KR20200078498A

KR20200078498A - 레날리도마이드 즉시 방출 제형

Info

Publication number: KR20200078498A
Application number: KR1020207011182A
Authority: KR
Inventors: 올렉산드르 자부드킨; 블라디미르 마타; 야로슬라프 마트비엔코
Original assignee: 신바이어스 파마 아게
Priority date: 2017-10-26
Filing date: 2018-10-26
Publication date: 2020-07-01
Also published as: RU2020110236A3; RU2020110236A; CA3079567A1; CN111278432A; US20200323838A1; JP2021500379A; EP3700508A1; WO2019081749A1

Abstract

본 발명은 레날리도마이드 형태 A, 충전제, 붕해제 및 초붕해제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 의약으로서, 특히 다발성 골수종 및 골수이형성 증후군의 치료를 위해 사용될 수 있다.

Description

레날리도마이드 즉시 방출 제형

레날리도마이드, [INN] 는 3-(4-아미노-1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-2,6-피페리딘 디온 (도 1) 이며, 이것은 특정의 조혈 종양 세포의 증식을 억제하고, T-세포 및 자연 살해 (NK) 세포에 의해 매개되는 면역을 촉진하고, 적혈구생성을 자극하고, 혈관신생 및 TNF-α 및 인터루킨-6 및 12 와 같은 전-염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 것으로 알려져 있다 (Kotla V, Goel S, Nischal S, et al. Mechanism of action of lenalidomide in hematological malignancies. Journal of Hematology & Oncology. 2009; 2:36. doi:10.1186/1756-8722-2-36, 리뷰용).

레날리도마이드는 유기 용매/물 혼합물 및 완충된 수성 용매에 가용성이며 0.1 HCl 완충액에서 18.0 mg/ml 의 최고 용해도를 나타낸다. 덜 산성인 완충액에서의 용해도는 약 0.4 내지 0.5 mg/ml 로 감소하고 있다.

pH 이외에, 레날리도마이드 용해도는 분자 다형성에 의해 영향을 받는다. 미국 특허 7,465,800 에서 명백한 바와 같이, 다형체 A 는 1% 소듐 라우릴 설페이트를 함유하는 HCl 완충액 pH 1.8 의 배지에서 6.2 mg/ml 의 용해도를 갖는 가장 가용성인 것을 특징으로 한다. 다형체 B 및 E 는 동일한 실험 조건 하에서, 각각 5.8 mg/ml 및 4.7 mg/ml 의 용해도를 나타냈다.

레날리도마이드는 BCS 에 기초한 클래스 III 약물 (높은 용해도, 낮은 투과율) 로서 특징지어진다 (FDA ,2005, Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics reviews, Appl. Number 21-880, page 3). 이러한 부류의 화합물에서, 흡수 속도 제한 단계는 약물 제형의 용해 속도보다는 약물 성분의 투과성이다.

현재, 레날리도마이드는 다발성 골수종 및 골수이형성 증후군의 치료를 위해 승인되었다. 이것은 2004 년부터 경질 젤라틴 캡슐 형태로, Celgene 에서 REVLIMID^® 라는 이름으로 판매되고 있다.

혈액학에서의 사용 외에도, 레날리도마이드는 마우스에서 알츠하이머 병의 실험적 치료에서 유망한 결과를 보여주었다 (Alzheimer's & Dementia, ISSN: 1552-5260, Vol: 9, Issue: 4,2013).

상기 화합물 및 이의 공정은 미국 특허 번호 제 5,635,517 호에 개시되어 있다. 다음의 특허는 레날리도마이드의 합성, 결정성 및 최종 투여 형태를 해결하는 것이다.

레날리도마이드는 상이한 다형체 형태로 존재할 수 있으며, 이는 안정성, 물리적 특성, 스펙트럼 데이터 및 제조 방법 면에서 서로 상이할 수 있다. WO 2005023192 는 레날리도마이드의 결정질 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G 및 형태 H 를 개시하였다. 각각의 다형체 형태는 개별 XRD 패턴을 특징으로 한다. 예를 들어, 형태 A 는 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 및 26 도 2세타 에서 상당한 피크를 갖는다. 형태 B 는 형태 B 와 분명히 구별되며 16, 18, 22 및 27 도 2세타 에서 상당한 피크를 갖는다.

이러한 형태는 상호전환될 수 있으며, 예를 들어 반수화물 B 는 물의 존재 하에 이수화물 E 로 전환되고, 무수물 A 는 소정량의 형태 E 의 존재 하에 또는 물의 존재 하에 형태 E 로 전환된다.

원래의 제형은 필요한 함량 균일성을 보장하기 위해 미분화된 다형체 B 를 사용하고, 입자 크기 (미분화된 입자의 분포 범위에 포함된 경우) 도, 또는 다형체 형태도 캡슐의 용해에 영향을 미치지 않는 것으로 선언되었다 (EMEA “Scientific Discussion” for Revlimid, 2007).

API 의 미분화는 고 에너지 입력, 잠재적 독성 증가, 준비 및 취급 중 건강 및 안전 위험, 표면적 확대로 인한 수분 및 산화에 대한 민감성, 미분화된 약물의 응집 경향으로 인한 유동성 문제와 같은 몇 가지 단점과 관련이 있다.

WO 2010054833 은 매트릭스 물질에서 레날리도마이드의 고체 용액을 개시하고 있다. 이들 고체 용액은 용융 압출 및 분무 건조를 사용하여 제조된다. 이들 약학 기술에는 단점이 있다: 용융 압출에는 고온이 필요하다. 레날리도마이드는 융점이 높기 때문에, 열분해의 결과로 불순물이 성장할 수 있다. 또한, 압출물은 이의 약학 제형을 제조하는데 유용하도록 밀링을 필요로 한다. 분무 건조는 분무 건조에 적합한 용매에서 레날리도마이드가 용해도가 낮기 때문에 불리하다. 따라서, 분무 건조는 많은 양의 용매를 필요로 하기 때문에, 공정을 상업적 규모로 수행하기에 부적합하다.

WO2009114601 은 포비돈 중의 레날리도마이드의 분산액을 개시하고 있다. 이들 분산액을 제조하는 공정 동안, 디메틸포름아미드 및 메탄올의 혼합물이 사용된다. 이러한 용매를 완전히 제거하려면 고온에서의 분무 건조/증발이 필수적이다. 메탄올 및 디메틸포름아미드를 사용하는 것은 바람직하지 않은데, 이들 용매는 독성이 있고 의약품을 제조하기에 바람직하지 않기 때문이다.

WO2010054833 은 저장-안정성 중간체 형태의 비-결정질 레날리도마이드, 즉 바람직하게는 안정한 중간체 또는 저장-안정성 중간체 형태의 표면 안정화제와 함께 레날리도마이드 및 매트릭스 물질을 함유하는 비정질 레날리도마이드에 관한 것으로, 여기서 레날리도마이드는 고체 용액 형태로 존재한다 (즉, 분자적으로 분산됨). 이들 고체 용액은 용융 압출 및 분무 건조를 사용하여 제조된다. 이들 약학 기술에는 단점이 있다: 용융 압출에는 고온이 필요하다. 레날리도마이드는 융점이 높기 때문에, 열분해의 결과로 불순물이 성장할 수 있다. 또한, 압출물은 이의 약학 제형을 제조하는데 유용하도록 밀링을 필요로 한다. 분무 건조는 분무 건조에 적합한 용매에서 레날리도마이드가 용해도가 낮기 때문에 불리하다. 따라서, 분무 건조는 많은 양의 용매를 필요로 하기 때문에, 공정을 상업적 규모로 수행하기에 부적합하다.

EP 2875817 은 레날리도마이드 및 스티렌 및 디비닐 벤젠의 설폰화된 공중합체로 본질적으로 이루어진 고체 복합체를 포함하는 약학 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 조성물은 의약으로서, 특히 다발성 골수종의 치료를 위해 사용될 수 있다.

비정질 레날리도마이드는 WO 2009114601 에 개시되었다. 비정질 형태의 수용성은 결정 형태의 수용성에 비해 높은 것으로 알려져 있다. 이를 고려하여, 레날리도마이드를 무정형 형태로 안정화시키는 것이 바람직할 것이다.

WO 2011111053 은 레날리도마이드의 무수 다형체 형태-I 및 이의 제조를 위한 대안적인 공정을 제공한다.

WO 2012127493 은 레날리도마이드의 신규한 결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 레날리도마이드의 신규한 N-메틸피롤리돈 용매화물 및 이의 제조 방법을 제공한다.

WO 2016097030 은 다공성 담체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 상에, 레날리도마이드의 비정질 흡착제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

WO 2017109041 은 합성 산화방지제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 비정질 레날리도마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조성물의 제조 방법 및 의약으로서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.

일반적으로, 비정질 형태의 용해도는 결정질 형태의 용해도에 비해 더 높지만, 이들의 준안정 특성으로 인해, 안정성 및 재-결정화 문제를 피하기 위해 취급 및 저장 동안 특별한 조건이 필요하다.

따라서, 상기 인용된 종래 기술의 관점에서, 상기 언급된 문제점 및 단점을 갖지 않는 레날리도마이드를 포함하는 조성물이 여전히 필요하다.

따라서, 본 발명의 목적은 상기 언급된 단점을 극복하고 하기 접근법의 조합에 기초하여 우수한 유동성 및 고-수준 함량 균일성을 갖는 제형을 제공하는 것이었다:

a) API 미분화 방지, 및

b) 이미 기술된 다형체 중 임의의 것에서 재결정화의 위험을 최소화하기 위해 최종 투약 형태 제조 동안 API 가용화 회피.

실험실 실험 동안, 놀랍게도 붕해제 또는 초붕해제의 혼합물과 결정질 비-미분화된 레날리도마이드 형태 A 를 함유하는 고체 제형이 미분화된 레날리도마이드 형태 B 를 기초로 하는 상업적으로 이용가능한 약학 형태와 동일한 용해 프로파일을 제공하고, 즉시 방출 제형에 전형적인 용해 행동을 나타낸다는 것을 확인하였다.

이 제형은 또한 생물약제학 분류 시스템 클래스 1 및 3 약물을 포함하는 즉시 방출 고체 경구 투여 형태에 대한 산업 용출 시험 및 사양 기준에 대한 FDA 초안 지침을 준수하며, 이것은 API 의 85% 가 모든 시험된 매질 및 부피에서 15 분 이내에 용해됨을 의미한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 레날리도마이드 다형체 형태 A, 충전제, 붕해제 및/또는 초붕해제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 상기 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 의약으로서, 특히 다발성 골수종 및 골수이형성 증후군의 치료를 위해 사용될 수 있다.

본 발명은 부가적으로 레날리도마이드의 직접 혼합, 블렌딩 및 중합체성 경질 캡슐 내로의 충전을 포함하는 방법에 의해 수득가능한 약학 조성물을 제공한다.

도 1 은 레날리도마이드 다형체 형태 A 의 XRD 패턴을 나타낸다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 레날리도마이드 다형체 형태 A, 충전제, 붕해제 및/또는 초붕해제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 레날리도마이드 다형체 형태 A 및 충전제, 붕해제 및 초붕해제의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직한 측면에서, 본 발명은 비-미분화된 레날리도마이드 다형체 형태 A 및 충전제, 붕해제 및 초붕해제의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 상기 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 직접 건식 혼합, 즉 레날리도마이드와 충전제, 및 하나 이상의 붕해제 및/또는 하나 이상의 초붕해제; 및 임의로 하나 이상의 윤활제의 직접 밀접 혼합에 의해 수득된다.

바람직한 구현예에서, 윤활제는 젤라틴 캡슐에 분배하기 전에 혼합 종료시에만 마지막으로 첨가된다.

보다 구체적으로, 따라서 본 발명은 비-미분화된 레날리도마이드 다형체 형태 A 및 적어도 하나의 충전제 및 하나의 붕해제를 포함하는 안정한 약학 조성물에 관한 것으로, 이는 경구 투여 용의 고체 형태로 나타나는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 용어 "혼합물" 은 물리적 혼합물, 즉 전형적으로 단기간 저-전단 프로세싱에 의해 생성된 2 개 이상의 부형제의 단순한 혼합물을 지칭한다.

본 발명에 따른 "공동-프로세싱된 부형제" 라는 용어는 "공동-프로세싱된 부형제" 가 간단한 물리적 혼합으로 달성할 수 없고 화학적 변화가 크지 않은 방식으로 속성을 물리적으로 변형시키도록 설계된 2 개 이상의 보충적 또는 비-보충적 부형제의 조합인 것을 언급하는 국제 약학 부형제 협의회 (IPEC) 의 정의를 지칭한다.

본 발명에 따른 용어 "충전제" 는 최종 약학 형태, 정제 또는 중합체성 경질 캡슐의 벌크 균일성 및 성분 활성 함량 균일성을 제공하기 위해 약학 조성물의 벌크가 증가될 수 있는 물질을 지칭한다. 충전제는 추가로 제조 공정 동안 일반적으로 올바르게 유동하지 않는 활성 성분에 대한 혼합물의 적절한 유동을 허용한다. 이들은 또한 정제를 만드는 동안 압축을 촉진할 수 있다.

본 발명에 따른 충전제는 당, 유리하게는 수크로오스, 프룩토오스, 글루코오스, 폴리올, 유리하게는 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨, 락티톨, 다당류 유리하게는 천연 또는 예비-젤라틴화 전분, 말토덱스트린, 시클로덱스트린, 미네랄 화합물, 유리하게는 2 칼슘 또는 3 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 무수물, 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물 또는 무수물, 및 이들의 혼합물로부터 선택되고, 더욱 유리하게는 락토오스, 만니톨, 공동-프로세싱된 옥수수 전분, 미세결정질 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 충전제는 유리하게는 미세결정질 셀룰로오스와, 락토오스 일수화물, 옥수수 전분 및 공동-프로세싱된 전분으로부터 선택된 성분의 혼합물로 구성된다.

본 발명에 따른 약학 조성물은, 충전제를 50 내지 95 중량%, 바람직하게는 60 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 65 내지 90 중량%, 가장 바람직하게는 78 내지 90 중량% 포함한다.

레날리도마이드는 BCS 에 기초한 클래스 III 약물 (높은 용해도, 낮은 투과율) 로서 특징 지어질 수 있다 (FDA ,2005, Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics reviews, Appl. Number 21-880, page 3). 이러한 부류의 화합물에서, 흡수 속도 제한 단계는 약물 제형의 용해 속도보다는 약물 물질의 투과성이다. API 가 약학 형태에서 용해 매질로 방출되면 빠르게 용해되고, 실제로 이것은 10 분 내에 최소 80% 용해에 도달한다.

건강한 대상체에서 레날리도마이드의 약동학은 빠른 경구 흡수 (J Clin Pharmacol 47: 1466-1475.,2007, J Bioequiv Availab 8: 214-219, 20126), 25 mg 경구 투여 후 건강한 지원자에서 0.77-1.0 h (Cancer Chemother Pharmacol 69: 789-797.,2012)) 및 급성 골수성 백혈병 환자에서 1.19 h (표준 편차 0.55) 의 최대 혈청 농도에 도달하는 시간 (T_max) (Blood Rev 24 Suppl 1: S13-S19., 2010) 을 특징으로 한다.

빠른 용해/흡수에 도달하기 위해, 제형은 API 를 용해 매질 또는 체액으로 빠르게 방출할 수 있어야 한다. 따라서, 레날리도마이드 제형의 중요한 파라미터는 내용물의 완전한 방출과 함께 빠르게 붕해되는 능력이다.

제형의 가장 중요한 부형제는 붕해제, 바람직하게는 붕해제와 초붕해제, 가장 바람직하게는 미세결정질 셀룰로오스 및 소듐 크로스카라멜로오스와의 조합인 것으로 보인다.

본 발명에 따른 용어 "붕해제" 는 경구 약학 제형 (정제 및 캡슐) 에 첨가되어 이들을 붕해시키도록, 즉 정제 또는 캡슐의 붕괴에 의해 위장관 내에서 물질의 신속하고 완전한 방출을 촉진시키기 위한 치료적으로 비활성인 부형제를 지칭한다. 투여 형태의 붕해 속도는 약물의 흡수를 위한 속도 제한 단계일 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 붕해제를 포함한다. 붕해제는 유리하게는 소듐 카라멜로오스, 칼슘 카라멜로오스, 셀룰로오스, 전분 유도체, 바람직하게는 카르복시메틸 전분, 예비-젤라틴화 전분, 천연 전분, 폴리비닐 피롤리돈 유도체, 유리하게는 크로스포비돈 또는 코포비돈, 대두 다당류, 가교된 알긴산, 젤란 검, 크산탄 검, 크로스포비돈, 칼슘 실리케이트 및 이온 교환 수지, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다 (참고. 예로서 J. Pharma Sci Rev Res. 6,1:105-109, 2011). 바람직하게는, 붕해제는 크로스포비돈, 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 붕해제는 미세결정질 셀룰로오스이다.

본 발명에 따른 약학 조성물은, 붕해제를 50 내지 95 중량%, 바람직하게는 60 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 65 내지 85 중량% 포함한다.

미세결정질 셀룰로오스는 우수한 유동성 및 결합 특성으로 인해 제형에 널리 사용된다. 이것은 또한 10 내지 20 중량% 의 상대적인 양으로 사용될 때 효과적인 정제 붕해제이다.

더 빠른 용해 요건에 대한 요구가 증가함에 따라, 앞에서 언급한 붕해제 외에, 현재 이용가능한 "초붕해제" 라고 하는 차세대 붕해제가 있다.

본 발명에 따른 용어 "초붕해제" 는 전분 및 미세결정질 셀룰로오스와 같은 붕해제에 비해 상당한 붕해 개선을 제공하는 상용성, 개선된 압축성을 갖는 비활성 성분을 지칭한다.

일반적으로 사용되는 초붕해제는 변성 전분, 변성 셀룰로오스 및 가교 폴리비닐 피롤리돈에 구조적으로 속하는 화합물의 3 가지 주요 군으로부터 유래한다.

특히, 본 발명에 따른 바람직한 초붕해제는 변성 전분, 변성 셀룰로오스 및 가교된 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 초붕해제는 바람직하게는 치환된 셀룰로오스계 초붕해제이며, 여기서 치환된 셀룰로오스계 초붕해제는 가장 바람직하게는 소듐 크로스카르멜로오스이다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 초붕해제는 소듐 크로스카르멜로오스이다.

초붕해제를 포함하는 본 발명에 따른 약학 조성물은, 초붕해제가 1 내지 40 중량%, 바람직하게는 2 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 4 내지 20 중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 10 중량% 포함되는 것을 특징으로 한다.

붕해제, 초붕해제 또는 이의 조합의 적절한 선택은 최종 조성물의 용해 특성에 중요한 영향을 미친다.

본 발명에 따른 약학 조성물의 가장 중요한 성분은 붕해제, 바람직하게는 붕해제와 초붕괴제의 조합, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로오스 및 소듐 크로스카라멜로오스의 조합이다.

레날리도마이드 형태 A 는 XRD 패턴에 의해 확인되었다. 7.9, 14.4, 16.2, 17.6, 20.6, 24 및 26 도 2세타 에서 확인된 피크는 미국 특허 746,580,0 B2 에 기술된 바와 같이 형태 A 에 완전히 상응한다 (도 1).

본 발명에 따른 바람직한 구현예에 따르면, 조성물은 약 5 내지 15% 의 비-미분화된 레날리도마이드 다형체 형태 A, 78 내지 90% 의 충전제, 유리하게는 약 1: 3 의 미세결정질 셀룰로오스 및 예비-젤라틴화 옥수수 전분 또는 락토오스 일수화물로 분할됨; 약 5-10% 의 초붕해제, 유리하게는 소듐 크로스카르멜로오스; 약 0.0 내지 2.0% 의 윤활제, 유리하게는 마그네슘 스테아레이트 또는 글리세릴 모노스테아레이트를 포함한다.

임의로, 본 발명에 따른 약학 조성물은 친수성 콜로이드성 실리카, 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 윤활제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은, 윤활제를 0.01 내지 5.0 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 3.0 중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 2.0 중량% 포함할 수 있다.

최종 조성물의 성분은 혼합물 형태 또는 공동-프로세싱된 형태로 직접 첨가될 수 있다. 공동-프로세싱된 형태의 경우, 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 윤활제, 바람직하게는 글리세릴 모노스테아레이트, 및 붕해제, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로오스, 시판되는, 예를 들어, 상표명 Lubritose MCC^® (Kerry, USA) 로 시판되는 것 또는 윤활제, 바람직하게는 글리세릴 모노스테아레이트 및 붕해제, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로오스, 및 충전제, 바람직하게는 무수 락토오스, 예를 들어, 상표명 Lubritose PB^®, (Kerry, USA) 로 시판되는 것과, 초붕해제, 유리하게는 소듐 크로스카르멜로오스와의 조합에 의해 형성된다.

최종 조성물 중의 초붕해제의 존재의 영향은 실시예 1 내지 9 로부터 명백하다. 조성물이 단지 붕해제를 함유한 경우, 용해 프로파일은 원래 생성물의 87% 를 초과하지 않았다 (실시예 2 내지 4). 조성물이 초붕해제를 추가로 포함하는 경우, 용해 프로파일은 100% 까지 상승하였고 (실시예 5 내지 7), 본래 생성물 (실시예 8), 또는 미분화된 레날리도마이드를 포함하는 조성물 (실시예 9) 와 동일한 수준에 도달하였다. 초붕해제의 존재는 유사한 용해 속도를 특징으로 하는 레날리도마이드 다형체 형태 A 및 B 의 행동을 변화시키지 않았다. 형태 B 에 기초한 제형은 형태 A 로부터 제조된 제형의 용해 프로파일의 약 84% 를 나타냈다.

바람직하게는 본 발명에 따른 조성물은 분말 또는 과립일 수 있다. 건식 혼합에 의해 수득된 본 발명에 따른 조성물을 직접 충전 공정에 의해 최종 투여 형태를 제형화하는데 사용하였다.

본 발명에 따른 최종 투여 형태는 바람직하게는 정제 또는 중합체성 경질 캡슐이다.

분말 또는 과립으로서 본 발명에 따른 조성물은 사켓, 및 바람직하게는 젤라틴, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 풀루란으로부터 선택된 중합체성 경질 캡슐 내에 분포될 수 있다.

중합체성 경질 캡슐은 또한 유리하게는 안료 및 산화물 뿐 아니라 이들의 혼합물로부터 선택된, 더욱 유리하게는 산화티타늄 및 산화철 및 이들의 혼합물로부터 선택된 착색제를 추가로 포함할 수 있다.

중합체성 경질 캡슐은 유리하게는 젤라틴, 산화철 및 이산화티타늄을 포함한다.

본 발명의 약학 제형은 10 분 내에 용해된 80% 초과의 레날리도마이드 API 를 갖는 즉시 방출 제형에 대해 전형적인 용해 행동을 나타낸다.

제형은 또한 생물약제학 분류 시스템 클래스 1 및 3 약물을 포함하는 즉시 방출 고체 경구 투여 형태에 대한 산업 용출 시험 및 사양 기준에 대한 FDA 초안 지침을 준수하며, 이것은 API 의 85% 가 모든 시험된 매질 및 부피 500 ml 에서 15 분 이내에 용해됨을 의미한다.

본 발명에 따른 제형의 용해 프로파일에 대한 초붕해제의 영향은 하기 실시예에 의해 비-제한적인 방식으로 설명될 것이다.

실시예 1

10 mg 미분화된 API 및 미세결정질 셀룰로오스를 함유하는 HGC 의 용해 프로파일

미분화된 레날리도마이드 형태 A (d(0.5) = 10 ㎛) 를 1:10 의 비율로 미세결정질 셀룰로오스와 혼합하고, 크기 2 HGC 에 수동으로 충전하고, 용해에 대해 분석하였다. 인산 완충액 pH 6.5 및 0.01 HCl pH 1.8 중의, Xtend Sotax dissolutor 에서 용해 실험을 실행하였다. 샘플링 시간 간격은 10, 15, 20 분이었다. 사내에서 개발된 등용매 HPLC 분석 방법을 사용하여 용해 매질에서 레날리도마이드를 검출하였다.

용해 실험 결과는 표 1 에 요약되어 있다.

표 1

1:10 비율의 미분화된 API 및 미세결정질 셀룰로오스의 조합은 10 mg 강도 HGC 에 대해 pH 1.2 및 6.8 모두에서 만족스러운 용해 프로파일을 제공하였다.

실시예 2

10 mg 비-미분화된 API 및 미세결정질 셀룰로오스를 함유하는 HGC 의 용해 프로파일

비-미분화된 레날리도마이드 형태 A (d(0.5) = 30 ㎛) 를 1:10 의 비율로 미세결정질 셀룰로오스와 혼합하고, 크기 2 HGC 에 수동으로 충전하고, 용해에 대해 분석하였다. 인산 완충액 pH 6.5 및 0.01 HCl pH 1.8 중의, Xtend Sotax dissolutor 에서 용해 실험을 실행하였다. 샘플링 시간 간격은 10, 15, 20 분이었다. 사내에서 개발된 등용매 HPLC 분석 방법을 사용하여 용해 매질에서 레날리도마이드를 검출하였다.

용해 실험 결과는 표 2 에 요약되어 있다.

표 2

크로스카르멜로오스를 사용하지 않고 1:10 의 비율의 비-미분화된 API 및 미세결정질 셀룰로오스의 조합은 미분화된 API 에 기초한 제형보다 pH 1.2 및 6.8 둘 다에서 더 낮은 용해 프로파일을 제공하였다.

실시예 3

API, 락토오스 일수화물 및 미세결정질 셀룰로오스를 함유하는 HGC 의 용해 프로파일

20 mg 의 비-미분화된 레날리도마이드 형태 A 를 20 mg 미세결정질 셀룰로오스, 60 mg 락토오스 일수화물과 혼합하고, 크기 2 HGC 에 수동으로 충전하고, 실시예 1 에서와 같이 용해에 대해 분석하였다.

용해 실험 결과는 표 3 에 요약되어 있다.

표 3

크로스카르멜로오스를 사용하지 않고 1:1:3 의 비율의 API, 미세결정질 셀룰로오스 및 락토오스 일수화물의 조합은 미분화된 API 에 기초한 제형보다 pH 1.2 및 6.8 둘 다에서 더 낮은 용해 프로파일을 제공하였다.

실시예 4

API, Starcap 1500 및 미세결정질 셀룰로오스를 함유하는 HGC 의 용해 프로파일

20 mg 의 비-미분화된 레날리도마이드 형태 A 를 20 mg 미세결정질 셀룰로오스, 및 60 mg Starcap 1500 과 혼합하고, 크기 3 HGC 에 수동으로 충전하고, 실시예 1 에서와 같이 용해에 대해 분석하였다.

용해 실험 결과는 표 4 에 요약되어 있다.

표 4

크로스카르멜로오스를 사용하지 않고 1:1:3 의 비율의 API, 미세결정질 셀룰로오스 및 Starcap 1500 의 조합은 미분화된 API 에 기초한 제형보다 pH 1.2 및 6.8 둘 다에서 더 낮은 용해 프로파일을 제공하였다.

실시예 5

API, Starcap 1500, 미세결정질 셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스 Na 를 함유하는 HGC 의 용해 프로파일.

5 mg 의 비-미분화된 레날리도마이드 형태 A 를 20 mg 미세결정질 셀룰로오스, 60 mg Starcap 1500, 및 10 mg 크로스카르멜로오스 Na 와 혼합하고, 크기 3 HGC 에 수동으로 충전하고, 실시예 1 에서와 같이 용해에 대해 분석하였다.

용해 실험 결과는 표 5 에 요약되어 있다.

표 5

1:4:12:2 비율의 API, 미세결정질 셀룰로오스, Starcap 1500 및 크로스카르멜로오스 Na 의 조합은 pH 1.2 및 6.8 둘 다에서 만족스러운 용해 프로파일을 제공하였다.

실시예 6

API, Lubritose MCC 및 크로스카르멜로오스 Na 를 함유하는 HGC 의 용해 프로파일.

5 mg 의 비-미분화된 레날리도마이드 형태 A 를 80 mg Lubritose MCC 및 10 mg 크로스카르멜로오스 Na 와 혼합하고, 크기 3 HGC 에 수동으로 충전하고, 실시예 1 에서와 같이 용해에 대해 분석하였다.

용해 실험 결과는 표 6 에 요약되어 있다.

표 6

1:16:2 비율의 API, Lubritose MCC 및 크로스카르멜로오스 Na 의 조합은 pH 1.2 및 6.8 둘 다에서 만족스러운 용해 프로파일을 제공하였다.

실시예 7

API, Lubritose PB 및 크로스카르멜로오스 Na 를 함유하는 HGC 의 용해 프로파일.

5 mg 의 비-미분화된 레날리도마이드 형태 A 를 80 mg Lubritose PB 및 10 mg 크로스카르멜로오스 Na 와 혼합하고, 크기 3 HGC 에 수동으로 충전하고, 실시예 1 에서와 같이 용해에 대해 분석하였다.

용해 실험 결과는 표 7 에 요약되어 있다.

표 7

1:16:2 비율의 API, Lubritose PB 및 크로스카르멜로오스 Na 의 조합은 pH 1.2 및 6.8 둘 다에서 만족스러운 용해 프로파일을 제공하였다.

실시예 8

Revlimid 를 사용한 비교 용해 프로파일

실시예 6 에 따라 제조된 제형을 50 mM 포스페이트 완충액 pH 6.8 에서 Revlimid HGC 와의 비교 용해에 사용하였다. 표 8 의 결과는 Revlimid 와 시험된 HGC 의 용해 프로파일 사이에 차이가 없음을 보여준다.

용해 실험 결과는 표 8 에 요약되어 있다.

표 8

기준 캡슐 및 시험된 캡슐 모두 50 mM 포스페이트 완충액 pH 6.8 에서 동일한 비교 용해 프로파일을 제공하였다.

실시예 9

비-미분화된 레날리도마이드 형태 A 및 형태 B 를 함유하는 캡슐의 비교 용해

비-미분화된 레날리도마이드 형태 A 또는 형태 B 를 함유하는 실시예 6 에 따라 제조된 제형을 50 mM 포스페이트 완충액 pH 6.8 에서 비교 용해에 사용하였다. 결과를 표 9 에 요약한다.

표 9

형태 B 를 함유하는 제형은 형태 A 를 함유하는 제형보다 약 20% 더 낮은 프로파일을 제공하였다.

Claims

하기를 포함하는 경구 투여용의 안정한 약학 조성물:
a. 레날리도마이드 5 내지 15 중량%, 및
b. 충전제, 및
c. 붕해제, 및/또는
d. 초붕해제.
제 1 항에 있어서, 레날리도마이드가 결정질 형태 A 인 것을 특징으로 하는 안정한 약학 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 레날리도마이드 형태 A 가 미분화된 또는 비-미분화된 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 안정한 약학 조성물.
제 3 항에 있어서, 충전제가 당 알코올, 전분, 가수분해 전분, 부분 예비-젤라틴화 전분, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 충전제가 무수 락토오스, 락토오스 일수화물, 소르비톨, 자일리톨, 만니톨 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 충전제가 무수 락토오스인 것을 특징으로 하는 안정한 약학 조성물.
제 4 항에 있어서, 충전제를 50 내지 95 중량%, 바람직하게는 60 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 65 내지 90 중량%, 가장 바람직하게는 78 내지 90 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 안정한 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 셀룰로오스계 부형제, 예컨대 미세결정질 셀룰로오스, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 전분 유도체, 바람직하게는 카르복시메틸 전분, 예비-젤라틴화 전분, 천연 전분, 폴리비닐 피롤리돈 유도체, 크로스포비돈, 코포비돈, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 붕해제가 미세결정질 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 안정한 약학 조성물.
제 6 항에 있어서, 붕해제를 50 내지 95 중량%, 바람직하게는 60 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 65 내지 85 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 안정한 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 초붕해제를 포함하고, 초붕해제가 변성 전분, 변성 셀룰로오스 및 가교된 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 초붕해제가 치환된 셀룰로오스계 초붕해제인 것을 특징으로 하는 안정한 약학 조성물.
제 8 항에 있어서, 치환된 셀룰로오스계 초붕해제가 소듐 크로스카르멜로오스인 것을 특징으로 하는 안정한 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 초붕해제를 1 내지 40 중량%, 바람직하게는 2 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 4 내지 20 중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 10 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 안정한 약학 조성물.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 붕해제가 미세결정질 셀룰로오스이고 초붕해제가 소듐 크로스카르멜로오스인 안정한 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 하나 이상의 윤활제를 포함하는 것을 특징으로 하는 안정한 약학 조성물.
제 12 항에 있어서, 하나 이상의 윤활제가 친수성 콜로이드성 실리카, 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 안정한 약학 조성물.
제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 하나 이상의 윤활제를 0.01 내지 5.0 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 3.0 중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 2.0 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 안정한 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 15 중량% 의 비-미분화된 레날리도마이드 다형체 형태 A, 78 내지 90 중량% 의 충전제, 5 내지 10 중량% 의 초붕해제, 및 0.0 내지 2.0 중량% 의 윤활제를 포함하는 것을 특징으로 하는 안정한 약학 조성물.
제 15 항에 있어서, 충전제가 미세결정질 셀룰로오스 및 예비-젤라틴화 옥수수 전분 또는 락토오스 일수화물을 1:3 의 중량비로 포함하는 혼합물이고, 초붕해제가 소듐 크로스카르멜로오스이고, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트 또는 글리세릴 모노스테아레이트인 것을 특징으로 하는 안정한 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항의 안정한 약학 조성물을 포함하는 정제.
분말 또는 과립으로서 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항의 안정한 약학 조성물을 포함하는 중합체성 경질 캡슐.
제 17 항에 있어서, 중합체성 경질 캡슐이 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 풀루란 또는 이들의 임의의 조합으로 제조되는 것을 특징으로 하는 중합체성 경질 캡슐.
하기의 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항의 안정한 약학 조성물의 제조 방법:
(a) 하나 이상의 충전제, 및 하나 이상의 붕해제 및/또는 하나 이상의 초붕해제; 및 임의로 하나 이상의 윤활제를 혼합하는 단계;
(b) 레날리도마이드 5 내지 15 중량% 를 단계 (a) 에서 수득한 혼합물과 혼합하는 단계.
제 20 항에 있어서, 단계 (a) 및/또는 (b) 에서의 혼합이 짧은 지속기간의 저-전단 프로세싱을 포함하는 제조 방법.
제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, 단계 (a) 에서 윤활제 및 충전제의 조합 및/또는 윤활제 및/또는 붕해제 및 충전제의 조합이 공동-프로세싱된 부형제로서 제공되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 22 항에 있어서, 윤활제 및 붕해제의 조합이 글리세릴 모노스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 22 항에 있어서, 윤활제, 붕해제 및 희석제의 조합이 글리세릴 모노스테아레이트, 미세결정질 셀룰로오스 및 무수 락토오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 골수종 및 골수이형성 증후군의 치료에 사용하기 위한 안정한 약학 조성물.