KR20200080331A

KR20200080331A - 글루카곤 유사체

Info

Publication number: KR20200080331A
Application number: KR1020207018397A
Authority: KR
Inventors: 딧테 리베르; 리세 김
Original assignee: 질랜드 파마 에이/에스
Priority date: 2012-07-23
Filing date: 2013-07-23
Publication date: 2020-07-06

Abstract

본 발명은, 글루카곤 유사체, 및 예를 들면, 저혈당증의 치료시의 이들의 의학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 액체 제형으로 사용하기에 적합한 안정한 글루카곤 유사체에 관한 것이다.

Description

글루카곤 유사체{GLUCAGON ANALOGUES}

본 발명은 글루카곤 유사체, 및 예를 들면, 저혈당증의 치료에서의 글루카곤 유사체의 의학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 액체 제형에 사용하기에 적합한 안정한 글루카곤 유사체에 관한 것이다.

사람 프레프로글루카곤(preproglucagon)은, 글루카곤(Glu 또는 GCG), 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1), 글루카곤-유사 펩타이드-2(GLP-2), 및 옥신토모듈린(OXM)을 포함하는 다수의 구조적으로 관련된 프로글루카곤-유도된 펩타이드를 형성하기 위해 조직에서 별도로 프로세싱되는, 158개 아미노산의 전구체 폴리펩타이드이다. 이들 분자는, 포도당 항상성, 인슐린 분비, 위 배출(gastric emptying), 및 장 성장을 포함하는 다양한 생리학적 기능뿐만 아니라 식품 섭취의 조절에도 관여한다.

천연 글루카곤은, 프레-글루카곤의 아미노산 53 내지 아미노산 81에 상응하는 29개-아미노산 펩타이드이다. 글루카곤은, 간 세포 상의 글루카곤 수용체에 결합하여 간이 글리코겐 분해(glycogenolysis)를 통해 글리코겐 형태로 저장된 포도당을 방출하도록 함으로써 혈액 중의 포도당의 수준을 유지하는 것을 돕는다. 이들 저장물이 고갈되어감에 따라, 글루카곤은, 또한, 포도당 신생(gluconeogenesis)에 의해 추가의 포도당이 합성되도록 간을 자극한다.

천연 글루카곤 자체의 상대적으로 낮은 물리적 및 화학적 안정성 때문에, 현재 상업적으로 입수가능한 과도하게 높은 용량의 인슐린을 투여받은 당뇨병 대상체에서의 급성 저혈당증을 완화시키기 위한 "구제(rescue)" 상황에서 주로 사용하기 위해 의도되는 글루카곤 제품은, 사용하기 전에 즉시 적절한 액체 배지 중에서 복원(reconstitution)시키기 위해 의도된 동결-건조된 고형 제제의 형태로 제공된다. 저혈당증 대상체는, 특히, 어지럼증(dizziness) 및/또는 혼란(confusion)을 나타낼 수 있고, 몇몇의 경우에는 무의식 상태 또는 반-의식 상태가 될 수 있으며, 이는 대상체를, 요구되는 처음의 액체 복원 및 의문의 글루카곤 제형의 후속적 주사를 행하거나 완료할 수 없게 한다. 그 결과, 이러한 복원 및 주사는, 과도한 글루카곤 응집이 발생하기 전에 유효한 제한된 시간 내에 제품을 프로세싱하는 것을 경험하지 않은 다른 사람에 의해 수행되어야만 할 수 있다.

액체 용액 중의 천연 글루카곤의 안정화된 유사체가 바람직하지만, 임의의 이러한 글루카곤 유사체의 안정한 액체 제형은 상업적으로 입수할 수 없다.

이를 근거로, 글루카곤 수용체에서의 만족스러운 높은 활성을 가짐에 추가하여, 수성 액체 배지 중에 (특히, 천연 글루카곤이 아닌 경우 생리학적 pH에서) 충분히 가용성이고 (생리학적으로, 그리고 화학적으로 둘 다) 안정한 글루카곤 유사체에 대한 강한 요구가 존재함은 명백하다. 이들 유사체는, (i) 즉시 주사용으로 조정된 즉시-사용(ready-to-use) 액체 약제학적 제형의 형태로 유리하게 제공될 수 있고, (ii) 사용하기 전에 만족스럽게 긴 시간 동안 보관될 수 있다(주위 조건 하에 논의되는 대상체 또는 환자에 의해 휴대되는 것을 포함함).

본 발명의 요약

몇몇의 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:

[화학식 I]

R¹-Z-R²

상기 화학식 I에서,

R¹은 수소, C_1-4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;

R²는 OH 또는 NH₂이고;

Z는, 화학식 Ia:

[화학식 Ia]

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-

Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Glu-Asn-Thr

의 서열로부터 유도되고,

하기와 같이, 2, 3, 4, 9, 10, 15, 16, 17, 20, 21, 24, 28 및 29로부터 선택되는 아미노산 서열 위치(X로 표기됨)에만 존재하는 4개 이상의 아미노산 치환 또는 결실 -

X2는 Aib 및 Ala로부터 선택되고;

X3은 His, Pro, Dab(Ac) 및 Gln(Me)로부터 선택되고;

X4는 DAla이고;

X9는 Glu이고;

X10은 Val, Leu, N-Me-Tyr 및 N-Me-DTyr으로부터 선택되고;

X15는 Glu이고;

X16은 Aib, Lys, Glu, Leu, Val, DVal, Phe, His, Arg, Pro, DPro, N-Me-Ser 및 N-Me-DSer으로부터 선택되고;

X17은 Ala 및 Ser으로부터 선택되고;

X20은 Glu 및 Lys으로부터 선택되고;

X21은 Glu, Lys 및 Ser으로부터 선택되고;

X24는 Lys, Ser, Glu 및 Ala으로부터 선택되고;

X28은 Ser, Glu, 및 Lys으로부터 선택되거나, 부재하고;

X29는 Ser 및 Ala으로부터 선택되거나, 부재함 -

을 추가로 포함하는, 아미노산 서열이며;

단, Z는

HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLEST; 및

HSQGTFTSDYSKYLESRRAKEFVEWLEST로부터 선택되지 않는다.

몇몇의 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 I를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:

[화학식 I]

R¹-Z-R²

상기 화학식 I에서,

R²는 OH 또는 NH₂이고;

Z는, 화학식 Ia:

[화학식 Ia]

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-

Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Glu-Asn-Thr

의 서열로부터 유도되고,

하기와 같이, 2, 3, 9, 10, 15, 16, 17, 20, 21, 24, 28 및 29로부터 선택되는 아미노산 서열 위치(X로 표기됨)에만 존재하는 4개 이상의 아미노산 치환 또는 결실 -

X2는 Aib 및 Ala로부터 선택되고;

X3은 His 및 Pro으로부터 선택되고;

X9는 Glu이고;

X10은 N-Me-Tyr 및 N-Me-DTyr으로부터 선택되고;

X15는 Glu이고;

X17은 Ala 및 Ser으로부터 선택되고;

X20은 Glu 및 Lys으로부터 선택되고;

X21은 Glu, Lys 및 Ser으로부터 선택되고;

X24는 Lys, Ser, Glu 및 Ala으로부터 선택되고;

X28은 Ser 및 Lys으로부터 선택되거나, 부재하고;

X29는 Ser 및 Ala으로부터 선택되거나, 부재함 -

을 추가로 포함하는, 아미노산 서열이며;

단, Z는

HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLEST; 및

HSQGTFTSDYSKYLESRRAKEFVEWLEST로부터 선택되지 않는다.

몇몇의 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 2, 3, 4, 9, 10, 15, 16, 17, 20, 21, 24, 28 및 29로부터 선택되는 아미노산 서열 위치(X로 표기됨)에서의 4개 이상의 아미노산 치환 또는 결실은 하기와 같다:

X2는 Aib 및 Ala로부터 선택되고;

X3은 His 및 Pro, Dab(Ac), Dap(Ac) 및 Gln(Me)로부터 선택되고;

X4는 DAla이고;

X9는 Glu이고;

X10은 Val, Leu, N-Me-Tyr 및 N-Me-DTyr으로부터 선택되고;

X15는 Glu이고;

X16은 Aib, Lys, Glu, Leu, Val, Phe, His 및 Arg으로부터 선택되고;

X17은 Ala 및 Ser으로부터 선택되고;

X20은 Glu 및 Lys으로부터 선택되고;

X21은 Glu, Lys 및 Ser으로부터 선택되고;

X24는 Lys, Ser, Glu 및 Ala으로부터 선택되고;

X28은 Ser, Glu, 및 Lys으로부터 선택되거나, 부재하고;

X29는 Ser 및 Ala으로부터 선택되거나, 부재한다.

몇몇의 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 2, 3, 4, 10, 15, 16, 17, 20, 21, 24, 28 및 29로부터 선택되는 아미노산 서열 위치(X로 표기됨)에서의 4개 이상의 아미노산 치환 또는 결실은 하기와 같다:

X2는 Ala이고;

X3은 Dab(Ac), Dap(Ac) 및 Gln(Me)이고;

X4는 DAla이고;

X10은 Leu 및 Val으로부터 선택되고;

X15는 Glu이고;

X16은 Aib, Lys, Glu, Leu, 및 Val으로부터 선택되고;

X17은 Ala이고;

X20은 Glu 및 Lys으로부터 선택되고;

X21은 Glu 및 Ser으로부터 선택되고;

X24는 Lys, Ser 및 Glu으로부터 선택되고;

X28은 Ser, Glu, 및 Lys으로부터 선택되고;

X29는 Ala이거나, 부재한다.

몇몇의 실시형태에서, 4개 이상의 아미노산 치환 또는 결실은, 상기 화학식 I의 화합물의 2, 3, 4, 16, 17, 20, 21, 24, 28 및 29로부터 선택되는 아미노산 서열 위치(X로 표기됨)에 존재하고, 하기와 같다:

X2는 Ala이고;

X3은 Dab(Ac), Dap(Ac), Gln(Me) 및 His이고;

X4는 DAla이고;

X16은 Aib, Lys, Glu로부터 선택되고;

X17은 Ala이고;

X20은 Glu 및 Lys으로부터 선택되고;

X21은 Glu 및 Ser으로부터 선택되고;

X24는 Lys, Ser 및 Glu으로부터 선택되고;

X28은 Ser, Glu, 및 Lys으로부터 선택되고;

X29는 Ala이거나, 부재한다.

임의의 개별 분자는, 제공된 정의 내에서 허용되는 4개 이상의 치환 및 결실의 임의의 조합일 수 있는, 상기 화학식 Ia의 서열로부터의 4개 이상의 차이를 포함한다는 것이 이해될 것이다.

펩타이드 서열 Z는, 화학식 Ia의 아미노산 서열과 비교하여, 최대 4개의 치환 및 결실(조합으로 고려함), 최대 5개의 치환 및 결실, 최대 6개의 치환 및 결실, 최대 7개의 치환 및 결실, 최대 8개의 치환 및 결실, 최대 9개의 치환 및 결실, 최대 10개의 치환 및 결실, 최대 11개의 치환 및 결실, 최대 12개의 치환 및 결실, 또는 최대 13개의 치환 및 결실을 가질 수 있다.

예를 들면, 화합물은 4개 내지 11개의 치환 및 결실, 6개 내지 11개의 치환 및 결실, 4개 내지 9개의 치환 및 결실, 도는 6개 내지 9개의 치환 및 결실을 가질 수 있다.

본 발명의 화합물은 글루카곤 효능제 활성을 갖는다.

본 발명의 화합물은, 천연 사람 글루카곤과 비교하여 개선된 용해도 및/또는 안정성을 갖는다.

개선된 용해도는, pH 4(예를 들면, pH 4의 100mM 아세테이트 완충액 중의), pH 5(예를 들면, pH 5의 100mM 아세테이트 완충액 중의), pH 6(예를 들면, pH 6의 100mM 포스페이트 완충액 중의), pH 7(예를 들면, pH 7의 100mM 포스페이트 완충액 중의), 및/또는 pH 7.5(예를 들면, pH 7.5의 100mM 포스페이트 완충액 중의)에서 천연 글루카곤에 비교하여 개선된 용해도를 포함하거나 구성할 수 있다. 측정은, 실시예 4에서 설정된 조건 하에 수행할 수 있다. 1mg/ml 이상의 용해도가 바람직할 수 있다.

개선된 안정성은, 천연 사람 글루카곤에 비하여 개선된 물리적 안정성 및/또는 개선된 화학적 안정성을 포함하거나 구성할 수 있다.

개선된 물리적 안정성은, 감소된 응집 경향성, 예를 들면, 가용성 또는 불용성 응집체, 예를 들면, 피브릴(fibril)을 형성하는 감소된 경향성을 포함하거나 구성할 수 있다. 응집(예를 들면, 피브릴 형성)은, 예를 들면, pH 7.5 및 40℃에서 1mg/ml의 용해된 펩타이드의 출발 농도로 측정할 수 있다. 임의의 적절한 기간, 예를 들면, 24시간, 48시간 또는 96시간을 이용할 수 있다. 응집은, 교반 존재 또는 부재시, 실시예 5에서 설정된 조건 하에 측정할 수 있다.

개선된 화학적 안정성은, 전형적으로 오염성 프로테아제 또는 펩티다제 활성의 부재시, 감소된 펩타이드 개열 또는 수성 완충액 중의 분해 경향성을 포함하거나 구성할 수 있다. 안정성은, 예를 들면, pH 4.0 또는 7.5 및 40℃에서 1mg/ml의 용해된 펩타이드의 출발 농도로 측정할 수 있다. 평가는, 적합한 기간 동안의 항온배양 후 남아 있는 온전한 펩타이드를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 이는, 실시예 6에 정의되어 있는 바와 같은 온전한 펩타이드 순도를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 항온배양은 임의의 적합한 기간, 예를 들면, 1일, 7일 또는 14일 동안 수행할 수 있다. 안정성은 실시예 6에 설정된 조건 하에 측정할 수 있다.

본 발명의 추가의 실시형태로는 하기가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다:

치료요법에(예를 들면, 급성 또는 만성 저혈당증의 치료에) 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물;

본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물;

치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은, 상기 대상체에게, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 방법;

치료요법에(예를 들면, 급성 또는 만성 저혈당증의 치료에) 사용하기 위한 의약의 제조시의, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물, 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 용도;

본 발명의 화합물(펩타이드) 또는 펩타이드 Z를 암호화하는 핵산 작제물(예를 들면, DNA 또는 RNA 작제물);

본 발명의 이러한 핵산 작제물을 포함하는 발현 벡터; 및

본 발명의 이러한 핵산 작제물 또는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.

몇몇의 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 방법으로 치료되는 질환 또는 병태는, 저혈당증, 급성 저혈당증, 만성 저혈당증, 2형 당뇨병, 손상된 내당능(impaired glucose tolerance), 1형 당뇨병, 비만, 관상 심장 질환, 죽상 동맥경화증, 고혈압, 이상지질혈증, 간 지방증, β-차단제 중독, 인슐린종, 및 폰 기에르케(Von Gierkes) 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 저혈당증이다. 소정 실시형태에서, 저혈당증은, 당뇨병성 저혈당증, 급성 인슐린-유도된 저혈당증, 비-당뇨병성 저혈당증, 반응성 저혈당증, 공복 저혈당증, 약물-유도된 저혈당증, 알콜-유도된 저혈당증, 위 우회술(gastric bypass)-유도된 저혈당증, 및 임신 동안에 발생하는 저혈당증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

몇몇의 실시형태에서, 본 발명은, 저혈당증의 치료를 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.

도 1은, 마취된 5-시간-절식된 정상 혈당(euglycemic) 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서의 120분 동안의 혈당 수준에 대한, 비히클(PBS, pH 7.4), 사람 글루카곤(20nmol/kg 체중) 또는 본 발명의 화합물 14(20 및 60nmol/kg 체중)의 각각의 단일 피하 투여의 효과를 나타내는 그래프이다. 데이터는 SEM으로의 평균값이다(n = 6/그룹).

본원에서 달리 정의하지 않는 한, 본 출원에서 사용된 과학적 용어들 및 기술적 용어들은, 당해 분야 숙련가들에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 일반적으로, 본원에 기술된 화학, 분자 생물학, 세포 및 암 생물학, 면역학, 미생물학, 약리학, 및 단백질 및 핵산 화학과 관련하여 사용된 명명법 및 이들의 기술은, 당해 분야에 익히 공지되어 있고 통상적으로 이용된다.

본 출원에 언급된 모든 출판물, 특허 및 공개된 특허 출원은, 본원에 인용에 의해 구체적으로 포함된다. 이해충돌이 발생하는 경우, 이의 구체적 정의를 포함하는 본 발명의 명세서가 제어할 것이다.

본원에 기술되는 본 발명의 각각의 실시형태는, 단독으로, 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 실시형태들과 조합하여 고려할 수 있다.

정의

달리 구체화하지 않는 한, 하기 정의는, 본원에 사용되는 특정 용어들에 대해 제공된다.

본 명세서에 걸쳐, 단어 "포함한다", 또는 "포함한" 또는 "포함하는"과 같은 변형은, 언급된 정수(또는 구성성분) 또는 정수들(또는 구성성분들)의 그룹의 포함을 의미하는 것으로 이해될 것이지만, 임의의 다른 정수(또는 구성성분) 또는 정수들(또는 구성성분들)의 그룹의 배제를 의미하는 것은 아닐 것이다.

단수 형태 "하나", "한" 및 "상기"는, 본문에 달리 명확하게 나타내지 않는 한 복수를 포함한다.

용어 "포함하는"은, "포함하지만 이들에 한정되지 않는"을 의미하는 것으로 사용된다. "포함하는" 및 "포함하지만 이들에 한정되지 않는"은 상호교환적으로 사용된다.

용어 "환자", "대상체" 및 "개체"는, 상호교환적으로 사용되고, 사람 또는 비-사람 동물을 말한다. 이들 용어는 포유동물, 예를 들면, 사람, 영장류, 가축 동물(예를 들면, 소, 돼지), 반려 동물(예를 들면, 개, 고양이) 및 설치류(예를 들면, 마우스 및 래트)를 포함한다.

상기에 제공되는 본 발명의 명세서에서 사용된 소정 용어들 및 표현들의 의미의 설명에 추가하여, 하기 정의/설명도 적용한다:

용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는, 표준 약제학적 담체 또는 희석제 중 임의의 것, 예를 들면, 경구, 폐, 직장, 비강, 국소, 피하, 근육내, 정맥내, 복강내, 피부내, 경피 또는 질내 투여에 적합한 조성물 또는 제형에 사용되는 것들을 포함한다. 치료학적 용도를 위한 약제학적으로 허용되는 담체는 약제 분야에 익히 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)]에 기술되어 있다. 액체 조성물은, 종종 완충되지 않은 수성 용액 또는 완충된 수성 용액을 담체로서 사용한다. 예를 들면, 약산성, 약알칼리성 또는 생리학적 pH의 멸균 염수 또는 포스페이트-완충된 염수(PBS)를 사용할 수 있다. 적절한 pH-완충제(이 중 일부는 약제학적 조성물과 관련하여 이미 상기에 언급되었다)로는 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS), N-트리스(하이드록시메틸)메틸-3-아미노프로판-설폰산(TAPS), 중탄산 암모늄, 디에탄올아민, 히스티딘(이는 종종 바람직한 완충제이다), 아르기닌 및 라이신, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 당해 용어는, 추가로, 동물 또는 사람에서 사용하기 위한 미국 약전에 등록되어 있는 임의의 제제를 포함한다.

본 발명과 관련하여 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 약제학적으로 허용되는 염으로 치료되는 환자 또는 대상체에게 유해하지 않은 염을 말한다. 이러한 염은 일반적으로 산 부가염 또는 염기성 염이다. 산 부가염은 무기산의 염 및 유기산의 염을 포함한다. 적합한 산 부가염의 비제한적 예로는 염산염, 인산염, 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염 및 시트르산염이 포함된다. 염기성 염의 예로는, 양이온이 알칼리 금속 이온, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨, 알칼리 토금속 이온, 예를 들면, 칼슘, 및 예를 들면, NR(R')₃ ⁺ 유형(여기서, R 및 R'은, 독립적으로, 임의로 치환된 C_1-6알킬, 임의로 치환된 C_2-6알케닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로 지정된다)의 치환된 암모늄 이온으로부터 선택되는 염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염의 다른 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 및 보다 최근의 편집본, 및 the Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology]에 기술되어 있다.

본 발명과 관련하여 용어 "용매화물"은, 용질(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 용매로 이루어진 정의된 화학량론의 복합체를 말한다. 적절한 용매(특히, 약제학적으로 허용되는 용매화물의 경우)로는 물, 에탄올 및 아세트산이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 논의되는 용매 분자가 물인 경우의 용매화물은 일반적으로 "수화물"로서 나타낸다.

본 발명과 관련하여(특히, 본 발명의 화합물과 관련하여) 사용되는 바와 같은 용어 "치료학적 유효량" 및 "치료학적 유효 용량"은, 주어진 병태(장애, 질환)또는 상해, 및 바람직하게는 이들로부터 발생하는 합병증을 치료하거나, 완화시키거나, 부분적으로 저지하거나, 또는 그렇지 않으면 이들의 치료 또는 치유를 촉진시키는데 충분한 양 또는 용량을 말한다. 특정 목적에 유효한 양 또는 용량은, 치료되는 대상체 또는 환자의 병태 또는 상해의 중증도에, 그리고, 체중 및 일반적 건강 상태에 의존할 것이다. 적절한 양 또는 용량의 측정은 통상의 기술의 숙련된 의사(또는 수의사)의 기술 범위 내이다.

본 발명과 관련하여 사용되는 바와 같은 용어 "치료(treatment)"(및 "치료하는" 및 이의 다른 문법적 변형)는, 이롭거나 바람직한 임상학적 결과를 수득하기 위한 접근법을 말한다. 본 발명의 목적을 위한 이롭거나 바람직한 임상학적 결과로는 검출 가능하거나 검출 불가능한, 증상의 완화, 질환의 정도의 축소, 질환 상태의 안정화(즉, 질환 상태가 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 서행, 질환 상태의 개선 또는 일시적 완화(palliation), 및 경감(부분적 또는 전체)이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, "치료"는, 치료의 부재시에 예측되는 생존과 비교하여 생존의 연장을 나타낼 수 있다. "치료"는, 장애의 발병을 예방하거나 장애의 병리를 변경할 의도로 수행된 개입(intervention)이다. 따라서, "치료"는 치료학적 처치, 및 예방 또는 방지 조치 둘 다를 말한다. 예방 또는 방지 수단과 관련하여 사용되는 바와 같이, 화합물은 질환 또는 장애의 발병을 완전하게 방지할 필요는 없다. 치료를 필요로 하는 대상체들로는, 이미 장애를 앓고 있는 대상체들, 및 장애의 발병이 방지되어야 하는 대상체들이 포함된다. 또한, "치료"는, 치료의 부재와 비교하여 병리 또는 증상(예를 들면, 체중 증가 또는 저혈당증)의 증가의 억제 또는 감소를 의미하고, 관련된 병태의 완전한 중단을 나타내는 것을 반드시 의미하는 것은 아니다.

본 발명과 관련하여 사용되는 바와 같은 용어 "효능제"는, 논의되는 수용체 유형을 활성화시키는 물질(리간드)을 말한다.

본 발명의 명세서에 걸쳐, 천연 발생 아미노산에 대해 종래 1-문자 및 3-문자 암호를 사용한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 나타낸 아미노산의 L-이성체 형태에 대해 참조가 이루어진다.

Dab(Ac): 4-N-아세틸-2,4-디아미노부티르산, (2S)-4-(아세틸아미노)-2-아미노부탄산 또는 4-(아세틸아미노)-2-아미노부탄산(L-형).

Dap(Ac): 3-N-아세틸-2,3-디아미노프로피온산 또는 3-(아세틸아미노)-2-아미노프로판산(L-형)

Gln(Me): N-δ-메틸-L-글루타민

N-Me-Tyr: α-질소에서 메틸화된 티로신

N-Me-DTyr: α-질소에서 메틸화된 D-티로신

N-Me-Ser: α-질소에서 메틸화된 세린

N-Me-DSer: α-질소에서 메틸화된 D-세린

Aib: α-아미노이소부티르산

용어 "천연 글루카곤"은, 서열 Hy-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH(서열번호 1)를 갖는 천연 사람 글루카곤을 말한다.

서열들 중에서도, 서열의 아미노 말단(N-말단)에 "Hy-" 모이어티(moiety), 그리고, 서열의 카복시 말단(C-말단)에 "-OH" 모이어티 또는 "-NH₂" 모이어티를 포함하는 서열이 본원에 개시된다. 이러한 경우, 그리고, 달리 나타내지 않는 한, 논의되는 서열의 N-말단에서의 "Hy-" 모이어티는 수소 원자를 나타내고[즉, 화학식 I 및 화학식 Ia에서 R¹ = 수소 = Hy-; N-말단에서의 유리 1차 또는 2차 아미노 그룹의 존재에 상응함], 한편, 서열의 C-말단에서의 "-OH" 또는 "-NH₂" 모이어티는 각각 하이드록시 그룹[예를 들면, 화학식 I 및 화학식 Ia에서 R² = OH; C-말단에서의 카복시(COOH) 그룹의 존재에 상응함] 또는 아미노 그룹[예를 들면, 화학식 I 및 화학식 Ia에서 R² = NH₂; C-말단에서의 아미도(CONH₂)의 존재에 상응함]을 나타낸다. 본 발명의 각각의 서열에서, C-말단 "-OH" 모이어티는 C-말단 "-NH₂" 모이어티에 대해 치환될 수 있고, 그 반대로도 치환될 수 있다.

본 발명의 몇몇의 실시형태는, 화학식 I를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 I]

R¹-Z-R²

상기 화학식 I에서,

R²는 -OH 또는 -NH₂이고;

Z는, 화학식 Ia:

[화학식 Ia]

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-

Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Glu-Asn-Thr

의 서열로부터 유도되고,

하기와 같이, 2, 3, 4, 9, 10, 15, 16, 17, 20, 21, 24, 28 및 29로부터 선택되는 서열 위치(X로 표기됨)에만 존재하는 4개 이상의 아미노산 치환 또는 결실 -

X2는 Aib 및 Ala로부터 선택되고;

X3은 His, Pro, Dab(Ac), Dap(Ac) 및 Gln(Me)로부터 선택되고;

X4는 DAla이고;

X9는 Glu이고;

X10은 Val, Leu, N-Me-Tyr 및 N-Me-DTyr으로부터 선택되고;

X15는 Glu이고;

X17은 Ala 및 Ser으로부터 선택되고;

X20은 Glu 및 Lys으로부터 선택되고;

X21은 Glu, Lys 및 Ser으로부터 선택되고;

X24는 Lys, Ser, Glu 및 Ala으로부터 선택되고;

X25는 Arg, Lys, His, Ile, Leu, Ala, Met, Cys, Asn, Val, Ser, Glu, Asp, Gln, Thr 및 (p)Tyr으로부터 선택되고;

X28은 Ser, Lys, 및 Glu으로부터 선택되거나, 부재하고;

X29는 Ser 및 Ala으로부터 선택되거나, 부재함 -

을 추가로 포함하는, 아미노산 서열이며;

단, Z는

HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLEST; 및

HSQGTFTSDYSKYLESRRAKEFVEWLEST로부터 선택되지 않는다.

본 발명의 몇몇 실시형태는, 화학식 I를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 I]

R¹-Z-R²

상기 화학식 I에서,

R²는 -OH 또는 -NH₂이고;

Z는, 화학식 Ia:

[화학식 Ia]

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-

Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Glu-Asn-Thr

의 서열로부터 유도되고,

하기와 같이, 2, 3, 9, 10, 15, 16, 17, 20, 21, 24, 28 및 29로부터 선택되는 서열 위치(X로 표기됨)에만 존재하는 4개 이상의 아미노산 치환 또는 결실 -

X2는 Aib 및 Ala로부터 선택되고;

X3은 His 및 Pro으로부터 선택되고;

X9는 Glu이고;

X10은 N-Me-Tyr 및 N-Me-DTyr으로부터 선택되고;

X15는 Glu이고;

X17은 Ala 및 Ser으로부터 선택되고;

X20은 Glu 및 Lys으로부터 선택되고;

X21은 Glu, Lys 및 Ser으로부터 선택되고;

X24는 Lys, Ser, Glu 및 Ala으로부터 선택되고;

X28은 Ser 및 Lys으로부터 선택되거나, 부재하고;

X29는 Ser 및 Ala으로부터 선택되거나, 부재함 -

을 추가로 포함하는, 아미노산 서열이며;

단, Z는

HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLEST; 및

HSQGTFTSDYSKYLESRRAKEFVEWLEST로부터 선택되지 않는다.

몇몇의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 2, 3, 4, 9, 10, 15, 16, 17, 20, 21, 24, 28 및 29로부터 선택되는 아미노산 서열 위치(X로 표기됨)에서의 상기 4개 이상의 아미노산 치환 또는 결실이 하기와 같다:

X2는 Aib 및 Ala로부터 선택되고;

X3은 His 및 Pro, Dab(Ac), Dap(Ac) 및 Gln(Me)로부터 선택되고;

X4는 DAla이고;

X9는 Glu이고;

X10은 Val, Leu, N-Me-Tyr 및 N-Me-DTyr로부터 선택되고;

X15는 Glu이고;

X16은 Aib, Lys, Glu, Leu, Val, Phe, His 및 Arg으로부터 선택되고;

X17은 Ala 및 Ser으로부터 선택되고;

X20은 Glu 및 Lys으로부터 선택되고;

X21은 Glu, Lys 및 Ser으로부터 선택되고;

X24는 Lys, Ser, Glu 및 Ala으로부터 선택되고;

X28은 Ser, Glu 및 Lys으로부터 선택되거나, 부재하고;

X29는 Ser 및 Ala으로부터 선택되거나, 부재한다.

몇몇의 실시형태에서, 상기 4개 이상의 아미노산 치환 또는 결실은, 화학식 I의 화합물의 2, 3, 4, 10, 15, 16, 17, 20, 21, 24, 28 및 29로부터 선택되는 아미노산 서열 위치(X로 표기됨)에 존재하고, 하기와 같다:

X2는 Ala이고;

X3은 Dab(Ac) 및 Gln(Me)이고;

X4는 DAla이고;

X10은 Leu 및 Val으로부터 선택되고;

X15는 Glu이고;

X16은 Aib, Lys, Glu, Leu 및 Val으로부터 선택되고;

X17은 Ala이고;

X20은 Glu 및 Lys으로부터 선택되고;

X21은 Glu 및 Ser으로부터 선택되고;

X24는 Lys, Ser 및 Glu으로부터 선택되고;

X28은 Ser, Glu 및 Lys으로부터 선택되고;

X29는 Ala이거나, 부재한다.

몇몇의 실시형태에서, X3은 Dab(Ac) 및 Gln(Me)로부터 선택된다.

몇몇의 실시형태에서, 상기 4개 이상의 아미노산 치환 또는 결실은, 화학식 I의 화합물의 2, 3, 4, 16, 17, 20, 21, 24, 28 및 29로부터 선택되는 아미노산 서열 위치(X로 표기됨)에 존재하고, 하기와 같다:

X2는 Ala이고;

X3은 Dab(Ac), Dap(Ac), Gln(Me) 또는 His이고;

X4는 DAla이고;

X16은 Aib, Lys, Glu로부터 선택되고;

X17은 Ala이고;

X20은 Glu 및 Lys으로부터 선택되고;

X21은 Glu 및 Ser으로부터 선택되고;

X24는 Lys, Ser 및 Glu으로부터 선택되고;

X28은 Ser, Glu 및 Lys으로부터 선택되고;

X29는 Ala이거나, 부재한다.

몇몇의 실시형태에서, X17은 Ala이다.

몇몇의 실시형태에서, X25는 Arg, His 또는 Lys으로부터 선택된다. 몇몇의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은, 본원에 인용에 의해 포함되는 WO2011/117417에 나타낸 치환들과 같은 위치 25에서의 치환을 포함할 수 있다. 그러나, 이러한 위치 25에서의 치환은, 글루카곤 유사체의 향상된 물리적 안정성을 수득하기 위해 본 발명에서 반드시 필요한 것은 아니다.

몇몇의 실시형태에서, X27은 Ser, Lys, Glu, 및 Asp로부터 선택된다. 몇몇의 실시형태에서, X27은 Glu 및 Asp로부터 선택된다. 몇몇의 실시형태에서, X27은 Glu이다.

몇몇의 실시형태에서, X28 및/또는 X29는, 상기 개시된 아미노산 잔기들 이외의 아미노산 잔기일 수 있다. 몇몇의 실시형태에서, 치환은 친수성 치환(예를 들면, Arg, Lys, Asn, His, Gln, Asp, Ser, 또는 Glu)일 수 있다. 몇몇의 실시형태에서, X28 및/또는 X29는 Glu, Asp, Lys, Arg, Ser, Leu, Ala 및 Gly로부터 선택될 수 있다. 몇몇의 실시형태에서, X28은 Glu 또는 Asp이다. 몇몇의 실시형태에서, X29는 Glu 또는 Asp이다. 몇몇의 실시형태에서, X28은 Glu이고, X29는 Glu이다.

몇몇의 실시형태에서, X17은 Ala이고, X27은 Glu이다. 몇몇의 실시형태에서, X20은 Glu이고, X27은 Glu이다. 몇몇의 실시형태에서, X17은 Ala이고, X20은 Glu이고, X27은 Glu이다. 몇몇의 실시형태에서, X16은 Aib이고, X27은 Glu이다. 몇몇의 실시형태에서, X16은 Aib이고, X21은 Ser이고, X27은 Glu이다. 몇몇의 실시형태에서, X16은 Aib이고, X21은 Ser이고, X27은 Glu이고, X28은 Ser이다.

His, Pro, Dab(Ac) 및 Gln(Me)로부터 선택되는 아미노산 잔기로의 화학식 Ia의 위치 3에서의 아미노산 잔기의 치환의 가능성에 추가하여, 위치 3은, 또한, 글루타민의 유사체로 치환될 수 있고, 이는 전형적으로 비천연 아미노산(즉, 포유동물 단백질에서 천연적으로 발생하지 않는 아미노산), 예를 들면, Dap(Ac)[즉, X3 = Dap(Ac)]일 것이다. 그럼에도 불구하고, 본원에 제공되는 모든 정의에 있어서, 본 발명은, 동일한 일반 화학식에 의해 정의되지만 X3에서 Dap(Ac)가 허용되지 않는 화합물을 추가로 포함한다.

본 발명의 화합물의 몇몇의 실시형태에서, Z는,

HSQGTFTSDYSKYLDSARAESFVKWLEST (서열번호 2)

HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLEET (서열번호 3)

HSQGTFTSDYSKYLDKARAEDFVKWLEST (서열번호 4)

HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVAWLEST (서열번호 5)

HSQGTFTSDYSKYLDEARAKDFVEWLEKT (서열번호 6)

HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVEWLEST (서열번호 7)

HSQGTFTSDYSRYLESARAEDFVKWLEST (서열번호 8)

HSQGTFTSDYSKYLESARAEDFVKWLEST (서열번호 9)

HSQGTFTSDYSKYLDSARAEEFVKWLEST (서열번호 10)

HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVSWLEST (서열번호 11)

HSQGTFTSDLSKYLDSARAEDFVKWLEST (서열번호 12)

HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEDFVKWLEST (서열번호 13)

HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLES (서열번호 14)

HSQGTFTSDYSKYLDEARAEDFVKWLEST (서열번호 15)

HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST (서열번호 16)

HSQGTFTSDYSKYLESARAESFVKWLEST (서열번호 17)

HSQGTFTSDYSKYLDLARAEDFVKWLEST (서열번호 18)

HSQGTFTSDYSKYLDKRRAEDFVSWLEST (서열번호 19)

HSQGTFTSDYSKYLDVARAESFVKWLEST (서열번호 20)

HAQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST (서열번호 21)

HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST (서열번호 22)

HSQ-DAla-TFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST (서열번호 23)

HSQGTFTSDVSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST (서열번호 24)

HS-[Dab(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST (서열번호 25)

HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-RRAESFVKWLEST (서열번호 26)

HS-[Gln(Me)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST (서열번호 27)

HSQGTFTSDYSKYLDEARAKSFVEWLEKT (서열번호 28)

HSQGTFTSDYSKYLDEARAKSFVEWLEST (서열번호 29)

HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAKSFVEWLEKT (서열번호 30)

HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLESA (서열번호 31)

HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST (서열번호 32)

HS-[Dab(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST (서열번호 33)

HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVSWLEKT (서열번호 34)

HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEKFVEWLEST (서열번호 35)

HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVAWLEST (서열번호 36)

HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEET (서열번호 37)

HSQGTFTSDYSKYLE-Aib-ARAEEFVKWLEST (서열번호 38)

HSHGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST (서열번호 39)

HS-[Dab(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST (서열번호 40)

및

HS-[Dap(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST (서열번호 41)

로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 특정 화합물로는

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAESFVKWLEST-OH 화합물 1 ;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLEET-OH 화합물 2;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDKARAEDFVKWLEST-OH 화합물 3;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVAWLEST-OH 화합물 4;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDEARAKDFVEWLEKT-OH 화합물 5;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVEWLEST-OH 화합물 6;

Hy-HSQGTFTSDYSRYLESARAEDFVKWLEST-OH 화합물 7;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLESARAEDFVKWLEST-OH 화합물 8;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEEFVKWLEST-OH 화합물 9;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVSWLEST-OH 화합물 10;

Hy-HSQGTFTSDLSKYLDSARAEDFVKWLEST-OH 화합물 11;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEDFVKWLEST-OH 화합물 12;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLES-OH 화합물 13;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDEARAEDFVKWLEST-OH 화합물 14;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH 화합물 15;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLESARAESFVKWLEST-OH 화합물 16;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDLARAEDFVKWLEST-OH 화합물 17;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDKRRAEDFVSWLEST-OH 화합물 18;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDVARAESFVKWLEST-OH 화합물 19;

Hy-HAQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH 화합물 20;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST-OH 화합물 21;

Hy-HSQ-DAla-TFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH 화합물 22;

Hy-HSQGTFTSDVSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH 화합물 23;

Hy-HS-[Dab(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-NH₂ 화합물 24;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-RRAESFVKWLEST-OH 화합물 25;

Hy-HS-[Gln(Me)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH 화합물 26;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDEARAKSFVEWLEKT-OH 화합물 27;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDEARAKSFVEWLEST-OH 화합물 28;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAKSFVEWLEKT-OH 화합물 29;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLESA-OH 화합물 30;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-NH₂ 화합물 31;

Hy-HS-[Dab(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH 화합물 32;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVSWLEKT-OH 화합물 33;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEKFVEWLEST-OH 화합물 34;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVAWLEST-OH 화합물 35;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEET-OH 화합물 36;

Hy-HSQGTFTSDYSKYLE-Aib-ARAEEFVKWLEST-OH 화합물 37;

Hy-HSHGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST-NH₂ 화합물 38;

Hy-HS-[Dab(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST-OH 화합물 39;

Hy-HS-[Dab(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST-NH₂ 화합물 40;

Hy-HS-[Dap(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST-NH₂ 화합물 41;

및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물이 포함된다.

본 발명의 후자의 특정 화합물들(펩타이드들), 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물 각각은, 본 발명의 개별 실시형태를 추가로 구성한다. 따라서, 한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAESFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLEET-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDKARAEDFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVAWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDEARAKDFVEWLEKT-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVEWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSRYLESARAEDFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLESARAEDFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEEFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVSWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDLSKYLDSARAEDFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEDFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLES-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDEARAEDFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLESARAESFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDLARAEDFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDKRRAEDFVSWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDVARAESFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HAQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQ-DAla-TFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDVSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HS-[Dab(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-NH₂,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-RRAESFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HS-[Gln(Me)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDEARAKSFVEWLEKT-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLDEARAKSFVEWLEST-OH ,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAKSFVEWLEKT-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLESA-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-NH₂,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HS-[Dab(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVSWLEKT-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEKFVEWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVAWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEET-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSQGTFTSDYSKYLE-Aib-ARAEEFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HSHGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST-NH₂,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HS-[Dab(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST-OH,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HS-[Dab(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST-NH₂,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은

Hy-HS-[Dap(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST-NH₂,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

본 발명의 화합물은, 펩타이드 서열 내에 하나 이상의 분자내 가교를 가질 수 있다. 이러한 가교 각각은, 3개의 다른 아미노산 잔기에 의해 전형적으로 분리되는 서열 내의 2개의 아미노산 잔기의 측쇄들 사이(즉, 아미노산 A의 측쇄와 아미노산 A+4의 측쇄 사이)에 형성된다.

예를 들면, 이러한 가교는 12와 16, 16과 20, 20과 24, 또는 24와 28의 아미노산 잔기 쌍의 측쇄들 사이에 형성될 수 있다. 논의되는 2개의 측쇄들은 이온성 상호작용을 통해, 또는 공유결합성 결합을 통해 링크될 수 있다. 따라서, 이러한 쌍들의 아미노산 잔기들은, 예를 들면, 염 가교를 형성하거나 이온성 상호작용을 초래할 수 있는 반대로 하전된 측쇄를 함유할 수 있다. 이러한 경우, 논의되는 아미노산 잔기들 중 하나는, 예를 들면, Glu 또는 Asp일 수 있고, 한편, 다른 하나는, 예를 들면, Lys 또는 Arg일 수 있다. Lys과 Glu, 또는 Lys과 Asp의 쌍들은, 또한, 락탐 환의 형성을 초래할 수 있다.

약제학적 조성물

몇몇의 실시형태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 약제학적 조성물은, 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th edition, 1995]에 기술되어 있는 바와 같은 종래 기술에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 액체 약제학적 조성물의 소정 실시형태는, 약 0.01mg/ml 내지 약 25mg/ml, 예를 들면, 약 1mg/ml 내지 약 10mg/ml, 예를 들면, 약 1mg/ml 내지 약 5mg/ml의 농도로 존재하는 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 조성물은 2.0 내지 10.0의 pH를 갖는다. 본 발명의 약제학적 조성물은 완충 시스템, 보존제(들), 등장성 제제(들), 킬레이팅 안정화제(들) 및/또는 계면활성제(들)을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 액체 약제학적 조성물의 특히 유용한 실시형태는 수성 조성물, 즉, 물을 포함하는 조성물이다. 이러한 조성물은 수용액 또는 수성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 수성 약제학적 조성물의 바람직한 실시형태는 수용액이다. 본 발명과 관련하여, 용어 "수성 조성물"은, 보통 50중량%(50% w/w) 이상의 물을 포함하는 조성물을 나타낼 것이다. 유사하게, "수용액"은 보통 50% w/w 이상의 물을 포함하는 용액을 나타낼 것이고, 용어 "수성 현탁액"은 50% w/w 이상의 물을 포함하는 현탁액을 나타낼 것이다.

몇몇의 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 0.1mg/ml 이상의 농도로 존재하는 본 발명의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물)의 수용액을, 완충제와 함께 포함하고, 상기 조성물은 약 2.0 내지 약 10.0의 pH, 예를 들면, 약 6.0 내지 약 8.5, 예를 들면, 약 6.5 내지 약 8.5, 약 7.0 내지 약 8.5, 또는 약 6.5 내지 약 8.0의 pH를 갖는다.

본 발명의 약제학적 조성물의 다른 실시형태에서, 상기 조성물의 pH는, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4,6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.8, 9.9, 및 10.0으로 이루어진 목록으로부터 선택되는 pH이다. 상기 조성물의 pH는, 본 발명의 구성요소 화합물의 등전점으로부터(즉, 등전점보다 더 높거나 더 낮은) 1 이상의 pH 단위, 예를 들면, 본 발명의 글루카곤 유사체 화합물의 등전점으로부터(즉, 등전점보다 더 높거나 더 낮은) 2 이상의 pH 단위일 수 있다.

본 발명의 완충제-함유 약제학적 조성물의 추가의 실시형태에서, 완충제 또는 완충제 물질은, 아세테이트 완충제(예를 들면, 아세트산 나트륨), 탄산 나트륨, 시트레이트(예를 들면, 시트르산 나트륨), 글리실글리신, 히스티딘, 글리신, 리신, 아르기닌, 포스페이트(예를 들면, 인산 2수소 나트륨, 인산 수소 2나트륨, 및 인산 3나트륨 중에서 선택됨), TRIS(즉, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄), HEPES(즉, 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진-에탄설폰산), BICINE(즉, N,N-비스(2-하이드록시에틸)글리신), 및 TRICINE(즉, N-[트리스(하이드록시메틸)메틸]글리신), 및 석시네이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 및 아스파르테이트 완충제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 약제학적 조성물의 추가의 실시형태에서, 상기 조성물은, 약제학적으로 허용되는 보존제를 포함한다. 관련된 보존제로는, 페놀, o-크레졸, m-크레졸, p-크레졸, 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 부틸 p-하이드록시벤조에이트, 2-페녹시에탄올, 2-페닐에탄올, 벤질 알콜, 에탄올, 클로로부탄올, 티오메로살, 브로노폴, 벤조산, 이미드우레아, 클로르헥시딘, 나트륨 데하이드로아세테이트, 클로로크레졸, 염화 벤즈에토늄, 클로르페네신[즉, 3-(p-클로르페녹시)프로판-1,2-디올] 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 보존제가 포함된다. 보존제는 최종 액체 조성물 중의 0.1mg/ml 내지 30mg/ml, 예를 들면, 0.1mg/ml 내지 20mg/ml(예를 들면, 0.1mg/ml 내지 5mg/ml, 또는 5mg/ml 내지 10mg/ml, 또는 10mg/ml 내지 20mg/ml)의 농도로 존재할 수 있다. 약제학적 조성물 중의 보존제의 사용은 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 이와 관련하여, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th edition, 1995]에 대한 참조가 이루어질 수 있다.

추가의 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 등장성 제제(즉, 상기 조성물을 등장성이 되도록 하기 위한 목적을 위해 상기 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 제제)를 포함한다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 조성물은 주사에 의해 대상체에게 투여된다. 관련된 등장성 제제로는, 염(예를 들면, 염화 나트륨), 당 및 당 알콜, 아미노산(글리신, 아르기닌, 리신, 이소류신, 아스파르트산, 트립토판 및 트레오닌 포함), 알디톨(글리세롤, 프로필렌글리콜(즉, 1,2-프로판디올), 1,3-프로판디올 및 1,3-부탄디올), 폴리에틸렌 글리콜(PEG400 포함), 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제제가 포함된다. 적합한 당으로는, 모노-, 디- 및 폴리사카라이드, 및 수용성 글루칸, 예를 들면, 프럭토스, 포도당, 만노스, 소르보스, 크실로스, 말토스, 락토스, 슈크로스, 트레할로스, 덱스트란, 풀룰란, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 가용성 전분, 하이드록시에틸 전분 및 카복시메틸셀룰로스 나트륨 염이 포함된다. 몇몇의 실시형태에서, 슈크로스를 사용할 수 있다. 적합한 당 알콜로는, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 갈락시티톨, 둘시톨, 크실리톨 및 아라비톨을 포함하는, 하이드록실화된 C₄-C₈ 탄화수소가 포함된다. 몇몇의 실시형태에서, 만니톨을 사용할 수 있다. 상기에 언급된 당 또는 당 알콜은 개별적으로 또는 조합으로 사용할 수 있다. 액체 제형 중에서 가용성이고, 등장성을 확립하며 조성물의 안정성에 악영향을 미치지 않는 한, 사용되는 등장성 제제의 양에 대한 고정된 한계는 존재하지 않는다. 최종 액체 조성물 중의 등장성 제제(예를 들면, 당 또는 당 알콜)의 농도는, 예를 들면, 약 1g/ml 내지 약 150mg/ml, 예를 들면, 1mg/ml 내지 50mg/ml일 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 농도는 1mg/ml 내지 7mg/ml, 또는 8mg/ml 내지 24mg/ml, 또는 25mg/ml 내지 50mg/ml일 수 있다. 약제학적 조성물 중의 등장성 제제의 사용은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 이와 관련하여, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th edition, 1995]에 대한 참조가 이루어질 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물의 추가의 실시형태에서, 상기 조성물은 킬레이팅 제제를 포함한다. 관련된 킬레이팅 제제로는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 시트르산 또는 아스파르트산의 염들, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 킬레이팅 제제는, 최종 액체 조성물 중에 0.1mg/ml 내지 5mg/ml, 예를 들면, 0.1mg/ml 내지 2mg/ml, 또는 2mg/ml 내지 5mg/ml의 농도로 적합하게 존재할 수 있다. 약제학적 조성물 중의 킬레이팅 제제의 사용은 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 이와 관련하여, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th edition, 1995]에 대한 참조가 이루어질 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물의 추가의 실시형태에서, 상기 조성물은 안정화제를 포함한다. 약제학적 조성물 중의 안정화제의 사용은 숙련가에게 익히 공지되어 있고, 이와 관련하여, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th edition, 1995]에 대한 참조가 이루어질 수 있다. 본 발명의 특히 유용한 약제학적 조성물은, 액체 배지 중에서의 보관 동안에 응집체 형성을 나타낼 가능성이 있는 본 발명의 화합물(예를 들면, 본 발명의 펩타이드)을 포함하는 치료학적 활성 구성성분으로 안정화된 액체 조성물이다. 이와 관련하여, "응집체 형성"은, 용액으로부터 소정 정도의 가시적 침전을 겪는 보다 큰 어셈블리의 형성을 초래하는 펩타이드 분자들 사이의 물리적 상호작용을 말한다. 본원에 사용되는 바와 같은 "액체 배지 중에서의 보관 동안"은, 일단 제조되면 대상체에게 반드시 즉시 투여될 필요가 없는 액체 조성물의 보관을 말한다. 대신에, 제조 후, 보관을 위해 액체 형태로, 동결된 상태로, 또는 액체 형태 또는 대상체에게의 투여에 적합한 다른 형태로 후에 복원하기 위한 건조된 형태로 패키징될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "건조된 형태"는, 동결-건조(즉, 친액성화(lyophilization))에 의해, 분무-건조에 의해, 또는 공기-건조에 의해 건조된 초기 액체 약제학적 조성물 또는 제형을 말한다. 이의 액체 약제학적 조성물의 보관 동안 펩타이드에 의한 응집체 형성은, 논의되는 펩타이드의 생물학적 활성에 악영향을 미칠 수 있고, 이는 약제학적 조성물의 치료학적 효능의 손실을 초래할 것이다. 또한, 응집체 형성은, 이러한 펩타이드-함유 약제학적 조성물을 주입 시스템을 이용하여 투여하는 경우에 튜빙(tubing), 멤브레인 또는 펌프의 막힘(blockage)과 같은 다른 문제를 야기할 수 있다. 따라서, 본 발명의 펩타이드는, 이들 문제를 극복하는데 이로울 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물 중의 포함에 적절한 안정화제의 예로는 하기가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다: 유리 염기 형태 또는 염 형태로의 아미노산, 예를 들면, 하전된 측쇄를 지닌 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 리신, 아스파르트산 또는 글루탐산, 또는 글리신 또는 메티오닌과 같은 아미노산(메티오닌의 포함은, 산화에 민감한 하나 이상의 메티오닌 잔기를 포함하는 펩타이드 중의 메티오닌 잔기의 산화를 추가로 억제할 수 있다); 소정 중합체(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 3350), 폴리비닐알콜(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 카복시-/하이드로시셀룰로스 및 이들의 유도체); 사이클로덱스트린, 황-함유 물질(예를 들면, 모노티오글리세롤, 티오글리세롤 및 2-메틸티오에탄올); 및 계면활성제(예를 들면, 폴록사머 또는 폴리소르베이트(Tween) 유형의 비-이온성 계면활성제를 포함하는 비-이온성 계면활성제 포함). 약제학적 조성물 중의 계면활성제의 사용은 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 이와 관련하여, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th edition, 1995]에 대한 참조가 이루어질 수 있다.

구성요소의 추가의 유형들도, 또한, 본 발명의 약제학적 조성물 중에 존재할 수 있다. 이러한 구성요소의 부류들의 비-제한적 예로는 습윤제, 유화제, 항산화제, 벌크제, 유지성(oleaginous) 비히클 및 단백질(예를 들면, 사람 혈청 알부민 또는 젤라틴)이 포함된다.

본 발명의 약제학적 조성물은, 각종 부위에의 치료, 예를 들면, 동맥 또는 정맥에서 또는 심장에서 흡수를 우회시키는 부위에의, 그리고, 예를 들면, 피부 내에서, 피부 아래에서, 근육 내에서 또는 복부 내에서 흡수를 포함하는 부위에의 투여를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 보다 일반적으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여는 각종 투여 경로, 예를 들면, 비경구, 상피, 진피, 또는 경피 경로에 의해 이루어질 수 있다. 몇몇의 실시형태에서, 다른 경로, 예를 들면, 혀, 설하, 협측, 경구, 질내 또는 직장이 유용할 수 있다.

본 발명의 조성물은, 각종 용량형, 예를 들면, 용액, 현탁액 또는 유액으로 투여될 수 있고, 제어-, 지속-, 연장-, 지체- 또는 서-방출 약물 전달 시스템의 제형에 유용하다. 보다 구체적으로, 전적으로는 아니지만, 본 발명의 약제학적 조성물은, 당해 분야 숙련가에게 익히 공지되어 있는 비경구 제어-방출 및 지속-방출 시스템과 관련하여 유용하다. 문헌[Handbook of Pharmaceutical Controlled Release (Wise, D.L., ed., Marcel Dekker, New York, 2000) 및 Drugs and the Pharmaceutical Sciences vol. 99: Protein Formulation and Delivery (MacNally, E.J., ed., Marcel Dekker, New York, 2000)]과 관련하여 일반적 참조가 이루어질 수 있다.

(본 발명의 액체 약제학적 조성물의) 비경구 투여는, 예를 들면, 피하, 근육내, 복강내 또는 정맥내 주사, 예를 들면, 시린지, 적합하게는 펜-유사 시린지의 수단에 의해 수행될 수 있다. 대안으로, 비경구 투여는, 예를 들면, 대상체 또는 환자에 의해 전달되는 장치 또는 시스템의 형태로의, 그리고, 본 발명의 액체 조성물을 함유하는 저장소(reservoir)를 포함하는 주입 펌프, 및 대상체 또는 환자에게의 조성물의 전달/투여를 위한 주입 펌프의 수단에 의해, 또는 대상체 또는 환자의 신체 내의 이식에 적합한 상응하는 축소된 장치의 형태로 발생할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "안정화된 조성물"은, 증가된 물리적 안정성, 증가된 화학적 안정성, 또는 증가된 물리적 및 화학적 안정성을 갖는 조성물을 말한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "물리적 안정성"은, 예를 들면, 스트레스 및/또는 탈안정성인 계면 및 표면, 예를 들면, 소수성 표면 및 계면과의 상호작용에 대한 펩타이드의 노출의 결과로서, 펩타이드의 가용성 또는 불용성 응집체를 형성하는 펩타이드(예를 들면, 본 발명의 화합물)의 경향성의 척도를 말한다. 수성 펩타이드 조성물의 물리적 안정성은, 적합한 컨테이너(예를 들면, 카트리지 또는 바이알)에 충전된 조성물을 다양한 기간 동안 상이한 온도에서 기계적/물리적 스트레스(예를 들면, 교반)에 노출시킨 후 외관 검사 및/또는 탁도 측정값의 평균에 의해 평가될 수 있다. 조성물은, 가시적 탁도를 나타내는 경우에 펩타이드 응집과 관련하여 물리적으로 불안정한 것으로 분류될 수 있다. 대안으로, 조성물의 탁도는, 숙련가에게 익히 공지되어 있는 단일 탁도 측정값에 의해 평가될 수 있다. 수성 펩타이드 조성물의 물리적 안정성은, 또한, 펩타이드의 입체 배좌 상태의 분광 프로브(spectroscopic probe)로서 기능하는 제제를 이용함으로써 평가될 수 있다. 프로브는, 바람직하게는, 펩타이드의 비-천연 형태이성체(conformer)에 우선적으로 결합하는 소분자이다. 이러한 소분자 분광 프로브의 한 예는, 아밀로이드 피브릴의 검출에 널리 사용되어온 형광성 염료인 티오플라빈 T이다. 피브릴, 및 아마도 다른 펩타이드 입체구조의 존재시, 티오플라빈 T는 약 450nm에서의 새로운 여기 최대값 및 펩타이드의 피브릴 형태에 결합될 때 약 482nm에서의 개선된 방출을 발생시킨다. 결합되지 않은 티오플라빈 T는, 논의되는 파장에서 필수적으로 비-형광성이다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "화학적 안정성"은, 천연 페타이드 구조와 비교하여, 잠재적으로 더 낮은 생물학적 효력 및/또는 잠재적으로 증가된 면역원성을 갖는 화학적 분해 생성물의 형성을 초래하는 펩타이드 구조에서 공유결합성 화학적 변화와 관련되는 펩타이드의 안정성을 말한다. 천연 펩타이드의 유형 및 상세한 성질 및 펩타이드가 노출되는 환경에 의존하여, 각종 화학적 분해 생성물이 형성될 수 있다. 실제로, 펩타이드 조성물 중의 화학적 분해의 제거는, 일반적으로 완전하게 회피될 수 없고, 증가하는 양의 화학적 분해 생성물의 형성은, 종종, 당해 분야 숙련가에게 익히 공지되어 있는 바와 같이, 이러한 조성물의 보관 및 사용 동안에 나타난다. 다수의 펩타이드는, 글루타미닐 또는 아스파라기닐 잔기에서의 측쇄 아미드 그룹이 가수분해되어 유리 카복실산을 형성하는 분해 프로세스에 민감성이다. 다른 분해 경로는, 2개 이상의 펩타이드 분자들이 트랜스아미드화 및/또는 디설파이드 상호작용을 통해 서로 공유결합적으로 결합되어, 공유결합적으로 결합된 올리고머 및 중합체 분해 생성물의 형성을 초래하는, 고분자량 형질전환 생성물의 형성을 포함한다(예를 들면, 문헌[Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern. T.J. and Manning M.C., Plenum Press, New York 1992]을 참조한다). 산화(예를 들면, 메티오닌 잔기)는 펩타이드의 화학적 분해의 다른 형태이다. 펩타이드 조성물의 화학적 안정성은 상이한 환경적 조건(예를 들면, 분해 생성물의 형성은 종종 온도를 증가시킴으로써 가속화될 수 있다)에의 노출 후 각종 시점에서 화학적 분해 생성물의 양을 측정함으로써 평가될 수 있다. 각각의 개별 분해 생성물의 양은, 각종 크로마토그래피 기술(예를 들면, SEC-HPLC 및/또는 RP-HPLC)을 이용하여 분자 크기 및/또는 전하에 기초한 분해 생성물을 분리에 의해 측정될 수 있다.

낮은 pH에서의 글루카곤 자체의 화학적 불안정성은, 주로, 아스파르트산 잔기의 이성체화 및 개열, 글루타민 잔기의 탈아미드화 및 메티오닌의 산화로 인한 것이다. 일반적으로 말하면, Asn 및 Gln 탈아미드화는, 높은 pH에서, 환형 이미드 환 중간물을 통해 pH 7.4 주위의 생리학적 pH에서 유의한 속도로 발생하고, Asn 및Gln 탈아미드화가 시작되어 각각 L-Asp 및 L-isoAsp 또는 L-Glu 및 L-isoGlu가 생성될 수 있다. 환형 이미드 환 중간물은, 또한, 소량의 상응하는 D-이성체의 형성을 초래할 수 있고, 이는 환형 이미드의 느린 라세미화(racemisation)를 나타낸다.

생리학적 pH 미만의 pH 값에서, Asn 및 Gln의 탈아미드화의 속도는 감소되지만, Asp 및 Glu로부터의 환형 이미드의 형성, 및 이에 따른 이성체화의 속도는 pH 감소에 따라 증가한다. 환형 이미드 형성은 pH4 내지 pH 6에서 최대이다. 환형 이미드 형성 중간물의 형성은, 또한, 펩타이드 서열의 개열을 초래할 수 있다.

따라서, 상기 개요된 바와 같이, "안정화된 조성물"은, 증가된 물리적 안정성, 또는 증가된 화학적 안정성, 또는 증가된 물리적 및 화학적 안정성을 갖는 조성물을 나타낼 수 있다. 일반적으로, 조성물은, 적어도 명시된 유효 기한에 도달될 때까지 사용 및 보관(추천된 사용 및 보관 조건에 따름) 동안 안정해야만 한다.

본 발명의 약제학적 조성물(예를 들면, 액체 조성물)의 소정 실시형태에서, 상기 조성물은 2주 이상의 사용 동안, 그리고, 6개월 이상의 보관 동안 안정하다. 추가의 실시형태에서, 상기 조성물은 2주 이상의 사용 동안, 그리고, 1년 이상의 보관 동안 안정하다. 다른 추가의 실시형태에서, 상기 조성물은 2주 이상의 사용 동안, 그리고, 2년 이상의 보관 동안 안정하다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 4주 이상의 사용 동안, 그리고, 2년 이상의 보관 동안, 또는 4주 이상의 사용 동안, 그리고, 3년 초과의 보관 동안에도 안정하다. 본 발명의 이러한 약제학적 조성물의 특히 유용한 실시형태는 6주 이상의 사용 동안, 그리고, 3년 이상의 보관 동안 안정하다. 이와 관련하여, 이 문단의 목적을 위한 용어 "사용"은, 치료학적 목적을 위한 조성물을 사용할 목적을 위해 보관소로부터 약제학적 조성물을 취하고, 이에 의해 변하는 주위 조건(명, 암, 온도, 교반 등의 조건)에 보내는 것을 말하고, 한편, 이 문단의 목적에 관한 용어 "보관"은, 약 5℃를 초과하지 않는 온도로의 냉장고 또는 냉동고에서 교반되지 않는 조건 하의 보관을 말한다. 숙련가는, 이들 약제학적 조성물이 보내질 수 있는 사용 및 보관 조건의 전형적인 범위를 이해할 것이다.

핵산, 발현 벡터 및 숙주 세포

본 발명은, 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물의 펩타이드 서열 Z를 암호화하는 핵산 분자(예를 들면, 단리된 핵산 분자)를 제공한다.

본 발명의 화합물, 또는 펩타이드 서열 Z는, 전형적으로, 펩타이드 서열 Z가, 천연 발생 아미노산들, 즉, 포유동물 단백질에서 천연 발생하는 20개의 아미노산들만을 포함하는 경우에 핵산 서열에 의해서만 암호화될 수 있음이 이해될 것이다.

상기 논의되는 바와 같이, 본 발명은, 그 중에서도, 본 발명의 핵산 작제물 서열을, 임의로 이의 발현을 지시하는 하나 이상의 서열과 함께 포함하는 발현 벡터에 관한 것이고, 본 발명의 발현 벡터를 함유하는 숙주 세포에 관한 것이다. 바람직하게, 숙주 세포는, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 펩타이드 서열 Z를 갖는 화합물을 발현하고 분비할 수 있다. 몇몇의 실시형태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 생산하는 방법으로서, 상기 방법은, 상기 화합물을 발현하는데 적합한 조건 하에 본 발명의 숙주 세포를 배양하고 이로써 생산된 화합물을 정제함을 포함하는, 방법을 제공한다. 대안으로, 상기 방법은, 본 발명의 화합물의 펩타이드 서열 Z를 갖는 화합물을 발현하고, 후속적으로 N- 및/또는 C-말단을 변형시켜 본 발명의 화합물을 수득함을 포함할 수 있다. 본 발명은, 추가로, 의학적 치료 방법에 사용하기 위한 (i) 본 발명의 핵산, (ii) 본 발명의 발현 벡터, 및 (iii) 본 발명의 화합물을 발현하고 임의로 분비할 수 있는 숙주 세포를 제공한다. 핵산, 발현 벡터 및 숙주 세포는, 본 발명의 화합물 자체로 치료될 수 있는 본원에 개시되어 있는 장애들 중 임의의 장애의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 본 발명의 화합물을 투여, 또는 이의 임의의 치료학적 용도에 대한 참조는, 문맥이 달리 요구하는 경우를 제외하고는 본 발명의 핵산, 발현 벡터 또는 숙주 세포의 등가 용도를 포함하도록 구성되어야만 한다.

펩타이드 합성

본 발명의 펩타이드는, 표준 화학적 합성 방법에 의해, 또는 재조합 발현 시스템을 이용함으로써, 또는 임의의 다른 적합한 최신 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 글루카곤 유사체는, 그 중에서도 하기:

(a) 고체-상 또는 액체-상 방법의 수단에 의해 단계별로 또는 단편 어셈블리에 의해 펩타이드를 합성하고, 최종 펩타이드 생성물을 단리하고 정제하는 방법; 또는

(b) 숙주 세포에서 펩타이드를 암호화하는 핵산 작제물을 발현하고, 숙주 세포 배양물로부터 발현 생성물을 회수하는 방법; 또는

(c) 펩타이드를 암호화하는 핵산 작제물의 세포-불포함 시험관내 발현에 영향을 미치고, 발현 생성물을 회수하는 방법;

또는 (a), (b) 및 (c)에서와 같은 방법들의 임의의 조합을 사용하여 펩타이드의 단편을 수득하고, 후속적으로 상기 단편들을 연결(라이게이션)시켜 완전 펩타이드를 수득하고, 펩타이드를 회수하는 방법

을 포함하는 다수의 방법으로 합성될 수 있다.

펩타이드 합성 분야의 숙련가들에게 익히 알려져 있는 방법인 고체-상 또는 액체-상 펩타이드 합성의 수단에 의해 본 발명의 화합물을 합성하는데 바람직할 수 있다. 또한, 예를 들면, 문헌[WO 98/11125 및 Fields, G.B. et al., 2002, "Principles and practice of solid-phase peptide synthesis". In: Synthetic Peptides (2nd Edition)], 및 이들 문헌에 제공된 예와 관련하여 참조가 이루어질 수 있다.

재조합 발현의 경우, 본 발명의 핵산 작제물은, 클로닝을 형성하기에 적합한 벡터 또는 본 발명의 핵산 작제물을 지닌 발현 벡터(또한, 본 발명의 양상을 구성하는 벡터)에 삽입될 수 있다. 벡터는, 적용의 목적 및 유형에 의존하여, 플라스미드, 파지, 코스미드, 미니-염색체, 또는 바이러스의 형태로 존재할 수 있지만, 또한, 소정 세포에서 일시적으로만 발현되는 네이키드(naked) DNA도 중요한 벡터일 수 있다. 본 발명의 바람직한 클로닝 및 발현 벡터(플라스미드 벡터)는, 복제가능하고, 이에 의해 후속적 클로닝을 위한 고-수준 발현 또는 고-수준 복제의 목적을 위한 높은 카피수를 가능하게 한다.

일반적으로, 발현 벡터는, 하기 특징들을 5'→3' 방향으로, 그리고 작동가능하게 연결된: 본 발명의 펩타이드를 암호화하는 본 발명의 핵산 단편의 발현을 구동하기 위한 프로모터, 임의로, (세포외 페이즈에의 또는 적용가능한 경우 주변 세포질에의) 분비를 가능하게 하는 리더(leader) 펩타이드를 암호화하는 핵산 서열, 및 임의로, 종결자를 암호화하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 또한, 발현 벡터는 추가의 특징들, 예를 들면, 선택가능한 마커들, 및 복제의 기원(origin)들을 포함할 수 있다. 생산자 스트레인 또는 세포주에서 발현 벡터와 작동되는 경우, 벡터는 숙주 세포 게놈에 통합가능한 것이 바람직할 수 있다. 숙련가는 적합한 벡터와 친숙할 것이고, 논의되는 특정 요건들에 따라 벡터를 고안할 수 있을 것이다.

본 발명의 벡터는, 본 발명의 화합물을 생산하기 위해 숙주 세포를 형질전환하는데 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 실시형태를 구성하는 이러한 형질전환된 세포는, 본 발명의 핵산 단편 및 벡터의 증식을 위해 사용되는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있거나, 본 발명의 펩타이드의 재조합 생산에 사용될 수 있다.

몇몇의 실시형태에서, 본 발명의 형질전환된 세포는 미생물, 예를 들면, 박테리아(예를 들면, 에스케리키아(예를 들면, 이. 콜라이), 바실러스(예를 들면, 비. 서브틸리스), 살모넬라 또는 마이코박테리움(바람직하게는 비 병원성, 예를 들면, 엠. 보비스 BCG), 효모(예를 들면, 사카로마이세스 세레비지아에 또는 피키아 파스토리스), 또는 원생동물이다. 대안으로, 형질전환된 세포는 다세포 유기체로부터 유도될 수 있고, 예를 들면, 상기 세포는 진균 세포, 곤충 세포, 해조 세포, 식물 세포, 또는 동물 세포, DP를 들면, 포유동물 세포일 수 있다. 클로닝 및/또는 최적화된 발현의 목적을 위해, 형질전환된 세포는, 본 발명의 핵산 작제물을 복제할 수 있을 수 있다. 핵산 작제물을 발현하는 세포는, 본 발명의 유용한 실시형태이고, 본 발명의 펩타이드의 소규모 또는 대규모 제조에 사용될 수 있다.

형질전환된 세포의 수단에 의해 본 발명의 펩타이드를 생산하는 경우, 필수적인 것은 아니지만 발현 생성물이 배양 배지에 분비되는 것이 편리할 것이다.

효능

본 발명의 화합물은 글루카곤 효능제 활성을 갖는다.

글루카곤(Glu 또는 GCG) 수용체에 대한 관련 화합물의 결합은 효능제 활성의 지표로서 사용될 수 있다. 대안의 실시형태에서, 수용체에 대한 화합물의 결합에 의해 야기되는 세포내 신호전달을 측정하는 생물학적 검정도 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 글루카곤 수용체 효능제에 의한 글루카곤 수용체의 활성화는 세포의 환형 AMP(cAMP) 형성을 자극할 것이다. 따라서, 수용체를 발현하는 적합한 세포에서의 cAMP의 생산은 수용체 활성을 모니터링하는데 사용할 수 있다.

숙련가는 적합한 검정 포맷을 알 것이고, 예는 하기에 제공된다. 한 예로서, 상기 검정은, 최초의 수탁 번호 GI:4503947(NP_000151.1)을 갖거나 최초의 수탁 번호 P47871을 갖는 사람 글루카곤 수용체(GCG-R)을 사용할 수 있다. 숙련가는, 전구체 단백질의 서열이 언급되는 경우, 검정은, 신호 서열이 결여되어 있는 성숙 단백질을 활용할 수 있음을 이해할 것이다. 적합한 세포는 전형적으로 포유동물 세포, 예를 들면, 설치류 또는 영장류 세포, 예를 들면, 래트, 마우스 또는 햄스터 세포, 또는 사람 세포, 예를 들면, HEK293 세포이다. 이들은 이들의 내인성 글루카곤 수용체를 발현할 수 있거나, (예를 들면, 상기 언급된 사람 서열을 갖는) 글루카곤 수용체를 발현하도록 조작되었다. 검정은, 실시예 3에 제시된 물질을 이용하고 실시예 3에 제시된 조건 하에 수행할 수 있다.

EC₅₀ 값은, 주어진 수용체에서 효능제 효력의 수적 척도로서 사용될 수 있고, EC₅₀ 값은, 특정 검정에서 논의되는 수용체에 대한 화합물의 최대 활성의 절반을 달성하는데 요구되는 화합물의 농도의 측정값이다.

치료학적 용도

본 발명의 화합물(및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물), 및 본 발명의 약제학적 조성물은, 각종 병태 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 임의로, 화합물(및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물)은, 하나 이상의 추가의 치료학적 활성 물질들과 함께 사용할 수 있다. 따라서, 관련된 치료학적 용도로는: 저혈당증(급성 및 만성 둘 다), 2형 당뇨병(2형 당뇨병의 질환 진행 포함), 손상된 내당증, 1형 당뇨병, 비만(과체중 또는 비만과 관련된 질환 또는 상태 포함), 관상 심장 질환, 죽상 동맥경화증, 고혈압, 이상지질혈증, 간 지방증, β-차단제 중독, 인슐린종, 및 폰 기에르케 질환의 치료 또는 예방; 대상체가 과체중이 되는 것을 예방하는 것; 체중 감소; 음식 섭취 감소; 에너지 소비 증가; 손상된 내당증(IGT)으로부터 2형 당뇨병으로의 진행을 지연시키는 것; 2형 당뇨병으로부터 인슐린-요구성 당뇨병으로의 진행을 지연시키는 것; 식욕 조절 또는 포만감 유도(과식증의 치료 및 폭식의 치료 포함); 및 성공적인 체중 감량 후 체중의 재증가 예방이 포함된다. 일반적 원칙으로서, 본 발명의 화합물(및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물), 및 본 발명의 약제학적 조성물은, 혈당 수준을 제어하는데 유용할 수 있다.

본 발명에 따라 치료 또는 예방 가능한 저혈당증의 형태들 중에서도, 당뇨병성 저혈당증(급성 인슐린-유도된 저혈당증 포함), 비-당뇨병성 저혈당증, 반응성 저혈당증, 공복 저혈당증, 약물-유도된 저혈당증, 알콜-유도된 저혈당증, 위 우회술-유도된 저혈당증, 및 임신 동안에 발생하는 저혈당증이 있다.

본 발명의 화합물(및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물), 및 본 발명의 약제학적 조성물의 추가의 적용으로는, 영상화, 예를 들면, 복부 부위의 영상화 절차(예를 들면, X-선, 컴퓨터 토모그래피(CT) 또는 자기 공명(MR) 영상화)와 관련된 평활근 이완제(진경성 제제(spasmolytic agent))로서의 용도가 포함된다.

병용 치료요법

상기 이미 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물)을 이용한 치료는, 예를 들면, 항당뇨병제, 항비만제, 식욕-조절제, 항고혈압제, 당뇨병으로부터 초래되거나 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 제제, 및 비만으로부터 초래되거나 비만과 관련된 합병증 및 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제제로부터 선택되는 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질 또는 제제와 병용하여 일어날 수 있다. 본 발명의 내용에서, 표현 "항당뇨병제"는, 인슐린 내성 및 인슐린 내성이 병리생리학적 메커니즘인 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물을 포함한다.

이러한 약리학적 활성 물질의 예로는 인슐린 및 인슐린 유사체, GLP-1 효능제, 설포닐우레아(예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 및 글리클라지드), 비구아니드(예를 들면, 메트포르민), 메글리티니드, 글루코시다제 억제제(예를 들면, 아카르보스), 글루카곤 길항제, 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-IV) 억제제, 포도당 신생 및/또는 글리코겐 분해의 자극에 관여하는 간 효소의 억제제, 포도당 흡수 조절제, 티아졸리딘디온, 예를 들면, 트로글리타존 및 시글리타존, 지질 대사를 변형시키는 화합물, 예를 들면, 항고지혈증제(예를 들면, HMG CoA 억제제(스타틴)), 식품 섭취를 저하시키는 화합물, RXR 효능제 및 β-세포의 ATP-의존적 칼륨 채널에 작용하는 제제, 예를 들면, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드 및 레파글리니드; 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜, 덱스트로티록신, 네테글리니드, 레파글리니드; β-차단제, 예를 들면, 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤 및 메토프롤롤, ACE(안지오텐신 전환 효소) 억제제, 예를 들면, 베나제프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 알라트리오프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴, 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 네피디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀, 및 α-차단제, 예를 들면, 독사조신, 우라피딜, 프라조신 및 테라조신; CART(코카인 암페타민 조절된 전사체) 효능제, NPY(뉴로펩타이드 Y) 길항제, MC4(멜라노코르틴 4) 효능제, 오렉신 길항제, TNF(종양 괴사 인자) 효능제, CRF(코르티코트로핀 방출 인자) 효능제, CRF BP(코르티코트로핀 방출 인자 결합 단백질) 길항제, 우로코르틴 길항제, β3 효능제, MSH(멜라노사이트-자극 호르몬) 효능제, MCH(멜라노사이트-농축 호르몬) 길항제, CCK(콜레시스토키닌) 효능제, 세로토닌 재-흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌 및 노르아드레날린 화합물, 5HT(세로토닌) 효능제, 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH(티로트로핀 방출 호르몬) 효능제, UCP 2 또는 3(커플링되지 않은 단백질 2 또는 3) 조절제, 렙틴 효능제, DA 효능제(예를 들면, 브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, RXR(레티노이드 X 수용체) 조절제, TR β 효능제, 및 히스타민 H3 길항제가 있다.

상기 언급된 화합물들 중 하나 이상, 및 임의로 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질들과, 본 발명에 따른 화합물 또는 화합물들의 임의의 적합한 조합은 본 발명의 범위 내이다.

실험 방법

이하에 사용된 약어는 하기와 같다:

COMU: 1-[(1-(시아노-2-에톡시2-옥소에틸리덴아미노옥시)-디메틸아미

노-모르폴리노메틸렌)]메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트

DCM: 디클로로메탄

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DIPEA: 디이소프로필에틸아민

EtOH: 에탄올

Et₂O: 디에틸 에테르

HATU: N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리딘-1-일메틸

렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드

HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피

IBMX: 3-이소부틸-1-메틸크산틴

MeCN: 아세토니트릴

MS: 질량 분광학

PBS 포스페이트-완충된 염수

RP: 역상

TFA: 트리플루오로아세트산

TIS: 트리이소프로필실란

글루카곤 유사체를 위한 일반적 합성 절차

고체상 펩타이드 합성(SPPS)은, 폴리스티렌 수지(TentaGel S Ram 또는 Tentagel S PHB-Thr(tBu)) 상의 DMF에서 표준 Fmoc 전략을 이용하여 마이크로파 보조된 합성기에서 수행되었다. HATU 또는 COMU를 염기로서의 DIPEA와 함께 커플링 시약으로서 사용하였다. 피페리딘(DMF 중의 20%)을 탈보호에 사용하였다. 적용가능한 경우, 슈도프롤린: Fmoc-Phe-Thr(Ψ Me, Me pro)-OH, Fmoc-Asp-Ser(Ψ, Me, Me pro)-OH 및 Fmoc-Glu-Ser(Ψ, Me, Me pro)-OH(NovaBiochem으로부터 구입함)을 사용하였다. 사람 글루카곤은, 본원에 기술된 바와 같은 합성 방법 및 정제 절차를 이용하여 유사하게 합성 및 정제하였다.

개열:

조(crude) 펩타이드는, 실온에서 2h 동안의 95/2.5/2.5%(v/v) TFA/TIS/물을 이용한 치료에 의해 수지로부터 개열되었다. 대부분의 TFA는 감압 하에 제거되었고, 조 펩타이드는 침전되었고, 디에틸 에테르로 세척하였고, 주위 온도에서 건조시켰다.

펩타이드 정제

조 펩타이드는, 완충제 A(0.1% 수성 TFA) 및 완충제 B(0.1% TFA 및 90% MeCN을 함유하는 수용액)의 농도구배로 표준 RP HPLC에 의해 정제하여다. 분석적 HPLC 및 MS에 의해 분획을 분석하였고, 관련 분획을 풀링하였고, 동결건조시켰다.

완충제 A'(0.1% 수성 포름산) 및 완충제 B'(0.1% 포름산 및 90% MeCN을 함유하는 수용액)의 농도구배를 이용한 분취용 RP HPLC에 의해 펩타이드를 추가로 정제하였다. 동결건조 전에 수집된 분획에 TFA를 첨가하였다. 최종 생성물은 분석적 HPLC 및 MS에 의해 특성확인하였다.

분석적 HPLC 방법

완충제 A'(상기 참조) 및 완충제 B'(상기 참조)의 농도구배를 이용한 분석적 HPLC 방법에 의해 펩타이드를 분석하였다.

실시예 1

화합물 7의 합성

상기 기술된 바와 같이, TentaGel S PHB-Thr(tBu) 수지(1.13g, 0.24mmol/g), 커플링 시약으로서의 COMU, 용매로서의 DMF, 및 Fmoc-화학을 이용하여 CEM Liberty 펩타이드 합성기에서 화합물 7(서열번호 8)을 합성하였다. 슈도프롤린 Fmoc-Phe-Thr(Ψ Me, Me pro)-OH(위치 6/7) 및 Fmoc-Glu-Ser(Ψ, Me, Me pro)-OH(위치 15/16)을 서열에 사용하였다.

펩타이드는, 상기 기술된 바와 같은 수지로부터 개열되었고, Gemini-NX 컬럼(5cm, C18, 10마이크론) 상에서 완충제 A(상기 참조) 및 완충제 B(상기 참조)의 혼합물의 35ml/분의 유속으로 정제를 수행하였다. 생성물은 47분에 걸쳐 20 내지 50% 완충제 B의 선형 농도구배로 용출되었고, 관련된 분획은 분석적 HPLC 및 MS에 의해 분석하였다. 풀링된 분획을 동결건조시키고, 완충제 A'(상기 참조) 및 완충제 B'(상기 참조)의 혼합물의 10ml/분의 유속으로 Gemini-NX 컬럼(2.12 x 25cm, C18 (110A); 10마이크론) 상에서의 추가의 정제 전에 물에 재용해시켰다. 생성물은 47분에 걸쳐 5 내지 40% 완충제 B'의 선형 농도구배로 용출되었고, 관련된 분획은 분석적 HPLC 및 MS에 의해 분석하였다. 풀링된 분획에 TFA를 첨가하였고, 이들을 동결건조시켜 112mg을 제공하였다. 분석적 HPLC(상기 참조)에 의해 측정된 순도는 99%였고, MS에 의해 측정된 단일 동위원소 질량(monoisotopic mass)은 3409.55Da(측정값 3409.58Da)였다.

실시예 2

사람 글루카곤 수용체를 발현하는 세포주의 생성

사람 글루카곤 수용체(글루카곤-R)를 암호화하는 cDNA(최초의 수탁 번호 P47871)는 cDNA 클론 BC104854(MGC:132514/IMAGE:8143857)로부터 클로닝되었다. 글루카곤-R을 암호화하는 DNA는, 서브클로닝을 위해 말단 제한 부위를 암호화하는 프라이머를 이용한 PCR에 의해 증폭시켰다. 5'말단 프라이머는 추가로 근사-코작 컨센서스 서열(near-Kozak consensus sequence)을 암호화하여 효율적인 번역(translation)을 확보하였다. 글루카곤-R을 암호화하는 DNA의 충실도(fidelity)는 DNA 서열분석에 의해 확인하였다. 글루카곤-R을 암호화하는 PCR 생성물은, 네오마이신(G418) 내성 마커를 함유하는 포유동물 발현 벡터에 서브클로닝되었다. 글루카곤-R을 암호화하는 포유동물 발현 벡터를, 표준 인산 칼슘 형질감염 방법에 의해 HEK293 세포에 형질감염시켰다. 형질감염 48hr 후, 제한된 희석 클로닝을 위해 세포를 씨딩하였고, 배양 배지 중의 1mg/ml의 G418로 선택하였다. 3주 후, 글루카곤-R-발현 세포의 12개의 생존 콜로니를 픽킹하였고, 증식시켰고, 하기에 기술되어 있는 바와 같은 글루카곤-R 효능 검정으로 시험하였다. 화합물 프로파일링을 위해 하나의 글루카곤-R 발현 클론을 선택하였다.

실시예 3

글루카곤 수용체 검정

0.01% 폴리-L-리신으로 코팅된 96-웰 미세역가 플레이트에 사람 글루카곤-R을 발현하는 HEK293 세포를 웰당 60,000세포로 씨딩하였고, 100㎕ 성장 배지 중의 배양으로 1일 동안 성장시켰다. 글루카곤-R에 의한 cAMP 유도의 분석을 위해, 본 발명자들은 제조업자의 지침에 따라 Perkin Elmer로부터의 AlphaScreen® cAMP 검정 키트를 사용하였다. 분석일에, 성장 배지를 제거하였고, 세포를, 200ml의 포함된 검정 완충제와 IBMX로 1회 세척하였다. 세포는, 증가하는 농도의 시험 펩타이드를 함유하는 100ml의 검정 완충액/IBMX 중에서 37℃에서 15분 동안 항온배양하였다. 이어서, 펩타이드/검정 완충액을 제거하였고, 웰당 80ml의 용해 완충제의 첨가에 의해 세포를 용해시켰고, 실온에서 10분 이상 동안 항온배양하였다. 각각의 웰로부터, 10ml의 세포 용해물을 384-웰 OptiPlate에 이동시켰고, 공여자 및 수용자 비드(bead)와 혼합하였고, 실온에서 1h 동안 항온배양하였다. cAMP 함량은 Envision 플레이트 판독기 상에서 측정하였다. 참조 화합물(글루카곤)에 대해 비교한 EC₅₀ 및 상대적 효능은, 컴퓨터-보조된 곡선 적합에 의해 추정하였다.

실시예 4

용해도 평가

HCl을 이용하여 pH 2.5로 조정된 탈염수 중의 시험 펩타이드의 스톡 용액(2mg/ml; 280nm에서의 흡수의 측정에 의해, 그리고, 펩타이드 중의 트립토판 및 티로신의 함량에 기초한 이론적 연장 계수를 이용함으로써 결정됨)을 제조하였고, 분취를 100mM 아세테이트 완충제(pH 4.0) 및 100mM 포스페이트 완충제(pH 7.5)에 각각 1:1 희석시켰고, 표준 평저 비-멸균 96-웰 UV 마이크로플레이트에 로딩하였다. 280 및 325nm에서의 샘플(단일 샘플, n=1)의 흡광도는, 주위 온도로 사전에 가열된 흡광도-기반 플레이트 판독기에서 측정하였다. 1mg/ml 이상의 펩타이드 용해도에 대한 탁도 흡광도 기준은, 325nm에서의 흡광도 ≤ 0.02 흡광도 단위였다(이는 플레이트에서 8개의 완충제 샘플들의 표준 편차의 5 내지 6배이다).

본 발명의 다수의 화합물은, 4 내지 7.5의 pH 범위에서, 보다 구체적으로는 pH 4 내지 pH 5에서(예를 들면, 아세테이트 완충액에서), 그리고, pH 6, pH 7 및 pH 7.5에서(예를 들면, 포스페이트 완충액에서) 1mg/ml 이상의 용해도를 나타낸다.

실시예 5

물리적 안정성의 평가

피브릴 형성의 형태로의 응집은, 용액 중의 피브릴의 존재를 입증하기 위해 자주 사용되는 아밀로이드-특이적 염료 티오플라빈 T(ThT)를 이용하여 검출되었다(예를 들면, 문헌[Groenning, M., J. Chem. Biol. 3(1) (2010), pp. 1-18; Groenning et al., J. Struct. Biol. 158 (2007) pp. 358-369; 및 Levine, H., III, Protein Sci. 2 (1993) pp. 404-410]을 참조한다). 모든 시험 펩타이드를, HCl을 이용하여 pH 2.5로 조정된 탈염수 중에 용해시켰다. 1mg/ml의 펩타이드, 40μM의 ThT 및 50mM의 포스페이트 완충액, pH 7.5를 함유하는 용액을 96-웰 흑색 형광성 플레이트(투명한 저면)에 삼중으로 로딩시켰다. 10분의 고정된 간격으로 데이터를 수집하였고, 각각 40℃에서 96시간의 기간에 걸쳐 300초의 오토믹싱(교반)에 선행하였다. 전체 실험을 교반하지 않으면서 반복하였다. 피브릴 형성의 지연 시간(lag-time)으로서 표현되는 물리적 안정성은, 초기 안정 페이즈 및 성장 페이즈를 나타내는 2개의 선형 회귀 사이의 교차점으로서 정의되었다.

실시예 6

화학적 안정성 평가

50mM의 아세테이트 완충액(pH 4.0) 중의, 그리고, 50mM의 포스페이트 완충액(pH 7.5) 중의 각각의 시험 펩타이드의 스톡 용액(1mg/ml; 280nm에서의 용액의 흡수의 측정에 의해, 그리고, 펩타이드 중의 트립토판 및 티로신의 함량에 기초한 이론적 연장 계수를 이용함으로써 결정됨)을 각각 제조하였다. 샘플을 유리 바이알에 넣었고, 40℃에서 항온배양하였다. 아세토니트릴/트리플루오로아세트산/물 용출액 시스템을 이용하여 농도구배 용출액을 갖는 C18 컬럼 상에서의 역상 HPLC에 의해 상기 샘플을 분석하였다. 항온배양 시간 T = t(시간 T = 0에 대해 상대적) 후 주요 피크의 면적률(면적 %)을 220nm에서의 UV 분광법에 의해 검출되었다.

순도는 처음에 하기와 같이 측정하였다:

순도(면적 %) = (주요 피크의 면적/모든 피크의 총 면적) x 100.

이어서, 주어진 펩타이드에 대한 각각의 pH 값에 대해 0시(T=0) 내지 100에서의 순도를 설정함으로써 시점들 사이에 순도를 하기와 같이 정규화하였다:

시간 t(T=t)에서의 정규화된 면적 % = [면적 %(T=t)/면적 %(T=0)] x 100.

시험관내 활성 결과(EC₅₀ 값으로 표현됨) 및 용해도 평가의 결과를 표 1(하기)에 요약하고, 물리적 및 화학적 안정성 평가 결과는 표 2(하기)에 요약한다. 표 2의 정규화된 순도 값은 14일의 항온배양 후 측정하였다.

실시예 7

급성 포도당 방출

천연 사람 글루카곤(20nmol/kg 용량)의 급성 포도당 방출과 비교하여 정상혈당 수컷 스프라그-돌리 래트(Taconic, Lille Skensved, Denmark, 9 내지 10주령)에서의 급성 포도당 방출에 대한 본 발명의 화합물 14(각각 20 및 60nmol/kg 체중의 용량)의 효과를 조사하였다. 투약하기 전에 래트를 5시간 동안 절식시켰다. 동물(n = 6/그룹)을 비히클(PBS, pH 7.4), 시험 화합물 또는 글루카곤으로 1회 피하(SC) 주사하였다. 투약하기 전에(t = 0), 그리고, 그 후 2시간 동안 15분마다 5㎕ 모세관을 이용하여 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 실험 동안 동물을 (하이프놈(hypnorm)/도미컴(dormicum)의 표준 혼합물로) 마취시켜 안정한 기저선 혈당 수준을 확보하였다. Biosen 포도당 분석기(EKF-diagnostic GmbH, Germany)를 이용하여 혈당 농도를 측정하였다. 데이터는 도 1에 요약한다.

실시예 8

약동학

마우스, 래트, 및 개에서의 천연 사람 글루카곤 및 본 발명의 대표 화합물의 비교 약동학적 평가를 행하였다. 2개의 화합물은, 예를 들면, 반감기(t½) 및 분포 체적에 관하여 유사한 약동학적 특성을 나타냈다.

SEQUENCE LISTING <110> ZEALAND PHARMA A/S <120> GLUCAGON ANALOGUES <130> SJK/FP6907661 <150> US 61/674,706 <151> 2012-07-23 <150> US 61/785,611 <151> 2013-03-14 <150> DK PA 2013 00360 <151> 2013-06-14 <160> 43 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 2 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <400> 2 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Ser Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 3 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <400> 3 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Asp Phe Val Lys Trp Leu Glu Glu Thr 20 25 <210> 4 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <400> 4 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr 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<211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <400> 9 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Ser 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Asp Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 10 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <400> 10 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Glu Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 11 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <400> 11 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Asp Phe Val Ser Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 12 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <400> 12 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Asp Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 13 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 13 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Asp Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 14 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <400> 14 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Asp Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser 20 25 <210> 15 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <400> 15 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Asp Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 16 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 16 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Ser Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 17 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <400> 17 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Ser 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Ser Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 18 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <400> 18 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Leu 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Asp Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 19 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <400> 19 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Ser Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 20 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <400> 20 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Val 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Ser Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 21 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 21 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Ser Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 22 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 22 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Glu Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 23 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> SITE <222> (4)..(4) <223> Xaa is DAla <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 23 His Ser Gln Xaa Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Ser Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 24 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 24 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Ser Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 25 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> SITE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Dab(Ac) <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 25 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Ser Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 26 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 26 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Arg Ala Glu Ser Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 27 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> SITE <222> (3)..(3) <223> Gln(Me), N-delta-methyl-L-glutamine <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 27 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Ser Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 28 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <400> 28 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Ala Arg Ala Lys Ser Phe Val Glu Trp Leu Glu Lys Thr 20 25 <210> 29 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <400> 29 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Ala Arg Ala Lys Ser Phe Val Glu Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 30 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 30 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Lys Ser Phe Val Glu Trp Leu Glu Lys Thr 20 25 <210> 31 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 31 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Ser Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Ala 20 25 <210> 32 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 32 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Ser Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 33 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> SITE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Dab(Ac) <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 33 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Ser Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 34 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 34 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Glu Phe Val Ser Trp Leu Glu Lys Thr 20 25 <210> 35 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 35 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Lys Phe Val Glu Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 36 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 36 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Glu Phe Val Ala Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 37 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 37 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Glu Phe Val Lys Trp Leu Glu Glu Thr 20 25 <210> 38 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 38 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Glu Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 39 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 39 His Ser His Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Glu Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 40 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> SITE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Dab(Ac) <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 40 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Glu Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 41 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Dap(Ac) <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aib <400> 41 His Ser Ser Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Glu Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 42 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <400> 42 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Ala Arg Ala Glu Asp Phe Val Lys Trp Leu Glu Ser Thr 20 25 <210> 43 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic compound <400> 43 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Glu Phe Val Glu Trp Leu Glu Ser Thr 20 25

Claims

화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
[화학식 I]
R¹-Z-R²
상기 화학식 I에서,
R¹은 수소, C_1-4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R²는 OH 또는 NH₂이고;
Z는,
화학식 Ia:
[화학식 Ia]
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-
Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Glu-Asn-Thr
의 서열로부터 유도되고,
하기와 같이, 2, 3, 4, 9, 10, 15, 16, 17, 20, 21, 24, 28 및 29로부터 선택되는 서열 위치에만 존재하는 4개 이상의 아미노산 치환 또는 결실 -
X2는 Aib 및 Ala로부터 선택되고;
X3은 His, Pro, Dab(Ac), Dap(Ac) 및 Gln(Me)로부터 선택되고;
X4는 DAla이고;
X9는 Glu이고;
X10은 Val, Leu, N-Me-Tyr 및 N-Me-DTyr으로부터 선택되고;
X15는 Glu이고;
X16은 Aib, Lys, Glu, Leu, Val, DVal, Phe, His, Arg, Pro, DPro, N-Me-Ser 및 N-Me-DSer으로부터 선택되고;
X17은 Ala 및 Ser으로부터 선택되고;
X20은 Glu 및 Lys으로부터 선택되고;
X21은 Glu, Lys 및 Ser으로부터 선택되고;
X24는 Lys, Ser, Glu 및 Ala으로부터 선택되고;
X28은 Ser 및 Lys, 및 Glu으로부터 선택되거나, 부재하고;
X29는 Ser 및 Ala으로부터 선택되거나, 부재함 -
을 추가로 포함하는, 아미노산 서열이며;
단, Z는
HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLEST; 및
HSQGTFTSDYSKYLESRRAKEFVEWLEST로부터 선택되지 않는다.
화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
[화학식 I]
R¹-Z-R²
상기 화학식 I에서,
R¹은 수소, C_1-4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R²는 OH 또는 NH₂이고;
Z는,
화학식 Ia:
[화학식 Ia]
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-
Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Glu-Asn-Thr
의 서열로부터 유도되고,
하기와 같이, 2, 3, 9, 10, 15, 16, 17, 20, 21, 24, 28 및 29로부터 선택되는 서열 위치(X로서 표기됨)에만 존재하는 4개 이상의 아미노산 치환 또는 결실 -
X2는 Aib 및 Ala로부터 선택되고;
X3은 His 및 Pro로부터 선택되고;
X9는 Glu이고;
X10은 N-Me-Tyr 및 N-Me-DTyr으로부터 선택되고;
X15는 Glu이고;
X16은 Aib, Lys, Glu, Leu, Val, DVal, Phe, His, Arg, Pro, DPro, N-Me-Ser 및 N-Me-DSer으로부터 선택되고;
X17은 Ala 및 Ser으로부터 선택되고;
X20은 Glu 및 Lys으로부터 선택되고;
X21은 Glu, Lys 및 Ser으로부터 선택되고;
X24는 Lys, Ser, Glu 및 Ala으로부터 선택되고;
X28은 Ser 및 Lys으로부터 선택되거나, 부재하고;
X29는 Ser 및 Ala으로부터 선택되거나, 부재함 -
을 추가로 포함하는, 아미노산 서열이며;
단, Z는
HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLEST; 및
HSQGTFTSDYSKYLESRRAKEFVEWLEST로부터 선택되지 않는다.
제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 2, 3, 4, 9, 10, 15, 16, 17, 20, 21, 24, 28 및 29로부터 선택되는 아미노산 서열 위치(X로 표기됨)에서의 상기 4개 이상의 아미노산 치환 또는 결실이 하기와 같은, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
X2는 Aib 및 Ala로부터 선택되고;
X3은 His 및 Pro로부터 선택되고;
X4는 DAla이고;
X9는 Glu이고;
X10은 N-Me-Tyr 및 N-Me-DTyr으로부터 선택되고;
X15는 Glu이고;
X16은 Aib, Lys, Glu, Leu, Val, Phe, His 및 Arg으로부터 선택되고;
X17은 Ala 및 Ser으로부터 선택되고;
X20은 Glu 및 Lys으로부터 선택되고;
X21은 Glu, Lys 및 Ser으로부터 선택되고;
X24는 Lys, Ser, Glu 및 Ala으로부터 선택되고;
X28은 Ser, Glu, 및 Lys으로부터 선택되거나, 부재하고;
X29는 Ser 및 Ala으로부터 선택되거나, 부재한다.
제1항에 있어서, 상기 4개 이상의 아미노산 치환 또는 결실이, 상기 화학식 I의 화합물의 2, 3, 4, 10, 15, 16, 17, 20, 21, 24, 28 및 29로부터 선택되는 아미노산 서열 위치(X로 표기됨)에 존재하고, 하기와 같은, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
X2는 Ala이고;
X3은 Dab(Ac), Dap(Ac) 및 Gln(Me)이고;
X4는 DAla이고;
X10은 Leu 및 Val으로부터 선택되고;
X15는 Glu이고;
X16은 Aib, Lys, Glu, Leu, 및 Val으로부터 선택되고;
X17은 Ala이고;
X20은 Glu 및 Lys으로부터 선택되고;
X21은 Glu 및 Ser으로부터 선택되고;
X24는 Lys, Ser 및 Glu으로부터 선택되고;
X28은 Ser, Glu 및 Lys으로부터 선택되고;
X29는 Ala이거나, 부재한다.
제1항에 있어서, 상기 4개 이상의 치환 또는 결실이, 상기 화학식 I의 화합물의 2, 3, 4, 16, 17, 20, 21, 24, 28 및 29로부터 선택되는 아미노산 서열 위치(X로 표기됨)에 존재하고, 하기와 같은, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
X2는 Ala이고;
X3은 Dab(Ac), Dap(Ac), Gln(Me) 또는 His이고;
X4는 DAla이고;
X16은 Aib, Lys, Glu으로부터 선택되고;
X17은 Ala이고;
X20은 Glu 및 Lys으로부터 선택되고;
X21은 Glu 및 Ser으로부터 선택되고;
X24는 Lys, Ser 및 Glu로부터 선택되고;
X28은 Ser, Glu 및 Lys으로부터 선택되고;
X29는 Ala이거나, 부재한다.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X17이 Ala인, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z가,
HSQGTFTSDYSKYLDSARAESFVKWLEST (서열번호 2)
HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLEET (서열번호 3)
HSQGTFTSDYSKYLDKARAEDFVKWLEST (서열번호 4)
HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVAWLEST (서열번호 5)
HSQGTFTSDYSKYLDEARAKDFVEWLEKT (서열번호 6)
HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVEWLEST (서열번호 7)
HSQGTFTSDYSRYLESARAEDFVKWLEST (서열번호 8)
HSQGTFTSDYSKYLESARAEDFVKWLEST (서열번호 9)
HSQGTFTSDYSKYLDSARAEEFVKWLEST (서열번호 10)
HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVSWLEST (서열번호 11)
HSQGTFTSDLSKYLDSARAEDFVKWLEST (서열번호 12)
HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEDFVKWLEST (서열번호 13)
HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLES (서열번호 14)
HSQGTFTSDYSKYLDEARAEDFVKWLEST (서열번호 15)
HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST (서열번호 16)
HSQGTFTSDYSKYLESARAESFVKWLEST (서열번호 17)
HSQGTFTSDYSKYLDLARAEDFVKWLEST (서열번호 18)
HSQGTFTSDYSKYLDKRRAEDFVSWLEST (서열번호 19)
HSQGTFTSDYSKYLDVARAESFVKWLEST (서열번호 20)
HAQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST (서열번호 21)
HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST (서열번호 22)
HSQ-DAla-TFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST (서열번호 23)
HSQGTFTSDVSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST (서열번호 24)
HS-[Dab(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST (서열번호 25)
HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-RRAESFVKWLEST (서열번호 26)
HS-[Gln(Me)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST (서열번호 27)
HSQGTFTSDYSKYLDEARAKSFVEWLEKT (서열번호 28)
HSQGTFTSDYSKYLDEARAKSFVEWLEST (서열번호 29)
HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAKSFVEWLEKT (서열번호 30)
HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLESA (서열번호 31)
HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST (서열번호 32)
HS-[Dab(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST (서열번호 33)
HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVSWLEKT (서열번호 34)
HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEKFVEWLEST (서열번호 35)
HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVAWLEST (서열번호 36)
HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEET (서열번호 37)
HSQGTFTSDYSKYLE-Aib-ARAEEFVKWLEST (서열번호 38)
HSHGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST (서열번호 39)
HS-[Dab(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST (서열번호 40)
및
HS-[Dap(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST (서열번호 41)
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAESFVKWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLEET-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDKARAEDFVKWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVAWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDEARAKDFVEWLEKT-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVEWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDYSRYLESARAEDFVKWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLESARAEDFVKWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEEFVKWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVSWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDLSKYLDSARAEDFVKWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEDFVKWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLES-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDEARAEDFVKWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLESARAESFVKWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDLARAEDFVKWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDKRRAEDFVSWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDVARAESFVKWLEST-OH
Hy-HAQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST-OH
Hy-HSQ-DAla-TFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDVSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH
Hy-HS-[Dab(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-NH₂
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-RRAESFVKWLEST-OH
Hy-HS-[Gln(Me)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDEARAKSFVEWLEKT-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDEARAKSFVEWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAKSFVEWLEKT-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLESA-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-NH₂
Hy-HS-[Dab(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVSWLEKT-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEKFVEWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVAWLEST-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEET-OH
Hy-HSQGTFTSDYSKYLE-Aib-ARAEEFVKWLEST-OH
Hy-HSHGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST-NH₂
Hy-HS-[Dab(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST-OH
Hy-HS-[Dab(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST-NH₂
Hy-HS-[Dap(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST-NH₂
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAESFVKWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLEET-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDKARAEDFVKWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVAWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDEARAKDFVEWLEKT-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVEWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSRYLESARAEDFVKWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLESARAEDFVKWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEEFVKWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVSWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDLSKYLDSARAEDFVKWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEDFVKWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLES-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDEARAEDFVKWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLESARAESFVKWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDLARAEDFVKWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDKRRAEDFVSWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDVARAESFVKWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HAQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQ-DAla-TFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDVSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HS-[Dab(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-NH₂인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-RRAESFVKWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HS-[Gln(Me)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDEARAKSFVEWLEKT-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLDEARAKSFVEWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAKSFVEWLEKT-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLESA-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-NH₂인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HS-[Dab(Ac)]-GTFTSDYSKYLD-Aib-ARAESFVKWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVSWLEKT-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEKFVEWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVAWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEET-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSQGTFTSDYSKYLE-Aib-ARAEEFVKWLEST-OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항, 제3항, 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Hy-HSHGTFTSDYSKYLD-Aib-ARAEEFVKWLEST-NH₂인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제46항 중 하나에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 펩타이드 Z를 암호화하는, 핵산 작제물.
제48항에 따른 핵산 작제물을 포함하는, 발현 벡터.
제47항에 따른 핵산 작제물 또는 제48항에 따른 발현 벡터를 포함하는, 숙주 세포.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서,
상기 방법은, 상기 대상체에게, 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제50항에 따른 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 방법.
제51항에 있어서, 상기 질환이, 저혈당증, 급성 저혈당증, 만성 저혈당증, 2형 당뇨병, 손상된 내당능(impaired glucose tolerance), 1형 당뇨병, 비만, 관상 심장 질환, 죽상 동맥경화증, 고혈압, 이상지질혈증, 간 지방증, β-차단제 중독, 인슐린종, 및 폰 기에르케(Von Gierkes) 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
제52항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 저혈당증인, 방법.
제53항에 있어서, 상기 저혈당증이, 당뇨병성 저혈당증, 급성 인슐린-유도된 저혈당증, 비-당뇨병성 저혈당증, 반응성 저혈당증, 공복 저혈당증, 약물-유도된 저혈당증, 알콜-유도된 저혈당증, 위 우회술(gastric bypass)-유도된 저혈당증, 및 임신 동안에 발생하는 저혈당증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 의학적 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 저혈당증, 급성 저혈당증, 만성 저혈당증, 2형 당뇨병, 손상된 내당능, 1형 당뇨병, 비만, 관상 심장 질환, 죽상 동맥경화증, 고혈압, 이상지질혈증, 간 지방증, β-차단제 중독, 인슐린종, 및 폰 기에르케 질환의 치료를 위한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제56항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로서, 상기 저혈당증이, 당뇨병성 저혈당증, 급성 인슐린-유도된 저혈당증, 비-당뇨병성 저혈당증, 반응성 저혈당증, 공복 저혈당증, 약물-유도된 저혈당증, 알콜-유도된 저혈당증, 위 우회술-유도된 저혈당증, 및 임신 동안에 발생하는 저혈당증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
저혈당증, 급성 저혈당증, 만성 저혈당증, 2형 당뇨병, 손상된 내당능, 1형 당뇨병, 비만, 관상 심장 질환, 죽상 동맥경화증, 고혈압, 이상지질혈증, 간 지방증, β-차단제 중독, 인슐린종, 및 폰 기에르케 질환의 치료를 위한 의약의 제조시의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
제58항에 있어서, 상기 저혈당증이, 당뇨병성 저혈당증, 급성 인슐린-유도된 저혈당증, 비-당뇨병성 저혈당증, 반응성 저혈당증, 공복 저혈당증, 약물-유도된 저혈당증, 알콜-유도된 저혈당증, 위 우회술-유도된 저혈당증, 및 임신 동안에 발생하는 저혈당증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.