 나타낸다.
<화학식 16>
Figure pat00043
또한, 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 5-클로로-2-에티닐아닐린(5-chloro-2-ethynylaniline)을 이용하고, 백색 LED (18W, EvoluChem company) 대신, 365 nm(18W, EvoluChem compan)를 이용한 것을 제외하고 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 14에 따른 4-브로모-7-클로로-2-플루오로퀴놀린(4-bromo-7-chloro-2-fluoroquinoline)을 얻었다. 상기 4-브로모-7-클로로-2-플루오로퀴놀린(4-bromo-7-chloro-2-fluoroquinoline)을 하기의 화학식 17로 나타낸다.
<화학식 17>
Figure pat00044
또한, 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 2,4-디클로로-6-에티닐아닐린(2,4-dichloro-6-ethynylaniline)을 이용하고, 백색 LED (18W, EvoluChem company) 대신, 365 nm(18W, EvoluChem compan)를 이용한 것을 제외하고 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 15에 따른 4-브로모-6,8-디클로로-2-플루오로퀴놀린(4-bromo-6,8-dichloro-2-fluoroquinoline)을 얻었다. 상기 4-브로모-6,8-디클로로-2-플루오로퀴놀린(4-bromo-6,8-dichloro-2-fluoroquinoline)은 하기의 화학식 18로 나타낸다.
<화학식 18>
Figure pat00045
또한, 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 4-클로로-2-에티닐-6-플루오로아닐린(4-chloro-2-ethynyl-6-fluoroaniline)을 이용하고, 백색 LED (18W, EvoluChem company) 대신, 365 nm(18W, EvoluChem compan)를 이용한 것을 제외하고 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 16에 따른 4-브로모-6-클로로-2,8-디플루오로퀴놀린(4-bromo-6-chloro-2,8-difluoroquinoline)을 얻었다. 상기 4-브로모-6-클로로-2,8-디플루오로퀴놀린(4-bromo-6-chloro-2,8-difluoroquinoline)은 하기의 화학식 19로 나타낸다.
<화학식 19>
Figure pat00046
또한, 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 2-에티닐-4-플루오로아닐린(2-ethynyl-4-fluoroaniline)을 이용하고, 백색 LED (18W, EvoluChem company) 대신, 365 nm(18W, EvoluChem company)를 이용한 것을 제외하고 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 17에 따른 4-브로모-2,6-디플루오로퀴놀린(4-bromo-2,6-difluoroquinoline)을 얻었다. 상기 4-브로모-2,6-디플루오로퀴놀린(4-bromo-2,6-difluoroquinoline)은 하기의 화학식 20으로 나타낸다.
<화학식 20>
Figure pat00047
2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 2-에티닐-5-플루오로아닐린(2-ethynyl-5-fluoroaniline)을 이용하고, 백색 LED (18W, EvoluChem company) 대신, 365 nm(18W, EvoluChem company)를 이용한 것을 제외하고 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 18에 따른 4-브로모-2,7-디플루오로퀴놀린(4-bromo-2,7-difluoroquinoline)을 얻었다. 상기 4-브로모-2,7-디플루오로퀴놀린(4-bromo-2,7-difluoroquinoline)은 화학식 21로 나타낸다.
<화학식 21>
Figure pat00048
또한, 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 2,4-디에티닐나프탈렌-1-아민 (2,4-diethynylnaphthalen-1-amine)을 이용한 것을 제외하고 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 19에 따른 4-브로모-2-풀루오로벤조[h]퀴놀린(4-bromo-2-fluorobenzo[h]quinoline)을 얻었다. 상기 4-브로모-2-풀루오로벤조[h]퀴놀린(4-bromo-2-fluorobenzo[h]quinoline)은 하기의 화학식 22로 나타낸다.
<화학식 22>
Figure pat00049
또한, 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 2-(옥트-1-인-1-일)아닐린 (2-(oct-1-yn-1-yl)aniline)을 이용하고, 대신, 365 nm(600W, EvoluChem company)하에서 2시간 동안 반응시킨 것을 제외하고 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 20에 따른 4-브로모-3-헥실-2-플루오로퀴놀린(4-bromo-3-hexyl-2-fluoroquinoline)을 얻었따. 상기 4-브로모-3-헥실-2-플루오로퀴놀린(4-bromo-3-hexyl-2-fluoroquinoline)은 화학식 23으로 나타낸다.
<화학식 23>
Figure pat00050
또한, 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 4,6-디에티닐-2-아이오도벤젠-1,3-다이아민(4,6-diethynyl-2-iodobenzene-1,3-diamine)을 이용한 것을 제외하고 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 41에 따른 7-아미노-4-브로모-6-에티닐-2-플루오로-8-아이오도퀴놀린(7-amino-4-bromo-6-ethynyl-2-fluoro-8-iodoquinoline)을 얻었다. 상기 7-아미노-4-브로모-6-에티닐-2-플루오로-8-아이오도퀴놀린(7-amino-4-bromo-6-ethynyl-2-fluoro-8-iodoquinoline)은 하기의 화학식 24로 나타낸다.
<화학식 24>
Figure pat00051
또한, 2-에티닐 아닐린(2-ethynylaniline) 대신, 4-브로모-2-플루오로-1,5-나프티리딘(4-bromo-2-fluoro-1,5-napthyrdine)을 이용한 것을 제외하고 실시예 1과 실질적으로 동일한 공정을 통해서 본 발명의 실시예 42에 따른 4-브로모-2-플루오로-1,5-나프티리딘(4-bromo-2-fluoro-1,5-napthyrdine)을 얻었다. 상기 4-브로모-2-플루오로-1,5-나프티리딘(4-bromo-2-fluoro-1,5-napthyrdine)은 하기의 화학식 25로 나타낸다.
<화학식 25>
Figure pat00052
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (11)

  1. 트리브로모플루오로메탄과 치환된 또는 비치환된 2-알키닐 아닐린 화합물을 반응시킴을 포함하는,
    치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 아민 염기성 용액 내에 이뤄짐을 특징으로 하는,
    치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 광을 조사하면서 이뤄짐을 특징으로 하는,
    치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린의 제조 방법.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 아민 염기성 용액은 NMM, DABCO, DBU, TEA, TMEDA, 및 N-벤질메틸아민(N-benzylmethylamine) 중 어느 하나 이상의 용액임을 특징으로 하는,
    치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린의 제조 방법.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 용액의 용매는 DMF, DMSO, THF, 1,4-디옥산(1,4-dioxane), NMP, MeCN, 벤젠(benzene), H2O 및 DCE 중 어느 하나 이상임을 특징으로 하는,
    치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린의 제조 방법.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 용액의 용매는 염소계 용매임을 특징으로 하는,
    치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 무산소 분위기에서 수행함을 특징으로 하는,
    치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린의 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 치환 또는 비치환된 2-알키닐 아닐린 화합물은 아래 화학식 1인,
    치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린의 제조 방법.
    <화학식1>
    Figure pat00053

    상기 식에서, R1 및 R2은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 치환된 또는 비치환된 알킬기(alkyl), 치환된 또는 비치환된 아릴기(Aryl), 치환된 또는 비치환된 알케닐 또는 치환된 또는 비치환된 알콕시이다.
  9. 아래 화학식2의 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물:
    <화학식 2>
    Figure pat00054

    상기 식에서, R1 및 R2은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 치환된 또는 비치환된 알킬기(alkyl), 치환된 또는 비치환된 아릴기(Aryl), 치환된 또는 비치환된 알케닐 또는 치환된 또는 비치환된 알콕시이다.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물은 아래 화학식임을 특징으로 하는, 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물:
    Figure pat00055

    Figure pat00056

    Figure pat00057

    Figure pat00058

    Figure pat00059

    Figure pat00060

    Figure pat00061

    Figure pat00062

    Figure pat00063

    Figure pat00064

    Figure pat00065

    Figure pat00066

    Figure pat00067

    Figure pat00068

    Figure pat00069

    Figure pat00070

    Figure pat00071

    Figure pat00072

    Figure pat00073

    Figure pat00074

    Figure pat00075

    Figure pat00076

  11. 빌딩 블록(buidling block)으로서 제9항의 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린을 이용하여 제조된, 2,4 치환된 퀴놀린 화합물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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