KR20200078567A

KR20200078567A - P2x3 억제제로서의 신규 피라졸로-피롤로-피리미딘-디온 유도체

Info

Publication number: KR20200078567A
Application number: KR1020207014686A
Authority: KR
Inventors: 마르쿠스 코피츠; 홀거 지베나이허; 니코 브로이어; 엘리자베스 푸크; 안드레아 로트게리; 롤란드 노이하우스; 올리버 마르틴 피셔; 옌스 나겔; 아담 제임스 대븐포트; 제임스 린지 카르; 로버트 제임스 타운센드; 니나 코넬리 우르시니오바; 셸리 앤 패로트
Original assignee: 바이엘 악티엔게젤샤프트; 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2017-10-27
Filing date: 2018-10-18
Publication date: 2020-07-01
Also published as: IL274036A; US20210317128A1; DOP2020000100A; ES2914377T3; WO2019081343A1; NI202000031A; EP3700907B1; BR112020008122A2; MA50439A; JOP20200100A1; EA202091003A1; CA3080249A1; PE20200932A1; ECSP20023626A; DK3700907T3; CU20200038A7; SG11202003662XA; CR20200174A; JP2021500380A; EP3700907A1

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 치환된 피라졸로-피롤로-피리미딘-디온 (PPPD) 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과 조합하여 질환, 특히 신경원성 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도를 포함한다:

여기서 R¹, R² 및 R³은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

P2X3 억제제로서의 신규 피라졸로-피롤로-피리미딘-디온 유도체

본 발명은 본원에 기재되고 정의된 화학식 (I)의 치환된 피라졸로-피롤로-피리미딘-디온 유도체 (PPPD 화합물), 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과 조합하여 질환, 특히 신경원성 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도를 포함한다.

P2X 퓨린수용체 3은 인간에서 P2RX3 유전자에 의해 코딩되는 단백질이다 (Garcia-Guzman M, Stuhmer W, Soto F (Sep 1997). "Molecular characterization and pharmacological properties of the human P2X3 purinoceptor". Brain Res Mol Brain Res 47 (1-2): 59-66). 이 유전자의 산물은 ATP에 대한 퓨린수용체의 패밀리에 속한다. 이 수용체는 리간드-게이팅 이온 채널로서 기능하며, ATP-유발된 침해수용체 활성화를 전달한다.

P2X 퓨린수용체는 ATP에 의해 활성화되는 리간드-게이팅 이온 채널의 패밀리이다. 지금까지, P2X1-7을 포함하는 이 패밀리의 7종의 구성원이 클로닝된 바 있다 [Burnstock 2013, front Cell Neurosci 7:227]. 이들 채널은 동형체 및 이형체로서 존재할 수 있다 [Saul 2013, front Cell Neurosci 7:250]. 퓨린, 예컨대 ATP는 중요한 신경전달물질로서 인지된 바 있으며, 그의 각각의 수용체를 통해 작용함으로써 이들은 다양한 생리학적 및 병리생리학적 역할에 연루된 바 있다 [Burnstock 1993, Drug Dev Res 28:196-206; Burnstock 2011, Prog Neurobiol 95:229-274; Jiang 2012, Cell Health Cytoskeleton 4:83-101].

P2X 패밀리 구성원 중에서, 특히 P2X3 수용체는 침해수용의 중요한 매개자로서 인지된 바 있다 [Burnstock 2013, Eur J Pharmacol 716:24-40; North 2003, J Phyiol 554:301-308; Chizh 2000, Pharmacol Rev 53:553-568]. 이는 침해수용성 감각 뉴런의 하위세트 내의 후근 신경절에서 주로 발현된다. 염증 동안 P2X3 수용체의 발현은 증가되고, P2X3 수용체의 활성화는 말초 신경을 감작화시키는 것으로 기재된 바 있다 [Fabretti 2013, front Cell Neurosci 7:236].

침해수용에서의 P2X3 수용체의 현저한 역할은 급성, 만성 및 염증성 통증에 대해 마우스 및 래트 모델을 포함한 다양한 동물 모델에서 기재된 바 있다. P2X3 수용체 녹아웃 마우스는 감소된 통증 반응을 나타낸다 [Cockayne 2000, Nature 407:1011-1015; Souslova 2000, Nature 407:1015-1017]. P2X3 수용체 길항제는 통증 및 염증성 통증의 다양한 모델에서 항-침해수용성으로 작용하는 것으로 제시된 바 있다 [Ford 2012, Purin Signal 8 (Suppl 1):S3-S26]. P2X3 수용체는 또한 상이한 침해수용성 자극을 통합하는 것으로 제시된 바 있다. PGE2, ET-1 및 도파민에 의해 유도된 통각과민은 ATP의 방출 및 P2X3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 것으로 모두 제시된 바 있다 [Prado 2013, Neuropharm 67:252-258; Joseph 2013, Neurosci 232C: 83-89].

침해수용에서, 및 만성 및 급성 통증 둘 다를 수반하는 통증-관련 질환에서의 그의 현저한 역할에 더하여, P2X3 수용체는 과민성 방광 및 만성 기침을 포함한, 비뇨생식기, 위장 및 호흡기 상태 및 장애에 수반되는 것으로 제시된 바 있다 [Ford 2013, front Cell Neurosci 7:267; Burnstock 2014, Purin Signal 10(1):3-50]. ATP-방출은 상피 세포로부터 이들 2가지의 예에서 발생하며, 이는 P2X3 수용체를 차례로 활성화시키며, 방광 및 폐 근육의 수축을 각각 유도하여 조기 배뇨 또는 기침으로 이어진다.

P2X3 서브유닛은 동종삼량체를 형성하는 것 뿐만 아니라 P2X2 서브유닛과의 이종삼량체를 형성한다. P2X3 서브유닛 및 P2X2 서브유닛은 또한 혀를 신경지배하는 신경 섬유, 그 안의 미뢰 상에서 발현된다 [Kinnamon 2013, front Cell Neurosci 7:264]. 생리학적 세팅에서, P2X3 및/또는 P2X2 서브유닛을 함유하는 수용체는 혀로부터의 맛 (쓴맛, 단맛, 짠맛, 감칠맛 및 신맛)의 전달에 수반된다. 최근 데이터는 P2X3 동형체 수용체 단독을 차단하는 것이 항-침해수용성 효능을 달성하는데 중요한 한편, P2X3 동형체 수용체 및 P2X2/3 이형체 수용체 둘 다의 비-선택적 차단은 맛 지각에서의 변화로 이어지며, 이는 비-선택적 P2X3 및 P2X2/3 수용체 길항제의 치료 용도를 제한할 수 있음을 나타낸다 [Ford 2014, purines 2014, abstract book p15]. 따라서, P2X3 수용체와 P2X2/3 수용체 사이를 구별하는 화합물이 매우 요망된다.

독점적으로 P2X3 서브유닛 함유 이온 채널 (P2X3 동형체) 뿐만 아니라 P2X2 및 P2X3 서브유닛으로 구성된 이온 채널 (P2X2/3 이종삼량체) 둘 다를 차단하는 화합물은 P2X3 및 P2X2/3 비선택적 수용체 길항제로 칭한다 [Ford, Pain Manag 2012]. 임상 PhII 시험은 P2X3 길항제인 AF-219가 혀를 통한 맛 감각에 영향을 미침으로써 처리된 대상체에서 미각 장애로 이어짐을 입증하였다 [예를 들어 문헌 [Abdulqawi et al., Lancet 2015; Strand et al., 2015 ACR/ARMP Annual Meeting, Abstract 2240]]. 이 부작용은 P2X2/3 채널, 즉, 이종삼량체의 차단에 기인하였다 [A. Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference, congress report]. P2X2 및 P2X3 서브유닛 둘 다는 혀를 신경지배하는 감각 신경 섬유 상에서 발현된다. P2X2 및 P2X3 서브유닛에 대해 결핍된 녹-아웃 동물은 감소된 맛 감각 및 심지어 맛 상실을 나타내는 한편 [Finger et al., Science 2005], P2X3 서브유닛 단일 녹-아웃은 맛과 관련한 표현형에서 경도 변화를 나타내거나 어떠한 변화도 나타내지 않았다. 더욱이, 뉴런의 2개의 별개 집단은 슬신경절에서 P2X2 및 P2X3 서브유닛을 발현하거나 또는 P2X3 서브유닛을 단독으로 발현하는 것으로 기재된 바 있다. 리코미터를 통해 인공 감미제에 대한 맛 선호도를 평가하는 생체내 세팅에서, 단지 매우 높은 유리 혈장 수준 (> 100 μM)에서 맛에 대한 효과가 관찰되었으며, 이는 P2X2 및 P2X3 서브유닛 발현 집단이 P2X3 서브유닛 발현 집단에 비해 맛 감각에서 주요 역할을 함을 나타내었다 [Vandenbeuch et al., J Physiol. 2015]. 따라서, 변형된 맛 지각이 환자의 삶의 질에 상당한 효과를 가짐에 따라, P2X3-동형체 수용체-선택적 길항제는 비-선택적 수용체 길항제에 대해 보다 우월한 것으로 여겨지며, PhII 시험 동안 증가된 중도탈락률에 의해 나타내어진 바와 같이 만성 치료 동안 불충분한 환자 순응도의 문제에 대한 해결책을 나타내는 것으로 고려된다 [Strand et al., 2015 ACR/ARMP Annual Meeting, Abstract 2240 and A. Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference, congress report].

피라졸로-피롤로-피리미딘-디온 유도체는 상이한 질환의 치료 또는 예방용으로 선행 기술에 개시된 바 있다:

WO1990/01031에서 신규 피라졸로-피롤로-피리미딘-디온은 아테롬성동맥경화증의 증상 및 콜레스테롤 축적을 앓는 온혈 동물 환자를 치료하여 이를 완화시키고, 이러한 환자의 혈액 샘플에서 고밀도 지단백질 (HDL) 대 저밀도 지단백질 (LDL) 비를 바람직하게 변경하는데 유용한 것으로 확인되었다.

WO2007/150025는 HM7 4a 수용체의 효능제인 신규 퓨리논 유도체를 개시한다. 그 화합물은 다양한 질환, 예컨대 심혈관 질환의 치료에 유용하다.

WO2001/034127은 아실-조효소 A를 억제하는 페닐 아세트아미드를 개시한다: 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제는 ACAT 억제제로 공지되어 있다.

WO2013/185124는 하기 화학식의 광범위한 항미생물 화합물을 개시하며,

이는 일반적으로 피라졸로-피롤로-피리미딘-디온 (PPPD)을 포함한다. 그러나, 피리디닐 유도체는 이 화학식으로 커버되지 않는다.

따라서, 상기 기재된 최신 기술은 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 (I)의 특정한 피라졸로-피롤로-피리미딘-디온 (PPPD) 화합물 또는 본원에 기재되고 정의되고 "본 발명의 화합물"로서 이하에 언급된 바와 같은 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약리학적 활성을 기재하지 않는다.

따라서, 본 발명의 기본적인 문제는 따라서 P2X3 수용체와 연관된 질환의 치료에 유용한 신규 PPPD 화합물의 제공에 있다.

제1 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다:

여기서

R¹은 H, C₁-C₆-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, -(C₁-C₃-알킬)-(C₃-C₅-시클로알킬) 또는 할로겐을 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₆-알킬, C₃-C₅-시클로알킬 및 -(C₁-C₃-알킬)-(C₃-C₅-시클로알킬)은 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;

R²는

ㆍ H,

ㆍ OH,

ㆍ 할로겐,

ㆍ -CN,

ㆍ -CO₂H,

ㆍ -C(O)R⁵,

ㆍ -C(O)OR⁵,

ㆍ -C(O)NH₂,

ㆍ -C(O)N(R⁴)(R⁵),

ㆍ NH₂,

ㆍ -N(R⁴)(R⁵),

ㆍ -N(R⁴)C(O)R⁵,

ㆍ -N(R⁴)-C(O)OR⁵,

ㆍ -N(R⁴)C(O)N(R⁴)(R⁵),

ㆍ -N(R⁴)SO₂R⁵,

ㆍ -SO₂R⁸,

ㆍ -SO₂NH₂,

ㆍ -SO₂N(R⁸)(R⁹),

ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2a로 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬,

ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2a로 임의로 치환된 C₂-C₆-알케닐,

ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2a로 임의로 치환된 C₂-C₆-알키닐,

ㆍ 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R^2b로 임의로 치환된 C₃-C₇-시클로알킬,

ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2a로 임의로 치환된 -OC₁-C₆-알킬,

ㆍ 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R^2b로 임의로 치환된 -OC₃-C₇-시클로알킬,

ㆍ N, NH, N(R^2c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^2d로 임의로 치환되고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨,

ㆍ N, NH, N(R^2c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐, 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^2d로 임의로 치환되고, 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨,

ㆍ N, NH, N(R^2c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^2d로 임의로 치환되고, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨,

ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2d로 임의로 치환된 페닐, 또는

ㆍ 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 S, N, NH, N(R^2c) 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 상기 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 N을 함유하고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2d로 임의로 치환됨

을 나타내고;

ㆍ R^2a는

ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환된 C₃-C₅-시클로알킬,

ㆍ F,

ㆍ Cl,

ㆍ OH,

ㆍ O(R⁶),

ㆍ CN,

ㆍ -C(O)NH₂,

ㆍ -C(O)N(R⁴)(R⁵),

ㆍ N(R⁴)(R⁵),

ㆍ -N(R⁴)C(O)R⁵,

ㆍ N, NH, N(R⁷), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨,

ㆍ N, NH, N(R⁷), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐, 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨,

ㆍ N, NH, N(R⁷), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨, 또는

ㆍ 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 S, N, NH, N(R⁷) 및 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 상기 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 N을 함유하고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환됨

을 나타내고;

R^2b는 C₁-C₄-알킬, Cl, F, OH, -C(O)N(R⁴)(R⁵), N(R⁴)(R⁵), -N(R⁴)C(O)R⁵, 또는 NH, N, N(R⁷), O 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내고,

여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고;

R^2c는 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, -(C₁-C₃-알킬)-(C₃-C₅-시클로알킬), -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -SO₂R⁸, 또는 N, NH, N(R⁷), O 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내고;

여기서 상기 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, (C₁-C₃-알킬)-(C₃-C₅-시클로알킬) 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고;

R^2d는 F, Cl, OH, CN, -C(O)N(R⁴)(R⁵), N(R⁴)(R⁵), -N(R⁴)C(O)R⁵, C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, -OC₁-C₄-알킬, -OC₃-C₅-시클로알킬, 또는 N, NH, N(R⁷), O 및 SO₂로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내고;

여기서 상기 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, -OC₁-C₄-알킬, -OC₃-C₅-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고;

R³은

ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^3a로 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬,

ㆍ 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R^3b로 임의로 치환된 C₃-C₇-시클로알킬,

ㆍ 탄소 원자를 통해 연결되고, N, NH, N(R^3c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^3d로 임의로 치환됨,

ㆍ 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 탄소 원자를 통해 연결되고, N, NH, N(R^3c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^3d로 임의로 치환됨,

ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^3d로 임의로 치환된 페닐, 또는

ㆍ 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 탄소 원자를 통해 연결되고, S, N, NH, N(R^3c) 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 상기 6-원 헤테로아릴은 탄소 원자를 통해 연결되고, 1 또는 2개의 N을 함유하고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^3d로 임의로 치환됨

을 나타내고;

R^3a는

ㆍ 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환된 C₃-C₅-시클로알킬,

ㆍ F,

ㆍ Cl,

ㆍ OH,

ㆍ O(R⁶),

ㆍ -CN,

ㆍ -C(O)NH₂,

ㆍ -C(O)N(R⁴)(R⁵),

ㆍ -N(R⁴)(R⁵),

ㆍ -NH₂,

ㆍ -N(R⁴)C(O)R⁵,

ㆍ -N(R⁴)-C(O)OR⁵,

ㆍ N, NH, N(R⁷), O 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨,

ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환된 페닐, 또는

을 나타내고;

R^3b는 C₁-C₄-알킬, Cl, F, OH, -C(O)N(R⁴)(R⁵), -N(R⁴)C(O)(R⁵), -N(R⁴)(R⁵), 또는 NH, N, N(R⁷), O 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내고,

여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고;

R^3c는 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -SO₂R⁸, -C(O)N(R⁴)(R⁵), 또는 N, NH, N(R⁷), O 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내고;

여기서 상기 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고;

R^3d는 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, F, Cl, OH, O(R⁶), CN, -C(O)N(R⁴)(R⁵), -N(R⁴)(R⁵), -N(R⁴)C(O)R⁵, 또는 N, NH, N(R⁷), O 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내고;

여기서 상기 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고;

R⁴는 H, C₁-C₄-알킬 또는 -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬)을 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 -(C₁-C₃-알킬)_n(C₃-C₅-시클로알킬)은 OH 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;

R⁵는

ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^5a로 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬,

ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^5b로 임의로 치환된 C₃-C₆-시클로알킬,

ㆍ -(C₁-C₃-알킬)_n-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 NH, N, N(R^5c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체되고, 여기서 상기 -(C₁-C₃-알킬)_n-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^5d로 임의로 치환됨;

ㆍ N, NH, N(R^5c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐, 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^5d로 임의로 치환되고, 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨;

ㆍ -(C₁-C₃-알킬)_n-(6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬), 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 NH, N, N(R^5c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체되고, 여기서 상기 -(C₁-C₃-알킬)_n-(6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬)은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^5d로 임의로 치환됨;

ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^5d로 임의로 치환된 -(C₁-C₃-알킬)_n-페닐, 또는

ㆍ -(C₁-C₃-알킬)_n-(5- 또는 6-원 헤테로아릴), 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 S, N, NH, N(R^5c), 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 상기 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 N을 함유하고, 여기서 상기 -(C₁-C₃-알킬)_n-(5- 또는 6-원 헤테로아릴)은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^5d로 임의로 치환됨

을 나타내거나;

또는

R⁴ 및 R⁵는 R⁴ 및 R⁵가 부착되어 있는 질소와 함께,

ㆍ NH, N(R¹⁴), O 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체되고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹³으로 임의로 치환되거나, 또는

ㆍ NH, N(R¹⁴), O 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 임의로 함유하는 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹³으로 임의로 치환되고;

R^5a는 OH, F, Cl, C₃-C₅-시클로알킬, OC₁-C₄-알킬, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), N(R¹¹)(R¹²), 또는 -N(R¹¹)C(O)R¹²를 나타내고, 여기서 상기 C₃-C₅-시클로알킬 및 OC₁-C₄-알킬은 OH, 1 내지 5개의 플루오린 원자, 또는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^5d로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환되고;

R^5b는 OH, F, Cl, C₁-C₄-알킬, OC₁-C₄-알킬, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), N(R¹¹)(R¹²), 또는 -N(R¹¹)C(O)R¹²를 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 OC₁-C₄-알킬은 OH 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;

R^5c는 C₁-C₄-알킬, -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬), 또는 -C(O)(R¹¹)(R¹²)를 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬)은 OH 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;

R^5d는 OH, F, Cl, C₁-C₄-알킬, OC₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), N(R¹¹)(R¹²), 또는 -N(R¹¹)C(O)R¹²를 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬, OC₁-C₄-알킬 및 C₃-C₅-시클로알킬은 OH 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;

R⁶은 C₁-C₆-알킬, -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬), -(C₁-C₃-알킬)_n-페닐 또는 -(C₁-C₃-알킬)_n-(6-원 헤테로아릴)을 나타내고, 이들은 1개 이상의 탄소 원자에서 F, Cl, OH 및 -OC₁-C₄-알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁷은

ㆍ -C(O)R¹²,

ㆍ -C(O)OR¹²,

ㆍ C₁-C₆-알킬, 또는

ㆍ -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬)

을 나타내고;

여기서 상기 C₁-C₆-알킬 및 -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬)은 F, OH 및 OC₁-C₄-알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁸은

ㆍ C₁-C₆-알킬,

ㆍ -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₆-시클로알킬),

ㆍ NH, N, N(R¹⁴) 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬,

ㆍ -(C₁-C₃-알킬)_n-페닐, 또는

ㆍ -(C₁-C₃-알킬)_n-(5- 또는 6-원 헤테로아릴), 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 탄소 원자를 통해 연결되고, S, N, NH, N(R¹⁴) 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 상기 6-원 헤테로아릴은 탄소 원자를 통해 연결되고, 1 또는 2개의 N을 함유함

을 나타내고;

여기서 상기 C₁-C₆-알킬, -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬), 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, -(C₁-C₃-알킬)_n-페닐 및 -(C₁-C₃-알킬)_n-(5- 또는 6-원 헤테로아릴)은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹³으로 임의로 치환되고;

R⁹는 H, C₁-C₄-알킬 또는 -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬)을 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 -(C₁-C₃-알킬)_n(C₃-C₅-시클로알킬)은 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환되거나;

또는

R⁸ 및 R⁹는 R⁸ 및 R⁹가 부착되어 있는 질소와 함께, NH, N(R¹⁴) 또는 O로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고,

여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹³으로 임의로 치환되고;

R¹⁰은 F, Cl, C₁-C₄-알킬, OC₁-C₄-알킬, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), 또는 -N(R¹¹)C(O)R¹²를 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 OC₁-C₄-알킬은 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;

R¹¹은 H, C₁-C₄-알킬 또는 -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬)을 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 -(C₁-C₃-알킬)_n(C₃-C₅-시클로알킬)은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되고;

R¹²는 C₁-C₄-알킬, -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬) 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 NH, N, N(R⁹) 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 -(C₁-C₃-알킬)_n(C₃-C₅-시클로알킬)은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되거나;

또는

R¹¹ 및 R¹²는 R¹¹ 및 R¹²가 부착되어 있는 질소와 함께, NH, N(R¹⁴) 또는 O로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고,

R¹³은 F, Cl, C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬 또는 OC₁-C₄-알킬을 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬 및 OC₁-C₄-알킬은 OH 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;

R¹⁴는 C₁-C₄-알킬, -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬) 또는 -C(O)(R¹¹)(R¹²)를 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 -(C₁-C₃-알킬)_n(C₃-C₅-시클로알킬)은 OH 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;

n은 0 또는 1을 나타낸다.

정의

용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 1개 이상의 수소 원자가 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하며, 단 기존 환경 하의 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는다. 치환기 및/또는 가변기의 조합이 허용된다.

용어 "임의로 치환된"은 치환기의 수가 0과 동일하거나 또는 그와 상이할 수 있다는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 또는 황 원자 상에서 수소 원자를 비-수소 치환기로 대체함으로써 수용될 수 있는 만큼 많은 임의적인 치환기로 치환되는 것이 가능하다. 통상적으로, 존재하는 경우에, 임의적인 치환기의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 1, 2 또는 3인 것이 가능하다.

본원에 사용된 용어 "1개 이상"은, 예를 들어 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 치환기의 정의에서, "1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 1, 2, 3 또는 4, 보다 특히 1, 2 또는 3, 보다 보다 특히 1 또는 2"를 의미한다.

복합 치환기가 1개 초과의 부분, 예를 들어 (C₁-C₄-알콕시)-(C₁-C₄-알킬)-로 구성되는 경우, 주어진 부분의 위치가 상기 복합 치환기의 임의의 적합한 위치에 존재하는 것이 가능하며, 즉 C₁-C₄-알콕시 부분은 상기 (C₁-C₄-알콕시)-(C₁-C₄-알킬)- 기의 C₁-C₄-알킬 부분의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있다. 이러한 복합 치환기의 시작 또는 말단에서의 하이픈은 분자의 나머지 부분에 대한 상기 복합 치환기의 부착 지점을 나타낸다. 탄소 원자 및 임의로 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 예를 들어 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 고리가 치환기로 치환되어야 하는 경우, 상기 고리의 임의의 적합한 위치에서 결합될 상기 치환기가 적합한 탄소 원자 및/또는 적합한 헤테로원자에 결합되는 것이 가능하다.

용어 "포함하는"은 명세서에서 사용되는 경우에 "이루어진"을 포함한다.

본문에 언급된 바와 같은 용어는 하기 의미를 갖는다:

용어 "할로겐" 또는 "할로겐 원자"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 특히 플루오린, 염소 또는 브로민 원자를 의미한다.

용어 "C₁-C₆-알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸 또는 1,3-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C₁-C₄-알킬")를 가지며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸 기이고, 보다 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C₁-C₃-알킬")를 가지며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 기이다.

용어 "C₂-C₆-알케닐"은, 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기 ("C₂-C₃-알케닐")를 의미하며, 상기 알케닐 기가 1개 초과의 이중 결합을 함유하는 경우, 상기 이중 결합들은 서로 단리 또는 공액되는 것이 가능한 것으로 이해된다. 상기 알케닐 기는, 예를 들어, 에테닐 (또는 "비닐"), 프로프-2-엔-1-일 (또는 "알릴"), 프로프-1-엔-1-일, 부트-3-에닐, 부트-2-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-4-에닐, 펜트-3-에닐, 펜트-2-에닐, 펜트-1-에닐, 헥스-5-에닐, 헥스-4-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-1-에닐, 프로프-1-엔-2-일 (또는 "이소프로페닐"), 2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, 1-메틸프로프-1-에닐, 3-메틸부트-3-에닐, 2-메틸부트-3-에닐, 1-메틸부트-3-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, 2-메틸부트-2-에닐, 1-메틸부트-2-에닐, 3-메틸부트-1-에닐, 2-메틸부트-1-에닐, 1-메틸부트-1-에닐, 1,1-디메틸프로프-2-에닐, 1-에틸프로프-1-에닐, 1-프로필비닐, 1-이소프로필비닐, 4-메틸펜트-4-에닐, 3-메틸펜트-4-에닐, 2-메틸펜트-4-에닐, 1-메틸펜트-4-에닐, 4-메틸펜트-3-에닐, 3-메틸펜트-3-에닐, 2-메틸펜트-3-에닐, 1-메틸펜트-3-에닐, 4-메틸펜트-2-에닐, 3-메틸펜트-2-에닐, 2-메틸펜트-2-에닐, 1-메틸펜트-2-에닐, 4-메틸펜트-1-에닐, 3-메틸펜트-1-에닐, 2-메틸펜트-1-에닐, 1-메틸펜트-1-에닐, 3-에틸부트-3-에닐, 2-에틸부트-3-에닐, 1-에틸부트-3-에닐, 3-에틸부트-2-에닐, 2-에틸부트-2-에닐, 1-에틸부트-2-에닐, 3-에틸부트-1-에닐, 2-에틸부트-1-에닐, 1-에틸부트-1-에닐, 2-프로필프로프-2-에닐, 1-프로필프로프-2-에닐, 2-이소프로필프로프-2-에닐, 1-이소프로필프로프-2-에닐, 2-프로필프로프-1-에닐, 1-프로필프로프-1-에닐, 2-이소프로필프로프-1-에닐, 1-이소프로필프로프-1-에닐, 3,3-디메틸프로프-1-에닐, 1-(1,1-디메틸에틸)에테닐, 부타-1,3-디에닐, 펜타-1,4-디에닐 또는 헥사-1,5-디에닐 기이다. 특히, 상기 기는 비닐 또는 알릴이다.

용어 "C₂-C₆-알키닐"은, 1개의 삼중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C₂-C₃-알키닐")를 함유하는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미한다. 상기 C₂-C₆-알키닐 기는, 예를 들어, 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐 (또는 "프로파르길"), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐, 2-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-에틸프로프-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-4-이닐, 1-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-3-이닐, 1-메틸펜트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-1-이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 2-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-2-이닐, 1-프로필프로프-2-이닐, 1-이소프로필프로프-2-이닐, 2,2-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-2-이닐 또는 3,3-디메틸부트-1-이닐 기이다. 특히, 상기 알키닐 기는 에티닐, 프로프-1-이닐, 또는 프로프-2-이닐이다.

용어 "C₃-C₇-시클로알킬"은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리 ("C₃-C₇-시클로알킬")를 의미한다. 상기 C₃-C₇-시클로알킬 기는, 예를 들어 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 기이다. 용어 "C₃-C₆-시클로알킬"은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리 ("C₃-C₆-시클로알킬")를 의미한다. 상기 C₃-C₆-시클로알킬 기는 예를 들어, 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기이다. 용어 "C₃-C₅-시클로알킬"은 3, 4, 또는 5개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리 ("C₃-C₅-시클로알킬")를 의미한다. 상기 C₃-C₅-시클로알킬 기는 예를 들어, 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로펜틸 기이다.

용어 "4- 6-원 헤테로시클로알킬"은 시리즈 N, NH, N(R^x), O, S, SO 및 SO₂(R^x는 R^2c, R^3c, R^5c, R⁷, 및 R¹⁴임)로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는, 총 4, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미하고, 상기 헤테로시클로알킬 기는 어느 하나의 탄소 원자 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.

상기 헤테로시클로알킬 기는 4-원 고리, 예컨대 예를 들어 아제티디닐, 옥세타닐 또는 티에타닐; 또는 5-원 고리, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 티올라닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 1,1-디옥시도티올라닐, 1,2-옥사졸리디닐, 1,3-옥사졸리디닐 또는 1,3-티아졸리디닐; 또는 6-원 고리, 예컨대 예를 들어 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐 또는 1,2-옥사지나닐일 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.

특히, "4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"은 1개의 고리 질소 원자 및 시리즈: N, NH, N(R^x), O, S, SO 및 SO₂ (R^x는 R^2c, R^3c, R^5c, R⁷, 및 R¹⁴임)로부터의 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하는 상기 정의된 바와 같은 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 의미한다. 보다 특히, "5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬"은 1개의 고리 질소 원자 및 임의로 시리즈: N, NH, N(R^x), O, S, SO 및 SO₂ (R^x는 R^2c, R^3c, R^5c, R⁷, 및 R¹⁴임)로부터의 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는, 총 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미한다.

용어 "5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐"은 1 또는 2개의 이중 결합 및 시리즈: N, NH, N(R^x), O, S, SO 및 SO₂(R^x는 R^2c, R^3c, R^5c, R⁷, 및 R¹⁴임)로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유를 기를 함유하는, 총 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 불포화, 비-방향족 헤테로사이클을 의미하고; 상기 헤테로시클로알케닐 기는 어느 하나의 탄소 원자 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.

상기 헤테로시클로알케닐 기는, 예를 들어, 4H-피라닐, 2H-피라닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, [1,3]디옥솔릴, 4H-[1,3,4]티아디아지닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로티오페닐, 2,3-디히드로티오페닐, 4,5-디히드로옥사졸릴 또는 4H-[1,4]티아지닐이다.

용어 "6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬"은 2개의 고리가 1 또는 2개의 공통 고리 원자를 공유하는 포화, 1가 비시클릭 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 상기 비시클릭 탄화수소 라디칼이 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자 및 NH, N, N(R^x), O, S, SO 및 SO₂ (R^x는R^2c, R^3c, R^5c, R⁷, 및 R¹⁴임)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하며, 단 고리 원자의 총수가 9 이하인 것으로서 이해될 것이다. 상기 6 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 어느 하나의 탄소 원자 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 상기 6 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 예를 들어 아자비시클로[3.3.0]옥틸, 아자비시클로[4.3.0]노닐, 디아자비시클로[4.3.0]노닐, 옥사자비시클로[4.3.0]노닐 또는 티아자비시클로[4.3.0]노닐이다.

하기 정의된 바와 같은 헤테로스피로시클로알킬 및 융합 및 가교된 헤테로시클로알킬은 또한 이 정의의 범주 내에 포함된다.

용어 "헤테로스피로시클로알킬"은 2개의 고리가 1개의 공통 고리 탄소 원자를 공유하는, 총 6, 7, 8 또는 9개의 고리 원자를 갖는 비시클릭, 포화 헤테로사이클이며, 이 "헤테로스피로시클로알킬"은 시리즈: NH, N, N(R^x), O, S, SO 및 SO₂(R^x는 R^2c, R^3c, R^5c, R⁷, 및 R¹⁴임)로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고; 상기 헤테로스피로시클로알킬 기는 스피로 탄소 원자를 제외한 어느 하나의 탄소 원자 및 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.

상기 헤테로스피로시클로알킬 기는 예를 들어 아자스피로[2.3]헥실, 아자스피로[3.3]헵틸, 옥사아자스피로[3.3]헵틸, 티아아자스피로[3.3]헵틸, 옥사스피로[3.3]헵틸, 옥사자스피로[5.3]노닐, 옥사자스피로[4.3]옥틸, 아자스피로[4,5]데스일, 옥사자스피로 [5.5]운데실, 디아자스피로[3.3]헵틸, 티아자스피로[3.3]헵틸, 티아자스피로[4.3]옥틸, 또는 추가의 동족 스캐폴드 예컨대 스피로[3.4]-, 스피로[4.4]-, 스피로[2.4]-, 스피로[2.5]-, 스피로[2.6]-, 스피로[3.5]-, 스피로[3.6]- 및 스피로[4.5]- 중 하나.

용어 "융합된 헤테로시클로알킬"은 2개의 고리가 2개의 인접한 고리 원자를 공유하는, 총 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 비시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미하고, "융합된 헤테로시클로알킬"은 시리즈: N, O, S로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고; 상기 융합된 헤테로시클로알킬 기는 어느 하나의 탄소 원자 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.

상기 융합된 헤테로시클로알킬 기는 예를 들어 아자비시클로[3.3.0]옥틸, 아자비시클로[4.3.0]노닐, 디아자비시클로[4.3.0]노닐, 옥사자비시클로[4.3.0]노닐, 티아자비시클로[4.3.0]노닐 또는 아자비시클로[4.4.0]데실이다.

용어 "가교된 헤테로시클로알킬"은 2개의 고리가 인접하지 않은 2개의 공통 고리 원자를 공유하는, 총 7, 8 또는 9개의 고리 원자를 갖는 비시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미하고, "가교된 헤테로시클로알킬"은 시리즈: N, O, S로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고; 상기 가교된 헤테로시클로알킬 기는 스피로 탄소 원자를 제외한 어느 하나의 탄소 원자 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.

상기 가교된 헤테로시클로알킬 기는 예를 들어 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 옥사자비시클로[2.2.1]헵틸, 티아자비시클로[2.2.1]헵틸, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아자비시클로[2.2.2]옥틸, 디아자비시클로[2.2.2]옥틸, 옥사자비시클로[2.2.2]옥틸, 티아자비시클로[2.2.2]옥틸, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 옥사자비시클로[3.2.1]옥틸, 티아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.3.1]노닐, 디아자비시클로[3.3.1]노닐, 옥사자비시클로[3.3.1]노닐, 티아자비시클로[3.3.1]노닐, 아자비시클로[4.2.1]노닐, 디아자비시클로[4.2.1]노닐, 옥사자비시클로[4.2.1]노닐 또는 티아자비시클로[4.2.1]노닐이다.

용어 "헤테로아릴"은 시리즈: S, N, NH, N(R^x) 및 O (R^x는 R^2c, R^3c, R^5c, R⁷ 및R¹⁴임)로부터의 1, 2 또는 3개의 추가의 고리 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 1가, 모노시클릭 방향족 고리 ("5- 또는 6-원 헤테로아릴" 기) 를 의미하고, (원자가가 허용되는 경우) 고리 탄소 원자 또는 임의로 고리 질소 원자를 통해 결합된다.

상기 헤테로아릴 기는 S, N, NH, N(R^x) 및 O (R^x는 R^2c, R^3c, R^5c, R⁷ 및 R¹⁴)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기 예컨대, 예를 들어, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 또는 테트라졸릴이거나; 또는 1 또는 2개의 N을 함유하는 6-원 헤테로아릴 기, 예컨대, 예를 들어, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐일 수 있다.

일반적으로, 및 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 기는 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어: 호변이성질체 및 분자의 나머지로의 연결 지점에 대한 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비제한적 예의 경우에, 용어 피리딜은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함하거나; 또는 용어 티에닐은 티엔-2-일 및 티엔-3-일을 포함한다.

특히, 헤테로아릴 기는 피리디닐 기이다.

본문에서, 예를 들어 "C₁-C₆-알킬"의 정의의 문맥에서 사용된 바와 같은, 용어 "C₁-C₆"은 1 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다.

추가로, 예를 들어 "C₃-C₇-시클로알킬"의 정의와 관련하여 본문에 사용된, 본원에 사용된 용어 "C₃-C₇"은 3 내지 7개의 유한수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미한다.

값의 범위가 주어지는 경우, 상기 범위는 상기 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄한다.

예를 들어:

"C₁-C₆"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₁-C₆, C₁-C₅, C₁-C₄, C₁-C₃, C₁-C₂, C₂-C₆, C₂-C₅, C₂-C₄, C₂-C₃, C₃-C₆, C₃-C₅, C₃-C₄, C₄-C₆, C₄-C₅, 및 C₅-C₆을 포괄하고;

"C₂-C₆"은 C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₂-C₆, C₂-C₅, C₂-C₄, C₂-C₃, C₃-C₆, C₃-C₅, C₃-C₄, C₄-C₆, C₄-C₅, 및 C₅-C₆을 포괄하고;

"C₃-C₁₀"은 C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₃-C₁₀, C₃-C₉, C₃-C₈, C₃-C₇, C₃-C₆, C₃-C₅, C₃-C₄, C₄-C₁₀, C₄-C₉, C₄-C₈, C₄-C₇, C₄-C₆, C₄-C₅, C₅-C₁₀, C₅-C₉, C₅-C₈, C₅-C₇, C₅-C₆, C₆-C₁₀, C₆-C₉, C₆-C₈, C₆-C₇, C₇-C₁₀, C₇-C₉, C₇-C₈, C₈-C₁₀, C₈-C₉ 및 C₉-C₁₀을 포괄하고;

"C₃-C₈"은 C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₃-C₈, C₃-C₇, C₃-C₆, C₃-C₅, C₃-C₄, C₄-C₈, C₄-C₇, C₄-C₆, C₄-C₅, C₅-C₈, C₅-C₇, C₅-C₆, C₆-C₈, C₆-C₇ 및 C₇-C₈을 포괄하고;

"C₃-C₆"은 C₃, C₄, C₅, C₆, C₃-C₆, C₃-C₅, C₃-C₄, C₄-C₆, C₄-C₅, 및 C₅-C₆을 포괄하고;

"C₄-C₈"은 C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₄-C₈, C₄-C₇, C₄-C₆, C₄-C₅, C₅-C₈, C₅-C₇, C₅-C₆, C₆-C₈, C₆-C₇ 및 C₇-C₈을 포괄하고;

"C₄-C₇"은 C₄, C₅, C₆, C₇, C₄-C₇, C₄-C₆, C₄-C₅, C₅-C₇, C₅-C₆ 및 C₆-C₇을 포괄하고;

"C₄-C₆"은 C₄, C₅, C₆, C₄-C₆, C₄-C₅ 및 C₅-C₆을 포괄하고;

"C₅-C₁₀"은 C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₅-C₁₀, C₅-C₉, C₅-C₈, C₅-C₇, C₅-C₆, C₆-C₁₀, C₆-C₉, C₆-C₈, C₆-C₇, C₇-C₁₀, C₇-C₉, C₇-C₈, C₈-C₁₀, C₈-C₉ 및 C₉-C₁₀을 포괄하고;

"C₆-C₁₀"은 C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₆-C₁₀, C₆-C₉, C₆-C₈, C₆-C₇, C₇-C₁₀, C₇-C₉, C₇-C₈, C₈-C₁₀, C₈-C₉ 및 C₉-C₁₀을 포괄한다.

본원에 사용된 용어 "이탈기"는 화학 반응에서 결합 전자를 갖는 채로 안정한 종으로서 대체되는 원자 또는 원자단을 의미한다. 특히, 이러한 이탈기는 하기를 포함하는 군으로부터 선택된다: 할라이드, 특히 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드, (메틸술포닐)옥시, [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시.

화학식 (I)의 화합물이 동위원소 변형체로서 존재하는 것이 가능하다. 본 발명은 따라서 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상의 동위원소 변형체(들), 특히 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물을 포함한다.

용어 화합물 또는 시약의 "동위원소 변형체"는 이러한 화합물을 구성하는 동위원소 중 1개 이상의 비천연 비율을 나타내는 화합물로서 정의된다.

용어 "화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체"는 이러한 화합물을 구성하는 동위원소 중 1종 이상의 비천연 비율을 나타내는 화학식 (I)의 화합물로서 정의된다.

표현 "비천연 비율"은 그의 천연 존재비보다 더 높은 이러한 동위원소의 비율을 의미한다. 이러한 문맥에서 적용될 동위원소의 천연 존재비는 문헌 ["Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998]에 기재되어 있다.

이러한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 안정한 방사성 동위원소, 예컨대 각각 ²H (중수소), ³H (삼중수소), ¹¹C,¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³³S, ³⁴S, ³⁵S, ³⁶S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ⁸²Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹²⁹I 및 ¹³¹I를 포함한다.

본원에 명시된 장애의 치료 및/또는 예방과 관련하여, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체(들)는 바람직하게는 중수소를 함유한다 ("화학식 (I)의 중수소-함유 화합물"). 1종 이상의 방사성 동위원소, 예컨대 ³H 또는 ¹⁴C가 혼입된 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체는, 예를 들어 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 이들 동위원소는 그의 혼입의 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 양전자 방출 동위원소 예컨대 ¹⁸F 또는 ¹¹C는 화학식 (I)의 화합물 내로 혼입될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 이들 동위원소 변형체는 생체내 영상화 용도에 유용하다. 화학식 (I)의 중수소-함유 및 ¹³C-함유 화합물은 전임상 또는 임상 연구와 관련하여 질량 분광측정 분석에 사용될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 본원의 반응식 및/또는 실시예에 기재된 것들에 의해, 시약을 상기 시약의 동위원소 변형체로, 바람직하게는 중수소-함유 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다. 목적하는 중수소화 부위에 따라, 일부 경우에 D₂O로부터의 중수소가 화합물에 직접 혼입되거나, 또는 이러한 화합물을 합성하는데 유용한 시약에 혼입될 수 있다. 중수소 기체는 또한 중수소를 분자 내로 혼입시키는데 유용한 시약이다. 올레핀계 결합 및 아세틸렌계 결합의 촉매 중수소화는 중수소의 혼입을 위한 신속 경로이다. 중수소 기체의 존재 하에 금속 촉매 (즉 Pd, Pt, 및 Rh)는 중수소를 탄화수소를 함유하는 관능기 내의 수소로 직접 교환하는데 사용될 수 있다. 다양한 중수소화 시약 및 합성 빌딩 블록은 회사 예컨대 예를 들어 C/D/N 이소토프스(C/D/N Isotopes) (캐나다 퀘벡); 캠브리지 이소토프 래보러토리즈 인크.(Cambridge Isotope Laboratories Inc.) (미국 매사추세츠주 앤도버); 및 콤비포스 카탈리스츠, 인크.(CombiPhos Catalysts, Inc.) (미국 뉴저지주 프린스턴)로부터 상업적으로 입수가능하다.

용어 "화학식 (I)의 중수소-함유 화합물"은 1개 이상의 수소 원자(들)가 1개 이상의 중수소 원자(들)로 대체되고 화학식 (I)의 화합물의 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비가 중수소의 천연 존재비인 약 0.015%보다 더 높은 화학식 (I)의 화합물로서 정의된다. 특히, 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물에서 화학식 (I)의 화합물의 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비는 상기 위치(들)에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80% 초과, 바람직하게는 90%, 95%, 96% 또는 97% 초과, 보다 더 바람직하게는 98% 또는 99% 초과이다. 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비가 다른 중수소화 위치(들)에서의 중수소의 존재비에 비의존적인 것으로 이해된다.

화학식 (I)의 화합물로의 1개 이상의 중수소 원자의 선택적 혼입은 물리화학적 특성 (예컨대 예를 들어 산성 [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], 염기성 [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], 친지성 [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) 및/또는 분자의 대사 프로파일을 변경할 수 있고, 모 화합물 대 대사물의 비 또는 형성된 대사물의 양을 변화시킬 수 있다. 이러한 변화는 특정 치료 이점을 생성할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 대사물의 비가 변화된 경우에, 감소된 대사율 및 대사 스위칭율이 보고되었다 (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). 모 약물 및 대사물에 대한 노출에서의 이들 변화는 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물의 약역학, 내약성 및 효능과 관련한 중요한 결과를 가질 수 있다. 일부 경우에 중수소 치환은 목적하지 않거나 또는 독성인 대사물의 형성을 감소시키거나 제거하고, 목적하는 대사물의 형성을 증진시킨다 (예를 들어 네비라핀: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). 다른 경우에 중수소화의 주요 효과는 전신 클리어런스율을 감소시키는 것이다. 그 결과, 화합물의 생물학적 반감기는 증가된다. 잠재적 임상 이익은 유사한 전신 노출을 감소된 피크 수준 및 증가된 최저 수준으로 유지하는 능력을 포함할 것이다. 이는 특정한 화합물의 약동학적/약역학적 관계에 따라 보다 낮은 부작용 및 증진된 효능을 생성할 수 있다. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) 및 오다나카팁 (K. Kassahun et al., WO2012/112363)이 이러한 중수소 효과에 대한 예이다. 감소된 대사율이 전신 클리어런스율의 변경 없이 약물의 노출을 증가시킨다는 다른 경우가 보고된 바 있다 (예를 들어 로페콕시브: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). 이러한 효과를 나타내는 중수소화 약물은 감소된 투여 요건 (예를 들어 목적하는 효과를 달성하기 위한 보다 낮은 투여 횟수 또는 보다 낮은 투여량)을 가질 수 있고/거나 보다 낮은 대사물 로드를 생성할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 대사에 대한 다수의 잠재적 공격 부위를 가질 수 있다. 물리화학적 특성 및 대사 프로파일에 대한 상기 기재된 효과를 최적화하기 위해, 1개 이상의 중수소-수소 교환(들)의 특정 패턴을 갖는 화학식 I의 중수소-함유 화합물이 선택될 수 있다. 특히, 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물(들)의 중수소 원자(들)는 탄소 원자에 부착되고/거나 대사 효소 예컨대 예를 들어 시토크롬 P₄₅₀에 대한 공격 부위가 되는 화학식 (I)의 화합물 내의 그러한 위치에 위치한다.

단어의 복수 형태인 화합물들, 염들, 다형체들, 수화물들, 용매화물들 등이 본원에 사용된 경우에, 이는 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 여겨진다.

"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.

본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 성질에 따라, 1개 이상의 비대칭 중심을 임의로 함유한다. 1개 이상의 비대칭 탄소 원자가 (R) 또는 (S) 배위로 존재하는 것이 가능하며, 이는 단일 비대칭 중심의 경우에 라세미 혼합물을, 및 다중 비대칭 중심의 경우에 부분입체이성질체 혼합물을 생성할 수 있다. 특정 경우에, 비대칭이 또한 주어진 결합, 예를 들어, 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리에 인접하는 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 존재하는 것이 가능하다.

바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 것이다. 분리된, 순수한 또는 부분 정제된 본 발명의 화합물의 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.

광학 이성질체는 통상적인 공정에 따른 라세미 혼합물의 분해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기초하여 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 상이한 공정은 거울상이성질체의 분리를 극대화하기 위해 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 상을 사용한 HPLC 칼럼)의 사용을 포함한다. 키랄 상을 사용하는 적합한 HPLC 칼럼, 예컨대 예를 들어 다른 많은 것들 중에 다이셀(Daicel)에 의해 제조된 것들, 예를 들어, 키라셀 OD 및 키라셀 OJ가 상업적으로 입수가능하고, 이들은 모두 상용적으로 선택가능하다. 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 마찬가지로 광학 활성 출발 물질을 사용하는 키랄 합성에 의해 수득될 수 있다.

상이한 유형의 이성질체를 서로 구별하기 위해, IUPAC 규칙 섹션 E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)를 참조한다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체, 예를 들어 (R)- 또는 (S)- 이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피에 의해 달성된다.

추가로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 1개의 질소가 산화된 것으로 정의되는 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및/또는 공-침전물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 수화물로서, 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양이 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재하는 것이 가능하다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.

추가로, 본 발명의 화합물이 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재하거나, 또는 염 형태로 존재하는 것이 가능하다. 상기 염은 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있으며, 이는 통상적으로 제약에 사용되거나, 또는 예를 들어 본 발명의 화합물을 단리 또는 정제하는데 사용된다.

용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.

본 발명의 적합한 제약상 허용되는 화합물의 염은 예를 들어 예를 들어, 쇄 내에 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하며, 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산(inorganic acid), 또는 "무기 산(mineral acid)", 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 술팜산, 이황산, 인산, 또는 질산과의, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 2-히드록시에탄술폰산, 이타콘산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산 또는 티오시안산의 산 부가염일 수 있다.

추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘 또는 스트론튬 염, 또는 알루미늄 또는 아연 염, 또는 암모니아로부터 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민, 예컨대 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 1,2-에틸엔디아민, N-메틸피페리딘, N-메틸-글루카민, N,N-디메틸-글루카민, N-에틸-글루카민, 1,6-헥산디아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 2-아미노-1,3-프로판디올, 3-아미노-1,2-프로판디올, 4-아미노-1,2,3-부탄트리올로부터 유래된 암모늄 염, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 4급 암모늄 이온, 예컨대 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라(n-프로필)암모늄, 테트라(n-부틸)암모늄, N-벤질-N,N,N-트리메틸암모늄, 콜린 또는 벤즈알코늄과의 염이다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로, 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조되는 것이 가능하다는 것을 인식할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.

본문에서, 특히 실험 섹션에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성을 위해, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로 언급되는 경우에, 각각의 제조 및/또는 정제 공정에 의해 수득된 바와 같은 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 대부분의 경우에 미지이다.

달리 명시되지 않는 한, 염과 관련한 화학 명칭 또는 구조식에 대한 접미어, 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염", 또는 "x HCl", "x CF₃COOH", "x Na⁺"는, 예를 들어, 염 형태의 화학량론이 명시되지 않은 염 형태를 의미한다.

이는 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염이 기재된 제조 및/또는 정제 공정에 의해, (정의된 경우) 미지의 화학량론적 조성을 갖는 용매화물, 예컨대 수화물로서 수득된 경우와 유사하게 적용된다.

게다가, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.

더욱이, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만 그의 체내 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어, 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 지정한다.

제1 측면의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은

R¹은 H, 메틸, 에틸, 1-시클로프로필메틸, F, Cl 또는 Br을 나타내고, 여기서 상기 메틸, 에틸 및 1-시클로프로필메틸은 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환된 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

R¹은 H, 메틸, F, Cl 또는 Br을 나타내고, 여기서 상기 메틸은 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환된 것인

화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.

R¹은 H, 메틸, F 또는 Cl을 나타내고, 여기서 상기 메틸은 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환된 것인

화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.

R¹은 메틸, F 또는 Cl을 나타내고, 여기서 상기 메틸은 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환된 것인

화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.

R¹은 F, Cl 또는 메틸을 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.

R¹은 F 또는 Cl을 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.

R¹은 F를 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.

R¹은 Cl을 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.

제1 측면의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은

R²는

ㆍ H,

ㆍ 할로겐,

ㆍ -CN,

ㆍ -C(O)N(R⁴)(R⁵),

ㆍ -N(R⁴)(R⁵),

ㆍ -N(R⁴)C(O)R⁵,

ㆍ N, NH, N(R^2c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^2d로 임의로 치환되고, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬에서 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는, 존재하는 경우에 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨,

을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은

R²는

ㆍ 할로겐,

ㆍ -CN,

ㆍ -CO₂H,

ㆍ -C(O)OR⁵,

ㆍ -C(O)NH₂,

ㆍ -C(O)N(R⁴)(R⁵),

ㆍ NH₂,

ㆍ -N(R⁴)(R⁵),

ㆍ -N(R⁴)C(O)R⁵,

ㆍ -N(R⁴)-C(O)OR⁵,

ㆍ 6-원 헤테로아릴, 상기 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 N을 함유하고, 상기 6-원 헤테로아릴은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2d로 임의로 치환됨

을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R²는

ㆍ H,

ㆍ 할로겐, 특히 F, Cl 또는 Br

을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

R²는 Cl 또는 Br, 특히 Cl을 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.

R²는 Cl 또는 Br, 특히 Br을 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R²는

ㆍ -CN,

ㆍ -C(O)N(R⁴)(R⁵),

ㆍ -N(R⁴)(R⁵),

ㆍ -N(R⁴)C(O)R⁵

를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R²는

ㆍ -CN,

ㆍ -C(O)N(R⁴)(R⁵)

를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R²는

ㆍ -N(R⁴)(R⁵),

ㆍ -N(R⁴)C(O)R⁵

를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R²는 -N(R⁴)(R⁵)을 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R²는

ㆍ 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R^2b로 임의로 치환된 C₃-C₇-시클로알킬

을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R²는

ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2a로 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬

을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R²는

ㆍ N, NH, N(R^2c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^2d로 임의로 치환되고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨

을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R^2a는

ㆍ F,

ㆍ Cl,

ㆍ OH,

ㆍ O(R⁶),

ㆍ -N(R⁴)(R⁵),

ㆍ N, NH, N(R⁷), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환됨

을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R^2b는 C₁-C₄-알킬, Cl, F 또는 OH를 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환된 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R^2c는 C₁-C₄-알킬 C₃-C₅-시클로알킬, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵ 또는 -SO₂R⁸을 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 C₃-C₅-시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환된 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R^2d는 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환된 C₁-C₄-알킬을 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

R²는 H, F, Cl, Br, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 프로판-2-일, 2-메틸프로필, 시클로프로필, tert-부틸, 부탄-2-일, 시클로부틸, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부탄-2-일, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로프로필메틸, 1-시클로프로필에틸, 1-시클로부틸메틸, 1-(1-메틸시클로프로필)메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시프로판-2-일, 페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 2-메틸피리딘-4-일, 3-메틸피리딘-4-일, 6-메틸피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-2-일, 5-메틸피리딘-2-일, 3-메틸피리딘-2-일, 2,5-디메틸피리딘-4-일, 4,6-디메틸피리딘-3-일, 3,5-디메틸피리딘-2-일, 3,6-디메틸피리딘-2-일, 옥세탄-3-일, 옥산-4-일, (옥산-4-일)메틸, 옥솔란-2-일, 옥솔란-3-일, (옥솔란-2-일)메틸, (옥솔란-3-일)메틸, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-시클로부틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-시클로부틸피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-(2,2-디플루오로아세틸)피페리딘-4-일, 1-메탄술포닐피롤리딘-3-일, N-에틸카르복스아미드, N-(2,2-디플루오로에틸)카르복스아미드, N-시클로프로필카르복스아미드, N-(시클로프로필메틸)-카르복스아미드, N-(시클로펜틸메틸)-카르복스아미드, N,N-디메틸카르복스아미드, N-메틸-N-에틸카르복스아미드, N-시클로프로필-N-메틸카르복스아미드, N-(시클로프로필메틸)-N-메틸카르복스아미드, 아제티딘-1-카르보닐, 피페리딘-1-카르보닐, 모르폴린-4-카르보닐, 4-메틸피페라진-1-카르보닐, (2-플루오로페닐)카르복스아미드, (2-플루오로페닐)-N-메틸카르복스아미드, 메틸아미노, 에틸아미노, (프로판-2-일)아미노, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, (2,2-디플루오로에틸)아미노, 디메틸아미노, 에틸(메틸)아미노, 시클로프로필(메틸)아미노, (시클로프로필메틸)(메틸)아미노, 시클로프로필(에틸)아미노, (시클로프로필메틸)(에틸)아미노, 시클로부틸(메틸)아미노, 시클로부틸(에틸)아미노, 시클로펜틸(메틸)아미노, N-아세트아미드, 2,2-디플루오로-N-아세트아미드, N-옥산-4-카르복스아미드, 2-메톡시-N-아세트아미드, 2-(디메틸아미노)-N-아세트아미드 및 N-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드를 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물이 바람직하다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R³은

ㆍ 탄소 원자를 통해 연결되고, N, NH, N(R^3c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^3d로 임의로 치환됨

을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R^3a는

ㆍ F,

ㆍ Cl,

ㆍ OH,

ㆍ O(R⁶),

ㆍ -C(O)NH₂,

ㆍ -C(O)N(R⁴)(R⁵),

ㆍ -N(R⁴)(R⁵),

ㆍ -NH₂,

ㆍ -N(R⁴)C(O)R⁵,

ㆍ -N(R⁴)-C(O)OR⁵,

을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R^3b는 C₁-C₄-알킬, Cl 또는 F를 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R^3c는 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -SO₂R⁸, -C(O)N(R⁴)(R⁵), 또는 N, NH, N(R⁷), O 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내고;

여기서 상기 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환된 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R^3d는 C₁-C₄-알킬, F 또는 Cl을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

R³은 에틸, 프로필, 프로판-2-일, 2-메틸프로필, 시클로프로필, tert-부틸, 부탄-2-일, 시클로부틸, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부탄-2-일, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로프로필메틸, 1-시클로프로필에틸, 1-시클로부틸메틸, 1-(1-메틸시클로프로필)메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시프로판-2-일, (2S)-1-메톡시프로판-2-일, (2R)-1-메톡시프로판-2-일, 1-메톡시부탄-2-일, 1-히드록시부탄-2-일, 1,3-디메톡시프로판-2-일, 1-히드록시프로판-2-일, (2S)-히드록시프로판-2-일, (2R)-히드록시프로판-2-일, 2-(모르폴린-4-일)에틸, 1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일, (2S)-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일, (2R)-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일, 4-(프로판-2-일)모르폴린-2-일]메틸, (4-시클로프로필모르폴린-2-일)메틸, (4-시클로부틸모르폴린-2-일)메틸, 4-(3,3,3-트리플루오로프로필)모르폴린-2-일]메틸, 옥세탄-3-일, 옥솔란-3-일, (옥솔란-2-일)메틸, (옥솔란-3-일)메틸, 옥산-4-일, (옥산-4-일)메틸, 피롤리딘-3-일, 1-(2,2-디플루오로아세틸)피롤리딘-3-일, (피롤리딘-3-일)메틸, 1-(2,2-디플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물이 바람직하다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R⁴는 H 또는 OH 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C₁-C₄-알킬을 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R⁴는 OH 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C₁-C₄-알킬을 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

R⁴는 H를 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R⁵는

을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R^5a는 OH, F, Cl, C₃-C₅-시클로알킬, OC₁-C₄-알킬을 나타내고, 여기서 상기 C₃-C₅-시클로알킬 및 OC₁-C₄-알킬은 OH, 1 내지 5개의 플루오린 원자, 또는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^5d로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R^5b는 OH, F, Cl, C₁-C₄-알킬 또는 OC₁-C₄-알킬을 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R^5c는 C₁-C₄-알킬을 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R^5d는 OH, F, Cl, C₁-C₄-알킬 또는 OC₁-C₄-알킬을 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R⁴ 및 R⁵는 R⁴ 및 R⁵가 부착되어 있는 질소와 함께,

ㆍ NH, N(R¹⁴), O 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체되고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹³으로 임의로 치환된 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R⁶은 C₁-C₆-알킬, -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬) 또는-(C₁-C₃-알킬)_n-페닐을 나타내고, 이들은 1개 이상의 탄소 원자에서 F, Cl, OH 및 -OC₁-C₄-알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R⁷은

ㆍ -C(O)R¹²,

ㆍ -C(O)OR¹²,

ㆍ C₁-C₆-알킬, 또는

ㆍ -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬)

을 나타내고;

여기서 상기 C₁-C₆-알킬 및 -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬)은 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R⁸은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹³으로 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬을 나타내고;

R⁹는 H 또는 C₁-C₄-알킬을 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R¹⁰은 F, Cl, C₁-C₄-알킬 또는 OC₁-C₄-알킬을 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 OC₁-C₄-알킬은 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R¹¹은 H 또는 C₁-C₄-알킬을 나타내고,

R¹²는 C₁-C₄-알킬을 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R¹¹ 및 R¹²는 R¹¹ 및 R¹²가 부착되어 있는 질소와 함께, NH, N(R¹⁴) 또는 O로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R¹³은 F, Cl 또는 C₁-C₄-알킬을 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

R¹⁴는 C₁-C₄-알킬을 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은

n은 0을 나타내는 것인

화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제1 측면의 특정한 추가 실시양태에서, 본 발명은 상기 언급된 실시양태 중 2개 이상의 조합을 포함한다.

제1 측면의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은

R¹은 H, C₁-C₃-알킬 또는 할로겐을 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₃-알킬은 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;

R²는

ㆍ H,

ㆍ 할로겐,

ㆍ -CN,

ㆍ -CO₂H,

ㆍ -C(O)OR⁵,

ㆍ -C(O)NH₂,

ㆍ -C(O)N(R⁴)(R⁵),

ㆍ NH₂,

ㆍ -N(R⁴)(R⁵),

ㆍ -N(R⁴)C(O)R⁵,

ㆍ -N(R⁴)-C(O)OR⁵,

ㆍ N, NH, N(R^2c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^2d로 임의로 치환됨,

ㆍ N, NH, N(R^2c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐, 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^2d로 임의로 치환됨,

ㆍ N, NH, N(R^2c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^2d로 임의로 치환됨,

을 나타내고;

R^2a는

ㆍ F,

ㆍ Cl,

ㆍ OH,

ㆍ O(R⁶),

ㆍ -N(R⁴)(R⁵),

을 나타내고,

R^2b는 C₁-C₄-알킬, Cl, F 또는 OH를 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고;

R^2c는 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵ 또는 -SO₂R⁸을 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 C₃-C₅-시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고;

R^2d는 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환된 C₁-C₄-알킬을 나타내고;

R³은

ㆍ 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R^3b로 임의로 치환된 C₃-C₆-시클로알킬,

을 나타내고,

R^3a는

ㆍ F,

ㆍ Cl,

ㆍ OH,

ㆍ O(R⁶),

ㆍ -C(O)NH₂,

ㆍ -C(O)N(R⁴)(R⁵),

ㆍ -N(R⁴)(R⁵),

ㆍ NH₂,

ㆍ -N(R⁴)C(O)R⁵,

ㆍ -N(R⁴)-C(O)OR⁵,

을 나타내고,

R^3b는 C₁-C₃-알킬, Cl 또는 F를 나타내고;

R^3c는 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -SO₂R⁸ 또는 -C(O)N(R⁴)(R⁵)를 나타내고; 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 C₃-C₅-시클로알킬은 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고;

R^3d는 C₁-C₄-알킬을 나타내고;

R⁴는 H 또는 C₁-C₄-알킬을 나타내고;

R⁵는

을 나타내거나;

또는

R⁴ 및 R⁵는 R⁴ 및 R⁵가 부착되어 있는 질소와 함께,

ㆍ NH, N(R¹⁴) 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹³으로 임의로 치환되고;

R^5a는 OH, F, Cl, C₃-C₅-시클로알킬, OC₁-C₄-알킬을 나타내고, 여기서 상기 C₃-C₅-시클로알킬 및 OC₁-C₄-알킬은 OH, 1 내지 5개의 플루오린 원자, 또는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^5d로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환되고;

R^5b는 OH, F, Cl, C₁-C₄-알킬 또는 OC₁-C₄-알킬을 나타내고;

R^5c는 C₁-C₄-알킬을 나타내고;

R^5d는 OH, F, Cl, C₁-C₄-알킬 또는 OC₁-C₄-알킬을 나타내고;

R⁶은 C₁-C₆-알킬, -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬) 또는 -(C₁-C₃-알킬)_n-페닐을 나타내고;

R⁷은

ㆍ -C(O)R¹²,

ㆍ -C(O)OR¹²,

ㆍ C₁-C₆-알킬, 또는

ㆍ -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬)

을 나타내고;

여기서 상기 C₁-C₆-알킬 및 -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬)은 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;

R⁸은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹³으로 임의로 치환된 C₁-C₃-알킬을 나타내고;

R⁹는 H 또는 C₁-C₃-알킬을 나타내거나;

또는

R⁸ 및 R⁹는 R⁸ 및 R⁹가 부착되어 있는 질소와 함께, NH, N(R¹⁴) 또는 O로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

R¹⁰은 F, Cl, C₁-C₃-알킬 또는 OC₁-C₃-알킬을 나타내고;

R¹¹은 H 또는 C₁-C₃-알킬을 나타내고;

R¹²는 C₁-C₄-알킬을 나타내거나;

또는

R¹¹ 및 R¹²는 R¹¹ 및 R¹²가 부착되어 있는 질소와 함께, NH, N(R¹⁴) 또는 O로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

R¹³은 F, Cl 또는 C₁-C₃-알킬을 나타내고;

R¹⁴는 C₁-C₃-알킬을 나타내고;

n은 0을 나타내는 것인

상기 화학식 (I)의 화합물; 및 그의 입체이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.

제1 측면의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은

R¹은 H, F, Cl, Br 또는 메틸을 나타내고;

R²는

ㆍ H,

ㆍ Br,

ㆍ -CN,

ㆍ -CO₂H,

ㆍ -C(O)OR⁵,

ㆍ -C(O)N(R⁴)(R⁵),

ㆍ NH₂,

ㆍ -N(R⁴)(R⁵),

ㆍ -N(R⁴)C(O)R⁵,

ㆍ -N(R⁴)-C(O)OR⁵,

ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2a로 임의로 치환된 C₁-C₄-알킬,

ㆍ C₃-C₆-시클로알킬,

ㆍ NH, N(R^2c) 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬,

ㆍ 1개의 헤테로원자-함유 기 N(R^2c)를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐,

ㆍ 1개의 N을 함유하고 1개의 치환기 R^2d로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴

을 나타내고;

R^2a는

ㆍ F,

ㆍ OH,

ㆍ O(R⁶),

ㆍ N(R⁴)(R⁵),

ㆍ 1개의 O 원자를 함유하는 6-원 헤테로시클로알킬

을 나타내고;

R^2c는 메틸, 시클로부틸, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵ 또는 -SO₂R⁸을 나타내고;

R^2d는 메틸을 나타내고;

R³은

ㆍ 1개의 치환기 R^3a로 임의로 치환된 C₁-C₅-알킬,

ㆍ C₄-C₅-시클로알킬,

ㆍ 탄소 원자를 통해 연결되고, NH, N(R^3c) 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬

을 나타내고;

R^3a는

ㆍ 시클로프로필,

ㆍ OH,

ㆍ O(R⁶),

ㆍ -C(O)N(R⁴)(R⁵),

ㆍ -N(R⁴)(R⁵),

ㆍ NH₂,

ㆍ -N(R⁴)-C(O)OR⁵,

ㆍ N, NH, N(R⁷) 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬

을 나타내고,

R^3c는 메틸, 시클로부틸, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -SO₂R⁸, -C(O)N(R⁴)(R⁵)를 나타내고;

R⁴는 H 또는 메틸을 나타내고;

R⁵는

ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 2개의 치환기 R^5a로 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬,

ㆍ C₃-C₅-시클로알킬,

ㆍ 1개의 치환기 R^5d로 임의로 치환된 페닐, 또는

ㆍ N 또는 NH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴

을 나타내거나;

또는

R⁴ 및 R⁵는 R⁴ 및 R⁵가 부착되어 있는 질소와 함께,

ㆍ N(R¹⁴) 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

R^5a는 OH, F, 시클로프로필 또는 메톡시를 나타내고, 여기서 상기 메톡시는 페닐로 임의로 치환되고;

R^5d는 F를 나타내고;

R⁶은 메틸 또는 CH₂-페닐을 나타내고;

R⁷은

ㆍ -C(O)R¹²,

ㆍ -C(O)OR¹²,

ㆍ 1 내지 3개의 F로 임의로 치환된 C₁-C₃-알킬, 또는

ㆍ C₃-C₄-시클로알킬

을 나타내고;

R⁸은

ㆍ 1개의 탄소 원자에서 1 내지 3개의 치환기 R¹³으로 임의로 치환된 C₁-C₃-알킬을 나타내고;

R¹²는 C₁-C₄-알킬을 나타내고;

R¹³은 F를 나타내고;

R¹⁴는 메틸을 나타내고;

n은 0을 나타내는 것인

상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.

본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위조합을 포함한다.

본 발명은 본원의 실험 섹션에 기재된 바와 같은 단계를 포함하는, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.

화학식 (I)의 본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 1 내지 14에 따라 제조할 수 있다. 하기 기재된 반응식 및 절차는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로의 합성 경로를 예시하며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 반응식 1 내지 14에 예시된 바와 같은 변환 순서가 다양한 방식으로 변형될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하다. 따라서, 이들 반응식에 예시된 변환 순서는 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 치환기 R¹, R² 또는 R³ 중 임의의 것의 상호전환은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은, 치환기의 추가의 상호전환을 가능하게 하는 관능기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 널리 공지되어 있다. 구체적 예는 후속 단락에 기재된다.

출발 물질은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해가능한 바와 같이, 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공개 도메인으로부터 입수가능한 절차에 따라 제조될 수 있다. 구체적 예는 실험 섹션에 기재되어 있다.

화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 12가지 경로는 반응식 1 내지 14에서 기재된다.

본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 합성

화학식 (I)에 정의된 바와 같은 R¹, R² 또는 R³의 의미를 갖는 화학식 (I)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 화학식 (II)의 합성단위체로부터 출발하여 반응식 1에 도시된 일반적 절차에 따라 합성될 수 있다.

화학식 (II)의 1급 아민 또는 그의 염은 화학식 (III)의 알킬 아크릴레이트 (예를 들어 에틸 아크릴레이트)와 양성자성 용매 (예컨대 에탄올)에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서 원-포트 공액 첨가한 후, 이어서 전형적으로 실온 내지 100℃의 온도에서 염기 (예컨대 소듐 에톡시드)에서 화학식 (IV)의 디알킬 옥살레이트 (예를 들어 디메틸 옥살레이트, 여기서 ALK = 메틸; 또는 디에틸 옥살레이트, 여기서 ALK = 에틸)에 의해 아미드화하고, 이어서 수성 산성 조건 (전형적으로 염산) 하에 실온 내지 100℃의 온도에서 디에크만 고리화하여 화학식 (V)의 시클릭 β-케토에스테르를 수득한다.

화학식 (V)의 화합물은 실온 내지 140℃ (전형적으로 120℃)의 온도에서 빙초산에서 화학식 (VI)의 5-아미노-1H-피라졸과 고리화축합하여 화학식 (VII)의 화합물을 수득한다. 화학식 (VII)의 화합물은 염기 (예컨대 탄산칼륨) 및 비양성자성 용매 (예컨대 아세토니트릴 또는 DMF)의 존재 하에 실온 내지 120℃ (전형적으로 100℃)의 온도에서 화학식 (VIII)의 알킬 할로아세테이트 (예컨대 에틸 브로모아세테이트 또는 tert-부틸 브로모아세테이트)에 의해 화학선택적 N-알킬화하여 화학식 (IX)의 에스테르 화합물을 수득한다.

화학식 (IX)의 화합물 (여기서 ALK = Me 또는 Et임)은, 적합한 용매 또는 용매 혼합물 (예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란)에서 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨)의 수용액을 10℃ 내지 80℃의 온도에서 첨가함으로써 에스테르 기 비누화하여 산성 반응 후처리 후 (예를 들어 수성 염산 사용) 화학식 (X)의 상응하는 카르복실산을 수득한다. 또한, 화학식 (IX)의 화합물 (여기서 ALK = tBu임)은 산성 조건 하에 예를 들어 0℃ 내지 30℃의 온도에서 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산에서 에스테르 기 비누화하여 반응 혼합물의 농축 후 화학식 (X)의 상응하는 카르복실산을 수득한다.

화학식 (X)의 카르복실산은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 화학식 (XI)의 1급 아민과 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어 화학식 (X)의 카르복실산이 시약 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), N-히드록시벤조트리아졸 (HOBT), N-[(디메틸아미노)-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 프로필포스폰산 무수물 (T3P)을 사용하여 활성화시켜 반응이 일어난다. 예를 들어, HATU와의 반응은 화학식 (XI)의 적절한 2-아미노 피리딘 및 3급 아민 (예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 -30℃ 내지 +80℃의 온도에서 불활성 용매 (예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, THF 또는 디메틸 술폭시드)에서 일어난다.

또한 화학식 (X)의 카르복실산은 무기 산 클로라이드 (예컨대 오염화인, 삼염화인 또는 티오닐 클로라이드) 또는 유기 산 클로라이드 (예컨대 옥살릴 클로라이드)에 의해 상응하는 카르복실산 클로라이드로 전환하고, 이어서 화학식 (XI)의 적절한 2-아미노 피리딘 및 3급 아민 (예를 들어 트리메틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 -30℃ 내지 +80℃의 온도에서 피리딘 또는 불활성 용매 (예컨대 N,N-디메틸포름아미드)에서 화학식 (I)의 목적 화합물로 전환하는 것이 가능하다.

반응식 1

대안적으로, 화학식 (V)의 시클릭 β-케토에스테르는 아미노-치환된 베타-알라닌에스테르 (IIIb)를 단계적으로 제조 및 단리하고, 후속적으로 이를 임의로 실온 내지 100℃의 온도에서 염기 (예컨대 소듐 에톡시드)에서 화학식 (IV)의 디알킬 옥살레이트와 반응시킨 후, 이어서 반응식 1a에 도시된 바와 같이 수성 산성 조건 (전형적으로 염산) 하에 실온 내지 100℃의 온도에서 디에크만 고리화한다.

아미노-치환된 베타-알라닌에스테르 (IIIb)는 화학식 (II)의 1급 아민 또는 그의 염을 0℃ 내지 50℃의 온도에서 화학식 (III)의 알킬 아크릴레이트와 마이클 첨가하거나, 또는 환원제, 예컨대 예를 들어 소듐 시아노보로히드라이드의 존재 하에 실온 내지 50℃ 범위의 온도에서 양성자성 용매 혼합물 예컨대 디클로로메탄 / 메탄올 / 아세트산에서 화학식 (IIa)의 적절한 알데히드에 의해 화학식 (IIIa)의 베타-알라닌 에스테르 또는 그의 염을 환원성 아미노화함으로써 제조할 수 있다 (여기서 R³은 CH₂-R^3'임).

반응식 1a

반응식 2에 약술된 대안적 접근법에서, 화학식 (XIII)의 화합물은 유기 염기 (예를 들어 트리메틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 5℃ 내지 30℃의 온도에서 적절한 용매 (예컨대 디클로로메탄)에서 화학식 (XI)의 적절한 2-아미노 피리딘과 화학식 (XII)의 α-할로-할로아세테이트를 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 화학식 (VII)의 화합물은 염기 (예컨대 탄산칼륨) 및 비양성자성 용매 (예컨대 아세토니트릴 또는 DMF)의 존재 하에 실온 내지 120℃ (전형적으로 100℃)의 온도에서 화학식 (XIII)의 할로아세트아미드에 의해 화학선택적 N-알킬화하여 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.

반응식 2

화학식 (II)의 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 상응하는 알콜로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 통해 합성할 수 있다. 예를 들어, 염기 (예컨대 트리에틸아민)의 존재 하에 적합한 용매 (예를 들어 디클로로메탄)에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드에 의해 상응하는 알콜을 활성화한 후, 이어서 적합한 용매 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드)에서 아지드화나트륨에 의해 치환시켜 등량의 아지드를 수득하고, 이어서 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 그의 혼합물과 같은 용매에서 팔라듐 촉매의 존재 하에 수소로 환원시켜 화학식 (II)의 목적하는 아민을 수득한다. 대안적 접근법에서, 프탈이미드 보호된 아민은 염기 (예컨대 트리메틸아민) 및 아조디카르복실레이트 (예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트)의 존재 하에 0℃ 내지 실온의 온도에서 적합한 용매 (예를 들어 테트라히드로푸란)에서 상응하는 알콜과 프탈이미드의 미츠노부 반응에 의해 도입할 수 있다. 이어서, 에탄올에서 60℃ 내지 90℃의 온도에서 히드라진 1수화물에 의해 프탈아미드 보호기를 절단하여 화학식 (II)의 목적하는 아민을 수득한다.

화학식 (VI)의 5-아미노-1H-피라졸 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 반응식 3에 도시된 바와 같은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 접근할 수 있다. 화학식 (VI)의 5-아미노-1H-피라졸은 화학식 (XIV)의 합성단위체로부터 수득할 수 있다. 염기 (예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드)의 존재 하에 0℃ 내지 80℃의 온도에서 비양성자성 용매 (예를 들어 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴)에서 화학식 (XIV)의 알킬 에스테르에 아세토니트릴 반응물을 첨가하여 화학식 (XV)의 화합물을 수득한다. 에탄올에서 60℃ 내지 90℃의 온도에서 화학식 (XV)의 화합물과 히드라진 1수화물의 고리화는 화학식 (VI)의 목적하는 5-아미노-1H-피라졸을 수득한다.

대안적으로, 화학식 (XVI)의 5-니트로-1H-피라졸은 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 그의 혼합물과 같은 용매에서 팔라듐 촉매의 존재 하에 수소 기체로 환원시켜 화학식 (VI)의 목적하는 5-아민-1H-피라졸을 수득할 수 있다.

반응식 3

화학식 (I)에 정의된 바와 같은 R² 및 R³의 의미를 갖는 화학식 (VII)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 반응식 4에 도시된 일반적 절차에 따라, 화학식 (XVII)의 화합물 (여기서 R² = 브로마이드임)로부터 합성할 수 있다. 화학식 (XVII)의 화합물은 적합한 용매 (예를 들어 톨루엔), 염기 (예컨대 칼륨 또는 탄산세슘) 및 촉매 (예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0))에서 40℃ 내지 110℃의 온도에서 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난과 스틸 반응하여 화학식 (XVIII)의 케톤 (여기서 R² = 브로마이드임)을 수득한다. 적합한 용매 (예컨대 테트라히드로푸란)에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 그리냐르 시약 (예를 들어 메틸 브로민화마그네슘)에 의해 연속적으로 처리하여 화학식 (VII)의 중간체 (여기서 R²는 3급 알콜임)를 수득한다.

반응식 4

반응식 4에서, 화학식 (VII)은 R²가 3급 알콜 기인 중간체를 나타낸다.

화학식 (I)에 정의된 바와 같은 R¹-R³의 의미를 갖는 화학식 (I)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 화학식 (XIX)의 화합물 (여기서 R² = 브로마이드임)로부터 출발하여 반응식 5에 도시된 일반적 절차에 따라 합성할 수 있다. 화학식 (XX)의 화합물은 40℃ 내지 110℃의 온도에 열적 가열 또는 마이크로웨이브 조사에 의해 적합한 용매 (예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드), 염기 (예컨대 트리메틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 및 촉매-리간드 혼합물 (예를 들어 아세트산팔라듐 (II)/ 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트)에서 페닐 포르메이트와 반응시켜 화학식 (XIX)의 브로마이드로부터 수득할 수 있다. 화학식 (XX)의 페닐 에스테르는 적합한 비양성자성 용매 (예컨대 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드)에서 0℃ 내지 80℃의 온도에서 화학식 (XXI)의 아민과 반응시켜 화학식 (I)의 상응하는 아미드 (여기서 R² = -C(O)N(R⁴)(R⁵)임)로 전환할 수 있다.

반응식 5

반응식 5에서, 화학식 (XXI)는 H-N(R⁴)(R⁵)를 나타내고, 화학식 (I)에서 R²는 -C(O)N(R⁴)(R⁵)를 나타낸다.

또한, 반응식 6에 도시된 바와 같이 화학식 (XX)의 페닐 에스테르는 비양성자성 용매 또는 용매 혼합물 (예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드)에서 0℃ 내지 60℃의 온도에서 적절한 환원제 (예를 들어 수소화붕소나트륨)와 반응하여 화학식 (I)의 알콜 화합물 (여기서 R² = -CH₂OH임)을 수득할 수 있다.

반응식 6

반응식 6 화학식 (I)에서 R²는 -CH₂OH를 나타낸다.

또한, 화학식 (XIX)의 화합물 (여기서 R² = 브로마이드임)은 반응식 7에 도시된 바와 같이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 반응시켜 화학식 (I)의 신규 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 (XIX)의 화합물 (여기서 R² = 브로마이드임)은 화학식 (XXII)의 보론산 (여기서 R² = 임의로 치환된 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴임)과 40℃ 내지 110℃의 온도에서 열적 가열 또는 마이크로웨이브 조사에 의해 적합한 용매 (예를 들어 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드), 염기 (예컨대 칼륨 또는 탄산세슘) 및 촉매 (예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0))에서 반응한다. 대안적으로, 보론산의 각각의 피나콜 에스테르는 반응에 사용할 수 있다.

반응식 7

반응식 7 화학식 (I)에서 R²는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴을 나타낸다.

화학식 (I)의 화합물 (여기서 R² = CN임)은 반응식 8에 도시된 바와 같이 80℃ 내지 140℃의 온도에서 촉매 (예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)) 및 리간드 (예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)를 사용하여 적합한 용매 (예컨대 N,N-디메틸아세트아미드)에서 시안화아연과 반응함으로써 화학식 (XIX)의 브로마이드로부터 수득할 수 있다.

반응식 8

반응식 8 화학식 (I)에서 R²는 CN을 나타낸다.

화학식 (I)의 화합물 (여기서 R² = -N(R⁴)(R⁵)임)은 반응식 9에 나타난 바와 같이 부흐발트-하르트비히 조건 하의 반응에 의해 화학식 (XIX)의 브로마이드로부터 수득할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (XIX)의 브로마이드는 적합한 용매 (예컨대 1,4-디옥산 또는 톨루엔), 염기 (예를 들어 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 소듐 tert-부톡시드), 촉매 (예를 들어 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) 또는 [(2-디-시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트) 및 리간드 (예컨대 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐 또는 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센)에서 40℃ 내지 110℃의 온도에서 화학식 (XXI)의 아민 (여기서 R² = -N(R⁴)(R⁵)임)과 반응할 수 있다.

반응식 9

반응식 9에서 화학식 (XXI)은 H-N(R⁴)(R⁵)를 나타내고 화학식 (I)에서 R²는 -N(R⁴)(R⁵)를 나타낸다.

반응식 10에서 화학식 (XIX)의 브로마이드는 반응식 7에 약술된 조건 하에 헤테로시클로알케닐 또는 헤테로비사이클로알케닐 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시켜 [설명을 위해, 화학식 (XXIV)의 디옥사보롤란을 나타냄], 화학식 (I)의 화합물 (여기서 R¹⁵ 및R¹⁶은 함께 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로시클로알케닐 또는 6 내지 9-원 헤테로비사이클로알케닐 모이어티를 형성함)을 수득할 수 있다. 게다가, 화학식 (I)의 화합물 (여기서 R¹⁵ 및R¹⁶은 함께 5 내지 6-원 헤테로시클로알케닐 또는 6 내지 9-원 헤테로비사이클로알케닐 모이어티를 형성함)은 수소 기체의 대기 하에 실온에서 촉매 (예컨대 탄소 상 팔라듐)을 사용하여 적합한 용매 (예컨대 에탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 그의 혼합물)에서 환원시켜 화학식 (I)의 신규 화합물 (여기서 R¹⁵ 및R¹⁶은 함께 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 6 내지 9-원 헤테로비시클로알킬 모이어티를 형성함)을 수득할 수 있다.

반응식 10

반응식 10 화학식 (I)에서 R²는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로시클로알케닐, 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 6 내지 9-원 헤테로비시클로알킬을 나타낸다.

또한, 화학식 (I)의 화합물 (여기서 R² = C(O)N(R⁴)(R⁵)임)은 반응식 11에서 약술된 경로에 따라 합성할 수 있다. 화학식 (V)의 화합물 (여기서 ALK¹ = C₁-C₆-알킬 (예를 들어 메틸 또는 에틸)임)과 화학식 (XXVII)의 5-아미노-1H-피라졸 (여기서 ALK² = C₁-C₆-알킬임)을 실온 내지 및 140℃의 온도 (전형적으로 120℃)에서 빙초산에서 고리화축합하여 화학식 (XXVIII)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XXVIII)의 화합물은 10℃ 내지 80℃의 온도에서 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨)의 수용액을 첨가함으로써 적합한 용매 또는 용매 혼합물 (예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란)에서 에스테르 기 비누화하여, 산성 반응 후처리 후 (예를 들어 수성 염산으로) 화학식 (XXIX)의 상응하는 카르복실산을 수득한다. 화학식 (XXIX)의 화합물은 염기 (예컨대 탄산칼륨) 및 비양성자성 용매 (예컨대 아세토니트릴 또는 DMF)의 존재 하에 실온 내지 120℃ (전형적으로 100℃)의 온도에서 화학식 (XII)의 알킬 할로아세테이트에 의해 위치선택적 N-알킬화하여 화학식 (XXX)의 카르복실산 중간체를 수득한다. 화학식 (XXX)의 카르복실산은 이전에 기재된 방법에 의해 화학식 (XXI)의 1급 또는 2급 아민과 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.

더 나아가, 반응 순서의 순서는 화학식 (XXIX)의 카르복실산 화합물은 첫째로 아미드 형성 조건 하에 화학식 (XXI)의 1급 또는 2급 아민과 반응시키고, 이어서 둘째로 염기의 존재 하에 화학식 (XII)의 알킬 할로아세테이트와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.

반응식 11

반응식 11 화학식 (I)에서, R²는 -C(O)N(R⁴)(R⁵)를 나타내고 ALK^1,2는 C₁-C₆-알킬을 나타낸다.

반응식 12는 화학식 (I)의 화합물 (여기서 R² = C(O)N(R⁴)(R⁵)임)을 합성하는 대안적 전략을 도시한다. 화학식 (XXVIII)의 화합물은 염기 (예컨대 탄산칼륨) 및 비양성자성 용매 (예컨대 아세토니트릴 또는 DMF)의 존재 하에 실온 내지 및 120℃ (전형적으로 100℃)의 온도에서 tert-부틸 브로모아세테이트에 의해 N-알킬화하여 화학식 (XXXI)의 에스테르 화합물을 수득한다. 화학식 (XXXI)의 화합물은 산성 조건 하에 예를 들어 0℃ 내지 30℃의 온도에서 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산에서 에스테르 기 비누화하여 반응 혼합물을 농축한 후 화학식 (XXXII)의 상응하는 카르복실산을 수득한다. 화학식 (XXXII)의 카르복실산은 이전에 약술된 방법에 의해 화학식 (XI)의 2-아미노피리딘과 반응하여 화학식 (XXXIII)의 화합물을 수득할 수 있다. 트리메틸알루미늄의 존재 하에 50℃ 내지 120℃의 온도에서 열 가열 또는 마이크로웨이브 조사에 의해 적합한 용매 (예를 들어 1,2-디클로로에탄 또는 톨루엔)에서 화학식 (XXI)의 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 화학식 (I)의 상응하는 화합물 (여기서 R² = -C(O)N(R⁴)(R⁵)이고 ALK³ = C₁-C₆-알킬임)을 수득한다.

반응식 12

반응식 12 화학식 (I)에서, R²는 -C(O)N(R⁴)(R⁵)를 나타내고 ALK³은 C₁-C₆-알킬을 나타낸다.

화학식 (I)의 화합물은 반응식 13에 도시된 바와 같이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 추가로 반응시켜 화학식 (I)의 신규 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 (XXXIV)의 알콜은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해, 적합한 이탈기 (LG), 예를 들어 할라이드 (예컨대 클로로, 브로모 또는 아이오도) 또는 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시로 전환시켜 활성화할 수 있다. 예를 들어, 티오닐 클로라이드, CBr₄/PPh₃, I₂/PPh₃, 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 적합한 용매 (예를 들어 디클로로메탄)에서 염기 (예컨대 N,N-디이소프로필아민, 트리에틸아민 또는 이미다졸)의 존재 하에 0℃ 내지 100℃의 온도에서 첨가하여 화학식 (XXXV)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XXXV)의 화합물의 이탈기 (LG)는 염기 (예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘, N,N-디이소프로필아민 또는 트리에틸아민)의 존재 하에 0℃ 내지 120℃의 온도에서 적합한 용매 (예를 들어 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드)에서 화학식 (XXI)의 아민으로 치환시켜 화학식 (I)의 화합물 (여기서 R²는 -CH₂N(R⁴)(R⁵)임)을 수득한다.

반응식 13

반응식 13 화학식 (I)에서, R²는 -CH₂N(R⁴)(R⁵)를 나타낸다.

화학식 (I)의 화합물은 추가로 반응하여 반응식 14에 도시된 바와 같이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 화학식 (I)의 신규 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 (여기서 R³은 벤질옥시-알킬 기 (예를 들어 -CH₂CH₂OCH₂Ph)임)에 해당하는 화학식 (XXXVI)의 화합물은, 실온에서 수소 기체의 존재 하에 적합한 용매 (예컨대 아세트산)에서 팔라듐 촉매 (예컨대 탄소 상 팔라듐)를 사용하여 벤질-탈보호하여 화학식 (I)의 화합물 (여기서 R³은 -CH₂CH₂OH임)에 해당하는 화학식 (XXXVII)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 (여기서 R³은 -CH₂CH₂N(R⁴)(R⁵)임)은 염기 (예를 들어 피리딘)의 존재 하에 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 적합한 비양성자성 용매 (예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드)에서 화학식 (XXXVII)의 화합물의 상응하는 알콜 (예를 들어 트리플루오로메탄술폰산 무수물)의 활성화에 의해 합성하여 화학식 (XXXVIII)의 화합물을 수득할 수 있다. 적합한 용매 (예를 들어 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드)에서 -10℃ 내지 60℃의 온도에서 트리플루오로메탄술포네이트 기를 화학식 (XXXIX)의 아민에 의해 치환하여 화학식 (I)의 화합물 (여기서 R³은 -CH₂CH₂N(R⁴)(R⁵)임)을 수득한다.

반응식 14

반응식 14 화학식 (I)에서, R³은 -CH₂CH₂N(R⁴)(R⁵)를 나타낸다. 화학식 (XXXVI)는 R³이 -CH₂CH₂OCH₂Ph를 나타내는 것인 화학식 (I)에 해당한다. 화학식 (XXXVII)는 R³이 -CH₂CH₂OH를 나타낸 화학식 (I)에 해당한다.

화학식 (I)의 화합물 (여기서 R² 또는 R³은 tert-부틸 카르보네이트 보호된 아민을 함유함)은 산 (예를 들어 염산 또는 트리플루오로아세트산)의 존재 하에 적합한 용매 (예컨대 디클로로메탄 또는 1,4-디옥산)에서 처리에 의해 반응시켜 신규 화학식 (I)의 화합물 (여기서 R² 또는 R³은 1급 또는 2급 아민을 함유함) 또는 그의 염을 형성할 수 있다. 추가적으로, 화학식 (I)의 화합물 (여기서 R² 또는 R³은 1급 또는 2급 아민을 함유함) 또는 그의 염은 추가로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 아민 모이어티와 카르복실산, 산 클로라이드, 술포닐 클로라이드, 알킬 할라이드, 알데히드 또는 케톤을 반응시켜 신규 화합물로 변환시켜 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 R¹, R² 및 R³의 의미를 갖는 화학식 (I)의 화합물을 형성할 수 있다.

본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 본원에 기재된 바와 같은 임의의 염, 바람직하게는 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 임의의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다.

본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 작용 및 약동학적 프로파일의 가치있는 약리학적 스펙트럼을 입증하며, 이들 둘 다는 예측될 수 없었다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 P2X3을 효과적으로 및 선택적으로 억제하는 것으로 밝혀졌고, 따라서 상기 화합물은 인간 및 동물에서 질환, 바람직하게는 신경원성 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 것이 가능하다.

따라서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 하기 질환의 치료 또는 예방에 사용된다:

ㆍ 비뇨생식기, 위장, 호흡기 및 통증-관련 질환, 상태 및 장애;

ㆍ 월경곤란증 (원발성 및 속발성 월경곤란증), 성교통증, 자궁내막증 및 자궁선근증; 자궁내막증-연관 통증; 자궁내막증-연관 증상, 여기서 상기 증상은 특히 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란 또는 배변곤란임; 자궁내막증-연관 증식; 골반 과민성; 자궁 유섬유종-연관 통증 및 불편감을 포함한 부인과 질환;

ㆍ 방광 출구 폐쇄와 연관된 요로 질환 상태; 요실금 상태 예컨대 감소된 방광 용량, 증가된 배뇨 빈도, 절박 요실금, 복압성 요실금 또는 방광 과민성; 양성 전립선 비대; 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 반사항진; 과민성 방광 및 과민성 방광과 관련된 증상, 여기서 상기 증상은 특히 증가된 빈뇨, 야간뇨, 요절박 또는 절박 요실금임; 골반 과민성; 요도염; 전립선염; 전립선통; 방광염, 특히 간질성 방광염; 특발성 방광 과민성 [Ford 2014, purines 2014, abstract book p15];

ㆍ 통증 증후군 (급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증 포함), 바람직하게는 염증성 통증, 요통 외과적 통증, 내장통, 치통, 치주염, 월경전 통증, 자궁내막증-연관 통증, 섬유화 질환과 연관된 통증, 중추성 통증, 구강 작열감 증후군으로 인한 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통으로 인한 통증, 군발성 두통, 신경 손상으로 인한 통증, 신경염으로 인한 통증, 신경통, 중독으로 인한 통증, 허혈성 손상으로 인한 통증, 간질성 방광염으로 인한 통증, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염으로 인한 통증, 외상성 신경-손상으로 인한 통증, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함)으로 인한 통증, 삼차 신경통으로 인한 통증, 소섬유 신경병증과 연관된 통증, 당뇨병성 신경병증과 연관된 통증, 포진후 신경통, 만성 요통, 경부통 환상지통, 골반통 증후군, 만성 골반통, 신경종 통증, 복합 부위 통증 증후군, 위장 팽만과 연관된 통증, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통, 및 암과 연관된 통증, 모르핀-저항성 통증, 화학요법, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증과 연관된 통증; 및 통각과민, 이질통, 기능적 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군) 및 관절염 (예컨대 골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애와 연관된 통증;

ㆍ 간질, 부분 및 전신 발작;

ㆍ 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD) [Ford 2013, European Respiratory Society Annual Congress 2013], 천식 [Ford 2014, 8th Pain&Migraine Therapeutics Summit], 기관지연축, 폐 섬유증, 급성 기침, 만성 기침 예컨대 만성 특발성 및 만성 불응성 기침을 포함한 호흡기 장애;

ㆍ 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 다른 담도 장애, 신산통, 설사-우세형 IBS; 위식도 역류, 위장 팽만, 크론병 등을 포함한 위장 장애;

ㆍ 신경변성 장애 예컨대 알츠하이머병, 다발성 경화증, 파킨슨병, 뇌 허혈 및 외상성 뇌 손상;

ㆍ 심근경색, 지질 장애;

ㆍ 통각과민, 이질통, 기능성 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군), 통풍, 관절염 (예컨대 골관절염 [Ford 2014, 8^th Pain&Migraine Therapeutics Summit], 류마티스 관절염 및 강직성 척추염), 구강 작열감 증후군, 화상, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 외상성 신경 손상, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함), 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암, 삼차 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 만성 관절염 및 관련 신경통, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증, 소양증으로 이루어진 군으로부터 선택된 통증-연관 질환 또는 장애; 상처 치유 장애 및 골격의 질환 예컨대 관절의 퇴행.

본 발명은 또한 하기 질환 및 장애를 치료하는 방법을 제공한다:

ㆍ 월경곤란증 (원발성 및 속발성 월경곤란증), 성교통증, 자궁내막증 및 자궁선근증; 자궁내막증-연관 통증; 자궁내막증-연관 증상, 여기서 상기 증상은 특히 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 또는 배변곤란임; 자궁내막증-연관 증식; 골반 과민성; 자궁 유섬유종-연관 통증 및 불편감을 포함한 부인과 질환;

ㆍ 간질, 부분 및 전신 발작;

ㆍ 심근경색, 지질 장애;

이들 질환 및 장애는 인간에서 잘 특징화되어 있을 뿐만 아니라, 다른 포유동물에서도 유사한 병인으로 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.

본문에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어, 질환 또는 장애, 예컨대 부인과 질환의 상태를 방지, 완화, 감소, 경감, 개선할 목적으로 대상체의 관리 또는 치유에 사용된다.

본 발명의 화합물은 구체적으로 하기 질환의 요법 및 방지, 즉, 예방에 특히 사용될 수 있다:

ㆍ 간질, 부분 및 전신 발작;

ㆍ 심근경색, 지질 장애;

추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 신경원성 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물의 제약 활성은 P2X3 길항제로서 그의 활성에 의해 설명될 수 있다.

추가 측면에 따라, 본 발명은 하기 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다:

ㆍ 방광 출구 폐쇄와 연관된 요로 질환; 요실금 상태 예컨대 감소된 방광 용량, 증가된 배뇨 빈도, 절박 요실금, 복압성 요실금 또는 방광 과민성; 양성 전립선 비대; 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 반사항진; 과민성 방광 및 과민성 방광과 관련된 증상, 여기서 상기 증상은 특히 증가된 빈뇨, 야간뇨, 요절박 또는 절박 요실금임; 골반 과민성; 요도염; 전립선염; 전립선통; 방광염, 특히 간질성 방광염; 특발성 방광 과민성 [Ford 2014, purines 2014, abstract book p15];

ㆍ 간질, 부분 및 전신 발작;

ㆍ 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 천식, 기관지연축, 폐 섬유증, 급성 기침, 만성 기침 예컨대 만성 특발성 및 만성 불응성 기침을 포함한 호흡기 장애;

ㆍ 심근경색, 지질 장애;

ㆍ 통각과민, 이질통, 기능적 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군), 통풍, 관절염 (예컨대 골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염), 구강 작열감 증후군, 화상, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 외상성 신경 손상, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함), 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암, 삼차 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 만성 관절염 및 관련 신경통, HIV 및 HIV 치료 유발 신경병증, 소양증으로 이루어진 군으로부터 선택된 통증-연관 질환 또는 장애; 상처 치유 장애 및 골격의 질환 예컨대 관절의 퇴행.

추가 측면에 따라, 본 발명은 질환, 특히 신경원성 장애, 특히 부인과 장애, 요로 질환 상태, 호흡기 장애 및 통증-연관 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위해, 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.

추가 측면에 따라, 본 발명은 질환, 특히 신경원성 장애, 특히 부인과 장애, 요로 질환 상태, 호흡기 장애 및 통증-연관 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법에서의, 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.

추가 측면에 따라, 본 발명은, 질환, 특히 신경원성 장애, 특히 부인과 장애, 요로 질환 상태, 호흡기 장애 및 통증-연관 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물, 바람직하게는 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.

추가 측면에 따라, 본 발명은, 유효량의 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물을 사용하여, 질환, 특히 신경원성 장애, 특히 부인과 장애, 요로 질환 상태, 호흡기 장애 및 통증-연관 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.

추가 측면에 따라, 본 발명은, 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 염, 특히 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물, 및 1종 이상의 부형제), 특히 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제약 조성물, 특히 의약을 포함한다. 이러한 제약 조성물을 적절한 투여 형태로 제조하기 위한 통상적인 절차가 이용될 수 있다.

본 발명은 게다가 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 통상적으로 1종 이상의 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물, 특히 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 포함한다.

본 발명에 따른 화합물이 전신 및/또는 국부 활성을 갖는 것이 가능하다. 이 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예컨대, 예를 들어, 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 질, 피부, 경피, 결막, 귀 경로를 통해 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.

이들 투여 경로의 경우, 본 발명에 따른 화합물이 적합한 투여 형태로 투여되는 것이 가능하다.

경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 전달하는 관련 기술분야에 공지된 투여 형태, 예컨대, 예를 들어, 정제 (비코팅 또는 코팅된 정제, 예를 들어 지연 용해되거나 불용성인 장용 또는 제어 방출 코팅에 의함), 경구-붕해 정제, 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액으로 본 발명에 따른 화합물을 제제화하는 것이 가능하다. 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태의 본 발명에 따른 화합물을 상기 투여 형태 내로 혼입시키는 것이 가능하다.

비경구 투여는 흡수 단계를 회피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 실시될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는, 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제이다.

다른 투여 경로에 적합한 예는 흡입을 위한 제약 형태 [특히 분말 흡입기, 네뷸라이저], 점비제, 비강 용액 또는 비강 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제/필름/웨이퍼/캡슐; 좌제; 점안제, 안연고, 세안제, 안구 삽입물, 점이제, 귀 스프레이, 귀 분말, 귀-린스, 귀 탐폰; 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 에멀젼, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예컨대, 예를 들어, 패치), 유액, 페이스트, 발포체, 산포제, 임플란트 또는 스텐트이다.

본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태 내로 혼입될 수 있다. 이는 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 실시될 수 있다. 제약상 적합한 부형제는 특히, 하기를 포함한다:

ㆍ 충전제 및 담체 (예를 들어 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 (예컨대, 예를 들어, 아비셀(Avicel)®), 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘 (예컨대, 예를 들어, 디-카포스(Di-Cafo)®)),

ㆍ ㆍ 연고 베이스 (예를 들어 석유 젤리, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 울 왁스, 울 왁스 알콜, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜),

ㆍ 좌제 베이스 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 경질 지방),

ㆍ 용매 (예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 중쇄-길이 트리글리세리드 지방 오일, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀),

ㆍ 계면활성제, 유화제, 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실 술페이트), 레시틴, 인지질, 지방 알콜 (예컨대, 예를 들어, 라네트(Lanette)®), 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 예를 들어, 스팬(Span)®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 예를 들어, 트윈(Tween)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 (예컨대, 예를 들어, 크레모포르(Cremophor)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴록사머 (예컨대, 예를 들어, 플루로닉(Pluronic)®),

ㆍ 완충제, 산 및 염기 (예를 들어 포스페이트, 카르보네이트, 시트르산, 아세트산, 염산, 수산화나트륨 용액, 탄산암모늄, 트로메타몰, 트리에탄올아민),

ㆍ 등장화제 (예를 들어 글루코스, 염화나트륨),

ㆍ 흡착제 (예를 들어 고분산 실리카),

ㆍ 점도-증가제, 겔 형성제, 증점제 및/또는 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스-소듐 전분, 카르보머, 폴리아크릴산 (예컨대, 예를 들어, 카르보폴(Carbopol)®); 알기네이트, 젤라틴),

ㆍ 붕해제 (예를 들어 변형된 전분, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트 (예컨대, 예를 들어, 엑스플로탑(Explotab)®), 가교된 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스-소듐 (예컨대, 예를 들어, 액디솔(AcDiSol)®)),

ㆍ 유동 조절제, 윤활제, 활택제 및 이형제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 고분산 실리카 (예컨대, 예를 들어, 에어로실(Aerosil)®)),

ㆍ 코팅 물질 (예를 들어 당, 쉘락) 및 필름 형성제 또는 신속하게 또는 변형된 방식으로 용해되는 확산 막 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 예를 들어, 콜리돈(Kollidon)®), 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 예컨대, 예를 들어, 유드라짓(Eudragit)®)),

ㆍ 캡슐 물질 (예를 들어 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스),

ㆍ 합성 중합체 (예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 (예컨대, 예를 들어, 유드라짓®), 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 예를 들어, 콜리돈®), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 공중합체 및 블록공중합체),

ㆍ 가소제 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리아세틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트),

ㆍ 침투 증진제,

ㆍ 안정화제 (예를 들어 항산화제 예컨대, 예를 들어, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트),

ㆍ 보존제 (예를 들어 파라벤, 소르브산, 티오메르살, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 벤조산나트륨),

ㆍ 착색제 (예를 들어 무기 안료 예컨대, 예를 들어, 산화철, 이산화티타늄),

ㆍ 향미제, 감미제, 향미- 및/또는 냄새-차폐 작용제.

본 발명은 게다가 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을, 통상적으로 1종 이상의 제약상 적합한 부형제(들)와 함께, 포함하는 제약 조성물 및 본 발명에 따른 그의 용도에 관한 것이다.

또 다른 측면에 따라, 본 발명은 특히 하기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명의 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 제약 조합물, 특히 의약을 포함한다:

ㆍ 간질, 부분 및 전신 발작;

ㆍ 심근경색, 지질 장애;

ㆍ 통각과민, 이질통, 기능성 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군), 통풍, 관절염 (예컨대 골관절염 [Ford 2014, 8th Pain&Migraine Therapeutics Summit], 류마티스 관절염 및 강직성 척추염), 구강 작열감 증후군, 화상, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 외상성 신경 손상, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함), 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암, 삼차 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 만성 관절염 및 관련 신경통, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증, 소양증으로 이루어진 군으로부터 선택된 통증-연관 질환 또는 장애; 상처 치유 장애 및 골격의 질환 예컨대 관절의 퇴행.

특히, 본 발명은 하기를 포함하는 제약 조합물을 포함한다:

ㆍ 1종 이상의 제1 활성 성분, 특히 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및

ㆍ 하기 질환의 치료 또는 예방을 위한 1종 이상의 추가의 활성 성분:

- 비뇨생식기, 위장, 호흡기 및 통증-관련 질환, 상태 및 장애;

- 월경곤란증 (원발성 및 속발성 월경곤란증), 성교통증, 자궁내막증 및 자궁선근증; 자궁내막증-연관 통증; 자궁내막증-연관 증상, 여기서 상기 증상은 특히 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란 또는 배변곤란임; 자궁내막증-연관 증식; 골반 과민성; 자궁 유섬유종-연관 통증 및 불편감을 포함한 부인과 질환;

- 방광 출구 폐쇄와 연관된 요로 질환; 요실금 상태 예컨대 감소된 방광 용량, 증가된 배뇨 빈도, 절박 요실금, 복압성 요실금 또는 방광 과민성; 양성 전립선 비대; 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 반사항진; 과민성 방광 및 과민성 방광과 관련된 증상, 여기서 상기 증상은 특히 증가된 빈뇨, 야간뇨, 요절박 또는 절박 요실금임; 골반 과민성; 요도염; 전립선염; 전립선통; 방광염, 특히 간질성 방광염; 특발성 방광 과민성 [Ford 2014, purines 2014, abstract book p15];

- 통증 증후군 (급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증 포함), 바람직하게는 염증성 통증, 요통 외과적 통증, 내장통, 치통, 치주염, 월경전 통증, 자궁내막증-연관 통증, 섬유화 질환과 연관된 통증, 중추성 통증, 구강 작열감 증후군으로 인한 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통으로 인한 통증, 군발성 두통, 신경 손상으로 인한 통증, 신경염으로 인한 통증, 신경통, 중독으로 인한 통증, 허혈성 손상으로 인한 통증, 간질성 방광염으로 인한 통증, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염으로 인한 통증, 외상성 신경-손상으로 인한 통증, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함)으로 인한 통증, 삼차 신경통으로 인한 통증, 소섬유 신경병증과 연관된 통증, 당뇨병성 신경병증과 연관된 통증, 포진후 신경통, 만성 요통, 경부통 환상지통, 골반통 증후군, 만성 골반통, 신경종 통증, 복합 부위 통증 증후군, 위장 팽만과 연관된 통증, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통, 및 암과 연관된 통증, 모르핀-저항성 통증, 화학요법, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증과 연관된 통증; 및 통각과민, 이질통, 기능적 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군) 및 관절염 (예컨대 골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애와 연관된 통증;

- 간질, 부분 및 전신 발작;

- 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD) [Ford 2013, European Respiratory Society Annual Congress 2013], 천식 [Ford 2014, 8th Pain&Migraine Therapeutics Summit], 기관지연축, 폐 섬유증, 급성 기침, 만성 기침 예컨대 만성 특발성 및 만성 불응성 기침을 포함한 호흡기 장애;

- 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 다른 담도 장애, 신산통, 설사-우세형 IBS; 위식도 역류, 위장 팽만, 크론병 등을 포함한 위장 장애;

- 신경변성 장애 예컨대 알츠하이머병, 다발성 경화증, 파킨슨병, 뇌 허혈 및 외상성 뇌 손상;

- 심근경색, 지질 장애;

- 통각과민, 이질통, 기능성 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군), 통풍, 관절염 (예컨대 골관절염 [Ford 2014, 8th Pain&Migraine Therapeutics Summit], 류마티스 관절염 및 강직성 척추염), 구강 작열감 증후군, 화상, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 외상성 신경 손상, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함), 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암, 삼차 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 만성 관절염 및 관련 신경통, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증, 소양증으로 이루어진 군으로부터 선택된 통증-연관 질환 또는 장애; 상처 치유 장애 및 골격의 질환 예컨대 관절의 퇴행.

본 발명에서의 용어 "조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 조합물이 고정 조합물, 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트인 것이 가능하다.

본 발명에서의 "고정 조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되고, 예를 들어, 제1 활성 성분, 예컨대 1종 이상의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 및 추가의 활성 성분이 하나의 단위 투여량으로 또는 하나의 단일 개체로 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 동시 투여를 위한 혼합물로, 예컨대 제제로 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 혼합물로 존재하지 않고 하나의 단위로 존재하는 제약 조합물이다.

본 발명에서의 비-고정 조합물 또는 "부분들의 키트"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되고, 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 하나 초과의 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 한 예는 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 성분이 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두고 투여되는 것이 가능하다.

본 발명의 화합물은 단독 제약 작용제로서, 또는 조합물이 허용되지 않는 유해 효과를 유발하지 않는 1종 이상의 다른 제약 활성 성분과 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 제약 조합물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 적응증 작용제와 조합될 수 있다.

본 발명의 화합물은 단독 제약 작용제로서 투여되거나, 또는 조합이 허용되지 않는 유해 효과를 초래하지 않는 경우에는 1종 이상의 다른 제약 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 조합에 관한 것이다.

예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 호르몬 치료제와 조합될 수 있다.

특히, 본 발명의 화합물은 선택적 프로게스테론 수용체 조정제 (SPRM) 또는 호르몬 피임제와 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다. SPRM 및 호르몬 피임제는 예를 들어 복합 경구 피임제 (COC) 또는 프로게스틴-단일-환제 (POP) 또는 호르몬-함유 디바이스 예컨대 임플란트, 패치 또는 질내 고리로서 경구, 피하, 경피, 자궁내 또는 질내 경로를 통해 투여될 수 있다.

COC는 에스트로겐 (에스트라디올) 및 프로게스토겐 (프로게스틴)의 조합물을 포함하는 산아 제한 환제 또는 산아 제한 방법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 에스트로겐 부분은 대부분의 COC 에티닐 에스트라디올에 존재한다. 일부 COC는 에스트라디올 또는 에스트라디올 발레레이트를 함유한다.

상기 COC는 프로게스틴 노르에티노드렐, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 에티노디올 아세테이트, 노르게스트렐, 레보노르게스트렐, 노르게스티메이트, 데소게스트렐, 게스토덴, 드로스피레논, 디에노게스트, 또는 노메게스트롤 아세테이트를 함유한다.

산아 제한 환제는, 예를 들어 둘 다가 에티닐 에스트라디올 및 드로스피레논을 함유하는 것인 야스민, 야즈; 레보노르게스트렐 및 에티닐 에스트라디올을 함유하는 마이크로기논 또는 미라노바; 에티닐 에스트라디올 및 데소게스트렐을 함유하는 마벨론; 에티닐 에스트라디올 및 디에노게스트를 함유하는 발레트; 에티닐 에스트라디올 및 클로르마디논아세테이트를 함유하는 벨라라 및 엔리카; 활성 성분으로서 에스트라디올 발레레이트 및 디에노게스트를 함유하는 클라이라; 에스트라디올 및 노메게스트롤을 함유하는 조엘리를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

POP는 합성 프로게스토겐 (프로게스틴)만을 함유하고 에스트로겐을 함유하지 않는 피임제 환제이다. 이들은 구어체로 미니 환제로서 공지되어 있다.

POP는 데소게스트렐을 함유하는 세라제트; 레보노르게스트렐을 함유하는 마이크로루트 및 노르에틴드론을 함유하는 마이크로노르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

다른 프로게스톤-단일 형태는 자궁내 장치 (IUD), 예를 들어 레보노르게스트렐을 함유하는 미레나 또는 주사제, 예를 들어 메드록시프로게스테론 아세테이트를 함유하는 데포-프로베라, 또는 임플란트, 예를 들어 에토노게스트렐을 함유하는 임플라논이다.

본 발명의 화합물과의 조합에 적합한 피임제 효과를 갖는 다른 호르몬-함유 디바이스는 질 링 예컨대 에티닐 에스트라디올 및 에토노게스트렐을 함유하는 누바링 또는 경피 시스템 예컨대 피임제 패치, 예를 들어 에티닐 에스트라디올 및 게스토덴을 함유하는 오르토-에브라 또는 애플릭 (리스비(Lisvy))이다.

본 발명의 바람직한 실시양태는 COC 또는 POP 또는 다른 프로게스틴-단독 형태 뿐만 아니라 상기 언급된 바와 같은 질 링 또는 피임제 패치와 조합된 화학식 (I)의 화합물의 투여이다.

본 발명의 화합물은 이미 승인받았거나 또는 P2X3 수용체와 관련되거나 또는 그에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 여전히 개발 중인 치료제 또는 활성 성분과 조합될 수 있다.

요로 질환의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 하기 적응증에서 치료제로서 적용될 수 있는 임의의 물질과 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다:

방광 출구 폐쇄와 연관된 요로 질환 상태; 요실금 상태 예컨대 감소된 방광 용량, 증가된 배뇨 빈도, 절박 요실금, 복압성 요실금, 또는 방광 과다반응; 양성 전립선 비대; 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 반사항진; 과민성 방광, 및 과민성 방광과 관련된 증상, 여기서 상기 증상은 특히 증가된 빈뇨, 야간뇨, 요절박 또는 절박 요실금임; 골반 과민성; 요도염; 전립선염; 전립선통; 방광염, 특히 간질성 방광염; 특발성 방광 과민성.

과민성 방광 및 과민성 방광과 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 행동 요법 예컨대 식이, 생활방식 또는 방광 훈련 이외에도, 항콜린제 예컨대 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 솔리페나신, 다리페나신, 트로스피움, 페소테르딘; β-3 효능제 예컨대 미라베그론; 신경독소 예컨대 오나부톨리눔톡신 A; 또는 항우울제 예컨대 이미프라민, 둘록세틴과 조합되어 투여되거나 또는 그와의 공동투약으로서 투여될 수 있다.

간질성 방광염의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은, 독립적으로 또는 행동 요법 예컨대 식이, 생활방식 또는 방광 훈련에 더하여, 펜토산 예컨대 엘미론; NSAID (비-스테로이드성 항염증 약물), 비선택적 NSAID 예컨대 이부프로펜, 디클로페낙, 아스피린, 나프록센, 케토프로펜, 인도메타신; 뿐만 아니라 Cox-2 선택적 NSAID 예컨대 파레콕시브, 에토리콕시브, 셀레콕시브; 항우울제 예컨대 아미트립틸린, 이미프라민; 또는 항히스타민제 예컨대 로라타딘과 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다.

부인과 질환의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 하기 적응증에서 치료제로서 적용될 수 있는 임의의 물질과 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다:

원발성 및 속발성 월경곤란증을 포함한 월경곤란증; 성교통증; 자궁내막증; 자궁내막증-연관 통증; 자궁내막증-연관 증상, 여기서 상기 증상은 특히 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란 또는 배변곤란임.

원발성 및 속발성 월경곤란증을 포함한 월경곤란증; 성교통증; 자궁내막증 및 자궁내막증-연관 통증의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 통증 의약, 특히 NSAID 예컨대 이부프로펜, 디클로페낙, 아스피린, 나프록센, 케토프로펜, 인도메타신; 뿐만 아니라 Cox-2 선택적 NSAID 예컨대 파레콕시브, 에토리콕시브, 셀레콕시브와 조합되어 또는 공동투약으로서; 또는 배란 억제 치료, 특히 상기 언급된 바와 같은 COC 또는 피임제 패치 예컨대 오르토-에브라 또는 애플릭 (리스비); 또는 프로게스토겐 예컨대 디에노게스트 (비잔(Visanne)); 또는 GnRH 유사체, 특히 GnRH 효능제 및 길항제, 예를 들어 류프로렐린, 나파렐린, 고세렐린, 세트로렐릭스, 아바렐릭스, 가니렐릭스, 데가렐릭스; 또는 안드로겐: 다나졸과 조합되어 투여될 수 있다.

통증 또는 통증 증후군과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 하기 적응증에서 치료제로서 적용될 수 있는 임의의 물질과 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다:

통증-연관 질환 또는 장애 예컨대 통각과민, 이질통, 기능성 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군) 및 관절염 (예컨대 골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염), 구강 작열감 증후군, 화상, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 외상성 신경 손상, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함), 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 삼차 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 만성 관절염 및 관련 신경통, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증.

본 발명의 화합물은 염증성 질환, 염증성 통증 또는 일반적 통증 상태를 치료하도록 의도된 다른 약리학적 작용제 및 화합물과 조합될 수 있다.

이미 승인받고 시판 중인 널리 공지된 의약에 더하여, 본 발명의 화합물은 PTGES (프로스타글란딘 E 신타제)의 억제제, IRAK4 (인터류킨-1 수용체-연관 키나제 4)의 억제제 및 프로스타노이드 EP4 수용체 (프로스타글란딘 E2 수용체 4)의 길항제와 조합되어 투여될 수 있다.

특히, 본 발명의 화합물은 염증성 질환, 염증성 통증 또는 일반적 통증 상태를 치료하도록 의도되고/거나 자궁내막증 증식 및 자궁내막증 연관 증상을 간섭하는 약리학적 자궁내막증 작용제, 즉 알도-케토-리덕타제1C3 (AKR1C3)의 억제제 및 프로락틴 수용체의 기능적 차단 항체와 조합되어 투여될 수 있다.

만성 기침 및 만성 기침과 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 기침 억제제 예컨대 덱스트로메토르판, 벤조나테이트, 코데인 또는 히드로코돈; 호산구성 기관지염, COPD 또는 천식을 치료하기 위한 흡입제 예컨대 부데소니드, 베클로메타손, 플루티카손, 테오필린, 이프라트로피움브로마이드, 몬테루카스트 또는 살부타몰; 산 역류를 치료하는데 사용된 약물 예컨대 양성자 펌프 억제제, 예를 들어 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 라니티딘, 파모티딘, 시메티딘; 및 촉진성 작용제 예컨대 메토클로프라미드; 비강 또는 국소 글루코코르티코이드 예컨대 플루티카손 또는 모메타손 또는 트리암시놀론; 또는 경구 항히스타민제 예컨대 로라타딘, 펙소페나딘 또는 세티리진과 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 암의 치료, 예방 또는 관리를 위해 의도된 다른 약리학적 작용제 및 화합물과 조합될 수 있다.

특히, 본 발명의 화합물은 131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 아도-트라스트주맙 엠탄신, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트,암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올에티온, 안지오텐신 II, 항트롬빈 III, 아프레피탄트, 아르시투모맙, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 악시티닙, 아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 벨리노스타트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카프로맙, 카르보플라틴, 카르필조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 시나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 코판리십, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다브라페닙, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데프레오티드, 데슬로렐린, 덱스라족산, 디브로스피듐 클로라이드, 디안히드로갈락티톨, 디클로페낙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 드로나비놀, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 포르메스탄, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세트산, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루카르피다제, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인디세트론, 인카드론산, 인게놀 메부테이트, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이오비트리돌, 이오벤구안 (123I), 아이오메프롤, 이필리무맙, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 이아소콜린, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르게스트렐, 레보티록신 소듐, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주맙, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 나빌론, 나빅시몰스, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 넬라라빈, 네리드론산, 니볼루맙펜테트레오티드, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모라졸, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 니볼루맙, 오비누투주맙, 옥트레오티드, 오파투무맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무맙, 판토프라졸, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼플루부탄, 퍼포스파미드, 페르투주맙, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈 + 히알루론산나트륨, 폴리사카라이드-K, 포말리도미드, 포나티닙, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모맙, 라듐-223 클로라이드, 라도티닙, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 라무시루맙, 라니무스틴, 라스부리카제, 라족산, 레파메티닙 , 레고라페닙, 리세드론산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 로무르티드, 로니시클립 , 사마륨 (153Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 사투모맙, 세크레틴, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페닙, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테세류킨, 테크네튬 (99mTc) 노페투모맙 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오티드, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라마돌, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트레오술판, 트레티노인, 트리플루리딘 + 티피라실, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트라메티닙, 트로포스파미드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발라티닙 , 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신과 조합하여 투여될 수 있다.

게다가, 본 발명의 화합물은 암-관련 통증 및 만성 통증의 치료에 널리 공지된 활성 성분과 조합될 수 있다. 이러한 조합은 NSAID (비선택적 NSAID 예컨대 이부프로펜, 디클로페낙, 아스피린, 나프록센, 케토프로펜 및 인도메타신; 및 Cox-2 선택적 NSAID 예컨대 파레콕시브, 에토리콕시브 및 셀레콕시브), 단계 II 오피오이드 예컨대 코데인 포스페이트, 덱스트로프로폭시펜, 디히드로코데인,트라마돌), 단계 III 오피오이드 예컨대 모르핀, 펜타닐, 부프레노르핀, 옥시모르폰, 옥시코돈 및 히드로모르폰; 및 암 통증의 치료에 사용된 다른 의약 예컨대 덱사메타손 및 메틸프레드니솔론과 같은 스테로이드; 비스포스포네이트 예컨대 에티드로네이트, 클로드로네이트, 알렌드로네이트, 리세드로네이트 및 졸레드로네이트; 삼환계 항우울제 예컨대 아미트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 이미프라민 및 독세핀; 클래스 I 항부정맥제 예컨대 멕실레틴 및 리도카인; 항경련제 예컨대 카르바마제핀, 가바펜틴, 옥스카르바제핀, 페니토인, 프레가발린, 토피라메이트, 알프라졸람, 디아제팜, 플루라제팜, 펜토바르비탈 및 페노바르비탈을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

실험 섹션

화학 명칭은 ACD/랩스로부터의 ACD/Name 소프트웨어를 사용하여 생성하였다. 일부 경우에는 ACD/Name 생성 명칭 대신에 상업적으로 입수가능한 시약의 일반적으로 허용되는 명칭을 사용하였다.

본 단락 및 실시예 섹션에 사용되는 약어가 명세서에서 설명되지 않는 한 하기 표에 열거된다. 다른 약어는 통상의 기술자에게 그 자체로 통상적인 그의 의미를 갖는다.

다른 약어는 통상의 기술자에게 그 자체로 통상적인 그의 의미를 갖는다.

본 출원에 기재된 본 발명의 다양한 측면은 하기 실시예에 의해 예시되며, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

본원에 기재된 실험을 시험하는 예는 본 발명을 설명하는데 제공하고, 본 발명은 주어진 실시예로 제한되지 않는다.

실험 섹션 - 일반적 부분

합성이 실험 섹션에 기재되지 않은 모든 시약은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 기지의 화합물이거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 방법에 의해 기지의 화합물로부터 형성될 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 동일한 화합물을 정제하는 여러 방식이 존재할 수 있다. 일부 경우에, 정제가 필요하지 않을 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 적합한 용매를 사용하여 불순물을 교반할 수 있다. 일부 경우에서, 화합물은 크로마토그래피, 특히 예를 들어 사전 패킹된 실리카 겔 카트리지, 예를 들어 바이오티지 스냅 카트리지(Biotage SNAP cartidges) KP-Sil® 또는 KP-NH®를 바이오티지 자동정제기 시스템 (SP4® 또는 이솔레라 포(Isolera Four)®) 및 용리액, 예컨대 헥산/에틸 아세테이트 또는 DCM/메탄올의 구배와 조합하여 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 예를 들어 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온-라인 전자분무 이온화 질량 분광계가 장착된 워터스(Waters) 자동정제기를, 적합한 사전패킹된 역상 칼럼, 및 첨가제 예컨대 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 수성 암모니아를 함유할 수 있는 용리액 예컨대 물 및 아세토니트릴의 구배와 조합하여 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제될 수 있다.

일부 경우에, 상기 기재된 바와 같은 정제 방법은 충분히 염기성이거나 산성인 관능성을 염 형태로, 예컨대, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 경우에는 예를 들어 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트 염 형태로, 또는, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 경우에는 예를 들어 암모늄 염 형태로 보유하는 본 발명의 이들 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 유형의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의해 각각 그의 유리 염기 또는 유리 산 형태로 변환되거나 또는 후속적인 생물학적 검정에서 염으로서 사용될 수 있다. 단리된 바와 같은 및 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 특정한 형태 (예를 들어 염, 유리 염기 등)가 반드시 특정한 생물학적 활성을 정량화하기 위해 생물학적 검정에 적용될 수 있는 유일한 형태는 아니라는 것이 이해되어야 한다.

게다가, 본 발명에 따른 중간체 및 실시예는 특히 NMR 연구에서, 회전 이성질체로서 존재할 수 있다. 회전이성질체의 존재는 NMR에 의해 명백히 가시적인 경우에, 실험 섹션에 언급된다. 순도는 일반적으로 LC/MS 크로마토그램에서 상응하는 피크 적분을 기반으로 하지만, 추가적으로 ¹H NMR 스펙트럼의 보조 하에 또한 결정되었다.

용매-함유 또는 오염된 배치에서, 형식적 수율은 "> 100%"일 수 있고; 이들 경우에 수율은 용매 또는 순도에 대해 보정되지 않는다.

하기 단락에 보고된 ¹H NMR 스펙트럼의 양성자 신호의 다중도는 각 경우에 관찰된 신호 형태를 나타내고, 임의의 더 높은 차수 신호 현상을 고려하지 않는다. 일반적으로, 언급된 화학적 이동은 해당 신호의 중앙을 지칭한다. 넓은 다중선의 경우에, 간격으로 주어진다. 용매 또는 물에 의해 가려진 신호는 잠정적으로 할당되거나 또는 열거되지 않았다. 예를 들어, 분자 모이어티의 신속한 회전 또는 교환 양성자에 의해 유발되는, 유의하게 넓어진 신호가 마찬가지로 잠정적으로 할당되거나 (종종 넓은 다중선 또는 넓은 단일선 또는 넓은 이중선으로 지칭됨) 또는 열거되지 않았다.

선택된 합성 중간체 및 작업 실시예의 위첨¹H NMR 데이터는 ¹H NMR 피크 목록의 형태로 언급된다. 각각의 신호 피크에 대해, 먼저 δ[ppm] = 값 (ppm) 및 이어서 둥근 괄호 안의 신호 강도가 열거된다. 상이한 신호 피크에 대한 δ[ppm] = 값/신호 강도 숫자 쌍은 콤마에 의해 서로 분리되어 열거된다. 따라서, 한 실시예에 대한 피크 목록은 하기 형태를 취한다: δ[ppm] = ₁ (강도₁), δ[ppm] = ₂ (강도₂), ..., δ[ppm] = _i(강도_i), ..., δ[ppm] = _n (강도_n).

예리한 신호의 강도는 NMR 스펙트럼의 출력된 예에서의 신호의 높이 (cm)와 상관관계가 있으며, 다른 신호와 비교하여 신호 강도의 진성 비를 제시한다. 넓은 신호의 경우에, 여러 피크 또는 중간의 신호 및 그의 상대 강도가 스펙트럼에서 가장 강한 신호와 비교하여 제시될 수 있다. ¹H NMR 피크의 목록은 통상적인 ¹H NMR 인쇄물과 유사하고, 따라서 통상적으로 통상적인 NMR 해석에 열거된 모든 피크를 함유한다. 추가로, 통상적인 ¹H NMR 인쇄물과 같이, 이들은 용매 신호, 본 발명에 의해 마찬가지로 제공되는 표적 화합물의 입체이성질체의 신호, 및/또는 불순물의 피크를 나타낼 수 있다. 목적 화합물의 입체이성질체의 피크 및/또는 불순물의 피크는 통상적으로 목적 화합물 (예를 들어 > 90% 순도를 가짐)의 피크보다 평균적으로 더 낮은 강도를 갖는다. 이러한 입체이성질체 및/또는 불순물은 특정한 제조 방법에 전형적일 수 있다. 따라서 이들의 피크는 "부산물-핑거프린트"를 참조하여 본 발명의 제조 방법의 재현을 확인하는 것을 보조할 수 있다. 공지된 방법 (MestreC, ACD-시뮬레이션, 또한 실험적으로 평가된 예상치 포함)으로 목적 화합물의 피크를 계산하는 전문가라면, 필요한 경우에, 임의로 추가의 강도 필터를 사용하여 목적 화합물의 피크를 단리시킬 수 있다. 이러한 단리는 통상적인 ¹H NMR 해석에서 해당 피크 선별과 유사할 것이다. NMR 데이터를 피크 목록 형태로 나타내는 것에 대한 상세한 설명은 간행물 "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" (cf. Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 1 August 2014 또는 http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)에서 찾아볼 수 있다. 문헌 [Research Disclosure Database Number 605005]에 기재된 피크 선별 상용법에서, 파라미터 "최소 높이"는 1% 내지 4%로 설정될 수 있다. 화학 구조의 유형에 따라 및/또는 분석될 화합물의 농도에 따라, 파라미터 "최소 높이"를 < 1%의 값으로 설정하는 것이 권장될 수 있다.

분석 LC-MS 방법:

방법 A: 워터스 PDA 검출기 및 ZQ 질량 분광계를 갖는 인스트루먼트 애질런트 G1312A 또는 시마즈 LC-MS - LC 20-AB - LC-MS 2010 MS 검출기; 칼럼: 슈펠코 아센티스 익스프레스 2.1 x 30mm, 2.7μm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.1 vol % 포름산; 구배: 0-1.5분 5-100% B, 1.5-1.6분 100% B; 유량 1.0 ml/분; 온도: 40℃; PDA 스캔: 210-420 nm.

방법 B: 워터스 PDA 검출기 및 Qtof-마이크로 질량 분광계를 갖는 인스트루먼트 애질런트 G1312A 또는 워터스 PDA 검출기 및 ZQ 질량 분광계를 갖는 애질런트 G1312A 또는 시마즈 LC-MS - LC 20-AB - LC-MS 2010 MS 검출기; 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 2.1 x 50mm, 3μm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.1 vol % 포름산; 구배: 0-2.5분 5-100% B, 2.5-2.7분 100% B; 유량 1.0 ml/분; 온도: 40℃; PDA 스캔: 210-420 nm.

방법 C: 워터스 PDA 검출기 및 ZQ 질량 분광계를 갖는 인스트루먼트 애질런트 G1312A; 칼럼: 페노메넥스 제미니-NX C18 2.0 x 50mm, 3μm; 용리액 A: 2 mM 암모늄 히드로겐카르보네이트 (pH 10으로 완충함), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.8분 1-100% B, 1.8-2.1분 100% B; 유량 1.0 ml/분; 온도: 40℃; PDA 스캔: 210-420 nm.

방법 D: 워터스 PDA 검출기 및 Qtof-마이크로 질량 분광계를 갖는 인스트루먼트 애질런트 G1312A 또는 시마즈 LC-MS - LC 20-AB - LC-MS 2010 MS 검출기; 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 2.1 x 100mm, 3μm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.1 vol % 포름산; 구배: 0-5.0분 5-100% B, 5.0-5.4분 100% B; 유량 0.6 ml/분; 온도: 40℃; PDA 스캔: 210-420 nm.

방법 E: 워터스 PDA 검출기 및 ZQ 질량 분광계를 갖는 인스트루먼트 애질런트 G1312A; 칼럼: 페노메넥스 제미니-NX C18 2.0 x 100mm, 3 μm; 용리액 A: 2 mM 암모늄 히드로겐카르보네이트 (pH 10으로 완충함), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B, 5.5-5.9분 100% B; 유량 0.5 ml/분; 온도: 40℃; PDA 스캔: 210-420 nm.

방법 F: 기기 워터스 액퀴티 UPLC-MS 싱글쿼드; 칼럼: 페노메넥스 키네텍스-XB C18 2.1 x 100mm, 1.7μm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.1 vol % 포름산; 구배: 0-5.3분 5-100% B, 5.3-5.8분 100% B; 유량 0.6 ml/분; 온도: 40℃; PDA 스캔: 210-420 nm.

방법 G : 기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.

방법 H : 기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.

방법 I : 기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.

방법 J : 기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.

방법 K : 기기: 시마즈 LC-MS - UFLC 20-AD - LC-MS 2020 MS 검출기; 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm, 50x3.0 mm; 용리액 A: 물 + 0.05 vol % 트리플루오로아세트산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.05 vol % 트리플루오로아세트산; 구배: 각 화합물에 대해 할당됨; 유량 1.5 ml/분; 온도: 40℃; PDA 스캔: 190 - 400 nm.

방법 L : 기기: 시마즈 LC-MS - UFLC 20-AD - LC-MS 2020 MS 검출기; 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm, 50x3.0 mm; 용리액 A: 물 + 0.05 vol % 암모늄 히드로겐카르보네이트, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 각 화합물에 대해 할당됨; 유량 1.5 ml/분; 온도: 40℃; PDA 스캔: 190 - 400 nm.

방법 M : 기기: 시마즈 LC-MS - UFLC 20-AD - LC-MS 2020 MS 검출기; 칼럼: 코르텍스 C18 2.7 μm, 50x2.1 mm; 용리액 A: 물 + 0.05 vol % 트리플루오로아세트산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.05 vol % 트리플루오로아세트산; 구배: 각 화합물에 대해 할당됨; 유량 1.5 ml/분; 온도: 40℃; PDA 스캔: 190 - 400 nm.

방법 N : 기기: 시마즈 LC-MS - UFLC 20-AD - LC-MS 2020 MS 검출기; 칼럼: 키네텍스 EVO C18 2.6 μm, 50x3.0 mm; 용리액 A: 물 + 0.05 vol % 암모늄 히드로겐카르보네이트, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 각 화합물에 대해 할당됨; 유량 1.5 ml/분; 온도: 40℃; PDA 스캔: 190 - 400 nm.

방법 O : 기기: 시마즈 LC-MS - UFLC 20-AD - LC-MS 2020 MS 검출기; 칼럼: 키네텍스 XB-C18 2.6 μm, 50x3.0 mm; 용리액 A: 물 + 0.05 vol % 트리플루오로아세트산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.05 vol % 트리플루오로아세트산; 구배: 각 화합물에 대해 할당됨; 유량 1.5 ml/분; 온도: 45℃; PDA 스캔: 190 - 400 nm.

방법 P : 기기: PDA 검출기 및 ZQ 질량 분광계를 갖는 워터스 액퀴티; 칼럼: 액퀴티 BEH C18 1.7 μm, 2.1x 50 mm; 용매 A: 물 + 0.1% 포름산; 용매 B: 아세토니트릴; 구배: 99 % A에서 1% A (1.6분)에서 1% A (0.4분); 유량: 0.8 ml/분; 온도: 60℃; 주입 부피: 1.0 μl (0.1 mg-1 mg/ml 샘플 농도); 검출: PDA 스캔 영역 210-400 nm - 플러스 고정된 파장 254 nm; MS ESI (+), 스캔 영역 170-800 m/z.

방법 Q : 기기: 시마즈 LCMS - UFLC 20-AD - LCMS 2020 MS 검출기; 칼럼: 코르텍스-C18 2.7 μm, 50x2.1 mm; 용리액 A: 물 + 0.09 vol % 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.1 vol % 포름산; 구배: 각 화합물에 대해 할당됨; 유량 1.5 ml/분; 온도: 40℃; PDA 스캔: 190 - 400 nm.

방법 R : 기기: 시마즈 LCMS - UFLC 20-AD - LCMS 2020 MS 검출기; 칼럼: 심-팩 XR-ODS, 2.2 μm, 3.0 x 50 mm; 용리액 A: 물 + 0.05 vol % 트리플루오로아세트산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.05 vol % 트리플루오로아세트산; 구배: 각 화합물에 대해 할당됨; 유량 1.5 ml/분; 온도: 40℃; PDA 스캔: 190 - 400 nm.

방법 S : 기기: 시마즈 LCMS - UFLC 20-AD - LCMS 2020 MS 검출기; 칼럼: 아틀란티스 T3 2.7 μm, 100x4.6 mm; 용리액 A: 물 + 0.05 vol % 트리플루오로아세트산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.05 vol % 트리플루오로아세트산; 구배: 각 화합물에 대해 할당됨; 유량 1.5 ml/분; 온도: 35℃; PDA 스캔: 190 - 400 nm.

방법 T : 기기: 시마즈 LCMS - UFLC 20-AD - LCMS 2020 MS 검출기; 칼럼: 키네텍스 EVO C18 2.6 μm, 50x3.0 mm; 용리액 A: 물 + 0.03 vol % 수산화암모늄, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 각 화합물에 대해 할당됨; 유량 1.5 ml/분; 온도: 40℃; PDA 스캔: 190 - 400 nm.

정제 방법:

사전-패킹된 실리카 및 사전-패킹된 변형된 실리카 실리카 카트리지를 사용한 바이오타지 이솔레라(Biotage Isolera)™ 크로마토그래피 시스템 http://www.biotage.com/product-area/flash-purification).

정제용 HPLC, 방법 A : 기기: 펌프 : 길슨 331 & 332; 자가 주사기: 길슨 GX281; UV 검출기: 길슨 159; 수집기: 길슨 GX281 또는 펌프: 길슨 333 & 334; 자가 주사기: 길슨 GX281; UV 검출기: 길슨 155; 수집기: 길슨 GX281; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 30 x 100mm, 10μm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수산화암모늄, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.2 vol % 수산화암모늄; 구배: 0-2.5분 5% B, 2.5-16.05분 5-95% B, 16.05-18.2분 95% B; 유량 40 ml/분; 주입 부피 1500 μl; 온도: 25℃; UV 스캔: 215 nm.

정제용 HPLC, 방법 B: 기기 펌프: 길슨 331 & 332; 자가 주사기: 길슨 GX281; UV 검출기: 길슨 159; 수집기: 길슨 GX281; 칼럼: 워터스 선파이어 C18 30 x 100mm, 10μm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.1 vol % 포름산; 구배: 0-2.0분 5% B, 2.0-2.5분 5-10% B, 2.5-14.5분 10-100% B, 14.5-15.5분 100% B; 유량 40 ml/분; 주입 부피 1500 μl; 온도: 25℃; UV 스캔: 215 nm.

정제용 HPLC, 방법 C : 기기: 워터스 자동정제 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5 μm 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유동 70 ml/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm.

정제용 HPLC, 방법 D : 기기: 워터스 자동정제 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5 μm 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유동 70 ml/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm.

정제용 HPLC, 방법 E : 기기: 펌프 : 래보마틱 HD-5000 또는 HD-3000, 헤드 HDK 280, 저압 구배 모듈 ND-B1000; 수동 주입 밸브: 레오딘 3725i038; 검출기: 크나우어 아주라 UVD 2.15; 수집기: 래보마틱 래보콜 배리오-4000; 칼럼: 크로마토렉스 RP C-18 10 μm, 125x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴;

구배 A: 0 - 15분 1 - 25% B; 유량: 60 mL/분;

구배 B: 0 - 15분 10 - 50% B; 유량: 60 mL/분;

구배 C: 0 - 15분 15 - 55% B; 유량: 60 mL/분;

구배 D: 0 - 15분 30 - 70% B; 유량: 60 mL/분;

구배 E: 0 - 15분 40 - 80% B; 유량: 60 mL/분;

구배 F: 0 - 15 min 65 - 100% B; 유량: 60 mL/분;

온도 : 25℃; 용액: max. 250 mg / 2ml 디메틸 술폭시드; 주입: 1 x 2 ml; 검출: UV 254 nm; 소프트웨어: SCPA PrepCon5.

정제용 HPLC, 방법 F : 기기: 펌프 : 래보마틱 HD-5000 또는 HD-3000, 헤드 HDK 280, 저압 구배 모듈 ND-B1000; 수동 주입 밸브: 레오딘 3725i038; 검출기: 크나우어 아주라 UVD 2.15; 수집기: 래보마틱 래보콜 배리오-4000; 칼럼: 크로마토렉스 RP C-18 10 μm, 125x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol-% 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴;

구배 A: 0 - 15분 1 - 25% B; 유량: 60 mL/분;

구배 B: 0 - 15분 10 - 50% B; 유량: 60 mL/분;

구배 C: 0 - 15분 15 - 55% B; 유량: 60 mL/분;

구배 D: 0 - 15분 30 - 70% B; 유량: 60 mL/분;

구배 E: 0 - 15분 40 - 80% B; 유량: 60 mL/분;

구배 F: 0 - 15분 65 - 100% B; 유량: 60 mL/분;

정제용 HPLC, 방법 G : 기기: 세피아텍 : 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IB 5μ 250x30mm; 용리액 A: 이산화탄소, 용리액 B: 메탄올; 구배: 등용매 25% B; 유동 100 ml/분; 온도: 40℃; UV: 220 nm; 배압: 150 bar.

실험 섹션 - 중간체

반응 시간은 실험 섹션의 프로토콜에 명백하게 명시되어 있거나, 또는 반응을 완결까지 실행하였다. 화학 반응을 모니터링하고, 그의 완결은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 실리카 겔로 코팅된 플레이트 상에서 박층 크로마토그래피, 또는 LCMS 방법에 의해 판단하였다.

중간체 01-01

tert-부틸 (2R)-2-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트

디클로로메탄 (90 ml) 중 tert-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (7.5 g, 34.5 mmol) (CAS-No.: 135065-71-3), 트리에틸아민 (7.2 ml, 51.8 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (330 mg, 3.5 mmol)의 혼합물에 0℃에서 4-톨루엔술포닐 클로라이드 (9.9 g, 51.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 이 온도에서 21시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (2.3 ml, 20.7 mmol)으로 처리한 다음, 1M 수성 염화수소 용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 14.5 g (90% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 4.08 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 2.92 - 2.69 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).

LC-MS (분석 방법 A) R_t = 1.23분,

MS (ESIpos): m/z = 272 [M-Boc+H]⁺.

중간체 01-02

tert-부틸 (2R)-2-(아지도메틸)모르폴린-4-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (78 ml) 중 tert-부틸 (2R)-2-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (14.5 g, 31.2 mmol) (중간체 01-01)의 용액에 아지드화나트륨 (10.1 g, 156.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 21시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 디에틸 에테르와 포화 수성 NaHCO₃ 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 2회 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 8.5 g (94% 수율, 84% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 4.00 - 3.78 (m, 3H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.38 - 3.29 (m, 2H), 3.05 - 2.88 (m, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).

중간체 01-03

tert-부틸 (2S)-2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트

에틸 아세테이트 (75 ml) 중 tert-부틸 (2R)-2-(아지도메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (84% 순도, 8.4 g, 29.3 mmol) (중간체 01-02)의 탈기된 용액에 Pd/C (10%, 1.9 g, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소의 분위기 하에 실온에서 총 22시간 동안 교반하였다. 그 후, 수소 분위기를 제거하고, 촉매를 여과 (셀라이트(Celite)®)에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄-DMAW90 용리, 1:0에서 0:1)에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 물 및 아세트산을 에틸 아세테이트에 잔류물을 용해시킴으로써 제거하고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄:이소프로판올 (8:2)로 2회 역추출하고, 합한 유기 상을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 3.2 g (45%)으로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 4.00 - 3.74 (m, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.67 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).

LC-MS (분석 방법 A) R_t = 0.60분,

MS (ESIpos): m/z = 217 [M+H]⁺.

중간체 01-04

tert-부틸 (2S)-2-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트

디클로로메탄 (120 ml) 중 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (10.0 g, 46.0 mmol) (CAS-No.: 135065-76-8), 트리에틸아민 (9.6 ml, 69 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (440 mg, 4.6 mmol)의 혼합물에 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (13.2 g, 69.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (3.0 ml, 27.6 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 염화수소 용액에 이어서 물로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 18.3 g (99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.45 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 2.56 - 2.75 (m, 1H), 2.77 - 2.97 (m, 1H), 3.46 (td, 1H), 3.52 - 3.67 (m, 1H), 3.72 - 3.92 (m, 3H), 3.93 - 4.10 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).

LC-MS (분석 방법 A) R_t = 1.23분,

MS (ESIpos): m/z = 272 [M-Boc+H]⁺.

중간체 01-05

tert-부틸 (2S)-2-(아지도메틸)모르폴린-4-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (100 ml) 중 tert-부틸 (2S)-2-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (17.4 g, 37.5 mmol) (중간체 01-04)의 용액에 아지드화나트륨 (12.2 g, 187.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 21시간 동안 교반하였다. 온도를 60℃로 증가시키고, 반응물을 추가로 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 2회 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (10.2 g, 90%)을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 4.01 - 3.73 (m, 3H), 3.65 - 3.44 (m, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.06 - 2.85 (m, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).

LC-MS (분석 방법 A) R_t = 1.11분.

중간체 01-06

tert-부틸 (2R)-2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트

에탄올 (75 ml) 중 tert-부틸 (2S)-2-(아지도메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (11.8 g, 48.7 mmol) (중간체 01-05)의 탈기된 용액에 Pd/C (10%, 1.18 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소의 분위기 하에 실온에서 총 22시간 동안 교반하였다. TLC (헵탄 중 50% EtOAc, 닌히드린으로 가시화됨)가 불완전한 전환을 나타내어, 혼합물을 유리 섬유 여과지를 통해 여과하고, Pd/C (10%, 1.18 g, 1.1 mmol)로 재처리하고, 수소 하에 추가의 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유리 섬유 여과지를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 -메탄올 중 2 M 암모니아로 용리, 1:0에서 22:3)에 의해 정제하여 표제 화합물 9.0 g (90% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다.

¹H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.45 (s, 9H), 2.54 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.79 (m, 2H), 2.82 - 3.01 (m, 1H), 3.34 (tdd, 1H), 3.44 - 3.58 (m, 1H), 3.74 - 3.94 (m, 3H).

중간체 01-07

메틸 5-니트로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-3-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (200 ml) 중 메틸 5-니트로-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (8.0 g, 46.8 mmol) (CAS-No.: 181585-93-3)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 2.85 g, 70.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (11.7 g, 70.1 mmol)를 상기 슬러리에 0℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물을 0℃에서 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르-에틸 아세테이트로 용리, 2:1)에 의해 정제하여 생성물 5.60 g (40% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 K, 0-1.2분 5-100% B, 1.2-1.5분 100% B): R_t = 1.14분;

MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H-NO]⁺.

중간체 01-08

5-니트로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-3-카르복실산

테트라히드로푸란 (70 ml) 중 메틸 5-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (8.0 g, 26.5 mmol) (중간체 01-07)의 용액에 수산화리튬의 용액 (2 M, 66 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물로 재용해시켰다. 생성된 용액의 pH 값을 묽은 염산 (4 M)을 사용하여 2-3으로 조정하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 공기 중에서 건조시켜 표제 화합물 6.0 g (71% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 M, 0-1.2분 5-100% B, 1.2-1.7분 100% B): R_t = 1.12분;

MS (ESIneg): m/z = 286 [M-H]⁺.

중간체 01-09

(5-니트로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-3-일)메탄올

5-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산 (2 g, 7.0 mmol) (중간체 01-08)을 테트라히드로푸란 중 보란 (1 M, 100 ml)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 메탄올 (200 mL)을 0℃에서 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.0 g (52% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 K, 0-1.2분 5-95% B, 1.2-1.7분 95% B): R_t = 1.11분;

MS (ESIpos): m/z = 296 [M+Na]⁺.

중간체 01-10

3-(메톡시메틸)-5-니트로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸

N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 중 (5-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)메탄올 (1.0 g, 3.7 mmol) (중간체 01-9)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%) (219 mg, 5.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (1.0 g, 7.3 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물을 0℃에서 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르-에틸 아세테이트로 용리, 1:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 900 mg (85% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 K, 0-1.2분 5-95% B, 1.2-1.7분 95% B): R_t = 1.28분;

MS (ESIpos): m/z = 310 [M+Na]⁺.

중간체 01-11

3-(메톡시메틸)-5-니트로-1H-피라졸

디클로로메탄 (16 ml) 중 3-(메톡시메틸)-5-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (900 mg, 3.1 mmol) (중간체 01-10)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르-에틸 아세테이트로 용리, 1:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 400 mg (82% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 K, 0-1.2분 5-95% B, 1.2-1.7분 95% B): R_t = 0.63분;

MS (ESIpos): m/z = 158 [M+H]⁺.

중간체 01-12

3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-5-아민

메탄올 (5 ml) 중 3-(메톡시메틸)-5-니트로-1H-피라졸 (400 mg, 2.5 mmol) (중간체 01-13)의 용액에 팔라듐/탄소 (10%, 100 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (약 2 atm) 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 300 mg (93% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 K, 0-1.2분 5-100% B, 1.2-1.7분 100% B): R_t = 0.49분;

MS (ESIpos): m/z = 128 [M+H]⁺.

중간체 01-13

(5-니트로-1H-피라졸-3-일)메탄올

5-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산 (1.0 g, 6.36 mmol) (CAS-No.: 198348-89-9)을 테트라히드로푸란 중 보란 (1M, 25 ml)에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 메탄올을 0℃에서 천천히 첨가하고, 생성된 용액을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄-메탄올로 용리, 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 625 mg (69% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 L, 0-1.25분 10-95% B, 1.25-1.75분 95% B): R_t = 0.49분;

MS (ESIneg): m/z = 142 [M-H]^-.

중간체 01-14

(5-아미노-1H-피라졸-3-일)메탄올

메탄올 (5 ml) 중 (5-니트로-1H-피라졸-3-일)메탄올 (625 mg, 4.4 mmol) (중간체 01-13)의 용액에 팔라듐/탄소 (10%, 50 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (약 2 atm) 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 505 mg (정량적 수율) 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 L, 0-1.25분 10-95% B, 1.25-1.75분 95% B): R_t = 0.25분;

MS (ESIpos): m/z = 114 [M+H]⁺.

중간체 01-15

tert-부틸 (3R)-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트

0℃에서 테트라히드로푸란 (164 ml) 중 tert-부틸 (3R)-3-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (5.0 g, 23.0 mmol) (CAS-No.: 215917-99-0), 트리페닐 포스핀 (12.1 g, 46.0 mmol), 프탈이미드 (6.8 g, 46.0 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (7.25 ml, 46.0 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에 도달되도록 하고, 총 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 이 물질을 실리카 겔의 ~3cm 깊이를 함유하는 대형 소결체 상에 로딩하였다. 물질을 에틸 아세테이트/헵탄 (1:4, ~15 CV)로 용리시키고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄/디클로로메탄 (95:5) 중에 현탁시키고, 가온하고, 불용성 물질을 흡인 여과에 의해 제거하였다. 필터 케이크를 헵탄/디클로로메탄 (95:5)에 재현탁시키고, 가온하고, 재여과하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 7.8 g (91% 수율, 90% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.10 (s, 9H), 3.41 - 3.53 (m, 2H), 3.59 - 3.71 (m, 2H), 3.83 - 4.01 (m, 3H), 4.30 - 4.40 (m, 1H), 4.39 - 4.51 (m, 1H), 7.61 - 7.78 (m, 2H), 7.80 - 7.94 (m, 2H).

LC-MS (분석 방법 A): R_t = 1.10분,

MS (ESIPos): m/z = 246 [M+H-Boc]⁺.

중간체 01-16

tert-부틸 (3R)-3-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트

에탄올 (150 ml) 중 tert-부틸 (3R)-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (90% 순도, 7.8 g, 21.0 mmol) (중간체 01-15)의 현탁액에 히드라진 (4.1 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 고체를 진공 여과에 의해 제거하였다. 고체를 에탄올의 추가의 분취물로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 무색 고체를 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄으로 연화처리하고, 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 5.2 g (97% 수율, 85% 순도)을 금빛 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.49 (s, 9H), 2.87 - 3.04 (m, 2H), 3.04 - 3.19 (m, 1H), 3.46 (td, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.70 - 3.98 (m, 4H).

중간체 01-17

3-시클로헥실-3-옥소프로판니트릴

테트라히드로푸란 (5.0 ml) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%; 422 mg 분산액, 10.5 mmol)의 현탁액을 환류 하에 10분 동안 가열하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각되도록 한 후, THF (5.0 ml) 중 메틸 시클로헥산카르복실레이트 (500 μl, 3.5 mmol) (CAS-No.: 4630-82-4) 및 아세토니트릴 (560 μl, 11 mmol)의 제조된 용액을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 교반 용액에 2-프로판올을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 수성 층을 헥산으로 세척하고, 진한 염화수소 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 발수제 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 421 mg (79% 수율)을 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 G) R_t = 0.99분;

MS (ESIpos): m/z = 152 [M+H]⁺

중간체 01-18

3-옥소-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴

건조 테트라히드로푸란 (15 ml, 180 mmol) 중 수소화나트륨 (832 mg, 60%, 20.8 mmol)의 현탁액을 환류 하에 10분 동안 가열하였다. 현탁액을 건조 테트라히드로푸란 (15 ml, 180 mmol)을 실온으로 냉각되도록 한 후, 메틸 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (930 μl, 6.9 mmol) (CAS-No.: 110238-91-0) 및 아세토니트릴 (1.1 ml, 21 mmol)의 제조된 용액을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 교반 용액에 2-프로판올을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 용해시켰다. 수성 층을 헥산으로 세척하고, 진한 HCl 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 발수제 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 1.11 g 조 생성물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.65-1.92 (m, 4H), 2.58 (tt) + 2.81 (tt, 1H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.93-4.06 (m, 2H)

LC-MS (분석 방법 G): R_t = 0.52분;

MS (ESIpos): m/z = 154 [M+H]⁺.

중간체 01-19

3-옥소-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)부탄니트릴

테트라히드로푸란 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% w/w; 348 mg, 8.7 mmol)의 현탁액 (2.5 mL)을 환류 하에 10분 동안 가열하였다. 현탁액을 실온으로 냉각되도록 한 후, 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 에틸 테트라히드로피란-4-일아세테이트 (500 mg, 2.9 mmol) (CAS-No.: 103260-44-2) 및 아세토니트릴 (0.46 mL, 8.7 mmol)의 제조된 용액을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 교반 용액에 2-프로판올 (1 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하였다. 용액을 헵탄으로 세척하고, 진한 수성 HCl 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-에틸 아세테이트로 용리, 4:1에서 0:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (448 mg, 81%)을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.35 (td, 2H), 1.58 - 1.68 (m, 2H), 2.05 - 2.24 (m, 1H), 2.57 (d, 2H), 3.34 - 3.50 (m, 4H), 3.94 (dd, 2H).

중간체 01-20

3-(5-메틸피리딘-2-일)-3-옥소프로판니트릴

톨루엔 (100 ml)에 조심스럽게 수소화나트륨 (미네랄 오일중 60% 분산액) (1.98 g, 60% 순도, 49.6 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 빙조로 4℃로 냉각시켰다. 차가운 현탁액에 50ml 톨루엔 중 메틸 5-메틸피리딘-2-카르복실레이트 (5.00 g, 33.1 mmol) 및 건조 아세토니트릴 (2.6 ml, 50 mmol)의 제조된 용액을 15분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 65℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 시간에 혼합물은 농후하게 되어 이는 교반이 불가능하였다. 추가의 건조 톨루엔 (20 mL)을 농후한 현탁액에 적가하고, 65℃에서 교반을 추가로 12시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 이것을 2-프로판올 (15 mL)로 켄칭하였다. 현탁액을 실온에서 20분 동안 격렬히 교반한 다음, 2 M 수성 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 방수 필터로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 고진공에 2시간 동안 두어 표제 화합물 4.78 g (90% 수율)을 수득하였다.

LC-MS (방법 G): R_t = 0.80분;

MS (ESIpos): m/z = 161 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 2.41 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.81-7.99 (m, 2H), 8.58 (br s, 1H).

중간체 01-21

3-옥소-3-(피리딘-4-일)프로판니트릴

톨루엔 (200 mL) 중 메틸 이소니코티네이트 (25.0 g, 182 mmol) 및 아세토니트릴 (11.2 g, 273 mmol)의 용액을 톨루엔 중 수소화나트륨 (10.9 g, 273 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 혼합물 (100 mL)에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 65℃로 가열하고, 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 물을 첨가하였다. 진한 HCl을 첨가하여 pH 값을 8로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 오렌지색 오일 15.0 g (54%)으로서 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 N, 0-2.00분 5-95% B): R_t = 0.46분;

MS (ESIpos): m/z = 147 [M+H]⁺.

중간체 01-22

3-옥소-4-(피리딘-2-일)부탄니트릴

톨루엔 (150 mL) 중 에틸 2-(피리딘-2-일)아세테이트 (20.0 g, 121 mmol) 및 아세토니트릴 (6.0 g, 145 mmol)의 용액을 톨루엔 (100 mL) 중 수소화나트륨 (7.3 g, 182 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 혼합물에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃로 가열하고, 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 물을 첨가하였다. 진한 HCl을 첨가하여 pH 값을 5로 조정하고, 용매를 진공 하에 제거하여 생성물 11.0 g (조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 N, 0-2.00분 5-95% B): R_t = 0.59분;

MS (ESIpos): m/z = 161 [M+H]⁺.

중간체 01-24

3-시클로헥실-1H-피라졸-5-아민

무수 에탄올 (1.0 ml, 17 mmol) 및 아세트산 (50 μl, 870 μmol) 중 3-시클로헥실-3-옥소프로판니트릴 (100 mg, 661 μmol) (중간체 01-17)의 용액에 히드라진 수화물 (1:1) (250 μl, 65% 순도, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 그 후, 포화 수성 NaHCO₃ 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 발수제 필터로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 104 mg (95% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.20-1.48 (m, 6H), 1.63-1.90 (m, 4H), 1.90-2.02 (m, 3H), 2.48-2.59 (m, 1H), 5.43 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 G ): R_t = 0.68분;

MS (ESIpos): m/z = 166 [M+H]⁺.

중간체 01-25

3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-아민

건조 에탄올 (2.5 ml, 43 mmol) 및 빙초산 (130 μl, 2.2 mmol) 중 3-옥소-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴 (250 mg, 1.63 mmol) (중간체 01-18)의 교반 용액에 히드라진 수화물 (1:1) (610 μl, 65%, 8.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, NaHCO₃ 용액을 첨가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 발수제 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 177 mg (63% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.69-1.87 (m, 4H), 2.80 (tt, 1H), 3.49 (td, 2H), 3.99-4.06 (m, 2H), 5.46 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 H): R_t = 0.50분;

MS (ESIpos): m/z = 168 [M+H]⁺.

중간체 01-26

3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-피라졸-5-아민

에탄올 (4 mL) 중 3-옥소-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)부탄니트릴 (448 mg, 2.36 mmol) (중간체 01-19)의 용액에 히드라진 수화물 (0.57 mL, 11.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 제거하고, 감압 하에 메탄올과 공비혼합하여 표제 화합물 (405.9 mg 85%)을 황색 검으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.

¹H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.26 - 1.42 (m, 2H), 1.53 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.85 (m, 1H), 2.47 (d, 2H), 3.34 (td, 2H), 3.66 - 4.27 (m, 5H), 5.45 (s, 1H).

중간체 01-27

3-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민

에탄올 (50 ml) 중 3-(5-메틸피리딘-2-일)-3-옥소프로판니트릴 (4.87 g, 30.4 mmol) (중간체 01-20)의 용액에 아세트산 (5.0 ml)에 이어서 히드라진 수화물 (7.4 ml, 150 mmol). 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 30 mL 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 방수 필터로 건조시키고, 농축시켰다. 농축시키는 동안 농후한 고체가 형성되었다. 고체를 100 mL 헥산에 슬러리화하고, 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 4.71 g (89% 수율)을 수득하였다.

LC-MS (방법 H): R_t = 0.63분;

MS (ESIpos): m/z = 175 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 2.29 (s, 3H), 4.78 (br s, 2H), 5.88 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 8.34-8.39 (m, 1H)

중간체 01-28

3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민

에탄올 (250 mL) 중 3-옥소-3-(피리딘-4-일)프로판니트릴 (14.8 g, 98.7 mmol) (중간체 01-21)의 용액에 히드라진 수화물 (14.8 g, 296 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 = 15: 1)에 의해 정제하여 생성물을 담황색 고체 11.0 g (65%)으로서 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 N, 0-2.00분 5-95% B): R_t = 0.77분;

MS (ESIpos): m/z = 161 [M+H]⁺.

중간체 01-29

3-[(피리딘-2-일)메틸]^-1H-피라졸-5-아민

에탄올 (120 mL) 중 3-옥소-4-(피리딘-2-일)부탄니트릴 (11.0 g, 34.3 mmol) (중간체 01-22)의 용액에 히드라진 수화물 (5.2 g, 103 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 = 15: 1)에 의해 정제하여 생성물을 담황색 고체 4.5 g (61%)으로서 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 N, 0-2.00분 5-95% B): R_t = 0.72분;

MS (ESIpos): m/z = 175 [M+H]⁺.

중간체 01-31

tert-부틸 5-아미노-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트

디클로로메탄 (200 mL) 중 3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 (10.0 g, 58.0 mmol) (중간체 01-28)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (22.6 g, 174 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (19.0 g, 87.1 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (710 mg, 5.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완결시, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 1)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 5.8 g (37%)으로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.61 (s, 9H), 5.90 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 7.72 (d, 2H), 8.62 (d, 2H).

LC-MS (분석 방법 N, 0-3.00분 5-95% B): R_t = 1.39분;

MS (ESIpos): m/z = 261 [M+H]⁺.

중간체 01-32

tert-부틸 5-아미노-3-[(피리딘-2-일)메틸]^-1H-피라졸-1-카르복실레이트

디클로로메탄 (200 mL) 중 3-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-5-아민 (5.7 g, 23.9 mmol) (중간체 01-29)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.3 g, 71.6 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.8 g, 35.8 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (292 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완결시, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 = 15: 1)에 의해 정제하여 생성물을 담황색 오일 2.7 g (34%)으로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.55 (s, 9H), 3.85 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 6.23 (s, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 8.47 (d, 1H).

LC-MS (분석 방법 N, 0-3.00분 5-95% B): R_t = 1.33분;

MS (ESIpos): m/z = 275 [M+H]⁺.

중간체 01-34

에틸 N-[(4-플루오로페닐)메틸]^-베타-알라니네이트

디클로로메탄 (8.0 ml, 120 mmol) 및 메탄올 (2.0 ml, 49 mmol) 중 에틸 베타-알라니네이트 히드로겐 클로라이드 (1/1) (200 mg, 1.30 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (170 μl, 1.6 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 (164 mg, 2.60 mmol) 및 빙초산 (89 μl, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 대략 20 mL 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 격렬히 교반하였다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 발수제 필터로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 이솔루트에 흡수시키고, 바이오타지 이솔레라 포 (바이오타지 스냅 카트리지 KP-Sil 25 g; 헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제 화합물 138 mg (47% 수율)을 수득하였다.

LC-MS (방법 H): R_t = 1.05분;

MS (ESIpos): m/z = 226 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.25 (t, 3H), 1.73 (br s, 1H), 2.52 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 7.00 (t, 2H), 7.23-7.32 (m, 2H).

중간체 01-35

2,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘

옥탄 (25 ml) 중 2,5-루티딘 (2.5 g, 23.3 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (5.9 g, 23.3 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (25 mg, 0.093 mmol)의 혼합물을 N₂의 스트림으로 10분 동안 탈기하였다. 비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드 (31.3 mg, 0.047 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄 (300 ml)으로 희석하고, 교반용 자석이 장착된 비커에 옮겼다. 빙냉수 (200 ml)를 교반하면서 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 15분 동안 교반한 후, 셀라이트에 여과하였다. 유기 층을 조심스럽게를 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 4.65 g (51% 수율, 60% 순도)을 갈색 점성 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.35 (s, 12H), 2.43 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).

중간체 01-36

tert-부틸 [1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일]카르바메이트

N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 tert-부틸 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바메이트 (5.0 g, 26.4 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (2.8 g, 50.2 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠 (8.6 g, 50.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물을 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 황색 오일 5.0 g (67%)으로서 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 Q, 0-2.00분 5-100% B): R_t = 1.20분;

MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]⁺.

중간체 01-37

tert-부틸 [(±)-1-(벤질옥시)프로판-2-일]카르바메이트

N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 tert-부틸 1-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (4.0 g, 22.8 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (2.3 g, 41.1 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠 (7.0 g, 41.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물을 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 황색 오일 5.0 g (58%)으로서 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 R, 0-2.00분 5-100% B): R_t = 0.85분;

MS (ESIpos): m/z = 266 [M+H]⁺.

중간체 01-38

1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-아민

디클로로메탄 (100 mL) 중 tert-부틸 1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일카르바메이트 (5.0 g, 17.9 mmol) (중간체 01-36)의 용액에 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 [이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 30분에 5% B에서 50% B]에 의해 정제하여 생성물 3.0 g (93%)을 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ [ppm]: 1.24 (s, 6H), 3.40 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 4H), 7.93 (br, 2H).

LC-MS (분석 방법 Q, 0-1.80분 5-100% B): R_t = 0.50분;

MS (ESIpos): m/z = 180 [M+H]⁺.

중간체 01-39

1-(벤질옥시)프로판-2-아민

디클로로메탄 (100 mL) 중 tert-부틸 1-(벤질옥시)프로판-2-일카르바메이트 (5.0 g, 18.8 mmol) (중간체 01-37)의 용액에 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 [이동상 A: 물 (0.05% FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 30분에 5% B에서 50% B]에 의해 정제하여 생성물 3.0 g (96%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 R, 0-2.00분 5-100% B): R_t = 0.79분;

MS (ESIpos): m/z = 166 [M+H]⁺.

중간체 01-40

에틸 N-[1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일]-베타-알라니네이트

에탄올 (150 mL) 중 1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-아민 (2.5 g, 13.9 mmol) (중간체 01-38)의 용액에 에틸 아크릴레이트 (27.9 g, 279 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 [이동상 A: 물 (0.1% TFA), 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 30분에 2% B에서 50% B]에 의해 정제하여 생성물 700 mg (18%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ [ppm]: 1.28-1.34 (m, 9H), 2.73 (t, 2H), 3.20-3.26(m, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.19-4.25 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.32-7.44 (m, 5H), 8.43 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 K, 0-1.80분 5-95% B): R_t = 0.78분;

MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]⁺.

중간체 01-41

에틸 N-[(±)-1-(벤질옥시)프로판-2-일]-베타-알라니네이트

에탄올 (200 mL) 중 1-(벤질옥시)프로판-2-아민 (3.0 g, 18.2 mmol) (중간체 01-39)의 용액에 에틸 아크릴레이트 (36.4 g, 363 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 [이동상 A: 물 (0.1% FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 30분에 10% B에서 50% B]에 의해 정제하여 생성물 710 mg (14%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 K, 0-3.00분 5-95% B): R_t = 0.95분;

MS (ESIpos): m/z = 266 [M+H]⁺.

중간체 01-42

tert-부틸 3-아미노-5-에틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트

THF (350 mL) 중 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 (16.7 g, 150 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (21 ml, 150 mmol), DMAP (1.84 g, 15.0 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (32.8 g, 150 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하여 진공 하에 증발시킨 후 조 생성물 32.5 g을 수득하였다. 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 - 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 증발 및 헥산으로 연화처리한 후, 표제 화합물 5.61 g (18%)을 부차 이성질체로서 수득하였다.

LC-MS (방법 G): R_t = 0.92분;

MS (ESIpos): m/z = 212 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.114 (1.41), 1.133 (3.08), 1.151 (1.46), 1.504 (16.00), 2.750 (0.93), 2.753 (0.91), 2.769 (0.90), 2.771 (0.89), 5.300 (1.36), 5.589 (1.44).

중간체 01-43

4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드

아세톤 (15 mL) 중 2-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (500 mg, 2.21 mmol)의 용액에 옥손 (5.9 g, 35.4 mmol)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 1)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 155 mg (27%)으로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ [ppm] = 1.26 (s, 12H), 2.78-2.82 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.74-3.75 (m, 2H), 6.38-6.40 (m, 1H).

LC-MS (분석 방법 Q, 0-3.00분 5-95% B): R_t = 1.04분;

MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]⁺.

중간체 02-01

에틸 4-히드록시-5-옥소-1-(프로판-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실레이트

에탄올 (115 ml) 중 이소프로필아민 (8.2 ml, 99.9 mmol) (CAS-No.: 75-31-0) 및 에틸 아크릴레이트 (10.8 ml, 99.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 23시간 동안 교반하였다. 이어서, 디에틸 옥살레이트 (13.6 ml, 99.9 mmol) 및 소듐 에톡시드 (에탄올, 37 ml 중 21%, 99.9 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 반응물을 환류 하에 3시간 동안 가열하고, 그 시간 후 황색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 이어서, 고체를 비등수에 녹이고, 70℃에서 2M 수성 HCl 용액을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 13.5 g (92% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm] 1.10 (d, 6H), 1.20 (t, 3H), 3.66 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 4.24 - 4.43 (m, 1H).

LC-MS (분석 방법 A) R_t = 0.90분,

MS (ESIpos): m/z = 214 [M+H]⁺.

중간체 02-02

에틸 4-히드록시-1-[(2S)-3-메틸부탄-2-일]-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실레이트

에탄올 (61 ml) 중 2(S)-3-메틸부탄-2-아민 (6.2 ml, 53.1mmol) (CAS-No.: 22526-46-1) 및 에틸 아크릴레이트 (5.7 ml, 53.1 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸 옥살레이트 (6.3 g, 53.0 mmol) 및 소듐 에톡시드 (에탄올 중 21%, 19.8 ml, 53.1 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 반응을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 비등수 (~40 ml)에 녹이고, 약 70℃에서 진한 HCl 용액을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 8.1 g (36% 수율)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 A) R_t = 1.00분,

MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]⁺.

중간체 02-01 및 02-02에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 중간체를 적절한 아민, 에틸 아크릴레이트 및 디에틸 옥살레이트 또는 디메틸 옥살레이트를 사용하여 제조하였다.

중간체 02-57

에틸 4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실레이트

에탄올 (800 ml) 중 에틸-3-아미노프로판산 히드로클로라이드 (25.0 g, 0.16 mol) (CAS-No.: 4244-84-2)의 용액에 0℃에서 디에틸 옥살레이트 (23.8 g, 0.163 mol) 및 소듐 에톡시드 (새로이 제조됨, 22.1 g, 0.33 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (500 ml)으로 재용해시켰다. 묽은 HCl (2 M)을 첨가하여 pH 값을 6으로 조정하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 15 g (44% 수율)을 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 L, 0-1.20분 5-95% B, 1.20-1.70분 95% B): R_t = 0.54분;

MS (ESIpos): m/z = 172 [M+H]⁺.

중간체 02-58

에틸 4-히드록시-1-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실레이트

에탄올 (2 mL) 중 메틸 N-메틸-베타-알라니네이트 (34 ml, 0.50 M, 17 mmol)의 용액에 디에틸 에탄디오에이트 (2.50 g, 17.1 mmol) 및 소듐 에톡시드 (6.4 ml 중 21%, 에탄올, 17 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 93℃에서 질소 하에 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄 / 이소프로판올 8.2에 녹이고, 물 (3 x)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 73%의 목적 화합물 및 부산물로서 7%의 메틸 4-히드록시-1-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실레이트의 혼합물을 함유하는 438 mg 오일을 수득하였다.

LC-MS (방법 G): R_t = 0.63분;

MS (ESIpos): m/z = 186 [M+H]⁺; R_t = 0.50분;

MS (ESIpos): m/z = 172 [M+H]⁺

중간체 03-01

6-[(±)-부탄-2-일]-2-tert-부틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-5,8-디온

빙초산 (8 ml) 중 에틸 1-sec-부틸-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실레이트 (700 mg, 81%, 2.5 mmol) (중간체 02-36) 및 3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-아민 (347 mg, 2.5 mmol) (CAS-No.: 82560-12-1)의 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 에탄올로 연화처리하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 단리시켜 표제 화합물 0.75 g (96% 수율)을 황색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.81 (t, 3H), 1.22 - 1.26 (m, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.45 - 1.73 (m, 2H), 4.03 - 4.33 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 13.13 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 A) R_t = 1.00분,

MS (ESIpos): m/z = 303.40 [M+H]⁺.

중간체 03-01에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 중간체를 아세트산 및 적절한 빌딩 블록 및 피라졸 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

중간체 03-101

2-에틸-6-페닐-6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-5,8-디온

tert-부틸 3-아미노-5-에틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (200 mg, 947 μmol) (중간체 01-42) 및 에틸 4-히드록시-5-옥소-1-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실레이트 (234 mg, 947 μmol)의 용액 (중간체 02-54)을 트리플루오로아세트산 (3.0 mL) 중에 용해시키고, 85℃에서 밤새 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 톨루엔 (5 mL)에 녹이고, 재증발시켜 조 생성물 697 mg을 갈색 고체로서 수득하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 50 mg (17%)을 수득하였다.

중간체 03-102

6-[(4-플루오로페닐)메틸]^-2-(피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-5,8-디온

tert-부틸 5-아미노-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (200 mg, 768 μmol) (중간체 01-31) 및 에틸 1-(4-플루오로벤질)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실레이트 (215 mg, 768 μmol)의 용액 (중간체 02-41)을 트리플루오로아세트산 (2.4 mL) 중에 용해시키고, 85℃에서 밤새 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 톨루엔 (5 mL)에 녹이고, 재용해시켜 조 생성물 821 mg을 갈색 고체로서 수득하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 60 mg (20%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.851 (0.44), 1.231 (1.57), 1.786 (0.63), 1.987 (0.50), 2.074 (0.69), 2.331 (2.51), 2.336 (1.13), 2.518 (14.18), 2.523 (8.85), 2.539 (1.82), 2.635 (0.44), 2.673 (2.51), 2.678 (1.13), 3.454 (0.44), 3.468 (0.56), 4.318 (16.00), 4.581 (0.88), 4.743 (14.43), 6.846 (0.75), 6.859 (15.81), 7.167 (0.75), 7.176 (1.07), 7.184 (6.02), 7.189 (2.76), 7.194 (1.63), 7.200 (3.01), 7.206 (12.36), 7.211 (3.01), 7.222 (2.32), 7.228 (7.28), 7.236 (0.94), 7.363 (0.50), 7.382 (6.15), 7.388 (2.76), 7.396 (6.78), 7.405 (5.58), 7.413 (2.26), 7.419 (4.71), 7.965 (8.97), 7.969 (6.02), 7.976 (6.15), 7.980 (9.29), 8.667 (7.40), 8.682 (6.96).

LC-MS (방법 G): R_t = 0.73분;

MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]⁺

중간체 03-101 및 03-102에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 중간체를 트리플루오로아세트산 및 적절한 빌딩 블록 및 피라졸 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

중간체 03-108

2-아세틸-6-(프로판-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-5,8-디온

2-브로모-6-(프로판-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-5,8-디온 (1.00 g, 3.21 mmol) (중간체 03-45), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (1.32 g, 4.18 mmol), Pd(PPh₃)₄, (371 mg, 321 μmol), 및 K₂CO₃ (1.33 g, 9.64 mmol)을 톨루엔 (20 ml)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 110℃에서 3일 동안 교반하였다. 이 반응을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 2M HCl을 사용하여 pH = 3으로 산성화시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (100 ml)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄-메탄올로 용리, 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 220 mg (23%)을 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 K, 0-1.2분 5-100% B, 1.2-1.6분 100% B): R_t = 0.65분;

MS (ESIpos): m/z = 275 [M+H]⁺.

중간체 03-109

2-(2-히드록시프로판-2-일)-6-(프로판-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-5,8-디온

테트라히드로푸란 (10 ml) 중 2-아세틸-6-이소프로필-6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-5,8-디온 (100 mg, 0.36 mmol) (중간체 03-108)의 용액에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M) (0.2 mL, 0.43 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 120 mg (조 물질)을 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 K, 0-2.0분 5-95% B, 2.0-2.6-분 95% B): R_t = 0.79분;

MS (ESIpos): m/z = 291 [M+H]⁺.

중간체 03-110

5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산

테트라히드로푸란 (5.0 ml, 62 mmol) 및 에탄올 (5.0 ml, 86 mmol) 중 에틸 5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (500 mg, 1.64 mmol) (중간체 03-37)의 용액에 2 N 수성 LiOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 진한 HCl 용액으로 pH 3으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 330 mg (73%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.21 (d, 6H), 4.15 (s, 2H), 4.38 (hept, 1H), 6.38 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 G ): R_t = 0.58분;

MS (ESIpos): m/z = 277 [M+H]⁺.

중간체 03-111

N-시클로프로필-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드

5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산 (75.0 mg, 271 μmol) (중간체 03-110)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml, 13 mmol) 중에 용해시켰다. HATU (114 mg, 299 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (95 μl, 540 μmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 시클로프로판아민 (38 μl, 540 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 33 mg (39%)을 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 G ): R_t = 0.72분;

MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]⁺.

중간체 03-112

tert-부틸 [5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]카르바메이트

N,N-디메틸포름아미드 (0.75 ml) 및 tert-부탄올 (0.25 ml) 중 5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산 (50.0 mg, 181 μmol) (중간체 03-110)의 용액에 트리에틸아민 (50 μl, 360 μmol)을 첨가한 다음, 디페닐 포스포르아지데이트 (59 μl, 270 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각되도록 한 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 1 N HCl 용액으로 세척하고, 발수제 필터 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 31 mg (50%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.37 (d, 6H), 1.53 (s, 9H), 4.42 (s, 2H), 4.63 (dt, 1H), 6.68 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 11.63 (br s, 1H).

LC-MS (분석 방법 G ): R_t = 0.88분;

MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]⁺.

중간체 04

에틸 {6-[(±)- 부탄-2-일]-2-tert-부틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세테이트

아세토니트릴 (14 ml) 중 6-sec-부틸-2-tert-부틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-5,8-디온 (0.75 g, 2.5 mmol) (중간체 03-01), 에틸 브로모아세테이트 (0.55 ml, 5.0 mmol) 및 K₂CO₃ (377 mg, 2.7 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 그 시점에 이를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-메틸 tert-부틸 에테르로 용리, 1:0에서 0:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 900 mg (88% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.79 (t,.17 - 1.26 (m, 6H), 1.31 (s, 9H), 1.46 - 1.75 (m, 2H), 3.95 - 4.45 (m, 5H), 5.36 (s, 2H), 6.59 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 F) R_t = 3.26분,

MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]⁺.

중간체 04를 2종의 거울상이성질체의 혼합물로서 형성하였다. SFC 키랄 정제 (칼럼: 룩스 A1 (21.2mm x 250mm, 5μm); 용리액 A: 메탄올, 용리액 B: CO₂; 구배: 등용매 85% B; 유량 50 ml/분; UV: 229 nm)에 의해 거울상이성질체 1 (중간체 04-01) 및 거울상이성질체 2 (중간체 04-02)를 수득하였다.

중간체 04-01

에틸 {6-[부탄-2-일]-2-tert-부틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세테이트 (거울상이성질체 1)

중간체 04 750 mg에 대한 SFC 키랄 정제 (칼럼: 룩스 A1 (21.2mm x 250mm, 5μm); 용리액 A: 메탄올, 용리액 B: CO₂; 구배: 등용매 85% B; 유량 50 ml/분; UV: 229 nm)에 의해 390 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.

SFC 키랄 분석 (칼럼: 룩스 A1 (4.6mm x 250mm, 5μm); 용리액 A: 메탄올, 용리액 B: CO₂; 구배: 등용매 85% B; 유량 4 ml/분; UV: 210-400 nm): 96.8% e.e. R_t = 1.70분.

중간체 04-02

에틸 {6-[부탄-2-일]-2-tert-부틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세테이트 (거울상이성질체 2)

중간체 04 750 mg에 대한 SFC 키랄 정제 (칼럼: 룩스 A1 (21.2mm x 250mm, 5μm); 용리액 A: 메탄올, 용리액 B: CO₂; 구배: 등용매 85% B; 유량 50 ml/분; UV: 229 nm)에 의해 388 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.

SFC 키랄 분석 (칼럼: 룩스 A1 (4.6mm x 250mm, 5μm); 용리액 A: 메탄올, 용리액 B: CO₂; 구배: 등용매 85% B; 유량 4 ml/분; UV: 210-400 nm): 98% e.e. R_t = 1.99분.

중간체 04에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 중간체를 적절한 빌딩 블록 및 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 제조하였다.

중간체 04-47

에틸 (6-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-2-에틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)아세테이트

N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 에틸 (2-에틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)아세테이트 (950 mg, 3.12mmol) (중간체 04-44)의 용액에 tert-부틸 2-브로모에틸카르바메이트 (1.05 g, 4.68 mmol), 및 Cs₂CO₃ (3.05 g, 9.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 25분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5: 2)에 의해 정제하여 표제 화합물 520 mg (37% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 1.11-1.23 (m, 6H), 1.33 (s, 9H), 2.75 (q, 2H), 3.34-3.35 (m, 2H), 3.62-3.63(m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.39 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.85 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 O, 0-2.00분 5-100% B, 2.00-2.80분 100% B): R_t = 1.13분;

MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]⁺.

중간체 04-48

메틸 [2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아세테이트

디옥산/물 (v:v = 5:1, 12 ml) 중 메틸 [2-브로모-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아세테이트 (1.9 g, 4.96 mmol) (중간체 04-40)의 용액에 K₂CO₃ (1.70 g, 11.9 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (320 mg, 0.5 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피란 (2.08 g, 9.92 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 40분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되도록 한 후, 물을 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (v:v = 1:1)로 세척하여 표제 화합물 1.3 g (84% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] 1.24 (d, 6H), 2.49-2.51 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.25-4.38(m, 5H), 5.41(br, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.38 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 L, 0-1.25분 10-95% B, 1.25-1.75분 95% B): R_t = 1.21분;

MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]⁺.

중간체 04-49

메틸 [5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아세테이트

메탄올 (10 ml) 중 메틸 [2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아세테이트 (1.3 g, 3.36 mmol) (중간체 04-48)의 용액에 팔라듐/탄소 (10%, 200 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (약 2 분위기) 하에 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18-실리카 겔, 물 (0.1% NH₄HCO₃)-아세토니트릴로 용리, 9:1에서 2:3)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.05 g (69% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ [ppm] 1.30 (d, 6H), 1.83-1.94 (m, 4H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.03 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 3H), 5.43 (br, 2H), 6.39 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 L, 0-2.10분 10-95% B, 2.10-2.70분 95% B): R_t = 1.15분;

MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]⁺.

중간체 05-01

{6-[(±)-부탄-2-일]-2-tert-부틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트산

메탄올/테트라히드로푸란 (1:1 v/v; 6 ml) 중 에틸 {6-[(±)-부탄-2-일]-2-tert-부틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세테이트 (158 mg, 0.35 mmol) (중간체 04)의 용액에 2 M 수성 수산화리튬 용액 (2.5 ml)을 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 2 M 수성 염화수소 용액을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 디클로로메탄 (3 x 5 ml)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 86.6 mg (47% 수율)을 분홍색 검으로서 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 A) R_t = 1.03분,

MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]⁺.

중간체 05-01에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 중간체를 적절한 에스테르 출발 물질로부터 제조하였다.

중간체 05-45

[2-시클로프로필-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아세트산

디클로로메탄 (3 ml) 중 tert-부틸 (2-시클로프로필-6-이소프로필-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)아세테이트 (120 mg, 0.331 mmol) (중간체 04-38)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 120 mg (조 물질) 수득하였다. 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

LC-MS (분석 방법 K, 0-1.1분 5-100% B, 1.1-1.7분 100% B): R_t = 0.74분;

MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]⁺.

중간체 06-01

tert-부틸 (2R)-2-{[2-에틸-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 중 tert-부틸 (2R)-2-[(2-에틸-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.30 g, 3.3 mmol) (중간체 03-44)의 용액에 Na₂CO₃ (1.37 g, 12.9 mmol), 및 2-브로모-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (906 mg, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄-메탄올로 용리, 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 699 mg (38% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ [ppm]: 1.30 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.74-1.86 (m, 4H), 2.80 (q, 2H), 2.81-2.92 (m, 2H), 4.20-4.23 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 8.04-8.06 (m, 1H), 8.21 (d, 1H).

LC-MS (분석 방법 K, 0-2.0분 5-95% B, 2.0-2.6분 95% B): R_t = 1.30분;

MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]⁺.

중간체 06-02

2-[2-tert-부틸-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일]에틸 트리플루오로메탄술포네이트

디클로로메탄 (2 ml) 중 2-[2-tert-부틸-6-(2-히드록시에틸)-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (200 mg, 0.40 mmol) (실시예 135)의 현탁액을 -78℃로 냉각시키고, 피리딘 (97 μl, 1.20 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (88 μl, 0.52 mmol)을 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 유기 층을 분리하고, 포화 수성 염화암모늄 및 유기 층을 소수성 프릿에 통과시키고, 디클로로메탄 중 용액으로서 정제 없이 직접 사용하였다.

중간체 06-03

페닐 4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-6-[(±)-1-메톡시프로판-2-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복실레이트

무수 아세토니트릴 (1 ml) 중 2-[2-브로모-6-(1-메톡시프로판-2-일)-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (50 mg, 0.10 mmol) (실시예 36), 페닐 포르메이트 (33 ul, 0.30 mmol), 트리에틸아민 (0.05 ml, 0.37 mmol) 및 Pd(OAc)₂ (3.4 mg, 0.016 mmol)의 현탁액을 질소 버블링에 의해 10분 동안 탈기하였다. 이어서, t-Bu₃Ph·HBF₄ (18 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사에 의해 70℃에서 1시간 동안, 이어서 90℃에서 총 4시간 동안 가열하였다. 용매를 공기의 정상 스트림 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 시트르산 용액 (5% w/v) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-에틸 아세테이트로 용리, 3:2에서 0:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 16 mg (32% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.09 - 7.95 (m, 1H), 7.75 (ddd, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 3H), 5.63 (s, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 3.58 (dd, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.23 (d, 3H).

LC-MS (분석 방법 A) R_t = 1.12분,

MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]⁺.

중간체 06-04

2-[2-아세틸-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 중 2-아세틸-6-이소프로필-6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-5,8-디온 (160 mg, 0.58 mmol) (중간체 03-108)의 용액에 2-브로모-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (163 mg, 0.7 mmol) 및 Na₂CO₃ (123 mg, 1.17 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na₂SO₄). 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄-메탄올로 용리, 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 200 mg (80% 수율)을 분홍색 오일로서 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 K, 0-1.1분 5-100% B, 1.1-1.8분 100% B): R_t = 1.10분;

MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺.

중간체 06-05

에틸 4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복실레이트

디클로로메탄 (2 ml) 중 {2-(에톡시카르보닐)-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트산 (630 mg, 75% 순도, 1.20 mmol) (중간체 05-47) 및 5-플루오로피리딘-2-아민 (162 mg, 1.45 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (630 μl, 3.6 mmol) 및 T3P (1.4 ml, 에틸 아세테이트 중 50%, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 2 M NaOH (2 ml)로 세척하고, 수성 층을 추가로 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-아세톤으로 용리, 19:1에서 7:13)에 의해 정제하여 표제 화합물 474 mg (70% 수율, 86% 순도)을 갈색 검으로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: = 1.33 (d, 3H), 1.41 (t, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.53 (d, 2H), 4.41 - 4.46 (m, 3H), 4.51 (t, 1H), 4.63 (dt, 1H), 5.29 - 5.47 (m, 1H), 5.49 - 5.67 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 8.02 - 8.22 (m, 2H), 9.30 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 A) R_t = 1.03분,

MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]⁺.

중간체 06-06

tert-부틸 (3R)-3-{[2-에틸-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트

아세토니트릴 (4.2 ml) 중 tert-부틸 (3R)-3-[(2-에틸-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (200 mg, 89% 순도, 426 μmol) (중간체 03-59), 2-클로로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (201 mg, 80% 순도, 853 μmol) 및 K₂CO₃ (118 mg, 853 μmol)의 현탁액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 20% 이소프로판올/디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 20% 이소프로판올/디클로로메탄의 추가의 분취물로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄-메탄올로 용리, 1:0에서 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 121 mg (41% 수율, 83% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.04 - 1.42 (m, 12H), 2.85 (q, 2H), 3.33 - 3.99 (m, 8H), 4.21 - 4.50 (m, 2H), 4.55 - 4.86 (m, 1H), 5.12 - 5.58 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 7.34 - 7.50 (m, 1H), 8.05 - 8.24 (m, 2H).

LC-MS (분석 방법 A) R_t = 1.07분,

MS (ESIPos): m/z = 570 [M+H]⁺.

중간체 06-07

2-{2-브로모-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

아세토니트릴 (27 ml) 중 2-브로모-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-5,8-디온 (2.00 g, 5.86 mmol) (중간체 03-63), 2-클로로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (1.22 g, 6.45 mmol), 및 K₂CO₃ (891 mg, 6.45 mmol)의 현탁액을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 추가의 2-클로로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (608 mg, 3.22 mmol)를 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 K₂CO₃ (446 mg, 3.22 mmol) 및 KI (146 mg, 0.88 mmol)를 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추가로 역추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 바이오타지 이솔레라 포 [바이오타지 스냅 카트리지 KP-Sil 50 g; 디클로로메탄 중 0-50% 에틸 아세테이트]에 의해 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제하고, 분획을 함유하는 생성물을 합하여 표제 화합물 (1.21 g, 38%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ [ppm]: 1.33 (d, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.54 (dd, 1H), 3.63 (dd, 1H), 4.42 - 4.57 (m, 3H), 5.50 - 5.69 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 1H), 8.03 - 8.14 (m, 1H), 8.23 - 8.25 (m, 1H).

LC-MS (분석 방법 A) R_t = 1.04분,

MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]⁺.

중간체 06-08

2-(2-에틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

디클로로메탄 (10 mL) 중 2-(2-에틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)아세트산 (500 mg, 1.80 mmol) (중간체 05-43)의 용액에 5-플루오로피리딘-2-아민 (304 mg, 2.72 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (466 mg, 3.62 mmol) 및 T3P (에틸 아세테이트 중 50 wt%, 3.5 mL, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물을 첨가하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5: 2)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체 480 mg (72%)으로서 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 K, 0-2.00분 5-95% B): R_t = 0.75분;

MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]⁺.

중간체 06-09

tert-부틸 [2-에틸-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일]아세테이트

N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 중 2-(2-에틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (480 mg, 1.30 mmol) (중간체 06-08)의 용액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (379 mg, 1.95 mmol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 3.89 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 1: 3)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체 450 mg (72%)으로서 수득하였다.

LC-MS (분석 방법 R, 0-2.00분 5-95% B): R_t = 1.10분;

MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]⁺.

중간체 06-10

[2-에틸-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일]아세트산

디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 2-(2-에틸-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)아세테이트 (450 mg, 0.928 mmol) (중간체 06-09)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 물을 첨가하였다. 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH 값을 5로 조정하고, 생성된 용액을 정제용 HPLC [이동상 A: 물 (0.1% TFA) 중 7% B에서 27% B, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 8분]에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 252 mg (60%)으로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.67-2.72 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 5.45 (br, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.95-8.05 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 11.11 (s, 1H), 13.12 (br, 1H).

LC-MS (분석 방법 Q, 0-3.00분 5-95% B): R_t = 0.88분;

MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺.

중간체 06-11

2-{2-브로모-5,8-디옥소-6-[(3R)-옥솔란-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

디클로로메탄 (5 ml) 중 {2-브로모-5,8-디옥소-6-[(3R)-옥솔란-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트산 (355 mg, 90% 순도, 804 μmol) (중간체 05-44) 및 5-플루오로피리딘-2-아민 (135 mg, 1.21 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (700 μl, 4.0 mmol) 및 T3P (에틸 아세테이트 중 50%, 948 μl, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-에틸 아세테이트-메탄올로 용리, 1:3:0에서 0:1:0에서 0:4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 180 mg (43% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.97 - 2.13 (m, 1H), 2.33 - 2.52 (m, 1H), 3.78 - 3.98 (m, 3H), 4.04 - 4.20 (m, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.95 - 5.12 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.43 (ddd, 1H), 8.04 - 8.20 (m, 2H), 8.98 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 A) R_t = 1.00분;

MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]⁺.

중간체 06-12

2-{2-브로모-5,8-디옥소-6-[(3S)-옥솔란-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

아세토니트릴 (16 ml) 중 2-브로모-6-[(3S)-옥솔란-3-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-5,8-디온 (1.29 g, 3.80 mmol) (중간체 03-97), 2-브로모-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (1.33 g, 5.71 mmol) 및 탄산칼륨 (789 mg, 5.71 mmol)의 현탁액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 아세토니트릴을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 녹이고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-에틸 아세테이트로 용리, 1:0에서 1:1)에 의해 정제한 다음, 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (C-18 실리카 겔, 물-MeCN (+0.1% 포름산)으로 용리, 1:0에서 0:1)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 518.2 mg (28% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 2.00 - 2.10 (m, 1H), 2.36 - 2.48 (m, 1H), 3.80 - 3.88 (m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 4.07 - 4.18 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.96 - 5.05 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.43 (ddd, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 9.08 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 D) R_t = 3.40분;

MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]⁺.

실험 섹션 - 실시예

실시예 1

2-[2-tert-부틸-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

(2-tert-부틸-6-이소프로필-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)아세트산 (600 mg, 1.73 mmol) (중간체 05-08), 5-플루오로피리딘-2-아민 (214 mg, 1.91 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.91 ml, 5.2 mmol)을 디클로로메탄 (31 ml) 중에 용해시켰다. T3P (2.02 ml, 3.46 mmol, 에틸 아세테이트 중 50%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액 (40 ml)으로 세척하고, 수성 층을 추가로 디클로로메탄 (2 x 40 ml)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-에틸 아세테이트로 용리, 1:0에서 0:1)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 분홍색 분말 고체를 수득하였다. 이 고체를 메탄올 (40 ml)에서 가열하고, 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 327 mg (42% 수율)을 백색-분홍색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 1.23 (d, 6H), 1.31 (s, 9H), 4.17 - 4.49 (m, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.58 - 7.85 (m, 1H), 7.88 - 8.18 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 11.07 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 F): R_t = 2.92분; m/z (ESIpos) = 441 [M+H]⁺.

실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예를 출발 물질로서의 적절한 카르복실산 및 아민을 사용하여 제조하였다.

실시예 70

에틸 4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중 에틸 6-이소프로필-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (10 g, 32.9 mmol) (중간체 03-37)의 용액에 2-브로모-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (10.2 g, 0.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18-실리카 겔, 물 (0.1% NH₄HCO₃)-아세토니트릴, 9:1로부터 2:3으로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물 10.21 g (67% 수율)을 분홍색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.24 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 4.26-4.33 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.69-7.77 (m, 1H), 7.99-8.00 (m, 1H), 8.37-8.38 (m, 1H), 11.11 (br, 1H).

LC-MS (물 (분석 방법 L, 0-3.0분 20-65% B, 3.0-4.0분 65-95% B, 4.0-5.0분 95% B): R_t = 1.38분;

MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]⁺.

실시예 71

2-{2-에틸-5,8-디옥소-6-[(±)-테트라히드로푸란-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 2-에틸-6-[(±)-테트라히드로푸란-3-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-5,8-디온 (400 mg, 1.387 mmol) (중간체 03-38)의 용액에 Na₂CO₃ (588 mg, 5.55 mmol) 및 2-브로모-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (388 mg, 1.66 mol)를 각각 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (20 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄-메탄올로 용리, 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 208.9 mg (34% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 1.31 (t, 3H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 1H), 2.82 (q, 2H), 3.82-3.93 (m, 3H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.40-4.54 (m, 2H), 5.01-5.03 (m, 1H), 5.38 (br, 2H), 6.21 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 8.15-8.16 (m, 1H), 9.21 (br, 1H).

LC-MS (분석 방법 K, 0-2.0분 5-95% B, 2.0-2.7분 95% B): R_t = 1.04분;

MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]⁺.

실시예 71에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예를 출발 물질로서의 적절한 중간체 및 할로아세트아미드를 사용하여 제조하였다.

실시예 135

2-[2-tert-부틸-6-(2-히드록시에틸)-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

2-{6-[2-(벤질옥시)에틸]^-2-tert-부틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (710 mg, 1.33 mmol) (실시예 34)을 아세트산 (10 ml) 중에 용해시키고, Pd/C (10%, 142mg)를 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 24시간 동안 교반한 다음, DCM으로 세척하면서 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 660 mg (96% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 11.07 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.06 - 7.88 (m, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.55 - 5.38 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 1.31 (s, 9H).

LC-MS (분석 방법 A) R_t = 0.97분,

MS (ESIpos): m/z = 443.1 [M+H]⁺.

실시예 136

2-[2-에틸-6-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

2-{6-[1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일]-2-에틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (30.0 mg, 56.3 μmol) (실시예 120)을 메탄올 (1 mL)에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (5.99 mg, 10% 순도, 5.63 μmol) 및 포름산암모늄 (35.5 mg, 563 μmol)을 첨가하였다. 현탁액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 포름산암모늄 (17.8 mg, 282 μmol)을 첨가하고, 교반을 100℃에서 2시간 동안 계속하였다. 또 다른 양의 포름산암모늄 (35.5 mg, 563 μmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 추가로 4시간 동안 100℃에서 4시간 동안 숙성시켰다. 셀라이트 상에서 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물 (7:3) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 F, 구배 C)에 의해 정제하여 표제 화합물 28 mg (>99% 수율)을 수득하였다.

LC-MS (방법 H): R_t = 0.88분;

MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.23 (t, 3H), 1.40 (s, 6H), 2.63-2.74 (m, 2H), 3.62 (d, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.97 (t, 1H), 5.47 (br s, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.74 (td, 1H), 7.97-8.05 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 11.09 (s, 1H).

실시예 137

2-{2-에틸-6-[(±)-1-히드록시프로판-2-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

2-{6-[(±)-1-(벤질옥시)프로판-2-일]-2-에틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (45.0 mg, 86.8 μmol) (실시예 121)을 메탄올 (1 mL) 및 탄소 상 팔라듐 (9.23 mg, 10% 순도, 8.68 μmol) 중에 용해시키고, 포름산암모늄 (82.1 mg, 1.30 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에 여과한 후, 여과물을 또 다른 양의 포름산암모늄 (54.7 mg, 868 μmol) 및 탄소 상 팔라듐 (9.23 mg, 10% 순도, 8.68 μmol)과 함께 100℃에서 3시간 동안 숙성시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 압력 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물 (7:3) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 F, 구배 C)에 의해 정제하여 표제 화합물 14.8 mg (38% 수율)을 수득하였다.

LC-MS (방법 H): R_t = 0.80분;

MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.14-1.20 (m, 3H), 1.23 (t, 3H), 2.69 (q, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H), 4.19 (br d, 1H), 4.37 (d, 2H), 4.93 (t, 1H), 5.48 (br s, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 8.01 (br d, 1H), 8.37 (d, 1H), 11.11 (s, 1H).

실시예 138

2-{2-tert-부틸-6-[2-(모르폴린-4-일)에틸]^-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

2-[2-tert-부틸-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일]에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (52 mg, 0.09 mmol) (중간체 06-02)를 디클로로메탄 (1 ml) 중에 용해시키고, 생성된 녹색 용액에 모르폴린 (16 μl, 0.18 mmol)을 첨가하여 녹색에서 오렌지색으로 색상이 변화하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃으로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시키고, 감압 하에 농축시키고, 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄-메탄올로 용리, 1:0에서 19:1)에 의해 정제하였다. 물질을 동결건조시켜 표제 화합물 20 mg (41% 수율)을 연분홍색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 10.99 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.03 - 7.87 (m, 1H), 7.67 (ddd, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 4H), 2.47 (t, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 4H), 1.24 (s, 9H).

LC-MS (분석 방법 F) R_t = 1.85분,

MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]⁺.

실시예 139

2-{2-tert-부틸-6-[2-(디메틸아미노)에틸]^-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

2-[2-tert-부틸-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일]에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (52 mg, 0.09 mmol) (중간체 06-02)를 디클로로메탄 (1 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 ml, 0.23 mmol)을 첨가한 다음, 디메틸아민 히드로클로라이드 (8 mg, 0.10 mmol; 사용 전에 톨루엔과 3회 공비혼합함)를 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 반응을 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, 소수성 프릿을 통과시키고, 감압 하에 농축시키고, 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄-메탄올로 용리, 1:0에서 4:1)에 의해 정제하였다. 물질을 동결건조시켜 표제 화합물 27 mg (61% 수율)을 연분홍색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 11.00 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 1H), 7.67 (ddd, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 2.79 - 2.52 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.24 (s, 9H).

LC-MS (분석 방법 F) R_t = 1.81분,

MS (ESIpos): m/z = 470.2 [M+H]⁺.

실시예 140

4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-6-[(±)-1-메톡시프로판-2-일]-N,N-디메틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드

페닐 4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-6-(1-메톡시프로판-2-일)-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (15 mg, 0.03 mmol) (중간체 06-03)를 무수 아세토니트릴 (1 ml) 중에 용해시켰다. 디메틸아민 (테트라히드로푸란 중 2 M, 0.07 ml, 0.14 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 공기의 정상 스트림 하에 제거하고, 잔류물을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트-메탄올로 용리, 1:0에서 9:1)에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물 13 mg (93% 수율)을 연분홍색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 11.10 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 7.74 (ddd, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.51 - 4.30 (m, 3H), 3.57 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.21 (d, 3H).

LC-MS (분석 방법 F) R_t = 2.10분,

MS (ESIpos): m/z = 486.2 [M+H]⁺.

실시예 141

N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{2-(히드록시메틸)-6-[(±)-1-메톡시프로판-2-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드

페닐 4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-6-(1-메톡시프로판-2-일)-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (40 mg, 0.05 mmol, 70% 순도) (중간체 06-03)을 무수 테트라히드로푸란 (1 ml) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, NaBH₄ (3 mg, 0.07 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 공기의 정상 스트림 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트-메탄올로 용리, 1:0에서 4:1)에 의해 정제하였다. 생성된 유리질 고체를 동결건조시켜 표제 화합물 4 mg (15% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 11.04 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.31 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 4.40 - 4.21 (m, 3H), 3.49 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.13 (d, 3H).

LC-MS (분석 방법 F) R_t = 1.87분,

MS (ESIpos): m/z = 445.1 [M+H]⁺.

실시예 142

tert-부틸 3-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트

디옥산/물 (12 ml, v:v = 5:1) 중 2-[2-브로모-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (2.0 g, 4.3 mmol) (실시예 75)의 용액에 K₂CO₃ (1.17 g, 8.48 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (326 mg, 0.4 mmol) 및 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-피롤-1(5H)-카르복실레이트 (1.5 g, 5.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 40분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (v:v = 1: 1)로 세척하여 생성물 1.5 g (62% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]: 1.24 (d, 6H), 1.44 (s, 9H), 4.23-4.30 (m, 3H), 4.32-4.39 (m, 4H), 5.49 (br s, 2H), 6.48-6.50 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.99-8.01 (m, 1H), 8.37-8.38 (m, 1H), 11.14 (br s, 1H).

LC-MS (분석 방법 N, 0-1.25분 10-95% B, 1.25-1.75분 95% B): R_t = 1.59분;

MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]⁺.

실시예 143

tert-부틸 4-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트

2-[2-브로모-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (2 g, 4.3 mmol) (실시예 디옥산/물 75)의 용액 (10 ml, v:v = 1:1)에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.87 g, 6.1 mmol), K₂CO₃ (1.19 g, 8.7 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (326 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 갈색 고체로서 1.6 g (조 물질) 수득하였다. 이를 실시예 140로의 수소화에서 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ [ppm] = 1.31 (d, 6H), 1.48 (s, 9H), 2.65-2.66 (m, 2H), 3.62-3.63 (m, 2H), 4.08-4.09 (m, 2H), 4.42-4.49 (m, 3H), 5.57 (br s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.52-7.59 (m, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 8.21 (br, 1H)

LC-MS (분석 방법 N, 0-2.1분 10-95% B, 2.1-2.7분 95% B): R_t = 1.60분;

MS (ESIpos): m/z = 566 [M+H]⁺.

실시예 144

2-[2-(4,5-디히드로푸란-3-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

디옥산/물 (1:1, 2 ml) 중 2-[2-브로모-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (230 mg, 496 μmol) (실시예 75) 및 2-(4,5-디히드로푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (122 mg, 621 μmol )의 탈기된 혼합물에 탄산칼륨 (137 mg, 0993 μmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드: (36.3 mg, 49.6 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드: (36.3 mg, 49.6 μmol)로 재처리하고, 및 추가로 2시간 동안 가열한 다음, 물 (5 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 ml)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 반응 조건에 재적용하고, 추가로 1시간 동안 가열하고, 그 시간에 LC-MS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 사전에 기재된 바와 같이 후처리하였다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-아세톤, 4:1로부터 1:4로 용리함)에 의해 정제하고, 순수한 분획을 합하고, 농축시켰다. 물질을 디에틸 에테르로부터 연화처리함으로써 추가로 정제하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 48 mg (21% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.33 (d, 6H), 3.15 (td, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.50 - 4.71 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 8.16 (d, 2H), 9.13 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 D) R_t = 3.94분,

MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.

실시예 145

2-[2-(1,1-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-1람다⁶-티오피란-4-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

1,4-디옥산 (1.2 ml, 14 mmol) 및 물 (300 μl, 17 mmol) 중 2-[2-브로모-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (70.0 mg, 151 μmol) (실시예 75)의 용액에 탄산칼륨 (50.1 mg, 363 μmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 (11.1 mg, 15.1 μmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-1람다⁶-티오피란-1,1(2H)-디온 (78.0 mg, 302 μmol)을 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패킹된 필터를 통해 여과하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (2.5 mL), 여과된으로 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 F, 구배 C)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고, 아세토니트릴을 감압 하에 증발시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 발수제 필터로 건조시켰다. 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 mL)로 용해시키고, 디에틸 에테르 (15 mL)를 용액에 첨가하였다. 형성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르의 약간의 양으로 세척하고, 공기로 건조시켜 표제 화합물 59 mg (75% 수율)을 수득하였다.

LC-MS (방법 H): R_t = 0.88분;

MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.23 (d, 6H), 3.06-3.16 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 2H), 3.96 (br d, 2H), 4.30 (hept, 1H), 4.39 (s, 2H), 5.49 (br s, 2H), 6.43 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.74 (td, 1H), 8.00 (br d, 1H), 8.38 (d, 1H), 11.13 (s, 1H).

실시예 146

2-[2-시아노-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

2-[2-브로모-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (60.0 mg, 130 μmol) (실시예 75), Pd₂(dba)₃ (5.93 mg, 6.48 μmol), 아연 분말 (2.12 mg, 32.4 μmol), 시안화아연 (16.7 mg, 142 μmol) 및 DPPF (7.18 mg, 13.0 μmol)를 무수 N,N-디메틸아세트아미드 (1.0 ml, 11 mmol) 중에 질소의 분위기 하에 용해시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 용액을 최종 생성물의 여과하고, 농축시키고, 아세토니트릴로 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 F, 구배 C)에 의해 정제하여 6.3 mg (12% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.20-1.27 (m, 6H), 4.22-4.35 (m, 1H), 4.39-4.48 (m, 2H), 5.38-5.64 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.74 (td, 1H), 8.00 (br d, 1H), 8.33-8.40 (m, 1H), 11.09-11.20 (m, 1H).

LC-MS (분석 방법 G): R_t = 0.95분;

MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]⁺.

실시예 146에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예를 출발 물질로서의 적절한 브로민화물을 사용하여 제조하였다.

실시예 149

2-[5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-2-(피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

2-[2-브로모-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (60.0 mg, 130 μmol) (실시예 75) 및 피리딘-4-일보론산 (22.3 mg, 181 μmol)을 건조 1,4-디옥산 (1.0 ml, 12 mmol) 중에 용해시켰다. K₂CO₃ (35.8 mg, 259 μmol), Pd(dppf)Cl₂ (9.48 mg, 13.0 μmol) 및 물 (100 μL)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 시린지 필터를 사용하여 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물 (7:3) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 E, 구배 B)에 의해 정제하여 표제 화합물 9 mg (14% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.25 (d, 6H), 4.31 (hep, 1H), 4.44 (s, 2H), 5.55 (br s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.74 (td, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.02 (br d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.67-8.73 (m, 2H), 11.19 (s, 1H)

LC-MS (분석 방법 G): R_t = 0.80분;

MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]⁺.

실시예 150

2-[5,8-디옥소-2-페닐-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

2-[2-브로모-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (75.0 mg, 162 μmol) (실시예 75) 및 페닐보론산 (29.6 mg, 243 μmol)을 1,4-디옥산 (1.0 ml, 12 mmol) 중에 용해시켰다. 고체 K₂CO₃ (44.7 mg, 324 μmol), Pd(dppf)Cl₂ (11.8 mg, 16.2 μmol) 및 물 (500 μl)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (방법 F, 구배 C)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 아세토니트릴을 감압 하에 제거하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하였다. 유기부를 증발시키고, 잔류물을 헥산으로 결정화하였다. 수집된 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 41 mg (55% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.25 (d, 6H), 4.26-4.35 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 5.54 (br s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.74 (td, 1H), 7.95-8.00 (m, 2H), 8.00-8.07 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 11.16 (s, 1H)

LC-MS (분석 방법 H): R_t = 1.09분;

MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]⁺.

실시예 151

N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-2-(6-메틸피리딘-3-일)-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드

밀봉된 튜브에 THF:물 (6:4 v:v; 3 mL) 중 2-{2-브로모-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (100 mg, 0.20 mmol) (중간체 06-07), (6-메틸피리딘-3-일)보론산 (97 mg, 0.71 mmol) 및 K₂CO₃ (140 mg, 1.01 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl₂ (37 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 NaCl 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물 (7:3) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물 22 mg (21% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ [ppm] 1.34 (d, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.55 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.51 - 4.57 (m, 1H), 5.54 - 5.77 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.56 (ddd, 1H), 8.05 - 8.13 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 9.02 (d, 1H).

LC-MS (분석 방법 F) R_t = 3.14분,

MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]⁺.

실시예 152

N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-2-(3-메틸피리딘-4-일)-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드

밀봉된 튜브에 테트라히드로푸란:물 (6:4 v:v; 3 mL) 중 2-{2-브로모-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (100 mg, 0.20 mmol) (중간체 06-07), (3-메틸피리딘-4-일)보론산 (97 mg, 0.71 mmol) 및 K₂CO₃ (140 mg, 1.01 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl₂ (37 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 NaCl 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물 (7:3) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물 16.6 mg (16% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ [ppm]: 1.35 (d, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.56 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.52 - 4.59 (m, 1H), 5.58 - 5.79 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.58 (ddd, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.04 - 8.13 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 F) R_t = 3.12분,

MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]⁺.

실시예 152에 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예를 출발 물질로서의 적절한 브로민화물 및 피리딘 보론산 / 에스테르를 사용하여 제조하였다.

실시예 160

N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{2-(5-메틸피리딘-2-일)-5,8-디옥소-6-[(3R)-옥솔란-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드

질소 하에 2-{2-브로모-5,8-디옥소-6-[(3R)-옥솔란-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (180 mg, 366 μmol) (중간체 06-11), 5-메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (224 mg, 586 μmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (29.6 mg, 25.6 μmol) 및 톨루엔 (3.5 ml)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 냉각시킨 후, 셀라이트 (250 mg) 상에 KF를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄/메탄올로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-에틸 아세테이트-메탄올로 용리, 3:1:0에서 0:1:0에서 0:4:1)에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 농축시키고, 잔류물을 MeCN로부터의 연화처리에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 27.3 mg (14% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 2.02 - 2.12 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.40 - 2.47 (m, 1H), 3.81 - 3.89 (m, 2H), 3.93 (dd, 1H), 4.10 - 4.17 (m, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.08 - 8.18 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.70 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 F) R_t = 2.25분;

MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]⁺.

실시예 161

N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{2-(5-메틸피리딘-2-일)-5,8-디옥소-6-[(3S)-옥솔란-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드

질소 하에 2-{2-브로모-5,8-디옥소-6-[(3S)-옥솔란-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (250 mg, 509 μmol) (중간체 06-12), 5-메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (311 mg, 814 μmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (41 mg, 35.6 μmol) 및 톨루엔 (5 ml)의 혼합물을 120℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (41 mg, 35.6 μmol)로 재처리하고, 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 냉각시킨 후, 셀라이트 상에 KF (250 mg)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 이어서 메탄올/디클로로메탄으로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-에틸 아세테이트-메탄올로 용리, 3:1:0에서 0:1:0에서 0:4:1)에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 농축시키고, 잔류물을 MeCN로부터의 연화처리에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 45.6 mg (17% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm] 2.02 - 2.11 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.39 - 2.48 (m, 1H), 3.82 - 3.89 (m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 4.10 - 4.18 (m, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.98 - 5.05 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.08 - 8.16 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.78 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 F) R_t = 2.25분,

MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]⁺.

실시예 160 및 161에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예를 출발 물질로서의 적절한 브로민화물 및 피리딜 스탄난을 사용하여 제조하였다.

실시예 166

2-[2-(3,5-디메틸피리딘-2-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

1,4-디옥산 (3 ml) 중 2-브로모-3,5-디메틸피리딘 (64 mg, 345 μmol) 및 헥사메틸이주석 (72 μl, 350 μmol)의 혼합물을 질소의 스트림으로 탈기한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (12 mg, 10.8 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 2-[2-브로모-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (100 mg, 216 μmol) (실시예 75)를 첨가하고, 반응물을 110℃에서 추가로 2시간 동안 조사하였다. KF 및 셀라이트 (1:1 혼합물, 250 mg)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 에틸 아세테이트/메탄올로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 톨루엔 (3 ml)에 녹이고, N₂의 스트림으로 5분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (12 mg, 10.8 μmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 120℃로 조사하고, 이어서 조사를 전환이 완료될 때까지 반복하였다. KF 및 셀라이트 (1:1 혼합물, 250 mg)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 에틸 아세테이트/메탄올로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제한 다음, 추가로 MeCN로부터의 연화처리에 의해 정제하여 표제 화합물 27.7 mg (26% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm] 1.34 (d, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.51 - 4.64 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 2H), 8.09 - 8.17 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.91 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 F) R_t = 2.30분;

MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]⁺.

실시예 167

2-[2-(시클로프로필아미노)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

건조 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중 2-[2-브로모-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (200 mg, 432 μmol) (실시예 75), BrettPhos-G3 (39.1 mg, 43.2 μmol), tBu-BrettPhos (20.9 mg, 43.2 μmol) 및 LiCl (220 mg, 5.18 mmol)의 현탁액에 시클로프로판아민 (60 μl, 860 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 플러싱하고, 테트라히드로푸란 중 LiHMDS (2.2 ml, 1.0 M, 2.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1M 수성 HCl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 발수제 필터 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 F, 구배 C)에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물의 아세토니트릴을 감압 하에 증발시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고; 유기부를 염수로 세척하고, 발수제 필터 상에 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 수방울의 에틸 아세테이트로 용해하였다. 용액에 디에틸 에테르 50 ml를 첨가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 22 mg (11% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.36-0.43 (m, 2H), 0.60-0.66 (m, 2H), 1.22 (d, 6H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 5.42 (br s, 2H), 5.78 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.74 (td, 3.04 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H), 11.09 (s, 1H)

LC-MS (분석 방법 H): R_t = 0.91분;

MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]⁺.

실시예 167에 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예를 출발 물질로서의 적절한 브로마이드 및 아민을 사용하여 제조하였다.

실시예 180

N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[2-(모르폴린-4-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아세트아미드

건조 1,4-디옥산 (750 μl, 8.8 mmol) 중 2-[2-브로모-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (50.0 mg, 108 μmol) (실시예 75), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (8.38 mg, 10.8 μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-비페닐 (5.04 mg, 10.8 μmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (540 μl, 1.0 M, 540 μmol)의 현탁액에, 염화리튬 (54.9 mg, 1.30 mmol) 및 모르폴린 (19 μl, 220 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 플러싱하고, 90℃에서 90분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1 M 수성 염화수소 용액을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 발수제 필터로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (2 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 D)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.0 mg (3% 수율)을 수득하였다.

LC-MS (방법 J): R_t = 0.85분;

MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.22 (d, 6H), 3.21-3.27 (m, 4H), 3.66-3.72 (m, 4H), 4.22-4.31 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 5.29-5.52 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.94-8.08 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 11.09 (br s, 1H).

실시예 181

N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아세트아미드

건조 디옥산 중 2-[2-브로모-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (50.0 mg, 108 μmol) (실시예 75), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (8.38 mg, 10.8 μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-비페닐 (5.04 mg, 10.8 μmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M) (540 μl, 540 μmol)의 현탁액에 염화리튬 (54.9 mg, 1.30 mmol) 및 1-메틸피페라진 (24 μl, 220 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 플러싱하고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1 M 수성 염화수소 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 발수제 필터로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (2 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 D)에 의해 정제하여 표제 화합물 3.9 mg (7% 수율)을 수득하였다.

LC-MS (방법 J): R_t = 0.86분;

MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.22 (d, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.39 (br t, 4H), 3.23-3.31 (m, 4H), 4.23-4.31 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 5.37 (br s, 2H), 6.19 (s, 1H), 7.74 (td, 1H), 7.94-8.10 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 11.08 (s, 1H).

실시예 182

4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-N,N-디메틸-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드

질소 분위기 하에 건조 톨루엔 (2.0 ml) 중 N-메틸메탄아민 히드로클로라이드 (1:1) (53.6 mg, 657 μmol)의 빙냉된 용액에 트리메틸알루미늄의 용액 (톨루엔 중 2 M, 330 μl, 660 μmol)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 219 μmol) (실시예 70)을 제조된 알루미늄 아민 용액에 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 F, 구배 C)에 의해 정제하여 표제 화합물 35 mg (33% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.24 (d, 6H), 3.01 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 4.31 (hep, 1H), 4.42 (s, 2H), 5.55 (br s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.74 (td, 1H), 8.00 (br d, 1H), 8.38 (d, 1H), 11.12 (br s, 1H)

LC-MS (분석 방법 H): R_t = 0.86분;

MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]⁺.

실시예 182에 기재된 절차와 유사하게, 하기 유사체를 적절한 에스테르 빌딩 블록 및 아민 출발 물질로부터 제조하였다.

실시예 223

2-[2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산 (75.0 mg, 60% 순도, 105 μmol) (실시예 84)을 디클로로메탄 (750 μl) 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 (120 μl, 50% 순도, 210 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 중 T3P (55 μl, 320 μmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 아제티딘 (9.9 μl, 150 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 아세토니트릴 및 물로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 F, 구배 C)에 의해 정제하여 표제 화합물 10 mg (20% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.24 (d, 6H), 2.26-2.44 (m, 3H), 4.06 (t, 2H), 4.24-4.38 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.57 (t, 2H), 5.57 (br s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.99 (br s, 1H), 8.38 (d, 1H).

LC-MS (분석 방법 H): R_t = 0.95분;

MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺.

실시예 223에 기재된 절차와 유사하게, 하기 유사체를 적절한 카르복실산 빌딩 블록 및 아민 출발 물질로부터 제조하였다.

실시예 225

N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[2-(모르폴린-4-일카르보닐)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아세트아미드

4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산 (100 mg, 60% 순도, 140 μmol) (실시예 84)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml, 13 mmol) 중에 용해시켰다. HATU (79.9 mg, 210 μmol) N,N-디이소프로필에틸아민 (37 μl, 210 μmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 모르폴린 (18 μl, 210 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 아세토니트릴 및 물로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 C)에 의해 정제하여 표제 화합물 17 mg (94% 순도, 23% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.24 (d, 6H), 3.57-3.64 (m, 2H), 3.66 (br s, 4H), 3.85-3.95 (m, 2H), 4.26-4.39 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 5.56 (br s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.74 (td, 1H), 8.00 (br d, 1H), 8.38 (d, 1H), 11.12 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 I): R_t = 0.83분;

MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]⁺

실시예 226

tert-부틸 (±)-3-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트

메탄올/에틸 아세테이트 (30 ml, v:v = 1:1) 중 tert-부틸 3-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (1.5 g, 2.72 mmol) (실시예 142)의 용액에 팔라듐/탄소 (10%, 200 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (약 2 분위기) 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (C-18 실리카 겔, 물 (0.1% NH₄HCO₃)-아세토니트릴, 9:1로부터 2:3으로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물 656 mg (44% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.23 (d, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 1H), 3.32-3.55 (m, 4H), 3.67-3.70 (m, 1H), 4.27-4.38 (m, 3H), 5.47 (br, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.70-7.77 (m, 1H), 7.99-8.00 (br, 1H), 8.37 (s, 1H), 11.11 (br, 1H)

LC-MS (분석 방법 N, 0-2.1분 10-95% B, 2.1-2.7분 95% B): R_t = 1.52분;

MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]⁺.

실시예 227

tert-부틸 4-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

메탄올/에틸 아세테이트 (30 ml 중 tert-부틸 4-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.2 g, 2.1 mmol) (실시예 143)의 용액에 v:v = 1:1)을 팔라듐/탄소 (10%, 200 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (약 2 atm) 하에 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (C-18 실리카 겔, 물 (0.1% NH₄HCO₃)-아세토니트릴로 용리, 9:1로부터 2:3에 의해 정제하여 표제 화합물 663.4 mg (56% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ [ppm] = 1.30 (d, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.59-1.73 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.86-3.02 (m, 3H), 4.11-4.15 (m, 2H), 4.40-4.46 (m, 3H), 5.55 (br, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 8.03-8.04 (m, 1H), 8.19 (s, 1H)

LC-MS (분석 방법 N, 0-3.4분 25-55% B, 3.4-4.0분 55-95% B, 4.0-5.0분 95% B): R_t = 2.54분;

MS (ESIpos): m/z = 568 [M+H]⁺.

실시예 228

2-{5,8-디옥소-2-[(±)-옥솔란-3-일]-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

EtOH (2 ml) 중 2-[2-(4,5-디히드로푸란-3-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (48.0 mg, 106 μmol) (실시예 144)의 탈기된 용액에 Pd/C (10%, 4.8 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소의 분위기 하에 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응물을 Pd/C (10%, 4.8 mg)로 재처리하고, 수소의 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 GF/F 종이를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄-메탄올로 4회 용리, 97:3)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 36.8 mg (76% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.33 (d, 6H), 2.16 - 2.25 (m, 1H), 2.35 - 2.46 (m, 1H), 3.69 (dt, 1H), 3.86 - 3.94 (m, 2H), 4.04 (td, 1H), 4.10 - 4.22 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.54 - 4.64 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 8.10 - 8.18 (m, 2H), 9.11 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 D) R_t = 3.74분;

MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

실시예 229

2-[2-(1,1-디옥소-1람다⁶-티안-4-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

2-[2-(1,1-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-1람다⁶-티오피란-4-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (45.0 mg, 87.5 μmol) (실시예 145)을 에탄올 (2.3 ml, 87 μmol) / 에틸 아세테이트 (2.3 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 질소로 플러싱하였다. 이 절차를 2회 반복한 후, 탄소 상 팔라듐 (14.0 mg, 10% 순도, 13.1 μmol)을 첨가하였다. 플라스크를 다시 배기시키고, 수소 (3 사이클)로 플러싱하였다. 현탁액을 수소 분위기 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패킹된 필터 상에 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한 후, 여과물을 증발 건조시켰다. 유성 잔류물을 수방울 아세토니트릴로 용해시키고, 디에틸 에테르 (5 mL)를 용액에 첨가하였다. 형성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르의 약간의 양으로 세척하고, 공기로 건조시켜 표제 화합물 26.0 mg (56% 수율)을 수득하였다.

LC-MS (방법 H): R_t = 0.87분;

MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.23 (d, 6H), 2.07-2.20 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 2H), 3.07-3.19 (m, 3H), 3.26-3.30 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 1H), 4.29 (hep, 1H), 4.37 (s, 2H), 5.47 (br s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.74 (td, 1H), 8.00 (br d, 1H), 8.38 (d, 1H), 11.11 (s, 1H).

13C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 20.2 (s, CH₃), 29.6 (s, CH₂), 34.1 (s, CH), 41.2 (s, CH₂), 43.8 (s, CH), 49.1 (s, CH₂), 49.9 (s, CH₂), 87.9 (s, CH), 111.0 (s, C), 114.5(d, CH), 125.5 (d, CH), 135.6 (d, CH), 139.4 (s, C), 145.4 (s, C), 148.1 (s, C), 152.7 (s, C), 155.8 (d, C), 158.8 (s, C), 161.3 (s, C), 165.5 (s, C).

실시예 230

tert-부틸 3-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트

2-[2-브로모-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (160 mg, 345 μmol) (실시예 75), 4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-N1,N1']비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트 (7.75 mg, 6.91 μmol), 트리스(트리메틸실릴)실란 (110 μl, 350 μmol) 및 탄산리튬 (102 mg, 1.38 mmol)을 반응 바이알에서 벤조트리플루오라이드 (8.0 ml) 중에 용해시켰다. 분리형 바이알에서, 니켈 촉매를 벤조트리플루오라이드 (10 mL 중 100-배의 양) 중 염화니켈 (II) 디메톡시에탄 부가물 (380 μg, 1.7 μmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (460 μg, 1.7 μmol)을 용해시킴으로써 제조한 다음, 5분 동안 교반하였다. 촉매 용액 (0,1 mL)을 밀봉된 반응 바이알에 시린징하고, 아르곤을 용액을 통해 추가로 5분 동안 버블링한 다음, tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트 (170 μl, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 수조에 두고 (온도를 35℃ 미만으로 유지하기 위함), 2종의 40W 케실 LED 아쿠아리엄 램프로 조사하였다. 반응 혼합물을 반포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 3회 분리한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 F, 구배 C, 60ml/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 96.5 mg (49% 수율)을 수득하였다.

LC-MS (방법 H): R_t = 1.09분;

MS (ESIneg): m/z = 538 [M-H]^-

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.23 (d, 6H), 1.38 (s, 9H), 3.84-4.03 (m, 3H), 4.16-4.26 (m, 2H), 4.26-4.34 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 5.48 (br s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.64-7.77 (m, 1H), 8.00 (br d, 1H), 8.37 (d, 1H), 11.11 (s, 1H).

실시예 231

N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{2-[(±)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드

2-[2-브로모-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (120 mg, 259 μmol) (실시예 75), [4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-N1,N1']비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트 (29.1 mg, 25.9 μmol), 탄산리튬 (38.3 mg, 518 μmol) 및 4,4'-디메톡시벤조페논 (14 μl, 65 μmol)을 반응 바이알에서 1-메틸피롤리딘-2-온 (5.1 ml, 53 mmol) 중에 용해시켰다. 분리형 바이알에서, 니켈 촉매를 1-메틸피롤리딘-2-온 (10 mL 중 100-배의 양) 중 니켈(II) 니트레이트 6수화물 (3.77 mg, 13.0 μmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (3.48 mg, 13.0 μmol)을 용해시킴으로써 제조한 다음, 10분 동안 가열 (50℃)하였다. 니켈 촉매 용액 (0,1 mL)을 밀봉된 반응 바이알에 주입한 다음, 아르곤으로 10분 동안 폭기시켰다. 밀봉된 바이알을 수조에 두고 (온도를 35℃ 미만으로 유지하기 위함), 2종의 40W 케실 LED 아쿠아리엄 램프에 의해 조사하였다. 농축시킨 후, 반응 혼합물을 바이오타지 이솔레라 포 (디클로로메탄 중 바이오타지 스냅 카트리지 KP-Sil 10 g; 0-8% 메탄올)에 의해 정제하였다. 생성물의 혼합물을 함유하는 분획을 정제용 HPLC (방법 G)로 분리하여 표제 화합물 (실시예 231) 22 mg (31% 수율) 및 실시예 232 5 mg (4% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.32 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.46-2.66 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.59 (hep, 1H), 4.84-4.90 (m, 1H), 5.29-5.51 (m, 1H), 5.59 (br s, 1H), 6.29 (s, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 8.12 (br d, 2H), 9.53 (br s, 1H).

실시예 232

2-{5,8-디옥소-2-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]^-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

실시예 232의 합성 및 정제는 실시예 231 하에 기재된다. 합성에 의해 표제 화합물 (실시예 232) 5 mg (4% 수율) 및 실시예 231 22 mg (31% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.32 (d, 6H), 2.01 (quin, 2H), 2.43 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.57 (hep, 1H), 4.62 (s, 2H), 5.43 (br s, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 8.06-8.12 (m, 1 H), 8.12 (d, 1H), 9.32 (br s, 1H).

실시예 233

2-{2-에틸-5,8-디옥소-6-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1)

염산 (디옥산 중 4M)을 디클로로메탄 중 tert-부틸 (2R)-2-{[2-에틸-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg, 90.3 μmol) (중간체 06-01)의 교반 용액에 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 디에틸에테르로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 34 mg (76% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.23 (t, 3H), 1.53-1.73 (m, 1H), 1.77-2.18 (m, 3H), 2.69 (q, 2H), 3.01-3.14 (m, 1H), 3.24 (br s, 1H), 3.75-3.89 (m, 3H), 4.45-4.57 (m, 2H), 5.47 (br s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.74 (td, 1H), 8.00 (br d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.94 (br s, 1H), 9.46 (br s, 1H), 11.15 (br s, 1H)

LC-MS (분석 방법 G): R_t = 0.72분;

MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]⁺.

실시예 233에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예를 적절한 tert-부틸 카르보네이트 보호된 아민으로부터 제조하였다.

실시예 245

2-[6-(2-아미노에틸)-2-에틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

디클로로메탄 (4 ml) 중 tert-부틸 {2-[2-에틸-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일]에틸}카르바메이트 (200 mg, 0.45 mmol) (실시예 68)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC [칼럼: 키네텍스 5μm EVO C18 100A, 150 x 21.2 mm; 이동상 A: 물 (0.1% NH₄HCO₃), 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 8분에 8%B에서 40% B]에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 74.8 mg (45%)으로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.23 (t, 3H), 2.69 (q, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.99-8.00 (m, 1H), 8.37-8.38 (m, 1H), 11.11 (br, 1H).

LC-MS (분석 방법 O, 0-2.00분 5-100% B, 2.00-2.80분 100% B): R_t = 0.75분;

MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]⁺.

실시예 246

2-{2-에틸-6-[(2S)-모르폴린-2-일메틸]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

tert-부틸 (2R)-2-{[2-에틸-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트 (65 mg, 0.10 mmol) (실시예 90)를 디클로로메탄 (2 ml) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 농축시키고, 아세토니트릴-물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 18.2 mg (40% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.33 (t, 3H), 2.56 - 2.65 (m, 1H), 2.79 - 2.87 (m, 4H), 2.98 (d, 1H), 3.53 - 3.67 (m, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 2H), 3.87 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 8.08 - 8.20 (m, 2H), 9.12 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 F) R_t = 1.46분,

MS (ESIpos): m/z = 470.2 [M+H]⁺.

실시예 247

2-{2-에틸-6-[(2R)-모르폴린-2-일메틸]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

질소 하에 메탄올 (50 ml) 중 tert-부틸 (2S)-2-{[2-에틸-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트 (1.7 g, 2.7 mmol, 89% 순도) (실시예 86)의 용액에 아세틸 클로라이드 (1.9 ml, 27.0 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에 도달되도록 하고, 이 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 물질을 역상 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (C18-실리카 겔, 물 (0.1% 포름산)-아세토니트릴로 용리, 1:0으로부터 0:1)에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 618 mg (47% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 11.10 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 3H), 2.78 (d, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 4H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 1.24 (t, 3H).

LC-MS (분석 방법 D) R_t = 2.65분,

MS (ESIpos): m/z = 470.15 [M+H]⁺.

실시예 248

2-{2-에틸-6-[(3R)-모르폴린-3-일메틸]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

디클로로메탄 (2 ml) 중 tert-부틸 (3R)-3-{[2-에틸-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트 (121 mg, 84% 순도, 178 μmol) (중간체 06-06)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 카트리지를 추가의 메탄올로 플러싱한 후, 메탄올 중 2 M NH₃에 의해 목적 생성물을 방출하였다. 이 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 93 mg (97% 수율, 87% 순도)을 연황색 고체로서 수득하였다. 이 물질의 일부 (30 mg)를 정제용 HPLC (방법 A)로 추가로 정제하고, 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 동결건조시켜 12 mg을 연황색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.24 (t, 3H), 2.65 - 2.73 (m, 3H), 2.78 (d, 1H), 3.01 (d, 1H), 3.08 - 3.15 (m, 2H), 3.61 (d, 1H), 3.66 (dd, 2H), 4.37 - 4.50 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.74 (td, 1H), 7.94 - 8.06 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 11.10 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 D): R_t = 2.92분;

MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]⁺.

실시예 249

N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{2-[(±)-1-메틸피롤리딘-3-일]-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드

디클로로메탄 (0.75 ml) 중 2-{5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-2-[(±)-피롤리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1) (60.0 mg, 122 μmol) (실시예 235)의 용액에 포름알데히드 (11 μl, 37% 순도, 150 μmol)을 첨가하였다. 5분 후, NaBH(OAc)₃ (57.1 mg, 269 μmol)을 용액에 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 F, 구배 C)에 의해 정제하여 표제 화합물 8 mg (13% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.23 (d, 6H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 2H), 2.87 (t, 1H), 3.39-3.49 (m, 1H), 4.29 (dt, 1H), 4.37 (s, 2H), 5.47 (br s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.74 (td, 1H), 8.00 (br d, 1H), 8.38 (d, 1H), 11.10 (s, 1H)

LC-MS (분석 방법 H): R_t = 0.93분;

MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺.

실시예 249에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예를 적절한 2급 아민 및 알데히드 또는 케톤 출발 물질로부터 제조하였다.

실시예 255

2-(2-에틸-6-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

메탄올 (1 ml) 중 물 (40 μl, 0.533 mmol), 캄포르-10-술폰산 중 2-{2-에틸-6-[(2R)-모르폴린-2-일메틸]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (50 mg, 0.107 mmol) (실시예 247), 37% 포름알데히드 용액 (12 mg, 0.053 mmol) 및 아세트산 (11 μl, 0.187 mmol)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)₃ (68 mg, 0.320 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO₃ 용액 (5 ml)으로 세척하고, 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 5 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하고, 분획을 함유하는 생성물을 농축시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 24.3 mg (46% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.24 (t, 3H), 1.70 - 1.77 (m, 1H), 1.93 - 2.01 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.53 - 2.58 (m, 1H), 2.63 - 2.73 (m, 3H), 3.46 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.62 (m, 1H), 3.69 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.83 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.70 - 7.78 (m, 1H), 7.97 - 8.05 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 11.10 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 D) R_t = 2.73분,

MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]⁺.

실시예 256

2-(2-에틸-5,8-디옥소-6-{[(2R)-4-(프로판-2-일)모르폴린-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

1,2-디클로로에탄 (0.5 ml) 중 2-{2-에틸-6-[(2R)-모르폴린-2-일메틸]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (50 mg, 0.11 mmol) (실시예 247), 아세톤 (78 μl) 및 아세트산 (11 μl)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)₃ (68 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액 (5 ml)으로 중화시키고, 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 5 ml)으로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하고, 분획을 함유하는 생성물을 동결건조시켜 표제 화합물 21.1 mg (37% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.94 (d, 6H), 1.24 (t, 3H), 1.89 - 1.98 (m, 1H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 2.53 - 2.61 (m, 2H), 2.66 - 2.73 (m, 3H), 3.64 - 3.73 (m, 1H), 3.77 - 3.86 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.70 - 7.77 (m, 1H), 7.96 - 8.05 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 11.10 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 D) R_t = 2.74분,

MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]⁺.

실시예 256에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예를 적절한 2급 아민 및 알데히드 또는 케톤 출발 물질로부터 제조하였다.

실시예 263

2-[2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

N-메틸피롤리돈 (750 μl, 7.8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (29 μl, 170 μmol) 중 2-[5,8-디옥소-2-(피페리딘-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1) (40.0 mg, 79.4 μmol) (실시예 234)의 용액에 아세틸 클로라이드 (5.9 μl, 83 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 아세토니트릴/물 (7:3)로 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (방법 F, 구배 C)에 의해 정제하여 표제 화합물 17 mg (43% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.23 (d, 6H), 1.35-1.55 (m, 1H), 1.62 (qd, 1H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.97 (tt, 1H), 3.12-3.21 (m, 1H), 3.86 (br d, 1H), 4.29 (quin, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.38-4.43 (m, 1H), 5.45 (br s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.74 (td, 1H), 8.00 (br d, 1H), 8.38 (d, 1H), 11.11 (s, 1H)

LC-MS (분석 방법 H): R_t = 0.88분;

MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]⁺.

실시예 263에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예를 적절한 2급 아민 및 아실 클로라이드 출발 물질로부터 제조하였다.

실시예 270

N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{2-[(±)-1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일]-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드

THF (750 μl) 중 2-{5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-2-[(±)-피롤리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1) (40.0 mg, 81.6 μmol) (실시예 235)의 용액 및 트리에틸아민 (23 μl, 160 μmol)에 메탄술포닐 클로라이드 (6.6 μl, 86 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 메탄술포닐 클로라이드 (6.6 μl, 86 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 발수제 필터로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 수방울의 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 상기 용액에, 헥산을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 24 mg (54% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.23 (d, 6H), 2.12 (dq, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.33-3.44 (m, 3H), 3.53-3.74 (m, 3H), 4.29 (dt, 1H), 4.38 (s, 2H), 5.47 (br s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.74 (td, 1H), 7.99 (br s, 1H), 8.38 (d, 1H), 11.13 (s, 1H).

LC-MS (분석 방법 G): R_t = 0.92분;

MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]⁺.

실시예 270에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예를 적절한 2급 아민 및 술포닐 클로라이드 출발 물질로부터 제조하였다.

실시예 274

(±)-3-[2-에틸-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일]-N-(프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드

N,N-디메틸포름아미드 (750 μl) 중 2-{2-에틸-5,8-디옥소-6-[(±)-피롤리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1) (50.0 mg, 105 μmol) (실시예 236)의 용액에 2-이소시아네이토프로판 (12 μl, 130 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 2-이소시아네이토프로판 (12 μl, 130 μmol)의 또 다른 당량을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 켄칭하고, 여과하고, 정제용 HPLC (방법 F, 구배 C)에 의해 정제하여 표제 화합물 8 mg (15% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.06 (dd, 6H), 1.23 (t, 3H), 2.10-2.22 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 3H), 3.24-3.31 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.43-3.58 (m, 2H), 3.68-3.80 (m, 1H), 4.35-4.47 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 5.46 (br s, 2H), 5.85 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.74 (td, 1H), 8.00 (br d, 1H), 8.38 (d, 1H).

LC-MS (분석 방법 H): R_t = 0.91분;

MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]⁺

실시예 275

N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{2-[(±)-1-히드록시에틸]^-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드

메탄올 (50 ml) 중 2-(2-아세틸-6-이소프로필-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (200 mg, 0.47 mmol) (중간체 06-04)의 용액에 0℃에서 NaBH₄ (35.5 mg, 0.94 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물을 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC [칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 um, 19 x 150 mm, 이동상 A: 물 (0.1% NH₄HCO₃), 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 8분에 20% B에서 33% B]에 의해 정제하여 표제 화합물 13 mg (6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.24 (d, 6H), 1.41 (d, 3H), 4.26-4.33 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.76-4.83 (m, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.50-5.54 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.99-8.01 (m, 1H), 8.37-8.38 (m, 1H), 11.11 (br, 1H).

LC-MS (분석 방법 M, 0-2.0분 5-95% B, 2.0-2.6분 95% B): R_t = 1.05분;

MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺.

실시예 276

N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]^-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드

에탄올 (2.5 ml) 중 2-[2-{[2-(벤질옥시)에틸]아미노}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (50.0 mg, 93.7 μmol) (실시예 176)의 용액에 질소로 플러싱하고, 활성탄 상 팔라듐 (10% 순도, 9.97 mg, 9.37 μmol)을 첨가하였다. 용액을 수소로 플러싱하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 수방울의 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액에 디에틸 에테르를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 공기로 건조시켜 표제 화합물 22 mg (51% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.22 (d, 6H), 3.22 (q, 2H), 3.52 (q, 2H), 4.24-4.34 (m, 3H), 4.69 (br t, 1H), 5.39 (br s, 2H), 5.68 (s, 1H), 6.19 (t, 1H), 7.74 (td, 1H), 8.01 (br d, 1H), 8.37 (d, 1H), 11.11 (s, 1H)

LC-MS (분석 방법 H): R_t = 0.78분;

MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]⁺.

실시예 236을 2종의 거울상이성질체의 혼합물로서 형성하였다. 키랄 정제 (기기: 래보마틱 HD5000, 래보코드-5000; 길슨 GX-241, 랩콜 바리오 4000; 칼럼: 키랄팩 IC 5μ 250x30mm; 용리액 A: 메탄올 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올; 구배: 등용매 50% B; 유량 40 ml/분; UV: 254 nm)에 의해 거울상이성질체 1 (실시예 172) 및 거울상이성질체 2 (실시예 173)를 수득하였다.

실시예 277

2-{2-에틸-5,8-디옥소-6-[피롤리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]^-피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (거울상이성질체 1)

및

실시예 278

2-{2-에틸-5,8-디옥소-6-[피롤리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (거울상이성질체 2)

2-{2-에틸-5,8-디옥소-6-[(±)-피롤리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1) (59.0 mg, 124 μmol)의 라세미 혼합물 (실시예 236)을 1.5 ml 디클로르메탄/메탄올 (1:1) 중에 용해시키고, 거울상이성질체를 키랄 정제용 HPLC를 통해 분리하여 2-{2-에틸-5,8-디옥소-6-[피롤리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (거울상이성질체 1) 19 mg (35%) 및 2-{2-에틸-5,8-디옥소-6-[피롤리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (거울상이성질체 2) 21 mg (38%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 1.23 (t, 3H), 1.87-2.16 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 3H), 2.82-3.00 (m, 2H), 3.02-3.13 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.58-4.70 (m, 1H), 5.36-5.53 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.70-7.77 (m, 1H), 8.00 (br d, 1H), 8.38 (d, 1H), 11.12 (br s, 1H).

키랄 분석용 HPLC (기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IC 3μ 100x4,6mm; 용리액 A: 메탄올 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올; 구배 등용매 50% B; 유량 1.4 ml/분; 온도: 25℃; DAD: 254 nm):

거울상이성질체 1: R_t = 6.31분; ee: > 99.9%

거울상이성질체 2: R_t = 11.82분; ee: > 99.9%

실시예 77을 2종의 거울상이성질체의 혼합물로서 형성하였다. 키랄 정제 (기기: 래보마틱 HD5000, 래보코드-5000; 길슨 GX-241, 랩콜 바리오 4000; 칼럼: 키랄팩 IC 5μm 250x30mm; 용리액 A: 메탄올 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올; 구배: 등용매 50% B; 유량 40 ml/분; UV: 254 nm)에 의해 S-이성질체 (실시예 279) 및 R-이성질체 (실시예 73)를 수득하였다.

실시예 279

2-{2-에틸-5,8-디옥소-6-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

및

실시예 73

2-{2-에틸-5,8-디옥소-6-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

2-{2-에틸-5,8-디옥소-6-[(±)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (100 mg, 220 μmol)의 라세미 혼합물 (실시예 77)을 4.5 ml 디클로르메탄/메탄올 (1:1) 중에 용해시키고, 거울상이성질체를 키랄 정제용 HPLC로 분리하여 2-{2-에틸-5,8-디옥소-6-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 32 mg (32%) 및 2-{2-에틸-5,8-디옥소-6-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 41 mg (41%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.23 (t, 3H), 1.47-1.58 (m, 1H), 1.75-1.99 (m, 3H), 2.69 (q, 2H), 3.44-3.53 (m, 1H), 3.56-3.69 (m, 2H), 3.75-3.82 (m, 1H), 4.06 (qd, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 4.46-4.52 (m, 1H), 5.46 (br s, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.74 (td, 1H), 8.00 (br d, 1H), 8.37 (d, 1H), 11.11 (s, 1H)

키랄 분석용 HPLC (기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IC 3 μm 100x4,6mm; 용리액 A: 메탄올 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올; 구배 등용매 50% B; 유량 1.4 ml/분; 온도: 25℃; DAD: 254 nm):

S-이성질체: R_t = 3.65분; ee: 98.6%

R-이성질체: R_t = 4.24분; ee: 95.4%

실시예 228을 2종의 거울상이성질체의 혼합물로서 형성하였다. SFC 키랄 정제 (칼럼: 룩스 C4 (21.2mm x 250mm, 5μm); 용리액 A: 메탄올, 용리액 B: CO₂,, 0.2% v/v NH₃ 개질제; 구배: 등용매 50% B; 유량 50 ml/분; UV: 233 nm)에 의해 거울상이성질체 1 (실시예 280) 및 거울상이성질체 2 (실시예 281)를 수득하였다.

실시예 280

2-{5,8-디옥소-2-[옥솔란-3-일]-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (거울상이성질체 1)

및

실시예 281

2-{5,8-디옥소-2-[옥솔란-3-일]-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (거울상이성질체 2)

2-{5,8-디옥소-2-[(±)-옥솔란-3-일]-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (28.7 mg, 96% 순도, 60.4 μmol)의 라세미 혼합물 (실시예 228)을 메탄올 중 14 mg/ml로 용해시킨 다음, 키랄 정제용 SFC에 의해 정제하여 13.4 mg (47%)의 2-{5,8-디옥소-2-[옥솔란-3-일]-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (거울상이성질체 1) 및 12.4 mg (43%)의 2-{5,8-디옥소-2-[옥솔란-3-일]-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (거울상이성질체 2)를 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 1.33 (d, 6H), 2.16 - 2.25 (m, 1H), 2.37 - 2.46 (m, 1H), 3.65 - 3.75 (m, 1H), 3.85 - 3.96 (m, 2H), 4.04 (td, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.54 - 4.65 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 7.43 (ddd, 1H), 8.09 - 8.23 (m, 2H), 9.07 (s, 1H).

SFC 키랄 분석 (칼럼: 룩스 C4 (4.6mm x 250mm, 5μm); 용리액 A: 메탄올, 용리액 B: CO₂,, 0.2% v/v NH₃ 개질제; 구배: 등용매 50% B; 유량 4 ml/분; UV: 210-400 nm 포함):

거울상이성질체 1: R_t = 3.78분; ee: 96.8%

거울상이성질체 2: R_t = 3.19분; ee: 99.8%

실시예 282

2-[2-(아세틸아미노)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

N-메틸피롤리돈 (750 μl) 중 2-[2-아미노-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1) (50.0 mg, 125 μmol) (실시예 241)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (65 μl, 380 μmol) 및 아세틸 클로라이드 (9.3 μl, 130 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 정제용 HPLC (방법 F, 구배 C)에 의해 정제하여 표제 화합물 13.2 mg (23% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 1.24 (d, 6H), 2.05 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 5.54 (br s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.92-8.07 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 11.04 (s, 1H), 11.15 (s, 1H)

LC-MS (분석 방법 H): R_t = 0.85분;

MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]⁺.

실시예 282에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예를 적절한 아민 및 아실 클로라이드 출발 물질로부터 제조하였다.

실시예 289

N-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]-2-히드록시아세트아미드

에탄올 (1.0 mL) 중 2-(벤질옥시)-N-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]아세트아미드 (20.0 mg, 36.5 μmol) (실시예 287)의 제조된 용액을 증발시키고, 질소 (3 사이클)로 플러싱하였다. 이어서, 탄소 상 팔라듐 (3.89 mg, 10% 순도, 3.65 μmol)을 첨가하고, 플라스크를 증발시키고, 수소로 플러싱하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 셀라이트 패킹된 필터에 여과하였다. 셀라이트를 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 수방울의 에틸 아세테이트로 용해시키고, 디에틸 에테르 (15 mL)를 용액에 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 공기로 건조시켜 표제 화합물 3 mg (17% 수율)을 수득하였다.

LC-MS (방법 H): R_t = 0.80분;

MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.24 (br d, 6H), 4.03 (s, 2H), 4.30 (dt, 1H), 4.38 (s, 2H), 5.56 (br s, 3H), 6.83 (s, 1H), 7.74 (td, 1H), 7.99 (br s, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.54 (br s, 1H), 11.16 (br s, 1H).

실시예 290

2-[5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-2-{[(프로판-2-일)카르바모일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

N,N-디이소프로필에틸아민 (65 μl, 380 μmol) 중 2-[2-아미노-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (50.0 mg, 125 μmol) (실시예 241)의 용액에 2-이소시아네이토프로판 (25 μl, 250 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 2-이소시아네이토프로판 (25 μl, 250 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 2-이소시아네이토프로판 (25 μl, 250 μmol)의 또 다른 부분을 첨가하고, 용액을 추가로 3일 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 정제용 HPLC (방법 F, 구배 C)에 의해 정제하여 표제 화합물 7.5 mg (11% 수율)을 수득하였다.

LC-MS (방법 H): R_t = 0.94분;

MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.10 (d, 6H), 1.23 (d, 6H), 3.75 (dq, 1H), 4.24-4.33 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 5.50 (br s, 2H), 6.48-6.56 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 1H), 8.00 (br d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).

실시예 291

2-{2-에틸-6-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]^-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

건조 N,N-디메틸포름아미드 (750 μL) 중 [2-에틸-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]^-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일]아세트산 (30.0 mg, 70.0 μmol) (중간체 06-10)의 용액에 HATU (39.9 mg, 105 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (18 μl, 110 μmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 모르폴린 (9.2 μl, 110 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 mL의 부피의 디메틸 술폭시드로 희석하였다. 잔류물을 아세토니트릴/물 (7:3) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 D)에 의해 정제하여 표제 화합물 16.8 mg (48% 수율)을 수득하였다.

LC-MS (방법 J): R_t = 0.78분;

MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.24 (t, 3H), 2.69 (q, 2H), 3.46 (br dd, 4H), 3.53-3.64 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.45 (br s, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.74 (td, 1H), 8.00 (br d, 1H), 8.37 (d, 1H), 11.11 (s, 1H).

실시예 291에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예를 적절한 아민 및 카르복실산 출발 물질로부터 제조하였다.

실험 섹션 - 생물학적 검정

실시예를 선택된 생물학적 검정에서 1회 이상 시험하였다. 1회 초과로 시험한 경우에, 데이터는 평균 값으로서 또는 중앙 값으로서 보고되며, 여기서

ㆍ 산술 평균 값으로도 지칭되는 평균 값은 수득된 값의 합계를 시험된 횟수로 나눈 것을 나타내고,

ㆍ 중앙 값은 오름차순 또는 내림차순으로 순위화한 경우에 값들의 군의 중간 수를 나타낸다. 데이터 세트에서의 값들의 수가 홀수인 경우, 중앙값은 중간 값이다. 데이터 세트에서의 값들의 수가 짝수인 경우, 중앙값은 2개의 중간 값의 산술 평균이다.

실시예를 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성한 경우에, 생물학적 검정으로부터의 데이터는 1개 이상의 합성 배치의 시험으로부터 수득된 데이터 세트를 사용하여 계산된 평균 값 또는 중앙 값을 나타낸다.

본 발명의 화합물의 시험관내 활성은 하기 검정에서 입증될 수 있다:

1) 인간 P2X3 수용체 (hP2X3 FLIPR)에서의 길항제 활성을 평가하기 위한 세포내 칼슘 측정

형광 영상화 플레이트 판독기 (FLEX/FLIPR 스테이션; 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))를 사용하여 칼슘-킬레이팅 염료 플루오-4 (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes))를 사용하여 세포내 칼슘 수준을 모니터링하였다. 형광을 모니터링하는데 사용된 여기 및 방출 파장은 각각 470-495 nm 및 515-575 nm이었다. 퓨린성 수용체 P2X3 (인간)을 발현하는 인간 성상세포종 1312N1 세포를 콜라겐-코팅된 384-웰 플레이트에서 15,000개 세포/웰의 밀도로 검정 시작 대략 20시간 전에 플레이팅하였다. 검정일에, 로딩 완충제 (행크 평형 염 용액, 20 mM HEPES, 0.5 mM CaCl₂, 0.5 mM MgCl₂, 0.1% BSA, 5 mM 프로베네시드, 10mM D-글루코스 1수화물, 2μM 플루오-4, 및 5 유닛/mL, 헥소키나제, pH=7.4) 20 μl를 첨가하고, 세포를 37℃에서 90분 동안 염료-로딩하였다. 염료 상청액을 제거하고, 45μl 프로베네시드 완충제 (행크 평형 염 용액, 20 mM HEPES, 0.5 mM CaCl₂, 0.5 mM MgCl₂, 0.1% BSA, 5 mM 프로베네시드, 10mM D-글루코스 1수화물, pH=7.4)로 대체하였다. 시험 화합물을 5 μl의 부피로 첨가하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션되도록 하였다. 최종 검정 DMSO 농도는 1%이다. 효능제, α,β-Me-ATP를 EC₈₀ 값을 나타내는 농도에서의 20μl의 부피로 첨가하였다. 형광을 2초 간격으로 90초의 간격 동안 측정하고, 기초 형광과 비교하여 피크 상대 형광 단위 (RFU)의 증가를 기준으로 하여 분석하였다. 피크 형광을 사용하여 하기 식에 의해 시험 화합물의 각각의 농도에서 얻은 효능제에 대한 반응을 결정하였다:

% 반응 =100*(RFU _{(시험 화합물)} -RFU _(대조군))/(RFU _(DMSO) -RFU _(대조군))

실시예를 플레이트당 삼중으로 시험하고, 평균 값을 엑셀 XLFit에서 플롯팅하여 인간 P2X3 및 인간 P2X2/3 수용체에서의 IC₅₀ 값, 최대 억제의 백분율 및 힐 계수를 결정하였다.

2) 인간 P2X3 수용체 (hP2X3 CHO)에서의 길항제 활성을 평가하기 위한 세포내 칼슘 측정

P2X3 수용체에서의 본 발명의 화합물의 길항 활성의 결정을 재조합 세포주를 사용하여 수행하였다. 이 세포주는 본래 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포주로부터 유래한 것이다 (Tjio J. H.; Puck T. T., 1958, J. Exp. Med. 108: 259-271). 세포주를 인간 P2X3 수용체 및 칼슘-감수성 광단백질인 미토콘드리아 포티나 (이는 보조인자 코엘렌테라진과의 재구성 후에 칼슘 결합에 의존하여 광을 방출함)로 안정하게 형질감염시켰다 [Bovolenta S, Foti M, Lohmer S, Corazza S., J Biomol Screen. 2007 Aug;12(5):694-704]. 포티나 발광 신호 강도는 효능제 결합시 수용체 활성화의 수준에 상응한다. 억제제는 그의 효력 및 농도에 따라 신호를 감소시킬 것이다. 생물발광을 적절한 발광측정기를 사용하여 검출하였다 [Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17, 235-237 (1996)].

시험 절차:

검정 전일에, 세포를 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 배양 배지 (DMEM/F12 (PAN, P04-41451), 10% FCS)에 플레이팅하고, 셀 인큐베이터 (96% 습도, 5% v/v CO₂, 30℃)에서 유지하였다. 검정 당일에 배지를 5 μg/ml 코엘렌테라진을 함유하는 2mM Ca-타이로드 완충제로 대체하였다. 플레이트를 37℃ (96% 습도, 5% v/v CO₂)에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 다양한 농도의 시험 물질을 마이크로타이터 플레이트의 웰에서 10분 동안 위치시킨 후, EC₅₀ 농도에서의 효능제 α,β-메틸렌-ATP를 첨가하였다. 생성된 광 신호를 발광측정기에서 즉시 측정하였다.

3) 및 4) 인간 P2X3 수용체 (hP2X3 1321N1) 및 인간 P2X2/3 수용체 (hP2X23 1321N1)에서의 길항제 활성을 비교하기 위한 세포내 칼슘 측정

P2X3 수용체 대 P2X2/3 수용체에서의 본 발명의 화합물의 길항 활성의 비교는 재조합 세포주를 사용하여 수행하였다. 이들 세포주는 본래 인간 성상세포종 세포주 1312N1로부터 유래한 것이다 (Macintyre EH, Ponteen J, Vatter AE. Acta Pathol Microbiol Scand A. 1972;80(2):267-83). 세포주를 인간 P2X3 수용체로 안정하게 형질감염시켜 동종삼량체 P2X3 수용체를 형성하거나, 또는 P2X2 및 P2X3으로 공-형질감염시켜 이종삼량체 P2X2/3 수용체를 형성하였다. 효능제 ATP에 의한 수용체의 자극은 수용체의 입체형태적 변화 및 개방된 이온 채널을 통한 세포외 칼슘 이온의 유입을 유도하였다. 세포질 칼슘 과도는 칼슘 감수성 염료 플루오8을 통해 검출된다. 플루오8 형광 신호의 강도는 수용체 활성화의 수준에 상응한다. 억제제는 그의 효력 및 농도에 따라 신호를 감소시킬 것이다. 형광은 적합한 형광 판독기를 사용하여 측정하였다.

시험 절차:

검정 전일에, 세포를 384-웰 폴리-D-리신 코팅된 마이크로타이터 플레이트에서 배양 배지 (DMEM 고 글루코스, 10% FCS, 1% MEM 비-필수 아미노산, 4mM 글루타맥스)에 플레이팅하고, 셀 인큐베이터 (96% 습도, 5% v/v CO2, 37℃)에 유지하였다. 검정 당일에 배지를 플루오8을 함유하는 완충제로 교환하고, 60분 동안 인큐베이션하였다. 시험 화합물을 다양한 농도로 첨가하고, 플레이트를 10분 동안 인큐베이션하였다. 형광 판독기에서 3초 기준선 측정을 수행하고, 효능제 ATP를 각 수용체의 EC₅₀ 농도로 120초 동안의 일정한 형광 측정 동안 적용하였다.

결과:

*: 선택도 계산을 위해 칼럼 4)의 데이터를 hP2X2/3에 대해 사용하고, 칼럼 3)의 데이터를 hP2X3에 대해 사용하였다.

Claims

화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물:

여기서
R¹은 H, C₁-C₆-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, -(C₁-C₃-알킬)-(C₃-C₅-시클로알킬) 또는 할로겐을 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₆-알킬, C₃-C₅-시클로알킬 및 -(C₁-C₃-알킬)-(C₃-C₅-시클로알킬)은 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;
R²는
ㆍ H,
ㆍ -OH,
ㆍ 할로겐,
ㆍ -CN,
ㆍ -CO₂H,
ㆍ -C(O)R⁵,
ㆍ -C(O)OR⁵,
ㆍ -C(O)NH₂,
ㆍ -C(O)N(R⁴)(R⁵),
ㆍ NH₂,
ㆍ -N(R⁴)(R⁵),
ㆍ -N(R⁴)C(O)R⁵,
ㆍ -N(R⁴)-C(O)OR⁵,
ㆍ -N(R⁴)C(O)N(R⁴)(R⁵),
ㆍ -N(R⁴)SO₂R⁵,
ㆍ -SO₂R⁸,
ㆍ -SO₂NH₂,
ㆍ -SO₂N(R⁸)(R⁹),
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2a로 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬,
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2a로 임의로 치환된 C₂-C₆-알케닐,
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2a로 임의로 치환된 C₂-C₆-알키닐,
ㆍ 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R^2b로 임의로 치환된 C₃-C₇-시클로알킬,
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2a로 임의로 치환된 -OC₁-C₆-알킬,
ㆍ 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R^2b로 임의로 치환된 -OC₃-C₇-시클로알킬,
ㆍ N, NH, N(R^2c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^2d로 임의로 치환되고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨,
ㆍ N, NH, N(R^2c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐, 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^2d로 임의로 치환되고, 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 대체됨,
ㆍ N, NH, N(R^2c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^2d로 임의로 치환되고, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬에서 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는, 존재하는 경우에 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨,
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2d로 임의로 치환된 페닐, 또는
ㆍ 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 S, N, NH, N(R^2c) 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 상기 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 N을 함유하고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2d로 임의로 치환됨
을 나타내고;
R^2a는
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환된 C₃-C₅-시클로알킬,
ㆍ F,
ㆍ Cl,
ㆍ OH,
ㆍ O(R⁶),
ㆍ -CN,
ㆍ -C(O)NH₂,
ㆍ -C(O)N(R⁴)(R⁵),
ㆍ -N(R⁴)(R⁵),
ㆍ -N(R⁴)C(O)R⁵,
ㆍ N, NH, N(R⁷), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨,
ㆍ N, NH, N(R⁷), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐, 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨,
ㆍ N, NH, N(R⁷), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨, 또는
ㆍ 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 S, N, NH, N(R⁷) 및 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 상기 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 N을 함유하고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환됨
을 나타내고;
R^2b는 C₁-C₄-알킬, Cl, F, OH, -C(O)N(R⁴)(R⁵), N(R⁴)(R⁵), -N(R⁴)C(O)R⁵, 또는 NH, N, N(R⁷), O 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내고,
여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고;
R^2c는 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, -(C₁-C₃-알킬)-(C₃-C₅-시클로알킬), -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -SO₂R⁸, 또는 N, NH, N(R⁷), O 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내고;
여기서 상기 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, (C₁-C₃-알킬)-(C₃-C₅-시클로알킬) 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고;
R^2d는 F, Cl, OH, CN, -C(O)N(R⁴)(R⁵), N(R⁴)(R⁵), -N(R⁴)C(O)R⁵, C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, -OC₁-C₄-알킬, -OC₃-C₅-시클로알킬, 또는 N, NH, N(R⁷), O 및 SO₂로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내고;
여기서 상기 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, -OC₁-C₄-알킬, -OC₃-C₅-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고;
R³은
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^3a로 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬,
ㆍ 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R^3b로 임의로 치환된 C₃-C₇-시클로알킬,
ㆍ 탄소 원자를 통해 연결되고, N, NH, N(R^3c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^3d로 임의로 치환됨,
ㆍ 탄소 원자를 통해 연결되고, N, NH, N(R^3c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^3d로 임의로 치환됨,
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^3d로 임의로 치환된 페닐, 또는
ㆍ 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 탄소 원자를 통해 연결되고, S, N, NH, N(R^3c) 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 상기 6-원 헤테로아릴은 탄소 원자를 통해 연결되고, 1 또는 2개의 N을 함유하고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^3d로 임의로 치환됨
을 나타내고;
R^3a는
ㆍ 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환된 C₃-C₅-시클로알킬,
ㆍ F,
ㆍ Cl,
ㆍ OH,
ㆍ O(R⁶),
ㆍ -CN,
ㆍ -C(O)NH₂,
ㆍ -C(O)N(R⁴)(R⁵),
ㆍ -N(R⁴)(R⁵),
ㆍ NH₂,
ㆍ -N(R⁴)C(O)R⁵,
ㆍ -N(R⁴)-C(O)OR⁵,
ㆍ N, NH, N(R⁷), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨,
ㆍ N, NH, N(R⁷), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐, 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨,
ㆍ N, NH, N(R⁷), O 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨,
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환된 페닐, 또는
ㆍ 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 S, N, NH, N(R⁷) 및 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 상기 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 N을 함유하고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환됨
을 나타내고;
R^3b는 C₁-C₄-알킬, Cl, F, OH, -C(O)N(R⁴)(R⁵), -N(R⁴)C(O)(R⁵), -N(R⁴)(R⁵), 또는 NH, N, N(R⁷), O 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내고,
여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고;
R^3c는 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -SO₂R⁸, -C(O)N(R⁴)(R⁵), 또는 N, NH, N(R⁷), O 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내고;
여기서 상기 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고;
R^3d는 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, F, Cl, OH, O(R⁶), CN, -C(O)N(R⁴)(R⁵), -N(R⁴)(R⁵), -N(R⁴)C(O)R⁵, 또는 N, NH, N(R⁷), O 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내고;
여기서 상기 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고;
R⁴는 H, C₁-C₄-알킬 또는 -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬)을 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 -(C₁-C₃-알킬)_n(C₃-C₅-시클로알킬)은 OH 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;
R⁵는
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^5a로 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬,
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^5b로 임의로 치환된 C₃-C₆-시클로알킬,
ㆍ -(C₁-C₃-알킬)_n-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 NH, N, N(R^5c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체되고, 여기서 상기 -(C₁-C₃-알킬)_n-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^5d로 임의로 치환됨;
ㆍ N, NH, N(R^5c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐, 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^5d로 임의로 치환되고, 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체됨;
ㆍ -(C₁-C₃-알킬)_n-(6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬), 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 NH, N, N(R^5c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체되고, 여기서 상기 -(C₁-C₃-알킬)_n-(6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬)은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^5d로 임의로 치환됨;
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^5d로 임의로 치환된 -(C₁-C₃-알킬)_n-페닐, 또는
ㆍ -(C₁-C₃-알킬)_n-(5- 또는 6-원 헤테로아릴), 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 S, N, NH, N(R^5c), 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 상기 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 N을 함유하고, 여기서 상기 -(C₁-C₃-알킬)_n-(5- 또는 6-원 헤테로아릴)은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^5d로 임의로 치환됨
을 나타내거나;
또는
R⁴ 및 R⁵는 R⁴ 및 R⁵가 부착되어 있는 질소와 함께,
ㆍ NH, N(R¹⁴), O 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에서, 존재하는 경우에, 질소 원자에 인접한 1개의 -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의로 대체되고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹³으로 임의로 치환되거나, 또는
ㆍ NH, N(R¹⁴), O 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 임의로 함유하는 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹³으로 임의로 치환되고;
R^5a는 OH, F, Cl, C₃-C₅-시클로알킬, OC₁-C₄-알킬, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²) 또는 -N(R¹¹)C(O)R¹²를 나타내고, 여기서 상기 C₃-C₅-시클로알킬 및 OC₁-C₄-알킬은 OH, 1 내지 5개의 플루오린 원자, 또는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^5d로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환되고;
R^5b는 OH, F, Cl, C₁-C₄-알킬, OC₁-C₄-알킬, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²) 또는 -N(R¹¹)C(O)R¹²를 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 OC₁-C₄-알킬은 OH 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;
R^5c는 C₁-C₄-알킬, -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬), 또는 -C(O)(R¹¹)(R¹²)를 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬)은 OH 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;
R^5d는 OH, F, Cl, C₁-C₄-알킬, OC₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²) 또는 -N(R¹¹)C(O)R¹²를 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬, OC₁-C₄-알킬 및 C₃-C₅-시클로알킬은 OH 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;
R⁶은 C₁-C₆-알킬, -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬), -(C₁-C₃-알킬)_n-페닐 또는 -(C₁-C₃-알킬)_n-(6-원 헤테로아릴)을 나타내고, 이들은 1개 이상의 탄소 원자에서 F, Cl, OH 및 -OC₁-C₄-알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁷은
ㆍ -C(O)R¹²,
ㆍ -C(O)OR¹²,
ㆍ C₁-C₆-알킬, 또는
ㆍ -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬)
을 나타내고;
여기서 상기 C₁-C₆-알킬 및 -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬)은 F, OH 및 OC₁-C₄-알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁸은
ㆍ C₁-C₆-알킬,
ㆍ -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₆-시클로알킬),
ㆍ NH, N, N(R¹⁴) 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬,
ㆍ -(C₁-C₃-알킬)_n-페닐, 또는
ㆍ -(C₁-C₃-알킬)_n-(5- 또는 6-원 헤테로아릴), 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 탄소 원자를 통해 연결되고, S, N, NH, N(R¹⁴) 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 상기 6-원 헤테로아릴은 탄소 원자를 통해 연결되고, 1 또는 2개의 N을 함유함
을 나타내고;
여기서 상기 C₁-C₆-알킬, -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬), 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, -(C₁-C₃-알킬)_n-페닐 및 -(C₁-C₃-알킬)_n-(5- 또는 6-원 헤테로아릴)은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹³으로 임의로 치환되고;
R⁹는 H, C₁-C₄-알킬 또는 -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬)을 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 -(C₁-C₃-알킬)_n(C₃-C₅-시클로알킬)은 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환되거나;
또는
R⁸ 및 R⁹는 R⁸ 및 R⁹가 부착되어 있는 질소와 함께, NH, N(R¹⁴) 또는 O로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고,
여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹³으로 임의로 치환되고;
R¹⁰은 F, Cl, C₁-C₄-알킬, OC₁-C₄-알킬, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²) 또는 -N(R¹¹)C(O)R¹²를 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 OC₁-C₄-알킬은 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;
R¹¹은 H, C₁-C₄-알킬 또는 -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬)을 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 -(C₁-C₃-알킬)_n(C₃-C₅-시클로알킬)은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되고;
R¹²는 C₁-C₄-알킬, -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬) 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 NH, N, N(R⁹) 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 -(C₁-C₃-알킬)_n(C₃-C₅-시클로알킬)은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되거나;
또는
R¹¹ 및 R¹²는 R¹¹ 및 R¹²가 부착되어 있는 질소와 함께, NH, N(R¹⁴) 또는 O로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고,
여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹³으로 임의로 치환되고;
R¹³은 F, Cl, C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬 또는 OC₁-C₄-알킬을 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬 및 OC₁-C₄-알킬은 OH 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;
R¹⁴는 C₁-C₄-알킬, -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬) 또는 -C(O)(R¹¹)(R¹²)를 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 -(C₁-C₃-알킬)_n(C₃-C₅-시클로알킬)은 OH 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;
n은 0 또는 1을 나타낸다.
제1항에 있어서,
R¹은 H, C₁-C₃-알킬 또는 할로겐을 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₃-알킬은 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;
R²는
ㆍ H,
ㆍ 할로겐,
ㆍ -CN,
ㆍ -CO₂H,
ㆍ -C(O)OR⁵,
ㆍ -C(O)NH₂,
ㆍ -C(O)N(R⁴)(R⁵),
ㆍ NH₂,
ㆍ -N(R⁴)(R⁵),
ㆍ -N(R⁴)C(O)R⁵,
ㆍ -N(R⁴)-C(O)OR⁵,
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2a로 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬,
ㆍ 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R^2b로 임의로 치환된 C₃-C₇-시클로알킬,
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2a로 임의로 치환된 -OC₁-C₆-알킬,
ㆍ 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R^2b로 임의로 치환된 -OC₃-C₇-시클로알킬,
ㆍ N, NH, N(R^2c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^2d로 임의로 치환됨,
ㆍ N, NH, N(R^2c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐, 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^2d로 임의로 치환됨,
ㆍ N, NH, N(R^2c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬, 여기서 상기 6- 내지 9-원 헤테로비시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^2d로 임의로 치환됨,
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2d로 임의로 치환된 페닐, 또는
ㆍ 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 S, N, NH, N(R^2c) 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 상기 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 N을 함유하고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2d로 임의로 치환됨
을 나타내고;
R^2a는
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환된 C₃-C₅-시클로알킬,
ㆍ F,
ㆍ Cl,
ㆍ OH,
ㆍ O(R⁶),
ㆍ -N(R⁴)(R⁵),
ㆍ N, NH, N(R⁷), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환됨
을 나타내고,
R^2b는 C₁-C₄-알킬, Cl, F 또는 OH를 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고;
R^2c는 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵ 또는 -SO₂R⁸을 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 C₃-C₅-시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고;
R^2d는 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환된 C₁-C₄-알킬을 나타내고;
R³은
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^3a로 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬,
ㆍ 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R^3b로 임의로 치환된 C₃-C₆-시클로알킬,
ㆍ 탄소 원자를 통해 연결되고, N, NH, N(R^3c), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R^3d로 임의로 치환됨
을 나타내고,
R^3a는
ㆍ 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환된 C₃-C₅-시클로알킬,
ㆍ F,
ㆍ Cl,
ㆍ OH,
ㆍ O(R⁶),
ㆍ -C(O)NH₂,
ㆍ -C(O)N(R⁴)(R⁵),
ㆍ -N(R⁴)(R⁵),
ㆍ NH₂,
ㆍ -N(R⁴)C(O)R⁵,
ㆍ -N(R⁴)-C(O)OR⁵,
ㆍ N, NH, N(R⁷), O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환됨
을 나타내고,
R^3b는 C₁-C₃-알킬, Cl 또는 F를 나타내고;
R^3c는 C₁-C₄-알킬, C₃-C₅-시클로알킬, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -SO₂R⁸ 또는 -C(O)N(R⁴)(R⁵)를 나타내고; 여기서 상기 C₁-C₄-알킬 및 C₃-C₅-시클로알킬은 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기 R¹⁰으로 임의로 치환되고;
R^3d는 C₁-C₄-알킬을 나타내고;
R⁴는 H 또는 C₁-C₄-알킬을 나타내고;
R⁵는
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^5a로 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬,
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^5b로 임의로 치환된 C₃-C₆-시클로알킬,
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^5d로 임의로 치환된 -(C₁-C₃-알킬)_n-페닐, 또는
ㆍ -(C₁-C₃-알킬)_n-(5- 또는 6-원 헤테로아릴), 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 S, N, NH, N(R^5c), 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 상기 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 N을 함유하고, 여기서 상기 -(C₁-C₃-알킬)_n-(5- 또는 6-원 헤테로아릴)은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^5d로 임의로 치환됨
을 나타내거나;
또는
R⁴ 및 R⁵는 R⁴ 및 R⁵가 부착되어 있는 질소와 함께,
ㆍ NH, N(R¹⁴) 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기 R¹³으로 임의로 치환되고;
R^5a는 OH, F, Cl, C₃-C₅-시클로알킬, OC₁-C₄-알킬을 나타내고, 여기서 상기 C₃-C₅-시클로알킬 및 OC₁-C₄-알킬은 OH, 1 내지 5개의 플루오린 원자, 또는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^5d로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환되고;
R^5b는 OH, F, Cl, C₁-C₄-알킬 또는 OC₁-C₄-알킬을 나타내고;
R^5c는 C₁-C₄-알킬을 나타내고;
R^5d는 OH, F, Cl, C₁-C₄-알킬 또는 OC₁-C₄-알킬을 나타내고;
R⁶은 C₁-C₆-알킬, -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬) 또는 -(C₁-C₃-알킬)_n-페닐을 나타내고;
R⁷은
ㆍ -C(O)R¹²,
ㆍ -C(O)OR¹²,
ㆍ C₁-C₆-알킬, 또는
ㆍ -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬)
을 나타내고;
여기서 상기 C₁-C₆-알킬 및 -(C₁-C₃-알킬)_n-(C₃-C₅-시클로알킬)은 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;
R⁸은 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R¹³으로 임의로 치환된 C₁-C₃-알킬을 나타내고;
R⁹는 H 또는 C₁-C₃-알킬을 나타내거나;
또는
R⁸ 및 R⁹는 R⁸ 및 R⁹가 부착되어 있는 질소와 함께, NH, N(R¹⁴) 또는 O로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
R¹⁰은 F, Cl, C₁-C₃-알킬 또는 OC₁-C₃-알킬을 나타내고;
R¹¹은 H 또는 C₁-C₃-알킬을 나타내고;
R¹²는 C₁-C₄-알킬을 나타내거나;
또는
R¹¹ 및 R¹²는 R¹¹ 및 R¹²가 부착되어 있는 질소와 함께, NH, N(R¹⁴) 또는 O로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
R¹³은 F, Cl 또는 C₁-C₃-알킬을 나타내고;
R¹⁴는 C₁-C₃-알킬을 나타내고;
n은 0을 나타내는 것인
화합물 및 그의 입체이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R¹은 H, F, Cl, Br 또는 메틸을 나타내고;
R²는
ㆍ H,
ㆍ Br,
ㆍ -CN,
ㆍ -CO₂H,
ㆍ -C(O)OR⁵,
ㆍ -C(O)N(R⁴)(R⁵),
ㆍ NH₂,
ㆍ -N(R⁴)(R⁵),
ㆍ -N(R⁴)C(O)R⁵,
ㆍ -N(R⁴)-C(O)OR⁵,
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2a로 임의로 치환된 C₁-C₄-알킬,
ㆍ C₃-C₆-시클로알킬,
ㆍ NH, N(R^2c) 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬,
ㆍ 1개의 헤테로원자-함유 기 N(R^2c)를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐,
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기 R^2d로 임의로 치환된 페닐, 또는
ㆍ 1개의 N을 함유하고 1개의 치환기 R^2d로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴
을 나타내고;
R^2a는
ㆍ F,
ㆍ OH,
ㆍ O(R⁶),
ㆍ N(R⁴)(R⁵),
ㆍ 1개의 O 원자를 함유하는 6-원 헤테로시클로알킬
을 나타내고;
R^2c는 메틸, 시클로부틸, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵ 또는 -SO₂R⁸을 나타내고;
R^2d는 메틸을 나타내고;
R³은
ㆍ 1개의 치환기 R^3a로 임의로 치환된 C₁-C₅-알킬,
ㆍ C₄-C₅-시클로알킬,
ㆍ 탄소 원자를 통해 연결되고, NH, N(R^3c) 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬
을 나타내고,
R^3a는
ㆍ 시클로프로필,
ㆍ OH,
ㆍ O(R⁶),
ㆍ -C(O)N(R⁴)(R⁵),
ㆍ -N(R⁴)(R⁵),
ㆍ NH₂,
ㆍ -N(R⁴)-C(O)OR⁵,
ㆍ N, NH, N(R⁷) 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬
을 나타내고,
R^3c는 메틸, 시클로부틸, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -SO₂R⁸ 또는 -C(O)N(R⁴)(R⁵)를 나타내고;
R⁴는 H 또는 메틸을 나타내고;
R⁵는
ㆍ 동일하거나 상이한 1 내지 2개의 치환기 R^5a로 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬,
ㆍ C₃-C₅-시클로알킬,
ㆍ 1개의 치환기 R^5d로 임의로 치환된 페닐, 또는
ㆍ N 또는 NH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴
을 나타내거나;
또는
R⁴ 및 R⁵는 R⁴ 및 R⁵가 부착되어 있는 질소와 함께,
ㆍ N(R¹⁴) 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
R^5a는 OH, F, 시클로프로필 또는 메톡시를 나타내고, 여기서 상기 메톡시는 페닐로 임의로 치환되고;
R^5d는 F를 나타내고;
R⁶은 메틸 또는 -CH₂-페닐을 나타내고;
R⁷은
ㆍ -C(O)R¹²,
ㆍ -C(O)OR¹²,
ㆍ 1 내지 3개의 F로 임의로 치환된 C₁-C₃-알킬, 또는
ㆍ C₃-C₄-시클로알킬
을 나타내고;
R⁸은
ㆍ 1개의 탄소 원자에서 1 내지 3개의 치환기 R¹³으로 임의로 치환된 C₁-C₃-알킬을 나타내고;
R¹²는 C₁-C₄-알킬을 나타내고;
R¹³은 F를 나타내고;
R¹⁴는 메틸을 나타내고;
n은 0을 나타내는 것인
화합물 및 그의 입체이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 F, Cl 또는 메틸을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
2-(2,6-디에틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-(2-에틸-6-메틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{2-시아노-6-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5,8-디옥소-2-(피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{5,8-디옥소-2-(피리딘-4-일)-6-[(피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{5,8-디옥소-2-(피리딘-4-일)-6-[(피리딘-3-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{6-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-5,8-디옥소-2-(피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드
2-{5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-2-[(피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-[2-tert-부틸-6-(2-히드록시에틸)-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-[2-에틸-6-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{2-에틸-6-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{2-tert-부틸-6-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{2-tert-부틸-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-N,N-디메틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{2-(히드록시메틸)-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드
tert-부틸 3-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
2-[2-(4,5-디히드로푸란-3-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-[2-(1,1-디옥시도-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-[2-시아노-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{2-시아노-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-[5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-2-(피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-[5,8-디옥소-2-페닐-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-2-(6-메틸피리딘-3-일)-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-2-(3-메틸피리딘-4-일)-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-2-(2-메틸피리딘-4-일)-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[2-(6-메틸피리딘-3-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[2-(4-메틸피리딘-3-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아세트아미드
2-[2-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-[2-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{2-(2,5-디메틸피리딘-4-일)-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-[2-(2,5-디메틸피리딘-4-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{2-(5-메틸피리딘-2-일)-5,8-디옥소-6-[(3R)-옥솔란-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{2-(5-메틸피리딘-2-일)-5,8-디옥소-6-[(3S)-옥솔란-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-2-(5-메틸피리딘-2-일)-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[2-(3-메틸피리딘-2-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-2-(3-메틸피리딘-2-일)-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아세트아미드
2-[2-(3,5-디메틸피리딘-2-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-[2-(시클로프로필아미노)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-[2-(시클로펜틸아미노)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드
2-{2-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-[5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-2-(프로판-2-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-[2-(디메틸아미노)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-[2-(에틸아미노)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[2-(메틸아미노)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아세트아미드
2-{2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-[2-{[2-(벤질옥시)에틸]아미노}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{2-(디메틸아미노)-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{2-(시클로펜틸아미노)-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-2-(메틸아미노)-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드
tert-부틸 3-[2-에틸-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일]아제티딘-1-카르복실레이트
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[2-(모르폴린-4-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아세트아미드
4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-N,N-디메틸-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
2-[5,8-디옥소-2-(피페리딘-1-일카르보닐)-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
N-(2,2-디플루오로에틸)-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-시클로펜틸-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-tert-부틸-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-(시클로프로필메틸)-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드
4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-N,N-디메틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-(시클로프로필메틸)-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-2-(모르폴린-4-일카르보닐)-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드
N-시클로프로필-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
2-{2-(아제티딘-1-일카르보닐)-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
N-(시클로프로필메틸)-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-시클로프로필-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-(2,2-디플루오로에틸)-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-5,8-디옥소-2-(피페리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드
N-(시클로프로필메틸)-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-N-메틸-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-(2-플루오로페닐)-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-N-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-N-(2-메톡시페닐)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-(2-클로로페닐)-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-N-(2-메틸페닐)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-(2,6-디플루오로페닐)-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-(3-플루오로페닐)-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-N-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-(4-플루오로페닐)-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-N-(1,3-옥사졸-2-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-N-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-N-(1,2-옥사졸-3-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-N-(피리다진-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-5,8-디옥소-N-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-N-(1,2-옥사졸-3-일)-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-5,8-디옥소-N-(피리다진-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-5,8-디옥소-N-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-5,8-디옥소-N-[(피리딘-3-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-(2-플루오로페닐)-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-6-(옥산-4-일)-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-(2-플루오로페닐)-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-6-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-(2-플루오로페닐)-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-6-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-(2-플루오로페닐)-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-[(피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
2-[2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-N-(3-히드록시프로필)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복스아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[2-(모르폴린-4-일카르보닐)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아세트아미드
tert-부틸 (3R)-3-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
2-{5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-2-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-[2-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
tert-부틸 3-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{2-[(2R)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드
2-{5,8-디옥소-2-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{2-에틸-5,8-디옥소-6-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1)
2-[5,8-디옥소-2-(피페리딘-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1)
2-{5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1)
2-{2-에틸-5,8-디옥소-6-[(3S)-피롤리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1)
2-[2-에틸-5,8-디옥소-6-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1)
2-{2-에틸-5,8-디옥소-6-[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1)
2-{2-에틸-5,8-디옥소-6-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1)
2-[2-에틸-5,8-디옥소-6-(피페리딘-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1)
2-[2-아미노-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{6-[(아제티딘-3-일)메틸]-2-에틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 히드로겐 클로라이드 (1/1)
2-[2-(아제티딘-3-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 히드로겐 클로라이드 (1/1)
2-[6-(2-아미노에틸)-2-에틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{2-에틸-6-[(2S)-모르폴린-2-일메틸]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{2-에틸-6-[(2R)-모르폴린-2-일메틸]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{2-에틸-6-[(3R)-모르폴린-3-일메틸]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{2-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드
2-{2-[(3R)-1-시클로부틸피롤리딘-3-일]-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아세트아미드
2-[2-(1-시클로부틸피페리딘-4-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{2-에틸-6-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{6-[(3S)-1-시클로부틸피롤리딘-3-일]-2-에틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-(2-에틸-6-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-(2-에틸-5,8-디옥소-6-{[(2R)-4-(프로판-2-일)모르폴린-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-(6-{[(2R)-4-시클로부틸모르폴린-2-일]메틸}-2-에틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-(6-{[(2R)-4-시클로프로필모르폴린-2-일]메틸}-2-에틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-(2-에틸-5,8-디옥소-6-{[(2R)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)모르폴린-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-(2-에틸-5,8-디옥소-6-{[(3R)-4-(프로판-2-일)모르폴린-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-(2-에틸-5,8-디옥소-6-{[(3R)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)모르폴린-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[2-(1-메틸아제티딘-3-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아세트아미드
2-[2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{2-[1-(디플루오로아세틸)피페리딘-4-일]-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{6-[(3S)-1-아세틸피롤리딘-3-일]-2-에틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{6-[(3S)-1-(디플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-2-에틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-(6-{[(2R)-4-아세틸모르폴린-2-일]메틸}-2-에틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{6-[(1-아세틸아제티딘-3-일)메틸]-2-에틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-[6-(1-아세틸아제티딘-3-일)-2-에틸-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{2-[(3R)-1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일]-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드
2-[5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-2-{(3R)-1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술포닐]피롤리딘-3-일}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{2-에틸-6-[(3S)-1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{2-에틸-6-[1-(메탄술포닐)아제티딘-3-일]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
(3S)-3-[2-에틸-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일]-N-(프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{2-[(1S)-1-히드록시에틸]-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}아세트아미드
2-{2-에틸-5,8-디옥소-6-[(3S)-피롤리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{2-에틸-5,8-디옥소-6-[(3S)-피롤리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{2-에틸-5,8-디옥소-6-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-2-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-2-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-[2-(아세틸아미노)-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2,2-디플루오로-N-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]아세트아미드
N-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
N-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]-2-메톡시아세트아미드
N-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
2-(벤질옥시)-N-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]아세트아미드
N-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드
N-[4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]-2-히드록시아세트아미드
2-{5,8-디옥소-6-(프로판-2-일)-2-[(프로판-2-일카르바모일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-{2-에틸-6-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-5,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-(2-에틸-5,8-디옥소-6-{2-옥소-2-[(프로판-2-일)아미노]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
N-(시클로프로필메틸)-2-[2-에틸-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일]-N-메틸아세트아미드
N-시클로프로필-2-[2-에틸-4-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-5,8-디옥소-5,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일]-N-메틸아세트아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염 또는 그의 혼합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
질환의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
제8항 또는 제9항에 있어서, 질환이 신경원성 장애, 예컨대 부인과 장애, 요로 질환 상태, 호흡기 장애 또는 통증-연관 질환 또는 장애인 용도.
제10항에 있어서, 질환이 자궁내막증, 과민성 방광 또는 만성 기침인 용도.
제10항에 있어서, 통증-연관 질환 또는 장애가 신경병증성 통증 또는 자궁 유섬유종-연관 통증 및 불편감인 용도.