KR20200074942A - 리보시클립 염 및 이의 고상 형태 - Google Patents

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Abstract

본 개시 내용은 리보시클립　고상 형태, 리보시클립 숙시네이트를 포함한 리보시클립 염 및 이의 고상 형태, 그리고 이의 제조 공정 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

리보시클립 염 및 이의 고상 형태
본 개시 내용은 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태, 이의 제조 공정, 이의 약학 조성물, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
리보시클립, 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-{[5-(피페라진-1-일) 피리딘-2-일]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드는 하기 화학식을 갖는다;
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리보시클립 숙시네이트는 등록 상표 KISQALI®로 시판되고 있다. KISQALI®는 호르몬 수용체(HR)-양성, 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)-음성 진행성 또는 전이성 유방암을 가진 폐경기 이후 여성의 치료를 위한 초기 내분비 기반 치료법으로서 아로마타제 억제제와 함께 사용되는 키나제 억제제이다.
리보시클립은 미국 특허 제8,415,355호에 기재되어 있다. 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태는 미국 특허 제9,193,732호에 기재되어 있다. EP3156406은 리보시클립의 결정형을 개시한다. WO 2016/091221은 또한 리보시클립 숙시네이트, 헤미숙시네이트 및 몇몇 다른 염의 결정형을 개시한다.
다양한 결정형의 발생인 다형은 일부 분자와 분자 복합체의 특성이다. 리보시클립 숙시네이트와 같은 단일 화합물은, 뚜렷한 결정 구조, 및 융점(mp), (예를 들어, 열중량 분석 - "TGA", 또는 시차 주사 열량측정 - "DSC"에 의해 측정되는) 열적 거동, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴, 적외선 흡수 지문, 라만 흡수 지문, 및 고상 (13C-) NMR 스펙트럼과 같은 물리적 특성을 갖는 다양한 다형체를 초래할 수 있다. 이들 기술 중 하나 이상이 화합물의 상이한 다형 형태를 구별하기 위해 사용될 수 있다.
활성 제약 성분의 다양한 염 및 고상 형태(용매화 형태 포함)는 상이한 특성을 가질 수 있다. 다양한 염 및 고상 형태 및 용매화물의 특성의 이러한 차이는, 예를 들어 보다 우수한 가공 또는 취급 특성을 촉진함으로써, 용해 프로파일을 개선함으로써, 또는 안정성(다형 및 화학 안정성) 및 저장 수명을 개선함으로써, 제제를 개선하기 위한 기초를 제공할 수 있다. 다양한 염 및 고상 형태의 특성의 이러한 차이는 또한, 예를 들어 이들이 생체 이용률을 개선하는 데 작용한다면, 최종 투여 형태를 개선시킬 수 있다. 활성 제약 성분의 다양한 염 및 고상 형태 및 용매화물은 또한 각종 다형 또는 결정형을 초래할 수 있고, 이는 다시 개선된 제품을 제공하기 위해 고체 활성 제약 성분의 성질 및 특성에 있어 차이를 이용하는 추가 기회를 제공할 수 있다.
의약품의 새로운 고상 형태 및 용매화물의 발견은 취급 용이성, 가공 용이성, 저장 안정성 및 정제 용이성과 같은 바람직한 가공 특성을 갖는 물질을 제공하거나 다른 염 또는 다형으로의 전환을 용이하게 하는 바람직한 중간 결정형을 제공할 수 있다. 약학적으로 유용한 화합물의 새로운 다형 및 용매화물은 또한 의약품의 성능 특성(용해 프로파일, 생체 이용률 등)을 개선할 기회를 제공할 수 있다. 이는, 예를 들어 보다 우수한 가공 또는 취급 특성, 개선된 용해 프로파일, 또는 개선된 저장 수명을 제공할 수 있는 다양한 결정 습관, 더 높은 결정도 또는 다형 안정성과 같은 다양한 특성을 가진 제품을 제공함으로써, 제제 과학자가 제제 최적화에 사용할 수 있는 물질의 레퍼토리를 확대한다. 적어도 이러한 이유들로 인해, 리보시클립 숙시네이트의 추가의 고상 형태(용매화 형태 포함)에 대한 필요성이 존재한다.
본 개시 내용은 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태, 이의 제조 공정, 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다.
본 개시 내용은 또한 리보시클립의 다른 염 및 이의 고상 형태, 이의 제조 공정, 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다.
본 개시 내용은 리보시클립 숙시네이트의 다른 고상 형태, 리보시클립 및/또는 다른 리보시클립 염 및 이의 고상 형태의 제조를 위한, 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태의 용도에 관한 것이다. 본 개시 내용은 리보시클립 및/또는 다른 리보시클립 염 및 이의 고상 형태의 제조를 위한, 리보시클립 염 및 이의 고상 형태의 용도에 관한 것이다.
본 개시 내용은 또한, 리보시클립 숙시네이트의 다른 고상 형태, 리보시클립 및/또는 다른 리보시클립 염 및 이의 고상 형태의 제조에 사용하기 위한 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태를 제공한다.
본 개시 내용은 또한, 리보시클립 및/또는 다른 리보시클립 염 및 이의 고상 형태의 제조에 사용하기 위한 리보시클립 염 및 이의 고상 형태를 제공한다.
본 개시 내용은 또한 약학 조성물 및/또는 제제의 제조를 위한 리보시클립 숙시네이트의 기재된 고상 형태의 용도를 포함한다.
본 개시 내용은 또한 약학 조성물 및/또는 제제의 제조를 위한 다른 리보시클립 염 및 이의 고상 형태의 용도를 포함한다. 본 개시 내용은 또한, 바람직하게는 유방암의 치료를 위한, 의약품에 사용하기 위한, 약학 조성물 및/또는 제제의 제조에 사용하기 위한 리보시클립 숙시네이트의 기재된 고상 형태를 포함한다.
본 개시 내용은 또한, 바람직하게는 유방암의 치료를 위한, 의약품에 사용하기 위한, 약학 조성물 및/또는 제제의 제조에 사용하기 위한 리보시클립 염 및 이의 고상 형태를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 본 개시 내용에 따른 고상 형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 리보시클립의 다른 염 및 이의 결정형을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시 내용은 리보시클립 숙시네이트의 기재된 고상 형태, 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태를 포함하는 약학 조성물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시 내용은 다른 리보시클립 염 및 이의 고상 형태, 또는 다른 리보시클립 염 및 이의 고상 형태를 포함하는 약학 조성물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 제제를 포함한다.
본 개시 내용은 또한, 리보시클립 숙시네이트의 상기 고상 형태 또는 그것을 포함하는 약학 조성물과 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 배합하는 단계를 포함하는, 리보시클립 숙시네이트의 상기 약학 제제의 제조 공정을 포함한다.
본 개시 내용은 또한, 다른 리보시클립 염 및 이의 고상 형태 또는 이들을 포함하는 약학 조성물과 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 배합하는 단계를 포함하는, 다른 리보시클립 염의 상기 약학 제제의 제조 공정을 포함한다.
본원에 정의된 바와 같은 고상 형태와, 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태의 약학 조성물 또는 제제는, 특히 유방암 치료를 위한, 의약품으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 리보시클립의 다른 염과 이의 약학 조성물 또는 제제는, 특히 유방암 치료를 위한, 의약품으로서 사용될 수 있다.
본 개시 내용은 또한 치료 유효량의 본 개시 내용의 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태, 또는 상기 약학 조성물 또는 제제 중 적어도 하나를, 유방암을 앓고 있는 대상, 또는 유방암 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법을 제공한다.
본 개시 내용은 또한 치료 유효량의 리보시클립의 또 다른 염, 또는 상기 약학 조성물 또는 제제 중 적어도 하나를, 유방암을 앓고 있는 대상, 또는 유방암 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법을 제공한다.
본 개시 내용은 또한 유방암의 치료를 위한 의약품의 제조를 위한, 본 개시 내용의 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태, 또는 상기 약학 조성물 또는 제제 중 적어도 하나의 용도를 제공한다.
본 개시 내용은 또한 유방암의 치료를 위한 의약품의 제조를 위한, 다른 리보시클립 염 및 이의 고상 형태, 또는 상기 약학 조성물 또는 제제 중 적어도 하나의 용도를 제공한다.
도 1은 리보시클립 숙시네이트의 형태 II의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2는 리보시클립 숙시네이트의 형태 B의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 3은 리보시클립 숙시네이트의 형태 C의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 4는 실시예 3의 과정 B에 의해 얻어진 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 5는 실시예 3의 과정 C에 의해 얻어진 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 6은 참조예 1에 의해 얻어진 리보시클립 숙시네이트의 X-선 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 7은 무정형 리보시클립 숙시네이트의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 8은 리보시클립 숙시네이트의 형태 B의 FTIR 스펙트럼(전체 범위)을 도시한다.
도 9는 리보시클립 숙시네이트의 형태 B의 FTIR 스펙트럼(1800-550 cm-1)을 도시한다.
도 10은 리보시클립 숙시네이트의 형태 C의 FTIR 스펙트럼 (전체 범위)을 도시한다.
도 11은 리보시클립 숙시네이트의 형태 C의 FTIR 스펙트럼(1800-550 cm-1)을 도시한다.
도 12는 리보시클립 숙시네이트의 형태 B의 13C 고상 NMR 스펙트럼(200-0 ppm)을 도시한다.
도 13은 리보시클립 숙시네이트의 형태 B의 13C 고상 NMR 스펙트럼(200-100 ppm)을 도시한다.
앞서 논의한 바와 같이, 리보시클립은 미국 특허 제8,415,355호에 기재되어 있다. 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태는 미국 특허 제9,193,732호에 기재되어 있다. EP3156406은 리보시클립의 결정형을 개시한다. WO 2016/091221은 또한 리보시클립 헤미숙시네이트, 숙시네이트 및 몇몇 다른 염의 결정형을 개시한다.
미국 특허 제9,193,732호에 개시된 결정형은 각 사이클에서 90% RH에서 최대 2% 수분을 흡수하는 고습 조건에서 약간의 흡습 거동을 나타내는 것으로 기술되어있다. 미국 특허 제9,193,732호의 개시 내용에 따르면 각 사이클에서 90% RH 조건에서 수분 흡수의 급격한 증가가 관찰되며, 수착 및 탈착 거동의 차이는 90% RH 조건에서 수화물 형태의 형성이 일어남을 반영한다.
미국 특허 제9,193,732호는 또한 90% RH에의 노출시 물리적 형태의 변화를 개시한다.
WO 2016/091221은 리보시클립 숙시네이트의 형태 I을 개시하며 형태 I이 높은 습도에서 안정적이고 95% RH에 노출된 후 고체 형태가 변하지 않은 것으로 나타냈다.
본 발명의 일 양태는 본원에서 형태 B로 명명된, 리보시클립 숙시네이트의 신규한 결정형을 제공한다. 형태 B는 놀랍게도 높은 안정성 및 무시할 정도의 흡습성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 형태 B는 다형 변화에 안정하다.
본 개시 내용은 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태, 이의 제조 공정 및 이러한 고상 형태 및/또는 이의 조합을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 개시 내용은 또한 본 개시 내용의 리보시클립 숙시네이트를 리보시클립 숙시네이트의 다른 고상 형태로의 전환에 관한 것이다. 본 개시 내용은 또한 리보시클립의 다른 염 및 이의 고상 형태, 이의 제조 공정 및 이들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 개시 내용은 또한 다른 염을 리보시클립, 리보시클립 숙시네이트 및 이의 고상 형태로의 전환에 관한 것이다.
본 개시 내용에 따른 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태 또는 리보시클립의 다른 염은, 이하의 적어도 하나로부터 선택되는 유리한 특성을 가질 수 있다: 화학적 또는 다형 순도, 유동성, 용해도, 용해 속도, 생체 이용률, 형태 또는 결정 습관, 안정성 - 예컨대 다형 전환과 관련한 화학 안정성 그리고 열적 및 기계적 안정성, 탈수에 대한 안정성 및/또는 저장 안정성, 보다 낮은 정도의 흡습성, 잔류 용매의 낮은 함량, 접착 경향 및 유리한 가공 및 취급 특성 예컨대 압축성, 및 벌크 밀도.
결정형은 본원에서 도면에 "도시된" 그래픽 데이터를 특징으로 하는 것으로 지칭될 수 있다. 이러한 데이터는, 예를 들면, 분말 X-선 회절도 및 고상 NMR 스펙트럼을 포함한다. 당업계에 익히 알려진 바와 같이, 그래픽 데이터는 잠재적으로 수치 값 또는 피크 위치만을 참조하여 설명할 수 없는 각각의 고상 형태(소위 "지문")를 추가로 정의하기 위한 추가 기술 정보를 제공한다. 어쨌든, 당업자는 이러한 데이터의 그래픽 표현이, 예를 들어, 기기 반응의 변화 및 샘플 농도 및 순도의 변화와 같은 요인으로 인한 피크 상대 세기 및 피크 위치의 작은 변화에 영향을 받을 수 있음을 이해할 것이며, 이는 당업자에게 잘 알려져 있다. 그럼에도 불구하고, 당업자는 본원의 도면의 그래픽 데이터를 미지의 결정형에 대해 생성된 그래픽 데이터와 쉽게 비교할 수 있고, 그래픽 데이터의 두 세트가 동일한 결정형을 특징규명 하는지 또는 2개의 상이한 결정을 특징규명 하는지를 확인할 수 있다.
이에, 본원에서 도면에 "도시된" 그래픽 데이터를 특징으로 하는 것으로 지칭된 리보시클립 숙시네이트의 결정형은, 상기 도면과 비교하여 당업자에게 익히 알려진 그러한 작은 변화를 갖는 그래픽 데이터를 특징으로 하는 리보시클립 숙시네이트의 임의의 결정형을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
고상 형태(또는 다형)는 본원에서 다형적으로 순수한 것으로 또는 임의의 다른 고상 (또는 다형) 형태를 실질적으로 포함하지 않는 것으로 지칭될 수 있다. 본원에서 이러한 맥락으로 사용시, "임의의 다른 형태를 실질적으로 포함하지 않는"이란 표현은, 고상 형태가, 예를 들면, XRPD에 의해 측정시, 본 화합물의 임의의 다른 형태를 약 20% (w/w) 이하, 약 10% (w/w) 이하, 약 5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1% (w/w) 이하, 또는 약 0% 함유하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 이에, 본원에서 실질적으로 임의의 다른 고상 형태를 함유하지 않는 것으로 기재된 리보시클립 숙시네이트의 고상은 리보시클립 숙시네이트의 본 고상 형태를 약 80% (w/w) 초과, 약 90% (w/w) 초과, 약 95% (w/w) 초과, 약 98% (w/w) 초과, 약 99% (w/w) 초과, 또는 약 100% 함유하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 본 개시 내용의 일부 실시양태에서, 리보시클립 숙시네이트의 기재된 고상 형태는 동일한 리보시클립 숙시네이트의 하나 이상의 다른 고상 형태를 약 1% 내지 약 20% (w/w), 약 5% 내지 약 20% (w/w), 또는 약 5% 내지 약 10% (w/w) 함유할 수 있다.
본원에서 사용시, 달리 언급한 바가 없다면, 본원에 보고된 XRPD 피크는 바람직하게는 CuKα 라디에이션, λ = 1.5419 Å을 이용하여 측정된다. 본원에 보고된 XRPD 피크는 CuK α 라디에이션, λ = 1.5419 Å을 이용하여, 25 ± 3℃의 온도에서 측정된다.
본원에서 사용시, 달리 언급한 바가 없다면, 단위 셀 정보는 실온에서 측정 된 싱크로트론 분말 회절 패턴의 색인화에 의해 수득되었다.
본원에서 사용시, 달리 언급한 바가 없다면, 결정성 리보시클립 숙시네이트 와 관련하여 용어 "무수"는 결정 내에 정의된 화학량론적 양의 결정 수(또는 다른 용매)를 포함하지 않는 결정성 리보시클립 숙시네이트에 관한 것이다. 또한, "무수" 형태는 예를 들면 TGA로 측정시 물 또는 유기 용매를 약 1% (w/w) 초과하여 함유하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 달리 지시되지 않는 한 결정 구조에 용매를 포함하는 결정형을 지칭한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 종종 "수화물"로서 지칭된다.　용매화물 중의 용매는 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있다.
본원에서 사용시, 본 개시 내용의 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태와 관련한 "단리된"이란 용어는 그것이 형성되는 반응 혼합물로부터 물리적으로 분리된 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태에 해당한다.
예를 들어, 반응 혼합물과 같은 것은 본원에서 종종 "RT"로 약칭되는 "실온"에 있거나 또는 "실온"에 이르도록 허용된 것을 특징으로 할 수 있다. 이것은 물체의 온도가 물체가 위치하는 공간, 예를 들어 룸 또는 흄 후드의 것에 가깝거나 이와 동일하다는 것을 의미한다. 전형적으로, 실온은 약 20℃ 내지 약 30℃, 또는 약 22℃ 내지 약 27℃, 또는 약 25℃이다.
공정 또는 단계는 본원에서 "밤새" 수행되는 것으로 지칭될 수 있다. 이는, 예를 들어, 공정 또는 단계가 능동적으로 관찰되지 않을 수 있는 밤 동안의 시간에 걸쳐있는 공정 또는 단계에 대한 시간 간격을 의미한다. 이러한 시간 간격은 약 8 내지 약 20 시간, 또는 약 10 내지 약 18 시간, 전형적으로 약 16 시간이다.
화학 공정, 예를 들어, 반응 또는 결정화에 이용되는 용매의 양은 본원에서 "부피" 또는 "vol" 또는 "V"의 수로서 지칭될 수 있다.　예를 들면, 재료는 10 부피(또는 10 vol 또는 10V)의 용매 중에 현탁되는 것으로 지칭될 수 있다. 이러한 맥락에서, 이 표현은 현탁되는 재료 1 그램당 용매의 밀리리터를 의미하는 것으로 이해되며, 이에 10 부피의 용매 중 5 그램의 재료의 현탁은, 용매가, 현탁되는 재료 1 그램당 10 밀리리터의 용매의 양으로 사용되거나, 또는, 이 예에서, 50 mL의 용매가 사용되는 것을 의미한다. 또 다른 맥락에서, 용어 "v/v"는 액체 혼합물의 부피를 기준으로 액체 혼합물에 첨가되는 용매의 부피의 수를 나타내기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 용매 X(1.5 v/v)를 100 ml 반응 혼합물에 첨가하는 것은 150 mL의 용매 X가 첨가되었음을 나타낸다.
본원에서 사용시, 용어 "감압"은 약 10 mbar 내지 약 500 mbar의 압력을 지칭한다.
본원에서 사용시, 달리 지시된 바가 없다면, 용어 "주위 조건"은 대기압, 22-24℃를 지칭한다.
본원에서 사용시, 용어 리보시클립 숙시네이트의 "비수화 형태"는 미국 특허 제9,193,732호에 개시된 형태를 지칭하며, 여기서 실시예 4에 따라 제조될 수 있다. 대안으로, 리보시클립 숙시네이트의 비수화 형태는 여기서 참조예 1 또는 대안으로 참조예 2에 따라 제조될 수 있다.
본 개시 내용은 형태 II로 명명된 리보시클립 숙시네이트의 결정형을 포함한다. 리보시클립 숙시네이트의 결정형 II는 하기 중 하나 이상으로부터 선택된 데이터를 특징으로 할 수 있다: 9.4, 11.5, 17.2 및 18.5도 2-세타 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴; 실질적으로 도 1에 도시된 XRPD 패턴; 및 이들 데이터의 조합.
리보시클립 숙시네이트의 결정형 II는 추가로, 9.4, 11.5, 17.2 및 18.5도 2세타 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖고, 또한 4.6, 13.9, 19.0 및 23.2도 2세타 ± 0.2도 2세타에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 추가 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 개시 내용의 일 실시양태에서는, 리보시클립 숙시네이트의 결정형 II가 단리된다.
리보시클립 숙시네이트의 결정형 II는 무수일 수 있다.
리보시클립 숙시네이트의 결정형 II는 다형적으로 순수할 수 있다.
본 발명의 결정형은 189-190℃의 mp를 특징으로 할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 형태 B로 명명된 리보시클립 숙시네이트의 결정형을 포함한다. 리보시클립 숙시네이트의 결정형 B는 이하의 하나 이상으로부터 선택된 데이터를 특징으로 할 수 있다: 6.5, 7.5, 10.2, 10.9 및 12.0도 2세타 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴; 실질적으로 도 2에 도시된 XRPD 패턴; 실질적으로 도 12 또는 도 13에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼; 183.0, 165.5, 156.5, 138.3 및 103.1 ppm ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 183.0, 165.5, 156.5, 138.3 및 103.1 ppm ± 0.2에서의 상기 특성 피크와 122.3 ppm ± 1 ppm에서의 기준 피크 사이에 이하의 60.7, 43.2, 34.1, 15.9 및 (-19.2) ± 0.1 ppm의 화학 이동 절대차를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 8 또는 도 9에 도시된 바와 같은 FT-IR 스펙트럼; 1605, 1525, 1399, 1261 및 786 cm-1 ± 4　cm-1에서 흡수를 갖는 FT-IR 스펙트럼; 및 이들 데이터의 조합.
대안으로, 리보시클립 숙시네이트의 형태 B는 하기의 단위 셀 데이터를 특징으로 할 수 있다:
셀_길이_a 13.88Å
셀_길이_b 12.79Å
셀_길이_c 8.89Å
셀_각도_알파 67.93 o
셀_각도_베타 98.16 o
셀_각도_감마 96.12 o
셀_부피 1445Å3
셀_측정_온도, 293 K
대칭_셀_셋팅 트리클리닉(triclinic)
대칭_스페이스_그룹_네임_H-M P-1
리보시클립 숙시네이트의 형태 B는 상기 데이터의 임의 조합을 특징으로 할 수 있다.
리보시클립 숙시네이트의 결정형 B는 추가로, 6.5, 7.5, 10.2, 10.9 및 12.0도 2세타 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖고, 또한 14.6, 20.2, 20.7, 25.4 및 26.6도 2세타 ± 0.2도 2세타에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
리보시클립 숙시네이트의 결정형 B는 추가로 하기 표에 제시된 데이터 세트를 특징으로 할 수 있다.
Figure pct00002
일부 실시양태에서, 리보시클립 숙시네이트의 결정형 B는 수화물일 수 있다. 특정 실시양태에서 형태 B는, 칼 피셔 적정 및/또는 열 중량 분석(TGA)에 의해 및/또는 싱크로트론 분말 XRD 데이터로부터의 결정 구조 분석에 의해 측정시 약 2 중량% 내지 약 7 중량%의 물, 바람직하게는 약 6 중량%의 물을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 리보시클립 숙시네이트의 결정형 B는 이수화물일 수 있다.
본 개시 내용의 일 실시양태에서는, 리보시클립 숙시네이트의 결정형 B가 단리된다.
또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 형태 C로 명명된 리보시클립 숙시네이트의 결정형을 포함한다. 리보시클립 숙시네이트의 결정형 C는 이하의 것들 중 하나 이상으로부터 선택된 데이터를 특징으로 할 수 있다: 8.4, 12.0, 18.4 및 20.5도 2세타 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴; 실질적으로 도 3에 도시된 XRPD 패턴; 실질적으로 도 10 또는 도 11에 도시된 FT-IR 스펙트럼; 1427, 1392, 1248, 1139 및 628 cm-1 ± 4 cm-1에서 흡수를 갖는 FT-IR 스펙트럼; 및 이들 데이터의 조합.
리보시클립 숙시네이트의 결정형 C는 추가로, 8.4, 12.0, 18.4 및 20.5도 2세타 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖고, 또한 11.0, 17.8, 19.5 및 21.9도 2세타 ± 0.2도 2세타에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 추가 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 개시 내용의 일 실시양태에서는, 리보시클립 숙시네이트의 결정형 C가 단리된다. 또 다른 실시양태에서 리보시클립 숙시네이트의 결정형 C는 다형적으로 순수하다.
본 개시 내용은 또한 리보시클립 숙시네이트의 결정형 B의 제조 공정에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시 내용은 a) 물과 에탄올을 포함하는 용매계 중의 리보시클립 숙시네이트를 제공하는 단계; b) 경우에 따라 가열하는 단계; c) 경우에 따라 냉각하는 단계; d) 경우에 따라 형태 B 시드로 시딩하는 단계 및 e) 결정형 B를 단리하는 단계를 포함하는, 결정형 B 리보시클립 숙시네이트의 제조 공정에 관한 것이다.
바람직하게는 본 개시 내용의 공정은 교반하면서 수행된다.
바람직하게는 단계 a)에서의 리보시클립 숙시네이트는 비수화 리보시클립 숙시네이트이다.
바람직하게는 단계 a)에서의 용매계는 물과 에탄올로 이루어진다.
바람직하게는 단계 a)에서의 물과 에탄올의 혼합물은 대략 동등한 양의 물과 에탄올을 포함한다.
바람직하게는 단계 a)에서 슬러리가 형성된다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 개시 내용은 물과 에탄올의 혼합물에서 리보시클립 숙시네이트(바람직하게는 비-수화물 형태)를, 바람직하게는 교반하면서, 슬러리화하는 단계를 포함하는, 결정형 B 리보시클립 숙시네이트의 제조 공정을 제공한다. 더 바람직하게는, 상기 공정은 출발 물질을 형태 B 리보시클립 숙시네이트로 전환하기에 충분한 시간 동안 (바람직하게는 6-48 시간, 10-36 시간, 또는 18-24 시간 동안) 실온에서 수행된다.
결정형 B는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들면 슬러리를 여과하거나 또는 슬러리로부터 용매를 따라 버림으로써 분리될 수 있다. 단리는 생성물을 세척하고/거나 건조하는 것을 더 포함할 수 있다.
상기 공정들 중 임의의 공정에서, 리보시클립 숙시네이트는 약학적으로 허용 가능한 부형제와 추가로 배합되어 약학 조성물을 제조할 수 있다.
또 다른 양태에서 본 개시 내용은 본 발명의 공정에 의해 제조되는 형태 B에 관한 것이다.
본 개시 내용은 또한 리보시클립의 다른 염 및 이의 고상 형태, 이의 제조 공정 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다.
본 개시 내용은 또한 리보시클립 숙시네이트의 다른 고상 형태, 리보시클립 및/또는 다른 리보시클립 염 및 이의 고상 형태의 제조를 위한, 본 개시 내용의 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태의 용도에 관한 것이다.
본 개시 내용 리보시클립 및/또는 다른 리보시클립 염 및 이의 고상 형태의 제조를 위한, 리보시클립 염 및 이의 고상 형태의 용도에 관한 것이다.
본 개시 내용은 추가로, 리보시클립 숙시네이트의 다른 고상 형태, 리보시클립 및/또는 다른 리보시클립 염 및 이의 고상 형태의 제조에 사용하기 위한 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태를 제공한다.
본 개시 내용은 추가로, 리보시클립 및/또는 다른 리보시클립 염 및 이의 고상 형태의 제조에 사용하기 위한 리보시클립 염 및 이의 고상 형태를 제공한다.
본 개시 내용은 또한 약학 조성물 및/또는 제제의 제조를 위한 리보시클립 숙시네이트의 기재된 고상 형태의 용도를 포함한다.
본 개시 내용은 또한 약학 조성물 및/또는 제제의 제조를 위한 다른 리보시클립 염 및 이의 고상 형태의 용도를 포함한다.
본 개시 내용은 추가로, 바람직하게는 유방암의 치료를 위한, 의약품에 사용하기 위한 약학 조성물 및/또는 제제의 제조에 사용하기 위한 리보시클립 숙시네이트의 기재된 고상 형태를 포함한다.
본 개시 내용은 추가로, 바람직하게는 유방암의 치료를 위한, 의약품에 사용하기 위한 약학 조성물 및/또는 제제의 제조에 사용하기 위한 리보시클립 염 및 이의 고상 형태를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 본 개시 내용에 따른 고상 형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 리보시클립의 다른 염 및 이의 결정형을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시 내용은 리보시클립 숙시네이트의 기재된 고상 형태, 또는 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태를 포함하는 약학 조성물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시 내용은 다른 리보시클립 염 및 이의 고상 형태, 또는 다른 리보시클립 염 및 이의 고상 형태를 포함하는 약학 조성물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 제제를 포함한다.
본 개시 내용은 추가로, 리보시클립 염 또는 이의 고상 형태의 제조 공정을 포함한다. 본 공정은 본 개시 내용의 고상 형태를 준비하는 단계, 및 그것을 리보시클립의 다른 고상 형태로 전환하는 단계를 포함한다. 대안으로, 본 공정은 본 개시 내용의 고상 형태를 준비하는 단계, 및 그것을 리보시클립 염으로 전환하는 단계를 포함한다. 전환은, 예를 들면, 얻어진 리보시클립을 적절한 산과 반응시켜 상응하는 염을 얻는 단계를 포함하는 공정에 의해 수행될 수 있다.
본 개시 내용은 추가로, 본 개시 내용의 리보시클립 숙시네이트, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 배합하는 단계를 포함하는, 리보시클립 숙시네이트의 상기 약학 제제의 제조 공정을 포함한다.
본 개시 내용은 추가로, 다른 리보시클립 염 및 이의 고상 형태 또는 이들을 포함하는 약학 조성물을 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 배합하는 단계를 포함하는, 다른 리보시클립 염의 상기 약학 제제의 제조 공정을 포함한다. 본원에서 정의된 고상 형태 그리고 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태의 약학 조성물 또는 제제는 특히 유방암의 치료를 위한 의약품으로서 사용될 수 있다.
약학 조성물 또는 제제로서 본 발명의 리보시클립의 다른 염은, 특히 유방암의 치료를 위한, 의약품으로서 사용될 수 있다.
본 개시 내용은 또한 치료 유효량의 본 개시 내용의 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태, 또는 상기 약학 조성물 또는 제제 중 적어도 하나를, 유방암을 앓고 있거나, 또는 이의 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법을 제공한다.
본 개시 내용은 또한 치료 유효량의 리보시클립의 또 다른 염, 또는 상기 약학 조성물 또는 제제 중 적어도 하나를, 유방암을 앓고 있거나, 또는 이의 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법을 제공한다.
본 개시 내용은 또한 유방암의 치료를 위한 의약품의 제조를 위한, 본 개시 내용의 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태, 또는 상기 약학 조성물 또는 제제 중 적어도 하나의 용도를 제공한다. 본 개시 내용은 또한 유방암의 치료를 위한 의약품의 제조를 위한, 다른 리보시클립 염 및 이의 고상 형태, 또는 상기 약학 조성물 또는 제제 중 적어도 하나의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 리보시클립 히드로클로라이드, 리보시클립 메실레이트, 리보시클립 아세테이트, 리보시클립 옥살레이트, 리보시클립 토실레이트, 리보시클립 설페이트, 리보시클립 포스페이트 및 리보시클립 말레이트 또는 이의 고상 형태로 이루어진 군에서 선택된 리보시클립의 다른 염, 그리고 이의 제조 공정 및 이의 약학 조성물을 제공한다.
리보시클립 히드로클로라이드, 리보시클립 메실레이트, 리보시클립 아세테이트, 리보시클립 옥살레이트, 리보시클립 토실레이트, 리보시클립 설페이트, 리보시클립 포스페이트 및 리보시클립 말레이트는 결정형일 수 있거나 또는 무정형일 수 있다. 바람직하게는, 리보시클립 염은 결정형이다.
본 개시 내용은 또한 리보시클립 및 리보시클립 숙시네이트, 및/또는 다른 리보시클립 염 및 이의 고상 형태의 제조를 위한, 리보시클립 히드로클로라이드, 리보시클립 메실레이트, 리보시클립 아세테이트, 리보시클립 옥살레이트, 리보시클립 토실레이트, 리보시클립 설페이트, 리보시클립 포스페이트 및 리보시클립 말레이트로 이루어진 군에서 선택된 리보시클립 염의 용도에 관한 것이다.
본 개시 내용은 추가로, 리보시클립 숙시네이트, 리보시클립 및/또는 다른 리보시클립 염 및 이의 고상 형태의 제조에 사용하기 위한, 리보시클립 히드로클로라이드, 리보시클립 메실레이트, 리보시클립 아세테이트, 리보시클립 옥살레이트, 리보시클립 토실레이트, 리보시클립 설페이트, 리보시클립 포스페이트 및 리보시클립 말레이트로 이루어진 군에서 선택된 리보시클립 염을 제공한다.
본 개시 내용은 또한 약학 조성물 및/또는 제제의 제조를 위한, 리보시클립 히드로클로라이드, 리보시클립 메실레이트, 리보시클립 아세테이트, 리보시클립 옥살레이트, 리보시클립 토실레이트, 리보시클립 설페이트, 리보시클립 포스페이트, 및 리보시클립 말레이트로 이루어진 군에서 선택된 리보시클립 염, 및 이의 고상 형태의 용도를 포함한다.
본 개시 내용은 또한 약학 조성물 및/또는 제제의 제조를 위한, 리보시클립 히드로클로라이드, 리보시클립 메실레이트, 리보시클립 아세테이트, 리보시클립 옥살레이트, 리보시클립 토실레이트, 리보시클립 설페이트, 리보시클립 포스페이트 및 리보시클립 말레이트로 이루어진 군에서 선택된 리보시클립 염, 및 이의 고상 형태를 포함한다.
본 개시 내용은 추가로, 바람직하게는 유방암의 치료를 위한, 의약품에 사용하기 위한 약학 조성물 및/또는 제제의 제조에 사용하기 위한, 리보시클립 히드로클로라이드, 리보시클립 메실레이트, 리보시클립 아세테이트, 리보시클립 옥살레이트, 리보시클립 토실레이트, 리보시클립 설페이트, 리보시클립 포스페이트 및 리보시클립 말레이트로 이루어진 군에서 선택된 리보시클립 염을 포함한다.
본 개시 내용은 추가로, 바람직하게는 유방암의 치료를 위한, 의약품에 사용하기 위한 약학 조성물 및/또는 제제의 제조에 사용하기 위한, 리보시클립 히드로클로라이드, 리보시클립 메실레이트, 리보시클립 아세테이트, 리보시클립 옥살레이트, 리보시클립 토실레이트, 리보시클립 설페이트, 리보시클립 포스페이트 및 리보시클립 말레이트로 이루어진 군에서 선택된 리보시클립 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 리보시클립 히드로클로라이드, 리보시클립 메실레이트, 리보시클립 아세테이트, 리보시클립 옥살레이트, 리보시클립 토실레이트, 리보시클립 설페이트, 리보시클립 포스페이트 및 리보시클립 말레이트로 이루어진 군에서 선택된 리보시클립 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시 내용은 리보시클립 히드로클로라이드, 리보시클립 메실레이트, 리보시클립 아세테이트, 리보시클립 옥살레이트, 리보시클립 토실레이트, 리보시클립 설페이트, 리보시클립 포스페이트 및 리보시클립 말레이트로 이루어진 군에서 선택된 리보시클립 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 제제를 포함한다.
본 개시 내용은 추가로, 리보시클립 히드로클로라이드, 리보시클립 메실레이트, 리보시클립 아세테이트, 리보시클립 옥살레이트, 리보시클립 토실레이트, 리보시클립 설페이트, 리보시클립 포스페이트, 및 리보시클립 말레이트로 이루어진 군에서 선택된 리보시클립 염의 제조 공정을 포함한다. 상기 공정은 용매 중에서 리보시클립 베이스를 상응하는 산과 배합하는 단계, 및 혼합물로부터 리보시클립 염을 단리하는 단계를 포함한다.
본 발명의 약학 제제는 리보시클립 숙시네이트의 고상 형태의 임의의 하나 또는 조합, 또는 본 발명에 따른 리보시클립 히드로클로라이드, 리보시클립 메실레이트, 리보시클립 아세테이트, 리보시클립 옥살레이트, 리보시클립 토실레이트, 리보시클립 설페이트, 리보시클립 포스페이트, 및 리보시클립 말레이트로 이루어진 군에서 선택된 리보시클립 염 중 임의의 하나 또는 조합, 특히 리보시클립 숙시네이트의 결정형 B를 함유한다. 특히, 리보시클립 숙시네이트(또는 본 발명에 따른 리보시클립의 다른 염) 이외에, 본 발명의 약학 제제는 다른 활성 성분, 예컨대 레트로졸, 및 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 다양한 목적으로 제제에 첨가된다.
희석제는 고체 약학 조성물의 벌크를 증가시키고, 상기 조성물을 함유하는 약학 제형을 환자 및 케어기버가 취급하기에 용이하도록 할 수 있다. 고체 조성물을 위한 희석제는, 예를 들면, 미결정 셀룰로스(예를 들어 Avicel®), 극세 셀룰로스, 락토스, 전분, 전젤라틴화 전분, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 2염기성 칼슘 포스페이트 이수화물, 3염기성 칼슘 포스페이트, 카올린, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥시드, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예를 들어 Eudragit®), 칼륨 클로라이드, 분말 셀룰로스, 나트륨 클로라이드, 소르비톨, 및 탤크를 포함한다.
정제와 같은 제형으로 압축되는 고체 약학 조성물은 압축 후 활성 성분과 다른 부형제를 함께 결합시키는 것을 돕는 기능이 있는 부형제를 포함할 수 있다. 고체 약학 조성물을 위한 바인더는 아카시아, 알긴산, 카보머(예를 들어 카보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 수소화 식물유, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(예를 들어 Klucel®), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예를 들어 Methocel®), 액체 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈 (예를 들어 Kollidon®, Plasdone®), 전젤라틴화 전분, 나트륨 알기네이트, 및 전분을 포함한다.
환자의 위에서 압축된 고체 약학 조성물의 용해 속도는 상기 조성물에 붕해제를 첨가함으로써 증가될 수 있다. 붕해제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(예를 들어 Ac-Di-Sol®, Primellose®), 콜로이드 실리콘 디옥시드, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예를 들어 Kollidon®, Polyplasdone®), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미결정 셀룰로스, 폴아크릴린 칼륨, 분말 셀룰로스, 전젤라틴화 전분, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트 (예를 들어 Explotab®), 및 전분을 포함한다.
비압축된 고체 조성물의 유동성을 개선시키고 투여의 정확성을 개선시키기 위해 활택제를 첨가할 수 있다. 활택제로서 기능할 수 있는 부형제는 콜로이드 실리콘 디옥시드, 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로스, 전분, 탤크, 및 3염기성 칼슘 포스페이트를 포함한다.
정제와 같은 제형이 분말 조성물의 압축에 의해 제조되는 경우, 조성물은 펀치 및 염료로부터 압력을 받는다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 염료의 표면에 부착되는 경향이 있으며, 이는 제품에 피팅 및 다른 표면 불균일을 초래할 수 있다. 윤활제를 조성물에 첨가하여 접착력을 감소시키고 염료로부터 제품의 방출을 용이하게 할 수 있다. 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물유, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탤크, 및 아연 스테아레이트를 포함한다.
향미제 및 향미 증강제는 제형을 환자에게 보다 적합하게 만든다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 약학 제품을 위한 일반적인 향미제 및 향미 증강제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.
고체 및 액체 조성물은 또한 외관을 개선시키고/거나 제품 및 단위 투여 수준의 환자 식별을 용이하게 하기 위해 임의의 약학적으로 허용 가능한 착색제를 사용하여 염색될 수 있다.
본 발명의 액체 약학 조성물에서는, 이반드로네이트 나트륨 및 임의의 다른 고체 부형제가 액체 담체 예컨대 물, 식물유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 글리세린에 용해되거나 현탁된다.
액체 약학 조성물은 조성물 전체에 걸쳐 액체 담체에 용해되지 않는 활성 성분 또는 다른 부형제를 균일하게 분산시키기 위해 유화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 액체 조성물에 유용할 수 있는 유화제는 예를 들면, 젤라틴, 에그욕, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트래거캔스, 진두발, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카보머, 세토스테아릴 알콜, 및 세틸 알콜을 포함한다.
본 발명의 액체 약학 조성물은 또한 제품의 마우스필을 개선시키고/거나 위장관의 라이닝을 코팅하기 위해 점도 향상제를 함유할 수 있다. 이러한 작용제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트래거캔스, 및 잔탄검을 포함한다.
소르비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로스, 아스파탐, 프룩토스, 만니톨 및 전화당과 같은 감미제를 첨가하여 맛을 개선할 수 있다.
보존제 및 킬레이트제, 예컨대 알콜, 나트륨 벤조에이트, 부틸화 히드록실 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산은 저장 안정성을 향상시키기 위해 섭취하기에 안전한 수준으로 첨가될 수 있다.
본 발명에 따르면, 액체 조성물은 또한 버퍼 예컨대 글루콘산, 락트산, 시트르산, 또는 아세트산, 나트륨 글루코네이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 시트레이트, 또는 나트륨 아세테이트를 함유할 수 있다. 부형제의 선택 및 사용되는 양은 해당 분야의 경험과 표준 절차 및 참조 작업에 대한 고려에 기초하여 제제 과학자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 분말, 과립, 응집체 및 압축 조성물을 포함한다. 투여량은 경구, 협측, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 흡입 및 안 투여에 적합한 투여량을 포함한다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여는 치료되는 병태의 성질 및 중증도에 의존할 것이지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 투여량은 단위 제형으로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야에 널리 공지 된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제형은 정제, 산제, 캡슐제, 좌제, 사쉐, 트로키제 및 로젠지와 같은 고체 제형뿐만 아니라 액체 시럽, 현탁제 및 엘릭서를 포함한다.
본 발명의 제형은 경질 또는 연질 쉘 내에 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말 또는 과립화된 고체 조성물을 함유하는 캡슐일 수 있다. 쉘은 젤라틴으로부터 제조될 수 있고, 경우에 따라 가소제, 예컨대 글리세린 및 소르비톨, 및 불투명화제 또는 착색제를 함유한다.
활성 성분 및 부형제는 당업계에 공지된 방법에 따라 조성물 및 제형으로 제제화될 수 있다.
타정 또는 캡슐 충전용 조성물은 습식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 습식 과립화에서, 분말 형태의 활성 성분 및 부형제의 일부 또는 전부가 블렌딩된 다음 액체, 전형적으로 물의 존재하에 추가로 혼합되어 분말이 과립으로 응집된다. 과립은 스크리닝 및/또는 분쇄, 건조된 다음, 원하는 입자 크기로 스크리닝 및/또는 분쇄된다. 과립은 이후 타정될 수 있거나, 또는 타정 전에 활택제 및/또는 윤활제와 같은 다른 부형제가 첨가될 수 있다.
타정 조성물은 통상적으로 건식 블렌딩에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 활성제 및 부형제의 블렌딩된 조성물은 슬러그 또는 시트로 압축된 다음 압축된 과립으로 분쇄될 수 있다. 압축된 과립은 이어서 정제로 압축될 수 있다.
건식 과립화의 대안으로서, 블렌딩된 조성물은 직접 압축 기술을 사용하여 압축된 제형으로 직접 압축될 수 있다. 직접 압축은 과립없이 보다 균일한 정제를 생성한다. 직접 압축 타정에 특히 적합한 부형제는 미결정 셀룰로스, 분무 건조된 락토스, 디칼슘 포스페이트 이수화물, 및 콜로이드 실리카를 포함한다. 직접 압축 타정에서 이들 및 다른 부형제를 적절하게 사용하는 것은 직접 압축 타정의 특정 제제 문제에 대한 경험과 기술을 가진 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충전물은 타정과 관련하여 기술된 임의의 상기 언급된 블렌드 및 과립을 포함할 수 있지만, 최종 타정 단계를 적용받지 않는다.
리보시클립 숙시네이트의 약학 제제가 투여될 수 있다. 리보시클립 숙시네이트는 바람직하게는, 주사에 의해, 포유류, 바람직하게는 인간에게 투여하도록 제제화된다. 리보시클립 숙시네이트는 예를 들어 주사용 점성 액체 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 맑은 용액으로서 제제화될 수 있다. 제제는 하나 이상의 용매를 함유할 수 있다. 다양한 pH 수준에서 용매의 물리적 및 화학적 안정성, 점도(주사 가능성을 허용할 것), 유동성, 비점, 혼화성 및 순도를 고려하여 적합한 용매를 선택할 수 있다. 적합한 용매는 알콜 USP, 벤질 알콜 NF, 벤질 벤조에이트 USP, 및 피마자유 USP를 포함한다. 버퍼, 가용화제 및 산화방지제와 같은 추가 물질이 제제에 첨가될 수 있다. 문헌[참조: Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed.]
특정 바람직한 실시양태를 참조하여 본 개시 내용을 기재한 후, 다른 실시 양태는 명세서를 고려하여 당업자에게 명백할 것이다. 본 개시 내용은 본 개시 내용의 조성물의 제조 및 사용 방법을 상세히 설명하는 하기 실시예를 참조하여 추가로 설명된다. 본 개시 내용의 범위를 벗어나지 않으면서 재료 및 방법 모두에 대한 많은 변형이 실시될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
분석 방법
도 1(실시예 1), 도 3(실시예 3, 과정 A), 도 4(실시예 3, 과정 B), 도 5 (실시예 3, 과정 C), 도 6 (참조예 1) 및 도 7 (실시예 4)에 사용되는 X-선 분말 회절 방법:
절구 세트에서 분말화된 후 샘플을 실리콘 플레이트 홀더 상에 직접 적용한다. X-선 분말 회절 패턴을 Cu 방사원=1.54184Å(옹스트롬), X'Celerator(2.022°2θ) 검출기가 장착된 필립스 X'Pert PRO X-선 분말 회절계를 사용하여 측정했다. 스캐닝 파라미터: 각도 범위: 3-40도, 스텝 사이즈 0.0167, 스텝당 시간 37 s, 연속 스캔.
도 2(실시예 2)에 사용된 X-선 분말 회절 방법:
분말 X-선 회절을 PANalytical X'Pert Pro X-선 분말 회절계에서 수행했다; CuKα 라디에이션(λ = 1.54187Å); 활성 길이 2.1221도 2세타를 갖는 X'Celerator 검출기; 실험실 온도 25 ± 2℃; 제로 백그라운드 샘플 홀더. 분석 전에, 절구 세트를 사용하여 샘플을 부드럽게 분쇄하여 미세 분말을 얻었다.
측정 파라미터:
스캔 범위 3 - 40도 2세타
스캔 모드 연속
스텝 사이즈 0.0167도
스텝당 시간 42 s
샘플 스핀 60 rpm
13 C CP/MAS NMR 방법:
매직 앵글 스피닝(MAS) 주파수 ω r /2π = 20 kHz에서 Bruker Avance 500 WB/US NMR 분광계(독일 카를스루에, 2003)를 사용하여 125 MHz에서 13C CP/MAS NMR 스펙트럼을 측정했다. 모든 경우에 미세 분말 샘플을 4mm ZrO2 로터에 넣고 표준 CPMAS 펄스프로그램을 사용했다. 데이터를 수집하는 동안 고전력 쌍극자 탈커플링 TPPM(2 펄스 위상 변조)이 적용되었다. 스캔 수는 1024이고 반복 지연은 10 s였다. 빠른 회전 동안 샘플의 마찰 가열을 고려하여 모든 NMR 실험을 298 K에서 수행 하였다(정확한 온도 교정이 수행됨).
13C 스케일은 외부 표준 물질(176.03 ppm - 낮은 필드 카보닐 신호)로서 글리신을 사용하여 교정했다. NMR 분광계는 완전히 교정되었고 모든 실험 파라미터는 조사 전에 신중하게 최적화되었다. 표준 최적화 과정 동안 KBr을 사용하여 매직 앵글을 설정하였고, 자기장의 균질성은 아다만탄 샘플을 사용하여 최적화되었다(결과적인 반 높이에서 선폭 △ν1/2은 250 ms의 획득 시간에서 3.5 Hz 미만이었다).
푸리에 변환 적외선 분광 ("FTIR") 방법:
FTIR 스펙트럼을 하기에 기초하여 기록했다:
장비: Nicolet 380 FTIR 분광계
모드: ATR (다이아몬드);
스펙트럼 범위: 4000 - 550 cm-1;
샘플/bckg 게인: 8.0;
스캔 수: 128;
해상도: 4.0 cm-1
실시예
출발 물질인 리보시클립 유리 염기는 미국 특허 제9,193,732호의 실시예 3에 따라 제조될 수 있다.
비수화 리보시클립 숙시네이트는 미국 특허 제9,193,732호의 실시예 4에 따라 또는 대안으로 참조예 1 또는 2에 따라 제조될 수 있다.
참조예 1
불활성 조건(질소)하의 0.5 L 반응기에서 숙신산(11.2 g, 1.05 eq)을 i-PrOH(314.4 mL, 8.0 v/w)에 현탁시켰다. 현탁액을 60±3℃로 가열하고 맑은 용액을 얻었다. 이후, 용액을 P3 구치(gooch) 상에서 여과하고 25±3℃에서 교반하에 유지했다.
불활성 조건(질소)하의 2 L 반응기에서 리보시클립(39.3 g, 1.0 eq)을 i-PrOH(1414.8 mL, 36.0 v/w)에 현탁시키고 용해시까지 80±3℃로 가열했다. 용액을 70±3℃로 냉각시키고 디칼라이트 패드에서 여과했다. 여과된 용액을 2 L 반응기로 옮기고 80±3℃로 가열했다. i-PrOH 중의 숙신산 용액을 T = 80±3℃를 유지하면서 0.5 시간 동안 점적했다. 혼합물을 교반하에 80±3℃에서 0.5 시간 동안 유지한 다음 3.5 시간 이내에 20±3℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 0.5 시간 교반하고, 고체를 여과 제거하고 i-PrOH(20 mL, 1 v/w)로 세척했다. 고체를 일정한 중량이 될 때까지 50℃에서 진공하에 오븐에서 건조시켰다. 리보시클립 숙시네이트를 노란색 고체로서 수득했다 (38.3 g, 76.6% 수율, 99.8% 순도). 얻어진 고체를 XRPD로 분석했으며 XRPD 패턴은 도 6에 제시된다.
리보시클립 숙시네이트 대 이소프로판올의 비(약 3:1)(~ 3.4% 이소프로판올)는 1H NMR에 의해 결정되었다: 1H NMR (ppm; DMSO-d6): 3.78 (m, 1H) (이소프로판올-CH), 4.75 (m, 1H) (리보시클립 피롤-CH).
참조예 2
반응기에서, 숙신산(1.45 g, 1.05 eq.)을 65℃에서 2-프로판올(40 mL) 중에 용해시켜 맑은 용액을 수득했다. 65℃의 용액을 0.45 μm 막에서 여과하고 여액을 30℃에서 유지하였다. 한편 리보시클립 유리 염기(5 g, 1.0 eq.)를 80℃에서 2-프로판올(185 mL) 중에 용해시키고 얻어진 노란색 용액을 디칼라이트 패드(3.2 g)를 통해 여과했다. 숙신산 용액을 리보시클립 유리 염기 용액에 80℃에서 45분간 첨가했으며 35분 후에 침전이 관찰되었다. 로딩의 마지막에 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 1시간 이내에 20℃로 냉각하고 20℃에서 30분간 교반했다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 2-프로판올(25 mL)로 세척하고 60℃ 오븐에서 16시간 동안 건조시켜 5.4 g의 RBC 숙시네이트를 수득했다.
실시예 1: 리보시클립 숙시네이트의 형태 II의 제조
불활성 조건(질소)하의 반응기에서, 숙신산(2.9 g) 및 2-프로판올(80 mL)을 교반하고 65℃로 데워 맑은 용액을 수득했다. 용액을 핫 여과하고 30℃에서 유지했다 (용액 A). 리보시클립 유리 염기(10 g) 및 2-프로판올(370 mL)을 교반하고 80℃로 가열하여 용액을 수득했다. 용액을 70℃로 냉각하고 디칼라이트 패드를 통해 여과했다. 리보시클립 염기 용액을 80℃로 가열하고 용액 A를 1시간 이내에 첨가했다. 첨가 완료시, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하고 30분간 교반했다. 얻어진 고체를 여과하고, 2-프로판올(50 mL)로 세척하고 물질의 일부를 60℃/10 mbar에서 18시간 동안 건조시켜 mp 189-190℃를 갖는 리보시클립 숙시네이트를 5.3 g 얻었다. 고체를 XRPD로 분석했으며 XRPD 패턴이 도 1에 제시된다.
실시예 2: 리보시클립 숙시네이트의 형태 B의 제조
실시예 1에 따라 제조된 리보시클립 숙시네이트 형태 II 0.1 g을 흡습성 챔버에 넣고 실온에서 3일간 100% RH에 노출시켰다. 생성물을 XRPD로 분석했으며 XRPD 패턴은 도 2에 제시된다.
실시예 3: 리보시클립 숙시네이트의 형태 C의 제조
과정 A
불활성 분위기(질소)하의 글러브 박스에서, 숙신산(5.8 g)을 90℃에서 물(8 mL)에 현탁시켜 맑은 용액을 얻었다. 이후, 용액을 70℃로 냉각했으며 고체 물질의 침전이 일어났다. 리보시클립 염기(2.5 g)를 첨가하고, 70℃에서 완전한 용액이 달성될 때까지 혼합물을 가열하였다 (용액 A). 100 mL 반응기에서, 리보시클립 숙시네이트 형태 II의 시드(0.2 g, 실시예 1에 따라 제조)를 10℃에서 아세톤(50 mL, 용액 B)에 현탁시켰다. 이후, 핫 용액 A를 용액 B에 점적했다. 첨가 동안 현탁액은 항상 수용 반응기에 존재했다. 현탁액을 15분 후 여과하고 고체를 진공하에 60℃에서 16시간 동안 건조시켰다 (2.1 g, 66.0% 수율, 99.47% 순도). 생성물을 XRPD로 분석했으며 XRPD 패턴은 도 3에 제시된다.
과정 B
불활성 분위기(질소)하의 글러브 박스에서, 물(9.6 mL) 중의 숙신산(0.8 g)의 용액을 50℃에서 준비했다 (용액 A). 리보시클립 염기(2.8 g)를 100 mL 반응기에 충전했다. 용액 A를 리보시클립 염기에 첨가했다. 혼합물을 물(10 mL)로 추가 희석한 다음, 숙신산(0.72 g)을 혼합물에 첨가하여 완전한 용해를 달성했다. 이후, 물을 진공하에 50℃에서 10 mL의 잔류 부피로 증류했다. 아세톤(56 mL)을 50℃에서 첨가했으며, 약 30 mL의 아세톤의 첨가 후 침전이 관찰되었다. 이후, 현탁액을 1시간 이내에 0℃로 냉각하고 0℃에서 교반하에 30분간 유지했다. 고체를 여과에 의해 단리하고 아세톤(10 mL)으로 세척했다. 리보시클립 숙시네이트를 진공하에 50℃에서 18시간 동안 건조시켰다 (2.8 g, 78.7% 수율, 99.04% 순도). 생성물을 XRPD로 분석했으며 XRPD 패턴은 도 4에 제시된다.
과정 C
비수화 리보시클립 숙시네이트(500 mg)를 볼밀에서 3 시간 동안 800 rpm으로 분쇄했다 (5개의 마노(agate) 볼을 갖는 마노 병). 얻어진 고체(100 mg)를 실온에서 2일 동안 디클로로메탄(1 mL)의 슬러리에서 교반하였다. 고체를 여과하고 XRPD로 분석했으며 XRPD 패턴은 도 5에 제시된다.
과정 D
불활성 분위기(질소)하의 글러브 박스에서, 물(8 mL) 중의 숙신산(4.35 g)의 용액을 80℃에서 준비했다. 리보시클립 염기(2 g)를 첨가했다. 80℃에서 완전한 용액이 달성되었다 (용액 A). 100 mL 반응기에 아세톤(50 mL)을 10℃에서 충전했다. 용액 A를 5분 이내에 아세톤에 점적했다. 10℃에서 5분 교반시, 침전이 일어났다. 이후, 현탁액을 10℃에서 교반하에 유지하고 2개 분취량으로 나누었다. 현탁액의 제1 분취량을 10℃에서 1시간 교반 후 여과하고 고체를 진공하에 60℃에서 16시간 동안 건조시켰다 (0.65 g, 99.34% 순도). 제2 분취량은 2일간 10℃에서 교반하에 유지한 다음 여과했다. 고체를 진공하에 60℃에서 16시간 동안 건조시켰다 (1.25 g, 99.50% 순도). 각 분취량의 생성물을 XRPD로 분석했으며 둘은 리보시클립 숙시네이트의 형태 C로 확인되었다.
과정 E
불활성 분위기(질소)하의 글러브 박스에서, 리보시클립 염기(3 g) 및 숙신산(6.52 g)의 용액을 50℃에서 물(12 mL)과 아세톤(75 mL)의 혼합물에서 준비했다. 얻어진 용액을 디칼라이트 패드에서 여과한 다음, 자발적으로 20℃로 냉각시키고 이 온도에서 16시간 동안 교반하에 유지했다. 16시간 후 용액을 0.5시간 이내에 10℃로 냉각하고 시드(150mg의 형태 C, 실시예 3의 과정 D에 따라 제조, 제2 분취량, 5 w./w.%)를 첨가했다. 침전이 발생했으며 현탁액을 이 온도에서 6시간 동안 교반하에 유지했다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 아세톤(15 mL x 2회)으로 세척하고 60℃ 오븐에서 진공하에 70시간 동안 건조시켰다 (2.7 g, 99.56% 순도, 68% 수율). 생성물을 XRPD로 분석했으며 리보시클립 숙시네이트의 형태 C로 확인되었다.
실시예 4: 무정형 리보시클립 숙시네이트의 제조
리보시클립 숙시네이트(900 mg)를 실온에서 물(10 mL)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 -40℃에서 동결 건조시켰다. 얻어진 고체를 XRPD로 분석했으며 XRPD 패턴은 도 7에 제시된다.
실시예 5: 리보시클립의 제조
불활성 분위기하에, tert-부틸 4-(6-(6-(디메틸카바모일)-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(40.0 g)를 3:1 물/아세톤 혼합물(800 mL)에 현탁시키고 현탁액을 50℃로 가열했다. 수성 염산 6 M(60.8 mL)을 10분 이내에 점적하고 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하에 유지했다. 반응의 마지막에, 용액을 25℃로 냉각하고 디칼라이트 패드에서 여과했다. 수성 10% 나트륨 히드록시드(136 mL)를 10분 이내에 점적하고 현탁액을 30분간 교반하에 유지했다. 리보시클립 염기를 여과에 의해 단리하고, 물(120 mL)로 세척하고 진공하에 20℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 리보시클립이 고체로서 수득되었다 (66.1% 수율).
실시예 6: 리보시클립 HCl의 제조
불활성 분위기하에, 리보시클립 염기(4.0 g)를 물(12 mL)에 현탁시킨 다음, 수성 염산 37%(1.8 mL)을 20℃에서 첨가했다. 현탁액을 20분간 교반하에 유지하여 완전한 용해를 달성했다. 아세톤(80 mL)을 20분 이내에 리보시클립 용액에 점적했다. 혼합물을 1시간 이내에 0℃로 냉각한 다음, 0℃에서 2시간 동안 교반하에 유지했다. 리보시클립 히드로클로라이드를 여과에 의해 단리하고, 아세톤(12 mL)으로 세척하고 진공하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 리보시클립 히드로클로라이드가 노란색 고체로서 수득되었다 (95.5% 수율).
실시예 7: 리보시클립 메실레이트의 제조
불활성 분위기하에, 리보시클립 염기(4.0 g)를 물(12 mL)에 현탁시킨 다음, 메탄 술폰산(1.2 mL)을 20℃에서 첨가했다. 현탁액을 20분간 교반하에 유지하여 완전한 용해를 달성했다. 아세톤(60 mL)을 15분 이내에 리보시클립 용액에 점적했다. 혼합물을 1시간 이내에 -5℃로 냉각했다. 고체 제제는 관찰되지 않았다. 추가의 아세톤(100 mL)을 첨가하여, 생성물 침전을 야기했다. 현탁액을 -5℃에서 2시간 동안 교반하에 유지했다. 리보시클립 메실레이트를 여과에 의해 단리하고, 아세톤(12 mL)으로 세척하고 진공하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 리보시클립 메실레이트가 고체로서 수득되었다 (91.2% 수율).
실시예 8: 리보시클립 아세테이트의 제조
불활성 분위기하에, 리보시클립 염기(4.0 g)를 물(12 mL)에 현탁시킨 다음, 아세트산(1.1 mL)을 20℃에서 첨가했다. 현탁액을 30분간 교반하에 유지하여 완전한 용해를 달성했다. 아세톤(80 mL)을 10분 이내에 리보시클립 용액에 점적했다. 혼합물을 1시간 이내에 0℃로 냉각한 다음, 0℃에서 1.5시간 동안 교반하에 유지했다. 리보시클립 아세테이트를 여과에 의해 단리하고, 아세톤(12 mL)으로 세척하고 진공하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 리보시클립 아세테이트가 백색의 고체로서 수득되었다 (93.2% 수율).
실시예 9: 리보시클립 옥살레이트의 제조
불활성 분위기하에, 리보시클립 염기(5.0 g)를 i-PrOH(125 mL)에 현탁시킨 다음, 옥살산(5.5 g)을 20℃에서 첨가했다. 현탁액을 60℃로 가열하고 흐린 용액을 얻었다. 혼합물을 디칼라이트 패드에서 여과시켰다. 용액을 1시간 이내에 0℃로 냉각시킨 다음, 0℃에서 1.5시간 동안 교반하에 유지했다. 리보시클립 옥살레이트를 여과에 의해 단리하고, i-PrOH(10 mL)로 세척하고 진공하에 20℃에서 2일간 및 50℃에서 6시간 동안 건조시켰다. 리보시클립 옥살레이트가 고체로서 수득되었다 (4.8 g, 79.5% 수율).
실시예 10: 리보시클립 토실레이트의 제조
불활성 분위기하에, 물(9 mL) 중의 p-톨루엔 술폰산 일수화물(2.7 g)의 용액을 20℃에서 리보시클립 염기(3.0 g)에 첨가했다. 현탁액을 20℃에서 1시간 동안 교반하에 유지하여 완전한 용해를 달성했다. 아세톤(60 mL)을 10분 이내에 리보시클립 용액에 점적했다. 혼합물을 1시간 이내에 0℃로 냉각했으며, 고체 제제는 관찰되지 않았다. 아세톤(60 mL)의 첨가시, 현탁액이 얻어졌으며, 이를 0℃에서 1.5시간 동안 교반하에 유지했다. 리보시클립 토실레이트를 여과에 의해 단리하고, 아세톤(6 mL)으로 세척하고 진공하에 18시간 동안 건조시켰다. 리보시클립 토실레이트가 고체로서 수득되었다 (4.3 g, 100% 수율).
실시예 11: 리보시클립 설페이트의 제조
불활성 분위기하에, 물(9 mL) 중의 황산(1.4 g)의 용액을 20℃에서 리보시클립 염기(3.0 g)에 첨가했다. 현탁액을 20℃에서 1.5시간 동안 교반하에 유지하여 완전한 용해를 달성했다. 아세톤(60 mL)을 10분 이내에 리보시클립 용액에 점적했다. 얻어진 현탁액을 20℃에서 1.5시간 동안 교반하에 유지했다. 리보시클립 설페이트를 여과에 의해 단리하고, 아세톤(6 mL)으로 세척하고 50℃에서 진공하에 18시간 동안 건조시켰다. 리보시클립 설페이트가 고체로서 수득되었다(3.8 g, 100% 수율).
실시예 12: 리보시클립 포스페이트의 제조
불활성 분위기하에, 물(9 mL) 중의 인산(1.6 g)의 용액을 20℃에서 리보시클립 염기(3.0 g)에 첨가했다. 현탁액을 20℃에서 15분간 교반하에 유지했다. 완전한 용해는 달성되지 않았다. 현탁액을 45℃로 가열하고 물(3.0 mL)을 첨가했다. 흐린 용액이 관찰되었으며, 여기에 아세톤(60 mL)을 10분 이내에 점적했다. 현탁액을 1시간 이내에 0℃로 냉각한 다음, 0℃에서 1시간 동안 교반하에 유지했다. 리보시클립 포스페이트를 여과에 의해 단리하고, 아세톤(6 mL)으로 세척하고 50℃에서 진공하에 18시간 동안 건조시켰다. 리보시클립 포스페이트가 고체로서 수득되었다 (3.5 g, 95.1% 수율).
실시예 13: 리보시클립 말레이트의 제조
과정 A
불활성 분위기하에, 리보시클립 염기(3.0 g)를 i-PrOH(60 mL)에 현탁시키고 현탁액을 80℃로 가열하였다. 완전한 용해가 달성되지 않았기 때문에, 추가 i-PrOH를 첨가하고 (72 mL) 온도를 84℃로 증가시켰다. 얻어진 흐린 용액을 디칼라이트 패드에서 여과했다. 앞서 50℃에서 준비한 i-PrOH (18.5 mL) 중의 DL-말산(1.9 g)을, 리보시클립 용액에 첨가했다. 고체 제제가 첨가의 마지막에 관찰되었다. 현탁액을 1.5 시간 이내에 15℃로 냉각한 다음, 15℃에서 1시간 동안 교반하에 유지했다. 리보시클립 말레이트를 여과에 의해 단리하고, i-PrOH(6 mL)로 세척하고 50℃에서 진공하에 18시간 동안 건조시켰다. 리보시클립 말레이트가 고체로서 수득되었다 (2.9 g, 73.8% 수율).
과정 B
불활성 분위기하에, 물(9 mL) 중의 DL-말산(1.9 g)의 용액을 20℃에서 리보시클립 염기(3.0 g)에 첨가했다. 현탁액을 20℃에서 20분간 교반하에 유지하여 완전한 용해를 달성했다. 아세톤(60 mL)을 10분 이내에 리보시클립 용액에 점적했다. 현탁액을 20℃에서 1시간 동안 교반하에 유지한 다음, 45분 이내에 -5℃로 냉각하고 -5℃에서 1시간 동안 교반하에 유지했다. 리보시클립 말레이트를 여과에 의해 단리하고, 아세톤(6 mL)으로 세척하고 진공하에 72시간 동안 건조시켰다. 리보시클립 말레이트가 고체로서 수득되었다 (3.1 g, 78.9% 수율).
실시예 14: 리보시클립 말리에이트의 제조
불활성 분위기하에, 물(9 mL) 중의 말레산(1.6 g)의 용액을 20℃에서 리보시클립 염기(3.0 g)에 첨가했다. 현탁액을 20℃에서 15분간 교반하에 유지하여 완전한 용해를 달성했다. 아세톤(60 mL)을 10분 이내에 리보시클립 용액에 점적했다. 혼합물을 45분 이내에 -5℃로 냉각했다. 얻어진 현탁액을 추가 아세톤(30 mL)으로 희석한 다음, -5℃에서 1시간 동안 교반하에 유지했다. 리보시클립 말리에이트를 여과에 의해 단리하고, 아세톤(6 mL)으로 세척하고 50℃에서 진공하에 18시간 동안 건조시켰다. 리보시클립 말리에이트가 고체로서 수득되었다 (1.3 g, 34.0% 수율).
실시예 15: 리보시클립 숙시네이트의 형태 B의 제조
과정 A
숙신산(4.35 g, 8 eq)을 85℃에서 불활성 조건하에 물(8 mL)에 용해시킨 다음; 리보시클립 염기(2 g, 1 eq)를 첨가하여 85℃에서 완전한 용해를 달성했다. 이 용액을, 10℃에서 아세톤(50 mL, 25 v/w)을 함유하는 반응기에 빠르게 (약 1분) 부었다. 약 10분 후 결정화가 일어났다. 현탁액을 45℃에서 가열하고 이 온도에서 16시간 동안 교반하에 방치하여 완전한 용해를 관찰했다. 용액을 10℃로 냉각하고 얻어진 현탁액을 약 24 시간 후 여과했다. 고체를 진공하에 60℃에서 약 16 시간 동안 건조시켰다. 물질을 XRPD로 분석했으며 리보시클립 숙시네이트의 형태 C로서 확인되었다.
100 mg의 리보시클립 숙시네이트 형태 C를 실온에서 100% RH 챔버에 3일간 두었다. 물질을 XRPD로 분석했으며 리보시클립 숙시네이트의 형태 B로서 확인되었다.
과정 B
참조예 2에 따라 제조한 비수화 리보시클립 숙시네이트 1 g을 볼밀에서 실온에서 25 s-1의 주파수에서 60분간 분쇄하여 무정형 리보시클립 숙시네이트를 수득했다.
100 mg의 무정형 리보시클립 숙시네이트를 실온에서 7일간 100% RH 챔버에 두었다. 얻어진 물질을 XRPD로 분석했으며 리보시클립 숙시네이트의 형태 B로서 확인되었다.
과정 C
2 L 반응기에서, 리보시클립 염기(30 g)를 80℃에서 i-PrOH(1 L)에 용해시켰다. 이후, 용액을 70℃로 냉각하고, 디칼라이트 패드에서 여과하고 다시 80℃로 가열했다. 한편, 숙신산(8.56 g, 1.05 eq.)을 60℃에서 i-PrOH(240 ml)에 용해시키고 용액을 디칼라이트 패드에서 여과했다. 이후, 숙신산 용액을 80℃에서 대략 30분 이내에 앞서 제조한 리보시클립 용액에 첨가하고 얻어진 용액을 참조예 2에 따라 제조한 비수화 리보시클립 숙시네이트(0.6 g, 2%)로 시딩했다 (NB 시딩 단계는 선택적임).
이후, 혼합물을 1시간 이내에 20℃로 냉각하고 이 온도에서 1시간 동안 교반하에 유지했다.
얻어진 고체를 여과에 의해 단리하고, i-PrOH(90 ml)로 세척하고 진공하에 60℃ 오븐에서 16시간 동안 건조시켜 비수화 리보시클립 숙시네이트를 수득했다 (36.5 g, 99.94%의 순도 및 94% 수율).
상술한 바와 같이 생성된 비수화 리보시클립 숙시네이트 100 mg을 실온에서 100% RH 챔버에 7일간 두었다. 얻어진 물질을 XRPD로 분석했으며 리보시클립 숙시네이트의 형태 B로서 확인되었다.
과정 D
과정 C에 기재된 바와 같이 제조된 비수화 리보시클립 숙시네이트 300 mg을 실온에서 21 시간 동안 250 rpm에서 물과 에탄올(비 1:1)의 혼합물 0.5 ml 중에서 슬러리화했다. 얻어진 물질을 N2 분위기하에 3 시간 동안 건조시킨 다음 XRPD로 분석했으며 리보시클립 숙시네이트의 형태 B로서 확인되었다.
실시예 16: 리보시클립 숙시네이트의 형태 B에 대한 단일 결정 데이터
리보시클립 숙시네이트의 형태 B의 결정을 하기와 같이 수득했다: 300 mg의 리보시클립 숙시네이트(형태 C)를 실온에서 100% RH 챔버에 5일간 두었다. 물질을 XRPD로 분석했으며 리보시클립 숙시네이트의 형태 B로서 확인되었다.
싱크로트론 데이터 측정
샘플을 비회절 유리 넘버 50(Hilgenberg)으로 제조된 0.9 mm 모세관에 넣었다. 분말 회절 패턴을 파장 0.354339(3(3)Å에서 싱크로트론 라디에이션을 사용하여 측정했다.
구조 솔루션 및 개선
반사 위치를 DASH 및 Expo2014 소프트웨어에서 결정했다. 색인화를 DICVOL06 소프트웨어(DASH 피크 위치) 및 N-TREOR(Expo2014 위치)에서 행했다. 단 하나의 피크(d=6.7926Å)를 색인화하지 못했다 (불순물이 예상됨). 두 색인화 소프트웨어는 트리클리닉 시스템에서 동일한 용액을 제공했다.
DASH 소프트웨어에서 시뮬레이션 어닐링에 의해 구조를 해결했다. 리보시클립 분자 모델을 QM DTF 캘큘레이션(DMOL3 소프트웨어)에 의해 생성했다. 숙신산 분자 형상을 CSD 데이터베이스(구조 코드 SUCACB02)로부터 취했다. 스페이스 그룹 P-1을 하기 정보에 기초하여 결정했다: 트리클리닉 시스템, 예상되는 분자 부피 및 ss-NMR로부터의 정보로부터 계산된 단위 셀 내의 2개의 분자는 비대칭 단위 셀에서 단지 1개의 분자를 확인한다. 따라서, 솔루션은 21 DOF(자유도) 수준, 리보시클립의 경우 12 DOF 및 숙신산의 경우 9 DOF에 문제가 있었다. 200회의 DASH 실행에서 허용 가능한 χ 인자를 가진 36개의 동일한 솔루션이 제공되었다.
DASH 솔루션은 Jana 소프트웨어에서 개선되었다. 잔류 전자 밀도 맵은 구조에서 1개의 리보시클립 숙시네이트당 2개의 물 분자의 존재를 나타낸다. 물 분자는 의미를 부여하는 H-브리지 네트워크를 생성하므로 - 구조가 이수화물일 가능성이 높다. 수소 원자는 기하 구조로부터 결정되는 위치 또는 H-결합 시스템으로부터 예상되는 위치에 배치되었다. 물 수소의 위치는 알려져 있지 않다.
리보시클립 숙시네이트, 형태 B에 대한 단위 셀 파라미터
셀_길이_a 13.88025(13)Å
셀_길이_b 12.79118(18)Å
셀_길이_c 8.88873(8)Å
셀_각도_알파 67.9314(12)o
셀_각도_베타 98.1568(13)o
셀_각도_감마 96.1246(12)o
셀_부피 1445.28(3) Å3
셀_측정_온도, 293 K
대칭_셀_셋팅 트리클리닉
대칭_스페이스_그룹_네임_H-M 'P-1'

Claims (19)

  1. 이하의 1 이상으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 형태 B로 명명된 리보시클립 숙시네이트의 결정형:
    (i) 6.5, 7.5, 10.2, 10.9 및 12.0도 2세타 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴;
    (ii) 6.5, 7.5, 10.2, 10.9 및 12.0도 2세타 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖고, 또한 14.6, 20.2, 20.7, 25.4 및 26.6도 2세타 ± 0.2도 2세타에서 선택된 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴;
    (iii) 실질적으로 도 2에 도시된 X-선 분말 회절 패턴;
    (iv) 183.0, 165.5, 156.5, 138.3 및 103.1 ppm ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼;
    (v) 183.0, 165.5, 156.5, 138.3 및 103.1 ppm ± 0.2 ppm에서의 상기 특성 피크와 122.3 ppm ± 1 ppm에서의 기준 피크 사이에 60.7, 43.2, 34.1, 15.9 및 (-19.2) ± 0.1 ppm의 화학 이동 절대차를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 또는
    (vi) 실질적으로 도 12에 도시된 또는 실질적으로 도 13에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼;
    (vii) 1605, 1525, 1399, 1261 및 786 cm-1 ± 4 cm-1에서 흡수를 갖는 FT-IR 스펙트럼;
    (viii) 실질적으로 도 8에 도시된 또는 실질적으로 도 9에 도시된 FT-IR 스펙트럼.
  2. 제1항에 있어서, 결정형이 단리된 것이거나, 또는 결정형이 임의의 다른 고상 형태를 실질적으로 포함하지 않는 것인 결정형 B.
  3. 리보시클립 숙시네이트의 결정형 B를 제조하는 방법으로서, a) 물과 에탄올을 포함하는 용매계 중의 리보시클립 숙시네이트를 제공하는 단계; b) 경우에 따라 가열하는 단계; c) 경우에 따라 냉각하는 단계; d) 경우에 따라 형태 B 시드로 시딩하는 단계 및 e) 결정형 B를 단리하는 단계를 포함하는, 리보시클립 숙시네이트의 결정형 B를 제조하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 교반하면서 수행되는 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 단계 a)에서 사용되는 리보시클립 숙시네이트가 비수화 리보시클립 숙시네이트인 방법.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서의 용매계가 에탄올과 물로 이루어지는 것인 방법.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서 슬러리가 형성되는 것인 방법.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올-물의 비가 약 1:1인 방법.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조되는 리보시클립 숙시네이트의 결정형 B.
  10. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 리보시클립 숙시네이트의 결정형 B가 약학적으로 허용 가능한 부형제와 배합되어 약학 조성물을 생성하는 것인 방법.
  11. 리보시클립 숙시네이트의 다른 고상 형태, 리보시클립 및/또는 리보시클립의 다른 염의 제조에 있어서 제1항, 제2항 및 제9항 중 어느 한 항에 따른 리보시클립 숙시네이트의 결정형 B의 용도.
  12. 리보시클립 숙시네이트를 포함하는 약학 조성물 또는 제제의 제조에 있어서 제1항, 제2항 및 제9항 중 어느 한 항에 따른 리보시클립 숙시네이트의 결정형 B의 용도.
  13. 리보시클립 숙시네이트의 다른 고상 형태, 리보시클립 및/또는 리보시클립의 다른 염의 제조에 사용하기 위한 제1항, 제2항 및 제9항 중 어느 한 항에 따른 리보시클립 숙시네이트의 결정형 B.
  14. 리보시클립 숙시네이트를 포함하는 약학 조성물 또는 제제의 제조에 사용하기 위한 제1항, 제2항 및 제9항 중 어느 한 항에 따른 리보시클립 숙시네이트의 결정형 B.
  15. 제1항, 제2항 및 제9항 중 어느 한 항에 따른 리보시클립 숙시네이트의 결정형 B를 포함하는 약학 조성물.
  16. 리보시클립 숙시네이트의 형태 B와 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 배합하는 단계를 포함하는, 제15항에 따른 약학 조성물의 제조 방법.
  17. 제16항의 방법에 의해 제조되는 약학 조성물.
  18. 제15항 또는 제17항에 있어서, 바람직하게는 유방암의 치료를 위한 의약품으로서 사용하기 위한 약학 조성물.
  19. 치료 유효량의 제1항, 제2항 및 제9항 중 어느 한 항에 따른 리보시클립 숙시네이트의 형태 B, 또는 이를 포함하는 약학 조성물 또는 제제를 유방암을 앓고 있거나 유방암의 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법.
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